CN102573846A - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

杂环化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102573846A
CN102573846A CN2010800469866A CN201080046986A CN102573846A CN 102573846 A CN102573846 A CN 102573846A CN 2010800469866 A CN2010800469866 A CN 2010800469866A CN 201080046986 A CN201080046986 A CN 201080046986A CN 102573846 A CN102573846 A CN 102573846A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
aryl
heterocyclylalkyl
chemical compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800469866A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102573846B (zh
Inventor
任平达
刘异
李连生
K·常
T·E·威尔森
S·F·坎贝尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intellikine LLC
Original Assignee
Intellikine LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43607312&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102573846(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Intellikine LLC filed Critical Intellikine LLC
Priority to CN201510543959.4A priority Critical patent/CN105078978A/zh
Publication of CN102573846A publication Critical patent/CN102573846A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102573846B publication Critical patent/CN102573846B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

本文描述了调节PI3激酶活性的杂环实体、包含所述杂环实体的药物组合物、以及使用这些化学实体治疗与PI3激酶活性相关的疾病和病状的方法。

Description

杂环化合物及其用途
本申请要求2009年8月17日提交的序号为61/234,617的美国临时申请的权益，其在此通过引用整体并入。
发明背景
细胞活性可以通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。将刺激信号或抑制信号传递到细胞内以及在细胞内传递以引起细胞内应答的过程被称为信号转导。在过去的数十年，已经阐明了信号转导事件的级联并发现其在许多生物应答中起重要作用。已经发现信号转导途径的各种组分的缺陷是许多疾病的原因，所述疾病包括多种形式的癌症、炎性病症、代谢紊乱、血管和神经元疾病(Gaestel等，CurrentMedicinal Chemistry(2007)14：2214-2234)。
激酶代表一类重要的信号传导分子。激酶一般可以分为蛋白激酶和脂质激酶，并且某些激酶表现出双重特异性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白和/或自身(即，自磷酸化)的酶。根据其使用的底物，蛋白激酶一般可以分成三大类：主要在酪氨酸残基(例如，erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)上磷酸化底物的酪氨酸激酶、主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)上磷酸化底物的丝氨酸/苏氨酸激酶和在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物的双重特异性激酶。
脂质激酶是催化细胞内脂质磷酸化的酶。这些酶和得到的磷酸化脂质以及脂质衍生的生物学活性有机分子在许多不同的生理过程中起作用，所述生理过程包括细胞增殖、迁移、粘附和分化。一组特别的脂质激酶包括膜脂质激酶，即，催化细胞膜内含有或与细胞膜相关的脂质的磷酸化的激酶。这类酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号传导涉及许多其它疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的病症和心血管系统的炎性并发症(例如急性冠脉综合征)。
PI3K是磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团的独特且保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包括具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶(Katso等，2001)。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体活化以产生PIP3，该PIP3结合下游效应物，例如Akt/PDK1途径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3-K通过合成PI(3)P和PI(3，4)P2而在细胞内运输中起关键作用。
PI3K的alpha(α)同工型涉及(例如)多种人类癌症。已经显示血管生成在控制内皮细胞迁移中选择性需要PI3K的α同工型。(Graupera等，Nature 2008；453；662-6)。编码PI3K α的基因的突变和导致PI3K α上调的突变被认为发生在许多人类癌症(例如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌)中。通常，编码PI3K α的基因的突变是集中在螺旋和激酶结构域中几个热点的点突变，例如E542K、E545K和H1047R。已经显示这些突变中的许多突变是致癌的功能获得性突变。因为PI3K α的高突变率，该途径的靶向可以提供有价值的治疗机会。虽然其它PI3K同工型(例如PI3K δ或PI3K γ)主要表达于造血细胞中，但是PI3K α连同PI3K β是组成型表达的。
具体地讲，I类PI3K的delta(δ)同工型涉及许多疾病和生物过程。PI3K δ主要表达于造血细胞，包括白细胞(例如T细胞)、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。在哺乳动物免疫系统功能(例如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性)中不可或缺地涉及PI3K δ。由于其在免疫系统功能中不可或缺的作用，PI3K δ还涉及许多与不期望的免疫应答相关的疾病，例如过敏反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身免疫疾病(例如狼疮、哮喘、肺气肿和其它呼吸系统疾病)。在免疫系统功能中涉及的其它I类PI3K包括PI3Kγ，其在白细胞信号传导中起作用，并且涉及炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(例如狼疮)。
PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)。Akt具有结合PIP3而引起Akt激酶活化的普列克底物蛋白同源(PH)结构域。Akt磷酸化许多底物，并且是PI3K对多种细胞应答的的重要下游效应物。Akt的一个重要功能是通过TSC2的磷酸化和其它机制来增强mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR涉及许多生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动性和存活。在各种类型癌症中报道了mTOR途径的失调。mTOR是整合了生长因子和营养信号以调节蛋白翻译、营养摄取、自体吞噬和线粒体功能的多功能激酶。
由许多其它激酶介导的信号传导途径的失调是人类疾病发展的关键因素。在许多疾病状态中发现了异常或过度的蛋白激酶活性或表达，所述疾病状态包括良性和恶性增殖性疾病、病症，例如过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的病症和心血管系统的炎性并发症(例如急性冠脉综合征)。
因此，激酶(特别是脂质激酶(例如PI3K)和蛋白激酶(例如mTor)是药物开发的主要目标。本发明通过提供一类新型激酶抑制剂而解决了本领域的需求。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure BPA00001545461800041
或其药学上可接受的盐，其中
X是O或S或N；
W1是N、NR3、CR3或C＝O，W2是N、NR4、CR4或C＝O，W3是N、NR5或CR5，W4是N、C＝O或CR6，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或者R3和R4一起形成环部分；并且
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R ″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BPA00001545461800051
在式I化合物的其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；W1是N，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；或者W1是CR3，W2是N，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在一些实施方案中，W5和W6是CH。在其它实施方案中，R2是氨基。在其它实施方案中，R1是H。
在式I化合物的一些实施方案中，W1是CR3，并且R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。在一些实施方案中，R3是芳基、杂芳基、杂环烷基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。在其它实施方案中，W1是CR3，并且W2是CR4；并且R3和R4一起形成环部分。在一个实施方案中，R3和R4一起形成5元杂环。在一些实施方案中，W4是N。在其它实施方案中，X是O。
还提供了式I化合物，其中环部分进一步被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″取代，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
另一方面，本发明提供了式II化合物：
Figure BPA00001545461800061
或其药学上可接受的盐，其中
X是O或S或N；
W1是S、N、NR3或CR3，W2是N或CR4，W3是S、N或CR5，W4是N或C，并且W7是N或C，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；并且
R5、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一个实施方案中，本发明化合物具有下式：
Figure BPA00001545461800071
在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是N，并且W6是CR8；W1是NR3，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8；W1是S，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8；或W1是CR3，W2是CR4，W3是S，W4是C，W5是N，并且W6是N。在一些实施方案中，W5和W6是CH。在其它实施方案中，R2是氨基。在其它实施方案中，R1是H。
在一些实施方案中，W1是CR3，并且R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。在其它实施方案中，R3是芳基、杂芳基、杂环烷基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。在一些实施方案中，W1是CR3，并且W2是CR4；并且R3和R4一起形成环部分。在其它实施方案中，R3和R4一起形成5元杂环。
在一些实施方案中，W4是N。在其它实施方案中，环部分进一步被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″取代，其中R′和R″与氮一起形成环部分。在其它实施方案中，R1是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。在式II化合物的一些实施方案中，X是O。在式II化合物的其它实施方案中，W7是C。
本发明还提供了式III化合物：
Figure BPA00001545461800091
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3，W2是被R2取代的C-苯并噁唑基，并且W3是S；
W1是CR3，W2是被R2取代的C-苯并噁唑基，并且W3是CR5；
W1是N或NR3，W2是CR4，并且W3是被R2取代的C-苯并噁唑基；
W1是CR3，W2是CR4，并且W3是被R2取代的C-苯并噁唑基；或
W1是N或NR3，W2是NR4，并且W3是被R2取代的C-苯并噁唑基；
X是N；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R ″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式III化合物的一些实施方案中，化合物是：
Figure BPA00001545461800101
其中W1是CR3或NR3，并且W2是CR4。
在一个实施方案中，化合物是：
Figure BPA00001545461800102
其中W1是CR3或NR3，并且W3是CR5。
另一方面，本发明提供了式IV化合物：
Figure BPA00001545461800103
或其药学上可接受的盐，其中：
W1是N、NR3、CR3或C＝O；W2是N、NR4、CR4或C＝O；W3是N、NR5或CR5；W4是N、C＝O或CR6，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或者R3和R4一起形成环部分；
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式IV化合物的一些实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；W1是N，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；或者W1是CR3，W2是N，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在式IV化合物的一些实施方案中，Wb是N。在其它实施方案中，Wa是CR9，并且R9是烷基。
本发明还提供了式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
W1是S、N、NR3或CR3，W2是N或CR4，W3是S、N或CR5，W4是N或C，并且W7是N或C，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；
R5、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式V化合物的一些实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是N，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是NR3，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是S，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是S，W4是C，W5是N，并且W6是N。
在式V化合物的一些实施方案中，Wb是N。在其它实施方案中，Wa是CR9，并且R9是烷基。
本发明还提供了式V-A和V-B化合物：
Figure BPA00001545461800141
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
并且R3是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
本文还提供了式V-C和V-D化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3；
W5是N或CR7；
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R7是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R ″与氮一起形成环部分。
在式V-C或V-D化合物的一些实施方案中，Wb是N。在其它实施方案中，Wa是CR9，并且R9是烷基。
本文还提供了式VI的化合物：
Figure BPA00001545461800161
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3；W2是CR4；
Wa是CH或N；
R1是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R4是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R ″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；并且
R10和R11独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
本发明还提供了式VII化合物：
Figure BPA00001545461800181
或其药学上可接受的盐，其中
X1是CR3、NR3或S；
X2是CR4、NR4、
Figure BPA00001545461800182
或
Figure BPA00001545461800183
X3和X4独立为C或N；
X5是CR6、NR6或S；
X4是CR7、NR7、
Figure BPA00001545461800184
或
Figure BPA00001545461800185
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式VII化合物的一些实施方案中，Wb是N。在其它实施方案中，Wa是CR9，并且R9是烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了包含药学上可接受的赋形剂和一种或多种本文公开的化合物的组合物。在一些实施方案中，所述组合物是液体、固体、半固体、凝胶或气溶胶形式。
在另一实施方案中，本发明提供了用于抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，包括：使PI3激酶与有效量的本文公开的化合物接触。在一些实施方案中，PI3激酶是PI3激酶α。所述接触步骤还可以进一步包括接触表达一种或多种I型PI3激酶的细胞，所述PI3激酶包括PI3激酶α。在一些实施方案中，所述方法还进一步包括对所述细胞施用第二治疗剂。
本发明还提供了用于治疗与PI3激酶相关的病状的方法，包括对有相应需要的受试者施用有效量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，与PI3激酶相关的病症选自由以下组成的组：哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、过敏症、过敏反应、类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、银屑病、再狭窄、良性前列腺增生、糖尿病、胰腺炎、增生性肾小球肾炎、糖尿病诱导的肾病、炎性肠病、粥样硬化、湿疹、硬皮病、糖尿病、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关的黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西(Kaposi’s)肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，其引用程度如同明确且单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入。
附图简述
在所附权利要求书中具体地阐述了本发明的新特征。通过参考以下阐述说明性实施方案(其中使用了本发明的原理)的详细说明和附图，将更好地理解本发明特征和优点，且附图中：
图1示出了本发明示例性化合物(例如，化合物54)对许多激酶的抑制的选择性和效价。
图2示出了本发明示例性化合物(例如，化合物54)抑制具有PI3Kα突变的肿瘤细胞的PI3K途径和增殖。
图3示出了本发明化合物对血管生成的抑制和与PI3K的非特异性抑制剂(Pan-PI3K抑制剂)活性的比较。
图4示出了与Pan-PI3K抑制剂相比较的本发明化合物的体内效能(通过肿瘤重量和激酶活性下调标志物来测量)，以及对血糖影响的比较。
图5示出本发明化合物对肿瘤尺寸的影响，并且与Pan-PI3K抑制剂相反，本发明化合物不影响脾源性边缘区B细胞的定位和存活。
图6示出与对mTor具有特异性的激酶抑制剂相比，本发明化合物针对缺乏PI3Kα突变的肿瘤的体内效能。
图7示出本发明化合物与MEK抑制剂组合的协同效应。
发明详述
虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但对本领域技术人员显而易见的是，此类实施方案仅通过举例的方式提供。现在，本领域技术人员会想到不背离本发明的许多改变、变化和替代。应理解，对本文所述的本发明实施方案的各种替代可用于实施本发明。所附权利要求旨在限定本发明范围，并且由此覆盖了在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同形式。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的相同含义。本文提及的所有专利和出版物通过引用并入。
除非上下文另外清楚指明，否则如说明书和权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指示物。
如本文所用，“药剂”或“生物活性剂”指生物学、药学或化学的化合物或其它部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、糖类、毒素或化学治疗性化合物。可以合成各种化合物，例如小分子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)和基于各种核心结构的合成有机化合物。此外，各种天然来源可以提供用于筛选的化合物，例如植物或动物提取物等。技术人员可以容易地认识到，对于本发明的药剂的结构特征没有限制。
本文所用的术语“激动剂”指具有引发或增强靶蛋白生物功能的能力的化合物，其无论是通过抑制靶蛋白的活性还是表达。因此，术语“激动剂”在靶多肽的生物学作用的环境中被定义。虽然本文优选的激动剂与靶特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与信号转导途径(靶多肽是其中成员)的其它成员相互作用而引发或增强靶多肽的生物活性的化合物也被明确包括在该定义中。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们指具有抑制靶蛋白生物功能的能力的化合物，其无论是通过抑制靶蛋白的活性还是表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶多肽的生物学作用的环境中被定义。虽然本文优选的激动剂与靶特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与信号转导途径(靶多肽是其中成员)的其它成员相互作用而抑制靶蛋白的生物活性的化合物也被明确包括在该定义中。被拮抗剂抑制的生物活性优选与肿瘤的发生、生长或扩散有关，或者与自身免疫疾病中显示的不期望的免疫应答有关。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”指用于治疗肿瘤病症的任何药剂。一类抗癌剂包括化疗剂。“化疗”意思是通过各种方法对癌症患者施用一种或多种化疗药物和/或其它药剂，所述方法包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、含服或吸入施用或以栓剂形式施用。
术语“细胞增殖”指细胞数目由于分裂而变化的现象。该术语还包括细胞生长，通过细胞生长使得细胞形态发生与增殖信号一致的改变(例如，尺寸增加)。
术语“共施用”、“与...组合施用”及其语法上的等同形式包括对动物施用两种或更多种药剂，使得药剂和/或其代谢物同时存在于动物中。共施用包括单独组合物的同时施用、单独组合物于不同时间施用、或其中存在两种药剂的组合物的施用。
术语″有效量″或″治疗有效量″指足以实现预期应用(包括但不限于如下文定义的疾病治疗)的本文所述的化合物的量。治疗有效量可以根据以下因素而变化：预期应用(体外或体内)，或者所治疗的受试者和疾病病状，例如，受试者的体重和年龄，疾病病状的严重度，施用方式等，这可以由本领域普通技术人员容易确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱发特定应答(例如血小板粘附的减少和/或细胞迁移)的剂量。具体剂量将取决于选择的特定化合物、待遵循的给药方案、是否与其它化合物组合施用、施用时机、待施用的组织、和携带它的物理递送系统。
如本文所用，“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“减轻”和“改善”可互换使用。这些术语指获得有益或期望结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。治疗益处表示被治疗的基本病症的根除或改善。而且，治疗益处随着与基本病症相关的生理症状的一种或多种的根除或改善，使得在患者中观察到改善而实现，尽管该患者可能依然被所述基本病症困扰。对于预防益处，可对有发展成特定疾病风险的患者或者对报道了疾病的一种或多种生理症状的的患者(即使可能还没有诊断出该疾病)施用该组合物。
如本文所用，“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延缓或消除疾病或病症的出现，延缓或消除疾病或病症的症状发作，减缓、终止或逆转疾病或病症的进展，或其任意组合。
术语″药学上可接受的盐″指衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括(例如)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生盐的有机碱包括(例如)伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
″药学上可接受的载体″或″药学上可接受的赋形剂″包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。这类介质和剂用于药学活性物质的用途是本领域公知的。除非任一常规介质或剂与活性成分不相容，否则可考虑其用于本发明的治疗性组合物。也可将补充性活性成分并入组合物中。
″信号转导″是在此期间将刺激或抑制性信号传递到细胞中以及在细胞内传递以引起细胞内应答的过程。信号转导途径的调节剂指对定位到同一特定信号转导途径的一种或多种细胞蛋白质的活性进行调解的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。
术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”当用于生物活性剂时是指与非靶信号传导活性相比，所述药剂通过与靶的直接或间接相互作用而选择性地降低靶信号传导活性的能力。
如本文所用的术语“B-ALL″指B细胞急性成淋巴细胞白血病。
″受试者″指动物，例如哺乳动物(例如人)。本文所述的方法可用于对人治疗和兽医应用。在一些实施方案中，患者是哺乳动物，并且在一些实施方案中，患者是人。
“放射疗法”意思是利用从业人员已知的常规方法和组合物使患者暴露于放射体(radiation emitters)，例如发射α-粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)放射体(即，β放射体)、转换电子放射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能放射(包括但不限于X射线、γ射线和中子)。
“前药”意指可以在生理条件下或通过溶剂分解而被转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语″前药″指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用给受试者时可以是无活性的，但在体内可转化为活性化合物，例如通过溶剂水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。前药的讨论在Higuchi，T.，等，″Pro-drugs asNovel Delivery Systems，″A.C.S.Symposium Series，Vol.14，和Bioreversible Carriers in Drug Design，编Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供，二者都在此通过引用全部并入。术语“前药”还旨在包括任何共价键合的载体，当这种前药被施用给哺乳动物受试者时在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药可以通过修饰活性化合物中存在的官能团以裂解(在常规操作中或在体内)成母体活性化合物来制备被。前药包括其中羟基、氨基或巯基被键合至任何(当对哺乳动物受试者施用活性化合物的前药时)分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的基团的化合物受试者。前药的实例包括(但不限于)在活性化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或在活性化合物中的胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
术语“体内”指在受试者体内发生的事件。
术语“体外”指在受试者体外发生的事件。例如，体外测定包括在受试者测定之外运行的任何测定。体外测定包括基于细胞的测定，其中采用活的或死的细胞。体外测定还包括其中不采用完整细胞的无细胞测定。
除非另外说明，本文所述的结构还意在包括差异仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有其中氢被氘或氚替代或者其中碳原子被13C-或14C-富集的碳所替代的本结构的化合物在本发明范围内。
本发明化合物还可以在构成这种化合物的原子的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体(无论是否是放射性的)都包括在本发明范围内。
当在本文中使用关于物理性质(例如分子量或化学性质(例如化学式)的范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方案。术语″约″当用来指数值或数值范围时意思是所指的数值或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，并因此，数值或数值范围可以(例如)在所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。术语″包含(comprising)″(和相关术语，例如″包含(comprise)″或″包含(comprises)″或″具有(having)″或″包括(including)″)包括(例如)″由所述特征组成″或″基本上由所述特征组成″的任何物质成分、组合物、方法或工艺等的实施方案的那些实施方案。
以下缩写和术语通篇具有所指明的含义
PI3-K＝磷酸肌醇3-激酶；PI＝磷脂酰肌醇；PDK＝磷酸肌醇依赖性激酶；DNA-PK＝脱氧核糖核酸依赖性蛋白激酶；PIKK＝磷酸肌醇激酶样激酶；AIDS＝获得性免疫缺陷综合征；TLC＝薄层色谱法；MeOH＝甲醇；和CHCl3＝氯仿。
本文使用的缩写具有在化学和生物学领域内的常规含义。
″烷基″指仅由碳和氢原子组成的、不含不饱和的、具有1至10个碳原子的直链或支链烃基团(例如C1-C10烷基)。在本文无论何时出现，数值范围(例如″1至10″)指给定范围内的每个整数；例如，″1至10个碳原子″表示烷基可以由1个碳原子组成、由2个碳原子组成、由3个碳原子组成等，并包括最多由10个碳原子组成，尽管本定义还涵盖术语″烷基″未指明数值范围的情况。在一些实施方案中，其是C1-C4烷基。典型的烷基包括(但决不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基(septyl)、辛基(octyl)、壬基(nonyl)、癸基等。所述烷基通过单键与分子其余部分连接，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在说明书中明确另外说明，否则烷基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)、或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
″烯烃″部分指由至少两个碳原子和至少一个碳碳双键组成的基团，并且″炔烃″部分指由至少两个碳原子和至少一个碳碳三键组成的基团。烷基部分(无论是饱和的还是不饱和的)可以是支链的、直链的或环状的。
″烯基″指仅由碳和氢原子组成的、含有至少一个双键并具有2至10个碳原子的直链或支链烃基团(即，C2-C10烯基)。在本文无论何时出现，数值范围(例如″2至10″)指给定范围内的每个整数；例如，″2至10个碳原子″表示烯基可以由2个碳原子组成、由3个碳原子组成等，并包括最多由10个碳原子组成。在某些实施方案中，烯基包括2至8个碳原子。在其它实施方案中，烯基包括2至5个碳原子(例如，C2-C5烯基)。烯基通过单键与分子其余部分连接，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非在说明书中明确另外说明，否则烯基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
″炔基″指仅由碳和氢原子组成的、含有至少一个三键、具有2至10个碳原子的直链或支链烃基团(即，C2-C10炔基)。在本文无论何时出现，数值范围(例如″2至10″)指给定范围内的每个整数；例如，″2至10个碳原子″表示炔基可以由2个碳原子组成、由3个碳原子组成等，并包括最多由10个碳原子组成。在某些实施方案中，炔基包括2至8个碳原子。在其它实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(例如，C2-C5炔基)。炔基通过单键与分子其余部分连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中明确另外说明，否则炔基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“甲醛”指-(C＝O)H基团。
“羧基”指-(C＝O)OH基团。
″氰基″指-CN基团。
″环烷基″指仅含有碳和氢的并且可以是饱和的或部分不饱和的单环或多环基团。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即，C2-C10环烷基)。在本文无论何时出现，数值范围(例如″3至10″)指给定范围内的每个整数；例如，″3至10个碳原子″表示环烷基可以由3个碳原子组成等，并包括最多由10个碳原子组成。在一些实施方案中，其是C3-C8环烷基。在一些实施方案中，其是C3-C5环烷基基团。环烷基的说明性实例包括(但不限于)以下部分：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非在说明书中另外明确说明，环烷基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语″烷氧基″指基团-O-烷基，包括通过氧与母体结构连接的1至8个碳原子的直链、支链或环状结构及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。″低级烷氧基″指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方案中，C1-C4烷基是包括1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷基。
术语″取代的烷氧基″指其中烷基成分被取代的烷氧基(即，-O-(取代的烷基))。除非说明书中明确另外说明，烷氧基的烷基部分任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语″烷氧基羰基″指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基具有规定数目的碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基是具有通过其氧连接至羰基连接体的1至6个碳原子的烷氧基。″低级烷氧基羰基″指其中烷氧基是低级烷氧基的烷氧基羰基。在一些实施方案中，C1-C4烷氧基是涵盖1至4个碳原子的直链和支链烷氧基的烷氧基。
术语″取代的烷氧基羰基″指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团连接至母体结构。除非在说明书中明确另外说明，否则烷氧基羰基的烷基部分任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
″酰基″指基团(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团连接至母体结构。在一些实施方案中，酰基是C1-C10酰基，其指酰基氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链原子或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即，三个其它环原子或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环原子或杂链原子对链原子或环原子的总数有贡献。除非说明书中明确另外说明，否则酰基氧基的“R”任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰基氧基”指R(C＝O)O-基团，其中“R”是如本文所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，酰基氧基是C1-C4酰基氧基，其指酰基氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链原子或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即，三个其它环原子或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链原子或环原子的总数有贡献。除非说明书中明确另外说明，否则酰基氧基的“R”任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氨基”或“胺”指-N(Ra)2基团，其中除非说明书中明确另外说明，否则每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。当-N(Ra)2基团具有两个不是氢的Ra时，它们可以与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Ra)2意在包括(但不限于)1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非说明书中明确另外说明，否则氨基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分的每一个可以任选地如本文定义地取代。
术语″取代的氨基″还指基团-NHRa的N-氧化物，并且NRaRa各自如上文描述。N-氧化物可以通过用(例如)过氧化氢或间氯过苯甲酸处理相应氨基来制备。本领域技术人员熟悉进行N-氧化的反应条件。
″酰胺″或“酰氨基”指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自由氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)组成的组，这些部分的每个本身可以任选地被取代。在一些实施方案中，其是C1-C4酰氨基或酰胺基团，其在基团的碳总数中包括酰胺羰基。酰胺的-N(R)2的R2可以任选地与它连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。除非说明书中明确另外说明，酰氨基任选独立地被一个或多个如本文所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基取代基取代。酰胺可以是与式(I)化合物连接的氨基酸或肽分子，从而形成前药。本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以被酰胺化。制备这种酰胺的方法和具体基团是本领域技术人员已知的，并且可容易地在参考文献来源中得到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，New York，N.Y.，1999，其在此通过引用整体并入。
″芳族基″或″芳基″指具有6至10个环原子的芳族基团(例如，C6-C10芳族基或C6-C10芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子体系的碳环(例如，苯基、芴基和萘基)。由取代的苯衍生物形成并在环原子处具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子去除一个氢原子而从名称以″-基″结尾的一价多环烃基团基衍生的二价基团通过在相应一价基团的名称上加上″-亚基″来命名，例如，具有两个连接点的萘基被命名为亚萘基。在本文无论何时出现，数值范围(例如″6至10″)指给定范围内的每个整数；例如″6至10个环原子″表示芳基可以由6个环原子组成、由7个环原子组成等，并包括最多由10个环原子组成。该术语包括单环或稠合环多环(即，共用相邻的环原子对的环)基团。除非说明书中明确另外说明，芳基部分任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”或“芳基烷基”指(芳基)烷基—基团，其中芳基烷基部分通过该部分的烷基部分连接。芳基和烷基如本文公开并且任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基被描述为芳基和烷基各自的适合取代基。
″酯基″指式-COOR的化学基团，其中R选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)组成的组。本文所述化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以被酯化。用于制备这种酯的方法和具体基团是本领域技术人员已知的，并且可以容易地在参考文献来源中得到，例如Greene和Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999，其在此通过引用整体并入。除非说明书中明确另外说明，酯基任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
″氟代烷基″指如上文定义的烷基基团，其被一个或多个如上文定义的氟基团所取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。如上文针对烷基所定义的，氟烷基基团的烷基部分可以任选地被取代。
″卤代″、“卤化物”、或可选的″卤素″表示氟代、氯代、溴代或碘代。术语″卤代烷基″、″卤代烯基″、″卤代炔基″和″卤代烷氧基″包括被一个或多个卤代基团或其组合所取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语″氟代烷基″和″氟代烷氧基″分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤代是氟。
″杂烷基″、″杂烯基″和″杂炔基″包括任选取代的烷基、烯基和炔基，并且具有选自非碳原子的一个或多个骨架链原子(例如氧、氮、硫、磷或其组合)。可以给出数值范围(例如C1-C4杂烷基)，其指总链长，在该实例中是4个原子长。例如，-CH2OCH2CH3基团被称为“C4”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳。杂烷基可以被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂烷基芳基”指-(杂烷基)芳基基团，其中杂烷基和芳基如本文公开并且被一个或多个取代基所取代，所述取代基被描述为杂烷基和芳基各自的适合取代基。
″杂芳基″或可选的″杂芳族基″指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至18-元芳族基团(例如，C5-C13杂芳基)，其可以是单环、双环、三环或四环体系。在本文无论何时出现时，数值范围(例如″5至18″)指给定范围内的每个整数；例如″5至18环原子″表示杂芳基可以由5个环原子组成、由6个环原子组成等，并包括最多由18个环原子组成。通过从具有自由价的原子去除一个氢原子而从名称以″-基″结尾的一价杂芳基衍生的二价基团通过在相应一价基团的名称上加上″-亚基″来命名，例如，具有两个连接点的吡啶基是吡啶亚基。含N的″杂芳族″或″杂芳基″部分指其中环的骨架原子的至少一个是氮原子的芳族基团。多环杂芳基可以是稠合的或非稠合的。杂芳基基团中的杂原子被任选地氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子连接至分子的其余部分。杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚并[1，2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、5，8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1，6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂环庚烯基、噁唑基、环氧乙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯硫基(即，噻吩基)。除非说明书中明确另外说明，杂芳基部分任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基(例如吡啶基N-氧化物)取代的环体系。
“杂芳基烷基”指具有与如本文所述的烷基部分连接的如本文所述的杂芳基部分的部分，其中通过烷基与分子的其余部分连接。杂芳基和烷基如本文所公开的，并且任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基被描述为杂芳基和烷基各自的适合取代基。
″杂环烷基″指包括2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3-至18-元非芳族环基团。在本文无论何时出现时，数值范围(例如″3至18″)指给定范围内的每个整数；例如″3至18环原子″表示杂环烷基可以由3个环原子组成、由4个环原子组成等，并包括最多由18个环原子组成。在一些实施方案中，其是C5-C10杂环烷基。在一些实施方案中，其是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，其是C3-C10杂环烷基。除非说明书中明确另外说明，杂环烷基基团是单环、双环、三环或四环体系，其可以包括稠合或桥接的环体系。杂环烷基基团中的杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)可任选地被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。杂环烷基可以通过环的任何原子连接至分子的其余部分。这种杂环烷基团的实例包括(但不限于)二氧杂环戊烷基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧-硫代吗啉基。除非说明书中明确另外说明，杂环烷基部分任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
″杂环烷基″还包括双环体系，其中一个通常具有3至7个环原子的非芳族环除了含有1-3个杂原子(独立地选自氧、硫和氮的以及包括前述杂原子的至少一个的组合)之外还含有至少2个碳原子；并且通常具有3至7个环原子的另一个环任选地含有1-3个独立选自氧、硫和氮的杂原子并且不是芳族的。
“杂环烷基氧基”指(杂环烷基)-O-部分，其中杂环烷基部分通过碳原子连接至氧，其中氧起连接体的作用以将该部分与化合物连接。杂环烷基如本文所述，并且任选地被一个或多个本文描述为适合杂环烷基的取代基所取代。
″异构体″是具有相同分子式的不同化合物。″立体异构体″是仅在原子的空间排列方式上有差异的异构体。″对映异构体″是彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是″外消旋″混合物。适当时，术语″(±)″用于指示外消旋混合物。″非对映异构体″是具有至少两个不对称原子但彼此不为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系规定的。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由R或S规定。其绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构体形式。本发明化学实体、药物组合物和方法意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。(R)-和(S)-旋光异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。化合物的旋光性可以通过任何适合方法(包括但不限于手性色谱法和旋光测定法)来分析，并且可以测定一种立体异构体相对于另一种异构体的优势程度。
当本文描述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外规定，否则所述化合物旨在包括E和Z立体异构体。
″部分″指分子的特定片段或官能团。通常认为化学部分是嵌入分子或附着于分子的化学实体。
“硝基”指-NO2基团。
″氧杂″指-O-基团。
″氧代″指＝O基团。
″互变异构体″是通过互变异构而相互转化的结构上不同的异构体。″互变异构″是一种异构化形式，并且包括质子移变或质子移位互变异构，其被认为是酸-碱化学的子集。″质子移变互变异构″或″质子移位互变异构″包括伴随键级变化的质子迁移，通常是单键与相邻双键的互换。当可能发生互变异构的情况下(例如，在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的一个实例是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的一个具体实例是戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是苯酚-酮互变异构。苯酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
本发明化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体(无论是否有放射性)都包括在本发明范围内。
“离去基团或原子”是在反应条件下从起始原料裂解，从而促进指定位点处的反应的任何基团或原子。除非另外规定，此类基团的适当实例是卤素原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
“保护基”具有与其在有机合成中常规相关的含义，即，选择性地阻断多官能化合物中的一个或多个反应性位点，使得化学反应可以选择性地在另一个未保护的反应位点进行的基团，并且使得该基团在选择性反应完成之后可以容易地被去除。许多保护基公开于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，New York(1999)。例如，羟基保护形式是化合物中存在的至少一个羟基被羟基保护基保护的情况。同样，胺和其它反应性基团可以类似地被保护。
″溶剂化物″指与一个或多个药学上可接受的溶剂分子物理缔合的化合物(例如，选自式I的化合物或其药学上可接受的盐)。将理解，″式I化合物″包括式I化合物和该化合物的溶剂化物及其混合物。
″取代的″表示所提及的基团可以被一个或多个其它基团所取代，所述其它基团单独且独立地选自酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、糖类、碳酸酯基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、酯基、硫代羰基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、全卤代烷基、全氟代烷基、磷酸酯基、甲硅烷基、亚硫酰基、磺酰基、磺酰胺基、烷基磺酰氧基(sμlfoxyl)、磺酸酯基、脲基、和氨基(包括单取代和二取代的氨基)及其受保护的衍生物。二取代的氨基包括与氨基的氮一起形成环的那些二取代的氨基(例如，吗啉代)。取代基本身可以被取代，例如，环烷基取代基可以具有在一个或多个环碳处取代的卤化物等。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，并且可以见于上述参考文献(例如Greene和Wuts)。
″磺酰基″指如下基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的烷基)、-S(O2)-(任选取代的氨基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)和-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)。
“磺酰胺基″或“亚磺酰氨基”指-S(＝O)2-NRR基团，其中每个R独立选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。-S(＝O)2-NRR基团的-NRR中的R基团可以与其连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。在一些实施方案中，其是C1-C10亚磺酰氨基，其中亚磺酰氨基中的每个R含有共计1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。亚磺酰氨基分别任选地被一个或多个被描述为烷基、环烷基、芳基、杂芳基描述的取代基所取代。
“烷基磺酰氧基”指-S(＝O)2OH基团。
“磺酸酯基”指-S(＝O)2-OR基团，其中R选自由以下组成的组：烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。磺酸酯基团在R上分别任选地被一个或多个被描述为烷基、环烷基、芳基、杂芳基描述的取代基所取代。
当取代基由其常规化学式(从左至右书写)规定时，其同样涵盖从右至左书写结构而得到的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
本发明化合物还包括这些化合物的结晶和无定形形式，包括(例如)化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式及其混合物。″结晶形式″、″多晶型物″和″新形式″在本文可互换使用，并且意在包括化合物的所有结晶和无定形形式，包括(例如)多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式及其混合物，除非提及了特定的结晶或无定形形式。
“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各自表示在与其一起描述的反应条件下惰性的溶剂，包括(例如)苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride)(或二氯甲烷(dichloromethane))、二乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等。除非规定相反，本文所述的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂。除非规定相反，对于每克限量试剂，1cc(或mL)溶剂构成1体积当量。
如果需要，可以通过任何适合的分离或纯化方法(例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些方法的组合)来实现本文所述的化学实体和中间体的离析(isolation)和纯化。适合的分离(separation)和离析方法的具体说明可以参考下文实例获得。然而，也可以使用其它等同的分离或离析方法。
需要时，本发明化合物的(R)-和(S)-异构体(如果存在)可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分，例如通过形成可以分离的非对映异构体盐或复合物(例如通过结晶)；通过形成可以分离的非对映异构体衍生物(例如通过结晶、气液或液相色谱法)；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应(例如酶促氧化或还原)，随后分离改性的和未改性的对映异构体；或在手性环境中(例如在手性支持体(例如具有结合的手性配体的二氧化硅)上，或手性试剂存在下)的气液或液相色谱法。可选地，可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或者通过将一种对映异构体通过不对称转化而转化为另一种对映异构体来合成特定的对映异构体。
本文描述的化合物可以任选地与药学上可接受的酸接触以形成相应的酸加成盐。本文引用的化合物的药学可接受形式包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价络合物、前药及其混合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物是以药学上可接受的盐的形式。此外，如果本文所述的化合物是作为酸加成盐获得，则游离碱可以通过碱化该酸加成盐的溶液来获得。相反，如果产物是游离碱，则可以根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规方法通过将游离碱溶解于适合的有机溶剂并用酸处理溶液来制得加成盐(特别是药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员会了解可用于制备无毒性的药学上可接受的加成盐的各种合成方法学。
如上所述，本发明提供了用作一种或多种脂质激酶和/或蛋白激酶的拮抗剂的各种化合物。
一方面，本发明提供了式I化合物：
Figure BPA00001545461800431
或其药学上可接受的盐，其中：
X是O或S或N；
W1是N、NR3、CR3或C＝O，W2是N、NR4、CR4或C＝O，W3是N、NR5或CR5，W4是N、C＝O或CR6，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或者R3和R4一起形成环部分；并且
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方案中，式I化合物作为互变异构体存在，并且本发明涵盖这样的互变异构体。
在一些实施方案中，式I化合物具有下式：
Figure BPA00001545461800441
例如，式I化合物是：
Figure BPA00001545461800442
在式I化合物的一些实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；W1是N，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W5是CR8；或者W1是CR3，W2是N，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。此类实施方案的式显示如下。
Figure BPA00001545461800451
在一些实施方案中，X是O。在其它实施方案中，X是S。
在一些实施方案中，R1是氢。在其它实施方案中，R1是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方案中，R2是氢。在其它实施方案中，R2是(例如)未取代的或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R2是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R2是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环芳基或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环芳基或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R2是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基R2包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R2包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供其中R2是未取代或取代的杂芳基烷基的化合物，所述杂芳基烷基包括但不限于与烷基连接的如上描述的单环和双环杂芳基，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R2是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R2是未取代或取代的杂环烷基，包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的其它实施方案中，R2是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)。R2还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R2是未取代或取代的氨基，其中取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R2是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在其它实施方案中，R2是卤代，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基。还考虑R2是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在式I化合物的一些实施方案中，W1是CR3。R3可以是(例如)氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R3是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环芳基或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环芳基或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R3包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R3包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供了其中R3是未取代或取代的杂芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的如上所述的单环和双环杂芳基)的式I化合物，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的其它实施方案中，R3是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)。R3还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的氨基，其中取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在其它实施方案中，R3是卤代，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基。还考虑R3是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式I化合物的R3还可以是NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成具有3至8个环原子的环部分。如此形成的环部分还可以包括一个或多个选自由S、O和N组成的组的杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，-二氧化物和硫代吗啉基。其它非限制性示例性环部分如下：
Figure BPA00001545461800481
本发明还提供了式I化合物，其中当R3是由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基和NR′R″(其中R′和R″与氮一起形成环部分)组成的组的成员时，则R3任选用以下取代基的一个或多个取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、杂环烷基氧基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。上述取代基的每一个可以进一步被选自由烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基、卤代、氰基、羟基、硝基、氧代、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基组成的组的一个或多个取代基所取代。
例如，本发明提供了化合物，其中当R3是烷基时，所述烷基被NR′R″取代，其中R′和R″与氮一起形成环部分。如此形成的环部分可以是未取代或取代的。非限制性的示例性环部分包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和硫代吗啉基。式I化合物的其它实施方案中，当R3是烷基时，烷基被杂环烷基取代，所述杂环烷基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。上列杂环烷基取代基的全部可以是未取代或取代的。
在式I化合物的其它实施例中，当R3是烷基时，该烷基被未取代或取代的5、6、7、8、9或10元单环或双环杂芳基取代。单环杂芳基包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式I化合物的其它实施方案中，R3是-NHR3’、-N(CH3)R3’、-N(CH2CH3)R3’、-N(CH(CH3)2)R3’或-OR3’，其中R3’是未取代或取代的杂环烷基(其非限制性实例包括4-NH哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-乙基哌啶-1-基、4-异丙基-哌啶-1-基和吡咯烷-3-基)、未取代或取代的单环芳基或未取代或取代的单环杂芳基(包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)。在一个实例中，R3是-O-芳基，即苯氧基。在另一个实例中，R3是-O-(4-甲基)哌啶-1-基或-O-(4-异丙基)哌啶-1-基。
在式I化合物的一些实施方案中，R3是以下部分之一：
Figure BPA00001545461800501
Figure BPA00001545461800521
在式I化合物的一些实施方案中，W1是NR3，其中R3是氢、未取代或取代的C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或未取代或取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式I化合物的其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)或未取代或取代的C2-C10杂烷基(其包括但不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。可选地，R3是未取代或取代的单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)或未取代或取代的单环芳基。
在其它实施方案中，W1是C＝O。
在式I化合物的一些实施方案中，W2是CR4。R4可以是例如氢或未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R4是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R4是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R4是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R4包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R4包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
本发明还提供了其中R4是未取代或取代的杂芳基烷基的式I化合物，所述杂芳基烷基包括但不限于与烷基连接的如上所述的单环和双环杂芳基，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R4是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R4是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的其它实施方案中，R4是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R4还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R4是未取代或取代的氨基，其中取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R4是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在一些实施方案中，R4是卤代，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R4选自由氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基组成的组。还考虑R4是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式I化合物的R4还可以是NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成具有3至8个环原子的环部分。如此形成的环部分还可以包括一个或多个选自由S、O和N组成的组的杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，二氧化物和硫代吗啉基。其它非限制示例性环部分如下：
Figure BPA00001545461800551
本发明还提供了式I化合物，其中当R4是由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基和NR′R″(其中R′和R″与氮一起形成环部分)组成的组的成员时，R4任选地被以下取代基的一个或多个所取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。上述取代基的每一个可以进一步被选自由烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基、卤代、氰基、羟基、硝基、氧代、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基组成的组的一个或多个取代基所取代。
例如，本发明提供了化合物，其中当R4是烷基时，所述烷基被NR′R″取代，其中R′和R″与氮一起形成环部分。如此形成的环部分可以是未取代或取代的。非限制性的示例性环部分包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，二氧化物和硫代吗啉基。式I化合物的其它实例中，当R4是烷基时，烷基被杂环烷基取代，所述杂环烷基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。上列杂环烷基取代基的全部可以是未取代或取代的。
在式I化合物的其它实施例中，当R4是烷基时，烷基被未取代或取代的5、6、7、8、9或10元单环杂芳基或双环杂芳基取代。单环杂芳基包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式I化合物的一些实施方案中，W2是NR4，其中R4是氢、未取代或取代的C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或未取代或取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式I化合物的其它实施方案中，R4是未取代或取代的杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)或未取代或取代的C2-C10杂烷基(其包括但不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。可选地，R4是未取代或取代的单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)或未取代或取代的单环芳基。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成环部分。这种部分可以具有例如3至8个环原子。如此形成的环部分可以进一步包括选自由S、O和N组成的组的一个或多个杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的。在一些实施方案中，取代基是C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)、C2-C10杂烷基(其包括但不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)；单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)或未取代或取代的单环芳基。环部分可以具有一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同。
在一些实施方案中，由R3和R4形成的环部分被以下取代基的至少一个所取代：
Figure BPA00001545461800571
Figure BPA00001545461800581
Figure BPA00001545461800591
Figure BPA00001545461800601
在式I化合物的一些实施方案中，W3是CR5。R5可以是(例如)氢或未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在一个实施方案中，R5是H。在其它实施方案中，R5是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R5是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R5是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R5包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R5包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式I化合物的一些实施方案中，W3是N或NR5，其中R5是氢、未取代或取代的C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或未取代或取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式I化合物的其它实施方案中、R5是未取代或取代的杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)或未取代或取代的C2-C10杂烷基(其包括但不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。可选地，R5是未取代或取代的单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)或未取代或取代的单环芳基。
在式I化合物的一些实施方案中，W4是CR6。R6可以是(例如)氢或未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在一个实施方案中，R6是H。在其它实施方案中，R6是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R6是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R6是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R6包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R6包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式I化合物的一些实施方案中，W4是N或NR6，其中R6是氢、未取代或取代的C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或未取代或取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式I化合物的其它实施方案中，R6是未取代或取代的杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)或未取代或取代的C2-C10杂烷基(其包括但不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。可选地，R6是未取代或取代的单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)或未取代或取代的单环芳基。
在其它实施方案中，W4是C＝O。
在式I化合物的一些实施方案中，W5是N。在式I化合物的其它实施方案中，W5是CR7。R7可以是例如氢或未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在一个实施方案中，R7是H。在其它实施方案中，R7是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R7是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R7是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R7包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R7包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式I化合物的一些实施方案中，W6是N。在式I化合物的其它实施方案中，W6是CR8。R8可以是例如氢或未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在一个实施方案中，R8是H。在其它实施方案中，R8是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R8是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R8是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R8包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R8包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
Figure BPA00001545461800631
另一方面，本发明提供了子式Ia和Ib的化合物，其中W1是CR3，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在一个实施方案中，R1、R3、R4、R5、R7和R8是氢。在另一实施方案中，R1、R4、R5、R7和R8是氢，并且R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。R3可以是例如氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R3是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R3包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R3包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供了其中R3是未取代或取代的杂芳基烷基的式I化合物，所述杂芳基烷基包括但不限于与烷基连接的如上所述的单环和双环杂芳基，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的其它实施方案中，R3是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的氨基，其中取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在其它实施方案中，R3是卤代，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基。还考虑R3是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些实施方案中，R3还可以是NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成具有3至8个环原子的环部分。如此形成的环部分还可以包括一个或多个选自由S、O和N组成的组的杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，-二氧化物和硫代吗啉基。其它非限制性示例性环部分如下：
Figure BPA00001545461800651
另一方面，本发明提供了子式Ic和Id的化合物，其中W1是N，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在一个实施方案中，R1、R4、R5、R7和R8是氢。在另一实施方案中，R1、R5、R7和R8是氢，并且R4是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。R4可以是(例如)氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R4是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R4是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R4是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R4包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R4包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1、2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供了其中R4是未取代或取代的杂芳基烷基的式I化合物，所述杂芳基烷基包括但不限于与烷基连接的如上所述的单环和双环杂芳基，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R4是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R4是未取代或取代的杂环烷基，包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的其它实施方案中，R4是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R4是未取代或取代的氨基，其中取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R4是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在其它实施方案中，R4是卤代，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R4选自由氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基组成的组。还考虑R4是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些实施方案中，R4还可以是NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成具有3至8个环原子的环部分。如此形成的环部分还可以包括一个或多个选自由S、O和N组成的组的杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，-二氧化物和硫代吗啉基。其它非限制性示例性环部分如下：
Figure BPA00001545461800671
另一方面，本发明提供了子式Ie和If的化合物，其中W1是CR3，W2是N，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。
在一个实施方案中，R1、R3、R5、R7和R8是氢。在另一实施方案中，R1、R5、R7和R8是氢，并且R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。R3可以是例如氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R3是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R3包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R3包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供了其中R3是未取代或取代的杂芳基烷基的式I化合物，所述杂芳基烷基包括但不限于与烷基连接的上述单环和双环杂芳基，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的其它实施方案中，R3是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的氨基，其中取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在其它实施方案中，R3是卤代，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R3选自由氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基组成的组。还考虑R3是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些实施方案中，R3还可以是NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成具有3至8个环原子的环部分。如此形成的环部分还可以包括一个或多个选自由S、O和N组成的组的杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，-二氧化物和硫代吗啉基。其它非限制性示例性环部分如下：
Figure BPA00001545461800691
在一些实施方案中，取代基R3、R4、R5或R6可以是表1所示取代基的任何一个：
表1：式I化合物的R3、R4、R5或R6部分，每个独立包括但不限于以下：
Figure BPA00001545461800711
另一方面，本发明提供了式II化合物：
Figure BPA00001545461800731
或其药学上可接受的盐，其中：
X是O或S或N；
W1是S、N、NR3或CR3，W2是N或CR4，W3是S、N或CR5，W4是N或C，并且W7是N或C，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；并且
R5、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方案中，式II化合物作为互变异构体存在，并且本发明包括此类互变异构体。
在一些实施方案中，式II化合物具有下式：
Figure BPA00001545461800741
在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是N，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是NR3，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是S，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是S，W4是C，W5是N，并且W6是N。
在其它实施方案中，式II化合物是根据下式之一的化合物：
Figure BPA00001545461800742
在一些实施方案中，X是O。在其它实施方案中，X是S。
在一些实施方案中，R1是氢。在其它实施方案中，R1是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方案中，R2是氢。在其它实施方案中，R2是(例如)未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R2是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R2是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R2是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R2包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R2包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供了其中R2是未取代或取代的杂芳基烷基的化合物，所述杂芳基烷基包括但不限于与烷基连接的如上所述的单环和双环杂芳基，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R2是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R2是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式II化合物的其它实施方案中，R2是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R2还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R2是未取代或取代的氨基，其中被取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R2是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在其它实施方案中，R2是卤代，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R2选自由氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基组成的组。还考虑R2是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在式II化合物的一些实施方案中，W1是CR3。R3可以是(例如)氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R3是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R3包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R3包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供了其中R3是未取代或取代的杂芳基烷基的式II化合物，所述杂芳基烷基包括但不限于与烷基连接的如上所述的单环和双环杂芳基，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式II化合物的其它实施方案中，R3是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的氨基，其中取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在其它实施方案中，R3是卤代，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R3选自由氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基组成的组。还考虑R3是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式II化合物的R3还可以是NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成具有3至8个环原子的环部分。如此形成的环部分还可以包括一个或多个选自由S、O和N组成的组的杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，-二氧化物和硫代吗啉基。其它非限制性示例性环部分如下：
Figure BPA00001545461800781
本发明还提供了式II化合物，其中当R3是由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基和NR′R″(其中R′和R″与氮一起形成环部分)组成的组的成员时，则R3任选用以下取代基的一个或多个取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、杂环烷基氧基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。上述取代基的每一个可以进一步用选自由烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基、卤代、氰基、羟基、硝基、氧代、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基组成的组的一个或多个取代基所取代。
例如，本发明提供了其中R3是烷基的化合物，所述烷基用NR′R″取代，其中R′和R″与氮一起形成环部分。如此形成的环部分可以是未取代或取代的。非限制性的示例性环部分包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和硫代吗啉基。式II化合物的其它实例中，当R3是烷基时，烷基被杂环烷基取代，所述杂环烷基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。上列杂环烷基取代基的全部可以是未取代或取代的。
在式II化合物的其它实例中，当R3是烷基时，烷基被未取代或取代的5、6、7、8、9或10元单环或双环杂芳基取代。单环杂芳基包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式II化合物的其它实施方案中，R3是-NHR3’、-N(CH3)R3’、-N(CH2CH3)R3’、-N(CH(CH3)2)R3’或-OR3’，其中R3’是未取代或取代的杂环烷基(其非限制性实例包括4-NH哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-乙基哌啶-1-基、4-异丙基-哌啶-1-基和吡咯烷-3-基)、未取代或取代的单环芳基或未取代或取代的单环杂芳基(包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)。在一个实例中，R3是-O-芳基，即苯氧基。在另一实例中，R3是-O-(4-甲基)哌啶-1-基或-O-(4-异丙基)哌啶-1-基。
在式II化合物的一些实施方案中，R3是以下部分之一：
Figure BPA00001545461800801
Figure BPA00001545461800831
在式II化合物的一些实施方案中，W1是NR3，其中R3是氢、未取代或取代的C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或未取代或取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式II化合物的其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)或未取代或取代的C2-C10杂烷基(其包括但不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。可选地，R3是未取代或取代的单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)或未取代或取代的单环芳基。
在其它实施方案中，W1是N。在其它实施方案中，W1是S。
在式II化合物的一些实施方案中，W2是CR4。R4可以是(例如)氢或未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R4是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R4是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R4是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R4包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R4包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
本发明还提供了其中R4是未取代或取代的杂芳基烷基的式II化合物，所述杂芳基烷基包括但不限于与烷基连接的如上所述的单环和双环杂芳基，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R4是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R4是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式II化合物的其它实施方案中，R4是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R4还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R4是未取代或取代的氨基，其中取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R4是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在一些实施方案中，R4是卤代，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R4选自由氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基组成的组。还考虑R4是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
式II化合物的R4还可以是NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成具有3至8个环原子的环部分。如此形成的环部分还可以包括一个或多个选自由S、O和N组成的组的杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，二氧化物和硫代吗啉基。其它非限制示例性环部分如下：
Figure BPA00001545461800851
本发明还提供了式II化合物，其中当R4是由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基和NR′R″(其中R′和R″与氮一起形成环部分)组成的组的成员时，R4任选地被以下取代基的一个或多个所取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。上述取代基的每一个可以进一步用选自由烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、亚磺酰氨基、酰基氧基、烷氧基羰基、卤代、氰基、羟基、硝基、氧代、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基组成的组的一个或多个取代基所取代。
例如，本发明提供了其中R4是烷基的化合物，所述烷基用NR′R″取代，其中R′和R″与氮一起形成环部分。如此形成的环部分可以是未取代或取代的。非限制性的示例性环部分包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，二氧化物和硫代吗啉基。式II化合物的其它实例中，当R4是烷基时，烷基被杂环烷基取代，所述杂环烷基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。上列杂环烷基取代基的全部可以是未取代或取代的。
在式II化合物的其它实施方案中，当R4是烷基时，烷基被未取代或取代的5、6、7、8、9或10元单环或双环杂芳基取代。单环杂芳基包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。在式II化合物的一些实施方案中，W2是N。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成环部分。这种部分可以具有3至8个环原子。如此形成的环部分可以进一步包括选自由S、O和N组成的组的一个或多个杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的。一些实施方案中，取代基是C1-C10烷基(其包括但不限于-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或C3-C7环烷基(其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；杂环烷基(其包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)、C2-C10杂烷基(其包括但不限于甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)；单环杂芳基(其包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)或未取代或取代的单环芳基。环部分可以具有一个或多个取代基，所述取代基可以相同或不同。
在一些实施方案中，由R3和R4形成的环部分被以下取代基的至少一个所取代：
Figure BPA00001545461800881
Figure BPA00001545461800891
在式II化合物的一些实施方案中，W3是CR5。R5可以是(例如)氢或未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在一个实施方案中，R5是H。在其它实施方案中，R5是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R5是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R5是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R5包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R5包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。在式II化合物的一些实施方案中，W3是N。在其它实施方案中，W3是S。
在式II化合物的一些实施方案中，W4是C。在其它实施方案中，W4是N。
在式II化合物的一些实施方案中，W5是N。在式II化合物的其它实施方案中，W5是CR7。R7可以是例如氢或未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在一个实施方案中，R7是H。在其它实施方案中，R7是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R7是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R7是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R7包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R7包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式II化合物的一些实施方案中，W6是N。在式II化合物的其它实施方案中，W6是CR8。R8可以是例如氢或未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在一个实施方案中，R8是H。在其它实施方案中，R8是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R8是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R8是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R8包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R8包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式II化合物的一些实施方案中，W7是C。在其它实施方案中，W7是N。
本发明还提供了由以下亚类定义的式II化合物。
Figure BPA00001545461800931
在亚类IIa-IIj的化合物的一些实施方案中，R1是氢。在亚类IIa-IIl的化合物的其它实施方案中，R2是NHCO(烷基)的NH2。在亚类IIa-IIl的化合物的其它实施方案中，R4是氢。在亚类IIc-IIf和IIi-IIl的化合物的其它实施方案中，R7是氢。在亚类IIa-IIh和IIk-IIl的化合物的其它实施方案中，R8是氢。
在亚类IIa至IIl的化合物的一些实施方案中，R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。R3可以是(例如)氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的烯基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未取代或取代的炔基(包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基)。可选地，R3是未取代或取代的芳基(包括但不限于单环或双环芳基)或未取代或取代的芳基烷基(包括但不限于与烷基连接的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R3包括但不限于吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R3包括但不限于苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。本发明还提供了其中R3是未取代或取代的杂芳基烷基的式I化合物，所述杂芳基烷基包括但不限于与烷基连接的如上所述的单环和双环杂芳基，所述烷基又包括但不限于CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的环烷基(包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基)或未取代或取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其它实施方案中，R3是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式I化合物的其它实施方案中，R3是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R3还可以是未取代或取代的杂环烷基氧基，包括但不限于4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其它实施方案中，R3是未取代或取代的氨基，其中取代的氨基包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰基氧基、未取代或取代的C1-C4酰基氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基或未取代或取代的亚磺酰氨基。在其它实施方案中，R3是卤代，其是-I、-F、-C1或-Br。在一些实施方案中，R3选自由以下组成的组：氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基。还考虑R3是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些实施方案中，R3还可以是NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成具有3至8个环原子的环部分。如此形成的环部分还可以包括一个或多个选自由S、O和N组成的组的杂原子。如此形成的环部分是未取代或取代的，包括但不限于吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异噻唑烷基1，2，-二氧化物和硫代吗啉基。其它非限制性示例性环部分如下：
本发明还提供了式III化合物：
Figure BPA00001545461800952
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3，W2是被R2取代的C-苯并噁唑基，并且W3是S；
W1是CR3，W2是被R2取代的C-苯并噁唑基，并且W3是CR5；
W1是N或NR3，W2是CR4，并且W3是被R2取代的C-苯并噁唑基；
W1是CR3，W2是CR4，并且W3是被R2取代的C-苯并噁唑基；或
W1是N或NR3，W2是NR4，并且W3是被R2取代的C-苯并噁唑基；
X是N；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式III化合物的一些实施方案中，化合物是：
Figure BPA00001545461800961
并且其中W1是CR3或NR3，并且W2是CR4。
另一方面，本发明提供了式IV化合物：
Figure BPA00001545461800971
或其药学上可接受的盐，其中：
W1是N、NR3、CR3或C＝O；W2是N、NR4、CR4或C＝O；W3是N、NR5或CR5；W4是N、C＝O或CR6，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或者R3和R4一起形成环部分；
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R ″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式IV化合物的一些实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；W1是N，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；或者W1是CR3，W2是N，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在式IV化合物的一些实施方案中，Wb是N。在其它实施方案中，Wa是CR9，并且R9是烷基。
本发明还提供了式V化合物：
Figure BPA00001545461800991
或其药学上可接受的盐，其中
W1是S、N、NR3或CR3，W2是N或CR4，W3是S、N或CR5，W4是N或C，并且W7是N或C，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；
R5、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式V化合物的一些实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是N，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是NR3，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是S，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8。在其它实施方案中，W1是CR3，W2是CR4，W3是S，W4是C，W5是N，并且W6是N。
在式V化合物的一些实施方案中，Wb是N。在其它实施方案中，Wa是CR9，并且R9是烷基。
本发明还提供了式V-A和V-B化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
并且R3是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
本文还提供了式V-C和V-D化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3；
W5是N或CR7；
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R7是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式V-C或V-D化合物的一些实施方案中，Wb是N。在其它实施方案中，Wa是CR9，并且R9是烷基。
本文还提供了式VI的化合物：
Figure BPA00001545461801031
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3；W2是CR4；
Wa是CH或N；
R1是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R ″与氮一起形成环部分；
R4是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；并且
R10和R11独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
本发明还提供了式VII化合物：
Figure BPA00001545461801041
或其药学上可接受的盐，其中
X1是CR3、NR3或S；
X2是CR4、NR4、
Figure BPA00001545461801042
或
Figure BPA00001545461801043
X3和X4独立为C或N；
X5是CR6、NR6或S；
X4是CR7、NR7、
Figure BPA00001545461801044
或
Figure BPA00001545461801045
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式VII化合物的一些实施方案中，Wb是N。在其它实施方案中，Wa是CR9，并且R9是烷基。
在一些实施方案中，本发明化合物表现出本文公开的一种或多种功能特性。例如，一种或多种主题化合物特异性结合PI3激酶。在一些实施方案中，主题化合物针对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC50为小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约100pM或小于约50pM。
在一些实施方案中，主题化合物的一种或多种可以选择性抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)的一个或多个成员，如在体外激酶测定中测量的，IC50值为约100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pM或1pM或更小。
在一些实施方案中，主题化合物的一种或多种可以选择性抑制由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ组成的I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)的一个或多个成员。在一些方面，一些主题化合物相对于所有其它I型PI3-激酶而言选择性抑制PI3-激酶α。在其它方面，一些主题化合物相对于其它I型PI3-激酶而言选择性抑制PI3-激酶α和PI3-激酶γ。在其它方面，一些主题化合物相对于其它I型PI3-激酶而言选择性抑制PI3-激酶α和PI3-激酶β。在一些其它方面，一些主题化合物相对于其它I型PI3-激酶而言选择性抑制PI3-激酶α和PI3-激酶δ。在一些其它方面，一些主题化合物相对于其它I型PI3-激酶而言选择性抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶β，或者相对于其它I型PI3-激酶而言选择性抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶α，或者相对于其它I型PI3-激酶而言选择性抑制PI3-激酶α和PI3-激酶γ，或者相对于其它I型PI3-激酶而言选择性抑制PI3-激酶γ和PI3-激酶β。
在另一方面，选择性抑制I型PI3-激酶的一个或多个成员的抑制剂，或者选择性抑制一个或多个I型PI3-激酶介导的信号传导途径的抑制剂可选择地可被理解为指对于给定的I型的PI3-激酶显示的50％抑制浓度(IC50)是对于其它I型PI3-激酶的抑制剂IC50的至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍、至少10,100倍或更低的化合物。
本文所述的化学实体可以根据本文一个或多个示例性方案和/或本领域已知的技术来合成。
除非有相反规定，否则本文所述的反应在大气压下、通常在-10℃至200℃的温度范围内发生。而且，除非另外规定，反应时间和条件是近似的，例如，在约大气压下、约-10℃至约110℃的温度范围内、经约1至约24小时的时间段发生；进行整夜的反应平均为约16小时的时间段。
一般而言，本发明化合物可以通过以下反应方案来制备：
本发明化合物可以通过方案A和B中一般代表的反应方案来合成。所述合成通过将式A化合物与式B化合物偶联以产生式C化合物而进行。偶联步骤通常使用钯催化剂来催化，所述钯催化剂包括但不限于四(三苯基膦)钯。偶联通常在适合的碱(非限制性实例为碳酸钠)存在下进行。用于反应的适合溶剂的一个实例是二氧杂环己烷水溶液。
用于方案A的式A化合物具有式A结构，其中T1是卤代(包括溴代、氯代、氟代和碘代)，并且其中其余的取代基针对本发明化合物的式I和II来定义。对于式B中描述的硼酸和酸衍生物，X是O或S，并且苯并噁唑或苯并噻唑部分可以在4-、5-、6-或7-位置连接。
对于式B化合物，G是氢或RG1，其中RG1是烷基、烯基或芳基。可选地，B(OG)2一起形成5-或6-元环部分。在一些实施方案中，式B化合物是具有式E结构的化合物：
Figure BPA00001545461801081
其中G是H或RG1；RG1是烷基、烯基或芳基。可选地，B(OG)2一起形成5-或6-元环部分；并且RG2是H、氨基甲酸叔丁酯或酰基。
Figure BPA00001545461801082
方案C描述了用于合成在反应方案C中使用的式B′或(任选地)式B″的化合物的示例性方案。M是如式B描述的苯并噁唑基或苯并噻唑基部分。该反应通过使式D化合物与硼酸三烷基酯或硼酸衍生物反应而产生以式B′化合物来进行。硼酸三烷基酯包括但不限于硼酸三异丙基酯，并且硼酸衍生物包括但不限于双(频哪醇合)二硼。反应通常在碱(非限制性实例是乙酸钾)存在下进行。反应可以在溶剂(诸如二氧杂环己烷或四氢呋喃)中进行。
用于方案C的式D化合物是其中T2是卤代或另外离去基团的化合物，并且M如上定义。式B′化合物可以通过用酸(诸如盐酸)处理而进一步被转化为式B″化合物。
可以通过方案C合成的一些示例性的式B化合物包括但不限于下式化合物：
需要时，苯并噁唑基部分(例如式C上的M1)上的取代基的脱保护(例如，从氨基取代基去除Boc保护)在使式B化合物与式A化合物偶联之后进行。
具有此类保护基的一些示例性化合物包括但不限于下式化合物：
Figure BPA00001545461801092
Figure BPA00001545461801101
以下反应方案示例说明了几种本发明化合物的制备。
Figure BPA00001545461801102
Figure BPA00001545461801111
Figure BPA00001545461801121
Figure BPA00001545461801131
Figure BPA00001545461801141
Figure BPA00001545461801151
Figure BPA00001545461801161
Figure BPA00001545461801171
Figure BPA00001545461801181
Figure BPA00001545461801191
Figure BPA00001545461801201
Figure BPA00001545461801211
Figure BPA00001545461801221
本发明提供了包含本发明的一种或多种化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗病症的药物组合物，所述病症例如过度增殖性病症，包括但不限于癌症，例如急性骨髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、成视网膜细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头部癌症、颈癌、肾癌(renal cancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、CNS癌症、PNS癌症、AIDS-相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波济肉瘤(Kaposi′s Sarcoma))或病毒诱发癌症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗非癌性过度增殖性病症，例如皮肤的良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺的良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与哺乳动物中不希望的、过度活跃、不良或有害的免疫应答相关的疾病或病症的药物组合物。这种不希望的免疫应答可能与以下疾病相关或者导致以下疾病：例如哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、过敏症、过敏反应、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病、移植排斥、肺损伤和红斑狼疮。本发明药物组合物可用于治疗其它呼吸系统疾病，包括但不限于影响以下的疾病：肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或关于呼吸的神经和肌肉。本发明组合物还可进一步用于治疗多器官衰竭。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物的肝病(包括糖尿病)、胰腺炎或肾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱导的肾病)或疼痛的组合物。
本发明还提供了用于治疗精子活力的组合物。本发明还提供了用于治疗神经系统疾病或神经退行性疾病的组合物，所述疾病包括但不限于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、亨廷顿病(Huntington′sdisease)、CNS创伤和中风。
本发明还提供了用于防止哺乳动物中胚细胞植入的组合物。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成相关的疾病的组合物，所述疾病可以表现为肿瘤血管生成，慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、炎性肠病、粥样硬化、皮肤病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关的黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
本发明还提供了用于治疗涉及血小板聚集或血小板粘附的病症的组合物，所述病症包括但不限于Bernard-Soμlier综合征、格兰兹曼血小板机能不全(Glanzmann′s thrombasthenia)、斯科特综合征(Scott’ssyndrome)、血管性血友病、Hermansky-Pudlak综合征和灰色血小板综合征。
在一些实施方案中，提供了用于治疗疾病的组合物，所述疾病是骨骼肌萎缩、骨骼肌肥大、癌组织中白细胞募集、侵袭转移、黑素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性细菌和病毒感染、败血症、肾小球硬化、肾小球肾炎或进行性肾纤维硬化。
通常配制主题药物组合物以提供治疗有效量的作为活性成分的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。需要时，药物组合物含有其药学上可接受的盐和/或其配位络合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
主题药物组合物可以单独施用或与一种或多种其它药剂组合施用，其还通常以药物组合物的形式施用。需要时，可将主题化合物和其它药剂混合成制剂，或者可将两种组分配制成单独的制剂以分别或同时组合使用。
在一些实施方案中，本发明药物组合物中提供的化合物的一种或多种的浓度为小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本发明化合物的一种或多种的浓度为大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本发明化合物的一种或多种在以下范围内：约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本发明化合物的一种或多种的浓度在以下范围内：约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本发明化合物的一种或多种的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，本发明化合物的一种或多种的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方案中，本发明化合物的一种或多种的量在以下范围内：0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g。
根据本发明的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在治疗成年人时，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg的剂量和每天5至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。一个示例性的剂量是每天10至30mg。精确剂量将取决于施用途径、化合物的施用形式、被治疗的受试者、被治疗者的受试者的体重、主治医师的偏好和经验。
本发明药物组合物通常含有活性成分(例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐和/或其配位络合物)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括但不限于固体稀释剂和填充剂、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
以下描述了非限制性示例性药物组合物及其制备方法。
用于口服施用的药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，该组合物含有本发明化合物和适于口服施用的药物赋形剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，其含有(i)有效量的本发明化合物；任选的(ii)有效量的第二药剂；和(iii)适合口服施用的药物赋形剂。在一些实施方案中，组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以是适于口服施用的液体药物组合物。适于口服施用的本发明的药物组合物可以作为离散剂型(例如胶囊、扁囊剂或片剂)、或者液体剂或气溶胶喷雾剂(各自含有预定量的作为粉末或颗粒的活性成分)、或在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂存在。这种剂型可以通过任何药剂学方法制备，但所有方法均包括使活性成分与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种必要成分。一般而言，通过将活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且紧密混合，然后必要时将产物成形为期望的形态来制备组合物。例如，片剂可以通过压制或模制来制备，任选加入一种或多种辅助成分。压制片剂可以通过在适合机器中压制任选与赋形剂(例如(但不限于)粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
本发明还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，这是因为水可以促进一些化合物的降解。例如，水可以在制药领域作为模拟长期贮存的手段而被添加(例如5％)以测定特性(例如贮存期限或制剂随时间推移的稳定性)。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果预期在生产、包装和/或贮存期间大量接触水分和/或湿气，则含有乳糖的本发明药物组合物和剂型可以被制成无水的。可以制备并贮存任何无水药物组合物以保持其无水性质。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得其可以包括在适合的处方试剂盒中。适合的包装的实例包括(但不限于)密封的箔片、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
可以根据常规药物混合技术将活性成分与药用载体紧密混合而组合。载体可以根据施用所需制剂形式而采取多种形式。在制备口服剂型组合物时，任何常用的药用介质均可以用作载体，例如在口服液体制剂(例如混悬剂、溶液剂和酏剂)或气溶胶的情况下，有水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在不采用乳糖的一些实施方案中，载体(例如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂)可用于口服固体制剂的情况。例如，对于固体口服制剂，适合的载体包括粉末、胶囊和片剂。如果需要，片剂可以通过标准的水性和非水性技术来包衣。
适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括(但不限于)玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶)、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括(但不限于)滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉及其混合物。
可在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能生成可能在瓶中崩解的片剂。崩解剂太少可能不足以发生崩解，并且可能因此改变活性成分从剂型的释放速率和程度。因此，可以使用足量崩解剂(既不太少也不太多，以避免不利地改变活性成分的释放)以形成本文公开的化合物的剂型。使用的崩解剂的量可以根据制剂类型和施用方式而变化，并且可以被本领域普通技术人员容易辨别。药物组合物中可以使用约0.5至约15重量％的崩解剂或约1至约5重量％的崩解剂。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括(但不限于)琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、淀粉乙醇酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝化淀粉、其它淀粉、粘土、其它海藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇类、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其它润滑剂包括(例如)微细硅胶(syloid silica gel)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶、或其混合物。可以任选地以小于药物组合物的约1％重量的量添加润滑剂。
当希望施用含水混悬剂和/或酏剂时，其中必要的活性成分可以与以下成分组合：各种增甜剂或调味剂、着色剂或染料，和(如果需要)乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合)。
片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供经较长时段的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表明活性剂包括(但不限于)亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。即，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
适合的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值，而适合的亲脂性表面活性剂通常可以具有小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡值(″HLB″值)。具有较低HLB值的表面活性剂是更加亲脂或疏水的，并且在油中具有更大溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂是更加亲水的，并且在水溶液中具有更大的溶解度。通常认为亲水性表面活性剂是具有大于约10的HLB值的那些化合物以及阴离子、阳离子或两性离子化合物(HLB标度对其通常不适用)。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于实现工业、制药和化妆品乳剂的配制的粗略指南。
亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型的。适合的离子型表面活性包括(但不限于)烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylates)；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
在上述的组之内，离子型表面活性剂包括(通过举例)：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
离子型表面活性剂可以是以下化合物的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、豆蔻酰肉碱及其盐和混合物。
亲水性非离子型表面活性剂可以包括(但不限于)烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基葡糖硫苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(laurylmacrogolglycerides)；聚氧化烯烷基醚(例如聚乙二醇烷基醚)；聚氧化烯烷基酚(例如聚乙二醇烷基酚)；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯(例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯)；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯)；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其它亲水性非离子型表面活性剂包括(不限于)PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油基三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-30甘油基油酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40失水山梨糖醇油酸酯、PEG-80失水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油烯基醚、POE-20油烯基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油基-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆(poloxamers)。
适合的亲脂性表面活性剂包括(仅通过举例的方式)：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；失水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一个实施方案中，组合物可以包括增溶剂以确保本发明化合物的良好溶液化和/或溶解并最大限度减少本发明化合物的沉淀。这可能对非口服使用的组合物(例如注射用组合物)是特别重要的。还可以添加增溶剂以增加亲水性药物和/或其它组分(例如表面活性剂)的溶解度，或者维持组合物为稳定或均一的溶液或分散液。
适合的增溶剂的实例包括(但不限于)以下：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苄基醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟基丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有约200至约6000的平均分子量的聚乙二醇的醚，例如四氢呋喃醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、单乙酸丙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精(monooctanoin)、二乙二醇单乙醚和水。
还可以使用增溶剂的混合物。实例包括(但不限于)甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
可以被包括的增溶剂的量不受特别限制。给定增溶剂的量可能限于生物学上可接受的量，这可以由本领域技术人员容易测定。在一些情况下，可能有利的是包括远超生物学上可接受量的增溶剂的量，例如以最大化药物浓度，在向患者提供组合物之前使用常规技术(例如蒸馏或蒸发)而除去过量增溶剂。因此，如果存在，增溶剂的重量比可以是基于药物和其它赋形剂的总重量的10％、25％、50％、100％或最多约200％重量。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，例如5％、2％、1％或甚至更少。典型地，增溶剂可以约1％至约100％存在，更典型地以约5％至约25％重量的量存在。
组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括(不限于)防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifier)、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。
此外，可向组合物中添加酸或碱，以便于加工，以增强稳定性或出于其它原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水滑石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙基胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)等。作为药学上可接受的酸的盐的碱也是适合的，所述酸例如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、对苯二酚磺酸(hydroquinosμlfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可以使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何适宜和药学上可接受的阳离子，例如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括(但不限于)钠、钾、锂、镁、钙和铵。
适合的酸是药学上可接受的有机酸或无机酸。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、对苯二酚磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸等。
注射用药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供了包含本发明的化合物和适合注射的药物赋形剂的注射用药物组合物。组合物中物质的成分和量如本文所描述。
其中本发明的新型组合物的通过注射施用的形式包括水性或油性混悬液或乳液(使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物媒介物。
盐水中的水性溶液通常也用于注射。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以(例如)通过使用用于以维持分散液情况下所需的粒度的包衣剂(例如卵磷脂)以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现对微生物活动的阻止。
通过将在适当溶剂中的所需量的本发明化合物与如上所示的各种其它成分(根据需要)合并，随后过滤除菌来制备无菌注射液。一般而言，通过将各种无菌活性成分并入到无菌媒介物来制备分散液，所述无菌媒介物含有基本分散介质和来自上示那些的所需的其它成分。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，某些可取的制备方法是真空干燥和冻干技术，其从之前无菌过滤溶液产生活性成分以及任何其它所需成分的粉末。
局部(例如，经皮)递送的药物组合物
在一些实施方案中，本发明提供了用于经皮递送的药物组合物，含有本发明化合物和适合经皮递送的药物赋形剂。
本发明组合物可以被配制成适合局域或局部施用的呈固体、半固体或液体形式的制剂，例如凝胶剂、水溶性凝胶剂、乳膏剂、洗剂、混悬剂、泡沫剂、粉剂、膏剂(slurries)、软膏剂、溶液剂、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液剂、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液剂。一般而言，具有较高密度的载体能够提供延长暴露于活性成分的区域。相反，溶液制剂可以提供活性成分对所选区域更直接的暴露。
药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶态载体或赋形剂，其是允许增加治疗分子穿透皮肤角质层通透性屏障的渗透或帮助其递送的化合物。许多局部制剂领域技术人员已知这些穿透增强分子。此类载体和赋形剂的实例包括(但不限于)保湿剂(例如，尿素)、二醇类(例如，丙二醇)、醇类(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、链烷、链烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。
用于本发明方法的另一种示例性制剂采用经皮递送装置(″贴片″)。此类经皮贴片可用于连续或不连续地以控制量输注本发明化合物(含有或不含另一种药剂)。
用于递送药剂的经皮贴片的构造和使用是本领域公知的。参见例如美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构造用于连续、脉动或按需递送药剂的此类贴片。
用于吸入的药物组合物.
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬剂、以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用以实现局域或全身效应。优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。可以从雾化装置、或者可以连接至面罩的雾化装置或间歇性正压呼吸机上直接吸入雾化的溶液。溶液剂、混悬剂或粉剂组合物可以从以适当方式递送制剂的装置中施用(优选口服或鼻给药)。
其它药物组合物
还可以通过本文所述的组合物和适合舌下、含服、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的一种或多种药学上可接受的赋形剂来制备药物组合物。此类药物组合物的制备是本领域公知的。参见例如，参见例如Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G编著，Handbook of Clinical Drug Data，第十版，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor编著，Principles of Drug Action，第三版，ChurchillLivingston，New York，1990；Katzung编著，Basic and ClinicalPharmacology，第九版，McGraw Hill，20037ybg；Goodman和Gilman编著，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGrawHill，2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，LippincottWilliams & Wilkins.，2000；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第三十二版(The Pharmaceutical Press，London，1999)；所有这些在此通过引用整体并入。
本发明化合物或药物组合物的施用可以通过能够使化合物递送至作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如，经皮应用)、直肠施用、通过导管或支架的局部递送或通过吸入。还可以脂肪内或鞘内施用化合物。
施用的化合物的量将取决于被治疗的哺乳动物、病症或病状的严重度、施用速率、化合物的性质和处方医师的判断。然而，有效剂量在以下范围内：约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约1至约35mg/kg/天，以单一剂量或分开的剂量施用。对于70kg的人，这将相当于约0.05至7g/天，优选为约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下可以使用更大剂量而不引起任何不良副作用，例如通过将这种较大剂量分成几个小剂量在全天施用。
在一些实施方案中，本发明化合物以单一剂量施用。典型地，这种施用将通过注射(例如静脉内注射)以快速引入该剂。然而，适当时可以使用其它途径。本发明化合物的单一剂量也可以用于治疗急性病状。
在一些实施方案中，本发明化合物以多剂量施用。给药方案可以是大约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药方案可以是大约每月一次、每两周一次、每周一次或每两天一次。在另一个实施方案中，本发明化合物和另一种药剂一起施用，大约每天一次至大约每天6次。在另一个实施方案中，本发明化合物和药剂的持续施用不到约7天。在另一个实施方案中，持续施用超过约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或1年。在一些情况下，根据需要进行和维持连续给药。
本发明药剂的施用可以根据需要而持续。在一些实施方案中，本发明药剂施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，本发明药剂施用不到28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，例如，为治疗慢性效应，本发明药剂在持续基础上长期施用。
可以通过施用具有类似效用的药剂的任何可接受的方式以单一剂量或多剂量来施用有效量的本发明化合物，所述施用方式包括直肠给药、含服给药、鼻内和经皮途径给药、动脉内注射给药、静脉内给药、腹腔内给药、肠胃外给药、肌内给药、皮下给药、口服给药、局部给药或作为吸入剂给药。
本发明组合物还可以通过经浸渍或经涂布的装置(例如支架或插入动脉的圆柱状聚合物)来递送。此类施用方法可以(例如)有助于预防或改善在诸如气囊血管成形术之后的再狭窄。不受理论束缚，本发明化合物可以减缓或抑制促进再狭窄的平滑肌细胞在动脉壁中的迁移和增殖。本发明化合物可以通过(例如)从支架的支柱、从支架移植物、从移植物或从支架套或鞘的局部递送来施用。在一些实施方案中，将本发明化合物与基质混合。此类基质可以是聚合物基质，并且可以用于将化合物粘合至支架。适合此类使用的聚合物基质包括(例如)基于内酯的聚酯或共聚酯，例如聚交酯、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如，聚羟基乙基甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮)、氟化聚合物(例如聚四氟乙烯和纤维素酯)。适合的基质可以是非降解的，或者可以随时间推移而降解，从而释放出一种或多种化合物。本发明化合物可以通过各种方法涂敷于支架的表面，所述方法例如浸泡/旋转涂布、喷雾涂布、浸泡涂布和/或刷涂。化合物可以在溶剂中应用，并且可以使溶剂蒸发，从而在支架上形成一层化合物。可选地，化合物可以位于支架或移植物主体内，例如在微通道或微孔内。当被植入时，化合物从支架主体中扩散出来以接触动脉壁。此类支架可以通过将被制造成含有此类微孔或微通道的支架浸入本发明化合物在适合溶剂中的溶液中，然后蒸发溶剂来制备。可以通过额外的快速溶剂洗涤来去除支架表面上的过量药物。在其它实施方案中，本发明化合物可以被共价连接至支架或移植物。可以使用共价连接体，其在体内降解，导致本发明化合物的释放。为此目的，可以使用任何生物不稳定连接，例如酯、酰胺或酸酐连接。本发明化合物还可以从血管成形术中使用的气囊血管内施用。也可以进行通过心包(pericard)或通过血管外膜施用本发明制剂来血管外给药所述化合物，以减少再狭窄。
可如所述使用的许多支架装置公开于(例如)以下参考文献，所有这些参考文献在此通过引用并入：美国专利第5451233号；美国专利第5040548号；美国专利第5061273号；美国专利第5496346号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第3657744号；美国专利第4739762号；美国专利第5195984号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第5879382号；美国专利第6344053号。
本发明化合物可以多种剂量施用。本领域已知的是，由于个体间化合物药代动力学的差异，给药方案的个体化是最佳治疗而言是必需的。本发明化合物的给药方案可以根据本公开内容通过常规实验来确定。
当本发明化合物以包含一种或多种药剂的组合物施用并且所述药剂具有比本发明化合物更短的半衰期时，所述药剂和本发明化合物的单位剂量形式可以做相应调整。
主题药物组合物可以是(例如)适合口服施用的形式(如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释剂、溶液剂、混悬剂)，适合胃肠外注射的形式(如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂)，适合局部施用的形式(如软膏剂或乳膏剂)，或者适合直肠施用的形式(如栓剂)。药物组合物可以是适合精确剂量的单次施用的单位剂量形式。药物组合物将包括常规药用载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，其可以包括其它药物或药用的药剂、载体、佐剂等。
示例性的胃肠外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果需要，此类剂型可以被适当缓冲。
本发明还提供了试剂盒。试剂盒包括适当包装的本文所述的本发明一种化合物或多种化合物以及书面材料，所述书面材料可以包括使用说明、临床研究的讨论、副作用列表等。此类试剂盒还可以包括信息，例如科学文献参考、包装说明书材料、临床试验结果和/或这些的概述等，其指示或证实组合物的活性和/或优点，和/或其描述给药方案、施用、副作用、药物相互作用或对医疗保健供应商有用的其它信息。此类信息可以基于各种研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。试剂盒还可以包含另一种药剂。在一些实施方案中，本发明化合物和所述药剂作为试剂盒内单独容器中的单独组合物提供。在一些实施方案中，本发明化合物和所述药剂作为试剂盒中容器内的单一组合物提供。适合的包装和有关使用的其它物品(例如，用于液体制剂的量杯、最大限度减少对空气暴露的箔包装等)是本领域已知的并且可以包含在试剂盒中。本文描述的试剂盒可以向保健供应商(包括医师、护士、药剂师、处方职员等)提供、出售和/或推销。在一些实施方案中，试剂盒还可以直接出售给消费者。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病病状的方法，所述病状包括但不限于与一个或多个类型的PI3激酶(特别是PI3激酶α)和/或mTOR的功能失调有关的病状。由p110δ激酶活性介导的病状和病症的详细描述阐述于Sadu等，WO 01/81346中，其在此通过引用整体并入以达到所有目的。
本发明还涉及治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，例如白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、成视网膜细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头部癌症、颈癌、肾癌(renal cancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、CNS癌症、PNS癌症、AIDS-相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波济肉瘤)或病毒诱发癌症。在一些实施方案中，所述癌症是脑胶质瘤、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、Cowden疾病、Lhermitte-Duclos疾病、乳腺癌、炎性乳腺癌、Wilm肿瘤、Ewing肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤或骨或甲状腺的巨细胞肿瘤。在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗成淋巴细胞T细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞大细胞白血病、多发性骨髓瘤、套细胞白血病、成巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病或红白血病。在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤的化合物。在其它实施方案中，本发明涉及癌症的治疗，所述癌症是成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、子宫内膜癌、间皮瘤、唾液腺癌症、肝细胞癌、鼻咽癌、口腔癌和胃肠道间质瘤。
在一些实施方案中，所述方法涉及非癌性过度增殖性病症的治疗，所述非癌性过度增殖性病症例如皮肤的良性增生(例如银屑病)、再狭窄或前列腺的良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
本文提供的治疗方法包括给受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物炎症病症(包括自身免疫疾病)的方法。所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。自身免疫疾病的实例包括(但不限于)急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生病(Addison’s disease)、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病(coeliac disease)、克罗恩病、糖尿病(1型)、Goodpasture综合征、葛雷夫斯病(Graves’disease)、Guillain-Barré综合征(GBS)、桥本病(Hashimoto’s disease)、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、眼球阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、萎缩性甲状腺炎(ord’s thyroiditis)、疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、赖特尔综合征(Reiter’s syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎(还称为“巨细胞性动脉炎”)、温抗体型自身免疫溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、普秃、恰加斯氏病(Chagas’disease)、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、肉样瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白斑病和外阴痛。其它病症包括骨吸收障碍、血栓症、肺炎、脑感染/炎症、脑膜炎和脑炎。
一方面，主题方法的一种或多种可以有效改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于关节肿胀的减轻、血清抗胶原水平的降低和/或关节病变的减少(例如骨吸收、软骨损伤、关节翳和/或炎症)。另一方面，主题方法有效减少踝关节炎症至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％。另一方面，主题方法有效减少膝关节炎症至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％或更多。在另一方面，主题方法有效减少血清抗II型胶原蛋白水平至少约10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、87％或约90％或更多。另一方面，主题方法有效减少踝关节组织病理学评分约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更多。另一方面，主题方法有效减少膝关节组织病理学评分约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更多。
在其它实施方案中，本发明提供了使用所述化合物或药物组合物治疗呼吸系统疾病的方法，所述疾病包括但不限于侵害肺叶、胸膜腔、支气管、导管、上呼吸道或有关呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供了治疗阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)是特征在于气道阻塞或限制的一组呼吸道疾病的总称。该总称中包括的病状有：慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张。
在另一实施方案中，本文所述的化合物用于治疗哮喘。而且，本文所述的化合物或药物组合物可用于治疗内毒素血症和败血症。在一个实施方案中，本文描述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在另一实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物用于治疗接触性或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、过敏性皮炎、光敏性皮炎、接触性荨麻疹、系统性接触型皮炎等。当皮肤对某些物质敏感时，在所述皮肤上使用过多的该物质可能发生刺激性皮炎。特应性皮炎(有时称为湿疹)是一类皮炎，一种特异性皮肤病。
[PDF98，00310]在其它实施方案中，本文描述的化合物用于治疗心脏病症，包括粥样硬化、心脏肥大、心肌细胞功能障碍、升高的血压和血管收缩。本发明还涉及治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自由以下组成的组的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎、粥样硬化、炎性肠病、皮肤病例如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关的黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
可用本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物根据本发明方法治疗的患者包括例如被诊断为患有以下疾病的患者：银屑病；再狭窄；粥样硬化；BPH；乳腺癌，例如乳腺中管组织的导管癌、髓质癌、胶体癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮卵巢肿瘤，例如卵巢中的腺癌和已经从卵巢迁移入腹腔的腺癌；子宫癌；宫颈癌，例如宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如选自以下的前列腺癌：腺癌或迁移入骨的腺癌；胰腺癌，例如胰管组织中的上皮样癌和胰管中腺癌；膀胱癌，例如膀胱中的移行细胞癌、泌尿道上皮癌(移行细胞癌)、膀胱内衬的泌尿道上皮细胞肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，例如急性髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓样白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增生性病症、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和脊髓发育不良综合征(MDS)；骨癌；肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌，所述非小细胞肺癌被分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌和小细胞肺癌；皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病，其是有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病症；眼成视网膜细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑素瘤；原发性肝癌(开始于肝的癌症)；肾癌；甲状腺癌，例如乳头状、囊状、髓质和间变性；AIDS-相关淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小的非裂解细胞淋巴瘤；卡波济肉瘤；病毒诱发癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；1型人类嗜淋巴细胞病毒(HTLV-1)和成年T细胞白血病/淋巴瘤；和人类乳头状病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统癌症(CNS)，例如原发性脑肿瘤，其包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)、少枝神经胶质瘤、室管膜细胞瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和成神经管细胞瘤；周围神经系统(PNS)癌症，例如听神经瘤和恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)，包括纤维神经瘤和神经鞘瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性苗勒管混合瘤；口腔和口咽癌，例如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，例如淋巴瘤、胃间质瘤和类癌瘤；睾丸癌，例如生殖细胞肿瘤(GCT)，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，和性腺间质肿瘤，其包括睾丸间质细胞肿瘤和睾丸滋养细胞肿瘤；胸腺癌症，例如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌瘤或类癌肿瘤；直肠癌；和结肠癌。
本发明还涉及治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
此外，本文描述的化合物可用于治疗痤疮。
此外，本文描述的化合物可用于治疗动脉硬化，包括粥样硬化。动脉硬化是描述中型或大型动脉的任何硬化的总称。粥样硬化是具体由粥样斑块引起的动脉硬化。
本文描述的化合物还可用于治疗血管球性肾炎。血管球性肾炎是特征为肾小球炎症的原发性或继发性自身免疫肾病。它可以是无症状的，或者伴随血尿和/或蛋白尿。有许多已经被认识的类型，分为急性、亚急性或慢性血管球性肾炎。原因是感染性(细菌、病毒或寄生虫病原体)、自身免疫或副肿瘤性。
此外，本文描述的化合物可用于治疗粘液囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生病(Addison’s disease)、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病(coeliacdisease)、克罗恩病、糖尿病(1型)、Goodpasture综合征、葛雷夫斯病(Graves’disease)、Guillain-Barré综合征(GBS)、桥本病、炎性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、眼球阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、萎缩性甲状腺炎(ord’s thyroiditis)、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、赖特尔综合征(Reiter’ssyndrome)、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、普秃、恰加斯氏病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、肉样瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白斑病、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、齿龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、局部急性肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎或外阴炎。
本发明还涉及治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。心血管病症的实例包括但不限于粥样硬化、再狭窄、血管闭塞、颈动脉阻塞性疾病或缺血性病症。
另一方面，本发明提供了干扰白血球功能或干扰破骨细胞功能的方法。该方法包括使白细胞或破骨细胞与功能干扰量的本发明化合物接触。
在本发明的另一方面，提供了通过给受试者眼部施用一种或多种主题化合物或药物组合物来治疗眼病的方法。
还提供了通过滴眼剂、眼内注射、玻璃体内注射、局部地或通过使用药物洗脱装置、微囊剂、植入物或微流体装置施用本发明化合物的方法。在一些情况下，本发明化合物与提高化合物的眼内穿透性的载体或赋形剂一起施用，例如含有胶粒的油和水乳液，所述胶粒具有由界面膜包围的油核。
在一些情况下，胶粒包括至少一种阳离子剂和至少一种非离子型表面活性剂，例如泊洛沙姆(poloxamer)、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨糖醇酯或聚乙二醇硬脂酸酯。在一些情况下，阳离子剂是烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况下，阳离子剂是双胍盐，例如双氯苯双胍己烷、聚氨基丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况下，季铵化合物是苯扎卤铵(behenalkonium halide)、劳拉卤铵(lauralkonium halide)、西曲溴铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、西曲卤铵、苄索卤铵、苯扎卤铵、西塔卤铵、十六烷基二甲基乙基卤化铵、西吡卤铵、苯度卤铵、卤化氯烯丙基六亚甲基四胺、肉豆蔻基苄基二甲基卤铵、司拉卤铵或其两种或多种的混合物。在一些情况下，阳离子是苯扎氯铵、劳拉氯铵、苯度溴铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵或其两种或多种的混合物。在一些情况下，油相是矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(MCT)、椰子油；氢化油，包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包括聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油或聚乙二醇-100氢化蓖麻油。
本发明还提供了通过使激酶与有效量的本发明化合物接触来调节PI3K和/或mTor激酶活性的方法。调节可以是抑制或活化激酶活性。在一些实施方案中，本发明提供了通过使激酶与有效量的本发明化合物在溶液中接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过接触表达感兴趣的激酶的细胞、组织、器官来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，本发明还提供了通过向受试者施用有效量的本发明化合物来抑制受试者激酶活性的方法，所述受试者包括但不限于啮齿类动物和哺乳动物(例如，人类)。在一些实施方案中，抑制百分比超过50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方案中，激酶选自由PI3激酶组成的组，所述PI3激酶包括不同的同工型，例如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTor；Abl、VEGFR、肝配蛋白受体B4(EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS-相关的酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板源性生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)和IGFR。
本发明还提供了用于组合治疗的方法，其中将已知调节其它途径或相同途径的其它组分或甚至重叠的靶酶组的药剂与本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物组合使用。一方面，此类疗法包括但不限于主题化合物与化疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同或加合的治疗效应。
为了治疗自身免疫疾病，主题化合物或药物组合物可与常用处方药物组合使用，所述常用处方药物包括但不限于Enbrel
Figure BPA00001545461801491
、Remicade
Figure BPA00001545461801492
、Humira
Figure BPA00001545461801493
、Avonex
Figure BPA00001545461801494
和Rebif
Figure BPA00001545461801495
。为了治疗呼吸系统疾病，主题化合物或药物组合物可以与常用处方药物组合施用，所述常用处方药物包括但不限于Xolair
Figure BPA00001545461801496
、Advair
Figure BPA00001545461801497
、Singμlair和Spiriva
Figure BPA00001545461801499
。
本发明化合物可以与作用为缓解炎性病症症状的其它药剂一起配制或施用，所述炎性病症例如脑脊髓炎、哮喘和本文描述的其它疾病。这些药剂包括非类固醇抗炎药物(NSAID)，例如乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生；茚甲新(indomethacin)；萘普酮(nabumetone)；托美丁(tolmetin)等。皮质类固醇用于减轻炎症和抑制免疫系统活性。该类型中最常用的处方药是强的松(Prednisone)。氯喹(Aralen)或羟基氯喹(Plaquenil)也可以在一些患有狼疮的个体中非常有用。它们是最常用于狼疮的皮肤和关节症状的处方药。硫唑嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(Cytoxan)抑制炎症并倾向抑制免疫系统。其它药剂(例如氨甲喋呤和环孢菌素)用于控制狼疮症状。抗凝血剂用于防止血液快速凝结。它们的范围从预防血小板粘附的极低剂量的阿司匹林到肝素/香豆定(coumadin)。
在另一个方面，本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法和药物组合物，所述药物组合物包含与一定量的抗癌剂(例如化疗剂)组合的一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。许多化疗剂是本领域目前已知的并且可与本发明化合物组合使用。
在一些实施方案中，化疗剂选自由有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、免疫治疗剂、凋亡剂(proapoptotic agents)和抗雄激素。非限制性实例有化疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子，例如Gleevec(甲磺酸伊马替尼)、Velcade(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、Iressa(吉非替尼)和亚德里亚霉素(Adriamycin)以及许多化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括烷化剂，例如塞替派和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，例如苯并多巴、卡波醌、meturedopa和uredopa；氮丙啶和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三甲蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸二氯甲基二乙胺氧化物、美法仑、新氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥(phenesterine)、泼尼氮芥、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如亚硝脲氮芥、氯脲菌素、福替目丁、环己亚硝脲、尼莫司汀、雷诺氮芥；氧氮磷环类(oxazaphosphorines)；亚硝基脲；三氮烯；抗生素，例如蒽环类抗生素、放线菌素和博来霉素，包括阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、加利车霉素、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌素、CasodexTM、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素、表柔比星、依索比星、去甲氧正定霉素、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、新制癌菌素、佐柔比星；抗代谢物，例如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、氨甲喋呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟脲苷、雄激素，例如卡鲁睾酮、丙酸曲他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，例如氨基苯乙哌啶酮、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；bestrabucil；比山群；依达曲沙；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfomithine)；醋酸羟吡咔唑；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；单哌潘生丁；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；PSK.RTM.；雷佐生；西索菲兰；螺旋锗；细交链孢菌酮酸；三乙撑亚胺苯醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；乌拉坦；去乙酰长春酰胺；氮烯唑胺；甘露氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌血生；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如紫三酚(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)和多西泰索(TAXOTERETM，Rhone-Poμlenc Rorer，Antony，France)；维甲酸；埃斯波霉素；卡培他滨；吉西他滨和上述任何一个的药学上可接受的盐、酸或衍生物。作为适合的化疗细胞调理剂还包括用于调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂，例如抗雌激素，包括例如三苯氧胺(NolvadexTM)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑类、4-羟基三苯氧胺、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素，例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；铂或铂类似物和复合物，例如顺铂和卡铂；抗微管，例如双萜类，包括紫杉醇和多西泰索，或长春花生物碱，包括长春花碱、长春新碱、长春氟宁、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨；依托泊甙(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺安托；表鬼臼毒噻吩糖苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；拓扑异构酶I和II抑制剂，包括喜树碱(例如，喜树碱-11)、托泊替康、伊立替康和表鬼臼毒素；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；环氧聚微管素A或B；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；戈那瑞林激动剂；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；抗雄激素；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；莫替唑胺(TEMODAL
Figure BPA00001545461801511
)；Hsp90抑制剂，例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素、NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，来自Conforma Therapeutics；莫替唑胺(TEMODAL
Figure BPA00001545461801512
)；驱动蛋白主轴蛋白抑制剂，例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921、或来自CombinatoRx的戊双脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如来自ArrayPioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461或PD0325901、甲酰四氢叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖性抗体或其它化疗化合物。需要时，本发明的化合物或药物组合物可以与常用处方抗癌药物组合使用，所述抗癌药物例如Herceptin、Avastin、Erbitux
Figure BPA00001545461801523
、Rituxan
Figure BPA00001545461801524
、Taxol
Figure BPA00001545461801525
、Arimidex
Figure BPA00001545461801526
、Taxotere和Velcade
Figure BPA00001545461801528
。下文提供了可以与本发明化合物一起使用的化合物的进一步信息。
蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。基质金属蛋白酶抑制剂(″MMP″抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白拟肽类和非肽类抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸肽类抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。用于治疗恶性血液病的化合物包括(但不限于)FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如，靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安；和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制未分化淋巴瘤激酶的化合物。靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物特别是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米哚妥林、十字孢碱衍生物、SU11248和MLN518。
Hsp90抑制剂包括如下化合物：例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素、NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，来自Conforma Therapeutics；替莫唑胺(TEMODAL
Figure BPA00001545461801529
)；驱动蛋白主轴蛋白抑制剂(例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921)、或来自CombinatoRx的戊双脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、甲酰四氢叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖性抗体或其它化疗化合物。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(或″HDAC抑制剂″)包括抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。其还特别包括辛二酰基酰替苯胺异羟肟酸(SAHA)。
与本发明化合物组合使用的双膦酸盐类包括(但不限于)依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
本发明化合物可以与靶向或降低蛋白或脂质激酶活性、蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物或其它抗血管生成化合物联合使用。此类化合物包括(但不限于)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如：靶向、降低或抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-1 11；靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如公开于WO 02/092599中的那些化合物，或者例如OSI906或靶向IGF-I受体的胞外结构域的抗体(例如CP-751871、R1507、AVE1642、IMC-A12、AMG479、MK-0646、SCH717454或其生长因子)；靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物(例如伊马替尼)；靶向、降低或抑制c-Abl家族成员活性的化合物，其基因融合产物(例如，BCR-AbI激酶)和突变体，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员活性的化合物，及其基因融合产物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员、和Ras/MAPK家族成员、和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，并且特别是US 5,093,330中公开的那些十字孢碱衍生物(例如米哚妥林)；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；llmofosine；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中公开的那些；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物(例如靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物)包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂。酪氨酸磷酸化抑制剂优选为低分子量(Mr＜1500)化合物或其药学上可接受的盐，特别是选自苄烯丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更特别是选自由以下组成的组的任何化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)。
本发明化合物还可与靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(作为同二聚体或异二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的表皮生长因子家族活性的化合物及其变体组合使用，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体)，并且特别是以下中一般和具体公开的那些化合物、蛋白或单克隆抗体：WO 97/02266(例如实施例39的化合物)或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特别是WO 96/30347(例如，已知为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如，化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如，化合物ZM105180)；例如，妥曲单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物，其公开于WO03/013541；和靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物(特别是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物)，或靶向c-Met的胞外结构域或结合HGF的抗体。其它抗血管生成化合物包括其活性具有(例如)与蛋白或脂质激酶抑制无关的另外机制的化合物(例如萨立多胺(THALOMID)和TNP-470)。
非受体激酶血管生成抑制剂也可与本发明化合物联合使用。通常血管生成与erbB21EGFR信号传导关联，这是因为erbB2和EGFR的抑制剂已经显示抑制血管生成(主要是VEGF表达)。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可与本发明化合物组合使用。例如，不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)但结合该配体的抗VEGF抗体；抑制血管生成的整联蛋白(αVβ3)的小分子抑制剂；内皮抑制素和制管张素(非RTK)也可证明与公开的化合物组合使用(参见Bruns C J等(2000)，CancerRes.，60：2926-2935；Schreiber A B，Winkler M E和Derynck R.(1986)，Science，232：1250-1253；Yen L等，(2000)，Oncogene 19：3460-3469)。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物包括(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂(例如冈田酸或其衍生物)。诱导细胞分化过程的化合物是例如维甲酸、α-γ-或δ-生育酚、或α-γ-或δ-生育三烯酸。环氧合酶抑制剂包括(但不限于)例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2′-氯代-6′-氟苯胺基)苯基乙酸)和芦米考昔。
类肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，包括(但不限于)PI-88。生物反应调节剂包括淋巴因子和干扰素(例如干扰素γ)。Ras致癌同工型的抑制剂包括H-Ras、K-Ras、N-Ras和靶向、降低或抑制Ras致癌活性的其它化合物。法尼基转移酶抑制剂包括(但不限于)例如L-744832、DK8G557和R115777(Zarnestra)。
端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物(例如端粒酶素(telomestatin))。甲硫氨酸氨肽酶抑制剂是例如靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如bengamide或其衍生物。
抗增殖性抗体包括(但不限于)妥曲单抗(HerceptinTM)、妥曲单抗-DM1、erbitux、贝伐珠单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan
Figure BPA00001545461801561
)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体表示例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出期望的生物活性。
为了治疗急性骨髓性白血病(AML)，本发明化合物可以与标准白血病疗法组合使用，特别是与用于治疗AML的疗法组合使用。特别地，本发明化合物可以与(例如)法尼基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物(例如柔红霉素、亚德里亚霉素、Ara-C、VP-16、表鬼臼毒噻吩糖苷、米托蒽醌、去甲氧正定霉素、Carboplatinum和PKC412)组合施用。
与本发明化合物组合使用的抗白血病化合物包括(例如)Ara-C(一种嘧啶类似物)，其是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和氟达拉滨磷酸酯的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的化合物(例如丁酸钠和辛二酰基酰替苯胺异羟肟酸(SAHA))抑制酶(被称为组蛋白脱乙酰基酶)的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(之前是FR901228)、曲古柳菌素A和US 6,552,065中公开的化合物，特别是Λ/-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和Λ/-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1/-/-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐(例如乳酸盐)。
生长激素抑制素受体拮抗剂包括靶向、治疗或抑制生长激素抑制素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230(pasireotide)。肿瘤细胞破坏方法包括诸如以下方法：电离辐射，例如作为电磁射线(例如X射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)发生的电离辐射。电离辐射在(但不限于)放射疗法中提供，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles and Practice ofOncology，Devita等编著，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。EDG结合剂包括调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，例如FTY720。
核糖核苷酸还原酶抑制剂包括嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是与针对ALL的ara-C组合)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂是例如羟基脲或2-羟基-1/-/-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如在Nandy等，Acta Oncologica、第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提到的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂包括(但不限于)US 5,461,076中公开的化合物。
具体还包括WO 98/35958中公开的那些化合物、蛋白或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐(例如琥珀酸盐)，或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中公开的那些；Prewett等，Cancer Res，Vol.59，pp.5209-5218(1999)中描述的那些；Yuan等，Proc Natl Acad Sci U S A，Vol.93，pp.14765-14770(1996)；Zhu等，Cancer Res，Vol.58，pp.3209-3214(1998)；和Mordenti等，Toxicol Pathol，Vol.27，No.1，pp.14-21(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202中公开的那些；O′Reilly等，Cell，Vol.79，pp.315-328(1994)中描述的制管张素；O′Reilly等.，Cell，Vol.88，pp.277-285(1997)描述的内皮抑制素；氨茴酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体(例如rhuMAb和RHUFab)，VEGF适体(例如Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgGI抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐珠单抗(AvastinTM)。
本发明化合物还用作与其它药物(例如抗炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物)组合使用的共治疗化合物，特别是治疗例如前文提到的那些阻塞性或炎性气道疾病，例如作为此类药物的治疗活性的增强剂，或者作为减少需要剂量或此类药物潜在副作用的工具。本发明化合物可以与混合的药物组合物中的其它药物混合，或者其可以与其它药物分开施用、在其它药物之前施用、与其它药物同时施用或在其它药物之后施用。因此，本发明包括所述本发明化合物与抗炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或抗咳嗽药物的组合，所述本发明化合物和所述药物在相同或不同的药物组合物中。适合的抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质类固醇(例如布地缩松、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些类固醇)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中描述的类固醇，非甾体糖皮质激素受体激动剂，例如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中描述的那些激动剂；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中描述的那些拮抗剂；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(Ariflo
Figure BPA00001545461801591
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gμlden)、V-1 1294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD 189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和WO 92/19594、WO 93/19749、WO93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中描述的那些抑制剂；A2a激动剂，例如EP 409595A2、EP 1052264、EP1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083中公开的那些激动剂；A2b拮抗剂，例如WO 02/42298中描述的那些拮抗剂；和β-2肾上腺素能受体激动剂，例如舒喘宁(沙丁胺醇)、异丙喘宁、间羟叔丁肾上腺素、沙美特罗非诺特罗、丙卡特罗和特别是福莫特罗及其药学上可接受的盐，和WO 0075114的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，该文献在此通过引用并入，特别是其实施例的化合物，以及WO 04/16601的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，以及WO 04/033412的同样化合物。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、赛托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和吡咯糖，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中描述的那些。
适合的抗组胺药物包括盐酸西替立嗪、醋氨酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中公开的那些。
本发明化合物与抗炎药物的其它有用的组合是与以下的那些组合：趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂，例如TAK-770和CCR-5拮抗剂，描述于US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中。
抗微管剂或抗有丝分裂剂包括针对细胞周期的M期或有丝分裂期中肿瘤细胞的微管有活性的周期特异性剂。抗微管剂的实例包括(但不限于)双萜类和长春花生物碱。衍生自天然来源的双萜类是在细胞周期的G2/M期起效的周期特异性抗癌剂。认为双萜类通过结合微管的β-微管蛋白而使该蛋白的亚基稳定。然后蛋白解装配被抑制，有丝分裂被停止，并且随后细胞死亡。双萜类的实例包括(但不限于)紫杉醇及其类似物多西泰索。紫杉醇(5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸-13-酯与(2R，3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯)是分离自太平洋红豆杉树短叶紫杉(Pacific yew tree Taxus brevifolia)的天然双萜产物，并且作为注射液TAXOL
Figure BPA00001545461801611
可商购。其是萜类的紫杉烷家族的成员。其活性的一种机制涉及紫杉醇结合微管蛋白，从而抑制癌细胞生长的能力。紫杉醇已经在美国被批准临床用于治疗晚期卵巢癌并用于治疗乳腺癌。其是治疗皮肤赘生物和头颈癌的潜在候选物。该化合物还显示用于治疗多囊性肾病、肺癌和疟疾的潜力。用紫杉醇治疗患者导致骨髓抑制(mμltiplecell lineages，Ignoff，R.J.等，Cancer Chemotherapy Pocket Guide，1998)，与高于阈值浓度的剂量给药持续有关(Kearns，C.M.等，Seminars in Oncology，3(6)p.16-23，1995)。多西泰索((2R，3S)--N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，13-酯与5β-20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-1-1-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯，三水合物)作为注射液TAXOTERE
Figure BPA00001545461801612
可商购。多西泰索可用于治疗乳腺癌。多西泰索是紫杉醇q.v.的半合成衍生物，使用从欧洲紫杉树的针叶提取的天然前体10-脱乙酰基-浆果赤霉素III制备。多西泰索的剂量限制性毒性是嗜中性白血球减少症。
长春花生物碱包括衍生自长春花植物的周期特异性抗肿瘤剂。长春花生物碱在细胞周期的M期(有丝分裂)通过特异性结合微管蛋白而发挥作用。因此，结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂将在中期停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括(但不限于)长春花碱、长春新碱和长春瑞滨。长春花碱(长春碱硫酸盐)作为注射液VELBAN
Figure BPA00001545461801613
可商购。尽管其可能作为各种实体瘤的二线治疗药物，但主要用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病和淋巴细胞和组织细胞淋巴瘤。骨髓抑制是长春花碱的剂量限制性副作用。长春新碱(长春碱22-氧代-硫酸盐)作为注射液ONCOVIN
Figure BPA00001545461801621
可商购。长春新碱可用于治疗急性白血病，并且还可用于霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案。秃头症和神经系统作用是长春新碱的最常见的副作用，并且较低程度发生骨髓抑制和胃肠道粘膜炎作用。长春瑞滨(3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-去甲长春花碱[R--(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶2)(盐)])作为酒石酸长春瑞滨(诺维本
Figure BPA00001545461801622
)的注射液可商购，其是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单剂或与其它化疗剂(例如顺铂)组合来治疗各种实体肿瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨的最常见的剂量限制性副作用。
铂配位复合物包括非周期特异性抗癌剂，其与DNA相互作用。铂复合物进入肿瘤细胞，经历水合，并与DNA形成链内和链间交联，导致对肿瘤的不良生物效应。铂配位复合物的实例包括(但不限于)顺铂和卡铂。顺铂(顺式-二胺二氯铂)作为注射溶液PLATINOL
Figure BPA00001545461801623
可商购。顺铂主要用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌和晚期膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性(可能受水合和多尿控制)和耳毒性。卡铂(二氨[1，1-环丁烷-二羧络(2-)-O，O′]铂)作为注射溶液PARAPLATIN可商购。卡铂主要用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷化剂包括非周期抗癌特异性剂和强的亲电子试剂。通常，烷化剂通过与DNA烷基化经由DNA分子的亲核部分(例如磷酸酯基、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基)形成共价键。这种烷基化破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括(但不限于)氮芥(例如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)；烷基磺酸酯(例如白消安)；亚硝基脲(例如亚硝脲氮芥)；和三氮烯(例如氮烯唑胺)。环磷酰胺(2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物一水合物)作为注射液或片剂CYTOXAN
Figure BPA00001545461801625
可商购。环磷酰胺作为单剂或与其它化疗剂组合用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白血球减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制副作用。美法仑(4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸)作为注射液或片剂ALKERAN
Figure BPA00001545461801631
可商购。美法仑用于姑息治疗对多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制副作用。苯丁酸氮芥(4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)作为LEUKERAN
Figure BPA00001545461801632
片剂可商购。苯丁酸氮芥用于姑息治疗对慢性淋巴性白血病和恶性淋巴瘤(例如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金病)。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。白消安(1，4-丁二醇二甲烷磺酸酯)作为MYLERAN
Figure BPA00001545461801633
片剂可商购。白消安用于姑息治疗对慢性骨髓性白血病。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。亚硝脲氮芥(1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲]作为单管冻干物质BiCNU
Figure BPA00001545461801634
可商购。亚硝脲氮芥作为单剂或与其它药剂组合用于姑息治疗脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。延迟的骨髓抑制是亚硝脲氮芥最常见的剂量限制性副作用。氮烯唑胺(5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺)作为单管物质DTIC-Dome
Figure BPA00001545461801635
可商购。氮烯唑胺用于治疗转移性恶性黑素瘤，并与其它药剂用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是氮烯唑胺的最常见的剂量限制性副作用。
抗生素抗肿瘤剂包括非周期特异性剂，其结合DNA或插入DNA。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，其破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤剂的实例包括(但不限于)放线菌素，例如更生霉素，蒽环霉素，例如柔红霉素和阿霉素；和博来霉素。更生霉素(亦称为放线菌素D)作为注射形式COSMEGEN
Figure BPA00001545461801636
可商购。更生霉素用于治疗Wilm肿瘤和横纹肌肉瘤。恶心、呕吐和厌食是更生霉素最常见的剂量限制性副作用。柔红霉素((8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-半-吡喃己糖基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐)作为脂质体注射形式DAUNOXOME
Figure BPA00001545461801637
或作为注射形式CERUBIDINE
Figure BPA00001545461801638
可商购。柔红霉素用于治疗急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关卡波济肉瘤的缓解诱导。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。阿霉素((8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-半-吡喃己糖基)氧基]-8-乙醇酰，7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐)作为注射形式RUBEX
Figure BPA00001545461801641
或亚德里亚霉素RDF可商购。阿霉素主要用于治疗急性成淋巴细胞白血病和急性成髓细胞性白血病，但也是治疗一些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是阿霉素最常见的剂量限制性副作用。博来霉素(分离自轮枝链霉菌菌株的细胞毒性糖肽抗生素的混合物)作为BLENOXANE可商购。博来霉素作为单剂或与其它药剂组合用于姑息治疗鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌。肺和皮下毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括(但不限于)表鬼臼毒素。表鬼臼毒素是衍生自曼德拉草植物的周期特异性抗肿瘤剂。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物、导致DNA链断裂而影响细胞周期S和G2期的细胞。链断裂累积，随后细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括(但不限于)依托泊甙和表鬼臼毒噻吩糖苷。依托泊甙(4′-脱甲基-表鬼臼毒素-9[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷])作为注射液或胶囊剂VePESID
Figure BPA00001545461801644
可商购，并且常称为VP-16。依托泊甙作为单剂或与其它化疗剂组合用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊甙最常见的副作用。白细胞减少症的发生率趋于比血小板减少症更严重。表鬼臼毒噻吩糖苷(4′-脱甲基表鬼臼毒素-9[4，6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷])作为注射液VUMON
Figure BPA00001545461801645
可商购，并且常称为VM-26。表鬼臼毒噻吩糖苷作为单剂或与其它化疗剂组合用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是表鬼臼毒噻吩糖苷最常见的剂量限制性副作用。表鬼臼毒噻吩糖苷可以引起白细胞减少症和血小板减少症。其它拓扑异构酶II抑制剂包括表柔比星、去甲氧正定霉素、奈莫柔比星、米托蒽醌和洛索蒽醌。
抗代谢肿瘤剂包括周期特异性抗肿瘤剂，其通过抑制DNA合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱基合成，从而限制DNA合成而在细胞周期的S期(DNA合成)起作用。因此，S期不继续，随后细胞死亡。抗代谢抗肿瘤剂的实例包括(但不限于)氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。5-氟尿嘧啶(5-氟代-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮)作为氟尿嘧啶可商购。5-氟尿嘧啶的施用导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入RNA和DNA。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶作为单剂或与其它化疗剂组合用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它氟嘧啶类似物包括5-氟代脱氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷单磷酸酯。阿糖胞苷(4-氨基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-2(1H)-嘧啶酮)作为CYTOSAR-U
Figure BPA00001545461801651
可商购，并且常称为Ara-C。认为阿糖胞苷通过在增长的DNA链中末端掺入阿糖胞苷而抑制DNA链延伸，在S期表现出细胞周期特异性。阿糖胞苷作为单剂或与其它化疗剂组合用于治疗急性白血病。其它胞啶类似物包括5-氮杂胞苷和2′，2′-二氟代脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。巯基嘌呤(1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物作为PURINETHOL
Figure BPA00001545461801652
可商购。巯基嘌呤通过尚未明确的机制抑制DNA合成而在S期表现出细胞周期特异性。巯基嘌呤作为单剂或与其它化疗剂组合用于治疗急性白血病。骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的预期副作用。有用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。硫鸟嘌呤(2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮)作为TABLOID
Figure BPA00001545461801653
可商购。硫鸟嘌呤通过尚未明确的机制抑制DNA合成而在S期表现出细胞周期特异性。硫鸟嘌呤作为单剂或与其它化疗剂组合用于治疗急性白血病。骨髓抑制(包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血)是硫鸟嘌呤施用的最常见的剂量限制副作用。然而，胃肠副作用发生并且可以是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤、氟达拉滨磷酸酯和克拉屈滨。吉西他滨(2′-脱氧基-2′，2′-二氟胞嘧啶一盐酸盐(β-异构体))作为GEMZAR
Figure BPA00001545461801654
可商购。吉西他滨通过阻断细胞经G1/S边界时的进程而在S期表现出细胞周期特异性。吉西他滨与顺铂组合用于治疗局部晚期非小细胞肺癌，并且单独用于治疗局部晚期胰腺癌。骨髓抑制(包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血)是吉西他滨施用的最常见的剂量限制性副作用。氨甲喋呤(N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸)作为氨甲喋呤钠可商购。氨甲喋呤通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的二氢叶酸还原酶来抑制DNA合成、修复和/或复制而在S期表现出细胞周期作用特异性。氨甲喋呤作为单剂或与其它化疗剂组合用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤和乳腺癌、头部癌症、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)和粘膜炎是氨甲喋呤施用的预期副作用。
拓扑异构酶I抑制剂包括喜树碱(例如喜树碱和喜树碱衍生物)。认为喜树碱细胞毒活性与其拓扑异构酶I抑制活性有关。喜树碱的实例包括(但不限于)伊立替康和托泊替康。盐酸伊立替康((4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐)作为注射液CAMPTOSAR
Figure BPA00001545461801661
可商购。伊立替康是与其活性代谢物SN-38一起结合至拓扑异构酶I-DNA复合物的喜树碱的衍生物。认为细胞毒性的出现是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶相互作用引起的不可修复的双链断裂的结果。伊立替康用于治疗结肠或直肠的转移性癌症。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制(包括嗜中性白血球减少症和GI作用(包括腹泻))。盐酸托泊替康((S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]-吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一盐酸盐)作为注射液HYCAMTIN
Figure BPA00001545461801662
可商购。托泊替康是结合至拓扑异构酶I-DNA复合物并防止由于拓扑异构酶I响应DNA分子的扭应变而引起的单链断裂的重新连接的喜树碱衍生物。托泊替康用于卵巢癌和小细胞肺癌的转移性癌的二线治疗。盐酸托泊替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白血球减少症。
激素和激素类似物是用于治疗其中激素与癌的生长和/或不生长之间存在关系的癌症的有用化合物。用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括(但不限于)肾上腺皮质类固醇(例如强的松和强的松龙)，其用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨基苯乙哌啶酮和其它芳香酶抑制剂(例如氨基苯乙哌啶酮、洛太米特、吡啶并苯乙哌啶酮、曲洛斯坦、睾内脂、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿纳托唑、来曲唑、福美坦、阿他美坦和依西美坦)用于治疗含有雌激素受体的肾上腺皮质癌和激素依赖性乳腺癌；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素、雄激素和抗雄激素(例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮和5α-还原酶，例如非那司提和度他雄胺)用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素(例如氟维司群、它莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及例如描述于美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716中的那些选择性雌激素受体调节剂(SERMS))用于治疗激素依赖性乳腺癌和其它易感癌症；和刺激黄体化激素释放的促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物和/或用于治疗前列腺癌的滤泡刺激激素(FSH)(例如LHRH激动剂和拮抗剂，例如阿巴瑞克、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林和亮丙瑞林)。SH2/SH3结构域阻断剂是破坏许多酶或接头蛋白中SH2或SH3结构域结合的物质，所述酶或接头蛋白包括PI3-K p85亚基、Src家族激酶、接头分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。作为抗癌药物靶的SH2/SH3结构域讨论于Smithgall，T.E.(1995)，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32。丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)、丝裂原和胞外调节激酶(MEK)和胞外调节激酶(ERK)的阻断剂；和蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的阻断剂。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成员和TGF β受体激酶。此类丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂描述于Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journalof Biochemistry.126(5)799-803；Brodt，P，Samani，A.，和Navab，R.(2000)，Biochemical Pharmacology，60.1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)Cancer Surveys.27：41-64；Philip，P.A.，和Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment and Research.78：3-27，Lackey，K.等Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；美国专利号6,268,391；和Martinez-Iacaci，L.，等，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。
还有利地与本发明化合物一起使用的是肌醇信号传导抑制剂，例如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。此类信号抑制剂描述于Powis，G.，和Kozikowski A.，(1994)New Molecμlar Targets for Cancerchemotherapy编辑Paμl Workman和David Kerr，CRC press 1994，London。
另一组抑制剂是信号转导途径抑制剂，例如Ras致癌基因的抑制剂。此类抑制剂包括法尼酰基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。已显示此类抑制剂阻断含有野生型突变ras的细胞中的ras活化，从而起抗增殖剂的作用。Ras致癌基因抑制讨论于Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；和BioChim.Biophys.Acta，(19899)1423(3)：19-30。
本发明还涉及与其它肿瘤治疗方法组合使用本发明化合物或药物组合物的方法，所述其它肿瘤治疗方法包括手术、电离辐射、光动力疗法或植入，例如皮质类固醇、激素，或用作放射致敏剂。
一种此类方法可以是(例如)在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性病症的放射疗法。施用放射疗法的技术是本领域已知的，并且这些技术可用于本文描述的组合疗法。可以如本文所述来确定本发明化合物在该组合疗法中的施用。
放射疗法可以通过几种方法之一或方法的组合来施用，所述方法包括但不限于外线束疗法、内部放射疗法、植入物放射疗法、立体定位放射外科手术、全身放射疗法、放射疗法和持久或暂时的间质近距离放射疗法。如本文使用，术语“近距离放射疗”指通过在肿瘤或其它增殖性组织疾病部位处或附近插入身体的空间限定放射性材料递送的放射疗法。该术语意图非限制性地包括暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。适合用作本发明的细胞调节剂的放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，所述放射源可以是放射性核素，例如I-125、I-131、Yb-169、作为固体源的Ir-192、作为固体源的I-125、或发射光子、β粒子、γ辐射或其它治疗性射线的其它放射性核素。放射性材料还可以是由任何放射性核素溶液(例如I-125或I-131的溶液)制成的流体，或者放射性流体可以使用含有固体放射性核素(例如Au-198、Y-90)的小粒子的适当的流体的浆体来生产。而且，放射性核素可以包含于凝胶或放射性微球中。
不受任何理论限制，本发明化合物可以使异常细胞对放射治疗更敏感，目的是杀灭和/或抑制此类细胞的生长。因此，本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗敏感的方法，该方法包括对哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，所述量有效使异常细胞对放射治疗敏感。该方法中化合物、盐或溶剂化物的量可以根据本文所述的用于确定此类化合物的有效量的方法来确定。
光动力疗法包括使用已知作为治疗或预防癌症的光敏化合物的某些化学品的疗法。光动力疗法的实例包括用例如VISUDYNE和卟吩姆钠的化合物的治疗。抑制血管生成的类固醇包括阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、氟羟脱氢皮质甾醇、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、皮甾酮、17α-羟基孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物包括化合物(例如氟轻松和地塞米松)。其它化疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物或药物组合物可与一定量的选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种药剂组合使用。
抗血管生成(例如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧合酶11)抑制剂)可以与本文所述的本发明化合物和药物组合物组合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请第97304971.1号(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公布606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公布931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年3月31日公开)、WO99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请第99302232.1号(1999年3月25日提交)、英国专利申请第9912961.1号(1999年6月3日提交)、美国临时申请第60/148,464号(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日颁布)、美国专利5,861,510(1999年1月19日颁布)和欧洲专利公布780,386(1997年6月25日公开)，所有这些在此通过引用整体并入。在一些实施方案中，MMP-2和MMP-9抑制剂具有很少或没有抑制MMP-1或相对于其它基质-金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的活性。用于本发明的MMP抑制剂的一些具体实例有AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
本发明还涉及治疗哺乳动物心血管疾病的方法和药物组合物，所述药物组合物包括一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物或其同位素标记的衍生物以及一定量的用于治疗心血管疾病的一种或多种治疗剂。
用于心血管疾病应用的示例性药剂有抗血栓剂，例如前列环素和水杨酸盐，血栓溶解剂(例如链激酶、尿激酶、组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(TPA)和茴酰化血纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC))，抗血小板剂(例如乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷)，血管扩张剂(例如硝酸盐，钙通道阻断剂)，抗增殖剂(例如秋水仙碱和烷化剂)，插入剂，生长调节因子(例如白介素、转化生长因子-β和血小板源性生长因子同源物，针对生长因子的单克隆抗体，甾族和非甾族抗炎剂，和可以调节血管紧张度、功能、动脉硬化和对介入血管或器官损伤的愈合反应的其它药剂。抗生素还可包括在本发明包括的组合物或包衣中。而且，包衣可以用于实现在血管内集中性地治疗剂递送。通过在可溶胀聚合物中加入活性剂，可在聚合物溶胀时被释放活性剂。
本文描述的化合物可以与液体或固体组织屏障(亦称为润滑剂)联合配制或施用。组织屏障的实例包括(但不限于)多糖、多聚糖、生物膜(seprafilm)、interceed和透明质酸。
可以与本文所述的化合物组合施用的药剂包括通过吸入有效递送的任何适合的药物，例如止痛剂，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太奴或吗啡；心绞痛制剂，例如硫氮酮；抗过敏剂，例如色甘酸盐、甲哌噻庚酮或萘多罗米；抗感染剂，例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺类、四环素或戊双脒；抗组胺剂，例如麦沙非林；消炎药，例如倍氯米松、氟尼缩松、布地缩松、替波尼坦、曲安奈德或氟替卡松；镇咳药，例如那可汀；支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙去甲肾上腺素、异丙喘宁、苯肾上腺素、苯基丙醇胺、吡布特罗、茶丙喘宁、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥布特罗、间羟异丙肾上腺素或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如氨氯吡嗪脒；抗胆碱能药，例如异丙托铵、阿托品或氧托溴铵；激素，例如可的松、氢化可的松或强的松龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；和治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员清楚的是，适当时，药剂可以盐的形式(例如，作为碱金属盐或胺盐或酸加成盐)或作为酯(例如，低级烷基酯)或作为溶剂化物(例如，水合物)使用，以最优化药剂的活性和/或稳定性。
用于组合疗法的其它示例性治疗剂包括但不限于如上所述的药剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素、胰岛素、口服降糖药的合成和作用以及内分泌胰腺的药理学上的抑制剂，影响钙化和骨代谢的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素D、降血钙素、维生素(例如水溶性维生素、复合维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、蕈毒碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；在神经肌肉接头和/或自主神经节起作用的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药物和肾上腺素受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺(5-HT，血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可以包括针对疼痛和炎症的药剂，例如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化产生的脂类物质、类十二烷酸、前列腺素、血栓烷、白三烯、阿司匹林、非类固醇抗炎剂、镇痛-解热剂、抑制前列腺素和血栓烷合成的药剂、可诱导环氧合酶的选择性抑制剂、可诱导环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质、旁分泌激素、生长激素抑制素、胃泌素、介导体液和细胞免疫应答中涉及的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类十二烷酸、β-肾上腺素激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻断剂、阿片样受体激动剂、钙通道阻断剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文涵盖的其它治疗剂包括利尿剂、加压素、影响水的肾保存的药剂、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。
涵盖的其它治疗药物包括用于控制胃液酸度的药物、用于治疗胃溃疡的药剂、用于治疗胃食管反流疾病的药剂、促胃肠动力剂、止吐药、用于肠易激综合征的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆道疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂。用于治疗原生动物感染的治疗剂、用于治疗疟疾、变形虫病、贾第鞭毛虫病、阴道滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物、和/或用于蠕虫病的化疗的药物。其它治疗剂包括抗微生物剂、磺胺类药物、三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲噁唑喹诺酮和用于尿道感染的药剂、青霉素、头孢菌素和其它β-内酰胺抗生素、包含氨基糖苷的药剂、蛋白合成抑制剂、用于肺结核、结核分枝杆菌复合群疾病和麻风病的化疗的药物、抗真菌剂、抗病毒剂(包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂)。
可以与主题化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕木单抗、妥曲单抗)、抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其它抗体(例如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗)。
而且，本文方法还包括用于免疫调剂的治疗剂(例如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂)。此外，作用于血液和血液生成器官的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、抗血栓剂和抗血小板药物。
可与主题化合物组合的其它治疗剂可参见Goodman andGilman’s“The Pharmacological Basis of Therapeutics”第十版，Hardman，Limbird和Gilman编著，或者Physician’s Desk Reference，两者在此通过引用整体并入。
根据被治疗的病状，本文所述的化合物可与本文公开的药剂或其它适合药剂组合使用。因此，在一些实施方案中，本发明化合物将与上述其它药剂共施用。当用于组合疗法时，本文所述的化合物可以与第二药剂同时或分开施用。该组合施用可以包括同一剂型中的两种药剂的同时施用、以分开剂型的同时施用和分开施用。即，本文所述的化合物和任何上述药剂可以一起配制成同一剂型并且同时施用。可选地，本发明化合物和任何上述药剂可以同时施用，其中两种药剂存在于分开制剂中。另一替代方案中，可以先施用本发明化合物，紧接着施用任何上述药剂，或者反之亦然。在分开施用方案中，本发明化合物和上述任何药剂可以间隔几分钟、间隔几小时或间隔几天施用。
本发明化合物的施用可以通过能够使化合物递送至作用位点的任何方法实现。有效量的本发明化合物可以通过具有类似效用的任何接受的药剂施用方式以单一剂量或多剂量施用，所述施用方式包括直肠给药、含服给药、鼻内和经皮途径给药、动脉内注射给药、静脉内给药、腹腔内给药、肠胃外给药、肌内给药、皮下给药、口服给药、局部给药、作为吸入剂给药或经由经浸渍或涂布的装置(例如支架，或者例如插入动脉的圆柱状聚合物)。
施用的化合物的量将取决于被治疗的哺乳动物、病症或病状的严重度、施用速率、化合物的性质和处方医师的判断。然而，有效剂量范围为约0.001至约100mg/kg体重/天、优选约1至约35mg/kg/天，以单一剂量或分开的剂量施用。对于70kg的人，这相当于约0.05至7g/天、优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可能超过适量，而在其它实施方案中可以采取更大剂量而不引起任何不良副作用，例如通过将这种较大剂量分成几个小剂量供全天施用。
在一些实施方案中，本发明化合物以单一剂量施用。典型地，这种施用可以通过注射(例如静脉内注射)以快速引入药剂。然而，适当时可以使用其它途径。本发明化合物的单一剂量还可用于治疗急性病状。
在一些实施方案中，本发明化合物以多剂量施用。给药方案可以是大约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药方案可以是大约每月一次、每两周一次、每周一次或每两天一次。另一个实施方案中，本发明化合物和另一药剂一起施用，大约每天一次至大约每天6次。另一个实施方案中，本发明化合物和药剂的持续施用小于约7天。而在另一实施方案中，持续施用超过约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或1年。在一些情况下，根据需要进行和维持连续给药。
本发明药剂的施用可以根据需要而持续。在一些实施方案中，本发明药剂施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，本发明药剂施用不到28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，例如，为治疗慢性效应，本发明药剂在持续基础上长期施用。
当本发明化合物以包含一种或多种药剂的组合物施用并且所述药剂具有比本发明化合物更短的半衰期时，可以相应地调整所述药剂和本发明化合物的单位剂量形式。
在一些实施方案中，本发明化合物被测试以评估药代动力学特征和预期的副作用特征。为此目的的各种测定是本领域已知的。例如，可以在药物开发早期通过进行Caco-2通透性试验来评估口服利用率。此外，可以通过从小鼠、大鼠或猴中的试验结果的推测来估计在人中的口服药代动力学。在一些实施方案中，本发明化合物在多个生物物种中显示了良好的口服利用率。
其它试验测试了药物候选物对肝功能和代谢的影响。细胞色素P450(CYP)蛋白是参与代谢被施用给哺乳动物生物的药物的主要酶。因此，药物候选物的不期望的相互作用可能是不良药物相互作用的主要来源。一般而言，期望药物不与CYP同工酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4)相互作用。在一些实施方案中，本发明化合物对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4表现出大于10μM的IC50。此外，使用人类制剂的肝微粒体和肝细胞代谢试验可用来评估药物候选物的体外半衰期。
心脏毒性也是评估药物候选物时的一个重要考虑。例如，hERG是编码Kv11.1钾离子通道的基因，蛋白参与调节心脏中心肌动作电位中的复极电流。药物候选物对hERG基因产物的抑制可以导致猝死风险的增加，并因此是不期望的性质。在一些实施方案中，本发明化合物以适当浓度施用时表现出小于10％的hERG抑制。
药物候选物的致突变性可以通过Ames试验或改良的Ames试验使用例如使用肝S9系统来测定。在一些实施方案中，本发明化合物在这种试验中显示阴性活性。
药物候选物的其它不期望的相互作用还可以通过受体组筛选来确定。在一些实施方案中，本发明化合物被检测出无显著相互作用。
以下提供的实施例和制备进一步说明并示例本发明化合物以及此类化合物的制备方法。要理解，本发明范围不以任何方式受以下实施例和制备方法的范围限制。在以下实施例中，除非另外指明，具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另外指明，具有两个或更多个手性中心的那些分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映体可以通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
实施例1：5-(3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
Figure BPA00001545461801771
上述方案描述了本发明化合物的合成。取代的吡啶(例如化合物1-1)与2-氯乙醛反应，得到卤化的咪唑并吡啶化合物1-2。化合物1-2与苯并噁唑基硼酸酯在Suzuki条件下偶联以生成化合物1-4。使用例如NBS、DMF进一步衍生化合物1-4，导致咪唑并吡啶部分的卤化，其然后在使用吡啶硼酸的其它Suzuki偶联中反应而得到化合物1-6。
实施例2：2-(4-(8-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈的合成.
上述反应方案描绘了本发明化合物2-13的合成。起始材料的甲基化产生化合物2-2，其随后被还原为胺2-3。在单独反应中，化合物2-4被转化为盐(例如盐酸盐)，其然后与(例如)2-硝基乙烯基-羟基胺反应以生成化合物2-6。进一步环化生成化合物2-7。用诸如POCl3的试剂卤化得到化合物2-8，其可以与中间体2-3偶联产生2-9。2-9的硝基部分随后被还原成胺，并进一步与4-硝基苯基氯甲酸酯反应生成杂环2-11。然后通过与苯并噁唑基硼酸酯2-12偶联(例如Suzuki偶联)而制备期望的化合物2-13。
实施例3：6-(4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)苯并[d]噻唑-2-胺的合成.
Figure BPA00001545461801791
使用2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯或类似试剂从溴代苯胺制备双环化合物3-2。脱保护并去除羧酸，随后使用诸如磷酰氯的试剂卤化，产生化合物3-5。用吡啶硼酸酯在Suzuki偶联条件下衍生化，产生3-6，其在第二Suzuki反应中与苯并噻唑基硼酸酯反应生成化合物3-7。随后在诸如甲醇的溶剂中的盐酸中加热，导致乙酰基的去除。
实施例4：所选化合物的IC50值
表2.所选择的本发明化合物的体外IC50数据。使用以下符号：+(大于10微摩尔)，++(小于10微摩尔)，+++(小于1微摩尔)，和++++(小于100nM)。
Figure BPA00001545461801811
Figure BPA00001545461801821
Figure BPA00001545461801831
Figure BPA00001545461801841
Figure BPA00001545461801851
Figure BPA00001545461801861
Figure BPA00001545461801871
Figure BPA00001545461801881
Figure BPA00001545461801891
Figure BPA00001545461801901
Figure BPA00001545461801911
Figure BPA00001545461801921
Figure BPA00001545461801931
Figure BPA00001545461801941
Figure BPA00001545461801951
Figure BPA00001545461801971
Figure BPA00001545461801981
Figure BPA00001545461801991
Figure BPA00001545461802011
Figure BPA00001545461802021
Figure BPA00001545461802031
Figure BPA00001545461802041
Figure BPA00001545461802051
Figure BPA00001545461802071
Figure BPA00001545461802091
Figure BPA00001545461802101
Figure BPA00001545461802121
Figure BPA00001545461802131
Figure BPA00001545461802141
Figure BPA00001545461802161
Figure BPA00001545461802171
Figure BPA00001545461802181
Figure BPA00001545461802191
Figure BPA00001545461802211
Figure BPA00001545461802221
Figure BPA00001545461802231
Figure BPA00001545461802241
Figure BPA00001545461802251
Figure BPA00001545461802271
Figure BPA00001545461802281
Figure BPA00001545461802291
Figure BPA00001545461802311
Figure BPA00001545461802321
Figure BPA00001545461802331
Figure BPA00001545461802341
Figure BPA00001545461802351
Figure BPA00001545461802361
Figure BPA00001545461802391
Figure BPA00001545461802401
Figure BPA00001545461802411
Figure BPA00001545461802421
Figure BPA00001545461802431
Figure BPA00001545461802441
Figure BPA00001545461802451
Figure BPA00001545461802461
Figure BPA00001545461802471
Figure BPA00001545461802511
Figure BPA00001545461802521
Figure BPA00001545461802541
Figure BPA00001545461802561
Figure BPA00001545461802571
Figure BPA00001545461802581
Figure BPA00001545461802591
Figure BPA00001545461802611
Figure BPA00001545461802641
Figure BPA00001545461802651
Figure BPA00001545461802661
Figure BPA00001545461802671
Figure BPA00001545461802691
Figure BPA00001545461802701
Figure BPA00001545461802711
Figure BPA00001545461802731
Figure BPA00001545461802751
Figure BPA00001545461802761
Figure BPA00001545461802771
Figure BPA00001545461802781
Figure BPA00001545461802791
Figure BPA00001545461802801
Figure BPA00001545461802811
Figure BPA00001545461802821
Figure BPA00001545461802831
Figure BPA00001545461802851
Figure BPA00001545461802861
*从化合物438开始，增殖数据使用MDA-MB-361细胞系获得。
实施例5：p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α和p110γ的表达和抑制试验：
用于测定PI3-K活性的商业试剂盒或系统是可获得的。商购的试剂盒或系统可用于筛选PI3-K(包括但不限于PI 3-激酶α、β、δ和γ)的抑制剂和/或激动剂。一个示例性系统是来自Upstate的PI 3-激酶(人)HTRFTM分析系统。该测定可根据生产商建议的程序进行。简言之，该试验是间接测量由PI3-K活性形成的PIP3产物的时间分辨荧光试验(time resolved FRET assay)。在微量滴定板(例如，384孔微量滴定板)中进行激酶反应。总反应体积为约20μl/孔。在第一步中，向每个孔中加入2μl的在20％二甲亚砜溶液中的测试化合物，得到2％DMSO终浓度。接下来，向每个孔中添加约14.5μl激酶/PIP2混合物(稀释于1×反应缓冲液)以使激酶的终浓度为0.25-0.3ug/ml激酶且PIP2的终浓度为10μM。将板密封并在室温孵育15分钟。为了引发反应，向每个孔中添加3.5μl ATP(稀释于1×反应缓冲液)，以使ATP终浓度为10μM。将板密封并在室温孵育1小时。通过向每个孔中添加5μl终止液，并随后向每个孔中添加5μl检测混合物来终止反应。将板密封并在室温孵育1小时，然后在适当的读板器上读数。使用GraphPadPrism 5分析数据并得到IC50。图1示出了激酶活性的实例分析的结果。对于PI3Kα、β、δ和γ，提供了达到IC50的抑制剂的nM浓度。在比对于β、δ和γ的浓度更低浓度下对PI3K α的抑制提供了该组激酶内特异性的证据。类似的试验和本领域已知的其它试验可用于测量其它激酶的抑制百分比，其它激酶包括但不限于PI3K II类激酶、磷酸肌醇4激酶(PI4K)和磷酸肌醇5激酶(PI5K)。图1提供了在浓度为1000nM的相同化合物(化合物54)下的抑制百分比，包括PDK II类激酶PI3K2Cβ和PI3KC2γ；PI4K PI4Kβ；以及PI5s PI5K1α、PI5K1C、PI5k2β和PI5K2C。还提供了针对DYRK1A、HIPK3和CLK1激酶的抑制百分比和IC50。图1示出的结果显示化合物54的相对特异性程度。
实施例6：Abl的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对Abl激酶的交叉活性或其缺乏。例如，本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCi γ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的试验中以三次重复针对重组全长Abl或Abl(T315I)(Upstate)来测定。将优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片层上而终止反应，磷酸纤维素片层用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例7：Hck的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对Hck激酶的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、200μMATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的试验中以三次重复针对重组全长Hck来测定。将优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片层上而终止反应，磷酸纤维素片层用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例8：胰岛素受体(IR)的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对IR受体激酶的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、200μMATP(2.5μCi γ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的试验中以三次重复针对重组胰岛素受体激酶结构域(Upstate)来测定。将聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝酸纤维素上而终止反应，硝酸纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例9：Src的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对Src激酶的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的试验中以三次重复针对重组全长Src或Src(T338I)来测定。将优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片层上而终止反应，磷酸纤维素片层用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例10：DNA-PK(DNAK)的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序测量一种或多种本发明化合物针对DNAK激酶的交叉活性或其缺乏。DNA-PK可以购自Promega并使用DNA-PK测定系统(Promega)根据生产商的说明来测定。
实施例11：mTOR的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对mTor的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有50mM HEPES(pH 7.5)、1mM EGTA、10mM MgCl2、2.5mM、0.01％Tween、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组mTOR(Invitrogen)来测试。将大鼠重组PHAS-1/4EBP1(Calbiochem；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝酸纤维素上而终止反应，硝酸纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
用于测定mTOR的其它试剂盒或系统可商购的。例如，可以使用Invitrogen的LanthaScreenTM激酶试验来测试本文公开的mTOR抑制剂。该试验是测量mTOR激酶对GFP标记的4EBP1的磷酸化的时间分辨荧光平台。在白色384孔微量滴定板中进行激酶反应。总反应体积是每孔20μl，反应缓冲液组成是50mM HEPES(pH7.5)、0.01％聚山梨酯20、1mM EGTA、10mM MnCl2和2mM DTT。在第一步，向每个孔中加入2μl在20％二甲亚砜溶液中的测试化合物，得到2％DMSO终浓度。接下来，向每个孔中添加8μl mTOR在反应缓冲液的稀释液，以使终浓度为60ng/ml。为了引发反应，向每个孔中添加10μl ATP/GFP-4EBP1混合物(于反应缓冲液中稀释)，以使ATP终浓度为10μM并且GFP-4EBP1终浓度为0.5μM。将板密封并在室温孵育1小时。通过向每个孔中添加10μl Tb-抗-pT46 4EBP1抗体/EDTA混合物(于TR-FRET缓冲液中稀释)以使抗体终浓度达到1.3nM并且EDTA终浓度达到6.7mM来终止反应。将板密封并在室温孵育1小时，然后在为LanthaScreenTM TR-FRET设置的读板器上读数。使用GraphPad Prism 5分析数据并得到IC50。
实施例12：血管内皮生长因子受体的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对VEGF受体的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组KDR受体激酶结构域(Invitrogen)来测试。将聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝酸纤维素上而终止反应，硝酸纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例13：肝配蛋白(Ephrin)受体B4(EphB4)的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对EphB4的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对重组肝配蛋白受体B4激酶结构域(Invitrogen)来测试。将聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝酸纤维素上而终止反应，硝酸纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例14：表皮生长因子受体(EGFR)的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对EGFR激酶的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.1％BME、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对EGF受体激酶结构域(Invitrogen)来测试。将聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝酸纤维素上而终止反应，硝酸纤维素用1MNaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例15：KIT激酶的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对KIT激酶的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、1mMDTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对KIT激酶结构域(Invitrogen)来测试。将聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝酸纤维素上而终止反应，硝酸纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例16：RET的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对RET激酶的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、2.5mMDTT、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对RET激酶结构域(Invitrogen)来测试。将优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片层上而终止反应，磷酸硝酸纤维素片层用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例17：血小板源性生长因子受体(PDGFR)的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对PDGFR激酶的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、2.5mMDTT、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对PDG受体激酶结构域(Invitrogen)来测试。将优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片层上而终止反应，磷酸硝酸纤维素片层用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例18：FMS-相关的酪氨酸激酶3(FLT-3)的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对FLT-3激酶的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、2.5mMDTT、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对FLT-3激酶结构域(Invitrogen)来测试。将优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK用作磷酸受体(200μM)。通过点样至磷酸纤维素片层上而终止反应，磷酸硝酸纤维素片层用0.5％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例19：TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)的表达和抑制试验
可以根据本领域已知的任何程序或以下公开的方法测量一种或多种本发明化合物针对TIE2激酶的交叉活性或其缺乏。本文所述的化合物可以在含有25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、2.5mMDTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的试验中针对TIE2激酶结构域(Invitrogen)来测试。将聚E-Y(Sigma；2mg/mL)用作底物。通过点样至硝酸纤维素上而终止反应，硝酸纤维素用1M NaCl/1％磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。片层被干燥并通过磷成像来定量被转移的放射活性量。
实施例20：B细胞活化和增殖试验
根据本领域已知的标准程序测定一种或多种主题化合物抑制B细胞活化和增殖的能力。例如，建立了测量活细胞代谢活性的体外细胞增殖试验。该试验利用Alamar Blue还原在96孔微量滴定板中进行。Balb/c脾脏B细胞经Ficoll-PaqueTM PLUS梯度纯化，随后使用MACSB细胞分离试剂盒(Miletenyi)进行磁性细胞分离。将细胞以90μl、50,000细胞/孔涂布于B细胞培养基(RPMI+10％FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)。将本文公开的化合物稀释于B细胞培养基中并以10μl体积添加。将板在37C和5％CO2(0.2％DMSO终浓度)下孵育30分钟。然后添加50μl B细胞刺激混合物，B细胞刺激混合物含有B细胞培养基中的10ug/ml LPS或5ug/ml F(ab’)2驴抗小鼠IgM+2ng/ml重组小鼠IL4。将板在37C和5％CO2下孵育72小时。向每个孔添加15μL体积的Alamar Blue试剂，并将板在37C和5％CO2下孵育5小时。在560Ex/590Em读取Alamar Blue荧光，并使用GraphPad Prism 5计算IC50或EC50值。
实施例21：肿瘤细胞系增殖试验
根据本领域已知的标准程序测定一种或多种主题化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力。例如，可以进行体外细胞增殖试验以测量活细胞的代谢活性。该试验利用Alamar Blue还原在96孔微量滴定板中进行。人类肿瘤细胞系获自ATCC(例如，MCF7、U-87MG、MDA-MB-468、PC-3)，在T75烧瓶中生长至融合，用0.25％胰蛋白酶胰蛋白酶化，用肿瘤细胞培养基(DMEM+10％FBS)洗涤一次，并以90μl、5,000细胞/孔涂布于肿瘤细胞培养基。将本文公开的化合物稀释于肿瘤细胞培养基并以10μl体积添加。将板在37C和5％CO2下孵育72小时。向每个孔添加10μL体积的Alamar Blue试剂，并将板在37C和5％CO2下孵育3小时。在560Ex/590Em读取Alamar Blue荧光，并使用GraphPad Prism 5计算IC50值。预期结果显示一些本发明化合物在所测试的条件下是肿瘤细胞系增殖的有效抑制剂。
实施例22：体内抗肿瘤活性
可以在一组人和鼠肿瘤模型中评价本文所述的化合物。
耐受紫杉醇的肿瘤模型
1.临床源性卵巢癌模型。
该肿瘤模型由卵巢癌患者的肿瘤活检建立。肿瘤活检取自患者。
使用每2天×5方案将本文所述的化合物施用给带有阶段肿瘤的裸小鼠。
2.A2780Tax人卵巢癌异种移植物(突变的微管蛋白)。
A2780Tax是耐受紫杉醇的人卵巢癌模型。其通过细胞与紫杉醇和异搏定(一种MDR逆转剂)的共孵育而衍生自敏感性A2780细胞母系。已经显示其耐受机制与MDR无关，并且归因于编码β-微管蛋白的基因的突变。
本文所述的化合物可以每2天×5方案施用给带有阶段肿瘤的小鼠。
3.HCT116/VM46人结肠癌异种移植物(多重耐药)。
HCT116/VM46是从敏感性HCT116母系发展的MDR耐受结肠癌。在裸小鼠体内生长的HCT116/VM46始终显示出对紫杉醇的高度耐受性。
本文描述的化合物可以每2天×5方案施用给带有阶段肿瘤的小鼠。
5.M5076鼠肉瘤模型
M5076是在体内对紫杉醇固有耐受的小鼠纤维肉瘤。
本文描述的化合物可以每2天×5方案施用给带有阶段肿瘤的小鼠。
一种或多种本发明化合物可以在体内与其它治疗剂组合用于多重耐药得人结肠癌异种移植物HCT/VM46或本领域已知的任何其它模型(包括本文描述的那些模型)。
预期结果显示一种或多种本发明化合物在所测试的条件下是体内肿瘤生长的有效抑制剂。
实施例23：微粒体稳定性试验
根据本领域已知的标准程序测定一种或多种主题化合物的稳定性。例如，通过体外试验确定一种或多种主题化合物的稳定性。具体地，建立了测量一种或多种主题化合物与小鼠、大鼠或人的肝微粒体反应时的稳定性的体外微粒体稳定性试验。微粒体与化合物的反应在1.5mL微量离心管(Eppendorftube)中进行。每个管含有0.1μL 10.0mg/ml NADPH；75μL 20.0mg/ml小鼠、大鼠或人的肝微粒体；0.4μL0.2M磷酸盐缓冲液和425μL ddH2O。阴性对照(无NADPH)管含有75μL 20.0mg/ml小鼠、大鼠或人的肝微粒体；0.4μL 0.2M磷酸盐缓冲液和525μL ddH2O。通过添加1.0μL 10.0mM测试化合物而引发反应。在37℃孵育反应管。当反应进行0、5、10、15、30和60分钟时，收集100μL样品到含有300μL冷甲醇的新微量离心管中。以15,000rpm离心样品以除去蛋白。将离心的样品的上清液转移至新管。在与微粒体反应之后，通过液相色谱/质谱(LC-MS)测量上清液中稳定化合物的浓度。
实施例24：血浆稳定性试验
根据本领域已知的标准程序测定一种或多种主题化合物在血浆中的稳定性。参见例如Rapid Commun.Mass Spectrom.，10：1019-1026。以下程序是使用人血浆的HPLC-MS/MS试验；也可用其它物种(包括猴、狗、大鼠和小鼠)。在使用之前将冷冻的肝素化的人血浆在冷水浴中解冻并在4℃以2000rpm离心10分钟。向预热血浆的等分试样中添加来自400μM储液的主题化合物，以得到400μL(或对于半衰期测定是800μL)的最终测定体积(含有5μM测试化合物和0.5％DMSO)。将反应物在振摇下在37℃孵育0分钟和60分钟，或者对于半衰期测定而言在37℃孵育0、15、30、45和60分钟。通过将50μL孵育混合物转移至200μL冰冷乙腈并通过振摇混合5分钟而停止反应。将样品在4℃下以6000×g离心15分钟，并将120μL上清液倒入干净的管中。然后将样品蒸发至干并通过HPLC-MS/MS进行分析。
需要时，将一种或多种对照或参考化合物(5μM)与以下测试化合物同时测试：一种化合物(丙氧卡因)具有低血浆稳定性，另一种化合物(普鲁卡因)具有中等血浆稳定性。
将样品重新溶解在乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中并经由(RP)HPLC-MS/MS使用选定的反应监测(SRM)进行分析。HPLC条件由以下组成：具有自动进样器的二元LC泵、混合模式的C12，2×20mm柱和梯度程序。对应于分析物的峰面积由HPLC-MS/MS记录。60分钟后剩余的母体化合物相对于在零时剩余的量的比例(表示为百分比)被报道为血浆稳定性。在确定半衰期的情况下，从剩余化合物(％)与时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估计(假设一级动力学)半衰期。
实施例25：化学稳定性
根据本领域已知的标准程序测定一种或多种主题化合物的化学稳定性。下文详细描述了测定主题化合物的化学稳定性的示例性程序。用于化学稳定性测定的默认缓冲液是pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)；可以使用其它适合的缓冲液。向PBS的等分试样中(一式两份)添加来自100μM储液的主题化合物，得到400μL的最终测定体积，其中含有5μM测试化合物和1％DMSO(对于半衰期测定而言，准备700μL的总样品体积)。将反应物在振摇下在37℃孵育0分钟和24小时，或者对于半衰期测定而言，样品被孵育0、2、4、6和24小时。通过将100μL孵育混合物直接添加至100μL乙腈并涡旋5分钟来终止反应。然后，将样品在-20℃贮存，直至通过HPLC-MS/MS分析。需要时，对照化合物或参考化合物(例如苯丁酸氮芥)(5μM)与相关的主题化合物同时测试，这是因为该化合物在24小时过程中大部分被水解。经由(RP)HPLC-MS/MS使用选定的反应监测(SRM)来分析样品。HPLC条件由以下组成：具有自动进样器的二元LC泵、混合模式的C12、2×20mm柱和梯度程序。对应于分析物的峰面积由HPLC-MS/MS记录。24小时后剩余的母体化合物相对于在零时剩余的量的比例(表示为百分比)被报道为化学稳定性。在半衰期测定的情况下，从剩余化合物(％)与时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估计(假设为一级动力学)半衰期。
实施例26：Akt激酶试验
通常使含有Akt/mTOR途径的组分的细胞(包括但不限于L6成肌细胞、B-ALL细胞、B-细胞、T-细胞、白血病细胞、骨髓细胞、p190转导细胞、philladelphia染色体阳性细胞(Ph+)和小鼠胚胎成纤维细胞)在细胞生长培养基(例如补充了胎牛血清和/或抗生素的DMEM)中生长并长至融合。
为了比较本文公开的一种或多种化合物对Akt活化的作用，使所述细胞缺乏血清过夜并与本文公开的一种或多种化合物或约0.1％DMSO一起孵育约1分钟至约1小时，然后用胰岛素(例如，100nM)刺激约1分钟至约1小时。通过将细胞刮到冰冷的裂解缓冲液中而裂解细胞，所述裂解缓冲液含有去垢剂(例如十二烷基硫酸钠)和蛋白酶抑制剂(例如，PMSF)。在使细胞与裂解缓冲液接触之后，溶液被快速超声、离心澄清、SDS-PAGE分离，转移至硝酸纤维素或PVDF中，并使用针对磷酸-Akt S473、磷酸-Akt T308、Akt和β-肌动蛋白的抗体(Cell Signaling Technologies)进行免疫印迹。
实施例27：血液中的激酶信号传导
使用phosflow方法(Methods Enzymol.2007；434：131-54)在血细胞中测量PI3K/Akt/mTor信号传导。该方法的优点在于，其本质上是单细胞试验，使得可以检测细胞异质性而非群体平均值。这允许同时区别由其它标志物确定的不同群体中的信号传导状态。Phosflow也是高度定量的。为测试本文公开的一种或多种化合物的作用，用抗CD3刺激未分化的脾细胞或外周血单核细胞以引发T细胞受体信号传导。然后将细胞固定并针对表面标志物和细胞内磷蛋白而染色。预期本文公开的抑制剂抑制由Akt-S473和S6磷酸化介导的抗CD3，而雷帕霉素在测试条件下抑制S6磷酸化并增强Akt磷酸化。
类似地，将全血的等分试样与媒介物(例如，0.1％DMSO)或各种浓度的激酶抑制剂一起孵育15分钟，随后加入刺激物以交联T细胞受体(TCR)(具有第二抗体的抗-CD3)或使用抗κ轻链抗体(Fab’2片段)的B细胞受体(BCR)。约5分钟和15分钟之后，将样品固定(例如，用冷的4％低聚甲醛)并用于phosflow。表面染色用于使用本领域已知的针对细胞表面标志物的抗体区分T和B细胞。然后通过将固定的细胞与针对这些蛋白的磷酸化同工型具有特异性的标记抗体一起孵育来测量激酶底物(例如Akt和S6)的磷酸化水平。然后通过流式细胞仪分析细胞群。
预期结果显示一种或多种本发明化合物在测试条件下是血细胞中PI3K、mTOR和Akt信号传导的一种或多种的一个或多个成员的有效且选择性抑制剂。
实施例28：集落形成试验
用p190 BCR-Abl逆转录病毒新转化的鼠骨髓细胞(本文称为p190转导细胞)与约30％血清中的重组人IL-7一起在各种药物组合物的存在下铺板于M3630甲基纤维素培养基并持续约7天，并在显微镜下通过目测对形成的集落数进行计数。
可选地，人外周血液单核细胞获自初次诊断或复发时的Philadelphia染色体阳性(Ph+)和阴性(Ph-)患者。分离活细胞并富集CD19+CD34+B细胞祖细胞。液体培养过夜之后，将细胞铺板于补充了细胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配体和促红细胞生成素)和与本公开的任一化合物组合的各种浓度的已知化疗剂的methocμlt GF+H4435(Stem Cell Tehcnologies)中。12-14天之后通过显微镜计数集落。该方法可用于测试加合或协同活性的证据。
预期结果显示一种或多种本发明化合物在测试条件下是p190转导细胞集落形成的有效且选择性抑制剂。
实施例29：激酶抑制剂对白血病细胞的体内作用
将雌性受试小鼠以4小时间隔接受两剂量(每剂量约5Gy)的γ来源的致死辐射。第二次辐射剂量之后约1小时，对小鼠静脉注射约1×106个白血病细胞(例如，Ph+人或鼠细胞，或p190转导骨髓细胞)。将这些细胞与约5×106辐射防护剂量的正常骨髓细胞(来自3-5周大的供体小鼠)一起施用。向受试者提供在水中的抗生素并每天监测。在约14天之后将患病的小鼠安乐死，并收集淋巴器官用来分析。在白血病细胞注射之后约第10天开始激酶抑制剂治疗，并每天继续，直至小鼠患病或者最多移植后约35天。通过口服管饲法给予抑制剂。
大约在第10天(治疗前)和安乐死时(治疗后)收集外周血细胞，使其与标记的抗hCD4抗体接触，并通过流式细胞仪计数。该方法可用于证明，在测试条件下，本文公开的一种或多种化合物与已知化疗剂的协同作用与用单独已知化疗剂(例如，Gleevec)相比显著降低了白血病血细胞计数。
实施例30：狼疮病模型小鼠的治疗
缺少对抗B细胞中PI3K信号转导的抑制性受体FcγRIIb的小鼠高频率发展成狼疮。FcγRIIb敲除的小鼠(R2KO，Jackson Labs)被认为是人类疾病的有效模型(S.Bolland和J.V.Ravtech 2000.Immunity12：277-285)，这是因为一些狼疮患者显示降低的FcγRIIb表达或功能。
R2KO小鼠在约4-6个月龄内发生狼疮样疾病，其具有抗核抗体、血管球性肾炎和蛋白尿。对于这些实验，将雷帕霉素类似物RAD001(可获自LC Laboratories)用作基准化合物，并且口服施用。该化合物在B6.Sle1z.Sle3z模型中显示缓解狼疮症状(T.Wu等，J.Clin Invest.117：2186-2196)。
将狼疮疾病模型小鼠(例如R2KO、BXSB或MLR/lpr)在大约2个月大时治疗，持续约2个月。小鼠被给予以下剂：媒介物，约10mg/kg的RAD001，或约1mg/kg至约500mg/kg的本文公开的化合物。血液和尿样品在大约整个测试期内获得并测试抗核抗体(血清稀释液中)或蛋白浓度(尿中)。还通过ELISA测试血清的抗ssDNA和抗dsDNA抗体。动物在第60天被安乐死，并收集组织用于测试脾重量和肾疾病。在用H&E染色的肾切片中评估血管球性肾炎。治疗停止后约2个月研究其它动物，使用相同的终点。
本领域建立的该模型可用于证明本文公开的激酶抑制剂可抑制或延迟狼疮疾病模型小鼠中狼疮症状的发作。
实施例31：鼠骨髓移植试验
雌性受体小鼠接受γ射线来源的致死辐射。辐射剂量后约1小时，小鼠被注射来自早期传代p190转导培养物(例如，如Cancer GenetCytogenet.2005年8月；161(1)：51-6中描述的)的约1×106个白血病细胞。将这些细胞与约5x106辐射防护剂量的正常骨髓细胞(来自3-5周大的供体小鼠)一起施用。向受试者提供在水中的抗生素并每天监测。在约14天之后将患病的小鼠安乐死，并收集淋巴器官用于流式细胞仪和/或磁性富集。在约第10天开始治疗，并每天继续，直至小鼠患病或者最多移植后约35天。通过口服管饲法给药。在预实验中，确定了不具有治疗性但将白血病发作延迟约1周或更短的化疗剂量；对照试验是媒介物治疗或用之前在该模型中显示出延迟但不治疗白血病生成的化疗剂(例如，每天两次，约70mg/kg的伊马替尼)治疗。对于第一阶段，使用表达eGFP的p190细胞，事后分析限于通过流式细胞仪计算骨髓、脾和淋巴结(LN)中白血病细胞百分比。在第二阶段，使用表达人CD4的无尾形式的p190细胞，事后分析包括来自脾的hCD4+细胞的磁性分选，随后免疫印迹分析关键的信号传导终点：pAkt-T308和S473；pS6和p4EBP-1。作为免疫印迹检测的对照，分选的细胞在本公开抑制剂的激酶抑制剂的存在或不存在下孵育，之后进行裂解。任选地，“phosflow”用于检测之前无分选的hCD4-门控细胞中的p Akt-S473和pS6-S235/236。例如，如果药物治疗的小鼠在35天时间点没有发展成临床白血病，这些信号传导研究是特别有用的。生成卡普兰-迈耶存活图(Kaplan-Meier plots of survival)，并根据本领域已知的方法进行统计学分析。单独和累积地分析来自p190细胞的结果。
在第10天刚好开始治疗之前，每周从所有小鼠获得外周血样品(100-200μl)。血浆用于测量药物浓度，分析细胞的白血病标志物(eGFP或hCD4)和本文所述的信号传导生物标志物。
本领域已知的该一般试验可用于证明有效治疗剂量的本文公开的化合物可用于抑制白血病细胞增殖。
实施例32：大鼠发展性II型胶原诱发的关节炎试验
为了研究本发明化合物对自身免疫疾病关节炎的作用，使用了胶原诱发的发展性关节炎模型。在第0天给予雌性Lewis大鼠胶原注射。在0.01N乙酸中制备牛II型胶原的4mg/ml溶液。通过手动混合来乳化等体积的胶原和弗氏不完全佐剂，直至乳化材料的珠粒保持其在水中的形式。每个啮齿动物在每个注射时间在脊背上三个皮下位点接受300μL混合物注射。
在第0天开始口服施用化合物并持续到第16天，每天以12小时间隔使用媒介物(5％NMP，85％PEG 400，10％ Solutol)或媒介物中的本发明化合物或对照剂(例如，氨甲喋呤)。将大鼠在第0、3、6、9-17天称重，在第9-17天进行踝关节的卡尺测量。在第17天称取最终体重，然后动物被安乐死。安乐死之后，抽血并去除后爪和膝关节。血液经进一步处理以进行药代动力学实验以及抗II型胶原抗体ELISA试验。将后爪称重，然后与膝关节一起保存在10％福尔马林中。随后处理后爪和膝盖以进行显微镜检查。称重肝、脾和胸腺。准备坐骨神经用于组织病理学。
将膝关节和踝关节固定1-2天并脱钙4-5天。将踝关节沿纵向切割成两半，将膝关节沿正面切割成两半。将关节处理、包埋、切片并用甲苯胺蓝染色。根据以下标准对关节评分：
膝关节和踝关节炎症
0＝正常
1＝滑膜/关节外周组织中炎性细胞的最小浸润
2＝轻度浸润
3＝具有中度水肿的中度浸润
4＝具有显著水肿的显著浸润
5＝具有严重水肿的严重浸润
踝关节翳
0＝正常
1＝软骨和软骨下骨中关节翳的最小浸润
2＝轻度浸润(在边缘区感染小于1/4的胫骨或跗骨)
3＝中度浸润(在边缘区感1/4至1/3的胫骨或小跗骨)
4＝显著浸润(在边缘区感染1/2-3/4的胫骨或跗骨)
5＝严重浸润(在边缘区感染大于3/4的胫骨或跗骨，总体结构严重变形)
膝关节翳
0＝正常
1＝软骨和软骨下骨中关节翳的最小浸润
2＝轻度浸润(遍布胫骨或股骨的表面或软骨下面积的最多1/4)
3＝中度浸润(遍布胫骨或股骨的表面或软骨下面积的大于1/4但小于1/2)
4＝显著浸润(遍布胫骨或股骨表面的1/2至3/4)
5＝严重浸润(覆盖表面的大于3/4)
软骨损伤(踝关节，尤其在小跗骨上)
0＝正常
1＝最小＝最小至轻度的甲苯胺蓝染色损失，无明显的软骨细胞损失或胶原破坏
2＝轻度＝轻度的甲苯胺蓝染色损失，具有病灶性的轻度(浅表)的软骨细胞损失和/或胶原破坏
3＝中度＝中度的甲苯胺蓝染色损失，具有多病灶性的中度(深达中层(middle zone))的软骨细胞损失和/或胶原破坏，感染至1/2-3/4深度的小跗骨
4＝显著＝显著的甲苯胺蓝染色损失，具有多病灶性的显著(深达深层(deep zone))的软骨细胞损失和/或胶原破坏，1个或更多小跗骨具有全厚度的软骨损失
5＝严重＝严重的甲苯胺蓝染色损失，具有多病灶性的严重(深达潮痕(tide mark))的软骨细胞损失和/或胶原破坏
软骨损伤(膝关节，尤其在股骨髁上)
0＝正常
1＝最小＝最小至轻度的甲苯胺蓝染色损失，无明显的软骨细胞损失或胶原破坏
2＝轻度＝轻度的甲苯胺蓝染色损失，具有病灶性的轻度(浅表)的软骨细胞损失和/或胶原破坏
3＝中度＝中度的甲苯胺蓝染色损失，具有多病灶性的至扩散的中度(深达中层)的软骨细胞损失和/或胶原破坏
4＝显著＝显著的甲苯胺蓝染色损失，具有多病灶性的至扩散的显著(深达深层)的软骨细胞损失和/或胶原破坏，或单股骨表面完全或接近完全损失
5＝严重＝严重扩散的甲苯胺蓝染色损失，在股骨和/或胫骨上具有多病灶性的严重(深达潮痕)的软骨细胞损失和/或胶原破坏
骨吸收(踝关节)
0＝正常
1＝最小＝小面积的再吸收，在低放大倍数下不明显，破骨细胞很少
2＝轻度＝较大面积的再吸收，在低放大倍数下不明显，破骨细胞较多，在边缘区胫骨或跗骨的小于1/4再吸收
3＝中度＝髓小梁(medμllary trabecμlar)和骨皮质的明显再吸收，皮质中无全层缺损(fμll thickness defects)，损失了一些髓小梁，在低放大倍数下损伤明显，破骨细胞更多，在边缘区感染1/41/3的胫骨或跗骨
4＝显著＝骨皮质中全层缺损缺陷，通常伴有剩余皮质表面轮廓变形，显著损失髓骨(medμllary bone)，大量破骨细胞，在边缘区感染1/2-3/4的胫骨或跗骨
5＝严重＝骨皮质中全层缺损，通常伴有剩余皮质表面轮廓变形，显著损失髓骨，大量破骨细胞，在边缘区感染大于3/4的胫骨或跗骨，整体结构严重变形
骨再吸收(膝关节)
0＝正常
1＝最小＝小面积的再吸收，在低放大倍数下不明显，破骨细胞很少
2＝轻度＝较大面积的再吸收，有限地损失软骨下骨，涉及胫骨或股骨表面(内侧(medial)或外侧(lateral))的1/4
3＝中度＝明显地再吸收软骨下骨，涉及胫骨或股骨表面(内侧或外侧)的大于1/4但小于1/2
4＝显著＝明显地再吸收软骨下骨，涉及胫骨或股骨表面(内侧或外侧)的大于等于1/2但小于3/4
5＝严重＝由于涉及胫骨或股骨表面(内侧或外侧)的大于3/4的破坏，整个关节变形
使用斯氏t检验或其它适当方法(用事后检验的ANOVA)评价体重/爪重、爪AUC参数和组织病理学参数的统计学分析，将显著性设为5％的显著性水平。使用下列公式计算爪重抑制率百分数和AUC：
抑制率％＝A-B/A×100
A＝疾病对照均值-正常平均值
B＝治疗平均值-正常平均值
预期结果显示，相对于仅媒介物对照或氨甲喋呤对照，本发明化合物显著减少了关节炎诱发的踝关节直径随时间推移的增加，以及如上所述炎症、关节翳、软骨损伤和骨再吸收类别的至少一种或多种中的踝关节组织病理减少。预期结果显示一种或多种本发明化合物可用于治疗和减轻关节炎疾病症状。
还预期结果显示对于选定的测试化合物的血清抗II型胶原水平的10、20和60mg/kg剂量水平下的降低，表明一种或多种本发明化合物不仅可用于治疗和减轻关节炎疾病症状，还可以用于抑制自身免疫反应本身。
实施例33：大鼠已建立的II型胶原诱发的关节炎试验
为了检查本发明化合物在抑制大鼠中10天建立的II型胶原诱发的关节炎的炎症、软骨破坏和骨再吸收的剂量响应性效力，将化合物每天一次或每天两次口服施用，持续6天。
在第0天，对雌性Lewis大鼠麻醉并给与如前所述制备和施用的胶原注射。在第6天，动物被麻醉并给与第二次胶原注射。在第9天进行正常(发病前)右踝关节和左踝关节的卡尺测量。在第10-11天，通常出现关节炎，并且大鼠被随机分成治疗组。在踝关节肿胀已明显建立并且存在两侧疾病的证据之后进行随机分组。
在动物被选择招募入研究之后，通过口服途径开始治疗。动物被给予媒介物、对照物(Enbrel)或化合物剂量，每天两次或每天一次(分别是BID或QD)。在第1-6天使用2.5ml/kg(BID)或5ml/kg(QD)体积的口服溶液给药。在关节炎建立之后的第1-7天将大鼠称重并每天进行踝关节的卡尺测量。在第7天测量最终体重，动物被安乐死。
预期结果显示在测试条件下对于选定的测试化合物，减少了平均踝关节随时间的推移的增加。
实施例34：佐剂诱发的关节炎试验
大鼠的鞘内导管插入
异氟烷麻醉的Lewis大鼠(200-250g)被植入鞘内(IT)导管。6天恢复期之后，除了表现出感觉或运动异常的那些动物(一般小于总数的5％)之外的所有动物用于实验。对于IT施用，通过导管注射10μL药物或盐水、随后注入10μL生理盐水。
佐剂关节炎和药物治疗
在导管植入(n＝6/组)数天之后，在第0天，Lewis大鼠在尾部底部用0.1ml完全弗氏佐剂(CFA)进行免疫接种。药物(例如，一种或多种本发明化合物或媒介物)治疗一般在第8天开始，并且每天继续，直至第20天。关节炎的临床体征一般在第10天开始，通过水置换体积测量法(water displacement plethysmometry)每两天测定爪肿胀。
预期结果显示一种或多种本发明化合物证明可用于治疗一种或多种本文描述的疾病或病症。
实施例35：啮齿动物药代动力学试验
为了研究本发明化合物的药代动力学，一组4-10周大的小鼠根据下表分组：
Figure BPA00001545461803071
将本发明化合物溶于适当的媒介物(例如，5％1-甲基-2-吡咯烷酮、85％聚乙二醇400、10％Solutor)中并在每天以12小时间隔口服施用。在施用最后的化合物之后，将所有动物在CO2中2小时安乐死。立即收集血液并在冰上保存以进行血浆分离。以5000rpm离心10分钟分离血浆。将收集的血浆冷冻用于药代动力学检测。
预期结果证明本发明化合物的药代动力学参数(例如吸收、分布、代谢、排泄和毒性)。
实施例36：Basotest试验
使用Orpegen Pharma Basotest试剂盒进行basotest试验。将肝素化全血与测试化合物或溶剂在37℃下预孵育20分钟。然后经20分钟，使血液与测定试剂盒刺激缓冲液孵育(以敏化用于应答的细胞)、随后与变应原(尘螨提取物或草提取物)孵育。通过使血液样品在冰上孵育而终止脱粒过程。然后用抗IgE-PE标记细胞以检测嗜碱性粒细胞，用抗-gp53-FITC标记细胞以检测gp53(在活化的嗜碱粒细胞上表达的糖蛋白)。染色后，通过添加裂解溶液而裂解红细胞。细胞被洗涤，并通过流式细胞仪分析。当在该试验中评价时，测试化合物以亚微摩尔范围抑制变应原诱导的嗜碱性粒细胞的活化。预期结果证明在测试条件下，一种或多种本发明化合物能够抑制胶原诱导的嗜碱性粒细胞的活化。
实施例37：本发明化合物抑制肿瘤生长的用途
细胞系
感兴趣的细胞系(A549、U87、ZR-75-1和786-O)获自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)。细胞被增殖并在早期传代(例如，第3代)时被冷冻保存。一个等分试样用于进一步增殖以获得足够的细胞用于一个TGI研究(在约第9代)。
动物
雌性无胸腺裸小鼠由Harlan提供。小鼠在4至6周大时被接收。所有小鼠在操作之前适应新环境约1天至2周。小鼠被圈养在小分离笼内并保持在无特定病原体的条件下。小鼠用辐射的小鼠食物喂食并提供自由获取的高压灭菌的水。
肿瘤异种移植物模型
小鼠在右侧皮下接种0.01至0.5ml肿瘤细胞(约1.0x 105至1.0x108细胞/小鼠)。接种后5至10天，使用卡尺测量重量并计算肿瘤重量，例如使用动物研究管理软件(例如Study Director V.1.6.70(StudyLog))。使用Study Director将肿瘤大小为约120mg的小鼠配对成期望的组(第1天)。当小鼠被配对时记录体重。每周1至4次进行肿瘤体积和体重测量，并且每天至少一次进行总体观察。在第1天，如所示的，本发明化合物和参考化合物以及媒介物对照通过口服管饲法或静脉注射施用。在实验最后一天，小鼠被处死，并且在最终剂量后1-4小时收集其肿瘤。肿瘤被切离并切成两部分。三分之一肿瘤被固定于福尔马林中并包埋于石蜡块中，且剩余的三分之二肿瘤被快速冷冻并贮存于-80℃。
数据和统计学分析
利用下式计算平均肿瘤生长抑制(TGI)
Figure BPA00001545461803091
从计算中去除从第1天起始大小减小的肿瘤。使用以下针对相对于第1天肿瘤重量显示减小的肿瘤的公式计算个体肿瘤收缩率(TS)。计算每组的平均肿瘤收缩率并报告。
Figure BPA00001545461803101
可使用模型来显示本发明化合物是否可以在测试条件下抑制肿瘤细胞生长(例如肾癌细胞生长、乳腺癌细胞生长、肺癌细胞生长或成胶质细胞瘤细胞生长)。
实施例38：具有PI3Kα突变的肿瘤细胞的PI3K途径和增殖的抑制
包含一个或多个PI3Kα突变的细胞包括但不限于乳腺癌细胞(例如，MDA-MB-361和T47D)，且包含一个或多个PTEN突变的细胞包括但不限于前列腺癌细胞(例如，PC3)，通常在细胞生长培养基(例如补充了胎牛血清和/或抗生素的DMEM)中生长并生长至融合。然后细胞用各种浓度的测试化合物处理约2小时并随后在细胞裂解缓冲液中裂解。裂解液经受SDS-PAGE，随后Western印迹分析以检测下游信号传导标志物，包括但不限于pAKT(S473)、pAKT(T308)、pS6和p4E-BP1。还可以测量各种剂量的本发明化合物(例如化合物54)对细胞的增殖程度(和增殖抑制)。基于这些结果指示的pAKT和增殖的抑制百分比，计算了IC50。图2提供了浓度为0.1μM、1μM和10μM的本发明化合物的PI3K活性的下游信号传导标志物的样品Western印迹以及对pAKT的IC50和增殖抑制的计算结果，其显示了PI3K途径的抑制。
实施例39：血管生成的体外抑制
使用管形成试验(例如通过使用管形成试验试剂盒(例如，可商购自Invitrogen))评价在测试化合物存在下的血管生成抑制。可以使用内皮细胞系(例如人脐静脉内皮细胞(HUVEC))体外测量血管生成的能力。在存在或不存在化合物下根据试剂盒说明书来进行试验。简言之，将凝胶基质应用于细胞培养物表面，细胞与生长因子一起添加至基质覆盖的表面，一些样品还接收抑制剂化合物，细胞在37℃和5％CO2下孵育足够长的时间以控制样品(无添加的化合物)形成管结构(例如过夜)，使用可渗透细胞的染料(例如，钙黄绿素)来染色细胞，并且细胞被显现以鉴定管形成的程度。相对于未抑制的对照细胞的管形成的任何降低指示血管生成的抑制。图3示出样品管形成试验的结果，比较了对照组(无添加的化合物)、接收非特异性PI3K抑制剂(Pan-PI3K Inh)的细胞和接收本发明化合物(例如化合物54)的细胞。基于测试剂量和相应的管形成抑制程度，计算管形成的IC50值。图3还提供了细胞存活的IC50值，其可以使用本领域已知的许多方法来测量，例如区分活细胞与死亡细胞的染色方法(例如，Image-iTDEAD Green存活染色，可商购自Invitrogen)。图3还示出了化合物54和Pan-PI3K抑制剂分子针对PI3K α、β、γ、δ的IC50值，其使用上述方法(例如实施例5)测定。一般而言，结果显示化合物54与Pan-PI3K抑制剂相比对于血管生成抑制具有相当至更高的效价，并且使用对PI3Kα抑制具有特异性的化合物来实现。
实施例40：乳腺癌异种小鼠模型中的体内效力
具有源自人乳腺癌细胞MDA-MB-361(PI3Kα/HER2癌)的植入的肿瘤的裸小鼠被分成未治疗对照组(仅媒介物)和治疗组。治疗组中的小鼠被进一步分成接收70mg/kg(70mpk)Pan-PI3K抑制剂的小鼠、或30mpk或60mpk测试化合物的小鼠。治疗组中的小鼠通过口服管饲法每天接受确定剂量，持续20至50天，期间如实施例37所述计算肿瘤重量。在施用治疗后，周期性地监测血糖。最后治疗后2小时，收集肿瘤并如上所述通过Western印迹分析蛋白。还在治疗结束时评价化合物对脾中边缘区B细胞的定位/存活的影响。图4示出了肿瘤大小、葡萄糖水平和激酶活性的各种标志物水平的抽样结果。一般而言，结果指示本发明化合物(包括化合物54)具有与Pan-PI3K抑制剂相当的激酶和肿瘤生长抑制活性，而没有Pan-PI3K抑制剂所观察到的对血糖的影响。关于肿瘤大小的类似实验的结果在图5中重复，在更长的时段进行。图5还示出，与Pan-PI3K抑制剂不同，本发明化合物(包括化合物54)不影响边缘区B细胞的定位/存活。
使用786-O细胞(具有非突变的PI3Kα的人肾癌细胞系)替代MDA细胞的类似实验用于进一步说明测试化合物的特异性。例如，测试化合物与激酶抑制剂相比对于mTor具有特异性。对mTor具有亲和力的抑制剂在该模型中有效抑制激酶活性(通过下游标志物的Western印迹测量)和肿瘤生长，而本发明化合物(包括化合物54)同时还显示一定的抗肿瘤活性，与在MDA衍生肿瘤中看到的相比具有降低的活性(比较图4和图6)。图6还提供了两种比较抑制剂的生化效价数据。
实施例41：与其它激酶抑制剂的协同组合
在一些实施方案中，本发明化合物与另一种激酶抑制剂组合。在一些实施方案中，组合的激酶抑制剂是MEK抑制剂。中值效应分析用于确定本发明化合物与MEK抑制剂组合时的协同作用、拮抗作用或加合作用。使用Chou/Talalay方程确定组合指数(CI)。每个个体化合物的IC50值在72小时CellTiter-Glo测定中确定。对于组合试验，药物以其等效比例(例如，以其IC50的比例)使用。CalcuSyn软件(Biosoft)用于剂量效应分析。
为了进一步说明激酶抑制剂之间的协同作用，使用细胞捕获试验来确定单独和组合的抑制剂对受治疗细胞的周期阶段的作用。HCT116细胞(人结肠癌细胞系)用以下治疗：DMSO(载体)、3μM本发明化合物(包括化合物54)、0.3μM PD0325901，或3μM化合物54和0.3μM MEK抑制剂两者的组合。然后，细胞在DMSO或抑制剂存在下孵育20小时。细胞周期每个阶段的细胞数目被测定并表示为总细胞数的百分比，在G0/G1前期捕获的细胞数的增加指示细胞周期进程的有效抑制。图7示出了这种实验的抽样结果。虽然接收抑制剂的所有样品与DMSO对照相比显示细胞周期捕获中的一定增加，但接收两种抑制剂的样品显示比仅添加单独效应所预期的更多数目的捕获细胞(55％对比40％)。因此，这些结果指示本发明化合物(包括化合物54)与其它抑制剂的组合可以是协同性的。

Claims (53)

1.一种式I的化合物：
Figure FPA00001545461700011
或其药学上可接受的盐，其中
X是O或S或N；
W1是N、NR3、CR3或C＝O，W2是N、NR4、CR4或C＝O，W3是N、NR5或CR5，W4是N、C＝O或CR6，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或者R3和R4一起形成环部分；并且
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA00001545461700021
3.权利要求1所述的化合物，其中：
W1是CR3，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；
W1是N，W2是CR4，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；或
W1是CR3，W2是N，W3是CR5，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8。
4.权利要求1所述的化合物，其中W5和W6是CH。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2是氨基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R1是H。
7.权利要求1所述的化合物，其中W1是CR3，并且R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
8.权利要求7所述的化合物，其中R3是芳基、杂芳基、杂环烷基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
9.权利要求1所述的化合物，其中W1是CR3，并且W2是CR4；并且R3和R4一起形成环部分。
10.权利要求9所述的化合物，其中R3和R4一起形成5元杂环。
11.权利要求10所述的化合物，其中W4是N。
12.权利要求9所述的化合物，其中所述环部分进一步被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″取代，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
13.权利要求1所述的化合物，其中X是O。
14.一种式II的化合物：
Figure FPA00001545461700041
或其药学上可接受的盐，其中
X是O或S或N；
W1是S、N、NR3或CR3，W2是N或CR4，W3是S、N或CR5，W4是N或C，并且W7是N或C，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；并且
R5、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
15.权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA00001545461700051
16.权利要求14所述的化合物，其中：
W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；
W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是CR7，并且W6是CR8；
W1是CR3，W2是CR4，W3是N，W4是N，W5是N，并且W6是CR8；
W1是NR3，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8；
W1是S，W2是CR4，W3是N，W4是C，W5是CR7，并且W6是CR8；或
W1是CR3，W2是CR4，W3是S，W4是C，W5是N，并且W6是N。
17.权利要求14所述的化合物，其中W5和W6是CH。
18.权利要求14所述的化合物，其中R2是氨基。
19.权利要求14所述的化合物，其中R1是H。
20.权利要求14所述的化合物，其中W1是CR3，并且R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
21.权利要求20所述的化合物，其中R3是芳基、杂芳基、杂环烷基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
22.权利要求14所述的化合物，其中W1是CR3，并且W2是CR4；并且R3和R4一起形成环部分。
23.权利要求22所述的化合物，其中R3和R4一起形成5元杂环。
24.权利要求23所述的化合物，其中W4是N。
25.权利要求22所述的化合物，其中所述环部分进一步被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″取代，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
26.权利要求14所述的化合物，其中R1是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
27.权利要求14所述的化合物，其中X是O。
28.权利要求14所述的化合物，其中W7是C。
29.一种式III的化合物：
Figure FPA00001545461700071
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3，W2是被R2取代的C-苯并噁唑基，并且W3是S；
W1是CR3，W2是被R2取代的C-苯并噁唑基，并且W3是CR5；
W1是N或NR3，W2是CR4，并且W3是被R2取代的C-苯并噁唑基；
W1是CR3，W2是CR4，并且W3是被R2取代的C-苯并噁唑基；或
W1是N或NR3，W2是NR4，并且W3是被R2取代的C-苯并噁唑基；
X是N；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
30.权利要求29所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FPA00001545461700081
并且其中W1是CR3或NR3，并且W2是CR4。
31.权利要求29所述的化合物，其中所述化合物是：
Figure FPA00001545461700082
并且其中W1是CR3或NR3，并且W3是CR5。
32.一种式IV的化合物：
Figure FPA00001545461700091
或其药学上可接受的盐，其中：
W1是N、NR3、CR3或C＝O；W2是N、NR4、CR4或C＝O；W3是N、NR5或CR5；W4是N、C＝O或CR6，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或者R3和R4一起形成环部分；
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
33.权利要求32所述的化合物，其中Wb是N。
34.权利要求32所述的化合物，其中Wa是CR9和R9是烷基。
35.一种式V的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
W1是S、N、NR3或CR3，W2是N或CR4，W3是S、N或CR5，W4是N或C，并且W7是N或C，其中不超过2个N原子和不超过2个C＝O基团是相邻的；
W5是N或CR7；
W6是N或CR8；
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；
R5、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
36.权利要求35所述的化合物，其中Wb是N。
37.权利要求35所述的化合物，其中Wa是CR9和R9是烷基。
38.一种式V-A或V-B的化合物：
Figure FPA00001545461700121
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
并且R3是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
39.一种式V-C或V-D的化合物：
Figure FPA00001545461700131
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3；
W5是N或CR7；
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R7是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
40.权利要求39所述的化合物，其中Wb是N。
41.权利要求39所述的化合物，其中Wa是CR9和R9是烷基。
42.一种式VI的化合物：
Figure FPA00001545461700141
或其药学上可接受的盐，其中
W1是CR3；W2是CR4；
Wa是CH或N；
R1是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R4是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；并且
R10和R11独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
43.一种式VII的化合物：
Figure FPA00001545461700151
或其药学上可接受的盐，其中
X1是CR3、NR3或S；
X2是CR4、NR4、或
Figure FPA00001545461700162
X3和X4独立为C或N；
X5是CR6、NR6或S；
X4是CR7、NR7、
Figure FPA00001545461700163
或
Figure FPA00001545461700164
Wa和Wb独立为N或CR9；
Wc和Wd中的一个是N，而另一个是O、NR10或S；
R1和R2独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3和R4独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
或R3和R4一起形成环部分；
R5、R6、R7和R8独立为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R9是烷基或卤代；并且
R10是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、亚磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
44.权利要求43所述的化合物，其中Wb是N。
45.权利要求43所述的化合物，其中Wa是CR9和R9是烷基。
46.一种抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，包括：使所述PI3激酶与有效量的前述权利要求中任一项的化合物接触。
47.权利要求46所述的方法，其中所述接触步骤包括接触表达所述PI3激酶的细胞。
48.权利要求46所述的方法，其中所述PI3激酶是PI3激酶α。
49.权利要求46所述的方法，包括对所述细胞施用第二治疗剂。
50.权利要求46所述的方法，其中所述接触步骤在体内发生。
51.权利要求46所述的方法，其中所述接触步骤在体外发生。
52.一种治疗与PI3激酶相关的病状的方法，包括对有相应需要的受试者施用有效量的权利要求1-45中任一项所述的化合物。
53.权利要求52所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、过敏症、过敏反应、类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、银屑病、再狭窄、良性前列腺增生、糖尿病、胰腺炎、增生性肾小球肾炎、糖尿病诱导的肾病、炎性肠病、粥样硬化、湿疹、硬皮病、糖尿病、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关的黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
CN201080046986.6A 2009-08-17 2010-08-17 杂环化合物及其用途 Active CN102573846B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510543959.4A CN105078978A (zh) 2009-08-17 2010-08-17 杂环化合物及其用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23461709P 2009-08-17 2009-08-17
US61/234,617 2009-08-17
PCT/US2010/045816 WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2010-08-17 Heterocyclic compounds and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510543959.4A Division CN105078978A (zh) 2009-08-17 2010-08-17 杂环化合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102573846A true CN102573846A (zh) 2012-07-11
CN102573846B CN102573846B (zh) 2015-10-07

Family

ID=43607312

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510543959.4A Pending CN105078978A (zh) 2009-08-17 2010-08-17 杂环化合物及其用途
CN201080046986.6A Active CN102573846B (zh) 2009-08-17 2010-08-17 杂环化合物及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510543959.4A Pending CN105078978A (zh) 2009-08-17 2010-08-17 杂环化合物及其用途

Country Status (34)

Country Link
US (5) US9085560B2 (zh)
EP (1) EP2467141B1 (zh)
JP (5) JP5819831B2 (zh)
KR (1) KR101721280B1 (zh)
CN (2) CN105078978A (zh)
AU (1) AU2010284254B2 (zh)
BR (1) BR112012003709B1 (zh)
CA (1) CA2771532C (zh)
CL (1) CL2012000427A1 (zh)
CO (1) CO6612213A2 (zh)
CR (1) CR20120110A (zh)
CY (1) CY1121144T1 (zh)
DK (1) DK2467141T3 (zh)
EA (1) EA026693B1 (zh)
EC (1) ECSP12011720A (zh)
ES (1) ES2709108T3 (zh)
GE (1) GEP201706639B (zh)
HR (1) HRP20190016T1 (zh)
IL (1) IL218078B (zh)
IN (1) IN2012DN01961A (zh)
LT (1) LT2467141T (zh)
MA (1) MA33593B1 (zh)
MX (1) MX2012002066A (zh)
MY (1) MY162604A (zh)
NZ (2) NZ620020A (zh)
PE (2) PE20121148A1 (zh)
PL (1) PL2467141T3 (zh)
PT (1) PT2467141T (zh)
SG (2) SG178454A1 (zh)
SI (1) SI2467141T1 (zh)
TN (1) TN2012000071A1 (zh)
TR (1) TR201900259T4 (zh)
UA (1) UA111579C2 (zh)
WO (1) WO2011022439A1 (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104177346A (zh) * 2013-05-21 2014-12-03 苏州科捷生物医药有限公司 喹唑啉类化合物及其用途
CN105085503A (zh) * 2015-09-20 2015-11-25 徐敬媛 一种治疗呼吸道感染的药物组合物
CN105246482A (zh) * 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
CN105272933A (zh) * 2014-07-24 2016-01-27 张皓 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN108239067A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 沈阳药科大学 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
CN110869359A (zh) * 2017-07-06 2020-03-06 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗纤维化的新化合物及其药物组合物
CN112469707A (zh) * 2018-06-27 2021-03-09 利伯纳生物科学株式会社 脊髓性肌萎缩症的预防剂或治疗剂
CN115611883A (zh) * 2021-07-13 2023-01-17 生物岛实验室 一种双环结构的PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途
CN116217551A (zh) * 2023-02-21 2023-06-06 河南中医药大学 取代的吲唑或氮杂吲唑类化合物及其应用
CN116425743A (zh) * 2022-12-30 2023-07-14 贵州医科大学 一种作为PI3Kα激酶抑制剂的苯并杂环类化合物及其制备方法与应用

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
SG178454A1 (en) * 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9340528B2 (en) * 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201008134D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011149937A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2806332C (en) 2010-07-30 2017-11-14 Oncotherapy Science, Inc. Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
EP2637669A4 (en) * 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
WO2012065297A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
JP5808826B2 (ja) * 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
CN102219755B (zh) * 2011-05-05 2013-04-03 南京大学 Stat3的小分子选择性抑制剂及其制备方法和应用
WO2012154610A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive pi3k kinase inhibitors and uses thereof
CN103796655A (zh) * 2011-05-06 2014-05-14 加利福尼亚大学董事会 多囊性疾病的治疗
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
EP2776428A4 (en) * 2011-11-11 2015-04-22 Intellikine Llc KINASEHEMMERPOLYMORPHE
JP6126615B2 (ja) * 2011-11-11 2017-05-10 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
EP2782571A4 (en) * 2011-11-23 2015-04-01 Intellikine Llc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
JP2015512416A (ja) * 2012-03-30 2015-04-27 ノバルティス アーゲー 神経芽細胞腫、ユーイング肉腫または横紋筋肉腫の治療に使用するための化合物
RU2014149145A (ru) 2012-05-23 2016-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Композиции и способы получения и применения эндодермальных клеток и гепатоцитов
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
GB201212513D0 (en) * 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EA028722B1 (ru) 2012-07-13 2017-12-29 Юсб Байофарма Спрл Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EA035391B1 (ru) 2012-11-08 2020-06-05 Ризен Фармасьютикалз Са Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор pde4 и ингибитор pi3-дельта или двойной ингибитор pi3-дельта-гамма киназы
TWI574962B (zh) 2012-11-14 2017-03-21 加拓科學公司 作爲ｐｉ３激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途
LT3418281T (lt) 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014102592A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
CA2898294C (en) 2013-02-21 2020-06-09 Calitor Sciences, Llc Heteroaromatic compounds as pi3 kinase modulators
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014160177A2 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Exelixis, Inc. Quinazoline inhibitors of pi3k
US20160089371A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-31 Intellikine, Llc Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
CN105745207A (zh) * 2013-10-03 2016-07-06 千年药物公司 使用PI3Kα抑制剂的增强的治疗方案
EP3060557A1 (de) 2013-10-23 2016-08-31 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte chinoxalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3105226B1 (en) 2014-02-13 2019-09-04 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
AU2015217073B2 (en) 2014-02-13 2019-08-22 Incyte Holdings Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US10202374B2 (en) * 2014-02-27 2019-02-12 Council Of Scientific & Industrial Research 6-aryl-4-phenylamino-quinazoline analogs as phosphoinositide-3-kinase inhibitors
RS60013B1 (sr) 2014-06-05 2020-04-30 Vertex Pharma Radioaktivno obeleženi derivati jedinjenja 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoropiridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida, korisnog kao inhibitora atr kinaze, dobijanje pomenutog jedinjenja i njegovi različiti čvrsti oblici
CA2950780C (en) 2014-06-17 2023-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
CN113620978A (zh) 2014-09-11 2021-11-09 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US20170333435A1 (en) 2014-11-06 2017-11-23 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
MX2017005940A (es) 2014-11-06 2018-01-11 Lysosomal Therapeutics Inc Pyrazolo [1, 5-a] pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
AU2015342883B2 (en) 2014-11-06 2020-07-02 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
KR102139496B1 (ko) * 2014-12-15 2020-07-30 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제
BR112017013031A2 (pt) 2014-12-19 2018-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de imidazopiridazina ligados à heterociclila como inibidores de pi3kbeta
WO2016097347A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv IMIDAZOPYRIDAZINE DERIVATIVES AS ΡΙ3Κβ INHIBITORS
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA201792205A1 (ru) 2015-04-03 2018-02-28 Инсайт Корпорейшн Гетероциклические соединения как ингибиторы lsd1
ES2782113T3 (es) * 2015-07-11 2020-09-10 Advenchen Pharmaceuticals Llc Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor
CA2992586A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
WO2017027678A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor
AU2016315881B2 (en) * 2015-09-03 2019-09-19 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of DYRK1A and uses thereof
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
AU2016335086B2 (en) 2015-10-09 2020-08-27 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as pI3Kbeta inhibitors
CA3020310A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017176961A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
US11192892B2 (en) 2016-04-06 2021-12-07 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines for the treatment of medical disorders
BR112018071585B1 (pt) 2016-04-22 2024-01-02 Incyte Corporation Formulações de um inibidor de lsd1, seus usos e método de preparação das mesmas
MX2018013529A (es) * 2016-05-05 2019-07-04 Lysosomal Therapeutics Inc Imidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas, imidazo[1,5-b]piridazinas sustituidas, compuestos relacionados y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
WO2017205801A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of immunotherapy agents and spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3472160B1 (en) 2016-06-16 2021-02-24 Janssen Pharmaceutica NV Bicyclic pyridine, pyrazine, and pyrimidine derivatives as pi3k beta inhibitors
CA3025746A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazole derivatives as pi3k beta inhibitors
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
EP3484466A1 (en) 2016-07-13 2019-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of spleen tyrosine kinase inhibitors and other therapeutic agents
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CN110461827A (zh) 2017-03-29 2019-11-15 詹森药业有限公司 作为PI3K-β抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
EP3788050B1 (en) 2018-05-01 2024-08-28 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
CN110785423B (zh) 2018-05-30 2022-07-26 江苏豪森药业集团有限公司 含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
EP3866789A4 (en) * 2018-10-15 2022-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
CN111434661B (zh) * 2019-01-11 2023-09-12 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有细胞坏死抑制活性的芳香杂环化合物及其应用
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20230014383A1 (en) 2019-11-25 2023-01-19 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Three fused ring derivative-containing salt or crystal form and pharmaceutical composition thereof
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
PE20231073A1 (es) 2020-04-29 2023-07-17 Relay Therapeutics Inc Inhibidores de pi3k y metodos de uso de los mismos
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
US20230339978A1 (en) * 2020-08-21 2023-10-26 1ST Biotherapeutics, Inc. Compounds for prevention or treatment of neurodegenerative disorders
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113416181B (zh) * 2021-08-02 2022-05-03 四川大学 喹唑啉类衍生物及其用途
US12084430B2 (en) 2022-03-17 2024-09-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2024100236A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Astrazeneca Ab Combination therapies for the treatment of cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060036061A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Chong-Kyu Shin Novel benzimidazole compound
US20090054405A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-26 Amgen Inc. PI3 kinase modulators and methods of use

Family Cites Families (263)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2313993A (en) 1939-02-04 1943-03-16 Chromogen Inc Organic sulphur and selenium compounds
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
US3657744A (en) 1970-05-08 1972-04-25 Univ Minnesota Method for fixing prosthetic implants in a living body
FR2102541A5 (zh) 1970-08-07 1972-04-07 Aquitaine Total Organico
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5040548A (en) 1989-06-01 1991-08-20 Yock Paul G Angioplasty mehtod
US5061273A (en) 1989-06-01 1991-10-29 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US5350395A (en) 1986-04-15 1994-09-27 Yock Paul G Angioplasty apparatus facilitating rapid exchanges
US4748982A (en) 1987-01-06 1988-06-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Reinforced balloon dilatation catheter with slitted exchange sleeve and method
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
CA1322628C (en) 1988-10-04 1993-10-05 Richard A. Schatz Expandable intraluminal graft
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5292331A (en) 1989-08-24 1994-03-08 Applied Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US5674278A (en) 1989-08-24 1997-10-07 Arterial Vascular Engineering, Inc. Endovascular support device
US6344053B1 (en) 1993-12-22 2002-02-05 Medtronic Ave, Inc. Endovascular support device and method
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SK279958B6 (sk) 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
DE69331265T2 (de) 1992-04-02 2002-08-08 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
WO1996031510A1 (en) 1995-04-03 1996-10-10 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
EP0821671B1 (en) 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
WO1998014450A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
BR9807815A (pt) 1997-02-03 2000-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido arilsulfonilamino-hidroxâmico
WO1998034915A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
CA2279846C (en) 1997-02-07 2008-06-03 Princeton University Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
ATE404539T1 (de) 1997-10-02 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
AR017457A1 (es) 1998-02-14 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6251689B1 (en) 1998-05-14 2001-06-26 Telik, Inc. Methods for the solid phase synthesis of combinatorial libraries of benzimidazoles benzoxazoles benzothiazoles and derivatives thereof
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1313861A (zh) 1998-06-23 2001-09-19 葛兰素集团有限公司 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU8180398A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Dow Global Technologies Inc. Polymer polyols and a process for the production thereof
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
EP1121372B1 (en) 1998-10-16 2006-06-28 Pfizer Limited Adenine derivatives
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
CA2351564A1 (en) 1998-11-16 2000-05-25 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 3-(benzo(ox/thi)azol-7-yl)-1h-pyrimidine-2,4-diones
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
EP1140938B1 (en) 1999-01-11 2003-08-27 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ATE299866T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Schering Corp Piperidinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten
CZ20013940A3 (cs) 1999-05-04 2002-04-17 Schering Corporation Piperazinové deriváty uľitečné jako CCR5 antagonisté
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
KR20020088406A (ko) 1999-09-17 2002-11-27 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 피라졸로피리미딘
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
SI2223922T1 (sl) 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
JP2002037787A (ja) 2000-05-16 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
DE20122417U1 (de) 2000-06-27 2005-08-04 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A., Esplugues De Llobregat Von Arylalkylaminen abgeleitete Carbamate
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
ES2292604T5 (es) 2000-08-05 2015-06-01 Glaxo Group Limited Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
ES2331250T3 (es) 2000-12-15 2009-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la girasa bacteriana y usos de los mismos.
JP4445704B2 (ja) 2000-12-22 2010-04-07 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ キヌクリジンカルバメート誘導体およびｍ３アンダゴニストとしてのそれらの使用
UA75626C2 (en) 2000-12-28 2006-05-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
CN1302007C (zh) 2001-04-30 2007-02-28 葛兰素集团有限公司 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
WO2002096462A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Pfizer Inc. An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
ATE399174T1 (de) 2001-06-12 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen
DK2327767T3 (en) 2001-06-21 2015-07-27 Basf Enzymes Llc nitrilases
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
BR0212983A (pt) 2001-10-17 2004-10-13 Ucb Sa Composto, uso do composto, e, intermediários de sìntese
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
CN1832948B (zh) 2001-12-20 2011-06-15 基耶西药品股份公司 1-烷基-1-氮*双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003082341A1 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Cellular Genomics, Inc. AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO[3,4-d] PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS
PT1490062E (pt) 2002-03-26 2008-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticóides, métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas e suas utilizações
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ATE381336T1 (de) 2002-04-10 2008-01-15 Univ Virginia Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
US7153968B2 (en) 2002-06-25 2006-12-26 Merck Frosst Canada, Ltd. 8-(biaryl)quinoline PDE4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
AU2003281219A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Bernard Cote Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors
JP4503436B2 (ja) 2002-07-08 2010-07-14 ファイザー・プロダクツ・インク 糖質コルチコイド受容体のモジュレーター
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
EP1537100B1 (en) 2002-08-10 2007-04-25 ALTANA Pharma AG Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
EP1542987A1 (en) 2002-08-10 2005-06-22 ALTANA Pharma AG Piperidine-n-oxide-derivatives
PL373146A1 (en) 2002-08-10 2005-08-22 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
EP1581533A2 (en) 2002-08-17 2005-10-05 ALTANA Pharma AG Novel benzonaphthyridines
US20060116518A1 (en) 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60231341D1 (de) 2002-08-23 2009-04-09 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6-disubstituierptorantagonisten
EP1539164B1 (en) 2002-08-29 2006-12-20 ALTANA Pharma AG 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
TW200413372A (en) 2002-09-18 2004-08-01 Ono Pharmaceutical Co Derivatives of triazaspiro [5.5] undecane and medicants using such derivatives as effective ingredient
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
WO2004031177A1 (ja) 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006506379A (ja) 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
BRPI0414533A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
EP1687002A4 (en) 2003-11-10 2008-07-23 Synta Pharmaceuticals Corp CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2005047289A1 (en) 2003-11-17 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
EP1730148A4 (en) 2004-02-03 2009-08-19 Abbott Lab USE OF AMINOBENZOXAZOLES AS THERAPEUTIC AGENTS
EP1737865A1 (en) 2004-02-27 2007-01-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
RU2006134021A (ru) 2004-02-27 2008-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные гетероарил-конденсированного пиразола
DK1740591T3 (da) 2004-04-02 2009-10-26 Osi Pharm Inc Heterobicykliske proteinkinaseinhibitorer substitueret med en 6,6-biocyclisk ring
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
HUE030950T2 (en) 2004-05-13 2017-06-28 Icos Corp Quinazolinones as 3-kinase delta inhibitors of human phosphatidylinositol
AU2005293607A1 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh PI3 kinases
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
WO2006089106A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
WO2006091897A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
JP2008536817A (ja) * 2005-03-24 2008-09-11 グラクソ グループ リミテッド 胃腸疾患の処置用医薬として有用なイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン誘導体
CN200942072Y (zh) * 2005-04-08 2007-09-05 Bsh博施及西门子家用器具有限公司 器皿篮、餐具篮和器皿洗涤机
AR055916A1 (es) 2005-04-22 2007-09-12 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, usos de los mismos en la preparacion de un medicamento y composicion farmaceutica
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
JP2009506006A (ja) 2005-08-25 2009-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤およびその使用方法
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
BRPI0615272A2 (pt) 2005-08-25 2009-08-04 Hoffmann La Roche inibidores de p38 map kinase e métodos para uso dos mesmos
CA2624220A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Wyeth 1- (1h- indol- 1-yl) -3- (methylamino) -1- phenylpropan-2-ol derivatives and related compounds as modulators of the monoamine reuptake for the treatment of vasomotor symptoms (vms)
US7745428B2 (en) 2005-09-30 2010-06-29 Astrazeneca Ab Imidazo[1,2-A]pyridine having anti-cell-proliferation activity
EP1951724B1 (en) 2005-11-17 2011-04-27 OSI Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
US20080299113A1 (en) 2005-12-19 2008-12-04 Arnold Lee D Combined treatment with and composition of 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitor and anti-cancer agents
EP1880723A1 (en) 2006-07-14 2008-01-23 Novartis AG Combination of mTOR inhibitor and antifolate compound
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
WO2007106503A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
DK2004654T3 (da) 2006-04-04 2013-07-22 Univ California Pyrazolopyrimidin derivater til anvendelse som kinase antagonister
KR101402474B1 (ko) 2006-04-26 2014-06-19 제넨테크, 인크. 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP5546240B2 (ja) 2006-04-26 2014-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 医薬化合物
US20080003254A1 (en) 2006-05-23 2008-01-03 Abbott Laboratories Systems and methods for delivering a rapamycin analog that do not inhibit human coronary artery endothelial cell migration
CN101528728B (zh) 2006-08-03 2014-01-01 罗塔药品股份有限公司 6-1h-咪唑并-喹唑啉和喹啉衍生物，镇痛剂和抗炎剂
EP2069325A2 (en) 2006-08-24 2009-06-17 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
CN103641829A (zh) * 2006-08-30 2014-03-19 塞尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的三唑衍生物
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
UA96964C2 (ru) * 2006-12-04 2011-12-26 Астразенека Аб Соединения полициклической мочевины с антибактериальными свойствами
EP2114941B1 (en) * 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
CN101622001A (zh) 2007-01-26 2010-01-06 Irm责任有限公司 作为激酶抑制剂用于治疗疟原虫相关疾病的嘌呤化合物和组合物
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
EP2140492A1 (en) 2007-03-27 2010-01-06 Sandisk 3D LLC Memory cell comprising a carbon nanotube fabric element and a steering element and methods of forming the same
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008152394A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
JP2010532756A (ja) 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤を含む組み合わせ抗癌療法
US20090176778A1 (en) * 2007-08-10 2009-07-09 Franz Ulrich Schmitz Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
US8592591B2 (en) 2007-08-14 2013-11-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fused bicyclic imidazoles
EP2211615A4 (en) * 2007-10-22 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc PYRIDOSULFONAMIDE DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS
EP2217601A1 (en) * 2007-11-08 2010-08-18 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
GEP20125635B (en) 2007-11-13 2012-09-10 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
KR20100086492A (ko) 2007-11-27 2010-07-30 셀좀 리미티드 Ｐｉ3ｋ 억제제로서의 아미노 트리아졸
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US20090192176A1 (en) * 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE, PURINE, 7H-PURIN-8(9H)-ONE, 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE, AND THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
JP5608099B2 (ja) 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009117157A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US20110178070A1 (en) 2008-06-24 2011-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited PI3K/mTOR INHIBITORS
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
WO2010039186A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Renovis, Inc. Compounds useful as faah modulators and uses thereof
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
ES2570429T3 (es) 2008-10-16 2016-05-18 Univ California Inhibidores de heteroaril quinasa de anillo condensado
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
RS55055B1 (sr) * 2008-12-08 2016-12-30 Gilead Connecticut Inc Imidazopirazin syk inhibitori
CN102282147B (zh) 2009-01-28 2015-09-30 卡拉治疗学股份有限公司 二环吡唑并-杂环
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011149937A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060036061A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Chong-Kyu Shin Novel benzimidazole compound
US20090054405A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-26 Amgen Inc. PI3 kinase modulators and methods of use

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105246482A (zh) * 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
CN104177346A (zh) * 2013-05-21 2014-12-03 苏州科捷生物医药有限公司 喹唑啉类化合物及其用途
CN105272933A (zh) * 2014-07-24 2016-01-27 张皓 5-萘基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN105085503A (zh) * 2015-09-20 2015-11-25 徐敬媛 一种治疗呼吸道感染的药物组合物
CN108239067A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 沈阳药科大学 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
CN110869359A (zh) * 2017-07-06 2020-03-06 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗纤维化的新化合物及其药物组合物
CN112469707A (zh) * 2018-06-27 2021-03-09 利伯纳生物科学株式会社 脊髓性肌萎缩症的预防剂或治疗剂
US12012410B2 (en) 2018-06-27 2024-06-18 Reborna Biosciences, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines for spinal muscular atrophy
CN112469707B (zh) * 2018-06-27 2024-06-21 利伯纳生物科学株式会社 脊髓性肌萎缩症的预防剂或治疗剂
CN115611883A (zh) * 2021-07-13 2023-01-17 生物岛实验室 一种双环结构的PI3Kα抑制剂及其制备方法和用途
CN116425743A (zh) * 2022-12-30 2023-07-14 贵州医科大学 一种作为PI3Kα激酶抑制剂的苯并杂环类化合物及其制备方法与应用
CN116217551A (zh) * 2023-02-21 2023-06-06 河南中医药大学 取代的吲唑或氮杂吲唑类化合物及其应用
CN116217551B (zh) * 2023-02-21 2024-07-30 河南中医药大学 取代的吲唑或氮杂吲唑类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017141271A (ja) 2017-08-17
MA33593B1 (fr) 2012-09-01
JP2016047821A (ja) 2016-04-07
CA2771532C (en) 2021-03-23
IN2012DN01961A (zh) 2015-08-21
CO6612213A2 (es) 2013-02-01
US20190350906A1 (en) 2019-11-21
ECSP12011720A (es) 2012-04-30
LT2467141T (lt) 2019-02-11
WO2011022439A1 (en) 2011-02-24
SG10201404886PA (en) 2014-10-30
MX2012002066A (es) 2012-03-29
NZ598220A (en) 2014-02-28
US11547697B2 (en) 2023-01-10
US20180042902A1 (en) 2018-02-15
SG178454A1 (en) 2012-03-29
CA2771532A1 (en) 2011-02-24
KR101721280B1 (ko) 2017-03-29
PL2467141T3 (pl) 2019-04-30
US20130035324A1 (en) 2013-02-07
GEP201706639B (en) 2017-03-27
CN105078978A (zh) 2015-11-25
JP5819831B2 (ja) 2015-11-24
ES2709108T3 (es) 2019-04-15
JP7123851B2 (ja) 2022-08-23
DK2467141T3 (en) 2019-02-18
JP2019147813A (ja) 2019-09-05
UA111579C2 (uk) 2016-05-25
PE20170003A1 (es) 2017-03-15
PT2467141T (pt) 2019-02-06
CR20120110A (es) 2012-06-13
NZ620020A (en) 2015-06-26
EP2467141A4 (en) 2013-01-23
EA026693B1 (ru) 2017-05-31
IL218078A0 (en) 2012-04-30
TN2012000071A1 (en) 2013-09-19
PE20121148A1 (es) 2012-09-07
BR112012003709A2 (pt) 2016-04-05
EP2467141A1 (en) 2012-06-27
MY162604A (en) 2017-06-30
JP6749858B2 (ja) 2020-09-02
JP2013502423A (ja) 2013-01-24
AU2010284254A1 (en) 2012-03-08
US20230321050A1 (en) 2023-10-12
EA201290103A1 (ru) 2013-09-30
US20150320727A1 (en) 2015-11-12
KR20130031234A (ko) 2013-03-28
CY1121144T1 (el) 2020-05-29
IL218078B (en) 2018-04-30
EP2467141B1 (en) 2018-10-31
JP6124971B2 (ja) 2017-05-10
TR201900259T4 (tr) 2019-02-21
BR112012003709B1 (pt) 2021-05-18
CN102573846B (zh) 2015-10-07
AU2010284254B2 (en) 2015-09-17
JP7338013B2 (ja) 2023-09-04
US9085560B2 (en) 2015-07-21
CL2012000427A1 (es) 2012-09-07
HRP20190016T1 (hr) 2019-03-08
JP2022163155A (ja) 2022-10-25
SI2467141T1 (sl) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102573846B (zh) 杂环化合物及其用途
JP5894980B2 (ja) 複素環式化合物およびその使用
JP5808826B2 (ja) 複素環化合物およびその使用
CN104204804B (zh) 激酶抑制剂的组合及其用途
TWI592411B (zh) 激酶抑制劑之組合及其用途
US20140323721A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant