ES2536090T3 - Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias - Google Patents

Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias Download PDF

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Xiaohong Song
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Abstract

Un compuesto o una sal terapéuticamente aceptable, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: - Grupo 1: 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-1-il]-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida N-[(2-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(fenilsulfonil)benzamida; 2-(benciloxi)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida; 4-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-1-il]-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(bencilamino)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-bencil-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il} -N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxi-benzamida; 4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)- sulfonil]benzamida; y 4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-(fenilsulfonil)- benzamida; y - Grupo 2: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)- sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)- benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5- iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5- iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5- iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(2-naftilsulfonil)- benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5- ilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-cloro-1,1-dioxido-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]- benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[etil(trifluoroacetil)amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafthalen-2-il)sulfonil]- benzamida; y 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida.

Description

E12163746
30-04-2015
DESCRIPCIÓN
Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
5 Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos con Nº de Serie 61/145627, presentada el 19 de enero de 2009.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2, a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas de Bcl-2 antiapoptóticas.
Antecedentes de la invención
15 Las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas están asociadas con una variedad e enfermedades. Por lo tanto, hay una necesidad existente en la técnica terapéutica de compuestos que inhiban la actividad de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
La sobreexpresión de proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico general o una combinación de los anteriores en varios cánceres y trastornos del sistema inmunitario.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula
25 ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de bazo, y similares se describe en el documento de patente de titularidad compartida PCT US 2004/36770, publicado como documento 2005/049593, y en el documento PCT US 2004/37911, publicado como documento WO 2005/024636.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La implicación de las proteínas Bcl-2 en la
35 artritis se divulga en la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de titularidad compartida con Nº de serie 60/988.479. La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo al trasplante de médula ósea se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de titularidad compartida con Nº de serie 11/941.196.
La Publicación de Patente de los Estados Unidos Nº 2007/0072860 A1 de Bruckno et al., divulga compuestos que inhiben la actividad de miembros de la familia de proteínas antiapoptóticas, para su uso en el tratamiento, por ejemplo, del cáncer.
Sumario de la invención
45 Una realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula I
imagen1
donde
A1 es N o C(A2); A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2 C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1. C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano,
5
15
25
35
45
55
65
E12163746
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cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSH2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, hetoroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16;
R13
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
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R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z12A; Z12A es alquileno C2-C6 que tiene uno o dos restos CH2 reemplazados por NH, N(CH3), S, S(O) o SO2; L1 es un R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R26 es fenileno que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R24A; R26A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R27 es heteroarileno, que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R27A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es fenileno, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquileno, cicloalquenilo, heterociloalquilono, heterociloalquenileno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2. SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R37B
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40;
R38
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos representados por R26 y R27 están sin sustituir o sustituidos, (es decir, si Z1A y
Z2A
están ausentes) o adicionalmente sin sustituir o adicionalmente sustituidos (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o más sustituyentes R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R41 es R42, R43, R44 o R45;
R42
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45
es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR4+C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3. NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49;
R47
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R49
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A,
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R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R51, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3 F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NH2, CF3. CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R71A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I. En otra realización, de Fórmula (I), A1 es N o C(A2);
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A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de H; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2; Z1 es R26; Z2 es R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes; L1 es un R37; R26 es fenileno; R30 es heterocicloalquileno; R37 es R37A; R37A es alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con R37B; R37B es fenilo; Z3 es R38 o R40; R38 es fenilo; R40 es cicloalquenilo; donde los restos representados por R26 y R27 están sin sustituir o sustituidos, (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes)
o adicionalmente sin sustituir o adicionalmente sustituidos (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o más sustituyentes R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41 o NHR41; R41 es R42 o R45; R42 es fenilo, que está sin condensar o condensado con heteroareno, R45 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos R46 seleccionados independientemente; R46 es R47; R47 es fenilo; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más R57, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente; R57 es R58 o R61; R58 es fenilo,
R61
es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre N(R62)2 o F, Cl, Br o I;
R62 es R66;
R66 es alquilo; y
donde el resto cíclico representado por R58 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre F, Cl, Br o I.
En otra realización de Fórmula (I),
A1 es N o C(A2);
A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o
E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y
A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente
de H;
o
A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o
heterocicloalqueno; y
D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2;
Z1 es R26;
Z2 es R30;
Z1A y Z2A están ambos ausentes;
L1 es un R37;
R26 es fenileno;
R30 es heterocicloalquileno;
R37 es R31A;
R37A es alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con R37B;
R37B es fenilo;
Z3 es R38 o R40;
R38 es fenilo;
R40 es cicloalquenilo;
donde los restos representados por R26 y R27 están sin sustituir o sustituidos, (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes)
o adicionalmente sin sustituir o adicionalmente sustituidos (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o más sustituyentes R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41 o NHR41; R41 es R42 o R45;
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R42 es fenilo, que está sin condensar o condensado con heteroareno, R45 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos R46 seleccionados independientemente; R46 es R47; R47 es fenilo;
5 donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más R57, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente; R57 es o R61; R58 es fenilo,
R61
10 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes N(R62)2 o F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R66; R66 es alquilo; y donde el resto cíclico representado por R58 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes
15 seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula IV,
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imagen2
donde
25 A1es N o C(A2); A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o
30 E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1,
35 C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2,
40 NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
45 D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano,
50 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2,
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NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R14 o R16;
R13
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es R38, R39 o R40;
R38
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R51A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano,
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cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2. NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R6, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR69, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I ; R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R71A ; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y los restos representados por R60, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
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Otra realización de esta invención se refiere a compuestos o sales, profármacos, metabolitos, o sales de profármacos de los mismos terapéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula V,
imagen3
5
donde
A1 es N o C(A2);
10 A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano,
15 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3. C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o
20 Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1,
25 C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2,
30 NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A,
35 NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
40 R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
45 condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7 OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2,
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SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16;
R13
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R15A ; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es R38, R39 o R40;
R38
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR61, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2. NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
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R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
5 heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R61, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R6, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2,
10 C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir 15 o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR6SS(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2. NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH,
20 CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano,
25 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R71A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres
30 sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3,
35 NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
40 Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula VI,
imagen4
45 donde,
A1 es N o C(A2); A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
50 C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o
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E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7 OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16;
R13
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
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R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es R38, R39 o R40;
R38
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A,
R29 R29A R30A R37B R38 R38A R39 R39A R40
, , , , , , , , y R40A están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR65S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR6, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R71A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73,
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OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R71)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3,
5 NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
10 Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales, profármacos, metabolitos, o sales de profármacos de los mismos terapéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula VII,
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donde,
A1 es N o C(A2);
20 A2, B1, D1, B1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano,
25 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o
30 Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1,
35 C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2,
40 NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A,
45 NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
50 R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
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R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7 OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16;
R13
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es R38, R39 o R40;
R38
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37, NHC(O)N(R37)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62,
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OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3,
5 NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres
15 sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR61SO2R61, SO2NH2, SO2NHR67, SO2(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68,
25 NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
35 condensar o condensado con benceno, heteroareno o R71A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
45 heterocicloalquenilo; y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
La presente invención proporciona compuestos que tienen Fórmula I, que son
4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-1-il]-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida N-[(2-bromofenil)sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1-il)benzamida; N-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida;
55 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(fenilsulfonil)benzamida; 2-(benciloxi)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il)benzamida; 4-[4-(1,1’-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-1-il]-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenii)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(bencilamino)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
65 2-bencil-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
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4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro)-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]benzamida;
5 4-(4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{(4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil] benzamida; 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-(fenilsulfonil)
15 benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil) benzamida; 4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi) benzamida;
25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(2-naftilsulfonil) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil) benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-cloro-1,1-dioxido-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[etil(trifluoroacetil)amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida;
35 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables de los mismos.
Otra realización se refiere a compuestos para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo, comprendiendo dicha composición un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención.
45 Otra realización se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente,
Otra realización de la divulgación se refiere a un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de
55 esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Descripción detallada de la invención
Los restos variables en el presente documento se representan mediante identificadores (letras mayúsculas con 65 superíndices numéricos y/o alfabéticos) y pueden estar reflejados específicamente.
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Debe entenderse que se mantienen las valencias correctas para todos los restos y combinaciones de los mismos, aquellos restos monovalentes que tienen más de un átomo se representan de izquierda a derecha y están unidos a través de sus extremos izquierdos, y los restos divalentes también se representan de izquierda a derecha.
5 También debe entenderse que una realización específica de un resto variable en el presente documento puede ser igual o diferente que en otra realización específica que tenga el mismo identificador.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. La expresión "alquilo Cx-Cy" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono, conteniendo de x a y átomos de carbono. La expresión "alquenilo C2-C4 " se refiere a un grupo alquenilo que contiene 2-4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, a buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo.
15 El término "alquenileno" se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. La expresión "alquileno Cx-Cy" se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que contiene de x a y átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero sin limitación, -CH=CH-y -CH2CH=CH-.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo Cx-Cy" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado, lineal o ramificada, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo "alquilo Cx-Cy" se
25 refiere a una cadena de hidrocarburo saturado, lineal o ramificada, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquileno", se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de una cadena de hidrocarburo saturado, lineal
o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. La expresión "alquileno Cx-Cy" se refiere a un grupo divalente obtenido a partir de una cadena de hidrocarburo saturado, lineal o ramificada, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo "alquileno C2-C6" se refiere a una cadena lineal o ramificada, de hidrocarburo saturado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquileno, incluyen, pero sin limitación, CH2-.
35 -CH2CH2-, -CH2CH2-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. La expresión "alquinilo Cx-Cy" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero sin limitación, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "alquinileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos
45 un triple enlace carbono-carbono.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a fenilo.
La expresión "resto cíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquino, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo, espiroheteroalquilo, espiroheteroalquenilo, espirociclo y espiroalquilo.
El término "cicloalquileno" o "cicloalquilo" o "cicloalcano", como se usa en el presente documento, se refiere a un
55 sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o enlazado por puentes. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno, en uno, dos o tres átomos de carbono, enlazando cada dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillo de cicloalquilo enlazados por puentes incluyen, biciclo[3,1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.11]nonano, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano) y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y enlazado por puentes puede estar unido al resto molecular precursor a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
65 El término "cicloalquenileno" o "cicloalquenilo" o "cicloalqueno", como se usa en el presente documento, se refiere a un
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sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o enlazado por puentes. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo
5 monocíclicos incluyen, pero sin limitación, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El anillo de cicloalquenilo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno, en uno, dos o tres átomos de carbono, que unen cada uno dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo bicíclicos incluyen, pero sin limitación, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno octahidronaftalenilo y 1,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquilo monocíclico y bicíclico puede estar unido al resto molecular precursor a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "cicloalquino" o "cicloalquinilo" o "cicloalquinileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o enlazado por puentes. El cicloalquinilo monocíclico tiene ocho o más
15 átomos de carbono, cero heteroátomos y uno o más triples enlaces. El anillo de cicloalquinilo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno, en uno, dos o tres átomos de carbono, que unen cada uno dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. El cicloalquinilo monocíclico y enlazado por puentes puede estar unido al resto molecular precursor a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "heteroareno" o "heteroarilo" o "heteroarileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático de cinco miembros o seis miembros que tiene al menos un átomo de carbono y uno o más de un átomo de nitrógeno oxígeno o azufre seleccionados independientemente. Los heteroarenos de esta invención se conectan a través de cualquier átomo adyacente en el anillo, con la condición de que se mantengan las valencias apropiadas. Los
25 ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furanilo (que incluye, pero sin limitarse al mismo, furan-2-ilo), imidazolilo (que incluye, pero sin limitarse al mismo, 1H-imidazol-1-ilo, isoxazolilo, isotiazolilo oxadiazolilo oxazolilo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo (que incluye, pero sin limitarse al mismo, tien-2-ilo, tian-3-ilo), triazolilo y triazinilo.
El término "heterocicloalcano" o "heterocicloalquilo" o "heterocicloalquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo monocíclico o enlazado por puentes de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S y cero dobles enlaces. El heterocicloalcano monocíclico y enlazado por puentes se conecta al resto molecular precursor a través de
35 cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclos pueden oxidarse opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. Los ejemplos representativos de grupos heterocicloalcano incluyen, pero sin limitación, Los ejemplos representativos de grupos heterocicloalcano incluyen, pero sin limitación, morfolinilo tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, oxetanilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidina, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, ditiolanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tritianilo y tritianilo.
El término "heterocicloalcano" o "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquenileno", como se usa en el presente
45 documento, se refiere a un anillo monocíclico o enlazado por puentes de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S y uno o más dobles enlaces. El heterocicloalqueno monocíclico y enlazado por puentes se conecta al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclos pueden oxidarse opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. Los ejemplos representativos de grupos heterocicloalqueno incluyen, pero sin limitación, tetrahidrooxocinilo, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo y tiopiranilo.
55 El término "fenileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical divalente formado por la retirada de un átomo de hidrógeno de un fenilo.
El término "espiroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a alquileno, estando ambos extremos del mismo unidos al mismo átomo de carbono y se ilustra por espiroalquilo-C2, espiroalquilo-C3, espiroalquilo-C4, espiroalquilo-C5, espiroalquilo-C6, espiroalquilo-C7, espiroalquilo-C8, espiroalquilo-C9 y similares.
El término "espiroheteroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a espiroalquilo que tiene uno o dos restos CH2 reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno
o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados por N.
65 El término "espiroheteroalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a espiroalquenilo que tiene uno
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o dos restos CH2 reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados por N y también se refiere a espiroalquenilo, que tiene uno o dos restos CH2 sin reemplazar o reemplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos restos CH reemplazados por N.
5 El término, "espirociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalqueno o heterocicloalqueno.
La expresión "espiroalquilo C1-C5", como se usa en el presente documento, se refiere a espiroalquilo-C2, espiroalquilo-C3, espiroalquilo-C4 y espiroalquilo-C5.
La expresión "espiroalquilo-C2", como se usa en el presente documento, se refiere a et-1,2-ileno, estando ambos extremos del mismo reemplazados por átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
15 La expresión "espiroalquilo-C3", como se usa en el presente documento, se refiere a prop-1,3-ileno, estando ambos extremos del mismo reemplazados por átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
La expresión "espiroalquilo-C4", como se usa en el presente documento, se refiere a but-1,4-ileno, estando ambos extremos del mismo reemplazados por átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
La expresión "espiroalquilo-C5", como se usa en el presente documento, se refiere a pent-1,5-ileno, estando ambos extremos del mismo reemplazados por átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
25 La expresión "espiroalquilo-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a hex-1,6-ileno, estando ambos extremos del mismo reemplazados por átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
La expresión "grupo protector de NH", tal como se usa en el presente documento, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo orto-bromohenxiloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibeniciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilinetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno,
35 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo y trifenilsililo.
La expresión "grupo protector de C(O)OH", tal como se usa en el presente documento, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetil-propilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(pata-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenxoilmetilo, para-metanosulfonoilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, 45 metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo.
La expresión "grupo protector de OH u SH", tal como se usa en el presente documento, significa benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenil-sulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxiarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo,
55 fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoílo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencil (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurfurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, trimetiisililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos
Pueden existir isómeros geométricos en los presentes compuestos. Los compuestos de esta divulgación pueden
65 contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, donde el término "E" representa los sustituyentes de orden superior en los lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o
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carbono-nitrógeno, y el término "Z" representa los sustituyentes de orden superior en el mismo lado el doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, tal como se determina por las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en forma de una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan como configuración cis o trans. 5 Adicionalmente, la invención contempla los diferentes isómeros y sus mezclas resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor de un sistema de anillo tipo adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un único anillo dentro de un sistema de anillo tipo adamantano se distinguen por estar en configuración relativa E o Z. Para ejemplos, véase
C.D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 y E. L. Eliel, y S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. Nueva York, NY). John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de esta divulgación pueden contener átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica en la configuración R o S, donde los términos "R" y "S" son como se definen por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974 en su sección E, Estereoquímica básica, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica con idénticas cantidades de configuraciones R y S son racémicos respecto a
15 aquellos átomos de carbono. Los átomos con un exceso de una configuración con respecto a la otra se asignan a la configuración presente con mayor porcentaje, preferentemente un exceso de aproximadamente 85 % -90 %, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95 %-99 % y aún más preferentemente un exceso de más de aproximadamente 99 %. Por consiguiente, la presente invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Compuestos enriquecidos o marcados isotópicamente
Los compuestos de la divulgación pueden existir en una forma marcada o enriquecida con isótopos que contienen uno
o más átomos que tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se
25 encuentra con mayor abundancia en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como el hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero sin limitación,2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I. Los compuestos que contienen isótopos diferentes de estos y/u otros átomos están incluidos en el alcance de la presente invención.
En otra realización, los compuestos marcados con un isótopo contienen los isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención pueden prepararse por los métodos generales bien conocidos para los expertos en la materia. Dichos compuestos marcados con isótopos pueden prepararse de manera conveniente realizando los procedimientos divulgados en los Ejemplos divulgados en el presente documento y en los Esquemas, sustituyendo un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En
35 algunos casos, los compuestos se pueden tratar con reactivos marcados isotópicamente para intercambiar un átomo normal por su isótopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrógeno por deuterio por acción de un ácido deutérico, tal como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, se divulgan procedimientos y compuestos intermedios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallasham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; las patentes de los Estados Unidos Nº 7538189, 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y en las publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 20090137457; 20090131485, 20090131363; 20090118238; 20090111840: 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.
45 Los compuestos marcados con isótopos de la divulgación pueden usarse como patrones para determinar la eficacia de los inhibidores de Bcl-2 en los ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han usado en la investigación farmacéutica para investigar el comportamiento metabólico in vivo de los compuestos mediante evaluación del mecanismo de acción y la ruta metabólica del compuesto parental no marcado con isótopos (Blake et al., J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos con importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros y eficaces, bien porque el compuesto in vivo administrado al paciente o bien porque los metabolitos producidos procedentes del compuesto progenitor han demostrado ser tóxicos o carcinógenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, págs. 2-36, Academic Press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelleel Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
55 Además, los fármacos que contienen isótopos no radioactivos, tales como los fármacos deuterados denominados "fármacos pesados" pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. El aumento del contenido en un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen desde aproximadamente 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21,25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100 mol %. La sustitución de hasta aproximadamente un 15 % de los átomo normales con un isótopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un periodo de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, observándose mínimos efectos adversos (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961201: 357). No se ha encontrado que la sustitución aguda de una cantidad tan importante como el 15%-23% en los fluidos humanos por deuterio ocasione
65 toxicidad (Blagojevic N et al., en "Dosimetry & Treatment Planning por Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. págs.125-134; Diabetes Metab. 23: 251
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(1997)).
El marcado isotópico de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas, tales como el pKa y la solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la 5 sustitución isotópica afecta a una región implicada en la interacción ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada isotópicamente de manera estable son diferentes de las de aquellas de una no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa aumentada del isótopo pesado, cualquier enlace que implique al isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de
10 metabolismo o de transformación enzimática hará que dichas reacciones sean más lentas, potencialmente alterando el perfil farmacocinético o la eficacia en relación al compuesto no isotópico.
Amidas, Ésteres
15 Pueden prepararse ésteres a partir de sustratos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo mediante métodos generales conocidos por las personas expertas en la materia. Las reacciones típicas de estos compuestos son sustituciones que reemplazan uno de los heteroátomos por otro átomo, por ejemplo:
imagen6
20
Las amidas pueden prepararse a partir de sustratos de fórmula (I) que contienen un grupo amino o un grupo carboxilo
25
Otro modo de preparar amidas a partir de compuestos de fórmula (I) es calentar juntos ácidos carboxílicos y aminas.
imagen7
imagen8
30 En los Esquemas 2 y 3 anteriores, R y R’ son independientemente sustratos de fórmula (I), alquilo o hidrógeno.
Los grupos adecuados para A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 y Z3 en compuestos de Fórmula (I) se seleccionan independientemente. Las realizaciones descritas de la presente divulgación pueden combinarse. Tal combinación se contempla y está dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, se contempla que las realizaciones para
35 cualquiera de A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 y Z3 pueden combinarse con realizaciones definidas para cualquier otro de A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 y Z3.
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Una realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula (I)
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donde
A1 es N o C(A2);
10 A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1;
15 o E1 y Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2,
20 NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
25 A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2. C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o
30 A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1,
35 C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A,
40 NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
45 R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
50 condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7 OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2,
55 SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C;
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R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16, R13 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z12A; Z12A es alquileno C2-C6 que tiene uno o dos restos CH2 reemplazados por NH, N(CH3), S, S(O) o SO2; L1 es un R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R26 es fenileno que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R26A; R26A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R27 es heteroarileno, que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R27A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es fenileno, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquileno, cicloalquenilo, heterociloalquileno o heterociloalquenileno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R37B
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos representados por R26 y R27 están sin sustituir o sustituidos, (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes)
o adicionalmente sin sustituir o adicionalmente sustituido (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o más sustituyentes R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH,
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C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45
es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R6, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49; R47 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R49
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, adicionalmente sustituidos, sustituidos
o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R17, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57 NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NOC(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R4, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R61A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67 , C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
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donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir o sustituidos con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2,
5 C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R71A;
15 R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NH73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
25 y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos de Fórmula (I), donde
A1 es N o C(A2); A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1,
35 C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
45 A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o
55 A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
65 R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
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R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7 OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12 NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16;
R13
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z12A; Z12A es alquileno C2-C6 que tiene uno o dos restos CH2 reemplazados por NH, N(CH3), S, S(O) o SO2; L1 es un R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R26 es fenileno que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R26A; R26A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R27 es heteroarileno, que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R27A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es fenileno, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquileno, cicloalquenilo, heterociloalquileno o heterociloalquenileno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados entre R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37DC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2 C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R31B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R37B
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40;
R38
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, 5
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cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos representados por R26 y R27 están sustituidos, (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o adicionalmente sustituidos (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o más OR41; R41 es R42; R42 es fenilo, que está condensado con heteroareno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, adicionalmente sin sustituir, sustituidos
o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R57, OR51, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)R67, NR67S(O)67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R61)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, S68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69
es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R71A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73,
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OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3,
5 NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
En otra realización de Fórmula (I), A1 es N o C(A2); A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan
15 independientemente entre H; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de H; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2; Z1 es R26; Z2 es R30;
25 Z1A y Z2A están ambos ausentes; L1 es un R37; R26 es fenileno; R30 es heterocicloalquileno; R37 es R37A; R31A es alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con R37B; R37B es fenilo; Z3 es R38 o R40; R38 es fenilo; R40 es cicloalquenilo;
35 donde los restos representados por R26 y R27 están sin sustituir o sustituidos, (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o adicionalmente sin sustituir o adicionalmente sustituido (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o más sustituyentes R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41 o NHR41; R41 es R42 o R45; R42 es fenilo, que está sin condensar o condensado con heteroareno, R45 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos R46 seleccionados independientemente; R46 es R41; R47 es fenilo; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R31B, R38 y R40 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más
45 R51, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente; R57 es R58 o R61; R58 es fenilo, R61 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, Cl, Br o I; R62 es R66; R66 es alquilo; y donde los restos cíclicos representados por R58 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
55 En una realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); y A2 es H. En otra realización de Fórmula (I), A1 es N.
En otra realización de Fórmula (I), A2, B1 D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2. En otra realización de Fórmula (I), A2, B1 D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; y B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); y A2, B1 D1, Y1 y E1 son H. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; y Y1 es NO2. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es Br. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, B1, D1 y E1 son H; e Y1 es F. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CF3. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, B1 D1 65 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, D1 y E1 son H; B1 es Cl e Y1 es NO2. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); Y, A1, B1 y E1 son H; e Y1 es Br. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2);
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Y1, A2, D1 y E1 son H; y B1 es Br. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); Y1, A2, D1 y E1 son H; y B1 es NO2. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); Y1, A2, D1 y E1 son H; y B1 es OH. En otra realización de Fórmula (I), A1 es C(A2); Y1, A2, D1 y E1 son H; y B1 es F. En otra realización de Fórmula (I), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (I), Y1 y B1, junto con los átomos a los que
5 están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 son H, seleccionados independientemente. En otra realización de Fórmula (I), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (I), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de Fórmula (I), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son cicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de Fórmula (I), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de Fórmula (I), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. La presente invención proporciona compuestos que tienen Fórmula I, que son 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-1-il]-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
15 N-[(2-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(fenilsulfonil)benzamida; 2-(benciloxi)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
25 4-[4-(1,1’-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-1-il]-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(bencilamino)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-bencil-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida;
35 4-(4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il)-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il)-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil] benzamida; 4-[4({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-(fenil-sulfonil) benzamida;
45 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil] benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)
55 benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-an-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(2-naftilsulfonil) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxil)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)sulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-cloro-1,1-dioxido-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[etil(trifluoroacetil)amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfonil]benzamida;
65 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida; y sus sales terapéuticamente aceptables de los mismos.
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Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula (II)
imagen10
5
donde A1, B1 D1 E1 Y1 y Z3 son como se han descrito para la Fórmula (I) y R101 es H o es como se ha descrito para los sustituyentes en R26.
10 En una realización de Fórmula (II), A1 es N o C(A2); A2, B1 D1 B1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H; o
15 Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de H; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2;
20 Z3es R38o R40; R38 es fenilo; R40 es cicloalquenilo; donde R101 es un sustituyente R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41 o NHR41; R41 es R42 o R45;
25 R42 es fenilo, que está sin condensar o condensado con heteroareno, R45 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos R46 seleccionados independientemente; R46 es R41; R41 es fenilo; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están
30 independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más de R57, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente; R57 es R58 o R61; R58 es fenilo, R61 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente
35 entre R62, Cl, Br o I; R62 es R66; R66 es alquilo; y donde los restos cíclicos representados por R58 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
40 En una realización de Fórmula (II), A1 es C(A2); y A2 es H. En otra realización de Fórmula (II), A1 es N.
En otra realización de fórmula (II), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (II), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, 45 Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1, D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (II), A1 es C(A2); y A2, B1 D1 Y1 y E1 son H. En otra realización de Fórmula (II), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (II), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es Br. En otra realización de Fórmula (II), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es F. En otra realización de Fórmula (II), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización 50 de fórmula (II), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CF3. En otra realización de fórmula (II), A1 es C(A2); A2, B1 D1
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y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (II), A1 es C(A2); A2, D1 y E1 son H; B1 es Cl e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (II), A1 es C(A2); Y1 A2, B1 y E1 son H; y D1 es Br. En otra realización de Fórmula (II), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es Br. En otra realización de Fórmula (II), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es NO2. En otra realización de fórmula (II), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es OH. En otra realización de fórmula (II), A1 es 5 C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es F. En otra realización de Fórmula (II), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (II), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 son H, seleccionados independientemente. En otra realización de Fórmula (II), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (II), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (II), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son cicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (II), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (II), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F,
15 Cl, Br, IoNO2.
Otra realización más de esta divulgación se refiere a compuestos que tienen Fórmula II, que son
2-(benciloxi)-4-(4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(bencilamino)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
25 2-bencil-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil]
35 benzamida; 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-(fenil-sulfonil) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil] benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(1H-in-dol-5-iloxi) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}benzamida;
45 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(2-naftilsulfonil) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil) benzamida; N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4iloxi)benzamida;
55 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(7-nitro-1H-benzimidazol-5-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-cloro-1,1-dioxido-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]benzamida; d-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[etil(trifluoroacetil)amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos,
65 metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula (III)
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donde A1, B1 D1 E1 Y1 y Z3 son como se han descrito para la Fórmula (l).
5 En una realización de Fórmula (III), A1 es N o C(A2); A1, B1, D1 B1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan
10 independientemente entre H; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de H; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
15 D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2; Z3 es R38 o R40; R38 es fenilo; R40 es cicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están
20 independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más de R57, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente; R57 es R58 o R61; R58 es fenilo, R61 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente
25 entre R62, Cl, Br o I; R62 es R66; R66 es alquilo; y donde los restos cíclicos representados por R58 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
30 En una realización de Fórmula (III), A1 es C(A2); y A2 es H. En otra realización de Fórmula (III), A1 es N.
En otra realización de fórmula (III), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (III), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, 35 Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1, D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (III), A1 es C(A2); y A2, B1 D1 Y1 y E1 son H. En otra realización de Fórmula (III), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (III), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es Br. En otra realización de Fórmula (III), A1 es C(A2); A2, N1, D1 y E1 son H; e Y1 es F. En otra realización de Fórmula (III), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra 40 realización de fórmula (III), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CF3. En otra realización de fórmula (III), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (III), A1 es C(A2); A2, D1 y E1 son H; B1 es Cl e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (III), A1 es C(A2); Y1 A2, B1 y E1 son H; y D1 es Br. En otra realización de Fórmula (III), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es Br. En otra realización de Fórmula (III), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es NO2. En otra realización de fórmula (III), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es OH. En otra realización de 45 fórmula (III), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es F. En otra realización de Fórmula (III), B1 y Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (III), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 son H, seleccionados independientemente. En otra realización de Fórmula (III), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (III), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno; y D1, E1 e Y1 se 50 seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (III), A2 y B1, junto con los
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átomos a los que están unidos, son cicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (III), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (III), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente
5 entre H, F, Cl, Br, I o NO2.
Otra realización más de esta divulgación se refiere a compuestos que tienen Fórmula III, que son 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida;
10 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]pipexazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperezin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
15 Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula (IV)
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donde A1, B1 D1 E1 Y1 y Z3 son como se han descrito para la Fórmula (l).
En una realización de Fórmula (IV),
25 A1es N o C(A2); A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de
30 H; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2; Z3 es R38 o R40;
35 R38 es fenilo; R40 es cicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más de R57, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente;
40 R57 es R58 o R61; R58 es fenilo, R61 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre N(R62)2 o F, Cl, Br o I; R62 es R66;
45 R66 es alquilo; y donde los restos cíclicos representados por R58 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
En una realización de Fórmula (IV), A1 es C(A2); y A2 es H. En otra realización de Fórmula (IV), A1 es N.
50 En otra realización de fórmula (IV), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (IV), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl,
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Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1, D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (IV), A1 es C(A2); y A2, B1 D1 Y1 y E1 son H. En otra realización de Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es Br. En otra realización de Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, B1 D1 5 y E1 son H; e Y1 es F. En otra realización de Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CF3. En otra realización de fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, D1 y E1 son H; B1 es Cl e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (IV), A1 es C(A2); Y1 A2, B1 y E1 son H; y D1 es Br. En otra realización de Fórmula (IV), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es Br. En otra realización de Fórmula (IV), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y 10 E1 son H; y B1 es NO2. En otra realización de fórmula (IV), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es OH-. En otra realización de Fórmula (IV), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es F. En otra realización de Fórmula (IV), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (IV), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 son H, seleccionados independientemente. En otra realización de Fórmula (IV), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son 15 benceno y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (IV), A2 y B , junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (IV), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son cicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (IV), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2.
20 En otra realización, de Fórmula (IV), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2.
Otra realización más de esta divulgación se refiere a compuestos que tienen Fórmula IV, que son 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil]
25 benzamida; 4-[4-({4’-cloro-3-[2(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1N-indol-4-iloxi)-N-(fenil-sulfonil)benzami da; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
30 Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales, profármacos, metabolitos, o sales de profármacos de los mismos terapéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula (V),
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35 donde A1, B1 D1 E1 Y1 y Z3 son como se han descrito para la Fórmula (l).
En una realización de Fórmula (V), A1 es N o C(A2);
40 A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de H; o
45 A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2; Z3 es R38 o R40; R38 es fenilo;
50 R40 es cicloalquenilo;
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donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más de R57, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente; R57 es R58 o R61;
5 R58 es fenilo, R61 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre N(R62)2 o F, Cl, Br o I; R62 es R66; R66 es alquilo; y
10 donde los restos cíclicos representados por R58 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
En una realización de Fórmula (V), A1 es C(A2); y A2 es H. En otra realización de Fórmula (V), A1 es N.
15 En otra realización de fórmula (V), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (V), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1, D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (V), A1 es C(A2); y A2, B1 D1 Y1 y E1 son H. En otra realización de Fórmula (V), A1 es C(A2); B1 D1 y E1 son H; e Y1 es NO2. En otra realización de
20 fórmula (V), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es Br. En otra realización de Fórmula (V), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es F. En otra realización de Fórmula (V), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (V), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CF3. En otra realización de fórmula (V), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y’ es Cl. En otra realización de fórmula (V), A1 es C(A2); A2, D1 y E1 son H; B1 es Cl e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (V), A1 es C(A2); Y1 A2, B1 y E1 son H; y D1 es Br. En otra realización de Fórmula (V), A1 es C(A2);
25 Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es Br. En otra realización de Fórmula (V), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es NO2. En otra realización de fórmula (V), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es OH. En otra realización de fórmula (V), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es F. En otra realización de Fórmula (V), B1 y Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (V), Y’ y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 son H, seleccionados independientemente. En otra realización de Fórmula
30 (V), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (V), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (V), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son cicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (V), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalcano; y D1, E1 e Y1 se
35 seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (V), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2.
Otra realización más de esta divulgación se refiere a compuestos que tienen Fórmula V, que son
40 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil] benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cianofonil)sulfonil]-2-(1H-1-indol-5-iloxi) benzamida;
45 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-on-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-1-iloxi) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)
50 benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-1-(1H-indol-5-iloxi)-N-(2-naftilsulfonil) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil) benzamida;
55 y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
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Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula (VI),
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5
donde A1, B1, D1, E1, Y1 y Z3 son como se han descrito para la Fórmula (l).
En una realización de Fórmula (VI),
10 A1es N o C(A2); A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H;
15 o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de H; o A1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o
20 heterocicloalqueno; y D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2; Z3 es R38 o R40; R38 es fenilo; R40 es cicloalquenilo;
25 donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más de R57, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente; R57 es R58 o R61; R58 es fenilo,
30 R61 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62 oF, Cl, Br o I; R62 es R66; R66 es alquilo; y donde los restos cíclicos representados por R58 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes
35 seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
En una realización de Fórmula (VI), A1 es C(A2); y A2 es H. En otra realización de Fórmula (VI), A1 es N.
En otra realización de fórmula (VI), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN,
40 CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (VI), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1, D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (VI), A1 es C(A2); y A2, B1 D1 Y1 y E1 son H. En otra realización de Fórmula (VI), A’ es C(A2); A2, B1 D1 y F1 son H; e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (VI), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es Br. En otra realización de Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y
45 E1 son H; e Y1 es F. En otra realización de Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (VI), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CF3. En otra realización de fórmula (VI), A’ es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (VI), A1 es C(A2); A2, D1 y E1 son H; B1 es Cl e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (VI), A1 es C(A2); Y1 A2, B1 y E1 son H; y D1 es Br. En otra realización de Fórmula (VI), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es Br. En otra realización de Fórmula (VI), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y
50 E1 son H; y B1 es NO2. En otra realización de fórmula (VI), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es OH. En otra realización de fórmula (VI), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es F. En otra realización de Fórmula (VI), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (VI),
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Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 son H, seleccionados independientemente. En otra realización de Fórmula (VI), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (VI), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de
5 fórmula (VI), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son cicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (VI), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (VI), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2.
10 Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula (VII),
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donde A1, B1 D1 E1 Y1 y Z3 son como se han descrito para la Fórmula (l).
En una realización de Fórmula (VII),
20 A1es N o C(A2); A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de
25 H; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2; Z3 es R38 o R40;
30 R38 es fenilo; R40 es cicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más de R57, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente;
35 R57 es R58 o R61; R58 es fenilo, R61 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre N(R62)2 o F, Cl, Br o I; R62 es R66;
40 R66 es alquilo; y donde los restos cíclicos representados por R58 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
En una realización de Fórmula (VII), A1 es C(A2); y A2 es II. En otra realización de fórmula (VII), A1 es N.
45 En otra realización de fórmula (VII), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (VII), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; y B1, D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (VII), A1 es C(A2); y A2, B1 D1
50 Y1 y E1 son H. En otra realización de Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (VII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es Br. En otra realización de Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2, B1
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D1 y E1 son H; e Y1 es F. En otra realización de Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (VII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CF3. En otra realización de fórmula (VII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (VII), A1 es C(A2); A2, D1 y E1 son H; B1 es Cl e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (VII), A1 es C(A2); Y1 A2, B1 y E1 son H; y D1 es Br. En otra realización de 5 Fórmula (VII), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es Br. En otra realización de Fórmula (VII), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es NO2. En otra realización de fórmula (VII), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es OH. En otra realización de fórmula (VII), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es F. En otra realización de Fórmula (VII), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (VII), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 son H, seleccionados 10 independientemente. En otra realización de Fórmula (VII), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (VII), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (VII), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son cicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (VII), A2 y B1, junto con los átomos a los
15 que están unidos, son heterocicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (VII), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2.
Otra realización de esta divulgación se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos,
20 metabolitos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, los compuestos que tienen Fórmula (VII),
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25 donde A1, B1 D1 E1 Y1 y Z3 son como se han descrito para la Fórmula (l).
En una realización de Fórmula (VIII), A1 es N o C(A2); A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2;
30 o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de
35 H; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2;
40 Z3es R38o R40; R38 es fenilo; R40 es cicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más
45 de R57, OR51, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente; R51 es R58 o R61; R58 es fenilo, R61 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62 oF, Cl, Br o I;
50 R62 es R66; R66 es alquilo; y
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donde los restos cíclicos representados por R58 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
En una realización de Fórmula (VIII), A1 es C(A2); y A2 es H. En otra realización de Fórmula (VIII), A1 es N.
5 En otra realización de fórmula (VIII), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (VIII), A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o 1NO2. En otra realización de fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; y B1, D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 o NO2. En otra realización de fórmula (VIII), A1 es C(A2); y A2, B1 D1 Y1 y E1 son H. En otra realización de Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es Br. En otra realización de Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es F. En otra realización de Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CF3. En otra realización de fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2, B1 D1 y E1 son H; e Y1 es CN. En otra realización de fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2, D1 y E1 son H;
15 B1 es Cl e Y1 es NO2. En otra realización de fórmula (VIII), A1 es C(A2); Y1 A2, B1 y E1 son H; y D1 es Br. En otra realización de Fórmula (VIII), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es Br. En otra realización de Fórmula (VIII), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es NO2. En otra realización de fórmula (VIII), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es OH. En otra realización de fórmula (VIII), A1 es C(A2); Y1 A2, D1 y E1 son H; y B1 es F. En otra realización de Fórmula (VIII), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, y A2, B1 y D1 son II. En otra realización de fórmula (VIII), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 son H, seleccionados independientemente. En otra realización, de Fórmula (VIII), E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno y A2, B1 y D1 son H. En otra realización de Fórmula (VIII), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (VIII), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son cicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan
25 independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (VIII), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalcano; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2. En otra realización de fórmula (VIII), A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2.
Composiciones farmacéuticas, tratamientos combinados, métodos de tratamiento, y administración
Otra realización de la divulgación comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene Fórmula (I) y un excipiente.
35 Otra realización más de la divulgación comprende métodos para tratar el cáncer en un mamífero que comprende administrar a este una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Otra realización más de la divulgación comprende métodos para tratar enfermedades autoinmunitarias en un mamífero que comprende administrar a este una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Otra realización más de la divulgación se refiere a compuestos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene Fórmula (I).
45 Otra realización más de la divulgación se refiere a métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, comprendiendo dichos métodos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene Fórmula (I). La presente invención proporciona composiciones para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención.
55 Otra realización más se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en métodos para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos métodos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otra realización más de la divulgación se refiere a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas. comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad
65 terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
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Otra realización más de la divulgación se refiere a métodos para tratar una enfermedad en un paciente durante las cuales se expresan proteínas de Bcl-2 antiapoptóticas, comprendiendo dichos métodos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
5 Otra realización más de la divulgación se refiere a composiciones para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
15 Otra realización más de la divulgación se refiere a métodos de tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos métodos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional
o más de un agente terapéutico adicional.
Los metabolitos de compuestos que tienen Fórmula (I), producidos mediante procesos metabólicos in vitro o in vivo, 25 también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
Determinados compuestos precursores que pueden metabolizarse in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen Fórmula (I) también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la expresión de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
Los compuestos que tienen Fórmula (I) pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición de base o compuestos zwitteriónicos. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o después de la purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejemplo, las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato,
35 benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato, y undecanoato de los compuestos y sus profármacos se contemplan como incluidos por la presente invención. Las sales de adición básicas de los compuestos son las derivadas de la reacción entre los compuestos con un hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio.
Los compuestos que tienen Fórmula (I) pueden administrarse, por ejemplo, por vía bucal, por vía oftálmica, por vía oral, osmóticamente, por vía parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutánea), por vía
45 rectal, por vía tópica, por vía transdérmica o por vía vaginal.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos que tienen Fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, del trastorno que se está tratando y de la gravedad del mismo, de la composición que contiene el compuesto, del momento de administración, de la vía de administración, de la duración del tratamiento, de la potencia del compuesto, de su tasa de aclaramiento y de si el fármaco se administra simultáneamente cono otro, o no. La cantidad de un compuesto de esta invención que tiene Fórmula (I) usada para preparar una composición para su administración diaria a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones en monodosis contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
55 Los compuestos que tienen Fórmula (I) pueden administrarse con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes o aditivos tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, extensores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumantes, conservantes, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizantes, agentes mojantes y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene fórmula (I) para su administración por vía oral en una forma de dosificación sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de
65 aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona,
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diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetil celulosa, isopropanol, suero salino isotónico, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite 5 de sésamo, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de potasio, laurilsulfato de sodio, sorbitol sodio, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol de tetrahidrofurfurilo, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen Fórmula (I) para su administración por vía oftálmica u oral en formas de dosificación líquida incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen Fórmula (I) para su administración por vía osmótica incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarbonos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que
15 tienen Fórmula (I) para su administración por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, USP o solución isotónica de cloruro de sodio, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen Fórmula (I) para su administración por vía rectal o por vía vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, ceras y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos que tienen Fórmula (I) sean útiles cuando se usen con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la cinasa Aurora, otros inhibidores de promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la ruta del
25 receptor de muerte, inhibidores de la cinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (enlazador biespecífico de linfocitos T), conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, DVD, inhibidores del receptor homólogo del oncogén de la leucemia vírica (ErbB2), inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), tratamientos hormonales, sustancias inmunológicas, inhibidores de los inhibidores de las proteínas de la apoptosis (IAP), antibióticos intercalantes, inhibidores de cinasas, inhibidores de cinesinas, inhibidores de Jak2, inhibidores de la diana de rapamicina de mamífero, microARN, inhibidores de la cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalente, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de poli ADP (adenosín difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapéuticos de platino, inhibidores análogos de la cinasa polo (Plk), inhibidores de la cinasa
35 fosfoinositida-3 (PI3K), inhibidores del proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de tirosina cinasas receptoras, alcaloides vegetales etinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNip), inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la ubiquitina ligasa, y similares, y en combinación con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen a los linfocitos T para que ataquen a células cancerosas uniendo simultáneamente a las dos células. A continuación, el linfocito T ataca la célula cancerosa diana. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin pretender quedar limitado por teoría alguna, uno de los mecanismos mediante los cuales los linfocitos T provocan la apoptosis de la célula cancerosa diana es mediante la exocitosis de componentes granulares citolíticos,
45 que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, se ha demostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de la apoptosis tanto por perforina como por granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría potenciar los efectos citotóxicos provocados por los linfocitos T cuando se dirigen a células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux y J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los ARNpi son moléculas que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no anulan la actividad celular, sino que proporcionan una estabilidad aumentada y/o una potencia celular aumentada. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-deoxinucleótidos, ribonucleótidos que contienen 2’-OCH3 2'-F-ribonucleótidos, ribonucleótidos de 2'-metoxietilo, combinaciones de los mismos y similares. El ARNpi puede tener distintas longitudes (por ejemplo, 10-200 pb) y estructuras (por ejemplo,
55 horquillas, monocatenario/bicatenario, protuberancias, hendiduras/huecos, emparejamientos incorrectos) y se procesan en células para proporcionar un silenciamiento del gen activo. Un ARNip bicatenario (ARBbc) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimétricos (salientes). El saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la hebra sentido y/o en la antisentido, así como estar presente en los extremos 5' y/o 3' de una hebra determinada. Por ejemplo, se ha demostrado que los ARNpi que se dirigen a Mcl-1 potencian la actividad de ABT-263, (es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenils ulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-i)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)ami no)-3-nitrobencenosulfonamida) en múltiples líneas de células tumorales (Tse et al., Cancer Research 2008, 68(9),
65 3421 y referencias citadas en dicho documento).
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Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Las proteínas de unión multivalentes se diseñan para tener tres o más sitios de unión y generalmente no son anticuerpos de origen natural. La expresión "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unirse a dos o más dianas relacionadas o no relacionadas. Las proteínas de unión de dominio variable dual (DVD)
5 son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Dichas DVD pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unirse a un antígeno) o multiespecíficas (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos de DVD de cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de cadena ligera se citan como Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido de DVD de cadena pesada, un polipéptido de DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión a antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR implicadas en la unión a antígeno por cada sitio de unión a antígeno. Las DVD multiespecíficas incluyen proteínas de unión DVD que se unen a DLL4 y a VEGF, o a C-met y EFGR o a ErbB3 y EGFR.
15 Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucilo, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101 M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfán, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores de la tirosina cinasa receptora específica de endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor de factor de crecimiento de insulina 2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de la
25 tromboespondina, inhibidores de la tirosina cinasa receptora de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disodio, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, citarabina ocfosfato, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalano), mercaptopurina, ribósiodo de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
35 Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de la cinasa Aurora incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de la cinasa específica de Aurora A, inhibidores de la cinasa específica de Aurora B y pan-inhibidores de la cinasa Aurora, y similares.
Los inhibidores de la proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gossypol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido que se dirige a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-i)benzoil)4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amin
45 o)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenils ulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de la cinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, roscovitina-R), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070,
55 CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1 H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), IIR3, anticuerpos de IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión de EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569,
65 PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, ACm AR-209, ACm 2B-1 y similares.
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Los inhibidores de la histona deacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 5 geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis incluyen HGS 1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados anticuerpo-fármaco incluyen anti-CD22-MC-MMAf, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares
Los activadores de la ruta del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a TRAIL
15 o a los receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tal como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de la cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores del JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
25 Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 competitivos con ATP, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torina 1 y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), ibuprofeno en crema, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORADOL® (ketorolac), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
35 Los agentes quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de la cinasa análoga a polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de la cinasa fosfoinositida-3 (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de la tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
45 Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA, axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), trampa de VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos de ErbB3, anticuerpos específicos de BSG2, anticuerpos específicos de DLL4y anticuerpos específicos de C-met, y similares.
Los antibióticos incluyen los antibióticos intercalantes aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorrubicina liposomal),
55 elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de la toposiomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafide, amsacrina, becatecarina, belocatecano, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecano, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etopósido, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecan y similares.
65 Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD-40, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGFIR, lintuzumab, PANOREX®
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(edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos de CD20 tipos I y II y similares.
Los tratamientos hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno,
5 CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMA-RA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (sevelamer carbonato), lasofoxifeno, acetato de leuprólido, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasteride), rilostano, SUPREFAC® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORil® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB 1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® 15 (aliretinoina), ATRAGEN® (tretinoína liposómica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen, pero sin limitación, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores del proteosoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de sustancia inmunológicas incluyen interferones y otros agentes potenciadores de la inmunidad. Los
25 interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002 (glutatión oxidado), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotóxico), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa de leucocitos, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna del melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacilo Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (compuesto inmunoterapéutico, Lorus Pharmaccuticals), Z-100 (sustancia específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab),
35 ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetano) y similares.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o sus respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células tisulares para dirigirlas para que tengan actividad antitumoral, en incluyen krestina, lentinan, sizofirán, picibanilo PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinósido C), arabinósido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATil™ (triacetil uridina troxacitabina) y similares.
45 Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NetoL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862, N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de la ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
55 Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar como radiosensibilizantes que potencian la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia con haces externos, teleterapia, braquiterapia, y radioterapia con fuentes selladas y no selladas, y similares.
Adicionalmente, los compuestos que tienen Fórmula (I) pueden combinarse con otros agentes quimioterapéuticos, tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina ) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor 65 de necrosis tumoral), canvaxin (vacuna), CEAVAC® (vacuna contra el cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de virus del papiloma humano), CHOP® (C:
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CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidorrubicina); O: vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalítico y de traslocación de la toxina diftérica asociada mediante un enlazador a His-Ala con el factor del crecimiento epidérmico) o TransMID-107R™ (toxinas diftéricas), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxanenona-4-acético (DMXAA), 5 eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposomas T4N5), discodermólido, DX-8951f (mesilato de exatecán), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante del virus del papiloma humano cuatrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna conjugada de gangliósido), GVAX® (vacuna del cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibrandónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredecina besudotox), exotoxina IL-13 de pseudomonas, interferón-α, interferón-γ, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtide), Ionafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hoxadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (vacuna para el tratamiento del melanoma), ONCOVAX® (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecán), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpos), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona procedentes del 15 ginseng que comprende 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna contra el cáncer en investigación), pegaspargasa, Interferon A pegilado, fenooxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REV-LIMID® (lenalidomida), RSR13 (eraproxiral). SOMATULINE® LA (lanreótido), SORIATANE® (acitretina), estauosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TEL-CYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), thimitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: ADN portador que contiene el gen para el factor de necrosis tumoral α), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRULIZIN®, ukraína (derivado de alcaloides procedente de la planta de celandina mayor), vitaxina (anticuerpo dirigido contra alfabeta3), XCYTRIN® (motexafina gadolinio), XINLAY™ (atrasentán),
25 XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina y similares.
Datos
La determinación de la utilidad de los compuestos que tienen Fórmula (I) como ligandos e inhibidores de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas se llevó a cabo usando el ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelto en tiempo (TR-FRET). El anticuerpo Tb-anti-GST se adquirió a través de Invitrogen (Nº de catálogo PV4216).
Síntesis de la sonda
35 Todos los reactivos se usaron tal como se obtuvieron del vendedor a menos que se especifique lo contrario. Los reactivos para la síntesis peptídica, incluyendo diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidinona (NMP), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y piperidina se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA; Los cartuchos precargados con aminoácido de 9-fluorofenilmetiloxicarbonil (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI o Anaspec, San Jose, CA. La resina para la síntesis peptídica (resina Fmoc-Rink amida MBHA) y
45 Fmoc-Lys(Mtt)-OH se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, CA. El éster de succidimidinilo de 6-carboxifluoresceína de isómero único, (6-FAM-NHS) se obtuvo de Anaspec. El ácido trifluoroacético (TFA) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, SC. El tioanisol, fenol, triisopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1,8-octaneditiol (DODT) e isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Los espectros de masas de ionización de desorción láser asistida por matriz (MALDI-MS) se registraron en un instrumento Voyager DE-PRO MS de Applied Biosystems. Los espectros de masas con electropulverización (IEN-EM) se registraron en un instrumento Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) en modo de ion tanto positivo como negativo.
Procedimiento general para la síntesis peptídica en fase sólida (SPPS)
55 Los péptidos se sintetizaron con, como máximo, 250 µmol de resina Wang precargada/recipiente en un sintetizador de péptidos ABI 433A usando ciclos de acoplamiento de 250 µmol en balanza Fastmoc™. Los cartuchos precargados que contenían 1 mmol de aminoácidos Fmoc patrón, excepto por la posición de la unión del fluoróforo, donde 1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH se colocaba en el cartucho, se utilizaron en el seguimiento de la retroalimentación de la conductividad. La acetilación N terminal se llevó a cabo mediante 1 mmol de ácido acético en un cartucho en condiciones de acoplamiento estándar.
Eliminación de 4-Metiltritilo (Mtt) de la lisina
La resina procedente del sintetizador se lavó tres veces con diclorometano y se mantuvo húmeda. 150 ml de
65 diclorometano:triisopropilsilano:ácido trifluoroacético 95:4:1 se hicieron fluir por el lecho de la resina durante 30 minutos. La mezcla se volvió de color amarillo intenso, y después se apagó hasta color amarillo claro. 100 ml de
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N,N-dimetilformamida se hicieron fluir por el lecho de la resina durante 15 minutos. A continuación, la resina se lavó dos veces con N,N-dimetilformamida y se filtró. El ensayo de la ninhidrina mostró una señal fuerte de la amina primaria.
Marcado de la resina con 6-carboxifluoresceína-NHS (6-FAM-NHS)
5 La resina se trató con 2 equivalentes de 6-FAM-NHS en DIEA/N,N-dimetilformamida al 1 % y se agitó o sacudió a temperatura ambiente durante toda la noche. Al finalizar,, la resina se drenó, se lavó tres veces con N,N-dimetilformamida, tres veces con (1 x DCM y 1 x metanol) y se secó para proporcionar una resina de color naranja que dio negativo en el ensayo de la ninhidrina.
Procedimiento general para la escisión y desprotección de péptidos unidos a resina
Los péptidos se escindieron de la resina agitando durante 3 horas a temperatura ambiente en un cóctel de escisión formado por 80 % de TFA, 5 % de agua, 5 % de tioanisol, 5 % de fenol, 2,5 % de TIS, y 2,5 % de EDT (1 ml/0,1 g
15 resina). La resina se eliminó por filtración y lavado dos veces con TFA. El TFA se evaporó de los filtrados, y el producto se precipitó con éter (10 ml/0,1 g resina), se recuperó mediante centrifugación, se lavó dos veces con éter (10 ml/0,1 g resina) y se secó para obtener el péptido en bruto.
Procedimiento general para la purificación de péptidos
Los péptidos en bruto se purificaron en un sistema HPLC preparativa Gilson que ejecuta el programa informático de análisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) en una columna de compresión radial que contiene dos segmentos de 25 x 100 mm empaquetados con partículas Delta-Pak™ C18 de 15 µm con un tamaño de poro de 100 Å y se eluyeron con uno de los métodos de gradiente listados a continuación. Se purificaron de uno a dos mililitros de solución de
25 péptido bruto (10 mg/ml en DMSO/agua al 90 %) en cada inyección. Los picos que contenían el producto o productos de cada lote se combinaron y liofilizaron. Todos las ejecuciones preparativas se ejecutaron a 20 ml/min con eluyentes tales como tampón A: TFA-agua al 0,1 % y tampón B: acetonitrilo.
Procedimiento general para la HPLC analítica
La HPLC analítica se llevó a cabo en un sistema Hewlett-Packard serie 1200 con un detector de matriz de diodos y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A que ejecutaba el programa informático HPLC 3D ChemStation versión A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna de 4,6 x 250 mm YMC empaquetada con partículas ODS-AQ de 5 µm con un tamaño de poro de 120 Å y eluida con uno de los métodos de gradiente anteriormente 35 relacionados después de preequilibrado en las condiciones de partida durante 7 minutos. Los eluyente fueron tampón
A: TFA-agua al 0,1 % y tampón B: acetonitrilo. El caudal de todos los gradientes fue 1 ml/min.
F-Bak: La sonda de péptido Acetil-(SEC ID Nº: 1) GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID Nº: 2)INR-NH2
La resina MBHA de Fmoc-Rink amida se extendió usando el procedimiento general de síntesis peptídica para proporcionar el péptido protegido unido a resina (1,020 g). El grupo Mtt se eliminó, se marcó con 6-FAM-NHS y se escindió y se desprotegió como se ha descrito anteriormente en el presente documento para proporcionar el producto bruto en forma de un sólido de color naranja (0,37 g). Ese producto se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones a través del pico principal se ensayaron mediante RP-HPLC analítica, y las fracciones puras se aislaron y se liofilizaron,
45 donde el pico principal proporciona el compuesto del título (0,0802 g) en forma de un sólido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M+H)+].
Síntesis alternativa de la Sonda peptídica F-Bak: Acetil-(SEC ID Nº: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID Nº:2)INR-NH2
El péptido protegido se ensambló en 0,25 mmol de una resina MBHA de Fmoc-Rink amida (Novabiochem) en un sintetizador de péptidos automatizado 433A de Applied Biosystems mediante ciclos de acoplamiento Fastmoc™ usando cartuchos precargados de aminoácidos de 1 mmol, salvo por la lisina marcada con fluoresceína(6-FAM), donde se pesó 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritilo) en el cartucho. El grupo acetilo N terminal se incorporó colocando 55 1 mmol de ácido acético en un cartucho y acoplándolo tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento. La eliminación selectiva del grupo 4-metiltritilo se llevó a cabo con una solución DCM:TIS:TFA 95:4:1 (v/v/v) que fluye por la resina durante 15 minutos, seguido por inactivación con un caudal de dimetilformamida. Se hizo reaccionar 6-carboxifluoresceína-NHS, isómero único, con la cadena secundaria de la lisina al 1 % en DIEA en N,N-dimetilformamida y se confirmó que se había completado por ensayo con ninhidrina. El péptido se escindió de la resina y las cadenas secundarias se desprotegieron por tratamiento con una proporción 80:5:5:5:2.5:2.5 de TFA/agua/fenol/ tioanisol/triisopropilsilano: 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (v/v/v/v/v/v), y el péptido en bruto se recuperó por precipitación con éter de dietilo. El péptido en bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase invertida, y su pureza e identidad se confirmaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase invertida analítica y espectrometría de masas con desorción de ionización láser asistida por matriz (m/z = 2137,1
65 ((M+H)+)).
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Ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (TR-FRET)
Los compuestos representativos se diluyeron en serie con dimetil sulfóxido (DMSO) desde 50 µM (2x concentración inicial; DMSO al 10 %) y se transfirieron 10 µl a una placa de 384 pocillos. A continuación se añadieron a cada pocillo 5 10 µl de una mezcla proteína/sonda/anticuerpo a las concentraciones finales listadas en la TABLA 1. A continuación, las muestras se mezclaron en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas más a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la proteína/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles positivos y negativos, respectivamente. La fluorescencia se determinó en un instrumento Envision (Perkin Elmer) con un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión 520/525 (péptido F-Bak) y 495/510
10 nm (anticuerpo dirigido contra histona marcado con Tb). Las constantes de inhibición (Ki) se muestran en la TABLA 2 siguiente y se determinaron con la ecuación de Wang (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
TABLA 1. Proteína, sonda y anticuerpo utilizados en los ensayos TR-FRET
Proteína
Sonda Proteína (nM) Sonda (nM) Anticuerpo Anticuerpo (nM)
GST-Bcl2
Sonda de péptido F-Bak Acetil-(SEC ID Nº: 1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEC ID Nº: 2 INR-amida) 1 100 Tb-anti-GST 1
6-FAM = 6-carboxifluoresceína; Tb = terbio; GST = glutatión S-transferasa
TABLA 2. Ki (µM) de la unión TR-FRET Bcl-2
Ejemplo Nº
Unión TR-FRET: Bcl-2 Ki (µM)
5
0,184564
6
0,211918
8
0,975006
9
0,026482
11
0,208284
13
0,072896
14
0,748598
15
0,047989
16
0,273003
18
0,745889
19
0,402855
20
0,279946
21
0,087297
22
0,017280
23
0,027303
24
0,010344
26
0,626725
27
0,004156
28
0,000125
29
0,002272
30
0,00020883
31
0,021618
32
0,0059419
33
0,0040901
34
0,0051381
35
0,0088374
36
0,031748
37
0,010612
38
0,0001741
40
nd
41
nd
42
nd
43
nd
44
nd
45
nd
nd = no determinado
La constante de inhibición (Ki) es la constante de disociación de un complejo enzima-inhibidor o de un complejo proteína/molécula pequeña, donde la molécula pequeña inhibe la unión de una proteína a otra proteína. Por tanto, una 20 valor de Ki grande indica una baja afinidad de unión y un valor de Ki pequeño indica una elevada afinidad de unión.
Los datos de la TABLA 2 muestran las constantes de inhibición para la inhibición de la unión de una sonda de péptido
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Bak BH3 a la proteína Bcl-2 e indica que los compuestos tienen elevadas afinidades de unión por la proteína Bcl-2 anti-apoptótica. Se espera, por tanto, que los compuestos sean de utilidad en el tratamiento de enfermedades en las que se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
5 Se espera que, debido a que los compuestos que tienen Fórmula I se unen a Bcl-2, también tendrán utilidad como ligandos para proteínas antiapoptóticas que tienen una homología estructural importante con Bcl-2, tales como, por ejemplo, las proteínas anti-apoptóticas Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 y Bfl-1/Al.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de bazo, y similares se describe en el documento de patente de titularidad compartida PCT US 2004/36770, publicado
15 como documento 2005/049593, y en el documento PCT US 2004/37911, publicado como documento WO 2005/024636.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se divulga en la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de titularidad compartida con Nº de serie 60/988.479.
25 La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo al trasplante de médula ósea se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de titularidad compartida con Nº de serie 11/941.196.
La sobreexpresión de proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico general o una combinación de los anteriores en varios cánceres y trastornos del sistema inmunitario. Los cánceres incluyen, pero sin limitación, los tipos de tumores hematológicos y sólidos tales como neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia aguda de linfocitos T, carcinoma de células basales, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama (incluyendo el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos), carcinoma 35 broncogénico, linfoma de Burkitt, cáncer de cuello de útero, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcionma embrionario, cáncer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gástrico, carcinoma testicular de células germinales, enfermedad trofoblastica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de la cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico), linfangioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma difuso de 45 linfocitos B, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma no de Hodgkin), neoplasias y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma periférico de linfocitos T, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (incluyendo el cáncer de próstata insensible a hormona (resistente a tratamiento)), cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de las glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón microcítico, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, cáncer testicular (incluyendo el carcinoma testicular de células
55 germinales), cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer de útero, tumor de Wilms y similares.
También se espera que los compuestos de la invención inhiban el crecimiento de células que expresan proteínas Bcl-2 derivadas de un cáncer o neoplasia infantil incluyendo el rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielógena aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma anaplásico macrocítico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor atípico teratoide/rabdoide del sistema nervioso central pediátrico, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitt pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de Ewing de tumores tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm pediátrico con histología favorable, glioblastoma pediátrico, 65 meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis pediátrica derivada de neuroblastoma, cánceres de pre-linfocitos B pediátricos (tales como leucemia), osteosarcoma pediátrico, tumor de riñón rabdoide
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pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres pediátricos de linfocitos T tales como linfoma y cáncer de piel y similares.
Los trastornos autoinmunes incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo
5 autoinmunitario, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia, enfermedades inmunitarias agudas o crónicas asociadas con el trasplante de órganos, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arterioesclerosis, ateroesclerosis, artritis (incluyendo artrosis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriásica y artritis reactiva), enfermedad bullosa autoinmune, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmunitaria agua asociada con el trasplante de órganos, acrocianosis adquirida, procesos parasíticos o infecciosos agudos o crónicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversal aguda, adenocarcinomas, latido ectópico aéreo, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (agudo), complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcohólica, lesión hepática inducida por alcohol, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica de contacto, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjerto, deficiencia en alfa-1-antitripsina, enfermedad de
15 Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, degeneración de las células del asta del coxis, citotoxicidad mediada por anticuerpos, síndrome antifosfolípido, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, aneurisma aórtico y periférico, disección aórtica, hipertensión arterial, arterioesclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación auricular (mantenida o paroxística), aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular), hipotiroidismo atrófico autoinmunitario, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria de tipo 1 (hepatitis autoinmunitaria clásica o de tipo lupoide), hipoglucemia autoinmunitaria mediada, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad del tiroides autoinmunitaria, linfoma de linfocitos B, rechazo del injerto de hueso, rechazo del trasplante de médula ósea (BMT), bronquiolitis obliterante, hemibloqueo ventricular, quemaduras, caquexia, arritmias cardíacas, síndrome de miocardio aturdido, tumores cardiacos,
25 cardiomiopatía, respuesta inflamatoria a la derivación cardiopulmonar, rechazo al trasplante de cartílago, degeneraciones de la corteza cerebelar, trastornos cerebelares, taquicardia auricular caótica o multifocal, trastornos asociados a la quimioterapia, clamidia, colestasis, alcoholismo crónico, hepatitis crónica activa, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmunitaria crónica asociada con el trasplante de órganos, neumonía eosinofílica crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis mucocutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), intoxicación crónica por salicilato, inmunodeficiencia colorrectal variada común (hipogammaglobuliemia variada común), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada al tejido conectivo, dermatitis de contacto, anemia hemolítica positiva de Coombs, cor pulmonar, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmunitaria criptogénica, alveolitis fibrosante criptogénica, septicemia de cultivo negativo, fibrosis cística, trastornos asociados a la terapia con citocinas, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorrágica
35 del dengue, dermatitis, dermatitis con escleroderma, afecciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada a dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arterioesclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus sistémico discoide, trastornos de los ganglios basales, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en la mediana edad, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, hepatitis inducida por fármacos, trastornos del movimiento inducidos por fármacos, inducidos por fármacos que bloquean la dopamina del SNC, receptores, sensibilidad a fármacos, eccema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por el virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelares, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos funcionales de las arterias periféricas, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad fibrótica pulmonar, septicemia fúngica, gangrena gaseosa, úlcera gástrica,
45 arteritis de células gigantes, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo con bocio autoimmune (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, enfermedad de injerto contra hospedador, septicemia gram negativa, septicemia gram positiva, granulomas debidos a organismos intracelulares, infección por estreptococos del grupo B (GBS), enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar asociada a hemosiderosis, tricoleucemia, tricoleucemia, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazón, hemacromatosis, neoplasias hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome de anemia hemolítica/púrpura trombocitopénica trombolítica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, infección por VIH/neuropatía por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos hipercinéticos de movimiento, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos hipocinéticos de movimiento,
55 evaluación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, enfermedad de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrásica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus insulinodependiente, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveitis/neuritis óptica, lesión por isquemia-reperfusión, ictus isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de riñón, legionela, leishmaniosis lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad de IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar linfocítica infiltrativa, malaria, infertilidad masculina idiopática o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococemia, vasculitis microscópica de los riñones, cefalea por migraña, trastorno mitocrondrial multisistémico, enfermedad del tejido conectivo mixto, enfermedad pulmonar asociada al tejido
65 conectivo mixto, gammopatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneración multisistémica (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad de Royal Free, miastenia grave, vasculitis
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microscópica de los riñones, micobacteria aviar intracelular, mycobacterium tuberculosis, síndrome mielodisplásico, infarto de miocardio, trastornos isquémicos del miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias neurogénicas / musculares, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos 5 oclusivos de las arterias, rechazo de trasplante de órganos, orquitis/epididimitis, orquitis/procedimientos reversión de vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, insuficiencia ovárica, rechazo de trasplante de páncreas, enfermedades parasíticas, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliar, penfingoide, rinitis perenne, patología del pericardio, patología ateroesclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveítis facogénica, neumonía por 10 Pneumocystis carinii, neumonía, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammopatía monoclonal, y síndrome de cambios cutáneos), síndrome post-perfusión, síndrome post-bomba, síndrome post cardiotomía debida a IM, enfermedad pulmonar intersticial postinfecciosa, insuficiencia ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixoedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis de tipo 1, psoriasis de 15 tipo 2, artropatía psoriásica, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial posterior a inflamación, fibrosis por radiación, radioterapia, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Refsum, taquicardia de QRS regular estrecha, enfermedad de Reiter, enfermedad renal NOS, hipertensión renovascular, lesión por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad pulmonar asociada a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, 20 sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleroderma, corea senil, demencia senil del tipo de cuerpos de Lewy, síndrome de septicemia, choque séptico, artropatías seronegativas, choque, anemia de células falciformes, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad de Sjögren, síndrome de Sjögren, rechazo de aloinjerto de piel, síndrome de cambios cutáneos, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad frente al esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), ataxia de la espina dorsal, degeneraciones espinocerebelares, espondiloartropatía, 25 espondiloartopatía, deficiencia poliglandular de tipo I esporádica, deficiencia poliglandular de tipo II esporádica, enfermedad de Still, miositis estreptocócica, ictus, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmia simpática, síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, lupus sistémico eritematoso, enfermedad pulmonar asociada a lupus sistémico eritematoso, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar asociada a esclerosis 30 sistémica, ALL de linfocitos T o FAB, enfermedad/arteritis de Takayasu, telangiectasia, enfermedades mediadas por el tipo Th2 y por el tipo Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, timiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, trasplantes, traumatismo/hemorragia, hepatitis autoinmune de tipo 2 (hepatitis con anticuerpos anti-LKM), resistencia a la insulina de tipo B con acantosis pigmentaria, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatía por colitis ulcerosa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, septicemia urinaria, urticaria, uveitis, patología
35 cardiaca valvular, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar por vasculitis difusa, patologías venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, enfermedad hepática por vitíligo agudo, infecciones víricas y fúngicas, encefalitis/meningitis aséptica del centro respiratorio, síndrome hemafagocítico asociado al centro respiratorio, granulomatosis de Wegner, síndrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, artropatía asociada a Yersinia y Salmonella y similares.
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Esquemas y parte experimental
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP se refiere a 1,1'-(azodicarbonil)piperidina; AD-mix-β se refiere a una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2SO4; 9-BBN se refiere a 45 9-borabiciclo(3.3.1)nonano; Boc se refiere a terc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL se refiere a 1,4-ftalazinediil dietil éter de hidroquinidina; DBU se refiere a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL se refiere a hidruro de diisobutilaluminio; DIEA se refiere a diisopropiletilamina; DMAP se refiere a N,N-dimetilaminopiridina; DMF se refiere a N,N-dimetilformamida; dmpe se refiere a 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO se refiere a dimetilsulfóxido; dppb se refiere a 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe se refiere a 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf se refiere a 50 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm se refiere a 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC-HCl se refiere a clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc se refiere a fluorofenilmetoxicarbonilo; HATU se refiere a hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HM-PA se refiere a hexametilfosforamida; IPA se refiere a alcohol isopropílico; MP-BH3 se refiere a cianoborohidruro metilpoliestireno de trimetilamonio macroporoso; TEA se refiere a trietilamina; TFA se refiere a ácido trifluoroacético; THF se refiere a tetrahidrofurano;
55 NCS se refiere a N-clorosuccinimida; NMM se refiere a N-metilmorfolina; NMP se refiere a N-metilpirrolidina; PPh3 se refiere a trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y rápidamente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos de la presente
60 invención pueden prepararse mediante procesos químicos sintéticos, ejemplos de los mismos se muestran en el presente documento. Debe entenderse que puede variarse el orden de las etapas en los procesos, de forma que los reactivos, disolventes y condiciones de reacción pueden sustituirse por los que se mencionan de manera específica y que los restos vulnerables pueden protegerse y desprotegerse, según sea necesario.
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Los Compuestos de Fórmula (4) pueden prepararse como se muestra en el ESQUEMA 1 y pueden usarse como se
5 describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula I, que son representativos de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de Fórmula (1) donde R es alquilo, pueden convertirse en los compuestos de Fórmula (2) usando Z3L1MgX1, donde X1 es un haluro, en un disolvente, tal como, pero sin limitación, éter o tetrahidrofurano. Los compuestos de Fórmula (3) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (2) usando una base fuerte como NaH y R57X2, donde X2 es un haluro y R57 es como se ha descrito en el presente documento. Los
10 compuestos de Fórmula (3), cuando se tratan con una solución acuosa de NaOH o LiOH, proporcionarán los compuestos de Fórmula (4).
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15 Como se muestra en el ESQUEMA 2, los compuestos de Fórmula (5) pueden hacerse reaccionar con compuestos de Fórmula (6) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Fórmula (7). Los ejemplos de agentes reductores incluyen borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro soportado por polímero y similares. La reacción se realiza típicamente en un disolvente, tal como, pero sin limitación,
20 metanol, tetrahidrofurano y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Fórmula (8) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (7), tal como se describe en el ESQUEMA 1 y pueden usarse como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula I.
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Los compuestos de Fórmula (9), cuando reaccionan con un compuesto de Fórmula (10) donde X es un haluro o triflato
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y una base, proporcionarán un compuesto de Fórmula (11). Las bases útiles en la reacción incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los compuestos de Fórmula (13), donde Y es como se describe en el presente documento para sustituyentes en Z3, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (11) y compuestos de Fórmula (12) usando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas para los expertos en la materia y fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (14) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula
(13) como se describe en el ESQUEMA 1 y pueden usarse como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula 1.
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10 Como se muestra en el ESQUEMA 4, los compuestos de Fórmula (17) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (15) y compuestos de Fórmula (16), donde R es alquilo y R38 es como se describe en el presente documento, usando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas para los expertos en la materia y fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (17) pueden reducirse a compuestos de Fórmula (18) usando un agente
15 reductor, tal como LiAlH4 en un disolvente, tal como, pero sin limitación, dietil éter o THF. Los compuestos de Fórmula
(19) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (18) usando peryodinano de Dess-Martin o condiciones de oxidación de Swern usando condiciones de conocidas para los expertos en la materia y fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (19) pueden hacerse reaccionar con un compuesto de Fórmula (5) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Fórmula (20). Los ejemplos de agentes reductores incluyen
20 borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro soportado sobre polímero y similares. La reacción se realiza típicamente en un disolvente, tal como, pero sin limitación, metanol, tetrahidrofurano 1,2-dicloroetano y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Fórmula (21) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (20) como se describe en el ESQUEMA 1 y pueden usarse como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula I.
25 Como se muestra en el ESQUEMA 5, los compuestos de Fórmula (22), donde R es alquilo, pueden convertirse en compuestos de Fórmula (23) haciendo reaccionar el primero, donde X1 es Cl, Br, I o CF3SO3-y compuestos de
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30 Fórmula R41-OH y un catalizador, con o sin una primera base. Los ejemplos de catalizadores incluyen complejo de trifluorometanosulfonato de cobre(I)-tolueno, PdCl2, Pd(OAc)2 y Pd2(dba)3. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 y mezclas de las mismas.
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Los compuestos de Fórmula (22) también pueden convertirse en compuestos de Fórmula (23) haciendo reaccionar el primero, cuando X1 es Cl, F o NO2 y compuestos de Fórmula R41-OH con una primera base. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 y mezclas de los mismos.
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Los compuestos de Fórmula (18) pueden hacerse reaccionar con cloruro de mesilo y una base, tal como, pero sin limitación, trietilamina, seguido de N-t-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar compuestos de Fórmula (24). Los compuestos de Fórmula (25) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de Fórmula (24) con trietilsilano y
10 ácido trifluoroacético. Los compuestos de Fórmula (25) pueden hacerse reaccionar compuestos de Fórmula (26) y HK2PO4 para proporcionar compuestos de Fórmula (27) en un disolvente, tal como, pero sin limitación dimetilsulfóxido. Los compuestos de Fórmula (28) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (27) como se describe en el ESQUEMA 1 y pueden usarse como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula I.
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Como se muestra en el ESQUEMA 7, los compuestos de Fórmula (1) se pueden hacer reaccionar con un bromuro de trifenilfosfonio adecuado de Fórmula (29) y una base, tal como, pero sin limitación, hidruro sódico o n-butil litio para proporcionar compuestos de Fórmula (30). La reacción se realiza típicamente en un disolvente, tal como THF o DMSO.
20 Los compuestos de Fórmula (31) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (30) como se describe en el ESQUEMA 1 y pueden usarse como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula I.
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Como se muestra en el ESQUEMA 8, los compuestos de Fórmula (32), que pueden prepararse como se describe en el presente documento, pueden convertirse en compuestos de Fórmula (33) haciendo reaccionar el primero con 5 amoniaco. Los compuestos de Fórmula (33) pueden convertirse en compuestos de Fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y compuestos de Fórmula (4), (8), (14), (21), (28), (31) o (37) y un agente de acoplamiento, con o sin una primera base. Los ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]-carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina,
10 N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina y mezclas de los mismos.
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Los compuestos de Fórmula (33), preparados como se describe en el ESQUEMA 1, también pueden convertirse en
15 compuestos de Fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y compuestos de Fórmula (34) y una primera base. Los ejemplos de primeras bases incluyen, pero sin limitación, hidruro sódico, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina y mezclas de los mismos.
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20 Como se muestra en el ESQUEMA 10, los compuestos de Fórmula (35), donde L es un enlace, alquilo, O, S, S(O), S(O)2, NH, etc., pueden hacerse reaccionar con compuestos de Fórmula (36), para proporcionar compuestos de Fórmula (37). La reacción se realiza típicamente a temperatura elevada en un disolvente, tal como pero sin limitación, a dimetilsulfóxido y puede requerir el uso de una base, tal como, pero sin limitación, fosfato potásico, carbonato
25 potásico y similares. Los compuestos de Fórmula (38) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (37) como se describe en el ESQUEMA 1 y pueden usarse como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula I.
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Los compuestos de Fórmula (39), donde Y es como se describe en el presente documento para sustituyentes en Z3, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (39A) donde X es un haluro o triflato e Y-B(OH)2 usando 5 condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas para los expertos en la materia y fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (39) pueden hacerse reaccionar con piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico para proporcionar compuestos de Fórmula (40). La reacción se realiza típicamente en un disolvente, tal como, pero sin limitación, cloruro de metileno. Los compuestos de Fórmula
(41) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (40) por reacción de este último con R57X, donde X es un
10 haluro y NaH es un disolvente, tal como, N,N-dimetilformamida, y después, el material resultante puede tratarse con trimetilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano. Los compuestos de Fórmula (41) pueden usarse como se describe en el Esquema 10, donde L1-Z3 es como se muestra en la Fórmula (41).
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15 Como se muestra en el ESQUEMA 12, las piperazin-2-onas sustituidas, donde R57 es alquilo, pueden hacerse reaccionar con compuestos de Fórmula (6) y un agente reductor, tal como, triacetoxiborohidruro sódico en diclorometano para proporcionar compuestos de Fórmula (42). Los compuestos de Fórmula (42) pueden reducirse a compuestos de Fórmula (43) usando un agente reductor, tal como, pero sin limitación, hidruro de litio y aluminio en un
20 disolvente, tal como, pero sin limitación, tetrahidrofurano. Los compuestos de Fórmula (43) pueden usarse como se describe en el Esquema 10, donde L1-Z3 es como se muestra en la Fórmula (43).
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos ilustrados se
25 nombraron con ACD/ChemSketch Versión 5.06 (5 junio de 2001, Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto, Ontario) o Chem-Draw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA), Los compuestos intermedios se nombraron usando Chem-Draw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA),
EJEMPLO 1 30 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-1-il]-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 1A
35 4-(3-(3-clorofenoxi)4-(etoxicarbonil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una suspensión de etil-4-fluorobenzoato (16,8 g, 0,1 mol), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (18,6 g, 0,1 mol) y carbonato potásico (20,7 g, 0,15 mol) en dimetilsulfóxido (100 ml), se agitó en una atmósfera de N2 a 120 ºC durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (1 l). El producto sólido se retiró
40 por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío durante una noche a 40 ºC.
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EJEMPLO 1B
4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
5 El EJEMPLO 1A (13,3 g, 39,8 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió HCl (40 ml, solución 4 M en dioxano). La mezcla se agitó hasta que todo el material de partida estaba desprotegido, según se controló por TLC. La mezcla se concentró parcialmente y se diluyó con éter. La sal de HCl sólida se retiró por filtración y se lavó con éter. El sólido seco se disolvió en agua y se neutralizó con carbonato potásico a pH-10-11. El producto sólido se retiró por filtración, se lavó con acetona y se secó en un horno de vacío.
EJEMPLO 1C
4-(4-(3,3-difenilallil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
15 A una solución del EJEMPLO 1B (6,27 g, 26,8 mmol) y 3,3-difenilacrilaldehído (7,26 g, 34,8 mmol) en diclorometano/metanol (30 ml/30 ml) se le añadió ácido acético (0,6 ml), seguido de adición de triacetoxiborohidruro sódico (8,52 g, 40,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes orgánicos se concentraron al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo restante se cristalizó en acetonitrilo.
EJEMPLO 1D
ácido 4-(4-(3,3-difenilallil)piperazin-1-il)benzoico
25 A una solución del EJEMPLO 1C (10,00 g, 23,4 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (100/50 ml), se le añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (2,59 g, 70 mmol) en agua (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes orgánicos se concentraron. El residuo sólido de color blanco se disolvió en agua caliente y después el producto se neutralizó con HCl (3 equivalentes). Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío durante una noche a 40 ºC.
EJEMPLO 1E
35 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-1-il]-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Una suspensión del EJEMPLO 1D (39,8 mg, 0,05 mmol), 3-nitrobencenosulfonamida (20,2 mg, 0,05 mmol), 4-dimetilaminopiridina (24,4 mg, 0,1 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (38,4 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (3 ml), se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC FI (Zorbax SB-C8, gradiente del 30 % al 100 % de CH3CN/agua/TFA al 0,1 %). RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 10,49 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 -8,52 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,32 -7,40 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,38 -3,54 (s a, 4H), 3,32 (s a, 4H).
45 EJEMPLO 2
N-[(2-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
EJEMPLO 2A
4-(4-((2-bromociclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-bromociclohex-1-enocarbaldehído, (preparado como se describe por Arnold, A. et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 1961,26, 3059-3073), (42 mmol), éster etílico del ácido
55 4-piperazin-1-il-benzoico (42 mmol) y etanol (50 ml). La mezcla se agitó y se añadió cianoborohidruro sódico (42 mmol). Se usó ácido acético para ajustar el pH a 5-6. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etanol. El sólido filtrado se descartó y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5-10 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 2B
4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
65 Este compuesto se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5A por el EJEMPLO 2A en el EJEMPLO 5B.
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EJEMPLO 2C
ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
5 Este compuesto se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 2B en el EJEMPLO 5C.
EJEMPLO 2D
N-[(2-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 2C y 2-bromobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,54 (s a, 1H) 9,29 (s a, 1H) 8,18 (dd, 1H) 7,84 (m, 3H) 7,66 (m, 1H) 7,59 (m, 1H) 7,42 (m, 2H) 7,16 (m, 2H) 6,96 (m, 2H) 3,95 (m, 2H) 3,62 (m, 2H) 3,17 (m, 2H) 2,83 (m, 2H) 2,24 (m, 4H) 1,72 (m, 4H).
15 EJEMPLO 3
N-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 2C y 3-bromobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,29 (s a, 1H) 9,26 (s, 1H) 8,08 (m, 1H) 7,94 (m, 2H) 7,78 (d, 2H) 7,60 (t, 1H) 7,42 (d, 2H) 7,15 (d, 2H) 6,96 (d, 2H) 3,91 (m, 2H) 3,61 (m, 2H) 3,16 (m, 2H) 2,80 (m, 2H) 2,24 (m, 4H) 1,71 (m, 4H).
25 EJEMPLO 4
N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 2C y 4-bromobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,24 (s a, 1H) 9,33 (s a, 1H) 7,87 (m, 4H) 7,77 (m, 2H) 7,40 (m, 2H) 7,15 (m, 2H) 6,95 (m, 2H) 3,91 (m, 2H) 3,61 (m, 2H) 3,16 (m, 2H) 2,82 (m, 2H) 2,24 (m, 4H) 1,72 (m, 4H).
EJEMPLO 5
35 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 5A
4-(4-(2-bromobencil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
Una solución del EJEMPLO 1B (23,43 g, 100,0 mmol), bromuro de 2-bromobencilo (26,24 g, 105,0 mmol) y diisopropiletilamina (20,94 ml, 120,0 mmol) en acetonitrilo (200 ml), se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título, que se usó sin purificación
45 adicional.
EJEMPLO 5B
4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
Una suspensión del EJEMPLO 5A (13,83 g, 34,3 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (7,04 g, 45,0 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,481 g, 0,686 mmol, 2 %mol) y Na2CO3 acuoso 2 M (22,5 ml, 45,0 mmol) en 1,2-dimetoxietano/H2O/etanol (7:3:2, 200 ml) se calentó a 90 ºC durante 4,5 horas y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por
55 cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5 %-40 % /hexanos para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 5C
ácido 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
Una suspensión del EJEMPLO 5B (13,0 g, 29,9 mmol) y monohidrato de LiOH (3,78 g, 90,0 mmol) en dioxano (250 ml) y agua (100 ml), se calentó a durante 95 ºC durante 16 horas, se concentró a sequedad, se trató con agua (600 ml), se calentó a 80 ºC y se filtró. El filtrado se trató con HCl 1 M (90 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se
65 secó para dar el compuesto del título.
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EJEMPLO 5D 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida 5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 5C en el EJEMPLO 1E. RMN 1H
(300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,66 (t, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,37 (s a, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,87 (m, 2H). EJEMPLO 6 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 5C y
bencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,16 (s a, 1H), 15 7,98 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (s a, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,86 (m, 2H). EJEMPLO 7 2-(benciloxi)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 7A 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
25 Se agitaron 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído (4,1 g), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,23 g) y triacetoxiborohidruro sódico (5,61 g) en CH2Cl2 (60 ml), durante 24 horas. La reacción se detuvo con metanol y se vertió en éter. La solución se lavó agua y salmuera, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-25 %/hexanos.
EJEMPLO 7B 1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina 35 Se agitaron el EJEMPLO 7A (3,0 g) y trietilsilano (1 ml), en CH2Cl2 (30 ml) y ácido trifluoroacético (30 ml) durante 2
horas y la reacción se concentró, y después se recogió en éter y se concentró de nuevo. El producto se usó sin purificación adicional. EJEMPLO 7C 2-(benciloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Se agitaron 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (2,00 g), bromuro de bencilo (1,54 ml) y carbonato de cesio (4,60 g)
en N,N-dimetilformamida (50 ml) durante 24 horas. La reacción se recogió en éter y se lavó 3 x con una solución 1 M 45 de NaOH y con salmuera, después se concentró para dar el compuesto del título. EJEMPLO 7D
2-(benciloxi)-4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Se agitaron el EJEMPLO 7C (570 mg), el EJEMPLO 7B (754 mg) y K2CO3 (605 mg) en dimetilsulfóxido a 125 ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10 %/hexanos.
55 EJEMPLO 7E Ácido 2-(benciloxi)-4-(4-((4’-chlorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 7D en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 7F 2-(benciloxi)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
65 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 7E en el EJEMPLO 1E. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz,
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dimetilsulfóxido-d6) δ 11,95 (s a, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,25 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,37-7,54 (m, 7H), 7,26 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,38 (m, 4H). EJEMPLO 8 5 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida EJEMPLO 8A
4-fluoro-2-fenetoxibenzoato de metilo Se añadieron 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (1,00 g) y alcohol fenetílico (0,64 ml) a trifenilfosfina (1,54 g) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,04 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al
15 5 %/hexanos. EJEMPLO 8B 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenetoxibenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 8A en el EJEMPLO 7D. EJEMPLO 8C
25 ácido 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenotoxibenzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 8B en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 8D 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 8C en el EJEMPLO 1E. La reacción
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, 35 dimetilsulfóxido-d6) δ 11,05 (s a, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,30-7,50 (m, 11H), 7,25 (m, 2H), 6,49 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,14 (t, 2H), 2,37 (m, 4H). EJEMPLO 9 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida EJEMPLO 9A 4-fluoro-2-fenoxibenzoato de metilo
45 Se agitaron 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (1 g), fenol (0,565 g), carbonato de cesio (1,96 g), complejo de triflato de cobre (I)-tolueno (0,087 g) y acetato de etilo (0,034 ml) en tolueno (12 ml) a 110 ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5 %/hexanos.
EJEMPLO 9B 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoxibenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 9A en el EJEMPLO 7D.
55 EJEMPLO 9C Ácido 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoxibenzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 9B en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 9D 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida 65 El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 9C en el EJEMPLO 1E. La reacción
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s a, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,33-7,57 (m, 8H), 7,22 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H), 6,77 (m, 3H), 6,39 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,43 (m, 4H).
EJEMPLO 10
4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 9C y 3-nitrobencenosulfonamida por bencenosulfonamida en el EJEMPLO 1E. La reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,55 (s a, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,42-7,64 (m, 7H), 7,34 (m, 5H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,34 (m, 4H).
EJEMPLO 11
N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 5C y 3-nitrobencenosulfonamida por 4-bromobencenosulfonamida en el EJEMPLO 1E, excepto porque aquí la purificación se realizó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo al 30 %/hexanos a acetato de etilo al 50 %/hexanos, RMN 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 7,89 -7,78 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 7,55 -7,43 (m, 5H), 7,39 (m, 2H), 7,27 -7,24 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,48, (s a, 2H), 3,26, (s a, 4H), 2,45 (s a, 4H).
EJEMPLO 12
4-[4-(1,1’-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-1-il]-N-(fenilsulfonil)benzamida
EJEMPLO 12A
3-isopropilpiperazin-2-ona
Se añadió gota a gota 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo (2,2 g, 10,52 mmol) en etanol (15 ml) durante un periodo de 2,5 horas a una solución en agitación a reflujo de etano-1,2-diamina (13,2 ml, 197 mmol) en etanol (60 ml). La mezcla se calentó durante 2,5 horas más y se añadió etóxido sódico en etanol (21 % en peso) (4,0 ml, 10,80 mmol) y la mezcla se calentó durante 90 minutos más. Después, la reacción se enfrió y se concentró. Después de la trituración con éter, el compuesto del título se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 12B
4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)-3-isopropilpiperazin-2-ona
Se disolvieron el EJEMPLO 12A (590 mg, 4,15 mmol) y 4’-clorobifenil-2-carboxaldehído (970 mg, 4,48 mmol) en CH2Cl22 (16 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1050 mg, 4,95 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días en un tubo desecador. La reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 7/3 de hexanos/acetato de etilo.
EJEMPLO 12C
1-(bifenil-2-ilmetil)-2-isopropilpiperazina
Una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (4,8 ml, 4,8 mmol) se enfrió a 0 º, después se añadió gota a gota una solución del EJEMPLO 12B (0,45 g, 1,31 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente, se añadió más cantidad de solución de hidruro de litio y aluminio (4,8 ml, 4,8 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante dos días más. Después, la reacción se enfrió a 0 º y se añadió cuidadosamente agua (0,75 ml), seguido de NaOH 4 N (0,75 ml) y más cantidad de agua (2,2 ml). Se añadieron Na2SO4 y éter (25 ml) y después de agitar durante 45 minutos, la mezcla se filtró a través de Celite® (tierra de diatomeas). La concentración del filtrado dio el compuesto del título.
EJEMPLO 12D
4-(4-(bifenil-2-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-2-fenoxibenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazin-1-carboxilato de terc-butilo por el EJEMPLO 12C y etil-4-fluorobenzoato por el EJEMPLO 9A en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 12E
Ácido 4-(4-(bifenil-2-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-1-il)-2-fenoxibenzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 12D en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 12F 4-[4-(1,1’-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-1-il]-N-(fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 12E y 3-nitrobencenosulfonamida
por bencenosulfonamida en el EJEMPLO 1E, excepto porque aquí la purificación se realizó por HPLC preparativa usando una columna C18, 250 x 50 mm, µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100 % frente a TFA al 0,1 % en agua, dando el producto en forma una sal trifluoroacetato. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 812,15 (s a, 1H), 8,90 (s a, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,65 (m, 3H), 7,40 (m, 8H), 6,90 (m, 2H), 4,82 (d s a, 1H), 4,50 (d s a, 1H), 4,20 (d s a, 1H), 3,77, 3,20, 2,90 (todos d s a, total 6H), 2,10 (d s a, 1H), 0,95 (d, 3H), 0,80 (d, 3H).
EJEMPLO 13 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida EJEMPLO 13A 4-fluoro-2-(feniltio)benzoato de metilo Se agitaron ácido 5-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenilborónico (1,00 g), 2-(feniltio)isoindolin-1,3-diona (0,86 g) y
(2-hidroxi-3,5-diisopropilbenzoiloxi)cobre (0,29 g) en dioxano (15 ml) a 50 ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5 %/hexanos. EJEMPLO 13B 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(feniltio)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 13A en el EJEMPLO 7D. EJEMPLO 13C ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(feniltio)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 13B en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 13D
4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 13C en el EJEMPLO 1E. La reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,63 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,30-7,56 (m, 10H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,97 (m, 4H).
EJEMPLO 14 2-(bencilamino)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 14A 2-(bencilamino)-4-fluorobenzoato de metilo Se agitaron 2-amino-4-fluorobenzoato de metilo (0,90 g), benzaldehído (0,54 ml), triacetoxiborohidruro sódico (1,58 g)
y ácido acético (0,3 ml) en CH2Cl2 (20 ml) durante 3 horas. La reacción se interrumpió con metanol, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo 5 %/hexanos.
EJEMPLO 14B
2-(bencilamino)-4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 14A en el EJEMPLO 7D. EJEMPLO 14C Ácido 2-(bencilamino)-4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 14B en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 14D 2-(bencilamino)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 14C en el EJEMPLO 1E. La
reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 9,75 (s a, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42-7,58 (m, 7H), 7,14-7,31 (m, 6H), 6,14 (dd, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,55 (m, 4H).
EJEMPLO 15 2-bencil-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 15A 2-bencil-4-fluorobenzoato de metilo Se agitaron ácido 5-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenilborónico (100 g), bromuro de bencilo (0,50 ml), K2CO3 (1,75 g) y
[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,17 g) en tetradhidrofurano (20 ml) a 60 ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2 %/hexanos. EJEMPLO 15B 2-bencil-4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 15A en el EJEMPLO 7D. EJEMPLO 15C ácido 2-bencil-4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 15B en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 15D
2-bencil-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 15C en el EJEMPLO 1E. La reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,36-7,56 (m, 8H), 7,25 (d, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,46 (s a, 4H), 3,15 (s a, 4H), 2,44 (s a, 4H).
EJEMPLO 16 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il]-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 5C y
4-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,41 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,18 (s a, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,89 (m, 4H).
EJEMPLO 17
4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 5C y
4-hidroxibencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 7,95 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,54 (m, 5H), 7,42 (m, 6H), 7,04 (d, 2H), 4,30 (s a, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,89 (m, 4H). EJEMPLO 18 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida EJEMPLO 18A 4-fluoro-2-fenetilbenzoato de metilo Se agitaron 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (1,00 g), ácido (E)-estirilborónico (0,89 g),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,50 g) y K3PO4 (2,28 g) en dioxano (17 ml) a 90 ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1-5 %/hexanos. El producto en metanol (10 ml) se añadió a un 20 % en peso de Pd al 5 %-C seco recién preparado y se agitó durante 4 días con H2 en un frasco presurizado. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró.
EJEMPLO 18B 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenetilbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 18A en el EJEMPLO 7D. EJEMPLO 18C Ácido 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenetilbenzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 18B en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 18D 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 18C en el EJEMPLO 1E. La
reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s a, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,35-7,56 (m, 8H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 3,46 (s a, 4H), 3,15 (s a, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,44 (s a, 4H).
EJEMPLO 19 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 5C y
4-fluorobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,03 (m, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (s a, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (s a, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,87 (m, 2H).
EJEMPLO 20 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5C y 3-fluorobencenosulfonamida por el EJEMPLO 1D y
3-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 7,82 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 5H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,23 (s a, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,94 (m, 4H).
EJEMPLO 21 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida EJEMPLO 21A
4-fluoro-2-(fenilsulfinil)benzoato de metilo Se añadió en porciones OXONE® (peroxisulfato potásico) (5,60 g) durante 1 hora al EJEMPLO 13A (1,00 g) en una mezcla de ácido acético (30 ml), agua (30 ml) y CH2Cl2 (20 ml), y la reacción se agitó durante 1 hora más. La mezcla
de reacción se recogió en acetato de etilo, se lavó con una solución de Na2S2O3, agua y salmuera, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25 %/hexanos. EJEMPLO 21B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenilsulfonil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 21A en el EJEMPLO 7D. EJEMPLO 21C Ácido 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenilsulfonil)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 21B en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 21D 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 21C en el EJEMPLO 1E. La
reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,875 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37-7,51 (m, 7H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,48 (m, 4H).
EJEMPLO 22 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 9C y
4-nitrobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,14 (s a, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,70 (s a, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,31 (s a, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,80 (m, 2H).
EJEMPLO 23 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 9C y
3-fluorobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,89 (s a, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,52 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,35 (s a, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,86 (m, 2H).
EJEMPLO 24 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il)-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 9C y
4-fluorobencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,80 (s a, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (s a, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,39-7,29 (m, 7H), 7,08 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,34 (s a, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,82 (m, 2H).
EJEMPLO 25 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 25A 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se agitaron 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (700 mg), el EJEMPLO 7B (983 mg), K3PO4 (909 mg),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (78 mg) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (102 mg) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) a 80 ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos.
EJEMPLO 25B Ácido 4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-metoxibenzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 25A en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 25C 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 25B en el EJEMPLO 1E. La reacción
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,15 (s a, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,91 (dd, 2H), 7,34-7,55 (m, 7H), 7,27 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,40 (m, 4H).
EJEMPLO 26 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida EJEMPLO 26A 4-fluoro-2-(fenilsulfonil)benzoato de metilo Se agitaron el EJEMPLO 13A (0,30 g) y KMnO4 (1,80 g) en ácido acético (40 ml) a 60 ºC durante 24 horas. La mezcla
de reacción se filtró a través de un lecho de gel de sílice, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo 50 %/hexanos. EJEMPLO 26B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenilsulfonil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 26A en el EJEMPLO 7D. EJEMPLO 26C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(fenilsulfonil)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 26B en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 26D
4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 26C en el EJEMPLO 1E. La reacción se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50 %/hexanos. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,90 (s a, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,32-7,56 (m, 13H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,44 (m, 4H).
EJEMPLO 27 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 9C y 3-nitrobencenosulfonamida por
4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 1E, excepto porque aquí la purificación se realizó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50 % (en hexanos). RMN 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,33 (s a, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,50 -7,39 (m, 6H), 7,28 -7,25 (m, 1H), 7,21 (t, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,75 (d, 3H), 6,42 (d, 1H), 3,30 (s a, 4H), 3,20 (s a, 2H), 2,51 (s a, 4H).
EJEMPLO 28
4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil] benzamida EJEMPLO 28A
4'-cloro-3-hidroxibifenil-2-carbaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5A por 2-bromo-6-hidroxibenzaldehído en el EJEMPLO 5B.
EJEMPLO 28B 4-((4'-cloro-4-hidroxibifenil-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído por el EJEMPLO 28A en el EJEMPLO
7A. EJEMPLO 28C 4-((4’-cloro-3-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo Se disolvió el EJEMPLO 28B (500 mg, 1,24 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y se añadió NaH
(suspensión en aceite mineral al 60 %, 150 mg, 3,72 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos en una atmósfera de N2, seguido de la adición de sal clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (360 mg, 2,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó con Na2SO4. Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar un residuo oleoso que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 28D 2-(4'-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-3-iloxi)-N,N-dimetiletanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7A por el EJEMPLO 28C en el EJEMPLO 7B. EJEMPLO 28E 2-(1H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Se agitaron 2,4-difluorobenzoato de metilo (2 g, 11,6 mmol), K3PO4 (2,4 g, 11,3 mmol) y 4-hidroxiindazol (1,40 g,
10,5 mmol) a 115 ºC en diglima (20 ml) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se vertió en éter. La solución se lavó tres veces con una solución 1 M de NaOH, seguido de salmuera y después se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Después, el filtrado se concentró y el producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20 %/hexanos.
EJEMPLO 28F 2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((4’-cloro-3-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 28D (100 mg, 0,269 mmol) y del EJEMPLO 28E (161 mg, 0,538 mmol) en dimetilsulfóxido
(15 ml) se trató con fosfato potásico dibásico (94 mg, 0,538 mmol) a 135 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se concentró. El residuo se purificó con amoniaco 7 N al 0 %-10 % en metanol/diclorometano.
EJEMPLO 28G Ácido 2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((4’-cloro-3-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 28F en el EJEMPLO 5C.
EJEMPLO 28H
4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil] benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 28G en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,08 (s a, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 -7,43 (m, 5H), 7,35 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,21 (m, 3H), 4,28 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,46 (m, 2H), 2,30 (m, 6H).
EJEMPLO 29
4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-(fenil-sulfonil)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 28G y bencenosulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,96 (m, 6H), 2,46 (s, 6H), 2,28 (m, 4H).
EJEMPLO 30
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EJEMPLO 30A
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Se agitaron 2,4-difluorobenzoato de etilo (1,14 g), K3PO4 (1.30 g) y 5-hidroxiindol (0,90 g) a 110 ºC en diglima (12 ml) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se vertió en éter. La solución se lavó tres veces con una solución acuosa 1 M de NaOH y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. Después, la solución se filtró, se concentró y el producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20 %/hexanos.
EJEMPLO 30B
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 ml), se le añadió gota a gota 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) a 0 ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78 ºC y se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 30C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
Se calentaron el EJEMPLO 30B (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2 g) en 2:1 de 1,2-dimetoxietano/metanol (600 ml) a 70 ºC durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4 x 200 ml) y la mezcla se filtró. La solución de éter combinada se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 30D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), EJEMPLO 30C (53,8 g) y éter (400 ml), se le añadió lentamente metanol (25 ml) mediante una jeringuilla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se interrumpió con HCl acuoso 1 N en refrigeración con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30 %/hexanos.
EJEMPLO 30E
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído A una mezcla del EJEMPLO 30D (1,25 g) en diclorometano (20 ml) se le añadió lentamente Peryodinano de Dess-Martin (2,78 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con éter. La mezcla resultante se lavó con NaOH acuoso y agua. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano al 0-100 % en hexano, para proporcionar el compuesto del título. EJEMPLO 30F 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo Este ejemplo se preparó sustituyendo 4’-clorobifenil-2-carboxaldehído por el EJEMPLO 30E en el EJEMPLO 7A. EJEMPLO 30G 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 7A por el EJEMPLO 30F en el EJEMPLO 7B. EJEMPLO 30H 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El EJEMPLO 30A (330 mg), el EJEMPLO 30G (335 mg) y HK2PO4 (191 mg) se agitaron en dimetilsulfóxido (5 ml) a
140 ºC durante 24 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30 %/hexanos.
EJEMPLO 30I ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 30H en el EJEMPLO 5C. EJEMPLO 30J 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]
benzamida Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 30I en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 31 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)benzamida Este ejemplo se preparó sustituyendo 3-nitrobencenosulfonamida por bencenosulfonamida y el EJEMPLO 1D por el
EJEMPLO 30I en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,19 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,33 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,03 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,94 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 32
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida Este ejemplo se preparó sustituyendo 3-nitrobencenosulfonamida por 3-cianobencenosulfonamida y el EJEMPLO 1D
por el EJEMPLO 30I en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,14 (s, 1H), 8,28 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 33
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 3-nitrobencenosulfonamida por 3-(trifluorometil)bencenosulfonamida y el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 30I en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,20 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,39 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 34
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(1Hindol-5-iloxi)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 3-nitrobencenosulfonamida por 3-clorobencenosulfonamida y el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 30I en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,15 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,03 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 35
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1Hindol-5-iloxi)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo 3-nitrobencenosulfonamida por 3-fluorobencenosulfonamida y el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 30I en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,30 (t, 1H), 6,15 (d, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO 36
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(2-naftil-sulfonil)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 30I y 3-nitrobencenosulfonamida por naftalen-2-sulfonamida en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,27 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (dd, 2 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,72 (t, 1 H), 7,66 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,40 -7,45 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 7,03 (d, 2 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,14 (d, 1 H), 3,02 (s, 4 H), 2,71 (s, 2 H), 2,09 -2,21 (m, 6 H), 1,94 (s, 2 H), 1,37 (t, 2 H), 0,91 (s, 6H)
EJEMPLO 37
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida
EJEMPLO 37A
Isoquinolin-5-sulfonamida
Se disolvió cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo (528 mg) en tetrahidrofurano (8 ml), se enfrió a 0 ºC, después se añadió NH4OH concentrado (0,7 ml) y se dejó que la reacción alcanzará temperatura ambiente durante una noche. El producto se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío.
EJEMPLO 37B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 37A y el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 301 en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,17 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,82 (t, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,01 (s a, 4H), 2,80 (d s a, 2H), 2,25 (d s a, 4H), 2,13 (t a, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EJEMPLO de REFERENCIA 38.
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida
EJEMPLO 38A
Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-indazol-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-indazol-2-carboxílico
Se añadió 4-hidroxiindazol (3,94 g) a tetrahidrofurano (250 ml) y se enfrió a 0 ºC usando un baño de hielo. Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,23 g) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante cinco minutos. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos más. La solución se enfrió de nuevo a 0 ºC usando un baño de hielo y se añadió terc-butildimetilclorosilano (4,65 g). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El volumen del disolvente se redujo al vacío, el residuo se filtró al vacío sobre un lecho de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo, y el disolvente se retiró al vacío. Al residuo se le añadieron acetonitrilo (200 ml), dicarbonato de di-terc-butilo (7,06 g) y 4-9-dimetilamino)piridina (0,359 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y el disolvente se retiró al vacío. Al residuo se le añadieron tetradhidrofurano (200 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 82 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante cuatro días, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo. La solución se extrajo con cloruro de amonio acuoso saturado, se extrajo con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró al vacío sobre gel de sílice y el disolvente se retiró al vacío.
EJEMPLO 38B
Éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(1H-indazol-4-iloxi)-benzoico
Se añadió el EJEMPLO 38A (5,56 g) a diglima (200 ml) y se añadió terc-butóxido potásico (1 M en tetrahidrofurano, 30,8 ml). La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió 2,4-difluorobenzoato de metilo y la solución se calentó a 115 ºC durante 16 horas. La solución se enfrió, el disolvente se retiró al vacío, el residuo se suspendió en diclorometano (100 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (22,6 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, el disolvente se retiró al vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % (hexanos) aumentando hasta acetato de etilo al 40 % (hexanos).
EJEMPLO 38C
Éster metílico de ácido 2-(1H-indazol-4-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico
Se añadieron el EJEMPLO 38B (2,00 g) y piperazina (2,71 g) a dimetilsulfóxido (60 ml) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante una hora. La solución se enfrió, se añadió a diclorometano, se lavó dos veces con agua, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró al vacío.
EJEMPLO 38D
Éster metílico del ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzoico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el 4’-clorobifenil-2-carboxaldehído por el EJEMPLO 30E y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo por el EJEMPLO 38C en el EJEMPLO 7A.
EJEMPLO 38E
Ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(1H-indazol-5-iloxi)-benzoico
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 38D en el EJEMPLO 5C.
EJEMPLO 38F
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 38E y 3-nitrobencenosulfomamida por 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 13,04 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,11-7,01 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6. 10 (dd, 1H), 3,38-3,05 (m, 8H), 2,73 (s a, 2 H), 2,19 (m, 2H), 2,00 (s a, 2H), 1,44 (t, 2H), 0,95 (s, 6H).
EJEMPLO 39
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida
Este compuesto se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 5C y 2-cloropiridin-3-sulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ, 9,70 (m, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,53 (m, 4H), 7,36 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,89 (m, 2H).
EJEMPLO de REFERENCIA 40
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il)-N-[(7-nitro-1H-benzimidazol-5-il)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 5C y 7-nitro-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamida, respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,65 (dd, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,32 (s a, 2H), 3,77 (s a, 2H), 3,27, 3,18, 2,91 (todos s a, total 6H).
EJEMPLO 41
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 5C y 3-nitrobencenosulfonamida por 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonamida en el EJEMPLO 1E, excepto porque aquí la purificación se realizó por HPLC preparativa usando una columna C18, 250 x 50 mm, 10 µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100 % frente a TFA al 0,1 % en agua, dando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 812,08 (d s a, 1H), 11,02 (s, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,55 (m, 6H), 7,40 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,38 (s a, 1H), 3,77 (s a, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,25, 3,10, 2,94 (todos s a, total 6H).
EJEMPLO 42
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-cloro-1,1-dioxido-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]-benzamida
Este EJEMPLO se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 5C y 3-nitrobencenosulfonamida por clorotizaida en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (m, 7H), 7,28 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 3,32 (m, 10H).
EJEMPLO 43
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[etil(trifluoroacetil)amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 43A
Se disolvieron N-etil-2,2,2-trifluoro-N-(5-sulfamoilnaftalen-1-il)acetamida, cloruro de 5-(N-etil-2,2,2-trifluoroacetamido)naftalen-1-sulfonilo (100 mg) en tetradhidrofurano (1,0 ml), se enfriaron a 0 ºC, después se añadió amoniaco concentrado (0,11 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 3 horas, después se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 43B
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[etil(tifluoroacetil)amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D por el EJEMPLO 5C y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 43A en el EJEMPLO 1E, excepto porque aquí la purificación se realizó por HPLC preparativa usando una columna C18, 250 x 50 mm, µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100 % frente a ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua, dando el producto en forma una sal trifluoroacetato. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,50 (d s a, 1H), 9,58 (d s a, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) 7,78 (m, 5H), 7,55 (d, 4H), 7,39 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 4,38 (s a, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,83 (s a, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,30 (m, 1H) 3,25, 3,10, 2,85 (todos s a, total 6H), 1,12 (t, 3H).
EJEMPLO 44
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafthalen-2-il)-sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 5C y 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,00 (s a, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,24 (m a, 4H), 2,39 (m a, 4H), 1,66 (s a, 4H), 1,25 (s, 12H).
EJEMPLO 45 5 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el EJEMPLO 1D y 3-nitrobencenosulfonamida por el EJEMPLO 5C y 2-oxo-2H-cromen-6-sulfonamida respectivamente, en el EJEMPLO 1E. RMN 1H (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,08 10 (s a, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,38 (s a, 2H), 3,88 (s a, 1H), 3,25, 3,10, 2,94 (todos s a, total 6H).
La presente divulgación define adicionalmente las siguientes realizaciones:
15 1. Un compuesto que tiene Fórmula I
imagen29
o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos o metabolitos de los mismos, donde
20 A1 es N o C(A2); A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H,
25 C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o E1 y Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A,
30 NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano,
35 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2 C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1;
40 o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2,
45 NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
50 B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1. R1 es R2, R3, R4o R5;
55 R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano
o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, (O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar
o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R10AR10A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12 , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin
R15AR15A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z12A; Z12A es alquileno C2-C6 que tiene uno o dos restos CH2 reemplazados por NH, N(CH3), S, S(O) o SO2; L1 es un R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R26 es fenileno que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R26A; R26A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R27
es heteroarileno, que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R21A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es fenileno, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R29
es heteroarileno, que está sin condensar o condensado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquileno, cicloalquenilo, heterociloalquileno o heterociloalquenileno, cada uno de los cuales está
R30AR30A
sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalqueno o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos
o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R37B
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40;
R38 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R40AR40A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos representados por R26 y R27 están sin sustituir o sustituidos, (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o adicionalmente sin sustituir o adicionalmente sustituidos (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) son uno o más sustituyentes R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R44AR44A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45
es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49, R47 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R49 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R49A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o R49A; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A,
R14 R14A R15 R15A R28 R28A R29 R29A R30 R30A R37B R38 R38A R39 R39A R40 R40A
, , , , , , , , , , , , , , , y están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R60AR60A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NRaC(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR2, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R65AR65A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, ,C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R71AR71A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO20, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
2. El compuesto del apartado 1 o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos o metabolitos de los mismos, donde A1 es C(A2); A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 o NO2; o E1 y Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno o heteroareno, y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, y A2, D1 y E1 se selecciona independientemente de H; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl, Br, I o NO2; Z1 es R26; Z2 es R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes; L1 es un R37; R26 es fenileno; R30 es heterocicloalquileno; R37 es R37A; R37A es alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con R37B; R37B es fenilo; Z3 es R38 o R40; R38 es fenilo; R40 es cicloalquenilo; donde los restos representados por R26 y R27 están sin sustituir o sustituidos, (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes)
o adicionalmente sin sustituir o adicionalmente sustituidos (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o más
sustituyentes R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41 o NHR41; R41 es R42 o R45; R42 es fenilo, que está sin condensar o condensado con heteroareno, R45 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos R46 seleccionados independientemente;
5 R46 es R47; R47 es fenilo; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 y R40 están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más de R57, OR57, NR57C(O)R57 u (O) seleccionados independientemente;
10 R57 es R58 o R61; R58 es fenilo, R61 es alquilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre N(R62)2 o F, Cl, Br o I; R62 es R66; R66 es alquilo; y
15 donde los restos cíclicos representados por R58 están sin sustituir o sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br o I.
3. Un compuesto que tiene fórmula IV
imagen30
20
o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos o metabolitos de los mismos; donde
A1 es N o C(A2);
25 A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o
30 E1 y Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2,
35 C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2,
40 C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano,
45 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1;
o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano
o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7 OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, (O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B son alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C seleccionados independientemente; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar
o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
R57
, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2,
C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R60AR60A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R65AR65A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68 , NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R71A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
4. Un compuesto que tiene fórmula V
imagen31
o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos o metabolitos de los mismos; donde
A1 es N o C(A2); A2, B1, D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o E1 e Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano
o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7 OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, (O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar
o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R10AR10A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin
R15AR15A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R40AR40A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
R57 OR57 SR57 SO2R57
, , , S(O)R57, , C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R17)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R60AR60A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NOC(O)N(R2)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R65AR65A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R71AR71A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73 , NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR71, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
5. Un compuesto que tiene fórmula VI o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos o metabolitos de los mismos; donde
imagen32
A1 es N o C(A2); A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o E1 y Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano
o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7 OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, (O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar
o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R10AR10A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12,
NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin
R15AR15A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R40AR40A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
R57 OR57 SR57 SO2R57
, , , S(O)R57, , C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R60AR60A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R65AR65A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68,
C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano,
5 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R71AR71A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno,
10 heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73,
15 NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
20 y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
6. Un compuesto que tiene fórmula VII 25
imagen33
o sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos o metabolitos de los mismos; donde
30 A1es N o C(A2); A2, B1 D1 E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1;
35 o E1 y Y1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1 y D1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2,
40 NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
45 A2, D1 y E1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o
A2 y B1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1 e Y1 se seleccionan independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 o NHS(O)R1; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano
o heterocicloalqueno; R5 sustituyentes es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres seleccionados independientemente entre R6, NC(R6A)(R6B), R7 OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, (O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente entre alquilo o, junto con el N al que están unidos, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-il o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un resto CH2 sin reemplazar
o reemplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R10AR10A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin
R15AR15A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R40AR40A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde los restos cíclicos representados por E1 e Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30,
R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 y R40A están independientemente sin sustituir, sin sustituir adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
R57
, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NO57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R60AR60A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R65AR65A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; donde los restos cíclicos representados por R58, R59, R60, R63, R64, R65 y R67 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin
R71AR71A
condensar o condensado con benceno, heteroareno o ; es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73
es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y los restos representados por R69, R70 y R71 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
7.
Un compuesto del apartado 1, donde el compuesto se seleccionado entre:
4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-1-il]-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida N-[(2-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(fenilsulfonil)benzamida; 2-(benciloxi)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida; 4-[4-(1,1’-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-1-il]-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(bencilamino)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-bencil-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitmfenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[{4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-(fenilsulfonil) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-fluomfenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(2-naftilsulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(iso-quinolin-5ilsulfonil)benzamida; N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hindazol-4-iloxi)benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(7-nitro-1H-benzimidazol-5-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-cloro-1,1-dioxido-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[etil(trifluoroacetil)amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[{5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafthalen-2-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
8.
Una composición para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular,
leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo, comprendiendo dicha composición un excipiente y una cantidad terapéutica del compuesto del punto 1.
5
9. Un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico,
10 leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del punto 1.
10. Un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer
15 de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del
20 compuesto del punto 1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o de más de un agente terapéutico adicional.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o una sal terapéuticamente aceptable, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    -Grupo 1:
    4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-1-il]-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida N-[(2-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(fenilsulfonil)benzamida; 2-(benciloxi)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida; 4-[4-(1,1’-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-1-il]-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(bencilamino)-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-bencil-4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il} -N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxi-benzamida; 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; y 4-[4-({4’-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1’-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-2-(1H-indol-4-iloxi)-N-(fenilsulfonil)benzamida;
    y -Grupo 2:
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(2-naftilsulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5ilsulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-cloro-1,1-dioxido-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[etil(trifluoroacetil)amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafthalen-2-il)sulfonil]benzamida; y 4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida.
  2. 2. El compuesto o sal terapéuticamente aceptable de la reivindicación 1, donde el compuesto es
    91
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]
    benzamida.
  3. 3. Una composición para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer
    5 de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, una neoplasia linfoide originada en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo, comprendiendo dicha composición un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o 2.
    10
  4. 4. El compuesto o la sal terapéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento del cáncer ce vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, una neoplasia linfoide originada en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer
    15 oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico o cáncer de bazo en un paciente.
    92
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