JP6749858B2 - 複素環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
利益を主張するものであり、この仮出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ
る。
刺激または阻害シグナルが細胞中へおよび細胞内で伝達されて、細胞内反応を引き出すプ
ロセスは、シグナル伝達と称される。過去数十年間にわたって、シグナル伝達事象が次々
に解明され、多種多様の生体応答において中心的役割を果たすことが見出されている。シ
グナル伝達経路の種々の構成成分における欠陥は、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝障
害、血管および神経疾患を含む数多くの疾患の原因となることが見出されている(非特許
文献1)。
ナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、ある種のキナーゼは、二重特異性を示
す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および/またはそれ自体をリン酸化(すなわ
ち、自己リン酸化)する酵素である。タンパク質キナーゼは、それらの基質利用に基づき
、概して次の3つの主要な群に分類することができる:主にチロシン残基上の基質をリン
酸化するチロシンキナーゼ(例えば、erb2、PDGF受容体、EGF受容体、VEG
F受容体、src、abl)、主にセリンおよび/またはトレオニン残基上の基質をリン
酸化するセリン/トレオニンキナーゼ(例えば、mTorC1、mTorC2、ATM、
ATR、DNA−PK、Akt)、ならびにチロシン、セリンおよび/またはトレオニン
残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼ。
びに結果として生じるリン酸化脂質および脂質由来の生物学的に活性な有機分子は、細胞
増殖、遊走、接着、および分化を含む、多くの異なる生理学的プロセスにおいて役割を果
たす。脂質キナーゼの特定の群は、膜脂質キナーゼ、すなわち、細胞膜に含有されるまた
は細胞膜に関連する脂質のリン酸化を触媒するキナーゼを含む。かかる酵素の例としては
、ホスホイノシチドキナーゼ(PI3−キナーゼ、PI4−キナーゼ等)、ジアシルグリ
セロールキナーゼ、およびスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
高度な突然変異系の1つである。PI3Kシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、関
節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、
糖尿病合併症に関連する障害、および急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む
他の多くの病状に関与する。
リン酸化する細胞内脂質キナーゼの、固有かつ保存されたファミリーのメンバーである。
PI3Kファミリーは、特有の基質特異性、発現パターン、および制御様式を有する15
個のキナーゼを含む(Katso et al.,2001)。クラスI PI3K(p
110α、p110β、p110δ、およびp110γ)は、典型的にチロシンキナーゼ
またはG−タンパク質共役受容体によって活性化されて、PIP3を生成し、Akt/P
DK1、mTOR、Tecファミリーキナーゼ、およびRhoファミリーGTPases
の経路にあるもの等の下流エフェクターに関与する。クラスIIおよびIII PI3−
Kは、PI(3)PおよびPI(3,4)P2の合成を通じて、細胞内輸送において主要
な役割を果たす。
れている。血管新生は、内皮細胞遊走の調節においてPI3Kのαアイソフォームを選択
的に必要とすることが示されている(非特許文献2)。PI3Kαをコードする遺伝子に
おける突然変異またはPI3Kαの上方制御につながる突然変異は、肺、胃、子宮内膜、
卵巣、膀胱、乳、結腸、脳、および皮膚癌等の多くのヒト癌において生じると考えられて
いる。しばしば、PI3Kαをコードする遺伝子における突然変異は、E542K、E5
45K、およびH1047R等の、ヘリカルおよびキナーゼドメインにおける複数のホッ
トスポット内に群がる点突然変異である。これらの突然変異の多くは、発癌機能獲得型突
然変異であることが示されている。PI3Kα突然変異は高率であるため、この経路を標
的とすることにより、貴重な治療機会を提供し得る。PI3KδまたはPI3Kγ等の他
のPI3Kアイソフォームが主に造血細胞中で発現される一方で、PI3Kαは、PI3
Kβとともに、構成的に発現される。
学的プロセスに関連付けられている。PI3Kδは、主に、T細胞、樹状細胞、好中球、
肥満細胞、B細胞、およびマクロファージ等の白血球を含む造血細胞中で発現される。P
I3Kδは、T細胞機能、B細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、および好中球
活性等の哺乳類免疫系機能に一体的に関与する。免疫系機能におけるその一体的な役割に
起因して、PI3Kδはまた、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症媒介型血管新生、関節
リウマチ、狼瘡等の自己免疫疾患、喘息、気腫、および他の呼吸器疾患等の望ましくない
免疫反応に関連する幾つかの疾患にも関与する。免疫系機能に関与する他のクラスI P
I3Kには、PI3Kγが含まれ、それは白血球シグナル伝達において役割を果たし、炎
症、関節リウマチ、および自己免疫疾患等狼瘡に関連付けられている。
ン標的(mTOR)が含まれる。Aktは、PIP3に結合してAktキナーゼ活性化を
もたらすプレクストリン相同(PH)ドメインを有する。Aktは、多くの基質をリン酸
化し、多様な細胞反応のためのPI3Kの中心的な下流エフェクターである。Aktの1
つの重要な機能は、TSC2のリン酸化および他の機構を通じてTORの活性を増強する
ことである。mTORは、PI3Kファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−トレオ
ニンキナーゼである。mTORは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性、および生存を含む
広範な生物学的プロセスに関連付けられている。mTOR経路の制御不全が種々のタイプ
の癌において報告されている。mTORは、タンパク質翻訳、養分吸収、自己貪食、およ
びミトコンドリア機能を制御するために、成長因子および栄養シグナルを統合する多機能
キナーゼである。
症における主な因子である。異常なまたは過度のタンパク質キナーゼ活性または発現は、
良性および悪性増殖性疾患、アレルギー性接触皮膚炎等の障害、関節リウマチ、骨関節炎
、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連す
る障害、および急性冠症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの病状において観
察されている。
キナーゼは、薬物開発のための第一標的である。本発明は、新たな分類のキナーゼ阻害剤
を提供することによって当該技術分野における必要性に対処する。
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1は、N、NR3、CR3、またはC=Oであり、W2は、N、NR4、CR4、また
はC=Oであり、W3は、N、NR5、またはCR5であり、W4は、N、C=O、また
はCR6であり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており
、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり
、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
を有する。
り、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8
であるか、W1は、Nであり、W2は、CR4であり、W3は、CR5であり、W4は、
Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8であるか、またはW1は、CR3であ
り、W2は、Nであり、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であ
り、W6は、CR8である。幾つかの実施形態では、W5およびW6は、CHである。他
の実施形態では、R2は、アミノである。なおも他の実施形態では、R1は、Hである。
テロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテ
ロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、ま
たはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形
成する。幾つかの実施形態では、R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
キル、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式
部分を形成する。他の実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、R
3およびR4は、一緒になって環式部分を形成する。一実施形態では、R3およびR4は
、一緒になって5員複素環式環を形成する。幾つかの実施形態では、W4は、Nである。
他の実施形態では、Xは、Oである。
テロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオ
キシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リ
ン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’でさらに置換され、ここでR’およびR’’
が窒素と一緒になって環式部分を形成する、式Iの化合物もまた提供される。
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1は、S、N、NR3、またはCR3であり、W2は、NまたはCR4であり、W3は
、S、N、またはCR5であり、W4は、NまたはCであり、W7は、NまたはCであり
、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここ
でR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
を有する。
、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8であるか、W1は、CR3
であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Nであり、W5は、CR7
であり、W6は、CR8であるか、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3
は、Nであり、W4は、Nであり、W5は、Nであり、W6は、CR8であるか、W1は
、NR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Cであり、W5は
、CR7であり、W6は、CR8であるか、W1は、Sであり、W2は、CR4であり、
W3は、Nであり、W4は、Cであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8であるか
、またはW1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Sであり、W4は、C
であり、W5は、Nであり、W6は、Nである。幾つかの実施形態では、W5およびW6
は、CHである。他の実施形態では、R2は、アミノである。さらに他の実施形態では、
R1は、Hである。
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンア
ミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’
’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。他の実
施形態では、R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはNR’
R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。幾
つかの実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、R3およびR4は
、一緒になって環式部分を形成する。他の実施形態では、R3およびR4は、一緒になっ
て5員複素環式環を形成する。
、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、
ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩
、またはNR’R’’でさらに置換され、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になっ
て環式部分を形成する。さらに他の実施形態では、R1は、アルキル、ヘテロアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキ
ルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンア
ミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’
’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。式II
の化合物の幾つかの実施形態では、Xは、Oである。式IIの化合物の他の実施形態では
、W7は、Cである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
W1は、CR3であり、W2は、R2で置換されたC−ベンゾオキサゾリルであり、W3
は、Sであるか、
W1は、CR3であり、W2は、R2で置換されたC−ベンゾオキサゾリルであり、W3
は、CR5であるか、
W1は、NまたはNR3であり、W2は、CR4であり、W3は、R2で置換されたC−
ベンゾオキサゾリルであるか、
W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、R2で置換されたC−ベンゾオ
キサゾリルであるか、あるいは
W1は、NまたはNR3であり、W2は、NR4であり、W3は、R2で置換されたC−
ベンゾオキサゾリルであり、
Xは、Nであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり
、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
であり、式中、W1は、CR3またはNR3であり、W2は、CR4である。
であり、式中、W1は、CR3またはNR3であり、W3は、CR5である。
W1は、N、NR3、CR3、またはC=Oであり、W2は、N、NR4、CR4、また
はC=Oであり、W3は、N、NR5、またはCR5であり、W4は、N、C=O、また
はCR6であり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており
、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり
、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり
、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
り、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8
であるか、W1は、Nであり、W2は、CR4であり、W3は、CR5であり、W4は、
Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8であるか、またはW1は、CR3であ
り、W2は、Nであり、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であ
り、W6は、CR8である。式IVの化合物の幾つかの実施形態では、Wbは、Nである
。他の実施形態では、Waは、CR9であり、R9は、アルキルである。
W1は、S、N、NR3、またはCR3であり、W2は、NまたはCR4であり、W3は
、S、N、またはCR5であり、W4は、NまたはCであり、W7は、NまたはCであり
、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり
、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここ
でR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
、W3は、Nであり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である
。他の実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり
、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。他の実施形態では
、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Nであり
、W5は、Nであり、W6は、CR8である。さらに他の実施形態では、W1は、NR3
であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Cであり、W5は、CR7
であり、W6は、CR8である。他の実施形態では、W1は、Sであり、W2は、CR4
であり、W3は、Nであり、W4は、Cであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8
である。他の実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、S
であり、W4は、Cであり、W5は、Nであり、W6は、Nである。
、CR9であり、R9は、アルキルである。
W1は、CR3であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成する。
W1は、CR3であり、
W5は、NまたはCR7であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり
、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
R7は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
形態では、Waは、CR9であり、R9は、アルキルである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中
W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、
Waは、CHまたはNであり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、
ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩
、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分
を形成し、
R4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R10およびR11は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、
アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR
’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
X1は、CR3、NR3、またはSであり、
X2は、CR4、NR4、CR4
NR5であり、
X3およびX4は独立して、CまたはNであり、
X5は、CR6、NR6、またはSであり、
X4は、CR7、NR7、CR7
CR8、またはCR7
NR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり
、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり
、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
aは、CR9であり、R9は、アルキルである。
される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、液
体、固体、半固体、ゲル、またはエアロゾル形態である。
(PI3キナーゼ)を阻害するための方法を提供し、PI3キナーゼを、有効量の本明細
書に開示される化合物と接触させることを含む。幾つかの実施形態では、PI3キナーゼ
は、PI3キナーゼアルファである。接触させるステップは、PI3キナーゼアルファを
含む、1つ以上のI型PI3キナーゼを発現する細胞を接触させることをさらに含んでも
よい。幾つかの実施形態では、本方法はさらに、第2の治療剤を細胞に投与することを含
む。
必要とする対象に、有効量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む。幾つか
の実施形態では、PI3キナーゼに関連する病態は、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレ
ルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、乾癬、再狭窄
、良性前立腺肥大症、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病誘発性腎疾患、炎症性腸
疾患、アテローム性動脈硬化症、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症
、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳、肺、
膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群から選択される。
参照による引用
、または特許出願が、参照により組み込まれることを具体的に個々に示されているのと同
じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
よび利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例証的実施形態を説明する次の詳
細な記述、およびそれに付随する次の図面への参照によって得られるであろう:
例として提供されるにすぎないことは、当業者に明白であろう。本発明から逸脱すること
なく、多数の変形、変更、および置換が当業者に想到されるであろう。本発明を実施する
にあたって本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が用いられて
も良いことが、理解されるべきである。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定めるこ
と、またこれらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれらに
よって含まれることが意図される。
が属する技術分野の専門家によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書
で言及される全ての特許および刊行物は、参照によって組み込まれる。
he」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。
薬学的、または化学的化合物もしくは他の部分を指す。非限定的例としては、単純なもし
くは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、
抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げ
られる。種々のコア構造に基づき、種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー(例
えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド)、ならびに合成有機化合物を合成する
ことができる。加えて、植物性または動物性抽出物等の種々の天然源は、スクリーニング
用の化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質についての限
定がないことを容易に認識できる。
を阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始または強化する能力を有す
る化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学
的役割の文脈において定義される。本明細書における好ましいアゴニストは標的と特異的
に相互作用する(例えば、標的に結合する)が、標的ポリペプチドがそのメンバーである
、シグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって、標的ポリペプチドの生
物学的活性を開始または強化する化合物もまた、この定義内に特定的に含まれる。
標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって標的タンパク質の生
物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」およ
び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。
本明細書における好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する(例えば、標的
に結合する)が、標的タンパク質がそのメンバーである、シグナル伝達経路の他のメンバ
ーと相互作用することによって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた
、この定義内に特定的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的
活性は、腫瘍の発達、成長、もしくは発育、または自己免疫疾患において顕在化される望
ましくない免疫反応に関連する。
の薬剤を指す。抗癌剤の1つの分類は、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経
口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入もしくは坐薬の形態を含む
種々の方法による、1つ以上の化学療法薬物および/または他の薬剤の、癌患者への投与
を意味する。
はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態が変化した(例えば、サイズが増加した)細胞
成長も包含する。
形態は、両方の薬剤および/またはそれらの代謝物が動物において同時に存在するような
、2つ以上の薬剤の動物への投与を包含する。共投与は、別個の組成物の同時投与、別個
の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物の投与を含む。
を含むが、それらに限定されない意図される用途を達成するために十分な、本明細書に記
載される化合物の量を指す。治療上有効量は、意図される用途(体外または体内)、また
は治療されている対象および病態、例えば、対象の体重および年齢、病態の重症度、投与
の様態等に応じて異なり得、それは当業者によって容易に決定され得る。本用語はまた、
標的細胞における特定の反応、例えば、血小板接着および/または細胞遊走の低減を誘発
するであろう用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき
投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング
、それが投与される組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて異なるであろう
。
せる」は、交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の利益および/または予防上
の利益を含むが、それらに限定されない有益なまたは望ましい結果を得るためのアプロー
チを指す。治療上の利益とは、治療されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。ま
た、治療上の利益は、患者が依然として基礎障害に罹患している可能性があるにもかかわ
らず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理学的症状の1つ以
上の根絶または寛解によっても達成される。予防上の利益のために、この疾患の診断が為
されていない可能性があるが、特定の疾患を発症するリスクのある患者に、または疾患の
生理学的症状の1つ以上を報告する患者に、組成物が投与されてもよい。
上の利益を包含する。予防上の効果は、疾患もしくは病態の出現を遅延させるもしくは排
除すること、疾患もしくは病態の症状の発症を遅延させるもしくは排除すること、疾患も
しくは病態の進行を減速、停止、もしくは後退させること、またはそれらに任意の組み合
わせを含む。
無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸
により形成することができる。塩の由来となり得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩の由来となり得る有機酸には、例えば、酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容さ
れる塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成することができる。塩の由来となり得
る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム
、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩の由来となり
得る有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然産置換アミンを
含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およ
びエタノールアミン等が含まれる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加
塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選
択される。
全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延
剤等が含まれる。薬学的活性成分用にかかる媒体および薬剤を使用することは、当該技術
分野で周知である。従来の任意の媒体または薬剤が活性成分に適合しない場合を除いて、
本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、組成物に
組み入れることができる。
されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節物質は、同じ特
異的シグナル伝達経路にマッピングされた1つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する化
合物を指す。調節物質は、シグナル伝達分子の活性を増強(アゴニスト)または抑制(ア
ンタゴニスト)する可能性がある。
」という用語は、標的との直接的または相互作用相互作用を介して、オフターゲットシグ
ナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬剤の能力を指す。
指す。
ト治療剤および獣医学用途の両方に有用な可能性がある。幾つかの実施形態では、患者は
、哺乳動物であり、幾つかの実施形態では、患者は、ヒトである。
射ヌクレオチド(例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種)、低線エネルギー付
与(LET)放射線放出体(すなわち、ベータ放出体)、転換電子放出体(例えば、スト
ロンチウム−89およびサマリウム−153−EDTMP、または限定なしにx線、ガン
マ線、および中性子を含む高エネルギー放射線等の放射線放出体に曝露することを意味す
る。
載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことが意図される。したが
って、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前
駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるとき不活性であり得るが、例えば、加水
分解によって体内で活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物しばしば、哺乳類生物
における可溶性、組織適合性、または遅延放出という利点を提供する(例えば、Bund
gard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7−9,
21−24(Elsevier,Amsterdamを参照されたい)。プロドラッグの
考察は、Higuchi,T.,et al.,「Pro−drugs as Nove
l Delivery Systems,」A.C.S.Symposium Seri
es,Vol.14に、およびBioreversible Carriers in
Drug Design,ed.Edward B.Roche,American P
harmaceutical Association and Pergamon P
ress,1987に提供され、それらの両方は、本明細書での参照により完全に組み込
まれる。「プロドラッグ」という用語はまた、かかるプロドラッグが哺乳類対象に投与さ
れると体内で活性化合物を放出する、共有結合された任意の担体を含むことも意図される
。本明細書に記載される活性化合物のプロドラッグは、修飾体が通例の操作または体内の
いずれかで親活性化合物に開裂されるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修
飾することによって調製されてもよい。プロドラッグは、その中のヒドロキシ、アミノ、
またはメルカプト基が任意の基に結合され、活性化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投
与されると、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基を
形成する化合物を含む。プロドラッグの例としては、アルコールの酢酸、ギ塩、および安
息香酸誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およ
びベンズアミド誘導体等が挙げられるが、それらに限定されない。
は、対象アッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。体外アッセイは、生存
または死滅した細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含する。体外アッセイはまた
、無傷の細胞が用いられない無細胞アッセイも包含する。
存在下でのみ異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリ
チウムによって置換されるか、または炭素原子が13Cもしくは14C濃縮炭素によって
置換される本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ
素125(125I)、または炭素14(14C)等の放射性同位体で放射標識されても
よい。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の全ての同位体の変形が本発明の
範囲内に包含される。
されるとき、範囲およびその範囲内の特定の実施形態の、全ての組み合わせおよび部分的
組み合わせが含まれることが意図される。「約」という用語は、数または数値範囲を指す
とき、言及される数または数値範囲が実験変動性以内(または統計的実験誤差以内)の近
似値であることを意味し、したがって数または数値範囲は、例えば、規定された数または
数値範囲の1%〜15%の間で異なり得る。「含む(comprising)」(および
「含む(comprise)」または「含む(comprises)」または「有する(
having)」または「含む(including)」等の関連する用語)という用語
は、例えば、物質の任意の組成物、組成物、方法、またはプロセス等の、記載される特徴
「からなる」または記載される特徴「から本質的になる」実施形態を含む。
ホスホイノシチド3−キナーゼ;PI=ホスファチジルイノシトール;PDK=ホスホイ
ノシチド依存性キナーゼ;DNA−PK=デオキシリボース核酸依存性タンパク質キナー
ゼ;PIKK=ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ;AIDS=後天性免疫不全症候群
;TLC=薄層クロマトグラフィー;MeOH=メタノール;およびCHCl3=クロロ
ホルム。
を有する。
個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す(例えば、C1−C1
0アルキル)。本明細書で表されるときは常に、「1〜10」等の数値範囲は、所定の範
囲における各整数を指し、例えば、「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が、最大で
10個および10個の炭素原子を含む、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原
子等からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されない「アルキル
」という用語の出現も含む。幾つかの実施形態では、それはC1−C4アルキル基である
。典型的アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
−ブチル、sec−ブチルイソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれるが、それらに決し
て限定されない。アルキルは、単結合によって分子の残り、例えば、メチル(Me)、エ
チル(Et)、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−
ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘ
キシル等に結合される。本明細書で別途具体的定めのない限り、アルキル基は、独立して
次のものである置換基の1つ以上によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−
SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−
OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N
(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N
(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)、−S(O
)tORa(ここでtは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(ここでtは
、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アル
キル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、または
ヘテロアリールアルキルである)。
重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なく
とも1個の炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和または不飽和に
関わらず、分岐鎖、直鎖、または環状であり得る。
有し、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基(すなわち
、C2−C10アルケニル)を指す。本明細書で表されるときは常に、「2〜10」等の
数値範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「2〜10炭素原子」は、アル
ケニル基が、最大で10個および10個の炭素原子を含む、2個の炭素原子、3個の炭素
原子等からなり得ることを意味する。ある種の実施形態では、アルケニルは、2〜8個の
炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、2〜5個の炭素原子(例えば、C2
−C5アルケニル)を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残り、例えば、エテニ
ル(すなわち、ビニル)、プロプ−1−エニル(すなわち、アリル)、ブト‐1−エニル
、ペント‐1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニル等に結合される。本明細書で別途具体
的定めのない限り、アルケニル基は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって
任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra
)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(
Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(
O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa
(ここでtは、1または2である)、−S(O)tORa(ここでtは、1または2であ
る)、−S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(R
a)2 a(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリ
ル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
有し、2〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基(すなわち、
C2−C10アルキニル)を指す。本明細書で表されるときは常に、「2〜10」等の数
値範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「2〜10個の炭素原子」は、ア
ルキニル基が、最大で10個および10個の炭素原子を含む、2個の炭素原子、3個の炭
素原子等からなり得ることを意味する。ある種の実施形態では、アルキニルは、2〜8個
の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、2〜5個の炭素原子(例えば、C
2−C5アルキニル)を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残り、例えば、エ
チニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等に結合される。本明細書で別
途具体的定めのない限り、アルキニル基は、独立して次のものである1つ以上の置換基に
よって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa,SRa、−OC(O)−Ra、−N(
Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)
N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)
C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)t
Ra(ここでtは、1または2である)、−S(O)tORa(ここでtは、1または2
である)、−S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3
(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシク
リル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
あり得る、単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基は、3〜10個の環原
子を有する基(すなわち、C2−C10シクロアルキル)を含む。本明細書で表されると
きは常に、「3〜10」等の数値範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「
3〜10個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、最大で10個および10個の炭素原子
を含む、3個の炭素原子等からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態では、それは
C3−C8シクロアルキルラジカルである。幾つかの実施形態では、それはC3−C5シ
クロアルキルラジカルである。例証的なシクロアルキル基の例としては、次の部分が挙げ
られるが、それらに限定されない:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル
、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等。本明細書で別途具体的定めのない限り
、シクロアルキル基は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意に置換さ
れる:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ト
リメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(
O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−
N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra
)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは
、1または2である)、−S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、−S(
O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここ
で各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシク
リルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
構成、およびそれらの組み合わせの1〜8個の炭素原子を含む、基−O−アルキルを指す
。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素を含
有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態では、C1−C4アルキルは、1〜4個の
炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキルを包含するアルキル基である。
ち、−O−(置換アルキル))を指す。本明細書で別途具体的定めのない限り、アルコキ
シ基のアルキル部分は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意に置換さ
れる:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ト
リメチルシラニル、−ORa、SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O
)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N
(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)
2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、
1または2である)、−S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、−S(O
)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで
各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
コキシ)(C=O)−の基を指し、ここでアルコキシ基は、指定された数の炭素原子を有
する。したがってC1−C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を通じてカルボニルリ
ンカーに結合された1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシ
カルボニル」は、アルコキシカルボニル基を指し、ここでアルコキシ基は、低級アルコキ
シ基である。幾つかの実施形態では、C1−C4アルコキシは、1〜4個の炭素原子の直
鎖および分岐鎖アルコキシ基を包含するアルコキシ基である。
指し、ここで基は、カルボニル官能基を通じて親構造体に結合される。本明細書で別途具
体的定めのない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立して次のものであ
る1つ以上の置換基によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−O
C(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N
(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(
O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、
−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)、−S(O)tORa(
ここでtは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2
である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオ
ロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリー
ルアルキルである)。
リール)−C(O)−、(ヘテロアルキル)−C(O)−、および(ヘテロシクロアルキ
ル)−C(O)−を指し、ここで基は、カルボニル官能基を通じて親構造体に結合される
。幾つかの実施形態では、それはアシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリール
、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子の総数とアシルのカルボニル炭素、
すなわち他の3個の環または鎖原子とカルボニルを指す、C1−C10アシルラジカルで
ある。Rラジカルがヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環
または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書で別途具体的定めのない限
り、アシルオキシ基の「R」は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意
に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニ
トロ、トリメチルシラニル、−ORa、SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、
−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)
2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N
(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(ここ
でtは、1または2である)、−S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、
−S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2
(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カル
ボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
キルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、それ
らは本明細書に記載される通りである。幾つかの実施形態では、それはアシルオキシ基の
アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原
子の総数とアシルのカルボニル炭素、すなわち他の3個の環または鎖原子とカルボニルを
指す、C1−C4アシルオキシラジカルである。Rラジカルがヘテロアリール、またはヘ
テロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与
する。本明細書で別途具体的定めのない限り、アシルオキシ基の「R」は、独立して次の
ものである1つ以上の置換基によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SR
a、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC
(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(R
a)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(R
a)2、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である−S(O)tOR
a(ここでtは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1また
は2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フ
ルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルである)。
本明細書で別途具体的定めのない限り、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、
カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルで
ある。−N(Ra)2基が水素以外の2つのRaを有するとき、それらは窒素原子と組み
合わされて、4、5、6、または7員環を形成することができる。例えば、−N(Ra)
2は、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを含むが、それらに限定されないことが
意図される。本明細書で別途具体的定めのない限り、アミノ基は、独立して次のものであ
る1つ以上の置換基によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−O
C(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)N
(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(
O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(NRa)N(Ra)2
、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)、−S(O)tORa
(ここでtは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または
2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フル
オロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義される通り任意に置換され
てもよい)。
オキシドも指す。N−オキシドは、対応するアミノ基の、例えば、過酸化水素またはm−
クロロ過安息香酸との処理によって調製することができる。当業者は、N−酸化を行うた
めの反応条件に精通している。
2または−NHC(O)Rを有する化学部分を指し、ここでRは、水素、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合される)、およびヘテロ脂
環式(環炭素を通じて結合される)からなる群から選択され、その部分の各々は、それ自
体が任意に置換されてもよい。幾つかの実施形態では、それはC1−C4アミドまたはア
ミドラジカルであり、それはラジカルにおける炭素の総数のアミドカルボニルを含む。ア
ミドの−N(R)2のR2は、任意に、それが結合する窒素と一緒になって、4、5、6
、または7員環を形成してもよい。本明細書で別途具体的定めのない限り、アミド基は独
立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロア
ルキルについて本明細書に記載される置換基の1つ以上によって任意に置換される。アミ
ドは、式(I)の化合物に結合され、それによってプロドラッグを形成する、アミノ酸ま
たはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒド
ロキシ、またはカルボキシル側鎖をアミド化することができる。かかるアミドを作成する
手順および具体的基は、当業者に既知であり、Greene and Wuts,Pro
tective Groups in Organic Synthesis,3rd
Ed.,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999等の
参考文献のソースに容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる。
びナフチル)である共役パイ電子系を有する少なくとも1個の環を有する、6〜10個の
環原子を有する芳香族ラジカル(例えば、C6−C10芳香族またはC6−C10アリー
ル)を指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する2価
ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子から
1個の水素原子を除去することによって、その名称が「−イル(−yl)」で終る1価多
環式炭化水素ラジカルに由来する2価ラジカルは、対応する1価ラジカルの名称に「−イ
デン(−idene)」を付け足すことによって名付けられ、例えば、2点の結合を有す
るナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書で表されるときは常に、「6〜10
」等の数値範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「6〜10個の環原子」
は、アリール基が、最大10個および10個の環原子を含む、6個の環原子、7個の環原
子等からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式(すなわち、
環原子の隣接する対を共有する環)基を含む。本明細書で別途具体的定めのない限り、ア
リール部分は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意に置換される:ア
ルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロ
キシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチル
シラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra
、−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra
)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N
(Ra)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1また
は2である)、−S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、−S(O)tN
(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Ra
は独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
し、ここでアリールアルキル部分は、この部分のアルキル部分を介して結合される。アリ
ールおよびアルキルは、本明細書に開示される通りであり、それぞれアリールおよびアル
キルに好適な置換基として記載される、置換基の1つ以上によって任意に置換される。
アルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合される)、およびヘテロ脂環
式(環炭素を通じて結合される)からなる群から選択される。本明細書に記載される化合
物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖は、エステル化することがで
きる。かかるエステルを作成する手順および具体的基は、当業者に既知であり、Gree
ne and Wuts,Protective Groups in Organic
Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New Y
ork,N.Y.,1999等の参考文献のソースに容易に見出すことができ、それは参
照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で別途具体的定めのない限り、エ
ステル基は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意に置換される:アル
キル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキ
シ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシ
ラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、
−C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−C(O)N(Ra)2,−N(Ra)
C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(R
a)C(NRa)N(Ra)2、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2
である)、−S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、−S(O)tN(R
a)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独
立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテ
ロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
リフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロ
メチル−2−フルオロエチル等によって置換される、上記に定義されるアルキルラジカル
を指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記に定義さ
れる通り任意に置換されてもよい。
ロモ、またはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキ
ニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、1つ以上のハロ基でまたはそれらの組
み合わせで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ構造を含む
。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ
、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
置換され、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わ
せから選択される1つ以上の骨格鎖原子を有する、アルキル、アルケニル、およびアルキ
ニルラジカルを含む。例えば、C1−C4ヘテロアルキル等、総計の鎖長を指す数値範囲
が与えられてもよく、この例では、それは4個の原子の長さである。例えば、−CH2O
CH2CH3ラジカルは、「C4」ヘテロアルキルと称され、それは原子鎖長の説明にお
けるヘテロ原子中心を含む。分子の残りとの結合は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子また
は炭素のいずれかを通じても良い。ヘテロアルキル基は、独立して次のものである1つ以
上の置換基で置換されてもよい:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ト
リメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(
O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、
−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2であ
る)、−S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)
2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立し
て、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロア
リール、またはヘテロアリールアルキルである)。
でヘテロアルキルおよびアリールは、本明細書に開示される通りであり、それぞれヘテロ
アルキルおよびアリールに好適な置換基として記載される置換基の1つ以上によって任意
に置換される。
ら選択され、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得る、1つ以上の環ヘテ
ロ原子を含む、5〜18員芳香族ラジカル(例えば、C5−C13ヘテロアリール)を指
す。本明細書で表されるときは常に、「5〜18」等の数値範囲は、所定の範囲における
各整数を指し、例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大18個お
よび18個の環原子を含む、5個の環原子、6個の環原子等からなり得ることを意味する
。ピリジリデン自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによって
、その名称が「−イル(−yl)」で終る1価ヘテロアリールラジカルに由来する2価ラ
ジカルは、対応する1価ラジカルの名称に「−イデン(−idene)」を付け足すこと
によって名付けられ、例えば、2点の結合を有するピリジル基は、ピリジリデンと称され
る。「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分を含有するN−は、環の骨格原子の
少なくとも1個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合また
は非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子(複数可)は、任
意に酸化される。1個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロア
リールは、環(複数可)の任意の原子を通じて分子の残りに結合される。ヘテロアリール
の例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、1
,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾ
リル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][
1,4]オキサジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピ
ラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2−d]
ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニ
ル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7−ジヒドロ
−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6−ジヒドロ
ベンゾ[h]キナゾリニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジニル、ジベンゾフラ
ニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2−c]
ピリジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル
、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,
7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル,イソチアゾリル、イミ
ダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、
イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、5,8−メタノ
−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6−ナフチリジノ
ニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6
,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1−フェ
ニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジ
ニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4−
d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−
d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル
、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7
,8−テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエ
ノ[2,3−d]ピリミジニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[
4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4
,5−c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、
テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,2−d
]ピリミジニル、チエノ[2,3−c]プリジニル、およびチオフェニル(すなわちチエ
ニル)が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で別途具体的定めのない限り、
ヘテラリール(heteraryl)部分は、独立して次のものである1つ以上の置換基
によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメ
チルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)
Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N
(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)
、−S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(
ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、
水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリー
ル、またはヘテロアリールアルキルである)。
−)置換基で置換された環系を含む。
明細書に記載されるヘテロアリール部分を有する部分を指し、ここで分子の残りの部分へ
の結合は、アルキル基を通してのものである。ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細
書に開示される通りであり、それぞれヘテロアリールおよびアルキルに好適な置換基とし
て記載される置換基の1つ以上によって任意に置換される。
から選択される1〜6個のヘテロ原子を含む、安定な3〜18員の非芳香族環ラジカルを
指す。本明細書で表されるときは常に、「3〜18」等の数値範囲は、所定の範囲におけ
る各整数を指し、例えば、「3〜18個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、最大
18個および18個の環原子を含む、3個の環原子、4個の環原子等からなり得ることを
意味する。幾つかの実施形態では、それはC5−C10ヘテロシクロアルキルである。幾
つかの実施形態では、それはC4−C10ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形
態では、それはC3−C10ヘテロシクロアルキルである。本明細書で別途具体的定めの
ない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環
系であり、それは縮合または架橋環系を含んでもよい。ヘテロシクロアルキルラジカルに
おけるヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。1個以上の窒素原子は、存在する場合、
任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和であ
る。ヘテロシクロアルキルは、環(複数可)の任意の原子を通じて分子の残りに結合され
てもよい。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニ
ル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル
、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル
、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2
−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリド
ニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロ
フリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、
1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられ
るが、それらに限定されない。本明細書で別途具体的定めのない限り、ヘテロシクロアル
キル部分は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意に置換される:アル
キル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキ
シ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ORa、−SR
a、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(
O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−N(Ra)C(O)Ra、−N(R
a)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)、−S(O)tORa(ここでt
は、1または2である)、−S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)
、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキ
ル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
常3〜7個の環原子を有し、独立して酸素、硫黄、および窒素から選択される1〜3個の
ヘテロ原子に加えて、少なくとも2個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子のうちの少
なくとも1個を含む組み合わせを含有し、もう1つの環は、3〜7個の環原子と共に、任
意に、独立して酸素、硫黄、および窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、
かつ芳香族ではない。
こでヘテロシクロアルキル部分は、炭素原子を介して酸素に結合され、ここで酸素は、そ
の部分を化合物に結合するリンカーとして機能する。ヘテロシクロアルキルは、本明細書
に記載される通りであり、ヘテロシクロアルキルに好適であるとして本明細書に記載され
る、1つ以上の置換基によって任意に置換される。
間に配置される方式においてのみ異なる異性体である。「鏡像異性体」は、重ねることが
できない互いの鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の1:1混合物は、「
ラセミ」混合物である。「(±)」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を指定する
ために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、
互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレロー
グR−S系に従って明記される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素に
おける立体化学は、RまたはSのいずれかによって明記することができる。その絶対構成
が未知である分解された化合物は、それらがナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させ
る方向(右旋性または左旋性)に応じて、(+)または(−)として指定することができ
る。本明細書に記載されるある種の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有し、したがって
、(R)−または(S)−として絶対立体化学の観点から定義され得る鏡像異性体、ジア
ステレオマー、および他の立体異性体型を生じさせることがでる。本化学成分、薬学的組
成物、および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含む、全
てのかかる可能な異性体を含むことが意図される。光学的に活性な(R)−および(S)
−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来の技術
を用いて分解することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび
旋光測定を含むが、それらに限定されない任意の好適な方法を介して分析することができ
、立体異性体の他方の異性体に対する優位性の程度を決定することができる。
含有する場合、特に指示がない限り、化合物は、EおよびZ幾何学的異性体の両方を含む
ことが意図される。
子に組み込まれたまたは付け加えられた認識された化学成分である。
「互変異性化」は、異性化の形態であり、プロトトロピックなまたはプロトン移動互変異
性化を含み、酸‐塩基化学のサブセットとして考えられる。「プロトトロピック互変異性
化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変更、しばしば単結合と隣接する
二重結合との交換を伴うプロトンの遊走を含む。互変異性化が可能な場合(例えば、溶液
中で)、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性化の例としては、ケト
−エノール互変異性化がある。ケト−エノール互変異性化の具体的例には、ペンタン−2
,4−ジオンおよび4−ヒドロキシペント‐3−エン−2−オン互変異性体の相互変換が
ある。互変異性化の他の例としては、フェノール−ケト互変異性化がある。フェノール−
ケト互変異性化の具体的例としては、ピリジン−4−オールおよびピリジン−4(1H)
−オン互変異性体の相互変換がある。
の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ
素−125(125I)、または炭素−14(14C)等の放射性同位体で放射標識され
てもよい。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の全ての同位体の変形が本発
明の範囲内に包含される。
部位における反応を促進するであろう任意の基または原子である。かかる基の好適な例と
しては、特に指示がない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、p−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ、およびトシルオキシ基がある。
反応が別の保護されていない反応部位上で選択的に行われるように、また選択的反応が完
了した後、基が容易に除去され得るように、多機能化合物における1つ以上の反応部位を
選択的に遮断する基である。多種多様の保護基は、例えば、T.H.Greene an
d P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organi
c Synthesis,Third Edition,John Wiley&Son
s,New York(1999)に開示される。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合
物中に存在するヒドロキシ基のうちの少なくとも1個がヒドロキシ保護基により保護され
る部分である。
(例えば、式Iから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩)を指す。「式I
の化合物」は、式Iの化合物および化合物の溶媒和物、ならびにそれらの混合物を包含す
ることが理解されよう。
リール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、炭酸塩、ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシ
アナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフ
ルオロアルキル、リン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、ス
ルホキシル、スルホネート、尿素、ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、
ならびにそれらの保護された誘導体から選択される1つ以上の追加的な基(複数可)で置
換され得ることを意味する。二置換アミノ基は、例えば、モルホリノ等の、アミノ基の窒
素と一緒になって環を形成する基を包含する。例えば、シクロアキル(cycloaky
l)置換基は、1つ以上の環炭素において置換されたハロゲン化物を有してもよい等、置
換基自体が置換されてもよい。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者
に既知であり、上記のGreene and Wuts等の参考文献に見出すことができ
る。
れたアルキル)、−S(O2)−(任意に置換されたアミノ)、−S(O2)−(任意に
置換されたアリール)、−S(O2)−(任意に置換されたヘテロアリール)、および−
S(O2)−(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)。
を指し、ここで各Rは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール(環炭素を通じて結合される)、およびヘテロ脂環式(環炭素を通じて結合される
)からなる基から選択される。−S(=O)2−NRRラジカルの−NRRにおけるR基
は、それが結合されている窒素と一緒になって、4、5、6、または7員環を形成するこ
とができる。幾つかの実施形態では、それはC1−C10スルホンアミドであり、ここで
スルホンアミドにおける各Rは、総計1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素、または4個
の炭素を含有する。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリールについて記載される置換基の1つ以上によって任意に置換される。
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合される)、およびヘテ
ロ脂環式(環炭素を通じて結合される)からなる群から選択される。スルホネート基は、
それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換
基の1つ以上によってR上で任意に置換される。
、その構造を右から左へ書くことにより得られるであろう化学的に同一の置換基を同等に
包含し、例えば、−CH2O−は、−OCH2−と等しい。
体(無水物を含む)、高次構造多形体、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混
合物を含む、それらの化合物の結晶質および非晶質形態を含む。「結晶質形態」、「多形
体」、および「新規の形態」は、特定の結晶質または非晶質形態を指さない限り、本明細
書で交換可能に使用されてもよく、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、非溶
媒和多形体(無水物を含む)、高次構造多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混
合物を含む、化合物の全ての結晶質および非晶質形態を含むことが意図される。
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DM
F」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メ
タノール、N−メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジン等を含む、これらと共に記載
されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。異なる明記がない限り、本明細書に
記載される反応に使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。異なる明記がない限り、限
定的な試薬の各グラムにつき、1cc(またはmL)の溶媒は、同等の容量を構成する。
えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしく
は厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせ等の任意の好適な分離また
は精製手順によって達成することができる。好適な分離および単離手順の具体的例証は、
本明細書の下記の実施例への参照によって得ることができる。しかしながら、他の同等の
分離または単離手順を使用することもできる。
当業者に既知の方法、例えば、例えば結晶化によって分離され得る、ジアステレオマー塩
もしくは複合体の形成によって;例えば結晶化、ガス−液体、もしくは液体クロマトグラ
フィーによって分離され得るジアステレオマー誘導体の形成を介して;1つの鏡像異性体
の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元、続いて修飾さ
れたおよび修飾されていない鏡像異性体の分離;またはキラル環境、例えば結合キラルリ
ガンドを有するシリカ等のキラル支持体上での、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−
液体もしくは液体クロマトグラフィーによって、分解することができる。代替的に、具体
的な鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成に
よって、または不斉転換によって1つの鏡像異性体をもう1つの鏡像異性体に変換するこ
とによって、合成されてもよい。
酸付加塩を形成することができる。本明細書に列挙される化合物の薬学的に許容される形
態には、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびそ
れらの混合物が含まれる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に
許容される塩の形態である。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得ら
れる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、
産物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から
酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解させ
、溶液を酸で処理することによって産生されてもよい。当業者であれば、非毒性の薬学的
に許容される付加塩を調製するために使用され得る種々の合成技法を認識するであろう。
対するアンタゴニストとして有用な種々の化合物を提供する。
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1は、N、NR3、CR3、またはC=Oであり、W2は、N、NR4、CR4、また
はC=Oであり、W3は、N、NR5、またはCR5であり、W4は、N、C=O、また
はCR6であり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており
、
W5は、NまたはCR7であり
W6は、NまたはCR8であり
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、
アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、
ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
は、本発明によって企図される。
を有する。
である。
、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8で
あるか、W1は、Nであり、W2は、CR4であり、W3は、CR5であり、W4は、N
であり、W5は、CR7であり、W6は、CR8であるか、またはW1は、CR3であり
、W2は、Nであり、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり
、W6は、CR8である。かかる実施形態についての式は、下記に示される。
ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘ
テロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボ
ニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、
またはNR’R’’、であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分
を形成する。
置換または置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含
むが、それらに限定されない)である。他の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換
アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−1−イル、ブテニル、また
はペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニルを含むが、それらに限定されな
い)、または非置換または置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、ま
たはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキニルを含むが、それらに限定され
ない)である。代替的に、R2は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式ア
リールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキル
(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、こ
こでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない)である。幾つかの他
の実施形態では、R2は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定さ
れない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールR2は、ピロリル
、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定
されない。二環式ヘテロアリールR2は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[
1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル
、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリ
アジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、R2が、アルキルに結合され
た、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換ま
たは置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがCH3、−CH2CH3、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、そ
れらに限定されない、化合物を提供する。幾つかの実施形態では、R2は、非置換もしく
は置換シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが
、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例とし
ては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)で
ある。幾つかのさらなる実施形態では、R2は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニ
ル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロ
アルキルである。式Iの化合物のなおも他の実施形態では、R2は、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、またはブトキシ等のC1−C4アルコキシを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換アルコキシである。R2はまた、4−NHピペリジン−1−イル−オ
キシ、4−メチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−エチルピペリジン−1−イル−オ
キシ、4−イソプロピル−ピペリジン−1−イル−オキシ、およびピロリジン−3−イル
−オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシ
であってもよい。他の実施形態では、R2は、非置換または置換アミノであり、ここで置
換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、N−メチルN
−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施
形態では、R2は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置
換もしくは置換C1−C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非
置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形
態では、R2は、−I、−F、−Cl、または−Brであるハロである。幾つかの実施形
態では、R2は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる
群から選択される。また、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−OC
H3、−OCH2CH3、または−CF3であるR2も企図される。
、非置換または置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチル
を含むが、それらに限定されない)である。他の実施形態では、R3は、非置換もしくは
置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−1−イル、ブテニル、
またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニルを含むが、それらに限定さ
れない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニ
ル、またはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキニルを含むが、それらに限
定されない)である。代替的に、R3は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二
環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アリールア
ルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定され
ず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない)である。幾つ
かの他の実施形態では、R3は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに
限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールR3は、ピ
ロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それら
に限定されない。二環式ヘテロアリールR3は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、イ
ンドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピ
ロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリ
ジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4
]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、R3が、アルキルに結
合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非
置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次にアルキルがCH3、−CH2CH3
、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが
、それらに限定されない、式Iの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、R3は、非
置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチ
ルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限
定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げ
られる)である。幾つかのさらなる実施形態では、R3は、ピロリジニル、テトラヒドロ
フラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、
モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘ
テロシクロアルキルである。式Iの化合物のなおも他の実施形態では、R3は、エトキシ
、プロポキシ、またはブトキシ等のC1−C4アルコキシを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換アルコキシメトキシである。R3はまた、4−NHピペリジン−1−
イル−オキシ、4−メチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−エチルピペリジン−1−
イル−オキシ、4−イソプロピル−ピペリジン−1−イル−オキシ、およびピロリジン−
3−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキ
ルオキシであってもよい。他の実施形態では、R3は、非置換または置換アミノであり、
ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、N−
メチルN−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つ
かの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキ
シ、非置換もしくは置換C1−C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボ
ニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換または置換スルホンアミドである。他の
実施形態では、R3は、−I、−F、−Cl、または−Brであるハロである。幾つかの
実施形態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩か
らなる群から選択される。また、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であるR3も企図される。
、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして
形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原
子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか置
換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それら
に限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびNR’R’’(ここで
R’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する)からなる基のメンバーで
あるとき、R3が次の置換基のうちの1つ以上で任意に置換される、式Iの化合物も提供
する:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、ア
ミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、
ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’(ここでR’および
R’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する)。上記の置換基の各々は、アルキル
、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル
、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる
基から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されてもよい。
ここでR’およびR’’が窒素と一緒になって環式部分を形成する、化合物を提供する。
そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換されてもよい。非限定的な
例示的環式部分は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。式Iの化合物の他の
例では、R3がアルキルであるとき、このアルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テ
トラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、
およびピペラジニルを含む、ヘテロシクロアルキルで置換される。上に列挙されたヘテロ
シクロアルキル(aklyl)置換基の全ては、置換されなくても置換されてもよい。
されないか、または置換される5、6、7、8、9、または10員の単環式または二環式
ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、
ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテ
ロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、
アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル
、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]
ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それら
に限定されない。
N(CH2CH3)R3’、−N(CH(CH3)2)R3’、または−OR3’、であ
り、ここでR3’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル(それらの非限定的例と
しては、4−NHピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−エチル
ピペリジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペリジン−1−イル、およびピロリジン−
3−イルが挙げられる)、非置換もしくは置換単環式アリール、または非置換もしくは置
換単環式ヘテロアリール(ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオ
キサゾリルを含むが、それらに限定されない)である。一例では、R3は、−O−アリー
ル、すなわちフェノキシである。別の例では、R3は、−O−(4−メチル)ピペリジン
−1−イルまたは−O−(4−イソプロピル)ピペリジン−1−イルである。
、非置換もしくは置換C1−C10アルキル(それは−CH3、−CH2CH3、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換
C3−C7シクロアルキル(それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、お
よびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない)である。式Iの化合物の他の実施
形態では、R3は、非置換または置換ヘテロシクロアルキル(それはオキセタニル、テト
ラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラ
ジニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換C2−C10ヘテ
ロアルキル(それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを
含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R3は、非置換または置換単環式ヘ
テロアリール(それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサ
ゾリルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換単環式アリールで
ある。
、または非置換もしくは置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、および
ヘプチルを含むが、それらに限定されない)であってもよい。他の実施形態では、R4は
、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−1−
イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニルを含むが
、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロ
パルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキニルを含
むが、それらに限定されない)である。代替的に、R4は、非置換もしくは置換アリール
(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしく
は置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、
それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されな
い)である。幾つかの他の実施形態では、R4は、単環式および二環式ヘテロアリールを
含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロア
リールR4は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリル
を含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR4は、ベンゾチオフェニル、
ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニ
ル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル
、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,2−
f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
ールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、
次いでアルキルがCH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Iの化合物を提供
する。幾つかの実施形態では、R4は、非置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプロ
ピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない)、または
非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメ
チル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)である。幾つかのさらなる実施形態で
は、R4は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニ
ル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、
それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Iの化合物のな
おも他の実施形態では、R4は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等の
C1−C4アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシであ
る。R4はまた、4−NHピペリジン−1−イル−オキシ、4−メチルピペリジン−1−
イル−オキシ、4−エチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−イソプロピル−ピペリジ
ン−1−イル−オキシ、およびピロリジン−3−イル−オキシを含むが、それらに限定さ
れない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では
、R4は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、N−メチルN−エチルアミノ、およびジブチルア
ミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、R4は、非置換もしくは
置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1−C4アシルオ
キシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非
置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、R4は、−I、−F、
−Cl、または−Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R4は、シアノ、ヒド
ロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、または炭酸塩からなる群から選択される。また、−C
H3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、
sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−OCH3、−OCH2CH3、また
は−CF3であるR4も企図される。
、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして
形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原
子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換
されてもよく、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むがそれらに
限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびNR’R’’(ここで
R’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する)からなる基のメンバーで
あるとき、R4が次の置換基のうちの1つ以上で任意に置換される、式Iの化合物も提供
する:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド
、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩
、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’(ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって
環式部分を形成する)。上記の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、
ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる基から選択される1つ以上の置
換基でさらに置換されてもよい。
ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供す
る。そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換されてもよい。非限定
的な例示的環式部分は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが
、それらに限定されない。式Iの化合物の他の例では、R4がアルキルであるとき、この
アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒ
ドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルで置換される。上に列
挙されたヘテロシクロアルキル(aklyl)置換基の全ては、置換されなくても置換さ
れてもよい。
されないか、または置換される5、6、7、8、9、または10員の単環式または二環式
ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、
ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテ
ロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、
アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル
、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]
ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それら
に限定されない。
、非置換もしくは置換C1−C10アルキル(それは−CH3、−CH2CH3、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換
C3−C7シクロアルキル(それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、お
よびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない)である。式Iの化合物の他の実施
形態では、R4は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル(それはオキセタニル、テ
トラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペ
ラジニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換C2−C10ヘ
テロアルキル(それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチル
を含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R4は、非置換もしくは置換単環
式ヘテロアリール(それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオ
キサゾリルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換単環式アリー
ルである。
部分は、例えば、3〜8個の環原子を有してもよい。そのようにして形成された環式部分
は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでも
よい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換される。幾つ
かの実施形態では、置換基は、C1−C10アルキル(それは−CH3、−CH2CH3
、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)、またはC3−C7
シクロアルキル(それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロ
ヘキシルを含むが、それらに限定されない);ヘテロシクロアルキル(それはオキセタニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およ
びピペラジニルを含むが、それらに限定されない)、C2−C10ヘテロアルキル(それ
はメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、それらに
限定されない);単環式ヘテロアリール(それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニ
ル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、
ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もし
くは置換単環式アリールである。環式部分は、同じまたは異なり得る、1つ以上の置換基
を有してもよい。
うちの少なくとも1個で置換される:
、または非置換もしくは置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、および
ヘプチルを含むが、それらに限定されない)であってもよい。一実施形態では、R5は、
Hである。他の実施形態では、R5は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル
、アリル、1−メチルプロペン−1−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換また
は置換C2−C5アルケニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは
置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換
または置換C2−C5アルキニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、
R5は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに
限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単
環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、
−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペ
ンチルを含むが、それらに限定されない)である。幾つかの他の実施形態では、R5は、
単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘ
テロアリールである。単環式ヘテロアリールR5は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリ
ジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロア
リールR5は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、
アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル
、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]
ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それら
に限定されない。
、水素、非置換もしくは置換C1−C10アルキル(それは−CH3、−CH2CH3、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしく
は置換C3−C7シクロアルキル(それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない)である。式Iの化合物の他
の実施形態では、R5は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル(それはオキセタニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およ
びピペラジニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換C2−C
10ヘテロアルキル(それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノ
エチルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R5は、非置換もしくは置
換単環式ヘテロアリール(それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、お
よびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換単環式
アリールである。
、または非置換もしくは置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、および
ヘプチルを含むが、それらに限定されない)であってもよい。一実施形態では、R6は、
Hである。他の実施形態では、R6は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル
、アリル、1−メチルプロペン−1−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換また
は置換C2−C5アルケニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは
置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換
または置換C2−C5アルキニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、
R6は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに
限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単
環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、
−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペ
ンチルを含むが、それらに限定されない)である。幾つかの他の実施形態では、R6は、
単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘ
テロアリールである。単環式ヘテロアリールR6は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリ
ジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロア
リールR6は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、
アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル
、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]
ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それら
に限定されない。
、水素、非置換もしくは置換C1−C10アルキル(それは−CH3、−CH2CH3、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしく
は置換C3−C7シクロアルキル(それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない)である。式Iの化合物の他
の実施形態では、R6は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル(それはオキセタニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およ
びピペラジニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換C2−C
10ヘテロアルキル(それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノ
エチルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R6は、非置換もしくは置
換単環式ヘテロアリール(それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、お
よびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換単環式
アリールである。
態では、W5は、CR7である。R7は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アル
キル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定
されない)であってもよい。一実施形態では、R7は、Hである。他の実施形態では、R
7は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−
1−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニルを含
むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、
プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキニル
を含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R7は、非置換もしくは置換アリ
ール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換も
しくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含む
が、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定さ
れない)である。幾つかの他の実施形態では、R7は、単環式および二環式ヘテロアリー
ルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテ
ロアリールR7は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾ
リルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR7は、ベンゾチオフェニ
ル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミ
ジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾ
リル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,
2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
態では、W6は、CR8である。R8は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アル
キル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定
されない)である。一実施形態では、R8は、Hである。他の実施形態では、R8は、非
置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−1−イル
、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニルを含むが、そ
れらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロパル
ギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキニルを含むが
、それらに限定されない)である。代替的に、R8は、非置換もしくは置換アリール(単
環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置
換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それ
らに限定されず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない)
である。幾つかの他の実施形態では、R8は、単環式および二環式ヘテロアリールを含む
が、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリー
ルR8は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含
むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR8は、ベンゾチオフェニル、ベン
ゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、
プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピ
ラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f]
[1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
R3であり、W2は、CR4であり、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は
、CR7であり、W6は、CR8である。一実施形態では、R1、R3、R4、R5、R
7、およびR8は、水素である。別の実施形態では、R1、R4、R5、R7、およびR
8は、水素であり、R3は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、ア
シル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR
’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。R3は、例えば、水素、非置換または
置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t
ert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それ
らに限定されない)であってもよい。他の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換ア
ルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−1−イル、ブテニル、または
ペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニルを含むが、それらに限定されない
)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、ま
たはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキニルを含むが、それらに限定され
ない)である。代替的に、R3は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式ア
リールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキル
(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、こ
こでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない)である。幾つかの他
の実施形態では、R3は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定さ
れない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールR3は、ピロリル
、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定
されない。二環式ヘテロアリールR3は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[
1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル
、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリ
アジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、R3が、アルキルに結合され
た、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換ま
たは置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがCH3、−CH2CH3、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、そ
れらに限定されない、式Iの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、R3は、非置換
もしくは置換シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを
含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的
例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられ
る)。幾つかのさらなる実施形態では、R3は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニ
ル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロ
アルキルである。式Iの化合物のなおも他の実施形態では、R3は、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、またはブトキシ等のC1−C4アルコキシを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換アルコキシである。R3はまた、4−NHピペリジン−1−イル−オ
キシ、4−メチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−エチルピペリジン−1−イル−オ
キシ、4−イソプロピル−ピペリジン−1−イル−オキシ、およびピロリジン−3−イル
−オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシ
であってもよい。他の実施形態では、R3は、非置換または置換アミノであり、ここで置
換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、N−メチルN
−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施
形態では、R3は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置
換もしくは置換C1−C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非
置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形
態では、R3は、−I、−F、−Cl、または−Brであるハロである。幾つかの実施形
態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる
群から選択される。また、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−OC
H3、−OCH2CH3、または−CF3であるR3も企図される。幾つかの実施形態で
は、R3はまた、NR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒
になって、3〜8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環
式部分は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含
んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換され、
モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾ
リジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない
。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
であり、W2は、CR4であり、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、C
R7であり、W6は、CR8である。一実施形態では、R1、R4、R5、R7、および
R8は、水素である。別の実施形態では、R1、R5、R7、およびR8は、水素であり
、R4は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキ
シ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン
酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一
緒になって環式部分を形成する。R4は、例えば、水素、非置換または置換アルキル(C
H3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、
sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない
)であってもよい。他の実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば
、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−1−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非
置換または置換C2−C5アルケニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換
もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等
の非置換または置換C2−C5アルキニルを含むが、それらに限定されない)である。代
替的に、R4は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式アリールを含むが、
それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合
された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、
CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、
およびペンチルを含むが、それらに限定されない)である。幾つかの他の実施形態では、
R4は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換また
は置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールR4は、ピロリル、チエニル、フリ
ル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、
チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式
ヘテロアリールR4は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、
イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾ
リニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリ
ダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,
2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが
、それらに限定されない。本発明はまた、R4が、アルキルに結合された、上述の単環式
および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロア
リールアルキルであり、次いでアルキルがCH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されな
い、式Iの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、R4は、非置換もしくは置換シク
ロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに
限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては、エト
キシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)である。幾つ
かのさらなる実施形態では、R4は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニ
ル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、および
ピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルで
ある。式Iの化合物のなおも他の実施形態では、R4は、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、またはブトキシ等のC1−C4アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換ま
たは置換アルコキシである。R3はまた、4−NHピペリジン−1−イル−オキシ、4−
メチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−エチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−
イソプロピル−ピペリジン−1−イル−オキシ、およびピロリジン−3−イル−オキシを
含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであっても
よい。他の実施形態では、R4は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは
、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、N−メチルN−エチルア
ミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、
R4は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは
置換C1−C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしく
は置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R
4は、−I、−F、−Cl、または−Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R
4は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択
される。また、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−OCH3、−O
CH2CH3、または−CF3であるR4も企図される。幾つかの実施形態では、R4は
また、NR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって、
3〜8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、
S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい
。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換され、モルホリニ
ル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1
,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる
非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
R3であり、W2は、Nであり、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、C
R7であり、W6は、CR8である。
では、R1、R5、R7、およびR8は、水素であり、R3は、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロア
ルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホ
ンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’
R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。R
3は、例えば、水素、非置換または置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)であってもよい。他の実施形態で
は、R3は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロ
ペン−1−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニ
ルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレ
ニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アル
キニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R3は、非置換もしくは置
換アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非
置換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリール
を含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに
限定されない)である。幾つかの他の実施形態では、R3は、単環式および二環式ヘテロ
アリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環
式ヘテロアリールR3は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオ
キサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR3は、ベンゾチオ
フェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロ
ピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、イ
ンダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ
[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明は
また、R3が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含む
が、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアル
キルがCH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブ
チル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Iの化合物を提供する。幾つ
かの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプロピル、シク
ロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もし
くは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およ
びジエチルアミノメチルが挙げられる)である。幾つかのさらなる実施形態では、R3は
、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾ
リジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限
定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Iの化合物のなおも他の実
施形態では、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のC1−C4
アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。R3は
また、4−NHピペリジン−1−イル−オキシ、4−メチルピペリジン−1−イル−オキ
シ、4−エチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−イソプロピル−ピペリジン−1−イ
ル−オキシ、およびピロリジン−3−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置
換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、R3は、
非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、ジ−イソプロピルアミノ、N−メチルN−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含む
が、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アシル
、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1−C4アシルオキシ、非置
換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしく
は置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R3は、−I、−F、−Cl、または
−Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−CH3、−CH2
CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であ
るR3も企図される。幾つかの実施形態では、R3はまた、NR’R’’であってもよく
、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環式部分
を形成する。そのようにして形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群から選
択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部
分は、置換されないか、または置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモル
ホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の
通りである:
うちのいずれであってもよい:
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1は、S、N、NR3、またはCR3であり、W2は、NまたはCR4であり、W3は
、S、N、またはCR5であり、W4は、NまたはCであり、W7は、NまたはCであり
、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R5、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここ
でR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
体は、本発明によって企図される。
を有する。
であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。他の実施形
態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、N
であり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。他の実施形態では、W1は、C
R3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Nであり、W5は、N
であり、W6は、CR8である。さらに他の実施形態では、W1は、NR3であり、W2
は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Cであり、W5は、CR7であり、W6
は、CR8である。他の実施形態では、W1は、Sであり、W2は、CR4であり、W3
は、Nであり、W4は、Cであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。他の
実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Sであり、W4
は、Cであり、W5は、Nであり、W6は、Nである。
ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘ
テロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボ
ニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、
またはNR’R’’、であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分
を形成する。
置換または置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含
むが、それらに限定されない)である。他の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換
アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−1−イル、ブテニル、また
はペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニルを含むが、それらに限定されな
い)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、
またはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキニルを含むが、それらに限定さ
れない)である。代替的に、R2は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式
アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキ
ル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、
ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル
、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない)。幾つかの他の実
施形態では、R2は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールR2は、ピロリル、チ
エニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定され
ない。二環式ヘテロアリールR2は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、
キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,
2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イ
ミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジ
ニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、R2が、アルキルに結合された、
上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または
置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがCH3、−CH2CH3、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それら
に限定されない、化合物を提供する。幾つかの実施形態では、R2は、非置換もしくは置
換シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、そ
れらに限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては
、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)である
。幾つかのさらなる実施形態では、R2は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペ
リジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、
およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアル
キルである。式IIの化合物のなおも他の実施形態では、R2は、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、またはブトキシ等のC1−C4アルコキシを含むが、それらに限定されない
非置換または置換アルコキシである。R2はまた、4−NHピペリジン−1−イル−オキ
シ、4−メチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−エチルピペリジン−1−イル−オキ
シ、4−イソプロピル−ピペリジン−1−イル−オキシ、およびピロリジン−3−イル−
オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシで
あってもよい。他の実施形態では、R2は、非置換または置換アミノであり、ここで置換
アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、N−メチルN−
エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形
態では、R2は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換
もしくは置換C1−C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置
換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態
では、R2は、−I、−F、−Cl、または−Brであるハロである。幾つかの実施形態
では、R2は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群
から選択される。また、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−OCH
3、−OCH2CH3、または−CF3であるR2も企図される。
素、非置換または置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル
、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチ
ルを含むが、それらに限定されない)であってもよい。他の実施形態では、R3は、非置
換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−1−イル、
ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニルを含むが、それ
らに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギ
ル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキニルを含むが、
それらに限定されない)である。代替的に、R3は、非置換もしくは置換アリール(単環
式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換
アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それら
に限定されず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない)で
ある。幾つかの他の実施形態では、R3は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが
、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリール
R3は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含む
が、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR3は、ベンゾチオフェニル、ベンゾ
フリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プ
リニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラ
ゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][
1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、R3が、ア
ルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定
されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがCH3、−
CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペン
チルを含むが、それらに限定されない、式IIの化合物を提供する。幾つかの実施形態で
は、R3は、非置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およ
びシクロペンチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロ
アルキル(非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミ
ノメチルが挙げられる)である。幾つかのさらなる実施形態では、R3は、ピロリジニル
、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミ
ダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置
換または置換ヘテロシクロアルキルである。式IIの化合物のなおも他の実施形態では、
R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のC1−C4アルコキシを
含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。R3はまた、4−N
Hピペリジン−1−イル−オキシ、4−メチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−エチ
ルピペリジン−1−イル−オキシ、4−イソプロピル−ピペリジン−1−イル−オキシ、
およびピロリジン−3−イル−オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換
ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、R3は、非置換または
置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプ
ロピルアミノ、N−メチルN−エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに
限定されない。幾つかの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アシル、非置換もし
くは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1−C4アシルオキシ、非置換もしくは置
換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホ
ンアミドである。他の実施形態では、R3は、−I、−F、−Cl、または−Brである
ハロである。幾つかの実施形態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、
尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−CH3、−CH2CH3、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であるR3も企図
される。
は、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにし
て形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ
原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、ま
たは置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それら
に限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびNR’R’’(ここで
R’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する)からなる基のメンバーで
あるとき、R3が次の置換基のうちの1つ以上で任意に置換される、式IIの化合物も提
供する:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、
アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’(ここでR’およ
びR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する)。上記の置換基の各々は、アルキ
ル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からな
る基から選択される1つ以上の置換基でさらに置換されてもよい。
れ、ここでR’およびR’’が窒素と一緒になって、環式部分を形成する、化合物を提供
する。そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換されてもよい。非限
定的な例示的環式部分は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。式IIの化合
物の他の例では、R3がアルキルであるとき、このアルキルは、オキセタニル、アゼチジ
ニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、およびピペラジニルで置換される。上に列挙されたヘテロシクロアルキル(ak
lyl)置換基の全ては、置換されなくても置換されてもよい。
換されないか、または置換される5、6、7、8、9、または10員の単環式または二環
式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル
、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘ
テロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル
、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニ
ル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a
]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それ
らに限定されない。
−N(CH2CH3)R3’、−N(CH(CH3)2)R3’、または−OR3’、で
あり、ここでR3’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル(それらの非限定的例
としては、4−NHピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−エチ
ルピペリジン−1−イル、4−イソプロピル−ピペリジン−1−イル、およびピロリジン
−3−イルが挙げられる)、非置換もしくは置換単環式アリール、または非置換もしくは
置換単環式ヘテロアリール(ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、および
オキサゾリルを含むが、それらに限定されない)である。一例では、R3は、−O−アリ
ール、すなわちフェノキシである。別の例では、R3は、−O−(4−メチル)ピペリジ
ン−1−イルまたは−O−(4−イソプロピル)ピペリジン−1−イルである。
素、非置換もしくは置換C1−C10アルキル(それはを含むが、それらに限定されない
−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチ
ル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチル)、または非置換もしくは置
換C3−C7シクロアルキル(それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない)である。式IIの化合物の他の
実施形態では、R3は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル(それはオキセタニル
、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、および
ピペラジニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換C2−C1
0ヘテロアルキル(それはメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエ
チルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R3は、非置換もしくは置換
単環式ヘテロアリール(それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およ
びオキサゾリルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換単環式ア
リールである。
素、または非置換もしくは置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およ
びヘプチルを含むが、それらに限定されない)であってもよい。他の実施形態では、R4
は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペン−1
−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニルを含む
が、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(を含むが、それら
に限定されない非置換または置換C2−C5アルキニルアセチレニル、プロパルギル、ブ
チニル、またはペンチニル等の)である。代替的に、R4は、非置換もしくは置換アリー
ル(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もし
くは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが
、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定され
ない)である。幾つかの他の実施形態では、R4は、単環式および二環式ヘテロアリール
を含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロ
アリールR4は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリ
ルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR4は、ベンゾチオフェニル
、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジ
ニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリ
ル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[1,2
−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
ールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、
次いでアルキルがCH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式IIの化合物を提
供する。幾つかの実施形態では、R4は、非置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプ
ロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない)、また
は非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシ
メチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)である。幾つかのさらなる実施形態
では、R4は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラ
ニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが
、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式IIの化合物
のなおも他の実施形態では、R4は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ
等のC1−C4アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシ
である。R4はまた、4−NHピペリジン−1−イル−オキシ、4−メチルピペリジン−
1−イル−オキシ、4−エチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−イソプロピル−ピペ
リジン−1−イル−オキシ、およびピロリジン−3−イル−オキシを含むが、それらに限
定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態
では、R4は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、N−メチルN−エチルアミノ、およびジブチ
ルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、R4は、非置換もし
くは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1−C4アシ
ルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、また
は非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、R4は、−I、−
F、−Cl、または−Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R4は、シアノ、
ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、または炭酸塩からなる群から選択される。また、
−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチ
ル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−OCH3、−OCH2CH3、
または−CF3であるR4も企図される。
は、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにし
て形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ
原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されていないか
置換されており、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むがそれら
に限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ
、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびNR’R’’(ここで
R’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する)からなる基のメンバーで
あるとき、R4が次の置換基のうちの1つ以上で任意に置換される、式IIの化合物も提
供する:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミ
ド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸
塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’(ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になっ
て環式部分を形成する)。上記の置換基の各々は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミ
ノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ
、ニトロ、オキソ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる基から選択される1つ以上の
置換基でさらに置換されてもよい。
れ、ここでR’およびR’’が窒素と一緒になって環式部分を形成する、化合物を提供す
る。そのようにして形成された環式部分は、置換されなくても置換されてもよい。非限定
的な例示的環式部分は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが
、それらに限定されない。式IIの化合物の他の例では、R4がアルキルであるとき、こ
のアルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラ
ヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルで置換される。上に
列挙されたヘテロシクロアルキル(aklyl)置換基の全ては、置換されなくても置換
されてもよい。
換されないか、または置換される5、6、7、8、9、または10員の単環式または二環
式ヘテロアリールで置換される。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル
、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘ
テロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル
、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニ
ル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a
]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それ
らに限定されない。式IIの化合物の幾つかの実施形態では、W2は、Nである。
部分は、例えば、3〜8個の環原子を有してもよい。そのようにして形成された環式部分
は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでも
よい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換される。幾つ
かの実施形態では、置換基は、C1−C10アルキル(それは−CH3、−CH2CH3
、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)、またはC3−C7
シクロアルキル(それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロ
ヘキシルを含むが、それらに限定されない);ヘテロシクロアルキル(それはオキセタニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およ
びピペラジニルを含むが、それらに限定されない)、C2−C10ヘテロアルキル(それ
はメトキシエトキシ、メトキシメチル、およびジエチルアミノエチルを含むが、それらに
限定されない);単環式ヘテロアリール(それはピロリル、チエニル、フリル、ピリジニ
ル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、
ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もし
くは置換単環式アリールである。環式部分は、同じまたは異なり得る、1つ以上の置換基
を有してもよい。
うちの少なくとも1個で置換される:
素、または非置換もしくは置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およ
びヘプチルを含むが、それらに限定されない)であってもよい。一実施形態では、R5は
、Hである。他の実施形態では、R5は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニ
ル、アリル、1−メチルプロペン−1−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換ま
たは置換C2−C5アルケニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしく
は置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置
換または置換C2−C5アルキニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に
、R5は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それら
に限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された
単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3
、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、および
ペンチルを含むが、それらに限定されない)である。幾つかの他の実施形態では、R5は
、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換
ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールR5は、ピロリル、チエニル、フリル、ピ
リジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾ
リル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロ
アリールR5は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル
、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニ
ル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a
]ピリジニル、およびピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それ
らに限定されない。式IIの化合物の幾つかの実施形態では、W3は、Nである。他の実
施形態では、W3は、Sである。
は、Nである。
施形態では、W5は、CR7である。R7は、例えば、水素、または非置換もしくは置換
アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、ter
t−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに
限定されない)であってもよい。一実施形態では、R7は、Hである。他の実施形態では
、R7は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペ
ン−1−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニル
を含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニ
ル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキ
ニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R7は、非置換もしくは置換
アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置
換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを
含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限
定されない)である。幾つかの他の実施形態では、R7は、単環式および二環式ヘテロア
リールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式
ヘテロアリールR7は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキ
サゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR7は、ベンゾチオフ
ェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピ
リミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、イン
ダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[
1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
施形態では、W6は、CR8である。R8は、例えば、水素、または非置換もしくは置換
アルキル(CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、ter
t−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに
限定されない)であってもよい。一実施形態では、R8は、Hである。他の実施形態では
、R8は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチルプロペ
ン−1−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5アルケニル
を含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニ
ル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2−C5アルキ
ニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R8は、非置換もしくは置換
アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置
換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを
含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限
定されない)である。幾つかの他の実施形態では、R8は、単環式および二環式ヘテロア
リールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式
ヘテロアリールR8は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキ
サゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR8は、ベンゾチオフ
ェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピ
リミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、イン
ダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、およびピロロ[
1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
は、Nである。
提供する。
分類IIa〜IIlの化合物の他の実施形態では、R2は、NHCO(アルキル)のNH
2である。下位分類IIa〜IIlの化合物の他の実施形態では、R4は、水素である。
下位分類IIc〜IIfおよびIIi〜IIlの化合物の他の実施形態では、R7は、水
素である。下位分類IIa〜IIhおよびIIk〜IIlの化合物の他の実施形態では、
R8は、水素である。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシ
クロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、または
NR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成す
る。R3は、例えば、水素、非置換または置換アルキル(CH3、−CH2CH3、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)であってもよい。他の実施
形態では、R3は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1−メチ
ルプロペン−1−イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2−C5ア
ルケニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(ア
セチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2−C
5アルキニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R3は、非置換もし
くは置換アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、ま
たは非置換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式ア
リールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、−CH2CH3、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、およびペンチルを含むが、そ
れらに限定されない)である。幾つかの他の実施形態では、R3は、単環式および二環式
ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである
。単環式ヘテロアリールR3は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、お
よびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR3は、ベン
ゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピ
ラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピロロピリミジニ
ル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、および
ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本
発明はまた、R3が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリール
を含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次い
でアルキルがCH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、se
c−ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Iの化合物を提供する
。幾つかの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプロピル
、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない)、または非置
換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル
、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)である。幾つかのさらなる実施形態では、
R3は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、
チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それ
らに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Iの化合物のなおも
他の実施形態では、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のC1
−C4アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。
R3はまた、4−NHピペリジン−1−イル−オキシ、4−メチルピペリジン−1−イル
−オキシ、4−エチルピペリジン−1−イル−オキシ、4−イソプロピル−ピペリジン−
1−イル−オキシ、およびピロリジン−3−イル−オキシを含むが、それらに限定されな
い非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、R
3は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジ−イソプロピルアミノ、N−メチルN−エチルアミノ、およびジブチルアミノ
を含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換
アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1−C4アシルオキシ
、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換
もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R3は、−I、−F、−Cl、
または−Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、
ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、−CH3、−
CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF
3であるR3も企図される。幾つかの実施形態では、R3はまた、NR’R’’であって
もよく、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって、3〜8個の環原子を有する環
式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群
から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された
環式部分は、置換されないか、または置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチ
オモルホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は
、次の通りである:
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
W1は、CR3であり、W2は、R2で置換されたC−ベンゾオキサゾリルであり、W3
は、Sであるか、
W1は、CR3であり、W2は、R2で置換されたC−ベンゾオキサゾリルであり、W3
は、CR5であるか、
W1は、NまたはNR3であり、W2は、CR4であり、W3は、R2で置換されたC−
ベンゾオキサゾリルであるか、
W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、R2で置換されたC−ベンゾオ
キサゾリルであるか、あるいは
W1は、NまたはNR3であり、W2は、NR4であり、W3は、R2で置換されたC−
ベンゾオキサゾリルであり、
Xは、Nであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり
、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
であり、式中、W1は、CR3またはNR3であり、W2は、CR4である。
W1は、N、NR3、CR3、またはC=Oであり、W2は、N、NR4、CR4、また
はC=Oであり、W3は、N、NR5、またはCR5であり、W4は、N、C=O、また
はCR6であり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており
、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり
、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ
、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり
、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
り、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8
であるか、W1は、Nであり、W2は、CR4であり、W3は、CR5であり、W4は、
Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8であるか、またはW1は、CR3であ
り、W2は、Nであり、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であ
り、W6は、CR8である。式IVの化合物の幾つかの実施形態では、Wbは、Nである
。他の実施形態では、Waは、CR9であり、R9は、アルキルである。
W1は、S、N、NR3、またはCR3であり、W2は、NまたはCR4であり、W3は
、S、N、またはCR5であり、W4は、NまたはCであり、W7は、NまたはCであり
、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり
、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R5、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここ
でR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
、W3は、Nであり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である
。他の実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり
、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。他の実施形態では
、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Nであり
、W5は、Nであり、W6は、CR8である。さらに他の実施形態では、W1は、NR3
であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Cであり、W5は、CR7
であり、W6は、CR8である。他の実施形態では、W1は、Sであり、W2は、CR4
であり、W3は、Nであり、W4は、Cであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8
である。他の実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、S
であり、W4は、Cであり、W5は、Nであり、W6は、Nである。
、CR9であり、R9は、アルキルである。
W1は、CR3であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成する。
W1は、CR3であり、
W5は、NまたはCR7であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり
、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
R7は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
形態では、Waは、CR9であり、R9は、アルキルである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中
W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、
Waは、CHまたはNであり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、
ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカル
ボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩
、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分
を形成し、
R4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシル
オキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素
と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R10およびR11は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、
アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ
、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR
’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
X1は、CR3、NR3、またはSであり、
X2は、CR4、NR4、CR4
CR5、またはCR4
NR5であり、
X3およびX4は独立して、CまたはNであり、
X5は、CR6、NR6、またはSであり、
X4は、CR7、NR7、CR7
CR8、またはCR7
NR8であり、
WaおよびWbは独立して、N、またはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり
、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’お
よびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、R8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミ
ド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここ
でR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシ
ルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ
、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒
素と一緒になって環式部分を形成する。
aは、CR9であり、R9は、アルキルである。
徴を示す。例えば、1つ以上の対象化合物は、PI3キナーゼに特異的に結合する。幾つ
かの実施形態では、p110α、p110β、p110γ、またはp110δに対する対
象化合物のIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM
未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約100pM未満、または約50pM未満であ
る。
て測定されたとき、I型またはクラスIホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI
3−キナーゼ)のうちの1つ以上のメンバーを、約100nM、50nM、10nM、5
nM、100pM、10pM、または1pM以下のIC50値で、選択的に阻害し得る。
−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、およびPI3−キナーゼδからなるI型またはクラ
スIホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)のうちの1つまたは
2つのメンバーを選択的に阻害し得る。幾つかの態様では、対象化合物のうちの幾つかは
、全ての他のI型PI3−キナーゼと比較して、PI3−キナーゼαを選択的に阻害する
。他の態様では、対象化合物のうちの幾つかは、I型PI3−キナーゼの残りと比較して
、PI3−キナーゼαおよびPI3−キナーゼγを選択的に阻害する。なおも他の態様で
は、対象化合物のうちの幾つかは、I型PI3−キナーゼの残りと比較して、PI3−キ
ナーゼαおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害する。またなおも幾つかの他の態様で
は、対象化合物のうちの幾つかは、I型PI3−キナーゼの残りと比較して、PI3−キ
ナーゼαおよびPI3−キナーゼδを選択的に阻害する。またなおも幾つかの他の態様で
は、対象化合物のうちの幾つかは、I型PI3−キナーゼの残りと比較して、PI3−キ
ナーゼδおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害するか、またはI型PI3−キナーゼ
の残りと比較して、PI3−キナーゼδおよびPI3−キナーゼαを選択的に阻害するか
、またはI型PI3−キナーゼの残りと比較して、PI3−キナーゼαおよびPI3−キ
ナーゼγを選択的に阻害するか、またはI型PI3−キナーゼの残りと比較して、PI3
−キナーゼγおよびPI3−キナーゼβを選択的に阻害する。
害する阻害剤、または1つ以上のI型PI3−キナーゼ媒介型シグナル伝達経路を選択的
に阻害する阻害剤は、代替的に、所定のI型PI3−キナーゼに対して、他の残りのI型
PI3−キナーゼに対する阻害剤のIC50よりも、少なくとも、少なくとも10倍、少
なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、少な
くとも10,100倍低い50%阻止濃度(IC50)を示す化合物を指すことが理解さ
れ得る。
当該技術分野で既知の技術に従って合成することができる。
200℃の温度範囲内で行われる。さらに、別に明記される場合を除いて、反応時間およ
び条件は、おおよそであることが意図され、例えば、おおよそ大気圧で、約−10℃〜約
110℃の温度範囲内で、約1〜約24時間の期間にわたって行われ、また一晩進行させ
られる反応は、平均して約16時間の期間である。
図式A:
い。合成は、式Aの化合物を式Bの化合物とカップリングさせて、式Cの化合物を産出す
ることを介して進行する。カップリングステップは、典型的に、パラジウムテトラキス(
トリフェニルホスフィン)を含むが、それらに限定されないパラジウム触媒を用いること
によって触媒される。カップリングは、概して、好適な塩基の存在下で行われ、非限定的
例としては、ナトリウム炭酸塩がある。反応に好適な溶媒の一例としては、ジオキサン水
溶液がある。
クロロ、フルオロ、およびヨードを含むハロであり、残りの置換基は、本発明の化合物の
式IおよびIIについて定義される。式Bに示されるボロン酸および酸誘導体について、
Xは、OまたはSのいずれかであり、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール部分は
、4、5、6、または7位において結合されてもよい。
アルケニル、またはアリールである。代替的に、B(OG)2は、一緒になって5または
6員の環式部分を形成する。幾つかの実施形態では、式Bの化合物は、式E:
ル、アルケニル、またはアリールである。代替的に、B(OG)2は、一緒になって5ま
たは6員の環式部分を形成し、RG2は、H、tert−ブチルカルバメート、またはア
シルである。
図式C:
るための例示的図式を示す。Mは、式Bによって説明されるベンゾオキサゾリルまたはベ
ンゾチアゾリル部分である。この反応は、式Dの化合物をホウ酸トリアルキルまたはボロ
ン酸誘導体と反応させて、式B’の化合物を産生することを介して進行する。ホウ酸トリ
アルキルは、ホウ酸トリイソプロピルを含むが、それらに限定されず、ボロン酸誘導体は
、ビス(ピナコラト)ジボロンを含むが、それらに限定されない。反応は典型的に、塩基
の存在下で実施され、非限定的例としては、カリウム酢酸塩がある。反応は、ジオキサン
またはテトラヒドロフラン等の溶媒中で実施されてもよい。
記に定義される通りである化合物である。式B’の化合物は、塩酸等の酸での処理によっ
て式B’’の化合物にさらに変換されてもよい。
ゾリル部分(すなわち式CのM1)上の置換基の脱保護(例えば、アミノ置換基からのB
OC保護の除去)が行われる。
反応図式D:
、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔および中咽頭、膀胱、胃(gastric)、胃
(stomach)、膵臓、膀胱、乳、子宮頚部、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、
前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、CNS、PNS、AIDS関連(例え
ば、リンパ腫およびカポジ肉腫)、またはウイルス誘発性癌等の癌を含むが、それらに限
定されない過剰増殖性障害等の障害の治療のための薬学的組成物を提供する。幾つかの実
施形態では、該薬学的組成物は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、または前
立腺(例えば、良性前立腺肥大症(BPH))等の非癌性過剰増殖性障害の治療のための
ものである。
しくは有毒な免疫反応に関連する疾患または病態を治療するための薬学的組成物を提供す
る。かかる望ましくない免疫反応は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー
、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、移植拒絶反応、肺
損傷、および紅斑性狼瘡を伴うか、またはそれらをもたらす可能性がある。本発明の薬学
的組成物を使用して、肺葉、胸腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経およ
び筋肉を侵す疾患を含むが、それらに限定されない他の呼吸器疾患を治療することができ
る。本発明の組成物を使用して、さらに多臓器不全を治療することができる。
増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎疾患を含む)、または疼痛の治療のための組成物
も提供する。
ハイマー疾患、ハンチントン疾患、CNS外傷、および脳卒中を含むが、それらに限定さ
れない神経系または神経変性疾患の治療のための組成物を提供する。
ローム性動脈硬化症、乾癬等の皮膚疾患、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症
、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、カポジ肉腫、ならびに
卵巣、乳、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌として現れ得る、哺乳動物における
血管発生または血管新生に関連する疾患を治療するための組成物に関する。
候群、フォンヴィレブランド病、ヘルマンスキー−パドラック症候群、および灰色血小板
症候群を含むが、それらに限定されない、血小板凝集または血小板接着を伴う障害の治療
のための組成物を提供する。
移、悪性黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、糸球体
硬化、糸球体、腎炎、または進行性腎線維症である疾患を治療するための組成物が提供さ
れる。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和
物、もしくは誘導体を提供する。所望される場合、薬学的組成物は、その薬学的に許容さ
れる塩および/または配位錯体、ならびに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性
固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸
透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
でき、他の薬剤もまた典型的に薬学的組成物の形態で投与される。所望される場合、対象
化合物および他の薬剤(複数可)が調製物中に混合されてもよく、またはそれらを組み合
わせて別個にまたは同時に使用するために、両方の構成成分が別個の調製物に製剤化され
てもよい。
、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19
%、18%、17%、16%、15%,14%、13%、12%、11%、10%、9%
、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、
0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、
0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.
007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、
0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0
.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、または0.0001
%w/w、w/v、もしくはv/v未満である。
、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25
%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17
.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%
、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、
14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.7
5%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25
%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.5
0%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7
.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%
、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.7
5%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1
.75%、1.50%、1.25%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、
0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%
、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、
0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001
%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005
%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、または0.0001%w/w、
w/v、もしくはv/v超である。
0%、約0.001%〜約40%、約0.01%〜約30%、約0.02%〜約29%、
約0.03%〜約28%、約0.04%〜約27%、約0.05%〜約26%、約0.0
6%〜約25%、約0.07%〜約24%、約0.08%〜約23%、約0.09%〜約
22%、約0.1%〜約21%、約0.2%〜約20%、約0.3%〜約19%、約0.
4%〜約18%、約0.5%〜約17%、約0.6%〜約16%、約0.7%〜約15%
、約0.8%〜約14%、約0.9%〜約12%、約1%〜約10%w/w、w/v、ま
たはv/v.v/vの範囲にある。
%、約0.01%〜約5%、約0.02%〜約4.5%、約0.03%〜約4%、約0.
04%〜約3.5%、約0.05%〜約3%、約0.06%〜約2.5%、約0.07%
〜約2%、約0.08%〜約1.5%、約0.09%〜約1%、約0.1%〜約0.9%
w/w、w/v、またはv/vの範囲内にある。
g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0
g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0
g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g
、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0
.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0
.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009
g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.0
03g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007
g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002
g、または0.0001g以下である。
02g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.00
07g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002
g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、
0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0
075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g
、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、
0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0
.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.1
5g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g
、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、
0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g
、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g
、または10gを超える。
.0005〜9g、0.001〜8g、0.005〜7g、0.01〜6g、0.05〜
5g、0.1〜4g、0.5〜4g、または1〜3gの範囲にある。
の治療において、1日当たり0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50m
g、および1日当たり5〜40mgの投与量が、使用され得る投与量の例である。例示的
投与量は、1日当たり10〜30mgである。厳密な投与量は、投与経路、化合物が投与
される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに主治医の選好および経験
に依存するであろう。
学的に許容される塩および/または配位錯体)、ならびに1つ以上の薬学的に許容される
賦形剤、不活性固体希釈剤および充填剤を含むが、それらに限定されない担体、希釈剤、
滅菌水溶液および種々の有機溶媒、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有す
る。
および経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投与のための薬学的組成物を提供
する。
効量の第2の薬剤、および(iii)経口投与に好適な薬学的賦形剤を含有する、経口投
与のための固体薬学的組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、(iv)有
効量の第3の薬剤をさらに含有する。
もよい。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル、カシェット、もしくは錠
剤等の個別の剤形、または各々が粉末としてもしくは顆粒中に規定量の活性成分を含有す
る液体もしくはエアロゾルスプレー、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液、
水中油乳剤もしくは油中水液乳剤として提示されてもよい。かかる剤形は、調剤方法のい
ずれによっても調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、1つ以上の必要な
成分を構成する担体と混合するステップを含む。概して、組成物は、活性成分を、液体担
体もしくは微粉化された固体担体または両者と均一かつ緊密に混和し、次いで、必要な場
合、生成物を望ましい提示形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任
意に1つ以上の副成分と共に、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤
は、好適な機械中で、粉末または顆粒等の自由流動性形態の活性成分を、任意に結合剤、
滑沢剤、不活性希釈剤、および/または界面活性剤もしくは分散剤等であるが、それらに
限定されない賦形剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成型錠剤
は、好適な機械中で、湿潤させた粉末化合物と不活性液体希釈剤の混合物を成型すること
によって作製することができる。
無水薬学的組成物および剤形を包含する。例えば、水は、製剤の経時的な貯蔵寿命または
安定性等の特徴を決定するために長期保管をシミュレートする手段として、薬学技術分野
で添加されてもよい(例えば、5%)。本発明の無水薬学的組成物および剤形は、無水ま
たは低含水成分および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトー
スを含有する本発明の薬学的組成物および剤形は、製造、パッケージ化、および/または
保管中の水分および/または湿度への相当の接触が予想される場合、無水にされてもよい
。無水薬学的組成物は、その無水性質が維持されるように調製および保管されてもよい。
したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるような、水へ
の曝露を防止することが知られる物質を用いてパッケージ化されてもよい。好適なパッケ
ージ化の例としては、密封ホイル、密封プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパッ
ク、およびストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
ことができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様の形態をとることが
できる。経口剤形のための組成物を調製する際は、通常の薬学的媒体のいずれかを、例え
ば、経口液体調製物(等懸濁液、溶液、およびエリキシル)もしくはエアロゾルの場合は
、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存料、着色剤等の担体として用いること
ができ、またはデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、
および核酸剤等の担体は、経口固体調製の場合に使用することができ、幾つかの実施形態
では、ラクトースの使用が用いられない。例えば、好適な担体には、固体経口調製で粉末
、カプセル、および錠剤が含まれる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水
性技術によってコーティングすることができる。
ャガイモデンプン、または他のスターチ、ゼラチン、アカシア等の天然および合成ゴム、
アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガント、グアーガム
、セルロース、およびその誘導体(例えば、エチルセルロース、セルロース酢酸塩、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビ
ニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、微晶質セルロース、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されな
い。
は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微晶質セルロース、粉末化セ
ルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン
、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
ことができる。過剰の崩壊剤は、瓶中で崩壊し得る錠剤を生成する可能性がある。過少な
崩壊剤は、崩壊が生じるのに不十分である可能性があり、したがって剤形からの活性成分
(複数可)の放出の率および程度を変化させる可能性がある。したがって、本明細書に開
示される化合物の剤形を形成するために、活性成分(複数可)の放出を有害に変化させる
過少でも過剰でもない十分な量の崩壊剤が使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤
の種類および投与様式に基づいて異なり得、当業者にとって容易に識別可能であり得る。
約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、または約1〜約5重量パーセントの崩壊剤が
、薬学的組成物に使用されてもよい。本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために
使用され得る崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロ
スカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デン
プン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合
物が含まれるが、それらに限定されない。
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、
マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸
ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリ
ーブ油、トウモロコシ油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウ
リン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。さら
なる滑沢剤には、例えば、シロイド(syloid)シリカゲル、合成シリカの凝固エア
ロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。薬学的組成物の約1重量パーセント未満の量
の滑沢剤を任意に添加することができる。
必須の活性成分を種々の甘味剤または香料剤、着色物質または染料と組み合わせることが
でき、またそれが所望される場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
、および種々のそれらの組み合わせ等の希釈剤と一緒に、乳化剤および/または懸濁化剤
と組み合わせることができる。
、それによって長期にわたる持続作用を提供するための既知の技術によってコーティング
されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等
の時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性
固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される
硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ
油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として、提
示することもできる。
性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定さ
れない。つまり、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物
を用いてもよく、または少なくとも1つの親水性界面活性剤および少なくとも1つの親油
性界面活性剤の混合物を用いてもよい。
適な親油性界面活性剤は、概して、約10以下のHLB値を有し得る。非イオン性両親媒
性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは
、親水性−親油性平衡(「HLB」値)である。低HLB値を有する界面活性剤は、より
親油性または疎水性であり、油中での溶解度がより高く、高HLB値を有する界面活性剤
は、より親水性であり、水溶液中での溶解度がより高い。親水性界面活性剤は、概して、
約10を超えるHLB値を有する化合物、ならびにHLB尺度が概して適用できない陰イ
オン性、陽イオン性、または双性化合物であると見なされる。同様に、親油性(すなわち
、疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しかしながら、
界面活性剤のHLB値は、工業的、薬学的および、化粧用乳剤の製剤化を可能にするため
に概して使用される大まかな指針であるにすぎない。
性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチド
、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチド
のグリセリド誘導体;レシチンおよび水素化レシチン;リゾレシチンおよび水素化リゾレ
シチン;リン脂質およびその誘導体;リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸
エステル塩;硫酸アルキルの塩;脂肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルアクチレー
ト(acylactylate);モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒
石酸エステル;スクシニル化モノおよびジグリセリド;モノおよびジグリセリドのクエン
酸エステル;ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
脂質、リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;硫酸アルキルの塩
;脂肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルアクチレート;モノおよびジグリセリドの
モノおよびジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノおよびジグリセリド;モノお
よびジグリセリドのクエン酸エステル;ならびにそれらの混合物が含まれる。
ジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジ
ルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホス
ファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG−
ホスファチジルエタノールアミン、PVP−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の
ラクチル酸(lactylic)エステル、ステアロイル−2−ラクチレート、ステアロ
イルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチ
ル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン(ch
olylsarcosine)、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン
酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩
、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル(teracecyl)
硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイル
カルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
チオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリエチレングリコールアルキルエ
ーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル;ポリエチレングリコールアルキルフ
ェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール;ポリエチレングリコール脂肪酸
モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレン
アルキルフェノール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステ
ル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステ
ル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植
物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも1つのメンバー
との親水性エステル交換生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似
体;ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体;ポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンブロックコポリマー;およびそれらの混合物;ポリエチレングリコールソルビタ
ン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素化植物
油からなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が含まれてもよ
いが、それらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリ
エチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリトリトール、またはサッカリドであり得
る。
ン酸PEG−12、ラウリン酸PEG−20、ラウリン酸PEG−32、ジラウリン酸P
EG−32、オレイン酸PEG−12、オレイン酸PEG−15、オレイン酸PEG−2
0、ジオレイン酸PEG−20、オレイン酸PEG−32、オレイン酸PEG−200、
オレイン酸PEG−400、ステアリン酸PEG−15、ジステアリン酸PEG−32、
ステアリン酸PEG−40、ステアリン酸PEG−100、ジラウリン酸PEG−20、
トリオレイン酸PEG−25グリセリル、ジオレイン酸PEG−32、ラウリン酸PEG
−20グリセリル、ラウリン酸PEG−30グリセリル、ステアリン酸PEG−20グリ
セリル、オレイン酸PEG−20グリセリル、オレイン酸PEG−30グリセリル、ラウ
リン酸PEG−30グリセリル、ラウリン酸PEG−40グリセリル、PEG−40パー
ム核油、PEG−50水素化ヒマシ油、PEG−40ヒマシ油、PEG−35ヒマシ油、
PEG−60ヒマシ油、PEG−40水素化ヒマシ油、PEG−60水素化ヒマシ油、P
EG−60トウモロコシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG−6グリセリド、カプリン酸
/カプリル酸PEG−8グリセリド、ポリグリセリル−10ラウリン酸、PEG−30コ
レステロール、PEG−25植物ステロール、PEG−30大豆ステロール、トリオレイ
ン酸PEG−20、オレイン酸PEG−40ソルビタン、ラウリル酸PEG−80ソルビ
タン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE−9ラウリルエーテル、POE
−23ラウリルエーテル、POE−10オレイルエーテル、POE−20オレイルエーテ
ル、POE−20ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルPEG−100、PEG
−24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−10、Tween 40、Twee
n 60、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸
スクロース、PEG10−100ノニルフェノールの一連、PEG15−100オクチル
フェノールの一連、およびポロキサマーが含まれる。
エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プ
ロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコー
ルソルビタン脂肪酸エステル;ステロールおよびステロール誘導体;ポリオキシエチル化
ステロールおよびステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エス
テル;糖エーテル;モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、
植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1つのメンバー
との疎水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;ならびにそれらの混
合物が含まれる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エ
ステル、ポリエチレン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれ、または植物油、
水素化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも1つのメンバーとの、ポリ
オールの疎水性エステル交換生成物である。
実にして、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含んでもよい。これ
は特に、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって重要となり得る。可溶
化剤はまた、親水性薬物および/もしくは界面活性剤等の他の構成成分の可溶性を増大さ
せるため、または組成物を安定なもしくは均質な溶液剤または分散剤として維持するため
に添加されてもよい。
ノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ブタンジオール、およびそれらの異性体等のアルコールおよびポリ
オール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランス
クトール(transcutol)、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体;
テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)またはメトキシP
EG等の約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル
;アミドならびに2−ピロリドン、2−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、N−
アルキルピロリドン、N−ヒドロキシアルキルピロリドン、N−アルキルピペリドン、N
−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン等の他
の窒素含有化合物;プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエ
チル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル
酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレン
グリコール、イプシロン−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよび
その異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体等のエステル;ならびにジメチルアセ
トアミド、ジメチルイソソルビド、N−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレ
ングリコールモノエチルエーテル、および水等の当技術分野で既知の他の可溶化剤。
エチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロ
リドン、N−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレン
グリコール200−100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール
、およびジメチルイソソルビドが挙げられるが、それらに限定されない。特に好ましい可
溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG−
400、グリコフロール、およびプロピレングリコールが含まれる。
容される量に制限することができ、これは当業者によって容易に決定することができる。
幾つかの状況では、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を含めて、例えば
薬物の濃度を最大限にし、患者に組成物を提供する前に、蒸留または蒸発等の従来の技術
を用いて過剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって、存在する場合に
は、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤を組み合わせた重量に基づき、10重量%、25
重量%、50重量%、100重量%、または最大約200重量%の重量比であってもよい
。所望される場合、5%、2%、1%、またはさらに少量等の非常に少量の可溶化剤もま
た使用することができる。典型的に、可溶化剤は、約1%〜約100%の量で、より典型
的には約5重量%〜約25重量%で存在することができる。
。かかる添加剤および賦形剤には、限定なしに、脱粘着剤(detackifier)、
消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、保存料、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤(
tonicifier)、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤
、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物が含まれる。
基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、
アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネ
シウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト(hydroca
lcite)、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノ
ールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプ
ロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TR
IS)等が挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンス
ルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪
酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン(hydroquinosulf
onic)酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニ
ルスルホン酸、プロピオン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コ
ハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の薬学的
に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウ
ム、およびリン酸二水素ナトリウム等の多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩
である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の任意の好
都合な薬学的に許容される陽イオンであってもよい。例としては、ナトリウム、カリウム
、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムを挙げることができるが、
それらに限定されない。
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適
な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン
酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ
酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、
p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、
チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
射に好適な薬学的賦形剤を含有する、注射のための薬学的組成物を提供する。組成物中の
構成成分および薬剤の量は、本明細書に記載される通りである。
ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を用いる油性懸濁剤または乳剤
、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類
似した薬学的ビヒクルを含む。
ル、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等(およびそれらの好適な混合
物)、シクロデキストリン誘導体、および植物油を用いることもできる。適切な流動性は
、例えば、分散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチン等のコーティングを
使用することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる
。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタ
ノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過することによって調製される。概
して、分散剤は、種々の滅菌活性成分を、塩基性分散溶媒および上に列挙されたものから
の必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射
用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、ある種の望ましい調製方法は、活性成分と、事前
に滅菌濾過されたその溶液からの任意の追加的な所望の成分の粉末とを産出する、真空乾
燥および凍結乾燥技術である。
発明の化合物および経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する、経皮送達のための薬学的
組成物を提供する。
末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐薬、スプレー、乳剤、生理食塩水溶液、ジ
メチルスルホキシド(DMSO)系溶液等の、局所(local)または局所(topi
cal)投与に好適な固体、半固体、または液体形態の調製物に製剤化することができる
。概して、高密度の担体は、領域を活性成分に長時間曝露することができる。対照的に、
溶液製剤は、選択領域に活性成分をより即時的に曝露することができる。
れは皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の浸透を増大させるか、またはその送達を補
助する化合物である。局所製剤技術分野の専門家に既知のこれらの浸透促進分子の多くが
存在する。かかる担体および賦形剤の例としては、湿潤剤(例えば、尿素)、グリコール
(例えば、プロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例え
ば、オレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸
ナトリウム)、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン(例
えば、メンソール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエ
チレングリコール等のポリマーが挙げられる。
用いる。かかる経皮パッチを使用して、調節された量の本発明の化合物を、別の薬剤と共
にまたは別の薬剤を用いずに、連続的または非連続的注入を提供することができる。
ば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号、および第5,001,
139号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達、または要求に
応じた送達用に構成することができる。
性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含ま
れる。液体または固体組成物は、前述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有すること
ができる。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または鼻による呼
吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガ
スの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧デバイスもしくはフェ
イスマスクテントに取り付けることができる噴霧デバイス、または間欠的陽圧呼吸機から
直接吸入することができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様態で製剤を送
達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与することができる。
側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または髄腔内投与に好適な1つ以上の薬学的に
許容される賦形剤から調製されてもよい。かかる薬学的組成物のための調製は、当該技術
分野で周知である。例えば、Anderson,Philip O.;Knoben,J
ames E.;Troutman,William G,eds.,Handbook
of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McG
raw−Hill,2002、Pratt and Taylor,eds.,Prin
ciples of Drug Action,Third Edition,Chur
chill Livingston,New York,1990、Katzung,e
d.,Basic and Clinical Pharmacology,Ninth
Edition,McGraw Hill,20037ybg;Goodman an
d Gilman,eds.,The Pharmacological Basis
of Therapeutics,Tenth Edition,McGraw Hi
ll,2001、Remingtons Pharmaceutical Scienc
es,20th Ed.,Lippincott Williams&Wilkins.
,2000、Martindale,The Extra Pharmacopoeia
,Thirty−Second Edition(The Pharmaceutica
l Press,London,1999)を参照されたく、これらの全ては、参照によ
りそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経
路、非経口注射(静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入を含む)
、局所(例えば、経皮適用)、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を
介した、または吸入を通じるものが含まれる。化合物はまた、脂肪内または髄腔内投与す
ることもできる。
、化合物の性質、および処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効投与量
は、単回用量または分割用量で、1日当たり体重1kg当たり約0.001〜約100m
g、好ましくは約1〜約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトに対しては、
この量は、約0.05〜7g/日、好ましくは約0.05〜約2.5g/日の量になろう
。幾つかの例では、前述の範囲の下限未満の投与量レベルで十分であり得る一方で、他の
場合には、さらなる多用量を、例えば1日を通して投与するためにかかる多用量を複数の
少用量に分割することによって、任意の有害な副作用を引き起こすことなく使用すること
ができる。
投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われ
るであろう。しかしながら、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化
合物の単回用量はまた、急性病態の治療のために使用することもできる。
たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、または7回以上であってもよい。投薬は、
1カ月1回、2週間に1回、週1回、または1日おきに1回であってもよい。別の実施形
態では、本発明の化合物および他の薬剤は、1日当たり約1回〜1日当たり約6回、一緒
に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約7日未満継続
する。なおも別の実施形態では、投与は、約6日、10日、14日、28日、2カ月、6
カ月、または1年を超えて継続する。場合によっては、連続投薬は、必要な限り達成およ
び維持される。
発明の薬剤は、1、2、3、4、5、6、7、14、または28日を超えて投与される。
幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、28、14、7、6、5、4、3、2、または
1日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果の治療
のために、継続的に慢性的に投与される。
、および経皮経路を含む、類似した実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれか
によって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、
経口的に、局所的に、または吸入剤として投与することができる。
、または動脈挿入型円筒ポリマーを介して送達することができる。かかる投与方法は、例
えば、バルーン血管形成術等の術後の再狭窄の予防または寛解を補助することができる。
理論に拘束されずに、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走
および増殖を遅延させるかまたは阻害することができる。本発明の化合物は、例えばステ
ントの支柱(strut)から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステント
のカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与されてもよい。幾つかの実施形態では
、本発明の化合物は、マトリックスと混和される。かかるマトリックスは、ポリマーマト
リックスであってよく、化合物をステントに結合させる機能を果たしてもよい。かかる使
用に好適なポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリ
コリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、
ポリ(エーテル−エステル)コポリマー(例えば、PEO−PLLA)等のラクトンベー
スのポリエステルまたはコポリエステル;ポリジメチルシロキサン、ポリ(エチレン−酢
酸ビニル)、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー(例えば、ポリヒドロキシエチル
メチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン)、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ
素化ポリマー、およびセルロースエステルが含まれる。好適なマトリックスは、非分解性
であってもよく、または経時的に分解して、1つまたは複数の化合物を放出することがで
きる。本発明の化合物は、浸漬/スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コー
ティング、および/または刷毛塗り等の種々の方法によって、ステントの表面に適用する
ことができる。化合物は、溶媒中に適用することができ、その溶媒を蒸発させることによ
って、化合物の層をステント上に形成することができる。代替的に、化合物を、ステント
またはグラフト本体内に、例えば、マイクロチャネルまたは細孔内に位置付けることがで
きる。埋め込まれる場合、化合物は、ステント本体から拡散して動脈壁に接触する。かか
るステントは、かかる細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステント
を、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによっ
て調製されてもよい。ステントの表面上の過剰薬物は、追加的な簡単な溶媒洗浄を介して
除去されてもよい。なおも他の実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたはグラフ
トに共有結合させてもよい。体内で分解し、本発明の化合物の放出をもたらす共有結合の
リンカーが使用されてもよい。かかる目的のために、エステル、アミド、または無水結合
等の、生体内で不安定な任意の結合が使用されてもよい。本発明の化合物は追加的に、血
管形成術中に使用されるバルーンから経脈管的に投与されてもよい。本発明の製剤の心膜
または外膜(advential)適用を介する化合物の血管外投与もまた、再狭窄を低
減するために行うことができる。
に開示され、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる:米国特許第54512
33号、米国特許第5040548号、米国特許第5061273号、米国特許第549
6346号、米国特許第5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第3
657744号、米国特許第4739762号、米国特許第5195984号、米国特許
第5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第5879382号、米国
特許第6344053号。
に起因して、最適治療のためには投薬レジメンの個別化が必要であることは、当該技術分
野で既知である。本発明の化合物の投薬は、本開示に照らして通例の実験によって見出さ
れてもよい。
の化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本発明の化合物の単位剤形は、
それに応じて調節されてもよい。
として経口投与に好適な、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳剤として非経口注射に好適な、
軟膏もしくはクリームとして局所投与に好適な、または坐薬として直腸投与に好適な形態
であってもよい。薬学的組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってよ
い。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤および活性成分としての本発明の化
合物を含むであろう。加えて、それは、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント等を
含んでもよい。
キストロース溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。かかる剤形は、所望
される場合、好適に緩衝することができる。
される本発明の1つまたは複数の化合物、および使用のための説明書、臨床研究の考察、
副作用の一覧等を含み得る書面の資料を含む。かかるキットまたは、組成物の活性および
/もしくは利点を示すか、または確立し、ならびに/または用量、投与、副作用、薬物相
互作用、または医療供給者にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、添付文
書類、臨床試験の結果および/もしくはこれらの概要等の情報を含んでもよい。かかる情
報は、種々の研究、例えば、体内モデルを伴う実験動物を用いる研究およびヒト臨床試験
に基づく研究の結果に基づいてもよい。キットはさらに、別の薬剤を含有してもよい。幾
つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器中の別個の組
成物として提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内
の1つの容器中の単一組成物として提供される。好適なパッケージおよび使用のための追
加品(例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホ
イルラッピング等)は、当該技術分野で既知であり、キットに含めることができる。本明
細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療供給者に、提供、
市販、および/または販促することができる。キットはまた、幾つかの実施形態では消費
者に直接販売されてもよい。
(特にPI3キナーゼα)、および/またはmTORの機能低下に関連する疾患を含むが
、それらに限定されない病態を治療するために、本発明の化合物または薬学的組成物を使
用する方法も提供する。p110δキナーゼ活性によって媒介される病態および障害の詳
説は、Saduら、国際公開第01/81346号に説明され、これらは参照によりその
全体が全目的で本明細書に組み込まれる。
される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与すること
を含む、該哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態
では、該方法は、白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色
腫、口腔および中咽頭、膀胱、胃(gastric)、胃(stomach)、膵臓、膀
胱、乳、子宮頚部、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣
、婦人科、甲状腺、CNS、PNS、AIDS関連(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫
)、またはウイルス誘発性癌等の癌の治療に関する。幾つかの実施形態では、癌は、脳神
経膠腫、膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ
病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫
、肉腫、骨肉腫、または骨もしくは甲状腺の巨大細胞腫瘍である。他の実施形態では、本
発明の化合物は、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、
有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急
性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、多発性骨髄腫、マ
ントル細胞白血病、巨核芽球白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、または赤
白血病を治療するために使用される。さらに他の実施形態では、本発明は、悪性リンパ腫
、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリ
ンパ腫、または濾胞性リンパ腫の治療のための化合物を提供する。他の実施形態では、本
発明は、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰部癌、子宮内膜癌、中皮腫、唾液腺癌、肝
細胞癌、鼻咽頭癌、口腔癌、および消化管間質腫瘍である癌の治療に関する。
は前立腺(例えば、良性前立腺肥大症(BPH))等の非癌性過剰増殖性障害の治療に関
する。
ことを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症障害
を治療する方法を提供する。本方法は、該哺乳動物に、本発明の治療上有効量の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしく
は誘導体を投与することを含む。自己免疫疾患の例としては、急性播種性脳脊髄炎(AD
EM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝
炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス
病、ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本疾患、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無
力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、
天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高
安動脈炎、側頭動脈炎(「巨大細胞動脈炎」としても知られる)、温式自己免疫性溶血性
貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害
、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮
症、潰瘍性大腸炎、白斑、および外陰部痛が挙げられるが、それらに限定されない。他の
障害には、骨吸収障害、血栓症、肺炎症、脳感染症/炎症、髄膜炎、および脳炎が含まれ
る。
減、ならびに/または骨吸収、軟骨損傷、パンヌス、および/もしくは炎症等の関節の病
理の低減を含むが、それらに限定されない、関節リウマチに関連する症状を寛解させるの
に有効である。別の態様では、対象方法は、足首の炎症を少なくとも約2%、5%、10
%、15%、20%、25%、30%、50%、60%、または約75%〜90%低減す
るのに有効である。別の態様では、対象方法は、膝の炎症を少なくとも約2%、5%、1
0%、15%、20%、25%、30%、50%、60%、または約75%〜90%以上
低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、血清抗II型コラーゲンレ
ベルを少なくとも約10%、12%、15%、20%、24%、25%、30%、35%
、50%、60%、約75%、80%、86%、87%、または約90%以上低減するの
に有効である。別の態様では、対象方法は、足首の組織病理スコアを約5%、10%、1
5%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、90%以上
低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、膝の組織病理スコアを約5
%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80
%、90%以上低減するのに有効である。
の神経および筋肉を侵す疾患を含むが、それらに限定されない呼吸器疾患を治療するため
に、化合物または薬学的組成物を使用する方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を治療
するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、気道閉塞または気流制
限を特徴とする気道疾患の群に対する包括的用語である。この包括的用語に含まれる病態
は、慢性気管支炎、気腫、および気管支拡張症である。
本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用され
てもよい。一実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、関節リウマ
チ(RA)の治療に使用される。なおも別の実施形態では、本明細書に記載の化合物また
は薬学的組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎に
は、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じ
ん麻疹、全身性接触性皮膚炎等が含まれる。刺激性皮膚炎は、ある種の物質に敏感になっ
ている皮膚の上に、過度に多量の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれる
アトピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
、心筋細胞機能障害、高血圧、および血管収縮を含む心臓病の治療のために使用される。
本発明はまた、哺乳動物に、本発明の治療上有効量の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを
含む、該哺乳動物における血管発生または血管新生に関連する疾患を治療する方法に関す
る。幾つかの実施形態では、該方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ等の慢性炎症性疾患
、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、および強皮症等の皮膚疾患、糖
尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、悪性黒色腫、
カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群か
ら選択される疾患を治療するためのものである。
ステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体により治療され得る患者には
、例えば、乾癬;再狭窄;アテローム性動脈硬化症;BPH;乳腺の管組織の腺管癌、髄
様癌、膠様癌、管状癌、および炎症性乳癌等の乳癌;卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転
移した腺癌等の上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌;子宮癌;扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸
部上皮における線癌等の子宮頸癌;次のものから選択される前立腺癌等の前立腺癌:腺癌
または骨に転移した腺癌(adenocarinoma);膵臓管組織の類上皮(epi
theliod)癌および膵臓管の腺癌等の膵臓癌;膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌(移
行上皮癌)、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細
胞癌等の膀胱癌;急性骨髄性白血病(myeloid leukemia)(AML)、
急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊髄形
成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(myelogenous leukem
ia)(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病(C
LL)、多発性骨髄腫(MM)、および骨髄異形成症候群(MDS)等の白血病;骨癌;
扁平上皮細胞癌、腺癌、および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌(NSCLC)
ならびに小細胞肺癌等の肺癌;基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、および時に扁平上
皮細胞癌に進展する皮膚病態である日光角化症等の皮膚癌;目網膜芽細胞;皮膚または眼
内(目)黒色腫;原発性肝癌癌(肝臓で始まる癌);腎臓癌;乳頭状、濾胞性、髄質性、
および未分化等の甲状腺癌;びまん性大型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽細胞リンパ腫、
および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫等のAIDS関連リンパ腫;カポジ肉腫;B型肝
炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、および幹細胞癌を含むウイルス誘
発性癌;ヒトリンパ球好性ウイルス1型(HTLV−1)および成人T細胞白血病/リン
パ腫;ならびにヒトパピローマウイルス(HPV)および子宮頸癌;神経膠腫(星状細胞
腫、未分化星状細胞腫、または多形神経膠芽腫)、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リ
ンパ腫、シュワン腫、および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌(CNS);
聴神経腫瘍ならびに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫(MPNST)
、悪性線維性組織球腫(fibrous cytoma)、悪性線維性組織球腫(fib
rous histiocytoma)、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、ならびに悪性ミュー
ラー管混合腫瘍等の末梢神経系(PNS)癌;下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽
頭癌等の口腔および口腔咽頭癌;リンパ腫、胃の間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍等の
胃癌;精上皮腫および非精上皮腫を含む胚細胞性腫瘍(GCT)、ならびにライディッヒ
細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の、精巣癌;胸腺腫、胸腺癌、ホジキ
ン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイド、またはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌;直腸癌;
ならびに結腸癌を有すると診断された患者が含まれる。
される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与すること
を含む、該哺乳動物における糖尿病を治療する方法に関する。
治療のために使用されてもよい。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明
する一般的用語である。アテローム性動脈硬化症は、特に粥状斑に起因する動脈の硬化で
ある。
。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎疾患である
。それは無症候性の場合も、または血尿症および/もしくはタンパク尿症を呈する場合も
ある。多くの認識されている型があり、急性、亜急性、または慢性糸球体腎炎に分割され
る。原因は、感染性(細菌、ウイルス、または寄生性病原体)、自己免疫性、または腫瘍
随伴性である。
EM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝
炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス
病、ギラン−バレー症候群(GBS)、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力
症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、変
形性関節症(ostheoarthritis)、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節
炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶
血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経
障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、
強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎
、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺
炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結
合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜
炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎
、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎
、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎
、または外陰炎の治療のために使用されてもよい。
される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与すること
を含む、該哺乳動物における心血管疾患を治療する方法に関する。心血管病態の例として
は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、頸動脈閉塞性疾患、または虚血性病態
が挙げられるが、それらに限定されない。
法を提供する。本方法は、白血球または破骨細胞を、機能を破壊する量の本発明の化合物
と接触させることを含む。
つ以上を投与することを含む、眼疾患を治療するための方法が提供される。
ス、マイクロカプセル、埋込体、もしくはマイクロ流体デバイスの使用を通じて、本発明
の化合物を投与するための方法が提供される。場合によっては、本発明の化合物は、界面
膜によって取り囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を有する油および水性乳剤等の、
化合物の眼球内浸透度を増大させる担体または賦形剤と共に投与される。
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、またはステアリン酸ポリオキ
シル等の少なくとも1つの陽イオン性薬剤および少なくとも1つの非イオン性界面活性剤
を含む。場合によっては、陽イオン性薬剤は、アルキルアミン、第三級アルキルアミン、
第四級アンモニウム化合物、陽イオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、陽イ
オン性化合物、またはそれらの混合物である。場合によっては、陽イオン性薬剤は、クロ
ルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジ
ン、またはそれらの混合物等のビグアニジン塩である。場合によっては、第四級アンモニ
ウム化合物は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミ
ド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモ
ニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハ
ロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウム(behenalkon
ium)ハロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム(cetet
hyldimonium)ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデ
シニウムハロゲン化物、クロラリルメテンアミン(chlorallyl methen
amine)ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム(rnyristylalkoni
um)ハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物、またはそれらの2つ以上の混合
物である。場合によっては、陽イオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニ
ウムクロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼテニウム(benzetheniu
m)クロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチル
アンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、またはそれらの2つ
以上の混合物である。場合によっては、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド(
MCT)、ヤシ油;水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、または水素化大豆
油を含む水素化油;ポルオキシル(poluoxyl)−40水素化ヒマシ油、ポリオキ
シル−60水素化ヒマシ油、またはポリオキシル−100水素化ヒマシ油を含むポリオキ
シエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
3Kおよび/またはmTorキナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節は、キナーゼ
活性を阻害または活性化することであってもよい。幾つかの実施形態では、本発明は、キ
ナーゼを、溶液中の有効量の本発明の化合物と接触させることによってキナーゼ活性を阻
害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、目的のキナーゼを発現する細
胞、組織、臓器を接触させることによってキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つ
かの実施形態では、本発明は、対象に、本発明の有効量の化合物を投与することによって
、齧歯動物および哺乳動物(例えば、ヒト)を含むが、それらに限定されない対象におけ
るキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、阻害の割合は、50
%、60%、70%、80%、または90%を超える。
ナーゼγ、PI3キナーゼδ等の異なるアイソフォーム(isorform)を含むPI
3キナーゼ;DNA−PK;mTor;Abl、VEGFR、エフリン受容体B4(Ep
hB4);TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2);FMS関連チロシンキナーゼ3
(FLT−3);血小板由来増殖因子受容体(PDGFR);RET;A(商標);AT
R;hSmg−1;Hck;Src;上皮増殖因子受容体(EGFR);KIT;インス
リン(インスリン(Inulsin))受容体(IR)およびIGFRからなる群から選
択される。
トの標的酵素を調節することが知られる薬剤が、本発明の化合物、またはその薬学的に許
容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体と組み合わせ
て使用される、併用療法のための方法を提供する。一態様では、かかる療法は、相乗的ま
たは相加的治療効果を提供するために、対象化合物と、化学療法剤、治療抗体、および放
射線治療との組合せを含むが、それらに限定されない。
録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)、Avonex(
登録商標)、およびRebif(登録商標)を含むが、それらに限定されない一般的な処
方薬と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療については、対象化合物ま
たは薬学的組成物を、Xolair(登録商標)、Advair(登録商標)、Sing
ulair(登録商標)、およびSpiriva(登録商標)を含むが、それらに限定さ
れない一般的な処方薬と組み合わせて投与することができる。
病態の症状を軽減するように作用する他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与されても
よい。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセチルサ
リチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等
が含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用
される。この種類の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン(Aral
en)またはヒドロキシクロロキン(Plaquenil)もまた、狼瘡を有する幾つか
の個体に非常に有用であり得る。それらは、狼瘡の皮膚および関節症状に対して最もよく
処方される。アザチオプリン(Imuran)およびシクロホスファミド(Cytoxa
n)は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサー
トおよびシクロスポリンは、狼瘡の症状を調節するために使用される。抗凝固剤は、血液
が急速に凝固するのを予防するために用いられる。それらは、血小板が粘着するのを予防
する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン/クマディンにわたる。
て、ある量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容されるその塩、エステル、プロド
ラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を含む、哺乳動物における異常細胞成長を阻
害するための方法および薬学的組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当該技術分野
で既知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体
応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、およ
び抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。非限定的例としては、化学療法剤、細胞
傷害性薬物、ならびにグリベック(イマチニブメシル酸塩)、ベルケード(ボルテゾミブ
)、カソデックス(ビカルタミド)、イレッサ(ゲフィチニブ)、およびアドリアマイシ
ン等の非ペプチド小分子、ならびに化学療法剤の宿主が挙げられる。化学療法剤の非限定
的な例としては、チオテパおよびシクロスホスファミド(CYTOXAN(商標))等の
アルキル化剤;ブスルファン、イムプロスルファン、およびピポスルファン等のスルホン
酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ(meturedopa)、お
よびウレドーパ(uredopa)等のアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラ
ミン、トリエチレンホスホラミド(trietylenephosphoramide)
、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミン(trimethyl
olomelamine)を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン(methyl
amelamines);クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(ch
olophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン
、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プ
レドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類;カル
ムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等
のニトロソ尿素類;オキサザフォスフォリン類;窒素マスタード類;トリアゼン類;アク
ラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、
アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カ
ルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス(商標)、クロモマイシン類、ダクチ
ノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシ
ン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、
マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイ
シン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレ
プトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビ
シンを含む、アントラサイクリン類、アクチノマイシン類、およびブレオマイシン類等の
抗生物質;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)等の代謝拮抗剤;
デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体
;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体
;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオ
キシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似
体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオス
タン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン
等の抗副腎物質(anti−adrenal);フロリン酸等の葉酸補充物質;アセグラ
トン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシ
ル;ビサントレン;エダトラキサート;デホファミン(defofamine);デメコ
ルシン;ジアジクオン;エルホミチン(elfomithine);酢酸エリプチニウム
;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾ
ン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;
ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.R(
商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオ
ン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバ
ジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン
;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば
、パクリタキセル(タキソール(商標)、Bristol−Myers Squibb
Oncology、Princeton、N.J.)およびドセタキセル(タキソテール
(商標)、Rhone−Poulenc Rorer、Antony、France);
レチノイン酸;エスペラマイシン類;カペシタビン;ゲムシタビン、ならびに上記のいず
れかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。また好適な化学療法細胞
調節剤として、例えばタモキシフェン(ノルバデックス(商標))、ラロキシフェン、ア
ロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシ
フェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン、およびトレミフェン(
フェアストン)を含む抗エストロゲン薬;ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミ
ド、ロイプロリド、およびゴセレリン等の抗アンドロゲン薬;クロランブシル;ゲムシタ
ビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカ
ルボプラチン等の白金または白金類似体;パクリタキセルおよびドセタキセルを含むジテ
ルペノイド類、またはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、お
よびビノレフビンを含むビンカアルカロイド類等の微小管阻害薬;エトポシド(VP−1
6);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレ
ルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キ
セロダ;イバンドロネート;カンプトテシン類(例えば、カンプトテシン−11)、トポ
テカン、イリノテカン、およびエピポドフィロトキシンを含むトポイソメラーゼIおよび
II阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;エポチロンAまたはB;ジフルオ
ロメチルオルニチン(DMFO);ヒストンデアセチラーゼ阻害薬;細胞分化プロセスを
誘導する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;タン
パク質または脂質キナーゼ活性を標的化/低減する化合物;タンパク質または脂質ホスフ
ァターゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物;抗アンドロゲン薬;ビスホ
スホネート;生体応答修飾物質;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイ
ソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液系腫瘍の治療に
使用される化合物;Flt−3の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物;Hs
p90阻害剤;テモゾロミド(TEMODAL(登録商標));Conforma Th
erapeutics製の17−AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、NSC
330507)、17−DMAG(17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキ
シ−ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI−504、CNF1010、CN
F2024、CNF1010等のHsp90阻害剤;テモゾロミド(TEMODAL(登
録商標));GlaxoSmithKline製のSB715992もしくはSB743
921、またはCombinatoRx製のペンタミジン/クロルプロマジン等のキネシ
ンスピンドルタンパク質阻害剤;Array PioPharma製のARRY1428
86、AstraZeneca製のAZD6244、Pfizer製のPD181461
もしくはPD0325901等のMEK阻害剤、ロイコボリン、EDG結合剤、抗白血病
化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、S−アデノシルメチオニンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、あるいは他の化学療法化合物等の、腫瘍へのホルモン作用
を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。所望される場合、本発明
の化合物または薬学的組成物は、ハーセプチン(登録商標)、アバスチン(登録商標)、
アービタックス(登録商標)、リツキサン(登録商標)、タキソール(登録商標)、アリ
ミデックス(登録商標)、タキソテール(登録商標)、およびベルケード(登録商標)等
の一般的に処方される抗癌薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と併
用され得る化合物についてのさらなる情報は、下に提供される。
化合物を含む。プロテアソームの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物には、
例えば、ボルテゾミド(Bortezomid)(ベルケード(商標))およびMLN3
41が含まれる。マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(「MMP「阻害剤)には、コ
ラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロ
キサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタット、およびその経口で生物学的に利用可能な
類似体マリマスタット(BB−2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタス
タット(NSC 683551)BMS−279251、BAY 12−9566、TA
A211、MMI270B、またはAAJ996が含まれるが、それらに限定されない。
血液系腫瘍の治療に使用される化合物には、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、
FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt−3R)の活性を標的とし、低減し、または阻
害する化合物;インターフェロン、1−b−D−アラビノフランシルシトシン(arab
inofuransylcytosine)(ara−c)、およびビスルファン(bi
sulfan);ならびにALK阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、
低減し、または阻害する化合物が含まれるが、それらに限定されない。FMS様チロシン
キナーゼ受容体(Flt−3R)の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物は特
に、Flt−3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、
または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU1
1248、およびMLN518である。
G(17−アリルアミノゲルダナマイシン、NSC330507)、17−DMAG(1
7−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキシ−ゲルダナマイシン、NSC707
545)、IPI−504、CNF1010、CNF2024、CNF1010;テモゾ
−ロミド(TEMODAL(登録商標));GlaxoSmithKline製のSB7
15992もしくはSB743921、またはCombinatoRx製のペンタミジン
/クロルプロマジン等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤;Array PioPh
arma製のARRY142886、AstraZeneca製のAZD6244、Pf
izer製のPD181461等のMEK阻害剤、ロイコボリン、EDG結合剤、抗白血
病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、S−アデノシルメチオニンデカルボキ
シラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、または他の化学療法化合物等の化合物が含まれる。
ラーゼを阻害する、また抗増殖性活性を有する化合物が含まれる。これには、国際公開第
02/22577号に開示される化合物、特にN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒ
ドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フ
ェニル]−2E−2−プロペンアミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メ
チル−1H−インドール−3−イル)−エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2
−プロペンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。それは特に、スベ
ロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)をさらに含む。
ic)酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン
酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれるが、それらに限定されない。
スファターゼ活性、またはさらなる抗血管新生化合物を標的化または低減する化合物と併
用されてもよい。かかる化合物には、タンパク質チロシンキナーゼおよび/もしくはセリ
ンおよび/もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、PD
GFRの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、血小板由来成長因子−受
容体(PDGFR)の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特にPDGF受
容体を阻害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば
、イマチニブ、SU101、SU6668、およびGFB−1 11;線維芽細胞成長因
子−受容体(FGFR)の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物;IGF−I
Rの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、インスリン様成長因子受容体
I(IGF−IR)の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特に、国際公開
第02/092599号に開示される化合物等もしくはOSI906等の、IGF−I受
容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはCP−751871、R1507、AVE
1642、IMC−A12、AMG479、MK−0646、SCH717454、もし
くはその成長因子等の、IGF−I受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体;Trk受
容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、もしくは阻害する化合物、また
はエフリンB4阻害剤;AxI受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低
減し、または阻害する化合物;Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低減し
、または阻害する化合物;Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、
低減し、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ;c−Kit受容体チロシンキナー
ゼファミリーの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、C−kit受容体
チロシンキナーゼ−(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的とし、低減し、または
阻害する化合物、特にc−Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;c−A
blファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、低減し、また
は阻害する化合物等の、c−Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例
えば、BCR−AbIキナーゼ)および突然変異体の活性を標的とし、低減し、または阻
害する化合物、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチ
ニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957;NSC 68
0410;ParkeDavis製のPD173955;またはダサチニブ(BMS−3
54825);タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバー、およびセリン/トレオニン
キナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/A
ktのメンバー、Ras/MAPKファミリーメンバー、および/またはサイクリン−依
存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的とし、低減し、または阻害す
る化合物、ならびに特に米国第5,093,330号に開示されるスタウロスポリン誘導
体、例えば、ミドスタウリンが含まれるが、それらに限定されず、さらなる化合物の例と
しては、例えば、UCN−01、サフィンゴール、BAY43−9006、ブリオスタチ
ン1、ペリホシン;イルモフォシン(llmofosine);RO318220および
RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY3791
96;国際公開第00/09495号に開示される化合物等のイソキノリン(isoch
inoline)化合物;FTI;PD184352またはQAN697(P13K阻害
剤)またはAT7519(CDK阻害剤);イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC)ま
たはチルホスチンを含むタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低減し
、または阻害する化合物等の、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、
低減し、または阻害する化合物が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは低分子量(M
r<1500)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリ
ルクラスまたはS−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスクラス
の化合物から選択される化合物、さらには特にチルホスチンA23/RG−50810;
AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG49
0;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)鏡像異性体;チルホスチンAG55
5;AG494;チルホスチンAG556、AG957、およびアダホスチン(4−{[
(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル;
NSC680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物である。
、または阻害する化合物等の、受容体チロシンキナーゼの上皮細胞成長因子ファミリー(
EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ホモまたはヘテロ二量体として)およ
びそれらの突然変異体の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特に、EGF
受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、E
rbB3、およびErbB4を阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンドに
結合する化合物、タンパク質、もしくは抗体であり、特に、例えば、実施例39の化合物
等の国際公開第97/02266号に、あるいは欧州特許第0 564 409号、国際
公開第99/03854号、欧州特許第0520722号、欧州特許第0 566 22
6号、欧州特許第0 787 722号、欧州特許第0 837 063号、米国特許第
5,747,498号、国際公開第98/10767号、国際公開第97/30034号
、国際公開第97/49688号、国際公開第97/38983号、および特に国際公開
第96/30347号(例えば、CP358774として知られる化合物)、国際公開第
96/33980号(例えば、化合物ZD1839)、および国際公開第95/0328
3号(例えば、化合物ZM105180)に一般的および具体的に開示される化合物、タ
ンパク質、またはモノクローナル抗体;例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標)
)、セツキシマブ(アービタックス(商標))、イレッサ、タルセバ、OSI−774、
Cl−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E
6.2、E6.4、E2.1 1、E6.3、またはE7.6.3、および国際公開第0
3/013541号に開示される7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体;なら
びにc−Metの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、c−Met受容
体の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特にc−Met受容体のキナーゼ
活性を阻害する化合物、あるいはc−Metの細胞外ドメインを標的とするか、またはH
GFに結合する抗体と併用されてもよい。さらなる抗血管新生化合物には、それらの活性
に対する別の作用機構を有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関係しな
い化合物、例えば、タリドミド(THALOMID)およびTNP−470が含まれる。
して血管新生は、erbB2およびEGFRの阻害剤が血管新生、主にVEGF発現を阻
害することが示されていることから、erbB21EGFRシグナル伝達に関連する。し
たがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と併用されてもよい。例
えば、VEGFR(受容体チロシンキナーゼ)を認識しないが、リガンドに結合する抗V
EGF抗体;血管新生を阻害するであろう小分子の阻害剤インテグリン(アルファvベー
タ3);エンドスタチンおよびアンギオスタチン(非RTK)もまた開示される化合物と
組み合わせて有用であることが明らかとなっている。(Bruns C J et al
(2000),Cancer Res.,60:2926−2935、Schreibe
r A B,Winkler M E,and Derynck R.(1986),S
cience,232:1250−1253、Yen L et al.(2000),
Oncogene 19:3460−3469を参照されたい)。
物には、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、またはCDC25の阻害剤、
例えば、オカダ酸またはその誘導体が含まれる。細胞分化プロセスを誘導する化合物は、
例えば、レチノイン酸、α−、γ−、もしくはδ−トコフェロール、またはα−、γ−、
もしくはδ−トコトリエノールである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、例えば、Co
x−2阻害剤、セレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エ
トリコキシブ、バルデコキシブ等の5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸お
よび誘導体、または5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5−メチ
ル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、およびルミラコキシ
ブが含まれるが、それらに限定されない。
分解を標的とし、低減し、または阻害する化合物が含まれる。生体応答修飾物質には、リ
ンフォカインおよびインターフェロン、例えば、インターフェロンγが含まれる。Ras
発癌性アイソフォームの阻害剤には、Rasの発癌性活性を標的とし、低減し、または阻
害するH−Ras、K−Ras、N−Ras、および他の化合物が含まれる。ファルネシ
ルトランスフェラーゼ阻害剤には、例えば、L−744832、DK8G557、および
R115777(ザーネストラ)が含まれるが、それらに限定されない。
合物が含まれる。テロメラーゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物は、特
にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。メチオニンア
ミノペプチダーゼ阻害剤は、例えば、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、
低減し、または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし
、低減し、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
、アービタックス、ベバシズマブ(アバスチン(商標))、リツキシマブ(リツキサン(
登録商標))、PRO64553(抗CD40)、および2C4抗体が含まれるが、それ
らに限定されない。抗体とは、例えば、それらが望ましい生物学的活性を示す限り、少な
くとも2つの無傷の抗体、および抗体断片から形成される、無傷のモノクローナル抗体、
ポリクローナル抗体、多特異的抗体を意味する。
薬と併用、特にAMLの治療のために使用される治療薬と併用することができる。特に、
本発明の化合物は、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−1
6、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金(Carboplati
num)、およびPKC412等の、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/ま
たはAMLの治療に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
シシチジンの2’−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミ
ジン類似体が含まれる。また、ヒポキサンチンのプリン類似体、6−メルカプトプリン(
6−MP)、およびリン酸フルダラビンも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルア
ニリドヒドロキサム酸(SAHA)等の、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤の
活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知ら
れる酵素の活性を阻害する。具体的なHDAC阻害剤には、MS275、SAHA、FK
228(かつてのFR901228)、トリコスタチンA、および米国第6,552,0
65号に開示される化合物、特に、Λ/−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチ
ル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2
−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびΛ/−ヒドロキシ−3−[
4−[(2−ヒドロキシエチル){2−(1/−/−インドール−3−イル)エチル]−
アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、またはその薬学的に許容され
る塩、例えば、乳酸塩が含まれる。
シレオチド)等のソマトスタチン受容体を標的とし、処理し、または阻害する化合物が含
まれる。腫瘍細胞損傷アプローチには、電離放射線、例えば、電磁線(等X線およびガン
マ線)または粒子(アルファおよびベータ粒子等)のいずれかとして生じる電離放射線等
のアプローチが含まれる。電離放射線は、放射線療法において提供されるが、それらに限
定されず、当該技術分野で既知である。Hellman,Principles of
Radiation Therapy,Cancer,in Principles a
nd Practice of Oncology,Devita et al.,Ed
s.,4th Edition,Vol.1,pp.248−275(1993)を参照
されたい。EDG結合剤は、リンパ球再循環現象を調節する、FTY720等の免疫抑制
剤を含む。
ビノシド(ara−C)、6−チオグアニン、5−フルオロウラシル、クラドリビン、6
−メルカプトプリン(特にALLに対するara−Cと組み合わせて)、および/または
ペントスタチンを含むが、それらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類
似体が含まれる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、例えば、Nandy et
al.,Acta Oncologica,Vol.33,No.8,pp.953−9
61(1994)に言及されるPL−1、PL−2、PL−3、PL−4、PL−5、P
L−6、PL−7、またはPL−8等の、ヒドロキシ尿素または2−ヒドロキシ−1/−
/−イソインドール−1,3−ジオン誘導体である。
号に開示される化合物が含まれるが、それらに限定されない。
、またはモノクローナル抗体、例えば、1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジ
ルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、または国
際公開第00/09495号、国際公開第00/27820号、国際公開第00/595
09号、国際公開第98/11223号、国際公開第00/27819号、および欧州特
許第0 769 947号に開示されるもの;Prewett et al,Cance
r Res,Vol.59,pp.5209−5218(1999)、Yuan et
al.,Proc Natl Acad Sci U S A,Vol.93,pp.1
4765−14770(1996)、Zhu et al.,Cancer Res,V
ol.58,pp.3209− 3214(1998)、およびMordenti et
al.,Toxicol Pathol,Vol.27,No.1,pp.14−21
(1999)によって説明されるもの;国際公開第00/37502号および国際公開第
94/10202号に開示されるもの;O’Reilly et al.,Cell,V
ol.79,pp.315−328(1994)によって説明されるアンジオスタチン(
ANGIOSTATIN);O’Reilly et al.,Cell,Vol.88
,pp.277−285(1997)によって説明されるエンドスタチン(ENDOST
ATIN);アンスラニル酸酸アミド;ZD4190;ZD6474;SU5416;S
U6668;ベバシズマブ;または抗VEGF抗体もしくは抗VEGF受容体抗体、例え
ば、rhuMAbおよびRHUFab、VEGFアプタマー例えば、マクゴン(Macu
gon);FLT−4阻害剤、FLT−3阻害剤、VEGFR−2 IgGI抗体、アン
ジオザイム(RPI4610)、およびベバシズマブ(アバスチン(商標))も含まれる
。
おいて、例えば、かかる薬物の治療上の活性の増強物質として、またはかかる薬物の必要
な投薬量もしくは潜在的な副作用を低減される手段として、抗炎症性、気管支拡張性、ま
たは抗ヒスタミン原薬等の他の原薬と併用するための併用療法化合物としても有用である
。本発明の化合物は、固定された薬学的組成物中でもう1つの原薬と混合されてもよく、
またはもう1つの原薬の前に、それと同時に、もしくはその後に別個で投与されてもよい
。したがって、本発明は、記載される本発明の化合物の、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒ
スタミン、または鎮咳性原薬との組み合わせを含み、該本発明の化合物および該原薬は、
同じまたは異なる薬学的組成物中にある。好適な抗炎症薬には、ステロイド、特にブデソ
ニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone dipropi
onate)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、もしくはフロ酸モメタゾン等
の糖質コルチコステロイド、または国際公開第02/88167号、国際公開第02/1
2266号、国際公開第02/100879号、国際公開第02/00679号(特に実
施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、
73、90、99、および101のもの)、国際公開第03/035668号、国際公開
第03/048181号、国際公開第03/062259号、国際公開第03/0644
45号、国際公開第03/072592号に記載されるステロイド、国際公開第00/0
0531号、国際公開第02/10143号、国際公開第03/082280号、国際公
開第03/082787号、国際公開第03/104195号、国際公開第04/005
229号に記載されるもの;LY29311 1、CGS025019C、CP−195
543、SC−53228、BIIL284、ONO4057、SB209247等の非
ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニストおよび米国第5451700号に記載さ
れるもの;LTB4アンタゴニスト;モンテルカストおよびザフィルルカスト等のLTD
4アンタゴニスト;シロミラスト(アリフロ(登録商標)GlaxoSmithKlin
e)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V−1 1294A(Napp)、B
AY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering−Plo
ugh)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD1896
59/PD168787(Parke−Davis)、AWD−12−281(Asta
Medica)、CDC−801(Celgene)、SeICID((商標))CC
−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T−
440(田辺)、KW−4490(協和発酵工業)等のPDE4阻害剤、ならびに国際公
開第92/19594号、国際公開第93/19749号、国際公開第93/19750
号、国際公開第93/19751号、国際公開第98/18796号、国際公開第99/
16766号、国際公開第01/13953号、国際公開第03/104204号、国際
公開第03/104205号、国際公開第03/39544号、国際公開第04/000
814号、国際公開第04/000839号、国際公開第04/005258号、国際公
開第04/018450号、国際公開第04/018451号、国際公開第04/018
457号、国際公開第04/018465号、国際公開第04/018431号、国際公
開第04/018449号、国際公開第04/018450号、国際公開第04/018
451号、国際公開第04/018457号、国際公開第04/018465号、国際公
開第04/019944号、国際公開第04/019945号、国際公開第04/045
607号、および国際公開第04/037805に開示されるもの;欧州特許第4095
95A2号、欧州特許第1052264号、欧州特許第1241176号、国際公開第9
4/17090号、国際公開第96/02543号、国際公開第96/02553号、国
際公開第98/28319号、国際公開第99/24449号、国際公開第99/244
50号、国際公開第99/24451号、国際公開第99/38877号、国際公開第9
9/41267号、国際公開第99/67263号、国際公開第99/67264号、国
際公開第99/67265号、国際公開第99/67266号、国際公開第00/234
57号、国際公開第00/77018号、国際公開第00/78774号、国際公開第0
1/23399号、国際公開第01/27130号、国際公開第01/27131号、国
際公開第01/60835号、国際公開第01/94368号、国際公開第02/006
76号、国際公開第02/22630号、国際公開第02/96462号、国際公開第0
3/086408号、国際公開第04/039762号、国際公開第04/039766
号、国際公開第04/045618号、および国際公開第04/046083号に開示さ
れるもの等のA2aアゴニスト;国際公開第02/42298号に記載されるもの等のA
2bアンタゴニスト;ならびにアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール
、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特にホルモテ
ロール等の、ベータ−2アドレノセプターアゴニスト、ならびにそれらの薬学的に許容さ
れる塩、ならびに国際公開第0075114号(この書類は、参照により本明細書に組み
込まれる)の式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和形態で)、好ましくはその実施例
の化合物、ならびに国際公開第04/16601号の式Iの化合物(遊離または塩または
溶媒和形態で)、また国際公開第04/033412号の化合物が含まれる。好適な気管
支拡張性薬物には、抗コリン作働性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピ
ウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF4226(Chiesi)
、ならびにグリコピロレートが含まれるが、国際公開第01/041 18号、国際公開
第02/51841号、国際公開第02/53564号、国際公開第03/00840号
、国際公開第03/87094号、国際公開第04/05285号、国際公開第02/0
0652号、国際公開第03/53966号、欧州特許第424021号、米国第517
1744号、米国第3714357号、国際公開第03/33495号、および国際公開
第04/018422号に記載されるものも含まれる。
スチン、プロメタジン、ロラチジン(loratidine)、デスロラチジン(des
loratidine)、ジフェンヒドラミン、および塩酸フェキソフェナジン、アクチ
バスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エ
ピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン(tefenadine)、ならびに国
際公開第03/099807号、国際公開第04/026841号、および日本特許第2
004107299号に開示されるものが含まれる。
ニスト、例えば、CCR−1、CCR−2、CCR−3、CCR−4、CCR−5、CC
R−6、CCR−7、CCR−8、CCR−9、およびCCR10、CXCR1、CXC
R2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特に、等のCCR−5アンタゴニスト、S
chering−PloughのアンタゴニストC−351125、SCH−55700
、およびSCH−D、武田のTAK−770等のアンタゴニスト、ならびに米国第616
6037号(特に請求項18および19)、国際公開第00/66558号(特に請求項
8)、国際公開第00/66559号(特に請求項9)、国際公開第04/018425
号、および国際公開第04/026873号に記載されるCCR−5アンタゴニストとの
組み合わせである。
微小管に対して活性な期特異的薬剤が含まれる。抗微小管薬剤の例としては、ジテルペノ
イドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、それらに限定されない、ジテルペノイド
は、天然源に由来し、細胞周期のG2/M期に作動する期特異的な抗癌剤である。ジテル
ペノイドは、微小管のβ−チュブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することに
よって安定化させると考えられる。このタンパク質の脱会合は次いで、糸分裂が停止され
、細胞死がそれに続くことにより阻害されると思われる。ジテルペノイドの例としては、
パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられるが、それらに限定されない。
パクリタキセル、すなわち(2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンと
の5β,20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサ−ヒドロキシタ
キサ−11−エン−9−オン4,10−ジアセテート2−ベンゾエート13−エステルは
、西洋イチイから単離される天然ジテルペン産物であり、注射用溶液タキソール(登録商
標)として市販されている。それはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。そ
の活性についての1つの機構は、パクリタキセルの、チュブリンに結合し、それによって
癌細胞成長を阻害するする能力に関する。パクリタキセルは、米国における不応性卵巣癌
の治療における臨床使用のために、および乳癌の治療のために認可されている。それは皮
膚の新生物ならびに頭部および頚部癌の治療のための可能性ある候補である。化合物はま
た、多嚢胞腎臓病、肺癌、およびマラリアの治療に対する可能性を示す。パクリタキセル
による患者の治療は、閾値濃度(50nM)を超える投薬の持続期間(Kearns,C
.M.et.al.,Seminars in Oncology,3(6)p.16−
23,1995)に関連する、骨髄抑制(多数の細胞系譜、Ignoff,R.J.et
.al,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,199
8)をもたらす。ドセタキセル、すなわち5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,
10β,13α−ヘキサヒドロキシタキサ−1−1−エン−9−オン4−アセテート2−
ベンゾエート、三水和物との、(2R,3S)−−N−カルボキシ−3−フェニルイソセ
リン、N−tert−ブチルエステル、13−エステルは、注射用溶液として、TAXO
TERE(登録商標)として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応がある
。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針から抽出される天然前駆体、10−デアセチル
−バッカチンIIIを用いて調製される、パクリタキセル(その項参照)の半合成誘導体
である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少である。
ビンカアルカロイドは、チュブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のM期(
有糸分裂)に作用する。結果として、結合されたチュブリン分子は、微小管に重合するこ
とができない。有糸分裂は、中期で停止され、細胞死がそれに続くと考えられる。ビンカ
アルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙
げられるが、それらに限定されない。ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、
VELBAN(登録商標)として、注射用溶液として市販されている。それは種々の固体
腫瘍の第2選択療法として適応がある可能性を有するが、主には、精巣癌、またホジキン
病、ならびにリンパ性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において適応
がある。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、ビンカロ
イコブラスチン、22−オキソ−、硫酸塩は、ONCOVIN(登録商標)として、注射
用溶液として市販されている.ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応があり、ホジ
キンおよび非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療レジメンにおいても使用を見出されてい
る。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程
度では骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。酒石酸ビノレルビン(NAVELBIN
E(登録商標))の注射用溶液として市販されている、ビノレルビン、3’,4’−ジデ
ヒドロ−4’−デオキシ−C’−ノルビンカロイコブラスチン[R−−(R*,R*)−
2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]は、半合成ビンカアルカロイ
ドである。ビノレルビンは、種々の固体腫瘍、特に非小細胞肺、進行性乳、およびホルモ
ン不応性前立腺癌の治療において、単独の薬剤として、またはシスプラチン等の他の化学
療法剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作
用である。
、腫瘍細胞に入り、アクア化を経て、腫瘍に対して生物学的有害作用を引き起こす、DN
Aとの鎖内および鎖間架橋を形成する。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよび
カルボプラチンが挙げられるが、それらに限定されない。シスプラチン、シス−ジアンミ
ンジクロロ白金は、PLATINOL(登録商標)として、注射用溶液として市販されて
いる。シスプラチンは主に、転移性精巣および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療におい
て適応がある。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和および利尿によって制御され
得る腎毒性、および聴器毒性である。カルボプラチン、白金、ジアミン[1,1−シクロ
ブタン−ジカルボキシレート(2−)−O,O’]は、PARAPLATIN(登録商標
))として、注射用溶液として市販されている。カルボプラチンは主に、進行性卵巣癌の
第1および第2選択治療において適応がある。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性
である。
キル化薬剤は、アルキル化によって、リン酸塩、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル
、カルボキシル、およびイミダゾール基等のDNA分子の求核性部分を通じてDNAに対
する共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸機能を破壊し、細胞死に至る。アル
キル化薬剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル等
の窒素マスタード;ブスルファン等のアルキルスルホネート;カルムスチン等のニトロソ
尿素;およびダカルバジン等のトリアゼンが挙げられるが、それらに限定されない。シク
ロホスファミド、2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3
,2−オキサオキサザフォスフォリン2−オキシド一水和物は、注射用溶液または錠剤と
して、CYTOXAN(登録商標)として市販されている。シクロホスファミドは、悪性
リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において、単独の薬剤として、または他の
化学療法剤と組み合わせて適応がある。脱毛、吐き気、嘔吐、白血球減少が、シクロホス
ファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン、4−[ビス(2−クロロ
エチル)アミノ]−L−フェニルアラニンは、注射用溶液または錠剤として、ALKER
AN(登録商標)として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可
能な卵巣の上皮癌の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な
用量制限副作用である。クロラムブシル、4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベン
ゼンブタン酸は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として市販されている。クロラムブ
シルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキ
ン病等の悪性リンパ腫の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一
般的な用量制限副作用である。ブスルファン、1,4−ブタンジオールジメタンスルホネ
ートは、MYLERAN(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性
骨髄性白血病の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量
制限副作用である。カルムスチン、1,3−[ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソ
尿素は、凍結乾燥物質の単独のバイアルとして、BiCNU(登録商標)として市販され
ている。カルムスチンは、単独の薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、
多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫に対する一時緩和治療に適応があ
る。遅延性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン
、5−(3,3−ジメチル−1−トリアゼノ)−イミダゾール−4−カルボキサミドは、
物質の単独のバイアルとして、DTIC−Dome(登録商標)として市販されている。
ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、およびホジキン病の第2選択治療のための
他の薬剤と組み合わせて適応がある。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの
最も一般的な用量制限副作用である。
れる。典型的に、かかる作用は、安定なDNA複合体または鎖切断をもたらし、それは核
酸の通常の機能を破壊し、細胞死に至る。抗腫瘍抗生物質製剤の例としては、ダクチノマ
イシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイク
リン(anthrocyclins);ならびにブレオマイシンが挙げられるが、それら
に限定されない。アクチノマイシンDとしても知られるダクチノマイシンは、注射用形態
で、COSMEGEN(登録商標)として、市販されている。ダクチノマイシンは、ウィ
ルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応がある。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダ
クチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン、(8S−シス−
)−8−アセチル−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソ
−ヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリ
ヒドロキシ−1−メトキシ−5,12 ナフタセンジオンヒドロクロリドは、リポソーム
注射用形態として、DAUNOXOME(登録商標)として、または注射用として、ER
UBIDINE(登録商標)として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性
白血病および進行性HIV関連カポジ肉腫の治療において、寛解導入に適応がある。骨髄
抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン、(8S,
10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソ−ヘキソ
ピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル、7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,
11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12 ナフタセンジオンヒドロクロリドは、
注射用形態として、RUBEX(登録商標)として、またはADRIAMYCIN RD
F(登録商標)として市販されている。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病
および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応があるが、幾つかの固体腫瘍およびリンパ腫の
治療における有用な構成成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制
限副作用である。ブレオマイシン、ストレプトマイセス属(Streptomyces
verticillus)の株から単離される細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物
は、BLENOXANE(登録商標)として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上
皮癌、リンパ腫、および精巣癌の一時緩和治療として、単独の薬剤として、または他の薬
剤と組み合わせて適応がある。肺および皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量
制限副作用である。
限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する期特異的抗腫瘍
性薬剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的に、トポイソメラーゼIIおよびDN
Aとの三元複合体を形成することによって、細胞周期のSおよびG2期における細胞に影
響を及ぼし、DNA鎖切断を引き起こす。鎖切断が蓄積し、細胞死がそれに続く。エピポ
ドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、それらに
限定されない。エトポシド、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−
(R)−エチリデン−β−D−グルコピラノシド]は、注射用溶液またはカプセルとして
、VePESID(登録商標)として市販されており、VP−16として一般的に知られ
る。エトポシドは、精巣および非小細胞肺癌の治療において、単独の薬剤として、または
他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作
用である。白血球減少の発生は、血小板減少よりも重症である傾向がある。テニポシド、
4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−テニリデン−β−D
−グルコピラノシド]は、注射用溶液として、VUMON(登録商標)として市販されて
おり、VM−26として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の治療にお
いて、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制
がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血
小板減少の両方を誘発する可能性がある。他のトポイソメラーゼII阻害剤には、エピル
ビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、およびロソキサントロンが含
まれる。
ピリミジン塩基合成を阻害することによって、細胞周期のS期(DNA合成)に作用し、
それによってDNA合成を制限する、期特異的抗腫瘍性薬剤が含まれる。結果として、S
期は進行せず、細胞死がそれに続く。抗代謝物抗腫瘍性薬剤の例としては、フルオロウラ
シル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシ
タビンが挙げられるが、それらに限定されない。5−フルオロウラシル、5−フルオロ−
2,4−(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。
5−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害に至り、またRNAおよびDN
Aの両方に組み入れられる。結果は典型的に、細胞死である。5−フルオロウラシルは、
乳、結腸、直腸、胃、および膵臓の癌の治療において、単独の薬剤として、または他の化
学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制および粘膜炎が、5−フルオロウラシル
の用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体には、5−フルオロデオキシウ
リジン(フロクスウリジン)および5−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が含まれる
。シタラビン、4−アミノ−1−β−D−アラビノフラノシル−2(1H)−ピリミジノ
ンは、CYTOSAR−U(登録商標)として市販されており、Ara−Cとして一般的
に知られる。シタラビンは、成長しているDNA鎖中にシタラビンの末端を組み入れるこ
とによりDNA鎖伸長を阻害することによって、S期の細胞期特異性を示すと考えられる
。シタラビンは、急性白血病の治療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬
剤と組み合わせて適応がある。他のシチジン類似体には、5−アザシチジンおよび2’,
2’−ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)が含まれる。シタラビンは、白血球
減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、1,7−ジヒドロ−6
H−プリン−6−チオン一水和物は、PURINETHOL(登録商標)として市販され
ている。メルカプトプリンは、現時点で未だに明示されていない機構によってDNA合成
を阻害することによって、S期の細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病
の治療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある
。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの予測される副作用である。
有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、2−アミノ−
1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオンは、TABLOID(登録商標)として市
販されている。チオグアニンは、現時点で未だに明示されていない機構によってDNA合
成を阻害することによって、S期の細胞期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の
治
療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。白
血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用
量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が生じ、用量制限となる可能性がある
。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸
フルダラビン、およびクラドリビンが含まれる。ゲムシタビン、2’−デオキシ−2’,
2’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド(β−異性体)は、GEMZAR(登録商
標)として市販されている。ゲムシタビンは、G1/S境界を通じる細胞の進行を遮断す
ることによって、S期の細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺癌
の治療において、シスプラチンと組み合わせて、および局所進行性膵臓癌の治療において
単独で適応がある。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がゲムシタビン
投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキサート、N−[4−[[(2,4
−diアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミ
ン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリ
ンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻
害を通じてDNA合成、修復、および/または複製を阻害することによって、S期に特異
的に細胞期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛腫、髄膜性白血病、非ホジキンリンパ
腫、ならびに乳、頭部、頚部、卵巣、および膀胱の癌の治療において、単独の薬剤として
、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制(白血球減少、血小板減
少、および貧血)および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予測される副作用である。
プトテシンが含まれる。カンプトテシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活
性に関連すると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカンおよびトポテカ
ンが挙げられるが、それらに限定されない。イリノテカンHCl、(4S)−4,11−
ジエチル−4−ヒドロキシ−9−[(4−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−
1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(
4H,12H)−ジオンヒドロクロリドは、注射用溶液CAMPTOSAR(登録商標)
として市販されている。イリノテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、その活性代謝
物SN−38と共に、トポイソメラーゼI−DNA複合体に結合する。細胞毒性は、トポ
イソメラーゼI:DNA:イリノテカンまたはSN−38三元複合体と複製酵素との相互
作用によって引き起こされる、修復不可能な2本鎖切断の結果として生じると考えられる
。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応がある。イリノテカンHCl
の用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制および下痢を含む胃腸作用である。トポ
テカンHCl、(S)−10−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−エチル−4,9−ジ
ヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]−インドリジノ[1,2−b]キノリ
ン−3,14−(4H,12H)−ジオンモノヒドロクロリドは、注射用溶液HYCAM
TIN(登録商標)として市販されている。トポテカンは、カンプトテシンの誘導体であ
り、トポイソメラーゼI−DNA複合体に結合し、DNA分子のねじれひずみに応答して
トポイソメラーゼIによって引き起こされる1本鎖切断の再連結を防止する。トポテカン
は、卵巣および小細胞肺癌の転移性癌の第2選択治療に適応がある。トポテカンHClの
用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
の間に関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよ
びホルモン類似体の例としては、悪性リンパ腫および小児急性白血病の治療に有用なプレ
ドニゾンおよびプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド;副腎皮質癌およびエストロゲン
受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミド、ログレチミド
(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、
ケトコナゾール、ボラゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトラゾール(le
trazole)、ホルメスタン、アタメスタン、およびエクセメスタン等のアミノグル
テチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤;ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に
有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン;前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に
有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等のエストロゲン、
アンドロゲン、および抗アンドロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリド等
の5α−レダクターゼ;ホルモン依存性乳癌および他の感受性の高い癌の治療に有用な、
フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン
、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン、ならびに米国特許第5,681,835号、第
5,877,219号、および第6,207,716号に記載されるもの等の選択的エス
トロゲン受容体モジュレーター(SERMS);ならびに前立腺癌の治療のための黄体形
成ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激するゴナド
トロピン放出ホルモン(GnRH)およびその類似体、例えば、アバレリクス、ゴセレリ
ン、酢酸ゴセレリン、およびルプロリド等のLHRHアゴニストおよびアンタゴニストが
挙げられるが、それらに限定されない。SH2/SH3ドメインブロッカーは、PI3−
K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk
、Nck、Grb2)、およびRas−GAPを含む、多種多様の酵素またはアダプター
タンパク質におけるSH2またはSH3ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌薬物の
ための標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall,T.E.(199
5),JournaLのPharmacological and Toxicolog
ical Methods.34(3)125−32に説明される。セリン/トレオニン
キナーゼの阻害剤には、キナーゼ(rafk)、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ
(MEK)、および細胞外制御キナーゼ(ERK)のブロッカーを含む、MAPキナーゼ
カスケードブロッカー;ならびにPKC(アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュ
ー、ラムダ、イオタ、ゼータ)のブロッカーを含むタンパク質キナーゼCファミリーメン
バーブロッカーが含まれる。IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKB
ファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、およびTGFベータ受容体キ
ナーゼ。かかるセリン/トレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto,T
.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),JournaLのBio
chemistry.126(5)799−803、Brodt,P,Samani,A
.,and Navab,R.(2000),Biochemical Pharmac
ology,60.1101−1107、Massague,J.,Weis−Garc
ia,F.(1996)Cancer Surveys.27:41−64、Phili
p,P.A.,and Harris,A.L.(1995),Cancer Trea
tment and Research.78:3−27、Lackey,K.et a
l Bioorganic and Medicinal Chemistry Let
ters,(10),2000,223−226、米国特許第6,268,391号、お
よびMartinez−Iacaci,L.,et al,Int.J.Cancer(
2000),88(1),44−52に記載される。
ールシグナル伝達阻害剤も、本発明の化合物との使用に興味深い。かかるシグナル阻害剤
は、Powis,G.,and Kozikowski A.,(1994)New M
olecular Targets for Cancer Chemotherapy
ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC pre
ss 1994,Londonに記載される。
る阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラー
ゼ、およびCAAXプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、
リボザイム、および免疫療法が含まれる。かかる阻害剤は、野生型変異体rasを含有す
る細胞中のras活性化を遮断し、それによって抗増殖薬剤として作用することが示され
て
いる。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky,O.G.,Rozados,V.
R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000)、Journal
of Biomedical Science.7(4)292−8、Ashby,M.
N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9
(2)99−102、およびBioChim.Biophys.Acta,(19899
)1423(3):19−30に説明される。
療アプローチと組み合わせて、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと共に、または放
射線増感剤として使用される、化合物または薬学的組成物を用いるための方法に関する。
は過剰増殖性障害を治療する際の放射線療法であってもよい。放射線療法を施すための技
術は、当該技術分野で既知であり、これらの技術は、本明細書に記載される併用療法で使
用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載さ
れる通りに決定することができる。
、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法(radio療法)および半永久的また
は一時的な間質近接照射療法を含む、複数の方法のうちの1つ、または方法の組み合わせ
を通じて施すことができる。本明細書で使用されるとき、「近接照射療法」という用語は
、腫瘍または他の増殖性の組織疾患部位でまたはその近くで体内に挿入された空間的に閉
込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定なしに、
放射性同位体(例えば、At−211、I−131、I−125、Y−90、Re−18
6、Re−188、Sm−153、Bi−212、P−32、およびLuの放射性同位体
)への曝露を含むことが意図される。本発明の細胞前処置剤として使用するのに好適な放
射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的例として、放射線源は、固体源
としてI−125、I−131、Yb−169、Ir−192、固体源としてI−125
等の放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用放射線を放出
する他の放射性核種であってもよい。放射性物質はまた、放射性核種(複数可)の任意の
溶液、例えば、I−125もしくはI−131の溶液から作製される流体であってもよく
、または放射性流体は、Au−198、Y−90等の固体放射性核種の小粒子を含有する
好適な流体のスラリーを用いて生成されてもよい。さらに、放射性核種(複数可)は、ゲ
ルまたは放射性ミクロスフェア中で具体化されてもよい。
させるおよび/またはかかる細胞の成長を阻害する目的のために、異常な細胞を放射線に
よる治療に対してより敏感にすることができる。したがって、本発明はさらに、哺乳動物
に、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ
、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物における異常な細
胞を放射線による治療に対して感作するための方法に関し、異常な細胞を放射線により治
療に対して感作する量が有効である。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は
、本明細書に記載されるかかる化合物の有効量を究明するための手段に従って決定するこ
とできる。
の化学物質を使用する療法を含む。光力学療法の例としては、例えば、VISUDYNE
およびポルフィマーナトリウム等の化合物での治療が挙げられる。血管新生抑制ステロイ
ドには、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11−α−エピ
ヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコス
テロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタ
ゾン等の、血管新生を遮断または阻害する化合物が含まれる。
ン等の化合物が含まれる。他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物
、およびアンタゴニスト;生体応答修飾物質、好ましくはリンフォカインまたはインター
フェロン;アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体;shRN
AまたはsiRNA;あるいはその他の化合物または他のもしくは未知の作用機構を有す
る化合物が含まれるが、それらに限定されない。
抗増殖性薬剤から選択される、ある量の1つ以上の物質と組み合わせて使用することがで
きる。
ス−メタロプロテアーゼ9)阻害剤、およびCOX−11(シクロオキシゲナーゼ11)
阻害剤等の抗血管新生薬剤は、本明細書に記載される本発明の化合物および薬学的組成物
と任せて使用することができる。有用なCOX−II阻害剤の例としては、CELEBR
EX(商標)(アレコキシブ)、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。
有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第96/33172号(
1996年10月24日公開)、国際公開第96/27583号(1996年3月7日公
開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出
願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、国際公開第98/076
97号(1998年2月26日公開)、国際公開第98/03516号(1998年1月
29日公開)、国際公開第98/34918号(1998年8月13日公開)、国際公開
第98/34915号(1998年8月13日公開)、国際公開第98/33768号(
1998年8月6日公開)、国際公開第98/30566号(1998年7月16日公開
)、欧州特許公開第606,046号(1994年7月13日公開)、欧州特許公開第9
31,788号(1999年7月18日公開)、国際公開第90/05719号(199
0年5月31日公開)、国際公開第99/52910号(1999年10月21日公開)
、国際公開第99/52889号(1999年10月21日公開)、国際公開第99/2
9667号(1999年6月17日公開)、PCT国際出願第PCT/IB98/011
13号(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(199
9年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願
)、米国仮出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5
,863、949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,510号(
1999年1月19日発行)、および欧州特許公開第780,386号(1997年6月
25日公開)に記載され、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ
る。幾つかの実施形態では、MMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害す
る活性をほとんどまたは全く有さないか、あるいはもう1つのマトリックス−メタロプロ
テアーゼ(すなわち、MAP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、
MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−
13)と比べて、MMP−2および/またはAMP−9を選択的に阻害する。本発明に有
用なMMP阻害剤の幾つかの具体的例は、AG−3340、RO32−3555、および
RS13−0830である。
、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体、または同位体標識された誘導体を
含む、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法および哺乳動物における心血管疾患を
治療する薬学的組成物、ならびに心血管疾患の治療のための、ある量の1つ以上の治療剤
の使用に関する。
クリンおよびサリチル酸、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組
織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、およびアニソイル化プラスミノーゲン−スト
レプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)、抗血小板剤、例えば、アセチル−サリ
チル酸(ASA)およびクロピドロゲル(clopidrogel)、血管拡張性薬剤、
例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖薬、例えば、コルヒチンおよびアル
キル化剤、インターカレート剤、インターロイキン等の成長調節因子、トランスフォーミ
ング成長因子−ベータおよび血小板由来成長因子の同類物、成長因子に対して向けられた
モノクローナル抗体、抗炎症性薬剤、ステロイド性および非ステロイド性の両方、ならび
に血管緊張、機能、動脈硬化症、および介入後の血管または臓器損傷に対する治癒反応を
調節することができる他の薬剤である。抗生物質はまた、組み合わせでまたは本発明によ
って含まれるコーティング内に含まれてもよい。さらに、コーティングを使用して、血管
壁内に限局して治療剤送達を達成することができる。膨潤性ポリマー中に活性薬剤を組み
込むことによって、活性薬剤は、ポリマーの膨潤時に放出されることになる。
せて製剤化または投与されてもよい。組織障壁の例としては、多糖類、ポリグリカン、セ
プラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が挙げられるが、それらに限定され
ない。
れる任意の好適な薬物、例えば、鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴ
タミン、フェンタニル、もしくはモルヒネ;狭心症用調製物、例えば、ジルチアゼム;抗
アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、もしくはネドクロミル;抗感
染薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、
テトラサイクリン、もしくはペンタミジン;抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン;抗
炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシ
ノロンアセトニド、もしくはフルチカゾン;鎮咳剤、例えば、ノスカピン;気管支拡張剤
、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナ
リン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテ
ロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サメテロール、テルブタリン
、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、もしくは(−)−4−アミノ−3
,5−ジクロロ−α−[[[6−[2−(2−ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]−アミ
ノ]メチル]ベンゼンメタノール;利尿剤、例えば、アミロライド;抗コリン作働性薬、
例えば、イプラトロピウム、アトロピン、もしくはオキシトロピウム;ホルモン剤、例え
ば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、もしくはプレドニゾロン;キサンチン、例えば、ア
ミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、もしくはテオフィリ
ン;ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えば、インスリンもしくはグルカゴン
が含まれる。適切な場合、薬の活性および/または安定性を最適化するために、薬が塩の
形態(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)で、また
はエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、または溶媒和物(例えば、水和物
)として使用され得ることは当業者には明白であろう。
ニスト、ホルモンおよびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよ
びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン;副腎皮質ステロイドおよびそれ
らの合成類似体;副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降
下剤、および膵臓内分泌部の薬理、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤:カルシウム
、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミン
B複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、K、およびE等のビタミン、
成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニス
ト;抗コリンエステラーゼ薬剤;神経筋接合部および/または自律神経節で作用する薬剤
;カテコールアミン、交感神経模倣薬、およびアドレナリン受容体アゴニストもしくはア
ンタゴニスト;ならびに5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT、セロトニン)受容体ア
ゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、それらに限定されない。
ジキニンアンタゴニスト、5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、膜リン脂質の選
択的加水分解の産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロス
タグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンス、アスピリン、非ステロイド性抗炎症
性薬剤、鎮痛−解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤
、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ−2の選択
的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、液性および細
胞性免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイ
コサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド
、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カ
ルシウムチャネルブロッカー、膜安定化物質およびロイコトリエン阻害剤等の、疼痛およ
び炎症に対する薬剤を含んでもよい。
影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血症の治療に有用な薬剤、降圧
剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、
高コレステロール血症の治療のための薬剤、および脂質代謝異常の治療のための薬剤が含
まれる。
の薬剤、胃食道逆流病の治療のための薬剤、運動促進剤、鎮吐剤、過敏性腸症候群に使用
される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される
薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症を
治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス
症、トリパノゾーマ病、および/もしくはリーシュマニア症を治療するために使用される
薬物、ならびに/または蠕虫症の化学療法において使用される薬物。他の治療剤には、抗
菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、および尿路
感染症に対する薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、およびその他、β−ラクタム抗生
物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム
アビウム複合体疾患、およびハンセン病の化学療法において使用される薬物、抗真菌剤、
非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス薬剤が含まれる。
ナーゼ抗体(セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ)、抗CD20抗体(リツキ
シマブ、トシツモマブ)、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブ
等の他の抗体が挙げられるが、それらに限定されない。
免疫刺激薬が本明細書の方法によって企図される。加えて、血液および造血臓器に対して
作用する治療剤、造血薬剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝血剤、血栓溶解
剤、および抗血小板薬。
lman著、Hardman、Limbird、およびGilman編集、第10版「T
he Pharmacological Basis of Therapeutics
」ならびに医師用添付文書集に見出されてもよく、これらの両方は、参照によりそれらの
全体が本明細書に組み込まれる。
薬剤または他の好適な薬剤と併用することができる。したがって、幾つかの実施形態では
、本発明の化合物は、上述の他の薬剤と共投与されるであろう。併用療法で使用される場
合、本明細書に記載される化合物は、第2の薬剤と共に、同時にまたは別個に投与されて
もよい。この組み合わせた投与は、同じ剤形の2つの薬剤の同時投与、別個の剤形の同時
投与、および別個の投与を含んでもよい。つまり、本明細書に記載される化合物および上
述の薬剤のいずれかは、同じ剤形として一緒に製剤化され、同時に投与されてもよい。代
替的に、本発明の化合物および上述の薬剤のいずれかが同時に投与されてもよく、ここで
両方の薬剤は、別個の製剤中に存在する。さらに代替的には、本発明の化合物が投与され
、続いて即座に上述の薬剤のいずれかが投与されるか、またはその逆であってもよい。別
個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および上述の薬剤のいずれかは、数分間おいて
、または数時間おいて、または数日間おいて投与されてもよい。
達成することができる。本発明の有効量の化合物は、単回または複数回用量のいずれかで
、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む、類似した有用性を有する薬剤の許容され
る投与様式のうちのいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経
口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、吸入剤として、または例えば、ステン
ト等の含浸もしくはコーティングされたデバイス、または動脈挿入型円筒ポリマーを介し
て投与することができる。
、化合物の性質、および処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効投与量
は、単回または分割用量で、1日当たり体重1kg当たり約0.001〜約100mg、
好ましくは約1〜約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトに対しては、これ
は約0.05〜7g/日、好ましくは約0.05〜約2.5g/日の量になろう。幾つか
の例では、前述の範囲の下限未満の投与量レベルで十分であり得る一方で、他の場合には
、さらなる多用量を、例えば1日を通して投与するためにかかる多用量を複数の少用量に
分割することによって、任意の有害な副作用を引き起こすことなく使用することができる
。
投与は、薬剤を迅速に導入するために注射によって、例えば、静脈内注射によって行われ
るであろう。しかしながら、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化
合物の単回用量はまた、急性病態の治療のために使用することもできる。
たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、または7回以上であってもよい。投薬は、
1カ月1回、2週間に1回、週1回、または1日おきに1回であってもよい。別の実施形
態では、本発明の化合物および別の薬剤は、1日当たり約1回〜1日当たり約6回、一緒
に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約7日未満継続
する。なおも別の実施形態では、投与は、約6日、10日、14日、28日、2カ月、6
カ月、または1年を超えて継続する。場合によっては、連続投薬は、必要な限り達成およ
び維持される。
明の薬剤は、1、2、3、4、5、6、7、14、または28日を超えて投与される。幾
つかの実施形態では、本発明の薬剤は、28、14、7、6、5、4、3、2、または1
日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば、慢性効果の治療の
ために、継続的に慢性的に投与される。
の化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本発明の化合物の単位剤形は、
それに応じて調節されてもよい。
フィールを推定するために試験される。この目的のために種々のアッセイが当該技術分野
で既知である。例えば、経口アベイラビリティは、Caco−2透過性アッセイを行うこ
とによって薬物開発の初期の段階で推定することができる。さらに、ヒトにおける経口薬
物動態は、マウス、ラット、またはサルにおけるアッセイの結果から外挿することによっ
て概算することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、多種の生物にわた
って良好な経口アベイラビリティを示す。
P450(CYP)タンパク質は、哺乳類生物に投与された薬物を代謝することに関与す
る主要な酵素である。このため、薬物候補の望ましくない相互作用は、有害な薬物相互作
用の有意な源であり得る。概して、薬物がCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19
、CYP2D6、またはCYP3A4等のCYPアイソザイムと相互作用しないことが望
ましい。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、CYP1A2、CYP2C9、CY
P2C19、CYP2D6、またはCYP3A4に対して10μM超のIC50を示す。
さらに、ヒト調製物を用いる肝ミクロソームおよび肝細胞代謝アッセイを使用して、薬物
候補の体外半減期を推定することができる。
、Kv11.1カリウムイオンチャネルをコードする遺伝子であり、タンパク質は、心臓
の心臓活動電位における再分極化電流を媒介することに関与する。薬物候補によるhER
G遺伝子産物の阻害は、突然死のリスクの増加につながる可能性があり、したがって望ま
しくない特性である。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、好適な濃度で投与され
たとき、10%未満のhERG阻害を示す。
変Ames試験を介してアッセイすることができる。幾つかの実施形態では、本発明の化
合物は、かかる試験でマイナスの活性を示す。
とができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物について、有意な相互作用は検出さ
れない。
法をさらに例証および例示する。本発明の範囲が次の実施例および調製の範囲によって決
して限定されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子
は、特に指示がない限り、ラセミ混合物として存在する。2つ以上のキラル中心を有する
分子は、特に指示がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の
鏡像異性体/ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
実施例1:5−(3−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イ
ル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミンの合成
クロロアセトアルデヒドと反応させ、ハロゲン化イミダゾピリジン化合物1−2を得る。
化合物1−2を、鈴木条件でベンゾオキサゾリルボロン酸エステルとカップリングして、
化合物1−4を得る。例えば、NBS、DMFを用いて、化合物1−4のさらなる誘導体
化を行い、イミダゾピリジン部分のハロゲン化を得、次いでそれをさらに、ピリジンボロ
ン酸を用いて追加的な鈴木カップリングにおいて反応させて、化合物1−6を得る。
実施例2:2−(4−(8−(2−アミノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−3−
メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−
イル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリルの合成。
ル化により化合物2−2を得、それをその後アミン2−3に還元する。別個の反応で、化
合物2−4をHCl塩等の塩に変換し、次いでそれを例えば、2−ニトロビニル−ヒドロ
キシルアミンと反応させて、化合物2−6を得る。さらなる環化により、化合物2−7を
得る。POCl3等の試薬でのハロゲン化により、化合物2−8を得、それを中間体2−
3とカップリングして2−9を得ることができる。2−9のニトロ部分をその後アミンに
還元し、4−ニトロフェニルカルボノクロリジン酸塩とさらに反応させることにより、複
素環2−11を得る。次いで、例えば、鈴木カップリングにおいて、ボロン酸ベンゾオキ
サゾリル2−12にカップリングすることによって、所望の化合物2−13を調製する。
実施例3:6−(4−(ピリジン−4−イル)キノリン−6−イル)ベンゾ[d]チアゾ
ール−2−アミンの合成。
物3−2をブロモアニリン3−1から調製する。脱保護およびカルボン酸の除去、続いて
オキシ塩化リン等の試薬を用いるハロゲン化により、化合物3−5を得る。鈴木カップリ
ング条件におけるピリジンボロン酸塩との誘導体化により、3−6を得、それを第2の鈴
木反応においてベンゾチアゾリルボロン酸塩と反応させて、化合物3−7を得る。その後
、メタノール等の塩酸溶媒中での加熱により、アセチル基の除去を行う。
実施例4:選択された化合物についてのIC50値。
実施例5:p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α、およ
びp110γの発現および阻害アッセイ:
市販のキットまたはシステムを使用して、PI3−キナーゼα、β、δ、およびγを含む
が、それらに限定されないPI3−Kの阻害剤および/またはアゴニストをスクリーニン
グすることができる。例示的な系は、Upstate製のPI3−キナーゼ(ヒト)HT
RF(商標)アッセイである。製造業者が示唆する手順に従ってアッセイを行うことがで
きる。手短に述べると、アッセイは、PI3−Kの活性によって形成されたPIP3産物
を間接的に測定する時間分解FRETアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタ
ープレート(例えば、384ウェルのマイクロタイタープレート)中で行う。総反応容量
は、1ウェル当たり約20μLである。第1のステップでは、各ウェルは、20%ジメチ
ルスルホキシド中2μLの試験化合物を受容し、2%DMSOの最終濃度を得る。次に、
1ウェル当たり約14.5μLのキナーゼ/PIP2混合物(1X反応緩衝液中に希釈)
を添加し、0.25〜0.3μg/mLキナーゼおよび10μM PIP2の最終濃度に
する。プレートを密閉し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始するために、
1ウェル当たり3.5μLのATP(1X反応緩衝液中に希釈)を添加し、10μM A
TPの最終濃度にする。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル
当たり5μLの停止液を添加することによって反応を停止させ、次いで1ウェル当たり5
μLの検出ミックスを添加する。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートし、次
いで適切なプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、GraphPad Pri
sm 5を用いてIC50を生成する。図1は、キナーゼ活性の実施例分析についての結
果を示す。PI3Kα、β、δ、およびγに対して、IC50に到達する阻害剤のnM濃
度が提供される。β、δ、およびγに対するそれらよりも低濃度でのPI3Kαの阻害は
、この群のキナーゼにおける特異性の証拠となる。類似したアッセイ、および当該技術分
野で既知の他のアッセイを使用して、PI3KクラスIIキナーゼ、ホスホイノシチド4
キナーゼ(PI4K)、およびホスホイノシチド5キナーゼ(PI5K)を含むが、それ
らに限定されない他のキナーゼの阻害率を測定することができる。図1は、同じ化合物、
PDKクラスIIキナーゼPI3K2CβおよびPI3KC2γ;PI4K PI4Kβ
;ならびにPI5s PI5K1α、PI5K1C、PI5k2β、およびPI5K2C
を含む化合物54の1000nMの濃度での阻害率の分析を提供する。DYRK1A、H
IPK3、およびCLK1キナーゼについての阻害率およびIC50の両方も提供する。
図1に示す結果は、化合物54の特異性の相対程度を示す。
実施例6:Ablの発現および阻害アッセイ
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。例えば、本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10m
MmgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.
5mg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え完全長AblまたはAbl(
T315I)(Upstate)に対して三重でアッセイすることができる。最適化され
たAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター(200μM)と
して使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、
それを0.5%リン酸(約6回、各々5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移
された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例7:Hckの発現および阻害アッセイ
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMmgC
l2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/
mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え完全長Hckに対して三重でアッセイ
することができる。最適化されたSrcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFK
KKをホスホアクセプター(200μM)として使用する。リン酸セルロースシート上に
スポットすることによって反応を終了させ、それを0.5%リン酸(約6回、各々5〜1
0分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化
する。
実施例8:インスリン(Inulsin)受容体(IR)の発現および阻害アッセイ
、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMm
gCl2、10mM MnCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−A
TP)、および0.5mg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えインスリ
ン受容体キナーゼドメイン(Upstate)に対して三重でアッセイすることができる
。ポリE−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上
にスポットすることによって反応を終了させ、それを1M NaCl/1%リン酸(約6
回、各々5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化
によって定量化する。
実施例9:Srcの発現および阻害アッセイ
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMmgC
l2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)、および0.5mg/
mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え完全長SrcまたはSrc(T338
I)に対して三重でアッセイすることができる。最適化されたSrcファミリーキナーゼ
ペプチド基質EIYGEFKKKをホスホアクセプター(200μM)として使用する。
リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを0.5%
リン酸(約6回、各々5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能を
リン酸画像化によって定量化した。
実施例10:DNA−PK(DNAK)の発現および阻害アッセイ
当該技術分野で既知の任意の手順に従って測定することができる。DNA−PKは、Pr
omegaから購入することができ、製造業者の指示に従ってDNA−PKアッセイシス
テム(Promega)を用いてアッセイすることができる。
実施例11:mTORの発現および阻害アッセイ
分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本明
細書に記載される化合物は、50mM HEPES、pH7.5、1mM EGTA、1
0mMmgCl2、2.5mM、0.01%Tween、10μM ATP(2.5μC
iのμ−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、
組換えmTOR(Invitrogen)に対して試験することができる。ラット組換え
PHAS−1/4EBP1(Calbiochem、2mg/mL)を基質として使用す
る。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1M Na
Cl/1%リン酸(約6回、各々5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移され
た放射能をリン酸画像化によって定量化する。
InvitrogenのLanthaScreen(商標)キナーゼアッセイを使用して
、本明細書に開示されるmTORの阻害剤を試験することができる。このアッセイは、m
TORキナーゼによるGFP標識化4EBP1のリン酸化を測定する時間分解FRETプ
ラットフォームである。キナーゼ反応は、白色384ウェルのマイクロタイタープレート
中で行う。総反応容量は、1ウェル当たり20μLであり、反応緩衝液の組成は、50m
M HEPES pH7.5、0.01%ポリソルベート20、1mM EGTA、10
mM MnCl2、および2mM DTTである。第1のステップでは、各ウェルは、2
0%ジメチルスルホキシド中2μLの試験化合物を受容し、2%DMSOの最終濃度を得
る。次に、1ウェル当たり約14.5μLのキナーゼ/PIP2混合物(1X反応緩衝液
中に希釈)を添加し、0.25〜0.3μg/mLキナーゼおよび10μM PIP2の
最終濃度にする。次に、反応緩衝液中に希釈した1ウェル当たり8μLのmTORを添加
し60ng/mLの最終濃度にする。反応を開始するために、1ウェル当たり10μLの
ATP/GFP−4EBP1混合物(反応緩衝液中に希釈)を添加し、10μM ATP
および0.5μM GFP−4EBP1の最終濃度にする。プレートを密閉し、室温で1
時間インキュベートする。1ウェル当たり10μLのTb−抗pT46 4EBP1抗体
/EDTA混合物(TR−FRET緩衝液中に希釈)を添加することによって反応を停止
させ、1.3nM抗体および6.7mM EDTAの最終濃度にする。プレートを密閉し
、室温で1時間インキュベートし、次いでLanthaScreen(商標)TR−FR
ET用に設定されたプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、GraphPad
Prism 5を用いてIC50を生成する。
実施例12:血管内皮成長受容体の発現および阻害アッセイ
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMmgC
l2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、およ
び3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えKDR受容体キナーゼドメ
イン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma
、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによっ
て反応を終了させ、それを1M NaCl/1%リン酸(約6回、各々5〜10分間)で
洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例13:エフリン受容体B4(EphB4)の発現および阻害アッセイ
術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる。本
明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMmgCl2
、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、および3
μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えエフリン受容体B4キナーゼド
メイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigm
a、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによ
って反応を終了させ、それを1M NaCl/1%リン酸(約6回、各々5〜10分間)
で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例14:上皮細胞成長因子受容体(EGFR)の発現および阻害アッセイ
当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMmg
Cl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、お
よび3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えEGF受容体キナーゼド
メイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigm
a、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによ
って反応を終了させ、それを1M NaCl/1%リン酸(約6回、各々5〜10分間)
で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例15:KITアッセイの発現および阻害アッセイ
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMmgC
l
2、1mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiのμ−3
2P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えKI
Tキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−
Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポット
することによって反応を終了させ、それを1M NaCl/1%リン酸(約6回、各々5
〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定
量化する。
実施例16:RETの発現および阻害アッセイ
該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができる
。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMmgC
l2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP)、
および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えRETキナーゼドメイ
ン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化されたAblペプチ
ド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター(200μM)として使用する。
リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを0.5%
リン酸(約6回、各々5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能を
リン酸画像化によって定量化する。
実施例17:血小板由来成長因子受容体(PDGFR)の発現および阻害アッセイ
、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMm
gCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP
)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えPDG受容体キナ
ーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化されたA
blペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター(200μM)として
使用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それ
を0.5%リン酸(約6回、各々5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移され
た放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例18:FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT−3)の発現および阻害アッセイ
、当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することがで
きる。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMm
gCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのμ−32P−ATP
)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えFLT−3キナー
ゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化されたAb
lペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター(200μM)として使
用する。リン酸セルロースシート上にスポットすることによって反応を終了させ、それを
0.5%リン酸(約6回、各々5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移された
放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例19:TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2)の発現および阻害アッセイ
当該技術分野で既知の任意の手順または下に開示される方法に従って測定することができ
る。本明細書に記載される化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mMmg
Cl2、2mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiのμ
−32P−ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換え
T
IE2キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリ
E−Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポ
ットすることによって反応を終了させ、それを1M NaCl/1%リン酸(約6回、各
々5〜10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によっ
て定量化する。
実施例20:B細胞活性化および増殖アッセイ
既知の標準的な手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定する体外細胞増
殖アッセイを確立する。アッセイは、アラマーブルー還元を用いて96ウェルのマイクロ
タイタープレート中で行う。Balb/c脾臓B細胞をFicoll−Paque(商標
)PLUS勾配により精製し、続いてMACS B細胞単離キット(Miletenyi
)を用いて磁気細胞分離を行う。細胞を、B細胞培地(RPMI+10%FBS+Pen
n/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中に、90μL中50,00
0細胞/ウェルでプレートする。本明細書に開示される化合物をB細胞培地中に希釈し、
10μL容量で添加する。プレートを37℃で30分間、および5%CO2(0.2%D
MSO最終濃度)でインキュベートする。次いでB細胞培地中、10μg/mL LPS
、または5μg/mL F(ab’)2ロバ抗マウスIgMと2ng/mL組換えマウス
IL4のいずれかを含有する50μLのB細胞刺激カクテルを添加する。プレートを37
℃で72時間、および5%CO2でインキュベートする。15μLの容量のアラマーブル
ー試薬を各ウェルに添加し、プレートを37Cで5時間、および5%CO2でインキュベ
ートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad
Prism 5を用いてIC50またはEC50値を算出する。
実施例21:腫瘍細胞株増殖アッセイ
準的な手順に従って決定する。例えば、体外細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活
性を測定することができる。アッセイは、アラマーブルー還元を用いて96ウェルのマイ
クロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞株は、ATCC(例えば、MCF7、U−
87mg、MDA−MB−468、PC−3)から得、T75フラスコ中の培養密度に増
殖させ、0.25%トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地(DMEM+10%F
BS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中に、90μL中5,000細胞/ウェルでプレート
する。本明細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地中に希釈し、10μL容量で添加する
。プレートを37℃で72時間、および5%CO2でインキュベートする。10μLの容
量のアラマーブルー試薬を各ウェルに添加し、プレートを37℃で3時間、および5%C
O2でインキュベートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emで読み取り、
GraphPad Prism 5を用いてIC50値を算出する。結果は、試験された
条件下で、本発明の化合物の幾つかが腫瘍細胞株増殖の強力な阻害剤であることを示すこ
とが予測される。
実施例22:体内抗腫瘍活性
ることができる。
。
腫瘍を有するヌードマウスに投与する。
抗薬であるパクリタキセルおよびベラパミルとの細胞の共インキュベーションによる高感
受性親A2780株に由来する。その耐性機構は、非MDR関連であり、ベータ−チュブ
リンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因することが示されている。
有するマウスに投与することができる。
である。体内で、ヌードマウスにおいて増殖させたHCT116/VM46は、パクリタ
キセルに対して一貫して高耐性を示している。
有するマウスに投与することができる。
ある。
有するマウスに投与することができる。
本明細書に記載されるモデルを含む当該技術分野で既知の任意の他のモデルにおいて、体
内で他の治療剤と併用することができる。
阻害剤であることを示すことが予測される。
実施例23:ミクロソーム安定性アッセイ
る。例えば、1つ以上の対象化合物の安定性を、体外アッセイによって確立する。具体的
には、肝臓由来のマウス、ラット、またはヒトミクロソームと反応させたときの1つ以上
の対象化合物の安定性を測定する、体外ミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物
とのミクロソーム反応は、1.5mLエッペンドルフ管中で行う。各管は、0.1μLの
10.0mg/mL NADPH、75μLの20.0mg/mLマウス、ラット、また
はヒト肝ミクロソーム、0.4μLの0.2Mリン酸塩緩衝液、および425μLのdd
H2Oを含有する。陰性対照(NADPHを含まない)管は、75μLの20.0mg/
mLマウス、ラット、またはヒト肝ミクロソーム、0.4μLの0.2Mリン酸塩緩衝液
、および525μLのddH2Oを含有する。1.0μLの10.0mM試験化合物を添
加することによって反応を開始する。反応管を37℃でインキュベートする。100μL
試料を、300μL冷メタノールを含有する新たなエッペンドルフ管中に収集し、0、5
、10、15、30、および60分間反応させる。試料を15,000rpmで遠心分離
してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新たな管に移す。ミクロソームと
の反応後の上清中の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC−
MS)によって測定する。
実施例24:血漿安定性アッセイ
て決定する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10
:1019−1026を参照されたい。次の手順は、ヒト血漿を用いるHPLC−MS/
MSアッセイであるが、サル、イヌ、ラット、およびマウスを含む他の種もまた利用可能
である。凍結し、ヘパリン化したヒト血漿を、使用前に冷水浴中で解凍し、4℃で10分
間、2000rpmで回転させる。対象化合物を、400μMストック溶液から事前に加
温した血漿のアリコートに添加して、5μM試験化合物および0.5%DMSOを含有す
る、400μL(または半減期決定のために800μL)の最終アッセイ容量を得る。反
応物を、振とうしながら、37℃で0分間および60分間、または半減期決定のために3
7℃で0、15、30、45、および60分間インキュベートする。50μLのインキュ
ベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことによって反応を停止させ
、5分間振とうすることによって混合する。試料を6000xgで、4℃で15分間遠心
分離し、120μLの上清を清潔な管中に除去する。次いで試料を蒸発乾固させ、HPL
C−MS/MSによる分析に供す。
時に試験する:1つの化合物、低血漿安定性を有するプロポキシカイン、および別の化合
物、中間的血漿安定性を有するプロパンテリン。
反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC−MS/MSを介して分析する。
HPLC条件は、オートサンプラーを用いるバイナリLCポンプ、混合モード、C12、
2×20mmカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をH
PLC−MS/MSによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残
っていた量に対する60分後に残った親化合物の比率を、血漿安定性として報告する。半
減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物(%)対時間の、対数曲線の最
初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
実施例25:化学安定性
定する。以下は、対象化合物の化学安定性を究明するための例示的手順を詳述する。化学
安定性アッセイに使用するデフォルト緩衝液は、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS
)であるが、他の好適な緩衝液を使用してもよい。対象化合物を100μMストック溶液
からPBSのアリコートに添加して(2通りに)、5μM試験化合物および1%DMSO
(半減期決定のために700μLの総試料容量を調製する)を含有する、400μLの最
終アッセイ容量を得る。反応物を振とうしながら、37℃で0分間および24時間インキ
ュベートし、半減期決定のためには、試料を0、2、4、6、および24時間インキュベ
ートする。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに即座
に添加することによって反応を停止させ、5分間ボルテックスする。次いで試料をHPL
C−MS/MSによって分析するまで−20℃で保管する。この化合物は、24時間の経
過にわたって大部分が加水分解されるため、所望される場合、クロラムブシル(5μM)
等の対照化合物または参照化合物を目的の対象化合物と同時に試験する。選択反応モニタ
リング(SRM)を用いて(RP)HPLC−MS/MSを介して試料を分析する。HP
LC条件は、オートサンプラーを用いるバイナリLCポンプ、混合モード、C12、2×
20mmカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に相当するピーク面積をHPL
C−MS/MSによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残って
いた量に対する60分後に残った親化合物の比率を、化学安定性として報告する。半減期
決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物(%)対時間の、対数曲線の最初の
線形範囲の勾配から半減期を推定する。
実施例26:Aktキナーゼアッセイ
質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞(Ph+)、およびマウス胚性線維芽細胞
を含むが、それらに限定されない、Akt/mTOR経路の構成成分を含む細胞を、典型
的に、胎仔ウシ血清および/または抗生物質を補充したDMEM等の細胞増殖培地中で増
殖させ、培養密度に増殖させる。
に、該細胞に一晩、血清飢餓処置を行い、インスリン(例えば、100nM)で約1分間
〜約1時間刺激する前に、本明細書に開示される1つ以上の化合物または約0.1%DM
SOで約1分間〜約1時間インキュベートする。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウム等の洗
浄剤およびプロテアーゼ阻害剤(例えば、PMSF)を含有する氷冷溶解緩衝液中にこす
り入れることによって溶解させる。細胞を、溶解緩衝液と接触させた後、溶液を、手短に
超音波で分解し、遠心分離によって澄ませ、SDS−PAGEによって分解し、ニトロセ
ルロースまたはPVDFに移し、ホスホ−Akt S473、ホスホ−Akt T308
、Akt、およびβ−アクチンに対する抗体(Cell Signaling Tech
nologies)を用いて免疫ブロットする。
実施例27:血液中のキナーゼシグナル伝達
34:131−54)を用いて、血液細胞中のPI3K/Akt/mTorシグナル伝達
を測定する。この方法の利点は、それが本来、集団平均よりもむしろ細胞の異質性が検出
され得るような単一細胞アッセイであることである。これは他のマーカーによって定義さ
れる異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別を可能にする。ホスフロー(Pho
sflow)はまた、非常に定量的である。本明細書に開示される1つ以上の化合物の効
果を試験するために、未分画の脾細胞、または末梢血単核球を抗CD3で刺激して、T細
胞受容体シグナル伝達を開始させる。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リ
ンタンパク質について染色しする。試験された条件下で、本明細書に開示される阻害剤が
Akt−S473およびS6の抗CD3媒介型リン酸化を阻害する一方で、ラパマイシン
がS6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を亢進することが予想される。
はキナーゼ阻害剤と共に15分間インキュベートした後、刺激物質を添加して、抗カッパ
軽鎖抗体(Fab’2断片)を用いてT細胞受容体(TCR)(二次抗体を有する抗CD
3)またはB細胞受容体(BCR)を架橋する。約5および15分間後、試料を固定し(
例えば、冷4%パラホルムアルデヒドで)、ホスフロー(phosflow)に使用する
。表面染色を使用して、当該技術分野で既知の細胞表面マーカーに向けられた抗体を用い
てT細胞およびB細胞を識別する。次いで固定した細胞を、これらのタンパク質のリン酸
化アイソフォームに特異的な標識化した抗体と共にインキュベートすることによって、A
ktおよびS6等のキナーゼ基質のリン酸化のレベルを測定する。次いで細胞の集団を次
いでフローサイトメトリーによって分析する。
TOR、およびAktシグナル伝達のうちの1つ以上のうちの1つ以上のメンバーの強力
かつ選択的な阻害剤であることを示すことが予測される。
実施例28:コロニー形成アッセイ
書でp190形質導入細胞と称される)を、M3630メチルセルロース培地中、種々の
薬物組み合わせの存在下で、約30%血清中の組換えヒトIL−7と共に約7日間プレー
トする。形成されたコロニーの数を顕微鏡下の目視検査によって数える。
性(Ph−)患者からヒト末梢血単核球をから得る。生細胞を単離し、CD19+CD3
4+B細胞前駆体のために濃縮する。一晩の液体培養後、サイトカイン(IL−3、IL
−6、IL−7、G−CSF、GM−CSF、CF、Flt3 リガンド、およびエリス
ロポエチン)および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた種々の濃度の既知の化学療
法剤を補充したメトカルト(Methocult)GF+H4435、Stem Cel
l Tehcnologies)中に、細胞をプレートする。12〜14日間後、コロニ
ーを顕微鏡によって数える。この方法を使用して、相加的活性または相乗活性の証拠につ
いて試験することができる。
阻害剤であることを示すことが予測される。
実施例29:白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤の体内効果
的照射を行う。2回目の放射線量の約1時間後、マウスに約1x106個の白血病細胞(
例えば、Ph+ヒトまたはマウス細胞、またはp190形質導入骨髄細胞)を静脈内注射
する。これらの細胞は、3〜5週齢の供与マウス由来の約5x106個の正常な骨髄細胞
の放射線保護量と一緒に投与される。受容対象に水中の所定の抗生物質を与え、毎日監視
する。約14日後に病気になったマウスを安楽死させ、リンパ系臓器を分析のために採取
する。白血病細胞注射の約10日後、キナーゼ阻害剤処置を開始し、マウスが病気になる
まで、または移植後最長約35日間、毎日継続する。阻害剤は、経口洗浄によって与える
。
た抗hCD4抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって数える。この方法を使用し
て、試験された条件下で、既知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示される1つ以
上の化合物の相乗効果が、既知の化学療法剤(例えば、グリベック)のみでの処置と比較
して、白血病血液細胞数を有意に低減させることを実証することができる。
実施例30:狼瘡疾患モデルマウスの処置
、高浸透率で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者がFcγRIIbの減少した発現または機
能を示すことから、FcγRIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson L
abs)は、ヒト疾患の有効なモデルであると見なされる(S.Bolland and
J.V.Ravtech 2000.Immunity 12:277−285)。
を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験については、ラパマイシン類似体RAD00
1(LC Laboratoriesから入手可能)をベンチマーク化合物として使用し
、経口投与する。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおいて狼瘡症状
を寛解させることが示されている(T.Wu et al.J.Clin Invest
117:2186−2196)。
点で、約2ヶ月間処置する。マウスに次の用量を与える:約10mg/kgのビヒクル、
RAD001、または約1mg/kg〜約500mg/kgの本明細書に開示される化合
物。試験期間約全体を通じて血液および尿試料を得、抗核抗体(血清の希釈液中)または
タンパク質濃度(尿中)について試験する。また、血清も、ELISAによって抗ssD
NAおよび抗dsDNA抗体について試験する。60日目、動物を安楽死させ、組織を脾
臓重量および腎臓疾患の測定のために採取する。糸球体腎炎は、H&Eで染色した腎臓切
片において査定する。他の動物は、処置の休止後、同じエンドポイントを用いて約2ヶ月
間研究する。
が狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症状の発症を抑制または遅延させ得ることを試験す
ることができる。
実施例31:マウス骨髄移植アッセイ
初期継代p190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogen
et.2005 Aug;161(1):51−6に記載されるような)由来の約1x1
06個の白血病細胞を注射する。これらの細胞は、放射線保護量の、3〜5週齢の供与マ
ウス由来の約5x106個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。受容対象に水中の所定
の抗生物質を与え、毎日監視する。約14日後に病気になったマウスを安楽死させ、リン
パ系臓器をフローサイトメトリーおよび/または磁気濃縮のために採取する。約10日目
に処置を開始し、マウスが病気になるまで、または移植後最長約35日後まで、毎日継続
する。薬物は、強制経口投与(p.o.)によって与える。パイロット実験では、治癒的
ではないが、白血病発症を約1週間以下遅延させる化学療法剤の用量を特定し、対照を、
ビヒクル処置するか、このモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが治癒的でないことが
以前に示された化学療法剤(例えば、約70mg/kg、1日2回のイマチニブ)で処置
する。第1相については、eGFPを発現するp190細胞を使用し、検死分析は、フロ
ーサイトメトリーによる骨髄、脾臓、およびリンパ節(LN)中の白血病細胞の割合の列
挙に限定する。第2相では、ヒトCD4の無尾形態を発現するp190細胞を使用し、検
死分析には、hCD4+細胞の脾臓からの磁気選別、続いて次の主要なシグナル伝達エン
ドポイントの免疫ブロット分析を含める:p Akt−T308およびS473;pS6
およびp4EBP−1。免疫ブロット検出の対照として、選別した細胞を、溶解前に本開
示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在または非存在下でインキュベートする。任意に、「ホ
スフロー(phosflow)」を使用して、事前選別を行わずにhCD4開口型細胞中
のp Akt −S473およびpS6−S235/236を検出する。これらのシグナ
ル伝達研究は、例えば、薬物処置マウスが35日時点で臨床的白血病を発症していない場
合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを生成し、当該技術分
野で既知の方法に従って統計分析を行う。p190細胞からの結果を別個でならびに累積
的に分析する。
0μl)の試料を毎週得た。血漿は、薬物濃度の測定に使用し、細胞は、白血病マーカー
(eGFPまたはhCD4)および本明細書に記載されるシグナル伝達バイオマーカーに
ついて分析する。
有効な治療用量が白血病細胞の増殖を阻害するために使用され得ることを試験する。
実施例32:ラットで発症する2型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
発性発症関節炎モデルを使用する。0日目、メスのルイスラットにコラーゲン注射を与え
る。ウシ2型コラーゲンを0.01N酢酸中の4mg/mL溶液として調製する。等容量
のコラーゲンおよびフロイント不完全アジュバントを、乳化物質のビーズが水中でその形
態を保持するまで手混合によって乳化する。各齧歯動物は、各注射時間に、背部の3つの
皮下部位にわたって混合物の300μL注射を受容する。
はビヒクルもしくは対照(例えば、メトトレキサート)中の本発明の化合物を用いて経口
化合物投与を開始し、毎日12時間間隔で16日間を通じて継続する。0、3、6、9〜
17日目、ラットを計量し、9〜17日目に足首のカリパスの測定を行う。最終体重をと
り、次いで17日目に動物を安楽死させる。安楽死後、血液を採取し、後足および膝部を
除去する。血液を薬物動態実験ならびに抗II型コラーゲン抗体ELISAアッセイのた
めにさらに加工する。後足を計量し、次いで、膝部と共に、10%ホルマリン中に保存す
る。足および膝部をその後、顕微鏡検査のために処理する。肝臓、脾臓、および胸腺を計
量する。坐骨神経を病理組織診断のために調製する。
分に切断し、および膝部を前額面に沿って半分に切断する。関節を処理し、包埋し、分割
し、トルイジンブルーで染色する。関節のスコアリングは、次の基準に従って行う:
膝部および足首炎症
0=正常
1=滑膜/関節周囲組織における最小の炎症性細胞浸潤
2=低度の浸潤
3=中程度の浮腫を伴う中程度の浸潤
4=顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
5=重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
2=低度の浸潤(辺縁帯で脛骨または足根骨の1/4未満)
3=中程度の浸潤(辺縁帯で脛骨または小足根骨の1/4〜1/3が侵されている)
4=顕著な浸潤(辺縁帯で脛骨または足根骨の1/2〜3/4が侵されている)
5=重度の浸潤(辺縁帯脛骨または足根骨の3/4超が侵されている、全体的構造の重度
の歪み)
膝部パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
2=低度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の最大1/4にわたって拡大
)
3=中程度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の1/4超だが1/2未満
にわたって拡大)
4=顕著な浸潤(脛骨または大腿骨表面の1/2〜3/4にわたって拡大)
5=重度の浸潤(表面の3/4超に及ぶ)
軟骨損傷(足首、特に小足根骨)
0=正常
1=最小=明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の
最小から低度の喪失
2=低度=巣性の低度の(表面的)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うト
ルイジンブルー染色の低度の喪失
3=中程度=多巣性の中程度の(中間層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラー
ゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失、1/2〜3/4深度までの小足根
骨が侵されている
4=顕著=多巣性の顕著な(深層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩
壊を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失、1つ以上の小足根骨が軟骨の全層喪失を有
する
5=重度=多巣性の重度の(石灰化線までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲ
ン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
軟骨損傷(膝部、特に大腿顆)
0=正常
1=最小=明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の
最小から低度の喪失
2=低度=巣性の低度の(表面的)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うト
ルイジンブルー染色の低度の喪失
3=中程度=多巣性からびまん性の中程度の(中間層までの深度)軟骨細胞喪失および/
またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失
4=顕著=多巣性からびまん性の顕著な(深層までの深度)軟骨細胞喪失および/または
コラーゲン崩壊あるいは完全にまたはほぼ完全に喪失した単一の大腿骨表面を伴うトルイ
ジンブルー染色の顕著な喪失
5=重度=両方の大腿骨および/または脛骨における、多巣性の重度の(石灰化線までの
深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度の
びまん性喪失
骨吸収(足首)
0=正常
1=最小=小さい吸収領域、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
2=低度=より多数の吸収領域、低倍では容易に明白でない、より多数の破骨細胞、辺縁
帯で脛骨または足根骨の1/4未満が吸収されている
3=中程度=皮質の全層欠陥を伴わない髄小柱および皮質骨の明白な吸収、一部の髄小柱
の喪失、低倍で明白な病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の1/4〜
1/3が侵されている
4=顕著=皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄
骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の1/2〜3/4が侵され
ている
5=重度=皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄
骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で超脛骨または足根骨の3/4が侵されている
、全体的構造の重度の歪み
骨吸収(膝部)
0=正常
1=最小=小さい吸収領域、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
2=低度=より多数の吸収領域、脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/4を含
む軟骨下骨の明確な喪失
3=中程度=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/4超だが1/2未満を含む
軟骨下骨の明白な吸収
4=顕著=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/2以上だが3/4未満を含む
軟骨下骨の明白な吸収
5=重度=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の3/4超を含む破壊に起因する関
節全体の歪み
いて、有意性を5%の有意水準に設定し、体重/足重量の統計分析、足AUCパラメータ
および病理組織学的パラメータを評価した。足重量およびAUCの阻害率は、次の式を用
いて算出した:
阻害%=A−B/A×100
A=平均疾患対照−平均正常
B=平均処置−平均正常
関節炎誘発性の経時的な足首直径増における有意な低減、ならびに上述の炎症、パンヌス
、軟骨損傷、および骨吸収のカテゴリーのうちの少なくとも1つ以上における足首病理組
織診断の低減を示すことを示すことが予測される。本発明の1つ以上の化合物は、関節炎
疾患症状の治療および低減に有用であり得る。
与量レベルでの血清抗II型コラーゲンレベルの低減を示すことが予測され、本発明の1
つ以上の化合物が関節炎疾患症状の治療および低減に有用であり得るだけでなく、自己免
疫反応自体の阻害にも有用であり得ることが示唆される。
実施例33:ラット確立型2型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
骨吸収の阻害における本発明の化合物の用量反応性有効性を検査するために、化合物を毎
日または1日2回、6日間経口投与する。
り投与する。6日目、動物に麻酔をかけ、第2のコラーゲン注射を与える。9日目、正常
な(前疾患)左右足首関節のカリパス測定を行う。10〜11日目、関節炎が典型的に生
じ、ラットを処置群に無作為化する。無作為化は、足首関節膨潤が明白に確立され、外側
疾患の証拠が存在してから行う。
クル、対照(エンブレル)、または化合物用量を1日2回または1日1回与える(それぞ
れBIDまたはQD)。1〜6日目、経口溶液用の2.5ml/kg(BID)または5
ml/kg(QD)の容量を用いて投与を行う。関節炎の確立後1〜7日目、ラットを計
量し、足首のカリパス測定を毎日とる。7日目、最終体重をとり、動物を安楽死させる。
増の低減を示すことが予測される。
実施例34:アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル挿入
を移植する。6日間の回復期間後、感覚または運動異常を有すると思われる動物(概して
総数の5%未満)を除く全ての動物を実験に使用する。IT投与については、10μLの
薬物または食塩水、続いて10μLの等張食塩水を、カテーテルを通じて注射する。
アジュバント関節炎および薬物処置
フロイントアジュバント(CFA)を尾底部から免疫付与する。概して8日目に薬物(例
えば、本発明の1つ以上の化合物またはまたはビヒクル)処置を開始し、20日目まで毎
日継続する。関節炎の臨床徴候は、概して10日目に始まり、足膨潤を水置換性体積測定
法によって2日毎に決定する。
1つ以上の治療に有用であり得ることを実証することを示すことが予測される。
実施例35:齧歯動物薬物動態アッセイ
従って群化する:
%ポリエチレングリコール400、10%Solutor)中に溶解させ、毎日12時間
間隔で経口投与する。最終化合物を投与してから2時間後、全ての動物をCO2中で安楽
死させる。血液を直ちに収集し、血漿単離のために氷上で保持する。5000rpmで1
0分間の遠心分離によって血漿を単離する。採取した血漿を薬物動態検出のために凍結す
る。
タを実証する結果が予測される。
実施例36:バソテスト(Basotest)アッセイ
asotest)アッセイを行う。ヘパリン化した全血を、試験化合物または溶媒で、3
7℃で20分間プレインキュベートする。次いで血液を、アッセイキット刺激緩衝液(反
応のために細胞を予備刺激する)、続いてアレルゲン(ダストダニ抽出物または草抽出物
)で20分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることによって、
脱顆粒プロセスを停止する。次いで細胞を抗IgE−PEで標識化して好塩基性顆粒球を
検出、および抗gp53−FITCで標識化してgp53(活性化好塩基球上で発現する
糖タンパク質)を検出する。赤血の染色後、細胞を溶解溶液の添加によって溶解させる。
細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。試験化合物は、このアッセイで
評価すると、マイクロモル以下の範囲で好塩基性顆粒球のアレルゲン誘発性活性化を阻害
する。結果は、試験された条件下で、本発明の1つ以上の化合物が好塩基球のアレルゲン
誘発性活性化を阻害できることを実証することが予測される。
実施例37:腫瘍成長の阻害のための本発明の化合物の使用
細胞株
can Type Culture Collection(ATCC,Manassa
s,VA)から得る。初期継代(例えば、継代3)において、細胞を増殖させ、低温貯蔵
で
保存する。1つのアリコートをさらなる増殖に使用して、1つのTGI研究に十分な細胞
を得る(約継代9で)。
動物
齢で受け取る。取扱い前に約1日〜2週間、全てのマウスを順応させる。マウスをマイク
ロアイソレーターケージに収容し、特定病原体除去条件下で維持する。マウスに照射され
たマウスチャウ(mouse chow)を給餌し、自由に摂取可能なオートクレーブ処
理水を提供する。
腫瘍異種移植片モデル
/マウス)を右脇腹から皮下植菌する。植菌の5から10日後、カリパスを用いて腫瘍を
測定し、腫瘍量を、例えば、Study Director V.1.6.70(Stu
dy Log)等の動物研究管理ソフトウェアを用いて算出する。約120mgの腫瘍サ
イズを有するマウスを、Study Directorを用いて所望の群にペアマッチす
る(1日目)。マウスをペアマッチしたときに体重を記録する。腫瘍容量および体重測定
を週1〜4回とり、粗観測を少なくとも1日1回行う。1日目、本発明の化合物および参
照化合物ならびにビヒクル対照を強制経口投与または静脈内投与する。実験の最終日、最
終投薬の1〜4時間後にマウスを屠殺し、それらの腫瘍を収集する。腫瘍を切除し、2つ
の切片に切り分ける。腫瘍の3分の1をホルマリン中に固定し、パラフィンブロックで包
埋し、腫瘍の残りの3分の2を急速凍結し、−80℃で保管する。
データおよび統計分析
退行を示す腫瘍については、下の式を用いて個々の腫瘍縮小(TS)を算出する。各群の
平均腫瘍縮小を算出し、報告する。
、肺癌細胞成長、または膠芽腫細胞成長等の腫瘍細胞成長を阻害し得るかどうかを示すこ
とができる。
実施例38:PI3Kα突然変異を伴う腫瘍細胞のPI3K経路および増殖の阻害
れないPI3Kαにおける1つ以上の突然変異を含む細胞、および前立腺癌細胞(例えば
、PC3)を含むが、それらに限定されないPTENにおける1つ以上の突然変異を含む
細胞を、典型的に、胎仔ウシ血清および/または抗生物質を補充したDMEM等の細胞増
殖培地中で増殖させ、培養密度に増殖させる。次いで細胞を種々の濃度の試験化合物で約
2時間処置し、その後細胞溶解緩衝液中で溶解させる。溶解物をSDS−PAGE、続い
てウェスタンブロット分析に供して、pAKT(S473)、pAKT(T308)、p
S6、およびp4E−BP1を含むが、それらに限定されない下流シグナル伝達マーカー
を検出する。化合物54等の本発明の化合物の種々の用量での細胞について、増殖(およ
び増殖阻害)の程度を測定してもよい。これらの結果により示されるpAKTおよび増殖
の阻害率に基づき、IC50値を算出する。図2は、0.1μM、1μM、および10μ
Mの濃度の本発明の化合物について、PI3K活性の下流シグナル伝達マーカーについて
の見本ウェスタンブロット、ならびにPI3K経路の阻害を示すpAKTおよび増殖阻害
のIC50について算出された結果を提供する。
実施例39:体外の阻害血管新生
ことによって等、管形成アッセイを用いて、試験化合物の存在下での血管新生の阻害を評
価する。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)等の内皮細胞株を用いて、血管新生能力を
体外で測定することができる。化合物の存在または非存在下で、キットの指示に従ってア
ッセイを行う。手短に述べると、ゲルマトリックスを細胞培養表面に適用し、細胞を、成
長因子と共にマトリックスで覆われた表面に添加し、このうち幾つかの試料には阻害剤化
合物も受容させ、細胞を、37℃および5%CO2で、対照試料(化合物を添加しない)
が管構造を形成するのに十分な期間(一晩等)インキュベートする。細胞浸潤性染料(例
えば、カルセイン)を用いて細胞を染色し、細胞を可視化して、管形成の程度を特定する
。阻害されていない対照細胞と比べた管形成におけるいずれの減少も、血管新生阻害の指
標となる。図3は、対照(化合物を添加しない)、非特異的PI3K阻害剤(Pan−P
I3KInh)を受容する細胞、および化合物54等の本発明の化合物を受容する細胞を
比較する、試料管形成アッセイの結果を示す。試験された用量および対応する管形成阻害
の程度に基づき、管形成についてのIC50値を算出する。図3はまた、細胞生存率につ
いてのIC50値も提供し、それは生細胞を死細胞から識別する染色方法(例えば、In
vitrogenから市販されているImage−iT DEAD Green 生存率
染色)等の、当該技術分野で既知の任意の数の方法を用いて測定することができる。図3
はさらに、PI3Kα、β、γ、δに対する、化合物54およびPan−PI3K阻害剤
分子についてのIC50値を示し、それらは実施例5にある方法等の、上述の方法を用い
て決定される。概して、結果は、化合物54が血管新生阻害に対して、Pan−PI3K
阻害剤と比較して、それに匹敵するかそれよりも高い効力を有し、それがPI3Kα阻害
に対する特異性を有する化合物により達成されることを示す。
実施例40:乳癌の異種間マウスモデルにおける体内有効性
瘍を包含するヌードマウスを無処置対照(ビヒクルのみ)および処置群に分ける。処置群
のマウスを、70mg/kg(70mpk)のPan−PI3K阻害剤、または30mp
kもしくは60mpkの試験化合物を受容するマウスにさらに分割する。処置群のマウス
は、毎日経口洗浄によって20〜50日間、所定用量を受容し、その期間中、腫瘍量を実
施例37に記載される通りに算出する。処置剤の投与後、血糖を定期的に監視する。最終
処置の2時間後、腫瘍を採取し、タンパク質を上述のウェスタンブロットによって分析す
る。処置の実験の終わりにあたり、脾臓における辺縁帯B細胞の局在化/生存率に及ぼす
化合物の効果もまた評価する。図4は、腫瘍サイズ、グルコースレレベル、およびキナー
ゼ活性に関する種々のマーカーのレベルについての試料の結果を示す。概して、結果は、
化合物54を含む本発明の化合物が、Pan−PI3K阻害剤に匹敵するキナーゼ阻害活
性および腫瘍成長阻害活性を有するが、後者で見られる血糖への影響を伴わないことを示
す。より長い期間にわたって追跡した、腫瘍サイズに関する類似した実験の結果は、図5
に反復される。図5はさらに、Pan−PI3K阻害剤とは対照的に、化合物54を含む
本発明の化合物が、辺縁帯B細胞の局在化/生存率に影響を及ぼさないことを示す。
癌細胞株を用いる類似した実験を使用して、試験化合物の特異性をさらに実証する。例え
ば、試験化合物をmTorに対する特異性を有するキナーゼ阻害剤と比較する。mTor
に対する親和性を有する阻害剤が、このモデルにおけるキナーゼ活性(下流マーカーのウ
ェスタンブロット分析によって測定)および腫瘍成長を阻害するのに有効である一方で、
化合物54を含む本発明の化合物は、幾らかの抗腫瘍活性を依然として示しながら、MD
A由来腫瘍で見られるそれと比較して減少した活性を有する(図4および図6を比較され
たい)。図6はまた、2つの比較された阻害剤についての生化学効力データを提供する。
実施例41:他のキナーゼ阻害剤との相乗的な組み合わせ
幾つかの実施形態では、組み合わされたキナーゼ阻害剤は、MEK阻害剤である。中央値
−効果分析を使用して、MEK阻害剤と組み合わせたときの本発明の化合物の相乗効果、
拮抗作用、または相加性を決定する。チョウ/タラレイ方程式を用いてコンビネーション
インデックス(CI)を決定する。各々個々の化合物についてのIC50値は、72時間
細胞Titer−Gloアッセイにおいて決定する。組み合わせアッセイについては、薬
物をそれらの等効力比(例えば、それらのIC50の比率)で使用する。CalcuSy
nソフトウェア(Biosoftによる)を用量効果分析に使用する。
処置細胞の周期段階に及ぼす、阻害剤の単独のおよび組み合わせた効果を決定する。HC
T116細胞、すなわちヒト結腸癌細胞株をDMSO(担体)、0.3μMの化合物54
を含む本発明の化合物、0.3μMのPD0325901、または3μMの化合物54お
よび0.3μMのMEK阻害剤の両方の組み合わせで処置する。次いで細胞をDMSOま
たは阻害剤の存在下で20時間インキュベートする。細胞周期の各段階の細胞の数を決定
し、全体の割合(%)として表し、ここでプレ−G0/G1で停止された細胞の数の増加
は細胞周期進行の有効阻害を示す。図7は、かかる実験の試料の結果を示す。阻害剤を受
容した全ての試料が、DMSO対照と比較して、細胞周期停止における幾らかの増加を示
す一方で、両方の阻害剤を受容した試料は、個々の効果を単に足すことによって予測され
る数を超える数(40%と比較して55%)の、停止された細胞を示す。したがって、こ
れらの結果は、化合物54を含む本発明の化合物の、他の阻害剤との組み合わせが相乗的
であることを示す。
Claims (7)
- 式VI:
W1は、CR3であり、
W 2 は、CR4であり、
Waは、CHまたはNであり、
R1は、水素であり、
R3は、モルホリン−4−イルカルボニルであり、
R4は、水素であり、ならびに
R10およびR11は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 化合物が、
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する、薬学的組成物。
- PI3キナーゼにより媒介される病態の治療に使用するための請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記PI3キナーゼがPI3キナーゼαである、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記病態が癌である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌または類表皮癌である、請求項6に記載の薬学的組成物。
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