ES2709108T3 - Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos - Google Patents

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Yi Liu
Liansheng Li
Katrina Chan
Troy Wilson
Simon Campbell
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde W1 es S, N, NR3 o CR3, W2 es N o CR4, W3 es S, N o CR5, W4 es N o C, donde no más de dos átomos de N y no más de dos grupos C=O son adyacentes; W5 es N o CR7; W6 es N o CR8; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar un resto cíclico; R2 es amino sin sustituir; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; o R3 y R4 tomados juntos forman un resto cíclico; y R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar un resto cíclico; donde: "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo que tiene uno o más átomos de cadena esquelética seleccionados de un átomo diferente del carbono; "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a diez átomos de carbono; "alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono; "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene solo carbono e hidrógeno, y puede estar saturado, o parcialmente insaturado, donde los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo; "heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; "arilo" se refiere a un radical aromático con de seis a diez átomos en el anillo que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbocíclico; "arilalquilo" se refiere a un radical (aril)alquilo donde el resto arilalquilo está unido a través de la parte alquilo del resto; "heteroarilo" se refiere a un radical aromático de 5 a 18 miembros que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico; "heteroarilalquilo" se refiere a un resto que tiene un resto heteroarilo conectado a un resto alquilo, donde la 50 conexión al resto de la molécula es a través del grupo alquilo; "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, que incluye de 1 a 8 átomos de carbono de configuración lineal, ramificada y cíclica y combinaciones de los mismos unidos a la estructura precursora a través de un oxígeno; "heterocicloalquiloxi" se refiere a un resto (heterocicloalquilo)-O-, donde el resto heterocicloalquilo está unido a través de un átomo de carbono a oxígeno, donde el oxígeno funciona como un enlazador para unir el resto a un compuesto "amido" se refiere a un resto químico con fórmula -C(O)N(R)2 o -NHC(O)R, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo unido a través de un anillo de carbono y heteroalicíclico unido a través de un anillo de carbono, cada uno de estos restos puede estar, él mismo, opcionalmente sustituido, o donde R3 es amido de fórmula -C(O)N(R)2, dichos grupos (R)2 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido; "amino" se refiere a un grupo radical -N(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; "acilo" se refiere a los grupos (alquilo)-C(O)-, (arilo)-C(O)-, (heteroarilo)-C(O)-, (heteroalquilo)-C(O)- y (heterocicloalquilo)-C(O)-, donde el grupo está unido a la estructura precursora a través de la funcionalidad carbonilo; "aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo; "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula (alcoxi)(C=O)- unido a través del carbono del carbonilo donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono; "sulfonamido" se refiere a un radical -S(=O)2-NRR, donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo unido a través de un anillo de carbono y heteroalicíclico unido a través de un anillo de carbono donde los grupos R en -NRR del radical -S(=O)2-NRR se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar a un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros; "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo; donde cada uno de los grupos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo y sulfonamido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2,-C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra,-N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

Description

DESCRIPCION
Compuestos heterodclicos y usos de los mismos
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud no provisional estadounidense con n.° de serie 61/234.617, presentada el 17 de agosto de 2009.
Antecedentes de la invencion
La actividad de las celulas se puede regular mediante senales externas que estimulan o inhiben los acontecimientos intracelulares. El proceso mediante el cual las senales estimuladoras o inhibidoras se transmiten a y dentro de una celula para provocar una respuesta intracelular se denomina transduccion de senales. En las ultimas decadas, las cascadas de acontecimientos de transduccion de senales se han dilucidado y se ha descubierto que desempenan un papel central en diversas respuestas biologicas. Se ha descubierto que los defectos en diversos componentes de las vfas de transduccion de senales son responsables de un gran numero de enfermedades, incluyendo numerosas formas de cancer, trastornos inflamatorios, trastornos metabolicos, enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234).
Las cinasas representan una clase de moleculas de senalizacion importantes. Las cinasas generalmente se pueden clasificar en protema cinasas y lfpido cinasas, y determinadas cinasas exhiben especificidades dobles. Las protema cinasas son enzimas que fosforilan otras protemas y/o a sf mismas (es decir, autofosforilacion). Las protema cinasas pueden clasificarse generalmente en tres grupos principales basandose en la utilizacion de sus sustratos: tirosina cinasas que predominantemente fosforilan sustratos en residuos de tirosina (por ejemplo, erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl), serina/treonina cinasas que predominantemente fosforilan sustratos en residuos de serina y/o treonina (por ejemplo, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) y cinasas de especificidad doble que fosforilan sustratos en residuos de tirosina, serina y/o treonina.
Las lfpido cinasas son enzimas que catalizan la fosforilacion de los lfpidos dentro de las celulas. Estas enzimas, y los lfpidos fosforilados resultantes y las moleculas organicas biologicamente activas derivadas de lfpidos, juegan un papel en muchos procesos fisiologicos diferentes, incluyendo proliferacion, migracion, adhesion y diferenciacion celulares. Un grupo particular de lfpido cinasas comprende lfpido cinasas de membrana, es decir, cinasas que catalizan la fosforilacion de los lfpidos contenidos en o asociadas con las membranas celulares. Los ejemplos de dichas enzimas incluyen fosfoinosttido cinasas (tales como PI3-cinasas, PI4-cinasas), diacilglicerol cinasas y esfingosina cinasas.
La via de senalizacion de las fosfoinosftido 3 cinasas (PI3K) es uno de los sistemas mas altamente mutados en los canceres humanos. La senalizacion de PI3K esta implicada en muchos otras patologfas, incluyendo dermatitis alergica por contacto, artritis reumatoide, artrosis, enfermedades inflamatorias del intestino, trastorno pulmonar obstructivo cronico, psoriasis, esclerosis multiple, asma, trastornos relacionados con complicaciones diabeticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular, tales como smdrome coronario agudo.
Las PI3K son miembros de una familia unica y conservada de lfpido cinasas intracelulares que fosforilan el grupo 3'-OH en fosfatidilinositoles o fosfoinosftidos. La familia de PI3K comprende 15 cinasas con distintas especificidades de sustrato, patrones de expresion y modos de regulacion (Katso et al., 2001). Las PI3K de clase I (p110a, p110p, p1108, y p110y) son activadas normalmente por tirosina cinasas o receptores acoplados a protema G para generar PlP3, que se acopla a efectores corriente abajo tales como aquellos en las vfas de Akt/PDK1, mTOR, la familia de Tec cinasas, y las GTPasas de la familia Rho. Las PI3-K de clase II y III desempenan un papel clave en el trafico intracelular a traves de la smtesis de PI(3)P y PI(3,4)P2.
La isoforma alfa (a) de PI3K ha estado implicada, por ejemplo, en diversos canceres humanos. Se ha demostrado que la angiogenesis requiere selectivamente la isoforma a de PI3K en el control de la migracion de celulas endoteliales. (Graupera et al, Nature 2008;453;662-6). Se cree que las mutaciones en el gen que codifica PI3K a o las mutaciones que conducen a la regulacion positiva de PI3K a se producen en muchos canceres humanos, tales como canceres de pulmon, estomago, endometrio, ovario, vejiga, mama, colon, cerebro y piel. A menudo, las mutaciones en el gen que codifica PI3K a son mutaciones puntuales agrupadas dentro de varios puntos clave en los dominios helicoidal y de cinasa, tales como E542K, E545K y H1047R. Muchas de estas mutaciones han demostrado ser mutaciones oncogenas de ganancia de funcion. Debido a la alta tasa de mutaciones de PI3K a, el direccionamiento de esta via puede proporcionar valiosas oportunidades terapeuticas. Mientras que otras isoformas de PI3K tales como PI3K 8 o PI3K y se expresan principalmente en celulas hematopoyeticas, PI3K a, junto con PI3K p, se expresa de forma constitutiva.
La isoforma delta (8) de PI3K de clase I ha estado implicada, en particular, en una serie de enfermedades y procesos biologicos. PI3K 8 se expresa principalmente en celulas hematopoyeticas, incluyendo leucocitos, tales como linfocitos T, celulas dendnticas, neutrofilos, mastocitos, linfocitos B y macrofagos. PI3K 8 esta implicada de manera integral en las funciones del sistema inmunitario de mairnferos, tales como funcion de linfocitos T, activacion de linfocitos B, activacion de mastocitos, funcion de celulas dendnticas y actividad de neutrofilos. Debido a su papel integral en la funcion del sistema inmunitario, PI3K 8 tambien esta implicada en una serie de enfermedades relacionadas con una respuesta inmunitaria indeseable, tal como reacciones alergicas, enfermedades inflamatorias, angiogenesis mediada por inflamacion, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunitarias tales como lupus, asma, enfisema y otras enfermedades respiratorias. Otra PI3K de clase I implicada en la funcion del sistema inmunitario incluye PI3K y, que desempena un papel en la senalizacion de leucocitos y ha estado implicada en inflamacion, artritis reumatoide y enfermedades autoinmunitarias tales como lupus.
Los mediadores corriente abajo de la via de transduccion de senales de PI3K incluyen Akt y la diana de rapamicina en mairnferos (mTOR). Akt posee un dominio de homologfa a pleckstrina (PH) que se une a PIP3, lo que lleva a la activacion de la cinasa Akt. Akt fosforila muchos sustratos y es un efector central corriente abajo de PI3K para diversas respuestas celulares. Una funcion importante de Akt es aumentar la actividad de mTOR, a traves de la fosforilacion de TSC2 y otros mecanismos. mTOR es una serina-treonina cinasa relacionada con las lfpido cinasas de la familia de PI3K. mTOR ha estado implicada en una amplia gama de procesos biologicos incluyendo crecimiento celular, proliferacion celular, motilidad y supervivencia celulares. Se ha notificado la desregulacion de la via de mTOR en diversos tipos de cancer. mTOR es una cinasa multifuncional que integra el factor de crecimiento y las senales de nutrientes para regular la traduccion de protemas, la absorcion de nutrientes, la autofagia y la funcion mitocondrial.
La desregulacion de las vfas de senalizacion mediadas por muchas otras cinasas es un factor clave en el desarrollo de enfermedades humanas. Se ha observado una actividad o expresion aberrante o excesiva de la protema cinasa en muchas patologfas, incluyendo enfermedades proliferativas benignas y malignas, trastornos tales como dermatitis alergica por contacto, artritis reumatoide, artrosis, enfermedades inflamatorias del intestino, trastorno pulmonar obstructivo cronico, psoriasis, esclerosis multiple, asma, trastornos relacionados con complicaciones diabeticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular, tales como smdrome coronario agudo.
Como tal, las cinasas, particularmente las lfpido cinasas tales como PI3K y protemas cinasas tales como mTor, son dianas principales para el desarrollo de farmacos. El documento US 2009/0054405 A1 desvela una clase de moduladores de PI3K y metodos de uso. La presente invencion aborda una necesidad en la tecnica proporcionando una nueva clase de inhibidores de cinasa.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula II:
Figure imgf000003_0001
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde W1 es S, N, NR3 o CR3, W2 es N o CR4, W3 es S, N o CR5, W4 es N o C, y W7 es N o C, donde no mas de dos atomos de N y no mas de dos grupos C=O son adyacentes;
W5 es N o CR7;
W6 es N o CR8;
R1 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R2 es amino sin sustituir;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; o R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico; y
R5, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico; donde:
"alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a diez atomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo que tiene uno o mas atomos de cadena esqueletica seleccionados de un atomo diferente del carbono;
"alquenilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a diez atomos de carbono;
"alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez atomos de carbono;
"cicloalquilo" se refiere a un radical monodclico o polidclico que contiene solo carbono e hidrogeno, y puede estar saturado, o parcialmente insaturado, donde los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 atomos en el anillo;
"heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromatico estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce atomos de carbono y de uno a seis heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre;
"arilo" se refiere a un radical aromatico con de seis a diez atomos en el anillo que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbodclico;
"arilalquilo" se refiere a un radical (aril)alquilo donde el resto arilalquilo esta unido a traves de la parte alquilo del resto;
"heteroarilo" se refiere a un radical aromatico de 5 a 18 miembros que incluye uno o mas heteroatomos en el anillo seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, y que puede ser un sistema de anillo monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico;
"heteroarilalquilo" se refiere a un resto que tiene un resto heteroarilo conectado a un resto alquilo, donde la conexion al resto de la molecula es a traves del grupo alquilo;
"alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, que incluye de 1 a 8 atomos de carbono de configuracion lineal, ramificada y dclica y combinaciones de los mismos unidos a la estructura precursora a traves de un oxfgeno;
"heterocicloalquiloxi" se refiere a un resto (heterocicloalquilo)-O-, donde el resto heterocicloalquilo esta unido a traves de un atomo de carbono a oxfgeno, donde el oxfgeno funciona como un enlazador para unir el resto a un compuesto;
"amido" se refiere a un resto qmmico con formula -C(O)N(R)2 o -NHC(O)R, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo unido a traves de un anillo de carbono y heteroalidclico unido a traves de un anillo de carbono, cada uno de estos restos puede estar, el mismo, opcionalmente sustituido, o donde R3 es amido de formula -C(O)N(R)2 , dichos grupos (R)2 tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido; "amino" se refiere a un grupo radical -N(Ra)2 , donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
"acilo" se refiere a los grupos (alquilo)-C(O)-, (arilo)-C(O)-, (heteroarilo)-C(O)-, (heteroalquilo)-C(O)- y (heterocicloalquilo)-C(O)-, donde el grupo esta unido a la estructura precursora a traves de la funcionalidad carbonilo;
"aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo;
"alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la formula (alcoxi)(C=O)- unido a traves del carbono del carbonilo donde el grupo alcoxi tiene el numero indicado de atomos de carbono;
"sulfonamido" se refiere a un radical -S(=O)2-NRR, donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo unido a traves de un anillo de carbono y heteroalidclico unido a traves de un anillo de carbono donde los grupos R en -NRR del radical -S(=O)2-NRR se pueden tomar junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar a un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros;
"halo" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo;
donde cada uno de los grupos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo y sulfonamido esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 ,-N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o Po3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
En otras realizaciones, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8; W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8; W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es N, y W6 es CR8; W1 es NR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es C, W5 es CR7, y W6 es CR8; W1 es S, W2 es CR4, W3 es N, W4 es C, W5 es CR7, y W6 es CR8; o W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es S, W4 es C, W5 es N, y W6 es N. En algunas realizaciones, W5 y W6 son CH. En otras realizaciones, R2 es amino. En otras realizaciones mas, R1 es H.
En algunas realizaciones, W1 es CR3 y R3 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato. En otras realizaciones, R3 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, W1 es CR3 y W2 es CR4, y R3 y R4 tornados juntos forman un resto dclico. En otras realizaciones, R3 y R4 tornados juntos para formar un anillo heterodclico de 5 miembros.
En algunas realizaciones, W4 es N.
Tambien se desvela un compuesto de formula III:
Figure imgf000005_0003
o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
W1 es CR3, W2 es C-benzoxazolilo sustituido con R2 y W3 es S;
W1 es CR3, W2 es C-benzoxazolilo sustituido con R2 y W3 es CR5;
W1 es N o NR3, W2 es CR4, y W3 es C-benzoxazolilo sustituido con R2;
W1 es CR3, W2 es CR4, y W3 es C-benzoxazolilo sustituido con R2; o
W1 es N o NR3, W2 es NR4, y W3 es C-benzoxazolilo sustituido con R2;
X es N;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula III, el compuesto es:
Figure imgf000005_0001
donde W1 es CR3 o NR3 y W2 es CR4.
En una realizacion, el compuesto es:
Figure imgf000005_0002
donde W1 es CR3 o NR3 y W3 es CR5.
Tambien se desvela un compuesto de formula IV:
Figure imgf000006_0001
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde:
W1 es N, NR3, CR3 o C=O; W2 es N, NR4, CR4 o C=O; W3 es N, NR5 o CR5; W4 es N, C=O o CR6, donde no mas de dos atomos de N y no mas de dos grupos C=O son adyacentes;
W5 es N o CR7;
W6 es N o CR8;
W® y Wb son independientemente N o CR9;
uno de Wc y Wd es N, y el otro es O, NR10, o S;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
o R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico;
R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R9 es alquilo o halo; y
R10 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula IV, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es CR5, W4 es N, W5 es C es CR8; W1 es N, W2 es CR4, W3 es CR5, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8; o W1 es CR3, W2 es N, W3 es CR5, W4 es
N, W5 es CR7, y W6 es CR8. En algunas realizaciones del compuesto de formula IV, Wb es N. En otras realizaciones,
Wa es CR9 y R9 es alquilo.
Tambien se desvela un compuesto de formula V:
Figure imgf000007_0001
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde
W1 es S, N, NR3 o CR3, W2 es N o CR4, W3 es S, N o CR5, W4 es N o C, y W7 es N o C, donde no mas de dos atomos de N y no mas de dos grupos C=O son adyacentes;
W5 es N o CR7;
W6 es N o CR8;
W3 y Wb son independientemente N o CR9;
uno de Wc y Wd es N, y el otro es O, NR10, o S;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
o R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico;
R5, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R9 es alquilo o halo; y
R10 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula V, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es
CR8. En otras realizaciones, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones,
W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es N, y W6 es CR8. En otras realizaciones mas, W1 es N W3 es N, W4 es C, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones, W1 es S, W2 es CR4, W3 es N, W4 es C, W5 es
CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es S, W4 es C, W5 es N, y W6 es N.
En algunas realizaciones del compuesto de formula V, Wb es N. En otras realizaciones, W3 es CR9 y R9 es alquilo.
La invencion proporciona ademas compuestos de formula V-A y V-B:
Figure imgf000007_0002
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde
W1 es CR3;
R1 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R2 es amino sin sustituir;
y R3 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato.
En el presente documento tambien se proporcionan compuestos de formula V-C y V-D:
Figure imgf000008_0001
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde
W1 es CR3;
W5 es N o CR7;
Wa y Wb son independientemente N o CR9;
uno de Wc y Wd es N, y el otro es O, NR10, o S;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R7 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R9 es alquilo o halo; y
R10 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula V-C o V-D, Wb es N. En otras realizaciones, Wa es CR9 y R9 es alquilo.
En el presente documento tambien se proporciona un compuesto de formula VI:
Figure imgf000008_0002
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde
W1 es CR3; W2 es CR4;
Wa es CH o N;
R1 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R4 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico; o R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico; y
Rio y r 11 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En el presente documento tambien se proporciona un compuesto de formula VII:
Figure imgf000009_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
X1 es CR3, NR3, o S;
X2 es CR4, NR4, CR4---- CR5, o CR4-----NR5;
X3 y X4 son independientemente C o N;
X5 es CR6, NR6, o S;
X4 es CR7, NR7, CR7---- CR8, o CR7-----NR8;
Wa y Wb son independientemente N o CR9;
uno de Wc y Wd es N, y el otro es O, NR10, o S;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
o R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico;
R5, R6, R7, y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R9 es alquilo o halo; y
R10 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula VII, Wb es N. En otras realizaciones, Wa es CR9 y R9 es alquilo.
En otra realizacion mas, la presente invencion proporciona una composicion que comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable y uno o mas compuestos de acuerdo con las reivindicaciones. En algunas realizaciones, la composicion es un lfquido, solido, semisolido, gel o una forma de aerosol.
Tambien se desvela un metodo para inhibir una fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3 cinasa), que comprende: poner en contacto la PI3 cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto desvelado en el presente documento. En algunas realizaciones, la PI3 cinasa es PI3 cinasa alfa. La etapa de contacto puede comprender ademas poner en contacto una celula que expresa una o mas PI3 cinasas de tipo I, incluyendo PI3 cinasa alfa. En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas administrar un segundo agente terapeutico a la celula.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con las reivindicaciones, para su uso en el tratamiento de una afeccion mediada por una fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3 cinasa). Tambien se desvelan metodos para tratar una afeccion asociada con PI3 cinasa, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto desvelado en el presente documento. En algunas realizaciones, la afeccion asociada con PI3 cinasa se selecciona entre el grupo que consiste en asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, alergia, anafilaxia, artritis reumatoide, enfermedad de injerto frente a huesped, lupus eritematoso, psoriasis, reestenosis, hipertrofia benigna de prostata, diabetes, pancreatitis, glomerulonefritis proliferativa, nefropatfa inducida por diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, ateroesclerosis, eccema, esclerodermia, diabetes, retinopatfa diabetica, retinopatfa del prematuro, degeneracion macular asociada a la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cancer de ovario, mama, pulmon, pancreas, prostata, colon y epidermoide.
Breve descripcion de los dibujos
Se obtendra una mejor comprension de las caractensticas y ventajas de la presente invencion haciendo referencia a la siguiente descripcion detallada que expone realizaciones ilustrativas, en la que se utilizan los principios de la invencion, y los dibujos adjuntos de los cuales:
La figura 1 ilustra la selectividad y la potencia de inhibicion de un compuesto ejemplar de la invencion (por ejemplo, el compuesto 54) con respecto a una serie de cinasas.
La figura 2 muestra que un compuesto ejemplar de la invencion (por ejemplo, el compuesto 54) inhibe la via de PI3K y la proliferacion de celulas tumorales con una mutacion de PI3Ka.
La figura 3 muestra la inhibicion de la angiogenesis por un compuesto de la invencion, y la comparacion con la actividad de un inhibidor inespedfico de PI3K (Inh Pan-PI3K).
La figura 4 muestra la eficacia in vivo de un compuesto de la invencion en comparacion con un inhibidor Pan-PI3K, segun se mide por peso del tumor y los marcadores corriente abajo de la actividad de cinasa, asf como una comparacion del efecto sobre la glucemia.
La figura 5 muestra el impacto de un compuesto de la invencion sobre el tamano del tumor, y que la localizacion y la viabilidad de linfocitos B de la zona marginal derivados del bazo no se ven afectadas por el compuesto, en contraste con un inhibidor Pan-PI3K.
La figura 6 muestra la eficacia in vivo de un compuesto de la invencion contra un tumor que carece de una mutacion de PI3Ka, en comparacion con un inhibidor de cinasa con especificidad por mTor.
La figura 7 muestra el efecto sinergico de combinar un compuesto de la invencion con un inhibidor de MEK.
Descripcion detallada de la invencion
Aunque realizaciones preferidas de la presente invencion se han mostrado y descrito en el presente documento, sera evidente para los expertos en la materia que dichas realizaciones se proporcionan solamente a modo de ejemplo. Ahora se les ocurriran numerosas variaciones, cambios y sustituciones a los expertos en la materia. Debena entenderse que se pueden emplear varias alternativas a las realizaciones de la invencion descrita en el presente documento para llevar a la practica la invencion. Las reivindicaciones adjuntas definen el alcance de la invencion.
Salvo que se definan de otro modo, todos los terminos cientfficos y tecnicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entendena comunmente el experto en la materia a la cual pertenece la presente invencion.
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, la forma en singular "un", "una" y “el/la” incluye las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa.
Como se usa en el presente documento, "agente" o "agente biologicamente activo" se refiere a un compuesto biologico, farmaceutico o qdmico o a otro resto. Los ejemplos no limitantes incluyen una molecula organica o inorganica simple o compleja, un peptido, una protema, un oligonucleotido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un derivado de vitamina, un hidrato de carbono, una toxina o un compuesto quimioterapeutico. Diversos compuestos pueden ser sintetizados, por ejemplo, moleculas pequenas y oligomeros (por ejemplo, oligopeptidos y oligonucleotidos) y compuestos organicos sinteticos basados en diversas estructuras de nucleo. Ademas, diversas fuentes naturales pueden proporcionar compuestos para cribado, tales como extractos vegetales o animales y similares. Un experto en la materia reconocera facilmente que no existe limitacion en lo que respecta a la naturaleza estructural de los agentes de la presente invencion.
El termino "agonista", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que tiene la capacidad de iniciar o mejorar una funcion biologica de una protema diana, ya sea inhibiendo la actividad o la expresion de la protema diana. Por consiguiente, el termino "agonista" se define en el contexto del papel biologico del polipeptido diana. Aunque los agonistas preferidos en el presente documento interactuan espedficamente con (por ejemplo, se unen a) la diana, los compuestos que inician o que mejoran una actividad biologica del polipeptido diana interactuando con otros miembros de la via de transduccion de senales de la que el polipeptido diana es miembro tambien estan espedficamente incluidos en esta definicion.
Los terminos "antagonista" e "inhibidor" se usan indistintamente y se refieren a un compuesto con la capacidad de inhibir una funcion biologica de una protema diana, ya sea inhibiendo la actividad o la expresion de la protema diana. Por consiguiente, los terminos "antagonista" e "inhibidores" se definen en el contexto del papel biologico de la protema diana. Aunque los antagonistas preferidos en el presente documento interaction espedficamente con (por ejemplo, se unen a) la diana, los compuestos que inhiben una actividad biologica de la protema diana interactuando con otros miembros de la via de transduccion de senales de la que la protema diana es miembro tambien estan espedficamente incluidos en esta definicion. Una actividad biologica preferida inhibida por un antagonista esta asociada con el desarrollo, el crecimiento o la diseminacion de un tumor, o con una respuesta inmunitaria no deseada manifestada en forma de una enfermedad autoinmunitaria.
Un "agente antineoplasico", "agente antitumoral" o "agente quimioterapeutico" se refiere a cualquier agente util en el tratamiento de una afeccion neoplasica. Una clase de agentes antineoplasicos comprende los agentes quimioterapeuticos. "Quimioterapia" significa la administracion de uno o mas farmacos quimioterapeuticos y/o de otros agentes a un paciente oncologico mediante diversos metodos, incluyendo administracion intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutanea, transdermica, bucal o mediante inhalacion, o en forma de un supositorio.
La expresion "proliferacion celular" se refiere a un fenomeno mediante el cual el numero de celulas se modifica como resultado de una division. Esta expresion tambien incluye el crecimiento celular mediante el cual se modifica la morfologfa celular (por ejemplo, un aumento del tamano) coherente con una senal de proliferacion.
Los terminos "coadministracion" "administrado en combinacion con", y sus equivalentes gramaticales, engloba la administracion de dos o mas agentes a un animal de forma que ambos agentes y/o sus metabolitos esten presentes en el animal al mismo tiempo. La coadministracion incluye la administracion simultanea en composiciones separadas, la administracion en diferentes momentos en composiciones separadas o la administracion en una composicion en la que estan presentes ambos agentes.
La expresion "cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es suficiente para efectuar la aplicacion prevista incluyendo, pero sin limitacion, el tratamiento de una enfermedad, como se define a continuacion. La cantidad terapeuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicacion prevista (in vitro o in vivo) o del sujeto, y de la afeccion patologica que este tratando, por ejemplo, del peso y de la edad del sujeto, la gravedad de la afeccion patologica, de la forma de administracion y similares, que se puede determinar facilmente por el experto en la materia. La expresion tambien se aplica a una dosis que inducira una respuesta particular en las celulas diana, por ejemplo, una reduccion de la adhesion de las plaquetas y/o de la migracion celular. La dosis espedfica variara dependiendo de los compuestos particulares elegidos, del regimen de dosificacion a seguir, de si se administra en combinacion con otros compuestos, de la cronologfa de administracion, del tejido en el que se administra y del sistema ffsico de administracion que lo porta.
"Tratamiento", ""tratar", "paliar" y "mejorar", como se usan en el presente documento, se usan indistintamente. Estos terminos se refieren a un enfoque para la obtencion de unos resultados beneficiosos o deseados incluyendo, pero sin limitacion, un beneficio terapeutico y/o un beneficio profilactico. Beneficio terapeutico significa la erradicacion o mejora del trastorno subyacente que se esta tratando. Ademas, se consigue un beneficio terapeutico con la erradicacion o la mejona de uno o mas de los smtomas fisiologicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observe una mejona en el paciente, no obstante lo cual el paciente puede seguir aquejado por el trastorno subyacente. Para un beneficio profilactico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o mas de los smtomas fisiologicos de una enfermedad, aun cuando no se haya realizado un diagnostico de esta enfermedad.
Un "efecto terapeutico", como se usa en el presente documento, engloba un beneficio terapeutico y/o un beneficio profilactico como se ha descrito anteriormente. Un efecto profilactico incluye retrasar o eliminar la aparicion de una enfermedad o afeccion, retrasar o eliminar la aparicion de los smtomas de una enfermedad o afeccion, ralentizar, detener o revertir la progresion de una enfermedad o afeccion, o cualquier combinacion de los mismos.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales derivadas de una variedad de contraiones organicos e inorganicos bien conocidos en la tecnica. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos. Los acidos inorganicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, acido clorddrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido dtrico, acido fosforico, y similares. Los acidos organicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido sucdnico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido ptoluenosulfonico, acido salidlico, y similares. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio, de hierro, de cinc, de cobre, de manganeso, de aluminio, y similares. Las bases organicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas dclicas, resinas de intercambio ionico basicas, y similares, espedficamente, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas realizaciones, La sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable se elige entre sales de amonio, de potasio, de sodio, de calcio y magnesio.
"Veldculo farmaceuticamente aceptable" o "excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y cada uno de disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes retardantes de la absorcion e isotonicos, y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas se conoce en la tecnica. Excepto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones farmaceuticas de la invencion. Tambien pueden incorporarse en las composiciones principios activos complementarios.
"Transduccion de senales" es un proceso durante el cual las senales estimuladoras o inhibidoras se transmiten a y dentro de una celula para provocar una respuesta intracelular. Un modulador de una via de transduccion de senales se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o mas protemas celulares aplicadas a la misma via de transduccion de senales espedfica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molecula de senalizacion.
La expresion "inhibicion selectiva" o "inhibir selectivamente", como se aplica a un agente biologicamente activo, se refiere a la capacidad del agente para reducir selectivamente la actividad de senalizacion diana en comparacion con la actividad de senalizacion no diana, a traves de una interaccion directa o indirecta con la diana.
El termino "B-ALL", como se usa en el presente documento, se refiere a la leucemia linfoblastica aguda de linfocitos B.
"Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mairnfero, por ejemplo, un ser humano. Los metodos desvelados en el presente documento pueden usarse tanto en aplicaciones terapeuticas humanas como en aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el paciente es un mam^era y en algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.
"Radioterapia" significa exponer a un paciente, usando metodos las composiciones rutinarias conocidas por el profesional clmico, a emisores de radiacion tales como radionucleotidos emisores de partfculas alfa (por ejemplo, radionuclidos de actinio y de torio), emisores de radiacion de baja transferencia de energfa lineal (LET) (es decir, emisores beta), emisores de electrones por conversion (por ejemplo, estroncio-89 y samario-153-EDTMP o radiacion de alta energfa, incluyendo, sin limitacion, rayos X, rayos gamma y neutrones.
"Profarmaco" pretende indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiologicas o mediante solvolisis en un compuesto biologicamente activo descrito en el presente documento. Por lo tanto, el termino "profarmaco" se refiere a un compuesto biologicamente activo que es farmaceuticamente aceptable. Un profarmaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrolisis. El compuesto de profarmaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberacion retardada en el organismo de un m a i^e ro (vease, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pags. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Se proporciona un analisis de los profarmacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. El termino "profarmaco" tambien pretende incluir cualquier vehfculo unido de forma covalente, que libera al compuesto activo de la invencion in vivo cuando tal profarmaco se administra a un sujeto m ai^ero. Los profarmacos de un compuesto activo, como se describe en el presente documento, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se escinden, ya sea mediante manipulacion rutinaria o en vivo, en el compuesto activo precursor. Los profarmacos incluyen compuestos de la invencion donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profarmaco del compuesto activo se administra a un sujeto m ai^ero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero sin limitacion, derivados de acetato, formiato y benzoato de un alcohol o derivados de acetamida, formamida y benzamida de un grupo amino funcional en el compuesto activo y similares.
El termino "in vivo" se refiere a un acontecimiento que tiene lugar en el cuerpo de un sujeto.
El termino "in vitro" se refiere a un acontecimiento que tiene fuera del cuerpo de un sujeto. Por ejemplo, un ensayo in vitro engloba cualquier ensayo realizado fuera del ensayo en un sujeto. Los ensayos in vitro engloban ensayos basados en celulas en los que se emplean celulas vivas o muertas. Los ensayos in vitro tambien engloban un ensayo exento de celulas en el que no se emplean celulas intactas.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir compuestos que difieren solamente en presencia de uno mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras, donde el hidrogeno es sustituido por deuterio o tritio, o donde el atomo de carbono esta sustituido por un carbono enriquecido en 13C o 14C, estan dentro del alcance de esta invencion.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de atomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isotopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la presente invencion, ya sean radioactivas o no, estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Cuando los intervalos se usan en el presente documento para las propiedades ffsicas, tales como el peso molecular, o las propiedades qmmicas, tales como las formulas qmmicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de realizaciones espedficas del mismo estan destinadas a ser incluidas. El termino "aproximadamente", cuando se refiere a un numero o a un intervalo numerico, significa que el numero o el intervalo numerico al que se refiere es una aproximacion con una variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadfstico) y, por tanto, el numero o el intervalo numerico puede variar, por ejemplo, entre el 1 % y el 15 % del numero o el intervalo numerico indicado. El termino "que comprende" (y los terminos relacionados tales como "comprenden" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye aquellas realizaciones, por ejemplo, una realizacion de cualquier composicion de materia, composicion, composicion metodo o proceso, o similares, que "consisten en" o "consisten esencialmente en" las caractensticas descritas.
Las siguientes abreviaturas y terminos tienen los significados indicados en todo momento PI3-K = fosfoinosftido 3 cinasa; PI = fosfatidilinositol; PDK = cinasa dependiente de fosfoinosftido; DNA-PK = protema cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico; PIKK = fosfoinosftido cinasa de tipo cinasa; SIDA = smdrome de inmunodeficiencia adquirida; TLC = cromatograffa en capa fina; MeOH = metanol; y CHCb = cloroformo.
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro del campo qmmico y biologico.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a diez atomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "de 1 a 10" se refiere a cada numero entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 atomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, etc., hasta, e incluido, 10 atomos de carbono, aunque la presente definicion tambien cubre la aparicion del termino "alquilo" cuando no se designa ningun intervalo numerico. En algunas realizaciones, es un grupo alquilo C1-C4. Los grupos alquilo tfpicos incluyen, pero no se limitan de ningun modo a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butil isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, septilo, octilo, nonilo, decilo, y similares. El alquilo esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletil (f-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, y similares. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(R3)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra,-N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Un resto "alqueno" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos atomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos atomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El resto alquilo, tanto saturado como insaturado, puede ser de cadena ramificada, lineal o dclico.
"Alquenilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a diez atomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "de 2 a 10" se refiere a cada numero entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 atomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, etc., hasta, e incluido, 10 atomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho atomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cinco atomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C2-C5). El alquenilo esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es dec/r, vinilo), prop-1-enilo (es dec/r, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquirnlo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez atomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "de 2 a 10" se refiere a cada numero entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 atomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, etc., hasta, e incluido, 10 atomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho atomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cinco atomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C2-C5). El alquinilo esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa,SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2 ) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Carboxaldeddo" se refiere a un radical -(C=O)H.
"Carboxilo” se refiere a un radical -(C=O)OH.
"Ciano" se refiere a un radical -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monodclico o polidclico que contiene solo carbono e hidrogeno, y puede estar saturado, o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 atomos en el anillo (es decir, cicloalquilo C2-C10). Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "de 3 a 10" se refiere a cada numero entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 10 atomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 atomos de carbono, etc., hasta, e incluido, 10 atomos de carbono. En algunas realizaciones, es un radical cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, es un radical cicloalquilo C3-C5. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, los siguientes restos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloseptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo, y similares. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(o)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o pO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
El termino "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, que incluye de 1 a 8 atomos de carbono de configuracion lineal, ramificada y dclica y combinaciones de los mismos unidos a la estructura precursora a traves de un oxfgeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen de uno a seis atomos de carbono. En algunas realizaciones, alquilo C1-C4 , es un grupo alquilo que engloba cadenas alquilo tanto lineales como ramificadas de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi donde el constituyente alquilo esta sustituido (es decir, -O-(alquilo sustituido)). A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, el resto alquilo de un grupo alcoxi esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(o)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o pO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
El termino "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la formula (alcoxi)(C=O)- unido a traves del carbono del carbonilo donde el grupo alcoxi tiene el numero indicado de atomos de carbono. Por tanto un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 atomos de carbono unidos a traves de su oxfgeno a un enlazador de carbonilo. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi es un grupo alcoxi inferior. En algunas realizaciones, alcoxi C1-C4 , es un grupo alcoxi que engloba grupos alcoxi de cadenas tanto lineales como ramificadas de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "alcoxicarbonilo sustituido” se refiere al grupo (alquilo sustituido)-O-C(O)- donde el grupo esta unido a la estructura precursora a traves de la funcionalidad carbonilo. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, el resto alquilo de un grupo alcoxicarbonilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Acilo" se refiere a los grupos (alquilo)-C(O)-, (arilo)-C(O)-, (heteroarilo)-C(O)-, (heteroalquilo)-C(O)- y (heterocicloalquilo)-C(O)-, donde el grupo esta unido a la estructura precursora a traves de la funcionalidad carbonilo. En algunas realizaciones, es un radical acilo C1-C10 que se refiere al numero total de atomos en la cadena o en el anillo de la parte alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi mas el carbono del carbonilo de acilo, es decir, otros tres atomos en el anillo o la cadena mas el carbonilo. Si el radical R radical es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroatomos del anillo o de la cadena contribuyen al numero total de atomos de la cadena o del anillo. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, el "R" de un grupo aciloxi esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(o)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2) o p 03(R3)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, o heterocicloalquilo, que son como se describen en el presente documento. En algunas realizaciones, es un radical aciloxi C1-C4 que se refiere al numero total de atomos en la cadena o en el anillo de la parte alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi mas el carbono del carbonilo de acilo, es decir, otros tres atomos en el anillo o la cadena mas el carbonilo. Si el radical R radical es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroatomos del anillo o de la cadena contribuyen al numero total de atomos de la cadena o del anillo. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, el "R" de un grupo aciloxi esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Amino" o "amina" se refiere a un grupo radical -N(Ra)2 , donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, a menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva. Cuando un grupo -N(Ra )2 tiene dos Ra diferente de hidrogeno estos pueden combinarse con el atomo de nitrogeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, se entiende que -N(Ra )2 incluye, pero sin estar limitado a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo amino esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(o)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
El termino "amino sustituido" tambien se refiere a N-oxidos de los grupos -NHRa, y NRaRa cada uno como se ha descrito anteriormente. Los N-oxidos pueden prepararse por tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peroxido de hidrogeno o acido m-cloroperoxibenzoico. El experto en la materia esta familiarizado con las condiciones de reaccion para llevar a cabo la N-oxidacion.
"Amida" o "amido" se refiere a un resto qdmico con formula -C(O)N(R)2 o -NHC(O)R, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves de un anillo de carbono) y heteroalidclico (unido a traves de un anillo de carbono), cada uno de estos restos puede estar, el mismo, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones es un radical amido o amida C1-C4 , que incluye el carbonilo de la amida en el numero total de carbonos del radical. El R2 de -N(R)2 de la amida puede tomarse opcionalmente junto con el nitrogeno al que esta unido para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo amido esta opcionalmente sustituido independientemente por uno o mas de los sustituyentes como se describe en el presente documento para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Una amida puede ser un aminoacido o una molecula peptfdica unida a un compuesto de formula (I), formando de este modo un profarmaco. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento puede amidificarse. Los procedimientos y grupos espedficos para preparar dichas amidas son conocidos por los expertos en la materia y se pueden encontrar facilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999.
"Aromatico" o "arilo” se refiere a un radical aromatico con de seis a diez atomos en el anillo (por ejemplo, aromatico
C6-C10 o arilo C6-C10) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbodclico
(por ejemplo, fenilo, fluorenilo y naftilo). Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los atomos en el anillo se denominan radicales de fenileno sustituido. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados polidclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno del atomo de carbono con la valencia libre se nombran mediante la adicion de "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de union se denomina naftilideno. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "de 6 a
10" se refiere a cada numero entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 6 a 10 atomos en el anillo" significa que el grupo arilo puede consistir en 6 atomos en el anillo, 7 atomos en el anillo, etc., hasta, e incluido, 10 atomos en el anillo.
El termino incluye grupos monodclicos o polidclicos de anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de atomos en el anillo). A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un resto arilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(o)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(R3)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical (aril)alquilo donde el resto arilalquilo esta unido a traves de la parte alquilo del resto. Arilo y alquilo son como desvelan en el presente documento y estan opcionalmente sustituidos con uno o mas de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente.
"Ester" se refiere a un radical qmmico de formula -COOR, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves de un anillo de carbono) y heteroalidclico (unido a traves de un anillo de carbono). Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento puede esterificarse. Los procedimientos y grupos espedficos para preparar dichos esteres son conocidos por los expertos en la materia y se pueden encontrar facilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un grupo ester esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(R3)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Fluoroalquilo” se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que esta sustituido con uno o mas radicales fluor, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Halo", "haluro", o, como alternativa, "halogeno" significa fluor, cloro, bromo o yodo. Los terminos "haloalquilo," "haloalquenilo," "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que estan sustituidas con uno o mas grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los terminos "fluoroalquilo” y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es fluor.
"Heteroalquilo”, "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o mas atomos de cadena esqueletica seleccionados de un atomo diferente de carbono, por ejemplo, oxfgeno, nitrogeno, azufre, fosforo o combinaciones de los mismos. Se puede proporcionar un intervalo numerico, por ejemplo, heteroalquilo C1-C4 que se refiere a la longitud de la cadena en total, que en este ejemplo es de 4 atomos de longitud. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina un heteroalquilo "C4", que incluye el centro de heteroatomo en la descripcion de la longitud de la cadena de atomo. La conexion con el resto de la molecula puede ser a traves de un heteroatomo o de un carbono en la cadena de heteroalquilo. Un grupo heteroalquilo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(R N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2 ) o PO3(Ra)2, donde cada
Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Heteroalquilarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)arilo donde el heteroalquilo y el arilo son como se desvelan en
el presente documento y que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y arilo respectivamente.
"Heteroarilo" o, como alternativa, "heteroaromatico" se refiere a un radical aromatico de entre 5 y 18 miembros (por ejemplo, heteroarilo C5-C13) que incluye uno o mas heteroatomos en el anillo seleccionado entre nitrogeno, ox^geno y azufre, y que puede ser un sistema de anillo monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "de 5 a 18" se refiere a cada numero entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 5 a 18 atomos en el anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir en 5 atomos en el anillo, 6 atomos en el anillo, etc., hasta, e incluido, 18 atomos en el anillo. Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno del atomo con la valencia libre se nombran mediante la adicion de "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de union es un piridilideno. Un resto "heteroaromatico" o "de heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromatico en el que al menos uno de los atomos del esqueleto del anillo es un atomo de nitrogeno. El grupo heteroarilo polidclico puede estar condensado o no condensado. El o los heteroatomos del radical heteroarilo estan opcionalmente oxidados. Uno o mas atomos de nitrogeno, si estan presentes, estan opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo esta unido al resto de la molecula a traves de cualquier atomo del o de los anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero sin limitacion, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir tienilo). A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un resto heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(R3)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(R3)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Heteroarilo sustituido tambien incluye sistemas anulares sustituidos con uno o mas sustituyentes oxido (-O-), tales como N-oxidos de piridinilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un resto que tiene un resto heteroarilo, como se describe en el presente documento, conectado a un resto alquilo, como se describe en el presente documento, donde la conexion al resto de la molecula es a traves del grupo alquilo. Heteroarilo y alquilo son como desvelan en el presente documento y estan opcionalmente sustituidos con uno o mas de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroarilo y alquilo, respectivamente.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromatico estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce atomos de carbono y de uno a seis heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. Siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "de 3 a 18" se refiere a cada numero entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 18 atomos en el anillo" significa que el grupo heterocicloalquilo puede consistir en 3 atomos en el anillo, 4 atomos en el anillo, etc., hasta, e incluido, 18 atomos en el anillo. En algunas realizaciones, es un heterocicloalquilo C5-C10. En algunas realizaciones, es un heterocicloalquilo C4-C10. En algunas realizaciones, es un heterocicloalquilo C3-C10. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es uno monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados. Los heteroatomos del radical heterocicloarilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o mas atomos de nitrogeno, si estan presentes, estan opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo esta parcialmente o completamente saturado. El heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molecula a traves de cualquier atomo del o de los anillos. Los ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique otra cosa espedficamente en la memoria descriptiva, un resto heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o pO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Heterocicloalquilo" tambien incluye sistemas anulares bidclicos donde un anillo no aromatico, habitualmente con de 3 a 7 atomos en el anillo, contiene al menos 2 atomos de carbono ademas de 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, asf como combinaciones que comprenden al menos uno de los anteriores heteroatomos; y el otro anillo, habitualmente con de 3 a 7 atomos en el anillo, opcionalmente contiene 1-3 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, azufre y nitrogeno y no es aromatico.
"Heterocicloalquiloxi" se refiere a un resto (heterocicloalquilo)-O-, donde el resto heterocicloalquilo esta unido a traves de un atomo de carbono a oxfgeno, donde el oxfgeno funciona como un enlazador para unir el resto a un compuesto. El heterocicloalquilo es como se describe en el presente documento y esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento como adecuados para heterocicloalquilo.
"Isomeros" son compuestos diferentes que tienen la misma formula molecular. Los "etereoisomeros" son isomeros que se diferencian unicamente en la manera en la que los atomos estan dispuestos en el espacio. "Enantiomeros" son un par de estereoisomeros que no son imagenes especulares superponibles entre sf. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino "(±)" se usa para designar una mezcla racemica donde sea adecuado. "Diaestereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre sf. La estereoqmmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqmmica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextro- o levorrotatoria) que giran el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la lmea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros asimetricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoqmmica absoluta, como (R) o (S). Se entiende que las presentes entidades qmmicas, composiciones farmaceuticas y metodos incluyen todos de dichos posibles isomeros, incluyendo mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas de intermedios. Los isomeros (R) y (S) opticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando tecnicas convencionales. La actividad optica de un compuesto puede analizarse mediante cualquier metodo adecuado, incluyendo, pero sin limitacion, cromatograffa quiral y polarimetna, y se puede determinar el grado de predominio de un estereoisomero sobre el otro isomero.
Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefmicos u otros centros de asimetna geometrica, y a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen los isomeros geometricos E y Z.
"Resto" se refiere a un segmento espedfico o grupo funcional de una molecula. Los restos qmmicos son habitualmente entidades qmmicas reconocidas incrustadas en, o adjuntadas a, una molecula.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tautomeros" son isomeros estructuralmente distintos que se interconvierten mediante tautomerizacion. "Tautomerizacion" es una forma de isomerizacion e incluye tautomerizacion prototropica o de desplazamiento de proton, que es considerada como un subconjunto de la qmmica acido-base. "Tautomerizacion prototropica" o "tautomerizacion de desplazamiento de proton" implica la migracion de un proton acompanada por cambios en el orden de enlace, a menudo el intercambio de un enlace sencillo por el doble enlace adyacente. Cuando es posible la tautomerizacion (por ejemplo, en solucion), puede alcanzarse un equilibrio qmmico de los tautomeros. Un ejemplo de tautomerizacion es la tautomerizacion de ceto-enol. Un ejemplo espedfico de la tautomerizacion de ceto-enol es la interconversion de tautomeros de pentano-2,4-diona y de 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de la tautomerizacion es la tautomerizacion de fenol-ceto. Un ejemplo espedfico de la tautomerizacion de fenol-ceto es la interconversion de tautomeros de piridin-4-ol y piridin-4(1 H)-ona.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de atomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isotopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la presente invencion, ya sean radioactivas o no, estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Un "grupo o atomo saliente" es cualquier grupo o atomo que, en las condiciones de reaccion, se escindira del material de partida, promoviendo de este modo la reaccion en un sitio espedfico. Ejemplos adecuados de dichos grupos, salvo que se especifique de otro modo, son atomos de halogeno, grupos mesiloxi, p-nitrobencensulfoniloxi y tosiloxi.
"Grupo protector" tiene el significado asociado convencionalmente al mismo en la smtesis organica, es decir, un grupo que bloquea selectivamente uno o mas sitios reactivos de un compuesto multifuncional, de modo que una reaccion qrnmica pueda realizarse de forma selectiva sobre otro sitio reactivo sin proteger y de modo que el grupo pueda ser facilmente eliminado despues de que se haya completado la reaccion selectiva. Se desvelan diversos grupos protectores, por ejemplo, en T.H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edicion, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Por ejemplo, una forma hidroxi protegida es cuando al menos uno de los grupos hidroxi presentes en un compuesto esta protegido con un grupo protector hidroxi. Asimismo, de forma similar pueden protegerse las aminas y otros grupos reactivos.
"Solvato" se refiere a un compuesto (por ejemplo, un compuesto seleccionado entre la formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) en asociacion ffsica con una o mas moleculas de un disolvente farmaceuticamente aceptable. Se entendera que "un compuesto de formula I" engloba el compuesto de formula I y solvatos del compuesto, asf como mezclas de los mismos.
"Sustituido" significa que el grupo referenciado puede estar sustituido con uno o mas grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados entre acilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, hidrato de carbono, carbonato, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, ester, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, oxo, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, fosfato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los grupos amino disustituidos engloban aquellos que forman un anillo junto con el nitrogeno del grupo amino, tales como, por ejemplo, morfolino. Los propios sustituyentes pueden estar sustituidos, por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o mas de los carbonos del anillo y similares. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la materia y se pueden encontrar en referencias tales como Greene y Wuts, anterior.
"Sulfonilo" se refiere a los grupos: -S(O2)-H, -S(O2)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O2)-(amino opcionalmente sustituido), -S(O2)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O2)-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S(O2)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).
"Sulfonamidilo” o "sulfonamido" se refiere a un radical -S(=O)2-NRR, donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves de un anillo de carbono) y heteroalidclico (unido a traves de un anillo de carbono). Los grupos R en -NRR del radical -S(=O)2-NRR pueden tomarse opcionalmente junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. En algunas realizaciones, es un sulfonamido C1-C10, donde cada R en sulfonamido contiene 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos o 4 carbonos en total. Un grupo sulfonamido esta opcionalmente sustituido por uno o mas de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo respectivamente
"Sulfoxilo” se refiere a un radical -S(=O)2OH.
"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=O)2-OR, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a traves de un anillo de carbono) y heteroalidclico (unido a traves de un anillo de carbono). Un grupo sulfonato esta opcionalmente sustituido en R por uno o mas de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo respectivamente.
Donde los grupos sustituyentes se especifican por sus formulas qmmicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, estas tambien incluyen los sustituyentes qmmicamente identicos que resultanan de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.
Los compuestos de la presente invencion tambien incluyen formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas de los compuestos, asf como mezclas de los mismos. "Forma cristalina", "polimorfo", y "forma nueva" pueden usarse indistintamente en el presente documento y se entiende que incluyen todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, asf como mezclas de los mismos, salvo que se mencione una forma cristalina o amorfa en particular.
"Disolvente", "disolvente organico" y " disolvente inerte" se refieren, cada uno, a un disolvente inerte en las condiciones de la reaccion que se describen en relacion al mismo, incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), eter diefflico, metanol, N-metilpirrolidinona (NMP), piridina y similares. A menos que se especifique otra cosa, los disolventes usados en las reacciones descritas en el presente documento son disolventes organicos inertes. A menos que se especifique otra cosa, por cada gramo de reactivo limitante, un cc (o ml) de disolvente constituye un equivalente en volumen.
El aislamiento y la purificacion de las entidades qmmicas y los intermedios descritos en el presente documento puede efectuarse, si se desea, mediante cualquier procedimiento adecuado de separacion o de purificacion, tal como, por ejemplo, filtracion, extraccion, cristalizacion, cromatograffa en columna, cromatograffa en capa fina o cromatograffa en capa gruesa, o una combinacion de estos procedimientos. Algunas ilustraciones espedficas de los procedimientos adecuados de separacion y aislamiento pueden tenerse como referencia en los ejemplos mas adelante en el presente documento. Sin embargo, tambien pueden usarse otros procedimientos equivalentes de separacion o de aislamiento.
Cuando se desee, los isomeros (R) y (S) de los compuestos de la presente invencion, si estan presentes, pueden resolverse mediante metodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo mediante la formacion de sales o de complejos diastereoisomeros que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalizacion; a traves de la formacion de derivados diastereoisomeros que pueden separarse, por ejemplo, por ejemplo, mediante cristalizacion, cromatograffa de gas-lfquido o una cromatograffa ifquida; reaccion selectiva de un enantiomero con un reactivo espedfico del enantiomero, por ejemplo, una oxidacion o una reduccion enzimatica, seguida de la separacion de los enantiomeros modificados y sin modificar; o cromatograffa de gas-lfquido o lfquida en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sflice con un ligando quiral unido, o en presencia de un disolvente quiral. Como alternativa, puede sintetizarse un enantiomero espedfico mediante una smtesis asimetrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes opticamente activos, o convirtiendo un enantiomero en el otro mediante transformacion asimetrica.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ponerse en contacto opcionalmente con un acido farmaceuticamente aceptable para formar las correspondientes sales de adicion de acido. Las formas farmaceuticamente aceptables de los compuestos citados en el presente documento incluyen sales farmaceuticamente aceptables, quelatos, complejos no covalentes, profarmacos y mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento estan en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Ademas, si el compuesto descrito en el presente documento se obtiene como una sal de adicion de acido, la base libre se puede obtener basificando una solucion de la sal de acido. A la inversa, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adicion, particularmente una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente organico adecuado y tratando la solucion con un acido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adicion de acido a partir de compuestos basicos. Los expertos en la materia reconoceran diversas metodologfas sinteticas que pueden usarse para preparar sales de adicion farmaceuticamente aceptables no toxicas.
Como se ha senalado anteriormente, la presente invencion proporciona diversos compuestos que son utiles como antagonistas para una o mas ffpido cinasas y/o protema cinasas.
En algunos aspectos, la invencion proporciona un compuesto de formula II:
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o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde los grupos sustituyentes son como se definen en la reivindicacion 1:
W1 es S, N, NR3 o CR3, W2 es N o CR4, W3 es S, N o CR5, W4 es N o C, y W7 es N o C, donde no mas de dos atomos de N y no mas de dos grupos C=O son adyacentes;
W5 es N o CR7;
W6 es N o CR8;
R1 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R2 es amino sin sustituir;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato;
o R3 y R4 tornados juntos forman un resto dclico; y
R5, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico; donde:
"alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a diez atomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo que tiene uno o mas atomos de cadena esqueletica seleccionados de un atomo diferente del carbono;
"alquenilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a diez atomos de carbono;
"alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez atomos de carbono;
"cicloalquilo" se refiere a un radical monodclico o polidclico que contiene solo carbono e hidrogeno, y puede estar saturado, o parcialmente insaturado, donde los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 atomos en el anillo;
"heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromatico estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce atomos de carbono y de uno a seis heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre;
"arilo" se refiere a un radical aromatico con de seis a diez atomos en el anillo que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbodclico;
"arilalquilo" se refiere a un radical (aril)alquilo donde el resto arilalquilo esta unido a traves de la parte alquilo del resto;
"heteroarilo" se refiere a un radical aromatico de 5 a 18 miembros que incluye uno o mas heteroatomos en el anillo seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, y que puede ser un sistema de anillo monodclico, bidclico, tridclico o tetradclico;
"heteroarilalquilo" se refiere a un resto que tiene un resto heteroarilo conectado a un resto alquilo, donde la conexion al resto de la molecula es a traves del grupo alquilo;
"alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, que incluye de 1 a 8 atomos de carbono de configuracion lineal, ramificada y dclica y combinaciones de los mismos unidos a la estructura precursora a traves de un oxfgeno;
"heterocicloalquiloxi" se refiere a un resto (heterocicloalquilo)-O-, donde el resto heterocicloalquilo esta unido a traves de un atomo de carbono a oxfgeno, donde el oxfgeno funciona como un enlazador para unir el resto a un compuesto;
"amido" se refiere a un resto qmmico con formula -C(O)N(R)2 o -NHC(O)R, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo unido a traves de un anillo de carbono y heteroalidclico unido a traves de un anillo de carbono, cada uno de estos restos puede estar, el mismo, opcionalmente sustituido, o donde R3 es amido de formula -C(O)N(R)2 , dichos grupos (R)2 tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido; "amino" se refiere a un grupo radical -N(Ra)2 , donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
"acilo" se refiere a los grupos (alquilo)-C(O)-, (arilo)-C(O)-, (heteroarilo)-C(O)-, (heteroalquilo)-C(O)- y (heterocicloalquilo)-C(O)-, donde el grupo esta unido a la estructura precursora a traves de la funcionalidad carbonilo;
"aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo;
"alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la formula (alcoxi)(C=O)- unido a traves del carbono del carbonilo donde el grupo alcoxi tiene el numero indicado de atomos de carbono;
"sulfonamido" se refiere a un radical -S(=O)2-NRR, donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo
que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo unido a traves de un anillo de carbono y heteroalidclico unido a traves de un anillo de carbono donde los grupos R en -NRR del radical -S(=O)2-NRR se pueden tomar junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar a un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros; "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo;
donde cada uno de los grupos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo y sulfonamido esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 ,-N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(R3)2 donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula II existe como un tautomero, y dichos tautomeros estan contemplados por la presente invencion.
En algunas realizaciones, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones,
W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones, W3 es N, W4 es N, W5 es N, y W6 es CR8. En otras realizaciones mas, W1 es NR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es C, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones, W1 es S, W2 es CR4, W3 es N, W4 es C, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es S, W4 es C, W5 es N, y W6 es N.
En otras realizaciones, un compuesto de formula II es un compuesto de acuerdo con una de la formulas:
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En algunas realizaciones, R1 es hidrogeno. En otras realizaciones, R1 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato o NR'R", donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto crolico.
R2 es amino sin sustituir.
La invencion tambien proporciona compuestos de formula II, donde cuando R3 es un miembro del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, sulfonamido, aciloxi, y alcoxicarbonilo, y NR'R", entonces R3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes sustituyentes: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, heterocicloalquiloxi, alcoxi, amido, amino, sulfonamido, aciloxi, alcoxicarbonilo, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico. Cada uno de los
sustituyentes anteriores puede sustituirse con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amido, amino, sulfonamido, aciloxi, alcoxicarbonilo, halo, ciano, hidroxi, nitro, oxo, fosfato, urea y carbonato.
Por ejemplo, la invencion proporciona compuestos donde cuando R3 es alquilo, el alquilo esta sustituido con NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico. El resto dclico formado de este modo puede estar sin sustituir o sustituido. Restos dclicos ejemplares no limitantes incluyen pero sin limitacion morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo. En otros ejemplos de los compuestos de formula II, cuando R3 es alquilo, el alquilo esta sustituido con heterocicloalquilo, que incluye oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Todos los sustituyentes heterocicloalilo enumerados anteriormente pueden estar sin sustituir o sustituidos.
En otros ejemplos mas de los compuestos de formula II, cuando R3 es alquilo, el alquilo esta sustituido con un heteroarilo monoddico o bidclico de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros, que esta sin sustituir o sustituido. El heteroarilo monoddico incluye pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo. El heteroarilo bidclico incluye pero sin limitacion benzotiofenilo, benzofurilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, azaindolilo, pirazolopirimidinilo, purinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolopirimidinilo, indazolilo, pirazolilpiridinilo, imidazo[1,2,-a]piridinilo y pirrolo[1,2,-f][1,2,4]triazinilo.
En otras realizaciones del compuesto de formula II, R3 es -NHR3', -N(CH3)R3', -N(CH2CH3)R3', -N(CH(CH3)2)R3' o -OR3', donde R3' es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido (ejemplos no limitanes del mismo incluyen 4-NH piperidin-1-ilo, 4-metil piperidin-1-ilo, 4-etil piperidin-1-ilo, 4-isopropil-piperidin-1-ilo y pirrolidin-3-ilo), arilo monodclico sin sustituir o sustituido, o heteroarilo monoddico sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo). En un ejemplo, R3 es -O-arilo, es decir fenoxi. En otro ejemplo, R3 es -O-(4-metil)piperidin-1-ilo o -O-(4-isopropil)piperidin-1-ilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula II, R3 es uno de los siguientes restos:
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10
Figure imgf000024_0001
15
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En algunas realizaciones del compuesto de formula II, W1 es NR3, donde R3 es hidrogeno, alquilo C1-C10 sin sustituir o sustituido (que incluye pero sin limitacion -CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo y heptilo), o cicloalquilo C3-C7 sin sustituir o sustituido (que incluye pero sin limitacion ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo). En otras realizaciones del compuesto de formula II, R3 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido (que incluye pero sin limitacion oxetanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo), o heteroalquilo C2-C10 sin sustituir o sustituido (que incluye pero sin limitacion metoxietoxi, metoximetilo y dietilaminoetilo). Como alternativa, R3 es heteroarilo monodclico sin sustituir o sustituido (que incluye pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo) o arilo monodclico sin sustituir o sustituido.
En otras realizaciones, W1 es N. En otras realizaciones mas, W1 es S.
En algunas realizaciones del compuesto de formula II, W2 es CR4 R4 puede ser, por ejemplo, hidrogeno, o alquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo y heptilo). En otras realizaciones, R4 es alquenilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquenilo C2-C5 sin sustituir o sustituido tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-metil propen-1-ilo, butenilo, o pentenilo) o alquinilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquinilo C2-C5 sin sustituir o sustituido tal como acetilenilo, propargilo, butinilo o pentinilo). Como alternativa, R4 es arilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico) o arilalquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico enlazado a alquilo donde alquilo incluye pero sin limitacion CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y pentilo). En algunas realizaciones diferentes, R4 es heteroarilo sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion heteroarilo monodclico y bidclico. El heteroarilo monodclico R4 incluye pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo. El heteroarilo bidclico R4 incluye pero sin limitacion benzotiofenilo, benzofurilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, azaindolilo, pirazolopirimidinilo, purinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolopirimidinilo, indazolilo, pirazolilpiridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo.
La presente invencion tambien proporciona compuestos de formula II en donde R4 es heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion heteroarilo monodclico y bidclico como se ha descrito anteriormente, que estan enlazados a alquilo, que a su vez incluye pero sin limitacion CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo y pentilo. En algunas realizaciones, R4 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo) o heteroalquilo sin sustituir o sustituido (ejemplos no limitantes incluyen etoximetilo, metoximetilo y dietilaminometilo). En algunas realizaciones adicionales, R4 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido que incluye pero sin limitacion pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo y piperazinilo. En otras realizaciones mas de los compuestos de formula II, R4 es alcoxi sin sustituir o sustituido incluyendo, pero sin limitacion alcoxi C1-C4 tal como metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. R4 tambien puede ser heterocicloalquiloxi sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion 4-Nh piperidin-1-iloxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4-isopropil-piperidin-1-il-oxi y pirrolidin-3-il-oxi. En otras realizaciones, R4 es amino sin sustituir o sustituido, donde el amino sustituido incluye pero sin limitacion dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N-etil amino y dibutilamino. En algunas realizaciones, R4 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxi C1-C4 sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido o sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, R4 es halo, que es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato. Tambien se contemplan R4 que son -CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, secbutilo, pentilo, hexilo, heptilo, -OCH3 , -OCH2CH3 , o -CF3.
R4 de los compuestos de formula II, tambien puede ser NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico que tiene de 3 a 8 atomos en el anillo. El resto dclico formado de este modo puede incluir ademas uno o mas heteroatomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en S, O, y N. El resto dclico formado de este modo esta sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, isotiazolidinilo 1,2, dioxido y tiomorfolinilo. Restos dclicos ejemplares adicionales no limitantes son los siguientes:
Figure imgf000026_0001
La invencion tambien proporciona compuestos de formula II, donde cuando R4 es un miembro del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, sulfonamido, aciloxi, alcoxicarbonilo, entonces R4 esta opcionalmente sustituido con uno o mas de los siguientes sustituyentes: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, sulfonamido, aciloxi, alcoxicarbonilo, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico. Cada uno de los sustituyentes anteriores puede sustituirse con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amido, amino, sulfonamido, aciloxi, alcoxicarbonilo, halo, ciano, hidroxi, nitro, oxo, fosfato, urea y carbonato.
En el presente documento tambien se desvelan compuestos donde cuando R4 es alquilo, el alquilo esta sustituido con NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico. El resto dclico formado de este modo puede estar sin sustituir o sustituido. Restos dclicos ejemplares no limitantes incluyen pero sin limitacion morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, isotiazolidinilo 1,2, dioxido y tiomorfolinilo. En otros ejemplos de los compuestos de formula II, cuando R4 es alquilo, el alquilo esta sustituido con heterocicloalquilo, que incluye oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Todos los sustituyentes heterocicloalilo enumerados anteriormente pueden estar sin sustituir o sustituidos.
En otros ejemplos mas de los compuestos de formula II, cuando R4 es alquilo, el alquilo esta sustituido con un heteroarilo monodclico o bidclico de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros, que esta sin sustituir o sustituido. El heteroarilo monodclico incluye pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo. El heteroarilo bidclico incluye pero sin limitacion benzotiofenilo, benzofurilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, azaindolilo, pirazolopirimidinilo, purinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolopirimidinilo, indazolilo, pirazolilpiridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo. En algunas realizaciones del compuesto de formula II, W2 es N.
En algunas realizaciones R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico. Dicho resto puede tener, por ejemplo, de 3 a 8 atomos en el anillo. El resto dclico formado de este modo puede incluir ademas uno o mas heteroatomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en S, O, y N. El resto dclico formado de este modo esta sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, el sustituyente es alquilo C1-C10 (que incluye pero sin limitacion -CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo y heptilo), o cicloalquilo C3-C7 (que incluye pero sin limitacion ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo); heterocicloalquilo (que incluye pero sin limitacion oxetanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo y piperazinilo), heteroarilo C2-C10 (que incluye pero sin limitacion metoxietoxi, metoximetilo y dietilaminoetilo); heteroarilo monodclico (que incluye pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo) o arilo monodclico sin sustituir o sustituido. El resto dclico puede tener uno o mas sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes.
En algunas realizaciones, el esto dclico formado por R3 y R4 esta sustituido con al menos uno de los siguientes sustituyentes:
Ċ
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
En algunas realizaciones del compuesto de formula II, W3 es CR5. R5 puede ser, por ejemplo, hidrogeno, o alquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo y heptilo). En una realizacion, R5 es H. En otras realizaciones, R5 es alquenilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquenilo C2-C5 sin sustituir o sustituido tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-metil propen-1-ilo, butenilo, o pentenilo) o alquinilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquinilo C2-C5 sin sustituir o sustituido tal como acetilenilo, propargilo, butinilo o pentinilo). Como alternativa, R5 es arilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico) o arilalquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico enlazado a alquilo donde alquilo incluye pero sin limitacion CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y pentilo). En algunas realizaciones diferentes, R5 es heteroarilo sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion heteroarilo monodclico y bidclico. El heteroarilo monodclico R5 incluye pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo. El heteroarilo bidclico R5 incluye pero sin limitacion benzotiofenilo, benzofurilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, azaindolilo, pirazolopirimidinilo, purinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolopirimidinilo, indazolilo, pirazolilpiridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y pirrolo[1,2 f][1,2,4]triazinMo. En algunas realizaciones del compuesto de formula II, W3 es N. En otras realizaciones, W3 es S.
En algunas realizaciones del compuesto de formula II, W4 es C. En otras realizaciones, W4 es N.
En algunas realizaciones del compuesto de formula II, W5 es N. En otras realizaciones del compuesto de formula II, W5 es CR7. R7 puede ser, por ejemplo, hidrogeno, o alquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion CH3,-CH2CH3, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo y heptilo). En una realizacion, R7 es H. En otras realizaciones, R7 es alquenilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquenilo C2-C5 sin sustituir o sustituido tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1 -metil propen-1-ilo, butenilo, o pentenilo) o alquinilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquinilo C2-C5 sin sustituir o sustituido tal como acetilenilo, propargilo, butinilo o pentinilo). Como alternativa, R7 es arilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico) o arilalquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico enlazado a alquilo donde alquilo incluye pero sin limitacion CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y pentilo). En algunas realizaciones diferentes, R7 es heteroarilo sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion heteroarilo monodclico y bidclico. El heteroarilo monodclico R7 incluye pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo. El heteroarilo bidclico R7 incluye pero sin limitacion benzotiofenilo, benzofurilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, azaindolilo, pirazolopirimidinilo, purinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolopirimidinilo, indazolilo, pirazolilpiridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo.
En algunas realizaciones del compuesto de formula II, W6 es N. En otras realizaciones del compuesto de formula II, W6 es CR8. R8 puede ser, por ejemplo, hidrogeno, o alquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion CH3,-CH2CH3, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo y heptilo). En una realizacion, R8 es H. En otras realizaciones, R8 es alquenilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquenilo C2-C5 sin sustituir o sustituido tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1 -metil propen-1-ilo, butenilo, o pentenilo) o alquinilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquinilo C2-C5 sin sustituir o sustituido tal como acetilenilo, propargilo, butinilo o pentinilo). Como alternativa, R8 es arilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico) o arilalquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico enlazado a alquilo donde alquilo incluye pero sin limitacion CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y pentilo). En algunas realizaciones diferentes, R8 es heteroarilo sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion heteroarilo monodclico y bidclico. El heteroarilo monodclico R8 incluye pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo. El heteroarilo bidclico R8 incluye pero sin limitacion benzotiofenilo, benzofurilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, azaindolilo, pirazolopirimidinilo, purinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolopirimidinilo, indazolilo, pirazolilpiridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazinilo.
La invencion tambien proporciona compuestos de acuerdo con la formula II que estan definidos como se definen mediante las siguientes subclases.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
En algunas realizaciones de compuestos de las subclases I la - llj, R1 es hidrogeno. En otras realizaciones de compuestos de las subclases IIa - III, R2 es NH2 de NHCO(alquilo). En otras realizaciones de compuestos de las subclases IIa - III, R4 es hidrogeno. En otras realizaciones de compuestos de las subclases Ilc - IIf y IIi - III, R7 es hidrogeno. En otras realizaciones de compuestos de las subclases IIa - IIh y Ilk - IIl, R8 es hidrogeno.
En algunas realizaciones de compuestos de las subclases IIa a III, R3 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico. R3 puede ser, por ejemplo, hidrogeno, alquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo y heptilo). En otras realizaciones, R3 es alquenilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquenilo C2-Cs sin sustituir o sustituido tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-metil propen-1-ilo, butenilo, o pentenilo) o alquinilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion alquinilo C2-C5 sin sustituir o sustituido tal como acetilenilo, propargilo, butinilo o pentinilo). Como alternativa, R3 es arilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico) o arilalquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion arilo monodclico o bidclico enlazado a alquilo donde alquilo incluye pero sin limitacion CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y pentilo). En algunas realizaciones diferentes, R3 es heteroarilo sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion heteroarilo monodclico y bidclico. El heteroarilo monodclico R3 incluye pero sin limitacion pirrolilo, tienilo, furilo, piridinilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo. El heteroarilo bidclico R3 incluye pero sin limitacion benzotiofenilo, benzofurilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, azaindolilo, pirazolopirimidinilo, purinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirrolopirimidinilo, indazolilo, pirazolilpiridinilo, imidazo[1,2,-a]piridinilo y pirrolo[1,2,-f][1,2,4]triazinilo. La presente invencion tambien proporciona compuestos de formula I en donde R3 es heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion heteroarilo monodclico y bidclico como se ha descrito anteriormente, que estan enlazados a alquilo, que a su vez incluye pero sin limitacion CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo y pentilo. En algunas realizaciones, R3 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido (incluyendo pero sin limitacion ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo) o heteroalquilo sin sustituir o sustituido (ejemplos no limitantes incluyen etoximetilo, metoximetilo y dietilaminometilo). En algunas realizaciones adicionales, R3 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido que incluye pero sin limitacion pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo y piperazinilo. En otras realizaciones mas de los compuestos de formula I, R3 es alcoxi sin sustituir o sustituido incluyendo, pero sin limitacion alcoxi C1-C4 tal como metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. R3 tambien puede ser heterocicloalquiloxi sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion 4-Nh piperidin-1-iloxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4-isopropil-piperidin-1-il-oxi y pirrolidin-3-il-oxi. En otras realizaciones, R3 es amino sin sustituir o sustituido, donde el amino sustituido incluye pero sin limitacion dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N-etil amino y dibutilamino. En algunas realizaciones, R3 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxi C1-C4 sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido o sulfonamido sin sustituir o sustituido. En otras realizaciones, R3 es halo, que es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea y carbonato. Tambien se contemplan R3 que son -CH3 , -CH2CH3 , n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, -OCH3 , -OCH2CH3 , o -CF3. El resto dclico formado de este modo puede incluir ademas uno o mas heteroatomos que se seleccionan entre el grupo que consiste en S, O, y N. El resto dclico formado de este modo esta sin sustituir o sustituido, incluyendo pero sin limitacion morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, isotiazolidinilo 1,2, dioxido y tiomorfolinilo. Restos dclicos ejemplares adicionales no limitantes son los siguientes:
Figure imgf000031_0002
La presente divulgacion proporciona además un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000031_0003
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde
W1 es CR3, W2 es C-benzoxazolilo sustituido con R2 y W 3 es S;
W1 es CR3, W2 es C-benzoxazolilo sustituido con R2 y W3 es CR5;
W1 es N o NR3, W2 es CR4, y W3 es C-benzoxazolilo sustituido con R2;
W1 es CR3, W2 es CR4, y W3 es C-benzoxazolilo sustituido con R2; o W1 es N o NR3, W2 es NR4, y W3 es C-benzoxazolilo sustituido con R2;
X es N;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula III, el compuesto es:
Figure imgf000031_0001
y donde W1 es CR3 o NR3 y W2 es CR4.
La presente divulgacion tambien proporciona un compuesto de formula IV:
Figure imgf000032_0001
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde:
W1 es N, NR3, CR3 o C=O; W2 es N, NR4, CR4 o C=O; W3 es N, NR5 o CR5; W4 es N, C=O o CR6, donde no mas
de dos atomos de N y no mas de dos grupos C=O son adyacentes;
W5 es N o CR7;
W6 es N o CR8;
W® y Wb son independientemente N o CR9;
uno de Wc y Wd es N, y el otro es O, NR10, o S;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo,
aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se
toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo,
aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se
toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
o R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico;
R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo,
aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se
toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R9 es alquilo o halo; y
R10 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido,
halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar
un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula IV, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es CR5, W4 es N, W5 es CR8; W1 es N, W2 es CR4, W3 es CR5, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8; o W1 es CR3, W2 es N, W3 es CR5, W4 es
N, W5 es CR7, y W6 es CR8. En algunas realizaciones del compuesto de formula IV, Wb es N. En otras realizaciones,
Wa es CR9 y R9 es alquilo.
La presente divulgacion tambien proporciona un compuesto de formula V:
Figure imgf000033_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde
W1 es S, N, NR3 o CR3, W2 es N o CR4, W3 es S, N o CR5, W4 es N o C, y W7 es N o C, donde no mas de dos atomos de N y no mas de dos grupos C=O son adyacentes;
W5 es N o CR7;
W6 es N o CR8;
W® y Wb son independientemente N o CR9;
uno de Wc y Wd es N, y el otro es O, NR10, o S;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
o R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico;
R5, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R9 es alquilo o halo; y
R10 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula V, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones,
W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es N, y W6 es CR8. En otras realizaciones mas, W1 es NR3, W2 W3 es N, W4 es C, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones, W1 es S, W2 es CR4, W3 es N, W4 es C, W5 es CR7, y W6 es CR8. En otras realizaciones, W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es S, W4 es C, W5 es N, y W6 es N.
En algunas realizaciones del compuesto de formula V, Wb es N. En otras realizaciones, W® es CR9 y R9 es alquilo.
La presente divulgacion proporciona ademas compuestos de formula V-A y V-B:
Figure imgf000033_0002
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde
W1 es CR3;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
y R3 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En el presente documento tambien se proporcionan compuestos de formula V-C y V-D:
Figure imgf000034_0001
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde
W1 es CR3;
W5 es N o CR7;
Wa y Wb son independientemente N o CR9;
uno de W y Wd es N, y el otro es O, NR10, o S;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R7 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R9 es alquilo o halo; y
R10 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula V-C o V-D, Wb es N. En otras realizaciones, Wa es CR9 y R9 es alquilo.
En el presente documento tambien se proporciona un compuesto de formula VI:
Figure imgf000034_0002
o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo, donde
W1 es CR3; W2 es CR4;
Wa es CH o N;
R1 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico; R3 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R4 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico; o R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico; y
Rio y r 11 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
La presente divulgacion proporciona ademas un compuesto de formula VII:
Figure imgf000035_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
X1 es CR3, NR3, o S;
X2 es CR4, NR4, CR4---- CR5, o CR4----- NR5;
X3 y X4 son independientemente C o N;
X5 es CR6, NR6, o S;
X4 es CR7, NR7, CR7---- CR8, o CR7----- Nr8;
Wa y Wb son independientemente N o CR9;
uno de Wc y Wd es N, y el otro es O, NR10, o S;
R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
o R3 y R4 tomados juntos forman un resto dclico;
R5, R6, R7, y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico;
R9 es alquilo o halo; y
R10 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto dclico.
En algunas realizaciones del compuesto de formula VII, Wb es N. En otras realizaciones, Wa es CR9 y R9 es alquilo.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion exhiben una o mas caractensticas funcionales desveladas en el presente documento. Por ejemplo, uno o mas compuestos en cuestion se unen espedficamente a una PI3 cinasa. En algunas realizaciones, la CI50 de un compuesto en cuestion para p110a, p110p, p110Y, o p1105 es menos de aproximadamente 1 pM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 1 nM, menos de aproximadamente 0,5 nM, menos de aproximadamente 100 pM, o menos de aproximadamente 50 pM.
En algunas realizaciones, uno o mas de los compuestos en cuestion pueden inhibir selectivamente uno o mas miembros de fosfatidilinositol 3-cinasas de tipo I o clase I (PI3-cinasa) con un valor de CI50 de aproximadamente 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM o 1 pM, o menos segun lo medido en un ensayo de cinasa in vitro.
En algunas realizaciones, uno o mas de los compuestos en cuestion pueden inhibir selectivamente uno o dos miembros de fosfatidilinositol 3-cinasas de tipo I o clase I (PI3-cinasa) que consisten en PI3-cinasa a, PI3-cinasa p, PI3-cinasa y y PI3-cinasa 8. En algunos aspectos, algunos de los compuestos en cuestion inhiben selectivamente PI3-cinasa a en comparacion con todas las demas PI3-cinasas de tipo I. En otros aspectos, algunos de los compuestos en cuestion inhiben selectivamente PI3-cinasa a y PI3-cinasa y en comparacion con el resto de las PI3-cinasas de tipo
I. En otros aspectos mas, algunos de los compuestos en cuestion inhiben selectivamente PI3-cinasa a y PI3-cinasa p en comparacion con el resto de las PI3-cinasas de tipo I. En todavfa algunos otros aspectos mas, algunos de los compuestos en cuestion inhiben selectivamente PI3-cinasa a y PI3-cinasa 8 en comparacion con el resto de las PI3-cinasas de tipo I. En todavfa algunos otros aspectos mas, algunos de los compuestos en cuestion inhiben selectivamente PI3-cinasa 8 y PI3-cinasa p en comparacion con el resto de las PI3-cinasas de tipo I, o inhiben selectivamente PI3-cinasa 8 y PI3-cinasa a en comparacion con el resto de las PI3-cinasas de tipo I, o inhiben selectivamente PI3-cinasa a y PI3-cinasa y en comparacion con el resto de las PI3-cinasas de tipo I, selectivamente PI3-cinasa y y PI3-cinasa p en comparacion al resto de las PI3-cinasas de tipo I.
En otro aspecto mas, un inhibidor que inhibe selectivamente uno o mas miembros de PI3-cinasas de tipo I, o un inhibidor que inhibe selectivamente una o mas vfas de senalizacion mediadas por PI3-cinasa de tipo I, como alternativa puede entenderse que se refiere a un compuesto que exhibe una concentracion inhibidora del 50 % (CI50) con respecto a una PI3-cinasa de tipo I dada, que es al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 1000 veces, al menos 10.100 veces o menor, que la CI50 del inhibidor con respecto al resto de las demas PI3-cinasas de tipo I.
Las entidades qmmicas descritas en el presente documento pueden sintetizarse de acuerdo con uno o mas esquemas ilustrativos en el presente documento y/o tecnicas conocidas en la tecnica.
A menos que se especifique otra cosa, las reacciones descritas en el presente documento tienen lugar a presion atmosferica, generalmente dentro de un intervalo de temperatura de -10 °C a 200 °C. Ademas, excepto que se especifique lo contrario, los tiempos y condiciones de reaccion deben ser aproximados, por ejemplo, teniendo lugar a aproximadamente presion atmosferica dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 110 °C durante un penodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; las reacciones que se dejaron en ejecucion durante una noche promedian un penodo de aproximadamente 16 horas.
En general, los compuestos de la invencion, segun se define mediante las reivindicaciones, pueden prepararse mediante los siguientes esquemas de reaccion:
Esquema A:
Figure imgf000036_0001
Esquema B:
Figure imgf000036_0002
Los compuestos de la invencion pueden sintetizarse a traves de un esquema de reaccion representado generalmente en los esquemas A y B. La smtesis prosigue mediante el acoplamiento de un compuesto de formula A con un compuesto de formula B para producir un compuesto de formula C. La etapa de acoplamiento normalmente se cataliza usando un catalizador de paladio, incluyendo pero sin limitacion tetrakis(trifenilfosfina) de paladio. El acoplamiento se realiza generalmente en presencia de una base adecuada, siendo un ejemplo no limitante carbonato de sodio. Un e jem p lo de un d iso lve n te a d e cu a d o pa ra la reacc ion es d ioxa no acuoso .
Un compuesto de formula A para su uso en el esquema A tiene una estructura de formula A, donde T es halo incluyendo bromo, cloro, fluor y yodo, y donde los sustituyentes restantes se definen para las formulas I y II de los compuestos de la invencion. Para los acidos boronicos y derivados de acido como se representa en la formula B, X es O o S, y el resto benzoxazol o benzotiazol se puede unir en la posicion 4, 5, 6 o 7.
Para un compuesto de formula B, G es hidrogeno o Rg i, donde Rgi es alquilo, alquenilo o arilo. Como alternativa,
B(OG)2 se toma en conjunto para formar un resto dclico de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el compuesto de formula B es un compuesto que tiene una estructura de formula E:
Figure imgf000037_0001
donde G es H o Rgi; Rgi es alquilo, alquenilo o arilo. Como alternativa, B(OG)2 se toma en conjunto para formar un resto dclico de 5 o 6 miembros; y Rg2 es H, carbamato de ferc-butilo, o acilo.
Esquema C:
Figure imgf000037_0002
El esquema C representa un esquema ejemplar para sintetizar un compuesto de formula B' u, opcionalmente, formula B" para su uso en el esquema de reaccion C. M es un resto benzoxazolilo o benzotiazolilo como se describe en la formula B. Esta reaccion prosigue mediante la reaccion de un compuesto de formula D con un borato de trialquilo o un derivado de acido boronico para producir un compuesto de formula B'. El borato de trialquilo incluye, pero sin limitacion, borato de triisopropilo y el derivado de acido boronico incluye, pero sin limitacion, bis(pinacolato)diboro. La reaccion se ejecuta normalmente en presencia de una base, siendo un ejemplo no limitativo el acetato de potasio. La reaccion se puede ejecutar en un disolvente tal como dioxano o tetrahidrofurano.
Un compuesto de Formula D para su uso en el esquema C es un compuesto donde T2 es halo u otro grupo saliente,
y M es como se ha definido anteriormente. El compuesto de formula B' se puede convertir ademas en un compuesto de formula B" mediante tratamiento con un acido tal como acido clorhndrico.
Algunos compuestos ejemplares de formula B que se pueden sintetizar a traves del esquema C incluyen, pero sin limitacion, compuestos de las siguientes formulas:
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000038_0001
Cuando se desee, la desproteccion de un sustituyente (por ejemplo, la eliminacion de la proteccion Boc de un sustituyente amino) en el resto benzoxazolilo (es decir, M1 de formula C) se realiza despues de acoplar el compuesto de formula B al compuesto de formula A.
Algunos compuestos ejemplares con dichos grupos protectores, incluyen, pero sin limitacion, compuestos de las siguientes formulas:
Figure imgf000038_0002
Los siguientes esquemas de reaccion ilustran la preparacion de varios compuestos descritos en el presente documento.
Esquema de reaction D:
Figure imgf000039_0001
Esquema de reaccion E:
Figure imgf000039_0002
Esquema de reaccion F:
Figure imgf000039_0003
E sq u e m a de rea cc io n G:
Figure imgf000040_0001
Esquema de reaccion H:
Figure imgf000040_0002
E sq u e m a de reacc ion I:
Figure imgf000041_0001
Esquema de reaccion J:
Figure imgf000041_0002
Esquema de reaccion K:
Figure imgf000041_0003
E sq u e m a de reacc ion L:
Figure imgf000042_0001
Esquema de reaccion M:
Figure imgf000042_0002
E sq u e m a de reacc ion N:
Figure imgf000043_0001
Esquema de reaccion O:
Figure imgf000043_0002
Esquema de reaccion P:
Figure imgf000043_0003
E sq u e m a de rea cc io n Q:
Figure imgf000044_0001
Esquema de reaccion R:
Figure imgf000044_0002
Esquema de reaccion S:
Figure imgf000044_0003
E sq u e m a de reacc ion T:
Figure imgf000045_0002
Esquema de reaccion U:
Figure imgf000045_0001
E squ em a de rea cc io n V:
Figure imgf000046_0001
Esquema de reaccion W:
Figure imgf000046_0002
E squ em a de reacc ion X:
Figure imgf000047_0001
5 Esquema de reaccion Y:
Figure imgf000047_0002
E squ em a de reacc ion Z:
Figure imgf000048_0001
Esquema de reaccion AA:
Figure imgf000048_0002
Esquema de reacciOn AB:
Figure imgf000049_0001
Esquema de reaccion AC:
Figure imgf000049_0002
Esquema de reaccion AD:
Figure imgf000049_0003
E squ em a de reacc ion AE:
Figure imgf000050_0001
Esquema
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
La invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de la presente invencion.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos tales como trastorno hiperproliferativo incluyendo, pero sin limitacion, cancer tal como leucemia mieloide aguda, de timo, de cerebro, de pulmon, de celulas escamosas, de piel, ocular, retinoblastoma, melanoma intraocular, de cavidad bucal y orofarmgea, de vejiga, gastrico, de estomago, pancreatico, de vejiga, de mama, de cuello uterino, de cabeza, de cuello, renal, de rinon, de tngado, ovarico, de prostata, colorrectal, de esofago, testicular, ginecologico, de tiroides, del SNC, del SNP, relacionado con el SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o cancer inducido por virus. En algunas realizaciones, dicha composicion farmaceutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), reestenosis o prostata (por ejemplo, hipertrofia prostatica benigna (HPB)).
En algunas realizaciones, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por una fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3 cinasa), incluyendo afecciones relacionadas con una respuesta inmunitaria indeseable, hiperactiva, danina o perjudicial en un mamffero. Dicha respuesta inmunitaria indeseable puede asociarse con o dar como resultado, por ejemplo, asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, alergia, anafilaxia, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, enfermedad de injerto frente a huesped, rechazo de trasplantes, lesiones pulmonares y lupus eritematoso. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden usar para tratar otras enfermedades respiratorias incluyendo, pero sin limitacion, enfermedades que afectan a los lobulos del pulmon, la cavidad pleural, los tubos bronquiales, la traquea, las vfas respiratorias superiores o los nervios y musculos para respirar. Las composiciones de la invencion pueden usarse adicionalmente para tratar el fallo multiorganico.
Esta divulgacion tambien proporciona composiciones para el tratamiento de hepatopatfas (incluyendo la diabetes), pancreatitis o nefropatfa (incluida glomerulonefritis proliferativa y nefropatfa inducida por diabetes) o dolor en un mamffero.
Esta descripcion tambien proporciona composiciones para el tratamiento de la motilidad de los espermatozoides. Esta divulgacion proporciona ademas composiciones para el tratamiento de enfermedades neurologicas o neurodegenerativas incluyendo, pero sin limitacion, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC y apoplejfa.
Esta divulgacion proporciona ademas una composicion para la prevencion de la implantacion de blastocitos en un mamffero.
Esta divulgacion tambien se refiere a una composicion para tratar una enfermedad relacionada con vasculogenesis o angiogenesis en un mairnfero que puede manifestarse como angiogenesis tumoral, enfermedad inflamatoria cronica tal como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, ateroesclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatfa diabetica, retinopatfa del prematuro, degeneracion macular asociada a la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cancer de ovario, mama, pulmon, pancreas, prostata, colon y epidermoide.
Esta divulgacion proporciona ademas composiciones para el tratamiento de trastornos que implican la agregacion
plaquetaria o la adhesion plaquetaria, incluyendo, pero sin limitacion, smdrome de Bernard-Soulier, trombastenia de
Glanzmann, smdrome de Scott, enfermedad de von Willebrand, smdrome de Hermansky-Pudlak y smdrome de
plaquetas grises.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones para tratar una enfermedad que es atrofia del musculo
esqueletico, hipertrofia del musculo esqueletico, reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, metastasis por
invasion, melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacterianas y virales agudas y cronicas, sepsis, esclerosis
glomerular, glomerulonefritis, o fibrosis renal progresiva.
Las composiciones farmaceuticas en cuestion se formulan normalmente para proporcionar una cantidad
terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion como principio activo, o una sal, ester, profarmaco,
solvato, hidrato o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. Cuando se desee, las composiciones
farmaceuticas contienen una sal farmaceuticamente aceptable y/o un complejo de coordinacion de la misma, y uno o
mas excipientes farmaceuticamente aceptables, vehmulos, incluyendo diluyentes solidos inertes y cargas, diluyentes,
incluyendo una solucion acuosa esteril y diversos disolventes organicos, potenciadores de la permeacion,
solubilizantes y adyuvantes.
Las composiciones farmaceuticas en cuestion pueden administrarse solas o en combinacion con uno o mas agentes
diferentes, que normalmente tambien se administran en forma de composiciones farmaceuticas. Cuando se desee,
los compuestos en cuestion y otros agentes pueden mezclarse en una preparacion o ambos componentes pueden
formularse en preparaciones separadas para usarlos en combinacion por separado o al mismo tiempo.
En algunas realizaciones, la concentracion de uno o mas de los compuestos proporcionados en las composiciones
farmaceuticas de la presente invencion es menor del 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 19 %,
18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,4 %,
0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,009 %, 0,008 %,
0,007 %, 0,006 %, 0,005 %, 0,004 %, 0,003 %, 0,002 %, 0,001 %, 0,0009 %, 0,0008 %, 0,0007 %, 0,0006 %,
0,0005 %, 0,0004 %, 0,0003 %, 0,0002 %, o 0,0001 % p/p, p/v o v/v.
En algunas realizaciones, la concentracion de uno o mas de los compuestos de la presente invencion es mayor del
90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 19,75 %, 19,50 %, 19,25 %, 19 %, 18,75 %, 18,50 %, 18,25 %,
18 %, 17,75 %, 17,50 %, 17,25 %, 17 %, 16,75 %, 16,50 %, 16,25 %, 16 %, 15,75 %, 15,50 %, 15,25 %, 15 %,
14,75 %, 14,50 %, 14,25 %, 14 %, 13,75 %, 13,50 %, 13,25 %, 13 %, 12,75 %, 12,50 %, 12,25 %, 12 %, 11,75 %,
11,50 %, 11,25 %, 11 %, 10,75 %, 10,50 %, 10,25 %, 10 %, 9,75 %, 9,50 %, 9,25 %, 9 %, 8,75 %, 8,50 %, 8,25 %,
8 %, 7,75 %, 7,50 %, 7,25 %, 7 %, 6,75 %, 6,50 %, 6,25 %, 6 %, 5,75 %, 5,50 %, 5,25 %, 5 %, 4,75 %, 4,50 %, 4,25 %,
4 %, 3,75 %, 3,50 %, 3,25 %, 3 %, 2,75 %, 2,50 %, 2,25 %, 2 %, 1,75 %, 1,50 %, 125 %, 1 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %,
0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,009 %, 0,008 %, 0,007 %,
0,006 %, 0,005 %, 0,004 %, 0,003 %, 0,002 %, 0,001 %, 0,0009 %, 0,0008 %, 0,0007 %, 0,0006 %, 0,0005 %,
0,0004 %, 0,0003 %, 0,0002 %, o 0,0001 % p/p, p/v o v/v.
En algunas realizaciones, la concentracion de uno o mas de los compuestos de la presente invencion esta en el
intervalo de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 0,001 % a
aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el
0,02 % a aproximadamente el 29 %, de aproximadamente el 0,03 % a aproximadamente el 28 %, de aproximadamente
el 0,04 % a aproximadamente el 27 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 26 %, de
aproximadamente el 0,06 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 0,07 % a aproximadamente el 24 %,
de aproximadamente el 0,08 % a aproximadamente el 23 %, de aproximadamente el 0,09 % a aproximadamente el
22 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 21 %, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente
el 20 %, de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 19 %, de aproximadamente el 0,4 % a aproximadam el 18 %, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 17 %, de aproximadamente el 0,6 % a aproximadam el 16 %, de aproximadamente el 0,7 % a aproximadamente el 15 %, de aproximadamente el 0,8 % a aproximadam el 14 %, de aproximadamente el 0,9 % a aproximadamente el 12 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadam el 10 % p/p, p/v o v/v. v/v.
En algunas realizaciones, la concentracion de uno o mas de los compuestos de la presente invencion esta en el
intervalo de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 0,01 % a
aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 4,5 %, de aproximadamente el 0,03 %
a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 0,04 % a aproximadamente el 3,5 %, de aproximadamente el
0,05 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 0,06 % a aproximadamente el 2,5 %, de aproximadamente
el 0,07 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 0,08 % a aproximadamente el 1,5 %, de
aproximadamente el 0,09 % a aproximadamente el 1 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,9 %
p/p, p/v o v/v.
En algunas realizaciones, la cantidad de uno o mas de los compuestos de la presente invencion es igual o menor que
10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g,
0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g o 0,0001 g.
En algunas realizaciones, la cantidad de uno o mas de los compuestos de la presente invencion mayor que 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g, o 10 g.
En algunas realizaciones, la cantidad de uno o mas de los compuestos de la presente invencion esta en el intervalo de 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g o 1-3 g.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son eficaces en un amplio intervalo de dosificacion. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, las dosificaciones de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dfa y de 5 a 40 mg por dfa son ejemplos de dosificaciones que pueden usarse. Una dosificacion ejemplar es de 10 a 30 mg por dfa. La dosificacion exacta dependera de la via de administracion, la forma en que se administra el compuesto, el sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar y la preferencia y experiencia del medico que lo atiende.
Una composicion farmaceutica de la presente invencion contiene normalmente un principio activo (por ejemplo, un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable y/o un complejo de coordinacion del mismo, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, vetnculos, incluyendo pero sin limitacion diluyentes solidos inertes y cargas, diluyentes, solucion acuosa esteril y diversos disolventes organicos, potenciadores de la permeacion, solubilizantes y adyuvantes.
A continuacion se describen composiciones farmaceuticas ejemplares no limitantes y metodos para prepararlas.
Composiciones farmaceuticas para administracion oral En algunas realizaciones, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para administracion oral que contiene un compuesto de la presente invencion y un excipiente farmaceutico adecuado para administracion oral.
En algunas realizaciones, la invencion proporciona una composicion farmaceutica solida para administracion oral que contiene: (i) una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de un segundo agente; y (iii) un excipiente farmaceutico para administracion oral. En algunas realizaciones, la composicion contiene ademas: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica puede ser una composicion farmaceutica lfquida adecuada para consumo oral. Las composiciones farmaceuticas de la invencion adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como formas de dosificacion discretas, tales como capsulas, obleas, o comprimidos, o lfquidos o pulverizadores de aerosol que contienen cada uno una cantidad predeterminada de un principio activo en forma de un polvo o en granulos, una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, una emulsion de aceite en agua o una emulsion lfquida de agua en aceite. Dichas formas de dosificacion pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos de farmacia, pero todos los metodos incluyen la etapa de poner en asociacion el principio activo con el vetnculo, que constituye uno o mas ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e mtima el principio activo con vetnculos lfquidos o vetnculos solidos finamente divididos o ambos, y despues, si es necesario, dando forma al producto en la presentacion deseada. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos de compresion pueden prepararse prensando en una maquina adecuada el principio activo en forma fluida como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un excipiente tal como, pero sin limitacion, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un tensioactivo o un agente dispersante. Los comprimidos creados por moldeo pueden prepararse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Esta invencion engloba adicionalmente composiciones y formas de dosificacion farmaceuticas anhidras que comprenden un principio activo, ya que el agua puede facilitar la degradacion de algunos compuestos. Por ejemplo, puede anadirse agua (por ejemplo, un 5 %) en la tecnica farmaceutica como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar caractensticas tales como la vida util o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Las composiciones farmaceuticas anhidras y las formas de dosificacion de la invencion pueden prepararse usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion de la invencion que contengan lactosa pueden elaborarse anhidras si se espera un contacto sustancial con humedad durante la elaboracion, el envasado y/o el almacenamiento. Una composicion farmaceutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras pueden envasarse usando materiales que se sabe que previenen la exposicion al agua de manera que se pueden incluir en kits de formulacion adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero sin limitacion, laminas hermeticamente selladas, plastico o similares, recipientes unidosis, envases de bister y paquetes de tiras.
Un principio activo puede combinarse en una mezcla mtima con un vehmulo farmaceutico de acuerdo con las tecnicas de combinacion farmaceuticas convencionales. El vehmulo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion. En la preparacion de las composiciones para una forma oral de dosificacion, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales como vehmulos, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales (tales como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles; o vehmulos tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes pueden usarse en el caso de preparaciones solidas orales, en algunas realizaciones sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los vehmulos adecuados incluyen polvos, capsulas y comprimidos, con las preparaciones orales solidas. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante tecnicas habituales acuosas o no acuosas.
Aglutinantes adecuados para su uso en composiciones y en formas de dosificacion farmaceuticas incluyen, pero sin limitacion, almidon de mafz, almidon de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sinteticas, tales como goma arabiga, alginato de sodio, acido algmico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sodica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidon pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos de los mismos.
Ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones y en las formas de dosificacion farmaceuticas divulgadas en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, en granulos o en polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolm, manitol, acido silfcico, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado y mezclas de los mismos.
Pueden usarse disgregantes en las composiciones de la invencion para proporcionar comprimidos que se disgreguen al ser expuestos a un entorno acuoso. Demasiado disgregante puede producir comprimidos que pueden disgregarse en el frasco. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se produzca la disgregacion y por tanto puede alterar la velocidad y el grado de liberacion del o de los principios activos a partir de la forma de dosificacion. Por lo tanto, puede usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado poca ni excesiva para alterar perjudicialmente la liberacion del o de los principios activos para formar las formas de dosificacion de los compuestos divulgados en el presente documento. La cantidad de disgregante usada puede variar basandose en el tipo de formulacion y en el modo de administracion y puede ser facilmente discernible por los expertos en la materia. Puede usarse de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de disgregante, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de disgregante, en la composicion farmaceutica. Los disgregantes que pueden usarse para formar las composiciones y las formas de dosificacion farmaceuticas de la invencion incluyen, pero sin limitacion, agar-agar, acido algmico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona, polacrilin potasio, glicolato sodico de almidon, almidon de patata o tapioca, otros almidones, almidon pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos.
Los lubricantes que pueden usarse para formar las composiciones y las formas de dosificacion farmaceuticas de la invencion incluyen, pero sin limitacion, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, acido estearico, lauril sulfato sodico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, o mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sflice siloide, un aerosol coagulado de sflice sintetica, o mezclas de los mismos. Opcionalmente puede anadirse un lubricante, en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de la composicion farmaceutica.
Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administracion oral, el principio activo esencial en su interior puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o pigmentos y, si asf se desea, agentes emulsionantes y/o de suspension, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos por tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionan una accion sostenida durante un penodo mas prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral tambien se pueden presentar en forma de capsulas de gelatina dura donde el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato calcico o caolm, o como capsulas de gelatina blanda, donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Los tensioactivos que pueden usarse para formar las composiciones y las formas de dosificacion farmaceuticas de la invencion incluyen, pero sin limitacion, tensioactivos hidrofilos, tensioactivos lipofilos y mezclas de los mismos. Es dedr, puede emplearse una mezcla de tensioactivos hidrofilos, puede emplearse una mezcla de tensioactivos lipofilos, o puede emplearse una mezcla de al menos un tensioactivo hidrofilo y al menos un tensioactivo lipofilo.
Un tensioactivo hidrofilo adecuado puede tener generalmente un valor de HLB de al menos 10, mientras que los tensioactivos lipofilos adecuados pueden tener generalmente un valor de HLB de, o menor de, aproximadamente 10. Un parametro empmco usado para la caracterizacion de la hidrofilia y la hidrofobia relativas de compuestos anfffilos no ionicos es el equilibrio hidrofilo-lipofilo (valor de "HLB"). Los tensioactivos con menores valores de HLB son mas lipofilos o hidrofobos y tienen una mayor solubilidad en aceites, mientras que los tensioactivos con mayores valores de HLB son mas hidrofilos y tienen una mayor solubilidad en soluciones acuosas. Como tensioactivos hidrofilos se consideran generalmente aquellos compuestos que tienen un valor de HLB mayor de aproximadamente 10, asf como los compuestos anionicos, cationicos o bipolares para los que la escala de HLB generalmente no es aplicable. De manera similar, los tensioactivos lipofilos (es decir, hidrofobos) son compuestos que tienen un valor de HLB igual o inferior a aproximadamente 10. Sin embargo, el valor de HLB de un tensioactivo es meramente una grna tosca usada generalmente para permitir la formulacion de emulsiones industriales, farmaceuticas y cosmeticas.
Los tensioactivos hidrofilos pueden ser ionicos o no ionicos. Los tensioactivos ionicos adecuados pueden incluir, pero sin limitacion, sales de alquilamonio; sales del acido fusfdico; derivados de acidos grasos de aminoacidos, oligopeptidos y polipeptidos; derivados de glicerido de aminoacidos, oligopeptidos y polipeptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolfpidos y derivados de los mismos; lisofosfolfpidos y derivados de los mismos; sales de esteres de acidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de acidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; esteres del acido tartarico de mono y digliceridos mono y diacetilados; mono y digliceridos succinilados; esteres del acido dtrico de mono y digliceridos; y mezclas de los mismos.
Dentro del grupo mencionado anteriormente, los tensioactivos ionicos incluyen, a modo de ejemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolfpidos, lisofosfolfpidos y derivados de los mismos; sales de esteres de acidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de acidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; esteres del acido tartarico de mono y digliceridos mono y diacetilados; mono y digliceridos succinilados; esteres del acido dtrico de mono y digliceridos; y mezclas de los mismos.
Los tensioactivos ionicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, acido fosfatfdico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, acido lisofosfatfdico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, esteres lactflicos de acidos grasos, estearoil-2-lactilato, lactilato de estearoflo, monogliceridos succinilados, esteres del acido tartarico mono/diacetilados de mono/digliceridos, esteres del acido dtrico de mono/digliceridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, teracecil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas y sales y mezclas de los mismos.
Los tensioactivos hidrofilos no ionicos pueden incluir, pero sin limitacion, alquilglucosidos; alquilmaltosidos; alquiltioglucosidos; lauril macrogolgliceridos; polioxialquilen alquil eteres tales como polietilenglicol alquil eteres; polioxialquilen alquil fenoles tales como polietilenglicol alquil fenoles; esteres de acidos grasos de polioxialquilen alquil fenol tales como monoesteres de acidos grasos de polietilenglicol y diesteres de acidos grasos de polietilenglicol; esteres de acidos grasos de polietilenglicol glicerol; esteres de acidos grasos de poliglicerol; esteres de acidos de grasos de polioxialquileno sorbitano tales como esteres de acidos grasos de polietilenglicol sorbitano; productos hidrofilos de la transesterificacion de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en gliceridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, acidos grasos y esteroles; esteroles de polioxietileno, derivados y analogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolfmeros en bloque de polioxietilenopolioxipropileno; y mezclas de los mismos; esteres de acidos grasos de polietilenglicol sorbitano y productos hidrofilos de la transesterificacion de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en trigliceridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacarido.
Otros tensioactivos hidrofilos no ionicos incluyen, sin limitacion, laurato PEG-10, laurato PEG-12, laurato PEG-20, laurato PEG-32, dilaurato PEG-32, oleato PEG-12, oleato PEG-15, oleato PEG-20, dioleato PEG-20, oleato PEG-32, oleato PEG-200, oleato PEG-400, estearato PEG-15, diestearato PEG-32, estearato PEG-40, estearato PEG-100, dilaurato PEG-20, trioleato de glicerilo PEG-25, dioleato PEG-32, laurato de glicerilo PEG-20, laurato de glicerilo PEG-30, estearato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-40, aceite de palma PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-50, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-60, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-60, aceite de mafz PEG-60, gliceridos de caprato/caprilato PEG-6, gliceridos de caprato/caprilato PEG-8, poligliceril-10 laurato, colesterol PEG-30, fitoesterol PEG-25, esterol de soja PEG-30, trioleato PEG-20, oleato de sorbitano PEG-40, laurato de sorbitano PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, lauril eter POE-9, lauril eter POE-23, oleil eter POE-10, oleil eter POE-20, estearil eter POE-20, succinato de tocoferilo PEG-100, colesterol PEG-24, poligliceril-10 oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, serie de nonil fenol PEG 10-100, serie de octil fenol PEG 15-100 y poloxameros.
Los tensioactivos lipofilos incluyen adecuados, a modo de ejemplo unicamente: alcoholes grasos; esteres de acidos grasos de glicerol; esteres de acidos grasos de glicerol acetilados; esteres de acidos grasos de un alcohol inferior; esteres de acidos grasos de propilenglicol; esteres de acidos grasos de sorbitano; esteres de acidos grasos de polietilenglicol sorbitano; esteroles y derivados de esterol; esteroles y derivados de esterol polioxietilados; alquil eteres de polietilenglicol; esteres de azucar; eteres de azucar; derivados del acido lactico de mono y digliceridos; productos hidrofobos de la transesterificacion de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en gliceridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, acidos grasos y esteroles; vitaminas liposolubles/derivados de vitaminas; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, los tensioactivos lipofilos preferidos incluyen esteres de acidos grasos de glicerol, esteres de acidos grasos de propilenglicol y mezclas de los mismos, o son los productos hidrofobos de la transesterificacion de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y trigliceridos.
En una realizacion, la composicion puede incluir un solubilizante para garantizar una buena solubilizacion y/o disolucion del compuesto de la presente invencion y para minimizar la precipitacion del compuesto de la presente invencion. Esto puede ser especialmente importante en las composiciones para un uso no oral, por ejemplo, composiciones para inyeccion. Tambien puede anadirse un solubilizante para aumentar la solubilidad del farmaco hidrofilo y/o de otros componentes, tales como tensioactivos, o para mantener la composicion en forma de una solucion o una dispersion estable u homogenea.
Los ejemplos de solubilizantes adecuados incluyen, pero sin limitacion, los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bendlico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles y isomeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivimlico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; eteres de polietilenglicoles con un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como eter PEG de alcohol tetrahidrofurfunlico (glicofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrogeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, .epsilon. Caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; esteres tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, £-caprolactona e isomeros de la misma, 8-valerolactona e isomeros de la misma, p-butirolactona e isomeros de la misma; y otros solubilizantes conocidos en la tecnica, tales como dimetil acetamida, dimetil isosorbida, N-metil pirrolidonas, monooctanoma, monoetil eter de dietilenglicol y agua.
Tambien pueden usarse mezclas de solubilizantes. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol, y dimetil isosorbida. Los solubilizantes particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etflico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.
La cantidad de solubilizante que puede incluirse no esta particularmente limitada. La cantidad de un solubilizante dado puede estar limitada a una cantidad bioaceptable, que puede ser facilmente determinada por un experto en la materia. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes en un amplio exceso sobre las cantidades bioaceptables, por ejemplo, para maximizar la concentracion del farmaco, eliminandose el exceso de solubilizante antes de proporcionar la composicion a un paciente mediante usando tecnicas convencionales, tales como destilacion o evaporacion. Por lo tanto, si esta presente, el solubilizante puede estar en una proporcion en peso del 10 %, 25 %, 50 %, 100 % o hasta aproximadamente el 200 % en peso, basandose en el peso combinado del farmaco y los demas excipientes. Si se desea, tambien pueden usarse unas cantidades muy pequenas del solubilizante, tales como del 5 %, 2 %, 1 % o incluso menos. Normalmente, el solubilizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 100 %, mas normalmente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 % en peso.
La composicion puede incluir ademas uno o mas aditivos y excipientes farmaceuticamente aceptables. Dichos aditivos y excipientes incluyen, sin limitacion, antiadherentes, agentes antiespumantes, agentes tamponadores, polfmeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, moduladores de la viscosidad, tonificantes, aromatizantes, colorantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspension, aglutinantes, cargas, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos.
Ademas, pueden incorporarse un acido o una base en la composicion para facilitar su procesamiento, para mejorar la estabilidad o por otras razones. Los ejemplos de bases farmaceuticamente aceptables incluyen aminoacidos, esteres de aminoacidos, hidroxido de amonio, hidroxido potasico, hidroxido sodico, hidrogenocarbonato de sodio, hidroxido de aluminio, carbonato de calcio, hidroxido de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, silicato de aluminio sintetico, hidrocalcita sintetica, hidroxido de magnesio y aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) y similares. Tambien son adecuadas las bases que son sales de un acido farmaceuticamente aceptable, tales como acido acetico, acido acnlico, acido adfpico, acido algmico, acido alcanosulfonico, aminoacidos, acido ascorbico, acido benzoico, acido borico, acido butmco, acido carbonico, acido dtrico, acidos grasos, acido formico, acido fumarico, acido gluconico, acido hidroquinosulfonico, acido isoascorbico, acido lactico, acido maleico, acido oxalico, acido parabromofenilsulfonico, acido propionico, acido p-toluenosulfonico, acido salidlico, acido estearico, acido succmico, acido tanico, acido tartarico, acido tioglicolico, acido toluenosulfonico, acido urico y similares. Tambien pueden usarse sales de acidos poliproticos, tales como fosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio y dihidrogenofosfato de sodio. Cuando la base es una sal, el cation puede ser cualquier cation conveniente y farmaceuticamente aceptable, tal como amonio, metales alcalinos, metales alcalinoterreos y similares. Los ejemplos pueden incluir, pero sin limitacion, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.
Los acidos adecuados son acidos organicos o inorganicos farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de acidos inorganicos adecuados incluyen acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido yodddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido borico, acido fosforico, y similares. Los ejemplos de acidos organicos adecuados incluyen acido acetico, acido acnlico, acido adfpico, acido a^n ico, acido alcansulfonico, aminoacidos, acido ascorbico, acido benzoico, acido borico, acido butmco, acido carbonico, acido dtrico, acidos grasos, acido formico, acido fumarico, acido gluconico, acido hidroquinosulfonico, acido isoascorbico, acido lactico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido oxalico, acido para-bromofenilsulfonico, acido propionico, acido p-toluenosulfonico, acido salidlico, acido estearico, acido sucdnico, acido tanico, acido tartarico, acido tioglicolico, acido toluenosulfonico, acido urico y similares.
Composiciones farmaceuticas para inyeccion. En algunas realizaciones, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para inyeccion que contiene un compuesto de la presente invencion y un excipiente farmaceutico adecuado para inyeccion. Los componentes y las cantidades de los agentes en las composiciones son como se describe en el presente documento.
Las formas en las que las composiciones novedosas de la presente invencion pueden incorporarse para administracion por inyeccion incluyen suspensiones acuosas o de aceite o emulsiones, con aceite de sesamo, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, o aceite de cacahuete, asf como elixires, manitol, dextrosa, o una solucion acuosa esteril, y vedculos farmaceuticos similares.
Tambien se usan convencionalmente soluciones acuosas en una solucion salina para inyeccion. Tambien puede emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol lfquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, para el mantenimiento del tamano de partfculas requerido en el caso de una dispersion y mediante el uso de tensioactivos. Puede lograrse la prevencion de la accion de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, timerosal y similares.
Las soluciones inyectables esteriles se preparan mediante la incorporacion del compuesto de la presente invencion en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos ingredientes diferentes como se ha enumerado anteriormente, segun sea necesario, seguido de esterilizacion por filtrado. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos en un vedculo esteril que contiene un medio de dispersion basico y los otros ingredientes necesarios de entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles, determinados metodos de preparacion deseables son las tecnicas de secado al vado y criodesecado, que proporcionan un polvo del principio activo mas cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solucion de los mismos previamente esterilizada por filtracion.
Composiciones farmaceuticas para administracion topica (por ejemplo, transdermica). En algunas realizaciones, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para administracion transdermica que contiene un compuesto de la presente invencion y un excipiente farmaceutico adecuado para administracion transdermica.
Las composiciones de la presente invencion pueden formularse en preparaciones en formas solidas, semisolidas o lfquidas adecuadas para la administracion local o topica, tales como geles, gelatinas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, suspensiones espesas, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, pulverizados, emulsiones, soluciones salinas, soluciones basadas en dimetilsulfoxido (DMSO). En general, los vehfculos con unas densidades mayores son capaces de proporcionar un area con una exposicion prolongada a los principios activos. Por el contrario, una formulacion en solucion puede proporcionar una exposicion mas inmediata del principio activo al area seleccionada.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender vehfculos o excipientes adecuados en fase solida o de gel, que son compuestos que permiten un aumento en la penetracion, o ayudan en la administracion de, moleculas terapeuticas a traves de la barrera de permeabilidad del estrato corneo de la piel. Existen muchas de estas moleculas potenciadoras de la penetracion conocidas por los expertos en la materia de la formulacion topica. Algunos ejemplos de dichos vetnculos y excipientes incluyen, pero sin limitacion, humectantes (por ejemplo, urea), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), alcoholes (por ejemplo, etanol), acidos grasos (por ejemplo, acido oleico), tensioactivos (por ejemplo, miristato de isopropilo y lauril sulfato de sodio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfoxidos, terpenos (por ejemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polfmeros tales como polietilenglicoles.
Otra formulacion ejemplar para su uso en los metodos de la presente invencion emplea dispositivos de administra transdermica ("parches"). Dichos parches transdermicos se pueden usar para proporcionar una infusion continua o discontinua de un compuesto de la presente invencion en cantidades controladas, con o sin otro agente.
La construccion y el uso de parches transdermicos para la administracion de agentes farmaceuticos se conoce bien en la tecnica. Vease, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N.° 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para administracion continua, pulsatil, o bajo demanda de agentes farmaceuticos.
Composiciones farmaceuticas para inhalacion. Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u organicos farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones lfquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. Preferentemente, las composiciones se administran por la via respiratoria oral o nasal para efecto local o sistemico. Las composiciones preferentemente en disolventes farmaceuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo de nebulizacion o el dispositivo de nebulizacion puede estar unido a una mascarilla, o maquina de respiracion con presion positiva intermitente. Las composiciones en solucion, suspension, o polvo pueden administrarse, preferentemente por via oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulacion de una manera apropiada.
Otras composiciones farmaceuticas. Las composiciones farmaceuticas tambien pueden prepararse a partir de composiciones descritas en el presente documento y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para administracion sublingual, bucal, rectal, intraosea, intraocular, intranasal, epidural o intraespinal. Las preparaciones de dichas composiciones farmaceuticas son bien conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, Vease, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Decima edicion, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds., Principles of Drug Action, Tercera edicion, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Novena Edicion, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman y Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Decima edicion, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Trigesimo segunda Edicion (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999).
La administracion de los compuestos o de la composicion farmaceutica de la presente invencion puede efectuarse mediante cualquier metodo que permita la administracion de los compuestos en el sitio de accion. Estos metodos incluyen vfas orales, vfas intraduodenales, inyeccion parenteral (incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutanea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusion), topica (por ejemplo, aplicacion transdermica), administracion rectal, a traves de la administracion local mediante un cateter o una endoprotesis vascular, o mediante inhalacion. Los compuestos tambien pueden ser administrados por via intraadiposa o intratecal.
La cantidad del compuesto administrada dependera del mairnfero que se esta tratando, de la gravedad del trastorno o afeccion, de la velocidad de administracion, de la disposicion del compuesto y del criterio del medico que prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al dfa, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/dfa, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto supondna de aproximadamente 0,05 a 7 g/dfa, preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 gMa. En algunos casos, pueden ser mas adecuados unos niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aun mayores sin provocar ningun efecto secundario perjudicial, por ejemplo, dividiendo dichas dosis mas grandes en varias dosis mas pequenas para administracion a lo largo del dfa.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invencion se administra en una dosis individual. Normalmente, dicha administracion sera por inyeccion, por ejemplo, inyeccion intravenosa, con el fin de introducir rapidamente el agente. Sin embargo, pueden usarse otras vfas segun sea apropiado. Una dosis individual de un compuesto de la invencion tambien puede usarse para el tratamiento de una afeccion aguda.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invencion se administra en dosis multiples. La dosificacion puede ser de aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o mas de seis veces al dfa. La dosificacion puede ser de aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez cada dos dfas. En otra realizacion, se administran conjuntamente un compuesto de la invencion y otro agente de aproximadamente una vez al dfa a aproximadamente 6 veces al dfa. En otra realizacion, la administracion de un compuesto de la invencion y de un agente continua durante menos de aproximadamente 7 dfas. En otra realizacion mas, la administracion se continua durante mas de aproximadamente 6, 10, 14, 28 dfas, dos meses, seis meses o un ano. En algunos casos, la dosificacion continua se consigue y se mantiene el tiempo que sea necesario.
La administracion de los agentes de la invencion puede continuar el tiempo que sea necesario. En algunas realizaciones, se administra un agente de la invencion durante mas de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 dfas. En algunas realizaciones, se administra un agente de la invencion durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 dfa. En algunas realizaciones, se administra un agente de la invencion durante de forma cronica de forma continua, por ejemplo, para el tratamiento de efectos cronicos.
Puede administrate una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en dosis individuales o multiples mediante cualquiera de los modos de administracion aceptados de agentes que tengan utilidades similares, que incluyen las vfas, rectal, bucal, intranasal y transdermica, mediante inyeccion intraarterial, por v^a intravenosa, por via intraperitoneal, por via parenteral, por via intramuscular, por via subcutanea, por via oral, por via topica o en forma de un inhalador.
Las composiciones de la invencion tambien pueden administrarse a traves de un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprotesis, por ejemplo, o un polfmero cilmdrico inserto en la arteria. Dicho metodo de administracion puede, por ejemplo, ayudar en la prevencion o en la mejora de la reestenosis despues de procedimientos tales como una angioplastia con globo. Sin quedar ligado a teona alguna, los compuestos de la invencion pueden ralentizar o inhibir la migracion y la proliferacion de las celulas musculares lisas en la pared arterial que contribuyen a la reestenosis. Un compuesto de la invencion puede administrarse, por ejemplo, mediante una administracion local desde los pilares de una endoprotesis, desde una endoprotesis cubierta, desde injertos o desde la cubierta o la funda de una endoprotesis. En algunas realizaciones, se mezcla un compuesto de la invencion con una matriz. Dicha matriz puede ser una matriz polimerica y puede servir para unir el compuesto a la endoprotesis. Las matrices polimericas adecuadas para dicho uso, incluyen, por ejemplo, poliesteres o copoliesteres basados en lactona tales como polilactida, policaprolactonglicolido, poliortoesteres, poliantndridos, poliaminoacidos, polisacaridos, polifosfacenos, copolfmeros de poli(eter-ester) (por ejemplo, PEO-PLLA); polidimetilsiloxano, poli(etileno-acetato de vinilo), polfmeros o copolfmeros basados en acrilato (por ejemplo, metilmetacrilato de polihidroxietilo, polivinilpirrolidinona), polfmeros fluorados tales como politetrafluoroetileno y esteres de celulosa. Las matrices adecuadas pueden ser no degradables o puede degradarse con el tiempo, liberando el compuesto o los compuestos. Los compuestos de la invencion pueden aplicarse en la superficie de la endoprotesis mediante diversos metodos tales como recubrimiento por inmersion/hilado, recubrimiento por pulverizacion, recubrimiento por inmersion y/o recubrimiento por cepillado. Los compuestos pueden aplicarse en un disolvente y el disolvente puede dejarse evaporar, formando de este modo una capa del compuesto sobre la endoprotesis. Como alternativa, el compuesto puede estar ubicado en el cuerpo de la endoprotesis o en el injerto, por ejemplo, en microcanales o en microporos. Cuando se implanta, el compuesto se difunde fuera del cuerpo de la endoprotesis para entrar en contacto con la pared arterial. Dichas endoprotesis pueden prepararse sumergiendo un endoprotesis elaborada para contener dichos microporos o microcanales en una solucion del compuesto de la invencion en un disolvente adecuado, seguido de la evaporacion del disolvente. El exceso de farmaco de la superficie de la endoprotesis puede eliminarse mediante un breve lavado adicional con disolvente. Aun en otras realizaciones, los compuestos de la invencion pueden unirse de covalentemente a una endoprotesis o a un injerto. Puede usarse un enlazador covalente que se degrade in vivo, dando lugar a la liberacion del compuesto de la invencion. Puede usarse cualquier enlace biolabil para dicho proposito, tal como enlaces ester, amida o anhfdrido. Los compuestos de la invencion pueden administrarse adicionalmente por via intravascular desde un globo usado durante una angioplastia. Tambien puede llevarse a cabo la administracion extravascular de los compuestos a traves del pericardio o a traves de una aplicacion adventicia de las formulaciones de la invencion para disminuir la reestenosis.
Diversos dispositivos de endoprotesis que pueden usarse como se ha descrito se desvelan, por ejemplo, en las siguientes referencias: patente de Estados Unidos n.° 5451233; patente de Estados Unidos n.° 5040548; patente de Estados Unidos n.° 5061273; patente de Estados Unidos n.° 5496346; patente de Estados Unidos n.° 529233l; patente de Estados Unidos n.° 5674278; patente de Estados Unidos n.° 3657744; patente de Estados Unidos n.° 4739762; patente de Estados Unidos n.° 5195984; patente de Estados Unidos n.° 5292331; patente de Estados Unidos n.° 5674278; patente de Estados Unidos n.° 5879382; patente de Estados Unidos n.° 6344053.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse en dosis. En la tecnica se sabe que debido a la variabilidad entre sujetos en la farmacocinetica de un compuesto, es necesaria la individualizacion del regimen de dosificacion para una terapia optima. La dosificacion para un compuesto de la invencion puede averiguarse mediante una experimentacion rutinaria a la luz de la presente divulgacion.
Cuando un compuesto de la invencion, se administra en una composicion que comprende uno o mas agentes y el agente tiene una semivida mas corta que el compuesto de la invencion, las formas de dosificacion unitaria del agente y del compuesto de la invencion pueden ajustarse consecuentemente.
La composicion farmaceutica en cuestion puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administracion oral en forma de un comprimido, una capsula, pfldora, polvo, formulaciones de liberacion sostenida, solucion, suspension, para inyeccion parenteral en forma de una solucion, una suspension o una emulsion esteril, para administracion topica como una pomada o crema o para administracion rectal como un supositorio. La composicion farmaceutica puede estar en formas de dosificacion unitarias adecuadas para administracion individual de dosis precisas. La composicion farmaceutica incluira un vehfculo o un excipiente farmaceutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invencion como un principio activo. Ademas, pueden incluirse otros agentes medicinales o farmaceuticos, vehfculos, adyuvantes, etc.
Formas de administracion parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones del compuesto activo en soluciones acuosas esteriles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Dichas formas de dosificacion pueden tamponarse adecuadamente, si se desea.
La invencion tambien proporciona kits. Los kits incluyen un compuesto o compuestos de la presente invencion como se describe en el presente documento, en un envase adecuado, y un material escrito que puede incluir instrucciones para su uso, un analisis de los estudios clmicos, una lista de efectos secundarios y similares. Dichos kits tambien pueden incluir informacion, tal como referencias de bibliograffa cientifica, materiales de prospecto, resultados de los ensayos clmicos y/o resumenes de estos y similares, que indican o establecen las actividades y/o las ventajas de la composicion y/o que describen la dosificacion, administracion, efectos secundarios, interacciones farmacologicas u otra informacion util para el proveedor de servicios sanitarios. Dicha informacion puede basarse en los resultados de diversos estudios, por ejemplo, estudios mediante el uso de animales de experimentacion que implican modelos in vivo, y en estudios basados en ensayos clmicos con seres humanos. El kit puede contener adicionalmente otro agente. En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invencion y el agente se proporciona como composiciones individuales en recipientes por separado dentro del kit. En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invencion y el agente se proporcionan en forma de una unica composicion dentro de un recipiente del kit. El envase adecuado y los artmulos adicionales para su uso (por ejemplo, un vaso medidor para las preparaciones lfquidas, una envoltura de papel de aluminio para minimizar la exposicion al aire y similares) son conocidos en la tecnica y pueden estar incluidos en el kit. Los kits descritos en el presente documento pueden ser proporcionados, comercializados y/o promocionados a proveedores sanitarios, incluyendo medicos, enfermeras, farmaceuticos, farmaceuticos hospitalarios y similares. Los kits tambien pueden, en algunas realizaciones, comercializarse directamente al consumidor.
La invencion tambien proporciona compuestos o composiciones farmaceuticas de la presente invencion para su uso para tratar afecciones patologicas, incluyendo, pero sin limitacion, enfermedades asociadas con un mal funcionamiento de uno o mas tipos de PI3 cinasa (particularmente PI3 cinasa a) y/o mTOR. Una descripcion detallada de las afecciones y los trastornos mediados por la actividad de p1105 cinasa se establecen en Sadu et al., documento WO 01/81346.
La invencion tambien se refiere a un metodo para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mairnfero que comprende administrar a dicho mam^era una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado del mismo. En algunas realizaciones, dicho metodo se refiere al tratamiento de cancer tal como leucemia, de timo, de cerebro, de pulmon, de celulas escamosas, de piel, ocular, retinoblastoma, melanoma intraocular, de cavidad bucal y orofarmgea, de vejiga, gastrico, de estomago, pancreatico, de vejiga, de mama, de cuello uterino, de cabeza, de cuello, renal, de rinon, de tugado, ovarico, de prostata, colorrectal, de esofago, testicular, ginecologico, de tiroides, del SNC, del SNP, Relacionado con el SIDA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o cancer inducido por virus. En algunas realizaciones, el cancer es un glioma cerebral, glioblastoma, leucemia, smdrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cancer de mama, cancer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, sarcoma, osteosarcoma o un tumor de celulas gigantes del hueso o la tiroides. En otras realizaciones, un compuesto de la invencion se usa para tratar leucemia linfoblastica de linfocitos T, leucemia mielogena cronica, leucemia linfocftica cronica, leucemia de celulas pilosas, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda, leucemia neutrofila cronica, leucemia linfoblastica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblastica de celulas grandes, mieloma multiple, leucemia de celulas del manto, leucemia megacarioblastica, leucemia megacariocftica aguda, leucemia promielocftica o eritroleucemia. En otras realizaciones mas, esta divulgacion proporciona compuestos para el tratamiento de linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblastico de linfocitos T, linfoma de Burkitt o linfoma folicular. En otras realizaciones, la invencion se refiere al tratamiento de un cancer que es neuroblastoma, cancer de vejiga, cancer urotelial, cancer de vulva, cancer de endometrio, mesotelioma, cancer de las glandulas salivales, cancer hepatocelular, cancer nasofarmgeo, cancer bucal y tumores estromales gastrointestinales.
En algunas realizaciones, dicho metodo se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), reestenosis o prostata (por ejemplo, hipertrofia prostatica benigna (HPB)).
Los metodos proporcionados en el presente documento comprenden administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto para su uso en un metodo de tratamiento de un trastorno inflamatorio, incluyendo enfermedades autoinmunitarias en un mam^era, de acuerdo con las reivindicaciones. El metodo comprende administrar dicho mam^era una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado del mismo. Ejemplos de enfermedades autoinmunitarias incluyen, pero sin limitacion, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, smdrome de anticuerpos antifosfolfpidos (APS), anemia aplasica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), smdrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, smdrome de Guillain-Barre (GBS), enfermedad de Hashimoto, lupus eritematoso, esclerosis multiple, miastenia gravis, smdrome de opsocloma-miocloma (OMS), neuritis optica, tiroiditis de Ord, penfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis reumatoide, smdrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (tambien conocida como "arteritis de celulas gigantes"), anemia hemolttica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, alopecia universal, enfermedad de Chagas, smdrome de fatiga cronica, disautonomfa, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotoma, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerosa, vitiligo y vulvodinia. Otros trastornos incluyen trastornos de resorcion osea, trombosis, inflamacion pulmonar, infeccion/inflamacion cerebral, meningitis y encefalitis.
En un aspecto, Uno o mas de los metodos en cuestion pueden ser eficaces para la mejona de los smtomas asociados con artritis reumatoide, incluyendo, pero sin limitacion, una reduccion en la hinchazon de las articulaciones, una reduccion en los niveles sericos de anti-colageno y/o una reduccion en la patologfa articular tal como la resorcion osea, el dano al cartftago, el pannus y/o la inflamacion. En otro aspecto, los metodos en cuestion son eficaces en la reduccion de la inflamacion del tobillo en al menos aproximadamente el 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 50 %, 60 %, o aproximadamente del 75 % al 90 %. En otro aspecto, los metodos en cuestion son eficaces en la reduccion de la inflamacion de la rodilla en al menos aproximadamente el 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 50 %, 60 %, o aproximadamente del 75 % al 90 % o mas. En otro aspecto mas, los metodos en cuestion son eficaces en la reduccion de los niveles sericos de anti-colageno de tipo II en al menos aproximadamente el 10 %, 12 %, 15 %, 20 %, 24 %, 25 %, 30 %, 35 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 86 %, 87 %, o aproximadamente el 90 % o mas. En otro aspecto, los metodos en cuestion son eficaces en la reduccion de las puntuaciones de histopatologfa del tobillo en al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, el 90 % o mas. En otro aspecto mas, los metodos en cuestion son eficaces en la reduccion de las puntuaciones de histopatologfa de la rodilla en al menos aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, el 90 % o mas.
En otras realizaciones, la presente divulgacion proporciona metodos de uso de los compuestos o las composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades respiratorias incluyendo, pero sin limitacion, enfermedades que afectan a los lobulos del pulmon, la cavidad pleural, los tubos bronquiales, la traquea, las vfas respiratorias superiores o los nervios y musculos para respirar. Por ejemplo, se proporcionan metodos para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva. La enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) es un termino que abarca un grupo de enfermedades de las vfas respiratorias que estan caracterizadas por una obstruccion o una limitacion al flujo de aire. Algunas afecciones incluidas en este termino abarcativo son: bronquitis cronica, enfisema y bronquiectasia.
En otra realizacion, los compuestos descritos en el presente documento se usan para el tratamiento de asma. Ademas, los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de endotoxemia y sepsis. En una realizacion, los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos en el presente documento se usan para el tratamiento de artritis reumatoide (RA). En otra realizacion mas, los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de dermatitis por contacto a atopica. La dermatitis por contacto incluye dermatitis irritante, dermatitis fototoxica, dermatitis alergica, dermatitis fotoalergica, urticaria por contacto, dermatitis sistemica de tipo por contacto y similares. La dermatitis irritante puede aparecer cuando se usan demasiadas sustancias sobre la piel o cuando la piel es sensible a determinadas sustancias. La dermatitis atopica, a veces denominada eccema, es un tipo de dermatitis, una enfermedad de la piel atopica.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se usan para el tratamiento de afecciones cardfacas incluyendo aterosclerosis, hipertrofia caroftaca, disfuncion de miocitos cardfacos, presion sangurnea elevada y vasoconstriccion. La invencion tambien se refiere a un metodo para tratar enfermedades relacionadas con vasculogenesis o angiogenesis que comprende administrar a dicho mairnfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado del mismo. En algunas realizaciones, dicho metodo es para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en angiogenesis tumoral, enfermedad inflamatoria cronica tal como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatfa diabetica, retinopatfa del prematuro, degeneracion macular asociada a la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cancer de ovario, mama, pulmon, pancreas, prostata, colon y epidermoide.
Los pacientes que pueden tratarse con compuestos de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado de dichos compuestos, de acuerdo con los metodos de esta invencion incluyen, por ejemplo, pacientes que han sido diagnosticados de psoriasis; reestenosis; aterosclerosis; BPH; cancer de mama tal como un carcinoma ductal en el tejido de un conducto de una glandula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloideos, carcinomas tubulares y cancer de mama inflamatorio; cancer de ovario, incluyendo tumores epiteliales ovaricos tales como un adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado desde el ovario a la cavidad abdominal; cancer de utero; cancer de cuello uterino, tal como un adenocarcinoma en el epitelio del cuello uterino, incluyendo carcinoma de celulas escamosas y adenocarcinomas; cancer de prostata, tal como un cancer de prostata seleccionado entre los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarcinoma que ha migrado al hueso; cancer de pancreas, tal como un carcinoma epiteliode en el tejido del conducto pancreatico y un adenocarcinoma en un conducto pancreatico; cancer de vejiga, tal como un carcinoma de celulas de transicion en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de celulas de transicion), tumores en las celulas uroteliales que revisten la vejiga, carcinomas de celulas escamosas, adenocarcinomas y canceres microcfticos; leucemia, tal como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocftica aguda, leucemia linfocftica cronica, leucemia mieloide cronica, leucemia de celulas pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielogena aguda (LMA), leucemia mielogena cronica (LMC), mastocitosis, leucemia linfocftica cronica (LLC), mieloma multiple (MM) y smdrome mielodisplasico (MDS); cancer de hueso; cancer de pulmon tal como cancer de pulmon no microcftico (NSCLC), que se divide en carcinomas de celulas escamosas, adenocarcinomas y carcinomas macrocfticos no diferenciados y cancer de pulmon microcftico; cancer de piel, tal como carcinoma de celulas basales, melanoma, carcinoma de celulas escamosas y queratosis actinica, que es una afeccion de la piel que a menudo evolucionado un carcinoma de celulas escamosas; retinoblastoma ocular; melanoma cutaneo o intraocular (del ojo); cancer de ttigado primario (un cancer que comienza en el ttigado); cancer de rinon; cancer de tiroides tal como papilar, folicular, medular y anaplasico; linfoma relacionado con el SIDA tal como linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma inmunoblastico de linfocitos B y linfoma de celulas pequenas no escindidas; sarcoma de Kaposi; canceres inducidos por virus que incluyen virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) y carcinoma hepatocelular; leucemia/linfoma por el virus linfotropo humano de tipo 1 (VLHT-1) y de linfocitos T adultos; y virus del papiloma humano (VHP) y cancer del cuello uterino; cancer el sistema nervioso central (SNC) tal como un tumor cerebral primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplasico o glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, schwannoma y meduloblastoma; canceres del sistema nervioso periferico (PNS) tales como neurinomas del acustico y tumor maligno de la vaina del nervio periferico (MPNST) incluyendo neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y tumor maligno mixto de Mullerian; cancer de la cavidad bucal y orofarmgeo tales como, cancer hipofarmgeo, cancer de laringe, cancer nasofarmgeo y cancer orofarmgeo; cancer de estomago tales como linfomas, tumores estromales gastricos y tumores carcinoides; cancer de testiculo tales como tumores de las celulas reproductoras (GCT), que incluyen seminomas y no seminomas y tumores estromales gonadales, que incluyen tumores de las celulas de Leydig y tumores de las celulas de Sertoli; cancer de timo tal como timomas, carcinomas timicos, enfermedad de Hodgkin, linfomas carcinoides no Hodgkin o tumores carcinoides; cancer rectal; y cancer de colon.
La invencion tambien se refiere a un metodo para tratar diabetes en un mamffero que comprende administrar a dicho mairnfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado del mismo.
Ademas, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar para tratar acne.
Ademas, los compuestos descritos en el presente documento pueden usar para el tratamiento de arteriosclerosis, incluyendo ateroesclerosis. Arteriosclerosis es un termino general que describe cualquier endurecimiento de las arterias medias o grandes. La aterosclerosis es un endurecimiento de una arteria debido espedficamente a una placa de ateroma.
Ademas, los compuestos descritos en el presente documento pueden usar para el tratamiento de glomerulonefritis. La glomerulonefritis es una enfermedad renal autoinmunitaria primaria o secundaria caracterizada por una inflamacion de los glomerulos. Puede ser asintomatica o presentarse con hematuria y/o proteinuria. Existen muchos tipos reconocidos, divididos en glomerulonefritis aguda, subaguda o cronica. Las causas son infecciosas (patogenos bacterianos, vmcos o parasitos), autoinmunitarias o paraneoplasicas.
Ademas, los compuestos descritos en el presente documento pueden usar para el tratamiento de bursitis, lupus, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, smdrome de anticuerpos antifosfotipidos (APS), anemia aplasica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), smdrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, smdrome de Guillain-Barre (GBS), enfermedad de Hashimoto, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso, miastenia gravis, smdrome de opsocloma-miocloma (OMS), neuritis optica, tiroiditis de Ord, artrosis, uveorretinitis, penfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, smdrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemotitica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, alopecia universal, enfermedad de Chagas, smdrome de fatiga cronica, disautonomtia, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotoma, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerosa, vitiligo, vulvodinia, apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileitis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, omfalitis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
La invencion tambien se refiere a un metodo para tratar una enfermedad cardiovascular en un marnffero que comprende administrar a dicho m a i^e ro una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado del mismo. Ejemplos de afecciones cardiovasculares incluyen, pero sin limitacion, ateroesclerosis, reestenosis, oclusion vascular, enfermedad obstructiva de la carotida o afecciones isquemicas.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona metodos de alteracion de la funcion de un leucocito o alteracion de la funcion de un osteoclasto. El metodo incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad que altera la funcion de un compuesto de la invencion.
Se proporcionan metodos para tratar una enfermedad oftalmica mediante la administracion de uno o mas de los compuestos o las composiciones farmaceuticas en cuestion al ojo de un sujeto.
Ademas, se proporcionan metodos para administrar los compuestos de la presente invencion mediante un colirio, inyeccion intraocular, inyeccion intravttrea, por via topica o mediante el uso de un dispositivo de elucion del farmaco, microcapsula, implante o dispositivo microfluido. En algunos casos, los compuestos de la presente invencion se administran con un vehmulo o excipiente que aumenta la penetracion intraocular del compuesto, tal como en forma de una emulsion de aceite y agua con partmulas coloidales que tienen un nucleo oleoso rodeado por una pelmula interfacial.
En algunos casos, las partmulas coloidales incluyen al menos un agente cationico y al menos un tensioactivo no ionico tal como un poloxamero, tiloxapol, un polisorbato, un derivado de aceite de ricino de polioxietileno, un ester de sorbitano o un estearato de polioxilo. En algunos casos, el agente cationico es una alquilamina, una alquilamina terciaria, un compuesto de amonio cuaternario, un lfpido cationico, un aminoalcohol, una sal de biguanidina, un compuesto cationico o una mezcla de los mismos. el agente cationico es una sal de biguanidina tal como clorhexidina, poliaminopropil biguanidina, fenformina, alquilbiguanidina, o una mezcla de las mismas. En algunos casos, el compuesto de amonio cuaternario es un haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio, haluro de cloralil metenamina, haluro de miristilalconio, haluro de estearalconio o una mezcla de dos o mas de los mismos. En algunos casos, el agente cationico es un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzodecinio, cloruro de bencetenio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o mas de los mismos. En algunos casos, la fase oleosa es aceite mineral y aceite mineral volatil, trigliceridos de cadena media (MCT), aceite de coco; aceites hidrogenados que comprenden aceite de semilla de algodon hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de soja hidrogenado; Derivados de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno que comprenden aceite de ricino hidrogenado polioxil-40, aceite de ricino hidrogenado polioxil-60 o aceite de ricino hidrogenado polioxil-100.
Esta divulgacion proporciona ademas metodos de modulacion de una actividad de PI3K y/o mTor cinasa poniendo en contacto la cinasa con una cantidad de una cantidad eficaz de compuesto de la invencion. Modular puede ser inhibir o activar la actividad cinasa. En algunas realizaciones, esta divulgacion proporciona metodos de inhibicion de la actividad cinasa poniendo en contacto la cinasa con una cantidad de una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en solucion. En algunas realizaciones, esta divulgacion proporciona metodos de inhibicion de la actividad cinasa mediante el contacto con una celula, tejido, organo que expresa la cinasa de interes. En algunas realizaciones, esta divulgacion proporciona metodos de inhibicion de la actividad cinasa en sujetos que incluyen pero no se limitan a roedores y mairnferos (por ejemplo, seres humanos) administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion. En algunas realizaciones, el porcentaje de inhibicion supera el 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %.
En algunas realizaciones, la cinasa se selecciona del grupo que consiste en PI3 cinasa que incluye diferentes isorformas tales como PI3 cinasa a, PI3 cinasa p, PI3 cinasa y, PI3 cinasa 8; DNA-PK; mTor; Abl, VEGFR, receptor B4 de efrinas (EphB4); receptor TEK de tirosina cinasa (TIE2); tirosina cinasa 3 relacionada con FMS (FLT-3); receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; receptor de factor de crecimiento epidermico (EGFR); KIT; receptor de inulsina (IR) e IGFR.
La presente divulgacion tambien proporciona metodos para terapias combinadas en las que se usa un agente que se sabe que modula otras vfas u otros componentes de la misma via, o incluso conjuntos superpuestos de enzimas diana en combinacion con un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado del mismo. En un aspecto, dicha terapia incluye pero sin limitacion, la combinacion del compuesto en cuestion con agentes quimioterapeuticos, anticuerpos terapeuticos y tratamiento de radiacion, para proporcionar un efecto terapeutico sinergico o aditivo.
Para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, los compuestos o las composiciones farmaceuticas en cuestion pueden usarse en combinacion con los farmacos prescritos habitualmente incluyendo, pero sin limitacion, Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex® y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos o las composiciones farmaceuticas en cuestion pueden administrarse en combinacion con los farmacos prescritos habitualmente incluyendo, pero sin limitacion, Xolair®, Advair®, Singulair® y Spiriva®.
Los compuestos de la invencion pueden formularse o administrarse junto con otros agentes que actuan para aliviar los smtomas de afecciones inflamatorias tales como encefalomielitis, asma y las demas enfermedades descritas en el presente documento. Estos agentes incluyen farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo, acido acetilsalidlico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina; etc. Los corticosteroides se usan para reducir la inflamacion y suprimir la actividad del sistema inmunitario. El farmaco prescrito mas habitualmente de este tipo es la prednisona. La cloroquina (Aralen) o la hidroxicloroquina (Plaquenil) tambien pueden ser muy utiles en algunos individuos con lupus. Generalmente se prescriben para los smtomas cutaneos y articulares del lupus. La azatioprina (Imuran) y la ciclofosfamida (Cytoxan) suprimen la inflamacion y tienden a deprimir el sistema inmunitario. Otros agentes, por ejemplo, metotrexato y ciclosporina se usan para controlar los smtomas del lupus. Los anticoagulantes se emplean para impedir que la sangre coagule rapidamente. Vanan desde el acido acetilsalidlico a una dosis muy baja, que impide la agregacion de las plaquetas, a la heparina/cumadina.
En otro aspecto, esta divulgacion tambien se refiere a una composicion farmaceutica para la inhibicion del crecimiento celular anormal en un mairnfero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion, o una sal, farmaceuticamente aceptable, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado del mismo, en combinacion con una cantidad de un agente antineoplasico (por ejemplo, un agente quimioterapeutico). Actualmente en la tecnica se conocen muchos quimioterapeuticos y pueden usarse junto con los compuestos de la invencion.
En algunas realizaciones, el quimioterapeutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biologica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis, agentes inmunoterapeuticos, agentes proapoptoticos y antiandrogenos. Algunos ejemplos no limitantes son agentes quimioterapeuticos, agentes citotoxicos y moleculas pequenas no peptfdicas tales como Gleevec (Imatinib Mesilato), Velcade (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa (gefitinib) y adriamicina, asf como una serie de agentes quimioterapeuticos. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterapeuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN™); alquilsulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas de nitrogeno tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de oxido de mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; oxazafosforinas; nitrosoureas; triazenos; antibioticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas incluyendo aclacinomisinas, actinomicina, antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carcinofilina, Casodex™, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti­ metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); analogos del acido folico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, androgenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor del acido folico tal como acido frolmico; aceglatona; glucosido de aldofosfamida; acido aminolevulmico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; acido podofilmico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™; razoxana; sizofiran; espirogermanio; acido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) y docetaxel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); acido retinoico; esperamicinas; capecitabina; gemcitabina y sales farmaceuticamente aceptables, acidos o derivados de cualquiera de los anteriores. Tambien estan incluidos como acondicionadores celulares quimioterapeuticos adecuados agentes antihormonales que actuan para regular o inhibir la accion hormonal sobre tumores tales como antiestrogenos, incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (Nolvadex™), raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrogenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; platino o analogos y complejos de platino tales como cisplatino y carboplatino; anti-microtubulos tales como diterpenoides, incluyendo paclitaxel y docetaxel, o alcaloides de Vinca incluyendo vinblastina, vincristina, vinflunina, vindesina y vinorelbina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; inhibidores de topoisomerasa I y II incluyendo camptotecinas (por ejemplo, camptotecina-11), topotecan, irinotecan, y epipodofilotoxinas; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; epotilona A o B; difluorometilornitina (DMFO); inhibidores de la histona desacetilasa; compuestos que inducen procesos de diferenciacion celular; agonistas de gonadorelina; inhibidores de la metionina aminopeptidasa; compuestos que estan dirigidos a/disminuyen una actividad de protema o lfpido cinasa; compuestos que estan dirigidos a, disminuyen o inhiben la actividad de una protema o fosfatasa lipfdica; antiandrogenos; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biologica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de la heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogenicas de Ras; inhibidores de la telomerasa; inhibidores del proteasoma; compuestos usados en el tratamiento de neoplasias hematologicas; compuestos que estan dirigidos a, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (Te MODAL®); Inhibidores de Hsp90 tales como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inhibidores de la protema del huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 o PD0325901 de Pfizer, leucovorina, moleculas de union a EDG, compuestos antileucemia, inhibidores de la ribonucleotido reductasa, inhibidores de S-adenosilmetionina descarboxilasa, anticuerpos antiproliferativos u otros compuestos quimioterapeuticos. Cuando se desee, los compuestos o la composicion farmaceutica de la presente invencion puede usarse en combinacion con los farmacos antineoplasicos prescritos habitualmente tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere® y Velcade®. A continuacion se proporciona informacion adicional sobre los compuestos que pueden usarse junto con los compuestos de la invencion.
Los inhibidores del proteasoma incluyen compuestos que estan dirigidos a, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma incluyen por ejemplo, Bortezomid (Velcade™) y MLN 341. Inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (inhibidores de "MMP") incluyen, pero sin limitacion, inhibidores peptidomimeticos y no peptidomimeticos de colageno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, inhibidor peptidomimetico de hidroxamato batimastat y su analogo marimastat biodisponible por via oral (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996. Los compuestos usados en el tratamiento de neoplasias hematologicas incluyen, pero sin limitacion, inhibidores de la tirosina cinasa de tipo FMS por ejemplo, compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores tirosina cinasa de tipo FMS (Flt-3R); interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitocina (ara-c) y bisulfan; e inhibidores de ALK por ejemplo, compuestos que estan dirigidos a, disminuyen o inhiben la linfoma cinasa anaplasica. Los compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores tirosina cinasa de tipo FMS (Flt-3R) son, especialmente, compuestos, protemas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia de cinasas receptoras Flt-3R, por ejemplo, PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
Los inhibidores de Hsp90 incluyen compuestos tales como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inhibidores de la protema del huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina, moleculas de union a EDG, compuestos antileucemia, inhibidores de la ribonucleotido reductasa, inhibidores de S-adenosilmetionina descarboxilasa, anticuerpos antiproliferativos u otros compuestos quimioterapeuticos.
Los inhibidores de histona desacetilasa (o "inhibidores de HDAC") incluyen compuestos que inhiben una histona desacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye los compuestos desvelados en el documento WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Ademas, incluye especialmente acido hidroxamico suberoilanilida (SAHA).
Bisfosfonatos para su uso en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, acido etridonico, clodronico, tiludronico, pamidronico, alendronico, ibandronico, risedronico y zoledronico.
Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse junto con compuestos que estan dirigidos a o que disminuyen la actividad de una protema o lfpido cinasa, una protema o lfpido fosfatasa u otros compuestos antiangiogenicos. Dichos compuestos incluyen, pero sin limitacion, inhibidores de la protema tirosina cinasa y/o serina y/o treonina cinasa o inhibidores de la lfpido cinasa, por ejemplo,: compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGFR), tales como compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-1 11; compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad del receptor I del factor de crecimiento similar a la insulina. (IGF-IR), tales como compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor de IGF-IR, tales como los compuestos descritos en el documento WO 02/092599 o tales como OSI906, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor de IGF-I tales como CP-751871, R1507, AVE1642, IMC-A12, AMG479, MK-0646, SCH717454, o sus factores de crecimiento; compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores tirosina cinasa Trk, o inhibidores de efrina B4; compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores tirosina cinasa AxI; compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores tirosina cinasa Ret; compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores tirosina cinasa Kit/SCFR, por ejemplo, imatinib; compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de receptores tirosina cinasa C-kit (parte de la familia PDGFR), tales como compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores tirosina cinasa c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusion genica (por ejemplo, BCR-AbI cinasa) y mutantes, tales como compuestos que tienen como objetivo disminuir o inhibir la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusion genica, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; n Sc 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la protema cinasa C (PKC) y la familia Raf de serina/treonina cinasas, miembros de las familias MEK, SRC, JAK, fA k , PDK1, PKB/Akt, y miembros de la familia Ras/MAPK, y/o miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK) y son especialmente los derivados de estaurosporina desvelados en el documento US 5.093.330, por ejemplo, midostaurina; ejemplos de otros compuestos incluyen por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; llmofosina; Ro 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/lY379196; compuestos de isoquinolina tales como los desvelados en el documento WO 00/09495; FTI; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la protemas tirosina cinasa, tales como compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la protema tirosina cinasa, como mesilato de imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es, preferentemente, un compuesto de bajo peso molecular (Mr <1.500), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto seleccionado de la clase de bencilidenmalonitrilo o la clase de compuestos de S-arilbencenemalonirilo o bisustrato quinolina, mas especialmente cualquier compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en tirfostina A23/RG-50810; AG 99; tirfostina AG 213; tirfostina AG 1748; tirfostina AG 490; tirfostina B44; enantiomero (+) de tirfostina B44; tirfostina AG 555; AG 494; tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (ester de adamantilo de acido 4 - {[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina).
Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse junto con compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidermico de tirosina cinasas receptoras (FGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo o heterodfmeros) y sus mutantes, tales como compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor del factor de crecimiento epidermico son, especialmente, compuestos, protemas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia receptor tirosina cinasa del EGF, por ejemplo, receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen a EGF o a ligandos relacionados con EGF y son, en particular, aquellos compuestos, protemas o anticuerpos monoclonales desvelados genericamente y espedficamente en el documento WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del ej. 39, o en el documento EP 0564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo, compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (por ejemplo, compuesto ZM105180); por ejemplo, trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.1 1, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidina que se desvelan en el documento WO 03/013541; y compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de c-Met, especialmente compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que estan dirigidos al dominio extracelular de c-Met o se unen a HGF. Otros compuestos antiangiogenicos incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionada con la inhibicion de protema o lfpido cinasas por ejemplo, talidomida (THALOMID) y TNP-470.
Inhibidores de la angiogenesis no cinasas receptoras tambien pueden ser utiles junto con los compuestos de la presente invencion. La angiogenesis en general esta ligada a la senalizacion de erbB21 EGFR dado que los inhibidores de erbB2 y EGFR han demostrado inhibir la angiogenesis, principalmente la expresion de VEGF. Por consiguiente, inhibidores no cinasas receptoras tambien pueden usarse junto con los compuestos de la presente invencion. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen VEGFR (el receptor tirosina cinasa), pero se unen al ligando; inhibidores de la molecula pequena de integrina (alfav beta3) que inhibiran la angiogenesis; la endostatina y la angiostatina (no RTK) tambien pueden ser utiles en combinacion con los compuestos desvelados. (Vease Bruns C J et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber A B, Winkler M E y Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).
Los compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de una protema o lfpido fosfatasa incluyen, por ejemplo, Inhibidores de la fosfatasa 1, fosfatasa 2A o CDC25, por ejemplo, acido okadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen procesos de diferenciacion celular son, por ejemplo, acido retinoico, a- y- o 8- tocoferol o a- y- o 8-tocotrienol. Los inhibidores de ciclooxigenasa incluyen, pero sin limitacion, por ejemplo, inhibidores de la Cox-2, acido 2-arilaminofenilacetico sustituido con 5-alquilo y derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un acido 5-alquil-2-arilaminofenilacetico, por ejemplo, acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico y lumiracoxib.
Los inhibidores de heparanasa incluyen compuestos que estan dirigidos a, disminuyen o inhiben la degradacion del sulfato de heparina, incluyendo, pero sin limitacion, PI-88. Los modificadores de la respuesta biologica incluyen linfocinas e interferones, por ejemplo, interferon-Y. Los inhibidores de las isoformas oncogenicas de Ras incluyen H-Ras, K-Ras, N-Ras, y otros compuestos que estan dirigidos a, disminuyen o inhiben la actividad oncogena de Ras. Los inhibidores de farnesil transferasa incluyen, pero sin limitacion, por ejemplo, L-744832, DK8G557 y R115777 (Zarnestra).
Los inhibidores de la telomerasa incluyen compuestos que estan dirigidos a, disminuyen o inhiben la actividad de telomerasa. Los compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de la telomerasa, por ejemplo, telomestatina. Los inhibidores de la metionina aminopeptidasa son, por ejemplo, compuestos que estan dirigidos a, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Los compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa son por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
Los anticuerpos antiproliferativos incluyen, pero sin limitacion, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DMl, erbitux, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4. Por anticuerpos se entiende por ejemplo, anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespedficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que exhiban la actividad biologica deseada.
Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), los compuestos de la invencion pueden usarse en combinacion con terapias de leucemia estandar, especialmente en combinacion con terapias utilizadas para el tratamiento de la LMA. En particular, los compuestos de la invencion pueden administrate junto con, por ejemplo, inhibidores de la farnesil transferasa y/u otros farmacos utiles para el tratamiento de la LMA, tales como daunorrubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, teniposido, mitoxantrona, idarrubicina, carboplatino y PKC412.
Los compuestos antileucemicos para su uso en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, Ara-C, un analogo de pirimidina, que es la 2'-alfa-hidroxi ribosa (arabinosido) derivado de desoxicitidina. Tambien se incluye el analogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) y fosfato de fludarabina. Los compuestos que estan dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), tales como butirato de sodio y acido suerolanililida hidroxamico (SAHA), inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histona desacetilasas. Los inhibidores espedficos de HDAC incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), tricostatina A y compuestos desvelados en el documento US 6.552.065, en particular, A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol -3-il)-etil]-amino]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y A/hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, la sal de lactato.
Los antagonistas de los receptores de somatostatina incluyen compuestos que estan dirigidos a, tratan o inhiben el receptor de la somatostatina, tales como octreotide y SOM230 (pasireotide). Los enfoques que danan las celulas tumorales incluyen enfoques tales como la radiacion ionizante, por ejemplo, la radiacion ionizante que se produce como rayos electromagneticos (como rayos X y rayos gamma) o partfculas (como partfculas alfa y beta). La radiacion ionizante se proporciona en, pero sin limitacion, radioterapia y es conocida en la tecnica. Vease Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, en Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4a Edicion, Vol. 1, pags. 248­ 275 (1993). Las moleculas de union a EDG incluyen inmunosupresores que modulan la recirculacion de linfocitos, tales como FTY720.
Los inhibidores de la ribonucleotido reductasa incluyen analogos de nucleosidos de pirimidina o purina incluyendo, pero sin limitacion, fludarabina y/o arabinosido de citosina (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente en combinacion con ara-C contra LLA) y/o pentostatina. Los inhibidores de la ribonucleotido reductasa son, por ejemplo, hidroxiurea o derivados de 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona, tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL -7 o PL-8 mencionados en Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, n.° 8, pags. 953­ 961 (1994).
Los inhibidores de la S-adenosilmetionina descarboxilasa incluyen, pero sin limitacion los compuestos desvelados en el documento US 5.461.076.
Tambien se incluyen en particular aquellos compuestos, protemas o anticuerpos monoclonales de VEGF desvelados en el documento WO 98/35958, por ejemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el succinato, o en el documento Wo 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y EP 0769 947; aquellos como los descritos por Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pags.
5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pags. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pags. 3209-3214 (1998); y Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, n.° 1, pags. 14-21 (1999); en los documentos WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pags. 315-328 (1994); ENDOSTATInA, descrita por O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pags. 277-285 (1997); amidas de acido antrarnlico; z D4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF, o anticuerpos anti-receptor de VEGF, por ejemplo, rhuMAb y RHUFab, aptamero de VEGF por ejemplo, Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgGI para VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) y Bevacizumab (Avastin™).
Los compuestos de la invencion tambien son utiles como compuestos coterapeuticos para su uso en combinacion con otros farmacos tales como farmacos antiinflamatorios, broncodilatadores o antihistammicos, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vfas respiratorias tales como las mencionadas anteriormente en el presente documento, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapeutica de dichos farmacos o como un medio para reducir la dosificacion requerida o los posibles efectos secundarios de dichos farmacos. Un compuesto de la invencion puede mezclarse con el otros farmaco en una composicion farmaceutica fija o puede administrarse por separado, antes, simultaneamente con o despues del otro farmaco. Por consiguiente, la invencion incluye una combinacion de un compuesto de la invencion como se describe con un farmaco antiinflamatorio, broncodilatador, antihistammico o antitusivo, estando dicho compuesto de la invencion y dicho farmaco en la misma o diferente composicion farmaceutica. Los farmacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o esteroides descritos en el documento WO 02/88167, Wo 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente los de los ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas de los receptores de glucocorticoides no esteroideos, tales como los descritos en el documento WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 tales como LY29311 1, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 y los descritos en el documento US 5451700; antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-1 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los desvelados en el documento WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; agonistas de A2a tales como los desvelados en el documento EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; antagonistas de A2b tales como los descritos en el documento WO 02/42298; y agonistas del adrenorreceptor beta-2 tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, y compuestos (en forma libre o en forma de sal o solvato) de la formula I del documento WO 0075114, preferentemente compuestos de los ejemplos del mismo, asf como compuestos (en forma libre o en forma de sal o solvato) de la formula I del documento WO 04/16601, y tambien compuestos del documento WO 04/033412. Los farmacos broncodilatadores adecuados incluyen compuestos anticolinergicos o antimuscarmicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi) y glicopirrolato, pero tambien los descritos en el documento WO 01/041 18, W o 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 y WO 04/018422.
Los farmacos antihistammicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, asf como los desvelados en el documento WO 03/099807, WO 04/026841 y JP 2004107299.
Otras combinaciones utiles de compuestos de la invencion con farmacos antiinflamatorios son aquellas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351 125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales TAK-770, y antagonistas de CCR-5 descritos en el documento US 6166037 (particularmente reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicacion 8), WO 00/66559 (particularmente reivindicacion 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.
Los agentes antimicrotubulos o antimitoticos incluyen agentes espedficos de fase activos frente a los microtubulos de las celulas tumorales durante la fase M o la fase de la mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes antimicrotubulos incluyen, pero sin limitacion, diterpenoides y alcaloides de la vinca. Los diterpenoides, que se obtienen de fuentes naturales, son agentes antineoplasicos espedficos de fase que funcionan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad p-tubulina de los microtubulos, mediante la union a esta protema. Entonces, el desensamblaje de las protemas parece estar inhibido, la mitosis detenida, siguiendo la muerte celular. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero sin limitacion, paclitaxel y su analogo docetaxel. paclitaxel, 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-ester con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado del tejo del Padfico, Taxus brevifolia, y esta disponible en el mercado como la solucion inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia de taxanos de los terpenos. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad del paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiendo de este modo el crecimiento de las celulas cancerosas. Paclitaxel ha sido aprobado para uso clmico en el tratamiento del cancer de ovario resistente al tratamiento en los Estados Unidos y para el tratamiento del cancer de mama. Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasias en la piel y carcinomas de cabeza y cuello. El compuesto tambien muestra potencial para el tratamiento de la poliquistosis renal, el cancer de pulmon y la malaria. El tratamiento de los pacientes con paclitaxel da como resultado la supresion de la medula osea (multiples linajes celulares, Ignoff, R. J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duracion de la dosificacion por encima de una concentracion umbral (50 nM) (Kearns, C. M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995). Docetaxel, (2R,3S)--N-carboxi-3-fenilisoserina, N-ferc-butil ester, 13-ester con 5p-20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexahidroxitax-1-1p-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato; esta disponible en el mercado como solucion inyectable como TAXOTERE®. Docetaxel esta indicado para el tratamiento del cancer de mama. Docetaxel es un derivado semisintetico de paclitaxel q.v., preparado utilizando un precursor natural, 10-desacetil-baccatina III, extrafdo de la adcula del tejo europeo. La toxicidad limitante de la dosis de docetaxel es la neutropenia.
Los alcaloides de la vinca incluyen agentes antineoplasicos espedficos de fase obtenidos de la vinca. Los alcaloides de la vinca actuan en la fase M (mitosis) del ciclo celular uniendose de forma espedfica a la tubulina. Por consiguiente, la molecula de tubulina unida no es capaz de polimerizar a microtubulos. Se cree que la mitosis esta detenida en la metafase con la posterior muerte celular. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero sin limitacion, vinblastina, vincristina y vinorelbina. Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, esta disponible en el mercado como VELBAN®, como solucion inyectable. Aunque tiene una posible indicacion como una terapia de segunda lmea para diversos tumores solidos, esta indicada principalmente en el tratamiento del cancer de testmulos y de diversos linfomas, incluyendo la enfermedad de Hodgkin, y linfomas linfodticos e histiodticos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina. vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, esta disponible en el mercado como ONCOVIN®, como una solucion inyectable. La vincristina esta indicada para el tratamiento de las leucemias agudas y tambien ha encontrado uso en los regfmenes de tratamiento de los linfomas malignos de Hodgkin y no de Hodgkin. La alopecia y los efectos neurologicos son los efectos secundarios mas comunes de la vincristina y, en un menor grado, pueden producirse efectos de mielosupresion y mucositis gastrointestinal. vinorelbina, [R--(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato de 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina (1:2)(sal)], disponible en el mercado como una solucion inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide semisintetico de la vinca. La vinorelbina esta indicada como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, tales como cisplatino, en el tratamiento de diversos tumores solidos, particularmente los canceres de pulmon de celulas microdticas, de mama avanzado, y de prostata resistente a hormonas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la vinorelbina.
Los complejos de coordinacion de platino incluyen agentes antineoplasicos no espedficos de fase, que interactuan con ADN. Los complejos de platino entran en las celulas tumorales, experimentan, acuacion y forman entrecruzamientos intra e intercadenas con el ADN, provocando efectos biologicos adversos para el tumor. Los ejemplos de complejos de coordinacion de platino incluyen, pero sin limitacion, cisplatino y carboplatino. El cisplatino, cis-diaminadicloroplatino, esta disponible en el mercado como PLATINOL®, como una solucion inyectable. El cisplatino esta indicado principalmente en el tratamiento del cancer de testmulos y ovarico metastasico, y el cancer de vejiga avanzado. Los principales efectos secundarios limitantes de la dosis de cisplatino son nefrotoxicidad, que puede controlarse mediante hidratacion y diuresis, y ototoxicidad. Carboplatino, platino, diamina [1,1-ciclobutanodicarboxilato(2-)-O,O'], esta disponible en el mercado como PARAPLATIN®, como una solucion inyectable. El carboplatino esta indicado principalmente en el tratamiento de primera y segunda lmea del carcinoma ovarico avanzado. La supresion de la medula osea es la toxicidad limitante de la dosis del carboplatino.
Los agentes alquilantes incluyen agentes espedficos antineoplasicos no de fase y son fuertes electrofilos. Normalmente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, mediante alquilacion, con el ADN, a traves de radicales nucleofilos de las moleculas de ADN, tales como fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo y grupos imidazol. Tal alquilacion altera las funciones del acido nucleico, conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitacion, mostazas nitrogenadas tales como ciclofosfamida, melfalan y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfan; nitrosoureas tales como carmustina; y triacenos tales como dacarbazina. Ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina 2-oxido monohidrato, esta disponible en el mercado como solucion inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida esta indicada como unico agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma multiple y leucemias. La alopecia, nauseas, vomitos y leucopenia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la ciclofosfamida. Melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, esta disponible en el mercado como una solucion inyectable o comprimidos como ALKERAN®. El melfalan esta indicado para el tratamiento paliativo del mieloma multiple y del carcinoma de ovario epitelial no resecable. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del melfalan. Clorambucilo, acido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, esta disponible en el mercado como los comprimidos LEUKERAN®. El clorambucilo esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfatica cronica y los linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del clorambucilo. Busulfan, 1,4-butanodiol dimetanosulfonato, esta disponible en el mercado como los COMPRIMIDOS MYLERAN®. El busulfan esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mielogena cronica. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del busulfan. Carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, esta disponible en el mercado como viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina esta indicada para el tratamiento paliativo como un unico agente o en combinacion con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no de Hodgkin. La mielosupresion retardada es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la carmustina. Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, esta disponible en el mercado como viales individuales de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina esta indicada para el tratamiento del melanoma maligno metastasico y, en combinacion con otros agentes, para el tratamiento de segunda lmea de la enfermedad de Hodgkin. Nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dacarbazina.
Los antineoplasicos antibioticos incluyen agentes no espedficos de fase, que se unen o intercalan con el ADN. Normalmente, tal accion da como resultado complejos de ADN estables o la ruptura de las cadenas, lo que normalmente altera la funcion de los acidos nucleicos, conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplasicos antibioticos incluyen, pero sin limitacion, actinomicinas tales como dactinomicina, antrociclinas tales como daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicinas. Dactinomicina, tambien conocida como Actinomicina D, esta disponible en el mercado en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina esta indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y el rabdomiosarcoma. Nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dactinomicina. Daunorrubicina, Clorhidrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxia-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenodiona, disponible en el mercado como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME® o como una inyectable como CERUBIDINE®. La daunorrubicina esta indicada para la induccion de la remision en el tratamiento de la leucemia no linfocftica aguda y el sarcoma de Kaposi asociado con el VIH avanzado. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la daunorrubicina. Doxorrubicina, Clorhidrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixohexopiranosil)oxi]-8-glicoloflo, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacenediona, esta disponible en el mercado como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. Doxorrubicina esta principalmente indicada para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda y la leucemia mieloblastica aguda, pero tambien es un componente util en el tratamiento de algunos tumores solidos y linfomas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la doxorrubicina. Bleomicina, es una mezcla de antibioticos glucopeptfdicos citotoxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, esta disponible en el mercado as BLENOXANE®. La bleomicina esta indicada como tratamiento paliativo, como agente unico o en combinacion con otros agentes, de carcinoma escamocelular, linfomas y carcinomas de testmulos. toxicidades pulmonar y cutanea son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la bleomicina.
Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero sin limitacion, epipodofilotoxinas. Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos espedficos de fase obtenidos de la mandragora. Normalmente, las epipodofilotoxinas afectan a las celulas en las fases S y G2 del ciclo celular mediante la formacion de un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN, provocando rupturas de las cadenas de ADN. Las rupturas de las cadenas se acumulan y lo siguiente es la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero sin limitacion, etoposido y teniposido. Etoposido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etiliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible en el mercado como una solucion inyectable o capsulas como VePESID®, y se conoce habitualmente como VP-16. El etoposido esta indicado como unico agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de los canceres de testmulos y de pulmon no microdticos. La mielosupresion es el efecto secundario mas comun del etoposido. La incidencia de leucopenia tiende a ser mas grave que la trombocitopenia. Teniposido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible en el mercado como una solucion inyectable como VUMON® y se conoce habitualmente como VM-26. El teniposido esta indicado como unico agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda en ninos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del teniposido. El teniposido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia. Otros inhibidores de la topoisomerasa II incluyen epirrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, mitoxantrona y losoxantrona.
Los agentes neoplasicos antimetabolitos incluyen agentes antineoplasicos espedficos de fase que actuan en la fase S (smtesis de ADN) del ciclo celular, inhibiendo la smtesis de ADN o inhibiendo la smtesis de bases puricas o pirimidmicas y, por lo tanto, limitando la smtesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no avanza y sigue la muerte celular. Ejemplos de agentes antineoplasicos antimetabolitos incluyen, pero sin limitacion, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina y gemcitabina. 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H) pirimidinadiona, esta disponible en el mercado como fluorouracilo. La administracion de 5-fluorouracilo conduce a la inhibicion de la smtesis de timidilato y tambien se incorpora tanto en el ARN como el ADN. Normalmente el resultado es la muerte celular. El 5-fluorouracilo esta indicado como agente unico o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de los carcinomas de mama, colon, recto, estomago y pancreas. La mielosupresion y la mucositis son efectos secundarios limitantes de la dosis de 5-fluorouracilo. Otros analogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina) y 5-fluorodesoxiuridina monofosfato. Citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pirimidinona, esta disponible en el mercado como CYTOSAR-U® y se lo conoce comunmente como Ara-C. Se cree que la citarabina presenta especificidad de fase celular en la fase S, inhibiendo la elongacion de la cadena de ADN mediante la incorporacion terminal de citarabina en la cadena de ADN que se esta sintetizando. La citarabina esta indicada como unico agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros analogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis. Mercaptopurina, 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato, esta disponible en el mercado como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN mediante un mecanismo aun no especificado. La mercaptopurina esta indicada como unico agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion y la mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de la mercaptopurina a dosis altas. Un analogo de la mercaptopurina util es la azatioprina. Tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta disponible en el mercado como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN mediante un mecanismo todavfa no especificado. La tioguanina esta indicada como unico agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia, y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de tioguanina. Sin embargo, se producen efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser limitantes de la dosis. Otros analogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina. gemcitabina, monoclocloruro de 2'-desoxi- 2',2'- difluorocitidina (isomero p), esta disponible en el mercado como GEMZAR®. La gemcitabina presenta especificidad de fase celular en la fase S y por bloqueo de la progresion de las celulas a traves del lfmite G1/S. La gemcitabina esta indicada en combinacion con cisplatino en el tratamiento del cancer de pulmon no microcftico localmente avanzado y sola en el tratamiento del cancer de pancreas localmente avanzado. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia, y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de gemcitabina. Metotrexato, acido N-[4-[[(2,4-diamino-6pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, esta disponible en el mercado como metotrexato de sodio. El metotrexato presenta efectos de fase celular, espedficamente en la fase S, inhibiendo la smtesis de ADN, la reparacion y/o la replicacion, a traves de la inhibicion de la acido dihidrofolico reductasa, que es necesaria para la smtesis de los nucleotidos purmicos y el timidilato. El metotrexato esta indicado como unico agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento del coriocarcinoma, la leucemia menmgea, el linfoma de no Hodgkin y carcinomas de mama, de cabeza, de cuello, ovario y vejiga. La mielosupresion (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y la mucositis son efectos secundarios esperados de la administracion de metotrexato.
Los inhibidores de topoisomerasa I incluyen camptotecinas tales como camptotecina y derivados de camptotecina. Se cree que la actividad citotoxica de la camptotecina esta relacionada con su actividad inhibidora de la Topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, pero sin limitacion, irinotecan y topotecan. HCl de irinotecan, clorhidrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxi]-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, esta disponible en el mercado como la solucion inyectable CAMPTOSAR®. El irinotecan es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de la topoisomerasa I-ADN. Se cree que la citotoxicidad se produce como resultado de rupturas irreparables de la doble cadena provocadas por la interaccion con el complejo ternario topoisomerasa I:ADN:irinotecan o SN-38 con las enzimas de replicacion. El irinotecan esta indicado para el tratamiento del cancer metastasico del colon o el recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis de HCl de irinotecan son la mielosupresion, incluyendo neutropenia, y efectos GI, incluyendo diarrea. HCl de topotecan, monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, esta disponible en el mercado como la solucion inyectable HYCAMTIN®. Topotecan es un derivado de la camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I-ADN e impide el religamiento de las roturas monocatenarias provocadas por la Topoisomerasa I en respuesta a la tension torsional de la molecula de ADN. Topotecan esta indicado para el tratamiento de segunda lmea del carcinoma metastasico de ovario y el cancer de pulmon microdtico. El efecto secundario limitante de la dosis de HCl de topotecan son la mielosupresion, principalmente neutropenia.
Las hormonas y los analogos de hormonas son compuestos utiles para el tratamiento de canceres en los que existe una relacion entre la hormona (u hormonas) y el crecimiento, y/o la falta de crecimiento del cancer. Los ejemplos de hormonas y de analogos de hormonas utiles en el tratamiento del cancer incluyen, pero sin limitacion, adrenocorticoesteroides tales como prednisona y prednisolona que son utiles en el tratamiento del linfoma maligno y la leucemia aguda en ninos; aminoglutetimida y otros inhibidores de la aromatasa, tales como aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrazol, formestano, atamestano y exemestano, utiles en el tratamiento del carcinoma corticosuprarrenal y del carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrogenos; progestrinas tales como el acetato de megestrol, utiles en el tratamiento del cancer de mama dependiente de hormonas y el carcinoma de endometrio; estrogenos, androgenos y anti androgenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas, tales como finasterida y dutasterida, utiles en el tratamiento del carcinoma de prostata y de la hipertrofia prostatica benigna; antiestrogenos tales como fluvestrant, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, asf como moduladores selectivos del receptor de estrogenos (SERMS) tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos numeros 5.681.835, 5.877.219, y 6.207.716, utiles en el tratamiento del carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros canceres susceptibles; Y la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y analogos de la misma que estimulan la liberacion de la hormona luteinizante (LH) y/o la hormona estimulante de folmulos (FSH), para el tratamiento del carcinoma de prostata, por ejemplo, agonistas y antagonistas de LHRH tales como abarelix, goserelina, acetato de goserelina y luprolida. Los bloqueantes de dominio SH2/SH3 son agentes que rompen la union del dominio SH2 o SH3 en una diversidad de enzimas o de protemas adaptadoras, que incluyen, la subunidad p85 de PI3-K, la cinasas de la familia Src, moleculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 son dianas para farmacos contra el cancer y se discuten en Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32. Los inhibidores de las serina/treonina cinasas, incluyendo los bloqueantes de la cascada de la cinasa MAP que incluyen los bloqueantes de las cinasas Raf (rafk), la cinasa regulada por mitogeno o por senales extracelulares (las MEK) y las cinasas reguladas por senales extracelulares (ERK); y los bloqueantes de los miembros de la familia de protemas cinasas C que incluye los bloqueantes de PKC (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). La familia de las cinasas IkB (IKKa, IKKb), las cinasas de la familia PKB, los miembros de la familia de cinasas akt y las cinasas receptoras de TGF beta. Tales como las serina/treonina cinasas y los inhibidores de las mismas se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A. y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P. A., y Harris, A. L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente de Estados Unidos n.° 6.268.391; y Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Tambien son de interes para su uso con los compuestos de la invencion los inhibidores de la senalizacion del mioinositol tales como los bloqueantes de la fosfolipasa C y los analogos del mioinositol. Tales inhibidores de la senal se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres.
Otro grupo de inhibidores son inhibidores de las vfas de transduccion de senales tales como inhibidores del oncogen Ras. Tales inhibidores incluyen inhibidores de la farnesiltransferasa, la geranil-geranil transferasa y las proteasas CAAX, asf como oligonucleotidos antisentido, las ribozimas y la inmunoterapia. Se ha demostrado que tales inhibidores bloquean la activacion de ras en celulas que contienen ras mutante de tipo silvestre, actuando, de este modo, como agentes antiproliferacion. La inhibicion del oncogen Ras se discute en Scharovsky, O. G., Rozados, V. R., Gervasoni, S. I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M. N. (1998), Current Opinion in Lipidology.
9 (2) 99-102; y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30.
Esta divulgacion se refiere ademas a un metodo para usar los compuestos o la composicion farmaceutica en combinacion con otros enfoques de tratamiento de tumores, incluyendo cirugfa, radiacion ionizante, terapia fotodinamica o implantes, por ejemplo, con corticosteroides, hormonas o usados como radiosensibilizadores.
Un enfoque de este tipo puede ser, por ejemplo, radioterapia para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mairnfero. Se conocen tecnicas para la administracion de terapia de radiacion en la tecnica y estas tecnicas pueden usarse en la terapia de combinacion que se describe en el presente documento. La administracion del compuesto de la invencion en esta terapia de combinacion se puede determinar como se describe en el presente documento.
La radioterapia puede administrarse a traves de uno de varios metodos, o una combinacion de metodos, incluyendo, sin limitacion, terapia con haz externo, radioterapia interna, radiacion con implantes, radiocirugfa estereotactica, radioterapia sistemica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El termino "braquiterapia", como se usa en el presente documento, se refiere a la radioterapia administrada por un material radiactivo espacialmente confinado insertado en el cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad tisular proliferativa. El termino pretende sin limitacion incluir la exposicion a isotopos radiactivos (por ejemplo, At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isotopos radiactivos de Lu). Las fuentes de radiacion adecuadas para su uso como acondicionador celular incluyen solidos y lfquidos. A modo de ejemplo no limitante, la fuente de radiacion puede ser un radionuclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente solida, 1-125 como una fuente solida u otros radionuclidos que emiten fotones, partfculas beta, radiacion gamma u otros rayos terapeuticos. El material radiactivo tambien puede ser un fluido preparado a partir de cualquier solucion de uno o mas radionuclidos, por ejemplo, una solucion de I-125 o 1-131, o se puede producir un fluido radiactivo usando una suspension de un fluido adecuado que contiene partfculas pequenas de radionuclidos solidos, tales como Au-198, Y-90. Por otra parte, o los radionuclidos se pueden materializar en un gel o microesferas radiactivas.
Sin desear quedar ligado a teona alguna, los compuestos de la presente invencion pueden volver a las celulas anormales mas sensibles al tratamiento con radiacion para los fines de destruir y/o inhibir el crecimiento de tales celulas. Por consiguiente, esta invencion se refiere ademas a un metodo para sensibilizar celulas anormales en un m a i^e ro para su tratamiento con radiacion que comprende la administracion al m a i^e ro de una cantidad de un compuesto de la presente invencion o sal farmaceuticamente aceptable, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado del mismo, cuya cantidad es eficaz es sensibilizante de las celulas anormales para el tratamiento con radiacion. La cantidad de compuesto, sal o solvato en este metodo puede determinarse de acuerdo con los medios para determinar las cantidades eficaces de dichos compuestos descritos en el presente documento.
La terapia fotodinamica incluye terapia que usa ciertos productos qmmicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir los canceres. Los ejemplos de terapia fotodinamica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como, por ejemplo, VISUDYNE y porffmero sodico. Los esteroides angiostaticos incluyen compuestos que bloquean o inhiben la angiogenesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
Los implantes que contienen corticosteroides incluyen compuestos, tales como, por ejemplo, fluocinolona y dexametasona. Otros compuestos quimioterapeuticos incluyen, pero sin limitacion, alcaloides de plantas, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de la respuesta biologica, preferentemente linfocinas o interferones; oligonucleotidos antisentido o derivados de oligonucleotidos; ARNhc o ARNip; o compuestos miscelaneos o compuestos con otro o desconocido mecanismo de accion.
Los compuestos o composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden usar en combinacion con una cantidad de una o mas sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogenicos, inhibidores de la transduccion de senales y agentes antiproliferativos.
Los agentes antiangiogenicos, tales como los inhibidores de la MMP-2 (metaloproteinasa de la matriz 2), los inhibidores de la MMP-9 (metaloproteinasa de la matriz 9) y los inhibidores de la COX-11 (ciclooxigenasa 11), pueden usarse junto con un compuesto de la presente invencion y a las composiciones farmaceuticas segun se describen en el presente documento. Los ejemplos de inhibidores utiles de la COX-II incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores utiles de las metaloproteinasas de la matriz se describen en el documento WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), el documento WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), en la solicitud de patente europea n.° 97304971.1 (depositada el 8 de julio de 1997), en la solicitud de patente europea n.° 99308617.2 (depositada el 29 de octubre de 1999), el documento WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), el documento W o 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), el documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), el documento WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), la publicacion de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicacion de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), el documento WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), el documento Wo 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/52889 (publicado el jueves, 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), la solicitud internacional PCT n.° PCT/IB98/01113 (depositada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea n.° 99302232.1 (depositada el 25 de marzo de 1999), la solicitud de patente de Gran Bretana n.° 9912961.1 (depositada el 3 de junio de 1999), la solicitud de provisional de Estados Unidos n.° 60/148.464 (depositada el 12 de agosto de 1999), la patente de Estados Unidos 5.863.949 (concedida el 26 de enero de 1999), la patente de Estados Unidos 5.861.510 (concedida el 19 de enero de 1999) y en la publicacion de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997). En algunas realizaciones, los inhibidores de la MMP-2 y de la MMP-9 tienen poca o ninguna actividad en la inhibicion de la MMP-1 o inhiben selectivamente la MMP-2 y/o la AMP-9 con respecto a las demas metaloproteinasas de la matriz (es decir, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, y MMP-13). Algunos ejemplos espedficos de inhibidores de MMP utiles en la presente invencion son AG-3340, RO 32-3555 y Rs 13-0830.
La invencion tambien se refiere a un metodo y a una composicion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mairnfero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, profarmaco, solvato, hidrato o derivado de los mismos o a un derivado marcado isotopicamente de los mismos, y a una cantidad de uno o mas agentes terapeuticos para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Los agentes ejemplares para su uso en aplicaciones en enfermedades cardiovasculares son agentes antitromboticos, por ejemplo, prostaciclina y salicilatos, agentes trombolfticos, por ejemplo, estreptocinasa, urocinasa, activador del plasminogeno tisular (TPA) y complejo activador de plasminogeno-estreptocinasa anisoilado (APSAC), agentes antiplaquetarios, por ejemplo, acido acetilsalidlico (ASA) y clopidrogel, agentes vasodilatadores, por ejemplo, nitratos, farmacos bloqueantes de los canales de calcio, agentes antiproliferativos, por ejemplo, colchicina y agentes alquilantes, agentes intercalantes, factores moduladores del crecimiento tales como interleucinas, factor de crecimiento transformante beta y congeneres del factor de crecimiento derivado de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra los factores de crecimiento, agentes antiinflamatorios, tanto esteroideos como no esteroideos, y otros agentes que puedan modular el tono de los vasos, la funcion, la arteriosclerosis y la respuesta curativa del vaso o del organo lesionado despues de la intervencion. Tambien pueden incluirse antivmcos en las combinaciones con los recubrimientos comprendidos por la invencion. Por otra parte, puede usarse un recubrimiento para efectuar la administracion terapeutica focalizada dentro de la pared de un vaso. Mediante la incorporacion del agente activo en un polfmero hinchable, el agente activo sera liberado tras el hinchamiento del polfmero.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser formulados o administrados junto con barreras tisulares lfquidas o solidas tambien conocidas como lubricantes. Los ejemplos de barreras tisulares incluyen, pero sin limitacion, polisacaridos, poliglucanos, seprafilm, interceed y acido hialuronico.
Los medicamentos que pueden ser administrados junto con los compuestos descritos en el presente documento incluyen cualquier farmaco adecuado utilmente administrado mediante inhalacion, por ejemplo, analgesicos, por ejemplo, codema, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginosas, por ejemplo, diltiazem; antialergicos, por ejemplo, cromoglicato, ketotifeno o nedocromilo; antiinfecciosos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas o pentamidina; antihistammicos, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, acetonido de triamcinolona o fluticasona; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, ospetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]bencenometanol; diureticos, por ejemplo, amilorida; anticolinergicos por ejemplo, ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofillina; y protemas y peptidos terapeuticos, por ejemplo, insulina o glucagon. Sera evidente para una persona experta en la tecnica que, cuando sea adecuado, los medicamentos pueden usarse en forma de sales (por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos o de aminas, o en forma de sales de adicion de acido) o en forma de esteres (por ejemplo, esteres de alquilo inferior) o en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad del medicamento.
Otros ejemplos de agentes terapeuticos utiles para una terapia de combinacion incluyen, pero no se limitan a, agentes segun se han descrito anteriormente, radioterapia, antagonistas de hormonas, hormonas y sus factores de liberacion, farmacos tiroideos y antitiroideos, estrogenos y progestinas, androgenos, hormona adrenocorticotropica; esteroides adrenocorticales y sus analogos sinteticos; inhibidores de la smtesis y de las acciones de las hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglucemiantes orales y la farmacologfa del pancreas endocrino, agentes que afectan a la calcificacion y al recambio oseo: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como vitaminas hidrosolubles, complejo vitammico B, acido ascorbico, vitaminas liposolubles, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas del receptor muscarmico; agentes anticolinesterasicos; agentes que actuan en la union neuromuscular y/o en los ganglios autonomos; catecolaminas, farmacos simpaticomimeticos y agonistas y antagonistas del receptor adrenergico; y agonistas y antagonistas del receptor de la 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).
Los agentes terapeuticos tambien pueden incluir agentes para el dolor y la inflamacion, tales como histamina y antagonistas de la histamina, bradicinina y antagonistas de la bradicinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), sustancias lipfdicas que son generadas mediante la biotransformacion de los productos de la hidrolisis selectiva de los fosfolfpidos de membrana, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes analgesicos antipireticos, agentes que inhiben la smtesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 inducible, autacoides, hormonas paracrinas, somatostatina, gastrina, citocinas que median en las interacciones implicadas en las respuestas inmunitarias humorales y celulares, autacoides derivados de lfpidos, eicosanoides, agonistas padrenergicos, ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueantes de los canales de sodio, agonistas de los receptores opioideos, bloqueadores de los canales de calcio, estabilizantes de membrana e inhibidores de leucotrienos.
Los agentes terapeuticos adicionales contemplados en el presente documento incluyen diureticos, vasopresina, agentes que afectan a la conservacion renal de agua, rennina, angiotensina, agente utiles en el tratamiento de la isquemia miocardica, agentes antihipertensores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor p-adrenergico, agentes para el tratamiento de la hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de dislipidemia.
Otros agentes terapeuticos contemplados incluyen farmacos usados para el control de la acidez gastrica, agentes para el tratamiento de ulceras pepticas, agentes para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofagico, agentes procineticos, antiemeticos, agentes usados en el smdrome de intestino irritable, agentes usados para diarrea, agentes usados para estrenimiento, agentes usados para enfermedad inflamatoria del intestino, agentes usados para enfermedad biliar, agentes usados para enfermedad pancreatica. Agentes terapeuticos usados para el tratamiento de infecciones protozoarias, farmacos usados para el tratamiento de malaria, amibiasis, giardiasis, tricomoniasis, tripanosomiasis y/o leishmaniosis, y/o farmacos usados en la quimioterapia de la helmintiasis. Otros agentes terapeuticos incluyen agentes antimicrobianos, sulfonamidas, trimetoprimsulfametoxazol quinolonas y agentes para las infecciones de las vfas urinarias, penicilinas, cefalosporinas y otros, antibioticos de p-lactamas, un agente que comprende un aminoglucosido, inhibidores de la smtesis de protemas, farmacos usados en la terapia de la tuberculosis, enfermedad por el complejo de mycobacterium avium y lepra, agentes antifungicos, agentes antivmcos incluyendo agentes no retrovmicos y agentes antirretrovmicos.
Los ejemplos de anticuerpos terapeuticos que pueden combinarse con un compuesto en cuestion incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos anti-receptor tirosina cinasa (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticuerpos anti CD20 (rituximab tositumomab) y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.
Por otra parte, los agentes terapeuticos usados para la inmunomodulacion, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, tolerogenos e inmunoestimulantes estan contemplados por los metodos en el presente documento. Ademas, agentes terapeuticos que actuan en la sangre y en los organos hematopoyeticos, agentes hematopoyeticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, anticoagulante, trombolfticos y farmacos antiplaquetarios.
Agentes terapeuticos adicionales que pueden combinarse con un compuesto en cuestion pueden encontrarse en Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", decima edicion, editada por Hardman, Limbird y Gilman o la Physician's Desk Reference.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse junto con los agentes desvelados en el presente documento o con otros agentes adecuados, dependiendo de la afeccion que se esta tratando. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos de la invencion se administraran conjuntamente con otros agentes como se ha descrito anteriormente. Cuando se usan en terapia de combinacion, los compuestos descritos en el presente documento pueden ser administrados con un segundo agente simultaneamente o por separado. Esta administracion en combinacion puede incluir administracion simultanea de los dos agentes en la misma forma de dosificacion, la administracion simultanea en formas de dosificacion separadas y la administracion separada. Es decir, un compuesto descrito en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden formularse conjuntamente en la misma forma de dosificacion y administrarse simultaneamente. Como alternativa, un compuesto de la presente invencion y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden administrarse simultaneamente, donde ambos de los agentes estan presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente invencion puede administrarse justo despues de cualquiera de los agentes descritos anteriormente, o viceversa. En el protocolo de administracion separado, puede administrarse un compuesto de la presente invencion y cualquiera de los agentes descritos anteriormente con unos pocos minutos o unas pocas horas de diferencia, o con unos pocos dfas de diferencia.
La administracion de los compuestos de la presente invencion puede efectuarse mediante cualquier metodo que permita la administracion de los compuestos en el sitio de accion. Puede administrarse una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en dosis individuales o multiples mediante cualquiera de los modos de administracion aceptados de agentes que tengan utilidades similares, incluyendo rectal, bucal, intranasal y transdermica, mediante inyeccion intraarterial, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via parenteral, por via intramuscular, por via subcutanea, por via oral, por via topica, como un inhalador, o a traves de un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprotesis, por ejemplo, o un polfmero cilmdrico inserto en la arteria.
La cantidad del compuesto administrada dependera del mairnfero que se esta tratando, de la gravedad del trastorno o afeccion, de la velocidad de administracion, de la disposicion del compuesto y del criterio del medico que prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al dfa, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kgMa, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto supondna de aproximadamente 0,05 a 7 g/dfa, preferentemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 gMa. En algunos casos, pueden ser mas adecuados unos niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aun mayores sin provocar ningun efecto secundario perjudicial, por ejemplo, dividiendo dichas dosis mas grandes en varias dosis mas pequenas para administracion a lo largo del dfa.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invencion se administra en una dosis individual. Normalmente, dicha administracion sera por inyeccion, por ejemplo, inyeccion intravenosa, con el fin de introducir rapidamente el agente. Sin embargo, pueden usarse otras vfas segun sea apropiado. Una dosis individual de un compuesto de la invencion tambien puede usarse para el tratamiento de una afeccion aguda.
En algunas realizaciones, un compuesto de la invencion se administra en dosis multiples. La dosificacion puede ser de aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o mas de seis veces al dfa. La dosificacion puede ser de aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez cada dos dfas. En otra realizacion, se administran conjuntamente un compuesto de la invencion y otro agente de aproximadamente una vez al dfa a aproximadamente 6 veces al dfa. En otra realizacion, la administracion de un compuesto de la invencion y de un agente continua durante menos de aproximadamente 7 dfas. En otra realizacion mas, la administracion se continua durante mas de aproximadamente 6, 10, 14, 28 dfas, dos meses, seis meses o un ano. En algunos casos, la dosificacion continua se consigue y se mantiene el tiempo que sea necesario.
La administracion de los agentes de la invencion puede continuar el tiempo que sea necesario. En algunas realizaciones, se administra un agente de la invencion durante mas de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 dfas. En algunas realizaciones, se administra un agente de la invencion durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 dfa. En algunas realizaciones, se administra un agente de la invencion durante de forma cronica de forma continua, por ejemplo, para el tratamiento de efectos cronicos.
Cuando un compuesto de la invencion, se administra en una composicion que comprende uno o mas agentes y el agente tiene una semivida mas corta que el compuesto de la invencion, las formas de dosificacion unitaria del agente y del compuesto de la invencion pueden ajustarse consecuentemente.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion se ensayan para estimar las propiedades farmacocineticas y el perfil de efectos secundarios esperado. Se conocen diversos ensayos en la tecnica para este fin. Por ejemplo, la disponibilidad oral puede estimarse durante las primeras etapas del desarrollo del farmaco mediante la realizacion de un ensayo de permeabilidad Caco-2. Ademas, la farmacocinetica oral en seres humanos puede aproximarse extrapolando a partir de los resultados de los ensayos en ratones, ratas o mono. En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion muestran una buena disponibilidad oral en multiples especies de organismos.
Otros ensayos examinan el efecto de un farmaco candidato sobre la funcion hepatica y el metabolismo. Las protemas del citocromo P450 (CYP) son la principal enzima implicada en el metabolismo de los farmacos administrados a los organismos mamfferos. Como tal, la interaccion no deseada de un candidato a farmaco puede ser una fuente importante de interacciones adversas del farmaco. En general, es deseable que un farmaco no interactue con las isoenzimas CYP, tales como CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. En algunas realizaciones, un compuesto de la invencion exhibe una CI50 mayor de 10 pM para CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Ademas, los microsomas hepaticos y los ensayos de metabolismo de hepatocitos que usan preparaciones humanas se pueden usar para estimar la semivida in vitro de un candidato a farmaco.
La toxicidad cardfaca tambien es una consideracion importante en la evaluacion de candidatos a farmacos. Por ejemplo, hERG es el gen que codifica el canal de iones de potasio Kv11.1, una protema implicada en la mediacion de la corriente de repolarizacion en el potencial de accion cardfaco en el corazon. La inhibicion del producto del gen hERG por un candidato a farmaco puede causar un aumento en el riesgo de muerte subita y, por lo tanto, es una propiedad indeseable. En algunas realizaciones, un compuesto de la invencion exhibe menos del 10 % de inhibicion de hERG cuando se administra a una concentracion adecuada.
La mutagenicidad de los compuestos candidatos a farmaco puede analizarse mediante una prueba de Ames o una prueba de Ames modificada usando, por ejemplo, el sistema hepatico S9. En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion muestran actividad negativa en dicho ensayo.
Otras interacciones no deseadas de un candidato a farmaco tambien pueden determinarse a traves de una criba de panel de receptores. En algunas realizaciones, no se detectan interacciones significativas para los compuestos de la invencion.
Los ejemplos y las preparaciones proporcionados a continuacion ilustran y ejemplifican los compuestos de la presente invencion y los metodos de preparacion de dichos compuestos, asf como metodos de preparacion de otros compuestos desvelados en el presente documento. Debe entenderse que el alcance de la presente invencion no esta limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, moleculas con un unico centro quiral, a menos que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racemica. Aquellas moleculas con dos o mas centros quirales, a menos que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racemica de diastereomeros. Los enantiomeros/diastereomeros individuales pueden obtenerse mediante los metodos conocidos por los expertos en la materia.
Ejemplos
Ejemplo 1: smtesis de 5-(3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzo[d]oxazol-2-amina
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El esquema anterior describe la smtesis de un compuesto desvelado en el presente documento. Una piridina sustituida, tal como el compuesto 1-1, se hace reaccionar con 2-cloroacetaldel'Hdo, dando como resultado el compuesto de imidazopiridina halogenado 1-2. El compuesto 1-2 se acopla a un ester de acido benzoxazolilboronico en condiciones de Suzuki para producir el compuesto 1-4. La derivacion adicional del compuesto 1-4 usando, por ejemplo, NBS, DMF da como resultado la halogenacion del resto de imidazopiridina, que a continuacion se hace reaccionar adicionalmente en un acoplamiento de Suzuki adicional usando acido piridinboronico para dar como resultado el compuesto 1-6.
Ejemplo 2: smtesis de 2-(4-(8-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)fenil)-2-metilpropanonitrilo.
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El esquema de reaccion anterior ilustra la smtesis de un compuesto 2-13. La metilacion del material de partida 2-1 produce el compuesto 2-2, que posteriormente se reduce a la amina 2-3. En una reaccion separada, el compuesto 2­ 4 se convierte en una sal, tal como una sal de HCl, que a continuacion se hace reaccionar, por ejemplo, con 2-nitrovinilhidroxilamina para producir el compuesto 2-6. La ciclacion adicional produce el compuesto 2-7. La halogenacion con un reactivo tal como POCb da como resultado el compuesto 2-8, que se puede acoplar con el intermedio 2-3 para producir 2-9. El resto nitro de 2-9 se reduce posteriormente a una amina, y una reaccion adicional con carbonocloridato de 4-nitrofenilo da como resultado el heterociclo 2-11. El compuesto deseado 2-13 se prepara a continuacion acoplando al boronato de benzoxazolilo 2-12, por ejemplo en un acoplamiento de Suzuki.
Ejemplo 3: smtesis de 6-(4-(piridin-4-il)quinolin-6-il)benzo[d]tiazol-2-amina.
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El compuesto bidclico 3-2 se prepara a partir de bromoanilina 3-1 usando 2-(etoximetilen)malonato de dietilo o un reactivo similar. La desproteccion y eliminacion del acido carbox^lico, seguida de la halogenacion con un reactivo tal como oxicloruro de fosforo, produce el compuesto 3-5. La derivacion con boronato de piridina en condiciones de acoplamiento de Suzuki produce 3-6, que se hace reaccionar en una segunda reaccion de Suzuki con un boronato de benzotiazolilo para producir el compuesto 3-7. El calentamiento posterior en acido clorhndrico en un disolvente tal como metanol da como resultado la eliminacion de un grupo acetilo.
Ejemplo 4: valores de CI50 para compuestos seleccionados.
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Ejemplo 5: ensayos de expresion e Inhibicion de p110a/p85a, p110p/p85a, p1108/p85a y p110y:
Estan disponibles kits o sistemas comerciales para ensayar las actividades de PI3-K. Los kits o sistemas disponibles en el mercado se pueden usar para detectar inhibidores y/o agonistas de PI3-K, incluyendo, pero sin limitacion, PI 3-cinasa a, p, 8 y y. Un sistema ejemplar es el ensayo HTRF™ de PI 3-cinasa (humana) de Upstate. El ensayo puede realizarse de acuerdo con los procedimientos sugeridos por el fabricante. En resumen, el ensayo es un ensayo FRET resuelto en el tiempo que mide indirectamente el producto PIP3 formado por la actividad de una PI3-K. La reaccion de la cinasa se realiza en una placa de microtitulacion (por ejemplo, una placa de microtitulacion de 384 pocillos). El volumen de reaccion total es de aproximadamente 20 ul por pocillo. En la primera etapa, cada pocillo recibe 2 pl de compuesto de ensayo en dimetilsulfoxido al 20 %, dando como resultado una concentracion final de DMSO del 2 %. A continuacion, se anaden aproximadamente 14,5 ul de una mezcla de cinasa/PIP2 (diluida en tampon de reaccion 1X) por pocillo para una concentracion final de 0,25-0,3 ug/ml de cinasa y PIP2 10 pM. La placa se sella y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. Para comenzar la reaccion, se anaden 3,5 pl de ATP (diluido en tampon de reaccion 1X) por pocillo para una concentracion final de ATP 10 pM. La placa se sella y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. La reaccion se detiene anadiendo 5 ul de solucion de detencion por pocillo y a continuacion se anaden 5 ul de mezcla de deteccion por pocillo. La placa se sella, se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuacion se lee en un lector de placas adecuado. Los datos se analizan y las CI50 se generan usando GraphPad Prism 5. La figura 1 muestra los resultados para un analisis ejemplar de las actividades de la cinasa. Para PI3K a, p, 8 y y, se proporciona la concentracion de nM del inhibidor para alcanzar la CI50. La inhibicion de PI3K a a concentraciones mas bajas que las de p, 8 y y proporciona indicios de especificidad dentro de este grupo de cinasas. Se pueden usar ensayos similares, y otros conocidos en la tecnica, para medir el porcentaje de inhibicion de otras cinasas, incluyendo pero sin limitacion, cinasas de clase II PI3K, fosfoinosttido 4 cinasas (PI4K) y fosfoinosftido 5 cinasas (PI5K). La figura 1 proporciona un analisis del porcentaje de inhibicion a una concentracion de 1000 nM del mismo compuesto, compuesto 54, incluyendo las cinasas PDK de clase II PI3K2Cp y PI3KC2y; la PI4K PI4Kp; y las PI5 PI5K1a, PI5K1C, PI5k2p y PI5K2C. Tambien se proporcionan tanto el porcentaje de inhibicion como la CI50 para las cinasas DYRK1A, HIPK3 y CLK1. Los resultados mostrados en la figura 1 muestran el grado relativo de especificidad del compuesto 54.
Ejemplo 6: ensayos de expresion e Inhibicion de Abl
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa Ab1 pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse por triplicado frente a Ab1 o Ab1 (T315I) (Upstate) de longitud completa recombinante en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCl210 mM, ATP 200 pM (2,5 pCi de Y-32P-ATP) y 0,5 mg/ml de BSA. Se usa el sustrato peptfdico de Ab1 optimizado EAIYAAPFAKKK como fosfoaceptor (200 pM). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre laminas de fosfocelulosa, que se lavan con acido fosforico al 0,5 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 7: ensayos de expresion e Inhibicion de Hck
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa Hck pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse por triplicado frente a Hck de longitud completa recombinante en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, ATP 200 pM (2,5 pCi de Y-32P-ATP) y 0,5 mg/ml de BSA. Se usa el sustrato peptfdico optimizado de la familia de cinasas Src EIYGEFKKK como fosfoaceptor (200 pM). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre laminas de fosfocelulosa, que se lavan con acido fosforico al 0,5 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 8: ensayos de expresion y de inhibicion del receptor de inulsina (IR)
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa del receptor IR pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse por triplicado frente al dominio de cinasa del receptor de insulina recombinante (Upstate) en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, MnCb 10 mM, ATP 200 pM (2,5 pCi de Y-32P-ATP) y 0,5 mg/ml de BSA. Como sustrato se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre nitrocelulosa, que se lava con NaCl 1 M/acido fosforico al 1 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 9: ensayos de expresion e Inhibicion de Src
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa Src pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse por triplicado frente a Src o Src (T338I) de longitud completa recombinante en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, ATP 200 |jM (2,5 jC i de Y-32P-ATP) y 0,5 mg/ml de BSA. Se usa el sustrato peptfdico optimizado de la familia de cinasas Src EIYGEFKKK como fosfoaceptor (200 j M). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre laminas de fosfocelulosa, que se lavan con acido fosforico al 0,5 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secaron y la radiactividad transferida se cuantifico mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 10: ensayos de expresion y de inhibicion de la DNA-PK (DNAK)
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa DNAK pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica. La DNA-PK puede adquirirse de Promega y ensayarse mediante el uso del Sistema de Ensayo de DNA-PK (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Ejemplo 11: ensayos de expresion e Inhibicion de mTOR
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a mTor pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse frente a mTOR recombinante (Invitrogen) en un ensayo que contiene HEPES 50 mM, pH 7,5, EGTA 1 mM, MgCb 10 mM, 2,5 mM, Tween al 0,01 %, ATP 10 j M (2,5 jC i de J-32P-ATP) y 3 jg/m l de BSA. Se uso PHAS-1/4EBP1 recombinante de rata (Calbiochem; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones se terminan con unas gotas sobre nitrocelulosa, que se lava con NaCl 1 M/acido fosforico al 1 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Estan disponibles en el mercado otros kits o sistemas para ensayar la actividad de mTOR. Por ejemplo, se puede usar el ensayo LanthaScreen™ Kinase de Invitrogen para ensayar los inhibidores de mTOR desvelados en el presente documento. Este ensayo es una plataforma de FREt resuelto en el tiempo que mide la fosforilacion de 4EBP1 marcado con GFP por parte de la cinasa mTOR. La reaccion de la cinasa se realiza en una placa de microtitulacion de 384 pocillos blanca. El volumen de reaccion total es de 20 j l por pocillo y la composicion del tampon de reaccion es HEPES 50 mM a pH 7,5, polisorbato 20 al 0,01 %, EGTA 1 mM, MnCb 10 mM y d Tt 2 mM. En la primera etapa, cada pocillo recibe 2 j l de compuesto de ensayo en dimetilsulfoxido al 20 %, dando como resultado una concentracion final de DMSO del 2 %. A continuacion, se anaden 8 j l de mTOR diluida en tampon de reaccion a cada pocillo para una concentracion final de 60 ng/ml. Para comenzar la reaccion, se anaden a cada pocillo 10 j l de una mezcla de ATP/GFP-4EBP1 (diluida en tampon de reaccion) para una concentracion final de At P de 10 j M y GFP-4EBP1 0,5 j M. La placa se sella y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. La reaccion se detiene mediante la adicion de 10 j l a cada pocillo de una mezcla de anticuerpo 4EBP1 Tb-anti-pT46/EDTA (diluida en tampon de TR-FRET) para una concentracion final de 1,3 nM de anticuerpo y 6,7 mM de EDTA. La placa se sella, se incuba durante 1 hora a la temperatura ambiente y a continuacion se lee con un lector de placas configurado para LanthaScreen™ TR-FRET. Los datos se analizan y las CI50 se generan usando GraphPad Prism 5.
Ejemplo 12: ensayos de expresion y de inhibicion del receptor de crecimiento endotelial vascular
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente al receptor VEGF pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse frente al dominio recombinante de la cinasa del receptor de KDR (Invitrogen) en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, BME al 0,1 %, ATP 10 j M (2,5 jC i de J-32P-ATP) y 3 jg/m l de b Sa . Como sustrato se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre nitrocelulosa, que se lava con NaCl 1 M/acido fosforico al 1 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 13: ensayos de expresion y de inhibicion del receptor de efrina B4 (EphB4)
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a EphB4 pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse frente al dominio recombinante de la cinasa del receptor de efrina B4 (Invitrogen) en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, BME al 0,1 %, ATP 10 j M (2,5 jC i de J-32P-ATP) y 3 jg/m l de BSA. Como sustrato se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre nitrocelulosa, que se lava con NaCl 1 M/acido fosforico al 1 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 14: ensayos de expresion y de inhibicion del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR)
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa de EGFR pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse frente al dominio recombinante de la cinasa del receptor de EGF (Invitrogen) en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, BME al 0,1 %, ATP 10 |jM (2,5 jC i de j -32P-ATp ) y 3 |jg/ml de b Sa . Como sustrato se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre nitrocelulosa, que se lava con NaCl 1 M/acido fosforico al 1 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 15: ensayos de expresion y de inhibicion del ensayo KIT
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa KIT pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse frente al dominio recombinante de la cinasa KIT (Invitrogen) en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, DTT 1 mM, MnCb 10 mM, ATP 10 j M (2,5 jC i de j -32P-At P) y 3 jg/m l de BSA. Como sustrato se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre nitrocelulosa, que se lava con NaCl 1 M/acido fosforico al 1 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 16: ensayos de expresion e Inhibicion de RET
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa RET pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse frente al dominio recombinante de la cinasa RET (Invitrogen) en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, DTT 2,5 mM, ATP 10 j M (2,5 jC i de J-32P-ATP) y 3 jg/m l de BsA. Se usa el sustrato peptfdico de Ab1 optimizado EAIYAAPFAKKK como fosfoaceptor (200 j M). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre laminas de fosfocelulosa, que se lavan con acido fosforico al 0,5 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 17: ensayos de expresion y de inhibicion del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa del PDGFR pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse frente al dominio recombinante de la cinasa del receptor de PDG (Invitrogen) en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, DTT 2,5 mM, ATP 10 j M (2,5 jC i de J-32P-ATP) y 3 jg/m l de BsA. Se usa el sustrato peptfdico de Ab1 optimizado EAIYAAPFAKKK como fosfoaceptor (200 j M). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre laminas de fosfocelulosa, que se lavan con acido fosforico al 0,5 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 18: ensayos de expresion y de inhibicion de la tirosina cinasa 3 relacionada con FMS (FLT-3)
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa FLT-3 pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse frente al dominio recombinante de la cinasa FLT-3 (Invitrogen) en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, DTT 2,5 mM, ATP 10 j M (2,5 jC i de J-32P-ATP) y 3 jg/m l de BSA. Se usa el sustrato peptfdico de Ab1 optimizado EAIYAAPFAKKK como fosfoaceptor (200 j M). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre laminas de fosfocelulosa, que se lavan con acido fosforico al 0,5 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 19: ensayos de expresion y de inhibicion de la tirosina cinasa del receptor TEK (TIE2)
La actividad cruzada o la ausencia de la misma de uno o mas compuestos de la presente invencion frente a la cinasa TIE2 pueden medirse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica o con los metodos desvelados a continuacion. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ensayarse frente al dominio recombinante de la cinasa TIE2 (Invitrogen) en un ensayo que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb 10 mM, DTT 2 mM, MnCb 10 mM, ATP 10 j M (2,5 jC i de J-32P-ATP) y 3 jg/m l de BSA. Como sustrato se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml). Las reacciones se terminan con unas gotas sobre nitrocelulosa, que se lava con NaCl 1 M/acido fosforico al 1 % (aproximadamente 6 veces, de 5-10 minutos cada una). Las laminas se secan y la radiactividad transferida se cuantifica mediante formacion de imagenes con fosforo.
Ejemplo 20: ensayo de activacion y proliferacion de linfocitos B
La capacidad de uno o mas de los compuestos en cuestion para inhibir la activacion y la proliferacion de los linfocitos B se determina de acuerdo con los procedimientos estandar conocidos en la tecnica. Por ejemplo, se establece un ensayo de proliferacion celular in vitro que mide la actividad metabolica de las celulas vivas. El ensayo se realiza en una placa de microtitulacion de 96 pocillos usando una reduccion con azul de Alamar. Se purifican linfocitos B esplenicos Balb/c en un gradiente de Ficoll-Paque™ PLUS seguido de la separacion magnetica de las celulas usando un kit de aislamiento celular MACS B (Miletenyi). Las celulas se colocan en placas en 90 pl a 50.000 celulas/pocillo en medio de linfocitos B (RPMI FBS al 10 % Pen/Estrep bME 50 pM+ HEPES 5 mM). Se diluye un compuesto desvelado en el presente documento en medio de linfocitos B y se anade a un volumen de 10 pl. Las placas se incuban durante 30 min a 37C y con un 5 % de CO2 (concentracion final de DMSO del 0,2 %). Despues se anaden 50 pl de un coctel de estimulacion de linfocitos B que contiene bien 10 pg/ml de LPS o bien 5 pg/ml de F(ab')2 de burro anti-IgM de raton mas 2 ng/ml de IL4 recombinante de raton en medio de linfocitos B. Las placas se incuban durante 72 horas a 37 °C y con un 5 % de CO2. Se anade un volumen de 15 pl de reactivo azul de Alamar a cada pocillo y las placas se incuban durante 5 horas a 37C y con un 5 % de CO2. La fluorescencia del azul de Alamar se lee a 560Ex/590Em, y los valores de la CI50 o de la CE50 se calculan usando GraphPad Prism 5.
Ejemplo 21: ensayo de proliferacion de la lmea celular tumoral
La capacidad de uno o mas de los compuestos en cuestion para inhibir la proliferacion de la lmea celular tumoral se determina de acuerdo con los procedimientos estandar conocidos en la tecnica. Por ejemplo, se puede realizar un ensayo de proliferacion celular in vitro para medir la actividad metabolica de las celulas vivas. El ensayo se realiza en una placa de microtitulacion de 96 pocillos usando una reduccion con azul de Alamar. Las lmeas celulares tumorales humanas se obtienen del ATCC (por ejemplo, MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3), se hacen crecer hasta confluencia en matraces T75, se tripsinizan con tripsina al 0,25 %, se lavan una vez con medio celular tumoral (DMEM FBS al 10 %), y se colocan en placas en 90 pl a 5.000 celulas/pocillo en medio celular tumoral. Se diluye un compuesto desvelado en el presente documento en medio celular tumoral y se anade a un volumen de 10 pl. Las placas se incuban durante 72 horas a 37C y con un 5 % de CO2. Se anade un volumen de 10 pl de reactivo azul de Alamar a cada pocillo y las placas se incuban durante 3 horas a 37C y con un 5 % de CO2. La fluorescencia del azul de Alamar se lee a 560Ex/590Em, y los valores de la CI50 se calculan usando GraphPad Prism 5. Se espera que los resultados muestren que algunos de los compuestos de la presente invencion son inhibidores potentes de la proliferacion de lmeas de celulas tumorales en las condiciones ensayadas.
Ejemplo 22: actividad antitumoral in vivo
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser evaluados en un conjunto de modelos tumorales humanos y murinos.
Modelos tumorales resistentes al paclitaxel
1. Modelo de carcinoma de ovario derivado clmicamente.
Este modelo de tumor establece a partir de una biopsia tumoral de un paciente con cancer de ovario. La biopsia tumoral se toma del paciente.
Los compuestos descritos en el presente documento se administran a ratones lampinos portadores de tumores estadificados usando un programa de x 5 cada 2 dfas.
2. Xenoinjerto de carcinoma de ovario humano A2780Tax (tubulina mutada).
El A2780Tax es un modelo de carcinoma de ovario humano resistente al paclitaxel. Se deriva de la lmea parental sensible A2780 mediante una incubacion conjunta de las celulas con paclitaxel y verapamilo, un agente de reversion de la MDR. Se ha demostrado que su mecanismo de resistencia no esta relacionado con la MDR y es atribuido a una mutacion en el gen que codifica para la protema beta-tubulina.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser administrados a ratones portadores de tumores estadificados en un programa de x 5 cada 2 dfas.
3. Xenoinjerto de carcinoma de colon humano HCT116/VM46 (con resistencia multifarmacologica).
El HCT116/VM46 es un carcinoma de colon resistente a MDR desarrollado a partir de la lmea parental sensible HCT116. In vivo, crecido en ratones lampinos, el HCT116/VM46 ha demostrado coherentemente una elevada resistencia al paclitaxel.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser administrados a ratones portadores de tumores estadificados en un programa de x 5 cada 2 dfas.
5. Modelo de sarcoma murino M5076
El M5076 es un fibrosarcoma de raton que es inherentemente resistente al paclitaxel in vivo.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser administrados a ratones portadores de tumores estadificados en un programa de x 5 cada 2 dfas.
Puede usarse uno o mas compuestos de la invencion en combinacion con otros agentes terapeuticos in vivo en los xenoinjertos de carcinoma de colon humano con resistencia multifarmacologica HCT/VM46 o cualquier otro modelo conocido en la materia, incluyendo los descritos en el presente documento.
Se espera que los resultados muestren que uno o mas compuestos de la presente invencion son inhibidores potentes del crecimiento tumoral in vivo en las condiciones ensayadas.
Ejemplo 23: ensayo de estabilidad microsomica
La estabilidad de uno o mas de los compuestos en cuestion se determina de acuerdo con los procedimientos estandar conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la estabilidad de uno o mas de los compuestos en cuestion se establece mediante un ensayo in vitro. En particular, se establece un ensayo de estabilidad microsomica in vitro que mide la estabilidad de uno o mas de los compuestos en cuestion cuando reaccionan con microsomas hepaticos de raton, de ratas o humanos. La reaccion de los microsomas con los compuestos se lleva a cabo en un tubo de Eppendorf de 1,5 ml. Cada tubo contiene 0,1 pl de NADPH a 10,0 mg/ml; 75 pl de 20,0 mg/ml de microsomas hepaticos de raton, de ratas o humanos; 0,4 pl de tampon de fosfato 0,2 M y 425 pl de ddH2O. El tubo de control negativo (sin NADPH) contiene 75 pl de 20,0 mg/ml de microsomas hepaticos de raton, de ratas o humanos; 0,4 pl de tampon de fosfato 0,2 M y 525 pl de ddH2O. La reaccion se inicia anadiendo 1,0 pl de compuesto ensayado 10,0 mM. Los tubos de reaccion se incuban a 37 °C. Se recogen 100 pl de muestra en un nuevo tubo de Eppendorf que contiene 300 pl de metanol frio a los 0, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos de la reaccion. Las muestras se centrifugan a 15.000 rpm para retirar la protema. El sobrenadante de la muestra centrifugada se transfiere a un tubo nuevo. La concentracion del compuesto estable despues de la reaccion con el microsoma del sobrenadante se mide mediante una cromatograffa lfquida/espectrometna de masas (LC-MS).
Ejemplo 24: ensayo de estabilidad plasmatica
La estabilidad de uno o mas de los compuestos en cuestion en plasma se determina de acuerdo con los procedimientos estandar conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Rapid Commun. Mass Spectrom., 10: 1019-1026. El siguiente procedimiento es un ensayo de HPLC-MS/MS que usa plasma humano; otras especies que incluyen mono, perro, rata y raton tambien estan disponibles. Se descongela plasma humano congelado heparinizado en un bano de agua fria y se rota durante 10 minutos a 2000 rpm a 4 °C antes de su uso. Se anade un compuesto en cuestion desde una solucion madre 400 pM a una alfcuota calentada previamente de plasma para dar un volumen final de ensayo de 400 pl (o de 800 pl para la determinacion de la semivida), que contiene compuesto de ensayo, 5 pM, y un 0,5 % de DMSo . Las reacciones se incuban, con agitacion, durante 0 minutos, y 60 minutos a 37 °C, o durante 0, 15, 30, 45 y 60 minutos a 37 C para la determinacion de la semivida. Las reacciones se detienen mediante la transferencia de 50 pl de la mezcla de centrifugacion a 200 pl de acetonitrilo enfriado en hielo y se mezclan con agitacion durante 5 minutos. Las muestras se centrifugan a 6000 x g durante 15 minutos a 4 °C y se retiran 120 pl de sobrenadante a tubos limpios. Despues las muestras se evaporan a sequedad y se someten a un analisis mediante una HPLC-MS/MS.
Cuando se desee, se ensayan simultaneamente uno o mas compuestos de control o de referencia (5 pM) junto con los compuestos de ensayo: un compuesto, propoxicama, con una baja estabilidad plasmatica y otro compuesto, propantelina, con una estabilidad plasmatica intermedia.
Las muestras se reconstituyen en acetonitrilo/metanol/ agua (1/1/2, v/v/v) y se analizan a traves de una (RP)HPLC-MS/MS mediante el uso de la monitorizacion de la reaccion seleccionada (SRM). Las condiciones de la HPLC consisten en una bomba binaria de LC con automuestreador, un modo mixto, C12, una columna de 2 x 20 mm y un programa en gradiente. Las areas de pico correspondientes a los analitos son registradas mediante una HPLC-MS/MS. La proporcion de compuesto precursor remanente despues de 60 minutos con respecto a la cantidad remanente a tiempo cero, expresada como un porcentaje, se indica como la estabilidad plasmatica. En el caso de la determinacion de la semivida, la semivida es estimada a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logantmica del remanente de compuesto (%) frente al tiempo, suponiendo una cinetica de primer orden.
Ejemplo 25: estabilidad qmmica
La estabilidad qmmica de uno o mas de los compuestos en cuestion se determina de acuerdo con los procedimientos estandar conocidos en la tecnica. A continuacion se detalla un ejemplo de procedimiento para la determinacion de la estabilidad qmmica de un compuesto en cuestion. El tampon usado por defecto para el ensayo de estabilidad qmmica es solucion salina tamponada con fosfato (PBS) a pH 7,4; pueden usarse otros tampones adecuados. Se anade un compuesto en cuestion desde una solucion madre, 100 pM, a una alfcuota de PBS (por duplicado) para dar un volumen final de ensayo de 400 pl, que contiene el compuesto de ensayo, 5 pM, y DMSO al 1 % (para la determinacion de la semivida se prepara un volumen total de muestra de 700 pl). Las reacciones se incuban, con agitacion, durante 0 minutos y 24 horas a 37 °C; para la determinacion de la semivida las muestras se incuban durante 0, 2, 4, 6 y 24 horas. Las reacciones se detienen anadiendo inmediatamente 100 pl de la mezcla de incubacion a 100 pl de acetonitrilo y agitando en vortice durante 5 minutos. Despues las muestras se almacenan a -20 °C hasta su analisis mediante una HPLC-MS/MS. Cuando se desee, se ensaya simultaneamente un compuesto de control o un compuesto de referencia tal como clorambucilo (5 pM) con un compuesto en cuestion de interes, ya que este compuesto es muy hidrolizado en el transcurso de 24 horas. Las muestras se analizan a traves de una (RP)HPLC-MS/MS mediante el uso de la monitorizacion de la reaccion seleccionada (SRM). Las condiciones de la HPLC consisten en una bomba binaria de LC con automuestreador, un modo mixto, C12, una columna de 2 x 20 mm y un programa en gradiente. Las areas de pico correspondientes a los analitos son registradas mediante una HpLC-MS/MS. La proporcion de compuesto precursor remanente despues de 24 horas con respecto a la cantidad remanente a tiempo cero, expresada como un porcentaje, se indica como la estabilidad qmmica. En el caso de la determinacion de la semivida, la semivida es estimada a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logantmica del remanente de compuesto (%) frente al tiempo, suponiendo una cinetica de primer orden.
Ejemplo 26: Ensayo de cinasa Akt
Las celulas que comprenden los componentes de la ruta Akt / mTOR, incluyendo pero sin limitacion mioblastos L6, linfocitos B-ALL, linfocitos B, linfocitos T, celulas de leucemia, celulas de la medula osea, celulas transducidas p190, celulas positivas para el cromosoma de Filadelfia (Ph+) y fibroblastos embrionarios de raton, se hacen crecer normalmente en medio de crecimiento celular tal como DMEM complementado con suero bovino fetal y/o antibioticos, y se hacen crecer hasta confluencia.
Con el fin de comparar el efecto de uno o mas de los compuestos desvelados en el presente documento sobre la activacion de la Akt, dichas celulas se dejan sin suero durante una noche y se incuban con uno o mas de los compuestos desvelados en el presente documento, o con aproximadamente un 0,1 de % DMSO durante entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 1 hora antes de la estimulacion con insulina (por ejemplo, 100 nM) durante aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 1 hora. Las celulas se lisan raspando con tampon de lisis enfriado en hielo que contiene detergentes tales como dodecil sulfato de sodio e inhibidores de la proteasa (por ejemplo, PMSF). Despues de poner en contacto las celulas con el tampon de lisis, la solucion se sonica brevemente, se aclara mediante centrifugacion, se resuelve mediante una SDS-PAGe , se transfiere a nitrocelulosa o a PVDF y se inmunotransfiere mediante el uso de anticuerpos contra fosfo-Akt S473, fosfo-Akt T308, Akt y p-actina (Cell Signaling Technologies).
Ejemplo 27: senalizacion de cinasa en la sangre
La senalizacion de PI3K/Akt/mTor se mide en celulas sangumeas mediante el uso del metodo phosflow (Methods Enzymol. 2007;434:131-54). La ventaja de este metodo es que es por naturaleza un ensayo de celulas individuales, por lo que puede detectarse la heterogeneidad celular mas que los promedios de poblacion. Esto permite la deteccion concurrente de estados de senalizacion en diferentes poblaciones definidos por otros marcadores. El phosflow tambien es muy cuantitativo. Para ensayar los efectos de uno o mas de los compuestos desvelados en el presente documento, se estimulan esplenocitos no fraccionados, o celulas mononucleares de sangre periferica, con anti-CD3 para iniciar la senalizacion de los receptores de los linfocitos T. Despues las celulas se fijan y se tinen para comprobar los marcadores superficiales y las fosfoprotemas intracelulares. Se espera que los inhibidores desvelados en el presente documento inhiban la fosforilacion mediada por anti-CD3 de las s 473 y S6 de Akt, mientras que la rapamicina inhibe la fosforilacion de la S6 y promueve la fosforilacion de la Akt en las condiciones ensayadas.
De manera similar, se incuban almuotas de sangre completa durante 15 minutos con vehmulo (por ejemplo, un 0,1 % de DMSO) o inhibidores de cinasa a diversas concentraciones, antes de la adicion de los estfmulos para reticular el receptor de los linfocitos T (TCR) (anti-CD3 con anticuerpo secundario) o el receptor de los linfocitos B (BCR) usando anticuerpo anti-cadena ligera kappa (fragmentos Fab'2). Despues de aproximadamente 5 y 15 minutos, las muestras se fijan (por ejemplo, con paraformaldelddo fno al 4 %) y se usan para el phosflow. Se usa una tincion superficial para distinguir los linfocitos T y B mediante el uso de anticuerpos dirigidos a los marcadores de la superficie celular que son conocidos en la tecnica. El nivel de fosforilacion de los sustratos de cinasas tales como Akt y S6 se miden entonces mediante la incubacion de las celulas fijadas con anticuerpos marcados espedficos para las isoformas fosforiladas de estas protemas. Despues se analiza la poblacion de celulas mediante una citometna de flujo.
Se espera que los resultados muestren que uno o mas de los compuestos de la presente invencion son inhibidores potentes y selectivos de uno o mas miembros de uno o mas de senalizacion de PI3K, mTOR y Akt en celulas sangumeas en las condiciones ensayadas.
Ejemplo 28: ensayo de formacion de colonias
Se colocan en placas celulas de medula osea murinas recien transformadas con un retrovirus p190 BCR-Ab1 (denominadas en el presente documento celulas transducidas p190) en presencia de diversas combinaciones farmacologicas en medio de metilcelulosa M3630 durante aproximadamente 7 d^as con IL-7 recombinante humana en aproximadamente un 30 % de suero, y se cuenta el numero de colonias formadas mediante un examen visual con un microscopio.
Como alternativa, se obtienen celulas mononucleares de sangre periferica humana a partir de pacientes positivos (Ph+) y negativos (Ph-) para el cromosoma Filadelfia tras un diagnostico inicial o una recafda. Las celulas vivas se afslan y se enriquecen en linfocitos B precursores CD19+ CD34+. Despues de un cultivo lfquido durante una noche, las celulas se colocan en placas en methocult GF+ H4435, Stem Cell Tehcnologies) complementado con citocinas (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, ligando Flt3 y eritropoyetina) y diversas concentraciones de agentes quimioterapeuticos conocidos, junto con algunos compuestos de la presente divulgacion. Las colonias se cuentan con un microscopio 12 -14 dfas despues. Este metodo puede usarse para ensayar evidencias de una actividad aditiva o sinergica.
Se espera que los resultados muestren que uno o mas de los compuestos de la presente invencion son inhibidores potentes y selectivos de la formacion de colonias de celulas transducidas con p i 90 en las condiciones ensayadas.
Ejemplo 29: efecto in vivo de los inhibidores de cinasa sobre celulas leucemicas
Los ratones receptores hembras son irradiados letalmente con una fuente de y en dos dosis con aproximadamente 4 h de diferencia, con aproximadamente 5 Gy cada una. Aproximadamente 1 h despues de la segunda dosis de radiacion, a los ratones se les inyecta por via i.v. aproximadamente 1x106 celulas leucemicas (por ejemplo, celulas humanas o murinas Ph+, o celulas de medula osea transducidas p190). Estas celulas son administradas junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5x106 celulas de medula osea normales de ratones donantes de 3-5 semanas de edad. A los receptores se les administran antibioticos en el agua y se les monitoriza diariamente. Los ratones que cayeron enfermos despues de aproximadamente 14 dfas son sacrificados y se recogen los organos linfoides para su analisis. El tratamiento con el inhibidor de cinasa comienza aproximadamente diez dfas despues de la inyeccion de las celulas leucemicas, y continua diariamente hasta que el raton se pone enfermo o durante un maximo de aproximadamente 35 dfas despues del trasplante. Los inhibidores son administrados mediante una sonda oral.
Se recogen celulas de sangre periferica aproximadamente en el dfa 10 (previo al tratamiento) y despues del sacrificio (despues del tratamiento), se ponen en contacto con anticuerpos marcados anti-hCD4 y se cuentan mediante citometna de flujo. Este metodo puede usarse para demostrar que el efecto sinergico de uno o mas de los compuestos divulgados en el presente documento junto con los agentes quimioterapeuticos conocidos reduce significativamente el recuento de celulas sangumeas leucemicas en comparacion con el tratamiento unicamente con los agentes quimioterapeuticos conocidos (por ejemplo, Gleevec) en las condiciones ensayadas.
Ejemplo 30: tratamiento del modelo de raton de enfermedad de lupus
Los ratones que carecen del receptor inhibidor FcYRIIb que se opone a la senalizacion de la PI3K en los linfocitos B desarrollan un lupus con una elevada penetracion. Los ratones inactivados para FcYRIIb (R2KO, Jackson Labs) son considerados un modelo valido de la enfermedad humana, ya que algunos pacientes de lupus muestran una expresion o una funcion disminuida del FcYRIIb (S. Bolland y J. V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285).
Los ratones R2KO desarrollan una enfermedad similar al lupus con anticuerpos anti-nucleares, glomerulonefritis y proteinuria aproximadamente a los 4-6 meses de edad. Para estos experimentos, se uso el analogo de rapamicina RAD001 (disponible en LC Laboratories) como compuesto de referencia y se administro por via oral. Se ha demostrado que este compuesto mejora los smtomas del lupus en el modelo B6.S1e1z.S1e3z (T. Wu et al. J. Clin Invest. 117:2186­ 2196).
Los ratones del modelo de enfermedad de lupus tales como R2KO, BXSB o MLR/1pr se tratan aproximadamente a los 2 meses de edad, aproximadamente durante unos dos meses. A los ratones se les administran unas dosis de: vehmulo, RAD001 aproximadamente a 10 mg/kg, o los compuestos desvelados en el presente documento de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. Se obtienen muestras de sangre y orina aproximadamente a lo largo del penodo de ensayo, y se ensayan para comprobar los anticuerpos antinucleares (en diluciones de suero) o la concentracion de protemas (en orina). Tambien se ensayan solo para comprobar los anticuerpos anti-ADNmc y los anticuerpos anti-ADNbc mediante un ELISA. Los animales son sacrificados el dfa 60 y se recogen los tejidos para medir el peso del bazo y la patologfa renal. La glomerulonefritis se evalua en secciones renales tenidas con H&E. Se estudian otros animales durante aproximadamente dos meses despues del cese del tratamiento, usando los mismos criterios de valoracion.
Este modelo establecido en la tecnica puede emplearse para demostrar que los inhibidores de cinasa desvelados en el presente documento pueden suprimir o retrasar la aparicion de los smtomas del lupus en el modelo de enfermedad de lupus en raton.
Ejemplo 31: ensayo de trasplante de medula osea murina
Los ratones receptores hembra son irradiados letalmente con una fuente de rayos y. Aproximadamente 1 h despues de la dosis de radiacion, se les inyectan a los ratones aproximadamente 1x106 celulas leucemicas de cultivos transducidos p190 de pase temprano (por ejemplo, segun se describe en Cancer Genet Cytogenet. agosto de 2005; 161(1):51-6). Estas celulas son administradas junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5x106 celulas de medula osea normal de ratones donantes de 3-5 semanas de edad. A los receptores se les administran antibioticos en el agua y se les monitoriza diariamente. Los ratones que cayeron enfermos despues de aproximadamente 14 dfas son sacrificados y se recogen los organos linfoides para una citometna de flujo y/o un enriquecimiento magnetico. El tratamiento comienza aproximadamente el dfa 10 y continua diariamente hasta que los ratones caen enfermos, o despues de un maximo de aproximadamente 35 dfas despues del trasplante. Los farmacos son administrados mediante una sonda oral (p.o.). En un experimento preliminar se identifica una dosis de quimioterapeutico que no es curativa pero retrasa la aparicion de la leucemia aproximadamente una semana o menos; los controles son tratados con vetnculo o tratados con agente quimioterapeutico, que previamente se ha demostrado que retrasa pero que no cura la leucemiogenesis en este modelo (por ejemplo, imatinib a aproximadamente 70 mg/kg dos veces al dfa). Para la primera fase se usan celulas p190 que expresan eGFP, y el analisis postmortem se limita al recuento del porcentaje de celulas leucemicas en la medula osea, el bazo y los nodulos linfaticos (LN) mediante una citometna de flujo. En la segunda fase, se usan celulas p190 que expresan una forma anura del CD4 humano y el analisis postmortem incluye la clasificacion magnetica de las celulas hcD4+ del bazo seguido de un analisis por inmunotransferencia de los criterios de valoracion de senalizacion clave: p Akt -T308 y S473; pS6 y p4EBP-1. Como controles para la deteccion por inmunotransferencia, se incuban las celulas clasificadas en presencia o en ausencia de los inhibidores de cinasa de la presente divulgacion antes de la lisis. Opcionalmente, se usa un "phosflow" para detectar las p Akt -S473 y pS6-S235/236 en las celulas acotadas por hCD4 sin una clasificacion previa. Estos estudios de senalizacion son particularmente utiles si, por ejemplo, los ratones tratados farmacologicamente no han desarrollado una leucemia clmica en el punto temporal del dfa 35. Se generan las representaciones graficas de Kaplan-Meier de supervivencia y se realiza el analisis estadfstico de acuerdo con los metodos conocidos en la tecnica. Los resultados de las celulas p190 son analizados por separado, asf como de forma acumulativa.
Se obtienen semanalmente muestras de sangre periferica (100-200 pl) de todos los ratones, comenzando el dfa 10 inmediatamente antes de comenzar el tratamiento. Se usa el plasma para la medicion de las concentraciones farmacologicas, y las celulas son analizadas para comprobar los marcadores de leucemia (eGFP o hCD4) y los biomarcadores de senalizacion como se describe en el presente documento.
Este ensayo general conocido en la tecnica puede usarse para demostrar que pueden usarse dosis terapeuticas eficaces de los compuestos desvelados en el presente documento para la inhibicion de la proliferacion de las celulas leucemicas.
Ejemplo 32: ensayo de desarrollo de artritis inducida por colageno de tipo II en rata
Con el fin de estudiar los efectos de los compuestos de la presente invencion sobre la enfermedad de artritis autoinmunitaria, se uso un modelo de artritis de desarrollo inducido por colageno. A ratas Lewis hembra se les administraron inyecciones de colageno el dfa 0. El colageno bovino de tipo II se preparo en forma de una solucion de 4 mg/ml en acido acetico 0,01 N. Se emulsionaron volumenes iguales de colageno y de adyuvante incompleto de Freund mediante una mezcla manual hasta que una microesfera del material emulsionado mantiene su forma en agua. Cada roedor recibio una inyeccion de 300 pl de la mezcla en cada momento de inyeccion repartida en tres puntos subcutaneos del lomo.
La administracion oral del compuesto comenzo el dfa 0 y continuo hasta el dfa 16 con vetnculo (5 % de NMP, 85 % de PEG 400, 10 % de Solutol) o los compuestos de la presente invencion en vetnculo o en control (por ejemplo, metotrexato) a unos intervalos diarios de 12 horas. Las ratas se pesaron los dfas 0, 3, 6, 9-17 y se tomaron mediciones con calibre de los tobillos los dfas 9-17. Se registraron los pesos corporales finales y despues los animales fueron sacrificados el dfa 17. Despues de sacrificarlos, se extrajo sangre y se extirparon las extremidades posteriores y las rodillas. La sangre fue tratada adicionalmente para experimentos de farmacocinetica asf como en un ensayo de ELISA de anticuerpos anti-colageno de tipo II. Las extremidades posteriores se pesaron y despues, con las rodillas, se conservaron en formalina al 10 %. Las patas y las rodillas fueron posteriormente procesadas para microscopfa. Los tngados, bazos y timos tambien se pesaron. Los nervios ciaticos se prepararon para histopatologfa.
Las articulaciones de la rodilla y del tobillo se fijaron durante 1 -2 dfas y se descalificaron durante 4-5 dfas. Las articulaciones del tobillo se cortaron longitudinalmente por la mitad, las rodillas se cortaron por la mitad de lo largo del plano frontal. Las articulaciones se procesaron, se incluyeron, se seccionaron y se tineron con azul de toluidina. La calificacion de las articulaciones se realizo de acuerdo con los siguientes criterios:
Inflamacion de rodilla y tobillo
0=normal
1=infiltracion minima de celulas inflamatorias en el sinovio/tejido periarticular
2=infiltraci6n leve
3=infiltraci6n moderada con edema moderado
4=infiltraci6n notable con edema notable
5=infiltraci6n grave con edema grave
Pannus del tobillo
0=normal
1=infiltraci6n mmima del pannus en el cartflago y el hueso subcondrial
2=infiltraci6n leve (<1/4 de la tibia o los tarsales en zonas marginales)
3=infiltraci6n moderada (entre 1/4 y 1/3 de la tibia o los tarsales pequenos afectados en zonas marginales) 4=infiltraci6n notable (1/2-3/4 de la tibia o los tarsales en zonas marginales)
5=infiltraci6n grave (>3/4 de la tibia o los tarsales en zonas marginales, grave distorsi6n de la arquitectura global)
Pannus de la rodilla
0=normal
1=infiltraci6n minima del pannus en el cartflago y el hueso subcondrial
2=infiltraci6n leve (se extiende hasta mas de 1/4 de la superficie o del area subcondrial de la tibia o del femur) 3=infiltraci6n moderada (se extiende hasta >1/4 pero <1/2 de la superficie o del area subcondrial de la tibia o del femur)
4=infiltraci6n notable (se extiende desde 1/2 hasta 3/4 de la superficie tibial o femoral)
5=infiltraci6n grave (cubre > 3/4 de la superficie)
Danos en el cartflago (tobillo, entasis en los tarsales pequenos)
0=normal
1=mmimo=perdida entre minima y leve de la tinci6n con azul de toluidina sin ninguna perdida obvia de condrocitos ni alteraciones en el colageno
2=leve=perdida leve de la tinci6n con azul de toluidina con leves perdidas localizadas (superficiales) de condrocitos y/o alteraciones en el colageno
3=moderada=perdida moderada de la tinci6n con azul de toluidina unas perdidas moderadas multifocales (profundas hasta la zona intermedia) de condrocitos y/o alteraciones en el colageno, los tarsales mas pequenos afectados hasta una profundidad de 1/2-3/4
4=notable=perdida notable de la tinci6n con azul de toluidina con una notable perdida multifocal (profundidad hasta la zona profunda) de condrocitos y/o alteraciones en el colageno, 1 o mas tarsales pequenos tienen una perdida completa del grosor del cartflago
5=grave=grave perdida difusa de la tinci6n con azul de toluidina una perdida multifocal grave (profundidad hasta la lmea de calcificaci6n) de condrocitos y/o alteraciones en el colageno
Danos en el cartflago (rodilla, entasis en los condilos temorales)
0=normal
1=mmimo=perdida entre minima y leve de la tinci6n con azul de toluidina sin ninguna perdida obvia de condrocitos ni alteraciones en el colageno
2=leve=perdida leve de la tinci6n con azul de toluidina con leves perdidas localizadas (superficiales) de condrocitos y/o alteraciones en el colageno
3=moderada=perdida moderada de la tinci6n con azul de toluidina con unas perdidas moderadas entre multifocales y difusas (profundas hasta la zona intermedia) de condrocitos y/o alteraciones en el colageno 4=notable=perdida notable de la tinci6n con azul de toluidina con unas perdidas notables entre multifocales y difusas (profundidad hasta la zona profunda) de condrocitos y/o alteraciones en el colageno o en la superficie femoral individual con una perdida total o practicamente total
5=grave=grave perdida difusa de la tinci6n con azul de toluidina con una perdida multifocal grave (profundidad hasta la lmea de calcificaci6n) de condrocitos y/o alteraciones en el colageno de ambos femures y/o tibias
Resorcion osea (tobillo)
0=normal
1=mmima=pequenas areas de resorci6n, no facilmente apreciables como pocos aumentos, osteoclastos escasos 2=leve=areas de resorci6n mas numerosas, no facilmente apreciables como pocos aumentos, osteoclastos mas numerosos, <1/4 de la tibia o los tarsales resorbidos en las zonas marginales
3=moderada=obvia resorci6n del trabecular medular y del hueso cortical sin defectos en el espesor total de la corteza, perdida de algunas trabeculas medulares, lesiones apreciables con pocos aumentos, osteoclastos mas numerosos, de 1/4 a 1/3 de la tibia o de los tarsales en zonas marginales
4=notable=defectos en todo el espesor del hueso cortical, a menudo con distorsi6n del perfil del resto de la superficie cortical, notable perdida del hueso medular, numerosos osteoclastos, 1/2-3/4 de la tibia o de los tarsales en zonas marginales
5=grave=defectos en todo el espesor del hueso cortical, a menudo con distorsion del perfil del resto de la superficie cortical, notable perdida del hueso medular, numerosos osteoclastos, >3/4 de la tibia o de los tarsales en zonas marginales, grave distorsion de la arquitectura global
Resorcion osea (rodilla)
0=normal
1=mmima=pequenas areas de resorcion, no facilmente apreciables como pocos aumentos, osteoclastos escasos 2=leve=areas de resorcion mas numerosas, perdida definitiva del hueso subcondrial que implica 1/4 de la superficie tibial o femoral (medial o lateral)
3=moderada=obvia resorcion del hueso subcondrial que implica >1/4 pero <1/2 de la superficie tibial o femoral (medial o lateral)
4=notable=obvia resorcion del hueso subcondrial que implica >1/2 pero <3/4 de la superficie tibial o femoral (medial o lateral)
5=grave=distorsion de toda la articulacion debido a una destruccion que implica >3/4 de la superficie tibial o femoral (medial o lateral)
Analisis estadfsticos de los pesos del cuerpo/extremidad, de los parametros del AUC de la extremidad y de los parametros histopatologicos fueron evaluados mediante el uso de una prueba de la t de Student u otra apropiada (ANOVA con post-prueba) con una significacion establecida a un nivel de significacion del 5 %. El porcentaje de inhibicion del peso de la extremidad y el AUC se calcularon mediante el uso de la siguiente formula:
% Inhibicion=A - B/A X 100
A=media de la enfermedad de control - media normal
B=media tratada - media normal
Se espera que los resultados muestren, en relacion con el control con vehmulo solo o el control con metotrexato, que los compuestos de la presente invencion exhiben una reduccion significativa en el aumento del diametro del tobillo inducido por la artritis a lo largo del tiempo, y una reduccion de la histopatologfa del tobillo en al menos una o mas categonas de inflamacion, pannus, dano del cartflago y resorcion osea como se ha descrito anteriormente. Se espera que los resultados muestren que uno o mas compuestos de la presente invencion pueden ser utiles para el tratamiento y la reduccion de los smtomas de la enfermedad de artritis.
Ademas, se espera que los resultados muestren una reduccion a los niveles de dosificacion de 10, 20 y 60 mg/kg de los niveles sericos de colageno anti-tipo II para los compuestos de ensayo seleccionados, lo que sugiere que uno o mas compuestos de la presente invencion pueden no solo ser utiles para el tratamiento y la reduccion de los smtomas de la enfermedad de la artritis, sino que tambien pueden ser utiles para la inhibicion de la reaccion autoinmunitaria en sf
Ejemplo 33: ensayo de artritis inducida por colageno de tipo II establecida en rata
Con objeto de examinar la eficacia de respuesta a la dosis de los compuestos de la presente invencion en la inhibicion de la inflamacion, la destruccion del cartflago y la resorcion osea de una artritis inducida por colageno de tipo II establecida en 10 dfas en ratas, los compuestos se administraron por via oral diariamente o dos veces al dfa durante 6 dfas.
Se anestesiaron ratas Lewis hembras y se les administraron inyecciones de colageno preparadas y administradas como se ha descrito previamente, en el dfa 0. En el dfa 6, los animales fueron anestesiados y se les administro una segunda inyeccion de colageno. Se realizaron mediciones con calibre de las articulaciones del tobillo derecho e izquierdo normales (previas a la enfermedad) el dfa 9. En los dfas 10-11, la artritis aparecio de forma normal y las ratas se distribuyeron aleatoriamente en grupos de tratamiento. La distribucion aleatoria se realizo despues de que el edema de la articulacion del tobillo estaba obviamente establecido y existfan pruebas claras de una enfermedad bilateral.
Despues de seleccionar un animal para su inclusion en el estudio, se inicio el tratamiento por via oral. A los animales se les administraron dosis de vehmulo, de control (Enbrel) o de compuesto, dos veces al dfa o una vez al dfa (BID o QD respectivamente). La administracion se realiza los dfas 1-6 usando un volumen de 2,5 ml/kg (BID) o de 5 ml/kg (QD) para las soluciones orales. Las ratas se pesaron los dfas 1-7 una vez establecida la artritis y las mediciones con calibre de los tobillos se realizaron diariamente. Los pesos corporales finales se registraron el dfa 7 y los animales se sacrificaron.
Se espera que los resultados muestren una reduccion en el aumento del diametro medio del tobillo a lo largo del tiempo para los compuestos de ensayo seleccionados en las condiciones ensayadas.
Ejemplo 34: ensayo de artritis inducida por adyuvante
Cateterismo intratecal de ratas
A ratas Lewis anestesiadas con isoflurano (200-250 g) se les implanto un cateter intratecal (IT). Despues de un periodo de recuperacion de 6 d, se usaron para los experimented todos los animales excepto aquellos que paredan tener anomaKas sensoriales o motoras (menos del 5 % de la cifra total). Para la administracion IT, se inyectaron a traves del cateter 10 pl del farmaco o de suero salino seguido de 10 pl de solucion salina isotonica.
Artritis por adyuvante y tratamiento farmacologico
Se inmunizaron ratas Lewis en la base de la cola con 0,1 ml de adyuvante completo de Freund (CFA) el dfa 0 varios dfas despues de la implantacion del cateter (n=6/grupo). El tratamiento farmacologico (por ejemplo, uno o mas compuestos de la presente invencion o vehteulo) se inicio generalmente el dfa 8 y continuo diariamente hasta el dfa 20. Los signos clmicos de la artritis comenzaron generalmente el dfa 10, y el edema de la pata se determino cada dos dfas mediante una pletismometna por desplazamiento de agua.
Se espera que los resultados muestren que uno o mas compuestos de la presente invencion demuestran que pueden ser utiles para el tratamiento de una o mas de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento.
Ejemplo 35: ensayo farmacocinetico con roedores
Con el fin de estudiar la farmacocinetica de los compuestos de la presente invencion se agruparon un conjunto de ratones de 4-10 semanas de edad de acuerdo con la siguiente tabla:
Figure imgf000179_0001
Los compuestos de la presente invencion se disuelven en un vehteulo apropiado (por ejemplo, 5 % de 1-metil-2-pirrolidinona, 85 % de polietilenglicol 400, 10 % de Solutor) y se administran por via oral a intervalos de 12 horas diariamente. Todos los animales fueron sacrificados con CO2 2 horas despues de la administracion del compuesto final. Inmediatamente se extrae sangre y se mantiene en hielo para el aislamiento del plasma. El plasma se afsla mediante centrifugacion a 5000 rpm durante 10 minutos. El plasma recogido se congela para la deteccion farmacocinetica.
Se espera que los resultados demuestren los parametros farmacocineticos tales como absorcion, distribucion, metabolismo, excrecion y toxicidad de los compuestos de la presente invencion.
Ejemplo 36: ensayo de activacion de basofilos (Basotest)
El ensayo de basotest se lleva a cabo mediante el uso del kit de reactivos Orpegen Pharma Basotest. Se preincuba sangre completa heparinizada con el compuesto de ensayo o con disolvente a 37C durante 20 min. Despues la sangre se incuba con el tampon de estimulacion del kit de ensayo (para sensibilizar las celulas para la respuesta) seguido del alergeno (extracto de acaros del polvo o extracto de cesped) durante 20 min. El proceso de desgranulacion se detiene incubando las muestras de sangre en hielo. Despues las celulas se marcan con anti-IgE-PE para detectar los granulocitos basofilos, y con anti-gp53-FITC para detectar la gp53 (una glucoprotema expresada en los basofilos activados). Despues de tenir las celulas sangumeas de rojo, se lisan mediante la adicion de una solucion de lisis. Las celulas se lavan y se analizan mediante una citometna de flujo. Los compuestos de ensayo, cuando se evaluaron en este ensayo, inhibieron la activacion inducida por alergenos de los granulocitos basofilos en el intervalo submicromolar. Se espera que los resultados demuestren que, en las condiciones ensayadas, uno o mas compuestos de la presente invencion son capaces de inhibir la activacion de basofilos inducida por alergenos.
Ejemplo 37: Uso de los compuestos de la presente invencion para la inhibicion del crecimiento tumoral
Lmeas celulares
Las lmeas celulares de interes (A549, U87, ZR-75-1 y 786-O) se obtienen de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Las celulas se proliferan y conservan criogenicamente en el pase temprano (por ejemplo, el pase 3). Se usa una alteuota para una mayor proliferacion para obtener suficientes celulas para un estudio TGI (aproximadamente en el pase 9).
Animales
Los ratones lampinos admicos hembra fueron suministrados por Harlan. Los ratones se recibieron a de 4 a 6 semanas de edad. Todos los ratones se aclimataron durante aproximadamente un dfa o dos semanas antes de la manipulacion. Los ratones se alojaron en jaulas de microaislamiento y se mantuvieron en condiciones espedficas libres de patogenos. Los ratones se alimentaron con comida de raton irradiada y se les proporciono agua autoclavada disponible libremente.
Modelo de xenoinjerto de tumor
Los ratones se inocularon por via subcutanea en el flanco derecho con de 0,01 a 0,5 ml de celulas tumorales (aproximadamente 1,0 x 105 a 1,0 x 108 celulas/raton). De cinco a 10 dfas despues de la inoculacion, los tumores se midieron usando calibres y se calculo el peso del tumor, por ejemplo, usando un software de gestion de estudios en animales, tal como Study Director V. 1.6.70 (Registro del estudio). Los ratones con tamanos de tumores de aproximadamente 120 mg se emparejaron en grupos deseados usando el Study Director (Dfa 1). Los pesos corporales se registraron cuando los ratones en compararon por pares. Las mediciones del volumen del tumor y del peso corporal se tomaron de una a cuatro veces por semana y las observaciones generales se realizaron al menos una vez al dfa. El Dfa 1, los compuestos de la presente invencion y los compuestos de referencia, asf como el control del vehnculo, se administraron por sonda oral o iv segun se indica. El ultimo dfa del experimento, los ratones se sacrificaron y sus tumores se recogieron 1-4 horas despues de la dosis final. Los tumores se extirparon y se cortaron en dos secciones. Un tercio del tumor se fijo en formalina y se incluyo en bloques de parafina y los dos tercios restantes del tumor se congelaron instantaneamente y se almacenaron a -80 °C.
Datos y analisis estadfstico
La inhibicion media del crecimiento tumoral (TGI) se calcula utilizando la siguiente formula:
Figure imgf000180_0001
Los tumores que experimentan regresion desde tamano inicial del dfa 1 se eliminan de los calculos. La contraccion individual del tumor (TS) se calcula usando la siguiente formula para los tumores que muestran una regresion con respecto al peso del tumor en el dfa 1. La contraccion media del tumor de cada grupo se calcula y se notifica.
Figure imgf000180_0002
El modelo se puede emplear para mostrar si los compuestos de la presente invencion pueden inhibir el crecimiento de celulas tumorales tales como el crecimiento de celulas de carcinoma renal, el crecimiento de celulas de cancer de mama, el crecimiento de celulas de cancer de pulmon o el crecimiento de celulas de glioblastoma en las condiciones ensayadas.
Ejemplo 38: Inhibicion de la via de PI3K y proliferacion de celulas tumorales con mutacion de PI3Ka
Celulas que comprenden una o mas mutaciones en PI3Ka, incluyendo, pero sin limitacion, celulas de cancer de mama (por ejemplo, MDA-MB-361 y T47D), y celulas que comprenden una o mas mutaciones en PTEN incluyendo, pero sin limitacion, celulas de cancer de prostata (por ejemplo, PC3), se cultivan normalmente en medio de crecimiento celular, tal como DMEM complementado con suero y/o antibioticos fetales bovinos, y se hacen crecer hasta confluencia. Las celulas se tratan a continuacion con diversas concentraciones de compuesto de ensayo durante aproximadamente 2 horas y posteriormente se lisan en un tampon de lisis celular. Los lisados se someten a SDS-PAGE seguido de un analisis por transferencia de Western para detectar marcadores de senalizacion corriente abajo, incluyendo, pero sin limitacion, pAKT(S473), pAKT(T308), pS6 y p4E-BP1. El grado de proliferacion (y la inhibicion de la proliferacion) tambien se pueden medir para las celulas a diversas dosis del compuesto de la presente invencion, tal como el compuesto 54. Basandose en el porcentaje de inhibicion de pAKT y la proliferacion indicada por estos resultados, se calculan los valores de CI50. La figura 2 proporciona transferencias Western de muestra para los marcadores de senalizacion corriente abajo de la actividad de PI3K para un compuesto de la presente invencion a concentraciones de 0,1 |j M, 1 |j M y 10 |j M, asf como resultados calculados para CI50 de pAKT e inhibicion de la proliferacion, que muestra inhibicion de la via de PI3K.
Ejemplo 39: Inhibicion In vitro de la angiogenesis
La inhibicion de la angiogenesis en presencia del compuesto de ensayo se evalua usando un ensayo de formacion de tubos, tal como usando un kit de ensayo de formacion de tubos (por ejemplo, disponible en el mercado de Invitrogen).
La capacidad angiogenica se puede medir in vitro usando una lmea celular endotelial, tal como las celulas endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC). El ensayo se lleva a cabo de acuerdo con las instrucciones del kit, en presencia o ausencia de compuesto. En resumen, una matriz de gel se aplica a una superficie de cultivo celular, las celulas se anaden a la superficie cubierta de matriz junto con factores de crecimiento, con algunas muestras recibiendo tambien un compuesto inhibidor, las celulas se incuban a 37 °C y 5 % de CO2 el tiempo suficiente para que las muestras de control (sin compuesto anadido) formen estructuras de tubos (tal como durante una noche), las celulas se tinen usando un colorante permeable a las celulas (por ejemplo, calcema), y las celulas se visualizan para identificar el grado de formacion de tubos. Cualquier disminucion en la formacion de tubos con respecto a celulas de control no inhibidas es indicativa de inhibicion angiogenica. La figura 3 muestra los resultados de un ensayo de formacion de tubos de muestra, comparando el control (sin compuesto anadido), las celulas que reciben un inhibidor de PI3K inespedfico (Inh Pan-PI3K) y las celulas que reciben un compuesto de la invencion, tal como el compuesto 54. Basandose en las dosis ensayadas y el grado correspondiente de inhibicion de formacion de tubos, se calculan los valores de CI50 para la formacion de tubos. La figura 3 tambien proporciona valores de CI50 para la viabilidad celular, que pueden medirse usando cualquier numero de metodos conocidos en la tecnica, tales como los metodos de tincion que distinguen las celulas vivas de las muertas (por ejemplo, la tincion de viabilidad DEAD Green de Image-iT disponible en el mercado de Invitrogen). La figura 3 muestra ademas los valores de CI50 para el compuesto 54 y las moleculas de inhibidor Pan-PI3K con respecto a PI3K a, p, y, 6, que se determinan usando los metodos descritos anteriormente, tal como en el ejemplo 5. En general, los resultados muestran que el compuesto 54 tiene una potencia de comparable a mayor con respecto a la inhibicion de la angiogenesis en comparacion con el inhibidor Pan-PI3K, y se consigue con un compuesto que tiene especificidad para la inhibicion de la PI3K a.
Ejemplo 40: eficacia in vivo en el modelo en raton xenogenico del cancer de mama
Los ratones lampinos que albergan tumores derivados de la implantacion de celulas de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-361 (PI3Ka/carcinoma HER2) se separan en control no tratado (solo vehmulo) y grupos de tratamiento. Los ratones en el grupo de tratamiento se dividen en ratones que reciben 70 mg/kg (70 mpk) de un inhibidor Pan-PI3K, o 30 mpk o 60 mpk de compuesto de ensayo. Los ratones en el grupo de tratamiento reciben la dosis definida diariamente por sonda oral durante de 20 a 50 dfas, tiempo durante el cual se calcula el peso del tumor como se describe en el ejemplo 37. La glucemia se controla periodicamente despues de la administracion del tratamiento. 2 horas despues del tratamiento final, los tumores se recogen y las protemas se analizan mediante transferencia de Western como se ha descrito anteriormente. El efecto de los compuestos sobre la localizacion/viabilidad de los linfocitos B de la zona marginal en el bazo tambien se evalua al final del tratamiento. La figura 4 muestra los resultados de la muestra para el tamano del tumor, los niveles de glucosa y los niveles de diversos marcadores para la actividad de cinasa. En general, los resultados indican que un compuesto de la presente invencion, incluyendo el compuesto 54 tiene una actividad de inhibicion de crecimiento de tumor y de cinasa comparable al inhibidor Pan-PI3K, sin el impacto sobre la glucemia observado para este ultimo. Los resultados de un experimento similar con respecto al tamano del tumor se reiteran en la figura 5, seguido durante un penodo mas largo. La figura 5 muestra ademas que, a diferencia del inhibidor Pan-PI3K, un compuesto de la presente invencion que incluye el compuesto 54 no afecta a la localizacion/viabilidad de los linfocitos B de la zona marginal.
Se usa un experimento similar con celulas 786-O, una lmea celular de carcinoma de rinon humano que tiene una PI3Ka no mutada, en lugar de celulas MDA para demostrar aun mas la especificidad de los compuestos de ensayo. Por ejemplo, un compuesto de ensayo se compara con un inhibidor de cinasa con especificidad para mTor. El inhibidor con afinidad por mTor es eficaz para inhibir la actividad de cinasa (medida por analisis de transferencia Western de marcadores corriente abajo) y el crecimiento tumoral en este modelo, mientras que un compuesto de la presente invencion que incluye el compuesto 54, aunque aun muestra cierta actividad antitumoral, tiene actividad disminuida en comparacion con la observada en los tumores derivados de MDA (comparese la figura 4 y la figura 6). La figura 6 tambien proporciona datos de potencia bioqmmica para los dos inhibidores comparados.
Ejemplo 41: Combinacion sinergica con otros inhibidores de cinasa
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invencion se combina con otro inhibidor de cinasa. En algunas realizaciones, el inhibidor de cinasa combinado es un inhibidor de MEK. Se usa un analisis de efecto medio para determinar la sinergia, el antagonismo o la aditividad de un compuesto de la presente invencion cuando se combina con un inhibidor de MEK. El mdice de combinacion (IC) se determina usando la ecuacion de Chou/Talalay. Los valores de CI50 para cada compuesto individual se determinan en un ensayo CellTiter-Glo de 72 horas. Para los ensayos de combinacion, los farmacos se usan en su proporcion equipotente (por ejemplo, en la proporcion de sus CI50). El software CalcuSyn (de Biosoft) se usa para el analisis del efecto de la dosis.
Para demostrar aun mas la sinergia entre los inhibidores de cinasa, se usa un ensayo de detencion celular para determinar los efectos de los inhibidores solos y en combinacion en la fase del ciclo de las celulas tratadas. Las celulas HCT116, una lmea celular de cancer de colon humano, se tratan con DMSO (vehmulo), 3 pM de un compuesto de la presente invencion incluyendo el compuesto 54, 0,3 pM de PD0325901, o una combinacion tanto de 3 pM de compuesto 54 como 0,3 pM de un inhibidor de MEK. Las celulas se incuban a continuacion en presencia de DMSO o inhibidor durante 20 horas. El numero de celulas en cada fase del ciclo celular se determina y expresa como un porcentaje del total, con un aumento en el numero de celulas detenidas en pre-G0/G1 que indica una inhibicion eficaz de la progresion del ciclo celular. La figura 7 muestra los resultados de la muestra de dicho experimento. Aunque todas las muestras que reciben inhibidor muestran un aumento en la detencion del ciclo celular en comparacion con el control con DMSO, las muestras que reciben ambos inhibidores muestran un mayor numero de celulas detenidas de lo esperado al anadir simplemente los efectos individuales (55 % en comparacion con 40 %). Por lo tanto, estos resultados indican que la combinacion de un compuesto de la presente invencion incluyendo el compuesto 54 con otros inhibidores puede ser sinergica.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la formula:
Figure imgf000183_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
W1 es S, N, NR3 o CR3, W2 es N o CR4, W3 es S, N o CR5, W4 es N o C, donde no mas de dos atomos de N y no mas de dos grupos C=O son adyacentes;
W5 es N o CR7;
W6 es N o CR8;
R1 es hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto d clico;
R2 es amino sin sustituir;
R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato;
o R3 y R4 tomados juntos forman un resto d clico; y
R5, R7 y R8 son independientemente hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrogeno para formar un resto d clico; donde:
"alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono y de hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a diez atomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo que tiene uno o mas atomos de cadena esqueletica seleccionados de un atomo diferente del carbono;
"alquenilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a diez atomos de carbono;
"alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez atomos de carbono;
"cicloalquilo" se refiere a un radical monod clico o polid clico que contiene solo carbono e hidrogeno, y puede estar saturado, o parcialmente insaturado, donde los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 atomos en el anillo;
"heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromatico estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce atomos de carbono y de uno a seis heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre;
"arilo" se refiere a un radical aromatico con de seis a diez atomos en el anillo que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbod clico;
"arilalquilo" se refiere a un radical (aril)alquilo donde el resto arilalquilo esta unido a traves de la parte alquilo del resto;
"heteroarilo" se refiere a un radical aromatico de 5 a 18 miembros que incluye uno o mas heteroatomos en el anillo seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, y que puede ser un sistema de anillo monod clico, bi
"hd clico, tri
eteroarilad clico o tetra
lquilo" se refid clico;
ere a un resto que tiene un resto heteroarilo conectado a un resto alquilo, donde la conexion al resto de la molecula es a traves del grupo alquilo;
"alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, que incluye de 1 a 8 atomos de carbono de configuracion lineal, ramificada y d clica y combinaciones de los mismos unidos a la estructura precursora a traves de un oxfgeno;
"heterocicloalquiloxi" se refiere a un resto (heterocicloalquilo)-O-, donde el resto heterocicloalquilo esta unido a traves de un atomo de carbono a oxfgeno, donde el oxfgeno funciona como un enlazador para unir el resto a un compuesto;
"amido" se refiere a un resto qmmico con formula -C(O)N(R)2 o -NHC(O)R, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo unido a traves de un anillo de carbono y heteroalidclico unido a traves de un anillo de carbono, cada uno de estos restos puede estar, el mismo, opcionalmente sustituido, o donde R3 es amido de formula -C(O)N(R)2 , dichos grupos (R)2 tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido;
"amino" se refiere a un grupo radical -N(Ra)2 , donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
"acilo" se refiere a los grupos (alquilo)-C(O)-, (arilo)-C(O)-, (heteroarilo)-C(O)-, (heteroalquilo)-C(O)- y (heterocicloalquilo)-C(O)-, donde el grupo esta unido a la estructura precursora a traves de la funcionalidad carbonilo;
"aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo;
"alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la formula (alcoxi)(C=O)- unido a traves del carbono del carbonilo donde el grupo alcoxi tiene el numero indicado de atomos de carbono;
"sulfonamido" se refiere a un radical -S(=O)2-NRR, donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo unido a traves de un anillo de carbono y heteroalidclico unido a traves de un anillo de carbono donde los grupos R en -NRR del radical -S(=O)2-NRR se pueden tomar junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar a un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros; "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo;
donde cada uno de los grupos alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo y sulfonamido esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 ,-C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra,-N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
2. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, donde W1 es CR3, W2 es CR4, W3 es N, W4 es N, W5 es CR7, y W6 es CR8.
3. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, donde W5 y W6 son CH.
4. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, donde R1 es H.
5. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de cualquier reivindicacion anterior, donde W1 es CR3 y R3 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato.
6. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 5, donde R3 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.
7. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene la formula V-B:
Figure imgf000184_0001
donde W1 es CR3.
8. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 7, donde R3 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato.
9. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 7, donde R1 es H.
10. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 7, donde R3 es amido de formula -C(O)N(R)2 o -NHC(O)R, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo unido a traves de un anillo de carbono y heteroalidclico unido a traves de un anillo de carbono, cada uno de estos restos puede estar, el mismo, opcionalmente sustituido.
11. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 7, en donde R3 es amido de formula -C(O)N(R)2 y dichos grupos (R)2 tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido.
12. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
      
5
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
    
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0002
13. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 1, donde el compuesto es
Figure imgf000201_0001
14. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de cualquier reivindicacion anterior, para su uso en el tratamiento de una afeccion mediada por una fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3 cinasa).
15. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 14, donde la PI3 cinasa es PI3 cinasa a.
16. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 14, donde la afeccion se selecciona entre el grupo que consiste en asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, alergia, anafilaxia, artritis reumatoide, enfermedad de injerto frente a huesped, lupus eritematoso, psoriasis, reestenosis, hipertrofia benigna de prostata, diabetes, pancreatitis, glomerulonefritis proliferativa, nefropatia inducida por diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, ateroesclerosis, eccema, esclerodermia, diabetes, retinopatfa diabetica, retinopatfa del prematuro, degeneracion macular asociada a la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cancer de ovario, mama, pulmon, pancreas, prostata, colon y epidermoide.
17. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 14, donde el gen que codifica PI3 cinasa a comprende una mutacion.
18. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de la reivindicacion 17, donde la mutacion es E542K, E545K o H1047R.
19. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicacion 14, donde la afeccion es cancer de pulmon.
20. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicacion 19, donde el cancer de pulmon es cancer de pulmon no microdtico.
21. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicacion 19, donde el cancer de pulmon es cancer de pulmon microdtico.
22. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable para el uso de acuerdo con la reivindicacion 14, donde la afeccion es cancer gastrico.
23. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y un veldculo farmaceuticamente aceptable.
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