TW202337433A - 用於治療癌症及其他適應症之組成物及方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供化合物及其組成物，它們可能能夠破壞、中斷及/或阻止小GTP酶蛋白與PI3K蛋白(例如PI3Kα)之間的相互作用。本揭露亦提供用此類化合物或其組成物治療癌症及其他適應症之方法。
Description
據估計，2021年將有超過600,000名美國人死於癌症，相當於每天死亡1600多人(Cancer Facts and Figures 2021)。死亡人數最多的在男性中為肺癌、前列腺癌及結直腸癌，並且在女性中為肺癌、乳癌及結直腸癌。所有癌症死亡的幾乎四分之一皆由肺癌引起，其中82%係由吸煙直接引起。肺癌患者的5年生存率僅為20%左右。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之異常活化為人類癌症中最常見的致癌事件之一，並且其抑制為治療癌症的有吸引力之治療手段。PI3K在受體酪胺酸激酶(RTK)、G蛋白偶聯受體(GPCR)及RAS蛋白下游發出訊號，以調節大量細胞活動，包括代謝、增殖及遷移。
PI3K致癌事件之頻率推動了PI3K抑制劑之開發及測試。迄今為止，大多數已進入臨床開發之PI3K抑制劑皆為可逆的ATP競爭性激酶抑制劑。儘管付出了相當大的努力，但基於PI3K抑制劑之實質腫瘤治療的臨床結果令人失望，主要係由於不可耐受之毒性及耐藥性。
本揭露提供用於治療癌症及其他適應症(例如，與PI3K之異常活化相關及/或以此為特徵之癌症及其他適應症)的新治療方式。本揭露涵蓋以下認識：破壞、抑制及/或阻止PI3K蛋白(例如，PI3Kα)與小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)之間的相互作用的治療劑(例如，包含小分子之治療劑，例如本文所提供之化合物)可能特別適用於治療、改善癌症及/或其他適應症(例如，與PI3K異常活化相關及/或以此為特徵之適應症)、延遲該癌症及/或其他適應症之進展、改善或消除該癌症及/或其他適應症之症狀及/或抑制該癌症及/或其他適應症。不希望受理論束縛，本文所提供之治療劑(例如包含小分子之治療劑，例如，本文所提供之化合物)可能能夠結合至PI3K蛋白(例如PI3Kα)，同時呈現(i)不結合或最少結合至小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)及/或(ii)對PI3K蛋白(例如，PI3Kα)之激酶活性沒有實質性影響。在一些實施例中，與例如如本文所述之ATP競爭性PI3K激酶抑制劑相比，此類治療劑可提供諸如改善的功效或減少的副作用之優點。例如，在一些實施例中，此類治療劑相對於PI3K激酶抑制劑可減少高血糖症及/或高胰島素血症之情況。
本揭露提供可用於破壞、抑制及/或阻止PI3K蛋白(例如，PI3Kα)與小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)之間的相互作用的化合物(包括任何可用的形式，諸如鹽形式)。在一些實施例中，本揭露提供能夠結合PI3Kα蛋白，使得達成以下效果之化合物：(i)小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)與PI3Kα蛋白之間的相互作用受到破壞、抑制及/或阻止；及/或(ii) PI3Kα蛋白之激酶活性不受抑制。在一些實施例中，此類化合物可用於治療癌症或其他適應症，如本文所述。
在一態樣中，本揭露提供式I之化合物：
I或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)，其中環A、環B、環C、環D、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、m、n、p、q及r中之各者如本文所定義。在一些實施例中，式I之化合物能夠結合PI3Kα蛋白，使得(i)小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)與PI3Kα蛋白之間的相互作用受到破壞、抑制及/或阻止；及/或(ii) PI3Kα蛋白之激酶活性不受抑制。
在另一態樣中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含本文所提供之化合物(例如，式I之化合物)或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)以及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本揭露提供一種抑制、破壞及/或阻止PI3Kα蛋白與小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)之間的相互作用，使得PI3Kα蛋白之激酶活性不受抑制的方法。在一些實施例中，PI3Kα蛋白係在細胞中，諸如在人類或動物個體之細胞中(例如，如本文所述)。
在又一態樣中，本揭露提供一種治療、改善癌症及/或其他適應症(例如，與PI3K之異常活化相關及/或以此為特徵之適應症)、延遲該癌症及/或其他適應症之進展、改善或消除該癌症及/或其他適應症之症狀及/或抑制該癌症及/或其他適應症的方法，包含投與本文所提供之化合物(例如，式I之化合物)或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
在一相關態樣中，本揭露提供本文所提供之化合物(例如，式I之化合物)或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)在製造用於治療、改善或抑制癌症或其他適應症(例如，與PI3K之異常活化相關及/或以此為特徵之適應症)的藥劑中之用途。本揭露亦提供一種化合物(例如，式I之化合物)或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)，它係用作藥劑，該藥劑可用於治療、改善或抑制癌症或其他適應症(例如，與PI3K之異常活化相關及/或以此為特徵之適應症)。
政府支持
本發明係在美國能源部授予之第DE-AC52-07NA27344號合約下在政府支持下完成。政府對本發明享有一定權利。
相關申請案
本申請案主張於2022年2月8日申請之美國申請案第63/307,882號及於2022年10月17日申請之美國申請案第63/416,772號之優先權及權益，其各自之全部內容皆藉此以引用方式併入。
化合物及定義
本揭露之化合物包括上文一般描述之彼等，且由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步說明。如本文所用，除非另有說明，否則以下定義應適用。出於本揭露之目的，化學元素係根據Periodic Table of the Elements, CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版進行鑑定。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」, 第5版, Smith, M.B.及March, J.編, John Wiley & Sons, New York: 2001中，其全部內容藉此以引用之方式併入。
除非另有說明，否則本文所描繪之結構意在包括該結構之所有立體異構(例如，鏡像異構、非鏡像異構、構型異構或差向異構)形式，以及該結構之所有幾何或構象異構形式。例如，預期各立構中心之R及S構型作為本揭露之一部分；並且預期各化合物之D及L異構物作為本揭露之一部分。因此，所提供之化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構、構型異構及幾何(或構形)混合物在本揭露之範疇內。例如，在一些情況下，表1及表2展示化合物之一或多種立體異構物，並且除非另有說明，否則表示各立體異構物單獨及/或作為混合物。本揭露包括所有順式、反式、順、反、entgegen (E)及zusammen (Z)異構物以及其混合物。化合物之個別立體異構物可由市售的含有掌性中心之起始材料以合成方式製備，或者藉由製備鏡像異構產物之混合物繼之分離，諸如轉化為非鏡像異構物之混合物繼之經由例如重結晶、層析技術、在掌性層析管柱上鏡像異構物之直接分離或任何其他適當的方法之分離來製備。特定立體化學之起始化合物可市售或可藉由各種技術製備及拆分。除非另有說明，否則所提供化合物之所有互變異構形式(例如，快速互變形式)均在本揭露之範疇內。
除非另外指出，否則本文所描繪之結構意在包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構且包括用氘或氚替代氫或用
13C或
14C富集之碳替代碳之化合物在本揭露之範疇內。
脂族 ：如本文所用，術語「脂族」或「脂族基團」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元(例如，多重鍵，諸如雙鍵或參鍵)之直鏈(亦即非支鏈)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈。除非另有規定，否則脂族基團含有1-12個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。
烷基 ：單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「烷基」係指(除非另有說明，否則)具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子(例如，C
1-12、C
1-10、C
1-8、C
1-6、C
1-4、C
1-3或C
1-2)之飽和、視情況經取代之直鏈或支鏈烴基。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基)、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基及壬基。本文中單獨或組合使用之術語「伸烷基」係指二價、飽和、視情況經取代之直鏈或支鏈烴，諸如亞甲基(-CH
2-)。
烯基 ：單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「烯基」係指具有至少一個雙鍵並且(除非另有說明，否則)具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子(例如，C
2-12、C
2-10、C
2-8、C
2-6、C
2-4或C
2-3)的視情況經取代之直鏈或支鏈烴鏈。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及庚烯基。
炔基 ：單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「炔基」係指具有至少一個參鍵並且(除非另有說明，否則)具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子(例如，C
2-12、C
2-10、C
2-8、C
2-6、C
2-4或C
2-3)的視情況經取代之直鏈或支鏈烴基。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基及1,3,5-己三炔基。
芳基 ：單獨使用或作為「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中之較大部分之一部分使用的術語「芳基」係指具有總共六至十四個環成員之單環或雙環環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族的且其中該系統中之各環含有3至7個環成員。雙環環系統可包含稠合在一起及/或共享一或多個原子的第一環及第二環。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統。芳基之實例包括苯基、聯苯、萘基、蒽基及其類似基團，其可帶有一或多個如本文所定義之取代基。如本文所用，術語「芳基」之範疇內亦包括芳族環稠合至一或多個非芳族環之基團，諸如二氫茚基或四氫萘基及其類似基團。除非另有說明，否則「芳基」基團為烴。
碳環基 ：如本文所用，術語「碳環基」、「碳環(carbocycle)」及「碳環(carbocyclic ring)」係指具有3至14個成員的如本文所述之飽和或部分不飽和環狀脂族單環、雙環或多環環系統，其中脂族環系統視情況如本文所述經取代。碳環可包含稠環系統、橋聯環系統及/或螺環系統(例如，包括共享單個碳原子之兩個環的系統)。碳環基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、降冰片基、金剛烷基及環辛二烯基。在一些實施例中，「碳環基」(或「脂環族」)係指視情況經取代之單環C
3-C
8烴或視情況經取代之完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族的C
6-C
10雙環烴。術語「環烷基」係指具有約3至約10個環碳原子的視情況經取代之飽和環系統。在一些實施例中，環烷基具有3–6個碳。單環環烷基環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵並具有約3至約10個碳原子的視情況經取代之非芳族單環或多環環系統。單環環烯基環之實例包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
鹵素 ：術語「鹵素」或「鹵基」意謂F、Cl、Br或I。
雜芳基 ：單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之一部分使用的術語「雜芳基」、「雜芳族」及「雜芳-」係指如下基團：具有5至14個環原子(例如，5至6員單環雜芳基或9至10員雙環雜芳基)；在循環陣列中共用6、10或14個π電子；以及除碳原子外，亦具有一至五個雜原子。雜芳基之實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團。雙環雜芳族基團之實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、四唑並噠嗪基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、色酮基、香豆素基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4
H-喹嗪基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。三環雜環基團之實例包括咔唑基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、啡嗪基、啡啶基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及呫噸基。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳環」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳族」互換使用，其中任何術語包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。應當理解，雜芳環之某些互變異構形式可存在並且由術語「雜芳基」涵蓋。此類互變異構形式包括，例如，吡啶-2(1
H)-酮。
雜原子 ：術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形式；或雜環之可取代氮，例如，N (如在3,4-二氫-2
H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR
+(如在N-取代之吡咯啶基中))。在一些實施例中，雜原子係選自氧、硫及氮。
雜環 ：如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用，且係指穩定的3至8員單環或5至10員雙環雜環部分，該部分為飽和或部分不飽和的，並且除一或多個碳原子外，亦具有一或多個、較佳一至四個如上所定義之雜原子。當用於指雜環之環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基，且環原子中之任一者可未經取代或經一或多個取代基(例如，如本文所述)取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮雜環庚烷基(oxazepinyl)、硫氮雜基(thiazepinyl)、嗎啉基及奎寧環基(quinuclidinyl)。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基團(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，諸如吲哚啉基、3
H-吲哚基、色原烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地未經取代或經一或多個取代基(例如，如本文所述)取代。
部分不飽和的 ：如本文所用，術語「部分不飽和」在指代環部分時意謂在環原子之間包括至少一個雙鍵或參鍵的環部分。術語「部分不飽和的」旨在涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不旨在包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
患者或個體 ：如本文所用，術語「患者」或「個體」係指所提供之組成物被投與或可能被投與之任何生物體，例如用於實驗、診斷、預防、美容及/或治療目的。典型的患者或個體包括動物(例如，哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、倉鼠、豚鼠、貓、狗、山羊、豬、綿羊、奶牛、鹿、馬、非人類靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者或個體為人類。在一些實施例中，患者或個體患有或易患一或多種病症或病狀。在一些實施例中，患者或個體顯示出病症或病狀之一或多個症狀。在一些實施例中，患者或個體已經確診為患有一或多種病症或病狀。在一些實施例中，患者或個體正在接受或已接受某些療法以診斷及/或治療疾病、病症或病狀。
預防 (Prevent) 或預防 (prevention) ： 如本文所用，當與疾病、病症及/或病狀之發生結合使用時，「預防(Prevent)」或「預防(prevention)」係指降低發展疾病、病症或病狀之風險；延遲疾病、病症或病狀之一或多種特徵或症狀之發作；及/或預防疾病、病症或病狀之升級。疾病、病症或病狀之預防可涉及完全保護免於疾病及/或預防疾病進展(例如，至疾病、病症或病狀之晚期)。例如，疾病之預防可能並不意味著在任何水準上完全排除與疾病相關之任何影響，而是可能意味著將疾病、病症或病狀之症狀預防至臨床上顯著或可偵測之水準。當疾病、病症或病狀之發作已延遲預定時間段時，可認為預防已完成。
經取代之或視情況經取代之 ：如本文所述，本揭露之化合物可含有「視情況經取代之」部分(例如帶有一或多個取代基之部分)。一般而言，術語「經取代之」，無論前面是否有術語「視情況」，均意謂指定部分之一或多個氫經適合之取代基替代。「經取代之」適用於結構中明確或隱含之一或多個氫(例如，
係指至少
；且
係指至少
、
或
)。除非另有指示，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之各可取代位置處具有適合取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定群之取代基取代時，該取代基在每個位置處可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳為使得形成穩定的或化學上可行之化合物之彼等。如本文所用，術語「穩定的」係指當經受允許其生產、偵測及在某些實施例中其回收、純化及用於一或多種本文所提供之目的之條件時實質上無改變之化合物。描述為「經取代之」的基團較佳具有介於1與4個之間的取代基，更佳1或2個取代基。描述為「視情況經取代之」的基團可為未經取代的或如上所述「經取代的」。
「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上的適合單價取代基獨立地為鹵素；–(CH
2)
0–4R°；–(CH
2)
0–4OR°；-O(CH
2)
0-4R
o；–O–(CH
2)
0–4C(O)OR°；–(CH
2)
0–4CH(OR°)
2；–(CH
2)
0–4SR°；–(CH
2)
0–4Ph，其可經R°取代；–(CH
2)
0–4O(CH
2)
0–1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；–(CH
2)
0–4O(CH
2)
0–1-吡啶基，其可經R°取代；–NO
2；–CN；–N
3；-(CH
2)
0–4N(R°)
2；–(CH
2)
0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH
2)
0–4N(R°)C(O)NR°
2；-N(R°)C(S)NR°
2；–(CH
2)
0–4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°
2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH
2)
0–4C(O)R°；–C(S)R°；–(CH
2)
0–4C(O)OR°；–(CH
2)
0–4C(O)SR°；-(CH
2)
0–4C(O)OSiR°
3；–(CH
2)
0–4OC(O)R°；–OC(O)(CH
2)
0–4SR°；–(CH
2)
0–4SC(O)R°；–(CH
2)
0–4C(O)NR°
2；–C(S)NR°
2；–C(S)SR°；–SC(S)SR°；-(CH
2)
0–4OC(O)NR°
2；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH
2C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH
2)
0–4SSR°；
–(CH
2)
0–4S(O)
2R°；–(CH
2)
0–4S(O)
2OR°;–(CH
2)
0–4OS(O)
2R°；–S(O)
2NR°
2；-(CH
2)
0–4S(O)R°；-N(R°)S(O)
2NR°
2；–N(R°)S(O)
2R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°
2；–P(O)
2R°；-P(O)R°
2；-OP(O)R°
2；–OP(O)(OR°)
2；–SiR°
3；–(C
1–4直鏈或支鏈伸烷基)O–N(R°)
2；或–(C
1–4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O–N(R°)
2，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C
1-6脂族、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0-1Ph、-CH
2-(5至6員雜芳環)、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員飽和、部分不飽和或芳環，或儘管有上述定義，但兩次獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，該等雜原子可如下文所定義經取代。
R° (或由兩次獨立出現之R°與其間插原子一起形成之環)上之適合的單價取代基獨立地為鹵素、–(CH
2)
0–2R
●、–(鹵基R
●)、–(CH
2)
0–2OH、–(CH
2)
0–2OR
●、–(CH
2)
0–2CH(OR
●)
2、-O(鹵基R
●)、–CN、–N
3、–(CH
2)
0–2C(O)R
●、–(CH
2)
0–2C(O)OH、–(CH
2)
0–2C(O)OR
●、–(CH
2)
0–2SR
●、–(CH
2)
0–2SH、–(CH
2)
0–2NH
2、–(CH
2)
0–2NHR
●、–(CH
2)
0–2NR
● 2、–NO
2、–SiR
● 3、–OSiR
● 3、-C(O)SR
● 、–(C
1–4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR
●或–SSR
●，其中各R
●未經取代或當前置有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C
1-4脂族、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0-1Ph、或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員飽和、部分不飽和或芳環。R°之飽和碳原子上之適合的二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O (「側氧基」)、=S、=NNR
* 2、=NNHC(O)R
*、=NNHC(O)OR
*、=NNHS(O)
2R
*、=NR
*、=NOR
*、–O(C(R
* 2))
2–3O–或–S(C(R
* 2))
2–3S–，其中R
*每次獨立出現時係選自氫、可如下文所定義經取代之C
1-6脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3至6員飽和、部分不飽和或芳環。與「視情況經取代之」基團之鄰位可取代碳結合的適合二價取代基包括：–O(CR
* 2)
2–3O–，其中R
*每次獨立出現時係選自氫、可如下文所定義經取代之C
1–6脂族或具有0–4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5–6員飽和、部分不飽和或芳環。
R
*之脂族基團上的適合取代基包括鹵素、–R
●、-(鹵基R
●)、-OH、–OR
●、–O(鹵基R
●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR
●、–NH
2、–NHR
●、–NR
● 2或–NO
2，其中各R
●未經取代或當前置有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C
1-4脂族、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員飽和、部分不飽和或芳環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮上的適合取代基包括-R
†、-NR
† 2、-C(O)R
†、-C(O)OR
†、-C(O)C(O)R
†、-C(O)CH
2C(O)R
†、-S(O)
2R
†、-S(O)
2NR
† 2、-C(S)NR
† 2、-C(NH)NR
† 2或-N(R
†)S(O)
2R
†；其中各R
†獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C
1-6脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3至6員飽和、部分不飽和或芳環，或儘管有上述定義，但兩次獨立出現之R
†與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R
†之脂族基團上的適合取代基獨立地為鹵素、–R
●、-(鹵基R
●)、–OH、–OR
●、–O(鹵基R
●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR
●、–NH
2、–NHR
●、–NR
● 2或-NO
2，其中各R
●未經取代或當前置有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C
1-4脂族、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員飽和、部分不飽和或芳環。
治療 ：如本文所用，術語「治療(treat)」 (亦稱為「治療(treatment)」或「治療(treating)」)係指部分或完全減輕、改善、緩解、抑制特定疾病、病症及/或病狀、延遲其發作、降低其嚴重性及/或減小其一或多種症狀、特徵及/或病因之發生率的療法之任何投與。治療亦可指代在治療或改善損傷、病理、疾病、病症或病狀方面取得成功的任何其他標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；消除症狀或使患者更能耐受損傷、病理、疾病、病症或病狀；減慢退化或衰退之速度；使退化之最後時刻不那麼虛弱；及/或改善患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數，包括身體檢查、神經精神病學檢查及/或精神病學評估的結果。在一些實施例中，此類治療可針對不展現相關疾病、病症及/或病狀之徵象的個體及/或僅展現疾病、病症及/或病狀之早期徵象的個體。替代或另外，此類治療可針對展現相關疾病、病症及/或病狀之一或多個已確立徵象之個體。在一些實施例中，治療可針對已診斷為患有相關疾病、病症及/或病狀之個體。
組成物 ：如本文所用，術語「組成物」係指包含一或多種指定組分之離散物理實體(例如，包含一或多種指定成分(例如，以指定量)的產物或直接或間接由指定量之指定成分組合而成的產物)。除非另有指出，否則組成物可呈任何形式，例如，氣體、凝膠、液體、固體等。組成物可包含一或多種醫藥學上可接受之組分，諸如載劑、稀釋劑或賦形劑。「醫藥學上可接受之」通常意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容並且對其接受者無害。例如，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於活性劑之投與及個體之吸收的物質。
PI3K 及小 GTP 酶蛋白
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之異常活化為人類癌症中最常見的致癌事件之一，並且其抑制為治療癌症的有吸引力之治療手段。PI3K在受體酪胺酸激酶(RTK)、G蛋白偶聯受體(GPCR)及RAS蛋白下游發出訊號，以調節大量細胞活動，包括代謝、增殖及遷移。活化後，PI3K藉由磷酸化磷脂酸肌醇4,5-二磷酸(PIP2)來催化第二傳訊者磷脂酸肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)之合成。諸如Ser/Thr激酶AKT (例如，蛋白激酶B (PKB))之訊號傳導蛋白可結合至PIP3，從而定位於細胞膜。磷酸化AKT藉由直接磷酸化來活化或抑制若干種訊號傳導蛋白，包括哺乳動物雷帕黴素靶蛋白複合物1 (mTORC1)，它充當細胞生長及存活途徑、週期蛋白D1、GSK3(B)、BAD、MDM2、FOXO、TSC1/2及PRAS40之調節劑。10號染色體上缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)藉由將PIP3去磷酸化為PIP2來調節此途徑，從而阻止下游激酶之活化。
基於序列同源性及受質偏好，PI3K已分為三個單獨的類別(例如，I類、II類及III類)。I類PI3K端視其調節模式而進一步分為兩個子類，IA及IB。IA類PI3K為包含p110催化次單元及p85調節次單元之異二聚體，並且最明顯地牽涉於人類癌症中。IA類PI3K含有由不同基因(分別為PIK3CA、PIK3CB及PIK3CD)產生之p110α、p110β及p110δ催化次單元，而由PIK3CG產生之p110γ代表IB類PI3K中唯一的催化次單元。PI3K同功型(例如，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ及PI3Kγ)之表現對細胞類型有特異性。p110α及β同功型在所有細胞類型中均有表現，而p110δ表現主要局限於白血球。p110γ同功型主要在骨髓細胞譜系中表現。
PIK3CA基因編碼含有五個域的1068個胺基酸之p110α蛋白：與調節次單元p85α結合之N端轉接子結合域(ABD)、RAS結合域(RBD)、C2域、螺旋域及激酶催化域。RAS藉由將RAS蛋白(例如，HRAS、NRAS及KRAS)直接結合至PI3Kα之p110α催化次單元中的RAS結合域(RBD)來直接促成PI3K途徑之活化。在癌症中頻繁偵測到KRAS及PIK3CA基因中之活化突變，使得這兩種蛋白成為藥物發現之重要靶標。PIK3CA基因中之體細胞錯義突變在許多人類癌症類型中均有報導，包括乳癌、結腸癌、肝癌、胃癌、子宮內膜癌、膀胱癌及肺癌。PIK3CA中最常見的熱點突變為E542K、E545K、H1047R及H1047L，並且它們佔人類惡性腫瘤中偵測到的所有PIK3CA突變之80-90%。此等
PIK3CA突變致使p110α之催化活性增加，從而導致下游效應，諸如不受調節之細胞生長、增殖及存活。
在所有人類癌症的超過20%中見到RAS蛋白之突變。RAS蛋白充當分子開關，其在活性GTP結合狀態與非活性GDP結合狀態之間循環。在活性狀態下，RAS蛋白與包括PI3K、RAF激酶及RalGDS之各種效應蛋白相互作用，從而活化多個下游訊號傳導途徑。致癌性RAS突變主要見於G12、G13及Q61胺基酸位置處，並且此等突變損害GTP酶活性，導致活性RAS蛋白之積累。最常見的致癌性RAS突變為G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G13D及Q61H。
經由PI3K之RAS訊號傳導對於正常淋巴發育及RAS誘導之轉化係必需的，尤其是在肺癌中，其中突變體RAS與p110a-RBD之間的相互作用對於腫瘤初發及維持至關重要。RAS與p110α-RBD之相互作用已顯示對於表皮生長因子(EGF)向PI3K之訊號傳導至關重要。最近的研究表明，破壞RAS-PI3K相互作用會抑制EGFR突變體肺癌細胞中的AKT及RAC1活化，從而導致生長及存活率降低，並抑制EGFR突變體誘導之腫瘤發作。此等結果提示，在EGFR驅動之肺腺癌中，p110α與內源性RAS蛋白之結合對於由RAS途徑上游活化子驅動之腫瘤至關重要，而不僅僅是RAS經突變活化之彼等腫瘤。
小GTP酶(例如，RAS除外)亦預計會結合PI3Kα之RBD，造成訊號傳導之活化。小GTP酶Rac1及CDC42已經證明可結合PI3Kβ之RBD，並且假設它們亦能夠結合PI3Kα之RBD。因此，在一些實施例中，本揭露涵蓋以下認識：破壞PI3Kα與任何結合PI3Kα之RBD的小GTP酶之間的相互作用可能為治療癌症及其他適應症的有用治療策略。在一些實施例中，小GTP酶係選自Rac1、CDC42及RAS蛋白(包括HRAS、NRAS、KRAS、RRAS、RRAS2、MRAS及RIT1)。
癌症中致癌性PIK3CA熱點突變之頻率推動了許多PI3K (例如PI3Kα)抑制劑之開發及測試。迄今為止，大多數已進入臨床開發之PI3K抑制劑皆為可逆的ATP競爭性激酶抑制劑。儘管付出了相當大的努力，但基於PI3K抑制劑之實質腫瘤治療的臨床結果令人失望，主要係由於不可耐受之毒性及耐藥性。2019年，美國食品藥物管理局(FDA)批准了阿培利司(BYL719；Novartis Pharma AG)，亦即一種PI3Kα同功型特異性抑制劑，與氟維司群組合用於治療診斷為HR+/HER2-PIK3CA突變之患者。PI3K抑制劑之治療窗口主要受同功型選擇性及腫瘤外毒性的限制。此外，已觀察到高血糖症及高胰島素血症為p110α抑制劑之主要劑量限制性毒性，這會阻止使用足夠高的劑量來完全抑制腫瘤中的PI3Kα訊號傳導。高血糖症及高胰島素血症被視為PI3Kα抑制之靶向效應，因為抑制PI3K/AKT途徑會減少葡萄糖攝取，進而導致胰島素分泌增加，隨後活化腫瘤細胞中的胰島素/胰島素樣生長因子I受體，為腫瘤細胞提供存活機制並限制PI3Kα抑制劑之治療功效。事實上，在阿培利司之III期臨床試驗中，在65%之患者中觀察到高血糖症，導致顯著的劑量中斷。
為了克服目前PI3Kα抑制劑之局限性，需要探索靶向PI3Kα之新策略。先前的研究表明，抑制RAS-p110α (RBD)相互作用對成年動物之毒性最小，同時有效地造成腫瘤消退。本揭露涵蓋以下認識：此治療手段可能對各種癌症有效，包括RAS突變體驅動之癌症及/或由受體酪胺酸激酶(RTK)之突變或擴增驅動之彼等癌症。本揭露亦認識到，此治療方式可提供優於已知PI3Kα抑制劑(例如，靶向PI3Kα之ATP結合口袋之抑制劑)的某些優勢。例如，所提供之技術可避免PI3Kα抑制劑常見的高血糖症及胰島素驅動之抗性，例如，因為此類技術靶向RAS對PI3Kα之活化，RAS主要存在於轉化細胞中。
所提供之化合物
在一些實施例中，本揭露提供可用於破壞、抑制及/或阻止小GTP酶(例如，如本文所述之RAS蛋白)與PI3Kα蛋白之間的相互作用之化合物。在一些實施例中，本揭露提供能夠結合PI3Kα，使得達成以下效果之化合物：(i)小GTP酶(例如，如本文所述之RAS蛋白)與PI3Kα之間的相互作用受到破壞、抑制或阻止；及/或(ii) PI3Kα之激酶活性不受顯著抑制。在一些實施例中，此類化合物可逆地結合PI3Kα。如本文所用，「可逆地」結合之化合物係指能夠結合至靶蛋白激酶(例如，PI3Kα)並自其解離之化合物。通常但並非總是如此，可逆性抑制劑不能與靶蛋白激酶形成共價鍵。在一些實施例中，此類化合物不可逆地結合PI3Kα。如本文所用，「不可逆地」結合之化合物係指能夠以實質上非可逆性方式與靶蛋白激酶(例如，PI3Kα)相互作用(例如，形成共價鍵)之化合物。在一些實施例中，可逆性或不可逆性抑制劑可能能夠與PI3Kα共價相互作用。例如，在一些實施例中，本揭露提供包含能夠結合(例如，可逆地或不可逆地)至例如PI3Kα (例如C242)催化次單元中之半胱胺酸殘基的親電子部分(例如，麥可受體或其類似物)之化合物。在一些實施例中，所提供的與PI3Kα共價相互作用之化合物為式I之化合物，其中–L-W包含能夠結合(例如，可逆地或不可逆地)至例如PI3Kα (例如，C242)之半胱胺酸殘基的親電子部分(例如，麥可受體或其類似物)。
在一些實施例中，本揭露提供式I之化合物：
I或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中：
環A係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；
環B係選自苯基、具有1-2個氮原子之6員雜芳環及包含至少一個5或6員雜芳環的9至10員雙環；
環C係選自苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；5至8員雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；其中苯基、雜芳環及雜環各自視情況稠合至環E；
環D係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中苯基及雜芳環各自視情況稠合至環F；
環E係選自5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代；
環F係選自苯基；5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代；
R
1係選自–L-W、環D’或經環D’取代之二價C
1-6脂族鏈；
各–L-W為–CN，或者：
各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-；
各W獨立地為氫、鹵素、-CN或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-10員單環或雙環、飽和的、部分不飽和的或芳環；
各X獨立地為鹵素、-OR或-CN；
各環D’獨立地為4至6員碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代；
各R
2及R
2’獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR及C
1-6烷基；
各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經取代之C
1-6脂族；
各Cy獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；3至6員碳環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中Cy經0-2個R
6實例取代；
各R
4獨立地選自鹵素及視情況經取代之C
1-6脂族；
R
5及R
5’各自獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)(CH
2)
xCy、-(CH
2)
xC(O)Cy、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-N=S(O)(R)
2、-SO
2N(R)
2、-P(O)R
2、-(CH
2)
xCy、-O(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6脂族；
各R
6獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2及選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
m為0、1、2或3；
n為0、1或2；
p為0、1、2或3；
q為0或1；
r為0、1或2；
s為0、1、2或3；
t為0、1或2；
u為0或1；
各v獨立地為0、1或2；
各x獨立地為0、1或2；並且
y為0、1或2。
在一些實施例中，本揭露提供式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式I之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中：
環A係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；
環B係選自苯基、具有1-2個氮原子之6員雜芳環及包含至少一個5或6員雜芳環的9至10員雙環；
環C係選自苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員螺稠雜環；其中苯基、雜芳環及雜環各自視情況稠合至環E；
環D係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中苯基及雜芳環各自視情況稠合至環F；
環E係選自5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代；
環F係選自苯基；5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例取代；
R
1係選自–L-W、環D’或經環D’取代之二價C
1-6脂族鏈；
各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-；
各W獨立地為氫、鹵素、-CN或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-10員單環或雙環、飽和的、部分不飽和的或芳環；
各X獨立地為鹵素或-CN；
各環D’獨立地為4至6員碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代；
各R
2獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR及C
1-6烷基；
各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經取代之C
1-6脂族；
各Cy獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；3至6員碳環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中Cy經0-2個R
6實例取代；
各R
4獨立地選自鹵素及視情況經取代之C
1-6脂族；
R
5及R
5’各自獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6脂族；
各R
6獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2及選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
m為0、1、2或3；
n為0、1或2；
p為0、1或2；
q為0或1；
r為0、1或2；
s為0、1或2；
t為0、1或2；
u為0或1；
各v獨立地為0、1或2；並且
各x獨立地為0、1或2。
在一些實施例中，本揭露提供式I之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中：
環A為苯基；
環B係選自包含至少一個5或6員雜芳環的9至10員雙環；
環C係選自苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；5至8員雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；其中苯基、雜芳環及雜環各自視情況稠合至環E；
環D係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中苯基及雜芳環各自視情況稠合至環F；
環E係選自5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代；
環F係選自苯基；5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代；
R
1係選自–L-W、環D’或經環D’取代之二價C
1-6脂族鏈；
各–L-W為–CN，或者：
各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-；
各W獨立地為氫、鹵素、-CN或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-10員單環或雙環、飽和的、部分不飽和的或芳環；
各X獨立地為鹵素、-OR或-CN；
各環D’獨立地為4至6員碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代；
各R
2及R
2’獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR及C
1-6烷基；
各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經取代之C
1-6脂族；
各Cy獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；3至6員碳環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中Cy經0-2個R
6實例取代；
各R
4獨立地選自鹵素及視情況經取代之C
1-6脂族；
R
5及R
5’各自獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)(CH
2)
xCy、-(CH
2)
xC(O)Cy、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-N=S(O)(R)
2、-SO
2N(R)
2、-P(O)R
2、-(CH
2)
xCy、-O(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6脂族；
各R
6獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2及選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
m為2或3；
n為0、1或2；
p為0、1、2或3；
q為0或1；
r為0、1或2；
s為0、1、2或3；
t為0、1或2；
u為0或1；
各v獨立地為0、1或2；
各x獨立地為0、1或2；並且
y為0、1或2。
在一些實施例中，本揭露提供式I之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中：
環A為苯基；
環B係選自包含至少一個5或6員雜芳環的9至10員雙環；
環C係選自苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；5至8員雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；其中苯基、雜芳環及雜環各自視情況稠合至環E；
環D係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中苯基及雜芳環各自稠合至環F；
環E係選自5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代；
環F係選自苯基；5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代；
各–L-W為–CN，或者：
各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-；
各W獨立地為氫、鹵素、-CN或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-10員單環或雙環、飽和的、部分不飽和的或芳環；
各X獨立地為鹵素、-OR或-CN；
各R
2及R
2’獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR及C
1-6烷基；
各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經取代之C
1-6脂族；
各Cy獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；3至6員碳環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中Cy經0-2個R
6實例取代；
各R
4獨立地選自鹵素及視情況經取代之C
1-6脂族；
R
5及R
5’各自獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)(CH
2)
xCy、-(CH
2)
xC(O)Cy、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-N=S(O)(R)
2、-SO
2N(R)
2、-P(O)R
2、-(CH
2)
xCy、-O(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6脂族；
各R
6獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2及選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
m為2或3；
n為0、1或2；
p為0、1、2或3；
q為0；
r為0、1或2；
s為0、1、2或3；
u為0或1；
各v獨立地為0、1或2；
各x獨立地為0、1或2；並且
y為0、1或2。
在一些實施例中，本揭露提供式I之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中：
環A為苯基；
環B係選自包含至少一個5或6員雜芳環的9至10員雙環；
環C係選自苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；5至8員雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；其中苯基、雜芳環及雜環各自稠合至環E；
環D係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中苯基及雜芳環各自稠合至環F；
環E係選自5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代；
環F係選自苯基；5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代；
各–L-W為–CN，或者：
各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-；
各W獨立地為氫、鹵素、-CN或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-10員單環或雙環、飽和的、部分不飽和的或芳環；
各X獨立地為鹵素、-OR或-CN；
各R
2及R
2’獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR及C
1-6烷基；
各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經取代之C
1-6脂族；
各Cy獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；3至6員碳環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中Cy經0-2個R
6實例取代；
各R
4獨立地選自鹵素及視情況經取代之C
1-6脂族；
R
5及R
5’各自獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-C(O)N(R)
2、-C(O)N(R)(CH
2)
xCy、-(CH
2)
xC(O)Cy、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-N=S(O)(R)
2、-SO
2N(R)
2、-P(O)R
2、-(CH
2)
xCy、-O(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6脂族；
各R
6獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2及選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
m為2或3；
n為0、1或2；
p為0、1、2或3；
q為0；
r為0、1或2；
s為0、1、2或3；
u為0或1；
各v獨立地為0、1或2；
各x獨立地為0、1或2；並且
y為0、1或2。
在一些實施例中，本揭露提供選自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j及I-k之化合物：
或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環A、環C、環D、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、m、n、p、q及r如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式I-a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-d之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-e之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-f之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-g之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-h之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-j之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-k之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
| I-a | I-b |
| I-c | I-d |
| I-e | I-f |
| I-g | I-h |
| I-i | I-j |
| I-k |
在一些實施例中，本揭露提供選自式I-a-
i、I-b-
i、I-c-
i、I-d-
i、I-e-
i、I-f-
i、I-g-
i、I-h-
i、I-i-
i、I-j-
i及I-k-
i之化合物：
或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環A、環C、環D、環E、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
5’、m、n、p、q、r及s如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式I-a-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-b-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-c-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-d-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-e-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-f-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-g-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-h-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-i-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-j-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-k-
i之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
| I-a- i | I-b- i |
| I-c-i | I-d-i |
| I-e-i | I-f-i |
| I-g- i | I-h- i |
| I-i- i | I-j- i |
| I-k- i |
在一些實施例中，本揭露提供選自式I-a-
ii、I-b-
ii、I-c-
ii、I-d-
ii、I-e-
ii、I-f-
ii、I-g-
ii、I-h-
ii、I-i-
ii、I-j-
ii及I-k-
ii之化合物：
或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環A、環C、環D、環F、R
2、R
3、R
4、R
5、L、W、m、n、p、r及u如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式I-a-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-b-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-c-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-d-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-e-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-f-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-g-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-h-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-i-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-j-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-k-
ii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
| I-a-ii | I-b-ii |
| I-c-ii | I-d-ii |
| I-e-ii | I-f-ii |
| I-g-ii | I-h-ii |
| I-i-ii | I-j-ii |
| I-k- ii |
在一些實施例中，本揭露提供選自式I-a-
ii’、I-b-
ii’、I-c-
ii’、I-d-
ii’、I-e-
ii’、I-f-
ii’、I-g-
ii’、I-h-
ii’、I-i-
ii’、I-j-
ii’及I-k-
ii’之化合物：
或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環A、環C、環D、環F、R
2、R
2’、R
3、R
4、R
5、L、W、m、n、p、r、u及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式I-a-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-b-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-c-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-d-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-e-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-f-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-g-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-h-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-i-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-j-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-k-
ii’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
| I-a- ii’ | I-b- ii’ |
| I-c- ii’ | I-d- ii’ |
| I-e-ii’ | I-f-ii’ |
| I-g-ii’ | I-h-ii’ |
| I-i-ii’ | I-j-ii’ |
| I-k- ii’ |
在一些實施例中，本揭露提供選自式I-a-
iii、I-b-
iii、I-c-
iii、I-d-
iii、I-e-
iii、I-f-
iii、I-g-
iii、I-h-
iii、I-i-
iii、I-j-
iii及I-k-
iii之化合物：
或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環A、環C、環D、環D’、L、R
2、R
3、R
4、R
5、W、m、n、p、r及t如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式I-a-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-b-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-c-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-d-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-e-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-f-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-g-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-h-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-i-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-j-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-k-
iii之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
| I-a- iii | I-b- iii |
| I-c- iii | I-d- iii |
| I-e- iii | I-f- iii |
| I-g- iii | I-h- iii |
| I-i-iii | I-j-iii |
| I-k- iii |
在一些實施例中，本揭露提供選自式I-a-
iv、I-b-
iv、I-c-
iv、I-d-
iv、I-e-
iv、I-f-
iv、I-g-
iv、I-h-
iv、I-i-
iv、I-j-
iv及I-k-
iv之化合物：
或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環A、環C、環D’、L、R
2、R
3、R
4、R
5、W、m、n、p、r及t如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式I-a-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-b-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-c-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-d-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-e-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-f-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-g-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-h-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-i-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-j-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-k-
iv之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
| I-a- iv | I-b- iv |
| I-c- iv | I-d- iv |
| I-e- iv | I-f- iv |
| I-g-iv | I-h-iv |
| I-i-iv | I-j-iv |
| I-k- iv |
在一些實施例中，本揭露提供選自式I-a-
v、I-b-
v、I-c-
v、I-d-
v、I-e-
v、I-f-
v、I-g-
v、I-h-
v、I-i-
v、I-j-
v及I-k-
v之化合物：
或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環A、環C、環D、環E、環F、R
2、R
3、R
4、R
5、R
5’、L、W、m、n、p、r、s及u如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式I-a-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-b-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-c-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-d-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-e-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-f-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-g-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-h-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-i-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-j-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-k-
v之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
| I-a- v | I-b- v |
| I-c- v | I-d- v |
| I-e-v | I-f-v |
| I-g-v | I-h-v |
| I-i- v | I-j- v |
| I-k- v |
在一些實施例中，本揭露提供選自式I-a-
v’、I-b-
v’、I-c-
v’、I-d-
v’、I-e-
v’、I-f-
v’、I-g-
v’、I-h-
v’、I-i-
v’、I-j-
v’及I-k-
v’之化合物：
或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環A、環C、環D、環E、環F、R
2、R
2’、R
3、R
4、R
5、R
5’、L、W、m、n、p、r、s、u及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式I-a-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-b-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-c-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-d-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-e-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-f-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-g-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-h-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-i-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-j-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-k-
v’之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
| I-a- v’ | I-b- v’ |
| I-c-v’ | I-d-v’ |
| I-e-v’ | I-f-v’ |
| I-g- v’ | I-h- v’ |
| I-i-v’ | I-j-v’ |
| I-k- v’ |
在一些實施例中，本揭露提供選自式I-l、I-m、I-n、I-p、I-q及I-r之化合物：
或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環A、環B、環C、環D’、L、R
3、R
4、R
5、W、m、n、p及t如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式I-l之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-m之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-n之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-p之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-q之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供式I-r之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
| I-l | I-m |
| I-n | I-p |
| I-q | I-r |
在一些實施例中，本揭露提供式IA之化合物：
IA或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環B、環C、環D、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、m、n、p、q及r如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IA之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式IA1之化合物：
IA1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環B、環C、環D、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、n、p、q及r如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IA1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式IB之化合物：
IB或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環C、環D、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、m、n、p、q及r如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IB之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式IB1之化合物：
IB1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環C、環D、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、n、p、q及r如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IB1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式IC之化合物：
IC或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環B、環C、L、R
2’、R
3、R
4、R
5、W、m、n、p及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IC之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式IC1之化合物：
IC1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環B、環C、L、R
2’、R
3、R
4、R
5、W、n、p及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IC1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式ID之化合物：
ID或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環C、L、R
2’、R
3、R
4、R
5、W、m、n、p及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式ID之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式ID1之化合物：
ID1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環C、L、R
2’、R
3、R
4、R
5、W、n、p及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式ID1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式IE之化合物：
IE或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環B、環C、環E、L、R
2’、R
3、R
4、R
5、R
5’、W、m、n、p、s及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IE之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式IE1之化合物：
IE1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環B、環C、環E、L、R
2’、R
3、R
4、R
5、R
5’、W、n、p、s及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IE1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式IF之化合物：
IF或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環C、環E、L、R
2’、R
3、R
4、R
5、R
5’、W、m、n、p、s及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IF之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供式IF1之化合物：
IF1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物，其中環C、環E、L、R
2’、R
3、R
4、R
5、R
5’、W、n、p、s及y如上針對式I所定義並且在本文之類別及亞類中單獨及以組合形式描述。在一些實施例中，本揭露提供式IF1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環A為苯基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。在一些實施例中，環A為苯基或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳環。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A為
。在一些實施例中，環A係選自
及
。在一些實施例中，環A係選自
及
。在一些實施例中，環A為
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳環。在一些實施例中，環A為吡唑。在一些實施例中，環A為具有1-3個氮原子之6員雜芳環。在一些實施例中，環A為吡啶或吡啶酮。
在本文所述之任何式之一些實施例中，經m個R
3實例取代之環A係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
3獨立地選自側氧基、鹵素(例如F或Cl)、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-O-(C
1-4伸烷基)-OR (例如-OCH
2CH
2OR)、-CH
2CH
2OR、C
1-6脂族及C
1-6鹵脂族。在一些實施例中，各R
3獨立地選自側氧基、鹵素(例如F或Cl)、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR、-CH
2CH
2OR、C
1-6脂族及C
1-6鹵脂族。在一些實施例中，各R
3獨立地選自鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經一或多個鹵素或–OR°取代之C
1-6脂族。在一些此類實施例中，R°為C
1-4烷基。因此，在一些實施例中，各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經一或多個鹵素或–O(C
1-4烷基)取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR及視情況經一或多個鹵素或–O(C
1-4烷基)取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R
3係選自鹵素、-OR、-O(CH
2)
vCy及-OCH
2CH
2OR。在一些實施例中，至少一個R
3係選自-OR、-O(CH
2)
vCy及-OCH
2CH
2OR。在一些實施例中，環A為
、
或
，其中各R
3獨立地選自鹵素、-OR、-O(CH
2)
vCy及-OCH
2CH
2OR。在一些實施例中，環A為
、
或
，其中各R
3獨立地選自鹵素、-OR、-O(CH
2)
vCy及-O-(C
1-4伸烷基)-OR。在一些實施例中，環A為
或
，其中R
3係選自-OR、-O(CH
2)
vCy及-OCH
2CH
2OR。在一些實施例中，環A為
或
，其中R
3係選自-OR、-O(CH
2)
vCy及-O-(C
1-4伸烷基)-OR。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
3獨立地選自鹵素、-OR、-OCH
2CH
2OR及視情況經一或多個鹵素或–O(C
1-4烷基)取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R
3係選自鹵素(例如F)。在一些實施例中，至少一個R
3係選自-OCH
2CH
2OR及視情況經一或多個鹵素或–O(C
1-4烷基)取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，至少一個R
3係選自-OCH
3、-OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-OCHF
2、-OCH
2CHF
2、-OCH(CH
2F)
2、-OCH
2CH
2OH、-OCH
2CH
2OCH
3、-OCH
2CH(CH
3)OH、-OCH
2C(CH
3)
2OH、-OCH(CH
3)CH
2OH及-O(環丙基)。
在本文所述之任何式之一些實施例中，R
3為側氧基(例如，當環A不為苯基時)。在一些實施例中，R
3為鹵素(例如氟或氯)。在一些實施例中，R
3為氟。在一些實施例中，R
3為氯。在一些實施例中，R
3為–CN。在一些實施例中，R
3為–OR。在一些實施例中，R
3為–O(視情況經-OH取代之C
1-4烷基)或–O(C
1-4鹵烷基)。在一些實施例中，R
3為–OCH
3、-OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-OCH(CH
3)CH
2OH、-OCH
2CH(CH
3)OH、-OCH
2C(CH
3)
2OH、-OCHF
2、–OCH
2CHF
2或–OCH(CH
2F)
2。在一些實施例中，R
3為–O(C
1-4烷基)或–O(C
1-4鹵烷基)。在一些實施例中，R
3為–OCH
3、-OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-OCHF
2或–OCH
2CHF
2。在一些實施例中，R
3為-O(CH
2)
vCy。在一些實施例中，R
3為-OCH
2Cy。在一些實施例中，R
3為-O(CH
2)
vCy，其中Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，經0-2個R
6實例取代(例如，Cy為經氟取代之吡啶)。在一些實施例中，R
3為-O(CH
2)
vCy，其中Cy為經0-2個R
6實例取代之3至6員碳環(例如，Cy為經一或多個鹵素取代之環丙烷或環丁烷)。在一些實施例中，R
3為-O(CH
2)
vCy，其中Cy為3至6員碳環(例如，Cy為環丙烷)。在一些實施例中，R
3為-O(CH
2)
vCy，其中Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環(例如，Cy為視情況經C
1-6烷基取代之吡咯啶酮或哌啶酮)。在一些實施例中，R
3為-O-(C
1-4伸烷基)-OR。在一些實施例中，R
3為–O-(C
1-4伸烷基)-OR。在一些實施例中，R
3為-OCH
2CH
2OH、-OCH(CH
3)CH
2OH、-OCH
2CH(CH
3)OH、-OCH
2C(CH
3)
2OH、-OCH
2CH
2O(C
1-4烷基)或-OCH
2CH
2O(C
1-4鹵烷基)。在一些實施例中，R
3為-OCH
2CH
2OR。在一些實施例中，R
3為-OCH
2CH
2OH或-OCH
2CH
2O(C
1-4烷基)。在一些實施例中，R
3為-CH
2CH
2OR。在一些實施例中，R
3為–CH
2CH
2O(C
1-4烷基)。在一些實施例中，R
3為視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，R
3為視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
3為視情況經一或多個鹵素(例如氟)或-OR° (例如–O(C1-4烷基))取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，R
3為視情況經一或多個鹵素(例如氟)或-OR° (例如–O(C
1-4烷基))取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
3為C
1-6鹵脂族。在一些實施例中，R
3為C
1-6鹵烷基。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
3獨立地選自側氧基、氟、氯、-CN、-OH、-OCH
3、-OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-OCHF
2、-OCH
2CHF
2、–OCH(CH
2F)
2、-OCH
2CH
2OH、-OCH
2CH
2OCH
3、-OCH
2CH
2OCD
3、-OCH(CH
3)CH
2OH、-OCH
2CH(CH
3)OH、-OCH
2C(CH
3)
2OH、-OCH
2CH
2OCHF
2、-CH
3、-CHF
2、-CH
2CH
2OCH
3、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，m為1、2或3。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環B係選自具有1-3個氮原子之6員雜芳環及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雙環，其中雙環包含至少一個具有至少一個氮原子之5或6員雜芳環。在一些實施例中，環B係選自具有1-2個氮原子之6員雜芳環及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雙環，其中雙環包含至少一個具有至少一個氮原子之5或6員雜芳環。在一些實施例中，環B係選自具有1-2個氮原子之6員雜芳環及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9員雙環，其中雙環包含至少一個具有至少一個氮原子之5或6員雜芳環。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環B為苯基。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環B為具有1-2個氮原子之6員雜芳環。在一些實施例中，環B為吡啶。在一些實施例中，環B為吡嗪。在一些實施例中，環B為嘧啶。在一些實施例中，環B為噠嗪。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環B為包含至少一個5或6員雜芳環之9至10員雙環。在一些實施例中，環B為9至10員雙環，包含至少一個包含至少一個氮原子之5或6員雜芳環。在一些實施例中，環B為9至10員雙環，包含一個包含至少一個氮原子之5或6員雜芳環。在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雙環，其中雙環包含至少一個具有至少一個氮原子之5或6員雜芳環。在一些實施例中，環B為包含至少一個6員雜芳環之9至10員雙環。在一些實施例中，環B為9至10員雙環，包含至少一個包含至少一個氮原子之6員雜芳環。在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雙環，其中雙環包含至少一個具有至少一個氮原子之6員雜芳環。在一些實施例中，環B為包含至少一個5或6員雜芳環之9員雙環。在一些實施例中，環B為9員雙環，包含至少一個包含至少一個氮原子之5或6員雜芳環。在一些實施例中，環B為9員雙環雜芳環，包含至少一個包含至少一個氮原子之5或6員雜芳環。在一些實施例中，環B為包含吡啶環之9至10員雙環。在一些實施例中，環B為包含吡嗪環之9至10員雙環。在一些實施例中，環B為包含吡唑環之9至10員雙環。在一些實施例中，環B為包含噻唑環之9至10員雙環。在一些實施例中，環B為包含噻吩環之9至10員雙環。在一些實施例中，環B為包含呋喃環之9至10員雙環。在一些實施例中，環B為包含環戊烷或環戊烯環之9至10員雙環。在一些實施例中，環B為噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡嗪、呋喃并[3,2-c]吡啶或6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶。在一些實施例中，環B為包含至少一個6員雜芳環之10員雙環。在一些實施例中，環B為10員雙環，包含至少一個包含至少一個氮原子之6員雜芳環。
在本文所述之任何式之一些實施例中，經n個R
4實例取代之環B係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，經n個R
4實例取代之環B係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
及
。在一些實施例中，經n個R
4實例取代之環B為
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
4獨立地選自鹵素、C
1-6脂族及C
1-6鹵脂族。在一些實施例中，各R
4獨立地選自鹵素及C
1-6脂族。在一些實施例中，各R
4獨立地選自鹵素及視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
4為鹵素(例如氟或氯)。在一些實施例中，R
4為氟。在一些實施例中，R
4為氯。在一些實施例中，R
4為視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，R
4為C
1-6脂族。在一些實施例中，R
4為C
1-6鹵脂族。在一些實施例中，R
4為視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
4為C
1-6鹵烷基。在一些實施例中，R
4為-CF
3。在一些實施例中，R
4為C
1-6烷基。在一些實施例中，R
4為甲基。
在本文所述之任何式之一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環C係選自苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；5至8員雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和螺稠雜環，其中苯基、雜芳基及雜環各自視情況稠合至環E。在一些實施例中，環C係選自苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和或部分不飽和雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員飽和或部分不飽和螺稠雜環，其中苯基、雜芳環及雜環各自視情況稠合至環E。在一些實施例中，環C為苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；5至8員雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環。在一些實施例中，環C為苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員螺稠雜環。在一些實施例中，環C為苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環，其中環C稠合至環E。在一些實施例中，環C為苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員螺稠雜環，其中環C稠合至環E。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環C不稠合至環E。在一些實施例中，環C稠合至環E。在一些實施例中，當環C稠合至環E時，環C與環E中僅一者為芳族的。
應當理解，在本揭露通篇中，當一個環被描述為稠合至另一個環時，熟習此項技術者將理解此類稠合可能會或可能不會導致該等環中之一者或兩者中的額外不飽和度，其不單獨計入各環之名稱。例如，與苯環稠合之環戊烷環具有以下結構：
，並且與吡咯環稠合之苯環具有以下結構：
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環C為苯基。在一些實施例中，環C為不稠合至環E之苯基。在一些實施例中，環C為稠合至環E之苯基。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳環。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環C不稠合至環E。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環C稠合至環E。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳環。在一些實施例中，環C為吡唑、咪唑或三唑。在一些實施例中，環C為吡唑、咪唑、三唑、噁唑、噻唑或噁二唑。在一些實施例中，環C為具有1-3個氮原子之6員雜芳環。在一些實施例中，環C為吡啶、吡啶酮、嘧啶或噠嗪酮。在一些實施例中，環C為吡啶、吡啶酮、吡嗪、嘧啶、噠嗪或噠嗪酮。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環C為5至8員雙環碳環。在一些實施例中，環C為5至8員橋聯雙環碳環。在一些實施例中，環C為橋聯環丁烷(例如，雙環[1.1.1]戊烷)。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至8員雜環。在一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環。在一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和雜環，其中環C不稠合至環E。在一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和雜環，其中環C稠合至環E。在一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環C為具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員雜環。在一些實施例中，環C為吖呾。在一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜環。在一些實施例中，環C為吡咯啶。在一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜環。在一些實施例中，環C為哌啶、四氫吡啶、哌嗪、哌嗪酮或硫代嗎啉-1,1-二氧化物。在一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至8員雜環。在一些實施例中，環C為橋聯環系統。在一些實施例中，環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至8員橋聯雜環。在一些實施例中，環C為橋聯哌嗪(例如，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷)。在一些實施例中，環C為橋聯哌啶(例如，3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷)。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員螺稠雜環。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和螺稠雜環，其中環C不稠合至環E。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和螺稠雜環，其中環C稠合至環E。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和螺稠雜環。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員飽和或部分不飽和螺稠雜環。在一些實施例中，環C為具有兩個4員環之7員螺稠雜環。在一些實施例中，環C為2-氮雜螺[3.3]庚烷或2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。在一些實施例中，環C為具有4員環及5員環之8員螺稠雜環。在一些實施例中，環C為2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9員螺稠雜環。在一些實施例中，環C為具有4員環及6員環之9員螺稠雜環。在一些實施例中，環C為2-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷或2-硫代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2,2-二氧化物。在一些實施例中，環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的10員螺稠雜環。在一些實施例中，環C為2.8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮或2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環C不稠合至環E，並且經p個R
5實例取代之環C係選自
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及
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在本文所述之任何式之一些實施例中，環E係選自5至6員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員飽和或部分不飽和螺稠雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E係選自5至6員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環E為經s個R
5’實例取代之5至6員碳環。在一些實施例中，環E為經s個R
5′實例取代之5至6員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，環E為經s個R
5’實例取代之5員碳環。在一些實施例中，環E為經s個R
5’實例取代之環戊烷。在一些實施例中，環E為經s個R
5′實例取代之6員碳環。在一些實施例中，環E為經s個R
5′實例取代之環己烷。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環E為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環，其中環E經s個R
5’實例取代。在一些實施例中，環E為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環，其中環E經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜環，其中環E經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為吡咯啶、吡咯啶酮、1-亞胺基四氫-1H-1λ
6-噻吩-1-氧化物或四氫噻吩-1,1-二氧化物，各自經s個R
5’實例取代。在一些實施例中，環E為吡咯啶、吡咯啶酮、咪唑啶-2-酮、1-亞胺基四氫-1H-1λ
6-噻吩-1-氧化物或四氫噻吩-1,1-二氧化物，各自經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜環，其中環E經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為哌啶、哌啶酮、六氫嘧啶、哌嗪或哌嗪酮，各自經s個R
5’實例取代。在一些實施例中，環E為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員雜環，其中環E經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為經s個R
5′實例取代之氮雜環庚烷。在一些實施例中，環E為氮雜環庚烷或1,4-二氮雜環庚烷-2-酮，各自經s個R
5’實例取代。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環E為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環，其中環E經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員螺稠雜環，其中環E經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為5-氮雜螺[2.5]辛烷或5-氮雜螺[2.5]辛-4-酮，各自經s個R
5’實例取代。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環E為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為吡唑或三唑，各自經s個R
5’實例取代。在一些實施例中，環E為吡唑、咪唑、噁唑或三唑，各自經s個R
5’實例取代。在一些實施例中，環E為具有1-3個氮原子之6員雜芳環，經s個R
5′實例取代。在一些實施例中，環E為經s個R
5′實例取代之噠嗪酮。在一些實施例中，環E為吡啶酮、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡嗪酮、嘧啶酮或噠嗪酮，經s個R
5’實例取代。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環C稠合至環E，並且
係選自
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及
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在本文所述之任何式之一些實施例中，環C稠合至環E，並且經s個R
5’實例取代之環E係選自
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及
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在本文所述之任何式之一些實施例中，環C稠合至環E，並且
係選自
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及
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在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
5獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-C(O)N(R)(CH
2)
xCy、-(CH
2)
xC(O)Cy、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-N=S(O)(R)
2、-SO
2N(R)
2、-P(O)(R)
2、-(CH
2)
xCy、-O(CH
2)
xCy及C
1-6脂族，其中C
1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素、-CN、-N(R)C(O)R、-N(R)
2或–OR取代。在一些實施例中，各R
5獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及C
1-6脂族，其中C
1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素或–OR取代。在一些實施例中，各R
5獨立地選自-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6脂族(例如，經一或多個選自以下之取代基取代的C
1-6脂族：鹵素、-OR、–C(O)NR
2及-N(R)
2)。在一些實施例中，各R
5獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6烷基(例如，經一或多個選自以下之取代基取代的C
1-6烷基：鹵素、-OR、–C(O)NR
2及-N(R)
2)。在一些實施例中，各R
5獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-N(R)
2、-C(O)R、-C(O)N(R)
2、-SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6脂族(例如，經一或多個選自以下之取代基取代的C
1-6脂族：鹵素、-OR、–C(O)NR
2及-N(R)
2)。在一些實施例中，各R
5獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-C(O)N(R)(CH
2)
xCy、-(CH
2)
xC(O)Cy、-SO
2R、-N=S(O)(R)
2、-SO
2N(R)
2、-P(O)(R)
2、-(CH
2)
xCy、-O(CH
2)
xCy及C
1-6脂族，其中C
1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素、-CN、-N(R)C(O)R、-N(R)
2或–OR取代。在一些實施例中，各R
5獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-NH
2、-N(C
1-4烷基)
2、-C(O)(C
1-4烷基)、-C(O)NH
2、-SO
2(C
1-4烷基)、-SO
2NH
2、-SO
2N(H)(C
1-4烷基)、-CH
2(視情況經一或多個鹵素取代之3至6員碳環)、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環以及視情況經一或多個鹵素、-OR°及–C(O)NR°
2取代之C
1-6烷基。在一些此類實施例中，R°為氫。因此，在一些實施例中，各R
5獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-NH
2、-N(C
1-4烷基)
2、-C(O)(C
1-4烷基)、-C(O)NH
2、-SO
2(C
1-4烷基)、-SO
2NH
2、-SO
2N(H)(C
1-4烷基)、-CH
2(視情況經一或多個鹵素取代之3至6員碳環)、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環以及視情況經一或多個鹵素、-OH及-CO
2NH
2取代之C
1-6烷基。
在本文所述之任何式之一些實施例中，R
5為側氧基。在一些實施例中，R
5為=NH。在一些實施例中，R
5為–CN。在一些實施例中，R
5為鹵素(例如氟或氯)。在一些實施例中，R
5為氟。在一些實施例中，R
5為氯。在一些實施例中，R
5為–OR。在一些實施例中，R
5為-O(視情況經一或多個–N(C
1-4烷基)
2取代之C
1-4烷基)。在一些實施例中，R
5為-N(R)
2。在一些實施例中，R
5為–NH
2。在一些實施例中，R
5為–N(C
1-4烷基)
2。在一些實施例中，R
5為–SR。在一些實施例中，R
5為–C(O)R。在一些實施例中，R
5為-C(O)(C
1-4烷基)。在一些實施例中，R
5為–N(R)C(O)R。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xC(O)N(R)
2。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xC(O)NH
2、-(CH
2)
xC(O)NH(C
1-4烷基)、-(CH
2)
xC(O)NH(C
1-4鹵烷基)、-(CH
2)
xC(O)N(C
1-4烷基)
2或-(CH
2)
xC(O)N(C
1-4鹵烷基)
2。在一些實施例中，R
5為–C(O)N(R)
2。在一些實施例中，R
5為–C(O)NH
2、-C(O)NH(C
1-4烷基)、-C(O)NH(C
1-4鹵烷基)、–C(O)N(C
1-4烷基)
2或–C(O)N(C
1-4鹵烷基)
2。在一些實施例中，R
5為-C(O)N(R)(CH
2)
xCy (例如-C(O)NH(CH
2)
xCy)。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xC(O)Cy。在一些實施例中，R
5為–OC(O)R。在一些實施例中，R
5為–C(O)OR。在一些實施例中，R
5為–SO
2R。在一些實施例中，R
5為–SO
2(C
1-4烷基)。在一些實施例中，R
5為–N(R)SO
2R。在一些實施例中，R
5為-N=S(O)(R)
2。在一些實施例中，R
5為–SO
2N(R)
2。在一些實施例中，R
5為–SO
2NH
2或–SO
2NH(C
1-4烷基)。在一些實施例中，R
5為–P(O)R
2。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，其中Cy為視情況經一或多個鹵素取代之3至6員碳環。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，其中Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，並且x為0。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，其中x為0並且Cy為視情況經一或多個鹵素取代之3至6員碳環。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，其中x為0並且Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，經0-2個R
6實例取代。在一些實施例中，R
5為-O(CH
2)
xCy。在一些實施例中，R
5為視情況經取代之C
1-6脂族(例如，經一或多個選自以下之取代基取代的C
1-6脂族：鹵素、-OR、-CN、-N(R)C(O)R、–C(O)NR
2及-N(R)
2)。在一些實施例中，R
5為視情況經一或多個以下基團取代之C
1-6脂族：鹵素、-OR° (例如-OH)及–C(O)NR°
2(例如-CO
2NH
2)。在一些實施例中，R
5為視情況經取代之C
1-6烷基(例如，經一或多個選自以下之取代基取代的C
1-6烷基：鹵素、-OR、-CN、-N(R)C(O)R、–C(O)NR
2及-N(R)
2)。在一些實施例中，R
5為視情況經一或多個以下基團取代之C
1-6烷基：鹵素、-OH及-CO
2NH
2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
5獨立地選自側氧基、-CN、氟、氯、-NH
2、-N(CH
3)
2、-OCH
3、-C(O)CH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-C(O)N(H)CH
3、-CH
2C(O)N(H)CH
3、-CH
2C(O)N(CH
3)
2、-C(O)N(H)CH
2CH
2N(CH
3)
2、-CO
2NH
2、-SO
2CH
3、-SO
2NH
2、-SO
2N(H)CH
3、-N=S(O)(CH
3)
2、-P(O)(CH
3)
2、-CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CH
2CHF
2、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2C(CH
3)
2OH、-C(CH
3)
2CH
2OH、-C(CH
3)
2OH、-C(CH
3)
2NH
2、-C(CH
3)
2CN、-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
2NH
2、-CH
2N(H)C(O)CH
3、-OCH
2CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-C(O)N(CH
3)
2、-CH
2C(O)NH
2、-CH
2C(O)N(H)(CH
3)、-CH
2C(O)N(CH
3)
2、-CH(CH
3)
2、-CH(CF
3)N(H)CH
3、-CH(CF
3)N(CH
3)
2、-C(O)N(H)CH
3、-C(O)N(H)CH
2CHF
2、-OCH
2CH
2N(CH
3)
2、-C(O)N(H)CH
2CH
2N(CH
3)
2、-C(O)N(CH
3)CH
2CH
2N(CH
3)
2、
、
、環丙烷、環丁烷、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。在一些實施例中，各R
5獨立地選自側氧基、-CN、氟、氯、-NH
2、-N(CH
3)
2、-OCH
3、-C(O)CH
3、-C(O)N(CH
3)
2、-C(O)N(H)CH
3、-CH
2C(O)N(H)CH
3、-CH
2C(O)N(CH
3)
2、-C(O)N(H)CH
2CH
2N(CH
3)
2、-CO
2NH
2、-SO
2CH
3、-SO
2NH
2、-SO
2N(H)CH
3、-N=S(O)(CH
3)
2、-P(O)(CH
3)
2、-CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CH
2CHF
2、-CH
2OH、-CH
2CH
2OH、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2C(CH
3)
2OH、-C(CH
3)
2CH
2OH、-C(CH
3)
2OH、-C(CH
3)
2NH
2、-C(CH
3)
2CN、-CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
2NH
2、-OCH
2CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-CH
2C(O)NH
2、-CH(CH
3)
2、-CH(CF
3)N(H)CH
3及-CH(CF
3)N(CH
3)
2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
5’獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-(CH
2)
xC(O)Cy、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-N=S(O)(R)
2、-SO
2N(R)
2、-P(O)(R)
2、-(CH
2)
xCy、-O(CH
2)
xCy及C
1-6脂族，其中C
1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素、-CN、-N(R)C(O)R、-N(R)
2或–OR取代。在一些實施例中，各R
5’獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及C
1-6脂族，其中C
1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素及-OR取代。在一些實施例中，各R
5’獨立地選自-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6脂族(例如，經一或多個選自以下之取代基取代的C
1-6脂族：鹵素、-OR、–C(O)NR
2及-N(R)
2)。在一些實施例中，各R
5’獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及視情況經取代之C
1-6烷基(例如，經一或多個選自以下之取代基取代的C
1-6烷基：鹵素、-OR、–C(O)NR
2及-N(R)
2)。在一些實施例中，各R
5’獨立地選自側氧基、=NH、-OR、-N(R)
2及視情況經取代之C
1-6脂族(例如，經一或多個選自以下之取代基取代的C
1-6脂族：鹵素、-OR、–C(O)NR
2及-N(R)
2)。在一些實施例中，各R
5’獨立地選自側氧基、=NH、鹵素、-OR、-N(R)
2及C
1-6脂族，其中C
1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素、-N(R)
2或–OR取代。在一些實施例中，各R
5’獨立地選自側氧基、=NH、-OH、-NH
2、-N(C
1-4烷基)
2及視情況經一或多個-OR° (例如-OH)取代之C
1-6烷基。
在本文所述之任何式之一些實施例中，R
5’為側氧基。在一些實施例中，R
5’為=NH。在一些實施例中，R
5’為-CN。在一些實施例中，R
5’為鹵素(例如氟或氯)。在一些實施例中，R
5’為氟。在一些實施例中，R
5’為-OR (例如-OH或–OCH
3)。在一些實施例中，R
5’為-N(R)
2。在一些實施例中，R
5’為-NH
2。在一些實施例中，R
5’為-N(C
1-4烷基)
2。在一些實施例中，R
5’為-SR。在一些實施例中，R
5’為-C(O)R。在一些實施例中，R
5’為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R
5’為-(CH
2)
xC(O)N(R)
2。在一些實施例中，R
5’為-C(O)N(R)
2。在一些實施例中，R
5’為-C(O)N(R)(CH
2)
xCy。在一些實施例中，R
5’為-(CH
2)
xC(O)Cy。在一些實施例中，R
5’為-OC(O)R。在一些實施例中，R
5’為-C(O)OR。在一些實施例中，R
5’為–SO
2R。在一些實施例中，R
5’為-N(R)SO
2R。在一些實施例中，R
5’為-N=S(O)(R)
2。在一些實施例中，R
5’為-SO
2N(R)
2。在一些實施例中，R
5’為-P(O)R
2。在一些實施例中，R
5’為-(CH
2)
xCy。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，其中Cy為視情況經一或多個鹵素取代之3至6員碳環。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，其中Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，並且x為0。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，其中x為0並且Cy為視情況經一或多個鹵素取代之3至6員碳環。在一些實施例中，R
5為-(CH
2)
xCy，其中x為0並且Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環。在一些實施例中，R
5’為-O(CH
2)
xCy。在一些實施例中，R
5’為視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，R
5’為視情況經一或多個-OR° (例如-OH)取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，R
5’為視情況經一或多個鹵素(例如F)、-OH或–O(C
1-4烷基)取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，R
5’為視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
5’為視情況經一或多個-OH取代的C
1-6烷基，諸如-CH
2CH
2OH。在一些實施例中，R
5’為視情況經一或多個鹵素(例如F)、-OH或-O(C
1-4烷基)取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
5’為未經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，R
5’為未經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
5’為甲基、乙基或異丙基。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
5’獨立地選自側氧基、=NH、-OH、-OCH
3、-NH
2、-N(CH
3)
2、氟、環丙基、-CH
3、-CD
3、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-CH
2CH
2CH
2F、-CH
2CH
2N(CH
3)
2、-CH
2CH
2OH、-CH
2CH
2OCH
3及-CH(CH
3)
2。在一些實施例中，各R
5’獨立地選自側氧基、=NH、-OH、-NH
2、-N(CH
3)
2、-CH
3、-CH
2CH
2OH及-CH(CH
3)
2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，p為0、1或2。在一些實施例中，p為0或1。在一些實施例中，p為1或2。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。
在本文所述之任何式之一些實施例中，s為0、1或2。在一些實施例中，s為0或1。在一些實施例中，s為1或2。在一些實施例中，s為0。在一些實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。在一些實施例中，s為3。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。在一些實施例中，環D係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環D稠合至環F。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D不稠合至環F。在一些實施例中，環D稠合至環F。在一些實施例中，當環D稠合至環F時，q為0。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D為苯基。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。在一些實施例中，環D為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳環。在一些實施例中，環D為吡唑、咪唑、三唑、噁唑或噻唑。在一些實施例中，環D為具有1-3個氮原子之6員雜芳環。在一些實施例中，環D為吡啶、吡啶酮、噠嗪酮或吡嗪酮。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D不稠合至環F，並且經r個R
2實例及q個R
1實例取代之環D係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環F係選自苯基；5至6員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代。在一些實施例中，環F係選自苯基；5至6員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和或部分不飽和雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例取代。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環F為經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代之苯基。在一些實施例中，環F為經u個–L-W實例取代之苯基。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環F為經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代之5至6員碳環。在一些實施例中，環F為經u個–L-W實例取代之5至6員碳環。在一些實施例中，環F為經u個–L-W實例取代之5至6員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，環F為經u個–L-W實例取代之5員碳環。在一些實施例中，環F為經u個–L-W實例取代之環戊烷。在一些實施例中，環F為經u個–L-W實例取代之6員碳環。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環F為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環，其中環F經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代。在一些實施例中，環F為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環，其中環F經u個–L-W實例取代。在一些實施例中，環F為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環，其中環F經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代。在一些實施例中，環F為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員飽和或部分不飽和雜環，其中環F經u個–L-W實例取代。在一些實施例中，環F為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜環，其中環F經u個–L-W實例取代。在一些實施例中，環F為經u個–L-W實例取代之吡咯啶。在一些實施例中，環F為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜環，其中環F經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代。在一些實施例中，環F為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜環，其中環F經u個–L-W實例取代。在一些實施例中，環F為哌啶或哌嗪，各自經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代。在一些實施例中，環F為哌啶或哌嗪，各自經u個–L-W實例取代。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環F為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代。在一些實施例中，環F為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例取代。在一些實施例中，環F為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例取代。在一些實施例中，環F為經u個–L-W實例取代之吡咯。在一些實施例中，環F為具有1-3個氮原子之6員雜芳環，經u個–L-W實例取代。
在本文所述之任何式之一些實施例中，u為0。在一些實施例中，u為1。在一些實施例中，當u為1時，q為0。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D稠合至環F，q為0，並且
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D稠合至環F，q為0，並且
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D稠合至環F，並且經u個–L-W實例及y個R
2’實例取代之環F係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D稠合至環F，q為0，並且
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，R
1為–L-W或環D’。在一些實施例中，R
1為環D’或經環D’取代之二價C
1-6脂族鏈。在一些實施例中，R
1為環D’或–CH
2-環D’。在一些實施例中，R
1為–L-W。在一些實施例中，R
1為環D’。在一些實施例中，R
1為經環D’取代之二價C
1-6脂族鏈。在一些實施例中，R
1為–CH
2-環D’。
在本文所述之任何式之一些實施例中，R
1係選自–CH
3、-CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-OCH(CH
3)
2、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-6脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-6脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、C(O)-、-C(O)N(R)-及-N(R)C(O)-。在一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-6脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、C(O)-、-C(O)N(R)-及-N(R)C(O)-。在一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、C(O)-、-C(O)N(R)-及-N(R)C(O)-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-8烷基鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-6烷基鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-4烷基鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地為具有一或多個不飽和單元之二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為具有一或多個不飽和單元之二價直鏈或支鏈C
1-6脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為具有一或多個不飽和單元之二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地為具有一個雙鍵之二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為具有一個雙鍵之二價直鏈或支鏈C
1-6脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為具有一個雙鍵之二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地為具有一個參鍵之二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為具有一個參鍵之二價直鏈或支鏈C
1-6脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。在一些實施例中，各L獨立地為具有一個參鍵之二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地為具有一個雙鍵或參鍵之二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、C(O)-、-C(O)N(R)-及-N(R)C(O)-。在一些實施例中，各L獨立地為具有一個雙鍵或參鍵之二價直鏈或支鏈C
1-6脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、C(O)-、-C(O)N(R)-及-N(R)C(O)-。在一些實施例中，各L獨立地為具有一個雙鍵或參鍵之二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、C(O)-、-C(O)N(R)-及-N(R)C(O)-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地選自–N(R)C(O)CH
2CH
2-、–N(R)C(O)CH(CH
3)CH
2-、-OCH(CH
3)CH
2-、–C(O)-、-C(O)CClH-、-C(O)CClF-、-C(O)CH
2CH
2-、-C(O)CH(OH)CH(OH)-、-C(O)N(R)CH(CH
3)CH
2-、–C(O)N(R)CH
2CH(CH
3)CH
2-、-CH
2-、-CH(CH
3)CH
2-、-CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2C(O)-、-CH
2C(O)N(R)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2C(O)N(R)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2N(R)-、-CH
2N(R)C(O)-、–CH
2N(R)C(O)CH
2CH
2-、–CH
2N(R)C(O)CH(CH
3)CH
2-、–CH
2N(R)C(O)C(CH
3)
2CH
2-、–CH
2N(R)C(O)CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2N(R)C(O)CH(CH
3)CH
2-及-CH
2O-。在一些實施例中，各L獨立地選自–N(H)C(O)CH
2CH
2-、–N(H)C(O)CH(CH
3)CH
2-、-OCH(CH
3)CH
2-、–C(O)-、-C(O)CClH-、-C(O)CClF--C(O)CH
2CH
2-、-C(O)CH(OH)CH(OH)-、-C(O)N(H)CH(CH
3)CH
2-、–C(O)N(H)CH
2CH(CH
3)CH
2-、-CH
2-、-CH(CH
3)CH
2-、-CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2C(O)-、-CH
2C(O)N(H)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2C(O)N(H)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2N(H)-、-CH
2N(H)C(O)-、–CH
2N(H)C(O)CH
2CH
2-、–CH
2N(H)C(O)CH(CH
3)CH
2-、–CH
2N(H)C(O)C(CH
3)
2CH
2-、–CH
2N(H)C(O)CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2N(H)C(O)CH(CH
3)CH
2-及-CH
2O-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地選自–N(R)C(O)CH
2CH
2-、–N(R)C(O)CH(CH
3)CH
2-、-OCH(CH
3)CH
2-、–C(O)-、-C(O)CH
2CH
2-、-C(O)CH(OH)CH(OH)-、-C(O)N(R)CH(CH
3)CH
2-、–C(O)N(R)CH
2CH(CH
3)CH
2-、-CH
2-、-CH(CH
3)CH
2-、-CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2C(O)-、-CH
2C(O)N(R)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2C(O)N(R)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2N(R)-、-CH
2N(R)C(O)-、–CH
2N(R)C(O)CH
2CH
2-、–CH
2N(R)C(O)CH(CH
3)CH
2-、–CH
2N(R)C(O)C(CH
3)
2CH
2-、–CH
2N(R)C(O)CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2N(R)C(O)CH(CH
3)CH
2-及-CH
2O-。在一些實施例中，各L獨立地選自–N(H)C(O)CH
2CH
2-、–N(H)C(O)CH(CH
3)CH
2-、-OCH(CH
3)CH
2-、–C(O)-、-C(O)CH
2CH
2-、-C(O)CH(OH)CH(OH)-、-C(O)N(H)CH(CH
3)CH
2-、–C(O)N(H)CH
2CH(CH
3)CH
2-、-CH
2-、-CH(CH
3)CH
2-、-CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2C(O)-、-CH
2C(O)N(H)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2C(O)N(H)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2N(H)-、-CH
2N(H)C(O)-、–CH
2N(H)C(O)CH
2CH
2-、–CH
2N(H)C(O)CH(CH
3)CH
2-、–CH
2N(H)C(O)C(CH
3)
2CH
2-、–CH
2N(H)C(O)CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2N(H)C(O)CH(CH
3)CH
2-及-CH
2O-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地選自–C(O)CH=CH-、-N(R)C(O)CH=CH-、-C(O)C(=CH
2)-、-C(O)C(=CHCH
3)-、-C(O)CH=CH-CH
2-、-C(O)CH=CHCH
2OCH
2-、-C(O)CH=CHCH
2N(R)-、-CH
2N(R)C(O)CH=CH-、-CH
2CH
2N(R)C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-C(O)C≡CCH
2-及–SO
2CH=CH-。在一些實施例中，各L獨立地選自–C(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CH-、-C(O)C(=CH
2)-、-C(O)C(=CHCH
3)-、-C(O)CH=CH-CH
2-、-C(O)CH=CHCH
2OCH
2-、-C(O)CH=CHCH
2N(CH
3)-、-CH
2NHC(O)CH=CH-、-CH
2CH
2NHC(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-C(O)C≡CCH
2-及–SO
2CH=CH-。在一些實施例中，各L獨立地為-C(O)CH=CH-、-C(O)CF=CH-、–NHC(O)CF=CH-或–NHC(O)CH=CH-。在一些實施例中，各L獨立地為–C(O)CH=CH-或–NHC(O)CH=CH-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各L獨立地選自-C(O)CClH-、-C(O)CClF-、–C(O)CH=CH-、-N(R)C(O)CH=CH-、-C(O)C(=CH
2)-、-C(O)C(=CHCH
3)-、-C(O)CH=CH-CH
2-、-C(O)CH=CHCH
2OCH
2-、-C(O)CH=CHCH
2N(R)-、-CH
2N(R)C(O)CH=CH-、-CH
2CH
2N(R)C(O)CH=CH-及–SO
2CH=CH-。在一些實施例中，各L獨立地選自-C(O)CClF-、–C(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CH-、-C(O)C(=CH
2)-、-C(O)C(=CHCH
3)-、-C(O)CH=CH-CH
2-、-C(O)CH=CHCH
2OCH
2-、-C(O)CH=CHCH
2N(CH
3)-、-CH
2NHC(O)CH=CH-、-CH
2CH
2NHC(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-C(O)C≡CCH
2-及–SO
2CH=CH-。在一些實施例中，各L獨立地為–C(O)CH=CH-或–NHC(O)CH=CH-。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各W獨立地為氫、鹵素、-CN或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳環。在一些實施例中，各W獨立地為氫、鹵素或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳環。在一些實施例中，各W獨立地為氫、鹵素或–CN。在一些實施例中，W為氫。在一些實施例中，W為鹵素(例如氟或氯)。在一些實施例中，W為氟。在一些實施例中，W為氯。在一些實施例中，W為–CN。在一些實施例中，W為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳環。在一些實施例中，W為選自以下的視情況經取代之基團：苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳環；3至6員碳環；以及具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環。在一些實施例中，W為視情況經取代之3至6員碳環。在一些實施例中，W為環戊烷。在一些實施例中，W為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4至6員雜環。在一些實施例中，W為吡咯啶。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各X獨立地為鹵素或-CN。在一些實施例中，各X獨立地為鹵素(例如，氯或氟)。在一些實施例中，各X獨立地為氯。在一些實施例中，各X獨立地為氟。在一些實施例中，各X獨立地為-CN。在一些實施例中，各X獨立地為–OR(例如-OH)。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各–L-W獨立地選自–CH
3、-CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、-CH
2OH、-CH
2NH
2、-OCH(CH
3)
2、-CN、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各–L-W獨立地選自–CH
3、-CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、-CH
2OH、-CH
2NH
2、-OCH(CH
3)
2、-CN、-C(O)CH=CH
2、-C(O)CF=CH
2、–NHC(O)CF=CH
2及–NHC(O)CH=CH
2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各–L-W獨立地選自-C(O)CH=CH
2及–NHC(O)CH=CH
2。在一些實施例中，-L-W獨立地選自-C(O)CH=CH
2、-C(O)CF=CH
2、–NHC(O)CF=CH
2及–NHC(O)CH=CH
2。在一些實施例中，各-L-W為-C(O)CH=CH
2。在一些實施例中，各–L-W為–CN。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各環D’獨立地為4至6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和或部分不飽和雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之4至6員碳環。在一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之4至6員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之4至6員環烷基環。在一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之4員碳環。在一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之環丁烷。在一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之5員碳環。在一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之6員碳環。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D’為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代。在一些實施例中，環D’為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和或部分不飽和雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代。在一些實施例中，環D’為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代。在一些實施例中，環D’為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代。在一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之吖呾。在一些實施例中，環D’為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代。在一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之吡咯啶。在一些實施例中，環D’為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代。在一些實施例中，環D’為經t個–L-W實例取代之哌啶。
在本文所述之任何式之一些實施例中，經t個–L-W實例取代之環D’係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，當R
1為環D’或經環D’取代之二價C
1-6脂族鏈時，則經r個R
2實例取代之環D係選自
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，環D經1個R
1實例取代，R
1為環D’，並且
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。
在本文所述之任何式之一些實施例中，t為0或1。在一些實施例中，t為1或2。在一些實施例中，t為0。在一些實施例中，t為1。在一些實施例中，t為2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
2獨立地選自鹵素、-CN、-OR及C
1-6烷基。在一些實施例中，各R
2獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-O(C
1-4烷基)及C
1-6烷基。在一些實施例中，R
2為側氧基。在一些實施例中，R
2為鹵素(例如氟或氯)。在一些實施例中，R
2為–CN。在一些實施例中，R
2為–OR。在一些實施例中，R
2為-O(C
1-4烷基)。在一些實施例中，R
2為C
1-6烷基。在一些實施例中，各R
2獨立地選自側氧基、氟、氯、-CN、-OCH
3、-OCH(CH
3)
2、-CH
3、-CH(CH
3)
2及–CH
2C(CH
3)
3。
在本文所述之任何式之一些實施例中，r為0或1。在一些實施例中，r為1或2。在一些實施例中，當q為1時，r為0或1。在一些實施例中，當q為0時，r為1或2。在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
2’獨立地選自鹵素、-CN、-OR及C
1-6烷基。在一些實施例中，R
2’為側氧基。在一些實施例中，R
2’為鹵素(例如氟或氯)。在一些實施例中，R
2’為–CN。在一些實施例中，R
2’為–OR。在一些實施例中，R
2’為C
1-6烷基(例如甲基)。
在本文所述之任何式之一些實施例中，y為0或1。在一些實施例中，y為1或2。在一些實施例中，y為0。在一些實施例中，y為1。在一些實施例中，y為2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各Cy獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；3至6員飽和或部分不飽和碳環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和或部分不飽和雜環，其中Cy經0-2個R
6實例取代。在一些實施例中，Cy經0-1個R
6實例取代。在一些實施例中，Cy經1-2個R
6實例取代。在一些實施例中，Cy不經R
6取代。在一些實施例中，Cy經1個R
6實例取代。在一些實施例中，Cy經2個R
6實例取代。
在本文所述之任何式之一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中Cy經0-2個R
6實例取代。在一些實施例中，Cy為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳環，其中Cy經0-2個R
6實例取代。在一些實施例中，Cy為具有1-3個氮原子之6員雜芳環，其中Cy經0-2個R
6實例取代。在一些實施例中，Cy為經0-2個R
6實例取代之吡啶。
在本文所述之任何式之一些實施例中，Cy為經0-2個R
6實例取代之3至6員碳環。在一些實施例中，Cy為經0-2個R
6實例取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，Cy為經0-2個R
6實例取代之3至6員環烷基環。在一些實施例中，Cy為經0-2個R
6實例取代之3員碳環(例如，環丙基環)。在一些實施例中，Cy為經0-2個R
6實例取代之4員碳環。在一些實施例中，Cy為經0-2個R
6實例取代之5員碳環。在一些實施例中，Cy為經0-2個R
6實例取代之6員碳環。
在本文所述之任何式之一些實施例中，Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環。在一些實施例中，Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員雜環。在一些實施例中，Cy為吖呾。在一些實施例中，Cy為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜環。在一些實施例中，Cy為吡咯啶酮。在一些實施例中，Cy為具有1-2個氮原子之6員雜環。在一些實施例中，Cy為哌啶酮或哌嗪。
在本文所述之任何式之一些實施例中，經0-2個R
6實例取代之Cy係選自
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、
、
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、
、
、
、
、
、
及
。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R
6獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2及選自以下之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環。在一些實施例中，各R
6獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2及選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員飽和或部分不飽和碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環。在一些實施例中，各R
6獨立地選自-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2及選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環。在一些實施例中，各R
6獨立地選自側氧基、鹵素、-OR、-N(R)
2、-C(O)N(R)
2及視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，各R
6獨立地選自側氧基、鹵素及視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，各R
6獨立地選自側氧基、鹵素及視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，各R
6獨立地選自鹵素及視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，各R
6獨立地選自鹵素及視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
6為側氧基。在一些實施例中，R
6為鹵素(例如氟或氯)。在一些實施例中，R
6為氟。在一些實施例中，R
6為–OR (例如-OH)。在一些實施例中，R
6為–N(R)
2(例如-N(C
1-4烷基)
2或–NH
2)。在一些實施例中，R
6為-C(O)N(R)
2。在一些實施例中，R
6為視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，R
6為視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R
6為C
1-6烷基(例如甲基)。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各v獨立地為0或1。在一些實施例中，各v獨立地為1或2。在一些實施例中，v為0。在一些實施例中，v為1。在一些實施例中，v為2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各x獨立地為0或1。在一些實施例中，各x獨立地為1或2。在一些實施例中，x為0。在一些實施例中，x為1。在一些實施例中，x為2。
在本文所述之任何式之一些實施例中，各R獨立地為氫；C
1-6脂族；C
1-6鹵脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環。在一些實施例中，各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C
1-6脂族；3至6員飽和或部分不飽和碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員飽和或部分不飽和雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環。在一些實施例中，各R獨立地為氫、視情況經取代之C
1-6脂族或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4至6員雜環。在一些實施例中，各R獨立地為氫、視情況經一或多個鹵素(例如氟)取代之C
1-6烷基、或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子並且視情況經C
1-6烷基取代之4至6員雜環。在一些實施例中，各R獨立地為氫或視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，各R獨立地為氫或視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，各R獨立地為氫或視情況經一或多個鹵素(例如，氟)取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C
1-6脂族。在一些實施例中，R為C
1-6鹵脂族。在一些實施例中，R為視情況經取代之C
1-6烷基。在一些實施例中，R為視情況經一或多個鹵素(例如，氟)取代之C
1-6烷基。
本文亦提供實施例，其中本文所述之任何實施例可與此等實施例中之任一或多者組合，限制條件為該組合不相互排斥。如本文所用，當一個實施例經定義為與另一個不同的東西時，兩個實施例係「相互排斥的」。例如，其中兩個基團結合形成環之實施例與其中一個基團為乙基且另一個基團為氫之實施例相互排斥。類似地，其中一個基團為CH
2之實施例與其中相同基團為NH之實施例相互排斥。
在任一前述態樣之一些實施例中，化合物為表1或2中所包括之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，該化合物為表1中所包括之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，該化合物為表1中所包括之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，該化合物為表2中所包括之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，該化合物為表2中所包括之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
本文亦提供選自表1或2或本文所提供之任何實例的化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式或立體異構物。在一些實施例中，本揭露提供選自表1或2或本文所提供之任何實例的化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
本揭露之化合物，諸如表1或2中所包括之式之化合物，可根據合成實例1-88中概述之一般途徑之一或藉由此項技術公知之各種其他方法來合成。
表1包括本揭露之選定化合物。
表 1. 本揭露之選定化合物。
| 化合物編號 | 結構 | 分析資料 |
| 1 | LCMS m/z [M+1]: 560.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ:7.74-7.76 (m, 2H), 7.48-7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.02-7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.24-6.25 (d, J = 7.2Hz, 2H), 5.69-5.72 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.50 (s,2H), 4.33-4.61 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 4H), 3.06-3.28 (m, 8H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 2H)。 | |
| 2 | LCMS m/z [M+1]: 502.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.65-7.71 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H)。 | |
| 3 | LCMS m/z [M+1]: 477.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.74-7.75 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.09-3.27 (m, 5H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 2H)。 | |
| 4 | LCMS m/z [M+1]: 493.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H),7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 4H), 7.08 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)。 | |
| 5 | LCMS m/z [M+1]: 508.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.65-7.71 (m, 3H), 7.50 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H)。 | |
| 6 | LCMS m/z [M+1]: 527.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.86 (m, 3H), 7.68(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45-3.47 (m, 2H), 3.14 (s, 3H)。 | |
| 7 | LCMS m/z [M+1]: 662.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.23-7.38 (m, 4H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 5.09-5.16 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H)。 | |
| 8 | LCMS m/z [M+1]: 536 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.8, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)。 | |
| 9 | LCMS m/z [M+1]: 596 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83-7.84 (m, 3H), 7.67 (d, J = 5.6, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 6.89 (d, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.0-4.08 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.20-3.30(m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 | |
| 10 | LCMS m/z [M+1]: 610 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.75-6.76 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 | |
| 11 | LCMS m/z [M+1]: 594.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.22 -7.32 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.96 – 4.08 (m, 1H), 3.78 – 3.91 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.13 (s, 3H)。 | |
| 12 | LCMS m/z [M+1]: 580.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.32-6.46 (m, 2H), 5.76 (dd, J =9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.99-4.50 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.12 (s, 2H)。 | |
| 13 | LCMS m/z [M+1]: 571.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.86 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 4.51 (s, 2 H), 3.97-4.09 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 0.86 (s, 9H)。 | |
| 14 | LCMS m/z [M+1]: 610 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.82-1.95 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 | |
| 15 | LCMS m/z [M+1]: 608 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.32 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H)。 | |
| 16 | LCMS m/z [M+1]: 540 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74-7.78 (m, 3H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 3H), 3.88-3.89 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 4H), 3.18-3.42 (m, 2H), 3.13 (s, 3H)。 | |
| 17 | LCMS m/z [M+1]: 596 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86-7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.23 (d, J = 4.0 Hz, 6H)。 | |
| 18 | LCMS m/z [M+1]: 624 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 4H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.19 (s, 9H)。 | |
| 19 | LCMS m/z [M+1]: 638 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83-7.85 (m, 3H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.00 (s, 9H)。 | |
| 20 | LCMS m/z [M+1]: 593.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.73-3.95 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17-3.29 (m, 3H), 3.05-3.16 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 | |
| 21 | LCMS m/z [M+1]: 614.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99-4.09 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 | |
| 22 | LCMS m/z [M+1]: 598.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86-7.88 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 6.12-6.22 (m, 2H), 5.67(dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.64-3.64 (m, 4H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)。 | |
| 23 | LCMS m/z [M+1]: 620.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.38-6.52 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 2.96 (s, 3H)。 | |
| 24 | LCMS m/z [M+1]: 614.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.89 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。 | |
| 25 | LCMS m/z [M+1]: 612.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86-7.88 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.00-4.11 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43-3.46 (m, 4H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.07 (s, 3H),. 1.99-2.06 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H)。 | |
| 26 | LCMS m/z [M+1]: 570.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.05-5.09 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 27 | LCMS m/z [M+1]: 636.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81-7.89 (m, 3H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 11.1, 1.9 Hz, 1H)), 6.75 (td, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 1H), 1.59-1.91 (m, 8H)。 | |
| 28 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83-7.88 (m, 2H), 7.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 6.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50-6.65 (m, 1H), 6.26-6.34 (m, 1H), 5.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.32-2.53 (m, 2H)。 | |
| 29 | LCMS m/z [M+1]: 582.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.83-7.90 (m, 3H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.79-3.92 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 | |
| 30 | LCMS m/z [M+1]: 638.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83-7.85 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.4, 1.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.27-3.31 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H)。 | |
| 31 | LCMS m/z [M+1]: 638.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.61-8.02 (m, 5H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64-6.83 (m, 1H), 6.12-6.23 (m, 1H), 5.69-5.78 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.22-4.38 (m, 1H), 3.83-4.20 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.32-3.50 (m, 3H), 3.09-3.28 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.02-2.25 (m, 2H), 1.76-1.97 (m, 1H), 1.54-1.70 (m, 1H)。 | |
| 32 | LCMS m/z [M+1]: 594.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 3H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.32-6.45 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 4.50-4.69 (m, 2H), 4.0-4.05 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.45-3.61 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)。 | |
| 33 | LCMS m/z [M+1]: 596.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.43-3.52 (m, 3H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57-2.64 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。 | |
| 34 | LCMS m/z [M+1]: 501.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.89 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)。 | |
| 35 | LCMS m/z [M+1]: 555.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.74 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45-7.65 (m, 3H), 7.36-7.39 (m, 1H),7.08 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02-4.04 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 3H), 3.01 (s, 3H)。 | |
| 36 | LCMS m/z [M+1]: 622.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.35-6.48 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H)。 | |
| 37 | LCMS m/z [M+1]: 642.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01-4.12 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H)。 | |
| 38 | LCMS m/z [M+1]: 601.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.81-6.97 (m, 2H), 6.22-6.26 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H)。 | |
| 39 | LCMS m/z [M+1]: 548.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.50-4.52 (m, 4H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.01 (s, 3H)。 | |
| 40 | LCMS m/z [M+1]: 608.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.18-6.19 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。 | |
| 41 | LCMS m/z [M+1]: 628.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.86 (m, 3H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.25 (s, 9H)。 | |
| 42 | LCMS m/z [M+1]: 620.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83-7.84 (m, 3H), 7.66-7.67 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75-6.92 (m, 3H), 6.20-6.26 (m, 1H), 5.78 (d, J =10.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 3H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.87-2.92 (m, 2H)。 | |
| 43 | LCMS m/z [M+1]: 638.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81-7.91 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.51 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.51-6.64 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.74-5.80 (m, 1H), 4.97-5.02 (m, 2H), 4.49-4.69 (m, 2H),4.03-4.07 (m, 1H), 3.94-3.96 (m, 2H), 3.48-3.88 (m, 6H), 3.40-3.41 (m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.04(s, 3H), 2.29-2.50 (m, 2H)。 | |
| 44 | LCMS m/z [M+1]: 610.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.25-6.40 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.20-5.27 (m, 1H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.57 (m, 4H), 4.30 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.97-4.09 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.27-3.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)。 | |
| 45 | LCMS m/z [M+1]: 550.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)。 | |
| 46 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82-7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.49-6.63 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 5.73-5.80 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.63-3.79 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.23-2.50 (m, 2H)。 | |
| 47 | LCMS m/z [M+1]: 624.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.88 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 2H),7.47-7.54 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 6.49-6.66 (m, 1H), 6.25-6.34 (m, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 4.96-5.08 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.64-4.10 (m, 6H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 3H), 2.22-2.55 (m, 2H)。 | |
| 47a | ||
| 48 | LCMS m/z [M+1]: 624.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.89 (m, 3H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.18-6.33 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 3H), 3.94-4.11 (m, 4H), 3.78 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (s, 1H)。 | |
| 49 | LCMS m/z [M+1]: 587.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.18-3.29 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H)。 | |
| 50 | LCMS m/z [M+1]: 652.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 3H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J =10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.77(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.58-4.70 (m, 3H), 4.41-4.50(m ,1H), 4.18-4.30(m, 1H), 4.05-4.12(m, 1H), 3.98-4.04(m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.47 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.88-3.00 (m , 1H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H)。 | |
| 51 | LCMS m/z [M+1]: 594.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.20(d, J = 8 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.77-6.82(m, 1H), 6.35-6.46 (m, 2H), 5.78-5.81 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.16 (s, 3H)。 | |
| 52 | LCMS m/z [M+1]: 529.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4 Hz, 2H),8.06 (d, J = 8 Hz, 1H),7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.36-6.47 (m, 2H), 5.79-5.82 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.03-4.05 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)。 | |
| 53 | LCMS m/z [M+1]: 573.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.73-7.81 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 6.99-7.09 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 1H), 6.49-6.67 (m, 1H), 6.24-6.36 (m, 1H), 5.73-5.83 (m, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.92-4.07 (m, 3H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.61-3.84 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.09 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.24-2.57 (m, 2H)。 | |
| 53a | ||
| 54 | LCMS m/z [M+1]: 638.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90-7.97 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 6.48-6.66 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.92-4.12 (m, 3H), 3.76-3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.10 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.24-2.57 (m, 2H)。 | |
| 54a | ||
| 55 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.18-6.32 (m, 2H), 5.66-5.70 (m, 1H), 4.85-4.92 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 2H)。 | |
| 55a | ||
| 56 | LCMS m/z [M+1]: 681.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83-7.85 (m, 2H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.63-7.64 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72-6.77 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.82-4.07 (m, 7H), 3.50-3.66 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90-2.92 (m, 5H), 2.29-2.51 (m, 2H) | |
| 57 | LCMS m/z [M+1]: 595.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (t, J = 4 Hz, 2H), 7.84(d, J = 4 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.33(t, J = 8 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8 Hz, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.80(t, J = 8 Hz, 1H), 6.39-6.41 (m, 2H), 5.78-5.81 (m, 1H), 4.19-4.21 (m, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.17(s, 3H), 2.85-3.02 (m, 2H), 2.03-2.24 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H)。 | |
| 58 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.92 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.73-6.88 (m, 2H), 6.20-6.28 (m, 1H), 5.75-5.82 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H)。 | |
| 59 | LCMS m/z [M+1]: 638.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50-7.67 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H), 6.93-7.50 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 6.48-6.64 (m, 1H), 6.24-6.36 (m, 1H), 5.71-5.84 (m, 1H), 4.91-5.07 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.63-4.14 (m, 6H), 3.41-3.52 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.25-3.30 (m,2H), 3.15 (s, 3H), 2.26-2.52 (m, 2H), 2.20 (d, J = 9.2 Hz, 3H)。 | |
| 59a | ||
| 60 | LCMS m/z [M+1]: 624.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.21–6.23 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.25–4.17 (m, 1H), 4.09–4.04 (m, 1H), 4.01–3.96 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89–2.82 (m, 2H), 2.41-2.52 (m, 2H)。 | |
| 60a | ||
| 61 | LCMS m/z [M+1]: 673.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95-8.00 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.36-6.82 (m, 1H), 6.18-6.23 (m, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 4.60-4.61 (m, 5H), 4.44-4.45 (m, 1H) ,4.19-4.22 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.43-3.44 (m, 2H), 3.28-3.29 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.09-2.10 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H)。 | |
| 62 | LCMS m/z [M+1]: 621.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 3H), 7.71(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 1H), 6.70-6.96 (m, 3H), 6.20-6.32 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75-4.50 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 2H)。 | |
| 63 | LCMS m/z [M+1]: 638.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.85 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.23-7.48 (m, 4H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.17-6.62 (m, 2H), 5.59-5.79 (m, 1H), 4.30-4.60 (m, 5H), 3.99-4.15 (m, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35-3.52 (m, 4H), 2.96-3.05 (m, 3H), 1.70-2.05 (m, 3H), 1.33-1.45 (m, 1H)。 | |
| 64 | LCMS m/z [M+1]: 639.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02-8.09 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.33-7.50 (m, 2H), 7.00-7.11 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 1H), 6.48-6.65 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 5.72 -5.82 (m, 1H), 5.05 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.51-4.13 (m, 6H), 3.36-3.49 (m, 2H), 3.07-3.26 (m, 5H), 2.80-3.03 (m, 2H), 2.22-2.54 (m, 2H), 2.06- 2.17 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 1H)。 | |
| 64a | ||
| 65 | LCMS m/z [M+1]: 606 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 2H), 6.84-6.95 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 2H), 6.35-6.39 (m, 1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.89-3.90 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.27-3.28 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.11 (s, 3H)。 | |
| 66 | LCMS m/z [M+1]: 620 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.30-6.49 (m, 2H), 5.66-5.77 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H)。 | |
| 67 | LCMS m/z [M+1]: 638.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.57 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 6.49-6.66 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 5.73-5.82 (m, 1H), 4.95-5.06 (m, 1H), 4.63-4.76 (m, 1H), 4.40-4.57 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 3H), 3.66-3.88 (m, 4H), 3.34-3.45 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.02-3.05 (m, 3H), 2.32-2.53 (m, 2H)。 | |
| 67a | ||
| 68 | LCMS m/z [M+1]: 628.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76-6.84 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 16.7, 1.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.90-4.08 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 4H), 3.25-3.38 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.91 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H)。 | |
| 69 | LCMS m/z [M+1]: 578.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.61 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.20 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H)。 | |
| 70 | LCMS m/z [M+1]: 651.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.52-6.63 (m, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 5.71-5.76 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.83-4.05 (m, 3H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 2.12-2.28 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H)。 | |
| 71 | LCMS m/z [M+1]: 628.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.56-4.68 (m, 3H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 3H), 3.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H)。 | |
| 72 | LCMS m/z [M+1]: 624.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94-8.00 (m, 2H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.23-6.40 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.23-5.32 (m, 1H), 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H)。 | |
| 73 | LCMS m/z [M+1]: 587.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.36-4.47 (m, 1H), 4.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.06-2.22 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H)。 | |
| 74 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81-7.83 (m, 2H), 7.75( d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H),7.23 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 1H), 6.23-6.30 (m, 2H), 5.67(dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.84-3.85 (m, 4H), 3.6 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26-3.28 (m, 2H) 3.09 (s, 3H)。 | |
| 75 | LCMS m/z [M+1]: 560.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.90 (m, 3H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.55-4.67 (m, 3H), 4.35-4.46 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 2.90 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 1.75-1.91 (m, 2H)。 | |
| 76 | LCMS m/z [M+1]: 515.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97-8.05 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.94 (m, 1H), 6.24-6.41 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.23-5.35 (m, 1H), 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45-4.61 (m, 2H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。 | |
| 77 | LCMS m/z [M+1]: 610.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66-7.82 (m, 4H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.04-4.30 (m, 8H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.03 (s, 3H)。 | |
| 78 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.90 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 6.24-6.40 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.19-5.28 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44-4.58 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.74-3.90 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。 | |
| 79 | LCMS m/z [M+1]: 580.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.96 (m, 4H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 6.23-6.39 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 5.22 – 5.32 (m, 1H), 4.74 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.45-4.59 (m, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。 | |
| 80 | LCMS m/z [M+1]: 590.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08-8.12 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.93 (m, 3H), 6.18-6.27 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz,1H), 4.74 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60-3.66 (m, 3H), 2.85-2.96 (m, 2H)。 | |
| 81 | LCMS m/z [M+1]: 620 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H), 6.23-6.27 (m, 2H), 5.70-5.75 (m, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.82-3.98 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 1H), 1.86-2.0 (m, 1H)。 | |
| 82 | LCMS m/z [M+1]: 566.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.6.94 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 – 4.57 (m, 4H), 4.27-4.31 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.37(m, 2H)。 | |
| 83 | LCMS m/z [M+1]: 634.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.98 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.75-6.87 (m, 2H), 6.19-6.23 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.70-4.72 (m, 4H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 3H), 3.39-3.47 (m, 4H), 3.24-3.35(m, 2H), 3.11-3.18 (m, 6H), 2.85-2.94 (m, 2H)。 | |
| 84 | LCMS m/z [M+1]: 563.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37-8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87-7.88 (m, 4H), 7.80-7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.25-6.39 (m, 2H), 5.75-5.78 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.57-4.58 (m, 2H), 4.46-4.51 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.73 (s, 1H)。 | |
| 85 | LCMS m/z [M+1]: 560.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.06 (dd, J=2.3, 11.0 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.28-6.40 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 2.4 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.20-5.30 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 2H), 3.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H)。 | |
| 86 | LCMS m/z [M+1]: 577.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.80-7.91 (m, 4H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.93 (m, 3H), 6.24-6.30 (m, 1H), 5.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60-3.62 (m, 6H), 3.32-3.33 (m, 3H), 2.95-3.10 (m, 2H)。 | |
| 87 | LCMS m/z [M+1]: 583 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90-7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 3H), 6.24-6.28 (m, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.66 (m, 6H), 2.70-2.78 (m, 2H)。 | |
| 88 | LCMS m/z [M+1]: 605.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H) 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 6.70-6.89 (m, 3H), 6.20-6.31 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.88-4.00 (m, 3H), 3.55-3.59 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 4H), 2.95-3.14 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H)。 | |
| 89 | LCMS m/z [M+1]: 561.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H) 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 6.70-6.89 (m, 3H), 6.20-6.31 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.27 (m, 4H), 3.00-3.12 (m, 2H), 2.73-2.92 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H)。 | |
| 90 | LCMS m/z [M+1]: 522.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92 (s, 2H), 7.83-7.87 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37-6.44 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.29-5.36 (m, 1H), 4.79 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 4.53-4.57 (m, 3H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H)。 | |
| 91 | LCMS m/z [M+1]: 549.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06-8.07 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 4H), 7.67-7.72 (m, 3H), 7.49-7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.25-6.40 (m, 2H), 5.76-5.79 (m, 1H), 5.28-5.33 (m, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.63 (s, 3H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 3.72 (s, 2H)。 | |
| 92 | LCMS m/z [M+1]: 653.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.39–6.29 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 4.58–4.48 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H)。 | |
| 93 | LCMS m/z [M+1]: 589 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82-7.89 (m, 3H), 7.68-7.78 (m, 5H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.73-5.76 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H)。 | |
| 94 | LCMS m/z [M+1]: 672.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90-7.94 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 16.8, 11.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 4.56-4.65 (m, 6H), 4.37-4.43 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H) ,4.02-4.06 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 1H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.08-2.09 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H)。 | |
| 95 | LCMS m/z [M+1]: 601.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97-8.01 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.25-6.39 (m, 2H), 5.77(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.21-5.29 (m, 1H), 4.59-4.60 (m, 6H), 4.47-4.52 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.67 (s, 3H)。 | |
| 96 | LCMS m/z [M+1]: 567.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 3H), 6.20-6.26 (m, 1H), 5.78-5.80 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.90-3.92 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22-3.25 (m, 2H), 2.72-2.85 (m, 4H), 2.11-2.13 (m, 2H)。 | |
| 97 | LCMS m/z [M+1]: 550.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.75-7.80 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.24-6.38 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 5.21-5.23 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17-3.28 (m, 4H), 2.83-2.91 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H)。 | |
| 98 | LCMS m/z [M+1]: 603.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.48-7.61 (m, 4H), 7.21 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 6.24-6.40 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.72 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.44-4.57 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 3.94-4.07 (m, 5H), 3.62-3.67 (m, 3H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, 4H)。 | |
| 99 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 7.54-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.7-6.98 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.00-4.09 (m, 4H), 3.54-3.64 (m, 5H), 3.47 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H)。 | |
| 100 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 3H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.7, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.69-4.80 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.88-4.13 (m, 4H), 3.64-3.72 (m, 3H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.72-2.85 (m, 2H)。 | |
| 101 | LCMS m/z [M+1]: 610.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91-7.97 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 6.73-6.91 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.29-6.38 (m, 1H), 5.88 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.02-5.21 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.04-4.22 (m, 6H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.03 (s, 3H)。 | |
| 102 | LCMS m/z [M+1]: 580.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70-7.86 (m, 4H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 6.22-6.42 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 5.18-5.29 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43-4.59 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 4H)。 | |
| 103 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 3H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.35-3.44 (m, 4H), 3.11-3.13 (m, 2H)。 | |
| 104 | LCMS m/z [M+1]: 567.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.28-6.43 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.24-5.31 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 3H), 4.34-4.36 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H)。 | |
| 105 | LCMS m/z [M+1]: 611.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.75-6.92 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.90-5.05 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.09–4.20 (m, 4H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)。 | |
| 106 | LCMS m/z [M+1]: 631.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.50(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4 Hz, 1H),7.26 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.25-6.39 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 5.17-5.21 (m, 1H),4.72 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.31-3.38(m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.09 (t, J = 5.6 Hz, 4H)。 | |
| 107 | LCMS m/z [M+1]: 641.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89-7.97 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.95 (m, 3H), 6.24 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.49-4.77 (m, 2H), 3.98 – 4.05 (m, 1H), 3.80-3.97 (m, 4H), 3.31-3.62 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.70-2.73 (m, 2H)。 | |
| 108 | LCMS m/z [M+1]: 554.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.92 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.27-6.42 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 5.21-5.30 (m, 1H), 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 3H), 4.31-4.37 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。 | |
| 109 | LCMS m/z [M+1]: 594.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73-7.77 (m, 3H), 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.24-6.39 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 5.18-5.25 (m, 1H), 4.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45-4.54 (m, 4H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 5H), 3.16-3.27 (m, 9H), 2.79-2.92 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H)。 | |
| 110 | LCMS m/z [M+1]: 593.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 3H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.22-6.37 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 5.38-5.42 (m, 1H), 4.69 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.25-4.27 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 5H), 3.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。 | |
| 111 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 6.70-6.98 (m, 3H), 6.22-6.35 (m, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.98-4.05 (m, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3.44 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 5H)。 | |
| 112 | LCMS m/z [M+1]: 567.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-7.89 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.74-6.88 (m, 2H), 6.23 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.93-3.98 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 5H), 2.70-2.73 (m, 2H)。 | |
| 113 | LCMS m/z [M+1]: 578.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.89 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 5.19-5.26 (m, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 4H), 4.22-4.26 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。 | |
| 114 | LCMS m/z [M+1]: 584.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.89 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 5.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.22-5.29 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 3H), 4.32-4.34 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29-3.32 (m, 3H)。 | |
| 115 | LCMS m/z [M+1]: 610.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 6.75-6.94 (m, 2H), 6.25-6.32 (m, 1H), 5.78-5.95 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.02-4.15 (m, 3H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)。 | |
| 116 | LCMS m/z [M+1]: 662.1 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95-8.05 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 ( d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H)。 | |
| 117 | LCMS m/z [M+1]: 636 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90-7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.98-4.05 (m, 3H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.43 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 6H)。 | |
| 118 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.83-3.96 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H),3.3- 3.38 (m, 4H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H)。 | |
| 119 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.46-8.57 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 6.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.89 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 3H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 2H)。 | |
| 120 | LCMS m/z [M+1]: 586.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86-7.92 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.52-7.66 (m, 4H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.16-6.46 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.18-5.26 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.43-4.57 (m, 4H), 4.29 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。 | |
| 121 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-7.76 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 6.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.74-6.93 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 3H), 3.39-3.40 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.61-2.76 (m, 2H)。 | |
| 122 | LCMS m/z [M+1]: 604.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.23-6.40 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 5.22-5.28 (m, 1H), 4.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 3H), 4.46-4.55 (m, 3H), 4.27-4.29 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.81-3.83 (m, 4H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.19-2.21 (m, 4H)。 | |
| 123 | LCMS m/z [M+1]: 603.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 – 7.56 (m, 4H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 – 6.38 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 5.18 – 5.20 (m, 1H), 4.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 – 4.54 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 1H), 3.99 – 4.10 (m, 3H), 3.57 – 3.89 (m, 6H), 3.36-3.38 (m, 2H), 3.16-3.18 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.83-2.29 (m, 5H)。 | |
| 124 | LCMS m/z [M+1]: 568.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.15-5.22 (m, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37-4.51 (m, 4H), 4.18–4.23 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 | |
| 125 | LCMS m/z [M+1]: 626.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.75-7.00 (m, 3H), 6.15-6.45 (m, 2H), 5.75-5.85 (m, 1H), 4.69-4.82 (m, 3H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 3H), 3.35-3.37 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H)。 | |
| 126 | LCMS m/z [M+1]: 605.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 16.4, 5.4 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H),6.72-6.94 (m, 2H), 6.26 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.96-4.13 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 3H), 3.31-3.39 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (d, J = 3.3 Hz, 2H)。 | |
| 127 | LCMS m/z [M+1]: 639.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-7.90 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 4.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.03-4.09 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.06 (d, J = 3.6 Hz, 3H)。 | |
| 128 | LCMS m/z [M+1]: 671.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89-7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 6.74-6.97 (m, 3H), 6.19-6.29 (m, 1H), 5.74-5.83 (m, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 4.48-4.61 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 3H), 3.81-3.99 (m, 4H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 1H), 2.64-2.77 (m, 2H)。 | |
| 129 | LCMS m/z [M+1]: 580.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 6.04 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.67-4.71 (m, 2H), 4.43-4.51 (m, 4H), 4.25-4.28 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 5H), 1.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 130 | LCMS m/z [M+1]: 613.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91-7.93 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 6.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.22-6.28 (m, 1H), 5.78-5.83 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 4H), 2.73-2.75 (m, 2H)。 | |
| 131 | LCMS m/z [M+1]: 589.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (s, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.18-6.31 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.80-3.95(m, 3H), 3.22-3.30 (m,4H), 2.99 (s, 3H), 2.68-2.77 (m, 2H)。 | |
| 132 | LCMS m/z [M+1]: 617.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 6.77-6.96 (m, 3H), 6.17-6.29 (m, 1H), 5.75-5.83 (m, 1H), 5.55-5.64 (m, 1H), 4.87-4.92 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 4H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H)。 | |
| 133 | LCMS m/z [M+1]: 589.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (s, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.18-6.31 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 3H), 3.22-3.30 (m,4H), 2.99 (s, 3H), 2.68-2.77 (m, 2H)。 | |
| 134 | LCMS m/z [M+1]: 589.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.26-6.40 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.20-5.26 (m, 1H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.56 (m, 2H), 4.21-4.31 (m, 3H), 4.10-4.13 (m, 2H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 6H), 3.10 (s, 3H)。 | |
| 135 | LCMS m/z [M+1]: 669.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90-7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 5H), 3.30-3.58 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.65-3.77 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 | |
| 136 | LCMS m/z [M+1]: 602.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.90 (m, 2H), 7.64-7.77 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.24-6.40 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 5.20-5.28 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44-4.60 (m, 4H), 4.28-4.34 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。 | |
| 137 | LCMS m/z [M+1]: 622.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91-7.94 (m, 3H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0 , 2.2 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 6.69-6.80 (m, 1H), 6.18-6.54 (m, 2H), 5.27-5.33 (m, 1H), 4.72–4.80 (m, 3H), 4.50–4.63 (m, 2H), 4.31–4.36 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (s, 6H)。 | |
| 138 | LCMS m/z [M+1]: 603.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.25-6.39 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 5.22-5.28 (m, 1H), 4.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47–4.57 (m, 6H), 4.24–4.30 (m, 1H), 3.99–4.07 (m, 2H), 3.45–3.48 (m, 2H), 3.27–3.31 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.20–2.23 (m, 4H)。 | |
| 139 | LCMS m/z [M+1]: 631.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 6.83-6.93 (m, 3H), 6.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.27-5.30 (m, 1H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.80-3.98 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 2H), 1.48-1.50 (m, 6H)。 | |
| 140 | LCMS m/z [M+1]: 622.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.75-6.90 (m, 3H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.39-4.41 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 3H), 3.60-3.65 (m, 3H), 3.47-3.49 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.61-2.73 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 | |
| 141 | LCMS m/z [M+1]: 588.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.19-6.30 (m, 1H), 5.76-5.83 (m, 1H), 4.88-4.95 (m, 2H), 4.70-4.86 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.80-3.94 (m, 3H), 3.21-3.30 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H)。 | |
| 142 | LCMS m/z [M+1]: 588.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76-6.98 (m, 3H), 6.23-6.27 (m, 1H), 5.79-5.81 (m, 1H), 4.02-4.03 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 2H)。 | |
| 143 | LCMS m/z [M+1]: 621.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77-7.82 (m, 2H), 7.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.80-6.91 (m, 3H), 6.25 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.61-3.79 (m, 3H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.31-2.49 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H)。 | |
| 144 | LCMS m/z [M+1]: 629.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89-7.03 (m, 3H), 6.25 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.79-3.93 (m, 4H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 1.47-1.73 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, 1H)。 | |
| 145 | LCMS m/z [M+1]: 600.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68-7.77 (m, 3H), 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.27-6.41 (m, 3H), 5.79 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 5.21-5.28 (m, 1H), 4.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.58 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 6H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H) 2.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。 | |
| 146 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.92 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.2, 2.1 Hz, 1H), 6.72-6.90 (m, 2H), 6.18-6.27 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.47-4.64 (m, 4H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.83-3.99 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 2H)。 | |
| 147 | LCMS m/z [M+1]: 602.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69-7.78 (m, 3H), 7.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.25-6.39 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 5.20-5.27 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46–4.56 (m, 2H), 4.27–4.31 (m, 1H), 3.97–4.05 (m, 6H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H)。 | |
| 148 | LCMS m/z [M+1]: 669.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77-7.82 (m, 3H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 6.74-6.96 (m, 3H), 6.22-6.26 (m, 1H), 5.77-5.81 (m, 1H), 3.73-4.06 (m, 5H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.07-3.22 (m, 3H), 2.99-3.01 (m, 9H), 2.74 (s, 2H), 2.41-2.43 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H)。 | |
| 149 | LCMS m/z [M+1]: 652.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.24-6.38 (m, 2H), 5.74-5.77 (m, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 4.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 444-4.58 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 6H), 3.57-3.59 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.11-2.14 (m, 4H)。 | |
| 150 | LCMS m/z [M+1]: 631.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.26-6.35 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz 1H), 5.24-5.28 (m, 1H), 4.74 (t, J = 8.9 Hz), 4.47-4.56 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 2H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz), 3.30-3.31 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.00-2.02 (m, 4H)。 | |
| 151 | LCMS m/z [M+1]: 661.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02-8.09 (m, 2H), 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.65-2.72 (m, 2H)。 | |
| 152 | LCMS m/z [M+1]: 628.4 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 11.1, 1.9 Hz, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 6.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 5.32 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.85-4.92 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 3H), 3.32-3.39 (m, 3H),3.13-3.21 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H)。 | |
| 153 | LCMS m/z [M+1]: 613.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00-8.07 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 6.16-6.30 (m, 1H), 5.73-5.85 (m, 1H), 4.77 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 3.97-4.09 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 3H), 3.26-3.30 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 2H)。 | |
| 154 | LCMS m/z [M+1]: 621.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.70-7.16 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 11.0, 1.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22-6.37 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 5.39-5.41 (m, 1H), 4.68 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.41-4.48 (m, 3H), 4.26 (d, J = 10.21 Hz, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 4H), 3.24-3.30 (m, 7H), 2.85-3.04 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H)。 | |
| 155 | LCMS m/z [M+1]: 611.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90-7.93 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 3H), 6.24 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24-3.32(m, 4H), 2.65-2.76 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 156 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.77-6.91 (m, 2H), 6.23-6.29 (m, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 3H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 4H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.70-2.79 (m, 2H)。 | |
| 157 | LCMS m/z [M+1]: 637.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.71 (d, J =5.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J =9.2 Hz, 2H), 6.22-6.37 (m, 2H), 5.74 (dd, J =10.1, 2.0 Hz, 1H), 5.39-5.41 (m, 1H), 4.69 (t, J =10.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.27 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.91-4.06 (m, 3H), 3.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.28 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H)。 | |
| 158 | LCMS m/z [M+1]: 628.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82-6.91 (m, 1H), 6.31-6.40 (m, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 5.15-5.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44-4.57 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.92-4.05 (m, 4H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 2.98 (s, 3H)。 | |
| 159 | LCMS m/z [M+1]: 622.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 6.75-7.01 (m, 3H), 6.23-6.29 (m, 1H), 5.73-5.78 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.17-4.29 (m, 1H), 3.88-4.03 (m, 5H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 9H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H)。 | |
| 160 | LCMS m/z [M+1]: 627.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90-7.99 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 1H), 6.77-6.98 (m, 3H), 6.18-6.29 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 4.87-4.95 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.82-3.97 (m, 3H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.11-3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.63-2.81 (m, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H)。 | |
| 161 | LCMS m/z [M+1]: 623.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89-7.91 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 6.18-6.28 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 3H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 0.75-0.95 (m, 1H), 0.20-0.30 (m, 2H), -0.20-0.00 (m, 1H)。 | |
| 162 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 6.73 – 6.95 (m, 3H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.91– 4.98 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 3H), 3.25– 3.35 (m, 5H), 3.09 – 3.19 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.67 – 2.79 (m, 3H), 2.15 – 2.23 (m, 1H)。 | |
| 163 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72-7.80 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H),7.42-7.55 (m, 2H), 7.32-7.38 (m,1H), 6.75-6.93 (m, 3H), 6.22-6.26 (m, 1H), 5.78-5.81 (m, 1H), 4.02-4.03 (m, 1H),3.88-3.90 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.71-2.72 (m, 2H)。 | |
| 164 | LCMS m/z [M+1]: 603.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 19.8, 5.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75-6.97 (m, 4H), 6.24 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.85-4.06 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.78-2.83 (m, 2H)。 | |
| 165 | LCMS m/z [M+1]: 594.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 3H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.92 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.80 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.24-6.40 (m, 2H), 5.77 (dd, J=10.0, 1.9 Hz, 1H), 5.18-5.19 (m, 1H), 4.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.44 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.28 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。 | |
| 166 | LCMS m/z [M+1]: 600.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73-7.77 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.25-6.39 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47-4.55 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 3H), 3.42 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (t, J=5.3 Hz, 2H)。 | |
| 167 | LCMS m/z [M+1]: 658.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.72-6.96 (m, 3H), 6.23 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 3H), 3.76-3.84 (m, 4H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 2H)。 | |
| 168 | LCMS m/z [M+1]: 641.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.8, 8.3 Hz, 1H), 6.82 – 6.95 (m, 3H), 6.24 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.85 – 3.92 (m, 3H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 – 3.36 (m, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.10 (s, 2H)。 | |
| 169 | LCMS m/z [M+1]: 550.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06-8.10 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.24-6.40 (m, 2H), 5.77(dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 5.20-5.28 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45-4.60 (m, 4H), 4.29-4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。 | |
| 170 | LCMS m/z [M+1]: 593.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82-7.87 (m, 4H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 -7.50 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27-6.41 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59-4.62 (m, 1H), 4.45-4.49 (m, 5H), 4.33-4.37 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 2H)。 | |
| 171 | LCMS m/z [M+1]: 606.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.88 (m, 3H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.61-6.74 (m, 1H), 5.26-5.35 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 3H), 4.33-4.38 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H)。 | |
| 172 | LCMS m/z [M+1]: 554.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.12-8.03 (m, 5H), 7.91(s, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz 1H), 6.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.0 Hz 1H), 5.29 (m, 1H), 4.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.65 (s, 3H)。 | |
| 173 | LCMS m/z [M+1]: 651.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26-8.31 (m, 1H), 7.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.32-7.83 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.48-6.68 (m, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 5.70-5.78 (m, 1H), 5.56-5.65 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.71-3.88 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.14-3.17 (m, 3H), 2.17-2.34 (m, 2H)。 | |
| 173a | ||
| 174 | LCMS m/z [M+1]: 657.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 – 6.94 (m, 3H), 6.25 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.82 – 4.07 (m, 8H), 3.39 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.73 (s, 2H)。 | |
| 175 | LCMS m/z [M+1]: 622.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 6.72-6.94 (m, 3H), 6.17-6.30 (m, 1H), 5.75-5.83 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.34-4.48 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.79-3.94 (m, 3H), 3.45-3.59 (m, 1H), 3.1-3.29 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.16-2.3 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 2H)。 | |
| 176 | LCMS m/z [M+1]: 636.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.72-6.92 (m, 2H), 6.18-6.29 (m, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 4.76-4.87 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.97-4.1 (m, 3H), 3.86-3.96 (m, 3H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32-3.37 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.71-2.87 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 | |
| 177 | LCMS m/z [M+1]: 598.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.61-7.81 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 6.80-7.10 (m, 2H), 6.53-6.56 (m, 1H), 6.30-6.35 (m, 2H), 5.80-5.85 (m, 1H), 5.40-5.55 (m, 1H), 4.66-4.86 (m, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 3.80-4.20 (m, 5H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)。 | |
| 178 | LCMS m/z [M+1]: 651.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22-6.38 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 5.38-5.42 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.43-4.47 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。 | |
| 179 | LCMS m/z [M+1]: 542.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.90-7.85 (m, 3H), 7.67(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 3H)。 | |
| 180 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83-7.89 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.27 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.97-3.10 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H)。 | |
| 181 | LCMS m/z [M+1]: 665.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21-8.25 (m, 1H), 7.78-7.94 (m, 4H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 6.71-6.86 (m, 3H), 6.19 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 3H), 3.49-3.63 (m, 4H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 3H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H)。 | |
| 182 | LCMS m/z [M+1]: 680.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 – 7.41 (m, 1H), 6.82 – 6.97 (m, 3H), 6.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.72 – 3.99 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21-3.35(m, 4H), 3.00-3.04 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.45-1.75 (m, 2H), 1.08-1.21 (m, 1H)。 | |
| 183 | LCMS m/z [M+1]: 543.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.39-6.24 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.48 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) | |
| 184 | LCMS m/z [M+1]: 625.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91-7.98 (m, 3H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.90-5.03 (m, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H)。 | |
| 185 | LCMS m/z [M+1]: 653.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79-6.92 (m, 3H), 6.30(dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.91-5.00 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.11-4.17 (m, 4H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 3H), 3.32-3.55 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 | |
| 186 | LCMS m/z [M+1]: 572.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.75-6.93 (m, 3H), 6.28-6.33 (m, 1H), 5.85 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 4H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H)。 | |
| 187 | LCMS m/z [M+1]: 615.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.74-6.93 (m, 2H), 6.20-6.28 (m, 1H), 5.80-5.82 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.86-3.95 (m, 4H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.57-1.76 (m, 1H)。 | |
| 188 | LCMS m/z [M+1]: 665.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.50-6.73 (m, 2H), 6.27 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.71-5.75 (m, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.21 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45-3.47 (m, 2H), 3.13-3.14 (m, 3H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.28-1.32 (m, 5H), 0.85-0.96 (m, 2H)。 | |
| 189 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.70-6.98 (m, 2H), 6.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.70- 4.86 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 3H), 3.95-4.04 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H)。 | |
| 190 | LCMS m/z [M+1]: 652.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.98 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 6.75-6.92 (m, 2H), 6.28 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.79-5.92 (m, 2H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.03-4.16 (m, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.34-3.55 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 | |
| 191 | LCMS m/z [M+1]: 560.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.93-5.08 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H)。 | |
| 192 | LCMS m/z [M+1]: 612.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96-4.98 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 4H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H)。 | |
| 193 | LCMS m/z [M+1]: 571.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.71-4.85 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 2H), 3.99 -4.07 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.38 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H)。 | |
| 194 | LCMS m/z [M+1]: 559.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.85-6.97 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.81-5.85 (m, 2H), 4.7-4.86 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H)。 | |
| 195 | LCMS m/z [M+1]: 586.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.81-5.85 (m, 2H), 4.75-4.87 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H)。 | |
| 196 | LCMS m/z [M+1]: 604.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.86 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.36-6.29 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 z, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 4.63 (t, J =8.4 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。 | |
| 197 | LCMS m/z [M+1]: 557.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.25-6.30 (m, 1H), 5.96-6.00 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.11-4.19 (m, 4H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 2H)。 | |
| 198 | LCMS m/z [M+1]: 604.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.70-6.95 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.75-5.88 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.66-4.85 (m, 2H), 4.60 (s, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.80-3.96 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.21-2.30 (m, 4H)。 | |
| 199 | LCMS m/z [M+1]: 608.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.73-6.92 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 200 | LCMS m/z [M+1]: 543.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 6.73-6.93 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.77-5.84 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。 | |
| 201 | LCMS m/z [M+1]: 570.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.78-5.90 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 202 | LCMS m/z [M+1]: 581.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.74-6.91 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.75-4.88 (m, 2H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H)。 | |
| 203 | LCMS m/z [M+1]: 590.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.77-4.85 (m, 2H), 4.21-4.29 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.93-3.95 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H)。 | |
| 204 | LCMS m/z [M+1]: 638.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23-8.29 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 3H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.81-6.95 (m, 2H), 6.26-6.29 (m, 2H), 5.62-5.83 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.43 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.66-3.79 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 3H), 3.07 (s, 3H)。 | |
| 205 | LCMS m/z [M+1]: 587.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 3H), 6.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 4.91-4.94 (m, 2H), 4.12-4.17 (m, 4H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H)。 | |
| 206 | LCMS m/z [M+1]: 515.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H),7.07 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 6.72-6.96 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.77-5.83 (m, 2H), 4.86-4.89 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。 | |
| 207 | LCMS m/z [M+1]: 588.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.69-6.92 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.74-5.89 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.70-4.84 (m, 2H), 4.49-4.65 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H),3.83-3.96 (m, 4H), 2.16-2.33 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 208 | LCMS m/z [M+1]: 589.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.75-6.88 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.73-5.81 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41-3.70 (m, 7H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 209 | LCMS m/z [M+1]: 605.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.68 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.74-6.91 (m, 2H), 6.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.79 (m, 2H), 4.26-4.64 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.1-4.13 (m, 2H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.43-3.75 (m, 7H), 3.38 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 | |
| 210 | LCMS m/z [M+1]: 638.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.23-6.38 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 5.43-5.48 (m, 1H), 4.71 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.44-4.51 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H)。 | |
| 211 | LCMS m/z [M+1]: 636.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89 – 7.93 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 6.72-6.88 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.12-4.15 (m, 6H), 3.95-3.97 (m, 4H), 2.25-2.28 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 212 | LCMS m/z [M+1]: 612.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.77-6.95 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.77-5.85 (m, 2H), 4.77-4.90 (m, 2H), 4.28-4.51 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 5H), 3.80-3.94 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.13-1.28 (m, 1H)。 | |
| 213 | LCMS m/z [M+1]: 653.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.28-8.35 (m, 2H), 8.00-8.15 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.50-6.70 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 5.75 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.55-5.65 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.70-4.00 (m, 6H), 3.05-3.20 (m, 2H), 2.00-2.40 (m, 4H), 1.60-1.90 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 1H)。 | |
| 213a | ||
| 214 | LCMS m/z [M+1]: 704.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25-8.35 (m, 1H), 7.80-8.00 (m, 4H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 6.72-6.80 (m, 1H), 6.50-6.70 (m, 1H), 6.27 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.55-4.00 (m, 8H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 2.00-2.40 (m, 4H), 1.60-1.90 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 1H)。 | |
| 214a | ||
| 215 | LCMS m/z [M+1]: 619.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89-7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 1H), 6.44-6.63 (m, 1H), 6.20-6.30 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.50-2.75 (m, 2H)。 | |
| 216 | LCMS m/z [M+1]: 552.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H), 6.53-6.96 (m, 2H), 6.3 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.81-5.88 (m, 1H), 4.92-5.04 (m, 2H), 4.1-4.23 (m, 4H), 4.07 (s, 3H)。 | |
| 217 | LCMS m/z [M+1]: 564.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 6.54-6.95 (m, 2H), 6.3 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.91-4.97 (m, 2H), 4.15 (s, 4H)。 | |
| 218 | LCMS m/z [M+1]: 645.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-8.02 (m, 3H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 6.53-6.96 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.72-3.9 (m, 2H), 3.32-3.58 (m, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 | |
| 219 | LCMS m/z [M+1]: 609.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.95-4.97 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 220 | LCMS m/z [M+1]: 604.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67-7.78 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.73-6.86 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81-5.91 (m, 2H), 4.69-4.76 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 4H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 3H), 3.36-3.38 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 2H), 2.25-2.28 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 | |
| 221 | LCMS m/z [M+1]: 643.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 – 6.98 (m, 3H), 6.25 (t, J = 17.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.84-4.86 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.69-3.93 (m, 4H), 3.02-3.08 (m, 2H), 2.75-2.80 (m, 5H), 1.92-2.06 (m, 3H), 1.49-1.77 (m, 2H)。 | |
| 222 | LCMS m/z [M+1]: 602.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 6.72-6.91 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.03-6.06 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.11-4.18 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H)。 | |
| 223 | LCMS m/z [M+1]: 578.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.56-6.93 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.07-4.23 (m, 4H), 3.74 (s, 3H)。 | |
| 224 | LCMS m/z [M+1]: 551.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 14.1, 1.6 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.60-6.96 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.82-5.90 (m, 2H), 4.78-4.85 (m, 2H), 4.25-4.28 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.10 (s, 3H)。 | |
| 225 | LCMS m/z [M+1]: 544.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 16.7, 5.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 3H), 6.31 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.85-5.88 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 7H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 226 | LCMS m/z [M+1]: 563.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 6.50-6.86 (m, 2H), 6.18-6.30 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.80-4.88 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 4H)。 | |
| 227 | LCMS m/z [M+1]: 628.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 3H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.27 – 3.33 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.67-2.76 (m, 2H)。 | |
| 228 | LCMS m/z [M+1]: 601.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.62 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.23-6.41 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.14-5.20 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43-4.57 (m, 2H), 4.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J=10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.93-4.04 (m, 2H), 3.36 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)。 | |
| 229 | LCMS m/z [M+1]: 580.2 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.88 – 7.77 (m, 3H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 – 6.87 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 3H), 3.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.29 (s, 1H)。 | |
| 230 | LCMS m/z [M+1]: 642.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.12 (dd, J=2.3, 11.0 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 6.80 (dd, J=10.6, 16.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=1.9, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J=1.9, 10.6 Hz, 1H), 4.62-4.65 (m, 3H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 3H), 3.40 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H)。 | |
| 231 | LCMS m/z [M+1]: 587.7 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (dt, J = 5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.93-7.80 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 1H), 7.10-6.82 (m, 2H), 6.82-6.66 (m, 1H), 4.67 (dp, J = 46.7, 6.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.16 (dddd, J = 26.0, 10.5, 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.0, 5.1, 3.3 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.17 (d, J = 16.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H)。 | |
| 232 | LCMS m/z [M+1]: 609.1 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.44-6.24 (m, 3H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 5.24 (qd, J = 6.8, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.97 (dtd, J=11.1, 4.7, 1.3 Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H)。 | |
| 233 | LCMS m/z [M+1]: 589.1 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 – 8.01 (m, 2H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 5.29 (ddd, J = 13.2, 8.2, 5.1 Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 9.5, 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.51 (ddd, J = 10.9, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 11.0, 4.1 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 3H), 3.44 (dd, J = 5.2, 3.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H)。 | |
| 234 | LCMS m/z [M+1]: 571.6 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 4H), 7.09 (dt, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.43-6.24 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.75 (ddd, J = 9.5, 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 10.9, 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H)。 | |
| 235 | LCMS m/z [M+1]: 533.7 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.79 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.43-6.23 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 5.33-5.19 (m, 1H), 4.75 (ddd, J = 9.5, 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。 | |
| 236 | LCMS m/z [M+1]: 577.1 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 7.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (tt, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 6.32-6.26 (m, 2H), 6.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.58 (ddd, J = 8.3, 4.8, 2.0 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.04 (ddd, J = 9.2, 5.3, 1.7 Hz, 1H), 3.98 (ddt, J = 8.7, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 4.6, 2.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。 | |
| 237 | LCMS m/z [M+1]: 635.1 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (ttd, J = 7.8, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 12.2, 7.3 Hz, 2H), 1.68 (dtd, J = 12.0, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H)。 | |
| 238 | LCMS m/z [M+1]: 634.1 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 4H), 7.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.4, 5.3, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 0H), 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。 | |
| 239 | LCMS m/z [M+1]: 602.1 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.46-6.34 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 10.0, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H)。 | |
| 240 | LCMS m/z [M+1]: 588.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69-7.86 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.91 (m, 3H), 6.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.76-5.84 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 2H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.11-4.13 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 3H), 3.31-3.36 (m, 2H), 2.46-2.61 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H) | |
| 241 | LCMS m/z [M+1]: 665.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26-8.30 (m, 1H), 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.50-6.74 (m, 2H), 6.25-6.29 (m, 1H), 5.74 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 5.51-5.60 (m, 1H), 3.55-3.96 (m, 6H), 3.09-3.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.58-1.60 (m, 1H), 1.15-1.24 (m, 1H)。 | |
| 241a | ||
| 242 | LCMS m/z [M+1]: 624.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89-7.99 (m, 3H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 6.68-6.96 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.92 (m, 2H), 4.62-4.84 (m, 3H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.63-3.93 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)。 | |
| 243 | LCMS m/z [M+1]: 629.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.70-6.98 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.77-5.87 (m, 1H), 5.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 4.63-4.77 (m, 1H), 4.24-4.46 (m, 2H), 4.07-4.18 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 4H), 3.72-3.92 (m, 2H), 3.08-3.22 (m, 3H), 2.78 (d, J = 19.3 Hz, 3H), 1.66-2.06 (m, 10H), 1.22-1.38 (m, 1H)。 | |
| 244 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-7.96 (m, 3H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 6.72-6.94 (m, 2H), 7.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.98-6.07 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 2H), 3.74-3.90 (m, 2H), 3.35-3.53 (m, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 | |
| 245 | LCMS m/z [M+1]: 595.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.86 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.0, 1.7 Hz, 1H), 6.71-6.95 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.76-4.78 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.96-4.16 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H)。 | |
| 246 | LCMS m/z [M+1]: 671.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.73-6.86 (m, 4H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.40-4.51 (m, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 247 | LCMS m/z [M+1]: 571.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.73-6.86 (m, 4H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.40-4.51 (m, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 248 | LCMS m/z [M+1]: 556.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20-8.27 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.75 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.76-5.85 (m, 2H), 4.72-4.82 (s, 2H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.06 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 249 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.77 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.71-6.93 (m, 2H), 6.28 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.88-5.98 (m, 1H), 5.82 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.72-4.82 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 4H), 3.71-3.91 (m, 2H), 2.82-3.16 (m, 2H), 1.86-2.12 (m, 2H), 1.51-1.82 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 1H)。 | |
| 250 | LCMS m/z [M+1]: 596.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.95 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.08-7.19 (m, 2H), 6.66-7.02 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.03-6.16 (m, 1H), 5.76-5.86 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.05-4.22 (m, 4H), 3.73-3.89 (m, 2H), 3.34-3.58 (m, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 | |
| 251 | LCMS m/z [M+1]: 565.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 6.68-6.94 (m, 1H), 6.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H), 5.77-5.87 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.08 (s, 3H)。 | |
| 252 | LCMS m/z [M+1]: 653.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.76-6.92 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.65-5.94 (m, 3H), 4.77-4.86 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 2H), 4.12-4.26 (m, 4H), 4.11 (s, 3H)。 | |
| 253 | LCMS m/z [M+1]: 625.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.69-6.92 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74-5.94 (m, 2H), 4.62-4.85 (m, 4H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.65 (s, 1H)。 | |
| 254 | LCMS m/z [M+1]: 705.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91-8.03 (m, 3H), 7.74 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.69-6.99 (m, 2H), 6.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.80-5.85 (m, 2H), 4.73-4.86 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.08-4.35 (m, 4H), 3.73-3.97 (m, 4H), 3.37-3.58 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, 2H), 1.96-2.15 (m, 2H), 1.56-1.79 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 23.0, 6.6 Hz, 6H), 1.17-1.28 (m, 1H)。 | |
| 255 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 5.36-5.45 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 4H), 3.83-3.84 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 256 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 5.35-5.45 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 4H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 257 | LCMS m/z [M+1]: 611.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.81-5.85 (m, 2H), 5.36 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71-4.86 (m, 2H), 4.00-4.34 (m, 6H), 3.43 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H)。 | |
| 258 | LCMS m/z [M+1]: 626.2 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d = 10.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.28-5.41 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 259 | LCMS m/z [M+1]: 565.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.87 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.78 - 5.85 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 260 | LCMS m/z [M+1]: 611.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96-8.01 (m, 3H), 7.79 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=11.4, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.84-4.89 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.04-4.17 (m, 4H), 3.60 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 1.10-1.16 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J=5.7 Hz, 3H)。 | |
| 261 | LCMS m/z [M+1]: 663.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 – 8.02 (m, 3H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.72-3.98 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75-5.86 (m, 2H), 4.72-4.83 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.12-4.45 (m, 4H), 3.81-3.93 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.55-1.79 (m, 2H), 1.16-1.28 (m, 1H)。 | |
| 262 | LCMS m/z [M+1]: 611.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76-6.91 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (m, 2H), 5.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H),4.71-4.78 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11-4.18 (m, 3H), 3.99-4.08 (m, 2H), 3.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H) ), 3.17-3.32 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.95-3.03 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H)。 | |
| 263 | LCMS m/z [M+1]: 608.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88-7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.71-6.95 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.76-5.88 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 2H), 3.74-3.91 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.35-3.57 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 | |
| 264 | LCMS m/z [M+1]: 653.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 1H), 7.01-7.17 (m, 2H), 6.75-6.94 (m, 2H), 6.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.17-5.27 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 4H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.72-3.88 (m, 4H), 3.06-3.20 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 3H), 1.87-2.32 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 2H)。 | |
| 265 | LCMS m/z [M+1]: 580.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.69-6.98 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75-5.89 (m, 2H), 4.67-4.87 (m, 3H), 4.41-4.66 (m, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72-4.06 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.33-3.63 (m, 3H), 3.13 (s, 3H)。 | |
| 266 | LCMS m/z [M+1]: 636.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 6.69-6.87 (m, 2H), 6.15-6.49 (m, 2H), 5.83 (m, 2H), 4.68-4.87 (m, 2H), 4.52-4.65 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H)。 | |
| 267 | LCMS m/z [M+1]: 589.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74-6.88 (m, 3H), 5.33-5.46 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 4H), 3.73 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 268 | LCMS m/z [M+1]: 620.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 5.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.10-4.34 (m, 4H), 3.62 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 4.4 Hz, 3H)。 | |
| 269 | LCMS m/z [M+1]: 610.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.69-474 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41-2.57 (m, 2H), 1.08-1.16 (m, 6H), 0.93 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。 | |
| 270 | LCMS m/z [M+1]: 580.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.73-6.95 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 2H), 4.70-4.87 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.05-4.17(m, 3H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H)。 | |
| 271 | LCMS m/z [M+1]: 609.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92-7.96 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 6.76-6.84 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.88-4.95 (m, 2H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 2H), 4.12-4.18 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.35-3.52 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 272 | LCMS m/z [M+1]: 570.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.76-6.98 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.34 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.10-5.24 (m, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 4.09-4.25 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H) | |
| 273 | LCMS m/z [M+1]: 515.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.78-8.81 (m, 1H), 8.40-8.45 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 6.66-6.90 (m, 4H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.08-4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 0.73-1.14 (m, 6H)。 | |
| 274 | LCMS m/z [M+1]: 601.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70-7.71 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.74-6.88 (m, 2H), 6.22-6.26 (m, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.90-3.91 (m, 2H), 3.58-3.60 (m, 5H), 3.25-3.26 (m, 2H), 2.70-2.71 (m, 2H)。 | |
| 275 | LCMS m/z [M+1]: 529.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.35 (s,1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.74-6.94 (m, 2H), 6.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.78-5.83 (m, 2H), 4.77-4.85 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 2H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.86-4.05 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 | |
| 276 | LCMS m/z [M+1]: 588.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 – 8.14 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.25-5.42 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.49-4.62 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 277 | LCMS m/z [M+1]: 652.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.66-6.75 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (s, 4H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.17-3.20 (m, 2H), 1.10 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 278 | LCMS m/z [M+1]: 604.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 7.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=10.9, 1.8 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.79 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.29-5.41 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.33-4.35 (m, 2H), 4.10-4.13 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H)。 | |
| 279 | LCMS m/z [M+1]: 487.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz 1H), 5.78-5.82 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.00 (m, 6H)。 | |
| 280 | LCMS m/z [M+1]: 621.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 5.5, 17.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.71-6.95 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.82-5.85 (m, 2H), 4.93-5.05 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 3H), 3.97-4.16 (m,8H), 3.4 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H)。 | |
| 281 | LCMS m/z [M+1]: 503.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.96 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 6.72-6.94 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.67-5.84 (m, 2H), 4.70-4.85(m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H)。 | |
| 282 | LCMS m/z [M+1]: 566.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.68 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (td, J = 8.0, 2.4 Hz,1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.66 (s, 3H)。 | |
| 283 | LCMS m/z [M+1]: 609.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 9.16 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71-6.98 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.86 (m, 2H), 4.60-4.85 (m, 4H), 4.46-4.56 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.70-3.98 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.17(s, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H) | |
| 284 | LCMS m/z [M+1]: 519.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74-6.90 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H)。 | |
| 285 | LCMS m/z [M+1]: 665.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93-8.05 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 6.84-7.04 (m, 3H), 6.70-6.81 (m, 1H), 5.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 2H), 4.07-4.21 (m, 2H), 3.90-3.42 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84-2.97 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 286 | LCMS m/z [M+1]: 596.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 7.75-7.77 (m, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.92 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 6H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34-3.48 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 287 | LCMS m/z [M+1]: 594.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.23 (s, 1H), 8.05-8.17 (m, 3H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.79 – 6.96 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.73-4.84 (s, 2H), 4.53-4.61 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 288 | LCMS m/z [M+1]: 581.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 9.13 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77-6.98 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.90 (m, 2H), 4.60-4.85 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.70-3.98 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.17(s, 3H) | |
| 289 | LCMS m/z [M+1]: 561.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.74-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.74-4.87 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 291 | LCMS m/z [M+1]: 519.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 6.76-6.91 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83-5.85 (m, 2H), 4.78-4.85 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 4.11-4.16 (m, 2H), 4.10 (s, 3H)。 | |
| 292 | LCMS m/z [M+1]: 521.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73-6.93 (m, 1H), 6.24-6.36 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.09-4.23 (m, 4H), 4.07 (s, 3H)。 | |
| 293 | LCMS m/z [M+1]: 626.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.28-5.39 (m, 2H), 4.76-4.87 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52-3.87 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 294 | LCMS m/z [M+1]: 654.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92-7.94 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.28-5.39 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.09 (d, J=5.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 295 | LCMS m/z [M+1]: 561.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.29-5.40 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.11-4.13 (m, 5H), 1.08 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 296 | LCMS m/z [M+1]: 596.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.70-5.66 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 5H), 2.17-1.98 (m, 4H) | |
| 297 | LCMS m/z [M+1]: 560.3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.85 (brs, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.33-5.27 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.99 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.78 (td, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.01-1.79 (m, 4H) | |
| 298 | LCMS m/z [M+1]: 558.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.85 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41-4.24 (m, 4H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.11 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。 | |
| 299 | LCMS m/z [M+1]: 594.4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 4.02 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (brs, 2H) | |
| 300 | LCMS m/z [M+1]: 606.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 6.80-6.97 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.87 (m, 2H), 4.66-4.85 (m, 3H), 4.45-4.59 (m, 1H), 4.24-4.33 (m, 2H), 4.12-4.17 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.35-3.51 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 0.61-0.72 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, 1H), 0.00-0.05 (m, 1H)。 | |
| 301 | LCMS m/z [M+1]: 541.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.94 (m, 2H), 6.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.67-4.79 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 0.56-0.66 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, 1H), 0.08-0.01 (m, 1H)。 |
在一些實施例中，本揭露提供選自表2中所包括之彼等的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
表 2. 本揭露之選定化合物。
| 化合物編號 | 結構 | 分析資料 |
| 302 | LCMS m/z [M+1]: 606.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.6, 28.6 Hz, 2H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74-6.94 (m, 2H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.60 (s, 3H), 4.17-4.30 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.70-0.57 (m, 2H), 0.49-0.56 (m, 1H), 0.04-0.05 (m, 1H)。 | |
| 303 | LCMS m/z [M+1]: 583.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35(t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.23 – 5.40 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23 – 4.32 (m, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 304 | LCMS m/z [M+1]: 612.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.33-5.40 (m, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 2H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 | |
| 305 | LCMS m/z [M+1]: 612.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91-7.93 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.33-5.40 (m, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.23-4.32 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 | |
| 306 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.4, 11.4 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.41 – 5.25 (m, 2H), 4.64 - 4.81 (m, 4H), 4.45 - 4.57 (m, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 4.06 - 4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 307 | LCMS m/z [M+1]: 574.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.42 – 5.25 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.50 - 4.60 (m, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 4.07 - 4.14 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 308 | LCMS m/z [M+1]: 613.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88-7.89 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.34-5.41 (m, 2H), 5.25-5.32 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。 | |
| 308a | ||
| 309 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19-6.27 (m, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 4.63-4.75 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 4H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.17(s, 3H), 2.61-2.79 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 310 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 4.0, 36.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.46-4.56 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 311 | LCMS m/z [M+1]: 629.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.74-6.90 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H) 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44-4.53 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 1.07 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 312 | LCMS m/z [M+1]: 643.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92-7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74-6.90 (m, 2H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19-6.27 (m, 1H) 5.77-5.82 (m, 1H), 4.63-4.75 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 2H), 3.83-3.95 (m, 3H), 3.36-3.60 (m, 3H), 2.61-2.79 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 313 | LCMS m/z [M+1]: 573.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 – 6.99 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.56-4.59 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.02 – 4.16 (m, 5H), 3.53 (s, 3H), 1.15 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 314 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 4.0, 35.4 Hz, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 2H), 4.08-4.24 (m, 4H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.36-3.67 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 315 | LCMS m/z [M+1]: 631.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 4.0, 36.4 Hz, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (dt, J = 5.8, 11.6 Hz, 1H), 4.17-4.30 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 316 | LCMS m/z [M+1]: 605.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48-8.57 (m, 1H), 8.22-8.30 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80-6.96 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.47-4.56 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 2H), 3.05-3.18 (m, 2H), 1.08 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.91-0.99 (m, 3H) | |
| 317 | LCMS m/z [M+1]: 543.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.92 (m, 3H), 6.23-6.32 (m, 1H), 5.78-5.86 (m, 2H), 4.71-4.78 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.05 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.8 Hz, 3H) | |
| 318 | LCMS m/z [M+1]: 557.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.08-8.10 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53-6.69 (m, 1H), 6.29-6.35 (m, 1H), 6.00-6.05 (m, 1H), 5.74-5.80 (m, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 3.92-4.12 (m, 5H), 3.65-3.86 (m, 2H), 2.37-2.60 (m, 2H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。 | |
| 318a | ||
| 319 | LCMS m/z [M+1]: 620.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 6.79-6.95 (m, 3H), 6.22-6.31 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.64-4.84 (m, 4H), 4.46-4.55 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 3.74-3.89 (m, 2H), 3.41-3.49(m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 2H), 1.06 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.88-0.96 (m, 3H) | |
| 320 | LCMS m/z [M+1]: 557.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 – 6.65 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72-4.79 (m, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06-4.19 (m, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 321 | LCMS m/z [M+1]: 616.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.70 – 6.77 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.22-5.45 (m, 2H), 4.74 - 4.85 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.18 - 4.30 (m, 2H), 3.94 – 4.12 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 | |
| 322 | LCMS m/z [M+1]: 503.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.97 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.86 (m, 1H), 5.65-5.75 (m, 1H), 4.69-4.85 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.41(t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H)。 | |
| 323 | LCMS m/z [M+1]: 557.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 6.77 – 6.88 (m, 3H), 6.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.88 – 5.74 (m, 2H), 5.08-5.30 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.20 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 323a | ||
| 324 | LCMS m/z [M+1]: 572.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51-8.59 (m, 2H), 8.25-8.36 (m, 2H), 7.91-8.02 (m, 2H), 6.81-6.93 (m, 2H), 6.66-6.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.02-1.10 (m, 3H) | |
| 325 | LCMS m/z [M+1]: 648.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 5.66-5.95 (m, 2H), 5.33-5.40 (m, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 4.65-4.85 (m, 3H), 4.43-4.58 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.04-4.23 (m, 4H), 3.75-3.95 (m, 1H), 3.47-3.62 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.13 (s, 3H)。 | |
| 326 | LCMS m/z [M+1]: 623.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51-8.62 (m, 1H), 8.24-8.36 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 2H), 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 3H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05-1.11 (m, 3H) | |
| 327 | LCMS m/z [M+1]: 638.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.43-8.53 (m, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H), 7.96-8.12 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.68 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.22-6.32 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 4.57-4.74 (m, 3H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.99-1.08 (m, 3H) | |
| 328 | LCMS m/z [M+1]: 608.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.47-6.64 (m, 1H), 6.23-6.33 (m, 1H), 5.70-5.81 (m, 1H), 4.92-5.06 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.44-4.53 (m, 1H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 2H), 2.20-2.51 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.9- 0.85 (m, 3H)。 | |
| 328a | ||
| 329 | LCMS m/z [M+1]: 557.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63-8.68 (m, 1H), 8.30–8.35 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H),6.53–6.71(m, 1H), 6.28–6.37(m, 1H), 6.00-6.03 (m, 1H),5.74–5.83 (m, 1H), 5.10–5.22(m, 1H), 4.49-4.59 (m, 1H), 4.12 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.66–4.09 (m, 4H), 2.36–2.60 (m, 2H), 1.07 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.86–0.93(m, 3H)。 | |
| 330 | LCMS m/z [M+1]: 599.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34-8.42 (m, 2H), 8.21-8.66 (m, 1H), 7.78-7.88 (m, 3H), 6.73-6.93 (m, 3H), 6.61-6.66 (m, 1H), 6.20-6.29 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52-4.65 (m, 1H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.96-1.04 (m, 3H) | |
| 331 | LCMS m/z [M+1]: 529.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.8, 9.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71-6.93 (m, 3H), 6.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.77-5.85 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.68-4.84 (m, 2H), 4.47-4.59 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 332 | LCMS m/z [M+1]: 557.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 1H), 6.65-6.96 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.87 (m, 2H), 4.91-5.42 (m, 2H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.2-4.45 (m, 3H), 4.1 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 6.0, 15.8 Hz, 3H)。 | |
| 333 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.74 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 6.78 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53-6.69 (m, 1H), 6.28-6.38 (m, 1H), 5.76-5.85 (m, 1H), 5.00-5.13 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.56-4.64 (m, 1H), 3.96-4.13 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 3H), 3.61-3.74 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.32-2.54 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 333a | ||
| 334 | LCMS m/z [M+1]: 626.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.95 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H), 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53-6.68 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 6.4, 16.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 4.58-4.72 (m, 3H), 3.95-4.14 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 1H), 2.33-2.57 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95-1.05 (m, 3H)。 | |
| 334a | ||
| 335 | LCMS m/z [M+1]: 635.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52-8.62 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26-8.33 (m, 2H), 7.73-8.06 (m, 3H), 6.75-6.94 (m, 3H), 6.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.58-4.68 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09-3.22 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.02-1.09 (m, 3H) | |
| 336 | LCMS m/z [M+1]: 599.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49-8.60 (m, 1H), 8.18-8.32 (m, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H), 6.70 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.08-3.21 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.02-1.09 (m, 3H) | |
| 337 | LCMS m/z [M+1]: 515.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.21–7.35(m, 1H), 6.70-6.93 (m, 3H), 6.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.37-4.50 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.96–4.19 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 0.97 (s, 6H)。 | |
| 338 | LCMS m/z [M+1]: 672.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 – 7.99 (m, 3H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 2.2, 9.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.25 – 5.43 (m, 2H), 4.70 - 4.83 (m, 2H), 4.54 - 4.64 (m, 3H), 4.21 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 – 3.92 (m, 2H), 3.33 – 3.59 (m, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 339 | LCMS m/z [M+1]: 578.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.66 – 6.90 (m, 3H), 6.25 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.51 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 340 | LCMS m/z [M+1]: 645.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 - 9.20 (m, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.24 – 5.42 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.48 - 4.62 (m, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 4.13 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 341 | LCMS m/z [M+1]: 630.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 3.8, 27.0 Hz, 1H), 5.24-5.31 (m, 1H), 4.69-4.85 (m, 2H), 4.57-4.68 (m, 3H), 4.24-4.33 (m, 2H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 342 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92-7.99 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 4.0, 25.2 Hz, 1H), 5.27-5.34 (m, 1H), 4.65-4.86 (m, 3H), 4.48-4.63 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 2H), 3.78-3.94 (m, 1H), 3.36-3.61 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 343 | LCMS m/z [M+1]: 590.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.79 - 9.89 (m, 1H), 8.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 – 6.90 (m, 2H), 6.64 - 6.72 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.95 (m, 1H), 4.75 - 4.85 (m, 1H), 4.42 - 4.58 (m, 1H), 3.81 - 3.99 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.58 - 2.80 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 344 | LCMS m/z [M+1]: 636.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 – 6.91 (m, 2H), 6.68 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 345 | LCMS m/z [M+1]: 630.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.26-8.31 (m, 2H), 7.94-8.00 (m, 2H), 6.60-6.93 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.66 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.01 – 1.18 (m, 6H)。 | |
| 346 | LCMS m/z [M+1]: 623.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 1H), 6.50-6.68 (m, 1H), 6.24-6.36 (m, 1H), 5.70-5.82 (m, 1H), 4.93-5.07 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.44-4.57 (m, 1H), 3.59-4.08 (m, 6H), 3.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.20-2.53 (m, 2H), 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.83-0.94 (m, 3H)。 | |
| 346a | ||
| 347 | LCMS m/z [M+1]: 640.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36-8.40 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 7.70-8.07 (m, 3H), 6.74-6.91 (m, 3H), 6.62-6.70 (m, 1H), 6.24 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.88-4.94 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 2H), 2.63-2.77(m, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.9 Hz, 3H) | |
| 348 | LCMS m/z [M+1]: 605.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.8, 5.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 6.65 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.46 – 4.53 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 349 | LCMS m/z [M+1]: 557.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21-8.66 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 6.72-6.96 (m, 3H), 6.20-6.33 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.78-5.93 (m, 1H), 4.52-4.75 (m, 1H), 4.32-4.51 (m, 2H), 3.85-4.10 (m, 5H), 1.38-1.46 (m, 3H), 1.03-1.07 (m, 3H), 0.86-0.91 (m, 3H) | |
| 349a | ||
| 350 | LCMS m/z [M+1]: 584.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.78 (s, 1H), 8.36 – 8.58 (m, 2H), 8.06 - 8.18 (m, 1H), 8.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.67 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 - 3.15 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.27 – 1.33 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 – 1.06 (m, 3H)。 | |
| 351 | LCMS m/z [M+1]: 593.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.65 – 6.90 (m, 3H), 6.25 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.47 – 4.53 (m, 1H), 3.91 – 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 352 | LCMS m/z [M+1]: 605.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86-7.92 (m, 2H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.91 (m, 2H), 6.66 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.43 – 4.56(m, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.56 – 2.76 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 353 | LCMS m/z [M+1]: 652.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.74 – 6.83 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.64 – 5.92 (m, 1H), 5.25 – 5.41 (m, 2H), 4.74 - 4.83 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 – 4.25 (m, 6H)。 | |
| 354 | LCMS m/z [M+1]: 631.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.33-5.41 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.12 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。 | |
| 354a | ||
| 355 | LCMS m/z [M+1]: 537.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 – 6.90 (m, 2H), 6.72 – 6.77 (m,1H), 6.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.71 – 4.80 (m, 2H), 4.13 – 4.23 (m, 2H), 4.06 – 4.12 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 – 3.95 (m, 2H), 3.46 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。 | |
| 356 | LCMS m/z [M+1]: 631.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.25-5.41 (m, 2H), 4.67(s, 2H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 5.8 Hz, 3H) | |
| 357 | LCMS m/z [M+1]: 557.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.76 –7.03 (m, 3H), 6.31 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.74 – 5.92 (m, 2H), 4.72 – 4.80 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 2H), 4.19 – 4.90 (m, 5H), 1.55 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 5.7, 19.4 Hz, 3H)。 | |
| 358 | LCMS m/z [M+1]: 575.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 – 8.03 (m, 2H), 7.85 – 7.95 (m, 1H), 7.54 – 7.62 (m, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 6.71 – 6.82 (m, 1H), 6.51 – 6.65 (m, 1H), 6.25 – 6.35 (m, 1H), 5.73 – 5.82 (m, 1H), 5.00 - 5.14 (m, 1H), 4.54 - 4.67 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.65 – 4.02 (m, 4H), 2.32 – 2.53 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 - 1.01 (m, 3H)。 | |
| 358a | ||
| 359 | LCMS m/z [M+1]: 635.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47-8.58 (m, 1H), 8.16-8.27 (m, 1H), 7.69-8.05 (m, 4H), 7.09-7.18 (m, 2H), 6.75-6.95 (m, 2H), 6.70 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.06-3.19 (m, 2H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.01-1.08 (m, 3H)。 | |
| 360 | LCMS m/z [M+1]: 566.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02-8.10 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.95 (m, 3H), 6.25-6.29 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。 | |
| 361 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.32-5.40 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 362 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H), 6.79-6.90 (m, 1H), 6.73-6.79 (m, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.86-4.95 (m, 2H), 4.45-4.54 (m, 1H), 3.82-3.98 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 1.05 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。 | |
| 363 | LCMS m/z [M+1]: 594.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 – 6.86 (m, 2H), 6.70 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.89 – 4.94 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 – 4.03 (m, 3H), 3.32 – 3.35 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.64 – 2.75 (m, 2H)。 | |
| 364 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 – 6.91 (m, 2H), 6.69 – 6.77 (m, 1H), 6.24 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.88 – 4.93 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.05 – 4.10 (m, 1H), 3.81 – 4.02 (m, 3H), 3.33 – 3.40 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.62 – 2.77 (m, 2H)。 | |
| 365 | LCMS m/z [M+1]: 660.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.88-4.95 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.70-3.98 (m, 5H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.33-3.34 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H)。 | |
| 366 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.89 (m, 2H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69-6.89 (m, 3H), 6.20-6.26 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.78-4.82 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.80-4.10 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H)。 | |
| 367 | LCMS m/z [M+1]: 629.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89-7.95 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 – 6.91 (m, 2H), 6.66 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.55 – 3.65 (m, 2H), 2.61 – 2.78 (m, 1H), 1.06 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 368 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99-8.08 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 6.91-7.03 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 6.50-6.67 (m, 1H), 6.25-6.36 (m, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 5.08 (d, J=20.0 Hz, 1H), 3.98-4.14 (m, 6H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.74–3.86 (m, 1H), 3.56-3.74 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.31-2.57 (m, 2H)。 | |
| 368a | ||
| 369 | LCMS m/z [M+1]: 659.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91-7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66-6.91 (m, 3H), 6.20-6.29 (m, 1H), 5.75-5.83 (m, 1H), 4.85-4.95 (m, 2H), 4.62-4.78 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.80-4.11 (m, 5H), 3.32-3.60 (m, 5H), 3.13(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.62-2.75(m, 2H) | |
| 370 | LCMS m/z [M+1]: 594.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.51-8.57 (m, 1H), 8.16-8.30 (m, 1H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.62-6.91 (m, 3H), 6.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 371 | LCMS m/z [M+1]: 622.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50-8.62 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.20-8.33 (m, 1H), 7.94 (dd, J= 5.6, 15.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.15-6.50 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 2H), 4.55-4.80 (m, 3H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 6H)。 | |
| 372 | LCMS m/z [M+1]: 585.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.06 (s, 2H), 8.55-8.60 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.92 (m, 2H), 6.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25-6.30 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.87-4.92 (m, 2H), 4.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 6H)。 | |
| 373 | LCMS m/z [M+1]: 618.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 3H), 3.42-3.58 (m, 4H), 3.06-3.20 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.00-1.08 (m, 3H)。 | |
| 374 | LCMS m/z [M+1]: 615.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.71 – 6.93 (m, 3H), 6.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.98 (m, 1H), 4.74 - 4.85 (m, 1H), 3.96-4.18 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.42 - 3.51 (m, 2H), 3.08 - 3.21 (m, 5H)。 | |
| 375 | LCMS m/z [M+1]: 615.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 2.0, 9.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 5H)。 | |
| 376 | LCMS m/z [M+1]: 610.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.43 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 – 6.98 (m, 3H), 6.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.94 – 4.14 (m, 4H), 3.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 5H)。 | |
| 377 | LCMS m/z [M+1]: 618.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.60-8.68 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72-6.96 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.10-3.23 (m, 5H)。 | |
| 378 | LCMS m/z [M+1]: 654.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.91 (m, 3H), 6.27 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.99-4.08 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.44-3.48 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 8H)。 | |
| 379 | LCMS m/z [M+1]: 639.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.87 (m,1H), 6.75 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.96 (m, 2H), 4.73 - 4.81 (m,1H), 4.62 (s, 1H), 4.06 - 4.14 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.43 - 3.52 (m, 2H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.08 – 3.13 (m, 1H)。 | |
| 380 | LCMS m/z [M+1]: 609.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.71 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.15-3.17 (m, 2H), 3.11 (s, 3H)。 | |
| 381 | LCMS m/z [M+1]: 593.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52-8.63 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.54-7.67 (m, 1H), 6.77-6.93 (m, 2H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.92-5.00 (m, 2H), 4.58-4.70 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.03-1.10 (m, 3H)。 | |
| 382 | LCMS m/z [M+1]: 653.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 3H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 – 6.94 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.87-4.11 (m, 4H), 3.87 (s, 1H), 3.32-3.55 (m, 5H), 3.09-3.17 (m, 7H)。 | |
| 383 | LCMS m/z [M+1]: 600.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.73 – 6.96 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.96 – 4.16 (m, 4H), 3.36 – 3.52 (m, 3H), 3.04 - 3.20 (m, 5H), 2.84 - 2.97 (m, 3H)。 | |
| 384 | LCMS m/z [M+1]: 624.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47-8.54 (m, 1H), 8.09-8.18 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75-6.89 (m, 2H), 6.63-6.70 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.28-5.45 (m, 2H), 4.58-4.70 (m, 1H), 4.89-4.93 (m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.00 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.02 – 3.08 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 2H), 1.10-1.17 (m, 3H), 1.02-1.10 (m, 3H)。 | |
| 384a | ||
| 385 | LCMS m/z [M+1]: 638.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71-6.81 (m, 2H), 6.56 (t, J = 10.14 Hz, 1H), 6.06-6.33 (m, 2H), 5.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.48-4.69 (m, 4H), 3.82-3.95 (m, 4H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 2H)。 | |
| 386 | LCMS m/z [M+1]: 602.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.78 (td, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.70-6.52 (m, 1H), 6.37-6.27 (m, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 5.13-4.97 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.15-3.87 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 4H), 2.58-2.28 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00-0.93 (m, 3H)。 | |
| 386a | ||
| 387 | LCMS m/z [M+1]: 625.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.63 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.55-6.43 (m, 1H), 6.35-6.15 (m, 2H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 4.02-3.52 (m, 5H), 2.41-2.24 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87-0.83 (m, 3H)。 | |
| 387a | ||
| 388 | LCMS m/z [M+1]: 597.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.34-6.23 (m, 1H), 5.79-5.68 (m, 1H), 5.12-4.95 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.09-3.72 (m, 3H), 3.68-3.58 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96-0.90 (m, 3H)。 | |
| 388a | ||
| 389 | LCMS m/z [M+1]: 602.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 – 7.67 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 6.95 – 6.85 (m, 1H), 6.82 – 6.71 (m, 2H), 6.69 – 6.54 (m, 1H), 6.37 – 6.28 (m, 1H), 5.85 – 5.74 (m, 1H), 5.13 – 5.00 (m, 1H), 4.64 – 4.52 (m, 1H), 4.12 – 3.81 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70 – 3.64 (m, 1H), 2.52 – 2.30 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.01 – 0.90 (m, 3H)。 | |
| 389a | ||
| 390 | LCMS m/z [M+1]: 579.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 – 6.73 (m, 2H), 6.67 (td, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.31 – 6.21 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.02 – 4.90 (m, 2H), 4.55 – 4.43 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.00 – 3.84 (m, 2H), 2.79 – 2.59 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 391 | LCMS m/z [M+1]: 587.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 3H), 7.62 – 7.44 (m, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 1H), 6.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.68 – 6.47 (m, 1H), 6.37 – 6.21 (m, 1H), 5.83 – 5.66 (m, 1H), 5.10 – 4.95 (m, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 1H), 4.10 – 3.73 (m, 3H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.54 – 2.24 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 – 0.90 (m, 3H)。 | |
| 391a | ||
| 392 | LCMS m/z [M+1]: 589.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.96 – 6.79 (m, 2H), 6.67 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.6, 7.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 25.9 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 15.5, 9.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 393 | LCMS m/z [M+1]: 588.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 7H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.17 (s, 5H)。 | |
| 394 | LCMS m/z [M+1]: 557.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.69-6.77 (m, 3H), 6.18 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.53-5.64 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.02-4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.79 (dd, J = 2.2, 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 394a | ||
| 395 | LCMS m/z [M+1]: 574.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.4 (s, 1H), 8.34-8.39 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.94 (m, 2H), 6.58-6.7 (m, 1H), 6.19-6.31 (m, 1H), 5.8 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.74-4.84 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.9-4.01 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H)。 | |
| 396 | LCMS m/z [M+1]: 593.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.93 (m, 3H), 6.18-6.3 (m, 1H), 5.74-5.86 (m, 1H), 4.88-4.96 (m, 2H), 4.44-4.59 (m, 1H), 3.88-4.0 (m, 5H), 2.68-2.86 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.9 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 397 | LCMS m/z [M+1]: 640.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 - 8.42 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 – 7.90 (m, 4H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.92 (m, 2H), 6.67 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.19 - 6.29 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.84 (m, 3H), 3.90 - 4.11 (m, 4H), 3.42 - 3.51 (m, 2H), 3.07 - 3.20 (m, 4H), 2.85 - 3.07 (m, 3H), 2.48 - 2.60 (m, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 1H)。 | |
| 397a | ||
| 398 | LCMS m/z [M+1]: 580.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.94 (m, 3H), 6.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.86-3.97 (m, 3H), 3.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.68-2.86 (m, 2H)。 | |
| 399 | LCMS m/z [M+1]: 637.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74-6.96 (m, 2H), 6.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.80-4.87 (m, 2H), 4.75-4.49 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.35-3.57 (m, 3H), 3.06-3.18 (s, 5H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.03-1.11 (m, 3H)。 | |
| 400 | LCMS m/z [M+1]: 638.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.74-7.89 (m, 2H), 6.73-6.97 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 5H)。 | |
| 401 | LCMS m/z [M+1]: 635.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.65 – 6.85 (m, 3H), 6.26 (dd, J = 6.7, 17.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.54 (m, 3H), 3.93-3.95 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 402 | LCMS m/z [M+1]: 653.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10-3.23 (m, 5H)。 | |
| 403 | LCMS m/z [M+1]: 638.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82-6.95 (m, 2H), 6.76 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.12-4.13 (m, 2H), 4.02-4.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50-3.52 (m, 2H), 3.01-3.25 (m, 5H)。 | |
| 404 | LCMS m/z [M+1]: 572.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (m, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35-8.50 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05-1.13 (m, 3H)。 | |
| 405 | LCMS m/z [M+1]: 544.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52-8.59 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25-8.34 (m, 2H), 7.90-8.01 (m, 2H), 6.79-6.93 (m, 2H), 6.69-6.77 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H)。 | |
| 406 | LCMS m/z [M+1]: 587.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38-8.45 (m, 1H), 8.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86-7.97 (m, 2H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.96 (m, 2H), 6.68 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 6.8, 16.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.58-4.67 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 407 | LCMS m/z [M+1]: 637.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80-7.94 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H), 6.67 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.1, 17.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.56-4.59 (m, 3H), 3.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.94-3.08 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 408 | LCMS m/z [M+1]: 623.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88-7.99 (m, 3H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81-6.96 ( m, 2H), 6.73 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.68-4.79 (m, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 3.97-4.11 (m, 4H), 3.87 (s, 1H), 3.35-3.59(m, 3H), 3.10-3.20 (m, 5H), 1.16 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。 | |
| 409 | LCMS m/z [M+1]: 640.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73-7.66 (m, 3H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.64-6.47 (m, 1H), 6.33-6.23 (m, 1H), 5.79-5.69 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.10-3.82 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 3H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.47-2.28 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96-0.92 (m, 3H)。 | |
| 409a | ||
| 410 | LCMS m/z [M+1]: 625.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.78 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69-6.52 (m, 1H), 6.37-6.27 (m, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.15-3.67 (m, 4H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.58-2.28 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.03-0.93 (m, 3H)。 | |
| 410a | ||
| 411 | LCMS m/z [M+1]: 623.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 – 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 – 7.60 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 16.6, 10.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 17.8, 7.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.62 – 4.44 (m, 3H), 3.95 – 3.85 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 20.4, 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 412 | LCMS m/z [M+1]: 586.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.87 – 7.74 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 6.96 – 6.79 (m, 2H), 6.66 (td, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 23.7 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 5H), 3.04 (dd, J = 15.4, 9.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.03 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 413 | LCMS m/z [M+1]: 628.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88-6.72 (m, 2H), 6.64 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.26-6.18 (m, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 414 | LCMS m/z [M+1]: 628.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 – 6.72 (m, 2H), 6.64 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.28 – 6.16 (m, 1H), 5.79 – 5.69 (m, 1H), 4.87 – 4.78 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.52 – 4.44 (m, 1H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 2.74 – 2.60 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 414a | ||
| 415 | LCMS m/z [M+1]: 631.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 2H), 6.73 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.86-4.00 (m, 3H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 2H)。 | |
| 416 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.93 (m, 2H), 6.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.88-4.04 (m, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 1H), 2.91-3.03 (m, 4H), 2.69-2.80 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.28-1.43 (s, 1H)。 | |
| 416a | ||
| 417 | LCMS m/z [M+1]: 611.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04-8.10 (m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 6.75-6.94 (m, 3H), 6.22-6.31 (m, 1H), 5.75-5.83 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.82-4.01 (m, 3H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 2H) | |
| 418 | LCMS m/z [M+1]: 645.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.88 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58-6.82 (m, 3H), 6.10-6.19 (m, 1H), 5.65-5.73 (m, 1H), 4.55-4.68 (m, 1H), 4.25-4.46 (m, 1H), 3.71-3.96 (m, 5H), 3.22-3.51 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.51-2.64 (m, 2H) | |
| 419 | LCMS m/z [M+1]: 648.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 3H), 6.72 – 6.90 (m, 3H), 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.99 (m, 2H), 3.86 – 4.41 (m, 5H), 3.36 – 3.43 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 1.66 (s, 6H)。 | |
| 420 | LCMS m/z [M+1]: 653.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.66 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.21-6.31 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.64-4.78 (m, 4H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.76-3.91 (m, 4H), 3.41-3.54 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 2H) | |
| 421 | LCMS m/z [M+1]: 572.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 8.04-8.06 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 2H), 6.70 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.28-6.33 (m, 1H), 5.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 0.96-1.12 (m, 6H)。 | |
| 422 | LCMS m/z [M+1]: 600.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 – 8.63 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 – 6.93 (m, 2H), 6.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.67 – 4.68 (m, 1H), 4.04 – 4.06 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.16 – 3.21 (m, 2H), 1.08 – 1.15 (m, 6H)。 | |
| 423 | LCMS m/z [M+1]: 617.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.67 – 7.76 (m, 2H), 6.63-6.90 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.58-4.62 (m, 5H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.11-3.17 (m, 2H), 1.99 – 2.28 (m, 4H), 1.08-1.14 (m, 6H)。 | |
| 424 | LCMS m/z [M+1]: 634.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.56 – 6.85 (m, 3H), 6.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.69-4.91 (m, 3H), 4.52 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 4H), 2.99 – 3.07 (m, 2H), 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。 | |
| 424a | ||
| 425 | LCMS m/z [M+1]: 609.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80-7.95 (m, 3H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68-6.95 (m, 3H), 6.21-6.35 (m, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.41-4.79 (m, 2H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.60 (m, 3H), 3.05-3.18 (m, 5H)。 | |
| 426 | LCMS m/z [M+1]: 661.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50-7.70 (m, 3H), 6.68-6.83 (m, 2H), 6.56-6.67 (m, 1H), 6.09-6.20 (m, 1H), 5.62-5.78 (m, 1H), 5.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.92-5.02 (m, 2H), 3.92-4.06 (m, 1H), 3.71-3.92 (m, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 2H), 1.17-1.22 (m, 1H)。 | |
| 427 | LCMS m/z [M+1]: 644.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 – 7.80 (m, 3H), 6.73 – 6.79 (m, 2H), 6.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.13 – 6.17 (m, 1H), 5.67-5.71 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.75 – 4.03 (m, 4H), 3.24 - 3.31 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.56 - 2.71 (d, J = 18.5 Hz, 2H)。 | |
| 428 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 – 6.78 (m, 2H), 6.77 – 6.70 (m, 1H), 6.30 – 6.20 (m, 1H), 5.86 – 5.76 (m, 1H), 4.97 – 4.90 (m, 1H), 4.88 – 4.79 (m, 1H), 4.13 – 4.03 (m, 1H), 4.02 – 3.83 (m, 3H), 3.42 – 3.35 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.76 – 2.72 (m, 3H), 2.67 (s, 2H)。 | |
| 429 | LCMS m/z [M+1]: 647.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 – 6.74 (m, 2H), 6.68 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.91 – 4.78 (m, 2H), 4.06 – 3.82 (m, 4H), 3.39 – 3.30 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H)。 | |
| 430 | LCMS m/z [M+1]: 615.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD)) δ 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 – 6.93 (m, 2H), 6.70 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.21 - 6.31 (m, 1H), 5.76 - 5.85 (m, 1H), 4.67 - 4.85 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.87 - 4.05 (m, 4H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 - 3.27 (m, 1H), 2.66 - 2.77 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 | |
| 431 | LCMS m/z [M+1]: 611.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.77 – 5.70 (m, 1H), 4.98 – 4.73 (m, 2H), 4.10 – 3.92 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.55 (d, J = 18.5 Hz, 2H)。 | |
| 432 | LCMS m/z [M+1]: 575.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H), 6.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.14-5.36 (m, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (dd, J = 4.2, 5.8 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 6.0, 10.6 Hz, 3H)。 | |
| 432a | ||
| 433 | LCMS m/z [M+1]: 557.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76-6.93 (m, 3H), 6.24-6.33 (m, 1H), 5.77-5.85 (m, 2H), 4.38-4.54 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.88-4.02 (m, 2H), 3.71-3.88 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 2H) | |
| 434 | LCMS m/z [M+1]: 662.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71-7.79 (m, 2H), 7.38-7.45(m, 2H), 6.71-6.93 (m, 3H), 6.21-6.30 (m, 1H), 5.75-5.86 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.85-4.14 (m, 4H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62-2.74 (m, 2H) | |
| 435 | LCMS m/z [M+1]: 640.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95-7.99 (m, 3H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74-6.90 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.36 (m, 2H), 4.58-4.72 (m, 3H), 4.21-4.30 (m, 3H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.22 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 3.0, 5.8 Hz, 3H), 1.01 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 3H)。 | |
| 435a | ||
| 436 | LCMS m/z [M+1]: 659.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.70 (m, 3H), 6.93 – 6.77 (m, 2H), 6.73 (td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.31 – 6.20 (m, 1H), 5.85 – 5.75 (m, 1H), 4.90 – 4.80 (m, 2H), 4.11 – 4.03 (m, 1H), 4.03 – 3.85 (m, 3H), 3.40 – 3.34 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.87 – 2.77 (m, 2H), 2.75 – 2.64 (m, 2H), 2.60 – 2.50 (m, 2H), 2.31 – 2.19 (m, 1H), 2.04 – 1.91 (m, 1H)。 | |
| 437 | LCMS m/z [M+1]: 557.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39-7.49 (m, 1H), 7.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.86-6.97 (m, 2H), 6.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.44-5.68 (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.10 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 438 | LCMS m/z [M+1]: 629.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95-8.03 (m, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.70 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.25-6.29 (m, 1H), 5.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.68-4.80 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 5H), 3.35-3.60 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.55-2.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 | |
| 439 | LCMS m/z [M+1]: 656.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 – 7.68 (m, 4H), 6.87 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 2H), 6.73 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.85 – 5.75 (m, 1H), 4.93 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.12 – 3.84 (m, 4H), 3.41 – 3.34 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.75 – 2.62 (m, 2H), 1.85 (s, 6H)。 | |
| 440 | LCMS m/z [M+1]: 656.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90-6.73 (m, 2H), 6.69 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.27-6.15 (m, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 10.8, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 3.97-3.78 (m, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 1.82 (s, 6H)。 | |
| 441 | LCMS m/z [M+1]: 630.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 2H), 6.73-6.64 (m, 1H), 6.21 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.98-3.81 (m, 3H), 3.37 – 3.30 (m, 2H), 2.95 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.65 (d, J = 19.1 Hz, 2H)。 | |
| 442 | LCMS m/z [M+1]: 619.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 – 8.08 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 – 7.39 (m, 2H), 6.77 – 6.97 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.42 – 4.72 (m, 2H), 3.75 – 4.12 (m, 5H), 3.35 – 3.60 (m, 5H), 3.07 – 3.19 (m, 8H)。 | |
| 443 | LCMS m/z [M+1]: 647.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 – 7.81 (m, 3H), 6.61 – 6.93 (m, 3H), 6.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.82 – 4.11 (m, 4H), 3.25-3.39 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.59 – 2.74 (m, 2H), 1.85 (s, 6H)。 | |
| 444 | LCMS m/z [M+1]: 643.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 – 7.85 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 – 7.73 (m, 2H), 6.60 – 6.79 (m, 3H), 6.14 (d, J = 16.4, 1H), 5.68 – 5.70 (m, 1H), 3.80 – 3.99 (m, 7H), 3.21 – 3.28 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.59 (d, J = 18.4 Hz, 2H)。 | |
| 445 | LCMS m/z [M+1]: 648.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 17.6, 7.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 18.8, 8.6 Hz, 2H), 6.75 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.99 – 4.91 (m, 2H), 4.10 – 3.88 (m, 4H), 3.39 – 3.34 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H)。 | |
| 446 | LCMS m/z [M+1]: 660.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.69-6.93(m, 3H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.90-5.03 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.88-4.11 (m, 4H), 3.45-3.63 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.63-2.78 (m, 2H)。 | |
| 447 | LCMS m/z [M+1]: 642.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81-7.73 (m, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.68 (m, 1H), 6.66-6.58 (m, 1H), 6.27-6.16 (m, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 448 | LCMS m/z [M+1]: 642.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.78-7.72 (m, 3H), 7.71 – 7.67 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 – 6.70 (m, 2H), 6.67 – 6.58 (m, 1H), 6.25 – 6.15 (m, 1H), 5.80 – 5.72 (m, 1H), 4.91 – 4.87 (m, 1H), 4.85 – 4.80 (m, 1H), 4.51 – 4.40 (m, 1H), 3.94 – 3.82 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.72 – 2.58 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 5.9 Hz, 4H)。 | |
| 448a | ||
| 449 | LCMS m/z [M+1]: 659.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 18.4, 10.0 Hz, 2H), 6.60 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 5H), 3.24 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.64-2.50 (m, 5H)。 | |
| 450 | LCMS m/z [M+1]: 658.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.68 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 4.06-3.85 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H)。 | |
| 450a | ||
| 451 | LCMS m/z [M+1]: 658.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91-8.00 (m, 2H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.69-6.93 (m, 3H), 6.21-6.31 (m, 1H), 5.76-5.85 (m, 1H), 4.68-4.78 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 3.73-4.01 (m, 5H), 3.36-3.72 (m, 5H), 3.16 (s, 3H), 2.65-2.77 (m, 2H) | |
| 452 | LCMS m/z [M+1]: 659.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 – 7.98 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 – 6.95 (m, 3H), 6.25 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.41 – 4.59 (m, 1H), 3.80– 3.92 (m, 4H), 3.61-3.77 (m, 3H), 3.35 – 3.50 (m, 3H), 3.13 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 452a | ||
| 453 | LCMS m/z [M+1]: 623.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 – 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 6.93 – 6.73 (m, 1H), 6.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 6.62 – 6.54 (m, 1H), 6.27 – 6.16 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 29.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.55 – 4.41 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (dt, J = 21.4, 5.1 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (dd, J = 22.4, 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 454 | LCMS m/z [M+1]: 646.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.64 (m, 3H), 6.80 (dt, J = 16.3, 12.2 Hz, 2H), 6.70 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.6, 6.4 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.81 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.07 – 4.01 (m, 1H), 3.99 – 3.82 (m, 3H), 3.34 (ddt, J = 9.1, 5.6, 3.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.73 – 2.62 (m, 2H), 1.79 (s, 6H)。 | |
| 455 | LCMS m/z [M+1]: 572.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 17.7, 12.0 Hz, 3H), 6.94 – 6.72 (m, 2H), 6.62 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.29 – 6.19 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 4.85 – 4.72 (m, 2H), 4.61 – 4.47 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 – 2.91 (m, 2H), 2.64 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (dd, J = 9.9, 6.1 Hz, 3H)。 | |
| 456 | LCMS m/z [M+1]: 575.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.49-6.59 (m, 3H), 6.35 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.32-4.38 (m, 2H), 4.13-4.22 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 457 | LCMS m/z [M+1]: 575.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.50-6.63 (m, 3H), 6.35 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.8-5.2 (m, 2H), 4.25-4.43 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 458 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.72 – 6.91 (m, 2H), 6.58 – 6.71 (m, 1H), 6.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.45 – 4.55 (m, 1H), 3.86 – 3.95 (m, 4H), 2.59 – 2.75 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 459 | LCMS m/z [M+1]: 638.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.88-6.73 (m, 1H), 6.22 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.95-4.86 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.71-2.58 (m, 2H)。 | |
| 461 | LCMS m/z [M+1]: 640.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69-6.88 (m, 3H), 6.19-6.34 (m, 2H), 5.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.13 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.40-3.55 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.42 (dd, J = 6.6, 11.6 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91-1.02 (m, 3H)。 | |
| 461a | ||
| 462 | LCMS m/z [M+1]: 575.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 6.78-6.92 (m, 3H), 6.31-6.35 (m, 1H), 6.10-6.17 (m, 1H), 5.85-5.88 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92-3.97 (m, 1H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 462a | ||
| 463 | LCMS m/z [M+1]: 647.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.89 – 6.72 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 6.2 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 – 4.87 (m, 1H), 4.85 – 4.77 (m, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 4.10 – 3.82 (m, 5H), 3.41 – 3.29 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.65 (d, J = 17.8 Hz, 2H)。 | |
| 464 | LCMS m/z [M+1]: 609.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 16.2, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.92 – 4.74 (m, 2H), 4.10 – 3.97 (m, 5H), 3.88 – 3.76 (m, 2H), 3.27 – 3.15 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.55 (d, J = 10.6 Hz, 2H)。 | |
| 465 | LCMS m/z [M+1]: 661.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.85 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 4.03 – 3.87 (m, 3H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.43 – 3.34 (m, 3H), 3.31 – 3.27 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.72 (s, 2H)。 | |
| 466 | LCMS m/z [M+1]: 637.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 –6.91 (m, 2H), 6.59 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.18–6.32 (m, 1H), 5.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.61-4.82 (m, 4H), 4.49-4.61 (m, 1H), 3.83 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.81-2.98 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.94-1.05 (m, 3H)。 | |
| 467 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.61-7.79 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79-6.94 (m, 2H), 6.62-6.78 (m, 1H), 6.23-6.48 (m, 2H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 3.80-4.18 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.25-1.40 (m, 3H)。 | |
| 467a | ||
| 468 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89-8.03 (m, 3H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 – 6.98 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.08-5.21 (m, 1H), 4.41-4.72 (m, 2H), 4.16 – 4.34 (m, 2H), 3.99 – 4.16 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.34 – 3.55 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.11-1.30 (m, 3H)。 | |
| 468a | ||
| 469 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 – 7.03 (m, 3H), 6.29 (dd, J = 16.7, 1.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.31 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 4.03 – 4.19 (m, 5H), 3.43 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.15-1.30 (m, 3H)。 | |
| 469a | ||
| 470 | LCMS m/z [M+1]: 665.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.89 – 6.75 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.6, 7.4 Hz, 1H), 5.90 – 5.72 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.81 – 4.68 (m, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.25 – 4.10 (m, 2H), 3.98 – 3.83 (m, 3H), 3.69 – 3.38 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.75 – 2.61 (m, 2H)。 | |
| 471 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.92 (m, 2H), 6.71 (td, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.89 – 5.09 (m, 4H), 4.71 – 4.85 (m, 3H), 3.87 – 4.10 (m, 6H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.70 (d, J = 17.6 Hz, 2H)。 | |
| 471a | ||
| 472 | LCMS m/z [M+1]: 628.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 13.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 2H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 473 | LCMS m/z [M+1]: 658.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.99 (m, 3H), 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.20-5.37 (m, 2H), 5.12 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.45-4.72 (m, 4H), 4.11-4.39 (m, 2H), 3.34-3.52 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.04-1.18 (m, 3H), 0.98 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 | |
| 473a | ||
| 474 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.75 – 6.98 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.99 – 4.33 (m, 5H), 3.39 – 3.49 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.11-1.28 (m, 3H)。 | |
| 474a | ||
| 475 | LCMS m/z [M+1]: 651.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.88-6.49 (m, 2H), 6.27-6.18 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.68-4.40 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.65 (s, 2H)。 | |
| 476 | LCMS m/z [M+1]: 651.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74-8.46 (m, 1H), 8.14-7.96 (m, 1H), 7.96-7.82 (m, 3H), 7.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.78 (m, 2H), 6.75-6.62 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.84-4.23 (m, 5H), 3.95-3.77 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 70.3, 36.5 Hz, 4H), 3.21-2.90 (m, 4H), 1.49-0.91 (m, 9H)。 | |
| 476a | ||
| 477 | LCMS m/z [M+1]: 658.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66-7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.68 (m, 1H), 6.48-6.57 (m, 1H), 6.24 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 5.16-5.28 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.67-3.42 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.24 (dd, J = 6.4, 15.2 Hz, 3H), 0.98 (dd, J = 6.0, 14.8 Hz, 3H), 0.84 (dd, J = 6.0, 23.0 Hz, 3H)。 | |
| 477a | ||
| 478 | LCMS m/z [M+1]: 640.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51-6.59 (m, 3H), 6.35 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.33-4.41 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.17 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 479 | LCMS m/z [M+1]: 640.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 6.37 (d, J=18.3 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.77 (dd, J=1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.12 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H)。 | |
| 480 | LCMS m/z [M+1]: 670.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.25-6.37 (m, 2H), 5.81 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.30-5.42 (m, 1H), 4.63-4.74 (m, 2H), 4.41-4.60 (m, 2H), 3.71-4.21 (m, 4H), 3.33-3.50 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.38-1.49 (m, 3H), 0.81-0.92 (m, 3H)。 | |
| 480a | ||
| 481 | LCMS m/z [M+1]: 612.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 – 7.94 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 – 6.90 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 4.99 – 5.25(m, 2H), 4.62 – 4.74 (m, 1H), 4.44 – 4.56 (m, 1H), 4.19 – 4.31 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 3.78 – 3.91(m, 1H), 3.69 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.45 – 3.60 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 481a | ||
| 482 | LCMS m/z [M+1]: 653.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10-9.17 (m, 1H), 8.50-8.58 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.68 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.20-6.31 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.70-4.79 (m, 4H), 3.99-4.15 (m, 2H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.87-2.99 (m, 2H)。 | |
| 483 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77-7.89 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 6.56-6.84 (m, 3H), 6.15-6.28 (m, 2H), 5.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.33-4.63 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 3.84-4.07 (m, 3H), 3.69-3.83 (m, 2H), 3.37-3.56 (m, 3H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.24-1.31 (m, 3H)。 | |
| 483a | ||
| 484 | LCMS m/z [M+1]: 612.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90-7.96 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79-6.96 (m, 2H), 6.68-6.79 (m, 1H), 6.26-6.37 (m, 2H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.44-4.78 (m,2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 3.81-3.97 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 3H), 3.36-3.62 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.35-1.43 (m, 3H)。 | |
| 484a | ||
| 485 | LCMS m/z [M+1]: 626.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-7.94 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73-6.92 (m, 2H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.23-6.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.40-4.75 (m, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 2H), 3.33-358 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.00-1.10 (m, 3H)。 | |
| 485a | ||
| 486 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.78 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.67 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 25.2, 3.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 487 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 25.2, 3.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.52-4.37 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 488 | LCMS m/z [M+1]: 625.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.69-6.87 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.15-4.29 (m, 5H), 3.35 (s, 1H), 1.20 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.07-1.13 (m, 3H), 0.90-1.02 (m, 3H)。 | |
| 488a | ||
| 489 | LCMS m/z [M+1]: 667.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.84-8.49 (m, 1H), 8.13 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04-6.61 (m, 3H), 6.26 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (dt, J = 31.5, 15.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 76.7 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 35.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 60.5, 29.2 Hz, 2H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.70-3.31 (m, 6H), 3.18-3.06 (m, 6H), 2.97 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 1.48-1.12 (m, 3H)。 | |
| 489a | ||
| 490 | LCMS m/z [M+1]: 633.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.7, 5.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65 – 6.84 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 1.9, 16.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 1.9, 10.5 Hz, 1H), 4.98 – 5.23 (m, 2H), 4.46 - 4.53 (m, 2H), 4.11-4.30 (m, 4H), 1.19 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95-1.04 (m, 3H), 0.81-0.92 (m, 3H)。 | |
| 490a | ||
| 491 | LCMS m/z [M+1]: 649.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90-7.98 (m, 2H), 6.66-6.84 (m, 3H), 6.20 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.76-4.86 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.78-4.09 (m, 5H), 3.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)。 | |
| 491a | ||
| 492 | LCMS m/z [M+1]: 660.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.2, 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.71 (td, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.14-5.18 (m, 1H), 5.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 1.21-1.22 (m, 3H), 1.09-1.20 (m, 3H), 0.91-1.07 (m, 3H)。 | |
| 492a | ||
| 493 | LCMS m/z [M+1]: 633.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 2.9, 5.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 6.65 – 6.82 (m, 3H), 6.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.94 – 6.07 (m, 1H), 5.74 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.46 – 4.49 (m, 1H), 4.36 – 4.40 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 1.40 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H), 0.91-1.02 (m, 3H), 0.81-0.90 (m, 3H)。 | |
| 493a | ||
| 494 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.69 – 6.96 (m, 3H), 6.15 – 6.34 (m, 2H), 5.77– 5.84 (m, 1H), 5.14 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.14 – 4.32 (m, 2H), 3.93 – 4.08 (m, 2H), 3.52 – 3.63 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.11-1.24 (m, 3H)。 | |
| 494a | ||
| 495 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.67 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.06-5.21 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.47-4.59 (m, 2H), 4.07-4.29 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 495a | ||
| 496 | LCMS m/z [M+1]: 575.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68-6.97 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 16.7, 1.7 Hz, 1H), 5.70-5.90 (m, 2H), 5.03-5.25 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.23-4.41 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.07 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 7.6, 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 496a | ||
| 497 | LCMS m/z [M+1]: 641.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.68 – 6.53 (m, 3H), 6.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (dt, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。 | |
| 497a | ||
| 498 | LCMS m/z [M+1]: 639.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 – 6.91 (m, 2H), 6.60 – 6.71 (m, 1H), 6.18 - 6.30 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.77 (m, 4H), 3.98 - 4.06 (m , 1H), 3.75 – 3.96 (m, 5H), 3.52 - 3.71 (m, 3H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 - 2.97 (m, 2H)。 | |
| 499 | LCMS m/z [M+1]: 637.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 – 6.90 (m, 2H), 6.63 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 – 6.31 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.86 (m, 3H), 4.75 (d, J = 13.9 Hz, 4H), 4.54 – 4.68 (m, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 2H), 2.87 – 2.99 (m, 2H), 1.09 - 1.18 (m, 3H), 0.97-1.08 (m, 3H)。 | |
| 500 | LCMS m/z [M+1]: 658.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73-7.81 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.41 – 7.51 (m, 1H), 7.13 – 7.21 (m, 1H), 6.47 – 6.61 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.41 – 5.49 (m, 1H), 5.15-5.29 (m, 1H), 5.08 – 5.13 (m, 1H), 4.31 – 4.45 (m, 2H), 4.03 – 4.25 (m, 2H), 3.73 – 3.85 (m, 2H), 3.09 – 3.18 (m, 2H), 2.83 – 2.95 (m, 2H), 2.67(s, 3H), 0.83 – 1.27 (m, 9H) | |
| 501 | LCMS m/z [M+1]: 658.3 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.73-7.81 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.41 – 7.51 (m, 1H), 7.13 – 7.21 (m, 1H), 6.47 – 6.61 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.41 – 5.49 (m, 1H), 5.15-5.29 (m, 1H), 5.08 – 5.13 (m, 1H), 4.31 – 4.45 (m, 2H), 4.03 – 4.25 (m, 2H), 3.73 – 3.85 (m, 2H), 3.09 – 3.18 (m, 2H), 2.83 – 2.95 (m, 2H), 2.67(s, 3H), 0.83 – 1.27 (m, 9H) | |
| 502 | LCMS m/z [M+1]: 640.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 6.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.51-5.72 (m, 1H), 4.43-4.62 (m, 3H), 4.12-4.28 (m, 2H), 3.40-3.85 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.12 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 | |
| 502a | ||
| 503 | LCMS m/z [M+1]: 626.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92-7.98 (m, 2H), 7.86 (dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.69-6.77 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 16.7, 1.5 Hz, 1H), 6.10-6.21 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.3 Hz, 1H), 5.15-5.42 (m, 2H), 4.42-4.77 (m, 3H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.79-4.08 (m, 3H), 3.36-3.64 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.16-1.25 (m, 3H), 1.04-1.13 (m, 3H)。 | |
| 503a | ||
| 504 | LCMS m/z [M+1]: 657.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 – 6.97 (m, 3H), 6.20-6.38 (m, 2H), 5.83 (d, J =10.8 Hz, 1H), 5.01 - 5.40 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.96 - 4.50 (m, 5H), 3.39 - 3.48 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.12-1.28 (m, 3H) | |
| 504a | ||
| 505 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.66-6.76 (m, 1H), 6.25-6.40 (m, 2H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 1H), 1.34-1.44 (m, 3H), 1.06-1.15 (m, 3H), 0.91-1.01 (m, 3H)。 | |
| 505a | ||
| 506 | LCMS m/z [M+1]: 657.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82-6.95 (m, 2H), 6.70-6.81 (m, 1H), 6.41-6.46 (m, 1H), 6.25-6.36 (m, 1H), 5.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.90-4.97 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.28-4.39 (m, 1H), 3.94-4.20 (m, 3H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 3H), 1.33-1.42 (m, 3H)。 | |
| 506a | ||
| 507 | LCMS m/z [M+1]: 640.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65-6.77 (m, 2H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.35-4.47 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.99 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 508 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70-6.96 (m, 3H), 6.25-6.41 (m, 2H), 5.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.96-4.20 (m, 3H), 3.81-3.96 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 3H), 1.37-1.44 (m, 3H)。 | |
| 508a | ||
| 509 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.60 – 6.85 (m, 3H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.95 – 4.17 (m, 3H), 3.81 - 3.92 (m, 4H), 3.38 (dt, J = 4.7, 13.7 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.36 (m, 3H)。 | |
| 509a | ||
| 510 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91-7.98 (m, 3H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74-6.99 (m, 3H), 6.25-6.38 (m, 1H), 6.08-6.17 (m, 1H), 5.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.42-6.78 (m, 1H), 4.38-4.78 (m, 3H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.99-4.19 (m, 3H), 3.68-3.96 (m, 2H), 3.36-3.64 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 3.07-3.11 (m, 3H), 1.39-1.55 (m, 3H)。 | |
| 510a | ||
| 511 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.8, 15.3 Hz, 3H), 6.83 – 6.61 (m, 3H), 6.30 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.86 - 4.91 (m, 1H), 4.48 - 4.56 (m, 1H), 4.19 - 4.41 (m, 2H), 3.99 - 4.18 (m, 2H), 3.76 - 3.95 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 16.5, 12.2 Hz, 3H), 1.09 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 26.0, 21.0 Hz, 3H)。 | |
| 511a | ||
| 512 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 – 7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 – 6.95 (m, 3H), 6.18-6.32 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.04 – 5.13 (m, 1H), 4.41-4.79 (m, 2H), 4.09 – 4.32 (m, 2H), 3.93 – 4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.35-3.62 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 1.11 – 1.24 (m, 3H)。 | |
| 512a | ||
| 513 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 4.8, 11.7 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 – 6.34 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.04-5.25 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.50-4.61 (m, 1H), 4.08 – 4.28 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.15-1.25 (m, 3H), 1.06-1.14 (m, 3H), 0.91-1.02 (m, 3H)。 | |
| 513a | ||
| 514 | LCMS m/z [M+1]: 649.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 – 7.05 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 16.7, 1.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.26 – 4.42 (m, 5H), 4.03 – 4.17 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.21 (s, 3H)。 | |
| 514a | ||
| 515 | LCMS m/z [M+1]: 657.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.94 (m, 3H), 6.30-6.40 (m, 2H), 5.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.75-4.92 (m, 3H), 4.36-4.38 (m, 1H), 3.85 – 4.14 (m, 4H), 3.42 (dt, J = 4.6, 9.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.31-1.47 (m, 3H)。 | |
| 515a | ||
| 516 | LCMS m/z [M+1]: 638.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.60-7.66 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.94 (m, 1H), 6.54 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.10 (dt, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.95-5.08 (m, 2H), 4.40 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.82-3.94 (m, 3H), 3.54-3.59 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 4H), 1.00-1.06 (m, 3H), 0.30-0.52 (m, 3H), 0.06-0.07 (m, 1H)。 | |
| 516a | ||
| 517 | LCMS m/z [M+1]: 645.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.44 – 5.30 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.11 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 – 3.72 (m, 3H), 0.95 – 0.88 (m, 3H)。 | |
| 517a | ||
| 518 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65 – 6.81 (m, 2H), 6.57 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.64 - 5.72 ( m, 1H), 4.76 - 4.80 (m, 2H), 4.48 - 4.63 (m, 2H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 2H), 3.51 - 3.71 (m, 2H), 3.26 - 3.36 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.53 - 2.65 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 519 | LCMS m/z [M+1]: 577.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 6.75-7.02 (m, 3H), 6.25-6.38 (m, 1H), 6.10-6.21 (m, 1H), 5.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.43-4.56 (m, 1H), 3.86-4.22 (m, 7H), 3.51-3.60 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H) | |
| 519a | ||
| 520 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 – 6.99 (m, 3H), 6.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.51-5.74 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.25 – 4.34 (m, 1H), 4.02 – 4.18 (m, 3H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.09 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.41-1.45 (m, 3H)。 | |
| 520a | ||
| 521 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.79 (m, 2H), 6.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.12-6.16 (m, 1H), 5.68 - 5.71 (m, 1H), 4.52-4.54 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.79-3.90 (m, 3H), 3.48-3.69 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.57-2.61 (m, 2H)。 | |
| 522 | LCMS m/z [M+1]: 678.6 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04 – 7.94 (m, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.93 – 6.75 (m, 2H), 6.35 – 6.19 (m, 1H), 5.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.86 – 4.70 (m, 2H), 4.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.46 – 4.38 (m, 1H), 4.37 – 4.06 (m, 3H), 4.00 – 3.81 (m, 3H), 3.77 – 3.52 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.74 – 2.65 (m, 2H)。 | |
| 523 | LCMS m/z [M+1]: 640.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.48 – 8.43 (m, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 6.88 – 6.79 (m, 1H), 6.31 – 6.21 (m, 1H), 6.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 58.2 Hz, 1H), 4.41 – 4.24 (m, 5H), 4.18 – 4.02 (m, 2H), 3.50 – 3.38 (m, 2H), 3.08 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。 | |
| 523a | ||
| 524 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.66 – 6.51 (m, 3H), 6.41 – 6.17 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.5, 1.2 Hz, 1H), 5.64 – 4.23 (m, 3H), 4.22 – 3.87 (m, 4H), 3.39 (td, J = 5.1, 1.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.25 – 1.15(m, 3H)。 | |
| 524a | ||
| 525 | LCMS m/z [M+1]: 625.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 – 7.95 (m, 2H), 7.90 – 7.81 (m, 2H), 6.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 6.81 – 6.73 (m, 1H), 6.34 – 6.27 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.87 – 5.81 (m, 1H), 5.39 – 5.12 (m, 2H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.44 – 4.17 (m, 6H), 1.23 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.0, 2.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 525a | ||
| 526 | LCMS m/z [M+1]: 626.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 – 7.94 (m, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.64 – 6.48 (m, 3H), 6.39 – 6.30 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.80 – 5.72 (m, 1H), 5.57 – 5.07 (m, 1H), 5.06 – 4.46 (m, 1H), 4.44 – 3.92 (m, 4H), 2.72 – 2.63 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 526a | ||
| 527 | LCMS m/z [M+1]: 659.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98-7.87 (m, 3H), 7.73 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 5.31 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.24 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.97-3.71 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 0.96-0.84 (m, 3H)。 | |
| 527a | ||
| 528 | LCMS m/z [M+1]: 626.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 2H), 6.88 – 6.69 (m, 2H), 6.68 – 6.58 (m, 1H), 6.29 – 6.09 (m, 2H), 5.82 – 5.73 (m, 1H), 5.17 (d, J = 44.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.70 – 4.15 (m, 3H), 4.13 – 4.02 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 528a | ||
| 529 | LCMS m/z [M+1]: 693.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 6.79-6.93 (m, 2H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.47-5.78 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.36-1.53 (m, 3H)。 | |
| 529a | ||
| 530 | LCMS m/z [M+1]: 625.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 – 7.90 (m, 3H), 6.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.34 – 6.27 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.90 – 5.79 (m, 1H), 5.44 – 5.08 (m, 2H), 4.79 – 4.55 (m, 2H), 4.51 – 4.21 (m, 6H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.0, 2.3 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。 | |
| 531 | LCMS m/z [M+1]: 626.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.68 – 6.51 (m, 3H), 6.41 – 6.32 (m, 1H), 6.18 (s, J = 2.1 Hz, 1H), 5.84 – 5.73 (m, 1H), 5.48 – 5.06 (m, 1H), 5.03 – 4.50 (m, 1H), 4.44 – 3.97 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 532 | LCMS m/z [M+1]: 577.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82-7.03 (m, 3H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.54-5.74 (m, 1H), 4.38 – 4.56 (m, 2H), 4.18 – 4.24 (m, 1H), 3.17 – 4.16 (m, 6H), 3.55-3.64 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 3H)。 | |
| 532a | ||
| 533 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87-7.95 (m, 3H), 7.70 – 7.73 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.95 (m, 3H), 6.31 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.51-5.72 (m, 1H), 4.45 – 4.71 (m, 3H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.75 – 4.04 (m, 5H), 3.57-3.62 (m, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.41-1.46 (m, 3H)。 | |
| 533a | ||
| 534 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 – 8.14 (m, 2H), 6.68 – 7.02 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 16.7, 1.6 Hz, 1H), 6.05 – 6.15 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.10 – 5.22 (m, 1H), 4.22– 4.45 (m, 3H), 3.93 – 4.16 (m, 6H), 3.56 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.15 – 1.25 (m, 3H)。 | |
| 534a | ||
| 535 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (s, 2H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 – 6.95 (m, 3H), 6.24 – 6.45 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.43 – 4.75 (m, 2H), 4.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 – 4.17 (m, 1H), 3.63 – 3.98 (m, 5H), 3.34 – 3.55 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.21– 1.42 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 535a | ||
| 536 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 – 8.16 (m, 2H), 6.73 – 7.02 (m, 3H), 6.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.41-4.52 (m, 1H), 4.02 – 4.23 (m, 4H), 3.64 – 3.99 (m, 5H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83-0.93 (m, 3H)。 | |
| 536a | ||
| 537 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89-7.97 (m, 3H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71-6.98 (m, 3H), 6.25-6.38 (m, 1H), 6.09-6.20 (m, 1H), 5.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.44-5.78 (m, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 4.38-4.61 (m,2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 3.93-4.18 (m, 3H), 3.69-3.92 (m, 2H), 3.49-3.66 (m, 3H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.36-1.56 (m, 3H)。 | |
| 537a | ||
| 538 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68-6.80 (m, 2H), 6.52-6.63 (m, 1H), 6.13-6.25 (m, 1H), 6.01-6.11 (m, 1H), 5.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.33-5.66 (m, 1H), 4.21-4.43 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.85-4.03 (m, 5H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.53-3.74 (m, 1H), 3.37-3.51 (m, 2H), 1.25-1.45 (m, 3H)。 | |
| 539 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 6.77-6.91 (m, 2H), 6.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.11-6.17 (m, 1H), 5.85 (dd, J = 10.7, 1.2 Hz, 1H), 5.45-5.70 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.37-5.58 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.00-4.22 (m, 3H), 3.64-3.92 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.08-3.11 (m, 3H), 1.38-1.55 (m, 3H)。 | |
| 539a | ||
| 540 | LCMS m/z [M+1]: 640.2 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.61-7.80 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65-6.91 (m, 3H), 6.28-6.34(m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.51-4.65 (m, 1H),4.20-4.28 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 1H), 3.77(s, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.40-1.58 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 541 | LCMS m/z [M+1]: 640.2 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.61-7.80 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65-6.91 (m, 3H), 6.28-6.34 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.51-4.65 (m, 1H),4.20-4.28 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.40-1.58 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 542 | LCMS m/z [M+1]: 640.0 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.61-7.80 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65-6.91 (m, 3H), 6.28-6.34 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.51-4.65 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.40-1.58 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H) | |
| 543 | LCMS m/z [M+1]: 640.0 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.61-7.80 (m, 4H), 7.31(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65-6.91 (m, 3H), 6.28-6.34 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.51-4.65 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.40-1.58 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H) | |
| 544 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.87 - 7.95 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 1.8, 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70 – 6.92 (m, 3H), 6.21 - 6.34 (m, 1H), 6.06 - 6.17 (m , 1H), 5.82 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.69 (m, 1H), 4.36 - 4.75 (m, 3H), 4.20 – 4.26 (m, 1H), 3.95 – 4.14 (m, 3H), 3.50 - 3.88 (m, 3H), 3.33 – 3.45 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.33-1.52 (m, 3H)。 | |
| 544a | ||
| 545 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 – 6.98 (m, 3H), 6.19 - 6.38 (m, 1H), 6.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.69 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.34 - 4.52 (m, 1H), 4.24 – 4.30 (m, 1H), 3.99 - 4.41 (m, 3H), 3.63 - 3.85 (m, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.07 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.50 (s, 3H)。 | |
| 546 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 – 7.96 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 – 6.88 (m, 3H), 6.14 – 6.32 (m, 2H), 5.79 – 5.85 (m, 1H), 5.40-5.76 (m, 1H), 4.30 – 4.78 (m, 4H), 4.22 (dd, J = 3.8, 13.0 Hz, 1H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 3.69 – 3.92 (m, 5H), 3.43 - 3.67 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.35-1.53 (m, 3H), 0.86 - 0.92 (m, 3H)。 | |
| 546a | ||
| 547 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 – 8.13 (m, 2H), 6.77 – 6.98 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.79 - 5.86 (m, 1H), 5.41 - 5.71 (m, 1H), 4.39 - 4.63 (m, 1H), 4.31 - 4.67 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.67 – 3.91 (m, 4H), 3.37 – 3.63 (m, 1H), 1.36 - 1.48 (m, 3H), 0.85-0.92 (m, 3H)。 | |
| 547a | ||
| 548 | LCMS m/z [M+1]: 638.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77-7.85 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.62 – 6.79 (m, 2H), 6.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.31-5.70 (m ,1H), 4.32 - 4.63 (m, 2H), 4.06 – 4.17 (m, 1H), 3.88-4.05 (m, 1H), 3.59 – 3.81 (m, 2H), 3.21-3.51 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.25-1.46 (m, 3H), 0.51-0.62 (m, 2H), 0.41 – 0.49 (m, 1H), 0.04 – 0.06 (m, 1H)。 | |
| 549 | LCMS m/z [M+1]: 638.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.86 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.83 – 6.63 (m, 2H), 6.22 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.58 (m, 1H), 4.24 - 4.69 (m, 3H), 4.20 – 4.11 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.79 – 3.64 (m, 2H), 3.61 – 3.25 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.31-1.48 (m, 3H), 0.53 - 0.65 (m, 2H), 0.40 - 0.49 (m, 1H), 0.06 – 0.07 (m, 1H)。 | |
| 549a | ||
| 550 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 – 6.73 (m, 3H), 6.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.15 - 6.21(m, 1H), 5.88 – 5.81 (m, 1H), 5.51 - 5.73 (m, 1H), 4. 36 - 4.76 (m, 4H), 4.29 – 3.97 (m, 3H), 3.93 – 3.70 (m, 5H), 3.40 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.41-1.50 (m, 3H), 0.88 - 0.94 (m, 3H)。 | |
| 551 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.00 – 6.80 (m, 3H), 6.32 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.63 – 4.14 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 3.92 – 3.72 (m, 4H), 1.40-1.51 (m, 3H), 0.94 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 552 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 – 8.31 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.4, 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 – 6.98 (m, 3H), 6.10 – 6.37 (m, 2H), 5.81 - 5.87 (m, 1H), 5.50 - 5.73 (m, 1H), 4.34 - 4.60 (m, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 4H), 3.97 - 4.18 (m, 3H), 3.62 - 3.91 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.04 - 3.11 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 3H)。 | |
| 552a | ||
| 553 | LCMS m/z [M+1]: 657.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.65 - 8.69 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 – 6.91 (m, 3H), 6.19 – 6.39 (m, 2H), 5.84 (dd, J = 1.8, 10.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.72 (m, 1H), 4.91 - 5.02 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.89 – 4.55 (m, 6H), 3.67 - 3.87 (m, 1H), 3.36 - 3.62 (m, 3H), 3.10 – 3.97 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 3H)。 | |
| 553a | ||
| 554 | LCMS m/z [M+1]: 643.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65 – 6.94 (m, 3H), 6.19 – 6.35 (m, 2H), 5.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.08 – 5.18 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.94 – 4.32 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H)。 | |
| 554a | ||
| 555 | LCMS m/z [M+1]: 640.0 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.72-7.82 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31-6.68 (m, 5H), 5.79 (dd, J =1.8 Hz, 10.5 Hz, 1H), 4.68-4.92 (m, 2H), 3.88-4.50 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.45-3.70 (m, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.26-1.42 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 556 | LCMS m/z [M+1]: 640.0 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.72-7.82 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31-6.68 (m, 5H), 5.79 (dd, J =1.8 Hz, 10.5 Hz, 1H), 4.68-4.92 (m, 2H), 3.88-4.50 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.45-3.70 (m, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.26-1.42 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 557 | LCMS m/z [M+1]: 656.4 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.73-7.81 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 6.51-6.67 (m, 3H), 6.23-6.49 (m, 2H), 5.73-5.81 (m, 1H), 3.85-4.21 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.01-3.18 (m, 5H), 2.81-2.91 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.13-1.21 (m, 3H)。 | |
| 557a | ||
| 558 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.71-7.80 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51-6.66 (m, 4H), 6.32-6.40 (m, 1H), 5.78 (dd, J =1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.65-4.92 (m, 2H), 3.80-4.41 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.35-3.68 (m, 3H), 3.02-3.16 (m, 5H), 2.81-2.88 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.21-1.39 (m, 3H) | |
| 558a | ||
| 559 | LCMS m/z [M+1]: 656.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 – 7.89 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 5.6, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 – 6.80 (m, 2H), 6.74 (td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.57 – 4.32 (m, 2H), 4.30 – 4.22 (m, 1H), 4.18 – 4.07 (m, 2H), 4.06 – 3.99 (m, 1H), 3.96 – 3.70 (m, 2H), 3.57 – 3.47 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.41 – 3.34 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 560 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.71-7.80 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51-6.66 (m, 4H), 6.32-6.40 (m, 1H), 5.78 (dd, J =1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.65-4.92 (m, 2H), 3.80-4.41 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.35-3.68 (m, 3H), 3.02-3.16 (m, 5H), 2.81-2.88 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.21-1.39 (m, 3H)。 | |
| 561 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.61 – 6.94 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 17.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.10 – 5.19 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.49 – 4.61 (m, 2H), 4.08 – 4.31 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.06 – 1.12 (m, 3H), 0.97 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 561a | ||
| 562 | LCMS m/z [M+1]: 612.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63 – 7.74 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 – 6.88 (m, 3H), 6.27 – 6.38 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 4.91 (s. 1H), 4.23 – 4.31 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 4.2, 14.1 Hz, 1H), 3.82 – 3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.30 – 1.34 (m, 4H)。 | |
| 563 | LCMS m/z [M+1]: 612.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63-7.74 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 6.82 (td, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 6.27-6.38 (m, 2H), 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.91 (s. 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 4.2, 14.1 Hz, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.30-1.34 (m, 3H)。 | |
| 564 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.64-7.78 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.85 (m, 2H), 6.60-6.72 (m, 1H), 6.22-6.46 (m, 2H), 5.84 (dd, J =1.5, 10.8 Hz, 1H), 4.85-4.92 (m, 2H), 4.22-4.41 (m, 1H), 4.01-4.20 (m, 3H), 3.81-4.00 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.13 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.28-1.37 (m, 3H) | |
| 565 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.64-7.78 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.85 (m, 2H), 6.60-6.72 (m, 1H), 6.22-6.46 (m, 2H), 5.84 (dd, J =1.5, 10.8 Hz, 1H), 4.85-4.92 (m, 2H), 4.22-4.41 (m, 1H), 4.01-4.20 (m, 3H), 3.81-4.00 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.13 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.28-1.37 (m, 3H)。 | |
| 565a | ||
| 566 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.91 (m, 2H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23-6.32 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.51-4.70 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 3.80-4.15 (m, 7H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.29-1.39 (m, 3H)。 | |
| 567 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.91 (m, 2H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23-6.32 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.25-4.36 (m, 1H), 3.80-4.15 (m, 7H), 3.45-3.62 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 3H)。 | |
| 568 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.86-7.98 (m, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.73 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.6, 1.6Hz, 1H), 5.95-6.04 (m, 1H), 5.80(dd, J =10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 2H), 3.71-4.03 (m, 4H), 2.88-2.98 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 569 | LCMS m/z [M+1]: 575.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72-6.95 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J =10.6 Hz, 1H), 4.55-4.68 (m, 1H), 4.55 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.71-4.06 (m, 4H), 2.91-2.98 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 570 | LCMS m/z [M+1]: 660.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 22.0, 3.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 10.0, 3.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.05 – 4.95 (m, 1H), 4.67 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.34 – 4.24 (m, 1H), 4.18 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.88 – 3.74 (m, 3H), 1.27 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 570a | ||
| 571 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.55 – 6.83 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.91 – 4.05 (m, 1H), 3.68 – 3.82 (m, 2H), 3.48 – 3.65 (m, 2H), 1.17-1.36 (m, 3H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 572 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.78-6.95 (m, 2H), 6.58-6.68 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.07 – 4.16 (m, 1H), 3.71 – 3.94 (m, 4H), 1.21-1.39 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 572a | ||
| 573 | LCMS m/z [M+1]: 625.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.43(s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J =5.6 Hz, 1H), 6.81-9.93 (m, 2H), 6.68-6.78 (m, 1H), 6.26(dd, J =1.8, 16.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 4.52-4.68 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.71-4.06 (m, 4H), 2.91-2.98 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 574 | LCMS m/z [M+1]: 517.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 – 8.49 (m, 1H), 8.17 – 8.27 (m, 1H), 7.16 – 7.28 (m, 1H), 6.66 – 6.99 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.57 – 5.98 (m, 3H), 4.09-4.32 (m, 4H), 4.00 – 4.08 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.40 – 3.50 (m, 1H), 3.11 – 3.25 (m, 2H), 2.37 – 2.56 (m, 2H)。 | |
| 575 | LCMS m/z [M+1]: 673.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=5.4, 3.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=5.6, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=21.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=21.6, 4.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=10.4, 3.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.17 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.93-3.66 (m, 2H), 3.57-3.36 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.93 (dd, J=8.4, 6.2 Hz, 2H)。 | |
| 575a | ||
| 576 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65-6.86 (m, 3H), 6.20-6.42 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29-4.40 (m, 1H), 3.81-4.09 (m, 4H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 3H), 1.35-1.42 (m, 3H) | |
| 576a | ||
| 577 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.94 – 6.74 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.44 – 5.08 (m, 2H), 4.75 – 4.49 (m, 1H), 4.43 – 4.25 (m, 3H), 4.19 – 4.01 (m, 5H), 3.45 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。 | |
| 578 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 6.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.81 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 2H), 6.31 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.20 – 3.89 (m, 6H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 | |
| 579 | LCMS m/z [M+1]: 653.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 6.19-6.29 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz,1H), 4.66-4.78 (m, 4H), 3.95-4.13 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H)。 | |
| 580 | LCMS m/z [M+1]: 653.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.60-6.69 (m, 1H), 6.21-6.29 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 2.1, 10.8 Hz, 1H), 4.67-4.79 (m, 4H), 3.96-4.14 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 3H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H)。 | |
| 581 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.62-6.91 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.29(d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 4.85-4.96 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.21-4.36 (m, 1H), 4.01-4.18 (m, 4H), 3.57-3.96 (m, 4H), 1.25-1.39 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 582 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76-6.91 (m, 2H), 6.56-6.70 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 4.85-4.96 (m, 2H), 4.57(s, 2H), 4.21-4.36 (m, 1H), 4.01-4.18 (m, 4H), 3.57-3.96 (m, 4H), 1.25-1.39 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 583 | LCMS m/z [M+1]: 605.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 - 8.60 (m, 1H), 8.32 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.75 – 6.94 (m, 3H), 6.29 – 6.37 (m, 1H), 6.07 -6.17 (m, 1H), 5.85 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.80 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 4H), 3.83 – 4.03 (m, 2H), 3.38 - 3.44 (m, 2H), 3.06 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.30 – 1.48 (m, 6H)。 | |
| 583a | ||
| 584 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 – 8.07 (m, 2H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 6.74 – 6.98 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.68 (m, 1H), 4.38 - 4.55 (m, 1H), 4.31 – 4.36 (m, 1H), 4.01 - 4.19 (m, 6H), 3.72 - 3.91(m, 1H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.36 - 1.49 (s, 3H)。 | |
| 584a | ||
| 585 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 – 7.75 (m, 2H), 6.68-6.88 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 1.8, 16.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.12-5.18 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 5.8, 11.5 Hz, 1H), 4.02-4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 586 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.61 – 6.90 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.09-5.22 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.34 – 3.43 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 586a | ||
| 587 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.68-6.91 (m, 3H), 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 4.72-4.90 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 3H), 2.72-2.74 (m, 2H)1.08 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。 | |
| 588 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68-6.91 (m, 3H), 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 4.72-4.90 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 3H), 2.72-2.74 (m, 2H), 1.08 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。 | |
| 588a | ||
| 589 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86-7.95 (m, 2H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68-6.91(m, 3H), 6.22-6.40 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.40-4.76 (m, 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 3.62-3.96 (m, 5H), 3.32-3.45 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 590 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86-7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68-6.91 (m, 3H), 6.22-6.40 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.40-4.76 (m, 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 3.62-3.96 (m, 5H), 3.32-3.45 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 590a | ||
| 591 | LCMS m/z [M+1]: 641 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H), 6.77-6.93 (m, 2H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.52-4.65 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 3.98-4.15 (m, 4H), 3.80-3.96 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 1.34 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 592 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 6.77-6.93 (m, 2H), 6.61-6.69 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70-3.97 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 592a | ||
| 593 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 6.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.42-5.77 (m, 1H), 4.31-4.60 (m, 2H), 4.08-4.26 (m, 5H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.64-3.89 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.36-1.54 (m, 3H)。 | |
| 594 | LCMS m/z [M+1]: 605.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 2H), 6.24-6.32 (m, 1H), 6.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.79-5.86 (m, 1H), 5.09-5.22 (m, 1H), 4.22-4.42 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 2H), 1.15-1.24 (m, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.76-0.91(m, 6H)。 | |
| 594a | ||
| 595 | LCMS m/z [M+1]: 655.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.39-9.43 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.91 (m, 3H), 6.17-6.32 (m, 2H), 5.79-5.84 (m, 1H), 5.05-5.43 (m, 2H), 4.47-4.75 (m, 1H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 2H), 1.14-1.23 (m, 3H), 0.83-0.90 (m, 6H)。 | |
| 595a | ||
| 596 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 1H), 6.69-6.92 (m, 3H), 6.17 – 6.33 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.08 – 5.19 (m, 1H), 4.07 – 4.35 (m, 5H), 3.70 – 3.92 (m, 3H), 1.13 – 1.25 (m, 3H), 0.86-0.98 (m, 3H)。 | |
| 596a | ||
| 597 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.67 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.23 – 6.34 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.07 – 5.23 (m, 1H), 4.07 – 4.29 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.66 – 3.86 (m, 3H), 1.17 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 | |
| 597a | ||
| 598 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.67 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.18 – 6.34 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.07 – 5.23 (m, 1H), 4.07 – 4.29 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.66 – 3.86 (m, 3H), 1.17 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 | |
| 599 | LCMS m/z [M+1]: 605.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65-6.92 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.29 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.52-4.66 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.30-1.40 (m, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.78(s, 3H)。 | |
| 600 | LCMS m/z [M+1]: 605.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 6.37-6.44 (m, 1H), 6.24-6.34 (m, 1H), 5.80-5.86 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 4H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.66-3.79 (m, 2H), 1.27-1.40 (m, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。 | |
| 600a | ||
| 601 | LCMS m/z [M+1]: 670.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85-7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.92 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.19-6.34 (m, 1H), 5.46-5.86 (m, 2H), 4.21-4.81 (m, 4H), 3.71-4.2 (m, 4H), 3.33-3.68 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.33-1.56 (m, 6H)。 | |
| 601a | ||
| 602 | LCMS m/z [M+1]: 655.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83-7.94 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H), 6.51-6.92 (m, 4H), 6.19-6.35 (m, 1H), 5.73-5.87 (m, 1H), 4.57 (s, 3H), 3.85-4.18 (m, 6H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.03 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.32-1.59 (m, 6H)。 | |
| 602a | ||
| 603 | LCMS m/z [M+1]: 605.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.48-6.94 (m, 4H), 6.19-6.35 (m, 1H), 5.67-5.89 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.83-4.18 (m, 7H), 3.33-3.4 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.4-1.59 (m, 3H), 1.32-1.38 (m, 3H)。 | |
| 603a | ||
| 604 | LCMS m/z [M+1]: 655.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.50-8.54 (m, 1H), 8.25 (dd, J=1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.68-6.92 (m, 3H), 6.17-6.36 (m, 2H), 5.84 (dd, J=12.0, 10.6 Hz, 1H), 5.43-5.80 (m, 1H), 4.39-4.49 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.99-4.16 (m, 2H), 3.73-3.99 (m, 2H), 3.34-3.54 (m, 3H), 3.06 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.26-1.31(d, J=6.2 Hz, 3H)。 | |
| 605 | LCMS m/z [M+1]: 655.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 – 7.88 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.35 – 6.21 (m, 2H), 5.89 – 5.80 (m, 1H), 5.42 – 5.09 (m, 2H), 4.76 – 4.63 (m, 2H), 4.55 – 4.48 (m, 1H), 4.28 – 4.20 (m, 1H), 4.16 – 4.10 (m, 1H), 3.91 – 3.77 (m, 4H), 3.61 – 3.53 (m, 1H), 3.46 – 3.38 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 606 | LCMS m/z [M+1]: 655.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 – 7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 – 6.06 (m, 2H), 5.72 (d, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.23 – 5.00 (m, 2H), 4.65 – 4.36 (m, 2H), 4.32 – 4.22 (m, 1H), 4.21 – 4.09 (m, 1H), 4.08 – 3.98 (m, 1H), 3.80 – 3.57 (m, 4H), 3.51 – 3.38 (m, 1H), 3.36 – 3.22 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 606a | ||
| 607 | LCMS m/z [M+1]: 605.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75-6.94 (m, 2H), 6.49-6.72 (m, 2H), 6.17-6.35 (m, 1H), 5.17-5.88 (m, 2H), 3.92-4.19 (m, 6H), 3.38 (t, J = 4.54 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.31-1.63 (m, 6H)。 | |
| 608 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 – 8.10 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 - 7.72 (m, 2H), 6.65 – 6.92 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.23 - 6.33 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.87 - 4.96 (m, 1H), 4.70 - 4.81 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.01 - 4.12 (m, 1H), 3.81 – 3.85 (m, 1H), 3.69 - 3.75 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 5.0, 9.4 Hz, 1H), 1.26 - 1.35 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 609 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 - 8.28 (m, 2H), 7.96 - 8.02 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 6.78 - 6.89 (m, 2H), 6.60 – 6.68 (m, 1H), 6.48 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.93 (m, 2H), 4.57 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 4.2, 14.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 6.2, 9.4 Hz, 1H), 3.73 – 3.86 (m, 3H), 1.26 - 1.32 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 609a | ||
| 610 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.81 (m, 3H), 6.83 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 6.23 – 6.42 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.10-5.14 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.01 – 4.28 (m, 2H), 3.71 – 3.88 (m, 3H), 3.30 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.09 – 1.22 (m, 3H), 0.81-0.97 (m, 3H)。 | |
| 610a | ||
| 611 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 – 7.75 (m, 2H), 6.69-6.87 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.12-5.15 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 5.9, 11.6 Hz, 1H), 4..10-4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 6.0, 11.5 Hz, 1H), 3.31-3.33 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 612 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 – 7.77 (m, 2H), 6.60 – 6.90 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 1.7, 16.7 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 6.1, 10.6 Hz, 1H), 4.22-4.45 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.35 – 3.44 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。 | |
| 613 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.82 (m, 3H), 6.75 – 6.91 (m, 2H), 6.71 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.39 - 6.48 (m, 1H), 6.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.74 - 5.86 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.92 - 4.16 (m, 4H), 3.77 – 3.90 (m, 2H), 3.65 - 3.76 (m, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 1.24 - 1.35 (m, 3H), 0.76 - 0.92 (m, 3H)。 | |
| 614 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 - 8.32 (m, 2H), 7.95 – 8.02 (m, 1H), 77.61 – 7.83 (m, 3H), 6.77 - 6.91 (m, 2H), 6.61 – 6.68 (m, 1H), 6.48 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.89 - 5.01 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 4.2, 14.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 6.2, 9.4 Hz, 1H), 3.67 – 3.88 (m, 3H), 1.24 - 1.34 (m, 3H), 0.79 - 0.93 (m, 3H)。 | |
| 614a | ||
| 615 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70-7.80 (m, 3H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 6.65-6.78 (m, 1H), 6.25-6.37 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.78-5.88 (m, 1H), 5.40-5.79 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 3.93-4.14 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.81-2.91 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.41-1.59 (m, 3H)。 | |
| 616 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72-7.80 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.22-6.37 (m, 1H), 6.15-6.21 (m, 1H), 5.81-5.88 (m, 1H), 5.42-5.79 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.38-1.55 (m, 3H)。 | |
| 616a | ||
| 617 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 1.9, 11.0 Hz, 1H), 6.74 – 6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 11.6 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.95 - 4.21 (m, 4H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.35-1.56 (m, 3H)。 | |
| 618 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70 – 6.95 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.9, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.75(m, 1H), 4.37 - 4.50 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 4H), 4.03 – 4.16 (m, 3H), 3.60 – 3.85 (m, 1H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.32-1.51 (m, 3H)。 | |
| 619 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 6.77-9.93 (m, 2H), 6.63-6.78 (m, 1H), 6.24-6.46 (m, 2H), 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.80-4.97 (m, 2H), 4.22-4.40(m, 1H), 4.01-4.22 (m, 6H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.27-1.48 (m, 3H) | |
| 620 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 6.77-9.93 (m, 2H), 6.63-6.78 (m, 1H), 6.24-6.46 (m, 2H), 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.80-4.97 (m, 2H), 4.22-4.40(m, 1H), 4.01-4.22 (m, 6H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.27-1.48 (m, 3H) | |
| 621 | LCMS m/z [M+1]: 613.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75-6.92 (m, 2H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 5.82 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 1.31-1.33 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.32 Hz, 3H)。 | |
| 621a | ||
| 622 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82-7.96 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 6.71-6.92 (m, 3H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.44-5.76 (m, 1H), 4.34-4.78 (m, 3H), 4.19-4.28 (m, 1H), 3.98-4.16 (m, 1H), 3.68-3.90 (m, 4H), 3.34-3.60 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.37-1.54 (m, 3H), 0.87-0.94 (m, 3H)。 | |
| 622a | ||
| 623 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61-8.65 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01-8.12 (m, 2H), 6.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.44-5.77 (m, 1H), 4.30-4.58 (m, 2H), 4.04-4.26 (m, 4H), 3.68-3.91 (m, 4H), 1.34-1.52 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 623a | ||
| 624 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.58-6.85 (m, 3H), 6.18-6.23 (m, 2H), 5.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.79-4.82 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 3H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.28-1.29 (m, 3H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 624a | ||
| 625 | LCMS m/z [M+1]: 652.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.69 (td, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.30-6.21 (m, 1H), 5.80 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J=22.2 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.97 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.07-2.93 (m, 2H)。 | |
| 626 | LCMS m/z [M+1]: 652.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.69 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.2, 7.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.12 – 4.02 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 – 3.43 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.05 – 2.95 (m, 2H)。 | |
| 626a | ||
| 627 | LCMS m/z [M+1]: 619.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 – 6.94 (m, 2H), 6.64 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.48 – 4.74 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 4.10 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, J = 2H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.32 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 627a | ||
| 628 | LCMS m/z [M+1]: 603.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.71 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.6, 18.9 Hz, 2H), 6.66 – 6.89 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 4.1, 14.0 Hz, 1H), 3.64 – 3.95 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 628a | ||
| 629 | LCMS m/z [M+1]: 640.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.87 – 6.74 (m, 2H), 6.72 – 6.65 (m, 1H), 6.29 – 6.21 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.31 – 5.04 (m, 1H), 4.85 – 4.55 (m, 1H), 4.44 – 4.17 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 – 4.01 (m, 2H), 4.00 – 3.92 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.15 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 629a | ||
| 630 | LCMS m/z [M+1]: 640.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.87 – 6.76 (m, 2H), 6.69 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.30 – 4.97 (m, 1H), 4.88 – 4.68 (m, 1H), 4.65 – 4.17 (m, 2H), 4.11 – 4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.99 – 3.94 (m, 2H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 630a | ||
| 631 | LCMS m/z [M+1]: 636.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.6, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 6.91 – 6.75 (m, 2H), 6.63 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.84 – 4.73 (m, 2H), 4.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.60 – 4.52 (m, 1H), 3.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 3.04 – 2.92 (m, 2H), 1.09 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。 | |
| 632 | LCMS m/z [M+1]: 636.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 – 6.76 (m, 2H), 6.62 (td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.7, 7.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 18.3, 12.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.61 – 4.52 (m, 1H), 3.99 – 3.91 (m, 2H), 3.25 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.98 (dt, J = 19.4, 5.5 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 3H)。 | |
| 632a | ||
| 633 | LCMS m/z [M+1]: 602.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.70 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 – 7.81 (m, 2H), 6.95 – 6.81 (m, 2H), 6.75 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 16.7, 1.7 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 5.25 – 5.09 (m, 1H), 4.87 – 4.56 (m, 1H), 4.53 – 4.15 (m, 2H), 4.14 – 4.05 (m, 2H), 4.03 – 3.96 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.20 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。 | |
| 633a | ||
| 634 | LCMS m/z [M+1]: 675.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 24.1, 9.1 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.49 – 4.38 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 16.8, 7.7 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 – 4.07 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 2H)。 | |
| 634a | ||
| 635 | LCMS m/z [M+1]: 654.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92 (d, J = 5.04 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62-6.93 (m, 3H), 6.21-6.47 (m, 2H), 5.45-5.87 (m, 2H), 4.25-4.76 (m, 4H), 3.74-4.22 (m, 2H), 3.34-3.54 (m, 3H), 3.12 (s, 4H), 1.35-1.55 (m, 6H), 1.08 (dd, J = 6.1, 7.9 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 6.1, 12.5 Hz, 3H)。 | |
| 635a | ||
| 636 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76-6.96 (m, 3H), 6.26-6.38 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.46-5.78 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.36-4.56 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.96-4.21 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.38-1.54 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 636a | ||
| 637 | LCMS m/z [M+1]: 668.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.4, 9.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.79-6.91 (m, 3H), 6.71 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.28-6.33 (m, 2H), 5.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89-4.91 (m, 2H), 4.81-4.82 (m, 1H), 4.55-4.63 (m, 2H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 1.36-1.37 (m, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H)。 | |
| 637a | ||
| 638 | LCMS m/z [M+1]: 603.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.42-6.45 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 5.82 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.77-3.92 (m, 3H), 3.68-3.73 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.25-1.36 (m, 3H), 0.87 (d, J = 4.4 Hz, 3H)。 | |
| 638a | ||
| 639 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.87 (m, 2H), 6.26 - 6.35 (m, 1H), 5.91 - 6.05 (m, 1H), 5.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.99 (m, 1H), 4.60 - 4.71 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.81 – 4.04 (m, 3H), 3.56 – 3.79 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 639a | ||
| 640 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 - 8.68 (m, 1H), 8.31 – 8.38 (m, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.94 – 7.00 (m, 1H), 6.80 - 6.92 (m, 2H), 6.32 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.73 (m, 1H), 4.16 – 4.53 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.82 – 4.09 (m, 3H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H)。 | |
| 641 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 - 8.07 (m, 2H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 6.77 - 6.87 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 2.0, 10.6Hz, 1H), 5.44 - 5.70 (m, 1H), 4.25 – 4.56 (m, 2H), 4.05 - 4.20 (m, 4H), 3.98 - 4.05 (m, 1H), 33.89 – 3.96 (m, 1H), 3.68 - 3.86 (m, 1H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.36 -1.50 (m, 3H)。 | |
| 642 | LCMS m/z [M+1]: 593.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 – 6.93 (m, 2H), 6.63 – 6.74 (m, 1H), 6.23-6.37 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48 – 4.71 (m, 2H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 4H), 3.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 1.29-1.37 (m, 3H), 1.00 (dd, J=23.2, 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 642a | ||
| 643 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.46 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.44-8.58 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.74-6.93 (m, 2H), 6.69 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.22-6.34 (m, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.75(m, 1H), 4.87-5.05 (m, 2H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.62-3.96 (m, 4H), 1.29-1.36 (m, 3H), 0.80-0.94 (m, 3H)。 | |
| 643a | ||
| 644 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 3H), 7.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.30-6.34 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.84-5.87 (m, 1H), 5.41-5.74 (m, 1H), 4.12-4.50 (m, 6H), 4.06-4.12 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 3.55-3.85 (m, 3H), 1.36-1.53 (m, 3H)。 | |
| 644a | ||
| 645 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74-6.91 (m, 3H), 6.28-6.31 (m, 1H), 6.12-6.16 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.41-5.71 (m, 1H), 4.19-4.53 (m, 4H), 3.95-4.17(m, 3H), 3.45-3.81 (m, 3H), 1.39-1.51 (m, 3H)。 | |
| 645a | ||
| 646 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 3H), 6.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.65-6.82 (m, 2H), 6.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.73 (dd, J =1.5, 10.7 Hz, 1H), 5.31-5.70 (m, 1H), 3.95-4.50 (m, 7H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 1.26-1.42 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 | |
| 646a | ||
| 647 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.41(s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72-6.95 (m, 3H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), 5.41-5.80 (m, 1H), 3.95-4.30 (m, 6H), 3.60-3.91 (m, 4H), 1.36-1.55 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 647a | ||
| 648 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.52-5.71 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 3.2, 12.9 Hz, 1H), 4.06-4.26 (m, 6H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 649 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.90-6.76 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.48-5.70 (m, 2H), 4.35 (dd, J=3.0, 12.7 Hz, 1H), 3.99-4.25 (m, 6H), 3.76 (s, 1H), 3.42 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 649a | ||
| 650 | LCMS m/z [M+1]: 626.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.43-8.46 (m, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 6.84 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.70 (m, 1H), 4.36 - 4.55 (m, 1H), 4.29-4.36 (m, 4H), 3.99-4.29 (m, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.63-3.87 (m, 1H), 3.53 - 3.61 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 650a | ||
| 651 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.61-6.82 (m, 3H), 6.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.30-5.66 (m, 1H), 4.21-4.45 (m, 1H), 4.06-4.21 (s, 4H), 3.72-4.06 (m, 4H), 3.54 - 3.77 (m, 1H), 3.39 - 3.52 (m, 2H), 1.25-1.48 (m, 3H)。 | |
| 651a | ||
| 652 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 2H), 6.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.78 – 6.92 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.43-5.67 (m, 1H), 4.39-4.56 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 3.6, 13.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 652a | ||
| 653 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.92 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.10 - 6.18 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.66 (m, 1H), 4.28 - 4.55 (m, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 4H), 3.86 – 4.20 (m, 4H), 3.64 - 3.85 (m, 1H), 3.50 - 3.63 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 653a | ||
| 654 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.28-6.33 (m, 1H), 6.21(s, 1H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.41-5.71 (m, 1H), 3.95-4.42 (m, 5H), 3.93-4.02(m, 3H), 2.71(s, 3H), 1.38-1.52(m, 3H)。 | |
| 654a | ||
| 655 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.20-6.33 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.41-5.71 (m, 1H), 3.95-4.61 (m, 4H), 3.65-3.86 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.38-1.52 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 655a | ||
| 656 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=10.7 Hz, 1H), 6.74-6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.37-4.52 (m, 1H), 4.30 (dd, J=3.8, 13.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.90-4.16 (m, 4H), 3.68-3.81 (m, 1H), 3.44-3.67 (m, 3H), 1.35-1.54 (m, 3H)。 | |
| 656a | ||
| 657 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 – 8.10 (m, 2H), 6.74 – 6.97 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.80-4.98 (m, 2H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 3.81– 4.21 (m, 8H), 3.41 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 658 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.97 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.44-4.47 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 6H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 658a | ||
| 659 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.71 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.16-6.35 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.37-5.73 (s, 1H), 4.31-4.50 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 3.8, 12.8 Hz, 1H), 3.85-4.15 (m, 4H), 3.50-3.73 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.39-1.54 (m, 3H)。 | |
| 660 | LCMS m/z [M+1]: 625.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.03 (d, J=9.7 Hz, 2H), 9.05-8.90 (m, 2H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 6.91-6.71 (m, 3H), 6.2-6.34 (m, 2H), 5.82 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.25-3.92 (m, 5H), 3.62-3.85 (m, 2H), 3.63-3.39 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 3H)。 | |
| 661 | LCMS m/z [M+1]: 599.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 - 8.86 (m, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 – 6.70 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.26 – 3.87 (m, 5H), 3.62 – 3.39 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 3H)。 | |
| 661a | ||
| 662 | LCMS m/z [M+1]: 617.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.78 – 6.69 (m, 2H), 6.29 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.40 – 4.98 (m, 2H), 4.71 – 4.24 (m, 2H), 4.19 – 3.99 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | |
| 662a | ||
| 663 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H), 6.68-6.79 (m, 2H), 6.56-6.65 (m, 1H), 6.13-6.23 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.23-5.64 (m, 1H), 3.96-4.21 (m, 5H), 3.8-3.95 (m, 3H), 3.37-3.7 (m, 3H), 1.27-1.44 (m, 3H)。 | |
| 664 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 6.70-6.97 (m, 3H), 6.1-6.41 (m, 2H), 5.41-5.92 (m, 2H), 4.34-4.79 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 4H), 3.91-4.17 (m, 3H), 3.47-3.84 (m, 3H), 1.46 (s, 3H)。 | |
| 665 | LCMS m/z [M+1]: 599.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73-8.78 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.58-6.83 (m, 3H), 6.06-6.26 (m, 2H), 5.57-5.78 (m, 2H), 3.76-4.38 (m, 5H), 3.35-3.73 (m, 3H), 1.24-1.46 (m, 3H)。 | |
| 666 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 6.57-6.83 (m, 3H), 6.03-6.25 (m, 2H), 5.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.77-4.16 (m, 7H), 3.34-3.71 (m, 3H), 1.35 (s, 3H)。 | |
| 667 | LCMS m/z [M+1]: 593.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.82 – 6.81 (m, 1H), 6.55 – 6.63 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.79 – 5.99 (m, 2H), 5.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.99 (m, 1H), 4.08 – 4.33 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.53 - 3.56 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 2H), 3.21 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.31 – 2.68 (m, 3H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | |
| 667a | ||
| 668 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.97 (m, 3H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 16.6, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 10.7, 1.2 Hz, 1H), 5.05-5.26 (m, 1H), 4.25-4.42 (m, 6H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 | |
| 668a | ||
| 669 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70-6.93 (m, 3H), 6.19-6.30 (m, 2H), 5.82 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.05-5.35 (m, 2H), 4.20-4.32 (m, 4H), 4.04-4.18 (m, 3H), 3.45 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 669a | ||
| 670 | LCMS m/z [M+1]: 613.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.07 (d, J =1.6 HZ, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.66-6.92 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 1.3 Hz, 16.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.3, 10.7 Hz, 1H), 4.95-5.41 (m, 2H), 3.95-4.65 (m, 5H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 670a | ||
| 671 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 – 8.15 (m, 2H), 7.83 – 7.96 (m, 2H), 6.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.78 – 6.92 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.45 – 5.74 (m, 1H), 4.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.11 – 4.27 (m, 5H), 3.75-3.89 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 0.95 (d, J = 4.9 Hz, 3H)。 | |
| 671a | ||
| 672 | LCMS m/z [M+1]: 625.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.1 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.74-6.91 (m, 3H), 6.25-6.34 (m, 2H), 5.82 (d, J=12.2 Hz, 1H), 5.40-5.76 (m, 1H), 3.91-4.50 (m, 5H), 3.51-3.85 (m, 3H), 1.39-1.55 (m, 3H)。 | |
| 672a | ||
| 673 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.67 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.31-6.22 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.41-4.96 (m, 2H), 4.75-4.14 (m, 2H), 4.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.00 – 3.89 (m, 2H), 3.62-3.47 (m, 2H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 | |
| 674 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 2H), 6.67 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.84 – 5.76 (m, 1H), 5.41–4.96 (m, 2H), 4.55 – 4.13(m, 2H), 4.12 (dd, J = 17.2, 8.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 4.00 – 3.90 (m, 2H), 3.62 – 3.48 (m, 2H), 1.16 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。 | |
| 675 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.50-8.55 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.6 Hz, 8.8 Hz, 2H), 6.69-6.92 (m, 3H), 6.22-6.32 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 1.3 Hz, 10.6 Hz, 1H), 5.04-5.25 (m, 2H), 4.17-4.48 (m, 1H), 3.96-4.14 (m, 3H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 | |
| 675a | ||
| 676 | LCMS m/z [M+1]: 613.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.73-6.96 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.38-5.74 (m, 1H), 3.97-4.55 (m, 2H), 3.63-3.89 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3H)。 | |
| 676a | ||
| 677 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67-7.84 (m, 3H), 6.62-6.97 (m, 3H), 6.15-6.39 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.44-5.73 (m, 1H), 3.97-4.39 (m, 5H), 3.61-3.83 (m, 4H), 1.35-1.60 (m, 3H), 0.81-0.95 (m, 3H)。 | |
| 677a | ||
| 678 | LCMS m/z [M+1]: 639.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.03 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 16.1, 5.6 Hz, 2H), 6.69-6.92 (m, 3H), 6.20-6.37 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.45-5.77 (m, 1H), 3.96-4.25 (m, 3H), 3.62-3.89 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 678a | ||
| 679 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.7 – 7.0 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.37 – 5.75 (m, 1H), 4.33 – 4.52 (m, 1H), 3.98 – 4.27 (m, 6H), 3.66 – 3.90 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 679a | ||
| 680 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 – 7.02 (m, 3H), 6.20 – 6.36 (m, 2H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.33 – 4.46 (m, 1H), 4.07 – 4.24 (m, 4H), 3.70 – 3.95 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 680a | ||
| 681 | LCMS m/z [M+1]: 618.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.91 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.9, 6.9 Hz, 1H), 6.76-6.91 (m, 2H), 6.72 (td, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 1.9, 10.6 Hz, 1H), 5.02-5.34 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.97-4.15 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 | |
| 681a | ||
| 682 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.86 – 7.91 (m, 2H), 7.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 2.3, 9.2 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 1.8, 16.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.10-5.21 (m, 1H), 4.24 – 4.37 (m, 2H), 4.04 – 4.18 (m, 2H), 3.47 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | |
| 682a | ||
| 683 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.65-3.96 (m, 4H), 1.21-1.38 (m, 3H), 0.89 (d, J=6.2 Hz, 3H)。 | |
| 683a | ||
| 684 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 3H), 6.65-6.93 (m, 3H), 6.18-6.31 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.06-5.19 (m, 1H), 3.98-4.28 (m, 7H), 3.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 | |
| 684a | ||
| 685 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 1H), 6.79 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.00 – 5.36 (m, 2H),4.86 - 4.98 (m,1H), 4.69 - 4.82(m, 1H), 4.57 - 4.63 (m, 2H), 4.24 - 4.34 (m, 1H), 4.21 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 2H), 3.84 – 3.89 (m, 2H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 685a | ||
| 686 | LCMS m/z [M+1]: 603.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.66 – 6.90 (m, 3H), 6.21 - 6.31 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 5.03 - 5.32 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.15 - 4.29 (m, 1H), 3.96 – 4.15 (m, 3H), 3.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 | |
| 686a | ||
| 687 | LCMS m/z [M+1]: 657.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72-6.93 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 1.6, 16.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.07-5.20 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.18-4.30 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 | |
| 688 | LCMS m/z [M+1]: 657.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68-6.93 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.21-6.33 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.52 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.98-4.20 (m, 3H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 689 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.59-6.85 (m, 3H), 6.17 (dd, J = 1.6 Hz, 16.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.71 (dd, J=1.5 Hz, 10.6 Hz, 1H), 4.94-5.13 (m, 1H), 4.11-4.34 (m, 5H), 3.89-4.10 (m, 3H), 3.34 (t, J=4.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3H)。 | |
| 689a | ||
| 690 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 – 7.77 (m, 2H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.67-6.87 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 2.6, 15.5 Hz, 2H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.98 – 4.21 (m, 4H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。 | |
| 690a | ||
| 691 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.74-6.94 (m, 3H), 6.27 (dd, J=1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.81 (dd, J=1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.01-4.19 (m, 3H), 3.44 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.15-1.23 (m, 3H)。 | |
| 691a | ||
| 692 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 4.0, 4.0Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 5.04-5.22 (m, 1H), 4.17-4.30 (m, 1H),3.68 (s, 2H), 3.44 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.19 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | |
| 692a | ||
| 693 | LCMS m/z [M+1]: 628.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.46 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.48-8.50 (m, 1H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 6.72 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.31 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.04-4.14 (m, 3H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 693a | ||
| 694 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.62-6.84 (m, 3H), 6.17-6.62 (m, 2H), 5.73 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.93-4.03 (m, 3H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.33 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.30 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。 | |
| 694a | ||
| 695 | LCMS m/z [M+1]: 657.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 – 6.93 (m, 3H), 6.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.43 – 5.74 (m, 1H), 4.89 - 4.93 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 4.00 – 4.13 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.41 – 1.51 (m, 3H)。 | |
| 695a | ||
| 696 | LCMS m/z [M+1]: 639.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.04 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.64-6.95 (m, 3H), 6.25-6.29 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 1.6, 10.7 Hz, 1H), 5.10-5.15 (m, 2H), 4.00-4.43 (m, 5H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 696a | ||
| 697 | LCMS m/z [M+1]: 640.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.79 – 7.67 (m, 3H), 6.85 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.74 – 6.64 (m, 1H), 6.34 – 6.21 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 73.6 Hz, 2H), 4.51 – 4.19 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.13 – 3.97 (m, 3H), 3.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.23 – 1.08 (m, 3H)。 | |
| 698 | LCMS m/z [M+1]: 618.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.72 – 6.63 (m, 1H), 6.32 – 6.22 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.85 – 5.76 (m, 1H), 5.19 (d, J = 53.3 Hz, 2H), 4.71 – 4.60 (m, 1H), 4.31 (d, J = 68.6 Hz, 2H), 4.16 – 3.94 (m, 3H), 3.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.23 – 1.13 (m, 3H)。 | |
| 698a | ||
| 699 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74–7.80 (m, 2H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.22-6.33 (m, 2H), 5.76-5.85 (m, 1H), 5.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.03–4.12 (m, 2H), 3.96–4.03 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.18 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | |
| 699a | ||
| 700 | LCMS m/z [M+1]: 643.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78-6..87 (m, 2H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.23-6.30 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 1.6 Hz, 10.7 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04-5.20 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.14-4.29 (m, 1H), 3.95-4.13 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.13-1.22 (m, 3H)。 | |
| 700a | ||
| 701 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 – 6.94 (m, 3H), 6.22 – 6.39 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.3, 10.7 Hz, 1H), 4.03-4.14 (m, 3H), 3.82-3.88 (s, 1H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 701a | ||
| 702 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.94 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.71 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.24-4.27 (m, 4H), 3.99-4.13 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 703 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 6.69-6.87 (m, 3H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.81 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.95-4.15 (m, 3H), 3.43 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 | |
| 703a | ||
| 704 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63-7.81 (m, 3H), 6.76-6.92 (m, 2H), 6.67 (td, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.28 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.89-5.00 (m, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 3.96-4.19 (m, 3H), 3.83 (dd, J=6.3, 14.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.26-1.41 (m, 3H)。 | |
| 704a | ||
| 705 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.45-9.49 (m, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 6.69-6.93 (m, 3H), 6.21-6.32 (m, 2H), 5.78-5.84 (m, 1H), 5.06-5.40 (m, 3H), 4.19-4.33 (m, 1H), 3.97-4.16 (m, 3H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 3H), 1.15-1.24 (m, 3H)。 | |
| 706 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.92 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78 (m, 1H), 4.19-4.56 (m, 4H), 3.96-4.15 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.32-1.58 (m, 3H)。 | |
| 706a | ||
| 707 | LCMS m/z [M+1]: 641.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 15.9, 2.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.73 (td, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.35 – 6.26 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.16 – 4.05 (m, 2H), 4.05 – 3.96 (m, 1H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.19 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。 | |
| 708 | LCMS m/z [M+1]: 605.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.72 – 6.63 (m, 1H), 6.31 – 6.23 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.85 – 5.77 (m, 1H), 5.20 (d, J = 70.1 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.44 – 4.29 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 1H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。 | |
| 708a | ||
| 709 | LCMS m/z [M+1]: 640.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.80 (m, 3H), 6.70 – 6.89 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78(m, 1H), 3.94 – 4.31 (m, 7H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.32-1.58 (m, 3H)。 | |
| 709a | ||
| 710 | LCMS m/z [M+1]: 678.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.73-6.64 (m, 1H), 6.30-6.21 (m, 2H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.18 (d, J = 56.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 77.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.29 (s, J = 2.4 Hz, 6H), 3.03 (s, J = 2.2 Hz, 3H), 1.23-1.08 (m, 3H)。 | |
| 710a | ||
| 711 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 – 7.91 (m, 3H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.71 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.24-4.27 (m, 4H), 3.99-4.13 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 711a | ||
| 712 | LCMS m/z [M+1]: 605.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 – 6.75 (m, 2H), 6.69 – 6.61 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 – 6.20 (m, 1H), 5.85 – 5.75 (m, 1H), 5.21 (d, J = 53.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 91.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.07 – 4.01 (m, 2H), 3.99 – 3.91 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.22 – 1.10 (m, 3H)。 | |
| 712a | ||
| 713 | LCMS m/z [M+1]: 602.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 – 6.78 (m, 2H), 6.76 – 6.68 (m, 1H), 6.31 – 6.22 (m, 2H), 5.84 – 5.76 (m, 1H), 5.24 (d, J = 90.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 127.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.15 – 4.04 (m, 2H), 4.03 – 3.96 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.19 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 714 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 6.68-6.93 (m, 3H), 6.22-6.33 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 3.91-4.35 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.12-1.22 (m, 3H)。 | |
| 714a | ||
| 715 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.76-6.84 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.48-5.72 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 3.3, 12.8 Hz, 1H), 4.07-4.15 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.44 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 715a | ||
| 716 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.54 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93-8.03 (m, 2H), 7.83 – 7.90 (m, 2H), 6.66 – 6.94 (m, 3H), 6.19 – 6.34 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.03 – 5.29 (m, 1H), 4.17 – 4.45 (m, 4H), 4.17 – 3.94 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 716a | ||
| 717 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.77-6.96 (m, 3H), 6.25-6.38 (m, 1H), 5.80-6.05 (m, 2H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.45-4.80 (m, 2H), 3.90-4.25 (m, 7H), 3.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 717a | ||
| 718 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 6.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.30 (d, 15.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 3H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 718a | ||
| 719 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 – 7.95 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 – 6.91 (m, 3H), 6.29 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.42 – 5.75 (m, 1H), 4.36 – 4.74 (m, 2H), 4.01 – 4.29 (m, 2H), 3.69 – 3.90 (m, 4H), 3.33 – 3.43 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.36 – 1.56 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 719a | ||
| 720 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.11-5.16 (m, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 3H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 720a | ||
| 721 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 – 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 – 6.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 10.2, 8.1 Hz, 1H), 6.24 – 6.34 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.43 – 5.74 (m, 1H), 4.40 – 4.75 (m, 2H), 3.96 – 4.26 (m, 2H), 3.67 – 3.92 (m, 4H), 3.35 – 3.59 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.38 – 1.53 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 722 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.24-6.28 (m, 2H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.05-5.21 (m, 1H), 4.19-4.63 (m, 2H), 4.01-4.10 (m, 5H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.19 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。 | |
| 722a | ||
| 723 | LCMS m/z [M+1]: 631.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.73 – 6.64 (m, 1H), 6.34 – 6.21 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.86 – 5.72 (m, 1H), 5.19 (d, J = 65.8 Hz, 2H), 5.02 – 4.91 (m, 1H), 4.48 – 4.09 (m, 3H), 4.08 – 4.02 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.75 – 2.61 (m, 2H), 2.60 – 2.49 (m, 2H), 2.00 – 1.84 (m, 2H), 1.20 (s, 3H)。 | |
| 723a | ||
| 724 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.14-5.45 (m, 2H), 4.25-4.38 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.72-3.87 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 724a | ||
| 725 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.14-5.18 (m, 1H), 4.46-4.19 (m, 6H), 3.96-3.67 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 725a | ||
| 726 | LCMS m/z [M+1]: 619.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.61-6.90 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.09-5.25 (m, 2H), 4.69-4.79 (m, 1H), 4.23-4.43 (m, 3H), 3.64-3.91 (m, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 726a | ||
| 727 | LCMS m/z [M+1]: 640.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.73 – 6.64 (m, 1H), 6.46 – 6.23 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.42 – 4.95 (m, 2H), 4.71 (td, J = 14.2, 3.8 Hz, 2H), 4.54 – 4.19 (m, 2H), 4.17 – 3.91 (m, 3H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。 | |
| 727a | ||
| 728 | LCMS m/z [M+1]: 605.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76–6.91 (m, 2H), 6.64-6.74 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.22-6.37 (m, 2H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47–4.69 (m, 4H), 4.32 (s, 1H), 4.02-4.15 (m, 1H), 3.80–4.00 (m, 3H), 3.42-3.56 (m, 2H), 1.61 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.28-1.40 (m, 3H)。 | |
| 729 | LCMS m/z [M+1]: 605.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76-6.92 (m, 2H), 6.64 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.22–6.38 (m, 2H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.59 (s, , 4H), 4.33 (s, 1H), 4.02-4.15 (m, 1H), 4.00 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83-3.96 (m, 1H), 3.46-3.62 (m, 2H), 1.61 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.28-1.40 (m, 3H)。 | |
| 729a | ||
| 730 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.80 (m, 3H), 6.78-6.91 (m, 2H), 6.65-6.76 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02-4.13 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 3.81–3.93 (m, 2H), 3.53 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | |
| 731 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 10.1, 7.2 Hz, 3H), 6.86 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 4H), 4.31 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.66 – 3.50 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 3H)。 | |
| 731a | ||
| 732 | LCMS m/z [M+1]: 657.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.73 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.6, 1.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 5.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 – 4.41 (m, 1H), 4.40 – 4.17 (m, 2H), 4.16 – 3.96 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 732a | ||
| 733 | LCMS m/z [M+1]: 605.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.35-6.22 (m, 2H), 5.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.38-5.05 (m, 2H), 4.71-4.32 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 3H), 3.41 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。 | |
| 733a | ||
| 734 | LCMS m/z [M+1]: 635.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.38 – 5.04 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。 | |
| 734a | ||
| 735 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.04-8.11 (m, 2H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 6.99 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.27-6.31 (m, 1H), 6.06-6.09 (m, 1H), 5.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45-5.71 (m, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.15-4.17 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 3.72-7.81 (m, 1H), 3.59-3.61 (m, 2H), 1.36-1.49 (m, 3H)。 | |
| 735a | ||
| 736 | LCMS m/z [M+1]: 657.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70-6.94 (m, 3H), 6.16-6.31 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.06-5.22 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 736a | ||
| 737 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.88 (m, 2H), 6.24-6.31 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.79-5.84 (m, 1H), 5.09-5.24 (m, 1H), 4.22-4.40 (m, 5H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 737a | ||
| 738 | LCMS m/z [M+1]: 648.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 6.90 – 6.75 (m, 2H), 6.69 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.84 – 4.52 (m, 1H), 4.49 – 4.20 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10 – 3.93 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.20 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。 | |
| 738a | ||
| 739 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 6.75-7.05 (m, 3H), 6.28-6.33 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.87-4.95 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.02-4.20 (m, 6H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 739a | ||
| 740 | LCMS m/z [M+1]: 603.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 3H), 3.79-3.85 (m, 1H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 740a | ||
| 741 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.0 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.28-6.32 (m, 1H), 5.40-5.85 (m, 3H), 4.00-4.60 (m, 8H), 3.75-4.00 (m, 1H), 3.38 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 741a | ||
| 742 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.99 (m, 3H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.19 (s,1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 742a | ||
| 743 | LCMS m/z [M+1]: 603.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.81-6.96 (m, 2H), 6.76 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.25-6.38 (m, 2H), 5.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.10-5.35 (m, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 6.2, 9.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 743a | ||
| 744 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.6, 14.4 Hz, 2H), 6.78-6.97 (m, 3H), 6.28-6.32 (m, 1H), 5.35-5.85 (m, 3H), 4.12-4.70 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 | |
| 744a | ||
| 745 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.70-6.93 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.80-5.92 (m, 2H), 5.07-5.45 (m, 2H), 4.33-4.58 (m, 2H), 4.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.77-3.88 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 745a | ||
| 746 | LCMS m/z [M+1]: 677.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 – 8.06 (m, 3H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.70 – 6.89 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.08 – 5.22 (m, 1H), 4.60 (s, 4H), 3.98 – 4.31 (m, 4H), 3.44 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 746a | ||
| 747 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.48-5.72 (m, 1H), 4.29 – 4.39 (m, 4H), 4.08 – 4.22 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 747a | ||
| 748 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 – 6.94 (m, 2H), 6.73 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.72 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.18 – 4.29 (m, 4H), 3.97 – 4.16 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 6.3, 9.5 Hz, 1H), 3.71-3.82 (m, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 749 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 – 7.96 (m, 3H), 7.02 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.48-5.72 (m, 2H), 4.28 – 4.41 (m, 4H), 4.06 – 4.26 (m, 3H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 750 | LCMS m/z [M+1]: 657.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 – 6.97 (m, 2H), 6.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.48-5.72 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.19 – 4.29 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 751 | LCMS m/z [M+1]: 603.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.95 (m, 2H), 6.71 (td, J = 2.2, 9.3 Hz, 1H), 6.11-6.38 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.48-5.72 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 2.8, 12.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 6.1, 9.5 Hz, 1H), 3.66 – 3.79 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 751a | ||
| 752 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.72-6.92 (m, 2H), 6.28 (dd, J= 1.4, 16.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 5.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.28-4.33 (m, 4H), 3.74-3.91 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 752a | ||
| 753 | LCMS m/z [M+1]: 591.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.73 – 6.90 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.72 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1H), 4.09-4.2 (m, 4H), 3.85 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.67 – 3.78 (m, 1H), 1.41-1.44 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 753a | ||
| 754 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 3H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.28 (dd, J1 = 1.5, 16.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 5.17 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.27-4.32 (m, 5H), 3.76-3.92 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 754a | ||
| 755 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.28 (d, J=16.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.21-4.38 (m, 5H), 3.76-3.89 (m, 3H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.2 Hz, 3H)。 | |
| 755a | ||
| 756 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.28 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.81 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J=15.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 3H)。 | |
| 756a | ||
| 757 | LCMS m/z [M+1]: 603.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 2H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.72-7.91 (m, 2H), 6.65-6.74 (m, 1H), 6.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.16-4.29 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.67–3.88 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.25-1.37 (m, 1H), 1.17 (d, J =8.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。 | |
| 757a | ||
| 758 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01-8.16 (m, 2H), 7.82-7.97 (m, 2H), 7.01 (d, J=10.7 Hz, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 6.30 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (dd, J=1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.08-4.39 (m, 6H), 3.46 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.35-1.53 (m, 3H)。 | |
| 758a | ||
| 759 | LCMS m/z [M+1]: 603.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (s, 2H), 7.88 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.76-6.94 (m, 2H), 6.71 (td, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.89-5.04 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.98-4.16 (m, 3H), 3.85 (dd, J=6.3, 14.0 Hz, 1H), 3.40 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.30-1.42 (m, 3H)。 | |
| 759a | ||
| 760 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51(s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 1.7, 5.6 Hz, 1H), 7.83 – 7.98 (m, 3H), 6.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.38 - 4.54 (m, 1H), 4.28 - 4.37 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.64 – 3.99 (m, 4H), 3.36 - 3.52 (m, 1H),1.35-1.53 (m, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 761 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 – 6.94 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.76 (m, 1H), 3.96- 4.30 (m, 5H), 3.63 – 3.94 (m, 3H), 1.35-1.53 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 762 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.98 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.23 – 4.32 (m, 1H), 4.00-4.19 (m, 1H), 3.67 - 3.90 (m, 3H), 1.35-1.53 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H) | |
| 762a | ||
| 763 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.89 (m, 2H), 6.69 (td, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.65 (s, 3H), 4.15-4.22 (m, 1H), 3.92-4.11 (m, 1H), 3.68 - 3.90 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.35-1.53 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 | |
| 763a | ||
| 764 | LCMS m/z [M+1]: 603.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.89 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 – 6.94 (m, 3H), 6.26 – 6.33 (m, 2H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.18 – 4.24 (m, 1H), 4.00 – 4.24 (m, 3H), 3.40 – 3.45 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.39 – 1.52 (m, 3H)。 | |
| 764a | ||
| 765 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72–7.77 (m, 2H), 6.75-6.86 (m, 2H), 6.65-6.74 (m, 1H), 6.22-6.31 (m, 2H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 1.17 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | |
| 765a | ||
| 766 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.68 – 6.77 (m, 2H), 6.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.41-5.70(m, 1H), 4.20 – 4.27 (m, 4H), 4.02 - 4.07 (m,2H), 3.92 - 3.97(m, 1H), 3.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.28 – 1.38 (m, 3H)。 | |
| 767 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 – 8.00 (m, 2H), 7.77 – 7.82 (m, 2H), 6.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.70 – 6.81(m, 2H), 6.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 – 4.29 (m, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 – 3.70 (m, 1H), 1.28 – 1.39 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 768 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.72-6.87 (m, 2H), 6.22-3.33 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.78–5.85 (m, 1H), 5.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.16-4.34 (m, 2H), 4.09–4.17 (m, 1H), 3.99–4.08 (m, 1H), 3.44 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.19 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | |
| 768a | ||
| 769 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 6.81-6.94 (m, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.18-6.38 (m, 2H), 5.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.52-4.68 (m, 5H), 4.14-4.28 (m, 4H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 770 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 – 8.12 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.89 (m, 2H), 6.23 – 6.35 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.35-5.75 (m, 1H), 4.05 – 4.56 (m, 6H), 3.69 – 3.92 (m, 3H), 1.35 – 1.53 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 | |
| 770a | ||
| 771 | LCMS m/z [M+1]: 603.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 (s, 2H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.69-6.92 (m, 3H), 6.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.47-5.73 (m, 1H), 4.17-4.50 (m, 2H), 3.97-4.16 (m, 1H), 3.66-3.87 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.36-1.52 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 771a | ||
| 772 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 – 7.75 (m, 1H), 7.66 – 7.57 (m, 1H), 6.91 – 6.74 (m, 2H), 6.68 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 4.83 – 4.14 (m, 3H), 4.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.99 – 3.93 (m, 1H), 3.38 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.01 – 2.98 (m, 3H), 1.18 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 772a | ||
| 773 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.80-6.93 (m, 2H), 6.71 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21-6.31 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.44-5.74 (m, 1H), 3.94-4.29 (m, 8H), 3.50-3.81 (m, 3H), 1.37-1.54 (m, 3H)。 | |
| 773a | ||
| 774 | LCMS m/z [M+1]: 626.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83-8.02 (m, 3H), 7.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.76-6.93 (m, 2H), 6.39-6.21 (m, 1H), 6.01-6.13 (m, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.42-5.77 (m, 1H), 4.23-4.55 (m, 5H), 3.98-4.22 (m, 3H), 3.51-3.68 (m, 2H), 1.31-1.57 (m, 3H)。 | |
| 774a | ||
| 775 | LCMS m/z [M+1]: 627.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.77-6.95 (m, 2H), 6.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21-6.32 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.42-5.75 (m, 1H), 4.1-4.32 (m, 5H), 3.96-4.15 (m, 3H), 3.48-3.80 (m, 3H), 1.35-1.59 (m, 3H)。 | |
| 775a | ||
| 776 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.37 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.97 (m, 2H), 6.73 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.18-4.32 (m, 5H), 3.97-4.17 (m, 3H), 3.52-3.65 (m, 3H), 1.36-1.56 (m, 3H)。 | |
| 776a | ||
| 777 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.0 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.97 (m, 3H), 6.28-6.32 (m, 1H), 5.42-5.85 (m, 3H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 4H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 778 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80-7.00 (m, 3H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.10 (s,1H), 5.45-5.85 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 5H), 4.05-4.30 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 779 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67-6.87 (m, 3H), 6.27 (dd, J = 1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.00 – 4.34 (m, 5H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 779a | ||
| 780 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.69 ( m, 1H), 6.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.23-6.35 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.33 (s, 4H), 4.12-4.23(m, 1H), 4.03–4.09 (m, 1H), 3.92–4.00 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.31-1.50 (m, 3H)。 | |
| 780a | ||
| 781 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.77-5.87 (m, 2H), 4.31–4.50 (m, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H)。 | |
| 781a | ||
| 782 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 - 8.32 (m, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 3H), 6.77 - 6.88 (m, 2H), 6.67 – 6.75 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.29 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 4.10 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.94 - 4.01 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.45 - 3.64 (m, 3H), 1.26 - 1.32 (m, 3H)。 | |
| 783 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.75 (m, 3H), 6.78 – 6.91 (m, 2H), 6.60 - 6.68 (m, 1H), 6.44 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.22 - 6.32 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.64 (m, 3H), 4.28 (s, 4H), 4.01 - 4.12 (m, 3H), 3.82 - 3.91 (m, 1H), 3.53 – 3.63 (m, 2H), 1.26 - 1.32 (m, 3H)。 | |
| 783a | ||
| 784 | LCMS m/z [M+1]: 589.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.30 (s, 2H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.66-6.77 (m, 1H), 6.38-6.46 (m, 1H), 6.22-6.34 (m, 1H), 5.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92-4.04 (m, 1H), 3.81–3.91 (m, 2H), 3.50 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 | |
| 785 | LCMS m/z [M+1]: 589.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 2H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.21-6.34 (m, 2H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.16-4.29 (m, 1H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67–3.88 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.26-1.37 (m, 1H), 1.17 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。 | |
| 785a | ||
| 786 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H),7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.62-6.71 (m, 1H), 6.15-6.36 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.41-5.75 (m, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 2H), 3.49-3.63 (m, 2H), 1.38-1.53 (m, 3H)。 | |
| 787 | LCMS m/z [M+1]: 589.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H), 6.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.90-4.99 (m, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.78-3.91 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.29-1.41 (m, 3H)。 | |
| 788 | LCMS m/z [M+1]: 589.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.93 (m, 2H), 6.68 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.91-4.99 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 3.45-3.62 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.26-1.36 (m, 3H)。 | |
| 788a | ||
| 789 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76- 6.92 (m, 2H), 6.68 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19-6.37 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.44- 5.78 (m, 1H), 4.15- 4.27 (m, 1H), 3.91- 4.13 (m, 3H), 3.51- 3.85 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.39- 1.58 (m, 3H)。 | |
| 790 | LCMS m/z [M+1]: 603.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.72-6.90 (m, 3H), 6.27-6.31 (m, 2H), 5.82 (dd, J=1.4, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78(m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.20 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.95-4.10 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.38 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 790a | ||
| 791 | LCMS m/z [M+1]: 603.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (d, J = 12.0 Hz, 2H, 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 6.21-6.30 (m, 2H), 5.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.06-4.42 (m, 2H), 3.61-3.79 (m, 3H), 2.84-2.87 (m, 3H), 1.42-1.46 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 791a | ||
| 792 | LCMS m/z [M+1]: 603.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.90 (m, 3H), 6.20-6.38 (m, 2H), 5.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.40-5.78 (m, 1H), 3.95-4.26 (m, 3H), 3.51-3.75 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.35-1.52 (m,3H)。 | |
| 792a | ||
| 793 | LCMS m/z [M+1]: 618.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 – 6.76 (m, 2H), 6.71 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.33 – 6.23 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.20 – 5.04 (m, 1H), 4.85 – 4.55 (m, 1H), 4.51 – 4.12 (m, 2H), 4.11 – 4.03 (m, 2H), 4.02 – 3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。 | |
| 793a | ||
| 794 | LCMS m/z [M+1]: 676.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08-8.15 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.23-6.30 (m, 2H), 5.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.07-5.19 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 794a | ||
| 795 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.23-6.30 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.04-5.19 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.96-4.13 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 795a | ||
| 796 | LCMS m/z [M+1]: 577.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.65 – 8.54 (m, 1H), 8.13 – 7.97 (m, 2H), 6.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.94 – 5.78 (m, 2H), 5.39 – 5.11 (m, 3H), 4.79 – 4.55 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.30 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 4.07 – 3.94 (m, 2H), 3.58 – 3.46 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 796a | ||
| 797 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.73 – 6.98 (m, 3H), 6.17 – 6.31 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.11-5.22 (m, 1H), 4.17 – 4.28 (m, 5H), 4.04 – 4.15 (m, 2H), 3.45 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H) | |
| 797a | ||
| 798 | LCMS m/z [M+1]: 689.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 6.79-6.94 (m, 2H), 6.68-6.76 (m, 1H), 6.24-6.37 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.46-5.72 (m, 1H), 5.43-5.55 (m, 1H), 4.75-4.81 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 4.00-4.14 (m, 3H), 3.64-3.93 (m, 4H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.42-2.60 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 3H) | |
| 798a | ||
| 799 | LCMS m/z [M+1]: 589.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.85-8.12 (m, 2H), 6.73–6.90 (m, 3H), 6.21-6.37 (m, 2H), 5.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.47-5.76 (m, 1H), 4.15-4.47 (m, 3H), 3.90-4.04 (m, 5H), 3.47-3.55 (m, 3H), 2.95 (m, 3H), 1.39-1.52 (m, 3H) | |
| 799a | ||
| 800 | LCMS m/z [M+1]: 663.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 – 6.67 (m, 3H), 6.31 – 6.24 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.12 – 4.05 (m, 2H), 4.03 – 3.97 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.88 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.28 (s, 3H)。 | |
| 800a | ||
| 801 | LCMS m/z [M+1]: 619.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.21 (s, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.91 – 6.77 (m, 2H), 6.71 (t, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.32 – 6.19 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 5.45 – 4.96 (m, 2H), 4.75 – 4.35 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.11 – 4.04 (m, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 1H), 3.34 – 3.23 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。 | |
| 801a | ||
| 802 | LCMS m/z [M+1]: 647.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 – 6.75 (m, 2H), 6.69 (t, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.30 – 6.20 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.38 – 5.02 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.47 – 4.19 (m, 2H), 4.18 – 4.11 (m, 1H), 4.09 – 3.93 (m, 2H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。 | |
| 802a | ||
| 803 | LCMS m/z [M+1]: 589.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (s, 2H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72-6.90 (m, 3H), 6.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (dd, J1 = 1.4, 10.7 Hz, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.90-4.25 (m, 3H), 3.47-3.58 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.38-1.52 (m, 3H)。 | |
| 803a | ||
| 804 | LCMS m/z [M+1]: 605.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H), 6.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.30 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 4.70-4.78 (m, 2H), 4.33-4.36 (m, 1H), 4.06-4.26 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.54 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.35-1.48 (m, 3H)。 | |
| 804a | ||
| 805 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 – 7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 – 6.93 (m, 2H), 6.69 – 6.77 (m, 1H), 6.25 – 6.35 (m, 2H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.89 – 4.93 (m, 2H), 4.25 – 4.37 (m, 4H), 4.01 - 4.15 (m, 3H), 3.82 – 3.90 (m, 1H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.32 – 1.41 (m, 3H)。 | |
| 805a | ||
| 806 | LCMS m/z [M+1]: 646.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.87-7.97 (m, 2H), 6.70-6.94 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.50-5.60 (m, 1H), 5.06-5.22 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 4.16-4.36 (m, 2H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06-3.26 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 806a | ||
| 807 | LCMS m/z [M+1]: 602.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.72 (td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.32 (d, J = 77.3 Hz, 2H), 4.13 – 3.91 (m, 3H), 3.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 807a | ||
| 808 | LCMS m/z [M+1]: 597.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.2, 11.7 Hz, 2H), 6.82-7.00 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 | |
| 808a | ||
| 809 | LCMS m/z [M+1]: 597.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.2, 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 2.2, 9.3 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 809a | ||
| 810 | LCMS m/z [M+1]: 627.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 - 8.39 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.71 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.77 - 6.92 (m, 2H), 6.71 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20 - 4.38 (m, 4H), 4.04 - 4.12 (m, 1H), 3.93 - 4.00 (m, 1H), 3.79 - 3.92 (m, 2H), 3.45 - 3.56 (m, 2H), 1.27 - 1.38 (m, 3H)。 | |
| 810a | ||
| 811 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 2.2, 9.3 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.16-4.23 (m, 2H), 4.01-4.14 (m, 3H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 811a | ||
| 812 | LCMS m/z [M+1]: 627.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 6.80 - 6.91 (m, 2H), 6.65 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.23 - 6.32 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 3H), 4.23 - 4.36 (m, 4H), 4.01 - 4.11 (m, 3H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 3.53 - 3.63 (m, 2H), 1.28 – 1.33 (m, 3H)。 | |
| 813 | LCMS m/z [M+1]: 657.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.64 – 6.91 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.76 (m, 1H), 4.00 - 4.25 (m, 4H), 3.70-3.95 (m, 2H), 3.38 - 3.49 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.32-1.60 (m, 3H)。 | |
| 813a | ||
| 814 | LCMS m/z [M+1]: 657.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.69 – 6.91 (m, 3H), 6.13 – 6.32 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 0.8, 10.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.94 – 4.18 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.34 - 3.48 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 814a | ||
| 815 | LCMS m/z [M+1]: 641.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62-7.75 (m, 3H), 6.73-6.93 (m, 2H), 6.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 3.71 – 3.88 (m, 3H), 1.23-1.35 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 815a | ||
| 816 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95-8.01(m, 3H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70-6.96 (m, 3H), 6.28 (dd, J =1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.10-5.24 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 816a | ||
| 817 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-7.02 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz 1H), 5.10-5.24 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 817a | ||
| 818 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74-6.94 (m, 3H), 6.20-6.30 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 1.6 , 10.4 Hz, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.00-4.30 (m, 4H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 818a | ||
| 819 | LCMS m/z [M+1]: 577.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H),6.78-6.91 (m, 2H), 6.62-6.75 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.53-4.66 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.77-4.12 (m, 7H), 3.46-3.57 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 3H)。 | |
| 819a | ||
| 820 | LCMS m/z [M+1]: 547.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 2H), 6.62-6.70 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.02-5.21 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 820a | ||
| 821 | LCMS m/z [M+1]: 597.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85-7.95 (m, 3H), 6.94-7.01 (m, 1H), 6.73-6.89 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.09-5.21 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 821a | ||
| 822 | LCMS m/z [M+1]: 593.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.66-6.89 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.22-6.32 (m, 1H), 5.77-5.85 (m, 1H), 4.99-5.36 (m, 2H), 4.12-4.48 (m, 1H), 3.89-4.1 (m, 3H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.1-1.25 (m, 3H)。 | |
| 822a | ||
| 823 | LCMS m/z [M+1]: 603.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 5.8, 16.4 Hz, 2H), 6.71-6.93 (m, 3H), 6.21-6.38 (m, 2H), 5.41-5.88 (m, 2H), 3.89-4.51 (m, 3H), 3.6-3.86 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 823a | ||
| 824 | LCMS m/z [M+1]: 591.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 6.72-6.82 (m, 2H), 6.19-6.32 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.08-5.20 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02-3.05 (m, 3H), 2.51-2.55 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 824a | ||
| 825 | LCMS m/z [M+1]: 643.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 – 6.77 (m, 2H), 6.74 – 6.67 (m, 1H), 6.32 – 6.21 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 5.34 – 5.04 (m, 2H), 4.69 – 4.36 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.16 – 4.04 (m, 2H), 4.04 – 3.95 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。 | |
| 825a | ||
| 826 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 3H), 6.93 – 6.75 (m, 2H), 6.73 – 6.65 (m, 1H), 6.32 – 6.21 (m, 2H), 5.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.38 – 5.05 (m, 2H), 4.70 – 4.35 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.15 – 4.09 (m, 1H), 4.06 – 3.93 (m, 2H), 3.66 – 3.50 (m, 2H), 1.16 (s, 3H)。 | |
| 826a | ||
| 827 | LCMS m/z [M+1]: 627.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 2H), 7.01 - 6.82 (m, 3H), 6.28 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.11 – 3.96 (m, 2H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 827a | ||
| 828 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88-6.66 (m, 3H), 6.31-6.24 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.64-3.46 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.28 (s, 1H), 1.17 (t, J = 8.8 Hz, 3H)。 | |
| 828a | ||
| 829 | LCMS m/z [M+1]: 588.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 6.94 – 6.76 (m, 2H), 6.71 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.33 – 6.22 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.84 – 4.53 (m, 1H), 4.56 – 4.15 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.04 – 3.88 (m, 2H), 3.62 – 3.45 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。 | |
| 829a | ||
| 830 | LCMS m/z [M+1]: 618.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.26 – 8.18 (m, 3H), 7.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.88 – 6.70 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.52 – 5.03 (m, 2H), 4.68 – 4.30 (m, 3H), 4.23 – 4.04 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 | |
| 830a | ||
| 831 | LCMS m/z [M+1]: 588.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 2H), 7.84 (d, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.93-6.75 (m, 2H), 6.74-6.64 (m, 1H), 6.35-6.19 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.40-5.03 (m, 2H), 4.74-4.34 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.63-3.44 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。 | |
| 831a | ||
| 832 | LCMS m/z [M+1]: 626.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.72-6.63 (m, 1H), 6.27 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.37-5.05 (m, 2H), 4.71-4.35 (m, 1H), 4.31-4.15 (m, 4H), 4.13-4.06 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 2H), 1.15 (s, 3H)。 | |
| 832a | ||
| 833 | LCMS m/z [M+1]: 591.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 6.78-6.9 (m, 2H), 6.67-6.76 (m, 1H), 6.2-6.36 (m, 1H), 6.06-6.17 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.98 Hz, 1H), 5.45-5.72 (m, 1H), 3.98-4.51 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 1.34-1.55 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 834 | LCMS m/z [M+1]: 669.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.90 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 1.64, 8.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.66-6.75 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.26 (dd, J = 1.72, 16.72 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.72, 10.64 Hz, 1H), 5.05-5.21 (m, 1H), 4.12-4.29 (m, 1H), 3.96-4.11 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.64 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.88 Hz, 3H)。 | |
| 834a | ||
| 835 | LCMS m/z [M+1]: 619.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.89 (m, 2H), 6.71 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.22 – 6.31 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.17 - 4.26 m, 1H), 4.05 – 4.10 (m, 1H), 3.95 - 4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.19 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 835a | ||
| 836 | LCMS m/z [M+1]: 612.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (s,1H), 8.23 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.86(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.73-6.86 (m, 2H), 6.27 (dd , J = 1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15-4.31 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.31 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 836a | ||
| 837 | LCMS m/z [M+1]: 598.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.72-6.88 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 1.7, 16.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.81 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.05-5.21 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.16-4.33 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 837a | ||
| 838 | LCMS m/z [M+1]: 638.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.55 (s, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06-6.66 (m, 4H), 6.32-6.21 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.40-5.00 (m, 2H), 4.72- 4.35 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。 | |
| 838a | ||
| 839 | LCMS m/z [M+1]: 631.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.72 – 6.63 (m, 1H), 6.30 – 6.19 (m, 2H), 5.86 – 5.76 (m, 1H), 5.37 – 5.05 (m, 2H), 4.74 – 4.32 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.14 – 4.03 (m, 2H), 4.03 – 3.95 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。 | |
| 839a | ||
| 840 | LCMS m/z [M+1]: 588.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.82 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.28 (d, J = 16.7, 1.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.7, 1.7 Hz, 1H), 5.42 – 5.10 (m, 2H), 4.70 – 4.38 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.15 – 4.03 (m, 2H), 3.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。 | |
| 840a | ||
| 841 | LCMS m/z [M+1]: 670.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.91 (m, 3H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.71-6.86 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 16.7, 1.7 Hz, 1H), 6.13-6.21 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.07-5.21 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.34-3.48 (m, 4H), 3.11-3.28 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 841a | ||
| 842 | LCMS m/z [M+1]: 669.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 20.7, 5.6 Hz, 2H), 6.74-6.89 (m, 2H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.08-5.20 (m, 1H), 4.33-4.73 (m, 2H), 4.14-4.27 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 842a | ||
| 843 | LCMS m/z [M+1]: 547.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.75-6.91 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 1.7, 16.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.17-1.18 (m, 3H)。 | |
| 843a | ||
| 844 | LCMS m/z [M+1]: 597.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 3H), 6.81 (d, J = 10.56 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 6.23-6.28 (m, 2H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.02-5.25 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.18-4.27 (m, 4H), 4.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.14-1.24 (m, 3H)。 | |
| 844a | ||
| 845 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.70 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.55-5.75 (m, 1H), 4.58-4.63 (m, 3H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96-4.12 (m, 3H), 3.65-3.86 (m, 1H) 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.35-1.58 (s, 3H)。 | |
| 845a | ||
| 846 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.72 (td, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.46-5.77 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 3.96-4.12 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 846a | ||
| 847 | LCMS m/z [M+1]: 597.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 6.91 – 6.74 (m, 2H), 6.70 – 6.60 (m, 1H), 6.36 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.32 – 6.20 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.89 – 3.78 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 | |
| 847a | ||
| 848 | LCMS m/z [M+1]: 655.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 6.74-6.89 (m, 2H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.23-6.33 (m, 2H), 5.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.06-5.18 (m, 1H), 4.31-4.72 (m, 2H), 4.04-4.28 (m, 5H), 3.65-3.77 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.80-0.93 (m, 6H)。 | |
| 848a | ||
| 849 | LCMS m/z [M+1]: 669.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45-8.58 (m, 4H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.66-6.95 (m, 3H), 6.23 - 6.31 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.19 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 849a | ||
| 850 | LCMS m/z [M+1]: 602.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 – 6.76 (m, 2H), 6.72 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.40 – 5.01 (m, 2H), 4.55 – 4.15 (m, 2H), 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 1H), 4.02 – 3.93 (m, 1H), 3.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 850a | ||
| 851 | LCMS m/z [M+1]: 592.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8..88 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.11-5.22 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.02-4.11 (m, 2H), 3.38 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.11-1.25 (m, 3H)。 | |
| 851a | ||
| 852 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=16.8, 10.6 Hz, 2H), 6.61-6.68 (m 1H), 6.29 (s, 2H), 5.81 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.43-5.68 (m, 1H), 4.60 (d, J=4.0 Hz, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.91-4.08 (m, 3H), 3.50-3.64 (m, 2H), 1.40-1.56 (m, 3H)。 | |
| 852a | ||
| 853 | LCMS m/z [M+1]: 625.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 20.8, 5.6 Hz, 2H), 6.94 – 6.72 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 16.6, 1.8 Hz, 2H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.09 – 3.99 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 853a | ||
| 854 | LCMS m/z [M+1]: 597.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 20.8, 7.2 Hz, 2H), 6.86 – 6.64 (m, 3H), 6.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.34 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 16.8 Hz, 2H)。 | |
| 854a | ||
| 855 | LCMS m/z [M+1]: 631.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 6.68 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.30 – 6.21 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.29 (d, J = 69.5 Hz, 2H), 4.14 – 4.02 (m, 2H), 4.02 – 3.94 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 10.3 Hz, 6H), 3.03 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。 | |
| 855a | ||
| 856 | LCMS m/z [M+1]: 669.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.74 (td, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.08-5.26 (m, 2H), 4.20-4.45 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.21 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 856a | ||
| 857 | LCMS m/z [M+1]: 637.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.54-7.73 (m, 2H), 6.66-6.87 (m, 2H), 6.63 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.73 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 3.87 - 4.03 (m, 2H), 3.43 - 3.55 (m, 1H), 3.26 - 3.36 (m, 3H), 3.19 - 3.25 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 2.21 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 857a | ||
| 858 | LCMS m/z [M+1]: 670.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (s,1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74-6.92 (m, 3H), 6.18-6.30 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 4.90-5.45 (m, 3H), 4.20-4.70 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.50-2.70 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 858a | ||
| 859 | LCMS m/z [M+1]: 655.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77-7.86 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.68-6.81 (m, 2H), 6.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.74 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.34-5.68 (m, 1H), 4.18-4.45 (m, 5H), 3.96-4.14 (m, 1H), 3.54-3.78 (m, 3H), 1.25-1.41(m, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。 | |
| 859a | ||
| 860 | LCMS m/z [M+1]: 637.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.61-7.69 (m, 2H), 6.72-6.87 (m, 2H), 6.63-6.71 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.03-5.19 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 3.94-4.13 (m, 3H), 3.42-3.71 (m, 6H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 861 | LCMS m/z [M+1]: 665.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16-8.24 (m, 4H), 7.90 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.27 (dd, J=1.7, 16.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.80 (dd, J=1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.02-5.32 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.42 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H)。 | |
| 861a | ||
| 862 | LCMS m/z [M+1]: 623.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.76 (dd, J = 5.7, 11.6 Hz, 2H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 1.8, 16.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.06-5.20 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 3H), 3.95-4.08 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 862a | ||
| 863 | LCMS m/z [M+1]: 628.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 31.2, 5.6 Hz, 2H), 6.89-6.68 (m, 3H), 6.35-6.23 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 863a | ||
| 864 | LCMS m/z [M+1]: 643.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.85-7.67 (m, 3H), 6.89-6.68 (m, 3H), 6.38-6.24 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.13-3.96 (m, 3H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 864a | ||
| 865 | LCMS m/z [M+1]: 638.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 3H), 6.97 – 6.78 (m, 2H), 6.75 – 6.64 (m, 1H), 6.32 – 6.22 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.16 – 4.04 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 – 3.45 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.07 – 2.97 (m, 2H)。 | |
| 866 | LCMS m/z [M+1]: 638.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 – 7.73 (m, 3H), 6.96 – 6.79 (m, 2H), 6.76 – 6.63 (m, 1H), 6.33 – 6.20 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.13 – 4.04 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 – 2.93 (m, 2H)。 | |
| 866a | ||
| 867 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.18-8.27 (m, 1H), 7.74-7.87 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 2.0, 5.8 Hz, 1H), 6.79-6.95 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.15-6.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.38-5.71 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.29-4.49 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 1H), 3.92-4.08 (m, 3H), 3.46-3.75 (m, 3H), 3.23-3.28 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.31-1.48 (m, 3H)。 | |
| 867a | ||
| 868 | LCMS m/z [M+1]: 637.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.61-7.66 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.63-6.68 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.46-5.68 (m, 1H),4.42 (s, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 3H), 3.59-3.64 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.39-3.41 (m, 2H), 3.30-3.31 (m, 3H), 3.28-3.29 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31-1.45 (m, 3H) | |
| 868a | ||
| 869 | LCMS m/z [M+1]: 669.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3, Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75-6.92 (m, 2H), 6.70 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 4.99 - 5.24 (m, 1H), 4.88 - 4.96 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.95 – 4.31 (m, 4H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 | |
| 869a | ||
| 870 | LCMS m/z [M+1]: 618.0 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.67-6.74 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.4, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.72 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 3.0, 12.6 Hz, 1H), 3.09-3.98 (m, 3H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.33-1.51 (m, 3H) | |
| 870a | ||
| 871 | LCMS m/z [M+1]: 686.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 2.8, 9.2 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 4.89 – 5.27 (m, 1H), 3.97 – 4.49 (m, 4H), 3.48 – 3.76 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 | |
| 871a | ||
| 872 | LCMS m/z [M+1]: 604.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 - 8.46 (m, 1H), 8.19 - 8.28 (m, 1H), 7.67 - 7.82 (m, 2H), 6.62 – 6.92 (m, 4H), 6.20 - 6.33 (m, 1H), 6.11 -6.17 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.86 – 4.13 (m, 4H), 3.73 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 3.44 - 3.63 (m, 4H), 1.31-1.48 (m, 3H)。 | |
| 872a | ||
| 873 | LCMS m/z [M+1]: 659.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.78 (m, 3H), 6.85 (d, J = 11.2, 1H), 6.69 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.21 – 5.37 (m, 2H), 5.12 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.66 (m, 2H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.96 – 4.13 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | |
| 873a | ||
| 874 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.71-6.93 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 1.6, 16.4 Hz, 1H), 5.78-5.86 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.22-4.50 (m, 5H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 874a | ||
| 875 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.88 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 6.63-6.96 (m, 3H), 6.17-6.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.43-5.77 (m, 1H), 3.91-4.25 (m, 4H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.38-1.55 (m, 3H)。 | |
| 875a | ||
| 876 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (m, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.93-7.98 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 2H), 6.27-6.31 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.81(d, J =10.6 Hz, 1H), 5.40-5.71 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 3H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 4H), 3.15-3.19 (m, 2H), 1.26-1.50 (m, 3H)。 | |
| 876a | ||
| 877 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J=1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.71 (m, 1H), 4.27-4.44 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.02-4.07 (m, 3H), 3.56-3.60 (m, 3H), 1.33-1.51 (m, 3H)。 | |
| 877a | ||
| 878 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.29 (d, 16.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.83 (dd, J=1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.70 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.10-4.12 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.33-1.51 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 878a | ||
| 879 | LCMS m/z [M+1]: 642.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.87 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.72 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.10-4.46 (m, 3H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 1.33-1.51 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 879a | ||
| 880 | LCMS m/z [M+1]: 675.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34-8.5 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 6.61-6.93 (m, 4H), 6.23-6.32 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.76-5.86 (m, 1H), 5.03-5.31 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.18-4.42 (m, 3H), 3.93-4.17 (m, 3H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 1.2 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 880a | ||
| 881 | LCMS m/z [M+1]: 655.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 6.76-6.92 (m, 2H), 6.62-6.70 (m, 1H), 6.41-6.48 (m, 1H), 6.22-6.32 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.22-4.33 (m, 4H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.68-3.86 (m, 3H), 1.26-1.35 (m, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。 | |
| 881a | ||
| 882 | LCMS m/z [M+1]: 617.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 6.77-6.92 (m, 2H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.47-6.57 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.3 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.27-1.35 (m, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。 | |
| 882a | ||
| 883 | LCMS m/z [M+1]: 605.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.95-8.03 (m, 2H), 6.77-6.94 (m, 3H), 6.25-6.36 (m, 1H), 5.90-6.02 (m, 1H), 5.80-5.88 (m, 1H), 4.92-5.00 (m, 1H), 4.61-4.80 (m, 1H), 4.47-4.57 (m, 1H), 3.91-4.22 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 6H)。 | |
| 883a | ||
| 884 | LCMS m/z [M+1]: 676.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.24-6.33 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.21 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95-4.13 (m, 4H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.15-1.24 (m, 3H)。 | |
| 884a | ||
| 885 | LCMS m/z [M+1]: 627.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.97-6.79 (m, 2H), 6.72 (t, J = 9.2, 1H), 6.34-6.24 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.37-5.07 (m, 2H), 4.73-4.37 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 4H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 3H)。 | |
| 885a | ||
| 886 | LCMS m/z [M+1]: 638.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.64-6.65 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.83-4.09 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 2H)。 | |
| 887 | LCMS m/z [M+1]: 638.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.64-6.65 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 1.8, 10.5Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.83-4.09 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 2H)。 | |
| 887a | ||
| 888 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 – 6.89 (m, 2H), 6.73 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.18 - 6.32 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 2.0, 10.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.64 (m, 1H), 4.31 - 4.52 (m, 1H), 4.16 - 4.24 (m, 4H), 3.95 – 4.10 (m, 3H), 3.64 – 3.85 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 3H)。 | |
| 888a | ||
| 889 | LCMS m/z [M+1]: 655.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43-8.56 (m, 4H), 7.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.70 (td, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.22-6.35 (m, 2H), 5.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.46-5.76 (m, 1H), 4.19 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.63 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 889a | ||
| 890 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J=2.0, 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.80 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.90-4.25 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 1.42 (d, J=5.2 Hz, 3H)。 | |
| 890a | ||
| 891 | LCMS m/z [M+1]: 628.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.20-6.33 (m, 2H), 5.78-5.84 (m, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.55-4.63 (m, 4H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 3H)。 | |
| 891a | ||
| 892 | LCMS m/z [M+1]: 614.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.47 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 6.80-6.95 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 5.82 (dd, J=1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.25-4.50 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 2H), 1.45 (d, J=5.2 Hz, 3H)。 | |
| 892a | ||
| 893 | LCMS m/z [M+1]: 642.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.19-6.35 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 1.3, 10.7 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 4H), 3.69-3.91 (m, 4H), 1.36-1.56 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 893a | ||
| 894 | LCMS m/z [M+1]: 656.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 3H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.29 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.45-5.70 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.0-4.18 (m, 1H), 3.70-3.89 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.35-1.55 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 894a | ||
| 895 | LCMS m/z [M+1]: 639.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.08 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.99 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=11.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.23-6.35 (m, 2H), 5.82 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.48-5.76 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 3H), 1.40-1.55 (m, 3H), 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H)。 | |
| 896 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84-7.88 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.17-6.34 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 1.4, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.55-4.64 (m, 5H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 4H), 1.36-1.55 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 | |
| 896a | ||
| 897 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.46 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.52 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 2H), 5.82 (dd, J=1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.48-5.78 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.90-4.14 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 3H), 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H)。 | |
| 897a | ||
| 898 | LCMS m/z [M+1]: 669.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.9 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.39-1.57 (m, 3H)。 | |
| 898a | ||
| 899 | LCMS m/z [M+1]: 655.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87-8.92 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 6.72-6.89 (m, 2H), 6.23-6.33 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6 Hz, 10.6 Hz, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 899a | ||
| 900 | LCMS m/z [M+1]: 655.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45-8.50 (m, 2H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 1H), 6.76 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.23-6.36 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.63-5.76 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.98-4.12 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 3H)。 | |
| 900a | ||
| 901 | LCMS m/z [M+1]: 628.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15-9.18 (m, 1H), 8.82-8.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.72-6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 5.47-5.72 (m, 1H), 4.89-4.98 (m, 1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 3H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.65-3.88 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 3H)。 | |
| 901a | ||
| 902 | LCMS m/z [M+1]: 642.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 6.71-6.91 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.46-5.72 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 3H), 4.11 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.94-4.07 (m, 1H), 3.62-3.83 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.34-1.51 (m, 3H)。 | |
| 902a | ||
| 903 | LCMS m/z [M+1]: 614.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.51 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.91 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 6.99-6.71 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 16.6, 1.8 Hz, 2H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 1.20 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 | |
| 903a | ||
| 904 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 – 6.57 (m, 3H), 6.22 – 6.14 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.04 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.00 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 – 3.88 (m, 2H), 3.50 – 3.46 (m, 2H), 1.06 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 904a | ||
| 905 | LCMS m/z [M+1]: 612.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 26.8, 5.6 Hz, 2H), 6.89 – 6.68 (m, 3H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.32 – 4.27 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.34 - 1.30 (m, 3H)。 | |
| 905a | ||
| 906 | LCMS m/z [M+1]: 669.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 – 8.39 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.55 – 6.68 (m, 3H), 6.31 - 6.45 (m, 1H), 6.10 - 6.29 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 4.90 - 5.30 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.95 - 4.10 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 3H)。 | |
| 906a | ||
| 907 | LCMS m/z [M+1]: 641.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 – 7.91 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.71 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 15.9, 2.7 Hz, 2H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 62.2 Hz, 2H), 4.66 – 4.15 (m, 2H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.07 – 3.95 (m, 2H), 3.66 – 3.53 (m, 4H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 10.0 Hz, 3H)。 | |
| 907a | ||
| 908 | LCMS m/z [M+1]: 626.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.59-7.82 (m, 3H), 6.75-6.97 (m, 2H), 6.68 (td, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.13-6.37 (m, 2H), 5.81 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 3.91-4.37 (m, 6H), 3.48-3.81 (m, 3H), 1.31-1.60 (m, 3H)。 | |
| 908a | ||
| 909 | LCMS m/z [M+1]: 625.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.06 (d, J=8.0 Hz 1H), 9.04 (s, 1H), 8.96 (dd, J=1.5, 8.5 Hz 1H), 8.63 (d, J=8.5 Hz 1H), 7.90 (d, J=5.6 Hz 1H), 7.84 (d, J=5.6 Hz 1H), 6.78-6.96 (m, 2H), 6.67-6.77 (m, 1H), 6.21-6.34 (m, 2H), 5.82 (d, J =12.1 Hz 1H), 5.40-5.75 (m, 2H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.15-4.29 (m, 2H), 3.95-4.11 (m, 3H), 3.45-3.63 (m, 3H), 1.38-1.59 (m, 3H)。 | |
| 910 | LCMS m/z [M+1]: 597.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.93-6.79 (m, 2H), 6.73 (td, J=9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.31 (dd, J=16.2, 6.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.14 (dd, J=14.3, 3.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=13.7, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 3H)。 | |
| 910a | ||
| 911 | LCMS m/z [M+1]: 611.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.94-6.78 (m, 2H), 6.73 (t, J = 9.2, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.31 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.39-1.32 (m, 3H)。 | |
| 911a | ||
| 912 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 1H), 6.24-6.33 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.78-5.85 (m, 1H), 5.47-5.71 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 2H), 4.39 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 3H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.37-1.50 (m, 3H)。 | |
| 912a | ||
| 913 | LCMS m/z [M+1]: 628.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.63 – 8.66 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 – 6.89 (m, 2H), 6.66 – 6.73 (m, 1H), 6.20 – 6.33 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.48 – 5.70 (m, 1H), 4.60 (s, 3H), 4.36 (s, 3H), 4.16 – 4.22 (m, 1H), 3.97 – 4.09 (m, 2H), 3.51 – 3.62 (m, 2H), 1.39 – 1.53 (m, 3H)。 | |
| 913a | ||
| 914 | LCMS m/z [M+1]: 669.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42–8.56 (m, 4H),7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78–6.92 (m, 2H), 6.64-6.77 (m, 1H), 6.17-6.36 (m, 2H), 5.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.40-5.74 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.96-4.12 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.32-1.55 (m, 3H)。 | |
| 914a | ||
| 915 | LCMS m/z [M+1]: 669.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46-8.53 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.66-6.75 ( m, 1H), 6.21-6.35 (m, 2H), 5.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.58-5.77 (m, 1H), 4.13–4.23 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.39-1.50 (m, 3H)。 | |
| 915a | ||
| 916 | LCMS m/z [M+1]: 657.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.28-9.30 (m, 1H), 8.63-8.65 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.24-6.33 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.79-5.85 (m, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.33-4.51 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 3.98-4.16 (m, 3H), 3.65-3.84 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.31-3.33 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.37-1.51 (m, 3H)。 | |
| 916a | ||
| 917 | LCMS m/z [M+1]: 639.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.77(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.71 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz 2H), 6.69-6.94 (m, 3H), 6.25-6.31 (m,2H), 5.81 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 5.05-5.24 (m, 1H), 4.01-4.31 (m, 2H), 3.70-3.88 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 917a | ||
| 918 | LCMS m/z [M+1]: 642.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.77 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz 2H), 6.69-6.94 (m, 3H), 6.25-6.31 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 5.05-5.24 (m, 1H), 4.01-4.31 (m, 2H), 3.70-3.88 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 918a | ||
| 919 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67-6.84 (m, 3H), 6.19-6.30 (m, 2H), 5.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.48-5.69 (m, 1H), 3.99-4.19 (m, 4H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.36-1.51 (m, 3H) | |
| 919a | ||
| 920 | LCMS m/z [M+1]: 639.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.04 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.93 – 8.98 (m, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 – 6.94 (m, 2H), 6.74 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.22 – 6.34 (m, 2H), 5.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.00-4.28 (m, 4H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 920a | ||
| 921 | LCMS m/z [M+1]: 643.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H), 6.72 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.22-6.30 (m, 2H), 5.82 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.48-5.70 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.42 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.33-1.52 (m, 3H)。 | |
| 921a | ||
| 922 | LCMS m/z [M+1]: 686.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 – 6.96 (m, 2H), 6.73 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.49-5.70 (m, 1H), 4.20 – 4.77 (m, 2H), 3.95 –4.21 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.28-3.31 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.33-1.52(m, 3H) | |
| 922a | ||
| 923 | LCMS m/z [M+1]: 614.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.8-7.86 (m, 2H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.25-6.36 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.82 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 5.38-5.78 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.88-4.11 (m, 3H), 3.45-3.82 (m, 3H), 1.44 (s, 3H)。 | |
| 924 | LCMS m/z [M+1]: 643.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.3 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.7-6.94 (m, 3H), 6.22-6.37 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.77-5.86 (m, 1H), 5.42-5.76 (m, 1H),4.69 (s, 2H), 4.3-4.53 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 3.88-4.15 (m, 3H), 3.38-3.85 (m, 3H), 3.31-3.33 (m, 3H), 1.44 (s, 3H)。 | |
| 924a | ||
| 925 | LCMS m/z [M+1]: 669.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.23-6.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.60-5.77 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.95-4.11 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.40-1.55 (m, 3H)。 | |
| 925a | ||
| 926 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86-7.93 (m, 3H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.94 (m, 3H), 6.24-6.35 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.63-5.78 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.98-4.13 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.38-1.49 (m, 3H)。 | |
| 926a | ||
| 927 | LCMS m/z [M+1]: 641.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.70 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.34 – 6.21 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (d, J = 55.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 – 3.94 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.66 – 3.52 (m, 2H), 1.17 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。 | |
| 927a | ||
| 928 | LCMS m/z [M+1]: 669.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.71 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.23-6.34 (m, 2H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.42-5.76 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.37-1.53 (m, 3H)。 | |
| 928a | ||
| 929 | LCMS m/z [M+1]: 657.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.91 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.23-6.35 (m, 1H), 6.13-6.20 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.75 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.95-4.14 (m, 3H), 3.36-3.90 (m, 7H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.37-1.55 (m, 3H)。 | |
| 929a | ||
| 930 | LCMS m/z [M+1]: 686.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (d, J = 2.5, 1H), 8.30 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 6.72-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.9, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.75 (m, 1H), 4.03-4.52(m, 5H), 3.46-3.81 (m, 4H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.32-1.58(m, 3H)。 | |
| 931 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 7.77 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.74-6.89 (m, 2H), 6.24-6.33 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (dd, J=1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.25-4.32 (m, 1H), 4.04-4.17 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.44 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.36-1.52 (m, 3H)。 | |
| 931a | ||
| 932 | LCMS m/z [M+1]: 628.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.48 (s, 1H), 9.36-9.39 (m, 1H), 8.54-8.59 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 2H), 6.79-6.94 (m, 2H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.23-6.35 (m, 1H), 6.17-6.22 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 1.64, 10.6 Hz, 1H), 5.44-5.76 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.68-4.15 (m, 4H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02-3.05 (m, 3H), 1.38-1.55 (m, 3H)。 | |
| 932a | ||
| 933 | LCMS m/z [M+1]: 642.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90-7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.21-6.37 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.77 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.87-4.14 (m, 3H), 3.46-3.83 (m, 5H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.36-1.54 (m, 3H)。 | |
| 933a | ||
| 934 | LCMS m/z [M+1]: 643.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78–6.95 (m, 2H), 6.66-6.78 (m, 1H), 6.14-6.37 ( m, 2H), 5.82 (d, J =10.4 Hz, 1H), 5.44-5.74 (m, 1H), 4.66 (s, 3H), 4.14–4.21 (m, 1H), 3.95-4.13 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 3H)。 | |
| 935 | LCMS m/z [M+1]: 632.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.71-6.83 (m, 2H), 6.27 (dd, J=1.8, 16.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.81 (dd, J=1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.12-5.15 (m, 2H), 4.25-4.39 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.44 (s, 6H), 3.39 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H)。 | |
| 935a | ||
| 936 | LCMS m/z [M+1]: 628.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.45 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 6.21-6.34 (m, 2H), 5.79-5.85 (m, 1H), 5.44-5.73 (m, 1H), 4.32-4.54 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 3H), 3.61-3.84 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.35-1.50 (m, 3H)。 | |
| 937 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88-7.95 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 6.54-6.67 (m, 3H), 6.31-6.44 (m, 1H), 6.17-6.27 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.79 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.86-5.38 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 3H), 3.60-3.69 (m, 2H), 3.41 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.35-1.50 (m, 3H)。 | |
| 937a | ||
| 938 | LCMS m/z [M+1]: 669.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.73-6.89 (m, 2H), 6.26-6.35 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.42-5.76 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 3.94-4.17 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.36-3.50 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 938a | ||
| 939 | LCMS m/z [M+1]: 657.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.79–6.91 (m, 2H), 6.66-6.76 (m, 1H),6.19–6.34 (m, 2H), 5.82 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.52-5.75 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.96-4.13 (m, 3H), 3.42 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.39-1.48 (m, 3H)。 | |
| 940 | LCMS m/z [M+1]: 598.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.89 (dd, J=7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=5.4 Hz, 1H), 6.84-6.66 (m, 2H), 6.57 (td, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=16.5, 7.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.51 (d, J=3.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.02 (dd, J=14.3, 2.7 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.27-1.18 (m, 3H)。 | |
| 940a | ||
| 941 | LCMS m/z [M+1]: 625.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.38 (m, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=12.2, 5.6 Hz, 2H), 6.96-6.75 (m, 3H), 6.30 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.12 (t, J=4.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.17 (s, 3H)。 | |
| 941a | ||
| 942 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 6.96-6.64 (m, 3H), 6.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.12-3.89 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.71 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H)。 | |
| 942a | ||
| 943 | LCMS m/z [M+1]: 588.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84-6.67 (m, 2H), 6.56 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.75-4.62 (m, J = 18.8 Hz, 2H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H)。 | |
| 943a | ||
| 944 | LCMS m/z [M+1]: 655.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01-8.08 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 3H), 6.96 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.45-5.75 (m, 1H), 4.38-4.58 (m, 1H), 4.27-4.37(m, 4H), 4.04-4.22 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 1.33-1.51 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (d, J = 4.0 Hz, 6H)。 | |
| 944a | ||
| 945 | LCMS m/z [M+1]: 637.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 – 8.37 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.01 – 7.90 (m, 2H), 7.88 – 7.73 (m, 3H), 6.97 – 6.80 (m, 2H), 6.70 (t, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.88 – 4.73 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.15 – 4.03 (m, 2H), 4.03 – 3.92 (m, 2H), 3.57 – 3.44 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.08 – 2.95 (m, 2H)。 | |
| 945a | ||
| 946 | LCMS m/z [M+1]: 611.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 – 6.67 (m, 2H), 6.57 (t, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.02 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.81 – 3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。 | |
| 947 | LCMS m/z [M+1]: 643.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (d, J=18.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, J=4.7 Hz, 3H), 6.85 (d, J=10.7 Hz, 2H), 6.73 (t, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.16-4.05 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.43-3.35 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.70 (d, J=19.2 Hz, 2H)。 | |
| 947a | ||
| 948 | LCMS m/z [M+1]: 589.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.91 (dd, J=2.3, 1.2 Hz, 1H), 9.43 (dd, J=5.3, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=10.9 Hz, 2H), 6.75 (td, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.36-6.25 (m, 2H), 5.83 (dd, J=10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36-3.96 (m, 5H), 3.42 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H)。 | |
| 948a | ||
| 949 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.50-7.62 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.72-6.89 (m, 2H), 6.58-6.65 (m, 1H), 6.22-6.30 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.02-5.22 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.53-4.63 (m, 2H), 4.09-4.25 (m, 1H), 3.90-4.08 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (t, J = 4.64 Hz, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H), 2.97-2.99 (m, 3H), 1.14-1.22 (m, 3H)。 | |
| 949a | ||
| 950 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.64 (td, J=2.2, 8.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.68-4.80 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.84-3.94 (m, 3H), 3.61-3.66 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H)。 | |
| 951 | LCMS m/z [M+1]: 687.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.07 (s, 2H), 7.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.45-5.75 (m, 1H), 5.09-5.19 (m, 2H), 4.35-4.49 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 3H), 3.55-3.81 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.35-1.50 (m, 3H)。 | |
| 951a | ||
| 952 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 - 8.50 (m, 1H), 8.10 – 8.14 (m, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 – 6.98 (m, 1H), 6.82 – 6.88 (m, 1H), 6.75 – 6.81 (m, 1H), 6.25 – 6.33 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.80 – 5.85 (m, 1H), 5.49 – 5.71 (m, 1H), 4.35 - 4.57 (m, 1H), 4.25 – 4.31 (m, 1H), 4.07 – 4.16 (m, 1H), 4.01 -4.06 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 3.55 – 3.61 (m, 2H), 3.22 – 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18 – 3.20 (m, 1H), 1.36 – 1.49 (m, 3H)。 | |
| 952a | ||
| 953 | LCMS m/z [M+1]: 670.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42-8.44 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 6.25-6.34 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 5.41-571 (m, 1H), 4.34-4.52 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 2H), 3.92-4.09 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 3H), 3.42-3.46 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 1H), 3.20-3.21 (m, 3H), 3.17-3.20 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.36-1.46 (m, 3H)。 | |
| 953a | ||
| 954 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 – 6.92 (m, 2H), 6.72 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 27.2 Hz, 2H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.75 (m, 1H), 4.89 – 5.10 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.18 – 4.24 (m, 1H), 3.94 – 4.12 (m, 3H), 3.51 – 3.62 (m, 2H), 1.32-1.58(m, 3H)。 | |
| 954a | ||
| 955 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75 – 6.79 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 3.97 – 4.58 (m, 5H), 3.48-3.83 (m, 5H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.33-1.52 (m, 3H)。 | |
| 955a | ||
| 956 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.45-5.71 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.98 – 4.23 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.33-1.52 (m, 3H)。 | |
| 956a | ||
| 957 | LCMS m/z [M+1]: 617.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 – 7.41 (m, 1H), 6.86 - 6.90 (m, 1H), 6.78 – 6.85 (m, 1H), 6.71 – 6.77 (m ,1H), 6.24 – 6.35 (m, 1H), 6.09 - 6.15 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.49-5.70 (m, 1H), 4.39 – 4.47 (m, 1H), 4.19 – 4.27 (m, 1H), 4.04 – 4.15 (m, 1H), 3.96 – 4.03(m, 1H), 3.88 – 3.95 (m,1H), 3.66 – 3.82(m, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 1.39 – 1.51 (m, 3H)。 | |
| 957a | ||
| 958 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06-8.09 (m, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 6.22-6.38 (m, 1H), 6.01-6.09 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.78 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.00-4.22 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.35-1.53 (m, 3H)。 | |
| 958a | ||
| 959 | LCMS m/z [M+1]: 617.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05-8.10 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 1.3, 6.6 Hz, 1H), 6.78-6.96 (m, 2H), 6.66-6.77 (m, 1H), 6.22-6.37 (m, 1H), 6.13-6.21 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 1.4, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.76 (m, 1H), 4.33-4.52 (m, 1H), 4.14-4.31 (m, 1H), 3.67-4.13 (m, 3H), 3.44-3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 1.36-1.55 (m, 3H)。 | |
| 960 | LCMS m/z [M+1]: 617.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04-8.11 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 6.69-6.94 (m, 3H), 6.10-6.36 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.77 (m, 1H), 4.30-4.52 (m, 1H), 4.14-4.29 (m, 1H), 3.67-4.13 (m, 3H), 3.43-3.64 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 1.36-1.54 (m, 3H)。 | |
| 960a | ||
| 961 | LCMS m/z [M+1]: 629.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.68 – 6.96 (m, 3H), 6.19 – 6.34 (m, 2H), 5.79 – 5.87 (m, 1H), 5.45-5.75 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.96 – 4.14 (m, 3H), 3.49 – 3.64 (m, 2H), 1.44 (s, 3H)。 | |
| 961a | ||
| 962 | LCMS m/z [M+1]: 624.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.64 (td, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.68-4.80 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.01-4.03 (m, 1H), 3.84-3.94 (m, 3H), 3.61-3.66 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H)。 | |
| 962a | ||
| 963 | LCMS m/z [M+1]: 653.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.93 – 7.84 (m, 3H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 – 6.79 (m, 2H), 6.70 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.6, 6.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 21.1 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.14 – 4.03 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (d, J = 19.7 Hz, 2H)。 | |
| 963a | ||
| 964 | LCMS m/z [M+1]: 603.8 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 18.2, 5.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81-6.66 (m, 2H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 3H), 3.67-3.58 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.64-2.46 (m, 6H), 2.37-2.27 (m, 3H)。 | |
| 964a | ||
| 965 | LCMS m/z [M+1]: 631.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.02-3.74 (m, 5H), 3.50 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.61 (d, J=18.2 Hz, 2H)。 | |
| 965a | ||
| 966 | LCMS m/z [M+1]: 644.7 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 – 8.06 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 – 7.80 (m, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 – 6.77 (m, 2H), 6.74 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 5.84 – 5.76 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.83 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.12 – 3.83 (m, 4H), 3.43 – 3.34 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.77 – 2.62 (m, 2H)。 | |
| 966a | ||
| 967 | LCMS m/z [M+1]: 632.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.21-6.35 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.76-5.84 (m, 1H), 5.40-5.65 (m, 1H), 5.15-5.21 (m,1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 5H), 3.72-3.85 (m,2H), 3.50-3.59 (m, 2H) 2.57 (s, 3H), 1.38-1.51 (m, 3H)。 | |
| 967a | ||
| 968 | LCMS m/z [M+1]: 617.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=13.2, 5.6 Hz, 2H), 6.77-6.92 (m, 3H), 6.61–6.72 (m, 1H), 6.14-6.36 (m, 2H), 5.82 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.56-5.75 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.84-4.13 (m, 4H), 3.46–3.67 (m, 3H), 3.20 (s, 6H), 1.39-1.48 (m, 3H)。 | |
| 968a | ||
| 969 | LCMS m/z [M+1]: 670.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.97 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 6.64-6.75 (m, 1H), 6.22-6.33 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.64-5.74 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.96-4.12 (m 3H), 3.70 (dd, J = 18.8, 12.0 Hz, 3H), 3.35-3.48 (m, 3H), 3.13-3.26 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 3H)。 | |
| 969a | ||
| 970 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.78-5.84 (m, 1H), 5.49-5.71 (m, 1H), 4.49-4.69 (m, 2H), 4.26-4.47 (m, 1H), 4.14-4.27 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.17-3.18 (m, 1H), 1.37-1.50 (m, 3H)。 | |
| 970a | ||
| 971 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06-8.09 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.76-6.89 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.03-6.07 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.48-5.71 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.40-4.56 (m, 1H), 4.29-4.36 (s, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.34-3.48 (m , 1H), 3.13-3.16 (m, 3H), 1.36-1.50 (m, 3H)。 | |
| 971a | ||
| 972 | LCMS m/z [M+1]: 631.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 8.54 – 8.57 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 – 7.43 (m, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 6.79 – 6.87 (m, 1H), 6.69 – 6.75 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.49-5.70 (m, 1H), 4.32 – 4.52 (m, 1H), 4.19 – 4.27 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 3H), 3.65 – 3.85 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.38 – 3.40 (m, 6H), 3.04 (s, 3H), 1.35 – 1.50 (m, 3H)。 | |
| 972a | ||
| 973 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.48-5.78 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.43-4.56 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 973a | ||
| 974 | LCMS m/z [M+1]: 670.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.74-6. 91 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.49-5.71 (m, 1H), 4.26-4.49 (m, 2H), 4.03-4.18 (m, 3H), 3.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.15-3.28 (m, 5H), 3.06 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.33-1.52 (m, 3H)。 | |
| 975 | LCMS m/z [M+1]: 670.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.76 – 6.91 (m, 2H), 6.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.49-5.72 (m, 1H), 4.44-4.77 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 3.99 – 4.20 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.33-1.52 (m, 3H)。 | |
| 975a | ||
| 976 | LCMS m/z [M+1]: 688.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 18.2, 5.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 – 6.66 (m, 2H), 6.63 – 6.56 (m, 1H), 6.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.86 – 4.79 (m, 1H), 4.76 – 4.67 (m, 1H), 3.99 – 3.90 (m, 1H), 3.90 – 3.71 (m, 3H), 3.67 – 3.58 (m, 4H), 3.28 – 3.22 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.64 – 2.46 (m, 6H), 2.37 – 2.27 (m, 3H)。 | |
| 976a | ||
| 977 | LCMS m/z [M+1]: 659.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.02 – 3.74 (m, 5H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30 – 3.23 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.61 (d, J = 18.2 Hz, 2H)。 | |
| 977a | ||
| 978 | LCMS m/z [M+1]: 631.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.48 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.92-6.72 (m, 3H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.13-3.91 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, 2H)。 | |
| 978a | ||
| 979 | LCMS m/z [M+1]: 655.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04–8.11 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78–6.92 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.50-5.77 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 3.97–4.13 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.52–3.64(m, 2H), 1.39-1.50 (m, 3H)。 | |
| 979a | ||
| 980 | LCMS m/z [M+1]: 632.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 6.07-6.15 (m, 1H), 5.78-5.85 (m, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 5.27-5.35 (m, 1H), 4.98-5.20 (m, 1H), 4.32-4.50 (m, 1H), 4.18-4.27 (m,1H), 4.03-4.16 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.65-3.86 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.35-1.48 (m, 3H)。 | |
| 980a | ||
| 981 | LCMS m/z [M+1]: 654.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 – 6.90 (m, 3H), 6.68 (td, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 6.25 - 6.32 (m, 3H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6Hz, 1H), 5.48 - 5.69 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 3.93 – 4.03 (m, 3H), 3.48 – 3.82 (m, 4H), 1.40 - 1.46 (m, 3H)。 | |
| 981a | ||
| 982 | LCMS m/z [M+1]: 631.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 5.45-5.78 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 3.99-4.14 (m, 3H), 3.37-3.44 (m, 8H), 3.02-3.08 (m, 3H), 1.31-1.55 (m, 3H)。 | |
| 983 | LCMS m/z [M+1]: 670.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.77 (m, 1H), 4.58-4.82 (m, 4H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 6H), 1.31-1.55 (m, 3H) | |
| 984 | LCMS m/z [M+1]: 619.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 – 6.91 (m, 2H), 6.69 – 6.76 (m, 1H), 6.20 – 6.35 (m, 2H), 5.78 – 5.85 (m, 1H), 5.49 – 5.71 (m, 1H), 4.50 – 4.65 (s, 2H), 4.12 – 4.21 (m, 1H), 3.97 – 4.10 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.40 – 1.52 (m, 3H)。 | |
| 984a | ||
| 985 | LCMS m/z [M+1]: 628.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.92 (m, 2H), 6.73 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.22-6.30 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.51-5.71 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.93-4.14 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.50 Hz 2H), 3.04 (s, 3H), 1.36-1.55 (m, 3H)。 | |
| 985a | ||
| 986 | LCMS m/z [M+1]: 618.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 6.78 – 6.91 (m, 2H), 6.70 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.19 – 6.36 (m, 2H), 5.82 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.43– 5.76 (m, 1H), 3.95 – 4.25 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.37 – 1.57 (m, 3H)。 | |
| 986a | ||
| 987 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49-8.55 (m, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.72-6.91 (m, 3H), 6.23-6.35 (m, 1H), 5.93-6.07 (m, 1H), 5.81-5.87 (m, 1H), 5.41-5.76(m, 1H), 5.21-5.35 (m, 1H), 4.23- 4.48 (m, 1H), 4.01-4.18 (m, 3H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.25-1.54 (m, 9H)。 | |
| 987a | ||
| 988 | LCMS m/z [M+1]: 668.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 – 6.91 (m, 3H), 6.70 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.07 – 6.49 (m, 3H), 5.77 – 5.86 (m, 1H), 5.40– 5.76 (m, 1H), 4.58 (td, J = 14.2, 4.1 Hz, 3H), 3.92 – 4.25 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.36– 1.54 (m, 3H)。 | |
| 988a | ||
| 989 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.98 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.29 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (dd, J=1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 4.31 (dd, J=2.8, 12.9 Hz, 1H), 4.04-4.20 (m, 3H), 3.67-3.82 (m, 2H), 3.45 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.08 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.40-1.46 (m, 3H)。 | |
| 989a | ||
| 990 | LCMS m/z [M+1]: 628.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.51 (m, 2H), 6.80 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (td, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 6.17 – 6.30 (m, 2H), 5.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.49 - 5.70 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 3.61 – 3.68 (m, 2H), 3.50 – 3.61 (m, 2H), 1.40 - 1.51 (m, 3H)。 | |
| 990a | ||
| 991 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 3H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.7 Hz, 1H), 5.39-5.77 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 3H), 3.92-4.13 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 1.35-1.53 (m, 3H)。 | |
| 991a | ||
| 992 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.93 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.22-6.37 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.52-5.75 (m, 1H), 4.38-4.74 (m, 3H), 4.28 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 4.02-4.20 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.04-3.26 (m, 3H), 1.35-1.53 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 992a | ||
| 993 | LCMS m/z [M+1]: 674.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.71-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.2, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78 (m, 1H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.01-4.18 (m, 3H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05-3.07 (m, 3H), 3.03 (s, 6H), 1.35-1.54 (m, 3H)。 | |
| 993a | ||
| 994 | LCMS m/z [M+1]: 670.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.23-6.35 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.56-5.76 (m, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98-4.12 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 2.86-3.10 (m, 7H), 2.67 (s, 3H), 1.37-1.52 (m, 3H)。 | |
| 994a | ||
| 995 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76-6.93 (m, 2H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.16-6.35 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.41-5.74 (m, 1H), 4.30-4.62 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 5H), 1.34-1.56 (m, 3H)。 | |
| 995a | ||
| 996 | LCMS m/z [M+1]: 670.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.8, 17.2 Hz, 2H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.24-6.33 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.46-5.75 (m, 1H), 5.15-5.21 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 1H), 3.98-4.11 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06-3.28 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.38-1.52 (m, 3H)。 | |
| 997 | LCMS m/z [M+1]: 621.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.93 – 6.68 (m, 4H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.01 (dddd, J = 31.2, 20.3, 8.5, 4.8 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.70 (d, J = 18.7 Hz, 2H)。 | |
| 997a | ||
| 998 | LCMS m/z [M+1]: 605.9 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.56 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 – 6.68 (m, 2H), 6.68 – 6.57 (m, 1H), 6.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.77 – 4.66 (m, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 1H), 3.92 – 3.73 (m, 3H), 3.30 – 3.23 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 – 2.52 (m, 2H)。 | |
| 998a | ||
| 999 | LCMS m/z [M+1]: 687.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.71 (td, J = 2.2, 9.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.11-5.16 (m, 2H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | |
| 999a | ||
| 1000 | LCMS m/z [M+1]: 573.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21-8.42 (m, 1H), 7.65 – 7.96 (m, 3H), 7.05-7.51 (m, 3H), 6.72-6.93 (m, 2H), 6.58 – 6.69 (m, 1H), 6.17-6.23 (m, 1H), 5.75-5.89 (m, 1H), 4.69-4.81 (m, 2H), 3.81-4.09 (m, 5H), 3.55 – 3.63 (m, 2H), 2.85 – 2.94 (m, 2H)。 | |
| 1001 | LCMS m/z [M+1]: 573.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21-8.42 (m, 1H), 7.65 – 7.96 (m, 3H), 7.05-7.51 (m, 3H), 6.72-6.93 (m, 2H), 6.58 – 6.69 (m, 1H), 6.17-6.23 (m, 1H), 5.75-5.89 (m, 1H), 4.69-4.81 (m, 2H), 3.81-4.09 (m, 5H), 3.55 – 3.63 (m, 2H), 2.85 – 2.94 (m, 2H)。 | |
| 1001a | ||
| 1002 | LCMS m/z [M+1]: 600.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84-6.69 (m, 2H), 6.65-6.57 (m, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.31 (m, J = 7.9, 3.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, J = 15.2, 10.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H)。 | |
| 1003 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 – 6.70 (m, 3H), 6.26 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.85 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.12 – 3.89 (m, 4H), 3.42 – 3.34 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.71 (d, J = 18.6 Hz, 2H)。 | |
| 1003a | ||
| 1004 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.74-7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.63-6.71 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.43-5.77 (m, 1H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 2.6, 12.4 Hz, 1H), 3.94-4.05 (m, 3H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.48-3.65 (m, 3H), 2.93-3.24 (m, 8H), 2.67 (s, 3H), 1.37-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1004a | ||
| 1005 | LCMS m/z [M+1]: 657.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.95 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89-2.99 (m, 2H)。 | |
| 1005a | ||
| 1006 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.03-8.15 (m, 2H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.99-4.16 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89-2.99 (m, 2H)。 | |
| 1006a | ||
| 1007 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.67-6.75 (m, 1H), 6.19-6.34 (m, 2H), 5.78-5.86 (m, 1H), 5.42-5.76 (m, 1H), 5.20-5.35 (m, 1H), 4.29-4.49 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.95-4.11 (m, 3H), 3.57-3.87 (m, 1H), 3.4 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.0 (s, 3H), 1.38-1.51 (m, 9H)。 | |
| 1007a | ||
| 1008 | LCMS m/z [M+1]: 669.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79-6.91(m, 2H), 6.67-6.76 (m, 1H), 6.19-6.52 (m, 3H), 5.79-5.85 (m, 1H), 5.46-5.76 (m, 1H), 4.58-4.72 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 3H), 3.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.34-1.58 (m, 3H)。 | |
| 1008a | ||
| 1009 | LCMS m/z [M+1]: 660.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.87 – 6.68 (m, 2H), 6.66 – 6.56 (m, 1H), 6.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.98 – 4.80 (m, 2H), 4.77 – 4.69 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.01 – 3.92 (m, 1H), 3.90 – 3.72 (m, 3H), 3.30 – 3.21 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.65 – 2.53 (m, 2H)。 | |
| 1009a | ||
| 1011 | LCMS m/z [M+1]: 647.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 – 6.91 (m, 2H), 6.72 (td, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 6.24 - 6.30 (m, 2H), 5.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.52 - 5.71 (m, 1H), 5.33 - 5.39 (m, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.99 - 4.10 (m, 3H), 3.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.35-1.60 (m, 9H)。 | |
| 1011a | ||
| 1012 | LCMS m/z [M+1]: 663.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.41-5.70 (m, 1H), 4.79 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 4.37 (dd, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.40 – 3.45 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.98 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.51 – 2.65 (m, 4H), 1.36 - 1.49 (m, 3H)。 | |
| 1012a | ||
| 1013 | LCMS m/z [M+1]: 635.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.39-5.72 (m, 1H), 4.32-4.60 (m, 2H), 4.07 - 4.25 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.40 - 3.46 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.30 - 1.49 (m, 3H)。 | |
| 1013a | ||
| 1014 | LCMS m/z [M+1]: 657.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.73-6.81 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.38-4.45 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89-2.98 (m, 2H)。 | |
| 1015 | LCMS m/z [M+1]: 649.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 6.71-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.41-5.71 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 6H), 4.51 (s, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99-4.22 (m, 3H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.33-1.50 (m, 3H)。 | |
| 1015a | ||
| 1016 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.02-8.15 (m, 3H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 2H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H)。 | |
| 1017 | LCMS m/z [M+1]: 658.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 4.25-4.38 (m, 1H), 3.99-4.22 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.32-1.51 (m, 3H)。 | |
| 1017a | ||
| 1018 | LCMS m/z [M+1]: 660.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 – 6.80 (m, 2H), 6.75 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.21 – 3.71 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.41 – 3.34 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.78 – 2.60 (m, 2H)。 | |
| 1018a | ||
| 1019 | LCMS m/z [M+1]: 668.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.80 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.91 (m, 2H), 6.67 - 6.75 (m, 1H), 6.12 - 6.45 (m, 3H), 5.82 (dd, J = 10.7, 1.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.77 (m, 1H), 4.32 - 4.58 (m, 3H), 4.13 - 4.22 (m, 1H), 3.94 - 4.12 (m, 3H), 3.59 - 3.88 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.37-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1019a | ||
| 1020 | LCMS m/z [M+1]: 618.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 – 7.70 (m, 1H), 7.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 – 6.89 (m, 2H), 6.69 – 6.76 (m, 2H), 6.61 – 6.64 (m, 1H), 6.17 – 6.31 (m, 2H), 5.78 – 5.84 (m, 1H), 5.48 – 5.70 (m, 1H), 4.25 – 4.45 (m, 1H), 3.95 – 4.15 (m, 4H), 3.59 – 3.83 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.37 – 1.52 (m, 3H)。 | |
| 1020a | ||
| 1021 | LCMS m/z [M+1]: 641.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 3H), 6.81 - 6.87 (m, 2H), 6.69 (td, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz 1H), 4.56 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.94 - 4.09 (m, 2H), 3.78 - 3.91 (m, 4H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.90 - 2.95 (m, 2H)。 | |
| 1021a | ||
| 1022 | LCMS m/z [M+1]: 663.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16-8.19 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.73-6.87 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.98-4.18 (m, 4H), 3.65-3.85 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1022a | ||
| 1023 | LCMS m/z [M+1]: 642.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.18 (d, J = 2.0 Hz 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.88 (m, 2H), 6.71 (td, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.17 - 6.27 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.35 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.78 - 4.01 (m, 6H), 3.42 (t, J =4.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.92 - 2.96 (m, 2H)。 | |
| 1023a | ||
| 1024 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.88 (m, 2H), 6.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.49 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 - 4.16 (m, 2H), 3.92 - 3.96 (m, 2H), 3.76 - 3.80 (m, 4H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.90 - 2.96 (m, 2H)。 | |
| 1024a | ||
| 1025 | LCMS m/z [M+1]: 642.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.88 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.02 - 4.16 (m, 2H), 3.79 - 3.95 (m, 4H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.90 - 2.96 (m, 2H)。 | |
| 1025a | ||
| 1026 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89-8.05 (m, 3H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.70-6.89 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 1.8, 16.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 1.8 , 10.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H)。 | |
| 1026a | ||
| 1027 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01-8.11 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz 1H), 6.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.88-3.00 (m, 2H)。 | |
| 1027a | ||
| 1028 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.51 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68-7.95 (m, 3H), 6.21-6.35 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.41-5.75 (m, 1H), 3.95-4.28 (m, 4H), 3,42 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.35-1.57 (m, 3H) | |
| 1028a | ||
| 1029 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67-6.92 (m, 3H), 6.21-6.36 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.44-5.75 (m, 2H), 4.32-4.70 (m, 3H), 3.96-4.30 (m, 4H), 3.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.05-3.29 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1029a | ||
| 1030 | LCMS m/z [M+1]: 629.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.67-6.75 (m, 1H), 6.12-6.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 3.92-4.24 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 1H), 1.36-1.55 (m, 3H), 1.22 - 1.35(m, 4H)。 | |
| 1030a | ||
| 1031 | LCMS m/z [M+1]: 673.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 7.76 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 6.78-6.91 (m, 2H), 6.65-6.76 (m, 2H), 6.22-6.35 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.76 (m, 1H), 5.08-5.2 (m, 1H), 4.33-4.49 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 3.0, 13.0 Hz, 1H), 3.93-4.17 (m, 6H), 3.63-3.78 (m, 2H), 3.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.34-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1031a | ||
| 1032 | LCMS m/z [M+1]: 630.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73-7.83 (m, 2H), 6.87-6.95 (m, 1H), 6.66-6.86 (m, 2H), 6.13-6.31 (m, 1H), 5.67-5.83 (m, 1H), 4.88-4.91 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.78-3.98 (m, 3H), 3.50 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.65-2.81 (m, 2H)。 | |
| 1032a | ||
| 1033 | LCMS m/z [M+1]: 631.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.65-6.96 (m, 3H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.81-3.97 (m, 3H), 3.44-3.54 (m, 2H), 2.61-2.78 (m, 2H)。 | |
| 1033a | ||
| 1035 | LCMS m/z [M+1]: 674.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.79-8.84 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 6.78-6.95 (m, 2H), 6.67-6.76 (m, 1H), 6.13-6.37 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 5.40-5.77 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 3H), 4.49-4.62 (m, 2H), 4.14-4.25 (m, 1H), 3.96-4.12 (m, 3H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.36-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1035a | ||
| 1036 | LCMS m/z [M+1]: 686.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.18-6.48 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.77 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 3H), 3.40 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1036a | ||
| 1037 | LCMS m/z [M+1]: 632.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 (s, 2H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.48-5.78 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.07-4.25 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 5H), 3.07 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1037a | ||
| 1038 | LCMS m/z [M+1]: 628.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.79 – 7.92 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.79 – 6.95 (m, 2H), 6.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 – 6.38 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.43 – 5.78 (m, 1H), 3.96 – 4.25 (m, 4H), 3.41 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.38 – 1.54 (m, 3H)。 | |
| 1038a | ||
| 1039 | LCMS m/z [M+1]: 651.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.72-6.89 (m, 2H), 6.22-6.34 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.61-5.74 (m, 1H), 4.32-4.56 (m, 2H), 3.99-4.19 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.2 Hz 1H), 3.34 (s, 5H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 4H), 2.97-3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.30-1.49 (m, 3H)。 | |
| 1039a | ||
| 1040 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.48-5.75 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 3H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1040a | ||
| 1041 | LCMS m/z [M+1]: 630.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 – 8.05 (m, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 3H), 6.71 – 6.95 (m, 3H), 6.24 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.72 – 5.82 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.01 - 4.06 (m, 1H), 3.87 – 4.00 (m, 3H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.77 (m, 2H)。 | |
| 1042 | LCMS m/z [M+1]: 672.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70-7.80 (m, 3H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.71 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 5.47-5.70 (m ,1H), 4.51-4.56 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 3H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.11-3.21 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 5H), 1.38-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1042a | ||
| 1043 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88-7.95 (m, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 – 6.91 (m, 3H), 6.22 - 6.27 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 5.0, 10.2 Hz, 1H), 3.86 – 3.98 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.76 (m, 2H)。 | |
| 1043a | ||
| 1044 | LCMS m/z [M+1]: 674.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 6.73 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 4.91-5.00 (m, 2H), 4.68-4.82 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 3H), 3.68-3.83 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.09-3.22 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.36-1.49 (m, 3H)。 | |
| 1044a | ||
| 1045 | LCMS m/z [M+1]: 687.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.73 (t, J =8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.68 (m, 1H), 4.21-4.43 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 3H), 3.57-3.76 (m, 4H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.35-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1045a | ||
| 1046 | LCMS m/z [M+1]: 674.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.94 (m, 3H), 6.25-6.35 (m,1H), 6.08 (s, 1H), 5.83-5.85 (m, 1H), 5.40-5.80 (m, 1H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 3H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1046a | ||
| 1047 | LCMS m/z [M+1]: 631.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.92 (m, 2H), 6.70 - 6.78 (m, 1H), 6.22 - 6.34 (m, 1H), 6.08 - 6.18 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.76 (m, 1H), 4.32 - 4.52 (m, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 3.94 - 4.14 (m, 3H), 3.62 - 3.86 (m, 1H), 3.34 - 3.44 (m, 8H), 3.03 - 3.06 (m, 3H), 1.38 - 1.52 (m, 3H)。 | |
| 1048 | LCMS m/z [M+1]: 686.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.88 (m, 2H), 6.66 - 6.73 (m, 1H), 6.22 - 6.34 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.74 (m, 1H), 4.30 - 4.63 (m, 2H), 4.14 - 4.22 (m, 1H), 3.92 - 4.10 (m, 3H), 3.66 - 3.78 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.60 - 2.66 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.37 - 1.55 (m, 3H)。 | |
| 1049 | LCMS m/z [M+1]: 632.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H), 6.66-6.76 (m, 1H), 6.18-6.36 (m, 2H), 5.82 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.43-5.77 (m, 1H), 5.22-5.34 (m, 1H), 4.31-4.49 (m, 1H), 4.2 (dd, J = 3.0, 12.8 Hz, 1H), 3.91-4.13 (m, 3H), 3.64-3.87 (m, 1H), 3.49-3.62 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 9H)。 | |
| 1049a | ||
| 1050 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.50 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 6.80-6.94 (m, 2H), 6.69-6.76 (m, 1H), 6.23-6.36 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.42-5.76 (m, 1H), 4.30-4.54 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 3H), 3.66-3.86 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.36-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1050a | ||
| 1051 | LCMS m/z [M+1]: 654.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.82-7.92 (m, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.11 - 7.15 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 1H), 6.78 - 6.95 (m, 2H), 6.68 - 6.78 (m, 1H), 6.12 - 6.46 (m, 3H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.44 - 5.76 (m, 1H), 4.47 - 4.58 (m, 2H), 4.34 - 4.46 (m, 1H), 3.95 - 4.28 (m, 4H), 3.66 - 3.85 (m, 1H), 3.46 - 3.62 (m, 2H), 1.36 - 1.56 (m, 3H)。 | |
| 1051a | ||
| 1052 | LCMS m/z [M+1]: 631.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 – 6.93 (m, 3H), 6.22 - 6.26 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 3.81 – 3.98 (m, 3H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.73 (m, 2H)。 | |
| 1053 | LCMS m/z [M+1]: 630.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 7.84 – 7.91 (m, 1H), 7.71 – 7.83 (m, 2H), 6.71 – 6.96 (m, 3H), 6.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 4.03 (dt, J = 5.0, 10.2 Hz, 1H), 3.84 – 4.00 (m, 3H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.76 (m, 2H)。 | |
| 1053a | ||
| 1054 | LCMS m/z [M+1]: 635.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.70-7.00 (m, 3H), 6.26-6.31 (m, 1H), 5.79-5.86 (m, 2H), 5.35-5.75 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 3H), 4.00-4.50 (m, 5H), 3.55-3.95 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.40-2.80 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 3H)。 | |
| 1054a | ||
| 1055 | LCMS m/z [M+1]: 635.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.40-5.80 (m, 2H), 4.05-4.60 (m, 13H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.30-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1055a | ||
| 1056 | LCMS m/z [M+1]: 676.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.26 (s, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.73 (m, 1H), 4.88-4.92 (m, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.98-4.13 (m, 3H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 1.36-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1056a | ||
| 1057 | LCMS m/z [M+1]: 656.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 – 7.80 (m, 1H), 7.60 – 7.67 (m, 3H), 6.80 – 6.91 (m, 2H), 6.70 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.79 – 5.85 (m, 1H), 5.47 – 5.70 (m, 1H), 4.65 – 4.69 (m, 1H), 4.55 – 4.62 (m, 1H), 4.35 – 4.47 (m, 2H), 4.27 – 4.34 (m, 2H), 4.17 – 4.23 (m, 1H), 4.01 – 4.11 (m, 3H), 3.66 – 3.84 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.10 – 3.13 (m, 1H), 3.00 – 3.06 (m, 5H), 1.38 – 1.52 (m, 3H)。 | |
| 1057a | ||
| 1058 | LCMS m/z [M+1]: 657.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34-8.75 (m, 1H), 7.94-8.12 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.99 (m, 3H), 6.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.91-6.09 (m, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 5.44-5.77 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.86-4.19 (m, 3H), 3.62-3.83 (m, 1H), 3.38-3.59 (m, 3H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27-1.50 (m, 3H)。 | |
| 1058a | ||
| 1059 | LCMS m/z [M+1]: 701.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (s, 4H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70-6.95 (m, 3H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.52-5.78 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 3H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1059a | ||
| 1060 | LCMS m/z [M+1]: 658.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.71-6.89 (m, 2H), 6.28 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.77 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.98-4.18 (m, 3H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 1.35-1.51 (m, 3H)。 | |
| 1060a | ||
| 1061 | LCMS m/z [M+1]: 644.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09-8.17 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68-7.79 (m, 3H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 6.69-6.77 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.39-5.76 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 3H), 3.55-3.90 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1061a | ||
| 1062 | LCMS m/z [M+1]: 722.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 6.76-6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.77 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 2H), 4.80-4.84 (m, 2H), 4.46 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.03-4.21 (m, 3H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.35-1.51 (m, 3H)。 | |
| 1062a | ||
| 1063 | LCMS m/z [M+1]: 672.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.71 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 2.9, 13.0 Hz, 1H), 4.05 – 4.23 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.35-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1063a | ||
| 1064 | LCMS m/z [M+1]: 663.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.74-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.81-5.85 (m, 2H), 5.39-5.70 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.06-4.42 (m, 7H), 3.59-3.76 (m, 3H), 3.40 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 7H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1064a | ||
| 1065 | LCMS m/z [M+1]: 675.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J =2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.92 (m, 2H), 6.73 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.69 (m, 1H), 4.80 - 4.82 (m, 4H), 4.21 - 4.25 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 3H), 3.66 - 3.68 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1065a | ||
| 1066 | LCMS m/z [M+1]: 652.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 – 6.78 (m, 2H), 6.68 – 6.61 (m, 1H), 6.30 – 6.21 (m, 1H), 5.84 – 5.76 (m, 1H), 4.75 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.13 – 4.06 (m, 1H), 4.05 – 3.96 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.56 – 3.44 (m, 2H), 3.14 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.98 – 2.86 (m, 2H)。 | |
| 1066a | ||
| 1067 | LCMS m/z [M+1]: 638.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.23 – 7.14 (m, 1H), 7.06 – 6.93 (m, 1H), 6.78 – 6.66 (m, 2H), 6.57 – 6.48 (m, 1H), 6.18 – 6.06 (m, 1H), 5.67 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.02 – 3.83 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.01 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.85 – 2.74 (m, 2H)。 | |
| 1067a | ||
| 1068 | LCMS m/z [M+1]: 628.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.94 (s, 2H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.33 – 7.24 (m, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 1H), 6.92 – 6.76 (m, 2H), 6.64 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.30 – 6.20 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 22.9 Hz, 2H), 4.13 – 3.95 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (s, J = 2.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.14 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.98 – 2.86 (m, J = 16.4, 5.7 Hz, 2H)。 | |
| 1068a | ||
| 1069 | LCMS m/z [M+1]: 683.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.84 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.79 – 6.66 (m, 2H), 6.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 – 6.08 (m, 1H), 5.67 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 4.03 – 3.80 (m, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.54 – 2.42 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)。 | |
| 1069a | ||
| 1070 | LCMS m/z [M+1]: 659.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 – 6.68 (m, 2H), 6.64 – 6.56 (m, 1H), 6.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.90 – 3.71 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.31 – 3.22 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (d, J = 19.2 Hz, 2H)。 | |
| 1070a | ||
| 1071 | LCMS m/z [M+1]: 634.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.60 – 6.52 (m, 1H), 6.23 – 6.11 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.35 – 4.03 (m, 2H), 4.01 – 3.82 (m, 3H), 3.29 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 1.08 (s, 3H)。 | |
| 1071a | ||
| 1072 | LCMS m/z [M+1]: 658.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.78 – 6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.71 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 2.7, 12.9 Hz, 1H), 4.01 – 4.12 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.57 – 3.64 (m, 2H), 1.41-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1072a | ||
| 1073 | LCMS m/z [M+1]: 686.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.63-6.72 (m, 1H), 6.2-6.36 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.74 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.13-4.22 (m, 3H), 3.97-4.11 (m, 3H), 3.59-3.71 (m, 4H), 3.42 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.22-2.32 (m, 2H), 1.35-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1073a | ||
| 1074 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.8 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.38-5.76 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 2.7, 12.6 Hz, 1H), 3.93-4.13 (m, 3H), 3.63-3.85 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.36-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1074a | ||
| 1076 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19-8.24 (m, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.44-5.74 (m, 1H), 4.41-4.58 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.98-4.11 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 1H), 3.28-3.29 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.35-1.49 (m, 3H)。 | |
| 1076a | ||
| 1077 | LCMS m/z [M+1]: 692.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 ( dd, J = 2.0, 12.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 7.8 Hz,1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.6, 10.6, Hz 1H), 4.56 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.16-4.23 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 3H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.03 (s, 3H), 1.42-1.46 (m, 3H)。 | |
| 1077a | ||
| 1078 | LCMS m/z [M+1]: 686.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 – 6.97 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.49-5.70 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 2H), 4.19 – 4.43 (m, 4H), 4.10 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 2.97 – 3.10 (m, 6H), 1.40 - 1.46 (m, 3H)。 | |
| 1078a | ||
| 1079 | LCMS m/z [M+1]: 684.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.40-5.85 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.13 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.30-1.50 (m, 3H)。 | |
| 1079a | ||
| 1080 | LCMS m/z [M+1]: 673.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.15-6.35 (m, 2H), 5.40-5.85 (m, 2H), 5.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85-4.20 (m, 6H), 3.35-3.80 (m, 5H), 2.90-3.02 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 4H), 1.20-1.50 (m, 4H)。 | |
| 1080a | ||
| 1081 | LCMS m/z [M+1]: 707.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.69-6.95 (m, 3H), 6.17-6.39 (m, 2H), 6.06-6.14 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.37-4.5 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 3.2, 13.0 Hz, 1H), 3.98-4.17 (m, 3H), 3.65-3.85 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 8H), 3.03 (s, 3H), 1.34-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1081a | ||
| 1082 | LCMS m/z [M+1]: 685.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.77 – 6.86 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.51-5.71 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 2.9, 12.7 Hz, 1H), 4.06 – 4.20 (m, 5H), 3.65 – 3.81 (m, 3H), 3.34-3.45 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H)。 | |
| 1082a | ||
| 1083 | LCMS m/z [M+1]: 682.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80-7.89 (m, 3H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78 (m, 1H), 4.77-4.82 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.03-4.22 (m, 3H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.34-1.51 (m, 5H)。 | |
| 1083a | ||
| 1084 | LCMS m/z [M+1]: 658.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.24-6.36 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.42-5.76 (m, 1H), 4.34-4.56 (m, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.02-4.18 (m, 3H), 3.64-3.86 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 1.35-1.50 (m, 3H)。 | |
| 1084a | ||
| 1085 | LCMS m/z [M+1]: 667.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 – 7.64 (m, 3H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 – 6.68 (m, 2H), 6.63 – 6.53 (m, 1H), 6.21 – 6.09 (m, 1H), 5.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 4.02 – 3.92 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 8H), 3.03 (s, 3H), 2.96 – 2.86 (m, 2H), 2.70 (s, 3H)。 | |
| 1085a | ||
| 1086 | LCMS m/z [M+1]: 673.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 – 6.67 (m, 2H), 6.66 – 6.56 (m, 1H), 6.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.76 – 4.67 (m, 1H), 3.98 – 3.92 (m, 1H), 3.89 – 3.75 (m, 3H), 3.27 – 3.23 (m, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 4H), 2.58 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。 | |
| 1086a | ||
| 1087 | LCMS m/z [M+1]: 670.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 2H), 6.64-6.72 (m, 1H), 6.23-6.35 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.50-5.78 (m, 1H), 4.59 (s, 3H), 4.19 (dd, J = 2.6, 12.6 Hz, 1H), 3.97-4.12 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 7H), 2.82 (s, 3H), 1.39-1.52 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | |
| 1087a | ||
| 1088 | LCMS m/z [M+1]: 649.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.74-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.50-5.69 (m, 1H), 4.43-4.74 (m, 4H), 4.37 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 4.03-4.27 (m, 3H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 2.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.32-1.49 (m, 3H)。 | |
| 1088a | ||
| 1089 | LCMS m/z [M+1]: 671.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.76 – 6.89 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.49-5.71 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.32 (dd, J = 2.8, 13.0 Hz, 1H), 3.98 – 4.25 (m, 5H), 3.45 – 3.89 (m, 6H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.40 - 1.56 (m, 3H)。 | |
| 1089a | ||
| 1090 | LCMS m/z [M+1]: 672.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.45-5.85 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.02-4.28 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.44 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1090a | ||
| 1091 | LCMS m/z [M+1]: 692.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81-7.85 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 6.74-6.93 (m, 3H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.82 (dd, J= 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.80 (m, 1H), 4.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 3H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.02 (s, 3H), 1.35-1.50 (m, 3H)。 | |
| 1091a | ||
| 1092 | LCMS m/z [M+1]: 657.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.20-6.35 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.40-5.86 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.02-4.28 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1092a | ||
| 1093 | LCMS m/z [M+1]: 685.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.94 (m, 2H), 6.67-6.76 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.7 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.31-4.49 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 3H), 3.55-3.97 (m, 4H), 3.38-3.49 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37-1.49 (m, 3H)。 | |
| 1093a | ||
| 1094 | LCMS m/z [M+1]: 672.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.71-6.91 (m, 2H), 6.22-6.39 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 5.18-5.39 (m, 1H), 4.9-5.02 (m, 1H), 4.34-4.69 (m, 3H), 4.18-4.32 (m, 2H), 3.98-4.17 (m, 3H), 3.65-3.87 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.98-3.15 (m, 6H), 1.35-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1094a | ||
| 1095 | LCMS m/z [M+1]: 699.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08-8.18 (m, 4H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz 1H), 6.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.71-6.89 (m, 2H), 6.28 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.50-5.70 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 2H), 4.24-4.33 (m, 3H), 4.07-4.16 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02-3.07 (m, 6H), 1.37-1.50 (m, 3H)。 | |
| 1095a | ||
| 1096 | LCMS m/z [M+1]: 713.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 3H), 6.92 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.8, 16.6 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.76 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.20 - 4.27 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 3.30 - 3.33 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.32 - 1.56 (m, 3H)。 | |
| 1096a | ||
| 1097 | LCMS m/z [M+1]: 645.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 6.78 – 6.95 (m, 2H), 6.71 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.23-6.35 (m, 1H), 6.11-6.22 (m, 1H), 5.77-5.88 (m, 1H), 5.41-5.75 (m, 1H), 3.97-4.34 (m, 7H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 1.36 – 1.52 (m, 3H)。 | |
| 1097a | ||
| 1099 | LCMS m/z [M+1]: 675.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.79-6.96 (m, 2H), 6.69-6.78 (m, 1H), 6.22-6.38 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.40-5.76 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 2H), 4.34-4.54 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 3.98-4.17 (m, 3H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 9H), 1.34-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1099a | ||
| 1100 | LCMS m/z [M+1]: 658.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97-7.00 (m, 1H), 6.74-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (dd, J= 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.43-5.75 (m, 1H), 4.30 (dd, J= 2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.93-4.20 (m, 3H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.34-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1100a | ||
| 1101 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31 - 8.34 (m, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 6.79-6.91 (m, 2H), 6.66 - 6.73 (m, 1H), 6.23 - 6.36 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.76 (m, 1H), 4.32 - 4.52 (m, 1H), 4.17 - 4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 - 4.04 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.37 - 1.54 (m, 3H)。 | |
| 1101a | ||
| 1102 | LCMS m/z [M+1]: 720.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.49-5.70 (s, 1H), 4.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.30-4.41 (m, 3H), 4.10-4.13 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.41-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1102a | ||
| 1103 | LCMS m/z [M+1]: 644.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (s, 4H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75-6.87 (m, 2H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.49-5.71 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.42-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1103a | ||
| 1104 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89-7.99 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.71-6.88 (m, 2H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.53-5.71 (m, 1H), 4.38-4.58 (m, 3H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 3H), 3.72-3.89 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.36-1.50 (m, 3H)。 | |
| 1104a | ||
| 1105 | LCMS m/z [M+1]: 698.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.95-6.73 (m, 1H), 6.76-6.88 (m, 2H), 6.24-6.34 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 5.44-5.74 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 2H), 4.24-4.33 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 9H), 1.37-1.56 (m, 3H)。 | |
| 1105a | ||
| 1106 | LCMS m/z [M+1]: 683.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.83 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 13.3, 11.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.20 – 7.10 (m, 1H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 17.3, 7.4 Hz, 2H), 6.57 – 6.46 (m, 1H), 6.20 – 6.07 (m, 1H), 5.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 4.08 – 3.79 (m, 6H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.01 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.85 – 2.72 (m, 2H), 2.53 – 2.37 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)。 | |
| 1107 | LCMS m/z [M+1]: 638.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.25 – 7.15 (m, 1H), 7.03 – 6.93 (m, 1H), 6.80 – 6.68 (m, 2H), 6.58 – 6.47 (m, 1H), 6.18 – 6.08 (m, 1H), 5.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.02 – 3.95 (m, 1H), 3.93 – 3.84 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.02 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.85 – 2.74 (m, 2H)。 | |
| 1108 | LCMS m/z [M+1]: 652.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 – 6.66 (m, 2H), 6.58 – 6.47 (m, 1H), 6.19 – 6.07 (m, 1H), 5.72 – 5.63 (m, 1H), 4.61 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.01 – 3.81 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.37 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.87 – 2.70 (m, 2H)。 | |
| 1109 | LCMS m/z [M+1]: 607.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.95 – 6.75 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 16.7, 1.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.43 – 5.09 (m, 2H), 4.52 – 4.21 (m, 3H), 4.18 – 4.03 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.46 – 3.39 (m, 2H), 3.08 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 2.57 (s, 6H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 | |
| 1109a | ||
| 1111 | LCMS m/z [M+1]: 597.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 – 7.56 (m, 3H), 6.81 – 6.67 (m, 2H), 6.67 – 6.56 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.71 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 83.5 Hz, 1H), 4.61 – 4.17 (m, 1H), 4.14 – 4.01 (m, 4H), 4.00 – 3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 | |
| 1111a | ||
| 1112 | LCMS m/z [M+1]: 597.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.23 (d, J = 23.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.80 – 6.68 (m, 2H), 6.65 – 6.54 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.71 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 80.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 – 3.63 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。 | |
| 1112a | ||
| 1113 | LCMS m/z [M+1]: 682.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.76-7.81 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.64-6.72 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.38-5.74 (m, 1H), 4.34-4.63 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.92-4.13 (m, 5H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.33-1.52 (m, 3H), 1.17-1.25 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 2H)。 | |
| 1113a | ||
| 1114 | LCMS m/z [M+1]: 668.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91-7.96 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75-6.93 (m, 2H), 6.65-6.74 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.14-6.17 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.39-5.76 (m, 1H), 4.33-4.70 (m, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 3.96-4.16 (m, 3H), 3.47-3.86 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 1.15-1.55 (m, 7H)。 | |
| 1114a | ||
| 1115 | LCMS m/z [M+1]: 597.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 – 7.95 (m, 1H), 7.63 (dt, J = 11.4, 7.2 Hz, 3H), 6.81 – 6.69 (m, 2H), 6.63 – 6.54 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 83.3 Hz, 1H), 4.61 – 4.28 (m, 1H), 4.25 – 4.09 (m, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 3H), 3.98 – 3.65 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。 | |
| 1117 | LCMS m/z [M+1]: 598.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.67 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.15 (d, J = 33.3 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.66-5.30 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.41-4.03 (m, 2H), 4.02-3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.45-1.29 (m, 3H)。 | |
| 1117 | ||
| 1118 | LCMS m/z [M+1]: 646.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.9, 5.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.98 (m, 3H), 6.21-6.37 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 3H), 3.36-3.85 (m, 3H), 1.35-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1118a | ||
| 1119 | LCMS m/z [M+1]: 668.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.73-6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78 (m, 1H), 4.75-4.81 (m, 4H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 5H)。 | |
| 1119a | ||
| 1120 | LCMS m/z [M+1]: 612.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 – 6.80 (m, 2H), 6.76 – 6.65 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 81.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.26 – 4.17 (m, 1H), 3.94 (d, J = 129.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 5H), 1.56 – 1.37 (m, 3H)。 | |
| 1120a | ||
| 1121 | LCMS m/z [M+1]: 612.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 – 7.91 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 – 6.81 (m, 2H), 6.78 – 6.67 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 82.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 97.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.9 Hz, 3H)。 | |
| 1121a | ||
| 1122 | LCMS m/z [M+1]: 720 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.35-6.64 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.45-5.75 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 3H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1122a | ||
| 1123 | LCMS m/z [M+1]: 677.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.72-6.9 (m, 2H), 6.55-6.66 (m, 1H), 6.21-6.35 (m, 1H), 6.01-6.12 (m, 1H), 5.80 (d, J =10.6 Hz, 1H), 5.36-5.72 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.21-4.3 (m, 4H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.9-4.06 (m, 3H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1123a | ||
| 1124 | LCMS m/z [M+1]: 655.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.64 – 7.78 (m, 3H), 6.77 – 6.92 (m, 2H), 6.70 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.19-6.35 (m, 2H), 5.76 – 5.85 (m, 1H), 5.41 – 5.76 (m, 1H), 4.29 – 4.65 (m, 1H), 3.90 – 4.24 (m, 4H), 3.64 – 3.81 (m, 2H), 1.36 – 1.56 (m, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。 | |
| 1125 | LCMS m/z [M+1]: 655.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 - 8.52 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.95 (m, 2H), 6.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.92 (m, 2H), 6.24 - 6.36 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.43-5.78 (m, 1H), 4.30-4.59 (m, 2H), 4.08-4.26 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.33-1.53 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。 | |
| 1125a | ||
| 1126 | LCMS m/z [M+1]: 655.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02-8.08 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.44-5.78 (m, 1H), 4.38-4.56 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 4H), 4.02-4.22 (m, 1H), 3.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.35-1.54 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。 | |
| 1126a | ||
| 1128 | LCMS m/z [M+1]: 670.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93-8.02 (m, 3H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.23-6.35 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.43-5.72 (m, 1H), 4.21-4.37 (m, 1H), 3.69-3.84 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.37-1.53 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。 | |
| 1128a | ||
| 1129 | LCMS m/z [M+1]: 655.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 – 7.98 (m, 3H), 7.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.52-5.71 (m, 1H), 4.29 – 4.41 (m, 4H), 4.15 (s, 1H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 3H), 1.35-1.56 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89(s, 3H)。 | |
| 1129a | ||
| 1130 | LCMS m/z [M+1]: 656.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.95 (m, 3H), 6.25-6.38 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.45-5.80 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。 | |
| 1130a | ||
| 1131 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.68-6.73 (m, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 5.79-5.82 (m, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 4H), 3.96-4.08 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.37-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1132 | LCMS m/z [M+1]: 685.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.65–6.74 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.47-5.74 (m, 1H), 4.13–4.21 (m, 1H), 3.97–4.11 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1132a | ||
| 1133 | LCMS m/z [M+1]: 682.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.79-7.86 (m, 3H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 –6.93 (m, 2H), 6.66-6.76 (m, 1H), 6.2-6.34 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.46-5.72 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 1H), 3.96-4.14 (m, 3H), 3.67-3.84 (m, 1H), 3.50–3.63 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.76 –1.85 (m, 2H), 1.39-1.55 (m, 3H), 1.27-1.39 (m, 2H)。 | |
| 1133a | ||
| 1134 | LCMS m/z [M+1]: 684.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.2, 10.6 Hz, 1H), 5.49-5.69 (m, 1H), 4.41-4.58 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 2.6, 12.6 Hz, 1H), 4.00-4.09 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.70 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.55-1.57 (m, 2H), 1.42-1.45 (m, 3H), 1.14-1.16 (m, 2H)。 | |
| 1134a | ||
| 1135 | LCMS m/z [M+1]: 670.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99-8.03 (m, 3H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 5.44-5.71 (m, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.03-4.13 (m, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.42-1.45 (m, 3H), 1.17-1.19 (m, 2H)。 | |
| 1135a | ||
| 1136 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72-7.79 (m, 1H), 7.68–7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79–6.88 (m, 2H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.15-6.31 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.43-5.69 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.92–4.13 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.53–3.61 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.37-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1136a | ||
| 1137 | LCMS m/z [M+1]: 712.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 -6.96 (m, 3H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.87-4.99 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 2.9, 12.8 Hz, 1H), 4.01-4.18 (m, 3H), 3.44 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 1.31-1.47 (m, 3H)。 | |
| 1137a | ||
| 1138 | LCMS m/z [M+1]: 698.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.93 (m, 3H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.46-5.73 (m, 1H), 5.45 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 2.9, 12.8 Hz, 1H), 4.03-4.13 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.32-1.52 (s, 3H)。 | |
| 1138a | ||
| 1139 | LCMS m/z [M+1]: 670.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.97 (m, 3H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 5.45-5.80 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.00-4.25 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 5H), 1.35-1.55 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。 | |
| 1139a | ||
| 1140 | LCMS m/z [M+1]: 600.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (s, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90 – 6.60 (m, 3H), 6.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.76 – 5.70 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.88 (d, J = 127.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 | |
| 1140a | ||
| 1141 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70-6.92 (m, 3H), 6.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.02-4.12 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1141a | ||
| 1142 | LCMS m/z [M+1]: 713.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.96 (m, 2H), 6.72 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.38–5.75 (m, 1H), 4.31– 4.65 (m, 4H), 4.14-4.26 (m, 2H), 3.99-4.13 (m, 3H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 1.36-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1142a | ||
| 1144 | LCMS m/z [M+1]: 659.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz 1H), 7.83-7.92 (m, 1H), 7.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 6.93-7.04 (m, 1H), 6.75-6.89 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.4, 10.6 Hz, 1H), 5.43-5.74 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.04-4.16 (m, 3H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.32-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1144a | ||
| 1145 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz 1H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 1H), 6.74-6.88 (m, 2H), 6.20-6.34 (m, 1H), 6.00-6.10 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.75 (m, 1H), 4.37-4.56 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.98-4.12 (m, 3H), 3.54-3.66 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1145a | ||
| 1146 | LCMS m/z [M+1]: 628.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (dd, J = 24.9, 6.0 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.93 – 6.77 (m, 2H), 6.32 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 83.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。 | |
| 1146a | ||
| 1147 | LCMS m/z [M+1]: 613.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 – 6.81 (m, 2H), 6.76 – 6.66 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.84 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 82.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.26 – 4.17 (m, 1H), 4.15 – 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.25 – 3.18 (m, 2H), 3.07 – 2.98 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.55 – 1.41 (m, 3H)。 | |
| 1147a | ||
| 1148 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 – 6.68 (m, 2H), 6.65 – 6.55 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.76 – 5.68 (m, 1H), 5.49 (d, J = 82.7 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.13 – 4.06 (m, 1H), 4.04 – 3.81 (m, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.12 – 3.04 (m, 2H), 3.01 – 2.89 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 | |
| 1148a | ||
| 1149 | LCMS m/z [M+1]: 698.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 2H), 3.96-4.25 (m, 4H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.32-1.55 (m, 3H) | |
| 1150 | LCMS m/z [M+1]: 712.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.12-6.34 (m, 2H), 5.81 (d. J = 12.0 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.05 (q, J = 14.8 Hz, 1H), 3.96-4.25 (m, 4H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.32-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1151 | LCMS m/z [M+1]: 640.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 – 6.68 (m, 2H), 6.65 – 6.53 (m, 1H), 6.18 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 79.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 4.05 – 3.63 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.50 – 1.43 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.09 – 1.00 (m, 2H)。 | |
| 1151a | ||
| 1152 | LCMS m/z [M+1]: 693.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H), 6.68-6.76 (m, 1H), 6.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.3, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.96-4.14 (m, 5H), 3.60-3.90 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.01-3.06 (m, 6H), 1.37-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1152a | ||
| 1153 | LCMS m/z [M+1]: 714.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31(s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79–6.95 (m, 2H), 6.61-6.76 (m, 1H), 6.15-6.31 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.43-5.69 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 3.95–4.12 (m, 4H), 3.40-3.85 (m, 7H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.37-1.48 (m, 3H)。 | |
| 1153a | ||
| 1154 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 2H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.24-6.36 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.52-5.79 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 5H), 3.55-3.63 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 3H) | |
| 1154a | ||
| 1155 | LCMS m/z [M+1]: 670.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.02(s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79–6.88 (m, 2H), 6.66-6.76 (m, 1H), 6.21-6.36 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.43-5.69 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.97–4.15 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.48-2.70 (m, 2H), 1.37-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1155a | ||
| 1156 | LCMS m/z [M+1]: 627.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 7.86-7.91 (s, 2H), 6.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (d, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.70 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.04-4.07 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.35-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1156a | ||
| 1157 | LCMS m/z [M+1]: 739.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93-8.06 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 2H), 6.92 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 6.69-6.77 (m, 1H), 6.21-6.35 (m, 1H), 6.06-6.18 (m, 1H), 5.82(dd, J=1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 4.54-4.68 (m, 1H), 4.33-4.50 (m, 3H), 4.18-4.29 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 4H), 3.44 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H), 1.20-1.27 (m, 2H)。 | |
| 1157a | ||
| 1158 | LCMS m/z [M+1]: 703.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.94 (m, 2H), 6.66-6.76 (m, 1H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.39-5.76 (m, 1H), 4.66-4.79 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.31-4.48 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.99-4.14 (m, 3H), 3.81-3.95 (m, 2H), 3.64-3.81 (m, 1H), 3.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.39-3.48 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.22-2.42 (m, 2H), 1.33-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1158a | ||
| 1159 | LCMS m/z [M+1]: 713.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 – 6.94 (m, 2H), 6.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.43 – 5.75 (m, 1H), 4.31 – 4.69 (m, 4H), 4.15 – 4.31 (m, 2H), 3.98 – 4.13 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.96 (s, 4H), 1.36 – 1.53 (m, 3H)。 | |
| 1159a | ||
| 1160 | LCMS m/z [M+1]: 687.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.94 (m, 2H), 6.66-6.77 (m, 1H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.65-4.81 (m, 2H), 4.29-4.5 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.98-4.13 (m, 5H), 3.66-3.96 (m, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39-3.49 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.33-1.58 (m, 3H) | |
| 1160a | ||
| 1161 | LCMS m/z [M+1]: 685.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.20-4.23 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1161a | ||
| 1162 | LCMS m/z [M+1]: 645.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.1, 5.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.78 (m, 1H), 4.31-4.51 (m, 2H), 4.02-4.15 (m, 6H), 3.57-3.65 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1162a | ||
| 1163 | LCMS m/z [M+1]: 683.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 6.68-6.73 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 3H), 3.68-3.92 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.17-1.52 (m, 7H)。 | |
| 1163a | ||
| 1164 | LCMS m/z [M+1]: 659.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.2, 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.48-5.78 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 5H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1164a | ||
| 1165 | LCMS m/z [M+1]: 659.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.67-6.74 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.78-5.85 (m, 1H), 5.45-5.76 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 2.6, 12.6 Hz, 1H), 4.02-4.17 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.35-1.54 (m, 3H) | |
| 1165a | ||
| 1166 | LCMS m/z [M+1]: 627.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.1 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01-8.07 (m, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.76-6.91 (m, 2H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 5.43-5.77 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 2.8, 13.0 Hz, 1H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.02-4.10 (m, 2H), 3.67-3.88 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 2H), 1.32-1.55 (m, 3H) | |
| 1166a | ||
| 1167 | LCMS m/z [M+1]: 669.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07-8.16 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.69-7.81 (m, 2H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.70-6.88 (m, 2H), 6.21.38 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.79-5.88 (m, 1H), 5.46-5.77 (m, 1H), 5.05-5.19 (m, 2H), 4.92-5.02 (m, 3H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.21-4.46 (m, 2H), 3.99-4.18 (m, 3H), 3.67-3.84 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 2.96-3.11 (m, 4H), 1.32-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1167a | ||
| 1168 | LCMS m/z [M+1]: 634.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (s, 2H), 7.01 – 6.69 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.89 – 5.78 (m, 1H), 5.25 (d, J = 86.1 Hz, 2H), 4.75 – 4.15 (m, 4H), 4.13 – 3.97 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.46 – 3.38 (m, 2H), 3.09 – 3.00 (m, 8H), 2.70 (s, J = 14.5 Hz, 6H), 1.25 – 1.12 (m, 3H)。 | |
| 1168a | ||
| 1169 | LCMS m/z [M+1]: 671.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H), 6.72 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.49-5.69 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.06-4.22 (m, 2H), 3.68-3.81 (m, 4H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。 | |
| 1169a | ||
| 1170 | LCMS m/z [M+1]: 721.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.74 (td, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 3H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.47-5.70 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.08-4.23 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 6H), 1.42-1.52 (m, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。 | |
| 1170a | ||
| 1171 | LCMS m/z [M+1]: 713.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65–7.73 (m, 2H), 7.59 – 7.61 (m, 1H), 6.67–6.88 (m, 3H), 6.27 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 2.8, 12.7 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 3H), 3.59–3.85 (m, 4H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.59-2.65 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.41-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1171a | ||
| 1172 | LCMS m/z [M+1]: 684.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.73-7.80 (m, 2H), 7.71(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.69 (td, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.6, 10.5 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.12-4.21(m, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 3.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.92-3.18 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 1.36-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1172a | ||
| 1173 | LCMS m/z [M+1]: 626.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 – 6.62 (m, 2H), 6.58 – 6.47 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 91.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.22 – 3.89 (m, 4H), 3.87 – 3.79 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.17 – 3.09 (m, 5H), 2.81 – 2.58 (m, 2H), 2.11 – 1.97 (m, 2H), 1.39 – 1.31 (m, 3H)。 | |
| 1174 | LCMS m/z [M+1]: 626.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 – 6.64 (m, 2H), 6.55 – 6.45 (m, 1H), 6.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.76 – 5.67 (m, 1H), 5.47 (d, J = 82.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 – 4.16 (m, 1H), 4.11 – 3.83 (m, 4H), 3.73 – 3.50 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.17 – 3.04 (m, 5H), 2.85 – 2.55 (m, 2H), 2.10 – 1.93 (m, 2H), 1.41 – 1.25 (m, 3H)。 | |
| 1174a | ||
| 1175 | LCMS m/z [M+1]: 688.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 6.73-6.93 (m, 3H), 6.29 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 3.0, 12.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.65-3..68 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 1.36-1.53 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。 | |
| 1175a | ||
| 1176 | LCMS m/z [M+1]: 671.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.50 (m, J = 8.5 Hz, 3H), 7.24 – 7.17 (m, 1H), 6.91 – 6.77 (m, 2H), 6.70 – 6.61 (m, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.28 – 6.19 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.09 – 4.00 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 – 3.35 (m, J = 5.4, 2.7 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.05 – 2.93 (m, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 – 2.82 (m, J = 9.3 Hz, 6H)。 | |
| 1176a | ||
| 1177 | LCMS m/z [M+1]: 716.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.74-6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.42-5.78 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 3H), 3.75-3.92 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.18-2.31 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1177a | ||
| 1178 | LCMS m/z [M+1]: 702.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 – 7.91 (m, 3H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75 – 6.90 (m, 2H), 6.21 – 6.37 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.15 – 5.77 (m, 2H), 4.01 – 4.36 (m, 4H), 3.65– 4.00 (m, 4H), 3.44 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.06 – 2.37 (m, 2H), 1.35 – 1.55 (m, 3H)。 | |
| 1178a | ||
| 1179 | LCMS m/z [M+1]: 706.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 – 6.93 (m, 2H), 6.70 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.16 – 6.38 (m, 2H), 5.77 – 5.86 (m, 1H), 5.44 – 5.75 (m, 1H), 3.95 – 4.25 (m, 4H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.37 – 1.58 (m, 3H)。 | |
| 1179a | ||
| 1180 | LCMS m/z [M+1]: 684.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 6.80-6.95 (m, 2H), 6.71 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 5.35-5.80 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1180a | ||
| 1181 | LCMS m/z [M+1]: 670.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 6.80-6.95 (m, 2H), 6.71 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.80 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 3H), 3.50-3.85 (m, 5H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1181a | ||
| 1182 | LCMS m/z [M+1]: 670.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.89 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67-6.88 (m, 3H), 6.27 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.71 (d, J = 85.0 Hz, 1H), 4.51-4.60 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 2.8, 12.5 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.24-2.29 (m, 2H), 1.37-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1183 | LCMS m/z [M+1]: 694.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03-8.11 (m, 4H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67-6.88 (m, 3H), 6.28 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.91-6.19 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 1.5, 10.7 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 2.8, 12.6 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 3H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.37-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1183a | ||
| 1184 | LCMS m/z [M+1]: 670.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 – 7.39 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 – 7.06 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 – 6.66 (m, 2H), 6.56 – 6.47 (m, 1H), 6.19 – 6.05 (m, 1H), 5.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.36 – 4.27 (m, 2H), 4.00 – 3.87 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 2H), 3.46 – 3.33 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.87 – 2.67 (m, 8H) | |
| 1184a | ||
| 1185 | LCMS m/z [M+1]: 671.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.94 (m, 2H), 6.66-6.77 (m, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.51-5.70 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 3.63-4.14 (m, 5H), 3.38-3.46 (m, 4H), 3.07-3.15 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.72-1.90 (m, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1185a | ||
| 1186 | LCMS m/z [M+1]: 671.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.62-6.74 (m, 1H), 6.22-6.34 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.37 -5.75 (m, 1H), 4.58 - 4.75 (m, 2H), 4.32 - 4.55 (m, 1H), 4.16 - 4.24 (m, 1H), 3.97- 4.14 (m, 4H), 3.59 - 3.84 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.27 (m, 1H), 3.05-3.13 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.36-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1186a | ||
| 1187 | LCMS m/z [M+1]: 626.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.78 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 23.5, 5.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 6.63-6.52 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 80.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45-3.73 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。 | |
| 1187a | ||
| 1188 | LCMS m/z [M+1]: 614.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 22.2, 5.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 14.2, 12.3 Hz, 2H), 6.63-6.49 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 82.9 Hz, 1H), 4.48-3.79 (m, 3H), 3.77-3.38 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。 | |
| 1188a | ||
| 1189 | LCMS m/z [M+1]: 720.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.70–6.89 (m, 2H), 6.23-6.32 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.45-5.77 (m, 1H), 5.09-5.43 (m, 2H), 4.19-4.32 (m, 1H), 3.73-4.18 (m, 8H), 3.44 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.32-1.56 (m, 3H)。 | |
| 1189a | ||
| 1190 | LCMS m/z [M+1]: 713.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.94 (m, 2H), 6.42-6.75 (m, 1H), 6.23-6.38 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.78 - 5.89 (m, 1H), 5.45 - 5.73 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.14 -4.23 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 4H), 3.92 -4.00 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.61 -3.68 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.35-1.54 (s, 3H)。 | |
| 1190a | ||
| 1191 | LCMS m/z [M+1]: 678.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 – 7.02 (m, 2H), 6.91 – 6.75 (m, 2H), 6.64 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.31 – 6.19 (m, 1H), 5.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.83 – 4.63 (m, 4H), 4.14 – 3.93 (m, 2H), 3.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.98 – 2.82 (m, 2H), 1.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 2.9 Hz, 2H)。 | |
| 1191a | ||
| 1192 | LCMS m/z [M+1]: 679.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 – 7.75 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 – 6.81 (m, 2H), 6.80 – 6.70 (m, 1H), 6.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.18 – 3.95 (m, 4H), 3.51 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.21 – 3.03 (m, 5H), 1.90 – 1.76 (m, 2H), 1.49 – 1.36 (m, 2H)。 | |
| 1192a | ||
| 1193 | LCMS m/z [M+1]: 682.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84-6.03 (m, 2H), 5.48-5.71 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 3H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.39-1.52 (m, 3H), 1.21-1.38 (m, 4H)。 | |
| 1193a | ||
| 1194 | LCMS m/z [M+1]: 660.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (d, J= 5.6 Hz, 1H),7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 1H), 6.67-6.76 (m, 1H), 6.20-6.36 (m, 1H), 6.04-6.17 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.39-5.74 (m, 1H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 1.34-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1194a | ||
| 1195 | LCMS m/z [M+1]: 671.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.94 (m, 2H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.4, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 3H), 3.65-3.94 (m, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.37-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1195a | ||
| 1196 | LCMS m/z [M+1]: 679.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.93 (m, 2H), 6.67-6.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.3, 10.6 Hz, 1H), 5.44-5.76 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.17-4.23 (m, 1H), 3.95-4.13 (m, 5H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.38-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1196a | ||
| 1197 | LCMS m/z [M+1]: 668.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05-8.07 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 6.98 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.00-6.02 (m, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 4.44-4.57 (m, 2H), 4.22-4.32 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 3H), 3.56-3.59 (m, 3H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.32-1.52 (m, 3H), 1.19-1.31 (m, 4H)。 | |
| 1197a | ||
| 1198 | LCMS m/z [M+1]: 658.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.20-6.38 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.80 (m, 1H), 5.18 - 5.35 (m, 1H), 4.35 - 4.62 (m, 4H), 4.21- 4.28 (m, 2H), 3.98-4.17 (m, 4H), 3.52-3.65 (m, 3H), 3.04-3.09 (m, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1198a | ||
| 1199 | LCMS m/z [M+1]: 675.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.3, 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 6.68-6.73 (m, 1H), 6.23-6.37 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.4, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 3H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 9H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1199a | ||
| 1200 | LCMS m/z [M+1]: 627.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87-7.96 (m, 3H), 7.00 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 1.8, 16.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H)。 | |
| 1200a | ||
| 1201 | LCMS m/z [M+1]: 687.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78-8.80 (m, 1H), 8.37-8.41 (m, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 11.3 Hz, 1H), 6.70-6.92 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.6, 10.7 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.36-4.52 (m, 3H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.02-4.16 (m, 4H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.37-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1201a | ||
| 1202 | LCMS m/z [M+1]: 642.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-8.00 (m, 3H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.75-6.88 (m, 2H), 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41-4.42 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 3H), 3.79-3.80 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87-2.99 (m, 2H)。 | |
| 1202a | ||
| 1203 | LCMS m/z [M+1]: 673.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.39-5.70 (m, 1H), 4.41-4.54 (m, 3H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.33-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1203a | ||
| 1204 | LCMS m/z [M+1]: 643.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.84-7.97 (m, 2H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.36-5.69 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.14-4.16 (m, 2H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.53 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.29-1.39 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 | |
| 1204a | ||
| 1205 | LCMS m/z [M+1]: 673.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.68-6.74 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.8, 10.6 Hz, 1H), 5.50-5.63 (m, 1H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 3H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 6H), 1.37-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1205a | ||
| 1206 | LCMS m/z [M+1]: 715.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78 -6.96 (m, 2H), 6.73 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.23-6.36 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.43-5.77 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 3.93-4.15 (m, 5H), 3.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 1.36-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1206a | ||
| 1207 | LCMS m/z [M+1]: 627.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00-8.14 (m, 2H), 7.82-7.99 (m, 2H), 6.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.76-6.94 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.70-4.10 (m, 6H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.86 – 3.05 (m, 2H)。 | |
| 1207a | ||
| 1208 | LCMS m/z [M+1]: 672.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.68 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.70 – 6.91 (m, 2H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.41 – 5.76 (m, 1H), 5.20 – 5.37 (m, 1H), 4.36 – 4.60 (m, 2H), 4.02 – 4.31 (m, 5H), 3.45 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.99 – 3.11 (m, 6H), 1.34– 1.60 (m, 3H)。 | |
| 1208a | ||
| 1209 | LCMS m/z [M+1]: 642.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 1.8, 16.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.20-4.53 (m, 3H), 3.90-4.08 (m, 3H), 3.70-3.88 (m, 4H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H)。 | |
| 1209a | ||
| 1210 | LCMS m/z [M+1]: 627.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 1.8, 16.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.7, 10.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 3H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H)。 | |
| 1210a | ||
| 1211 | LCMS m/z [M+1]: 686.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.86 – 7.91 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 – 6.94 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.60-4.79 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 2.9, 12.8 Hz, 1H), 3.87 – 4.20 (m, 6H), 3.53 – 3.69 (m, 1H), 3.46 – 3.52 (m, 2H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.41-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1211a | ||
| 1212 | LCMS m/z [M+1]: 687.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 6.77-6.97 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 6.20-6.40 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.38-5.75 (m, 1H), 4.33-4.59 (m, 4H), 3.96-4.31 (m, 6H), 3.34-3.54 (m, 3H), 2.95-3.08(m, 5H), 1.34- 1.53 (m, 1H)。 | |
| 1212a | ||
| 1213 | LCMS m/z [M+1]: 686.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 1H), 6.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.72-6.89 (m, 2H), 6.23-6.35 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1H), 5.42-5.78 (m, 1H), 4.38 -4.53 (m, 2H), 4.18-4.34 (m, 4H), 4.03-4.17 (m, 4H), 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.51 (m, 3H)。 | |
| 1213a | ||
| 1214 | LCMS m/z [M+1]: 647.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 2H), 6.83-7.04 (m, 3H), 6.30 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.3, 10.7 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.10-4.18 (m, 3H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.41-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1214a | ||
| 1215 | LCMS m/z [M+1]: 641.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.79 (m, 3H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.63-6.74 (m, 1H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.11-6.21 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 1.4, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.74 (m, 1H), 4.50-4.66 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.94-4.12 (m, 3H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.42-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1216 | LCMS m/z [M+1]: 700.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.22-6.37 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.79-5.86 (m, 1H), 5.40-5.77 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.95-4.15 (m, 3H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.18-3.27 (m, 8H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1216a | ||
| 1217 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 7.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.79 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.07-4.19 (m, 3H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.35-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1217a | ||
| 1218 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70-6.95 (m, 3H), 6.29 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.2, 10.7 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 7.6, 10.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 2.9, 12.6 Hz, 1H), 3.98-4.17 (m, 3H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 3H), 1.41-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1218a | ||
| 1219 | LCMS m/z [M+1]: 677.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.76-7.89 (m, 2H), 6.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 1H), 6.61-6.75 (m, 1H), 6.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.92-6.04 (m, 2H), 5.10-5.19 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.04-4.17 (m, 4H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 1219a | ||
| 1220 | LCMS m/z [M+1]: 644.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.69-6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.4, 10.6 Hz, 1H) , 5.41-5.73 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.26-4.36 (m, 3H), 4.02-4.11 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.32-1.51 (m, 3H)。 | |
| 1220a | ||
| 1221 | LCMS m/z [M+1]: 659.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.54–7.64 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.74–6.91 (m, 2H), 6.63 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.23–6.34 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.41–5.75 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.86–4.21 (m, 6H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 1.35–1.54 (m, 3H)。 | |
| 1221a | ||
| 1222 | LCMS m/z [M+1]: 625.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 – 6.75 (m, 2H), 6.70 – 6.58 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.24 – 4.11 (m, 5H), 4.09 – 3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.29 – 3.16 (m, 5H), 2.96 – 2.83 (m, 1H), 2.79 – 2.67 (m, 1H), 2.22 – 2.08 (m, 2H), 1.54 – 1.36 (m, 3H)。 | |
| 1222a | ||
| 1223 | LCMS m/z [M+1]: 654.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 31.5, 13.4 Hz, 2H), 6.49 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.13 – 3.83 (m, 4H), 3.63 (s, 1H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.33 – 3.22 (m, 1H), 3.17 – 2.84 (m, 12H), 2.82 – 2.70 (m, J = 16.2, 8.3 Hz, 1H), 2.68 – 2.52 (m, 4H), 2.07 – 1.91 (m, J = 13.9, 6.3 Hz, 2H), 1.38 – 1.23 (m, 3H)。 | |
| 1223a | ||
| 1224 | LCMS m/z [M+1]: 670.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.2, 13.4 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.2, 12.0 Hz, 2H), 6.81-7.02 (m, 3H), 6.29 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 3.0, 13.1 Hz, 1H), 4.03 – 4.24 (m, 3H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.41-1.56 (m, 3H)。 | |
| 1224a | ||
| 1225 | LCMS m/z [M+1]: 663.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.37 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 3H), 6.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.31-5.65 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.96-4.26 (m, 8H), 3.65-3.90 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。 | |
| 1225a | ||
| 1226 | LCMS m/z [M+1]: 659.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 6.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.42-5.54 (m, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.04-4.20 (m, 6H), 3.61-3.85 (m, 1H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 | |
| 1226a | ||
| 1227 | LCMS m/z [M+1]: 653.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-7.76 (m, 3H), 6.86 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.65-6.73 (m, 1H), 6.17-6.25 (m, 1H), 5.55-5.71 (m, 1H), 4.64-4.80 (m, 1H), 3.72-4.25 (m, 8H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1227a | ||
| 1228 | LCMS m/z [M+1]: 681.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 6.98-7.14 (m, 1H), 6.86 (d, J = 10.6 Hz 1H), 6.66-6.75 (m, 1H), 6.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.55-5.65 (m, 1H), 3.95-4.27 (m, 8H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.04 (s, 3H)。 | |
| 1228a | ||
| 1229 | LCMS m/z [M+1]: 639.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 6.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.65-6.71 (m, 1H), 6.23 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 5.59-5.73 (m, 1H), 4.69-4.81 (m, 1H), 3.95-4.26 (m, 8H), 3.38-3.48 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.39-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1229a | ||
| 1230 | LCMS m/z [M+1]: 632.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 6.61 (td, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 6.20-6.38 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.34-5.75 (m, 1H), 5.06 (s, 4H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1230a | ||
| 1231 | LCMS m/z [M+1]: 632.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 6.62 (td, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 6.20-6.38 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.34-5.75 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1231a | ||
| 1232 | LCMS m/z [M+1]: 698.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77-7.87 (m, 2H), 6.90-7.07 (m, 2H), 6.69-6.84 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.41-5.79 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.04-4.21 (m, 6H), 3.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1232a | ||
| 1233 | LCMS m/z [M+1]: 612.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 6.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.64 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 5H), 3.93-4.12 (m, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | |
| 1233a | ||
| 1234 | LCMS m/z [M+1]: 677.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99- 8.08 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 7.2, 16.9 Hz, 2H), 6.80-7.00 (m, 3H), 5.71-6.32 (m, 4H), 5.42-5.70 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 2.8, 12.3 Hz, 1H), 4.01 – 4.25 (m, 6H), 3.88 (s, 2H), 1.41-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1234a | ||
| 1235 | LCMS m/z [M+1]: 661.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 6.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.70 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.55-5.72 (m, 1H), 4.49-4.58 (m, 2H), 4.13-4.17 (m, 5 H), 4.03-4.08 (m, 2H), 3.55-3.76 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz)。 | |
| 1236 | LCMS m/z [M+1]: 661.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 6.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.70 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.55-5.72 (m, 1H), 4.49-4.58 (m, 2H), 4.13-4.17 (m, 5 H), 4.03-4.08 (m, 2H), 3.55-3.76 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz)。 | |
| 1236a | ||
| 1237 | LCMS m/z [M+1]: 670.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.71 (td, J = 2.1, 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6, 10.6 Hz, 1H), 5.48-5.70 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 3H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1238 | LCMS m/z [M+1]: 675.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 1.2, 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 6.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.67-6.74 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.64-5.66 (m, 1H), 4.51-4.65 (m, 2H), 4.02-4.17 (m, 7H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.45 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.38-1.61 (m, 3H)。 | |
| 1238a | ||
| 1239 | LCMS m/z [M+1]: 680.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 – 8.09 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 2H), 7.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.24 – 4.53 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1239a | ||
| 1240 | LCMS m/z [M+1]: 673.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 6.73-6.91 (m, 2H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.10-6.36 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.76 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 3.90-4.25 (m, 5H), 2.85-3.06 (m, 2H), 2.40-2.58 (m, 1H), 1.91-2.10 (m, 1H), 1.38-1.56 (m, 3H)。 | |
| 1240a | ||
| 1241 | LCMS m/z [M+1]: 675.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 3H), 6.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 2.1, 9.3 Hz,1 H), 6.18 (s, 1H), 5.51-5.75 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 3.91-4.28 (m, 7H), 3.61-3.88 (m, 2H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 | |
| 1242 | LCMS m/z [M+1]: 737.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.69-6.95 (m, 3H), 6.29 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.90-4.14 (m, 5H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.41-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1242a | ||
| 1243 | LCMS m/z [M+1]: 641.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 28.0, 13.6 Hz, 2H), 6.63 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.26-3.90 (m, 4H), 3.86-3.65 (m, 3H), 3.54 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.30-3.19 (m, 5H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02-2.82 (m, 3H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 3H)。 | |
| 1243a | ||
| 1244 | LCMS m/z [M+1]: 640.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.73 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.63-5.41 (m, 1H), 4.73-4.23 (m, 4H), 4.15-3.93 (m, 4H), 3.84-3.60 (m, 2H), 3.45 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 3.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.20-3.07 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 12.8, 6.2 Hz, 2H), 1.37-1.22 (m, 3H)。 | |
| 1244a | ||
| 1245 | LCMS m/z [M+1]: 659.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.80-6.96 (m, 2H), 6.72 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.22-6.36 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.1, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.75 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 3H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.42 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 1.35-1.52 (m, 3H)。 | |
| 1245a | ||
| 1246 | LCMS m/z [M+1]: 648.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 – 6.63 (m, 2H), 6.60 – 6.50 (m, 1H), 6.25 – 6.05 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.12– 4.90 (m, 1H), 4.75 – 4.50 (m, 1H), 4.40 – 4.18 (m, 1H), 4.18 – 3.75 (m, 4H), 3.40 – 3.22 (m, 4H), 2.91 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.01 – 1.81 (m, 3H), 1.15 – 0.95 (m, 3H)。 | |
| 1246a | ||
| 1248 | LCMS m/z [M+1]: 706.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 10.8 Hz 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 6.67-6.77 (m, 1H), 6.21-6.65 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.17-4.29 (m, 1H), 3.96-4.16 (m, 3H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1248a | ||
| 1249 | LCMS m/z [M+1]: 692.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 1H), 6.69-6.87 (m, 1H), 6.47-6.66 (m, 1H), 6.21-6.38 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.3, 10.6 Hz, 1H), 5.44-5.75 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.22-4.29 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.36 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.35-1.51 (m, 3H)。 | |
| 1249a | ||
| 1250 | LCMS m/z [M+1]: 710.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J=9.1 Hz, 2H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (dd, J=1.6 , 10.6 Hz, 1H), 5.49-5.71 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 3.97-4.23 (m, 5H), 3.78 (s, 1H), 3.59 (dd, J=3.7, 9.1 Hz, 2H), 3.40 (q, J=9.8 Hz, 2H), 3.13 (d, J=4.3 Hz, 4H), 1.40-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1250a | ||
| 1251 | LCMS m/z [M+1]: 723.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.92 (m, 3H), 6.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.5, 10.7 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 3.0, 12.7 Hz, 1H), 3.94-4.11 (m, 7H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.41-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1251a | ||
| 1252 | LCMS m/z [M+1]: 724.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 – 6.87 (m, 3H), 6.27 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.5, 10.6 Hz, 1H), 5.42-5.71 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 2.9, 12.5 Hz, 1H), 3.92-4.11 (m, 5H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.01-3.05 (m, 7H), 1.41-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1252a | ||
| 1253 | LCMS m/z [M+1]: 725.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.96 (m, 2H), 6.67 -6.78 (m, 1H), 6.29 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.6 , 10.6 Hz, 1H), 5.49-5.70 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.98-4.16 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.44 (dt, J = 7.0, 9.2 Hz, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.40-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1253a | ||
| 1254 | LCMS m/z [M+1]: 711.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21- 6.30 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 1.6 , 10.6 Hz, 1H), 5.49-5.70 (m, 1H), 4.38-4.60 (m, 1H), 4.19 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.86-4.13 (m, 5H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.39 - 3.64 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 5.2, 16.4 Hz, 5H), 1.40-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1254a | ||
| 1255 | LCMS m/z [M+1]: 693.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 9.23 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.69-6.92 (m, 3H), 6.10-6.40 (m, 3H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.80 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.95-4.30 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 6H), 1.35-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1255a | ||
| 1256 | LCMS m/z [M+1]: 703.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.45 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.82-6.65 (m, 2H), 6.55 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.29-5.94 (m, 2H), 5.68 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J=12.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 5H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.89-2.74 (m, 2H)。 | |
| 1256a | ||
| 1257 | LCMS m/z [M+1]: 709.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=16.9, 10.7 Hz, 2H), 6.74 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.27 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.90-4.71 (m, 3H), 4.11-3.95 (m, 4H), 3.94-3.80 (m, 5H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H)。 | |
| 1257a | ||
| 1258 | LCMS m/z [M+1]: 644.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49-8.53 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79-6.95 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 1H), 6.29 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.82 (s, J = 1.8 Hz, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.78 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.25-4.35 (m, 3H), 3.55-4.22 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.37-1.53 (m, 3H)。 | |
| 1258a | ||
| 1259 | LCMS m/z [M+1]: 692.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 1.3 Hz, 10.5 Hz, 1H), 5.40-5.76 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.86-4.13 (m, 5H), 3.33-3.46 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.35-1.54 (m, 3H)。 | |
| 1259a | ||
| 1260 | LCMS m/z [M+1]: 678.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96-8.01 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 6.63-6.72 (m, 1H), 6.14-6.36 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 1.2 Hz, 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.76 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.87-4.12 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.40-3.79 (m, 3H), 3.16 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.36-1.55 (m, 3H)。 | |
| 1260a | ||
| 1261 | LCMS m/z [M+1]: 638.4 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.61 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 0.9, 5.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.73 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02 - 4.11 (m, 4H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.10-3.21 (m, 5H)。 | |
| 1262 | LCMS m/z [M+1]: 637.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.55-8.61 (m, 1H), 8.35-8.46 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 2H), 6.60-6.69 (m, 1H), 6.19-6.29 (m, 1H), 5.74-5.83 (m, 1H), 4.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.86-3.00 (m, 2H)。 | |
| 1263 | LCMS m/z [M+1]: 696.0 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 – 6.57 (m, 3H), 6.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.00 – 3.76 (m, 4H), 3.57 – 3.44 (m, 2H), 3.27 – 3.22 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.64 -2.54 (s, 2H)。 | |
| 1263a | ||
| 1264 | LCMS m/z [M+1]: 702.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=16.5, 10.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.31-6.22 (m, 1H), 5.81 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.80-4.67 (m, 4H), 4.09 (dd, J=13.8, 9.0 Hz, 2H), 3.90-3.71 (m, 6H), 3.52 (dd, J=8.5, 3.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J=6.3 Hz, 3H), 3.17 (d, J=3.6 Hz, 2H), 2.95 (dd, J=14.7, 8.7 Hz, 2H)。 | |
| 1264a | ||
| 1265 | LCMS m/z [M+1]: 719.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 2H), 6.71 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 4.15 – 4.05 (m, 2H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.07 – 3.00 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H)。 | |
| 1265a | ||
| 1266 | LCMS m/z [M+1]: 689.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 17.2, 11.2 Hz, 2H), 6.67 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.34 – 6.18 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.17 – 3.93 (m, 4H), 3.90 – 3.75 (m, 1H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 – 3.43 (m, 2H), 3.15 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 2.98 – 2.85 (m, 2H)。 | |
| 1266a | ||
| 1267 | LCMS m/z [M+1]: 649.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 – 6.80 (m, 2H), 6.74 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.40 – 6.20 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 1H), 5.76 – 5.45 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.52 – 4.30(m, 1H), 4.23 (dd, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 4.15 – 3.95 (m, 3H), 3.92– 3.50 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.56 – 1.35(m, 3H)。 | |
| 1267a | ||
| 1269 | LCMS m/z [M+1]: 710.2 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.41 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J=11.5 Hz, 2H), 6.75 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.36-6.07 (m, 2H), 5.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J=17.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.12-3.85 (m, 4H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.31-3.09 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.71 (d, J=23.1 Hz, 2H)。 | |
| 1269a | ||
| 1270 | LCMS m/z [M+1]: 723.2 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83-7.70 (m, 3H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83-6.66 (m, 2H), 6.65-6.57 (m, 1H), 6.44-6.12 (m, 2H), 5.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.02-3.69 (m, 4H), 3.64-3.30 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H)。 | |
| 1270a | ||
| 1271 | LCMS m/z [M+1]: 716.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.70 (d, J = 21.9 Hz, 4H), 7.44-7.24 (m, 3H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.93-6.76 (m, 2H), 6.69-6.59 (m, 1H), 6.32-6.21 (m, 1H), 6.19-5.90 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.21-2.75 (m, 15H)。 | |
| 1271a | ||
| 1272 | LCMS m/z [M+1]: 688.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 24.4, 7.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 6.61 – 6.47 (m, 1H), 6.14 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.40 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.93 (ddt, J = 38.8, 26.2, 8.7 Hz, 4H), 3.77 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.93 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.80 (dt, J = 11.1, 6.1 Hz, 2H)。 | |
| 1272a | ||
| 1273 | LCMS m/z [M+1]: 718.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 – 6.95 (m, 1H), 6.78 – 6.68 (m, 2H), 6.53 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.8, 5.5 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 4.03 – 3.84 (m, 4H), 3.78 – 3.69 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.18 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.78 (ddd, J = 19.4, 11.6, 5.8 Hz, 4H)。 | |
| 1273a | ||
| 1274 | LCMS m/z [M+1]: 689.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 1H), 6.95 – 6.72 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.21 – 4.08 (m, 4H), 4.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 8H)。 | |
| 1274 | ||
| 1275 | LCMS m/z [M+1]: 648.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 19.0, 10.9 Hz, 2H), 6.74 (td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.52 (s, 1H)4.66 (s, 2H), 4.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.27 – 4.19 (m, 1H), 4.13 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 13.8 Hz, 4H), 3.15 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。 | |
| 1275a | ||
| 1276 | LCMS m/z [M+1]: 695.1 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 – 6.79 (m, 2H), 6.75 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.18 – 4.00 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 21.1, 6.1 Hz, 4H), 3.37 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 3H), 3.07 – 2.95 (m, 4H), 2.71 (d, J = 16.9 Hz, 2H)。 | |
| 1276a | ||
| 1277 | LCMS m/z [M+1]: 732.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 – 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 – 6.65 (m, 2H), 6.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.07 – 3.86 (m, 4H), 3.82 – 3.67 (m, 4H), 3.38 (d, J = 14.8 Hz, 6H), 3.04 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.87 – 2.72 (m, 3H)。 | |
| 1277a | ||
| 1278 | LCMS m/z [M+1]: 733.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.25-8.15 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=10.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.16-4.01 (m, 6H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 7H), 3.18 (s, 5H)。 | |
| 1278a | ||
| 1279 | LCMS m/z [M+1]: 690.3 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 19.5, 10.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.54 – 3.46 (m, 2H), 3.18 (s, 5H), 2.94 (d, J = 10.5 Hz, 3H)。 | |
| 1279a |
在一些實施例中，所提供之化合物以鹽形式(例如，醫藥學上可接受之鹽形式)提供及/或利用。除非另有指出，否則提及本文所提供之化合物應理解為包括提及其鹽。醫藥學上可接受之鹽形式係此項技術中已知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中詳細地描述醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N
+(C
1-4烷基)
4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似鹽。其他醫藥學上可接受之鹽在適當時包括使用相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子，諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽。
應當理解，本文所述之化合物可以任何可用形式(例如，鹽形式)提供及/或利用，並且本揭露涵蓋所有此類形式。本揭露亦涵蓋諸如本文所提供之化合物之酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式及立體異構物的形式。
應理解，在本揭露通篇中，除非另外指出，否則提及式I之化合物旨在亦包括式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-a-
i、I-b-
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v’、I-l、I-m、I-n、I-p、I-q、I-r、IA、IA1、IB、IB1、IC、IC1、ID、ID1、IE、IE1、IF及IF1，以及本文所揭示之此類式之化合物種類。
在一些實施例中，所提供之化合物如本文所述進行製備，諸如根據合成實例1-88中之任一者來製備。
組成物
本揭露亦提供包含本文所提供之化合物及一或多種其他組分的組成物。在一些實施例中，所提供之組成物包含及/或遞送本文所述之化合物(例如，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-a-
i、I-b-
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v’、I-l、I-m、I-n、I-p、I-q、I-r、IA、IA1、IB、IB1、IC、IC1、ID、ID1、IE、IE1、IF或IF1之化合物，或選自表1或表2之化合物)。
在一些實施例中，所提供之組成物為醫藥組成物，包含及/或遞送本文所提供之化合物(例如，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-a-
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v’、I-l、I-m、I-n、I-p、I-q、I-r、IA、IA1、IB、IB1、IC、IC1、ID、ID1、IE、IE1、IF或IF1之化合物，或選自表1或表2之化合物)並且進一步包含醫藥學上可接受之載劑。醫藥組成物通常含有有效量之活性劑(例如，本文所述之化合物)以達成期望的治療效果同時避免或最小化不良副作用。在一些實施例中，所提供之醫藥組成物包含本文所述之化合物及一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗黏劑及/或抗靜電劑等。所提供之醫藥組成物可呈多種形式，包括口服劑型、局部乳膏、局部貼劑、離子電滲形式、栓劑、噴鼻劑及/或吸入劑、滴眼劑、眼內註射劑形式、儲庫形式以及可注射及可輸注溶液。製備醫藥組成物之方法係此項技術中熟知的。
在一些實施例中，為便於投藥及劑量均勻性，所提供之化合物經調配成單位劑型。如本文所用，表述「單位劑型」係指用於向個體投與的活性劑(例如，本文所述之化合物)之物理離散單元。通常，每個此類單元含有預定質量之活性劑。在一些實施例中，單位劑型含有試劑之完整單一劑量。在一些實施例中，投與多於一個單位劑型以達成總的單一劑量。在一些實施例中，需要或預期需要投與多個單位劑型以達成預期效果。單位劑型可為例如含有預定質量之一或多種活性劑的液體醫藥組成物、含有預定量之一或多種活性劑的固體醫藥組成物(例如，錠劑、膠囊或其類似物)、含有預定質量之一或多種活性劑的持續釋放調配物、或含有預定量之一或多種活性劑的藥物遞送裝置等。
所提供之組成物可使用對治療或減輕本文所述之任何疾病或病症之嚴重性有效的任何量及任何投藥途徑來投與。
用途
本揭露提供本文所述之化合物及組成物(例如，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-a-
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v’、I-l、I-m、I-n、I-p、I-q、I-r、IA、IA1、IB、IB1、IC、IC1、ID、ID1、IE、IE1、IF或IF1之化合物或選自表1或表2之化合物)之用途。在一些實施例中，所提供之化合物及組成物可用於醫藥學(例如，作為治療劑用於治療、改善如本文所述之疾病或病症、延遲該疾病或病症之進展、改善或消除該疾病或病症的症狀及/或抑制該疾病或病症)中。在一些實施例中，所提供之化合物及組成物可用作藥劑。在一些實施例中，所提供之化合物及組成物可用於研究中，例如作為生物檢定中之分析工具及/或對照化合物。
在一些實施例中，所提供之化合物可用於破壞(例如抑制及/或阻止及/或調節)小GTP酶(例如Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)與PI3Kα蛋白之間的相互作用。在一些實施例中，本揭露提供在個體中破壞、中斷及/或阻止小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)與PI3Kα蛋白之間的相互作用的方法，包含投與所提供之化合物或組成物。在一些實施例中，本揭露提供在生物樣品中破壞、中斷及/或阻止小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)與PI3Kα蛋白之間的相互作用的方法，包含投與所提供之化合物或組成物。在一些實施例中，本揭露提供的方法包含使含有小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)及PI3Kα蛋白之細胞與所提供之化合物或組成物接觸。在一些此類實施例中，小GTP酶能夠結合PI3Kα蛋白之RAS結合域(RBD)。在一些實施例中，小GTP酶係選自Rac1、CDC42及RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白係選自HRAS、NRAS、KRAS、RRAS、RRAS2、MRAS及RIT1。在一些實施例中，RAS蛋白為野生型RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白為突變體RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白(例如HRAS、NRAS或KRAS)在密碼子12 (例如G12)、密碼子13 (例如G13)或密碼子61 (例如Q61)中包含突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G13D及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12D、G12V、G13D及/或Q61R突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12V、G13R及/或Q61R突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白為野生型PI3Kα蛋白。在一些實施例中，PI3Kα蛋白為突變體PI3Kα蛋白。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
在一些實施例中，本揭露提供包含將所提供之化合物或組成物向有此需要之個體投與的方法。在一些此類實施例中，個體患有與小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)與PI3Kα蛋白之間的相互作用相關之疾病、病症或病狀。在一些實施例中，個體患有藉由破壞小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)與PI3Kα蛋白之間的相互作用緩解之疾病、病症或病狀。在一些實施例中，小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)能夠結合PI3Kα蛋白之RAS結合域(RBD)。在一些實施例中，小GTP酶係選自Rac1、CDC42及RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白係選自HRAS、NRAS、KRAS、RRAS、RRAS2、MRAS及RIT1。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G13D及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12D、G12V、G13D及/或Q61R突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12V、G13R及/或Q61R突變。在一些實施例中，RAS蛋白為野生型RAS蛋白。在一些實施例中，PI3Kα蛋白為野生型PI3Kα蛋白。在一些實施例中，PI3Kα蛋白為突變體PI3Kα蛋白。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，個體患有本文所述之癌症或其他適應症。在一些實施例中，個體先前已接受過癌症治療方案。在一些實施例中，個體先前已進入癌症緩解期。
在一些實施例中，所提供之方法包含根據使個體不經歷高血糖症或胰島素驅動之抗性的方案向有此需要之個體投與所提供之化合物或組成物。
在一些實施例中，本揭露提供治療癌症之方法，其包含向個體投與所提供之化合物或組成物。在一些實施例中，癌症與PI3Kα之異常活化相關及/或以此為特徵。在一些實施例中，癌症之特徵為RAS蛋白(例如，HRAS、NRAS、KRAS、RRAS、RRAS2、MRAS及RIT1)中之突變。在一些實施例中，癌症之特徵為KRAS蛋白中之突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G13D及/或Q61H突變。在一些實施例中，癌症之特徵為NRAS蛋白中之突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12D、G12V、G13D及/或Q61R突變。在一些實施例中，癌症之特徵為HRAS蛋白中之突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12V、G13R及/或Q61R突變。在一些實施例中，癌症之特徵為PI3Kα蛋白中之突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
如本文所用，「癌症」(且亦稱為「惡性腫瘤」、「贅瘤」、「腫瘤」及「癌」)係指展現相對異常、不受控制及/或自主生長，以致於其展現特徵在於細胞增殖顯著失去控制的異常生長表型之細胞。在一些實施例中，腫瘤可為或包含癌前期(例如，良性)、惡性、轉移前、轉移性及/或非轉移性的細胞。在一些實施例中，癌症之特徵可為實質腫瘤。在一些實施例中，癌症之特徵可為血液腫瘤。許多不同類型之癌症係已知的。
在一些實施例中，癌症係選自胰腺癌；結腸癌；直腸癌；結直腸癌；乳癌；卵巢癌；子宮內膜癌；肺癌；前列腺癌；口腔癌及咽癌(唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、肝癌及膽道癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌及其他泌尿組織癌，包括腎細胞癌(RCC)；眼癌、腦癌、脊髓癌、及中樞與周圍神經系統之其他組成部分癌、以及諸如腦膜之相關結構癌；甲狀腺癌及其他內分泌腺癌；霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphomas)；多發性骨髓瘤；及造血系統惡性腫瘤，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)及淋巴瘤，包括淋巴球性、顆粒球性及單核球性淋巴瘤。另外的示範性癌症類型包括但不限於腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、聽神經瘤、間變性星形細胞瘤、基底細胞癌、母細胞瘤、軟骨肉瘤、絨毛膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、皮膚黑色素瘤、囊腺癌、內皮肉瘤、胚胎癌、室管膜瘤、尤文氏瘤、上皮癌、纖維肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、血管母細胞瘤、肝細胞癌、肝細胞瘤、卡波西肉瘤、大細胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系統癌、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、甲狀腺髓質癌、髓母細胞瘤、腦膜間皮瘤、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、寡樹突神經膠質瘤、骨原肉瘤、上皮性卵巢癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、副神經節瘤、副甲狀腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤及腎母細胞瘤(Wilm’s tumor)。在一些實施例中，癌症係選自乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、子宮內膜癌、食道癌、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、鱗狀細胞癌、前列腺癌及胰腺癌。
在一些實施例中，癌症之特徵為一或多種突變。在一些此類實施例中，可基於在由個體獲得之生物樣品中偵測到一或多種突變來診斷個體患有癌症及/或經選擇用於療法。在一些實施例中，癌症之特徵為RAS蛋白(例如，KRAS、HRAS或NRAS)中之突變。在一些實施例中，癌症之特徵為KRAS蛋白中之突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G13D及/或Q61H突變。在一些實施例中，癌症之特徵為NRAS蛋白中之突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12D、G12V、G13D及/或Q61R突變。在一些實施例中，癌症之特徵為HRAS蛋白中之突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12V、G13R及/或Q61R突變。在一些實施例中，癌症之特徵為PI3Kα蛋白中之突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，癌症之特徵為突變的、過表現的及/或擴增的受體酪胺酸激酶(例如，HER家族(例如，HER2及/或HER3)、Met、FGFR、Alk、PDGF、EGFR或ROS激酶)。在一些實施例中，癌症之特徵為PTEN蛋白之突變或缺失。在一些實施例中，癌症對阿瓦斯汀具有可證明的敏感性。例如，癌症可為非小細胞肺癌(NSCLC)或結直腸癌。在一些實施例中，癌症為ER陽性的(例如，具有雌激素受體)。在一些實施例中，癌症為PR陽性的(例如，具有黃體固酮受體)。
在一些實施例中，本揭露提供治療代謝症候群之方法，其包含向個體投與所提供之化合物或組成物。在一些實施例中，代謝症候群係選自高胰島素血症及2型糖尿病。
在一些實施例中，本揭露提供治療RAS病(例如，由編碼RAS/MAPK途徑之組分或調節子的基因中之生殖系突變引起的遺傳症候群)之方法，其包含向個體投與所提供之化合物或組成物。在一些實施例中，RAS病係選自由毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群及Legius症候群組成之群。在一些實施例中，RAS病為1型神經纖維瘤病(NF1)。
在一些實施例中，本揭露提供治療血管病症之方法，其包含向個體投與所提供之化合物或組成物。在一些實施例中，血管病症係選自
PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)及血管畸形(例如，靜脈畸形；淋巴管畸形；先天性脂肪瘤過度生長伴有血管、表皮及骨骼異常症候群(CLOVES)；Klippel-Trenaunay症候群；PTEN錯構瘤腫瘤症候群(PHTS)；以及纖維脂肪血管異常(FAVA))。
在一些實施例中，本揭露提供治療肺高壓諸如肺動脈高壓之方法，其包含向個體投與所提供之化合物或組成物。
在一些實施例中，本揭露提供治療年齡相關黃斑變性或糖尿病性黃斑水腫之方法，其包含向個體投與所提供之化合物或組成物。
在一些實施例中，本揭露提供用於製造藥劑之化合物或組成物。在一些實施例中，所提供之化合物或組成物可用於製造用於治療與小GTP酶(例如Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)與PI3Kα蛋白之間的相互作用相關或由其改善之疾病、病症或病狀的藥劑。在一些實施例中，小GTP酶(例如，Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)能夠結合PI3Kα蛋白之RAS結合域(RBD)。在一些實施例中，小GTP酶係選自Rac1、CDC42及RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白係選自HRAS、NRAS、KRAS、RRAS、RRAS2、MRAS及RIT1。在一些實施例中，RAS蛋白為野生型RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白為突變體RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白(例如HRAS、NRAS或KRAS)在密碼子12 (例如G12)、密碼子13 (例如G13)或密碼子61 (例如Q61)中包含突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G13D及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12D、G12V、G13D及/或Q61R突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12V、G13R及/或Q61R突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白為野生型PI3Kα蛋白。在一些實施例中，PI3Kα蛋白為突變體PI3Kα蛋白。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，所提供之化合物或組成物可用於製造用於治療本文所述之疾病、病症或病狀的藥劑。在一些實施例中，所提供之化合物或組成物可用於製造用於治療本文所述之癌症或其他適應症的藥劑。
在一些實施例中，本揭露提供了用於治療有此需要之個體的疾病、病症或病狀的化合物或組成物。在一些實施例中，所提供之化合物或組成物可用於治療與小GTP酶(例如Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)與PI3Kα蛋白之間的相互作用相關或由其改善之疾病、病症或病狀。在一些實施例中，小GTP酶(例如Rac1、CDC42或RAS蛋白，諸如KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1)能夠結合PI3Kα蛋白之RAS結合域(RBD)。在一些實施例中，小GTP酶係選自Rac1、CDC42及RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白係選自HRAS、NRAS、KRAS、RRAS、RRAS2、MRAS及RIT1。在一些實施例中，RAS蛋白為野生型RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白為突變體RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白(例如HRAS、NRAS或KRAS)在密碼子12 (例如G12)、密碼子13 (例如G13)或密碼子61 (例如Q61)中包含突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G13D及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，NRAS蛋白包含G12D、G12V、G13D及/或Q61R突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，HRAS蛋白包含G12V、G13R及/或Q61R突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白為野生型PI3Kα蛋白。在一些實施例中，PI3Kα蛋白為突變體PI3Kα蛋白。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，PI3Kα蛋白包含E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。在一些實施例中，所提供之化合物或組成物可用於治療本文所述之疾病、病症或病狀。在一些實施例中，所提供之化合物或組成物可用於治療如本文所述之癌症或其他適應症。
在一些實施例中，所提供之化合物或組成物作為組合療法之一部分投與。如本文所用，術語「組合療法」係指個體同時暴露於兩種或更多種治療或預防方案(例如，兩種或更多種治療劑或預防劑)的彼等情形。在一些實施例中，兩種或更多種方案可同時投與。在一些實施例中，此類方案可順序投與(例如，在投與任何劑量之第二方案之前投與所有「劑量」之第一方案)；在一些實施例中，此類試劑以重疊給藥方案投與。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及將一或多種試劑或方式向接受組合中之其他試劑或方式的個體投與。為清楚起見，組合療法不要求個別試劑在單一組成物中一起投與(或甚至必須同時投與)，儘管在一些實施例中，兩種或更多種試劑可在組合組成物中一起投與。
在一些實施例中，將所提供之化合物或組成物向正在接受或已接受一或多種額外治療劑(例如，抗癌劑及/或解決此類抗癌療法之一或多種副作用或以其他方式提供緩和療護的療法)之個體投與。示範性抗癌劑包括但不限於烷化劑、抗有絲分裂劑、檢查點抑制劑、抗代謝物、植物生物鹼、萜類、細胞毒性劑、抗生素、拓撲異構酶抑制劑、芳香酶抑制劑、血管生成抑制劑、抗類固醇、抗雄激素、mTOR抑制劑、單株抗體、激酶抑制劑、HIF2α抑制劑或酪胺酸激酶抑制劑。烷化劑可為例如阿莫司汀、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、順鉑(PLATIN)、卡鉑(PARAPLATIN)、奧沙利鉑(ELOXATIN)、鏈佐星(ZANOSAR)、白消安(MYLERAN)、達卡巴嗪、異環磷醯胺、洛莫司汀(CCNU)，美法崙(ALKERAN)、丙卡巴肼(MATULAN)、替莫唑胺(TEMODAR)、噻替哌或環磷醯胺(ENDOXAN)。抗代謝物可為例如克拉屈濱(LEUSTATIN)、巰基嘌呤(PURINETHOL)、硫鳥嘌呤、噴司他丁(NIPENT)、胞嘧啶阿拉伯醣(阿糖胞苷、ARA-C)、吉西他濱(GEMZAR)、氟尿嘧啶(5-FU、CARAC)、卡培他濱(XELODA)、甲醯四氫葉酸(FUSILEY)、甲胺蝶呤(RHEUMATREX)或雷替曲塞。抗有絲分裂劑可為例如紫杉烷諸如多西紫杉醇(TAXITERE)或紫杉醇(ABRAXANE，TAXOL)；或長春花生物鹼諸如長春新鹼(ONCOVIN)、長春花鹼、長春地辛或長春瑞濱(NAVELBINE)。檢查點抑制劑可為抗PD-1或抗PD-L1抗體，諸如派姆單抗(KEYTRUDA)、納武單抗(OPDIVO)、MEDI4736或MPDL3280A；抗CTLA-4抗體易普利姆瑪(YERVOY)；或靶向LAG3 (淋巴球活化基因3蛋白)、KIR (殺手細胞免疫球蛋白樣受體)、4-1BB (腫瘤壞死因子受體超家族成員9)、TIM3 (T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3)或0X40 (腫瘤壞死因子受體超家族成員4)之試劑。拓撲異構酶抑制劑可為例如喜樹鹼(CTP)、伊立替康(CAMPTOSAR)、托泊替康(HYCAMTIN)、替尼泊苷(VUMON)或依託泊苷(EPOSIN)。細胞毒性抗生素可為例如放線菌素D (actinomycin D)(放線菌素(dactinomycin)，COSMEGEN)、博萊黴素(BLENOXANE)、多柔比星(ADRIAMYCIN)、柔紅黴素(CERUBIDINE)、表柔比星(ELLENCE)、氟達拉濱(FLUDARA)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(MITOSOL)、米托蒽醌(NOYANTRONE)或普卡黴素。芳香酶抑制劑可為例如胺基魯米特、阿那曲唑(ARIMIDEX)、來曲唑(FEMARA)、伏羅唑(RIYIZOR)或依西美坦(AROMASIN)。血管生成抑制劑可為例如金雀異黃酮、舒尼替尼(SUTENT)或貝伐珠單抗(AYASTIN)。抗類固醇或抗雄激素可為例如胺基魯米特(CYTADREN)、比卡魯胺(CASODEX)、環丙孕酮、氟他胺(EULEXIN)或尼魯米特(NILANDRON)。酪胺酸激酶抑制劑可為例如伊馬替尼(GLEEVEC)、厄洛替尼(TARCEVA)、阿法替尼(GILOTRIF)、拉帕替尼(TYKERB)、索拉非尼(NEXAVAR)或阿西替尼(INLYTA)。mTOR抑制劑可為例如依維莫司、替西羅莫司(TORISEL)或西羅莫司。單株抗體可為例如曲妥珠單抗(HERCEPTIN)或利妥昔單抗(RITUXAN)。激酶抑制劑可為例如BRAF抑制劑、MEK抑制劑或KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑，諸如索托拉西布(sotorasib)、阿達格拉西布(adagrasib)或BBO-8520)。可與本文提供之化合物組合使用的試劑之額外實例包括但不限於安吖啶；卡介苗(BCG)疫苗；布舍瑞林(ETILAMIDE)；氯喹(ARALEN)；氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽及其他雙膦酸鹽；秋水仙鹼；去甲氧基韋瑞丁；二氯乙酸鹽；雌莫司汀；非格司亭(NEUPOGEN)；氟氫可的松(FLORINEF)；戈舍瑞林(ZOLADEX)；干擾素；甲醯四氫葉酸；亮丙瑞林(LUPRON)；左旋咪唑；洛尼達明；美司鈉；二甲雙胍；米托坦(o,r’-DDD，LYSODREN)；諾考達唑；奧曲肽(SANDOSTATIN)；哌立福新；卟菲爾鈉(特別是與光療及放射療法組合使用)；蘇拉明；他莫昔芬；二氯化鈦；維甲酸；促合成代謝性類固醇，諸如氟甲睾酮(HALOTESTIN)；雌激素，諸如雌二醇、己烯雌酚(DES)及二烯雌酚；孕激素，諸如醋酸甲羥助孕酮(MPA)及甲地孕酮；以及睾固酮。
示範性實施例
以下編號實施例雖然為非限制性的，但作為本揭露之某些態樣的範例：
1. 一種式I之化合物：
I或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)，其中：
環A係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；
環B係選自苯基、具有1-2個氮原子之6員雜芳環及包含至少一個5或6員雜芳環的9至10員雙環；
環C係選自苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員螺稠雜環；其中苯基、雜芳環及雜環各自視情況稠合至環E；
環D係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中苯基及雜芳環各自視情況稠合至環F；
環E係選自5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代；
環F係選自苯基；5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例取代；
R
1係選自–L-W、環D’或經環D’取代之二價C
1-6脂族鏈；
各L獨立地為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-；
各W獨立地為氫、鹵素、-CN或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環、飽和、部分不飽和或芳環；
各X獨立地為鹵素或-CN；
各環D’獨立地為4至6員碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代；
各R
2獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR及C
1-6烷基；
各R
3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH
2)
vCy、-OCH
2CH
2OR、-CH
2CH
2OR、C
1-6脂族及C
1-6鹵脂族；
各Cy獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；3至6員碳環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中Cy經0-2個R
6實例取代；
各R
4獨立地選自鹵素及C
1-6脂族；
R
5及R
5′各自獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及C
1-6脂族，其中C
1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素及-OR取代；
各R
6獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R)
2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)
2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO
2R、-N(R)SO
2R、-SO
2N(R)
2及選自以下之基團：C
1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
各R獨立地為氫；C
1-6脂族；C
1-6鹵脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環；
m為0、1、2或3；
n為0、1或2；
p為0、1或2；
q為0或1；
r為0、1或2；
s為0、1或2；
t為0、1或2；
u為0或1；
各v獨立地為0、1或2；並且
各x獨立地為0、1或2。
2. 根據實施例1之化合物，其中L為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
3. 根據實施例1或2之化合物，其中L為二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、C(O)-、-C(O)N(R)-及-N(R)C(O)-。
4. 根據實施例1-3中任一項之化合物，其中L為具有一或多個不飽和單元之二價直鏈或支鏈C
1-8脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
5. 根據實施例4之化合物，其中L為具有一或多個不飽和單元之二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
6. 根據實施例5之化合物，其中L為具有一個雙鍵之二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：-N(R)-、-O-、-C(O)-、-SO
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
7. 根據實施例6之化合物，其中L為具有一個雙鍵之二價直鏈或支鏈C
1-4脂族鏈，其中脂族鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：-N(R)-、-C(O)-及-N(R)C(O)-。
8. 根據實施例1之化合物，其中L係選自-C(O)CClF-、-C(O)CH=CH-、-N(R)C(O)CH=CH-、-C(O)C(=CH
2)-、-C(O)CH=CH-CH
2-、-C(O)CH=CHCH
2OCH
2-、-C(O)CH=CHCH
2N(R)-、-CH
2N(R)C(O)CH=CH-及-CH
2CH
2N(R)C(O)CH=CH-。
9. 根據實施例8之化合物，其中L係選自-C(O)CClF-、-C(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CH-、-C(O)C(=CH
2)-、-C(O)CH=CH-CH
2-、-C(O)CH=CHCH
2OCH
2-、-C(O)CH=CHCH
2N(CH
3)-、-CH
2NHC(O)CH=CH-及-CH
2CH
2NHC(O)CH=CH-。
10. 根據實施例1或2之化合物，其中L為二價直鏈或支鏈C
1-8烷基鏈，其中脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：–N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO
2-、-CH(X)-、-C(X)
2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO
2N(R)-及-N(R)SO
2-。
11. 根據實施例1之化合物，其中L係選自–N(R)C(O)CH
2CH
2-、-N(R)C(O)CH(CH
3)CH
2-、-OCH(CH
3)CH
2-、-C(O)-、-C(O)CH
2CH
2-、-C(O)N(R)CH(CH
3)CH
2-、-C(O)N(R)CH
2CH(CH
3)CH
2-、-CH
2-、-CH(CH
3)CH
2-、-CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2C(O)-、-CH
2C(O)N(R)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2C(O)N(R)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2N(R)-、-CH
2N(R)C(O)-、-CH
2N(R)C(O)CH
2CH
2-、-CH
2N(R)C(O)CH(CH
3)CH
2-、-CH
2N(R)C(O)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2N(R)C(O)CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2N(R)C(O)CH(CH
3)CH
2-及-CH
2O-。
12. 根據實施例11之化合物，其中L係選自–N(H)C(O)CH
2CH
2-、-N(H)C(O)CH(CH
3)CH
2-、-OCH(CH
3)CH
2-、–C(O)-、-C(O)CH
2CH
2-、-C(O)N(H)CH(CH
3)CH
2-、–C(O)N(H)CH
2CH(CH
3)CH
2-、-CH
2-、-CH(CH
3)CH
2-、-CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2C(O)-、-CH
2C(O)N(H)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2C(O)N(H)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2N(H)-、-CH
2N(H)C(O)-、-CH
2N(H)C(O)CH
2CH
2-、–CH
2N(H)C(O)CH(CH
3)CH
2-、-CH
2N(H)C(O)C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2N(H)C(O)CH
2C(CH
3)
2CH
2-、-CH
2CH
2N(H)C(O)CH(CH
3)CH
2-及-CH
2O-。
13. 根據實施例1-12中任一項之化合物，其中W為氫。
14. 根據實施例1-12中任一項之化合物，其中W為鹵素。
15. 根據實施例1之化合物，其中–L-W係選自-CH
3、-CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、-CH
2OH、-CH
2NH
2、-OCH(CH
3)
2、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
16. 根據實施例1之化合物，其中–L-W係選自-C(O)CH=CH
2、-C(O)CF=CH
2、–NHC(O)CF=CH
2及–NHC(O)CH=CH
2。
17. 根據實施例1之化合物，其中R
1係選自-CH
3、-CH(CH
3)
2、-CH
2C(CH
3)
3、-CH
2NH
2、-CH
2OH、-OCH(CH
3)
2、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
18. 根據實施例1-17中任一項之化合物，其中環B為9至10員雙環，包含至少一個包含至少一個氮原子之5或6員雜芳環。
19. 根據實施例1-18中任一項之化合物，其中經n個R
4實例取代之環B係選自
(
a )、
(
b )、
(
c )、
(
d )、
(
e )、
(
f )、
(
g )及
(
h )。
20. 根據實施例1-19中任一項之化合物，其中該化合物係選自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g及I-h：
或其醫藥學上可接受之鹽。
21. 根據實施例1-20中任一項之化合物，其中各R
4為鹵素。
22. 根據實施例1-20中任一項之化合物，其中n為0。
23. 根據實施例1-22中任一項之化合物，其中環A為苯基。
24. 根據實施例1-23中任一項之化合物，其中環A為
。
25. 根據實施例24之化合物，其中環A係選自
26. 根據實施例25之化合物，其中環A係選自
27. 根據實施例26之化合物，其中R
3係選自鹵素、-OR、-O(CH
2)
vCy及-OCH
2CH
2OR。
28. 根據實施例1-27中任一項之化合物，其中經m個R
3實例取代之環A係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
29. 根據實施例1-22中任一項之化合物，其中環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。
30. 根據實施例29之化合物，其中經m個R
3實例取代之環A係選自
、
、
及
。
31. 根據實施例1-30中任一項之化合物，其中m為1、2或3。
32. 根據實施例1-31中任一項之化合物，其中至少一個R
3係選自鹵素、-OR、-O(CH
2)
vCy及-OCH
2CH
2OR。
33. 根據實施例1-32中任一項之化合物，其中環C為苯基。
34. 根據實施例1-32中任一項之化合物，其中環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。
35. 根據實施例1-32中任一項之化合物，其中環C為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環。
36. 根據實施例1-32中任一項之化合物，其中環C為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員螺稠雜環。
37. 根據實施例1-32中任一項之化合物，其中經p個R
5實例取代之環C係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
38. 根據實施例1-36中任一項之化合物，其中環C稠合至環E。
39. 根據實施例38之化合物，其中該化合物係選自式I-a-
i、I-b-
i、I-c-
i、I-d-
i、I-e-
i、I-f-
i、I-g-
i及I-h-
i：
或其醫藥學上可接受之鹽。
40. 根據實施例39之化合物，其中
係選自
、
、
、
、
及
。
41. 根據實施例38-40中任一項之化合物，其中環E為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環，其中環E經s個R
5′實例取代。
42. 根據實施例41之化合物，其中經s個R
5’實例取代之環E係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
43. 根據實施例38-40中任一項之化合物，其中環E為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R
5′實例取代。
44. 根據實施例19之化合物，其中經s個R
5’實例取代之環E係選自
、
及
。
45. 根據實施例38-40中任一項之化合物，其中環E為經s個R
5’實例取代之5至6員碳環。
46. 根據實施例45之化合物，其中經s個R
5’實例取代之環E係選自
、
、
、
及
。
47. 根據實施例38-40中任一項之化合物，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
48. 根據實施例1-47中任一項之化合物，其中p為1或2。
49. 根據實施例1-48中任一項之化合物，其中各R
5獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-N(R)
2、-(CH
2)
xC(O)N(R)
2、-SO
2R、-SO
2N(R)
2、-(CH
2)
xCy及C
1-6脂族，其中C
1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素及-OR取代。
50. 根據實施例1-49中任一項之化合物，其中各R
5’獨立地選自側氧基、=NH、-OR、-N(R)
2及C
1-6脂族，其中C
1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素及–OR取代。
51. 根據實施例1-50中任一項之化合物，其中環D為苯基。
52. 根據實施例1-50中任一項之化合物，其中環D為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。
53. 根據實施例1-52中任一項之化合物，其中經r個R
2實例及q個R
1實例取代之環D係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
54. 根據實施例1-52中任一項之化合物，其中環D稠合至環F。
55. 根據實施例54之化合物，其中q為0。
56. 根據實施例1-52、54及55中任一項之化合物，其中該化合物係選自式I-a-
ii、I-b-
ii、I-c-
ii、I-d-
ii、I-e-
ii、I-f-
ii、I-g-
ii及I-h-
ii：
或其醫藥學上可接受之鹽。
57. 根據實施例56之化合物，其中
係選自
、
、
、
、
及
。
58. 根據實施例1-52及54-57中任一項之化合物，其中環F為經u個–L-W實例取代之苯基。
59. 根據實施例58之化合物，其中經u個–L-W實例取代之環F係選自
60. 根據實施例56之化合物，其中
係選自
、
、
及
。
61. 根據實施例1-52、54-57及60中任一項之化合物，其中環F為經u個–L-W實例取代之5至6員碳環。
62. 根據實施例61之化合物，其中經u個–L-W實例取代之環F為
。
63. 根據實施例1-52、54-57及60中任一項之化合物，其中環F為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜環，其中環F經u個–L-W實例取代。
64. 根據實施例63之化合物，其中經u個–L-W實例取代之環F係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
65. 根據實施例1-52、54-57及60中任一項之化合物，其中環F為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例取代。
66. 根據實施例65之化合物，其中經u個–L-W實例取代之環F為
。
67. 根據實施例56之化合物，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
68. 根據實施例1-52中任一項之化合物，其中R
1為環D’。
69. 根據實施例68之化合物，其中環D不稠合至環F。
70. 根據實施例1-52中任一項之化合物，其中該化合物係選自式I-a-
iii、I-b-
iii、I-c-
iii、I-d-
iii、I-e-
iii、I-f-
iii、I-g-
iii及I-h-
iii：
或其醫藥學上可接受之鹽。
71. 根據實施例70之化合物，其中經r個R
2實例取代之環D係選自
72. 根據實施例1-52及68-71中任一項之化合物，其中環D’為經t個–L-W實例取代之4至6員碳環。
73. 根據實施例1-52及68-71中任一項之化合物，其中環D’為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代。
74. 根據實施例1-52及68-71中任一項之化合物，其中經t個–L-W實例取代之環D′係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
75. 根據實施例70之化合物，其中
係選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
76. 根據實施例1-52及68-75中任一項之化合物，其中該化合物係選自式I-a-
iv、I-b-
iv、I-c-
iv、I-d-
iv、I-e-
iv、I-f-
iv、I-g-
iv及I-h-
iv：
或其醫藥學上可接受之鹽。
77. 根據實施例1-36、38-52及54-67中任一項之化合物，其中該化合物係選自式I-a-
v、I-b-
v、I-c-
v、I-d-
v、I-e-
v、I-f-
v、I-g-
v及I-h-
v：
或其醫藥學上可接受之鹽。
78. 根據實施例1-52及68-76中任一項之化合物，其中該化合物係選自式I-l、I-m、I-n、I-p及I-q：
或其醫藥學上可接受之鹽。
79. 根據實施例1-78中任一項之化合物，其中t為1。
80. 根據實施例1-79中任一項之化合物，其中q為1。
81. 根據實施例1-80中任一項之化合物，其中v為0或1。
82. 根據實施例1-81中任一項之化合物，其中x為0或1。
83. 根據實施例1-82中任一項之化合物，其中各R獨立地為氫、C
1-6脂族或C
1-6鹵脂族。
84. 一種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
85. 一種醫藥組成物，其包含根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
86. 一種方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
87. 根據實施例86之方法，其中該個體患有藉由破壞、抑制及/或阻止小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用而改善的疾病、病症或病狀。
88. 如實施例87之方法，其中該小GTP酶為Rac1、CDC42或RAS蛋白。
89. 如實施例88之方法，其中該小GTP酶為RAS蛋白。
90. 如實施例89之方法，其中該RAS蛋白為KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1。
91. 根據實施例86-90中任一項之方法，其中該個體患有癌症。
92. 一種治療癌症之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
93. 根據實施例91或92之方法，其中該癌症與PI3Kα之異常活化及/或PI3Kα中之突變相關及/或以此為特徵。
94. 根據實施例93之方法，其中該PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
95. 根據實施例91-94中任一項之方法，其中該癌症之特徵為RAS蛋白中之突變。
96. 根據實施例95之方法，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
97. 根據實施例95或96之方法，其中該RAS蛋白為KRAS。
98. 根據實施例97之方法，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
99. 根據實施例95或96之方法，其中該RAS蛋白為HRAS。
100. 根據實施例99之方法，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
101. 根據實施例95或96之方法，其中該RAS蛋白為NRAS。
102. 根據實施例101之方法，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
103. 根據實施例91-102中任一項之方法，其中該癌症係選自胰腺癌；結腸癌；直腸癌；結直腸癌；乳癌；卵巢癌；子宮內膜癌；肺癌；前列腺癌；口腔癌及咽癌(唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、肝癌及膽道癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌及其他泌尿組織癌，包括腎細胞癌(RCC)；眼癌、腦癌、脊髓癌、及中樞與周圍神經系統之其他組成部分癌、以及諸如腦膜之相關結構癌；甲狀腺癌及其他內分泌腺癌；霍奇金氏病；非霍奇金氏淋巴瘤；多發性骨髓瘤；及造血系統惡性腫瘤，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML))及淋巴瘤，包括淋巴球性、顆粒球性及單核球性淋巴瘤。
104. 根據實施例103之方法，其中該癌症係選自乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、子宮內膜癌、食道癌、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、鱗狀細胞癌、前列腺癌及胰腺癌。
105. 根據實施例91-104中任一項之方法，其中該癌症之特徵為突變的、過表現的及/或擴增的受體酪胺酸激酶(例如，HER家族、Met、FGFR、Alk、PDGF、EGFR或ROS激酶)。
106. 根據實施例91-105中任一項之方法，其中該癌症之特徵為PTEN蛋白中之突變或缺失。
107. 根據實施例86-106中任一項之方法，其中該個體先前已接受癌症治療方案。
108. 根據實施例86-107中任一項之方法，其中該個體先前已進入癌症緩解期。
109. 一種治療代謝病症之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
110. 根據實施例109之方法，其中該代謝病症係選自高胰島素血症及2型糖尿病。
111. 一種治療RAS病之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
112. 根據實施例111之方法，其中該RAS病係選自1型神經纖維瘤病(NF1)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群及Legius症候群。
113. 一種治療血管病症或病狀之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
114. 根據實施例113之方法，其中該血管病症或病狀係選自PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)及血管畸形(例如，靜脈畸形；淋巴管畸形；先天性脂肪瘤過度生長伴有血管、表皮及骨骼異常症候群(CLOVES)；Klippel-Trenaunay症候群；PTEN錯構瘤腫瘤症候群(PHTS)；以及纖維脂肪血管異常(FAVA))。
115. 一種破壞個體中小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用之方法，其包含向該個體投與根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
116. 一種破壞小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用之方法，其包含使含有小GTP酶及PI3Kα蛋白之細胞與根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
117. 一種方法，其包含使含有小GTP酶及PI3Kα蛋白之細胞與根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
118. 如實施例116或117之方法，其中該細胞包括在個體中。
119. 根據實施例115-118中任一項之方法，其中該小GTP酶係選自Rac1、CDC42及RAS蛋白。
120. 根據實施例119之方法，其中該小GTP酶為RAS蛋白。
121. 根據實施例120之方法，其中該RAS蛋白係選自HRAS、NRAS、KRAS、RRAS、RRAS2、MRAS及RIT1。
122. 根據實施例121之方法，其中該RAS蛋白為KRAS。
123. 根據實施例122之方法，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
124. 根據實施例121之方法，其中該RAS蛋白為HRAS。
125. 根據實施例124之方法，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
126. 根據實施例121之方法，其中該RAS蛋白為NRAS。
127. 根據實施例126之方法，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
128. 根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
129. 根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造藥劑中之用途。
130. 根據實施例128或129之化合物或用途，其中該藥劑係用於治療癌症。
131. 根據實施例130之化合物或用途，其中該癌症與PI3Kα之異常活化及/或PI3Kα中之突變相關及/或以此為特徵。
132. 根據實施例131之化合物或用途，其中該PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
133. 根據實施例130-132中任一項之化合物或用途，其中該癌症之特徵為RAS蛋白中之突變。
134. 根據實施例133之化合物或用途，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
135. 根據實施例133或134之化合物或用途，其中該RAS蛋白為KRAS。
136. 根據實施例135之化合物或用途，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
137. 根據實施例133或134之化合物或用途，其中該RAS蛋白為HRAS。
138. 根據實施例137之化合物，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
139. 根據實施例133或134之化合物或用途，其中該RAS蛋白為NRAS。
140. 根據實施例139之化合物或用途，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
141. 根據實施例130-140中任一項之化合物或用途，其中該癌症係選自胰腺癌；結腸癌；直腸癌；結直腸癌；乳癌；卵巢癌；子宮內膜癌；肺癌；前列腺癌；口腔癌及咽癌(唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、肝癌及膽道癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌及其他泌尿組織癌，包括腎細胞癌(RCC)；眼癌、腦癌、脊髓癌、及中樞與周圍神經系統之其他組成部分癌、以及諸如腦膜之相關結構癌；甲狀腺癌及其他內分泌腺癌；霍奇金氏病；非霍奇金氏淋巴瘤；多發性骨髓瘤；及造血系統惡性腫瘤，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML))及淋巴瘤，包括淋巴球性、顆粒球性及單核球性淋巴瘤。
142. 根據實施例141之化合物或用途，其中該癌症係選自乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、子宮內膜癌、食道癌、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、鱗狀細胞癌、前列腺癌及胰腺癌。
143. 根據實施例130-142中任一項之化合物或用途，其中該癌症之特徵為突變的、過表現的及/或擴增的受體酪胺酸激酶(例如，HER家族、Met、FGFR、Alk、PDGF、EGFR或ROS激酶)。
144. 根據實施例130-143中任一項之化合物或用途，其中該癌症之特徵為PTEN蛋白中之突變或缺失。
145. 根據實施例128或129之化合物或用途，其中該藥劑係用於治療代謝病症、RAS病或血管病症。
146. 根據實施例145之化合物或用途，其中：(i)該代謝病症係選自高胰島素血症及2型糖尿病；(ii)該RAS病係選自1型神經纖維瘤病(NF1)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群及Legius症候群；或(iii)該血管病症或病狀係選自PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)及血管畸形(例如，靜脈畸形；淋巴管畸形；先天性脂肪瘤過度生長伴有血管、表皮及骨骼異常症候群(CLOVES)；Klippel-Trenaunay症候群；PTEN錯構瘤腫瘤症候群(PHTS)；或纖維脂肪血管異常(FAVA))。
147. 根據實施例1-84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療疾病、病症或病狀。
148. 根據實施例147使用之化合物，其係用於治療癌症。
149. 根據實施例148使用之化合物，其中該癌症與PI3Kα之異常活化及/或PI3Kα中之突變相關及/或以此為特徵。
150. 根據實施例149使用之化合物，其中該PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
151. 根據實施例148-150中任一項使用之化合物，其中該癌症之特徵為RAS蛋白中之突變。
152. 根據實施例151使用之化合物，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
153. 根據實施例151或152使用之化合物，其中該RAS蛋白為KRAS。
154. 根據實施例153使用之化合物，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
155. 根據實施例151或152使用之化合物，其中該RAS蛋白為HRAS。
156. 根據實施例155使用之化合物，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
157. 根據實施例151或152使用之化合物，其中該RAS蛋白為NRAS。
158. 根據實施例157使用之化合物，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
159. 根據實施例148-158中任一項使用之化合物，其中該癌症係選自胰腺癌；結腸癌；直腸癌；結直腸癌；乳癌；卵巢癌；子宮內膜癌；肺癌；前列腺癌；口腔癌及咽癌(唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、肝癌及膽道癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌及其他泌尿組織癌，包括腎細胞癌(RCC)；眼癌、腦癌、脊髓癌、及中樞與周圍神經系統之其他組成部分癌、以及諸如腦膜之相關結構癌；甲狀腺癌及其他內分泌腺癌；霍奇金氏病；非霍奇金氏淋巴瘤；多發性骨髓瘤；及造血系統惡性腫瘤，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML))及淋巴瘤，包括淋巴球性、顆粒球性及單核球性淋巴瘤。
160. 根據實施例159使用之化合物，其中該癌症係選自乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、子宮內膜癌、食道癌、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、鱗狀細胞癌、前列腺癌及胰腺癌。
161. 根據實施例148-160中任一項使用之化合物，其中該癌症之特徵為突變的、過表現的及/或擴增的受體酪胺酸激酶(例如，HER家族、Met、FGFR、Alk、PDGF、EGFR或ROS激酶)。
162. 根據實施例148-161中任一項使用之化合物，其中該癌症之特徵為PTEN蛋白中之突變或缺失。
163. 根據實施例147使用之化合物，其係用於治療代謝病症、RAS病或血管病症。
164. 根據實施例163使用之化合物，其中：(i)該代謝病症係選自高胰島素血症及2型糖尿病；(ii)該RAS病係選自1型神經纖維瘤病(NF1)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群及Legius症候群；或(iii)該血管病症或病狀係選自PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)及血管畸形(例如，靜脈畸形；淋巴管畸形；先天性脂肪瘤過度生長伴有血管、表皮及骨骼異常症候群(CLOVES)；Klippel-Trenaunay症候群；PTEN錯構瘤腫瘤症候群(PHTS)；以及纖維脂肪血管異常(FAVA))。
165. 一種能夠破壞小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用之化合物。
166. 根據實施例165之化合物，其中該化合物能夠結合至PI3Kα，使得(i)小GTP酶與PI3Kα之間的相互作用至少部分受到破壞、阻止或抑制；及/或(ii) PI3Kα之激酶活性不受顯著抑制。
167. 根據實施例165或166之化合物，其中該化合物具有以下活性：
(i) ＜ 5 μM或≥ 5 μM且≤ 25 μM，在生物學實例1之檢定(例如，表面電漿子共振(SPR)結合檢定，評估KRAS-PI3Kα相互作用之抑制)中；
(ii) ≥ 75%，＜75%且≥ 50%，或＜50%且≥ 25%，在生物學實例2之檢定(例如，基質輔助雷射脫附電離飛行時間質譜法(MALDI-TOF MS)分析，在人類PIK3CA (157-299)中Cys242有共價修飾)中；
(iii) ＜ 1 μM或≥ 1 μM且≤ 10 μM，在生物學實例3之檢定(例如，在Tet-on KRAS G12D HeLa細胞中基質輔助的基於細胞之pAKT均相時間解析螢光(HTRF)檢定)中；及/或
(iv) ＜ 0.1 μM，≥ 0.1 μM且≤ 1 μM，或≥ 1 μM且≤ 3 μM，在生物學實例4之檢定(例如，在BT474細胞中基質輔助的基於細胞之pAKT HTRF檢定)中。
168. 根據實施例165-167中任一項之化合物，其中該化合物包含親電子部分。
169. 根據實施例165-168中任一項之化合物，其中該化合物能夠與PI3Kα之催化次單元中的Cys242殘基相互作用。
170. 根據實施例165-169中任一項之化合物，其中該化合物能夠不可逆地結合PI3Kα蛋白。
171. 根據實施例165-169中任一項之化合物，其中該化合物能夠可逆地結合PI3Kα蛋白。
172. 根據實施例165-171中任一項之化合物，其中該小GTP酶為Rac1、CDC42或RAS蛋白。
173. 根據實施例172之化合物，其中該RAS蛋白為KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1。
174. 根據實施例173之化合物，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
175. 根據實施例173或174之化合物，其中該RAS蛋白為KRAS。
176. 根據實施例175之化合物，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
177. 根據實施例173或174之化合物，其中該RAS蛋白為HRAS。
178. 根據實施例177之化合物，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
179. 根據實施例173或174之化合物，其中該RAS蛋白為NRAS。
180. 根據實施例179之化合物，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
181. 如實施例165-180中任一項之化合物，其中該化合物為根據實施例1-84中任一項之化合物。
182. 一種破壞、抑制或阻止小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用之方法，其包含使含有小GTP酶及PI3Kα蛋白之細胞與根據實施例165-181中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
183. 根據實施例182之方法，其中該細胞係在個體內。
184. 根據實施例182或183之方法，其中該小GTP酶為Rac1、CDC42或RAS蛋白。
185. 根據實施例184之方法，其中該RAS蛋白為KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1。
186. 根據實施例185之方法，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
187. 根據實施例185或186之方法，其中該RAS蛋白為KRAS。
188. 根據實施例187之方法，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
189. 根據實施例185或186之方法，其中該RAS蛋白為HRAS。
190. 根據實施例189之方法，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
191. 根據實施例185或186之方法，其中該RAS蛋白為NRAS。
192. 根據實施例191之方法，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
實例
| 、 | 、 |
| I-a | I-b |
| 、 | 、 |
| I-c | I-d |
| 、 | 、 |
| I-e | I-f |
| 及 | 、 |
| I-g | I-h |
| 、 | 及 | 。 |
| 及 | 。 |
| 、 | 、 |
| I-a- i | I-b- i |
| 、 | 、 |
| I-c- i | I-d- i |
| 、 | 、 |
| I-e- i | I-f- i |
| 及 | 、 |
| I-g- i | I-h- i |
| 、 | 、 |
| I-a- ii | I-b- ii |
| 、 | 、 |
| I-c- ii | I-d- ii |
| 、 | 、 |
| I-e- ii | I-f- ii |
| 及 | 、 |
| I-g- ii | I-h- ii |
| 及 | 。 |
| 、 | 、 |
| I-a- iii | I-b- iii |
| 、 | 、 |
| I-c- iii | I-d- iii |
| 、 | 、 |
| I-e- iii | I-f- iii |
| 及 | 、 |
| I-g- iii | I-h- iii |
| 、 | 、 | 、 | 、 |
| 、 | 、 | 及 | 。 |
| 、 | 、 |
| I-a- iv | I-b- iv |
| 、 | 、 |
| I-c- iv | I-d- iv |
| 、 | 、 |
| I-e- iv | I-f- iv |
| 及 | 、 |
| I-g- iv | I-h- iv |
| 、 | 、 |
| I-a- v | I-b- v |
| 、 | 、 |
| I-c- v | I-d- v |
| 、 | 、 |
| I-e- v | I-f- v |
| 及 | 、 |
| I-g- v | I-h- v |
| I-l | I-m |
| I-n | I-p |
| I-q |
如以下實例中所描述，在某些示範性實施例中，化合物係根據以下一般程序來製備。應瞭解，儘管一般方法描繪本揭露之某些化合物之合成，但以下一般方法及普通熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所述之所有化合物及此等化合物中之每一者之亞類及種類。
表3總結前述部分及實例中使用的選定縮寫。
表 3. 縮寫。
材料及方法
| 縮寫 | 術語 |
| MeCN, ACN | 乙腈 |
| cm | 公分 |
| ℃ | 攝氏度 |
| °K | 凱氏度 |
| BINAP | [1,1’-聯萘]-2,2’-二基)雙(聯苯磷烷) |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIEA | N,N-二異丙基乙胺(Hünig鹼) |
| DMF | 二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| ESI | 電噴灑離子質譜法 |
| EtOH | 乙醇 |
| EtOAc, EA | 乙酸乙酯 |
| g | 公克 |
| Hz | 赫茲 |
| HATU | 六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲 |
| HPLC | 高效液相層析法 |
| HTRF | 均相時間解析螢光 |
| h | 小時 |
| kDa | 千道爾頓 |
| LC | 液相層析法 |
| LCMS | 液相層析-質譜法 |
| L | 公升 |
| MS | 質譜 |
| MHz | 百萬赫 |
| MeOH | 甲醇 |
| MTBE | 甲基三級丁醚 |
| µg | 微克 |
| µL | 微升 |
| μM | 微莫耳濃度 |
| µm | 微米 |
| µs | 微秒 |
| mg | 毫克 |
| mL | 毫升 |
| mm | 毫米 |
| mM | 毫莫耳濃度 |
| mmol | 毫莫耳 |
| min | 分鐘 |
| M | 莫耳濃度 |
| nL | 奈升 |
| nm | 奈米 |
| NCS | N-氯琥珀醯亞胺 |
| NMP | N-甲基-2-吡咯啶酮 |
| PE:EA | 石油醚:乙酸乙酯 |
| ppm | 百萬分點 |
| PTLC | 製備型薄層層析法 |
| 1HNMR | 質子核磁共振 |
| RBD | 受體結合域 |
| RP | 逆相 |
| rpm | 每分鐘轉數 |
| SFC | 超臨界流體層析法 |
| SPR | 表面電漿子共振 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TMS | 四甲基矽烷 |
| TLC | 薄層層析法 |
| SOCl 2 | 亞硫醯氯 |
| TEA | 三乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| TCEP | 參(2-羧乙基)膦 |
| UV | 紫外線 |
| UV/Vis | 紫外線/可見光 |
本文所述之製備型薄層層析法(PTLC)分離通常在20 x 20 cm板(500 µm厚矽膠)上進行。
層析純化通常使用Biotage Isolera進行。一個運行Biotage Isolera One 2.0.6軟體之自動化系統(Biotage LLC, Charlotte, NC)。流率為所用管柱指定之默認值。在各種尺寸之KP-C18-HS Flash+管柱(Biotage LLC)上使用水與乙腈之溶析梯度進行逆相層析。典型裝載量按重量計介於1:50與1:1000粗樣品: RP SiO
2之間。正相層析使用各種溶劑(
例如己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、丙酮、氯仿、MTBE等)之溶析梯度進行。管柱為含有各種尺寸之KP-SIL或SNAP Ultra (25 pm球形顆粒)的SNAP柱(Biotage LLC)。典型裝載量按重量計介於1:10與1:150粗樣品:SiO
2之間。或者，在Biotage Horizon急速層析系統上進行矽膠層析。
中間體及示範化合物之
1HNMR分析通常在Bruker Ascend TM 400光譜儀(在400 MHz下運行)、Bruker Ascend 500 MHz Avance Neo光譜儀(Bruker-Biospin)或Bruker Avance Neo Nanobay (在400 MHz下運行)上在298 °K下遵循製造商建議之標準操作程序進行。使用TMS作為內部標準設置參考頻率。化學位移值(δ)以百萬分點(ppm)報告，其中分裂模式縮寫為：s (單峰)，br. s (寬單峰)，d (雙重峰)，dd (兩個雙重峰)，t (三重峰)及m (多重峰)。耦合常數(
J)以Hz為單位給出。如個別實例中所示，使用典型的氘化溶劑。
LCMS分析通常使用以下條件之一進行：
(1) LCMS光譜係在Agilent Technologies 6120B四極光譜儀上採集的。LC之流動相為含0.1%甲酸之乙腈(A)與含0.1%甲酸之水(B)，並且溶析液梯度為5-95% A在6.0 min內，5%-40% A在6.0 min內，80-100% A在6.0 min內，使用poroshell 120 EC-C18 50 mm x 3.0 mm x 2.7 μM毛細管柱；流率：0.7 mL/min。質譜(MS)係藉由電噴灑離子質譜(ESI)量測。除非另有說明，否則所有溫度均以攝氏度(℃)為單位。
(2) LCMS光譜係在Agilent Technologies 1290-6420三重四極光譜儀上採集的：LC之流動相為含0.05%甲酸之乙腈(A)與含0.05%甲酸之水(B)，並且溶析液梯度為5-95% A在5.0 min內，使用ZORBAX SB-C18 50 mm x 2.1 mm x 1.8 μM毛細管柱；流率：0.3 mL/min。質譜(MS)係藉由電噴灑離子質譜(ESI)量測。除非另有說明，否則所有溫度均以攝氏度為單位。
(3) LC-MS分析採用Agilent 6120b單四極質譜儀進行，該質譜儀配備有由Agilent Chemstation軟體控制之Agilent 1260 infinity II層析分離模組及Agilent 1260 infinity II光電二極體陣列偵測器。所用HPLC管柱為Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 4.6 mm x 150 mm x 3.5 μM RapidResol管柱，其中流動相為水(0.1%甲酸)/MeCN (0.1%甲酸)，且梯度為5-95% MeCN在1 mL/min之流率下經10分鐘。使用Thermo Fisher extractive plus EMR orbitrap LCMS系統獲得精確質量資料。藉由ChemCalc計算精確質量值。
(4) LCMS光譜係在與Waters 2487雙波長吸光度偵測器及Waters Micromass-ZQ-2000單四極光譜儀耦合之alliance Waters 2695上採集的。LC之流動相為乙腈(A)與含0.01%甲酸之水(B)，且溶析液梯度為5-100% A在10.0分鐘內，使用Kromasil 100-5-C18 150 mm x 4.6 mm x 5 µm管柱。質譜(MS)係藉由電噴灑離子質譜(ESI)量測。除非另有說明，否則所有溫度均以攝氏度為單位。
(5) LCMS光譜係在Waters Micromass-ZQ 2000四極光譜儀上採集的。LC之流動相為(A) 在水中之0.1%甲酸；(B)乙腈100%，且溶析液梯度為在10.0 min內10-90% B，90% B直至12 min，12-13 min 90-10% B，13-15 min 90-10% B，使用Phenomenex Gemini-C18 (50 mm x 4.6 mm x 5 μm)；流率：0.5 mL/min。質譜(MS)係藉由電噴灑離子質譜(ESI)量測。
通常，分析型HPLC光譜條件如下：
LC1：Agilent Technologies 1260 Infinity耦合型，管柱：poroshell 120 EC-C18 150 mm x 4.6 mm x 4 μm；溫度：40℃；溶析液：5:95 v/v乙腈/水+ 0.02%三氟乙酸，在20 min內；流率：1.2 mL/min；偵測：VWD, 190-600 nm。
LC2：Shimadzu 2010 CHT, Column Waters X-select CSH C18 (150 x 4.6) mm x 3.5 µm，溫度：30℃；MP-A 10mm醋酸銨緩衝液，MP-B：乙腈(100%)，流率：1.0 mL/min；偵測：VWD, 270 nm。梯度高度：時間/B濃度：0/5、2/5、20/50、25/50、30/90、35/90、37/05、40/05。
LC3：Shimadzu LC-2010A HT，管柱：XBRIDGE-C18 3.5 µm 2.1 x 50 mm；溫度：45℃；流動相：水(0.05%TFA)-ACN (0.05%TFA)，ACN經7分鐘自0至60%，7-8 min，ACN自60%至100%；流率：0.8 mL/min；偵測：PDA, 214 nm, 254 nm。
LC4：Shimadzu LC-2050c，管柱：XBRIDGE-C18 3.5 µm 2.1 x 50 mm；溫度：45℃；流動相：水(0.05%TFA)-ACN (0.05%TFA)，ACN經7分鐘自0至60%，7-8 min，ACN自60%至100%；流率：0.8 mL/min；偵測：VWD, PDA, 214 nm, 254 nm.PDA, 214 nm, 254 nm。
製備型HPLC在以下條件之一下進行：
條件1：GILSON製備型HPLC系統；管柱：Ultimate XB-C18, 21.2 mm x 250 mm, 5 μm；流動相：含0.1%三氟乙酸之水；含0.1%三氟乙酸之MeCN；方法：15分鐘梯度溶析；初始有機物：10%至30%；最終有機物：60%至80%；UV1：240；UV2：230；流率：15 mL/min。
條件2：C18-逆相製備型HPLC使用Waters純化系統進行，該系統具有2489 UV/Vis偵測器、2545梯度模組及由Waters Chromescope v1.6控制之流份收集器III。所用製備型HPLC管柱為Waters XBridge® Prep C18 5uM OBD
TM19 x 250 mm管柱，其中流動相為水/MeCN或水(0.1% TFA) / MeCN (0.1% TFA)。
條件3：Shimadzu製備型HPLC系統；管柱：Phenomenex Luna C18, 21.1 mm × 250 mm, 10 μm；流動相；MP-A 10mm醋酸銨緩衝液，MP-B：甲醇(100%)，35分鐘梯度溶析UV：254；流率：10 mL/min。梯度高度：時間/B濃度：0/50、25/90、30/90、32/50、35/50。
掌性超臨界流體層析(SFC)在以下條件之一下進行：
條件1：SFC Thar prep 80；管柱：CHIRALPAK® AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；流動相：40% EtOH/CO
2(含0.2% NH
4OH)；40 g/min。
條件2：SFC Thar prep 80；管柱：CHIRALPAK® OD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；流動相：40% MeOH/CO
2(含0.2% NH
4OH)；40 g/min。
條件3：SFC Thar prep 80；管柱：CHIRALPAK® IC 250 mm x 20 mm, 5 μm；流動相：40% IPA/CO
2(含0.2% DEA)；40 g/min。
化合物名稱係使用ChemDraw Professional生成的。
本文所提供之化合物，包括各種形式諸如鹽、酯、互變異構物、前驅藥、兩性離子形式、立體異構物等，可根據包括以下實例中所列彼等之各種方法製備。
所提供化合物之合成 合成實例 1 ： N-(3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基)苄基)丙烯醯胺(
化合物 1)之合成
步驟 A ：製備N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)芐基)丙烯醯胺：向經攪拌之[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲胺鹽酸鹽(100 mg，0.371 mmol)及三乙胺(0.16 mL，1.1 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(70 mg，0.56 mmol)。將溶液在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc：3/1)純化，得到無色油狀之N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)芐基)丙烯醯胺(100 mg，產率94%)。LCMS ESI (+) m/z 288.2 (M+H)。
步驟 B ：製備1-芐氧基-4-溴-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶：向苯甲醇(3.80 mL，36.3 mmol)在0℃下於DMF (50 mL)中攪拌之溶液中逐份添加氫化鈉(0.870 g，36.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。添加4-溴-3-甲氧基-1-甲基磺醯基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶(3.70 g，12.1 mmol)，並將所得混合物在0℃至25℃下再攪拌4小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(EtOAc/石油醚：0至10%)純化，得到1-苄氧基-4-溴-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶(3.90 g，產率97%)。LCMS ESI (+) m/z 334.0 (M+H)。
步驟 C ：製備1-(苄氧基)-3-甲氧基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶：將1-苄氧基-4-溴-3-甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶(1.00 g，2.99 mmol)、[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]硼酸(0.65 g，3.29 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II) (219 mg，0.299 mmol)及碳酸鈉(634 mg，5.98 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)/水(3 mL)中之混合物在85℃下攪拌6小時。將混合物濃縮並藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc =10:1)純化，得到1-苄氧基-3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶(1.10 g，產率91%)。LCMS ESI (+) m/z 406.2 (M+H)。
步驟 D ：製備3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-醇：將1-苄氧基-3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶(1.10 g，2.71 mmol)及Pd/C (100 mg)於甲醇(10 mL)/THF (10 mL)中之混合物在12℃下攪拌12小時。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=1:1)純化，得到3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-醇(870 mg，產率100%)。LCMS ESI (+) m/z 316.2 (M+H)。
步驟 E ：製備[3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]三氟甲磺酸鹽：在0℃下向經攪拌之3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-醇(870 mg，2.76 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.40 mL，8.28 mmol)於DCM (10mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.560 mL，3.31 mmol)。將混合物在10℃下攪拌1小時。將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=20:1至10:1)純化，得到[3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]三氟甲磺酸鹽(690 mg，產率56%)。LCMS ESI (+) m/z 448.2 (M+H)。
步驟 F ：製備6-[3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向經攪拌之[3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]三氟甲磺酸鹽(300 mg，0.670 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(289 mg，0.805 mmol)及碳酸鉀(185 mg，1.34 mmol)於MeCN (10 mL)/水(1.2 mL)中之溶液中添加乙酸鈀(II) (15 mg，0.067 mmol)及X-PHOS (64 mg，0.13 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=10:1至4:1)純化，得到6-[3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(312 mg，產率88%)。LCMS ESI (+) m/z 531.4 (M+H)。
步驟 G ：製備4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-醇：向經攪拌之6-[3-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(280 mg，0.528 mmol)於MeCN (4 mL)中之溶液中添加碘化鈉(237 mg，1.58 mmol)及三甲基氯矽烷(0.67 mL，5.3 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度並用水淬滅。將產物用DCM萃取，經Na
2SO
4乾燥並濃縮至乾，得到粗產物4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-醇(208 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 417.2 (M+H)。
步驟 H ：製備6-[3-羥基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-醇(208 mg，0.600 mmol)及碳酸鉀(219 mg，1.58 mmol)於乙醇(4 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯(0.25 mL，1.1 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取產物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠管柱(EtOAc)純化，得到6-[3-羥基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(280 mg，90%)。LCMS ESI (+) m/z 517.3。
步驟 I ：製備6-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(三氟甲基磺醯氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[3-羥基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(260 mg，0.503 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(0.260 mL，1.51 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.100 mL，0.604 mmol)。將混合物在7℃下攪拌1小時。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中。將產物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=4:1)純化，得到6-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(三氟甲基磺醯氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(180 mg，產率55%)。LCMS ESI (+) m/z 649.3 (M+H)。
步驟 J ：製備6-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-[3-[(丙-2-烯醯基胺基)甲基]苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(三氟甲基磺醯氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(40 mg，0.062 mmol)及N-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲基]丙-2-烯醯胺(35 mg，0.12 mmol)於乙腈(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加X-Phos (5.9 mg，0.012 mmol)、K
2CO
3(17 mg，0.12 mmol)及乙酸鈀(II)(1.4 mg，0.0062 mmol)。將溶液在100℃及N
2下攪拌2小時。將混合物濃縮並藉由製備型-TLC (石油醚:EtOAc=1:1)純化，得到 淡黃色油狀之6-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-[3-[(丙-2-烯醯基胺基)甲基]苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(30 mg，產率70%)。LCMS ESI (+) m/z 660.2 (M+H)。
步驟 K ：製備N-[[3-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]苯基]甲基]丙-2-烯醯胺：向6-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-[3-[(丙-2-烯醯基胺基)甲基]苯基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(30 mg，0.043 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。將溶液在環境溫度攪拌1 h。將溶液濃縮並藉由逆相製備型-HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之N-[[3-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]苯基]甲基]丙-2-烯醯胺(11 mg，產率044%)。LCMS ESI (+) m/z 560.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ:7.74-7.76 (m, 2H), 7.48-7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.02-7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.24-6.25 (d, J = 7.2Hz, 2H), 5.69-5.72 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.50 (s,2H), 4.33-4.61 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 4H), 3.06-3.28 (m, 8H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 2H)。
合成實例 2 ：7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(
化合物 4)之合成
步驟 A ：製備1-(2-甲氧基乙氧基)-2-(苯基乙炔基)苯：向1-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(300 mg，1.08 mmol)、苯乙炔(0.120 mL，1.13 mmol)、三乙胺(0.75 mL，5.4 mmol)及CuI (41 mg，0.22 mmol)於THF (7.5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(76 mg，0.11 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。接著將反應加熱至50℃並在氮氣下攪拌4小時。將反應用水淬滅並用EtOAc (x3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮濾液。將產物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/15)純化，得到1-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-苯乙炔基)苯(237 mg，產率87%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 7.47-7.50 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 4H), 6.90-6.97(m, 2H), 4.22(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H)。
步驟 B ：製備6-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-苯基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮及7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮：向1-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-苯乙炔基)苯(230 mg，0.912 mmol)、噻吩-3-甲腈(99 mg，0.91 mmol)、六氟磷酸鉀(34 mg，0.18 mmol)及一水合醋酸銅(50 mg，0.27 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加[{RuCl
2(對異丙甲苯)}
2] (28 mg，0.046 mmol)。將反應在120℃下攪拌10小時。將反應濃縮至乾並將殘餘物吸收在EtOAc中。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將粗製品藉由管柱層析(含5% MeOH之DCM)純化，得到6-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-苯基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮與7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮之混合物(201 mg，產率58%)。LCMS ESI (+) m/z 378.1 (M+H)。
步驟 C ：製備4-氯-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶及4-氯-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶：將6-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-苯基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮及7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(201 mg，0.533 mmol)於POCl
3(5.0 mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時。將反應濃縮至乾並將殘餘物吸收在EtOAc中。將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水溶液洗滌，乾燥並濃縮。接著將粗製品藉由管柱層析(含20% EtOAc之己烷)純化，得到兩種異構物之混合物，將其進一步藉由逆相HPLC純化，得到4-氯-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶(41 mg，產率19%)及4-氯-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶(64 mg，產率30%)。LCMS ESI (+) m/z 396.1 (M+H)。
步驟 D ：製備6-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向4-氯-6-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶與4-氯-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶(18 mg，0.046 mmol)之混合物、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.056 mmol)及碳酸鈉(14 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之懸浮液中添加1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(4.0 mg，0.0055 mmol)。將混合物在85℃下在Ar下攪拌4小時。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/4)純化，得到淡黃色固體狀之6-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(22 mg，82%)。
步驟 E ：製備7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶：向6-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(22 mg，0.037 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在10℃下攪拌2小時。將混合物濃縮並藉由逆相製備型-HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之7-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-苯基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(15 mg，產率83%)。LCMS ESI (+) m/z 493.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H),7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 4H), 7.08 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)。
合成實例 3 ：3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈(
化合物 8)之合成
步驟 A ：製備6-(3-碘苯基)-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮：在-78℃下，在Ar下向2-甲基噻吩-3-甲酸(2.00 g，14.1 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(12.0 mL，2.5M於己烷中，30.0 mmol)。將混合物在-60℃下在Ar下攪拌0.5 h。接著在-60℃下添加3-碘苯甲腈(3.50 g，15.3 mmol)。使溫度升溫至0℃，並將所得混合物在0℃下再攪拌1小時。將混合物傾入水中並用1N HCl將pH值調節至5。將混合物濃縮以除去THF並用水稀釋。將固體過濾，用水(20 mL)及EtOAc (20 mL)洗滌，接著真空乾燥，得到黃色固體狀之粗產物6-(3-碘苯基)-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.30 g，產率46%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 8.14 (s, 1H), 7.77-7.83(m, 2H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H)。
步驟 B ：製備3-(4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)苄腈：將氰化銅(I)(76 mg，0.85 mmol)及6-(3-碘苯基)-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(200 mg，0.566 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液在130℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至環境溫度。添加氨(1 mL)，並將混合物再攪拌2小時。用3N HCl將pH值調節至6。藉由過濾收集固體，接著用水及EtOAc/石油醚(1/1)洗滌。將固體真空乾燥，得到黃色固體狀之3-(4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)苯甲腈(110 mg，產率77%)。LCMS ESI (+) m/z 253.0 (M+H)。
步驟 C ：製備3-(7-溴-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)苄腈：在0℃下向粗製的3-(4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)苄腈(1.27 g，5.03 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(941 mg，5.29 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物傾入水中並過濾固體，用水及EtOAc/石油醚(1/1)洗滌，接著真空乾燥，得到黃色固體狀之3-(7-溴-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)苯甲腈(870 mg，產率52%)。LCMS ESI (+) m/z 331, 333 (M+H)。
步驟 D ：製備3-(7-溴-4-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)苄腈：向3-(7-溴-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)苄腈(870 mg，2.63 mmol)及碳酸銀(761 mg，2.76 mmol)於甲苯(20 mL)中之懸浮液中添加碘甲烷(0.41 mL，6.6 mmol)。將混合物在90℃下在密封管中攪拌16小時。將混合物經由Celite®過濾並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並將殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：1/5)純化，得到淡黃色固體狀之3-(7-溴-4-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)苄腈(592 mg，產率65%)。
步驟 E ：製備3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苄腈：向3-(7-溴-4-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)苄腈(290 mg，0.840 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加[4-氟-2-(2-甲氧乙基)苯基]硼酸(216 mg，1.09 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(61 mg，0.084 mmol)及碳酸鈉(178 mg，1.68 mmol)。將混合物在100℃下攪拌4小時。冷卻後，將混合物傾入水(20 mL)中並用乙酸乙酯(40 mL)萃取產物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=3:1)純化，得到3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈(280 mg，產率77%)。LCMS ESI (+) m/z 435 (M+H)。
步驟 F ：製備3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈：向3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈(205 mg，0.472 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加碘化鈉(212 mg，1.42 mmol)及三甲基氯矽烷(0.180 mL，1.42 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物傾入水(20 mL)中，並過濾固體，得到3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈(150 mg，產率76%)。LCMS ESI (+) m/z 421 (M+H)。
步驟 G ：製備3-[4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈：將3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈(150 mg，0.357 mmol)於氧氯化磷(3.00 mL，32.2 mmol)中之溶液在90℃下攪拌1小時。冷卻後，將混合物傾入冰水(20 mL)中。小心加入NaHCO
3以調節pH值至8。用EtOAc (50 mL)萃取產物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EA=5:1)純化，得到3-[4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈(130 mg，產率83%)。LCMS ESI (+) m/z 439.0 (M+H)。
步驟 H ：製備6-[6-(3-氰基苯基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向3-[4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈(130 mg，0.296 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(138 mg，0.385 mmol)、碳酸鈉(63 mg，0.59 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(22 mg，0.030 mmol)。將混合物在95℃下在Ar下攪拌2小時。冷卻後，將混合物傾入水(20 mL)中並用乙酸乙酯(40 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EA=3:1)純化，得到6-[6-(3-氰基苯基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(160 mg，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 636 (M+H)。
步驟 I ：製備3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈：向6-[6-(3-氰基苯基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(17 mg，0.027 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相製備型-HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲腈(4.5 mg，產率31%)。LCMS ESI (+) m/z 536 (M+H)。1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.8, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.15 (s, 3H)。
合成實例 4 ： N-[[3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯基]甲基]丙-2-烯醯胺(
化合物 11)之合成
步驟 A ：製備6-[6-[3-(胺基甲基)苯基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[6-(3-氰基苯基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(178 mg，0.280 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加氯化亞鈷(73 mg，0.56 mmol)及硼氫化鈉(106 mg，2.80 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物傾入水(20 mL)中並用乙酸乙酯(40 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，得到6-[6-[3-(胺基甲基)苯基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(135 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 640.3 (M+H)。
步驟 B ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[3-[(丙-2-烯醯基胺基)甲基]苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[6-[3-(胺基甲基)苯基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(12 mg，0.019 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.0078 mL，0.056 mmol)。將混合物冷卻至-20℃。向其中添加丙-2-烯醯丙-2-烯酸酯(2.8 mg，0.023 mmol)於DCM中之溶液。將混合物在-20℃下攪拌15 min。將反應用H
2O (10 mL)淬滅並用EtOAc (15 mL x 3)萃取。將有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：50至100% EtOAc)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[3-[(丙-2-烯醯基胺基)甲基]苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(12 mg，產率92%)。LCMS ESI (+) m/z 694.3 (M+H)。
步驟 C ：製備N-[[3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯基]甲基]丙-2-烯醯胺：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[3-[(丙-2-烯醯基胺基)甲基]苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(14 mg，0.020 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將所得混合物攪拌1小時。將溶劑在減壓下濃縮並將殘餘物藉由逆相製備型-HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之N-[[3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯基]甲基]丙-2-烯醯胺(2.3 mg，產率19%)。LCMS ESI (+) m/z 593.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.22 -7.32 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.96 – 4.08 (m, 1H), 3.78 – 3.91 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.13 (s, 3H)。
合成實例 5 ： N-[3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯基]丙-2-烯醯胺(
化合物 12)之合成
步驟 A ：製備3-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲酸：將6-[6-(3-氰基苯基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(350 mg，0.551 mmol)於乙醇(3 mL)及NaOH (2 N，3 mL)中之溶液在95℃下攪拌12 h。將混合物用水(20 mL)稀釋，並添加1N HCl以調節pH值至2。將產物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到白色固體狀之3-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲酸(310 mg，產率86%)。LCMS ESI (+) m/z 655.3 (M+H)。
步驟 B ：製備6-[6-[3-(苄氧基羰基胺基)苯基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向3-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯甲酸(42 mg，0.064 mmol)、三乙胺(0.090 mL，0.64 mmol)及苄醇(0.033 mL，0.32 mmol)於乾甲苯(3 mL)中之溶液中添加[疊氮基(苯氧基)磷醯基]氧基苯(89 mg，0.32 mmol)。將混合物在90℃下攪拌2小時。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到6-[6-[3-(苄氧基羰基胺基)苯基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(36 mg，產率74%)。LCMS ESI (+) m/z 760.2 (M+H)。
步驟 C ：製備6-[6-(3-胺基苯基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將6-[6-[3-(苄氧基羰基胺基)苯基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(36 mg，0.047 mmol)及氫氧化鋰單水合物(40 mg，0.95 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(1 mL)中之溶液在95℃下在Ar下攪拌16小時。將混合物傾入水中。將混合物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到白色固體狀之6-[6-(3-胺基苯基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(24 mg，產率81%)。LCMS ESI (+) m/z 626.3 (M+H)。
步驟 D ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[3-(丙-2-烯醯基胺基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在-30℃下向6-[6-(3-胺基苯基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(12 mg，0.019 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.015 mL，0.085 mmol)於DCM (2mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0045 mL，0.055 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取。將經合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[3-(丙-2-烯醯基胺基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(12 mg，產率92%)。
步驟 E ：製備N-[3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯基]丙-2-烯醯胺：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[3-(丙-2-烯醯基胺基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(12 mg，0.018 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型-HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之N-[3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]苯基]丙-2-烯醯胺(7.4 mg，產率72%)。LCMS ESI (+) m/z 580.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.32-6.46 (m, 2H), 5.76 (dd, J =9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.99-4.50 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.12 (s, 2H)。
合成實例 6 ： N-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3H-苯并咪唑-5-基]丙-2-烯醯胺(
化合物 23)之合成
步驟 A ：製備6-(6-((2-胺基-5-硝基苯基)胺甲醯基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯：向4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(100 mg，0.173 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (99 mg，0.26 mmol)及TEA (0.072 mL，0.52 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物15 min後，添加4-硝基苯-1,2-二胺(32 mg，0.21 mmol)。將所得混合物在30℃下攪拌2小時。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機相用飽和NH
4Cl及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到6-(6-((2-胺基-5-硝基苯基)胺甲醯基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(80 mg，產率65%)。LCMS ESI (+) m/z 714.2 (M+H)。
步驟 B ：製備2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-苯并并[d]咪唑-6-胺：向6-[6-[(2-胺基-5-硝基-苯基)胺甲醯基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(73 mg，0.10 mmol)於乙醇(1 mL)中之溶液中添加二水合氯化亞錫(162 mg，0.716 mmol)。向反應混合物中添加濃鹽酸(0.5 mL)。將反應混合物回流4小時。完成後，將反應混合物用30%氫氧化鈉溶液鹼化。將混合物用二氯甲烷(20 mL x 3)萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗製品藉由製備型TLC (DCM/MeOH (含有0.2% Et
3N)：20/1)純化，得到2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-胺(60 mg，產率93%)。LCMS ESI (+) m/z 566.2 (M+H)。
步驟 C ：製備6-(6-(6-胺基-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3H-苯并咪唑-5-胺(60 mg，0.096 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加NaOH (19 mg，0.48 mmol)及二碳酸二三級丁酯(21 mg，0.096 mmol)。將反應在30℃下攪拌1小時。將反應用水淬滅並用DCM萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到6-(6-(6-胺基-1H-苯 并[d]咪唑-2-基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(65 mg，產率82%)。LCMS ESI (+) m/z 666.2 (M+H)。
步驟 D ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[6-(丙-2-烯醯基胺基)-1H-苯并咪唑-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[6-(6-胺基-1H-苯并咪唑-2-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(65 mg，0.078 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.033 mL，0.23 mmol)。在-30℃下添加丙烯醯氯(0.0063 mL，0.078 mmol)於DCM中之溶液。將混合物在30℃下攪拌1小時，接著用水淬滅並用DCM萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[6-(丙-2-烯醯基胺基)-1H-苯并咪唑-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(40 mg，產率71%)。LCMS ESI (+) m/z 720.3 (M+H)。
步驟 E ：製備N-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3H-苯并咪唑-5-基]丙-2-烯醯胺：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[6-(丙-2-烯醯基胺基)-1H-苯并咪唑-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(40 mg，0.056 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型-HPLC純化，得到N-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3H-苯并咪唑-5-基]丙-2-烯醯胺(18 mg，產率52%)。LCMS ESI (+) m/z 620.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.38-6.52 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 2.96 (s, 3H)。
合成實例 7 ：1-[3-[4-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 44)之合成
步驟 A ：製備N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-羥基-甲基]噻吩-3-甲醯胺：將N,N-二乙基噻吩-3-甲醯胺(7.00 g，38.2 mmol)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰(15.0 mL，2.5 M於THF中，36.3 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌0.5 h，並逐滴添加4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(7.12 g，35.9 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。緩慢加入NH
4Cl水溶液以淬滅反應。將產物用EtOAc萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。接著將殘餘物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc 2:1)純化，得到N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-羥基-甲基]噻吩-3-甲醯胺(9.60 g，產率66%)。LCMS ESI (+) m/z 714.2 (M+H)。
步驟 B ：製備N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]噻吩-3-甲醯胺：在50℃下，在氫氣氣氛下將N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-羥基-甲基]噻吩-3-甲醯胺(9.60 g，25.2 mmol)於甲醇(80 mL)中之溶液用10% Pd/C (9.6 g)處理2天。將混合物經由Celite®過濾並用甲醇(2 x 50 mL)沖洗。將濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析(石油醚/EtOAc 5:1)純化，得到黃色油狀之N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]噻吩-3-甲醯胺(7.20 g，產率78%)。1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56-6.60 (m, 2H), 4.08-4.12 (m, 4H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟 C ：製備7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-醇：在-78℃下向N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]噻吩-3-甲醯胺(3.50 g，9.58 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M之己烷溶液，8.40 mL，21.1 mmol)。將混合物在-65℃下攪拌1小時。接著添加1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-甲腈(2.14 g，9.58 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，並將所得混合物在環境溫度下再攪拌2小時。藉由添加水來淬滅反應。添加1 M HCl水溶液以將pH值調節至5。將混合物用水(60 mL)稀釋並用EtOAc (80 mL × 3)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(MeOH/DCM = 1:100至1:60)純化，得到黃色固體狀之7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-醇(3.1 g，產率63%)。LCMS ESI (+) m/z 516.2 (M+H)。
步驟 D ：製備7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-醇：向7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-醇(3.10 g，6.02 mmol)於DCM (27 mL)中之溶液中添加TFA (9 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應。將殘餘物溶解在DCM (10 mL)中。添加飽和碳酸氫鈉溶液以調節pH值至9，並且將混合物再攪拌0.5 h。過濾混合物，並且收集濾餅並在真空下乾燥，得到灰白色固體狀之7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-醇(1.8 g，產率78%)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 386.1 (M+H)。
步驟 E ：製備4-氯-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶：向7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-醇(1.80 g，4.67 mmol)於氧氯化磷(25 mL)中之溶液中添加DMF (0.2 mL)。將混合物在100℃下攪拌14小時。真空濃縮混合物。將殘餘物用DCM (15 mL)稀釋並傾入冰水(80 mL)中。添加飽和碳酸氫鈉溶液以調節pH值至9。用EtOAc (70 mL x 3)萃取產物。將經合併之有機層經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(MeOH/DCM = 1:100至1:70)純化，得到黃色固體狀之4-氯-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(1.2 g，產率64%)。LCMS ESI (+) m/z 404.1 (M+H)。
步驟 F ：製備3-[4-[4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯：將4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(70 mg，0.17 mmol)、3-碘吖呾-1-甲酸三級丁酯(147 mg，0.520 mmol) 及碳酸銫(282 mg，0.867 mmol)於DMF (2 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌2小時。將混合物用水(30 mL)稀釋，並用EtOAc (40 mL x 3)萃取產物。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。接著將粗製品藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/20)純化，得到無色油狀之3-[4-[4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(80 mg，產率83%)。LCMS ESI (+) m/z 559.1 (M+H)。
步驟 G ：製備6-(1-(吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶：向3-[4-[4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.14 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾，得到粗製的6-(1-(吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶(100 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 459.1 (M+H)。
步驟 H ：製備1-[3-[4-[4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶(62 mg，0.14 mmol)及三乙胺(0.056 mL，0.41 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(20 mg，0.16 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(2 mL)淬滅並用水(10 mL)稀釋。將產物用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM：1/20)純化，得到1-[3-[4-[4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(60 mg，產率87%)。LCMS ESI (+) m/z 513.1 (M+H)。
步驟 I ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將1-[3-[4-[4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(30 mg，0.059 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(32 mg，0.088 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (6.8 mg，0.0059 mmol)及碳酸鈉(12 mg，0.12 mmol)於 1,4-二噁烷(1.2 mL)及水(0.3 mL)中之懸浮液在95℃下在N
2氣氛下攪拌4小時。將混合物濃縮並藉由急速管柱層析(MeOH/DCM = 1/20)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(30 mg，產率72%)。LCMS ESI (+) m/z 710.3 (M+H)。
步驟 J ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(25 mg，0.035 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由逆相製備型-HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[3-[4-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(11 mg，產率50%)。LCMS ESI (+) m/z 610.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.25-6.40 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.20-5.27 (m, 1H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.57 (m, 4H), 4.30 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.97-4.09 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.27-3.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)。
合成實例 8 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 58)之合成
步驟 A ：製備2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：在-60℃下向N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]噻吩-3-甲醯胺(10.0 g，27.4 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(11.0 mL，2.5 M之己烷溶液，28.1 mmol)。添加之後，使混合物升溫至0℃並在此溫度下攪拌15 min。接著添加2-氰基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(6.00 g，22.6 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物傾入水中。添加1N HCl水溶液以調節pH值至5。將混合物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(含50至100% EtOAc之石油醚)純化，得到2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(9.60 g，約50%純度)。LCMS ESI (+) m/z 558.2 (M+H)。
步驟 B ：製備2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(9.60 g，10.3 mmol)及吡啶(8.40 mL，103 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(3.50 mL，20.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：1/3)純化，得到2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(5.30 g，產率74%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m ,1H), 6.82 (dt, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 4.50-4.71 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.55-3.74 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.60(br, 2H), 1.47(s, 9H)。
步驟 C ：製備[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：將2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(3.00 g，4.35 mmol)及三氟乙酸(10.0 mL，130 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將所得混合物蒸發至乾，得到黃色固體狀之[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(3.20 g，產率100%)。LCMS ESI (+) m/z 590.0 (M+H)。
步驟 D ：製備[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：在氮氣下向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(3.20 g，4.34 mmol)及DIEA (7.70 mL，43.4 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.53 mL，6.5 mmol)，並將所得混合物在-60℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入飽和NaHCO
3(50 mL)中，並用DCM (50 mL x 4)萃取混合物。將有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體狀之[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(2.95 g，產率95%)。
步驟 E ：製備4-氯-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶：在氮氣下向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(600 mg，0.932 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(502 mg，1.40 mmol)及Na
2CO
3(198 mg，1.86 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.50 mL)中之溶液中添加 Pd(PPh
3)
2Cl
2(16 mg，0.023 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/PE：30至100% EtOAc)純化，得到黃色油狀之6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(359 mg，產率53%)。LCMS ESI (+) m/z 727.4 (M+H)。
步驟 F ：製備1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(359 mg，0.494 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.70 mL，22.1 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將混合物藉由逆相製備型-HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(323 mg，產率104%)。LCMS ESI (+) m/z 627.3 (M+H)。1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.87-7.92 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.73-6.88 (m, 2H), 6.20-6.28 (m, 1H), 5.75-5.82 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H)。
合成實例 9 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 58)之替代合成
步驟 A ：製備4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯：向4-氟-2-羥基-苯甲酸甲酯(25.0 g，147 mmol)於MeCN (500 mL)中之溶液中添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(24.5 g，176 mmol)及碳酸銫(97.4 g，220 mmol)。將混合物在70℃下在Ar下攪拌16 h。過濾混合物，並真空濃縮濾液。將殘餘物用水(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。將有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥並真空濃縮，得到黃色油狀之4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(32.6 g，產率97%)。LCMS ESI (+) m/z 229.2 (M+H)。
步驟 B ：製備4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸：向4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(16.3 g，71.4 mmol)於THF (82 mL)、甲醇(27 mL)及水(27 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(8.55 g，357 mmol)。將混合物在25℃下攪拌6 h。濃縮反應以除去THF及甲醇，接著用水(150 mL)稀釋。添加HCl (3 N)水溶液以調節pH值至2。將混合物用乙酸乙酯(70 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用飽和鹽水(70 ml)洗滌，經Na
2SO
4乾燥並真空濃縮，得到白色固體狀之4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(14.8 g，產率97%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.18 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 6.80-6.91 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.10 (s, 1H)。
步驟 C ：製備4-氟-N-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-苯甲醯胺：向4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(10.0 g，46.7 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(5.47 g，56.0 mmol)及三乙胺(20.0 mL，140 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加HATU (23.1 g，60.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌6 h。將混合物傾入水中並用DCM萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析(EtOAc)純化，得到4-氟-N-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-苯甲醯胺(10.8 g，產率89.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.23 – 7.34 (m, 1H), 6.61 – 6.76 (m, 2H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.80 (s, 6H)。
步驟 D ：製備2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]噻吩-3-甲酸：在-60℃下，在Ar下向噻吩-3-甲酸(5.92 g，46.2 mmol)於THF (130 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(37.0 mL，2.5 M之己烷溶液，92.4 mmol)。將混合物在-60℃下在Ar下攪拌0.5 h，接著在-60℃下添加4-氟-N-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-苯甲醯胺(10.8 g，42.0 mmol)。使溫度升溫至0℃，並將所得混合物在0℃下再攪拌1 h。將混合物傾入水中。添加1 N HCl水溶液以調節pH值至5。將混合物濃縮以除去THF並用水稀釋。將固體過濾，用水洗滌並真空乾燥，得到粗製的2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]噻吩-3-甲酸(13.0 g，產率57%)。LCMS ESI (+) m/z 325.1 (M+H)。
步驟 E ：製備7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-側氧基-噻吩并[3,2-c]哌喃-6-甲酸乙酯：向2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]噻吩-3-甲酸(2.15 g，6.63 mmol)及2-溴丙二酸二乙酯(1.90 g，7.96 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.29 g，16.6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌76 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚=1/3)純化，得到7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-側氧基-噻吩并[3,2-c]哌喃-6-甲酸乙酯(2.10 g，產率81%)。LCMS ESI (+) m/z 393.1 (M+H)。
步驟 F ：製備7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯：在氬氣下向7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-側氧基-噻吩并[3,2-c]哌喃-6-甲酸乙酯(1.80 g，4.59 mmol)與AcOH (50 mL)之混合物中逐份添加(NH
4)
2CO
3(6.61 g，68.8 mmol)。將混合物在95℃下攪拌14 h。使混合物冷卻至環境溫度，並藉由過濾收集沉澱物。將濾餅用水及MeOH洗滌，並真空乾燥，得到7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(1.26 g，產率70%)。LCMS ESI (+) m/z 392.1 (M+H)。
步驟 G ：製備4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯：將7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(3.00 g，5.37 mmol)於氧氯化磷(10.0 mL，107 mmol)中之懸浮液在95℃下攪拌3 h。將混合物真空濃縮並用DCM稀釋。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠急速層析(EtOAc/石油醚=1/6)純化，得到4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(1.09 g，產率49%)。LCMS ESI (+) m/z 410.1 (M+H)。
步驟 H ：製備4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯：向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(1.48 g，4.12 mmol)、4-氯-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(1.30 g，3.17 mmol)及Na
2CO
3(0.841 g，7.93 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2(220 mg，0.300 mmol)。將混合物在95℃下在Ar下攪拌16 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將經合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由矽膠層析(EtOAc/石油醚=1/3)純化，得到4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(1.20 g，產率62%)。LCMS ESI (+) m/z 607.3 (M+H)。
步驟 I ：製備4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸：在室溫下向4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(800 mg，1.32 mmol)於四氫呋喃、水及甲醇之3:1:1混合物(20.0 ml)中之溶液中添加LiOH.H
2O (554 mg，13.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著蒸發溶劑。將殘餘物溶解於水中。用1N HCl將pH值調節至3。將混合物用二氯甲烷萃取。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(605 mg，產率79%) LCMS ESI (+) m/z 579.2 (M+H)。
步驟 J ：製備6-[6-胺甲醯基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在0℃下向4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(699 mg，1.21 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加N,N’-羰二咪唑(294 mg，1.81 mmol)。將反應在24℃下攪拌40分鐘。將混合物逐滴添加至經攪拌之氫氧化銨(30 mL)中。在環境溫度下攪拌所得混合物1 h。將混合物用水(80 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將經合併之有機層用飽和鹽水溶液(100 mL)洗滌。接著將有機層分離並乾燥(MgSO
4)，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由管柱層析純化，用含30% EtOAc之己烷溶析，得到白色固體狀之6-[6-胺甲醯基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(480 mg，產率69%)。LCMS ESI (+) m/z 578.2 (M+H)。
步驟 K ：製備6-[6-硫代胺甲醯基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在Ar下向6-[6-胺甲醯基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(480 mg，0.831 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Lawesson試劑(371 mg，0.915 mmol)。將反應在60℃下攪拌3小時。將反應濃縮至乾並將殘餘物吸收在EtOAc (10 mL)中。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，並乾燥(MgSO
4)，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由急速管柱層析純化，用含30% EtOAc之己烷溶析，得到白色固體狀之6-[6-硫代胺甲醯基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(319 mg，產率65%)。LCMS ESI (+) m/z 594.2 (M+H)。
步驟 L ：製備2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯：在Ar下向6-[6-硫代胺甲醯基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(80 mg，0.14 mmol)於乙醇(3 mL)中之溶液中添加3-溴-4-側氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(59 mg，0.19 mmol)。將混合物在75℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮至乾，並用EtOAc (5 ml)稀釋。將有機物用飽和鹽水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4)並濃縮。接著將殘餘物藉由急速管柱層析純化，用含50% EtOAc之己烷溶析，得到淡黃色固體狀之2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(91 mg，產率84%)。
步驟 M ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在Ar下向2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(70 mg，0.087 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(100 mg，4.18 mmol)。將混合物在100℃下攪拌40小時。將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機物用飽和鹽水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4)，並濃縮至乾。接著將殘餘物藉由急速管柱層析純化，用含10% MeOH之DCM溶析，得到無色油狀之6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(35 mg，產率60%)。LCMS ESI (+) m/z 673.2 (M+H)。
步驟 N ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在-60℃下向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(35 mg，0.052 mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.018 mL，0.10 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中逐滴添加丙烯醯氯(0.0042 mL，0.052 mmol)。接著使反應升溫至0℃並攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO
3水溶液來淬滅反應。將產物用EtOAc萃取並用飽和鹽水溶液洗滌。接著將有機層分離，乾燥(MgSO
4)，並濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型TLC (含30% EtOAc之己烷)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(22 mg，產率58%)。LCMS ESI (+) m/z 727.3 (M+H)。
步驟 O ：製備1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮：標題化合物如合成實例8之步驟F中所述來製備。LCMS ESI (+) m/z 627.3 (M+H)。1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.87-7.92 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.73-6.88 (m, 2H), 6.20-6.28 (m, 1H), 5.75-5.82 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 2H)。
合成實例 10 ：1-[3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 62)之合成
步驟 A ：製備1-(3-溴-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基)丙-2-烯-1-酮：向3-溴-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶二鹽酸鹽(200 mg，0.699 mmol)於水(3 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(300 mg，3.57 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌10 min，接著在0℃下逐滴添加在THF (2 mL)中之丙烯醯氯(0.083 mL，1.02 mmol)。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗製的1-(3-溴-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基)丙-2-烯-1-酮(182 mg，產率97%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 266, 268 (M+H)。
步驟 B ：製備(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)硼酸：向1-(3-溴-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基)丙-2-烯-1-酮(90 mg，0.34 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(94 mg，0.37 mmol)及乙酸鉀(74 mg，0.76 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(21 mg，0.028 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌6 h。過濾混合物，並將濾液濃縮至乾，得到(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)硼酸(170 mg)，將其直接用於下一步中。
步驟 C ：製備4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶：將5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(10.0 g，66.1 mmol)於氧氯化磷(100 mL) 中之混合物在100℃下攪拌4小時。將混合物濃縮並傾入水中。添加NaHCO
3溶液以調節pH值至8-9。將產物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮，得到4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶(10.0 g，產率89％)。LCMS: (ES+): m/z 170.0 [M-17]。
步驟 D ：製備4-氯-5-氧負離子基-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓：在0℃下向經攪拌之三氟乙酸酐(1.70 mL，11.8 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)中之溶液中逐份添加脲過氧化氫(1.11 g，11.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15 min。將4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶(0.500 g，2.95 mmol)添加至上述溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。添加Na
2S
2O
3水溶液以淬滅反應，並添加NaHCO
3以調節pH值至8-9。將產物用EtOAc萃取，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(EtOAc至DCM:MeOH=20:1)純化，得到4-氯-5-氧負離子基-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓(280 mg，產率51%)。LCMS ESI (+) m/z 186.1 (M+H)。
步驟 E ：製備4,6-二氯噻吩并[3,2-c]吡啶：將4-氯-5-氧負離子基-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓(530 mg，2.86 mmol)與氧氯化磷(5.00 mL，53.6 mmol)之混合物在100℃下攪拌4小時。將混合物濃縮並傾入冰水中。添加NaHCO
3水溶液以調節pH值至8-9。將產物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮，得到4,6-二氯噻吩并[3,2-c]吡啶(350 mg，產率60%)。LCMS ESI (+) m/z 205.1 (M+H)。
步驟 F ：製備6-(6-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將4,6-二氯噻吩并[3,2-c]吡啶(1.16 g，5.68 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(2.65 g，7.39 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(416 mg，0.568 mmol)及碳酸鈉(1.20 g，11.4 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)/水(2 mL)中之混合物在85℃下在N
2下攪拌8小時。將混合物濃縮並藉由矽膠管柱(石油醚:EA=10:1)純化，得到6-(6-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(900 mg，產率39%)。LCMS ESI (+) m/z 401.1 (M+H)。
步驟 G ：製備6-(6-甲氧基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將6-(6-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(700 mg，1.75 mmol)、醋酸鈀(II)(39 mg，0.18 mmol)、t-Bu XPhos (148 mg，0.349 mmol)及醋酸鈀(II)(39 mg，0.18 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及甲醇(5 mL)中之混合物在80℃下在N
2下攪拌8小時。將混合物濃縮並藉由矽膠(石油醚:EtOAc=5:1)純化，得到6-(6-甲氧基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(640 mg，產率92%)。LCMS ESI (+) m/z 397.2 (M+H)。
步驟 H ：製備6-(7-溴-6-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-(6-甲氧基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(200 mg，0.504 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(90 mg，0.50 mmol)。將混合物攪拌2小時。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機物經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=5:1)純化，得到6-(7-溴-6-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(238 mg，產率99%)。LCMS ESI (+) m/z 475.0 (M+H)。
步驟 I ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將6-(7-溴-6-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(238 mg，0.501 mmol)、[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]硼酸(214 mg，1.00 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (58 mg，0.050 mmol)及碳酸鈉(106 mg，1.00 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)/水(1 mL)中之混合物在100℃下在N
2下攪拌16小時。將混合物濃縮並藉由矽膠管柱(石油醚:EA=3:1)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(290 mg，產率100%)。LCMS ESI (+) m/z 565.2 (M+H)。
步驟 J ：製備7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-醇：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(2.35 g，4.16 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加碘化鈉(1.87 g，12.5 mmol)及三甲基氯矽烷(5.30 mL，41.6 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時。使混合物冷卻至環境溫度並添加Na
2S
2O
3溶液。將產物用EtOAc萃取並用鹽水溶液洗滌。將有機層經Na
2SO
4乾燥並濃縮至乾，得到粗製的7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-醇(1.70 g，產率91%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 451.1 (M+H)。
步驟 K ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-醇(1.80 g，4.00 mmol)及碳酸鉀(1.10 g，7.99 mmol)於THF (10 mL)/水(10 mL)中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯(1.10 mL，4.79 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物傾入0.5 N HCl水溶液中並用EtOAc萃取。將有機物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=40:1至20:1)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(1.75 g，產率80%)。LCMS ESI (+) m/z 551.2 (M+H)。
步驟 L ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在0℃下向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(170 mg，0.309 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.16 mL，0.93 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.063 mL，0.37 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EA=3:1)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(130 mg，產率62%)。LCMS ESI (+) m/z 683.1.1 (M+H)。
步驟 M ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)硼酸(40 mg，0.10 mmol)、6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(25 mg，0.037 mmol)及碳酸鉀(12 mg，0.087 mmol)於乙腈(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加醋酸鈀(II)(2.0 mg，0.0089 mmol)及二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(8.0 mg，0.017 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌4 h。將混合物傾入水中並將產物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：2/1)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(16 mg，產率55%)。LCMS ESI (+) m/z 721.2 (M+H)。
步驟 N ：製備1-[3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(17 mg，0.021 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型-HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[3-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(8.0 mg，產率60%)。LCMS ESI (+) m/z 621.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 3H), 7.71(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 1H), 6.70-6.96 (m, 3H), 6.20-6.32 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75-4.50 (m, 4H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 2H)。
合成實例 11 ：1-[3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 82)之合成
步驟 A ：製備6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：標題化合物如合成實例7中所述來製備，用N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]噻吩-3-甲醯胺代替N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]噻吩-3-甲醯胺，且在步驟C中用3-(4-氰基吡唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯代替1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-甲腈。LCMS ESI (+) m/z 558.2 (M+H)。
步驟 B ：製備3-(4-(7-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯：向3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(176 mg，0.354 mmol)及吡啶(80 mg，1.0 mmol)於DCM中之溶液中添加Tf
2O (140 mg，0.50 mmol)。將混合物在20℃下攪拌15 min。將混合物濃縮並用EtOAc稀釋，並用NaHCO
3水溶液及鹽水溶液洗滌。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/3)純化，得到3-(4-(7-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯(102 mg，產率46%)。
步驟 C ：製備[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.032 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌1 h。將溶劑在減壓下濃縮，得到[6-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(27 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 529.0 (M+H)。
步驟 D ：製備[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向[6-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(27 mg，0.031 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.016 mL，0.092 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0037 mL，0.046 mmol)。將混合物在-20℃下攪拌1 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：3/1)純化，得到[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(17 mg，產率95%)。LCMS ESI (+) m/z 583.1 (M+H)。
步驟 E ：製備6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向 [7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(17 mg，0.029 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(16 mg，0.044 mmol)及Na
2CO
3(7.7 mg，0.073 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加 Pd(PPh
3)
4(5.1 mg，0.0044 mmol)。將混合物在90℃下在Ar下攪拌4 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(16 mg，產率82%)。LCMS ESI (+) m/z 666.3 (M+H)。
步驟 F ：製備1-[3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮：向經攪拌之6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(16 mg，0.024 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(1 ml)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(6.5 mg，產率47%)。LCMS ESI (+) m/z 666.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.6.94 (m, 1H), 6.24-6.39 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 – 4.57 (m, 4H), 4.27-4.31 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.37 (m, 2H)。
合成實例 12 ：7-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(
化合物 84)之合成
步驟 A ：製備N,N-二乙基-2-[羥基-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]噻吩-3-甲醯胺：在-70℃下向N,N-二乙基噻吩-3-甲醯胺(2.00 g，10.9 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中緩慢添加正丁基鋰(5.20 mL，2.5M於己烷中，13.1 mmol)。將溶液在-70℃下攪拌1 h，接著緩慢添加在THF (4 mL)中之2-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.65 g，12.0 mmol)。將溶液在rt下攪拌1 h。將溶液用水淬滅並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析純化，用含10% EtOAc之己烷溶析，得到淡黃色油狀之N,N-二乙基-2-[羥基-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]噻吩-3-甲醯胺(2.80 g，產率76%)。LCMS ESI (+) m/z 303.1 (M-17)。
步驟 B ：製備N,N-二乙基-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]噻吩-3-甲醯胺：向N,N-二乙基-2-[羥基-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]噻吩-3-甲醯胺(2.80 g，8.74 mmol)於TFA (20 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(11.0 mL，69.9 mmol)。將溶液在60℃下攪拌12 h。濃縮溶液。添加水並將混合物用NaHCO
3水溶液鹼化。將混合物用EtOAc萃取三次。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用含10-20% EtOAc之己烷溶析，得到淡黃色油狀之N,N-二乙基-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]噻吩-3-甲醯胺(1.90 g，產率71%)。LCMS ESI (+) m/z 305.1 (M+H)。
步驟 C ：製備3-[4-[4-羥基-7-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯：標題化合物如合成實例7中所述來製備，用N,N-二乙基-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]噻吩-3-甲醯胺代替N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]噻吩-3-甲醯胺，且在步驟C中用3-(4-氰基吡唑-1-基)吖呾-1-甲酸三級丁酯代替1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-甲腈。LCMS ESI (+) m/z 480.2 (M+H)。
步驟 D ：製備3-[4-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯：向3-[4-[4-羥基-7-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.161 mmol)及吡啶(0.065 mL，0.80 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加 Tf
2O (136 mg，0.482 mmol)。將溶液在30℃下攪拌1 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到3-[4-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(90 mg，產率87%)。LCMS ESI (+) m/z 612.1 (M+H)。
步驟 E ：製備3-[4-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(3-側氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯：向3-[4-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.14 mmol)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(76 mg，0.28 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加 Na
2CO
3(44 mg，0.42 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(16 mg，0.014 mmol)。將混合物在100℃下在N
2下攪拌2 h。經由Celite®墊過濾混合物，並濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/MeOH：20/1)純化，得到白色固體狀之3-[4-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(3-側氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(80 mg，產率89%)。LCMS ESI (+) m/z 609.3 (M+H)。
步驟 F ：製備7-(6-(1-(吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮：向3-[4-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-4-(3-側氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.13 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將溶液在30℃下攪拌1 h。濃縮混合物，得到粗制的7-(6-(1-(吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(100 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 509.2 (M+H)。
步驟 F ：製備7-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮：向7-[6-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-7-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(80 mg，0.13 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (0.056 mL，0.40 mmol)及丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(25 mg，0.20 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH：10/1)純化，得到粗產物(20 mg)，將其進一步藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之7-[7-(2-甲氧基-3-吡啶基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(4.9 mg，產率6%)。LCMS ESI (+) m/z 563.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.37-8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87-7.88 (m, 4H), 7.80-7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.25-6.39 (m, 2H), 5.75-5.78 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.57-4.58 (m, 2H), 4.46-4.51 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.73 (s, 1H)。
合成實例 13 ：1-[2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 87)之合成
步驟 A ：製備6-(7-(4-氟-2-甲氧苯基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯：向2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(如合成實例9之步驟D至L中所述來製備，在步驟D中用4-氟-N,2-二甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺代替4-氟-N-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-苯甲醯胺，31 mg，0.041 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(100 mg，2.50 mmol)。將混合物在95℃下攪拌16小時。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/6)純化，得到6-(7-(4-氟-2-甲氧苯基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(27 mg，粗製品)。LCMS ESI (+) m/z 629.2 (M+H)。
步驟 B ：製備6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.032 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.022 mL，0.16 mmol)及丙烯醯氯(0.0031 mL，0.038 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液(30 mL)中並用EtOAc萃取產物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=1:1)純化，得到6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(14 mg，產率64%)。LCMS ESI (+) m/z 683 (M+H)。
步驟 C ：製備1-[2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(14 mg，0.021 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮，並將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(5.0 mg，產率42%)。LCMS ESI (+) m/z 583.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.90-7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 3H), 6.24-6.28 (m, 1H), 5.79-5.83 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58-3.66 (m, 6H), 2.70-2.78 (m, 2H)。
合成實例 14 ：1-[3-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 89)之合成
步驟 A ：製備6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)硼酸(50 mg，0.086 mmol)、6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(三氟甲基磺醯氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(如合成實例1之步驟C至I中所述來製備，在步驟C中用(4-氟-2-甲氧基-苯基)硼酸代替[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]硼酸，25 mg，0.040 mmol)及碳酸鉀(12 mg，0.087 mmol)於乙腈(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加醋酸鈀(II)(1.2 mg，0.0053 mmol)及二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(5.0 mg，0.011 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2小時。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚=1:1)純化，得到6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(11 mg，產率41%)。LCMS ESI (+) m/z 661.3 (M+H)。
步驟 B ：製備1-[3-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(11 mg，0.017 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[3-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(5.7 mg，0.0101 mmol，產率60.39%)。LCMS ESI (+) m/z 561.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H) 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 6.70-6.89 (m, 3H), 6.20-6.31 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.27 (m, 4H), 3.00-3.12 (m, 2H), 2.73-2.92 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H)。
合成實例 15 ：1-[2-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 96)之合成
步驟 A ：製備6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲氧羰基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(三氟甲基磺醯氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(300 mg，0.482 mmol)、TEA (0.340 mL，2.41 mmol)及Pd(dppf)Cl
2(35 mg，0.048 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在80℃下在CO氣氛下攪拌6小時。將混合物濃縮並藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=5:1至2:1)純化，得到6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲氧羰基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(270 mg，100%)。LCMS ESI (+) m/z 533.2 (M+H)。
步驟 B ：製備1-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-甲酸：向6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲氧羰基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.038 mmol)於THF (1 mL)/甲醇(1 mL)/水(0.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(30 mg，0.75 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。添加1N HCl水溶液以調節pH值至3-5，並用EtOAc萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗製的1-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-甲酸(20 mg，產率103%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 519.2 (M+H)。
步驟 C ：製備6-[3-胺甲醯基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向1-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-甲酸(340 mg，0.656 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加CDI (319 mg，1.97 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物添加至氨水溶液中並將所得混合物再攪拌1 h。將混合物用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到6-[3-胺甲醯基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(277 mg，產率82%)。LCMS ESI (+) m/z 518.2 (M+H)。
步驟 D ：製備6-[3-硫代胺甲醯基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將6-[3-胺甲醯基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(160 mg，0.309 mmol)及(2,4-雙(4-甲氧苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物) (138 mg，0.340 mmol)於THF (6 mL)中之混合物在70℃下攪拌10小時。將混合物用EtOAc稀釋，接著用NaHCO
3水溶液及鹽水溶液洗滌。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=2:1至1:1)純化，得到6-[3-硫代胺甲醯基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(140 mg，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 534.2 (M+H)。
步驟 E ：製備2-[1-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯：將6-[3-硫代胺甲醯基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(76 mg，0.14 mmol)與3-溴-4-側氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(89 mg，0.29 mmol)於乙醇(4 mL)中之混合物在70℃下在N
2下攪拌12小時。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=2:1)純化，得到2-[1-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(93 mg，產率87%)。LCMS ESI (+) m/z 747.3 (M+H)。
步驟 F ：製備6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向2-[1-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(93 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)/水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(100 mg，2.50 mmol)。將混合物在95℃下攪拌16小時。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取。將有機物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(61 mg，產率80%)。LCMS ESI (+) m/z 613.3 (M+H)。
步驟 G ：製備6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在0℃下向6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(22 mg，0.036 mmol)及DIPEA (0.019 mL，0.11 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0035 mL，0.043 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。添加NaHCO
3溶液以淬滅反應，並用DCM萃取產物。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=1:1)純化，得到6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(16 mg，產率67%)。LCMS ESI (+) m/z 667.3 (M+H)。
步驟 H ：製備1-[2-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(16 mg，0.024 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(12 mg，產率91%)。LCMS ESI (+) m/z 563.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.37-8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87-7.88 (m, 4H), 7.80-7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.25-6.39 (m, 2H), 5.75-5.78 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.57-4.58 (m, 2H), 4.46-4.51 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.73 (s, 1H)。
合成實例 16 ：1-[3-[4-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 97)之合成
步驟 A ：製備3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸苄酯：將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(200 mg，1.03 mmol)、3-碘吖呾-1-甲酸苄酯(360 mg，1.13 mmol)及碳酸銫(672 mg，2.06 mmol)於DMF (4 mL)中之懸浮液在95℃下攪拌5小時。將混合物用水稀釋。將產物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗製的3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸苄酯(360 mg，產率91%)，將其直接用於下一步中。
步驟 B ：製備6-[3-[1-(1-苄氧羰基吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(三氟甲基磺醯氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(50 mg，0.080 mmol)、3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸苄酯(37 mg，0.096 mmol)、醋酸鈀(II)(1.8 mg，0.0080 mmol)、X-PHOS (7.7 mg，0.016 mmol)及K
2CO
3(3.9 mg，0.16 mmol)於乙腈(4 mL)/水(0.4 mL)中之混合物在100℃下在N
2下攪拌4小時。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=1:1)純化，得到6-[3-[1-(1-苄氧羰基吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(30 mg，產率51%)。LCMS ESI (+) m/z 730.3 (M+H)。
步驟 C ：製備6-[3-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[3-[1-(1-苄氧羰基吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(30 mg，0.041 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加Pd/C (5.0 mg，0.041 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物經由Celite®過濾並濃縮，得到6-[3-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(24 mg，產率98%)。LCMS ESI (+) m/z 596.3 (M+H)。
步驟 D ：製備6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[3-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(24 mg，0.040 mmol)及DIPEA (0.021 mL，0.12 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0039 mL，0.048 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。添加NaHCO
3溶液以淬滅反應，並用DCM萃取產物。將有機相濃縮並藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=1:2)純化，得到6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(18 mg，產率69%)。LCMS ESI (+) m/z 650.3 (M+H)。
步驟 E ：製備1-[3-[4-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(18 mg，0.028 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[3-[4-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(5.5 mg，產率36%)。LCMS ESI (+) m/z 550.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.75-7.80 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.24-6.38 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 5.21-5.23 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17-3.28 (m, 4H), 2.83-2.91 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H)。
合成實例 17 ：1-[3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 104)之合成
步驟 A ：製備5-[2-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙炔基]噻唑-4-甲酸乙酯：將2-[(4-乙炔基吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基矽烷(2.40 g，10.8 mmol)、5-溴噻唑-4-甲酸乙酯(4.59 g，19.4 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(790 mg，1.08 mmol)、碘化銅(I) (206 mg，1.08 mmol)及三乙胺(4.50 mL，32.4 mmol)於THF (6 mL)中之溶液在50℃下攪拌6 h。將混合物用水(70 mL)稀釋並用EtOAc (80 ml x 3)萃取產物。將有機層用70 mL飽和鹽水溶液洗滌，分離並乾燥(Na
2SO
4)，之後濃縮至乾。接著將殘餘物藉由急速管柱層析(石油醚/EtOAc = 4/1)純化，得到淡黃色固體狀之5-[2-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙炔基]噻唑-4-甲酸乙酯(2.80 g，產率69%)。LCMS ESI (+) m/z 378.1 (M+H)。
步驟 B ：製備5-[2-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙炔基]噻唑-4-甲酸：在0℃下向5-[2-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙炔基]噻唑-4-甲酸乙酯(2.80 g，7.42 mmol)於THF (30 mL)、甲醇(10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(0.890 g，37.1 mmol)。將混合物升溫至rt並攪拌隔夜。在0℃下添加HCl (1 N)以調節pH值至5。將混合物用水稀釋並將混合物用EtOAc (80 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到黃色固體狀之5-[2-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙炔基]噻唑-4-甲酸(2.50 g，產率96%)。粗製品未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 350.1 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ: 13.27 (br, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 C ：製備6-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5H-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-酮：將5-[2-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]乙炔基]噻唑-4-甲酸(1.20 g，3.43 mmol)於7 N氨之甲醇溶液(20 mL)中之溶液在90℃下攪拌10 h。將混合物濃縮至乾。接著將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析(DCM/MeOH= 100/1至20/1)純化，得到淡黃色固體狀之6-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5H-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(900 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 349.1 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 D ：製備7-溴-6-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮：在0℃下向6-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5H-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(900 mg，2.58 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中添加NBS (505 mg，2.84 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。向上述溶液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及水。過濾混合物。將濾餅用水洗滌並乾燥，得到粗產物(950 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 427.0 (M+H)。
步驟 E ：製備2-[[4-(7-溴-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷：將7-溴-6-[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-5H-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(850 mg，1.99 mmol)、碳酸銀(548 mg，1.99 mmol)及碘甲烷(0.12 mL，1.99 mmol)於甲苯(12 mL)中之溶液在90℃下攪拌10 h。將混合物過濾並用EtOAc洗滌。將濾液真空濃縮並藉由管柱層析(石油醚/EtOAc = 10/1)純化，得到黃色油狀之2-[[4-(7-溴-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(320 mg，產率36%)。LCMS ESI (+) m/z 441.0 (M+H)。
步驟 F ：製備2-[[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷：將2-[[4-(7-溴-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(240 mg，0.544 mmol)、2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(164 mg，0.652 mmol)、2-[[4-(7-溴-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(240 mg，0.544 mmol)、參-三級丁基膦四氟硼酸鹽(315 mg，1.09 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II) (40 mg，0.054 mmol)及碳酸銫(18 mg，0.054 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之懸浮液在90℃下在N
2氣氛下攪拌1 h。將混合物用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (40 ml x 3)萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，分離並經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾。接著將殘餘物藉由急速管柱層析(石油醚/EA = 4/1)純化，得到黃色油狀之2-[[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(200 mg，產率76%)。LCMS ESI (+) m/z 487.2 (M+H)。
步驟 G ：製備7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶：向2-[[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(250 mg，0.514 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加肆-正丁基氟化銨(3.00 mL，0.514 mmol)。將混合物升溫至50℃並攪拌4 h。將混合物用水(45 mL)稀釋並用EtOAc (40 ml x 3)萃取。將有機層用鹽水洗滌，分離並經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/20)純化，得到黃色油狀之7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(165 mg，產率90%)。LCMS ESI (+) m/z 357.1 (M+H)。
步驟 H ：製備7-(4-氟-2-甲氧苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮：在0℃下向7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(160 mg，0.449 mmol)及碘化鈉(67 mg，0.45 mmol)於ACN (3 mL)中之懸浮液中添加三甲基氯矽烷(0.057 mL，0.45 mmol)。將混合物升溫至rt並攪拌10 h。將混合物用水(45 mL)稀釋並用EtOAc (40 ml x 3)萃取。將有機層用鹽水洗滌並經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾，得到粗製的7-(4-氟-2-甲氧苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮(140 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 343.1 (M+H)。
步驟 I ：製備4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶：將7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-5H-噻唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(140 mg，0.409 mmol)於氧氯化磷(6.00 mL，64.4 mmol)中之溶液在100℃下攪拌6 h。真空濃縮混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋並傾入冰水(200 mL)中。添加飽和碳酸氫鈉溶液以調節pH值至9。用EtOAc (150 ml x 3)萃取產物，分離有機層並經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾。接著將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/20)純化，得到淡黃色固體狀之4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(100 mg，產率68%)。LCMS ESI (+) m/z 361.0 (M+H)。
步驟 J ：製備3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯：將4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(20 mg，0.055 mmol)、碳酸銫(18 mg，0.055 mmol)及3-碘吖呾-1-甲酸三級丁酯(16 mg，0.055 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h。將混合物用水(45 mL)稀釋並用EtOAc (40 mL x 3)萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，分離並經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/20)純化，得到黃色油狀之3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(24 mg，產率84%)。LCMS ESI (+) m/z 516.1 (M+H)。
步驟 K ：製備6-(1-(吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-7-(4-氟-2-甲氧苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶：向3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(24 mg，0.047 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌1 h。將反應在減壓下濃縮，得到粗制的6-(1-(吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-7-(4-氟-2-甲氧苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(26 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 416.1 (M+H)。
步驟 L ：製備1-[3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶(19 mg，0.046 mmol)於乾DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.019 mL，0.14 mmol)。將混合物冷卻至-60℃。添加在乾DCM (1 mL)中之丙烯酸酐(7.5 mg，0.059 mmol)。接著將混合物升溫至rt並攪拌10 min。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(2 mL)淬滅，用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/20)純化，得到無色油狀之1-[3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(18 mg，產率84%)。LCMS ESI (+) m/z 470.1 (M+H)。
步驟 M ：製備6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將1-[3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(18 mg，0.038 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(18 mg，0.050 mmol)、碳酸鈉(8.1 mg，0.077 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (4.4 mg，0.0038 mmol)於1,4-二噁烷(1.2 mL)及水(0.3 mL)中之混合物在100℃下在N
2氣氛下攪拌4 h。將混合物用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (40 mL x 3)萃取。將有機層用鹽水洗滌，分離並經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/20)純化，得到無色油狀之6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(18 mg，產率70%)。LCMS ESI (+) m/z 667.2 (M+H)。
步驟 N ：製備1-[3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]噻唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.030 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在環境溫度下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(8.5 mg，產率50%)。LCMS ESI (+) m/z 567.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.27 (s, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.28-6.43 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.24-5.31 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 3H), 4.34-4.36 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H)。
合成實例 18 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 105)之合成
步驟 A ：製備2-氰基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯：在氬氣下向2-溴-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯(300 mg，0.990 mmol)、二氰基鋅(139 mg，1.19 mmol)、鋅(7.8 mg，0.12 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(110 mg，0.198 mmol)於DMA (5mL)中之懸浮液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(91 mg，0.099 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌3 h。將反應用EtOAc稀釋並過濾。將濾液濃縮至乾並用ACN (3 mL)稀釋。接著將粗製品藉由逆相製備型HPLC純化，得到淡黃色固體狀之2-氰基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯(188 mg，產率76%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.79 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 B ：製備2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯：在-60℃下向N,N-二乙基-2-[[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]噻吩-3-甲醯胺(130 mg，0.356 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(0.15 mL，2.5 M於THF中，0.375 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌15 min，接著添加2-氰基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯(60 mg，0.241 mmol)。將混合物傾入水中。添加1 N HCl水溶液以調節pH值至5。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH：20/1)純化，得到2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯(18 mg，產率14%)。LCMS ESI (+) m/z 542.2 (M+H)。
步驟 C ：製備[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：在-60℃下向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯(40 mg，0.035 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.041 mL，0.30 mmol)，繼之添加丙烯醯氯(0.0066 mL，0.081 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15 min。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(16 mg，產率73%)。LCMS ESI (+) m/z 674.1 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ:7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m ,1H), 6.77 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.36 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
步驟 D ：製備7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯(24 mg，0.036 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物真空濃縮，得到粗製的三氟乙酸鹽形式之[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(40 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 574.1 (M+H)。
步驟 E ：製備[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：在-60℃下向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽;2,2,2-三氟乙酸(40 mg，0.035 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.041 mL，0.30 mmol)，繼之添加丙烯醯氯(0.0066 mL，0.081 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15 min。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(16 mg，產率73%)。LCMS ESI (+) m/z 628.1 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 6.78 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.0-4.28 (m, 4H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.36 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05(s, 3H)。
步驟 F ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(16 mg，0.026 mmol)、碳酸鈉(6.0 mg，0.057 mmol)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(16 mg，0.045 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (3.0 mg，0.0026 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(14 mg，產率77%)。
步驟 G ：製備1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(14 mg，0.020 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮(11 mg，產率88%)。LCMS ESI (+) m/z 611.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.75-6.92 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.90-5.05 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.09–4.20 (m, 4H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)。
合成實例 19 ：5-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡啶-2-酮(
化合物 110)之合成
步驟 A ：製備3-(5-溴-2-側氧基-1-吡啶基)吖呾-1-甲酸苄酯：在80℃下添加3-碘吖呾-1-甲酸苄酯(1.00 g，3.15 mmol)、5-溴-1H-吡啶-2-酮(0.658 g，3.78 mmol)及碳酸鉀(0.870 g，6.31 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物並持續6小時。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=5:1至3:1)純化，得到3-(5-溴-2-側氧基-1-吡啶基)吖呾-1-甲酸苄酯(910 mg，產率79%)。LCMS ESI (+) m/z 363.1 (M+H)。
步驟 B ：製備3-[2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-吡啶基]吖呾-1-甲酸苄酯：將3-(5-溴-2-側氧基-1-吡啶基)吖呾-1-甲酸苄酯(910 mg，2.51 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(763 mg，3.01 mmol)、乙酸鉀(492 mg，5.01 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(183 mg，0.251 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物在90℃下在N
2下攪拌12小時。將混合物濃縮並藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=10:1至3:1)純化，得到3-[2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-吡啶基]吖呾-1-甲酸苄酯(710 mg，產率69%)。LCMS ESI (+) m/z 411.3 (M+H)。
步驟 C ：製備6-[6-[1-(1-苄氧羰基吖呾-3-基)-6-側氧基-3-吡啶基]-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(如合成實例10之步驟I至L中所述來製備，在步驟I中用4-氟-2-甲氧基-苯基)硼酸代替[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]硼酸，80 mg，0.125 mmol)、3-[2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-吡啶基]吖呾-1-甲酸苄酯(82 mg，0.20 mmol)、醋酸鈀(II)(2.8 mg，0.013 mmol)、X-PHOS (12 mg，0.025 mmol)及K
2CO
3(6.0 mg，0.25 mmol)於乙腈(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在100℃下在N
2下攪拌2小時。將混合物過濾並濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=3:2)純化，得到6-[6-[1-(1-苄氧羰基吖呾-3-基)-6-側氧基-3-吡啶基]-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(66 mg，產率68%)。LCMS ESI (+) m/z 773.6 (M+H)。
步驟 D ：製備7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯(24 mg，0.036 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物真空濃縮，得到粗製的三氟乙酸鹽形式之[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(40 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 574.1 (M+H)。
步驟 E ：製備[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：在-60℃下向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽;2,2,2-三氟乙酸(40 mg，0.035 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.041 mL，0.30 mmol)，繼之添加丙烯醯氯(0.0066 mL，0.081 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15 min。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(16 mg，產率73%)。LCMS ESI (+) m/z 628.1 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 6.78 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.0-4.28 (m, 4H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.36 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05(s, 3H)。
步驟 F ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(16 mg，0.026 mmol)、碳酸鈉(6.0 mg，0.057 mmol)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(16 mg，0.045 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (3.0 mg，0.0026 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(14 mg，產率77%)。
步驟 G ：製備1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(14 mg，0.020 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮(11 mg，產率88%)。LCMS ESI (+) m/z 611.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.75-6.92 (m, 3H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.90-5.05 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.09–4.20 (m, 4H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)。
合成實例 20 ：1-[2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 112)之合成
步驟 A ：製備3-[[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]胺基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯：向4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(20 mg，0.059 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.011 mL，0.077 mmol)、EDCI (15 mg，0.077 mmol)及HOBt (10 mg，0.077 mmol)。將混合物在25℃下攪拌10 min。添加3-胺基-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(12 mg，0.053 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物2 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 2:1)純化，得到3-[[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]胺基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(18 mg，產率57%)。LCMS ESI (-) m/z 534 (M-H)。
步驟 B ：製備3-[[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]胺基]-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯：向3-[[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]胺基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(20 mg，0.037 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷(32 mg，0.075 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。添加NaHSO
3水溶液(5 mL)以淬滅反應。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 3:1)純化，得到3-[[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]胺基]-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(15 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 534.1 (M+H)。
步驟 C ：製備2-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：向3-[[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]胺基]-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(80 mg，0.15 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加氧氯化磷(0.13 mL，1.4 mmol)。將混合物在80℃下攪拌24 h。將混合物傾入NaHCO
3(10 mL)水溶液中，並添加在MeOH (2 mL)中之二碳酸二三級丁酯(0.031 mL，0.14 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌0.5 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚:EtOAc 5:1)純化，得到2-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(33 mg，產率43%)。LCMS ESI (+) m/z 516.2 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶：向2-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(33 mg，0.064 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將反應濃縮至乾，得到粗製的三氟乙酸鹽形式之2-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶(35 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 416 (M+H)。
步驟 E ：製備6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在-30℃下向2-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶(20 mg，0.048 mmol)及三乙胺(0.020 mL，0.14 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(7.3 mg，0.058 mmol)。將混合物在-30℃下攪拌0.5 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚:EtOAc 2:1)純化，得到6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(15 mg，產率70%)。LCMS ESI (+) m/z 470 (M+H)。
步驟 F ：製備6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：將1-[2-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(15 mg，0.032 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(17 mg，0.048 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (3.7 mg，0.0032 mmol)及碳酸鈉(6.8 mg，0.064 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.9 mL)中之混合物在90℃下攪拌4 h。將混合物濃縮並藉由管柱層析(石油醚:EtOAc 2:1)純化，得到6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(15 mg，產率70%)。LCMS ESI (+) m/z 667 (M+H)。
步驟 G ：製備1-[2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(15 mg，0.023 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(6.0 mg，產率47%)。LCMS ESI (+) m/z 567.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.88-7.89 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.74-6.88 (m, 2H), 6.23 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.93-3.98 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 5H), 2.70-2.73 (m, 2H)。
合成實例 21 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 115)之合成
步驟 A ：製備2-胺甲醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(三級丁酯) 2-甲酯(260 mg，0.924 mmol)於7 N氨之MeOH溶液(5.0 mL)中的溶液在120℃下攪拌10 h。將混合物真空濃縮，並將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到2-胺甲醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(180 mg，產率73%)。LCMS ESI (+) m/z 267.1 (M+H)。
步驟 B ：製備2-氰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在0℃下向2-胺甲醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(160 mg，0.601 mmol)及TEA (0.840 mL，6.01 mmol)於DCE (10 mL)中之溶液中添加TFAA (379 mg，1.80 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物濃縮並用水(10 mL)稀釋。將產物用EtOAc (10 mL)萃取。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/3)純化，得到2-氰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(130 mg，產率87%)。LCMS ESI (+) m/z 294.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 6.49 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.24 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 C ：製備2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在-60℃下向N,N-二乙基-2-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苄基)噻吩-3-甲醯胺(51 mg，0.14 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加n-BuLi (0.060 mL，0.15 mmol，2.5 M於THF中)。將混合物在-60℃下攪拌15 min，接著添加2-氰基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(30 mg，0.12 mmol)，並將所得混合物在20℃下再攪拌4 h。將反應用水淬滅。添加1 N HCl水溶液以調節pH值至4。將產物用EtOAc萃取，經Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH：20/1)純化，得到2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(30 mg，產率46%)。
步驟 D ：製備2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(30 mg，0.056 mmol)及吡啶(0.043 mL，0.53 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.034 mL，0.20 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/PE：1/2)純化，得到2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(28 mg，產率75%)。
步驟 E ：製備[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(28 mg，0.042 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物真空濃縮，得到三氟乙酸鹽形式之[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(35 mg，產率98%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 573.1 (M+H)。
步驟 F ：製備[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：在-60℃下向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽;2,2,2-三氟乙酸(28 mg，0.041 mmol)及三乙胺(0.056 mL，0.41 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0083 mL，0.10 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15 min。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(22 mg，產率86%)。LCMS ESI (+) m/z 627.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m ,1H), 6.75-6.61 (m, 2H), 6.55-6.62 (m, 1H), 6.15-6.39 (m, 2H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.90-4.15 (m, 5H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.34 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03(s, 3H)。
步驟 G ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(11 mg，0.018 mmol)、碳酸鈉(6.1 mg，0.058 mmol)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(10 mg，0.028 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (2.2 mg，0.0019 mmol)。將混合物在90℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(9.8 mg，產率79%)。
步驟 G ：製備1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(9.8 mg，0.014 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(3.7 mg，產率40%)。LCMS ESI (+) m/z 611.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.87-7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 6.75-6.94 (m, 2H), 6.25-6.32 (m, 1H), 5.78-5.95 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.02-4.15 (m, 3H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)。
合成實例 22 ：6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(
化合物 118)之合成
向經攪拌之[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(30 mg，0.047 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(25 mg，0.093 mmol)、Na
2CO
3(9.9 mg，0.093 mmol)及Pd(PPh
3)
4(5.4 mg，0.0047 mmol)。將混合物在100℃下在氬氣下攪拌2 h。濃縮混合物，並將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(20 mg，產率67%)。LCMS ESI (+) m/z 641.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.83-3.96 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H),3.3- 3.38 (m, 4H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H)。
合成實例 23 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 101)之合成
步驟 A ：製備6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在氮氣下向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(如合成實例21之步驟C至F中所述來製備，在步驟C中用2-氰基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸三級丁酯代替2-氰基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯，60 mg，0.096 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(52 mg，0.14 mmol)及 Na
2CO
3(20 mg，0.19 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(11 mg，0.0096 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM=1/10)純化，得到黃色固體狀之6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(25 mg，產率37%)。LCMS ESI (+) m/z 710.4 (M+H)。
步驟 B ：製備1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(25 mg，0.035 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.70 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮(17 mg，產率78%)。LCMS ESI (+) m/z 610.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.91-7.97 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 6.73-6.91 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.29-6.38 (m, 1H), 5.88 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.02-5.21 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.04-4.22 (m, 6H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.03 (s, 3H)。
合成實例 24 ：1-[2-[4-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 132)之合成
步驟 A ：製備3-[4-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯：向經攪拌之[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基] 三氟甲磺酸鹽(30 mg，0.047 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(33 mg，0.0933 mmol)、Na
2CO
3(9.6 mg，0.093 mmol)及Pd(PPh
3)
4(5.4 mg，0.0047 mmol)。將混合物在100℃下在氬氣下攪拌2 h。濃縮混合物。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到白色固體狀之3-[4-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(40 mg，產率90%)。LCMS ESI (+) m/z 717.4 (M+H)。
步驟 B ：製備1-[2-[4-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮：向經攪拌之3-[4-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.056 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)。將溶液在18℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[2-[4-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(24 mg，產率92%)。LCMS ESI (+) m/z 617.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 6.77-6.96 (m, 3H), 6.17-6.29 (m, 1H), 5.75-5.83 (m, 1H), 5.55-5.64 (m, 1H), 4.87-4.92 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 4H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H)。
合成實例 25 ：1-(2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 143)之合成
步驟 A ：製備2-(4-(1-((苄氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯：向2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯(80 mg，0.12 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(110 mg，0.139 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(14 mg，0.012 mmol)及Na
2CO
3(25 mg，0.23 mmol)。將溶液在90℃下在N
2下攪拌2 h。將溶液用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機相經Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/PE：1/3)純化，得到黃色固體狀之2-(4-(1-((苄氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯(85 mg，產率97%)。LCMS ESI (+) m/z 757.4 (M+H)。
步驟 B ：製備2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基) 苯基)-4-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯：向2-(4-(1-((苄氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯(53 mg，0.070 mmol)於i-PrOH (5 mL)及丙酮(1 mL)中之溶液中添加Pd/C (53 mg)。將混合物在40℃下在H
2氣氛下攪拌48 h。將溶液經由Celite®過濾並用DCM洗滌。將濾液真空濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚 1:4)純化，得到黃色固體狀之2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯(26 mg，產率56%)。LCMS ESI (+) m/z 667.3 (M+H)。
步驟 C ：製備2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶：向2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯(26 mg，0.039 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL)。將溶液在rt下在0℃下攪拌1 h。濃縮溶液。將粗產物藉由再結晶(甲基三級丁醚)純化，得到黃色固體狀之2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶(22 mg，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 567.4 (M+H)。
步驟 D ：製備1-(2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：向2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶(22 mg，0.033 mmol)及DIEA (13 mg，0.10 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(4.4 mg，0.35 mmol)。將溶液在0℃下在N
2下攪拌1 h。將溶液用DCM稀釋，並用NaHCO
3水溶液洗滌兩次。將有機相經Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-(2-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-異丙基哌啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(4.1 mg，產率20%)。LCMS ESI (+) m/z 621.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.77-7.82 (m, 2H), 7.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.80-6.91 (m, 3H), 6.25 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.61-3.79 (m, 3H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.31-2.49 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H)。
合成實例 26 ：4-[[5-氟-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基]苯氧基]甲基]哌啶-2-酮(
化合物 144)之合成
步驟 A ：製備2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：將2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(143 mg，0.221 mmol)、(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(56 mg，0.44 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (26 mg，0.022 mmol)及碳酸鈉(47 mg，0.44 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在90℃下在N
2下攪拌2小時。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(100 mg，產率78%)。LCMS ESI (+) m/z 578.2 (M+H)。
步驟 B ：製備5-氟-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基)苯酚：在-20℃下向2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(90 mg，0.16 mmol)於乾DCM (2 mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.044 mL，0.47 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至-20℃。逐滴添加MeOH以淬滅反應。添加NaHCO
3溶液以調節pH值至6-7。將產物用EtOAc萃取，經Na
2SO
4乾燥並濃縮，得到粗製的5-氟-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基)苯酚(90 mg)，其未經進一步純化直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 464.1 (M+H)。
步驟 C ：製備2-[7-(4-氟-2-羥基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：向5-氟-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基]苯酚(90 mg，0.19 mmol)及碳酸鉀(54 mg，0.39 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯(0.045 mL，0.19 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物用水稀釋。添加1 N HCl水溶液以調節pH值至5。將產物用EtOAc萃取，經Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=1:2)純化，得到2-[7-(4-氟-2-羥基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(71 mg，產率65%)。LCMS ESI (+) m/z 564.2 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[7-[4-氟-2-[(2-側氧基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：將2-[7-(4-氟-2-羥基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(80 mg，0.14 mmol)、(2-側氧基-4-哌啶基)甲基4-甲苯磺酸鹽(80 mg，0.28 mmol)、碳酸銫(139 mg，0.426 mmol)及KI (4.6 mg，0.028 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=20:1至10:1)純化，得到2-[7-[4-氟-2-[(2-側氧基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(90 mg，產率94%)。LCMS ESI (+) m/z 675.3 (M+H)。
步驟 E ：製備4-[[5-氟-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基]苯氧基]甲基]哌啶-2-酮：在0℃下向4-[[5-氟-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基]苯氧基]甲基]哌啶-2-酮(70 mg，0.12 mmol)及DIPEA (0.064 mL，0.37 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.011 mL，0.13 mmol)。將混合物在0℃下攪拌40 min。添加NaHCO
3溶液以淬滅反應。將產物用DCM萃取，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之4-[[5-氟-2-[4-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基]苯氧基]甲基]哌啶-2-酮(26 mg，產率34%)。LCMS ESI (+) m/z 629.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89-7.03 (m, 3H), 6.25 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.79-3.93 (m, 4H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 1.47-1.73 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, 1H)。
合成實例 27 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-亞胺基-2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 151)之合成
步驟 A ：製備5-溴-1,3-二氫-2-苯并噻吩-2-氧化物：在Ar下向5-溴-1,3-二氫-2-苯并噻吩(500 mg，2.32 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加Oxone (2.14 g，3.49 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5 h。將反應傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：1/5)純化，得到5-溴-1,3-二氫-2-苯并噻吩-2-氧化物(117 mg，產率22%)。LCMS ESI (+) m/z 231.0 (M+H)。
步驟 B ：製備5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2-苯并噻吩2-氧化物：向5-溴-1,3-二氫-2-苯并噻吩2-氧化物(96 mg，0.42 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(158 mg，0.623 mmol)、乙酸鉀(122 mg，1.25 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中添加[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (30 mg，0.042 mmol)。將混合物在90℃下在Ar下攪拌6 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH 40/1)純化，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2-苯并噻吩2-氧化物(107 mg，產率93%)。LCMS ESI (+) m/z 279.1 (M+H)。
步驟 C ：製備2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(62 mg，0.090 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2-苯并噻吩-2-氧化物(25 mg，0.090 mmol)及碳酸鈉(9.0 mg，0.18 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (10 mg，0.0090 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機層經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH 20/1)純化，得到2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(45 mg，產率72%)。LCMS ESI (+) m/z 692.2 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(40 mg，0.058 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(14 mg，0.13 mmol)及氧化鎂(10 mg，0.25 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加醋酸銠(1.6 mg，0.0058 mmol)。將混合物在40℃下在Ar下攪拌3 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH：20/1)純化，得到2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(35 mg，產率75%)。
步驟 E ：製備2,2,2-三氟-N-[5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-2-亞基]乙醯胺：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[2-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(35 mg，0.044 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.50 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並用EtOAc稀釋。將有機層用NaHCO
3水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到2,2,2-三氟-N-[5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-2-亞基]乙醯胺(30 mg，產率98%)。LCMS ESI (+) m/z 703.1 (M+H)。
步驟 F ：製備2,2,2-三氟-N-[5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-2-亞基]乙醯胺：在-60℃下向2,2,2-三氟-N-[5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-2-亞基]乙醯胺(30 mg，0.043 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(13 mg，0.13 mmol)及丙烯醯氯(0.0038 mL，0.047 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌0.5 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中。將產物用EtOAc萃取。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH 20/1)純化，得到2,2,2-三氟-N-[5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-2-亞基]乙醯胺(24 mg，產率74%)。LCMS ESI (+) m/z 757.2 (M+H)。
步驟 G ：製備1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-亞胺基-2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮：向2,2,2-三氟-N-[5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-2-亞基]乙醯胺(12 mg，0.016 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.4 mg，0.032 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-亞胺基-2-側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(2.2 mg，產率21%)。LCMS ESI (+) m/z 661.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.02-8.09 (m, 2H), 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.65-2.72 (m, 2H)。
合成實例 28 ：1-[3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 169)之合成
步驟 A ：製備7-溴-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮：在0℃下向6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(400 mg，1.24 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液中添加N-溴琥珀醯亞胺(200 mg，1.12 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。添加NaHSO
3水溶液(5 mL)以淬滅反應。將混合物用水(15 mL)稀釋。將固體過濾，用水及MTBE洗滌並真空乾燥，得到粗製的7-溴-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(248 mg，產率50%)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 400, 402 (M+H)。
步驟 B ：製備7-溴-4-甲氧基-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪：向7-溴-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(248 mg，0.62 mmol)於甲苯(5 mL)中之懸浮液中添加碘甲烷(0.057 mL，0.91 mmol)，繼之添加碳酸銀(174 mg，0.630 mmol)。將混合物在90℃下在密封管中攪拌16 h。將混合物用EtOAc稀釋並過濾。將濾液濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到7-溴-4-甲氧基-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪(100 mg，產率39%)。
步驟 C ：製備7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪：向四氟硼酸參-三級丁基鏻(14 mg，0.049 mmol)、碳酸銫(207 mg，0.636 mmol)及(4-氟-2-甲氧基-苯基)硼酸(71 mg，0.42 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加7-溴-4-甲氧基-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪(100 mg，0.241 mmol)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(21 mg，0.029 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪(82 mg，產率74%)。LCMS ESI (+) m/z 460.2 (M+H)。
步驟 D ：製備7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇：在0℃下向7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪(82 mg，0.18 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加碘化鈉(134 mg，0.892 mmol)及三甲基氯矽烷(0.11 mL，0.89 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌2 h。將混合物用水稀釋，並用Na
2SO
3水溶液淬滅。將產物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮至乾，得到粗製的7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(81 mg，產率92%)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 E ：製備4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪：將7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(80 mg，0.16 mmol)於氧氯化磷(1.00 mL，10.7 mmol)中之懸浮液在90℃下攪拌3 h。將混合物濃縮並用EtOAc稀釋。將混合物用NaHCO
3水溶液及鹽水溶液洗滌。將有機相經Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/3)純化，得到4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪(62 mg，產率83%)。LCMS ESI (+) m/z 464.1 (M+H)。
步驟 F ：製備4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪：將4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[(4-甲氧苯基)甲基]吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪(57 mg，0.12 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液在85℃下在密封管中攪拌4 h。將混合物濃縮至乾。將氧氯化磷(4.0 mL)添加至殘餘物中，並將所得混合物在90℃下再攪拌2 h。將混合物濃縮至乾並用EtOAc稀釋。將混合物用NaHCO
3水溶液及鹽水溶液洗滌。將有機相經Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(36 mg，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 344.1 (M+H)。
步驟 G ：製備3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯：向4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(19 mg，0.055 mmol)及3-碘吖呾-1-甲酸三級丁酯(65 mg，0.23 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加碳酸銫(92 mg，0.28 mmol)。將混合物在55℃下攪拌0.5 h。將混合物用鹽水水溶液淬滅，並將產物用EtOAc/石油醚(1/1)萃取兩次。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(14 mg，產率51%)。LCMS ESI (+) m/z 499.2 (M+H)。
步驟 H ：製備6-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪;2,2,2-三氟乙酸：向3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-甲酸三級丁酯(14 mg，0.028 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.50 mL)。將混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物濃縮至乾，得到三氟乙酸鹽形式之6-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(18 mg，產率100%)。LCMS ESI (+) m/z 399.1 (M+H)。
步驟 I ：製備1-[3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮：在-60℃下向6-[1-(吖呾-3-基)吡唑-4-基]-4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸鹽(18 mg，0.028 mmol)及三乙胺(0.029 mL，0.21 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0045 mL，0.055 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15 min。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮至乾，得到1-[3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(12 mg，產率94%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 453.1 (M+H)。
步驟 J ：製備6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向1-[3-[4-[4-氯-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(12 mg，0.027 mmol)、碳酸鈉(8.0 mg，0.076 mmol)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(16 mg，0.045 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (3.1 mg，0.0027 mmol)。將混合物在85℃下在Ar下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：2/1)純化，得到6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(9.6 mg，產率56%)。
步驟 K ：製備1-[3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-(1-丙-2-烯醯基吖呾-3-基)吡唑-4-基]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(9.6 mg，0.015 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.50 mL，6.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[3-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基]吡唑-1-基]吖呾-1-基]丙-2-烯-1-酮(6.0 mg，產率74%)。LCMS ESI (+) m/z 550.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.06-8.10 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.24-6.40 (m, 2H), 5.77(dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 5.20-5.28 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45-4.60 (m, 4H), 4.29-4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
合成實例 29 ：1-[4-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]-4-(羥甲基)-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 180)之合成
步驟 A ：製備4-(4-溴吡唑-1-基)-1-三級丁氧羰基-哌啶-4-甲酸：向4-溴-1H-吡唑(5.00 g，34.0 mmol)、1-Boc-4-哌啶酮(20.3 g，102 mmol)及氯仿(20.3 g，170 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加NaOH (6.80 g，170 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑。向混合物中添加水。添加1 N HCl以調節pH值至4。過濾混合物，並乾燥濾餅，得到白色固體狀之4-(4-溴吡唑-1-基)-1-三級丁氧羰基-哌啶-4-甲酸(8.30 g，產率65%)。LCMS ESI (+) m/z 374.0 (M+H)。
步驟 B ：製備4-(4-溴吡唑-1-基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯：在0℃下，在Ar氣氛下向4-(4-溴吡唑-1-基)-1-三級丁氧羰基-哌啶-4-甲酸(2.00 g，5.34 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加BH
3-THF (1M溶液，16 mL，16.0 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌3小時。將甲醇緩慢滴入溶液中直至不再產生氣泡。將溶液用100 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經Na
2SO
4乾燥並真空濃縮，得到白色固體狀之4-(4-溴吡唑-1-基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.80 g，產率93%)。LCMS ESI (+) m/z 360.1 (M+H)。
步驟 C ：製備[4-(4-溴吡唑-1-基)-4-哌啶基]甲醇：向4-(4-溴吡唑-1-基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.80 g，5.00 mmol)於DCM (18 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(6.00 mL，77.9 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將所得混合物濃縮至乾，得到黃色油狀之[4-(4-溴吡唑-1-基)-4-哌啶基]甲醇(2.10 g，粗製品)，其未經進一步純化直接使用。LCMS ESI (+) m/z 260 (M+H)。
步驟 D ：製備4-(4-溴吡唑-1-基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苄酯：向[4-(4-溴吡唑-1-基)-4-哌啶基]甲醇(1.60 g，6.15 mmol)及氯甲酸苄酯(1.10 mL，7.38 mmol)於水(20 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(2.61 g，24.6 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並蒸發。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/2至1/1)純化，得到白色固體狀之4-(4-溴吡唑-1-基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.22 g，產率50%)。LCMS ESI (+) m/z 394.1 (M+H)。
步驟 E ：製備4-(羥甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯：在Ar氣氛下向4-(4-溴吡唑-1-基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(180 mg，0.457 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(174 mg，0.685 mmol)及KOAc (89 mg，0.91 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl
2(33 mg，0.046 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌10小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到白色固體狀之4-(羥甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(60 mg，產率12%)。LCMS ESI (+) m/z 442.3 (M+H)。
步驟 F ：製備6-[6-[1-[1-苄氧羰基-4-(羥甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在Ar氣氛下向6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(三氟甲基-磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(33 mg，0.052 mmol)、4-(羥甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(46 mg，0.10 mmol)及K
2CO
3(14 mg，0.10 mmol)於乙腈(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)
2(1.2 mg，0.0052 mmol)及XPhos (4.9 mg，0.010 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：2/1)純化，得到黃色固體狀之6-[6-[1-[1-苄氧羰基-4-(羥甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(20 mg，產率48%)。LCMS ESI (+) m/z 804.4 (M+H)。
步驟 G ：製備6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[4-(羥甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[6-[1-[1-苄氧羰基-4-(羥甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.025 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(50 mg，1.3 mmol)。將混合物在100℃下攪拌48小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋，用DCM (3 x 10 mL)萃取並用鹽水(10 mL)洗滌。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並蒸發，得到黃色固體狀之6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[4-(羥甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(25 mg，粗製品)，其未經進一步純化直接使用。LCMS ESI (+) m/z 670.4 (M+H)。
步驟 H ：製備6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[4-(羥甲基)-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在-60℃下，在Ar下向6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[4-(羥甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(25 mg，0.024 mmol)及DIEA (0.0086 mL，0.049 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0030 mL，0.036 mmol)。將所得混合物在-60℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入飽和NaHCO
3溶液(10 mL)中。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體狀之6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[4-(羥甲基)-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(10 mg，產率57%)。LCMS ESI (+) m/z 724.4 (M+H)。
步驟 I ：製備1-[4-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]-4-(羥甲基)-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-[1-[4-(羥甲基)-1-丙-2-烯醯基-4-哌啶基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(10 mg，0.014 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.70 mL)。將所得溶液在20℃下攪拌1小時。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[4-[4-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]-4-(羥甲基)-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(7.6 mg，產率88%)。LCMS ESI (+) m/z 624.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.83-7.89 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.27 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.97-3.10 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H)。
合成實例 30 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 185)之合成
向6-(7-丙烯醯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(50 mg，0.080 mmol)、碳酸鈉(17mg，0.16 mmol)及2-異丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉(36 mg，0.12 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加 肆(三苯基膦)鈀(0) (9.2 mg，0.0080 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]丙-2-烯-1-酮(24 mg，產率45%)。LCMS ESI (+) m/z 653.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79-6.92 (m, 3H), 6.30(dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.91-5.00 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.11-4.17 (m, 4H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 3H), 3.32-3.55 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
合成實例 31 ：6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(
化合物 189)之合成
向經攪拌之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(68 mg，0.25 mmol)及[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(50 mg，0.080 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(6.6 mg，0.062 mmol)及Pd(PPh
3)
4(3.6 mg，0.0031 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(29 mg，產率51%)。LCMS ESI (+) m/z 624.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.70-6.98 (m, 2H), 6.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.70- 4.86 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 3H), 3.95-4.04 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H)。
合成實例 32 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 190)之合成
在Ar下向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(40 mg，0.064 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加2-異丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉(25 mg，0.083 mmol)、碳酸鈉(14 mg，0.13 mmol)及 Pd(PPh
3)
4(7.4 mg，0.0064 mmol)。將混合物在95℃下攪拌3小時。將反應濃縮至乾。將殘餘物吸收在EtOAc中，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4)並濃縮。接著將粗製品藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(19 mg，產率45%)。LCMS ESI (+) m/z 652.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.87-7.98 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 6.75-6.92 (m, 2H), 6.28 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.79-5.92 (m, 2H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.03-4.16 (m, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.34-3.55 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
合成實例 33 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 194)之合成
向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(40 mg，0.064 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(20 mg，0.096 mmol)及碳酸鈉(14 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷(0.8 mL)/水(0.1 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(7.4 mg，0.0064 mmol)。將混合物在100℃下在氬氣下攪拌2 h。將反應濃縮至乾並將殘餘物吸收在ACN (1 mL)中。將粗製品過濾並藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(30 mg，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 559.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.85-6.97 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.81-5.85 (m, 2H), 4.7-4.86 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.14-4.17 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H)。
合成實例 34 ：5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(
化合物 195)之合成
向[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(40 mg，0.064 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(23 mg，0.096 mmol)及碳酸鈉(14 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷(0.8 mL)/水(0.1 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(7.4 mg，0.0064 mmol)。將混合物在100℃下在氬氣下攪拌2 h。將反應濃縮至乾並將殘餘物吸收在ACN (1 mL)中。將粗製品過濾並藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(21 mg，產率56%)。LCMS ESI (+) m/z 586.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.81-5.85 (m, 2H), 4.75-4.87 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H)。
合成實例 35 ：1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 198)之合成
步驟 A ：製備2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基-磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(60 mg，0.089 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.061 mL，0.35 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(105 mg，0.826 mmol)。將溶液在100℃下在Ar下攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到白色固體狀之2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(55 mg，產率94%)。LCMS ESI (+) m/z 650.3 (M+H)。
步驟 B ：製備7-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷：向經攪拌之2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(50 mg，0.077 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)。將溶液在10℃下攪拌1 h。濃縮混合物，得到粗製的7-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(62 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 550.3 (M+H)。
步驟 C ：製備1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：在-60℃下向經攪拌之7-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(41 mg，0.074 mmol)及三乙胺(0.031 mL，0.22 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0091 mL，0.11 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌10 min。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(29 mg，產率59%)。LCMS ESI (+) m/z 604.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.70-6.95 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.75-5.88 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.66-4.85 (m, 2H), 4.60 (s, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.80-3.96 (m, 4H), 3.40 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.21-2.30 (m, 4H)。
合成實例 36 ：6-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(
化合物 199)之合成
步驟 A ：製備N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-羥基-甲基]噻吩-3-甲醯胺：在-78℃下向N,N-二乙基噻吩-3-甲醯胺(8.00 g，43.7 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(21.0 mL，2.5 M之THF溶液，52.4 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌30 min。添加THF中之4-氟-2-異丙氧基-苯甲醛(7.16 g，39.3 mmol)，並將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。使混合物升溫至環境溫度。將反應藉由添加水來淬滅並用EtOAc萃取產物。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗製的油狀N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-羥基-甲基]噻吩-3-甲醯胺(15.5 g，產率97%)。LCMS ESI (+) m/z 348.2 (M+H)。
步驟 B ：製備N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-異丙氧基-苯基)甲基]噻吩-3-甲醯胺：將N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-羥基-甲基]噻吩-3-甲醯胺(15.4 g，42.1 mmol)與三乙基矽烷(34.0 mL，211 mmol)於三氟乙酸(80 mL，1038 mmol)中之混合物在20℃下攪拌4小時。濃縮混合物。將殘餘物吸收在EtOAc中，用NaHCO
3水溶液及鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=10:1至4:1)純化，得到N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-異丙氧基-苯基)甲基]噻吩-3-甲醯胺(12.9 g，產率88%)。LCMS ESI (+) m/z 350.2 (M+H)。
步驟 C ：製備2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在-78℃下向N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-異丙氧基-苯基)甲基]噻吩-3-甲醯胺(743 mg，2.13 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(0.92 mL，2.5 M於THF中，2.30 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。添加在THF中之2-氰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(440 mg，1.77 mmol)，並將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時。藉由緩慢添加水來淬滅反應。添加1N HCl以調節pH值至5-6。將混合物用EtOAc萃取，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=4:1至100% EtOAc)純化，得到2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(637 mg，產率69%)。LCMS ESI (+) m/z 525.2 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在0℃下向2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(637 mg，1.21 mmol)及吡啶(0.49 mL，6.1 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.31 mL，1.8 mmol)。將混合物在20℃下攪拌30 min。添加NaHCO
3溶液以淬滅反應。將產物用DCM萃取，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=5:1)純化，得到2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(535 mg，產率67%)。LCMS ESI (+) m/z 657.1 (M+H)。
步驟 E ：製備[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：在20℃下向2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(150 mg，0.228 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌30 min。將混合物濃縮至乾，得到粗製的[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(150 mg)，將其直接用於下一步中。
步驟 F ：製備[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：在0℃下向經攪拌之[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(127 mg，0.228 mmol)及DIPEA (0.160 mL，0.914 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.020 mL，0.25 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。添加NaHCO
3水溶液以淬滅反應，並用DCM萃取產物。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗產物[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(150 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 G ：製備6-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮：將[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(50 mg，0.082 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(45 mg，0.16 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (10 mg，0.0087 mmol)及碳酸鈉(17 mg，0.16 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在95℃下在N
2下攪拌2小時。將混合物濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之6-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(33 mg，產率65%)。LCMS ESI (+) m/z 608.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.73-6.92 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
合成實例 37 ：1-[2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 200)之合成
將[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(50 mg，0.082 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(34 mg，0.16 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (9.5 mg，0.0082 mmol)及碳酸鈉(17 mg，0.16 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在95℃下在N
2下攪拌2小時。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(38 mg，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 543.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 6.73-6.93 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.77-5.84 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H)。
合成實例 38 ：1-[2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 206)之合成
步驟 A ：製備2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(160 mg，0.255 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(79 mg，0.38 mmol)及碳酸鈉(54 mg，0.51 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (29 mg，0.026 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH：20/1)純化，得到2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(138 mg，產率97%)。LCMS ESI (+) m/z 561.2 (M+H)。
步驟 B ：製備7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶：向2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(38 mg，0.068 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.60 mL)。將混合物在25℃下攪拌1.5 h。濃縮混合物，得到粗製的7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(48 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 461.2 (M+H)。
步驟 C ：製備1-[2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：在-60℃下向7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(30 mg，0.022 mmol)於DCM (1vmL)中之溶液中添加三乙胺(0.0089 mL，0.065 mmol)及丙烯醯氯(0.0018 mL，0.022 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1.5 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1-甲基吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(16 mg，產率49%)。LCMS ESI (+) m/z 515.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H),7.07 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 6.72-6.96 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.77-5.83 (m, 2H), 4.86-4.89 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。
合成實例 39 ：6-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-[5-(2-氟丙-2-烯醯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(
化合物 258)之合成
步驟 A ：製備2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(1-側氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，0.183 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(100 mg，0.365 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (21 mg，0.018 mmol)及碳酸鈉(39 mg，0.37 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)/水(1 mL)中之混合物在85℃下在N
2下攪拌2小時。將混合物傾入水中。將反應用DCM萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化，得到2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(1-側氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，產率99%)。LCMS ESI (+) m/z 654.4 (M+H)。
步驟 B ：製備6-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮：向2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(1-側氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，0.181 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到6-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(150 mg，粗製品)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 554.3 (M+H)。
步驟 C ：製備6-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-[5-(2-氟丙-2-烯醯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮：向2-氟丙-2-烯酸(6.1 mg，0.068 mmol)及HATU (26 mg，0.068 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DIEA (0.040 mL，0.23 mmol)，繼之添加6-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(25 mg，0.045 mmol)。將混合物在25℃下攪拌40分鐘。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取產物。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之6-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-[5-(2-氟丙-2-烯醯基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(13 mg，產率46%)。LCMS ESI (+) m/z 626.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d = 10.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.28-5.41 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
合成實例 40 ：5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(
化合物 273)之合成
步驟 A ：製備6-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)吡嗪-2-胺：向6-氯-5-碘-吡嗪-2-胺(900 mg，3.52 mmol)及(4-氟-2-異丙氧基-苯基)硼酸(838 mg，4.20 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)與2 M Cs
2CO
3水溶液(1 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2(128 mg，0.176 mmol)。將混合物在90 ℃下在Ar下攪拌4 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(EtOAc:石油醚 = 1:3)純化，得到黃色固體狀之6-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)吡嗪-2-胺(900 mg，產率91%)。LCMS ESI (+) m/z 282.2 (M+H)。
步驟 B ：製備5-溴-3-氯-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)吡嗪：向6-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)吡嗪-2-胺(300 mg，1.06 mmol)及溴化銅(356 mg，1.60 mmol)於MeCN (10 ml)中之溶液中添加三級丁基亞硝酸鹽(165 mg，1.60 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(EtOAc:石油醚 = 1:5)純化，得到棕色固體狀之5-溴-3-氯-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)吡嗪(100 mg，產率27%)。LCMS ESI (+) m/z 345.1 (M+H)。
步驟 C ：製備5-[6-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：向5-溴-3-氯-2-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)吡嗪(100 mg，0.289 mmol)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(82 mg，0.35 mmol)於二噁烷(4 ml)及水(0.4 ml)中之溶液中添加Na
2CO
3(61 mg，0.58 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(33 mg，0.029 mmol)。將反應混合物在60℃下在Ar下攪拌1 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層蒸發並將所得殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚 = 1:1)純化，得到黃色固體狀之5-[6-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(30 mg，產率35%)。LCMS ESI (+) m/z 374.1 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向5-[6-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(30 mg，0.080 mmol)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(34 mg，0.096 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)及水(0.6 ml)中之溶液中添加Na
2CO
3(17 mg，0.16 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(9.3 mg，0.0080 mmol)。將反應混合物在90℃下在Ar下攪拌1 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。蒸發有機層並將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化，得到黃色固體狀之2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(20 mg，產率67%)。LCMS ESI (+) m/z 561.3 (M+H)。
步驟 E ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：向2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(20 mg，0.036 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物濃縮至乾，得到粗製的5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(30 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 461.2 (M+H)。
步驟 F ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：在-60℃下向5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(30 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.060 mL，0.43 mmol)及丙烯醯氯(0.010 mL，0.13 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取產物。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(10 mg，產率43%)。LCMS ESI (+) m/z 515.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.78-8.81 (m, 1H), 8.40-8.45 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 6.66-6.90 (m, 4H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.08-4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 0.73-1.14 (m, 6H)。
合成實例 41 ：1-[2-[3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 274)之合成
步驟 A ：製備4-氟-2-(4-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)噻吩-3-甲酸：在-45℃下向4-氟噻吩-3-甲酸(200 mg，1.37 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加LiHMDS (2.9 mL，2.9 mmol)。將混合物在-45℃下攪拌0.5 h。添加4-氟-N,2-二甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(379 mg，1.78 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌1 h。添加1N HCl (10 mL)以淬滅反應。將混合物傾入水(30 mL)中並用EtOAc (50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到4-氟-2-(4-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)噻吩-3-甲酸(300 mg，產率74%)。LCMS ESI (+) m/z 299 (M+H)。
步驟 B ：製備3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-噻吩并[3,2-c]哌喃-6-甲酸乙酯：向4-氟-2-(4-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)噻吩-3-甲酸(100 mg，0.335 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(51 mg，0.37 mmol)及2-溴丙二酸二乙酯(64 mg，0.27 mmol)。將混合物在30℃下攪拌5天。將混合物傾入水(30 mL)中並用EtOAc (50 mL x 2)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 5:1)純化，得到3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-噻吩并[3,2-c]哌喃-6-甲酸乙酯(70 mg，產率57%)。LCMS ESI (+) m/z 367.1 (M+H)。
步驟 C ：製備3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯：向3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-噻吩并[3,2-c]哌喃-6-甲酸乙酯(300 mg，0.819 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加碳酸銨(786 mg，8.19 mmol)。將混合物在90℃下攪拌48 h。將混合物傾入水中並用EtAOc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 2:1)純化，得到3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(110 mg，產率37%)。LCMS ESI (+) m/z 366.1 (M+H)。
步驟 D ：製備4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯：將3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(50 mg，0.14 mmol)於氧氯化磷(3.00 mL，32.2 mmol)中之溶液在90℃下攪拌2 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 4:1)純化，得到4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(35 mg，產率67%)。LCMS ESI (+) m/z 384 (M+H)。
步驟 E ：製備4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸：向4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(50 mg，0.13 mmol)於THF (3 mL)、甲醇(1 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(27 mg，0.65 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。將混合物傾入水中。添加1N HCl以調節pH值至3。將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮，得到粗制的4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(47 mg，產率100%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 356 (M+H)。
步驟 F ：製備4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺：向4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(120 mg，0.337 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加CDI (82 mg，0.51 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物傾入NH
4OH (5.0 mL)中。將所得混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 3:1)純化，得到4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺(100 mg，產率84%)。LCMS ESI (+) m/z 355 (M+H)。
步驟 G ：製備6-[6-胺甲醯基-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺(135 mg，0.381 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(178 mg，0.496 mmol)、碳酸鈉(101 mg，0.953 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (66 mg，0.057 mmol)。將混合物在90℃下攪拌4 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 2:1)純化，得到6-[6-胺甲醯基-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(107 mg，產率51%)。LCMS ESI (+) m/z 552.2 (M+H)。
步驟 H ：製備6-[6-硫代胺甲醯基-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[6-胺甲醯基-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(107 mg，0.194 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加Lawesson試劑(118 mg，0.291 mmol)。將混合物在70℃下攪拌12 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 2:1)純化，得到6-[6-硫代胺甲醯基-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(55 mg，產率50%)。LCMS ESI (+) m/z 568.2 (M+H)。
步驟 I ：製備2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯：向6-[6-硫代胺甲醯基-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(55 mg，0.097 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加3-溴-4-側氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(67 mg，0.21 mmol)。將混合物在70℃下攪拌12 h。將混合物用水及THF稀釋。添加Na
2CO
3(21 mg，0.20 mmol)及Boc
2O (22 mg，0.10 mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌0.5 h。將產物用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 1:1)純化，得到2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(39 mg，產率52%)。LCMS ESI (+) m/z 781 (M+H)。
步驟 J ：製備6-[3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(25 mg，0.032 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(100 mg，2.4 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮，得到粗製的6-[3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(18 mg，產率88%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 647.2 (M+H)。
步驟 K ：製備6-[3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在-60℃下向6-[3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(18 mg，0.028 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.012 mL，0.084 mmol)及丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(3.5 mg，0.028 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。添加NaHCO
3水溶液。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc 1:1)純化，得到6-[3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(22 mg，產率90%)。LCMS ESI (+) m/z 701 (M+H)。
步驟 L ：製備1-[2-[3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(22 mg，0.031 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(16 mg，產率83%)。LCMS ESI (+) m/z 601.2 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.70-7.71 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.74-6.88 (m, 2H), 6.22-6.26 (m, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.90-3.91 (m, 2H), 3.58-3.60 (m, 5H), 3.25-3.26 (m, 2H), 2.70 -2.71 (m, 2H)。
合成實例 42 ：1-[2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 279)之合成
步驟 A ：製備6-氯-3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-吡啶：向3-溴-6-氯-2-甲氧基-吡啶(400 mg，1.80 mmol)、(4-氟-2-異丙氧基-苯基)硼酸(712 mg，3.60 mmol)及碳酸鈉(381 mg，3.60 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(208 mg，0.180 mmol)。將混合物在80℃下在Ar下攪拌5 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將經合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (含3% EtOAc之石油醚)純化，得到6-氯-3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(106 mg，產率20%)。LCMS ESI (+) m/z 296.2 (M+H)。
步驟 B ：製備3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶：向6-氯-3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(99 mg，0.34 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(70 mg，0.34 mmol)及碳酸鈉(71 mg，0.67 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加 肆(三苯基膦)鈀(39 mg，0.034 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌8 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚 1/3)純化，得到3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶(112 mg，產率98%)。LCMS ESI (+) m/z 342.2 (M+H)。
步驟 C ：製備3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇：向3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶(140 mg，0.410 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液中添加碘化鈉(184 mg，1.23 mmol)及 氯三甲基矽烷(134 mg，1.23 mmol)。將混合物在25℃下攪拌8 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH 20/1)純化，得到3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇(95 mg，產率71%)。LCMS ESI (+) m/z 328.1 (M+H)。
步驟 D ：製備[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]三氟甲磺酸鹽：向3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇(70 mg，0.21 mmol)及吡啶(169 mg，2.14 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.072 mL，0.43 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/3)純化，得到[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]三氟甲磺酸鹽(52 mg，產率53%)。LCMS ESI (+) m/z 460.2 (M+H)。
步驟 E ：製備4-氯-3-氟-7-(4-氟-2-甲氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸：向[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]三氟甲磺酸鹽(31 mg，0.068 mmol)、(5-三級丁氧羰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)硼酸(36 mg，0.14 mmol)及碳酸鈉(14 mg，0.14 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (7.8 mg，0.0068 mmol)。將混合物在90℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH 20/1)純化，得到2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(11 mg，產率31%)。LCMS ESI (+) m/z 533.2 (M+H)。
步驟 F ：製備2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：向2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(111 mg，0.021 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.33 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。濃縮混合物，得到粗製的2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(21 mg)，將其直接用於下一步中。
步驟 G ：製備1-[2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：在Ar下向2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(21 mg，0.049 mmol)及三乙胺(0.017 mL，0.097 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0039 mL，0.049 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(8.1 mg，產率34%)。LCMS ESI (+) m/z 487.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz 1H), 5.78-5.82 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.00 (br, 6H)。
合成實例 43 ：1-[2-[2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 281)之合成
步驟 A ：製備2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶：將5-溴-2-甲氧基-吡啶(1.00 g，5.32 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(1.22 g，5.85 mmol)、Pd(dppf)Cl
2(389 mg，0.532 mmol)及Na
2CO
3(1.69 g，16.0 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)/水(2 mL)中之混合物在100℃下在N
2下攪拌4小時。將混合物用水淬滅並用DCM萃取。乾燥及濃縮之後，將粗產物藉由管柱層析(石油醚/EtOAc 1/1)純化，得到2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶(700 mg，產率70%)。LCMS ESI (+) m/z 190.2 (M+H)。
步驟 B ：製備5-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇：向2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶(200 mg，1.06 mmol)及 NaI (476 mg，3.17 mmol)於乙腈(8 mL)中之溶液中添加三甲基氯矽烷(0.41 mL，3.2 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至環境溫度，用飽和Na
2S
2O
3溶液及NaHCO
3溶液淬滅。將混合物用DCM/MeOH (9/1)萃取兩次。乾燥及濃縮之後，將粗製品藉由製備型TLC (DCM/MeOH：19/1)純化，得到5-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇(45 mg，產率24%)。
1H NMR (400M, CD
3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
步驟 C ：製備3-溴-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇：在0℃下向5-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇(20 mg，0.11 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(20 mg，0.11 mmol)。將混合物在5℃下攪拌2 h。將混合物用飽和Na
2S
2O
3溶液淬滅並用DCM/MeOH(9/1)萃取兩次。乾燥及濃縮之後，將粗製品藉由製備型TLC (DCM/MeOH 15/1)純化，得到3-溴-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇(12 mg，產率41%)。
1H NMR (400M, CD
3OD) δ 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
步驟 D ：製備2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：向2-[2-羥基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(30 mg，0.076 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.013 mL，0.076 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.026 mL，0.15 mmol)。將混合物在25℃下攪拌40 min。添加NaHCO
3溶液以淬滅反應，並將混合物再攪拌5分鐘。將產物用DCM萃取，經Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=8:1)純化，得到2-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(30 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 529.2 (M+H)。
步驟 E ：製備2-(2-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：將2-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-(三氟甲基磺醯氧基)-3-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(30 mg，0.056 mmol)、[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]硼酸(24 mg，0.11 mmol)、Pd(PPh
3)
4(10 mg)及Na
2CO
3(12 mg，0.11 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在100℃下在N
2下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH 9/1)純化，得到2-(2-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(12 mg，產率39%)。LCMS ESI (+) m/z 549.4 (M+H)。
步驟 F ：製備2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：向2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(111 mg，0.021 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.33 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。濃縮混合物，得到粗製的2-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(21 mg)，將其直接用於下一步中。
步驟 G ：製備2-[2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：向2-[2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(21 mg，0.038 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1 h。將混合物濃縮至乾，得到2-[2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(27 mg，粗製品)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 449.3 (M+H)。
步驟 H ：製備1-[2-[2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向2-[2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(17 mg，0.038 mmol)及DIPEA (0.033 mL，0.19 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯基丙-2-烯酸酯(9.6 mg，0.076 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物用NaHCO
3水溶液淬滅並用DCM萃取。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[2-[2-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(6.8 mg，產率36%)。LCMS ESI (+) m/z 503.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.96 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 6.72-6.94 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.67-5.84 (m, 2H), 4.70-4.85(m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H)。
合成實例 44 ：5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3-(1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡啶-2-酮(
化合物 70)之合成
步驟 A ：製備3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯：向 3-溴-2-甲氧基-吡啶(600 mg，3.19 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(1.04 g，3.51 mmol)及碳酸鈉(1.02 g，9.57 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加 [1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (233 mg，0.319 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/3)純化，得到黃色油狀之3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(600 mg，產率68%)。LCMS ESI (+) m/z 277.2 (M+H)。
步驟 B ：製備3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯：向經攪拌之3-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(600 mg，2.17 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (500 mg)。將混合物在環境溫度下在H
2(1 atm)下攪拌1 h。將反應混合物經由Celite®過濾並用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮並藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：1/3)純化，得到黃色油狀之3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 279.2 (M+H)。
步驟 C ：製備3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯：向經攪拌之3-(2-甲氧基-3-吡啶基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.62 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(317 mg，1.78 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌5小時。將混合物傾入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥並真空蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/6至1/4)純化，得到黃色油狀之3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，產率60%)。LCMS ESI (+) m/z 357.1 (M+H)。
步驟 D ：製備3-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯：向3-(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.560 mmol)及雙(頻哪醇合)二硼(213 mg，0.840 mmol)、乙酸鉀(110 mg，1.12 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (41 mg，0.056 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(EtOAc/石油醚：1/6至1/3)純化，得到黃色油狀之3-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(210 mg，產率93%)。LCMS ESI (+) m/z 405.3 (M+H)。
步驟 E ：製備2-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶：向3-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.495 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 h。濃縮混合物，得到粗製的黃色固體狀之2-甲氧基-3-(吡咯啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(250 mg)，將其直接用於下一步中。
步驟 F ：製備6-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(6-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(三氟甲基-磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(50 mg，0.073 mmol)、2-甲氧基-3-吡咯啶-3-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(45 mg，0.15 mmol)、碳酸鉀(20 mg，0.015 mmol)及X-PHOS (7.0 mg，0.015 mmol)於MeCN (2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加醋酸鈀(II)(1.7 mg，0.0073 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌6 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH：10/1，含有1% Et
3N)純化，得到6-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(6-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(25 mg，產率48%)。LCMS ESI (+) m/z 711.3 (M+H)。
步驟 G ：製備6-(6-(5-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯：在-60℃下向6-(7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(6-甲氧基-5-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(25 mg，0.035 mmol)及Et
3N (10 mg，0.10 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(8.8 mg，0.070 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製的6-(6-(5-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(23 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 765.3 (M+H)。
步驟 H ：製備5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3-(1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡啶-2-酮：向6-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[6-甲氧基-5-(1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基)-3-吡啶基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(23 mg，0.030 mmol)及碘化鈉(14 mg，0.090 mmol)於MeCN (2 mL)中之懸浮液中添加三甲基氯矽烷(0.038 mL，0.30 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由逆相製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之5-[7-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3-(1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡啶-2-酮(3.6 mg，產率18%)。LCMS ESI (+) m/z 651.3 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.81 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.52-6.63 (m, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 5.71-5.76 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.83-4.05 (m, 3H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 2.12-2.28 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H)。
合成實例 45 ：5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(
化合物 311)之合成
步驟 A ：製備2,4-二氟-6-異丙氧基-苯甲醛：在氬氣下向2,4-二氟-6-羥基-苯甲醛(7.00 g，44.3 mmol)及碳酸銫(28.9 g，88.6 mmol)於DMF (120 mL)中之溶液中添加2-碘丙烷(6.60 mL，66.4 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌3小時。將反應濃縮至乾並將殘餘物吸收在EtOAc中。將有機物用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。接著將粗製品藉由矽膠管柱層析(含20% EtOAc之己烷)純化，得到黃色固體狀之2,4-二氟-6-異丙氧基-苯甲醛(8.20 g，產率93%)。LCMS ESI (+) m/z 201.1 (M+H)。
步驟 B ：製備2-[(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-羥基-甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺：在-60℃下向N,N-二乙基噻吩-3-甲醯胺(3.32 g，18.1 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加n-BuLi (8.0 mL，2.5 M於己烷中，19.9 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌30 min。添加在THF (20 mL)中之2,4-二氟-6-異丙氧基-苯甲醛(3.99 g，19.9 mmol)並將所得混合物在25℃下再攪拌1 h。將反應傾入水中並用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機物用飽和鹽水溶液洗滌。接著將有機物分離並乾燥(MgSO
4)，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由矽膠管柱層析(含20% EtOAc之己烷)純化，得到2-[(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-羥基-甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(6.10 g，產率88%)。LCMS ESI (-) m/z 361.1 (M-17)。
步驟 C ：製備2-[(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺：向2-[(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-羥基-甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(760 mg，1.98 mmol)於TFA (11 mL，148 mmol)中之溶液中添加三乙基矽烷(3.20 mL，19.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應濃縮至乾並用EtOAc (60 mL)稀釋。將溶液用飽和NaHCO
3水溶液及飽和鹽水溶液洗滌。接著將有機物分離並乾燥(MgSO
4)，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由管柱層析純化，用含10% EtOAc之己烷溶析，得到2-[(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(660 mg，產率91%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.34-6.43 (m, 2H), 4.50-4.58 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 2H), 1.35(d, J = 6.0 Hz, 6H) 1.20-1.32(m, 3H),1.01-1.13 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 368.1 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：在-60℃下，在Ar下向2-[(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(200 mg，0.544 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.26 mL，2.5 M於己烷中，0.65 mmol)。將混合物在-60℃下在Ar下攪拌0.5 h。在-60℃下添加2-氰基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(130 mg，0.490 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。使溫度升溫至0℃，並將所得混合物在0℃下再攪拌1 h。將混合物傾入水中並添加1 N HCl水溶液以調節pH值至5。將混合物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，真空濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH =20/1)純化，得到2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(113 mg，產率37%)。LCMS ESI (+) m/z 560.3 (M+H)。
步驟 E ：製備2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯：向2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(120 mg，0.214 mmol)及吡啶(0.087 mL，1.1 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.072 mL，0.43 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/5)純化，得到2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(115 mg，產率78%)。LCMS ESI (+) m/z 692.1 (M+H)。
步驟 F ：製備[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(55 mg，0.080 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將溶劑在減壓下濃縮至乾，得到[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽三氟乙酸鹽(62 mg，產率100%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 591.8 (M+H)。
步驟 G ：製備[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯并噻吩-4-基]三氟甲磺酸鹽：在-60℃下向[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽三氟乙酸鹽(62 mg，0.088 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.099 mL，0.71 mmol)，繼之添加丙烯醯氯(0.014 mL，0.18 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15 min。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗製的[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯并噻吩-4-基]三氟甲磺酸鹽(48 mg，產率85%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 646.0 (M+H)。
步驟 H ：製備[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯并噻吩-4-基]三氟甲5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮：向[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(16 mg，0.025 mmol)、碳酸鈉(10 mg，0.098 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(8.6 mg，0.033 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (3.0 mg，0.0026 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌1 h。冷卻後，將反應混合物過濾並濃縮。將粗製品藉由製備型TLC (DCM/MeOH：20/1)，繼之製備型HPLC純化，得到5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(6.8 mg，產率43%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.74-6.90 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24(d, J = 16.8 Hz, 1H) 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44-4.53 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 1.07 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 629.2 (M+H)。
合成實例 46 ：1-[2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4-甲基吡唑-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 317)之合成
步驟 A ：製備2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4-甲基吡唑-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(32 mg，0.049 mmol)、4-甲基-1H-吡唑(8.7 mg，0.11 mmol)、磷酸鉀(21 mg，0.099 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (4.2 mg，0.0050 mmol)及三級丁基BrettPhos (5.0 mg，0.010 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之懸浮液在70℃下攪拌6小時。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4-甲基吡唑-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(20 mg，產率70%)。
步驟 B ：製備7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶：在Ar下向2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4-甲基吡唑-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(20 mg，0.034 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)。將反應在24℃下攪拌30分鐘。將反應濃縮至乾，得到粗製的7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶三氟乙酸鹽(35 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 489.3 (M+H)。
步驟 C ：製備1-[2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4-甲基吡唑-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：在Ar下向冷卻至-60℃之7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4-甲基吡唑-1-基)-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(35 mg，0.057 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.020 mL，0.12 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.0090 mL，0.12 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌1小時。將反應用DCM稀釋並傾入飽和NaHCO
3水溶液中並攪拌10分鐘。接著將有機物分離並乾燥(Na
2SO
4)，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4-甲基吡唑-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(5.8 mg，產率19%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.92 (m, 3H), 6.23-6.32 (m, 1H), 5.78-5.86 (m, 2H), 4.71-4.78 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.05 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 543.2 (M+H)。
合成實例 47 ：1-[2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4-甲基吡唑-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 322)之合成
步驟 A ：製備2-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向(5-三級丁氧羰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)硼酸(357 mg，1.34 mmol)、5-氯-4-碘-2-甲氧基-吡啶(300 mg，1.11 mmol)及Na
2CO
3(295 mg，2.78 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加 Pd(PPh
3)
4(129 mg，0.111 mmol)。將混合物在70℃下在Ar下攪拌6 h。將混合物傾入水中並將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (石油醚/ EtOAc=3/1)純化，得到2-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(170 mg，產率42%)。
步驟 B ：製備2-[5-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲氧基-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-(5-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，0.329 mmol)、[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]硼酸(70 mg，0.33 mmol)及K
3PO
4(209 mg，0.987 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加XPhos-Pd-G2 (26 mg，0.033 mmol)。將混合物在105℃下在Ar下攪拌16 h。冷卻之後，將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/3)純化，得到2-[5-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲氧基-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(41 mg，產率25%)。LCMS ESI (+) m/z 499.4 (M+H)。
步驟 C ：製備5-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-醇：向2-[5-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲氧基-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(55 mg，0.11 mmol)及碘化鈉(165 mg，1.10 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加三甲基氯矽烷(0.14 mL，1.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌28 h。將混合物傾入Na
2SO
3水溶液中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥。將混合物真空濃縮，得到粗製的5-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-醇，將其直接用於下一步中。
步驟 D ：製備2-[5-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-羥基-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向粗製的5-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-醇於THF (3 mL)、甲醇(6 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加Boc
2O (102 mg，0.468 mmol)及NaOH (75 mg，1.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。用1N HCl將混合物之pH值調節至5。將產物用EtOAc萃取。將經合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到2-[5-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-羥基-4-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(5.3 mg，產率10%)。
步驟 E ：製備2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(三氟甲基磺醯氧基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-羥基-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(5.3 mg，0.011 mmol) 及吡啶(0.025 mL，0.30 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.0054 mL，0.032 mmol)。將混合物在15℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並真空濃縮，得到2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(三氟甲基磺醯氧基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(7.0 mg，產率83%)。
步驟 F ：製備2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(三氟甲基磺醯氧基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(7.0 mg，0.0091 mmol)、碳酸鈉(4.0 mg，0.038 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(4.0 mg，0.019 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (1.5 mg，0.0013 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌1 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH:30/1)純化，得到2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(6.1 mg，產率86%)。
步驟 G ：製備2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：向2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(6.1 mg，0.0078 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.30 mL，3.9 mmol)。將混合物在15℃下攪拌2 h。將混合物真空濃縮至乾，得到三氟乙酸鹽形式之2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(8.0 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 449.2 (M+H)。
步驟 H ：製備1-[2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：在-60℃下向2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸鹽(8.0 mg，0.012 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.022 mL，0.16 mmol)，繼之添加丙烯醯氯(2.1 mg，0.023 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15 min。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中。將產物用EtOAc萃取，用鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(2.7 mg，產率41%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.97 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.86 (m, 1H), 5.65-5.75 (m, 1H), 4.69-4.85 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.41(t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 503.2 (M+H)。
合成實例 48 ：5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲基-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(
化合物 331)之合成
步驟 A ：製備5-溴-2-氯-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶：向5-溴-2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(1.00 g，4.13 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaOMe (268 mg，4.96 mmol)，並將所得混合物在25℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc：3/1)純化，得到白色固體狀之5-溴-2-氯-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶(660 mg，產率67%)。LCMS ESI (+) m/z 237.0 (M+H)。
步驟 B ：製備5-(5-溴-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-1-甲基-吡啶-2-酮：在氮氣下向5-溴-2-氯-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶(650 mg，2.74 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(965 mg，4.11 mmol)及 Na
2CO
3(580 mg，5.47 mmol)於水(0.8 mL)及1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(316 mg，0.274 mmol)。將所得混合物在95℃下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc：3/2)純化，得到白色固體狀之5-(5-溴-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-1-甲基-吡啶-2-酮(666 mg，產率78%)。LCMS ESI (+) m/z 310.1 (M+H)。
步驟 C ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：在氮氣下向(4-氟-2-異丙氧基-苯基)硼酸(383 mg，1.93 mmol)、5-(5-溴-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-1-甲基-吡啶-2-酮(400 mg，1.29 mmol)及 Na
2CO
3(273 mg，2.58 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(149 mg，0.129 mmol)。將所得混合物在95℃下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc：2/1)純化，得到白色固體狀之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(410 mg，產率83%)。LCMS ESI (+) m/z 383.2 (M+H)。
步驟 D ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：在氮氣下向5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(200 mg，0.522 mmol)及NaI (777 mg，5.22 mmol)於乙腈(6 mL)中之懸浮液中添加TMSCl (566 mg，5.22 mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化，得到黃色固體狀之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(164 mg，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 370.2 (M+H)。
步驟 E ：製備[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-6-甲基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(50 mg，0.14 mmol)及吡啶(0.11 mL，1.4 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.034 mL，0.20 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc =1:1)純化，得到黃色固體狀之[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(44 mg，產率65%)。LCMS ESI (+) m/z 502.1 (M+H)。
步驟 F ：製備2-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在氮氣下向[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]三氟甲烷磺酸鹽(45 mg，0.090 mmol)、(5-三級丁氧羰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)硼酸(36 mg，0.14 mmol)及Na
2CO
3(19 mg，0.18 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(10 mg，0.0090 mmol)。將所得混合物在95℃下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，得到黃色固體狀之2-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(37 mg，產率72%)。LCMS ESI (+) m/z 575.1 (M+H)。
步驟 G ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲基-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：向2-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(37 mg，0.064 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.70 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將所得混合物蒸發至乾，得到黃色固體狀之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲基-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮三氟乙酸鹽(50 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 475.0 (M+H)。
步驟 H ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲基-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：在-60℃下向5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲基-6-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(，37 mg，0.078 mmol)及DIEA (0.14 mL，0.78 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0095 mL，0.12 mmol)，將所得混合物在-60℃下攪拌1小時。將溶劑傾入NaHCO
3水溶液中並用DCM萃取產物。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲基-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(12 mg，產率27%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.8, 9.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71-6.93 (m, 3H), 6.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.77-5.85 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.68-4.84 (m, 2H), 4.47-4.59 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 529.3 (M+H)。
合成實例 49 ：5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-[1-[(3S)-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(
化合物 334)之合成
步驟 A ：製備(3S)-3-(4-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯：在-60℃下向2-(2,4-二氟-6-異丙氧基苄基)-N,N-二乙基噻吩-3-甲醯胺(200 mg，0.545 mmol)於乾THF (2 mL)中之溶液中添加n-BuLi (0.24 mL，2.5 M於己烷中，0.60 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌20 min。添加(S)-3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(157 mg，0.600 mmol)於THF中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。添加飽和碳酸氫鈉溶液以淬滅反應。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1/1)純化，得到(3S)-3-(4-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，產率60%)。LCMS ESI (+) m/z 557.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(3S)-3-(4-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯：向(3S)-3-(4-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.230 mmol)及吡啶(185 mg，2.30 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(100 mg，0.350 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機相分離，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚:1/5)純化，得到(3S)-3-(4-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(140 mg，產率87%)。
步驟 C ：製備7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-6-(1-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：將(3S)-3-(4-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(70 mg，0.10 mmol)及TFA (0.3 mL)於DCM (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌0.5 h。真空除去溶劑，得到粗製的三氟乙酸鹽形式之7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-6-(1-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(80 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 588.9 (M+H)。
步驟 D ：製備6-(1-((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：在-60℃下向7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-6-(1-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(80 mg，粗製品)及DIEA (0.18 mL，1.3 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加 丙烯醯氯(0.016 mL，0.19 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌0.5 h。添加飽和碳酸氫鈉溶液以淬滅反應。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na
2SO
4)，過濾並濃縮。將粗製品藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化，得到6-(1-((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(60 mg，產率93%)。LCMS ESI (+) m/z 642.9 (M+H)。
步驟 E ：製備5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-[1-[(3S)-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮：將[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-[1-[(3S)-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(20 mg，0.031 mmol)、(1-側氧基異吲哚啉-5-基)硼酸(8.3 mg，0.047 mmol)、碳酸鈉(6.6 mg，0.062 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(3.6 mg，0.0031 mmol)於1,4-二噁烷(0.50 mL)/水(0.10 mL)中之混合物在100℃下在氬氣下攪拌2 h。將反應過濾並濃縮。將殘餘物吸收於ACN (0.5 mL)中，並藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-[1-[(3S)-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(9.1 mg，產率47%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.95 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H), 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53-6.68 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 6.4, 16.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 4.58-4.72 (m, 3H), 3.95-4.14 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 1H), 2.33-2.57 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95-1.05 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 626.0 (M+H)。
合成實例 50 ：5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(
化合物 337)之合成
步驟 A ：製備2-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲氧基-嘧啶：向經攪拌之5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶(1.00 g，4.48 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)/水(0.5 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(1.40 g，13.2 mmol)及Pd(PPh
3)
4(520 mg，0.450 mmol)。將混合物在80℃下在氬氣下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由管柱層析(石油醚:EtOAc=100:1至3:1)純化，得到白色固體狀之2-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲氧基-嘧啶(550 mg，產率46%)。LCMS ESI (+) m/z 297.3 (M+H)。
步驟 B ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：向經攪拌之2-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲氧基-嘧啶(170 mg，0.573 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(66 mg，0.62 mmol)及Pd(PPh
3)
4(183 mg，0.158 mmol)。將混合物在80℃下在氬氣下攪拌2 h。接著將混合物濃縮並藉由管柱層析(石油醚:EtOAc=5:1)純化，得到白色固體狀之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(178 mg，產率90%)。LCMS ESI (+) m/z 370.2 (M+H)。
步驟 C ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：向經攪拌之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(170 mg，0.460 mmol)於MeCN (8 mL)中之溶液中添加三甲基氯矽烷(0.29 mL，2.30 mmol)及NaI (345 mg，2.30 mmol)。將溶液在8℃下攪拌3 h，接著在50℃下加熱12 h。添加亞硫酸鈉水溶液以淬滅反應。將反應用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，得到白色固體狀之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(123 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 356.1 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(130 mg，0.366 mmol)於氧氯化磷(2.00 mL，21.5 mmol) 中之溶液在24℃下攪拌5 h。將反應溶液傾入冰水中，並添加飽和NaHCO
3水溶液以調節pH值至8。將水層用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用飽和鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc =1:1)純化，得到白色固體狀之2-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(17 mg，產率12%)。LCMS ESI (+) m/z 374.2 (M+H)。
步驟 E ：製備2-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向5-[4-氯-5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(12 mg，0.032 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加 Na
2CO
3(9.9 mg，0.093 mmol)及Pd(PPh
3)
4(5.4 mg，0.0047 mmol)。將混合物在80℃下在氬氣下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc)純化，得到白色固體狀之2-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(12 mg，產率67%)。LCMS ESI (+) m/z 561.1 (M+H)。
步驟 F ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：向經攪拌之2-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-2-(1-甲基-6-側氧基-3-吡啶基)嘧啶-4-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(12 mg，0.020 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.50 mL，6.5 mmol)。將溶液在10℃下攪拌1 h。濃縮混合物，得到5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮三氟乙酸(16 mg，產率100%)，將其直接用於下一步中。
步驟 G ：製備5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮：在-20℃下向經攪拌之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(14 mg，0.030 mmol)及三乙胺(0.042 mL，0.30 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0049 mL，0.061 mmol)。將溶液在-20℃下攪拌20 min。將反應用NaHCO
3水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到白色固體狀之5-[5-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(7.4 mg，產率46%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.21–7.35(m, 1H), 6.70-6.93 (m, 3H), 6.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.37-4.50 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.96–4.19 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 0.97 (s, 6H)。LCMS ESI (+) m/z 515.1 (M+H)。
合成實例 51 ：1-[2-[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 355)之合成
步驟 A ：製備5-溴-2,3-二氯-6-甲氧基-吡啶：將3-溴-6-氯-2-甲氧基-吡啶(500 mg，2.25 mmol)及NCS (330 mg，2.47 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液在110℃下攪拌16 h。濃縮混合物。將粗製品藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=6/1)純化，得到5-溴-2,3-二氯-6-甲氧基-吡啶(421 mg，產率73%)。LCMS ESI (+) m/z 258.0 (M+H)。
步驟 B ：製備2,3-二氯-5-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-吡啶：將[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]硼酸(108 mg，0.506 mmol)、5-溴-2,3-二氯-6-甲氧基-吡啶(100 mg，0.389 mmol)、Pd(PPh
3)
4(45 mg，0.039 mmol)及Na
2CO
3(83 mg，0.78 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.10 mL)中之混合物在60℃下在Ar下攪拌5 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=5/1)純化，得到2,3-二氯-5-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-吡啶(33 mg，產率25%)。LCMS ESI (+) m/z 346.0 (M+H)。
步驟 C ：製備5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶：將2,3-二氯-5-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-甲氧基-吡啶(42 mg，0.12 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(50 mg，0.24 mmol)、Pd(PPh
3)
4(8.9 mg，0.012 mmol)及Na
2CO
3(26 mg，0.24 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1/1)純化，得到5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶(40 mg，產率84%)。LCMS ESI (+) m/z 392.2 (M+H)。
步驟 D ：製備5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇：將5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶(46 mg，0.12 mmol)、TMSCl (127 mg，1.17 mmol)及NaI (53 mg，0.35 mmol)於乙腈(2 mL)中之混合物在30℃下攪拌3 h。添加NaHSO
3溶液以淬滅反應。將產物用DCM萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化，得到5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇(23 mg，產率52%)。LCMS ESI (+) m/z 378.2 (M+H)。
步驟 E ：製備[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]三氟甲磺酸鹽：在0℃下向經攪拌之5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡啶-2-醇(33 mg，0.087 mmol)及吡啶(35 mg，0.44 mmol)於CH
3CN (2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.030 mL，0.18 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。添加水以淬滅反應，並用EtOAc萃取混合物。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化，得到[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]三氟甲磺酸鹽(22 mg，產率50%)。LCMS ESI (+) m/z 510.1 (M+H)。
步驟 F ：製備2-[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]三氟甲磺酸鹽(17 mg，0.033 mmol)、(5-三級丁氧羰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)硼酸(31 mg，0.12 mmol)、Pd(PPh
3)
4(2.4 mg，0.0033 mmol)及Na
2CO
3(7.1 mg，0.067 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在95℃下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化，得到2-[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(14 mg，產率72%)。LCMS ESI (+) m/z 583.3 (M+H)。
步驟 G ：製備2-[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：向2-[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(14 mg，0.024 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.50 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物真空濃縮至乾，得到粗製的2-[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪，將其直接用於下一步中。
步驟 H ：製備1-[2-[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：在0℃下向經攪拌之2-[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(25 mg，0.052 mmol)及DIPEA (0.50 mL，2.8 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0050 mL，0.062 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5 h。將混合物傾入NaHCO
3溶液中並用DCM萃取。將經合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC 純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[5-氯-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(2.0 mg，產率7%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 – 6.90 (m, 2H), 6.72 – 6.77 (m,1H), 6.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.71 – 4.80 (m, 2H), 4.13 – 4.23 (m, 2H), 4.06 – 4.12 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 – 3.95 (m, 2H), 3.46 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 537.2 (M+H)。
合成實例 52 ：1-((7R)-2-(7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 357)之合成
步驟 A ：製備[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基] 4-甲苯磺酸鹽：在0℃下向N-[(2S)-2-羥丙基]胺甲酸三級丁酯(3.00 g，17.1 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三乙胺(7.20 mL，51.4 mmol)及DMAP (209 mg，1.71 mmol)，繼之添加對甲苯磺醯氯(4.24 g，22.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌10 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由管柱層析(石油醚/EtOAc = 20/1至3/1)純化，得到白色固體狀之[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基] 4-甲苯磺酸鹽(3.90 g，產率69%)。LCMS ESI (+) m/z 230.1 (M+H)。
步驟 B ：製備(R)-1-(1-((三級丁氧羰基)胺基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯：向1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(1.63 g，8.85 mmol)及[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基] 4-甲苯磺酸鹽(3.50 g，10.6 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.84 g，13.3 mmol)。將混合物在25℃下在Ar下攪拌12 h。將混合物傾入水中。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=30/1至5/1)純化，得到(R)-1-(1-((三級丁氧羰基)胺基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(1.80 g，產率60%)。LCMS ESI (+) m/z 242.1 (M+H-Boc)。
步驟 C ：製備2-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]-5-甲氧羰基-吡唑-3-甲酸：向1-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(1.90 g，5.57 mmol)於DCM (10 mL)及甲醇(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(0.340 g，2.0 M甲醇溶液，6.12 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4 h。將反應溶液濃縮並用水稀釋。將混合物用MTBE萃取。添加1 N HCl水溶液以調節pH值至3。將混合物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，接著真空濃縮，得到粗製的2-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]-5-甲氧羰基-吡唑-3-甲酸(1.10 g，產率60%)。LCMS ESI (-) m/z 326.0 (M-H)。
步驟 D ：製備1-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]-5-(羥甲基)吡唑-3-甲酸甲酯：向2-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]-5-甲氧羰基-吡唑-3-甲酸(1.00 g，3.06 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加N,N’-羰二咪唑(0.640 g，3.97 mmol)。將混合物在45℃下在Ar下攪拌1 h。在0℃下，向反應溶液中添加NaBH
4於THF中之2.0 M水溶液(0.460 g，12.2 mmol)。接著將混合物在室溫下攪拌1 h。添加飽和氯化銨水溶液，並將混合物用EtOAc萃取。將有機相用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 1/5至1/2)純化，得到1-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]-5-(羥甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(800 mg，產率84%)。LCMS ESI (-) m/z 326.0 (M-H)。
步驟 E ：製備1-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]-5-(氯甲基)吡唑-3-甲酸甲酯：在0℃下向1-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]-5-(羥甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(661 mg，2.11 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (320 mg，3.16 mmol)，繼之添加MsCl (290 mg，2.53 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用DCM萃取產物。將經合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮至乾，得到粗製的1-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]-5-(氯甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(880 mg)，將其直接用於下一步中。
步驟 F ：製備(R)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(三級丁基)-2-甲酯：將1-[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]-5-(氯甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(200 mg，0.603 mmol)及氫化鈉(19 mg，0.78 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h。將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。接著將粗製品藉由具有(石油醚/EtOAc = 3/1)之製備型TLC純化，得到白色固體狀之(R)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(三級丁基) 2-甲酯(76 mg，產率43%)。LCMS ESI (+) m/z 296.2 (M+H)。
步驟 G ：製備(R)-2-胺甲醯基-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：將(7R)-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5-二甲酸5-三級丁基-2-甲酯(76 mg，0.26 mmol)於7 N氨之MeOH溶液(5 mL)中之溶液在120℃下在密封管中攪拌20 h。冷卻後，真空濃縮溶液，得到粗產物(75 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 281.2 (M+H)。
步驟 H ：製備(R)-2-氰基-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在0℃下，在氮氣氣氛下向(7R)-2-胺甲醯基-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(64 mg，0.23 mmol)及三乙胺(0.32 mL，2.3 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(0.097 mL，0.69 mmol)。將混合物在15℃下攪拌1.5 h。在減壓下濃縮混合物。將混合物用水稀釋並用DCM萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。接著將粗製品藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 100/1)純化，得到黃色固體狀之(R)-2-氰基-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(33 mg，產率55%)。LCMS ESI (+) m/z 263.2 (M+H)。
步驟 I ：製備(7R)-2-(7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在-70℃下，在N
2氣氛下向N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-異丙氧基-苯基)甲基]噻吩-3-甲醯胺(53 mg，0.15 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(0.080 mL，2.5 M於己烷中，0.20 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1 h。接著添加(7R)-2-氰基-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(33 mg，0.13 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將混合物在rt下再攪拌2 h。將反應用水稀釋。添加1 N HCl水溶液以調節pH值至5。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/20)純化，得到(7R)-2-(7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(21 mg，產率26%)。LCMS ESI (+) m/z 539.2 (M+H)。
步驟 J ：製備(7R)-2-(7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在0℃下向(7R)-2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(21 mg，0.039 mmol)及吡啶(0.025 mL，0.31 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.0099 mL，0.059 mmol)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 8/1)純化，得到(7R)-2-(7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(25 mg，產率96%)。LCMS ESI (+) m/z 671.2 (M+H)。
步驟 K ：製備7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-6-((R)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向(7R)-2-[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(25 mg，0.037 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h。將反應濃縮至乾，得到三氟乙酸鹽形式之7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-6-((R)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(29 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 571.1 (M+H)。
步驟 L ：製備6-((R)-5-丙烯醯基-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：在-60℃下向[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-[(7R)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(29 mg，0.037 mmol)及三乙胺(38 mg，0.37 mmol)於乾DCM (3 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(5.0 mg，0.056 mmol)於乾DCM (1 mL)中之溶液。將混合物在此溫度下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/20)純化，得到6-((R)-5-丙烯醯基-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(21 mg，產率90%，經兩步)。LCMS ESI (+) m/z 625.1 (M+H)。
步驟 M ：製備1-((7R)-2-(7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：將[7-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-[(7R)-7-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(21 mg，0.034 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(9.1 mg，0.044 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (3.9 mg，0.0034 mmol)及碳酸鈉(7.1 mg，0.067 mmol)於 1,4-二噁烷(1.2 mL)及水(0.3 mL)中之溶液在100℃下在N
2氣氛下攪拌4 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機物用飽和鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮至乾。接著將粗製品藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-((7R)-2-(7-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(12 mg，產率62%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.76 –7.03 (m, 3H), 6.31 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.74 – 5.92 (m, 2H), 4.72 – 4.80 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 2H), 4.19 – 4.90 (m, 5H), 1.55 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 5.7, 19.4 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 557.2 (M+H)。
合成實例 53 ：1-[3-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 360)之合成
步驟 A ：製備6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺：向6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.500 g，2.54 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)/水(2.5 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(1.06 g，5.09 mmol)、Pd(PPh
3)
4(0.294 g，0.254 mmol)及Na
2CO
3(0. 809 g，7.63 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌16 h。將反應用水淬滅並用DCM萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將粗製品藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1/2)純化，得到6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.780 g，產率76%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (s, 2H)。
步驟 B ：製備3-溴-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺：向6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(780 mg，3.22 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(573 mg，3.22 mmol)。將混合物在10℃下攪拌2 h。將反應用飽和Na
2S
2O
3溶液淬滅並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用飽和鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將粗製品藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化，得到3-溴-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.00 g，產率97%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)。
步驟 C ：製備3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺：向3-溴-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600 mg，1.87 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)/水(1.5 mL)中之溶液中添加(4-氟-2-異丙氧基-苯基)硼酸(555 mg，2.80 mmol)、Pd(PPh
3)
4(216 mg，0.187 mmol)及Na
2CO
3(594 mg，5.61 mmol)。將反應在100℃下在Ar下攪拌3 h。將混合物濃縮並藉由管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1至1/2)純化，得到3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600 mg，產率81%)。LCMS ESI (+) m/z 395.3 (M+H)。
步驟 D ：製備2-溴-3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶：在-10℃下向3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(340 mg，0.862 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中逐滴添加三級丁基亞硝酸鹽(267 mg，2.59 mmol)。將混合物在-10℃下攪拌0.5 h。在-10℃下緩慢添加CuBr (370 mg，2.59 mmol)。將所得混合物在55℃下攪拌2 h。將反應用飽和NH
4Cl溶液淬滅並用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將粗製品藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=3/1)純化，得到2-溴-3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶(30 mg，產率8%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3): 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
步驟 E ：製備1-[3-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮：向2-溴-3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶(8.0 mg，0.018 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)/水(0.2 mL)中之溶液中添加(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)硼酸(8.1 mg，0.035 mmol)、Pd(PPh
3)
4(2.0 mg，0.0018 mmol)及Na
2CO
3(5.6 mg，0.052 mmol)。將反應在100℃下在Ar下攪拌1 h。冷卻之後，將混合物過濾並藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[3-[3-(4-氟-2-異丙氧基-苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(5.1 mg，產率51%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02-8.10 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.95 (m, 3H), 6.25-6.29 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H)。LCMS ESI (+) m/z 566.3 (M+H)。
合成實例 54 ：5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(
化合物 411)之合成
步驟 A ：製備1-氧負離子基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-1-鎓-7-甲酸三級丁酯：向經攪拌之6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯(760 mg，3.24 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (1120 mg，6.49 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。將水層用DCM萃取。接著將經合併之有機物分離，乾燥(MgSO
4)，並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析(含5% MeOH之DCM)純化，得到1-氧負離子基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-1-鎓-7-甲酸三級丁酯(880 mg，產率87%)。LCMS ESI (+) m/z 250.9 (M+H)。
步驟 B ：製備2-氰基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯：向經攪拌之1-氧負離子基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-1-鎓-7-甲酸三級丁酯(800 mg，3.20 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三甲基氰矽烷(0.860 mL，6.39 mmol)及二甲基胺甲醯氯(0.590 mL，6.39 mmol)。將溶液在40℃下攪拌16 h。將水層用DCM萃取。接著將有機物分離，經MgSO
4乾燥，濃縮至乾並藉由急速管柱層析純化，用含40% EtOAc之己烷溶析，得到2-氰基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯(510 mg，產率49%)。LCMS ESI (+) m/z 260.0 (M+H)。
步驟 C ：製備2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯：在-60℃下，在Ar氣氛下向2-氰基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯(500 mg，1.93 mmol)於THF (14 mL)中之溶液中添加2-[(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(872 mg，2.37 mmol)。將混合物在rt下攪拌3 h。將反應用水淬滅。在將pH值調節至5後，將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機物經MgSO
4乾燥，濃縮至乾並藉由急速管柱層析純化，用含50% EtOAc之己烷溶析，得到2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯(600 mg，產率51%)。LCMS ESI (+) m/z 553.8 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯：向2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯(600 mg，1.08 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加Tf
2O (1070 mg，3.79 mmol)及吡啶(1.20 mL，10.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將反應濃縮至乾並且藉由急速管柱層析純化，用含20% EtOAc之己烷溶析，得到2-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯(580 mg，產率70%)。LCMS ESI (+) m/z 685.7 (M+H)。
步驟 E ：製備[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：將[6-[6-[(三級丁氧羰基胺基)甲基]-5-甲基-2-吡啶基]-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(580 mg，0.861 mmol)於TFA (6.6 mL)及DCM (20 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h。濃縮混合物，得到粗產物[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(580 mg，粗製品)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 586.0 (M+H)。
步驟 F ：製備[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向經攪拌之[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(580 mg，0.990 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.12 mL，1.5 mmol)及DIEA (0.71 mL，4.0 mmol)。將溶液在-60℃下攪拌1 h。將反應用NaHCO
3淬滅，並將殘餘物吸收在DCM中。將經合併之有機物用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析純化，用含50% EtOAc之己烷溶析，得到[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(570 mg，產率81%)。LCMS ESI (+) m/z 640.1 (M+H)。
步驟 G ：製備5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮：將[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(70 mg，0.11 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(43 mg，0.16 mmol)、Na
2CO
3(23 mg，0.22 mmol)及Pd(dppf)Cl
2(12 mg，0.016 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在100℃下在氬氣下攪拌1 h。將反應濃縮至乾。接著將殘餘物藉由急速管柱層析純化，用含5% MeOH之DCM溶析，繼之藉由逆相製備型HPLC純化，得到白色固體狀之5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(7-丙-2-烯醯基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(17 mg，產率24%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 – 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 – 7.60 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 16.6, 10.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 17.8, 7.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.62 – 4.44 (m, 3H), 3.95 – 3.85 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 20.4, 5.8 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 623.2 (M+H)。
合成實例 55 ：1-[2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 434)之合成
步驟 A ：製備2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛：向2,4-二氟-6-羥基-苯甲醛(3.00 g，19.0 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(3.42 g，24.7 mmol)及碳酸銫(12.4 g，38.0 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用飽和鹽水溶液洗滌兩次，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到淡黃色固體狀之2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(4.0 g，產率98%)。粗製品未經進一步純化即用於下一步。LCMS ESI (+) m/z 217.1 (M+H)。
步驟 B ：製備2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸：向2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(1.60 g，7.40 mmol)於MeCN/水(24 mL/8 mL)中之溶液中添加NaH
2PO
4·2H
2O (11.6 g，74.0 mmol)及NaClO
2(2.67 g，29.6 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到淡黃色固體狀之2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(1.20 g，產率70%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.39 (s, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 4.18 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 233.0 (M+H)。
步驟 C ：製備2,4-二氟-N-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-苯甲醯胺：向2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(1.20 g，5.16 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HATU (2.55 g，6.71 mmol)及TEA (1.56 g，15.5 mmol)。將混合物在rt下攪拌30 min。接著添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.750 g，7.75 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌30 min。將混合物用NaHCO
3飽和水溶液(20 mL)稀釋，並將產物用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:己烷 = 2:1)純化，得到2,4-二氟-N-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-苯甲醯胺(1.3 g，產率92%)。LCMS ESI (+) m/z 276.2 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-4-氟-噻吩-3-甲酸：在-60℃下，在氬氣氣氛下向4-氟噻吩-3-甲酸(0.690 g，4.72 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加LiHMDS (10.5 mL，1.0 M之THF溶液，10.5 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌30 min。接著添加2,4-二氟-N-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-苯甲醯胺(1.30 g，4.72 mmol)。將混合物升溫至30℃並在氬氣氣氛下攪拌4 h。向反應混合物中添加1N HCl水溶液以調節pH 5。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由逆相管柱層析純化，得到2-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-4-氟-噻吩-3-甲酸(180 mg，產率11%)。LCMS ESI (+) m/z 360.9 (M+H)。
步驟 E ：製備7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-4-側氧基-噻吩并[3,2-c]哌喃-6-甲酸乙酯：向2-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-4-氟-噻吩-3-甲酸(180 mg，0.490 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-溴丙二酸二乙酯(155 mg，0.640 mmol)及K
2CO
3(135 mg，0.980 mmol)。將混合物在50℃下攪拌64 h。將反應混合物用EtOAc (50 mL)及H
2O (50 mL)稀釋。將有機相分離並用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯:己烷=1:1)純化，得到7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-4-側氧基-噻吩并[3,2-c]哌喃-6-甲酸乙酯(200 mg，產率95%)。LCMS ESI (+) m/z 428.9 (M+H)。
步驟 F ：製備7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯：向7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-4-側氧基-噻吩并[3,2-c]哌喃-6-甲酸乙酯(200 mg，0.460 mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液中添加(NH
4)
2CO
3(898 mg，9.34 mmol)。將混合物在90℃下攪拌12 h。將反應混合物濃縮，用鹽水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯:己烷 =1:1)純化，得到7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(130 mg，產率66%)。LCMS ESI (+) m/z 427.9 (M+H)。
步驟 G ：製備4-氯-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯：將7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-4-側氧基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(130 mg，0.300 mmol)於POCl
3(3 mL)中之溶液在90℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至rt並濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯:己烷 = 1:1)純化，得到4-氯-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(130 mg，產率97%)。LCMS ESI (+) m/z 445.9 (M+H)。
步驟 H ：製備4-氯-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸：向4-氯-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(130 mg，0.290 mmol)於THF/MeOH/水(3 mL/1 mL/1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(69.8 mg，2.91 mmol)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並添加1N HCl水溶液以調節pH值至3。將溶液用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到4-氯-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(120 mg，產率99%)，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS ESI (+) m/z 417.9 (M+H)。
步驟 I ：製備4-氯-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺：向4-氯-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(120 mg，0.280 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N,N’-羰二咪唑(466 mg，2.87 mmol)。將混合物在rt下攪拌0.5 h。將混合物添加至氨水溶液(5 mL)中，並將所得混合物在rt下再攪拌1 h。將溶液用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯:己烷 =2:1)純化，得到4-氯-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺(80 mg，產率67%)。LCMS ESI (+) m/z 416.9 (M+H)。
步驟 J ：製備6-[6-胺甲醯基-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向4-氯-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲醯胺(80 mg，0.19 mmol)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(103 mg，0.280 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL) /水(0.4 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(61 mg，0.57 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(22 mg，0.019 mmol)。將反應混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將反應混合物濃縮並藉由製備型TLC (乙酸乙酯:己烷 = 2:1)純化，得到6-[6-胺甲醯基-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(55 mg，產率47%)。LCMS ESI (+) m/z 614.0 (M+H)。
步驟 K ：製備6-[6-硫代胺甲醯基-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向6-[6-胺甲醯基-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(55 mg，0.090 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加Lawesson試劑(47 mg，0.12 mmol)。將反應溶液在70℃下攪拌12 h。將反應冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (己烷:乙酸乙酯 = 1:1)純化，得到6-[6-硫代胺甲醯基-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(30 mg，產率53%)。LCMS ESI (+) m/z 630.2 (M+H)。
步驟 L ：製備2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯：向6-[6-硫代胺甲醯基-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(30 mg，0.048 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加3-溴-4-側氧基-哌啶-1-甲酸苄酯(37 mg，0.12 mmol)。接著將溶液在70℃下攪拌4 h。將反應溶液冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (己烷:乙酸乙酯=1:1) 純化，得到2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(28 mg，產率70%)。
步驟 M ：製備6-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：向2-[4-(2-三級丁氧羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯(28 mg，0.033 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(200 mg，8.35 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12 h。將混合物用水稀釋。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗製的6-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(30 mg，產率96%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 709.0 (M+H)。
步驟 N ：製備6-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在-60℃下向6-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-6-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(30 mg，0.032 mmol)及三乙胺(0.015 mL，0.11 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0054 mL，0.066 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌10 min。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用DCM萃取產物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到6-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(19 mg，產率78%)。
步驟 O ：製備1-[2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮：向6-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-6-(5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(19 mg，0.025 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.53 mL，6.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並凍乾，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氟-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]丙-2-烯-1-酮(20 mg，產率90%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.71-7.79 (m, 2H), 7.38-7.45(m, 2H), 6.71-6.93 (m, 3H), 6.21-6.30 (m, 1H), 5.75-5.86 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.85-4.14 (m, 4H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62-2.74 (m, 2H)。LCMS ESI (+) m/z 662.9 (M+H)。
合成實例 56 ：5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-2,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(
化合物 453)之合成。
步驟 A ：製備7-甲醯基-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯：向7-(羥甲基)-3,4-二氫-1
H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(2.20 g，8.32 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加二氧化錳(10.9 g，125 mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜。將混合物經由celite過濾並用THF洗滌。將濾液真空濃縮，得到淺棕色固體狀之7-甲醯基-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(2.10 g，產率96%)。LCMS ESI (+) m/z 263.1 (M+H)。
步驟 B ：製備7-[(E)-羥基亞胺基甲基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯：在0℃下向7-甲醯基-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(2.10 g，8.01 mmol)及鹽酸羥胺(835 mg，12.0 mmol)於乙醇(40 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(480 mg，12.0 mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，接著用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由急速管柱層析純化，用含3% MeOH之DCM溶析，得到白色固體狀之7-[(E)-羥基亞胺基甲基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(2.20 g，產率99%)。LCMS ESI (+) m/z 278.2 (M+H)。
步驟 C ：製備7-氰基-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯：在0℃下向7-[(E)-羥基亞胺基甲基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(2.20 g，7.93 mmol)及三乙胺(803 mg，7.93 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加丁炔二酸二甲酯(2.00 mL，15.9 mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，接著濃縮並藉由急速管柱層析純化，用含40% EtOAc之己烷溶析，得到白色固體狀之7-氰基-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(1.40 g，產率68%)。LCMS ESI (+) m/z 260 (M+H)。
步驟 D ：製備7-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯：在-60℃下，在氬氣下向2-[(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(697 mg，1.90 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.4 M於己烷中，0.78 mL，1.88 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌30 min。接著在-60℃下添加在THF中之7-氰基-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(400 mg，1.54 mmol)並將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時。藉由緩慢添加水來淬滅反應。添加1N HCl以調節pH值至5-6。將混合物用EtOAc萃取，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=40:1)純化，得到固體狀之7-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(250 mg，產率29%)。LCMS ESI (+) m/z 553.8 (M+H)。
步驟 E ：製備7-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯：在0℃下向7-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(280 mg，0.506 mmol)及吡啶(0.410 mL，5.06 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(285 mg，1.01 mmol)。將混合物在rt下攪拌1 h，接著用水稀釋。將混合物用DCM萃取。將經合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(己烷:EtOAc = 5:1)純化，得到7-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(230 mg，產率66%)。LCMS ESI (+) m/z 686.1 (M+H)。
步驟 F ：製備7-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯：將7-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(110 mg，0.160 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(54 mg，0.21 mmol)、Pd(dppf)Cl
2(12 mg，0.016 mmol)及乙酸鉀(31 mg，0.32 mmol)於1,4-二噁烷(0.3 mL)及水(3 mL)中之混合物在70℃下在氬氣下攪拌30 min。將反應濃縮至乾。接著將粗製品藉由急速管柱層析純化，用含60% EtOAc之己烷溶析，得到7-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(90 mg，產率84%)。LCMS ESI (+) m/z 669.2 (M+H)。
步驟 G ：製備5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-2,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮：在0℃下向7-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-4-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-甲酸三級丁酯(90 mg，0.14 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h，接著濃縮，得到棕色固體狀之5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-2,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(90 mg，粗製品)。粗產物未經任何進一步純化即用於下一步。LCMS ESI (+) m/z 569.2 (M+H)。
步驟 H ：製備5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-2,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮：在-60℃下向5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-2,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(90 mg，0.16 mmol)及DIEA (0.28 mL，1.6 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.019 mL，0.24 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15 min。將反應用NaHCO
3水溶液淬滅。接著將有機物分離並乾燥(MgSO
4)，之後濃縮至乾。將粗製品藉由矽膠急速管柱層析純化，用含4% MeOH之DCM溶析，繼之藉由製備型HPLC (管柱：Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 µm；流動相：ACN-H
2O (0.1% TFA)；梯度：20-50%)純化，得到5-[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-(6-丙-2-烯醯基-7,8-二氫-5H-2,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]異吲哚啉-1-酮(9.0 mg，產率9%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.29 – 8.17 (m, 2H), 8.12 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d,
J= 26.0 Hz, 1H), 6.93 – 6.73 (m, 1H), 6.68 (t,
J= 10.3 Hz, 1H), 6.62 – 6.54 (m, 1H), 6.27 – 6.16 (m, 1H), 5.77 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 4.74 (d,
J= 29.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.55 – 4.41 (m, 1H), 3.86 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.95 – 2.80 (m, 2H), 1.07 (t,
J= 6.0 Hz, 3H), 0.92 (dd,
J= 22.4, 5.8 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 623.2 (M+H)。
步驟 I：製備(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在-70℃下，在Ar氣氛下向2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(200 mg，0.521 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，0.22 mL，0.55 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌30分鐘。添加(4S,7S)-2-氰基-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，0.434 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾入飽和NH
4Cl水溶液中並用EtOAc萃取。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到 粗製的黃色固體狀之(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(220 mg，產率86%)。LCMS ESI (+) m/z 587.0 (M+H)。
合成實例 57 ：1-((R)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 456)及1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 457)之合成。
步驟 A ：製備(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在-78℃下向經攪拌之2-[(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)甲基]-
N,
N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(790 mg，2.15 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，0.932 mL，2.33 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。添加在THF (3 mL)中之(6R)-2-氰基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(470 mg，1.79 mmol)，並將所得混合物在rt下攪拌12小時。將混合物用水稀釋，並添加1N HCl以調節pH值至5-6。將混合物用EtOAc萃取，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=5:1至DCM:MeOH=10:1)純化，得到(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(900 mg，產率90%)。LCMS ESI (+) m/z 557.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在0℃下向(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(900 mg，1.62 mmol)及吡啶(0.880 mL，8.08 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.820 mL，4.85 mmol)。將混合物在20℃下攪拌30 min。添加飽和NaHCO
3水溶液以淬滅反應。將產物用DCM萃取，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=4:1)純化，得到(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(830 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 689.2 (M+H)。
步驟 C ：製備(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：將(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(400 mg，0.581 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(242 mg，1.16 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (67 mg，0.058 mmol)及碳酸鈉(123 mg，1.16 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)/水(0.80 mL)中之混合物在95℃下在N
2下攪拌2小時。冷卻之後，將混合物濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(286 mg，產率79%)。LCMS ESI (+) m/z 621.0 (M+H)。
步驟 D ：製備7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶：在20℃下向 (6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(286 mg，0.461 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌30 min。將混合物濃縮至乾，得到粗製的7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(300 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 521.0 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((R)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 456)及1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 457)：在0℃下向經攪拌之7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(300 mg，0.461 mmol)及DIPEA (0.510 mL，2.88 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(50.0 mg，0.553 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。添加飽和NaHCO
3水溶液以淬滅反應，並用DCM萃取產物。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化，得到呈兩種非鏡像異構物之混合物形式的1-((6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(239 mg，產率71%)。藉由掌性SFC (CHIRAL ART Cellulose-SB, 3 cm x 25 cm, 5 μm, CO
2:MeOH (含有0.1% 2 mM NH
3-MeOH)=55:45)分離230 mg混合物，得到1-((R)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 456) (79.6 mg)作為第一峰及 1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 457) (104.1 mg)作為第二峰。
化合物 456：
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.49-6.59 (m, 3H), 6.35 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.32-4.38 (m, 2H), 4.13-4.22 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS ESI (+) m/z 575.2 (M+H)。
化合物 457：
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.50-6.63 (m, 3H), 6.35 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.8-5.2 (m, 2H), 4.25-4.43 (m, 2H), 4.12-4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS ESI (+) m/z 575.2 (M+H)。
合成實例 58 ：1-((7R)-3-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 476)之合成。
步驟 A ：製備(R)-7-甲基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯：將1-甲基-3,5-二硝基-吡啶-2-酮(5.00 g，25.1 mmol)、(2R)-2-甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.36 g，25.1 mmol)及7 N氨之MeOH溶液(36.0 mL，251 mmol)於甲醇(35 mL)中之混合物在60℃下攪拌4 h。反應完成後，將所得混合物濃縮，得到淡黃色固體狀之(R)-7-甲基-3-硝基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯(6.60 g，產率90%)。LCMS ESI (+) m/z 294.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(R)-3-胺基-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯：將(7R)-7-甲基-3-硝基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(7.00 g，23.9 mmol)及Pd/C (0.510 g，4.77 mmol)於甲醇(150 mL)中之混合物在rt下在H
2下攪拌12 h。反應完成後，過濾所得混合物。濃縮濾液，得到(R)-3-胺基-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯(6.20 g，產率89%)。LCMS ESI (+) m/z 264.0 (M+H)。
步驟 C ：製備(R)-3-溴-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯：在0℃下向經攪拌之(7R)-3-胺基-7-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(6.20 g，23.5 mmol)及CuBr
2(7.89 g，35.3 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加三級丁基亞硝酸鹽(3.64 g，35.3 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌12 h。反應完成後，添加飽和Na
2S
2O
3水溶液(100 mL)。過濾所得混合物。將濾液傾入水中並用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析(EtOAc/石油醚= 0至30%)純化，得到棕色油狀之(R)-3-溴-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯(6.50 g，80%)。LCMS ESI (+) m/z 327.0 (M+H)。
步驟 D ：製備(R)-3-氰基-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯：將(7R)-3-溴-7-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(6.50 g，19.9 mmol)、Zn(CN)
2(4.66 g，39.7 mmol)及Pd(PPh
3)
4(2.29 g，1.99 mmol)於DMA (100 mL)中之混合物在120℃下在N
2下攪拌12 h。反應完成後，將混合物用水稀釋。分離水層並用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速層析(石油醚/EtOAc=0-30%)純化，得到白色固體狀之(R)-3-氰基-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯(4.50 g，產率80%)。LCMS ESI (+) m/z 273.9 (M+H)。
步驟 E 至步驟 H ：製備1-((7R)-3-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-烯-1-酮：標題化合物如合成實例54之步驟C至步驟G中所述來製備，在步驟C中用(R)-3-氰基-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯代替2-氰基-6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-甲酸三級丁酯，且在步驟G中用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮。將粗製品藉由矽膠急速管柱層析來純化，用含0-10% MeOH之DCM溶析，繼之藉由製備型HPLC (管柱：Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 µm；流動相：ACN-H
2O (0.1% TFA)；梯度：20-40%)純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-((7R)-3-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙-2-烯-1-酮。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.74 – 8.46 (m, 1H), 8.14 – 7.96 (m, 1H), 7.96 – 7.82 (m, 3H), 7.75 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 – 6.78 (m, 2H), 6.75 – 6.62 (m, 1H), 6.28 (d,
J= 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d,
J= 10.7 Hz, 1H), 5.45 – 5.23 (m, 1H), 4.84 – 4.23 (m, 5H), 3.95 – 3.77 (m, 1H), 3.61 – 2.94 (m, 4H), 3.21 – 2.90 (m, 4H), 1.49 – 0.91 (m, 9H)。LCMS ESI (+) m/z 651.3 (M+H)。
合成實例 59 ：1-((R)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 478)及1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 479)之合成。
步驟 A ：製備(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：將(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(200 mg，0.290 mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉(238 mg，0.871 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (34 mg，0.029 mmol)及碳酸鈉(185 mg，1.74 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)/水(1 mL)中之混合物在95℃下在N
2下攪拌2小時。將混合物濃縮並藉由矽膠管柱(EtOAc至DCM:MeOH=10:1)純化，得到(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(95 mg，產率48%)。LCMS ESI (+) m/z 686.0 (M+H)。
步驟 B ：製備7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶：在20℃下向 (6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(95 mg，0.14 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.8 mL)。將混合物在20℃下攪拌30 min。將混合物濃縮至乾，得到粗製的7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(120 mg，產率100%)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 586.0 (M+H)。
步驟 C ：製備1-((R)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 478)及1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 479)：在0℃下向經攪拌之7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶(43 mg，0.073 mmol)及DIPEA (0.039 mL，0.22 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.0072 mL，0.088 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。添加飽和NaHCO
3水溶液以淬滅反應，並用DCM萃取產物。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到兩種非鏡像異構物之混合物形式的1-((6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(17 mg，產率35%)。藉由掌性SFC (CHIRAL ART Cellulose-SB, 3 cm x 25 cm, 5 μm, CO
2:[MeOH:DCM=2:1(0.1% 2 mM NH
3-MeOH)]=75:25)分離98.9 mg混合物，得到1-((R)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 478) (29.0 mg)作為第一峰及 1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-異丙氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 479) (31.8 mg)作為第二峰。
化合物 478：
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51-6.59 (m, 3H), 6.35 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.33-4.41 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.17 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS ESI (+) m/z 640.4 (M+H)。
化合物 479：
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 6.37 (d, J=18.3 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.77 (dd, J=1.8, 10.5 Hz, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.12 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H); LCMS ESI (+) m/z 640.3 (M+H)。
合成實例 60 ：1-((4S,6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 480)之合成
步驟 A ：製備(S)-3,5-二溴-1-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑：將[(2S)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基] 4-甲苯磺酸鹽(11.5 g，33.4 mmol)、K
2CO
3(13.8 g，100 mmol)及3,5-二溴-1H-吡唑(6.03 g，26.7 mmol)於DMF (60 mL)中之混合物在50℃下攪拌16 h。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/ EtOAc = 20:1→5:1)純化，得到淡黃色油狀之(S)-3,5-二溴-1-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑(8.50 g，產率64%)。
步驟 B ：製備(S)-1-(3-溴-1-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-酮：在-78℃下向(S)-3,5-二溴-1-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑(8.00 g，20.1 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，9.64 mL，24.1 mmol)。攪拌30 min後，在-78℃下將在THF (10 mL)中之
N-甲氧基-
N-甲基-乙醯胺(4.14 g，40.2 mmol)添加至混合物中。攪拌30 min後，將反應升溫至rt並攪拌隔夜。將反應用EtOAc吸收，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用(石油醚/ EtOAc=20:1→3:1)溶析，得到淡黃色油狀之(S)-1-(3-溴-1-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-酮(5.80 g，產率24%)。LCMS ESI (+) m/z 361.0 (M+H)。
步驟 C ：製備(R)-
N-((E)-1-(3-溴-1-((S)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-5-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：將S)-1-(3-溴-1-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-酮(5.80 g，4.82 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.17 g，9.63 mmol)及乙氧化鈦(2.20 g，9.63 mmol)於THF (50 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。冷卻至rt後，用水淬滅反應。經由Celite墊過濾混合物，並濃縮濾液。將粗製品藉由矽膠管柱層析純化，用(石油醚/ EtOAc 20:1→1:1)溶析，得到淡黃色固體狀之(R)-
N-((E)-1-(3-溴-1-((S)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-5-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.60 g，產率72%)。
步驟 D ：製備(R)-N-((S)-1-(3-溴-1-((S)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：在-78℃下向(R)-
N-((E)-1-(3-溴-1-((S)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-5-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.80 g，3.87 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加L-selectride (1.0 M於THF中，11.6 mL，11.6 mmol)。攪拌2 h後，使反應升溫至rt。接著用NH
4Cl水溶液淬滅反應。將混合物用EtOAc吸收，用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將粗製品藉由矽膠管柱層析純化，用(石油醚/EtOAc = 50/1→1:1)溶析，得到白色固體狀之(R)-N-((S)-1-(3-溴-1-((S)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.60 g，產率89%)。LCMS ESI (+) m/z 466.1 (M+H)。
步驟 E ：製備(R)-N-((S)-1-(3-溴-1-((S)-2-羥丙基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：將(R)-N-((S)-1-(3-溴-1-((S)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.00 g，2.14 mmol)及TBAF (1.68 g，6.43 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在25℃下攪拌隔夜。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用(石油醚:EtOAc 3:1→0:1)溶析，得到白色固體狀之(R)-N-((S)-1-(3-溴-1-((S)-2-羥丙基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(620 mg，產率82%)。LCMS ESI (+) m/z 352.0 (M+H)。
步驟 F ：製備(S)-1-(3-溴-5-((S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基甲磺酸鹽：在0℃下向(R)-N-((S)-1-(3-溴-1-((S)-2-羥丙基)-1H-吡唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(620 mg，1.76 mmol)及TEA (1070 mg，10.6 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加在DCM (2 mL)中之甲磺醯氯(0.21 mL，2.6 mmol)。攪拌30 min後，使反應升溫至rt並攪拌隔夜。將反應用NaHCO
3水溶液淬滅並用DCM萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製的淡棕色固體狀之(S)-1-(3-溴-5-((S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基甲磺酸鹽(740 mg，產率98%)。LCMS ESI (+) m/z 430.0 (M+H)。
步驟 G ：製備(S)-1-(5-((S)-1-胺乙基)-3-溴-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基甲磺酸鹽：在0℃下向(S)-1-(3-溴-5-((S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基甲磺酸鹽(320 mg，0.744 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物中添加在二噁烷(1.0 mL)中之4 N HCl。將混合物在25℃下攪拌2 h。真空除去溶劑，得到棕色固體狀之(S)-1-(5-((S)-1-胺乙基)-3-溴-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基甲磺酸鹽(212 mg，產率87%)。LCMS ESI (+) m/z 326.0 (M+H)。
步驟 H ：製備(4S,6R)-2-溴-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：將(S)-1-(5-((S)-1-胺乙基)-3-溴-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基甲磺酸鹽(212 mg，0.650 mmol)及K
2CO
3(269 mg，1.95 mmol)於異丙醇(5 mL)及水(2 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗製的(4S,6R)-2-溴-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(164 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 230.0 (M+H)。
步驟 I ：製備(4S,6R)-2-溴-4,6-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：將(4S,6R)-2-溴-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(373 mg，0.811 mmol)、二碳酸二三級丁酯(0.560 mL，2.43 mmol)及K
2CO
3(336 mg，2.43 mmol)於異丙醇(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌隔夜。將反應混合物用EtOAc吸收，用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 4/1)純化，得到(4S,6R)-2-溴-4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(110 mg，產率41%)。LCMS ESI (+) m/z 330.0 (M+H)。
步驟 J ：製備(4S,6R)-2-氰基-4,6-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：將(4S,6R)-2-溴-4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(110 mg，0.333 mmol)、氰化鋅(39 mg，0.33 mmol)、Zn粉(5.4 mg，0.083 mmol)、Pd
2(dba)
3(46 mg，0.050 mmol)及dppf (37 mg，0.0067 mmol)於DMA (3 mL)中之混合物在120℃下在Ar下攪拌16 h。冷卻後，將反應吸收在EtOAc中，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將粗製品藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc =3/1)純化，得到(4S,6R)-2-氰基-4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(52 mg，產率56%)。LCMS ESI (+) m/z 277.1 (M+H)。
步驟 K ：製備(4S,6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在-78℃下向2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(48 mg，0.12 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(0.05 mL，2.5 M於己烷中，0.13 mmol)。攪拌30 min之後，在-78℃下添加在THF (0.5 mL)中之(4S,6R)-2-氰基-4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(34 mg，0.12 mmol)。將反應升溫至rt並再攪拌3 h。用NH
4Cl水溶液淬滅後，將混合物用EtOAc萃取並用鹽水洗滌。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc =1/1)純化，得到粗製的(4S,6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(66 mg，產率93%)。LCMS ESI (+) m/z 587.0 (M+H)。
步驟 L ：製備(4S,6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在0℃下向(4S,6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(66 mg，0.11 mmol)與TEA (114 mg，1.13 mmol)於DCM (2 mL)之混合物中添加三氟甲磺酸酐(0.038 mL，0.23 mmol)。將混合物在0℃下再攪拌2 h。將反應用DCM吸收，用NaHCO
3水溶液及鹽水溶液洗滌。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=3/1)純化，得到(4S,6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(71 mg，產率88%)。
步驟 M ：製備7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((4S,6R)-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向(4S,6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(71 mg，0.099 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.15 mL)。將混合物在20℃下攪拌2 h。在真空下除去溶劑，得到粗製的7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((4S,6R)-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽，將其直接用於下一步中。
步驟 N ：製備6-((4S,6R)-5-丙烯醯基-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：將來自步驟M之粗產物溶解於DCM (3 mL)中。添加TEA (100 mg，0.988 mmol)，繼之在-20℃下逐滴添加在DCM (0.5 mL)中之丙烯醯氯(0.016 mL，0.20 mmol)。將反應在-20℃下攪拌3 h。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取混合物。將有機相用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 3/1)純化，得到6-((4S,6R)-5-丙烯醯基-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(34 mg，產率51%)。LCMS ESI (+) m/z 672.9 (M+H)。
步驟 O ：製備1-((4S,6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,6-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：將6-((4S,6R)-5-丙烯醯基-4,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(34 mg，0.051 mmol)、Pd(PPh
3)
4(3.7 mg，0.0051 mmol)及Na
2CO
3(11 mg，0.10 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在90℃下在Ar下攪拌4 h。冷卻至rt之後，將混合物濃縮並藉由製備型TLC (DCM/甲醇=20/1)及製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[(4S,6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,6-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(17 mg，產率50%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.84-7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.90 (m, 2H), 6.63 - 6.73 (m, 1H), 6.25 – 6.37 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.30-5.42 (m, 1H), 4.63 - 4.74 (m, 2H), 4.41 - 4.60 (m, 2H), 3.71 – 4.21 (m, 4H), 3.33 – 3.50 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.38 - 1.49 (m, 3H), 0.81-0.92 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 670.0 (M+H)。
合成實例 61 ：1-((S)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 571)及1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 572)之合成。
步驟 A ：製備2,4-二氟-6-甲氧基-苯甲醛：將2,4-二氟-6-羥基-苯甲醛(10.0 g，63.3 mmol)、碳酸鉀(17.0 g，123 mmol)及碘甲烷(5.70 mL，91.6 mmol)於DMF (150 mL)中之混合物在50℃下在密封管中攪拌3 h。將混合物傾入水(200 mL)中並用MTBE萃取。將有機相用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到淡黃色油狀之2,4-二氟-6-甲氧基-苯甲醛(10.0 g，產率92%)。
步驟 B ：製備2-[(2,4-二氟-6-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺：在-78℃下，在Ar下向N,N-二乙基噻吩-3-甲醯胺(20.4 g，111 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，48.0 mL，121 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌0.5 h，接著在-60℃下添加2,4-二氟-6-甲氧基-苯甲醛(17.4 g，101 mmol)。使溫度升溫至0℃。將反應在0℃下再攪拌1 h。將混合物傾入水中。逐滴添加1 N HCl水溶液以調節pH值至5。將混合物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(1/1)溶析，得到 2-[(2,4-二氟-6-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(28.0 g，產率78%)。LCMS ESI (+) m/z 338.1 (M+1-H
2O)。
步驟 C ：製備2-[(2,4-二氟-6-甲氧基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺：在Ar下向2-[(2,4-二氟-6-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(3.60 g，10.1 mmol)於三氟乙酸(72 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(11.0 mL，70.9 mmol)。將混合物在rt下攪拌2小時。濃縮混合物並將殘餘物溶解在EtOAc中。將有機物用飽和NaHCO
3水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將粗製品藉由矽膠急速管柱層析純化，用含25% EtOAc之石油醚溶析，得到2-[(2,4-二氟-6-甲氧基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(3.00 g，產率87%)。
步驟 D ：製備2-[(2,4-二氟-6-羥基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺：在-40℃下向2-[(2,4-二氟-6-甲氧基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(19.5 g，57.5 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加三溴化硼(72.0 g，287 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5 h。將混合物傾入水中並添加Na
2SO
3水溶液。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到灰白色固體狀之2-[(2,4-二氟-6-羥基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(17.0 g，產率91%)。LCMS ESI (+) m/z 326 (M+H)。
步驟 E ：製備2-[[2-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙氧基]-4,6-二氟-苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺：向2-[(2,4-二氟-6-羥基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(150 mg，0.461 mmol)及Cs
2CO
3(225 mg，0.692 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基] 4-甲苯磺酸鹽(159 mg，0.461 mmol)。將混合物在70℃下攪拌5 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/4)純化，得到2-[[2-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙氧基]-4,6-二氟-苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(160 mg，產率70%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.28-6.41 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 3H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 1.10-1.21 (m, 6H). 0.98-1.10 (m, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)。
步驟 F ：製備(7S)-2-[7-[2-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在–78℃下，在Ar下向2-[[2-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙氧基]-4,6-二氟-苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(152 mg，0.306 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，0.134 mL，0.334 mmol)。將混合物在-60℃下在Ar下攪拌0.5 h。在-60℃下添加(7S)-2-氰基-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(73 mg，0.28 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液。使溫度升溫至0℃，並將所得混合物在0℃下再攪拌1 h。將混合物傾入水中並添加1N HCl水溶液以調節pH值至5。將混合物用水稀釋。將產物用EtOAc萃取，用飽和鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/2)純化，得到(7S)-2-[7-[2-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，產率63%)。
步驟 G ：製備(7S)-2-[7-[2-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向(7S)-2-[7-[2-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，0.175 mmol)及吡啶(0.0420 mL，0.524 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.059 mL，0.35 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾入水中並用DCM萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/6)純化，得到(7S)-2-[7-[2-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(125 mg，產率87%)。
步驟 H ：製備[7-[2,4-二氟-6-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-[(7S)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：將(7S)-2-[7-[2-[(2R)-2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(125 mg，0.153 mmol)溶解於DCM (3 mL)中並添加三氟乙酸(1.0 mL)。將混合物攪拌1 h。將溶劑在減壓下濃縮，得到粗製的[7-[2,4-二氟-6-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-[(7S)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(135 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 I ：製備7-[2,4-二氟-6-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-[(7S)-7-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：在-20℃下向[7-[2,4-二氟-6-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-[(7S)-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(135 mg，0.125 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.076 mL，0.44 mmol)，繼之添加丙烯醯氯(12 mg，0.14 mmol)。將混合物在-20℃下攪拌30分鐘。將混合物傾入NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取產物。將經合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮，得到[7-[2,4-二氟-6-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-[(7S)-7-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(120 mg，產率100%)。
步驟 J ：製備1-((S)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 571)及1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 572)：向[7-[2,4-二氟-6-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-[(7S)-7-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(40 mg，0.061 mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑(20 mg，0.079 mmol)及Na
2CO
3(19 mg，0.18 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加 Pd(PPh
3)
4(9.1 mg，0.0079 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌4 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將經合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到1-((S)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 571) (7.1 mg，產率18%)及1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 572) (5.5 mg，產率14%)。
化合物 571：
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.55 – 6.83 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.91 – 4.05 (m, 1H), 3.68 – 3.82 (m, 2H), 3.48 – 3.65 (m, 2H), 1.17-1.36 (m, 3H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS ESI (+) m/z 641.0 (M+H)。
化合物 572：
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 6.78-6.95 (m, 2H), 6.58-6.68 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.07 – 4.16 (m, 1H), 3.71 – 3.94 (m, 4H), 1.21-1.39 (m, 3H), 0.90 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS ESI (+) m/z 641.0 (M+H)。
合成實例 62 ：1-(2-(5-氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 574)之合成。
步驟 A ：製備2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烷-1,3-二酮：將環戊烷-1,3-二酮(2.50 g，25.5 mmol)、4-氟-2-甲氧基-苯甲醛(11.8 g，76.5 mmol)、2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(6.45 g，25.5 mmol)及L-脯胺酸(147 mg，1.27 mmol)於DCM (85 mL)中之混合物在rt下攪拌隔夜。藉由旋轉蒸發器除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=3/1至EtOAc)純化，得到2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烷-1,3-二酮(5.00 g，產率83%)。LCMS ESI (+) m/z 237.1 (M+H)。
步驟 B ：製備2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-碘-環戊-2-烯-1-酮：向三苯基膦(6.65 g，25.4 mmol)於乙腈(120 mL)中之溶液中添加碘(6.44 g，25.4 mmol)。將混合物在rt下攪拌0.5 h。添加2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烷-1,3-二酮(4.61 g，19.5 mmol)並在82℃下攪拌隔夜。添加飽和硫代硫酸鈉溶液以淬滅反應。將混合物用EtOAc萃取，乾燥(Na
2SO
4)，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到粗製的2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-碘-環戊-2-烯-1-酮(7.14 g)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 347.0 (M+H)。
步驟 C ：製備2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-側氧基-環戊烯-1-甲酸甲酯：將2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-碘-環戊-2-烯-1-酮(3.00 g，8.67 mmol)、Pd(dppf)Cl
2(634 mg，0.867 mmol)及TEA (4.39 g，43.3 mmol)於甲醇(35 mL)中之混合物在100℃下在CO下攪拌5 h。藉由旋轉蒸發器除去溶劑，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=3/1)純化，得到2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-側氧基-環戊烯-1-甲酸甲酯(2.06 g，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 279.1 (M+H)。
步驟 D ：製備2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-羥基-環戊烯-1-甲酸甲酯：在0℃下向2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-側氧基-環戊烯-1-甲酸甲酯(1.00 g，3.59 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(272 mg，7.19 mmol)。將混合物在15℃下攪拌1 h。將反應用水淬滅並用DCM萃取兩次。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na
2SO
4)並濃縮，得到2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-羥基-環戊烯-1-甲酸甲酯(1.00 g，產率99%)，將其直接用於下一步中。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.20-7.26 (m, 1H), 6.56-6.65 (m, 2H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H)。
步驟 E ：製備3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烯-1-甲酸甲酯：向2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]-3-羥基-環戊烯-1-甲酸甲酯(1.00 g，3.57 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加咪唑(486 mg，7.14 mmol)，繼之添加三級丁基二甲基氯矽烷 (645 mg，4.28 mmol)。將反應在20℃下攪拌2 h。濃縮後，將反應用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機相乾燥並濃縮。將粗製品藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烯-1-甲酸甲酯(1.40 g，產率99%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.02-7.08 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
步驟 F ：製備3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烯-1-甲酸：向3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烯-1-甲酸甲酯(1.40 g，3.55 mmol)於THF (15 mL)/甲醇(5 mL)/水(5 mL)中之溶液中添加LiOH (1.49 g，35.5 mmol)。將反應在15℃下攪拌24 h。濃縮後，將反應用水稀釋。添加2 N HCl水溶液以調節pH值至3。將混合物用EtOAc萃取，乾燥並濃縮，得到3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烯-1-甲酸(1.30 g，產率96%)。LCMS ESI (-) m/z 379.2 (M-H)。
步驟 G ：製備3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烯-1-甲醯胺：向3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烯-1-甲酸(600 mg，1.58 mmol)、三乙胺(0.660 mL，4.73 mmol)及HATU (779 mg，2.05 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加二乙胺(0.260 mL，2.52 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾入水中並用DCM萃取產物。將有機物用鹽水洗滌。在減壓下除去溶劑並將殘餘物藉由矽膠急速層析(EtOAc/石油醚=1/4)純化，得到3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烯-1-甲醯胺(710 mg，產率103%)。
步驟 H ：製備2-[5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在-60℃下，在Ar下向3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N,N-二乙基-2-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]環戊烯-1-甲醯胺(300 mg，0.689 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2.0 M，0.500 mL，1.03 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌0.5 h，接著在-60℃下添加2-氰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(188 mg，0.757 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。使溫度升溫至0℃，並將所得混合物在0℃下再攪拌1 h。將混合物傾入水中並添加1N HCl水溶液以調節pH值至5。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH 20/1)純化，得到2-[5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(156 mg，產率37%)。LCMS ESI (+) m/z 611.3 (M+H)。
步驟 I ：製備2-[5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(三氟甲基磺醯氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-[5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(210 mg，0.344 mmol)及吡啶(0.083 mL，1.0 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.12 mL，0.69 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚：1/4)純化，得到2-[5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(三氟甲基磺醯氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(206 mg，產率81%)。LCMS ESI (+) m/z 743.2 (M+H)。
步驟 J ：製備2-[5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-[5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(三氟甲基磺醯氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(176 mg，0.237 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(74 mg，0.36 mmol)及Na
2CO
3(75 mg，0.71 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(26 mg，0.036 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌6 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化，得到2-[5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(142 mg，產率71%)。LCMS ESI (+) m/z 675.4 (M+H)。
步驟 K ：製備2-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-羥基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-[5-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，0.178 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加肆-正丁基氟化銨(93 mg，0.36 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH：20/1)純化，得到2-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-羥基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(60 mg，產率60%)。LCMS ESI (+) m/z 561.2 (M+H)。
步驟 L ：製備2-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向2-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-羥基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(21 mg，0.032 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟化二乙胺基硫(0.0084 mL，0.064 mmol)。將混合物在rt下攪拌3 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型TLC (DCM/MeOH：20/1)純化，得到2-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(12 mg，產率67%)。
步驟 M ：製備2-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：向2-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(12 mg，0.021 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將所得混合物在rt下攪拌2 h。將溶劑在減壓下濃縮，得到粗製的2-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(15 mg，產率100%)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 N ：製備1-[2-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：將在THF (1 mL)中之2-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(15 mg，0.021 mmol)逐滴添加至K
2CO
3(13 mg，0.097 mmol)於水(1 mL)及乙酸乙酯(1 mL)之溶液中。將反應混合物在rt下攪拌10分鐘。在0℃下將丙烯醯氯(21 mg，0.023 mmol)於DCM (0.2 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中。將混合物在0℃下攪拌30 min。將反應藉由添加NaHCO
3水溶液來淬滅並用EtOAc萃取。接著將有機物分離並乾燥(Na
2SO
4)，之後濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化，得到1-[2-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(5.2 mg，產率47%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.35 – 8.49 (m, 1H), 8.17 – 8.27 (m, 1H), 7.16 – 7.28 (m, 1H), 6.66 – 6.99 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.57 – 5.98 (m, 3H), 4.09-4.32 (m, 4H), 4.00 – 4.08 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.40 – 3.50 (m, 1H), 3.11 – 3.25 (m, 2H), 2.37 – 2.56 (m, 2H)。LCMS ESI (+) m/z 517.1 (M+H)。
合成實例 63 ：(R)-3-(6-(2-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5,8-二氫-1,6-萘啶-7(6H)-酮(
化合物 579)及(S)-3-(6-(2-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5,8-二氫-1,6-萘啶-7(6H)-酮(
化合物 580)之合成。
步驟 A ：製備7-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在-60℃下，在Ar下向2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(713 mg，1.86 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，0.81 mL，2.0 mmol)。接著將溶液在-60℃下攪拌20 min。添加7-氰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(400 mg，1.55 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液。將混合物升溫至rt並攪拌3 h。添加1N HCl水溶液以調節pH值至6。將混合物用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/1)純化，得到黃色固體狀之7-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(573 mg，產率65%)。LCMS ESI (+) m/z 568.2 (M+H)。
步驟 B ：製備7-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯：在0℃下，在Ar下向7-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(573 mg，1.01 mmol)及吡啶(0.820 mL，10.1 mmol)於DCM (10 mL))中之溶液中添加Tf
2O (0.850 g，3.00 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物用水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/8)純化，得到7-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(615 mg，產率87%)。
步驟 C ：製備[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向7-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(615 mg，0.878 mmol) 於DCM (9 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.0 mL)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物濃縮並真空乾燥，得到粗製的[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(901 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 600.9 (M+H)。
步驟 D ：製備[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(2-丙-2-烯醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向粗製的[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(901 mg，0.878 mmol)於乙酸乙酯/水(8 mL/8 mL)中之溶液中添加NaHCO
3(1.26 g，15.0 mmol)以調節pH值至8。在0℃下添加丙烯醯氯(95 mg，1.1 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：1/5)純化，得到淡黃色固體狀之[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(2-丙-2-烯醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(440 mg，產率77%)。LCMS ESI (+) m/z 654.8 (M+H)。
步驟 E ：製備(R)-3-(6-(2-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5,8-二氫-1,6-萘啶-7(6H)-酮(
化合物 579)及(S)-3-(6-(2-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5,8-二氫-1,6-萘啶-7(6H)-酮(
化合物 580)：向[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(2-丙-2-烯醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(300 mg，0.458 mmol)及(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)硼酸(132 mg，0.687 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)/水(0.8 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(97 mg，0.92 mmol))及肆(三苯基膦)鈀(53 mg，0.046 mmol))。將反應混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH：25/1)純化，得到呈兩種非鏡像異構物之混合物形式的3-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(2-丙-2-烯醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-6,8-二氫-5H-1,6-萘啶-7-酮(206 mg，產率69%)。藉由掌性HPLC (CHIRALPAK IG, 3 cm x 25 cm, 5 μm, 己烷(含有0.1% DEA):(EtOH:DCM=1:1)=40:60)分離99 mg混合物，得到(R)-3-(6-(2-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5,8-二氫-1,6-萘啶-7(6H)-酮(
化合物 579) (39 mg)作為第一峰及 (S)-3-(6-(2-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5,8-二氫-1,6-萘啶-7(6H)-酮(
化合物 580) (38 mg)作為第二峰。
化合物 579：
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 6.19-6.29 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz,1H), 4.66-4.78 (m, 4H), 3.95-4.13 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H); LCMS ESI (+) m/z 653.4 (M+H)。
化合物 580：
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.60-6.69 (m, 1H), 6.21-6.29 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 2.1, 10.8 Hz, 1H), 4.67-4.79 (m, 4H), 3.96-4.14 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 3H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 2H); LCMS ESI (+) m/z 653.3 (M+H)。
合成實例 64 ：1-[(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 601)之合成。
步驟 A ：製備5-溴-2-[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸甲酯：向3-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3.00 g，14.6 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加[(1R)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基] 4-甲苯磺酸鹽(5.06 g，15.4 mmol)及K
2CO
3(4.04 g，29.3 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮並用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取，用飽和鹽水洗滌，乾燥並濃縮，得到粗製的5-溴-2-[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸甲酯(5.30 g，產率100%)，呈所需5-溴-2-[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸甲酯與非所需異構物(S)-5-溴-1-(1-((三級丁氧羰基)-l2-氮烷基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯之2:1混合物形式。將異構物在步驟C中分離。LCMS ESI (+) m/z 361.9 (M+H)。
步驟 B ：製備5-溴-2-[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸：向5-溴-2-[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸甲酯(5.30 g，14.6 mmol)於THF (15 mL)、甲醇(15 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.40 g，58.5 mmol)。將混合物在rt下攪拌6 h。添加1 N HCl水溶液以調節pH值至2。將混合物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製的黃色固體狀之5-溴-2-[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸(3.70 g，產率73%)。粗製品未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 348.1 (M+H)。
步驟 C ：製備N-[(2S)-2-[3-溴-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡唑-1-基]丙基]胺甲酸三級丁酯：向5-溴-2-[(1S)-2-(三級丁氧羰基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸(3.70 g，10.6 mmol)及N-甲氧基甲胺(0.780 g，12.8 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加HATU (6.06 g，15.9 mmol)及DIEA (5.70 mL，31.9 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2小時。將混合物傾入水中並用DCM萃取產物。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc:石油醚=5:1)純化，得到黃色固體狀之N-[(2S)-2-[3-溴-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡唑-1-基]丙基]胺甲酸三級丁酯(2.44 g，產率59%)。LCMS ESI (+) m/z 391.0 (M+H)。
步驟 D ：製備N-[(2S)-2-(5-乙醯基-3-溴-吡唑-1-基)丙基]胺甲酸三級丁酯：在0℃下，在N
2氣氛下向N-[(2S)-2-[3-溴-5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡唑-1-基]丙基]胺甲酸三級丁酯(2.44 g，6.24 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(1.0 M於THF中，24.9 mL，24.9 mmol)。將混合物在rt下攪拌4小時。將反應用飽和NH
4Cl水溶液淬滅並用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體狀之N-[(2S)-2-(5-乙醯基-3-溴-吡唑-1-基)丙基]胺甲酸三級丁酯(1.90 g，產率88%)。LCMS ESI (+) m/z 345.9 (M+H)。
步驟 E ：製備(7S)-2-溴-4,7-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：向N-[(2S)-2-(5-乙醯基-3-溴-吡唑-1-基)丙基]胺甲酸三級丁酯(1.90 g，5.49 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加在二噁烷(10 mL)中之4 N HCl。將混合物在rt下攪拌4小時。濃縮混合物。添加飽和NaHCO
3水溶液以調節pH值至8。用EtOAc萃取混合物。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製的(7S)-2-溴-4,7-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.40 g)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 227.9 (M+H)。
步驟 F ：製備(7S)-2-溴-4,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：在0℃下向(7S)-2-溴-4,7-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.40 g，6.14 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中以小份添加NaBH
4(929 mg，24.6 mmol)。將混合物在rt下攪拌2小時，將混合物用水淬滅並用DCM萃取。將經合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製的兩種非鏡像異構物之混合物形式的(7S)-2-溴-4,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.18 g，產率84%)。LCMS ESI (+) m/z 229.9 (M+H)。
步驟 G ：製備(4S,7S)-2-溴-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向(7S)-2-溴-4,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.18 g，5.13 mmol)、三乙胺(1.40 mL，10.3 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯(1.80 mL，7.69 mmol)。將混合物在rt下攪拌2小時。將混合物濃縮並藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=6:1)純化，得到白色固體狀之(4S,7S)-2-溴-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(430 mg，產率25%)及(4R,7S)-2-溴-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(480 mg，產率28%)。LCMS ESI (+) m/z 330.0 (M+H)。
步驟 H ：製備(4S,7S)-2-氰基-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將(4S,7S)-2-溴-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(430 mg，1.30 mmol)、鋅(21 mg，0.33 mmol)、氰化鋅(229 mg，1.95 mmol)、dppf (73 mg，0.13 mmol)及Pd
2(dba)
3(60 mg，0.065 mmol)於DMA (6 mL)中之混合物在120℃下在Ar下攪拌6 h。將混合物用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由逆相管柱層析純化，得到白色固體狀之(4S,7S)-2-氰基-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(300 mg，產率83%)。LCMS ESI (+) m/z 277.1 (M+H)。
步驟 I ：製備(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在-70℃下，在Ar氣氛下向2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(200 mg，0.521 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，0.22 mL，0.55 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌30分鐘。添加(4S,7S)-2-氰基-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，0.434 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾入飽和NH
4Cl水溶液中並用EtOAc萃取。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製的黃色固體狀之(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(220 mg，產率86%)。LCMS ESI (+) m/z 587.0 (M+H)。
步驟 J ：製備(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(220 mg，0.375 mmol)及吡啶(0.300 mL，3.75 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.095 mL，0.56 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=6:1)純化，得到白色固體狀之(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(140 mg，產率52%)。
步驟 K ：製備[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[rac-(4S,7S)-4,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(140 mg，0.195 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中 添加三氟乙酸(1.0 mL)。將所得溶液在rt下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾，得到粗製的[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[rac-(4S,7S)-4,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(150 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 618.9 (M+H)。
步驟 L ：製備[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(4S,7S)-4,7-二甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：在0℃下向[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(4S,7S)-4,7-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(150 mg，0.242 mmol)及NaHCO
3(203 mg，2.42 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.030 mL，0.36 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。將反應混合物傾入飽和NaHCO
3水溶液中並用EtOAc萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體狀之[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(4S,7S)-4,7-二甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(120 mg，產率74%)。將粗製品直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 672.8 (M+H)。
步驟 M ：製備1-[(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：在氮氣下向[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(4S,7S)-4,7-二甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(25 mg，0.037 mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉(15 mg，0.056 mmol)及Na
2CO
3(0.026 mL，0.15 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(4.3 mg，0.0037 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化並藉由製備型HPLC進一步純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(8.4 mg，產率31%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.85-7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.92 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.19-6.34 (m, 1H), 5.46-5.86 (m, 2H), 4.21-4.81 (m, 4H), 3.71-4.2 (m, 4H), 3.33-3.68 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.33-1.56 (m, 6H)。LCMS ESI (+) m/z 670.0 (M+H)。
合成實例 65 ：5-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮(
化合物 617)之合成。
步驟 A ：製備(2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯：向3,5-二溴-1H-吡唑(15.0 g，66.4 mmol)及N-(2-溴乙基)胺甲酸三級丁酯(17.1 g，76.4 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(32.5 g，99.6 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌12 h，接著濃縮。向殘餘物中添加水。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物(2-(3,5-二溴-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(24.0 g，產率98%)未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 B ：製備(2-(3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯：將N-[2-(3,5-二溴吡唑-1-基)乙基]胺甲酸三級丁酯(14.0 g，37.9 mmol)、1-乙氧基乙烯基參-正丁基錫(13.0 mL，37.9 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.33 g，1.90 mmol)於1,4-二噁烷(150 mL)中之溶液在100℃下在N
2氣氛下攪拌4 h。濃縮混合物，接著添加氟化鉀水溶液(200 mL)及EtOAc (200 mL)。將混合物再攪拌0.5 h。將有機層分離並用飽和鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾。接著將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 20/1至10/1)純化，得到黃色油狀之(2-(3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)胺甲酸三級丁酯(9.0 g，66%)。LCMS ESI (+) m/z 359 (M+H)。
步驟 C ：製備2-溴-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：將N-[2-[3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)吡唑-1-基]乙基]胺甲酸三級丁酯(16.0 g，44.4 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液及在1,4-二噁烷(120 mL)中之4 N HCl在rt下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應。將殘餘物吸收在DCM中並添加飽和碳酸氫鈉溶液以調節pH值至8。將有機層分離並經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾，得到2-溴-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(9.0 g，95%)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 D ：製備(4R)-2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：向粗製的2-溴-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(250.0 g，1168 mmol)及HCOONa (317.7 g，4672 mmol)於DMF (1300 mL)及水(1300 mL)中之溶液中添加RuCl[(1S,2S)-Tsdpen](對異丙甲苯) (14.7 g，23.4 mmol)。將混合物在50℃下在氬氣下攪拌24 h。將混合物用DCM萃取。將經合併之有機物經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由管柱層析純化，用EtOAc溶析，得到黃色固體狀之2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(136.0 g，產率54%)，80% ee。將粗製的(4R)-2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(76.0 g，352 mmol)及(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸(128.5 g，359.0 mmol)於EtOAc (4 L)中之溶液在75℃下攪拌12 h。將反應冷卻至rt並過濾，將濾餅用EtOAc (700 mL)洗滌，得到白色固體。將固體懸浮於EtOAc (4 L)中並在75℃下攪拌10 h。將反應冷卻至rt並過濾。將濾餅用EtOAc洗滌，得到白色固體。將固體吸收在DCM中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液以調節pH值至9。用DCM (3 x 600 mL)萃取混合物。將經合併之有機物經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到(4R)-2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(52.0 g，產率68%)。LCMS ESI (+) m/z 216 (M+H)。
步驟 E ：製備(4R)-2-溴-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向(4R)-2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(136.0 g，629.4 mmol)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加三乙胺(263.0 mL，1888 mmol)及二碳酸二三級丁酯(151.0 g，692.0 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水(1000 mL)洗滌。將有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 20/1至10/1)純化，得到(4R)-2-溴-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(198.0 g，產率100%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.06 (s, 1H), 5.20-5.48 (m, 1H), 4.30-4.57 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 2H), 3.21-3.42 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 316 (M+H)。
步驟 F ：製備(R)-2-氰基-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：將(4R)-2-溴-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(198.0 g，626.0 mmol)、氰化鋅(103.0 g，877.0 mmol)、鋅(16.38 g，250.0 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(41.66 g，75.10 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (28.67 g，31.30 mmol)於DMA (1200 mL)中之懸浮液在120℃下在N
2氣氛下攪拌14 h。將混合物濃縮並用水(2000 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL x 2)萃取混合物。將經合併之有機物用飽和鹽水溶液洗滌。接著將有機物分離並經Na
2SO
4乾燥，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 20/1至10/1)，繼之藉由逆相管柱層析純化，得到淡黃色固體狀之(R)-2-氰基-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(148.0 g，產率90%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.46 (s, 1H), 5.22-5.51 (m, 1H), 4.35-4.60 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 1H), 3.21-3.42 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 263.1 (M+H)。
步驟 G ：製備((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在-60℃下向2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(155 g，404 mmol)於THF (1000 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(157 mL，2.5 M於己烷中，393 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，接著在低於-50℃下添加在THF (200 mL)中之(R)-2-氰基-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(97.80 g，373.0 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌3 h。添加水(1.5 L)以淬滅反應。添加1N HCl水溶液以調節pH值至5-6。將產物用EtOAc (1.2 L x 3)萃取。將經合併之有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚:5/2)純化三次，得到極性較小之所需產物(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(72.0 g，產率34%)及極性較大之副產物(R)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(58.0 g，產率27%)。LCMS ESI (+) m/z 573.2 (M+H)。
步驟 H ：製備(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在0℃下向(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(20.00 g，34.90 mmol)及吡啶(13.80 g，174.5 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(12.0 mL，69.9 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物傾入水中。將產物用DCM萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用含20% EtOAc之石油醚溶析，得到(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(22.0 g，產率89%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.54-6.60 (m, 2H), 6.41-6.50 (m, 1H), 5.21-5.40 (m, 1H), 4.25-4.48 (m, 1H), 3.82-4.05 (m, 4H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.15-3.30 (m ,1H), 3.10 (s, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 705.2 (M+H)。
步驟 I ：製備(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(1.04 g，1.48 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL)。將混合物在24℃下攪拌30分鐘。將混合物濃縮至乾。將殘餘物吸收在乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)中。添加NaHCO
3(1.29 g，15.3 mmol)，隨後在0℃下逐滴添加丙烯醯氯(0.160 g，1.78 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌並乾燥(Na
2SO
4)，之後濃縮至乾。將粗製品藉由矽膠管柱層析純化，用含20% EtOAc之石油醚溶析，得到(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(0.750 g，產率77%，經兩步)。LCMS ESI (+) m/z 659.1 (M+H)。
步驟 J ：製備5-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮：將(4S,7S)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,7-二甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(15 mg，0.023 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(12 mg，0.046 mmol)、碳酸鈉(4.8 mg，0.046 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (2.6 mg，0.0023 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在100℃下攪拌2 h。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之5-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮(11 mg，產率74%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 5.40-5.75 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.95 - 4.21 (m, 4H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.35-1.56 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 642.0 (M+H)。
合成實例 66 ：1-[(6
R)-2-[7-[2,4-二氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苯基]-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4
H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 634)之合成。
步驟 A ：製備[7-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)-6-[(6R)-6-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽：向[7-(2,4-二氟-6-異丙氧基-苯基)-6-[(6R)-6-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(300 mg，0.467 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液中添加MsOH (0.91 mL，14.0 mmol)並將混合物在65℃下攪拌隔夜。真空濃縮混合物。將殘餘物吸收在水中，用飽和NaHCO
3水溶液鹼化並用DCM萃取。將有機物用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析純化，用含60% EtOAc之己烷溶析，得到[7-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)-6-[(6R)-6-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(230 mg，產率82%)。LCMS ESI (+) m/z 600.6 (M+H)。
步驟 B ：製備1-[(6R)-2-[7-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：將[7-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)-6-[(6R)-6-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(230 mg，0.383 mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉(157 mg，0.574 mmol)、Na
2CO
3(81 mg，0.77 mmol)及Pd(PPh
3)
4(28 mg，0.038 mmol)之混合物在1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中在100℃下在N
2下攪拌隔夜。將反應濃縮至乾並將殘餘物藉由急速管柱層析純化，用含8% MeOH之DCM溶析，得到1-[(6R)-2-[7-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(170 mg，產率74%)。LCMS ESI (+) m/z 598.1 (M+H)。
步驟 C ：製備1-[(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苯基]-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：將1-[(6R)-2-[7-(2,4-二氟-6-羥基-苯基)-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(20 mg，0.034 mmol)、[2-氟-1-(氟甲基)乙基] 4-甲苯磺酸鹽(17 mg，0.067 mmol)及K
2CO
3(9.2 mg，0.067 mmol)之混合物在DMF (5 mL)中在90℃下攪拌12 h。將反應濃縮至乾並將殘餘物吸收在EtOAc中。將混合物用水及飽和鹽水溶液洗滌。接著將有機物分離並乾燥(MgSO
4)，之後濃縮至乾。將粗製品藉由急速管柱層析純化，用含5 % MeOH之DCM溶析，繼之藉由製備型HPLC (ACN-H
2O (0.1% TFA)=25-60%)純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-[(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苯基]-4-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(1.4 mg，產率5%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 24.1, 9.1 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.49 – 4.38 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 16.8, 7.7 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 – 4.07 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.45 – 3.35 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 675.7 (M+H)。
合成實例 67 ：1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 663)之合成。
步驟 A ：製備(4S)-2-[7-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在Ar下向2-[[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(2.74 g，5.66 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，2.47 mL，6.18 mmol)。將混合物在-60℃下在Ar下攪拌0.5 h。接著在-60℃下添加(4S)-2-氰基-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(1.49 g，5.66 mmol)。使溫度升溫至rt，並將所得混合物在rt下再攪拌2 h。將混合物傾入水中。添加1N HCl水溶液以調節pH值至5。濃縮混合物。將殘餘物在水與EtOAc之間分配。將有機相分離，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/2至2/1)純化，得到(4S)-2-[7-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(2.90 g，產率53%)。LCMS ESI (+) m/z 673.3 (M+H)。
步驟 B ：製備(S)-2-((S)-7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：向(4S)-2-[7-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(5.40 g，8.03 mmol)及吡啶(5.06 g，64.0 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(5.70 g，20.2 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15 min。將混合物傾入水中並用DCM萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/15至1/10)純化，得到所需的極性較小之產物(S)-2-((S)-7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(1.37 g，產率21%)及非所需的極性較大之產物非鏡像異構物(S)-2-((R)-7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(1.20 g，產率19%)。
步驟 C ：製備(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-6-((S)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向(S)-2-((S)-7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(1.37 g，1.70 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(6.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下濃縮，得到粗製的(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-6-((S)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(2.2 g)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 D ：製備(4R)-2-溴-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪：將[7-[2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(4S)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(2.2 g，1.7 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)中之溶液在0℃下攪拌2分鐘。添加NaHCO
3以調節pH值至8，隨後在0℃下添加丙烯醯氯(0.19 g，2.0 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na
2SO
4)並濃縮，得到粗製的(S)-6-((S)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(1.3 g)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 E ：製備1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：將粗製的(S)-6-((S)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(200 mg，0.310 mmol)、(1-甲基吲唑-5-基)硼酸(66 mg，0.37 mmol)、Pd(PPh
3)
4(34 mg，0.030 mmol)及Na
2CO
3(99 mg，0.93 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液在100℃下在Ar下攪拌2 h。接著將混合物傾入水中並用EtOAc萃取。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化，得到白色固體狀之1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(102 mg，產率50%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H), 6.68-6.79 (m, 2H), 6.56-6.65 (m, 1H), 6.13-6.23 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.23-5.64 (m, 1H), 3.96-4.21 (m, 5H), 3.8-3.95 (m, 3H), 3.37-3.7 (m, 3H), 1.27-1.44 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 627.0 (M+H)。
合成實例 68 ：1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 664)之合成。
在氮氣下向(S)-6-((S)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(13 mg，0.020 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并咪唑(7.8 mg，0.033 mmol) 及Na
2CO
3(0.014 mL，0.081 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加 Pd(PPh
3)
4(2.3 mg，0.0020 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物過濾並藉由製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(5.1 mg，產率39%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 6.70-6.97 (m, 3H), 6.1-6.41 (m, 2H), 5.41-5.92 (m, 2H), 4.34-4.79 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 4H), 3.91-4.17 (m, 3H), 3.47-3.84 (m, 3H), 1.46 (s, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 627.2 (M+H)。
合成實例 69 ：1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 668)之合成。
步驟 A ：製備(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在-60℃下向2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(4.37 g，11.4 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，4.96 mL，12.4 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌20分鐘，接著添加在THF (2 mL)中之(6R)-2-氰基-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(2.60 g，9.91 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌3 h。將混合物傾入水中。添加1 N HCl溶液以調節pH值至5。將產物用EtOAc萃取，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：3/1)純化，得到兩種非鏡像異構物之混合物形式的(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(4.49 g，產率79%)。藉由掌性SFC (CHIRAL ART Cellulose-SC, 3 cm x 25 cm, 5 μm, CO
2:MeOH=60:40)分離混合物，得到(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(1.74 g)作為第一峰及(R)-2-((R)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(1.90 g)作為第二峰。(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.91-10.0 (m, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.62-6.68 (m, 2H), 4.71-4.90 (m, 2H), 3.95-4.28 (m, 5H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.15-1.19 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 573.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在Ar下向(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(502 mg，0.877 mmol)及吡啶(0.71 mL，8.8 mmol)於DCM (5 mL)中之冷卻至0℃之混合物中添加三氟甲磺酸酐(0.300 mL，1.75 mmol)。將混合物攪拌20分鐘。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na
2SO
4)並濃縮。將粗製品藉由矽膠急速層析純化，用含10% EtOAc之石油醚溶析，得到(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(551 mg，產率89%)。
步驟 C ：製備(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：在Ar下向(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(551 mg，0.782 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.00 mL，26.0 mmol)。將混合物在24℃下攪拌0.5小時。濃縮混合物，得到粗產物(685 mg，產率100%)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 604.8 (M+H)。
步驟 D ：製備(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(685 mg，0.782 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加水(10 mL)並在0℃下攪拌10分鐘。添加NaHCO
3(0.380 g，4.53 mmol)，繼之在0℃下添加丙烯醯氯(0.088 mL，1.1 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將有機層分離，乾燥(Na
2SO
4)，過濾並濃縮至乾，得到粗製的(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(516 mg，產率100%)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 E ：製備1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：向(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(30 mg，0.046 mmol)及(2-甲基吲唑-5-基)硼酸(12 mg，0.068 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (5.3 mg，0.0046 mmol)及碳酸鈉(9.7 mg，0.091 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(17 mg，產率60%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.97 (m, 3H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 16.6, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 10.7, 1.2 Hz, 1H), 5.05-5.26 (m, 1H), 4.25-4.42 (m, 6H), 4.03-4.20 (m, 2H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 641.0 (M+H)。
合成實例 70 ：1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 758)之合成。
步驟 A ：製備(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：向(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(5.00 g，7.10 mmol)及(1-甲基吲唑-5-基)硼酸(1.50 g，8.51 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)/水(5 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(1.50 g，14.2 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0.410 g，0.355 mmol)。將反應混合物在100℃下在Ar下攪拌3 h。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯:石油醚 = 1:1)純化，得到(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(4.0 g，產率82%)。LCMS ESI (+) m/z 687.3 (M+H)。
步驟 B ：製備(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶 2,2,2-三氟乙酸鹽：向(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(50 mg，0.073 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物在rt下攪拌2 h。將溶液濃縮至乾，得到(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶 2,2,2-三氟乙酸鹽(62 mg，粗製品)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 587.3 (M+H)。
步驟 C ：製備1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：向(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶 2,2,2-三氟乙酸鹽(62 mg粗製品，0.073 mmol)於乙酸乙酯/水(2 mL/2 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3水溶液以調節pH值至8。添加碳酸氫鈉(9.0 mg，0.11 mmol)。將混合物冷卻至0 ℃。添加丙烯醯氯(0.0070 mL，0.086 mmol)於DCM (0.1 mL)中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH= 20:1)純化，得到白色固體狀之1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(42 mg，產率86%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 – 8.16 (m, 2H), 7.82 – 7.97 (m, 2H), 7.01 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.76 – 6.90 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.76 (m, 1H), 4.08 – 4.39 (m, 6H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.35-1.53 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 641.0 (M+H)。
合成實例 71 ：1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 770)之合成。
步驟 A ：製備(S)-2-((S)-7-(2-((R)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在Ar下向(4S)-2-(7-(2-((R)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(720 mg，1.05 mmol)與吡啶(0.85 mL，11 mmol)於DCM (10 mL)中之冷卻至0℃之混合物中添加三氟甲磺酸酐(0.270 mL，1.57 mmol)。將混合物攪拌20分鐘。將混合物用EtOAc稀釋，用水及飽和鹽水溶液洗滌，乾燥(Na
2SO
4)並濃縮。將粗製品藉由矽膠急速管柱層析純化，用含5% EtOAc之石油醚溶析，得到極性較小之所需產物(S)-2-((S)-7-(2-((R)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(203 mg，產率24%)及415 mg非鏡像異構物之混合物。
步驟 B ：製備(S)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-6-((S)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：在Ar下向(S)-2-((S)-7-(2-((R)-2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(203 mg，0.249 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在rt下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗製的(S)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-6-((S)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(235 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 604.9 (M+H)。
步驟 C ：製備(S)-6-((S)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向(S)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-6-((S)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(235 mg，0.249 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加水(5 mL)並攪拌10分鐘。將溶液冷卻至0℃。添加NaHCO
3(131 mg，1.55 mmol)，隨後逐滴添加在DCM (1 mL)中之丙烯醯氯(33 mg，0.37 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將有機相分離，用水及鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將粗製品藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=4:1)純化，得到(S)-6-((S)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(153 mg，產率93%)。
步驟 D ：製備1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：向(S)-6-((S)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(20 mg，0.030 mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑(16 mg，0.061 mmol)及Na
2CO
3(9.7 mg，0.091 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(3.3 mg，0.0046 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌4 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-((R)-2-羥基丙氧基)苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(8.8 mg，產率43%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 – 8.12 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.89 (m, 2H), 6.23 – 6.35 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.35-5.75 (m, 1H), 4.05 – 4.56 (m, 6H), 3.69 – 3.92 (m, 3H), 1.35 – 1.53 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 641.0 (M+H)。
合成實例 72 ：1-[(6
R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(4-二甲基磷醯基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 800)之合成。
步驟 A ：製備1-溴-4-二甲基磷醯基-苯：將1-溴-4-碘苯(282 mg，1.00 mmol)、甲基膦醯甲烷(86 mg，1.1 mmol)、Xantphos (34 mg，0.060 mmol)、Pd(OAc)
2(11 mg，0.050 mmol)及K
3PO
4(232 mg，1.10 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在100℃下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，得到粗製的黃色油狀之1-溴-4-二甲基磷醯基-苯(250 mg，產率70%)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 232.8 (M+H)。
步驟 B ：製備2-(4-二甲基磷醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷：將1-溴-4-二甲基磷醯基-苯(200 mg，0.858 mmol)、(BPin)
2(327 mg，1.29 mmol)、Pd(dppf)Cl
2(62 mg，0.086 mmol)及KOAc (169 mg，1.72 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物在80℃下在N
2下攪拌16 h。將反應濃縮至乾並且藉由急速管柱層析純化，用含15% EtOAc之己烷溶析，得到黃色油狀之2-(4-二甲基磷醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(300 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 280.9 (M+H)。
步驟 C ：製備1-[(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(4-二甲基磷醯基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮：將[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(30 mg，0.046 mmol)、2-(4-二甲基磷醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(19 mg，0.068 mmol)、Na
2CO
3(14 mg，0.14 mmol)及Pd(PPh
3)
4(5.3 mg，0.0046 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液在100℃下在N
2下攪拌1 h。將反應濃縮至乾。將粗製品藉由急速管柱層析純化，用含5% MeOH之DCM溶析，得到1-[(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(4-二甲基磷醯基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基]丙-2-烯-1-酮(7.0 mg，產率22%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.17 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 – 6.67 (m, 3H), 6.31 – 6.24 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.12 – 4.05 (m, 2H), 4.03 – 3.97 (m, 1H), 3.42 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.88 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.28 (s, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 663.2 (M+H)。
合成實例 73 ：6-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮(
化合物 845)之合成。
向(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(15 mg，0.023 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(8.9 mg，0.034 mmol)及Na
2CO
3(4.9 mg，0.046 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)/水(0.1 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(2.6 mg，0.0023 mmol)。將所得混合物在100℃下在氬氣下攪拌2 h。將反應濃縮並溶解在ACN (1 mL)中。將混合物過濾並藉由製備型HPLC純化，得到白色固體狀之6-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮(7.5 mg，產率51%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.70 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.55-5.75 (m, 1H), 4.58-4.63 (m, 3H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96-4.12 (m, 3H), 3.65-3.86 (m, 1H) 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.35-1.58 (s, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 642.2 (M+H)。
合成實例 74 ：6-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮(
化合物 852)之合成。
步驟 A ：製備2-[[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺：向2-[(2,4-二氟-6-羥基-苯基)甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(13.0 g，40.0 mmol)及Cs
2CO
3(19.5 g，59.9 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加(2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(10.0 mL，47.9 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3 h。將混合物傾入水中並用EtOAc/石油醚(1/1)萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(含0%至20% EtOAc之石油醚)純化，得到2-[[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(16.5 g，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 484.3 (M+H)。
步驟 B ：製備(4R)-2-[7-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：在-60℃下，在Ar下向2-[[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(7.80 g，16.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，7.00 mL，17.6 mmol)。將混合物在-60℃下在Ar下攪拌0.5 h。在-60℃下添加在THF (20 mL)中之(4R)-2-氰基-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(4.23 g，16.1 mmol)。使反應升溫至rt，並將所得混合物在rt下再攪拌2 h。將混合物傾入水中。添加1 N HCl水溶液以調節pH值至5。濃縮混合物。將殘餘物在EtOAc與水之間分配。將有機相經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/3)純化，得到(4R)-2-[7-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(7.90 g，產率66%)。LCMS ESI (+) m/z 673.3 (M+H)。
步驟 C ：製備(R)-2-((S)-7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：向(4R)-2-[7-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(7.90 g，10.6 mmol)及吡啶(2.60 mL，31.7 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(3.60 mL，21.1 mmol)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物傾入水中並用DCM萃取產物。將有機物用飽和鹽水溶液洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/15)純化，得到所需非鏡像異構物(R)-2-((S)-7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(3.10 g，產率36%)作為極性較高之產物。
步驟 D ：製備(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-6-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向(R)-2-((S)-7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(505 mg，0.627 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h。將溶劑在減壓下濃縮，得到(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-6-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(530 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 E ：製備(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向[7-[2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(4R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]三氟甲磺酸鹽(530 mg，0.610 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(256 mg，3.05 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。將丙烯醯氯(62 mg，0.69 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加至混合物中並在0℃下再攪拌30 min。將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。接著將有機物乾燥(Na
2SO
4)並過濾，之後濃縮至乾，得到粗製的(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(452 mg)，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 645.0 (M+H)。
步驟 F ：製備6-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮：向經攪拌之(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(24 mg，0.037 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加 Na
2CO
3(12 mg，0.11 mmol)及 Pd(PPh
3)
4(4.3 mg，0.0037 mmol)。將混合物在100℃下在氬氣下攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH =20:1)，繼之藉由製備型HPLC來純化，得到白色固體狀之6-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)異吲哚啉-1-酮(7.4 mg，產率31%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 2H), 6.61-6.68 (m 1H), 6.29 (s, 2H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.43-5.68 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.91–4.08 (m, 3H), 3.50-3.64 (m, 2H), 1.40-1.56 ( m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 628.0 (M+H)。
合成實例 75 ：6-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(
化合物 876)之合成。
向(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(25 mg，0.039 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(16 mg，0.058 mmol)及碳酸鈉(2.0 mg，0.019 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (4.5 mg，0.0039 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之6-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(9.3 mg，產率37%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.22 (m, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.93-7.98 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 2H), 6.27-6.31 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.81(d, J =10.6 Hz, 1H), 5.40-5.71 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 3H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 4H), 3.15-3.19 (m, 2H), 1.26-1.50 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 642.0 (M+H)。
合成實例 76 ：1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 908)之合成。
將(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(30 mg，0.047 mmol)、(1-甲基吲唑-5-基)硼酸(16 mg，0.093 mmol)、Pd(PPh
3)
4(8.1 mg，0.0070 mmol)及Na
2CO
3(15 mg，0.14 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。過濾混合物。將濾液濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到白色固體狀之1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(5.2 mg，產率17%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.82 (m, 3H), 6.75 – 6.97 (m, 2H), 6.68 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.13 - 6.37 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.76 (m, 1H), 3.91 – 4.37 (m, 6H), 3.48 - 3.81 (m, 3H), 1.31-1.60 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 626.8 (M+H)。
合成實例 77 ：1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 951)之合成。
向(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(26 mg，0.039 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶(18 mg，0.058 mmol)及碳酸鈉(2.0 mg，0.019 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (4.5 mg，0.0039 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(12 mg，產率43%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.07 (s, 2H), 7.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.27-6.31 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.45-5.75 (m, 1H), 5.09-5.19 (m, 2H), 4.35-4.49 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 3H), 3.55-3.81 (m, 3H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.35-1.50 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 687.2 (M+H)。
合成實例 78 ：1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 957)之合成。
將(S)-6-((S)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(23 mg，0.036 mmol)、N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(18 mg，0.071 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (4.1 mg，0.0036 mmol)及碳酸鈉(7.6 mg，0.071 mmol)於1,4-二噁烷(1.2 mL)及水(0.3 mL)中之懸浮液在100℃下在N
2氣氛下攪拌4 h。將混合物用水稀釋，並將殘餘物吸收在EtOAc中。將有機物用飽和鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮至乾。將粗製品藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-((S)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(18 mg，產率80%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.62 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 – 7.41 (m, 1H), 6.86 - 6.90 (m, 1H), 6.78 – 6.85 (m, 1H), 6.71 – 6.77 (m ,1H), 6.24 – 6.35 (m, 1H), 6.09 - 6.15 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.49-5.70 (m, 1H), 4.39 – 4.47 (m, 1H), 4.19 – 4.27 (m, 1H), 4.04 – 4.15 (m, 1H), 3.96 – 4.03(m, 1H), 3.88 – 3.95 (m,1H), 3.66 – 3.82(m, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 1.39 – 1.51 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 617.2 (M+H)。
合成實例 79 ：1-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-l]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]吡啶-2-酮(
化合物 964)之合成。
步驟 A ：製備4-溴-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶：將(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(800 mg，1.14 mmol)、LiBr (493 mg，5.68 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(235 mg，1.36 mmol)之混合物在50℃下在甲苯(15 mL)中攪拌隔夜。將反應混合物濃縮並藉由急速管柱層析純化，用含60% EtOAc之己烷溶析，得到4-溴-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶(600 mg，產率99%)。LCMS ESI (+) m/z 535.1 (M+H)。
步驟 B ：製備(6R)-2-[4-溴-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：向4-溴-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶(600 mg，1.12 mmol)及Et
3N (226 mg，2.24 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(Boc)
2O (318 mg，1.46 mmol)並將混合物在rt下攪拌隔夜。將反應濃縮至乾，接著將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析純化，用含25% EtOAc之己烷溶析，得到(6R)-2-[4-溴-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(550 mg，產率77%)。LCMS ESI (+) m/z 634.7 (M+H)。
步驟 C ：製備(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-側氧基-1-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將(6R)-2-[4-溴-7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(200 mg，0.315 mmol)、吡啶-2-酮(36 mg，0.38 mmol)、CuI (6.0 mg，0.032 mmol)、1,2-二甲基乙二胺(5.5 mg，0.063 mmol)及K
3PO
4(134 mg，0.629 mmol)於甲苯(8 mL)中之混合物在110℃下在氮氣下攪拌隔夜。將反應濃縮至乾。將粗製品藉由急速管柱層析純化，用含5% MeOH之DCM溶析，得到淺棕色固體狀之(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-側氧基-1-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(70 mg，產率34%)。LCMS ESI (+) m/z 649.8 (M+H)。
步驟 D ：製備1-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮：向(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(2-側氧基-1-吡啶基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(70 mg，0.11 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加在二噁烷(2.0 mL，8.0 mmol)中之4 N HCl。將混合物在25℃下攪拌隔夜，接著濃縮，得到粗製的(60 mg) 1-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮，其未經進一步純化直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 549.8 (M+H)。
步驟 E ：製備1-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-l]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]吡啶-2-酮：在-15℃下向1-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]吡啶-2-酮(60 mg，0.11 mmol)及DIEA (0.097 mL，0.55 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.018 mL，0.22 mmol)。將混合物在-15℃下攪拌40 min。將反應濃縮至乾，隨後將粗製品藉由矽膠急速管柱層析純化，用含7% MeOH之DCM溶析。將所需流份濃縮，接著藉由製備型TLC (MeOH/DCM=1:12)純化，得到白色固體狀之1-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-5-丙-2-烯醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-l]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]吡啶-2-酮(14 mg，產率22%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.93 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 2H), 7.27 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.96 – 6.80 (m, 2H), 6.79 – 6.70 (m, 2H), 6.61 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.33 – 6.22 (m, 2H), 5.82 (dd,
J= 10.6, 1.7 Hz, 1H), 5.14 (d,
J= 17.5 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.47 – 4.15 (m, 2H), 4.12 – 3.97 (m, 3H), 3.43 (dd,
J= 9.0, 4.5 Hz, 2H), 3.05 (d,
J= 1.4 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 603.8 (M+H)。
合成實例 80：2-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(
化合物 1012)之合成。
步驟 A：製備(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(6-(甲基胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：向(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(30 mg，0.043 mmol) 於DMSO (2 mL)中之溶液中添加N-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(33 mg，0.21 mmol)及三乙胺(0.12 mL，0.85 mmol)。將混合物在100℃下攪拌10 h。將溶液傾入水中並用EtOAc萃取產物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚:1/1)純化，得到(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(6-(甲基胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(29 mg，產率96%)。
步驟 B：製備2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺：向(R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(6-(甲基胺甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(29 mg，0.041 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將溶液濃縮至乾，得到粗製的2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(38 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。
步驟 C：製備2-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺：將2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(38 mg)於乙酸乙酯(2 mL) /水(2 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加Na
2CO
3以將pH值調節至9。在0℃下添加在DCM (1 mL)中之丙烯醯氯(0.0050 mL，0.062 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。分離有機物，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之2-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(7.8 mg，產率28%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 1.7, 10.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.41-5.70 (m, 1H), 4.79 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 4.37 (dd, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H), 4.09 - 4.18 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.40 – 3.45 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.98 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.51 – 2.65 (m, 4H), 1.36 - 1.49 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 663.3 (M+H)。
合成實例 82 ：3-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(
化合物 1071)之合成。
步驟 A ：製備(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(200 mg，0.284 mmol)、Et
3N (86 mg，0.85 mmol)、甲酸(0.033 mL，0.85 mmol)、PPh
3(7.4 mg，0.028 mmol)及Pd(OAc)
2(6.4 mg，0.028 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物在60℃下在N
2下攪拌12 h。反應完成後，將混合物用水稀釋。分離水層並用EtOAc萃取。合併有機層，經無水Na
2SO
4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析(EtOAc/石油醚= 0至60%)純化，得到黃色油狀之(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(100 mg，產率63%)。LCMS ESI (+) m/z 557.0 (M+H)。
步驟 B ：製備(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(3-甲氧羰基-1-雙環[1.1.1]戊烷基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基) 3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸酯(60 mg，0.19 mmol)、(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(106 mg，0.190 mmol)、1,3-二氰基-2,4,5,6-肆(二苯基胺基)-苯(3.8 mg，0.0048 mmol)及TFA (0.029 mL，0.38 mmol)之混合物在Heptochem反應器中在405 nM燈下攪拌16小時。反應完成後，將反應混合物真空濃縮。將混合物用水稀釋並用NaHCO
3鹼化。將混合物用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮。將粗製品藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM = 1/10)純化，得到(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(3-甲氧羰基-1-雙環[1.1.1]戊烷基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(70 mg，產率49%)。LCMS ESI (+) m/z 683.1 (M+H)。
步驟 C ：製備(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[3-(甲基胺甲醯基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(3-甲氧羰基-1-雙環[1.1.1]戊烷基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(90 mg，0.13 mmol)與MeNH
2於乙醇(3.00 mL，1.32 mmol)中之混合物在110℃下在密封管中攪拌12 h。反應完成後。將所得混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM = 1/10)純化，得到(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[3-(甲基胺甲醯基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(80 mg，產率86%)。LCMS ESI (+) m/z 680.3 (M+H)。
步驟 D ：製備3-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-N-甲基-雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺：將(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[3-(甲基胺甲醯基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(70 mg，0.10 mmol)及TFA (1 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在rt下攪拌12 h。反應完成後，將反應混合物真空濃縮。將混合物用水稀釋，接著用NaHCO
3鹼化。將混合物用EtOAc萃取。將有機層合併，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮，得到3-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-N-甲基-雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(70 mg，產率100%)。LCMS ESI (+) m/z 580.0 (M+H)。
步驟 E ：製備3-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺：在0℃下向3-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-N-甲基-雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(70 mg，0.12 mmol)及DIEA (24 mg，0.24 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(11 mg，0.13 mmol)並將混合物在25℃下攪拌2 h。反應完成後，將混合物在DCM與水之間分配。將有機層分離並乾燥(MgSO
4)，之後濃縮至乾。接著將粗製品藉由矽膠急速管柱層析純化，用100% EtOAc溶析，得到兩種非鏡像異構物之混合物，將其藉由掌性SFC (CHIRALPAK
®IC 250 mm x 20 mm, 5 μm；流動相：CO
2-EtOH (0.2%二乙胺))進一步純化，得到3-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(4.3 mg，產率5%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.55 (td, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.22 – 6.09 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.75 – 4.47 (m, 1H), 4.30 – 4.04 (m, 2H), 4.00 – 3.84 (m, 3H), 3.29 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 1.10 (s, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 634.2 (M+H)。
合成實例 83：8-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-4-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并并[e][1,4]二氮呯-2-酮(
化合物 1132)之合成。
步驟 A ：製備2-[(4-溴-2-硝基-苯基)甲基-甲基-胺基]乙酸甲酯：向經攪拌之4-溴-1-(溴甲基)-2-硝基-苯(2.00 g，6.78 mmol)、K
2CO
3(1.01 g，10.2 mmol)於MeCN (20 mL)中之懸浮液中添加2-(甲胺基)乙酸甲酯(0.730 g，7.12 mmol)。將混合物在60℃下在氬氣下攪拌16 h。向反應中添加水。將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=20:1)純化，得到2-[(4-溴-2-硝基-苯基)甲基-甲基-胺基]乙酸甲酯(1.50 g，產率70%)。
步驟 B：製備2-[(2-胺基-4-溴-苯基)甲基-甲基-胺基]乙酸甲酯：向經攪拌之2-[(4-溴-2-硝基-苯基)甲基-甲基-胺基]乙酸甲酯(1.50 g，4.73 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加NH
4Cl水溶液(4.7 M，10 ml)及鐵粉(1.32 g，23.6 mmol)。將反應在70℃下在氬氣下攪拌4h。將反應過濾並濃縮以除去MeOH，接著用水(100 mL)稀釋。將混合物用EtOAc萃取。將經合併之有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮，得到2-[(2-胺基-4-溴-苯基)甲基-甲基-胺基]乙酸甲酯(1.30 g，產率96%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。
步驟 C：製備2-[(2-胺基-4-溴-苯基)甲基-甲基-胺基]乙酸：向2-[(2-胺基-4-溴-苯基)甲基-甲基-胺基]乙酸甲酯(1.30 g，4.53 mmol)於THF (15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.950 g，39.7 mmol)。將混合物在rt下攪拌3 h。向反應混合物中添加4N HCl以調節pH值至3-4。濃縮反應混合物。將殘餘物吸收在EtOAc中，經Na
2SO
4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾，得到粗製的2-[(2-胺基-4-溴-苯基)甲基-甲基-胺基]乙酸(1.10 g，產率89%)，將其直接用於下一步中。
步驟 D：製備8-溴-4-甲基-3,5-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-2-酮：向2-[(2-胺基-4-溴-苯基)甲基-甲基-胺基]乙酸(200 mg，0.732 mmol)、1-羥基苯并三唑(158 mg，1.17 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(225 mg，1.17 mmol) 於DMF (10 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.640 mL，3.66 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。向反應混合物中添加飽和NaHCO
3水溶液，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用飽和鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化，得到白色固體狀之8-溴-4-甲基-3,5-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-2-酮(50 mg，產率27%)。
步驟 E：製備4-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,5-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-2-酮：在氬氣下向經攪拌之8-溴-4-甲基-3,5-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-2-酮(100 mg，0.394 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(120 mg，0.473 mmol)及碳酸鉀(116 mg，1.18 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中添加1,1’-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(29 mg，0.039 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。過濾反應混合物。濃縮濾液，接著用石油醚稀釋。過濾混合物並將濾液真空濃縮，得到粗製的棕色固體狀之4-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,5-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-2-酮(45 mg，產率38%)。LCMS ESI (+) m/z 303.2 (M+H)。
步驟 F ：製備8-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-4-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并并[e][1,4]二氮呯-2-酮：向經攪拌之(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(20 mg，0.030 mmol)及4-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,5-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-2-酮(11 mg，0.036 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(9.7 mg，0.091 mmol)及Pd(PPh
3)
4(3.5 mg，0.0030 mmol)。將混合物在100℃下在氬氣下攪拌2 h。真空濃縮反應混合物。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到8-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-4-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并并[e][1,4]二氮呯-2-酮(13 mg，產率63%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.65–6.74 (m, 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.47-5.74 (m, 1H), 4.13–4.21 (m, 1H), 3.97–4.11 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.35-1.52 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 685.2 (M+H)。
合成實例 84：1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(8,8-二氟-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 1152)之合成
步驟 A：製備8,8-二氟-3-硝基-5,7-二氫-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯：向1-甲基-3,5-二硝基-吡啶-2-酮(1.10 g，5.52 mmol)及3,3-二氟-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.30 g，5.52 mmol)於甲醇(12 mL)中之溶液中添加氨水溶液(4.00 mL，32.0 mmol)。將混合物在70℃下攪拌8 h。將反應混合物濃縮並藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc= 5/1)純化，得到8,8-二氟-3-硝基-5,7-二氫-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(180 mg，產率10%)。LCMS ESI (+) m/z 316.1 (M+H)。
步驟 B：製備3-胺基-8,8-二氟-5,7-二氫-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯：向8,8-二氟-3-硝基-5,7-二氫-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(85 mg，0.27 mmol)於THF/H
2O (6 mL/2 mL)中之溶液中添加Fe (360 mg，6.74 mmol)及NH
4Cl (376 mg，6.74 mmol)。將混合物在65℃下攪拌4 h。將反應混合物冷卻至rt並過濾。將濾液濃縮並藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc= 1/1)純化，得到3-胺基-8,8-二氟-5,7-二氫-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(65 mg，產率85%)。LCMS ESI (+) m/z 286.2 (M+H)。
步驟 C：製備3-溴-8,8-二氟-5,7-二氫-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯：向3-胺基-8,8-二氟-5,7-二氫-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(65 mg，0.23 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加三級丁基亞硝酸鹽(36 mg，0.34 mmol)及溴化銅(76 mg，0.34 mmol)。將混合物在rt下攪拌4 h。過濾反應混合物並濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc= 3:1)純化，得到3-溴-8,8-二氟-5,7-二氫-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(60 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 349.0 (M+H)。
步驟 D：製備(6-三級丁氧羰基-8,8-二氟-5,7-二氫-1,6-萘啶-3-基)硼酸：向3-溴-8,8-二氟-5,7-二氫-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(60 mg，0.17 mmol)及雙(頻哪醇合)二硼(66 mg，0.26 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液中添加KOAc (34 mg，0.35 mmol)及Pd(dppf)Cl
2(13 mg，0.017 mmol)。將反應混合物在95℃下在Ar下攪拌4 h。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到白色固體狀之(6-三級丁氧羰基-8,8-二氟-5,7-二氫-1,6-萘啶-3-基)硼酸(25 mg，產率46%)。LCMS ESI (+) m/z 315.1 (M+H)。
步驟 E ：製備3-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-8,8-二氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯：向(S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(20 mg，0.030 mmol)及(6-三級丁氧羰基-8,8-二氟-5,7-二氫-1,6-萘啶-3-基)硼酸(13 mg，0.040 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)/水(0.2 mL)中之溶液中添加Na
2CO
3(13 mg，0.12 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(3.5 mg，0.0030 mmol)。將反應混合物在100℃下在Ar下攪拌2 h。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=20:1)純化，得到白色固體狀之3-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-8,8-二氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯(15 mg，產率63%)。LCMS ESI (+) m/z 779.3 (M+H)。
步驟 F：製備1-((R)-2-((S)-4-(8,8-二氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：向3-((S)-6-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-8,8-二氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸三級丁酯(15 mg，0.019 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h。濃縮溶液，得到粗製的1-((R)-2-((S)-4-(8,8-二氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(21 mg)，其未經進一步純化即用於下一步。LCMS ESI (+) m/z 679.3 (M+H)。
步驟 G ：製備1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(8,8-二氟-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：向粗製的1-((R)-2-((S)-4-(8,8-二氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(21 mg)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加NaOAc (18 mg，0.22 mmol)以調節pH值至5-6。添加甲醛水溶液(1 mL)並將溶液在rt下攪拌30 min。接著添加氰基硼氫化鈉(2.1 mg，0.033 mmol)並將混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液洗滌並用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機物經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-((R)-2-((S)-7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(8,8-二氟-6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(8.1 mg，產率52%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H), 6.68-6.76 (m, 1H), 6.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 1.3, 10.6 Hz, 1H), 5.41-5.76 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.96-4.14 (m, 5H), 3.60-3.90 (m, 1H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.01-3.06 (m, 6H), 1.37-1.53 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 693.3 (M+H)。
合成實例 85：1-((6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 1168)之合成。
步驟 A ：製備(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[3-(羥甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(3-甲氧羰基-1-雙環[1.1.1]戊烷基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(220 mg，0.323 mmol)及NaBH
4(37 mg，0.97 mmol)於THF (8 mL)及甲醇(2 mL)中之混合物在rt下攪拌12 h。將反應濃縮至乾。將殘餘物吸收在EtOAc中，用水及飽和鹽水溶液洗滌。接著將有機物分離並乾燥(MgSO
4)，之後濃縮至乾。將粗製品藉由急速管柱層析純化，用(MeOH/DCM＝0至10％)溶析。將所需流份真空濃縮至乾，得到(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[3-(羥甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(120 mg，產率54%)。LCMS ESI (+) m/z 653.3 (M+H)。
步驟 B：製備(6
R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(3-甲醯基-1-雙環[1.1.1]戊烷基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-
a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯：將(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[3-(羥甲基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(160 mg，0.245 mmol)及Dess-Martin高碘烷(312 mg，0.735 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在rt下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物真空濃縮。將混合物用水稀釋，用飽和NaHCO
3水溶液鹼化並用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析(MeOH/DCM = 0至10%)純化，得到(6
R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(3-甲醯基-1-雙環[1.1.1]戊烷基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-
a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(70 mg，產率44%)。LCMS ESI (+) m/z 651.0 (M+H)。
步驟 C：製備(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：將(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-(3-甲醯基-1-雙環[1.1.1]戊烷基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(70 mg，0.11 mmol)及二甲胺(0.016 mL，0.32 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在rt下攪拌30 min。添加NaBH(OAc)
3(68 mg，0.32 mmol)。將混合物在rt下攪拌12 h。反應完成後，將反應混合物真空濃縮。將混合物用水稀釋，用飽和NaHCO
3水溶液鹼化並用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析(MeOH/DCM = 0至10%)純化，得到(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(35 mg，產率47%)。LCMS ESI (+) m/z 680.2 (M+H)。
步驟 D：製備1-(3-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-N,N-二甲基甲胺：將(6R)-2-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4-[3-[(二甲胺基)甲基]-1-雙環[1.1.1]戊烷基]噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(35 mg，0.052 mmol)及TFA (0.059 mL，0.77 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌2 h。反應完成後，將所得混合物濃縮，得到粗製的1-(3-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-((R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-N,N-二甲基甲胺，將其直接用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 580.2 (M+H)。
步驟 E ：製備1-((6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮：向經攪拌之1-[3-[7-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-[(6R)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基]-1-雙環[1.1.1]戊烷基]-N,N-二甲基-甲胺(30 mg，0.052 mmol)及DIEA (0.028 mL，0.16 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中在0℃下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物真空濃縮。將混合物用水稀釋，用飽和NaHCO
3水溶液鹼化並用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 um, ACN-H
2O (0.1%FA)梯度20-50%)純化，得到三氟乙酸鹽形式之1-((6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)丙-2-烯-1-酮(4.8 mg，產率12%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.97 (s, 2H), 7.02 – 6.67 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.88 – 5.79 (m, 1H), 5.40 – 5.08 (m, 2H), 4.75 - 4.15 (m, 4H), 4.14 – 3.87 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (dt, J = 6.6, 4.6 Hz, 2H), 3.11 – 2.96 (m, 8H), 2.79 – 2.57 (m, 6H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 634.0 (M+H)。
合成實例 86：5-((R)-3-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)異吲哚啉-1-酮(
化合物 1174)之合成。
步驟 A：製備(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苄基)溴化鋅(II)：將Zn (11.9 g，184 mmol)及1,2-二溴乙烷(1.72 g，9.18 mmol)於DMF (80 mL)中之混合物在80℃下攪拌20 min。在rt下添加TMSCl (166 mg，1.53 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌30 min。添加2-(溴甲基)-1,5-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(4.30 g，15.3 mmol)於DMF中之溶液。將混合物在rt下攪拌1 h，接著直接用於下一步中。
步驟 B：製備2-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苄基)環戊-1-烯-1-甲酸乙酯：將溴-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]鋅(7.95 g，22.9 mmol)、2-(三氟甲基磺醯氧基)環戊烯-1-甲酸乙酯(4.41 g，15.3 mmol)、參(鄰甲苯基)膦(465 mg，1.53 mmol)及Pd
2(dba)
3(1.40 g，1.53 mmol)於DMF (80 mL)中之混合物在rt下攪拌12 h。反應完成後，添加水(100 L)。過濾所得混合物。將濾液傾入水中並用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析(EtOAc/石油醚 = 0至20%)純化，得到2-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苄基)環戊-1-烯-1-甲酸乙酯(4.10 g，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 363.1 (M+H)。
步驟 C：製備(6R)-2-(7-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-(3-((二甲胺基)甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-6-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：將2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]環戊烯-1-甲酸乙酯(4.00 g，11.8 mmol)與LiOH • H
2O (4.93 g，118 mmol)於1,4-二噁烷(32 mL)及水(8 mL)中之混合物在rt下攪拌12 h。藉由添加1 N HCl溶液將pH值調節至2。將水層用EtOAc萃取，得到粗製的2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]環戊烯-1-甲酸(3.00 g，產率78%)。LCMS ESI (+) m/z 335.0 (M+Na)。
步驟 D：製備2-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-N,N-二乙基環戊-1-烯-1-甲醯胺：將二乙胺(3.00 mL，28.8 mmol)、2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]環戊烯-1-甲酸(6.00 g，19.2 mmol)、EDCI (7.37 g，38.4 mmol)、HOBT (5.18 g，38.4 mmol)及TEA (13.0 mL，96.1 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液在25℃下攪拌16 h，反應完成後，將所得混合物濃縮，並在EtOAc與水之間分配。合併有機層，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上經層析(EtOAc/石油醚= 0至50%)，得到2-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-N,N-二乙基環戊-1-烯-1-甲醯胺(4.80 g，產率65%)。LCMS ESI (+) m/z 368.1 (M+H)。
步驟 E ：製備(4R)-2-(4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：在-60℃下向經攪拌之2-[[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]-N,N-二乙基-環戊烯-1-甲醯胺(924 mg，2.52 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，1.10 mL，2.74 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌20 min，接著添加(4R)-2-氰基-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(600 mg，2.29 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液。將所得混合物在rt下攪拌3 h。反應完成後，將所得混合物傾入水中。將反應用1N HCl溶液酸化並用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析(MeOH/DCM = 0至10%)純化，得到(4R)-2-(4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(260 mg，產率18%)。LCMS ESI (+) m/z 557.1 (M+H)。
步驟 F ：製備(R)-2-((R)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯：向(4R)-2-[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基]-4-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸三級丁酯(220 mg，0.395 mmol)及吡啶(0.430 mL，3.95 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.100 mL，0.593 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物濃縮並用EtOAc稀釋。將混合物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚：1/8)純化以分離兩種非鏡像異構物。以18%產率獲得非鏡像異構物(R)-2-((R)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(50 mg)。LCMS ESI (+) m/z 689.2 (M+H)。
步驟 G：製備(R)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基三氟甲磺酸鹽：將(R)-2-((R)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-3-基)-4-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸三級丁酯(70 mg，0.10 mmol)與TFA (0.39 mL)之混合物在DCM (2 mL)中在25℃下攪拌1 h。將反應濃縮，得到粗製的(R)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基三氟甲磺酸鹽(70 mg，產率94%)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 589.1 (M+H)。
步驟 H ：製備(R)-3-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基三氟甲磺酸鹽：向(R)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-((R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基三氟甲磺酸鹽(70 mg，0.12 mmol)及DIEA (0.050 mL，0.36 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.014 mL，0.18 mmol)。將所得混合物在-60℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入飽和NaHCO
3(30 mL)中。將混合物用DCM萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製品藉由矽膠急速管柱層析純化，用含50% EtOAc之己烷溶析，得到(R)-3-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基三氟甲烷磺酸鹽(40 mg，產率52%)。LCMS ESI (+) m/z 643.2 (M+H)。
步驟 I：製備5-((R)-3-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)異吲哚啉-1-酮：將(R)-3-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基三氟甲烷磺酸鹽(30 mg，0.047 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(12 mg，0.047 mmol)、Na
2CO
3(15 mg，0.14 mmol)及Pd(PPh
3)
4(8.1 mg，0.0070 mmol)之混合物在1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中在100℃下在N
2下攪拌1 h。將反應濃縮至乾。將粗製品藉由急速管柱層析純化，用含5% MeOH之DCM溶析，繼之藉由製備型TLC純化，得到5-((R)-3-((R)-5-丙烯醯基-4-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-(2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-1-基)異吲哚啉-1-酮(6.9 mg，產率24%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 – 6.64 (m, 2H), 6.55 – 6.45 (m, 1H), 6.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.76 – 5.67 (m, 1H), 5.60 – 5.20 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 – 4.16 (m, 1H), 4.11 – 3.83 (m, 4H), 3.73 – 3.50 (m, 1H), 3.43 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.17 – 3.04 (m, 5H), 2.85 – 2.55 (m, 2H), 2.10 – 1.93 (m, 2H), 1.41 – 1.25 (m, 3H)。LCMS ESI (+) m/z 626.3 (M+H)。
合成實例 87：(S)-1-(2-(7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物 1207)之合成。
步驟 A ：製備2-[7-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,5,7,8-四氫吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯：在-60℃下，在氬氣下向經攪拌之2-[[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]甲基]-N,N-二乙基-噻吩-3-甲醯胺(720 mg，1.49 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，9.20 mL，23.0 mmol)。將溶液在-60℃下攪拌30 min。添加2-氰基-4,5,7,8-四氫吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯(300 mg，1.14 mmol)。將溶液在20℃下攪拌3 h。添加1N HCl水溶液以調節pH值至4。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水溶液洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析(石油醚/EtOAc=1/1至EA)純化，得到2-[7-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,5,7,8-四氫吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯(800 mg，產率78%)。
1HNMR (300 MHz, CD
3OD) δ 7.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97-4.01 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.69 (s, 9H), 0.25 (d, J = 3.9 Hz, 6H)。
步驟 B：製備(S)-2-(7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯：將749 mg 2-[7-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4,6-二氟-苯基]-4-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基]-4,5,7,8-四氫吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯藉由掌性SFC (CHIRALPAK IH, 3 cm x 25 cm, 5 μm, CO
2:MeOH (0.1% 2 mM NH
3-MeOH)=60:40)分離，得到(R)-2-(7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯(302 mg)作為第一峰及(S)-2-(7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯(279 mg)作為第二峰。
步驟 C：製備(S)-2-(7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯：向(S)-2-(7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯(279 mg，0.415 mmol)及吡啶(0.17 mL，2.1 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.14 mL，0.83 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。將混合物傾入水中並用DCM萃取產物。將有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析純化，用含20% EtOAc之石油醚溶析，得到(S)-2-(7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯(312 mg，產率93%)。
步驟 D：製備(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：將(S)-2-(7-(2-(2-((三級丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-4,6-二氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-甲酸三級丁酯(312 mg，0.388 mmol)溶解於DCM (3 mL)中。添加三氟乙酸(1.0 mL)。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，得到粗製的(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(365 mg，產率100%)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 591.2 (M+H)。
步驟 E ：製備(S)-6-(6-丙烯醯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽：向(S)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-6-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-2-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(365 mg，0.388 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中逐滴添加碳酸鈉(174 mg，2.07 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌10分鐘。在0℃下將丙烯醯氯(0.034 mL，0.41 mmol)於DCM中之溶液逐滴添加至混合物中，並將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應用EtOAc萃取。將經合併之有機物乾燥(Na
2SO
4)，之後濃縮至乾，得到粗製的(S)-6-(6-丙烯醯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(265 mg，產率95%)。LCMS ESI (+) m/z 645.2 (M+H)。
步驟 F ：製備(S)-1-(2-(7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-基)丙-2-烯-1-酮：向[(S)-6-(6-丙烯醯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-2-基)-7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基三氟甲磺酸鹽(25 mg，0.039 mmol)、(1-甲基吲唑-5-基)硼酸(8.2 mg，0.046 mmol)及Na
2CO
3(12 mg，0.12 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
4(2.8 mg，0.0039 mmol)。將混合物在100℃下在Ar下攪拌4 h。將混合物傾入水中並用EtOAc萃取產物。將經合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化，得到三氟乙酸鹽形式之(S)-1-(2-(7-(2,4-二氟-6-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-4,5,7,8-四氫-6H-吡唑并[1,5-d][1,4]二氮呯-6-基)丙-2-烯-1-酮(13 mg，產率54%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00-8.14 (m, 2H), 7.82-7.99 (m, 2H), 6.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.76-6.94 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.70-4.10 (m, 6H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.86 – 3.05 (m, 2H)。LCMS ESI (+) m/z 627.3 (M+H)。
合成實例 88：1-[3-[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(
化合物 1261)之合成。
步驟 A ：製備5-氯-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶：將5,7-二氯噻吩并[2,3-c]吡啶(1.00 g，4.90 mmol)、(1-甲基吲唑-5-基)硼酸(1.12 g，6.37 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (566 mg，0.490 mmol)及碳酸鈉(1.04 g，9.80 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)/水(2 mL)中之溶液在95℃下在N
2下攪拌2小時。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚:EtOAc=5:1至2:1)純化，得到5-氯-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(707 mg，產率48%)。LCMS ESI (+) m/z 300.0 (M+H)。
步驟 B：製備5-甲氧基-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶：將5-氯-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(707 mg，2.36 mmol)、醋酸鈀(II)(53 mg，0.24 mmol)、t-Bu XPhos (200 mg，0.472 mmol)及碳酸銫(1.54 g，4.72 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)/甲醇(8 mL)中之溶液在85℃下在N
2下攪拌10小時。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=2:1)純化，得到5-甲氧基-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(380 mg，產率55%)。LCMS ESI (+) m/z 296.1 (M+H)。
步驟 C：製備4-溴-5-甲氧基-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶：在0℃下向經攪拌之5-甲氧基-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(380 mg，1.29 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NBS (275 mg，1.54 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。將反應藉由水來淬滅並用EtOAc萃取。將經合併之有機物經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=2:1)純化，得到4-溴-5-甲氧基-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(440 mg，產率91%)。LCMS ESI (+) m/z 374.0 (M+H)。
步驟 D：製備4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶：將4-溴-5-甲氧基-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(100 mg，0.267 mmol)、2-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼環己烷(241 mg，0.802 mmol)、Pd(DPEphos)Cl
2(19 mg，0.027 mmol)及Cs
2CO
3(174 mg，0.534 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液在95℃下在N
2下攪拌12小時。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=2:1)純化，得到4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(52 mg，產率40%)。LCMS ESI (+) m/z 482.2 (M+H)。
步驟 E：製備4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-醇：將4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(47 mg，0.098 mmol)、三甲基氯矽烷(0.12 mL，0.98 mmol)及碘化鈉(44 mg，0.29 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至rt。添加Na
2SO
3水溶液以淬滅反應。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮，得到粗製的4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-醇(53 mg)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 468.2 (M+H)。
步驟 F ：製備[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]三氟甲磺酸鹽：在0℃下向經攪拌之4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-醇(48 mg，0.10 mmol)及三乙胺(0.057 mL，0.41 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.035 mL，0.21 mmol)。將混合物在5℃下攪拌30 min。添加飽和NaHCO
3水溶液並將反應再攪拌5 min。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1/1)純化，得到[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]三氟甲磺酸鹽(40 mg，產率65%)。LCMS ESI (+) m/z 600.2 (M+H)。
步驟 G ：製備3-[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯：將[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]三氟甲磺酸鹽(20 mg，0.033 mmol)、(6-三級丁氧羰基-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-3-基)硼酸(14 mg，0.050 mmol)、碳酸鈉(7.1 mg，0.067 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (3.9 mg，0.0033 mmol)於1,4-二噁烷(1.2 mL)及水(0.3 mL)中之溶液在100℃下在Ar氣氛下攪拌2 h。將混合物濃縮並藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/15)純化，得到白色固體狀之3-[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(17 mg，產率75%)。LCMS ESI (+) m/z 684.4 (M+H)。
步驟 H ：製備4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)-5-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶：向3-[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-甲酸三級丁酯(17 mg，0.025 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.0 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，得到粗製的4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)-5-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(24 mg，產率100%)，其未經進一步純化即用於下一步中。LCMS ESI (+) m/z 584.3 (M+H)。
步驟 I ：製備1-[3-[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮：向粗製的4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)-5-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(24 mg，0.025 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉以調節pH值至8。添加額外的NaHCO
3(4.2 mg，0.050 mmol)。將混合物冷卻至0℃並添加在DCM(3 mL)中之丙烯醯氯(2.7 mg，0.030 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將經合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到雙三氟乙酸鹽形式之1-[3-[4-[2,4-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-7-(1-甲基吲唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]丙-2-烯-1-酮(7.4 mg，產率44%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.61 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 0.9, 5.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.73 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02 - 4.11 (m, 4H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.10-3.21 (m, 5H)。LCMS ESI (+) m/z 638.4 (M+H)。
生物學檢定 生物學實例 1 ：藉由 SPR 抑制檢定破壞 KRAS-PI3Kα 相互作用
SPR結合實驗係在Biacore 8K儀器(Cytiva)上收集的。使用標準胺偶聯化學，將中性親和素(Pierce)胺偶聯至CM5傳感器晶片(Cytiva)之羧甲基化聚葡糖表面上。CM5晶片表面首先用0.1 M N-羥基琥珀醯亞胺及0.4 M N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺以20 µL/min之流率使用20 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl作為運行緩衝液來活化。接下來，將中性親和素在10 mM乙酸鈉(pH 4.5)中稀釋至20 µg/mL，並註射至所有流動池上，直至固定大約10,000響應單位(RU)之密度。將經活化之胺基團藉由注射1 M乙醇胺(pH 8.0)來淬滅。在20 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、5 mM MgCl
2、1 mM TCEP、0.05% tween 20、5% DMSO緩衝液中的所有流動池上捕獲300–500 RU之avi標記之全長PI3Kα。將20 µM之KRAS-Q25A與8種濃度之化合物(50 nM – 100 µM)混合，並以30 µL/min且在25℃下注入全長PI3Kα。記錄KRAS結合之穩態水準並與4參數抑制模型擬合以確定IC
50值。
對於表4中所示之IC
50值，「A」表示IC
50＜ 5 μM；「B」表示IC
50≥ 5 μM且≤ 25 μM；「C」表示IC
50＞ 25 μM。
表 4. 本揭露之選定化合物的 SPR 抑制 IC
50 。
生物學實例 2 ：使用 MALDI-TOF MS 之共價修飾檢定
| 化合物編號 | SPR 抑制 IC 50 | 化合物編號 | SPR 抑制 IC 50 | 化合物編號 | SPR 抑制 IC 50 |
| 1 | B | 22 | B | 43 | B |
| 2 | C | 23 | C | 44 | B |
| 3 | C | 24 | A | 45 | B |
| 4 | B | 25 | B | 46 | B |
| 5 | C | 26 | A | 47 | B |
| 6 | B | 27 | A | 48 | B |
| 7 | B | 28 | B | 49 | C |
| 8 | C | 29 | A | 50 | B |
| 9 | B | 30 | B | 51 | B |
| 10 | A | 31 | A | 52 | B |
| 11 | A | 32 | B | 53 | B |
| 12 | A | 33 | A | 54 | B |
| 13 | B | 34 | B | 55 | B |
| 14 | B | 35 | B | 56 | B |
| 15 | A | 36 | A | 57 | C |
| 16 | B | 37 | B | 58 | B |
| 17 | B | 38 | B | 59 | A |
| 18 | A | 39 | B | 60 | B |
| 19 | A | 40 | A | 229 | A |
| 20 | C | 41 | B | ||
| 21 | B | 42 | A |
對人類PIK3CA (157-299)中Cys242之共價修飾進行基質輔助雷射脫附電離飛行時間質譜(MALDI-TOF MS)分析。最初使用3.33 μM蛋白質靶標及1:7.5蛋白質與化合物之比例；後來將靶標蛋白質濃度調節為1 μM，其中蛋白質與化合物之比例為1:5，以獲得更有效的化合物。
反應：3.33 µM或1 µM PIK3CA (157-299)蛋白(由Protein Expression Laboratory, FNLCR/Leidos Biomed內部產生)在檢定之前在含有150 mM NaCl、2 mM MgCl
2pH 7.3之20 mM HEPES緩衝液中新鮮製備。將蛋白質之12 µL等分試樣分配至低容量384孔板上，接著使用ECHO 555聲學液體處理器(Labcyte Inc.)將470 nL DMSO及來自10 mM DMSO儲備液之30 nL測試化合物添加至適當的孔中。對於各反應/檢定，藉由將12 µL蛋白質溶液與500 nL DMSO混合來製備三個空白。藉由抽吸，小心地混合孔內容物，接著用膠蓋密封板，在931
g下離心1分鐘，並在室溫下避光保存直至15 min、30 min、2 h或4 h收集。
靶標預處理：在每次檢定之前，藉由在各點上抽吸0.75 µL在乙腈(ACN)中之飽和芥子酸，對MALDI靶標(Bruker MPT 384 ground steel BC)進行預處理。此步驟顯著提高整個板上樣品結晶之均勻性，從而提高靈敏度。
樣品製備：在收集時間點，將2 µL反應混合物抽吸出至20 µL MALDI基質溶液(芥子酸在含0.15%三氟乙酸(TFA)之1:1 ACN:水溶液中之飽和溶液)中，該基質溶液沉積在384孔聚丙烯板上。將所得溶液藉由抽吸混合，以931
g離心1分鐘，接著使用Beckman Coulter Biomek FX
P96/384-Span-8 Laboratory Automation Workstation將1.5 µL等分試樣分配至經預處理之MALDI靶標上。最後，將MALDI靶標在溫和真空下乾燥，以產生具有精細晶體結構之斑點。
量測：MALDI-TOF量測在Bruker Daltonics rapifleX Tissuetyper TOF-TOF質譜儀上進行，使用線性模式且質量範圍為16.0至19.6 kDa。偵測器增益設置為0.64× (459 V)，採樣率為5 GS/s，實時平滑為中等(175 MHz)，雷射智能光束模式設置為「定製」單智能光束掃描，其中掃描範圍在X軸及Y軸上均為40 µm，且雷射頻率為10000 Hz。使用定製AutoXecute方法自動收集光譜。使用模糊控制自動調節雷射功率。峰值選擇範圍設置在16.0與18.5 kDa之間。峰值評估使用半寬參數集小於40 Da以用於處理的光譜圖(質心峰值偵測；使用7 m/z寬度及2個週期，藉由SavitzkyGolay算法進行平滑處理；使用平坦度為1且中值水準為0之中值算法減去基線)。模糊控制使用蛋白質/寡核苷酸協議，其中最小半寬高於閾值1/10倍。在10000個短步中收集多達40000個令人滿意之鏡頭。當峰值訊噪比達到值1000時，實施動態終止以完成資料收集。
光譜處理：使用7 m/z寬度及三個循環，藉由SavitzkyGolay算法對光譜進行平滑處理。使用質心峰值偵測算法，其中訊噪比閾值設置為6，相對強度閾值為3%，峰寬為10 m/z，且使用平坦度1及中值水準0.1減去中值基線。評估及記錄介於16.0與19.5 kDa之間的所有峰之峰強度及峰下面積。
修飾百分比之計算：修飾百分比係計算為由化合物修飾之蛋白質的峰高與剩餘蛋白質的峰高加上由化合物修飾之蛋白質的峰高之和的比率。若觀察到多個修飾，則將各修飾計算為給定修飾之峰高與所有觀察到的蛋白質種類之峰高之和的比率。
表5中報告之資料來自4 h反應時間點。「A」表示PIK3CA蛋白之修飾百分比≥75%；「B」表示50% ≤修飾百分比＜ 75%；「C」表示25% ≤修飾百分比＜ 50%；「D」表示修飾百分比＜ 25%。在表5中，「Cmd」表示「化合物」且「%mod」表示「修飾%」。化合物1-852之資料係使用3.33 μM蛋白質靶標及1:7.5蛋白質與化合物之比例來收集；化合物853-1279之資料係使用1 μM蛋白質靶標以1:5之蛋白質與化合物比例來收集。
表 5. 使用 MALDI-TOF MS 對本揭露之選定化合物的共價修飾。
生物學實例 3 ： Tet-on KRAS G12D HeLa 細胞中基質輔助的基於細胞之 pAKT HTRF 檢定
| 化合物編號 | % 修飾 | 化合物編號 | % 修飾 | 化合物編號 | % 修飾 | 化合物編號 | % 修飾 |
| 1 | D | 342 | B | 652 | C | 959 | A |
| 11 | C | 343 | A | 653 | B | 960 | A |
| 12 | A | 344 | A | 654 | A | 961 | A |
| 22 | B | 345 | A | 655 | A | 962 | A |
| 23 | A | 346 | A | 656 | C | 963 | A |
| 28 | A | 347 | A | 657 | D | 964 | A |
| 30 | A | 348 | A | 658 | A | 965 | A |
| 31 | A | 349 | A | 659 | C | 966 | A |
| 32 | A | 350 | A | 660 | C | 967 | A |
| 35 | D | 351 | A | 661 | C | 968 | A |
| 36 | A | 352 | A | 662 | A | 969 | A |
| 38 | B | 353 | B | 663 | A | 970 | A |
| 40 | A | 354 | B | 664 | A | 971 | A |
| 42 | A | 355 | A | 665 | A | 972 | D |
| 43 | A | 356 | A | 666 | A | 973 | A |
| 44 | A | 357 | A | 667 | A | 974 | D |
| 46 | A | 358 | A | 668 | A | 975 | D |
| 47 | A | 359 | A | 669 | A | 976 | A |
| 49 | A | 360 | B | 670 | A | 977 | A |
| 50 | A | 361 | A | 671 | A | 978 | A |
| 51 | A | 362 | A | 672 | A | 979 | A |
| 52 | A | 363 | A | 673 | D | 980 | A |
| 53 | A | 364 | A | 674 | A | 981 | A |
| 54 | A | 365 | A | 676 | A | 982 | A |
| 55 | A | 366 | A | 677 | A | 983 | A |
| 56 | B | 367 | A | 678 | A | 984 | A |
| 57 | B | 368 | A | 679 | A | 985 | A |
| 58 | A | 369 | A | 680 | A | 986 | A |
| 59 | A | 370 | A | 681 | A | 987 | A |
| 60 | A | 371 | A | 682 | A | 988 | A |
| 61 | A | 372 | A | 683 | A | 989 | A |
| 62 | A | 373 | A | 684 | A | 990 | A |
| 63 | A | 374 | A | 685 | A | 991 | A |
| 64 | A | 375 | A | 686 | A | 992 | A |
| 65 | D | 376 | A | 687 | A | 993 | A |
| 66 | D | 377 | A | 688 | A | 994 | D |
| 67 | A | 378 | A | 689 | A | 995 | A |
| 68 | A | 379 | A | 690 | A | 996 | A |
| 69 | A | 380 | A | 691 | A | 997 | A |
| 70 | A | 381 | A | 692 | A | 998 | A |
| 71 | A | 382 | A | 693 | A | 999 | A |
| 72 | A | 383 | A | 694 | A | 1000 | A |
| 73 | A | 384 | A | 695 | A | 1001 | D |
| 74 | D | 385 | A | 696 | A | 1002 | A |
| 75 | B | 386 | A | 697 | A | 1003 | A |
| 76 | A | 387 | A | 698 | A | 1005 | D |
| 77 | D | 388 | A | 699 | A | 1006 | D |
| 78 | A | 389 | A | 700 | A | 1007 | A |
| 79 | A | 390 | A | 701 | A | 1008 | A |
| 80 | A | 391 | A | 702 | A | 1009 | A |
| 81 | D | 392 | A | 703 | A | 1011 | A |
| 82 | A | 393 | A | 704 | A | 1012 | A |
| 83 | A | 394 | A | 705 | A | 1013 | A |
| 84 | B | 395 | A | 706 | A | 1014 | A |
| 85 | A | 396 | A | 708 | A | 1015 | A |
| 86 | A | 397 | A | 709 | A | 1016 | A |
| 87 | A | 398 | A | 710 | A | 1017 | A |
| 88 | A | 399 | A | 711 | A | 1018 | A |
| 89 | A | 400 | A | 712 | A | 1019 | A |
| 90 | D | 401 | A | 713 | A | 1020 | A |
| 91 | D | 402 | A | 714 | A | 1021 | A |
| 92 | A | 403 | A | 715 | A | 1022 | A |
| 93 | C | 404 | A | 716 | A | 1023 | A |
| 94 | A | 405 | A | 717 | A | 1024 | A |
| 95 | A | 406 | A | 718 | A | 1025 | A |
| 96 | A | 407 | A | 719 | C | 1026 | A |
| 97 | A | 408 | A | 720 | A | 1027 | A |
| 98 | A | 409 | A | 721 | A | 1028 | A |
| 99 | A | 410 | A | 722 | A | 1029 | A |
| 100 | A | 411 | A | 723 | A | 1030 | A |
| 101 | A | 412 | A | 724 | A | 1031 | B |
| 102 | A | 413 | D | 725 | A | 1032 | D |
| 103 | A | 414 | A | 726 | A | 1033 | D |
| 104 | A | 415 | A | 727 | A | 1035 | A |
| 105 | A | 416 | A | 728 | D | 1036 | A |
| 106 | C | 417 | A | 729 | A | 1037 | A |
| 107 | A | 418 | A | 730 | A | 1038 | A |
| 108 | A | 419 | A | 731 | A | 1039 | A |
| 109 | A | 420 | A | 732 | A | 1040 | A |
| 110 | A | 421 | A | 733 | A | 1041 | A |
| 111 | A | 422 | A | 734 | A | 1042 | A |
| 112 | A | 423 | A | 735 | A | 1043 | A |
| 113 | D | 424 | A | 736 | A | 1044 | A |
| 114 | A | 425 | A | 737 | A | 1045 | A |
| 115 | A | 426 | A | 738 | A | 1046 | A |
| 116 | A | 427 | A | 739 | A | 1047 | A |
| 117 | A | 428 | A | 740 | A | 1048 | A |
| 118 | A | 429 | A | 741 | A | 1049 | A |
| 119 | A | 430 | A | 742 | A | 1050 | A |
| 120 | A | 431 | A | 743 | A | 1051 | A |
| 121 | A | 432 | A | 744 | A | 1052 | A |
| 122 | A | 433 | A | 745 | A | 1053 | A |
| 123 | A | 434 | A | 746 | A | 1054 | C |
| 125 | A | 435 | A | 747 | A | 1055 | C |
| 126 | A | 436 | A | 748 | A | 1056 | A |
| 127 | D | 437 | A | 749 | A | 1057 | A |
| 128 | A | 438 | A | 750 | A | 1058 | A |
| 129 | D | 439 | D | 751 | A | 1059 | A |
| 130 | A | 440 | D | 752 | A | 1060 | A |
| 131 | A | 441 | A | 753 | A | 1061 | A |
| 132 | A | 442 | A | 754 | A | 1062 | A |
| 133 | A | 443 | A | 755 | A | 1063 | A |
| 134 | B | 444 | A | 756 | A | 1064 | C |
| 135 | A | 445 | A | 757 | A | 1065 | A |
| 136 | A | 446 | A | 758 | A | 1066 | D |
| 137 | C | 447 | D | 759 | A | 1067 | D |
| 138 | A | 448 | A | 760 | A | 1068 | D |
| 139 | A | 449 | D | 761 | A | 1069 | D |
| 140 | A | 450 | A | 762 | A | 1070 | A |
| 141 | A | 451 | A | 763 | A | 1071 | B |
| 142 | A | 452 | A | 764 | A | 1072 | A |
| 143 | A | 453 | A | 765 | A | 1073 | A |
| 144 | A | 454 | A | 766 | A | 1074 | A |
| 145 | A | 455 | A | 767 | A | 1076 | A |
| 146 | A | 456 | D | 768 | A | 1077 | A |
| 147 | A | 457 | A | 769 | A | 1078 | A |
| 148 | A | 458 | A | 770 | A | 1079 | A |
| 149 | A | 459 | A | 771 | A | 1080 | A |
| 150 | A | 461 | A | 772 | A | 1081 | A |
| 151 | A | 462 | A | 773 | A | 1082 | A |
| 152 | A | 463 | A | 774 | A | 1083 | A |
| 153 | A | 464 | A | 775 | A | 1084 | A |
| 154 | A | 465 | A | 776 | A | 1085 | A |
| 155 | A | 466 | A | 777 | A | 1086 | A |
| 156 | A | 467 | A | 778 | A | 1087 | A |
| 157 | A | 468 | A | 779 | A | 1088 | B |
| 158 | A | 469 | A | 780 | A | 1089 | A |
| 159 | B | 470 | A | 781 | A | 1090 | A |
| 160 | A | 471 | A | 782 | D | 1091 | A |
| 161 | A | 472 | B | 783 | A | 1092 | A |
| 162 | A | 473 | D | 784 | D | 1093 | A |
| 163 | A | 474 | A | 785 | A | 1094 | A |
| 164 | A | 475 | B | 786 | A | 1095 | A |
| 165 | A | 476 | A | 787 | D | 1096 | A |
| 166 | A | 477 | B | 788 | A | 1097 | A |
| 167 | B | 478 | D | 789 | A | 1099 | A |
| 168 | A | 479 | A | 790 | A | 1100 | A |
| 169 | B | 480 | A | 791 | A | 1101 | A |
| 170 | D | 481 | A | 792 | A | 1102 | A |
| 171 | D | 482 | A | 793 | A | 1103 | A |
| 172 | A | 483 | A | 794 | A | 1104 | A |
| 173 | A | 484 | A | 795 | A | 1105 | A |
| 174 | A | 485 | A | 796 | A | 1106 | A |
| 175 | A | 486 | A | 797 | A | 1107 | A |
| 176 | A | 487 | D | 798 | A | 1108 | A |
| 177 | B | 488 | A | 799 | A | 1109 | A |
| 178 | A | 489 | A | 800 | A | 1111 | C |
| 179 | A | 490 | A | 801 | A | 1112 | A |
| 180 | A | 491 | A | 802 | A | 1113 | A |
| 181 | A | 492 | A | 803 | A | 1114 | A |
| 182 | A | 493 | A | 804 | A | 1115 | A |
| 183 | A | 494 | A | 805 | A | 1117 | A |
| 184 | A | 495 | A | 806 | A | 1118 | A |
| 185 | A | 496 | A | 807 | A | 1119 | A |
| 186 | A | 497 | A | 808 | A | 1120 | A |
| 187 | A | 498 | A | 809 | A | 1122 | A |
| 188 | A | 499 | A | 810 | D | 1123 | A |
| 189 | A | 500 | D | 811 | A | 1124 | A |
| 190 | A | 501 | D | 812 | A | 1125 | A |
| 191 | A | 502 | A | 813 | A | 1126 | A |
| 192 | A | 503 | A | 814 | A | 1128 | A |
| 193 | A | 504 | A | 815 | A | 1129 | A |
| 194 | A | 505 | A | 816 | A | 1130 | A |
| 195 | A | 506 | A | 817 | A | 1131 | D |
| 196 | A | 507 | A | 818 | A | 1132 | A |
| 197 | A | 508 | A | 819 | A | 1133 | A |
| 198 | A | 509 | A | 820 | A | 1134 | A |
| 199 | A | 510 | A | 821 | A | 1135 | A |
| 200 | A | 511 | A | 822 | A | 1136 | A |
| 201 | A | 512 | A | 823 | A | 1137 | A |
| 202 | A | 513 | A | 824 | A | 1138 | A |
| 203 | A | 514 | A | 825 | A | 1139 | A |
| 204 | B | 515 | A | 826 | A | 1140 | A |
| 205 | A | 516 | A | 827 | A | 1141 | A |
| 206 | A | 517 | B | 828 | A | 1142 | A |
| 207 | A | 518 | A | 829 | A | 1144 | A |
| 208 | A | 519 | A | 830 | A | 1145 | A |
| 209 | A | 520 | A | 831 | A | 1146 | A |
| 210 | A | 521 | A | 832 | A | 1147 | A |
| 211 | A | 522 | A | 833 | A | 1148 | A |
| 212 | A | 523 | A | 834 | A | 1149 | A |
| 213 | A | 524 | A | 835 | A | 1150 | A |
| 214 | A | 525 | A | 836 | A | 1151 | A |
| 215 | A | 526 | A | 837 | A | 1152 | A |
| 216 | A | 527 | B | 838 | A | 1153 | A |
| 217 | A | 528 | A | 839 | A | 1154 | A |
| 218 | A | 529 | A | 840 | A | 1155 | A |
| 219 | A | 530 | A | 841 | A | 1156 | D |
| 220 | A | 531 | D | 842 | A | 1157 | A |
| 221 | A | 532 | A | 843 | A | 1158 | A |
| 222 | A | 533 | A | 844 | A | 1159 | A |
| 223 | A | 534 | A | 845 | A | 1160 | A |
| 224 | A | 535 | A | 846 | A | 1161 | A |
| 225 | A | 536 | A | 847 | A | 1162 | A |
| 226 | A | 537 | A | 848 | A | 1163 | A |
| 227 | A | 538 | A | 849 | A | 1164 | A |
| 228 | A | 539 | A | 850 | A | 1165 | A |
| 230 | B | 544 | A | 851 | A | 1166 | D |
| 232 | A | 545 | A | 852 | A | 1167 | A |
| 233 | A | 546 | A | 853 | A | 1168 | B |
| 234 | A | 547 | A | 854 | A | 1169 | A |
| 235 | A | 548 | A | 855 | A | 1170 | A |
| 236 | A | 549 | A | 856 | A | 1171 | A |
| 237 | A | 550 | A | 857 | A | 1172 | A |
| 238 | A | 551 | A | 858 | A | 1173 | C |
| 239 | A | 552 | A | 859 | A | 1174 | A |
| 240 | A | 553 | A | 860 | A | 1175 | A |
| 241 | A | 554 | A | 861 | A | 1176 | A |
| 242 | A | 555 | D | 862 | A | 1177 | A |
| 243 | A | 556 | A | 863 | A | 1178 | A |
| 244 | A | 557 | D | 864 | A | 1179 | A |
| 245 | A | 558 | D | 865 | D | 1180 | A |
| 246 | A | 559 | A | 866 | A | 1181 | A |
| 247 | A | 560 | A | 867 | A | 1182 | A |
| 248 | A | 561 | A | 868 | A | 1183 | A |
| 249 | A | 562 | C | 869 | A | 1184 | A |
| 250 | A | 563 | A | 870 | A | 1185 | A |
| 251 | A | 564 | D | 871 | A | 1186 | A |
| 252 | A | 565 | A | 872 | A | 1187 | A |
| 253 | A | 566 | D | 873 | D | 1188 | A |
| 254 | A | 567 | A | 874 | A | 1189 | A |
| 255 | A | 568 | A | 875 | A | 1190 | A |
| 256 | A | 569 | A | 876 | A | 1191 | A |
| 257 | A | 570 | D | 877 | A | 1192 | A |
| 258 | B | 571 | D | 878 | A | 1193 | A |
| 259 | A | 572 | A | 879 | A | 1194 | A |
| 261 | A | 573 | A | 880 | A | 1195 | A |
| 262 | A | 574 | A | 881 | A | 1196 | A |
| 263 | A | 575 | D | 882 | A | 1197 | A |
| 264 | A | 576 | A | 883 | A | 1198 | A |
| 265 | A | 577 | A | 884 | A | 1199 | A |
| 266 | A | 578 | D | 885 | A | 1200 | A |
| 267 | A | 579 | D | 886 | D | 1201 | A |
| 268 | A | 580 | A | 887 | A | 1202 | A |
| 270 | A | 581 | D | 888 | A | 1203 | A |
| 271 | A | 582 | A | 889 | A | 1205 | A |
| 272 | A | 583 | A | 890 | A | 1206 | A |
| 273 | C | 584 | A | 891 | A | 1207 | A |
| 274 | A | 585 | A | 892 | A | 1208 | A |
| 275 | A | 586 | D | 893 | A | 1209 | A |
| 276 | A | 587 | D | 894 | A | 1210 | A |
| 277 | A | 588 | A | 895 | A | 1211 | A |
| 278 | B | 589 | D | 896 | A | 1212 | A |
| 279 | A | 590 | A | 897 | A | 1213 | A |
| 280 | A | 591 | D | 898 | A | 1214 | A |
| 281 | C | 592 | A | 899 | A | 1215 | D |
| 282 | A | 593 | D | 900 | A | 1216 | A |
| 283 | A | 594 | A | 901 | A | 1217 | A |
| 284 | A | 595 | A | 902 | A | 1218 | A |
| 285 | B | 596 | A | 903 | A | 1219 | A |
| 286 | A | 597 | D | 904 | A | 1220 | A |
| 287 | A | 598 | A | 905 | C | 1221 | A |
| 288 | A | 599 | D | 906 | A | 1222 | A |
| 289 | A | 600 | A | 907 | A | 1223 | A |
| 291 | A | 601 | A | 908 | A | 1224 | A |
| 292 | A | 602 | A | 909 | A | 1225 | A |
| 293 | A | 603 | D | 910 | B | 1226 | D |
| 294 | A | 604 | A | 911 | B | 1227 | B |
| 295 | B | 605 | A | 912 | A | 1228 | D |
| 296 | B | 606 | D | 913 | A | 1229 | A |
| 297 | B | 607 | A | 914 | A | 1230 | A |
| 298 | A | 608 | D | 915 | A | 1231 | A |
| 299 | A | 609 | A | 916 | D | 1232 | A |
| 300 | A | 610 | A | 917 | A | 1233 | D |
| 301 | A | 611 | D | 918 | A | 1234 | A |
| 302 | A | 612 | A | 919 | A | 1237 | A |
| 303 | A | 613 | D | 920 | A | 1239 | C |
| 304 | B | 614 | A | 921 | D | 1240 | A |
| 305 | B | 615 | D | 922 | D | 1242 | A |
| 306 | B | 616 | A | 923 | A | 1243 | A |
| 307 | A | 617 | A | 924 | A | 1244 | A |
| 308 | A | 618 | A | 925 | A | 1245 | A |
| 309 | A | 619 | D | 926 | A | 1246 | B |
| 310 | A | 620 | A | 927 | A | 1248 | A |
| 311 | A | 621 | A | 928 | A | 1249 | A |
| 312 | A | 622 | A | 929 | A | 1250 | A |
| 313 | A | 623 | A | 930 | A | 1251 | A |
| 314 | A | 624 | A | 931 | A | 1252 | A |
| 315 | A | 625 | A | 932 | A | 1253 | A |
| 316 | A | 626 | D | 933 | A | 1254 | A |
| 317 | A | 627 | A | 934 | A | 1255 | A |
| 318 | A | 628 | A | 935 | A | 1256 | D |
| 319 | A | 629 | D | 936 | A | 1257 | A |
| 320 | A | 630 | D | 937 | A | 1258 | A |
| 321 | B | 631 | A | 938 | A | 1259 | A |
| 322 | C | 632 | D | 939 | A | 1260 | A |
| 323 | A | 633 | D | 940 | A | 1261 | A |
| 324 | A | 634 | A | 941 | A | 1262 | A |
| 325 | B | 635 | A | 942 | A | 1263 | A |
| 326 | A | 636 | A | 943 | A | 1264 | D |
| 327 | A | 637 | A | 944 | A | 1265 | A |
| 328 | A | 638 | A | 945 | A | 1266 | D |
| 329 | A | 639 | A | 946 | A | 1267 | A |
| 330 | A | 640 | A | 947 | A | 1269 | A |
| 331 | A | 641 | C | 948 | A | 1270 | A |
| 332 | A | 642 | A | 949 | A | 1271 | D |
| 333 | A | 643 | A | 950 | D | 1272 | D |
| 334 | A | 644 | A | 951 | A | 1273 | D |
| 335 | A | 645 | A | 952 | A | 1274 | A |
| 336 | A | 646 | A | 953 | A | 1275 | A |
| 337 | B | 647 | A | 954 | A | 1276 | A |
| 338 | B | 648 | D | 955 | A | 1277 | D |
| 339 | A | 649 | A | 956 | A | 1278 | A |
| 340 | B | 650 | C | 957 | A | 1279 | A |
| 341 | B | 651 | C | 958 | A |
為了確定化合物在破壞細胞中PIK3CA/KRAS訊號傳導方面之有效性，在Tet-on KRAS G12D HeLa細胞中實施pAKT HTRF檢定(Perkin-Elmer)。
在第1天，將細胞以2x104個細胞/孔接種於96孔板中的補充有200 ng/mL去氧羥四環素之完全生長培養基(DMEM, 10% Tet-Screened FBS)中。
第2天，用0.25% DMSO之化合物處理細胞。源板係用在培養基中以最終檢定濃度之5倍稀釋的化合物製成的。化合物以75 μM開始之9點濃度曲線運行，其中濃度之間稀釋3倍。隨著效力增加，最高劑量降低至25 μM，同時保持3倍連續稀釋。將20 μL轉移至細胞板上(孔中之最終體積為100 μL)。孵育30 min及4小時後，藉由抽吸培養基並將套組供應之1x補充裂解緩衝液添加至所有孔(每孔50 µL)中來收穫板。接著僅當化合物成為共價時才變為4小時。隨後將板置於板振盪器上並以850 rpm再孵育30 min。藉由在套組供應之偵測緩衝液中按1:20稀釋等分之d2及Eu Cryptate抗體製備抗體混合物溶液，接著混合經稀釋之抗體溶液(1:1 v:v)。然後將4 μL此溶液添加至384孔偵測板(Perkin Elmer; 6008230)中。藉由上下抽吸將樣品均質化，接著將(16 μL細胞裂解物)自96孔細胞培養板轉移至含有抗體溶液之HTRF 384孔偵測板之兩個孔中。將板離心(524 g，1 min)並允許在室溫下孵育4至24 h。孵育4 h後達到最大訊號，並在24小時內保持穩定。因此，讀取可在孵育4與24 h之間進行。將板再次離心(524 g，1 min)，並使用以下設置在EnVision讀板器上進行分析：激發320 nM，帶寬75 nM；發射615 nM，帶寬85 nM，增益100%，閃爍100，滯後60 µs。
對於表6中所示之pAKT抑制IC
50值，「A」表示IC
50＜ 1 μM；「B」表示IC
50≥ 1 μM且≤ 10 μM；「C」表示IC
50＞ 10 μM。
表 6. 在 Tet-on KRAS G12D HeLa 細胞中選定化合物之 pAKT 抑制 IC
50
生物學實例 4 ：在 BT474 細胞中基質輔助的基於細胞之 pAKT HTRF 檢定
| 化合物編號 | Tet-on KRAS G12D HeLa 細胞中之 pAKT | 化合物編號 | Tet-on KRAS G12D HeLa 細胞中之 pAKT |
| 1 | B | 29 | B |
| 6 | B | 30 | A |
| 7 | B | 31 | A |
| 8 | C | 32 | A |
| 9 | B | 33 | B |
| 10 | B | 36 | B |
| 11 | B | 40 | B |
| 12 | B | 41 | B |
| 13 | B | 42 | A |
| 14 | C | 43 | A |
| 15 | B | 44 | A |
| 16 | B | 46 | A |
| 17 | B | 47 | A |
| 18 | B | 48 | A |
| 19 | C | 51 | A |
在第1天，將細胞以2.5x104個細胞/孔接種於96孔板中的完全生長培養基(DMEM, 10% FBS)中。第2天，用0.25% DMSO之化合物處理細胞。源板係用在培養基中以最終檢定濃度之5倍稀釋的化合物製成的。化合物以3 μM開始之9點濃度曲線運行，其中濃度之間稀釋3倍。將20 μL轉移至細胞板上(孔中的最終體積為100 μL)。孵育4小時後，藉由抽吸培養基並將套組供應之1x補充裂解緩衝液添加至所有孔(每孔75 µL)中來收穫板。隨後將板置於板振盪器上並以850 rpm再孵育30 min。藉由在套組供應之偵測緩衝液中按1:20稀釋等分之d2及Eu Cryptate抗體製備抗體混合物溶液，接著混合經稀釋之抗體溶液(1:1 v:v)。然後將4 μL此溶液添加至384孔偵測板(Perkin Elmer; 6008230)中。藉由上下抽吸將樣品均質化，接著將(16 μL細胞裂解物)自96孔細胞培養板轉移至含有抗體溶液之HTRF 384孔偵測板之兩個孔中。將板離心(524 g，1 min)並允許在室溫下孵育4至24 h。孵育4 h後達到最大訊號，並在24小時內保持穩定。因此，讀取可在孵育4與24 h之間進行。將板再次離心(524 g，1 min)，並使用以下設置在EnVision讀板器上進行分析：激發320 nM，帶寬75 nM；發射615 nM，帶寬85 nM，增益100%，閃爍100，滯後60 µs。
對於表7中所示之pAKT抑制IC
50值，針對化合物10-999，「A」表示IC
50＜ 0.1 μM；「B」表示IC
50≥ 0.1 μM且＜ 1 μM；「C」表示IC
50≥ 1 μM且≤ 3 μM；「D」表示IC
50＞ 3 μM。對於表7中所示之pAKT抑制IC
50值，針對化合物1000-1279，「A」表示IC
50＜ 0.1 μM；「B」表示IC
50≥ 0.1 μM且＜ 1 μM；「C」表示IC
50＞ 1 μM。在表7中，「Cmd」表示「化合物」且「pAKT」表示「BT474細胞中之pAKT」。
表 7. 在 BT474 細胞中選定化合物之 pAKT 抑制 IC
50
生物學實例 5 ： PI3Kα 激酶抑制劑與破壞劑化合物
| 化合物編號 | pAKT | 化合物編號 | pAKT | 化合物編號 | pAKT | 化合物編號 | pAKT |
| 10 | C | 352 | A | 657 | C | 963 | A |
| 12 | B | 353 | B | 658 | A | 964 | A |
| 23 | C | 354 | A | 659 | A | 965 | B |
| 28 | A | 355 | D | 660 | B | 966 | A |
| 31 | A | 356 | A | 661 | B | 967 | A |
| 42 | A | 357 | A | 662 | A | 968 | A |
| 44 | A | 358 | B | 663 | A | 969 | A |
| 47 | A | 359 | A | 664 | A | 970 | A |
| 49 | B | 360 | D | 665 | A | 971 | A |
| 50 | A | 361 | A | 666 | A | 972 | B |
| 51 | B | 362 | B | 667 | B | 973 | A |
| 52 | B | 363 | A | 668 | A | 974 | B |
| 53 | B | 364 | A | 669 | A | 975 | A |
| 54 | A | 365 | A | 670 | A | 976 | A |
| 55 | B | 366 | B | 671 | A | 977 | B |
| 58 | A | 367 | B | 672 | A | 978 | A |
| 59 | A | 368 | B | 673 | B | 979 | A |
| 60 | B | 369 | A | 674 | A | 980 | A |
| 61 | A | 370 | A | 676 | A | 981 | A |
| 62 | A | 371 | A | 677 | A | 982 | A |
| 64 | A | 372 | A | 678 | A | 983 | A |
| 67 | A | 373 | B | 679 | A | 984 | A |
| 68 | B | 374 | A | 680 | A | 985 | A |
| 69 | C | 375 | A | 681 | A | 986 | A |
| 70 | B | 376 | A | 682 | A | 987 | A |
| 71 | B | 377 | A | 683 | A | 988 | A |
| 72 | A | 378 | A | 684 | A | 989 | A |
| 73 | B | 379 | A | 685 | A | 990 | A |
| 74 | C | 380 | A | 686 | A | 991 | A |
| 75 | D | 381 | A | 687 | A | 992 | A |
| 76 | A | 382 | A | 688 | A | 993 | A |
| 77 | D | 383 | A | 689 | A | 994 | B |
| 78 | A | 384 | A | 690 | A | 995 | A |
| 79 | A | 385 | A | 691 | A | 996 | A |
| 80 | B | 386 | A | 692 | A | 997 | A |
| 82 | A | 387 | B | 693 | A | 998 | A |
| 83 | A | 388 | B | 694 | A | 999 | A |
| 84 | C | 389 | A | 695 | A | 1000 | A |
| 85 | B | 390 | A | 696 | A | 1001 | B |
| 86 | A | 391 | A | 697 | A | 1002 | A |
| 87 | B | 392 | A | 698 | A | 1003 | A |
| 88 | A | 393 | A | 699 | A | 1005 | C |
| 89 | B | 394 | A | 700 | A | 1006 | C |
| 90 | D | 395 | A | 701 | A | 1007 | A |
| 91 | D | 396 | A | 702 | A | 1008 | A |
| 92 | A | 397 | A | 703 | A | 1009 | A |
| 93 | D | 398 | A | 704 | A | 1011 | B |
| 94 | A | 399 | A | 705 | A | 1012 | A |
| 95 | A | 400 | A | 706 | A | 1013 | B |
| 96 | B | 401 | B | 708 | A | 1014 | A |
| 97 | B | 402 | A | 709 | A | 1015 | A |
| 98 | C | 403 | A | 710 | A | 1016 | A |
| 99 | A | 404 | A | 711 | A | 1017 | A |
| 100 | B | 405 | A | 712 | A | 1018 | A |
| 101 | A | 406 | A | 713 | A | 1019 | A |
| 102 | B | 407 | A | 714 | A | 1020 | A |
| 103 | B | 408 | A | 715 | A | 1021 | A |
| 104 | B | 409 | B | 716 | A | 1022 | A |
| 105 | A | 410 | B | 717 | A | 1023 | A |
| 106 | D | 411 | A | 718 | A | 1024 | A |
| 107 | A | 412 | A | 719 | B | 1025 | A |
| 108 | B | 413 | C | 720 | A | 1026 | A |
| 109 | B | 414 | A | 721 | A | 1027 | A |
| 110 | B | 415 | B | 722 | A | 1028 | A |
| 111 | A | 416 | A | 723 | A | 1029 | A |
| 112 | B | 417 | A | 724 | A | 1030 | A |
| 113 | D | 418 | A | 725 | A | 1031 | B |
| 114 | C | 419 | B | 726 | A | 1032 | C |
| 115 | A | 420 | A | 727 | A | 1033 | C |
| 116 | A | 421 | A | 728 | B | 1035 | A |
| 117 | A | 422 | A | 729 | A | 1036 | A |
| 118 | A | 423 | B | 730 | B | 1037 | A |
| 119 | A | 424 | A | 731 | A | 1038 | A |
| 120 | B | 425 | A | 732 | A | 1039 | C |
| 121 | A | 426 | A | 733 | A | 1040 | A |
| 122 | B | 427 | A | 734 | A | 1041 | A |
| 123 | B | 428 | A | 735 | A | 1042 | A |
| 124 | D | 429 | B | 736 | A | 1043 | A |
| 125 | A | 430 | B | 737 | A | 1044 | A |
| 126 | A | 431 | B | 738 | A | 1045 | A |
| 127 | C | 432 | A | 739 | A | 1046 | A |
| 128 | A | 433 | A | 740 | A | 1047 | A |
| 129 | D | 434 | B | 741 | A | 1048 | A |
| 130 | A | 435 | A | 742 | A | 1049 | A |
| 131 | A | 436 | B | 743 | A | 1050 | A |
| 132 | B | 437 | A | 744 | A | 1051 | A |
| 133 | A | 438 | B | 745 | A | 1052 | A |
| 134 | C | 439 | B | 746 | A | 1053 | A |
| 135 | A | 440 | B | 747 | A | 1054 | B |
| 136 | B | 441 | A | 748 | A | 1055 | B |
| 137 | C | 442 | A | 749 | A | 1056 | A |
| 138 | B | 443 | B | 750 | A | 1057 | A |
| 139 | B | 444 | A | 751 | A | 1058 | A |
| 140 | B | 445 | B | 752 | A | 1059 | A |
| 141 | A | 446 | A | 753 | A | 1060 | A |
| 142 | A | 447 | B | 754 | A | 1061 | A |
| 143 | B | 448 | A | 755 | A | 1062 | A |
| 144 | A | 449 | C | 756 | A | 1063 | A |
| 145 | C | 450 | A | 757 | A | 1064 | B |
| 146 | A | 451 | A | 758 | A | 1065 | A |
| 147 | C | 452 | B | 759 | A | 1066 | B |
| 148 | A | 453 | A | 760 | A | 1067 | C |
| 149 | B | 454 | B | 761 | A | 1068 | C |
| 150 | B | 455 | A | 762 | A | 1069 | C |
| 151 | A | 456 | D | 763 | A | 1070 | A |
| 152 | A | 457 | A | 764 | A | 1071 | A |
| 153 | A | 458 | A | 765 | A | 1072 | A |
| 154 | A | 459 | B | 766 | A | 1073 | A |
| 155 | A | 461 | A | 767 | A | 1074 | A |
| 156 | A | 462 | A | 768 | A | 1076 | A |
| 157 | A | 463 | B | 769 | A | 1077 | A |
| 158 | B | 464 | B | 770 | A | 1078 | A |
| 159 | B | 465 | B | 771 | A | 1079 | A |
| 160 | A | 466 | A | 772 | A | 1080 | A |
| 161 | A | 467 | A | 773 | A | 1081 | A |
| 162 | A | 468 | A | 774 | A | 1082 | A |
| 163 | A | 469 | A | 775 | A | 1083 | A |
| 164 | A | 470 | B | 776 | A | 1084 | A |
| 165 | A | 471 | B | 777 | A | 1085 | A |
| 166 | B | 472 | B | 778 | A | 1086 | A |
| 167 | B | 473 | B | 779 | A | 1087 | A |
| 168 | A | 474 | A | 780 | A | 1088 | B |
| 169 | B | 475 | D | 781 | A | 1089 | A |
| 170 | C | 476 | B | 782 | B | 1090 | A |
| 171 | D | 477 | B | 783 | A | 1091 | A |
| 172 | A | 478 | B | 784 | D | 1092 | A |
| 173 | B | 479 | A | 785 | A | 1093 | A |
| 174 | A | 480 | A | 786 | A | 1094 | A |
| 175 | B | 481 | A | 787 | B | 1095 | A |
| 176 | B | 482 | A | 788 | A | 1096 | A |
| 177 | B | 483 | A | 789 | A | 1097 | A |
| 178 | A | 484 | A | 790 | A | 1099 | A |
| 179 | A | 485 | A | 791 | A | 1100 | A |
| 180 | B | 486 | A | 792 | A | 1101 | A |
| 181 | B | 487 | C | 793 | A | 1102 | A |
| 182 | A | 488 | A | 794 | D | 1103 | A |
| 183 | B | 489 | A | 795 | A | 1104 | A |
| 184 | A | 490 | A | 796 | A | 1105 | A |
| 185 | A | 491 | A | 797 | A | 1106 | B |
| 186 | A | 492 | A | 798 | A | 1107 | A |
| 187 | A | 493 | A | 799 | A | 1108 | A |
| 188 | B | 494 | A | 800 | A | 1109 | B |
| 189 | A | 495 | A | 801 | A | 1111 | B |
| 190 | A | 496 | A | 802 | A | 1112 | A |
| 191 | A | 497 | A | 803 | A | 1113 | A |
| 192 | A | 498 | A | 804 | A | 1114 | A |
| 193 | A | 499 | A | 805 | A | 1115 | A |
| 194 | A | 500 | D | 806 | A | 1117 | A |
| 195 | A | 501 | B | 807 | A | 1118 | A |
| 196 | B | 502 | A | 808 | A | 1119 | A |
| 197 | A | 503 | A | 809 | A | 1120 | A |
| 198 | A | 504 | A | 810 | B | 1122 | A |
| 199 | A | 505 | A | 811 | A | 1123 | A |
| 200 | A | 506 | A | 812 | A | 1124 | A |
| 201 | A | 507 | A | 813 | A | 1125 | B |
| 202 | A | 508 | A | 814 | A | 1126 | A |
| 203 | A | 509 | A | 815 | A | 1128 | A |
| 204 | B | 510 | A | 816 | A | 1129 | A |
| 205 | A | 511 | A | 817 | A | 1130 | A |
| 206 | A | 512 | A | 818 | A | 1131 | C |
| 207 | A | 513 | A | 819 | A | 1132 | A |
| 208 | A | 514 | A | 820 | A | 1133 | A |
| 209 | A | 515 | A | 821 | A | 1134 | A |
| 210 | A | 516 | A | 822 | A | 1135 | A |
| 211 | A | 517 | B | 823 | A | 1136 | A |
| 212 | A | 518 | A | 824 | A | 1137 | B |
| 213 | B | 519 | A | 825 | A | 1138 | A |
| 214 | B | 520 | A | 826 | A | 1139 | A |
| 215 | B | 521 | A | 827 | A | 1140 | A |
| 216 | B | 522 | B | 828 | A | 1141 | A |
| 217 | A | 523 | A | 829 | A | 1142 | A |
| 218 | A | 524 | A | 830 | A | 1144 | A |
| 219 | A | 525 | A | 831 | A | 1145 | A |
| 220 | A | 526 | A | 832 | A | 1146 | A |
| 221 | A | 527 | B | 833 | A | 1147 | A |
| 222 | A | 528 | A | 834 | A | 1148 | A |
| 223 | A | 529 | A | 835 | A | 1149 | A |
| 224 | A | 530 | A | 836 | A | 1150 | B |
| 225 | A | 531 | B | 837 | A | 1151 | B |
| 226 | A | 532 | A | 838 | A | 1152 | A |
| 227 | A | 533 | A | 839 | A | 1153 | A |
| 228 | B | 534 | A | 840 | A | 1154 | A |
| 229 | D | 535 | A | 841 | A | 1155 | A |
| 230 | B | 536 | A | 842 | A | 1156 | A |
| 231 | D | 537 | A | 843 | A | 1157 | B |
| 232 | A | 538 | A | 844 | A | 1158 | A |
| 233 | A | 539 | A | 845 | A | 1159 | A |
| 234 | A | 540 | C | 846 | A | 1160 | A |
| 235 | B | 541 | A | 847 | A | 1161 | A |
| 236 | B | 542 | B | 848 | A | 1162 | A |
| 237 | B | 543 | A | 849 | A | 1163 | A |
| 238 | A | 544 | A | 850 | A | 1164 | A |
| 239 | A | 545 | A | 851 | A | 1165 | A |
| 240 | A | 546 | A | 852 | A | 1166 | B |
| 241 | B | 547 | A | 853 | A | 1167 | A |
| 242 | A | 548 | A | 854 | A | 1168 | B |
| 243 | B | 549 | A | 855 | A | 1169 | A |
| 244 | A | 550 | A | 856 | A | 1170 | A |
| 245 | A | 551 | A | 857 | A | 1171 | A |
| 246 | A | 552 | A | 858 | A | 1172 | A |
| 247 | A | 553 | A | 859 | A | 1173 | A |
| 248 | A | 554 | A | 860 | A | 1174 | A |
| 249 | A | 555 | B | 861 | A | 1175 | A |
| 250 | A | 556 | A | 862 | A | 1176 | A |
| 251 | B | 557 | C | 863 | A | 1177 | A |
| 252 | A | 558 | B | 864 | A | 1178 | A |
| 253 | A | 559 | A | 865 | B | 1179 | A |
| 254 | A | 560 | A | 866 | A | 1180 | A |
| 255 | B | 561 | A | 867 | A | 1181 | A |
| 256 | B | 562 | B | 868 | B | 1182 | A |
| 257 | A | 563 | A | 869 | A | 1183 | A |
| 258 | A | 564 | B | 870 | A | 1184 | B |
| 259 | A | 565 | A | 871 | A | 1185 | A |
| 260 | D | 566 | B | 872 | A | 1186 | A |
| 261 | A | 567 | A | 873 | B | 1187 | A |
| 262 | A | 568 | A | 874 | A | 1188 | A |
| 263 | A | 569 | A | 875 | A | 1189 | A |
| 264 | D | 570 | B | 876 | A | 1190 | B |
| 265 | A | 571 | A | 877 | A | 1191 | A |
| 266 | A | 572 | A | 878 | A | 1192 | A |
| 267 | B | 573 | A | 879 | A | 1193 | A |
| 268 | B | 574 | A | 880 | A | 1194 | A |
| 269 | B | 575 | B | 881 | A | 1195 | A |
| 270 | A | 576 | A | 882 | A | 1196 | A |
| 271 | A | 577 | A | 883 | A | 1197 | A |
| 272 | A | 578 | C | 884 | A | 1198 | A |
| 273 | D | 579 | C | 885 | A | 1199 | A |
| 274 | B | 580 | A | 886 | D | 1200 | A |
| 275 | A | 581 | B | 887 | A | 1201 | A |
| 276 | B | 582 | A | 888 | A | 1202 | A |
| 277 | B | 583 | A | 889 | A | 1203 | A |
| 278 | B | 584 | A | 890 | A | 1204 | C |
| 279 | B | 585 | A | 891 | A | 1205 | A |
| 280 | A | 586 | B | 892 | A | 1206 | A |
| 281 | D | 587 | D | 893 | A | 1207 | A |
| 282 | A | 588 | A | 894 | A | 1208 | A |
| 283 | A | 589 | A | 895 | A | 1209 | A |
| 284 | B | 590 | A | 896 | A | 1210 | A |
| 285 | B | 591 | A | 897 | A | 1211 | A |
| 286 | D | 592 | A | 898 | A | 1212 | A |
| 287 | A | 593 | C | 899 | A | 1213 | A |
| 288 | A | 594 | A | 900 | A | 1214 | A |
| 289 | A | 595 | A | 901 | A | 1215 | B |
| 291 | A | 596 | A | 902 | A | 1216 | A |
| 292 | B | 597 | B | 903 | A | 1217 | A |
| 293 | A | 598 | A | 904 | A | 1218 | A |
| 294 | A | 599 | C | 905 | B | 1219 | B |
| 295 | B | 600 | A | 906 | A | 1220 | B |
| 296 | C | 601 | A | 907 | A | 1221 | B |
| 297 | C | 602 | A | 908 | A | 1222 | A |
| 298 | B | 603 | C | 909 | A | 1223 | A |
| 299 | B | 604 | A | 910 | B | 1224 | A |
| 300 | A | 605 | A | 911 | B | 1225 | C |
| 301 | A | 606 | C | 912 | A | 1226 | B |
| 302 | A | 607 | A | 913 | A | 1227 | B |
| 303 | B | 608 | B | 914 | A | 1228 | C |
| 304 | B | 609 | A | 915 | A | 1229 | C |
| 305 | B | 610 | A | 916 | B | 1230 | B |
| 306 | A | 611 | B | 917 | A | 1231 | A |
| 307 | B | 612 | A | 918 | A | 1232 | A |
| 308 | B | 613 | A | 919 | A | 1233 | B |
| 309 | A | 614 | A | 920 | A | 1234 | A |
| 310 | A | 615 | D | 921 | B | 1235 | C |
| 311 | A | 616 | A | 922 | B | 1236 | C |
| 312 | A | 617 | A | 923 | A | 1237 | A |
| 313 | A | 618 | A | 924 | A | 1238 | C |
| 314 | A | 619 | C | 925 | A | 1239 | C |
| 315 | A | 620 | A | 926 | A | 1240 | A |
| 316 | A | 621 | A | 927 | A | 1241 | C |
| 317 | A | 622 | A | 928 | A | 1242 | A |
| 318 | A | 623 | A | 929 | A | 1243 | A |
| 319 | A | 624 | A | 930 | A | 1244 | A |
| 320 | A | 625 | A | 931 | A | 1245 | A |
| 321 | A | 626 | B | 932 | A | 1246 | B |
| 322 | D | 627 | A | 933 | A | 1248 | B |
| 323 | A | 628 | A | 934 | A | 1249 | A |
| 324 | A | 629 | B | 935 | A | 1250 | A |
| 325 | B | 630 | B | 936 | A | 1251 | A |
| 326 | A | 631 | A | 937 | A | 1252 | A |
| 327 | A | 632 | B | 938 | A | 1253 | A |
| 328 | A | 633 | C | 939 | A | 1254 | A |
| 329 | B | 634 | A | 940 | A | 1255 | A |
| 330 | A | 635 | A | 941 | A | 1256 | C |
| 331 | C | 636 | A | 942 | A | 1257 | B |
| 332 | A | 637 | A | 943 | A | 1258 | B |
| 333 | A | 638 | A | 944 | A | 1259 | A |
| 334 | A | 639 | A | 945 | A | 1260 | A |
| 335 | A | 640 | A | 946 | A | 1261 | A |
| 336 | A | 641 | B | 947 | A | 1262 | A |
| 337 | D | 642 | A | 948 | A | 1263 | A |
| 338 | A | 643 | A | 949 | A | 1264 | C |
| 339 | A | 644 | A | 950 | B | 1265 | A |
| 340 | A | 645 | A | 951 | A | 1266 | C |
| 341 | A | 646 | A | 952 | A | 1267 | A |
| 342 | A | 647 | A | 953 | A | 1269 | A |
| 343 | A | 648 | C | 954 | A | 1270 | B |
| 344 | A | 649 | A | 955 | A | 1271 | C |
| 345 | A | 650 | A | 956 | A | 1272 | C |
| 346 | A | 651 | A | 957 | A | 1273 | C |
| 347 | B | 652 | A | 958 | A | 1274 | A |
| 348 | A | 653 | A | 959 | A | 1275 | A |
| 349 | A | 654 | A | 960 | A | 1276 | B |
| 350 | A | 655 | A | 961 | B | 1277 | C |
| 351 | B | 656 | A | 962 | A | 1278 | A |
| 1279 | A |
本揭露提供能夠打破、破壞、抑制及/或阻止PI3K蛋白(例如，PI3Kα)與小GTP酶(例如，KRAS)之間的相互作用之多種化合物。此類化合物可稱為「PI3Kα破壞劑」。
如
圖 1之左圖中所示，在正常細胞中，受體酪胺酸激酶(RTK)之活化導致PI3Kα介導之磷酸化及AKT (亦稱為蛋白激酶B，PKB)之活化。PI3K/AKT途徑在葡萄糖代謝中起重要作用：當葡萄糖含量升高時，胰島素自胰腺中釋放；隨後胰島素受體之活化會活化PI3K/AKT途徑。在正常細胞中，用PI3Kα抑制劑(諸如阿培利司)抑制PI3Kα可減少葡萄糖攝取，進而導致胰島素分泌增加及後續的胰島素受體活化。在腫瘤細胞中，抑制PI3Kα之影響可為腫瘤細胞提供存活機制，從而限制PI3Kα抑制劑之治療功效。相比之下，「打破」RAS與PI3Kα之間的相互作用應具有藉由選擇性靶向腫瘤細胞來避免高血糖症及胰島素驅動之抗性的效果(參見
圖 1之右圖)。因此，PI3Kα破壞劑，諸如本文所提供之化合物，應選擇性結合至PI3Kα，諸如結合至PI3Kα之Ras結合域(RBD)。此類化合物應對諸如KRAS之RAS蛋白不具有結合親和力，並且不應影響PI3Kα之激酶活性。表面電漿子共振(SPR)及等溫滴定量熱法(ITC)證實RAS以約10 μM之親和力與PI3Kα結合，並且與PI3Kα結合之PI3Kα破壞劑阻斷其與RAS之相互作用。
表8比較化合物58、PI3Kα破壞劑及PI3Kα抑制劑阿培利司在乳癌雌激素受體陽性(ER+) BT474細胞株中的pAKT IC50及細胞活力，該細胞株具有HER2擴增及PIK3CA連接子域K111N突變。如表8所示，使用比阿培利司更低濃度之PI3Kα破壞劑可達成類似的pAKT抑制(IC
50)，提示破壞RAS與PI3Kα之相互作用至少與PI3Kα激酶域抑制劑一樣有效。重要的是，pAKT之效力很好地轉化為細胞活力之喪失。
表 8. PI3Kα 破壞劑與 PI3Kα 抑制劑阿培利司之比較。
生物學實例 6 ： PI3Kα 破壞劑之活體外活性
| 化合物58 | 阿培利司 | |
| pAKT (IC50，nM) | 34 | 169 |
| 細胞活力(nM) | 67 | 744 |
在來自具有不同遺傳背景之不同癌症適應症的282個人類腫瘤細胞株的不同組中，化合物44或化合物58之pAKT抑制經評估以確定可能影響敏感性及抗性之因素(
圖 2A)。2D培養系統中的PI3K途徑訊號傳導藉由均相時間解析螢光(HTRF)在用九種濃度之化合物44或化合物58處理4小時後量測pAKT (Ser473)蛋白質水準來評估。各細胞株之pAKT IC
50使用GraphPad prism軟體來計算。105個細胞株之pAKT IC
50＜ 100 nM，並且被視為對化合物44或化合物58敏感。值得注意的是，所篩選的282個細胞株中有105個(37%)為響應者。此外，29或50 (58%)個篩選的KRAS G12X細胞株為響應者。生物資訊學分析披露，PIK3CA螺旋域中突變之存在係該組中對化合物44或化合物58敏感性之強預測指標(
圖 2B)。
表9總結化合物58 (一種PI3Kα破壞劑化合物)在一組選定的人類癌症細胞株中的pAKT IC50，該等癌症細胞株具有KRAS、HER2、HER3或EGFR改變，有或沒有PIK3CA活化螺旋(E542K)、激酶(H1047L)、C2 (C420R)或連接子(G118D)域突變。如表9所示，包括食道癌、胃癌、結直腸癌、乳癌、口腔癌、頭頸癌、皮膚癌及非小細胞肺癌之多種適應症中的細胞株顯示出對具有pAKT IC
50＜100 nM之化合物58的敏感性。
表 9. 活體外癌細胞株 PI3Ka 破壞劑 pAKT IC
50 結果。
生物學實例 7 ： PI3Kα 破壞劑具有口服生物利用度並且在 100 mg/kg 下達成對腫瘤中之訊號傳導的接近完全抑制，而沒有高血糖症之風險
| 細胞株 | 癌症適應症 | KRAS 、 HER2 、 HER3 或 EGFR 改變 | PIK3CA 突變 | 化合物 58 pAKT IC 50(nM) |
| KYSE-410 | 食道 | KRAS G12C突變與HER2擴增 | 無 | 35 |
| SNU-601 | 胃 | KRAS G12D突變 | E542K | 27 |
| GP2d | 結直腸 | KRAS G12D突變 | H1047L | 42 |
| SNU-16 | 胃 | KRAS G12D突變 | 無 | 73 |
| JIMT-1 | 乳房 | HER2擴增 | C420R | 51 |
| N87 | 胃 | HER2擴增 | 無 | 25 |
| CAL27 | 口腔鱗狀細胞 | HER3陽性 | 無 | 81 |
| FaDu | 頭頸 | HER3 D297H突變 | 無 | 78 |
| A431 | 皮膚鱗狀細胞 | EGFR擴增 | 無 | 39 |
| H1975-C797S | 非小細胞肺 | EGFR L858R、T790M及C797S突變 | G118D | 26 |
在小鼠中評價化合物58之藥物動力學概況(
圖 3A)。雄性CD-1小鼠(每組3隻小鼠)藉由靜脈內(IV)注射以3 mg/kg或藉由經口胃管灌食法以7、30、100或300 mg/kg投與單劑量之化合物58。在每次給藥後0.0833 (僅IV)、0.25、0.5、1、2、4、8、12及/或24小時收集血液並處理成血漿。然後藉由LC-MS/MS測定化合物58之濃度。口服劑量7、30、100及300 mg/kg後的C
max分別為166、1084、3457及3257 ng/mL。口服劑量7、30、100及300 mg/kg後的AUC
inf分別為1418、8453、34,866及78,735 hr*ng/mL。該等結果表明，C
max成比例地增加劑量直至100 mg/kg，化合物58之AUC
inf成比例地增加劑量直至300 mg/kg，並且在300 mg/kg時皆可達到吸收與清除之潛在飽和。口服劑量7、30、100及300 mg/kg後的F%分別為51%、71%、88%及66%，表明化合物58在所有測試劑量水準下均具有高口服生物利用度。
進行活體內研究以評估化合物58在乳癌雌激素受體陽性(ER+) BT474細胞株來源之異種移植物(CDX)模型中之藥效學活性，該細胞株具有HER2擴增及PIK3CA連接子域K111N突變(
圖 3B)。NOD/SCID小鼠皮下植入BT474人類腫瘤細胞，並且每週兩次皮下注射苯甲酸雌二醇以支持腫瘤生長。當腫瘤達到286 mm
3之平均尺寸時，將小鼠隨機分為治療組(每組4隻小鼠)並投與一次口服劑量之媒劑、30 mg/kg化合物58、100 mg/kg化合物58、300 mg/kg化合物58或50 mg/kg阿培利司。阿培利司為一種PI3Kα激酶域抑制劑，並作為陽性對照納入。給藥後4小時收集全血及腫瘤。將血液處理成血漿，並用LC-MS/MS測定化合物濃度。將腫瘤處理成裂解物，並使用Meso Scale Diagnostics (MSD)多點pAKT (Ser473)/總AKT檢定全細胞裂解物套組量測pAKT水準。
在所有劑量水準下，與媒劑組相比，單次經口投與化合物58造成pAKT在統計學上之顯著降低。pAKT在經口投與30、100及300 mg/kg化合物58後4小時分別被抑制40%、87%及93%，且在經口投與50 mg/kg阿培利司後4小時被抑制97%。化合物58之活體內EC
50為1163 nM，與活體外化合物58 BT474 pAKT自由流份之調整的IC
501438 nM非常相似。該等結果表明化合物58在此模型中以100 mg/kg達成對pAKT之接近完全抑制。
進行兩項活體內研究以確定化合物58投藥是否像PI3Kα激酶域抑制劑阿培利司一樣在小鼠中誘導高血糖症及高胰島素血症(
圖 3C及
3D)。在第一項研究中，在投與化合物後在禁食小鼠中進行口服葡萄糖耐量測試以確定化合物58是否誘導高血糖症(
圖 3C)。雄性C57/BL6J小鼠禁食隔夜16小時，並藉由剪尾收集約5 µL全血，以使用血糖儀量測禁食血糖含量。根據血糖含量將小鼠隨機分為三組(每組8隻小鼠)，然後投與一次口服劑量之媒劑、50 mg/kg阿培利司或300 mg/kg化合物58。一小時後，收集血液以供葡萄糖量測，接著投與單次口服劑量之2 g/kg葡萄糖溶液。在投與葡萄糖溶液後15、30、60、90及120分鐘進行血糖量測。在用50 mg/kg阿培利司但非300 mg/kg化合物58處理之小鼠中，在葡萄糖給藥後的所有時間點下血糖含量均顯著升高。這表明化合物58處理對RAS:PI3Kα相互作用之抑制不會誘導高血糖症。
在第二項研究中，在投與化合物後量測餵食小鼠之血清胰島素含量以確定化合物58是否像PI3Kα激酶域抑制劑阿培利司一樣誘導高胰島素血症(
圖 3D)。藉由在雄性C57/BL6J小鼠中進行剪尾收集大約5 µL全血，並使用血糖儀量測進食後的血糖含量。根據血糖含量將小鼠隨機分為三組(每組8隻小鼠)，然後投與一次口服劑量之媒劑、50 mg/kg阿培利司或300 mg/kg化合物58。240分鐘後，收集全血並處理成血清，並且使用ELISA量測胰島素含量。在投與50 mg/kg阿培利司而非300 mg/kg化合物58後240分鐘，血清胰島素含量顯著升高。這表明化合物58處理對RAS:PI3Kα相互作用之抑制不會誘導高胰島素血症。
這兩項活體內藥理學研究表明，與阿培利司不同，PI3Kα破壞劑化合物不影響葡萄糖代謝。
生物學實例 8 ： PI3Kα 破壞劑在具有 KRAS 突變之異種移植物模型中有效
進行幾項活體內研究以評估化合物58作為單療法在有或沒有額外改變(諸如HER2擴增或PIK3CA突變)之KRAS突變CDX模型中的抗腫瘤活性。在免疫功能不全之雌性小鼠皮下植入KYSE-410、GP2d、SNU-601或SNU-16人類腫瘤細胞。當腫瘤達到175至200 mm
3之平均尺寸時，將小鼠隨機分為治療組(每組10隻小鼠)並且每天經口給與一次指定水準之化合物58。每週兩次量測小鼠腫瘤體積及體重，直至第28天。使用給藥第一日(0)及指定量測日(i)之平均腫瘤體積量測值為各治療(T)組與對照(C)組計算腫瘤生長抑制(TGI)(一種抗腫瘤有效性之指標)，公式如下：TGI (%) = (1 – ((T
i-T
0)/(C
i-C
0))) × 100。僅當≤100%時才報告TGI。腫瘤消退亦經評估並定義為與給藥第一日相比，在研究指定日腫瘤體積更小之腫瘤。對於將媒劑組與所有其他組相比較之統計分析，應用雙因子重複量度方差分析(ANOVA)，繼之進行平均值之事後Dunnett多重比較檢定。若組中＞20%之小鼠體重減輕≥20%或組中＞20%之小鼠自發死亡或有任何需要安樂死之痛苦臨床體征，則不認為治療係耐受的。
在攜帶食道癌KYSE-410皮下異種移植物腫瘤(其具有KRAS G12C突變及HER2擴增)之NOD/SCID小鼠中，觀察到腫瘤體積呈劑量依賴性減小(
圖 4A)。每天經口投與一次化合物58後，與媒劑組相比，在3、10、30及100 mg/kg化合物58治療組中觀察到腫瘤體積與媒劑組相比在統計學上之顯著減小，在第28天分別有36% TGI、54% TGI、85% TGI及42%之腫瘤消退。治療對體重沒有影響，並且所有治療均具有良好耐受性。
在攜帶結直腸癌GP2d皮下異種移植物腫瘤(其具有KRAS G12D及PIK3CA激酶域H1047L突變)之BALB/c裸小鼠中，觀察到腫瘤體積呈劑量依賴性減小(
圖 4B)。每天經口投與一次化合物58後，與媒劑組相比，在10、30及100 mg/kg化合物58治療組中觀察到腫瘤體積與媒劑組相比在統計學上之顯著減小，在第28天分別有43% TGI、73% TGI及76% TGI。治療對體重沒有影響，並且所有治療均具有良好耐受性。
在攜帶結直腸癌SNU-601皮下異種移植物腫瘤(其具有KRAS G12D及PIK3CA螺旋域E542K突變)之BALB/c裸小鼠中，觀察到腫瘤體積呈劑量依賴性減小(
圖 4C)。每天經口投與一次化合物58後，與媒劑組相比，在10、30及100 mg/kg化合物58治療組中觀察到腫瘤體積與媒劑組相比在統計學上之顯著減小，在第28天分別有44% TGI、81% TGI及88% TGI。治療對體重沒有影響，並且所有治療均具有良好耐受性。
在攜帶結直腸癌SNU-16皮下異種移植物腫瘤(其具有KRAS G12D突變)之BALB/c裸小鼠中，觀察到腫瘤體積呈劑量依賴性減小(
圖 4D)。每天經口投與一次化合物58後，與媒劑組相比，在10、30及100 mg/kg化合物58治療組中觀察到腫瘤體積與媒劑組相比在統計學上之顯著減小，在第28天分別有36% TGI、52% TGI及58% TGI。治療對體重沒有影響，並且所有治療均具有良好耐受性。
該等活體內功效研究表明，作為單療法投與的化合物58在有或沒有額外改變(諸如HER2擴增或PIK3CA突變)之多重KRAS突變體皮下異種移植物模型中在耐受良好之劑量下具有統計學顯著之抗腫瘤功效。
生物學實例 9 ： PI3Kα 破壞劑在具有 HER2 改變之異種移植物模型中有效
進行幾項活體內研究以評估化合物58作為單療法在HER2+ CDX及患者來源之異種移植物(PDX)模型中的抗腫瘤活性。在免疫功能不全之NOD/SCID或BALB/c雌性裸小鼠皮下分別植入JIMT-1或N87人類腫瘤細胞。當腫瘤達到160至190 mm
3之平均尺寸時，將小鼠隨機分為治療組(每組10隻小鼠)並且每天經口給與一次媒劑或100 mg/kg化合物58。每週兩次量測小鼠腫瘤體積，直至第28天(JIMT-1)或第21天(N87)。在免疫功能不全之無胸腺裸小鼠皮下植入自種鼠中收穫的約70 mg ST2167或ST340 PDX腫瘤碎片。當腫瘤達到200-260 mm
3之平均尺寸時，將小鼠隨機分為治療組(每組3隻小鼠)並且每天經口給與一次媒劑或100 mg/kg化合物58。每週兩次量測小鼠腫瘤體積，直至第14天(ST2167)或第17天(ST340)。如生物學實例8中所述，使用給藥第一日(0)及指定量測日(i)之平均腫瘤體積量測值為各治療(T)組與對照(C)組計算TGI (一種抗腫瘤有效性之指標)。
表10總結化合物58 (一種PI3Kα破壞劑)在幾種有或沒有PIK3CA活化C2 (C420R)、激酶(H1047R)或螺旋(E545Q)域突變之HER2+ CDX及PDX模型中的單療法抗腫瘤活性。JIMT-1及N87 CDX模型具有HER2擴增，而ST2167及ST340 PDX腫瘤藉由免疫組織化學(IHC)顯示為HER2+。如表10所示，所有四種乳房及胃模型皆對TGI ≥ 70%之化合物58敏感。在雌激素受體陰性(ER-)及雌激素受體陽性(ER+)乳房異種移植物模型中均觀察到活性。
表 10. 在具有 HER2 改變之異種移植物模型中的活體內 PI3Ka 破壞劑單療法抗腫瘤活性。
| 模型 | 癌症適應症 | HER2 狀態 | PIK3CA 突變 | TGI (100 mg/kg 化合物 58 ， QD ， po) |
| JIMT-1 CDX | 乳房(ER-) | 擴增的 | C420R | 84% |
| N87 CDX | 胃 | 擴增的 | 無 | 87% |
| ST2167 PDX | 乳房(ER-) | IHC陽性 | H1047R | 70% |
| ST340 PDX | 乳房(ER+) | IHC陽性 | E545Q | 86% |
該等活體內功效研究表明，作為單療法投與的化合物58在有或沒有PIK3CA突變之乳房及胃HER2+ CDX或PDX模型中具有抗腫瘤功效。
生物學實例 10 ： PI3Kα 破壞劑在具有 HER3 改變之異種移植物模型中有效
進行兩項活體內研究以評估化合物58作為單療法在HER3發生改變之CDX模型中的抗腫瘤活性。在免疫功能不全之BALB/c雌性裸小鼠皮下植入CAL27或FaDu人類腫瘤細胞。當腫瘤達到170至200 mm
3之平均尺寸時，將小鼠隨機分為治療組(每組10隻小鼠)並且每天經口給與一次媒劑或100 mg/kg化合物58。每週兩次量測小鼠腫瘤體積，直至第28天。如生物學實例8中所述，使用給藥第一日(0)及指定量測日(i)之平均腫瘤體積量測值為各治療(T)組與對照(C)組計算TGI (一種抗腫瘤有效性之指標)。
表11總結化合物58 (一種PI3Kα破壞劑)在兩個具有HER3改變之CDX模型中的單療法抗腫瘤活性。CAL27細胞株藉由流式細胞術偵測為HER3+，而FaDu CDX模型具有HER3 D297H突變。如表11所示，兩個模型皆對TGI ≥ 90%之化合物58敏感。
表 11. 在具有 HER3 改變之異種移植物模型中活體內 PI3Ka 破壞劑單療法抗腫瘤活性。
| 模型 | 癌症適應症 | HER3狀態 | PIK3CA突變 | TGI (100 mg/kg化合物58，QD，po) |
| CAL27 CDX | 口腔鱗狀細胞 | 藉由流式細胞術偵測呈陽性 | 無 | 90% |
| FaDu CDX | 頭頸 | D297H突變 | 無 | 93% |
該等活體內功效研究表明，作為單療法投與的化合物58在具有HER3改變之口腔鱗狀細胞癌及頭頸癌CDX模型中具有抗腫瘤功效。
生物學實例 11 ： PI3Kα 破壞劑在具有 EGFR 改變之異種移植物模型中有效
進行兩項活體內研究以評估化合物58作為單療法在EGFR發生改變之CDX模型中的抗腫瘤活性。在免疫功能不全之BALB/c裸或NOD/SCID雌性小鼠皮下分別植入A431或H1975-C797S人類腫瘤細胞。當腫瘤達到180至200 mm
3之平均尺寸時，將小鼠隨機分為治療組(每組10隻小鼠)並且每天經口給與一次媒劑或100 mg/kg化合物58。每週兩次量測小鼠腫瘤體積，直至第28天。如生物學實例8中所述，使用給藥第一日(0)及指定量測日(i)之平均腫瘤體積量測值為各治療(T)組與對照(C)組計算TGI (一種抗腫瘤有效性之指標)。
表12總結化合物58 (一種PI3Kα破壞劑)在兩個具有EGFR改變之CDX模型中的單療法抗腫瘤活性。A431 CDX模型具有EGFR擴增。對於H1975-C797S CDX模型，使用CRISPR將EGFR C797S突變工程化至親代H1975細胞株中，該細胞株具有EGFR L858R及T790M突變以及PIK3CA連接子域G118D突變。EGFR C797S突變減少第三代EGFR抑制劑奧希替尼(osimertinib)之結合，因此H1975-C797S CDX模型對奧希替尼具有抗性。如表12所示，兩個模型皆對TGI ≥ 64%之化合物58敏感。
表 12. 在具有 EGFR 改變之異種移植物模型中活體內 PI3Ka 破壞劑單療法抗腫瘤活性。
| 模型 | 癌症適應症 | EGFR 狀態 | PIK3CA 突變 | TGI (100 mg/kg 化合物 58 ， QD ， po) |
| A431 CDX | 皮膚鱗狀細胞 | 擴增的 | 無 | 66% |
| H1975-C797S CDX | 非小細胞肺 | L858R、T790M及C797S突變 | G118D | 64% |
該等活體內功效研究表明，作為單療法投與的化合物58在具有EGFR改變之皮膚鱗狀細胞癌及非小細胞肺癌CDX模型中具有抗腫瘤功效。
儘管吾人已描述本發明之多個實施例，但應明瞭，吾人之基本實例可經改變以提供使用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇欲由隨附申請專利範圍定義，而非由已由舉例方式表示之具體實施例定義。
圖 1展示在正常細胞(左圖)及腫瘤細胞(右圖)中使用PI3Kα激酶抑制劑諸如阿培利司(alpelisib)抑制PI3Kα之效果。在正常細胞中，抑制PI3Kα會阻斷正常細胞訊號傳導，導致劑量限制性高血糖症及胰島素驅動之抗性。右圖展示使用PI3Kα破壞劑抑制腫瘤細胞中PI3Kα:RAS蛋白:蛋白質相互作用的替代方案。此機制應藉由選擇性靶向腫瘤細胞來避免高血糖症及胰島素驅動之抗性，並且可提供多重治療優勢。RAS結合域中損害PI3Kα:RAS相互作用之突變在活體內阻斷致癌基因驅動之非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤生長並且對葡萄糖代謝沒有影響的觀察結果支持此機制之潛力。
圖 2A及
2B展示PI3Kα破壞劑可具有廣泛的活體外活性。
圖 2A展示三分之一的測試人類腫瘤細胞株具有pAKT IC50 ＜ 100奈莫耳濃度(nM)並且端視RAS:PI3Kα相互作用來活化Akt訊號傳導。具體地，50個G12X細胞株中有29個(58%)具有pAKT IC50 ＜ 100 nM。
圖 2B中之生物資訊分析展示具有PIK3CA螺旋突變之細胞株對PI3Kα破壞劑特別敏感，而不會誘發高血糖症；此外，78%之HER2擴增株對PI3Kα破壞劑敏感。
圖 3A-3D展示PI3Kα破壞劑具有口服生物利用度，並且可以達成對腫瘤中之訊號傳導的接近完全抑制，而沒有高血糖症或高胰島素血症之風險。
圖 3A展示PI3Kα破壞劑化合物在小鼠中之藥物動力學。
圖 3B展示PI3Kα破壞劑(「BBO」)及PI3Kα激酶域抑制劑阿培利司在BT474細胞株衍生之異種移植物模型中的劑量反應藥效學。劑量反應藥效學表明，在100 mg/kg之PI3Kα破壞劑下達成接近完全的目標抑制。(對比媒劑的使用Dunnett檢定之單向ANOVA；*=p＜0.01；**=p＜0.0001)。
圖 3B中沿x軸自左至右為：媒劑，30 mg/kg BBO，100 mg/kg BBO，300 mg/kg BBO，50 mg/kg阿培利司。
圖 3C及
3D顯示與PI3Kα激酶域抑制劑不同，PI3Kα破壞劑化合物不影響葡萄糖代謝。
圖 3C展示在口服葡萄糖耐量試驗後，在禁食雄性小鼠中投與單劑量媒劑、PI3Kα激酶域抑制劑阿培利司及PI3Kα破壞劑(化合物58，「BBO」)時及之後的血糖水準。在阿培利司中觀察到高血糖症，但在經PI3Kα破壞劑處理之小鼠中則未觀察到。(對比媒劑的使用Dunnett檢定之單向ANOVA，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001)
圖 3D展示在餵食的雄性小鼠中投與單次口服劑量之媒劑、50 mg/kg阿培利司或300 mg/kg化合物58 (「BBO」)時及之後240分鐘的胰島素水準。在阿培利司中觀察到高胰島素血症，但在經PI3Kα破壞劑處理之小鼠中則未觀察到。(對比所有其他組的使用Tukey多重比較檢定之單向ANOVA：*p＜0.0001)(IV=靜脈內投與；PO=口服或經口投與；ng/mL=奈克/毫升；mg/kg=毫克/公斤；mg/dL=毫克/公升；min=分鐘；CDX=細胞株來源之異種移植物；QD=每天或每天一次，PK=藥物動力學)
圖 4A-4D展示在具有KRAS G12X突變、有或無PIK3CA突變之異種移植物模型中觀察到強功效。
圖 4A展示在以KRAS G12C突變及HER2擴增為特徵的KYSE-410細胞株來源之異種移植物模型中腫瘤體積之變化。在100 mg/kg之PI3Kα破壞劑(「BBO」)下觀察到劑量依賴性的顯著功效並且存在腫瘤消退。
圖 4B展示在以KRAS G12D突變及PIK3CA H1047L突變為特徵的GP2d細胞株來源之異種移植物模型中腫瘤體積之變化。在10 mg/kg及更高量之PI3Kα破壞劑(「BBO」)下觀察到顯著的腫瘤體積縮小。
圖 4C展示在以KRAS G12D突變及PIK3CA E542K突變為特徵的SNU-601細胞株來源之異種移植物模型中腫瘤體積之變化。在10 mg/kg及更高量之PI3Kα破壞劑(「BBO」)下觀察到顯著的腫瘤體積縮小。
圖 4D展示在以KRAS G12D突變為特徵的SNU-16細胞株來源之異種移植物模型中腫瘤體積之變化。在10 mg/kg及更高量之PI3Kα破壞劑(「BBO」)下觀察到顯著的腫瘤體積縮小。(p＜0.0005，對比媒劑之雙向重複量度ANOVA；所有組每天一次(QD)口服給藥(PO，經口)(mm
3=立方毫米；mg/kg=毫克/公斤)
Claims (213)
- 一種式I之化合物， I或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)，其中： 環A係選自苯基及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環； 環B係選自包含至少一個5或6員雜芳環之9至10員雙環、具有1-2個氮原子之6員雜芳環及苯基； 環C係選自苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；5至8員雙環碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；其中該苯基、雜芳環及雜環各自視情況稠合至環E； 環D係選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環以及苯基，其中該雜芳環及苯環各自視情況稠合至環F； 環E係選自5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R 5′實例取代； 環F係選自苯基；5至6員碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環F經u個–L-W實例及y個R 2’實例取代； R 1係選自–L-W、環D’或經環D’取代之二價C 1-6脂族鏈； 各–L-W為–CN，或者： 各L獨立地為二價直鏈或支鏈C 1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：-N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO 2-、-CH(X)-、-C(X) 2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO 2N(R)-及-N(R)SO 2-； 各W獨立地為氫、鹵素、-CN或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-10員單環或雙環、飽和的、部分不飽和的或芳環； 各X獨立地為鹵素、-OR或-CN； 各環D’獨立地為4至6員碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中環D’經t個–L-W實例取代； 各R 2及R 2’獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR及C 1-6烷基； 各R 3獨立地選自側氧基、鹵素、-CN、-OR、-O(CH 2) vCy、-OCH 2CH 2OR及視情況經取代之C 1-6脂族； 各Cy獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；3至6員碳環；或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中Cy經0-2個R 6實例取代； 各R 4獨立地選自鹵素及視情況經取代之C 1-6脂族； R 5及R 5’各自獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R) 2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH 2) xC(O)N(R) 2、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)(CH 2) xCy、-(CH 2) xC(O)Cy、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO 2R、-N(R)SO 2R、-N=S(O)(R) 2、-SO 2N(R) 2、-P(O)R 2、-(CH 2) xCy、-O(CH 2) xCy及視情況經取代之C 1-6脂族； 各R 6獨立地選自側氧基、-CN、鹵素、-OR、-N(R) 2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO 2R、-N(R)SO 2R、-SO 2N(R) 2及選自以下的視情況經取代之基團：C 1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環； 各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C 1-6脂族；3至6員碳環；苯基；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環；10員芳環；以及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的9至10員雜芳環； m為0、1、2或3； n為0、1或2； p為0、1、2或3； q為0或1； r為0、1或2； s為0、1、2或3； t為0、1或2； u為0或1； 各v獨立地為0、1或2； 各x獨立地為0、1或2；並且 y為0、1或2。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式IA之化合物： IA或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項2之化合物，其中該化合物為根據式IA1之化合物： IA1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式IB之化合物： IB或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項4之化合物，其中該化合物為根據式IB1之化合物： IB1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式IC之化合物： IC或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項6之化合物，其中該化合物為根據式IC1之化合物： IC1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式ID之化合物： ID或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項8之化合物，其中該化合物為根據式ID1之化合物： ID1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式IE之化合物： IE或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項10之化合物，其中該化合物為根據式IE1之化合物： IE1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式IF之化合物： IF或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項12之化合物，其中該化合物為根據式IF1之化合物： IF1或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j或I-k中之一者之化合物：
I-a I-b I-c I-d I-e I-f I-g I-h I-i I-j I-k - 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式I-a- i、I-b- i、I-c- i、I-d- i、I-e- i、I-f- i、I-g- i、I-h- i、I-i- i、I-j- i或I-k- i 中之一者之化合物：
I-a- i I-b- i I-c- i I-d- i I-e- i I-f- i I-g- i I-h- i I-i- i I-j- i I-k- i - 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式I-a- ii’、I-b- ii’、I-c- ii’、I-d- ii’、I-e- ii’、I-f- ii’、I-g- ii’、I-h- ii’、I-i- ii’、I-j- ii’或I-k- ii’中之一者之化合物：
I-a- ii’ I-b- ii’ I-c- ii’ I-d- ii’ I-e- ii’ I-f- ii’ I-g- ii’ I-h- ii’ I-i- ii’ I-j- ii’ I-k- ii’ - 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式I-a- iii、I-b- iii、I-c- iii、I-d- iii、I-e- iii、I-f- iii、I-g- iii、I-h- iii、I-i- iii、I-j- iii或I-k- iii中之一者之化合物：
I-a- iii I-b- iii I-c- iii I-d- iii I-e- iii I-f- iii I-g- iii I-h- iii I-i- iii I-j- iii I-k- iii - 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式I-a- iv、I-b- iv、I-c- iv、I-d- iv、I-e- iv、I-f- iv、I-g- iv、I-h- iv、I-i- iv、I-j- iv或I-k- iv中之一者之化合物：
I-a- iv I-b- iv I-c- iv I-d- iv I-e- iv I-f- iv I-g- iv I-h- iv I-i- iv I-j- iv I-k- iv - 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式I-a- v’、I-b- v’、I-c- v’、I-d- v’、I-e- v’、I-f- v’、I-g- v’、I-h- v’、I-i- v’、I-j- v’或I-k- v’中之一者之化合物：
I-a- v’ I-b- v’ I-c- v’ I-d- v’ I-e- v’ I-f- v’ I-g- v’ I-h- v’ I-i- v’ I-j- v’ I-k- v’ - 如請求項1之化合物，其中該化合物為根據式I-l、I-m、I-n、I-p、I-q或I-r中之一者之化合物：
I-l I-m I-n I-p I-q I-r - 如請求項1至20中任一項之化合物，其中環A為苯基。
- 如請求項21之化合物，其中環A為 。
- 如請求項22之化合物，其中環A係選自 、 及 。
- 如請求項23之化合物，其中環A係選自 及 。
- 如請求項21至24中任一項之化合物，其中經m個R 3實例取代之環A係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1至20中任一項之化合物，其中環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。
- 如請求項26之化合物，其中經m個R 3實例取代之環A係選自 、 、 及 。
- 如請求項1至27中任一項之化合物，其中m為1、2或3。
- 如請求項1至28中任一項之化合物，其中至少一個R 3係選自鹵素、-OR、-O(CH 2) vCy及-O-(C 1-4伸烷基)-OR。
- 如請求項1至29中任一項之化合物，其中環B係選自9至10員雙環，包含至少一個包含至少一個氮原子之5或6員雜芳環。
- 如請求項30之化合物，其中經n個R 4實例取代之環B係選自 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1至29中任一項之化合物，其中環B係選自具有1-2個氮原子之6員雜芳環。
- 如請求項32之化合物，其中經n個R 4實例取代之環B係選自: 、 、 、 及 。
- 如請求項1至29中任一項之化合物，其中環B為苯基。
- 如請求項1至34中任一項之化合物，其中各R 4為鹵素。
- 如請求項1至35中任一項之化合物，其中n為0。
- 如請求項1至36中任一項之化合物，其中環C為苯基。
- 如請求項1至36中任一項之化合物，其中環C係選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。
- 如請求項1至36中任一項之化合物，其中環C係選自5至8員雙環碳環。
- 如請求項1至36中任一項之化合物，其中環C係選自具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至8員雜環。
- 如請求項1至36中任一項之化合物，其中環C係選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環。
- 如請求項1至41中任一項之化合物，其中環C不稠合至環E，且經p個R 5實例取代之環C係選自: 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1至41中任一項之化合物，其中環C稠合至環E。
- 如請求項43之化合物，其中 係選自 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項43或44之化合物，其中環E係選自5至6員碳環，其中環E經s個R 5’實例取代。
- 如請求項43或44之化合物，其中環E係選自具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員雜環，其中環E經s個R 5′實例取代。
- 如請求項43或44之化合物，其中環E係選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至10員螺稠雜環，其中環E經s個R 5′實例取代。
- 如請求項43或44之化合物，其中環E係選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環，其中環E經s個R 5′實例取代。
- 如請求項43至48中任一項之化合物，其中環C稠合至環E，且經s個R 5’實例取代之環E係選自: 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項43至49中任一項之化合物，其中 係選自: 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1至50中任一項之化合物，其中各R 5獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R) 2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH 2) xC(O)N(R) 2、-C(O)N(R)(CH 2) xCy、-(CH 2) xC(O)Cy、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO 2R、-N(R)SO 2R、-N=S(O)(R) 2、-SO 2N(R) 2、-P(O)(R) 2、-(CH 2) xCy、-O(CH 2) xCy及C 1-6脂族，其中C 1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素、-CN、-N(R)C(O)R、-N(R) 2或–OR取代。
- 如請求項1至51中任一項之化合物，其中p為0。
- 如請求項1至51中任一項之化合物，其中p為1或2。
- 如請求項1至53中任一項之化合物，其中各R 5’獨立地選自側氧基、=NH、-CN、鹵素、-OR、-N(R) 2、-SR、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-(CH 2) xC(O)N(R) 2、-(CH 2) xC(O)Cy、-OC(O)R、-C(O)OR、-SO 2R、-N(R)SO 2R、-N=S(O)(R) 2、-SO 2N(R) 2、-P(O)(R) 2、-(CH 2) xCy、-O(CH 2) xCy及C 1-6脂族，其中C 1-6脂族未經取代或經一或多個鹵素、-CN、-N(R)C(O)R、-N(R) 2或–OR取代。
- 如請求項1至54中任一項之化合物，其中s為0。
- 如請求項1至54中任一項之化合物，其中s為1或2。
- 如請求項1至56中任一項之化合物，其中環D為苯基。
- 如請求項1至56中任一項之化合物，其中環D為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳環。
- 如請求項1至58中任一項之化合物，其中環D稠合至環F。
- 如請求項59之化合物，其中q為0。
- 如請求項60之化合物，其中 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項60或61之化合物，其中經u個-L-W實例及y個R 2’實例取代之環F係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項60至62中任一項之化合物，其中 係選自: 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項59至63中任一項之化合物，其中u為1。
- 如請求項59至64中任一項之化合物，其中各R 2’獨立地選自C 1-6烷基。
- 如請求項59至65中任一項之化合物，其中y為0。
- 如請求項59至65中任一項之化合物，其中y為1或2。
- 如請求項1至58中任一項之化合物，其中環D不稠合至環F。
- 如請求項68之化合物，其中經r個R 2實例及q個R 1實例取代之環D係選自: 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項68之化合物，其中R 1為–L-W。
- 如請求項68之化合物，其中R 1為環D’或經環D’取代之二價C 1-6脂族鏈。
- 如請求項71之化合物，其中環D′係選自4至6員碳環，其中環D′經t個–L-W實例取代。
- 如請求項71之化合物，其中環D′係選自具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至6員雜環，其中環D′經t個–L-W實例取代。
- 如請求項71至73中任一項之化合物，其中經t個–L-W實例取代之環D′係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項71至74中任一項之化合物，其中經r個R 2實例取代之環D係選自： 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項71至73中任一項之化合物，其中環D經1個R 1實例取代，R 1為環D’，且 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項68至76中任一項之化合物，其中q為1。
- 如請求項1至77中任一項之化合物，其中r為0。
- 如請求項1至77中任一項之化合物，其中r為1或2。
- 如請求項1至79中任一項之化合物，其中t為0。
- 如請求項1至79中任一項之化合物，其中t為1。
- 如請求項1至81中任一項之化合物，其中各L獨立地選自二價直鏈或支鏈C 1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：-N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO 2-、-CH(X)-、-C(X) 2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO 2N(R)-及-N(R)SO 2-。
- 如請求項1至82之化合物，其中各L獨立地選自具有一或多個不飽和單元之二價直鏈或支鏈C 1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之一或多個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：-N(R)-、-O-、-S-、-C(O)-、-SO 2-、-CH(X)-、-C(X) 2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO 2N(R)-及-N(R)SO 2-。
- 如請求項83之化合物，其中各L獨立地選自具有一個雙鍵之二價直鏈或支鏈C 1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：-N(R)-、-O-、-C(O)-、-SO 2-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO 2N(R)-及-N(R)SO 2-。
- 如請求項1至84中任一項之化合物，其中各L獨立地選自二價直鏈或支鏈C 1-8脂族鏈，其中該脂族鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：-N(R)-、-O-、C(O)-、-C(O)N(R)-及-N(R)C(O)-。
- 如請求項1至85中任一項之化合物，其中各L獨立地選自二價直鏈或支鏈C 1-4脂族鏈。
- 如請求項1至86中任一項之化合物，其中各L獨立地選自具有一個雙鍵之二價直鏈或支鏈C 1-4脂族鏈，其中該脂族鏈之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經選自以下之基團替代：-N(R)-、-C(O)-及-N(R)C(O)-。
- 如請求項1至87中任一項之化合物，其中各L獨立地選自-C(O)CClF-、-C(O)CH=CH-、-N(R)C(O)CH=CH-、-C(O)C(=CH 2)-、-C(O)CH=CH-CH 2-、-C(O)CH=CHCH 2OCH 2-、-C(O)CH=CHCH 2N(R)-、-CH 2N(R)C(O)CH=CH-及-CH 2CH 2N(R)C(O)CH=CH-。
- 如請求項1至88中任一項之化合物，其中各W為氫。
- 如請求項1至88中任一項之化合物，其中各W為鹵素。
- 如請求項1至90中任一項之化合物，其中各–L-W獨立地選自-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-OCH(CH 3) 2、-CN、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1至91中任一項之化合物，其中各–L-W獨立地選自-C(O)CH=CH 2、-C(O)CF=CH 2、–NHC(O)CF=CH 2及–NHC(O)CH=CH 2。
- 如請求項1至92中任一項之化合物，其中R 1係選自–CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2C(CH 3) 3、-CH 2NH 2、-CH 2OH、-OCH(CH 3) 2、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1至93中任一項之化合物，其中各R獨立地為氫、C 1-6脂族或C 1-6鹵脂族。
- 一種選自表1之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 一種選自表2之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至96中任一項之化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項98之方法，其中該個體患有藉由破壞、抑制及/或阻止小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用而改善的疾病、病症或病狀。
- 如請求項99之方法，其中該小GTP酶為Rac1、CDC42或RAS蛋白。
- 如請求項100之方法，其中該小GTP酶為RAS蛋白。
- 如請求項101之方法，其中該RAS蛋白為KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1。
- 如請求項98至102中任一項之方法，其中該個體患有癌症。
- 一種治療癌症之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項103或104之方法，其中該癌症與PI3Kα之異常活化及/或PI3Kα中之突變相關及/或以此為特徵。
- 如請求項105之方法，其中該PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
- 如請求項106之方法，其中該PI3Kα蛋白包含E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
- 如請求項103至107中任一項之方法，其中該癌症之特徵為RAS蛋白中之突變。
- 如請求項108之方法，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
- 如請求項108或109之方法，其中該RAS蛋白為KRAS。
- 如請求項110之方法，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項111之方法，其中該KRAS蛋白包含G12C或G12D突變。
- 如請求項108或109之方法，其中該RAS蛋白為HRAS。
- 如請求項113之方法，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項108或109之方法，其中該RAS蛋白為NRAS。
- 如請求項115之方法，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項103至116中任一項之方法，其中該癌症係選自胰腺癌；結腸癌；直腸癌；結直腸癌；腸癌；乳癌；卵巢癌；子宮內膜癌；肺癌；前列腺癌；口腔癌及咽癌(唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、肝癌及膽道癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌及其他泌尿組織癌，包括腎細胞癌(RCC)；眼癌、腦癌、脊髓癌、及中樞與周圍神經系統之其他組成部分癌、以及諸如腦膜之相關結構癌；甲狀腺癌及其他內分泌腺癌；霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphomas)；多發性骨髓瘤；及造血系統惡性腫瘤，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML))及淋巴瘤，包括淋巴球性、顆粒球性及單核球性淋巴瘤。
- 如請求項117之方法，其中該癌症係選自乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、子宮內膜癌、食道癌、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、鱗狀細胞癌、前列腺癌及胰腺癌。
- 如請求項103至118中任一項之方法，其中該癌症之特徵為突變的、過表現的及/或擴增的受體酪胺酸激酶(例如，HER家族、Met、FGFR、Alk、PDGF、EGFR或ROS激酶)。
- 如請求項103至119中任一項之方法，其中該癌症之特徵為PTEN蛋白中之突變或缺失。
- 如請求項98至120中任一項之方法，其中該個體先前已接受癌症治療方案。
- 如請求項98至121中任一項之方法，其中該個體先前已進入癌症緩解期。
- 一種治療代謝病症之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項123之方法，其中該代謝病症係選自高胰島素血症及2型糖尿病。
- 一種治療RAS病之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項125之方法，其中該RAS病係選自1型神經纖維瘤病(NF1)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群及Legius症候群。
- 一種治療血管病症或病狀之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量的如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項127之方法，其中該血管病症或病狀係選自PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)及血管畸形(例如，靜脈畸形；淋巴管畸形；先天性脂肪瘤過度生長伴有血管、表皮及骨骼異常症候群(CLOVES)；Klippel-Trenaunay症候群；PTEN錯構瘤腫瘤症候群(PHTS)；以及纖維脂肪血管異常(FAVA))。
- 一種在個體中破壞、抑制及/或阻止小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用之方法，其包含向該個體投與如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種破壞、抑制及/或阻止小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用之方法，其包含使含有該小GTP酶與該PI3Kα蛋白之細胞與如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
- 一種方法，其包含使含有小GTP酶與PI3Kα蛋白之細胞與如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
- 如請求項130或131之方法，其中該細胞包括在個體中。
- 如請求項129至132中任一項之方法，其中該小GTP酶係選自Rac1、CDC42及RAS蛋白。
- 如請求項133之方法，其中該小GTP酶為RAS蛋白。
- 如請求項134之方法，其中該RAS蛋白係選自HRAS、NRAS、KRAS、RRAS、RRAS2、MRAS及RIT1。
- 如請求項135之方法，其中該RAS蛋白為KRAS。
- 如請求項136之方法，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項137之方法，其中該KRAS蛋白包含G12C或G12D突變。
- 如請求項135之方法，其中該RAS蛋白為HRAS。
- 如請求項139之方法，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項135之方法，其中該RAS蛋白為NRAS。
- 如請求項141之方法，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
- 如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造藥劑中之用途。
- 如請求項143或144之化合物或用途，其中該藥劑係用於治療癌症。
- 如請求項145之化合物或用途，其中該癌症與PI3Kα之異常活化及/或PI3Kα中之突變相關及/或以此為特徵。
- 如請求項146之化合物或用途，其中該PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
- 如請求項147之化合物或用途，其中該PI3Kα蛋白包含E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
- 如請求項145至148中任一項之化合物或用途，其中該癌症之特徵為RAS蛋白中之突變。
- 如請求項149之化合物或用途，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
- 如請求項149或150之化合物或用途，其中該RAS蛋白為KRAS。
- 如請求項151之化合物或用途，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項152之化合物或用途，其中該KRAS蛋白包含G12C或G12D突變。
- 如請求項149或150之化合物或用途，其中該RAS蛋白為HRAS。
- 如請求項154之化合物，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項149或150之化合物或用途，其中該RAS蛋白為NRAS。
- 如請求項156之化合物或用途，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項145至157中任一項之化合物或用途，其中該癌症係選自胰腺癌；結腸癌；直腸癌；結直腸癌；腸癌；乳癌；卵巢癌；子宮內膜癌；肺癌；前列腺癌；口腔癌及咽癌(唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、肝癌及膽道癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌及其他泌尿組織癌，包括腎細胞癌(RCC)；眼癌、腦癌、脊髓癌、及中樞與周圍神經系統之其他組成部分癌、以及諸如腦膜之相關結構癌；甲狀腺癌及其他內分泌腺癌；霍奇金氏病；非霍奇金氏淋巴瘤；多發性骨髓瘤；及造血系統惡性腫瘤，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML))及淋巴瘤，包括淋巴球性、顆粒球性及單核球性淋巴瘤。
- 如請求項158之化合物或用途，其中該癌症係選自乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、子宮內膜癌、食道癌、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、鱗狀細胞癌、前列腺癌及胰腺癌。
- 如請求項145至159中任一項之化合物或用途，其中該癌症之特徵為突變的、過表現的及/或擴增的受體酪胺酸激酶(例如，HER家族、Met、FGFR、Alk、PDGF、EGFR或ROS激酶)。
- 如請求項145至159中任一項之化合物或用途，其中該癌症之特徵為PTEN蛋白中之突變或缺失。
- 如請求項143或144之化合物或用途，其中該藥劑係用於治療代謝病症、RAS病或血管病症。
- 如請求項162之化合物或用途，其中：(i)該代謝病症係選自高胰島素血症及2型糖尿病；(ii)該RAS病係選自1型神經纖維瘤病(NF1)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群及Legius症候群；且/或(iii)該血管病症或病狀係選自PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)及血管畸形(例如，靜脈畸形；淋巴管畸形；先天性脂肪瘤過度生長伴有血管、表皮及骨骼異常症候群(CLOVES)；Klippel-Trenaunay症候群；PTEN錯構瘤腫瘤症候群(PHTS)；或纖維脂肪血管異常(FAVA))。
- 如請求項1至96中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療疾病、病症或病狀。
- 如請求項164使用之化合物，其係用於治療癌症。
- 如請求項165使用之化合物，其中該癌症與PI3Kα之異常活化及/或PI3Kα中之突變相關及/或以此為特徵。
- 如請求項166使用之化合物，其中該PI3Kα蛋白包含N345K、E726K、C420R、Q546R、G118D、E453K、Q546K、G1049R、M1043I、K111E、K111N、E81K、E545A、E545G、N1044K、E110del、Q546P、E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
- 如請求項167使用之化合物，其中該PI3Kα蛋白包含E542K、E545K、H1047R及/或H1047L突變。
- 如請求項165至168中任一項使用之化合物，其中該癌症之特徵為RAS蛋白中之突變。
- 如請求項169使用之化合物，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
- 如請求項169或170使用之化合物，其中該RAS蛋白為KRAS。
- 如請求項171使用之化合物，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項172使用之化合物，其中該KRAS蛋白包含G12C或G12D突變。
- 如請求項169或170使用之化合物，其中該RAS蛋白為HRAS。
- 如請求項174使用之化合物，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項169或170使用之化合物，其中該RAS蛋白為NRAS。
- 如請求項176使用之化合物，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項165至177中任一項使用之化合物，其中該癌症係選自胰腺癌；結腸癌；直腸癌；結直腸癌；腸癌；乳癌；卵巢癌；子宮內膜癌；肺癌；前列腺癌；口腔癌及咽癌(唇癌、舌癌、口癌、喉癌、咽癌)、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、肝癌及膽道癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌及其他泌尿組織癌，包括腎細胞癌(RCC)；眼癌、腦癌、脊髓癌、及中樞與周圍神經系統之其他組成部分癌、以及諸如腦膜之相關結構癌；甲狀腺癌及其他內分泌腺癌；霍奇金氏病；非霍奇金氏淋巴瘤；多發性骨髓瘤；及造血系統惡性腫瘤，包括白血病(慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML))及淋巴瘤，包括淋巴球性、顆粒球性及單核球性淋巴瘤。
- 如請求項178使用之化合物，其中該癌症係選自乳癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、子宮內膜癌、食道癌、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、鱗狀細胞癌、前列腺癌及胰腺癌。
- 如請求項165至179中任一項使用之化合物，其中該癌症之特徵為突變的、過表現的及/或擴增的受體酪胺酸激酶(例如，HER家族、Met、FGFR、Alk、PDGF、EGFR或ROS激酶)。
- 如請求項165至180中任一項使用之化合物，其中該癌症之特徵為PTEN蛋白中之突變或缺失。
- 如請求項164使用之化合物，其係用於治療代謝病症、RAS病或血管病症。
- 如請求項182使用之化合物，其中：(i)該代謝病症係選自高胰島素血症及2型糖尿病；(ii)該RAS病係選自1型神經纖維瘤病(NF1)、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群及Legius症候群；且/或(iii)該血管病症或病狀係選自PIK3CA相關過度生長症候群(PROS)及血管畸形(例如，靜脈畸形；淋巴管畸形；先天性脂肪瘤過度生長伴有血管、表皮及骨骼異常症候群(CLOVES)；Klippel-Trenaunay症候群；PTEN錯構瘤腫瘤症候群(PHTS)；以及纖維脂肪血管異常(FAVA))。
- 一種能夠破壞、抑制及/或阻止小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用之化合物。
- 如請求項184之化合物，其中該化合物能夠結合至PI3Kα，使得(i)該小GTP酶與PI3Kα之間的相互作用至少部分受到破壞、阻止或抑制；及/或(ii) PI3Kα之激酶活性未受到顯著抑制。
- 如請求項184或185之化合物，其中該化合物具有以下活性： (i) ＜ 5 μM或≥ 5 μM且≤ 25 μM，在生物學實例1之檢定(例如，表面電漿子共振(SPR)結合檢定，評估KRAS-PI3Kα相互作用之抑制)中； (ii) ≥ 75%，＜75%且≥ 50%，或＜50%且≥ 25%，在生物學實例2之檢定(例如，基質輔助雷射脫附電離飛行時間質譜法(MALDI-TOF MS)分析，在人類PIK3CA (157-299)中Cys242有共價修飾)中； (iii) ＜ 1 μM或≥ 1 μM且≤ 10 μM，在生物學實例3之檢定(例如，在Tet-on KRAS G12D HeLa細胞中基質輔助的基於細胞之pAKT均相時間解析螢光(HTRF)檢定)中；及/或 (iv) ＜ 0.1 μM，≥ 0.1 μM且＜ 1 μM，或≥ 1 μM且≤ 3 μM，在生物學實例4之檢定(例如，在BT474細胞中基質輔助的基於細胞之pAKT HTRF檢定)中。
- 如請求項184至186中任一項之化合物，其中該化合物包含親電子部分。
- 如請求項184至187中任一項之化合物，其中該化合物能夠與PI3Kα之催化次單元中的Cys242殘基相互作用。
- 如請求項184至188中任一項之化合物，其中該化合物能夠不可逆地結合該PI3Kα蛋白。
- 如請求項184至189中任一項之化合物，其中該化合物能夠可逆地結合該PI3Kα蛋白。
- 如請求項184至190中任一項之化合物，其中該小GTP酶為Rac1、CDC42或RAS蛋白。
- 如請求項191之化合物，其中該RAS蛋白為KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1。
- 如請求項191或192之化合物，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
- 如請求項192或193之化合物，其中該RAS蛋白為KRAS。
- 如請求項194之化合物，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項195之化合物，其中該KRAS蛋白包含G12C或G12D突變。
- 如請求項192或193之化合物，其中該RAS蛋白為HRAS。
- 如請求項197之化合物，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項192或193之化合物，其中該RAS蛋白為NRAS。
- 如請求項199之化合物，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項184至200中任一項之化合物，其中該化合物為如請求項1至96中任一項之化合物。
- 一種破壞、抑制及/或阻止小GTP酶與PI3Kα蛋白之間的相互作用之方法，其包含使含有該小GTP酶與該PI3Kα蛋白之細胞與如請求項184至201中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
- 如請求項202之方法，其中該細胞係在個體內。
- 如請求項202或203之方法，其中該小GTP酶為Rac1、CDC42或RAS蛋白。
- 如請求項204之方法，其中該RAS蛋白為KRAS、NRAS、HRAS、RRAS、RRAS2、MRAS或RIT1。
- 如請求項205之方法，其中該RAS蛋白包含密碼子12、13或61中之突變。
- 如請求項205或206之方法，其中該RAS蛋白為KRAS。
- 如請求項207之方法，其中該KRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項208之方法，其中該KRAS蛋白包含G12C或G12D突變。
- 如請求項205或206之方法，其中該RAS蛋白為HRAS。
- 如請求項210之方法，其中該HRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
- 如請求項205或206之方法，其中該RAS蛋白為NRAS。
- 如請求項212之方法，其中該NRAS蛋白包含G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。
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