JP2022163155A - 複素環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Kは、PI(3)PおよびPI(3,4)P2の合成を通じて、細胞内輸送において主要な役割を果たす。
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1は、N、NR3、CR3、またはC=Oであり、W2は、N、NR4、CR4、またはC=Oであり、W3は、N、NR5、またはCR5であり、W4は、N、C=O、またはCR6であり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1は、S、N、NR3、またはCR3であり、W2は、NまたはCR4であり、W3は、S、N、またはCR5であり、W4は、NまたはCであり、W7は、NまたはCであり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
W1は、CR3であり、W2は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであり、W3
は、Sであるか、
W1は、CR3であり、W2は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであり、W3は、CR5であるか、
W1は、NまたはNR3であり、W2は、CR4であり、W3は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであるか、
W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであるか、あるいは
W1は、NまたはNR3であり、W2は、NR4であり、W3は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであり、
Xは、Nであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
W1は、N、NR3、CR3、またはC=Oであり、W2は、N、NR4、CR4、またはC=Oであり、W3は、N、NR5、またはCR5であり、W4は、N、C=O、またはCR6であり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
り、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8であるか、W1は、Nであり、W2は、CR4であり、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8であるか、またはW1は、CR3であり、W2は、Nであり、W3は、CR5であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。式IVの化合物の幾つかの実施形態では、Wbは、Nである。他の実施形態では、Waは、CR9であり、R9は、アルキルである。
W1は、S、N、NR3、またはCR3であり、W2は、NまたはCR4であり、W3は、S、N、またはCR5であり、W4は、NまたはCであり、W7は、NまたはCであり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
W1は、CR3であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
W1は、CR3であり、
W5は、NまたはCR7であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R7は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中
W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、
Waは、CHまたはNであり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R10およびR11は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
X1は、CR3、NR3、またはSであり、
X2は、CR4、NR4、CR4
NR5であり、
X3およびX4は独立して、CまたはNであり、
X5は、CR6、NR6、またはSであり、
X4は、CR7、NR7、CR7
CR8、またはCR7
NR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
される1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物は、液体、固体、半固体、ゲル、またはエアロゾル形態である。
参照による引用
にあたって本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が用いられても良いことが、理解されるべきである。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定めること、またこれらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれらによって含まれることが意図される。
またはメルカプト基が任意の基に結合され、活性化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与されると、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプト基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例としては、アルコールの酢酸、ギ塩、および安息香酸誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体等が挙げられるが、それらに限定されない。
子等からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されない「アルキル」という用語の出現も含む。幾つかの実施形態では、それはC1-C4アルキル基である。典型的アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチルイソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれるが、それらに決して限定されない。アルキルは、単結合によって分子の残り、例えば、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル等に結合される。本明細書で別途具体的定めのない限り、アルキル基は、独立して次のものである置換基の1つ以上によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
、1または2である)、-S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
ロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。-N(Ra)2基が水素以外の2つのRaを有するとき、それらは窒素原子と組み合わされて、4、5、6、または7員環を形成することができる。例えば、-N(Ra)2は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むが、それらに限定されないことが意図される。本明細書で別途具体的定めのない限り、アミノ基は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義される通り任意に置換されてもよい)。
1個の水素原子を除去することによって、その名称が「-イル(-yl)」で終る1価多環式炭化水素ラジカルに由来する2価ラジカルは、対応する1価ラジカルの名称に「-イデン(-idene)」を付け足すことによって名付けられ、例えば、2点の結合を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書で表されるときは常に、「6~10」等の数値範囲は、所定の範囲における各整数を指し、例えば、「6~10個の環原子」は、アリール基が、最大10個および10個の環原子を含む、6個の環原子、7個の環原子等からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式(すなわち、環原子の隣接する対を共有する環)基を含む。本明細書で別途具体的定めのない限り、アリール部分は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999等の参考文献のソースに容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で別途具体的定めのない限り、エステル基は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2,-N(Ra)C(O)ORa、N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
は非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子(複数可)は、任意に酸化される。1個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環(複数可)の任意の原子を通じて分子の残りに結合される。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル,イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]プリジニル、およびチオフェニル(すなわちチエニル)が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で別途具体的定めのない限り、ヘテラリール(heteraryl)部分は、独立して次のものである1つ以上の置換基によって任意に置換される:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tORa(ここでtは、1または2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここでtは、1または2である)、またはPO3(Ra)2(ここで各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
-)置換基で置換された環系を含む。
こでヘテロシクロアルキル部分は、炭素原子を介して酸素に結合され、ここで酸素は、その部分を化合物に結合するリンカーとして機能する。ヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載される通りであり、ヘテロシクロアルキルに好適であるとして本明細書に記載される、1つ以上の置換基によって任意に置換される。
は、それが結合されている窒素と一緒になって、4、5、6、または7員環を形成することができる。幾つかの実施形態では、それはC1-C10スルホンアミドであり、ここでスルホンアミドにおける各Rは、総計1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素、または4個の炭素を含有する。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換基の1つ以上によって任意に置換される。
よって、または不斉転換によって1つの鏡像異性体をもう1つの鏡像異性体に変換することによって、合成されてもよい。
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1は、N、NR3、CR3、またはC=Oであり、W2は、N、NR4、CR4、またはC=Oであり、W3は、N、NR5、またはCR5であり、W4は、N、C=O、またはCR6であり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり
W6は、NまたはCR8であり
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4は、一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であるR3も企図される。
ゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
ラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR4は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
テロアリールである。単環式ヘテロアリールR5は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR5は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2-C5アルケニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2-C5アルキニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R8は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない)である。幾つかの他の実施形態では、R8は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールR8は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR8は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR3は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、R3が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがCH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Iの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)。幾つかのさらなる実施形態では、R3は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Iの化合物のなおも他の実施形態では、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のC1-C4アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。R3はまた、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、R3は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1-C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R3は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であるR3も企図される。幾つかの実施形態では、R3はまた、NR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって、3~8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
、それらに限定されない。本発明はまた、R4が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがCH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式Iの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、R4は、非置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)である。幾つかのさらなる実施形態では、R4は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Iの化合物のなおも他の実施形態では、R4は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のC1-C4アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。R3はまた、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、R4は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、R4は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1-C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R4は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R4は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であるR4も企図される。幾つかの実施形態では、R4はまた、NR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって、3~8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
リジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Iの化合物のなおも他の実施形態では、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のC1-C4アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。R3はまた、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、R3は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1-C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R3は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であるR3も企図される。幾つかの実施形態では、R3はまた、NR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって、3~8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Xは、OまたはSまたはNであり、
W1は、S、N、NR3、またはCR3であり、W2は、NまたはCR4であり、W3は、S、N、またはCR5であり、W4は、NまたはCであり、W7は、NまたはCであり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R5、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
であり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。他の実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Nであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。他の実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Nであり、W5は、Nであり、W6は、CR8である。さらに他の実施形態では、W1は、NR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Cであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。他の実施形態では、W1は、Sであり、W2は、CR4であり、W3は、Nであり、W4は、Cであり、W5は、CR7であり、W6は、CR8である。他の実施形態では、W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、Sであり、W4は、Cであり、W5は、Nであり、W6は、Nである。
ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)である。他の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2-C5アルケニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2-C5アルキニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R2は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない)。幾つかの他の実施形態では、R2は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールR2は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR2は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、R2が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがCH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、化合物を提供する。幾つかの実施形態では、R2は、非置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)である。幾つかのさらなる実施形態では、R2は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式IIの化合物のなおも他の実施形態では、R2は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のC1-C4アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。R2はまた、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、R2は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、R2は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1-C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R2は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R2は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であるR2も企図される。
素、非置換または置換アルキル(CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない)であってもよい。他の実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アルケニル(例えば、ビニル、アリル、1-メチルプロペン-1-イル、ブテニル、またはペンテニル等の非置換または置換C2-C5アルケニルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アルキニル(アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の非置換または置換C2-C5アルキニルを含むが、それらに限定されない)である。代替的に、R3は、非置換もしくは置換アリール(単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換アリールアルキル(アルキルに結合された単環式または二環式アリールを含むが、それらに限定されず、ここでアルキルは、CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない)である。幾つかの他の実施形態では、R3は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールR3は、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR3は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。本発明はまた、R3が、アルキルに結合された、上述の単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロアリールアルキルであり、次いでアルキルがCH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびペンチルを含むが、それらに限定されない、式IIの化合物を提供する。幾つかの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを含むが、それらに限定されない)、または非置換もしくは置換ヘテロアルキル(非限定的例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる)である。幾つかのさらなる実施形態では、R3は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式IIの化合物のなおも他の実施形態では、R3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ等のC1-C4アルコキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換アルコキシである。R3はまた、4-NHピペリジン-1-イル-オキシ、4-メチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-エチルピペリジン-1-イル-オキシ、4-イソプロピル-ピペリジン-1-イル-オキシ、およびピロリジン-3-イル-オキシを含むが、それらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであってもよい。他の実施形態では、R3は、非置換または置換アミノであり、ここで置換アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、N-メチルN-エチルアミノ、およびジブチルアミノを含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、R3は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1-C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R3は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であるR3も企図される。
テロアリールは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
ルを含むが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールR4は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
リミジニル、プリニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジニルを含むが、それらに限定されない。
、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、R3は、-I、-F、-Cl、または-Brであるハロである。幾つかの実施形態では、R3は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、および炭酸塩からなる群から選択される。また、-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3であるR3も企図される。幾つかの実施形態では、R3はまた、NR’R’’であってもよく、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって、3~8個の環原子を有する環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、S、O、およびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよい。そのようにして形成された環式部分は、置換されないか、または置換され、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル1,2、ジオキシド、およびチオモルホリニルを含むが、それらに限定されない。さらなる非限定的な例示的環式部分は、次の通りである:
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
W1は、CR3であり、W2は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであり、W3は、Sであるか、
W1は、CR3であり、W2は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであり、W3は、CR5であるか、
W1は、NまたはNR3であり、W2は、CR4であり、W3は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであるか、
W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、W3は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであるか、あるいは
W1は、NまたはNR3であり、W2は、NR4であり、W3は、R2で置換されたC-ベンゾオキサゾリルであり、
Xは、Nであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
W1は、N、NR3、CR3、またはC=Oであり、W2は、N、NR4、CR4、またはC=Oであり、W3は、N、NR5、またはCR5であり、W4は、N、C=O、またはCR6であり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミ
ノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
W1は、S、N、NR3、またはCR3であり、W2は、NまたはCR4であり、W3は、S、N、またはCR5であり、W4は、NまたはCであり、W7は、NまたはCであり、ここで2個以下のN原子および2個以下のC=O基のみが隣接しており、
W5は、NまたはCR7であり、
W6は、NまたはCR8であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R5、R7、およびR8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
W1は、CR3であり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
W1は、CR3であり、
W5は、NまたはCR7であり、
WaおよびWbは独立して、NまたはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R7は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩も本明細書に提供され、式中
W1は、CR3であり、W2は、CR4であり、
Waは、CHまたはNであり、
R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R10およびR11は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
X1は、CR3、NR3、またはSであり、
X2は、CR4、NR4、CR4
CR5、またはCR4
NR5であり、
X3およびX4は独立して、CまたはNであり、
X5は、CR6、NR6、またはSであり、
X4は、CR7、NR7、CR7
CR8、またはCR7
NR8であり、
WaおよびWbは独立して、N、またはCR9であり、
WcおよびWdのうちの1つは、Nであり、もう1つは、O、NR10、またはSであり、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R3およびR4は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成するか、
あるいはR3およびR4一緒になって環式部分を形成し、
R5、R6、R7、R8は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成し、
R9は、アルキルまたはハロであり、
R10は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、ここでR’およびR’’は、窒素と一緒になって環式部分を形成する。
に阻害する阻害剤は、代替的に、所定のI型PI3-キナーゼに対して、他の残りのI型PI3-キナーゼに対する阻害剤のIC50よりも、少なくとも、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、少なくとも10,100倍低い50%阻止濃度(IC50)を示す化合物を指すことが理解され得る。
図式C:
反応図式D:
る。本発明の組成物を使用して、さらに多臓器不全を治療することができる。
%w/w、w/v、もしくはv/v未満である。
02g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g、または10gを超える。
合、生成物を望ましい提示形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に1つ以上の副成分と共に、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、粉末または顆粒等の自由流動性形態の活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および/または界面活性剤もしくは分散剤等であるが、それらに限定されない賦形剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、好適な機械中で、湿潤させた粉末化合物と不活性液体希釈剤の混合物を成型することによって作製することができる。
示される化合物の剤形を形成するために、活性成分(複数可)の放出を有害に変化させる過少でも過剰でもない十分な量の崩壊剤が使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与様式に基づいて異なり得、当業者にとって容易に識別可能であり得る。約0.5~約15重量パーセントの崩壊剤、または約1~約5重量パーセントの崩壊剤が、薬学的組成物に使用されてもよい。本発明の薬学的組成物および剤形を形成するために使用され得る崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
、疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のHLB値は、工業的、薬学的および、化粧用乳剤の製剤化を可能にするために概して使用される大まかな指針であるにすぎない。
る。
クトール(transcutol)、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体;テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)またはメトキシPEG等の約200~約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル;アミドならびに2-ピロリドン、2-ピペリドン、イプシロン-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン等の他の窒素含有化合物;プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、イプシロン-カプロラクトンおよびその異性体、δ-バレロラクトンおよびその異性体、β-ブチロラクトンおよびその異性体等のエステル;ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水等の当技術分野で既知の他の可溶化剤。
IS)等が挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン(hydroquinosulfonic)酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の薬学的に許容される酸の塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム等の多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等の任意の好都合な薬学的に許容される陽イオンであってもよい。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムを挙げることができるが、それらに限定されない。
of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw-Hill,2002、Pratt and Taylor,eds.,Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,New York,1990、Katzung,ed.,Basic and Clinical Pharmacology,Ninth
Edition,McGraw Hill,20037ybg;Goodman and Gilman,eds.,The Pharmacological Basis
of Therapeutics,Tenth Edition,McGraw Hill,2001、Remingtons Pharmaceutical Sciences,20th Ed.,Lippincott Williams&Wilkins.,2000、Martindale,The Extra Pharmacopoeia,Thirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press,London,1999)を参照されたく、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞白血病、巨核芽球白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、または赤白血病を治療するために使用される。さらに他の実施形態では、本発明は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、または濾胞性リンパ腫の治療のための化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰部癌、子宮内膜癌、中皮腫、唾液腺癌、肝細胞癌、鼻咽頭癌、口腔癌、および消化管間質腫瘍である癌の治療に関する。
は、慢性気管支炎、気腫、および気管支拡張症である。
rous histiocytoma)、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍等の末梢神経系(PNS)癌;下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌等の口腔および口腔咽頭癌;リンパ腫、胃の間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍等の胃癌;精上皮腫および非精上皮腫を含む胚細胞性腫瘍(GCT)、ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の、精巣癌;胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイド、またはカルチノイド腫瘍等の胸腺癌;直腸癌;ならびに結腸癌を有すると診断された患者が含まれる。
)、カソデックス(ビカルタミド)、イレッサ(ゲフィチニブ)、およびアドリアマイシン等の非ペプチド小分子、ならびに化学療法剤の宿主が挙げられる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパおよびシクロスホスファミド(CYTOXAN(商標))等のアルキル化剤;ブスルファン、イムプロスルファン、およびピポスルファン等のスルホン酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ(meturedopa)、およびウレドーパ(uredopa)等のアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン(methylamelamines);クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソ尿素類;オキサザフォスフォリン類;窒素マスタード類;トリアゼン類;アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス(商標)、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンを含む、アントラサイクリン類、アクチノマイシン類、およびブレオマイシン類等の抗生物質;メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU)等の代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎物質(anti-adrenal);フロリン酸等の葉酸補充物質;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デホファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジクオン;エルホミチン(elfomithine);酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.R(商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタキセル(タキソール(商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology、Princeton、N.J.)およびドセタキセル(タキソテール(商標)、Rhone-Poulenc Rorer、Antony、France);レチノイン酸;エスペラマイシン類;カペシタビン;ゲムシタビン、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。また好適な化学療法細胞調節剤として、例えばタモキシフェン(ノルバデックス(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン、およびトレミフェン(
フェアストン)を含む抗エストロゲン薬;ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン等の抗アンドロゲン薬;クロランブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金または白金類似体;パクリタキセルおよびドセタキセルを含むジテルペノイド類、またはビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、およびビノレフビンを含むビンカアルカロイド類等の微小管阻害薬;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;カンプトテシン類(例えば、カンプトテシン-11)、トポテカン、イリノテカン、およびエピポドフィロトキシンを含むトポイソメラーゼIおよびII阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;エポチロンAまたはB;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);ヒストンデアセチラーゼ阻害薬;細胞分化プロセスを誘導する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化/低減する化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物;抗アンドロゲン薬;ビスホスホネート;生体応答修飾物質;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液系腫瘍の治療に使用される化合物;Flt-3の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物;Hsp90阻害剤;テモゾロミド(TEMODAL(登録商標));Conforma Therapeutics製の17-AAG(17-アリルアミノゲルダナマイシン、NSC330507)、17-DMAG(17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシ-ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010等のHsp90阻害剤;テモゾロミド(TEMODAL(登録商標));GlaxoSmithKline製のSB715992もしくはSB743921、またはCombinatoRx製のペンタミジン/クロルプロマジン等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤;Array PioPharma製のARRY142886、AstraZeneca製のAZD6244、Pfizer製のPD181461もしくはPD0325901等のMEK阻害剤、ロイコボリン、EDG結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体、あるいは他の化学療法化合物等の、腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。所望される場合、本発明の化合物または薬学的組成物は、ハーセプチン(登録商標)、アバスチン(登録商標)、アービタックス(登録商標)、リツキサン(登録商標)、タキソール(登録商標)、アリミデックス(登録商標)、タキソテール(登録商標)、およびベルケード(登録商標)等の一般的に処方される抗癌薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と併用され得る化合物についてのさらなる情報は、下に提供される。
sulfan);ならびにALK阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、低減し、または阻害する化合物が含まれるが、それらに限定されない。FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物は特に、Flt-3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248、およびMLN518である。
、または阻害する化合物;Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ;c-Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、C-kit受容体チロシンキナーゼ-(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特にc-Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;c-Ablファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、c-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えば、BCR-AbIキナーゼ)および突然変異体の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957;NSC 680410;ParkeDavis製のPD173955;またはダサチニブ(BMS-354825);タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバー、およびセリン/トレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Aktのメンバー、Ras/MAPKファミリーメンバー、および/またはサイクリン-依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、ならびに特に米国第5,093,330号に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンが含まれるが、それらに限定されず、さらなる化合物の例としては、例えば、UCN-01、サフィンゴール、BAY43-9006、ブリオスタチン1、ペリホシン;イルモフォシン(llmofosine);RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;国際公開第00/09495号に開示される化合物等のイソキノリン(isochinoline)化合物;FTI;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤);イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC)またはチルホスチンを含むタンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはS-アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスクラスの化合物から選択される化合物、さらには特にチルホスチンA23/RG-50810;AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)鏡像異性体;チルホスチンAG555;AG494;チルホスチンAG556、AG957、およびアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物である。
ンパク質、またはモノクローナル抗体;例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、セツキシマブ(アービタックス(商標))、イレッサ、タルセバ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.1 1、E6.3、またはE7.6.3、および国際公開第03/013541号に開示される7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体;ならびにc-Metの活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物等の、c-Met受容体の活性を標的とし、低減し、または阻害する化合物、特にc-Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、あるいはc-Metの細胞外ドメインを標的とするか、またはHGFに結合する抗体と併用されてもよい。さらなる抗血管新生化合物には、それらの活性に対する別の作用機構を有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関係しない化合物、例えば、タリドミド(THALOMID)およびTNP-470が含まれる。
/-イソインドール-1,3-ジオン誘導体である。
al.,Toxicol Pathol,Vol.27,No.1,pp.14-21(1999)によって説明されるもの;国際公開第00/37502号および国際公開第94/10202号に開示されるもの;O’Reilly et al.,Cell,Vol.79,pp.315-328(1994)によって説明されるアンジオスタチン(ANGIOSTATIN);O’Reilly et al.,Cell,Vol.88,pp.277-285(1997)によって説明されるエンドスタチン(ENDOSTATIN);アンスラニル酸酸アミド;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;ベバシズマブ;または抗VEGF抗体もしくは抗VEGF受容体抗体、例えば、rhuMAbおよびRHUFab、VEGFアプタマー例えば、マクゴン(Macugon);FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgGI抗体、アンジオザイム(RPI4610)、およびベバシズマブ(アバスチン(商標))も含まれる。
れるもの;LTB4アンタゴニスト;モンテルカストおよびザフィルルカスト等のLTD4アンタゴニスト;シロミラスト(アリフロ(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-1 1294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta
Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID((商標))CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田辺)、KW-4490(協和発酵工業)等のPDE4阻害剤、ならびに国際公開第92/19594号、国際公開第93/19749号、国際公開第93/19750号、国際公開第93/19751号、国際公開第98/18796号、国際公開第99/16766号、国際公開第01/13953号、国際公開第03/104204号、国際公開第03/104205号、国際公開第03/39544号、国際公開第04/000814号、国際公開第04/000839号、国際公開第04/005258号、国際公開第04/018450号、国際公開第04/018451号、国際公開第04/018457号、国際公開第04/018465号、国際公開第04/018431号、国際公開第04/018449号、国際公開第04/018450号、国際公開第04/018451号、国際公開第04/018457号、国際公開第04/018465号、国際公開第04/019944号、国際公開第04/019945号、国際公開第04/045607号、および国際公開第04/037805に開示されるもの;欧州特許第409595A2号、欧州特許第1052264号、欧州特許第1241176号、国際公開第94/17090号、国際公開第96/02543号、国際公開第96/02553号、国際公開第98/28319号、国際公開第99/24449号、国際公開第99/24450号、国際公開第99/24451号、国際公開第99/38877号、国際公開第99/41267号、国際公開第99/67263号、国際公開第99/67264号、国際公開第99/67265号、国際公開第99/67266号、国際公開第00/23457号、国際公開第00/77018号、国際公開第00/78774号、国際公開第01/23399号、国際公開第01/27130号、国際公開第01/27131号、国際公開第01/60835号、国際公開第01/94368号、国際公開第02/00676号、国際公開第02/22630号、国際公開第02/96462号、国際公開第03/086408号、国際公開第04/039762号、国際公開第04/039766号、国際公開第04/045618号、および国際公開第04/046083号に開示されるもの等のA2aアゴニスト;国際公開第02/42298号に記載されるもの等のA2bアンタゴニスト;ならびにアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特にホルモテロール等の、ベータ-2アドレノセプターアゴニスト、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、ならびに国際公開第0075114号(この書類は、参照により本明細書に組み込まれる)の式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和形態で)、好ましくはその実施例の化合物、ならびに国際公開第04/16601号の式Iの化合物(遊離または塩または溶媒和形態で)、また国際公開第04/033412号の化合物が含まれる。好適な気管支拡張性薬物には、抗コリン作働性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF4226(Chiesi)、ならびにグリコピロレートが含まれるが、国際公開第01/041 18号、国際公開第02/51841号、国際公開第02/53564号、国際公開第03/00840号、国際公開第03/87094号、国際公開第04/05285号、国際公開第02/00652号、国際公開第03/53966号、欧州特許第424021号、米国第5171744号、米国第3714357号、国際公開第03/33495号、および国際公開第04/018422号に記載されるものも含まれる。
スチン、プロメタジン、ロラチジン(loratidine)、デスロラチジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミン、および塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン(tefenadine)、ならびに国際公開第03/099807号、国際公開第04/026841号、および日本特許第2004107299号に開示されるものが含まれる。
ビンカアルカロイドは、チュブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のM期(有糸分裂)に作用する。結果として、結合されたチュブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂は、中期で停止され、細胞死がそれに続くと考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、それらに限定されない。ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、VELBAN(登録商標)として、注射用溶液として市販されている。それは種々の固体腫瘍の第2選択療法として適応がある可能性を有するが、主には、精巣癌、またホジキン病、ならびにリンパ性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において適応がある。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、22-オキソ-、硫酸塩は、ONCOVIN(登録商標)として、注射用溶液として市販されている.ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応があり、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療レジメンにおいても使用を見出されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度では骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。酒石酸ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))の注射用溶液として市販されている、ビノレルビン、3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-C’-ノルビンカロイコブラスチン[R--(R*,R*)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固体腫瘍、特に非小細胞肺、進行性乳、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において、単独の薬剤として、またはシスプラチン等の他の化学療法剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
能な卵巣の上皮癌の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロラムブシル、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病等の悪性リンパ腫の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン、1,4-ブタンジオールジメタンスルホネートは、MYLERAN(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の一時緩和治療に適応がある。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルムスチン、1,3-[ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素は、凍結乾燥物質の単独のバイアルとして、BiCNU(登録商標)として市販されている。カルムスチンは、単独の薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫に対する一時緩和治療に適応がある。遅延性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン、5-(3,3-ジメチル-1-トリアゼノ)-イミダゾール-4-カルボキサミドは、物質の単独のバイアルとして、DTIC-Dome(登録商標)として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、およびホジキン病の第2選択治療のための他の薬剤と組み合わせて適応がある。吐き気、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する期特異的抗腫瘍性薬剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的に、トポイソメラーゼIIおよびDNAとの三元複合体を形成することによって、細胞周期のSおよびG2期における細胞に影響を及ぼし、DNA鎖切断を引き起こす。鎖切断が蓄積し、細胞死がそれに続く。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、それらに限定されない。エトポシド、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射用溶液またはカプセルとして、VePESID(登録商標)として市販されており、VP-16として一般的に知られる。エトポシドは、精巣および非小細胞肺癌の治療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少よりも重症である傾向がある。テニポシド、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射用溶液として、VUMON(登録商標)として市販されており、VM-26として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘発する可能性がある。他のトポイソメラーゼII阻害剤には、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、ミトキサントロン、およびロソキサントロンが含まれる。
治
療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が生じ、用量制限となる可能性がある。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが含まれる。ゲムシタビン、2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド(β-異性体)は、GEMZAR(登録商標)として市販されている。ゲムシタビンは、G1/S境界を通じる細胞の進行を遮断することによって、S期の細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺癌の治療において、シスプラチンと組み合わせて、および局所進行性膵臓癌の治療において単独で適応がある。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキサート、N-[4-[[(2,4-diアミノ-6-プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通じてDNA合成、修復、および/または複製を阻害することによって、S期に特異的に細胞期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛腫、髄膜性白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳、頭部、頚部、卵巣、および膀胱の癌の治療において、単独の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて適応がある。骨髄抑制(白血球減少、血小板減少、および貧血)および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予測される副作用である。
trazole)、ホルメスタン、アタメスタン、およびエクセメスタン等のアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤;ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン;前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等のエストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリド等の5α-レダクターゼ;ホルモン依存性乳癌および他の感受性の高い癌の治療に有用な、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン、ならびに米国特許第5,681,835号、第5,877,219号、および第6,207,716号に記載されるもの等の選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMS);ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)およびその類似体、例えば、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、およびルプロリド等のLHRHアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、それらに限定されない。SH2/SH3ドメインブロッカーは、PI3-K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、およびRas-GAPを含む、多種多様の酵素またはアダプタータンパク質におけるSH2またはSH3ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌薬物のための標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall,T.E.(1995),JournaLのPharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32に説明される。セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤には、キナーゼ(rafk)、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ(MEK)、および細胞外制御キナーゼ(ERK)のブロッカーを含む、MAPキナーゼカスケードブロッカー;ならびにPKC(アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ)のブロッカーを含むタンパク質キナーゼCファミリーメンバーブロッカーが含まれる。IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、およびTGFベータ受容体キナーゼ。かかるセリン/トレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),JournaLのBiochemistry.126(5)799-803、Brodt,P,Samani,A.,and Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107、Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27:41-64、Philip,P.A.,and Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research.78:3-27、Lackey,K.et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223-226、米国特許第6,268,391号、およびMartinez-Iacaci,L.,et al,Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52に記載される。
ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC press 1994,Londonに記載される。
る細胞中のras活性化を遮断し、それによって抗増殖薬剤として作用することが示されて
いる。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000)、Journal of Biomedical Science.7(4)292-8、Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102、およびBioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30に説明される。
ドには、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-α-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタゾン等の、血管新生を遮断または阻害する化合物が含まれる。
含む、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法および哺乳動物における心血管疾患を治療する薬学的組成物、ならびに心血管疾患の治療のための、ある量の1つ以上の治療剤の使用に関する。
らの合成類似体;副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、および膵臓内分泌部の薬理、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤:カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンB複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、K、およびE等のビタミン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;抗コリンエステラーゼ薬剤;神経筋接合部および/または自律神経節で作用する薬剤;カテコールアミン、交感神経模倣薬、およびアドレナリン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト;ならびに5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT、セロトニン)受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、それらに限定されない。
剤、および抗血小板薬。
カ月、または1年を超えて継続する。場合によっては、連続投薬は、必要な限り達成および維持される。
分子は、特に指示がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
実施例2:2-(4-(8-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)フェニル)-2-メチルプロパンニトリルの合成。
実施例4:選択された化合物についてのIC50値。
実施例5:p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α、およびp110γの発現および阻害アッセイ:
を間接的に測定する時間分解FRETアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート(例えば、384ウェルのマイクロタイタープレート)中で行う。総反応容量は、1ウェル当たり約20μLである。第1のステップでは、各ウェルは、20%ジメチルスルホキシド中2μLの試験化合物を受容し、2%DMSOの最終濃度を得る。次に、1ウェル当たり約14.5μLのキナーゼ/PIP2混合物(1X反応緩衝液中に希釈)を添加し、0.25~0.3μg/mLキナーゼおよび10μM PIP2の最終濃度にする。プレートを密閉し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始するために、1ウェル当たり3.5μLのATP(1X反応緩衝液中に希釈)を添加し、10μM ATPの最終濃度にする。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり5μLの停止液を添加することによって反応を停止させ、次いで1ウェル当たり5μLの検出ミックスを添加する。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、GraphPad Prism 5を用いてIC50を生成する。図1は、キナーゼ活性の実施例分析についての結果を示す。PI3Kα、β、δ、およびγに対して、IC50に到達する阻害剤のnM濃度が提供される。β、δ、およびγに対するそれらよりも低濃度でのPI3Kαの阻害は、この群のキナーゼにおける特異性の証拠となる。類似したアッセイ、および当該技術分野で既知の他のアッセイを使用して、PI3KクラスIIキナーゼ、ホスホイノシチド4キナーゼ(PI4K)、およびホスホイノシチド5キナーゼ(PI5K)を含むが、それらに限定されない他のキナーゼの阻害率を測定することができる。図1は、同じ化合物、PDKクラスIIキナーゼPI3K2CβおよびPI3KC2γ;PI4K PI4Kβ;ならびにPI5s PI5K1α、PI5K1C、PI5k2β、およびPI5K2Cを含む化合物54の1000nMの濃度での阻害率の分析を提供する。DYRK1A、HIPK3、およびCLK1キナーゼについての阻害率およびIC50の両方も提供する。図1に示す結果は、化合物54の特異性の相対程度を示す。
実施例6:Ablの発現および阻害アッセイ
実施例7:Hckの発現および阻害アッセイ
実施例8:インスリン(Inulsin)受容体(IR)の発現および阻害アッセイ
実施例9:Srcの発現および阻害アッセイ
実施例10:DNA-PK(DNAK)の発現および阻害アッセイ
実施例11:mTORの発現および阻害アッセイ
る。次に、1ウェル当たり約14.5μLのキナーゼ/PIP2混合物(1X反応緩衝液中に希釈)を添加し、0.25~0.3μg/mLキナーゼおよび10μM PIP2の最終濃度にする。次に、反応緩衝液中に希釈した1ウェル当たり8μLのmTORを添加し60ng/mLの最終濃度にする。反応を開始するために、1ウェル当たり10μLのATP/GFP-4EBP1混合物(反応緩衝液中に希釈)を添加し、10μM ATPおよび0.5μM GFP-4EBP1の最終濃度にする。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり10μLのTb-抗pT46 4EBP1抗体/EDTA混合物(TR-FRET緩衝液中に希釈)を添加することによって反応を停止させ、1.3nM抗体および6.7mM EDTAの最終濃度にする。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートし、次いでLanthaScreen(商標)TR-FRET用に設定されたプレートリーダー上で読み取る。データを分析し、GraphPad
Prism 5を用いてIC50を生成する。
実施例12:血管内皮成長受容体の発現および阻害アッセイ
実施例13:エフリン受容体B4(EphB4)の発現および阻害アッセイ
実施例14:上皮細胞成長因子受容体(EGFR)の発現および阻害アッセイ
実施例15:KITアッセイの発現および阻害アッセイ
l
2、1mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiのμ-32P-ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えKITキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE-Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1M NaCl/1%リン酸(約6回、各々5~10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例16:RETの発現および阻害アッセイ
実施例17:血小板由来成長因子受容体(PDGFR)の発現および阻害アッセイ
実施例18:FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT-3)の発現および阻害アッセイ
実施例19:TEK受容体チロシンキナーゼ(TIE2)の発現および阻害アッセイ
-32P-ATP)、および3μg/mL BSAを含有するアッセイにおいて、組換えT
IE2キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE-Y(Sigma、2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることによって反応を終了させ、それを1M NaCl/1%リン酸(約6回、各々5~10分間)で洗浄する。シートを乾燥させ、移された放射能をリン酸画像化によって定量化する。
実施例20:B細胞活性化および増殖アッセイ
Prism 5を用いてIC50またはEC50値を算出する。
実施例21:腫瘍細胞株増殖アッセイ
実施例22:体内抗腫瘍活性
実施例23:ミクロソーム安定性アッセイ
、および525μLのddH2Oを含有する。1.0μLの10.0mM試験化合物を添加することによって反応を開始する。反応管を37℃でインキュベートする。100μL試料を、300μL冷メタノールを含有する新たなエッペンドルフ管中に収集し、0、5、10、15、30、および60分間反応させる。試料を15,000rpmで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新たな管に移す。ミクロソームとの反応後の上清中の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS)によって測定する。
実施例24:血漿安定性アッセイ
実施例25:化学安定性
等の対照化合物または参照化合物を目的の対象化合物と同時に試験する。選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSを介して試料を分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを用いるバイナリLCポンプ、混合モード、C12、2×20mmカラム、および勾配プログラムからなる。分析物に相当するピーク面積をHPLC-MS/MSによって記録する。パーセントとして表される、ゼロ時間の時点で残っていた量に対する60分後に残った親化合物の比率を、化学安定性として報告する。半減期決定の場合は、一次速度論を想定して、残った化合物(%)対時間の、対数曲線の最初の線形範囲の勾配から半減期を推定する。
実施例26:Aktキナーゼアッセイ
実施例27:血液中のキナーゼシグナル伝達
実施例28:コロニー形成アッセイ
実施例29:白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤の体内効果
実施例30:狼瘡疾患モデルマウスの処置
J.V.Ravtech 2000.Immunity 12:277-285)。
1(LC Laboratoriesから入手可能)をベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおいて狼瘡症状を寛解させることが示されている(T.Wu et al.J.Clin Invest117:2186-2196)。
実施例31:マウス骨髄移植アッセイ
実施例32:ラットで発症する2型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
膝部および足首炎症
0=正常
1=滑膜/関節周囲組織における最小の炎症性細胞浸潤
2=低度の浸潤
3=中程度の浮腫を伴う中程度の浸潤
4=顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
5=重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
2=低度の浸潤(辺縁帯で脛骨または足根骨の1/4未満)
3=中程度の浸潤(辺縁帯で脛骨または小足根骨の1/4~1/3が侵されている)
4=顕著な浸潤(辺縁帯で脛骨または足根骨の1/2~3/4が侵されている)
5=重度の浸潤(辺縁帯脛骨または足根骨の3/4超が侵されている、全体的構造の重度の歪み)
膝部パンヌス
0=正常
1=軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小の浸潤
2=低度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の最大1/4にわたって拡大)
3=中程度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の1/4超だが1/2未満にわたって拡大)
4=顕著な浸潤(脛骨または大腿骨表面の1/2~3/4にわたって拡大)
5=重度の浸潤(表面の3/4超に及ぶ)
軟骨損傷(足首、特に小足根骨)
0=正常
1=最小=明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から低度の喪失
2=低度=巣性の低度の(表面的)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の低度の喪失
3=中程度=多巣性の中程度の(中間層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失、1/2~3/4深度までの小足根骨が侵されている
4=顕著=多巣性の顕著な(深層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失、1つ以上の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する
5=重度=多巣性の重度の(石灰化線までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
軟骨損傷(膝部、特に大腿顆)
0=正常
1=最小=明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン崩壊を伴わないトルイジンブルー染色の最小から低度の喪失
2=低度=巣性の低度の(表面的)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の低度の喪失
3=中程度=多巣性からびまん性の中程度の(中間層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の中程度の喪失
4=顕著=多巣性からびまん性の顕著な(深層までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊あるいは完全にまたはほぼ完全に喪失した単一の大腿骨表面を伴うトルイジンブルー染色の顕著な喪失
5=重度=両方の大腿骨および/または脛骨における、多巣性の重度の(石灰化線までの深度)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン崩壊を伴うトルイジンブルー染色の重度のびまん性喪失
骨吸収(足首)
0=正常
1=最小=小さい吸収領域、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
2=低度=より多数の吸収領域、低倍では容易に明白でない、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の1/4未満が吸収されている
3=中程度=皮質の全層欠陥を伴わない髄小柱および皮質骨の明白な吸収、一部の髄小柱の喪失、低倍で明白な病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の1/4~1/3が侵されている
4=顕著=皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で脛骨または足根骨の1/2~3/4が侵されている
5=重度=皮質骨の全層欠陥、しばしば残った皮質表面のプロフィールの歪みを伴う、髄骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯で超脛骨または足根骨の3/4が侵されている、全体的構造の重度の歪み
骨吸収(膝部)
0=正常
1=最小=小さい吸収領域、低倍では容易に明白でない、まれな破骨細胞
2=低度=より多数の吸収領域、脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/4を含む軟骨下骨の明確な喪失
3=中程度=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/4超だが1/2未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
4=顕著=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の1/2以上だが3/4未満を含む軟骨下骨の明白な吸収
5=重度=脛骨または大腿骨表面(内側または外側)の3/4超を含む破壊に起因する関節全体の歪み
阻害%=A-B/A×100
A=平均疾患対照-平均正常
B=平均処置-平均正常
実施例33:ラット確立型2型コラーゲン誘発性関節炎アッセイ
実施例34:アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル挿入
アジュバント関節炎および薬物処置
実施例35:齧歯動物薬物動態アッセイ
実施例36:バソテスト(Basotest)アッセイ
実施例37:腫瘍成長の阻害のための本発明の化合物の使用
細胞株
can Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)から得る。初期継代(例えば、継代3)において、細胞を増殖させ、低温貯蔵で
保存する。1つのアリコートをさらなる増殖に使用して、1つのTGI研究に十分な細胞を得る(約継代9で)。
動物
腫瘍異種移植片モデル
データおよび統計分析
実施例38:PI3Kα突然変異を伴う腫瘍細胞のPI3K経路および増殖の阻害
細胞を、典型的に、胎仔ウシ血清および/または抗生物質を補充したDMEM等の細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度に増殖させる。次いで細胞を種々の濃度の試験化合物で約2時間処置し、その後細胞溶解緩衝液中で溶解させる。溶解物をSDS-PAGE、続いてウェスタンブロット分析に供して、pAKT(S473)、pAKT(T308)、pS6、およびp4E-BP1を含むが、それらに限定されない下流シグナル伝達マーカーを検出する。化合物54等の本発明の化合物の種々の用量での細胞について、増殖(および増殖阻害)の程度を測定してもよい。これらの結果により示されるpAKTおよび増殖の阻害率に基づき、IC50値を算出する。図2は、0.1μM、1μM、および10μMの濃度の本発明の化合物について、PI3K活性の下流シグナル伝達マーカーについての見本ウェスタンブロット、ならびにPI3K経路の阻害を示すpAKTおよび増殖阻害のIC50について算出された結果を提供する。
実施例39:体外の阻害血管新生
実施例40:乳癌の異種間マウスモデルにおける体内有効性
に反復される。図5はさらに、Pan-PI3K阻害剤とは対照的に、化合物54を含む本発明の化合物が、辺縁帯B細胞の局在化/生存率に影響を及ぼさないことを示す。
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- 本願明細書に記載された発明。
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