JP6126615B2 - キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年11月11日に出願された「Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof」と題される、米国仮特許出願第61/558,928号の優先権の利益を主張するものであり、当該仮出願は、あらゆる目的において参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。
PI3Kβは、主に、PTEN陰性癌(Edgar et al.Cancer Research(2010)70(3):1164−1172(非特許文献3))、ならびに乳癌および卵巣癌等のHER2過剰発現癌を含む、種々のタイプの癌に関連付けられている。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
W1’は、N、NR3’、またはCR3であり、W2’は、N、NR4’、CR4’、またはC=Oであり、W3’は、N、NR5’、またはCR5’であり、W4’は、Nであり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W5’は、Nであり、
W6’は、NまたはCR8’であり、
Wa’およびWb’は独立して、NまたはCR9’であり、
Wc’およびWd’のうちの一方は、Nであり、他方は、O、NR10’、またはSであり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’およびR4’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR3’およびR4’が一緒になって、環式部分を形成し、
R5’、R6’、R7’、およびR8’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R9’は、水素、アルキル、またはハロであり、
R10’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1’は、S、N、NR3’、またはCR3’であり、W2’は、NまたはCR4’であり、W3’は、S、N、またはCR5’であり、W4’は、NまたはCであり、W7’は、NまたはCであり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W5’は、NまたはCR7’であり、
W6’は、NまたはCR8’であり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’およびR4’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR3’およびR4’が一緒になって、環式部分を形成し、
R5’、R7’、およびR8’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
対象におけるPI3キナーゼαおよび/または受容体型チロシンキナーゼ(RTK)に関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、同時にまたは順次に、治療上有効量のPI3キナーゼα阻害剤およびRTK阻害剤の組み合わせを投与することを含み、前記PI3キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3キナーゼ)と比べて、PI3キナーゼαの選択的阻害を示し、前記1つ以上のI型PI3キナーゼは、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される、方法。
(項目2)
前記組み合わせは、相乗的に有効な治療量のPI3キナーゼα阻害剤およびRTK阻害剤を含み、前記PI3キナーゼα阻害剤および/または前記RTK阻害剤は、治療量より低い量で存在する、項目1に記載の方法。
(項目3)
PI3キナーゼαおよび/またはRTKに関連する前記病状は、腫瘍病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病からなる群から選択される、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目4)
前記腫瘍病態は、NSCLC、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓癌、乳癌、および卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、項目3に記載の方法。
(項目5)
細胞中のAktのリン酸化を阻害する方法であって、細胞を、細胞ベースのアッセイまたは体外キナーゼアッセイによって確認されるとき、1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3キナーゼ)と比べて、クラスIRTKの活性を選択的に阻害する、有効量のPI3キナーゼα阻害剤および受容体型チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤と接触させることを含み、前記PI3キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイによって確認されると、1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3キナーゼ)と比べて、PI3キナーゼαの選択的阻害を示し、前記1つ以上のI型PI3キナーゼは、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される、方法。
(項目6)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる全ての他のI型ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3キナーゼ)と比べて、PI3キナーゼαを選択的に阻害する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約100nM以下のIC50値でPI3キナーゼαを阻害する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約50nM以下のIC50値でPI3キナーゼαを阻害する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約20nM以下のIC50値でPI3キナーゼαを阻害する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、PI3キナーゼαを、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される全ての他のI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低いIC50値で選択的に阻害する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、PI3キナーゼαを、約200nM未満であるIC50値で選択的に阻害し、前記IC50値は、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される全ての他のI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低い、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記RTK阻害剤は、HER2またはEGFRに結合し、それらを直接阻害する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記RTK阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約100nM以下のIC50値でHER2またはEGFRを阻害する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目14) 前記RTK阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約50nM以下のIC50値でHER2またはEGFRを阻害する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記RTK阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約20nM以下のIC50値でHER2またはEGFRを阻害する、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記RTK阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約50nM以下のIC50値でHER2またはEGFRを阻害し、前記RTK阻害剤は、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される1つ以上のI型PI3キナーゼに対して実質的に不活性である、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記RTK阻害剤は、体外アッセイ、例えば体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約100nM以下のIC50値でHER2およびEGFRの両方を阻害し、前記IC50値は、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される全てのI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低い、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記RTK阻害剤は、HER2およびEGFRを選択的に阻害する、項目1〜17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記RTK阻害剤は、ラパチニブまたはそれらの類似体である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記RTK阻害剤は、HER2を選択的に阻害する、項目1〜17のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記RTK阻害剤は、トラスツズマブまたはそれらの類似体もしくはバイオシミラーである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記RTK阻害剤は、EGFRを選択的に阻害する、項目1〜17のいずれかに記載の方法。
(項目23)
前記RTK阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、またはそれらの類似体である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
W 1’ は、N、NR 3’ 、またはCR 3’ であり、W 2’ は、N、NR 4’ 、CR 4’ 、またはC=Oであり、W 3’ は、N、NR 5’ 、またはCR 5’ であり、W 4’ は、Nであり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W 5’ は、Nであり、
W 6’ は、NまたはCR 8’ であり、
W a’ およびW b’ は独立して、NまたはCR 9’ であり、
W c’ およびW d’ のうちの一方は、Nであり、他方は、O、NR 10’ 、またはSであり、
R 1’ およびR 2’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 3’ およびR 4’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR 3’ およびR 4’ が一緒になって、環式部分を形成し、
R 5’ 、R 6’ 、R 7’ 、およびR 8’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 9’ は、水素、アルキル、またはハロであり、
R 10’ は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目1〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、式、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
W 1 は、N、NR 3 、またはCR 3 であり、W 2 は、N、NR 4 、CR 4 、またはC=Oであり、W 3 は、N、NR 5 、またはCR 5 であり、W 4 は、NまたはNR 6 であり、
2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W 5 は、NまたはNR 7 であり、
W 6 は、NまたはCR 8 であり、
W a およびW b は独立して、NまたはCR 9 であり、
W c およびW d のうちの一方は、Nであり、他方は、O、NR 10 、またはSであり、
R 1 およびR 2 は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 3 およびR 4 は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR 3 およびR 4 が一緒になって、環式部分を形成し、
R 5 、R 6 、R 7 、およびR 8 は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 9 は、アルキルまたはハロであり、
R 10 は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、式、
の化合物である、項目25に記載の方法。
(項目27)
W 2 は、CR 4 であり、R 4 は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはNR’R’’であり、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目26に記載の方法。
(項目28)
R 4 は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’で更に置換され、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Xは、OまたはSまたはNであり、
W 1’ は、S、N、NR 3’ 、またはCR 3’ であり、W 2’ は、NまたはCR 4’ であり、W 3’ は、S、N、またはCR 5’ であり、W 4’ は、NまたはCであり、W 7’ は、NまたはCであり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W 5’ は、NまたはCR 7’ であり、
W 6’ は、NまたはCR 8’ であり、
R 1’ およびR 2’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 3’ およびR 4’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR 3’ およびR 4’ が一緒になって、環式部分を形成し、
R 5’ 、R 7’ 、およびR 8’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目1〜17、19、および21のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、式、
の化合物であり、式中、
W 1 は、S、N、NR 3 、またはCR 3 であり、W 2 は、NまたはCR 4 であり、W 3 は、S、N、またはCR 5 であり、W 4 は、NまたはCであり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W 5 は、NまたはCR 7 であり、
W 6 は、NまたはCR 8 であり、
R 1 およびR 2 は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 3 およびR 4 は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR 3 およびR 4 が一緒になって、環式部分を形成し、
R 5 、R 7 、およびR 8 は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記化合物は、式
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、W 1 は、S、N、NR 3 、またはCR 3 である、項目30に記載の方法。
(項目32)
W 1 は、式−C(O)N(R) 2 のアミドであり、式中、前記(R) 2 基が一緒になって、4−、5−、6−、または7−員環を形成する、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記PI3キナーゼα阻害剤および/または前記RTK阻害剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に(intraadiposally)、または髄腔内に投与される、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記PI3キナーゼα阻害剤および/または前記RTK阻害剤は、前記対象に同じ製剤中で共投与される、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記PI3キナーゼα阻害剤および/または前記RTK阻害剤は、前記対象に異なる製剤中で共投与される、前述の項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
PI3キナーゼα阻害剤のある量およびRTK阻害剤のある量の組み合わせを含む、薬学的組成物であって、前記組み合わせは、治療を必要とする対象における相乗治療効果を提供する、薬学的組成物。
(項目37)
経口投薬形態において製剤化される、項目36に記載の薬学的組成物。
(項目38)
前記量のうちの少なくとも1つは、治療量より低い量として投与される、項目36に記載の薬学的組成物。
(項目39)
錠剤またはカプセルに製剤化される、項目36に記載の薬学的組成物。
(項目40)
前記PI3キナーゼα阻害剤および前記RTK阻害剤は、別個の錠剤としてパッケージ化される、項目36に記載の薬学的組成物。
(項目41)
前記PI3キナーゼα阻害剤および前記RTK阻害剤は、単一の経口剤形として製剤化される、項目36に記載の薬学的組成物。
(項目42)
方法であって、(a)PI3キナーゼαによって媒介される病状に関連する、対象におけるPI3キナーゼαの突然変異の存在を決定することと、(b)前記対象に、項目36に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
(項目43)
前記突然変異は、PI3キナーゼαをコードするヌクレオチド配列内にある、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記突然変異は、PI3キナーゼαのアミノ酸配列内にある、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記対象または細胞は、PI3キナーゼαによって媒介される病状に関連する、PI3キナーゼαをコードする前記ヌクレオチド配列における突然変異を含む、項目1〜34に記載の方法。
(項目46)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、PI3キナーゼαおよびPI3キナーゼβを、PI3キナーゼγまたはPI3キナーゼδに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1〜11に記載の方法。
(項目47)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、PI3キナーゼαおよびPI3キナーゼβを、PI3キナーゼγまたはPI3キナーゼδに対するそのIC50値よりも少なくとも50倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1〜11に記載の方法。
(項目48)
前記PI3キナーゼα阻害剤は、PI3キナーゼαを、PI3キナーゼγまたはPI3キナーゼδに対するそのIC50値よりも少なくとも50倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1〜11に記載の方法。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
一態様では、本発明は、対象におけるPI3キナーゼαおよび/またはRTKに関連する病状を治療するための方法を提供する。本方法は、典型的に、対象に、同時にまたは順次に、治療上有効量のPI3キナーゼα阻害剤およびRTK阻害剤の組み合わせを投与することを含む。
本発明の方法は、任意の標的RTKの活性を標的とする、減少させる、または阻害する任意のRTK阻害剤とともに使用され得る。一実施形態では、標的RTKは、受容体型チロシンキナーゼのクラスI RTK上皮成長因子ファミリーのメンバー(ホモまたはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体であり得る。上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特に、EGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、およびHER4/ErbB4を阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質、もしくは抗体であり、具体的に、例えば、実施例39の化合物等の国際公開第97/02266号に、あるいは欧州特許第0 564 409号、国際公開第99/03854号、欧州特許第0520722号、欧州特許第0 566 226号、欧州特許第0 787 722号、欧州特許第0 837 063号、米国特許第5,747,498号、国際公開第98/10767号、国際公開第97/30034号、国際公開第97/49688号、国際公開第97/38983号、および特に国際公開第96/30347号(例えば、CP358774として知られる化合物)、国際公開第96/33980号(例えば、化合物ZD1839)、および国際公開第95/03283号(例えば、化合物ZM105180)に一般的および具体的に開示される化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体;例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、セツキシマブ(アービタックス(商標))、イレッサ、タルセバ、OSI−774、Cl−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.1 1、E6.3、またはE7.6.3、および国際公開第03/013541号に開示される7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体である。他の好適なEGFRファミリー阻害剤には、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブが挙げられる。
一態様では、本発明は、式I、
W1’は、N、NR3’、またはCR3であり、W2’は、N、NR4’、CR4’、またはC=Oであり、W3’は、N、NR5’、またはCR5’であり、W4’は、Nであり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W5’は、Nであり、
W6’は、NまたはCR8’であり、
Wa’およびWb’は独立して、NまたはCR9’であり、
Wc’およびWd’のうちの一方は、Nであり、他方は、O、NR10’、またはSであり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’およびR4’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR3’およびR4’が一緒になって、環式部分を形成し、
R5’、R6’、R7’、およびR8’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R9’は、アルキルまたはハロであり、
R10’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1’は、N、NR3’、CR3、またはC=Oであり、W2’は、N、NR4’、CR4’、またはC=Oであり、W3’は、N、NR5’、またはCR5’であり、W4’は、N、C=O、またはCR6’であり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W5’は、NまたはCR7’であり、
W6’は、NまたはCR8’であり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’およびR4’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR3’およびR4’が一緒になって、環式部分を形成し、
R5’、R6’、R7’、およびR8’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
表1.式IIの化合物のR3’、R4’、R5’、R6’、R8’部分には、各々独立して、次のものが含まれるが、それらに限定されない:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、PI3Kα阻害剤を提供し、式中、
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1’は、S、N、NR3’、またはCR3’であり、W2’は、NまたはCR4’であり、W3’は、S、N、またはCR5’であり、W4’は、NまたはCであり、W7’は、NまたはCであり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W5’は、NまたはCR7’であり、
W6’は、NまたはCR8’であり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’およびR4’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR3’およびR4’が一緒になって、環式部分を形成し、
R5’、R7’、およびR8’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、PI3Kα阻害剤を更に提供し、式中、
W1’は、CR3’であり、W2’は、R2’で置換されたC−ベンゾオキサゾリルであり、W3’は、Sであり、
W1’は、CR3’であり、W2’は、R2’で置換されたC−ベンゾオキサゾリルであり、W3’は、CR5’であり、
W1’は、NまたはNR3’であり、W2’は、CR4’であり、W3’は、R2で置換されたC−ベンゾオキサゾリルであり、
W1’は、CR3’であり、W2’は、CR4’であり、W3’は、R2で置換されたC−ベンゾオキサゾリルであるか、あるいは
W1’は、NまたはNR3’であり、W2’は、NR4’であり、W3’は、R2で置換されたC−ベンゾオキサゾリルであり、
Xは、Nであり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’およびR4’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
R5’、R6’、R7’、およびR8’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
であり、式中、W1’は、CR3’またはNR3’であり、W2’は、CR4’である。
W1’は、N、NR3’、CR3’、またはC=Oであり、W2’は、N、NR4’、CR4’、またはC=Oであり、W3’は、N、NR5’ 、またはCR5’であり、W4’は、N、C=O、またはCR6’であり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W5’は、NまたはCR7’であり、
W6’は、NまたはCR8’であり、
Wa’およびWb’は独立して、NまたはCR9’であり、
Wc’およびWd’のうちの一方は、Nであり、他方は、O、NR10’、またはSであり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’およびR4’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR3’およびR4’が一緒になって、環式部分を形成し、
R5’、R6’、R7’、およびR8’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R9’は、アルキルまたはハロであり、
R10’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、PI3Kα阻害剤を提供し、式中、
W1’は、S、N、NR3’、またはCR3’であり、W2’は、NまたはCR4’であり、W3’は、S、N、またはCR5’であり、W4’は、NまたはCであり、W7’は、NまたはCであり、2個を超えるN原子および2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W5’は、NまたはCR7’であり、
W6’は、NまたはCR8’であり、
Wa’およびWb’は独立して、NまたはCR9’であり、
Wc’およびWd’のうちの一方は、Nであり、他方は、O、NR10’、またはSであり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’およびR4’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR3’およびR4’が一緒になって、環式部分を形成し、
R5’、R7’、およびR8’ は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R9’は、アルキルまたはハロであり、
R10’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
W1’は、CR3’であり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
W1’は、CR3’であり、
W5’は、NまたはCR7’であり、
Wa’およびWb’は独立して、NまたはCR9’であり、
Wc’およびWd’のうちの一方は、Nであり、他方は、O、NR10’、またはSであり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R7’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R9’は、アルキルまたはハロであり、
R10’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、PI3Kα阻害剤が本明細書に提供され、式中、
W1’は、CR3’であり、W2’は、CR4’であり、
Wa’は、CHまたはNであり、
R1’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R4’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR3’およびR4’が一緒になって、環式部分を形成し、
R10’およびR11’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、PI3Kα阻害剤を更に提供し、式中、
X1は、CR3’、NR3’、またはSであり、
X2は、
X3およびX4は独立して、CまたはNであり、
X5は、CR6’、NR6’、またはSであり、
X4は、
Wa’およびWb’は独立して、NまたはCR9’であり、
Wc’およびWd’のうちの一方は、Nであり、他方は、O、NR10’、またはSであり、
R1’およびR2’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R3’およびR4’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR3’およびR4’が一緒になって、環式部分を形成し、
R5’、R6’、R7’、およびR8’は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R9’は、アルキルまたはハロであり、
R10’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する。
一般に、本発明の化合物は、次の反応スキームによって調製されてもよい:
スキームA’:
スキームA’’:
スキームC’:
スキームD’:5−(7−(3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)−1,5−ナフチリジン−2−イル)ベンゾ[d]
オキサゾール−2−アミンの合成
ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オンの合成
表2.本発明の選択された化合物についての体外IC50データ。次の記号が使用される:+(10マイクロモル超)、++(10マイクロモル未満)、+++(1マイクロモル未満)、および++++(100nM未満)。
表3.本発明の選択された化合物についての体外IC50データ。次の記号が使用される:+(10マイクロモル超)、++(10マイクロモル未満)、+++(1マイクロモル未満)、および++++(100nM未満)。
本発明は、一態様において、PI3Kα阻害剤およびRTK阻害剤を利用する併用治療を提供する。本発明の併用療法において使用するために提供される治療剤(化合物を含む)は、同時にまたは別個に投与することができる。この組み合わせた投与には、例えば、同じ剤形における2つの薬剤の同時投与、別個の剤形における同時投与、および別個の投与が含まれる。例えば、複数の治療剤を、同じ剤形において一緒に製剤化し、同時に投与することができる。代替的に、複数の治療剤を同時に投与することができ、ここで両方の薬剤は、別個の製剤中に存在する。別の代替手段では、本発明の阻害剤を投与し、続いてすぐに、上述の薬剤のうちのいずれかを投与することができ、逆もまた同様である。別個の投与プロトコルでは、本発明の阻害剤および上述の薬剤のうちのいずれかを、数分間離れて、または数時間離れて、または数日間離れて、投与してもよい。「併用治療」という用語はまた、他の生物学的に活性な化合物または成分および非薬物療法(例えば、外科手術または放射線治療)と更に組み合わせた、本明細書に記載される治療剤の投与も包含する。
本発明はまた、PI3Kα阻害剤およびRTK阻害剤に加えて、他の経路、または同じ経路の他の構成要素、または更に重複した一連の標的酵素を調節することが知られている薬剤、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体が使用される、更なる併用療法のための方法も提供する。一態様では、かかる療法は、所望される場合、相乗的または相加的治療効果を提供するために、PI3Kα阻害剤およびRTK阻害剤を含む組成物と、化学療法剤、治療抗体、および放射線治療とを組み合わせることを含むが、それらに限定されない。
PI3−K活性をアッセイするための商用のキットまたは系が入手可能である。市販のキットまたは系を使用して、PI3キナーゼα、β、δ、およびγを含むが、それらに限定されないPI3Kの阻害剤および/またはアゴニストをスクリーニングすることができる。例となる系は、Upstate製のPI3キナーゼ(ヒト)HTRF(商標)アッセイである。アッセイは、製造業者が勧める手順に従って行うことができる。手短に述べると、アッセイは、PI3−Kの活性によって形成されるPIP3産物を間接的に測定する時間分解FRETアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート(例えば、384ウェルのマイクロタイタープレート)中で行う。総反応体積は、1ウェル当たりおよそ20μLである。第1のステップでは、各ウェルが、20%ジメチルスルホキシド中2μLの試験化合物を受容して、2%DMSOの最終濃度を得る。次に、1ウェル当たりおよそ14.5μLのキナーゼ/PIP2混合物(1倍反応緩衝液中に希釈)を添加して、0.25〜0.3μg/mLキナーゼおよび10μMのPIP2の最終濃度にする。プレートを密封し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始するために、1ウェル当たり3.5μLのATP(1倍反応緩衝液中に希釈)を添加して、10μMのATPの最終濃度にする。プレートを密封し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり5μLの停止液を添加することによって反応を停止させ、次いで1ウェル当たり5μLの検出ミックスを添加する。プレートを密封し、室温で1時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、GraphPad Prism 5を使用してIC50を生成する。PI3Kα、β、δ、およびγに対して、IC50に到達する阻害剤のnM濃度が提供される。β、δ、およびγに対する濃度よりも低い濃度でのPI3Kαの阻害は、この群のキナーゼにおける特異性の証拠となる。同様のアッセイ、および当該技術分野で既知の他のアッセイを使用して、PI3KクラスIIキナーゼ、ホスホイノシチド4キナーゼ(PI4K)、およびホスホイノシチド5キナーゼ(PI5K)を含むが、それらに限定されない他のキナーゼの阻害パーセントを測定することができる。
本発明の1つ以上の化合物の、Ablキナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換え完全長AblまたはAbl(T315I)(Upstate)に対して三重でアッセイすることができる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをリン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、Hckキナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換え完全長Hckに対して三重でアッセイすることができる。最適化されたSrcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをリン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、IR受容体キナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、10mMのMnCl2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン(Upstate)に対して三重でアッセイすることができる。ポリE−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、Srcキナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、200μMのATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換え完全長SrcまたはSrc(T338I)に対して三重でアッセイすることができる。最適化されたSrcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをリン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、DNAKキナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順に従って測定することができる。DNA−PKは、Promegaから購入することができ、製造業者の指示に従ってDNA−PKアッセイ系(Promega)を使用してアッセイすることができる。
本発明の1つ以上の化合物の、mTorに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、50mMのHEPES、pH7.5、1mMのEGTA、10mMのMgCl2、2.5mM、0.01%Tween、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えmTOR(Invitrogen)に対して試験することができる。ラット組換えPHAS−1/4EBP1(Calbiochem、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、VEGF受容体に対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、0.1%BME、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えKDR受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、EphB4に対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、0.1%BME、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えエフリン受容体B4キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、EGFRキナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、0.1%BME、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えEGF受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、KITキナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、1mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えKITキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、RETキナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、2.5mMのDTT、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えRETキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをリン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、PDGFRキナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、2.5mMのDTT、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えPDG受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをリン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、FLT−3キナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、2.5mMのDTT、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えFLT−3キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化されたAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをリン酸受容体(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを0.5%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
本発明の1つ以上の化合物の、TIE2キナーゼに対する交差活性またはその欠如を、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載される化合物は、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、2mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3μg/mLのBSAを含有するアッセイにおいて、組換えTIE2キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1MのNaCl/1%リン酸で洗浄する(およそ6回、各々5〜10分間)。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量する。
1つ以上の対象化合物の、B細胞活性化および増殖を阻害する能力を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定する体外細胞増殖アッセイを確立する。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して96ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。Balb/c脾臓B細胞をFicoll−Paque(商標)PLUS勾配により精製し、続いてMACS B細胞単離キット(Miletenyi)を使用して磁気細胞分離を行う。細胞を、B細胞培地(RPMI+10%FBS+Penn/Strep+50μMのbME+5mMのHEPES)中に、90μL中50,000細胞/ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物をB細胞培地中に希釈し、10μL体積で添加する。プレートを30分間、37℃および5%CO2(0.2%DMSO最終濃度)でインキュベートする。B細胞培地中、10μg/mLのLPS、または5μg/mLのF(ab’)2ロバ抗マウスIgMのいずれかに加えて、2ng/mL組換えマウスIL4を含有する、50μLのB細胞刺激カクテルを次いで添加する。プレートを72時間、37℃および5%CO2でインキュベートする。15μLの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを5時間、37Cで、および5%CO2でインキュベートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を使用してIC50またはEC50値を算出する。
1つ以上の対象化合物の、腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、体外細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活性を測定することができる。アッセイは、アラマーブルー還元を使用して96ウェルのマイクロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞株を、ATCC(例えば、MCF7、U−87mg、MDA−MB−468、PC−3)から得、T75フラスコ中の培養密度まで増殖させ、0.25%トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地(DMEM+10%FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中に、90μL中5,000細胞/ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地中に希釈し、10μL体積で添加する。プレートを37℃で72時間、および5%CO2でインキュベートする。10μLの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを3時間、37℃および5%CO2でインキュベートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を用いてIC50値を算出する。結果は、試験される条件下で、本発明の化合物の幾つかが腫瘍細胞株増殖の強力な阻害剤であることを示すことが予想される。
本明細書に記載される化合物を、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルにおいて評価することができる。
1つ以上の対象化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、1つ以上の対象化合物の安定性を、体外アッセイによって確立する。特に、肝臓由来のマウス、ラット、またはヒトミクロソームと反応させたときの1つ以上の対象化合物の安定性を測定する、体外ミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソーム反応は、1.5mLエッペンドルフ管中で行う。各管は、0.1μLの10.0mg/mLのNADPH、75μLの20.0mg/mLマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、0.4μLの0.2Mリン酸塩緩衝液、および425μLのddH2Oを含有する。陰性対照(NADPHを含まない)管は、75μLの20.0mg/mLマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、0.4μLの0.2Mリン酸塩緩衝液、および525μLのddH2Oを含有する。1.0μLの10.0mM試験化合物を添加することによって反応を開始する。反応管を37℃でインキュベートする。100μL試料を、300μL冷メタノールを含有する新たなエッペンドルフ管中に収集し、0、5、10、15、30、および60分間反応させる。試料を15,000rpmで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新たな管に移す。ミクロソームとの反応後の上清中の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC−MS)によって測定する。
血漿中の1つ以上の対象化合物の安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019−1026を参照されたい。次の手順は、ヒト血漿を使用するHPLC−MS/MSアッセイであるが、サル、イヌ、ラット、およびマウスを含む他の種もまた利用可能である。凍結し、ヘパリン化したヒト血漿を、使用前に冷水浴中で解凍し、4℃で10分間、2000rpmでスピンする。対象化合物を、400μMストック溶液から事前に加温した血漿のアリコートに添加して、5μM試験化合物および0.5%DMSOを含有する、400μL(または半減期決定のために800μL)の最終アッセイ体積を得る。反応物を、振盪しながら、37℃で0分間および60分間、または半減期決定のために37℃で0、15、30、45、および60分間インキュベートする。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことによって反応を停止させ、5分間振盪することによって混合する。試料を6000xgで、4℃で15分間遠心分離し、120μLの上清を清潔な管中に除去する。試料を次いで蒸発乾固させ、HPLC−MS/MSによる分析に供す。
1つ以上の対象化合物の化学安定性を、当該技術分野で既知の標準的な手順に従って決定する。以下は、対象化合物の化学安定性を確認するための例となる手順を詳述する。化学安定性アッセイに使用する標準緩衝液は、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)であるが、他の好適な緩衝液を使用することができる。対象化合物を100μMストック溶液からPBSのアリコートに添加して(二重に)、5μM試験化合物および1%DMSO(半減期決定のために700μLの総試料体積を調製する)を含有する、400μLの最終アッセイ体積を得る。反応物を振盪しながら、37℃で0分間および24時間インキュベートし、半減期決定のためには、試料を0、2、4、6、および24時間インキュベートする。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに即座に添加することによって反応を停止させ、5分間ボルテックスする。試料を次いで、HPLC−MS/MSによって分析するまで−20℃で保管する。この化合物は、24時間の経過にわたって大部分が加水分解されるため、所望される場合、クロラムブシル(5μM)等の対照化合物または参照化合物を目的の対象化合物と同時に試験する。(RP)HPLC−MS/MSを介して、選択反応モニタリング(SRM)を使用して試料を分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを使用するバイナリLCポンプ、混合モード、C12、2×20mmカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をHPLC−MS/MSによって記録する。ゼロ時間の時点で残っていた量に対する24時間後に残った親化合物の比率を、パーセントとして表して、化学安定性として報告する。半減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物(%)対時間の、対数曲線の最初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
L6筋芽細胞、B−ALL細胞、B細胞、T細胞、白血病細胞、骨髄細胞、p190形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞(Ph+)、およびマウス胚性線維芽細胞を含むが、それらに限定されない、Akt/mTOR経路の構成成分を含む細胞を、典型的に、ウシ胎児血清および/または抗生物質を補充したDMEM等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
ホスフロー法(Methods Enzymol.2007;434:131−54)を使用して、血液細胞中のPI3K/Akt/mTorシグナル伝達を測定する。この方法の利点は、それが本来、集団平均よりもむしろ細胞の異質性が検出され得るような単一細胞アッセイであることである。これは他のマーカーによって定義される異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別を可能にする。ホスフローはまた、非常に定量的である。本明細書に開示される1つ以上の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、または末梢血単核球を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を開始させる。細胞を次いで固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質について染色する。試験される条件下で、本明細書に開示される阻害剤はAkt−S473およびS6の抗CD3媒介型リン酸化を阻害するが、ラパマイシンはS6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を増大させることが予想される。
p190 BCR−Ablレトロウイルスで新たに形質転換されたマウス骨髄細胞(本明細書でp190形質導入細胞と称される)を、M3630メチルセルロース培地中、種々の薬物組み合わせの存在下で、約30%血清中の組換えヒトIL−7と共に約7日間プレートする。形成されたコロニーの数を顕微鏡下での目視検査によって計数する。
メス受容マウスに、約4時間空けた2回の線量で、各々およそ5Gyにより、γ源からの致死的照射を行う。2回目の放射線量の約1時間後、マウスに約1×106個の白血病細胞(例えば、Ph+ヒトもしくはマウス細胞、またはp190形質導入骨髄細胞)を静脈内注射する。これらの細胞を、3〜5週齢の供与マウス由来の約5×106個の正常な骨髄細胞の放射線保護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約14日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器を分析のために採取する。白血病細胞注射の約10日後、キナーゼ阻害剤処置を開始し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後およそ35日間、毎日継続する。阻害剤は、経口洗浄によって与える。
B細胞中のPI3Kシグナル伝達に対抗する阻害受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者がFcγRIIbの減少した発現または機能を示すことから、FcγRIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson Labs)は、ヒト疾患の有効なモデルであると見なされている(S.Bolland and J.V.Ravtech 2000.Immunity 12:277−285)。
メス受容マウスに、γ線源からの致死的照射を行う。放射線量の約1時間後、マウスに初期継代p190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug;161(1):51−6に記載されるような)由来の約1×106個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、3〜5週齢の供与マウス由来のおよそ5×106個の正常な骨髄細胞の放射線保護量と一緒に投与する。受容対象に水中の抗生物質を与え、毎日監視する。約14日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器をフローサイトメトリーおよび/または磁気濃縮のために採取する。約10日目に処置を開始し、マウスが病気になるまで、または最長で移植後約35日後まで、毎日継続する。薬物は、強制経口投与(p.o.)によって与える。パイロット実験では、治癒的ではないが、白血病発症を約1週間以下遅延させる化学療法剤の用量を特定し、対照を、ビヒクル処置するか、このモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが治癒的でないことが以前に示された化学療法剤(例えば、約70mg/kg、1日2回のイマチニブ)で処置する。第1段階については、eGFPを発現するp190細胞を使用し、検死分析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、およびリンパ節(LN)中の白血病細胞の割合の列挙に限定する。第2段階では、ヒトCD4の尾なし型を発現するp190細胞を使用し、検死分析には、hCD4+細胞の脾臓からの磁気選別、続いて次の主要なシグナル伝達エンドポイントの免疫ブロット分析を含める:p Akt−T308およびS473;pS6およびp4EBP−1。免疫ブロット検出の対照として、選別した細胞を、溶解前に本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在または不在下でインキュベートする。任意に、「ホスフロー」を使用して、事前選別を行わずにhCD4開口型細胞中のp Akt −S473およびpS6−S235/236を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置マウスが35日時点で臨床的白血病を発症していない場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを生成し、当該技術分野で既知の方法に従って統計分析を行う。p190細胞からの結果を別個にならびに累積的に分析する。
本発明の化合物の、自己免疫疾患関節炎に対する効果を研究するために、コラーゲン誘発性発症関節炎モデルを使用する。0日目、メスのルイスラットにコラーゲン注射を与える。ウシII型コラーゲンを0.01N酢酸中の4mg/mL溶液として調製する。等体積のコラーゲンおよび不完全フロイントアジュバントを、乳化物質のビーズが水中でその形態を保持するまで手混合によって乳化する。各齧歯動物は、混合物の300μL注射を、各注射時に、背部の3つの皮下部位にわたって受容する。
膝および足首炎症
0=正常
1=滑膜/関節周囲組織における炎症性細胞の最小の浸潤
2=軽度の浸潤
3=中程度の浮腫を伴う中程度の浸潤
4=顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
5=重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
2=軽度の浸潤(辺縁帯で脛骨または足根骨の1/4未満)
3=中程度の浸潤(辺縁帯で脛骨または小足根骨の1/4〜1/3が侵されている)
4=顕著な浸潤(辺縁帯で脛骨または足根骨の1/2〜3/4が侵されている)
5=重度の浸潤(辺縁帯脛骨または足根骨の3/4超が侵されている、全体的構造の重度の歪み)
膝パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
2=軽度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨下面積の最大1/4にわたって拡大)
3=中程度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨下面積の1/4超だが1/2未満にわたって拡大)
4=顕著な浸潤(脛骨または大腿骨表面の1/2〜3/4にわたって拡大)
5=重度の浸潤(表面の3/4超に及ぶ)
軟骨損傷(足首、特に小足根骨)
0=正常
1=最小=明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から軽度の喪失
2=軽度=巣性の軽度の(表面的)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の軽度の喪失
3=中程度=多巣性の中程度の(中間層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失、1/2〜3/4深度までの小足根骨が侵されている
4=顕著=多巣性の顕著な(深層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失、1つ以上の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する
5=重度=多巣性の重度の(石灰化線までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
軟骨損傷(膝、特に大腿顆)
0=正常
1=最小=明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から軽度の喪失
2=軽度=巣性の軽度の(表面的)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の軽度の喪失
3=中程度=多巣性からびまん性の中程度の(中間層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失
4=顕著=多巣性からびまん性の顕著な(深層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊あるいは完全にまたはほぼ完全に喪失した単一の大腿骨表面を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失
5=重度=両方の大腿骨および/または脛骨における、多巣性の重度の(石灰化線までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
骨吸収(足首)
0=正常
1=最小=小さい吸収面積、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
2=軽度=より多数の吸収面積、低倍では容易に明白でない、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の1/4未満が吸収されている
3=中程度=皮質の全層欠陥を伴わない髄小柱および皮質骨の明白な吸収、一部の髄小柱の喪失、低倍で明白な病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の1/4〜1/3が侵されている
4=顕著=皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の1/2〜3/4が侵されている
5=重度=皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で超脛骨または足根骨の3/4超が侵されている、全体的構造の重度の歪み
骨吸収(膝)
0=正常
1=最小=小さい吸収面積、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
2=軽度=より多数の吸収面積、脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/4を含む軟骨下骨の明確な喪失
3=中程度=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/4超だが1/2未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
4=顕著=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/2以上だが3/4未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
5=重度=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の3/4超を含む破壊に起因する関節全体の歪み
阻害%=A−B/A×100
A=平均疾患対照−平均正常
B=平均処置−平均正常
ラットにおける10日間確立型II型コラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊、および骨吸収の阻害における本発明の化合物の用量応答有効性を検査するために、化合物を毎日または1日2回、6日間経口投与する。
ラットの髄腔内カテーテル挿入
イソフルラン麻酔したルイスラット(200〜250g)に、髄腔内(IT)カテーテルを埋め込む。6日間の回復期間後、感覚または運動異常を有すると思われた動物(一般に総数の5%未満)を除く全ての動物を実験に使用する。髄腔内投与のために、カテーテルを通じて10μLの薬物または食塩水、続いて10μLの等張食塩水を注射する。
カテーテル移植の数日後である0日目、ルイスラットを、尾基部において、0.1mLの完全フロイントアジュバント(CFA)で免疫化する(n=6/群)。薬物(例えば、1つ以上の本発明の化合物またはビヒクル)処置は、一般に8日目に開始し、20日目まで毎日継続する。関節炎の臨床徴候は、一般に10日目に始まり、足膨潤を、水変動測定法によって2日毎に決定する。
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、一組の4〜10週齢のマウスを次の表に従って群に分ける:
Orpegen Pharma Basotest試薬キットを使用してバソテストアッセイを行う。ヘパリン化した全血を、試験化合物または溶媒と、37℃で20分間プレインキュベートする。血液を次いで、アッセイキット刺激緩衝液(反応のために細胞を予備刺激する)、続いてアレルゲン(ダストダニ抽出物または草抽出物)と共に20分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることによって、脱顆粒プロセスを停止する。細胞を次いで抗IgE−PEで標識して好塩基性顆粒球を検出、および抗gp53−FITCで標識してgp53(活性化好塩基球上で発現する糖タンパク質)を検出する。赤血を染色した後、細胞を溶解溶液の添加によって溶解させる。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。試験化合物は、このアッセイで評価されるとき、マイクロモル未満の範囲で好塩基性顆粒球のアレルゲン誘発性活性化を阻害する。結果は、試験される条件下で、本発明の1つ以上の化合物が好塩基球のアレルゲン誘発性活性化を阻害することができることを実証することが予想される。
細胞株
対象となる細胞株(A549、U87、ZR−75−1、および786−O)をAmerican Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)から得る。細胞を早期継代(例えば、継代3)において増殖させ、低温貯蔵で保存する。1つのアリコートを更なる増殖に使用して、1つのTGI研究に十分な細胞を得る(約継代9で)。
メスの胸腺欠損ヌードマウスは、Harlanによって供給される。マウスを4〜6週齢で受け取る。取扱い前に約1日〜2週間、全てのマウスを順応させる。マウスをマイクロアイソレーターケージに収容し、特定病原体除去条件下で維持する。マウスに照射されたマウスチャウ(mouse chow)を給餌し、自由に摂取可能なオートクレーブ処理水を提供する。
マウスに0.01〜0.5mLの腫瘍細胞(およそ1.0×105〜1.0×108個の細胞/マウス)を右脇腹に皮下接種する。接種の5〜10日後、カリパスを用いて腫瘍を測定し、腫瘍重量を、例えば、Study Director V.1.6.70(Study Log)等の動物研究管理ソフトウェアを使用して算出する。約120mgの腫瘍サイズを有するマウスを、Study Directorを使用して所望の群にペアマッチして割り当てる(1日目)。マウスをペアマッチしたときに体重を記録する。腫瘍体積および体重測定を週1〜4回行い、粗観察を少なくとも1日1回行う。1日目、本発明の化合物および参照化合物ならびにビヒクル対照を、示されるように強制経口投与または静脈内投与する。実験の最終日、最終投薬の1〜4時間後にマウスを殺処分し、それらの腫瘍を収集する。腫瘍を切除し、2つの切片に切り分ける。腫瘍の3分の1をホルマリン中に固定し、パラフィンブロックで包埋し、腫瘍の残りの3分の2を急速凍結し、−80℃で保管する。
次の式を利用して平均腫瘍成長阻害(TGI)を算出する:
乳癌細胞(例えば、MDA−MB−361、T47D、SKOV−3)を含むが、それらに限定されないPI3Kαにおける1つ以上の突然変異を含む細胞、および前立腺癌細胞(例えば、PC3)を含むが、それらに限定されないPTENにおける1つ以上の突然変異を含む細胞を、典型的に、ウシ胎児血清および/または抗生物質を補充したDMEM等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。細胞を次いで種々の濃度の試験化合物で約2時間処理し、その後細胞溶解緩衝液中で溶解させる。溶解産物をSDS−PAGE、続いてウェスタンブロット分析に供して、pAKT(S473)、pAKT(T308)、pS6、およびp4E−BP1を含むが、それらに限定されない下流シグナル伝達マーカーを検出する。増殖の程度(および増殖阻害)はまた、化合物A(表2の化合物54)等の本発明の化合物の種々の用量での細胞についても測定することができる。β−アクチンをハウスキーピングタンパク質として使用して、適切な負荷を確認することができる。図9は、PC3細胞と比べたMDA−MB−361細胞における、化合物Aによるセリン473におけるAktリン酸化の阻害を図示するウェスタンブロットを示し、本発明の化合物が、PTEN経路における突然変異を有する細胞と比べて、PI3Kα経路における突然変異を有する細胞の腫瘍増殖を優先的に阻害することができることを示す。化合物Aは、MDA−MB−361細胞について約1000nMのIC50であるのに対しPC3細胞について約10,000nMのIC50で、pAKTを阻害した。同様に、化合物Aは、MDA−MB−361細胞について約1900のIC50であるのに対してPC3細胞について10,000nM超のIC50で、細胞増殖を阻害した。
管形成アッセイキット(例えば、Invitrogenから市販されている)を使用することによって等で、管形成アッセイを使用して、試験化合物の存在下での血管新生の阻害を評価する。血管新生能は、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)等内皮細胞株を使用して体外で測定することができる。キット指示書に従って、化合物の存在または不在下でアッセイを行う。手短に述べると、ゲルマトリックスを細胞培養表面に適用し、細胞を成長因子とともにマトリックス被覆表面に添加し、このうち幾つかの試料はまた阻害剤化合物も受容しており、細胞を37oCおよび5%CO2で、対照試料(化合物が添加されていない)が管構造を形成するのに十分に長く(一晩等)インキュベートし、細胞透過染料(例えば、カルセイン)を使用して細胞を染色し、細胞を可視化して、管形成の程度を特定する。阻害されていない対照細胞と比べた管形成のいずれの減少も、血管新生阻害を示す。試験される用量および対応する管形成阻害の程度に基づいて、管形成についてのIC50値を算出する。細胞生存能についてのIC50値は、生細胞を死滅細胞から識別する染色法(例えば、Invitrogenから市販されているImage−iT DEAD Green生存能染色等の、当該技術分野で既知の任意の数の方法を使用して測定することができる。
ヒト乳腺癌細胞MDA−MB−361(PI3Kα/HER2癌)の移植に由来する腫瘍(約150mm3)を含有するヌードマウスを、無処置対照群(ビヒクルのみ)および処置群に分離した。処置群におけるマウスを、60mg/kg(60mpk)のPI3Kα阻害剤(化合物A)、60mg/kgのEGFR阻害剤(ラパチニブ)、3mg/kgの第2のEGFR阻害剤(トラスツズマブ)、または化合物Aとラパチニブもしくはトラスツズマブ組み合わせを受容するマウスに更に分割した。処置群におけるマウスは、規定用量を毎日、経口洗浄によって21日間受容し、その時間中、腫瘍体積を上述のように算出した(例えば、2〜5日毎)。前臨床乳癌モデルにおける腫瘍体積に対する、化合物AおよびEGFR阻害剤での併用治療の相乗効果が、図2に示される。
T細胞非依存性抗体産生を抑制することにおける、本発明の化合物の効果を試験するために、TNP−Ficoll B細胞活性化アッセイを本明細書に記載されるように使用する。本発明の化合物を適切なビヒクル(例えば、5%の1−メチル−2−ピロリジノン、85%のポリエチレングリコール400、10%のSolutor)中に溶解させる。化合物を、TNP−Ficoll処置のおよそ1時間前に、4〜10週齢のマウスに経口投与する。化合物のB細胞活性化に対する効果を試験するために、1組のマウスを次の表に従って群に分ける:
Claims (7)
- PI3キナーゼα阻害剤の治療上有効量およびRTK阻害剤の治療上有効量を含む、乳癌の処置のための薬学的組み合わせ物であって、前記PI3キナーゼα阻害剤は、
またはその薬学的に許容される塩
であり、
前記RTK阻害剤は、ラパチニブであり、
前記RTK阻害剤および前記PI3キナーゼα阻害剤は、同じ製剤中でまたは別個の製剤中で毎日経口的に共投与され、かつ
前記組み合わせ物は、治療を必要とする対象における相乗治療効果を提供する、薬学的組み合わせ物。 - 前記量のうちの少なくとも1つは、治療量より低い量として投与されることを特徴とする、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
- 前記PI3キナーゼα阻害剤および前記RTK阻害剤は、独立して錠剤またはカプセルとして製剤化される、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
- 前記PI3キナーゼα阻害剤および前記RTK阻害剤は、別個の錠剤としてパッケージ化される、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
- 前記PI3キナーゼα阻害剤および前記RTK阻害剤は、単一の経口剤形として製剤化される、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
- ラパチニブの前記治療上有効量は、60mg/kgであり、かつPI3キナーゼα阻害剤の前記治療上有効量は、60mg/kgである、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
- 21日間毎日投与されるように製剤化される、請求項1に記載の薬学的組み合わせ物。
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