KR101721280B1 - 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

PI3 키나제 활성을 조절하는 헤테로사이클릭 실체, 헤테로사이클릭 실체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 PI3 키나제 활성과 연관된 질환 및 병태를 치료하기 위해 이들 화학적 실체를 이용하는 방법이 본 명세서에 기재된다.

Description

헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF}
본 출원은 2009년 8월 17일자로 출원된, 미국 특허 가출원 일련 번호 제61/234,617호의 이익을 주장하며, 상기 문서는 본 명세서에 전체가 참고 문헌으로 포함된다.
발명의 배경
세포의 활동은 세포내 작용을 촉진하거나 억제하는 외부 신호에 의헤 조절될 수 있다. 촉진 또는 억제 신호가 세포로 또는 세포내로 전달되어 세포내 반응을 유도하는 과정을 신호 전달(signal transduction)이라 지칭한다. 최근 몇 십년 간, 신호 전달 작용의 캐스캐이드(cascade)가 밝혀졌고 여러 다양한 생체 반응에서 중요한 역할을 담당하는 것이 발견되었다. 신호 전달 경로의 다양한 요소들에 존재하는 결함이 수많은 형태의 암, 염증성 장애, 대사 장애, 혈관 및 신경 질환을 비롯한 다수의 질환을 설명하는 것으로 발견되었다(Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234).
키나제는 중요한 신호전달 분자의 한 부류를 나타낸다. 키나제는 일반적으로 단백질 키나제 및 지질 키나제로 분류될 수 있고, 특정한 키나제는 이중 특이성을 나타낸다. 단백질 키나제는 다른 단백질 및/또는 그들 자신을 인산화(즉, 자기인산화)하는 효소이다. 단백질 키나제는 일반적으로 이들의 기질 활용에 따라 세 가지 주요 군으로 분류될 수 있다: 타이로신 잔기의 기질을 우세하게 인산화하는 타이로신 키나제(예를 들어, erb2, PDGF 수용체, EGF 수용체, VEGF 수용체, src, abl), 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 기질을 우세하게 인산화하는 세린/트레오닌 키나제(예를 들어, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), 및 타이로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 기질을 인산화하는 이중-특이성 키나제.
지질 키나제는 세포 내에서 지질의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이들 효소, 및 생성되는 인산화된 지질 및 지질-유도된 생물학적으로 활성인 유기 분자는 세포 증식, 이동, 부착, 및 분화를 비롯한 여러 상이한 생리학적인 과정에서 역할을 담당한다. 지질 키나제의 한 특정한 군은 막 지질 키나제, 즉, 세포막에 포함되거나 세포막에 연결된 지질의 인산화를 촉매하는 키나제를 포함한다. 그러한 효소의 예는 포스포이노시티드 키나제(가령, PI3-키나제, PI4-키나제), 디아실글리세롤 키나제, 및 스핑고신 키나제를 포함한다.
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 신호전달 경로는 인간 암 중에서 가장 고도로 변이된 시스템의 하나이다. PI3K 신호전달은 알러지성 접촉 피부염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐기관 장애, 건선, 다발성 경화증, 천식, 당뇨병성 합병증 관련 장애, 및 급성 관상동맥 증후군과 같은 심혈관계의 염증성 합병증을 비롯한 많은 다른 병태에 관여한다.
PI3K는 포스파티딜이노시톨 또는 포스포이노시티드의 3'-OH 기를 인산화하는 세포내 지질 키나제의 고유하고 보존된 패밀리의 일원이다. PI3K 패밀리는 확연하게 서로 다른 기질 특이성, 발현 패턴, 및 조절 방식을 가지는15가지 키나제를 포함한다(Katso et al., 2001). 클래스 I PI3K(p110α, p110β, p110δ, 및 p110γ)는 전형적으로 타이로신 키나제 또는 G-단백질 결합된 수용체에 의해 활성화되어 PIP3를 생성하고, PIP3는 Akt/PDK1, mTOR, Tec 패밀리 키나제, 및 Rho 패밀리 GTPase의 경로에 존재하는 것들과 같은 하위 효과기(downstream effector)를 개입시킨다. 클래스 II 및 III PI3-K는 PI(3)P 및 PI(3,4)P2의 합성을 통해 세포내 수송(trafficking)에서 핵심적인 역할을 담당한다.
PI3K의 알파(α) 아형(isoform)은 예컨대, 다양한 인간 암에서 시사되었다. 혈관신생은 내피세포 이동의 제어에 있어서 PI3K의α 아형을 선별적으로 요구하는 것이 나타났다. (Graupera et al, Nature 2008;453;662-6). PI3K α를 코딩하는 유전자의 돌연변이 또는 PI3K α의 상향조절을 유도하는 돌연변이가 폐암, 위암, 자궁경부암, 난소암, 방광암, 유방암, 직장암, 뇌암 및 피부암과 같은 많은 인간 암에서 발생하는 것으로 생각된다. 흔히, PI3K α를 코딩하는 유전자의 돌연변이는 나선의 몇 가지 돌연변이다발점(hotspot) 및 E542K, E545K, 및 H1047R과 같은 키나제 도메인에 집중된 점 돌연변이이다. 많은 이들 돌연변이가 암유발성 기능획득(gain-of-function) 돌연변이인 것으로 나타났다. 높은 비율의 PI3K α 돌연변이로 인해, 상기 경로를 표적화하는 것은 귀중한 치료적 기회를 제공할 수 있다. 다른 PI3K 아형 가령, PI3K δ 또는 PI3K γ가 주로 조혈 세포에서 발현되는 반면, PI3K α는, PI3K β와 마찬가지로, 구성성분으로(constitutively) 발현된다.
클래스 I PI3K의 델타(δ) 아형은 특히 많은 질환 및 생물학적 과정에서 시사되었다. PI3K δ는 T-세포, 수지상 세포, 호중구, 비만세포, B-세포, 및 대식세포와 같은 백혈구를 비롯한 조혈 세포에서 주로 발현된다. PI3K δ는 T-세포 기능, B-세포 활성화, 비만세포 활성화, 수지상 세포 기능, 및 호중구 활성과 같은 포유동물 면역 체계 기능에 필수적으로 관여한다. 이의 면역 체계 기능에서의 핵심적인 역할로 인해, PI3K δ는 또한 바람직하지 않은 면역 반응과 관련된 많은 질환, 가령, 알러지 반응, 염증성 질환, 염증 매개 혈관신생, 류마티스성 관절염, 낭창과 같은 자가-면역 질환, 천식, 폐기종 및 다른 호흡기 질환에 관여한다. 면역 체계 기능에 관여하는 다른 클래스 I PI3K는 PI3K γ를 포함하고, 이것은 백혈구 신호전달에 역할을 담당하고 염증, 류마티스성 관절염, 및 낭창과 같은 자가면역 질환과 관련된 것으로 나타났다.
PI3K 신호 전달 경로의 하위 매개체는 Akt 및 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)을 포함한다. Akt는 PIP3에 결합하여, 키나제 활성화를 유도하는 플렉스트린 상동(pleckstrin homology, PH) 도메인을 가진다. Akt는 많은 기질을 인산화하고 다양한 세포 반응에 대한 PI3K의 중심 하위 효과기이다. Akt의 한 중요한 기능은 TSC2의 인산화 및 다른 메커니즘을 통해 mTOR의 활성을 증가시키는 것이다. mTOR은 PI3K 패밀리의 지질 키나제와 관련된 세린-트레오닌 키나제이다. mTOR은 세포 성장, 세포 증식, 세포 운동성 및 생존을 비롯한 광범한 생물학적 과정과 관련된 것으로 나타났다. mTOR 경로의 조절기능장애가 다양한 유형의 암에서 보고되었다. mTOR는 성장 인자와 영양분 신호를 통합하여 단백질 번역, 영양분 흡수, 자가소화작용(autophagy), 및 미토콘드리아 작용을 조절하는 다기능성 키나제이다.
많은 다른 키나제를 통해 매개되는 신호전달 경로의 조절기능장애는 인간 질환의 발병에서 핵심적인 요인이다. 이상 또는 과잉 단백질 키나제 활성 또는 발현이 양성 및 악성 증식성 질환, 알러지성 접촉 피부염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선, 다발성 경화증, 천식, 당뇨병성 합병증 관련 장애, 및 급성 관상동맥 증후군과 같은 심혈관계 염증성 합병증과 같은 장애를 비롯한 많은 병태에서 관찰되었다.
이와 같이, 키나제 특히 PI3K와 같은 지질 키나제 및 mTor와 같은 단백질 키나제는 약제 개발에 있어서 주된 표적이다. 본 발명은 신규한 부류의 키나제 억제제를 제공하여 당해 분야의 요구에 부응한다.
발명의 요약
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00001
화학식 I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서
X는 O 또는 S 또는 N이고;
W1는 N, NR3, CR3, 또는 C=O이고, W2는 N, NR4, CR4, 또는 C=O이고, W3는 N, NR5 또는 CR5이고, W4는 N, C=O 또는 CR6이고, 여기서 두 개 이하의 N 원자 및 두 개 이하의 C=O 기는 인접하고;
W5는 N 또는 CR7이고;
W6는 N 또는 CR8이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
일부 구체예에서, 본 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112012021460336-pct00002
화학식 I의 화합물의 역시 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; W1는 N, W2는 CR4, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; 또는 W1는 CR3, W2는 N, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 일부 구체예에서, W5 및 W6는 CH이다. 다른 구체예에서, R2 는 아미노이다. 역시 다른 구체예에서, R1 는 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 CR3이고 R3는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 일부 구체예에서, R3은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 다른 구체예에서, W1는 CR3이고 W2는 CR4이고; 및 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 한 구체예에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, W4는 N이다. 다른 구체예에서, X는 O이다.
화학식 I의 화합물, 여기서 사이클릭 모이어티는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂로 더욱 치환되고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성함, 이 또한 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00003
화학식 II
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서
X는 O 또는 S 또는 N이고;
W1는 S, N, NR3 또는 CR3이고, W2는 N 또는 CR4이고, W3는 S, N 또는 CR5이고, W4는 N 또는 C이고, W7는 N 또는 C이고, 여기서 두 개 이하의 N 원자 및 두 개 이하의 C=O 기는 인접하고;
W5는 N 또는 CR7이고;
W6는 N 또는 CR8이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R7 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112012021460336-pct00004
다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 N, 및 W6 는 CR8이고; W1는 NR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 C, W5는 CR7, 및 W6 는 CR8이고; W1는 S, W2는 CR4, W3는 N, W4는 C, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; 또는 W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 S, W4는 C, W5는 N, 및 W6 는 N이다. 일부 구체예에서, W5 및 W6는 CH이다. 다른 구체예에서, R2 는 아미노이다. 역시 다른 구체예에서, R1 는 H이다.
일부 구체예에서, W1는 CR3이고 R3는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 다른 구체예에서, R3는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 일부 구체예에서, W1는 CR3이고 W2는 CR4이고, R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 다른 구체예에서, R3 및 R4는 함께 결합하여 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, W4는 N이다. 다른 구체예에서, 사이클릭 모이어티는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂로 더욱 치환되고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 역시 다른 구체예에서, R1는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, X는 O이다. 화학식 II의 화합물의 다른 구체예에서, W7는 C이다.
본 발명은 더욱 화학식 III의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00005

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서
W1는 CR3이고, W2는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고 W3는 S이고;
W1는 CR3이고, W2는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고 W3는 CR5이고;
W1는 N 또는 NR3이고, W2는 CR4이고, W3는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고;
W1는 CR3이고, W2 는 CR4이고, W3는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고; 또는
W1는 N 또는 NR3이고, W2 는 NR4이고, W3 는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고;
X는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예에서, 상기 화합물은:
Figure 112012021460336-pct00006
이고
여기서 W1는 CR3 또는 NR3이고 W2는 CR4이다.
한 구체예에서, 상기 화합물은:
Figure 112012021460336-pct00007
이고
여기서 W1는 CR3 또는 NR3이고 W2는 CR5이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00008
화학식 IV
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서:
W1는 N, NR3, CR3, 또는 C=O이고; W2는 N, NR4, CR4, 또는 C=O이고; W3는 N, NR5 또는 CR5이고; W4는 N, C=O 또는 CR6이고, 여기서 두 개 이하의 N 원자 및 두 개 이하의 C=O 기는 인접하고;
W5는 N 또는 CR7이고;
W6는 N 또는 CR8이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 N 또는 CR9이고;
Wc 및 Wd 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 O, NR10, 또는 S이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R9는 알킬 또는 할로이고;
R10는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; W1는 N, W2는 CR4, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; 또는 W1는 CR3, W2는 N, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 구체예에서, Wb는 N이다. 다른 구체예에서, Wa는 CR9이고 R9 는 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 V의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00009
화학식 V
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서
W1는 S, N, NR3 또는 CR3이고, W2는 N 또는 CR4이고, W3는 S, N 또는 CR5이고, W4는 N 또는 C이고, W7는 N 또는 C이고, 여기서 두 개 이하의 N 원자 및 두 개 이하의 C=O 기는 인접하고;
W5는 N 또는 CR7이고;
W6는 N 또는 CR8이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 N 또는 CR9이고;
Wc 및 Wd 중의 하나는 N, 다른 하나는 O, NR10, 또는 S이고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R7 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R9는 알킬 또는 할로이고;
R10 는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 V의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 N, 및 W6는 CR8이다. 역시 다른 구체예에서, W1는 NR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 C, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 S, W2는 CR4, W3는 N, W4는 C, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 S, W4는 C, W5는 N, 및 W6는 N이다.
화학식 V의 화합물의 일부 구체예에서, Wb는 N이다. 다른 구체예에서, Wa는 CR9이고 R9는 알킬이다.
본 발명은 더욱 화학식 V-A 및 V-B의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00010
또는
Figure 112012021460336-pct00011
화학식 V-A 화학식 V-B
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서
W1는 CR3이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
본 명세서는 또한 화학식 V-C 및 V-D의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00012
또는
Figure 112012021460336-pct00013
화학식 V-C 화학식 V-D
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서
W1는 CR3이고;
W5는 N 또는 CR7이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 N 또는 CR9이고;
Wc 및 Wd 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 O, NR10, 또는 S이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R7는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R9는 알킬 또는 할로이고;
R10는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 V-C 또는 V-D의 화합물의 일부 구체예에서, Wb는 N이다. 다른 구체예에서, Wa는 CR9이고 R9는 알킬이다.
본 명세서는 또한 화학식 VI의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서
W1는 CR3이고; W2는 CR4이고;
Wa는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R4는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R'’ 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R10 및 R11는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
본 발명은 더욱 화학식 VII의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00015

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서
X1는 CR3, NR3, 또는 S이고;
X2는 CR4, NR4, CR4
Figure 112012021460336-pct00016
CR5, 또는 CR4
Figure 112012021460336-pct00017
NR5이고;
X3 및 X4는 독립적으로 C 또는 N이고;
X5 는 CR6, NR6, 또는 S이고;
X4 는 CR7, NR7, CR7
Figure 112012021460336-pct00018
CR8, 또는 CR7
Figure 112012021460336-pct00019
NR8이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 N 또는 CR9이고;
Wc 및 Wd 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 O, NR10, 또는 S이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R6, R7, 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R9는 알킬 또는 할로이고;
R10는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 VII의 화합물의 일부 구체예에서, Wb는 N이다. 다른 구체예에서, Wa는 CR9이고 R9는 알킬이다.
역시 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 하나 이상의 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 액체, 고체, 반-고체, 겔, 또는 에어로졸 형태이다.
역시 또 다른 구체예에서, 본 발명은 PI3 키나제를 유효한 양의 본 명세서에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜 이노시톨-3 키나제(PI3 키나제)를 저해하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, PI3 키나제는 PI3 키나제 알파이다. 상기 접촉 단계는 PI3 키나제 알파를 포함하는 하나 이상의 타입 I PI3 키나제를 발현하는 세포를 접촉시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 세포에 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 유효한 양의 본 명세서에 개시된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, PI3 키나제와 관련된 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, PI3 키나제와 관련된 병태는 천식, 폐기종, 기관지염, 건선, 알러지, 아나필락시스, 류마티스성 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 낭창, 건선, 재협착, 양성 전립선 비대증, 당뇨병, 췌장염, 증식성 사구체신염, 당뇨병-유도 신장 질환, 염증성 장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 습진, 강피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령에 따른 근육 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 직장암 및 편평상피암으로 이루어진 군에서 선택된다.
참고문헌의 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참고로서 원용되는 것을 나타내는 것과 동일한 정도로 참고로서 본 명세서에 원용된다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 청구 범위에 제시된다. 본 발명의 특징과 장점은 본 발명의 원리가 활용된 예시적인 구체예를 제시하는 다음의 상세한 설명, 및 첨부된 도면을 참고로 하여 더 잘 이해될 것인데, 도면에서:
도 1은 많은 여러 키나제에 관한 본 발명의 예시적인 화합물(예를 들어, 화합물 54)의 선택성 및 저해 효능을 예시한다.
도 2는 본 발명의 예시적인 화합물(예를 들어, 화합물 54)이 PI3K 경로 및 PI3Kα 돌연변이를 가지는 종양 세포의 증식을 억제하는 것을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 화합물에 의한 혈관신생의 억제, 및 PI3K의 비-특이성 억제제(Pan-PI3K Inh)의 활성과 비교한 것을 나타낸다.
도 4는 Pan-PI3K 억제제와 비교한, 종양의 중량 및 키나제 활성의 하위 표지자로 측정된 본 발명의 화합물의 생체 내( in vivo ) 효능, 및 혈당에 대한 효과를 비교한 것을 나타낸다.
도 5는 종양 크기에 대한 본 발명의 화합물의 영향, 및 비장-유래 변연부 B 세포의 편재 및 생존 능력이 Pan-PI3K 억제제와 대조적으로, 본 발명의 화합물에 의해 영향받지 않음을 나타낸다.
도 6은 mTor에 대한 특이성을 가지는 키나제 억제제와 비교한, PI3Kα 돌연변이가 없는 종양에 대한 본 발명의 화합물의 생체 내( in vivo ) 효능을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 화합물과 MEK 억제제의 조합의 상승 효과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 본 발명의 바람직한 구체예가 나타나고 기재되지만, 당업자에게는 이러한 구체예가 단지 예시의 방식으로 제공된다는 것이 명백할 것이다. 이제 본 발명에서 벗어나지 않으면서 수많은 변형, 변화 및 치환이 당업자에게 생각날 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 구체예의 다양한 대안들이 본 발명의 실시에서 활용될 수 있음이 이해되어야 한다. 첨부된 청구 범위가 발명의 범위를 규정하고 이들 청구 범위 내에 있는 방법 및 구조 및 이들의 등가물이 이를 통해 포괄되는 것으로 의도된다.
달리 규정되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은 참고 문헌으로 포함된다.
본 명세서와 청구 범위에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 분명하게 지적하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.
본 명세서에 사용된, "약제" 또는 "생물학적으로 활성인 약제"는 생물학적, 약제학적, 또는 화학적 화합물 또는 다른 모이어티를 가리킨다. 비제한적인 예는 단순 또는 복합 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소, 또는 화학치료제 화합물을 포함한다. 다양한 화합물, 예컨대, 소형 분자 및 올리고머(예를 들어, 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드), 및 다양한 코어 구조를 기초로 하는 합성 유기 화합물이 합성될 수 있다. 그 외에도, 다양한 천연 원천 가령, 식물 또는 동물 추출물, 등이 선별을 위한 화합물을 제공할 수 있다. 당업자는 본 발명의 약제의 구조 속성에 관해서 어떤 제한도 없음을 쉽게 확인할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "작동제(agonist)"는 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제하든지 하여 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시하거나 증진하는 능력을 가지는 화합물을 가리킨다. 그러므로, 용어 "작동제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할의 맥락에서 규정된다. 본 명세서의 바람직한 작동제는 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하지만, 표적 폴리펩티드가 일원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용하여 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시하거나 증진하는 화합물도 또한 본 정의에 특별히 포함된다.
용어 "길항제(antagonist)" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되며, 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제하거나 하여 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 가지는 화합물을 지칭한다. 그러므로, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역할의 맥락에서 규정된다. 본 명세서의 바람직한 길항제는 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하지만, 표적 단백질이 일원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용하여 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물도 또한 본 정의에 특별히 포함된다. 길항제에 의해 억제되는 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발병, 성장, 또는 전이, 또는 자가면역 질환으로 나타나는 것과 같은 바람직하지 않은 면역 반응과 관련된다.
"항암제", "항-종양제" 또는 "화학치료제"는 종양성 병태의 치료에 유용한 임의의 약제를 가리킨다. 항암제의 한 부류는 화학치료제를 포함한다. "화학요법"은 하나 이상의 화학치료 약물 및/또는 다른 약제를 암 환자에게 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 경피, 구강내, 또는 흡입 또는 좌약의 형태를 비롯한 여러가지 방법을 통해 투여하는 것을 의미한다.
용어 "세포 증식"은 분열의 결과로 세포 수가 변하는 현상을 가리킨다. 상기 용어는 또한 증식성 신호와 일관되게 세포 형태학이 변하게 하는(예를 들어, 크기가 증가하는) 세포 성장을 포함한다.
용어 "병용투여", "~와 조합으로 투여됨" 및 이들과 문법적으로 등가인 표현은 둘 이상의 약제를 동물에 투여하여 두 약제 모두 및/또는 이들의 대사물질이 동물 체내에 동일한 시점에 존재하는 것을 포함한다. 병용투여는 분리된 조성물의 동시 투여, 분리된 조성물의 다른 시점 투여, 또는 두 약제 모두가 존재하는 조성물의 투여를 포함한다.
용어 "유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 양"은 하기 규정된 바와 같이, 질환의 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 의도된 적용 용도를 초래하기에 충분한 본 명세서에 기재된 화합물의 양을 가리킨다. 치료적으로 유효한 양은 의도된 용도(시험관 내( in vitro) 또는 생체 내( in vivo )), 또는 치료되는 개체 및 병태에 따라, 예를 들어, 개체의 체중 및 연령, 병태의 중증도, 및 투여의 방법 등에 따라 달라질 수 있고 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응을, 예를 들어, 혈소판 점착 및/또는 세포 이동의 감소를 유발하게 될 투여량에 적용된다. 구체적인 투여량은 선택된 특정 화합물, 따르게 될 투여 용법, 다른 화합물과 조합으로 투여될 것인지, 투여의 시기, 투여될 조직, 및 화합물이 수송되는 신체의 수송 체계에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에 사용된 "치료", "치료하는", "완화하는" 및 "개선하는"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 이들 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유리한 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 접근을 가리킨다. 치료적 이익은 치료되는 근원적인 장애의 소거(eradication) 또는 경감을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 근원적인 장애와 연관된 생리학적인 징후 중 하나 이상이 소거 또는 경감되어 성취되고, 환자가 여전히 하기 장애로 고통받을 수 있지만, 환자에서 개선이 관찰된다. 예방적 이익을 위해, 조성물은 특정 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게, 또는 질환의 하나 이상의 생리학적인 징후를 알리는 환자에게, 상기 질환으로 진단되지 않았더라도 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치료 효과"는 상기 기재된 바와 같은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방 효과는 질환 또는 병태 츨현의 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 징후 발현의 지연 또는 제거, 질환 또는 병태 진행의 감속, 정지 또는 역행, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 당해 분야에 공지인 여러 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 가리킨다. 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 무기산 및 유기산을 이용하여 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기산은 예를 들면, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 등을 포함한다. 염을 유도할 수 있는 유기산은 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기부가염은 무기 및 유기 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 염기는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, 등을 포함한다. 염을 유도할 수 있는 유기 염기는 예를 들면, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연발생적으로 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지, 등을 비롯한 치환된 아민, 구체적으로는 가령 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 염기부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염 중에서 선택된다.
"약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항생제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 약제의 사용이 당해 분야에 공지이다. 활성 성분과 적합성이 없는 경우를 제외하고는, 본 발명의 치료제 조성물에서 임의의 통상적인 매질 또는 약제의 사용이 포함된다. 보충적인 활성 성분이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
"신호 전달"은 촉진 또는 억제 신호가 세포로 및 세포내로 전달되어 세포내 반응을 유도하는 과정이다. 신호 전달 경로의 조절인자는 동일한 특정 신호 전달 경로로 가도록 예정된 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 가리킨다. 조절인자는 신호전달 분자의 활성을 증가시키거나(작동제) 억제(길항제)할 수 있다.
생물학적으로 활성인 약제에 적용되는 용어 "선별적 억제" 또는 "선별적으로 억제하다"는 오프-표적 신호전달 활성과 비교할 때 표적과의 일방적 또는 쌍방적 상호작용을 통해 표적 신호전달 활성을 선별적으로 감소시키는 약제의 능력을 가리킨다.
본 명세서에 사용된 용어 "B-ALL"는 B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia)를 가리킨다.
"개체"는 동물, 가령 포유동물, 예를 들면 인간을 가리킨다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 치료제 및 수의학 응용 분야 모두에서 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
"방사선 치료"는 의사에게 공지인 일상적인 방법 및 조성물을 이용하여 알파-입자 방출 방사성뉴클레오티드(radionucleotide) (예를 들어, 악티늄 및 토륨 방사성핵종), 낮은 선형 에너지 전달(low linear energy transfer, LET) 방사선 방출체(즉, 베타 방출체), 전환 전자 방출체(예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP, 또는 x-선, 감마선, 및 중성자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 고-에너지 방사선과 같은 방사선 방출체에 환자를 노출시키는 것을 의미한다.
"전구약물"은 생리학적인 환경하에 또는 가용매분해에 의해 본 명세서에 기재된 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 가리키는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약제학적으로 허용가능한 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 가리킨다. 전구약물은 개체에 투여된 당시에는 비활성일 수 있지만, 예를 들어, 생체 내( in vivo )에서 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 흔히 포유류 생물에서 용해성, 조직 적합성 또는 서방성의 장점을 제공한다(예를 들어, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)를 참조). 전구약물에 대한 논의가 Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되며, 상기 모두는 본 명세서에 전체로서 참고문헌으로 포함된다. 용어 "전구약물"은 또한 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 이해되며, 상기 담체는 그러한 전구약물이 포유동물 개체에 투여되는 경우 활성 화합물을 생체 내( in vivo )로 방출한다. 본 명세서에 기재된 활성 화합물의 전구약물은 활성 화합물에 존재하는 관능기의 변형을 통해, 상기 변형이 생체 내( in vivo )에서 일상적인 조작으로 또는 모(parent) 활성 화합물로 분해되는 방식으로 제조될 수 있다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가 임의의 기에 결합되어, 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 개체에 투여되는 경우 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기로 각각 분해되는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 활성 화합물 내의 아민 관능기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "생체 내( in vivo )"는 개체의 체내에서 발생하는 작용을 가리킨다.
용어 "시험관 내( in vitro )"는 개체의 체외에서 발생하는 작용을 가리킨다. 예를 들면, 시험관 내( in vitro ) 분석은 개체 분석의 외부에서 진행되는 임의의 분석을 포괄한다. 시험관 내( in vitro ) 분석은 생존 또는 사멸된 세포가 활용되는 세포-기반 분석을 포괄한다. 시험관 내(in vitro) 분석은 또한 온전한 세포가 전혀 사용되지 않는 무세포(cell-free) 분석을 포괄한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 단지 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재에서만 차이나는 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 교체되거나, 탄소 원자가 13C- 또는 14C-농축 탄소로 교체된, 제시된 구조를 가지는 화합물이 본 발명의 범위 내에 존재한다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비정상적인 비율로 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 예를 들면 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지화될 수 있다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체가 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대한 범위가 본 명세서에 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 그리고 이들의 특정한 구체예가 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치적 범위를 지칭할 때의 용어 "약"은, 언급된 수 또는 수치적 범위가, 실험적 편차 (또는 통계적 실험 오차) 내의 근사치임을 의미하고, 따라서 수 또는 수치적 범위는, 예를 들면, 언급된 수 또는 수치적 범위의 1% 및 15% 사이로 달라질 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)" (및 연관된 용어들 가령, "포함한다(comprise 또는 comprises)" 또는 "가지는(having)" 또는 "포함하는(including)")은 기재된 특징들로 "구성된" 또는 "이를 필수적으로 포함하여 구성된" 이들 구체예, 예컨대, 물질의 조성물, 조성물, 방법, 또는 과정, 등의 구체예를 포함한다.
다음의 약어 및 용어들은 아래와 같이 지칭되는 의미를 가진다:
PI3-K = 포스포이노시티드 3-키나제; PI = 포스파티딜이노시톨; PDK = 포스포이노시티드 의존성 키나제; DNA-PK = 데옥시리보오스 핵산 의존성 단백질 키나제; PIKK = 포스포이노시티드 키나제 유사 키나제; AIDS = 후천성 면역 결핍 증후군; TLC = 박막 크로마토그래피; MeOH = 메탄올; 및 CHCl3 = 클로로포름.
본 명세서에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야에서 이들이 갖는 통상적인 의미를 가진다.
"알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화를 내포하지 않고 하나 내지 열 개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C10 알킬)를 가지는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 가리킨다. 본 명세서에 출현할 때마다, "1 내지 10"과 같은 수치적 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 가리킨다; 예를 들어, "1 내지 10 탄소 원자"는 알킬 기가 1 탄소 원자, 2 탄소 원자, 3 탄소 원자, 등, 내지 최대 10개 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치적 범위가 따로 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포괄한다. 일부 구체예에서, 알킬은 C1-C4 알킬 기이다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 셉틸, 옥틸, 노닐, 데실, 등을 포함하지만 절대 이에 제한되지 않는다. 알킬은 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된, 예를 들면, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 등이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알켄" 모이어티는 적어도 두 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 기를 가리키고, "알킨" 모이어티는 적어도 두 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 기를 가리킨다. 알킬 모이어티는, 포화되었든 포화되지 않았든 간에, 분지형, 직선형 사슬, 또는 사이클릭(고리형)일 수 있다.
"알케닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 적어도 하나의 이중 결합을 내포하고 둘 내지 열 개의 탄소 원자(즉, C2-C10 알케닐)를 가지는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 가리킨다. 본 명세서에 출현할 때마다, "2 내지 10"과 같은 수치적 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 가리킨다; 예를 들어, "2 내지 10 탄소 원자"는 2 탄소 원자, 3 탄소 원자, 등, 내지 최대 10개 탄소 원자로 이루어 질 수 있는 알케닐 기를 의미한다. 특정한 구체예에서, 알케닐은 둘 내지 여덟 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 알케닐은 둘 내지 다섯 개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알케닐). 알케닐은 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된, 예를 들면, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 등이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알케닐 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 적어도 하나의 삼중 결합을 내포하고 둘 내지 열 개의 탄소 원자(즉, C2-C10 알키닐)를 가지는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 가리킨다. 본 명세서에 출현할 때마다, "2 내지 10"과 같은 수치적 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 가리킨다; 예를 들어, "2 내지 10 탄소 원자"는 2 탄소 원자, 3 탄소 원자, 등, 내지 최대 10개 탄소 원자로 이루어 질 수 있는 알키닐 기를 의미한다. 특정한 구체예에서, 알키닐은 둘 내지 여덟 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 알키닐은 둘 내지 다섯 개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알키닐). 알키닐은 분자의 나머지에 단일 결합, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 등에 의해 부착된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알키닐 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"카르복스알데히드"는 -(C=O)H 라디칼을 가리킨다.
"카르복실"은 -(C=O)OH 라디칼을 가리킨다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 가리킨다.
"사이클로알킬" 탄소 및 수소만을 내포하고 포화되거나, 부분적으로 불포화될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 가리킨다. 사이클로알킬 기는 3 내지 10 고리 원자(즉, C2-C10 사이클로알킬)을 가지는 기를 포함한다. 본 명세서에 출현할 때마다, "3 내지 10"과 같은 수치적 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 가리킨다; 예를 들어, "3 내지 10 탄소 원자"는 3 탄소 원자, 등, 내지 최대 10개 탄소 원자로 이루어 질 수 있는 사이클로알킬 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 C3-C8 사이클로알킬 라디칼이다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 C3-C5 사이클로알킬 라디칼이다. 사이클로알킬 기의 예시적 예는 다음 모이어티를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로셉틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보르닐, 등. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
용어 "알콕시"는 직선형, 분지형, 사이클릭 배열의 1 내지 8 탄소 원자를 포함하고 이의 조합이 산소를 통해 모 구조에 부착된 기인 -O-알킬을 가리킨다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 하나 내지 여섯 개의 탄소를 내포하는 알콕시 기를 가리킨다. 일부 구체예에서, C1-C4 알킬은 1 내지 4 탄소 원자의 직선형 및 분지형 사슬 알킬을 모두 포괄하는 알킬 기이다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 성분이 치환된(즉, -O-(치환된 알킬)) 알콕시를 가리킨다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시 기의 알킬 모이어티는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 탄소를 통해 부착된 화학식 (알콕시)(C=O)- 의 기를 가리키고 여기서 알콕시 기는 지칭된 수의 탄소 원자를 가진다. 따라서 C1-C6 알콕시카르보닐 기는 카르보닐 링커에 스스로의 산소를 통해 부착된 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 알콕시 기이다. "저급 알콕시카르보닐"은 알콕시 기가 저급 알콕시 기인 알콕시카르보닐 기를 가리킨다. 일부 구체예에서, C1-C4 알콕시는 1 내지 4 탄소 원자의 직선형 및 분지형 사슬 알콕시 기를 모두 포괄하는 알콕시 기이다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"은 (치환된 알킬)-O-C(O)-기를 가리키고, 여기서 상기 기는 카르보닐 관능기를 통해 모 구조에 부착된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시카르보닐 기의 알킬 모이어티는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아실"은 (알킬)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)-, (헤테로알킬)-C(O)-, 및 (헤테로사이클로알킬)-C(O)-기를 가리키고, 여기서 상기 기는 카르보닐 관능기를 통해 모 구조에 부착된다. 일부 구체예에서, 아실은 C1-C10 아실 라디칼이고, 이것은 아실옥시 기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 부분 더하기 아실의 카르보닐 탄소, 즉 세 개의 다른 고리 또는 사슬 원자 더하기 카르보닐의 사슬 또는 고리 원자의 전체 수를 가리킨다. R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 헤테로 고리 또는 사슬 원자는 사슬 또는 고리 원자의 전체 수에 기여한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아실옥시 기의 "R"은 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아실옥시"는 R(C=O)O- 라디칼을 가리키고, 여기서 "R"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 일부 구체예에서, 아실옥시는 C1-C4 아실옥시 라디칼이고, 이것은 아실옥시 기의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 부분 더하기 아실의 카르보닐 탄소, 즉 세 개의 다른 고리 또는 사슬 원자 더하기 카르보닐의 사슬 또는 고리 원자의 전체 수를 가리킨다. R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 헤테로 고리 또는 사슬 원자는 사슬 또는 고리 원자의 전체 수에 기여한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아실옥시 기의 "R"은 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아미노" 또는 "아민"은 -N(Ra)2 라디칼 기를 가리키고, 여기서 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. -N(Ra)2 기가 수소 외에 두 개의 Ra를 가지는 경우, 이들은 질소 원자와 조합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -N(Ra)2은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아미노 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고 각각의 이들 모이어티는 본 명세서에 규정된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "치환된 아미노"는 또한 상기 기재된 바와 같이 각각 기 -NHRa, 및 NRaRa의 N-옥사이드를 가리킨다. N-옥사이드는 상응하는 아미노 기를 예를 들면, 하이드로젠 퍼옥사이드 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 제조될 수 있다. 당업자는 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건에 익숙하다.
"아미드" 또는 "아미도"는 화학식 -C(O)N(R)2 또는 -NHC(O)R를 가지는 화학 모이어티를 가리키며, 상기 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 이들 모이어티는 스스로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서 아미드 또는 아미도는 C1-C4 아미도 또는 아미드 라디칼이고, 이들은 라디칼 내의 탄소의 전체 수에서 아미드 카르보닐을 포함한다. 아미드의 -N(R)2의 R2는 임의적으로 이것이 부착된 질소와 함께 결합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아미도 기는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다. 아미드는 화학식(I)의 화합물에 부착되어, 이를 통해 전구약물을 형성하는 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 아민, 하이드록시, 또는 카르복실 곁사슬은 아미드화될 수 있다. 그러한 아미드를 만들기 위한 절차 및 구체적인 기는 당업자에게 공지이고, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999와 같은 참고 문헌에서 쉽게 찾을 수 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 전체로서 참고문헌으로 포함된다.
"방향족" 또는 "아릴"은 여섯 내지 열 개의 고리 원자(예를 들어, C6-C10 방향족 또는 C6-C10 아릴)을 가지는 방향족 라디칼을 가리키며, 이들은 카르보사이클릭(예를 들어, 페닐, 플루오레닐, 및 나프틸)인 공액(conjugated) 파이 전자 시스템을 가지는 적어도 하나의 고리를 가진다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 가지는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼이라고 명명된다. 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼에서 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가하여 명명되고, 예를 들어, 두 개의 부착 부위를 갖는 나프틸 기는 나프틸리덴으로 명명된다. 본 명세서에 출현할 때마다, "6 내지 10"과 같은 수치적 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 가리킨다; 예를 들어, "6 내지 10 고리 원자"는 6 고리 원자, 7 고리 원자, 등, 내지 최대 10개 고리 원자로 이루어질 수 있는 아릴 기를 의미한다. 상기 용어는 모노사이클릭 또는 융합-고리 폴리사이클릭 (즉, 인접한 고리 원자의 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아릴 모이어티는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, - N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 (아릴)알킬-라디칼을 가리키고, 여기서 아릴알킬 모이어티는 모이어티의 알킬 부분을 통해 부착된다. 아릴 및 알킬은 본 명세서에 개시된 바와 같고 개별적으로 아릴 및 알킬에 대해 적절한 치환기로서 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
"에스테르"는 화학식 -COOR의 화학 라디칼을 가리키고, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군에서 선택된다. 본 명세서에 기재된 화합물에서 임의의 아민, 하이드록시, 또는 카르복실 곁사슬은 에스테르화될 수 있다. 그러한 에스테르를 만들기 위한 절차 및 구체적인 기는 당업자에게 공지이고, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999와 같은 참고 문헌에서 쉽게 찾을 수 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 전체로서 참고문헌으로 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 에스테르 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2,-N(Ra)C(O)ORa, N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"플루오로알킬"은 상기 규정된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 규정된 바와 같은 알킬 라디칼을 가리키며, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부는 알킬 기에 대해 상기 규정된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"할로", "할라이드", 또는, 대안적으로, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 기 또는 이중의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 예를 들면, 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 개별적으로 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함하며, 여기서 할로는 플루오린이다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함하고, 탄소 외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 인 또는 이중의 조합 중에서 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 갖는다. 수치적 범위가 제공될 수 있는데, 예를 들어, C1-C4 헤테로알킬은 전체 사슬 길이를 가리키며, 상기 예시에서는 4개 원자 길이이다. 예를 들면, -CH2OCH2CH3 라디칼은 상기 원자 사슬 길이 설명에서 헤테로원자 중심을 포함하는 "C4" 헤테로알킬로 지칭된다. 분자의 나머지로의 연결은 헤테로알킬 사슬의 헤테로원자이거나 탄소를 통할 수 있다. 헤테로알킬 기는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로알킬아릴"은 헤테로알킬 및 아릴이 본 명세서에 개시된 바와 같은 "-(헤테로알킬)아릴 라디칼을 가리키고 이들은 개별적으로 헤테로알킬 및 아릴에 대해 적절한 치환기로서 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴" 또는, 대안적으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 18-원 방향족 라디칼 (예를 들어, C5-C13 헤테로아릴)을 가리키고, 이들은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 본 명세서에 출현할 때마다, "5 내지 18"과 같은 수치적 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 가리킨다; 예를 들어, "5 내지 18 고리 원자"는 5 고리 원자, 6 고리 원자, 등, 내지 최대 18 고리 원자로 이루어 질 수 있는 헤테로아릴 기를 의미한다. 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼에서 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가하여 명명되고, 예를 들어, 두 곳의 부착을 갖는 피리딜 기는 피리딜리덴으로 명명된다. N-포함 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 적어도 하나의 골격 원자가 질소 원자인 방향족 기를 가리킨다. 폴리사이클릭 헤테로아릴 기는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자는 임의적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재할 경우, 임의적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리 중의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤지미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤족사졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐,이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐, 및 티오페닐(즉 티에닐)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 모이어티는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
치환된 헤테로아릴은 또한 피리디닐 N-옥사이드와 같은 하나 이상의 옥사이드 (-O-) 치환기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬 모이어티에 연결된 본 명세서에 기재된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티를 가지는 모이어티를 가리키며, 여기서 분자의 잔여 부분에의 연결은 알킬 기를 통한다. 헤테로아릴 및 알킬은 본 명세서에 개시된 바와 같고 개별적으로 헤테로아릴 및 알킬에 대해 적절한 치환기로서 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
"헤테로사이클로알킬"은 둘 내지 열 두 개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 내지 여섯 개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 가리킨다. 본 명세서에 출현할 때마다, "3 내지 18"과 같은 수치적 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 가리킨다; 예를 들어, "3 내지 18 고리 원자"는 3 고리 원자, 4 고리 원자, 등, 내지 최대 18 고리 원자로 이루어 질 수 있는 헤테로사이클로알킬 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 C5-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 C4-C10 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 C3-C10 헤테로사이클로알킬이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이고, 이것은 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 라디칼에서 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재할 경우, 임의적으로 4급화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 포화된다. 헤테로사이클로알킬은 고리의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 모이어티는 독립적으로 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 PO3(Ra)2, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로사이클로알킬"은 또한 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 대개 3 내지 7 고리 원자를 가지는 하나의 비-방향족 고리는 산소, 황, 및 질소 중에서 독립적으로 선택된1-3 헤테로원자 외에 적어도 2개의 탄소 원자, 및 적어도 하나의 전술된 헤테로원자를 포함하는 조합을 내포하고; 대개 3 내지 7 고리 원자를 갖는 다른 고리는 임의적으로 산소, 황, 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 내포하며 방향족이 아니다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는 (헤테로사이클로알킬)-O- 모이어티를 가리키고, 여기서 헤테로사이클로알킬 모이어티는 탄소 원자를 통해 산소에 부착되며, 여기서 산소는 모이어티를 화합물에 부착하는 링커로서 기능한다. 헤테로사이클로알킬은 본 명세서에 기재된 바와 같고 헤테로사이클로알킬에 대해 적절하다고 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가지는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자가 공간에 배치되는 것만 다른 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체의 쌍이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미(racemic)" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 나타내기 위해 사용된다. "부분입체이성질체"는 비대칭이지만 서로 거울상이 아닌 적어도 두 가지의 원자를 가지는 입체이성질체이다. 절대적 입체화학은 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 규정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소의 입체화학은 R이나 S로 규정될 수 있다. 절대 배열을 모르는 분석된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광이 회전하는 방향(좌선성 또는 우선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 특정의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 내포하며, 따라서 절대적 입체화학의 관점에서, (R)- 또는 (S)-로서 규정될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태가 생길 수 있다. 본 발명의 화학적 실체, 약제학적 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 이용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 이용하여 분석될 수 있다. 화합물의 광학 활성은 키랄 크로마토그래피 및 편광측정법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 방법을 통해 분석될 수 있고, 하나의 입체이성질체가 다른 이성질체보다 우세한 정도가 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 내포하는 경우, 그리고 달리 기재되지 않는 한, 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
"모이어티"는 분자의 특정한 성분 또는 관능기를 가리킨다. 화학적 모이어티는 흔히 분자에 함입되거나 연결된 화학적 실체로 확인된다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 가리킨다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 가리킨다.
"옥소"는 =O 라디칼을 가리킨다.
"호변이성체"는 호변이성질화에 의해 상호전환하는 구조적으로 구분되는 이성질체이다. "호변이성질화"는 이성질화의 한 형태이고 산-염기 화학의 부분 집합으로 간주되는 양성자성 또는 양성자-이동 호변이성질화를 포함한다. "양성자성 호변이성질화" 또는 "양성자-이동 호변이성질화"는 결합 순서의 변화, 흔하게는 단일 결합과 인접한 이중 결합의 상호교환을 동반하는 양성자의 이동을 포함한다. 호변이성질화가 가능한 경우(예를 들어, 용액에서), 호변이성체의 화학적 평형이 도달될 수 있다. 호변이성질화의 한 예는 케토-에놀 호변이성질화이다. 케토-에놀 호변이성질화의 특정한 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성체의 상호변환이다. 호변이성질화의 또 다른 예는 페놀-케토 호변이성질화이다. 페놀-케토 호변이성질화의 특정한 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변이성체의 상호변환이다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비정상적인 비율로 원자의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 예를 들면 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체가 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
"이탈 기 또는 원자"는 반응 조건하에, 출발 물질로부터 분해되어 특정한 부위에서 반응을 촉진하게 될 임의의 기 또는 원자이다. 달리 지정되지 않는 한 이러한 기의 적절한 예는 할로겐 원자, 메실옥시, p-니트로벤젠설포닐옥시 및 토실옥시 기이다.
"보호 기"는 유기 합성에서 통상적으로 연관된 의미를 가지며, 즉 다기능성 화합물에서 하나 이상의 반응성 부위를 선별적으로 차단하여 화학 반응이 또 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선별적으로 수행될 수 있고 상기 기가 선별적 반응이 완료된 후에 쉽게 제거될 수 있도록 하는 기이다. 다양한 보호 기가 예를 들면, T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley　& Sons, New York (1999)에 개시된다. 예를 들면, 하이드록시 보호된 형태는 화합물에 존재하는 적어도 하나의 하이드록시 기가 하이드록시 보호 기로 보호된 경우이다. 유사하게, 아민 및 다른 반응성 기가 유사하게 보호될 수 있다.
"용매화물"은 약제학적으로 허용가능한 용매 중 하나 이상의 분자와 물리적으로 연결된 화합물(예를 들어, 화학식　I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 화합물)을 가리킨다. "화학식 I의 화합물"이 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 용매화물, 그리고 이의 혼합물을 포괄하는 것이 이해될 것이다.
"치환된"은 언급된 기가 아실, 알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아랄킬, 아릴, 탄수화물, 카르보네이트, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 에스테르, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 옥소, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 포스페이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, 및 아미노 중에서 개별적으로 및 독립적으로 선택되고, 모노- 및 이-치환된 아미노 기, 및 이의 보호된 유도체를 비롯한 하나 이상의 추가적인 기로 치환될 수 있음을 의미한다. 이-치환된 아미노 기는 예를 들면, 모르폴리노와 같은 아미노 기의 질소와 함께 고리를 형성하는 것들을 포괄한다. 치환기는 그 자체로 치환될 수 있고, 예를 들면, 사이클로알킬 치환기는 하나 이상의 고리 탄소, 등에 치환된 할라이드를 가질 수 있다. 상기 치환기의 보호성 유도체를 형성할 수 있는 보호 기가 당업자에게 공지이고, 상기의 Greene and Wuts와 같은 참고 문헌에서 찾을 수 있다.
"설포닐"은 다음 기를 가리킨다: -S(O2)-H, -S(O2)-(임의적으로 치환된 알킬), -S(O2)-(임의적으로 치환된 아미노), -S(O2)-(임의적으로 치환된 아릴), -S(O2)-(임의적으로 치환된 헤테로아릴), 및 -S(O2)-(임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬).
"설폰아미딜" 또는 "설폰아미도"는 -S(=O)2-NRR 라디칼을 가리키며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군에서 선택된다. -S(=O)2-NRR 라디칼의 -NRR에서 R기는 이것이 부착된 질소와 함께 결합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 기는 C1-C10 설폰아미도이고, 여기서 설폰아미도의 각각의 R은 모두 1개 탄소, 2개 탄소, 3개 탄소, 또는 4개 탄소를 포함할 수 있다. 설폰아미도 기는 개별적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴에 대해 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다
"설폭실"은 -S(=O)2OH 라디칼을 가리킨다.
"설포네이트"는 -S(=O)2-OR 라디칼을 가리키고, 상기 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군에서 선택된다. 설포네이트 기는 개별적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴에 대해 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 R에서 임의적으로 치환된다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진 이들의 통상적인 화학식으로 규정된 경우, 이들은 동일하게 오른쪽에서 왼쪽으로 구조를 쓰는 방식에 의해 만들어진 화학적으로 동일한 치환기를 포괄하며, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 같다.
본 발명의 화합물은 또한 이들 화합물의 결정질 및 비정질 형태, 예를 들면, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수물 포함), 입체형태 다형체, 및 화합물의 비정질 형태, 그리고 이들의 혼합물을 비롯한 형태를 포함한다. "결정질 형태", "다형체" 및 "신규한 형태"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있고, 특정한 결정질 또는 비정질 형태가 지칭되지 않은 한 화합물의 모든 결정질 및 비정질 형태, 예를 들면, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수물 포함), 입체형태 다형체, 및 비정질 형태, 그리고 이들의 혼합물을 비롯한 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
"용매", "유기 용매", 및 "불활성 용매" 각각은 이와 함께 기재된 반응의 조건 하에 불활성인 용매를 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈("NMP"), 피리딘 등을 포함한다. 반대로 규정되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이다. 반대로 규정되지 않는 한, 각각의 그램의 제한 물질(limiting reagent)에 대해, 일(1) cc(또는 mL)의 용매가 부피 당량을 구성한다.
본 명세서에 기재된 화학적 실체 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 얇은-막 크로마토그래피 또는 두꺼운-막 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합과 같은 임의의 적절한 분리 또는 정제 절차에 의해 얻어질 수 있다. 적절한 분리 및 단리 절차의 구체적인 예시는 본 명세서 하부의 실시예를 참고로 하여 진행될 수 있다. 그렇지만, 다른 등가의 분리 또는 단리 절차가 또한 사용될 수 있다.
필요한 경우, 본 발명의 화합물의 (R)- 및 (S)-이성질체는, 존재할 경우, 당업자에 공지인 방법, 가령, 예를 들면, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 복합체의 형성을 통해; 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통해; 거울상이성질체-특이적 시약을 이용한 거울상이성질체의 선택적 반응, 예를 들면 효소적 산화 또는 환원, 이후 개질된 및 개질되지 않은 거울상이성질체의 분리를 통해; 또는 키랄 환경, 예를 들면 키랄 리간드와 결합된 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피를 통해 분석될 수 있다. 대안적으로, 특정한 거울상이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환을 통해 하나의 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환하여 합성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 임의적으로 약제학적으로 허용가능한 산과 접촉하여 상응하는 산부가염을 형성할 수 있다. 본 명세서에 언급된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태는 약제학적으로 허용가능한 염, 착염(chelate), 비-공유성 복합체, 전구약물, 및 이중의 혼합물을 포함한다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 그 외에도, 본 명세서에 기재된 화합물이 산부가염으로서 수득되는 경우, 유리 염기가 산 염의 용액을 염기성화하여 수득될 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가 염은 염기성 화합물로부터 산부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해하고 용액을 산으로 처리하여 제조될 수 있다. 당업자는 비-독성의 약제학적으로 허용가능한 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 식별할 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 지질 키나제 및/또는 단백질 키나제를 위한 길항제로서 유용한 다양한 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00020
화학식 I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서:
X는 O 또는 S 또는 N이고;
W1는 N, NR3, CR3, 또는 C=O이고, W2는 N, NR4, CR4, 또는 C=O이고, W3는 N, NR5 또는 CR5이고, W4는 N, C=O 또는 CR6이고, 여기서 두 개 이하의 N 원자 및 두 개 이하의 C=O 기는 인접하고;
W5는 N 또는 CR7이고;
W6는 N 또는 CR8이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 호변이성체로 존재하고, 그러한 호변이성체가 본 발명에 포함된다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112012021460336-pct00021
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112012021460336-pct00022
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; W1는 N, W2는 CR4, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; 또는 W1는 CR3, W2는 N, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 이러한 구체예에 대한 화학식이 하기에 나타난다.
Figure 112012021460336-pct00023
Figure 112012021460336-pct00024
Figure 112012021460336-pct00025
Figure 112012021460336-pct00026
Figure 112012021460336-pct00027
Figure 112012021460336-pct00028
일부 구체예에서, X는 O이다. 다른 구체예에서, X는 S이다.
일부 구체예에서, R1은 수소이다. 다른 구체예에서, R1은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
일부 구체예에서, R2는 수소이다. 다른 구체예에서, R2는, 예를 들면, 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert- 부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 다른 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R2는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R2는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R2는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로[1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬에 연결된, 상기 기재된 바와 같은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는, R2가 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬인 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예로 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸이 포함됨)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이고, 이것은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 I의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R2는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R2는 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 다른 구체예에서, R2는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R2는 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R2는 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 CR3이다. R3는 예를 들면, 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 다른 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 알케닐 (예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R3는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R3는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R3는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R3는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로[1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬에 연결된, 상기 기재된 바와 같은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는, R3이 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예로 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸이 포함됨)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R3는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R3는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R3는 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 다른 구체예에서, R3는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R3는 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R3는 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 R3는 또한 NR'R＂일 수 있고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 고리 원자를 가지는 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1,2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 치환되지 않거나 치환된다. 추가적인 비제한적 예시적 사이클릭 모이어티는 다음과 같다:
Figure 112012021460336-pct00029
,
Figure 112012021460336-pct00030
,
Figure 112012021460336-pct00031
,
Figure 112012021460336-pct00032
,
Figure 112012021460336-pct00033
,
Figure 112012021460336-pct00034
,
Figure 112012021460336-pct00035
,
Figure 112012021460336-pct00036
,
Figure 112012021460336-pct00037
,
Figure 112012021460336-pct00038
.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 화합물을 제공하고, 여기서 R3이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 및 NR'R＂ (여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성함)로 이루어진 군의 구성원인 경우, R3는 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 헤테로사이클로알킬옥시, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 각각의 상기 치환기는 알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 옥소, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.
예를 들면, 본 발명은 R3이 알킬인 경우, 상기 알킬이 NR'R＂로 치환된 화합물을 제공하며, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 비제한적인 예시 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 I의 화합물의 다른 예에서, R3이 알킬인 경우, 상기 알킬은 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하는 헤테로사이클로알킬로 치환된다. 상기 나열된 모든 헤테로사이클로알킬 치환기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 역시 다른 예에서, R3이 알킬인 경우, 알킬은 치환되지 않거나 치환된 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 치환된다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로[1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 -NHR3', -N(CH3)R3', -N(CH2CH3)R3', -N(CH(CH3)2)R3', 또는 -OR3' 이고, 여기서 R3'는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬(이의 비제한적 예는 4-NH 피페리딘-1-일, 4-메틸 피페리딘-1-일, 4-에틸 피페리딘-1-일, 4-이소프로필-피페리딘-1-일, 및 피롤리딘-3-일을 포함함), 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 한 예에서, R3은 -O-아릴, 즉 페녹시이다. 또 다른 예에서, R3은 -O-(4-메틸)피페리딘-1-일 또는 -O-(4-이소프로필)피페리딘-1-일이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, R3은 다음 모이어티 중 하나이다:
Figure 112012021460336-pct00039
,
Figure 112012021460336-pct00040
,
Figure 112012021460336-pct00041
,
Figure 112012021460336-pct00042
,
Figure 112012021460336-pct00043
,
Figure 112012021460336-pct00044
,
Figure 112012021460336-pct00045
,
Figure 112012021460336-pct00046
, -CH(CH3)2, H,
Figure 112012021460336-pct00047
,
Figure 112012021460336-pct00048
,
Figure 112012021460336-pct00049
,
Figure 112012021460336-pct00050
,
Figure 112012021460336-pct00051
,
Figure 112012021460336-pct00052
,
Figure 112012021460336-pct00053
,
Figure 112012021460336-pct00054
Figure 112012021460336-pct00055
,
Figure 112012021460336-pct00056
,
Figure 112012021460336-pct00057
,
Figure 112012021460336-pct00058
,
Figure 112012021460336-pct00059
,
Figure 112012021460336-pct00060
,
Figure 112012021460336-pct00061
,
Figure 112012021460336-pct00062
,
Figure 112012021460336-pct00063
,
Figure 112012021460336-pct00064
,
Figure 112012021460336-pct00065
Figure 112012021460336-pct00066
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Figure 112012021460336-pct00067
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Figure 112012021460336-pct00068
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Figure 112012021460336-pct00069
,
Figure 112012021460336-pct00070
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,
Figure 112012021460336-pct00072
,
Figure 112012021460336-pct00073
,
Figure 112012021460336-pct00074
,
Figure 112012021460336-pct00075
,
Figure 112012021460336-pct00076
,
Figure 112012021460336-pct00077
, ,
Figure 112012021460336-pct00079
,
Figure 112012021460336-pct00080
, 또는
Figure 112012021460336-pct00081
.
Figure 112012021460336-pct00082
,
Figure 112012021460336-pct00083
,
Figure 112012021460336-pct00084
,
Figure 112012021460336-pct00085
,
Figure 112012021460336-pct00086
,
Figure 112012021460336-pct00087
,
Figure 112012021460336-pct00088
,
Figure 112012021460336-pct00089
,
Figure 112012021460336-pct00090
,
Figure 112012021460336-pct00091
Figure 112012021460336-pct00092
,
Figure 112012021460336-pct00093
,
Figure 112012021460336-pct00094
,
Figure 112012021460336-pct00095
,
Figure 112012021460336-pct00096
,
Figure 112012021460336-pct00097
,
Figure 112012021460336-pct00098
,
Figure 112012021460336-pct00099
.
Figure 112012021460336-pct00100
,
Figure 112012021460336-pct00101
,
Figure 112012021460336-pct00102
,
Figure 112012021460336-pct00103
,
Figure 112012021460336-pct00104
Figure 112012021460336-pct00105
,
Figure 112012021460336-pct00106
,
Figure 112012021460336-pct00107
,
Figure 112012021460336-pct00108
,
Figure 112012021460336-pct00109
,
Figure 112012021460336-pct00110
,
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,
Figure 112012021460336-pct00112
,
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,
Figure 112012021460336-pct00114
,
Figure 112012021460336-pct00115
,
Figure 112012021460336-pct00116
.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10알킬(-CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C3-C7사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 화학식 I의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬(옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C2-C10헤테로알킬(메톡시에톡시, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R3은 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 아릴이다.
역시 다른 구체예에서, W1는 C=O이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W2는 CR4이다. R4는 예를 들면, 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 다른 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐 (아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R4는 치환되지 않거나 치환된 아릴 (모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬 (알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R4는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R4는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R4는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로[1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R4는 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬에 연결된, 상기 기재된 바와 같은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬이다. 일부 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예는 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸을 포함함)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R4는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R4는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R4는 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 일부 구체예에서, R4는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R4는 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 또는 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R4는 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 R4는 또한 NR'R＂일 수 있고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 고리 원자를 가지는 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1,2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 치환되지 않거나 치환된다. 추가적인 비제한적 예시 사이클릭 모이어티는 다음과 같다:
Figure 112012021460336-pct00117
,
Figure 112012021460336-pct00118
,
Figure 112012021460336-pct00119
,
Figure 112012021460336-pct00120
,
Figure 112012021460336-pct00121
,
Figure 112012021460336-pct00122
,
Figure 112012021460336-pct00123
,
Figure 112012021460336-pct00124
,
Figure 112012021460336-pct00125
,
Figure 112012021460336-pct00126
.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 화합물을 제공하고, 여기서 R4가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 및 NR'R＂(여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성함)로 이루어진 군의 구성원인 경우, R4는 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 각각의 상기 치환기는 알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 옥소, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.
예를 들면, 본 발명은 R4가 알킬인 경우, 상기 알킬이 NR'R＂로 치환된 화합물을 제공하며, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 비제한적인 예시 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1,2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 I의 화합물의 다른 예에서, R4가 알킬인 경우, 상기 알킬은 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하는 헤테로사이클로알킬로 치환된다. 상기 나열된 모든 헤테로사이클로알킬 치환기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 역시 다른 예에서, R4가 알킬인 경우, 상기 알킬은 치환되지 않거나 치환된 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 치환된다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W2는 NR4이고, 여기서 R4는 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10알킬(-CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C3-C7사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 화학식 I의 화합물의 다른 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬(옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C2-C10헤테로알킬(메톡시에톡시, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R4는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 아릴이다.
일부 구체예에서 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 그러한 모이어티는 예를 들면, 3 내지 8 고리 원자를 가질 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 치환되지 않거나 치환된다. 일부 구체예에서, 치환기는 C1-C10알킬(-CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸), 또는 C3-C7사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 헤테로사이클로알킬(옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음), C2-C10헤테로알킬(메톡시에톡시, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 모노사이클릭 헤테로아릴(피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 아릴이다. 사이클릭 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, R3 및 R4에 의해 형성된 사이클릭 모이어티는 다음 치환기 중 적어도 하나로 치환된다:
Figure 112012021460336-pct00127
,
Figure 112012021460336-pct00128
,
Figure 112012021460336-pct00129
,
Figure 112012021460336-pct00130
,
Figure 112012021460336-pct00131
,
Figure 112012021460336-pct00132
,
Figure 112012021460336-pct00133
,
Figure 112012021460336-pct00134
, -CH(CH3)2, H,
Figure 112012021460336-pct00135
,
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화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W3는 CR5이다. R5는 예를 들면, 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 한 구체예에서, R5는 H이다. 다른 구체예에서, R5는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R5는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R5는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R5는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R5는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로[1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W3는 N 또는 NR5이고, 여기서 R5는 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10알킬(-CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C3-C7사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 화학식 I의 화합물의 다른 구체예에서, R5는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬(옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C2-C10헤테로알킬(메톡시에톡시, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R5는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W4은 CR6이다. R6은 예를 들면, 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 한 구체예에서, R6는 H이다. 다른 구체예에서, R6는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R6는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R6는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R6는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R6는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W4는 N 또는 NR6이고, 여기서 R6는 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10알킬(-CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C3-C7사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 화학식 I의 화합물의 다른 구체예에서, R6는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬(옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C2-C10헤테로알킬(메톡시에톡시, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R6는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 아릴이다.
다른 구체예에서, W4는 C=O이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W5는 N이다. 화학식 I의 화합물의 다른 구체예에서, W5는 CR7이다. R7은 예를 들면, 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 한 구체예에서, R7는 H이다. 다른 구체예에서, R7는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R7는 치환되지 않거나 치환된 아릴 (모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬 (알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R7는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R7는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R7는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, W6는 N이다. 화학식 I의 화합물의 다른 구체예에서, W6는 CR8이다. R8는 예를 들면, 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 한 구체예에서, R8은 H이다. 다른 구체예에서, R8은 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R8는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R8는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R8는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R8는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
Figure 112012021460336-pct00205
Figure 112012021460336-pct00206
하위화학식 Ia 하위화학식 Ib
또 다른 양태에서, 본 발명은 하위화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 제공하며, 여기서 W1는 CR3이고, W2는 CR4이고, W3는 CR5이고, W4는 N이고, W5는 CR7이고, W6는 CR8이다. 한 구체예에서, R1, R3, R4, R5, R7 및 R8는 수소이다. 또 다른 구체예에서, R1, R4, R5, R7 및 R8는 수소이고 R3는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. R3는 예를 들면, 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 다른 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐 (아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R3는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R3는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R3은 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R3는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R3는 상기 기재된 바와 같은 알킬에 연결된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬이고, 상기 알킬은 다시 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예는 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸을 포함함)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R3는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R3는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R3는 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 상기 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 다른 구체예에서, R3는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R3는 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R3은 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3을 포함한다. 일부 구체예에서 R3는 또한 NR'R＂일 수 있고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 고리 원자를 가지는 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 추가로 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1,2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 치환되지 않거나 치환된다. 추가의 비제한적인 예시 사이클릭 모이어티는 다음과 같다:
Figure 112012021460336-pct00207
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Figure 112012021460336-pct00208
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Figure 112012021460336-pct00209
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Figure 112012021460336-pct00210
,
Figure 112012021460336-pct00211
,
Figure 112012021460336-pct00212
,
Figure 112012021460336-pct00213
,
Figure 112012021460336-pct00214
,
Figure 112012021460336-pct00215
,
Figure 112012021460336-pct00216
.
Figure 112012021460336-pct00217
Figure 112012021460336-pct00218
하위화학식 Ic 하위화학식 Id
또 다른 양태에서, 본 발명은 하위화학식 Ic 및 Id의 화합물을 제공하고, 여기서 W1는 N이고, W2는 CR4이고, W3는 CR5이고, W4는 N이고, W5는 CR7이고, W6는 CR8이다. 한 구체예에서, R1, R4, R5, R7 및 R8는 수소이다. 또 다른 구체예에서, R1, R5, R7 및 R8는 수소이고 R4는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. R4는 예를 들면, 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 다른 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R4은 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R4은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R4는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R4는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 R4는 상기 기재된 바와 같은 알킬에 연결된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬이고, 상기 알킬은 다시 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예는 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸을 포함함)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R4은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R4는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R3은 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 상기 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 다른 구체예에서, R4는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R4은 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R4는 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3을 포함한다. 일부 구체예에서 R4는 또한 NR'R＂일 수 있고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 고리 원자를 가지는 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 추가로 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1,2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않고 치환되지 않거나 치환된다. 추가의 비제한적인 예시 사이클릭 모이어티는 다음과 같다:
Figure 112012021460336-pct00219
,
Figure 112012021460336-pct00220
,
Figure 112012021460336-pct00221
,
Figure 112012021460336-pct00222
,
Figure 112012021460336-pct00223
,
Figure 112012021460336-pct00224
,
Figure 112012021460336-pct00225
,
Figure 112012021460336-pct00226
,
Figure 112012021460336-pct00227
,
Figure 112012021460336-pct00228
.
Figure 112012021460336-pct00229
Figure 112012021460336-pct00230
하위화학식 Ie 하위화학식 If
또 다른 양태에서, 본 발명은 하위화학식 Ie 및 If의 화합물을 제공하고, 여기서 W1는 CR3이고, W2는 N이고, W3는 CR5이고, W4는 N이고, W5는 CR7이고, W6는 CR8이다.
한 구체예에서, R1, R3, R5, R7 및 R8는 수소이다. 또 다른 구체예에서, R1, R5, R7 및 R8는 수소이고 R3는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. R3는 예를 들면, 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 다른 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R3는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R3는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R3는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R3는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제공하고 여기서 R3는 상기 기재된 바와 같은 알킬에 연결된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬이고, 상기 알킬은 다시 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예는 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸을 포함함)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R3는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R3는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R3는 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 상기 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 다른 구체예에서, R3는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R3는 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R3는 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3을 포함한다. 일부 구체예에서 R3는 또한 NR'R＂일 수 있고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 고리 원자를 가지는 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 추가로 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1,2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 치환되지 않거나 치환된다. 추가의 비제한적인 예시 사이클릭 모이어티는 다음과 같다:
Figure 112012021460336-pct00231
,
Figure 112012021460336-pct00232
,
Figure 112012021460336-pct00233
,
Figure 112012021460336-pct00234
,
Figure 112012021460336-pct00235
,
Figure 112012021460336-pct00236
,
Figure 112012021460336-pct00237
,
Figure 112012021460336-pct00238
,
Figure 112012021460336-pct00239
,
Figure 112012021460336-pct00240
.
일부 구체예에서, 치환기 R3, R4, R5, 또는 R6는 표 1에 나타난 치환기 중 어느 하나 일 수 있다:
화학식 I의 화합물의 R3, R4, R5, R6 모이어티, 이들 각각은 독립적으로 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
하위- 클래스 # R 하위- 클래스 # R 하위- 클래스 # R
R-1
Figure 112012021460336-pct00241
 R-2
Figure 112012021460336-pct00242
 R-3
Figure 112012021460336-pct00243
R-4
Figure 112012021460336-pct00244
 R-5
Figure 112012021460336-pct00245
 R-6
Figure 112012021460336-pct00246
R-7
Figure 112012021460336-pct00247
 R-8
Figure 112012021460336-pct00248
 R-9 -CH(CH3)2
R-10
Figure 112012021460336-pct00249
 R-11
Figure 112012021460336-pct00250
 R-12
Figure 112012021460336-pct00251
R-13
Figure 112012021460336-pct00252
 R-14
Figure 112012021460336-pct00253
 R-15
Figure 112012021460336-pct00254
R-16
Figure 112012021460336-pct00255
 R-17
Figure 112012021460336-pct00256
 R-18
Figure 112012021460336-pct00257
R-19
Figure 112012021460336-pct00258
 R-20
Figure 112012021460336-pct00259
 R-21
Figure 112012021460336-pct00260
R-22
Figure 112012021460336-pct00261
 R-23
Figure 112012021460336-pct00262
 R-24
Figure 112012021460336-pct00263
R-25
Figure 112012021460336-pct00264
 R-26
Figure 112012021460336-pct00265
 R-27
Figure 112012021460336-pct00266
R-28
Figure 112012021460336-pct00267
 R-29
Figure 112012021460336-pct00268
 R-30
Figure 112012021460336-pct00269
R-31
Figure 112012021460336-pct00270
 R-32
Figure 112012021460336-pct00271
 R-33
Figure 112012021460336-pct00272
R-34
Figure 112012021460336-pct00273
 R-35
Figure 112012021460336-pct00274
 R-36
Figure 112012021460336-pct00275
R-37
Figure 112012021460336-pct00276
 R-38
Figure 112012021460336-pct00277
 R-39
Figure 112012021460336-pct00278
R-40 H R-41
Figure 112012021460336-pct00279
 R-42
Figure 112012021460336-pct00280
R-43
Figure 112012021460336-pct00281
 R-44
Figure 112012021460336-pct00282
 R-45
Figure 112012021460336-pct00283
R-46
Figure 112012021460336-pct00284
 R-47
Figure 112012021460336-pct00285
 R-48
Figure 112012021460336-pct00286
R-49
Figure 112012021460336-pct00287
 R-50
Figure 112012021460336-pct00288
 R-51
Figure 112012021460336-pct00289
R-52
Figure 112012021460336-pct00290
 R-53
Figure 112012021460336-pct00291
 R-54
Figure 112012021460336-pct00292
R-55
Figure 112012021460336-pct00293
 R-56
Figure 112012021460336-pct00294
 R-57
Figure 112012021460336-pct00295
R-58
Figure 112012021460336-pct00296
 R-59
Figure 112012021460336-pct00297
 R-60
Figure 112012021460336-pct00298
R-61
Figure 112012021460336-pct00299
 R-62
Figure 112012021460336-pct00300
 R-63
Figure 112012021460336-pct00301
R-64
Figure 112012021460336-pct00302
 R-65
Figure 112012021460336-pct00303
 R-66
Figure 112012021460336-pct00304
R-67
Figure 112012021460336-pct00305
 R-68
Figure 112012021460336-pct00306
 R-69
Figure 112012021460336-pct00307
R-70
Figure 112012021460336-pct00308
 R-71
Figure 112012021460336-pct00309
 R-72
Figure 112012021460336-pct00310
R-73
Figure 112012021460336-pct00311
 R-74
Figure 112012021460336-pct00312
 R-75
Figure 112012021460336-pct00313
R-76
Figure 112012021460336-pct00314
 R-77
Figure 112012021460336-pct00315
 R-78
Figure 112012021460336-pct00316
R-79
Figure 112012021460336-pct00317
 R-80
Figure 112012021460336-pct00318
 R-81
Figure 112012021460336-pct00319
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00320
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서:
X는 O 또는 S 또는 N이고;
W1는 S, N, NR3 또는 CR3이고, W2는 N 또는 CR4이고, W3는 S, N 또는 CR5이고, W4는 N 또는 C이고, W7는 N 또는 C이고, 여기서 두 개 이하의 N 원자 및 두 개 이하의 C=O 기는 인접하고;
W5는 N 또는 CR7이고;
W6는 N 또는 CR8이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 호변이성체로 존재하고, 그러한 호변이성체가 본 발명에 포함된다.
일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112012021460336-pct00321
역시 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 N, 및 W6 는 CR8이다. 역시 다른 구체예에서, W1는 NR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 C, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 S, W2는 CR4, W3는 N, W4는 C, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 S, W4는 C, W5는 N, 및 W6는 N이다.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 다음의 화학식 중 하나에 따른 화합물이다:
Figure 112012021460336-pct00322
Figure 112012021460336-pct00323
Figure 112012021460336-pct00324
Figure 112012021460336-pct00325
Figure 112012021460336-pct00326
Figure 112012021460336-pct00327
Figure 112012021460336-pct00328
Figure 112012021460336-pct00329
Figure 112012021460336-pct00330
Figure 112012021460336-pct00331
Figure 112012021460336-pct00332
Figure 112012021460336-pct00333
Figure 112012021460336-pct00334
Figure 112012021460336-pct00335
일부 구체예에서, X는 O이다. 다른 구체예에서, X는 S이다.
일부 구체예에서, R1는 수소이다. 다른 구체예에서, R1는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
일부 구체예에서, R2는 수소이다. 다른 구체예에서, R2는 예를 들면, 치환되지 않거나 치환된 알킬 (CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 다른 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R2는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R2는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R2는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬에 연결된, 상기 기재된 바와 같은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는, R2가 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬인 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예는 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸을 포함함)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R2는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 II의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R2는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R2는 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 상기 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 다른 구체예에서, R2는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R2는 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R2는 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 CR3이다. R3은 예를 들면, 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 다른 구체예에서, R3은 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R3은 치환되지 않거나 치환된 아릴 (모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬 (알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R3은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R3은 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R3은 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 알킬에 연결된, 상기 기재된 바와 같은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬이고, 상기 알킬은 다시 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R3은 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예는 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸을 포함함)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R3은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 II의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R3은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R3은 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R3은 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 상기 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R3은 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 다른 구체예에서, R3은 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R3은 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R3은 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3을 포함한다.
화학식 II의 화합물의 R3은 또한 NR'R＂일 수 있고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 고리 원자를 가지는 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1,2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 치환되지 않거나 치환된다. 추가의 비제한적인 예시 사이클릭 모이어티는 다음과 같다:
Figure 112012021460336-pct00336
,
Figure 112012021460336-pct00337
,
Figure 112012021460336-pct00338
,
Figure 112012021460336-pct00339
,
Figure 112012021460336-pct00340
,
Figure 112012021460336-pct00341
,
Figure 112012021460336-pct00342
,
Figure 112012021460336-pct00343
,
Figure 112012021460336-pct00344
,
Figure 112012021460336-pct00345
.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 제공하고, 여기서 R3이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 및 NR'R＂ (여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성함)로 이루어진 군의 구성원인 경우, R3는 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 헤테로사이클로알킬옥시, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 각각의 상기 치환기는 알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 옥소, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.
예를 들면, 본 발명은 R3이 알킬인 경우, 상기 알킬이 NR'R＂로 치환된 화합물을 제공하며, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 비제한적인 예시 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 II의 화합물의 다른 예에서, R3이 알킬인 경우, 상기 알킬은 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하는 헤테로사이클로알킬로 치환된다. 상기 나열된 모든 헤테로사이클로알킬 치환기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 역시 다른 예에서, R3이 알킬인 경우, 알킬은 치환되지 않거나 치환된 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 치환된다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식II의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 -NHR3', -N(CH3)R3', -N(CH2CH3)R3', -N(CH(CH3)2)R3', 또는 -OR3'이고, 여기서 R3'는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬(이의 비제한적 예는 4-NH 피페리딘-1-일, 4-메틸 피페리딘-1-일, 4-에틸 피페리딘-1-일, 4-이소프로필-피페리딘-1-일, 및 피롤리딘-3-일을 포함함), 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 아릴, 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음). 한 예에서, R3은 -O-아릴, 즉 페녹시이다. 또 다른 예에서, R3은 -O-(4-메틸)피페리딘-1-일 또는 -O-(4-이소프로필)피페리딘-1-일이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, R3은 다음 모이어티 중 하나이다:
Figure 112012021460336-pct00346
,
Figure 112012021460336-pct00347
,
Figure 112012021460336-pct00348
,
Figure 112012021460336-pct00349
,
Figure 112012021460336-pct00350
,
Figure 112012021460336-pct00351
,
Figure 112012021460336-pct00352
,
Figure 112012021460336-pct00353
, -CH(CH3)2, H,
Figure 112012021460336-pct00354
,
Figure 112012021460336-pct00355
,
Figure 112012021460336-pct00356
,
Figure 112012021460336-pct00357
,
Figure 112012021460336-pct00358
,
Figure 112012021460336-pct00359
,
Figure 112012021460336-pct00360
,
Figure 112012021460336-pct00361
Figure 112012021460336-pct00362
,
Figure 112012021460336-pct00363
,
Figure 112012021460336-pct00364
,
Figure 112012021460336-pct00365
,
Figure 112012021460336-pct00366
,
Figure 112012021460336-pct00367
,
Figure 112012021460336-pct00368
,
Figure 112012021460336-pct00369
,
Figure 112012021460336-pct00370
,
Figure 112012021460336-pct00371
,
Figure 112012021460336-pct00372
Figure 112012021460336-pct00373
,
Figure 112012021460336-pct00374
,
Figure 112012021460336-pct00375
,
Figure 112012021460336-pct00376
,
Figure 112012021460336-pct00377
,
Figure 112012021460336-pct00378
,
Figure 112012021460336-pct00379
,
Figure 112012021460336-pct00380
,
Figure 112012021460336-pct00381
,
Figure 112012021460336-pct00382
,
Figure 112012021460336-pct00383
,
Figure 112012021460336-pct00384
,
Figure 112012021460336-pct00385
,
Figure 112012021460336-pct00386
,
Figure 112012021460336-pct00387
, 또는
Figure 112012021460336-pct00388
.
Figure 112012021460336-pct00389
,
Figure 112012021460336-pct00390
,
Figure 112012021460336-pct00391
,
Figure 112012021460336-pct00392
,
Figure 112012021460336-pct00393
,
Figure 112012021460336-pct00394
,
Figure 112012021460336-pct00395
,
Figure 112012021460336-pct00396
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Figure 112012021460336-pct00397
,
Figure 112012021460336-pct00398
Figure 112012021460336-pct00399
,
Figure 112012021460336-pct00400
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Figure 112012021460336-pct00401
,
Figure 112012021460336-pct00402
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Figure 112012021460336-pct00403
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Figure 112012021460336-pct00404
,
Figure 112012021460336-pct00405
,
Figure 112012021460336-pct00406
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Figure 112012021460336-pct00407
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Figure 112012021460336-pct00408
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Figure 112012021460336-pct00409
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Figure 112012021460336-pct00410
,
Figure 112012021460336-pct00411
Figure 112012021460336-pct00412
,
Figure 112012021460336-pct00413
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,
Figure 112012021460336-pct00417
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Figure 112012021460336-pct00422
,
Figure 112012021460336-pct00423
.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 NR3이고, 여기서 R3은 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-C10알킬(-CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C3-C7사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 화학식 II의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬(옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 치환되지 않거나 치환된 C2-C10헤테로알킬(메톡시에톡시, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R3는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 아릴이다.
다른 구체예에서, W1는 N이다. 역시 다른 구체예에서, W1는 S이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W2는 CR4이다. R4는 예를 들면, 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 다른 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R4는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음). 일부 다른 구체예에서, R4는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R4는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.. 바이사이클릭 헤테로아릴 R4는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 제공하며, 여기서 R4는 알킬에 연결된, 상기 기재된 바와 같은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬이고, 상기 알킬은 다시 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예는 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸을 포함함)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R4는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 II의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R4는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R4는 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 상기 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R4는 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 일부 구체예에서, R4는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R4는 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 또는 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R4는 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3을 포함한다.
화학식 II의 화합물의 R4는 또한 NR'R＂일 수 있고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 고리 원자를 가지는 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1,2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 치환되지 않거나 치환된다. 추가적인 비제한적 예시 사이클릭 모이어티는 다음과 같다:
Figure 112012021460336-pct00424
,
Figure 112012021460336-pct00425
,
Figure 112012021460336-pct00426
,
Figure 112012021460336-pct00427
,
Figure 112012021460336-pct00428
,
Figure 112012021460336-pct00429
,
Figure 112012021460336-pct00430
,
Figure 112012021460336-pct00431
,
Figure 112012021460336-pct00432
,
Figure 112012021460336-pct00433
.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 제공하고, 여기서 R4가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 및 NR'R＂(여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성함)로 이루어진 군의 구성원인 경우, R4는 다음과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 각각의 상기 치환기는 알킬, 알콕시, 아미도, 아미노, 설폰아미도, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 옥소, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.
예를 들면, 본 발명은 R4가 알킬인 경우, 상기 알킬이 NR'R＂로 치환된 화합물을 제공하며, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 비제한적인 예시 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1, 2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 II의 화합물의 다른 예에서, R4가 알킬인 경우, 상기 알킬은 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하는 헤테로사이클로알킬로 치환된다. 상기 나열된 모든 헤테로사이클로알킬 치환기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 역시 다른 예에서, R4가 알킬인 경우, 상기 알킬은 치환되지 않거나 치환된 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 치환된다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W2는 N이다.
일부 구체예에서 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. 그러한 모이어티는 예를 들면, 3 내지 8 고리 원자를 가질 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 치환되지 않거나 치환된다. 일부 구체예에서, 치환기는 C1-C10알킬(-CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 C3-C7사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 헤테로사이클로알킬(옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음), C2-C10헤테로알킬(메톡시에톡시, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 모노사이클릭 헤테로아릴(피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 아릴이다. 사이클릭 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, R3 및 R4에 의해 형성된 사이클릭 모이어티는 다음 치환기 중 적어도 하나로 치환된다:
Figure 112012021460336-pct00434
,
Figure 112012021460336-pct00435
,
Figure 112012021460336-pct00436
,
Figure 112012021460336-pct00437
,
Figure 112012021460336-pct00438
,
Figure 112012021460336-pct00439
,
Figure 112012021460336-pct00440
,
Figure 112012021460336-pct00441
, -CH(CH3)2, H,
Figure 112012021460336-pct00442
,
Figure 112012021460336-pct00443
,
Figure 112012021460336-pct00444
,
Figure 112012021460336-pct00445
,
Figure 112012021460336-pct00446
,
Figure 112012021460336-pct00447
,
Figure 112012021460336-pct00448
,
Figure 112012021460336-pct00449
Figure 112012021460336-pct00450
,
Figure 112012021460336-pct00451
,
Figure 112012021460336-pct00452
,
Figure 112012021460336-pct00453
,
Figure 112012021460336-pct00454
,
Figure 112012021460336-pct00455
,
Figure 112012021460336-pct00456
,
Figure 112012021460336-pct00457
,
Figure 112012021460336-pct00458
,
Figure 112012021460336-pct00459
,
Figure 112012021460336-pct00460
Figure 112012021460336-pct00461
,
Figure 112012021460336-pct00462
,
Figure 112012021460336-pct00463
,
Figure 112012021460336-pct00464
,
Figure 112012021460336-pct00465
,
Figure 112012021460336-pct00466
,
Figure 112012021460336-pct00467
,
Figure 112012021460336-pct00468
,
Figure 112012021460336-pct00469
,
Figure 112012021460336-pct00470
,
Figure 112012021460336-pct00471
,
Figure 112012021460336-pct00472
,
Figure 112012021460336-pct00473
,
Figure 112012021460336-pct00474
,
Figure 112012021460336-pct00475
, 또는
Figure 112012021460336-pct00476
.
Figure 112012021460336-pct00477
,
Figure 112012021460336-pct00478
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Figure 112012021460336-pct00479
,
Figure 112012021460336-pct00480
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Figure 112012021460336-pct00481
,
Figure 112012021460336-pct00482
,
Figure 112012021460336-pct00483
,
Figure 112012021460336-pct00484
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Figure 112012021460336-pct00485
,
Figure 112012021460336-pct00486
Figure 112012021460336-pct00487
,
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,
Figure 112012021460336-pct00490
,
Figure 112012021460336-pct00491
,
Figure 112012021460336-pct00492
,
Figure 112012021460336-pct00493
,
Figure 112012021460336-pct00494
.
Figure 112012021460336-pct00495
,
Figure 112012021460336-pct00496
,
Figure 112012021460336-pct00497
,
Figure 112012021460336-pct00498
,
Figure 112012021460336-pct00499
Figure 112012021460336-pct00500
,
Figure 112012021460336-pct00501
,
Figure 112012021460336-pct00502
,
Figure 112012021460336-pct00503
,
Figure 112012021460336-pct00504
,
Figure 112012021460336-pct00505
,
Figure 112012021460336-pct00506
,
Figure 112012021460336-pct00507
,
Figure 112012021460336-pct00508
,
Figure 112012021460336-pct00509
,
Figure 112012021460336-pct00510
,
Figure 112012021460336-pct00511
.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W3는 CR5이다. R5는 예를 들면, 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 한 구체예에서, R5는 H이다. 다른 구체예에서, R5는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R5는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R5는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R5는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.. 바이사이클릭 헤테로아릴 R5는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로[1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W3는 N이다. 다른 구체예에서, W3은 S이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W4는 C이다. 다른 구체예에서, W4는 N이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W5는 N이다. 화학식 II의 화합물의 다른 구체예에서, W5는 CR7이다. R7은 예를 들면, 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 한 구체예에서, R7는 H이다. 다른 구체예에서, R7는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다). 대안적으로, R7는 치환되지 않거나 치환된 아릴 (모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬 (알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R7는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R7는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R7는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W6는 N이다. 화학식 II의 화합물의 다른 구체예에서, W6는 CR8이다. R8는 예를 들면, 수소, 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 한 구체예에서, R8은 H이다. 다른 구체예에서, R8은 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R8는 치환되지 않거나 치환된 아릴(모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬(알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음, 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R8는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R8는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R8는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예에서, W7는 C이다. 다른 구체예에서, W7는 N이다.
본 발명은 또한 다음의 하위클래스에 의해 정의되는 바와 같이 규정되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
Figure 112012021460336-pct00512
Figure 112012021460336-pct00513
하위클래스 IIa 하위클래스 IIb
Figure 112012021460336-pct00514
Figure 112012021460336-pct00515
하위클래스 IIc 하위클래스 IId
Figure 112012021460336-pct00516
Figure 112012021460336-pct00517
하위클래스 IIe 하위클래스 IIf
Figure 112012021460336-pct00518
Figure 112012021460336-pct00519
하위클래스 IIg 하위클래스 IIh
Figure 112012021460336-pct00520
Figure 112012021460336-pct00521
하위클래스 IIi 하위클래스 IIj
Figure 112012021460336-pct00522
Figure 112012021460336-pct00523
하위클래스 IIk 하위클래스 IIl
하위클래스 IIa - Iij의 화합물의 일부 구체예에서, R1는 수소이다. 하위클래스 IIa - IIl의 화합물의 다른 구체예에서, R2는 NHCO(알킬)의 NH2이다. 하위클래스 IIa - IIl의 화합물의 다른 구체예에서, R4는 수소이다. IIc - IIf 및 IIi - IIl의 화합물의 다른 구체예에서, R7는 수소이다. IIa - IIh 및 IIk - IIl의 화합물의 다른 구체예에서, R8는 수소이다.
하위클래스 IIa 내지 IIl의 화합물의 일부 구체예에서, R3는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다. R3는 예를 들면, 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬(CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)일 수 있다. 다른 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 알케닐(예를 들면, 비닐, 알릴, 1-메틸 프로펜-1-일, 부테닐, 또는 펜테닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 알키닐(아세틸레닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐과 같은 치환되지 않거나 치환된 C2-C5알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 대안적으로, R3는 치환되지 않거나 치환된 아릴 (모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴알킬 (알킬에 연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않음 여기서 알킬은 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이다. 일부 다른 구체예에서, R3는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 R3은 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 R3는 벤조티오페닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 아자인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 피롤로 [1, 2-b]피리다지닐, 피롤로피리미디닐, 인다졸릴, 피라졸릴피리디닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 및 피롤로[1, 2-f][1, 2, 4]트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 또한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R3는 상기 기재된 바와 같은 알킬에 연결된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴알킬이고, 상기 알킬은 다시 CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬(사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬(비제한적인 예는 에톡시메틸, 메톡시메틸, 및 디에틸아미노메틸을 포함함)이다. 일부 추가적인 구체예에서, R3는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 화합물의 역시 다른 구체예에서, R3는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-C4알콕시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 알콕시이다. R3는 또한 4-NH 피페리딘-1-일-옥시, 4-메틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-에틸 피페리딘-1-일-옥시, 4-이소프로필-피페리딘-1-일-옥시, 및 피롤리딘-3-일-옥시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클로알킬옥시일 수 있다. 다른 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 아미노이고, 여기서 상기 치환된 아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-이소프로필 아미노, N-메틸 N-에틸 아미노, 및 디부틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, R3는 치환되지 않거나 치환된 아실, 치환되지 않거나 치환된 아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4아실옥시, 치환되지 않거나 치환된 알콕시카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 아미도, 또는 치환되지 않거나 치환된 설폰아미도이다. 다른 구체예에서, R3는 할로이고, 이는 -I, -F, -Cl, 또는 -Br이다. 일부 구체예에서, R3는 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 및 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된다. 또한 R3은 -CH3, -CH2CH3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -CF3을 포함한다. 일부 구체예에서 R3는 또한 NR'R＂일 수 있고, 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 3 내지 8 고리 원자를 가지는 사이클릭 모이어티를 형성한다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 추가로 S, O 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이렇게 형성된 사이클릭 모이어티는 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐 1,2, 디옥사이드, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 치환되지 않거나 치환된다. 추가의 비제한적인 예시 사이클릭 모이어티는 다음과 같다:
Figure 112012021460336-pct00524
,
Figure 112012021460336-pct00525
,
Figure 112012021460336-pct00526
,
Figure 112012021460336-pct00527
,
Figure 112012021460336-pct00528
,
Figure 112012021460336-pct00529
,
Figure 112012021460336-pct00530
,
Figure 112012021460336-pct00531
,
Figure 112012021460336-pct00532
,
Figure 112012021460336-pct00533
.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00534
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 여기서
W1는 CR3, W2는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고 W3는 S이고;
W1는 CR3, W2는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고 W3는 CR5이고;
W1는 N 또는 NR3이고, W2는 CR4, W3는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고;
W1는 CR3, W2는 CR4이고, W3는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고; 또는
W1는 N 또는 NR3이고, W2는 NR4이고, W3는 R2로 치환된 C-벤족사졸릴이고;
X는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은 다음과 같고:
Figure 112012021460336-pct00535
여기서 W1는 CR3 또는 NR3이고 W2는 CR4이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00536
화학식 IV
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서:
W1는 N, NR3, CR3, 또는 C=O이고, W2는 N, NR4, CR4, 또는 C=O이고, W3는 N, NR5 또는 CR5이고, W4는 N, C=O 또는 CR6이고, 여기서 두 개 이하의 N 원자 및 두 개 이하의 C=O 기는 인접하고;
W5는 N 또는 CR7이고;
W6는 N 또는 CR8이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 N 또는 CR9이고;
Wc 및 Wd 중 하나는 N이고, 다른 하나는 O, NR10, 또는 S이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R9는 알킬 또는 할로이고;
R10는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 IV의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; W1는 N, W2는 CR4, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이고; 또는 W1는 CR3, W2는 N, W3는 CR5, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 화학식 IV의 화합물의 일부 구체예에서, Wb는 N이다. 다른 구체예에서, Wa는 CR9이고 R9는 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 V의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00537
화학식 V
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
W1는 S, N, NR3 또는 CR3이고, W2는 N 또는 CR4이고, W3는 S, N 또는 CR5이고, W4는 N 또는 C이고, W7는 N 또는 C이고, 여기서 두 개 이하의 N 원자 및 두 개 이하의 C=O 기는 인접하고;
W5는 N 또는 CR7이고;
W6는 N 또는 CR8이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 N 또는 CR9이고;
Wc 및 Wd 중 하나는 N이고, 다른 하나는 O, NR10, 또는 S이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R7 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R9는 알킬 또는 할로이고;
R10는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 V의 화합물의 일부 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 N, W5는 N, 및 W6는 CR8이다. 역시 다른 구체예에서, W1는 NR3, W2는 CR4, W3는 N, W4는 C, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 S, W2는 CR4, W3는 N, W4는 C, W5는 CR7, 및 W6는 CR8이다. 다른 구체예에서, W1는 CR3, W2는 CR4, W3는 S, W4는 C, W5는 N, 및 W6는 N이다.
화학식 V의 화합물의 일부 구체예에서, Wb는 N이다. 다른 구체예에서, Wa는 CR9이고 R9는 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 V-A 및 V-B의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00538
또는
Figure 112012021460336-pct00539
화학식 V-A 화학식 V-B
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
W1는 CR3이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
및 R3는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
또한 화학식 V-C 및 V-D의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00540
또는
Figure 112012021460336-pct00541
화학식 V-C 화학식 V-D
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서
W1는 CR3이고;
W5는 N 또는 CR7이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 N 또는 CR9이고;
Wc 및 Wd 중 하나는 N이고, 다른 하나는 O, NR10, 또는 S이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R7는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R9는 알킬 또는 할로이고;
R10는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 V-C 또는 V-D의 화합물의 일부 구체예에서, Wb는 N이다. 다른 구체예에서, Wa는 CR9이고 R9는 알킬이다.
또한 화학식 VI의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00542
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 여기서
W1는 CR3이고; W2는 CR4이고;
Wa는 CH 또는 N이고;
R1는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R4는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R10 및 R11는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물:
Figure 112012021460336-pct00543

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서
X1는 CR3, NR3, 또는 S이고;
X2는 CR4, NR4, CR4
Figure 112012021460336-pct00544
CR5, 또는 CR4
Figure 112012021460336-pct00545
NR5이고;
X3 및 X4는 독립적으로 C 또는 N이고;
X5 는 CR6, NR6, 또는 S이고;
X4 는 CR7, NR7, CR7
Figure 112012021460336-pct00546
CR8, 또는 CR7
Figure 112012021460336-pct00547
NR8이고;
Wa 및 Wb는 독립적으로 N 또는 CR9이고;
Wc 및 Wd 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 O, NR10, 또는 S이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R5, R6, R7, 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성하고;
R9는 알킬 또는 할로이고;
R10는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아, 카르보네이트, 또는 NR'R＂이고 여기서 R' 및 R＂는 질소와 함께 결합하여 사이클릭 모이어티를 형성한다.
화학식 VII의 화합물의 일부 구체예에서, Wb는 N이다. 다른 구체예에서, Wa는 CR9이고 R9는 알킬이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 기능적 특성을 나타낸다. 예를 들면, 하나 이상의 대상 화합물이 PI3 키나제에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, p110α, p110β, p110γ, 또는 p110δ에 대한 대상 화합물의 IC50은 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5nM 미만, 약 100pM 미만, 또는 약 50 pM 미만이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 대상 화합물은 타입 I 또는 클래스 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3-키나제) 중 하나 이상의 구성원을 약 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM 또는 1 pM의 IC50 값, 또는 시험관 내(in vitro) 키나제 분석에서 분석되는 IC50 값 미만으로, 선별적으로 억제할 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 대상 화합물은 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β, PI3-키나제 γ, 및 PI3-키나제 δ로 이루어진 타입 I 또는 클래스 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3-키나제) 중 하나 또는 두 가지 구성원을 선별적으로 억제할 수 있다. 일부 양태에서, 일부 대상 화합물은 다른 모든 타입 I PI3-키나제에 비해 PI3-키나제 α를 선별적으로 억제한다. 다른 양태에서, 일부 대상 화합물은 나머지 타입 I PI3-키나제에 비해 PI3-키나제 α 및 PI3-키나제 γ를 선별적으로 억제한다. 역시 다른 양태에서, 일부 대상 화합물은 나머지 타입 I PI3-키나제에 비해 PI3-키나제 α 및 PI3-키나제 β를 선별적으로 억제한다. 그리고 역시 일부의 다른 양태에서, 일부 대상 화합물은 나머지 타입 I PI3-키나제에 비해 PI3-키나제 α 및 PI3-키나제 δ를 선별적으로 억제한다. 그리고 역시 일부의 다른 양태에서, 일부 대상 화합물은 나머지 타입 I PI3-키나제에 비해 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 β를 선별적으로 억제하거나, 나머지 타입 I PI3-키나제에 비해 PI3-키나제 δ 및 PI3-키나제 α를 선별적으로 억제하거나, 나머지 타입 I PI3-키나제에 비해 PI3-키나제 α 및 PI3-키나제 γ를 선별적으로 억제하거나, 나머지 타입 I PI3-키나제에 비해 PI3-키나제 γ 및 PI3-키나제 β를 선별적으로 억제한다.
역시 또 다른 양태에서, 타입 I PI3-키나제 중 하나 이상의 구성원을 선별적으로 억제하는 억제제, 또는 하나 이상의 타입 I PI3-키나제 매개 신호전달 경로를 선별적으로 억제하는 억제제는 대안적으로 소정의 타입 I PI3-키나제와 관하여 적어도 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 50-배, 적어도 100-배, 적어도 1000-배, 적어도 10,100-배 낮거나, 나머지 타입 I PI3-키나제에 관한 억제제의 IC50보다 더 낮은 50% 억제 농도(IC50)를 나타내는 화합물을 가리키는 것으로 이해될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학적 실체는 본 명세서의 하나 이상의 예시적 도식 및/또는 당해 분야에 공지인 기술에 따라 합성될 수 있다.
반대로 기재되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 반응은 대기압에서, 일반적으로 -10 ℃ 내지 200 ℃의 온도 범위 내에서 일어난다. 또한, 달리 기재되지 않는 한, 반응 시간 및 조건은 대략적인 것으로 의도되고, 예를 들어, 약 대기압에서 약 -10 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도 범위 내에서 약 1 내지 약 24 시간의 기간 동안 일어나고; 밤새 진행되도록 둔 반응은 평균 약 16 시간의 기간 동안 일어나는 것으로 의도된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음의 반응 도식에 의해 제조될 수 있다:
도식 A:
Figure 112012021460336-pct00548
도식 B:
Figure 112012021460336-pct00549
본 발명의 화합물은 도식 A 및 B에 일반적으로 표현된 반응 도식을 통해 합성될 수 있다. 합성은 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물의 커플링을 통해 화학식 C의 화합물을 수득하는 것으로 진행된다. 커플링 단계는 전형적으로 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 팔라듐 촉매를 이용하여 촉매된다. 커플링은 일반적으로 적절한 염기의 존재에서 수행되며, 상기 염기의 비제한적 예는 소듐 카르보네이트이다. 반응을 위한 적절한 용매의 한 가지 예는 수성 디옥산이다.
도식 A에서 사용하기 위한 화학식 A의 화합물은 화학식 A의 구조를 가지며, 여기서 T1은 브로모, 클로로, 플루오로, 및 아이오도를 비롯한 할로이고, 여기서 나머지 치환기는 본 발명의 화합물의 화학식 I 및 II에 대해 규정된다. 화학식 B에 도시된 보론산 및 산 유도체에 있어서, X는 O 또는 S 중의 하나이고, 벤족사졸 또는 벤조티아졸 모이어티는 4-, 5-, 6- 또는 7- 위치에 부착될 수 있다.
화학식 B의 화합물에 있어서, G는 수소 또는 RG1이고, 여기서 RG1는 알킬, 알케닐, 또는 아릴이다. 대안적으로, B(OG)2는 함께 결합하여 5- 또는 6- 원 사이클릭 모이어티를 형성한다. 일부 구체예에서, 화학식 B의 화합물은 화학식 E의 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112012021460336-pct00550
화학식 E
여기서 G는 H 또는 RG1이고; RG1은 알킬, 알케닐, 또는 아릴이다. 대안적으로, B(OG)2는 함께 결합하여 5- 또는 6- 원 사이클릭 모이어티를 형성하고; RG2는 H, tert-부틸 카르바메이트, 또는 아실이다.
도식 C:
Figure 112012021460336-pct00551
화학식 D 화학식 B 화학식 B"
도식 C는 반응 도식 C에서 사용하기 위한 화학식 B'의 화합물 또는, 임의적으로, 화학식 B＂를 합성하기 위한 예시적 도식을 도시한다. M은 화학식 B에 의해 기재된 바와 같은 벤족사졸릴 또는 벤조티아졸릴 모이어티이다. 상기 반응은 화학식 D의 화합물과 트리알킬 보레이트 또는 보론산 유도체의 반응을 통해 화학식 B'의 화합물을 생성하는 것으로 진행된다. 트리알킬 보레이트는 트리이소프로필 보레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 보론산 유도체는 비스(피나콜레이토)디보론을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 반응은 전형적으로 염기의 존재에서 일어나며, 염기의 비제한적 예는 포타슘 아세테이트이다. 반응은 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 진행될 수 있다.
도식 C에서 사용하기 위한 화학식 D의 화합물은 T2가 할로 또는 또 다른 이탈 기이고, M이 상기 규정된 바와 같은 화합물이다. 화학식 B'의 화합물은 추가로 염산과 같은 산으로 처리되어 화학식 B＂의 화합물로 전환될 수 있다.
도식 C를 통해 합성될 수 있는 화학식 B의 일부 예시적 화합물은 다음 화학식의 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112012021460336-pct00552
Figure 112012021460336-pct00553
Figure 112012021460336-pct00554
Figure 112012021460336-pct00555
G-7 G-8 G-9
Figure 112012021460336-pct00556
Figure 112012021460336-pct00557
Figure 112012021460336-pct00558
바람직한 경우에, 화학식 B의 화합물을 화학식 A의 화합물과 커플링 한 후에, 벤족사졸릴 모이어티(즉 화학식 C의 M1)상에서 치환기의 탈보호(예를 들어, 아미노 치환기로부터 Boc 보호의 제거)가 수행된다.
이러한 보호 기를 가지는 일부 예시적 화합물은 다음 화학식의 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112012021460336-pct00559
,
Figure 112012021460336-pct00560
,
Figure 112012021460336-pct00561
,
Figure 112012021460336-pct00562
, 또는
Figure 112012021460336-pct00563
.
다음의 반응 도식은 몇 가지 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
반응 도식 D:
Figure 112012021460336-pct00564
반응 도식 E:
Figure 112012021460336-pct00565
반응 도식 F:
Figure 112012021460336-pct00566
반응 도식 G:
Figure 112012021460336-pct00567
반응 도식 H:
Figure 112012021460336-pct00568
반응 도식 I:
Figure 112012021460336-pct00569
반응 도식 J:
Figure 112012021460336-pct00570
반응 도식 K:
Figure 112012021460336-pct00571
반응 도식 L:
Figure 112012021460336-pct00572
반응 도식 M:
Figure 112012021460336-pct00573
반응 도식 N:
Figure 112012021460336-pct00574
반응 도식 O:
Figure 112012021460336-pct00575
반응 도식 P:
반응 도식 Q:
Figure 112012021460336-pct00577
반응 도식 R:
Figure 112012021460336-pct00578
반응 도식 S:
Figure 112012021460336-pct00579
반응 도식 T:
Figure 112012021460336-pct00580
반응 도식 U:
Figure 112012021460336-pct00581
반응 도식 V:
Figure 112012021460336-pct00582
반응 도식 W:
Figure 112012021460336-pct00583
반응 도식 X:
Figure 112012021460336-pct00584
반응 도식 Y:
Figure 112012021460336-pct00585
반응 도식 Z:
Figure 112012021460336-pct00586
반응 도식 AA :
Figure 112012021460336-pct00587
반응 도식 AB :
Figure 112012021460336-pct00588
반응 도식 AC :
Figure 112012021460336-pct00589
반응 도식 AD :
Figure 112012021460336-pct00590
반응 도식 AE :
Figure 112012021460336-pct00591
반응 도식 AF :
Figure 112012021460336-pct00592
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병, 흉선암, 뇌암, 폐암, 편평상피 세포암, 피부암, 안암, 망막아세포종, 안내 흑색종, 구강 및 구강인두암, 방광암, 위암, 위선암, 췌장암, 방광암, 유방암, 자궁경부, 머리암, 목암, 신장암, 신암, 간암, 난소암, 전립선암, 결장암, 식도암, 고환암, 부인과암, 갑상선암, CNS, PNS, AIDS-연관된 암(예를 들어, 림프종 및 카포시육종) 또는 바이러스-유도성 암과 같은 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 과증식성 장애와 같은 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 피부 (예컨대, 건선), 재협착, 또는 전립선(예컨대, 양성 전립선 비대증(BPH))의 양성 과형성과 같은 비-암성 과증식성 장애의 치료를 위한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 포유류에서 바람직하지 않은, 과잉-활성인, 해롭거나 유해한 면역 반응과 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 바람직하지 않은 면역 반응은 예를 들어, 천식, 폐기종, 기관지염, 건선, 알러지, 아나필락시스, 자가-면역 질환, 류마티스성 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 이식 거부반응, 폐 손상, 및 홍반성 낭창과 관련되거나 이들을 유발할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 폐의 엽(lobes), 흉막강, 기관지, 기도, 상기도, 또는 호흡을 위한 신경 및 근육에 연관된 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 호흡기 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 추가적으로 다기관 기능부전을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유류에서 간 질환(당뇨병 포함), 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병- 유도 신장 질환을 포함) 또는 통증의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 정자 운동성의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가적으로 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, CNS 외상, 및 뇌졸중을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경학적 또는 퇴행성 뇌질환의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 포유류에서 배반포 착상의 방지를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 종양 혈관신생, 류마티스성 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 염증성 장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 습진, 및 강피증과 같은 피부 질환, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령에 따른 근육 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 직장 및 상피세포 암으로 나타날 수 있는 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 추가적으로 버나드-술리에 증후군, 글란즈만 혈소판 무력증, 스콧 증후군, 폰빌레브란트 질환, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 및 회색 혈소판 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈소판 응고 또는 혈소판 점착과 연관된 장애의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 골격근 위축, 골격근 비대증, 암 조직에서 백혈구 집합, 침윤 원격전이, 흑색종, 카포시 육종, 급성 및 만성 박테리아 및 바이러스 감염, 패혈증, 사구체 경화증, 사구체, 신염, 또는 진행성 신장 섬유증인 질환을 치료하기 위한 조성물이 제공된다.
대상 약제학적 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 제공하기 위해 제형화된다. 바람직한 경우에, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 배위 착염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 무균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증진제, 가용화제 및 보조제를 포함한다.
대상 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약제와의 조합으로 투여될 수 있고, 상기 약제는 또한 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 바람직한 경우에, 대상 화합물 및 다른 약제는 하나의 제형으로 혼합될 수 있거나 두 성분 모두가 분리된 제형으로 제형화되어 이들을 따로 또는 동시에 사용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물에 제공되는 하나 이상의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v를 초과한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40 %, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v. v/v의 범위이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g와 동일하거나 그보다 적다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 이상이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g의 범위이다.
본 발명에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들면, 성인의 치료에서, 사용될 수 있는 투여량의 예는 하루 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 5 내지 40 mg 투여량이다. 예시적 용량은 하루 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여의 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료받는 개체, 치료받는 개체의 체중, 및 담당 전문의의 선호도 및 경험에 의존할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 배위 착염, 및 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 무균 수용액 및 다양한 유기 용매, 침투 증진제, 가용화제 및 보조제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체를 포함한다.
비제한적인 예시적 약제학적 조성물 및 이를 제조하기 위한 방법이 하기에 기재된다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물 일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 경구 투여를 위해 적절한 약제학적 부형제를 포함하는 경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 경구 투여를 위한 고체의 약제학적 조성물을 제공한다: (i) 유효한 양의 본 발명의 화합물; 임의적으로 (ii) 유효한 양의 두 번째 약제; 및 (iii) 경구 투여를 위해 적절한 약제학적 부형제. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 추가적으로 다음을 포함한다: (iv) 유효한 양의 세 번째 약제.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 경구 소비를 위해 적절한 액체 약제학적 조성물일 수 있다. 경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 분말 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비-수성 액체에서의 현탁액, 유중수형(oil-in-water) 에멀전, 또는 수중유형(water-in-oil) 액체 에멀전으로서 포함하는 캡슐, 카세(cachet), 또는 정제, 또는 액체 또는 에어로졸 스프레이와 같은 개별적인 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약제학의 어느 한 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 담체와 함께 조합하여, 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 둘 모두와 함께 균일하게 및 충분히 혼합하고, 이후, 필요한 경우, 생성물을 바람직한 형상으로 성형하여 제조된다. 예를 들면, 정제는 임의적으로 하나 이상의 부수적인 성분과 함께 압축 또는 제정(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성 또는 분산제와 같지만 이에 제한되지 않는 부형제와 임의적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태인 활성 성분을 적절한 장비에서 압축하여 제조할 수 있다. 타정된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적절한 장비에서 타정하여 만들 수 있다.
본 발명은 추가적으로 활성 성분을 포함하는 무수(anhydrous)의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 포괄할 수 있는데, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들면, 물은 약제학적 기술에서 제형의 저장 기간(shelf-life) 또는 시간에 따른 안정성과 같은 특성을 결정하기 위한 장기 저장을 증진하기 위한 수단으로서 부가될 수 있다(예를 들어, 5%). 본 발명의 무수의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 낮은 수분 포함 성분 및 낮은 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상되는 경우 락토오스를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태가 무수 상태로 만들어질 수 있다. 무수의 약제학적 조성물이 제조되고 저장되어서 이의 무수 특성이 유지될 수 있다. 그러므로, 무수 조성물은 물에의 노출을 방지하는 공지의 물질을 이용하여 포장될 수 있어 적절한 조성의 키트에 포함될 수 있다. 적절한 포장의 예는 밀봉형 호일, 플라스틱 등, 단위 투여 컨테이너, 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
활성 성분은 통상적인 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 긴밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 바람직한 제형의 형태에 따라 여러 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 예를 들면, 경구 액체 제형(가령, 현탁액, 용액, 및 엘릭서) 또는 에어로졸의 경우에 물, 글라이콜, 오일, 알코올, 착향료, 보존제, 착색제, 등 과 같은 어느 한 일반적인 약제학적 매질이 담체로서 활용될 수 있거나; 경구 고체 제형의 경우에 일부 구체예에서는 락토오스의 사용없이 전분, 당, 미세-결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 및 붕해제과 같은 담체가 사용될 수 있다. 예를 들면, 적절한 담체는 고체 경구 제형과 함께 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 바람직한 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 형태에서 사용하기 위해 적절한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트래거캔스, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 예비-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 및 투여 형태에서 사용하기 위해 적절한 충전제의 예는 탈크, 칼슘 카르보네이트(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
붕해제는 수성 환경에 노출되면 분해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 용기 내에서 분해될 수 있는 정제를 만들 수 있다. 너무 적은 양은 분해가 일어나기에 충분하지 않을 수 있고 따라서 활성 성분을 투여 형태로부터 방출하는 속도 및 정도를 변화시킬 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변화시키지 않는 너무 적거나 너무 많지 않은 충분한 양의 붕해제가 본 명세서에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 당업자가 쉽게 식별가능할 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량 백분률의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량 백분률의 붕해제가 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 칼슘 카르보네이트, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 소듐 전분 글라이콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 활택제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 가벼운(light) 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글라이콜, 다른 글라이콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 징크 스테아레이트, 에틸 올레이트, 에틸라우레이트, 아가, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가적인 활택제는 예를 들면, 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 활택제가 약제학적 조성물의 약 1 중량 백분율 미만의 양으로 임의적으로 부가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여를 위해 바람직할 경우, 여기서 필수적인 활성 성분은 다양한 감미 또는 착향료, 착색 물질 또는 색소와 함께 그리고, 바람직한 경우에, 에멀전화제 및/또는 현탁제가, 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글리세린 및 다양한 이들의 조합과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나 공지의 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키고 이를 통해 더 긴 기간에 걸친 서방성 활성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 활용될 수 있다. 경구용도를 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경성 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연성 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다시 말하면, 친수성 계면활성제의 혼합물이 활용될 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물이 활용될 수 있거나, 또는 적어도 하나의 친수성 계면활성제 및 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 활용될 수 있다.
적절한 친수성 계면활성제가 적어도 10의 HLB 값을 가질 수 있는 반면, 적절한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 미만의 HLB 값을 가질 수 있다. 비-이온성 양친매성 화합물의 비교적인 친수성 및 소수성을 특성화하기 위해 사용되는 경험적 파라미터는 친수성-친유성 균형("HLB(hydrophilic-lipophilic balance)" 값)이다. 더 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더욱 친유성이거나 소수성이고, 오일에서 더 높은 용해성을 갖는 반면, 더 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더욱 친수성이고, 수용액에서 더 높은 용해성을 가진다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 이상의 HLB 값을 가지는 화합물, 그리고 HLB 스케일을 일반적으로 적용할 수 없는 음이온성, 양이온성, 또는 쌍성이온성 화합물인 것으로 간주된다. 유사하게, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 가지는 화합물이다. 그렇지만, 계면활성제의 HLB 값은 단지 산업적, 약제학적 및 화장품 에멀전의 제형화를 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용되는 대강의 지침일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성이거나 비-이온성일 수 있다. 적절한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시딘산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 이들의 유도체; 리소인지질 및 이들의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실액틸레이트; 모노- 및 디-글리세라이드의 모노- 및 디-아세틸레이트화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 디-글리세라이드; 모노- 및 디-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
전술된 군에서, 이온성 계면활성제는 예로서 다음을 포함한다: 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실액틸레이트; 모노- 및 디-글리세라이드의 모노- 및 디-아세틸레이트화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 디-글리세라이드; 모노- 및 디-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸릭 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 석시닐화 모노글리세라이드, 모노/디글리세라이드의 모노/디아세틸레이트화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세라이드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레이트, 리시놀레이트, 리놀레이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테라세실 설페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 염 및 이들의 혼합물의 이온화 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면활성제는 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 매크로골글리세라이드; 폴리에틸렌 글라이콜 알킬 에테르와 같은 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글라이콜 알킬 페놀과 같은 폴리옥시알킬렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글라이콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글라이콜 지방산 디에스테르와 같은폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글라이콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글라이콜 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산, 및 스테롤; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 유도체, 및 이의 유사체로 이루어진 군의 적어도 한 구성원을 가지는 폴리올의 친수성 트랜스에스테르화 생성물; 폴리옥시에틸화 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체; 및 이들의 혼합물; 트리글리세라이드, 식물성 오일, 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 군의 적어도 한 구성원을 가지는 폴리올의 폴리에틸렌 글라이콜 소르비탄 지방산 에스테르 및 친수성 트랜스에스테르화 생성물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 소르비톨, 프로필렌 글라이콜, 펜타에리트리톨, 또는 당류일 수 있다.
다른 친수성-비-이온성 계면활성제는 제한 없이, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레이트, PEG-15 올레이트, PEG-20 올레이트, PEG-20 디올레이트, PEG-32 올레이트, PEG-200 올레이트, PEG-400 올레이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레이트, PEG-32 디올레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 야자핵 오일, PEG-50 수소화 피마자 오일, PEG-40 피마자 오일, PEG-35 피마자 오일, PEG-60 피마자 오일, PEG-40 수소화 피마자 오일, PEG-60 수소화 피마자 오일, PEG-60 옥수수 오일, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 파이토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤, PEG-20 트리올레이트, PEG-40 소르비탄 올레이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 석시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10올레이트, 트윈(Tween) 40, 트윈 60, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 모노라우레이트, 수크로오스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적절한 친유성 계면활성제는 단지 예시의 방식으로 다음을 포함한다: 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸레이트화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글라이콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글라이콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글라이콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세라이드의 락트산 유도체; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 한 구성원을 가지는 폴리올의 소수성 트랜스에스테르화 생성물; 유용성(oil-soluble) 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물. 상기 군에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글라이콜 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 및 트리글리세라이드로 이루어진 군의 적어도 한 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 트랜스에스테르화 생성물이다.
한 구체예에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 확실하게 하기 위해 그리고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이것은 비-경구 용도의 조성물, 예를 들어, 주사용 조성물에 있어서 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약제 및/또는 계면활성제와 같은 다른 성분의 용해성을 증가시키기 위해, 또는 안정한 또는 균질한 용액 또는 분산액으로서 조성물을 유지하기 위해 부가될 수 있다.
적절한 가용화제의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 알코올 및 폴리올, 가령 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 부탄디올 및 이의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 평균 분자량으로 약 200 내지 약 6000을 가지는 폴리에틸렌 글라이콜의 에테르, 가령 테트라하이드로퍼푸릴 알코올 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG ; 아미드 및 다른 질소-포함 화합물 가령 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프롤락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프롤락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르 가령, 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글라이콜 모노아세테이트, 프로필렌 글라이콜 디아세테이트, ε-카프롤락톤 및 이의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이의 이성질체, β-부티로락톤 및 이의 이성질체; 및 당해 분야에 공지인 다른 가용화제, 가령, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글라이콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글라이콜, 및 디메틸 이소소르비드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 소정의 가용화제의 양은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 양으로 제한될 수 있다. 일부 환경에서, 생물학적으로 허용가능한 양을 훨씬 초과하는 양의 가용화제를 포함하는 것, 예를 들면 약제의 농도를 최대로 하고, 환자에 조성물을 제공하기 전에 증류 또는 증발과 같은 통상적인 기술을 이용하여 과량의 가용화제를 제거하는 것을 포함하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약제, 및 다른 부형제의 조합된 중량을 기초로 하여 10%, 25%, 50%, 100%, 또는 최대 약 200중량%의 중량 비율일 수 있다. 바람직한 경우, 매우 적은 양의 가용화제가 또한 5%, 2%, 1% 또는 심지어 그 이하와 같이 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1중량% 내지 약 100중량%, 더욱 전형적으로는 약 5중량% 내지 약 25중량%의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 추가적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 첨가제 및 부형제는 제한 없이, 비점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 점도조절인자, 장성조절제(tonicifier), 풍미제, 착색제, 탈취제, 불투명화제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소화제, 활택제, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
그 외에도, 산 또는 염기가 공정을 촉진하기 위해, 안정성을 증진하기 위해, 또는 다른 이유를 위해 조성물에 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스테르, 암모늄 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 수소 카르보네이트, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 하이드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 하이드록사이드, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등을 포함한다. 또한 적절한 염기는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산, 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 염이다. 다양성자산의 염, 가령 소듐 포스페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 및 소듐 디하이드로젠 포스페이트가 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 등과 같은 임의의 편리하고 및 약제학적으로 허용가능한 양이온일 수 있다. 예는 소듐, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
적절한 산은 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산이다. 적절한 무기산의 예는 염산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 황산, 질산, 붕산, 인산, 등을 포함한다. 적절한 유기산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등을 포함한다.
주사를 위한 약제학적 조성물. 일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사용으로 적절한 약제학적 부형제를 포함하는 주사를 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물에 섞인 약제의 성분 및 양은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 포함될 수 있는 형태는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 또는 땅콩 오일을 갖는 에멀전, 그리고 엘릭서, 만니톨, 덱스트로스, 또는 무균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
식염수에 섞인 수용액이 또한 주사를 위해 통상적으로 사용될 수 있다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 액체 폴리에틸렌 글라이콜, 등 (및 이들의 적절한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 활용될 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 분산의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지를 위한 레시틴과 같은 코팅에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항생제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 달성될 수 있다.
무균 주사용 용액은 필요한 양의 본 발명의 화합물을 적절한 용매에 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 섞고, 필요한 경우에, 이후 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들 중의 필요한 다른 성분을 포함하는 무균 비히클에 섞어서 제조된다. 무균 주사용 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에, 제조의 특정한 바람직한 방법은 앞서 무균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분의 분말 및 임의의 추가적인 바람직한 성분을 수득하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
국소(예를 들어, 경피 ) 수송을 위한 약제학적 조성물. 일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 수송에 적절한 약제학적 부형제를 포함하는 경피 수송을 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 폼, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌약, 스프레이, 에멀전, 식염수 용액, 디메틸설폭사이드(DMSO)-기반 용액과 같은 국부 또는 국소 투여를 위해 적절한 고체, 반-고체, 또는 액체 형태의 제형으로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 더 높은 밀도를 가지는 담체가 활성 성분에 대한 노출을 연장시킨 영역을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 제형은 선택된 영역에 활성 성분의 더욱 즉각적인 노출을 제공할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 피부의 각질층 투과 장벽을 통과하여 치료적 분자의 침투를 증가하게 하거나 수송을 돕는 화합물인 적절한 고체 또는 겔 상의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 국소 제형의 당업자에게 공지인 많은 침투-증진 분자들이 존재한다. 그러한 담체 및 부형제의 예는 보습제(예를 들어, 우레아), 글라이콜(예를 들어, 프로필렌 글라이콜), 알코올(예를 들어, 에탄올), 지방산(예를 들어, 올레산), 계면활성제(예를 들어, 이소프로필 미리스테이트 및 소듐 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 테르펜(예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서 사용을 위한 또 다른 예시 제형은 경피 수송 장치("패치")를 활용한다. 그러한 경피 패치는 또 다른 약제가 있거나 없이 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속적이거나 불연속적인 투여를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
약제학적 약제의 수송을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당해 분야에 공지이다. 예를 들어, U.S. 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조하라. 그러한 패치는 약제학적 약제를 연속적으로, 박동적으로(pulsatile), 또는 필요시 수송하도록 구성될 수 있다.
흡입을 위한 약제학적 조성물. 흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에 섞인 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강의 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 용매에 섞인 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 기화될 수 있다. 기화된 용액은 분무화 기기로부터 직접 흡입될 수 있거나 분무화 기기가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압호흡 장치(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 수송하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
다른 약제학적 조성물. 약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 조성물 및 설하, 구강내, 직장내, 골내, 안내, 비강내, 경막외, 또는 척수내 투여를 위해 적절한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 제조될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물을 위한 제조는 당해 분야에 매우 공지이다. 예를 들어, Anderson, Philip　O.; Knoben, James　E.; Troutman, William　G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)을 참조; 상기 모두는 본 명세서에 전체가 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 수송할 수 있게 하는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 수액을 포함), 국소 (예를 들어, 경피 도포), 직장내 투여, 카테터 또는 스텐트 또는 흡입을 통한 국부 수송을 포함한다. 화합물은 또한 지방질내 또는 척수강내로 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 치료받는 포유류, 장애 또는 병태의 중증도, 투여의 빈도, 화합물의 성향 및 처방의의 재량에 의존할 것이다. 그렇지만, 효과적인 양은 단일 또는 여러 번의 투여로, 체중 1kg당 하루 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간에 있어서, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이 될 수 있다. 일부 경우에, 상기한 범위의 하한에 못 미치는 투여 수준이 매우 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에 여전히 더 많은 투여량이 예를 들어, 그러한 더 많은 투여량을 하루 전체에 걸친 투여를 위한 수 개의 소형 투여량으로 나누는 것에 의해, 임의의 해로운 부작용을 일으키지 않고 활용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단일 투여량으로 투여된다. 전형적으로, 그러한 투여는 약제를 빠르게 주입하기 위해 주사, 예를 들어, 정맥내 주사에 의할 것이다. 그렇지만, 다른 경로가 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단일 투여량은 또한 급성 병태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다중 투여량으로 투여된다. 투여는 하루에 약 한 번, 두 번, 세 번, 네 번, 다섯 번, 여섯 번, 또는 여섯 번 이상 투여될 수 있다. 투여는 약 한 달에 한 번, 매 두 주에 한 번, 한 주에 한 번, 또는 매일 한 번 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물 및 또 다른 약제는 하루에 약 한 번 내지 약 하루에 6 번 함께 투여된다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물 및 약제의 투여는 약 7 일 미만 동안 지속된다. 역시 또 다른 구체예에서 투여는 약 6, 10, 14, 28 일, 두 달, 여섯 달, 또는 일 년 이상 지속된다. 일부 경우에, 연속적인 투여는 필요한 만큼 길게 취해지고 유지된다.
본 발명의 약제의 투여는 필요한 만큼 길게 지속될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28 일 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약제는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 일 이하로 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약제는 계속적인 방식으로, 예를 들어, 만성적인 효과의 치료를 위해 만성적으로 투여된다.
유효한 양의 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 가지는 약제의 직장내, 구강내, 비강내 및 경피 경로, 동맥-내 주사에 의해, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 또는 흡입제를 비롯한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예를 들어 스텐트와 같은 함침되거나 코팅된 장비, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 수송될 수 있다. 그러한 투여의 방법은 예를 들면, 풍선 혈관형성술(balloon angioplasty)과 같은 절차 이후의 재협착의 방지 또는 개선에 도움을 줄 수 있다. 이론에 구속되지 않으면서, 본 발명의 화합물은 동맥의 벽에서 재협착을 유발하는 평활근 세포의 이동 및 증식을 늦추거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들면, 스텐트의 버팀대로부터, 스텐트 삽입물로부터, 삽입물로부터, 또는 스텐트의 외피 또는 커버로부터 국부 수송에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 혼합된다. 그러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있고, 화합물을 스텐트에 부착되도록 기능할 수 있다. 그러한 용도에 적절한 중합체 매트릭스는 예를 들면, 락톤-기반 폴리에스테르 또는 공중합폴리에스테르 가령, 폴리락티드, 폴리카프롤락톤글라이콜리드, 폴리오르소에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 다당류, 폴리포스파젠, 폴리(에테르-에스테르)공중합체(예를 들어, PEO-PLLA); 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트-기반 중합체 또는 공중합체(예를 들어, 폴리하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디논), 플루오르화 중합체 가령, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로오스 에스테르를 포함한다. 적절한 매트릭스는 분해되지 않거나 시간이 지나면서 화합물 또는 화합물들을 방출하면서 분해될 수 있다. 본 발명의 화합물은 침지/스핀 코팅, 스프레이 코팅, 침지-코팅, 및/또는 브러시-코팅과 같은 다양한 방법에 의해 스텐트의 표면에 도포될 수 있다. 화합물은 용매에 섞여서 도포될 수 있고 상기 용매는 증발될 수 있어, 따라서 화합물의 막을 스텐트 상에 형성할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 스텐트 또는 삽입물의 본체에, 예를 들면 미세관 또는 미세공에 위치할 수 있다. 이식되는 경우, 화합물은 스텐트의 본체 밖으로 확산되어 동맥의 벽에 접촉한다. 그러한 스텐트는 그러한 미세공 또는 미세관을 포함하도록 제작된 스텐트를 적절한 용매에 섞인 본 발명의 화합물의 용액에 침지하고, 이후 용매를 증발시켜 제조될 수 있다. 스텐트 표면의 과량의 약제는 추가적인 간단한 용매 세척으로 제거될 수 있다. 역시 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 삽입물에 공유적으로 연결될 수 있다. 생체 내( in vivo )에서 분해되어, 본 발명의 화합물을 방출하게 하는 공유성 링커가 사용될 수 있다. 에스테르, 아미드 또는 안하이드라이드 연결과 같은 임의의 생체-불안정한(labile) 연결이 그러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가적으로 혈관형성 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 재협착을 줄이기 위해 본 발명의 제형의 심막 또는 외막 적용을 통해 화합물을 혈관외로 투여하는 것이 또한 수행될 수 있다.
기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가 예를 들면, 다음의 참고 문헌에서 개시되며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로서 포함된다: U.S. 특허 제5451233호; U.S. 특허 제5040548호; U.S. 특허 제5061273호; U.S. 특허 제5496346호; U.S. 특허 제5292331호; U.S. 특허 제5674278호; U.S. 특허 제3657744호; U.S. 특허 제4739762호; U.S. 특허 제5195984호; U.S. 특허 제5292331호; U.S. 특허 제5674278호; U.S. 특허 제5879382호; U.S. 특허 제6344053호.
본 발명의 화합물은 조제로서 투여될 수 있다. 화합물 약동학에 있어서 개체간 다양성으로 인해, 최적의 치료를 위한 용법의 개별화가 필요하다는 것이 당해 분야에 공지이다. 본 발명의 화합물에 대한 투여량은 본 개시에 비추어 통상적인 실험을 통해 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 약제를 포함하는 조성물로서 투여되고, 약제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 가지는 경우, 약제 및 본 발명의 화합물의 단위 투여 형태는 이에 맞게 조정될 수 있다.
대상 약제학적 조성물은 적절한 형태로 예를 들면, 경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 환약, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액으로, 비경구 주사를 위한 무균 용액, 현탁액 또는 에멀전으로, 국소 투여를 위한 연고 또는 크림으로 또는 직장내 투여를 위한 좌약으로 이루어질 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여를 위해 적절한 단위 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 그 외에도, 조성물은 다른 약용 또는 약제학적 약제, 담체, 보조제, 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 무균 수용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글라이콜 또는 덱스트로스 용액에 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 그러한 투여 형태는 바람직한 경우 적절하게 완충될 수 있다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 상기 키트는 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 적절한 포장, 및 사용에 대한 지침, 임상 연구의 논의, 부작용의 리스트 등을 포함할 수 있는 기재 물질을 포함한다. 그러한 키트는 또한 과학적 참고 문헌, 포장 삽입 물질, 임상 연구 결과, 및/또는 이들의 요약 등과 같은 정보를 포함할 수 있고, 상기 정보는 조성물의 활성 및/또는 장점을 나타내거나 구성하고, 및/또는 조제, 투여, 부작용, 약제 상호작용, 또는 건강 관리 제공자에게 유용한 다른 정보를 기재한다. 그러한 정보는 다양한 연구의 결과, 예를 들면, 생체 내( in vivo ) 모델과 연관된 실험 동물을 이용한 연구 및 인간 임상 실험에 기초한 연구를 기초로 할 수 있다. 상기 키트는 추가적으로 또 다른 약제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 약제가 키트 내의 분리된 용기에 담긴 분리 조성물로서 제공된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 약제는 키트 내의 용기에 담긴 단일 조성물로서 제공된다. 적절한 포장 및 사용을 위한 추가적인 제품(예를 들어, 액체 제형을 위한 계량컵, 공기에의 노출을 최소화하는 호일 포장, 등)이 당해 분야에 공지이고 키트에 포함될 수 있다. 본 명세서에 기재된 키트는 전문의, 간호사, 약사, 처방 관리자, 등을 비롯한 건강 제공자에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한 일부 구체예에서, 소비자에게 직접 판매될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상 타입의 PI3 키나제(특히 PI3 키나제 α), 및/또는 mTOR의 기능부전과 관련된 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 병태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. p110δ 키나제 활성에 의해 매개되는 병태 및 장애의 상세한 설명이 Sadu et al., WO 01/81346에 제시되며, 상기 문헌은 모든 목적에 있어서 본 명세서에 전체로서 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 또한 포유류에서 과증식성 장애를 치료하는 방법에 대한 것이며, 상기 방법은 상기 포유류에 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 백혈병, 흉선암, 뇌암, 폐암, 편평상피 세포암, 피부암, 안암, 망막아세포종, 안내 흑색종, 구강 및 구강인두암, 방광암, 위암, 위선압, 췌장암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 두암, 경부암, 신장암, 신장 종양, 간암, 난소암, 전립선암, 결장암, 식도암, 고환암, 부인과암, 갑상선암, CNS, PNS, AIDS-관련암(예를 들어, 림프종 및 카포시육종) 또는 바이러스-유발성 암과 같은 암의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 상기 암은 뇌 신경교종, 교모세포종, 백혈병, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴 질환, 레미트-두클로스 질환, 유방암, 염증성 유방암, 빌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 육종, 골육종, 또는 뼈 또는 갑상선의 거세포종이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 림프구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역구성 대세포 백혈병, 다발성 골수종, 외투 세포 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병 또는 적백혈병을 치료하기 위해 사용된다. 역시 다른 구체예에서, 본 발명은 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종 또는 여포성 림프종의 치료를 위한 화합물을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 신경아세포종, 방광암, 요로 상피세포암, 외음암, 자궁경부암, 중피종, 타액선암, 간세포성암, 비인두암, 구강내암, 및 위장관 간질 종양인 암의 치료에 대한 것이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 피부(예, 건선), 재협착, 또는 전립선(예, 양성 전립선 비대증(BPH))의 양성 과형성과 같은 비-암성 과증식성 장애의 치료에 대한 것이다.
본 명세서에 제공된 치료 방법은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명은 포유류에서 자가면역 질환을 비롯한 염증 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 자가면역 질환의 예는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 에디슨 질환, 항인지질 항체 증후군 (APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성 소화장애증, 크론 질환, 당뇨병(제1형), 굿파스튜어 증후군, 그레이브스 질환, 귈랑-바레 증후군(GBS), 하시모토 질환, 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안구간대경련-근간대경련 증후군 (OMS), 시신경염, 오드(Ord's) 갑상선염, 천포창, 다발성관절염, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 류마티스성 관절염, 라이터 증후군, 다카야수 동맥염, 측두동맥염(또한 ＂거세포 동맥염＂으로 공지임), 온식 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신 탈모증, 샤가스 질환, 만성 피로 증후군, 자율신경 실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 유육종증, 강피증, 궤양성 대장염, 백반증, 및 외음부동통을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 장애는 골-흡수 장애, 혈전증, 폐 염증, 뇌 감염/염증, 뇌수막염 및 뇌염을 포함한다.
한 양태에서, 하나 이상의 대상 방법이 류마티스성 관절염과 연관된 징후의 개선에 효과적일 수 있고, 관절 종창의 감소, 혈청 항-콜라겐 수준의 감소, 및/또는 골흡수, 연골손상, 판누스, 및/또는 염증과 같은 연골 병리의 감소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서, 대상 방법은 발목 염증을 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, 또는 약 75% 내지 90% 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 대상 방법은 무릎 염증을 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, 또는 약 75% 내지 90% 또는 그 이상으로 감소시키는데 효과적이다. 역시 또 다른 양태에서, 대상 방법은 혈청 항-타입 II 콜라겐 수준을 적어도 약 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87%, 또는 약 90% 또는 그 이상으로 감소시키는데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 대상 방법은 발목 조직병리학 점수를 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 그 이상으로 감소시키는데 효과적이다. 역시 또 다른 양태에서, 대상 방법은 무릎 조직병리학 점수를 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 그 이상으로 감소시키는데 효과적이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 폐의 엽, 흉막강, 기관지, 기도, 상기도, 또는 호흡을 위한 신경 및 근육에 연관된 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 호흡기 질환을 치료하기 위해 화합물 또는 약제학적 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 폐쇄성 폐기관 질환을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 기류 폐쇄 또는 제한으로 특징지어지는 기도 질환의 군에 대한 포괄적 용어이다. 상기 포괄적 용어에 포함되는 병태는 다음과 같다: 만성 기관지염, 폐기종, 및 기관지 확장증.
또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 천식의 치료를 위해 사용된다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물은 내독소혈증 및 패혈증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물은 류마티스성 관절염(RA)의 치료를 위해 사용된다. 역시 또 다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물은 접촉성 또는 아토피성 피부염의 치료를 위해 사용된다. 접촉성 피부염은 자극 피부염, 광독성 피부염, 알러지성 피부염, 광알러지성 피부염, 접촉성 두드러기, 전신성 접촉성-타입 피부염 등을 포함한다. 자극 피부염은 피부가 특정 물질에 민감한 경우에 너무 많은 물질이 피부 상에 사용된 경우 발생할 수 있다. 흔히 습진으로 불리는 아토피성 피부염은 피부염의 일종으로, 아토피성 피부 질환이다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 아테롬성 동맥경화증, 심장 비대증, 심근세포 기능부전, 고혈압 및 혈관수축을 비롯한 심장 병태의 치료에 사용된다. 본 발명은 또한 포유류에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법에 대한 것이고, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 류마티스성 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 건선과 같은 피부 질환, 습진, 및 강피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령에 따른 근육 퇴화, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시육종 및 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 직장 및 상피세포 암으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 방법이다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료받을 수 있는 환자는 예를 들면, 건선; 재협착; 아테롬성 동맥경화증; BPH; 유선의 유관 조직의 유관 암종, 수질암종, 콜로이드질 암종, 관상 암종, 및 염증성 유방암과 같은 유방암; 난소의 선암종 및 난소에서 복강으로 전이된 선암종과 같은 상피성 난소 종양을 비롯한 난소암; 자궁암; 편평상피 세포 암종 및 선암종을 비롯한 자궁경부 상피의 선암종과 같은 자궁경부암; 다음 중에서 선택된 전립선암과 같은 전립선암: 선암종 또는 뼈로 전이된 선암종; 췌관 조직의 상피양 암종 및 췌관의 선암종과 같은 췌장암; 방광의 이행상피암종, 요로 상피세포 암종(이행상피암종), 방광을 싸고 있는 요로 상피세포 세포의 종양, 편평상피 세포 암종, 선암종, 및 소세포암과 같은 방광암; 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수형성이상, 골수증식성 장애, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 및 골수이형성 증후군(MDS)과 같은 백혈병; 뼈 암; 편평상피 세포 암종, 선암종, 및 대세포 미분화 암종, 및 소세포 폐암으로 나눠지는 비-소세포 폐암(NSCLC)과 같은 폐암; 기저 세포 암종, 흑색종, 편평상피 세포 암종 및 흔히 편평상피 세포 암종으로 발전하는 피부 병태인 광선각화증과 같은 피부암; 눈의 망막아세포종; 피부의 또는 안내(눈) 흑색종; 원발성 간암(간에서 시작된 암); 신장암; 유두상, 여포성, 수질성 및 역형성과 같은 갑상선암; 미만성 대형 B-세포 림프종, B-세포 면역구성 림프종 및 소형 비-분리 세포 림프종과 같은 AIDS-연관 림프종; 카포시육종; 간염 B 바이러스(HBV), 간염 C 바이러스(HCV), 및 간세포성 암종을 비롯한 바이러스-유발성 암; 인간 임파추향성 바이러스-타입 1(HTLV-1) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 자궁경부 암; 원발성 뇌 종양과 같은 중추신경계암(CNS), 상기 암은 신경교종(성상세포종, 역형성 성상세포종, 또는 다형성 교모세포종), 핍지교종, 상의세포종, 뇌수막종, 림프종, 신경초종, 및 수모세포종을 포함함; 신경섬유종 및 신경초종, 악성 섬유성 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 뇌수막종, 악성 중피종, 및 악성 혼합 뮬러리안 종양을 비롯한 청신경종 및 악성 말초신경초 종양(MPNST)과 같은 말초신경계(PNS) 암; 하인두 암, 후두 암, 비인두 암, 및 구강인두 암과 같은 구강 및 구강인두 암; 림프종, 위장 기질 종양, 및 유암종과 같은 위선암; 생식 세포 종양(GCTs)과 같은 고환암, 상기 암은 정상피종 및 비정상피종, 및 라이디히 세포 종양 및 세르톨리 세포 종양을 포함하는 난소 기질 종양을 포함함; 흉선종, 흉선 암종과 같은 흉선암, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 유암종 또는 유암종; 직장내 암; 및 직장암을 가진다고 진단된 환자를 포함한다.
본 발명은 또한 포유류에서 당뇨병을 치료하기 위한 방법에 대한 것이고, 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
그 외에도, 본 명세서에 기재된 화합물은 여드름을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
그 외에도, 본 명세서에 기재된 화합물은 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 동맥경화증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 동맥경화증은 중형 또는 대형 동맥의 임의의 딱딱해짐을 기재하는 일반적인 용어이다. 아테롬성 동맥경화증은 특히 죽상판에 의해 동맥이 딱딱해지는 것이다.
추가로 본 명세서에 기재된 화합물은 사구체신염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 사구체신염은 사구체의 염증으로 특징지어지는 원발성 또는 속발성 자가면역 신장 질환이다. 상기 질환은 무증후성이거나, 혈뇨 및/또는 단백뇨가 존재할 수 있다. 급성, 아급성 또는 만성 사구체신염으로 나눠지는 많은 확인된 유형이 존재한다. 원인은 전염성(박테리아, 바이러스 또는 기생 병원체), 자가면역 또는 방종양성이다.
추가적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 점액낭염, 낭창, 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 애디슨 질환, 항인지질 항체 증후군(APS), 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성 소화장애증, 크론 질환, 당뇨병(제1형), 굿파스튜어 증후군, 그레이브스질환, 귈랑-바레 증후군(GBS), 하시모토 질환, 염증성 장 질환, 홍반성 낭창, 중증 근무력증, 안구간대경련-근간대경련 증후군(OMS), 시신경염, 오드 갑상선염, 골관절염, 포도막망막염, 천포창, 다발성관절염, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 다카야수 동맥염, 측두동맥염, 온난항체에 의한 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신 탈모증, 샤가스질환, 만성 피로 증후군, 자율신경 실조증, 자궁내막증, 화농성 한선염, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 유육종증, 강피증, 궤양성 대장염, 백반증, 외음부동통, 충수염, 혈관염, 관절염, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 융모양막염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 결합조직염, 위염, 위장염, 치은염, 간염, 한선염, 회장염, 홍채염, 후두염, 유선염, 뇌수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 제대염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 정맥두염, 구염, 건막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 포유류에서 심혈관 질환을 치료하기 위한 방법에 대한 것이고, 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 심혈관 병태의 예는 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 혈관 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 또는 허혈성 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 백혈구의 기능을 파괴하거나 파골세포의 기능을 파괴하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 백혈구 또는 파골세포를 기능을 파괴하는 양의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하나 이상의 대상 화합물 또는 약제학적 조성물을 개체의 눈에 투여하여 안과 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
추가로 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 점안액, 안내 주사, 유리체내 주사, 국소로, 또는 약제 방출 장치의 사용을 통해, 미세캡슐, 이식물, 또는 미세유체 장치를 통한 방법이 제공된다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물은 계면 필름으로 둘러싸인 유성 중심을 가지는 콜로이드 입자를 갖는 오일 및 물 에멀전과 같은, 화합물의 안내 침투를 증가시키는 담체 또는 부형제와 함께 투여된다.
일부 경우에, 콜로이드 입자는 적어도 하나의 양이온성 약제 및 폴록사머, 틸록사폴, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 소르비탄 에스테르, 또는 폴리옥실 스테아레이트와 같은 적어도 하나의 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 경우에, 양이온성 약제는 알킬아민, 삼차 알킬 아민, 사차 암모늄 화합물, 양이온성 지질, 아미노 알코올, 바이구아니딘 염, 양이온성 화합물 또는 이들의 혼합물이다. 일부 경우에 양이온성 약제는 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 바이구아니딘, 펜포르민, 알킬바이구아니딘, 또는 이들의 혼합물과 같은 바이구아니딘 염이다. 일부 경우에, 사차 암모늄 화합물은 벤잘코늄 할라이드, 라우랄코늄 할라이드, 세트리미드, 헥사데실트리메틸암모늄 할라이드, 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드, 도데실트리메틸암모늄 할라이드, 세트리모늄 할라이드, 벤제토늄 할라이드, 베헤날코늄 할라이드, 세탈코늄 할라이드, 세테틸디모늄 할라이드, 세틸피리디늄 할라이드, 벤조도데시늄 할라이드, 클로랄릴 메텐아민 할라이드, 미리스틸알코늄 할라이드, 스테아랄코늄 할라이드 또는 이들의 둘 이상의 혼합물이다. 일부 경우에, 양이온성 약제는 벤잘코늄 클로라이드, 라우랄코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 벤제테늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드 또는 이들의 둘 이상의 혼합물이다. 일부 경우에, 오일 상은 미네랄 오일 및 가벼운 미네랄 오일, 중사슬 트리글리세라이드(MCT), 코코넛 오일; 수소화 목화씨 오일, 수소화 야자수 오일, 수소화 피마자 오일 또는 수소화 대두 오일을 포함하는 수소화 오일; 폴리옥실-40 수소화 피마자 오일, 폴리옥실-60 수소화 피마자 오일 또는 폴리옥실-100 수소화 피마자 오일을 포함하는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 유도체이다.
본 발명은 추가로 상기 키나제와 유효한 양의 양의 본 발명의 화합물을 접촉시켜서 PI3K 및/또는 mTor 키나제 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 키나제 활성을 억제하거나 활성화할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 용액에서 상기 키나제와 유효한 양의 양의 본 발명의 화합물을 접촉시켜서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 관심대상인 키나제를 발현하는 세포, 조직, 기관을 접촉시켜서 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 설치류 및 포유류(예를 들어, 인간)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 개체에서 개체에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 억제 백분율은 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이상이다.
일부 구체예에서, 키나제는 상이한 아형, 가령 PI3 키나제 α, PI3 키나제 β, PI3 키나제 γ, PI3 키나제 δ; DNA-PK; mTor; Abl, VEGFR, 에프린 수용체 B4(EphB4); TEK 수용체 타이로신 키나제(TIE2); FMS-연관 타이로신 키나제 3(FLT-3); 혈소판 유도성 성장 인자 수용체(PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR); KIT; 인슐린 수용체(IR) 및 IGFR을 포함하는 PI3 키나제로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 병용 요법을 위한 방법을 제공하며, 상기 방법에서 다른 경로 또는 동일한 경로의 다른 성분, 또는 심지어 표적 효소와 중첩되는 세트를 조절하는 것으로 공지인 약제가 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체와 조합으로 사용된다. 한 양태에서, 그러한 요법은 상승적이거나 부가적인 치료 효과를 제공하기 위해 대상 화합물과 화학치료제, 치료적 항체, 및 방사선 치료의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
자가면역 질환의 치료를 위해, 대상 화합물 또는 약제학적 조성물은 엔브렐(Enbrel)®, 레미케이드(Remicade)®, 후미라(Humira)®, 아보넥스(Avonex)®, 및 레비프(Rebif)®를 포함하지만 이에 제한되지 않는 흔히 처방되는 약제와의 조합으로 사용될 수 있다. 호흡기 질환의 치료를 위해, 대상 화합물 또는 약제학적 조성물은 졸레어(Xolair)®, 애드베어(Advair)®, 싱귤레어(Singulair)®, 및 스피리바(Spiriva)®를 포함하지만 이에 제한되지 않는 흔히 처방되는 약제와의 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뇌척수염, 천식, 및 본 명세서에 기재된 다른 질환과 같은 염증성 병태의 징후를 경감시키도록 작용하는 다른 약제와 함께 제형화되거나 투여될 수 있다. 이들 약제는 비-스테로이드성 항-염증성 약제(NSAID), 예를 들어, 아세틸살리실산; 이부프로펜; 나프록센; 인도메타신; 나부메톤; 톨메틴; 등을 포함한다. 코르티코스테로이드는 염증을 감소시키고 면역 체계의 활성을 저해하기 위해 사용된다. 상기 유형의 가장 흔히 처방되는 약제는 프레드니손이다. 클로로퀸(아랄렌) 또는 하이드록시클로로퀸(플라케닐)은 또한 낭창을 가진 일부 개체에서 매우 유용할 수 있다. 이들은 낭창의 피부 및 관절 징후에 대해 가장 흔히 처방된다. 아자티오프린(이뮤란) 및 사이클로포스파미드(시톡산)은 염증을 저해하고 면역 체계를 저해하는 경향이 있다. 다른 약제, 예를 들어, 메트로트렉세이트 및 사이클로스포린이 낭창의 징후를 조절하기 위해 사용된다. 항응고제는 혈액이 빠르게 응고하는 것을 방지하기 위해 활용된다. 이들은 혈소판이 접착하는 것을 방지하는 매우 낮은 투여량의 아스피린부터, 헤파린/쿠마딘까지 아우른다.
또 다른 한 양태에서, 본 발명은 또한 포유류에서 비정상적인 세포 성장을 억제하는 방법 및 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 소정량의 항암제(예를 들어, 화학치료제)와의 조합으로 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다. 많은 화학치료제가 현재 당해 분야에 공지이며 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생체 반응 조절물질, 항-호르몬제, 혈관신생 억제제, 면역치료제, 아폽토시스 촉진제(proapoptotic agent), 및 항-안드로겐제로 이루어진 군에서 선택된다. 비제한적인 예는 화학요법제, 세포독성제, 및 글리벡(이매티닙 메실레이트), 벨케이드(보르테조밉), 카소덱스(비칼루타미드), 이레사(제피티닙), 및 아드리아마이신과 같은 비-펩티드 소형 분자 및 다수의 화학요법제이다. 화학요법제의 비제한적인 예는 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXANTM)와 같은 알킬화제; 알킬 설포네이트 가령, 부설판, 임프로설판 및 파이포설판; 아지리딘 가령 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 질소 머스터드 가령, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라머스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니머스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소우레아 가령 카르머스틴, 클로로조토신, 포테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 라니머스틴; 옥사자포스포린; 니트로소우레아; 트리아젠; 아클라시노마이신, 액티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리키아미신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 카소덱스TM, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스태틴, 조루비신을 포함하는 안트라사이클린, 액티노마이신 및 블레오마이신과 같은 항생제; 항-대사물질 가령 메트로트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체 가령 데노프테린, 메트로트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 가령 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 가령 액시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 칼루스테론과 같은 안드로겐, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피토스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신물질 가령, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 프롤리닉 애시드와 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트랙세이트; 데포파민; 데모콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스태틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필리닉 애시드; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK.RTM .; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노머스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 파이포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드 (＂ara-C＂); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀(TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 및 도세탁셀(TAXOTERETM, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 젬시타빈 및 상기의 것들 중 어느 한 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또는 적절한 화학요법적 세포 조절제로 포함되는 것은 예를 들면 타목시펜(놀바덱스TM), 랄록시펜, 아로마타제(aromatase) 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(파레스톤); 및 항-안드로겐물질 가령 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메트로트렉세이트; 백금 또는 백금 유사체 및 복합체 가령 시스플라틴 및 카르보플라틴; 항-미소관물질 가령 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하는 디테르페노이드, 또는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌, 빈데신, 및 빈오렐빈을 포함하는 빈카 알칼로이드; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 빈오렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캠토테신(예를 들어, 캠토테신-11), 토포테칸, 이리노테칸, 및 에피포도필로독소를 포함하는 국소이성화효소 I 및 II 억제제; 국소이성화효소 억제제 RFS 2000; 에포틸론 A 또는 B; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 히스톤 탈아세틸화효소 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 고나도렐린 작동제; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 항-안드로겐물질; 비스포스포네이트; 생체 반응 조절물질; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 암유발성 아형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 골수계열 혈액종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드(TEMODAL®); Hsp90 억제제 가령 17-AAG(17-알릴아미노젤다나마이신, NSC330507), 17-DMAG(17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-젤다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, Conforma Therapeutics사의 CNF1010; 테모졸로미드(TEMODAL®); 키네신 방추체 단백질 억제제, 가령 GlaxoSmithKline사의 SB715992 또는 SB743921, 또는 CombinatoRx사의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 억제제 가령, Array PioPharma사의 ARRY142886, AstraZeneca사의 AZD6244, Pfizer사의 PD181461 또는 PD0325901, 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, S-아데노실메티오닌 탈카르복실화효소 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법제 화합물을 포함하는 항-에스트로겐제와 같은 종양의 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 항-호르몬제이다. 바람직한 경우에, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 허셉틴®, 아바스틴®, 얼비툭스®, 리툭산®, 택솔®, 아리미덱스®, 탁소텔®, 및 벨케이드®와 같은 흔히 처방되는 항암제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 화합물에 대한 추가적인 정보가 하기에 제공된다.
프로테아좀 억제제는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, 보르테조미드(벨케이드™) 및 MLN 341을 포함한다. 매트릭스 금속성단백질분해효소 억제제("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드유사 및 펩티드비유사 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어, 하이드록사메이트 펩티드유사 억제제 바티마스태트 및 이의 경구적으로 생체이용가능한 유사체인 마리마스태트(BB-2516), 프리노마스태트(AG3340), 메타스태트(NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 골수계열 혈액종양의 치료에 사용되는 화합물은 FMS-유사 타이로신 키나제 억제제 예를 들어, FMS-유사 타이로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신(ara-c) 및 비설판; 및 ALK 억제제 예를 들어, 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. FMS-유사 타이로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
Hsp90 억제제는 17-AAG(17-알릴아미노젤다나마이신, NSC330507), 17-DMAG(17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-젤다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, Conforma Therapeutics사의 CNF1010; 테모졸로미드(TEMODAL®); 키네신 방추체 단백질 억제제, 가령 GlaxoSmithKline사의 SB715992 또는 SB743921, 또는 CombinatoRx사의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 억제제 가령 Array PioPharma사의 ARRY142886, AstraZeneca사의 AZD6244, Pfizer사의 PD181461, 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, S-아데노실메티오닌 탈카르복실화효소 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법제 화합물과 같은 화합물을 포함한다.
히스톤 탈아세틸화효소 억제제(또는 "HDAC 억제제")는 히스톤 탈아세틸화효소를 억제하고 항증식성 활성을 가지는 화합물을 포함한다. WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-하이드록시-3-[4-[[(2-하이드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸] 아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 추가로 특히 수베로일아닐리드 하이드록사믹 애시드(SAHA)가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 비스포스포네이트는 에트리도닉, 클로드로닉, 틸루드로닉, 파미드로닉, 알렌드로닉, 이반드로닉, 리세드로닉 및 졸드로닉 애시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 단백질 또는 지질 키나제 활성, 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하거나 감소시키는 화합물 또는 추가로 항-혈관생성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 그러한 화합물은 단백질 타이로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어: 혈소판-유도 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 가령 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어, 이매티닙, SU101, SU6668 및 GFB-1 11; 섬유아세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 가령 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 가령 WO 02/092599에 개시된 화합물 또는 가령 OSI906, 또는 IGF-I 수용체의 세포외 도메인을 표적화하는 항체 가령, CP-751871 , R1507, AVE1642, IMC-A12, AMG479, MK-0646, SCH717454 또는 이의 성장 인자; Trk 수용체 타이로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; AxI 수용체 타이로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Ret 수용체 타이로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Kit/SCFR 수용체 타이로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어, 이매티닙; C-kit 수용체 타이로신 키나제 - (PDGFR 패밀리 부분)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 가령 c-Kit 수용체 타이로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어, 이매티닙; c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자-융합 생성물(예를 들어, BCR-AbI 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 가령 c-Abl 패밀리 구성원 및 이들의 유전자-융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어, 이매티닙 또는 닐로티닙(AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; ParkeDavis사의 PD173955; 또는 다사티닙(BMS-354825); 단백질 키나제 C(PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK의 구성원, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 패밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 및 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어, 미도스타우린; 추가의 화합물의 예는 예를 들어, UCN-01 , 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스태틴 1, 페리포신을 포함함; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521 ; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물 가령 WO 00/09495에 개시된 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697(P13K 억제제) 또는 AT7519(CDK 억제제); 단백질-타이로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 가령 단백질-타이로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는, 이매티닙 메실레이트(글리벡) 또는 티르포스틴을 포함하는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량(Mr < 1500) 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 클래스 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 바이기질 퀴놀린 클래스 중에서 선택된 화합물, 더욱 특별하게는 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴(4-{[(2,5- 디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군에서 선택된 임의의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 또한 수용체 타이로신 키나제(호모- 또는 헤테로이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 상피세포 성장 인자 패밀리 및 이들의 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 가령 상피세포 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하고, 특히 EGF 수용체 타이로신 키나제 패밀리의 구성원 예를 들어, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266에 일반적이고 상세하게 개시된 화합물, 단백질 또는 단일클론 항체, 예를 들어, 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특히, WO 96/30347(예를 들어, CP 358774로 공지인 화합물), WO 96/33980(예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283(예를 들어, 화합물 ZM105180)에 개시된 화합물; 예를 들어, 트라스투주맙(허셉틴™), 세툭시맙(얼비툭스™), 이레사, 타르세바, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.1 1, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; 및 c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 가령 c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체와 함께 사용될 수 있다. 추가의 항-혈관생성 화합물은 이들의 활성에 대한 또 다른 메커니즘, 예를 들어, 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련되지 않는 메커니즘을 가지는 화합물 예를 들어, 탈리도미드(THALOMID) 및 TNP-470을 포함한다.
비-수용체 키나제 혈관신생 억제제가 또한 본 발명의 화합물과 함께 유용할 수 있다. 혈관신생은 일반적으로 erbB21EGFR 신호전달과 연결되며 이는 erbB2 및 EGFR의 억제제가 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 억제하는 것으로 나타났기 때문이다. 그러므로, 비-수용체 타이로신 키나제 억제제가 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들면, VEGFR(수용체 타이로신 키나제)를 인식하지 못하지만 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제할 인테그린(알파v 베타3)의 소형 분자 억제제; 엔도스태틴 및 앤지오스태틴(비-RTK)가 또한 개시된 화합물과 조합하기에 유용한 것으로 입증될 수 있을 것이다. (Bruns C J et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber A B, Winkler M E, 및 Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469을 참조).
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어, 오카다산 또는 이의 유도체를 포함한다. 세포 분화 과정을 유발하는 화합물은 예를 들어, 레티노산, α- γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀이다. 사이클로옥시제나제 억제제는 예를 들어, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 가령 셀레콕시브(CELEBREX), 로페콕시브(VIOXX), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2- 아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 및 루미라콕시브를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
헤파라나제 억제제는 PI-88을 포함하지만 이에 제한되지 않는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. 생체 반응 조절물질은 림포카인 및 인터페론, 예를 들어, 인터페론 γ를 포함한다. Ras 암유발성 아형의 억제제는 H-Ras, K-Ras, N-Ras, 및 Ras의 암유발성 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 다른 화합물을 포함한다. 파르네실 전달효소 억제제는 예를 들어, L-744832, DK8G557 및 R115777(자르네스트라)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
텔로머라제 억제제는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 다른 화합물을 포함한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체, 예를 들어, 텔로메스태틴을 억제하는 화합물이다. 메티오닌 아미노펩티다제 억제제는 예를 들면, 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, 벤가미드 또는 이의 유도체이다.
항증식성 항체는 트라스투주맙(허셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 얼비툭스, 베바시주맙(아바스틴™), 리툭시맙(리툭산®), PRO64553(항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항체는 예를 들어, 비손상(intact) 단일클론 항체, 다중클론 항체, 적어도 2가지 비손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 동안의 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 표준 백혈병 치료와 조합으로, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 치료와 조합으로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 파르네실 전달효소 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약제, 가령 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플래티눔 및 PKC412과 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용하기 위한 항백혈병 화합물은 예를 들면, 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시 리보오스(아라비노시드) 유도체인 피리미딘 유사체, Ara-C를 포함한다. 또한 하이포잔틴, 6-메르캅토퓨린(6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트의 퓨린 유사체가 포함된다. 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 가령, 소듐 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록사믹 애시드(SAHA)는 히스톤 탈아세틸화효소로 공지인 효소의 활성을 억제한다. 특정한 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228(공식적으로 FR901228), 트리코스태틴 A 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히, Λ/-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1 H-인돌-3-일)-에틸]- 아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 Λ/-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1/-/-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 락테이트 염을 포함한다.
소마토스태틴 수용체 길항제는 소마토스태틴 수용체를 표적화, 처리 또는 억제하는 화합물 가령 옥트레오티드, 및 SOM230(파시레오티드)를 포함한다. 종양 세포 손상 접근법은 전리 방사선, 예를 들어, 전자기 선(가령, X-선 및 감마 선)이나 입자(가령 알파 및 베타 입자)로 발생하는 전리 방사선과 같은 접근법을 포함한다. 전리 방사선은 방사선 치료에 제공되지만 이에 제한되지 않고 당해 분야에 공지이다. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1 , pp. 248-275 (1993)를 참조하라. EDG 결합제는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제, 가령 FTY720을 포함한다.
리보뉴클레오티드 환원효소 억제제는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드(ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린(특히 ALL에 반하여 ara-C와의 조합으로) 및/또는 펜토스태틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 포함한다. 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제는 예를 들어, 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1 /-/-이소인돌-1 ,3-디온 유도체, 가령 Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)에 언급된 PL-1 , PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다.
S-아데노실메티오닌 탈카르복실화효소 억제제는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한 포함된 것은 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGF의 화합물, 단백질 또는 단일클론 항체, 예를 들어, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 석시네이트이거나, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 다음에 기재된 것들: Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209- 3214 (1998); 및 Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1 , pp. 14-21 (1999); WO 00/37502 및 WO 94/10202; O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)에 기재된 앤지오스태틴; O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)에 기재된 엔도스태틴; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어, rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 앱타머 예를 들어, 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 앤지오자임(RPI 4610) 및 베바시주맙(아바스틴™)이다.
본 발명의 화합물은 또한 특히 본 명세서의 앞쪽에 언급된 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 항-염증성, 기관지확장성 또는 항히스타민 의약 물질과 같은 다른 약제 물질과 조합으로 사용하기 위한 병행-치료적 화합물로서, 예를 들면 그러한 약제의 치료적 활성의 증강제로서 또는 그러한 약제의 필요한 투여량 또는 잠재 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 다른 약제 물질과 함께 고정된 약제학적 조성물로 혼합될 수 있거나 다른 약제 물질 전에, 그와 동시에 또는 이후에 분리되어 투여될 수 있다. 그러므로 본 발명은 항-염증성, 기관지확장성, 항히스타민 또는 진해제(anti-tussive) 약제 물질과 기재된 본 발명의 화합물의 조합을 포함하며, 본 발명의 상기 화합물 및 상기 약제 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물에 존재한다. 적절한 항-염증성 약제는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드 가령 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 1 1 , 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51 , 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/035668, WO 03/048181 , WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재된 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재된 것들과 같은 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작동제; LTB4 길항제 가령 LY29311 1 , CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 US 5451700에 기재된 것들; LTD4 길항제 가령 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제 가령 실로밀라스트(아리플로® GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트(Byk Gulden),V-1 1294A(Napp), BAY19-8004(Bayer), SCH-351591(Schering- Plough), 아로필린(Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787(Parke-Davis), AWD-12- 281(Asta Medica), CDC-801(Celgene), SeICID(TM) CC-10004(Celgene), VM554/UM565(Vernalis), T-440(Tanabe), KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751 , WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431 , WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; A2a 작동제 가령 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131 , WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 개시된 것들; A2b 길항제 가령 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린수용체 작동제 가령 알부테롤(살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 WO 0075114의 화학식 I의 화합물(유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 상기 문서는 본 명세서에 참고로서 포함됨, 바람직하게는 이의 실시예의 화합물, 그리고 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물을 포함한다. 적절한 기관지확장성 약제는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (Chiesi), 및 글리코피롤레이트를 포함하지만, 또한 WO 01/041 18, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 기재된 것들을 포함한다.
적절한 항히스타민 약제 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 그리고 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물과 항-염증성 약제의 다른 유용한 조합은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어, CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제 가령 Schering-Plough 길항제 SC-351 125, SCH- 55700 및 SCH-D, Takeda 길항제 가령 TAK-770, 및 US 6166037(특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558(특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된CCR-5 길항제와의 조합이다.
항-미소관 또는 항-유사분열제는 세포 주기의 M 또는 유사 분열 단계 동안 종양 세포의 미소관에 대해 활성인 단계 특이적 약제를 포함한다. 항-미소관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 천연 원천에서 유래한 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 단계에서 작동하는 단계 특이적 항암제이다. 디테르페노이드가 미소관의 β-튜불린 하위단위를, 상기 단백질에 결합하여 안정화한다고 여겨진다. 이후 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 일어나서 단백질의 분해가 억제되는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 이의 유사체 도세탁셀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 파클리탁셀, 5β,20-에폭시-1,2α,4,7,10,13α-헥사-하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린을 갖는 13-에스테르;는 태평양 주목나무(Pacific yew tree) 탁서스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)에서 분리된 천연 디테르펜 생성물이고 주사용 용액 TAXOL®로 시판된다. 이것은 테르펜의 탁산 패밀리의 한 구성원이다. 이의 활성에 대한 한 메커니즘은 튜불린에 결합하여 암세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력에 대한 것이다. 파클리탁셀은 미국에서 난치성 난소암의 치료 및 유방암의 치료를 위한 임상적 용도로 승인되었다. 이것은 피부 및 두경부 암종의 신생물의 치료를 위한 잠재적 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환, 폐암 및 말라리아의 치료를 위한 잠재력을 나타낸다. 파클리탁셀을 이용한 환자의 치료는 임계 농도(50 nM) 이상의 투여량의 경과와 관련한(Kearns, C. M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995) 골수부전을 유발한다(multiple cell lineages, Ignoff, R. J. et. al, Cancer Chemotheraphy Pocket Guide, 1998). 도세탁셀, (2R,3S)--N-카르복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시탁스-1-1-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트를 가지는 13-에스테르, 3수화물;은 주사용 용액 TAXOTERE®로서 시판된다. 도세탁셀은 유방암의 치료를 위해 처방된다. 도세탁셀은 유럽 주목나무(European Yew tree)의 바늘로부터 추출되는 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III를 이용하여 제조되는 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 투여 제한 독성은 호중구 감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클(periwinkle) 식물에서 유래한 단계 특이적 항-신생물제를 포함한다. 빈카 알칼로이드는 특이적으로 튜불린에 결합하여 세포 주기의 M 단계(유사분열)에 작용한다. 결과적으로, 결합된 튜불린 분자는 미소관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 중지되어 세포 사멸이 뒤따르는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 빈오렐빈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 설페이트,는 주사용 용액 VELBAN®로서 시판된다. 이것은 다양한 충실성 종양의 2차 요법으로서 가능한 적응증을 가짐에도 불구하고, 주로 고환암 및 호지킨 질환, 및 림프성 및 조직구 림프종을 비롯한 다양한 림프종의 치료에 처방된다. 골수억제는 빈블라스틴의 투여 제한 부작용이다. 빈크리스틴, 빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 설페이트,는 주사용 용액 ONCOVIN®로서 시판된다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료를 위해 처방되며 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종을 위한 치료 용법에서 용도가 발견되었다. 탈모 및 신경학적 영향이 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이며 그보다 적게 골수억제 및 위장관 점막염 효과가 발생한다. 빈오렐빈, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R--(R*,R*)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)],은 빈오렐빈 타르트레이트(나벨빈®)의 주사용 용액으로 시판되며, 반합성 빈카 알칼로이드이다. 빈오렐빈은 단일 제제로서 또는 시스플라틴과 같은 다른 화학요법제와의 조합으로, 다양한 충실성 종양, 특히 비-소세포 폐암, 진행 유방암, 및 호르몬 난치성 전립선 암의 치료에 처방된다. 골수억제는 빈오렐빈의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다.
백금 배위 착염은 DNA와 상호작용하는 비-단계 특이적 항암제를 포함한다. 백금 복합체는 종양 세포에 들어가서, 수화를 일으키고 종양의 생물학적 이상 반응을 야기하는 DNA와 사슬간 및 사슬내 연결을 형성한다. 백금 배위 착염의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시스플라틴, 시스-디암민디클로로백금,은 주사용 용액 PLATINOL®로서 시판된다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행 방광암의 치료에 처방된다. 시스플라틴의 주요 투여 제한 부작용은 수화 및 이뇨로 조절할 수 있는 신독성, 및 이독성이다. 카르보플라틴, 백금, 디암민 [1,1-사이클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']는 주사용 용액 PARAPLATIN®로서 시판된다. 카르보플라틴은 주로 진행 난소 암종의 1차 및 2차 치료에 처방된다. 골수부전이 카르보플라틴의 투여 제한 독성이다.
알킬화제는 비-단계 항암 특이적 약제 및 강한 친전자체를 포함한다. 전형적으로, 알킬화제는 포스페이트, 아미노, 설프하이드릴, 하이드록실, 카르복실, 및 이미다졸 기와 같은 DNA 분자의 친핵성 모이어티를 통해 DNA에 알킬화에 의한 공유 결합을 형성한다. 그러한 알킬화는 핵산 기능을 방해하여 세포 사멸에 이르게 한다. 알킬화제의 예는 질소 머스터드 가령 사이클로포스파미드, 멜팔란, 및 클로람부실; 알킬 설포네이트 가령 부설판; 니트로소우레아 가령 카르머스틴; 및 트리아젠 가령 다카르바진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 모노수화물,은 주사용 용액 또는 정제인 CYTOXAN®로서 시판된다. 사이클로포스파미드는 단일 제제로서 또는 다른 화학요법제와의 조합으로, 악성 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병의 치료에 처방된다. 탈모, 메스꺼움, 구토 및 백혈구 감소증이 사이클로포스파미드의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌,은 주사용 용액 또는 정제인 ALKERAN®로서 시판된다. 멜팔란은 난소의 다발성 골수종 및 절제불가능한 상피성 암종의 고식적 치료를 위해 처방된다. 골수부전이 멜팔란의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 클로람부실, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산,은 LEUKERAN® 정제로서 시판된다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종 가령 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨 질환의 고식적 치료를 위해 처방된다. 골수부전은 클로람부실의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 부설판, 1,4-부탄디올 디메탄설포네이트,는 MYLERAN® TABLETS로서 시판된다. 부설판은 만성 골수성 백혈병의 고식적 치료를 위해 처방된다. 골수부전이 부설판의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 카르머스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아,는 동결건조된 물질의 단일 바이알인 BiCNU®로서 시판된다. 카르머스틴은 단일 제제 또는 다른 화학요법제와의 조합으로 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨 질환, 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 고식적 치료를 위해 처방된다. 지연성 골수억제가 카르머스틴의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 다카르바진, 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복사미드,는 물질의 단일 바이알인 DTIC-Dome®로서 시판된다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료를 위해, 호지킨 질환의 2차 치료를 위한 다른 약제와 조합으로 처방된다. 메스꺼움, 구토, 및 식욕부진이 다카르바진의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다.
항생 항-신생물제는 DNA에 결합하거나 삽입되는 비-단계 특이적 약제를 포함한다. 전형적으로, 그러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 사슬의 분해를 유발하고, 이것이 핵산의 원래 기능을 방해하여 세포 사멸을 야기한다. 항생 항-신생물제의 예는 액티노마이신 가령 닥티노마이신, 안트로사이클린 가령 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 닥티노마이신은, 또한 액티노마이신 D로 공지이며, 주사용 형태로 COSMEGEN®로서 시판된다. 닥티노마이신은 빌름스 종양 및 횡문근육종의 치료를 위해 처방된다. 메스꺼움, 구토, 및 식욕부진이 닥티노마이신의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 다우노루비신, (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 하이드로클로라이드,는 리포좀 주사용 형태인 DAUNOXOME® 또는 주사용 CERUBIDINE®로서 시판된다. 다우노루비신은 급성 비림프성 백혈병 및 진행 HIV 연관 카포시육종의 치료에서 관해 유도를 위해 처방된다. 골수억제는 다우노루비신의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 독소루비신, (8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글라이콜로일, 7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 하이드로클로라이드,는 주사용 형태인 RUBEX® 또는 ADRIAMYCIN RDF®로서 시판된다. 독소루비신은 주로 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병의 치료를 위해 처방되지만, 또한 일부 충실성 종양 및 림프종의 치료를 위해 유용한 성분이다. 골수억제가 독소루비신의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 블레오마이신, 스트렙토미세스 베르티실루스(streptomyces verticillus) 균주로부터 분리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물,은 BLENOXANE®로서 시판된다. 블레오마이신은 단일 제제로서 또는 다른 약제와의 조합으로, 편평상피 세포 암종, 림프종, 및 고환 암종의 고식적 치료로서 처방된다. 폐 및 피부의 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다.
국소이성화효소 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에피포도필로톡신은 맨드레이크(mandrake) 식물에서 유래한 단계 특이적 항-신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 국소이성화효소 II 및 DNA와의3중 복합체를 형성하고 DNA 사슬 분해를 유발하여 세포 주기 중 S 및 G2 단계에 있는 세포에 영향을 준다. 사슬 분해가 늘어나고 세포 사멸이 이어진다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에토포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드],는 주사용 용액 또는 캡슐인 VePESID®로서 시판되고 보통 VP-16로 공지이다. 에토포시드는 단일 제제로서 또는 다른 화학요법제와 조합으로 고환암 및 비-소세포 폐암의 치료에 처방된다. 골수억제가 에토포시드의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 백혈구 감소증이 혈소판 감소증보다 더욱 자주 발생하는 경향이 있다. 테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드],는 주사용 용액 VUMON®로서 시판되고 보통 VM-26로 공지이다. 테니포시드는 단일 제제로서 또는 다른 화학요법제와 조합으로 소아에서 급성 백혈병의 치료에 처방된다. 골수억제가 테니포시드의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구 감소증 및 혈소판 감소증 모두를 유발할 수 있다. 다른 국소이성화효소 II 억제제는 에피루비신, 이다루비신, 네모루비신, 미톡산트론, 및 로속산트론을 포함한다.
항대사물질 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하고 이를 통해 DNA 합성을 억제하여 세포 주기의 S 단계(DNA 합성)에서 작용하는 단계 특이적 항-신생물제를 포함한다. 결과적으로, S 단계는 진행되지 않고 세포 사멸이 이어진다. 항대사물질 항-신생물제의 예는 플루오로우라실, 메트로트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 및 젬시타빈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 5-플루오로우라실, 5-플루오로-2,4-(1H,3H) 피리미딘디온,은 플루오로우라실로서 시판된다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 야기하고 또한 RNA 및 DNA 모두에 포함된다. 이에 따른 결과는 전형적으로는 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 단일 제제로서 또는 다른 화학요법제와 조합으로 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 암종의 치료에 처방된다. 골수억제 및 점막염이 5-플루오로우라실의 투여 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘(플록스우리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다. 시타라빈, 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논,은 CYTOSAR-U®로서 시판되며 보통 Ara-C로 공지이다. 시타라빈이 성장하는 DNA 사슬에 시타라빈이 말단으로 포함되어 DNA 사슬 신장을 억제하여 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 단일 제제로서 또는 다른 화학요법제와 조합으로 급성 백혈병의 치료에 처방된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘(젬시타빈)을 포함한다. 시타라빈은 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 및 점막염을 유발한다. 메르캅토퓨린, 1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온 모노수화물,은 PURINETHOL®로서 시판된다. 메르캅토퓨린은 아직 밝혀지지 않은 메커니즘을 통해 DNA 합성을 억제하여 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 단일 제제로서 또는 다른 화학요법제와 조합으로 급성 백혈병의 치료에 처방된다. 골수억제 및 위장관 점막염이 높은 투여량의 메르캅토퓨린에서 예상되는 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다. 티오구아닌, 2-아미노-1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온,은 TABLOID®로서 시판된다. 티오구아닌은 아직 밝혀지지 않은 메커니즘을 통해 DNA 합성을 억제하여 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 단일 제제로서 또는 다른 화학요법제와 조합으로 급성 백혈병의 치료에 처방된다. 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 및 빈혈을 비롯한 골수억제는 티오구아닌 투여의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 그렇지만, 위장관 부작용이 발생하고 투여 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스태틴, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트, 및 클라드리빈을 포함한다. 젬시타빈, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노하이드로클로라이드(β-이성질체),는 GEMZAR®로서 시판된다. 젬시타빈은 G1/S 경계를 통과하는 세포의 진행을 차단하여 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 젬시타빈은 국부적으로 진행 비-소세포 폐암의 치료에 시스플라틴과의 조합으로 그리고 국부적으로 진행 췌장암의 치료에 단독으로 처방된다. 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 젬시타빈 투여의 가장 흔한 투여 제한 부작용이다. 메트로트렉세이트, N-[4-[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산,은 메트로트렉세이트 나트륨으로서 시판된다. 메트로트렉세이트는 퓨린 누클레오티드 및 티미딜레이트의 합성을 위해 필요한 다이하이드로엽산 환원효소를 억제하는 것을 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제하여 S-단계에 특이적인 세포 단계 영향을 나타낸다. 메트로트렉세이트는 단일 제제로서 또는 다른 화학요법제와 조합으로 융모막 암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 머리, 목, 난소 및 방광의 암종의 치료에 처방된다. 골수억제(백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 및 빈혈) 및 점막염이 메트로트렉세이트 투여에서 예상되는 부작용이다.
국소이성화효소 I 억제제는 캠토테신 가령 캠토테신 및 캠토테신 유도체를 포함한다. 캠토테신 세포독성 활성은 이의 국소이성화효소 I 억제 활성에 관련되는 것으로 여겨진다. 캠토테신의 예는 이리노테칸 및 토포테칸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이리노테칸 HCl, (4S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노) 카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 하이드로클로라이드,은 주사용 용액 CAMPTOSAR®로서 시판된다. 이리노테칸은 이의 활성 대사물질 SN-38과 함께 국소이성화효소 I-DNA 복합체에 결합하는 캠토테신의 유도체이다. 세포독성이 국소이성화효소 I:DNA:이리노테칸 또는 SN-38 3중 복합체와 복제 효소의 상호 작용에 의해 유발된 복구할 수 없는 이중 사슬 분해의 결과로 발생한다고 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료를 위해 처방된다. 이리노테칸 HCl의 투여 제한 부작용은 호중구 감소증을 비롯한 골수억제, 및 설사를 비롯한 GI 영향이다. 토포테칸 HCl, (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3',4',6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노하이드로클로라이드,는 주사용 용액 HYCAMTIN®로서 시판된다. 토포테칸은 DNA 분자의 비틀림 변형에 대하여 국소이성화효소 I-DNA 복합체에 결합하고 국소이성화효소 I에 의해 유발되는 단일 사슬 분해의 재연결을 방지하는 캠토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료를 위해 처방된다. 토포테칸 HCl의 투여 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구 감소증이다.
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬과 암의 성장 및/또는 성장 결여간에 관계가 존재하는 암을 치료하기 위해 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 소아에서 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에 유용한 아드레노코르티코스테로이드 가령 프리드니손 및 프레드니솔론; 부신피질 암종 및 에스트로겐 수용체를 포함하는 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용한 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제 가령 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 레트라졸, 포르메스탄, 아타메스탄 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁경부 암종의 치료에 유용한 프로게스트린 가령 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한 에스트로겐, 안드로겐, 및 항-안드로겐 가령 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-환원효소 가령 피나스테리드 및 두타스테리드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 민감한 암의 치료에 유용한 항-에스트로겐 가령 풀베스트란트, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 그리고 U.S. 특허 제5,681,835호, 제5,877,219호, 및 제6,207,716호에 기재된 것과 같은 선택성 에스트로겐 수용체 조절인자(SERMS); 및 전립선 암종 치료를 위한 황체 형성 호르몬(LH) 및/또는 여포 자극 호르몬(FSH)의 방출을 촉진하는 생식선자극호르몬(gonadotropin)-방출 호르몬(GnRH) 및 이의 유사체, 예를 들어, LHRH 작동제 및 길항제 가령 아바렐릭스, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. SH2/SH3 도메인 차단제는 다양한 효소 또는 PI3-K p85 하위단위, Src 패밀리 키나제, 어댑터(adaptor) 분자(Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 비롯한 어댑터 단백질에 결합하는 SH2 또는 SH3 도메인을 방해하는 약제다. 항암제에 대한 표적으로서 SH2/SH3 도메인은 Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32에서 논의된다. Raf 키나제(rafk), 분열인자(Mitogen) 또는 세포외 조절된 키나제(MEKs), 및 세포외 조절된 키나제(ERKs)의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 캐스캐이드 차단제를 비롯한 세린/트레오닌 키나제의 억제제; 및 PKCs(알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 비롯한 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제. IkB 키나제 패밀리(IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, akt 키나제 패밀리 구성원, 및 TGF 베타 수용체 키나제. 그러한 세린/트레오닌 키나제 및 이의 억제제가 Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P. A., and Harris, A. L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; U.S. 특허 제6,268,391호; 및 Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52에 기재된다.
또한 본 발명의 화합물을 이용한 사용을 위해 관심의 대상이 되는 것은 미오-이노시톨 신호전달 억제제 가령 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체이다. 그러한 신호 억제제는 Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London에 기재된다.
억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제와 같은 신호 전달 경로 억제제이다. 그러한 억제제는 파르네실전달효소, 게라닐-게라닐 전달효소, 및 CAAX 단백질분해효소의 억제제 그리고 안티-센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법를 포함한다. 그러한 억제제가 야생형 돌연변이 ras를 포함하는 세포에서 ras 활성화를 차단하고, 이를 통해 항증식성 약제로서 작용하는 것으로 나타났다. Ras 종양유전자 억제가 Scharovsky, O. G., Rozados, V. R., Gervasoni, S. I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M. N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; and BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30에 논의된다.
본 발명은 추가로 화합물 또는 약제학적 조성물을 수술, 전리 방사선, 광역동 요법, 또는 이식물을 비롯한 다른 종양 치료 접근법과 조합으로 사용하는 방법, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 호르몬과 함께 또는, 방사선 증감제로서 사용하는 방법에 대한 것이다.
그러한 접근법의 하나는 예를 들면, 포유류에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 과증식성 장애를 치료하는 방사선 치료일 수 있다. 방사선 치료를 제공하기 위한 기술이 당해 분야에 공지이며, 이들 기술은 본 명세서에 기재된 병용 요법으로 사용될 수 있다. 상기 병용 요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본 명세서에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
방사선 치료는 제한 없이 외부-빔 치료, 내부 방사선 치료, 이식 방사선, 정위적 방사선수술, 전신성 방사선 치료, 방사선요법 및 영구적 또는 일시적 근접방사선 치료를 비롯한 여러 방법들 중 하나, 또는 방법의 조합을 통해 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 ＂근접 치료＂는 체내의 종양 자체 또는 부근에 또는 다른 증식성 조직 질환 부위에 삽입된 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 치료를 가리킨다. 상기 용어는 제한 없이 방사성 동위원소(예를 들어, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에의 노출을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 세포 조절제로서 사용을 위한 적절한 방사선 원천은 고체 및 액체 모두를 포함한다. 비제한적인 예시 방식으로, 방사선 원천은 방사성핵종, 가령 I-125, I-131, Yb-169, 고체 원천으로서 Ir-192, 고체 원천으로서 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 다른 치료적 선을 방출하는 다른 방사성핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 방사성핵종의 임의의 용액으로부터 만들어진 액체, 예를 들어, I-125 또는 I-131의 용액일 수 있고, 또는 방사성 액체는 Au-198, Y-90와 같은 고체 방사성핵종의 적절한 액체 함유 소형 입자의 슬러리를 이용하여 제조될 수 있다. 더욱이, 방사성핵종은 겔 또는 방사성 미소 구체에 포함될 수 있다.
어떠한 이론에도 제한됨이 없이, 본 발명의 화합물은 비정상 세포를, 그러한 세포를 죽이거나 및/또는 성장을 억제하려는 목적을 위해 방사선을 이용한 치료에 더욱 민감하게 만들 수 있다. 그러므로, 본 발명은 추가로 포유류에서 비정상 세포를 방사선을 이용한 치료에 민감화하는 방법에 대한 것이고, 상기 방법은 포유류에 소정량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 상기 양은 효과적이며 비정상 세포를 방사선을 이용한 치료에 민감화하는 양이다. 상기 방법에서 화합물, 염, 또는 용매화물의 양은 본 명세서에 기재된 그러한 화합물의 유효한 양을 알아내는 수단에 따라 결정될 수 있다.
광역동 요법은 암을 치료하거나 예방하기 위해 감광성을 주는(photosensitizing) 화합물로 공지인 특정 화학물질을 사용하는 요법을 포함한다. 광역동 요법의 예는 예를 들어, VISUDYNE 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 이용하는 치료를 포함한다. 형관생성 스테로이드는 혈관신생을 차닥하거나 억제하는 화합물, 가령, 예를 들어, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 포함한다.
코르티코스테로이드를 포함하는 이식물은 예를 들어, 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 포함한다. 다른 화학요법 화합물은 식물체 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생체 반응 조절물질, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다른 또는 비공지의 작용 메커니즘을 가지는 여러 다양한 화합물 또는 화합물들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 항-혈관신생제, 신호 전달 억제제, 및 항증식성 약제로부터 선택된 소정량의 하나 이상의 물질과의 조합으로 사용될 수 있다.
MMP-2(매트릭스-금속성단백질분해효소 2) 억제제, MMP-9(매트릭스-금속성단백질분해효소 9) 억제제, 및 COX-11(사이클로옥시제나제 11) 억제제와 같은 항-혈관신생제는 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 CELEBREXTM(알레콕시브), 발데콕시브, 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 매트릭스 금속성단백질분해효소 억제제의 예가 WO 96/33172(1996년 10월 24일에 공개됨), WO 96/27583(1996년 3월 7일에 공개됨), 유럽 특허 출원 제97304971.1호(1997년 7월 8일에 출원됨), 유럽 특허 출원 제99308617.2호(1999년 10월 29일에 출원됨), WO 98/07697(1998년 2월 26일에 공개됨), WO 98/03516(1998년 1월 29일에 공개됨), WO 98/34918(1998년 8월 13일에 공개됨), WO 98/34915(1998년 8월 13일에 공개됨), WO 98/33768(1998년 8월 6일에 공개됨), WO 98/30566(1998년 7월 16일에 공개됨), 유럽 공개 공보 606,046(1994년 7월 13일에 공개됨), 유럽 공개 공보 931,788(1999년 7월 28일에 공개됨), WO 90/05719(1990년 5월 31일에 공개됨), WO 99/52910(1999년 10월 21일에 공개됨), WO 99/52889(1999년 10월 21일에 공개됨), WO 99/29667(1999년 6월 17일에 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호(1998년 7월 21일에 공개됨), 유럽 특허 출원 제99302232.1호(1999년 3월 25일에 출원됨), 영국 특허 출원 제9912961.1호(1999년 6월 3일에 출원됨), 미국 특허 가출원 제60/148,464호(1999년 8월 12일에 출원됨), 미국 특허 5,863,949(1999년 1월 26일에 발표됨), 미국 특허 5,861,510(1999년 1월 19일에 발표됨), 및 유럽 공개 공보 780,386(1997년 6월 25일에 공개됨)에 기재되고, 상기 모두는 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 포함된다. 일부 구체예에서, MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하거나, 또는 MMP-2 및/또는 AMP-9를 다른 매트릭스-금속성단백질분해효소(즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 선별적으로 억제하는 활성을 적게 가지거나 가지지 않는다. 본 발명에서 유용한 MMP 억제제의 일부 특정한 예는 AG-3340, RO 32-3555, 및 RS 13-0830이다.
본 발명은 또한 포유류에서 심혈관 질환을 치료하는 방법 및 약제학적 조성물에 대한 것이며 상기 조성물은 소정량으로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 또는 이의 동위원소-표지된 유도체, 및 심혈관 질환의 치료를 위해 사용되는 소정량의 하나 이상의 치료제를 포함한다.
심혈관 질환 분야에 사용하기 위한 예시적인 약제는 항혈전제, 예를 들어, 프로스타사이클린 및 살리실레이트, 혈전용해제, 예를 들어, 스트렙토키나제, 유로키나제, 조직 플라스미노겐 활성제(TPA) 및 아니소일화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성제 복합체(APSAC), 항-혈소판제, 예를 들어, 아세틸-살리실산(ASA) 및 클로피드로겔, 혈관확장제, 예를 들어, 니트레이트, 칼슘 채널 차단 약제, 항-증식성 약제, 예를 들어, 콜히친 및 알킬화제, 삽입성 물질(intercalating agent), 성장 조절 인자 가령 인터류킨, 형질전환 성장 인자-베타 및 혈소판 유래 성장 인자의 동질체, 성장 인자에 반하여 작용하는 단일클론 항체, 항-염증성 약제, 스테로이드성 및 비-스테로이드성 약제, 및 혈관의 긴장(tone), 기능, 동맥경화증, 및 혈관중재술 후의 혈관 또는 기관 손상에 대한 회복 반응을 조절할 수 있는 다른 약제다. 항생제가 또한 본 발명에 의해 포함되는 조합 또는 코팅으로 포함될 수 있다. 더욱이, 코팅이 혈관 벽내로 집중되는 치료적 수송을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 팽윤성 중합체에 활성 약제를 포함하는 것을 통해, 활성 약제는 중합체가 팽윤됨에 따라 방출될 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 활택제로도 공지인 액체 또는 고체 조직막과 함께 제형화되거나 투여될 수 있다. 조직막의 예는 다당류, 폴리글리칸, 세프라필름, 인터시드 및 히알루론산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물과 함께 투여될 수 있는 의약은 흡입에 의해 유용하게 수송되는 임의의 적절한 약제 예를 들면, 진통제, 예를 들어, 코데인, 디하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예를 들어, 딜티아젬; 항알러지제, 예를 들어, 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항-감염제, 예를 들어, 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스타민, 예를 들어, 메타피릴렌; 항-염증제, 예를 들어, 베클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손; 진해제, 예를 들어, 노스카핀; 기관지 확장제, 예를 들어, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로파놀라민, 피르부테놀, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 터부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들어, 아밀로리드; 항콜린제 예를 들어, 이프라트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움; 호르몬, 예를 들어, 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니솔론; 잔틴 예를 들어, 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료적 단백질 및 펩티드, 예를 들어, 인슐린 또는 글루카곤을 포함한다. 적절한 경우에, 의약의 활성 및/또는 안정성을 최적화하기 위해 상기 의약이 염의 형태(예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민염으로서 또는 산부가염으로서)로 또는 에스테르(예를 들어, 저급 알킬 에스테르)로서 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
병용 요법을 위해 유용한 다른 예시적 치료제는 상기 기재된 약제, 방사선 치료, 호르몬 길항제, 호르몬 및 이의 방출 인자, 갑상선 및 항갑상선 약제, 에스트로겐 및 프로게스틴, 안드로겐, 부신피질자극 호르몬; 부신피질 스테로이드 및 이의 합성 유사체; 부신피질 호르몬, 인슐린, 경구 혈당강하제, 및 내분비 췌장의 약리학의 합성 및 작용의 억제제, 석회화 및 골 교체에 영향을 주는 약제: 칼슘, 포스페이트, 파라갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌, 비타민 가령 수용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K, 및 E, 성장 인자, 사이토카인, 케모카인, 무스카린 수용체 작동제 및 길항제; 항콜린에스테라제 약제; 신경근 접합부 및/또는 자율신경절에서 작용하는 약제; 카테콜라민, 교감신경흥분제, 및 교감신경 수용체 작동제 또는 길항제; 및 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌) 수용체 작동제 및 길항제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료제는 또한 통증 및 염증을 위한 약제 가령 히스타민 및 히스타민 길항제, 브래디키닌 및 브래디키닌 길항제, 5-하이드록시트립타민(세로토닌), 막 인지질의 선택적 가수분해의 생성물의 생체내 형질전환에 의해 생성되는 지질물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 항-염증성 약제, 진통제-해열제, 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 약제, 유도성 사이클로옥시제나제의 선택적 억제제, 유도성 사이클로옥시제나제-2의 선택적 억제제, 오타코이드, 파라크린 호르몬, 소마토스태틴, 가스트린, 체액성 및 세포성 면역 반응에 관여하는 상호작용을 매개하는 사이토카인, 지질-유래 오타코이드, 에이코사노이드, β-교감신경 작동제, 이프라트로피움, 글루코코르티코이드, 메틸잔틴, 나트륨 채널 차단제, 오피오이드 수용체 작동제, 칼슘 채널 차단제, 막 안정화제 및 류코트리엔 억제제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 포함되는 추가적인 치료제는 이뇨제, 바소프레신, 신장의 물 보존에 영향을 주는 약제, 레닌, 안지오텐신, 심근 허혈의 치료에 유용한 약제, 항-고혈압제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, β-교감신경 수용체 길항제, 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 약제, 및 이상지질혈증의 치료를 위한 약제를 포함한다.
포함된 다른 치료제는 위의 산성 조절을 위해 사용되는 약제, 소화성 궤양의 치료를 위한 약제, 위식도 역류 질환의 치료를 위한 약제, 위장운동 촉진제, 구토방지제, 과민성 장 증후군에 사용되는 약제, 설사를 위해 사용되는 약제, 변비를 위해 사용되는 약제, 염증성 장 질환를 위해 사용되는 약제, 담즙성 질환을 위해 사용되는 약제, 췌장 질환을 위해 사용되는 약제를 포함한다. 원충 감염을 치료하기 위해 사용되는 치료제, 말라리아, 아메바성감염증, 편모충증, 트리코모나스감염증, 트리파노소마증, 및/또는 레쉬마니아증을 치료하기 위해 사용되는 약제, 및/또는 연충증의 화학요법에 사용되는 약제. 다른 치료제는 항균제, 설폰아미드, 트리메토프림-설파메톡사졸 퀴놀론, 및 요로 감염에 대한 약제, 페니실린, 세팔로스포린, 및 다른, β-락탐 항생제, 아미노글리코시드를 포함하는 약제, 단백질 합성 억제제, 결핵의 화학 치료에 사용되는 약제, 조형결핵균 복합 질환, 및 나병, 항진균제, 비레트로바이러스제 및 항레트로바이러스제를 비롯한 항바이러스제를 포함한다.
대상 화합물과 조합될 수 있는 치료적 항체의 예는 항-수용체 타이로신 키나제 항체(세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙), 항 CD20 항체(리툭시맙, 토시투모맙), 및 다른 항체 가령 알렘투주맙, 베바시주맙, 및 젬투주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
더욱이, 면역조절을 위해 사용되는 치료제, 가령 면역조절인자, 면역억제제, 관용원, 및 면역자극제가 본 명세서의 방법에 포함된다. 그 외에도, 혈액 및 혈액-형성 기관에 작용하는 치료제, 조혈 약제, 성장 인자, 미네랄, 및 비타민, 항응고제, 혈전용해제, 및 항혈소판 약제.
대상 화합물과 조합될 수 있는 추가적인 치료제를 Goodman and Gilman's ＂The Pharmacological Basis of Therapeutics＂ Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman or the Physician's Desk Reference에서 찾을 수 있고, 상기 두 문헌은 본 명세서에 전체가 참고문헌으로 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 치료되는 병태에 따라 본 명세서에 개시된 약제 또는 다른 적절한 약제와 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서 본 발명의 화합물은 상기 기재된 다른 약제와 병용투여될 것이다. 병용 요법에서 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물은 두 번째 약제와 동시에 또는 분리되어 투여될 수 있다. 상기의 조합된 투여는 동일한 제형에 담긴 두 약제의 동시 투여, 분리된 제형에 담긴 동시 투여, 및 분리 투여를 포함할 수 있다. 다시 말해, 본 명세서에 기재된 화합물 및 상기 기재된 임의의 약제는 동일한 제형으로 제형화될 수 있고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 임의의 약제는 동시에 투여될 수 있고, 여기서 두 약제는 모두 분리된 제형에 존재한다. 또 다른 대안에서, 본 발명의 화합물 이후에 상기 기재된 임의의 약제가 바로 투여될 수 있고, 또는 역으로 투여될 수 있다. 분리 투여 프로토콜에서, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 임의의 약제는 수분 간격으로, 또는 수 시간 간격으로, 또는 수일 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 작용 부위로 화합물의 수송을 가능하게 하는 임의의 방법에 영향받을 수 있다. 유효한 양의 본 발명의 화합물은 직장내, 구강내, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 흡입제로서, 또는 예를 들면 스텐트와 같은 함침되거나 코팅된 장치 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통하는 것을 포함하는, 유사한 활용성을 가지는 약제의 허가된 임의의 투여 방식에 의해 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 치료받는 포유류, 장애 또는 병태의 중증도, 투여의 비율, 화합물의 성향 및 처방하는 전문의의 재량에 의존할 것이다. 그렇지만, 효과적인 투여량은 단일 또는 나눠진 용량으로 하루에 체중 Kg당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg의 인간에 있어서, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기한 범위의 하한에 못 미치는 투여 수준이 매우 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에 여전히 더 많은 투여량이 예를 들어, 그러한 더 많은 투여량을 하루 전체에 걸친 투여를 위한 수 개의 소형 투여량으로 나누는 것에 의해, 임의의 해로운 부작용을 일으키지 않고 활용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단일 투여량으로 투여된다. 전형적으로, 그러한 투여는 약제를 빠르게 도입하기 위해 주사, 예를 들어, 정맥내 주사에 의할 것이다. 그렇지만, 다른 경로가 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단일 투여량은 또한 급성 병태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다중 투여량으로 투여된다. 투여는 하루에 약 한 번, 두 번, 세 번, 네 번, 다섯 번, 여섯 번, 또는 여섯 번 이상 투여될 수 있다. 투여는 약 한 달에 한 번, 매 두 주에 한 번, 한 주에 한 번, 또는 매일 한 번 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물 및 또 다른 약제는 하루에 약 한 번 내지 약 하루에 6 번 함께 투여된다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물 및 약제의 투여는 약 7 일 미만 동안 지속된다. 역시 또 다른 구체예에서 투여는 약 6, 10, 14, 28 일, 두 달, 여섯 달, 또는 일 년 이상 지속된다. 일부 경우에, 연속적인 투여는 필요한 만큼 길게 성취되고 및 유지된다.
본 발명의 약제의 투여는 필요한 만큼 길게 지속될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약제는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28 일 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약제는 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 일 이하 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 약제는 계속적인 방식으로, 예를 들어, 만성적인 효과의 치료를 위해 만성적으로 투여된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 약제를 포함하는 조성물로서 투여되고, 약제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 가지는 경우, 약제 및 본 발명의 화합물의 단위 투여 형태는 이에 맞게 조정될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약동학 특성 및 예상 부작용 프로파일을 추정하기 위해 검사된다. 상기 목적을 위한 다양한 분석이 당해 분야에 공지이다. 예를 들면, 경구 이용성은 Caco-2 투과성 분석을 수행하여 약제 개발의 초기 단계 동안 추정될 수 있다. 추가적으로, 인간에서 경구 약동학은 마우스, 쥐 또는 원숭이에서의 분석 결과로부터 추론하여 계산될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 생물의 다양한 종에 걸쳐 우수한 경구 이용성을 보인다.
다른 분석은 간 기능 및 대사에 대한 약제 후보의 효과를 검사한다. 시토크롬 P450 (CYP) 단백질은 포유류 생물에 투여된 약제의 대사에 관여하는 주요 효소이다. 그와 같이, 약제 후보의 바람직하지 않은 상호작용은 유해한 약제 상호작용의 중요한 원인이 될 수 있다. 일반적으로, 약제에 있어서 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 또는 CYP3A4와 같은 CYP 동질효소와 상호작용하지 않는 것이 바람직하다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 또는CYP3A4에 대해 10 μM 이상의 IC50을 나타낸다. 추가적으로, 인간의 표본을 이용한 간 마이크로솜 및 간세포 대사 분석이 약제 후보의 시험관내 반감기를 추정하기 위해 사용될 수 있다.
심장 독성이 또한 약제 후보를 평가하는 데 있어서 중요한 고려사항이다. 예를 들면, hERG는 심장에서 심장 활동 전위의 전류 재분극을 매개하는데 관여하는 단백질인 Kv11.1 칼륨 이온 채널을 코딩하는 유전자이다. 약제 후보에 의한 hERG 유전자 생성물의 저해는 돌연사의 위험을 증가시킬 수 있고 그러므로 바람직하지 않은 특성이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 농도로 투여되는 경우 10% 미만의 hERG 저해를 나타낸다.
약제 후보 화합물의 변이원성이 에임스 검사(Ames test)를 통해 또는 예를 들어, 간 S9 시스템을 이용하는 변형된 에임스 검사를 통해 분석될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 그러한 검사에서 음성 활성을 보인다.
약제 후보의 다른 바람직하지 않은 상호작용은 또한 수용체 패널 선별을 통해 알아낼 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에 대해 중요한 상호작용은 검출되지 않는다.
하기에 제공되는 실시예 및 제형화는 본 발명의 화합물 및 그러한 화합물을 제조하는 방법을 더욱 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위가 다음의 실시예 및 제형화의 범위에 의해 어떤 방식으로도 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 다음 실시예에서 단일 키랄 중심을 가지는 분자는, 달리 언급되지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심을 가지는 이들 분자는, 달리 언급되지 않는 한, 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에 공지인 방법에 의해 수득할 수 있다.
실시예
실시예 1: 5-(3-(피리딘-4-일) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일) 벤조 [d] 옥사졸 -2- 아민의 합성
Figure 112012021460336-pct00593
상기 도식은 본 발명의 화합물의 합성을 기재한다. 화합물 1-1과 같은 치환된 피리딘은 2-클로로아세트알데히드와 반응하여, 할로겐화 이미다조피리딘 화합물 1-2를 생성한다. 화합물 1-2는 스즈키(Suzuki) 조건에서 벤족사졸릴 보론산 에스테르와 커플링되어 화합물 1-4를 만든다. 예를 들면, NBS, DMF를 이용한 화합물 1-4의 추가적인 유도체화는 이미다조피리딘 모이어티의 할로겐화를 야기하고, 이것은 이후 피리딘 보론산을 이용하는 부가적인 스즈키 커플링에서 더욱 반응되어 화합물 1-6을 생성한다.
실시예 2: 2-(4-(8-(2- 아미노벤조[d]옥사졸 -5-일)-3- 메틸 -2-옥소- 2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 페닐 )-2- 메틸프로판니트릴의 합성.
Figure 112012021460336-pct00594
Figure 112012021460336-pct00595
상기 반응 도식은 본 발명의 화합물 2-13의 합성을 예시한다. 출발 물질 2-1의 메틸화는 화합물 2-2을 수득하고, 이것은 이후에 환원되어 아민 2-3이 된다. 분리된 반응에서, 화합물 2-4는 HCl 염과 같은 염으로 전환되고, 이후 예를 들면, 2-니트로비닐-하이드록실아민과 반응하여 화합물 2-6을 수득한다. 추가적인 고리화는 화합물 2-7을 수득한다. POCl3와 같은 시약을 이용한 할로겐화는 화합물 2-8을 생성하고, 이것은 중간체 2-3과 커플링되어 2-9을 수득할 수 있다. 2-9의 니트로 모이어티는 이후에 환원되어 아민이 되고, 추가로 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트와 반응하여 헤테로사이클 2-11를 생성한다. 이후 예를 들면 스즈키 커플링에서, 벤족사졸릴 보로네이트 2-12와의 커플링에 의해 바람직한 화합물 2-13가 제조된다.
실시예 3: 6-(4-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일) 벤조 [d]티아졸-2- 아민의 합성.
Figure 112012021460336-pct00596
바이사이클릭 화합물 3-2은 브로모아닐린 3-1로부터 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 또는 유사한 시약을 이용하여 제조된다. 카르복실산을 탈보호 및 제거한 후, 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 시약을 이용한 할로겐화는 화합물 3-5를 수득한다. 스즈키 커플링 조건에서 피리딘 보로네이트를 이용한 유도체화는 3-6를 수득하고, 이것은 벤조티아졸릴 보로네이트를 이용한 두 번째 스즈키 반응에서 반응하여 화합물 3-7을 수득한다. 메탄올과 같은 용매에 섞인 염산에서 이어지는 가열은 아세틸 기의 제거를 유발한다.
실시예 4: 선택된 화합물에 대한 IC50 값.
표 2. 선택된 본 발명의 화합물에 대한 시험관 내( in vitro ) IC50 데이터. 다음의 표시가 사용된다: + (10 마이크로몰 이상), ++ (10 마이크로몰 미만), +++ (1 마이크로몰 미만), 및 ++++ (100 nM 미만).
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Figure 112012021460336-pct00598
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*화합물 438로 출발하여, 증식 데이터는 MDA-MB-361 세포주를 이용하여 획득했다.
실시예 5: p110 α/ p85 α, p110 β/ p85 α, p110 δ/ p85 α, 및 p110 γ의 발현 및 억제 분석:
PI3-K 활성을 분석하기 위한 상업적 키트 또는 시스템이 입수가능하다. 시판되는 키트 또는 시스템은 PI 3-키나제 α, β, δ 및 γ를 포함하지만 이에 제한되지 않는 PI3-K의 억제제 및/또는 작동제에 대한 선별을 위해 사용될 수 있다. 예시적인 시스템은 Upstate사의 PI 3-키나제(인간) HTRF™ 분석이다. 분석은 제조자가 권하는 절차에 따라 수행될 수 있다. 간략하게는, 상기 분석은 PI3-K의 활성에 의해 형성된 PIP3 생성물을 직접 측정하는 시간 분해 FRET 분석이다. 상기 키나제 반응은 미량역가(microtitre) 플레이트 (예를 들어, 384 웰 미량역가 플레이트)에서 수행된다. 총반응 부피는 웰당 대략 20ul이다. 첫 번째 단계에서, 각 웰은 최종 농도 2% DMSO가 되도록 20% 디메틸설폭사이드에 섞인 2ul의 검사 화합물이 부가된다. 다음으로, 대략 14.5ul의 키나제/PIP2 혼합물 (1X 반응 완충액에 희석됨)를 웰당 0.25-0.3ug/ml 키나제 및 10μM PIP2의 최종 농도로 부가한다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 15분간 배양한다. 반응을 시작하기 위해, 3.5ul의 ATP (1X 반응 완충액에 희석됨)를 웰당 10μM ATP의 최종 농도로 부가한다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 1시간 동안 배양한다. 반응을 5ul의 중지 용액을 웰당 부가하여 중지시키고 이후 5ul의 검출 믹스(Detection Mix)를 웰당 부가한다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 동안 배양한 뒤, 적절한 플레이트 판독기에서 판독한다. 데이터를 분석하고 IC50를 GraphPad Prism 5를 이용하여 도출한다. 도 1은 키나제 활성의 예시적인 분석 결과를 나타낸다. PI3K α, β, δ, 및 γ에 대해서, IC50에 도달하게 하는 억제제의 nM농도가 제공된다. β, δ, 및 γ에서 보다 더 낮은 농도에서 PI3K α의 억제는 상기 군의 키나제에 내재하는 특이성에 관한 증거를 제공한다. 유사한 분석, 및 당해 분야의 다른 공지된 분석이 PI3K 클래스 II 키나제, 포스포이노시티드 4 키나제 (PI4K), 및 포스포이노시티드 5 키나제 (PI5K)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 키나제의 억제 백분율을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 도 1은 PDK 클래스 II 키나제 PI3K2Cβ 및 PI3KC2γ; PI4K PI4Kβ; 및 PI5s PI5K1α, PI5K1C, PI5k2β, 및 PI5K2C을 비롯한 동일한 화합물, 화합물 54의1000nM 농도에서 억제 백분율의 분석을 제공한다. DYRK1A, HIPK3, 및 CLK1 키나제에 대한 억제 백분율 및 IC50모두가 또한 제공된다. 도 1에 나타난 결과는 화합물 54의 특이성의 비교적인 정도를 나타낸다.
실시예 6: Abl 의 발현 및 억제 분석
Abl 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 0.5 mg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 최대-길이 Abl 또는 Abl (T315I) (Upstate)에 대항하여 삼중복(triplicate)으로 분석될 수 있다. 최적화된 Abl 펩티드 기질 EAIYAAPFAKKK이 포스포수용체(phosphoacceptor) (200 μM)로서 사용된다. 포스포셀룰로오스 막상에 스포팅(spotting)하여 반응을 종료시키고, 이를 0.5% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화(phosphorimaging)를 통해 정량한다.
실시예 7: Hck 의 발현 및 억제 분석
Hck 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 0.5 mg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 최대-길이 Hck에 대항하여 삼중복으로 분석될 수 있다. 최적화된 Src 패밀리 키나제 펩티드 기질 EIYGEFKKK이 포스포수용체(200 μM)로서 사용된다. 포스포셀룰로오스 막상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 0.5% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 8: 인슐린 수용체 ( IR )의 발현 및 억제 분석
IR 수용체 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 200 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 0.5 mg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 인슐린 수용체 키나제 도메인(Upstate)에 대항하여 삼중복으로 분석될 수 있다. 다중(poly) E-Y (Sigma; 2 mg/mL)가 기질로서 사용된다. 니트로셀룰로오스 상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 9: Src 의 발현 및 억제 분석
Src 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 200 μM ATP (γ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 0.5 mg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 최대-길이 Src 또는 Src (T338I)에 대항하여 삼중복으로 분석될 수 있다. 최적화 Src 패밀리 키나제 펩티드 기질 EIYGEFKKK이 포스포수용체(200 μM)로서 사용된다. 포스포셀룰로오스 막상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 0.5% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 10: DNA - PK ( DNAK )의 발현 및 억제 분석
DNAK 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차에 따라 측정될 수 있다. DNA-PK는 Promega사로부터 구매할 수 있으며 DNA-PK 분석 시스템(Promega)을 이용하여 제조자의 지침에 따라 분석될 수 있다.
실시예 11: mTOR 의 발현 및 억제 분석
mTor에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 50 mM HEPES, pH 7.5, 1mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2.5 mM, 0.01% 트윈(Tween), 10 μM ATP (μ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 mTOR(Invitrogen)에 대항하여 검사될 수 있다. 쥐 재조합 PHAS-1/4EBP1(Calbiochem; 2 mg/mL)가 기질로서 사용된다. 니트로셀룰로오스 상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
mTOR 활성의 분석을 위한 다른 키트 또는 시스템이 시판된다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 mTOR의 억제제를 검사하기 위해 Invitrogen사의 LanthaScreen™ 키나제 분석을 사용할 수 있다. 상기 분석은 mTOR 키나제에 의한 GFP 표지된 4EBP1의 인산화를 측정하는 시간 분해 FRET 플랫폼이다. 키나제 반응은 백색 384 웰 미량역가 플레이트에서 수행된다. 총 반응 부피는 웰당 20ul이고 반응 완충 조성물은 50mM HEPES pH7.5, 0.01% 폴리소르베이트 20, 1mM EGTA, 10mM MnCl2, 및 2mM DTT이다. 첫 번째 단계에서, 각각의 웰에 2% DMSO 최종 농도가 되도록 20% 디메틸설폭사이드에 섞인 2ul의 검사 화합물을 채운다. 다음으로, 반응 완충액에 섞인 8ul의 mTOR를 웰당 60ng/ml 최종 농도가 되도록 부가한다. 반응을 시작하기 위해, 10ul의 ATP/GFP-4EBP1 혼합물(반응 완충액에 희석됨)을 웰당 10μM ATP 및 0.5μM GFP-4EBP1의 최종 농도가 되도록 부가한다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 1시간 동안 배양한다. 웰당 10ul의 Tb-항-pT46 4EBP1 항체/EDTA 혼합물(TR-FRET 완충액에 희석됨)을 1.3nM 항체 및 6.7mM EDTA의 최종 농도가 되도록 부가하여 반응을 중지시킨다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 1시간 동안 배양한 뒤, LanthaScreen™ TR-FRET으로 설정된 플레이트 판독기에서 판독한다. 데이터를 분석하고 GraphPad Prism 5을 이용하여 IC50를 도출한다.
실시예 12: 혈관 내피세포 증식 수용체의 발현 및 억제 분석
VEGF 수용체에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.1% BME, 10 μM ATP (μ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 KDR 수용체 키나제 도메인 (Invitrogen)에 대항하여 검사될 수 있다. 다중 E-Y (Sigma; 2 mg/mL)가 기질로서 사용된다. 니트로셀룰로오스 상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 13: 에프린 수용체 B4 ( EphB4 )의 발현 및 억제 분석
EphB4에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.1% BME, 10 μM ATP (μ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 에프린 수용체 B4 키나제 도메인 (Invitrogen)에 대항하여 검사될 수 있다. 다중 E-Y (Sigma; 2 mg/mL)가 기질로서 사용된다. 니트로셀룰로오스 상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 14: 상피세포 성장 인자 수용체 ( EGFR )의 발현 및 억제 분석
EGFR 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.1% BME, 10 μM ATP (μ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 EGF 수용체 키나제 도메인 (Invitrogen)에 대항하여 검사될 수 있다. 다중 E-Y (Sigma; 2 mg/mL)가 기질로서 사용된다. 니트로셀룰로오스 상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 15: KIT 분석의 발현 및 억제 분석
KIT 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1mM DTT, 10mM MnCl2, 10 μM ATP (μ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 KIT 키나제 도메인 (Invitrogen)에 대항하여 검사될 수 있다. 다중 E-Y (Sigma; 2 mg/mL)가 기질로서 사용된다. 니트로셀룰로오스 상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 16: RET 의 발현 및 억제 분석
RET 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2.5mM DTT, 10 μM ATP (μ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 RET 키나제 도메인 (Invitrogen)에 대항하여 검사될 수 있다. 최적화 Abl 펩티드 기질 EAIYAAPFAKKK이 포스포수용체 (200 μM)로서 사용된다. 포스포셀룰로오스 막상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 0.5% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 17: 혈소판 유래 성장 인자 수용체 ( PDGFR )의 발현 및 억제 분석
PDGFR 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2.5mM DTT, 10 μM ATP (μ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 PDG 수용체 키나제 도메인 (Invitrogen)에 대항하여 검사될 수 있다. 최적화 Abl 펩티드 기질 EAIYAAPFAKKK이 포스포수용체 (200 μM)로서 사용된다. 포스포셀룰로오스 막상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 0.5% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 18: FMS -연관 타이로신 키나제 3 ( FLT -3)의 발현 및 억제 분석
FLT-3 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2.5mM DTT,10 μM ATP (μ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 FLT-3 키나제 도메인 (Invitrogen)에 대항하여 검사될 수 있다. 최적화 Abl 펩티드 기질 EAIYAAPFAKKK이 포스포수용체 (200 μM)로서 사용된다. 포스포셀룰로오스 막상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 0.5% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 19: TEK 수용체 타이로신 키나제 ( TIE2 )의 발현 및 억제 분석
TIE2 키나제에 대항하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 교차-활성 또는 이의 결여는 당해 분야에 공지인 임의의 절차 또는 하기에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2mM DTT, 10mM MnCl2, 10 μM ATP (μ-32P-ATP의 2.5 μCi), 및 3 μg/mL BSA를 포함하는 한 분석에서 재조합 TIE2 키나제 도메인 (Invitrogen)에 대항하여 검사될 수 있다. 다중 E-Y (Sigma; 2 mg/mL)가 기질로서 사용된다. 니트로셀룰로오스 상에 스포팅하여 반응을 종료시키고, 이를 1M NaCl/1% 인산 (대략 6 번, 각각 5-10 분간)으로 세척한다. 막을 건조하고 이동된 방사능을 인영상화를 통해 정량한다.
실시예 20: B 세포 활성화 및 증식 분석
B 세포 활성화 및 증식을 억제하는 하나 이상의 대상 화합물의 능력이 당해 분야에 공지인 표준 절차에 따라 결정된다. 예를 들면, 살아있는 세포의 대사 활성을 측정하는 시험관 내(in vitro) 세포 증식 분석이 정착되어 있다. 상기 분석은 알라마 블루(Alamar Blue) 환원을 이용하여 96 웰 미량적가 플레이트에서 수행된다. Balb/c 비장 B 세포는 Ficoll-Paque™ PLUS 구배를 거쳐 정제되고 이후 MACS B 세포 단리 키트(Miletenyi)를 이용하여 자기(magnetic) 세포 분리된다. 세포를 50,000 세포/웰로 90ul를 B 세포 배지(RPMI + 10%FBS + Penn/Strep + 50μM bME + 5mM HEPES)에 접종한다. 본 명세서에 개시된 화합물을 B 세포 배지에 희석하고 10ul 부피를 부가한다. 플레이트를 5% CO2 (0.2% DMSO 최종 농도) 및 37C에서 30분간 배양한다. 이후 B 세포 배지에 섞인 10ug/ml LPS 또는 5ug/ml F(ab')2 Donkey 항-마우스 IgM 더하기 2ng/ml 재조합 마우스 IL4 중 하나를 포함하는, 50ul B 세포 자극 혼합액을 부가한다. 플레이트를 37oC 및 5% CO2에서 72 시간동안 배양한다. 15μL 부피의 알라마 블루 시약을 각각의 웰에 부가하고 플레이트를 37C 및 5% CO2에서 5 시간 동안 배양한다. 알라마 블루 형광을 560Ex/590Em에서 판독하고, GraphPad Prism 5을 이용하여 IC50 또는 EC50 값을 산출한다.
실시예 21: 종양 세포주 증식 분석
종양 세포주 증식을 억제하는 하나 이상의 대상 화합물의 능력이 당해 분야에 공지인 표준 절차에 따라 결정된다. 예를 들면, 살아있는 세포의 대사 활성을 측정하기 위해 시험관 내(in vitro) 세포 증식 분석이 수행될 수 있다. 상기 분석은 알라마 블루 환원을 이용하여 96 웰 미량적가 플레이트에서 수행된다. 인간 종양 세포주를 ATCC (예를 들어, MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3)로부터 얻고, T75 플라스크에 합류(confluency)까지 성장시키고, 0.25% 트립신으로 트립신화하고, 종양 세포 배지 (DMEM + 10%FBS)로 한 번 세척하고, 종양 세포 배지에90ul를 5,000 세포/웰로 접종한다. 본 명세서에 개시된 화합물을 종양 세포 배지에 희석하고 10ul 부피를 부가한다. 플레이트를 37C 및 5% CO2에서 72 시간 동안 배양한다. 10uL 부피의 알라마 블루 시약을 각각의 웰에 부가하고 플레이트를 37C 및 5% CO2에서 3 시간 동안 배양한다. 알라마 블루 형광을 560Ex/590Em에서 판독하고, GraphPad Prism 5를 이용하여 IC50 값을 산출한다. 상기 결과는 일부의 본 발명의 화합물이 검사된 조건 하에서 종양 세포주 증식의 강력한 억제제임을 나타내는 것으로 예상된다.
실시예 22: 생체 내( in vivo ) 항종양 활성
본 명세서에 기재된 화합물은 인간 및 쥐(murine) 종양 모델의 패널에서 평가될 수 있다.
파클리탁셀-난치성 종양 모델
1. 임상적으로-도출된 난소 암종 모델.
상기 종양 모델은 난소 암 환자의 종양 생검으로부터 정착되었다. 종양 생검이 환자에서 행해진다.
본 명세서에 기재된 화합물을 매 2 일 x 5 스케쥴을 이용하여 진행된 종양을 갖는 누드 마우스에 투여한다.
2. A2780Tax 인간 난소 암종 이종이식(튜불린 돌연변이).
A2780Tax는 파클리탁셀-내성 인간 난소 암종 모델이다. 상기 모델은 파클리탁셀 및 MDR-가역제(reversal agent)인 베라파밀과 세포를 공배양하여 민감성 모 A2780 주로부터 유도된다. 이의 내성 메커니즘은 비-MDR 연관인 것으로 나타났고 베타-튜불린 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이에 기인한다.
본 명세서에 기재된 화합물을 매 2 일 x 5 스케쥴로 진행된 종양을 갖는 마우스에 투여할 수 있다.
3. HCT116/VM46 인간 대장 암종 이종이식(다중-약제 내성).
HCT116/VM46는 민감성 HCT116 모세포주로부터 발생된 MDR-내성 대장 암종이다. 생체 내( in vivo )에서, 누드 마우스에서 성장한, HCT116/VM46는 파클리탁셀에 대한 높은 내성을 일관되게 입증했다.
본 명세서에 기재된 화합물을 매 2 일 x 5 스케쥴로 진행된 종양을 갖는 마우스에 투여할 수 있다.
5. M5076 쥐 육종 모델
M5076는 생체 내( in vivo )에서 파클리탁셀에 본질적으로 내성인 마우스 섬유육종이다.
본 명세서에 기재된 화합물을 매 2 일 x 5 스케쥴로 진행된 종양을 갖는 마우스에 투여할 수 있다.
하나 이상의 본 발명의 화합물을 다중약제 내성인 인간 대장 암종 이종이식 HCT/VM46 또는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯하여 당해 분야에 공지인 임의의 다른 모델의 생체 내( in vivo )에서 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.
결과는 하나 이상의 본 발명의 화합물이 검사된 조건 하에서 생체 내( in vivo )에서 종양 성장의 강력한 억제제임을 나타내는 것으로 예상된다.
실시예 23: 마이크로솜 안정성 분석
하나 이상의 대상 화합물의 안정성은 당해 분야에 공지인 표준 절차에 따라 결정된다. 예를 들면, 하나 이상의 대상 화합물의 안정성은 시험관 내(in vitro) 분석에 의해 확정된다. 특히, 간으로부터의 마우스, 쥐 또는 인간 마이크로솜과 반응하는 경우 하나 이상의 대상 화합물의 안정성을 측정하는 시험관 내(in vitro) 마이크로솜 안정성 분석이 정착되어 있다. 화합물과의 마이크로솜 반응이 1.5 mL 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에서 수행된다. 각각의 튜브는 0.1 μL의 10.0 mg/ml NADPH; 75 μL의 20.0 mg/ml 마우스, 쥐 또는 인간 간 마이크로솜; 0.4 μL의 0.2 M 포스페이트 완충액, 및 425 μL의 ddH2O를 포함한다. 음성 대조(NADPH없음) 튜브는 75 μL의 20.0 mg/ml 마우스, 쥐 또는 인간 간 마이크로솜; 0.4 μL의 0.2 M 포스페이트 완충액, 및 525 μL의 ddH2O을 포함한다. 반응은 1.0 μL의 10.0 mM 검사 화합물을 부가하여 시작된다. 반응 튜브를 37oC에서 배양한다. 100 μL 샘플을 300 μL의 차가운 메탄올을 포함하는 새로운 에펜도르프 튜브에 반응의 0, 5, 10, 15, 30 및 60 분에 수집한다. 샘플을 15,000 rpm에서 원심불리하여 단백질을 제거한다. 원심분리된 샘플의 상청액을 새로운 튜브로 옮긴다. 상청액에서 마이크로솜과의 반응 후의 안정한 화합물의 농도를 액체 크로마토그래피/질량분석 (LC-MS)을 통해 측정한다.
실시예 24: 혈장 안정성 분석
혈장에서 하나 이상의 대상 화합물의 안정성이 당해 분야에 공지인 표준 절차에 따라 결정된다. 예를 들어, Rapid Commun . Mass Spectrom., 10: 1019-1026를 참조하라. 다음의 절차는 인간 혈장을 이용한 HPLC-MS/MS 분석이며; 원숭이, 개, 쥐, 및 마우스를 비롯한 다른 종도 또한 사용가능하다. 동결되고, 헤파린 처리된 인간 혈장을 차가운 수조에서 해동시키고 사용전에 4oC에서 2000rpm으로 10분간 원심분리했다. 대상 화합물을 예비-가온된 혈장의 분취 표본에 400 μM 스톡 용액으로부터 부가하여 5 μM 검사 화합물 및 0.5　% DMSO를 포함하는 400 μL (또는 반감기 측정을 위해서는 800 μL)의 최종 분석 부피를 제공한다. 반응물을 37oC에서 0분 동안 및 60분 동안, 또는 반감기 측정을 위해서는 37　C에서 0, 15, 30, 45 및 60 분 동안 흔들면서 배양한다. 50 μL의 배양 혼합물을 200 μL의 매우 차가운 아세토니트릴에 옮겨 반응을 정지시키고5분 동안 흔들어서 혼합한다. 샘플을 4oC에서 15분 동안 6000 x　g로 원심분리하고 120 μL의 상청액을 깨끗한 튜브에 제거해낸다. 이후 샘플을 증발시켜 건조하고 HPLC-MS/MS를 통한 분석을 거친다.
바람직한 경우에, 하나 이상의 대조 또는 기준 화합물(5 μM)을 검사 화합물과 동시에 검사한다: 한 화합물은, 낮은 혈장 안정성을 가지는 프로폭시케인, 및 또 다른 화합물은, 중간 혈장 안정성을 가지는 프로판텔린.
샘플을 아세토니트릴/메탄올/물 (1/1/2, v/v/v)에 복원하고 선택반응검출(SRM)을 이용하는 (RP)HPLC-MS/MS을 통해 분석한다. HPLC 조건은 자동시료기(autosampler)를 구비한 2개 LC 용매 펌프, 혼합-모드, C12, 2 x 20 mm 컬럼, 및 구배 프로그램으로 이루어진다. 분석 대상물에 상응하는 피크 영역을 HPLC-MS/MS를 통해 기록한다. 시작 시에 남아있는 것과 비교하여 60분 후 남아있는 모화합물의 비율을 백분율로 나타내어 혈장 안정성으로 보고한다. 반감기 측정의 경우에, 반감기는 일차수 역학(first order kinetics)을 가정하여 잔여 화합물의 로그 곡선의 초기 선형 범위의 기울기 (%) 대비 시간으로부터 추정된다.
실시예 25: 화학적 안정성
하나 이상의 대상 화합물의 화학적 안정성은 당해 분야에 공지인 표준 절차에 따라 결정된다. 다음은 대상 화합물의 화학적 안정성을 확인하기 위한 예시적 절차를 기술한다. 화학적 안정성의 분석을 위해 사용된 디폴트(default) 완충액은 pH 7.4의 포스페이트-완충된 식염수 (PBS)이고; 다른 적절한 완충액을 사용할 수 있다. 대상 화합물을 100 μM 스톡 용액으로부터 PBS(이중복으로)의 분취 표본에 부가하여 5 μM 검사 화합물 및 1% DMSO(반감기 측정을 위해서는 총 700 μL의 샘플 부피가 제조됨)를 포함하는 400 μL의 최종 분석 부피를 제공한다. 반응물을 37oC에서 24시간 동안 배양하고; 반감기 측정을 위해 샘플을 0, 2, 4, 6, 및 24 시간 동안 흔들면서 배양한다. 100 μL의 배양 혼합물을 100 μL의 아세토니트릴에 즉시 부가하여 반응을 중지시키고 5분 동안 볼텍싱한다. 이후 샘플을 -20oC에서 HPLC-MS/MS에 의한 분석시까지 저장한다. 바람직한 경우에, 대조 화합물 또는 클로람부실(5 μM)과 같은 기준 화합물이 관심이 되는 대상 화합물과 동시에 검사되고, 그동안 상기 화합물은 24 시간의 경과동안 대체로 가수분해된다. 샘플을 선택반응검출 (SRM)을 이용하는 (RP)HPLC-MS/MS을 통해 분석한다. HPLC 조건은 자동시료기를 구비한 2개 LC 용매 펌프, 혼합-모드, C12, 2 x 20 mm 컬럼, 및 구배 프로그램으로 이루어진다. 분석 대상물에 상응하는 피크 영역을 HPLC-MS/MS를 통해 기록한다. 시작 시에 남아있는 것과 비교하여 24시간 후에 남아있는 모화합물의 비율을 백분율로 나타내어 화학적 안정성으로 보고한다. 반감기 측정의 경우에, 반감기는 일차수 역학을 가정하여 잔여 화합물의 로그 곡선의 초기 선형 범위의 기울기 (%) 대비 시간으로부터 추정된다.
실시예 26: Akt 키나제 분석
L6 근아세포, B-ALL 세포, B-세포, T-세포, 백혈병 세포, 골수 세포, p190 형질도입 세포, 필라델피아 염색체 양성 세포 (Ph+), 및 마우스 배아 섬유아세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 Akt/mTOR 경로의 성분을 포함하는 세포는, 전형적으로 소태아 혈청 및/또는 항생제로 보충된 DMEM과 같은 세포성장 배지에서 성장하고, 합류 정도까지 성장한다.
Akt 활성화에 대한 하나 이상의 본 명세서에 개시된 화합물의 효과를 비교하기 위해, 상기 세포를 밤새 혈청 고갈시키고 하나 이상의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약 0.1% DMSO와 함께 대략 1 분 내지 약 1 시간 동안 배양하고 그 후에 인슐린(예를 들어, 100 nM)을 이용하여 약 1 분 내지 약 1 시간 동안 자극했다. 세포를 소듐 도데실 설페이트와 같은 계면활성제 및 단백질분해효소 억제제(예를 들어, PMSF)를 포함하는 매우 차가운 용해 완충액내로 긁어넣어 용해한다. 세포를 용해 완충액과 접촉시킨 후에, 용액을 가볍게 초음파분해하고, 원심분리로 가라앉힌 후, SDS-PAGE로 분리하고, 니트로셀룰로오스 또는 PVDF에 옮긴 후 포스포-Akt S473, 포스포-Akt T308, Akt, 및 β-액틴에 대한 항체 (Cell Signaling Technologies)를 이용하여 면역블롯을 진행한다.
실시예 27: 혈액에서 키나제 신호전달
PI3K/Akt /mTor 신호전달은 혈액 세포에서 포스플로(phosflow) 방법을 이용하여 측정된다(Methods Enzymol. 2007;434:131-54). 상기 방법의 장점은 이 방법이 원래 단일 세포 분석이어서 집단 평균 보다는 세포의 이질성을 검출할 수 있다는 점이다. 이것은 상이한 집단에서 다른 표지물질에 의해 규정된 신호전달 상태의 동시적인 식별을 가능하게 한다. 포스플로는 또한 고도로 정량적이다. 하나 이상의 본 명세서에 개시된 화합물의 효과를 검사하기 위해, 분해되지 않는 지라세포, 또는 말초 혈액 단핵 세포를 항-CD3로 자극하여 T-세포 수용체 신호전달을 개시한다. 이후 세포를 고정시키고 표면 표지물질 및 세포내 포스포단백질을 염색한다. 본 명세서에 개시된 억제제가 항-CD3 매개된 Akt -S473 및 S6의 인산화를 억제하는 반면, 검사조건하에서 라파마이신이 S6 인산화를 억제하고 Akt 인산화를 증진하는 것이 예상된다.
유사하게, 전혈의 분취 표본을 비히클 (예를 들어, 0.1%DMSO) 또는 다양한 농도의 키나제 억제제와 함께 15분 동안 배양하고, 그후에 항-카파 경쇄 항체 (Fab'2 단편)을 이용하여 T 세포 수용체 (TCR) (이차 항체를 갖는 항-CD3) 또는 B 세포 수용체 (BCR)를 교차결합하도록 하는 자극을 부가한다. 대략 5 및 15 분 후에, 샘플을 고정하고(예를 들어, 차가운 4% 파라포름알데히드를 이용) 포스플로를 위해 사용한다. T 및 B 세포를 구별하기 위해 당해 분야에 공지인 세포 표면 표지물질에 지향성인 항체를 이용하여 표면 염색이 사용된다. 이후에 Akt 및 S6와 같은 키나제 기질의 인산화 수준을 이들 단백질의 인산화 아형에 특이적인 표지된 항체로 고정된 세포를 배양하여 측정한다. 이후 세포의 집단을 유세포 분석으로 분석한다.
결과는 하나 이상의 본 발명의 화합물이 검사된 조건하에 혈액 세포내의 하나 이상의 PI3K, mTOR, 및 Akt 신호전달의 하나 이상의 구성원의 강력하고 선택적인 억제제임을 나타내는 것으로 예상된다.
실시예 28: 콜로니 형성 분석
p190 BCR-Abl 레트로바이러스를 이용하여 새로 형질전환된 쥐 골수 세포 (본 명세서에서 p190 형질도입 세포로 지칭됨)를 약 30% 혈청에 섞인 재조합 인간 IL-7과 함께 다양한 약제 조합의 존재에서 M3630 메틸셀룰로오스 배지에 약 7일 동안 배양하고, 형성된 콜로니의 수를 현미경에서 눈으로 검사하여 계수한다.
대안적으로, 인간 말초 혈액 단핵 세포를 초기 진단 또는 재발 상태인 필라델피아 염색체 양성 (Ph+) 및 음성 (Ph-) 환자로부터 얻는다. 살아있는 세포를 분리하고 CD19+ CD34+ B 세포 조상을 충분히 더한다. 밤새 액체 배양한 후, 세포를 사이토카인(IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, Flt3 리간드, 및 에리트로포이에틴) 및 본 개시의 어느 한 화합물과 조합된 다양한 농도의 공지 화학요법제로 보충된 배양배지 GF+ H4435, Stem Cell Tehcnologies사)에 접종한다. 콜로니는 12-14 일 후에 현미경을 이용하여 계수한다. 상기 방법은 부가적 또는 상승적 활성의 증거를 검사하기 위해 사용될 수 있다.
결과는 하나 이상의 본 발명의 화합물이 검사된 조건하에 p190 형질도입 세포 콜로니 형성의 강력하고 선택적인 억제제임을 나타내는 것으로 예상된다.
실시예 29: 백혈병 세포에 대한 키나제 억제제의 생체 내( in vivo ) 효과
암컷 수용 마우스를 γ 선원으로부터 약 4hr간격으로 각각 대략 5Gy을 이용하여 두 선량으로 치명적이게 피폭시킨다. 두 번째 방사선 조사 약 1hr 후에, 마우스에 정맥으로 약 1x106 백혈병 세포(예를 들어, Ph+ 인간 또는 쥐 세포, 또는 p190 형질도입 골수 세포)를 주사한다. 이들 세포는 방사선 방호량의 3-5 주령 공여 마우스로부터의 약 5x106 정상 골수 세포와 함께 투여한다. 수용자에게 물에 섞인 항생제를 주고 매일 관찰한다. 약 14 일 후에 병에 걸린 마우스는 안락사시키고 분석을 위해 림프 기관을 수확한다. 키나제 억제제 처리는 백혈병 세포를 주사한 지 약 열흘 후에 시작하고 마우스가 병에 걸리거나 최대 이식 후 대략 35 일이 될 때까지 매일 지속한다. 억제제는 경구 세척을 통해 제공한다.
말초 혈액 세포를 대략 10일 (처리 전) 및 안락사시에(처리 후)에 수집하고, 표지된 항-hCD4 항체와 접촉시키고 유세포 분석으로 계수한다. 상기 방법은 공지의 화학요법제와의 조합인 하나 이상의 본 명세서에 개시된 화합물의 상승적 효과가 검사된 조건하에서 공지의 화학요법제(예를 들어, 글리벡) 단독으로의 처리와 비교하여 백혈병 혈액 세포 수를 상당히 감소시킴을 입증하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 30: 낭창 질환 모델 마우스의 처리
B 세포에서 PI3K 신호전달을 저해하는 억제 수용체 FcγRIIb가 결핍된 마우스는 높은 발현성으로 낭창이 발병한다. FcγRIIb 넉아웃 마우스(R2KO, Jackson Labs)는 일부 낭창 환자가 FcγRIIb의 감소된 발현 또는 기능을 나타내기 때문에 인간 질환의 유효한 모델로 간주된다(S. Bolland and J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285).
R2KO 마우스는 약 4-6 개월령 이내에 항-핵 항체, 사구체신염 및 단백질우레아를 갖는 낭창-유사 질환이 발병한다. 이들 실험을 위해, 라파마이신 유사체 RAD001(LC Laboratories로부터 입수가능)가 평가 기준 화합물로서 사용되고, 경구적으로 투여된다. 상기 화합물은 B6.Sle1z.Sle3z 모델에서 낭창 징후를 개선시키는 것으로 나타났다(T. Wu et al. J. Clin Invest. 117:2186-2196).
R2KO, BXSB 또는 MLR/lpr와 같은 낭창 질환 모델 마우스를 약 2 개월 령에, 대략 약 두 달 동안 처리한다. 마우스에 다음을 투여한다: 비히클, 약 10mg/kg의 RAD001, 또는 대략 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 본 명세서에 개시된 화합물. 혈액 및 오줌 샘플을 대략 검사 기간 전체에 걸쳐 획득하고, 항핵 항체(혈청의 희석에서) 또는 단백질 농도(오줌에서)에 대해 검사한다. 혈청을 또한 ELISA를 이용하여 항-ssDNA 및 항-dsDNA 항체에 대해 검사한다. 동물을 60일에 안락사시키고 비장 중량 및 신장 질환을 측정하기 위해 조직을 수확한다. 사구체신염은 H&E로 염색된 신장 절편에서 평가한다. 다른 동물을 동일한 종점을 이용하여 처리 중지 후에 약 두 달 동안 연구한다.
당해 분야에 정착된 상기 모델은 본 명세서에 개시된 키나제 억제제가 낭창 질환 모델 마우스에서 낭창 징후의 발병을 저해 또는 지연할 수 있음을 검사하기 위해 활용될 수 있다.
실시예 31: 쥐 골수 이식 분석
암컷 수용 마우스를 γ 선원으로부터 치명적이게 피폭시킨다. 방사선 조사 약 1hr 후에, 마우스에 초기 계대 p190 형질도입 배양으로부터의 약 1x106 백혈병 세포를 주사한다(예를 들어, Cancer Genet Cytogenet. 2005 Aug;161(1):51-6에 기재된 바와 같음). 이들 세포는 방사선 방호량의 3-5 주령 공여 마우스로부터의 약 5x106 정상 골수 세포와 함께 투여한다. 수용자에게 물에 섞인 항생제를 주고 매일 관찰한다. 약 14 일 후에 병에 걸린 마우스는 안락사시키고 유세포 분석 및/또는 자기 농축(magnetic enrichment)을 위해 림프 기관을 수확한다. 처리는 대략 10일에 시작하고 마우스가 병에 걸리거나 최대 이식 후 대략 35 일 후까지 매일 지속한다. 약제는 경구 강제급여(p.o.)를 통해 제공한다. 예비 실험에서 치료적이지 않지만 백혈병의 발병을 약 한 주 미만으로 지연시키는 화학요법제의 투여량이 확인되고; 대조는 비히클-처리되거나 앞서 상기 모델에서 백혈병 유발을 지연시키지만 치료하지 않는 것으로 나타난 화학요법제로 처리된다(예를 들어, 이매티닙을 하루 두 번 약 70mg/kg). 첫 번째 단계를 위해 eGFP를 발현하는 p190 세포를 사용하고, 사후 분석은 유세포 분석에 의한 골수, 비장 및 림프절(LN)에서 백혈병 세포의 백분율의 계수에 제한된다. 두 번째 단계에서, 인간 CD4의 꼬리없는(tailless) 형태를 발현하는 p190 세포가 사용되고 사후 분석은 비장으로부터의 hCD4+ 세포의 자성 분류(magnetic sorting) 및 이후 핵심 신호전달 종점의 면역 블랏을 포함한다: p Akt -T308 및 S473; pS6 및 p4EBP-1. 면역 블랏 검출을 위한 대조로서, 분류된 세포를 용해 전에 본 개시의 억제제의 키나제 억제제의 존재 또는 부재에서 배양한다. 임의적으로, "포스플로"는 상기한 분류 없이 hCD4-개폐형(gated) 세포에서 p Akt -S473 및 pS6-S235/236를 검출하기 위해 사용된다. 이들 신호전달 연구는 예를 들면, 약제-처리된 마우스에 35일 시점에서 임상적인 백혈병이 발병하지 않은 경우 특히 유용하다. 당해 분야에 공지인 방법에 따라 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 플롯을 도출하고 통계적인 분석을 시행한다. p190 세포로부터의 결과를 개별적으로 그리고 점증적으로 분석한다.
말초 혈액의 샘플 (100-200μl)을 치료를 시작하기 바로 전 10일에 시작하여 매주 모든 마우스로부터 얻는다. 약제 농도를 측정하기 위해 혈장을 사용하고, 세포를 본 명세서에 기재된 백혈병 표지물질 (eGFP or hCD4) 및 신호전달 생체표지에 대해 분석한다.
당해 분야에 공지인 상기 일반 분석이 효과적인 치료적 투여량의 본 명세서에 개시된 화합물이 백혈병 세포의 증식을 억제하는데 사용될 수 있음을 검사하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 32: 쥐에서 발생 타입 II 콜라겐 유도된 관절염 분석
자가면역 질환 관절염에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 연구하기 위해, 콜라겐 유도된 발생 관절염 모델이 사용된다. 암컷 루이스(Lewis) 쥐에게 0일에 콜라겐 주사를 제공한다. 소 타입 II 콜라겐은 0.01N 아세트산에 섞인4mg/ml 용액으로 제조된다. 동일한 부피의 콜라겐 및 프로인트 불완전 어쥬번트를 손으로 혼합하여 에멀전화된 물질의 비드가 물에서 형태를 잡을 때까지 에멀전화한다. 각각의 설치류에 각 주사시에 등의 세 곳의 피하 부위에 걸쳐 넓게 300 μl의 혼합물을 주사한다.
경구 화합물의 투여는 0일에 시작하고 16일에 걸쳐 매일 12 시간 간격으로 비히클 (5% NMP, 85% PEG 400, 10% 솔루톨) 또는 비히클에 섞인 본 발명의 화합물 또는 대조(예를 들어, 메트로트렉세이트)로 투여를 지속한다. 쥐는 0, 3, 6, 9-17일에 체중을 재고 발목의 캘리퍼 측정을 9-17일에 취한다. 최종 체중을 재고, 이후 동물을 17일에 안락사시킨다. 안락사 후, 혈액을 뽑고 뒷다리 및 무릎을 제거한다. 혈액은 약동학 실험 및 항-타입 II 콜라겐 항체 ELISA 분석을 위해 더욱 처리된다. 뒷다리의 무게를 재고, 이후 무릎과 함께, 10% 포르말린에 보존한다. 다리 및 무릎은 이후에 현미경 관찰을 위해 처리된다. 간, 비장 및 흉선의 무게를 잰다. 좌골 신경을 조직병리학을 위해 준비한다.
무릎 및 발목 관절을 1-2 일 동안 고정하고 4-5 일 동안 탈회(decalcifying)시킨다. 발목 관절을 세로로 반으로 자르고, 무릎을 전액면을 따라 반으로 자른다. 관절을 처리하고, 보관하고, 절편화하고 톨루이딘 블루로 염색한다. 관절의 채점은 다음의 기준에 따라 실시된다:
무릎 및 발목 염증
0=정상
1=활막/관절주위 조직에서 염증성 세포의 아주 적은 침윤
2=경미한 침윤
3=중간 부종을 가지는 중간 침윤
4=확연한 부종을 가지는 확연한 침윤
5=심각한 부종을 가지는 심각한 침윤
발목 판누스
0=정상
1= 연골 및 연골하 뼈에서 판누스의 아주 적은 침윤
2=경미한 침윤 (변연부에서 경골 또는 부골의 <1/4)
3=중간 침윤 (변연부에서 경골 또는 소형 부골의 1/4 내지 1/3 침범)
4=확연한 침윤 (변연부에서 경골 또는 부골의1/2-3/4 침범)
5=심각한 침윤 (변연부에서 경골 또는 부골의 >3/4 침범, 전반적 구조의 심각한 찌그러짐)
무릎 판누스
0=정상
1=연골 및 연골하 뼈에서 판누스의 아주 적은 침윤
2=경미한 침윤 (경골 또는 대퇴골의 표면 또는 연골하 영역의 최대 1/4에 걸친 정도)
3=중간 침윤 (경골 또는 대퇴골의 표면 또는 연골하 영역의 >1/4 이지만 < 1/2에 걸친 정도)
4=확연한 침윤 (경골 또는 대퇴골 표면의1/2 내지 3/4에 걸친 정도)
5=심각한 침윤 (표면의 > 3/4를 덮음)
연골손상 (발목, 소형 부골을 집중적으로)
0=정상
1=아주 적은=확연하지 않는 연골세포 손실 또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 아주 적은 내지 경미한 손실
2=경미한=병소의 경미한(표면적인) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 경미한 손실
3=중간=다중병소의 중간(중간부까지의 깊이) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 중간 손실, 더 작은 부골은 1/2-3/4 깊이까지 침범
4=확연한=다중병소의 확연한(기저부까지의 깊이) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 확연한 손실, 1개 이상의 소형 부골이 연골의 전체 두께 손실을 가짐
5=심각한=다중병소의 심각한(조위표(tide mark)까지의 깊이) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 심각한 미만성 손실
연골손상 (무릎, 대퇴골 관절구를 집중적으로)
0=정상
1=아주 적은=확연하지 않는 연골세포 손실 또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 아주 적은 내지 경미한 손실
2=경미한=병소의 경미한(표면적인) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 경미한 손실
3=중간=다중병소 내지 미만성의 중간(중간부까지의 깊이) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 중간 손실
4=확연한=다중병소 내지 미만성의 확연한 (기저부까지의 깊이) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 확연한 손실 또는 단일 대퇴골 표면의 전부 또는 거의 전부의 손실
5=심각한=대퇴골 및/또는 경골 모두에서 다중병소의 심각한 (조위표까지의 깊이) 연골세포 손실 및/또는 콜라겐 붕괴를 갖는 톨루이딘 블루 염색의 심각한 미만성 손실
골흡수 (발목)
0=정상
1=아주 적은=적은 영역의 흡수, 적은 배율에서는 쉽게 보이지 않음, 드문 파골세포
2=경미한=더욱 많은 영역의 흡수, 적은 배율에서는 쉽게 보이지 않음, 파골세포 더욱 많음, 재흡수된 변연부에서 경골 또는 부골의 <1/4
3=중간=피질에서 전체 두께 결손이 없는 수질성 소주(trabecular) 및 피질 골의 확연한 흡수, 일부 수질성 소주의 손실, 적은 배율에서 병변 보임, 파골세포 더욱 많음, 변연부에서 경골 또는 부골의 1/4 내지 1/3
4=확연한=피질 골에서 전체 두께 결손, 종종 나머지 피질 표면의 윤곽의 찌그러짐, 수질성 골의 확연한 손실, 많은 파골세포, 변연부에서 경골 또는 부골의 1/2-3/4 침입
5=심각한=피질 골에서 전체 두께 결손, 종종 나머지 피질 표면의 윤곽의 찌그러짐, 수질성 골의 확연한 손실, 많은 파골세포, 변연부에서 경골 또는 부골의 >3/4 침입, 전체 구조의 심각한 찌그러짐
골흡수 (무릎)
0=정상
1=아주 적은= 적은 영역의 흡수, 적은 배율에서는 쉽게 보이지 않음, 드문 파골세포
2=경미한=더욱 많은 영역의 흡수, 경골 또는 대퇴골 표면(안쪽 또는 바깥쪽)의 1/4을 포함하여 연골하 뼈의 확연한 손실
3=중간=경골 또는 대퇴골 표면(안쪽 또는 바깥쪽)의 >1/4 이지만 <1/2를 포함하여 연골하 뼈의 확연한 흡수
4=확연한=경골 또는 대퇴골 표면(안쪽 또는 바깥쪽)의 =1/2 이지만 <3/4를 포함하여 연골하 뼈의 확연한 흡수
5=심각한= 경골 또는 대퇴골 표면(안쪽 또는 바깥쪽)의 >3/4를 포함하는 파손으로 인한 전체 관절의 찌그러짐
체중/발 중량의 통계적인 분석, 발 AUC 파라미터 및 병리조직학적 파라미터를 스튜던트 테스트 또는 다른 적절한 것(사후 검사를 갖는 ANOVA)를 이용하여 5% 유의 수준에서 설정된 유의성을 가지고 평가했다. 발 중량 및 AUC의 억제 백분율을 다음 화학식을 이용하여 계산했다:
% 억제=A - B/A X 100
A=질환 대조군 평균 - 정상 평균
B=처리군 평균 - 정상평균
결과는 비히클 단독의 대조 또는 메트로트렉세이트 대조와 비교하여, 본 발명의 화합물이 시간에 따른 관절염 유래 발목 지름 증가에서 유의한 감소, 및 상기 기재된 바와 같은 염증, 판누스, 연골손상, 및 골 흡수의 카테고리 중 적어도 하나 이상에서 발목 조직병리학의 감소를 나타냄을 보이는 것으로 예상된다. 결과는 하나 이상의 본 발명의 화합물이 관절염 질환 징후의 치료 및 감소에 유용할 것을 나타내는 것으로 예상된다.
결과는 추가적으로 선택된 검사 화합물에 대한 혈청 항-타입 II 콜라겐 수준의10, 20, 및 60mg/kg 투여 수준에서 감소를 나타내어, 하나 이상의 본 발명의 화합물이 관절염 질환 징후의 치료 및 감소에 유용할 뿐 아니라, 또한 자가면역 반응 그 자체의 억제에 있어서도 유용할 수 있음을 시사하는 것으로 예상된다.
실시예 33: 쥐에서 정착된 타입 II 콜라겐 유래 관절염 분석
쥐에서 10 일간 정착된 타입 II 콜라겐 유래 관절염의 염증, 연골 파괴 및 골흡수를 억제하는데 대한 본 발명의 화합물의 투여 반응 효능을 시험하기 위해, 화합물을 6 일 동안 하루 한 번 또는 두 번 경구로 투여한다.
암컷 루이스 쥐를 마취시키고 앞서 0일에 기재한 바와 같이 제조되고 투여된 콜라겐 주사를 주입한다. 6일에, 동물을 마취시키고 두 번째 콜라겐 주사를 주입한다. 정상 (질환전) 오른쪽 및 왼쪽 발목 관절의 캘리퍼 측정을 9일에 수행한다. 10-11일에, 관절염이 전형적으로 발생하고 쥐를 무작위로 치료군으로 나눈다. 무작위 분류는 발목 관절의 종창이 확연하게 정착된 후에 수행되며 양쪽성 질환의 증거가 존재한다.
연구에 포함시키기 위해 한 동물을 선택한 후에, 치료를 경구 방식으로 개시한다. 동물에 비히클, 대조(엔브렐) 또는 화합물 투여량을, 하루에 두 번 또는 한 번(BID 또는 QD 개별적으로) 제공한다. 투여는 1-6일에 경구 용액에 대해 2.5ml/kg (BID) 또는 5ml/kg (QD) 부피를 이용하여 수행된다. 관절염의 정착 후 1-7일에 쥐의 무게를 재고 발목의 캘리퍼 측정을 매일 수행한다. 최종 체중을 7일에 재고 동물을 안락사시킨다.
결과는 검사된 조건하에 선택된 검사 화합물에 대한 시간에 따른 평균 발목 지름 증가의 감소를 나타내는 것으로 예상된다.
실시예 34: 어쥬번트 유래 관절염 분석
쥐의 척수관 카테터삽입
이소플루레인-마취된 루이스 쥐(200-250g)에 척수관 (IT) 카테터를 이식한다. 6 일 회복 기간 후에, 감각 또는 운동성 이상을 가지는 것으로 보이는 동물들 (일반적으로 전체 수의 5% 미만)을 제외한 모든 동물을 실험을 위해 사용한다. IT 투여를 위해, 10 μl의 약제 또는 식염수 그 다음으로 10 μl의 등장화 식염수를 카테터를 통해 주사한다.
어쥬번트 관절염 및 약제 치료
루이스 쥐를 카테터 이식(n=6/군)하고 수일 후 0일에 0.1 ml의 완전 프로인트 어쥬번트(CFA)로 꼬리 기저부에 면역접종한다. 약제(예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 또는 비히클) 치료는 일반적으로 8일에 시작하고 20일까지 매일 계속한다. 관절염의 임상적 징후는 일반적으로 10일에 시작하고, 발 종창을 물 치환성(water displacement) 체적변화측정을 통해 매 2일마다 측정한다.
결과는 하나 이상의 본 발명의 화합물이 본 명세서에 기재된 하나 이상의 질환 또는 병태의 치료를 위해 유용할 수 있음을 입증함을 보이는 것으로 예상된다.
실시예 35: 설치류 약동학 분석
본 발명의 화합물의 약동학을 연구하기 위해 한 부류의 4-10 주령 마우스를 다음 표에 따라 나눈다:
군# 마우스/
군		 화합물 투여
(mg/kg) 경로 용법
1 3 1 Po
일 투여량
2 3 3
3 3 10
4 3 30
5 3 60
본 발명의 화합물을 적절한 비히클 (예를 들어, 5% 1-메틸-2-피롤리디논, 85% 폴리에틸렌 글라이콜 400, 10% 솔루톨)에 용해시키고 매일 12 시간 간격으로 경구 투여한다. 최종 화합물을 투여하고 2 시간 후에 모든 동물을 CO2에서 안락사시킨다. 혈액을 즉시 수집하고 혈장 분리를 위해 얼음에 보관한다. 혈장을 5000 rpm에서 10 분간 원심 분리하여 분리한다. 수확된 혈장을 약동학 검출을 위해 동결한다.
결과는 본 발명의 화합물에 대해 흡수, 분포, 대사, 배출, 및 독성과 같은 약동학 파라미터를 입증하는 것으로 예상된다.
실시예 36: 바소테스트 ( Basotest ) 분석
바소테스트 분석은 Orpegen Pharma사의 바소테스트 시약 키트를 이용하여 수행한다. 헤파린처리한 전혈을 37C에서 20 분 동안 검사 화합물 또는 용매로 선-배양한다. 이후 혈액을 분석 키트 자극 완충액(반응을 위해 세포를 준비)으로 이후 알레르겐(집먼지 진드기 추출물 또는 풀(glass) 추출물)으로 20분간 배양한다. 탈과립 과정은 혈액 샘플을 얼음에 배양하여 정지된다. 이후 세포를 항-IgE-PE로 표지하여 호염기성 과립백혈구를 검출하고, 항-gp53-FITC로 표지하여 gp53(활성화 호염구에서 발현하는 글리코단백질)를 검출한다. 적혈구를 염색한 후 용해 용액의 부가를 이용하여 세포를 용해한다. 세포를 세척하고, 유세포 분석을 이용하여 분석한다. 검사 화합물은, 상기 분석에서 평가되는 경우 미크로몰 미만의 범위로 호염기성 과립백혈구의 알레르겐 유도된 활성화를 억제한다. 결과는 검사된 조건하에 하나 이상의 본 발명의 화합물이 호염구의 알레르겐 유도된 활성화를 억제할 수 있음을 입증하는 것으로 예상된다.
실시예 37: 종양 성장의 억제를 위한 본 발명의 화합물의 사용
세포주
관심 대상인 세포주(A549, U87, ZR-75-1 및 786-O)를 American Type Culture Collection(ATCC, 매너서스, 버지니아)로부터 얻는다. 세포를 증식시키고 초기 단계(예를 들어, 단계 3)에서 극저온으로 보관한다. 추가적인 증식을 위해 한 분취 표본을 사용하여 하나의 TGI 연구를 위해 충분한 세포를 얻는다(약 9의 계대).
동물
암컷 무흉선 누드 마우스를 Harlan사로부터 공급받는다. 마우스는 4 내지 6 주령인 상태로 받는다. 모든 마우스를 실험하기 전 약 하루 내지 두 주 동안 적응시킨다. 마우스를 마이크로이솔레이터 우리(microisolator cage)에 사육하고 특정한 무병원체 조건하에 유지한다. 마우스에 방사선조사된 마우스 사료를 주고 자유롭게 이용할 수 있는 살균된 물을 제공한다.
종양 이종이식모델
마우스의 오른쪽 옆구리에 0.01 내지 0.5 ml의 종양 세포(대략 1.0 x 105 내지 1.0 x 108 세포/마우스)를 피하로 접종한다. 접종 후 5 내지 10 일 동안, 종양을 캘리퍼를 이용하여 측정하고 종양 중량을 예를 들면 스터디 디렉터(Study Director) V.1.6.70(Study Log)와 같은 동물 연구 관리 소프트웨어를 이용하여 계산한다. 약120 mg의 종양 크기를 갖는 마우스를 스터디 디렉터(1일)를 이용하여 원하는 군으로 짝-맞춤(pair-match)시킨다. 마우스를 짝맞춤한 때에 체중을 기록한다. 종양 부피 및 체중 측정을 매주 한 번 내지 네 번 시행하고 전체 관찰을 하루에 적어도 한 번 실시한다. 1일에, 본 발명의 화합물 및 기준 화합물 그리고 비히클 대조를 경구 강제급여에 의해 또는 지시되는 바와 같이 정맥주사로 투여한다. 실험의 마지막 날에, 마우스를 희생시키고 이들의 종양를 최종 투여 후 1-4 시간에 수집한다. 종양을 절제하고 두 쪽으로 자른다. 종양의 삼분의 일을 포르말린으로 고정시키고 파라핀 블록에 내장하고 남은 종양의 삼분의 이는 바로 동결하여 -80oC에 저장한다.
데이터 및 통계적인 분석
평균 종양 성장 억제(TGI)는 다음 화학식을 활용하여 산출한다:
Figure 112012021460336-pct00727
1일 출발 크기로부터 퇴행하는 종양은 계산에서 제거된다. 개별적인 종양 위축(TS)은 1일 종양 중량에 비해 퇴행을 나타내는 종양에 대한 하기 화학식을 이용하여 산출한다. 각 군의 평균 종양 위축을 산출하고 기록한다.
Figure 112012021460336-pct00728
상기 모델은 본 발명의 화합물이 검사된 조건하에 신장 암종 세포 성장, 유방암 세포 성장, 폐암 세포 성장, 또는 교모세포종 세포 성장과 같은 종양 세포 성장을 억제할 수 있는지 나타내기 위해 활용될 수 있다.
실시예 38: PI3K 경로 및, PI3Kα 돌연변이를 갖는 종양 세포의 증식의 억제
유방암 세포(예를 들어, MDA-MB-361 및 T47D)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, PI3Kα에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 세포, 및 전립선암 세포(예를 들어, PC3)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 PTEN에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 세포를 전형적으로 소태아 혈청 및/또는 항생제로 보충된 DMEM과 같은 세포 성장 배지에서 성장시키고, 합류까지 성장시킨다. 이후 세포를 다양한 농도의 검사 화합물로 약 2 시간 동안 처리하고 이어서 세포 용해 완충액에 용해시킨다. 용해물에 SDS-PAGE를 실시하고 이후 웨스턴 블랏 분석을 거쳐 pAKT(S473), pAKT(T308), pS6, 및 p4E-BP1를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하위 신호전달 표지물질을 검출한다. 증식(및 증식 억제)의 정도가 또한 화합물 54와 같은 본 발명의 화합물의 다양한 투여량에서 세포에 대해 측정될 수 있다. 이들 결과에 의해 지시되는 pAKT의 억제 백분율 및 증식을 기초로 하여, IC50 값을 산출한다. 도 2는 0.1μM, 1μM, 및 10μM의 농도에서 본 발명의 화합물에 대한 PI3K 활성의 하위 신호전달 표지물질에 대한 샘플 웨스턴 블랏을 제공하며, 뿐만 아니라 PI3K 경로의 억제를 나타낸는 pAKT 및 증식 억제의 IC50에 대한 산출 결과도 제공한다.
실시예 39: 혈관신생의 시험관 내( in vitro ) 억제
검사 화합물의 존재에서 혈관신생의 억제를 튜브 형성 분석의 사용을 통해, 가령 튜브 형성 분석 키트(예를 들어, Invitrogen사에서 시판하는 것)를 이용하여 평가한다. 혈관생성 능력을 인간 제대정맥 내피세포(HUVEC)와 같은 내피세포 주를 이용하여 시험관 내(in vitro)에서 측정할 수 있다. 상기 분석은 키트 지침에 따라, 화합물의 존재 또는 부재에서 수행된다. 간단히 말해, 겔 매트릭스를 세포 배양물 표면에 부가하고, 세포를 매트릭스로-덮힌 표면에 성장 인자와 함께 부가하고, 일부 샘플에는 또한 억제제 화합물을 부가하고, 세포를 37oC 및 5% CO2에서 대조 샘플 (화합물 없음)이 튜브 구조를 형성하도록 충분히 오래(가령 밤새) 배양하고, 세포를 세포-투과성 염료(예를 들어, 칼세인)을 이용하여 염색하고, 세포를 튜브 형성의 정도를 식별하도록 가시화한다. 비-저해된 대조 세포에 비한 튜브 형성의 임의의 감소는 혈관생성 억제를 가리킨다. 도 3은 비-특이적 PI3K 억제제(Pan-PI3K Inh)를 제공받은 세포, 및 화합물 54와 같은 본 발명의 화합물을 제공받은 세포를 대조(화합물 없음)와 비교한 샘플 튜브 형성 분석의 결과를 나타낸다. 검사된 투여량 및 상응하는 튜브 형성 억제의 정도를 기초로 하여, 튜브 형성에 대한 IC50 값을 산출한다. 도 3은 또한 세포 생존성에 대한 IC50 값을 제공하며, 세포 생존성은 당해 분야에 공지인 임의의 수의 방법, 가령 살아있는 세포를 죽은 세포와 구별하는 염색 방법(예를 들어, Invitrogen사에서 시판하는 Image-iT DEAD Green 생존성 염색)을 이용하여 측정될 수 있다. 도 3은 또한 실시예 5에서와 같은 상기 기재된 방법을 이용하여 측정되는 PI3K α, β, γ, δ와 관련한 화합물 54 및 Pan-PI3K 억제제 분자에 대한 IC50 값을 나타낸다. 일반적으로, 결과는 화합물 54가 혈관신생 억제와 관련하여 Pan-PI3K 억제제 및 PI3K α 억제에 대한 특이성을 가지는 화합물과 함께 달성되는 것에 필적하는 내지 그보다 더 높은 능력을 갖는 것을 나타낸다.
실시예 40: 유방암의 이종 마우스 모델에서 생체 내( in vivo ) 효능
인간 유방 선암종 세포 MDA-MB-361(PI3Kα/HER2 암종)의 이식으로 유래한 종양을 가지는 누드 마우스를 처리하지 않은 대조군(비히클 만 처리) 및 처리군으로 나눈다. 처리군의 마우스를 70mg/kg (70 mpk)의 Pan-PI3K 억제제, 또는 30 mpk 또는 60 mpk의 검사 화합물을 수용하는 마우스로 더욱 나눈다. 처리군의 마우스에 정해진 일일 투여량을 경구 세척으로 20 내지 50 일 동안 투여하고, 이 기간 동안 종양 중량을 실시예 37에 기재된 바와 같이 계산한다. 혈당을 치료제의 투여 이후에 주기적으로 관찰한다. 최종 처리후 2 시간에, 종양을 수확하고 단백질을 상기 기재된 바와 같은 웨스턴 블랏으로 분석한다. 비장에서 변연부 B 세포의 국지화/생존성에 대한 화합물의 효과가 또한 치료의 결론에서 평가된다. 도 4는 종양 크기, 혈당 수준, 및 키나제 활성에 대한 다양한 표지물질의 수준에 관한 샘플 결과를 나타낸다. 일반적으로, 상기 결과는 화합물 54를 포함하는 본 발명의 화합물이 Pan-PI3K에 대해 보여진 혈당에 대한 효과없이, Pan-PI3K억제제에 필적하는 키나제- 및 종양 성장-억제 활성을 가짐을 나타낸다. 더 많은 기간이 지난 후의 종양 크기와 관련된 유사한 실험의 결과가 도 5에 반복된다. 도 5는 또한 Pan-PI3K 억제제와 대조적으로, 화합물 54를 포함하는 본 발명의 화합물이 변연부 B 세포의 국지화/생존성에 영향을 주지 않음을 나타낸다.
MDA 세포 대신에 변이되지 않은 PI3Kα를 가지는 인간 신장 암종 세포주인 786-O 세포를 이용하는 유사한 실험이 추가로 검사 화합물의 특이성을 입증하기 위해 사용된다. 예를 들면, 검사 화합물을 mTor에 대한 특이성을 가지는 키나제 억제제와 비교한다. mTor에 대한 친화성을 가지는 상기 억제제는 상기 모델에서 키나제 활성(하위 표지자의 웨스턴 블랏에 의해 측정됨) 및 종양 성장을 억제하는데 효과적인 반면, 화합물 54를 포함하는 본 발명의 화합물은, 여전히 다소 항-종양 활성을 나타내기는 하지만, MDA 유래 종양에서 나타난 것과 비교하여 감소된 활성을 갖는다(도 4 및 도 6의 비교를 참조). 도 6은 또한 두 가지 비교된 억제제에 대한 생화학적 효능 데이터를 제공한다.
실시예 41: 다른 키나제 억제제와의 상승적인 조합
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또 다른 키나제 억제제와 조합된다. 일부 구체예에서, 조합된 키나제 억제제는 MEK 억제제이다. MEK 억제제와 조합된 경우에 평균-효과 분석이 본 발명의 화합물의 상승 작용, 길항작용, 또는 부가성(additivity)을 결정하기 위해 사용된다. 조합 지수 (CI)가 쵸우/탈라레이(Chou/Talalay) 방정식을 이용하여 결정된다. 각 개별 화합물에 대한 IC50 값이 72 hr CellTiter-Glo 분석으로 결정된다. 조합 분석을 위해, 약제는 그의 대등한 비율(예를 들어, 그의 IC50의 비율)로 사용된다. CalcuSyn 소프트웨어(Biosoft사)가 투여 효과 분석을 위해 사용된다. 키나제 억제제 간의 상승효과를 추가적으로 입증하기 위해, 세포 정지 분석이 처리되는 세포의 주기 단계에 대한 억제제 단독 및 조합의 효과를 결정하기 위해 사용된다. 인간 직장 암 세포주인 HCT116 세포를 DMSO (담체), 화합물 54를 포함하는 3μM의 본 발명의 화합물, 0.3μM의 PD0325901로, 또는 3μM의 화합물 54 및 0.3μM의 MEK 억제제 둘 모두의 조합으로 처리한다. 이후 세포를 DMSO 또는 억제제의 존재에서 20 시간 동안 배양한다. 세포 주기의 각 단계에서 세포의 수를 결정하고 세포 주기 진행의 효과적인 억제를 나타내는 예비-G0/G1에서 정지된 세포의 수의 증가와 함께 전체의 백분율로 표현한다. 도 7은 그러한 실험의 샘플 결과를 나타낸다. 억제제를 제공받는 모든 샘플이 DMSO 대조와 비교하여 세포 주기 정지의 일부 증가를 나타낸는 반면, 두 억제제를 모두 제공받는 샘플은 개별적인 효과를 단지 더한 것에 의해 예상된 것보다 많은 수의 정지된 세포를 나타낸다 (40%에 비해 55%). 따라서, 이들 결과는 화합물 54를 포함하는 본 발명의 화합물과 다른 억제제의 조합이 상승적일 수 있음을 가리킨다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 II>
    Figure 112015078156164-pct00755

    상기 식에서,
    W1은 CR3이고, W2는 CR4이고, W3은 N이고, W4는 N이고, W5는 CR7이고, W6은 CR8이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 아미도, 아미노, 아실, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 설폰아미도, 할로, 시아노, 하이드록시, 니트로, 포스페이트, 우레아 또는 카르보네이트이고;
    R3은 수소, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미도이고;
    R4는 수소 또는 알킬이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, W5 및 W6이 CH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 아미노인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R3이 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아미도인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, R3이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V-B를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 V-B>
    Figure 112015078156164-pct00756
  8. 제7항에 있어서, R3이 아미도인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제7항에 있어서, R1이 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제7항에 있어서, R2가 NH2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제7항에 있어서, R3이 화학식 -C(O)N(R)2 또는 -NHC(O)R의 아미도이고, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 고리 탄소를 통해 결합된 헤테로아릴 및 고리 탄소를 통해 결합된 헤테로알리사이클릭으로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 이들 모이어티는 치환되지 않거나; 또는 상기 모이어티는, 치환되지 않거나 사이클로프로필, -OH, 또는 -SO2CH3으로 치환된 C1-4알킬, 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 -CH3, -OH, 또는 -F로 치환된 C3-6사이클로알킬, C5-6헤테로사이클로알킬, 치환되지 않거나 -CH3, 하이드록시, 할로, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -S(O)tORa, 또는 -S(O)tN(Ra)2로 치환된 C5-6헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 t는 1이고; 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 또는 C1-4알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제7항에 있어서, R3이 화학식 -C(O)N(R)2의 아미도이고, 상기 (R)2 기는 이것이 부착된 질소와 함께 결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고, 이 고리는 치환되지 않거나; 또는 상기 고리는, 치환되지 않거나 사이클로프로필, -OH, 또는 -SO2CH3으로 치환된 C1-4알킬, 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 -CH3, -OH, 또는 -F로 치환된 C3-6사이클로알킬, C5-6헤테로사이클로알킬, 치환되지 않거나 -CH3, 하이드록시, 할로, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -S(O)tORa, 또는 -S(O)tN(Ra)2로 치환된 C5-6헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 t는 1이고; 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 또는 C1-4알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112015078156164-pct00757

    Figure 112015078156164-pct00758

    Figure 112015078156164-pct00759

    Figure 112015078156164-pct00760

    Figure 112015078156164-pct00761

    Figure 112015078156164-pct00762
  14. 제7항에 있어서,
    Figure 112015078156164-pct00763
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제7항에 있어서,
    Figure 112015078156164-pct00764
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암 및 상피세포암으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 암이 폐암인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 폐암이 비-소세포 폐암인 약제학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 폐암이 소세포 폐암인 약제학적 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 암이 위암인 약제학적 조성물.
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