BR112012003709B1 - compostos heterocíclicos e usos dos mesmos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E USO DOS MESMOS. Estão aqui descritos compostos heterocíclicos que modulam atividades de cinase PI3, composições que contêm os compostos farmacêuticos heterocíclicos para o tratamento de doenças e condições associadas com atividade de cinase PI3.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U. S. No. de Série 61/234, 617, depositado em 17 de agosto de 2009, que está aqui incorporado como referência na sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A atividade de células pode ser regulada por sinais externos que estimulam ou inibem eventos intracelulares. O processo pelo qual os sinais estimulatórios ou inibitórios são transmitidos para dentro e dentro de uma célula para extrair uma resposta intracelular é referido como transdução de sinal. Nas últimas décadas, cascatas de eventos de transdução de sinal foram elucidadas e verificou-se que desempenham um papel central em uma variedade de respostas biológicas. Os defeitos em vários componentes de vias de transdução de sinal, foram encontrados contribuindo para um grande número de doenças, incluindo inúmeras formas de câncer, desordens inflamatórias, desordens metabólicas, vasculares e doenças neuronais (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:22142234).
[003] As cinases representam uma classe de importantes moléculas sinalizadoras. As cinases podem ser geralmente classificados em proteínas cinases e cinases de lipídeos, e cercas cinases apresentam especificidades duplas. As proteínas cinases são enzimas que fosforilam outras proteínas e/ou as próprias (isto é, a autofosforilação). As Proteínas cinases podem ser geralmente classificadas em três grandes grupos com base na sua usação do substrato: tirosinas cinases que fosforilam substratos predominantemente em resíduos de tirosina (por exemplo, erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl), serina/treonina cinases que fosforilam substratos predominantemente em serina e/ou resíduos de treonina (por exemplo, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), e cinases de especificidade dupla que fosforilam substratos em serina, tirosina, e/ou resíduos de treonina.
[004] As cinases lipídicas são enzimas que catalisam a fosforilação de lipídeos no interior das células. Estas enzimas, e os lipídeos resultantes fosforilados e moléculas orgânicas biologicamente ativas derivadas de lipídeos, desempenham um papel em diversos processos fisiológicos, incluindo a proliferação celular, migração, adesão e diferenciação. Um grupo particular de lipídeos cinases compreende cinases de membrana lipídica, ou seja, cinases que catalisam a fosforilação de lipídeos contidas ou associadas com as membranas celulares. Exemplos de tais enzimas incluem fosfoinositídeo cinases (como PI3-cinases, PI4-cinases), cinases de diacilglicerol, e cinases esfingosina.
[005] A via de sinalização de fosfoinositideo 3-cinase (PI3Ks) é um dos sistemas mais altamente mutados em cânceres humanos. A sinalização de PI3K está envolvida em muitos estados de doença incluindo dermatite de contato alérgica, artrite reumatoide, osteoartrite, doenças inflamatórias do intestino, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, esclerose múltipla, asma, distúrbios relacionados com complicações diabéticas, e complicações inflamatórias do sistema cardiovascular, como síndrome coronariana aguda.
[006] PI3Ks são membros de uma família única e conservada de cinases intracelulares lipídicas que fosforilam o grupo 3'-OH em fosfatidilinositois ou fosfoinositídeos. A família compreende 15 PI3K cinases com especificidades de substrato distintas, padrões de expressão e modos de regulação (Katso et al., 2001). As PI3Ks de classe I (p110 , p110, p110 , e p110) são normalmente ativadas por tirosina cinases ou receptores acoplados à proteína G para gerar PIP3, que envolve efetores downstream como aqueles nas vias de Akt/PDK1, mTOR , a família de Tec cinases, e as família Rho de GTPases. As PI3-Ks de classe II e III desempenham um papel no tráfico intracelular através da síntese de PI(3)P e PI(3,4)P2.
[007] A isoforma alfa (α) de PI3K tem sido envolvida, por exemplo, em uma variedade de câncereshumanos. A angiogênese foi demonstrara para seletivamente requerer a isoforma α de PI3K no controle da migração de células endoteliais. (Graupera et al, Nature 2008; 453; 662-6). Acredita-se que as mutações no gene que codifica para a PI3K α ou mutações que conduzem à regulação para cima de PI3K α ocorrem em muitos cânceres humanos como cânceres do pulmão, estômago, do endométrio, ovário, bexiga, mama, cólon, cérebro e pele. Muitas vezes, as mutações no gene que codifica para a PI3K α são mutações pontuais dentro várias áreas nos domínios de cinase, como E542K, E545K, e H1047R. Muitas destas mutações têm-se mostrado mutações oncogênicas de ganho de função. Devido à alta taxa de mutações de PI3K α, a marcação desta via pode fornecer muitas oportunidades terapêuticas valiosas. Enquanto isoformas PI3K outros, tais como PI3K δ ou PI3K y são expressos principalmente em células hematopoiéticas, PI3K α, juntamente com β PI3K, é expressa constitutivamente.
[008] A isoforma delta (δ) de PI3K classe I tem sido envolvida, em particular, em um número de doenças e processos biológicos. PI3K δ é expressa principalmente em células hematopoiéticas incluindo leucócitos como células T, células dendríticas, neutrófilos, mastócitos, células B, e macrófagos. PI3K δ está integralmente envolvida em funções do sistema imune mamífero como função de célula T, ativação de célula B, ativação de mastócito, função de célula dendrítica, e atividade de neutrófilo. Devido ao seu papel essencial na função do sistema imune, PI3K δ também está envolvida em um número de doenças relacionadas com a resposta imune indesejável, como reações alérgicas, doenças inflamatórias, angiogênese mediada por inflamação, artrite reumatoide, doenças autoimunes como lúpus, asma, enfisema e outras doenças respiratórias. Outra PI3K de classe I envolvida na função do sistema imune inclui PI3K y, que desempenha um papel na sinalização de leucócitos e tem sido implicada na inflamação, artrite reumatoide, e doenças autoimunes como lúpus.
[009] Mediadores a jusante da via de transdução de sinal de PI3K e Akt incluem alvo mamífero de rapamicina (mTOR). Akt possui um domínio de homologia a pleckstrin (PH), que se liga a PIP3, conduzindo a ativação da cinase Akt. Akt fosforila diversos substratos e é um efetor central a jusante da PI3K para diversas respostas celulares. Uma função importante de Akt é aumentar a atividade de mTOR, através da fosforilação de mecanismos TSC2 e outros mecanismos. mTOR é uma serina treonina cinase relacionada às lipídeos cinases da família PI3K. mTOR tem sido envolvida em uma ampla faixa de processos biológicos, incluindo o crescimento celular, proliferação celular, motilidade celular e sobrevivência. Desregulação da via mTOR tem sido relatada em vários tipos de câncer. mTOR é uma cinase multifuncional que integra o fator de crescimento e sinais de nutrientes para regular a tradução da proteína, absorção de nutrientes, a autofagia, e a função mitocondrial.
[0010] A desregulação de vias de sinalização mediadas por muitas outras cinases é um fator chave no desenvolvimento de doenças humanas. Atividade ou expressão de proteínas cinase aberrante ou excessiva tem sido observada em muitos estados de doença incluindo doenças proliferativas benignas e malignas, distúrbios, como dermatite de contato alérgica, artrite reumatoide, osteoartrite, doenças inflamatórias do intestino, distúrbios pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, esclerose múltipla, asma, distúrbios relacionados a complicações diabéticas e complicações inflamatórias do sistema cardiovascular, como a síndrome coronariana aguda.
[0011] como tal, cinases particularmente lipídeos cinases como PI3Ks e proteína cinase como mTor são alvos primordiais para o desenvolvimento de droga. A presente invenção direciona uma necessidade na técnica ao fornecer uma nova classe de inibidores de cinase.
[0012] SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I:
Figure img0001
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que X é O ou S ou N; W1é N, NR3, CR3, ou C=O, W2 é N, NR4, CR4, ou C=O, W3é N, NR5 ou CR5, W4é N, C=O ou CR6, em que não mais do que dois átomos de N e não mais do que dois. Dois grupos C=O são adjacentes; W5 é N ou CR7; W6 é N ou CR8; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acil, aciloxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3e R4 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acil, aciloxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R" são tomados juntos com nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; e R5, R6 , R7 e R8são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acil, aciloxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi,nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R" são tomados juntos com nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0014] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula:
Figure img0002
[0015] Ainda em outras modalidades de compostos de Fórmula I, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é CR5, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8; W1 é N, W2 é CR4, W3 é CR5, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8; ou W1 é CR3, W2 é N, W3 é CR5, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em algumas modalidades, W5 e W6 são CH. Em outras modalidades, R2 é amino. Ainda em outras modalidades, R1 é H.
[0016] Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, W1 é CR3 e R3 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Em algumas modalidades, R3 é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Em outras modalidades, W1 é CR3 e W2 é CR4; e R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica. Em uma modalidade, R3 e R4 tomados juntos formam um anel heterocíclico de 5 membros. Em algumas modalidades, W4 é N. Em outras modalidades, X é O.
[0017] Compostos de Fórmula I são ainda fornecidos em que a fração cíclica é adicionalmente substituída com alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0018] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula II:
Figure img0003
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que X é O ou S ou N; W1 é S, N, NR3 ou CR3, W2 é N ou CR4, W3 é S, N ou CR5, W4 é N ou C, e W7 é N ou C, em que não mais que dois átomos de N e não mais que dois grupos C=O são adjacentes; W5 é N ou CR7; W6 é N ou CR8; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; e R5, R7 e R8são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0019] Em uma modalidade, o composto da presente invenção tem a fórmula:
Figure img0004
[0020] Em outras modalidades, W1é CR3, W2é CR4, W3é N, W4é N, W5 é CR7, e W6é CR8; W1 é CR3, W2 é CR4, W3é N, W4é N, W5é CR7, e W6é CR8; W1é CR3, W2é CR4, W3 é N, W4 é N, W5 é N, e W6é CR8; W1 é NR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é C, W5 é CR7, e W6é CR8; W1é S, W2é CR4, W3é N, W4 é C, W5é CR7, e W6é CR8; ou W1é CR3, W2é CR4, W3 é S, W4é C, W5 é N, e W6 é N. Em algumas modalidades, W5 e W6são CH. Em outras modalidades, R2é amino. Ainda em outras modalidades, R1é H.
[0021] Em algumas modalidades, W1é CR3 e R3é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Em outras modalidades, R3 é aril, heteroaril, heterocicloalquil, ou NR‘R‘‘ em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Em algumas modalidades, W1 é CR3 e W2 é CR4, e R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica. Em outras modalidades, R3 e R4 tomados juntos formam um anel heterocíclico de 5 membros.
[0022] Em algumas modalidades, W4é N. Em outras modalidades, a fração cíclica é adicionalmente substituída com alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Ainda em outras modalidades, R1 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, X é O. Em outras modalidades de compostos de Fórmula II, W7 é C.
[0023] A invenção ainda fornece um composto de Fórmula III:
Figure img0005
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1 é CR3, W2 é C-benzoxazolil substituído com R2 e W3 é S; W1 é CR3, W2 é C-benzoxazolil substituído com R2 e W3 é CR5; W1é N ou NR3, W2é CR4, e W3é C-benzoxazolil substituído com R2; W1é CR3, W2é CR4, e W3é C-benzoxazolil substituído com R2; ou W1é N ou NR3, W2é NR4, e W3é C-benzoxazolil substituído com R2; X é N; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R5, R6 , R7 e R8são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0024] Em algumas modalidades do composto de Fórmula III, o composto é:
Figure img0006
em que W1 é CR3 ou NR3 e W2 é CR4.
[0025] Em uma modalidade, o composto é:
Figure img0007
em que W1 é CR3 ou NR3 e W3 é CR5.
[0026] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula IV:
Figure img0008
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: W1 é N, NR3, CR3, ou C=O; W2 é N, NR4, CR4, ou C=O; W3 é N, NR5 ou CR5; W4 é N, C=O ou CR6, em que não mais que dois átomos de N e não mais que dois grupos C=O são adjacentes; W5 é N ou CR7; W6é N ou CR8; Wa e Wbsão independentemente N ou CR9; um de Wc e Wdé N, e o outro é O, NR10, ou S; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; R5, R6 , R7 e R8são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R9 é alquil ou halo; e R10é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0027] Em algumas modalidades do composto de Fórmula IV, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é CR5, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8; W1 é N, W2 é CR4, W3 é CR5, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8; ou W1 é CR3, W2 é N, W3 é CR5, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em algumas modalidades do composto de Fórmula IV, Wb é N. Em outras modalidades, Wa é CR9 e R9 é alquil.
[0028] A invenção também fornece um composto de Fórmula V:
Figure img0009
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1 é S, N, NR3 ou CR3, W2 é N ou CR4, W3 é S, N ou CR5, W4 é N ou C, e W7 é N ou C, em que não mais que dois átomos de N e não mais que dois grupos C=O são adjacentes; W5 é N ou CR7; W6 é N ou CR8; Wa e Wbsão independentemente N ou CR9; um de Wc e Wdé N, e o outro é O, NR10, ou S; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; R5, R7 e R8são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R9 é alquil ou halo; e R10 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0029] Em algumas modalidades do composto de Fórmula V, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é N, W5 é N, e W6 é CR8. Ainda em outras modalidades, W1 é NR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é C, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é S, W2 é CR4, W3 é N, W4 é C, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é S, W4 é C, W5 é N, e W6 é N.
[0030] Em algumas modalidades do composto de Fórmula V, Wb é N. Em outras modalidades, Wa é CR9 e R9 é alquil.
[0031] A invenção fornece ainda compostos de Fórmula V-A e V-B:
Figure img0010
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1 é CR3; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR′R′′ em que R′ e R'′são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; e R3 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR′R′′ em que R′ e R'′são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0032] Também são fornecidos aqui compostos de Fórmula V-C e V-D:
Figure img0011
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1 é CR3; W5 é N ou CR7; Wa e Wbsão independentemente N ou CR9; um de Wc e Wd é N, e o outro é O, NR10, ou S; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R7 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R9 é alquil ou halo; e R10 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0033] Em algumas modalidades do composto de Fórmula V-C ou V-D, Wb é N. Em outras modalidades, Wa é CR9 e R9 é alquil.
[0034] Também é fornecido aqui um composto de Fórmula VI:
Figure img0012
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1é CR3; W2 é CR4; Waé CH ou N; R1é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R4 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; e R10 e R11são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0035] A invenção ainda fornece um composto de Fórmula VII:
Figure img0013
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é CR3, NR3, ou S; X2 é CR4, NR4, X-— X. , ou CR-^XR ; X3 e X4são independentemente C ou N; X5 é CR6, NR6, ou S; X4 é CR7, NR7, CR^CR , ou CR^XR ; Wa e Wbsão independentemente N ou CR9; um de Wc e Wd é X, e o outro é O, XR10, ou S; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R‘‘são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; R5, R6 , R7, e R8são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R9 é alquil ou halo; e R10 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R''são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[0036] Em algumas modalidades do composto de Fórmula VII, Wb é N. Em outras modalidades, Wa é CR9 e R9 é alquil.
[0037] Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais compostos divulgados aqui. Em algumas modalidades, a composição está na forma líquida, sólida, semissólida, gel,ou em aerossol.
[0038] Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para inibir uma fosfatidil inositol-3 cinase (PI3 cinase) compreendendo:contatar o PI3 cinase com uma quantidade efetiva de um composto divulgado aqui. Em algumas modalidades, a PI3 cinase é PI3 cinase alfa. A etapa de contatar pode ainda compreender contatar uma célula que expressa um ou mais tipos de PI3 cinases tipo I, incluindo PI3 cinase alfa. Em algumas modalidades, o método ainda compreende administrar um segundo agente terapêutico à uma célula.
[0039] A presente invenção ainda fornece um método para tratar uma condição associada com PI3 cinase, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade efetivado composto divulgado aqui. Em algumas modalidades, a condição associada com PI3 cinase é selecionada do grupo consistindo em asma, enfisema, bronquite, psoríase, alergia, anafilaxia, artrite reumatoide, doença do enxerto-hospedeiro, lúpus eritematoso, psoríase, restenose, hipertrofia benigna da próstata, diabetes, pancreatite, glomerulonefrite proliferativa, doença renal induzida por diabetes, doença inflamatória intestinal, aterosclerose, eczema, escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, Sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmonar, pancreático, próstata, cólon e epidermoide.
INCORPORAÇÃO COMO REFERÊNCIA
[0040] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados neste relatório são aqui incorporados como referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado por estar incorporado como referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0041] As novas características da invenção são estabelecidas com particularidade nas reivindicações anexadas. Um melhor entendimento das características e vantagens da presente invenção será obtido com referência à seguinte descrição detalhada que estabelece as modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são usados,e os desenhos que a acompanham dos quais:
[0042] A Figura 1 ilustra a seletividade e potência de inibição de um composto exemplar da invenção (por exemplo, composto 54) com relação a um número de cinases.
[0043] A Figura 2 mostra que um composto exemplar da invenção (por exemplo, composto 54) inibe a via de PI3K e a proliferação de células tumorais com uma mutação em PI3Kα.
[0044] A Figura 3 mostra a inibição de a inibição de angiogênese por um composto da invenção, e comparação à atividade de um inibidor não específico de PI3Ks (Pan-PI3K Inh).
[0045] A Figura 4 mostra a eficácia in vivo de um composto da invenção por comparação a um inibidor de Pan- PI3K, conforme medido por peso de tumor e marcadores a jusante de atividade de cinase, bem como comparação do efeito na glicose sanguínea.
[0046] A Figura 5 mostra o impacto de um composto da invenção no tamanho do tumor, e que a localização e viabilidade de células B de zona marginal derivadas do baço não é afetada pelo composto, em contraste ao inibidor Pan-PI3K.
[0047] A Figura 6 mostra a eficácia in vivo de um composto da invenção contra um tumor desprovido de mutação PI3Kα, comparado a um inibidor de cinase com especificidade para mTor.
[0048] A Figura 7 mostra o efeito sinergístico de combinar um composto da invenção com um inibidor MEK.
[0049] Descrição detalhada da invenção
[0050] Enquanto modalidades preferenciais da presente invenção são mostradas e descritas aqui, ficará claro aos especialistas na técnica que ditas modalidades são fornecidas por meio somente de exemplo. Inúmeras variações, alterações e substituições ocorrerão agora aos especialistas na técnica sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção descritas aqui podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende- se que as reivindicações anexadas definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo destas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por meio destas.
[0051] Salvo se definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm os mesmos significados como comumente entendido por um especialista na técnica a qual esta invenção pertence. T odas as patentes e publicações referenciadas aqui são incorporadas como referência.
[0052] Conforme usado na especificação e reivindicações, a forma singular “um”, “uma” e “o(a)” inclui referências no plural salvo se o contexto claramente definir de outra forma.
[0053] Conforme usado aqui, “agente” ou “agente biologicamente ativo” refere-se a um composto biológico, farmacêutico ou químico ou outra fração. Exemplos não limitantes incluem moléculas simples ou complexas, orgânicas ou inorgânicas, um peptídeo, uma proteína, um oligonucleotídeo, um anticorpo, um derivado de anticorpo, fragmento de anticorpo, um derivado de vitamina, um carboidrato, uma toxina, ou um composto quimioterápico. Vários compostos podem ser sintetizados, por exemplo, moléculas pequenas e oligômeros (por exemplo, oligopeptídeos e oligonucleotídeos), e compostos orgânicos sintéticos baseados em várias estruturas centrais. Além disso, várias fontes naturais podem fornecer compostos para triagem, como extratos de planta ou animal, e semelhantes. Um especialista prontamente reconhecerá que não há limite para a natureza estrutural dos agentes da presente invenção.
[0054] O termo “agonista” conforme usado aqui se refere a um composto contendo a capacidade de iniciar ou melhorar uma função biológica de uma proteína alvo, seja pela inibição da atividade ou expressão da proteína alvo. Assim, o termo “agonista” é definido no contexto do papel biológico do polipeptídeo alvo. Enquanto agonistas preferenciais especificamente interagem com (por exemplo, se ligam a) o alvo, os compostos que iniciam ou melhoram uma atividade biológica do polipeptídeo alvo, através da interação com outros membros da via de transdução de sinal a qual o polipeptídeo alvo é um membro, estão também especificamente incluídos dentro desta definição.
[0055] Os termos “antagonista” e “inibidor” são usados de modo intercambiável, e referem-se a um composto contendo a capacidade de inibir uma função biológica de uma proteína alvo, seja inibido a atividade ou expressão da proteína alvo. Assim, os termos “antagonista” e “inibidores” são definidos no contexto do papel biológico da proteína alvo. Enquanto antagonistas preferenciais especificamente interagem com (por exemplo, se ligam a) o alvo, os compostos que inibem uma atividade biológica da proteína alvo através da interação com outros membros da via de transdução de sinal a qual a proteína alvo é um membro estão também especificamente incluídos dentro desta definição. Uma atividade biológica preferencial inibida por um antagonista éassociada com o desenvolvimento, crescimento, ou disseminação de um tumor, ou uma resposta imune não desejada como manifestada em doença autoimune.
[0056] Um “agente anticâncer”, “agente antitumor” ou “agente quimioterápico” refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição de neoplasia. Uma classe de agentes anticâncer compreende agentes quimioterápicos. “Quimioterapia” significa a administração de uma ou mais fármacos quimioterápicas e/ou outros agentes a um paciente com câncer por vários métodos, incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal, ou inalação ou na forma de um supositório.
[0057] O termo “proliferação celular” refere-se a um fenômeno pelo qual o número de células foi alterado como resultado de divisão. Este termo também inclui crescimento celular pelo qual a morfologia celular foi alterada (por exemplo, aumento de tamanho) consistente com um sinal proliferativo.
[0058] Os termos “coadministração,” “administrado em combinação com,” e seus equivalentes gramaticais, incluem a administração de dois ou mais agentes a um animal de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estão presentes no animal ao mesmo tempo. Coadministração inclui administração simultânea em composições separadas, administração em diferentes tempos em composições separadas, ou administração em uma composição no qual ambos os agentes estão presentes.
[0059] O termo "quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se àquela quantidade de um composto descrito aqui que é suficiente para efetuar a aplicação pretendida incluindo entre outros ao tratamento de doença, conforme definido abaixo. A quantidade terapeuticamente efetiva pode variar dependendo da aplicação pretendida (in vitro ou in vivo), ou o sujeito e condição da doença sendo tratada, por exemplo, o peso e idade do sujeito, a gravidade da condição da doença, o modo de administração e semelhantes, que podem ser prontamente determinados por um especialista na técnica. O termo também se aplica a uma dose que irá produzir uma resposta particular em células alvo, por exemplo, redução de adesão plaquetária e/ou migração celular. A dose específica irá variar dependendo dos compostos particulares escolhidos, o regime de dose a ser seguido, se este é administrado em combinação com outros compostos, tempo de administração, o tecido ao qual é administrado, e o sistema físico de liberação no qual este é conduzido.
[0060] “Tratamento”, “tratar”, “paliativo” e “melhorar”, conforme usado aqui, são usados de modo intercambiável. Estes termos referem-se a uma abordagem para obter benefício ou resultados desejados incluindo entre outros o benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico entende-se a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente sendo tratado. Ainda, um benefício terapêutico conseguido com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com o distúrbio subjacente de modo que uma melhora é observada no paciente, não obstante que o paciente pode ainda ser afligido com a doença subjacente. Para um benefício profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que reporta um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo embora um diagnóstico desta doença pode não ter sido feito.
[0061] Um “efeito terapêutico,” conforme usado aqui, inclui um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático conforme descrito acima. Um efeito profilático inclui atrasar ou eliminar a aparição de uma doença ou condição, retardando ou eliminando o início dos sintomas de uma doença ou condição, reduzindo, parada, ou reversão do progresso de uma doença ou condição, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0062] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se à sais derivados de uma variedade de contraíons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica. Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem , por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados podem incluir, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Sais de adição básica farmaceuticamenteaceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas dos quais os sais podem ser derivados incluem , por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e semelhantes. Bases orgânicas das quais sais podem ser derivados incluem , por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e semelhantes, especificamente como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. Em algumas modalidades, o sal de adição básico farmaceuticamente aceitável é escolhido de sais de amônio, potássio, sódio, cálcio, e magnésio.
[0063] "Carreador farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meio de dispersão, agentes de revestimentos, antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção e semelhantes. O uso de ditos meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativos é bem conhecido na técnica. Exceto enquanto qualquer meio convencional ou agente é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas dainvenção é contemplado. Ingredientes ativos complementares podem ainda ser incorporados nas composições.
[0064] "Transdução de sinal" é um processo durante o qual os sinais estimulatórios ou inibitórios são transmitidos para dentro e dentro de uma célula para induzir uma resposta intracelular. Um modulador de uma via de transdução de sinal refere-se a um composto que modula a atividade de uma ou mais proteínas celulares mapeadas na mesma via de transdução de sinal específica. Um modulador pode aumentar (agonista) ou suprimir (antagonista) a atividade de uma molécula sinalizadora.
[0065] O termo “inibição seletiva” ou “seletivamente inibe” conforme aplicado a um agente biologicamente ativo refere-se à capacidade de o agente seletivamente reduzir a atividade sinalizadora alvo quando comparada à atividade sinalizadora fora do alvo, através de interação direta ou indireta com o alvo.
[0066] O termo “B-ALL" conforme usado aqui se refere a uma Leucemia Linfoblástica Aguda de Célula B.
[0067] "Sujeito" refere-se a um animal, como um mamífero, por exemplo, um humano. Os métodos descritos aqui podem ser úteis em ambas aplicações humana e veterinária. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero, e em algumas modalidades, o paciente é humano.
[0068] “Radioterapia” significa expor um paciente, usando métodos de rotina e composições conhecidas ao praticante, a emissões de radiação como radionucleotídeos que emitem partícula alfa (por exemplo, radionuclídeos actínio e tório), emissores de radiação de transferência de energia linear baixa (LET) (ou seja, emissores beta), emissores de elétron de conversão (por exemplo,estrôncio- 89 e samário-153-EDTMP, ou radiação da alta energia, incluindo entre outro raios-X, raios gama, e nêutrons.
[0069] “Pró-droga” entende-se por indicar um composto que pode ser convertido em condições fisiológicas ou por solvólise a um composto biologicamente ativo descrito aqui. Assim, o termo "pró-droga" refere-se a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Uma pró-droga pode ser inativa quando administrada a um sujeito, mas é convertida in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto pró- droga geralmente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação prolongada em um organismo de mamífero (vide, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T. , et al. ,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A. C. S. Symposium Series, Vol. 14, e in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais estão incorporados totalmente como referência aqui. O termo “pró-droga” também pretende incluir qualquer carreador covalentemente ligado, que libera o composto ativo in vivo quando dita pró-droga é administrada a um sujeito mamífero. Pró-fármacos de um composto ativo, conforme descrito aqui, pode ser preparada através da modificação de grupos funcionais presentes no composto ativo de modo que as modificações são clivadas, na manipulação de rotina in vivo, ao composto ativo parente. Pró-fármacos incluem compostos em que grupo hidróxi, amino ou mercapto são ligados a qualquer grupo que, quando a pró-droga do composto ativo é administrada a um sujeito mamífero, cliva a forma livre de grupo hidróxi, amino ou mercapto, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem , entre outras, derivados de acetato, formato e benzoato de um álcool ou derivados de acetamida, formamida e formamida de um grupo amina funcional no composto ativo e semelhantes.
[0070] O termo “in vivo” refere-se a um evento que ocorre no corpo do sujeito.
[0071] O termo “invitro” refere-se a um evento que ocorre fora do corpo do sujeito. Por exemplo, um ensaio in vitro inclui qualquer corrida de ensaio foram de um ensaio no sujeito. Ensaios in vitro incluem ensaios baseados em células em que células vivas ou mortas são empregadas. Ensaios in vitro também incluem um ensaio isento de célula no qual nenhuma célula intacta é empregada.
[0072] Salvo se declarado de outra forma, as estruturas descritas aqui também significam compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos contendo as estruturas presentes em que hidrogênio é substituído por deutério ou trítio, ou em que átomo de carbono é substituído por carbono enriquecido de 13C- ou 14C, estão dentro do escopo desta invenção.
[0073] Os compostos da presente invenção pode ainda conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem ditos compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativos ou não, estão incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[0074] Quando faixas são usadas para propriedades físicas, como peso molecular, ou propriedades químicas, como fórmula química, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas naquela têm intenção de estarem incluídas. O termo "cerca de" quando referindo a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica a é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro estatístico experimental), e assim, o número ou faixa numérica podem variar de, por exemplo, entre 1% e 15% do número declarado ou faixa numérica. O termo "compreendendo" (e termos relacionados como "compreendem" ou "compreende" ou "contendo" ou "incluindo") inclui aquelas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo ou semelhantes, que "consiste de" ou "consiste essencialmente de" as características descritas.
[0075] As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados em todo o texto. PI3-K = Fosfoinositídeo 3-cinase; PI = fosfatidilinositol; PDK = Cinase dependente de Fosfoinositídeo; DNA-PK = Proteína cinase dependente de ácido desoxirribonucleico; PIKK = Cinase Tipo Cinase Fosfoinositídeo; AIDS = Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida; TLC = Cromatografia em Camada Fina; MeOH = Metanol; e CHCl3 = Clorofórmio.
[0076] As abreviações usadas aqui têm seu significado convencional dentro das técnicas de química e biologia.
[0077] "Alquil" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, contendo de um a dez átomos de carbonos (por exemplo, C1-C10 alquil). Sempre que este aparecer aqui, uma faixa numérica como "1 a 10" refere-se a cada inteiro em dita faixa; por exemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquil pode consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. , até e incluindo 10 átomos de carbono, embora a presente definição cobra ainda a ocorrência do termo "alquil" onde nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, este é um grupo C1-C4 alquil. Grupos típicos de alquil incluem , entre outros, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil isobutil, butil terciário, pentil, isopentil, neopentil, hexil, septil, octil, nonil, decil, e semelhantes. O alquil é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metil (Me), etil (Et), n-propil, 1-metiletil (iso-propil),n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), 3-metilhexil, 2-metilhexil, e semelhantes. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, um grupo alquil é opcionalmente substituído por um ou mais de substituintes que independentemente são:alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C( O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2 onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0078] Uma fração "alqueno" refere-se a um grupo que consiste de pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, e uma fração "alquino" refere-se a um grupo que consiste de pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. A fração alquil, saturada ou insaturada, pode ser de cadeia ramificada, ou linear ou cíclica.
[0079] "Alquenil" refere-se a um radical de cadeia de grupo hidrocarboneto linear ou ramificado que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, e contendo de dois a dez átomos de carbono (ou seja, C2-C10 alquenil). Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como "2 a 10" refere-se a cada inteiro em dita faixa; por exemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquenil pode consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. , até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquenil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquenil compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquenil). O alquenil é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenil (ou seja, vinil), prop-1-enil (ou seja, alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, e semelhantes. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, um grupo alquenil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são:alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C( O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0080] "Alquinil" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, contendo dois a dez átomos de carbono (ou seja, C2-C10alquinil). Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como "2 a 10" refere-se a cada inteiro em dita faixa; por exemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo alquenil pode consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. , até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquinil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquinil tem dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2- C5alquinil). O alquinil é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, e semelhantes. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, um grupo alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa,SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O) ORa, -OC(O)N(Ra)2,-C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa,-N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2,-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0081] “Carboxaldeído” refere-se a um radical- (C=O)H.
[0082] “Carboxil” refere-se a um radical- (C=O)OH.
[0083] "Ciano" refere-se a um radical-CN.
[0084] "Cicloalquil" refere-se a um radical monocíclico ou policíclico que contém somente carbono e hidrogênio, e pode ser saturado, ou parcialmente insaturado. Grupos cicloalquil incluem grupos contendo de 3 a 10 átomos no anel (ou seja, C2-C10cicloalquil). Sempre que este aparecer aqui, uma faixa numérica como "3 a 10" refere-se a cada inteiro em dita faixa; por exemplo, "3 a 10 átomos de carbono" significa que o grupo cicloalquil pode consistir de 3 átomos de carbono, etc. , até e incluindo 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, este é a radical C3- C8cicloalquil. Em algumas modalidades, este é um radical C3C5 cicloalquil. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquil incluem , entre outros as seguintes frações: ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloseptil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, norbornil, e semelhantes. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, um grupo cicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil,trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2,-C(O )N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2,-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0085] O termo "alcóxi" refere-se ao grupo -O-alquil, incluindo de 1 a 8 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada ou cíclica e combinações das mesmas ligadas à estrutura parente através de um oxigênio. Exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi e semelhantes. "Alcóxi inferior" refere-se a grupos alcóxi contendo um a seis carbonos. Em algumas modalidades, C1-C4alquil, é um grupo alquil que inclui ambos alquis de cadeia linear e ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.
[0086] O termo "alcóxi substituído" refere-se a alcóxi em que o constituinte alquil é substituído (ou seja, -O-(alquil substituído)). Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, a fração alquil de um grupo alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil,trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, SRa,-OC(O)-Ra,-N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2,-C(O)N (Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2,-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0087] O termo "alcoxicarbonil" refere-se a um grupo de fórmula (alcóxi)(C=O)- ligado através do carbono carbonil em que o grupo alcóxi tem o número indicado de átomos de carbono. Assim, um grupo C1-C6alcoxicarbonil é um grupo alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono ligados através de oxigênio a um ligante carbonil. "Alcoxicarbonil inferior" refere-se a um grupo alcoxicarbonil em que o grupo alcóxi é um grupo alcóxi inferior. Em algumas modalidades, C1-C4alcóxi, é um grupo alcóxi que inclui ambos os grupos alcóxi de cadeia linear e ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.
[0088] O termo "alcoxicarbonil substituído" refere-se ao grupo (alquil substituído)-O-C(O)-em que o grupo é ligado à estrutura parente através da funcionalidade carbonil. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, a fração alquil de um grupo alcoxicarbonil é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil,trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa,-OC(O)-Ra,-N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, - C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2,-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0089] "Acil" refere-se aos grupos (alquil)-C(O)-, (aril)-C(O)-, (heteroaril)-C(O)-, (heteroalquil)-C(O)-, e (heterocicloalquil)-C(O)-, em que o grupo é ligado à estrutura parente através da funcionalidade carbonil. Em algumas modalidades, este é um radical C1- C10acil que refere-se ao número total da cadeia ou átomos no anel da porção alquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil do grupo acilóxi mais o carbono carbonil de acil, ou seja três outros anéis ou átomos de cadeia mais carbonil. Se o R radical é heteroaril ou heterocicloalquil, o anel hetero ou átomos da cadeia contribuem para o número total da cadeia ou átomos do anel. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, o “R” de um grupo acilóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa,SRa,-OC(O)-Ra,-N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)OR a, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2,-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0090] “Acilóxi” refere-se a um radical R(C=O)O- em que “R” é alquil, aril, heteroaril, heteroalquil,ou heterocicloalquil, que são conforme descritos aqui. Em algumas modalidades, este é um radical C1-C4acilóxi que refere-se ao número total da cadeia ou átomos no anel da porção alquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil do grupo acilóxi mais o átomo carbonil de acil, ou seja três outros anéis ou átomos de cadeia mais carbonil. Se o R radical é heteroaril ou heterocicloalquil, o anel hetero ou átomos de cadeia contribuem ao número total da cadeia ou átomos do anel. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, o “R” de um grupo acilóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil,trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, - C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2,-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0091] “Amino” ou “amina” refere-se a um grupo radical -N(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação. Quando um grupo -N(Ra)2 tem dois Raalém de hidrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 4-, 5-, 6-, ou 7-membros. Por exemplo, -N(Ra)2 pretende incluir, entre outros, 1-pirrolidinil e 4-morfolinil. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, um grupo amino é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil,trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil,-ORa,- SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2,-C(O )N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(NRa)N(Ra)2,-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituídaconforme definido aqui.
[0092] O termo "amino substituído" também refere-se aos N-óxidos dos grupos -NHRa, e NRaRa cada um conforme descrito acima. N-óxidos podem ser preparados pelo tratamento do grupo amino correspondente com, por exemplo, peróxido de hidrogênio ou ácido m-cloroperoxibenzoico. O especialista na técnica é familiar com condições de reação para realizar a N-oxidação.
[0093] "Amida" ou “amido” refere-se a uma fração química com fórmula-C(O)N(R)2 ou -NHC(O)R, onde R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono do anel), cada uma das frações pode ser a própria ou opcionalmente substituída. Em algumas modalidades este é um radical C1-C4 amido ou amida, que inclui a amida carbonil no número total de carbonos no radical. O R2 de - N(R)2 da amida pode opcionalmente ser tomado junto com o nitrogênio ao qual este é ligado para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, um grupo amido é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais dos substituintes conforme descrito aqui para alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, ou heterocicloalquil. Uma amida pode ser uma molécula de aminoácido ou um peptídeo ligado a um composto de Fórmula (I), assim formando a pró-droga. Qualquer cadeia lateral de amina, hidróxi, ou carboxil nos compostos descritos aqui pode ser amidificada. Os procedimentos e grupos específicos para criar tais amidas são conhecidas pelos especialistas na técnica e podem prontamente ser encontrado em fontes referenciais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John Wiley & Sons, New York, N. Y. , 1999, que é incorporado aqui como referência em sua totalidade.
[0094] "Aromático" ou "aril" refere-se a um radical aromático com seis a dez átomos no anel (por exemplo, C6-C10 aromático ou C6-C10aril) que tem pelo menos um anel contendo um sistema de elétrons pi conjugados que é carbocíclico (por exemplo, fenil, fluorenil, e naftil). Radicais bivalentes formados de derivados de benzeno substituídos e contendo valências livres em átomos no anel são nomeados como radicais fenileno substituídos. Radicais bivalentes derivados de radicais hidrocarbonetos policíclicos univalentes cujos nomes terminal em "-il" pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando "-ideno" ao nome do radical correspondente univalente, por exemplo, um grupo naftil com dois pontos de ligação é chamado de naftilideno. Sempre que isto aparecer aqui, uma faixa numérica como "6 a 10" refere-se a cada inteiro em dita faixa; por exemplo, "6 a 10 átomos do anel" significa que o grupo aril pode consistir de 6 átomos do anel, 7 átomos do anel, etc. , até e incluindo 10 átomos do anel. O termo inclui grupos de anéis monocíclicos ou anéis policíclicos fundidos (ou seja, anéisque compartilham pares adjacentes de átomos do anel). Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, uma fração aril é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil, trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra,- N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C( O)ORa,-N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2,-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0095] “Aralquil” ou “arilalquil” refere-se a um radical (aril)alquil—em que a fração arilalquil é ligada à porção alquil da fração. Aril e alquil são conforme divulgado aqui e são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para aril e alquil respectivamente.
[0096] "Éster" refere-se a um radical químico de fórmula -COOR, onde R é selecionado do grupo consistindo em alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono do anel). Qualquer cadeia lateral de amina, hidróxi, ou carboxil nos compostos descritos aqui pode ser esterificadas. Os procedimentos e grupos específicos para criar tais ésteres são conhecidos pelos especialistas na técnica e podem prontamente ser encontrado em fontes referenciais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John Wiley & Sons, New York, N. Y. , 1999, que é incorporado aqui como referência em sua totalidade. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, um grupo éster é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, trifluormetil,trifluormetoxi, nitro, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, - C(O)N(Ra)2,-N(Ra)C(O)ORa, N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2,-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[0097] "Fluoralquil" refere-se a um radical alquil radical, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais fluor, conforme definido acima, por exemplo, trifluormetil, difluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, e semelhantes. A parte alquil do radical fluoralquil pode ser opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo alquil.
[0098] "Halo", “haleto”, ou, alternativamente, "halogênio" significa fluor, cloro, bromo ou iodo. Os termos "haloalquil," "haloalquenil," "haloalquinil" e "haloalcóxi" incluem estruturas alquil, alquenil, alquinil e alcóxi que são substituídas com um ou mais grupos halo ou com combinações dos mesmos. Por exemplo, os termos "fluoralquil" e "fluoralcóxi" incluem grupos haloalquil e haloalcóxi, respectivamente, nos quais o halo é flúro.
[0099] "Heteroalquil", "heteroalquenil" e "heteroalquinil" incluem opcionalmente substituídos radicais alquil, alquenil e alquinil e que têm um ou mais átimos na estrutura selecionados de outro átomo além de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou combinações dos mesmos. Uma faixa numérica pode ser conferida, por exemplo, C1-C4 heteroalquil que refere-se ao comprimento da cadeia no total, que neste exemplo é de 4 átomos de comprimento. Por exemplo, um radical -CH2OCH2CH3 é referenciado como um “C4” heteroalquil, que inclui o centro heteroátomo na descrição do comprimento da cadeia. A conexão ao resto da molécula pode ser através de um heteroátomo ou um carbono na cadeia heteroalquil. Um grupo heteroalquil pode ser substituído com um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, nitro, oxo, thioxo, trimetilsilanil, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra )C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[00100] “Heteroalquilaril” refere-se “a um radical -(heteroalquil)aril onde heteroalquil e aril são conforme divulgado aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroalquil e aril respectivamente.
[00101] "Heteroaril" ou, alternativamente, "heteroaromático" refere-se a um radical aromático de 5 a 18 membros (por exemplo, C5-C13 heteroaril) que inclui um ou mais heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que podem ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como "5 a 18" refere- se a cada inteiro em dita faixa; por exemplo, "5 a 18 átomos do anel" significa que o grupo heteroaril pode consistir de 5 átomos do anel, 6 átomos do anel, etc. , até e incluindo 18 átomos do anel. Radicais bivalentes derivados de radicais univalentes heteroaril cujos nomes terminam em "-il" pela remoção de um átomo de hidrogênio do átomo com avalência livre são nomeados adicionando "-ideno" ao nome do radical correspondente univalente radical, por exemplo, um grupo piridil com dois pontos de ligação é um piridilideno. Uma fração "heteroaromática" ou "heteroaril" contendo N refere- se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos da estrutura do anel é um átomo de nitrogênio. O grupo policíclico heteroaril pode ser fundido ou não fundido. Os heteroátomos no radical heteroaril radical são opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presente, são opcionalmente quaternizados. O heteroaril é ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo dos anéis. Exemplos de heteroaris incluem, entre outros, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, benzo[b][1,4]oxazinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzoxazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzofurazanil, benzotiazolil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2- d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2- a]piridinil, carbazolil, cinnolinil, ciclopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinnolinil, 6,7-dihidro-5H- benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furazanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinil,isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinil, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirrolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidini l, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tiapiranil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil, e tiofenil (ou seja tienil). Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, uma fração heteraril é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, nitro, oxo, thioxo, trimetilsilanil, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra )C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2,onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[00102] Heteroaril substituído também inclui sistemas de anel substituídos com um ou mais substituintes óxido (-O-), como piridinil N-óxidos.
[00103] “Heteroarilalquil” refere-se a uma fração contendo uma fração heteroaril, conforme descrito aqui, conectada a uma fração alquil, conforme descrito aqui, em que a ligação ao restante da molécula é através do grupo alquil. Heteroaril e alquil são conforme divulgados aqui opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroaril e alquil respectivamente.
[00104] "Heterocicloalquil" refere-se a um radical de anel não aromático estável de 3 a 18 membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como "3 a 18" refere-se a cada inteiro em dita faixa; por exemplo, "3 a 18 átomos do anel" significa que o grupo heterocicloalquil pode consistir de 3 átomos do anel, 4 átomos do anel, etc. , até e incluindo 18 átomos do anel. Em algumas modalidades, este é um C5-C10 heterocicloalquil. Em algumas modalidades, este é um C4-C10 heterocicloalquil. Em algumas modalidades, este é um C3-C10 heterocicloalquil. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, o radical heterocicloalquil é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou ligados em ponte. Os heteroátomos no radical heterocicloalquil radical podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presente, são opcionalmente quaternizados. O radical heterocicloalquil é parcialmente ou completamente saturado. O heterocicloalquil pode ser ligado ao resta da molécula através de qualquer átomo do anel ou dos anéis. Exemplos de ditos radicais heterocicloalquil incluem , entre outros, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isothiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil, e 1,1-dioxo-tiomorfolinil. Salvo se especificamente declarado de outra forma na especificação, uma fração heterocicloalquil é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que independentemente são: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidróxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra )C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
[00105] "Heterocicloalquil" também inclui sistemas em anel bicíclico em que um átomo não aromático, geralmente com 3 a 7 átomos do anel, contém pelo menos 2 átomos de carbono além de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e nitrogênio, bem como combinações compreendendo pelo menos um dos heteroátomos anteriores; e o outro anel, geralmente com 3 a 7 átomos do anel, opcionalmente contém 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e nitrogênio e é não aromático.
[00106] “Heterocicloalquilóxi” refere-se a uma fração (heterocicloalquil)-O-, onde a fração heterocicloalquil é ligada através de um átomo de carbono ao oxigênio, em que o oxigênio funciona como um ligante para ligar a fração a um composto. O heterocicloalquil é conforme descrito aqui e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes descritos aqui conforme apropriado para heterocicloalquil.
[00107] "Isômeros" são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. "Estereoisômeros" são isômeros que somente diferem na forma que os átomos estão arranjados no espaço. "Enantiômeros" as um par de estereoisômeros que não são imagens especulares sobrepostas de cada um. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo "(±)" é usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. "Diaestereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens especulares do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorotatório) que eles giram o plano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio. Alguns dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e pode, assim, gerar enantiômeros, diastereoisômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. As presentes entidades químicas, composições farmacêuticas e métodos pretendem incluir todos ditos possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias. Isômeros opticamente ativos (R)- e (S)- podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. A atividade óptica de um composto pode ser analisada através de qualquer método apropriado, incluindo entre outros, cromatografia quiral e polarimetria, e o grau de predominância de um estereoisômero sobre o outro isômero podem ser determinados.
[00108] Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo se especificado de outra forma, é pretendido que os compostos incluem isômeros E e Z geométricos.
[00109] "Fração" refere-se a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. Frações químicas são geralmente entidades químicas reorganizadas embutidas ou anexadas a uma molécula.
[00110] “Nitro” refere-se ao radical-NO2.
[00111] "Oxa" refere-se ao radical -O-.
[00112] "Oxo" refere-se ao radical =O.
[00113] "Tautômeros" são isômeros estruturalmente distintos que se interconvertem por tautomerização. "Tautomerização" é uma forma de isomerização e inclui tautomerização prototrópica ou de mudança de próton, que é considerado um subconjunto de química de ácido-base. "Tautomerização prototrópica" ou "tautomerização de mudança de próton" envolve a migração de um próton acompanhado por alterações na ordem de ligação, geralmente intercâmbio de uma ligação simples com uma ligação dupla adjacente. Onde a tautomerização é possível (por exemplo, em solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser alcançado. Um exemplo de tautomerização é tautomerização ceto-enol. Um exemplo específico de tautomerização ceto-enol é a interconversão de tautômeros pentano-2,4-diona e 4-hidróxipent-3-en-2-ona. Outro exemplo de tautomerização é tautomerização fenol-ceto. Um exemplo específico de tautomerização fenol-ceto é interconversão de tautômeros piridin-4-ol e piridin-4(1H)-ona.
[00114] Os compostos da presente invenção podem ainda conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem ditos compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativos ou não, estão incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[00115] Um “grupo de saída ou átomo” é qualquer grupo ou átomo que irá, sob condições de reação, clivar o material de partida, assim promovendo reação em um sítio específico. Exemplos apropriados de cada grupo, salvo se especificado de outra forma, são átomos de halogênio, mesiloxi, grupos p-nitrobenzenosulfoniloxi e tosiloxi.
[00116] “Grupo de proteção” tem o significado convencionalmente associado com este nas sínteses orgânicas, ou seja, um grupo que seletivamente bloqueia um ou mais sítios de reação em um composto multifuncional de modo que uma reação química possa ser conduzida seletivamente em outro sítio reativo não protegido e de modo que o grupo pode prontamente ser removido após a reação seletiva estar completa. Uma variedade de grupos de proteção são divulgados, por exemplo, em T. H. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Por exemplo, uma forma hidróxi protegida é pelo menos um dos grupos hidróxi presentes em um composto é protegido com um grupo de proteção de hidróxi. Da mesma forma, aminas e outros grupos reativos podem de forma semelhante ser protegidos.
[00117] "Solvato" refere-se a um composto (por exemplo, um composto selecionado da Fórmula I ou a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em associação física com uma ou mais moléculas de um solvente farmaceuticamente aceitável. Será entendido que "um composto de Fórmula I" inclui o composto de Fórmula I e solvatos do composto, bem como misturas dos mesmos.
[00118] "Substituído" significa que o grupo referenciado pode ser substituído com um ou mais grupos adicionais individualmente e independentemente selecionados de acil, alquil, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, carboidrato, carbonato, heteroaril, heterocicloalquil, hidróxi, alcóxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonil, éster, tiocarbonil, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, oxo, perhaloalquil, perfluoralquil, fosfato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, e amino, incluindo grupos mono- e di-amino substituídos, e os derivados protegidos dos mesmos. Grupos di-amino substituídos incluem aqueles que formam um anel junto com o nitrogênio do grupo amino, como por exemplo, morfolino. Os próprios substituintes podem ser substituídos, por exemplo, um substituinte cicloalquil pode ter um haleto substituído em um ou mais anéis de carbono, e semelhantes. Os grupos de proteção que podem formar os derivados protetores dos substituintes acima são conhecidos aos especialistas na técnica e podem ser encontrados em referências como Greene e Wuts, acima.
[00119] "Sulfonil" refere-se aos grupos: -S(O2)-H, -S(O2)-(opcionalmente alquil substituído), -S(O2)-(opcionalmente amino substituído), -S(O2)-(opcionalmente substituído aril), -S(O2)-(opcionalmente substituído heteroaril), e -S(O2)-(opcionalmente substituído heterocicloalquil).
[00120] “Sulfonamidil" ou “sulfonamido” refere- se a um radical-S(=O) 2—NRR, onde cada R é selecionado independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono do anel). Os grupos R em-NRR do radical -S (=O)2-NRR pode ser tomado junto com o nitrogênio ao qual este é ligado para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros. Em algumas modalidades, este é um C1-C10 sulfonamido, em que cada R em sulfonamido contém 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos, ou 4 carbonos total. Um grupo sulfonamido é opcionalmente substituído por um ou mais dos substituintes descritos para alquil, cicloalquil, aril, heteroaril respectivamente.
[00121] “Sulfoxil” refere-se a um radical- S(=O)2OH.
[00122] “Sulfonato” refere-se a um radical - S(=O)2-OR, onde R é selecionado do grupo consistindo em alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono do anel). Um grupo sulfonato é opcionalmente substituído em R por um ou mais dos substituintes descritos para alquil, cicloalquil, aril, heteroaril respectivamente.
[00123] Onde os grupos substituintes são especificados por suas fórmulas químicas convencionais, escritos da esquerda para a direita, eles igualmente incluem os substituintes quimicamente idênticos que poderiam resultar da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-.
[00124] Compostos da presente invenção também incluem formas cristalinas e amorfas daqueles compostos, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais, e formas amorfas dos compostos, bem como misturas dos mesmos. "Forma cristalina," "polimorfo," e "forma nova" podem ser usados de modo intercambiável aqui, e pretendem incluir todas as formas cristalinas e amorfas do composto, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais, e formas amorfas, bem como misturas dos mesmos, salvo se uma forma cristalina ou amorfa é referenciada.
[00125] “Solvente,” “solvente orgânico,” e “solvente inerte” cada um significa um solvente inerte sob as condições da reação sendo descritas em conjunto com estes incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), éter dietil, metanol, N-metilpirrolidona (“NMP”), piridina e semelhantes. Salvo se especificado de outra forma, os solventes usados nas reações descritas aqui são solventes orgânicos inertes. Salvo se especificado de outra forma, para cada grama do reagente limitante, um cc (ou mL) de solvente constitui um equivalente em volume.
[00126] Isolamento e purificação das entidades químicas e intermediários descritos aqui podem ser realizados, se desejado, por qualquer procedimento de separação ou purificação como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina ou cromatografia em camada espessa, ou uma combinação destes procedimentos. Ilustrações específicas de procedimentos de separação e isolamento podem ser obtidos por referência aos exemplos aqui abaixo. No entanto, outros procedimentos de separação e isolamento equivalentes podem ainda ser usados.
[00127] Quando desejado, os isômeros (R)- e (S)- dos compostos da presente invenção, se presentes, podem ser resolvidos por métodos conhecidos aos especialistas na técnica, por exemplo pela formação de sais diastereoisoméricos ou complexos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; através da formação de derivados diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia gás-líquida ou líquida; reação seletiva de um reagente específico de enantiômero, por exemplo oxidação ou redução enzimática, seguida pela separação dos enantiômeros modificados e não modificados; ou cromatografia gás-líquida ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo em um suporte quiral, como sílica com um ligante de ligação quiral ou na presença de um solvente quiral. Alternativamente, um enantiômero específico pode ser sintetizado por síntese assimétrica usando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou por conversão de um enantiômero ao outro por transformação assimétrica.
[00128] Os compostos descritos aqui podem ser opcionalmente contatados com um ácido farmaceuticamente aceitável para formar os sais correspondentes de adição ácida. Formas farmaceuticamente aceitável dos compostos mencionados aqui incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, quelatos, complexos não covalentes, pró-fármacos, e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, os compostos descritos aqui estão na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, se o composto descrito aqui é obtido como um sal de adição ácida, a base livre pode ser obtida através da basificação do sal ácido. Reciprocamente, se o produto é a base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido peladissolução da base livre em um solvente orgânico apropriado e tratando a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para preparar sais de adição ácida a partir de compostos base. Aqueles especialistas na técnica reconhecerão as várias metodologias sintéticas que podem ser usados para preparar sais de adição ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
[00129] Conforme notado acima, a presente invenção fornece vários compostos que são úteis como antagonistas para uma ou mais lipídeos cinases e/ou proteínas cinases.
[00130] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I:
Figure img0014
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: X é O ou S ou N; W1é N, NR3, CR3, ou C=O, W2é N, NR4, CR4, ou C=O, W3é N, NR5 ou CR5, W4é N, C=O ou CR6, em que não mais que dois átomos de N e não mais que dois grupos C=O são adjacentes; W5 é N ou CR7; W6 é N ou CR8; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; e R5, R6 , R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00131] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I existe como um tautômero, e ditos tautômeros são contemplados pela presente invenção.
[00132] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I tem a fórmula:
Figure img0015
[00133] Por exemplo, um composto de Fórmula I é:
Figure img0016
[00134] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, W1é CR3, W2é CR4, W3é CR5, W4é N, W5é CR7, e W6 é CR8; W1é N, W2é CR4, W3é CR5, W4é N, W5é CR7, e W6é CR8; ou W1é CR3, W2é N, W3é CR5, W4é N, W5é CR7, e W6é CR8. Fórmulas para ditas modalidades são mostradas abaixo.
Figure img0017
[00135] Em algumas modalidades, X é O. Em outras modalidades, X é S.
[00136] Em algumas modalidades, R1é hidrogênio. Em outras modalidades, R1é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R", em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00137] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalidades, R2 is, por exemplo, alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R2 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R2 é não substituído ou substituído aril (incluindo entre outros monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo entre outros monocíclico ou bicíclico aril ligado a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec- butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R2 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo entre outros a heteroaril bicíclicoheteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R2 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R2 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. A presente invenção também fornece compostos em que R2é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo entre outros, heteroaril bicíclicoheteroaril monocíclico e bicíclico conforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil. Em algumas modalidades, R2é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R2é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula I, R2é não substituído ou alcóxi substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R2 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4-isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R2é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N-etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R2é não substituído ou substituído acil, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1-C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido, ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em outras modalidades, R2 é halo, que é -I, - F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R2 é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, e carbonato. Também contemplados estão R2 sendo -CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3.
[00138] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, W1 é CR3. R3 pode ser, por exemplo, hidrogênio, alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R3 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen- 1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R3 é não substituído ou substituído aril (incluindo entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo entre outros monocíclico ou bicíclico aril ligado a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec- butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R3 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo entre outros heteroaril bicíclicoheteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R3 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R3 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. A presente invenção também fornece compostos de Fórmula I em que R3é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo entre outros heteroaril heteroaril bicíclicoheteroaril monocíclico e bicíclicoconforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil. Em algumas modalidades, R3é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R3é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula I, R3é alcóxi não substituído ou substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R3 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4-isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R3é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N-etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R3é não substituído ou substituído acil, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1-C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido, ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em outras modalidades, R3 é halo, which é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R3é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, e carbonato. Ainda contemplados estão R3 sendo -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3.
[00139] R3 dos compostos de Fórmula I, pode ainda ser NR’R’’ em que R‘ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica contendo de 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído, incluindo entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1,2, dióxido, e tiomorfolinil. Outras frações cícilicas exemplares não limitantes são as seguintes:
Figure img0018
[00140] A invenção também fornece compostos de Fórmula I, em que quando R3é um membro do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilóxi, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, acil, alcóxi, amido, amino, sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, e NR’R’’ (em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica), então R3 é opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilóxi, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, acil, heterocicloalquilóxi, alcóxi, amido, amino, sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Cada um dos substituintes acima pode ser ainda substituído com um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo em alquil, alcóxi, amido, amino, sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, halo, ciano, hidróxi, nitro, oxo, fosfato, ureia, e carbonato.
[00141] Por exemplo, a invenção fornece compostos em que quando R3 é alquil, o alquil é substituído com NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. A fração cíclica assim formada pode ser não substituída ou substituída. Frações cíclicas exemplares não limitantes incluem entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, e tiomorfolinil. Em outros exemplos dos compostos de Fórmula I, quando R3é alquil, o alquil é substituído com heterocicloalquil, que inclui oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranoil, pirrolil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, e piperazinil. Todos os acima listados heterocicloalquil substituintes podem ser não substituídos ou substituídos.
[00142] Ainda em outros exemplos dos compostos de Fórmula I, quando R3é alquil, o alquil é substituído com um monocíclico ou heteroaril bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 membros, que é não substituído ou substituído. O heteroaril monocíclico inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. O heteroaril bicíclico inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2- b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00143] Em outras modalidades do composto de Fórmula I, R3 é -NHR3’ ,-N(CHs)R3’, -N(CH2CH3)R3’, - N(CH(CH3)2)R3’ ,ou —OR3’, em que R3’ é heterocicloalquil não substituído ou substituído (exemplos não limitantes dos mesmos incluem 4-NH piperidin-1-il, 4-metil piperidin-1-il, 4-etil piperidin-1-il, 4-isopropil- piperidin-1-il, e pirrolidin-3-il), não substituído ou substituído monocíclicoaril, ou não substituído ou substituído heteroaril monocíclico (incluindo entre outros pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil). Em um exemplo, R3 é -O-aril, ou seja fenoxi. Em outro exemplo, R3 é -O-(4- metil)piperidin-1-il ou -O-(4-isopropil)piperidin-1-il.
[00144] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, R3 é uma das seguintes frações:
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[00145] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, W1é NR3, em que R3é hidrogênio, não substituído ou substituído C1-C10alquil (que inclui, entre outros, -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, e heptil), ou não substituído ou substituído C3-C7cicloalquil (que inclui, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil). Em outras modalidades do composto de Fórmula I, R3é heterocicloalquil não substituído ou substituído (que inclui, entre outros, oxetanil, tetrahidrofuranoil, pirrolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, e piperazinil), ou não substituído ou substituído C2- C10heteroalquil (que inclui, entre outros, metoxietoxi, metoximetil, e dietilaminoetil). Alternativamente, R3é não substituído ou substituído heteroaril monocíclico (que inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil) ou não substituído ou substituído monocíclico aril.
[00146] Ainda em outras modalidades, W1é C=O.
[00147] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, W2é CR4. R4 pode ser, por exemplo, hidrogênio, ou alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R4 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen- 1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R4é não substituído ou substituído aril (incluindo entre outros monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo entre outros monocíclico ou bicíclico aril ligado a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec- butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R4 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo entre outros heteroaril bicíclicoheteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R4 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. . Heteroaril bicíclico R4 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00148] A presente invenção também fornece compostos de Fórmula I em que R4é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo entre outros heteroaril bicíclicoheteroaril monocíclico e bicíclico conforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil. Em algumas modalidades, R4é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R4é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula I, R4é alcóxi não substituído ou substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R4 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4-isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R4 é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N-etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R4 é acil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1-C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido, ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em algumas modalidades, R4é halo, which é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R4 é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, ou carbonato. Ainda contemplados são R4 sendo -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3.
[00149] R4 dos compostos de Fórmula I, pode ainda ser NR’R’’ em que R‘ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica contendo de 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído, incluindo entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1,2, dióxido, e tiomorfolinil. Outras frações cícilicas exemplares não limitantes são as seguintes:
Figure img0022
[00150] A invenção também fornece compostos de Fórmula I, em que quando R4 é um membro do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilóxi, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, acil, alcóxi, amido, amino, sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, e NR’R’’ (em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica), então R4 é opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilóxi, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, acil, alcóxi, amido, amino,sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Cada um dos substituintes acima pode ser ainda substituído com um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo em alquil, alcóxi, amido, amino, sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, halo, ciano, hidróxi, nitro, oxo, fosfato, ureia, e carbonato.
[00151] Por exemplo, a invenção fornece compostos em que quando R4 é alquil, o alquil é substituído com NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. A fração cíclica assim formada pode ser não substituído ou substituído. Frações cíclicas exemplares não limitantes incluem entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1,2, dióxido, e tiomorfolinil. Em outros exemplos dos compostos de Fórmula I, quando R4 é alquil, o alquil é substituído com heterocicloalquil, que inclui oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranoil, pirrolil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, e piperazinil. Todos os acima listados heterocicloalquil substituintes podem ser não substituídos ou substituídos.
[00152] Ainda em outros exemplos dos compostos de Fórmula I, quando R4é alquil, o alquil é substituído por 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 membros monocíclicos ou bibíclicos heteroaril, que é não substituído ou substituído. O heteroaril monocíclico inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. O heteroaril bicíclico inclui mas é não limitado a benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00153] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, W2é NR4, em que R4é hidrogênio, não substituído ou substituído C1-C10alquil (que inclui, entre outros, -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, e heptil), ou não substituído ou substituído C3-C7cicloalquil (que inclui, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil). Em outras modalidades do composto de Fórmula I, R4é heterocicloalquil não substituído ou substituído (que inclui, entre outros, oxetanil, tetrahidrofuranoil, pirrolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, e piperazinil), ou não substituído ou substituído C2- C10heteroalquil (que inclui, entre outros, metoxietoxi, metoximetil, e dietilaminoetil). Alternativamente, R4é não substituído ou substituído heteroaril monocíclico (que inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil) ou não substituído ou substituído monocíclico aril.
[00154] Em algumas modalidades R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica. Dita fração pode ter, por exemplo, de 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, o substituinte é C1-C10alquil (que inclui, entre outros, -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil), ou C3-C7cicloalquil (que inclui, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil); heterocicloalquil (que inclui, entre outros, oxetanil, tetrahidrofuranoil, pirrolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, e piperazinil), C2-C10heteroalquil (que inclui, entre outros, metoxietoxi, metoximetil, e dietilaminoetil); heteroaril monocíclico (que inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil) ou não substituído ou substituído monocíclico aril. A fração cíclica pode ter um ou mais substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes.
[00155] Em algumas modalidades, a fração cíclica formada por R3 e R4é substituído com pelo menos um dos seguintes substituintes:
Figure img0023
Figure img0024
[00156] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, W3é CR5. R5 pode ser, por exemplo, hidrogênio, ou alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em uma modalidade, R5é H. Em outras modalidades, R5é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R5é não substituído ou substituído aril (incluindo entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo entre outros monocíclico ou bicíclico aril ligado a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n- propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R5é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo entre outros heteroaril bicíclicoheteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R5 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R5 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00157] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I,W3é N ou NR5, em que R5 é hidrogênio, não substituído ou substituído C1-C10alquil (que inclui, entre outros, -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil), ou não substituído ou substituído C3-C7cicloalquil (que inclui, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil). Em outras modalidades do composto de Fórmula I, R5é heterocicloalquil não substituído ou substituído (que inclui, entre outros, oxetanil, tetrahidrofuranoil, pirrolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, e piperazinil), ou não substituído ou substituído C2- C10heteroalquil (que inclui, entre outros, metoxietoxi, metoximetil, e dietilaminoetil). Alternativamente, R5é não substituído ou substituído heteroaril monocíclico (que inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil) ou não substituído ou substituído monocíclico aril.
[00158] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, W4é CR6. R6 pode ser, por exemplo, hidrogênio, ou alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em uma modalidade, R6é H. Em outras modalidades, R6é não substituído ou substituído alquenil(incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R6é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R6é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril bicíclicoheteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R6 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R6 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00159] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I,W4é N ou NR6, em que R6é hidrogênio, não substituído ou substituído C1-C10alquil (que inclui, entre outros, -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil), ou não substituído ou substituído C3-C7cicloalquil (que inclui, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil). Em outras modalidades do composto de Fórmula I, R6é heterocicloalquil não substituído ou substituído (que inclui, entre outros, oxetanil, tetrahidrofuranoil, pirrolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, e piperazinil), ou não substituído ou substituído C2- C10heteroalquil (que inclui, entre outros, metoxietoxi, metoximetil, e dietilaminoetil). Alternativamente, R6é não substituído ou substituído heteroaril monocíclico (que inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil) ou não substituído ou substituído monocíclico aril.
[00160] Em outras modalidades, W4 é C=O.
[00161] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, W5é N. Em outras modalidades do composto de Fórmula I, W5é CR7. R7 pode ser, por exemplo, hidrogênio, ou alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em uma modalidade, R7é H. Em outras modalidades, R7 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R7é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R7 é heteroaril não substituído ou substituído, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R7 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R7 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00162] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I, W6é N. Em outras modalidades do composto de Fórmula I, W6é CR8. R8 pode ser, por exemplo, hidrogênio, ou alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em uma modalidade, R8é H. Em outras modalidades, R8é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R8é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R8é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R8 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R8 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
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[00163] Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Subfórmula Ia e Ib, onde W1é CR3, W2é CR4, W3 é CR5, W4é N, W5é CR7, e W6é CR8. Em uma modalidade, R1, R3, R4, R5, R7 e R8são hidrogênios. Em outra modalidade, R1, R4, R5, R7 e R8são hidrogênios e R3é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. R3 pode ser, por exemplo, hidrogênio, alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R3 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R3é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R3 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R3 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R3 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. A presente invenção também fornece compostos de Fórmula I em que R3 é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico conforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil. Em algumas modalidades, R3 é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros a ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R3é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula I, R3é alcóxi não substituído ou substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R3 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4- isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R3é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N- etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R3é não substituído ou substituído acil, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1- C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido, ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em outras modalidades, R3é halo, which é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, e carbonato. Ainda contemplados são R3 sendo -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3. Em algumas modalidades R3 pode ainda ser NR’R’’ em que R‘ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica contendo de 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído, incluindo entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1,2, dióxido, e tiomorfolinil. Ouras frações cíclicas exemplares não limitantes são as seguintes:
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[00164] Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Subfórmula Ic e Id, onde W1é N, W2é CR4, W3é CR5, W4é N, W5é CR7, e W6é CR8. Em uma modalidade, R1, R4, R5, R7 e R8são hidrogênio. Em outra modalidade, R1, R5, R7 e R8são hidrogênio e R4é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. R4 pode ser, por exemplo, hidrogênio, alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R4 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen- 1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R4é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R4 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R4 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R4 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. A presente invenção também fornece compostos de Fórmula I em que R4 é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico conforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil. Em algumas modalidades, R4é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R4é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula I, R4é alcóxi não substituído ou substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R3 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4- isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R4é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N- etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R4é não substituído ou substituído acil, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1- C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido,ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em outras modalidades, R4é halo, which é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R4 é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, e carbonato. Ainda contemplados são R4 sendo -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3.
[00165] Em algumas modalidades R4 pode ainda ser NR’R’’ em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica contendo de 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído, incluindo entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1,2, dióxido, e tiomorfolinil. Outras frações cíclicas exemplares não limitantes são as seguintes:
Figure img0027
[00166] Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Subfórmula Ie e If, onde W1 é CR3, W2 é N, W3 é CR5, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8.
[00167] Em uma modalidade, R1, R3, R5, R7 e R8 são hidrogênios. Em outra modalidade, R1, R5, R7 e R8 são hidrogênios e R3 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. R3 pode ser, por exemplo, hidrogênio, alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R3 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen- 1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R3 é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R3 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R3 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R3 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. A presente invenção também fornece compostos de Fórmula I em que R3é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico conforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil. Em algumas modalidades, R3é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R3é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula I, R3é alcóxi não substituído ou substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R3 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4- isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R3é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N- etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R3é não substituído ou substituído acil, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1- C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido, ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em outras modalidades, R3é halo, que é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, e carbonato. Ainda contemplados são R3 sendo -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3. Em algumas modalidades R3 pode ainda ser NR’R’’ em que R‘ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica contendo de 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído, incluindo entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1,2, dióxido, e tiomorfolinil. Outras frações cíclicas exemplares não limitantes são as seguintes:
Figure img0028
[00168] Em algumas modalidades, os substituintes R3,R4, R5, ou R6 podem ser qualquer um dos substituintes mostrados na Tabela 1: Tabela 1. Frações R3,R4, R5, R6 dos compostos de Fórmula I, cada um independentemente inclui, entre outros, os seguintes:
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
[00169] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula II:
Figure img0032
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde: X é O ou S ou N; W1é S, N, NR3 ou CR3, W2é N ou CR4, W3é S, N ou CR5, W4é N ou C, e W7é N ou C, em que não mais que dois átomos de N e não mais que dois grupos C=O são adjacentes; W5 é N ou CR7; W6 é N ou CR8; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; e R5, R7 e R8são independentemente hidrogênio, alquil, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00170] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II existe como um tautômero, e ditos tautômeros são contemplados pela presente invenção.
[00171] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II tem a fórmula:
Figure img0033
[00172] Ainda em outras modalidades, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é N, W5 é N, e W6 é CR8. Ainda em outras modalidades, W1 é NR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é C, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é S, W2 é CR4, W3 é N, W4 é C, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é S, W4 é C, W5 é N, e W6 é N.
[00173] Em outras modalidades, um composto de Fórmula II é um composto de acordo com uma das fórmulas:
Figure img0034
[00174] Em algumas modalidades, X é O. Em outras modalidades, X é S.
[00175] Em algumas modalidades, R1é hidrogênio. Em outras modalidades, R1é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi,nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R", em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00176] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalidades, R2 is, por exemplo, alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R2 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R2 é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R2 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R2 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R2 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. A presente invenção também fornece compostos em que R2é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico conforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil. Em algumas modalidades, R2é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R2 é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula II, R2é alcóxi não substituído ou substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R2 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4-isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R2 é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N-etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R2é não substituído ou substituído acil, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1-C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido, ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em outras modalidades, R2 é halo, which é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R2é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, e carbonato. Ainda contemplados são R2 sendo -CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3.
[00177] Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, W1é CR3. R3 pode ser, por exemplo, hidrogênio, alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R3é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen- 1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R3é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R3é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R3 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R3 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. A presente invenção também fornece compostos de Fórmula II em que R3é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo, entre outros, heteroaril bicíclicoheteroaril monocíclico e bicíclico conforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil. Em algumas modalidades, R3é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R3é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula II, R3é alcóxi não substituído ou substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R3 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4-isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R3é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N-etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R3é não substituído ou substituído acil, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1-C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido,ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em outras modalidades, R3 é halo, which é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, e carbonato. Ainda contemplados são R3 sendo -CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3.
[00178] R3 dos compostos de Fórmula II, pode ainda ser NR’R’’ em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica contendo de 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído, incluindo entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1,2, dióxido, e tiomorfolinil. Outras frações cíclicas exemplares não limitantes são as seguintes:
Figure img0035
[00179] A invenção também fornece compostos de Fórmula II, em que quando R3é um membro do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilóxi, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, acil, alcóxi, amido, amino,sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, e NR’R’’ (em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica), então R3 é opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilóxi, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, acil, heterocicloalquilóxi, alcóxi, amido, amino,sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Cada um dos substituintes acima pode ser ainda substituído com um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo em alquil, alcóxi, amido, amino, sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, halo, ciano, hidróxi, nitro, oxo, fosfato, ureia, e carbonato.
[00180] Por exemplo, a invenção fornece compostos em que quando R3 é alquil, o alquil é substituído com NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. A fração cíclica assim formada pode ser não substituído ou substituído. Frações cíclicas exemplares não limitantes incluem entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, e tiomorfolinil. Em outros exemplos dos compostos de Fórmula II, quando R3 é alquil, o alquil é substituído com heterocicloalquil, que inclui oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranoil, pirrolil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, e piperazinil. Todos os acima listados heterocicloalquil substituintes podem ser não substituído ou substituído.
[00181] Ainda em outros exemplos dos compostos de Fórmula II, quando R3é alquil, o alquil é substituído com a 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 membros monocíclico ou heteroaril bicíclico, que é não substituído ou substituído. O heteroaril monocíclico inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. O heteroaril bicíclico inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2- b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00182] Em outras modalidades do composto de Fórmula II, R3 é -NHR3’ ,-N(CHs)R3’, -N(CH2CH3)R3’, - N(CH(CH3)2)R3’ ,ou —OR3’, em que R3’ é heterocicloalquil não substituído ou substituído (exemplos não limitantes dos mesmos incluem 4-NH piperidin-1-il, 4-metil piperidin-1-il, 4-etil piperidin-1-il, 4-isopropil- piperidin-1-il, e pirrolidin-3-il), não substituído ou substituído monocíclico aril, ou não substituído ou substituído heteroaril monocíclico (incluindo entre outros pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil). Em um exemplo, R3 é -O-aril, ou seja fenoxi. Em outro exemplo, R3 é -O-(4- metil)piperidin-1-il ou -O-(4-isopropil)piperidin-1-il.
[00183] Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, R3 é uma das seguintes frações:
[00184]
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
[00185] Em algumas modalidades do composto de Fórmula II,W1é NR3, em que R3é hidrogênio, não substituído ou substituído C1-C10alquil (que inclui, entre outros, -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec- butil, pentil, hexil, e heptil), ou não substituído ou substituído C3-C7cicloalquil (que inclui, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil). Em outras modalidades do composto de Fórmula II, R3é heterocicloalquil não substituído ou substituído (que inclui, entre outros, oxetanil, tetrahidrofuranoil, pirrolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, e piperazinil), ou não substituído ou substituído C2- C10heteroalquil (que inclui, entre outros, metoxietoxi, metoximetil, e dietilaminoetil). Alternativamente, R3é não substituído ou substituído heteroaril monocíclico (que inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil) ou não substituído ou substituído monocíclico aril.
[00186] Em outras modalidades, W1é N. Ainda em outras modalidades, W1 é S.
[00187] Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, W2é CR4. R4 pode ser, por exemplo, hidrogênio, ou alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R4 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen- 1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R4é não substituídoou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R4 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R4 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. . Heteroaril bicíclico R4 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00188] A presente invenção também fornece compostos de Fórmula II em que R4é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico conforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec- butil, e pentil. Em algumas modalidades, R4é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R4é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula II, R4é alcóxi não substituído ou substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R4 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros a 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4-isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R4é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N-etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R4é não substituído ou substituído acil, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1-C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido, ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em algumas modalidades, R4 é halo, which é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R4 éselecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, ou carbonato. Ainda contemplados são R4 sendo -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3.
[00189] R4 dos compostos de Fórmula II pode ainda ser NR’R’’ em que R‘ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica contendo de 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído, incluindo entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1,2, dióxido, e tiomorfolinil. Outras frações cícilicas exemplares não limitantes são as seguintes:
Figure img0039
[00190] A invenção também fornece compostos de Fórmula II, em que quando R4 é um membro do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilóxi, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, acil, alcóxi, amido, amino, sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, e NR’R’’ (em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica), então R4 é opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilóxi, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, acil, alcóxi, amido, amino, sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. Cada um dos substituintes acima pode ser ainda substituído com um ou mais substituintes escolhidos do grupo consistindo em alquil, alcóxi, amido, amino,sulfonamido, acilóxi, alcoxicarbonil, halo, ciano, hidróxi, nitro, oxo, fosfato, ureia, e carbonato.
[00191] Por exemplo, a invenção fornece compostos em que quando R4 é alquil, o alquil é substituído com NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. A fração cíclica assim formada pode ser não substituído ou substituído. Frações cíclicas exemplares não limitantes incluem entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1, 2, dióxido, e tiomorfolinil. Em outros exemplos dos compostos de Fórmula II, quando R4 é alquil, o alquil é substituído com heterocicloalquil, que inclui oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranoil, pirrolil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, e piperazinil. Todos os acima listados heterocicloalquil substituintes podem ser não substituído ou substituído.
[00192] Ainda em outros exemplos dos compostos de Fórmula II, quando R4é alquil, o alquil é substituído com a 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 membros monocíclico ou heteroaril bicíclico, que é não substituído ou substituído. O heteroaril monocíclico inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. O heteroaril bicíclico includes mas não é limitado a benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, W2é N.
[00193] Em algumas modalidades R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica. Dita fração pode ter, por exemplo, from 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, o substituinte é C1-C10alquil (que inclui, entre outros, -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil), ou C3-C7cicloalquil (que inclui, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil); heterocicloalquil (que inclui, entre outros, oxetanil, tetrahidrofuranoil, pirrolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, e piperazinil), C2-C10heteroalquil (que inclui, entre outros, metoxietoxi, metoximetil, e dietilaminoetil); heteroaril monocíclico (que inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil) ou não substituído ou substituído monocíclico aril. A fração cíclica pode ter um ou mais substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes.
[00194] Em algumas modalidades, a fração cíclica formada por R3 e R4é substituído com pelo menos um dos seguintes substituintes:
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
[00195] Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, W3é CR5. R5 pode ser, por exemplo, hidrogênio, ou alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em uma modalidade, R5é H. Em outras modalidades, R5 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R5é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R5 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R5 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. . Heteroaril bicíclico R5 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, W3é N. Em outras modalidades, W3é S.
[00196] Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, W4é C. Em outras modalidades, W4é N.
[00197] Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, W5é N. Em outras modalidades do composto de Fórmula II, W5é CR7. R7 pode ser, por exemplo, hidrogênio, ou alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em uma modalidade, R7é H. Em outras modalidades, R7 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R7é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R7é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R7 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R7 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00198] Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, W6é N. Em outras modalidades do composto de Fórmula II, W6é CR8. R8 pode ser, por exemplo, hidrogênio, ou alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em uma modalidade, R8é H. Em outras modalidades, R8é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen-1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R8é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, - CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R8é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R8 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R8 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil.
[00199] Em algumas modalidades do composto de Fórmula II, W7é C. Em outras modalidades, W7é N.
[00200] A invenção também fornece compostos de Fórmula II que são definidos pelas seguintes subclasses.
Figure img0043
Figure img0044
[00201] Em algumas modalidades de compostos de Subclasses IIa - IIj, R1é hidrogênio. Em outras modalidades de compostos de Subclasses IIa - IIl, R2é NH2 of NHCO(alquil). Em outras modalidades de compostos de Subclasses IIa - IIl, R4é hidrogênio. Em outras modalidades de compostos de Subclasses IIc - IIf e IIi - IIl, R7é hidrogênio. Em outras modalidades de compostos de Subclasses IIa - IIh e IIk - IIl, R8é hidrogênio.
[00202] Em algumas modalidades de compostos de Subclasses IIa a IIl, R3é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R" em que R‘ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica. R3 pode ser, por exemplo, hidrogênio, alquil não substituído ou substituído (incluindo entre outros CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, e heptil). Em outras modalidades, R3 é não substituído ou substituído alquenil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquenil como, por exemplo, vinil, alil, 1-metil propen- 1-il, butenil, ou pentenil) ou não substituído ou substituído alquinil (incluindo entre outros os não substituídos ou substituídos C2-C5alquinil como acetilenil, propargil, butinil, ou pentinil). Alternativamente, R3é não substituído ou substituído aril (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril) ou não substituído ou substituído arilalquil (incluindo, entre outros, monocíclico ou bicíclico aril ligados a alquil em que alquil inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil). Em algumas outras modalidades, R3 é não substituído ou substituído heteroaril, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico. Heteroaril monocíclico R3 inclui, entre outros, pirrolil, tienil, furil, piridinil, piranil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, e oxazolil. Heteroaril bicíclico R3 inclui, entre outros, benzotiofenil, benzofuril, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, quinazolinil, azaindolil, pirazolopirimidinil, purinil, pirrolo [1, 2-b]piridazinil, pirrolopirimidinil, indazolil, pirazolilpiridinil, imidazo[1, 2-a]piridinil, e pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazinil. A presente invenção também fornece compostos de Fórmula I em que R3 é heteroarilalquil não substituído ou substituído, incluindo, entre outros, heteroaril monocíclico e bicíclico conforme descrito acima, que são ligados a alquil, que por sua vez inclui, entre outros, CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, sec-butil, e pentil. Em algumas modalidades, R3é não substituído ou substituído cicloalquil (incluindo entre outros ciclopropil, ciclobutil, e ciclopentil) ou não substituído ou substituído heteroalquil (exemplos não limitantes incluem etoximetil, metoximetil, e dietilaminometil). Em algumas outras modalidades, R3é heterocicloalquil não substituído ou substituído que inclui, entre outros, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, piperidinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, imidazolidinil, morfolinil, e piperazinil. Ainda em outras modalidades dos compostos de Fórmula I, R3é alcóxi não substituído ou substituído incluindo entre outros C1-C4alcóxi como metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. R3 pode ainda ser heterocicloalquilóxi não substituído ou substituído, incluindo entre outros 4-NH piperidin-1-il-oxi, 4-metil piperidin-1-il-oxi, 4-etil piperidin-1-il-oxi, 4- isopropil- piperidin-1-il-oxi, e pirrolidin-3-il-oxi. Em outras modalidades, R3é amino não substituído ou substituído, em que o amino substituído inclui, entre outros, dimetilamino, dietilamino, di-isopropil amino, N-metil N- etil amino, e dibutilamino. Em algumas modalidades, R3é não substituído ou substituído acil, não substituído ou substituído acilóxi, não substituído ou substituído C1- C4acilóxi, alcoxicarbonil não substituído ou substituído, não substituído ou substituído amido, ou não substituído ou substituído sulfonamido. Em outras modalidades, R3é halo, which é -I, -F, -Cl, ou -Br. Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo em ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, e carbonato. Ainda contemplados são R3 sendo -CH3, -CH2CH3, n-propil, isopropil, n- butil, tert- butil, sec-butil, pentil, hexil, heptil, -OCH3, -OCH2CH3, ou -CF3. Em algumas modalidades R3 pode ainda ser NR’R’’ em que R‘ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica contendo de 3 a 8 átomos do anel. A fração cíclica assim formada pode ainda incluir um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consistindo em S, O, e N. A fração cíclica assim formada é não substituído ou substituído, incluindo entre outros morfolinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isotiazolidinil 1,2, dióxido, e tiomorfolinil. Outras frações cíclicas exemplares não limitantes são as seguintes:
Figure img0045
[00203] A invenção ainda fornece um composto de Fórmula III:
Figure img0046
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1 é CR3, W2 é C-benzoxazolil substituído com R2 e W3 é S; W1 é CR3, W2 é C-benzoxazolil substituído com R2 e W3 é CR5; W1é N ou NR3, W2é CR4, e W3é C-benzoxazolil substituído com R2; W1 é CR3, W2é CR4, e W3é C-benzoxazolil substituído com R2; ou W1 é N ou NR3, W2é NR4, e W3é C-benzoxazolil substituído com R2; X é N; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R5, R6 , R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00204] Em algumas modalidades do composto de Fórmula III, o composto é:
Figure img0047
e em que W1 é CR3 ou NR3 e W2 é CR4.
[00205] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula IV:
Figure img0048
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: W1 é N, NR3, CR3, ou C=O; W2 é N, NR4, CR4, ou C=O; W3 é N, NR5 ou CR5; W4 é N, C=O ou CR6, em que não mais que dois átomos de N e não mais que dois grupos C=O são adjacentes; W5 é N ou CR7; W6 é N ou CR8; Wa e Wb são independentemente N ou CR9; um de Wc e Wd é N, e o outro é O, NR10, ou S; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; R5, R6 , R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R9 é alquil ou halo; e R10 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00206] Em algumas modalidades do composto de Fórmula IV, W1é CR3, W2é CR4, W3é CR5, W4 é N, W5 é CR7, e W6é CR8; W1 é N, W2é CR4, W3é CR5, W4é N, W5é CR7, e W6 é CR8; ou W1é CR3, W2é N, W3é CR5, W4é N, W5é CR7, e W6é CR8. Em algumas modalidades do composto de Fórmula IV, Wbé N. Em outras modalidades, Waé CR9 e R9é alquil.
[00207] A invenção também fornece um composto de Fórmula V:
Figure img0049
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1é S, N, NR3 ou CR3, W2é N ou CR4, W3 é S, N ou CR5, W4é N ou C, e W7é N ou C, em que não mais que dois átomos de N e não mais que dois grupos C=O são adjacentes; W5 é N ou CR7; W6 é N ou CR8; Wa e Wb são independentemente N ou CR9; um de Wc e Wdé N, e o outro é O, NR10, ou S; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou N^R" em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R9 é alquil ou halo; e R10 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00208] Em algumas modalidades do composto de Fórmula V, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é N, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é CR3, W2é CR4, W3é N, W4 é N, W5é CR7, e W6é CR8. Em outras modalidades, W1é CR3, W2é CR4, W3é N, W4é N, W5é N, e W6é CR8. Ainda em outras modalidades, W1é NR3, W2é CR4, W3é N, W4é C, W5é CR7, e W6é CR8. Em outras modalidades, W1é S, W2é CR4, W3é N, W4 é C, W5é CR7, e W6é CR8. Em outras modalidades, W1é CR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é N, W5 é N, e W6 é CR8. Ainda em outras modalidades, W1 é NR3, W2 é CR4, W3 é N, W4 é C, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é S, W2 é CR4, W3 é N, W4 é C, W5 é CR7, e W6 é CR8. Em outras modalidades, W1 é CR3, W2 é CR4, W3 é S, W4 é C, W5 é N, e W6 é N.
[00209] Em algumas modalidades do composto de Fórmula V, Wb é N. Em outras modalidades, Wa é CR9 e R9 é alquil.
[00210] A invenção fornece ainda compostos de Fórmula V-A e V-B:
Figure img0050
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1é CR3; R1 e R2são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R‘ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; e R3 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00211] Também são fornecidos aqui compostos de Fórmula V-C e V-D:
Figure img0051
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1 é CR3; W5 é N ou CR7; Wa e Wb são independentemente N ou CR9; um de Wc e Wd é N, e o outro é O, NR10, ou S; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R7 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R9 é alquil ou halo; e R10 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R’ e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00212] Em algumas modalidades do composto de Fórmula V-C ou V-D, Wb é N. Em outras modalidades, Wa é CR9 e R9 é alquil.
[00213] Também é fornecido aqui um composto de Fórmula VI:
Figure img0052
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que W1 é CR3; W2 é CR4; Waé CH ou N; R1é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R4 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; e R10 e R11 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00214] A invenção ainda fornece um composto de Fórmula VII:
Figure img0053
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é CR3, NR3, ou S; X2 é CR4, NR4, CR4—CR55, ou CR.-^XR. ; X3 e X4 são independentemente C ou N; X5 é CR6, NR6, ou S; X4 é CR7, NR7, CR^CR , ou CR^XR ; Wa e Wb são independentemente N ou CR9; um de Wc e Wd é N, e o outro é O, NR10, ou S; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou N^R" em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR’R’’ em que R' e R’’ são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; ou R3 e R4 tomados juntos formam uma fração cíclica; R5, R6 , R7, e R8 são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR‘R‘‘ em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica; R9 é alquil ou halo; e R10 é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R'' em que R' e R'' são tomados juntos com o nitrogênio para formar uma fração cíclica.
[00215] Em algumas modalidades do composto de Fórmula VII, Wb é N. Em outras modalidades, Wa é CR9 e R9 é alquil.
[00216] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção apresentam uma ou mais características funcionais reveladas aqui. Por exemplo, um ou mais compostos sujeitos se ligam especificamente a uma PI3 cinase. Em algumas modalidades, o IC50 de um composto objeto para p110a, p110β, p110y ou p110δ é menos do que cerca de 1 μM, menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 10 nM, menos do que cerca de 1 nM, menos do que cerca de 0,5nM, menos do que cerca de 100pM, ou menos do que cerca de 50 pM.
[00217] Em algumas modalidades, um ou mais do composto objeto pode seletivamente inibir um ou mais membros de classe I ou I de fosfatidilinositol 3-cinases (PI3-cinase) com um valor de IC50 de cerca de 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM ou 1 pM, ou menos conforme medido em um ensaio de cinase in vitro.
[00218] Em algumas modalidades, um ou mais do composto objeto podem seletivamente inibir um ou dois membros de tipo I ou classe I de fosfatidilinositol 3-cinases (PI3- cinase) que consiste em PI3-cinase α, PI3-cinase β, PI3- cinase y, e PI3-cinase δ. Em alguns aspectos, alguns doscompostos objetos seletivamente inibem PI3-cinase α conforme comparado a todos os outros tipos tipo I de PI3-cinases. Em outros aspectos, alguns dos compostos objetos seletivamente inibem PI3-cinase α e PI3-cinase y conforme comparado ao resto de tipo I de PI3-cinases. Ainda em outros aspectos, alguns dos compostos objetos seletivamente inibem PI3-cinase α e PI3-cinase β conforme comparado ao resto de tipo I de PI3-cinases. Ainda em alguns outros aspectos, alguns dos compostos objetos seletivamente inibem PI3-cinase α e PI3- cinase δ conforme comparado ao resto de tipo I de PI3- cinases. Ainda em alguns outros aspectos, alguns dos compostos objetos seletivamente inibem PI3-cinase δ e PI3- cinase β conforme comparado ao resto de tipo I de PI3- cinases, ou seletivamente inibe PI3-cinase δ e PI3-cinase α conforme comparado ao resto de tipo I de PI3-cinases, ou seletivamente inibe PI3-cinaseα e PI3-cinasey conforme comparado ao resto de tipo I de PI3-cinases, ou seletivamente inibe PI3-cinasey e PI3-cinaseβ conforme comparado ao resto de tipo I de PI3-cinases.
[00219] Ainda em outro aspecto, um inibidor que seletivamente inibe um ou mais membros de tipo I de PI3- cinases, ou um inibidor que seletivamente inibe um ou mais vias de sinalização mediadas por tipo I PI3-cinase, alternativamente pode ser entendido como referido a um composto que apresenta uma concentração inibitória de 50% (IC50) com relação a certo tipo I de PI3-cinase, que é pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 1000 vezes, pelo menos 10, 100 vezes, ou menos, do que a IC50 inibitória com relação ao resto de outros tipos I de PI3-cinases.
[00220] As entidades químicas descritas aqui podem ser sintetizadas de acordo com um ou mais esquemas ilustrativos aqui e/ ou técnicas conhecidas.
[00221] Salvo se especificado do contrário, as reações descritas aqui ocorrem em uma pressão atmosférica, geralmente dentro de uma faixa de temperatura de -10 °C a 200 °C. Outros, exceto se especificado de outra forma, tempos e condições de reação são pretendidos como aproximados, por exemplo, ocorrendo em cerca de pressão atmosférica dentro da faixa de temperatura de cerca de -10 °C a cerca de 110 °C durante um período de cerca de 1 a cerca de 24 horas; as reações deixadas ocorrendo durante a noite por um período de cerca de 16 horas.
[00222] Em geral, compostos da invenção podem ser preparados pelos seguintes esquemas de reação:
Figure img0054
[00223] Os compostos da invenção podem ser sintetizados através de um esquema de reação representado genericamente nos Esquemas A e B. Os processos de síntese através de acoplamento de composto de Fórmula A com um composto de Fórmula B para gerar um composto de Fórmula C. A etapa de acoplamento é tipicamente catalisada pelo uso de catalisador de paládio, incluindo entre outros tetrakis paládio (trifenilfosfino). O acoplamento é geralmente realizado na presença de uma base apropriada, um exemplo não limitante sendo carbonato de sódio. Um exemplo de um solvente apropriado para a reação é dioxano aquoso.
[00224] Um composto de Fórmula A para uso no Esquema A tem uma estrutura de fórmula A, em que T1 é halo incluindo bromo, cloro, fluor, e iodo, e em que os demais substituintes são definidos para as Fórmulas I e II de compostos da invenção. Para ácidos borônicos e derivados ácidos conforme descritos na Fórmula B, X é O ou S, e a fração benzoxazol ou benzotiazol pode ser ligada na posição 4-, 5-, 6- ou 7.
[00225] For um composto de Fórmula B, G é hidrogênio ou RG1, em que RG1 é alquil, alquenil, ou aril. Alternativamente, B(OG)2 é tomado junto para formar uma fração cíclica de 5- ou 6- membros. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula B é um composto contendo a estrutura de fórmula E:
Figure img0055
[00226] em que G é H ou RG1; RG1 é alquil, alquenil, ou aril. Alternativamente, B(OG)2 é tomado junto para formar a fração cíclica de 5 ou 6 membros; e RG2 é H, tert- butil carbamato,oracil.
Figure img0056
[00227] Esquema C descreve um esquema exemplar para a síntese de um composto de Fórmula B' ou, opcionalmente, Fórmula B'' para uso no Esquema de Reação C. M é a fração benzoxazolil ou benzotiazolil conforme descrito pela Fórmula B. Esta reação ocorre através da reação de um composto de Fórmula D com um trialquil borato ou um derivado de ácido borônico para produzir um composto de Fórmula B'. O trialquil borato inclui, entre outros, triisopropil borato e o derivado de ácido borônico inclui, entre outros, bis(pinacolato)diboro. A reação tipicamente ocorre na presença de uma base, um exemplo não limitante sendo acetato de potássio. A reação pode ocorre em um solvente como dioxano ou tetrahidrofurano.
[00228] Um composto de Fórmula D para uso no Esquema C é um composto em que T2 é halo ou outro grupo de saída, e M é conforme definido acima. O composto de Fórmula B' pode ainda ser convertido a um composto de Fórmula B'' pelo tratamento com um ácido como ácido clorídrico.
[00229] Alguns exemplos de compostos de Fórmula B que podem ser sintetizados via Esquema C incluem entre outros compostos das seguintes fórmulas:
Figure img0057
[00230] Onde desejado, a desproteção de um substituinte (por exemplo, remoção de proteção Boc a partir de um substituinte amino) na fração benzoxazolil (ou seja M1 de fórmula C) é realizada após acoplamento do composto de Fórmula B ao composto de Fórmula A.
[00231] Alguns exemplos de compostos com ditos grupos de proteção, incluem entre outros compostos das seguintes fórmulas:
Figure img0058
[00232] Oe seguintes Esquemas de Reação ilustram a preparação de vários compostos da invenção.
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[00233] A invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da presente invenção.
[00234] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios como distúrbio hiperproliferativo incluindo entre outros, câncer como leucemia mieloide aguda, timo, cérebro, pulmonar, célula escamosa, pele, olho, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidade oral e orofaríngea, bexiga, gástrico, estômago, pancreático, bexiga, mama, cervical, cabeça, pescoço, renal, rim, hepático, ovariano, próstata, colorretal, esofágico, testicular, ginecológico, tireoide, CNS, PNS, Relacionado a AIDS (por exemplo, Linfoma e Sarcoma de Kaposi) ou Câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, dita composição farmacêutica é para o tratamento de distúrbio hiperproliferativo não cancerígeno como hiperplasria benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia benigna da próstata (BPH)).
[00235] Em algumas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas para tratar doenças ou condições relacionadas a uma resposta imune indesejável, superreativa, danosa ou deletéria em um mamífero. Dita resposta imune indesejável pode ser associada com ou resultar em, por exemplo, asma, enfisema, bronquite, psoríase, alergia, anafilaxia, doenças autoimunes, artrite reumatoide, doença do enxerto-hospedeiro, rejeição de transplante, lesões pulmonares, e lúpus eritematoso. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para tratar outras doenças respiratórias incluindo entre outras doenças que afetam os lóbulos pulmonares, cavidade pleural, tubos bronqueais, traqueia, trato respiratório superior, ou os nervos e músculos para respirar. As composições da invenção podem ser usadas para tratar falência múltipla dos órgãos.
[00236] A invenção também fornece composições para o tratamento de doenças hepático (incluindo diabetes), pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) ou dor em um mamífero.
[00237] A invenção também fornece composições para o tratamento de motilidade de espermatozoide. A invenção fornece ainda composições para o tratamento de doenças neurológicas ou neurodegenerativas incluindo, entre outros, doença de Alzheimer, doença de Huntington, trauma do SNC, e derrame.
[00238] A invenção fornece ainda uma composição para a prevenção de implantação de blastocisto em um mamífero.
[00239] A invenção ainda refere-se a uma composição para tratar uma doença relacionada a vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que pode ser manifestar como tumor angiogênese, doença inflamatória crônica como artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, aterosclerose, doenças de pele como psoríase, eczema, e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, Sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmonar, pancreático, próstata, cólon e epidermoide.
[00240] A invenção fornece ainda composições para o tratamento de distúrbios envolvendo agregação de plaqueta ou adesão plaquetária, incluindo entre outros síndrome de Bernard-Soulier, trombastenia de Glanzmann, síndrome de Scott, doença de von Willebrand, síndrome de Hermansky-Pudlak, e síndrome da Plaqueta Cinza.
[00241] Em algumas modalidades, as composições são fornecidas para tratar uma doença que é atrofia muscular esquelética, hipertrofia muscular esquelética, recrutamento de leucócito em tecido de câncer, metástase invasiva, melanoma, Sarcoma de Kaposi, infecções bacterianas e virais agudas e crônicas, sepse, glomérulo esclerose, glomerulonefrite, ou fibrose renal progressiva.
[00242] As composições farmacêuticas objeto são tipicamente formuladas para fornecer uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção como o ingrediente ativo, ou a sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo. Onde desejado, as composições farmacêuticas contêm sal farmaceuticamente aceitável e/ou complexo de coordenação do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, incluindo diluentes inertes sódios e preenchedores, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, melhoradores de permeação, solubilizantes e adjuvantes.
[00243] As composições farmacêuticas objetos podem ser administradas sozinhas ou combinação com um ou mais outros agentes, que são tipicamente administrados na forma de composições farmacêuticas. Onde desejado, os compostos objetos e outros agentes podem ser misturados na preparação ou ambos os componentes podem ser formulados em preparações separadas para usa as mesmas em combinações separadamente ou ao mesmo tempo.
[00244] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos fornecidos nas composições farmacêuticas da presente invenção é menos do que 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.
[00245] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos da presente invenção é maior do que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25%5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%,1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001% p/p, p/v, ou v/v.
[00246] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos da presente invenção está na faixa de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% a aproximadamente 40 %, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p, p/v ou v/v. v/v.
[00247] Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos da presente invenção está na faixa de aproximadamente 0,001% to aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% to aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% to aproximadamente 4,5%, aproximadamente 0,03% to aproximadamente 4%, aproximadamente 0,04% to aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% to aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% to aproximadamente 2,5%, aproximadamente 0,07% to aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% to aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% to aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% to aproximadamente 0,9% p/p, p/v ou v/v.
[00248] Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais dos compostos da presente invenção é igual a ou menos do que 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g, ou 0,0001 g,
[00249] Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais dos compostos da presente invenção é mais do que 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g,0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g,0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5g, 7 g, 7,5g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g, ou 10 g.
[00250] Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais dos compostos da presente invenção está na faixa de 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g, ou 1-3 g.
[00251] Os compostos de acordo com a invenção são efetivos em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, dosagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia, e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que podem ser usadas. Uma dosagem exemplar é 10 a 30 mg por dia. A dosagem exata irá depender da via de administração, a forma na qual o composto é administrado, o sujeito a ser tratado, o peso corporal do sujeito a ser tratado, e a preferência e experiência do médico assistente.
[00252] A composição farmacêutica da presente invenção tipicamente contém um ingrediente ativo (por exemplo, um composto da presente invenção ou a sal farmaceuticamente aceitável e/ou complexo de coordenação do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, incluindo entre outros diluentes sólidos inertes e preenchedores, diluentes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, melhoradores de permeação, solubilizantes e adjuvantes.
[00253] Abaixo são descritos composições farmacêuticas exemplares não limitantes e métodos para preparar as mesmas.
[00254] Composiçõesfarmacêuticaspara administração oral. Em algumas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica para administração oral contendo um composto da presente invenção, e um exicpiente farmacêutico apropriado para administração oral.
[00255] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica sólida para administração oral contendo: (i) uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção; opcionalmente (ii) uma quantidade efetiva de um segundo agente; e (iii) um exicpiente farmacêutico apropriado para administração oral. Em algumas modalidades, a composição ainda contém: (iv) uma quantidade efetiva de um terceiro agente.
[00256] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica líquida apropriada para consumo oral. Composições farmacêuticas da invenção apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, como cápsulas, cachets, ou comprimidos, ou líquidos ou sprays aerossol cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo como um pó ou em grânulos, uma solução, ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, uma emulsão óleo em água, ou uma emulsão água em óleo. Ditas formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer método de farmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com o carreador, que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por mistura íntima e uniforme do ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, modelando o produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado pela compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos feitos por compressão podem ser preparados comprimindo em uma máquina o ingrediente ativo em uma forma de livre fluidez como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente como, entre outros a, um ligante, um lubrificante, um diluente inerte, e/ou uma superfície ativa ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos pela moldagem em uma máquina apropriada de mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[00257] Esta invenção ainda compreende composições farmacêuticas anidras e formas de dosagtem compreendendo um ingrediente ativo, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compsotos. Por exemplo, a água pode ser adicionada (por exemplo, 5%) nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular o armazenamento em longo prazo para determinar características como vida de prateleira ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. Composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou de baixa umidade e contendo condições de baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção que contêm lactose podem ser feitas de forma anidra se o contato substancial com a umidade durante a fabricação, embalagem, e/ou armazenamento é esperada. Uma composição farmacêutica anidra pode ser perparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Assim, composições anidras podem ser embaladas usando materiais conhecidos para prevenir a exposição a água de modo que podem ser incluídas em kits formulários apropriados. Exemplos de embalagem apropriada incluem, entre outros, folhas hermeticamente vedadas, plásticos ou semelhantes, recipientes de dose unitária, embalagens blister, e embalagens em tiras.
[00258] Um ingrediente ativo pode ser combinado em uma mistura íntima com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas convencionais de manipulação farmacêutica. O carreador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Na preparação das composições para forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos pode ser empregado como carreadores, como, por exemplo, água, glicois, óleos, alcoóis, agentes flavorizantes, preservativos, agentes corantes, e semelhantes no caso de preparações de líquidos orais (como suspensões, soluções, e elixires) ou aerossóis; ou carreadores como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granuladores, lubrificantes, ligantes, e agentes desintegrantes podem ser usados no caso de preparações orais sólidas, em algumas modalidades sem empregar o uso de lactose. Por exemplo, carreadores apropriados incluem pós, cápsulas, e comprimidos, com as preparações orais sólidas. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos por técnicas padrões aquosas ou não aquosas.
[00259] Ligantes apropriados para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, entre outros, amido de milho, amido de batata, ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacante em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, celulose acetato, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré-gelatinizado, hidróxipropil metil celulose, celulose microcristalina, e misturas dos mesmos.
[00260] Exemplos de preenchedores apropriados para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem reveladas aqui incluem, entre outros, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caolim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e misturas dos mesmos.
[00261] Desintegrantes podem ser usados nas composições da invenção para fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos um ambiente aquoso. Muito de desintegrante pode produzir comprimidos que podem se desintegrar no frasco. Pouco pode ser insuficiente para desintegração para ocorre e pode alterar, assim, a taxa e extensão da liberação dos ingredientes ativos da forma de dosagem. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que nem é pouco nem é muito para detrimentalmente alterar a liberação dos ingredientes ativos pode ser usada para formar as formas de dosagem dos compostos divulgados aqui. A quantidade de desintegrante usada pode variar baseado no tipo de formulação e modo de administração, e pode ser prontamente discernível para o especialista na técnica. Cerca de 0,5 a cerca de 15 percentual em peso de desintegrante, ou cerca de 1 a cerca de 5 percentual em peso de desintegrante, pode ser usado na composição farmacêutica. Desintegrantes que podem ser usados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, entre outros, agar-agar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilina potássio, glicolato de amido sódio, amido de batata ou mandioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas ou misturas dos mesmos.
[00262] Lubrificantes que podem ser usados para formar as composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, entre outros, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicois, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja), estearato de zinco, etil o, etilaureiato, ágar, ou misturas dos mesmos. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica siloide, um aerossol coagulado de sílica sintética, ou misturas dos mesmos. Um lubrificante pode opcionalmente ser adicionada, em uma quantidade de menos do que cerca de 1 percentual em peso da composição farmacêutica.
[00263] Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejadas para administração oral, o ingrediente ativo essencial nestas pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, substância corante ou corantes e, se assim desejado, agentes de emulsificação e/ou suspensores, junto com tais diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e various combinações dos mesmos.
[00264] Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação sustentada por um período de tempo maior. Por exemplo, um que retarda o tempo como glyceryl monoestearato ou gliceril diestearato podem ser empregados. As formulações para uso oral podem ainda ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[00265] Surfactantes que pode ser usado para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, entre outros, surfactantes hidrofílicos, surfactantes lipofílicos, e misturas dos mesmos. Ou seja, uma mistura de surfactantes hidrofílicos pode ser empregada, uma mistura de surfactantes lipofílicos pode ser empregada, ou uma mistura de pelo menos um surfactante hidrofílico e pelo menos um surfactante lipofílico pode ser empregado.
[00266] Um surfactante hidrofílico apropriado pode genericamente ter um valor HLB de pelo menos 10, enquanto surfactantes lipofílicos apropriados podem genericamente ter um valor HLB de ou menos do que cerca de 10. Um parâmetro empírico usado para caracterizar a hidrofilicidade e hidrofobicidade relativas de compostos não iônicos anfifílicos é o equilíbrio hidrofílico-lipofílico ("valor HLB"). Surfactantes com valores HLB baixos são mais lipofílico ou hidrofóbico, e têm maior solubilidade em óleos, enquanto surfactantes com valores HLB maiores são mais hidrofílicos, e têm maior solubilidade em soluções aquosas. Surfactantes hidrofílicos são genericamente considerados como aqueles compostos contendo um valor HLB maior do que cerca de 10, bem como compostos aniônicos, catiônicos, ou zwitterionicos para os quais a escala HLB não é genericamente aplicável. De forma semelhante, surfactantes lipofílicos (ou seja, hidrofóbico) são compostos contendo um valor HLB igual a ou menos do que cerca de 10. No entanto, valor HLB de um surfactante é meramente um guia aproximado genericamente usado para permitir formulação de emulsões industriais, farmacêuticas e cosméticas.
[00267] Surfactantes hidrofílicos podem ser iônicos ou não iônicos. Surfactantes iônicos apropriados incluem, entre outros, sais de alquilamônio; sais de ácido fusídico; derivados de ácidos graxos de aminoácidos, oligopeptídeos, e polipeptídeos; derivados glicerídicos de aminoácidos, oligopeptídeos, e polipeptídeos; lecitinas e lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas e lisolecitinas hidrogenadas; fosfolipídeos e derivados dos mesmos; lisofosfolipídeos e derivados dos mesmos; sais ésteres de ácido graxo carnitina; sais de alquilsulfatos; sais de ácido graxo; docusato de sódio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- e di-acetilados de mono- e di-glicerídeos; mono- e di-glicerídeos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- e di-glicerídeos; e misturas dos mesmos.
[00268] Dentro do grupo acima mencionado, surfactantes iônicos incluem, como forma de exemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolipídeos, lisofosfolipídeos e derivados dos mesmos; sais ésteres de ácido graxo de carnitina; sais de alquilsulfatos; sais de ácido graxo; docusato de sódio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- e di-acetilados de mono- e di-glicerídeos; mono- e di- glicerídeos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- e di-glicerídeos; e misturas dos mesmos.
[00269] Surfactantes iônicos podem ser as formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG- fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos graxos, stearoil-2-lactilato, stearoil lactilato, monoglicerídeos succinilado, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono/diglicerídeos, ésteres de ácido cítrico esters de mono/diglicerídeos, colilsarcosina, caproato, caprilado, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, teracecil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas, e sais e misturas dos mesmos.
[00270] Surfactantes hidrofílicos não iônicos podem incluir, entre outros, alquilglicosídeos; alquilmaltosídeos; alquiltioglicosídeos; lauril macrogolglicerídeos; polioxialquileno alquil éteres como polietilenoglicol alquil éteres; polioxialquileno alquilfenols como polietilenoglicol alquil fenois; polioxialquileno alquil fenol ésteres de ácido graxo como polietilenoglicol ácidos graxos monoésteres e polietilenoglicol ácidos graxos diésteres; polietilenoglicol glicerol ésteres de ácido graxo; poliglicerol ésteres de ácido graxo; polioxialquileno sorbitano ésteres de ácido graxo como polietilenoglicol sorbitano; produtos hidrofílicos de transesterificação de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em glicerídeos, óleos vegetais, óleo vegetal hidrogenado, ácidos graxos, e esterois; esteróis polioxietileno, derivados e análogos dos mesmos; vitaminas polioxietiladas e derivados dos mesmos; copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno; e misturas dos mesmos; ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol sorbitano e produtos hidrofílicos de transesterificação de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em triglicerídeos, óleos vegetais, e óleo vegetal hidrogenado. O poliol pode ser glicerol, etilenoglicol, polietilenoglicol, sorbitol, propilenoglicol, pentaeritritol, ou um sacarídeo.
[00271] Outros surfactantes hidrofílicos não iônicos incluem, entre outros, PEG-10 laurato, PEG-12 laurato, PEG-20 laurato, PEG-32 laurato, PEG-32 dilaurato, PEG-12 oleato, PEG-15 oleato, PEG-20 oleato, PEG-20 dioleato, PEG-32 oleato, PEG-200 oleato, PEG-400 oleato, PEG-15 estearato, PEG-32 diestearato, PEG-40 estearato, PEG- 100 estearato, PEG-20 dilaurato, PEG-25 gliceril trioleato, PEG-32 dioleato, PEG-20 gliceril laurato, PEG-30 gliceril laurato, PEG-20 gliceril estearato, PEG-20 gliceril oleato, PEG-30 gliceril oleato, PEG-30 gliceril laurato, PEG-40 gliceril laurato, PEG-40 óleo de palma kernel, PEG-50 hidrogenado óleo de rícino, PEG-40 óleo de rícino, PEG-35 óleo de rícino, PEG-60 óleo de rícino, PEG-40 hidrogenado óleo de rícino, PEG-60 hidrogenado óleo de rícino, PEG-60 óleo de milho, PEG-6 caprato/caprilato glicerídeos, PEG-8 caprato/caprilato glicerídeos, poligliceril-10 laurato, PEG- 30 colesterol, PEG-25 fitoesterol, PEG-30 esterol de soja, PEG-20 trioleato, PEG-40 sorbitano oleato, PEG-80 sorbitano laurato, polissorbato 20, polissorbato 80, POE-9 lauri éter, POE-23 lauri éter, POE-10 oleil éter, POE-20 oleil éter, POE-20 estearil éter, tocoferil PEG-100 succinato, PEG-24 colesterol, poligliceril-10oleato, Tween 40, Tween 60, sacarose monoestearato, sacarose monolaurato, sacarose monopalmitato, série PEG 10-100 nonil fenol, série PEG 15100 octil fenol, e poloxâmeros.
[00272] Surfactantes lipofílicos apropriados incluem, somente como exemplo: álcoois graxos; ésteres glicerol de ácido graxo; ésteres de ácido graxo glicerol acetilado; ésteres ácidos graxos álcool inferior; ésteres de ácido graxo propilenoglicol; ésteres de ácido graxo sorbitano; ésteres de ácido graxo polietilenoglicol sorbitano; eterois e derivados de esteróis; esteróis polioxietilados e derivados de esteróis; alquil éteres polietilenoglicol; ésteres de açúcar; éteres de açúcar; derivados de ácido láctico de mono- e di-glicerídeos; produtos hidrofóbico de transesterificação de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em glicerídeos, óleos vegetais, óleo vegetal hidrogenado, ácidos graxos e esterois; vitaminas solúveis em óleo /derivados de vitamina; e misturas dos mesmos. Dentro deste grupo, surfactantes preferenciais lipofílicos incluem ésteres de ácido graxo de glicerol, ésteres de ácido graxo de propilenoglicol, e misturas dos mesmos, ou são produtos hidrofóbico de transesterificação de um poliol com pelo menos um membro do grupo que consiste em óleos vegetais, óleo vegetal hidrogenado, e triglicerídeos.
[00273] Em uma modalidade, a composição pode incluir um solubilizante para garantir boa solubilização e/ou dissolução de um composto da presente invenção e para minimizar a precipitação do composto da presente invenção. Isto pode ser especialmente importante para composições para uso não oral, por exemplo, composições para injeção. Um solubilizante pode ainda ser adicionado para aumentar a solubildade da droga hidrofílica e/ou outros componentes, como surfactantes, ou para manter a composição como uma solução ou dispersão estável.
[00274] Exemplos de solubilizantes apropriados incluem, entre outros, os seguintes: álcoois e poliois, como etanol, isopropanol, butanol, benzil álcool, etilenoglicol, propilenoglicol, butanediois e isômeros dos mesmos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isossorbida, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, polivinilálcool, hidróxipropil metilcelulose e outras celuloses derivadas, ciclodextrinas e ciclodextrina derivados; éteres de polietilenoglicois contendo um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 6000, como tetrahidrofurfuril álcool PEG éter (glicofurol) ou metoxi PEG; amidas e outros compostos contendo nitrogênio como 2-pirrolidona, 2-piperidona, . epsilon. -caprolactam, N-alquilpirrolidona,N-hidróxialquilpirrolidona, N- alquilpiperidona, N-alquilcaprolactam, dimetilacetamida e polivinilpirrolidona; ésteres como etil propionato, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, acetil tributil citrato, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, etil butirato, triacetin, propilenoglicol monoacetato, propilenoglicol diacetato, ε-caprolactona e isômeros dos mesmos, δ-valerolactona e isômeros dos mesmos, β- butirolactona e isômeros dos mesmos; e outros solubilizantes conhecidos na técnica, como dimetilacetamida, dimetil isossorbida, N-metil pirrolidonas, monooctanoin, dietilenoglicol monoetil éter, e água.
[00275] Misturas de solubilizantes pode ser ainda usado. Exemplos incluem, entre outros, triacetina, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N- hidróxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidróxipropil metilcelulose, hidróxipropilciclodextrinas, etanol, polietilenoglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenoglicol, e dimetil isossorbida. Solubilizantes particularmente preferenciais incluem sorbitol, glicerol, triacetina, etil álcool, PEG-400, glicofurol e propilenoglicol.
[00276] A quantidade de solubilizante que podem ser incluídos não é particularmente limitada. A quantidade de certo solubilizante pode ser limitada a uma quantidade bioaceitável, que pode ser prontamente determinada por um especialista na técnica. Em alguns casos, pode ser vantajoso incluir quantidades de solubilizantes em excesso de quantidades bioaceitáveis,por exemplo para maximizar a concentração da droga, com excesse de solubilizante removido antes de fornecer a composição a um paciente usando técnicas convencionais, como destilação ou evaporação. Assim, se presente, o solubilizante pode estar em uma proporção de peso de 10%, 25%, 50%, 100%, ou até cerca de 200% em peso, baseado no peso combinado da droga, e outros excipientes. Se desejado, quantidades muito pequenas de solubilizante pode ainda ser usada, como 5%, 2%, 1% ou até menso. Tipicamente, o solubilizante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 100%, mais tipicamente cerca de 5% a cerca de 25% em peso.
[00277] A composição pode ainda incluir um ou mais aditivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Ditos aditivos e excipientes incluem, entre outros, redutor de viscosidade, agentes antiespuma, agentes tamponantes, polímeros, antioxidantes, preservativos, agentes quelantes, viscomoduladores, tonificantes, flavorizantes, corantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensão, ligantes, diluentes, plastificantes, lubrificantes, e misturas dos mesmos.
[00278] Além disso, um ácido ou base pode ser incorporado em uma composição para facilitar processamento, intensificar a estabilidade, ou por outras razões. Exemplos de bases farmaceuticamente aceitável incluem aminoácidos, aminoácido ésteres, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenosulfonato de sódio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, alumínio silicato de magnésio, alumínio silicato sintético, hidrocalcia sintética, hidróxido de magnésio e alumínio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris(hidróximetil)aminometano (TRIS) e semelhantes. Também adequadas são bases que são sais de farmaceuticam um ácido estável, como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfônico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbôbico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinossulfônico, isoácido ascórbico, ácido lático, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para- bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p- toluenosulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfônico, ácido úrico, e semelhantes. Sais de ácidos polipróticos, como sódiofosfato, hidrogenosulfato de dissódio, e hidrogenofosfato de sódio podem ainda ser usados. Quando a base é um sal, o cátion pode ser qualquer cátion conveniente e farmaceuticamente aceitável, como amônio, metais alcalinos, metais alcalinos terrosos, e semelhantes. Examplos podem incluir, entre outros, sódio, potássio, lítio, magnésio, cálcio e amônio.
[00279] Ácidos adequados são ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidriótico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e semelhantes. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfônicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbôbico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinosulfônico, isoácido ascórbico, ácido lático, ácido maleico, ácido metanosulfônico, ácido oxálico, ácido para- bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p- toluenosulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfônico, ácido úrico e semelhantes.
[00280] Composições farmacêuticas para injeção. Em algumas modalidades, a invenção fornece a composição farmacêutica para injeção contendo um composto da presente invenção e um exicpiente farmacêutico apropriado para injeção. Componentes e quantidades de agentes em composições são conforme descrito aqui.
[00281] As formas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleósas, ou de emulsões, com óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de semente de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e os veículos farmacêuticos semelhantes.
[00282] As soluções aquosas em solução salina são também usadas convencionalmente para injeção. Glicerol, etanol, propileno glicol, polietileno glicol líquido, e outros semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), ciclodextrina derivados, óleos vegetais podem também ser empregados. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pela usação de surfactantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser provocada por vários agentes antibacterianos de e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e outros semelhantes.
[00283] As soluções injectáveis estéreis são preparadas por incorporação do composto da presente invenção na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerado acima, como requerido, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contem o meio básico de dispersão e os outros ingredientes necessários a partir daqueles acima enumerados. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, certos métodos de preparação desejáveis são de técnicas de secagem a vácuo o de liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente esterilizada por filtração.
[00284] Composiçõesfarmacêuticaspara distribuição tópica (por exemplo, transdérmica). Em algumas modalidades, a inventio fornece uma composição farmacêutica para a administração transdérmica contendo um composto presente da invenção e o excipiente farmacêutico adequado para administração transdérmica.
[00285] As composições da presente invenção podem ser formuladas em preparações na forma sólida, semissólida, ou líquida adequada para administração tópica ou local, tais como géis, geleias, solúveis em água, cremes, loções, suspensões, pós, espumas, pastas, pomadas, soluções, óleos, pastas, supositórios, pulverizações, emulsões, soluções salinas, dimetilsulfóxido (DMSO) à base de soluções. Em geral, os carreadores com maior densidade são capazes de proporcionar uma área com uma exposição prolongada para os ingredientes ativos. Em contraste, uma formulação de solução podefornecer mais exposição imediata do ingrediente ativo para a área escolhida.
[00286] As composições farmacêuticas também podem compreender carreadores ou excipientes sólidos adequados ou em fase de gel, que são compostos que permitem a penetração aumentada de, ou auxiliam na distribuição de moléculas terapêuticas através da barreira de permeabilidade do estrato córneo da pele. Há muitas destas moléculas intensificadoras de penetração conhecidas por aqueles treinados na arte de formulação tópica. Exemplos de tais excipientes e carreadores incluem, mas não se limitam a, humectantes (por exemplo, uréia), glicóis (por exemplo, propileno glicol), álcoois (por exemplo, etanol), ácidos gordos (por exemplo, ácido oleico), surfactantes (por exemplo, miristato de isopropila e lauril sulfato de sódio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por exemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanóis, água, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tal como polietilenoglicóis.
[00287] Outra formulação exemplar para uso nos métodos do presente invento emprega dispositivos de liberação transdérmica ("adesivos"). Tais sistemas transdérmicos podem ser usados para fornecer a infusão contínua ou descontínua de um composto da presente invenção em quantidades controladas, com ou sem outro agente.
[00288] O uso e a construção de sistemas transdérmicos para o fornecimento de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Ver, por exemplo, Patentes US 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais adesivos podem ser construídos para distribuição contínua ou descontínua, pulsátil, distribuição por demanda de agentes farmacêuticos.
[00289] Composiçõesfarmacêuticas para a inalação. As composições para insuflação ou inalação incluem suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições sólidas ou líquidas adequadas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como descrito supra. Preferencialmente, as composições são administradas pela via oral, respiratória ou nasal para efeito sistêmico ou local. As composições em solventes farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente podem ser nebulizadas por soo de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado a uma tenda de máscara facial, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. A solução, suspensão, ou composições em pó podem ser administradas, preferencialmente, por via oral ou nasal, a partir de dispositivos que distribui a formulação de um modo adequado.
[00290] Outras composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem também ser preparadas a partir de composições aqui descritas e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração sublingual, bucal, retal, intraóssea, intra-ocular intranasal, epidural, ou intraespinhal. As preparações para tais composições farmacêuticas são bem conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E. ; Troutman, William G, eds. , Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002;Pratt e Taylor, eds. , Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed. , Basic e Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg;Goodman e Gilman, eds. , The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed. , Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); todos os quais sendo incorporados por referência em sua totaludade.
[00291] A administração dos compostos ou composição farmacêutica da presente invenção pode ser efetuada por qualquer método que possibilita distribuição dos compostos para o sítio de ação. Estes métodos incluem rotas orais, rotas intraduodenais, injeção parentérica (incluindo intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal ou infusão), tópica (por exemplo, aplicação transdérmica), administração retal, via distribuição local por cateter ou stent ou através de inalação. Os compostos também podem abe administrados intraadiposamente ou intratecalmente.
[00292] A quantidade do composto administrado será dependente do mamífero a ser tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério do médicoprescritor. No entanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferencialmente, cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/ dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, esta seria a quantidade de de cerca de 0,05 a 7 g/dia, preferencialmente, cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior do intervalo acima referido podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores, podem ser empregados sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, por exemplo, dividindo essas doses maiores em várias doses pequenas para administração ao longo do dia.
[00293] Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em uma dose única. Tipicamente, tal administração será por injeção, por exemplo, intravenosa, a fim de introduzir o agente rapidamente. No entanto, outras vias podem ser usadas como apropriado. Uma única dose de um composto da invenção pode também ser usada para o tratamento de uma condição aguda.
[00294] Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em doses múltiplas. A dosagem pode ser de cerca de uma vez, duas, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes, ou mais de seis vezes por dia. A dosagem pode ser de cerca de uma vez por mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana, ou uma vez cada dois dias. Em outra modalidade de um composto da invenção e outro agente são administrados em conjunto cerca de uma vez por dia a cerca de 6 vezes por dia. Em outra modalidade a administração de um composto da invenção e um agente continua para menos do que cerca de 7 dias. Em ainda outra modalidade da administração continua por mais de cerca de 6, 10, 14, 28 dias, dois meses, seis meses, ou um ano. Em alguns casos, a dosagem contínua é alcançada e mantida enquanto for necessário.
[00295] A administração dos agentes da invenção pode continuar durante o tempo necessário. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado por mais de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, ou 28 dias. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado cronicamente em uma base contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.
[00296] Uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser administrada quer em doses únicas ou múltiplas, por qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes que têm utilidades semelhantes, incluindo a rota retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, tópica, ou como uma inalação.
[00297] As composições da invenção podem também ser distribuídas através de um dispositivo impregnado ou revestido, tais como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria. Tal método de administração pode, por exemplo, ajudar na prevenção ou melhoria de restenose após procedimentos tais como angioplastia por balão. Sem estar limitado pela teoria, os compostos da invenção podem retardar ou inibir a migração e proliferação de células musculares lisas na parede arterial que contribuem para a restenose. Um composto da invenção pode ser administrado, por exemplo, por distribuição local a partir dos suportes de um stent, a partir de uma endoprótese, a partir de enxertos, ou a partir da tampa ou da bainha de um stent. Em algumas modalidades, um composto da invenção é misturado com uma matriz. Esta matriz pode ser uma matriz polimérica, e pode servir para ligação do composto ao stent. Matrizes poliméricas adequadas para essa usação, incluem, por exemplo, poliésteres ou copoliésteres baseados em lactona, tais como polilactido, policaprolactonglicolídeo, poliortoésteres, polianidridos, poliaminoácidos, polissacáridos, polifosfazenos, copolímeros de poli (éter- éster) (por exemplo, PEO-PLLA); polidimetilsiloxano , poli (etileno acetato de vinilo), polímeros ou copolímeros baseados em acrilato (por exemplo, poliidroxietil metilmetacrilato, pirrolidinona de polivinilo), polímeros fluorados tais como ésteres de politetrafluoretileno e celulose. Matrizes adequadas podem ser não degradantes ou podem degradar com o tempo, liberando o composto ou compostos. Os compostos da invenção podem ser aplicados à superfície do stent através de vários métodos, tais como revestimento por imersão/spin, revestimento por pulverização, revestimento por imersão, e/ou revestimento de escova. Os compostos podem ser aplicados em um solvente e o solvente pode ser deixado evaporar, formando assim uma camada de composto sobre o stent. Alternativamente, o composto pode ser localizado no corpo do stent ou enxerto, por exemplo, em microcanais ou microporos. Quando implantado, o composto difunde para fora do corpo do stent para contatar a parede arterial. Tais stents podem ser preparados por meio de imersão de um stent fabricado para conter tais microporos ou microcanais em uma solução do composto da invenção em um solvente adequado, seguido por evaporação do solvente. O excesso de droga sobre a superfície do stent pode ser removido através de uma lavagem com solvente breve adicional. Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção podem ser covalentemente ligados a um stent ou enxerto. Um ligante covalente que se degrada in vivo pode ser usado, levando à liberação do composto da invenção. Qualquer ligação bio- lábeis pode ser usada para tal fim, tais como ligações de éster, amida, ou anidrido. Os compostos da invenção podem adicionalmente ser administrados por via intravascular de um balão usado durante a angioplastia. A administração extravascular dos compostos através do pericardio ou através de aplicação advential de formulações da invenção podem também ser realizada para diminuir a reestenose.
[00298] Uma variedade de dispositivos de stents que podem ser usados como descrito são divulgados, por exemplo, nas referências seguintes, todas as quais sendo aqui incorporadas por referência: Patente US No. 5.451.233; Patente US No. 5.040.548; Patente US No. 5.061.273; Patente US No. 5.496.346; Patente US No. 5.292.331; Patente US No. 5.674.278; Patente US No. 3.657.744; Patente US No. 4.739.762; Patente US No. 5.195.984; Patente US No. 5.292.331; Patente US No. 5.674.278; Patente US No. 5.879.382; Patente US No. 6.344.053.
[00299] Os compostos da invenção podem ser administrados em dosagens. É conhecido na técnica que, devidoà variabilidade interindividual na farmacocinética dos compostos, a individualização de regime de dosagem é necessária para a terapia ótima. A dosagem para um composto da invenção pode ser encontrada por experimentação de rotina, tendo em conta a presentedivulgação.
[00300] Quando um composto da invenção é administrado em uma composição que compreende um ou mais agentes, e o agente tem uma meia vida mais curta do que o composto da invenção, as formas de dose únicas do agente e do composto da invenção podem ser ajustadas em conformidade.
[00301] A composição farmacêutica em questão, por exemplo, pode estar em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitárias adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica irá incluir um carreador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Além disso, podem incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, carreadores, adjuvantes, etc..
[00302] Exemplos de formas de administração parenteral incluem soluções ou suspensões de composto ativo em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções de dextrose ou propileno glicol aquoso. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
[00303] A invenção também fornece kits. Os kits incluem um composto ou os compostos da presente invenção como aqui descrito, em embalagens apropriadas, e o material escrito que pode incluir instruções para o uso, a discussão de estudos clínicos, listam de efeitos colaterais, e semelhantes. Esses kits também podem incluir informações, tais como referências da literatura científica, materiais bula, resultados de ensaios clínicos e/ou resumos destes e semelhantes, que indicam ou estabelecem as atividades e/ou vantagens da composição, e/ou que descrevem a dosagem, administração, efeitos colaterais, interações medicamentosas, ou outras informações úteis para o profissional de cuidados de saúde. Tal informação pode ser baseada nos resultados de vários estudos, por exemplo, os estudos que usam animais experimentais envolvendo modelos in vivo e estudos com base em ensaios clínicos humanos. O kit pode ainda conter um outro agente. Em algumas modalidades, o composto da presente invenção eo agente são fornecidos como composiçõesseparadas em recipientes separados dentro do kit. Em algumas modalidades, o composto da presente invenção e o agente são fornecidos como uma única composição dentro de um contentor no kit. Embalagens adequadas e artigos adicionais para o uso (por exemplo, copo de medição para as preparações líquidas, a folha de embrulho para minimizar a exposição ao ar, e semelhantes) são conhecidos na técnica e podem ser incluídos no kit. Os Kits descritos neste documento podem ser fornecidos, comercializados e/ou promovidos pelo profissional de saúde, incluindo médicos, enfermeiros, farmacêuticos, funcionários do formulário, e similares. Os Kits também podem, em algumas modalidades, ser comercializados diretamente para o consumidor.
[00304] A invenção também fornece métodos de uso dos compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção para tratar doenças, incluindo mas não limitadas a doenças associadas com mau funcionamento de um ou mais tipos de PI3 cinase (particularmente cinase PI3α), e/ou mTOR. Uma descrição detalhada de condições e distúrbios mediados pela atividade de cinase p110 δ é estabelecida em Sadu et al., WO 01/81346, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade para todos os fins.
[00305] A invenção também se refere a um método de tratamento de uma distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, ou hidrato derivado. Em algumas modalidades, o dito método relaciona-se com o tratamento de câncer, tais como a leucemia, o câncer de timo, cérebro, pulmão, células escamosas da mama, pele, olho, retinoblastoma, melanoma intra-ocular, cavidade oral e orofaríngea, bexiga, gástrico, estômago, pâncreas, bexiga, mama, cervical, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovário, próstata, colorretal, esôfago, testículo, tireóide, ginecológico, CNS, PNS, relacionado com a AIDS (por exemplo, linfoma e sarcoma de Kaposi) ou câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, o câncer é um glioma cerebral, glioblastoma, leucemia, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, câncer da mama, câncer da mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, sarcoma, osteossarcoma, ou um tumor de células gigantes do osso ou da tiróide. Em outras modalidades, um composto da invenção é usado para tratar a leucemia de células T linfoblásticas, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia de células T linfoblástica aguda, plasmacitoma, leucemia de células imunoblásticas grandes, mieloma múltiplo, leucemia de células do manto, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica ou eritroleucemia. Em ainda outras modalidades, a invenção fornece compostos para o tratamento de linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células T linfoblásticas, linfoma de Burkitt ou linfoma folicular. Em outras modalidades, a invenção refere- se ao tratamento de um câncer que é neuroblastoma, câncer da bexiga, câncer urotelial, câncer vulvar, câncer do endométrio, mesotelioma, câncer da glândula salivar, carcinoma hepatocelular, câncer nasofarangeal, câncer bucal, e tumores estromais gastrointestinais.
[00306] Em algumas modalidades, o dito método relaciona-se com o tratamento de um distúrbio não canceroso hiperproliferativo tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
[00307] Os métodos de tratamento aqui fornecidos compreendem a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio de inflamação, incluindo as doenças autoimunes em um mamífero. O método compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado do mesmo. Exemplos de doenças autoimunes incluem, mas não estão limitados a encefalomielite aguda disseminada (ADEM), doença de Addison, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (AP S), anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, doença de Graves, a síndrome de Guillain-Barré (SGB), doença de Hashimoto, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, miastenia gravis, opsoclonus síndrome de mioclonia (OMS), neurite ótica, a tireoidite de Ord, oemphigus, poliartrite, cirrose biliar primária, psoríase, artrite reumatóide, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal (também conhecido como "arterite de células gigantes"), anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, alopecia universalis, doença de Chagas, síndrome da fadiga crônica, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa, cistite intersticial, neuromiotonia, sarcoidose, colite, esclerodermia ulcerativa, vitiligo, e vulvodinia. Outras doenças incluem reabsorção óssea, distúrbios, trombose, inflamação pulmonar, infecção/inflamação cerebral, meningite e encefalite.
[00308] Em um aspecto, um ou mais dos métodos em questão pode ser eficaz em sintomas amenizantes associados com artrite reumatóide incluindo, mas não se limitando a uma redução do inchaço das articulações, uma redução nos níveis de soro anticolágeno, e/ou um redução na patologia articular, tais como a reabsorção óssea, danos de cartilagem, pannus, e/ou inflamação. Em um outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução da inflamação do tornozelo, pelo menos, cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, ou cerca de 75-90% %. Em um outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução da inflamação do joelho, pelo menos, cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, ou cerca de 75-90% % ou mais. Em ainda outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução dos níveis de soro decolágeno anti-tipo II pelo menos cerca de 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87%, ou cerca de 90% ou mais. Em um outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução dos escores de histopatologia tornozelo de cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90 % ou mais. Em ainda outro aspecto, os métodos em questão são eficazes na redução dos escores de histopatologia do joelho de cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% ou mais.
[00309] Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para uso dos compostos ou composições farmacêuticas para o tratamento de doenças respiratórias, incluindo, mas não se limitadas a doenças que afetam os lóbulos de pulmão, a cavidade pleural, brônquios, da traqueia, o trato respiratório superior, ou os nervos e músculos para a respiração. Por exemplo, são fornecidos métodos para tratar a doença pulmonar obstrutiva. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é um termo genérico para um grupo de doenças do trato respiratório que se caracterizam por obstrução ou limitação. Condições incluídas neste termo chave são: bronquite crônica, enfisema e bronquiectasias.
[00310] Em outra modalidade, os compostos aqui descritos são usados para o tratamento da asma. Além disso, os compostos ou composições farmacêuticas aqui descritas podem ser usados para o tratamento de endotoxemia e sépsis. Em uma modalidade, os compostos ou composições farmacêuticas aqui descritas são usados para o tratamento de artrite reumatóide (RA). Em ainda outra modalidade, os compostos ou composições farmacêuticas aqui descritas são usados para o tratamento de dermatite atópica ou contato. A dermatite de contato inclui dermatite irritante, dermatite fototóxica, dermatite alérgica, dermatite fotoalérgica, urticária de contato, dermatite de contato do tipo sistêmica e semelhantes. Dermatite irritante pode ocorrer quando muito de uma substância é usada na pele quando a pele é sensível à determinada substância. A dermatite atópica, às vezes chamada de eczema, é um tipo de dermatite, uma doença de pele atópica.
[00311] Em outras modalidades, os compostos aqui descritos são usados para o tratamento de condições cardíacas, incluindo a aterosclerose, a hipertrofia cardíaca, disfunção dos miócitos cardíacos, pressão arterial elevada e vasoconstrição. A invenção também se refere a um método de tratamento de doenças relacionadas com vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, ou hidrato derivado do mesmo. Em algumas modalidades, o dito método é para tratamento de uma doença selecionada de entre o grupo consistindo em angiogênese tumoral, doença inflamatória crônica tal como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças da pele tais como psoríase, eczema, e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmão, pâncreas, próstata, cólon e epidermóide.
[00312] Os pacientes que podem ser tratados com os compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado dos ditos compostos, de acordo com os métodos da presente invenção incluem, por exemplo, pacientes que tenham sido diagnosticados como tendo psoríase, restenose, aterosclerose; BPH, câncer de mama, tal como um carcinoma ductal no tecido do duto em uma glândula mamária, carcinomas medulares, os carcinomas colóides, os carcinomas tubulares e câncer de mama inflamatório; câncer de ovário, incluindo tumores ovarianos epiteliais como adenocarcinoma no ovário e um adenocarcinoma que migrou a partir do ovário na cavidade abdominal; câncer uterino; câncer cervical, tais como adenocarcinoma no colo do útero epitelial, incluindo carcinoma de células escamosas e adenocarcinomas; câncer da próstata, tal como um câncer da próstata selecionado a partir do seguinte: um adenocarcinoma ou um adenocarinoma que tenha migrado para o osso; câncer pancreático, tais como carcinomas epitelióides no tecido canal pancreático e um adenocarcinoma em um canal pancreático, carcinoma da bexiga, tais como um carcinoma de células transicionais na bexiga urinária, carcinomas uroteliais (carcinomas de célulasde transição), tumores nas células uroteliais que revestem a bexiga, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma e câncer de pequenas células e leucemia, como a leucemia mielóide aguda (AML), leucemia linfóide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, doenças reumáticas aguda, leucemia mielóide (AML), leucemia mielóide crônica (LMC), mastocitose, leucemia linfocítica crônica (LLC), mieloma múltiplo (MM), e síndrome mielodisplásica (MDS); câncer ósseo, câncer de pulmão, como de pulmão não-pequenas células (NSCLC), que está dividido em carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, carcinomas de células grandes e células indiferenciadas, e câncer do pulmão de pequenas células; câncer da pele, tais como carcinoma de células basais, melanoma, carcinoma de células escamosas e queratose actínica, que é uma condição da pele que, por vezes, desenvolve-se em carcinoma de células escamosas; retinoblastoma do olho; melanoma cutânea ou intra-ocular (olho), câncer primário do fígado (câncer que começa no fígado); câncer renal, câncer da tireóide, como folicular, papilar, medular e anaplásico, relacionada com a AIDS, tais como linfoma de células B difusas grandes, linfoma de células B, linfoma imunoblástico e linfoma de não pequenas células clivadas; Sarcoma de Kaposi; cânceres induzidos por vírus incluindo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), e carcinoma hepatocelular; vírus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) e leucemia/ linfoma de células T em adulto, e vírus do papiloma humano (HPV) e câncer cervical; cânceres centrais do sistema nervoso central (SNC), tais como tumor cerebral primário, o qual inclui gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplástico, ou glioblastoma multiforme), Oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, Schwannoma, e Meduloblastoma; cânceres do Sistema Nervoso Periférico (SNP), como neuromas acústicos e de tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), incluindo neurofibromas e schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno, e misto maligno tumor mülleriano, câncer de cavidade oral e orofaringe, tais como, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de nasofaringe, e câncer de orofaringe, câncer de estômago, tais como linfomas, tumores estromais gástricos e tumores carcinóides, câncer testicular, tais como tumores de células germinativas (GCTs), que incluem seminomas e não seminomas e tumores estromais gonadais, que incluem tumores das células de Leydig e tumores de células de Sertoli, câncer do timo, como timomas, carcinomas do timo, a doença de Hodgkin, carcinóides de linfomas não-Hodgkin ou tumores carcinóides ; câncer retal, e câncer de cólon.
[00313] A invenção também se refere a um método de tratamento de diabetes em um mamífero que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou seu derivado do mesmo.
[00314] Além disso, os compostos descritos aqui podem ser usados para tratar a acne.
[00315] Além disso, os compostos descritos aqui podem ser usados para o tratamento da arteriosclerose, incluindo aterosclerose. Arteriosclerose é um termo geral que descreve qualquer endurecimento das artérias médias ou grandes. A aterosclerose é um endurecimento de uma artéria especificamente devido a uma placa de ateroma.
[00316] Além disso, os compostos descritos aqui podem ser usados para o tratamento da glomerulonefrite. Glomerulonefrite é uma doença renal autoimune primária ou secundária, caracterizada por inflamação dos glomérulos. Pode ser assintomática, ou apresentar com hematúria e/ou proteinúria. Há muitos tipos reconhecidos, divididos em glomerulonefrite aguda, subaguda ou crônica. As causas são infecciosas (bacterianas, patógenos virais ou parasitárias), autoimunes ou paraneoplásica.
[00317] Além disso, os compostos descritos aqui podem ser usados para o tratamento de bursite, lúpus, encefalomielite disseminada aguda (ADEM), doença de Addison, síndrome do anticorpo antifosfolipídico (APS), anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré (SGB), doença de Hashimoto, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso, miastenia gravis, síndrome de mioclonia opsoclonosa (OMS), neurite ótica, tireoidite de ord, osteoartrite, uveoretinites, pênfigo, poliartrite, cirrose biliar primária, sarcoidose, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia autoimune quente hemolítica, granulomatose de Wegener, alopecia universalis, doença de Chagas, síndrome da fadiga crônica, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa, cistite intersticial, neuromiotonia, sarcoidose, esclerodermia, colite ulcerativa, vitiligo, vulvodinia, apendicite, artrite, artrite, blefarite, bronquiolite, bronquite, cervicite, colangite, colecistite, corioamnionite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatomiosite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, gengivite, hepatite, hidradenite, ileíte, irite, laringite, mastites, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, onfalite, oophoritis, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite.
[00318] A invenção tambémse refere a um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um mamífero que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, ou hidrato derivado do mesmo. Exemplos de condições cardiovasculares incluem, mas não estão limitadas a, aterosclerose, restenose e oclusão vascular condições, doença obstrutiva da carótida, ou isquemia.
[00319] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para romper a função de um leucócito ou romper uma função de um dos osteoclastos. O método inclui contatar os leucócitos ou o osteoclasto com uma quantidade que rompe a função de um composto da invenção.
[00320] Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos métodos para tratar a doença oftálmica por administração de um ou mais dos compostos ou composições farmacêuticas em questão para o olho de um sujeito.
[00321] Os métodos são ainda fornecidos para administração dos compostos da presente invenção através de gotas oculares, injeção intraocular, injeção intravítrea, topicamente, ou através do uso de um dispositivo de eluição de fármaco, microcápsula de implante, ou microfluídico. Em alguns casos, os compostos da presente invenção são administrados com um carreador ou excipiente que aumenta a penetração intraocular do composto, tais como um óleo e emulsão de água com partículas coloidais possuindo um núcleo oleoso rodeado por uma película interfacial.
[00322] Em alguns casos, as partículas coloidais incluem pelo menos um agente catiônico e pelo menos um sufactante não iônico, tal como um poloxâmero, tiloxapol, um polissorbato, um derivado de óleo de rícino de polioxietileno, um éster de sorbitano, ou um estearato de polioxilo. Em alguns casos, o agente catiônico é uma alquilamina, uma alquil amina terciária, um composto de amônio quaternário, um lipídeo catiônico, um álcool de amina, um sal de biguanidina, um composto catiônico ou uma mistura destes. Em alguns casos, o agente catiônico é um sal de biguanidina tais como clorohexidina, biguanidina poliaminopropil, fenformina, alquilbiguanidina, ou uma sua mistura. Em alguns casos, o composto de amônio quaternário é um haleto de benzalcônio, haleto de lauralcônio, hexadeciltrimetilamônio, haleto de cetrimida, haleto de tetradeciltrimetilamônio, haleto de dodeciltrimetilamônio, haleto de cetrimônio, haleto de benzetônio, haleto debehenalcônio, haleto de cetalcônio, haleto de cetetildimônio, haleto de cetilpiridínio, haleto de benzododecinio, haleto de cloraquil metenamina, haleto de miristilalcônio, haleto de estearalcônio ou uma mistura de dois ou mais destes. Em alguns casos, o agente catiônico é um cloreto de benzalcônio, cloreto de lauralcônio, brometo de benzododecinio, cloreto de benzetenio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrimetilamônio ou uma mistura de dois ou mais destes. Em alguns casos, a fase de óleo é óleo mineral e óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média (MCT), óleo de coco; óleos hidrogenados que compreendem óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, ou óleo de soja hidrogenado; polioxietileno hidrogenado derivados do óleo de rícino compreendendo óleo de rícino poluoxil-40 hidrogenado, óleo de rícino polioxil- 60 hidrogenado ou óleo de rícino polioxil-100 hidrogenado.
[00323] A invenção fornece ainda métodos para modular uma atividade de PI3K e/ou mTOR cinase por contato da cinase com uma quantidade de uma quantidade eficaz de composto da invenção. Modular pode ser a inibição ou ativação da atividade de cinase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade de cinase pelo contato da cinase com uma quantidade de uma quantidade eficaz de um composto da invenção em solução. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos para inibição da atividade da cinase pelo contato de uma célula, tecido, ou órgão que expressam a cinase de interesse. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibição da atividade de cinase em questão incluindo, mas não limitado a, roedores e mamíferos (por exemplo, humanos) através da administração no sujeito de uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em algumas modalidades, a percentagem de inibição excede a 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90%.
[00324] Em algumas modalidades, a cinase é selecionada a partir do grupo consistindo em PI3 cinase incluindo isorforms diferentes, tais como PI3α cinase, PI3β cinase, PI3Y cinase, PI3δ cinase; DNA-PK; mTOR; Abl, VEGFR, Efrina receptor B4 (EphB4); tirosina cinase do receptor TEK (TIE2); tirosina-cinase 3 relacionada com FMS (FLT-3); receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR); KIT; receptor Inulsina (IR) e IGFR.
[00325] A presente invenção também fornece métodos para terapias de combinação em que um agente conhecido para modular outras vias, ou outros componentes de uma mesma via, ou mesmo conjuntos sobrepostos de enzimas alvos são usados em combinação com um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró- fármaco, solvato, hidrato ou derivado do mesmo. Em um aspecto, tal terapia inclui, mas não está limitada à combinação do composto em epígrafe com agentes quimioterapêuticos, anticorpos terapêuticos, e tratamento de radiação, para fornecer um efeito sinérgico ou aditivo terapêutico.
[00326] Para o tratamento de doenças autoimunes, os compostos ou composições farmacêuticas em questão podem ser usados em combinação com fármacos geralmente prescritos, incluindo, mas não se limitando a Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex®, e Rebif®. Para o tratamento de doenças respiratórias, os compostos ou composições farmacêuticas em questão podem ser administrados em combinação com fármacos comumente descritos, incluindo, mas não se limitado a Xolair®, Advair®, Singulair®, e Spiriva®.
[00327] Os compostos da invenção podem ser formulados ou administrados em conjunto com outros agentes que atuam para aliviar os sintomas de condições inflamatórias, tais como, encefalomielite, asma e outras doenças aqui descritas. Estes agentes incluem fármacos anti- inflamatórios não-esteróides (NSAIDs), por exemplo, ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina; etc. Os corticosteróides são usados para reduzir a inflamação e suprimir a atividade do sistema imune. O fármaco mais comumente prescrito deste tipo é Prednisona. Cloroquina (Aralen) ou hidroxicloroquina (Plaquenil) podem também ser muito úteis em alguns indivíduos com lúpus. Eles são mais frequentemente prescritos para sintomas do lúpus da pele e articulações. A azatioprina (Imuran) e ciclofosfamida (Cytoxan) suprimem a inflamação e tendem a suprimir o sistema imune. Outros agentes, por exemplo, metotrexato, e ciclosporina são usados para controlar os sintomas de lúpus. Anticoagulantes são empregados para prevenir a coagulação do sangue rapidamente. Eles variam de aspirina em dose muito baixa, o que impede que as plaquetas se aglomerem, à heparina / coumadina.
[00328] Em um outro aspecto, esta invenção também se refere a métodos e composições farmacêuticas para inibir o crescimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró- fármaco, solvato, hidrato ou derivado do mesmo, em combinação com uma quantidade de um agente anticâncer (por exemplo, um agente quimioterapêutico). Muitos agentes quimioterapêuticos são presentemente conhecidos na técnica e podem ser usados em combinação com os compostos da invenção.
[00329] Em algumas modalidades, o quimioterapêutico é selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores da angiogênese, agentes imunoterápicos, agentes proapoptóticos e anti- andrógenos. Exemplos não limitativos são agentes quimioterapêuticos, agentes citotóxicos, e moléculas não peptídicas pequenas, tais como Gleevec (Imatinib mesilato), Velcade (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa (gefitinib), e adriamicina, bem como uma série de agentes quimioterapêuticos . Exemplos não limitativos de agentesquimioterapêuticos incluem agentes alquilantes, tais como tiotepa e ciclofosfamida (CYTOXANTM); sulfonatos de alquila tais como busulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas, tais como benzodopa e carboquone, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo Altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucil, clornafazina, clolofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; oxazafosforinas; nitrosoureias; Triazenos, antibióticos, tais como antraciclinas e actinomicinas e Bleomicinas incluindo aclacinomysins, actinomicina, Antramicina, azaserine, Bleomicinas, cactinomicina, calicheamicina, carabicin, carminomicina, carzinofilina, CasodexTM, Cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, Olivomicina, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina, anti-metabolitos, tais como metotrexato e 5-fluoruracila (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tais como a fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos, como calusterona, propionato de dromostalonona, epitiostanol, mepitiostana, testolactona; anti-supra-renais, como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; ácido fólico reforçador, como o ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinana; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; phenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.RTM;. razoxano; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2''- triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; Manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, o paclitaxel (TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) e docetaxel (TAXOTERETM, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); ácido retinóico; esperamicinas; capecitabina; gemcitabina e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima. Também incluídos como condicionadores de células quimioterapêuticas adequados são agentes anti- hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormôniol em tumores, tais como anti-estrogênios, incluindo, por exemplo, o tamoxifeno (NolvadexTM), raloxifeno, 4(5)- imidazóis de inibição de aromatase, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona e toremifeno (Fareston); e antiandrógenos como a flutamida, bicalutamida, nilutamida e leuprolida, goserelina; e clorambucil; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina, metotrexato; análogos de platina e platina e complexos tais como cisplatina e carboplatina; anti-microtúbulo, tais como diterpenóides, incluindo o paclitaxel e docetaxel, ou alcalóides Vinca, incluindo vincristina, vinblastina, vinflunina, vindesina, e vinorelbina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; Navelbina; Novantrona; teniposida; daunomicina; aminopterina; Xeloda; ibandronato; topoisomerase I e II, incluindo inibidores de camptotecinas (por exemplo, a camptotecina-11), topotecano, irinotecano e epipodofilotoxinas; inibidor RFS 2000 topoisomerase; epotilona A ou B; difluormetilornitina (DMFO); inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; agonistas de gonadorelina; inibidores de metionina aminopeptidase; compostos de direcionamento/diminuição de uma atividade de proteínas ou lipídeos cinases; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; anti-androgênios; bisfosfonatos; modificadores da resposta biológica; anticorpos anti-proliferativos, inibidores de heparanase; inibidores de isoformas de Ras oncogênica; inibidores de telomerase; inibidores do proteassoma, compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); inibidores de Hsp90 tais como 17- AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17- dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inibidores de proteína cinesina fuso, tais como SB715992 ou SB743921 da GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK como ARRY142886 de matriz PioPharma, AZD6244 da AstraZeneca, PD181461 ou PD0325901 da Pfizer, leucovorina, ligantes EDG, compostos antileucemia, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores de S- adenosilmetionina descarboxilase, anticorpos anti- proliferativos ou outros compostos quimioterapêuticos. Quando desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção podem ser usados em combinação com anticânceres frequentemente receitados, tais como fármacos Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, e Velcade®. Outras informações sobre os compostos que podem ser usados em conjunto com os compostos da invenção são fornecidas abaixo.
[00330] Inibidores de proteassoma incluem compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma incluem, por exemplo, Bortezomid (Velcade™) e MLN 341. Inibidores da metaloproteinase de matriz (inibidores de "MMP") incluem, mas não estão limitados a, inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, o inibidor peptidomimético hidroxamato batimastat e seu análogo oralmente biodisponível marimastat (BB-2516) e prinomastat (AG3340) e metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996. Os compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas incluem, mas não estão limitados a, FMS-tirosina como, por exemplo, inibidores da cinase, compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de receptores da tirosina-cinase tipo FMS (Flt-3R); interferon, 1-b-D -arabinofuransilcitosina (ara-C) e bisulfano; e inibidores de ALK, por exemplo, os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a cinase do linfoma anaplásico. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de receptores da tirosina-cinase tipo FMS (Flt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família do receptor de cinase Flt-3R, por exemplo, PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[00331] Os inibidores Hsp90 incluem compostos tais como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17- DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozo-lomida (TEMODAL®); inibidores de proteína cinesina do fuso, tais como SB715992 ou SB743921 da GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 da AstraZeneca, PD181461 da Pfizer, leucovorina, ligantes EDG, compostos antileucemia, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores de S- adenosilmetionina descarboxilase, anticorpos anti- proliferativos ou outros compostos quimioterapêuticos.
[00332] Os inibidores da histona (ou "inibidores HDAC") incluem compostos que inibem uma desacetilase histona e que possuem atividade antiproliferativa. Isto inclui compostos divulgados em WO 02/22577, especialmente N- hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil) [2-(1H-indol-3-il)-etil]- amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)-etil] amino] metil] fenil]-2E-2- propenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. É ainda mais especialmente incluem ácido hidroxâmico Suberoilanilida (SAHA).
[00333] Os bisfosfonatos para uso em combinação com os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, etridônico, clodrónico, tiludrónico, pamidrônico, alendrónico, ibandrónico, ácido risedrónico e zoledrônico.
[00334] Os compostos da invenção podem também ser usados em conjunção com compostos de direcionamento ou diminuição uma atividade de proteínas ou de lipídeos cinase, uma atividade de proteína ou de lipídeo fosfatase, ou outros compostos anti-angiogênicos. Tais compostos incluem, mas não estão limitados a, inibidores da proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de cinase de lipídeos, por exemplo: compostos de direcionamento, diminuição ou inibição da atividade de receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas - (PDGFR), tais como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina- amina, por exemplo, o imatinib, SU101, SU6668 e GFB-1 11; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento de fibroblastos (FGFR); compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade do receptor do fator I de crescimento de insulina (IGF-IR), tais como os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase do receptor de IGF-I, tais como aqueles compostos divulgados em WO 02/092599 ou como OSI906, ou anticorpos que têm alvo o domínio extracelular de receptores de IGF-I tais como CP-751871, R1507, AVE1642, IMC-A12, AMG479, MK-0646, SCH717454 ou seus fatores de crescimento; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da família do receptor de tirosina cinase Trk, ou inibidores de Efrina B4; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da família da tirosina cinase receptora de Axi; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase do receptor de Ret; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da tirosina cinase do receptor Kit / SCFR, por exemplo, imatinib; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de tirosina cinases de receptores C-kit (parte da família PDGF-R), tais como os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina cinase de receptores c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor c -Kit, por exemplo, imatinib; compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de membros da família de c-Abl, os seus produtos de gene de fusão (por exemplo, BCR-ABI cinase) e mutantes, tais como compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de membros da família de c-abl e os seus produtos de genes de fusão, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib ou nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinib (BMS- 354825); compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade dos membros da proteína cinase C (PKC) e da família Raf de serina / treonina cinases, os membros de MEK, SRC, Jak, FAK, PDK1, PKB / Akt, e os membros da família de Ras/MAPK e/ou membros da família de cinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina divulgados na US 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de outros compostos incluem, por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, Perifosine; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como os divulgados em WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor CDK); compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina-cinase, tais como os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina-cinase incluem mesilato (Gleevec) ou tyrphostin. Um tyrphostin é preferencialmente um composto de baixo peso molecular (Mr <1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente um composto selecionado da classe benzilidenomalonitrila ou da classe de compostos S- arilbenzenomalonirila ou bisubstrate de quinolina, mais especialmente um composto selecionado do grupo consistindo em Tyrphostin A23/RG-50810, AG 99, Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; (+) enantiómero de Tyrphostin B44; Tyrphostin AG 555, AG 494, Tyrphostin AG 556, AG957 e adamantil éster de adafostina (4- {[(2,5-di-hidroxifenil)-metil]-amino}-benzóico; NSC 680410, adafostina).
[00335] Os compostos da invenção podem também ser usados em combinação com compostos de direcionamento, diminuição ou inibição da atividade do fator de crescimento epidérmico família de receptores tirosina-cinase (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo ou heterodímeros) e seus mutantes, tais como os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da família de receptores do fator de crescimento da epiderme são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a membros da família de receptor de tirosina cinase EGF, por exemplo, receptor de EGF, ErbB2 e ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a ligantes EGF ou EGF afins, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos na EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especificamente, WO 96/30347 (por exemplo, compostos conhecidos como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180); por exemplo, trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI- 774, Cl- 1033, EKB-569, GW-2016, E1. 1 , E2. 4, E2. 5, E6. 2, E6. 4, E2. 1 1 , E6. 3 ou E7. 6. 3, e derivados de 7H- pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são disclosed no WO 03/013541; e compostos de direcionamento, diminuição ou inibição da atividade do receptor de c-Met, tais como os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor c-Met, ou os anticorpos que têm como alvo o domínio extracelular de c-Met ou se ligam a HGF. Outros compostos anti-angiogênicasincluem compostos que têm outro mecanismo para a sua atividade, por exemplo, não relacionados com a proteína ou lipídeo, por exemplo, inibição da cinase, talidomida (Thalomid) e TNP-470.
[00336] Os inibidores da angiogênese de cinase não receptora podem também ser úteis em conjunção com os compostos da presente invenção. A angiogênese, em geral, está ligada à sinalização de erbB21EGFR uma vez que inibidores de erbB2 e EGFR têm sido mostrados inibir a angiogênese, a expressão essencialmente de VEGF. Consequentemente, os inibidores da cinase tirosina do não receptor podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção. Por exemplo, anti-VEGF anticorpos, que não reconhecem VEGFR (o receptor tirosina-cinase), mas se ligam ao ligante; inibidores de moléculas pequenas de integrina (alphav beta3) que irão inibir a angiogênese; endostatina e angiostatina (não-RTK) podem também revelar- se útei em combinação com os compostos descritos. (Veja Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, e Derynck R. (1986), Science, 232:1250-1253; L Yen et al (2000), Oncogene 19:3.460-3.469).
[00337] Compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou fosfatase lipídeo incluem, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou cdc25, por exemplo, ácido ocadaico ou derivado do mesmo. Os compostos que induzem a processos de diferenciação de células são, por exemplo, ácido retinóico, α- y- ou δ- tocoferol ou α- y- ouδ-tocotrienol. Os inibidores da ciclooxigenase incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, inibidores COX-2, ácido 2-arilaminofenilacético 5- alquil substituído e seus derivados, tais como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um 5-alquil-2 - ácido arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-f luoroanilino)-fenil acético, e lumiracoxib.
[00338] Os inibidores heparanase incluem compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina, incluindo, mas não limitados a, PI- 88. Modificadores da resposta biológica incluem linfocinas e interferons, por exemplo, o interferon Y. Os inibidores de isoformas de Ras oncogênica incluem H-Ras, K-Ras, N-Ras, e outros compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de Ras oncogênica. Inibidores de farnesil transferase incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, L-744832, DK8G557 e R115777 (Zarnestra).
[00339] Os inibidores de telomerase incluem compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da telomerase. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade da telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatinaa. Os inibidores de metionina aminopeptidase são, por exemplo, os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são bengamida, por exemplo, ou derivado da mesma.
[00340] Anticorpos anti-proliferativos incluem, mas não estão limitados a, trastuzumab (Herceptin ™), trastuzumab-DM1, Erbitux, bevacizumab (Avastin ™), rituximab (Rituxan ®), PRO64553 (anti-CD40) e anticorpo 2C4. Por anticorpos se entende, por exemplo, anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecífico formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada.
[00341] Para o tratamento da leucemia mielóide aguda (AML), os compostos da invenção podem ser usados em combinação com terapias padrões de leucemia, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de leucemia mielóide aguda, tais como daunorrubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, teniposido, mitoxantrona, idarrubicina, Carboplatina e PKC412.
[00342] Compostos antileucêmicos para uso em combinação com os compostos da invenção incluem, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o 2'-alfa-hidroxi ribose derivado (arabinósido) de desoxicitidina. Também está incluído o análogo de purina de hipoxantina, 6- mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Os compostos que têm como alvo, diminuem ou inibem a atividade de histona desacetilase (HDAC), tais como butirato de sódio e ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como deacetilases histona. Inibidores específicos incluem HDAC MS275, Saha, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A e compostos divulgados no US 6.552.065, em particular, A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H- indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e A/-hidroxi-3- [4 - [(2-hidroxietil){2 -(1/-/-indol-3-il)etil]-amino]-metil]- fenil]-2E-2-propenamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o sal de lactato.
[00343] Os antagonistas dos receptores da somatostatina incluem compostos que têm como alvo, tratam ou inibem o receptor de somatostatina tais como octreótido, e SOM230 (pasireotídeo). Abordagens de células tumorais prejudiciais incluem abordagens, tais como as radiações ionizantes, por exemplo, a radiação ionizante que ocorre com os raios eletromagnéticos, (tais como raios X e raios gama) ou partículas (como partículas alfa e beta). A radiação ionizante é fornecida em, mas não limitado a, terapia de radiação e é conhecida na técnica. Veja Hellman, Principles of Radioterapy, Cancer, em Principles and practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4 aedição, vol. 1, pp 248275 (1993). Ligantes EDG incluem imunossupressores que modulam a recirculação de linfócitos, como FTY720.
[00344] Os inibidores ribonucleotídeo redutase incluem análogos de nucleósidos de pirimidina ou purina, incluindo, mas não limitados a, fludarabina e/ou citosina arabinósido (Ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoruracil, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara -C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores da ribonucleotídeo redutase são, por exemplo, derivados de hidroxiureia ou 2-hidroxi-1/-/-isoindol-1,3-diona, tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL- 6, PL-7 ou PL-8 mencionado em Nandy et al., Acta Oncologica, vol. 33, No. 8, pp 953-961 (1994).
[00345] Os inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase incluem, mas não estão limitados aos compostos descritos no US 5.461.076.
[00346] Também estão incluídos em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF divulgado em WO 98/35958, por exemplo, 1-(4- cloroanilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o succinato, ou em WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles conforme descrito por Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al. , Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 1476514770 (1996); Zhu et al. , Cancer Res, Vol. 58, pp. 32093214 (1998); e Mordenti et al. , Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1 , pp. 14-21 (1999); em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O'Reilly et al. , Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; ou anticorpos anti- VEGF ou anticorpos do receptor anti-VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, aptâmero VEGF, por exemplo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo VEGFR-2 IgGI, Angiozima (RPI 4610) e Bevacizumab (Avastin™).
[00347] Os compostos da invenção são também úteis como compostos coterapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármacos, comosubstâncias de fármacos anti-inflamatórios, broncodilatadoras ou antihistamínicas, particularmente no tratamento de doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas, tais como aqueles aqui anteriormente mencionado, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir dosagem necessária ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com, ou após a outra substância de fármaco. Assim a invenção inclui uma combinação de um composto da invenção tal como descrito com um anti- inflamatório, anti-histamínico, broncodilatador ou substância de fármaco antitosse, o referido composto da invenção e referida substância de fármaco estão nas mesmas, ou diferentes composições farmacêuticas. Fármacos anti- inflamatórios adequados incluem esteróides, em particular, glucocorticosteróides, tais como budesonida, beclametasona dipropionato, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou esteróides descritos no WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especificamente os dos exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas dos receptores de glucocorticóides não esteróides como os descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e os descritos em US 5451700; antagonistas de LTD4 como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4 como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-1 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering- Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12- 281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e os divulgados em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751 , WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431 , WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; agonistas de A2a como os divulgados em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131 , WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; A2b antagonists como os descritos em WO 02/42298; e agonistas de beta-2 adrenoceptor como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (em forma de solvato ou sal ou livre) of Fórmula I de WO 0075114, cujo documento é incorporado aqui por referência, preferencialmente compostos dos Exemplos dos mesmos, bem como compostos (na forma de solvato ou sal ou livre) de Fórmula I do WO 04/16601, e também compostos de WO 04/033412. Fármacosbrocodilatadores adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratropium, brometo de oxitropium, sia de tiotropium e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas também os descritos em WO 01/041 18, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021 , US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422.
[00348] As substâncias de fármacos anti- histamínicas adequadas incluem hidrocloreto de cetirizina, acetaminofeno, clemastina fumarato, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, ativastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, bem como os divulgados em WO 03/099807, WO 04/ 026.841 e JP 2004107299.
[00349] Outras combinações úteis de compostos da invenção com fármacos anti-inflamatórios são aquelas com os antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo, a CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, a CCR-8, a CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, como antagonistas de Schering-Plough SC-351 125, SCH-55700 e SCH-D, os antagonistas de Takeda tais como antagonistas TAK-770, e 5- CCR descritos no US 6.166.037 (particularmente reivindicação 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
[00350] Agentes antimicrotúbulos ou antimitóticos incluem agentes específicos de fases ativos contra os microtúbulos de células tumorais durante a fase M ou de mitose do ciclo celular. Exemplos de agentes anti- microtúbulos incluem, mas não estão limitados a, diterpenóides e alcalóides da vinca. Diterpenóides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anticancerígenos específicos de fase que operam nas fases G2/M do ciclo celular. Acredita-se que os diterpenóides estabilizam a subunidade β-tubulina dos microtúbulos, por ligação com essa proteína. A desmontagem da proteína aparece, em seguida, como sendo inibida com a mitose sendo presa e em seguida a morte celular. Exemplos de diterpenóides incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel e seu análogo docetaxel. O paclitaxel, 5β,20-epoxi-1,2α, 4,7 β, 10β, 13α-hexa- hidroxitax-11-en-9-ona 4,10 diacetato-2-benzoato 13-éster com (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; é um produto de diterpeno natural isolado a partir da árvore de teixo do Pacífico Taxus brevifolia, e é comercialmente disponível como uma solução injetável de Taxol®. É um membro da família de terpenos taxanos. Um mecanismo para a sua atividade refere-se à capacidade do paclitaxel para se ligar à tubulina, assim inibindo o crescimento de célulasde câncer. O paclitaxel foi aprovado para uso clínico no tratamento do câncer do ovário refractário nos Estados Unidos e para o tratamento de câncer da mama. É um candidato potencial para o tratamento de neoplasias na pele e cabeça e pescoço. O composto também mostra o potencial para o tratamento da doença policística do rim, câncer do pulmão e malária. O tratamento de pacientes com paclitaxel resulta em supressão da medula óssea (linhagens de células múltiplas, Ignoff, R. J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionado com a duração de dosagem acima de um limiar de concentração (50 nM) (Kearns, C. M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995). Docetaxel, (2R,3S)--N- carboxi-3-fenilisoserina, N-tert-butil éster, 13-ester com 5β-20-epoxi-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahidroxitax-1-1-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidratado; está comercialmente disponível como uma solução injetável como TAXOTERE®. Docetaxel é indicado para o tratamento de câncer da mama. Docetaxel é um derivado semissintético do paclitaxel q.v., preparado usando um precursor natural, 10-desacetil-bacatina III, extraído a partir da agulha do teixo europeu. A toxicidade limitante da dose de docetaxel é neutropenia.
[00351] Os alcalóides Vinca incluem agentes antineoplásicos específicos de fase derivados da planta pervinca. Alcalóides da vinca atuam na fase M (mitose) do ciclo celular por se ligar especificamente à tubulina. Por conseguinte, a molécula de tubulina ligada é incapaz de polimerizar em microtúbulos. Acredita-se que a Mitose é presa na metáfase com consequente morte celular. Exemplos de alcalóides da vinca incluem, mas não estão limitados a, vinblastina, vincristina, e vinorelbina. Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponível comercialmente como VELBAN® como uma solução injetável. Embora tenha indicação possível como uma terapia de segunda linha de diversos tumores sólidos, é indicada principalmente no tratamento de câncer testicular e vários linfomas incluindo a doença de Hodgkin, linfomas e linfocítica e histiocítica. Mielossupressão é o efeito colateral limitante de dose de vinblastina. Vincaleucoblastina, vincristina, 22- oxo-, sulfato, está disponível comercialmente como Oncovin® como uma solução injetável. Vincristina é indicada para o tratamento de leucemias agudas e também tem encontra uso em regimes de tratamento para os linfomas de Hodgkin e não- Hodgkin malignos. Efeitos de alopecia e neurológicos são o efeito colateral mais frequente de vincristina e em uma menor extensão os efeitos de mucosite gastrointestinal e mielosupressão ocorrem. Vinorelbina, 3',4'-didesidro-4'- desoxi-C'-norvincaleucoblastina-[R - (R*, R*) -2,3- dihidroxibutanedioato (1:2) (sal)], comercialmente disponível como um solução injetável de tartarato de vinorelbina (Navelbine®), é um alcalóide da vinca semissintético. Vinorelbina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos, tais como a cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, especialmente do câncer de pulmão de células não pequenas, avançado da mama, e cânceres da próstata refractários a hormônios. A mielossupressão é o mais comum efeito colateral limitante de dose de vinorelbina.
[00352] Os complexos de coordenação da platina incluem a agentes anticâncer não específicos de fase, que interagem com o DNA. Os complexos de platina a entram nas células tumorais, sofrem, aquation e formam ligações cruzadas intra e intercadeias com o DNA causando efeitos biológicos adversos para o tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, mas não estão limitados a, cisplatina e carboplatina. A cisplatina, cis- diaminodicloroplatina, está disponível comercialmente como PLANITOL® como uma solução injetável. A cisplatina é indicada principalmente no tratamento de testicular metastático e câncer do ovário e o câncer da bexiga avançado. Os efeitos colaterais limitantes de dose primários da cisplatina são a nefrotoxicidade, que pode ser controlada por hidratação e diurese, e ototoxicidade. Platina, carboplatina, diamina[1,1-ciclobutano-dicarboxilato de (2-)-O,O'], está disponível comercialmente como Paraplatin®) como uma solução injetável. Carboplatina está indicada principalmente no tratamento de primeira e segunda linha de carcinoma de ovário avançado. A supressão da medula óssea é a toxicidade limitante da dose de carboplatina
[00353] Agentes alquilantes incluem agentes anticâncer não específicos de fase e eletrofílicos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formamligações covalentes, por alquilação, ao DNA por meio de frações nucleofílicas da molécula de DNA, tais como grupos fosfato, amino, sulfidril, hidroxil, carboxil, e imidazol. A alquilação destrói a função de ácido nucleico que conduz à morte celular. Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas não estão limitados a, mostardas de nitrogênio tais como a ciclofosfamida, melfalano, e clorambucil; sulfonatos de alquilo tais como busulfano; nitrosoureias, tais como carmustina, e Triazenos tais como a dacarbazina. Ciclofosfamida, 2-óxido monohidrato de 2-[bis(2- cloroetil)amino] tetra-hidro-2H-1,3,2-oxazafosforina, está comercialmente disponível como uma solução injetável ou comprimidos, tal como CYTOXAN®. Ciclofosfamida éindicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, no tratamento de linfomas malignos, mieloma múltiplo, e leucemias. Alopecia, náusea, vômito e leucopenia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comum da ciclofosfamida. Melfalano, 4-[bis (2-cloroetil) amino]-L- fenilalanina, está comercialmente disponível como uma solução injetável ou comprimidos, tal como ALKERAN®. Melfalano é indicado para o tratamento paliativo do mieloma múltiplo e carcinomas epiteliais do ovário não ressecáveis. A supressão da medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de melfalan. Clorambucil, 4-[bis (2- cloroetil) amino] ácido benzenobutanóico, está comercialmente disponível na forma de comprimidos LEUKERAN®. Clorambucil é indicado para o tratamento paliativo de leucemia linfática crônica, e linfomas malignos, tais como linfossarcoma, linfoma folicular gigante, e doença de Hodgkin. A supressão da medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de clorambucil. Busulfano, 1,4- butanodiol dimethanesulfonate, está comercialmente disponível na forma de comprimidos MYLERAN® TABLETS. O busulfan é indicado para o tratamento paliativo de leucemia mielóide crônica. A supressão da medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de busulfan. Carmustina, 1,3 - [bis (2-cloroetil)-1-nitrosoureia, está disponível comercialmente como frascos individuais de material liofilizado como BiCNU®. Carmustina é indicada para o tratamento paliativo como um agente único ou em combinação com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin, e linfomas não-Hodgkin. Mielossupressão mais tardia é o efeito colateral limitante de dose mais comum de carmustina. Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)- imidazol-4-carboxamida, está disponível comercialmente como frascos individuais de material como DTIC-Dome®. Dacarbazina é indicado para o tratamento do melanoma maligno metastático e em combinação com outros agentes para o tratamento de segunda linha de doença de Hodgkin. Náuseas, vómitos, anorexia e são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns da dacarbazina.
[00354] Antibiótico anti-neoplasias incluem agentes não específicos de fase, que se ligam ou intercalam com o DNA. Tipicamente, essa açãoresulta de complexos de DNA estáveis ou ruptura de filamentos, que interrompe a função normal dos ácidos nucleicos que conduzem à morte celular. Exemplos de agentes antibióticos antineoplásicos incluem, mas não estão limitados a, actinomicinas tais como dactinomicina, antrociclinas tais como daunorrubicina e doxorrubicina e Bleomicinas. Dactinomicina, também conhecida como actinomicina D, encontra-se comercialmente disponível na forma injetável como COSMEGEN®. Dactinomicina é indicada para o tratamento do tumor de Wilm e rabdomiossarcoma. Náuseas, vómitos, anorexia e são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns da dactinomicina. Daunorrubicina, cloridrato de naftacenediona, está disponível comercialmente como uma forma lipossomal injetável como DAUNOXOME® ou como um injetável como CERUBIDINE®. Daunorrubicina é indicada para a indução de remissão no tratamento da leucemia não linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associado a HIV avançado. Mielossupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de daunorrubicina. Doxorrubicina, (8s, 10S)-10-[(3-amino- 2,3,6-trideoxi-α-L-lixo-hexopiranosil)-oxi]-8- glicoloil, 7,8,9,10-tetra-hidro-6 ,8,11-tri-hidroxi-1-metoxi-5,12, Cloridrato de naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma injetável como RUBEX® ou ADRIAMICINA RDF®. A doxorrubicina é indicada principalmente para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas também é um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas. Mielossupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de doxorrubicina. Bleomicina, uma mistura de antibióticos glicopeptídicos citotóxicos isolados a partir de uma estirpe de Streptomyces verticillus, está disponível comercialmente como BLENOXANE®. A bleomicina é indicada como um tratamento paliativo, como um agente único ou em combinação com outros agentes, de carcinoma de células escamosas, linfomas, e carcinomas dos testículos. Toxicidades pulmonares e cutâneas são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns da bleomicina.
[00355] Os inibidores da topoisomerase II incluem, mas não estão limitados a, epipodofilotoxinas. Epipodofilotoxinas são agentes antineoplásicos específicos de fase derivados da planta mandrágora. Epipodofilotoxinas normalmente afetam as células na fase G2 e S do ciclo celular através da formação de um complexo terciário com a topoisomerase II de DNA e causando quebras no DNA. As quebras dos filamentos acumulam e morte celular segue. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas não estão limitados a, etoposido e teniposido. Etoposido,4'-demetil epipodofilotoxina-9[4,6-0-(R)-etilideno-β-D- glucopiranósido], está comercialmente disponível como uma solução injetável ou cápsulas como VePESID® e é vulgarmente conhecido como VP-16. Etoposido é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento dos cânceres do pulmão testiculares e de células não pequenas. A mielossupressão é o efeito colateral mais comum de etoposido. A incidência de leucopenia tende a ser mais graves do que a trombocitopenia. Teniposido, 4'-demetil epipodofilotoxina-9 [4,6-0-(R)-thenylidene-β-D- glucopiranósido], está comercialmente disponível como uma solução injetável como VUMON® e é vulgarmente conhecido como VM-26. Teniposido está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda em crianças. Mielossupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de teniposido. Teniposido pode induzir tanto leucopenia e trombocitopenia. Outros inibidores da topoisomerase II incluem epirubicina, idarubicina, nemorubicin, mitoxantrona, e losoxantrona.
[00356] Agentes neoplásicos antimetabólitos incluem específicos de fase agentes anti-neoplásicos que agem em fase S (síntese de DNA) do ciclo celular por inibição da síntese de DNA ou por inibição da síntese de bases purina e pirimidina e, assim, limitando a síntese de DNA. Por conseguinte, a fase S não procede e a morte celular segue. Exemplos de agentes antineoplásicos antimetabólitos incluem, mas não estão limitados a, fluoruracil metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, e gemcitabina. 5- fluoruracilo, 5-fluor-2, 4 - (1H, 3H) pirimidinodiona, está disponível comercialmente como fluoruracil. A administração de 5-fluoruracil conduz à inibição da síntese de timidilato e também é incorporado no RNA e DNA. O resultado é tipicamente a morte celular. 5-fluoruracil é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de carcinomas da mama, cólon, reto, estômago e pâncreas. A mielossupressão e mucosite são efeitos colaterais limitantes da dose de 5-fluoruracil. Outros análogos de fluorpirimidina incluem 5-fluor- desoxiuridina (floxuridina) e 5-fluordeoxouridina monofosfato. Citarabina, 4-amino-1-β-D-arabinofuranosil-2 (1H)-pirimidinona, está disponível comercialmente como CYTOSAR-U® e é vulgarmente conhecido como Ara-C. Acredita- se que a citarabina exibe especificidade de fase celular na fase S pelo alongamento da cadeia de DNA inibindo por incorporação do terminal de citarabina na cadeia de DNA em crescimento. Citarabina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos da citidina incluem 5-azacitidina e 2',2'-difluordeoxicitidina (gemcitabina). Citarabina induz leucopenia, trombocitopenia, mucosite e. Mercaptopurina, 1,7-di-hidro-6H-purina-6-tiona mono-hidrato, está disponível comercialmente como PURINETHOL®. Mercaptopurina exibe especificidade de fase celular na fase S por inibição da síntese de DNA por um mecanismo ainda não especificado. Mercaptopurina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Mielossupressão e mucosite gastrointestinal são efeitos colaterais esperados de mercaptopurina em doses elevadas. Um análogo mercaptopurina útil é a azatioprina. Tioguanina, 2- amino-1,7-di-hidro-6H-purina-6-tiona, está disponível comercialmente como TABLÓIDE®. Tioguanina exibe especificidade de fase celular na fase S por inibição da síntese de DNA por um mecanismo ainda não especificado. Tioguanina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Mielossupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia, é o efeito colateral limitante de dose mais comum da administração tioguanina. No entanto, os efeitos colaterais gastrointestinais ocorrer e pode ser limitante da dose. Análogos de purina incluem pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina, e cladribina. A gemcitabina, 2'-desoxi-2',2'-difluorcitidina monocloridrato (β isómero-), está comercialmente disponível como GEMZAR®. A gemcitabina exibe especificidade de fase celular na fase S e bloqueando a progressão de células através da fronteira G1/S. A gemcitabina é indicada em combinação com a cisplatina no tratamento de câncer do pulmão de células não pequenas localmente avançado e individualmente no tratamento do câncer pancreático localmente avançado. Mielossupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia, é o efeito colateral limitante de dose mais comum da administração de gemcitabina. Metotrexato, ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino]benzoil]-L-glutâmico, está disponível comercialmente como sódio metotrexato. Metotrexato exibe efeitos de fase de celular especificamente a fase S através da inibição da síntese de DNA, reparação e/ou a replicação através da inibição da ácido dihidrofólico reductase que é necessária para a síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. O metotrexato é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma não-Hodgkin, e carcinomas da mama, cabeça, pescoço, ovário e da bexiga. Mielossupressão (leucopenia, trombocitopenia, e anemia) e mucosite são esperados efeitos colaterais da administração de metotrexato.
[00357] Inibidores de topoisomerase I incluem camptotecinas, tais como a camptotecina e seus derivados de camptotecina. Acredita-se que a atividade citotóxica de camptotecina está relacionada com a sua atividade inibidora da topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas não estão limitados a irinotecano e topotecano. Irinotecan HCl, hidrocloreto de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4- piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b] quinolina-3, 14 (4H, 12H)-diona, está comercialmente disponível como uma solução injetável CAMPTOSAR®. Irinotecan é um derivado de camptotecina, que se liga, juntamente com o seu metabolito ativo SN-38, para a topoisomerase I de DNA-complexo. Acredita-se que a citotoxicidade ocorre como um resultado de irreparáveis rupturas de filamentos duplos causadas por interação do topoisomerase I: DNA: irinotecano ou complexo ternário de SN-38 com enzimas de replicação. Irinotecano é indicado para tratamento do câncer metastático do cólon ou reto. Os efeitos colaterais limitantes de dose de irinotecano HCl são mielossupressão, incluindo neutropenia, e os efeitos gastrintestinais, incluindo diarréia. Topotecano HCl, monocloridrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9- diidróxi-1H-pirano[3’,4’,6,7]-indolizino[1,2-b]quinolina- 3,14-(4H,12H)-diona, está comercialmente disponívelcomo uma solução injetável HYCAMTIN®. Topotecano é um derivado de camptotecina que se liga ao DNA-topoisomerase I complexo e previne a religação do cordão simples quebras causada por topoisomerase I, em resposta à tensão de torção da molécula de DNA. Topotecano é indicado para tratamento de segunda linha do carcinoma metastático do ovário e câncer do pulmão de pequenas células. A dose limitante efeito colateral de topotecano HCl é mielossupressão, principalmente neutropenia.
[00358] Hormônios e análogos hormonais são compostos úteis para o tratamento de cânceres em que há uma relação entre o hormônio e o crescimento e/ou ausência de crescimento do câncer. Exemplos de hormônios e análogos hormonais úteis no tratamento do câncer incluem, mas não estão limitados a, adrenocorticosteróides tais como prednisona e prednisolona, que são úteis no tratamento de linfoma maligno, leucemia aguda em crianças; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase tais como aminoglutetimida, roglethimida, piridoglutethimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, Fadrozol, anastrozol, letrazol, formestano, atamestano e exemestano úteis no tratamento do carcinoma e carcinoma de mama dependente de hormônio adrenocortical contendo receptores de estrogênio;progestrinas tais como acetato de megestrol, úteis no tratamento de cancer de mama dependente de hormônio e carcinoma endometrial; estrogênios, androgênios, e anti- androgênios, tais como flutamida, nilutamida e bicalutamida, acetato de ciproterona e 5α de reductases, tais como a finasterida e o dutasterida, úteis no tratamento do carcinoma da próstata e hipertrofia benigna da próstata; anti- estrogênios tais como fulvestrant, tamoxifeno, toremifeno, o raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, bem como moduladores do receptor de estrogênio seletivo (SERMs), tais como aqueles descritos nas Patentea dos US 5.681.835, 5.877.219, e 6.207.716, úteis no tratamento carcinoma da mama dependentes de hormônio e outros cânceres susceptíveis; e hormônios de liberação de gonadotropina (GnRH) e seus análogos que estimulam a libertação da hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículo-estimulante (FSH) para o tratamento de carcinoma da próstata, por exemplo, agonistas e antagonistas de LHRH, tais como abarelix, goserelina, goserelina e acetato de luprolida. Bloqueadores do domínio SH2/SH3 são agentes que perturbam o domínio de ligação SH2 ou SH3 em uma variedade de enzimas ou proteínas adaptadoras, incluindo, subunidade PI3-K p85, cinases da família Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, NCK, Grb2) e GAP-Ras. Domínios SH2/SH3 como alvos para fármacos anticâncer são discutidos em Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32. Inibidores de serina / treonina cinases, incluindo bloqueadores MAP cinase em cascata que incluem bloqueadores de cinases RAF (rafk) e mitógeno ou cinase extracelular regulada (MEKs) e cinases extracelulares Reguladas (ERKs); e bloqueadores dos membros da família da proteína cinase C, tais como bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). Cinase da família IkB (Ikka, IKKb), cinases da família PKB, cinases da familiares Akt, e cinases receptoras TGF beta. Tais serina/ reonina-cinases e inibidores das mesmas são descritas em Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., e Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 11011107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P. A., and Harris, A. L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente US No. 6.268.391; e Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
[00359] Também de interesse para o uso com os compostos da invenção são inibidores de sinalização de mio- inositol, tais como bloqueadores de fosfolipase C e análogos de mioinositol. Esses inibidores de sinal são descritos em Powis, G., e Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994,, Londres.
[00360] Outro grupo de inibidores são inibidores da via de transdução de sinal, tais como inibidores de oncogene Ras. Tais inibidores incluem inibidores de farnesiltransferase e geranil-geranil transferase, e CAAX protease, bem como oligonucleotídeos antisense, ribozimas e imunoterapia. Tais inibidores têm sido mostrados para bloquear a ativação de Ras em células do tipo selvagem que contêm mutante Ras, atuando assim como agentes antiproliferativos. A inibição de oncogene Ras é discutida em Scharovsky, O. G., Rozados, V. R., Gervasoni, S. I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M. N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; e BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
[00361] Esta invenção diz ainda respeito a um método para o uso dos compostos ou composição farmacêuticas em combinação com outras abordagens de tratamento de tumores, incluindo cirurgia, radiação ionizante, a terapia fotodinâmica, ou implantes, por exemplo, com corticosteróides, hormônios, ou usados como radiosensibilizadores.
[00362] Uma tal abordagem pode ser, por exemplo, terapia de radiação na inibição do crescimento celular anormal ou tratamento do distúrbio hiperproliferativo no mamífero. Técnicas para a administração de terapia de radiação são conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação aqui descrita. A administração do composto da invenção na presente terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.
[00363] A terapia de radiação pode ser administrada através de um de vários métodos, ou uma combinação de métodos, incluindo, sem limitação a terapia de feixes externos, a terapia de radiação interna, a radiação do implante, radiocirurgia, terapia de radiação sistêmica, radioterapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo "braquiterapia" como aqui usado, refere- se a terapia de radiação emitida por um material espacialmente confinado radioativo inserido no corpo em ou perto de um local da doença de tumor ou outro tecido proliferativo. O termo destina-se, sem limitação, de modo a incluir a exposição a isótopos radioativos (por exemplo, At- 211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P32 e isótopos radioativos de Lu). Fontes de radiação adequadoas para uso como um condicionador da célula da presente invenção incluem ambos os sólidos e líquidos. A título de exemplo não limitativo, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, tal como I-125, I-131, Yb-169, IR-192 como uma fonte sólida, I-125 como uma fonte sólido, ou outros radionuclídeos que emitem fótons, partículas beta, radiação gama, ou outros raios terapêuticos. O material radioativo pode também ser um fluido feito a partir de qualquer solução de radionuclídeo(s), por exemplo, uma solução de I-125 ou I131, ou um fluido radioativo podem ser produzidos usando uma suspensão de um fluido adequado contendo pequenas partículas de radionuclídeos sólidos, tais como Au-198, Y-90. Além disso, o radionuclídeo(s) pode ser incorporado em uma microesfera de gel ou radioativa.
[00364] Sem estar limitado por qualquer teoria, os compostos da presente invenção podem tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para fins de matar e/ou inibir o crescimento de tais células. Assim, a presente invenção diz respeito ainda a um método para a sensibilização de células anormais em um mamífero para o tratamento com radiação que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró- fármaco, solvato, hidrato ou derivado do mesmo, cuja quantidade é eficaz para sensibilizar células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal ou solvato deste método pode ser determinada de acordo com os meios para determinar quantidades eficazes de tais compostos aqui descritos.
[00365] A terapia fotodinâmica inclui terapia que usa certos produtos químicos conhecidos como compostos fotossensibilizantes para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem o tratamento com os compostos, tais como, por exemplo, VISUDYNE e porfímero sódico. Esteróides angiostáticos incluem compostos que bloqueiam ou inibem a angiogênese, tais como, por exemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-α- epihidrocotisol, cortexolona, 17α-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona estrona, e dexametasona.
[00366] Implantes contendo corticosteróides incluem compostos, tais como, por exemplo, fluocinolona e dexametasona. Outros compostos quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, alcalóides de plantas, compostos hormonais e antagonistas; modificadores da resposta biológica, preferencialmente linfoquinas ou interferons; oligonucleotídeos antisense ou derivados de oligonucleotídeos; Lentivirus ou siRNA; ou diversos compostos ou compostos com outro mecanismo ou de ação desconhecida.
[00367] Os compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas a partir de anti-angiogênese, agentes inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos.
[00368] Agentes anti-angiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinases 2) inibidores da MMP-9 (matriz-metaloproteinases 9), e inibidores COX-11 (ciclo-oxigenase 11), podem ser usados em conjunção com um composto da presente invenção e as composições farmacêuticas aqui descritas. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREXTM (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinases de matriz úteis estão descritos em WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de Março de 1996), Pedido de Patente Europeia No. 97304971.1 (depositado em 8 de julho de 1997), Pedido de Patente Europeia No. 99308617.2 (depositado 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de Fevereiro 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de Janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado 16 de julho de 1998), Publicação da Patente Europeia 606.046 (publicado em 13 de Julho de 1994), Publicação da Patente Europeia 931.788 (publicado em 28 de Julho de 1999), WO 90/05719 (publicada em 31 de Maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicada em 17 de Junho de 1999), Pedido Internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de1998), Pedido de Patente Europeia No. 99302232,1 (depositado em 25 de Março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha No. 9912961,1 (depositado em 03 de junho de 1999), Pedido Provisório US 60/148, 464 (depositado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos US 5.863.949 (publicada em 26 de Janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5861.510 (publicada em 19 de janeiro de1999), e Publicação da Patente Europeia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todos os quais sendo aqui incorporados por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, os inibidores de MMP-2 e MMP-9 têm pouca ou nenhuma atividade inibidora de MMP-1, ou inibem seletivamente a MMP-2 e/ou AMP-9 em relação à outra metaloproteinase de matriz (isto é, o MAP-1, MMP- 3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP- 13). Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, 13-0830 e RS.
[00369] A invenção também se refere a um método para, e uma composição farmacêutica para, tratamento de uma doença cardiovascular em um mamífero, que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado do mesmo, ou um derivado do mesmo marcado isotopicamente, e uma quantidade de um ou mais agentes terapêuticos úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares.
[00370] Os agentes exemplificativos para uso em aplicações de doenças cardiovasculares são agentes antitrombóticos, por exemplo, prostaciclina, e salicilatos, agentes trombolíticos, por exemplo, estreptocinase, urocinase, ativador do plasminogênio tissular (TPA) e complexo ativador de estreptocinase-plasminogênio anisoilado (APSAC), agentes antiplaquetas, por exemplo, ácido acetil- salicílico (ASA) e clopidrogel, agentes vasodilatadores, por exemplo, nitratos, fármacos bloqueadores dos canais de cálcio, agentes antiproliferativos, por exemplo, colchicina, e agentes alquilantes, agentes intercalantes, fatores de crescimento de modulação, tais como as interleucinas, fator beta de transformação crescimento e congêneres do fator de crescimento derivado de plaquetas, os anticorpos monoclonais dirigidos contra fatores de crescimento, agentes anti- inflamatórios esteroidais e não-esteroidais, e outros agentes que podem modular os vasos sanguíneos, função, arteriosclerose, e a resposta de cura dos vasos ou órgãos lesionados após intervenção. Os antibióticos podem também ser incluídos em combinações ou revestimentos abrangidos pela invenção. Além disso, um revestimento pode ser usado para efetuar a distribuição terapêutica focalmente dentro da parede do vaso. Por incorporação do agente ativo em um polímero intumescível, o agente ativo será liberado mediante intumescimento do polímero.
[00371] Os compostos descritos aqui podem ser formulados ou administrados em conjunto com as barreiras dos tecidos líquidos ou sólidos também conhecidos como lubrificantes. Exemplos de barreiras de tecido incluem, mas não estão limitados a, polissacarídeos, poliglicanos e Seprafilm, ácido hialurônico e interceed.
[00372] Medicamentos que podem ser administrados em conjunto com os compostos descritos na presente invenção incluem quaisquer fármacos adequados utilmente entregados por inalação, por exemplo, analgésicos, por exemplo, codeína, dihidromorfina, fentanil, ergotamina ou morfina; preparações anginosas, por exemplo, diltiazem; antialérgicos, por exemplo, cromoglicato, cetotifeno ou nedocromil; anti-infecciosos, por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas ou pentamidina; anti-histamínicos, por exemplo, Metapirileno; anti-inflamatórios, por exemplo, beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, acetonido de triamcinolona ou fluticasona; antitússicos, por exemplo, noscapina; broncodilatadores, por exemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina ou (-) -4 - amino-3 ,5-dicloro- ct-[[[6 -[2-(2-piridinil)etoxi] hexil]-amino]metil] benzenometanol; diuréticos, por exemplo, amilorida; anticolinérgicos, por exemplo, ipratrópio, atropina ou oxitrópio; hormônios, por exemplo, hidrocortisona, cortisona ou prednisolona; xantinas por exemplo, aminofilina, colina teofilinato, lisina teofilinato ou teofilina; e proteínas e péptidos terapêuticos, por exemplo, insulina, ou glucagon. Será evidente para uma pessoa versada na técnica que, quando apropriado, os medicamentos podem ser usados na forma de sais (por exemplo, como metal alcalino ou sais de amina ou como sais de adição de ácido) ou como ésteres (por exemplo, ésteres de alquilo inferior) ou como solvatos (por exemplo, hidratos) para otimizar a atividade e/ou estabilidade do medicamento.
[00373] Outros agentes terapêuticos exemplares úteis para uma terapia de combinação incluem, mas não estão limitados aos agentes, como descrito acima, à terapia de radiação, os antagonistas de hormônios, hormônios e seus fatores de liberação da tiróide, e fármacos antitireoidianos, estrogênios e progestinas, androgênios, hormônio adrenocorticotrópico; esteróides adrenocorticais e seus análogos sintéticos; inibidores da síntese e as ações de hormônios adrenocorticais, insulina, agentes hipoglicêmicos orais, e da farmacologia do pâncreas, agentes que afetam o volume calcificação e osso: cálcio, fosfato, hormônio paratiróide, vitamina D, calcitonina, vitaminas tais como vitaminas solúveis em água, vitaminas do complexo B, ácido ascórbico, vitaminas solúveis em gordura, vitaminas A, K, e E, os fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas, os agonistas dos receptores muscarínicos e antagonistas; anticolinesterásicos; agentes que atuam na junção neuromuscular e/ou gânglios autonômicos; catecolaminas, fármacos simpatomiméticos, e agonistas de receptores adrenérgicos ou antagonistas, e 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) agonistas e antagonistas de receptores.
[00374] Agentes terapêuticos podem também incluir agentes para a dor e inflamação, tais como antagonistas da histamina e histamina, antagonistas da bradiquinina e bradicinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), substâncias lipídicas que são gerados por biotransformação dos produtos da hidrólise seletiva de fosfolípidos da membrana, eicosanóides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, anti-inflamatórios, agentes analgésicos antipiréticos, agentes que inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxanos, inibidores seletivos da ciclooxigenase induzível, inibidores seletivos da ciclooxigenase induzível-2, autacóides e parácrina hormônios, somatostatina, gastrina, citocinas que medeiam interações envolvidas em respostas humorais e celular do sistema imunológico, lipídeos derivados de autacóides e eicosanóides, agonistas e-adrenérgicos, ipratrópio, glicocorticóides, metilxantinas, bloqueadores dos canais de sódio, agonistas dos receptores opióides, bloqueadores dos canais de cálcio, estabilizadores de membrana e inibidores de leucotrieno.
[00375] Agentes terapêuticos adicionais contemplados na presente invenção incluem os diuréticos, vasopressina, agentes que afetam a conservação renal de água, renina, angiotensina, agentes úteis no tratamento de isquemia do miocárdio, agentes anti-hipertensivos, inibidores da enzima conversora da angiotensina, antagonistas e-adrenérgicos, agentes para o tratamento de hipercolesterolemia, e agentes para o tratamento de dislipidemia.
[00376] Outros agentes terapêuticos contempladas incluem fármacos usados para o controle da acidez gástrica, agentes para o tratamento de úlceras pépticas, agentes para o tratamento da doença de refluxo gastroesofágico, os agentes procinéticos, antieméticos, os agentes usados na síndrome do intestino irritável, os agentes usados para a diarreia, agentes usados para constipação, os agentes usados para a doença inflamatória do intestino, os agentes usados para a doença de biliar, os agentes usados para a doença de pâncreas. Agentes terapêuticos usados no tratamento de infecções por protozoários, fármacos usados para tratar malária, amebíase, giardíase, tricomoníase, tripanossomíase, e/ou leishmaniose, e/ou fármacos usados na quimioterapia de helmintoses. Outros agentes terapêuticos incluem agentes antimicrobianos, sulfonamidas e trimetoprim sulfametoxazol- quinolonas, e agentes para infecções do trato urinário, penicilinas, cefalosporinas e outros, 3-lactâmicos, um agente que compreende um aminoglicósido, inibidores de síntese de proteínas, fármacos usados na quimioterapia da tuberculose, doença complexa do Mycobacterium avium, e lepra, antifúngicos, antivirais, incluindo agentes não retrovirais e agentes antirretrovirais.
[00377] Exemplos de anticorpos terapêuticos que podem ser combinados com um composto em questão incluem, mas não estão limitados a, anticorpos antirreceptores tirosina- cinase (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anti CD20 (rituximab, tositumomab), e outros anticorpos, tais como alemtuzumab, o bevacizumab, e ozogamicina.
[00378] Além disso, os agentes terapêuticos usados para imunomodulação, tal como imunomoduladores, agentes imunossupressores, tolerogenos, e imunoestimulantes são contemplados pelos métodos aqui descritos. Além disso, os agentes terapêuticos que atuam sobre o sangue e os órgãos formadoras de sangue, agentes de hematopoiéticos, fatores de crescimento, sais minerais e vitaminas, anticoagulante, trombolítica, e os fármacos anti-plaquetários.
[00379] Outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto em questão podem ser encontradois Goodman and Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman or the Physician’s Desk Reference, ambos os quais sendo aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[00380] Os compostos aqui descritos podem ser usados em combinação com os agentes aqui descritos ou outros agentes adequados, dependendo da condição a ser tratada. Assim, em algumas modalidades os compostos da invenção serão coadministrados com outros agentes, como descrito acima. Quando usado em terapia decombinação, os compostos aqui descritos podem ser administrados com o segundo agente simultaneamente ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir a administração simultânea de dois agentes na forma de dosagem mesma, a administração simultânea em formas de dosagem separadas, e a administração separada. Isto é, um composto aqui descrito e qualquer dos agentes descritos acima podem ser formulados em conjunto na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, um composto da presente invenção e qualquer dos agentes acima descritos podem ser administrados simultaneamente, já que ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em uma outra alternativa, um composto da presente invenção pode ser administrado apenas seguido por e qualquer dos agentes acima descritos, ou vice-versa. No protocolo de administração separada, um composto da presente invenção e qualquer dos agentes acima descritos podem ser administrados com alguns minutos de intervalo, ou algumas horas de intervalo, ou alguns dias de intervalo.
[00381] A administração dos compostos da presente invenção pode ser realizada por qualquer método que permita a distribuição dos compostos para o local de ação. Uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser administrada quer em doses únicas ou múltiplas, por qualquer dos modos aceitos de administração de agentes que têm utilidades semelhantes, incluindo retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, por via intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, tópica, tal como um inalante, ou através de um dispositivo de impregnado ou revestido, tais como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.
[00382] A quantidade do composto administrado será dependente do mamífero a ser tratado, da severidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério do médico prescritor. No entanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferencialmente, cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, esta seria de cerca de 0,05 a 7 g/dia, preferencialmente, cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g dia. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa acima referida podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, por exemplo, dividindo essas doses maiores em várias doses pequenas para administração ao longo o dia.
[00383] Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em uma dose única. Tipicamente, tal administração será por injeção, por exemplo, intravenosa, a fim de introduzir o agente rapidamente. No entanto, outras vias podem ser usadas como apropriado. Uma única dose de um composto da invenção pode também ser usada para o tratamento de uma condição aguda.
[00384] Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em doses múltiplas. A administração pode ser de cerca de uma vez, duas, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes, ou mais de seis vezes por dia. A administração pode ser de cerca de uma vez por mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana, ou uma vez cada dois dias. Em outra modalidade de um composto da invenção e outro agente são administrados em conjunto cerca de uma vez por dia a cerca de 6 vezes por dia. Em outra modalidade a administração de um composto da invenção e um agente continua para menos do que cerca de 7 dias. Em ainda outra modalidade, a administração continua por mais de cerca de 6, 10, 14, 28 dias, dois meses, seis meses, ou um ano. Em alguns casos, a dosagem contínua é alcançada e mantida enquanto for necessário.
[00385] A administração dos agentes da invenção pode continuar durante o tempo necessário. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado por mais de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, ou 28 dias. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado cronicamente em uma base contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.
[00386] Quando um composto da invenção é administrado em uma composição que compreende um ou mais agentes, e o agente tem uma meia vida mais curta do que o composto da invenção, formas de unidade de dosagem do agente e do composto da invenção podem ser ajustadas em conformidade.
[00387] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são testados para estimar propriedades farmacocinéticas e perfil do efeito colateral esperado. Vários ensaios são conhecidos na técnica para este fim. Por exemplo, a disponibilidade oral pode ser estimada durante as fases iniciais do desenvolvimento de fármacos através da realização de um ensaio de permeabilidade Caco-2. Além disso, a farmacocinética oral em humanos pode ser aproximada por extrapolação a partir dos resultados de ensaios em camundongos, ratos ou macaco. Em algumas modalidades, os compostos da invenção mostram uma boa disponibilidade oral através das múltiplas espécies de organismos.
[00388] Outros ensaios examinam o efeito de um fármaco candidato sobre afunção hepática e metabolismo. As proteínas de citocromo P450 (CYP) são a principal enzima envolvida no metabolismo de fármacos administrados para os organismos de mamíferos. Como tal, quando indesejado de um medicamento candidato pode ser uma fonte significativa de interações medicamentosas adversas. Geralmente, é desejável que um fármaco não interaja com as isoenzimas CYP tais como CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. Em algumas modalidades, um composto da invenção exibe um IC50 maior do que 10 uM para CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. Além disso, os ensaios de metabolismo de microssomas e hepatócitos usando preparações humanas podem ser usados para estimar a meia vida in vitro de um fármaco candidato.
[00389] A toxicidade cardíaca é tambémuma consideração importante na avaliação de candidatos a fármacos. Por exemplo, hERG é o gene que codifica para o canal de íons de potássio Kv11.1, uma proteína está envolvida na mediação de corrente repolarizante no potencial de ação cardíaca no coração. Inibição do produto do gene hERG por um fármaco candidato pode levar a um aumento do risco de morte súbita e é, portanto, uma propriedade indesejável. Em algumas modalidades, um composto da invenção exibe inibição de hERG de menos de 10% quando administrado a uma concentração adequada.
[00390] A mutagenicidade de compostos candidatos de fármacos pode ser ensaiada através de um teste de Ames ou um teste de Ames modificado usando, por exemplo, o sistema S9 de fígado. Em algumas modalidades, os compostos da invenção mostram atividade negativa em tal teste.
[00391] Outras interações indesejáveis de um fármaco candidato podem também ser determinadas através de um rastreio do painel de receptor. Em algumas modalidades, existem interações significativas que são detectadas para os compostos da invenção.
[00392] Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ainda ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não se limita de modo algum pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos seguintes exemplos, moléculas com um único centro quiral, a menos que indicado de outra forma, existem como uma mistura racêmica. Essas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que indicado de outra forma, existem como uma mistura racêmica de diastereoisômeros. Enantiómeros/diastereómeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica. EXEMPLOS Exemplo 1: Síntese de 5-(3-(piridin-4-il)imidazo[1,2 a]piridin-6-il)benzo[d]oxazol-2- amina
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[00393] O esquema acima descreve a síntese de um composto da invenção. Uma piridina substituída como composto 1-1 é reagida com 2-cloroacetaldeído, resultando no composto halogenado imidazopiridínio composto 1-2. Composto 1-2 é acoplado a um éster de ácido borônico benzoxazolil em condições de Suzuki para produzir o composto 1-4. Outra derivatização do composto 1-4 usando, por exemplo, NBS, DMF resulta na halogenação da fração imidazopiridina, que é então novamente reagido em um acoplamento adicionai de Suzuki usando ácido borônico piridina para resultar no composto 1- 6. Exemplo 2:Síntese de 2-(4-(8-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)- 3-metil-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)fenil)-2-metilpropanonitrila.
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[00394] O Esquema de Reação acima ilustra a síntese de um composto da invenção 2-13. A metilação do material de partida 2-1 gera o composto 2-2, que é subsequentemente reduzido à amina 2-3. Em uma reação separada, composto 2-4 é convertido a um sal, como um sal de HCl, que é então reagido, por exemplo, com 2-nitrovinil- hidróxilamina para gerar composto 2-6. Outra ciclização gera o composto 2-7. Halogenação com um reagente como POCl3 resulta em composto 2-8, que pode ser acoplado com intermediário 2-3 para gerar 2-9. A fração nitro de 2-9 é subsequentemente reduzida a uma amina, e a outra reação com 4-nitrofenil carbonocloridrato resulta no heterociclo 2-11. O composto desejado 2-13 é então preparado por acoplamento ao benzoxazolil boronato 2-12, por exemplo em um acoplamento de Suzuki. Exemplo 3: Síntese de 6-(4-(piridin-4-il)quinolin-6- il)benzo[d]tiazol-2-amina.
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[00395]O composto bicíclico 3-2 é preparado a partir de bromoanilina 3-1 usando dietil 2- (etoximetileno)malonato ou um reagente semelhante. A desproteção e remoção de ácido carboxílico, seguido por halogenação usando um reagente como oxicloreto de fósforo gera o composto 3-5. A derivatização com piridina boronato em condições de acoplamento de Suzuki gera 3-6, que é reagido em uma segunda reação de Suzuki com um benzotiazolil boronato para gerar composto 3-7. O subsequente aquecimento em ácido clorídrico em um solvente como metanol resulta na remoção de um grupo acetil. Exemplo 4: IC50 Valores para Compostos Selecionados. Tabela 2. Dados In Vitro de IC50 para compostos selecionados da invenção. Os seguintes símbolos são usados: + (mais do que 10 microMolar), ++ (menos do que 10 microMolar),+++ (menos do que 1 microMolar), e ++++ (menos do que 100 nM).
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*Comecando com composto 438, os dados de proliferação foram obtidos usando uma linhagem de célula MDA-MB-361. Exemplo 5: Expressão e Inibicao de Ensaio de p110α/p85α, p110β/p85α, p110δ/p85α, e p110Y:
[00396] Kits ou sistemas comerciais para avaliar as atividades de PI3-K estão disponíveis. Os kits ou sistemas disponíveis comercialmente podem ser usados para triar para inibidores e/ou agonistas de PI3-Ks incluindo entre outros PI 3-Cinase a, β, δ, e Y.Qualquer sistema exemplar é PI 3-Cinase (humana) HTRF™ Ensaio de Upstate. O ensaio pode ser realizado de acordo com os procedimentos sugeridos pelo fabricante. Resumidamente, o ensaio é um ensaio FRET de tempo resolvido que indiretamente mede o produto de PIP3 formado por atividade de uma PI3-K. A reação de cinase é realizada em uma placa de microtitulação plate (por exemplo, uma placa de microtitulação de 384 poços). O volume total de reação é aproximadamente 20ul por poço. Na primeira etapa, cada poço receberá 2ul de composto teste em 20% dimetilsuflóxido resultando em uma concentração final de 2% DMSO. Em seguida, aproximadamente 14,5ul de uma mistura de cinase/PIP2 (diluída em tampão de reação 1X) é adicionado por poço para uma concentração final de 0,25-0,3ug/ml cinase e 10μM PIP2. A placa é vedade e incubada e por 15 minutos em temperatura ambiente. Para começar a reação, 3,5ul de ATP (diluída em tampão de reação 1X) é adicionada por poço para uma concentração final de 10μM ATP. A placa é vedade e incubada por 1 hora em temperatura ambiente. A reação é interrompida pela adição de 5ul de Solução de Parada por poço e então 5ul de Mix de Detecção é adicionado por poço. A placa é vedade, incubada por 1 hora em temperatura ambiente, e então lida em um leitor de placa apropriado. Os dados são analisados e IC50s são geradas usando GraphPad Prism 5. A Fig. 1 mostra os resutlados para uma análise de exemplo de atividades de cinase. Para PI3K α, β, δ, e y, a concentração em nM do inibidor para alcançarIC50 é fornecida. A inibição de PI3K α em concentrações menores do que aquelas para β, δ, e y fornece evidência de especificidade dentro deste grupo de cinases. Ensaios semelhantes, e outros conhecidos na técnica, podem ser usados para medir o percentual de inibição de outras cinases, incluindo entre outros PI3K classe II cinases, fosfoinositídeo 4 cinases (PI4K), e fosfoinositídeo 5 cinases (PI5K). A Fig. 1 apresenta uma análise da percentagem de inibição a uma concentração de 1000nm do mesmo composto, composto 54, incluíndo PDK classe II cinases PI3K2Cβ e PI3KC2Y; o PI4Kβ PI4K; e do PI5s PI5K1α, PI5K1C, PI5k2β, e PI5K2C. Ambos percentuais de inibição e IC50 para DYRK1A, HIPK3, cinases CLK1 também são fornecidos. Os resultados mostrados na Fig. 1 mostram o grau relativo de especificidade do composto 54.
Exemplo 6: Ensaios de inibição da expressão de Abl
[00397] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra Abl cinase pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos divulgados abaixo. Por exemplo, os compostos descritos aqui podem ser avaliados em triplicata contra Abl recombinante de comprimento completo ou Abl (T315I) (Upstate) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (2,5 μCi de Y-32P-ATP), e 0,5 mg/mL BSA. O sustrato otimizado peptídeo de Abl EAIYAAPFAKKK é usado como um fosfoaceptor (200 μM). As reações são encerradas manchando nas folhas de fosfocelulose, que são lavadas com 0,5% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são seca e a radioatividade transferida quantificada por fosforimageamento.
Exemplo 7: Ensaios de inibição da expressão de Hck
[00398] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra Hck cinase pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos aqui podem ser ensaioados contra Hck recombinante de comprimento completo em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (2,5 μCi de Y-32P-ATP), e 0,5 mg/mL BSA. O substrato otimizado de peptídeo de faília Src de cinase EIYGEFKKK é usado como um fosfoaceptor (200 μM). As reações são encerradas manchando-os sobre folhas de fosfocelulose, que são lavadas com 0,5% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento.
Exemplo 8: Ensaios de Expressão e Inibição de Receptor de Insulina (IR)
[00399] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase de receptor IR pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos aqui podem ser avaliados em triplicata contra domínio cinase de receptor de insulina recombinante (Upstate) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 200 μM ATP (2,5 μCi de Y-32P- ATP), e 0,5 mg/mL BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são encerradas manchando-as sobre nitrocelulose, que é lavada com 1M NaCl/1% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento.
Exemplo 9: Ensaios de Expressão e Inibição de Src
[00400] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra Src cinase pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos aqui podem ser avaliados em triplicata contra Src de comprimento completo recombinante ou Src (T338I) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (2,5 μCi de Y—32P—ATP), e 0,5 mg/mL BSA. O peptídeo substrato otimizado da família de cinase Src EIYGEFKKK é usado como um fosfoaceptor (200 μM). As reações são encerradas manchando-os sobre folhas de fosfocelulose, que são lavadas com 0,5% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas foram secas e a radioatividade transferida foi quantificada por fosforoimageamento. Exemplo 10: Ensaios de Expressão e Inibição de DNA-PK (DNAK)
[00401] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra DNAK cinase pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica. DNA-PK pode ser adquirida de Promega e avaliada usando o Sistema de Ensaio de DNA-PK (Promega) de acordo com as instruções do fabricante. Exemplo 11: Ensaios de Expressão de mTOR.
[00402] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra mTor pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos divulgados abaixo. Os compostos descritos aqui pode ser testados contra mTOR recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo 50 mM HEPES, pH 7,5, 1mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2,5 mM, 0,01% Tween, 10 μM ATP (2,5 μCi de O-32P-ATP), e 3 μg/ml BSA. PHAS-1/4EBP1 recombinante de rato (Calbiochem; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são encerradas aplicando-as em nitrocelulose, que é lavada com 1M NaCl/1% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 510 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento.
[00403] Outros kits ou sistemas para avaliação de atividade de mTOR são comercialmente disponíveis. Por exemplo, pode-ser usar o ensaio Invitrogen’s LanthaScreen™ Cinase para testar os inibidores de mTOR divulgados aqui. Este ensaio é uma plataforma de tempo resolvido FRET que mede a fosforilação de GFP marcada com 4EBP1 por mTOR cinase. A reação de cinase é realizada em uma placa de 384 poços de microtitulação. O volume total de reação é 20ul por poço e a composição do tampão de reação é 50mM HEPES pH7,5, 0,01% Polissorbato 20, 1mM EGTA, 10mM MnCl2, e 2mM DTT. Na primeira etapa, cada poço recebe 2ul de composto teste em 20% dimetilsuflóxido resultando em uma concentração final de 2% DMSO. Em seguida, 8ul de mTOR diluído em tampão de reação é adicionado por poço por uma concentração final de 60ng/ml. Para começar a reação, 10ul de uma mistura de ATP/GFP-4EBP1 (diluída em tampão de reação) é adicionado por poço para uma concentração final de 10μM ATP e 0,5μM GFP-4EBP1. A placa é vedada e incubada por 1 hora em temperatura ambiente. A reação é interrompida adicionando 10ul por poço de um anticorpo Tb-anti-pT46 4EBP1/mistura EDTA (diluído em tampão TR-FRET) para uma concentração final de 1,3nM de anticorpo e 6,7mM EDTA. A plava é vedada, incubada por 1 hora em temperatura ambiente, e então lida em um leitor de placa ajustado para LanthaScreen™ TR-FRET. Os dados são analisados e IC50s são geradas usando GraphPad Prism 5. Exemplo 12: Ensaios de Expressão e Inibição de receptor de crescimento endothelial vascular
[00404] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra receptor de VEGF pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos revelados abaixo. Os compostos descritos aqui pode ser testados contra domínio de receptor de KDR cinase (Invitrogen) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 0,1% BME, 10 ÜM ATP (2,5 QCi de □-32P-ATP), e 3 Ug/mL BSA.Poli E-Y (Sigma; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são encerradas por aplicação em nitrocelulose, que é lavada com 1M NaCl/1% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento. Exemplo 13: Ensaios de Expressão e Inibição de receptor de Efrina B4 (EphB4)
[00405] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra EphB4 pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos revelados abaixo. Os compostos descritos aqui pode ser testados contra domínio cinase de receptor B4 de receptor recombinante de Efrina (Invitrogen) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 0.1% BME, 10 DM ATP (2,5 DCi de Ü-32P-ATP), e 3 Dg/mL BSA.Poli E-Y (Sigma; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são encerradas aplicando-se sobre nitrocelulose, que é lavada com 1M NaCl/1% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento. Exemplo 14: Ensaios de Expressão e Inibição de Receptor de fator de crescimento epidermal (EGFR)
[00406] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase EGFR pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos revelados abaixo.Os compostos descritos aqui pode ser testados contra domínio cinase de receptor recombinante de EGF (Invitrogen) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 0,1% BME, 10 DM ATP (2,5 DCi de Ü-32P-ATP), e 3 Qg/mL BSA. Poli E-Y (Sigma; 2 mg/mL) é uado como um substrato. As reações são encerradas aplicando-as sobre nitrocelulose, que é lavada com 1M NaCl/1% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento. Exemplo 15: Ensaios de Expressão e Inibição Ensaio KIT
[00407] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase KIT pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos revelados abaixo. Os compostos descritos aqui pode ser testados contra domínio de cinase recombinante KIT (Invitrogen) em um ensaio contendo 25 mM HEPES,pH 7,4, 10 mM MgCl2, 1mM DTT, 10mM MnCl2, 10 DM ATP (2,5 DCi de D-32P-ATP), e 3 Dg/mL BSA.Poli E-Y (Sigma; 2 mg/mL) é used como um substrato. As reações são encerradas aplicando-as sobre nitrocelulose, que é lavada com 1M NaCl/1% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento. Exemplo 16: Ensaios de Expressão e Inibição de RET
[00408] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra RET cinase pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos revelados abaixo. Os compostos descritos aqui pode ser testados contra domínio de cinase RET recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 2,5mM DTT,10 DM ATP (2,5 OCi de □ -32P-ATP), e 3 Ug/mL BSA. O peptídeo substrato otimizado Abl EAIYAAPFAKKK é usado como um fosfoaceptor (200 DM). As reações são encerradas manchando-as sobre folhas de fosfocelulose, que são lavadas com 0,5% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento. Exemplo 17: Ensaios de Expressão e Inibição de Receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR)
[00409] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra PDGFR cinase pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos revelados abaixo.Os compostos descritos aqui pode ser testados contra domínio cinase do receptor PDG recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 2,5mM DTT,10 DM ATP (2,5 □ Ci de D-32P-ATP), e 3 Dg/mL BSA. O substrato peptídeo otimizado Abl EAIYAAPFAKKK é usado como um fosfoaceptor (200 □ M). As reações são encerradas manchando-asobre folhas de fosfocelulose, que são lavadas com 0,5% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento. Exemplo 18: Ensaios de Expressão e Inibição de tirosina cinase 3 relacionada com FMS (FLT-3)
[00410] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra FLT-3 cinase pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos revelados abaixo.Os compostos descritos aqui pode ser testados contra domínio cinase de FLT-3 recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 2,5mM DTT,10 DM ATP (2,5 DCi de □ -32P-ATP), e 3 Dg/mL BSA. O peptídeo substrato otimizado Abl EAIYAAPFAKKK é usado como um fosfoaceptor (200 DM). As reações são encerradas manchando-as sobre folhas de fosfocelulose, que são lavadas com 0,5% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento. Exemplo 19: Ensaios de Expressão e Inibição de tirosina cinase de receptor TEK (TIE2)
[00411] A atividade cruzada ou falta da mesma de um ou mais compostos da presente invenção contra cinase de TIE2 pode ser medida de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica ou métodos revelados abaixo.Os compostos descritos aqui podem ser testados contra domínio cinase de TIE2 recombinante (Invitrogen) em um ensaio contendo 25 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 2mM DTT, 10mM MnCl2, 10 DM ATP (2,5 DCi de D-32P-ATP), e 3 Dg/mL BSA.Poli E-Y (Sigma; 2 mg/mL) é usado como um substrato. As reações são encerradas aplicando-as sobre nitrocelulose, que é lavado com 1M NaCl/1% ácido fosfórico (aproximadamente 6 vezes, 5-10 minutos cada). As folhas são secas e a radioatividade transferida quantificada por fosforoimageamento. Exemplo 20: Ativação de Célula B e Ensaiode Proliferação
[00412] A capacidade de um ou mais compostos objetos em inibir a ativação e proliferação de célula B é determinada de acordo com procedimentos padrões conhecidos na técnica. Por exemplo, um ensaio de proliferação celular in vitroé estabelecido que mede a atividade metabóliva de células vivas. O ensaio é realizado em plata de microtitulação de 96 poços usando redução em Alamar Blue. As células B esplênicas Balb/c são purificadas em gradiente Ficoll-Paque™ PLUS seguido por separação celular magnética usando um kit de isolamento de célula B MACS (Miletenyi). As células são plaqueadas em 90ul a 50.000 células/poço em Meio de Célula B (RPMI + 10%FBS + Penic/Estrep + 50μM bME + 5mM HEPES).Um composto revelado aqui é diluted em Meio de Célula B e adicionado em um volume de 10ul. As placas são incubadas por 30min a 37C e 5% CO2 (concentração final de 0,2% DMSO). 50ul de coquetel de estimulação de célula B são então adicionados contendo 10ug/ml LPS ou 5ug/ml F(ab’)2 IgM anti- camundongo de Burro mais 2ng/ml IL4 recombinante de camundongo em Meio de Célula B. As placas são incubadas por 72 horas a 37°C e 5% CO2. Um volume de 1ML de reagente Alamar é adicionado em cada poço e as placas são incubadas por 5 horas a 37C e 5% CO2. A fluorescência de Alamar Blue é lida em 560Ex/590Em, e valore de IC50 ou EC50 são calculados uando GraphPad Prism 5. Exemplo 21: Ensaio de Proliferação de Linhagem de Célula Tumoral
[00413] A capacidade de um ou mais compostos objetos em inibir a proliferação de linhagem de células tumorais é determinada de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, um ensaio de proliferação celular in vitro pode ser realizado para medir a atividade metabólica das células vivas. O ensaio é realizado em uma placa de microtitulaçãop de 96 poços usndo redução em Alamar Blue. As linhagens de célula de tumor humano são obtidas de ATCC (por exemplo, MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3), crescidas em confluência em frascos T75, tripsinizadas com 0,25% tripsina, lavadas uma vez com Meio de Célula Tumoral (DMEM + 10%FBS), e plaqueadas em 90ul a 5.000 células/poço em Meio de Célula Tumoral. Um composto revelado aqui é diluído em Meio de Célula Tumoral e adicionado em 10ul de volume. As placas são incubadas por 72 horas a 37C e 5% CO2. Um volume de 10uL de reagente Alamar Blue é adicionado em cada poço e as placas são incubadas por 3 horas a 37C e 5% CO2. A fluorescência de Alamar Blue é lida a 560Ex/590Em, e valores de IC50 são calculados usando GraphPad Prism 5. Os resultados são esperados para apresentar que alguns dos compostos da presente invenção são inibidores potentes de proliferação de linhagem de célula tumoral sob as condições testadas. Exemplo 22: Atividade Antitumor in vivo
[00414] Os compostos descritos aqui podem ser avaliados em um grupo de modelos de tumor humano e murino.
[00415] Modelos de Tumor refratário a Paclitaxel
[00416] 1. Modelo de Carcinoma Ovariano derivado Clinicamente.
[00417] Este modelo de tumor é estabelecido a partir de uam biopsia de tumor de um paciente com câncer ovariano. A biopsia do tumor é feita a partir do paciente.
[00418] Os compostos descritos aqui são administrados a camundongos nude contendo tumores estadiados em um cronograma de cada 2 duas x 5.
[00419] 2. Xenoenxerto de Carcinoma Ovariano Humano A2780Tax (Tubulina Mutada).
[00420] A2780Tax é um modelo de carcinoma ovariano humano resistente a paclitaxel. É derivado da linhagem parente sensível A2780 por co-incubação das células com paclitaxel e verapamil, uma gente de reversão de MDR. Seu mecanismo de resistência demonstrou ser não relacionado a MDR e é atribuído a uma mutação no gene que codifica a proteína beta-tubulina.
[00421] Os compostos descritos aqui podem ser administradis a camundongos contendo tumores estadiados em um cronograma a cada 2 dias x 5.
[00422] 3. Xenoenxerto de Carcinoma de Cólo Humano HCT116/VM46 (Resistente a Multi-Droga).
[00423] HCT116/VM46 é um carcinoma de cólo resistente a MDR desenvolvido da linhagem parente sensível HCT116. In vivo, crescem em camundongos nude, HCT116/VM46 consistentemente tem demonstrado resistência a paclitaxel.
[00424] Os compostos descritos aqui podem ser administrados a camundongos contendo tumores estadiados em um cronograma de a cada 2 dias x 5.
[00425] 5.Modelo de Sarcoma de Murino M5076
[00426] M5076 é um fibrosarcoma de camundongo que é inerentemente refratário a paclitaxel in vivo.
[00427] Os compostos descritos aqui podem ser administrados a camundongos contendo tumores em estadiamento em um cronograma de a cada 2 dias x 5.
[00428] Um ou mais compostos da invenção podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos in vivo nos xenoenxertos de carcinoma de cólon humano resistente a multidroga HCT/VM46 ou qualquer outro modelo conhecido na técnica incluindo aqueles descritos aqui.
[00429] Espera-se que os resultados mostrem que um ou mais compostos da presente invenção são inibidores potentes de crescimento de tumor in vivo sob as condições testadas. Exemplo 23: Ensaio de estabilidade de microssomo
[00430] A estabilidade de um ou mais compostos objetos é determinada de acordo com procedimentos padrões conhecidas na técnica. Por exemplo, a estabilidade de um ou mais compostos objetos é estabelecida em um ensaio in vitro. Em particular, um ensaio de estabilidade in vitro de microssomo é estabelecido que mede a estabilidade de um ou mais compostos objetos quando reagindo com microssomas hepáticos de camundongo, rato ou humano. A reação de microssomo com compostos é realizada em tubo Eppendorf de 1,5 mL. Cada tubo contém 0,1 μL de 10,0 mg/ml NADPH; 75 μL de 20,0 mg/ml de microssomo hepático de camundongo, rato ou humano; 0,4 μL de 0.2 M tampão fosfato, e 425 μL de ddH2O. Tubos de controle negativo (sem NADPH) contém 75 μL de 20,0 mg/ml microssomo hepático de camundongo, rato ou humano; 0,4 μL de 0.2 M tampão fosfato, e 525 μL de ddH2O. A reação é iniciada pela adição de 1,0 μL de 10,0 mM composto testado. Os tubos de reação são incubados a 37°C. 100 μL de amostra é coletada em novos tubos Eppendorf contendo 300 μL de Metanol frio em 0, 5, 10, 15, 30 e 60 minutos de reação. As amostras são centrifugadas a 15,000 rpm para remover a proteína. O sobrenadante de amostra centrifugada é transferida para novo tubo. A concentração de composto estável após a reação com microssomo no sobrenadante é medida por Cromatografia Líquida /Espectrometria de Massa (LC-MS). Exemplo 24: Ensaio de estabilidade em Plasma
[00431] A estabilidade de um ou mais compostos objetos em plasma é determinado de acordo com procedimentos padrões conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Rapid Commun. Mass Spectrom., 10: 1019-1026. O seguinte procedimento é um ensaio HPLC-MS/MS usado plasma humano; outras espécies incluindo macaco, cão, rato, e camundongo estão ainda disponíveis. Congelado, o plasma humano heparinizado é descongelado em um banho-maria gelado e rotacionado por 10 minutos a 2000 rpm em 4 °C antes do uso. Um composto objeto é adicionado de uma solução estoque a 400 μM para uma alíquota de plasma pré-aquecido para gerar um voluem final de ensaio de 400 μL (ou 800 μL para determinação de meia-vida), contendo 5 μM de composto teste e 0,5 % DMSO. As reações são incubadas, com agitação, por 0 minutos e 60 minutos a 37 °C, ou por 0, 15, 30, 45 e 60 minutos a 37 C para determinação de meia-vida. As reações são interrompidas por transferência de 50 μL de mistura de incubação a 200 μL de acetonitrila gelada e misturada por agitação por 5 minutos. As amostras são centrifugadas a 6000 x g por 15 minutos a 4°C e 120 μL de sobrenadante removido em tubos limpos. As amostras são então evaporadas até secura e submetidas para análise por HPLC-MS/MS.
[00432] Onde desejado, um ou mais compsotos de controle ou referência (5 μM) são testados simultaneamente com os compostos teste: um composto, propoxicaina, com estabilidade baixa em plasma e outro composto, propantelina, com estabilidade intermediária em plasma.
[00433] As amostras são reconstituídas em acetonitrila/metanol/água (1/1/2, v/v/v) e analisadas via (RP)HPLC-MS/MS usando monitoramento de reação selecionado (SRM). As condições de HPLC consistem de uma bomba LC binária com autoamostrador, um modo de mistura, coluna C12, 2 x 20 mm, e um programa de gradiente. As áreas do pico correspondentes aos analitos são registradas por HPLC-MS/MS. A proporção do composto parente restante após 60 minutos em relação a quantidade restante no tempo zero, expressa como percentual, é reportado como estabilidade em plasma. No caso de determinação de meia-vida, a meia-vida é estimada a partir da inclinação da faixa linear inicial da curva logarítmica do composto restante (%) vs. tempo, assumindo cinética de primeira ordem. Exemplo 25: Estabilidade Química
[00434] A estabilidade química de um ou mais compostos objetos é determinada de acordo com a procedimentos padrões conhecidos na técnica. O seguinte detalha um procedimento exemplar para verificar a estabilidade química de um composto objeto. O tampão padrão usado para o ensaio de estabilidade quimica é tampão salina fosfato (PBS) em pH 7,4; outros tampões apropriados podem ser usados. Um composto objeto é adicionado de uma solução estoque 100 μM para uma alíquota de PBS (em duplicata) para gerar um volume final de ensaio de 400 μL, contendo 5 μM de composto teste e 1% DMSO (para determinação de meia-vida em um volume total de amostra de 700 μL é preparado). As reações são incubadas, com agitação por 0 minutos e 24 horas a 37°C; para as amostras de determinação da meia-vida são incubadas por 0, 2, 4, 6, e 24 horas. As reações são interrompitas adicionando imediatamente 100 μL da mistura de incubação para 100 μL de acetonitrila e vortex por 5 minutos. As amostras são então armazenadas a -20oC até a análise por HPLC-MS/MS. Onde desejado, um composto controle ou um composto de referência como clorambucila (5 μM) é testado simultaneamente com um composto objeto de interesse, conforme este composto é amplamente hidrolisado pelo curso de 24 horas. As amostras são analisadas através de (RP)HPLC-MS/MS usando monitoramento de reação selecionado (SRM). As condições de HPLC consistem de uma bomba LC binária com autoamostrador, um modo misturado, coluna C12, 2 x 20 mm, e um programa de gradiente. As áreas de pico correspondentes aos analitos são registrados por HPLC-MS/MS. A proporção do composto parente restante após 24 horas em relação à quantidade restante no tempo zero, expresso como percentual, é reportado como estabilidade química. No caso de determinação de meia-vida, a meia-vida é estimada a partir da inclinação da faixa linear inicial da curva logarítmica do composto restante (%) vs. tempo, assumindo cinética de primeira ordem. Exemplo 26: Ensaio de Akt Cinase
[00435] Células compreendendo componentes da via de Akt/mTOR, incluindo entre outros mioblastos L6, células B-ALL, células B, células T, células de leucemia, células de medula óssea, células transduzidas p190, células positivas do cromossomo philladelphia (Ph+), e fibroblastos embrionários de camundongo, são tipicamente crescidas em meio de crescimento celular como DMEM complementado com soro fetal bovino e/ou antibióticos, e crescidas até confluência.
[00436] Para comparar o efeito de um ou mais compostos revelados aqui em ativação Akt, ditas células são deixadas sem soro durante a noite e incubadas com um ou mais compostos revelados aqui ou cerca de 0,1% DMSO por aproximadamente 1 minuto a cerca de 1 hora antes da estimulação com insulina (por exemplo, 100 nM) por cerca de 1 minutos a cerca de 1 hora. As células são lisdas por raspagem em tampão de lise gelado contendo detergentes como sódio dodecil sulfato e inibidores de protease (por exemplo, PMSF). Após contatar as células com tampão de lise, a solução é brevemente sonicada, clarificada por centrifugação, resolvida por SDS-PAGE, transferida para nitrocelulose ou PVDF e submetida a immunoblot usando anticorpos para fosfo- Akt S473, fosfo- Akt T308, Akt, e β-actina (Tecnologias de Sinalização Celular). Exemplo 27: Sinalização de Cinase em Sangue
[00437] A sinalização de PI3K/ Akt /mTor é media em células sanguíneas usando o método phosflow (Methods Enzymol. 2007;434:131-54). A vantagem deste método é que este é por natureza de ensaio de célula única de modo que a heterogeneidade pode ser detectada ao invés de médias de população. Isto permite a distinção concorrente de estados de sinalização em populações diferentes definido por outros marcadores. Phosflowé também altamente quantitativo. Para testar os efeitos de test um ou mais compostos revelados aqui, os esplenócitos não fracionados, ou células mononucleares periféricas são estimulados com anti-CD3 para iniciar uma sinalização de receptor de célula T. As células são então fixadas para marcadores de superfície e fosfoproteínas intracelulares. É esperado que inibidores revelados aqui inibam a fosforilação mediada por anti-CD3 de Akt -S473 e S6, enquanto que rapamicina inibe a fosforilação de S6 e aumenta a fosforilação de Akt sob as condições testadas.
[00438] De modo semelhante, alíquotas de sangue total são incubadas por 15 minutos com veículo (por exemplo, 0,1%DMSO) ou inibidores de cinase em várias concentrações, antes da adição de estímulo para a ligação cruzada de receptor de célula T (TCR) (anti-CD3 com anticorpo secundário) ou receptor de célula B (BCR) usando anticorpo de cadeia leve anti-kapa (fragmentos Fab’2). Após aproximadamente 5 e 15 minutos, as amostras são fixadas (por exemplo, com 4% paraformaldeído frio) e usadas para phosflow. A coloração de superfície é usada para distinguir células T e B usando anticorpos direcionados para marcadores de superfície celular que são conhecidos na técnica. O nível de fosforilação de substratos de cinase como Akt e S6 são então medidos através da incubação de células fixadas com anticorpos rotulados específicos para as isoformas fosforiladas destas proteínas. A população de células é então analisada por citometria de fluxo.
[00439] Espera-se que os resultados apresentem que um ou mais dos compostos da presente invenção seja inibidores potentes e seletivos de um ou mais membros de um ou mais de sinalização de PI3K, mTOR, e Akt em células sanguíneas sob as condições testadas. Exemplo 28: Ensaio de Formação de Colônia
[00440] Células de medula óssea murinas recentemente transformadas com um retrovírus p190 BCR-Abl (aqui referenciado como células transduzidas p190) são plaqueadas na presença de várias combinações de drogas em meio M3630 metilcelulose por cerca de 7 dias com IL-7 recombinante humano em cerca de 30% soro, e o número de colônias formado é contado por avaliação visual sob um microscópio.
[00441] Alternativamente, células mononucleares de sangue periférico são obtidas a partir de pacientes positivos (Ph+) e negativos (Ph-) para cromossomo Philadelphia no diagnóstico inicial ou recorrência. As células vivas são isoladas e enriquecidas para progenitores de célula B CD19+ CD34+ B. Após cultura líquida durante a noite, as células são plaqueadas em methocult GF+ H4435, Stem Cell Tehcnologies) complementado com citocinas (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, ligante Flt3, e eritropoetina) e várias concentrações de agentes quimioterápicos conhecidos em combinação com os compostos da presente revelação. As colônias são contadas por microscopia 12-14 dias após. Este método pode ser usado para testar para evidência de atividade sinergísitica ou aditiva.
[00442] Espera-se que os resultados mostrem que um ou mais os compostos da presente invenção sejam inibidores potentes e seletivos de formação de colônia de célula transduzida p190 sob a condição testada. Exemplo 29: Efeito in vivo de Inibidores de Cinase em Células Leucêmicas
[00443] Camundongos fêmeas receptores são letalmente irradiadas a partir de uma fonte y em duas doses de cerca de 4 hr de diferença, com aproximadamente 5Gy cada. Cerca de 1hr após a segunda dose de radiação, os camundongos são injetados i.v. com cerca de 1x106 células leucêmicas (por exemplo, células humanas ou murinas Ph+, ou células de medula óssea transduzidas p190). Estas células são administradas junto com uma dose radioprotetora de cerca de 5x106 de células de medula óssea normal de camundongos doadores de 35 semanas de idade. Os receptores recebem antibióticos na água e monitorados diariamente. Os camundongos que ficaram doentes após cerca de 14 dias são sacrificados e os órgãos linfoides são colhidos para análise. O tratamento com inibidor de cinase começa de dez dias após a injeção de célula leucêmica e continua diariamente até que o camundongo fique doente ou um máximo de aproximadamente 35 dias após o transplante. Os inibidores são administrados por lavagem oral.
[00444] As células de sangue periférico são coletadas aproximadamente no dia 10 (pré-tratamento) e na eutanásia (pós-tratamento), contatato com anticorpos marcados anti-hCD4 e contados por citometria de fluxo. Este método pode ser usado para demonstrar que o efeito sinergístico de um ou mais compostos revelados aqui em combinação com agentes quimioterápicos conhecidos reduz de modo significativo as contagens de células de sangue leucêmicas conforme comparado ao tratamento com agentesquimioterápicos conhecidos (por exemplo, Gleevec) isolado sob a condição testada. Exemplo 30: Tratamento de Camundongo com Modelo de Doença Lúpus
[00445] Camundongos que são desprovidos de receptor inibitório FcYRIIb que se opõem a sinalização de PI3K em células B desenvolvem lúpus com alta penetração. Camundongos desprovidos de FcYRIIb (R2KO, Jackson Labs) são considerados um modelo válido da doença humana como alguns pacientes com lúpus apresentam expressão diminuída ou função de FcYRIIb (S. Bolland e J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277285).
[00446] Os camundongos R2KO desenvolvem doença tipo lúpus com anticorpos anti-nuclear, glomerulonefrite e proteinureia dentro de cerca de 4-6 meses de idade. Para estes experimentos, o análogo de rapamicina RAD001 (disponível de LC Laboratories) é usado como um composto de referência, e administrado oralmente. Este composto demonstrou amenizar os sintomas de lúpus em modelo B6.Sle1z.Sle3z (T. Wu et al. J. Clin Invest. 117:2186-2196).
[00447] Os camundongos de modelo de doença de lúpus como R2KO, BXSB ou MLR/lpr são tratados em cerca de 2 meses de idade, aproximadamente por cerca de dois meses. Os camundongos recebem administração de: veículo, RAD001 em cerca de 10mg/kg, ou compostos revelados aqui em aproximadamente 1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg. Amostras de sangue e urina sao obtidas em aproximadamente ao longo do período de teste, e testados para anticorpos antinuclear (em diluições de soro) ou concentração de proteína (na urina). Soro é ainda testado para anticorpos anti-ssDNA e anti-dsDNA por ELISA. Os animais são sacrificados no dia ay 60 e os tecidos colhidos para medição de peso de baço e doença renal. A glomerulonefrite é avaliada em secções de rim coradas com H&E. Outros animais são estudados por cerca de dois meses após a interrupção do tratamento, usando os mesmos parâmetros de avaliação.
[00448] Este modelo estabelecido na técnica pode ser empregado para testar que os inibidores de cinase revelados aqui podem suprimir ou retardar o início de sintomas de lúpus nos camundongos de modelo de doença em lúpus. Exemplo 31: Ensaio de Transplante de Medula Óssea Murina
[00449] Camundongos femininos receptores são letalmente irradiados a partir de uma fonte de raio y. Cerca de 1hr após a radicao da dose, os camundongos receberam cerca de 1x106 células leucêmicas de culturas de células trasduzidas p190 de passagem precoce (por exemplo, conforme descrito in Cancer Genet Cytogenet. 2005 Aug;161(1):51-6). Estas células são administradas junto com a dose radioprotetora de aproximadamente 5x106 de células de medula óssea normal de doadores de 3-5 semanas de idade. Os receptores recebem antibióticos na água e monitorados diariamente. Os camundongos que ficaram doentes após cerca de 14 dias são sacrificados e os órgãos linfoides são colhidos por citometria de fluxo e/ou enriquecimento magnético. O tratamento começa em aproximadamente dia 10 e continua até que os camundongos fiquem doentes, ou após um máximo de cerca de 35 dias após o transplante. As drogas são administradas por gavagem oral (p.o.). Em um experimento piloto a dose de quimioterápico que não é curativa mas rertarda o início da leucemia por cerca de uma semana ou menos é identificada; os controles são tratados com veículo ou tratados com agente quimioterápico, anteriormente mostrado por retardar mas não curar a leucomogênese neste modelo (por exemplo, imatinib em cerca de 70mg/kg duas vezes diariamente). Para as células p190 de primeira fase que expressam eGFP são usadas, e a análise pós-morte é limitada à enumeração do percentual de células leucêmicas em medula óssea, baço e linfonodo (LN) por citometria de fluxo. Na segunda fase, células p190 que expressão uma forma sem cauda da CD4 humana são usadas para análise postmortem inclui triagem de células hCD4+ do baço seguido poranálise de immunoblot de um parâmetro de avaliação chave de sinalização: p Akt -T308 e S473; pS6 e p4EBP-1. Com os controles de detecção de immunoblot, as células triadas são incubadas na presença ou ausência de inibidores de cinase dos inibidores da presente revelação antes da lise. Opcionalmente, “phosflow” é usado para detectar p Akt -S473 e pS6-S235/236 em células hCD4-gated sem triagem anterior. Estes estudos de sinalização são particularmente úteis se, por exemplo, camundongos tratados com droga não desenvolveram leucemia clínica no ponto de tempo do dia 35. Plots de Kaplan-Meier de sobrevida são gerados e análise estatística feita de acordo com os métodos conhecidos na técnica. Os resultados de células p190 são analisados separados bem como de modo cumulativo.
[00450] As amostras de sangue periférico (100- 200μl) são obtidas semanalmente a partir de todos os camundongos, começando no dia 10 imediatamente antes do começo do tratamento. O plasma é usado para medir as concentrações da droga, e as células são analisados para marcadores de leucemia (eGFP ou hCD4) e biomarcadores de sinalização conforme descrito aqui.
[00451] Este ensaio geral conhecido na técnica pode ser usado para testar que as doses terapêuticas efetivas dos compostos revelados aqui podem ser usadas para inibir a proliferação de células leucêmicas. Exemplo 32: Ensaio de Artrite Induzida por Colágeno Tipo II que se Desenvolve em Rato
[00452] Para estudar os efeitos dos compostos da presente invenção na doença atrite autoimune, um modelo de artrite desenvolvendo induzido por colágeno é usado. Ratas fêmeas Lewis são administradas com injeções de colágeno no dia 0. Colágeno tipo II bovino é preparado como uma solução de 4mg/ml em 0,01N ácido acético. Volumes iguais de colágeno eadjuvante de Freund incompleto são emulsificados por mistura manual até que um grânulo do material emulsificado mantenha sua forma na água. Cada roedor recebe uma injeção de 300 μl da mistura emcada tempo de injeção separado espalhado por três locais subcutâneos na parte posterior.
[00453] A administração do composto oral começa no dia 0 e continua até o dia 16 com veículo (5% NMP, 85% PEG 400, 10% Solutol) ou compostos da presente invenção em veículo ou controle (por exemplo, metotrexato) em intervalos diários de 12 horas. Os ratos são pesados nos dias 0, 3, 6, 9-17 e medições com paquímetro dos tornozelos são tomadas nos dias 9-17. O peso final do corpo é medido, e então os animais são sacrificados no dia 17. Após a eutanásia, o sangue é retirado e as patas traseiras e joelhos são removidos. O sangue é ainda processado para experimentos de farmacocinética bem como ensaio de ELISA de anticorpo anti- colágeni tipo II. As patas traseiras são pesadas e então, com os joelhos, preservados em 10% formalina. As patas e joelhos são subsequentemente processados para microscopia. Fígado, baço e timo são pesados. Os nervos ciáticos são preparados para histopatologia.
[00454] As articulações de joelho e tornozelo são fixadas por 1-2 dias e decalcificadas por 4-5 dias. As articulações do tornozelo são cortadas em metades longitudinalmente, e so joelhos são cortados em uma metade ao longo do plano frontal. As articulações são processadas, embutidas, seccionadas e coradas com azul de toluidina. A classificação das articulações é feita conforme os seguintes critérios: Inflamação ed Joelho e Tornozelo 0=Normal 1= infiltração mínima de células inflamatórias em tecido sinovial/periarticular 2= infiltração leve 3= infiltração moderada com edema moderado 4= infiltração marcada com edema marcado 5= infiltração grave com edema grave Pannus do Tornozelo 0=Normal 1=Infiltração mínima de pannus na cartilagem e osso subcondral 2= infiltração leve (<1/4 da tíbia ou tarsos em zonas marginais) 3= infiltração moderada (1/4 a 1/3 de tíbia ou tarsos pequenos afetados nas zonas marginais) 4= infiltração marcada (1/2-3/4 da tíbia ou tarsos afetados nas zonas marginais) 5=Infiltração grave (>3/4 da tíbia ou tarsos afetados nas zonas marginais, distorção grave de arquitetura geral) Pannus de Joelho 0=Normal 1=Infiltração mínima de pannus em cartilagem e tecido subcondral 2=Infiltração leve (extente até 1/4 da superfície ou área subcondral da tíbia ou fêmur) 3= Infiltração moderada (estende até >1/4 mas < 1/2 da área de superfície ou subcondral da tíbia ou fêmur) 4=Infiltração marcada (estende até 1/2 a 3/4 de superfície tibial ou femoral) 5=Infiltração grave (cobre > 3/4 de superfície) Dano de Cartilagem (Tornozelo, ênfase em pequenos tarsos) 0=Normal 1=mínimo=perda mínima a moderada de coloração azul de toluidina com nenhuma perda óbiva de condrócito ou interrupção de colágeno 2=Leve=perda leve de coloração azul de toulidina com perda focal leve (superficial) decondrócito e/ou interrupção de colágeno 3=Moderada=perda moderada de coloração azul de toulidina com perda multifocal moderada (profundidade para zoma medial) de condrócito e/ou interrupção de colágeno, tarsos menores afetados a 1/2-3/4 de profundidade 4=marcada =perda marcada de coloração azul de toulidina com perda multifocal marcada (profundidade à zoma profunda) condrócito e/ou interrupção de colágeno, 1 ou mais tarsos pequenos têm perda total de espessura de cartilagem 5=severa=perda difusa severa de coloração azul de toulidina com perda multifocal severa (profundidade para marca de maré) condrócito e/ou interrupção de colágeno Dano de cartilagem (Joelho, ênfase em côndilos femorais) 0=Normal 1=mínimo=perda mínima a leve de coloração azul de toulidina sem perda óbvia de condrócito ou interrupção de colágeno 2=Leve=perda leve de coloração azul de toulidina com perda focal leve (superficial) condrócito e/ou interrupção de colágeno 3=Moderada=perda moderada de coloração azul de toulidina com perda multifocal a difusa moderada (profundidade para zona média) condrócito e/ou interrupção de colágeno 4=marcada=perda marcada de coloração azul de toulidina com perda multifocal a difusa marcada (profundidade para a zona profunda) condrócito e/ou interrupção de colágeno ou superfície femoral simples com perta total ou quase total 5=grave =perda grave difusa de coloração azul de toulidina com perda multifocal grave (profundidade para marca de maré) condrócito e/ou interrupção de colágeno em ambos fêmures e/ou tíbias Reabsorção Óssea (Tornozelo) 0=Normal 1=Mínima=áreas pequenas de reabsorção, não prontamente aparente em amplificação baixa, osteoclastos raros 2=Leve=áreas mais numerosas de reabsorção, não prontamente aparente em amplificação baixa, osteoclastos mais numerosos, <1/4 da tíbia ou tarsos em zonas marginais reabsorvidos 3=Moderada= reabsorção óbvia de osso trabecular medular e cortical sem defeitos na espessura completa no córtex, perda de alguns trabeculos medulares, aparente lesão em amplificação baixa, osteoclastos mais numerosos, 1/4 a 1/3 da tíbia ou tarsos afetadis nas zonas marginais 4=marcada = defeitos marcados na espessura completa em osso cortical, geralmente com distorção do profile em superfície cortical restante, perda marcada de osso medular, numerosos osteoclastos, 1/2-3/4 da tíbia ou tarsos afetadis em zonas marginais 5=Grave =Defeitos graves na espessura em osso cortical, geralmente com distorçãode perfil de superfície cortical restante, perda marcada de osso medular, numerosos osteoclastos, >3/4 da tíbia ou tarsos afetados em zonas marginais, distorção grave de arquitetura geral Reabsorção Óssea (Joelho) 0=Normal 1=Mínima=pequenas áreas de reabsorção, não prontamente aparente em amplificação baixa, osteoclastos raros 2=Leve=mais áreas numerosas de reabsorção, perda definida de tecido subcondral envolvendo 1/4 da superfície tibial ou femoral (medial ou lateral) 3=Moderada= reabsorção óbvia de tecido subcondral envolvendo>1/4 mas <1/2 de superfície tibial ou femoral (medial ou lateral) 4=marcada = reabsorção óbvia de tecido subcondral envolvendo>1/2 mas <3/4 de superfície tibial ou femoral (medial ou lateral) 5=Grave = Distorção da articulação completa devido à destruição envolvendo>3/4 de superfície tibial ou femoral (medial ou lateral)
[00455] Análise estatística de peso de corpo /pata, parâmetros de AUC de pata e parâmetros histopatológicos foram avaliados usando um teste-t de Student ou outro apropriado (ANOVA com pós-teste) com conjunto de significância em 5% de nível de significância. A inibição percentual de peso de pata e AUC foram calculados usando a seguiten fórmula: % Inibição =A - B/A X 100 A=Controle Médio da doença-Média Normal B=Média Tratada- Média Normal
[00456] Espera-se que os resultados mostrem, em relação ao veículo somente controle ou para controle de metotrexato, que os compostos da presente invenção apresentam uma redução significativa no aumento do diâmetro do tornozelo induzido por artrite ao longo do tempo, e redução da histopatologia do tornozelo em pelo menos um ou mais das seguintes categorias de inflamação, pannus, dano de cartilagem, e reabsorção óssea conforme descrito acima. Espera-se que os resultados mostrem que um ou mais compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento e redução dos sintomas da doença de artrite.
[00457] Os resultados ainda são esperados para mostrar uma redução de 10, 20, e 60mg/kg níveis de dosagem de níveis séricos de anti-colágeno tipo II para os compostos testes selecionados, sugerindo que um ou mais compostos da presente invenção podem não somente ser úteis para o tratamento e redução de sintomas da artrite, mas podem ainda ser úteis para a inibição de reação própria autoimune. Exemplo 33: Ensaio de Artrite Induzida por Colágeno Tipo II Estabelecida em Rato
[00458] Para avaliar a eficácia de dose responsiva dos compostos da presente invenção na inibição da inflamação, a destruição de cartilagem e reabsorção óssea do dia 10 estabelecido em artrite induzida por colágeno tipo II em ratos, compostos são administrados oralmente diariamente ou duas vezes diariamente por 6 dias.
[00459] Ratos fêmeas Lewis são anestesiadas e administradas com injecoes de colágeno preparadas e administradas conforme descrito anteriormente no dia 0. No dia 6, os animais são anestesiados e administrados com uma segunda injeção de colágeno. Medidas com paquímetro de articulações normais de tornozelo direito e esquerdo (pré- doença) são realizadas no dia 9. Nos dias 10-11, a artrite tipicamente ocorre e os ratos são randomizados em grupos de tratamento. A randomização é realizada após o inchaço da articulação do joelho ser obviamente estabelecida e há evidência de doença bilateral.
[00460] Após um animal ser selecionado para inclusão no estudo, o tratamento é iniciado pela via oral. Os animais recebem veículo, controle (Enbrel) ou doses de composto, duas vezes diariamente ou uma vez diariamente (BID ou QD respectivamente). Administração é realizada nos dias 1-6 usando um volume de 2,5ml/kg (BID) ou 5ml/kg (QD) para soluções orais. Os ratos são pesados nos dias 1-7 após o estabelecimento de artrite e medições com paquímetro de tornozelos realizados a cada dia. Os pesos corporais finais são tomados no dia 7 e os animais são sacrificados.
[00461] Espera-se que os resultados mostrem reductionreducao no aumento de diâmetro médio de tornozelo ao longo do tempo para compostos testes selecionados sob a condição testada. Exemplo 34: Ensaio de Artrite Induzida por Adjuvante Cateterização Intratecal de Ratos
[00462] Ratos de Lewis anestesiados com isoflurano (200-250 g) recebem implante de um cateter intratecal (IT). Após um período derecuperação de 6 d, todos os animais exceto aqueles que pareceram ter anormalidades sensórias ou motoras (genericamente menor do que 5% do número total) são uasdos para os experimentos. Para administração IT, 10 μL da droga ou salina seguida por 10 μL de salina isotônica é injetada pelo cateter.
Tratamento com Droga e Artrite Adjuvante
[00463] Ratos Lewis são imunizados na base da cauda com 0,1 ml de ajuvante completo de Freund (CFA) no dia 0 vários dias apos a implantação do cateter (n=6/grupo). Tratamento com a droga (por exemplo, um ou mais compostos da presente invenção ou veículo) é genericamente iniciado no dia 8 e é continuado diariamente até o dia 20. Os sinais clínicos da artrite genericamente começam no dia 10, e o inchaço da pata é determinado a cada segundo dia por pletismometria de deslocamento de água.
[00464] Espera-se que os resultados mostrem que um ou mais compostos da presente invenção demonstram poder ser úteis para o tratamento de um ou mais destas doenças ou condições descritas aqui. Exemplo 35: Ensaio Farmacocinécito de Roedores
[00465] Para estudar a farmacocinética dos compostos da presente invenção um conjunto de camundongos de 4-10 semanas de idade são agrupados de acordo com a seguinte tabela:
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[00466] Compostos da presente invenção são dissolvidos em um veículo apropriado (por exemplo, 5% 1- metil-2-pirrolidinona, 85% polietilenoglicol 400, 10% Solutor) e administrados oralmente em intervalos diários de 12 horas. Todos os animais são sacrificados em CO2 2 horas após o composto final ser adminsitrado. O sangue é coletado imediatamente e mantido em gelo para o isolamento do plasma. O plasma é isolado por centrifugação a 5000 rpm por 10 minutos. O plasma recolhido é congelado para detecção de farmacocinética.
[00467] Espera-se que os resultados demonstrem que os parâmetros farmacocinéticos como absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade para os compostos da presente invenção. Exemplo 36: Ensaio Basoteste
[00468] O ensaio basoteste é realizado usando o kit de reagente Orpegen Pharma Basotest. O sangue total heparinizado é pre-incubado com composto teste ou solvente a 37°C por 20min. O sangue é então incubado com tampão de estimulação do kit do ensaio (para inciar as células para resposta) seguido por alergeno (extrato de ácaro de poeira ou grama) por 20min. O processo de degranulação é interrompido por incubação das amostras de sangue em gelo. As células são então rotuladas com anti-IgE-PE para detectar granulócitos basofílicos, e anti-gp53-FITC para detectar gp53 (uma glicoproteína expressa em basófilosativados). Após a coloração as hemácias são lisadas pela adição de Solção de Lise. As células são lavdas, e analizadas por citometria de fluxo. Os compsotos teste, quando avaliados neste ensaio inibem a ativação de alergia de granulócitos basofílicos em faixa micromolar. Espera-se que estes resultados demosntram que sob a condição testada um ou mais compostos da presente invenção são capazes de inibir a ativação de basófilos induzidos por alergeno. Exemplo 37: Uso dos compostos da presente invenção para inibir o crescimento do tumor Linhagens de células
[00469] Linhagens de células de interesse (A549, U87, ZR-75-1 e 786-O) são obtidas a partir de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). As células são proliferadas e preservadas criogenicamente em passagem precoce (por exemplo, passagem 3). Uma alíquota é usada para outra proliferação para obter células suficientes para um estudo TGI (em cerca de passagem 9). Animais
[00470] Camundongos nude fêmeas atímicos são fornecidos por Harlan. Os camundongos foram recebidos em 4 a 6 semanas de idade. Todos os camundongos são aclimatados por cerca de um dia a duas semanas antes de manipulação. Os camundongos são alojados em gaiolas microisoladas e mantidos em condições livres de patógenos específicos. Os camundongos são alimentados com ração de camundongo irradiada e água autoclavada disponível livremente é fornecida.
Modelo de Xenoenxerto de Tumor
[00471] Os camundongos são inoculados via subcutânea no flanco direito com 0,01 a 0,5 ml de células de tumor (aproximadamente 1,0 x 105 a 1,0 x 108 células/camundongo). Cinco a 10 dias após a inoculação, os tumores são medidos usando paquímetros e e peso de tumor é calculado, por exemplo usando o software de gerenciamento do estudo do animal, como Study Director V,1.6.70 (Study Log). Camundongos com tamanhos dos tumores de cerca de 120 mg são combinados em pares em grupos desejados usando Study Director (Dia 1). Os pesos corporais são registrados quando os camundongos são combinados em pares. O volume de tumor e medidas de peso corporal são tomadas uma a quatro vezes semanalmente e observações brutas são feitas pelo menos uma vez ao dia. No Dia 1, os compostos da presente invenção e compostos de referência bem como veículo controle são administrados por gavagem oral ou IV conforme indicado. No último dia do experimento, os camundongos são sacrificados e seus tumores são coletados 1-4 horas após a dose final. Os tumors são retirados e cortados em duas secções. Um terço do tumor é fixado em formalina e embutido em blocos de parafina e os dois terços restantes do tumor são congelados rapidamente e armazenados a -80°C.
Dados e Análise Estatística
[00472] A inibição média de crescimento do tumor
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(TGI) é calculara utilizando as seguintes fórmulas:
[00473] Tumores que regridem do Dia 1 do tamanho inicial sao removidos dos cálculos. A redução individual do tumor (TS) é calculada usando a Fórmula abaixo para tumores que apresentam regressão relativa para o Dia 1 de peso de tumor. A redução média do tumor de cada grupo é calculada e reportada.
[00474]
Figure img0155
[00475] O modelo pode ser empregado para mostrar se os compostos da presente invenção podem inibir o crescimento celular do tumor como crescimento celular de carcinoma renal, câncer de mama crescimento celular, crescimento celular de câncer pulmonar, ou crescimento celular de glioblastoma sob a condição testada. Exemplo 38: Inibição da via de PI3K e proliferação de células de tumor com mutação de PI3Kα
[00476] As células compreendendo uma ou mais mutações em PI3Kα, incluindo entre outros, células de câncer de mama (por exemplo, MDA-MB-361 e T47D), e células compreendendo uma ou mais mutações em PTEN incluindo entre outros, células de câncer de próstata (por exemplo, PC3), são tipicamente crescindas em meio de crescimento celular como DMEM complementado com soro fetal bovino e/ou antibióticos, crescidas para confluência. As células são então tratadas com várias concentrações de composto teste por cerca de 2 horas e subsequentemente lisadas em tampão de lise celular. Os lisados são submetidos a SDS-PAGE seguido por análise de Western blot para detectar marcadores de sinalização downstream, incluindo entre outros pAKT(S473), pAKT(T308), pS6, e p4E-BP1. O grau de proliferação (e inibição de proliferação) pode ainda ser medido para células em várias doses do composto da presente invenção como composto 54. Baseado na inibição percentual de pAKT e proliferação indicada por estes resultados, os valores de IC50 são calculados. A Fig. 2 fornece amostra de Western blots para marcadores de sinalização downstream de atividade de PI3K para um composto da presente invenção em concentrações de 0,1μM, 1μM, e 10μM, bem como resultados calculados para IC50 de pAKT e inibição de proliferação, que apresenta inibição de via de PI3K. Exemplo 39: Inibição in vitro de angiogênese
[00477] A inibição de angiogênese na presença de composto teste é avaliada usando um ensaio de formação de tubo, como usando um kit de ensaio de formação de tubo (por exemplo, comercialmente disponível de Invitrogen). A capacidade angiogênica pode ser medida in vitro usando uma linhagem de célula endotelial, como células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC). O ensaio é conduzido de acordo com as instruções do kit, na presença ou ausência de composto. Resumidamente, uma matriz em gel é aplicada á superfície da cultura da célula, as células são adicionadas na superfície coberta com a matriz junto com fatores de crescimento, com algumas amostras também recebendo um composto inibidor, as células são incubadas a 37°C e 5% CO2 o suficiente para amostras de controle (sem composto adicionado) formarem estruturas em tubo (como durante a noite), células são coradas usando um corante permeável a célula (por exemplo, calceina), e as células são visualizadas para identificar o grau de formação de tubos. Qualquer redução na formação de tubo em relação às células de controle não inibidas é indicativo de inibição angiogênica. A Fig. 3 mostra os resultados de um ensaio de formação de tubo em amostra, comparando o controle (sem composto adicionado), as células recebendo um inibidor de PI3K não específico (Pan- PI3K Inh), e as células que receberam um composto da invenção como composto 54. Baseado nas n doses testadas e grau correspondente de inibição de formação de tubo, os valores de IC50 para a formação de tubo são calculados. A Fig. 3 também fornece valores de IC50 para viabilidade celular, que pode ser medida usando qualquer número de métodos conhecido na técnica, como métodos de coloração que distinguem células vivas de mortas (por exemplo, coloração de viabilidade Image- iT DEAD Verde comercialmente disponível de Invitrogen). A Fig. 3 ainda mostra valores de IC50 para o composto 54 e moléculas inibidoras de Pan-PI3K com relação a PI3K α, β, y, δ, que são determinadas usando métodos descritos acima, como no exemplo 5. Geralmente, os resultados mostram que o composto 54 tem uma potência maior comparável com relação a inibição de to angiogênese por comparação ao inibidor Pan- PI3K, e é conseguida com um composto contendo especificidade para inibição de PI3K α. Exemplo 40: eficácia in vivo em modelo de camundongo xenogenico model de câncer de mama
[00478] Camundongos nude contendo tumores derivados de implantação de células de de mama humanas MDA- MB-361 (PI3Kα/HER2 carcinoma) são separados em grupos de controle não tratado (somente veículo) e de tratamento. Os camundongos no grupo de tratamento são ainda divididos em camundongos que recebem 70mg/kg (70 mpk) de um inibidor de Pan-PI3K, ou 30 mpk ou 60 mpk de composto teste. Os camundongos no grupo de tratamento recebem a dose definida diariamente por lavagem oral por 20 a 50 dias, durante cujo tempo o peso de tumor é calculado conforme descrito no exemplo 37. A glicose sanguínea é monitorada periodicamente após a administração de tratamento. 2 horas após o tratamento final, os tumroes são colhidos e as proteínas são analisadas por Western blot conforme descrito acima. O efeito dos compostos na localização /viabilidade de células B de zona marginal no baço é ainda avaliado na conclusão do tratamento. A Fig. 4 mostra os resultados da amostra para o tamanho do tumor, os níveis de glicose, e níveis de vários marcadores para atividade de cinase. Em geral, os resultados indicam quem um composto da presente invenção incluindo composto 54 tem atividade de inibição de crescimento de tumor e cinase comparáveis ao inibidor Pan-PI3K, sem o impacto de glicose sanguínea observada para o último. Os resultados de um experimento semelhante comr elacao ao tamanho do tumor são reitiredos na Fig. 5, seguido por um período de tempo maior. A Fig. 5 ainda mostra que, em contraste ao inibidor Pan- PI3K, um composto da presente invenção incluindo composto 54 não afeta a localização /viabilidade de células B de zona marginal.
[00479] Um experimento semelhante usando células 786-O, uma linhagem de células de carcinoma renal humano contendo uma PI3Kα não mutada, ao ines de células MDA é usado para ainda demonstrar a especificidade dos compostos teste. Por exemplo, um composto teste é comparado a um inibidor de cinase com especificidade para mTor. O inibidor com afinidade para mTor é efetivo na inibição da atividade de cinase (medido por análise de Western blot de marcadores a jusante) e crescimento de tumor neste modelo, enquanto que um composto da presente invenção incluindo composto 54, enquanto ainda apresenta alguma atividade anti-tumor, reduziu a atividade por comparação ao observado em tumrores derivados de MDA (comparar Fig. 4 e Fig. 6). A Fig. 6 também fornece dados de potência bioquímica para os dois inibidores comparados. Exemplo 41: Combinação sinergística com outros inibidores de cinase
[00480] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é combinado com outro inibidor de cinase. Em algumas modalidades, o inibidor de cinase combinado é um inibidor MEK. Uma análise de efeito médio é usada para determinar o sinergismo, antagonismo, ou aditividade de um composto da presente invenção quando combinado com um inibidor MEK. O índice de combinação (CI) é determinado usado a equação Chou/Talalay equation. Os valores de IC50 para cada composto individual é determinado em um ensaio de 72 hr CellTiter-Glo. Para ensaios de combinação, as drogassão usadas em suas proporções equipotentes (por exemplo, na proporção de seus IC50’s). O software CalcuSyn (por Biosoft) é usado para análise de efeito de dose.
[00481] Para demonstrar ainda a sinergia entre inibidores de cinase, um ensaio de captura de célula é usado para determinar os efetiso de inibidores isolados e em combinação no estágio de ciclo de células tratadas. As células HCT116, uma linhagem de célula de câncer de cólon humano, é tratado com DMSO (carreador), 3μM de um composto da presente invenção incluindo composto 54, 0,3μM de PD0325901, ou uma combinação de ambos 3μM de composto 54 e 0,3μM de um inibidor MEK. As células são então incubadas na presença de DMSO ou inibidor por 20 horas. O número de células em cada estágio no ciclo celular é determinado como um percentual do total, com um aumento no número de células capturadas em pre-G0/G1 indicando inibição efetiva da progressão do ciclo celular. A Fig. 7 mostra resultados de amostra de dito experimento. Enquanto todas as amostras receberam inibidor apresentaram algum aumento na interrupção de ciclo celular por comparação ao controle de DMSO, as amostras que receberam ambos inibidores apresentam um número maior de células capturadas do que o esperado por meramente adicionado os efeitos individuais (55% comparado a 40%). Assim, estes resultados indicam que a combinação de um composto da presente invenção incluindo composto 54 com outros inibidores pode ser sinérgica.

Claims (23)

1. Composto de Fórmula II:
Figure img0156
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: W1é S, N, NR3ou CR3, W2é N ou CR4, W3é S, N ou CR5, e W4é N ou C, em que não mais que dois átomos de N e não mais que dois grupos C=O são adjacentes; W5é N ou CR7; W6é N ou CR8; R1é hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R", em que R' e R’’ são tomados juntos com nitrogênio para formar uma fração cíclica; R2é amino não substituído; R3 eR4são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia ou carbonato; ou R3e R4tomados juntos formam uma fração cíclica; e R5, R7e R8são independentemente hidrogênio, alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia, carbonato, ou NR'R", em que R’ e R’’ são tomados juntos com nitrogênio para formar uma fração cíclica; em que: "alquil" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada consistindo unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, tendo de um a dez átomos de carbono; "heteroalquil" refere-se a um radical alquil que têm um ou mais átomos na estrutura principal selecionados de outro átomo além de carbono; "alquenil" refere-se a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo uma ou mais ligações duplas, e tendo de dois a dez átomos de carbono; "alquinil" refere-se a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo uma ou mais ligações triplas, tendo de dois a dez átomos de carbono; "cicloalquil" refere-se a um radical monocíclico ou policíclico que contém somente carbono e hidrogênio, e pode ser saturado, ou parcialmente insaturado, em que os grupos cicloalquil incluem grupos tendo de 3 a 10 átomos no anel; "heterocicloalquil" refere-se a um radical de anel não aromático estável de 3 a 18 membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; "aril" refere-se a um radical aromático com seis a dez átomos no anel que tem um ou mais anéis contendo um sistema de elétrons pi conjugados que é carbocíclico; "arilalquil" refere-se a um radical (aril)alquil— em que a fração arilalquil é ligada via porção alquil da fração; "heteroaril" refere-se a um radical aromático de 5 a 18 membros que inclui um ou mais heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico; "heteroarilalquil" refere-se a uma fração contendo uma fração heteroaril ligada a uma fração alquil, em que a ligação ao restante da molécula é através do grupo alquil; "alcóxi" refere-se ao grupo O-alquil, incluindo de 1 a 8 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada, cíclica e combinações destas ligadas à estrutura principal através de um oxigênio; "heterocicloalquilóxi" refere-se a uma fração (heterocicloalquil)-O-, onde a fração heterocicloalquil é ligada através de um átomo de carbono ao oxigênio, em que o oxigênio funciona como um ligante para ligar a fração a um composto; "amido" refere-se a uma fração química com fórmula -C(O)N(R)2 ou -NHC(O)R, onde R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril ligado através de um carbono do anel e heteroalicíclico ligado através de um carbono do anel, cada uma das frações podendo ser opcionalmente substituída, ou onde R3é amido de fórmula -C(O)N(R)2, os ditos grupos R2 tomados junto com o nitrogênio ao qual estão ligados formando um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído; "amino" refere-se a um grupo de radical -N(Ra)2, onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil; "acil" refere-se aos grupos (alquil) C(O), (aril) C(O), (heteroaril) C(O), (heteroalquil) C(O), e (heterocicloalquil) C(O), em que o grupo é ligado à estrutura principal através da funcionalidade carbonil; "acilóxi" refere-se a um radical R(C=O)O-, em que "R" é alquil, aril, heteroaril, heteroalquil ou heterocicloalquil; "alcoxicarbonil" refere-se a um grupo de fórmula (alcóxi)(C=O) ligado através do carbono do carbonil, em que o grupo alcóxi tem o número indicado de átomos de carbono; "sulfonamido" refere-se a um radical—S(=O)2—NRR, onde cada R é selecionado independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril ligado através de um carbono do anel e heteroalicíclico ligado através de um carbono do anel, em que os grupos R em -NRR do radical -S (=O) 2—NRR podem ser tomados juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros; "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo; em que cada grupo alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcoxi, heterocicloalquiloxi, amido, amino, acil, aciloxi, alcoxicarbonil e sulfonamido é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que são independentemente: alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, hidroxi, halo, ciano, trifluorometil, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanil, - ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa(onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa(onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), ou PO3(Ra)2 onde cada Raé independentemente hidrogênio, alquil, fluoroalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: W1é CR3, W2é CR4, W3é N, W4é N, W5é CR7, e W6é CR8.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W5e W6são CH.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1é H.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W1é CR3e R3é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia ou carbonato.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R3 é aril, heteroaril ou heterocicloalquil.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto possui a Fórmula V-B:
Figure img0157
em que W1é CR3.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil, heteroalquil, alquenil, alquinil, heteroaril, heteroarilalquil, alcóxi, heterocicloalquilóxi, amido, amino, acil, acilóxi, alcoxicarbonil, sulfonamido, halo, ciano, hidróxi, nitro, fosfato, ureia ou carbonato.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1é H.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R3 é amido da fórmula -C(O)N(R)2 ou -NHC(O)R, em que R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril ligado através de um carbono do anel e heteroalicíclico ligado através de um carbono do anel, em que cada uma das frações pode ser opcionalmente substituída.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R3é amido da fórmula -C(O)N(R)2, e os ditos grupos (R)2 tomados junto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0158
Figure img0159
Figure img0160
Figure img0161
Figure img0162
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:
Figure img0163
14. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição mediada por uma fosfatidil inositol-3 quinase (PI3 quinase).
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a PI3 quinase é PI3 quinase alfa.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada do grupo consistindo em asma, enfisema, bronquite, psoríase, alergia, anafilaxia, artrite reumatoide, doença do enxerto versus hospedeiro, lúpus eritematoso, psoríase, restenose, hipertrofia benigna da próstata, diabetes, pancreatite, glomerulonefrite proliferativa, doença renal induzida por diabetes, doença inflamatória intestinal, aterosclerose, eczema, escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, Sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmonar, pancreático, próstata, cólon e epidermóide.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o gene que codifica a PI3 quinase alfa compreende uma mutação.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a mutação é E542K, E545K ou H1047R.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer de pulmão.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é câncer de pulmão de células não-pequenas.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é câncer de pulmão de células pequenas.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer gástrico.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada do grupo consistindo em carcinoma invasivo da mama, adenocarcinoma da próstata, adenocarcinoma do cólon, carcinoma da tireóide, carcinoma urotelial da bexiga, adenocarcinoma do pulmão, carcinosarcoma uterino, carcinoma de células escamosas do colo do útero e adenocarcinoma endocervical, tumores de células germinativas testiculares, carcinoma de células escamosas do pulmão, adenocarcinoma de estômago, glioblastoma multiforme, carcinoma hepatocelular do fígado e adenocarcinoma de pâncreas.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/08/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF