CN109803962A

CN109803962A - 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、药物组合物、治疗方法以及用于制备所述调节剂的方法

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Publication number: CN109803962A
Application number: CN201780061062.5A
Authority: CN
Inventors: T.阿尔卡西奥; M.贝克; P.格鲁滕赫伊斯; S.S.哈迪达鲁亚; R.M.休斯; A.克沙瓦斯肖克里; R.麦考利-奥基; J.麦卡特尼; M.T.米勒; F.范古尔; B.张; C.安德森; T.克利夫兰; B.A.弗里曼; H.卡图亚; P.V.乔世; P.J.克雷尼特斯基; V.梅利罗; F.J.D.皮埃尔; A.P.特民
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2019-05-24
Anticipated expiration: 2037-09-29
Also published as: PE20191147A1; IL265627B; TW201827405A; SI3519401T1; MA46357A; HUE056716T2; KR20190067827A; UY37428A; JOP20190042A1; AU2017336156A1; JP7061115B2; DK3519401T3; MA46357B1; KR102531491B1; US10570115B2; GEP20217329B; LT3519401T; SG10201913595YA; CA3037986C; PL3519401T3

Abstract

公开了式(I)化合物：

Description

囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、药物组合物、治疗方法以及用于制备所述调节剂的方法

本文公开了一种囊性纤维化跨膜传导调控蛋白(CFTR)的调节剂、含有所述调节剂的药物组合物、治疗囊性纤维化的方法以及用于制备所述调节剂的方法。

囊性纤维化(CF)为一种隐性遗传疾病，其影响着世界范围内约70,000的儿童和成人。尽管CF治疗有进展，但仍未有治愈案例。

在患有CF的患者中，在呼吸道上皮中内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌减少，从而引起离子与流体转运失去平衡。所导致的阴离子转运减少促成肺内粘液积聚增加和伴随发生微生物感染，所述感染最终引起CF患者死亡。除呼吸道疾病以外，CF患者通常受到胃肠问题和胰腺机能不全的困扰，如果不被治疗，则将导致死亡。另外，大部分患有囊性纤维化的男性不能生育，而患有囊性纤维化的女性的生育力降低。

对CFTR基因的序列分析已揭示了多种致病性突变(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346:366-369；Dean,M.等人(1990)Cell 61:863:870；以及Kerem,B-S.等人(1989)Science 245:1073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447-8451)。迄今为止，已鉴别出多于2000种CF基因突变；目前，CFTR2数据库含有有关这些鉴别的突变中的仅322种的信息，并且有足够的证据将281种突变确定为致病性的。最常见的致病性突变为在CFTR氨基酸序列的508位缺失苯丙氨酸，并且通常称为F508del突变。这种突变发生在约70％的囊性纤维化病例中，并且与严重疾病相关联。

CFTR中缺失残基508阻止初生蛋白正确地折叠。这导致突变蛋白不能离开内质网(ER)并运输至质膜。因此，存在于膜中的用于阴离子转运的CFTR通道的数目远少于在表达野生型CFTR的细胞中所观察到的通道数目，即CFTR无突变。除运输受损以外，突变导致通道门控出现缺陷。总而言之，膜中的通道数目减少与有缺陷的门控一起导致越过上皮的阴离子和流体转运减少。(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4:2709-2727)。由于F508del突变而出现缺陷的通道仍发挥作用，尽管其功能不及野生型CFTR通道。(Dalemans等人(1991),Nature Lond.354:526-528；Pasyk和Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除F508del以外，CFTR中导致运输、合成和/或通道门控出现缺陷的其他致病性突变可被上调或下调以改变阴离子分泌并且改善疾病进展和/或严重程度。

CFTR为在各种细胞类型中表达的cAMP/ATP介导的阴离子通道，所述细胞类型包括吸收性和分泌性上皮细胞，CFTR在其中调控阴离子跨膜通量，以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持包括呼吸道和消化组织在内的整个身体中的电解质转运而言为重要的。CFTR由约1480个氨基酸组成，所述氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复序列构成的蛋白，每个跨膜结构域含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域由具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调控性(R)-结构域连接，所述磷酸化位点调控通道活性和细胞运输。

通过顶端膜上存在的ENaC与CFTR的协调活性和在细胞底外侧表面上表达的Na⁺-K⁺-ATP酶泵与Cl-通道而发生氯离子转运。自细胞腔侧面次级主动转运氯离子导致细胞内氯离子积聚，其随后可经由Cl^-通道被动地离开细胞，从而导致载体转运。在底外侧表面上布置Na⁺/2Cl^-/K⁺协同转运蛋白、Na⁺-K⁺-ATP酶泵和底外侧膜K⁺通道以及在细胞腔侧面上布置CFTR经由细胞腔侧面上的CFTR协调氯离子的分泌。由于水可能从未主动转运本身，因此其越过上皮的流动取决于由钠与氯的整体流动所产生的细微跨上皮渗透梯度。

因此，对CFTR介导的疾病的新颖治疗存在需求。

本文公开了新颖化合物，包括式I-IV的化合物及其药学上可接受的盐。例如，式I化合物可描绘为：

或其药学上可接受的盐，

其中：

-Y¹和Y²中的一者为N并且另一者为CH；

-X选自O、NH和N(C₁-C₄烷基)基团；

-R¹选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

其中每个环A独立地选自C₃-C₁₀环烷基，所述C₃-C₁₀环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代，并且

其中每个R独立地选自H、OH和任选地被一个或多个卤素取代的C₁-C₂烷基；

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、C₁-C₂烷氧基、卤素和氰基；

-每个R³独立地选自任选地被一个或多个OH基团取代的C₁-C₂烷基；

-每个R⁴独立地为卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

本文还公开了包含本文公开的新颖化合物中的至少一种和/或其至少一种药学上可接受的盐的药物组合物，所述组合物可进一步包括至少一种额外的活性药物成分和/或至少一种载体。还公开了治疗CFTR介导的疾病囊性纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文公开的新颖化合物中的至少一种和/或其至少一种药学上可接受的盐，任选地作为包含至少一种额外组分的药物组合物的部分。

还公开了治疗CFTR介导的疾病囊性纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文公开的新颖化合物中的至少一种和/或其至少一种药学上可接受的盐、(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物II)和N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物III)，任选地作为包含至少一种额外组分的至少一种药物组合物的部分。

附图说明

图1示出本文公开的新颖化合物的非限制性实例的结构。

图2为50％化合物1在HPMCAS-HG中的喷雾干燥的分散体(SDD)的X射线粉末衍射图(“XRPD”)。

图3为示出50％化合物1在HPMCAS-HG中的喷雾干燥的分散体(SDD)的调制差示扫描热量法(MDSC)光谱的光谱。

图4为CFTR基因突变的代表性列表。

图5为如化合物1的钠盐实施例中所报告制备的化合物1的钠盐样品的XRPD。

定义

如本文所用，术语“烷基”是指含有碳原子(例如像，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的饱和支链或非支链脂族烃。烷基可为取代的或未取代的。

如本文所用的术语“烷氧基”是指与氧原子共价键合的烷基或环烷基。烷氧基可为取代的或未取代的。

如本文所用，“环烷基”是指具有3至12个碳(例如像，3-10个碳)的环状、双环、三环或多环非芳族烃基团。“环烷基”涵盖单环、双环、三环、桥接、稠环和螺环，包括单螺环和双螺环。环烷基的非限制性实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基和二螺[2.0.2.1]庚烷。环烷基可为取代的或未取代的。

“取代的”无论之前是否有术语“任选地”，均表示“取代的”基团的至少一个氢被取代基置换。除非另外指示，否则“任选地取代的”基团可在所述基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被选自指定组的多于一个取代基取代时，所述取代基可在每个位置相同或不同。

如本文所用，“氘化衍生物”意指相同的化学结构，但其中一个或多个氢原子被氘原子置换。

如本文所用，“CFTR”意指囊性纤维化跨膜传导调控蛋白。

如本文所用，“突变”可指CFTR基因或CFTR蛋白的突变。“CFTR基因突变”是指CFTR基因的突变，并且“CFTR蛋白突变”是指CFTR蛋白的突变。基因中的遗传缺陷或突变或核苷酸变化一般来说导致由所述基因翻译的CFTR蛋白的突变或导致移码。

术语“F508del”是指在508位缺少氨基酸苯丙氨酸的突变型CFTR蛋白。

如本文所用，对于特定基因突变“纯合”的患者在每个等位基因上具有相同突变。

如本文所用，对于特定基因突变“杂合”的患者在一个等位基因上具有这种突变，并且在另一等位基因上具有不同的突变。

如本文所用，术语“调节剂”是指增加诸如蛋白质的生物化合物的活性的化合物。例如，CFTR调节剂为增加CFTR的活性的化合物。由于CFTR调节剂导致的活性增加包括但不限于校正、增强、稳定和/或扩增CFTR的化合物。

如本文所用，术语“CFTR校正剂”是指促进CFTR加工和运输以增加细胞表面的CFTR的量的化合物。本文公开的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物和化合物II及其药学上可接受的盐为CFTR校正剂。

如本文所用，术语“CFTR增效剂”是指增加位于细胞表面的CFTR蛋白的通道活性，从而使得离子转运增强的化合物。本文公开的化合物III为CFTR增效剂。

如本文所用，术语“活性药物成分”(“API”)是指生物活性化合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐形式，其中所述盐无毒。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机与有机酸和碱的那些盐。本领域中熟知药学上可接受的盐。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“非晶形”是指在其分子位置不具有长程有序的固体材料。非晶形固体通常为超冷液体，其中分子以随机方式排列以使得不存在确定排列(例如分子堆积)并且无长程有序。非晶形固体通常为各向同性的，即在所有方向表现类似性质并且不具有明确熔点。例如，非晶形材料为在其X射线粉末衍射(XRPD)图案中不具有尖特征性结晶峰的固体材料(即，如由XRPD所确定，非结晶)。相反，在其XRPD图案中出现一个或若干个宽峰(例如，光晕)。宽峰是非晶形固体的特征。参见，US 2004/0006237关于非晶形材料和结晶材料的XRPD的比较。

如本文所用，术语“基本上非晶形”是指在其分子位置中具有小长程有序或不具有长程有序的固体材料。例如，基本上非晶形材料具有小于15％的结晶度(例如，小于10％的结晶度或小于5％的结晶度)。还应注意，术语‘基本上非晶形’包括描述符‘非晶形’，其是指不具有结晶度(0％)的材料。

如本文所用，术语“分散体”是指其中分散相的一种物质以离散单元形式分布于第二种物质(连续相或媒介物)中的分散系统。分散相的尺寸可大幅变化(例如，纳米尺寸至数微米尺寸的胶体粒子)。一般来说，分散相可为固体、液体或气体。在固体分散体的情形下，分散相和连续相两者均为固体。在药学应用中，固体分散体可包括非晶形聚合物(连续相)中的结晶药物(分散相)；或者可替代地，非晶形聚合物(连续相)中的非晶形药物(分散相)。在一些实施方案中，固体分散体包括构成分散相的聚合物和构成连续相的药物。或者，固体分散体包括构成分散相的药物和构成连续相的聚合物。

术语“患者”和“受试者”可互换使用并且是指包括人的动物。

术语“有效剂量”和“有效量”在本文中可互换使用并且是指产生施用其的所需作用(例如，改善CF或CF症状，或减轻CF或CF症状的严重性)的化合物的量。有效剂量的精确量将取决于治疗目的，并且将可由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见例如Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。

如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等通常意指改善受试者的CF或其症状或减轻CF或其症状的严重性。如本文所用，“治疗(Treatment)”包括但不限于以下：受试者的生长增加、重量增益增加、肺中粘液减少、胰腺和/或肝功能改善、胸部感染减轻和/或咳嗽或呼吸短促减少。任何这些症状的改善或其严重性减轻均可易于根据本领域中已知的标准方法和技术来评估。

如本文所用，术语“与……组合”在提及两种或更多种化合物、剂或额外活性药物成分时意指向患者施用两种或更多种化合物、剂或活性药物成分，彼此在另一者之前、与其同时或在另一者之后。

术语“约(about)”和“约(approximately)”在结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比使用时包括规定的剂量、量或重量百分比的值或由本领域的普通技术人员识别的提供与由指定剂量、量或重量百分比所获得的药理学作用等效的药理学作用的剂量、量或重量百分比范围。

本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物和化合物II、III、IV及其药学上可接受的盐以及其氘化衍生物各自可独立地每天一次、每天两次或每天三次施用。在一些实施方案中，选自式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物及其药学上可接受的盐以及其氘化衍生物的至少一种化合物每天一次施用。在一些实施方案中，选自式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物及其药学上可接受的盐以及其氘化衍生物的至少一种化合物每天两次施用。在一些实施方案中，选自化合物II及其药学上可接受的盐的至少一种化合物每天一次施用。在一些实施方案中，选自化合物II及其药学上可接受的盐的至少一种化合物每天两次施用。在一些实施方案中，选自化合物III及其药学上可接受的盐的至少一种化合物每天一次施用。在一些实施方案中，选自化合物III及其药学上可接受的盐中的至少一种化合物每天两次施用。在一些实施方案中，选自化合物IV及其药学上可接受的盐的至少一种化合物每天一次施用。在一些实施方案中，选自化合物IV及其药学上可接受的盐的至少一种化合物每天两次施用。在一些实施方案中，在这些实施方案中的任一者中采用化合物II、III和/或IV的氘化衍生物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，每天施用10mg至1,500mg本文公开的化合物、其药学上可接受的盐或这种化合物或盐的氘化衍生物。

本领域的普通技术人员将意识到，在公开“化合物或其药学上可接受的盐”的量时，化合物的药学上可接受的盐形式的量为等效于所述化合物的游离碱的浓度的量。应注意，本文中所公开的化合物或其药学上可接受的盐的量是基于其游离碱形式。例如，“10mg选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的至少一种化合物”包括10mg式(I)化合物和等效于10mg式(I)化合物的式(I)化合物的药学上可接受的盐的浓度。

如上文所述，本文公开了式(I)化合物：

及其药学上可接受的盐，

其中：

-Y¹和Y²中的一者为N并且另一者为CH；

-X选自O、NH和N(C₁-C₄烷基)基团；

-R¹选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

本文还公开了式(II)化合物：

及其药学上可接受的盐，

其中：

-X选自O、NH和N(C₁-C₄烷基)基团；

-R¹选自–(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

式(I)和(II)的范围内涵盖包含-或基团(其中R’为H或C₁-C₄烷基)的化合物，即其中X选自NH和N(C₁-C₄烷基)基团。此类化合物的非限制性实例包括具有以下结构的化合物：

及其药学上可接受的盐，呈异构体混合物或对映异构富集(例如，>90％ee、>95％ee或>98％ee)的异构体形式。

本文还公开了式(III)化合物：

及其药学上可接受的盐，

其中：

-R¹选自–(CR₂)_k-O–(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)的化合物及其药学上可接受的盐中，如果R²为氰基，则R²相对于硫原子为间位或对位。

在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)的化合物及其药学上可接受的盐中：

-每个环A独立地选自C₃-C₁₀环烷基，所述C₃-C₁₀环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代，并且

-每个R独立地选自H和OH；

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、C₁-C₂烷氧基和卤素；

-R⁴为F；

-k为0；

-p为0、1或2；

-q为0、1、2、3或4；

-r为0；并且

-m和n不同时为0。

-R¹选自-O-(CR₂)_m-环A基团，

其中环A选自C₃-C₁₀环烷基，所述C₃-C₁₀环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代，并且

-m为1或2。

在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)的化合物及其药学上可接受的盐中，每个R³为甲基并且q为3或4。

本文还公开了式(IV)化合物：

及其药学上可接受的盐，

其中：

-环A选自C₃-C₁₀环烷基，所述C₃-C₁₀环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代；并且

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、F、Cl和C₁-C₂烷氧基；

-m为1或2；并且

-p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。

本文还公开了式V化合物：

及其药学上可接受的盐，

其中：

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、F、Cl和C₁-C₂烷氧基；

-m为1或2；并且

-p为0、1或2。

在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物及其药学上可接受的盐中，每个R²独立地选自CH₃、OH、F和OCH₃。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。

在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物及其药学上可接受的盐中，环A为被卤化C₁烷基或卤化C₂烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，环A为被CF₃基团取代的环丙基。

在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物及其药学上可接受的盐中，m为1，环A为被CF₃基团取代的环丙基，p为0或1，并且R²(如果存在)为甲基、羟基或甲氧基。在一些实施方案中，m为2，环A为被CF₃基团取代的环丙基，并且p为0。

在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物及其药学上可接受的盐中，m为2，环A为被CF₃基团取代的C₃环烷基，p为0或1，并且R²(如果存在)为甲基、羟基或甲氧基。在一些实施方案中，m为2，环A为被CF₃基团取代的环丙基，并且p为0。

在一些实施方案中，m为2，环A为被CF₃基团取代的环丙基，并且p为0。

在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物及其药学上可接受的盐中，环A选自C₅双环烷基，所述C₅双环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代。在一些实施方案中，环A为任选地被卤素取代的C₅双环烷基。

在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物及其药学上可接受的盐中，环A选自C₇双环烷基和C₇三环烷基，所述C₇双环烷基和C₇三环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代。在一些实施方案中，环A为未取代的C₇三环烷基。

本文还公开具有选自图1中描绘的式中任一者的式的化合物及其药学上可接受的盐。

本文还公开了化合物1-5、8、10-16、18-30、32、33、35-37、39-60、63和64以及其药学上可接受的盐。

本文还公开了化合物9、31、34、38、61、62和65以及其药学上可接受的盐。

本文还公开了化合物6、7和17以及其药学上可接受的盐。

本文还公开了化合物1-5、8、10-16、18-65中任一者的氘化衍生物及其药学上可接受的盐。

本文还公开了具有下式的化合物：

及其药学上可接受的盐。

本文还公开了具有下式的化合物：

及其药学上可接受的盐。

本文还公开了具有下式的化合物：

及其药学上可接受的盐。

本文还公开了具有下式的化合物：

及其药学上可接受的盐。

本文还公开了具有下式的化合物：

及其药学上可接受的盐。

本文还公开了具有下式的化合物：

及其药学上可接受的盐。

本文还公开了具有下式的化合物：

及其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，至少一种新颖化合物(和/或其至少一种药学上可接受的盐和/或这种化合物或盐的至少一种氘化衍生物)可与至少一种额外活性药物成分组合施用。在一些实施方案中，至少一种额外活性药物成分选自：

(a)化合物II：

及其药学上可接受的盐。

化合物II的化学名称为(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；

(b)化合物III：

及其药学上可接受的盐。

化合物III的化学名称为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺；以及

(c)化合物IV：

及其药学上可接受的盐。

化合物IV的化学名称为3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。

合适的药学上可接受的盐例如为S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中公开的那些。例如，所述文章的表1提供以下药学上可接受的盐：

表1：

药学上可接受的衍生自适当酸的盐的非限制性实例包括：与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或过氯酸的无机酸形成的盐；与诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸的有机酸形成的盐；以及通过使用本领域中所用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本公开还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的合适非限制性实例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根的平衡离子形成的铵、季铵和胺阳离子。药学上可接受的盐的其他合适的非限制性实例包括苯磺酸盐和葡糖胺盐。

在一些实施方案中，选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和前述各物的氘化衍生物与选自化合物II的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和前述各物的氘化衍生物组合施用。在一些实施方案中，选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和前述各物的氘化衍生物与选自化合物III的至少一种化合物及其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和前述各物的氘化衍生物与选自化合物IV的至少一种化合物及其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和前述各物的氘化衍生物与化合物II或其药学上可接受的盐或氘化衍生物和选自化合物III的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和前述各物的氘化衍生物组合施用。在一些实施方案中，选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和前述各物的氘化衍生物与选自化合物III的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和前述各物的氘化衍生物和选自化合物IV的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和前述各物的氘化衍生物组合施用。

本文公开的任何新颖化合物(例如像式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物)及其药学上可接受的盐和所述化合物和盐的氘化衍生物可与其他额外的活性药物成分(例如，化合物II、III或IV，或其药学上可接受的盐或这种化合物或盐的氘化衍生物)组合而包含于单一的药物组合物或单独的药物组合物中。此类药物组合物可每天一次或每天多次，诸如每天两次施用。在一些实施方案中，本公开的特征在于一种药物组合物，其包含选自本文公开的任何化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，本公开的特征在于一种药物组合物，其包含选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐、选自化合物II的至少一种化合物及其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，本公开的特征在于一种药物组合物，其包含选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐、选自化合物III的至少一种化合物及其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，本公开的特征在于一种药物组合物，其包含选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐、选自化合物II的至少一种化合物及其药学上可接受的盐、选自化合物III的至少一种化合物及其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，本公开的特征在于一种药物组合物，其包含选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐、选自化合物III的至少一种化合物及其药学上可接受的盐、选自化合物IV的至少一种化合物及其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含至少一种额外活性药物成分。在一些实施方案中，所述至少一种额外活性药物成分为CFTR调节剂。在一些实施方案中，所述至少一种额外活性药物成分为CFTR校正剂。在一些实施方案中，所述至少一种额外活性药物成分为CFTR增效剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐或这种化合物或盐的氘化衍生物；以及(ii)至少两种额外活性药物成分，其中的一者为CFTR校正剂并且其中的一者为CFTR增效剂。

在一些实施方案中，至少一种额外活性药物成分选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂和消炎剂。

药物组合物还可包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的媒介物和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，所述至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂。

还应了解，本公开的药物组合物，包括包含前文所述组合的药物组合物，可用于组合疗法中；即，所述组合物可与至少一种额外活性药物成分或医学程序同时、在其之前或之后施用。

包含所述组合的药物组合物适用于治疗囊性纤维化。

如上文所述，本文公开的药物组合物可任选地还包含至少一种药学上可接受的载体。所述至少一种药学上可接受的载体可选自佐剂和媒介物。如本文所用，所述至少一种药学上可接受的载体包括任何和所有溶剂、稀释剂、其他液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂，如适合所需的特定剂型。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,编者D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia，和Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,编者J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York公开用于配制药物组合物及其制备的已知技术的各种载体。尽管任何常规载体均与本公开的化合物不相容，诸如通过产生任何不利生物效应或另外以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，但其用途涵盖在本公开的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐和电解质(诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸盐、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖类(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)、油类(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(诸如丙二醇和聚乙二醇)、酯类(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原水、等张盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇、磷酸盐缓冲溶液、非毒性相容性润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂、香味剂、防腐剂和抗氧化剂。

还应了解，本公开的药物组合物，包括包含前文所述任何组合的药物组合物，可用于组合疗法中；即，所述组合物可与至少一种活性药物成分或医学程序同时、在其之前或之后施用。

在一些实施方案中，本公开的方法采用向有需要的患者施用选自本文公开的任何化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐和选自化合物II、化合物III、化合物IV的至少一种化合物以及前述任一者的药学上可接受的盐。

本领域中已知的任何合适的药物组合物均可用于本文公开的新颖化合物、化合物II、化合物III、化合物IV及其药学上可接受的盐。在实施例中描述化合物1及其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物。化合物II及其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于WO 2011/119984和WO 2014/015841中，其全部以引用的方式并入本文。化合物III及其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于WO 2007/134279、WO 2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731和WO 2013/130669中，其全部以引用的方式并入本文。化合物IV及其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可见于WO 2010/037066、WO 2011/127241、WO 2013/112804和WO 2014/071122中，其全部以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，包含选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物与包含化合物II和化合物III的药物组合物一起施用。包含化合物II和化合物III的药物组合物公开于PCT公布号WO 2015/160787中，其以引用的方式并入本文。一种示例性实施方案示于下表中：

表2.包含100mg化合物II和150mg化合物III的示例性片剂。

在一些实施方案中，包含选自本文公开的新颖化合物的至少一种化合物及其药物盐的药物组合物与包含化合物III的药物组合物一起施用。包含化合物III的药物组合物公开于PCT公布号WO2010/019239中，其以引用的方式并入本文。一种示例性实施方案示于下表中：

表3：化合物III的示例性片剂的成分。

包含化合物III的额外药物组合物公开于PCT公布号WO2013/130669中，其以引用的方式并入本文。示例性微型片剂(约2mm直径、约2mm厚度，每个微型片剂重量约6.9mg)使用下文表4中列举的成分量被配制为每26个微型片剂具有约50mg化合物III并且每39个微型片剂具有约75mg化合物III。

表4：50mg与75mg效力的微型片剂的成分

在一些实施方案中，药物组合物为片剂。在一些实施方案中，片剂适合口服施用。

这些组合适用于治疗囊性纤维化。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如人)施用有效量的至少一种本公开的药物组合物，其中所述患者患有囊性纤维化并且选自具有F508del/最小功能(MF)基因型的患者、具有F508del/F508del基因型的患者、具有F508del/门控基因型的患者和具有F508del/残余功能(RF)基因型的患者。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为任何引起CF的突变，并且基于体外和/或临床数据而言，预期为和/或对应于(i)本文公开的新颖化合物，诸如化合物1，与(ii)化合物II和/或化合物III和/或化合物IV基因型的任何组合。

具有F508del/最小功能基因型的患者被定义为具有含有预期产生具有最小功能的CFTR蛋白并且不预期对化合物II、化合物III或化合物II与化合物III的组合有反应的突变的第二CFTR等位基因的杂合F508del-CFTR的患者。所述CFTR突变使用3种主要来源来定义：

·突变反应的生物合理性(即，突变类别)

·基于群体的临床严重性证据(根据CFTR2患者登记；在2016年2月15日评估)

ο平均汗液中氯化物含量>86mmol/L，以及

ο胰功能不全(PI)流行率>50％

·体外测试

ο导致野生型CFTR的基线氯化物转运<10％的突变被认为是最小功能

ο在添加化合物II和/或化合物III后导致野生型CFTR的氯化物转运<10％的突变被认为是无反应。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如人)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有CFTR基因突变G551D。在一些实施方案中，患者对于G551D基因突变而言为纯合的。在一些实施方案中，患者对于G551D基因突变而言为杂合的。在一些实施方案中，患者对于G551D基因突变而言为杂合的，在一个等位基因上具有G551D突变并且在另一等位基因上具有任何其他导致CF的突变。在一些实施方案中，患者对于一个等位基因上的G551D基因突变而言为杂合的，并且另一等位基因上的另一导致CF的基因突变为F508del、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T中的任一者。在一些实施方案中，患者对于G551D基因突变而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为F508del。在一些实施方案中，患者对于G551D基因突变而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为R117H。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有CFTR基因突变F508del。在一些实施方案中，患者对于F508del基因突变而言为纯合的。在一些实施方案中，患者对于F508del基因突变而言为杂合的，其中患者在一个等位基因上具有F508del基因突变，并且在另一等位基因上具有任何导致CF的基因突变。在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为任何导致CF的突变，包括但不限于G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T。在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为G551D。在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为R117H。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C、621+3A->G、1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C和Y913C的CFTR基因突变。在一些实施方案中，患者具有至少一种选自以下的组合突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G。

在一些实施方案中，患者具有至少一种选自以下的组合突变：1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C和Y913C。

在一些实施方案中，患者具有至少一种选自以下的组合突变：

D443Y；G576A；R668C，

F508C；S1251N，

G576A；R668C，

G970R；M470V，

R74W；D1270N，

R74W；V201M，以及

R74W；V201M；D1270N。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗CFTR的方法，所述方法包括向具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的人CFTR突变的患者施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在一些实施方案中，所述方法相对于患者的基线氯化物转运产生氯化物转运的增加。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变。在一些实施方案中，所述方法产生高于患者的基线氯化物转运的氯化物转运的增加。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的CFTR基因突变以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，所述方法相对于患者的基线氯化物转运产生氯化物转运的增加。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，所述方法产生高于患者的基线氯化物转运的氯化物转运的增加。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变以及选自F508del、R117H的人CFTR突变。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的CFTR基因突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变。在一些实施方案中，所述方法相对于患者的基线氯化物转运产生氯化物转运的增加。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变和选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变以及一种或多种选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变，以及一种或多种选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N的CFTR基因突变，以及一种或多种选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR基因突变，以及一种或多种选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，所述方法相对于患者的基线氯化物转运产生氯化物转运的增加。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H的CFTR基因突变，以及一种或多种选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，所述方法产生高于患者的基线氯化物转运的氯化物转运的增加。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G的CFTR基因突变，以及一种或多种选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T的CFTR基因突变，以及一种或多种选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR基因突变，以及一种或多种选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。

在一些实施方案中，患者为杂合的，在一个等位基因上具有一种导致CF的突变并且在另一等位基因上具有另一种导致CF的突变。在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为任何导致CF的突变，包括但不限于在一个CFTR等位基因上的F508del和在与最小CFTR功能、残余CFTR功能或CFTR通道门控活性缺陷相关的第二CFTR等位基因上的CFTR突变。

在一些实施方案中，导致CF的突变选自表5A。在一些实施方案中，患者为杂合的，在一个CFTR等位基因上具有选自来自图4的表中所列突变的一种导致CF的突变，并且另一CFTR等位基因上的另一种导致CF的突变选自表5A中所列的CFTR突变。

表5A.

表5B：CFTR突变

注意：％PI：在登记患有胰功能不全的CFTR2患者中，F508del-CFTR杂合患者的百分比；SwCl^-：意指CFTR2患者登记中F508del-CFTR杂合患者的汗液氯化物含量

^a还称为2183delAA→G。

^b未公布数据。

上文表5B包括某些示例性CFTR最小功能突变，其可通过FDA许可的基因分型测定来检测，但不包括详尽列表。

在一些实施方案中，本文公开了一种在具有F508del/MF(F/MF)基因型(对于F508del而言为杂合并且预期对诸如化合物III的CFTR调节剂无反应的MF突变)、F508del/F508del(F/F)基因型(对于F508del而言为纯合)和/或F508del/门控(F/G)基因型(对于F508del而言为杂合和已知对CFTR调节剂有反应的门控突变(例如，化合物III反应性))的患者中治疗囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法。在一些实施方案中，具有F508del/MF(F/MF)基因型的患者具有预期对化合物II、化合物III和化合物II与化合物III两者无反应的MF突变。在一些实施方案中，具有F508del/MF(F/MF)基因型的患者具有表5B中的MF突变中的任一者。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为任何导致CF的突变，包括截短突变、剪接突变、小(≤3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)移码突变；非小(>3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)移码突变；以及对单独的化合物III或与化合物II或化合物IV的组合无反应的II、III、IV类突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为截短突变。在一些具体实施方案中，截短突变为表5B中所列的截短突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为剪接突变。在一些具体实施方案中，剪接突变为表5B中所列的剪接突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为小(≤3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)移码突变。在一些具体实施方案中，小(≤3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)移码突变为表5B中所列的小(≤3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)移码突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为基于体外和/或临床数据而言，预期为和/或对(i)选自本文公开的那些化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物及其药学上可接受的盐以及其氘化衍生物)的新颖化合物与(ii)化合物II和/或化合物III和/或化合物IV的任何组合有反应的任何导致CF的突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为基于体外和/或临床数据而言，预期为和/或对选自本文公开的那些化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物及其药学上可接受的盐以及其氘化衍生物)的新颖化合物与化合物II和化合物III的三重组合有反应的任何导致CF的突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为非小(>3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)移码突变。在一些具体实施方案中，非小(>3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)移码突变为表5B中所列的非小(>3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)移码突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为对单独的化合物III或其与化合物II或化合物IV的组合无反应的II、III、IV类突变。在一些具体实施方案中，对单独的化合物III或其与化合物II或化合物IV的组合无反应的II、III、IV类突变为表5B中所列的对单独的化合物III或其与化合物II或化合物IV的组合无反应的II、III、IV类突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为表5B中所列的任何突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为表5A、5B和图4中所列的任何突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为表5A中所列的任何突变。在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为表5B中所列的任何突变。在一些实施方案中，患者对于F508del而言为杂合的，并且另一CFTR基因突变为图4中所列的任何突变。

在一些实施方案中，患者对于F508del而言为纯合的。

在一些实施方案中，患者为杂合的，在一个CFTR等位基因上具有选自来自图4的表中所列突变中的一个导致CF的突变，并且在另一CFTR等位基因上具有选自表5B中所列CFTR突变中的另一个导致CF的突变。

具有F508del/门控突变基因型的患者被定义为具有含有与门控缺陷相关并且临床上表明对化合物III有反应的突变的第二CFTR等位基因的杂合F508del CFTR的患者。此类突变的实例包括：G178R、S549N、S549R、G551D、G551S、G1244E、S1251N、S1255P和G1349D。

具有F508del/残余功能基因型的患者被定义为具有含有在可产生部分CFTR活性的细胞表面导致蛋白的量或功能减少的突变的第二CFTR等位基因的杂合F508del CFTR的患者。已知导致残余功能基因型的CFTR基因突变在一些实施方案中包括选自2789+5G→A、3849+10kbC→T、3272-26A→G、711+3A→G、E56K、P67L、R74W、D110E、D110H、R117C、L206W、R347H、R352Q、A455E、D579G、E831X、S945L、S977F、F1052V、R1070W、F1074L、D1152H、D1270N、E193K和K1060T的CFTR残余功能突变。在一些实施方案中，CFTR残余功能突变选自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K、A1067T、E193K或K1060T。在一些实施方案中，CFTR残余功能突变选自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K或A1067T。

在一些实施方案中，本文公开了一种治疗患者的囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法，所述方法包括向所述患者(诸如哺乳动物)施用有效量的本公开的药物组合物，其中所述患者具有选自图4中所列突变的CFTR基因突变。

在一些实施方案中，本文公开的组合物适用于在呼吸道和非呼吸道上皮的顶端膜中表现出残余CFTR活性的患者中治疗囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗的方法。上皮表面存在残余CFTR活性可易于使用本领域中已知的方法来检测，例如标准电生理学、生物化学或组织化学技术。此类方法使用体内或离体电生理学技术、对汗液或唾液Cl^-浓度的测量或离体生物化学或组织化学技术来鉴别CFTR活性，以监测细胞表面密度。使用此类方法，可易于检测对于各种不同突变而言杂合或纯合的患者的残余CFTR活性，所述患者包括对于最常见突变F508del以及诸如G551D突变或R117H突变的其他突变而言杂合的患者。在一些实施方案中，本文公开的组合物适用于在极少表现出至不表现出残余CFTR活性的患者中治疗囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗。在一些实施方案中，本文公开的组合物适用于在呼吸道上皮的顶端膜中极少表现出至不表现出残余CFTR活性的患者中治疗囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗。

在一些实施方案中，本文公开的组合物适用于使用药理学方法在表现出残余CFTR活性的患者中治疗囊性纤维化或减轻其严重性。此类方法增加细胞表面存在的CFTR的量，由此在患者体内诱导迄今不存在的CFTR活性或增加患者体内残余CFTR活性的现有水平。

在一些实施方案中，本文公开的组合物适用于在具有表现出残余CFTR活性的某些基因型的患者中治疗囊性纤维化或减轻其严重性。

在一些实施方案中，本文公开的组合物适用于在具有某些临床表型的患者中治疗囊性纤维化、减轻其严重性或对其进行对症治疗，所述临床表型例如通常与上皮顶端膜中的残余CFTR活性的量相关的轻度至中度临床表型。此类表型包括表现出胰功能不全的患者。

在一些实施方案中，本文公开的组合物适用于治疗被诊断患有胰功能不全、特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺失或轻度肺病(其中患者表现出残余CFTR活性)的患者、减轻其严重性或对其进行对症治疗。

在一些实施方案中，本公开涉及一种体外或体内增加或诱导阴离子通道活性的方法，所述方法包括使所述通道与本文公开的组合物接触。在一些实施方案中，阴离子通道为氯离子通道或碳酸氢根通道。在一些实施方案中，阴离子通道为氯离子通道。

所需药物组合物的精确量将取决于受试者的物种、年龄和一般状况、疾病的严重程度、特定剂、其施用模式及其类似因素而在受试者之间变化。本公开的化合物可被配制为单位剂型以便于施用和剂量的均匀性。如本文所用的表达“单位剂型”是指适合待治疗患者的剂的物理离散单位。然而应了解，本公开的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重程度、所采用特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所采用特定化合物组合或同时使用的药物以及医学领域中熟知的类似因素。如本文所用的术语“患者”意指动物，诸如哺乳动物，并且甚至进一步诸如人。

在一些实施方案中，本公开还涉及使用前述化合物的同位素标记的化合物进行治疗的方法，所述同位素标记的化合物具有如本文公开的相同结构，除了其中一个或多个原子已被具有与通常天然存在的原子的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换(同位素标记的)。可商购并且适合本公开的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

同位素标记的化合物和盐可被多种有利方式使用。它们可适用于药物和/或各种类型的测定，诸如底物组织分布测定。例如，氚(³H)-和/或碳-14(¹⁴C)-标记的化合物由于制备相对简单并且可检测性优异而尤其适用于各种类型的测定，诸如底物组织分布测定。例如，氘(²H)标记的化合物适用于治疗，其潜在治疗优势优于未²H标记的化合物。一般来说，氘(²H)标记的化合物和盐与由于下文所述的动力学同位素效应而未被同位素标记的那些化合物和盐相比可具有更高的代谢稳定性。较高的代谢稳定性直接转化为体内半衰期增加或剂量减少，这可为需要的。同位素标记的化合物和盐通常可通过进行本文本中的合成流程和相关描述、实施例部分和制备部分中所公开的程序，由易于可得的同位素标记的反应物替代未同位素标记的反应物来制备。

在一些实施方案中，同位素标记的化合物和盐为氘(²H)标记的化合物和盐。在一些具体实施方案中，同位素标记的化合物和盐为氘(²H)标记的，其中一个或多个氢原子被氘置换。在化学结构中，氘表示为“²H”或“D”。

氘(²H)标记的化合物和盐可通过主要动力学同位素效应来操控化合物的氧化代谢。主要动力学同位素效应是由于同位素核交换导致的化学反应速率变化，同位素核交换进而由在这种同位素交换后形成共价键所必要的基态能量变化所引起。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量降低，并且因其导致限速键断裂减少。如果在沿多产物反应坐标的鞍点区域中或其附近发生键断裂，则基本上可改变产物的分布比率。解释如下：如果氘在不可交换的位置键合至碳原子，则k_M/k_D＝2-7的率差是典型的。关于进一步论述参见S.L.Harbeson和R.D.Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,403-417，和T.G.Gant“Using deuterium in drugdiscovery:leaving the label in the drug”J.Med.Chem.2014,57,3595-3611，其相关部分以引用的方式独立地并入本文。

并入本公开的同位素标记的化合物和盐中的同位素(例如，氘)的浓度可由同位素富集系数来定义。如本文所用的术语“同位素富集系数”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。在一些实施方案中，如果本公开的化合物中的取代基表示为氘，则这种化合物对于每个指定氘原子具有至少3500(每个指定氘原子并入52.5％的氘)、至少4000(并入60％的氘)、至少4500(并入67.5％的氘)、至少5000(并入75％的氘)、至少5500(并入82.5％的氘)、至少6000(并入90％的氘)、至少6333.3(并入95％的氘)、至少6466.7(并入97％的氘)、至少6600(并入99％的氘)或至少6633.3(并入99.5％的氘)的同位素富集系数。

在发现和研发治疗剂时，本领域技术人员试图在保持有利体外性质的同时优化药物动力学参数。可合理地假定具有不良药物动力学概况的许多化合物易受氧化代谢影响。

本领域的普通技术人员将了解，与相应氢类似物相比，对化合物或活性代谢物上一个或多个代谢不稳定位置的氘化可导致改善一种或多种优异DMPK性质，同时维持生物活性。优异DMPK性质可对暴露、半衰期、清除率、代谢和/或甚至食物需求有影响以供最佳地吸收药物产品。氘化还可改变氘化化合物的其他未氘化位置处的代谢。

在一些实施方案中，本公开包括本文公开的新颖化合物及其药学上可接受的盐的氘化衍生物。氘化化合物的非限制性实例公开于图1中。

在一些实施方案中，如本文所用的化合物III’包括美国专利号8,865,902(其以引用的方式并入本文)中公开的氘化化合物和CTP-656。

在一些实施方案中，化合物III’为：

本公开的示例性实施方案包括：本文公开的新颖化合物(例如，式(I)至(V)的化合物、其药学上可接受的盐和前述任一者的氘化衍生物，包括图1中的化合物及其中具体描绘的那些化合物)可通过本领域中已知的合适方法来制备。例如，它们可根据WO2016/057572中描述的程序并且通过下文实施例中描述的示例性合成来制备。例如，式(I)至(V)的新颖化合物及其药学上可接受的盐的氘化衍生物可以与关于式(I)至(V)的化合物及其药学上可接受的盐类似的方式，通过采用其中一个或多个氢原子被氘置换的中间体和/或试剂来制备。例如，参见T.G.Gant“Using deuterium in drug discovery:leaving the label inthe drug”J.Med.Chem.2014,57,3595-3611，其相关部分以引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，式(III)、(IV)和(V)的化合物及其药学上可接受的盐和前述任一者的氘化衍生物如流程1-2中所述来制备，其中变量各自并且独立地如同上文式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的那些变量，并且其中每个R^a独立地选自C₁-C₄烷基；并且每个X^a独立地选自F或Cl。本领域中已知的合适条件可用于流程中所描绘的每个步骤。在一些实施方案中，流程2-4中式B、C、D、F、B-1、C-1、D-1和F-1中的每个X^a独立地为Cl。在一些实施方案中，流程6中式D、L、O和P中的每个X^a独立地为F。

在一些实施方案中，如流程1中所示，所述方法包括使式(F)化合物或其盐与式(G)化合物或其盐反应以产生式(IIIa)化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

流程1

可使用本领域中已知的任何合适条件，诸如关于胺的亲核反应的那些条件。在一些实施方案中，流程1中描绘的反应是在碱存在下进行，诸如金属碳酸盐(例如，Na₂CO₃或K₂CO₃)。

在一些实施方案中，式(IIIa)化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物(其中在式(F)、(G)和(IIIa)中的每一者中，Y²为N并且Y¹为CH)通过流程1中的方法来制备。

在一些实施方案中，采用式(G)化合物的盐。在一些实施方案中，采用式(G)化合物的HCl盐。

式(F)化合物或其盐和式(G)化合物或其盐可通过本领域中已知的任何合适的方法来制备，例如WO2016/57572中的那些方法和下文实施例中描述的示例性合成中的那些方法。

在一些实施方案中，如流程2中所示，式(F)化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物通过以下方法来制备，所述方法包括使式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐反应。在一些实施方案中，式(D)化合物、其盐或前述任一者的氘化衍生物通过以下方法来制备，所述方法包括使式(A)化合物或其盐与式(B)化合物或其盐反应以产生式(C)化合物或其盐；并且使式(C)化合物的-C(O)OR^a水解以产生式(D)化合物或其盐。对于下文流程2的步骤(a)、(b)和(c)，可使用本领域中已知的任何合适的条件，诸如用于羧酸与磺酰胺之间的偶联反应的那些条件或用于步骤(a)的磺酰胺酰化的那些条件、用于步骤(b)的酯水解的那些条件和用于步骤(c)的胺亲核反应的那些条件。

在一些实施方案中，下文流程2的步骤(a)是在碱存在下进行。在一些具体实施方案中，步骤(a)是在非亲核性碱存在下进行。在一些实施方案中，在步骤(a)中，式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐的反应包括在诸如非亲核性碱的碱存在下，使式(D)化合物或其盐与偶联试剂(诸如羰基二咪唑(CDI))反应，并且随后与式(E)化合物或其盐反应。在一些实施方案中，在诸如DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯)的碱存在下，式(D)化合物或其盐与CDI反应，之后与式(E)化合物或其盐反应，并且随后接着与式(E)化合物或其盐反应。

在一些实施方案中，下文流程2的步骤(b)是在碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b)是在诸如氢氧化物水溶液的水性碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b)是在诸如NaOH水溶液的金属氢氧化物水溶液存在下进行。

在一些实施方案中，下文流程2的步骤(c)是在碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(c)是在金属碳酸盐(例如，Na₂CO₃或K₂CO₃)存在下进行。

流程2

在一些实施方案中，本文公开了一种制备下式化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物的方法：

如流程3中所示，所述方法包括使式(F-1)化合物或其盐与式(G-1)化合物或其盐(其中X^a为F或Cl)反应：

流程3

可使用本领域中已知的任何合适的条件，诸如关于胺亲核反应的那些条件。在一些实施方案中，流程3中所述的反应是在诸如金属碳酸盐(例如，Na₂CO₃或K₂CO₃)的碱存在下进行。

在一些实施方案中，采用式(G-1)化合物的盐。在一些实施方案中，采用式(G-1)化合物的HCl盐。

式(F-1)化合物或其盐和式(G-1)化合物或其盐可通过本领域中已知的任何合适的方法来制备，例如WO2016/57572中的那些方法和下文实施例中描述的示例性合成中的那些方法。

在一些实施方案中，如流程4中所示，式(F-1)化合物或其盐或前述任一者的氘化衍生物通过以下方法来制备，所述方法包括使式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐反应。在一些实施方案中，式(D-1)化合物或其盐或其氘化衍生物通过以下方法来制备，所述方法包括使式(A-1)化合物或其盐与式(B-1)化合物或其盐反应以产生式(C-1)化合物或其盐；并且使式(C-1)化合物或其盐的-C(O)OR^a水解以产生式(D-1)化合物或其盐。对于下文流程4的步骤(a-1)、(b-1)和(c-1)，可使用本领域中已知的任何合适的条件，诸如关于羧酸与磺酰胺之间的偶联反应的那些条件或关于步骤(a-1)的磺酰胺酰化的那些条件、关于步骤(b-1)的酯水解的那些条件和关于步骤(c-1)的胺亲核反应的那些条件。

在一些实施方案中，下文流程4的步骤(a-1)是在碱存在下进行。在一些实施方案中，下文流程4的步骤(a-1)是在非亲核性碱的存在下进行。在一些实施方案中，在步骤(a-1)中，式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐的反应包括在诸如非亲核性碱的碱存在下，使式(D-1)化合物或其盐与诸如羰基二咪唑(CDI)的偶联试剂反应，并且随后与式(E-1)化合物或其盐反应。在一些实施方案中，在诸如DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯)的碱存在下，(i)式(D-1)化合物或其盐与CDI反应，之后与式(E-1)化合物或其盐反应，并且随后接着(ii)使步骤(i)的反应产物与式(E-1)化合物或其盐反应。

在一些实施方案中，下文流程4的步骤(b-1)是在碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b-1)是在诸如氢氧化物水溶液的水性碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b-1)是在诸如NaOH水溶液的金属氢氧化物水溶液存在下进行。

在一些实施方案中，下文流程4的步骤(c-1)是在碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(c-1)是在金属碳酸盐(例如，Na₂CO₃或K₂CO₃)存在下进行。

流程4

在流程4中，R^a选自C₁-C₄烷基；并且每个X^a独立地选自F或Cl。

在一些实施方案中，如流程5和6中所描绘，制备式(I)和(II)化合物(其中X为NH或N(C₁-C₄烷基))或其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物的方法包括使式(L)化合物或其盐与NR*₃(其中R*为H或C₁-C₄烷基)反应：

流程5

流程6

本领域中已知的任何合适的条件可用于磺胺化反应，例如可用于由胺进行亲电子加成的那些反应。在一些实施方案中，在氯化剂或氧化剂(诸如N-氯琥珀酰亚胺(NCS))存在下进行磺胺化反应。

在一些实施方案中，式(L)化合物或其盐通过以下方法来制备，所述方法包括如下文流程7中所示氧化式(M)化合物或其盐的基团的硫单元：

流程7

本领域中已知的任何合适的条件均可用于氧化反应。在一些实施方案中，在诸如间氯过氧基苯甲酸(m-CPBA)的过氧基羧酸存在下进行氧化反应。

在一些实施方案中，式(M)化合物或其盐通过以下方法来制备，所述方法包括使式(O)化合物与式(G)化合物或其盐反应。可使用本领域中已知的任何合适的条件。

在一些实施方案中，式(O)化合物或其盐通过以下方法来制备，所述方法包括使式(P)化合物或其盐与式(Q)：的苯基二硫化物反应。在一些实施方案中，式(P)化合物或其盐通过使式(D)化合物或其盐的-C(O)OH基团酰胺化来制备。可使用本领域中已知的任何合适的条件。

另外的实施方案包括：

1.一种式I化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，

其中：

-Y¹和Y²中的一者为N并且另一者为CH；

-X选自O、NH和N(C₁-C₄烷基)基团；

-R¹选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

2.一种式II化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，

其中：

-X选自O、NH和N(C₁-C₄烷基)基团；

-R¹选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

3.一种式III化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中：

-R¹选自–(CR₂)_k-O–(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

4.根据实施方案1-3中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中如果R²为氰基，则所述R²相对于硫原子处于间位或对位。

5.根据实施方案1-3中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中：

-每个R独立地选自H和OH；

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、C₁-C₂烷氧基和卤素；

-R⁴为F；

-k为0；

-p为0、1或2；

-q为0、1、2、3或4；

-r为0；并且

其中m和n不同时为0。

6.根据实施方案5的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中：

-R¹选自-O–(CR₂)_m-环A基团，

-m为1或2。

7.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中每个R³为甲基并且q为3或4。

8.根据实施方案7的化合物，其具有式IV：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，

其中：

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、F、Cl和C₁-C₂烷氧基；

-m为1或2；并且

-p为0、1或2。

9.根据实施方案8的化合物，其中p为0或1。

10.根据实施方案8的化合物，其中p为0。

11.根据实施方案8的化合物，其具有式V：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，

其中：

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、F、Cl和C₁-C₂烷氧基；

-m为1或2；并且

-p为0、1或2。

12.根据实施方案1-11中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中每个R²独立地选自CH₃、OH、F和OCH₃。

13.根据实施方案12的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中p为0或1。

14.根据实施方案13的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中p为0。

15.根据实施方案11的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A为被卤化C₁烷基或卤化C₂烷基取代的环丙基。

16.根据实施方案15的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A为被CF₃基团取代的环丙基。

17.根据实施方案11的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中m为1，环A为被CF₃基团取代的环丙基，p为0或1，并且R²如果存在则为甲基、羟基或甲氧基。

18.根据实施方案11的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中m为2，环A为被CF₃基团取代的C₃环烷基，p为0或1，并且R²如果存在则为甲基、羟基或甲氧基。

19.根据实施方案17或18的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中m为2，环A为被CF₃基团取代的环丙基，并且p为0。

20.根据实施方案11的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A选自C₅双环烷基，所述C₅双环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代。

21.根据实施方案20的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A为任选地被卤素取代的C₅双环烷基。

22.根据实施方案11的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A选自C₇双环烷基和C₇三环烷基，所述C₇双环烷基和C₇三环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代。

23.根据实施方案22的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A为未取代的C₇三环烷基。

24.一种化合物，其具有选自图1中描绘的式中任一者的式，其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

25.根据实施方案1的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

26.根据实施方案1的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

27.根据实施方案1的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

28.根据实施方案1的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

29.根据实施方案1的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

30.一种具有下式的化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

31.一种具有下式中任一者的化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

32.根据实施方案1的化合物，其具有下式：

或其药学上可接受的盐。

33.一种具有下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

34.根据实施方案1的化合物，其具有下式：

或其药学上可接受的盐。

35.一种药物组合物，其包含选自实施方案1-34中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物并且任选地包含以下中的一者或多者的至少一种化合物：

(a)化合物II：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物；

(b)化合物III：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物；以及

(c)药学上可接受的载体。

36.一种治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施方案35的药物组合物。

37.一种制备式(IIIa)化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物的方法：

所述方法包括使式(F)化合物或其盐与式(G)化合物或其盐反应以产生所述式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，或前述任一者的氘化衍生物：

其中在所述式中的每一者中：

-Y¹和Y²中的一者为N并且另一者为CH；

-每个R¹独立地选自–(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-X^a选自F或Cl；

-每个k独立地为0或1；

-每个r独立地为0或1；

-每个m独立地为0、1、2或3；

-每个n独立地为0或1；

-每个p独立地为0、1、2、3、4或5；并且

-每个q独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

38.根据实施方案37的方法，其中每个Y²独立地为N；并且每个Y¹独立地为CH。

39.根据实施方案37或38的方法，其中所述使式(F)化合物或其盐与式(G)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

40.根据实施方案37-39中任一项所述的方法，其中采用式(G)化合物的盐。

41.根据实施方案40的方法，其中所述式(G)化合物的盐为式(G)化合物的HCl盐。

42.一种制备式(F)化合物或其盐或前述任一者的氘化衍生物的方法：

所述方法包括使式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐反应以产生式(F)化合物或其盐：

其中在所述式中的每一者中：

-Y¹和Y²中的一者独立地为N并且另一者独立地为CH；

-每个R¹独立地选自–(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-X^a选自F或Cl；

-每个k独立地为0或1；

-每个r独立地为0或1；

-每个m独立地为0、1、2或3；

-每个n独立地为0或1；

-每个p独立地为0、1、2、3、4或5；并且

-每个q独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

43.根据实施方案42的方法，其中每个Y²独立地为N；并且每个Y¹独立地为CH。

44.根据实施方案42或43的方法，其中所述使式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

45.根据实施方案42或43的方法，其中所述使式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐反应包括在碱存在下，使式(D-1)化合物与偶联试剂反应，并且随后与式(E-1)化合物反应。

46.一种制备下式化合物或其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物的方法：

所述方法包括使式(F-1)化合物或其盐(其中X^a选自F或Cl)与式(G-1)化合物或其盐反应以产生所述化合物或其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物：

47.根据实施方案46的方法，其中所述使式(F-1)化合物或其盐与式(G-1)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

48.根据实施方案46或47的方法，其中采用式(G-1)化合物的盐。

49.根据实施方案48的方法，其中所述式(G-1)化合物的盐为式(G-1)化合物的HCl盐。

50.一种制备式(F-1)化合物或其盐或前述任一者的氘化衍生物的方法：

所述方法包括使式(D-1)化合物与式(E-1)化合物反应以产生式(F-1)化合物或其盐：

其中X^a独立地选自F或Cl。

51.根据实施方案50的方法，其中所述使式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

52.根据实施方案50的方法，其中所述使式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐反应包括在碱存在下，使式(D-1)化合物与偶联试剂反应，并且随后与式(E-1)化合物反应。

53.一种制备式(D)化合物或其盐或前述任一者的氘化衍生物的方法：

所述方法包括：

(i)使式(A)化合物或其盐与式(B)化合物或其盐反应以产生式(C)化合物或其盐：

以及

(ii)使式(C)化合物的-C(O)OR^a基团水解以产生式(D)化合物或其盐，其中在每个所述式中：

-Y¹和Y²中的一者独立地为N并且另一者独立地为CH；

-每个R¹独立地选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

--每个R^a独立地选自C₁-C₄烷基；

-每个X^a独立地选自F或Cl；

-每个k独立地为0或1；

-每个r独立地为0或1；

-每个m独立地为0、1、2或3；

-每个n独立地为0或1；

-每个p独立地为0、1、2、3、4或5；并且

-每个q独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

54.根据实施方案53的方法，其中每个Y²独立地为N；并且每个Y¹独立地为CH。

55.根据实施方案53或54的方法，其中所述-C(O)OR^a基团的水解是在碱存在下进行。

56.根据实施方案53-55中任一项的方法，其中所述使式(A)化合物或其盐与式(B)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

57.根据实施方案53-56中任一项的方法，其中R^a为乙基或叔丁基。

58.一种制备式(D-1)化合物或其盐或前述任一者的氘化衍生物的方法：

所述方法包括：

(i)使式(A-1)化合物或其盐与式(B-1)化合物或其盐反应以产生式(C-1)化合物或其盐：

以及

(ii)使式(C-1)化合物的-C(O)OR^a基团水解以产生式(D-1)化合物或其盐，

其中每个R^a独立地选自C₁-C₄烷基；并且每个-X^a独立地选自F或Cl。

59.根据实施方案58的方法，其中所述-C(O)OR^a基团的水解是在碱存在下进行。

60.根据58或59的方法，其中所述使式(A-1)化合物或其盐与式(B-1)化合物反应是在碱存在下进行。

61.根据实施方案58-60中任一项的方法，其中R^a为乙基或叔丁基。

62.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物的方法，所述方法包括使式(L)化合物或其盐与NR*₃反应：

其中在每个所述式中：

-X为NH或N(C₁-C₄烷基)；

-Y¹和Y²中的一者独立地为N并且另一者独立地为CH；

-每个R¹独立地选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-R*为H或C₁-C₄烷基；

-X^a选自F或Cl；

-每个k独立地为0或1；

-每个r独立地为0或1；

-每个m独立地为0、1、2或3；

-每个n独立地为0或1；

-每个p独立地为0、1、2、3、4或5；并且

-每个q独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

63.选自实施方案1-34中任一项的化合物的至少一种化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物以及任选地以下化合物中一者或多者的用途：

(a)化合物II：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物；以及

(b)化合物III：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物；

其用于治疗囊性纤维化。

制备化合物的方法

通用实验程序

除非另外说明，否则试剂和起始材料由商业来源获得，并且不经纯化即使用。在分别在400和100MHz的¹H和¹³C共振频率下操作的Bruker Biospin DRX 400MHz FTNMR分光计上或在300MHz NMR分光计上获取质子和碳NMR光谱。使用分别在0.1834和0.9083Hz/Pt数字分辨率下具有20Hz样品旋转的宽带观察(BBFO)探针来获取一维质子和碳光谱。所有质子和碳光谱是使用标准的先前公布的脉冲序列和常规加工参数，温度控制在30℃下获取的。使用由Waters(pn:186002350)制造的Acquity UPLC BEH C₁₈柱(50×2.1mm，1.7μm粒子)通过反相UPLC，在3.0分钟内自1％流动相B运行至99％流动相B的双重梯度来确定化合物的最终纯度。流动相A＝H₂O(0.05％CF₃CO₂H)、流动相B＝CH₃CN(0.035％CF₃CO₂H)、流动速率＝1.2mL/min、注射体积＝1.5μL并且柱温度＝60℃。通过对两条UV迹线(220nm，254nm)的曲线下面积(AUC)进行平均来计算最终纯度。在检测范围内，使用配备有能实现0.1Da质量准确度和1000的最小分辨率(分辨率无单位)的电喷雾电离(ESI)源的单一四极质谱仪获得报告为[M+H]⁺物种的低分辨率质谱。使用Restek Rt-βDEXcst(30m×0.25mm×0.25um_df)柱、以2.0mL/min流动速率(H₂载气)、在220℃注入温度和120℃烘箱温度下持续15分钟，在Agilent 7890A/MSD 5975C仪器上使用手性气相色谱法(GC)分析来确定(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯的光学纯度。

实施例1：化合物1的喷雾干燥的分散体(SDD)的制备

使用Buchi微型喷雾干燥器B290制备化合物1的喷雾干燥的分散体。将HPMCAS-HG(6.0克)溶解于200mL的MeOH(甲醇)/DCM(二氯甲烷)(1/1)中，并且添加化合物1(6.0克)且搅拌30分钟，从而形成澄清溶液。将所得溶液在以下条件下喷雾干燥，从而产生50％化合物1/50％HPMCAS-HG喷雾干燥的分散体(产率：80％，固体负载：6％)。

	条件
		入口温度(℃)	77
出口温度(℃)	39
		氮气压力(PSI)	95
抽吸器(％)	100
		泵(％)	30
转子流量计(mm)	60
		过滤器压力(毫巴)	-50
冷凝器温度(℃)	-10

粉末X射线衍射

使用在室温下具有铜辐射的PANalytical’s X-pert Pro衍射计进行粉末x射线衍射测量。入射光束包含可变发散狭缝以确保样品和衍射光束侧面上的恒定照射长度；使用以扫描模式测量具有2.12°2θ有效长度的快速线性固态检测器。将粉末样品装填在零背景硅固持器的锯齿状区域上并且进行旋转以实现更好的统计。以0.017°的步长和15.5s的扫描步进时间，在4至40°2θ范围内测量对称扫描。

图2示出50％化合物1在HPMCAS-HG中的SDD的XRPD光谱，并且示出化合物1在SDD中为非晶形。

调制式差示扫描热量法(MDSC)

使用MDSC来确定非晶形材料的玻璃化转变温度。使用TA Discovery DSC差示扫描量热计(TA Instruments,New Castle,DE)来进行MDSC。仪器被铟校准。称重约1-3mg样品至使用具有一个孔的盖子夹压的气密性盘状器皿中。以1分钟内调制+/-1℃，以2℃/min的加热速率在-20℃至210℃范围内扫描MDSC样品。收集数据并且通过TA Instruments Trios软件(TA Instruments,New Castle,DE)进行分析。

图3示出50％化合物1在HPMCAS-HG中的SDD的MDSC光谱，并且显示SDD具有约75.6℃的起始温度、约82.7℃的中点温度和约89.7℃的偏移温度。

实施例2：化合物II：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的合成

步骤1：(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄酯和(2-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯

将碳酸铯(8.23g，25.3mmol)添加至2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄酯(3.0g，8.4mmol)和4-甲基苯磺酸(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(7.23g，25.3mmol)于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(17mL)中的混合物中。将反应物在氮气氛下在80℃下搅拌46小时。随后将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。粗产物，即含有上文所示两种产物的粘性棕色油状物，不经进一步纯化直接进入下一步骤。(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄酯，ESI-MS m/z计算值470.2，实测值471.5(M+1)⁺。保留时间2.20分钟。2-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯，ESI-MS m/z计算值494.5，实测值495.7(M+1)⁺。保留时间2.01分钟。

步骤2：(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇

将步骤(A)中获得的粗反应混合物溶解于THF(四氢呋喃)(42mL)中并且在冰水浴中冷却。逐滴添加LiAlH₄(16.8mL的1M溶液，16.8mmol)。添加完成后，将混合物再搅拌5分钟。通过添加水(1mL)、15％NaOH溶液(1mL)并且随后添加水(3mL)淬灭反应。经硅藻土过滤混合物，并且用THF和乙酸乙酯洗涤固体。将滤液浓缩并且通过柱色谱法(30％-60％乙酸乙酯-己烷)纯化以获得棕色油状的(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(2.68g，87％经2个步骤)。ESI-MS m/z计算值366.4，实测值367.3(M+1)⁺。保留时间1.68分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝13.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.94(t,J＝5.4Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),4.52-4.42(m,2H),4.16-4.14(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.63-3.53(m,2H),1.42(s,3H),1.38-1.36(m,6H)和1.19(s,3H)ppm。(DMSO为二甲亚砜)。

步骤3：(R)-2-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇

将(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(2.5g，6.82mmol)溶解于乙醇(70mL)中并且用N₂冲洗反应物。随后添加Pd-C(250mg，5％wt)。再次以氮气冲洗反应物并且随后在H₂(atm)下搅拌。2.5小时之后，通过LCMS观察到仅部分转化为产物。通过硅藻土过滤反应物并且浓缩。使残余物再次经受以上条件。2小时后，LCMS指示完全转化为产物。通过硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液以产生产物(1.82g，79％)。ESI-MS m/z计算值336.2，实测值337.5(M+1)⁺。保留时间0.86分钟。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝12.6Hz,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.03(s,1H),4.79-4.76(m,1H),4.46(s,2H),4.37-4.31(m,3H),4.06(dd,J＝6.1,8.3Hz,1H),3.70-3.67(m,1H),3.55-3.52(m,2H),1.41(s,3H),1.32(s,6H)和1.21(s,3H)ppm。

步骤4：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸(1.87g，7.7mmol)和亚硫酰氯(1.30mL，17.9mmol)的搅拌混合物中添加DMF(3滴)。1小时后形成澄清溶液。将溶液在真空下浓缩并且随后添加甲苯(3mL)，并将混合物再次浓缩。将甲苯步骤再重复一次并且将残余物置于高真空下持续10分钟。随后将酰氯溶解于二氯甲烷(10mL)中并且添加至(R)-2-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1.8g，5.4mmol)和三乙胺(2.24mL，16.1mmol)于二氯甲烷(45mL)中的混合物中。在室温下搅拌反应物1小时。用1N HCl溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤反应物，经MgSO₄干燥并且浓缩以产生产物(3g，100％)。ESI-MS m/z计算值560.6，实测值561.7(M+1)⁺。保留时间2.05分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.34-7.30(m,3H),6.24(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.39-4.34(m,2H),4.08(dd,J＝6.0,8.3Hz,1H),3.69(t,J＝7.6Hz,1H),3.58-3.51(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.39(s,3H),1.34-1.33(m,6H),1.18(s,3H)和1.14-1.12(m,2H)ppm

步骤5：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺

将(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(3.0g，5.4mmol)溶解于甲醇(52mL)中。添加水(5.2mL)，随后添加p-TsOH.H₂O(对甲苯磺酸水合物)(204mg，1.1mmol)。将反应物在80℃下加热45分钟。将溶液浓缩并且随后在乙酸乙酯与饱和NaHCO₃溶液之间分配。经MgSO₄干燥乙酸乙酯层并且浓缩。通过柱色谱法(50％-100％乙酸乙酯-己烷)纯化残余物以产生产物。(1.3g，47％，通过SFC，ee>98％)。ESI-MS m/z计算值520.5，实测值521.7(M+1)⁺。保留时间1.69分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.30(m,2H),6.22(s,1H),5.01(d,J＝5.2Hz,1H),4.90(t,J＝5.5Hz,1H),4.75(t,J＝5.8Hz,1H),4.40(dd,J＝2.6,15.1Hz,1H),4.10(dd,J＝8.7,15.1Hz,1H),3.90(s,1H),3.65-3.54(m,2H),3.48-3.33(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.35(s,3H),1.32(s,3H)和1.14-1.11(m,2H)ppm。

实施例3：化合物III：N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成

A部分：4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的合成

步骤1：2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯

将苯胺(25.6g，0.275mol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(62.4g，0.288mol)的混合物在140℃-150℃下加热2小时。将混合物冷却至室温并且在减压下干燥以产生固体状的2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(d,1H),8.54(d,J＝13.6Hz,1H),7.36-7.39(m,2H),7.13-7.17(m,3H),4.17-4.33(m,4H),1.18-1.40(m,6H)。

步骤2：4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯

向配备有机械搅拌器的1L三颈烧瓶中装入2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯(26.3g，0.100mol)、多磷酸(270g)和磷酰氯(750g)。将混合物加热至70℃并且搅拌4小时。将混合物冷却至室温并且过滤。将残余物用Na₂CO₃水溶液处理，过滤，用水洗涤并且干燥。获得浅棕色固体状的4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(15.2g，70％)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤3：4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸

将4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(15g，69mmol)悬浮于氢氧化钠溶液(2N，150mL)中并且在回流下搅拌2小时。冷却后，过滤混合物，并且用2N HCl将滤液酸化至pH 4。经由过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并且在真空下干燥以产生浅白色固体状的4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(10.5g，92％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ15.34(s,1H),13.42(s,1H),8.89(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(m,1H)。

B部分：N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成

步骤1：碳酸2,4-二叔丁基-苯基酯甲酯

将氯甲酸甲酯(58mL，750mmol)逐滴添加至在冰水浴中冷却至0℃的2,4-二叔丁基-苯酚(103.2g，500mmol)、Et₃N(139mL，1000mmol)和DMAP(3.05g，25mmol)于二氯甲烷(400mL)中的溶液中。使混合物温至室温，同时搅拌过夜，随后使用10％乙酸乙酯-己烷(约4L)作为洗脱剂通过胶体二氧化硅(约1L)过滤。将合并的滤液浓缩以产生呈黄色油状物的碳酸2,4-二叔丁基-苯基酯甲酯(132g，定量)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,3H),1.30(s,9H),1.29(s,9H)。

步骤2：碳酸2,4-二叔丁基-5-硝基-苯基酯甲酯和碳酸2,4-二叔丁基-6-硝基-苯基酯甲酯

向在冰水浴中冷却的碳酸2,4-二叔丁基-苯基酯甲酯(4.76g，180mmol)在浓硫酸(2mL)中的搅拌混合物中添加硫酸(2mL)和硝酸(2mL)的冷却混合物。缓慢进行添加以使得反应温度不超过50℃。将反应物搅拌2小时，同时温至室温。随后将反应混合物添加至冰水中并且萃取至乙醚中。将乙醚层干燥(MgSO₄)，浓缩并且通过柱色谱法(0％-10％乙酸乙酯-己烷)纯化以产生呈浅黄色固体状的碳酸2,4-二叔丁基-5-硝基-苯基酯甲酯与碳酸2,4-二叔丁基-6-硝基-苯基酯甲酯的混合物(4.28g)，其直接用于下一步骤中。

步骤3：2,4-二叔丁基-5-硝基-苯酚和2,4-二叔丁基-6-硝基-苯酚

将碳酸2,4-二叔丁基-5-硝基-苯基酯甲酯与碳酸2,4-二叔丁基-6-硝基-苯基酯甲酯(4.2g，14.0mmol)的混合物溶解于MeOH(65mL)中，之后添加KOH(2.0g，36mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。随后通过添加浓HCl使反应混合物呈酸性(pH 2-3)并且在水与乙醚之间分配。将乙醚层干燥(MgSO₄)，浓缩并且通过柱色谱法(0％-5％乙酸乙酯-己烷)纯化以提供2,4-二叔丁基-5-硝基-苯酚(1.31g，29％经2个步骤)和2,4-二叔丁基-6-硝基-苯酚。2,4-二叔丁基-5-硝基-苯酚：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.14(s,1H,OH),7.34(s,1H),6.83(s,1H),1.36(s,9H),1.30(s,9H)。2,4-二叔丁基-6-硝基-苯酚：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.48(s,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),1.47(s,9H),1.34(s,9H)。

步骤4：5-氨基-2,4-二叔丁基-苯酚

向2,4-二叔丁基-5-硝基-苯酚(1.86g，7.40mmol)和甲酸铵(1.86g)在乙醇(75mL)中的回流溶液中添加活性碳上的Pd-5％wt.(900mg)。将反应混合物在回流下搅拌2小时，冷却至室温并且经硅藻土过滤。将硅藻土用甲醇洗涤并且将合并的滤液浓缩以产生灰色固体状的5-氨基-2,4-二叔丁基-苯酚(1.66g，定量)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(s,1H,OH),6.84(s,1H),6.08(s,1H),4.39(s,2H,NH₂),1.27(m,18H)；HPLC保留时间2.72分钟，10％-99％CH₃CN，5分钟运行；ESI-MS 222.4m/z[M+H]⁺。

步骤5：N-(5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺

在环境温度下，向4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(35.5g，188mmol)和HBTU(85.7g，226mmol)于DMF(280mL)中的悬浮液中添加Et₃N(63.0mL，451mmol)。混合物变得均匀并且将其搅拌10分钟，之后以小份添加5-氨基-2,4-二叔丁基-苯酚(50.0g，226mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。混合物在反应过程中变得不均匀。在消耗掉所有酸之后(LC-MS分析，MH+190，1.71分钟)，在真空中移除溶剂。向橙色固体材料中添加EtOH(乙醇)以产生浆料。将混合物在旋转蒸发仪(浴温65℃)上搅拌15分钟，但并未将系统置于真空下。过滤混合物并且将捕获的固体用己烷洗涤以提供白色固体状的EtOH晶体。向上文获得的固体中添加Et₂O(乙醚)直至形成浆料。将混合物在旋转蒸发仪(浴温25℃)上搅拌15分钟，但并未将系统置于真空下。过滤混合物并且捕获固体。此程序总计进行五次。将第五次沉淀后获得的固体置于真空下过夜以提供N-(5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(38g，52％)。HPLC保留时间3.45分钟，10％-99％CH₃CN，5分钟运行；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.88(s,1H),11.83(s,1H),9.20(s,1H),8.87(s,1H),8.33(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),1.38(s,9H),1.37(s,9H)；ESI-MS m/z计算值392.21；实测值393.3[M+H]⁺。

实施例4.化合物1-65的合成

合成实施例1：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1)的合成

A部分：(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐的合成

步骤1：2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯的合成

向20L玻璃反应器中添加四氢呋喃(THF，4.5L)并且在室温下在N₂下搅拌。随后向反应器中装入2-硝基丙烷(1.5kg，16.83mol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(1.282kg，8.42mol)，并且使夹套温度增加至50℃。一旦反应器内容物接近50℃，则经100分钟缓慢添加甲基丙烯酸甲酯(1.854kg，18.52mol)。将反应温度维持在50℃或接近50℃持续21小时。将反应混合物在真空中浓缩，随后转移回反应器中并且用甲基叔丁基醚(MTBE)(14L)稀释。添加2M HCl(7.5L)，并且搅拌此混合物5分钟，随后使其沉降。可见两层澄清层–下方的黄色水相和上方的绿色有机相。移除水层，并且将有机层与2M HCl(3L)一起再次搅拌。分离之后，将HCl洗涤液再合并且与MTBE(3L)一起搅拌5分钟。移除水层，并且将所有有机层在反应器中合并且与水(3L)一起搅拌5分钟。分离之后，在真空中浓缩有机层以产生混浊绿色油状物。将其用MgSO₄干燥并且过滤以产生澄清绿色油状的2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.16kg，99％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.68(s,3H),2.56-2.35(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.57(s,3H),1.55(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤2：(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯的合成

向反应器中装入纯水(2090L；10体积)并且随后装入磷酸二氢钾(27kg，198.4摩尔；对于水装料而言为13g/L)。用20％(w/v)碳酸钾溶液将反应器内容物的pH调整至pH 6.5(±0.2)。向反应器中装入外消旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(209kg；1104.6摩尔)，和Palatase20000L脂肪酶(13L，15.8kg；0.06体积)。

将反应混合物调整至32℃±2℃并且搅拌15-21小时，并使用pH稳态法(pH stat)通过自动添加20％碳酸钾溶液维持pH 6.5。如由手性GC所确定，当外消旋起始材料转化为>98％ee的S-对映异构体时，关闭外部加热。随后向反应器中装入MTBE(35L；5体积)，并且用MTBE(3次，400-1000L)萃取水层。将合并的有机萃取物用Na₂CO₃水溶液(4次，522L，18％w/w2.5体积)、水(523L；2.5体积)和10％NaCl水溶液(314L，1.5体积)洗涤。在真空中浓缩有机层以产生流动性黄色油状物的(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(>98％ee，94.4kg；45％产率)。

步骤3：(3S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮的合成

用N₂净化20L反应器。向容器中依次装入经DI水冲洗的潮湿Ni(2800等级，250g)、(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1741g，9.2mol)和乙醇(13.9L，8体积)。将反应物以900rpm搅拌，并且将反应器用H₂冲洗且维持在约2.5巴。随后将反应混合物温至60℃持续5小时。将反应混合物冷却并且过滤以移除雷尼镍，并用乙醇(3.5L，2体积)冲洗固体滤饼。将产物的乙醇溶液与相同大小的第二批料合并且在真空中浓缩以减小至最小体积的乙醇(约1.5体积)。添加庚烷(2.5L)，并且将悬浮液再次浓缩至约1.5体积。将此重复3次；将所得悬浮液冷却至0℃-5℃，在抽吸下过滤并且用庚烷(2.5L)洗涤。将产物在真空下干燥20分钟，随后转移至干燥托盘并且在40℃真空烘箱中干燥过夜以产生白色结晶固体状的(3S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮(2.042kg，16.1mol，87％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.39(s,1H),2.62(ddq,J＝9.9,8.6,7.1Hz,1H),2.17(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H),1.56(dd,J＝12.5,9.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.25(s,3H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H)。

步骤4：(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐的合成

向玻璃内衬的120L反应器中装入氢化铝锂颗粒(2.5kg，66mol)和无水THF(60L)并且温至30℃。经2小时向所得悬浮液中装入THF(25L)中的(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮(7.0kg，54mol)，同时将反应温度维持在30℃至40℃。添加完成后，使反应温度增加至60℃-63℃并且维持过夜。将反应混合物冷却至22℃，随后通过添加乙酸乙酯(EtOAc)(1.0L，10摩尔)，随后添加THF(3.4L)和水(2.5kg，2.0当量)的混合物，并且随后添加水(1.75kg)与50％氢氧化钠水溶液(750g，2当量水与相对于铝1.4当量氢氧化钠)的混合物，随后添加7.5L水来小心淬灭。添加完成后，将反应混合物冷却至室温，并且将固体通过过滤移除且用THF(3×25L)洗涤。将滤液和洗涤液合并且用5.0L(58摩尔)37％HCl水溶液(1.05当量)进行处理，同时将温度维持在低于30℃。将所得溶液通过真空蒸馏浓缩成浆料。添加异丙醇(8L)并且通过真空蒸馏将溶液浓缩至接近干燥。添加异丙醇(4L)，并且通过温至约50℃使产物浆液化。添加MTBE(6L)，并且使浆料冷却至2℃-5℃。通过过滤收集产物并且用12L MTBE冲洗，并在真空烘箱(55℃/300托/N₂排出)中干燥以产生白色结晶固体状的(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷·HCl(6.21kg，75％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(br d,2H),3.33(dd,J＝11.4,8.4Hz,1H),2.75(dd,J＝11.4,8.6Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),1.97(dd,J＝12.7,7.7Hz,1H),1.42(s,3H),1.38(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H)。

B部分：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

起始材料的合成：

2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯的合成

将2,6-二氯吡啶-3-甲酸(10g，52.08mmol)在THF(210mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(17g，77.89mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.2g，26.19mmol)连续处理并且在室温下搅拌过夜。此时，添加HCl 1N(400mL)，并且将混合物剧烈搅拌约10分钟。用乙酸乙酯(2×300mL)萃取产物，并将合并的有机层用水(300mL)和盐水(150mL)洗涤，并且经硫酸钠干燥且在减压下浓缩以产生12.94g(96％产率)无色油状的2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z计算值247.02，实测值248.1(M+1)⁺；保留时间：2.27分钟。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)ppm1.60(s,9H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H)。

3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成

启动50L反应器，并且将夹套设定为20℃，伴随以150rpm搅拌，回流冷凝器(10℃)和氮气净化。添加MeOH(2.860L)和(E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(2.643kg，22.76mol)，并且将反应器加盖。将反应物加热至40℃的内部温度，并且将系统设定为使夹套温度保持在40℃。经30分钟经由加料漏斗逐份添加水合肼(1300g的55％w/w，22.31mol)。将反应物加热至60℃持续1小时。将反应混合物冷却至20℃并且逐份添加三乙胺(2.483kg，3.420L，24.54mol)，使反应温度维持在<30℃。逐份添加Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)(4.967kg，5.228L，22.76mol)于MeOH(2.860L)中的溶液，维持温度<45℃。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。将反应溶液部分浓缩以移除MeOH，产生澄清浅琥珀色油状物。将所得油状物转移至50L反应器中，搅拌并且添加水(7.150L)和庚烷(7.150L)。添加导致少量产物沉淀。将水层排至清洁容器中，并且过滤界面和庚烷层以分离固体(产物)。将水层转移回反应器，并且将所收集的固体放回反应器中且与水层混合。将滴液漏斗添加至反应器中并且负载乙酸(1.474kg，1.396L，24.54mol)且逐滴添加。将夹套设定为0℃以吸收淬灭放热。添加完成后(pH＝5)，搅拌反应混合物1小时。通过过滤收集固体并且用水(7.150L)洗涤，并用水(3.575L)洗涤第二次。将结晶固体转移至20L旋转蒸发仪球状体中，并且添加庚烷(7.150L)。将混合物在45℃下浆化30分钟，并且蒸馏出1-2体积的溶剂。过滤旋转蒸发仪烧瓶中的浆料，并且用庚烷(3.575L)洗涤固体。将固体在真空(50℃，15毫巴)中进一步干燥以产生粗糙结晶固体状的5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(2921g，71％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.98(d,J＝2.9Hz,1H),5.90(d,J＝2.9Hz,1H),1.54(s,9H)。

2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙醇的合成

保持反应温度低于20℃下，经30分钟时间向冰浴中的氢化锂铝(293mg，7.732mmol)在THF(10.00mL)中的溶液中逐滴添加THF(3.0mL)中的2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙酸(1.002g，5.948mmol)。使混合物逐渐升温至环境温度并且搅拌18小时。将混合物以冰浴冷却并且依次用水(294mg，295μL，16.36mmol)、NaOH(297μL的6M，1.784mmol)并且随后用水(884.0μL，49.07mmol)淬灭以产生混合物形式的颗粒状固体。使用硅藻土滤出固体，并且用乙醚洗涤沉淀物。将滤液经MgSO₄进一步干燥并过滤且在真空中浓缩以产生具有残余THF和乙醚的产物。混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤1：3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

将5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(1.043g，5.660mmol)、2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙醇(916mg，5.943mmol)和三苯基膦(1.637g，6.243mmol)合并于THF(10.48mL)中并且将反应物在冰浴中冷却。向反应混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.288g，1.254mL，6.368mmol)，并且将反应物温至室温16小时。蒸发混合物并且将所得材料在乙酸乙酯(30mL)与1N氢氧化钠(30mL)之间分配。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过胶体二氧化硅色谱法以一定梯度的乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱来纯化粗材料以产生3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.03g，57％)。ESI-MSm/z计算值320.13，实测值321.1(M+1)⁺；保留时间：0.72分钟。

步骤2：3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑

将3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.03g，3.216mmol)溶解于具有三氟乙酸(2.478mL，32.16mmol)的二氯甲烷(10.30mL)中，并且将反应物在室温下搅拌2小时。蒸发反应物，并且将所得油状物在乙酸乙酯(10mL)与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑(612mg，86％)。ESI-MS m/z计算值220.08，实测值221.0(M+1)⁺；保留时间：0.5分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.50(t,J＝2.1Hz,1H),5.63(t,J＝2.3Hz,1H),4.14(t,J＝7.1Hz,2H),2.01(t,J＝7.1Hz,2H),0.96-0.88(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。

步骤3：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

将2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(687mg，2.770mmol)、3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑(610mg，2.770mmol)和新鲜研磨的碳酸钾(459mg，3.324mmol)合并于无水DMSO(13.75mL)中。添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)，62mg，0.5540mmol)，并且将混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并且搅拌15分钟。收集所得固体并且用水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷中并且经硫酸镁干燥。将混合物过滤并且浓缩以产生2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.01g，84％)。ESI-MS m/z计算值431.12，实测值432.1(M+1)⁺；保留时间：0.88分钟。

步骤4：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.01g，2.339mmol)和三氟乙酸(1.8mL，23.39mmol)合并于二氯甲烷(10mL)中并且在40℃下加热3小时。浓缩反应物。添加己烷，并且将混合物再次浓缩以产生2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(873mg，99％)ESI-MS m/z计算值375.06，实测值376.1(M+1)⁺；保留时间：0.69分钟。

步骤5：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.15g，0.3992mmol)和羰基二咪唑(77mg，0.4790mmol)在THF(2.0mL)中的溶液搅拌一小时，并且添加苯磺酰胺(81mg，0.5190mmol)和DBU(72μL，0.4790mmol)。搅拌反应物16小时，用1M柠檬酸水溶液酸化，并且用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥并且蒸发。通过胶体二氧化硅色谱法以一定梯度的甲醇/二氯甲烷(0％-5％)洗脱来纯化残余物以产生N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(160mg，78％)。ESI-MS m/z计算值514.07，实测值515.1(M+1)⁺；保留时间：0.74分钟。

步骤6：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(160mg，0.3107mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐(139mg，0.9321mmol)和碳酸钾(258mg，1.864mmol)于DMSO(1.5mL)中的混合物在130℃下搅拌17小时。将反应混合物用1M柠檬酸水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥并且蒸发以产生粗产物，其通过使用5mM HCl水溶液中10％-99％乙腈的梯度的反相HPLC进行纯化以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(87mg，47％)。ESI-MS m/z计算值591.21，实测值592.3(M+1)⁺；保留时间：2.21分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.70-7.62(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.10(d,J＝2.8Hz,1H),4.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.42(t,J＝10.5Hz,1H),2.28(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.17-2.01(m,3H),1.82(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.52(d,J＝9.4Hz,6H),1.36(t,J＝12.1Hz,1H),1.01-0.92(m,2H),0.92-0.85(m,2H),0.65(d,J＝6.3Hz,3H)。pKa:4.95±0.06。

N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的钠盐(化合物1的钠盐)的合成

将N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(1000mg，1.679mm ol)在加温下溶解于乙醇(19.87ml)中，通过注射器过滤器(0.2μm)澄清过滤，用温热乙醇(10ml)洗涤并且用1M NaOH(1.679ml，1.679mmol)处理温热溶液。将溶液在30℃-35℃下蒸发，与乙醇(约20ml)共蒸发3次，以产生固体，将其在真空下在45℃干燥箱中氮气流干燥过夜以产生951mg乳色固体。在真空下在45℃干燥箱中进一步以氮气流干燥固体隔周末。获得930mg(89％)灰白色非晶形固体状的N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的钠盐。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(dd,J＝6.7,3.1Hz,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(dd,J＝4.9,2.0Hz,3H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.01(d,J＝2.6Hz,1H),4.29(t,J＝7.0Hz,2H),2.93-2.78(m,2H),2.07(t,J＝7.1Hz,3H),1.78(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),1.52(d,J＝13.6Hz,6H),1.33(t,J＝12.0Hz,1H),1.00-0.92(m,2H),0.89(q,J＝5.3,4.6Hz,2H),0.71(d,J＝6.3Hz,3H)。EST-MSm/z计算值591.2127，实测值592.0(M+1)⁺；保留时间：3.28分钟。XRPD(参见图5)。

2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸的替代合成

步骤1：3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

将EtOH(20.00L，10体积)与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2000g，9.249mol，1.0当量)的混合物在氮气净化下添加至配备有回流冷凝器(10℃)的50L反应器中并且将夹套设定为40℃。搅拌混合物，并且随后经由加料漏斗逐份添加水合肼(538.9g的55％w/w，523.7mL的55％w/w，9.249mol，1.00当量)。一旦添加完成，将反应物加热至75℃持续22小时以产生3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的溶液，其直接用于下一步骤中。

步骤2：3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯

将3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶液自75℃冷却至40℃，随后添加三乙胺(TEA)(46.80g，64.46mL，462.5mmol，0.05当量)。经35分钟向反应器中添加Boc酸酐(2.119kg，9.711mol，1.05当量)于EtOH(2.000L，1当量)中的溶液。搅拌混合物4小时以完成反应；随后经15分钟添加水(10.00L，5.0体积)。将所得混合物冷却至20℃以完成产物的结晶。使晶体老化1小时，随后过滤混合物。将固体用EtOH(4.000L，2.0体积)与水(2.000L，1.0体积)的混合物洗涤。随后将固体在真空中干燥以产生无色精细针状结晶固体状的3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)-4-乙酯(1530g，65％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.61(s,1H),8.40(s,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.56(s,9H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤3：3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯

启动5L反应器，夹套设定为40℃，以450rpm搅拌，回流冷凝器处于室温下并且以氮气净化。向容器中装入甲苯(1.0L，10.0体积)、2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙醇(100.0g，648.8mmol，1.0当量)和3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(166.3g，648.8mmol)，并且搅拌混合物。向反应混合物中装入三苯基膦(195.7g，746.1mmol，1.15当量)，随后将反应器设定为维持40℃的内部温度。将偶氮二甲酸二异丙酯(150.9g，746.1mmol，1.15当量)添加至加料漏斗中并且添加至反应物中，同时将反应温度维持在40℃与50℃之间(加成为放热的，放热加成控制型)并且总计搅拌2.5小时。一旦通过HPLC认为反应完成，则添加庚烷(400mL，4体积)，并且经60分钟将溶液冷却至20℃，并且结晶出三苯基氧化膦-DIAD复合物(TPPO-DIAD)块状体。一旦达到室温，即过滤混合物，并且将固体用庚烷(400mL，4.0体积)洗涤并且抽干。滤液不经进一步纯化以在甲苯-庚烷中的溶液形式用于下一步骤中。

步骤4：3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

启动500mL反应器，夹套设定为40℃，以450rpm搅拌，回流冷凝器处于室温下并且以氮气净化。向容器中装入由约160mmol，65.0g的3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯在3体积甲苯中组成的甲苯溶液(通过将来自前述反应25％比例的滤液在旋转蒸发仪中浓缩至4体积所制备)。将反应物设定为维持40℃的内部温度并且一次性添加KOH(33.1g，1.5当量的45％KOH水溶液)，导致轻微放热加成，同时在移除保护基时产生CO₂。反应继续进行1.5小时，由HPLC监测，产物在反应期间部分结晶。向反应混合物中添加庚烷(160mL，2.5体积)并且经30分钟使反应物冷却至室温。将所得混合物过滤，并且将固体以庚烷(80.00mL，1.25体积)洗涤，抽干，随后在真空中干燥(55℃，真空)。获得52.3g粗无色固体状的3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，其不经进一步纯化即使用。

步骤5：3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸

启动500mL反应器，夹套设定为40℃，以450rpm搅拌，回流冷凝器处于室温下并且以氮气净化。向容器中装入甲醇(150.0mL，3.0体积)、3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶液(50.0g，171.1mmol，1.0当量)，并且搅拌反应物以使固体悬浮。将反应器设定为维持40℃的内部温度。向混合物中逐份添加KOH(96g的45％KOH水溶液，1.71mol，10.0当量)，维持内部温度<50℃。一旦完成添加，则将反应物设定为维持50℃的温度，并且反应继续进行23小时，由HPLC监测。一旦完成，则将反应物冷却至10℃，随后在旋转蒸发器上部分浓缩以移除大部分MeOH。将所得溶液用水(250mL，5.0体积)和2-Me-THF(150mL，3.0体积)稀释，并且转移至反应器中，在室温下搅拌，随后停止，并且使各层分离。测试各层，剩余TPPO-DIAD复合物在有机层中并且产物在水层中。将水层用2-Me-THF(100mL，2.0体积)再次洗涤，分离各层，并且将水层返回反应器容器中。启动搅拌器并且设定为450rpm，并且将反应器夹套设定为0℃。通过逐份添加6M HCl水溶液(427mL，15当量)将pH调整为pH酸性，维持内部温度在10℃与30℃之间。产物在接近pH中性时开始结晶，并伴随有强烈废气排放，并且因此缓慢添加酸，且随后一旦废气排放结束，则进一步添加以达到pH1。向所得悬浮液中添加2-Me-THF(400mL，8.0体积)，并且使产物溶解于有机层中。停止搅拌，分离各层，并且将水层返回反应器，搅拌并且用2-Me-THF(100mL，2.0体积)再萃取。将有机层在反应器中合并且在室温下搅拌，用盐水(100mL，2体积)洗涤，经Na₂SO₄干燥，经硅藻土过滤，并且用2-Me-THF(50mL，1.0体积)洗涤固体。将滤液转移至清洁旋转蒸发仪烧瓶中，搅拌，温至50℃并且添加庚烷(200mL，4.0体积)，并且随后通过添加庚烷(300mL，6.0体积)部分浓缩，并且随后以50mg3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸)接种并且在溶剂移除期间使产物结晶。当2-Me-THF块状体蒸馏掉时，停止蒸馏。关闭浴加热器，移除真空并且搅拌混合物并且冷却至室温。过滤(慢速)混合物并且将固体以庚烷(100mL，2.0体积)洗涤，并收集固体且在真空中干燥(50℃，旋转蒸发仪)。获得22.47g灰白色固体状的3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.45(s,2H),8.01(s,1H),4.26(t,J＝7.0Hz,2H),2.05(t,J＝7.0Hz,2H),0.92(m,4H)。

步骤6：3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑

将甲苯(490.0mL)、3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(70.0g，264.9mmol)和DMSO(70.00mL)的混合物置于反应器中并伴随搅拌加热至100℃。经15分钟向反应器中添加DBU(约20.16g，19.80mL，132.4mmol)。搅拌混合物20小时以完成反应，并且随后冷却至20℃。将混合物用水(350.0mL)洗涤，随后用0.5N HCl水溶液(280.0mL)洗涤，随后用水(2×140.0mL)洗涤并且最后用盐水(210.0mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并且随后向搅拌的浆料中添加活性炭(5g，Darco 100目)。将干燥的混合物经硅藻土过滤，并且用甲苯(140.0mL)洗涤固体且随后抽干。将滤液在旋转蒸发仪(50℃，真空)中浓缩以产生琥珀色油状物的3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑(30.89g，53％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.87(s,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),5.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.23-4.06(m,2H),2.01(t,J＝7.1Hz,2H),1.00-0.77(m,4H)。

步骤7：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯

将DMF(180.0mL)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(约29.97g，136.2mmol)、3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑(30.0g，136.2mmol)和K₂CO₃,(325目，约24.48g，177.1mmol)的混合物在20℃下添加至搅拌反应器中。随后向反应器中添加DABCO(约2.292g，20.43mmol)，并在20℃下搅拌混合物1小时，并且随后使温度增加至30℃，且搅拌混合物24小时以完成反应。将混合物冷却至20℃；随后缓慢添加水(360mL)。随后将混合物自反应器排出并且通过过滤分离固体。随后将固体用水(2×150mL)洗涤，且随后在55℃下在真空下干燥固体以产生精细米色固体状的2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(51.37g，93％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.21(d,J＝2.9Hz,1H),4.34(m,4H),2.09(t,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.00-0.84(m,4H)。

步骤8：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

在20℃下，在反应器中制备2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(50.0g，123.8mmol)于THF(300.0mL)中的溶液。添加EtOH(150.0mL)，随后添加NaOH水溶液(约59.44g的10％w/w，148.6mmol)。将混合物搅拌1小时以完成反应；随后缓慢添加1N HCl水溶液(750.0mL)。将所得悬浮液在10℃下搅拌30分钟，并且随后通过过滤分离固体。将固体用水(150mL，随后为2×100mL)洗涤，并且随后通过真空抽干。随后伴随加热在真空下进一步干燥固体以产生2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(42.29g，91％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.63(s,1H),8.48-8.35(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(d,J＝2.9Hz,1H),4.35(t,J＝7.1Hz,2H),2.09(t,J＝7.1Hz,2H),1.01-0.82(m,4H)。

合成实施例2：化合物2，(R)-N-(苯基磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺的合成

以与化合物1类似的方式，在NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)(7.5mL)和1,2-二乙氧基乙烷(1.5mL)中使用N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(1.5g，2.91mmol)、碳酸钾(2.0g，14.56mmol)、(4R)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(1.0g，6.7mmol)来合成(R)-N-(苯基磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺，从而产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4R)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(1.38g，79％)。ESI-MS m/z计算值591.2127，实测值592.0(M+1)⁺；保留时间：2.3分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.66(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.11(d,J＝2.8Hz,1H),4.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.41(t,J＝10.5Hz,1H),2.27(t,J＝8.7Hz,1H),2.07(t,J＝7.1Hz,3H),1.82(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.52(d,J＝9.4Hz,6H),1.36(t,J＝12.1Hz,1H),0.99-0.92(m,2H),0.88(tt,J＝3.9,1.6Hz,2H),0.64(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例3：化合物3，(S)-N-((4-羟基-3-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-((4-羟基-3-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺

将2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.843g，2.24mmol)和羰基二咪唑(434mg，2.68mmol)于THF(2.5mL)中的溶液搅拌2.5小时，并且添加4-羟基-3-甲氧基苯磺酰胺(0.500g，2.46mmol)和DBU(0.5mL，3.35mmol)。将反应物搅拌21小时，用乙酸乙酯(5mL)稀释，用1N盐酸水溶液(10mL)酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过胶体二氧化硅色谱法以一定梯度的乙酸乙酯/己烷(50％-100％)洗脱来纯化残余物以产生2-氯-N-((4-羟基-3-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(906mg，72％)。ESI-MS m/z计算值560.07，实测值515.1(M+1)⁺；保留时间：0.74分钟。

步骤B：(S)-N-((4-羟基-3-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺

将2-氯-N-((4-羟基-3-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(906mg，1.62mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐(545mg，3.64mmol)和碳酸钾(1.29g，9.33mmol)于DMSO(5.5mL)中的混合物在120℃下搅拌24小时。将反应混合物用15mL水和5mL乙酸乙酯稀释。随后将反应混合物用6N盐酸水溶液酸化，分离各层。用10mL乙酸乙酯萃取水层。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生粗产物，使用一定梯度的乙酸乙酯/己烷对其进行胶体二氧化硅色谱法来纯化以产生(S)-N-((4-羟基-3-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(470mg，45％)。ESI-MS m/z计算值637.2，实测值638.2(M+1)⁺；保留时间：10.07分钟。

合成实施例4：化合物4，N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

向THF(1.739mL)中的2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(196mg，0.5217mmol)中添加1,1’-羰基二咪唑(约106.6mg，0.6573mmol)并且搅拌反应物一小时。添加2-甲基苯磺酰胺(约89.32mg，0.5217mmol)，随后添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(约262.2mg，257.6μL，1.722mmol)并且搅拌反应物3小时。将反应物用乙酸乙酯和1M柠檬酸水溶液稀释并且分离各层。将有机层干燥并且浓缩，并且所得固体2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(约252mg)不经表征即用于下一步骤中。

步骤B：N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

向0.4mL DMSO中的2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(约252mg)和碳酸钾(392mg，2.84mmol)中添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(212mg，1.42mmol)，并且将反应物在130℃下搅拌16小时。将反应物冷却，用乙酸乙酯和1M柠檬酸水溶液稀释并且分离各层。将有机物干燥，浓缩并且通过胶体二氧化硅(24g)用0％-14％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化所得残余物以产生N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(60.6mg，19％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.10(d,J＝2.7Hz,1H),4.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.64(s,3H),2.39(d,J＝8.8Hz,2H),2.16(ddt,J＝11.8,9.0,4.5Hz,1H),2.08(t,J＝7.0Hz,2H),1.82(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.52(s,6H),1.35(t,J＝12.1Hz,1H),1.00-0.93(m,2H),0.92-0.84(m,2H),0.69(d,J＝6.2Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值605.23，实测值606.4(M+1)⁺；保留时间：1.92分钟

合成实施例5：化合物5，N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

向THF(1.7mL)中的2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.200g，0.532mmol)中添加1,1’-羰基二咪唑(108.8mg，0.6707mmol)并且搅拌反应物1小时。添加3-氟苯磺酰胺(93.25mg，0.5323mmol)，随后添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(267.5mg，262.8μL，1.757mmol)并且搅拌反应物2小时。将反应物用乙酸乙酯和1M柠檬酸水溶液稀释并且分离各层。将有机物干燥并且浓缩，并且所得固体2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(约259mg)不经表征即用于下一步骤中。

步骤B：N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

向0.4mL DMSO中的2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(约259mg，0.486mmol)和碳酸钾(389.6mg，2.819mmol)中添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(211.0mg，1.41mmol)并且将反应物在130℃下搅拌16小时。将反应物冷却，用乙酸乙酯和1M柠檬酸水溶液稀释并且分离各层。将有机物干燥，浓缩并且在胶体二氧化硅(24g)上用0％-14％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化所得残余物以产生N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(50.0mg，15％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.87-7.77(m,2H),7.65(td,J＝8.1,5.3Hz,1H),7.46(tdd,J＝8.5,2.5,1.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),5.95(d,J＝2.8Hz,1H),4.37(t,J＝7.0Hz,2H),3.34(s,1H),2.68(t,J＝10.3Hz,1H),2.56-2.48(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.10(t,J＝7.0Hz,2H),1.89(dd,J＝11.9,5.7Hz,1H),1.59(d,J＝9.7Hz,6H),1.48(t,J＝12.1Hz,1H),1.02-0.96(m,2H),0.86-0.77(m,5H)。ESI-MS m/z计算值609.2，实测值610.3(M+1)⁺；保留时间：0.81分钟

合成实施例6：化合物6，2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷-1-基]-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.100g，0.266mmol)和CDI(约51.38mg，0.3169mmol)合并于THF(600.0μL)中并且在室温下搅拌2小时。添加4-羟基苯磺酰胺(约50.69mg，0.2927mmol)，随后添加DBU(约54.41mg，53.45μL，0.3574mmol)并且在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用10mL的1M柠檬酸水溶液稀释，并且用三份10mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以产生白色固体2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(128mg，91％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值530.1，实测值531.0(M+1)⁺；保留时间：0.69分钟。

步骤B：2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷-1-基]-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(1.0g，1.9mmol)、(S)-2,2-二甲基-4-(甲基-d₃)吡咯烷-3,3-d₂盐酸盐(0.892g，5.66mmol)和碳酸钾(1.55g，11.2mmol)合并于DMSO(6mL)中并且加热至130℃持续16小时。将反应物冷却至室温，并且用水(10mL)稀释。在搅拌15分钟后，向混合物中添加乙酸乙酯(50mL)。将混合物用1M柠檬酸水溶液(pH约为3-4)(30mL)酸化并且分离各层。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过使用0％-30％梯度的乙酸乙酯/庚烷的柱色谱法(24g胶体二氧化硅)来纯化所获得的粗材料。通过HPLC分析单独级分并且将满足所需纯度规格的级分合并，蒸发并在9:1乙酸乙酯/MTBE的混合物中湿磨。将有机物蒸发至10％并且将获得的固体过滤并在高真空下干燥过夜以产生浅白色固体状的2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷-1-基]-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.38g，32％)。ESI-MS m/z计算值612.2，实测值613.7(M+1)⁺；保留时间：1.40分钟。

合成实施例7：化合物7，N-(苯磺酰基)-2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-羟基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

在氮气氛下，向反应容器中装入N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-羟基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.500g，0.942mmol)、(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷(盐酸盐)(320mg，2.07mmol)、NMP(3.000mL)和1,2-二乙氧基乙烷(500.0μL)。添加碳酸钾(650.8mg，4.709mmol)并将反应混合物加热至130℃。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却并用水(2.000mL)稀释，并且以逐滴添加的HCl水溶液(1.3mL的6M，7.800mmol)将pH调整至<3。进一步用盐酸(146.0μL的6M，0.8760mmol)调整pH。将水层用乙酸乙酯(4mL)萃取两次并且将合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。随后将有机层浓缩成残余物，使用0％-60％梯度的乙酸乙酯/己烷对其进行胶体二氧化硅纯化。随后将此材料在庚烷与MTBE的混合物中湿磨以产生N-(苯磺酰基)-2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-羟基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(266mg，46％)ESI-MS m/z计算值612.2，实测值613.1(M+1)⁺；保留时间：1.67分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.05-7.94(m,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.12(d,J＝2.8Hz,1H),5.57(dd,J＝5.5,2.7Hz,1H),4.42-4.28(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.89(d,J＝4.9Hz,1H),2.39(d,J＝10.5Hz,1H),2.37-2.22(m,1H),2.06(dd,J＝10.6,7.0Hz,1H),1.52(d,J＝9.7Hz,6H),1.04-0.83(m,4H)。

(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷盐酸盐的合成

步骤A：甲基-d₃ 4-甲基-2-(甲基-d₃)-4-硝基戊酸酯-3,3-d₂

向配备有磁性搅拌棒、氮气管线和具有加热套的J-Kem热电偶的500-mL三颈圆底烧瓶中装入2-硝基丙烷(34.3g，385mmol)、d₈-甲基丙烯酸甲酯(50.0g，460mmol)，并且在环境温度下搅拌，此时一次性添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，1.47g，9.62mmol)。反应溶液在20℃至约40℃下放热并且进行搅拌而不加热或冷却持续16小时。反应仅部分完成(HPLC)，因此将溶液在80℃下加温4小时。将反应混合物用MTBE(170mL)稀释，用1M HCl(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩(29”Hg，在60℃下)以移除溶剂和任何残余起始材料，从而产生淡黄色油状物的产物(75g，99％)。其不被蒸馏进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤B：甲基-d₃(S)-4-甲基-2-(甲基-d₃)-4-硝基戊酸酯-3,3-d₂

向配备有顶置式机械搅拌器、氮气管线和具有加热套的J-Kem热电偶的5-L三颈圆底烧瓶中装入甲基-d₃ 4-甲基-2-(甲基-d₃)-4-硝基戊酸酯-3,3-d₂(75g，380mmol)和2000mL的pH 7.5磷酸钠缓冲液(0.8M)。向其中添加来自Rhizomucor miehei的脂肪酶(sigma L4277，来自Novozymes的palatase)(0.5体积)并且在30℃下搅拌25小时。手性HPLC(ADH 4.6×250mm，5μm，1.0mL/分钟，98％庚烷/2％IPA)显示99.8/0.2比率的对映异构体。将反应混合物用MTBE萃取两次(每次1L)。有机物包括在萃取期间形成的任何乳液。将合并的有机物用碳酸氢钠水溶液(5体积)、盐水(5体积)洗涤两次，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以产生浅黄色油状物的所需产物甲基-d₃(S)-4-甲基-2-(甲基-d₃)-4-硝基戊酸酯-3,3-d₂(32.5g，43％产率)。

步骤C：(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d₃)吡咯烷-2-酮-4,4-d₂

将高压容器(Parr震荡瓶，500mL)用N₂净化并且维持在N₂下。向容器中依次装入经去离子水冲洗(3次)的潮湿2800Ni(6.1g)、甲基-d₃(S)-4-甲基-2-(甲基-d₃)-4-硝基戊酸酯-3,3-d₂(32.5g，165mmol)和乙醇(290mL)。将容器密封并且抽空/用N₂回填(3次)。不搅拌，随后将容器抽空并且用H₂回填(30psi)。震荡帕尔瓶(Parr bottle)，同时将内容物加热至60℃，并且将H₂压力维持在30psi持续8小时。将容器抽空/用N₂回填(3次)并且通过真空过滤(硅藻土垫；N₂层)移除内容物。用乙醇(3×50mL)洗涤烧瓶/过滤器垫。最终洗涤后，将溶剂润湿的滤饼转移至另一接收器中并且用水覆盖进行处置。注意：任何时间，催化剂均不应完全干燥(在整个过滤过程中保持湿润)。将滤液和洗涤液合并且浓缩(40℃/40托)以产生白色固体状的(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d₃)吡咯烷-2-酮-4,4-d₂(20g，92％)。

步骤D：(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷盐酸盐

向配备有顶置式机械搅拌器、氮气管线和J-Kem热电偶的1-L三颈圆底烧瓶中装入自20℃加温至36℃(混合的热量)的THF(80mL，4体积)中的氢化锂铝颗粒物(7.6g，202mmol)。经30分钟向悬浮液中添加(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d₃)吡咯烷-2-酮-4,4-d₂(20.g，150mmol)于THF(120mL，6体积)中的溶液，同时使反应温度上升至约60℃。反应温度增加至接近回流(约68℃)并且在此维持16小时。将反应混合物冷却至低于40℃并且用200mL(10体积)的MTBE稀释。通过经2小时逐滴添加硫酸钠饱和水溶液(1体积)缓慢淬灭混合物。注意：观察到剧烈脱气(H₂)，混合物变稠，随后变稀，并且深灰色混合物转变成白色。添加完成后，将反应混合物冷却至室温。通过过滤(硅藻土垫)移除固体并且用乙酸乙酯(4体积)洗涤。在外部冷却和N₂层下，将滤液和洗涤液合并且通过逐滴添加无水4M HCl/二噁烷(38mL，152mmol)进行处理，同时将温度维持在低于20℃。添加完成后(20分钟)，在真空下在45℃下浓缩所得悬浮液。在浓缩期间用庚烷(4体积)回填悬浮液两次。将悬浮液冷却至低于30℃，此时在N₂层下通过过滤收集固体。将固体在N₂抽吸下干燥并且在高真空下在45℃下进一步干燥以产生(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷盐酸盐(17.5g，75％)。产物相当吸湿，因此在氮气下进行操控。

合成实施例8：化合物8，6-[3-(二螺[2.0.2⁴.1³]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(邻甲苯基磺酰基)-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

将2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2⁴.1³]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(邻甲苯基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(0.170g，0.341mmol)和(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(0.116g，1.02mmol)合并且溶解于DMSO(2mL)中。添加精细研磨的碳酸钾(95mg，0.68mmol)。将反应混合物密封并且过夜加热至130℃。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用柠檬酸水溶液(1M，2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在12克硅胶柱上，通过硅胶柱色谱法用0％-20％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脱来分离产物以产生6-[3-(二螺[2.0.2⁴.1³]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(邻甲苯基磺酰基)-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.030g，15％)。ESI-MS m/z计算值575.26，实测值576.36(M+1)⁺；保留时间：2.46分钟。

合成实施例9：化合物9，N-(苯磺酰基)-2-[4-(羟甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-羟甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯

将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(3.6mL,24mmol)添加至2-硝基丙烷(26.5mL,292mmol)中。将此混合物加热至65℃并且关闭加热，并逐滴添加2-(羟甲基)丙烯酸甲酯(25mL,243mmol)。随后在80℃下恢复开启加热。加热1小时后，关闭加热并且将反应物在室温下搅拌过夜，之后在80℃下再加热2小时。将反应物用乙酸乙酯(250mL)稀释并且用1M盐酸(2×125mL)、碳酸氢盐水溶液(125mL)和盐水(125mL)洗涤。在330g硅胶柱上，在0％-60％己烷:乙醚中以55％-60％洗脱来色谱法反应产物混合物，以产生淡绿色油状的2-羟甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(29.68g，60％)。ESI-MS m/z计算值205.21，实测值206.1(M+1)⁺。保留时间：1.67分钟。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)ppm1.50-1.59(m,6H)1.85-1.98(m,1H)2.10-2.23(m,1H)2.36-2.50(m,1H)2.60(d,J＝5.71Hz,1H)3.66-3.77(s,3H)

步骤B：3-羟甲基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮

将羟甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(4.45g，21.7mmol)添加至无水乙醇(60mL)中，随后添加雷尼镍(Raney Nickel)(1.7g，约15％wt)。将反应物在60℃下，在2巴H₂下加热过夜。添加更多雷尼镍(1.0g，约50％wt)并将反应物在60℃下，在5巴H₂下加热3.5小时。此时，添加更多2-羟甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.95g，19.3mmol)并将反应物加热72小时，再填充H₂以维持5巴。将反应物通过硅藻土过滤并且用甲醇洗涤。在硅胶上色谱法粗反应物，并且以0％-10％二氯甲烷:甲醇在10％下洗脱，产生白色固体状的3-羟甲基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(3.69g，63％)。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm 1.31(d,J＝9.01Hz,6H)1.72(dd,J＝12.52,10.33Hz,1H)2.04(dd,J＝12.58,8.84Hz,1H)2.73-2.91(m,1H)3.31(d,J＝4.72Hz,1H)3.64-3.95(m,2H)5.93(br.s.,1H)

步骤C：(5,5-二甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇

将氢化锂铝(3.90g，103.00mmol)悬浮于四氢呋喃(60mL)中。随后逐滴添加四氢呋喃(30mL)中的羟甲基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(3.69g，25.77mmol)，并且将反应物在65℃下加热40小时。将反应物用2-甲基-四氢呋喃(125mL)稀释并且随后在冰浴中冷却，之后逐滴添加饱和Rochelle盐水溶液(200mL)。将有机层用2-甲基-四氢呋喃(2×200mL)萃取并且经硫酸钠干燥以产生粗(5,5-二甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇(3.47g，104％)。¹H NMR(250MHz,CDCl₃δppm 1.06-1.24(m,6H)1.29(dd,J＝12.58,7.20Hz,2H)1.43(s,1H)1.68-1.89(bs,1H)2.31-2.52(m,1H)2.83(dd,J＝11.10,5.49Hz,1H)3.05-3.26(m,1H)3.48-3.71(m,1H)

步骤D：4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷

向(5,5-二甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇(3.08g，23.8mmol)、乙腈(24mL)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.31g，28.6mmol)中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.3mL，35.7mmol)。将反应物搅拌3.5小时。将反应物用氯仿(250mL)稀释并且用水(125mL)和盐水(125mL)洗涤，随后经硫酸钠干燥。在硅胶上色谱法粗物质并且用二氯甲烷/甲醇洗脱，用15％-35％甲醇洗脱以在两次柱后产生黄色油状的4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷(3.88g，67％)。ESI-MS m/z计算值243.47，实测值244.2(M+1)⁺，保留时间：2.52分钟。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δppm-0.05-0.11(m,6H)0.89(s,9H)1.19(d,J＝18.02Hz,6H)1.25-1.32(m,1H)1.74(dd,J＝12.63,8.79Hz,1H)1.92(br.s.,1H)2.32-2.50(m,1H)2.81(dd,J＝11.54,6.37Hz,1H)3.11(dd,J＝11.48,7.97Hz,1H)3.45-3.61(m,2H)

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-[4-(羟甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.04855mmol)、叔丁基-[(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-二甲基-硅烷(约35.45mg，0.1456mmol)和K₂CO₃(约33.56mg，0.2428mmol)合并于DMSO(0.5mL)中并且在130℃下加热16小时。将反应物在1M柠檬酸溶液与乙酸乙酯之间分配并且分离有机物。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法，用0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(苯磺酰基)-2-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(15mg，43％)ESI-MS m/z计算值721.2941，实测值722.4(M+1)⁺；保留时间：0.97分钟。

步骤F：N-(苯磺酰基)-2-[4-(羟甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(15mg，43％)溶解于THF(1mL)中并且在冰浴中冷却。添加THF中的四正丁基氟化铵(300μL的1M，0.3000mmol)并且使反应物温至室温。将反应混合物搅拌1小时并且随后在乙酸乙酯与1M柠檬酸溶液之间分配。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法，以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(苯磺酰基)-2-[4-(羟甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(8.5mg，29％)，ESI-MS m/z计算值607.20764，实测值608.4(M+1)⁺；保留时间：1.9分钟。

合成实施例10：化合物10，N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

(1-三氟甲基-环丁基)-甲醇

将1-三氟甲基-环丁烷甲酸(5.0g，30.mmol)溶解于乙醚(60mL)中并且冷却至0℃。逐滴添加氢化锂铝(38.66mL，1M于乙醚之中)并且使溶液温至室温过夜。伴随搅拌将反应溶液冷却至0℃，并且添加十水合硫酸钠，其导致逐渐释放气体。继续逐份添加直至在室温下不再观察到起泡。随后经硅藻土床过滤反应溶液，用乙醚洗涤。将滤液在减压下浓缩以产生5.44g含有所需产物和一些乙醚残余物(通过NMR积分为36％)的混合物。这产生无色油状的1-三氟甲基-环丁基-甲醇(3.46g，78％)。¹H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm):3.82(s,2H),2.39-2.14(m,2H),2.10-1.85(m,4H)。

3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯

将1-三氟甲基-环丁基-甲醇(1.50g，9.73mmol)和3-氧代-2,3-二氢-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.63g，8.85mmol)溶解于无水四氢呋喃(32mL)中。通过超声处理并且用氮气冲洗使溶液脱气。添加三苯基膦(2.55g，9.73mmol)，并且随后逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.92mL，9.73mmol)。添加完成后，将反应物加热至50℃持续16小时。冷却至室温后，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用1M氢氧化钠溶液(2×100mL)洗涤，随后用盐水(125mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱法使用0％-10％乙酸乙酯/己烷的梯度方法来纯化粗的黄色油状物，以产生灰白色固体状的3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.48g，87％)。ESI-MS m/z计算值320.31，实测值321.1(M+1)⁺。保留时间：3.74分钟

3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-1H-吡唑盐酸盐

将3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.48g，7.74mmol)溶解于4M盐酸/二噁烷(77mL)中。在室温下搅拌溶液过夜，随后在减压下移除挥发物以产生白色粉末状的3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-1H-吡唑的盐酸盐(1.95g，98％)。ESI-MS m/z计算值220.20，实测值221.2(M+1)⁺。保留时间：2.67分钟。

2-氯-6-(3-((1-(三氟甲基)环丁基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸叔丁酯

将3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-1H-吡唑盐酸盐(1.95g，7.61mmol)和2,6-二氯-烟酸叔丁酯(1.89g，7.62mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)中，并且添加碳酸钾(4.21g，30.5mmol)，随后添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.43g，3.8mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，随后添加水(150mL)并且用4:1的乙酸乙酯:己烷(100mL)萃取水层。将有机相用盐水(70mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过使用0％-10％乙酸乙酯/己烷的梯度方法对粗油状物进行硅胶色谱法纯化以产生白色固体状的2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟酸叔丁酯(1.94g，66％)。ESI-MS m/z计算值431.85，实测值432.2(M+1)⁺。保留时间：4.61分钟。

2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟酸

将2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟酸叔丁酯(1.9g，4.40mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中并且添加三氟乙酸(5.0mL)。在室温下搅拌反应溶液过夜，此后在减压下移除挥发物以产生白色固体状的2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟酸(1.61g，97％)。ESI-MS m/z计算值375.74，实测值376.2(M+1)⁺。保留时间：3.57分钟。

N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

向2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.150g，0.399mmol)于无水四氢呋喃(3.0mL)中的搅拌溶液一次性添加CDI(78mg，0.4810mmol)。在环境温度下搅拌溶液2小时。随后一次性添加固体苯磺酰胺(76mg，0.48mmol)，随后添加DBU(183mg，1.20mmol)并且在环境温度下再搅拌茶色溶液2小时。向反应混合物中缓慢添加柠檬酸(2.5mL的1.0M，2.500mmol)，随后添加盐水(5mL)。搅拌10分钟后，将均质材料用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。在真空下干燥1小时后，获得白色固体状的N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(181mg，88％)。其含有一些起始酸杂质，并且不经进一步纯化即用于后续步骤中。ESI-MS m/z计算值514.0689，实测值515.1(M+1)⁺；保留时间：1.98分钟

N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

在氮气氛下，在130℃下，将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]-甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.160g，0.311mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(139mg，0.932mmol)和碳酸钾(215mg，1.554mmol)的混合物在无水二甲亚砜(2.7mL)中搅拌18小时。使反应物冷却至环境温度并且用水(15mL)稀释且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机物用1M柠檬酸水溶液(310μL的1.0M，0.3107mmol)和盐水连续洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以产生黄色粗材料。从使用40g金硅胶柱并以0％-5％甲醇/二氯甲烷(经45分钟)洗脱的CombiFlashRf系统将其纯化。在25分钟时产生产物(2.6％甲醇)。将所需级分合并且在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥过夜后，获得N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(HCl盐，40mg，20％)。ESI-MS m/z计算值591.2127，实测值592.3(M+1)⁺；保留时间：2.25分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.2,2.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(tt,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.65(dt,J＝8.2,2.0Hz,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.18(d,J＝2.8Hz,1H),4.48(s,2H),2.42(t,J＝10.5Hz,1H),2.36-2.22(m,3H),2.11(td,J＝12.1,5.7Hz,4H),1.95(qd,J＝9.7,4.3Hz,1H),1.83(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),1.54(s,3H),1.51(s,3H),1.37(t,J＝12.2Hz,1H),0.65(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例11：化合物11，N-(4-氰基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(4-氰基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(186.4mg，0.5mmol)和1,1'-羰基二咪唑(97.29mg，0.60mmol)于THF(2.5mL)中的溶液搅拌30分钟，并且添加4-氰基-2-甲基-苯磺酰胺(127.5mg，0.65mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(89.7μL，0.60mmol)。16小时后，将反应物用1M柠檬酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且蒸发。通过具有二氯甲烷中0％-5％甲醇的硅胶色谱法纯化残余物以产生2-氯-N-(4-氰基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(270mg，100％)。ESI-MS m/z计算值539.06，实测值540.1(M+1)⁺；保留时间：0.73分钟。

步骤B：N-(4-氰基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(4-氰基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(270mg，0.50mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(168.1mg，1.123mmol)和碳酸钾(310.4mg，2.246mmol)于DMSO(1.87mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。将反应物用1M柠檬酸水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过具有二氯甲烷中0％-5％甲醇的硅胶色谱法纯化残余物以产生不纯产物。使用反相HPLC-MS方法，使用Phenomenex(pn：00C-4252-U0-AX)出售的Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒度)并且经15.0分钟自1％运行至99％流动相B的双重梯度对不纯产物进行再纯化。流动相A＝H₂O(5mM HCl)，流动相B＝CH₃CN，流动速率＝50mL/分钟并且柱温度＝25℃以提供N-(4-氰基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(150mg，48％)ESI-MS m/z计算值616.21，实测值617.3(M+1)⁺；保留时间：2.06分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.96(s,1H),8.23-8.18(m,2H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.16(d,J＝2.7Hz,1H),4.43-4.32(m,2H),2.67(s,3H),2.27(d,J＝3.5Hz,1H),2.25(s,1H),2.17(dd,J＝11.3,5.7Hz,1H),1.83(dd,J＝11.9,5.3Hz,1H),1.52(d,J＝4.4Hz,6H),1.36(s,1H),1.09(dt,J＝5.5,1.6Hz,4H),0.70(d,J＝6.0Hz,3H)。

合成实施例12：化合物12，N-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(186.4mg，0.5mmol)和1,1'-羰基二咪唑(97.29mg，0.60mmol)于THF(2.5mL)中的溶液搅拌30分钟，并且添加2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰胺(130.8mg，0.65mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(89.7μL，0.60mmol)。16小时后，将反应物用1M柠檬酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且蒸发。通过具有二氯甲烷中0％-5％甲醇的硅胶色谱法纯化残余物以产生无色固体状的2-氯-N-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(210mg，77％)ESI-MSm/z计算值544.1，实测值545.1(M+1)⁺；保留时间：0.73分钟。

步骤B：N-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(210mg，0.3854mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(168.1mg，1.123mmol)和碳酸钾(310.4mg，2.246mmol)于DMSO(1.87mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。将反应物用1M柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过具有二氯甲烷中0％-5％甲醇的硅胶色谱法纯化残余物以产生不纯产物。使用反相HPLC-MS方法，使用Phenomenex(pn：00C-4252-U0-AX)出售的Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒度)并且经15.0分钟自1％运行至99％流动相B的双重梯度对不纯产物进行再纯化。流动相A＝H₂O(5mM HCl)，流动相B＝CH₃CN，流动速率＝50mL/分钟并且柱温度＝25℃以提供N-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(95mg，39.25％)ESI-MS m/z计算值621.2，实测值622.3(M+1)+；保留时间：2.19分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(t,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝1.4Hz,1H),6.94(dd,J＝10.1,8.1Hz,2H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.43-4.30(m,2H),3.89(s,3H),2.49-2.38(m,2H),2.37(s,3H),2.21(dd,J＝11.2,6.1Hz,1H),1.85(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.53(d,J＝11.0Hz,6H),1.37(s,1H),1.12-1.04(m,4H),0.78(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例13：化合物13：N-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(186.4mg，0.5mmol)和1,1'-羰基二咪唑(97.29mg，0.60mmol)于THF(2.5mL)中的溶液搅拌30分钟，并且添加2,4-二甲氧基苯磺酰胺(141.2mg，0.65mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(89.7μL，0.60mmol)。16小时后，将反应物用1M柠檬酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且蒸发。通过具有二氯甲烷中0％-5％甲醇的硅胶色谱法纯化残余物以产生无色固体状的2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(210mg，75％)ESI-MS m/z计算值560.1，实测值561.1(M+1)⁺；保留时间：0.71分钟。

步骤B：N-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(210mg，0.3744mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(168.1mg，1.123mmol)和碳酸钾(310.4mg，2.246mmol)于DMSO(1.87mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。将反应物用1M柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过具有二氯甲烷中0％-5％甲醇的硅胶色谱法纯化残余物以产生不纯产物。使用反相HPLC-MS方法，使用Phenomenex(pn：00C-4252-U0-AX)出售的Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒度)并且经15.0分钟自1％运行至99％流动相B的双重梯度对不纯产物进行再纯化。流动相A＝H₂O(5mM HCl)，流动相B＝CH₃CN，流动速率＝50mL/分钟并且柱温度＝25℃以提供N-(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(110mg，46％)ESI-MS m/z计算值637.2，实测值638.3(M+1)⁺；保留时间：2.14分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.34(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.54(s,1H),2.42(dd,J＝10.5,7.0Hz,1H),2.21(dd,J＝11.6,5.9Hz,1H),1.85(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.55(s,3H),1.52(s,3H),1.38(s,1H),1.09(dt,J＝5.9,1.6Hz,4H),0.80(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例14：化合物14：N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

5000mL的3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、加料漏斗、水冷却回流冷凝器和氮气入口/出口。在氮气氛下向容器中装入5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(70g，0.3800mol)和四氢呋喃(840mL，12mL/g)，其提供澄清的浅黄色溶液。开始搅拌并且记录19℃时的罐温度。随后向容器中装入一次性纯净添加的[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇(58.56g，0.4180mol)，随后以固体形式一次性添加三苯基膦(109.6g，0.4180mol)。随后以经1小时逐滴纯净添加的偶氮二甲酸二异丙酯(澄清的微红色-橙色液体)(82.3mL，0.4180mol)处理所得澄清的浅黄色溶液，其导致逐渐放热至40℃和澄清的淡琥珀色溶液。随后将反应混合物加热至50℃的罐温度并且维持此条件2小时，此时通过LC/MS分析表明起始材料完全消耗。将澄清的琥珀色反应混合物在减压下浓缩并且将所得澄清的深琥珀色油状物悬浮于甲苯(560mL)中并在室温下搅拌1小时，在此期间固体(三苯基氧化膦MW＝278.28)沉淀。将浓稠浆料通过玻璃粉Buchner漏斗过滤并将滤饼用甲苯(150mL)置换洗涤并且随后牵拉30分钟。将澄清的琥珀色滤液在减压下浓缩以提供澄清的琥珀色油状物。通过硅胶柱快速色谱法(硅藻土上的固体负载，1.5kg RediSep柱)用100％己烷至20％EtOAc/己烷的梯度洗脱来纯化材料，收集450mL级分。产物在约5％EtOAc/己烷中洗脱。将所需级分合并在减压下浓缩以提供澄清的浅黄色油状物作为所需产物3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(81g，0.264mol，70％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.9Hz,1H),6.14(d,J＝3.0Hz,1H),4.31(s,2H),1.55(s,9H),1.07(dp,J＝4.9,1.3Hz,4H)。ESI-MS m/z计算值306.11914，实测值259.0(M-48)+；保留时间：1.76分钟

步骤B：3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1H-吡唑

5000mL的3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针、水冷却回流冷凝器、加料漏斗和氮气入口/出口。在氮气氛下向容器中装入3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(80g，0.2612mol)、二氯甲烷(320mL，4mL/g)和甲醇(320mL，4mL/g)，其提供澄清的浅黄色溶液。开始搅拌并且记录19℃时的罐温度。向加料漏斗中装入随后经1小时逐滴添加的4M HCl/1,4-二噁烷(195.9mL，0.7836mol)，这导致逐渐放热至30℃。将所得澄清的浅黄色溶液加热至45℃的罐温度并且维持此条件1小时，此时通过LC/MS分析表明反应完成。使反应混合物冷却至室温并且随后在减压下浓缩。将剩余残余物溶解于叔丁基甲基醚(640mL)中并且随后转移至分液漏斗中并由2M氢氧化钠溶液(391.8mL，0.7836mol)分配。移除有机层并且用叔丁基甲基醚(2×200mL)萃取残余含水物。将合并的有机物用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤，经硫酸钠(300g)干燥且随后通过玻璃粉Buchner漏斗过滤。将澄清的浅黄色滤液在减压下浓缩以提供澄清的淡黄色油状物，其被静置固化以提供白色固体(49.5g，0.240mol，92％)作为所需产物3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1H-吡唑。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),5.67(d,J＝2.4Hz,1H),4.19(s,2H),1.09-0.97(m,4H)。ESI-MS m/z计算值206.0667，实测值207.0(M+1)+；保留时间：1.07分钟。

步骤C：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

5000mL的3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、用作第二容器的冷却浴、J-Kem温度探针、水冷却回流冷凝器、加料漏斗和氮气入口/出口。在氮气氛下向容器中装入3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1H-吡唑(45g，0.2183mol)和N,N-二甲基甲酰胺(540mL，12mL/g)，其提供澄清的浅黄色溶液。开始搅拌并且记录17℃时的罐温度。随后向容器中装入以固体形式一次性添加的2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(54.16g，0.2183mol)。随后以一次性以固体形式添加的碳酸钾(39.22g，0.2838mol)，随后以一次性以固体形式添加的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.67g，0.03274mol)处理所得澄清的浅黄色溶液。在室温下搅拌所得浅黄色悬浮液24小时。将反应混合物用碎冰/水冷却浴冷却至10℃。向加料漏斗中装入经45分钟逐滴添加的水(540mL)，其产生浓稠悬浮液并且放热至15℃。在15℃下继续搅拌所得悬浮液30分钟并且随后通过玻璃粉Buchner漏斗过滤。将滤饼用水(2×500ml)置换洗涤并且随后在Buchner中牵拉2小时。随后使材料风干过夜以提供(73g，0.175mol，80％)白色颗粒固体状的2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z计算值361.0441，实测值361.9(M+1)+；保留时间：2.27分钟。

步骤D：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

1000mL的3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、加料漏斗、水冷却回流冷凝器和氮气入口/出口。在氮气氛下向容器中装入2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(70g，0.1675mol)和2-丙醇(350mL)，其提供灰白色悬浮液。开始搅拌并且记录19℃时的罐温度。向加料漏斗中装入经10分钟逐滴添加的6M HCl水溶液(139.6mL，0.8375mol)，其导致放热至30℃。随后将所得悬浮液加热至回流(罐温度为约82℃)。被加热，悬浮液变为澄清的浅黄色溶液(此时的罐温度为约75℃)。在回流下搅拌约30分钟后，固体开始沉淀。在回流下再继续搅拌悬浮液30分钟，此时经15分钟逐滴添加水(210mL)。随后移除热量并继续搅拌悬浮液且使其缓慢冷却至室温。通过在玻璃粉Buchner漏斗中真空过滤收集材料并将滤饼以1:1的水/2-丙醇(100mL)、随后用水(2×100mL)置换洗涤，并且随后在Buchner中牵拉30分钟。将材料在45℃真空烘箱中进一步干燥24小时以提供白色固体状的2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(56g，0.155mol，92％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.64(s,1H),8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.9Hz,1H),4.41(s,2H),1.16-1.07(m,4H)。ESI-MS m/z计算值361.0441，实测值361.9(M+1)+；保留时间：3.23分钟

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150mg，0.4144mmol)溶解于THF(2.000mL)中。添加CDI(约80.64mg，0.4973mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。添加苯磺酰胺(约84.68mg，0.5387mmol)，随后添加DBU(约126.2mg，124.0μL，0.8288mmol)。在室温下再搅拌反应混合物1.5小时。将反应混合物浓缩至一半体积，用二氯甲烷稀释并且直接注射至12克的硅胶柱上且经受0％-10％甲醇/二氯甲烷的梯度；产物以10％洗脱。将含有所需产物的级分合并且浓缩。获得澄清无色油状物的N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(168mg，81％)。ESI-MS m/z计算值500.05328，实测值501.0(M+1)+；保留时间：1.92分钟(3分钟运行)

步骤F：N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(168mg，0.3354mmol)和(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(约150.6mg，1.006mmol)合并且溶解于DMSO(0.5mL)中。添加精细研磨的碳酸钾(约278.1mg，2.012mmol)，并且在130℃下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用1M柠檬酸水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法：24克硅胶柱，0％-5％MeOH/DCM梯度纯化粗产物；产物以2.5％洗脱。将纯级分合并且在减压下浓缩，并且与MeOH共沸以提供N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(74.9mg，39％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.66(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.43-4.30(m,2H),2.40(t,J＝10.5Hz,1H),2.26(t,J＝8.6Hz,1H),2.09(dt,J＝12.3,6.4Hz,1H),1.82(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),1.53(s,3H),1.51(s,3H),1.36(t,J＝12.1Hz,1H),1.15-1.04(m,4H),0.64(d,J＝6.2Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值577.1971，实测值578.3(M+1)+；保留时间：2.16分钟(3分钟运行)。

合成实施例15：化合物15：N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

在氮气下在0℃下向Ph₃P(约51.28g，195.5mmol)于甲苯(360.0mL)中的脱气溶液中逐滴添加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(约39.53g，37.86mL，195.5mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，提供白色浆料。在约5℃下经2小时向混合物中逐滴添加(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲醇(约29.84g的70％w/w，162.9mmol)和3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(30g，162.9mmol)于甲苯(600.0mL)中的溶液。将混合物温至环境温度并搅拌18小时。将混合物加热至75℃总计持续6小时并且随后使其冷却至环境温度。将浆料以庚烷(900.0mL)稀释并在环境温度下搅拌3小时。经硅藻土过滤浆料并且用100mL庚烷将沉淀物洗涤3次。将滤液在真空中浓缩，提供浓稠黄色油状物。在负载有二氯甲烷的750克硅胶柱上对粗产物进行色谱法并且以0％-20％EtOAc/己烷梯度洗脱。将所收集的含有产物的级分在真空中浓缩，产生灰白色固体。获得3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(30.1g，63％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(d,J＝3.0Hz,1H),5.88(d,J＝2.9Hz,1H),4.30(d,J＝7.7Hz,2H),1.61(s,9H),1.12(s,6H),1.04(s,6H),0.70(t,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值294.19434，实测值295.0(M+1)+；保留时间：2.19分钟

步骤B：3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]-1H-吡唑

向3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(127g，431.4mmol)于THF(317.5mL)和乙醇(635.0mL)中的溶液缓慢添加氢氧化钠(约431.4mL的2M，862.8mmol)并在室温下搅拌过夜。在减压下移除大部分溶剂。将水性残余物用水(400mL)稀释并用甲基叔丁基醚(762.0mL)萃取。将有机相用盐水(2×300mL)洗涤两次，并将水相用甲基叔丁基醚(250mL)反萃取一次。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发以产生粘性油状物的3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]-1H-吡唑(75g，89％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),7.48(t,J＝2.1Hz,1H),5.65(s,1H),4.05(d,J＝7.7Hz,2H),1.08(s,6H),1.00(s,6H),0.67(t,J＝7.7Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值194.1419，实测值195.0(M+1)+；保留时间：1.43分钟。

步骤C：2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯

向DMF(201.6mL)中的2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(16.8g，76.35mmol)和3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]-1H-吡唑(约14.83g，76.35mmol)中添加碳酸钾(约13.72g，99.26mmol)，随后添加DABCO(约1.284g，11.45mmol)。在环境温度下搅拌浆料16小时。将乳白色精细悬浮液用水(201.6mL)缓慢稀释，并且在环境温度下以顶置式搅拌器搅拌所得浓稠浆料30分钟。使用中等玻料收集沉淀物并且用25mL水洗涤3次。将固体风干30分钟，并且随后在真空中使用EtOAc共沸剂干燥。获得灰白色固体状的2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(28.8g，100％)。ESI-MS m/z计算值377.1506，实测值378.37(M+1)+；保留时间：2.47分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(dd,J＝2.9,0.9Hz,1H),8.39(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.24(dd,J＝2.9,0.9Hz,1H),4.34(td,J＝7.5,6.6Hz,2H),4.28(d,J＝7.8Hz,2H),1.34(td,J＝7.1,0.9Hz,3H),1.11(s,6H),1.05(s,6H),0.75(t,J＝7.8Hz,1H)。

步骤D：2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

用NaOH(约772.8mL的1M，772.8mmol)处理THF(730.0mL)和EtOH(292.0mL)中的2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(146g，386.4mmol)并在室温下搅拌溶液5小时。在减压下移除大部分溶剂，并且在冰冷却下通过添加柠檬酸(约148.5g，89.19mL，772.8mmol)将溶液酸化。将所形成的浓稠悬浮液(pH 2-3)在冰浴中搅拌1小时，过滤，以大量水洗涤并在45℃下在真空下在干燥箱中以氮气排放干燥两天以产生灰白色固体状的2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(128.2g，90％)。ESI-MS m/z计算值349.11932，实测值350.0(M+1)+；保留时间：2.11分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),8.69-8.22(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(d,J＝2.9Hz,1H),4.28(d,J＝7.8Hz,2H),1.08(d,J＝24.9Hz,12H),0.75(t,J＝7.8Hz,1H)。

步骤E：2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150mg0.429mmol)溶解/悬浮于THF(2mL)中，并且添加羰基二咪唑(64.2mg，0.396mmol)。在室温下搅拌悬浮液1.5小时。随后添加2-甲基苯磺酰胺(73.4mg，0.429mmol)，随后添加DBU(59.2μL，0.396mmol)。随后将所得溶液再搅拌1.5小时。蒸发挥发物。将剩余残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中并且用1M柠檬酸水溶液(1×2mL)洗涤。将有机层注入硅胶柱上进行色谱法：12克硅胶柱，0％-10％MeOH/DCM梯度。获得2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(115mg，53％)。ESI-MS m/z计算值502.14417，实测值503.0(M+1)+；保留时间：2.25分钟。

步骤F：N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-甲基磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(115mg，0.229mmol)和(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(106mg，0.935mmol)合并且溶解于DMSO(1mL)中。添加精细研磨的碳酸钾(258mg，1.87mmol)。将反应混合物密封并在130℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用柠檬酸水溶液(1M，2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法在12克硅胶柱上以0％-5％MeOH/DCM梯度洗脱来分离产物。获得N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(57.2mg，42％)。ESI-MS m/z计算值579.2879，实测值580.3(M+1)⁺；保留时间：2.52分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.13(d,J＝2.7Hz,1H),4.24(d,J＝7.8Hz,2H),2.63(s,3H),2.38(d,J＝8.8Hz,2H),2.16(d,J＝10.3Hz,1H),1.82(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.52(d,J＝1.6Hz,6H),1.35(t,J＝12.1Hz,1H),1.10(s,6H),1.04(d,J＝1.1Hz,6H),0.77-0.67(m,4H)。

合成实施例16：化合物16：N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150mg，0.429mmol)溶解/悬浮于THF(2mL)中，并且添加羰基二咪唑(64.2mg，0.396mmol)。在室温下搅拌悬浮液1.5小时。随后添加3-氟苯磺酰胺(75.1mg，0.429mmol)，随后添加DBU(59.2μL，0.396mmol)。随后将所得溶液再搅拌1.5小时。蒸发挥发物。将剩余残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中并且用1M柠檬酸水溶液(1×2mL)洗涤。将有机层注入硅胶柱上以通过色谱法纯化：12克硅胶柱，0％-10％MeOH/DCM梯度。获得2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(150mg，70％)。ESI-MS m/z计算值506.11908，实测值507.0(M+1)+；保留时间：2.24分钟

步骤B：N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(158mg，0.312mmol)和(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(105.9mg，0.935mmol)合并且溶解于DMSO(1mL)中。添加精细研磨的碳酸钾(258mg，1.87mmol)。将反应混合物密封并在130℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用柠檬酸水溶液(1M，2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法在12克硅胶柱上以0％-5％MeOH/DCM梯度洗脱来分离产物。获得N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(28.4mg，16％)。ESI-MS m/z计算值583.2629，实测值584.6(M+1)⁺；保留时间：2.46分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.79-7.71(m,2H),7.63(tdd,J＝8.6,2.6,1.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.13(d,J＝2.8Hz,1H),4.24(d,J＝7.7Hz,2H),2.44(t,J＝10.4Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.13(td,J＝11.8,6.0Hz,1H),1.84(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.54(s,3H),1.52(s,3H),1.39(t,J＝12.1Hz,1H),1.10(s,6H),1.04(s,6H),0.74(d,J＝7.7Hz,1H),0.70(t,J＝6.6Hz,3H)。

合成实施例17：化合物17：N-(苯磺酰基)-2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(2g，3.884mmol)溶解于NMP(10.00mL)和1,2-二乙氧基乙烷(2.000mL)中。添加碳酸钾(约2.684g，19.42mmol)和(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷(盐酸盐)(约1.502g，9.710mmol)，并且将所得浆料加热至130℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却并且倾倒至快速搅拌的冰(60.00mL)和乙酸(约3.499g，3.313mL，58.26mmol)中。搅拌20分钟以形成相当均匀的流动固体后，将固体滤出并用水洗涤。将滤饼溶解于二氯甲烷中，并且分离挤出的所得含水物。将二氯甲烷层用水洗涤两次并用盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥并且浓缩。添加乙醇(20mL)，并且将溶液浓缩数毫升。极缓慢地逐滴添加水。将所形成的悬浮液温至稀薄悬浮液，并且经30分钟使其冷却。过滤结晶固体并且用少量乙醇洗涤以产生N-(苯磺酰基)-2-[(4S)-3,3-二氘-2,2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷-1-基]-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(600mg，26％)。ESI-MS m/z计算值596.24，实测值597.0(M+1)⁺；保留时间：2.29分钟。

合成实施例18：化合物18：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，向2-溴乙醇(1.69g，13.53mmol)、2,3-二氢-3-氧代吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.08g，11.28mmol)和三苯基膦(3.55g，13.53mmol)于无水四氢呋喃(45mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.74g，13.53mmol)。添加完成后，在0℃下搅拌反应溶液1小时，随后加温至室温并且再搅拌2小时。添加乙醚(400mL)。将有机溶液用饱和碳酸钠水溶液(80mL)、盐水(50mL)洗涤，随后经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过使用己烷-乙酸乙酯梯度方法(0％至15％乙酸乙酯)的硅胶色谱法纯化以产生白色固体状的3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.56g，78％)。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.85(d,J＝3.0Hz,1H),5.92(d,J＝3.0Hz,1H),4.63(t,J＝6.0Hz,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),1.64(s,9H)。ESI-MS m/z计算值292.0实测值292.9(M+1)⁺。保留时间：4.91分钟。

步骤B：3-(乙烯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

向3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.52g，8.66mmol)于无水四氢呋喃(90mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.46g，13.0mmol)。搅拌所得溶液2小时，随后添加二碳酸二叔丁酯(5.67g，26.0mmol)并且再搅拌1小时。添加乙醚(400mL)。将有机层用水(50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过使用己烷-乙酸乙酯梯度方法(0％至10％乙酸乙酯)的硅胶色谱法纯化所获得的残余物以产生无色油状的3-(乙烯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.10g，60％)。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.89(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(dd,J＝6,13.5Hz,1H),5.95(d,J＝3.0Hz,1H),4.88(dd,J＝1.8,13.5Hz,1H),4.50(dd,J＝1.8,6.0Hz,1H),1.62(s,9H)。ESI-MS m/z计算值210.1实测值211.0(M+1)⁺。保留时间：4.74分钟。

步骤C：3-(2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

向梨形烧瓶(100mL)中的3-(乙烯氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.10g，5.23mmol)中添加水(20mL)并且用氩气鼓泡5分钟，随后添加乙酸钠(85.8mg，1.05mmol)，随后添加2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(3.57g，26.17mmol)和浓硫酸(51.3mg，0.523mmol)。再用氩气使溶液鼓泡5分钟，之后添加双[铑(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)](397mg，0.523mmol)。将反应溶液保持在氩气球下，同时通过注射泵在10小时内添加亚硝酸钠(2.17g，31.4mmol)于水(12.8mL)中的水溶液。添加完成后，将所得溶液再搅拌6小时。添加乙醚(300mL)并且分离有机层。随后将有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0％至100％二氯甲烷)的硅胶色谱法纯化所获得的残余物。使所获得的残余物再次经受硅胶色谱法(己烷和乙酸乙酯，0％至10％乙酸乙酯梯度)以产生3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯和3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯：(366mg，24％)；白色固体。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.84(d,J＝2.8Hz,1H),5.91(d,J＝2.8Hz,1H),4.49(m,1H),1.75(m,1H),1.62(s,9H),1.56-1.25(m,2H)。ESI-MS m/z计算值292.1实测值293.1(M+1)⁺。保留时间：5.22分钟。3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯：(314mg，21％)；白色固体。¹HNMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.90(d,J＝2.8Hz,1H),5.92(d,J＝2.8Hz,1H),4.49(m,1H),1.94(m,1H),1.62(s,9H),1.30(m,2H)。ESI-MS m/z计算值292.1实测值293.1(M+1)⁺。保留时间：5.48分钟。

步骤D：3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑

将三氟乙酸(2.76g，24.3mmol)添加至3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(708mg，2.43mmol)于无水二氯甲烷(24mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液16小时。向反应溶液中添加1,2-二氯乙烷(10mL)。在减压下移除所有溶剂。将所获得的残余物溶解于乙醚(150mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以产生黄棕色油状的粗3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑(461mg，99％)。粗产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MSm/z计算值192.1实测值193.0(M+1)⁺。保留时间：3.26分钟。

步骤E：6-(3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸叔丁酯

向粗3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑(461mg，2.43mmol)于二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(659mg，2.67mmol)、碳酸钾(669mg，4.85mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(55mg，0.49mmol)。在室温下搅拌反应物48小时。将反应溶液用乙醚(200mL)稀释，用水(4×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0％至100％二氯甲烷)的硅胶色谱法纯化所获得的残余物以产生白色固体状的6-(3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(731mg，68％)。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.01(d,J＝2.8Hz,1H),4.33(m,1H),1.93(m,1H),1.62(s,9H),1.45-1.26(m,2H)。ESI-MS m/z计算值403.1，实测值404.1(M+1)⁺。保留时间：7.29分钟。

步骤F：6-(3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸

将三氟乙酸(2.03g，17.8mmol)添加至6-(3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(718mg，1.78mmol)于无水二氯甲烷(18mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液16小时。向反应溶液中添加1,2-二氯乙烷(10mL)。在减压下移除所有溶剂。向所获得的粗固体中添加己烷(25mL)中的10％乙醚并且超声处理30分钟，过滤，用己烷(10ml)中10％的乙醚、己烷(10mL)洗涤并且在高真空下干燥以产生白色固体状的6-(3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸(517mg，84％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):13.6(bs,1H),8.47(d,J＝3.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(d,J＝3.0Hz,1H),4.46(m,1H),2.40(m,1H),1.47(m,1H),1.32(m,1H)。ESI-MS m/z计算值347.0实测值347.9(M+1)⁺。保留时间：5.20分钟。

步骤G：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将6-(3-(1,2-顺式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸(125mg，0.360mmol)溶解于THF(1mL)中。添加1,1’-羰基二咪唑(75.6mg，0.431mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加苯磺酰胺(67.8mg，0.431mmol)，随后添加DBU(64.5μL，0.431mmol)。在室温下搅拌最终的反应混合物过夜。通过蒸发移除挥发物。将其溶解于EtOAc(50mL)中并且用1M柠檬酸水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(201mg)。ESI-MS m/z计算值486.03763，实测值486.9(M+1)+；保留时间：0.67分钟(1分钟运行)

步骤H：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(175mg，0.3595mmol)溶解于DMSO(1mL)中。添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(161mg，1.08mmol)，随后添加碳酸钾(298mg，2.16mmol)。在130℃下将反应混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用柠檬酸水溶液(1M，2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法在12克硅胶柱上以0％-10％EtOAc/己烷梯度洗脱来分离产物。获得N-(苯磺酰基)-6-[3-[(顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(114.3mg，56％)。ESI-MS m/z计算值563.1814，实测值564.5(M+1)+；保留时间：2.08分钟

合成实施例19：化合物19：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑

将三氟乙酸(3.15g，27.64mmol)添加至3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(807mg，2.76mmol)于无水二氯甲烷(28mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液16小时。向反应溶液中添加1,2-二氯乙烷(15mL)。在减压下移除所有溶剂。将所获得的残余物溶解于乙醚(200mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生黄棕色油状的粗3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑(525mg，99％)。粗产物不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MSm/z计算值192.1实测值193.0(M+1)⁺。保留时间：2.97分钟。

步骤B：6-(3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸叔丁酯

向粗3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑(525mg，2.76mmoL)于二甲基甲酰胺(9.2mL)中的溶液中添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(751mg，3.04mmol)、碳酸钾(763mg，5.53mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(62mg，0.55mmol)。在室温下搅拌反应物48小时。将反应溶液用乙醚(250mL)稀释，用水(4×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0％至100％二氯甲烷)的硅胶色谱法纯化所获得的残余物以产生无色油状的6-(3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(314mg，21％)。ESI-MS m/z计算值403.1实测值404.1(M+1)⁺。保留时间：6.92分钟。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.03(d,J＝3.0Hz,1H),4.39(m,1H),1.77(m,1H),1.62(s,9H),1.44(m,1H),1.31(m,1H)。

步骤C：6-(3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸

将三氟乙酸(2.39g，21.0mmol)添加至6-(3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(847mg，2.10mmol)于无水二氯甲烷(21mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液20小时。向反应混合物中添加1,2-二氯乙烷(15mL)。在减压下移除所有溶剂。向所获得的粗固体中添加己烷(30mL)中10％的乙醚并且超声处理30分钟，过滤，以己烷(10mL)中10％的乙醚、己烷(10mL)洗涤并且在高真空下干燥以产生白色固体状的6-(3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸(600mg，82％)。ESI-MS m/z计算值347.0实测值347.9(M+1)⁺。保留时间：4.91分钟。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.30(d,J＝2.8Hz,1H),4.46(m,1H),2.15(m,1H),1.40(m,1H),1.34(m,1H)。

步骤D：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将6-(3-(1,2-反式-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氯吡啶-3-甲酸(125mg，0.360mmol)溶解于THF(1mL)中。添加1,1’-羰基二咪唑(75.6mg，0.431mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加苯磺酰胺(67.8mg，0.431mmol)，随后添加DBU(64.5μL，0.431mmol)。在室温下搅拌最终的反应混合物过夜。通过蒸发移除挥发物。将其溶解于EtOAc(50mL)中并且用1M柠檬酸水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(199mg)。ESI-MS m/z计算值486.0，实测值486.9(M+1)+；保留时间：0.65分钟(1分钟运行)

步骤E：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(175mg，0.3595mmol)溶解于DMSO(1mL)中。添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(161mg，1.08mmol)，随后添加碳酸钾(298mg，2.16mmol)。在130℃下将反应混合物搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用柠檬酸水溶液(1M，2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法在12克硅胶柱上以0％-10％EtOAc/己烷梯度洗脱来分离产物。获得N-(苯磺酰基)-6-[3-[(反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(115.7mg，57％)。ESI-MS m/z计算值563.1814，实测值564.5(M+1)+；保留时间：2.01分钟

合成实施例20：化合物20：N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181mg，0.5mmol)和羰基二咪唑(约97.3mg，0.60mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液搅拌30分钟。将2-羟基苯磺酰胺(约113mg，0.65mmol)和双(三甲基硅基)氨基钠(约600μL的1M，0.60mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液搅拌30分钟。将两种溶液合并且在室温下搅拌15小时。将反应混合物用10mL 1M柠檬酸水溶液酸化，并且用10mL乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法以0％-5％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生2-氯-N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(82mg，32％)ESI-MS m/z计算值516.0，实测值517.2(M+1)+；保留时间：0.67分钟。

步骤B：N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(82mg，0.16mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(约71mg，0.48mmol)和碳酸钾(约132mg，0.95mmol)合并于DMSO(793μL)中并在130℃下加热15小时。将反应物过滤并且使用反相HPLC-MS方法，使用Phenomenex(pn：00C-4252-U0-AX)出售的Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒度)并且经15.0分钟自30％运行至99％流动相B的双重梯度[流动相A＝H₂O(5mM HCl)；流动相B＝乙腈；流动速率＝50mL/分钟，并且柱温度＝25℃]进行纯化以产生N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(44mg，46％)ESI-MS m/z计算值593.2，实测值594.3(M+1)+；保留时间：2.07分钟。

合成实施例21：化合物21：N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181mg，0.50mmol)和羰基二咪唑(约97mg，0.60mmol)在DMF(2.5mL)中搅拌30分钟。将3-羟基苯磺酰胺(约113mg，0.65mmol)和NaH(约24.0mg的60％w/w，0.60mmol)在DMF(2.5mL)中搅拌30分钟。将两种溶液合并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用10mL的1M柠檬酸水溶液酸化，并且用10mL乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法以0％-8％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生2-氯-N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(250mg，97％)E SI-MS m/z计算值516.0482，实测值517.2(M+1)+；保留时间：0.67分钟。

步骤B：N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将DMSO(2.80mL)中的2-氯-N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(290mg，0.56mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(约252mg，1.68mmol)和碳酸钾(约465mg，3.37mmol)在130℃下加热15小时。将反应物过滤并且使用反相HPLC-MS方法，使用Phenomenex(pn：00C-4252-U0-AX)出售的Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒度)且经15.0分钟自30％运行至99％流动相B的双重梯度[流动相A＝H₂O(5mM HCl)；流动相B＝乙腈；流动速率＝50mL/分钟，并且柱温度＝25℃]进行纯化以产生N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(37mg，11％)ESI-MS m/z计算值593.2，实测值594.3(M+1)+；保留时间：1.98分钟。

合成实施例22：化合物22：N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181mg，0.50mmol)和羰基二咪唑(约97mg，0.60mmol)在DMF(2.5mL)中搅拌30分钟。将4-羟基苯磺酰胺(约113mg，0.65mmol)和NaH(约24.0mg的60％w/w，0.60mmol)在DMF(2.5mL)中搅拌30分钟。将两种溶液合并且在室温下搅拌4小时。将反应混合物用10mL 1M柠檬酸水溶液酸化，并且用10mL乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法以0％-8％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(210mg，81％)ESI-MSm/z计算值516.0，实测值517.2(M+1)+；保留时间：0.64分钟。

步骤B：N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(220mg，0.42mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(约191mg，1.28mmol)和碳酸钾(约353mg，2.56mmol)在DMSO(2.13mL)中在130℃下加热15小时。将反应物过滤并且使用反相HPLC-MS方法，使用Phenomenex(pn：00C-4252-U0-AX)出售的Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒度)，并且经15.0分钟自30％运行至99％流动相B的双重梯度[流动相A＝H₂O(5mM HCl)；流动相B＝乙腈；流动速率＝50mL/分钟，且柱温度＝25℃]进行纯化以产生N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(48mg，19％)ESI-MS m/z计算值593.2，实测值594.3(M+1)+；保留时间：1.98分钟。

合成实施例23：化合物23：N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg，0.5529mmol)和CDI(约107.6mg，0.6635mmol)合并于THF(960μL)中并且在室温下搅拌2小时。添加2-甲基苯磺酰胺(约123.1mg，0.7188mmol)，随后添加DBU(约101.0mg，99.21μL，0.6635mmol)并且在室温下再搅拌反应物16小时。添加1M柠檬酸溶液(1mL)并且搅拌反应物20分钟。通过真空过滤(用水洗涤)收集所得固体并在真空下干燥以产生白色粉末，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(280mg，98％)ESI-MS m/z计算值514.1，实测值515.1(M+1)+；保留时间：0.73分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δd13.56-12.55(s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),6.23(d,J＝2.9Hz,1H),4.39(s,2H),2.64(s,3H),1.12-1.06(m,4H)。

步骤B：N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(114.7mg，0.2227mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(100mg，0.6682)和K₂CO₃(184.6mg，1.336mmol)合并于螺旋帽管中的DMSO(0.5mL)中并且加热至130℃持续16小时。冷却至室温后，将反应混合物用20mL乙酸乙酯和10mL水稀释并且转移至分液漏斗。添加15mL 1M柠檬酸水溶液，并且分离有机层。用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过在硅胶上快速色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化所得粗材料以产生N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(101mg，77％)。ESI-MS m/z计算值591.21，实测值592.3(M+1)+；保留时间：2.22分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.38(t,J＝1.7Hz,1H),8.33-8.22(m,2H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),3.36-3.29(m,3H),2.40(t,J＝10.4Hz,1H),2.27(t,J＝8.6Hz,1H),2.11(tt,J＝12.1,6.3Hz,1H),1.88-1.81(m,1H),1.53(d,J＝9.8Hz,6H),1.39(t,J＝12.1Hz,1H),1.09(dt,J＝6.7,2.2Hz,4H),0.68(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例24：化合物24：N-(对甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(对甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg，0.5529mmol)和CDI(约107.6mg，0.6635mmol)合并于THF(1.200mL)中并且在室温下搅拌2小时。添加4-甲基苯磺酰胺(约123.1mg，0.7188mmol)，随后添加DBU(约101.0mg，99.21μL，0.6635mmol)并且在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用1M柠檬酸水溶液和水稀释，随后用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用10mL 1M柠檬酸洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，随后通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化以产生2-氯-N-(对甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(262mg，92％)ESI-MS m/z计算值514.0689，实测值515.1(M+1)+；保留时间：0.74分钟。

步骤B：N-(对甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(对甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(114.7mg，0.2227)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(100mg，0.6682)和K₂CO₃(184.6mg，1.336mmol)合并于螺旋帽管中的DMSO(0.5mL)中并且加热至130℃持续16小时。冷却至室温后，将反应混合物用20mL乙酸乙酯和10mL水稀释并且转移至分液漏斗。添加15mL 1M柠檬酸水溶液，并且分离有机层。将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过在硅胶上快速色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化所得粗材料以产生N-(对甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(65mg，49％)。ESI-MS m/z计算值591.21，实测值592.3(M+1)⁺；保留时间：2.25分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.38(t,J＝1.7Hz,1H),8.33-8.22(m,2H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),3.36-3.29(m,3H),2.40(t,J＝10.4Hz,1H),2.27(t,J＝8.6Hz,1H),2.11(tt,J＝12.1,6.3Hz,1H),1.88-1.81(m,1H),1.53(d,J＝9.8Hz,6H),1.39(t,J＝12.1Hz,1H),1.09(dt,J＝6.7,2.2Hz,4H),0.68(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例25：化合物25：N-(3-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(3-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg，0.5529mmol)和CDI(约107.6mg，0.6635mmol)合并于THF(1.200mL)中并且在室温下搅拌2小时。添加3-氰基苯磺酰胺(约131.0mg，0.7188mmol)，随后添加DBU(约101.0mg，99.21μL，0.6635mmol)并在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用1M柠檬酸水溶液和水稀释，并且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用10mL 1M柠檬酸洗涤，随后用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥并浓缩，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-N-(3-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(228mg，78％)ESI-MS m/z计算值525.0485，实测值526.0(M+1)+；保留时间：0.7分钟。

步骤B：N-(3-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(3-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(117.1mg，0.2227)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(100mg，0.6682)和K₂CO₃(184.6mg，1.336mmol)合并于螺旋帽管中的DMSO(0.5mL)中并且加热至130℃持续16小时。冷却至室温后，将反应混合物用20mL乙酸乙酯和10mL水稀释并且转移至分液漏斗。添加15mL 1M柠檬酸水溶液，并且分离有机层。将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过在硅胶上快速色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化所得粗材料以产生N-(3-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(73mg，54％)ESI-MS m/z计算值602.19，实测值603.3(M+1)+；保留时间：2.04分钟。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.38(t,J＝1.7Hz,1H),8.30(ddd,J＝8.1,1.9,1.1Hz,1H),8.24(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.84(m,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.42-4.31(m,2H),2.40(t,J＝10.4Hz,1H),2.27(t,J＝8.6Hz,1H),2.11(tt,J＝12.1,6.3Hz,1H),1.89-1.78(m,1H),1.53(d,J＝9.8Hz,6H),1.39(t,J＝12.1Hz,1H),1.09(dt,J＝6.7,2.2Hz,4H),0.68(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例26：化合物26：N-(2-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(2-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg，0.5529mmol)和CDI(约107.6mg，0.6635mmol)合并于THF(1.200mL)中并在室温下搅拌2小时。添加2-氰基苯磺酰胺(约131.0mg，0.7188mmol)，随后添加DBU(约101.0mg，99.21μL，0.6635mmol)并在室温下再搅拌反应物16小时。添加1M柠檬酸溶液(1mL)并搅拌反应物20分钟。通过真空过滤(用水洗涤)收集所得固体沉淀物以产生白色固体，将其在真空下干燥并且不经进一步纯化即用于下一步骤中，2-氯-N-(2-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(279mg，96％)ESI-MS m/z计算值525.0485，实测值526.1(M+1)+；保留时间：0.69分钟。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),8.49(d,J＝2.9Hz,1H),8.46-8.39(m,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.21-8.13(m,1H),7.96-7.90(m,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.27(d,J＝2.9Hz,1H),4.42(s,2H),1.11(dt,J＝7.6,2.2Hz,4H)。

步骤B：N-(2-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(2-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(117.1mg，0.2227)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(100mg，0.6682)和K₂CO₃(184.6mg，1.336mmol)合并于螺旋帽管中的DMSO(0.5mL)中并且加热至130℃持续16小时。冷却至室温后，将反应混合物用20mL乙酸乙酯和10mL水稀释并且转移至分液漏斗。添加15mL 1M柠檬酸水溶液，并分离有机层。将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过在硅胶上快速色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化所得粗材料以产生N-(2-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(41mg，31％)，ESI-MS m/z计算值602.19，实测值603.2(M+1)+；保留时间：2.12分钟。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.77(s,1H),8.47(s,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.17-8.11(m,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(d,J＝2.8Hz,1H),4.44-4.32(m,2H),3.07-2.91(m,2H),2.32(d,J＝19.0Hz,1H),1.98(q,J＝5.9,5.5Hz,1H),1.67(s,3H),1.63(s,3H),1.57(t,J＝10.4Hz,1H),1.13-1.06(m,4H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例27：化合物27：N-(4-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(4-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150mg，0.4147mmol)和CDI(81mg，0.4995mmol)合并于THF(900.0μL)中并在室温下搅拌2小时。添加4-氰基苯磺酰胺(98mg，0.5379mmol)，随后添加DBU(75μL，0.5015mmol)并在室温下搅拌反应物2小时。另外添加DBU(80μL，0.5350mmol)，并且在室温下再搅拌反应物一小时。将反应混合物用20mL的1M柠檬酸溶液和水稀释并且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用10mL 1M柠檬酸洗涤，随后用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-10％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脱来进一步纯化所得材料以产生白色固体2-氯-N-(4-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(192mg，88％)ESI-MS m/z计算值525.0485，实测值526.0(M+1)⁺；保留时间：0.71分钟。

步骤B：N-(4-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(4-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(117.1mg，0.2227)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(100mg，0.6682)和K₂CO₃(184.6mg，1.336mmol)合并于螺旋帽管中的DMSO(0.5mL)中并且加热至130℃持续16小时。冷却至室温后，将反应混合物用20mL乙酸乙酯和10mL水稀释并且转移至分液漏斗。添加15mL 1M柠檬酸水溶液，并且分离有机层。将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过在硅胶上快速色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化所得粗材料以产生N-(4-氰基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(62mg，46％)，ESI-MS m/z计算值602.19，实测值603.3(M+1)⁺；保留时间：2.04分钟。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(s,4H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.50-4.17(m,2H),2.33(t,J＝10.3Hz,1H),2.20(dd,J＝10.2,6.9Hz,1H),2.11(tt,J＝11.9,6.4Hz,1H),1.83(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),1.52(d,J＝5.6Hz,6H),1.37(t,J＝12.1Hz,1H),1.13-1.05(m,4H),0.66(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例28：化合物28：N-(间甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(间甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg，0.5529mmol)和CDI(约107.6mg，0.6635mmol)合并于THF(964.9μL)中并在室温下搅拌2小时。添加3-甲基苯磺酰胺(约123.1mg，0.7188mmol)，随后添加DBU(约101.0mg，99.21μL，0.6635mmol)并在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用1M柠檬酸水溶液和水稀释，并且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用10mL 1M柠檬酸洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并且最后通过硅胶色谱法以0％-10％的甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化以产生白色固体2-氯-N-(间甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(178mg，63％)ESI-MS m/z计算值514.0689，实测值515.1(M+1)⁺；保留时间：0.74分钟

步骤B：N-(间甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(间甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(114.7mg，0.2227mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(100mg，0.6682)和K₂CO₃(184.6mg，1.336mmol)合并于螺旋帽管中的DMSO(0.5mL)中并且加热至130℃持续16小时。冷却至室温后，将反应混合物用20mL乙酸乙酯和10mL水稀释并且转移至分液漏斗。添加15mL 1M柠檬酸水溶液，并且分离有机层。将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过在硅胶上快速色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化所得粗材料以产生N-(间甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(45mg，34％)，ESI-MS m/z计算值591.2，实测值592.2(M+1)⁺；保留时间：2.24分钟。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.41(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(tt,J＝6.0,2.5Hz,3H),7.57-7.50(m,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.48-4.24(m,2H),2.46(s,1H),2.42(s,3H),2.29(t,J＝8.8Hz,1H),2.11(dt,J＝13.2,6.5Hz,1H),1.83(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.53(d,J＝12.0Hz,6H),1.38(t,J＝12.1Hz,1H),1.09(dd,J＝4.5,3.2Hz,4H),0.66(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例29：化合物29的合成：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(1-甲基环丙氧基)甲基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：(1-甲基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)环丙烷

将1-甲基环丙-1-醇(1.0g，13.9mmol)溶解于Et₂O(50mL)中并冷却至0℃。逐份添加NaH(50％于油中，0.67g，13.9mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟，之后逐滴添加炔丙基溴(80％于甲苯中，3.1g，20.9mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。由于反应不继续进行，因此添加DMF(20mL)。在0℃下再搅拌混合物一小时，并且用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。用Et₂O(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用水洗涤两次并且用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩(在40℃下，500毫巴)以产生粗(1-甲基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)环丙烷，其原样用于下一步骤中。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):d 0.39(m,2H)；0.85(m,2H)；1.40(s,3H)；2.37(s,1H)；4.10(s,2H)。

步骤B：3-((1-甲基环丙氧基)甲基)-1H-吡唑

将来自数批的粗(1-甲基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)环丙烷(最大27.8mmol，3.0g)与三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M于己烷中，10mL，20mmol)混合并在密封管中在115℃下搅拌18小时。将混合物冷却至40℃并且用MeOH(20mL)淬灭且浓缩。柱色谱法(二氧化硅；庚烷/EtOAc 2:1)产生无色油状的3-((1-甲基环丙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.2g，28％，经两个步骤)。¹H NMR(CDCl₃,300MHz):d 0.44(m,2H)；0.85(m,2H)；1.44(s,3H)；4.60(s,2H)；6.23(s,1H)；7.51(s,1H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3):d 13.4,20.3,58.4,61.9,103.9,132.9(一个四级碳未展示)。

步骤C：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(1-甲基环丙氧基)甲基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-6-氯-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(83mg，0.2035mmol)、3-[(1-甲基环丙氧基)甲基]-1H-吡唑(62mg，0.4074mmol)和三氟甲磺酸钪(10mg，0.02032mmol)合并于DMSO(1.660mL)中。添加NaH(41mg的60％w/w，1.025mmol)并搅拌反应物15分钟，之后将其密封并且加热至160℃持续16小时。将反应物冷却并且在乙酸乙酯与1M柠檬酸溶液之间分配。将有机物分离，用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。随后在减压下蒸发有机物，并且通过制备型HPLC(在具有5mM HCl的水中1-99的CH₃CN)经30分钟纯化粗材料。将含有产物的级分用水稀释并且用乙酸乙酯萃取以在浓缩后产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[(1-甲基环丙氧基)甲基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(10mg，9％)ESI-MS m/z计算值523.22534，实测值524.2(M+1)⁺；保留时间：2.04分钟。

合成实施例30：化合物30：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg，0.5717mmol)和CDI(111mg，0.6846mmol)合并于THF(1.2mL)中并在室温下搅拌2小时。添加苯磺酰胺(117mg，0.7443mmol)，随后添加DBU(102μL，0.6821mmol)并且在室温下再搅拌反应物6小时。将反应混合物用1M柠檬酸溶液和水稀释，并且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，随后通过使用二氯甲烷中0％-10％梯度的甲醇的硅胶色谱法纯化以产生白色粉末。N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(250mg，89％)，ESI-MS m/z计算值488.1285，实测值489.2(M+1)⁺；保留时间：0.81分钟。

步骤B：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(115mg，0.2352mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(约105.9mg，0.7077mmol)和碳酸钾(约195.6mg，1.415mmol)合并于DMSO(575.0μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应物冷却至室温，用15mL水、15mL 1M柠檬酸和30mL乙酸乙酯稀释。分离水层与有机层，并将水层用30mL乙酸乙酯再萃取两次，将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化所得固体，并且随后另外通过二氧化硅色谱法，使用0％-100％乙酸乙酯/二氯甲烷来纯化以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(43mg，32％)ESI-MS m/z计算值565.2723，实测值566.3(M+1)⁺；保留时间：2.43分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.68-7.62(m,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.13(d,J＝2.7Hz,1H),4.24(d,J＝7.7Hz,2H),2.42(t,J＝10.5Hz,1H),2.28(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),1.82(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.52(d,J＝9.4Hz,6H),1.36(t,J＝12.1Hz,1H),1.10(s,6H),1.04(s,6H),0.73(t,J＝7.7Hz,1H),0.65(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例31：化合物31：N N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

将2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.2661mmol)和CDI(约51.38mg，0.3169mmol)合并于THF(600.0μL)中并在室温下搅拌2小时。添加4-羟基苯磺酰胺(约50.69mg，0.2927mmol)，随后添加DBU(约53.45μL，0.3574mmol)并在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用10mL 1M柠檬酸稀释，并且用10mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以产生白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(128mg，91％)ESI-MS m/z计算值530.06384，实测值531.0(M+1)⁺；保留时间：0.69分钟。

步骤B：N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(134mg，0.2524mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(113mg，0.7550mmol)和碳酸钾(210mg，1.519mmol)合并于二甲亚砜(670.0μL)中并在130℃下加热16小时。将反应物冷却至室温，并添加1mL水。搅拌15分钟后，使小瓶的内容物沉降，通过移液管移除液体部分并将剩余固体用20mL乙酸乙酯溶解。将有机物用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层与有机层，并且将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化所得粗固体以产生N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(43mg，28％)ESI-MS m/z计算值607.20764，实测值608.2(M+1)+；保留时间：2.07分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),10.58(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.10(d,J＝2.7Hz,1H),4.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.44(t,J＝10.4Hz,1H),2.16-2.09(m,1H),2.26(t,J＝8.8Hz,1H),2.07(t,J＝7.0Hz,2H),1.82(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.54(s,3H),1.51(s,3H),1.38(t,J＝12.1Hz,1H),1.00-0.93(m,2H),0.91-0.86(m,2H),0.69(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例32：化合物32：N-(苯磺酰基)-6-[5-氟-3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：N-(苯磺酰基)-2,6-二氯-吡啶-3-甲酰胺

5000mL的3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、冷却浴、J-Kem温度探针/控制器、水冷却回流冷凝器、加料漏斗和氮气入口/出口。在氮气氛下向容器中装入在矿物油中60wt％的氢化钠(26.04g，0.6510mol)。随后向容器中缓慢装入N,N-二甲基甲酰胺(200mL)。开始搅拌并且记录19℃时的罐温度。随后向加料漏斗中装入苯磺酰胺(102.3g，0.6510mol)于N,N-二甲基甲酰胺(868mL，约8.5mL/g，0.75M)中的溶液，需要一些轻微加热以得到均质溶液。随后经1小时向所述圆底烧瓶中逐滴添加所得苯磺酰胺澄清浅黄色溶液，其导致一些轻微起泡和气体析出。完成添加后，记录28℃时的罐温度。随后对容器装配加热套并且将微灰色混合物温至60℃。在60℃下继续搅拌混合物1小时，此时气体析出似乎停止。继续搅拌混合物，同时使混合物冷却至室温。同时，1000mL的3颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、水冷却回流冷凝器和氮气入口/出口。在氮气氛下向容器中装入2,6-二氯吡啶-3-甲酸(100g，0.5208mol)和N,N-二甲基甲酰胺(500mL，5ml/g)，其提供澄清的淡黄色溶液。开始搅拌并且在17℃时记录罐温度。随后向容器中装入经10分钟以固体形式逐份添加的羰基二咪唑(84.45g，0.5208mol)，其导致轻微起泡和气体析出，未观察到放热。将所得澄清的淡琥珀色溶液在室温下继续搅拌1小时。经45分钟用澄清的琥珀色溶液2,6-二氯吡啶-3-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮中间体逐滴处理含有前文形成的N,N-二甲基甲酰胺中的苯磺酰胺钠盐的烧瓶。完成添加后，对容器装配加热套并且将混合物温至60℃，并将此条件维持1小时，此时通过LC/MS分析表明中间体完全耗尽。将反应物冷却至室温并且随后倾倒至冰冷的6M HCl溶液(500mL)中。将所得混合物用水(500mL)进一步稀释且随后转移至分液漏斗并且以乙酸乙酯(1000mL)进行分配。移除有机层并且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取残余的含水物。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(3×500mL)洗涤，经硫酸钠(300g)干燥并且随后通过玻璃粉Buchner漏斗过滤。将澄清的浅黄色溶液在减压下浓缩至约200mL的体积。将澄清的残余油状物用甲基叔丁基醚(1000mL)稀释并且随后在减压下再次浓缩，在此期间固体开始沉淀。体积减小至约200mL。使所得浆料在室温下静置30分钟并且随后通过玻璃粉Buchner漏斗过滤。将滤饼用甲基叔丁基醚(2×150mL)置换洗涤并且随后在Buchner漏斗中牵拉30分钟。将材料在45℃真空烘箱中进一步干燥2小时以提供白色固体(101g，0.305mol，58％产率)作为所需产物，N-(苯磺酰基)-2,6-二氯-吡啶-3-甲酰胺。ESI-MS m/z计算值329.96326，实测值330.9(M+1)+；保留时间：1.22分钟。

步骤B：N-(苯磺酰基)-6-氯-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

5000mL的3颈RB烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、水冷却回流冷凝器和氮气入口/出口。在氮气氛下向容器中装入N-(苯磺酰基)-2,6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(100g，0.3020mol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐(54.24g，0.3624mol)和二甲亚砜(500ml，5mL/g)，其提供澄清的浅黄色溶液。开始搅拌并且记录19℃时的罐温度。随后向容器中装入经10分钟逐份以固体形式添加的碳酸钾粉末(167g，1.208mol，325目)，其导致一些微量气体析出和起泡。在室温下搅拌所得灰白色悬浮液10分钟并且随后加热至115℃的罐温度，并且将此条件维持24小时。通过LC/MS分析表明反应完成并且使琥珀色悬浮液冷却至室温。5000mL的3颈RB烧瓶配备有机械搅拌器、冷却浴和J-Kem温度探针。向容器中装入2M HCl(1057ml，2.114mol)并且以剧烈速率开始搅拌。向冷却浴中装入碎冰/水并且使罐温度降至0℃。随后经30分钟逐份缓慢添加琥珀色悬浮液反应混合物，其导致固体沉淀并且放热至8℃。注意：添加后轻度起泡。完成添加后，在约5℃下继续搅拌所得悬浮液1小时并且随后通过在玻璃粉Buchner漏斗中真空过滤来收集。将滤饼用水(4×500mL)置换洗涤且随后在Buchner漏斗中牵拉2小时以提供白色固体(150g)。5000mL的3颈RB烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、水冷却回流冷凝器和氮气入口/出口。在氮气氛下向容器中装入分离的产物(150g)和2-丙醇(1050mL，7ml/g)，其提供浅黄色悬浮液。开始搅拌并且记录19℃时的罐温度。使罐温度增加至回流(约82℃)并且将此条件维持10分钟，其产生澄清的浅琥珀色溶液。继续搅拌溶液并且使溶液缓慢冷却至室温，在此期间开始形成固体。继续搅拌悬浮液并且容器配备有冷却浴，冷却浴中装入有碎冰/水。使罐温度降至0℃并且在0℃下继续搅拌浓稠悬浮液1小时。通过在玻璃粉Buchner漏斗中真空过滤收集材料并且将滤饼以冰冷2-丙醇(2×50mL)置换洗涤且随后在Buchner中牵拉30分钟。将材料在45℃真空烘箱中进一步干燥15小时以提供白色固体(100g，0.245mol，81％产率)作为产物，N-(苯磺酰基)-6-氯-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺作为具有11wt％2-丙醇的2-丙醇溶剂合物。ESI-MS m/z计算值407.10703，实测值408.1(M+1)+；保留时间：1.9分钟。

步骤C：5-氟-3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑

将3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑(0.68g，3.088mmol)和1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮鎓双环[2.2.2]辛烷；二(四氟)硼酸盐(1.3g，3.7mmol)于乙腈(15mL)中的溶液在50℃下搅拌17小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶柱色谱法以0％-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化残余物以产生仍不纯的棕色油状产物，使用反相HPLC-MS方法，使用Phenomenex(pn：00C-4252-U0-AX)出售的Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒度)并且经15.0分钟自1％运行至99％流动相B的双重梯度(流动相A＝H₂O(5mM HCl)，流动相B＝CH₃CN，流动速率＝50mL/分钟并且柱温度＝25℃)将其进一步纯化，产生棕褐色油状的5-氟-3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑(90mg)。ESI-MS m/z计算值238.07292，实测值239.1(M+1)⁺；保留时间：0.56分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝4.5Hz,1H),4.30-4.16(m,2H),2.04(t,J＝7.1Hz,2H),0.97-0.91(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。

步骤D：N-(苯磺酰基)-6-[5-氟-3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将5-氟-3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑(87mg，0.3653mmol)、N-(苯磺酰基)-6-氯-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(79mg，0.19mmol)、三氟甲磺酸钪(10mg，0.020mmol)和氢化钠(38mg的60％w/w，0.95mmol)于DMSO(0.92mL)中的混合物在160℃下搅拌15小时。将反应混合物在过滤并且使用反相HPLC-MS方法，使用Phenomenex(pn：00C-4252-U0-AX)出售的Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒度)并且经15.0分钟自50％运行至99％流动相B的双重梯度(流动相A＝H₂O(5mM HCl)，流动相B＝CH₃CN。流动速率＝50mL/分钟，并且柱温度＝25℃)进行纯化，产生N-(苯磺酰基)-6-[5-氟-3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(11mg，10％)。ESI-MS m/z计算值609.2033，实测值610.3(M+1)⁺；保留时间：2.3分钟。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.26(d,J＝4.5Hz,1H),8.00(t,J＝1.3Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,6.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),4.41(s,2H),2.38(d,J＝10.5Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),2.10(q,J＝7.0Hz,3H),1.82(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.50(s,3H),1.36(s,1H),0.96(dd,J＝3.7,2.4Hz,2H),0.89(dt,J＝3.7,1.9Hz,2H),0.64(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例33：化合物33：N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150mg，0.4288mmol)和CDI(83mg，0.5119mmol)合并于THF(750μL)中并在室温下搅拌2小时。添加4-羟基苯磺酰胺(86mg，0.4966mmol)，随后添加DBU(90μL，0.6018mmol)并在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用10mL 1M柠檬酸稀释，并且用10mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以产生白色固体2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(235mg，94％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值504.1234，实测值505.2(M+1)+；保留时间：0.75分钟。

步骤2：N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(235mg，0.4654mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(约209.2mg，1.398mmol)和碳酸钾(约387.4mg，2.803mmol)合并于DMSO(775.7μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并且添加1mL水。搅拌15分钟后，使小瓶的内容物沉降，通过移液管移除液体部分并且将剩余固体以20mL乙酸乙酯溶解，随后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层与有机层，并且将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化所得固体以产生N-(4-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(30mg，11％)。ESI-MS m/z计算值581.2672，实测值582.3(M+1)⁺；保留时间：2.26分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),10.58(s,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.86-7.78(m,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.97-6.92(m,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.13(d,J＝2.6Hz,1H),4.23(d,J＝7.7Hz,2H),2.43(t,J＝10.4Hz,1H),2.26(t,J＝9.0Hz,1H),2.10(dt,J＝13.1,6.8Hz,1H),1.82(dd,J＝11.9,5.4Hz,1H),1.54(s,3H),1.51(s,3H),1.37(t,J＝12.1Hz,1H),1.10(s,6H),1.04(s,6H),0.73(t,J＝7.7Hz,1H),0.69(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例34：化合物34：N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.2661mmol)和CDI(51mg，0.3145mmol)合并于THF(600.0μL)中并且在室温下搅拌2小时。添加2-羟基苯磺酰胺(51mg，0.2945mmol)，随后添加DBU(55μL，0.3678mmol)并在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用10mL 1M柠檬酸稀释，并用10mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以产生白色固体2-氯-N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(132mg，93％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值530.06384，实测值531.1(M+1)⁺；保留时间：0.7分钟。

步骤B：N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(132mg，0.2486mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(190mg，1.270mmol)和碳酸钾(345mg，2.496mmol)合并于DMSO(660.0μL)中并在130℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并添加1mL水。搅拌15分钟后，使小瓶的内容物沉降，通过移液管移除液体部分并将剩余固体以20mL乙酸乙酯溶解，随后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层与有机层，并且将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来进一步纯化所得固体以产生N-(2-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(51mg，31％)。ESI-MS m/z计算值607.20764，实测值608.3(M+1)⁺；保留时间：2.14分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.41(s,1H),10.89(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.1,2.1Hz,2H),7.56-7.43(m,1H),7.07-6.95(m,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.11(d,J＝2.7Hz,1H),4.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.64(d,J＝8.1Hz,1H),2.58(d,J＝10.6Hz,1H),2.19(d,J＝11.0Hz,1H),2.08(t,J＝7.0Hz,2H),1.85(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.54(d,J＝8.1Hz,6H),1.39(t,J＝12.1Hz,1H),1.00-0.92(m,2H),0.90(d,J＝10.8Hz,2H),0.82(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例35：化合物35：N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.2661mmol)和CDI(51mg，0.3145mmol)合并于THF(600.0μL)中并在室温下搅拌2小时。添加3-羟基苯磺酰胺(51mg，0.2945mmol)，随后添加DBU(55μL，0.3678mmol)并在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用10mL 1M柠檬酸稀释，并且用10mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以产生白色固体2-氯-N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(135mg，96％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值530.06384，实测值531.2(M+1)⁺；保留时间：0.69分钟。

步骤B：N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(135mg，0.2543mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(193mg，1.290mmol)和碳酸钾(352mg，2.547mmol)合并于DMSO(508.6μL)中并在130℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并且添加1mL水。搅拌15分钟后，使小瓶的内容物沉降，并且通过移液管移除液体部分并丢弃。将剩余固体溶解于20mL乙酸乙酯中，随后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层与有机层，并且将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化所得固体以产生N-(3-羟基苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(40mg，26％)，ESI-MS m/z计算值607.20764，实测值608.3(M+1)⁺；保留时间：2.05分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),10.19(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.11(d,J＝2.7Hz,1H),4.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.47(d,J＝10.0Hz,1H),2.33(s,2H),2.08(m,J＝8.1,7.0Hz,2H),1.84(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.54(s,3H),1.52(s,3H),1.38(t,J＝12.1Hz,1H),0.96(td,J＝5.0,3.3Hz,2H),0.90(d,J＝11.1Hz,2H),0.70(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例36：化合物36：N-(苯磺酰基)-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲醇

将2,2,3,3-四甲基环丙烷甲酸(1.077g，7.574mmol)在氮气净化的100mL圆底烧瓶中溶解于无水乙醚中。将反应混合物冷却至0℃。分3份添加固体四氘铝酸盐(锂盐)(420mg，10.01mmol)。使反应混合物逐渐达到室温并且搅拌总计16小时。随后将反应混合物再次冷却至0℃。逐滴添加HCl(水溶液，0.2N，5mL)，随后添加20mL水。将水相用乙醚(2×30mL)萃取。将合并的有机相用NaHCO₃水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发以产生二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲醇(920mg，93％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ4.11(s,1H),1.04(s,6H),0.93(s,6H),0.37(s,1H)。

步骤B：3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，将DIAD(1.4mL，7.111mmol)逐滴添加至三苯基膦(1.815g，6.920mmol)于40mL无水甲苯中的溶液中。在0℃下30分钟后，通过注射器缓慢添加3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.155g，6.271mmol)和二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲醇(980mg，7.525mmol)于30mL甲苯中的溶液。将反应混合物温至室温持续45分钟，并且随后加热至55℃持续18小时。将混合物蒸发并将所得材料在乙酸乙酯(30mL)与1N氢氧化钠(30mL)之间分配。将有机物分离，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗材料以产生油状物，其最终被固化为淡黄色固体：3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(820mg，44％)ESI-MS m/z计算值296.2069，实测值297.2(M+1)⁺；保留时间：0.79分钟。

步骤C：3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]-1H-吡唑

向1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.699mmol)中添加水(3mL)中的碳酸钠(460mg，4.340mmol)，并将反应混合物在螺旋帽小瓶中加热至90℃持续16小时。将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机物分离，并将水层用25mL乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机物用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥，随后浓缩以产生无色油状物3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]-1H-吡唑(492mg，93％)。ESI-MS m/z计算值196.15446，实测值197.1(M+1)⁺；保留时间：0.57分钟，¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),7.48(t,J＝2.1Hz,1H),5.65(t,J＝2.3Hz,1H),1.08(s,6H),1.00(s,6H),0.66(s,1H)。

步骤D：2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯

在氮气下，向圆底烧瓶中装入3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]-1H-吡唑(485mg，2.471mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(545mg，2.477mmol)、K₂CO₃(513mg，3.712mmol)(在研钵中新鲜研磨)和无水DMF(4.128mL)。添加DABCO(50mg，0.4457mmol)并且在室温下在氮气下搅拌混合物16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释并将两相分离。将水相进一步用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，并且将合并的萃取物用盐水洗涤且经硫酸钠干燥，此后在减压下移除溶剂。使用0％-20％乙酸乙酯/己烷的梯度对材料进行硅胶快速色谱法。将纯级分合并且在减压下移除溶剂以提供白色固体2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(505mg，54％)。ESI-MS m/z计算值379.16318，实测值380.1(M+1)⁺；保留时间：0.9分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.9Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(s,6H),1.04(s,6H),0.74(s,1H)。

步骤E：2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将氢氧化钠(275mg，6.875mmol)于水(2.500mL)中的溶液添加至2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(500mg，1.316mmol)于异丙醇(2.500mL)中的溶液中并在90℃下搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温，随后用50mL乙酸乙酯、20mL 1M柠檬酸和10mL水稀释。将有机物分离，并将含水部分用25mL乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将所得固体在40mL水中湿磨、简单超声处理并通过过滤收集、随后干燥以产生白色固体，2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(404mg，87％)。ESI-MS m/z计算值351.13187，实测值352.1(M+1)⁺；保留时间：0.77分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(d,J＝2.9Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(d,J＝2.8Hz,1H),1.11(s,6H),1.04(s,6H),0.74(s,1H)。

步骤F：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.2842mmol)和CDI(55mg，0.3392mmol)合并于THF(600.0μL)中并在室温下搅拌2小时。添加苯磺酰胺(49mg，0.3117mmol)，随后添加DBU(57μL，0.3812mmol)并在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用10mL 1M柠檬酸稀释，并且用10mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以产生约135mg白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺，ESI-MS m/z计算值490.14105，实测值491.2(M+1)⁺；保留时间：0.81分钟。

步骤G：N-(苯磺酰基)-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(135mg，0.2749mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(128mg，0.8553mmol)和碳酸钾(237mg，1.715mmol)合并于DMSO(458.2μL)中并在130℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并添加1mL水。搅拌15分钟后，使小瓶的内容物沉降，通过移液管移除液体部分并且将剩余固体以20mL乙酸乙酯溶解，随后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层与有机层，并将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来进一步纯化所得固体以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[二氘-(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(112mg，72％)。ESI-MS m/z计算值567.28485，实测值568.3(M+1)⁺；保留时间：2.42分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(dt,J＝7.1,1.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.70-7.62(m,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.13(d,J＝2.7Hz,1H),2.40(t,J＝10.4Hz,1H),2.26(t,J＝8.7Hz,1H),2.09(dq,J＝11.7,6.0Hz,1H),1.82(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),1.52(d,J＝9.5Hz,6H),1.36(t,J＝12.2Hz,1H),1.10(s,6H),1.04(s,6H),0.72(s,1H),0.64(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例37：化合物37：N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑

将叔丁基炔丙醇(2.5g，22.2mmol)与三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M于己烷中，11.1mL，22.2mmol)混合并且在密封管中在115℃下搅拌18小时。将混合物冷却至40℃并用甲醇(5mL)淬灭且浓缩。柱色谱法(二氧化硅；庚烷/EtOAc 2:1至1:1)产生无色油状的3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑(1.5g，44％)。¹H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.26(s,9H)；4.53(s,2H)；6.22(s,1H)；7.48(s,1H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ27.3,57.2,73.9,103.5,134.0(一个四级碳未示出)。

步骤B：6-[3-(叔丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯

在氮气下，向100mL圆底烧瓶中装入3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑(1.241g，8.047mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(2.0g，8.061mmol)、K₂CO₃(1.448g，10.48mmol)(在研钵中新鲜研磨)和无水DMF(12.41mL)。添加DABCO(163mg，1.453mmol)并且在室温下在氮气下搅拌混合物16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水与盐水(50mL)稀释并且将两相分离。将水相进一步用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下移除溶剂。使用乙酸乙酯(0％至10％)/己烷的梯度对材料进行硅胶快速色谱法。将纯级分合并且在减压下移除溶剂以提供无色油状的6-[3-(叔丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.956g，66％)，其在高真空下被过夜固化为白色固体。ESI-MS m/z计算值365.1506，实测值366.2(M+1)⁺；保留时间：0.82分钟

步骤C：2-氯-6-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将6-[3-(叔丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(538mg，1.471mmol)溶解HCl/二噁烷(8.0mL的4M，32.00mmol)中并在60℃下加热2小时。随后将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥，产生白色粉末。2-氯-6-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(370mg，99％)ESI-MS m/z计算值253.02542，实测值254.1(M+1)⁺；保留时间：0.33分钟

步骤D：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将4-甲基苯磺酸[1-(三氟甲基)环丙基]甲酯(1.3g，4.417mmol)和2-氯-6-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(370mg，1.459mmol)合并于无水DMSO(9.250mL)中。添加叔丁氧基钾(660mg，5.882mmol)并在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物倾倒至1M柠檬酸(15mL)中并且用15mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过在硅胶上使用二氯甲烷中0％-10％甲醇梯度的色谱法纯化所得材料。收集含有产物的级分并且浓缩以产生白色固体2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(292mg，53％)。ESI-MS m/z计算值375.05975，实测值376.1(M+1)⁺；保留时间：0.62分钟。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(60mg，0.1597mmol)和CDI(31mg，0.1912mmol)合并于THF(360.0μL)中并在室温下搅拌2小时。添加苯磺酰胺(28mg，0.1781mmol)，随后添加DBU(35μL，0.2340mmol)并在室温下再搅拌反应物16小时。将反应混合物用10mL 1M柠檬酸稀释，并且用10mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以产生白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(约78mg)ESI-MS m/z计算值514.0689，实测值515.1(M+1)⁺；保留时间：0.69分钟。

步骤G：N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(78mg，0.1515mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(115mg，0.7684mmol)和碳酸钾(210mg，1.519mmol)合并于DMSO(390.0μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并添加1mL水。搅拌15分钟后，使小瓶的内容物沉降，通过移液管移除液体部分并将剩余固体以20mL乙酸乙酯溶解、随后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层与有机层，并且将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来进一步纯化所得固体以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基甲基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(46mg，51％)。ESI-MS m/z计算值591.2127，实测值592.3(M+1)⁺；保留时间：2.11分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),8.33(d,J＝2.6Hz,1H),8.04-7.97(m,2H),7.89-7.79(m,1H),7.73(t,J＝7.1Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.56(d,J＝2.6Hz,1H),4.55(s,2H),3.59(s,2H),2.42(t,J＝10.4Hz,1H),2.29(d,J＝9.6Hz,1H),2.18-2.04(m,1H),1.83(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),1.54(d,J＝9.4Hz,6H),1.37(t,J＝12.1Hz,1H),1.03-0.94(m,2H),0.91-0.80(m,2H),0.65(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例38：化合物38：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-羟基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A-B：1-[1-(三氟甲基)环丙基]丙-2-烯-1-醇

将[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇(1g，7.138mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中进行搅拌并且在冰浴中冷却至0℃。一次性添加氯-羟基-二氧代-铬；吡啶(2.77g，12.85mmol)，并移除冰浴且在室温下搅拌反应物24小时。将反应混合物倾倒至100mL乙醚中并且通过顶上具有一层硅藻土的二氧化硅垫过滤，用乙醚洗脱。将所得滤液经硫酸钠干燥，随后通过棉花过滤并且由于醛的挥发性，因此不被浓缩即用于下一步骤中。将粗滤液冷却至0℃，并且缓慢添加溴(乙烯基)镁(14.5mL的1M，14.50mmol)(于THF中)。经2小时使反应混合物缓慢温至接近室温。随后将反应混合物冷却至0℃，用1M HCl淬灭并且用水稀释。分离各层，并且将水相用乙醚再萃取4次。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且部分浓缩。所得粗材料不经进一步纯化即用于下一步骤中。1-[1-(三氟甲基)环丙基]丙-2-烯-1-醇(约1.25g粗，大量THF剩余)。粗¹H NMR(400MHz,DMSO)δ5.95-5.84(m,1H),5.36(d,J＝5.2Hz,1H),5.32(ddd,J＝17.1,2.1,1.4Hz,1H),5.18(ddd,J＝10.4,2.0,1.3Hz,1H),4.17(tt,J＝6.4,1.4Hz,1H),0.95-0.87(m,4H)。

步骤C：叔丁基-二甲基-[1-[1-(三氟甲基)环丙基]烯丙基氧基]硅烷

将1-[1-(三氟甲基)环丙基]丙-2-烯-1-醇(270mg，1.625mmol)和咪唑(220mg，3.232mmol)溶解于DMF(2mL)中并且在冰浴中冷却至0℃。随后一次性添加TBS-Cl(叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物)(370mg，2.455mmol)，并且在15分钟后移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后添加氯化铵饱和水溶液(1mL)，并搅拌反应混合物20分钟。随后将反应混合物用30mL乙醚和20mL水稀释。将有机物分离，并且将水层用15mL乙醚萃取2次。将合并的有机物用水洗涤，随后用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。随后使粗材料通过二氧化硅柱塞，用己烷洗脱，并且浓缩为油状物，其含有大量重叠甲硅烷基杂质，但不经进一步纯化即用于下一步骤中，叔丁基-二甲基-[1-[1-(三氟甲基)环丙基]烯丙基氧基]硅烷(约317mg，粗)。

步骤D-F：3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

将叔丁基-二甲基-[1-[1-(三氟甲基)环丙基]烯丙基氧基]硅烷(220mg，0.7846mmol)(粗)与2,6-二甲基吡啶(185μL，1.597mmol)和过碘酸钠(675mg，3.156mmol)在二噁烷(6mL)和水(2mL)中合并。随后添加四氧化锇(420μL，0.3139mmol)并将反应混合物在室温下搅拌20小时。随后将反应物用30mL二氯甲烷和30mL水稀释。将有机物分离，并用25mL二氯甲烷萃取水层2次。将合并的有机物经硫酸钠干燥，并浓缩至约8mL且不经分离即用于下一步骤中。

将来自前一步骤的粗混合物用甲醇(10mL)稀释，并且冷却至0℃。添加硼氢化钠(90mg，2.379mmol)并搅拌反应混合物1小时。随后将反应混合物用乙酸淬灭并且浓缩。将所得材料在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配，并且分离各层。用乙酸乙酯萃取含水部分2次，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗醇不经纯化即用于下一步骤中。将粗产物与溶解于THF(15mL)中的三苯基膦(300mg，1.144mmol)和3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.7872mmol)合并。将反应混合物冷却至0℃并且缓慢添加DIAD(230μL，1.187mmol)。移除冰浴，并且在室温下搅拌反应物一小时，随后加热至55℃再持续16小时。将反应混合物部分浓缩，溶解于100mL乙酸乙酯中，以25mL 1N NaOH、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化所得材料以产生具有重叠UV活性杂质的3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(63mg，18％)。ESI-MS m/z计算值450.21616，实测值451.3(M+1)⁺；保留时间：0.95分钟

步骤G：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑

将3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.1398mmol)(存在主要杂质)与TFA(三氟乙酸)(约194.3mg，131.3μL，1.704mmol)一起溶解于二氯甲烷(1.312mL)中并且在室温下搅拌反应物30分钟。添加己烷(1mL)，并蒸发反应物，并且将所得油状物在乙酸乙酯(10mL)与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生无色油状物3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑(37mg，76％)ESI-MSm/z计算值350.16373，实测值351.2(M+1)⁺；保留时间：0.81分钟。

步骤H：6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯

在氮气下，向圆底烧瓶中装入叔丁基-二甲基-[2-(1H-吡唑-3-基氧基)-1-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]硅烷(37mg，0.1056mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(26mg，0.1048mmol)、K₂CO₃(25mg，0.1809mmol)(在研钵中新鲜研磨)和无水DMF(250μL)。添加DABCO(2mg，0.01783mmol)并且在室温下在氮气下搅拌混合物16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)稀释并且分离两相。将水相进一步用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥，且在减压下移除溶剂。使用乙酸乙酯(0％至20％)/己烷的梯度对材料进行硅胶快速色谱法。将纯级分合并且在减压下移除溶剂以提供无色油状物6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(20mg，34％)。ESI-MS m/z计算值561.20374，实测值562.4(M+1)⁺；保留时间：0.84分钟，¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(d,J＝2.9Hz,1H),4.44(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),0.13-0.03(m,6H),4.32-4.25(m,1H),3.89(s,1H),1.56(s,9H),0.98(d,J＝35.8Hz,4H),0.86(s,9H)

步骤I：6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸

将6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(20mg，0.03558mmol)和TFA(50μL，0.6490mmol)合并于二氯甲烷(0.75mL)中并在45℃下加热3小时。使反应物蒸发。添加己烷并且使混合物再次蒸发以产生白色固体6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(18mg，100％)ESI-MS m/z计算值505.14114，实测值506.3(M+1)⁺；保留时间：0.59分钟。

步骤J：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酰胺

将6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(19mg，0.03755mmol)和CDI(8mg，0.04934mmol)合并于THF(200μL)中并在室温下搅拌2小时。添加苯磺酰胺(7mg，0.04453mmol)，随后添加DBU(10μL，0.06687mmol)并且在室温下再搅拌反应物2小时。随后将反应混合物用10mL1M柠檬酸稀释，并且用10mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以产生白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中，N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酰胺(约22mg)ESI-MS m/z计算值644.1503，实测值645.3(M+1)+；保留时间：0.8分钟。

步骤O：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酰胺(22mg，0.03410mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(约40.83mg，0.2728mmol)和碳酸钾(约75.40mg，0.5456mmol)合并于DMSO(180μL)中并在130℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温并且用15mL1M柠檬酸和20mL乙酸乙酯稀释。分离水层与有机层，并将水层用15mL乙酸乙酯再萃取两次。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化所得固体以产生白色固体状的受TBS保护的材料N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(8mg，32％)ESI-MS m/z计算值721.2941，实测值722.4(M+1)⁺；保留时间：0.88分钟

步骤P：N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-羟基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

随后将N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(8mg，0.0341mmol)溶解于THF(0.4mL)中，冷却至0℃，并且通过注射器添加四丁基氟化铵(1M于THF中，约0.17mL，0.1705mmol)。5分钟后，将反应物温至室温。20分钟后，在室温下将反应混合物倾倒至10mL 1M柠檬酸中，并且用10mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。随后通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来将所得粗材料纯化两次以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-羟基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(3mg，14％)ESI-MSm/z计算值607.20764，实测值608.3(M+1)+；保留时间：1.99分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.11(d,J＝2.8Hz,1H),5.57(dd,J＝5.5,2.6Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),2.46-2.39(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.89(s,1H),2.28(s,1H),2.09(s,1H),1.82(dd,J＝12.1,5.5Hz,1H),1.52(d,J＝9.7Hz,6H),1.43-1.36(m,1H),1.03-0.89(m,4H),0.65(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例39：化合物39：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-(((1R,2S,4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

将3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.632g，8.860mmol)、(+)-内-2-降冰片烷醇(1g，8.915mmol)和三苯基膦(2.57g，9.798mmol)合并于THF(21.98mL)中并将反应物在冰浴中冷却。向混合物逐滴添加DIAD(2mL，10.16mmol)并将反应物温至室温且搅拌16小时。蒸发混合物并将所得材料在乙酸乙酯(30mL)与1N氢氧化钠(30mL)之间分配。将有机物分离，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗材料以产生3-(((1R,2S,4S)-双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.08g，84％)。ESI-MS m/z计算值278.16306，实测值279.3(M+1)+；保留时间：0.72分钟。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝3.0Hz,1H),6.07(d,J＝3.0Hz,1H),4.47(d,J＝6.8Hz,1H),2.43-2.36(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.75(td,J＝6.7,2.4Hz,1H),1.54(s,9H),1.53-1.49(m,2H),1.42(ddt,J＝14.8,7.8,4.4Hz,2H),1.18-1.07(m,3H)。

步骤B：3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基-1H-吡唑

将3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.08g，7.473mmol)与三氟乙酸(5.8mL，75.28mmol)一起溶解于CH₂Cl₂(20.80mL)中并且在室温下搅拌反应物1小时。将反应物在减压下蒸发并将所得油状物在乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(30mL)之间分配。将有机物分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以产生油状物3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基-1H-吡唑(1.29g，97％)ESI-MS m/z计算值178.11061，实测值179.2(M+1)+；保留时间：0.45分钟。

步骤C：2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

在氮气下，向100mL圆底烧瓶中装入2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.796g，7.239mmol)、3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基-1H-吡唑(1.29g，7.238mmol)和K₂CO₃(1.310g，9.479mmol)(在研钵中新鲜研磨)和无水DMF(12mL)。添加DABCO(146mg，1.302mmol)并且在室温下在氮气下搅拌混合物8小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)、水和盐水(50mL)稀释并且分离两相。将水相进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且在减压下移除溶剂。使用乙酸乙酯(0％至20％)/己烷的梯度对材料进行硅胶快速色谱法。将纯级分合并且在减压下移除溶剂以提供2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.814g，64％)。ESI-MS m/z计算值389.1506，实测值390.3(M+1)+；保留时间：0.92分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(d,J＝2.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(d,J＝2.9Hz,1H),4.53(d,J＝6.6Hz,1H),1.88-1.78(m,1H),2.45(d,J＝4.6Hz,1H),2.29(t,J＝4.3Hz,1H),1.56(s,9H),1.55-1.39(m,4H),1.22-1.08(m,3H)。

步骤D：2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.814g，4.653mmol)和TFA(5mL，64.90mmol)合并于二氯甲烷(18.14mL)中并且在40℃下加热2小时。将反应物蒸发。添加己烷并将混合物再次蒸发以产生白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.47g，79％)。ESI-MS m/z计算值333.088，实测值334.2(M+1)⁺；保留时间：0.71分钟。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg))和CDI(52mg，0.323mmol)合并于THF中并在室温下搅拌2小时。随后添加苯磺酰胺(52mg，0.331mmol)和DBU(0.048mL，0.323mmol)并且在室温下再搅拌反应物2小时。随后将反应混合物倾倒至20mL 1M柠檬酸中并且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用水洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以产生约122mg N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值490.12，实测值491.3(M+1)+；保留时间：0.75分钟。

步骤F：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(120mg，0.2537mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(113.9mg，0.7611mmol)和碳酸钾(210.3mg，1.522mmol)合并于螺旋帽小瓶中的0.423mL DMSO中并加热至130℃持续16小时。随后将反应混合物冷却至室温，并添加3mL水，导致形成沉淀物。30分钟后，通过注射器移除液体部分并且丢弃，并将剩余固体溶解于15mL乙酸乙酯中。将有机物用15mL 1M柠檬酸洗涤，并将水层用15mL乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过在硅胶上使用二氯甲烷中0％-10％甲醇梯度的柱色谱法纯化粗材料。合并纯级分并且浓缩以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(59mg，40％)。ESI-MS m/z计算值549.24，实测值550.4(M+1)⁺；保留时间：2.37分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.02-7.97(m,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.70-7.63(m,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(d,J＝2.7Hz,1H),4.49(d,J＝6.7Hz,1H),2.46-2.37(m,2H),2.27(q,J＝10.0,7.6Hz,2H),2.09(dq,J＝11.6,5.9,5.4Hz,1H),1.86-1.77(m,1H),1.56(d,J＝6.9Hz,1H),1.53(s,3H),1.51(s,3H),1.46(dd,J＝13.8,6.6Hz,3H),1.36(t,J＝12.1Hz,1H),1.25-1.06(m,4H),0.64(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例40：化合物40：N-(苯磺酰基)-6-[3-[[(1R,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

将3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.327g，7.204mmol)、[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲醇(1g，7.924mmol)(内与外的混合物)和三苯基膦(2.09g，7.968mmol)合并于THF(17.87mL)中并且将反应物在冰浴中冷却。向混合物中逐滴添加DIAD(1.627mL，8.263mmol)并将反应物温至室温并且搅拌72小时。将混合物蒸发并且＝将所得材料在乙酸乙酯(50mL)与1N氢氧化钠(50mL)之间分配。将有机物分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗材料以产生3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.698g，81％)。ESI-MS m/z计算值292.17868，实测值293.3(M+1)⁺；保留时间：0.77分钟。(2种非对映异构体-内和外取代的降莰烷的混合物)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝2.9Hz,1H),6.10(dd,J＝2.9,1.0Hz,1H),4.23-3.81(m,2H),2.29-2.15(m,2H),1.69(dq,J＝12.1,4.2Hz,1H),1.54(d,J＝1.4Hz,9H),1.51-1.03(m,7H),0.75(dd,J＝5.0,2.4Hz,1H)。

步骤B：3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑

将3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.698g，5.808mmol)与三氟乙酸(约6.622g，4.474mL，58.08mmol)一起溶解于CH₂Cl₂(16.98mL)中并且在室温下搅拌反应物2小时。将反应物蒸发并将所得油状物在乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(30mL)之间分配。将有机物分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以产生油状物3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑(1.11g，99％)。ESI-MS m/z计算值192.12627，实测值193.2(M+1)⁺；保留时间：0.52分钟。

步骤C：2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

在氮气下，向圆底烧瓶中装入3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑(1.11g，5.774mmol)(两种非对映异构体的混合物)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.433g，5.776mmol)、K₂CO₃(1.05g，7.597mmol)(在研钵中新鲜研磨)和无水DMF(10mL)。添加DABCO(117mg，1.043mmol)并在室温下在氮气下搅拌混合物16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释并且分离两相。将水相进一步以乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下移除溶剂。使用乙酸乙酯(0％至20％)/己烷的梯度对材料进行硅胶快速色谱法。将纯级分合并且在减压下移除溶剂以提供2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.88g，81％)。ESI-MS m/z计算值403.16626，实测值404.3(M+1)⁺；保留时间：0.94分钟

步骤D：2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.88g，4.655mmol)和TFA(5mL，64.90mmol)合并于二氯甲烷(18.80mL)中并且在40℃下加热2小时。将反应物蒸发。添加己烷并将混合物再次蒸发以产生白色固体2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.58g，98％)。ESI-MS m/z计算值347.10367，实测值348.2(M+1)⁺；保留时间：0.75分钟。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[(1R,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

在室温下，将2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.2875mmol)和CDI(60.59mg，0.3737mmol)在THF(0.5mL)中搅拌2小时。随后添加苯磺酰胺(50mg，0.3181mmol)，随后添加DBU(0.05588mL，0.3737)并在室温下再搅拌反应物4小时。随后将反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释并且倾倒25mL柠檬酸。再用25mL乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机物用水洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩以产生N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[(1R,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(约135mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值486.11，实测值487.2(M+1)⁺；保留时间：0.84分钟。

步骤F：N-(苯磺酰基)-6-[3-[[(1R,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[(1R,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(135mg，0.2772mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(124.5mg，0.8316mmol)和碳酸钾(229.8mg，1.663mmol)合并于螺旋帽小瓶中的DMSO并加热至130℃持续16小时。随后将反应混合物冷却至室温，并且添加3mL水，导致形成沉淀物。30分钟后，通过注射器移除液体部分并且丢弃，并且将剩余固体溶解于15mL乙酸乙酯中。将有机物用15mL 1M柠檬酸洗涤，并且将水层用15mL乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过在硅胶上使用二氯甲烷中0％-10％甲醇梯度的柱色谱法纯化粗材料。将纯级分合并且浓缩以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[[(1R,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(内和外降莰烷的混合物)ESI-MS m/z计算值563.26，实测值564.4(M+1)⁺；保留时间：2.45分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),8.18(dd,J＝2.8,1.0Hz,1H),7.99(dd,J＝7.2,1.7Hz,2H),7.80(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.79-7.70(m,1H),7.66(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),6.92(dd,J＝8.3,5.8Hz,1H),6.12(t,J＝2.9Hz,1H),4.23-3.90(m,2H),2.40(t,J＝10.5Hz,1H),2.35-2.16(m,4H),2.09(tt,J＝12.3,6.2Hz,1H),1.82(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.73(s,1H),1.52(d,J＝9.7Hz,7H),1.50-1.45(m,1H),1.42-1.27(m,4H),1.21-1.08(m,2H),0.75(ddd,J＝12.5,5.0,2.2Hz,1H),0.64(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例41：化合物41：N-(苯磺酰基)-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯

将2,2-二环丙基乙醇(500mg，3.962mmol)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(730mg，3.963mmol)和三苯基磷烷(1.1g，4.194mmol)在无水THF(20.0mL)中的溶液在冰浴中冷却，并且在N₂气氛下缓慢添加DIAD(800.0μL，4.063mmol)。将反应物缓慢温至室温并且搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。通过具有100％己烷至己烷中50％乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化残余物以产生无色油状的3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(783mg，68％)。ESI-MS m/z计算值292.17868，实测值293.3(M+1)⁺；保留时间：1.98分钟。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.62(d,J＝3.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.13(d,J＝5.3Hz,2H),1.44(s,9H),0.58(qt,J＝8.2,5.0Hz,2H),0.36(tt,J＝8.9,5.6Hz,1H),0.32-0.12(m,4H)0.10-0.08(m,4H)。

步骤B：3-(2,2-二环丙基乙氧基)-1H-吡唑：

将3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(750mg，2.565mmol)和三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液搅拌2.5小时。在减压下移除挥发物并将残余物以饱和碳酸氢钠水溶液碱化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且蒸发以产生无色油状的3-(2,2-二环丙基乙氧基)-1H-吡唑，其不经进一步纯化原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值192.12627，实测值193.3(M+1)⁺；保留时间：1.32分钟。

步骤C：2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

将3-(2,2-二环丙基乙氧基)-1H-吡唑(493.0mg，2.564mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(682.0mg，2.749mmol)、碳酸钾(430.0mg，3.111mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(60mg，0.5349mmol)于DMSO(20.0mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。将反应物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥并且蒸发。通过具有100％己烷至己烷中20％乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化残余物以产生无色油状的2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(680mg，66％)。ESI-MS m/z计算值403.16626，实测值404.4(M+1)⁺；保留时间：2.49分钟。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(d,J＝2.9Hz,1H),4.32(d,J＝5.6Hz,2H),1.61(s,9H),0.92-0.75(m,2H),0.70-0.56(m,1H),0.54-0.36(m,4H),0.32-0.13(m,4H)。

步骤D：2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(675mg，1.671mmol)于三氟乙酸(1.5mL，19.47mmol)和二氯甲烷(4.5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂并且两次将残余物溶解于THF中并在真空下浓缩以产生2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(580mg，100％)。ESI-MS m/z计算值347.10367，实测值348.3(M+1)⁺；保留时间：1.95分钟。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.2875mmol)和羰基二咪唑(60.0mg，0.3700mmol)于THF(2.0mL)中的溶液搅拌45分钟。随后添加苯磺酰胺(50mg，0.3181mmol)和DBU(60μL，0.4012mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺，其原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值486.11285，实测值487.4(M+1)⁺；保留时间：0.79分钟。

步骤F：N-(苯磺酰基)-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(140.0mg，0.2875mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(145.0mg，0.9689mmol)和碳酸钾(240.0mg，1.737mmol)于DMSO(2mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。将反应混合物通过Whatman滤片(puradisc 25TF)过滤并通过反相HPLC-MS方法，使用经15.0分钟自50％运行至99％流动相B的双重梯度(流动相A＝H₂O(5mM HCl)和流动相B＝CH₃CN)来纯化滤液以产生灰白色固体状的N-(苯磺酰基)-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(75.9mg，45％)。ESI-MS m/z计算值563.25665，实测值564.5(M+1)⁺；保留时间：2.3分钟。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.35(d,J＝8.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),8.18-8.08(m,2H),7.66-7.47(m,5H),5.96(d,J＝2.8Hz,1H),4.32(d,J＝5.6Hz,2H),3.48(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),3.08(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),2.61(dt,J＝15.3,7.8Hz,1H),2.14(dd,J＝12.4,7.9Hz,1H),1.73(dd,J＝12.4,9.5Hz,1H),1.36(s,3H),1.28(s,3H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),0.81(qt,J＝8.3,5.0Hz,2H),0.61(tt,J＝8.8,5.6Hz,1H),0.55-0.38(m,4H),0.23(p,J＝4.8Hz,4H)。

合成实施例42：化合物42：N-(苯磺酰基)-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

3,3-二环丙基丙-1-醇

在N₂气氛下，向3,3-二环丙基丙酸(200mg，1.297mmol)于无水THF(2.000mL)中的溶液中缓慢逐滴添加在冰/水浴中的氢化锂铝(845.0μL的2M，1.690mmol)。使混合物逐渐温至室温并且搅拌16小时。将烧瓶在冰浴中再次冷却并且依次用水(70.0μL，3.886mmol)淬灭(缓慢)、随后用NaOH(70.0μL的6M，0.4200mmol)淬灭、随后用水(200μL，11.10mmol)淬灭，提供混合物形式的白色颗粒状固体。向此混合物中添加无水MgSO₄并且搅拌10分钟。将所得白色异质混合物经硅藻土过滤并且用乙醚洗涤沉淀物。将滤液浓缩以产生3,3-二环丙基丙-1-醇(140mg，77％)。ESI-MS m/z计算值140.12012，实测值141.2(M+1)⁺；保留时间：0.5分钟。

步骤A：3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯

将3,3-二环丙基丙-1-醇(140.0mg，0.9984mmol)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(185.0mg，1.004mmol)和三苯基磷烷(278mg，1.060mmol)于无水THF(7.0mL)中的溶液在冰浴中冷却，并且在N₂气氛下缓慢添加DIAD(200.0μL，1.016mmol)。将反应物缓慢温至室温并且搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下蒸发。通过使用100％己烷至己烷中50％乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化残余物以产生无色油状的3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(255mg，83％)。ESI-MS m/z计算值306.19434，实测值307.4(M+1)⁺；保留时间：0.81分钟。

步骤B：3-(3,3-二环丙基丙氧基)-1H-吡唑

将3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(255mg，0.8322mmol)和三氟乙酸(325.0μL，4.218mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液搅拌2.5小时。在真空下移除挥发物以产生无色油状的3-(3,3-二环丙基丙氧基)-1H-吡唑(三氟乙酸盐)，其不经进一步纯化原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值206.1419，实测值207.2(M+1)⁺；保留时间：0.59分钟。

步骤C：2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

将2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(220.0mg，0.8867mmol)、3-(3,3-二环丙基丙氧基)-1H-吡唑(266.0mg，0.8305mmol)、碳酸钾(230mg，1.664mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(20mg，0.1783mmol)于DMSO(10mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。将反应物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过使用100％己烷至己烷中20％乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化残余物以产生无色油状的2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(245mg，71％)。ESI-MSm/z计算值417.18192，实测值418.4(M+1)⁺；保留时间：1.28分钟。

步骤D：2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(245.0mg，0.5862mmol)于三氟乙酸(500.0μL，6.490mmol)和二氯甲烷(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，并且两次将残余物溶解于THF中并在真空下浓缩以产生白色固体状的2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(204mg，96％)，其原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值361.11932，实测值362.3(M+1)⁺；保留时间：0.8分钟。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47-8.32(m,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.03(d,J＝2.9Hz,1H),4.45(t,J＝6.7Hz,2H),1.98(q,J＝7.0Hz,2H),0.75-0.64(m,2H),0.50-0.39(m,4H),0.35-0.26(m,1H),0.26-0.19(m,2H),0.15-0.06(m,2H)。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50.0mg，0.1382mmol)和羰基二咪唑(30.0mg，0.1850mmol)于THF(2.0mL)中的溶液搅拌45分钟。随后添加苯磺酰胺(25.0mg，0.1590mmol)和DBU(30μL，0.2006mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生淡棕色粘性油状物的N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(84mg，121％)，其原样(认为100％转化)用于下一反应。ESI-MS m/z计算值500.1285，实测值501.4(M+1)⁺；保留时间：0.83分钟。

步骤F：N-(苯磺酰基)-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(68.0mg，0.1357mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(70.0mg，0.4677mmol)和碳酸钾(115.0mg，0.8321mmol)于DMSO(1mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。将反应混合物通过Whatman滤片(puradisc 25TF)过滤并且通过反相HPLC-MS方法，使用经15.0分钟自50％运行至99％流动相B的双重梯度(流动相A＝H₂O(5mM HCl)和流动相B＝CH₃CN)来纯化滤液以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(23.1mg，29％)。ESI-MS m/z计算值577.2723，实测值578.5(M+1)⁺；保留时间：1.0分钟。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝1.2Hz,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.57-7.51(m,2H),5.94(d,J＝2.8Hz,1H),4.43(t,J＝6.8Hz,2H),3.49(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),3.09(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),2.70-2.56(m,1H),2.14(dd,J＝12.4,7.9Hz,1H),1.97(q,J＝6.8Hz,2H),1.73(dd,J＝12.4,9.4Hz,1H),1.36(s,3H),1.28(s,3H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),0.73-0.59(m,2H),0.50-0.37(m,4H),0.37-0.29(m,1H),0.24-0.15(m,2H),0.12-0.07(m,2H)。

合成实施例43：化合物43：N-(2-氯苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(2-氯苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

步骤1：将2-氯苯磺酰氯(50μL，0.3667mmol)溶解于甲醇中的氨(150μL的7M，1.050mmol)中并在室温下搅拌30分钟。将混合物蒸发至干燥并且自二氯甲烷再蒸发。将固体溶解于THF(1mL)中并添加DBU(60μL，0.4012mmol)。将混合物在70℃下搅拌30分钟以自反应释放任何剩余的氨。

步骤2：将2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.2661mmol)和羰基二咪唑(53mg，0.3269mmol)合并于THF(1.000mL)中并且搅拌2小时。此时，将此混合物添加至磺酰胺混合物(来自步骤1)中并且在室温下搅拌反应物过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机物分离，经硫酸镁干燥并且蒸发以连同起始材料和一级酰胺一起产生2-氯-N-(2-氯苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺。混合物原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值548.02997，实测值549.28(M+1)+；保留时间：0.76分钟。

步骤B：N-(2-氯苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(2-氯苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(50.0mg，0.09102mmol)(来自步骤A的混合物原样)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(50.0mg，0.3341mmol)和碳酸钾(80.0mg，0.5788mmol)于DMSO(2.0mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。将反应混合物通过Whatman滤片(puradisc 25TF)过滤并且通过反相HPLC-MS方法，使用经15.0分钟自50％运行至99％流动相B的双重梯度(流动相A＝H₂O(5mM HCl)和流动相B＝CH₃CN)来纯化滤液以产生N-(2-氯苯基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(18.7mg，31％)。ESI-MS m/z计算值625.17377，实测值626.5(M+1)⁺；保留时间：2.35分钟。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43-8.36(m,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.53-7.44(m,3H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),4.40(t,J＝7.1Hz,2H),3.51(t,J＝9.5Hz,1H),3.13(dd,J＝10.6,8.1Hz,1H),2.73-2.55(m,1H),2.16(dd,J＝12.4,7.7Hz,1H),2.09(t,J＝7.1Hz,2H),1.77(dd,J＝12.5,9.6Hz,1H),1.47(s,3H),1.41(s,3H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),1.09-0.97(m,2H),0.81-0.64(m,2H)。

合成实施例44：化合物44的合成：(S)-N-(苯基磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺的制备

步骤A：6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸甲酯

向3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑(720mg，3.27mmol)和4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(742mg，3.60mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(11mL)中的溶液中添加碳酸钾(9.36g，9.82mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(110mg，0.98mmol)。将所得溶液在80℃下加热16小时。将反应溶液冷却至室温并且用乙醚(400mL)稀释。随后添加水(50mL)，并分离有机层。将有机层用1N盐酸水溶液(15mL)、盐水(3×15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过使用0％-20％己烷-乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化残余物以产生白色固体状的6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(631mg，49％)。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.84(s,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(s,1H),5.96(d,J＝2.8Hz,1H),4.42(t,J＝7.0Hz,2H),3.96(s,3H),2.11(t,J＝7.0Hz,2H),1.05(m,2H),0.76(m,2H)。ESI-MS m/z计算值389.1实测值390.0(M1)。保留时间：7.08分钟。

步骤B：6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸

将6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(553mg，1.42mmol)溶解于四氢呋喃(3.5mL)与甲醇(3.5mL)的混合物中，随后添加2N氢氧化钠水溶液(1.4mL，2.84mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。在减压下移除所有溶剂。将残余物用1N盐酸水溶液酸化，直至pH达到2并且随后将其用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩以产生白色固体状的6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸(534mg，97％)。¹H NMR(250MHz,DMSO)δ(ppm):8.85(s,1H),8.51(d,J＝3.0Hz,1H),7.76(s,1H),6.21(d,J＝3.0Hz,1H),4.36(t,J＝7.0Hz,2H),2.11(t,J＝7.0Hz,2H),0.95(m,2H),0.90(m,2H)。ESI-MS m/z计算值375.1，实测值376.0(M+1)⁺，保留时间：5.80分钟。

步骤C：4-氯-N-(苯基磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺

在室温下，将6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯吡啶-3-甲酸(528mg，1.40mmol)和1,1'-羰基二咪唑(341mg，2.11mmol)在四氢呋喃(9mL)中搅拌2小时，随后添加苯磺酰胺(220mg，1.40mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(641mg，4.21mmol)。将反应溶液再搅拌16小时并且用乙酸乙酯(200mL)稀释。将溶液用饱和酒石酸水溶液(25mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，随后经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过使用乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化残余物以产生白色固体状的4-氯-N-(苯基磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(411mg，57％)。¹H NMR(250MHz,DMSO)δ(ppm):8.56(s,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(d,J＝6.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.59(m,3H),6.16(d,J＝2.5Hz,1H),4.34(t,J＝7.0Hz,2H),2.09(t,J＝7.0Hz,2H),0.94(m,2H),0.89(m,2H)。ESI-MS m/z计算值514.1，实测值515.0(M1)，保留时间：6.31分钟。

步骤D：(S)-N-(苯基磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺

向4-氯-N-(苯基磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(54.6mg，0.11mmol)于二甲亚砜(0.5mL)中的溶液中添加(S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐(96mg，0.64mmol)和氟化铯(97mg，0.64mmol)。将所得溶液在120℃下加热48小时。通过使用5％-100％水-乙腈(含有0.1％三氟乙酸)的反相HPLC纯化混合物。将纯级分合并且冻干以产生三氟乙酸盐形式的产物，将其再溶解于50％水-乙腈(0.1％盐酸)中并且再次冻干以产生(S)-N-(苯基磺酰基)-6-(3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-4-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺盐酸盐(27.8mg，42％)。¹H NMR(250MHz,DMSO)δ(ppm):12.65(s,1H),8.40(s,1H),8.08(d,J＝1.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(m,3H),7.24(s,1H),6.05(dd,J＝1.3,2.5Hz,1H),4.34(d,J＝7.0Hz,2H),2.50(m,3H),2.09(t,J＝7.0Hz,2H),2.10(m,1H),1.91(m,1H),1.53(s,6H),0.87(m,2H),0.84(m,2H),0.64(d,J＝6.0Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值591.2，实测值592.6(M1)，保留时间：2.88分钟。

合成实施例45：化合物45、46和47的合成：N-(氨基(氧代)(苯基)-λ⁶-亚硫基)-6-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-((S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺异构体1和异构体2

步骤A：2,6-二氟吡啶-3-甲酸叔丁酯

将2,6-二氟吡啶-3-甲酸(1.0g，6.3mmol)溶解于无水2-甲基四氢呋喃(12mL)中。一次性添加二碳酸二叔丁酯(1.5g，6.9mmol)，随后添加4-(二甲基氨基)吡啶(462mg，3.78mmol)。混合物变成浆料，析出大量气体。将异质混合物在室温下隔周末搅拌并且随后用甲基叔丁基醚(30mL)稀释。将有机层连续用1M HCl水溶液(10mL)、5％w/v饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法以0％-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化残余物以提供淡黄色油状物的2,6-二氟吡啶-3-甲酸叔丁酯(360mg，26％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)ppm 1.60(s,9H),6.88(ddd,J＝8.4,3.0,0.5Hz,1H),8.40-8.47(m,1H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)ppm-61.5--61.4(m,1F),-60.3(t,J＝8.6Hz,1F)。

步骤B：2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

将2,6-二氟吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.8g，8.4mmol)、3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1H-吡唑(1.8g，8.7mmol)和新鲜研磨的碳酸钾(1.7g，12mmol)添加至无水二甲亚砜(20mL)中。将混合物在氮气下在20℃下搅拌16小时，并且随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法用0％-15％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化残余物以产生白色固体状的2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.9g，57％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)ppm 0.92-0.99(m,2H),1.13-1.18(m,2H),1.60(s,9H),4.40(s,2H),6.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(t,J＝8.4Hz,1H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)ppm-69.7(s,3F),-62.2(d,J＝9.2Hz,1F).LCMS:[M+H]⁺＝402.1。

步骤C：2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将三氟乙酸(4mL)添加至2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.9g，4.7mmol)于二氯甲烷(16mL)中的溶液。将混合物在40℃下搅拌4小时，此后TLC显示完全转化。将混合物在减压下浓缩并且将残余物用庚烷湿磨，过滤和在高真空下干燥以提供白色固体状的2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.6g，98％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)ppm 1.06-1.11(m,4H),4.39(s,2H),6.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.47(dd,J＝9.6,8.4Hz,1H)。¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d₆)ppm-67.9(s,3F),-63.2(d,J＝7.9Hz,1F).LCMS:[M+H]⁺＝346.1。

步骤D：2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

向2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.6g，4.6mmol)于二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中添加一滴N,N-二甲基甲酰胺，随后逐滴添加乙二酰氯(0.52mL，6.0mmol)。将反应物在室温下搅拌两小时直至停止起泡。在减压下移除溶剂。将所得白色固体溶解于无水四氢呋喃(10mL)中并且添加至冰水浴冷却的28％氢氧化铵(10mL)与四氢呋喃(5mL)的混合物中。将反应物在室温下搅拌1小时并且随后用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生白色固体状的2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(1.55g，98％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)ppm 1.06-1.11(m,4H),4.38(s,2H),6.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),8.33(dd,J＝9.4,8.4Hz,1H),8.4(d,J＝2.7Hz,1H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)ppm-67.9(s,3F),-66.3(d,J＝8.9Hz,1F).LCMS:[M+H]⁺＝345.1。

步骤E：2-氟-N-苯基硫烷基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

在0℃下，向二苯基二硫化物(596mg，2.73mmol)于无水乙腈(4mL)中的悬浮液中缓慢添加溴(0.14mL，2.7mmol)。将反应物在室温下搅拌2分钟以产生溶液。在0℃下将此溶液添加至2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(940mg，2.73mmol)于无水乙腈(4mL)和吡啶(4mL)中的溶液中。将所得深色混合物在室温下搅拌过夜，随后在减压下浓缩并且与甲苯(10mL)共同蒸发。通过硅胶色谱法以0％-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化所得棕色固体以产生白色固体状的2-氟-N-苯基硫烷基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(380mg，31％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)ppm 0.93-1.00(m,2H),1.14-1.19(m,2H),4.41(s,2H),6.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.30-7.42(m,4H),7.73(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.84(d,J＝15Hz,1H),8.28(d,J＝3.0Hz,1H),8.63(t,J＝9.0Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝453.0。

步骤F：外消旋-N-(苯亚磺酰基)-2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

在0℃下将间氯过氧基苯甲酸(469mg的77％，2.1mmol)添加至2-氟-N-苯基硫烷基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(860mg，1.90mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中，并且将反应物在同一温度下搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(70mL)稀释，连续用10％w/v硫代硫酸钠、5％w/v碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法用0％-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化残余物以产生白色固体状的外消旋N-(苯亚磺酰基)-2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(700mg，78％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)ppm 0.92-1.00(m,2H),1.13-1.20(m,2H),4.38(d,J＝12.1,1H),4.43(d,J＝12.1,1H),6.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.56-7.65(m,3H),7.70-7.78(m,1H),7.80-7.88(m,2H),8.24(d,J＝3.0Hz,1H),8.40(d,J＝12Hz,1H),9.61(t,J＝8.5Hz,1H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)ppm-69.7(s,3F),-63.2(t,J＝10.5Hz,1F)。LCMS:[M+H]⁺＝469.0。

步骤G：N-(苯亚磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐(400mg，2.67mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，将混合物用冰水冷却并且添加氢化钠(287mg于矿物油中的60％分散体，7.2mmol)。将反应物在室温下搅拌10分钟并且冷却回0℃。添加外消旋N-(苯亚磺酰基)-2-氟-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(960mg，2.05mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物在50℃下搅拌3小时(LCMS显示60％转化；存在大量未消耗的氢化钠)。添加无水四氢呋喃(0.5mL)并在室温下搅拌反应物过夜。在0℃下将混合物用水(10mL)淬灭，随后用乙酸乙酯(80mL)萃取。将有机层用水(3×20mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法用0％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化残余物。将含有产物和起始材料的级分合并在减压下浓缩。将残余物在庚烷(10mL)与二氯甲烷(10mL)的混合物中搅拌30分钟并且随后过滤。将滤液在减压下浓缩以产生黄色固体状的N-(苯亚磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(500mg，通过LCMS纯度为88％，38％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS:[M+H]⁺＝562.2。

步骤H：N-(苯基磺酰亚胺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

在0℃下，将氨(7.8mL的0.5M二噁烷溶液，3.9mmol)添加至N-(苯亚磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(500mg，88％纯度，0.78mmol)于无水乙腈(20mL)中的溶液中。一次性添加N-氯丁二酰亚胺(120mg，0.90mmol)(混合物变为橙色)并将反应物在0℃下搅拌一小时。添加额外的N-氯丁二酰亚胺(12mg，0.090mmol)并且将反应物在同一温度下搅拌30分钟，并且随后用10％w/v硫代硫酸钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层连续用5％w/v碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法用5％至45％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化残余物以产生白色固体(300mg)，将其与乙腈(3mL)一起湿磨以提供白色固体状的N-(氨基(氧代)(苯基)-λ⁶-亚硫基)-6-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-((S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(化合物45)的非对映异构混合物(180mg，通过LCMS纯度为97％，38％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)ppm 0.89-1.06(m,5H),1.08-1.18(m,2H),1.59-1.72(m,7H),1.81-1.95(m,1H),2.07-2.40(m,1H),2.59-2.71(m,0.4H),2.82-2.96(m,0.6H),3.18(t,J＝10.6Hz,0.4H),3.29(t,J＝10.7Hz,0.6H),4.32-4.43(m,2H),5.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.25(br.s.,2H),6.90-6.97(m,1H),7.48-7.57(m,2H),7.58-7.66(m,1H),7.97-8.09(m,2.6H),8.16(d,J＝8.2Hz,0.4H),8.20-8.23(m,1H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)ppm-69.7(s,3F)。LCMS:[M+H]⁺＝577.2。

通过利用Phenomenex Lux-1(250×21.2mm)、5μm柱并且以流动速率为70mL/分钟的20％MeOH、80％CO₂洗脱的手性超临界流体色谱法分离异构体。

非对映异构体1(化合物46)：>98％de。ESI-MS m/z计算值576.2131，实测值577.4(M+1)⁺；保留时间：1.82分钟；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.1,1.6Hz,3H),7.75(s,2H),7.68-7.49(m,3H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.12(d,J＝2.7Hz,1H),4.35(s,2H),3.08(t,J＝10.6Hz,1H),2.76(dd,J＝10.6,7.1Hz,1H),2.21(dq,J＝12.1,6.2Hz,1H),1.97-1.79(m,1H),1.55(d,J＝1.7Hz,6H),1.44(t,J＝12.0Hz,1H),1.09(dd,J＝4.5,3.1Hz,4H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H)。

非对映异构体2(化合物47)：>98％de。ESI-MS m/z计算值576.2131，实测值577.3(M+1)⁺；保留时间：1.81分钟；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.99-7.88(m,3H),7.79(s,2H),7.69-7.55(m,3H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.11(d,J＝2.7Hz,1H),4.44-4.28(m,2H),2.63(t,J＝10.8Hz,1H),2.21-2.03(m,1H),1.80(dd,J＝11.8,5.4Hz,1H),1.52(d,J＝1.7Hz,6H),1.33(t,J＝12.2Hz,2H),1.09(dt,J＝5.6,2.1Hz,4H),0.71(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例46：化合物48的合成：

N-(苯磺酰基)-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

步骤A：3-环丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

向环丙醇(30.8mg，0.531mmol)、2,3-二氢-3-氧代吡唑-1-甲酸叔丁酯(97.7mg，0.531mmol)和三苯基膦(139.3mg，0.531mmol)于无水甲苯(2mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(122.2mg，0.531mmol)。将溶液用氩气净化1分钟，并且在环境温度下搅拌30分钟。随后将反应溶液在110℃下再加热5小时，之后将其冷却至环境温度。将溶液用乙醚(50mL)稀释，用NaOH水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(己烷和乙酸乙酯、0％至10％乙酸乙酯梯度)纯化所获得的残余物以产生白色固体状的3-环丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(52mg，46％)。ESI-MS m/z计算值224.116，实测值225.0(M+1)⁺；保留时间：4.38分钟。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm)7.86(d,J＝2.8Hz,1H),5.93(d,J＝2.8Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),1.61(s,9H),0.85-0.72(m,4H)。

步骤B：3-环丙氧基-1H-吡唑

向3-环丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(131mg，0.584mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加TFA(667mg，0.38mL，5.84mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌3小时。在减压下移除所有溶剂。将所获得的残余物溶解于乙醚(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生浅黄色油状的3-环丙氧基-1H-吡唑。所获得的粗产物直接用于下一步骤中。

步骤3：2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯

将粗3-环丙氧基-1H-吡唑(73mg，0.584mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(159mg，0.643mmol)、K₂CO₃(162mg，1.17mmol)和DABCO(13mg，0.117mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中。将反应溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应溶液用乙醚(100mL)稀释，用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(己烷和二氯甲烷，0％至100％二氯甲烷梯度)纯化所获得的残余物以产生粘性油状的2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(153mg，78％)。ESI-MS m/z计算值335.104，实测值336.1(M+1)⁺；保留时间：6.84分钟。

步骤D：2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸

向2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(153mg，0.456mmol)于二氯甲烷(2.2mL)中的溶液中添加TFA(519mg，0.35mL，4.56mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌48小时。随后添加1,2-二氯乙烷(2mL)，并且在减压下移除所有溶剂。将获得的白色固体悬浮于己烷与乙醚的混合物(10mL，己烷/乙醚，19/1)中，超声处理，过滤，用己烷(10mL)洗涤并且干燥以产生白色固体状的2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸(122mg，97％)。ESI-MS m/z计算值279.041，实测值279.9(M+1)⁺；保留时间：4.43分钟。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.6(s,1H),8.43(d,J＝3.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(d,J＝3.0Hz,1H),4.16-4.13(m,1H),0.79-0.71(m,4H)。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将DMF(600.0μL)中的2-氯-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(30mg，0.1073mmol)、HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(85mg，0.2235mmol)和DIEA(二异丙基乙胺)(38μL，0.2182mmol)合并且在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并且在使用在含有5mM HCl的水中25％-75％乙腈的梯度的反相HPLC上纯化以产生N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝9.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝6.0Hz,3H),6.31-6.26(m,1H),4.16(s,1H),0.76(s,4H)。ESI-MS m/z计算值418.05026，实测值419.0(M+1)⁺；保留时间：1.63分钟(3分钟运行)。

步骤F：N-(苯磺酰基)-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(约24.01mg，0.1604mmol)、CsF(约36.00mg，0.2370mmol)、K₂CO₃(约72.01mg，0.5210mmol)于DMSO(0.5mL)中的混合物在140℃下搅拌16小时。将反应物过滤并且在使用在含有5mM HCl的水中25％-75％乙腈梯度的反相HPLC上纯化以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(5.6mg，11％，经2个步骤)。ESI-MS m/z计算值495.19403，实测值496.0(M+1)⁺；保留时间：1.98分钟](3分钟运行)。

合成实施例47：化合物49：N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇

将1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(858mg，5.57mmol，1.00当量)溶解于乙醚(15mL)中。将反应混合物冷却至0℃。逐份添加氢化锂铝(274mg，7.24mmol，1.30当量)。将反应混合物搅拌过夜并且使其达到室温。将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加HCl(水溶液，1N，25mL)。用乙醚(2×25mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发(T浴<30℃)以产生无色油状的(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(547mg，3.90mmol，70％产率)。¹H NMR(CDCl3):d 3.73(s,2H),1.58(br,1H),1.07-1.01(m,2H),0.82-0.75(m,2H)。

步骤B：1-(3-羟基吡唑-1-基)乙酮

向配备有搅拌棒和冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入1H-吡唑-5-醇(4.97g，59.11mmol)和吡啶(25mL，309.1mmol)。在95℃下搅拌混合物。经3分钟时间逐滴添加乙酸酐(5.6mL，59.35mmol)于吡啶(10mL，123.6mmol)中的溶液。随后将混合物在95℃下再搅拌三小时。在减压下移除溶剂。将固体残余物在40mL乙醚中湿磨，过滤，用乙醚洗涤并且干燥以产生1-(3-羟基吡唑-1-基)乙酮(6.96g，93％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.13(d,J＝3.0Hz,1H),6.01(d,J＝3.0Hz,1H),2.48(s,3H)。

步骤C：1-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮

将1-(3-羟基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(443mg，3.51mmol，1.00当量)溶解于THF(8mL)中。添加(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(547mg，3.90mmol，1.11当量)和三苯基膦(1.10g，4.21mmol，1.20当量)。将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(829mL，851mg，4.21mmol，1.20当量)(维持温度<5℃)。将反应混合物在室温下隔周末搅拌。在真空中蒸发挥发物产生淡黄色油状物(2.88g)。通过硅胶色谱法以0％-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化粗材料以产生白色固体状的1-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(701mg，2.82mmol，80％产率)。¹H NMR(CDCl3):δ8.06(d,1H),5.99(d,1H),4.36(d,2H),2.57(s,3H),1.18-1.12(m,2H),0.98-0.90(m,2H)。¹⁹F NMR(CDCl3):δ-69.77。

步骤D：3-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑

将1-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(695mg，2.80mmol，1.00当量)溶解于MeOH(30mL)中。添加NaOH(水溶液，30％，421mL，560mg，4.20mmol，1.50当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发挥发物产生白色固体(940mg)。将残余物在乙酸乙酯(25mL)与水(25mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中蒸发以产生淡黄色油状的3-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑(548mg，2.66mmol，95％产率)。¹HNMR(CDCl3):δ9.10(br,1H),7.36(d,1H),5.77(d,1H),4.29(s,2H),1.14-1.08(m,2H),0.96-0.89(m,2H).¹⁹F NMR(CDCl3):δ-69.75。

步骤E：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

将2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(约451.3mg，1.819mmol)、3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1H-吡唑(375mg，1.819mmol)和碳酸钾(约301.7mg，2.183mmol)(新鲜研磨)合并于无水DMSO(9.026mL)中。添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(约40.81mg，0.3638mmol)并且在室温下在氮气下搅拌混合物16小时。将反应混合物以乙酸乙酯(10mL)和水(2×5mL)稀释并且分离两相。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗材料以产生2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(620mg，82％)。ESI-MS m/z计算值417.1067，实测值418.1(M+1)⁺；保留时间：0.85分钟。

步骤F：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(620mg，1.484mmol)和TFA(约1.692g，1.143mL，14.84mmol)合并于DCM(5mL)中并且在40℃下加热16小时。将反应物蒸发成白色固体。添加己烷并且再次蒸发混合物以产生2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(500mg，93％)ESI-MS m/z计算值361.0441，实测值362.1(M+1)⁺；保留时间：0.66分钟。

步骤G：2-氯-N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)和羰基二咪唑(110mg，0.66mmol)合并于THF(2mL)中并且在室温下搅拌2小时。添加3-甲氧基苯磺酰胺(104mg，0.55mmol)，随后添加DBU(0.25mL，1.66mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释并且用10mL 1M柠檬酸水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法用0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱来纯化粗材料以产生2-氯-N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(217mg，74％)。ESI-MS m/z计算值530.06384，实测值531.1(M+1)+；保留时间：0.72分钟。

步骤H：N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(120mg，0.23mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(107mg，0.71mmol)和碳酸钾(173mg，1.25mmol)合并于DMSO(600μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机物分离，用1M柠檬酸溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法用0％-10％甲醇二氯/甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(92mg，67％)。ESI-MS m/z计算值607.20764，实测值608.3(M+1)+；保留时间：2.17分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.48-7.45(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(d,J＝2.8Hz,1H),4.42-4.31(m,2H),3.84(s,3H),2.45(d,J＝10.5Hz,1H),2.35-2.28(m,1H),2.20-2.03(m,1H),1.84(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.53(d,J＝10.9Hz,6H),1.38(t,J＝12.1Hz,1H),1.12-1.05(m,4H),0.67(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例48：化合物50：N-(2-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(2-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181mg，0.5mmol)和羰基二咪唑(97mg，0.6mmol)合并于THF(2.5mL)中并且在室温下搅拌30分钟。添加2-氟苯磺酰胺(114mg，0.65mmol)，随后添加DBU(0.09mL，0.6mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，并且用10mL1M柠檬酸水溶液洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法以0％-8％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化粗材料以产生2-氯-N-(2-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(180mg，69％)。ESI-MS m/z计算值518.0439，实测值519.1(M+1)+；保留时间：0.70分钟。

步骤B：N-(2-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(2-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(78mg，0.15mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(67mg，0.45mmol)和碳酸钾(124mg，0.9mmol)合并于DMSO(600μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应混合物过滤并且通过LC/MS使用30％-99％乙腈/5mM HCl水溶液的梯度来纯化以产生N-(2-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(28mg，31％)。ESI-MS m/z计算值595.1876，实测值596.3(M+1)+；保留时间：2.08分钟。

合成实施例49：化合物51：N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181mg，0.5mmol)和羰基二咪唑(97mg，0.6mmol)合并于THF(2.5mL)中并且在室温下搅拌30分钟。添加3-氟苯磺酰胺(114mg，0.65mmol)，随后添加DBU(0.09mL，0.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，并且用10mL 1M柠檬酸水溶液洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法以0％-8％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化粗材料以产生2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(190mg，73％)。ESI-MS m/z计算值518.0439，实测值519.1(M+1)+；保留时间：0.72分钟。

步骤B：N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(78mg，0.15mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(67mg，0.45mmol)和碳酸钾(124mg，0.9mmol)合并于DMSO(600μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应混合物过滤并通过LC-MS纯化以产生N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(47mg，52％)。ESI-MS m/z计算值595.1876，实测值596.3(M+1)+；保留时间：2.14分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.90-7.82(m,2H),7.80-7.69(m,2H),7.68-7.59(m,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(d,J＝2.8Hz,1H),4.43-4.27(m,2H),2.44(t,J＝10.4Hz,1H),2.30(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),2.23-2.08(m,1H),1.84(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.53(d,J＝9.7Hz,6H),1.39(t,J＝12.2Hz,1H),1.17-1.02(m,4H),0.69(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例50：化合物52：N-(4-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(4-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(181mg，0.5mmol)和羰基二咪唑(97mg，0.6mmol)合并于THF(2.5mL)中并且在室温下搅拌30分钟。添加4-氟苯磺酰胺(114mg，0.65mmol)，随后添加DBU(0.09mL，0.6mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释并且用10mL 1M柠檬酸水溶液洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法以0％-8％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱来纯化粗材料以产生2-氯-N-(4-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(160mg，62％)。ESI-MS m/z计算值518.0439，实测值519.1(M+1)+；保留时间：0.72分钟。

步骤B：N-(4-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(4-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(78mg，0.15mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(67mg，0.45mmol)和碳酸钾(124mg，0.9mmol)合并于DMSO(600μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应混合物过滤并且通过LC/MS使用30％-99％乙腈/5mM HCl水溶液的梯度来纯化以产生N-(4-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(34mg，38％)。ESI-MS m/z计算值595.1876，实测值596.3(M+1)+；保留时间：2.16分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.12-8.02(m,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.43-4.30(m,2H),2.37(t,J＝10.4Hz,1H),2.22(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),2.18-2.05(m,1H),1.83(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.52(d,J＝8.8Hz,6H),1.37(t,J＝12.1Hz,1H),1.15-1.00(m,4H),0.67(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例51：化合物53：N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)和羰基二咪唑(110mg，0.66mmol)合并于THF(2mL)中并在室温下搅拌2小时。添加2-甲氧基苯磺酰胺(104mg，0.55mmol)，随后添加DBU(0.25mL，1.66mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释并且用10mL 1M柠檬酸水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗材料不经进一步纯化即使用。2-氯-N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(286mg，97％)。ESI-MS m/z计算值530.06384，实测值531.1(M+1)+；保留时间：0.70分钟。

步骤B：N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(120mg，0.23mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(107mg，0.71mmol)和碳酸钾(173mg，1.25mmol)合并于DMSO(600μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机物分离，用1M柠檬酸溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法用0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(82mg，60％)。ESI-MS m/z计算值607.20764，实测值608.3(M+1)+；保留时间：2.15分钟。

合成实施例52：化合物54：N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(300mg，0.83mmol)和羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)合并于THF(4mL)中并在室温下搅拌30分钟。添加4-甲氧基苯磺酰胺(203mg，1.08mmol)，随后添加DBU(0.15mL，1.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释并且用10mL1M柠檬酸水溶液洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法用0％-8％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生2-氯-N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(430mg，97％)。ESI-MS m/z计算值530.06384，实测值531.1(M+1)+；保留时间：0.71分钟。

步骤B：N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(210mg，0.39mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(180mg，1.2mmol)和碳酸钾(330mg，2.39mmol)合并于DMSO(2mL)中并且在130℃下加热15小时。将反应物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机物分离，用1M柠檬酸溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法用0％-5％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料。通过LC/MS使用30％-99％乙腈/5mM HCl水溶液的梯度来进一步纯化材料以产生N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(25mg，10％)。ESI-MS m/z计算值607.20764，实测值608.3(M+1)+；保留时间：2.16分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.99-7.87(m,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.10(m,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝2.8Hz,1H),4.44-4.28(m,2H),3.84(s,3H),2.40(t,J＝10.5Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),2.16-2.00(m,1H),1.82(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.52(d,J＝10.7Hz,6H),1.37(t,J＝12.1Hz,1H),1.16-1.02(m,4H),0.64(d,J＝6.3Hz,3H)。

合成实施例53：化合物55：N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-((1-(二氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，向(1-(二氟甲基)环丙基)甲醇(867mg，7.11mmol)、2,3-二氢-3-氧代吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.19g，6.46mmol)和三苯基膦(1.86g，7.11mmol)于四氢呋喃(22mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.44g，7.11mmol)。添加完成后，将反应物温至室温，随后在50℃下加热1小时。将反应溶液冷却至室温并且添加乙酸乙酯(300mL)。随后将溶液用氢氧化钠水溶液(20mL，1M)、水、盐水洗涤并且经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(己烷和二氯甲烷，0％至100％的二氯甲烷梯度)纯化所获得的残余物以产生白色固体状的3-((1-(二氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.50g，80％产率)。ESI-MS m/z计算值288.1，实测值289.2(M+1)⁺。保留时间：3.08分钟。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.84(d,J＝3.0Hz,1H),5.97(t,J＝57.8Hz,1H),5.89(d,J＝3.0Hz,1H),4.32(s,2H),1.61(s,9H),0.97(m,2H),0.75(m,2H)。

步骤B：3-((1-(二氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑

将冷盐酸溶液(30mL，4.0M于1,4-二噁烷中)添加至圆底烧瓶中的3-((1-(二氟-甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.69g，5.88mmol)中，并且使反应溶液温至室温并且搅拌3小时。在减压下移除所有溶剂后，将由此获得的残余物在水(50mL)与乙醚(80mL)之间分配。将有机层分离并将水层以乙醚(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(己烷和乙酸乙酯、0％至40％乙酸乙酯梯度)纯化由此获得的残余物以产生白色固体状的3-((1-(二氟甲基)环丙基)甲氧基)-1H-吡唑(997mg，90％产率)。ESI-MS m/z计算值188.1，实测值189.1(M+1)⁺。保留时间：1.94分钟。

¹H NMR(250MHz,DMSO)δ(ppm):11.87(s,1H),7.51(m,1H),5.98(t,J＝57.0Hz,1H),5.66(m,1H),4.10(s,2H),0.80(m,4H)。

步骤C：2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

将2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(约659.2mg，2.657mmol)、3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]-1H-吡唑(500mg，2.657mmol)和碳酸钾(约440.6mg，3.188mmol)(新鲜研磨)合并于无水DMSO(13.18mL)中。添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(约59.61mg，0.5314mmol)并且将混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并且搅拌15分钟。收集所得固体并且用水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷中并且移除少量水层。将有机物经硫酸钠干燥并且蒸发以产生2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(842mg，79％)。ESI-MS m/z计算值399.11612，实测值400.1(M+1)⁺；保留时间：0.82分钟。

步骤D：2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(842mg，2.106mmol)和TFA(约2.401g，1.622mL，21.06mmol)溶解于二氯甲烷(8.420mL)中并且在40℃下加热3小时。将反应物蒸发并且将所得固体以己烷湿磨并且再蒸发以产生2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(710mg，98％)。ESI-MS m/z计算值343.05353，实测值344.1(M+1)⁺；保留时间：0.62分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.43(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(d,J＝2.9Hz,1H),5.98(t,J＝56.4Hz,1H),4.32(s,2H),0.93-0.84(m,4H)。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg，0.5819mmol)和羰基二咪唑(约113.2mg，0.6983mmol)合并于THF(2.5mL)中并且搅拌2小时。此时，添加苯磺酰胺(约91.47mg，0.5819mmol)，随后添加DBU(约265.8mg，261.1μL，1.746mmol)并且将反应物在室温下再搅拌2小时。添加1M柠檬酸溶液(5mL)并且搅拌反应物20分钟。将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(153.6mg，55％)。ESI-MS m/z计算值482.0627，实测值483.1(M+1)⁺；保留时间：0.68分钟。

步骤F：N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(116mg，0.24mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(71mg，0.63mmol)和碳酸钾(145mg，1.05mmol)合并于DMSO(600μL)并且在130℃下加热16小时。将反应物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机物分离，以1M柠檬酸溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[[1-(二氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(87mg，65％)。ESI-MS m/z计算值559.2065，实测值560.3(M+1)+；保留时间：2.06分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(t,J＝1.3Hz,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.65(tt,J＝6.8,1.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.13(d,J＝2.8Hz,2H),4.32-4.23(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.28(dd,J＝10.3,7.0Hz,1H),2.09(dq,J＝11.9,6.2Hz,1H),1.82(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.52(d,J＝9.5Hz,6H),1.36(t,J＝12.1Hz,1H),0.87(dt,J＝5.1,2.0Hz,4H),0.65(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例54：化合物56：N-(苯磺酰基)-2-(2,2,4,4-四甲基吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)吡啶甲酰胺

在5℃下，向DMF(200mL)中的吡啶甲酸(20.5g，167mmol)中添加HATU(65g，171mmol，约1.0当量)，随后添加2,4,4-三甲基戊-2-胺(27.0mL，约1.0当量)，并且随后添加DIEA(65mL，约2.5当量)。在室温下搅拌反应物1.0小时。将反应混合物倾倒至冰水(350mL)中并且以EtOAc(2×600mL)萃取。将合并的萃取物用水(2×300mL)和盐水(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩以产生粗产物，将其通过硅胶垫柱塞过滤以25％EtOAc/己烷洗脱来纯化，产生淡黄色油状物N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)吡啶甲酰胺(36g，92％)；MS[M+1]:235。

步骤B：吡啶-2-基(2,2,4,4-四甲基吡咯烷-1-基)甲酮

将N-(2,4,4-三甲基戊-2-基)吡啶甲酰胺(36.0g，153mmol)、Pd(OAc)2(1.72g，5％)、PhI(OAc)2(99.2g，308mmol)混合于甲苯(600mL)中并且在80℃下加热过夜(约18小时)。浓缩反应物以移除大部分甲苯并将残余物负载于硅胶柱上，以50％EtOAc/己烷洗脱，产生淡黄色固体吡啶-2-基(2,2,4,4-四甲基吡咯烷-1-基)甲酮(32g，90％)；MS[M+1]:233.1HNMR(250MHz,CDCl3)8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.76(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.25(m,1H),3.36(s,2H),1.79(s,2H),1.67(s,6H),1.08(s,6H)。

步骤C：2,2,4,4-四甲基吡咯烷(HCl盐)

在小压力反应器(约45mL)中，将吡啶-2-基(2,2,4,4-四甲基吡咯烷-1-基)甲酮(6g，25.9mmol)溶解于NaOH(9.0g，225mmol)在水(6mL)和EtOH(18mL)中的混合物中并且在140℃下加热48小时。反应完成。将混合物以80mL水溶解并且用Et₂O(3×200mL)萃取。将萃取物用水洗涤(2×100mL)并且经Mg₂SO₄干燥。过滤后，使HCl气体鼓泡穿过滤液持续5分钟。在烧瓶底部形成油状物。小心倾析顶部乙醚层，将剩余油状物用乙醚洗涤(2×30mL)并且倾析洗涤液。蒸发最终油状物以产生白色半固体，将其在50℃真空烘箱中干燥1天以产生灰白色固体2,2,4,4-四甲基吡咯烷(HCl盐)(4.0g，95％)。MS[M+1]:128.1HNMR(250MHz,DMSO-d6)9.39(s,2H),3.01(t,J＝5.5Hz,2H),1.69(s,2H),1.40(s,6H),1.16(s,6H)。

步骤D：N-(苯磺酰基)-2-(2,2,4,4-四甲基吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.2mmol)、2,2,4,4-四甲基吡咯烷(盐酸盐)(98mg，0.6mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)合并于DMSO(500μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应物用水(3mL)稀释并且搅拌20分钟。形成固体并且倾析含水液体。将固体溶解于乙酸乙酯中并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机物并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(苯磺酰基)-2-(2,2,4,4-四甲基吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(57mg，48％)。ESI-MS m/z计算值591.2127，实测值592.2(M+1)+；保留时间：2.20分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.04-7.97(m,2H),7.82-7.72(m,2H),7.72-7.63(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(d,J＝2.8Hz,1H),4.36(s,2H),2.38(s,2H),1.72(s,2H),1.58(s,6H),1.14-1.04(m,4H),0.81(s,6H)。

合成实施例55：化合物57：N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150mg，0.4023mmol)和羰基二咪唑(82mg，0.5057mmol)合并于THF(1.299mL)中并且搅拌2小时。此时，添加4-甲氧基-2-甲基-苯磺酰胺(85mg，0.4224mmol)，随后添加DBU(200μL，1.337mmol)并且将反应物在室温下再搅拌2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机物分离，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生2-氯-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(205mg，94％)。ESI-MS m/z计算值544.0795，实测值545.0(M+1)⁺；保留时间：0.73分钟。

步骤B：N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.18mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(90mg，0.6mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)合并于DMSO(500μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应物用水(3mL)稀释并且搅拌20分钟。形成固体并且倾析含水液体。将固体溶解于乙酸乙酯中并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机物并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(75mg，67％)ESI-MS m/z计算值621.22327，实测值622.3(M+1)+；保留时间：2.23分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝2.7Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),3.82(s,3H),2.59(s,3H),2.41-2.29(m,2H),2.22-2.10(m,1H),1.82(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.52(s,6H),1.36(t,J＝12.1Hz,1H),1.12-1.06(m,4H),0.70(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例56：化合物58：N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150mg，0.3992mmol)和羰基二咪唑(约81.69mg，0.5038mmol)合并于THF(1.339mL)中并且搅拌2小时。此时，添加2-甲基苯磺酰胺(约71.77mg，0.4192mmol)，随后添加DBU(约202.6mg，199.0μL，1.331mmol)并将反应在室温下再搅拌2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机物分离，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(208mg，99％)ESI-MS m/z计算值528.0846，实测值529.0(M+1)⁺；保留时间：0.77分钟。

步骤B：N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.19mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(90mg，0.6mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)合并于DMSO(500μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应物用水(3mL)稀释并且搅拌20分钟。形成固体并且倾析含水液体。将固体溶解于乙酸乙酯中并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机物并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(邻甲苯基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(69mg，60％)ESI-MS m/z计算值605.22833，实测值606.5(M+1)+；保留时间：2.33分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.18(d,J＝2.7Hz,1H),4.48(s,2H),2.63(s,3H),2.39(d,J＝8.8Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),2.21-2.04(m,4H),2.02-1.91(m,1H),1.83(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.53(s,6H),1.35(t,J＝12.1Hz,1H),0.69(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例57：化合物59：N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(150mg，0.3992mmol)和羰基二咪唑(约81.69mg，0.5038mmol)合并于THF(1.339mL)中并且搅拌2小时。此时，添加3-氟苯磺酰胺(约69.93mg，0.3992mmol)，随后添加DBU(约202.6mg，199.0μL，1.331mmol)并将反应物在室温下再搅拌2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机物分离，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(210mg，99％)ESI-MS m/z计算值532.0595，实测值533.0(M+1)⁺；保留时间：0.77分钟。

步骤B：N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.19mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(90mg，0.6mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)合并于DMSO(500μL)中并且在130℃下加热16小时。将反应物用水稀释(3mL)并且搅拌20分钟。形成固体并且倾析含水液体。将固体溶解于乙酸乙酯中并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机物并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(3-氟苯基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(73mg，63％)ESI-MS m/z计算值609.2033，实测值610.2(M+1)+；保留时间：2.27分钟。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.66-7.59(m,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.18(d,J＝2.7Hz,1H),4.48(s,2H),2.43(d,J＝10.4Hz,1H),2.35-2.25(m,3H),2.19-2.05(m,4H),1.96(td,J＝10.0,5.3Hz,1H),1.84(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),1.55(s,3H),1.52(s,3H),1.40(t,J＝12.2Hz,1H),0.69(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例58：化合物60：N-(苯磺酰基)-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：螺[2.2]戊-1-基-甲醇

经5分钟向氢化锂铝(888mg，23.4mmol)于四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中逐滴添加四氢呋喃(5mL)中的螺[2.2]戊烷-1-甲酸(1.75g，15.6mmol)。将反应物加热至50℃持续16小时。将反应物用乙醚(20mL)稀释并且用固体硫酸钠十水合物淬灭。将混合物用乙醚(100mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并浓缩以产生油状物螺[2.2]戊-1-基-甲醇(793mg，52％)。ESI-MS m/z计算值98.15，实测值98.8(M+1)⁺，保留时间：2.54分钟。1H NMR(250MHz,CDCl3)ppm 0.58-0.89(m,4H)0.91-1.09(m,1H)1.20-1.37(m,1H)1.43(m,1H)3.60(dd,J＝11.98,6.37Hz,2H)。

步骤B：3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯

向粗螺[2.2]戊-1-基-甲醇(966mg，9.8mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加三苯基膦(2.58g，9.8mmol)、3-羟基-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.64g，8.9mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9mL，9.8mmol)。移除冰浴并将反应物搅拌2小时。在真空中移除溶剂并通过硅胶柱色谱法使用10％-20％的己烷-乙醚来纯化粗混合物以产生澄清油状的3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.20g，44％)。ESI-MS m/z计算值264.33，实测值265.1(M+1)+。保留时间：3.36分钟。

步骤C：3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑

向3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.2g，4.54mmol)中添加二氯甲烷(30mL)和三氟乙酸(3.4mL，45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中浓缩至干燥。使残余物与1,2-二氯乙烷(15mL)共沸两次以产生黄色油状的粗3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑(1.87g，51％)。ESI-MS m/z计算值164.09，实测值164.6(M+1)+，保留时间：2.11分钟。

步骤D：2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-烟酸甲酯

向粗3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑(1.87g，假定4.54mmol)中添加2,6-二氯烟酸甲酯(935mg，4.54mmol)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(102mg，0.91mmol)、二甲基甲酰胺(8mL)和碳酸钾(1.9g，13.6mmol)。将反应物在室温下搅拌48小时，用乙醚(75mL)稀释并且以含有少量盐水的水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将此有机层经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法使用0％-15％己烷:乙醚来纯化粗反应混合物以产生灰白色固体状的2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-烟酸甲酯(1.02g，67％)。ESI-MS m/z计算值333.09，实测值333.9(M+1)+。保留时间：3.85分钟。

步骤E：2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟酸

向2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-烟酸甲酯(990mg，2.97mmol)中添加水(6mL)、甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)，随后添加氢氧化锂(285mg，11.88mmol)。将反应物搅拌1小时并且添加1M盐酸(12mL)。滤出形成的白色固体，用水和己烷洗涤以产生白色固体状的2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟酸(927mg，98％)。ESI-MSm/z计算值319.07，实测值320.0(M+1)+，保留时间：3.25分钟。1H NMR(250MHz,CDCl3)ppm:0.76-0.88(m,5H),1.11-1.13(m,1H),1.60-1.75(m,1H),4.22(dd,J＝7.0,3.3,Hz,2H)6.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(d,J＝2.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H)。

步骤F：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg，0.16mmol)和羰基二咪唑(38mg，0.23mmol)合并于THF(1.5mL)中并且搅拌2小时。此时，添加苯磺酰胺(25mg，0.16mmol)，随后添加DBU(70μL，0.47mmol)并将反应物在室温下再搅拌2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机物分离，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(72mg，98％)ESI-MS m/z计算值458.08154，实测值459.2(M+1)⁺；保留时间：0.75分钟。

步骤G：N-(苯磺酰基)-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(72mg，0.16mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(63mg，0.42mmol)和碳酸钾(97mg，0.7mmol)合并于DMSO(1mL)中并且在130℃下加热16小时。将反应物用水(3mL)稀释并且搅拌20分钟。形成固体并且倾析含水液体。将固体溶解于乙酸乙酯中并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机物并且蒸发。通过硅胶色谱法用0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-(螺[2.2]戊-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(38mg，45％)，ESI-MS m/z计算值535.22534，实测值536.1(M+1)+；保留时间：2.22分钟。

合成实施例59：化合物61：(5S)-7-(苯磺酰基)-3,3,5-三甲基-12-(3-{2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基}-1H-吡唑-1-基)-2,7,13-三氮杂三环[7.4.0.02,6]十三烷-1(9),10,12-三烯-8-酮的合成

将N-(苯磺酰基)-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(52mg，0.08789mmol)、NaOAc(14mg，0.1707mmol)、水(16μL,0.89mmol)和[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(5mg，0.004mmol)合并于DMA(二甲基乙酰胺)(0.9μL)中并且将反应混合物紧邻23W CFL光源放置持续1.5小时。将反应物不经任何处理直接注射至硅胶柱上。通过硅胶色谱法以0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗混合物以产生(5S)-7-(苯磺酰基)-3,3,5-三甲基-12-(3-{2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基}-1H-吡唑-1-基)-2,7,13-三氮杂三环[7.4.0.02,6]十三烷-1(9),10,12-三烯-8-酮(10mg，19％)，ESI-MS m/z计算值589.1971，实测值590.3(M+1)⁺；保留时间：2.51分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(t,J＝7.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.07(d,J＝2.7Hz,1H),6.02(d,J＝3.9Hz,1H),4.36(t,J＝7.0Hz,2H),3.04(dt,J＝12.2,5.7Hz,1H),2.17(dd,J＝13.4,7.3Hz,1H),2.11(m,2H),1.86(d,J＝13.2Hz,1H),1.71(s,3H),1.61(s,3H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),0.97(m,2H),0.88(m,2H)。

合成实施例60：化合物62：(5S)-3,3,5-三甲基-12-(3-{2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基}-1H-吡唑-1-基)-7-氧杂-2,13-二氮杂三环[7.4.0.02,6]十三烷-1(13),9,11-三烯-8-酮的合成

步骤A：6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸

向2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1g，2.661mmol)和(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(620mg，4.143mmol)于N-甲基吡咯烷酮(5mL)和1,2-二乙氧基乙烷(1mL)中的混合物中添加碳酸钾(1.8g，13.02mmol)。将浆料在125℃下加热68小时。LC/MS显示40％转化率。添加更多(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(400mg)并且在135℃继续反应18小时。将反应悬浮液冷却至环境温度并且缓慢添加至快速搅拌的HCl(2mL的6M，12.00mmol)于冰(泡沫！)中的溶液中，产生棕色浆料。用乙酸乙酯萃取浆料。将有机物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。在二氧化硅上使用己烷/乙酸乙酯的梯度来色谱法粗材料。使用约30％乙酸乙酯产生产物6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸(667.8mg，55％)。ESI-MS m/z计算值452.20352，实测值453.0(M+1)⁺；保留时间：1.87分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.24(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(dd,J＝32.9,7.9Hz,1H),6.29-6.01(m,1H),4.31(s,2H),3.54(s,1H),2.89(s,1H),2.33(s,1H),2.08(s,2H),1.95(s,1H),1.74-1.46(m,7H),1.12-1.01(m,3H),0.92(d,J＝29.3Hz,4H)。

步骤B：(5S)-3,3,5-三甲基-12-(3-{2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基}-1H-吡唑-1-基)-7-氧杂-2,13-二氮杂三环[7.4.0.02,6]十三烷-1(13),9,11-三烯-8-酮

将6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg，0.1105mmol)、水(20μL，1.110mmol)、NaOAc(18mg，0.22mmol)和[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(4mg，0.003565mmol)溶解于DMA(0.9mL)中并且将反应混合物紧邻23W CFL光源放置持续1.5小时。将反应物不经任何处理直接注射至硅胶柱上。通过硅胶色谱法以0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗混合物以产生(5S)-3,3,5-三甲基-12-(3-{2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基}-1H-吡唑-1-基)-7-氧杂-2,13-二氮杂三环[7.4.0.02,6]十三烷-1(13),9,11-三烯-8-酮(30.8mg，62％)ESI-MS m/z计算值450.18787，实测值451.3(M+1)⁺；保留时间：2.35分钟。

合成实施例61：化合物63：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

将(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲醇(0.27g，2.3mmol)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.46g，2.5mmol)和三苯基膦(0.67g，2.6mmol)于THF(12mL)中的溶液在冰浴中冷却，并且缓慢添加N-异丙氧基羰基亚胺基胺基甲酸异丙酯(0.50mL，2.6mmol)。将反应物缓慢温至室温并且搅拌三天。将其用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下蒸发。通过硅胶色谱法使用0％-40％乙酸乙酯/己烷来纯化残余物以产生3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.43g，66％)，ESI-MS m/z计算值282.13797，实测值283.3(M+1)⁺；保留时间：0.65分钟。

步骤B：3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]-1H-吡唑

将3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.43g，1.523mmol)和三氟乙酸(587μL，7.62mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液搅拌5小时。在真空下移除挥发物，并且将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且蒸发以产生3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]-1H-吡唑(0.28g，100％)，ESI-MS m/z计算值182.08554，实测值183.1(M+1)⁺；保留时间：0.39分钟。

步骤C：2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯

将3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]-1H-吡唑(0.28g，1.5mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.38g，1.5mmol)、碳酸钾(0.26g，1.9mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(34mg，0.30mmol)于DMSO(7.5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水和水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法使用0％-5％甲醇/二氯甲烷来纯化残余物以产生2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.50g，85％)，ESI-MS m/z计算值393.12555，实测值394.2(M+1)⁺；保留时间：0.86分钟。

步骤D：2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.50g，1.270mmol)和三氟乙酸(978μL，12.7mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液搅拌15小时。蒸发溶剂并将残余物溶解于乙腈中。蒸发溶剂以产生2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.43g，100％)，ESI-MS m/z计算值337.06296，实测值338.1(M+1)⁺；保留时间：0.63分钟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(d,J＝2.8Hz,1H),4.51(s,2H),2.13(d,J＝2.6Hz,6H)。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.3mmol)和羰基二咪唑(58mg，0.36mmol)合并于THF(1.5mL)中并且搅拌2小时。此时，添加苯磺酰胺(61mg，0.39mmol)，随后添加DBU(54μL，0.36mmol)并且将反应物在室温下再搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机物分离，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(190mg，135％)，ESI-MS m/z计算值476.07214，实测值477.2(M+1)⁺；保留时间：0.69分钟。

步骤F：N-(苯磺酰基)-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(140mg，0.29mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(131mg，0.88mmol)和碳酸钾(243mg，1.76mmol)合并于DMSO(1.5mL)中并且在130℃下加热16小时。将反应混合物过滤并且通过LC/MS使用30％-99％乙腈/5mM HCl水溶液的梯度来纯化以产生N-(苯磺酰基)-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(89mg，54％)，ESI-MS m/z计算值553.2159，实测值554.4(M+1)⁺；保留时间：2.16分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.70-7.61(m,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝2.8Hz,1H),4.47(s,2H),2.45-2.36(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.15-2.08(m,7H),1.82(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.52(d,J＝9.2Hz,6H),1.36(t,J＝12.1Hz,1H),0.64(d,J＝6.2Hz,3H)。

合成实施例62：化合物64：N-(苯磺酰基)-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

将二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲醇(1.36g，11.0mmol)(Meijere等人,Eur.J.Org.Chem.2002,485-492)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.3g，12mmol)和三苯基膦(3.2g，12mmol)在THF(28mL)中的溶液在冰浴中冷却，并且缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(2.4mL，12mmol)。移除冷却浴，并且将反应物搅拌15小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下蒸发。通过硅胶色谱法以0％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物以产生无色油状的3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.57g，49％产率)。ESI-MS m/z计算值290.16306，实测值291.3(M+1)⁺；保留时间：0.76分钟。

步骤B：3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑

将3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.57g，5.41mmol)和三氟乙酸(2.2mL，29mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌三小时。在真空下移除挥发物，并且将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且蒸发以产生浅黄色油状的3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑(0.94g，91％产率)。ESI-MS m/z计算值190.11061，实测值191.1(M+1)+；保留时间：0.52分钟。

步骤C：2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯

将3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑(0.94g，4.9mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1.15g，5.23mmol)、碳酸钾(0.83g，6.0mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.12g，1.1mmol)于DMSO(16mL)中的混合物搅拌24小时。将反应物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水和水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱法以0％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物以产生无色固体状的2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯(1.39g，75％产率)。ESI-MS m/z计算值373.11932，实测值374.2(M+1)+；保留时间：0.87分钟。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(d,J＝2.9Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),4.30(d,J＝7.0Hz,2H),1.94(t,J＝7.0Hz,1H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.02–0.89(m,4H),0.75-0.65(m,2H),0.65-0.53(m,2H)。

步骤D：2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸

将2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯(1.39g，3.72mmol)和氢氧化钠(7.5mL的1M溶液，7.5mmol)于THF(6mL)和乙醇(3mL)中的溶液搅拌90分钟。在真空下移除挥发物，并且添加水。将反应物在冰浴中冷却，并且缓慢添加盐酸(7.5mL的1M溶液，7.5mmol)。将反应物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生无色固体状的2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.16g，82％产率)。ESI-MS m/z计算值345.088，实测值346.1(M+1)+；保留时间：0.73分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.9Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝2.8Hz,1H),4.27(d,J＝7.0Hz,2H),1.93(t,J＝7.0Hz,1H),0.97-0.79(m,4H),0.76-0.66(m,2H),0.65-0.56(m,2H)。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.10g，0.29mmol)和羰基二咪唑(0.06g，0.4mmol)于THF(1.4mL)中的溶液搅拌45分钟，并且添加苯磺酰胺(55mg，0.35mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(130μL，0.87mmol)。15小时后，将反应物用1M柠檬酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生粗N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.16g)，其原样用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值484.0972，实测值485.2(M+1)⁺；保留时间：0.81分钟。

步骤F：N-(苯磺酰基)-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.14g，0.29mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐(0.14g，0.94mmol)和碳酸钾(0.24g，1.7mmol)于NMP(1.3mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。将反应物过滤并且使用反相HPLC-MS方法，使用在5mM HCl水溶液中自30％运行至99％乙腈的双重梯度来纯化。获得N-(苯磺酰基)-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(65mg，40％产率)。ESI-MS m/z计算值561.24097，实测值562.3(M+1)+；保留时间：2.35分钟。

合成实施例63：化合物65：N-(苯磺酰基)-6-(3-羟基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成

步骤A：3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，向(1-乙基环丙基)甲醇(1.68g，16.73mmol)、2,3-二氢-3-氧代吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.80g，15.21mmol)和三苯基膦(4.39g，16.73mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(3.38g，16.73mmol)。将反应温至室温，随后在50℃下加热21小时。将反应溶液冷却至室温，并且添加乙酸乙酯(500mL)。将有机层用0.3M氢氧化钠水溶液(100mL)、盐水(2×50mL)洗涤并且经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法，使用0％至80％己烷/二氯甲烷梯度方法来纯化残余物以产生黄色油状的3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.73g，43％)。ESI-MS m/z计算值266.2，实测值267.3(M+1)⁺。保留时间：3.47分钟。¹HNMR(250MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.82(d,J＝2.5Hz,1H),5.88(d,J＝2.5Hz,1H),4.09(s,2H),1.60(s,9H),1.48(q,J＝7.5Hz,2H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H),0.49(m,2H),0.42(m,2H)。

步骤B：3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑

将4M盐酸于1,4-二噁烷中的溶液(65mL)添加至3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.73g，6.49mmol)中并将反应溶液在室温下搅拌16小时并浓缩至干燥以获得油状的粗3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑，其直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值166.1，实测值167.3(M+1)⁺。保留时间：0.60分钟。

步骤C：2-氯-6-(3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸甲酯

将3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑(6.49mmol)和2,6-二氯烟酸甲酯(1.81g，8mmol)添加至二甲基甲酰胺(20mL)中。向反应混合物中添加碳酸钾(2.8g，20mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.167g，1.5mmol)，将其在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(60mL)稀释并且用乙醚(3×60mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下蒸发。使用0％至100％己烷/二氯甲烷的梯度方法对残余物进行硅胶快速色谱法以产生白色固体状的2-氯-6-(3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸甲酯(1.7g，77％)。ESI-MSm/z计算值335.10，实测值336.5(M+1)⁺。保留时间：4.29分钟。¹H NMR(250MHz,DMSO)δ(ppm):8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.23(d,J＝2.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.88(s,3H),1.44(q,J＝7.4Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H),0.53(m,2H),0.42(m,2H)。

步骤D：2-氯-6-(3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸

将2-氯-6-(3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酸甲酯(1.7g，50mmol)添加至具有四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的冰冷圆底烧瓶中。缓慢添加氢氧化钠(0.4g，10mmol)/水(5mL)并将反应溶液在室温下搅拌5小时。将所得反应混合物在减压下浓缩以移除四氢呋喃并且在冰浴中由1N盐酸水溶液酸化至pH＝1。将形成的白色固体滤出以产生2-氯-6-(3-((1-乙基环丙基)甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-烟酸(1.54g，95.0％)。ESI-MS m/z计算值321.09，实测值322.2(M+1)⁺。保留时间：3.59分钟。¹H NMR(250MHz,DMSO)δ(ppm):8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.8Hz,1H),4.09(s,2H),1.45(q,J＝7.4Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H),0.54(m,2H),0.44(m,2H)。

步骤E：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(1-乙基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺

2-氯-6-[3-[(1-乙基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(157mg，0.4879mmol)和羰基二咪唑(100mg，0.6167mmol)合并于THF(2mL)并且搅拌2小时。此时，添加苯磺酰胺(77mg，0.4899mmol)，随后添加DBU(243μL，1.625mmol)并将反应物在室温下再搅拌30分钟。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机物分离，经硫酸钠干燥并且蒸发以产生粗N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(1-乙基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(224mg，100％)，ESI-MS m/z计算值460.0972，实测值461.1(M+1)⁺；保留时间：0.75分钟。

步骤F：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-(3-羟基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-[3-[(1-乙基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(224mg，100％)与TFA(1mL，12.98mmol)一起溶解于二氯甲烷(2mL)中并且将反应物搅拌4小时。将反应物蒸发至干燥以产生N-(苯磺酰基)-2-氯-6-(3-羟基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(136mg，74％)，ESI-MS m/z计算值378.01895，实测值379.1(M+1)⁺；保留时间：0.54分钟。

步骤G：N-(苯磺酰基)-6-(3-羟基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺

将N-(苯磺酰基)-2-氯-6-(3-羟基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.26mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(110mg，0.76mmol)和碳酸钾(180mg，1.3mmol)合并于DMSO(0.5mL)中并在130℃下加热16小时。将反应物用水(3mL)稀释并搅拌20分钟。形成固体并且倾析含水液体。将固体溶解于乙酸乙酯中并且以1M柠檬酸溶液洗涤，随后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机物并且蒸发。通过硅胶色谱法以0％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化粗材料以产生N-(苯磺酰基)-6-(3-羟基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(4.6mg，4％)，ESI-MS m/z计算值455.16272，实测值456.3(M+1)+；保留时间：1.50分钟。

实施例5：测定和数据

5A.用于检测和测量化合物的F508del-CFTR调节剂性质的测定

用于测定F508del-CFTR调节剂的性质的膜电位光学方法

所述测定利用荧光电压感测染料来测量膜电位变化，使用荧光板读数器(例如，FLIPR III，Molecular Devices，Inc.)作为NIH 3T3细胞中功能性F508del的增加的读数。反应的驱动力是结合通道活化并且与在先前对细胞负载电压感测染料后通过单一液体添加步骤进行化合物处理的同时产生氯离子梯度。

5A-A1.F508del-CFTR调节剂的鉴别

为鉴别F508del的调节剂，研发基于荧光的HTS测定格式。这种HTS测定利用荧光电压感测染料来测量FLIPR III上的膜电位变化作为F508del NIH 3T3细胞的门控(电导率)增加的测量。反应的驱动力是结合通道活化并且与在先前对细胞负载电压感测染料后通过单一液体添加步骤进行化合物处理的同时产生氯离子梯度。使用本文所述的测定获得的化合物1-65的数据概述于下文表6中。例如，使用这种方法，化合物1具有小于3μM的EC₅₀和相对于化合物II而言≥100％的效率％。

溶液

浴溶液#1：(以mM计)NaCl 160，KCl 4.5，CaCl₂ 2，MgCl₂ 1，HEPES 10，pH 7.4(使用NaOH)，葡萄糖10。

不含氯离子的浴溶液：浴溶液#1(上文)中的氯离子盐由葡糖酸盐取代。

细胞培养物

使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠成纤维细胞对膜电位进行光学测量。将细胞在37℃下，在5％CO₂和90％湿度下维持在175cm²培养烧瓶中补充有2mM谷胺酰胺、10％胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep和25mM HEPES的杜氏改良的伊格尔氏培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中。对于所有光学测定，将细胞以每孔12,000个细胞接种于384孔涂有基质胶(Matrigel)的培养盘中并且在37℃下培养18至24小时以进行增效剂分析。对于校正测定，将细胞在37℃下在具有和不具有化合物的情况下培养18至24小时。

用于测定化合物的F508del调节性质的电生理学测定。

尤斯室测定

在表达F508del的极化气道上皮细胞上进行尤斯室实验以进一步表征在光学测定中鉴别的F508del调节剂。自支气管组织分离非CF和CF气道上皮，如前文所述培养(Galietta,L.J.V.，Lantero,S.，Gazzolo,A.，Sacco,O.，Romano,L.，Rossi,G.A.和Zegarra-Moran,O.(1998)In Vitro Cell.Dev.Biol.34,478-481)并且接种在预涂有经NIH3T3调节的培养基的Snapwell^TM过滤器上。四天后，移除顶端培养基并且使细胞在气液界面生长>14天，之后使用。这产生具有纤毛的完全分化柱状细胞单层，其特征在于为气道上皮所特有。从不具有任何已知肺病的非吸烟者分离非CF HBE。从对于F508del而言纯合的患者或对于在另一等位基因上具有导致不同疾病的突变的F508del而言杂合的化合物分离CF-HBE。

将在Snapwell^TM细胞培养插入物上生长的HBE安装于尤斯室(Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)中，并且使用电压钳系统(Departmentof Bioengineering,University of Iowa,IA)测量在底外侧至顶端Cl^-梯度(I_SC)存在下的跨上皮电阻和短路电流。简言之，在37℃下，在电压钳记录条件(V_保持＝0mV)下检查HBE。底外侧溶液含有(以mM计)145NaCl、0.83K₂HPO₄、3.3KH₂PO₄、1.2MgCl₂、1.2CaCl₂、10葡萄糖、10HEPES(pH经NaOH调节至7.35)并且顶端溶液含有(以mM计)145葡糖酸钠、1.2MgCl₂、1.2CaCl₂、10葡萄糖、10HEPES(pH经NaOH调节至7.35)。

5A-A2.F508del-CFTR调节剂的鉴别

典型实验方案利用底外侧至顶端膜Cl^-浓度梯度。为建立这种梯度，在底外侧膜上使用标准林格液(ringer)，而以等摩尔葡糖酸钠(经NaOH滴定至pH 7.4)置换顶端NaCl以在上皮上产生大的Cl^-浓度梯度。在测定前18-24向底外侧添加调节剂，或在测定期间向顶端侧添加调节剂。在测定期间向顶端侧添加弗斯可林(Forskolin，10μM)来刺激CFTR介导的Cl^-转运。

膜片钳记录术

使用如前文所述的穿孔-膜片记录构型来监测F508del-NIH3T3细胞中的总Cl^-电流(Rae,J.，Cooper,K.，Gates,P.和Watsky,M.(1991)J.Neurosci.Methods 37,15-26)。在22℃下使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)进行电压钳记录。吸管溶液含有(以mM计)150N-甲基-D-还原葡糖胺(NMDG)-Cl、2MgCl₂、2CaCl₂、10EGTA、10HEPES和240μg/mL两性霉素-B(pH经HCl调节至7.35)。细胞外培养基含有(以mM计)150NMDG-Cl、2MgCl₂、2CaCl₂、10HEPES(pH经HCl调节至7.35)。使用配备有Digidata1320A/D界面以及Clampex 8(Axon Instruments Inc.)的PC来进行脉冲产生、数据采集和分析。为活化F508del，向浴中添加10μM弗斯可林和20μM染料木黄酮(genistein)并且每30秒钟监测电流-电压关系。

5A-A3.F508del-CFTR调节剂的鉴别

还使用穿孔膜片记录技术来研究F508del-CFTR调节剂在稳定表达F508del的NIH3T3细胞中增加宏观F508del Cl^-电流(I_F508del)的能力。由光学测定鉴别的调节剂导致IΔ_F508以在光学测定观察的类似效力和功效剂量依赖性地增加。

细胞培养物

使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全细胞记录。将细胞在37℃下，在5％CO₂和90％湿度下维持在175cm²培养烧瓶中补充有2mM谷胺酰胺、10％胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep和25mM HEPES的杜氏改良的伊格尔氏培养基中。对于全细胞记录，将2,500至5,000个细胞接种于聚-L-赖氨酸-涂布的玻璃盖玻片上并且在存在或不存在调节剂的情矿下在37℃下培养18至24小时。

单通道记录

使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.)，使用如前文所述的切除由内向外膜片记录来观察在经调节剂处理后，在NIH3T3细胞中表达的F508del-CFTR的门控活性(Dalemans,W.,Barbry,P.,Champigny,G.,Jallat,S.,Dott,K.,Dreyer,D.,Crystal,R.G.,Pavirani,A.,Lecocq,J-P.,Lazdunski,M.(1991)Nature 354,526–528)。吸管含有(以mM计)：150NMDG、150天冬氨酸、5CaCl₂、2MgCl₂和10HEPES(pH经Tris碱调节至7.35)。浴含有(以mM计)：150NMDG-Cl、2MgCl₂、5EGTA、10TES和14Tris碱(pH经HCl调节至7.35)。切除后，通过添加1mM Mg-ATP、75nM催化次单位的cAMP依赖性蛋白激酶(PKA；Promega Corp.Madison,WI)和10mM NaF来活化wt-和F508del，从而抑制蛋白磷酸酶，其防止电流减小。吸管电位维持在80mV。由含有≤2个活性通道的膜片来分析通道活性。同时开口的最大数决定实验过程期间的活性通道数量。为确定单通道电流幅度，在100Hz下“脱机”滤出自120sec的F508del活性记录的数据，并且随后用于构建使用Bio-Patch分析软件(Bio-Logic Comp.France)与多元高斯函数拟合的全点振幅直方图。从120sec的通道活性确定总的微观电流和开路概率(P_o)。使用Bio-Patch软件或由关系式P_o＝I/i(N)确定P_o，其中I＝平均电流，i＝单通道电流幅度，并且N＝膜片中的活性通道数量。

细胞培养物

使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切除膜膜片钳记录术。将细胞在37℃下，在5％CO₂和90％湿度下维持在175cm²培养烧瓶中补充有2mM谷胺酰胺、10％胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1×pen/strep和25mM HEPES的杜氏改良的伊格尔氏培养基中。对于单通道记录而言，将2,500至5,000个细胞接种于聚-L-赖氨酸-涂布的玻璃盖玻片上并且在存在或不存在调节剂的情况下在37℃下培养18至24小时。

5B.色谱法确定人血清白蛋白(HSA)测定

使用来自Sigma Aldrich的HSA柱(p/n：58469AST)，在UPLC-MS系统上进行对人血清白蛋白(HSA)值的色谱法确定。流动相A由在调节至pH＝7.4的水中的50mM乙酸铵缓冲液组成，并且流动相B为2-丙醇。将柱隔室保持在30℃的恒定温度。通过在2.5分钟内使用0％至30％B的线性梯度注射3mL的0.5mM化合物(在DMSO中)，随后在30％B下保持2分钟并且最终的平衡步骤为在1.5分钟内由30％至0％B，总计运行时间为6分钟在HSA柱上进行对保留时间的测定。在整个梯度过程中保持流动速率恒定并且设定为1.8mL/分钟。根据先前公布的实验方案(Valko等人，2003)，将HSA柱上的化合物保留时间转化为％HSA值，使柱保留时间与由渗析实验获得的标准血浆蛋白结合(PPB)值相关联。某些化合物的HSA数据概述于下文表8中。

Valko,K.、Nunhuck,S.、Bevan,C.、Abraham,M.H.、Reynolds,D.P.，Fast GradientHPLC Method to Determine Compounds Binding to Human SerumAlbumin.Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial MembraneLipophilicity.J.of Pharm.Sci.2003,92,2236-2248。

5C.用于大鼠IV和PO PK研究的实验方案

以在10％NMP、10％solutol、15％EtOH、35％PEG400和30％D5W中的溶液形式，以3.0mg/kg的单次标称静脉内剂量向雄性Sprague-Dawley大鼠施用所测试的化合物。还以在5％NMP、30％PEG400、10％TPGS、5％PVP-K30中的溶液形式，以5mL/kg剂量体积，以3mg/kg的单次标称口服剂量向雄性Sprague-Dawley大鼠施用所测试的化合物。使用LC/MS/MS对血浆和剂量制剂进行分析。

使用Watson LIMS软件7.4.2版(Thermo Scientific Inc,Waltham,MA)中的PK函数，通过非隔室药物动力学方法来分析在预定的(标称)采样时间，所测试的化合物在Sprague-Dawley大鼠中的血浆浓度-时间概况。使用线性梯形法则计算AUC值。

5D.用于PXR测定的实验方案

体外使用DPX-2细胞系来评估PXR介导的CYP3A4诱导作用的倾向性。已由PuracypInc.获得批准的这一细胞系源自HepG2细胞并且已由编码人PXR的基因以及与CYP3A4启动子区域和相关远程和近端增强子连接的经修饰的荧光素酶报告基因来稳定转染。

以384孔格式运行测定并且每个测试物品施用0.1至60μM范围内的11次剂量。在第1天，将先前内部膨胀并且冷藏保存的DPX-2细胞解冻并且接种于组织培养盘中。次日，改变培养基并且在含有测试物品、媒介物对照物或阳性对照化合物(临床上证实的CYP3A4诱导子利福平(rifampicin))的培养基中培养细胞。在测试物品存在下将细胞培养48小时，并且随后使用基于荧光的测定(Cell Titer-Fluor，Promega)以EnVision板读数器(PerkinElmer)来评估细胞存活力。随后，通过使用利用相同板读数器的Promega One-Glo试剂系统读取发光来测量与荧光素酶活性成比例的CYP3A4反式活化作用。

Genedata软件包内的数据处理使得可报告与媒介物对照物相比的最大双重诱导、对于CYP3A4诱导子的EC₅₀值和11点-剂量反应曲线。分析中不使用细胞存活力小于70％的孔并且不报告利福平阳性对照反应落入预期范围以外(效力或最大双重诱导)的培养盘。

5E.化合物1至65的CFTR数据

式(I)化合物用作CFTR活性的调节剂。下文表6使用上文所述的程序(上文实施例5A-A1中所述的测定)说明表6的化合物的EC50。在下文表6中，适用以下含义。EC50：“+++”意指<0.1uM；“++”意指在0.1uM与1uM之间；“+”意指大于1uM。

表6.CFTR活性

^a：未测量。

5F.代谢物

已确定化合物1主要通过氧化代谢在体外和体内代谢。制备并且测试化合物1和下表中所示的代谢物。

表7.代谢物的数据

5G.酰基磺酰胺。确定包含酰基磺酰胺部分(即，磺酰亚胺酰基酰胺部分-其中式I或II中的X选自取代的或未取代的胺)与包含酰基磺酰胺基(即，式I或II中的X选自O)的化合物相比产生减少的人血清白蛋白结合和增强的游离部分。如上文实施例5B中所述测量HSA数据。人血清白蛋白结合减少可导致可能影响生物活性的游离(未结合)药物的量更高。

表8.HSA数据

下文表8概述上文所述某些化合物的CFTR活性(CFTR dF508EC50)、PXR最大诱导、大鼠IV清除率、大鼠PO AUC和大鼠PO数据。

表9.对比数据

^a：对于化合物A而言为10mg/kg，并且对于其他化合物而言为3mg/kg。

实施例6：氯离子转运实验

在F508del/F508del-HBE细胞的一个尤斯室实验中，化合物1增强氯离子转运。化合物1对氯离子转运的作用与化合物II的作用累加。另外，由化合物1单独或与化合物II组合传递至细胞表面的F508del CFTR由化合物III加强。化合物1/化合物II/化合物III的三重组合与3个双重方案相比在所测试的大多数条件下均提供氯离子转运的优异(约3倍)增加。

实施例7：F508del CFTR加工和运输体外实验

在体外，化合物1改善F508del CFTR的加工和运输，由此增加细胞表面处功能性F508del CFTR蛋白的量。由化合物1单独或与化合物II组合(化合物1/化合物II)传递至细胞表面的CFTR蛋白由化合物III加强。在体外研究的人支气管上皮(HBE)细胞中，化合物1、化合物II和化合物III的三重组合(化合物1/化合物II/化合物III)在所测试的大多数条件下均比任何双重组合(化合物1/化合物II、化合物1/化合物III和化合物II/化合物III)或单独组分(化合物1、化合物II和化合物III)增加更多的CFTR氯离子转运。

通过出现170至180kDa条带直接监测F508del CFTR的加工和运输。这种监测确定，化合物1为CFTR校正剂，因其促进F508del CFTR的加工和运输以增加细胞表面处功能性F508del CFTR的量。

以1μM化合物1单独或与3μM化合物II组合将F508del/F508del-HBE细胞孵育16至24小时导致稳态水平增加，分别达到未处理水平的6.5倍和18.7倍。

其他实施方案

以上论述公开并且仅描述本公开的示例性实施方案。本领域技术人员由这种论述和附图以及权利要求书将易于意识到，在不偏离如以下权利要求定义的本公开的精神和范围下，可对其进行各种改变、修改和变化。

Claims

1.一种式I化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，

其中：

-Y¹和Y²中的一者为N并且另一者为CH；

-X选自O、NH和N(C₁-C₄烷基)基团；

-R¹选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

2.一种式II化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，

其中：

-X选自O、NH和N(C₁-C₄烷基)基团；

-R¹选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

3.一种式III化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中：

-R¹选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-k为0或1；

-r为0或1；

-m为0、1、2或3；

-n为0或1；

-p为0、1、2、3、4或5；并且

-q为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中如果R²为氰基，则所述R²相对于硫原子处于间位或对位。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中：

-每个R独立地选自H和OH；

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、C₁-C₂烷氧基和卤素；

-R⁴为F；

-k为0；

-p为0、1或2；

-q为0、1、2、3或4；

-r为0；并且

其中m和n不同时为0。

6.根据权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中：

-R¹选自-O-(CR₂)_m-环A基团，

-m为1或2。

7.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中每个R³为甲基并且q为3或4。

8.根据权利要求7所述的化合物，其具有式IV：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，

其中：

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、F、Cl和C₁-C₂烷氧基；

-m为1或2；并且

-p为0、1或2。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中p为0或1。

10.根据权利要求8所述的化合物，其中p为0。

11.根据权利要求8所述的化合物，其具有式V：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，

其中：

-每个R²独立地选自C₁-C₂烷基、OH、F、Cl和C₁-C₂烷氧基；

-m为1或2；并且

-p为0、1或2。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中每个R²独立地选自CH₃、OH、F和OCH₃。

13.根据权利要求12所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中p为0或1。

14.根据权利要求13所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中p为0。

15.根据权利要求11所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A为被卤化C₁烷基或卤化C₂烷基取代的环丙基。

16.根据权利要求15所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A为被CF₃基团取代的环丙基。

17.根据权利要求11所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中m为1，环A为被CF₃基团取代的环丙基，p为0或1，并且R²如果存在则为甲基、羟基或甲氧基。

18.根据权利要求11所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中m为2，环A为被CF₃基团取代的C₃环烷基，p为0或1，并且R²如果存在则为甲基、羟基或甲氧基。

19.根据权利要求17或18所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中m为2，环A为被CF₃基团取代的环丙基，并且p为0。

20.根据权利要求11所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A选自C₅双环烷基，所述C₅双环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代。

21.根据权利要求20所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A为任选地被卤素取代的C₅双环烷基。

22.根据权利要求11所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A选自C₇双环烷基和C₇三环烷基，所述C₇双环烷基和C₇三环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C₁-C₂烷基、卤化C₁-C₂烷基和卤素的取代基取代。

23.根据权利要求22所述的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，其中环A为未取代的C₇三环烷基。

25.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

26.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

27.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

28.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

29.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

30.一种具有下式的化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

31.一种具有以下式中任一者的化合物：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物。

32.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：

或其药学上可接受的盐。

33.一种具有下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。

34.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：

或其药学上可接受的盐。

35.一种药物组合物，其包含至少一种选自如权利要求1-34中任一项所述的化合物的化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物，并且任选地包含以下中的一者或多者：

(a)化合物II：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物；

(b)化合物III：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物；以及

(c)药学上可接受的载体。

36.一种治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求35所述的药物组合物。

其中在所述式中的每一者中：

-Y¹和Y²中的一者为N并且另一者为CH；

-每个R¹独立地选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-X^a选自F或Cl；

-每个k独立地为0或1；

-每个r独立地为0或1；

-每个m独立地为0、1、2或3；

-每个n独立地为0或1；

-每个p独立地为0、1、2、3、4或5；并且

-每个q独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

38.根据权利要求37所述的方法，其中每个Y²独立地为N；并且每个Y¹独立地为CH。

39.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述使式(F)化合物或其盐与式(G)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

40.根据权利要求37-39中任一项所述的方法，其中采用式(G)化合物的盐。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述式(G)化合物的盐为式(G)化合物的HCl盐。

其中在所述式中的每一者中：

-Y¹和Y²中的一者独立地为N并且另一者独立地为CH；

-每个R¹独立地选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-X^a选自F或Cl；

-每个k独立地为0或1；

-每个r独立地为0或1；

-每个m独立地为0、1、2或3；

-每个n独立地为0或1；

-每个p独立地为0、1、2、3、4或5；并且

-每个q独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

43.根据权利要求42所述的方法，其中每个Y²独立地为N；并且每个Y¹独立地为CH。

44.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述使式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

45.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述使式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐反应包括在碱存在下，使式(D-1)化合物与偶联试剂反应并且随后与式(E-1)化合物反应。

所述方法包括使式(F-1)化合物或其盐，其中X^a选自F或Cl，与式(G-1)化合物或其盐反应以产生所述化合物或其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物：

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述使式(F-1)化合物或其盐与式(G-1)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

48.根据权利要求46或47所述的方法，其中采用式(G-1)化合物的盐。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述式(G-1)化合物的盐为式(G-1)化合物的HCl盐。

其中每个X^a独立地选自F或Cl。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述使式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

52.根据权利要求50所述的方法，其中所述使式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐反应包括在碱存在下，使式(D-1)化合物与偶联试剂反应，并且随后与式(E-1)化合物反应。

所述方法包括：

(iii)使式(A)化合物或其盐与式(B)化合物或其盐反应以产生式(C)化合物或其盐：

以及

(iv)使式(C)化合物的-C(O)OR^a基团水解以产生式(D)化合物或其盐，其中在每个所述式中：

-Y¹和Y²中的一者独立地为N并且另一者独立地为CH；

-每个R¹独立地选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-每个R^a独立地选自C₁-C₄烷基；

-每个X^a独立地选自F或Cl；

-每个k独立地为0或1；

-每个r独立地为0或1；

-每个m独立地为0、1、2或3；

-每个n独立地为0或1；

-每个p独立地为0、1、2、3、4或5；并且

-每个q独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

54.根据权利要求53所述的方法，其中每个Y²独立地为N；并且每个Y¹独立地为CH。

55.根据权利要求53或54所述的方法，其中所述-C(O)OR^a基团的所述水解是在碱存在下进行。

56.根据权利要求53-55中任一项所述的方法，其中所述使式(A)化合物或其盐与式(B)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

57.根据权利要求53-56中任一项所述的方法，其中Ra为乙基或叔丁基。

所述方法包括：

(iii)使式(A-1)化合物或其盐与式(B-1)化合物或其盐反应以产生式(C-1)化合物或其盐：

以及

(iv)使式(C-1)化合物或其盐的-C(O)OR^a基团水解以产生式(D-1)化合物或其盐，

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述-C(O)OR^a基团的所述水解是在碱存在下进行。

60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述使式(A-1)化合物或其盐与式(B-1)化合物或其盐反应是在碱存在下进行。

61.根据权利要求58-60中任一项所述的方法，其中R^a为乙基或叔丁基。

其中在每个所述式中：

--X为NH或N(C₁-C₄烷基)；

-Y¹和Y²中的一者独立地为N并且另一者独立地为CH；

-每个R¹独立地选自-(CR₂)_k-O-(CR₂)_m(CR)_n(环A)_n+1基团，

-每个R⁴独立地选自卤素；

-R*为H或C₁-C₄烷基；

-X^a选自F或Cl；

-每个k独立地为0或1；

-每个r独立地为0或1；

-每个m独立地为0、1、2或3；

-每个n独立地为0或1；

-每个p独立地为0、1、2、3、4或5；并且

-每个q独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8。

63.选自如权利要求1-34中任一项所述的化合物的至少一种化合物、其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物以及任选地以下中的一者或多者的用途：

(a)化合物II：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物；以及

(b)化合物III：

其药学上可接受的盐或前述任一者的氘化衍生物；

其用于治疗囊性纤维化。