CN116615414A - 经取代的6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯化合物及其衍生物、其制备方法及其治疗用途 - Google Patents

经取代的6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯化合物及其衍生物、其制备方法及其治疗用途 Download PDF

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CN116615414A CN202180084030.3A CN202180084030A CN116615414A CN 116615414 A CN116615414 A CN 116615414A CN 202180084030 A CN202180084030 A CN 202180084030A CN 116615414 A CN116615414 A CN 116615414A
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F·哈利
P·穆热诺
F·珀蒂
F·斯洛文斯基
C·泰瑞尔
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1和R2表示氢或氘；R3表示氢、‑COOH或‑OH；R3’和R3”表示氢、甲基、甲氧基、氯、氟或氰基；R4和R4’表示氢或氟；R5表示氢、氟或(C1‑C3)烷基；R6表示苯基、稠合苯基、包含5至12个碳原子的双环基团、包含2至9个碳原子并且包含1至3个杂原子的杂芳基、包含3至7个碳原子的环烷基、(C3‑C6)环烷基(C1‑C3)烷基、包含1或2个杂原子的3至8元杂环烷基、(C1‑C6)烷基和苯基(C1‑C2)烷基；X表示‑CH2‑、‑O‑或‑S‑；Y表示‑CH＝、‑N＝或‑CR”＝，其中R”表示(C1‑C3)烷基、卤素、氰基或(C1‑C3)氟烷基；R7表示(C1‑C3)烷基、卤原子、氰基或(C1‑C3)氟烷基；R8表示氢或氟；R9表示氢、(C1‑C3)烷基或环丙基；n为0、1或2；m为0或1。进一步公开了用于制备所述式(I)的化合物的方法、包含其的药物组合物以及所述式(I)的化合物用作雌激素受体抑制剂和降解剂，特别是用于治疗排卵功能障碍、癌症、子宫内膜异位症、骨质疏松症、良性前列腺肥大或炎症。

Description

经取代的6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯化合物及其衍生物、其制 备方法及其治疗用途
本文公开了新颖的经取代的6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法及其治疗用途，特别是经由对于雌激素受体的选择性拮抗作用和降解而作为抗癌剂的治疗用途。
雌激素受体(ER)属于类固醇/核受体超家族，其参与靶组织中真核基因表达、细胞增殖和分化的调节。ER有两种形式：分别由ESR1和ESR2基因编码的雌激素受体α(ERα)和雌激素受体β(ERβ)。ERα和ERβ是配体激活的转录因子，其被雌激素激活(体内产生的最有效的雌激素是17β-雌二醇)。在没有激素的情况下，ER主要位于细胞的胞质溶胶中。当雌激素与ER结合时，ER从细胞的胞质溶胶迁移到细胞核，形成二聚体，并且然后与称为雌激素反应元件(ERE)的特定基因组序列结合。DNA/ER复合物与辅助调节因子相互作用以调节靶基因的转录。
ERα主要在生殖组织中表达，诸如子宫、卵巢、乳腺、骨和白色脂肪组织。ERα信号传导异常导致多种疾病的发展，诸如癌症、代谢性疾病和心血管疾病、神经变性疾病、炎症疾病和骨质疏松症。
ERα在不超过10％的正常乳腺上皮中表达，但在约50％-80％的乳腺肿瘤中表达。此类具有高水平ERα的乳腺肿瘤被归类为ERα阳性乳腺肿瘤。雌激素在乳腺癌中的病因学作用已经充分确立，并且ERα信号传导的调节仍然是大多数ERα阳性乳腺肿瘤的主要乳腺癌治疗。目前，存在几种用于抑制乳腺癌中雌激素轴的策略，包括：1-通过芳香酶抑制剂阻断雌激素合成，所述芳香酶抑制剂用于治疗早期和晚期ERα阳性乳腺癌患者；2-通过他莫昔芬拮抗雌激素配体与ERα的结合，他莫昔芬用于在治疗绝经前和绝经后背景下的ERα阳性乳腺癌患者；3-通过氟维司群拮抗和下调ERα水平，氟维司群用于治疗尽管使用内分泌疗法诸如他莫昔芬或芳香酶抑制剂但仍然进展的患者的乳腺癌。
虽然这些内分泌疗法极大地有助于乳腺癌发展的减少，但是约超过三分之一的ERα阳性患者表现出新生抗性(de-novo resistance)或随着时间的推移对此类现有疗法产生抗性。已经描述了几种机制来解释对此类激素疗法的抗性。例如，在使用芳香酶抑制剂的治疗中ERα对低雌激素水平的超敏反应，在他莫昔芬治疗中他莫昔芬作用从拮抗剂作用向激动剂作用的转换或多种生长因子受体信号传导途径。在激素疗法开始后发生的ERα的获得性突变也可以在治疗失败和癌症进展中起作用。ERα中的某些突变，特别是在配体结合结构域(LBD)中鉴定的突变，导致在不存在配体的情况下结合DNA并且在携带此类突变受体的细胞中赋予不依赖激素的能力。
所鉴定的大多数内分泌疗法抗性机制依赖于ERα依赖性活性。对抗此类抗性的新策略之一是通过使用选择性雌激素受体降解剂(SERD)从肿瘤细胞中去除ERα来关闭ERα信号传导。临床和临床前数据显示，使用SERD可以规避大量的抗性途径。
仍然需要提供具有良好降解功效的SERD。
文件WO 2017/140669和WO 2018/091153公开了一些用作SERD的经取代的6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯化合物和经取代的N-(3-氟丙基)-吡咯烷衍生物。
本发明人现在已发现能够选择性拮抗和降解雌激素受体的新颖化合物(SERD化合物)，用于癌症治疗。
本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
-R1和R2独立地表示氢原子或氘原子；
-R3表示氢原子、-COOH基团或-OH基团；
-R3’和R3”独立地表示氢原子、甲基、甲氧基、氯原子、氟原子或氰基；
-R4和R4’独立地表示氢原子或氟原子；
-R5表示氢原子、氟原子或(C1-C3)烷基；
-R6表示选自以下的基团：
■苯基，所述苯基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；(C1-C6)烷基，任选地被氰基或-OH基团取代；(C1-C6)氟烷基；(C3-C6)环烷基；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)氟烷氧基；氰基；三氟甲基磺酰基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)氟烷硫基；(C1-C4)烷基磺酰基和-OH基团；
■稠合苯基，选自与(C3-C6)环烷基稠合的苯基，所述(C3-C6)环烷基任选地包含不饱和度，并且其中所述稠合苯基任选地被1至3个独立地选自(C1-C3)烷基、羟基、卤素原子、(C1-C6)氟烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
■包含5至12个碳原子的双环基团，任选地包含1至2个不饱和度；任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、-OH基团、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基和氧代基；
■包含2至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子和至少5个包括碳原子和杂原子的原子的杂芳基，诸如吡啶基，所述杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)氟烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氟烷氧基、氰基、氨基甲酰基和-OH基团；
■包含3至7个碳原子的环烷基，所述环烷基是饱和的或部分饱和的并且任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：
○氟原子、-OH基团、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基、氧代基，
○(C3-C6)环烷基和苯基，所述(C3-C6)环烷基和苯基任选地被一个或两个卤素原子或(C1-C3)烷基取代；
■(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，任选地在所述环烷基上被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、-OH基团、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基和氧代基；
■包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至8元杂环烷基，诸如四氢吡喃基，所述杂环烷基是饱和的或部分饱和的，并且任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氧代基团、(C1-C3)烷氧基和-OH基团；
■(C1-C6)烷基，例如异丁基、甲基或乙基，所述烷基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基和-OH基团；和
■苯基(C1-C2)烷基，所述苯基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)氟烷基；(C1-C3)烷氧基；(C1-C3)氟烷氧基；氰基；和-OH基团；
-X表示-CH2-、-O-或-S-；
-Y表示-CH＝、-N＝或-CR”＝，其中R”表示(C1-C3)烷基、卤素原子如氟或氯原子、氰基或(C1-C3)氟烷基，如三氟甲基；
-R7独立地表示(C1-C3)烷基诸如甲基、卤素原子诸如氟原子、氰基或(C1-C3)氟烷基诸如三氟甲基；
-R8表示氢原子或氟原子；
-R9表示氢原子、(C1-C3)烷基或环丙基；
-n为0、1或2；并且
-m为0或1。
式(I)是化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此它们可以对映异构体的形式存在。
式(I)的化合物也可以互变异构体形式存在。
式(I)的化合物可以碱、酸、两性离子或与酸或碱的加成盐的形式存在。因此，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
这些盐可用药学上可接受的酸或碱制备，尽管也提供可用于例如纯化或分离式(I)的化合物的其它酸或碱的盐。
在式(I)的化合物的合适盐中，可提及盐酸盐。
如本文所用，除非在本说明书中另有说明，否则以下术语具有以下定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子，以及特别是氟和氯原子；
-氧代：“＝O”基团；
-烷基：除非另有说明，否则包含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基脂族基团(标记为“(C1-C6)-烷基”)。举例来说，可提及但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基等；
-环烷基：除非另有说明，否则包含3至7个碳原子，饱和或部分不饱和且未经取代或经取代的单环烷基。例如，可以提及但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环丁烯基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基等，特别是环戊基、环己基或环己烯基；
-环烷基烷基：被如上定义的环状烷基取代的烷基。可提及但不限于：环丁基甲基；
-杂环烷基：饱和或部分不饱和的3至8元环烷基，包含1至2个独立地选自氧、氮和硫，特别是氧或氮的杂原子。举例来说，可提及但不限于：吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吖丙啶基、噁烷基(oxanyl)、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、氧杂环庚烷基、二氮杂环庚基、二噁烷基(dioxanyl)、四氢吡喃基和四氢噻喃基。杂环烷基有利地是四氢吡喃基。
-氟烷基：如前文所定义的烷基，其中所述烷基被至少一个氟原子取代。换言之，所述烷基的至少一个氢原子被氟原子替换。举例来说，可以提及-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2F等。当属于所述烷基的所有氢原子都被氟原子替换时，氟烷基可称为全氟烷基。举例来说，可以提及三氟甲基或三氟或三氟乙基等，特别是三氟甲基；
-烷氧基：-O-烷基基团，其中烷基如前所定义。举例来说，可提及但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链仲丁氧基或叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基或己氧基等；
-氟烷氧基：-O-烷基，其中烷基如前所定义且其中烷基被至少一个氟原子替换。换言之，所述烷基的至少一个氢原子被氟原子替换。举例来说，可以提及-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CH2F等。当属于所述烷基的所有氢原子都被氟原子替换时，氟烷氧基可称为全氟烷氧基。举例来说，可以提及三氟甲氧基等；
-(C1-C4)烷硫基，也称为(C1-C4)烷基硫烷基：-S-烷基，其中烷基如前所定义。举例来说，可以提及但不限于：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、直链的仲或叔丁硫基、异丁硫基等；
-(C1-C4)烷基磺酰基：-SO2-烷基，其中烷基如前所定义。举例来说，可以提及但不限于：-SO2CH3、-SO2CH2CH3等；
-(C1-C4)氟烷硫基，也称为(C1-C4)氟烷基硫烷基：-S-氟烷基，其中氟烷基如先前所定义。举例来说，可提及但不限于：氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基等；
-稠合苯基：包含8至10个碳原子并含有苯基部分的双环基团。所述苯基部分可以与(C3-C6)环烷基稠合，即苯基部分可以与所述(C3-C6)环烷基共享键。稠合苯基可以通过其苯基部分与分子的其余部分键合。它可以被取代。实例包括但不限于茚满基、二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基、四氢萘基等；
-杂芳基：含有2至9个碳原子且含有1至3个杂原子诸如氮、氧或硫的5至10元环状芳族基团。此类氮原子可以被氧原子取代，以形成-N-O键。此类-N-O键可以是N-氧化物(-N+-O-)的形式。所述杂芳基可以是单环或双环的。作为杂芳基的实例，可以提及但不限于：噻吩、呋喃、噻二唑、噻唑、咪唑、哒嗪、三嗪、吡嗪、噁二唑、吡唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、苯并三唑、苯异噁唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、吲哚、异喹啉、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、吡啶酮基团等。杂芳基有利地是吡啶、吡咯、咪唑、吡嗪、呋喃、噻唑、吡唑、噻二唑、哒嗪、吡啶酮和嘧啶，并且更特别地是吡啶；
-双环基团，通常包含5至12个碳原子，是选自包含通过以下连接的两个环的基团的烃基：
●单个共同原子：“螺双环”。这种螺双环烷基通常包含5至11个碳原子，指的是“螺(C5-C11)双环”。环可以是饱和的或部分不饱和的。这种螺双环可以未经取代或经取代，特别是被至少一个(C1-C3)烷基如甲基或氟取代。作为对于R6定义的螺(C5-C11)双环的实例，可以提及但不限于：螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.3]庚烯、螺[2.5]辛烷和7-氮杂螺[3.5]壬烷。还对于R6基团，螺(C5-C11)双环有利地是螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷或螺[3.3]庚烯；
●两个共同原子。在这种情况下，双环基团包含7至12个碳原子并且任选地包含1至2个不饱和度。作为此类双环基团的实例，可以提及但不限于：顺-1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯基、二环[3.1.0]己-1-基、二环[4.1.0]庚基和八氢并环戊二烯基，
●三个或更多个共同原子。在这种情况下，双环基团包含6至10个碳原子，此类双环基团可称为“桥连(C6-C10)环烷基”，这些环共享三个或更多个原子，并且桥包含至少一个原子，例如1、2或3个原子，优选1个原子。作为此类桥连环烷基的实例，可以提及但不限于二环[3.2.1]辛-3-基和二环[2.2.1]庚-2-基。
-两性离子是指：具有正电荷和负电荷并具有酸性基团和碱性基团的总体中性分子。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R1和R2为氢原子。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R3为-COOH。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R3’和R3”表示氢原子。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，X表示-CH2-。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R4和R4’表示氢原子。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R5表示氢原子。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R5表示氢原子、-NH2基团、甲基、甲氧基、乙氧基。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R6表示苯基，所述苯基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基和氰基。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R6表示稠合苯基，所述稠合苯基选自二环[4.2.0]辛三烯基、茚满基或四氢萘基，任选地被一个或两个氟原子取代。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R6表示双环基团，所述双环基团选自二环[4.1.0]庚基、二环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基和二环[3.2.1]辛-3-基，任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、-OH基团、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基和氧代基；有利地，所述双环基团未经取代。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R6表示吡啶基，所述吡啶基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)氟烷基和(C1-C6)烷氧基，并且更特别地选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基和甲氧基。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R6表示选自环己基或环丙基的环烷基，所述环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：
○氟原子、-OH基团、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基、氧代基
○(C1-C6)环烷基和苯基，所述(C3-C6)环烷基或苯基任选地被一个或两个卤素原子或(C1-C3)烷基取代，
所述环烷基有利地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：
○甲基、苯基，和
○被两个卤素原子、特别是氟原子取代的环己基。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R6表示环丁基甲基，任选地在环烷基上被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、-OH基团、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基和氧代基；有利地，所述环丁基甲基未经取代。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R6表示四氢吡喃基，所述四氢吡喃基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基和-OH基团；有利地，所述四氢吡喃基未经取代。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R6表示异丁基，所述异丁基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基和-OH基团，并且特别是任选地被1或3个氟原子取代；有利地，所述异丁基未经取代。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R6表示苯基(C1-C2)烷基，特别是选自苯基甲基或苯基乙基。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R7独立地表示甲基、氰基、三氟甲基或氟原子，并且n为0、1或2。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，Y表示-CH＝、-N＝或-CR”＝，R”表示氟原子、氰基或三氟甲基。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，m为1。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R3为COOH基团并且R6为包含两个独立地选自氯原子、氟原子、三氟甲基和甲基的取代基的苯基，至少一个取代基包含卤素原子。在此类实施方案中，R3’和R3”特别地是氢原子。仍在此类实施方案中，R1、R2、R4、R4’、R5、R8和R9为氢原子。在此类实施方案中，Y为-CH＝基团，m等于1并且n等于0。仍在此类实施方案中，X为-CH2-基。
除了所述实施例，本文还提供了另外的实施方案。
另一个实施方案提供式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
-表示双键或单键，并且当它为双键时，则R4b和R7b不存在；
-R1b和R2b独立地表示氢原子或氘原子；
-R3b表示氢原子、-COOH基团或-OH基团；
-R3’b和R3”b独立地表示氢原子、甲基、氯或氟原子；
-R4b和R5b独立地表示氢原子、卤素原子、-NH2基团、甲基或-OH基团；或者R4和R5一起形成氧代基；
-R6b表示选自以下的基团：
■苯基，所述苯基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH基团；
■包含2至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子和至少5个包括碳原子和杂原子的原子的杂芳基，诸如吡啶基，所述杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH基团；
■包含3至9个碳原子的环烷基，所述环烷基是饱和的或部分饱和的并且任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、-OH基团、(C1-C6)烷基和氧代基；
■包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的4至7元杂环烷基，例如四氢吡喃基，所述杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH基团；
■螺(C5-C11)双环，例如螺[3.3]庚烷或螺[3.3]庚烷)，所述螺(C5-C11)双环任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、氟原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH基团；
■(C1-C6)烷基，例如异丁基，所述烷基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH基团；
-R7b表示氢原子或卤素原子；
-Xb表示-CH2-、-O-或-S-；
-Yb表示-CH-、-N-或-CR”b-，其中R”b表示(C1-C4)烷基或卤素原子如氟或氯原子；
-R8b独立地表示(C1-C4)烷基，如甲基，或卤素原子，如氟；并且
nb为0、1或2。
式(I’)的化合物可含有一个或多个不对称碳原子。因此它们可以对映异构体的形式存在。
式(I’)的化合物也可以互变异构体形式存在。
式(I’)的化合物可以碱、酸、两性离子或与酸或碱的加成盐的形式存在。因此，本文提供式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐。
这些盐可以用药学上可接受的酸或碱制备，尽管也提供了可用于例如纯化或分离式(I’)的化合物的其他酸或碱的盐。
在式(I’)的化合物的合适盐中，可以提及盐酸盐。
在一个实施例中，在如上定义的式(I’)的化合物中，表示单键。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R1b和R2b为氢原子。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I)的化合物中，R3b为-COOH。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，Xb表示-CH2-。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R4b和R5b独立地表示氢原子、氟原子、-NH2基团、甲基或-OH基团，尤其独立地表示氢原子、氟原子或-OH基团；或R4b和R5b一起形成氧代基，特别是R4b和R5b均表示氢原子或氟原子，或R4b和R5b之一表示氢原子并且另一者是氟原子或-OH基团，更特别地R4b和R5b均表示氢原子。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R7b表示氢原子或氟原子，更特别地是氢原子。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R6b表示苯基，所述苯基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R6b表示吡啶基，所述吡啶基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH基团，并且更特别地选自甲氧基。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R6b表示选自环己基、环戊基和环己烯基的环烷基，所述环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子和甲基。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R6b表示四氢吡喃基，所述四氢吡喃基任选地被1至3个独立选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH基团。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R6b表示螺[3.3]庚-1-烯或螺[3.3]庚-2-烷基，所述螺[3.3]庚1-烯或螺[3.3]庚-2-烷基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、氟原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH基团，并且特别是任选地被1或2个氟原子取代。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R6b表示异丁基，所述异丁基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH基团，并且特别是任选地被1或3个氟原子取代。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，R8b独立地表示甲基或氟原子，并且n为0、1或2。
在另一个实施方案中，在如上定义的式(I’)的化合物中，Yb表示-CH-、-C(CH3)-、-CF-或-N-，并且尤其是-CH-或-N-。
在本文所述的式(I)的化合物中，可特别提及以下化合物或其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐：
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(1)
-8-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(2)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(3)
-8-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(4)
-8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(5)
-8-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(6)
-8-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(7)
-8-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(8)
-8-(1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(9)
-8-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(10)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(11)
-8-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(12)-8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(13)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(14)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(15)
-8-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(16)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(17)
-8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(18)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(19)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(20)
-8-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(21)
-8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(22)
-8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(23)
-8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(24)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(25)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(26)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(27)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(28)
-8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(29)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(30)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(31)
-8-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(32)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(33)
-8-(4-环丙基-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(34)
-8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(35)
-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(36)
-8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(37)
-8-(5-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(38)
-8-(4-环丙基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(39)
-8-(2-环丙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(40)
-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(41)
-8-(2-氯-6-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(42)
-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(43)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(44)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(45)
-9-(3-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(46)
-8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(47)
-8-(2-氟-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(48)
-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(49)
-8-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(50)
-8-(2,6-二氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(51)
-9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(52)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(53)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(54)
-8-(2,3-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(55)
-8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(56)
-8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(57)
-8-(4-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(58)
-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(59)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(60)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(61)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(62)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(63)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(64)
-9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(65)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(66)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(67)
-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(68)
-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(69)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(70)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(71)
-8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(72)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(73)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(74)
-8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(75)
-8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(76)
-8-(2,4-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(77)
-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(78)
-8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(79)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(80)
-8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(81)
-8-(4-氯-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(82)
-8-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(83)
-8-(4-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(84)
-8-(3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(85)
-8-(2-乙基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(86)
-8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(87)
-8-(2-氰基-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(88)
-8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(89)
-8-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(90)
-8-(3-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(91)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(92)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(93)
-8-(2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(94)
-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(95)
-8-(2-乙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(96)
-8-(2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(97)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(98)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(99)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-异丁基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(100)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(101)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(102)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(103)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(104)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(105)
-6-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7,8-二氢萘-2-甲酸盐酸盐，(106)
-8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(107)
-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(108)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(109)
-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(110)
-8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(111)
-8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(112)
-8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(113)
-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸盐酸盐，(114)
-4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基]甲基]苯基]-2,3-二氢-1-苯并硫杂(benzothiepine)-8-甲酸；盐酸盐，(115)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(116)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(117)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(118)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(119)
-3-(4-(8-(2-氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷，(120)
-8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(121)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(122)
-8-(2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(123)
-8-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(124)
-8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(125)
-8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(126)
-8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(127)
-8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(128)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(129)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(130)
-8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(131)
-8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(132)
-8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(133)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(134)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(135)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(136)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(137)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(138)
-9-(2-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(139)
-8-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(140)
-8-(4-环丙基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(141)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸钠，(142)
-8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(143)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(144)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(145)
-8-(3,4-双(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(146)
-8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(147)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(148)
-8-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(149)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(150)
-8-(2,5-双(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(151)
-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(152)
-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(153)
-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(154)
-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(155)
-8-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(156)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(157)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(158)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，三氟乙酸盐，(159)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(160)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(161)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(162)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(163)
-8-(1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(164)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(165)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物(166)
-8-苄基-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(167)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-苯乙基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(168)
-8-(环丁基甲基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(169)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇(170)
-8-(3,3-二甲基环己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体1(171)
-8-(3,3-二甲基环己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体2(172)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-((反式)-2-苯基环丙基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物(173)
-8-((1R,6S,7r)-二环[4.1.0]庚-7-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(174)
-8-(二环[3.1.0]己-1-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(175)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(螺[2.3]己-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(176)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(177)
-8-(二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(178)
-8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体1(179)
-8-(3-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(180)
-8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(181)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐(182)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐(183)
-8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体2(184)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐(185)
-8-(3,3-二甲基环己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(186)
-8-(反式-2-(4,4-二氟环己基)环丙基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物(187)
-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-8-(4-甲基环己基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体的混合物(188)。
本发明的另一个实施方案是选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，尤其是作为雌激素受体的抑制剂和降解剂。
本发明的另一个实施方案是选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，尤其是乳腺癌。
另一个实施方案是抑制和降解雌激素受体的方法，其包括向有需要的受试者，特别是人，给予治疗有效量的选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是治疗排卵功能障碍、癌症、子宫内膜异位症、骨质疏松症、良性前列腺肥大或炎症的方法，其包括向有需要的受试者，特别是人，给予治疗有效量的选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者，特别是人，给予治疗有效量的选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是药物组合物，其包含作为活性成分的有效剂量的选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
式(I)的化合物可通过以下方法制备。
使用下面描述的技术和材料或本领域技术人员已知的其他技术和材料合成具有不同取代基的式(I)的化合物以及其他相关化合物。另外，下面给出的溶剂、温度和其他反应条件可根据本领域技术人员认为适当而变化。
如下制备式(I)的化合物的一般方法任选地通过使用合适的试剂和条件进行修改以引入如下所述的式(I)中发现的各个部分。
使用以下缩写和经验式：
MeCN 乙腈
NH4Cl 氯化铵
BuLi 丁基锂
CO 一氧化碳
Cs2CO3 碳酸铯
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
Et2O 二乙醚
DIEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
H2 氢气
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
LiOH 氢氧化锂
LiHMDS 六甲基二硅氮烷锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MTBE 甲基叔丁基醚
MeTHF 2-甲基四氢呋喃
min 分钟
n-BuLi 正丁基锂
Pd/C 钯碳
KOAc 乙酸钾
K2CO3 碳酸钾
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾
KOH 氢氧化钾
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaH 氢化钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NaHSO3 硫酸氢钠
SCX 强阳离子交换
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PhOK 苯酚钾
SFC 超临界流体色谱
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
PPh3 三苯基膦
RT 室温
Ar 氩气
DABCO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
方案1a–第1部分：式(I)的化合物的制备–通用方法
方案1a–第2部分
根据方案1a–第1部分和第2部分，其中R3a是H或羧酸酯，例如COOMe、COOEt或用O-新戊酰基保护的OH，R9是氢原子，R1、R2、R3、R3’、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、X、m、n和Y的定义如上所述，化合物1A可以在步骤1中如下转化为化合物1B：在钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)Pd2(dba)3和膦例如(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(XANTPHOS)在甲苯中的溶液存在下通过加热至溶剂回流，在碱例如K2CO3或Cs2CO3存在下，通过用芳基溴或芳基碘处理。
化合物1B可以在步骤2中如下转化为化合物1C：在碱如DBU或NaH或者KHMDS的存在下，在-50℃，在溶剂如MeTHF中，通过用N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺处理。
化合物1C可以在步骤4中如下转化为化合物1E：在碱如KOPh的存在下，通过加热至溶剂回流，用例如双(频哪醇合)二硼并且用钯催化剂例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)Pd(PPh3)2Cl2和膦如三苯基膦在甲苯中的溶液处理。
化合物1K可以如下制备：在步骤3中在化合物1C和1D之间或在步骤5中在化合物1E和1F之间的铃木偶联反应中，使用例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)与DCM的络合物作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中，并且在碱如碳酸铯(Cs2CO3)存在下，通过加热至溶剂回流。
替代地，化合物1E可以在步骤6中如下转化为化合物1H：在与化合物1G的铃木偶联反应中，使用例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)与DCM的络合物作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中，并且在碱如碳酸铯(Cs2CO3)存在下，通过加热至溶剂回流。化合物1H可以在步骤7中通过用TFA在DCM中的溶液或用HCl在二噁烷中的溶液处理而转化为化合物1I。化合物1I可以在步骤8中如下转化为化合物1K：在DMF中在碱如碳酸钾存在下在70℃，或者在THF中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下在室温，或者在DCM中在氢氧化钠水溶液存在下在室温，通过用化合物1J处理，在化合物1J中W是Br、I或OSO2R，其中R＝CH3、PhMe、CF3或CF2CF2CF2CF3。
当R3a是COOMe、COOEt或受保护的OH(例如O-新戊酰基)时，化合物1K可以在步骤9中通过在MeOH中用氢氧化钠(NaOH)或氢氧化锂(LiOH)的水溶液处理而脱保护为化合物I。当R3为COOH时，萃取化合物可得到化合物I的钠盐。用HCl 2N水溶液酸化至pH 6-7可得到中性形式。用HCl 2N水溶液酸化至pH 1-2可得到盐酸盐。使用HPLC纯化可得到甲酸盐或三氟乙酸盐。
方案1b–第1部分：式(I)的化合物的制备–通用方法
方案1b–第2部分
根据方案1b–第1部分和第2部分，其中R3a是H、羧酸酯例如COOMe、COOEt或用例如O-新戊酰基保护的OH，R1、R2、R3、R3’、R3”、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、X、n、m和Y如上文所述定义，化合物1L可以在步骤1中如下转化为化合物1N：在与化合物1M的铃木偶联反应中，使用例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)与DCM的络合物作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中，并且在碱如碳酸铯(Cs2CO3)存在下，通过加热至溶剂回流。
化合物1N可以在步骤2中通过用亚硝酸钠处理、接着用碘化钠在溶剂例如水和乙腈的混合物中处理而转化为化合物1O。
化合物1O可以在步骤3中通过在室温在DCM或THF中用例如三溴化吡啶鎓处理而转化为化合物1P。化合物1P可以在步骤4通过使用例如在溶剂如DMF中的乙酸钯(II)作为催化剂与化合物1Q进行Heck偶联反应而转化成化合物1R。
化合物1R可以在步骤5中通过用TFA在DCM中的溶液或用HCl在二噁烷中的溶液处理而转化为化合物1S。
化合物1S可以在步骤6中如下转化为化合物1T：在DMF中在碱如碳酸钾存在下在70℃，或者在THF中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下在室温，或者在DCM中在氢氧化钠水溶液存在下在室温，通过用化合物1J处理，在化合物1J中W是Cl、Br、I或OSO2R，其中R＝CH3、PhMe、CF3或CF2CF2CF2CF3。
化合物1T可以在步骤7中如下转化为化合物1U：在碱如KOPh的存在下，通过加热至溶剂回流，用例如双(频哪醇合)二硼并且用钯催化剂例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)Pd(PPh3)2Cl2和膦如三苯基膦在甲苯中的溶液处理。
化合物1K可以如下制备：在步骤8中在化合物1T与R6B(OR’)2或R6BF3K之间的或在步骤9中在化合物1U与R6Br或R6I之间的铃木(Suzuki)偶联反应中，使用例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)与DCM的络合物作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中，并且在碱如碳酸铯(Cs2CO3)存在下，通过加热至溶剂回流。
化合物1K可在步骤12中在氢氧根离子源如NaOH在甲醇(MeOH)中的溶液存在下转化为式(I)的化合物。
中间体1T可在步骤10中在氢氧根离子源如NaOH在甲醇(MeOH)中的溶液存在下转化为化合物1Ta。
该化合物1Ta可以在步骤11中如下转化为化合物I：通过铃木条件，使用合适的硼试剂R6B(OR’)2或R6BF3K，其中-B(OR’)2是硼酸或频哪酸酯并且R6是如上所定义，使用例如Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物作为催化剂，在作为溶剂的二噁烷和水的混合物中并且在碱例如Cs2CO3的存在下，在室温或通过加热至溶剂回流。
当R3a是COOMe、COOEt或受保护的OH(例如O-新戊酰基)时，化合物1K可以在步骤12中通过在MeOH中用氢氧化钠(NaOH)或氢氧化锂(LiOH)的水溶液处理而脱保护为化合物I。当R3为COOH时，萃取化合物可得到化合物I的钠盐。用HCl 2N水溶液酸化至pH 6-7可得到中性形式。用HCl 2N水溶液酸化至pH 1-2可得到盐酸盐。使用HPLC纯化可得到甲酸盐或三氟乙酸盐。
方案1c–第1部分：制备中间体1T的替代方法
方案1c–第2部分
根据方案1c-第1部分和第2部分，其中R3a是H、羧酸酯例如COOMe、COOEt或用例如O-新戊酰基保护的OH，R1、R2、R3、R3’、R3”、R4、R7、R8、R9、X、n、m和Y如上文所述定义，化合物1V可以在步骤1中如下转化为化合物1X：在与化合物1W的铃木偶联反应中，使用例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)与DCM的络合物作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中，并且在碱如碳酸铯(Cs2CO3)存在下，通过加热至溶剂回流。
化合物1X可以在步骤2中通过在室温在DCM或THF中用例如三溴化吡啶鎓处理而转化为化合物1Y。
化合物1Y可以在步骤3中通过用TFA在DCM中的溶液或用HCl在二噁烷中的溶液处理而转化为化合物1Z。
化合物1Z可以在步骤4中如下转化为化合物1AA：在DMF中在碱如碳酸钾存在下在70℃，或者在THF中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下在室温，通过用化合物1J处理，在化合物1J中W是Cl、Br、I或OSO2R，其中R＝CH3、PhMe、CF3或CF2CF2CF2CF3。
化合物1AA可以在步骤5中通过用硼氢化钠在MeOH中的溶液处理而转化为化合物1AB。
化合物1AB也可以如下由化合物1V如下制备：在步骤6中使用与化合物1AC的铃木偶联反应，使用例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)与DCM的络合物作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中，并且在碱如碳酸铯(Cs2CO3)存在下，通过加热至溶剂回流，接着在步骤7中通过在室温在DCM或THF中用三溴化吡啶鎓处理。
化合物1AB可以在步骤8中通过在DCM中用三氟甲磺酸酐和吡啶处理转化为化合物1T。
方案1d：式(I)的化合物的制备–通用方法
根据方案1d，其中R3a是H、羧酸酯例如COOMe、COOEt或用例如O-新戊酰基保护的OH，并且R9是氢原子，R1、R2、R3、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、X、n、m和Y如上文所述定义，化合物1E可以在步骤1中如下转化为化合物1AF：通过用化合物1AE处理的铃木偶联反应中，例如使用例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)与DCM的络合物作为催化剂，在二噁烷和水的混合物中，并且在碱如碳酸铯(Cs2CO3)存在下，通过加热至溶剂回流。
化合物1AF可以在步骤2中通过在溶剂如THF中用烷基溴化镁处理而转化为化合物1AG。
化合物1AG可以在步骤3中通过在水中用硫酸处理而转化为化合物1K。
当R3a是COOMe、COOEt或受保护的OH(例如O-新戊酰基)时，化合物1K可以在步骤4中通过在MeOH中用氢氧化钠(NaOH)或氢氧化锂(LiOH)的水溶液处理而脱保护为化合物I。当R3为COOH时，萃取化合物可得到化合物I的钠盐。用HCl 2N水溶液酸化至pH 6-7可得到中性形式。用HCl 2N水溶液酸化至pH 1-2可得到盐酸盐。使用HPLC纯化可得到甲酸盐或三氟乙酸盐。方案1e：式(1B)的化合物的替代制备方法–通用方法
根据方案1e，其中R3a是H、羧酸酯如COOMe、COOEt或用例如O-新戊酰基保护的OH，R3’、R3”、R9、X和m如上所述定义，化合物1B可以替代地如下制备：化合物1A可以在步骤1中通过在例如室温在DCM或THF中用三溴化吡啶鎓处理而转化为化合物1Aa。
化合物1Aa时可以在步骤2中通过用在THF中的碱如LiHMDS去质子化、接着用乙酸酐处理而转化为化合物1AB。
化合物1Ac可以在步骤3中如下制备：在化合物1Ab与R6B(OR’)2或R6BF3K之间的铃木(Suzuki)偶联反应中，使用例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)与DCM的络合物作为催化剂，在甲苯和水的混合物中，并且在碱如碳酸铯(Cs2CO3)存在下，通过加热至溶剂回流。当R6是取代的环烯烃、杂环烯烃或脂肪族乙烯时，它可以通过在约5巴的氢气压力(H2)下例如在高达70℃的温度用催化剂如Pd/C氢化而还原，得到相应的饱和化合物1Ac。
化合物1AC可以在步骤4中通过在例如甲醇和DCM中加热通过用HCl水溶液水解而转化为化合物1B。
本文还提供了一种制备如上定义的式(I)的化合物的方法，其中式1K的化合物
其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上所定义，并且R3a是羧酸酯，例如COOMe、COOEt，或用例如O-新戊酰基保护的OH，在氢氧根离子源如NaOH在甲醇中的溶液存在下转化为式(I)的化合物，所述步骤之前任选地为获得化合物1K的步骤，其中式1T的化合物
其中，R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上文所述且R3a如上文所定义，
与硼试剂R6B(OR’)2或R6BF3K进行铃木偶联，其中-B(OR’)2是硼酸或频哪酸酯，并且R6如上所定义。
本文还提供了一种制备上述式(I)的化合物的方法，其中式1Ta的化合物
其中，R1、R2、R3a、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上所述，与硼试剂R6B(OR’)2或R6BF3K进行铃木偶联，其中-B(OR’)2是硼酸或频哪酸酯并且R6如上所述，所述步骤之前任选地为获得化合物1Ta的步骤，其中式1T的化合物
其中，R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上文所述且R3a如上文所定义，
在氢氧根离子源诸如NaOH在甲醇中的溶液的存在下转化为化合物1Ta。
本文还提供了选自式1T、1K和1Ta的化合物的中间体化合物，或其任何药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如上所定义并且R3a是羧酸酯，例如COOMe、COOEt或用O-新戊酰基保护的OH。
本文进一步提供式1F的中间体化合物，或其任何药学上可接受的盐。
其中R1、R2、R4、R4’、R5、R7、R8、Y和n如上所述。
本申请还描述了式1E的中间体化合物，或其任何药学上可接受的盐。
其中R3a、R3’、R3”、X、m、R6和R9是氢原子，如上所述。
在另一方面，本文还提供了一种制备式(I)的化合物的方法，其中R3是-COOH基团，包括如上定义的式IG的化合物的脱保护步骤，任选接着是纯化步骤。
所述纯化步骤例如可以由酸化步骤组成，如下文实施例1的步骤6中所示，例如用盐酸水溶液。
400和500MHz的1H NMR波谱分别在Bruker Avance DRX-400和Bruker AvanceDPX-500波谱仪上进行，其中在303K的温度在溶剂二甲亚砜-d6(d6-DMSO)中的化学位移(δ，单位为ppm)以2.5ppm为参考。偶合常数(J)以赫兹为单位。
液相色谱/质谱(LC/MS)在UPLC Acquity Waters仪器、光散射检测器Sedere和SQDWaters质谱仪上使用UV检测DAD 210-400nm和flash Acquity UPLC CSH C18 1.7μm，尺寸2.1x30mm，流动相H2O+0.1％HCO2H/CH3CN+0.1％HCO2H获得。
下表1a和1b分别包含根据本公开的式(I)的具体化合物(名称和结构)以及它们的表征(1H NMR和液相色谱/质量)。
表1a:
表1b：
以下实施例描述了本文所述的一些式(I)的化合物的制备。下面举例说明的化合物的数目与上面表1a和1b中给出的数目相匹配。除非另有说明，否则所有反应均在惰性气氛下进行。
在以下实施例中，当未指明起始产物的来源时，应理解所述产物为已知化合物。
中间体：
中间体1：3-(4-溴亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：3-(4-溴亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
方法1：
在0℃向(4-溴苄基)三苯基溴化鏻(79.2g，155mmol)在DMF(400mL)中的溶液中添加NaH(6.18g，155mmol，60％重量纯度)。将混合物在0℃搅拌15分钟。向该反应混合物中添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24.1g，141mmol)在DMF(160mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅拌9小时。通过在0℃添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)来淬灭反应混合物。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到60.0g的呈黄色固体的(粗制)3-(4-溴亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):324
方法2：
将3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12.5g，73.9mmol)、1-溴-4-碘苯(23g，81.3mmol)、碳酸钾(20.4g，148mmol)、四丁基溴化铵(23.8mmol，73.9mmol)和乙酸钯(II)(1.66g，7.39mmol)在DMF(125mL)中的混合物加热至60℃持续16小时。冷却至室温后，添加EtOAc(500ml)和水(500ml)。倾析后，将有机相用水(500ml)洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩并通过快速色谱纯化，用DCM洗脱，得到20.7g(86％)的呈米黄色固体的3-(4-溴亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):324
步骤2：3-(4-溴亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
将3-(4-溴亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60g，185mmol)和TFA(192mL，2.59mol)在DCM(300mL)中的混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将粗产物用EtOAc(50mL)研磨并过滤，得到28g(45％)的3-(4-溴亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):224
步骤3：3-(4-溴亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
将1-氟-3-碘丙烷(11.5g，61.2mmol)、3-[(4-溴苯基)亚甲基]-氮杂环丁烷，三氟乙酸盐(23.0g，68.0mmol)、KOH(5.72g,102mmol)在DMF(100ml)中的混合物在室温搅拌10小时。将反应混合物通过添加水(200mL)淬灭，并且然后用EtOAc(500mL)萃取。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用DCM/MeOH：从100/00至95/05的梯度洗脱，得到8.9g(47％产率)的3-(4-溴亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):284
中间体2：1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚苄基)氮杂环丁烷
将3-(4-溴亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷(2g，7.04mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.5g，9.85mmol)、KOAc(1.73g，17.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(257mg，0.35mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物脱气并用氩气吹扫，然后将混合物回流2.5小时。冷却至室温后，在搅拌下添加AcOEt(50mL)、Et2O(20mL)、水(30mL)和盐水(30mL)。倾析后，将有机相用30mL盐水洗涤两次，并且然后减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱法纯化，用从100/0至0/100的环己烷/AcOEt梯度、然后从99/01至95/05的DCM/MeOH梯度洗脱，得到1.2g(51％产率)的1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)亚苄基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):332
中间体3：9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
在甲苯(150ml)中9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]环烯-3-甲酸甲酯(15g，42.82mmol)(根据WO 2017140669制备)、Pd(PPh3)2Cl2(1.53g，2.14mmol)、PPh3(673.87mg，2.57mmol)、双(频哪醇合)二硼(144.08g，52.67mmol)和PhOK(8.04g，60.80mmol)的混合物加热至75℃持续1.5小时。黄色悬浮液先变成橙色，然后变成棕色。冷却至室温后，添加DCM(150mL)和水(150mL)，并且通过疏水柱进行倾析。将有机相在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱纯化，用庚烷/DCM：从85/15至20/80的梯度洗脱，得到10.1g(72％)的呈白色固体的9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):329
中间体4：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体4按照与中间体3类似的操作从8-(2,4-二氯苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(根据WO2020/049153制备)制备，得到3.9g(82％)的呈白色固体的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):473
中间体5：8-(2,4-二氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤1：6-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
使氩气在1-溴-2,4-二氟-苯(6.63g，34.37mmol)、5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(5g，22.91mmol)、K2CO3(12.67g，91.66mmol)在甲苯(40mL)中的混合物中鼓泡10分钟。添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.32g，2.29mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.05g，1.15mmol)后，将反应混合物加热至回流72小时。冷却至室温后，添加水(40mL)和DCM(40mL)。倾析后，将水相用40ml DCM洗涤三次。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱纯化，用从100/00至90/10的庚烷/EtOAc梯度洗脱，得到2.55g(34％)的6-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):331
步骤2：8-(2,4-二氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向在5℃冷却的氢化钠(545mg，13.62mmol，60％重量纯度)在Me-THF(22mL)中的悬浮液中添加DBU(277mg，0.27mL，1.82mmol)，接着添加6-(2,4-二氟苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(3g，9.08mmol)和N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(4.2g，11.81mmol)在THF中的溶液。移除冷却浴以使温度升温至室温。逐滴添加乙酸(0.4mL)和水(32mL)的混合物，接着添加水(100mL)和EtOAc(150mL)。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩，将所得残余物通过快速色谱纯化，用DCM/庚烷50/50洗脱，得到2.77g(66％)的8-(2,4-二氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):463
步骤3：8-(2,4-二氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体5的步骤3按照与中间体3类似的操作从8-(2,4-二氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸酯制备，得到1.89g(72％)的8-(2,4-二氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):441
中间体6：8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤1：6-(2-甲基-4-氟苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
中间体6的步骤1按照与中间体5的步骤1类似的操作从1-溴-2-甲基-4-氟-苯制备，得到700mg(47％)的6-(2-甲基-4-氟苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):327
步骤2：8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体6的步骤2按照与中间体5的步骤2类似的操作从6-(2-甲基-4-氟苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯制备，得到7.86g(82％)的8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):459
步骤3：8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体6的步骤3按照与中间体3类似的操作从8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到3.93g(43％)的8-(2-甲基-4-氟苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):437
中间体7：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
方法1
步骤1：9-(4-氨基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
将9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(20g，57.09mmol)(根据WO 2017140669制备)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(13.13g，59.95mmol)、Cs2CO3(37.21g，114.2mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(1.25g，1.71mmol)在二噁烷(160mL)和水(40mL)中的混合物加热至95℃持续1小时。添加水(200mL)和EtOAc(500mL)。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc：85/15洗脱，得到14.5g(87％)的9-(4-氨基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):294
步骤2：9-(4-碘苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向在0℃冷却的9-(4-氨基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(14.5g,49.4mmol)在MeCN(270mL)和4N HCl(300mL，1200mmol)中的混合物中缓慢添加亚硝酸钠(3.58g，51.9mmol)在水(20mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时后，添加碘化钠(14.8g，98.9mmol)在水(40mL)中的溶液。移除冷却浴，使温度升至室温。在室温搅拌4小时后，添加Et2O(500mL)和2N NaHSO3溶液(200mL)。倾析后，将有机相用水(100mL)、然后用盐水(100mL)洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc：95/05洗脱，得到14.8g(74％)的9-(4-碘苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):405
步骤3：8-溴-9-(4-碘苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向9-(4-碘苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(14.8g，36.6mmol)在DCM(500mL)中的混合物中添加三溴化吡啶鎓(12.9g，40.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用Et2O(500mL)和戊烷(500mL)稀释，用0.2N NaHSO3溶液(100mL)洗涤，并用水(200mL)洗涤两次。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到17.7g(100％)的8-溴-9-(4-碘苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):484
步骤4：3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.44g，44mmol)和8-溴-9-(4-碘苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(17.7g，36.6mmol)在DMF(200mL)中的溶液脱气并用Ar吹扫5分钟。在搅拌下向该溶液中添加K2CO3(10.1g，73.3mmol)、四丁基溴化铵(11.8g，36.6mmol)和乙酸钯(II)(0.83g，3.66mmol)。将混合物加热至50℃持续30小时，然后冷却至室温。添加Et2O(300mL)和水(300mL)。倾析后，将水相用另外300mL的Et2O萃取，并且将合并的有机相用水(200mL)洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc(95/05至80/20)的梯度洗脱，得到14.7g(76.5％)3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):525
步骤5：9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐
中间体7的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到9.66g(94％)的9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):425
步骤6：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
将1-氟-3-碘丙烷(2.88g，15.3mmol)和9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐(8.24g,15.3mmol)在NaOH 1N(46mL，46mmol)和DCM(70mL)的混合物中的混合物在室温搅拌48小时。添加DCM(200mL)和水(100mL)。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc：从100/00至00/100的梯度洗脱，得到4.41g(59％产率)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):485
方法2
步骤1：3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-70℃向1,4-二溴苯(290g，1.23mol，157mL)在THF(1050mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，491mL)。将混合物搅拌30分钟，之后在-70℃添加在THF(420mL)中的3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200g，819mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。将溶液升温至-25℃并且通过饱和NH4Cl水溶液(2000mL)缓慢淬灭。将混合物用MTBE(800mL)萃取两次，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱纯化，用从10/1至0/1的石油醚/EtOAc梯度洗脱，得到180g(65％)的呈白色固体的3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):340
步骤2：3-(4-(3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体7(方法2)的步骤2按照与中间体7(方法1)的步骤1类似的操作从9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(中间体3)和3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到8.5g(99％)的3-(4-(3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):462
步骤3：3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体7(方法2)的步骤3按照与中间体7(方法1)的步骤3类似的操作从3-(4-(3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到6.1g(88％)的3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):540
步骤4：9-(4-(氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐
中间体7(方法2)的步骤4按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到5g(100％)的9-(4-(氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):440
步骤5：8-溴-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
将1-氟-3-碘丙烷(4.27g，22.7mmol)、9-(4-(氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐(5g，9.24mmol)、K2CO3(4.71g，34mmol)在MeCN(200mL)中的混合物加热至70℃持续1小时。将反应混合物通过添加水(200mL)淬灭，并且然后用EtOAc(500mL)萃取。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc：从100/00至00/100的梯度洗脱，得到3g(53％)的8-溴-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):500
步骤6：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)(羟基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向在0℃冷却的8-溴-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(3g，6mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中添加NaBH4(340mg，9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30小时。添加10％柠檬酸水溶液(20mL)和DCM(250mL)。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用DCM/MeOH：从100/00至05/95的梯度洗脱，得到3g(99％)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)(羟基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):502
步骤7：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)(羟基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(3g，5.97mmol)在DCM(200mL)中的混合物中添加吡啶(945mg，11.94mmol，0.96mL)和三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸酯(3.37g，11.94mmol，2mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时。添加DCM(400mL)和饱和碳酸氢盐水溶液(300mL)。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将所得残余物通过快速色谱纯化，用DCM/MeOH：从100/00至05/95的梯度洗脱，得到1.9g(66％)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):484
制备中间体7的步骤6的替代方法(方法2)
步骤1：3-氮杂环丁烷基(4-溴苯基)-甲酮，三氟乙酸盐
步骤1按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到41.6g(100％)的3-氮杂环丁基(4-溴苯基)-甲酮，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):240
步骤2：(4-溴苯基)(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基甲酮
步骤2按照与中间体1的步骤3类似的操作从3-氮杂环丁基(4-溴苯基)-甲酮，三氟乙酸盐制备，得到20g(54％)的(4-溴苯基)(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基甲酮。
LC/MS(m/z,MH+):300
步骤3：(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)甲醇
在0℃向(4-溴苯基)(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基甲酮(20.0g，66.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加NaBH4(5.04g，133mmol)。将混合物在15℃搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)缓慢淬灭并减压浓缩以去除MeOH。将水相用EtOAc(80mL)萃取三次。倾析后，将有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用从98/02至90/10的DCM:MeOH梯度洗脱，得到16g(77％)的作为两种异构体的混合物的(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):302
步骤4：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)(羟基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤4按照与中间体7的步骤1(方法1)类似的操作从9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(中间体3)和(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)甲醇制备，得到1.39g(79％)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)(羟基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):424
步骤5：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)(羟基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤5按照与中间体7的步骤3(方法1)类似的操作从9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)(羟基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到1.59g(100％)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)(羟基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):502
中间体8：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
将甲苯(30mL)中8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(中间体7)(605mg，1.25mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg，50μmol)、PPh3(26mg，100μmol)、双(频哪醇合)二硼(793mg,3.12mmol)、K2CO3(38mg，0.27mmol)和PhOK(413mg，3.12mmol)的混合物脱气并用Ar吹扫5分钟，然后加热到75℃持续6小时。冷却至室温后，添加Et2O(100mL)和Na2CO3(50mL)的5％溶液。倾析后，将有机相用水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc：从100/00至00/100的梯度洗脱，得到500mg(75％)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):532
中间体9：8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤1：3,3-二氟丙基三氟甲磺酸酯
向在0℃冷却的3,3-二氟丙-1-醇(1g，10.41mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.66mL，22.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.93mL，11.45mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。添加Et2O和水。将水相分离并用乙醚萃取三次。将合并的有机相依次用10％柠檬酸水溶液和水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2.06g(86％)的3,3-二氟丙基三氟甲磺酸酯，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐(中间体7，方法1，步骤5)(3g，5.57mmol)、3,3-二氟丙基三氟甲磺酸酯(1.27g，5.57mmol)在DCM(70mL)中的悬浮液中添加NaOH 1N(22.29mL，22.29mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。添加水(100mL)。将水相分离并用150mL Et2O和150mL EtOAc的混合物萃取。将合并的有机相用100mL水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱纯化，用DCM/MeOH：从100/0至80/20的梯度洗脱，得到1.02g(36％)的8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):502
中间体10：9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体10按照与中间体8类似的操作从8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到118mg(50％)的9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):550
中间体11：3-(4-溴-2,3-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
将1-氟-3-碘丙烷(501mg，2.66mmol)、3-(4-溴-2,3-二氟亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐(950mg，2.54mmol)(可商购的)、粉末NaOH(304.7mg，7.6mmol)在乙腈(30mL)中的溶液在室温搅拌18小时。将反应混合物通过添加NH4Cl饱和水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用DCM/EtOAc：从100/00至00/100的梯度洗脱，得到0.65g(34％)的3-(4-溴-2,3-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):320
中间体12：3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇
在0℃向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2g,9.05mmol)在DCM(40mL)和MeOH(10mL)中的溶液中滴加NaBH4(377mg，9.95mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在0℃用1N HCl水溶液缓慢淬灭。在0℃搅拌30分钟后，添加水，并且将混合物转移到分液漏斗中并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，用戊烷研制并过滤，得到1.83g(91％)的(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):223
步骤2：5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯
在0℃向(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(2.67g，11.99mmol)在Et2O(60mL)中的溶液中逐滴添加三溴化磷(0.57mL，6mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后在搅拌下缓慢倒入NaHCO3的饱和水溶液中。搅拌30分钟后，将混合物转移到分液漏斗中并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到3.04g(88％)的呈无色油状物的5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(m/z,MH+):285
步骤3：(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯
将5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(2.5g，8.74mmol)和亚磷酸三乙酯(2.25mL，13.12mmol)的混合物在密封管中加热至130℃持续4小时。将所得混合物通过快速色谱纯化，用从100/0至80/20的环己烷/EtOAc梯度洗脱，得到2.95g(98％)的呈无色油状物的(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯。
LC/MS(m/z,MH+):343
步骤4：3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃、氩气气氛下，向二异丙胺(1.35mL，9.62mmol)在THF(15mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(3.5mL，8.74mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯(3g，8.74mmol)在THF(15mL)中的溶液。搅拌45分钟后，添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.65g，9.62mmol)在THF(30mL)中的溶液。搅拌反应混合物，使温度升至室温直至完成。然后将其转移到含有饱和NH4Cl水溶液的分液漏斗中，用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。然后将所得残余物通过快速色谱纯化，用从100/0至50/50的环己烷/EtOAc梯度洗脱，得到1.67g(53％)的作为无色粘性油状物的3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):360
步骤5：3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体12的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到1.65g(98％)的呈白色固体的3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):260
步骤6：3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体12的步骤6按照与中间体11类似的操作从3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷三氟乙酸制备，得到79mg(18％)的3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):320
中间体13：3-(4-溴-2,6-二甲基亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲醇
中间体13的步骤1按照与中间体12的步骤1类似的操作从4-溴-2,6-二甲基苯甲醛制备，得到1.86g(92％)的(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):215
步骤2：5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯
中间体13的步骤2按照与中间体12的步骤2类似的操作从(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲醇制备，得到1.27g(98％)的5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯。
LC/MS(m/z,MH+):277
步骤3：(4-溴-2,6-二甲基苄基)膦酸二乙酯
中间体13的步骤3按照与中间体12的步骤3类似的操作从5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯制备，得到1.16g(86％)的(4-溴-2,6-二甲基苄基)膦酸二乙酯。
LC/MS(m/z,MH+):335
步骤4：3-(4-溴-2,6-二甲基亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体13的步骤4按照与中间体12的步骤4类似的操作从(4-溴-2,6-二甲基苄基)膦酸二乙酯制备，得到0.86g(27％)的3-(4-溴-2,6-二甲基亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):352
步骤5：3-(4-溴-2,6-二甲基亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体13的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-(4-溴-2,6-二甲基亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到0.77g(86％)的3-(4-溴-2,6-二甲基亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):252
步骤6：3-(4-溴-2,6-二甲基亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体13的步骤6按照与中间体11类似的操作从3-(4-溴-2,6-二甲基亚苄基)氮杂环丁烷三氟乙酸制备，得到0.7g(50％)的3-(4-溴-2,6-二甲基亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):312
中间体14：3-(4-溴-2,5-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-2,5-二氟苄基)膦酸二乙酯
中间体14的步骤1按照与中间体12的步骤3类似的操作从可商购的1-溴-4-(溴甲基)-2,5-二氟苯制备，得到6.48g(87％)的(4-溴-2,5-二氟苄基)膦酸二乙酯。
LC/MS(m/z,MH+):343
步骤2：3-(4-溴-2,5-二氟亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体14的步骤2按照与中间体12的步骤4类似的操作从(4-溴-2,5-二氟苄基)膦酸二乙酯制备，得到1.16g(73％)的3-(4-溴-2,5-二氟亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):360
步骤3：3-(4-溴-2,5-二氟亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体14的步骤3按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-(4-溴-2,5-二氟亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到1.07g(89％)的3-(4-溴-2,5-二氟亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):260
步骤4：3-(4-溴-2,5-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体14的步骤4按照与中间体11类似的操作从3-(4-溴-2,5-二氟亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到0.7g(76％)的3-(4-溴-2,5-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):320
中间体15：3-[(4-溴-3-氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-3-氟-苯基)甲醇
中间体15的步骤1按照与中间体12的步骤1类似的操作从4-溴-3-氟-苯甲醛制备，得到5g(99％)的(4-溴-3-氟-苯基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):205
步骤2：1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-苯
中间体15的步骤2按照与中间体12的步骤2类似的操作从(4-溴-3-氟-苯基)甲醇制备，得到5.1g(77％)的1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-苯。
LC/MS(m/z,MH+):267
步骤3：1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-苯
中间体15的步骤3按照与中间体12的步骤3类似的操作从1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-苯制备，得到3g(99％)的1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-苯。
LC/MS(m/z,MH+):325
步骤4：3-[(4-溴-3-氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体15的步骤4按照与中间体12的步骤4类似的操作从1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-苯制备，得到3.75g(85％)的3-[(4-溴-3-氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):342
步骤5：3-[(4-溴-3-氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体15的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-3-氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到2.66g的3-[(4-溴-3-氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):242
步骤6：3-[(4-溴-3-氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体15的步骤6按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-3-氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到2.1g(95％)的3-[(4-溴-3-氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):302
中间体16：3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇
中间体16的步骤1按照与中间体12的步骤1类似的操作从4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲醛制备，得到2g(99％)的(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):219
步骤2：1-溴-4-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-苯
中间体16的步骤2按照与中间体12的步骤2类似的操作从(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇制备，得到2.7g(91％)的1-溴-4-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):281
步骤3：1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-5-氟-2-甲基-苯
中间体16的步骤3按照与中间体12的步骤3类似的操作从1-溴-4-(溴甲基)-5-氟-2-甲基-苯制备，得到3.2g(100％)的1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-5-氟-2-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):339
步骤4：3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体16的步骤4按照与中间体12的步骤4类似的操作从1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-5-氟-2-甲基-苯制备，得到2.75g(80％)的3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):356
步骤5：3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体16的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到3.6g的3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):256
步骤6：3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体16的步骤6按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到145mg(48％)的3-[(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):316
中间体17：3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)甲醇
中间体17的步骤1按照与中间体12的步骤1类似的操作从4-溴-2-氟-3-甲基-苯甲醛制备，得到5.1g(100％)的(4-溴-2-氟-5-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):219
步骤2：1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-2-甲基-苯
中间体17的步骤2按照与中间体12的步骤2类似的操作从(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)甲醇制备，得到2.33g(91％)的1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-2-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):281
步骤3：1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氟-2-甲基-苯
中间体17的步骤3按照与中间体12的步骤3类似的操作从1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-2-甲基-苯制备，得到2.8g(100％)的1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氟-2-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):339
步骤4：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体17的步骤4按照与中间体12的步骤4类似的操作从1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氟-2-甲基-苯制备，得到2.3g(77％)的3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):356
步骤5：3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体17的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到2.86g的3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):256
步骤6：3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体17的步骤6按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到203mg(68％)的3-[(4-溴-2-氟-3-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):316
中间体18：3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯
中间体18的步骤1按照与中间体12的步骤2类似的操作从可商购的(4-溴-2,6-二氟-苯基)甲醇制备，得到6g(94％)的5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。
LC/MS(m/z,MH+):285
步骤2：(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯
中间体18的步骤2按照与中间体12的步骤3类似的操作从5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯制备，得到6.5g(88％)的呈无色油状物的(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯。
LC/MS(m/z,MH+):343
步骤3：3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体18的步骤3按照与中间体12的步骤4类似的操作从(4-溴-2,6-二氟苄基)膦酸二乙酯制备，得到7g(86％)的呈无色粘性油状物的3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):360
步骤4：3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体18的步骤4按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到12g的呈白色固体的3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):260
步骤5：3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体18的步骤5按照与中间体11类似的操作从3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到600mg(52％)的3-(4-溴-2,6-二氟亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):320
中间体19：3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)甲醇
中间体19的步骤1按照与中间体12的步骤1类似的操作从4-溴-2-氟-6-甲基-苯甲醛制备，得到2.3g(73％)的(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):219
步骤2：1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-5-甲基-苯
中间体19的步骤2按照与中间体12的步骤2类似的操作从(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)甲醇制备，得到5.8g(100％)的1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-5-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):281
步骤3：1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氟-5-甲基-苯
中间体19的步骤3按照与中间体12的步骤3类似的操作从1-溴-4-(溴甲基)-3-氟-5-甲基-苯制备，得到3g(100％)的1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氟-5-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):339
步骤4：3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体19的步骤4按照与中间体12的步骤4类似的操作从1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氟-5-甲基-苯制备，得到3.5g(78％)的3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):356
步骤5：3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体19的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到5.4g的3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):256
步骤6：3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体19的步骤6按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到203mg(68％)的3-[(4-溴-2-氟-6-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):316
中间体20：3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)甲醇
中间体20的步骤1按照与中间体12的步骤1类似的操作从4-溴-3-氟-5-甲基-苯甲醛制备，得到4.97g(99％)的(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):219
步骤2：2-溴-5-(溴甲基)-1-氟-3-甲基-苯
中间体20的步骤2按照与中间体12的步骤2类似的操作从(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)甲醇制备，得到5.3g(83％)的2-溴-5-(溴甲基)-1-氟-3-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):281
步骤3：2-溴-5-(二乙氧基磷酰基甲基)-1-氟-3-甲基-苯
中间体20的步骤3按照与中间体12的步骤3类似的操作从2-溴-5-(溴甲基)-1-氟-3-甲基-苯制备，得到5.7g(88％)的2-溴-5-(二乙氧基磷酰基甲基)-1-氟-3-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):339
步骤4：3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体20的步骤4按照与中间体12的步骤4类似的操作从2-溴-5-(二乙氧基磷酰基甲基)-1-氟-3-甲基-苯制备，得到4.16g(70％)的3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):356
步骤5：3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体20的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到2.33g的3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):256
步骤6：3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体20的步骤6按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到850mg(51％)的3-[(4-溴-3-氟-5-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):316
中间体21：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：4-溴-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-甲基-苯
中间体21的步骤1按照与中间体12的步骤3类似的操作从可商购的4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯制备，得到1.46g(60％)的4-溴-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):321
步骤2：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体21的步骤2按照与中间体12的步骤4类似的操作从4-溴-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-甲基-苯制备，得到0.82g(43％)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):338
步骤3：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体21的步骤3按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到0.65g(78％)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):238
步骤4：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体21的步骤4按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到160mg(49％)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):298
中间体22：3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：1-溴-4-(溴甲基)-2,5-二甲基-苯
中间体22的步骤1按照与中间体12的步骤2类似的操作从可商购的(4-溴-2,5-二甲基-苯基)甲醇制备，得到3.75g(97％)的1-溴-4-(溴甲基)-2,5-二甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):277
步骤2：1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2,5-二甲基-苯
中间体22的步骤2按照与中间体12的步骤3类似的操作从1-溴-4-(溴甲基)-2,5-二甲基-苯制备，得到3g(67％)的1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2,5-二甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):335
步骤3：3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体22的步骤3按照与中间体12的步骤4类似的操作从1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2,5-二甲基-苯制备，得到0.90g(28％)的3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):352
步骤4：3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体22的步骤4按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到0.81g(86％)的3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):252
步骤5：3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体22的步骤5按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到0.48g(69％)的3-[(4-溴-2,5-二甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):312
中间体23：3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-3,5-二氟-苯基)甲醇
中间体23的步骤1按照与中间体12的步骤1类似的操作从4-溴-3,5-二氟-苯甲醛制备，得到3g(99％)的(4-溴-3,5-二氟-苯基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):223
步骤2：2-溴-5-(溴甲基)-1,3-二氟-苯
中间体23的步骤2按照与中间体12的步骤2类似的操作从4-溴-3,5-二氟-苯基)甲醇制备，得到3.7g(96％)的2-溴-5-(溴甲基)-1,3-二氟-苯。
LC/MS(m/z,MH+):285
步骤3：2-溴-5-(二乙氧基磷酰基甲基)-1,3-二氟-苯
中间体23的步骤3按照与中间体12的步骤3类似的操作从2-溴-5-(溴甲基)-1,3-二氟-苯制备，得到4.27g(96％)的2-溴-5-(二乙氧基磷酰基甲基)-1,3-二氟-苯。
LC/MS(m/z,MH+):343
步骤4：3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体23的步骤4按照与中间体12的步骤4类似的操作从2-溴-5-(二乙氧基磷酰基甲基)-1,3-二氟-苯制备，得到2.54g(57％)的3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):360
步骤5：3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体23的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到2.45g(93％)的3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):260
步骤6：3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体23的步骤6按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到191mg(45％)的3-[(4-溴-3,5-二氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):320
中间体24：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇
中间体24的步骤1按照与中间体12的步骤1类似的操作从4-溴-3-氟-2-甲基-苯甲醛制备，得到2.87g(97％)的(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇。
LC/MS(m/z,MH+):219
步骤2：1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-3-甲基-苯
中间体24的步骤2按照与中间体12的步骤2类似的操作从(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇制备，得到3.63g(98％)的1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-3-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):281
步骤3：1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-3-甲基-苯
中间体24的步骤3按照与中间体12的步骤3类似的操作从1-溴-4-(溴甲基)-2-氟-3-甲基-苯制备，得到4.3g(100％)的1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-3-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):339
步骤4：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体24的步骤4按照与中间体12的步骤4类似的操作从1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-氟-3-甲基-苯制备，得到1.8g(40％)的3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):356
步骤5：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体24的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到979mg(66％)的3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):256
步骤6：3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体24的步骤6按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到219mg(51％)的3-[(4-溴-3-氟-2-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):316
中间体25：3-[(4-溴-2-氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体25按照与中间体11类似的操作从可商购的3-[(4-溴-2-氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷盐酸盐制备，得到730mg(58％)的3-[(4-溴-2-氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):302
中间体26：3-[(4-溴-2,3-二氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体26按照与中间体11类似的操作从可商购的3-[(4-溴-2,3-二氟-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷盐酸盐制备，得到952mg(77％)的3-[(4-溴-2,3-二氟-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):320
中间体27：5-溴-2-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基]甲基]苄腈
步骤1：5-溴-2-(二乙氧基磷酰基甲基)苄腈
中间体27的步骤1按照与中间体12的步骤3类似的操作从可商购的5-溴-2-(溴甲基)苄腈制备，得到2.93g(97％)的5-溴-2-(二乙氧基磷酰基甲基)苄腈。
LC/MS(m/z,MH+):332
步骤2：3-[(4-溴-2-氰基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体27的步骤2按照与中间体12的步骤4类似的操作从5-溴-2-(二乙氧基磷酰基甲基)苄腈制备，得到2.19g(71％)的3-[(4-溴-2-氰基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):349
步骤3：2-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-5-溴-苄腈，三氟乙酸盐
中间体27的步骤3按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-2-氰基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到2.18g(96％)的2-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-5-溴-苄腈，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):249
步骤4：5-溴-2-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基]甲基]苄腈
中间体27的步骤4按照与中间体11类似的操作从2-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-5-溴-苄腈，三氟乙酸盐制备，得到1.35g(73％)的5-溴-2-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基]甲基]苄腈。
LC/MS(m/z,MH+):309
中间体28：3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯
中间体28的步骤1按照与中间体12的步骤2类似的操作从可商购的[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]甲醇制备，得到2.87g(92％)的4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯。
LC/MS(m/z,MH+):317
步骤2：4-溴-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-(三氟甲基)苯
中间体28的步骤2按照与中间体12的步骤3类似的操作从4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备，得到3.13g(93％)的4-溴-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-(三氟甲基)苯。
LC/MS(m/z,MH+):375
步骤3：3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体28的步骤3按照与中间体12的步骤4类似的操作从4-溴-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-(三氟甲基)苯制备，得到2.42g(74％)的3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):392
步骤4：3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体28的步骤4按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到3.07g的3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):291
步骤5：3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体28的步骤5按照与中间体11类似的操作从3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到1.29g(60％)的3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):352
中间体29：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：4-溴-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-甲基-苯
中间体29的步骤1按照与中间体12的步骤3类似的操作从可商购的4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯制备，得到1.46g(60％)的4-溴-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-甲基-苯。
LC/MS(m/z,MH+):321
步骤2：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体29的步骤2按照与中间体12的步骤4类似的操作从4-溴-1-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-甲基-苯制备，得到0.82g(53％)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):338
步骤3：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体29的步骤3按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到0.65g(78％)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):238
步骤4：3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体29的步骤4按照与中间体11类似的操作从3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到170mg(57％)的3-[(4-溴-2-甲基-苯基)亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):298
中间体30：3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
步骤1：1-溴-4-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯
中间体30的步骤1按照与中间体12的步骤2类似的操作从可商购的[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]甲醇制备，得到2.35g(94％)的1-溴-4-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯。
LC/MS(m/z,MH+):317
步骤2：1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-(三氟甲基)苯
中间体30的步骤2按照与中间体12的步骤3类似的操作从1-溴-4-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备，得到2.86g(100％)的1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-(三氟甲基)苯。
LC/MS(m/z,MH+):375
步骤3：3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体30的步骤3按照与中间体12的步骤4类似的操作从1-溴-4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-(三氟甲基)苯制备，得到2.24g(75％)的3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):392
步骤4：3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐
中间体30的步骤4按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到2.13g(92％)的3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):291
步骤5：3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷
中间体30的步骤5按照与中间体11类似的操作从3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷，三氟乙酸盐制备，得到1.83g(99％)的3-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
LC/MS(m/z,MH+):352
中间体31：2-溴-5-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基]甲基]苄腈
步骤1：2-溴-5-(羟甲基)苄腈
中间体31的步骤1按照与中间体12的步骤1类似的操作从2-溴-5-甲酰基苄腈制备，得到2.06g(100％)的2-溴-5-(羟甲基)苄腈。
LC/MS(m/z,MH+):212
步骤2：2-溴-5-(溴甲基)苄腈
中间体31的步骤2按照与中间体12的步骤2类似的操作从2-溴-5-(羟甲基)苄腈制备，得到2.3g(97％)的2-溴-5-(溴甲基)苄腈。
LC/MS(m/z,MH+):274
步骤3：2-溴-5-(二乙氧基磷酰基甲基)苄腈
中间体31的步骤3按照与中间体12的步骤3类似的操作从2-溴-5-(溴甲基)苄腈制备，得到3.18g(93％)的2-溴-5-(二乙氧基磷酰基甲基)苄腈。
LC/MS(m/z,MH+):332
步骤4：3-[(4-溴-3-氰基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
中间体31的步骤4按照与中间体12的步骤4类似的操作从2-溴-5-(二乙氧基磷酰基甲基)苄腈制备，得到2.56g(80％)的3-[(4-溴-3-氰基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):349
步骤5：5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-2-溴-苄腈，三氟乙酸盐
中间体31的步骤5按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-[(4-溴-3-氰基-苯基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到2.1g(81％)的5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-2-溴-苄腈，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):249
步骤6：2-溴-5-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基]甲基]苄腈
中间体31的步骤6按照与中间体11类似的操作从5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-2-溴-苄腈，三氟乙酸盐制备，得到900mg(96％)的2-溴-5-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基]甲基]苄腈。
LC/MS(m/z,MH+):309
中间体32：8-(2-氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基三氟甲磺酸酯
步骤1：6-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[7]轮烯-5-酮
中间体32的步骤1按照与中间体5的步骤1类似的操作从5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯制备，得到580mg(16％)的6-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[7]轮烯-5-酮。
LC/MS(m/z,MH+):271
步骤2：8-(2-氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基三氟甲磺酸酯
在-50℃在Ar气氛下向6-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[7]轮烯-5-酮(580mg，2.14mmol)在THF(15ml)中的溶液中添加KHMDS(1M，2.57ml，2.57mmol)。将混合物搅拌30分钟并向所得混合物中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(765mg，2.14mmol)。将反应混合物缓慢升温至20℃并搅拌90分钟。将反应混合物用饱和柠檬酸水溶液淬灭，然后用H2O稀释并用Et2O萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱用0-50％乙酸乙酯于环己烷中的梯度纯化，得到608mg(71％)的8-(2-氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基三氟甲磺酸酯。
LC/MS(m/z,MH+):403
中间体33：4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯
步骤1：5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-基三氟甲磺酸酯
向在-20℃冷却的8-羟基-3,4-二氢苯并[b]氧杂-5(2H)-酮(4.2g，23.57mmol)(根据WO 2018091153制备)和吡啶(2.82g，2.89mL，35.36mmol)在DCM(120mL)中的混合物中逐滴添加三氟甲磺酸酐(8.14g，6mL，28.28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30小时。添加水(50mL)。将有机相分离并用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到7.30g(100％)的5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-基三氟甲磺酸酯。
LC/MS(m/z,MH+):311
步骤2：5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯
向化合物5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-基三氟甲磺酸酯(7.4g，23.85mmol)在DMF(30mL)和MeOH(15mL)中的溶液中添加DIEA(3.15g，4.16mL，23.85mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(1.10g,1.43mmol)，将悬浮液脱气并用CO吹扫三次。将混合物在CO(5巴)下在75℃搅拌2小时。将反应通过硅藻土过滤。将滤液用水(400mL)稀释并用EtOAc(300mL)萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯：从85/15至80/20的梯度洗脱，得到4.6g(88％)5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):221
步骤3：4-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯
中间体33的步骤3按照与中间体5的步骤1类似的操作从5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯制备，得到1.13g(67％)的4-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):365
步骤4：4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯
中间体33的步骤4按照与中间体5的步骤2类似的操作从4-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯制备，得到0.48g(31％)的4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):496
中间体34：4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并[b]硫杂-8-甲酸甲酯
步骤1：5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]硫杂-8-基三氟甲磺酸酯
中间体34的步骤1按照与中间体33的步骤1类似的操作从8-羟基-3,4-二氢苯并[b]硫杂-5(2H)-酮(根据WO 2018091153制备)制备，得到6.3g(48％)的5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]硫杂-8-基三氟甲磺酸酯。
LC/MS(m/z,MH+):327
步骤2：5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]硫杂-8-甲酸甲酯
中间体34的步骤2按照与步骤2中间体33类似的操作从5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]硫杂-8-基三氟甲磺酸酯制备，得到6.36g(94％)的5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]硫杂-8-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):237
步骤3：4-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]硫杂-8-甲酸甲酯
中间体34的步骤3按照与中间体5的步骤1类似的操作从5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]硫杂-8-甲酸甲酯制备，得到0.9g(60％)的4-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]硫杂-8-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):381
步骤4：4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并[b]硫杂-8-甲酸甲酯
中间体34的步骤4按照与中间体5的步骤2类似的操作从4-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]硫杂-8-甲酸甲酯制备，得到1.31g(44％)的4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并[b]硫杂-8-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):512
中间体35：6-(2,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基磺酰基氧基)-7,8-二氢萘-2-甲酸甲酯
步骤1：2-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-四氢化萘-6-甲酸甲酯
中间体35的步骤1按照与中间体5的步骤1类似的操作从1-氧代四氢化萘-6-甲酸甲酯制备，得到459mg(19％)的4-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):349
步骤2：6-(2,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基磺酰基氧基)-7,8-二氢萘-2-甲酸甲酯
中间体35的步骤2按照与中间体32的步骤2类似的操作从2-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-四氢化萘-6-甲酸甲酯制备，得到0.48g(31％)的6-(2,4-二氯苯基)-5-(三氟甲基磺酰基氧基)-7,8-二氢萘-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):481
中间体36：8-溴-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体36按照与中间体9的步骤2类似的操作从9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐(中间体7，方法1，步骤5)和1,1,1-三氟-3-碘-丙烷制备，得到332mg(27％)8-溴-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):520
中间体37：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤1：1,1-二氘-3-氟-丙-1-醇
向在0℃冷却的氘化锂铝(911mg，21.7mmol)在Et2O(50ml)中的溶液中逐滴添加3-氟丙酸(1g，10.41mmol)在Et2O(30ml)中的溶液。将反应混合物缓慢升温至20℃并搅拌48小时。将反应混合物倒入冰、HCl 2N和Et2O的混合物中。将有机物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到400mg(38％)的1,1-二氘-3-氟-丙-1-醇，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：(1,1-二氘-3-氟-丙基)三氟甲磺酸酯
中间体37的步骤2按照与中间体9的步骤1类似的操作从1,1-二氘-3-氟-丙-1-醇制备，得到600mg(37％)的(1,1-二氘-3-氟-丙基)三氟甲磺酸酯，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体37的步骤3按照与中间体9的步骤2类似的操作从9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐(中间体7，方法1，步骤5)和(1,1-二氘-3-氟-丙基)三氟甲磺酸酯制备，得到270mg(67％)的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):487
中间体38：8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤1：1,1-二氘-3,3-二氟-丙-1-醇
中间体38的步骤1按照与中间体37的步骤1类似的操作从3,3-二氟丙酸制备，得到810mg(47％)的1,1-二氘-3,3-二氟-丙-1-醇，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：(1,1-二氘-3,3-二氟-丙基)三氟甲磺酸酯
中间体38的步骤2按照与中间体9的步骤1类似的操作从1,1-二氘-3,3-二氟-丙-1-醇制备，得到1.1g(79％)的(1,1-二氘-3,3-二氟-丙基)三氟甲磺酸酯，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体38的步骤3按照与中间体9的步骤2类似的操作从9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐(中间体7，方法1，步骤5)和(1,1-二氘-3,3-二氟-丙基)三氟甲磺酸酯制备，得到243mg(51％)的8-溴-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):505
中间体39：8-(3,3-二甲基环己基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤1：6-溴-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
向5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(9.42g，43.2mmol)在DCM(400mL)中的混合物中分批添加三溴化吡啶鎓(16.12g，45.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加水(500ml)和乙醚(1L)。将有机相分离并用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到14.4g(90％)的6-溴-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):297
步骤2：9-乙酰氧基-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
在-78℃在Ar气氛下向6-溴-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(7.4g，25mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，27mL)。将混合物搅拌2小时，然后用乙酸酐(8.8mL，75mmol)处理，使温度升高至0℃。倒入二异丙醚和水中后，将水层分离并用二异丙醚萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱用0-50％乙酸乙酯于环己烷中的梯度纯化，得到6.97g(83％)的9-乙酰氧基-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):339
步骤3：9-乙酰氧基-8-(3,3-二甲基环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体39的步骤3按照与实例79的步骤1类似的操作从9-乙酰氧基-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯和2-(3,3-二甲基环己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备，得到2.9g(89％)的9-乙酰氧基-8-(3,3-二甲基环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):369
步骤4：9-乙酰氧基-8-(3,3-二甲基环己基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体39的步骤4按照与实例100的步骤2类似的操作从9-乙酰氧基-8-(3,3-二甲基环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到1.19g(54％)的9-乙酰氧基-8-(3,3-二甲基环己基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):371
步骤5：6-苄基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
向9-乙酰氧基-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(285mg，0.81mmol)在甲醇(8mL)和DCM(4mL)中的溶液中添加12N HCl溶液(0.44mL，5.29mmol)。将所得反应混合物加热至回流7小时，然后在室温搅拌过夜。倒入二异丙醚和水中后，将水层分离并用二异丙醚萃取。将合并的有机层用水、5％的Na2CO3水溶液和水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到220mg(88％)的6-苄基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
LC/MS(m/z,MH+):309
步骤6：8-(3,3-二甲基环己基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体39的步骤6按照与中间体32的步骤2类似的操作从6-苄基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯制备，得到760mg(77％)的8-(3,3-二甲基环己基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):461
中间体40：8-(二环[3.1.0]己-1-基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤1：9-乙酰氧基-8-(二环[3.1.0]己-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
将9-乙酰氧基-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(0.4g，1.18mmol)、二环[3.1.0]己-1-基三氟硼酸钾(266mg，1.41mmol)、Cs2CO3(1.15g，3.54mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(91mg，120μmol)在甲苯(6mL)和水(2mL)中的混合物在密封管中加热至90℃持续6小时。冷却至室温后，添加EtOAc(200mL)和水(50mL)。分离后，将有机层用水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱用0-20％乙酸乙酯于环己烷中的梯度纯化，得到0.45g(40％)的9-乙酰氧基-8-(二环[3.1.0]己-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):341
步骤2：6-(二环[3.1.0]己-1-基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
中间体40的步骤2按照与中间体39的步骤5类似的操作从9-乙酰氧基-8-(二环[3.1.0]己-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到0.3g(100％)的6-(二环[3.1.0]己-1-基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):299
步骤3：8-(二环[3.1.0]己-1-基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体40的步骤3按照与中间体32的步骤2类似的操作从6-(二环[3.1.0]己-1-基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯制备，得到247mg(56％)的8-(二环[3.1.0]己-1-基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):431
中间体41：8-(二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
步骤1：9-乙酰氧基-8-(二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体41的步骤1按照与实例79的步骤1类似的操作从9-乙酰氧基-8-溴-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯和2-(3-二环[3.2.1]辛-2-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备，得到1.07g(99％)的9-乙酰氧基-8-(二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):367
步骤2：9-乙酰氧基-8-(二环[3.2.1]辛-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体41的步骤2按照与实例100的步骤2类似的操作从9-乙酰氧基-8-(二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到0.58g(54％)的9-乙酰氧基-8-(二环[3.2.1]辛-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):369
步骤3：6-(二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
中间体41的步骤3按照与中间体39的步骤5类似的操作从9-乙酰氧基-8-(二环[3.2.1]辛-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到0.51mg(99％)的6-(二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):327
步骤4：8-(二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
中间体41的步骤4按照与中间体32的步骤2类似的操作从6-(二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯制备，得到0.48g(67％)的8-(二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):459
中间体42：8-(2,4-二氯苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基新戊酸酯
步骤1：6-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基新戊酸酯
中间体42的步骤1按照与中间体5的步骤1类似的操作从5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基新戊酸酯(根据WO 2018091153制备)制备，得到795mg(30％)的6-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基新戊酸酯。
LC/MS(m/z,MH+):405
步骤2：8-(2,4-二氯苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基新戊酸酯
中间体42的步骤2按照与中间体32的步骤2类似的操作从6-(2,4-二氯苯基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基新戊酸酯制备，得到0.33g(69％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基新戊酸酯。
LC/MS(m/z,MH+):537
中间体43：3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，异构体1和异构体2
步骤1：6-溴-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
向5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(9.42g，43.2mmol)在DCM(400mL)中的混合物中分批添加三溴化吡啶鎓(16.12g，45.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加水(500ml)和乙醚(1L)。将有机相分离并用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到14.4g(90％)的6-溴-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):297
步骤2：5-氧代-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
向6-溴-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯(10g，33.66mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中添加DABCO(7.4mL，67.32mmol)。在Ar下将反应混合物加热至55℃持续2.5小时。添加乙醚和1N HCl。将有机相分离并用水、盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。然后将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc 85/15的混合物洗脱，得到1.88g(26％)的5-氧代-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):217
步骤3：7-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯，外消旋混合物
在0℃、Ar下，向5-氧代-8,9-二氢-5H-苯并[7]环烯-2-甲酸甲酯(1.88g，8.6mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加0.328M铜酸盐溶液(35mL，11.5mmol)，所述铜酸盐溶液通过在0℃、Ar下将15mL 1.6N甲基锂在醚中的溶液添加到2.5g CuI(13mmol)在25mL醚中的悬浮液中制备。在0℃搅拌反应混合物30分钟。添加乙醚(200mL)和1N HCl(200mL)。将有机相分离，并将水相用乙醚萃取。将合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。然后将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc 95/5的混合物洗脱，得到1.95g(86％)的作为外消旋混合物的7-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):233
步骤4：7-甲基-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
中间体43的步骤4按照与中间体32的步骤2类似的操作从7-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯制备，得到2.5g(86％)的作为外消旋混合物的7-甲基-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):365
步骤5：9-(4-氨基苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
中间体43的步骤5按照与中间体7的步骤1(方法1)类似的操作从7-甲基-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到0.87g(100％)的作为外消旋混合物的9-(4-氨基苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):308
步骤6：9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
中间体43的步骤6按照与中间体7的步骤2(方法1)类似的操作从9-(4-氨基苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到0.96g(80％)的作为外消旋混合物的9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):419
步骤7：8-溴-9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
中间体43的步骤7按照与中间体7的步骤3(方法1)类似的操作从9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到1.09g(95％)的作为外消旋混合物的8-溴-9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):497
步骤8：3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，异构体1和异构体2
中间体43的步骤8按照与中间体7的步骤4(方法1)类似的操作从8-溴-9-(4-碘苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到0.73g(62％)的作为异构体1和异构体2的外消旋混合物的3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):538
将(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)甲醇的外消旋混合物通过手性色谱分离(条件：快速CHIRALPAK AD 20μm(350x 76.5mm)；庚烷7％/EtOH 30％，得到0.188g的异构体1和0.201g的异构体2。
实例：
方法A：
实例1：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
步骤1：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
将8-(2,4-二氯苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(中间体4)(100mg，211μmol)、3-(4-溴亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷(中间体1)(60mg，211μmol)、Cs2CO3(178mg，534.5μmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(11mg,13μmol)在二噁烷(1mL)和水(0.4mL)中的混合物加热至回流1小时。添加水(2mL)和DCM(5mL)。疏水柱倾析后，将有机相减压浓缩，并将残余物在SCX柱上处理。将所得残余物通过快速色谱纯化，用DCM中MeOH(100/0至95/05，v/v)的梯度洗脱，得到101mg(86％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):550
步骤2：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
向8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(101mg，183.6μmol)在MeOH(0.50mL)和THF(1mL)中的溶液中添加NaOH 1N(0.55mL)溶液，并且将反应混合物加热至回流1小时。冷却后，添加水(5mL)和DCM(5mL)并用1N HCl将pH调节至2。疏水柱倾析后，将有机相减压浓缩，并且将残余物通过SFC纯化(Flash DCPAK B 5μm；250x30 mm；超临界CO2 70％/MeOH 30％/TEA 0.1％在120mL/min下)，得到47.5mg(45％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
方法B：
实例79：8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
步骤1：8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
将8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(中间体7)(100mg，206μmol)、(2-氯-4-氟-苯基)硼酸(54mg，310μmol)、Cs2CO3(141mg，433μmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(15mg，21μmol)在二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物加热至回流30分钟。冷却至室温后，添加EtOAc(200mL)和水(50mL)。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到65mg(59％)的8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):534
步骤2：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
向8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(65mg，121.7μmol)在MeOH(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(15mg，608μmol)，并将反应混合物加热至50℃持续2小时。冷却后，添加水(50mL)、EtOAc(100mL)和Et2O(100mL)并用HCl 0.1N将pH调节至7。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用DCM中MeOH(100/0至90/10，v/v)的梯度洗脱，得到43mg(68％)的8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
方法C：
实例8：8-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
步骤1：8-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
将9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(中间体8)(200mg，376μmol)、3-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(137mg，752μmol)、Cs2CO3(245mg，752μmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(14mg，19μmol)在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物加热至95℃持续3小时。冷却至室温后，添加EtOAc(200mL)和水(50mL)。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc(100/0至100/0，v/v)的梯度洗脱，得到55mg(29％)的8-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):508
步骤2：8-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
实例8的步骤2按照与实例79的步骤2类似的操作从8-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到16mg(30％)的8-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
方法D：
实例114：4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸盐酸盐
步骤1：4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯
将4-(2,4-二氯苯基)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯(中间体30)(250mg，504μmol)、1-(3-氟丙基)-3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷(中间体2)(158mg,478μmol)、Cs2CO3(447mg，1.37mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(33mg,41μmol)在二噁烷(2mL)和水(0.8mL)中的混合物加热到85℃持续2小时。冷却至室温后，添加DCM(4mL)和水(2mL)。在疏水柱中倾析后，将有机相减压浓缩，并且将残余物通过快速色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到69mg(26％)的4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):552
步骤2：4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸
实例115的步骤2按照与实例79的步骤2类似的操作从4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸甲酯制备，得到46mg(65％)的4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸盐酸盐。
方法E：
实例60：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
步骤1：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向脱气并用氩气吹扫5分钟的8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(中间体7)(100mg，206μmol)、三邻甲苯基膦(10mg，33μmol)、Pd2(dba)3(9.5mg，16.5μmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加0.5M四氢吡喃-4-基碘化锌溶液(0.6mL，309.7μmol)。在室温搅拌2小时后，添加EtOAc(100mL)、Et2O(100mL)和水(150mL)。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOEt(100/0至00/100，v/v)的梯度洗脱，得到60mg(59％)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):490
步骤2：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
实例60的步骤2按照与实例79的步骤2类似的操作从9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到10mg(17％)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
方法F：
实例100：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-异丁基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
步骤1：9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-8-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
实例100的步骤1按照与实例79的步骤1类似的操作从8-溴-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(步骤5(方法2)中间体7)和4,4,5,5,-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备，得到224mg(62％)的9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-8-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):476
步骤2：5-[4-[1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基]苯基]-6-异丁基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
将9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-8-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(224mg，471μmol)、Pd/C 10％(90mg，85μmol)在EtOH(30mL)和EtOAc(15mL)中的混合物在50℃和5巴的H2下氢化20小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物通过快速色谱纯化，用DCM/MeOH(100/0至95/05，v/v)的梯度洗脱，得到150mg(66％)的8-(4,4-二氟环己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):478
步骤3：5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基]-羟基-甲基]苯基]-6-异丁基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯
实例100的步骤3按照与中间体7的步骤6(方法2)类似的操作从5-[4-[1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基]苯基]-6-异丁基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯制备，得到75mg(50％)的5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基]-羟基-甲基]苯基]-6-异丁基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):480
步骤4：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-异丁基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
实例100的步骤4按照与中间体7的步骤7(方法2)类似的操作从5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-yl]-羟基-甲基]苯基]-6-异丁基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯制备，得到71mg(66％)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-异丁基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):462
步骤5：9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-异丁基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
实例100的步骤5按照与实例79的步骤2类似的操作从9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-异丁基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到44mg(40％)的9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-异丁基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
方法G：
实例102：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
步骤1：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
实例102的步骤1按照与实例1的步骤1类似的操作从(4-溴苯基)(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)甲酮和8-(2,4-二氯苯基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到270mg(34％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):566
步骤2：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)-1-羟乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
向在-20℃冷却的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-羰基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(430mg,759μmol)在THF(20mL)中的混合物中添加在Et2O中的溴化甲基镁3M(759μL，2.28mmol)。在-10℃搅拌45分钟后，添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)、EtOAc(50mL)和水(20mL)。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到442mg(100％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)-1-羟乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):582
步骤3：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
将8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-基)-1-羟乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(50mg，85.83μmol)在水(0.5mL)和硫酸(1mL，18.76mmol)中的混合物在室温搅拌2小时。添加冰和EtOAc，并且通过添加NaHCO3和Na2CO3的饱和水溶液将pH调节至9。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用DCM/MeOH(100/0至95/05，v/v)的梯度洗脱，得到24mg(49％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):564
步骤4：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
实例102的步骤4按照与实例79的步骤2类似的操作从8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到6mg(26％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
方法H：
实例159：8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
步骤1：9-(5-溴吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
实例159的步骤1按照与中间体7的步骤1(方法1)类似的操作从9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯和5-溴-2-碘吡啶制备，得到108mg(10％)的9-(5-溴吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):502
步骤2：3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例159的步骤2按照与中间体1的步骤1(方法2)类似的操作从9-(5-溴吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到87mg(68％)的3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):590
步骤3：9-(5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐
实例159的步骤3按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到9-(5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐，其不经进一步纯化而使用。
LC/MS(m/z,MH+):491
步骤4：8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
实例159的步骤4按照与中间体7的步骤5(方法2)类似的操作从9-(5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐制备，得到40mg(对于步骤3和4为49％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):551
步骤5：8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，三氟乙酸盐
实例159的步骤4按照与实例79的步骤2类似的操作从8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到34mg(72％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，三氟乙酸盐。
方法I：
实例158：8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
步骤1：3-[(6-溴-5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例158的步骤1按照与中间体1的步骤1(方法2)类似的操作从2-溴-3-氟-5-碘-吡啶制备，得到587mg(61％)的3-[(6-溴-5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):343
步骤2：9-(5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
实例158的步骤2按照与实例1(方法A)的步骤1类似的操作从9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯和3-[(6-溴-5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到585mg(81％)的9-(5-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
LC/MS(m/z,MH+):595
步骤3：3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将9-(5-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(585mg，0.98mmol)、K2CO3(271mg，1.96mmol)和甲基碘(209mg，1.47mmol，0.09mL)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。将反应混合物通过添加水(50mL)淬灭，然后用EtOAc(30mL)和Et2O(70mL)的混合物萃取。倾析后，将有机相用水(50mL)洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc：从100/00至75/25的梯度洗脱，得到327mg(55％)的3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):609
步骤4：9-(5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐
实例158的步骤4按照与中间体1的步骤2类似的操作从3-((6-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，得到287mg(98％)的9-(5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):509
步骤5：8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
实例158的步骤5按照与中间体7的步骤5(方法2)类似的操作从9-(5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐制备，得到90mg(41％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):569
步骤6：8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
实例158的步骤6按照与实例79的步骤2类似的操作从8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到7mg(14％)的8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
方法J：
实例166：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物
步骤1：9-(4-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物
实例166的步骤1按照与实例79的步骤1类似的操作从3-(4-(8-溴-3-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)亚苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体43)制备，得到217mg(88％)的作为外消旋混合物的9-(4-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
LC/MS(m/z,MH+):590
步骤2：9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐(外消旋混合物)
实例166的步骤2按照与中间体1的步骤2类似的操作从9-(4-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸制备，得到252mg(100％)的作为外消旋混合物的9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):504
步骤3：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
实例166的步骤3按照与中间体7的步骤6(方法1)类似的操作从9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐制备，得到70mg(30％)的作为外消旋混合物的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):564
步骤4：8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物
实例166的步骤4按照与实例79的步骤2类似的操作从8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到38mg(55％)的作为外消旋混合物的8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
方法K：
实例186：8-(3,3-二甲基环己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物
步骤1：3-((5-氟-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-[(6-溴-5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4g，11.66mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.82g，1.17mmol)、1,1,1,2,2,2-六丁基二锡烷(17.64mL，34.97mmol)在甲苯(50mL)中的混合物脱气并用Ar吹扫5分钟，然后在密封管中加热至110℃持续17小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc：从100/00至50/50的梯度洗脱，得到2g(31％)的3-((5-氟-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):555
步骤2：3-((6-(8-(3,3-二甲基环己基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，外消旋混合物
将8-(3,3-二甲基环己基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(中间体39)(0.46g，1mmol)、Pd(PPh3)4(231mg，200μmol)、3-((5-氟-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.11g，2mmol)在甲苯(20mL)中的混合物脱气并用Ar吹扫5分钟，然后在密封管中加热至80℃持续2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并转移到新管中，然后添加Pd(PPh3)4(50mg，47μmol)并将混合物脱气。将管密封并加热至80℃持续3小时。冷却至室温后，添加Et2O(50mL)、EtOAc(50mL)和10％KF水溶液(50mL)，并过滤混合物。倾析后，将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并且将所得残余物通过快速色谱纯化，用环己烷/EtOAc：从100/00至00/100的梯度洗脱，得到67mg(10％)的作为外消旋混合物的3-((6-(8-(3,3-二甲基环己基)-3-(甲氧基羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)-5-氟吡啶-3-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+):575
步骤3：9-(5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(3,3-二甲基环己基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐(外消旋混合物)
实例186的步骤3按照与中间体1的步骤2类似的操作从9-(4-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸制备，得到作为外消旋混合物的9-(5-(氮杂环丁-3-亚基甲基)-3-氟吡啶-2-基)-8-(3,3-二甲基环己基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐。
LC/MS(m/z,MH+):475
步骤4：8-(3,3-二甲基环己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，外消旋混合物
实例186的步骤4按照与中间体7的步骤6(方法1)类似的操作从9-(4-(氮杂环丁-3-亚基甲基)苯基)-8-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯，三氟乙酸盐制备，得到35mg(33％)的作为外消旋混合物的8-(3,3-二甲基环己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+):535
步骤5：8-(3,3-二甲基环己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物
实例186的步骤5按照与实例79的步骤2类似的操作从8-(3,3-二甲基环己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯制备，得到25mg(73％)的作为外消旋混合物的8-(3,3-二甲基环己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。
对根据上表1a的化合物进行药理学测试以确定它们对雌激素受体的降解作用。
测试：雌激素受体降解活性
所述测试涉及测量表1a化合物的体外降解活性。
在如下所述的细胞蛋白质印迹测定中使用乳腺癌细胞ERα进行降解活性的测量。
将MCF7细胞(ATCC)以在含有5％活性炭葡聚糖处理FBS的无酚红MEMα培养基(invitrogen)中10000个细胞/30μL/孔的浓度接种于384孔(胶原包覆的)微量培养板中。翌日，将在2.5μL中的终浓度范围为0.3-0.0000018μM的每种化合物的9点连续1:5稀释液(在表2中)或0.1μM氟维司群(用作阳性对照)添加至细胞中。在添加化合物后4小时，通过在室温添加25μL福尔马林(含有0.1％triton的终浓度为5％的福尔马林)将细胞固定10分钟，并且然后用PBS洗涤两次。然后，历时30分钟在室温将50μL含有0.1％Triton的LI-COR封闭缓冲液添加至板中。除去LI-COR封闭缓冲液，并且将细胞在冷室中与在含有0.1％tween-20的LI-COR封闭缓冲液中以1:1000稀释的50μL抗ER兔单克隆抗体(Thermo scientific MA1-39540)孵育过夜。将用封闭缓冲液但没用抗体处理的孔用作背景对照。将孔用PBS(0.1％tween-20)洗涤两次并且在含有山羊抗-兔抗体Alexa 488(1:1000)和Syto-64 DNA染料(终浓度2μM)的LI-COR(0.1％tween-20)中于37℃孵育60分钟。然后将细胞在PBS中洗涤3次并且在ACUMEN explorer(TTP-Labtech)中扫描。测量绿色荧光和红色荧光的积分强度以分别确定ERα和DNA的水平。
在该测试中针对雌激素受体的降解活性由降解50％雌激素受体的浓度(或IC50)(以nM为单位)给出。
如下确定ERα水平降低的％：抑制％＝100*(1–(样品–氟维司群:DMSO–氟维司群))。
下表2示出表1a化合物在0.3μM下测试的雌激素受体降解活性结果，且表明所述化合物对雌激素受体具有显著的降解活性。
表2：
因此，明显的是，所测试的化合物对雌激素受体具有降解活性，其中IC50小于1μM且降解水平大于50％。式(I)的化合物可用于制备药物，尤其是作为雌激素受体的降解剂的药物。
因此，本文还提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物。
本文还提供了上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
本文还提供了上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，尤其是作为雌激素受体的抑制剂和降解剂。
本文还提供了上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗排卵功能障碍、癌症、子宫内膜异位症、骨质疏松症、良性前列腺肥大或炎症。
一个特定方面是上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
在一个实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症，具体地，所述癌症是雌激素受体α依赖性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌和肺癌，或其转移。
在另一个实施方案中，所述转移是脑转移。
在另一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。具体地，所述乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌(ERα阳性乳腺癌)。
在另一个实施方案中，所述癌症对抗激素治疗具有抗性。
在进一步的实施方案中，式(I)的化合物用作单一药剂或与其他药剂诸如CDK4/6、mTOR或PI3K抑制剂组合。
根据另一方面，本文还提供了治疗上述病理状况的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在该治疗方法的一个实施方案中，受试者是人。
本文还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上文所指出的任何病理状况，更具体地可用于治疗癌症的药物中的用途。
本文还提供了包含式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据所需的药物形式和施用方法，从本领域技术人员已知的常规赋形剂中选择所述赋形剂。
在所述药物组合物中，上述式(I)的活性成分或其碱、酸、两性离子或其盐可以单位施用形式，与常规药物赋形剂的混合物，经口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠施用于动物和人类，用于治疗上述障碍或疾病。
适当的单位施用形式包括口服形式，诸如片剂，软或硬凝胶胶囊，粉末，颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内施用形式，用于吸入、局部、透皮、皮下、肌内或静脉内施用的形式，直肠施用形式和植入物。对于局部施用，式(I)的化合物可用于乳膏、凝胶、软膏或洗剂中。
作为实例，片剂形式的式(I)的化合物的单位施用形式可包含以下组分：
可能存在更高或更低剂量是合适的特殊情况。根据通常的实践，适合于每个患者的剂量由医生根据施用模式和所述患者的体重和响应确定。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
-R1和R2独立地表示氢原子或氘原子；
-R3表示氢原子、-COOH基团或-OH基团；
-R3’和R3”独立地表示氢原子、甲基、甲氧基、氯原子、氟原子或氰基；
-R4和R4’独立地表示氢原子或氟原子；
-R5表示氢原子、氟原子或(C1-C3)烷基；
-R6表示选自以下的基团：
■苯基，所述苯基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；(C1-C6)烷基，任选地被氰基或-OH基团取代；(C1-C6)氟烷基；(C3-C6)环烷基；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)氟烷氧基；氰基；三氟甲基磺酰基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)氟烷硫基；(C1-C4)烷基磺酰基和-OH基团；
■稠合苯基，选自与(C3-C6)环烷基稠合的苯基，所述(C3-C6)环烷基任选地包含不饱和度，并且其中所述稠合苯基任选地被1至3个独立地选自(C1-C3)烷基、羟基、卤素原子、(C1-C6)氟烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
■包含5至12个碳原子的双环基团，任选地包含1至2个不饱和度；任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、-OH基团、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基和氧代基；
■包含2至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子和至少5个包括碳原子和杂原子的原子的杂芳基，诸如吡啶基，所述杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)氟烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氟烷氧基、氰基、氨基甲酰基和-OH基团；
■包含3至7个碳原子的环烷基，所述环烷基是饱和的或部分饱和的并且任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：
○氟原子、-OH基团、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基、氧代基，
○(C3-C6)环烷基和苯基，所述(C3-C6)环烷基和苯基任选地被一个或两个卤素原子或(C1-C3)烷基取代；
■(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，任选地在所述环烷基上被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、-OH基团、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基和氧代基；
■包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至8元杂环烷基，诸如四氢吡喃基，所述杂环烷基是饱和的或部分饱和的，并且任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氧代基、(C1-C3)烷氧基和-OH基团；
■(C1-C6)烷基，诸如异丁基、甲基或乙基，所述烷基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基和-OH基团；和
■苯基(C1-C2)烷基，所述苯基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；(C1-C3)烷基；(C1-C3)氟烷基；(C1-C3)烷氧基；(C1-C3)氟烷氧基；氰基；和-OH基团；
X表示-CH2-、-O-或-S-；
Y表示-CH＝、-N＝或-CR”＝，其中R”表示(C1-C3)烷基、卤素原子诸如氟或氯原子、氰基、或(C1-C3)氟烷基诸如三氟甲基；
-R7独立地表示(C1-C3)烷基诸如甲基、卤素原子诸如氟原子、氰基或(C1-C3)氟烷基诸如三氟甲基；
-R8表示氢原子或氟原子；
-R9表示氢原子、(C1-C3)烷基或环丙基；
-n为0、1或2；并且
-m为0或1。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为-COOH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3’和R3”表示氢原子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4和R4’表示氢原子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X表示-CH2-。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5表示氢原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6表示苯基，所述苯基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基和氰基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6表示稠合苯基，所述稠合苯基选自二环[4.2.0]辛三烯基、茚满基或四氢萘基，任选地被一个或两个氟原子取代。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6表示双环基团，所述双环基团选自二环[4.1.0]庚基、二环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基和二环[3.2.1]辛-3-基，任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、-OH基团、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基和氧代基；有利地，所述双环基团未经取代。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6表示吡啶基，所述吡啶基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)氟烷基和(C1-C6)烷氧基，并且更特别地选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基和甲氧基。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6表示选自环己基或环丙基的环烷基，所述环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：
o氟原子、-OH基团、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)烷氧基、
(C1-C3)氟烷氧基、氧代基，
o(C3-C6)环烷基和苯基，所述(C3-C6)环烷基或苯基任选地被一个或两个卤素原子或(C1-C3)烷基取代，
所述环烷基有利地被1至2个独立地选自以下的取代基取代：
o甲基、苯基，和
o被两个卤素原子、特别是氟原子取代的环己基。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6表示环丁基甲基，任选地在环烷基上被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、-OH基团、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基和氧代基，所述环丁基甲基有利地未经取代。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6表示四氢吡喃基，所述四氢吡喃基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基和-OH基团，所述四氢吡喃基有利地未经取代。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6表示异丁基，所述异丁基任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)氟烷氧基和-OH基团，并且特别是任选地被1或3个氟原子取代，所述异丁基有利地未经取代。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6表示苯基(C1-C2)烷基，特别是选自苯基甲基或苯基乙基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7独立地表示甲基、氰基、三氟甲基或氟原子，并且n为0、1或2。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的式(I)的化合物，其中Y表示-CH＝、-N＝或-CR”＝，R”表示氟原子、氰基或三氟甲基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物，其中m为1。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(1)
-8-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(2)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(3)
-8-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(4)
-8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(5)
-8-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(6)
-8-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(7)
-8-(二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(8)
-8-(1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(9)
-8-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(10)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(11)
-8-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(12)
-8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(13)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(14)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(15)
-8-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(16)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(17)
-8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(18)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(19)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(20)
-8-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(21)
-8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(22)
-8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(23)
-8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(24)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(25)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(26)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(27)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(28)
-8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(29)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(30)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(31)
-8-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(32)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4,6-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(33)
-8-(4-环丙基-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(34)
-8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(35)
-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(36)
-8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(37)
-8-(5-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(38)
-8-(4-环丙基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(39)
-8-(2-环丙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(40)
-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(41)
-8-(2-氯-6-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(42)
-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(43)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(44)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(45)
-9-(3-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(46)
-8-(3-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(47)
-8-(2-氟-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(48)
-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(49)
-8-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(50)
-8-(2,6-二氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(51)
-9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(52)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(53)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(54)
-8-(2,3-二氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(55)
-8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(56)
-8-(2-氟-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(57)
-8-(4-氯-2-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(58)
-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(59)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(60)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(5-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(61)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(62)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(63)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(64)
-9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(65)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-6-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(66)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(67)
-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(68)
-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-氟-4-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(69)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(70)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-5-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(71)
-8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(72)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(73)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(74)
-8-(2-氯-4-甲氧基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(75)
-8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(76)
-8-(2,4-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(77)
-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(78)
-8-(2-氯-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(79)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐(80)
-8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(81)
-8-(4-氯-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(82)
-8-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(83)
-8-(4-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(84)
-8-(3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(85)
-8-(2-乙基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(86)
-8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(87)
-8-(2-氰基-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(88)
-8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(89)
-8-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(90)
-8-(3-氰基-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(91)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(92)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(93)
-8-(2,3-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(94)
-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(95)
-8-(2-乙基-4-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(96)
-8-(2,6-二甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(97)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(98)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(邻甲苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(99)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-异丁基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(100)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(101)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(1-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(102)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(103)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐，(104)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3,5-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(105)
-6-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7,8-二氢萘-2-甲酸盐酸盐，(106)
-8-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(107)
-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(108)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(109)
-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(110)
-8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(111)
-8-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(112)
-8-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(113)
-4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]氧杂-8-甲酸盐酸盐(114)
-4-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[[1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基]甲基]苯基]-2,3-二氢-1-苯并硫杂-8-甲酸；盐酸盐(115)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(116)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(117)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(118)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(119)
-3-(4-(8-(2-氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)亚苄基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷(120)
-8-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(121)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基-1,1-d2)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(122)
-8-(2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(123)
-8-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(124)
-8-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(125)
-8-(3-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(126)
-8-(4-氯-3-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(127)
-8-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(128)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(129)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(130)
-8-(2-氯-3-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(131)
-8-(4-氯-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(132)
-8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(133)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(134)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(135)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(136)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(137)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(138)
-9-(2-氰基-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(139)
-8-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(140)
-8-(4-环丙基-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(141)
-8-(2,4-二氟苯基)-9-(2-氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸钠(142)
-8-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(143)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(144)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(145)
-8-(3,4-双(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(146)
-8-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(147)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(148)
-8-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(149)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(150)
-8-(2,5-双(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(151)
-9-(2,3-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(152)
-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(153)
-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(154)
-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(155)
-8-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(156)
-8-(4-氟-2-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(157)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，(158)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，三氟乙酸盐，(159)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(160)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(161)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(6-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(162)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(163)
-8-(1,1-二氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(164)
-9-(4-((1-(3,3-二氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(165)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物(166)
-8-苄基-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(167)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-苯乙基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(168)
-8-(环丁基甲基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(169)
-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇(170)
-8-(3,3-二甲基环己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体1(171)
-8-(3,3-二甲基环己基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体2(172)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-((反式)-2-苯基环丙基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物(173)
-8-((1R,6S,7r)-二环[4.1.0]庚-7-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(174)
-8-(二环[3.1.0]己-1-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(175)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(螺[2.3]己-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(176)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(177)，
-8-(二环[3.2.1]辛-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(178)
-8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体1(179)
-8-(3-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(180)
-8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(181)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐(182)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐(183)
-8-(4-氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体2(184)
-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸盐酸盐(185)
-8-(3,3-二甲基环己基)-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(186)
-8-(反式-2-(4,4-二氟环己基)环丙基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，外消旋混合物(187)
-9-(3-氟-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁-3-亚基)甲基)吡啶-2-基)-8-(4-甲基环己基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸，异构体的混合物(188)。
21.一种用于制备根据权利要求1至20中任一项所定义的式(I)的化合物的方法，其中式1K的化合物
其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、X和Y如权利要求1至19中任一项所定义，并且R3a是羧酸酯，诸如COOMe、COOEt、或用例如O-新戊酰基保护的OH，在氢氧根离子源诸如NaOH在甲醇中的溶液的存在下转化为式(I)的化合物，所述步骤之前任选地为获得化合物1K的步骤，其中式1T的化合物
其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如权利要求1至19中任一项所定义，并且R3a如上所定义，
与硼试剂R6B(OR’)2或R6BF3K进行铃木偶联，其中-B(OR’)2是硼酸或频哪酸酯，并且R6如权利要求1或8至16中任一项所定义。
22.一种用于制备根据权利要求1至20中任一项所定义的式(I)的化合物的方法，其中式1Ta的化合物
其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如权利要求1至19中任一项所定义，并且R3a如前一权利要求所定义，与硼试剂R6B(OR’)2或R6BF3K进行铃木偶联，其中-B(OR’)2是硼酸或频哪酸酯并且R6如权利要求1或8至16中任一项所定义，所述步骤之前任选地为获得化合物1Ta的步骤，其中式1T的化合物
其中R1、R2、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如权利要求1至19中任一项所定义，并且R3a如上所定义，
在氢氧根离子源诸如NaOH在甲醇中的溶液的存在下转化为化合物1Ta。
23.选自式1T、1K和1Ta的化合物的化合物或其任何药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R3’、R3”、R4、R4’、R5、R7、R8、R9、m、n、X和Y如权利要求1至19中任一项所定义，并且R3a是羧酸酯，诸如COOMe、COOEt、或用O-新戊酰基保护的OH。
24.一种式1F的化合物或其任何药学上可接受的盐
其中R1、R2、R4、R4’、R5、R7、R8、Y和n如权利要求1至19中任一项所定义。
25.一种药物，其特征在于：其包含根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种药物组合物，其特征在于：其包含根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
27.根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作雌激素受体的抑制剂和降解剂。
28.根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗排卵功能障碍、癌症、子宫内膜异位症、骨质疏松症、良性前列腺肥大或炎症。
29.根据权利要求28所述的用于所述用途的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
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