CN107001251A - 双(磺酰胺)衍生物及其作为mpges抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及双(磺酰胺)化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，及其作为用于治疗和/或预防其中调节微粒体前列腺素E合酶‑1活性是有益的例如疼痛、炎症和癌症等的疾病、病症或状况的药物的用途。

Description

双(磺酰胺)衍生物及其作为MPGES抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及双(磺酰胺)化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，及其作为用于治疗和/或预防其中调节微粒体前列腺素E合酶-1活性是有益的例如疼痛、炎症和癌症等的疾病、病症或状况的药物的用途。
背景技术
前列腺素代谢的调节是目前抗炎治疗的中心。NSAIDs和COX-2抑制剂阻断了环氧合酶的活性及其将花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2)的能力。PGH2随后可经由末端前列腺素合酶代谢为相应的生物活性PGs，即PGI2、血栓素(Tx)A2、PGD2、PGF2α和PGE2。药理学方法、遗传学方法和中和抗体方法的组合表明了PGE2在炎症中的重要性。因此，PGH2经由前列腺素E合酶(PGES)向PGE2的转化可能代表在炎症刺激传播中的关键步骤。
微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1)是在暴露于促炎刺激后的诱导型PGES。mPGES-1在外周和CNS中通过炎症来诱导，因此代表了急性和慢性炎性病症的靶标。
PGE2是驱动炎性过程的主要前列腺素类。前列腺素类由磷脂酶(PLAs)释放的花生四烯酸产生。花生四烯酸通过前列腺素H合酶(PGH合酶，环氧合酶)的作用转化为PGH2，其为将PGH2转化为促炎PGE2的末端酶的mPGES-1的底物。
NSAIDs通过抑制环氧合酶来减少PGE2，但同时减少了其它前列腺素类，这带来了例如消化道溃疡等副作用。mPGES-1抑制剂对PGE2的产生具有类似的作用，而不影响其它前列腺素类的形成，因此是更有利的途径。
通过在炎性疼痛的动物模型中阻断PGE2的形成已经显示出减轻的炎症、疼痛和发热反应(参见例如Kojima et.al,The Journal of Immunology 2008,180(12):8361-8368；Xu et al.,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008,326(3):754-763)。
骨关节炎是由导致水分损失的软骨损失而引起的一个以上的关节的炎症，而类风湿性关节炎被认为是自身免疫起源的。在几种关节炎的模型中，mPGES-1的抑制导致减轻的炎症和/或疼痛(Kojima et al.,Fundamental&Clinical Pharmacology 2005,19(3):255–261)。
在腹部主动脉瘤中，炎症导致结缔组织退化和平滑肌细胞凋亡，最终导致主动脉扩张和破裂。在缺乏mPGES-1的动物中，已经显示出较慢的疾病进展和疾病严重(参见例如Wang et al.,Circulation 2008,117(10):1302-1309)。
数条证据表明PGE2参与了恶性生长。PGE2通过刺激细胞增殖和血管生成以及通过调节免疫抑制来促进多种不同类型的癌症的肿瘤进展(参见例如Menter et al.,International Journal of Cell Biology 2012；Nakanishi et al.,Biochimie 2010,92(6):660-664；Kamata et al.,Biomedicine&Pharmacotherapy 2010,64(6):409–416；Beales et al.,Int.J.Cancer 2010,126(9):2247–2255)。为了支持PGE2在致癌中的作用，小鼠中mPGES-1的遗传缺失抑制了肠内肿瘤发生(Nakanishi et al.,Cancer Research2008,68(9):3251-3259)、肝癌发生(Lu et al.,Oncogene 2012,31(7):842-857)和骨癌(Isono et al.,Life Sciences 2011,88(15-16):693-700)。在人类中，mPGES-1在例如结肠直肠癌(参见，例如et al.,Journal of Lipid Research 2006,47(5):1071-80)和非小细胞肺癌(NSCLS)(Wang et al.,Annals of Surgical Oncology 2006,13(9):1224-1234)等癌症中也是上调的。
肌炎是以肌无力和疲劳为特征的慢性肌肉病症。促炎细胞因子和前列腺素类已经牵涉于肌炎的发展。从患有肌炎的患者的骨骼肌组织中，已经显示出环氧合酶和mPGES-1的增加，这表明mPGES-1作为治疗该状况的靶标(参见例如Korotkova et al.,Annals of theRheumatic Diseases 2008,67(11):1596-1602)。
在动脉粥样硬化中，脉管系统的炎症导致动脉粥样化的形成，最终可能发展到梗死。在患有颈动脉粥样硬化的患者中，已经发现mPGES-1在斑块区域中的增加(Gómez-Hernández et al.,Atherosclerosis 2006,187(1):139-149)。在动脉粥样硬化的动物模型中，发现缺乏mPGES-1受体的小鼠显示出延缓的动脉粥样化形成以及伴随的源自巨噬细胞的泡沫细胞的减少和血管平滑肌细胞的增加(参见，例如Wang et al.,Proceedings ofNational Academy of Sciences 2006,103(39):14507-14512)和减轻的新生内膜增生(Wang et al.Circulation 2011,123(6):631-639)。
经由mPGES-1产生的PGE-2影响了呼吸暂停频率的控制，而且mPGES-1KO小鼠显示出降低的对IL-1诱导的缺氧症的敏感性(Hofstetter et al.,Proceedings of NationalAcademy of Sciences 2007,104(23),9894-9899)。
炎症是阿尔茨海默病理学的一部分，而且在AD患者的神经元组织中mPGES-1水平较高(Chaudhry et al.,Alzheimer's&Dementia 2008,4(1):6-13)。
在WO2007/042817、WO2008/129276、WO2008/129288、WO2009/064250、WO2009/064251、WO2009/082347和WO2010/132016中已经提出了可用于治疗疼痛和炎性疾病的双(磺酰胺)化合物。
仍然需要具有改善的效力和改善的对PGE2选择性的化合物。需要具有减轻的副作用例如胃肠毒性和肾脏毒性等的化合物。
发明内容
本发明旨在式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐
其中：
A是苯基或任选地包含选自O和N的一个或两个杂原子的饱和或不饱和的9元或10元环；
R1是H、卤素或-CH2OH；
R2是H、卤素、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基或-C≡C-R4；
R3是H、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或氧；和
R4是C1-4烷基、C3-7-环烷基或苯基，其中苯基任选地被独立地选自C1-4-烷基、卤素、C1-4-烷氧基和氰基的一个以上的取代基取代。
一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是苯基且R1是H。另一个实施方案中，A是吲哚基或二氢吲哚基且R1是H。
式(I)的化合物，藉由R1是H而具有良好的结合性。
另一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是苯基且R2是氯。另一个实施方案中，A是吲哚基或二氢吲哚基且R2是氯。
式(I)的化合物，藉由R2是氯而具有良好的结合性。
另一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中A是苯基且R3是H、C1-2-烷氧基或氰基。R3可以在对位、间位或邻位取代。另一个实施方案中，A是吲哚基或二氢吲哚基且R3是H、C1-2-烷基或氧。
新型双(磺酰胺)化合物是微粒体前列腺素E合酶-1酶的选择性抑制剂。认为该化合物通过选择性地抑制促炎PGE2而具有改善的效力和选择性。认为本发明的化合物与常规的非甾体抗炎药相比，会具有降低的与其它前列腺素的抑制相关的副作用。认为本发明的化合物具有降低的胃肠毒性和肾脏毒性。
一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A是苯基、吲哚基或二氢吲哚基；
R1是H或-CH2OH；
R2是H、溴、氯、氟、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基或-C≡C-R4；
R3是H、溴、氯、氟、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或氧；和
R4是C1-4烷基、C3-7-环烷基或苯基，其中苯基任选地被C1-4-烷基取代。
另一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A是苯基、吲哚基或二氢吲哚基；
R1是H；
R2是氯；和
R3是H、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、氰基或氧。
另一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A是苯基；
R1是H或-CH2OH；
R2是H、氯、C1-4-烷基或氟-C1-4-烷基；和
R3是H、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、氰基或氧。
一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A是苯基；
R1是H或-CH2OH；
R2是氯；和
R3是H、甲氧基或氰基。
通过式(I)的化合物可以改善选择性和/或效力，藉由R1和X上的取代基相对较短。
另一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A是吲哚基或二氢吲哚基；
R1是H；
R2是H、氯、C1-4-烷基或氟-C1-4-烷基；和
R3是H、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、氰基或氧。
另一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A是吲哚基或二氢吲哚基；
R1是H；
R2是氯；和
R3是H、甲基或氧。
通过式(I)的化合物可以改善选择性和/或效力，藉由R1和R2上的取代基相对较短。
本发明还涉及选自以下的化合物或其药学上可接受的盐中的任何一种：
2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(2-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(3-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(2-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(3-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(4-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(2-(2-氧代二氢吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；和
2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亚磺酰氨基)-5-(羟甲基)-苯磺酰胺。
这些化合物落入式(I)的化合物的范围内。应当理解，除非另有说明，该化合物列表包括在如在与用途、药物组合物或方法相关的实施方案中使用的措辞“式(I)的化合物或其药学上可接受的盐”之内。
本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防其中调节微粒体前列腺素E合酶-1活性是有益的疾病、病症或状况，例如疼痛、癌症、炎症、呼吸暂停、婴儿猝死(SID)、动脉粥样硬化、动脉瘤、高热、肌炎、阿尔茨海默氏病、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、中风或痴呆。一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途。
另一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗疼痛。
另一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗急性或慢性疼痛、伤害性疼痛或神经性疼痛。另一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗伤害性疼痛。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防炎性疼痛、头痛和肌肉骨骼疼痛。
一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗癌症。另一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗骨癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌或者良性或恶性肿瘤。
另一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗炎症的用途。
另一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗呼吸暂停、婴儿猝死(SID)、动脉粥样硬化、动脉瘤、高热、肌炎、阿尔茨海默氏病或关节炎。
另一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗骨关节炎或类风湿性关节炎。
一个实施方案涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗中风或痴呆。
本发明涉及一种治疗、预防其中调节微粒体前列腺素E合酶-1活性是有益的疾病、病症或状况，或者降低其中调节微粒体前列腺素E合酶-1活性是有益的疾病、病症或状况的风险的方法，其包括向有需要的哺乳动物，例如人，施用治疗有效量的如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明还涉及如上定义的药物组合物的制备方法，其包括将如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
一个实施方案涉及如上定义的药物组合物在治疗，或用于预防和/或治疗其中调节微粒体前列腺素E合酶-1活性的疾病、病症或状况中的用途。此类疾病、病症或状况的实例如上所述。
本发明还涉及如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防其中调节微粒体前列腺素E合酶-1活性是有益的疾病、病症或状况的药物中的用途。此类疾病、病症或状况的实例如上所述。
本文定义的与微粒体前列腺素E合酶-1活性相关的病理学的治疗可以作为单一疗法来应用，或除了本发明的化合物之外，还可涉及与本文提及的一种以上的疾病状况有治疗价值的常规疗法的联合治疗。此类常规疗法可以包括一种以上的以下类别的药剂：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知和/或记忆增强剂或非典型抗精神病药。认知增强剂、记忆增强剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐(onepezil)(ARICEPT)、加兰他敏(galantamine)(REMINYL或RAZADYNE)、利凡斯的明(rivastigmine)(EXELON)、他克林(tacrine)(COGNEX)和美金刚(memantine)(NAMENDA,AXURA或EBIXA)。非典型抗精神病药包括奥氮平(商品名为ZYPREXA)、阿立哌唑(商品名为ABILIFY)、利培酮(商品名为RISPERDAL)、喹硫平(商品名为SEROQUEL)、氯氮平(商品名为CLOZARIL)、齐拉西酮(商品名为GEODON)和奥氮平/氟西汀(商品名为SYMBYAX)。
此类联合治疗可以通过单独的治疗组分的同时、顺序或分开的剂量给药的方式来实现。此类组合产品使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)另外的治疗剂或其药学上可接受的盐，和(iii)药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)选自由乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知增强剂、记忆增强剂和非典型抗精神病药组成的组的至少一种药剂，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)选自由以下组成的组的至少一种药剂：多奈哌齐(ARICEPT)、加兰他敏(REMINYL或RAZADYNE)、利凡斯的明(EXELON)、他克林(COGNEX)和美金刚(NAMENDA,AXURA或EBIXA)。非典型抗精神病药包括奥氮平(商品名为ZYPREXA)、阿立哌唑(商品名为ABILIFY)、利培酮(商品名为RISPERDAL)、喹硫平(商品名为SEROQUEL)、氯氮平(商品名为CLOZARIL)、齐拉西酮(商品名为GEODON)和奥氮平/氟西汀(商品名为SYMBYAX)，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
另外的常规化学疗法或疗法可以包括一种以上的以下类型的药剂：
(i)抗抑郁药例如阿戈美拉汀、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多虑平度洛西汀、艾萨孙南(elzasonan)、依他普仑、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、伊沙匹隆、马普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、雷美替胺、瑞波西汀、罗巴佐坦、舍曲林、西布曲明、硫代尼索西汀、反苯环丙胺、曲唑酮，曲米帕明和文拉法辛。
(ii)非典型抗精神病药例如喹硫平。
(iii)抗精神病药例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯并异西地尔(benzisoxidil)、联苯芦诺(bifeprunox)、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、脱苯扎平(debenzapine)、双丙戊酸、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、哌迷清、普鲁氯嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫醚嗪、三氟啦嗪、三甲氧苯酰吗啉、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平和齐拉西酮。
(iv)抗焦虑药例如阿奈螺酮、阿扎哌隆类、苯二氮卓类、巴比妥类如阿地唑仑、阿普唑仑、半拉西泮、苯他西泮、溴西泮、溴替唑仑、丁螺环酮、氯硝西泮、氯氮利眠宁、环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、眠尔通、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替马西泮、三唑仑、乌达西泮和唑拉西泮。
(v)抗惊厥药例如酰胺咪嗪、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、卢非酰胺、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸和唑尼沙胺。
(vi)阿尔茨海默氏病疗法例如多奈哌齐、美金刚、利凡斯的明、加兰他敏和他克林。
(vii)帕金森氏病疗法例如苄甲炔胺(deprenyl)、左旋多巴、罗平尼咯、米拉帕、MAOB抑制剂例如塞乐金和雷沙吉兰、comP抑制剂例如Tasmar、A-2抑制剂、多巴胺再吸收摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁受体激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂。
(viii)偏头痛疗法例如阿莫曲坦、金刚烷胺、溴麦角隐亭、布他比妥、卡麦角林、二氯醛安替比林、二氢麦角胺、依来曲普坦、夫罗曲普坦、麦角乙脲、那拉曲坦、培高利特、苯噻啶、普拉克索、利扎曲普坦、罗匹尼罗、舒马曲普坦、佐米曲坦(zolmitriptan)和佐米曲普坦(zomitriptan)。
(ix)中风疗法例如阿昔单抗、Activase、NXY-059、胞磷胆碱、克罗奈汀、去氨普酶、瑞匹诺坦(repinotan)、氯吡格雷、依替巴肽、米诺环素和曲索罗地(traxoprodil)。
(x)尿失禁疗法例如达非那新、黄酮哌酯、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、索非那新和托特罗定。
(xi)神经性疼痛疗法，包括例如利多卡因和辣椒素，以及抗惊厥药例如加巴喷丁和普加巴林，以及抗抑郁药例如度洛西汀、文拉法辛，阿密曲替林和氯米帕明。
(xii)伤害性疼痛疗法例如扑热息痛；NSAIDS例如双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、酮洛芬、布洛芬、奈丁美酮、美洛昔康和吡罗昔康；昔布类例如塞来昔布、艾托昔布、鲁米昔布、罗非昔布、伐地昔布和帕瑞昔布；类罂粟碱例如吗啡、羟可待酮、叔丁啡和曲马多。
(xiii)失眠疗法，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥、阿洛米酮、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁比妥、卡普脲、氯醛、氯哌喹酮、氯乙双酯、环庚吡喹醇、乙氯维诺、依托咪酯、苯乙哌啶酮、哈拉西泮、羟嗪、甲氯喹酮、褪黑激素、普罗米那、甲喹酮、咪达氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、普鲁泊福、拉米替隆、罗来米特、三氯福司、司可巴比妥、扎来普隆和唑吡坦。
(xiv)情绪稳定剂，例如酰胺咪嗪、双丙戊酸、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸和维拉帕米。
此类组合产品采用在本文所述剂量范围内的本发明的化合物和在批准的剂量范围和/或在公开的参考文献中描述的剂量范围内的其它药物活性化合物。
具体实施方式
本申请中阐述的定义旨在阐明整个本申请中使用的术语。术语“本文”是指整个全部申请。
如本文所用的，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“C1-4-烷基”，旨在包括具有1至4个碳原子的支化和直链饱和脂族烃基。C1-4-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用的，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“C1-4-烷氧基”，是指通过氧原子与分子的剩余部分连接的C1-4-烷基。C1-4-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用的，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“氟-C1-4-烷基”，旨在包括具有至少一个氟取代基并具有1至4个碳原子的支化和直链饱和脂族烃基。氟-C1-4-烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基和三氟丁基。
如本文所用的，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“C3-7-环烷基”，表示环大小为3至7个碳原子的环状饱和烷基，并且包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文所用的，单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“卤素”或“卤”，旨在包括溴、氯、氟或碘。
如本文所用的，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生但不必发生，并且本说明书包括事件或情况发生的例子以及不发生的例子。
如本文所用的，在本文中采用“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触，而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的，短语“保护基团”是指保护潜在反应性官能团免受不希望的化学转化的临时取代基。此类保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮各自的缩醛和缩酮。已经广泛地回顾了保护基团化学的领域(参见例如，Jarowicki,K.；Kocienski,P.Perkin Trans.1,2001,issue 18,p.2109)。
如本文所用的，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的形式，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来进行改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，例如胺等碱性残基的无机或有机酸盐；例如羧酸等酸性残基的碱金属或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。此类常规的无毒盐包括衍生自例如盐酸等无机酸的那些。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部位的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸，在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；通常，使用诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。
本发明中的各种化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有此类化合物，包括互变异构体、R-和S-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其它混合物，覆盖在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于例如烷基等取代基中。所有此类异构体及其混合物旨在包括在本发明中。本文所述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域公知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式、通过由光学活性原料合成或使用光学活性试剂合成。当需要时，外消旋材料的分离可通过本领域已知的方法实现。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，所有手性、非对映异构体和外消旋形式旨在包括在本发明的范围内。
如本文所用的，“互变异构体”是指存在于由氢原子的迁移导致的平衡中的其它结构异构体。例如，在所得化合物同时具有酮和不饱和醇的性质的情况下，发生酮-烯醇互变异构。
如本文所用的，短语“化合物或药学上可接受的盐”包括其水合物和溶剂化物。
本说明书中描述的化合物和盐可以是同位素标记的化合物(或“放射性标记的”)。在这种情况下，一个以上原子被原子质量或质量数不同于典型地在自然界中发现(即天然发生)的原子质量或质量数的原子所替代。可引入的合适的同位素的实例包括2H(也写作“D”氘)、3H(也写作“T”氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。使用的放射性核素将取决于该放射性标记的衍生物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，引入3H或14C的化合物通常是有用的。对于放射成像应用，11C或18F通常是有用的。在一些实施方案中，放射性核素为3H。在一些实施方案中，放射性核素为14C。在一些实施方案中，放射性核素为11C。并且在一些实施方案中，放射性核素为18F。
本发明的化合物可口服给药、胃肠外给药、口腔给药、阴道给药、直肠给药、吸入给药、吹入给药、舌下给药、肌内给药、皮下给药、局部给药、鼻内给药、腹膜内给药、胸内给药、静脉内给药、硬膜外给药、鞘内给药、脑室内给药和通过注射入关节给药。
给药的最佳剂量和频率将取决于所治疗的特定状况及其严重程度；特定患者的年龄、性别、体型和重量、饮食和一般身体状况；患者可能服用的其它药物；给药途径；配方；以及医生和其他本领域技术人员已知的各种其它因素。
施用的化合物的量将随所治疗的患者而变化，并且将从每天约100ng/kg体重至100mg/kg体重而变化。例如，本领域技术人员可以从本公开和本领域的知识中容易地确定剂量。因此，本领域技术人员可以容易地确定组合物中化合物和任选的添加剂、赋形剂和/或载体的量并以本发明的方法给药。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种以上的物质，其还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；它也可以是包封材料。
化合物的制备
本发明的化合物可以通过下述方法制备为游离碱或其药学上可接受的盐。在以下对此类方法的描述中，应当理解，在适当的情况下，合适的保护基团将以有机合成领域的技术人员容易理解的方式添加并且随后从各种反应物和中间体中除去。使用此类保护基团的常规方法以及合适的保护基团的实例例如描述于Protective Groups in OrganicSynthesis by T.W.Greene,P.G.M Wutz,3rd Edition,Wiley-Interscience,New York,1999中。
一般方法
所用的全部溶剂均为分析级，且商购可得的无水溶剂常规地用于反应。所用原料可从商业来源获得，或根据文献方法制备。室温是指20-25℃。溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。
微波加热在以2450MHz产生连续辐照的Biotage Creator,Initiator或SmithSynthesizer单模式微波腔中进行。已知，微波(MW)可用于加热反应混合物。
薄层色谱(TLC)在Merck TLC板(硅胶60F254)上进行，并将斑点UV显影。直相(Straight phase)快速柱色谱(“快速色谱”)在Merck硅胶60(0.040-0.063mm)上手动进行，或使用ISCOCompanionTM系统，使用RediSepTM正相快速柱，使用指定的溶剂体系自动进行。相分离任选地在相分离器上进行。
NMR
在安装有合适构型的探针的400-600MHz NMR光谱仪上记录NMR光谱。除非另有说明，在室温下记录光谱。化学位移以从TMS(0.00ppm)的ppm向下和向上给出。在1H-NMR中使用以下参考信号：TMSδ0.00，或DMSO-d6δ2.49，CD3ODδ3.30，丙酮-d6 2.04或CDCl3δ7.25(除非另有说明)的残留溶剂信号。共振的多重性表示为s、d、t、q、m、br和app，分别对应于单峰、双峰、三重峰、四重峰、多峰，带宽和明显。在某些情况下，仅报告诊断信号。
HPLC、HPLCMS和LCMS分析：
高压液相色谱(HPLC)在反相(RP)柱上进行。使用例如流动相A(10mM的在5％CH3OH或5％CH3CN中NH4OAc(水溶液)，或0.1％NH3(水溶液)或0.1％甲酸(水溶液))和B(CH3OH)或CH3CN)，施加线性梯度。使用电喷雾离子化(ESI+/-)和/或大气压化学离子化(APCI+/-)在正离子和/或负离子模式下进行质谱(MS)分析。
GCFID和GCMS分析：
气相色谱(GC)在装配有质谱仪(MS)或火焰离子化检测器(FID)的GC上进行。MS离子源是电子冲击(EI)或化学离子化(CI，反应气体甲烷)。为了分离，使用毛细管柱，例如DB-5MS(J&W Scientific)。施加线性温度梯度。
制备色谱：
制备色谱在具有自动进样器组合自动级份收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters2525)、柱切换(Waters CFO)和PDA(Waters 2996)的Waters FractionLynx系统上运行。柱；Prep C8 10μm OBDTM19×300mm，具有保护柱；Prep MS C8 10μm 19×10mm Cartridge。以流速为20ml/min施加在B(100％MeCN)中的A的梯度(95％0.1M的在MilliQ水和5％MeCN中的NH4OAc)，或A的梯度(95％0.1M的在MilliQ水和5％MeOH中的NH4OAc)，A(0.2％的在MilliQ水中的NH3)或者B(100％MeOH)中的A(0.2％的在MilliQ水中的甲酸)用于LC分离。用于分离异构体的制备手性色谱在例如使用特定的柱和流动相体系的系统上运行。
SFC分析：
超临界流体色谱(SFC)在直相柱上进行。使用流动相A(CO2)和例如流动相B(MeOH，EtOH或IPA)施加等度流(isocratic flow)。
直相HPLC分析：
高压液相色谱(HPLC)在直相柱上进行。使用例如流动相A(庚烷)和B(EtOH或IPA)施加线性梯度或等度流。
高分辨质谱(HRMS)：
为了精确的质量测量，HRMS在装配有LockSpray源并连接到具有PDA检测器和Acquity UPLC BEH C18柱的Acquity UPLC系统的Waters Synapt-G2质谱仪上进行。测量的质量确认在3ppm以内的元素组成。
缩写
ACN 乙腈
aq 水溶液
Atm 大气压
Boc 叔丁氧羰基
Borax 四硼酸二钠或硼酸钠或四硼酸钠
Cbz 苄氧基羰基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
dba 二苄叉基丙酮
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq.或equiv.当量
h 小时(s)
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱质谱
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱质谱
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH 甲醇
min 分钟(s)
MS 质谱
MW 微波(s)
NH4OAc 乙酸铵
NMR 核磁共振
ox 氧化
psi 每平方英寸磅
quant. 定量
RCM 闭环复分解
r.t. 室温，即16至25℃之间
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMEDA 四甲基乙二胺
UPLC 超高效液相色谱
2-Me THF 2-甲基四氢呋喃
命名化合物：
化合物已使用CambridgeSoft MedChem ELN v2.2或ACD/Name,版本10.0或10.06,或版本12.01(来自Advanced Chemistry Development,Inc.(ACD/Labs),Toronto ON,Canada,www.acdlabs.com的软件)或Lexichem,版本1.9，来自OpenEye的软件来命名。
一般方法
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
实施例
以下为本发明化合物的多个非限制性实施例。
中间体1
N-叔丁基-2-氟苯磺酰胺
将叔丁胺(5.0mL，47.58mmol)滴加到冷的(0℃)2-氟苯磺酰氯(2.50mL，18.88mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，所得混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。添加水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物(4.37g，100％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(s,9H),7.34-7.38(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.64-7.70(m,1H),7.77(br.s.,1H),7.82(m,J＝7.60,7.60,1.70Hz,1H)；MS(ES-)m/z 230[M-H]-。
中间体2
N-叔丁基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-氟苯磺酰胺(18.0438g，78.01mmol)，甲磺酰胺(中间体1，11.2341g，118.10mmol)和碳酸钾(16.2806g，117.80mmol)的环丁砜(70mL)溶液的混合物在150℃下加热72h。添加水，所得固体通过过滤除去。水相用盐酸(2M)中和(pH～7.5)，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水、水/盐水(1:1)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱60％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(17.22g，72.0％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(s,9H)3.17(s,3H)7.32(s,1H)7.60-7.71(m,2H)7.89(d,J＝7.88Hz,1H)8.01(s,1H)8.72(s,1H)。
中间体3
4-氯-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛
在0℃下，将叔丁基二甲基氯硅烷(1.426mL，7.66mmol)添加至4-氯-2-羟基苯甲醛(1.0g，6.39mmol)和咪唑(0.652g，9.58mmol)的DMF(15mL)溶液中。使反应混合物达到室温并搅拌72小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱使用25％的EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(1.1g，64％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.26-0.38(m,6H)1.03(s,10H)6.89(d,1H)7.04(dd,1H)7.76(d,1H)10.39(s,1H)。
中间体4
(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)甲醇
在500mL圆瓶中，将2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯甲醛(26.5g，97.85mmol)溶解在无水甲醇(170mL)中，并将溶液用丙酮-干冰浴冷却至-20℃。添加少量硼氢化钠(4.44g，117.42mmol)，保持温度在-20℃。搅拌混合物，直至随着冰浴终止(2h)而达到室温。通过添加饱和氯化铵溶液使反应淬灭。通过蒸发溶剂将体积减少到1/3。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分层，水层再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，所得液体在室温下真空干燥，得到标题化合物(24.9g，93％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.22(s,6H)0.97(s,9H)4.45(d,2H)5.13(t,1H)6.78(d,1H)7.03(dd,1H)7.38(d,1H)。
中间体5
[2-(溴甲基)-5-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷
在氩气氛围下，在30分钟内将溶解在DMF(20mL)中的(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)甲醇(3.72g，13.63mmol)滴加到溴(0.734mL，14.32mmol)(+额外的液滴加以保持溶液持久的微红色色调)和三苯基膦(3.75g，14.32mmol)的DMF(60mL)溶液的冷的0℃的混合物中。添加水，混合物用EtOAc萃取。有机相用10％Na2S2O2水溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱20％EtOAc的庚烷溶液+0.5％TEA纯化，得到标题化合物(4.4g，％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.31-0.35(m,6H)1.04-1.11(m,10H)4.45-4.52(m,2H)6.78-6.85(m,1H)6.90-6.96(m,1H)7.23-7.30(m,1H)。
中间体6
N-叔丁基-2-({[2-(6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯环己基-1,5-二烯-1-基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺
在-78℃下用二异丙基氨基锂(23.83mL，47.66mmol)处理N-叔丁基-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺(4.56g，14.89mmol)的溶液。10分钟后，在1小时内滴加[2-(溴甲基)-5-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(5.0g，14.89mmol)的THF(4mL)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌2小时。用盐水使反应混合物淬灭并添加乙酸乙酯。分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱12-25％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(5.4g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.27(m,6H)0.90(s,9H)1.07(s,9H)2.92-3.01(m,2H)3.39-3.52(m,2H)6.78(d,1H)6.96(dd,1H)7.19(d,1H)7.31(t,1H)7.54-7.64(m,1H)7.64-7.70(m,1H)7.88(d,1H)7.99(s,1H)8.77(s,1H)；MS(ES-)m/z 559,561,563[M-H]-。
中间体7
N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺
在0℃下，将四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液)(0.727mL，0.73mmol)缓慢添加到N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.340g，0.61mmol)的THF(10mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌2小时，通过添加饱和盐水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱30-50％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(0.192g，71％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.15(m,11H)2.89-2.96(m,2H)3.46-3.54(m,2H)6.75(dd,1H)6.77(d,1H)7.08(d,1H)7.30(t,1H)7.55-7.65(m,1H)7.65-7.73(m,1H)7.89(d,1H)8.02(s,1H)8.78(s,1H)10.04(s,1H)；MS(ES-)m/z 445,447,449[M-H]-。
中间体8
2-(2-氰基苯基)乙基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(0.184ml，2.38mmol)添加到冷的0℃的2-(2-羟乙基)苄腈(0.175g，1.19mmol)和三乙胺(0.380ml，2.73mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和饱和Na2CO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(0.327g，122％)。标题化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.98(s,3H)3.31(t,2H)4.51(t,2H)7.38-7.46(m,2H)7.59(td,1H)7.69(dd,1H)。
中间体9
2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(0.208ml，2.69mmol)添加到冷的0℃的2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙醇(0.236g，1.35mmol)和三乙胺(0.431ml，3.10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。使反应混合物达到室温并搅拌3小时。反应混合物用水和饱和Na2CO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压下除去溶剂，得到标题化合物(0.348g)(102％)，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.75(s,3H)3.36(t,2H)3.81(s,3H)4.55(t,2H)6.51-6.56(m,1H)6.99(d,1H)7.10(d,1H)7.15-7.22(m,1H)7.24-7.27(m,1H)。
中间体10
N-叔丁基-2-[({2-[4-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺
在r.t.下，将碳酸钾(0.038g，0.28mmol)和(2-溴乙基)苯(0.021mL，0.15mmol)添加到N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}-氨基)苯磺酰胺(0.062g，0.14mmol)的DMF(5mL)溶液中。反应物搅拌过夜。添加另外的(2-溴乙基)苯(0.021mL，0.15mmol)和碳酸钾(0.042g，0.31mmol)，反应混合物在r.t.下搅拌5天。添加另一部分(2-溴乙基)苯(0.120mL，0.14mmol)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物在50℃下加热过夜，然后在90℃下加热5小时，然后冷却至室温。随后将产物混合物与第二批合并，从碳酸钾(0.088g，0.63mmol)和(2-溴乙基)苯(0.077ml，0.56mmol)开始，将其在r.t.下添加到N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.063g，0.14mmol)的DMF(5ml)溶液中。反应物在50℃下搅拌过夜，在90℃下加热5h，然后冷却至室温。合并两批，通过硅藻土塞过滤。滤液用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱25-33％EtOAc的庚烷溶液，得到标题化合物(59.2mg，38％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.08-1.15(m,10H)2.82-2.97(m,4H)3.41-3.48(m,2H)4.12(t,2H)6.89(dd,1H)7.00(d,1H)7.13(d,1H)7.17-7.22(m,1H)7.24-7.33(m,5H)7.57-7.64(m,1H)7.64-7.71(m,1H)7.89(dd,1H)8.04(s,1H)8.80(s,1H)；MS(ES-)m/z 549,551,553[M-H]-。
中间体11
N-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺
在微波小瓶中装入N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)-乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(206mg，0.46mmol)，碳酸铯(300mg，0.92mmol)，2-甲氧基苯乙基溴(0.146mL，0.92mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。小瓶封盖并在微波炉中在110℃下加热30分钟。添加更多的碳酸铯(300mg，0.92mmol)和2-甲氧基苯乙基溴(0.146mL，0.92mmol)，混合物使用MW在110℃下加热30分钟。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用1/2饱和盐水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(78mg，29.1％)；MS(ES-)m/z 579,581[M-H]-。
中间体12
N-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺
在微波小瓶中装入N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]-磺酰基}氨基)苯磺酰胺(203mg，0.45mmol)，碳酸铯(296mg，0.91mmol)，3-甲氧基苯乙基溴(0.143mL，0.91mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。将小瓶封盖并在110℃下使用MW加热3小时。添加另外的碳酸铯(296mg，0.91mmol)，混合物在110℃下使用MW加热2小时。添加另外2当量的3-甲氧基苯乙基溴(0.143mL，0.91mmol)，混合物在110℃加热30分钟。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用1/2饱和盐水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压下蒸发溶剂。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(62.0mg，23.49％)；MS(ES-)m/z 579,581[M-H]-。
中间体13
N-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.451g，1.01mmol)和4-甲氧基苯乙基甲磺酸酯[CAS 73735-36-1](0.325g，1.41mmol)溶于乙腈(10ml)，添加碳酸钾(0.195g，1.41mmol)。混合物在75℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，粗产物用EtOAc稀释，有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱12-50％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(0.207g，35％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.10(s,9H)2.80(t,2H)2.87-2.98(m,2H)3.40-3.51(m,2H)3.65-3.75(m,3H)4.07(t,2H)6.77-6.86(m,2H)6.88(dd,1H)6.99(d,1H)7.13(d,1H)7.17(d,2H)7.29(t,1H)7.56-7.64(m,1H)7.65-7.71(m,1H)7.89(d,1H)8.04(s,1H)8.81(s,1H)；MS(ES-)m/z 579,581,583[M-H]-。
中间体14
N-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(2-氰基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺
标题化合物从N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.322g，0.72mmol)和2-氰基苯乙基甲磺酸酯(0.325g，1.44mmol)的乙腈(10ml)溶液和碳酸钾(0.140g，1.01mmol)开始，按照以上中间体13的方法来制备。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱12-50％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(0.039g，9.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.04-1.14(m,9H)2.85-2.97(m,2H)3.15(t,2H)3.37-3.44(m,2H)4.22(t,2H)6.90(dd,1H)7.03-7.07(m,1H)7.13(s,1H)7.25-7.34(m,1H)7.42(td,1H)7.55(d,1H)7.58-7.66(m,3H)7.79(dd,1H)7.88(d,1H)8.02(s,1H)8.78(s,1H)；MS(ES-)m/z 547,576,578[M-H]-。
中间体15
N-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(3-氰基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺
标题化合物从溶解在乙腈(10ml)中的N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.357g，0.80mmol)和3-氰基苯乙基甲磺酸酯[CAS 655250-92-3](0.360g，1.6mmol)和碳酸钾(0.155g，1.12mmol)开始，按照上述中间体13的方法来制备。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱12-50％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(0.081g，17.6％)。NMR非常难以分析。MS(ES-)m/z 547,576,578[M-H]-。
中间体16
N-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.3g，0.67mmol)和2-(4-氰基苯基)乙基甲磺酸酯[CAS 119744-42-2](0.227g，1.01mmol)溶于乙腈(10mL)中，并添加碳酸钾(0.139g，1.01mmol)。混合物在75℃下搅拌过夜。更多的4-氰基苯乙基甲磺酸酯(0.57g，2.53mmol)的乙腈(1mL)溶液并继续加热6小时。反应物加热至100℃6小时。溶剂用EtOAc稀释，有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱0-50％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(0.257g，66.5％)；MS(ES-)m/z574,576,577[M-H]-.MS(ES-)m/z 574[M-H]-。
中间体17
N-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺(0.243g，0.54mmol)和2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基甲磺酸酯(0.345g，1.36mmol)溶于乙腈(10ml)中，并添加碳酸钾(0.105g，0.76mmol)。混合物在75℃下搅拌过夜。减压下蒸发溶剂，粗产物用EtOAc稀释，有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱17-50％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(0.103g，31％)。MS(ES-)m/z 602,604,606[M-H]-。
中间体18
N-叔丁基-2-{[(2-{4-氯-2-[2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)乙氧基]苯基}乙基)磺酰基]氨基}苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯砜(273mg，0.61mmol)和2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)乙基甲磺酸酯[CAS139122-21-7](0.273g，0.61mmol)溶于乙腈(10mL)中，并添加碳酸钾(0.234g，0.92mmol)。混合物在75℃下搅拌过夜。反应加热6小时。升温至100℃，继续加热6小时。反应混合物用EtOAc稀释，有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱0-50％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(0.060g，16％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(s,9H),2.82(t,J＝6.78Hz,2H),2.91-2.98(m,2H),3.44-3.55(m,4H),4.14(t,J＝6.78Hz,2H),6.68(d,J＝7.57Hz,1H),6.84(d,J＝7.57Hz,1H),6.90(dd,J＝8.20,1.89Hz,1H),7.03(d,J＝1.89Hz,1H),7.05-7.18(m,2H),7.30(t,J＝7.57Hz,1H),7.59-7.70(m,2H),7.90(dd,J＝7.88,1.26Hz,1H),8.05(s,1H),8.81(s,1H),10.36(s,1H)；MS(ES-)m/z 604,606,607[M-H]-。
实施例1
2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(0.058g，0.11mmol)溶于2,2,2-三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中并搅拌5h。反应混合物与甲苯共蒸发，通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.033g，64％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm2.84-2.98(m,4H)3.37-3.46(m,2H)4.13(t,2H)6.88(dd,1H)7.00(d,1H)7.13(d,1H)7.17-7.24(m,1H)7.24-7.36(m,5H)7.55-7.69(m,2H)7.81-7.95(m,3H)8.95(s,1H)；MS(ES-)m/z493,495,497[M-H]-。
实施例2
2-(2-(4-氯-2-(2-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺
向N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(2-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(77mg，0.13mmol)中添加三氟乙酸(1mL，13.06mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，随后与甲苯(1mL)共蒸发。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(39.0mg，56.1％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.84-2.94(m,4H)3.43(m,2H)3.81(s,3H)4.05(t,2H)6.83-6.90(m,2H)6.96(d,1H)7.03(d,1H)7.13(d,1H)7.21(m,2H)7.31(t,1H)7.57-7.66(m,2H)7.84(s,2H)7.88(d,1H)8.95(s,1H)；MS(ES-)m/z 523,525[M-H]-。
实施例3
2-(2-(4-氯-2-(3-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺
向N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(3-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(61mg，0.10mmol)中添加三氟乙酸(1mL，13.06mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，随后与甲醇共蒸发。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(32.0mg，58.1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.85(t,2H)2.92(m,2H)3.42(m,2H)3.73(s,3H)4.13(t,2H)6.77(dd,1H)6.82-6.90(m,3H)7.00(d,1H)7.14(d,1H)7.18(t,1H)7.30(t,1H)7.57-7.65(m,2H)7.83-7.90(m,3H)8.94(s,1H)；MS(ES-)m/z 523,525[M-H]-。
实施例4
2-(2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(0.207g，0.36mmol)溶于三氟乙酸(1.5mL，19.47mmol)中，并搅拌3小时。反应混合物与甲苯共蒸发。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.079g，42％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(t,2H)2.04-2.14(m,2H)2.60(br.s.,2H)2.88(s,3H)3.24(t,2H)5.98-6.08(m,3H)6.15(d,1H)6.30(d,1H)6.35(d,2H)6.43-6.55(m,1H)6.78(d,1H)6.79-6.87(m,1H)6.97-7.10(m,3H)8.13(s,1H)；MS(ES-)m/z 523,525,527[M-H]-。
实施例5
2-(2-(4-氯-2-(2-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(2-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(37.0mg，0.06mmol)溶于三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中，并搅拌4小时。反应混合物与甲苯共蒸发。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.020g，59％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm2.83-2.95(m,2H)3.14-3.19(m,2H)3.35(br.s.,2H)4.23(t,2H)6.89(dd,1H)7.01-7.17(m,2H)7.30(br.s.,1H)7.41(td,1H)7.51-7.67(m,4H)7.78(dd,1H)7.80-7.93(m,3H)8.92(s,1H)；m/z 518,520,522[M-H]-。
实施例6
2-(2-(4-氯-2-(3-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(3-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(0.079g，0.14mmol)溶于三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)中，并搅拌4小时。反应混合物与甲苯共蒸发。通过制备HPLC纯化粗产物，得到(0.025g，36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm2.83-2.92(m,2H)2.96(t,2H)3.36-3.44(m,2H)4.18(t,2H)6.89(dd,1H)7.02(d,1H)7.13(d,1H)7.30(t,1H)7.44-7.52(m,1H)7.57-7.65(m,3H)7.68(d,1H)7.78(s,1H)7.81-7.94(m,3H)8.93(s,1H)；MS(ES-)m/z 518,520,522[M-H]-。
实施例7
2-(2-(4-氯-2-(4-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺
将三氟乙酸(1mL，0.45mmol)添加到N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(4-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(0.257g，0.45mmol)中，并将混合物搅拌2小时，然后蒸发。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.042g，18％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.83-2.91(m,2H),3.00(t,J＝6.31Hz,2H),3.35-3.43(m,2H),4.18(t,J＝6.46Hz,2H),6.89(dd,J＝7.88,1.89Hz,1H),7.01(d,J＝1.58Hz,1H),7.12(d,J＝8.20Hz,1H),7.31(t,J＝7.25Hz,1H),7.48(d,J＝7.88Hz,2H),7.57-7.68(m,2H),7.74(d,J＝8.20Hz,2H),7.81-7.92(m,3H),8.95(s,1H)；MS(ES-)m/z 518,520,521[M-H]-。
实施例8
2-(2-(4-氯-2-(2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(0.100g，0.17mmol)溶于三氟乙酸(1.5mL，19.47mmol)中并搅拌3小时。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.033g，36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.85-2.95(m,2H)3.09-3.21(m,2H)3.35-3.45(m,2H)3.76(s,3H)4.19(t,2H)6.49(d,1H)6.86(dd,1H)6.90-6.98(m,2H)7.06(t,1H)7.11(d,1H)7.23-7.37(m,3H)7.51-7.66(m,2H)7.76-7.96(m,3H)8.93(m 1H)；MS(ES-)m/z 546,548,550[M-H]-。
实施例9
2-(2-(4-氯-2-(2-(2-氧代二氢吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺
将三氟乙酸(1mL，0.10mmol)添加到N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-(2-(2-氧代二氢吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(60.6mg，0.10mmol)中，并将混合物搅拌2小时，然后蒸发。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.029g，53％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.84(t,J＝6.78Hz,2H),2.88-2.98(m,2H),3.40-3.48(m,2H),3.50(s,2H),4.15(t,J＝6.94Hz,2H),6.68(d,J＝7.57Hz,1H),6.85(d,J＝7.88Hz,1H),6.90(dd,J＝8.20,1.89Hz,1H),7.03(d,J＝1.89Hz,1H),7.09(t,J＝7.72Hz,1H),7.15(d,J＝8.20Hz,1H),7.32(t,J＝7.57Hz,1H),7.57-7.70(m,2H),7.80-7.97(m,3H),8.96(s,1H),10.36(s,1H)；MS(ES-)m/z 548,550[M-H]-。
中间体19
3-(苄基硫烷基(sulfanyl))-4-硝基苯基]甲醇
将二异丙基乙胺(72mL，584mmol)和苄硫醇(39.87g，321mmol)添加到搅拌的(3-氟-4-硝基苯基)甲醇(50g，292mmol)的DMSO(250mL)溶液中。反应混合物在80℃下加热3小时，然后冷却至室温，倒入冰水中。沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤并减压下干燥，得到标题化合物(87g，108％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.20(s,2H)4.73(d,J＝4.8Hz,2H)7.30(m,4H)7.43(m,2H)7.53(d,J＝8Hz,1H)8.21(s,1H)。
中间体20
{[3-(苄基硫烷基)-4-硝基苄基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷
将[3-(苄基硫烷基)-4-硝基苯基]甲醇(87g，316mmol)，叔丁基二苯基氯硅烷(86.86g，316mmol)和咪唑(43.03g，632mmol)的无水DMF(550mL)溶液的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在水(500mL)和乙酸乙酯(2000mL)之间分层。分离有机相，用盐水(3×500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱5-10％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(148g，99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.10(s,9H)4.20(s,2H)4.74(s,2H)7.29-7.48(m,13H)7.65(d,J＝8Hz,4H)8.13(s,1H)。
中间体21
5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯磺酰氯
向搅拌的{[3-(苄基硫烷基)-4-硝基苄基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷(10g，19.67mmol)的二氯甲烷(600ml)溶液中添加甲酸(300mL)和氯化钠(18g，305.58mmol)的水(300mL)溶液。然后分批添加N-氯代琥珀酰亚胺(24g，179.07mmol)，将所得混合物剧烈搅拌约1小时，直至所有原料消耗。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(10.2g，105％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.12(s,9H)4.87(s,2H)7.43(m,6H)7.64(d,J＝8Hz,4H)7.74(d,J＝8Hz,1H)7.81(s,1H)8.18(d,J＝8Hz,1H)。
中间体22
iv)N-(叔丁基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺
在室温下，将叔丁胺(36.5mL，346mmol)滴加到搅拌的5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-硝基苯磺酰氯4(36.5g，粗品)的DCM(300mL)溶液中。所得混合物搅拌过夜，然后添加水(250mL)。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱4-12％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(18.9g，48％通过两步从{[3-(苄基硫烷基)-4-硝基苄基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷(中间体21)得到)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.10(s,9H)4.90(s,2H)7.42(m,6H)7.66(d,J＝8Hz,4H)7.74(d,J＝8Hz,1H)7.80(s,1H)8.05(d,J＝8Hz,1H)。
中间体23
2-氨基-N-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺
向搅拌的N-(叔丁基)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯磺酰胺(4.61g，8.75mmol)的溶液中添加氯化铵(2.34g，43.75mmol)，然后添加锌粉(4.61g，96mmol)。反应混合物加热回流2小时，然后冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，将残余物在二氯甲烷(100mL)和水(50mL)之间分层。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物(4.3g，99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.07(s,9H)1.19(s,9H)4.65(s,2H)4.69(s,1H)4.74(s.2H)6.71(d,J＝8.00Hz,1H)7.26(dd,J＝8.00,2.00Hz,1H)7.39(m,6H)7.67(m,4H)7.73(d,J＝2.00Hz,1H)；MS(ES+)m/z:[M+1]+497.11。
中间体24
2-[双(甲基磺酰基)氨基]-N-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺
在0℃下，将甲磺酰氯(27.6g，241mmol)滴加到搅拌的2-氨基-N-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(57g，115mmol)和三乙胺(24.4g，241mmol)的DCM(200mL)溶液的混合物中。反应混合物在0℃下搅拌半小时，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物用DCM(700mL)稀释，用水(500mL)、饱和碳酸氢钠(500mL)和盐水(500mL)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(74.9g，100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.12(s,9H)1.31(s,9H)3.57(s,6H)4.82(s,2H)5.22(s,1H)7.39(m,7H)7.60(d,1H)7.67(d,4H)8.23(d,J＝2.00Hz,1H)。
中间体25
N-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺
在室温下，将2M的NaOH水溶液(173mL，345mmol)添加到搅拌的2-[双(甲基磺酰基)氨基]-N-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(74.92g，115mmol)的THF(270mL)溶液中。所得混合物搅拌2小时，用2M盐酸中和，并用DCM(2×500mL)萃取。合并的萃取液用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(58g，88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.10(s,9H)1.23(s,9H)3.16(s,3H)4.75(s,2H)4.99(s,1H)7.63(m,5H)7.43(m,7H)7.97(d,J＝2.00Hz,1H)8.29(s,1H)；MS(ES-)m/z:573.29[M-1]-。
中间体26
N-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)乙基]磺酰基}氨基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺
在-78℃下用二异丙基氨基锂(21.45ml，42.89mmol)处理N-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[(甲基磺酰基)-氨基]苯磺酰胺(7.70g，13.40mmol)的溶液。10分钟后，在50分钟内滴加[2-(溴甲基)-5-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅烷(4.5g，13.40mmol)的THF(15mL)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后使其达到r.t.，搅拌1.5小时。用盐水使反应混合物淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱12-20％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(6.55g，59％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.17(s,6H)0.87(s,9H)1.00-1.05(m,9H)1.07(s,9H)2.93-3.05(m,2H)3.40-3.52(m,2H)4.79(s,2H),6.78(d,1H)6.96(dd,1H)7.20(d,1H)7.37-7.44(m,4H)7.44-7.49(m,2H)7.51(dd,1H)7.60-7.68(m,5H)7.98(s,1H)8.01(s,1H)8.73(s,1H)MS。
中间体27
N-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-({[2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基]磺酰基}氨基)苯磺酰胺
向冷的(0℃)N-叔丁基-2-({[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯基)-乙基]磺酰基}氨基)-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯磺酰胺(6.55g，7.89mmol)的THF(60ml)溶液中添加四丁基氟化铵(4.25ml，11.84mmol)。使反应混合物达到r.t.，搅拌1.5小时，添加更多的四丁基氟化铵(4.14ml，11.84mmol)，30分钟后再添加更多的四丁基氟化铵(4.14ml，11.84mmol)再搅拌30分钟。通过添加饱和盐水使反应混合物淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱25-50％EtOAc的庚烷溶液，然后EtOAc100％纯化，得到标题化合物(5.6g，99％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.03(s,9H)1.09(s,9H)2.88-2.99(m,2H)3.42-3.55(m,2H)4.79(s,2H)6.70-6.81(m,2H)7.08(d,1H)7.38-7.44(m,4H)7.44-7.54(m,3H)7.59-7.69(m,5H)8.01(d,2H)8.74(s,1H)10.06(s,1H)；MS(ES-)m/z 713,715,717[M-H]-。
中间体28
N-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺
将N-叔丁基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-2-(2-(4-氯-2-羟基苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺(1.2g，1.68mmol)，碳酸铯(2.459g，7.55mmol)和(2-溴乙基)苯(1.031mL，7.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液的混合物在MW中在110℃下加热1小时30分钟。蒸发溶剂，将粗产物溶于水/乙酸乙酯中。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用1/2饱和盐水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱5-50％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(0.940g，68.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.02(s,9H)1.10(s,9H)2.84(t,2H)2.89-2.95(m,2H)3.40-3.45(m,2H)4.11(t,2H)4.73(s,2H)6.89(dd,1H)7.00(d,1H)7.12-7.19(m,2H)7.23(d,4H)7.38-7.43(m,4H)7.44-7.52(m,3H)7.59-7.65(m,5H)8.01-8.05(m,2H)8.76(s,1H)；MS(ES-)m/z817,819[M-H]-。
N-叔丁基-2-[({2-[4-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]-5-(羟基甲基)苯磺酰胺
将四丁基氟化铵(1M的THF溶液)(4.59mL，4.59mmol)添加到N-叔丁基-5-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-[({2-[4-氯-2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}磺酰基)氨基]苯磺酰胺(0.94g，1.15mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将粗产物溶于乙酸乙酯中。有机相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱法使用梯度洗脱5-100％EtOAc的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(0.565g，85％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(s,9H)2.86-2.94(m,4H)3.38-3.43(m,2H)4.12(t,2H)4.48(d,2H)5.39(t,1H)6.89(dd,1H)7.00(d,1H)7.12(d,1H)7.18-7.22(m,1H)7.25-7.28(m,4H)7.51(dd,1H)7.62(d,1H)7.87-7.88(m,1H)7.99(s,1H)8.75(s,1H)；MS(ES-)m/z579.58[M-H]-。
实施例10
2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亚磺酰氨基)-5-(羟基甲基)-苯磺酰胺
将N-叔丁基-2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亚磺酰氨基)-5-(羟基甲基)苯磺酰胺(372mg，0.64mmol)溶于三氟乙酸(1.5mL，19.47mmol)中，并搅拌2.5小时。使反应混合物与甲苯共蒸发。通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.024g，7.2％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,4H)3.35-3.46(m,2H)4.13(t,2H)4.47(d,2H)5.39(br.s.,1H)6.88(dd,1H)7.00(d,1H)7.12(d,1H)7.17-7.23(m,1H)7.28(d,5H)7.51(d,1H)7.60(d,1H)7.82(m,2H)7.86(m 1H)8.89(m,1H)；MS(ES-)m/z 523,525,527[M-H]-。
生物分析
用于测定生物活性的分析
前列腺素E合酶活性的抑制
在微粒体前列腺素E合酶分析和全细胞分析中对作为微粒体前列腺素E合酶活性的抑制剂的化合物进行测试。这些分析测量前列腺素E2(PGE2)的合成，其被视为对前列腺素E合酶活性的测量。微粒体前列腺素E合酶生物化学分析使用以微粒体制剂形式的微粒体前列腺素E合酶-1。微粒体的来源例如可以是白细胞介素-1β-刺激的人A549细胞(其表达人mPGES-1)或用编码人mPGES-1cDNA的质粒转染的Sf9细胞。
全血分析[由Patrignani,P.et al,Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,1994,vol.271,pp 1705-1712描述]用作测试化合物的全细胞分析。全血提供了富含蛋白质和细胞的环境，用于研究例如前列腺素合酶抑制剂等抗炎化合物的生化功效。为了研究这些化合物的抑制活性，通常用脂多糖(LPS)刺激人血用16小时以诱导mPGES-1表达，然后产生的PGE2的浓度通过竞争性免疫分析(均相时间分辨荧光，HTRF)来测量，读取用于评价对mPGES-1依赖性PGE2产生的有效性。
微粒体前列腺素E合酶生物化学分析
将试验化合物的溶液添加到稀释的含有人mPGES-1的微粒体制剂中，并在磷酸钾缓冲液(pH6.8)中用辅助因子谷胱甘肽(GSH)预孵育15分钟。不含试验化合物的相应溶液用作阳性对照，而不含试验化合物且不含微粒体的相应溶液用作阴性对照。然后通过添加有机溶液(无水乙腈)中的底物PGH2来开始酶反应。
酶反应的典型反应条件如下：试验化合物：从60μM至0.002μM，或在阳性和阴性对照中为零；磷酸钾缓冲液pH 6.8：50mM；GSH：2.5mM；含有mPGES-1的微粒体：2μg/mL(样品和阳性对照)或0μg/mL(阴性对照)；PGH2：10.8μM；乙腈：7.7％(v/v)；DMSO：0.6％(v/v)。1分钟后，反应通过添加氯化铁和柠檬酸盐(最终浓度分别为7mM和47mM)的酸性溶液(pH 1.9)来终止，由此将PGH2隔离(PGH2被主要还原为通过后续的PGE2检测步骤检测不到的12-羟基十七碳三烯酸(12-HHT))。然后所得溶液通过添加磷酸钾缓冲液来进行pH中和，然后将所得溶液的等分液稀释在含有0.2％BSA(w/v)的弱磷酸钾缓冲液(50mM，pH6.8)中。[摘自Jacobsson et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1999,vol.96,pp.7220–7225]。形成的PGE2通过使用基于HTRF的商购试剂盒(来自Cisbio International的目录号#62PG2PEC或#62P2APEC)来定量。100％活性定义为阳性对照中的PGE2产生减去阴性对照中的PGE2产生。然后使用标准方法测定IC50值。
代表性化合物的此分析数据显示在下表中。效力表达为IC50，且所显示的值是至少n＝2的平均值。数据表明本发明化合物预期具有有用的治疗特性。
结果
实施例 mPGES(nM) hWBA(nM)
1 6.96 50.8
2 3.7 3.4
3 6.4 90.0
4 26,4 70.3
5 4.1 10.4
6 13.6 77.4
7 19.9 76.5
8 7.3 33.6
9 11.9 84.3
10 7.97 10.6
全血分析
将从人类志愿者中收集在肝素化管中的人血用100μM乙酰水杨酸孵育，以抑制组成性表达的环氧合酶(COX)-1/COX-2酶，然后用0.1μg/ml LPS刺激以诱导COX-2通路中的酶，例如COX-2和mPGES-1的表达。将100μL该血液添加到含有化合物的1μL的DMSO溶液的384孔板的孔中，化合物的最终浓度范围通常为316μM至0.01μM。萘普生用作参照化合物。将混合物在37℃下孵育16小时。血浆通过离心收集，并储存在-70℃下直至进一步分析PGE2水平。对于计算，用乙酰水杨酸，LPS和参照化合物(1mM萘普生)处理的血液代表0％活性值。用阿司匹林，LPS和DMSO处理的血液代表100％活性值。[参考文献：Patrignani,P.et al,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1994,vol.271,pp 1705-1712]。稀释在含有0.2％BSA(w/v)的弱磷酸钾缓冲液(50mM，pH6.8)中之后，形成的PGE2通过使用基于HTRF的商购试剂盒(来自Cisbio International的目录号#62PG2PEC或#62P2APEC)来定量。然后使用标准方法测定IC50值。
结果表明，新型双(磺酰胺)化合物是微粒体前列腺素E合酶-1酶的选择性抑制剂。该化合物具有改善的效力和选择性。

Claims (20)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
A是苯基或任选地包含选自O和N的一个或两个杂原子的饱和或不饱和的9元或10元环；
R1是H、卤素或-CH2OH；
R2是H、卤素、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基或-C≡C-R4；
R3是H、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或氧；和
R4是C1-4烷基、C3-7-环烷基或苯基，其中苯基任选地被独立地选自C1-4-烷基、卤素、C1-4-烷氧基和氰基的一个以上的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
A是苯基、吲哚基或二氢吲哚基；
R1是H或-CH2OH；
R2是H、溴、氯、氟、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基或-C≡C-R4；
R3是H、溴、氯、氟、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或氧；和
R4是C1-4烷基、C3-7-环烷基或苯基，其中苯基任选地被C1-4-烷基取代。
3.根据权利要求1或2任一项所述的式(I)的化合物，其中
A是苯基、吲哚基或二氢吲哚基；
R1是H；
R2是氯；和
R3是H、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、氰基或氧。
4.另一个实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A是苯基；
R1是H或-CH2OH；
R2是H、氯、C1-4-烷基或氟-C1-4-烷基；和
R3是H、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、氰基或氧。
5.根据权利要求1-4任一项所述的式(I)的化合物，其中A是苯基且R1是H。
6.根据权利要求1-4任一项所述的式(I)的化合物，其中A是吲哚基或二氢吲哚基且R1是H。
7.根据权利要求1-6任一项所述的式(I)的化合物，其中R2是氯。
8.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：
2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(2-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(3-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(4-甲氧基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(2-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(3-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(4-氰基苯乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；
2-(2-(4-氯-2-(2-(2-氧代二氢吲哚-4-基)乙氧基)苯基)乙基亚磺酰氨基)苯磺酰胺；和
2-(2-(4-氯-2-苯乙氧基苯基)乙基亚磺酰氨基)-5-(羟甲基)-苯磺酰胺。
9.根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
10.根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗疼痛。
11.根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗急性或慢性疼痛、伤害性疼痛或神经性疼痛。
12.根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗癌症。
13.根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗炎症。
14.根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗呼吸暂停、婴儿猝死(SID)、动脉粥样硬化、动脉瘤、高热、肌炎、阿尔茨海默氏病或关节炎。
15.一种治疗、预防调节微粒体前列腺素E合酶-1活性是有益的疾病、病症或状况，或者降低调节微粒体前列腺素E合酶-1活性是有益的疾病、病症或状况的风险的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
17.根据权利要求16所述的药物组合物的制备方法，其包括将根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
18.根据权利要求17所述的药物组合物在治疗，或用于预防和/或治疗调节微粒体前列腺素E合酶-1活性的疾病、病症或状况中的用途。
19.一种药物组合物，其包含(i)根据权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)另外的治疗剂或其药学上可接受的盐，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中另外的治疗剂选自由乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知增强剂、记忆增强剂和非典型抗精神病药组成的组。
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