EA005926B1 - Нестероидные ингибиторы воспалений - Google Patents

Нестероидные ингибиторы воспалений Download PDF

Info

Publication number
EA005926B1
EA005926B1 EA200300105A EA200300105A EA005926B1 EA 005926 B1 EA005926 B1 EA 005926B1 EA 200300105 A EA200300105 A EA 200300105A EA 200300105 A EA200300105 A EA 200300105A EA 005926 B1 EA005926 B1 EA 005926B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
hydroxy
benzoxazin
amino
fluorophenyl
Prior art date
Application number
EA200300105A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300105A1 (ru
Inventor
Штефан Ярох
Манфред Леманн
Норберт Шмез
Бернд Бухманн
Хартмут Ревинкель
Петер Дрёшер
Вернер Скубалла
Конрад Кроликивич
Хартвиг Хеннекес
Хайке Шэкке
Арндт Шоттелиус
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200300105A1 publication Critical patent/EA200300105A1/ru
Publication of EA005926B1 publication Critical patent/EA005926B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

В патенте описываются применение соединений общей формулы (I)в качестве нестероидных ингибиторов воспалений, а также способ их получения и некоторые соединения, выбранные из группы, включающей соединения такого типа.

Description

Настоящее изобретение относится к применению нестероидных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалений, к некоторым соединениям, выбранным из группы соединений такого типа, и к способу их получения.
Наряду со множеством стероидных соединений, эффективно связывающихся с глюкокортикоидным рецептором и обладающих противовоспалительным действием (глюкокортикоиды), известны нестероидные соединения, которые хотя и связываются с глюкокортикоидным рецептором, однако способность которых подавлять воспаления до настоящего времени не была выявлена [ср. ИаШге Меб1С1п 4 (1998), стр. 92, Мо1. Рйагтасо1. 52 (1997), стр. 571]. Кроме того, имеется описание нестероидных соединений, представляющих собой производные стероидных соединений, обладающих сродством (аффинностью) к глюкокортикоидному рецептору и проявляющих, как предполагают, опосредованное рецептором противовоспалительное действие [1оигп. Меб. СНет. 36 (1993), сс. 3278-3285]. Вместе с тем следует отметить, что в экспериментах на животных эти соединения не проявили никаких преимуществ по сравнению со стероидными глюкокортикоидами, иными словами, не представлялось возможным провести четкое различие между противовоспалительным действием и метаболическими эффектами, например супрессией функции надпочечников.
Из заявки ШО 98/54159 известны нестероидные соединения, обладающие высокой гестагенной активностью. В этой заявке утверждается, что предлагаемые соединения частично также проявляют свое действие по отношению к глюкокортикоидному и/или минералокортикоидному рецептору, однако какие конкретно соединения обладают такой способностью, не указывается и какие-либо данные тестирования не приводятся. Это означает, что из всей группы заявляемых в ШО 98/54159 соединений не выделены и более подробно не охарактеризованы и поэтому не могут рассматриваться как известные соединения, которые обладают как высокой гестагенной активностью, так и действием по отношению к глюкокортикоидному рецептору. С учетом же промышленной применимости предпочтительными являются соединения, отличающиеся избирательностью названных действий.
Из заявки ШО 00/32584 известны далее представляющие собой нестероидные ингибиторы воспалений фенольные производные, характеризующиеся различиями в их действии касательно противовоспалительной активности и нежелательных метаболических побочных эффектов.
Таким образом, очевидна необходимость дальнейшего усовершенствования известных из уровня техники соединений, которые обладали бы противовоспалительным действием, отличном от действия, вызывающего нежелательные побочные эффекты.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача получить новые нестероидные ингибиторы воспалений, механизм действия которых в отношении указанных различий по меньшей мере был бы таким же или более совершенным по сравнению с соединениями из уровня техники.
В соответствии с поставленной задачей были получены нестероидные соединения, эффективно связывающиеся с глюкокортикоидным рецептором и, опосредованно через эту связь, активно воздействующие на подавление воспалений. Результаты проведенных экспериментов показали, что эти соединения проявляют значительно более четкие или по меньшей мере такие же различия между противовоспалительным действием и действием, обусловливающим нежелательные эффекты, и превосходят тем самым описанные до настоящего времени нестероидные глюкокортикоиды.
Согласно настоящему изобретению для получения лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием, могут применяться следующие соединения общей формулы I
в которой К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и обозначают атом водорода, С1-С5алкильную группу или вместе с С-атомом цепи образуют 3-7-членное кольцо,
К3 обозначает прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу либо прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью фторированную С1-С5алкильную группу, А обозначает группу
(прерывистая линия обозначает место присоединения), в которой К4-К8 имеют идентичные или отличные друг от друга значения и обозначают атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, группу СООК9, где
- 1 005926
К9 представляет собой атом водорода, прямоцепочечную или разветвленную СгС5алкильную группу или бензильную группу, группу ΟΟΝΚ10, где К10 представляет собой атом водорода либо прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, группу ΝΗΚ11, где
К11 может представлять собой атом водорода, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью фторированную С1-С5алкильную группу, С1-С5ацильную группу, -ЗО2-(С1-С5)алкильную группу или необязательно замещенную галогеном либо С1-С5алкильной группой -8О2-фенильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С2-С5алкенильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С2-С5алкинильную группу, прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью замещенную атомами фтора С1-С5алкильную группу, С1-С5ацильную группу, арильную группу либо гетероарильную группу,
К4 и К5 вместе с обоими атомами углерода кольца А образуют насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, и Аг обозначает циклическую систему, выбранную из группы общих субформул 1 и 2
где радикалы Х3а, Х3Ь, X4, X6, X7 (в субформуле 1) и Υ4, Υ5, Υ7, Υ8 (в субформуле 2) имеют идентичные или разные значения и обозначают атом водорода, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу либо прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью фторированную С1-С5алкильную группу, а радикалы Х4, Х6, Х7 (в субформуле 1) или Υ5, Υ7, Υ8 (в субформуле 2) имеют, кроме того, идентичные или разные значения и обозначают атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С5алкоксигруппу или С1-С5алканоилоксигруппу, а также их рацематы или разделенные стереоизомеры и соответственно их физиологически приемлемые соли.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I благодаря наличию асимметричных центров могут быть представлены в виде различных стереоизомеров. Как рацематы, так и разделенные стереоизомеры являются объектом настоящего изобретения.
Особым объектом настоящего изобретения являются изомеры, которые вращают плоскость поляризации таким образом, что их обозначают как (+)-Соединения.
Указанные в качестве групп или радикалов заместители в соединениях общей формулы I могут иметь соответственно следующие значения.
С1-С5алкильные группы К1, К2, К3, К4, К5, К12, Хп и Υ0 могут иметь прямую или разветвленную цепь и представлять собой метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, н-пентильную, 2,2-диметилпропильную, 2-метилбутильную или 3-метилбутильную группу. Предпочтительны из них метильная или этильная группа.
Если К1 и К2 вместе с С-атомом цепи образуют 3-7-членное кольцо, то это кольцо при определенных условиях может быть замещено 1-2 атомами кислорода и представлять собой циклопропильное, -бутильное, -пентильное, -гексильное или -гептильное кольцо.
В качестве частично или полностью фторированной С1-С5алкильной группы могут рассматриваться указанные выше частично или полностью фторированные алкильные группы. Предпочтительны из них трифторметильная или пентафторэтильная группа, а в качестве частично фторированных алкильных групп предпочтительны, например, 5,5,5,4,4-пентафторпентильная или 5,5,5,4,4,3,3-гептафторпентильная группа. К наиболее предпочтительным относятся трифторметильная группа и пентафторэтильная группа.
Заместители в фенильном кольце А независимо друг от друга могут иметь значения, указанные в формуле изобретения, и обозначать, например, атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, группу ΗΝΒ.11, где К11 может представлять собой атом водорода, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью фторированную С1-С5алкильную группу, С1-С5ацильную группу, -ЗО2-(С1-С5)алкильную группу или необязательно замещенную галогеном либо С1-С5алкильной группой -ЗО2-фенильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С2-С5алкенильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С2-С5алкинильную группу, прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью замещенную атомами фтора С1-С5алкильную группу, С1-С5ацильную группу, арильную группу либо гетероарильную группу.
Предпочтительны фенильные кольца А, которые несут от 1 до 3 заместителей, отличных от водорода.
- 2 005926
Кроме того, К4 и К5 вместе с обоими атомами углерода кольца А могут образовывать насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, такое, например, как индан, нафталин, тетрагидронафталин или бензоциклогептан.
Объектом изобретения является применение соединений общей формулы I, в которой К4-К8 имеют идентичные или отличные друг от друга значения и обозначают атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, группу
СООК9, где К9 представляет собой атом водорода, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу или бензильную группу, группу СОИК10, где К10 представляет собой атом водорода либо прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, группу ИНК11, где К11 может представлять собой атом водорода, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью фторированную Ц-С5алкильную группу, С1-С5 ацильную группу, -§О2-(С1-С5)алкильную группу или необязательно замещенную галогеном либо С1-С15 алкильной группой -§О2-фенильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С2-С5алкенильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С2-С5алкинильную группу, прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью замещенную атомами фтора С1-С5алкильную группу, С1-С5ацильную группу, арильную группу либо гетероарильную группу.
Понятием атом галогена или галоген обозначают атом фтора, хлора, брома или иода. Предпочтительными являются атом фтора, хлора или брома.
В качестве С2-С5алкенильной группы могут рассматриваться среди прочих винильная, двузамещенная винильная, 1-пропенильная, 2-пропенильная, дву-либо тризамещенная 2-пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-метил-2-пропенильная, 2-метил-2-пропенильная, 1-пентенильная, 1-метил-1-бутенильная, 2-метил-1-бутенильная и 3-метил-1-бутенильная группа. Предпочтительны алкенильные группы, которые в положении 1 либо 2 несут двойную связь. В качестве заместителей винильной группы или пропенильной группы приемлемы прежде всего метильная или этильная группа.
Под С2-С5алкинильной группой подразумеваются, например, этинильная, 1-пропинильная, 2пропинильная, 1-бутинильная, 2-бутинильная, 3-метил-1-бутинильная, 4-метил-1-бутинильная и 1пентинильная группа. Предпочтительны алкинильные группы, которые в положении 1 либо 2 несут тройную связь.
Под С1-С5ацильной группой имеются в виду, например, формильная, ацетильная, пропионильная, н-бутироильная, 2-метилпропионильная, н-валероильная, 2-метилбутироильная, 3-метилбутироильная и пивалоильная группа.
Под сульфонил(С1-С5)алкильной группой К11 имеются в виду среди прочих метилсульфонильная и этилсульфонильная группа.
В качестве необязательно замещенной галогеном или С1-С5алкильной группой сульфонилфенильной группы К11 можно назвать, например, 2-хлор(фенилсульфонил), З-хлор(фенилсульфонил), 4-хлор (фенилсульфонил), 2-метил(фенилсульфонил), 3-метил(фенилсульфонил) и 4-метил(фенилсульфонил). Сульфонильная группа своей свободной валентностью связана с атомом азота группы ИНК11.
Понятием арил обозначают фенильную группу либо замещенную фенильную группу.
В качестве заместителей арильной группы могут рассматриваться атомы галогена, циано-, нитро-, С1-С5алкокси-, амино-, гидрокси-, карбокси- и С1-С5алканоильные группы, разветвленные и прямоцепочечные С1-С5алкильные группы, разветвленные и прямоцепочечные С1-С5алкильные группы, которые могут быть частично либо полностью фторированы.
Понятие гетероарил включает 5- и 6-членные ароматические гетероциклические кольца, которые могут содержать в кольце еще от 1 до 3 гетероатомов из группы, включающей кислород, азот и серу. Предпочтительными являются 5-членные гетероциклические кольца. В первую очередь следует назвать фурил, тиенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, оксадиазолил и имидазолил.
Гетероарильные группы необязательно могут быть замещены разветвленными либо прямоцепочечными С1-С5алкильными группами, разветвленными либо прямоцепочечными С1-С5алкильными группами, которые могут быть фторированы, и/или атомами галогена.
Возможные для использования в качестве радикалов Х и Υο гидроксильные группы при определенных условиях могут быть представлены в виде поясняемых ниже простых или сложных эфиров.
В качестве С1-С5алкильной группы, используемой для этерификации гидроксильных групп с образованием простых эфиров, могут рассматриваться указанные выше алкильные группы, прежде всего метильная или этильная группа.
В качестве С1 -С5алканоильной группы, используемой для этерификации гидроксильных групп с образованием сложных эфиров, могут рассматриваться формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная либо изовалерильная и пивалоильная группа, предпочтительна из которых ацетильная группа.
В качестве С1-С5ацильной группы, используемой для этерификации гидроксильных групп с образованием сложных эфиров, можно назвать, например, указанные выше алканоильные группы, предпочти- 3 005926 тельно уже упомянутую ацетильную группу, или бензоильную, толуоильную, фенилацетильную, акрилоильную, циннамоильную и циклогексилкарбонильную группу.
В качестве С1-С5алканоилоксигруппы, указанной как одно из значений Х4, Х6, Х7, Υ4, Υ5, Υ7 или Υ8, может рассматриваться формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси- или изовалерилоксигруппа, предпочтительна из них ацетоксигруппа.
К предпочтительным относятся соединения, где Аг представляет собой соединение субформулы 2, а Υ4 обозначает метильную группу. Особенно предпочтительны соединения, в которых Аг представляет собой соединение субформулы 2, Υ обозначает метильную группу, а остальные заместители Υ5, Υ7 и Υ8 обозначают водород.
Нестероидные соединения как таковые со смешанным профилем гестагенной и андрогенной активности с различной степенью проявления каждого из этих свойств являются объектом изобретения в заявке Ж.) 98/54159. Применяемые согласно настоящей заявке для получения лекарственных средств с противовоспалительным действием соединения общей формулы I по п.1 подпадают под объем представленной в Ж.) 98/54159 общей формулы, однако в указанной заявке они не выделены в качестве предпочтительной группы и не раскрыты. Тем самым согласно настоящей заявке они являются новыми и благодаря их, как было установлено, выраженному противовоспалительному действию, отличному от действия, обусловливающего нежелательные метаболические и иные эффекты, отвечают требованиям изобретательской деятельности.
Согласно настоящему изобретению под нежелательным действием, соответственно нежелательными эффектами имеются в виду действие, связанное с метаболизмом, а также связывание с другими стероидными рецепторами.
Хотя представленные ниже поименно соединения общей формулы I и подпадают, как указано выше, под объем приведенной в заявке Ж.) 98/54159 общей формулы, тем не менее они конкретно в ней не описаны и не раскрыты. Тем самым они являются новыми и благодаря их, как было установлено, выраженному противовоспалительному действию, отличному от действия, обусловливающего нежелательные побочные эффекты, отвечают требованиям изобретательской деятельности. Поэтому данные соединения как таковые также являются объектом настоящего изобретения, и их перечень приводится ниже.
Название этих соединений можно пояснить на следующем примере:
г
91 κι Е К2 ,Е
Н5. 5 х У 3 Л Ж I 4
3
I НО I |
\ Жж О жж О 2
Ή8 ίΙ1
К7 О
6-[4-(2-хлор-3-К5-4-В6-5-К7-6-К8-фенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Объектом настоящего изобретения являются, в частности, следующие конкретные соединения:
5- [4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
6- [4-(2-хлор-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
5- [4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
6- [4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
5- [4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
6- [4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-бром-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1 он, (-)-6-[4-(индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он, (+)-6-[4-(индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(5-фтор-2-винилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(5-фтор-2-винилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
- 4 005926 (+)-6-[4-(5-фтор-2-винилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он, б-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфенил)валероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он, (-)-6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфенил)валероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфенил)валероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-бром-3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] -4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-бром-3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-
2.3- бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-бром-3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-
2.3- бензоксазин-1 -он,
6-[4-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-циано-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-этенил-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-этил-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(5-фтор-2-фенилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-{5-фтор-2-(фуран-2'-ил)фенил}-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
6-[4-(2-бром-3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1он, (+)-6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он,
6-[4-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3-бензоксазин1-он, (-)-6-[4-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2 -хлор-4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил] амино -4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2 -хлор-6-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил] амино -4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
- 5 005926
6-[4-(2,3-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он, (-)-6-[4-(2,3-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он, (+)-6-[4-(2,3-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он, (-)-6-[4-(2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилгексаноиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилгексаноиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2,3,5 -трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4 -метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3,5-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
- 6 005926 (+)-6-[4-(2,3,5-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он,
6-[4-(2,3,4-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он, (-)-6-[4-(2,3,4-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3,4-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он, (-)-6-[4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
- 7 005926
6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
- 8 005926 (-)-6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил] амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил] амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил] амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил] амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[3-{1-(2-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[3-{1-(2-фторфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2,5-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2,5-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,5-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
- 9 005926 (+)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
6-[3-{1-(2-бромфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-бромфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-бромфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[2-гидрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[2-гидрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[2-гидрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
5- [4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (-)-5-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (+)-5-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
6- [4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
5-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (-)-5-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (+)-5-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
5- [4-(5-фтор-2-мезиламинофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (-)-5-[4-(5-фтор-2-мезиламинофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (+)-5-[4-(5-фтор-2-мезиламинофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
6- [4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Особо следует отметить согласно настоящему изобретению вышеприведенные 2,3-бензоксазин-1оны. Еще одним объектом настоящего изобретения являются вышеприведенные соединения, 2,3бензоксазин-1-он которых несет в положении 3 метильную группу.
В тех случаях, когда соединения общей формулы I представлены в виде солей, такими солями могут быть, например, гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, пивалаты, малеаты, фумараты, тартраты, бензоаты, мезилаты, цитраты или сукцинаты.
Если соединения по изобретению представлены в виде рацемических смесей, то их с помощью хорошо известных специалистам методов разделения рацематов можно разделять с получением чистых, оптически активных форм. Так, например, рацемические смеси можно разделять на чистые изомеры
- 10 005926 хроматографией на носителе, который сам является оптически активным (СШКАБРАК ΆΏ®). Возможен и иной подход, а именно, свободную гидроксильную группу в рацемическом соединении общей формулы I можно этерифицировать оптически активной кислотой и полученные сложные диастереоизомерные эфиры разделять путем фракционированной кристаллизации или хроматографическим путем и разделенные эфиры омылять соответственно до оптически чистых изомеров. В качестве оптически активной кислоты можно использовать, например, миндальную кислоту, камфорсульфоновую кислоту или винную кислоту.
Способ получения соединений по изобретению
Предлагаемые в изобретении соединения можно получать, если исходя из коммерчески доступного или получаемого по известным методам фенильного соединения выстраивать цепь С(К1)(К2)-СН2С(ОН)(К3)-В-ХН-Лг, при этом на последней стадии вводят радикал К или при образовании амидной связи Β-ΝΗ-Аг вводят циклическую систему формул (1) либо (2) (т.е. Аг).
При необходимости соединения, которые получали с помощью одного из описанных ниже способов и в которых А представляет собой замещенное ароматическое кольцо, могут избирательно замещаться у этого ароматического остатка. В качестве примеров осуществления указанного способа можно назвать каталитическое гидрирование многократных связей, нитрирование и галогенирование. Галогено- и нитрозамещение создают, кроме того, возможность для получения других модификаций. Так, в частности, арилбромиды по известной специалистам технологии можно подвергать в присутствии палладиевых катализаторов взаимодействию с реагентами бора, олова или цинка. Нитросоединения можно восстанавливать до анилиновых производных, например, путем гидрогенолиза либо с помощью металлов, таких, как железо или цинк. Анилиновые производные после диазотирования можно подвергать известным образом дальнейшему превращению, например по реакции Зандмейера.
(А) α-Кетокарбоновую кислоту общей формулы II
в которой А, К1 и К2 имеют значения, указанные для формулы I, либо в необязательно этерифицированном виде подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III (К12)з§1К3 (III), в которой К3 имеет значения, указанные для общей формулы I, а К12 обозначает С1-С5алкильную группу, в присутствии соответствующего катализатора или с алкилметаллическим соединением, например реактивом Гриньяра или алкиллитием, с получением соединения формулы IV
при этом в качестве катализатора могут использоваться фторидные соли или основные соединения, такие как карбонаты щелочных металлов Доит. Ат. Сйет. 8ое. 111 (1989), с. 393), при необходимости сложный эфир снова расщепляют и затем осуществляют взаимодействие с соединением общей формулы V
Αγ-ΝΗ-К13 (V), в которой К13 обозначает атом водорода или С1-С5ацильную группу, а Аг имеет значение, указанное для формулы I, после чего радикал К13 отщепляют, получая в результате соединение формулы I, либо непосредственно подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
Αγ-ΝΗ-К13 (V), в которой К13 обозначает атом водорода или С1-С5ацильную группу, а Аг имеет значение, указанное для формулы I, при необходимости после активирования кислотной функциональной группы, например путем перевода в хлорангидрид кислоты, после чего в любой последовательности отщепляют К13 и осуществляют взаимодействие с соединением общей формулы III 3 (К12)3§1К3 (III), в которой К3 и К12 имеют указанные выше значения, с получением в результате соединения формулы I. (Б) Соединение общей формулы VI
в которой А, В, К1, К2 и К3 имеют значения, указанные для формулы I, а БО представляет собой любую уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
Αγ-ΝΗ-К13 (V), в которой К13 обозначает атом водорода или С1-С5ацильную группу, а Аг имеет значение, указанное для общей формулы I, после чего радикал К13 отщепляют, получая в результате соединение формулы I.
- 11 005926
Соединение общей формулы VI можно при этом необязательно образовывать также только в виде промежуточного продукта, который в случае необходимости можно выделять либо получать его также лишь ίη кйи. Речь при этом может идти, например, о хлорангидриде кислоты, образованном в качестве промежуточного продукта из соответствующей карбоновой кислоты. В качестве уходящих групп в этих целях можно назвать, в частности, атом фтора, хлора либо брома или же, если промежуточный хлорангидрид не образуется, мезилат или тозилат.
Связывание соединений с глюкокортикоидным рецептором (ГР) анализируют с помощью рецептора, полученного рекомбинантным путем. В исследованиях связывания используют препараты цитозоля из клеток 8Г9. инфицированных рекомбинантными бакуловирусами, кодирующими ГР. В сравнении с контрольной субстанцией [3Н]-дексаметазоном сродство соединений по изобретению к ГР можно оценить как от высокого до исключительно высокого.
Кроме того, эти соединения в тесте на связывание с минералокортикоидным рецептором (МР) с использованием препаратов цитозоля из клеток 8Г9, инфицированных кодирующими МР бакуловирусами, и [3Н]-альдостерона в качестве контрольной субстанции проявляют сродство к МР.
В качестве существенного молекулярного механизма противовоспалительного действия глюкокортикоидов рассматривается опосредованное рецептором ГР подавление транскрипции цитокинов, адгезионных молекул, ферментов и иных способствующих воспалительным процессам факторов. Это подавление инициируется взаимодействием ГР с другими факторами транскрипции, например АР-1 и ΝΡ-κ-Β (соответствующую информацию см. в работе Са10, АСВ и \Уабе Е., ВюЕккаук 18 (1996), сс. 371-378).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I подавляют инициируемую липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина !Е-8 в человеческих моноцитах линии ТНР-1. Концентрацию цитокинов определяли с помощью коммерчески доступного набора для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫЗА).
Противовоспалительное действие соединений общей формулы I испытывали в эксперименте на животных - крысах и мышах - тестированием при индуцированном у них кротоновым маслом воспалении (1оит. Ехр. Меб. 182 (1995), сс. 99-108). С этой целью уши животных обрабатывали кротоновым маслом в растворе этанола (местное применение). Тестируемые соединения также при местной или системной обработке применяли либо одновременно с введением кротонового масла, либо за два часа до этого. По истечении 16-24 ч измеряли вес ушей как показатель образовавшегося воспалительного отека и определяли активность пероксидазы как показатель миграции гранулоцитов и активность эластазы как показатель миграции нейтрофильных гранулоцитов. Соединения общей формулы I подавляют, как было установлено в этом тесте, все три вышеназванных параметра воспалений как при местном, так и при системном применении.
Одним из наиболее частых нежелательных эффектов, возникающих при глюкокортикоидной терапии, является так называемый стероидный диабет [ср. Н.Е ΗαΙζ, С1исосогйсо1бе: [ттипокщкейе Сгипб1адеп, Рйагтако1од1е ипб Тйегар1егюШ1шеп, изд-во ^ккепксйаШсйе Vе^1адκдеκе1ксйай тЬН, 81ийдаг1 (1998)]. Причина такого явления обусловлена стимуляцией глюконеогенеза в печени, возникающего в результате индукции ответственных за это ферментов и действия свободных аминокислот, образующихся при распаде белков (катаболическое действие глюкокортикоидов). Ключевым ферментом катаболизма в печени является тирозинаминотрансфераза (ТАТ). Активность этого фермента можно выявить фотометрическим путем на гомогенатах печени и она может служить наглядным показателем нежелательных метаболических эффектов, обусловленных глюкокортикоидами. Для выявления индукции ТАТ животных через 8 часов после введения тестируемых соединений умерщвляют, печень удаляют и активность ТАТ определяют на гомогенате. Как было установлено при проведении указанного теста, соединения общей формулы I при применении в дозах, в которых они проявляют противовоспалительное действие, не ингибируют тирозинаминотрансферазу или ингибируют ее лишь в незначительной степени.
Резюмируя сказанное, следует отметить, что новые соединения общей формулы I по сравнению с использующимися на сегодняшний день стероидными глюкокортикоидами обладают такими важными свойствами, как:
нестероидная структура (т.е. соединения не утратили эффективности для пациентов, которых вследствие их аллергической реакции на основные стероидные структуры обычных глюкокортикоидов не представляется возможным подвергать терапии с использованием таких глюкокортикоидов [ср. М.Е. Ьик, К.А. е1-Аζйа^у, Мауо С1т. Ргос. 72 (1997), сс. 1141-1144];
примерно такая же противовоспалительная эффективность при значительно менее выраженном метаболическом действии.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I благодаря их противовоспалительному действию в сочетании с противоаллергическим, иммуносупрессивным и антипролиферативным действием могут применяться в качестве медикаментов для лечения или предупреждения следующих болезненных состояний у млекопитающих и человека. При этом под понятием заболевание имеются в виду следующие показания к применению этих медикаментов:
1) заболевания легких, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
- 12 005926 хронические обструктивные заболевания легких любого генеза, прежде всего бронхиальная астма, бронхит различного генеза, все формы рестриктивных заболеваний легких, прежде всего аллергический альвеолит, все формы отека легких, прежде всего токсический отек легких, саркоидозы и гранулематозы, прежде всего болезнь Бека,
2) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы ревматических заболеваний, прежде всего ревматоидный артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивный артрит, воспалительные заболевания мягких тканей другого генеза, симптомы артрита при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозы), травматические артриты, коллагенозы любого генеза, например системная эритематозная волчанка, склеродермия, полимиолит, дерматомиозит, синдром Шёгрена, синдром Стила, синдром Фелти,
3) аллергия, сопровождающаяся воспалительными и/или пролиферативными процессами:
все формы аллергических реакций, например отек Квинке, сенной насморк, укус насекомого, аллергические реакции на лекарства, препараты крови, контрастные вещества и т.д., анафилактический шок, крапивница, контактный дерматит,
4) воспаления стенок кровеносных сосудов (васкулит):
панартерит нодозный, артериит темпоральный, эритема нодозная,
5) кожные заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
атопический дерматит (прежде всего у детей), псориаз, красный волосяной лишай, эритематозные заболевания, вызываемые различными патогенными факторами, например облучением, химикалиями, ожогами и т. п., буллезные дерматозы, заболевания с лихенификацией, зуд (например аллергического генеза), себорейная экзема, розацеа, обыкновенная пузырчатка, многоформная экссудативная эритема, баланит, вульвит, выпадение волос, например алопеция гнездная, кожная Т-клеточная лимфома,
6) заболевания почек, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
нефротический синдром, все нефриты,
7) заболевания печени, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый цирроз печени, острый гепатит различного генеза, например вирусный, токсический, инфицированный лекарственными средствами, хронический агрессивный и/или хронический интермиттирующий гепатит,
8) заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
региональный энтерит (болезнь Крона), язвенный колит, гастрит, рефлюкс-эзофагит, гастроэнтериты другого генеза, например спру местного происхождения,
9) проктологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
анальная экзема, трещины, геморрой, идиопатический проктит,
- 13 005926
10) заболевания глаз, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический кератит, увеит, ирит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориодит, симпатическая офтальмия,
11) заболевания уха, горла, носа, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический ринит, сенной насморк, наружный отит, например обусловленный контактной экземой, инфекцией и т.п., средний отит,
12) неврологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
отек головного мозга, прежде всего отек, обусловленный опухолью, множественный склероз, острый энцефаломиелит, менингит, различные формы судорожных припадков, например молниеносные кивательные (салаамовы) судороги,
13) гематологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения,
14) онкологические заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый лимфолейкоз, злокачественная лимфома, лимфогранулематоз, лимфосаркома, множественное метастазирование, прежде всего при раке молочной железы, бронхов и простаты,
15) эндокринные заболевания, сопровождающиеся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
эндокринная орбитопатия, тиреотоксический криз, тиреоидит де Кервена, тиреоидит Хашимото, базедова болезнь,
16) трансплантация органов и тканей, реакция трансплантат против хозяина, (17) тяжелые шоковые состояния, например анафилактический шок, синдром системного воспалительного ответа (ССВО),
18) заместительная терапия при:
врожденной первичной недостаточности коры надпочечников, например, врожденном адреногенитальном синдроме, приобретенной первичной недостаточности коры надпочечников, например болезни Аддисона, аутоиммунном адреналитите, постинфекции, опухолях, метастазах и т.п., врожденной вторичной недостаточности коры надпочечников, например врожденном гипопитутитаризме, приобретенной вторичной недостаточности коры надпочечников, например постинфекционной, опухолях и т.п.,
19) рвота, сопровождающаяся воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
например рвота, обусловленная применением цитостатиков в сочетании с антагонистом 5-НТ3,
20) боли воспалительного генеза, например люмбаго.
Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут применяться для терапии и профилактики не указанных выше болезненных состояний, при которых в настоящее время используют синтетические глюкокортикоиды [см. Н.Б На!/, С1исосогйсо1бс: 1ттипо1од15с11с 6гипб1адеп, Р11агтако1ощс ииб Т11егар1епс11!Ктеп. изд-во ХУкхеп^скаГШске УепадкдекеШсйаГ! тЬН, 8!и!!даг! (1998)].
Все вышеназванные показания 1)-20) подробно описаны в публикации Н.1. На!/, С1исосогйсо1бе: 1ттипо1од15с11е 6гипб1адеп, Рйагтако1од1е ипб 1Ъегар1егюй!11шеп, изд-во У155еп5скаГ11ске Уег1ад8де8е11ксйай тЬН, 8!и!!даг! (1998).
- 14 005926
Для достижения требуемого терапевтического эффекта при лечении и предупреждении вышеназванных болезненных состояний дозировку препарата следует соответствующим образом варьировать в зависимости, например, от эффективности соединения общей формулы I, от индивидуальных особенностей пациента, от методики введения, от типа и степени тяжести заболевания, для которого предназначено данное лечение, а также в зависимости от того, применяется ли средство в профилактических или терапевтических целях.
Объектами изобретения являются далее следующие:
1) применение одного из предлагаемых соединений формулы I или их смеси для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения соответствующего заболевания;
2) способ лечения соответствующего заболевания, заключающийся в том, что пациенту вводят требуемое для него количество соединения по изобретению, которое подавляет данное заболевание;
3) фармацевтическая композиция для лечения соответствующего заболевания, содержащая в своем составе одно из соединений по изобретению или их смесь и по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество и/или носитель.
Положительных результатов при применении на животных можно ожидать в принципе, если вводить им соединение по изобретению в суточной дозировке от 1 до 100000 мкг на кг веса тела. Для человека также рекомендуется суточная доза от 1 до 100000 мкг на кг веса тела. Предпочтительна доза от 10 до 30000 мкг, более предпочтительна доза от 10 до 10000 мкг на кг веса тела. Целесообразно эту дозу назначать из расчета на несколько приемов в день. При лечении острого шока (например анафилактического шока) можно вводить разовые дозы, значительно превышающие указанные выше дозы.
Фармацевтические препараты на основе новых соединений изготавливают по обычной технологии, а именно: действующее вещество подвергают соответствующей переработке совместно с используемыми в галенике носителями, наполнителями, средствами, способствующими распаду, связующими, смачивателями, смазками, абсорбентами, разбавителями, вкусовыми добавками, красителями и т. д. и переводят в требуемую лекарственную форму. В этом отношении можно сослаться на РеттЦоп'к Рйагтасеибса1 8с1еисе, 15-е изд., изд-во Маск РиЫкЫпд Сотрапу, Бак! Реппкукаша (1980).
Для перорального применения могут назначаться таблетки, драже, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы.
При парентеральном введении возможны композиции для инъекции и инфузии.
Для внутрисуставной инъекции могут использоваться приготовленные соответствующим образом кристаллические суспензии.
Для внутримышечной инъекции могут применяться водные и масляные инъекционные растворы или суспензии и соответствующие препараты в форме депо.
Для ректального применения новые соединения могут назначаться в виде суппозиториев, капсул, растворов (например в виде клизм) и мазей, при этом возможна как системная, так и местная терапия.
Для пульмонального введения новых соединений последние могут применяться в виде аэрозолей или ингаляционных средств.
Для местного применения на глазах, а также в слуховом проходе, среднем ухе, носовой полости и околоносовых пазухах новые соединения могут использоваться в виде капель, мазей и настоек в соответствующих фармацевтических композициях.
Для наружного нанесения могут применяться композиции в виде гелей, мазей, жирных мазей, кремов, паст, пудры, молочка и настоек. Для достижения удовлетворительного фармакологического эффекта доля соединений общей формулы I в этих композициях должна составлять от 0,01 до 20%.
Объектом настоящего изобретения являются также предлагаемые соединения общей формулы I в качестве терапевтически активного вещества. Объектом изобретения являются далее предлагаемые соединения общей формулы I в качестве терапевтически активного вещества вместе с фармацевтически совместимыми и приемлемыми вспомогательными веществами и носителями. Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе одно из фармацевтически активных предлагаемых соединений или их смесь и фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объем. Синтез важных исходных продуктов, не рассматриваемый в экспериментальной части, относится к уровню техники и описан, например, в заявке АО 98/54159.
Экспериментальная часть
Пример 1. 6-[4-(5-Фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино[-4-метил-2,3-бензоксазин-1 -он.
Пример 2. 5-[4-(5-Фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид.
Получение соединений-предшественников.
2-(5-Фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионитрил.
5,25 г (5-фтор-2-метилфенил)ацетонитрила и 5,25 мл метилиодида растворяют в 70 мл диметилформамида и в течение 2,5 ч смешивают при охлаждении льдом с 2,7 г гидрида натрия (80%-ного). После
3-часовой выдержки при 0°С и 16-часовой выдержки при комнатной температуре смешивают со смесью
- 15 005926 льда с водой и этилацетатом, подкисляют 1М соляной кислотой и этилацетатную фазу промывают водой, сушат (Να28Ο4) и концентрируют. Таким путем получают 6,1 г 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионитрила в виде масла.
2-(5-Фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионовый альдегид.
6,1 г 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионитрила, растворенного в 60 мл толуола, смешивают при -70°С в течение 45 мин с 44 мл 1,2-молярного раствора диизобутилалюмогидрида в толуоле. После
4-часовой выдержки при -78°С по каплям добавляют 120 мл этилацетата. Далее смесь нагревают до комнатной температуры и трижды промывают 2н. серной кислотой и однократно водой. Этилацетатную фазу сушат (Να28Ο4) и концентрируют. После перегонки получают 5,3 г 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2метилпропионового альдегида с Гкип 120°С при давлении 0,031 гПа.
4- (5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота Раствор 8,04 мл этилового эфира 2диэтилфосфоно-2-этоксиуксусной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана смешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин с 16,5 мл 2-молярного раствора диизопропиламида лития в смеси тетрагидрофурана с гептаном и толуолом и в течение 30 мин перемешивают при 0°С. Далее при 0°С в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 5,2 г 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионового альдегида в 30 мл тетрагидрофурана.
После 20-часовой выдержки при комнатной температуре добавляют 2н. серную кислоту, экстрагируют этилацетатом, сушат (Να28Ο4) и концентрируют. Сырой продукт омыляют 100 мл 2М едкого натра. Таким путем получают 5 г кислоты, которую в течение нескольких часов при интенсивном перемешивании кипятят с обратным холодильником с 450 мл 2н. серной кислоты. После экстракции этилацетатом и промывки водой получают 4 г 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в виде желтоватого масла.
5- [4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино[фталид 950 мг 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в 15 мл диметилацетамида смешивают при -10°С с 0,322 мл тионилхлорида, в течение 30 мин перемешивают при -10°С и в течение 1 ч при 0°С и объединяют с 750 мг 5-аминофталида. После 16-часовой выдержки при комнатной температуре смешивают с 2М соляной кислотой и этилацетатом, органическую фазу промывают водой до получения нейтральной среды, сушат (\а28(')|) и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 3:2) и перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 486 мг 5-[4-(5-фтор-2метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталида с I,,., 153°С.
6- [4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично 5-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталиду с использованием 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты и 6амино-2,3-бензоксазин-1-она, Гпл 186°С.
Получение конечных соединений
6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он
514 мг 6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она в 10 мл диметилформамида при 0°С объединяют с 192 мг карбоната цезия и 0,44 мл трифторметил(триметил)силана. После 1-часовой выдержки при 0°С и 16-часовой выдержки при комнатной температуре смесь вновь охлаждают до 0°С и смешивают с 1,3 мл 1-молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После 30-минутной выдержки при 0°С добавляют 2н. серную кислоту и этилацетат, этилацетатную фазу промывают водой, сушат (Να28Ο4) и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 3:2) получают 220 мг 6-[4(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1она, Ел 175-176°С.
5-[4-(5-Фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 из 5-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2оксовалероиламино]фталида, Гпл 165-168°С. Разделение энантиомеров, полученных в примере 1.
Смесь энантиомеров, полученную в примере 1, разделяют путем хроматографии на хиральном носителе (СН1КАБРАК ΑΌ®, фирма ЭА1СЕГ) с использованием гексана/этанола (в объемном соотношении 9:1). Таким путем из 140 мг рацемата получают:
- 16 005926 (-)-6-[4-(5-фтор-2-толил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он в качестве первой фракции: 57 мг [1пл 203-204°С, αο = -92,7° (с = 0,5 в тетрагидрофуране)] и (+)-6-[4-(5-фтор-2-толил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он в качестве второй фракции: 56 мг [1пл 202-203°С].
Пример 3. 6-[4-(2-Хлор-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Получение соединений-предшественников
2-(2-хлор-5-фторфенил)-2-метилпропионитрил.
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионитрила, синтезируют 2-(2-хлор-5-фторфенил)-2-метилпропионитрил, 1кип 100°С при 0,04 гПа.
2-(2-хлор-5-фторфенил)-2-метилпропионовый альдегид.
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионового альдегида, получают 2-(2-хлор-5-фторфенил)-2-метилпропионовый альдегид, 1кип 120°С при 0,04 гПа.
4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
Аналогично методу, описанному для 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, получают 4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-2-оксовалериановую кислоту в виде масла.
6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично 5-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероила мино]фталиду из 4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты и 6-амино-2,3-бензоксазин-1-она, 1пл 198-199°С.
Получение конечного соединения
6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он
Е о
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 из 6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-2оксовалероиламино]-2,3-бензоксазин-1-она, 1пл 201-203°С.
Разделение энантиомеров, полученных в примере 3
Смесь энантиомеров, полученную в примере 3, разделяют путем хроматографии на хиральном носителе (СН1КАБРАК АБ®, фирма БА1СЕБ) с использованием гексана/этанола (в объемном соотношении 19:1). Таким путем из 190 мг рацемата получают:
(-)-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он в качестве первой фракции: 61 мг [1пл 247-249°С, αο = -74,2° (с = 0,5 в тетрагидрофуране)] и (+)-6-[4-(2-хлор-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он в качестве второй фракции: 74 мг [1пл 247-249°С].
Аналогично примеру 3 получают также соединения, представленные ниже в табл. 1-3.
Хлорзамещенные соединения
Соединение К5 Кб К7 К8 К1/К2 1пл [°С] Изомерия, соотв. [а]р
1 Н н н н СН3 169-171 рацемат
2 Н н н н СНз 198 -173,3
3 Н н н н СНз 199 (+)-форма
4 Р н н н СНз 189-192 рацемат
5 Р н н н СНз 189-192 -89,1
6 Р н н н СНз 220-223 +78,2
7 н Р н н СНз 208-209 рацемат
8 н Р н н СНз 179 -77,1
9 н Р н н СНз 181-182 +74,6
10 н н н Р СНз 222-224 рацемат
И н н н Р СНз 232-235 -110,0
- 17 005926
Соединение К5 Кб К7 К8 К1/К2 1пл [°С] Изомерия, соотв. [а]о
12 Н н н Р СНз 230-233 +106,0
13 С1 н н н СНз 228-230 рацемат
14 С1 н н н СНз 252-254 -32,8
15 С1 н н н СНз 255-256 +29,3
16 Н С1 н н СНз 249-253 рацемат
17 Н С1 н н СНз 253-255 -126,2
18 Н С1 н н СН3 252-256 (+)-форма
19 Н н С1 н СНз 210-211 -96,7
20 н н С1 н СНз 208-209 100,8
21 н Вг н н СНз 155-157 рацемат
22 н Вг н н СН3 151-152 -16,6
23 н Вг н н СН3 150-155 (+)-форма
24 он н н н СНз 235-241 -75,3
25 он н н н СНз 236-240 +76,0
Фторзамещенные соединения:
Таблица 2
Соединение К5 Кб К7 К8 К.1/К.2 Ел [°С] Изомерия, соотв. [а]о
26 Н н н н СНз 220 -85,5
27 Н н н н сн3 227 (+)-форма
28 Р н н н СНз 204 рацемат
29 Р н н н СНз 204-205 -90,3
30 Р н н н сн3 204-205 +83.0
31 н Р н н СНз 175-176 -83,8
32 Н Р н н СНз 176-177 (+)-форма
33 н н Р н СНз 174 -81,5
34 н н Р н СНз 174-176 (+)-форма
35 н н н Р СНз 205-210 рацемат
36 Н н Н Р СНз 230-240 -71,3
37 н н н Р СНз 240-245 (+)-форма
Соединение К5 Кб К7 К8 К1/К2 Ел [°С] Изомерия, соотв. [а]0
38 Р Н Р н СНз 209 рацемат
39 С1 н Н Н СНз 189-192 -64,0
40 С1 н Н н СНз 184-187 (+)-форма
41 н С1 Н н СНз 239-141 рацемат
42 н С1 Н н СНз 210-215 -67,7
43 н С1 Н н сн3 198-199 (+)-форма
44 ОСНз н н н сн3 197-200 рацемат
Бромзамещенные соединения
Таблица 3
Соединение К5 Кб К7 К8 К1/К2 1пл [°С] Изомерия, соотв. [а]о
45 Н Н Н Н СН3 186-191 рацемат
46 Н Н Н Н СН3 209-211 -65,0
47 Н Н Н Н СНз 205-207 +66,0
- 18 005926
Пример 4. 5-[4-(5-Фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид
Получение соединений-предшественников
2-(3-фторфенил)-2-метилпропионитрил.
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионитрила, синтезируют 2-(3 -фторфенил)-2-метилпропионитрил, 1кип 102-103°С при 0,029 гПа.
2-(3-фторфенил)-2-метилпропиональдегид.
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропиональдегида, получают 2-(3-фторфенил)-2-метилпропиональдегид, 1кип 120°С при 0,04 гПа.
4-(3-фторфенил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
Аналогично методу, описанному для 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, получают 4-(3-фторфенил)-4-метил-2-оксовалериановую кислоту в виде масла.
Этиловый эфир 4-(3-фторфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты 5,6 г 4-(3-фторфенил)-4метил-2-оксовалериановой кислоты и 0,197 мл серной кислоты в 150 мл этанола в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат (Ха28О4) и концентрируют. После перегонки в трубке с шаровым уширением получают 5,6 г этилового эфира 4-(3-фторфенил)-4-метил-2оксовалериановой кислоты с 1кип 130°С при 0,04 гПа.
Этиловый эфир 4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты.
5.3 г этилового эфира 4-(3-фторфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты в 60 мл диметилформамида при 0°С объединяют с 3,25 г карбоната цезия и 4,63 мл трифторметил(триметил)силана. После 1часовой выдержки при 0°С и 16-часовой выдержки при комнатной температуре вновь охлаждают до 0°С и смешивают с 20 мл 1-молярного раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После 30минутной выдержки при 0°С добавляют 2н. серную кислоту и этилацетат, этилацетатную фазу промывают водой, сушат (Ха28О4) и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 20:1) и перегонки в трубке с шаровым уширением получают 4,45 г этилового эфира 4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты (1кип 100°С при 0,04 гПа).
Этиловый эфир 4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты и этиловый эфир 4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты.
3.3 г этилового эфира 4-(3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты и при 0°С смешивают с 0,84 мл 100%-ной азотной кислоты. После 3-часовой выдержки при 0°С и 16-часовой выдержки при комнатной температуре смесь сливают на лед, кристаллизат отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Путем перекристаллизации из гексана получают 2,5 г этилового эфира 4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2трифторметилвалериановой кислоты с 1пл 66-67°С.
Из маточного раствора после его хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 8:1) в качестве первой фракции дополнительно получают 500 мг этилового эфира 4(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты и в качестве второй фракции получают 800 мг этилового эфира 4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты в виде масла.
4- (5-Фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановая кислота.
2.4 г этилового эфира 4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты растворяют в 30 мл этанола и объединяют с 60 мл 1М едкого натра. После 2-дневной выдержки при комнатной температуре смесь концентрируют, остаток растворяют в воде, подкисляют при 0°С и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают водой до получения нейтральной среды, сушат (Ха28О4) и концентрируют. После кристаллизации из диизопропилового эфира получают 4-(5фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановую кислоту с 1пл 130-131°С.
Получение конечных соединений
5- [4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид
255 мг 4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты в 3 мл диметилацетамида при 0°С смешивают с 0,105 мл тионилхлорида, в течение 30 мин перемешивают при 0°С, а затем в течение 45 мин перемешивают при комнатной температуре и объединяют с 300 мг 5аминофталида. После 16-часовой выдержки при комнатной температуре смешивают с 2М соляной кислотой и этилацетатом, органическую фазу промывают водой до получения нейтральной среды, сушат (Ха28О4) и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата
- 19 005926 (в соотношении 3:2) и перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 80 мг 5-[4-(5-фтор-2нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида, 1пл 200-201°С.
6-[4-(5-Фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он
Указанное соединение получают аналогично примеру 4 из 4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалериановой кислоты и 6-амино-2,3-бензоксазин-1-она, 1пл 208-210°С.
Пример 6. 5-[4-(3-Фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид.
4- (3-Фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановая кислота.
Указанное соединение получают по методике, описанной в примере 4 для 4-(5-фтор-2-нитрофенил)2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты, из этилового эфира 4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты в виде масла.
5- [4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид
Указанное соединение получают аналогично примеру 4 из 4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалериановой кислоты и 5-аминофталида, 1пл 188-189°С.
Пример 7. 6-[4-(3-Фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 4 из 4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4метил-2-трифторметилвалериановой кислоты и 6-амино-2,3-бензоксазин-1-она, 1пл 236-237°С.
Пример 8. 6-[4-(2-Бром-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Получение соединений-предшественников.
(4-Фторфенил)амид 3-метил-2-бутеновой кислоты.
Раствор 10,0 г (0,1 моля) 3-метил-2-бутеновой кислоты в 200 мл ТГФ при 0°С смешивают с 9,4 мл (0,1 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 14,1 мл (0,1 моля) триэтиламина. После 10минутной выдержки при комнатной температуре добавляют 10,6 мл (0,11 моля) 4-фторанилина. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (1 л). Органическую фазу промывают насыщенным №С1, сушат (\а28О2) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата. Выход: 18,8 г.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,92 (ά, 3Н), 2,25 (ά, 3Н), 5,71 (δβρΐ, 1Н), 7,02 (ΐ, 2Н), 7,13 (шир., 1Н), 7,50 (шир., 2Н).
3,4-Дигидро-4,4-диметил-6-фтор-2-хинолон.
9,4 г (48,7 ммоля) (4-фторфенил)амида 3-метил-2-бутеновой кислоты нагревают до 130-140°С и смешивают с 9,6 г (73,5 ммоля) трихлорида алюминия, добавляемого порциями. По завершении этого добавления температуру еще в течение 30 мин поддерживают на уровне 80°С. Далее смеси дают охладиться до комнатной температуры, после чего осторожно обрабатывают 60 мл смеси воды со льдом. После добавления 150 мл хлороформа смесь перемешивают в течение 15 мин, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом (3х150 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным №С1, сушат (\а28О2) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 6,0 г продукта.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,34 (8, 6Н), 2,48 (8, 2Н), 6,80 (άά, 1Н), 6,88 (ΐά, 1Н), 7,02 (άά, 1Н), 9,02 (шир., 1Н).
1-трет-Бутоксикарбонил-3,4-дигидро-4,4-диметил-6-фтор-2-хинолон.
Раствор 6,0 г (30,9 ммоля) 3,4-дигидро-4,4-диметил-6-фтор-2-хинолона в 200 мл ТГФ смешивают с 8,8 г (40,2 ммоля) ди-трет-бутилдикарбоната и 4,9 г (40,2 ммоля) ДМАП. После 24-часовой выдержки при комнатной температуре смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата.
Выход: 9,0 г.
- 20 005926 1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,34 (к, 6Н), 1,61 (к, 9Н), 2,50 (к, 2Н), 6,91 (т, 2Н), 7,03 (йй, 1Н). 3-(2-трет-Бутоксикарбониламино-5-фторфенил)-3 -метил-1-бутанол.
К раствору 44 г (0,15 моля) 1-трет-бутоксикарбонил-3,4-дигидро-4,4-диметил-6-фтор-2-хинолона в 1 л ТГФ добавляют 375 мл (0,75 моля) водного 2-молярного раствора гидроксида лития. После 24часовой выдержки при комнатной температуре смесь концентрируют, значение рН с помощью 10%-ной лимонной кислоты устанавливают на 4 и экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным №С1, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии остатка на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 34,0 г 3-(2-трет-бутоксикарбониламино-5-фторфенил)-3-метилмасляной кислоты [1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,62 (шир. к, 15 Н), 2,77 (к, 2Н), 6,41 (шир., 1Н), 6,93 (1й, 1Н), 7,07 (йй, 1Н), 7,20 (шир. 1Н)], которую растворяют в 1 л ТГФ и при 0°С смешивают с 17 мл (121 ммоль) триэтиламина и 11,5 мл (121 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После 10-минутной выдержки при 0°С добавляют 20,7 г (546 ммолей) борогидрида натрия и по каплям медленно добавляют 1 л МеОН. Смесь перемешивают еще в течение 30 мин при 0°С, концентрируют и разбавляют этилацетатом. Далее промывают насыщенным №С1, сушат над №ь8О4 и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата.
Выход: 6,7 г.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,40 (к, 6Н), 1,51 (к, 9Н), 2,06 (ΐ, 2Н), 3,49 (φ 2Н), 6,32 (шир. к, 1Н), 6,91 (ййй, 1Н), 7,05 (йй, 1Н), 7,28 (шир., 1Н).
[3-(2-Амино-5-фторфенил)-3-метил]бутиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.
Раствор 6,7 г (22,7 ммоля) 3-(2-трет-бутоксикарбониламино-5-фторфенил)-3-метил-1-бутанола в 200 мл пиридина при 0°С смешивают с 5,6 мл пивалоилхлорида. После 24-часовой выдержки при комнатной температуре добавляют воду и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее смесь разбавляют этилацетатом, промывают 10%-ной лимонной кислотой, водой, насыщенным NаΗСО3 и насыщенным №С1, сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 9,0 г [3-(2-трет-бутоксикарбониламино-5-фторфенил)-3-метил]бутилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты. 6,1 г (16 ммолей) этого продукта растворяют в 100 мл дихлорметана и смешивают с 30 мл трифторуксусной кислоты. После 30-минутной выдержки при комнатной температуре смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным NаΗСО3 и насыщенным №С1, сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 4,0 г продукта.
!Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,15 (к, 9Н), 1,46 (к, 6Н), 2,15 (ΐ, 2Н), 3,67 (шир., 2Н), 3,92 (ΐ, 2Н), 6,57 (йй, 1Н), 6,75 (ййй, 1Н), 6,92 (йй, 1Н).
[3-(2-Бром-5-фторфенил)-3-метил]бутиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.
Раствор 1,9 г (8,5 ммоля) бромида меди(П) и 1,4 мл (7,0 ммолей) трет-бутилнитрита в 10 мл ацетонитрила нагревают до 65°С и в течение 10 мин смешивают с раствором 2,0 г (7,1 ммоля) [3-(2-амино-5фторфенил)-3-метил]бутилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты в 10 мл ацетонитрила. После 5минутной выдержки при 65°С смеси дают охладиться до комнатной температуры, после чего ее концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата.
Выход: 1,6 г.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,12 (к, 9Н), 1,52 (к, 6Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 3,88 (ΐ, 2Н), 6,79 (ййй, 1Н), 7,12 (йй, 1Н), 7,53 (йй, 1Н).
3-(2-Бром-5-фторфенил)-3-метилбутанол.
Раствор 1,97 г (5,7 ммоля) [3-(2-Бром-5-фторфенил)-3-метил]бутилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты в 20 мл толуола при -20°С смешивают с 11,9 мл (14,3 ммоля) 1,2-молярного раствора диизобутилалюмогидрида в толуоле. После 30-минутной выдержки при -20°С смесь охлаждают до -70°С и смешивают с 4 мл изопропанола и 6 мл воды. После 2-часовой выдержки при комнатной температуре смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 1,25 г продукта.
' Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,52 (к, 6Н), 2,37 (ΐ, 2Н), 3,45 (φ 2Н), 6,80 (ййй, 1Н), 7,12 (йй, 1Н), 7,54 (йй, 1Н).
2-[1-Бензоилокси-3-(2-бром-5-фторфенил)-3-метилбутил]фуран.
Раствор 1,0 г (3,8 ммоля) 3-(2-бром-5-фторфенил)-3-метилбутанола в 24 мл дихлорметана обрабатывают 8,5 мл ДМСО, 2,66 мл (19,2 ммоля) триэтиламина и 1,23 г (7,7 ммоля) комплекса пиридина с триоксидом серы. После 1-часовой выдержки при комнатной температуре смесь смешивают с 30 мл насыщенного ΝΗ.·|Ο1 и через 15 мин экстрагируют 400 мл простого эфира. Экстракт промывают насыщенным №С1, сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток (1,1 г) растворяют в 8 мл ТГФ и при -70°С в течение 30 мин добавляют к раствору 2-фуриллития в 38 мл ТГФ, получаемому из 0,85 мл фурана (11,5 ммоля) и 7,7 мл (12,3 ммоля) 1,6-молярного раствора н-бутиллития (н-ВцЫ) в гексане по методу,
- 21 005926 описанному у Α. Όοηάοηί и др., 1. Огд. Сйет. 62 (1997), с. 5484, После 1,5-часовой выдержки при -70°С смесь сливают в 50 мл насыщенного N4,0 и экстрагируют 400 мл МТБЭ. Органическую фазу сушат (№ь8О.-|) и концентрируют в вакууме. Остаток (1,1 г) растворяют в 40 мл пиридина и сначала при 0°С смешивают с 0,9 мл (7,7 ммоля) бензоилхлорида. После 2-часовой выдержки при 0°С и 2-часовой выдержки при комнатной температуре добавляют 30 мг ДМАП и после выдержки еще в течение 2 ч при комнатной температуре повторно добавляют 0,9 мл (7,7 ммоля) бензоилхлорида. После 18-часовой выдержки при комнатной температуре смесь смешивают с 3 мл воды и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 400 мл МТБЭ и полученный раствор промывают 10%-ной лимонной кислотой и насыщенным №С1, сушат (№-ь8О4) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 1,46 г продукта.
Ή-ЯМР (СБС13), δ (част./млн) = 1,52 (8, 3Н), 1,58 (δ, 3Н), 2,53 (бб, 1Н), 3,33 (бб, 1Н), 6,10 (бб, 1Н), 6,26 (т. 2Н), 6,49 (ббб, 1Н), 6,97 (бб, 1Н), 7,34 (т, 4Н), 7,48 (т, 1Н), 7,81 (т, 2Н).
Метиловый эфир 2-бензоил-4-(2-бром-5-фторфенил)-4-метилвалериановой кислоты.
Суспензию 10,9 г (50,8 ммоля) периодата натрия в 140 мл смеси воды с ацетонитрилом и тетрахлорметаном (в соотношении 4:2:1) смешивают с 45 мг (0,34 ммоля) гидрата оксида рутения (IV). Через 10 мин добавляют раствор 2-[1-бензоилокси-3-(2-бром-5-фторфенил)-3-метилбутил]фурана в 40 мл ацетонитрила, перемешивают в течение последующих 10 мин и смесь сливают в 400 мл насыщенного №28О4. Значение рН с помощью 10%-ной лимонной кислоты устанавливают на 5 и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (№-128О4) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 8 мл ДМФ и обрабатывают 0,42 мл (6,8 ммоля) метилиодида и 2,21 г (6,8 ммоля) карбоната цезия. После 5-часовой выдержки при комнатной температуре смесь разбавляют 600 мл МТБЭ, промывают 10%-ной серной кислотой и насыщенным №С1, сушат (№-128О4) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 0,9 г продукта.
Ή-ЯМР (СБС13), δ (част./млн) = 1,58 (8, 3Н), 1,62 (8, 3Н), 2,55 (бб, 1Н), 3,10 (бб, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 5,21 (бб, 1Н), 6,58 (ббб, 1Н), 7,03 (бб, 1Н), 7,35-7,47 (т,3Н), 7,55 (т, 1Н), 7,83 (т, 2Н).
Метиловый эфир 4-(2-бром-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метилвалериановой кислоты.
Раствор 0,9 г (2,13 ммоля) метилового эфира 2-бензоил-4-(2-бром-5-фторфенил)-4-метилвалериановой кислоты в 50 мл МеОН смешивают с 1,47 г (10,6 ммоля) карбоната калия и в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее смесь подкисляют 10%-ной серной кислотой (рН 3) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным №С1, сушат (№-128О4) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 8 мл ДМФ и в течение 3 ч перемешивают с 1,92 г (5,9 ммоля) карбоната цезия и 0,38 мл (5,9 ммоля) метилиодида при комнатной температуре. Затем смесь смешивают с 10%-ной лимонной кислотой и экстрагируют МТБЭ. Органическую фазу промывают насыщенным №С1, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 250 мг продукта.
Ή-ЯМР (СПС13), δ (част./млн) = 1,57 (8, 3Н), 1,61 (8, 3Н), 2,10 (бб, 1Н), 2,51 (б, 1Н), 2,82 (бб, 1Н), 3,74 (8, 3Н), 3,96 (ббб, 1Н), 6,81 (ббб, 1Н), 7,22 (бб, 1Н), 7,55 (бб, 2Н).
6-[4-(2-Бром-5-фторфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
К раствору 250 мг (0,78 ммоля) метилового эфира 4-(2-бром-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метилвалериановой кислоты в 10 мл дихлорметана добавляют 663 мг (1,56 моля) 1,1,1-триацетокси-1,1дигидро-1,2-бензодиоксол-3(1Н)-она (периодинан Десса-Мартина, см. Ό.Β. Эе88. 1.С. Майш, 1. Ат. С.’11ет. 8ос. 113 (1991), с. 7277). После 1,5-часовой выдержки при комнатной температуре смесь разбавляют 150 мл МТБЭ, промывают раствором 1,2 г NаНСО3 и 4,0 г №28О3 в 50 мл воды, насыщенным NаНСО3 и насыщенным №С1, сушат (№-ь8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток (250 мг) растворяют в 16 мл смеси ТГФ с ЕЮН (в соотношении 1:1) и смешивают с 3,9 мл (3,9 ммоля) 1М едкого натра. Через 30 мин смесь концентрируют в вакууме, разбавляют 20 мл воды и промывают МТБЭ. Водную фазу подкисляют 10%-ной серной кислотой (рН 2) и экстрагируют 100 мл этилацетата и 100 мл дихлорметана. Объединенные экстракты сушат (№-18О4) и концентрируют в вакууме. К раствору остатка (230 мг) в 5 мл диметилацетамида при -6°С по каплям добавляют 0,06 мл (0,92 ммоля) тионилхлорида. После 20минутной выдержки при -6°С добавляют 201 мг (1,14 ммоля) 6-амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она. Далее смесь перемешивают в течение 15ч при комнатной температуре, подкисляют 50 мл 10%-ной лимонной кислоты и встряхиванием экстрагируют 150 мл МТБЭ. Органическую фазу промывают насыщенным №С1, сушат (№-ь8О4) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 290 мг продукта.
Ή-ЯМР ([О]6-ДМСО), δ (част./млн) = 1,57 (8, 6Н), ~2.5 (8, 3Н; под пиком, соответствующим сигналу от ДМСО), 3,89 (8, 2Н), 7,03 (ббб, 1Н), 7,34 (бб, 1Н), 7,62 (бб, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 8,33 (т, 2Н), 11,03 (шир., 1Н).
МС (С1) т/ζ = 461, 463 (М+).
- 22 005926
Получение конечного соединения
6-[4-(2-Бром-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1 -он
К раствору 290 мг (0,63 ммоля) 6-[4-(2-бром-5-фторфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-она в 7 мл ДМФ при 0°С добавляют 0,23 мл (1,25 ммоля) трифторметил(триметил) силана и 256 мг (0,79 ммоля) карбоната цезия. Через 24 ч в тех же количествах вновь добавляют силан и основание и перемешивают еще в течение 24 ч при комнатной температуре. Далее смесь разбавляют 150 мл этилацетата, промывают водой и насыщенным ХаС1, сушат (ХагЗОд) и концентрируют в вакууме. В результате очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле получают 230 мг продукта.
Ή-ЯМР (СЭС1э), δ (част./млн) = 1,55 (8, 3Н), 1,63 (8, 3Н), 2.58 (8, 3Н), 3,10 (шир. 5, 1Н), 6,63 (άάά, 1Н), 7,11 (άά, 1Н), 7,40 (άά, 1Н), 7,62 (άά, 1Н), 8,14 (ά, 1Н), 8,33 (ά, 1Н), 8,52 (шир.8, 1Н).
МС (С1) т/ζ =531, 533 (М+).
Пример 9. 6-[4-(Индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он.
Получение соединений-предшественников
4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)индан.
К раствору 1,6 г (10 ммолей) 4-ацетилиндана (Г. ЭаНаскег, ά. Уап Шег8сЬ, СЬет. Вег. 105 (1972), с. 2565) в 40 мл ТГФ при 0°С по каплям добавляют 10 мл (14 ммолей) 1,4-молярного раствора метилмагнийбромида в смеси толуола с ТГФ (в соотношении 3:1). После 30-минутной выдержки при 0°С и 1,5часовой выдержки при комнатной температуре смесь разбавляют 200 мл этилацетата, промывают 1М соляной кислотой и насыщенным ХаС1, сушат (Ха2ЗО4) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии остатка на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 0,64 г продукта.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 1,64 (8, 6Н), 1,74 (8, 1Н), 2,07 (реп1, 2Н), 2,90 (1, 2Н), 3,16 (1, 2Н), 7,11-7,19 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н).
6-4-(Индан-4'-ил)-4-метил-2-оксовалериановая кислота.
0,63 г (3,4 ммоля) 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)индана предварительно помещают в реакционный сосуд совместно с 0,96 г (5,1 ммоля) этилового эфира 2-триметилсилоксиакриловой кислоты (Н. Зищтига, К. Υο8Ыάа, Ви11. СЬет. Зос. 1рп. 65 (1992), с. 3209) в 20 мл дихлорметана и при -70°С обрабатывают 0,31 мл (2,6 ммоля) хлорида олова(1У). После 20-минутной выдержки при -70°С смесь сливают в полуконцентрированный раствор карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным ХаС1, сушат (№2ЗО4) и концентрируют в вакууме. В результате получают 0,89 г масла, которое растворяют в 30 мл смеси Е1ОН с ТГФ (в соотношении 2:1) и подвергают взаимодействию с 12,8 мл (12,8 ммоля) 1М ХаОН. После 2-часовой выдержки при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 30 мл воды. Водную фазу промывают простым эфиром и подкисляют 50 мл 1М соляной кислоты. В результате экстракции этилацетатом, сушки (Ха2ЗО4) и концентрирования получают 0,64 г кислоты.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 1,52 (8, 6Н), 2,07 (реп!, 2Н), 2,85 (1, 2Н), 3,08 (1, 2Н), 3,42 (8, 2Н), 5,02 (шир.), 7,04-7,17 (т, 3Н).
6-[4-(Индан-4'-ил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
0,63 г (2,6 ммоля) 6-4-(индан-4'-ил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты и 0,69 г (3,9 ммоля) 6амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она переводят по описанной в примере 1 методике в 0,31 г требуемого продукта.
Ή-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 1,56 (8, 6Н), 2,08 (реп1, 2Н), 2,59 (8, 3Н), 2,83 (1, 2Н), 3,12 (1, 2Н), 3,52 (8, 2Н), 7,07-7,17 (т, 3Н), 7,72 (άά, 1Н), 8,20 (ά, 1Н), 8,36 (ά, 1Н), 8,87 (шир. 8, 1Н).
Получение конечного соединения
6-[4-(индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1он
О
В соответствии с описанной в примере 1 методикой 0,31 г (0,77 ммоля) 6-[4-(индан-4'-ил)-4-метил2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она подвергают взаимодействию с 0,56 мл (3,1 моля)
- 23 005926 трифторметил(триметил)силана и 626 мг (1,9 ммоля) карбоната цезия в 9 мл ДМФ. После колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 90 мг продукта.
1Н-ЯМР (СБС13), δ (част./млн) = 1,47 (з, 3Н), 1,49 (з, 3Н), 2,11 (т, 2Н), 2,62 (з, 3Н), 2,76-2,92 (т, 4Н), 2,96 (з, 1Н), 3,17 (ΐ, 2Н), 7,14 (т, 4Н), 7,63 (бб, 1Н), 8,28 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 8,88 (шир. з, 1Н).
МС (С1) т/ζ = 475 (МН+).
Разделение энантиомеров, полученных в примере 9.
Смесь энантиомеров, полученную в примере 9, разделяют путем хроматографии на хиральном носителе (СН1КАЬРАК ΆΌ®, фирма ОА1СЕГ) с использованием гексана/этанола (в объемном соотношении 95:5). Таким путем из 830 мг рацемата получают:
(-)-6-[4-(индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он в качестве первой фракции: 310 мг [МС (С1) т/ζ = 475 (МН+), (Ц) = -55,7° (с = 0,5 в тетрагидрофуране)] и (+)-6-[4-(индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он в качестве второй фракции: 280 мг |1|и 196-197°С αι> = +55,7° (с = 0,5 в тетрагидрофуране)].
Пример 10. 6-[4-(5-Фтор-2-винилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Метиловый эфир 2-бензоил-4-(5-фтор-2-винилфенил)-4-метилвалериановой кислоты.
Раствор 0,53 г (1,25 ммоля) метилового эфира 2-бензоил-4-(2-бром-5-фторфенил)-4-метилвалериановой кислоты и 77 мг (0,07 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия в 40 мл толуола в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником с винил (трибутил )станнаном. После этого концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием гексана/этилацетата, получая 320 мг продукта.
1Н-ЯМР (СБС13), δ (част./млн) = 1,51 (з, 3Н), 1,55 (з, 3Н), 2,44 (бб, 1Н), 2,66 (бб, 1Н), 3,70 (з, 3Н), 5,14 (бб, 1Н), 5,33 (бб, 1Н), 5,43 (бб, 1Н), 6,77 (ϊ6, 1Н), 6,97 (бб, 1Н), 7,22-7,33 (т, 2Н), 7,48 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,80 (б, 2Н).
Метиловый эфир 4-(5-фтор-2-винилфенил)-2-гидрокси-4-метилвалериановой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 8.
1Н-ЯМР (СБС13), δ (част./млн) = 1,48 (з, 3Н), 1,53 (з, 3Н), 1,98 (бб, 1Н), 2,46 (бб, 1Н), 2,50 (б, 1Н), 3,70 (з, 3Н), 3,96 (ббб, 1Н), 5,28 (бб, 1Н), 5,41 (бб, 1Н), 6,90 (ϊ6, 1Н), 7,12 (бб, 1Н), 7,25 (бб, 1Н), 7,33 (бб, 1Н).
6-[4-(5-фтор-2-винилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. Указанное соединение получают аналогично примеру 8.
1Н-ЯМР (СБС13), δ (част./млн) = 1,56 (з, 6Н), 2,58 (з, 3Н), 3,65 (з, 2Н), 5,28 (бб, 1Н), 5,34 (бб, 1Н), 6,91 (ϊ6, 1Н), 7,13 (бб, 1Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), 7,78 (бб, 1Н), 8,22 (б, 1Н), 8,35 (б. 1Н), 8,98 (шир., 1Н).
6-[4-(5-фтор-2-винилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 8.
1Н-ЯМР (ΟϋΟ13), δ (част./млн) = 1,47 (з, 3Н), 1,54 (з, 3Н), 2,60 (з, 3Н), 2,87 (т, 3Н), 5,45 (бб, 1Н), 5,50 (бб, 1Н), 6,85 (ϊ6, 1Н), 7,06 (бб, 1Н), 7,25-7,37 (т, 2Н), 7,67 (бб, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,34 (б, 1Н), 8,73 (шир.з, 1Н).
МС (Е8+) т/ζ = 479 (МН+).
Пример 11. 6-[2-Гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфенил)валероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
2-Метил-2-(4-трифторметилфенил)пропионитрил.
Раствор 6,80 г (41,4 ммоля) 4-фторбензотрифторида в 250 мл толуола при 0°С смешивают с 124 мл (62 ммоля) 0,5-молярного раствора гексаметилдисилазида калия в ТГФ и 9,44 г (137 ммолей) нитрила изомасляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 4 ч при 60°С и после охлаждения разбавляют водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают 10%-ной Н28О4 и насыщенным ПаС1, сушат (Па28О4) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 7,68 г продукта.
1Н-ЯМР (СБС13), δ (част./млн) = 1,76 (з, 6Н), 7,62 (б, 2Н), 7,68 (б, 2Н).
Этиловый эфир 4-метил-4-(4-трифторметилфенил)-2-пентеновой кислоты.
Раствор 7,6 г (36 ммолей) 2-метил-2-(4-трифторметилфенил)пропионитрила в 250 мл толуола при -70°С смешивают с 57 мл (68 ммолей) 1,2-молярного раствора диизобутилалюмогидрида в толуоле. После 1-часовой выдержки при -70°С по каплям добавляют 10%-ную винную кислоту и в течение 15 мин
- 24 005926 перемешивают при комнатной температуре. Далее смесь разбавляют простым эфиром, органическую фазу отделяют и промывают насыщенным №С1, сушат (Ха28О.|) и концентрируют в вакууме, получая 7,96 г сырого 2-метил-2-(4-трифторметилфенил)пропионового альдегида. 2,05 г (9,25 ммоля) этого продукта растворяют в 6 мл ДМЭ и по каплям добавляют к раствору, приготовленному из 3,10 г (13,9 ммоля) триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты и 0,55 г (13,9 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в 12 мл ДМЭ. После 1-часовой выдержки при комнатной температуре смесь смешивают с насыщенным ИН4С1 и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают насыщенным ХаС1, сушат (Ха28О2) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле с использованием гексана/этилацетата, получая 1,72 г про дукта.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 1,30 (ΐ, 3Н), 1,49 (з, 6Н), 4,21 (ς, 2Н), 5,82 (б, 1Н), 7,10 (б, 1Н), 7,43 (б, 2Н), 7,59 (б, 2Н).
Этиловый эфир 2-гидрокси-4-метил-4-(4-трифторметилфенил)валериановой кислоты.
1,72 г (6,0 ммолей) этилового эфира 4-метил-4-(4-трифторметилфенил)-2-пентеновой кислоты в течение 15ч перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в этилацетате в присутствии 0,17 г 10%-ного палладия на активированном угле в качестве катализатора. Далее смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, получая 1,72 г этилового эфира 4-метил-4-(4-трифторметилфенил)валериановой кислоты. 0,57 г (2,0 ммоля) этого продукта растворяют в 7 мл ТГФ и при -78°С обрабатывают 5,6 мл (2,8 ммоля) раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле. Через 25 мин по каплям добавляют 0,73 г (2,8 ммоля) 3-фенил-2-фенилсульфонилоксазиридина (Г.А. Όανΐδ, 8. СЪайорабЪуау, 1.С. То^зоп, 8. Ба1, Т. Кеббу, 1. Огд. СЪет. 53 (1988), с. 2087) в 7 мл ТГФ и в течение 30 мин перемешивают при -78°С. Затем смесь смешивают с насыщенным ХН4С1 и в течение 1 ч нагревают до комнатной температуры. ТГФ удаляют в вакууме, остаток растворяют в простом эфире, твердое вещество отфильтровывают, фазы разделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным ХаС1, сушат (Ха28О2) и концентрируют в вакууме. В результате колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата получают 0,14 г продукта.
1Н-ЯМР (СОС1э), δ (част./млн) = 1,26 (ΐ, 3Н), 1,42 (з, 3Н), 1,50 (з, 3Н), 1,90 (бб, 1Н), 2,10 (шир., 1Н), 2,24 (бб, 1Н), 3,94 (бб, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 7,53 (б, 2Н), 7,60 (б, 2Н).
6-[4-Метил-2-оксо-4-(4-трифторметилфенил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 8.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 1,53 (з, 6Н), 2,58 (з, 3Н), 3,47 (з, 2Н), 7,50 (б, 2Н), 7,58 (б, 2Н), 7,78 (бб, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 8,98 (шир., 1Н).
МС (С1) т/ζ = 433 (МН+).
6-[2-Гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфенил)валероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 8.
1Н-ЯМР (СПС13), δ (част./млн) = 1,47 (з, 3Н), 1,50 (з, 3Н), 2,53 (б, 1Н), 2,58 (з, 3Н), 2,91 (з, 1Н), 2,95 (б, 1Н), 7,55 (§, 4Н), 7,62 (бб, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 8,73 (шир.з, 1н).
МС (Е8+) т/ζ = 503 (МН+).
Пример 12. 6-[4-(2-Бром-3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 8.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 1,56 (з, 3Н), 1,64 (з, 3Н), 2,58 (з, 3Н), 3,00 (б, 1Н), 3,22 (б, 1Н), 3,31 (шир. з, 1Н), 6,58 (ϊ6, 1Н), 6,97 (6ϊ, 1Н), 7,64 (бб, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 8,34 (б, 1Н), 8,43 (шир.з, 1Н).
Пример 13. 6-[4-(3,5-Дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он.
- 25 005926
Соединение в примере 13 образуется в качестве побочного продукта при синтезе соединения из примера 12.
1Н-ЯМР (ΟϋΟ13), δ (част./млн) = 1,41 (з, 3Н), 1,44 (з, 3Н), 2,44 (δ, 1Н), 2,60 (з, 3Н), 2,80 (шир. з. 1Н), 2,89 (δ, 1Н), 6,53 (11, 1Н), 6,92 (т, 2Н), 7,66 (δδ, 1Н), 8,24 (δ, 1Н), 8,35 (δ, 1Н), 8,70 (шир. з, 1Н).
Пример 14. 6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
2-(5-Фтор-2-трифторметилфенил)ацетонитрил.
1,95 г (30 ммолей) цианида калия добавляют к раствору 5,14 г (20 ммолей) 5-фтор-2трифторметилбензилбромида в смеси из 45 мл этанола и 8 мл воды и в течение 64 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее реакционный раствор разбавляют этилацетатом и экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают путем перегонки в трубке с шаровым уширением и перекристалли зовывают.
Выход: 3,6 г (89%).
1пл 41-42°С.
2-(5-Фтор-2-трифторметилфенил)-2-метилпропионитрил.
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионитрила, получают 2(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-метил-пропионитрил в виде бесцветного масла, 1кип 90°С при 0,04 гПа.
2-(5-Фтор-2-трифторметилфенил)-2-метилпропионовый альдегид.
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионового альдегида, получают 2-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-метилпропионовый альдегид в виде бесцветного масла, 1кип 80°С при 0,05 гПа.
4-(5-Фтор-2-трифторметилфенил)-4-метилоксовалериановая кислота.
Аналогично методу, описанному для 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-оксовалериановой кислоты, получают 4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-4-метилоксовалериановую кислоту в виде вязкого масла.
6-[4-(5-Фтор-2-трифторметилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино1-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Аналогично методу, описанному для 6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-она, синтезируют 6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
1Н-ЯМР (СЭС13+ДМСО), δ (част./млн) = 1,47 (з, 6Н), 2,44 (з, 3Н), 3,59 (з, 2Н), 6,92 (δ1, 1Н), 7,33 (δδ, 1Н), 7,61 (δδ, 1Н), 8,03 (δδ, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 8,30 (δ, 1Н), 10,34 (шир.з, 1Н).
6-[4-(5-Фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он.
Аналогично методу, описанному для 6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она, синтезируют 6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 1,42 (з, 3Н), 1,55 (з, 3Н), 2,56 (δ, 1Н), 2,57 (з, 3Н), 2,91 (δ, 1Н), 3,28 (шир. з, 1Н), 6,85 (δ1, 1Н), 7,32 (δδ, 1Н), 7,56-7,66 (т, 2Н), 8,13 (δ, 1Н), 8,34 (δ, 1Н), 8,51 (шир. з, 1Н).
МС (ΕΙ) т/ζ = 520 (М+).
Разделение энантиомеров, полученных в примере 14.
Смесь энантиомеров, полученную в примере 14, разделяют путем хроматографии на хиральном носителе (СН1КАПРАК ΑΏ®, фирма 1)А1СЕ1,) с использованием гексана/этанола (в объемном соотношении 19:1). Таким путем из 100 мг рацемата получают:
(-)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он в качестве первой фракции: 40 мг [1пл 162-165°С, αο = -45,5° (с = 0,5 в тетрагидрофуране)] и (+)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он в качестве второй фракции: 38 мг [1пл 160-165°С].
Аналогично примеру 14 получают также соединения, представленные ниже в табл. 4.
Трифторметилзамещенные соединения:
- 26 005926
Таблица 4
Соединение К.5 К.6 К7 К8 К1/К2 1пл [°С] Изомерия, соотв. [а]о
1 Н н н н СНз 154-156 рацемат
2 Н н н н СНз 164-170 -72,8
3 Н н н н СНз 188-190 +69,0
4 Н Р н н СНз 170-172 рацемат
5 Н Р н н СНз 173-175 -67,5
6 Н Р н н СН3 174-177 (+)-форма
7 Н н Р н СНз 170 рацемат
8 Н н Р н СН3 162-166 -45,5
9 Н н Р н СН3 160-165 (+)-форма
10 Н н С1 н СНз 172 рацемат
11 н н С1 н СНз 178-181 -143,1
12 н н С1 н СНз 180-182 (+)-форма
Пример 15. 6-[2-Гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
2-Метил-2-(1 -нафтил)пропионитрил.
Раствор 16,7 г (100 ммолей) 1-нафтилацетонитрила в 200 мл ДМФ и 15 мл (240 ммолей) метилиодида при 0°С смешивают с 10,4 г (260 ммолей) гидрида натрия (добавление в течение 2,5 ч). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С и в течение 18ч при 25°С. Далее смешивают со льдом и этилацетатом. Органическую фазу подкисляют 10%-ной Н28О4, трижды промывают водой, сушат (Иа28О4) и концентрируют в вакууме. Продукт подвергают грубой очистке путем перегонки в трубке с шаровым уширением (диапазон кипения 60-130°С) в вакууме, создаваемым масляным насосом.
Выход: 18,8 г.
1 Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 2,00 (к, 6Н), 7,41-7,60 (т, 3Н), 7,64 (ббб, 1Н), 7,87 (б шир., 1Н), 7,93 (бб, 1Н), 8,55 (б, 1Н).
Этиловый эфир 4-метил-4-(1-нафтил)-2-пентеновой кислоты.
Аналогично описанному в примере 11 методу получения этилового эфира 4-метил-4-(4трифторметилфенил)-2-пентеновой кислоты из 8,81 г (45,1 ммоля) 2-метил-2-(1-нафтил)пропионитрила получают 7,62 г продукта.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,25 (!, 3Н), 1,70 (к, 6Н), 4,16 (ц, 2Н), 5,73 (б, 1Н), 7,38-7,50 (т, 4Н), 7,53 (бб, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 7,81-7,89 (т, 1Н), 8,00-8,08 (т, 1Н).
Этиловый эфир 2-гидрокси-4-метил-4-(1-нафтил)валериановой кислоты.
Аналогично описанному в примере 11 методу получения этилового эфира 2-гидрокси-4-метил-4-(4трифторметилфенил)валериановой кислоты из 7,62 г (28,4 ммоля) этилового эфира 4-метил-4-(1-нафтил)2-пентеновой кислоты получают 3,52 г продукта.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,14 (!, 3Н), 1,72 (к, 3Н), 1,74 (к, 3Н), 2,27 (бб, 1Н), 2,52 (бб, 1Н), 2,76 (бб, 1Н), 3,95-4,08 (т, 3Н), 7,38-7,51 (т, 3Н), 7,57 (б, 1Н), 7,75 (б, 1Н), 7,88 (бб, 1Н), 8,40 (б, 1Н).
6-[4-Метил-2-оксо-4-(1-нафтил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 11. Выход продукта составляет 861 мг.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,59 (к, 3Н), 1,78 (к, 6Н), 2,57 (к, 3Н), 3,88 (к, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,69 (бб, 1Н), 7,75 (б шир., 1Н), 7,87 (бб, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,32 (б, 1Н), 8,46 (б шир., 1Н).
6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Указанное соединение получают аналогично примеру 8. Выход продукта составляет 77,1 мг.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,57 (к, 3Н), 1,67 (к, 3Н), 1,78 (к, 3Н), 2,54 (к, 2Н), 3,10 (б, 1Н), 3,23 (б, 1Н), 5,30 (к, 2Н), 7,25-7,38 (т, 2Н), 7,46 (бб, 1Н), 7,51 (б, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,76 (б, 1Н), 7,97 (шир. б, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 8,42 (б, 1Н).
Пример 16. 6-[3-{ 1-(2-Хлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он.
Получение соединений-предшественников
1-(2-Хлорфенил)циклопропанкарбонитрил.
Раствор 13,1 г 2-хлорфенилацетонитрила и 20,3 г 1,2-дибромпропана в 142 мл ДМФ при комнатной температуре смешивают с 9 г гидрида натрия [55-65%-ного в масле]. Полученную смесь перемешивают в
- 27 005926 течение нескольких часов и осторожно сливают в воду. После экстракции этилацетатом и фильтрации через силикагель получают требуемый продукт с выходом 13,1 г.
МС(Е1): М(+) 177.
1- (2-Хлорфенил)-1 -циклопропанкарбальдегид.
13.1 г 1-(2-хлорфенил)-1-циклопропанкарбальдегида в 116 мл толуола при -70°С смешивают по каплям с 64,5 мл диизобутилалюмогидрида. После 4-часовой выдержки при -70°С добавляют 343 мл этилацетата. Смесь оставляют на ночь, давая ей нагреться до комнатной температуры. Далее добавляют воду и этилацетат, фильтруют через кизельгур, этилацетатный раствор промывают водой, сушат (Иа28О4) и концентрируют. В результате экспресс-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 8:2) получают требуемый продукт с выходом 9,7 г.
МС (Е1): М(+) = 180.
Этиловый эфир 2-этокси-3-[1-(2-хлорфенил)-1-циклопропил]акриловой кислоты.
14.3 г фосфоната в 40 мл тетрагидрофурана при 0°С смешивают с 29 мл диизопропиламида лития. После этого перемешивают в течение 20 мин при 0°С. Затем по каплям добавляют 9,7 г 1-(2-хлорфенил)1-циклопропанкарбальдегида в 40 мл тетрагидрофурана. После 24-часовой выдержки при комнатной температуре смешивают с водой, экстрагируют этилацетатом, этилацетатный раствор промывают водой и сушат (Иа28О4). После концентрирования получают требуемый продукт с выходом 15,5 г.
МС (Е1): М(+) = 294.
2- Этокси-3-[1 -(2-хлорфенил)-1-циклопропил]акриловая кислота.
15.4 г этилового эфира 2-этокси-3-[1-(2-хлорфенил)-1-циклопропил]акриловой кислоты в 350 мл 1М едкого натра (в смеси этанола с водой в соотношении 2:1) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют, а остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром, водный раствор подкисляют 2н. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После промывки органической фазы водой, сушки (Иа28О4) и концентрирования получают требуемый продукт с выходом 11,2г.
МС (Е1): М(+) = 266.
3- [1-(2-Хлорфенил)-1-циклопропил]-2-оксопропионовая кислота.
11.2 г 2-этокси-3-[1-(2-хлорфенил)-1-циклопропил]акриловой кислоты перемешивают в течение 24 ч при 110°С в 230 мл 1М серной кислоты и 42 мл концентрированной уксусной кислоты. Далее добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и этилацетатный раствор промывают водой. После сушки (Иа28О4) и концентрирования получают требуемый продукт с выходом 10,7 г.
МС (Е1): М(+) = 238.
'Н-ЯМР (СБС13), δ (част./млн)= 0,98 (т, 4Н), 3,28 (8, 2Н), 7,13-7,22 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,437,49 (т, 1Н)
6-{3-[1-(2-Хлорфенил)циклопропил]-2-оксопропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
10,7 г 3-[1-(2-хлорфенил)-1-циклопропил]-2-оксопропионовой кислоты в 175 мл диметилацетамида при -5°С смешивают с 4,1 мл тионилхлорида и перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют 5,0 г твердого МБО. После 20-часовой выдержки при комнатной температуре добавляют воду и этилацетат, этилацетатный раствор промывают водой, сушат (Иа28О4) и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (от 0 до 30%) получают требуемый продукт с выходом 9,6 г.
МС (Е1): М(+) = 397.
Получение конечного соединения
6-{3-[1-(2-Хлорфенил)циклопропил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}-4-метил-2,3бензоксазин-1-он.
9,5г 6-{ 3 -[ 1 -(2-хлорфенил)циклопропил]-2-оксопропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она в 140 мл диметилформамида при 0°С смешивают с 16,9 мл трифторметилтриметилсилана и 9,65 г карбоната цезия. После 24-часовой выдержки при комнатной температуре на кончике шпателя добавляют гидрат тетрабутиламмонийфторида и перемешивают в течение 30 мин. Далее смешивают с водой и этилацетатом, этилацетатный раствор промывают водой, сушат (Иа28О4) и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (от 0 до 30%) получают требуемый продукт с выходом 2,98 г.
!пл 195-196°С.
Разделение энантиомеров, полученных в примере 16.
Смесь энантиомеров, полученную в примере 16, разделяют путем хроматографии на хиральном носителе (СШКЛЬРЛК ΆΌ®, фирма ОЛ1СЕБ) с использованием гексана/этанола (в объемном соотношении 19:1). Таким путем из 2,68 г рацемата получают:
(-)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он в качестве первой фракции: 1,3 г [!пл 233-235°С, ас = -81,4° (с = 0,5 в хлороформе)] и (+)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он в качестве второй фракции: 1,25 г [!пл 238-240°С].
- 28 005926
Аналогично примеру 16 получают также соединения, представленные ниже в табл. 5-8. Хлорзамещенные соединения:
Таблица 5
Соединение К5 Кб К7 К8 и 1пл [°С] Изомерия, соотв. [а]о
1 Н н н н 2 231-233 -47,1
2 Н н н н 2 230-232 (+)-форма
3 Н н н н 3 195-197 -70,5
4 Н н н н 3 202-203 (+)-форма
5 Н г н н 1 228-230 рацемат
6 Н Р н н 1 218-219 -88,6
7 Н Р н н 1 217-219 (+)-форма
8 н Р н н 2 212-214 рацемат
9 н Р н н 2 236-238 +74,2
10 н Р н н 2 235-237 -75,0
11 н н Р н 1 196 рацемат
12 н н Р н 1 239-240 -95,4
13 н н Р н 1 239-240 (+)-форма
14 н н Р н 2 222-223 рацемат
15 н н Р н 2 247-249 77,6
16 н н Р н 2 247-249 +79,6
17 н С1 н н 1 235-239 -81,6
18 н С1 н н 1 199-201 (+)-форма
19 н С1 н н 2 232 -46,7
20 н С1 н н 2 232-234 (+)-форма
Трифторметилзамещенные соединения:
Таблица 6
Соединение К5 Кб К7 К8 η 1пл [°С] Изомерия, соотв. [а]р
21 Н н н н 1 205 рацемат
22 Н н н н 1 222-223 -96,5
23 Н н н н 1 219-221 (+)-форма
24 Н н н н 2 218-222 рацемат
25 Н н н н 2 220-221 -16,4
26 Н н н н 2 220-222 (+)-форма
27 Н н н н 4 150-153 рацемат
28 Н н Р н 1 242-245 рацемат
29 Н н Р н 1 235-246 -40,1
30 н н Р н 1 244-246 (+)-форма
31 н н Р н 2 241-244 рацемат
32 и н Р н 2 242-244 -82,7
33 н н Р н 2 242-244 (+)-форма
Фторзамещенные соединения:
- 29 005926
Таблица 7
Соединение К5 Кб К7 К8 η 1пл [°С] Изомерия, соотв. [а]ц
34 Н Н Н Н 1 215-216 рацемат
35 Н Н Н Н 1 260-262 -113,3
36 Н Н Н Н 1 260-263 (+)-форма
Соединение К5 Кб К7 К8 η <пл [°С] Изомерия, соотв. [а]о
37 Н н н н 2 190-191 рацемат
38 н н н н 2 198-201 -103,4
39 н н н н 2 207-209 + 103
40 н н н н 3 168-171 -117,6
41 н н н н 3 167-170 + 112,3
42 н н н н 4 90-93 рацемат
43 н н н н 4 178-184 -105
44 н н н н 4 185-187 +102,6
45 Р н н н 1 230-232 рацемат
46 Р н н н 1 238-250 -106,3
47 Р н н н 1 254-256 (+)-форма
48 Р н н н 2 182-185 рацемат
49 н н Р н 1 198-199 рацемат
50 н н Р н 1 240 -130,2
51 н н Р н 1 241 (+)-форма
52 Р н Р н 1 215 рацемат
53 Р н Р н 2 205 рацемат
Бромзамещенные соединения:
Таблица 8
Соединение К5 Кб К7 К8 η 1пл [°С] Изомерия, соотв. [а]п
54 Н Н Н Н 1 196-200 рацемат
55 Н Н н Н 1 239-241 -56,6
56 Н И н Н 1 240-241 +56,0
Пример 17. 6-[2-Гидрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3 -бензоксазин-1-он.
Получение соединений-предшественников
2-Метил-2-(3-метил-2-нитрофенил)пропионитрил.
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионитрила, синтезируют 2-метил-2-(3-метил-2-нитрофенил)пропионитрил, 1кип 140°С при 0,05 гПа.
2-метил-2-(3-метил-2-нитрофенил)пропионовый альдегид.
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионового альдегида, получают 2-метил-2-(3-метил-2-нитрофенил)пропионовый альдегид, 1кип 140°С при 0,05 гПа.
4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-оксовалериановая кислота.
Аналогично методу, описанному для 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, получают 4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-оксовалериановую кислоту.
- 30 005926
6-[4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично 5-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]фталиду из 4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-оксовалериановой кислоты и 6-амино-2,3-бензоксазин-1-она, !пл 184-187°С.
Получение конечного соединения 6-[2-гидрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 из 6-[4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она. !пл 201-203°С.
Пример 18. 5-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид.
65,8 мг [(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида в 15 мл метанола восстанавливают водородом при нормальном давлении в течение 3 ч в присутствии 20 мг палладия на угле (10%-ного), фильтруют вакуум-фильтрацией через кизельгур и концентрируют. После перекристаллизации из этилацетата/диизопропилового эфира получают 51 мг 5-[4-(2-амино-5фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида с 1пл 174°С.
Пример 19. 6-[4-(2-Амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
мг 6-[4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-она растворяют в 1 мл уксусной кислоты и 1 мл тетрагидрофурана, смешивают с 22,5 мг железного порошка и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее фильтруют вакуум-фильтрацией через кизельгур, концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (в соотношении 1,5:1) и перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 10 мг 6-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она с 1пл 208°С.
Пример 20. 6-[4-(2-Ацетиламино-6-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил-
9,4 мг 6-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-
2.3- бензоксазин-1-она и 0,04 мл уксусного ангидрида в 0,5 мл тетрагидрофурана в течение 2 дней перемешивают при комнатной температуре, а затем смешивают с этилацетатом и раствором гидрокарбоната натрия. Этилацетатный раствор сушат и концентрируют. После хроматографии на силикагеле получают 8 мг 6-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-
2.3- бензоксазин-1-она.
МС (ЕГ): М(+) = 510.
Пример 21. 5-[4-(2-Ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид.
- 31 005926
Указанное соединение получают аналогично примеру 20 из 5-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида, 1пл 125°С.
Пример 22. 5-[4-(5-Фтор-2-мезиламинофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино] фталид.
17,7 мг 5-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида, 0,4 мл пиридина и 0,078 мл мезилхлорида в течение 17ч перемешивают при комнатной температуре, смешивают с этилацетатом и трижды промывают 1н. соляной кислотой. Этилацетатный раствор сушат и концентрируют. После хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана (в соотношении 1:1) получают 11 мг 5-[4-(5-фтор-2-мезиламинофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталида с 1пл 218°С.
Пример 23. 6-[4-(2-Бром-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Указанное соединение получают аналогично примеру 3 из 6-[4-(2-бром-3-метоксифенил)-4-метил2-оксовалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она.
МС (Ε8Ι): М(+)+1 = 543 (79Вг) и 545 (81Вг).
Разделение энантиомеров, полученных в примере 23.
Смесь энантиомеров, полученную в примере 23, разделяют путем хроматографии на хиральном носителе (СН1КЛЬРЛК ΆΏ®, фирма 1)А1СЕ1) с использованием гексана/этанола (в объемном соотношении 93:7). Таким путем из 200 мг рацемата получают:
(-)-6-[4-(2-бром-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он в качестве первой фракции: 86 мг |1||л 233-235°С, αο = -81,4° (с = 0,5 в хлороформе)] и (+)-6-[4-(2-бром-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он в качестве второй фракции: 82 мг.
Пример 24. (+)-6-[4-(2-Бром-3-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
мг (+)-6-[4-(2-бром-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-она смешивают в 1,4 мл дихлорметана при 0°С с 0,71 мл 1-молярного раствора трибромида бора в дихлорметане. После 2-часового перемешивания при 0°С смесь сливают в воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат (Να28Ο4) и упаривают. После растирания остатка с гексаном получают указанное в заголовке соединение в кристаллической форме.
I,,., 226-231°С.
0.0 = +91,1° (с = 0,5 в хлороформе).
Пример 25. (-)-6-[4-(2-Бром-3-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
О
Соединение из примера 25 получают аналогично примеру 24 исходя из соответствующего (-)-6-[4(2-бром-3-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-она.
I,,., 227-231°С.
αο = -94,3° (с = 0,5 в хлороформе).
Пример 26. 6-[4-(2,3-Дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилкапроиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он.
Получение соединений-предшественников.
2-Метил-2-(2,3-дифторфенил)бутиронитрил и 2-метил-2-(2,6-дифторфенил)бутиронитрил
- 32 005926
Раствор 5,0 г (37,85 ммоля) 1,2,3-трифторбензола, 3,30 г (39,74 ммоля) 2-метилбутилнитрила и 75,7 мл бис-триметилсилиламида калия (0,5-молярный раствор в толуоле) в 182 мл толуола нагревают до 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Далее смешивают со смесью воды со льдом и простым эфиром. Органическую фазу подкисляют 10%-ной Н28О4, трижды промывают водой, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. После хроматографии на силикагеле с использованием 0-4%-ного простого эфира в гексане получают 3,8 г 2-метил-2-(2,3-дифторфенил)бутиронитрила и 1,6 г 2-метил-2(2,6-дифторфенил)бутиронитрила.
2-Метил-2-(2,3-дифторфенил)бутиронитрил:
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 0,88 (ΐ, 3Н), 1,81 (8, 3Н), 1,95-2,1 (т, 1Н), 2,1-2,25 (т, 1Н), 7,05-7,2 (т, 2Н), 7,3-7,4 (т, 1Н).
2-Метил-2-(2,6-дифторфенил)бутиронитрил:
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 1,06 (ΐ, 3Н), 1,89 (ΐ, 3Н), 1,95-2,1 (т, Н), 2,15-2,3 (т, Н), 6,85-6,95 (т, 2Н), 7,2-7,3 (т, 1Н).
2-(2,3-Дифторфенил)-2-метилмасляный альдегид
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионового альдегида, получают 2-(2,3-дифторфенил)-2-метилбутиронитрил в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 0,79 (ΐ, 3Н), 1,41 (8, 3Н), 1,85-2,0 (т, 1Н), 2,0-2,15 (т, 1Н), 7,0-7,3 (т, 3Н), 9,68 (б, 1Н).
4-(2,3-Дифторфенил)-4-метил-2-оксокапроновая кислота
Аналогично методу, описанному для 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, получают 4-(2,3-дифторфенил)-4-метил-2-оксокапроновую кислоту.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 0,71 (ΐ, 3Н), 1,47 (8, 3Н), 1,7 (т, Н), 2,0 (т, 1Н). 3,26 (б, 1Н), 3,74 (б, 1Н), 6,9-7,1 (т, 3Н).
6-[4-(2,3-Дифторфенил)-4-метил-2-оксокапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
О
Аналогично методу, описанному для 6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-она, получают 6-[4-(2,3-дифторфенил)-4-метил-2-оксокапроиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он.
1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 0,73 (ΐ, 3Н), 1,5 (8, 3Н), 1,7 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 2,58 (8, 3Н), 3,37 (б, 1Н), 3,84 (б, 1Н), 7,0 (т, 3Н), 7,72 (бб, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 9,0 (шир. 8, 1Н).
Получение конечного соединения
6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он.
Аналогично методу, описанному для
6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она, получают 6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. Смесь диастереомеров разделяют путем хроматографии на силикагеле с использованием 20-100%-ного этилацетата в гексане:
диастереомер 1: 1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 0,66 (ΐ, 3Н), 1,39 (8,3Н), 1,7 (т, 1Н), 2,1 (т, 1Н), 2,61 (8, 3Н), 2,7 (т, 2Н), 6,9-7,2 (т, 3Н), 7,67 (бб, 1Н), 8,31 (б, 1Н), 8,37 (б, 1Ь), 8,8 (8, 1Н);
- 33 005926 диастереомер 2: 1Н-ЯМР (СЭС13), δ (част./млн) = 0,62 (ΐ, 3Н), 1,59 (8, 3Н),1,6 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 2,23 (ά, 1Н), 2,55 (8, 3Н), 3,07 (ά, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 6,71 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,46 (άά, 1Н), 8,01 (ά, 1Н), 8,27 (ά, 1Ь), 8,3 (8, 1Н).
Пример 27. 6-[4-(2,6-Дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он.
Получение соединений-предшественников
2-(2,6-Дифторфенил)-2-метилмасляный альдегид
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионового альдегида, получают 2-(2,6-дифторфенил)-2-метилбутаналь в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 0,83 (ΐ, 3Н), 1,49 (ΐ, 3Н), 1,9-2,1 (т, 2Н), 6,85-6,95 (т, 2Н), 7,2-7,3 (т, 1Н), 9,69 (ΐ, 1Н).
4-(2,6-Дифторфенил)-4-метил-2-оксокапроновая кислота
Аналогично методу, описанному для 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалериановой кислоты, получают 4-(2,6-дифторфенил)-4-метил-2-оксокапроновую кислоту.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 0,76 (ΐ, 3Н), 1,62 (ΐ, 3Н), 1,7 (т, Н), 1,9 (т, 1Н), 3,0 (άΐ, 1Н), 4,0 (ά, 1Н), 6,8 (т, 2Н), 7,13 (т, 1Н).
6-[4-(2,6-Дифторфенил)-4-метил-2-оксокапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Аналогично методу, описанному для 6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-она, получают 6-[4-(2,6-дифторфенил)-4-метил-2-оксокапроиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 0,81 (ΐ, 3Н), 1,64 (ΐ, 3Н), 1,77 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 2,5 (8, 3Н), 3,12 (άΐ, 1Н), 4,09 (ά, 1Н), 6,8 (т, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 7,77 (άά, 1Н), 8,30 (ά, 1Н), 8,34 (ά, 1Н), 9,1 (шир. 8, 1Н).
Получение конечного соединения
6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он
Аналогично методу, описанному для 6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она, получают 6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он в виде смеси диастереомеров.
1Н-ЯМР (СОС13), δ (част./млн) = 0,7 (т, 3Н), 1,4 (т, 1Н), 1,5, 1,7, (2ΐ, 3Н), 2,0-3,2 (т, 6Н), 6,4-7,3 (т, 3Н), 7,4-8,4 (т, 3Н), 8,5, 8,9 (шир. 28, 1Н).
Пример 28. 6- {3-[4-(2-Хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Получение соединений-предшественников
4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-карбонитрил.
6,76 г (2-хлор-5-фторфенил)ацетонитрила и 5,7 мл 2,2-дихлордиэтилового эфира растворяют в 100 мл диметилформамида и в течение 2,5 ч смешивают при охлаждении льдом с 3,7 г гидрида натрия (60%ного). После 3-часовой выдержки при 0°С и 16-часовой выдержки при комнатной температуре смешивают со смесью воды со льдом и этилацетатом, подкисляют 1М соляной кислотой и этилацетатную фазу промывают водой, сушат (Ха28О4) и концентрируют. После хроматографии на силикагеле получают 6,2 г 4-(2-хлор-5-фторфенил)-4-пиранилкарбонитрила.
- 34 005926
Ел 91-93°С.
4-(2-Хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-карбальдегид.
Аналогично методу, описанному для 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-метилпропионового альдегида, получают 4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-карбальдегид в виде бесцветного масла
Еи|| 145°С при 0,04 гПа.
3-[4-(2-Хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил 1-2-оксопропионовая кислота.
Аналогично методу, описанному для 4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-оксовалериановой кислоты, получают 3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-оксопропионовую кислоту.
Ел158°С.
6-{3-[4-(2-Хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-оксопропиониламино}-4-метил-2,3бензоксазин-1-он.
Аналогично методу, описанному для 6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-2-оксовалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1-она, синтезируют 6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2оксопропиониламино}-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Ел 206-208°С.
Получение конечного соединения
6-{3-[4-(2-Хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил-
Аналогично методу, описанному для 6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-она, синтезируют 6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
Ел 224-226°С.
Разделение энантиомеров, полученных в примере 28.
Смесь энантиомеров, полученную в примере 28, разделяют путем хроматографии на хиральном носителе (СН1КАБРАК ΑΏ®, фирма ПА1СЕБ) с использованием гексана/этанола (в объемном соотношении 9:1). Таким путем из 300 мг рацемата получают:
(-)-6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он в качестве первой фракции: 129 мг [Ел 181-183°С; αο = -83,2° (с = 0,5 в тетрагидрофуране)] и (+)-6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он в качестве второй фракции: 129 мг [Ел 181-183°С].
Пример 29.
В опыте по связыванию с глюкокортикоидным рецептором (ГР) с использованием препаратов цитозоля из клеток 819, инфицированных рекомбинантными бакуловирусами, кодирующими ГР, а также с использованием 10 нМ [3Н]-дексаметазона в качестве контрольного вещества (см. 1,еГеЬ\те и др., 1. 8(его1б. ВюсНет. 33 (1989), сс. 557-563) проявляемая соединениями формулы 1 аффинность по отношению к ГР оценивается как от высокой до очень высокой (см. табл. 9).
Таблица 9. Опыт по связыванию с ГР
Соединение 1С50 [моль/л]
Пример 38 <3,0χ10’1ϋ
Пример 16, соединение 26 1,6х10’8
Пример 16, соединение 33 Ι,ΙχΙΟ'9
Пример 3, соединение 9 <3,0χ10’ΐυ
Пример 16, соединение 16 6,2χ101ϋ
Пример 16, соединение 13 <3,ОхЮ‘10
Дексаметазон 2,8χ108
Преднизалон 4,0x10’8
Пример 30. Способность предлагаемых в изобретении соединений подавлять воспаление определяют по ингибированию секреции цитокина 1Б-8 в опыте на клетках. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I ингибируют инициированную липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина 1Б-8 в человеческих моноцитах линии ТНР-1. Концентрацию цитокинов определяли в супернатанте с помощью коммерчески доступного набора для ЕБ18А-анализа. При этом проявляемая соединениями формулы 1 ингибирующая воспаление способность и эффективность оценивается как от высокой до очень высокой (см. табл. 10).
- 35 005926
Таблица 10. Показатели для 1Ь-8
Соединения Ингибирование секреции 1Ь-8, 1С50 [моль/л] Ингибирование секреции 1Ь-8, эффективность [%]
Пример 38 8,6x10'9 56
Пример 16, соединение 26 4,Зх10’9 77
Пример 16, соединение 33 3,0х10'8 45
Пример 3, соединение 9 6,5х10’8 51
Пример 16, соединение 16 1,0x10’8 80
Пример 16, соединение 13 9,6x10’9 58
Преднизолон 2,4x10’8 95
Пример 31. Противовоспалительное действие соединений общей формулы I исследовали в опытах на животных, индуцируя у крыс и мышей воспаление с помощью кротонового масла (I. Ехр. Ме4. 182 (1995), сс. 99-108). С этой целью кротоновое масло в виде этанольного раствора локально наносили на уши животных. Тестируемые соединения вводили системно за два часа до обработки кротоновым маслом. Через 16-24 ч измеряли вес ушей, который служил показателем воспалительного отека. В этом опыте соединения формулы I проявляют сравнимое с контрольным веществом (преднизолоном), а в некоторых случаях и более высокое ингибирующее действие на индуцированное кротоновым маслом воспаление (см. табл. 11).
Таблица 11. Ингибирование образования отека
Соединение Ингибирование отека [%] при введении в дозе 3 мг/кг Ингибирование отека [%] при введении в дозе 30 мг/кг
Пример 38 58 101
Пример 16, соединение 26 И 81
Пример 16, соединение 33 77 86
Пример 3, соединение 9 50 92
Пример 16, соединение 16 54 78
Пример 16, соединение 13 47 106
Преднизолон 35 84
Пример 32. В качестве параметра, характеризующего побочные действия, являющиеся следствием индуцированного стероидами катаболического метаболизма, фотометрически определяли активность фермента тирозинаминотрансферазы (ТАТ) из гомогенатов печени. Подобная активность является достаточно наглядным показателем нежелательных метаболических воздействий, оказываемых глюкокортикоидами. Для определения степени индукции ТАТ животных умерщвляли через 8 ч после введения им тестируемых веществ, после чего у животных удаляли печень и определяли ТАТ-активность в гомогенате. В этом опыте соединения общей формулы I при их применении в дозах, в которых они проявляют противовоспалительное действие, не индуцируют вовсе или индуцируют лишь в меньшей по сравнению со стероидами степени тирозинаминотрансферазу (табл. 12).
Таблица 12. Индукция тирозинаминотрансферазной активности
Соединение Коэффициент индукции* ТАТ при введении в дозе 3 мг/кг Коэффициент индукции ТАТ при введении в дозе 30 мг/кг
Пример 38 1,2 6,0
Пример 16, соединение 26 1,4 3,7
Пример 16, соединение 16 1,3 2,0
Преднизолон 2,6 8,0
*Примечание: коэффициент индукции отражает соответственно η-кратное увеличение ферментативной активности тирозинаминотрансферазы у обработанных животных в сравнении с необработанными животными.
- 36 005926

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединений общей формулы I в которой
    К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и обозначают атом водорода, С1-С5алкильную группу или вместе с С-атомом цепи образуют 3-7-членное кольцо,
    К3 обозначает прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу либо прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью фторированную С1-С5алкильную группу,
    А обозначает группу (прерывистая линия обозначает место присоединения), в которой К4-К8 имеют идентичные или отличные друг от друга значения и обозначают атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, группу СООК9, где К9 представляет собой атом водорода, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу или бензильную группу, группу СОЫК10, где К10 представляет собой атом водорода либо прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, группу ХНК11, где К11 может представлять собой атом водорода, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью фторированную С1-С5 алкильную группу, С1-С5ацильную группу, -ЗО2-(С1-С5)алкильную группу или необязательно замещенную галогеном либо С1-С5алкильной группой -ЗО2фенильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С2-С5алкенильную группу, прямоцепочечную или разветвленную С2-С5алкинильную группу, прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью замещенную атомами фтора С1-С5алкильную группу, С1-С5ацильную группу, арильную группу либо гетероарильную группу, К4 и К5 вместе с обоими атомами углерода кольца А образуют насыщенное или ненасыщенное 5-7членное карбоциклическое кольцо, и
    Аг обозначает циклическую систему, выбранную из группы общих субформул 1 и 2
    1 2 (в субформуле 2) имеют идентичные где радикалы Х3а, Х3Ь, Х4, Х6, Х7 (в субформуле 1) и Υ4, Υ5, Υ7, Υ8 или разные значения и обозначают атом водорода, прямоцепочечную или разветвленную С1-С5алкильную группу либо прямоцепочечную или разветвленную, частично или полностью фторированную С1-С5 алкильную группу, а радикалы X4, X6, X7 (в субформуле 1) или Υ5, Υ7, Υ8 (в субформуле 2) имеют, кроме того, идентичные или разные значения и обозначают атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С5алкоксигруппу или С1-С5алканоилоксигруппу, а также их рацематы или разделенные стереоизомеры и соответственно их физиологически прием лемые соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспаления.
    2. Соединения общей формулы I по п.1 из группы, включающей 6-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    5- [4-(5-фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
    6- [4-(2-хлор-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    5-[4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
    - 37 005926
    6-[4-(5-фтор-2-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    5- [4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
    6- [4-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-бром-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1он, (-)-6-[4-(индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он, (+)-6-[4-(индан-4'-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(5-фтор-2-винилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(5-фтор-2-винилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(5-фтор-2-винилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфенил)валероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфенил)валероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-трифторметилфенил)валероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-бром-3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-бром-3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[4-(2-бром-3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
    6-[4-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-циано-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-этенил-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-этил-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(5-фтор-2-фенилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-{5-фтор-2-(фуран-2'-ил)фенил}-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
    6-[4-(2-бром-3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1он, (+)-6-[2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1-нафтил)валероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он,
    6-[4-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3-бензоксазин-
    1-он, (-)-6-[4-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    - 38 005926 (-)-6-[4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-3-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2,3-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-
    1-он, (-)-6-[4-(2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилгексаноиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилгексаноиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    - 39 005926
    6-[4-(2,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,5-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2,3,5-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3,5-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3,5-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2,3,4-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3,4-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3,4-трифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(3-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он, (-)-6-[4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-бромфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1-он,
    6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1-он,
    6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1-он,
    - 40 005926 (-)-6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-хлорфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
    - 41 005926 (+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил] амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил] амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил]амино4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил] амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(5-фтор-2-трифторметилфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропионил] амино-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклопентил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2-фторфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфенил)циклогексил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3 -бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,3-дифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он,
    - 42 005926
    6-[3-{1-(2,5-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-
    2.3- бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2,5-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-
    2.3- бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2,5-дифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3 -бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-
    2.3- бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3 -бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3 -бензоксазин-1-он,
    6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфенил)циклобутил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
    6-[3-{1-(2-бромфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-бромфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-бромфенил)циклопропил}-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[2-гидрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[2-гидрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[2-гидрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нитрофенил)-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    5- [4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (-)-5-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (+)-5-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
    6- [4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-амино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4-метил2,3-бензоксазин-1 -он, (-)-6-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он, (+)-6-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]-4метил-2,3-бензоксазин-1 -он,
    5-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (-)-5-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (+)-5-[4-(2-ацетиламино-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
    5- [4-(5-фтор-2-мезиламинофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (-)-5-[4-(5-фтор-2-мезиламинофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид, (+)-5-[4-(5-фтор-2-мезиламинофенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалероиламино]фталид,
    6- [4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
    6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
    - 43 005926 (+)-6-[4-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-метил-4-трифторметилкапроиламино]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он,
    6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}4-метил-2,3 -бензоксазин-1-он, (-)-6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино}-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфенил)тетрагидропиран-4-ил]-2-гидрокси-2-трифторметилпропиониламино }-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он.
    3. 2,3-Бензоксазин-1-оны по п.2.
    4. Применение соединений общей формулы I по п.2 для получения соответствующих лекарственных средств.
    5. Применение соединений по п.2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалений.
    6. Фармацевтические препараты, содержащие в своем составе по меньшей мере одно соединение по п.2 и фармацевтически приемлемые носители.
    7. Применение по меньшей мере одного соединения общей формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения по меньшей мере одного из следующих заболеваний, сопровождающихся в большинстве случаев воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
    1) заболевания легких,
  2. 2) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов,
  3. 3) аллергия,
  4. 4) воспаления стенок кровеносных сосудов (васкулит)
  5. 5) кожные заболевания,
  6. 6) заболевания почек,
  7. 7) заболевания печени,
  8. 8) заболевания желудочно-кишечного тракта,
  9. 9) проктологические заболевания,
  10. 10) заболевания глаз,
  11. 11) заболевания уха, горла, носа,
  12. 12) неврологические заболевания,
  13. 13) гематологические заболевания,
  14. 14) онкологические заболевания,
  15. 15) эндокринные заболевания,
  16. 16) трансплантация органов и тканей,
  17. 17) тяжелые шоковые состояния,
  18. 18) заместительная терапия при недостаточности коры надпочечников,
  19. 19) рвота,
  20. 20) боли воспалительного генеза (например люмбаго).
    8. Способ получения соединений общей формулы I по пп.1 и 2, отличающийся тем, что αкетокарбоновую кислоту общей формулы II в которой А, К1 и К2 имеют значения, указанные для формулы I, в этерифицированном виде подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III (К12)381К3 (III), в которой К3 имеет значения, указанные для общей формулы I, а К12 обозначает С1-С5алкильную группу, в присутствии катализатора, такого, например, как фторидные соли или основные соединения, такие как карбонаты щелочных металлов, или с алкилметаллическим соединением, например реактивом Гриньяра или алкиллитием, с получением соединения формулы IV при необходимости сложный эфир снова расщепляют и затем осуществляют взаимодействие с соединением общей формулы V
    Аг-ΝΗ-Κ13 (V), в которой К обозначает атом водорода или С1-С5ацильную группу, а Аг имеет значение, указанное для формулы I, после чего радикал К13 отщепляют, либо α-кетокарбоновую кислоту общей формулы II непосредственно подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
    Ат-ЫН-К13 (V),
    - 44 005926 в которой Я13 обозначает атом водорода или С1-С5ацильную группу, а Аг имеет значение, указанное для формулы I, при необходимости после активирования кислотной функциональной группы, например путем перевода в хлорангидрид кислоты, после чего в любой последовательности отщепляют радикал Я13 и осуществляют взаимодействие с соединением общей формулы III (Я12)з§1Я3 (III), в которой Я3 и Я12 имеют указанные выше значения, в присутствии катализатора, такого, например, как фторидные соли или основные соединения, такие как карбонаты щелочных металлов, или с алкилметаллическим соединением, например реактивом Гриньяра или алкиллитием.
EA200300105A 2000-07-28 2001-07-23 Нестероидные ингибиторы воспалений EA005926B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10038639A DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2000-07-28 Nichtsteroidale Entzündungshemmer
PCT/EP2001/008501 WO2002010143A1 (de) 2000-07-28 2001-07-23 Nichtsteroidale entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300105A1 EA200300105A1 (ru) 2003-06-26
EA005926B1 true EA005926B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=7651697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300105A EA005926B1 (ru) 2000-07-28 2001-07-23 Нестероидные ингибиторы воспалений

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6777409B2 (ru)
EP (1) EP1309571A1 (ru)
JP (1) JP2004505068A (ru)
KR (1) KR20030019626A (ru)
CN (2) CN1915231A (ru)
AU (2) AU2001282009B2 (ru)
BG (1) BG107488A (ru)
BR (1) BR0112786A (ru)
CA (1) CA2417444A1 (ru)
CZ (1) CZ2003216A3 (ru)
DE (1) DE10038639A1 (ru)
EA (1) EA005926B1 (ru)
EE (1) EE200300043A (ru)
HR (1) HRP20030148A2 (ru)
HU (1) HUP0301344A3 (ru)
IL (1) IL154143A0 (ru)
MX (1) MXPA02012933A (ru)
NO (1) NO20030406L (ru)
NZ (1) NZ523822A (ru)
PE (1) PE20020230A1 (ru)
PL (1) PL366336A1 (ru)
SK (1) SK812003A3 (ru)
TW (1) TWI282336B (ru)
UA (1) UA77657C2 (ru)
WO (1) WO2002010143A1 (ru)
YU (1) YU5503A (ru)
ZA (1) ZA200301639B (ru)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US7238707B2 (en) 2000-07-28 2007-07-03 Schering Ag Substituted pentanols, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2003059899A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
PL372490A1 (en) * 2002-03-11 2005-07-25 Schering Aktiengesellschaft 5-{2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino}-phtalide and related compounds with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control and hormone replacement therapy
EP1344776A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-17 Schering Aktiengesellschaft 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
NZ535889A (en) * 2002-03-26 2006-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
JP4619786B2 (ja) * 2002-08-29 2011-01-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための３−（スルホンアミドエチル）−インドール誘導体
WO2004063163A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
WO2004071389A2 (en) * 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
BRPI0412231A (pt) * 2003-07-01 2006-08-22 Schering Ag derivados de pentanol substituìdos heterociclicamente, processos para a sua preparação e sua aplicação como inibidores de inflamação
US20050090559A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-28 Markus Berger Heterocyclically-substituted pentanol derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
DE10347385A1 (de) 2003-10-08 2005-05-12 Schering Ag Umgelagerte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2005034939A1 (de) 2003-10-08 2005-04-21 Schering Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
DE102004017662B3 (de) * 2004-04-05 2005-12-08 Schering Ag Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
ATE366726T1 (de) 2003-10-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2006000401A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
WO2006000398A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060084652A1 (en) * 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060167025A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-27 Markus Berger Tricyclic amino alcohols, processes for synthesis of same and use of same as anti-inflammatory drugs
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PE20060776A1 (es) * 2004-12-27 2006-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas
JP2006213674A (ja) * 2005-02-07 2006-08-17 Ube Ind Ltd ４−ホルミルテトラヒドロピラン化合物の製法
DE102005014089A1 (de) * 2005-03-22 2006-09-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060229305A1 (en) * 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2006265173A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Sumitomo Chemical Co Ltd グルココルチコイド受容体リガンド結合ドメインとリガンドとの複合体を含む結晶
DE102005017301A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Substituierte Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
DE102005018026B4 (de) * 2005-04-14 2006-12-21 Schering Ag Substituierte Styrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005017286B3 (de) * 2005-04-14 2006-12-28 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005017326A1 (de) * 2005-04-14 2007-03-29 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
TW200716517A (en) 2005-04-29 2007-05-01 Wyeth Corp Process for preparing 3,3-disubstituted oxindoles and thio-oxindoles
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7408060B2 (en) * 2005-06-24 2008-08-05 Schering Ag Nonsteroidal progesterone receptor modulators
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
KR101025139B1 (ko) 2005-12-09 2011-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 항염증제로서의 프로피온아미드 화합물
BRPI0619518A2 (pt) * 2005-12-09 2011-10-11 Hoffmann La Roche moduladores do receptor de glicocorticoide, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1834948A1 (de) * 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
AU2007242851A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
SI2013211T1 (sl) 2006-04-21 2012-07-31 Novartis Ag Purinski derivati za uporabo kot agonisti receptorja adenozina A A
US7390772B2 (en) * 2006-05-18 2008-06-24 International Flavor & Fragrances Inc. 1-phenyl-spiro[2.5]octane-1-carbonitrile analogues their use in fragrance formulations
EP1878717A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
JP2010512331A (ja) 2006-12-06 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
DK2104535T3 (da) 2007-01-10 2011-04-04 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer
EP1958934A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP5244904B2 (ja) 2007-05-07 2013-07-24 ノバルティス アーゲー 有機化合物
ES2601856T3 (es) 2007-06-08 2017-02-16 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1A
EP2062880A1 (en) 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102007058747A1 (de) * 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
AR069637A1 (es) 2007-12-10 2010-02-10 Novartis Ag Derivados de pirazinas
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
CA2726449A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2011522860A (ja) 2008-06-10 2011-08-04 ノバルティス アーゲー 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
EP2149558A1 (en) 2008-07-21 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino-1-arylquinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
SI2379507T1 (sl) 2008-12-30 2014-02-28 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Spojine sulfonamida za zdravljenje respiratornih motenj
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
WO2011016050A2 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
ES2709108T3 (es) 2009-08-17 2019-04-15 Intellikine Llc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
RU2483723C1 (ru) * 2012-04-25 2013-06-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ лечения эндокринной офтальмопатии
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3007697B1 (en) 2013-06-14 2020-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
US10053671B2 (en) 2014-06-20 2018-08-21 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Mutations that confer genetic stability to additional genes in influenza viruses
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
EP3265127B1 (en) 2015-03-02 2024-02-21 Corcept Therapeutics, Inc. Mifepristone and octreotide for use in the treatment of cushing's syndrome in a patient having an adrenocorticotropic hormone (acth)-secreting pancreatic neuroendocrine tumor
AU2016243625B2 (en) 2015-03-30 2020-09-10 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
CA2994422A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Corcept Therapeutics, Inc. Method for differentially diagnosing acth-dependent cushing's syndrome
ES2861524T3 (es) 2016-01-19 2021-10-06 Corcept Therapeutics Inc Diagnóstico diferencial del Síndrome de Cushing Ectópico
CA3065555A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
US20190151283A1 (en) * 2017-10-27 2019-05-23 Association Pour La Recherche À L'igbmc (Ari) NON-STEROIDAL SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTIC MODULATORS (SEGRAMs) AND USES THEREOF
EP3569228A1 (en) 2018-05-17 2019-11-20 Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof
WO2020163804A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Humanized cell line
BR112021024668A2 (pt) 2019-06-10 2022-05-31 Novartis Ag Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia
WO2021041624A2 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Yoshihiro Kawaoka Recombinant influenza viruses with stabilized ha for replication in eggs
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
EP4263807A2 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
US6245804B1 (en) * 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP3464405B2 (ja) * 1999-02-18 2003-11-10 阪神化成工業株式会社 多層薄肉容器

Also Published As

Publication number Publication date
EP1309571A1 (de) 2003-05-14
HUP0301344A3 (en) 2004-10-28
TWI282336B (en) 2007-06-11
CN1444570A (zh) 2003-09-24
CA2417444A1 (en) 2002-02-07
YU5503A (sh) 2006-05-25
MXPA02012933A (es) 2003-09-22
HRP20030148A2 (en) 2005-10-31
KR20030019626A (ko) 2003-03-06
IL154143A0 (en) 2003-07-31
NO20030406L (no) 2003-03-27
BR0112786A (pt) 2003-07-01
ZA200301639B (en) 2004-06-22
BG107488A (bg) 2003-07-31
EA200300105A1 (ru) 2003-06-26
US20020077356A1 (en) 2002-06-20
US20040254249A1 (en) 2004-12-16
CN1915231A (zh) 2007-02-21
HUP0301344A2 (hu) 2003-08-28
US7129270B2 (en) 2006-10-31
UA77657C2 (en) 2007-01-15
WO2002010143A1 (de) 2002-02-07
JP2004505068A (ja) 2004-02-19
NO20030406D0 (no) 2003-01-27
AU8200901A (en) 2002-02-13
US6777409B2 (en) 2004-08-17
AU2001282009B2 (en) 2006-06-22
DE10038639A1 (de) 2002-02-21
NZ523822A (en) 2006-01-27
SK812003A3 (en) 2003-07-01
CZ2003216A3 (cs) 2003-05-14
PL366336A1 (en) 2005-01-24
EE200300043A (et) 2004-10-15
US20060040933A1 (en) 2006-02-23
US7166592B2 (en) 2007-01-23
PE20020230A1 (es) 2002-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005926B1 (ru) Нестероидные ингибиторы воспалений
KR100762058B1 (ko) 비스테로이드성 항염증제
AU2003215678B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, method for the production thereof and use thereof as anti-inflammatory agents
EP2799435B1 (en) Poly (adp-ribose) polymerase inhibitor
JP2006512382A (ja) 非ステロイド性抗炎症剤
US5498722A (en) Benzofuran derivatives
ES2588170T3 (es) 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-1-arilpropil)amino]-1H-quinolin-2-onas, procedimiento para su producción y su uso como agentes antiinflamatorios
WO2007129745A1 (ja) ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
JPH01316363A (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
CN101087780A (zh) 三环氨基醇、其合成方法及其作为抗炎药的用途
KR101760158B1 (ko) 축환 피리딘 화합물
CN114269755A (zh) 作为magl抑制剂的4,4a,5,7,8,8a-六吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物
JP2022546853A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤としての４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン化合物
KR20230027161A (ko) 비시클릭 화합물 및 이의 응용
US7112584B2 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
WO2014181788A1 (ja) α－置換グリシンアミド誘導体
EP1958934A1 (en) Tetrahydronaphthalenylamides, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP6670832B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規ジヒドロキノリンピラゾリル化合物
CN116615414A (zh) 经取代的6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯化合物及其衍生物、其制备方法及其治疗用途
JPH0233714B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU