JP2019520419A - 脾臓チロシンキナーゼ阻害剤と他の治療薬の併用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、がんを治療するための併用療法を提供する。詳細には、本開示は、非ホジキンリンパ腫を治療するための方法を提供し、本方法は、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを投与することを含む。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2016年7月13日出願の米国仮出願第62/361,999号及び2016年11月22日出願の同第62/425,578号の優先権を主張し、これらの開示は、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。
本出願は、2016年7月13日出願の米国仮出願第62/361,999号及び2016年11月22日出願の同第62/425,578号の優先権を主張し、これらの開示は、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。
本開示は、がん治療の併用療法を提供する。詳細には、本開示は、非ホジキンリンパ腫の治療方法を提供し、本方法は、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤と第二治療薬を併用して投与することを含む。
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)は、72kDaの非受容体細胞質チロシンキナーゼである。SYKは、ゼータ関連タンパク質70(ZAP−70)のものと類似した一次アミノ酸配列を有し、受容体介在シグナル伝達に関与している。SYKのN末端ドメインは、2つのSrc相同性2(SH2)ドメインを有し、これらは、多くの免疫受容体複合体の細胞質シグナル伝達ドメインで見られるジホスホリル化免疫受容体活性化チロシンモチーフ(ITAM)と結合する。C末端は、触媒ドメインを有するとともに、複数の触媒ループ自己リン酸化部位を有し、この部位は、受容体誘導型SYK活性化及びそれに続く下流のシグナル伝播を担っている。SYKは、適応免疫及び自然免疫に関与する多くの細胞型で発現し、そのような細胞型として、リンパ球(B細胞、T細胞、及びNK細胞)、顆粒球(好塩基球、好中球、及び好酸球)、単球、マクロファージ、樹状細胞、及び肥満細胞が挙げられる。SYKは、他の細胞型でも発現し、そのような細胞型として、上気道系の気道上皮及び線維芽細胞が挙げられる。例えば、TURNER et al., Immunology Today, 21(3):148−54 (2000);及びSANDERSON et al., Inflammation & Allergy−Drug Targets, 8:87−95 (2009)を参照。
ITAM依存性シグナル伝達におけるSYKの役割、及び多くの細胞型でSYKが発現することは、SYK活性を阻害する化合物が、血液系腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫(例えば、マントル細胞リンパ腫)、及びT細胞リンパ腫(例えば、末梢性T細胞リンパ腫)など;ならびに上皮癌、例えば、肺癌、膵癌、及び結腸癌などの治療に有用である可能性があることを示唆する。例えば、HAHN et al., Cancer Cell, 16:281−294 (2009); CHU et al., Immunol. Rev., 165:167−180 (1998); FELDMAN et al., Leukemia, 22:1139−43 (2008); RINALDI et al., Br. J. Haematol., 132:303−316 (2006); STREUBEL et al., Leukemia, 20:313−18 (2006); BUCHNER et al., Cancer Research, 69(13):5424−32 (2009); BAUDOT et al., Oncogene, 28:3261−73 (2009);及びSINGH et al., Cancer Cell, 15:489−500(2009)を参照。
より有効ながん治療レジメンを開発することができたなら、有益であると思われる。がんの治療及び抗癌剤に対する耐性の克服の両方が可能ながん治療の併用は、特に有用であると思われる。すなわち、新たながん治療が必要とされている。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、慢性リンパ性白血病以外の非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、SYK阻害剤及びイブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤は、6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン、またはそのクエン酸塩である(「化合物A」)。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の第二治療薬は、抗癌剤である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の第二治療薬は、ベンダムスチン、リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、イブルチニブ、ベネトクラクス(ABT−199)、ニボルマブ、及び/またはペンブロリズマブである。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物A及びベンダムスチンを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物A及びゲムシタビンを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物A及びレナリドミドを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物A及びイブルチニブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物A及びベネトクラクスを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物A及びニボルマブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、化合物A及びペンブロリズマブを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫を治療するための医療キットであり、本キットは、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、慢性リンパ性白血病以外の非ホジキンリンパ腫を治療するための医療キットであり、本キットは、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫を治療するための医療キットであり、本キットは、SYK阻害剤及びイブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、びまん性DLBCLを治療するための医療キットであり、本キットは、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む。
特に定義されない限り、本明細書中使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書中参照される全ての特許及び刊行物は、そのまま全体が参照として援用される。
特定の専門用語
本明細書中使用される「脾臓チロシンキナーゼ」という用語は、チロシンキナーゼからなるSykファミリーの任意のメンバーを示す。SYKは、72kDaの非受容体細胞質チロシンキナーゼである。
本明細書中使用される「脾臓チロシンキナーゼ」という用語は、チロシンキナーゼからなるSykファミリーの任意のメンバーを示す。SYKは、72kDaの非受容体細胞質チロシンキナーゼである。
本明細書中使用される「脾臓チロシンキナーゼ阻害剤」または「SYK阻害剤」という用語は、脾臓チロシンキナーゼと相互作用する能力を有し、脾臓チロシンキナーゼの酵素活性を阻害する化合物を示す。
本明細書中使用される場合、「treatment(治療)」、「treat(治療する)」、及び「treating(治療する)」という用語は、対象が罹患しているがんへの介入を全範囲で含むことを意味し、介入とは、例えば、がんの1つまたは複数の症候を軽減する、遅くする、停止させる、または反転させるための、あるいは例えがんが実際には除去されないとしてもがんの進行を遅らせるための、組み合わせの投与などである。治療として、例えば、症候の重篤度、症候数、または再発頻度の低下、例えば、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の抑止、または既存の腫瘍の退縮などを挙げることができる。
「対象」という用語は、本明細書中使用される場合、哺乳類を意味し、「哺乳類」として、ヒトが挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施形態において、対象は、本開示の方法による治療を開始する前に、作用剤、例えば、SYK阻害剤及び/または別の作用剤などで治療を受けたことがある。ある特定の実施形態において、対象は、がんが再発するまたはがんの再発を経験するリスクがある。ある特定の実施形態において、対象は、がん患者である。
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法薬」という用語は、腫瘍性症状の治療に有用な任意の作用剤を示す。抗癌剤の1つのクラスは、化学療法薬を含む。
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、投与された場合に(順次または同時いずれかで)所望の生物学的または医薬的反応、例えば、標的癌細胞の破壊、あるいは対象におけるがんの進行の遅延または抑止いずれかなどを誘発する、化合物または1種または複数の化合物の組み合わせの量を示す。治療上有効量は、意図した用途(in vitroまたはin vivo)、または治療される対象及び疾患症状、例えば、対象の体重及び年齢、疾患症状の重篤度、投与様式などに依存して変化する可能性があり、当業者が容易に決定することができる。この用語は、標的細胞において特定の反応、例えば、血小板粘着の減少及び/または細胞遊走などを誘導する用量にも当てはまる。例えば、「治療上有効量」は、本明細書中使用される場合、SYK阻害剤及び第二治療薬が、併用で投与される場合に、有益な効果を有する量を示す。別の例において、「治療上有効量」は、本明細書中使用される場合、SYK阻害剤、第二治療薬、及びさらなる治療薬(複数可)が、併用で投与される場合に、有益な効果を有する量を示す。ある特定の実施形態において、併用効果は相加的である。ある特定の実施形態において、併用効果は相乗的である。さらに、当業者なら理解できるが、併用療法の場合、SYK阻害剤、第二治療薬、及び/またはさらなる治療薬(複数可)の量は、「治療量未満の量」で、すなわち、SYK阻害剤、第二治療薬、またはさらなる治療薬(複数可)単独での治療上有効量未満の量で使用することができる。
「約」という用語は、近似的に、〜の範囲で、大体、または付近を示す。「約」という用語が数字または数値範囲と共に使用される場合、この用語は、参照される数字または数値範囲が、実験的変動内(または統計的実験誤差内)での近似であり、したがって、この数字または数値範囲が、例えば、記載された数字または数値範囲の1%〜15%で変動する可能性があることを意味する。概して、「約」という用語は、本明細書中、ある数値を、その記載された値より上下±10%の差異で修飾するのに使用される。
「併用投与」、または「併用で投与される」という用語は、複数の薬学的活性成分(本明細書中開示されるとおりの、SYK阻害剤、第二治療薬、及び1種または複数のさらなる治療薬(複数可)が挙げられるが、これらに限定されない)を、対象に投与することを示す。併用投与は、本明細書中開示されるとおりの、SYK阻害剤及び第二治療薬、またはSYK阻害剤、第二治療薬、及びさらなる治療薬(複数可)の同時投与を示すことも、順次投与を示すこともできる。
「同時の」及び「同時に」という用語は、本明細書中開示されるとおりのSYK阻害剤及び第二治療薬を、対象に、同時に、または2時間以内で離れて異なる2つの時点で投与することを示す。この用語は、本明細書中開示されるとおりの、さらなる治療薬(複数可)、SYK阻害剤、及び第二治療薬を、対象に、同時に、または2時間以内で離れて異なる2つの時点で投与することも示す場合がある。この用語は、本明細書中開示されるとおりのさらなる治療薬(複数可)及びSYK阻害剤を、対象に、同時に、または2時間以内で離れて異なる2つの時点で投与することも示す場合がある。この用語は、本明細書中開示されるとおりのさらなる治療薬(複数可)及び第二治療薬を、対象に、同時に、または2時間以内で離れて異なる2つの時点で投与することも示す場合がある。
「順次の」及び「順次に」という用語は、本明細書中開示されるとおりのSYK阻害剤及び第二治療薬を、対象に、2時間超離れて異なる2つの時点、例えば、約3時間、4時間、5時間、約8時間、12時間、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、またはそれより長く離れた時点で、投与することを示す。この用語は、本明細書中開示されるとおりのSYK阻害剤及びさらなる治療薬(複数可)を、対象に、2時間超離れて異なる2つの時点、例えば、約3時間、4時間、5時間、約8時間、12時間、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、またはそれより長く離れた時点で、投与することも示す場合がある。この用語は、本明細書中開示されるとおりの第二治療薬及びさらなる治療薬(複数可)を、対象に、2時間超離れて異なる2つの時点、例えば、約3時間、4時間、5時間、約8時間、12時間、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、またはそれより長く離れた時点で、投与することも示す場合がある。
「相乗効果」という用語は、2種以上の作用剤の併用が、個々の作用剤それぞれの効果の合計よりも大きい効果をもたらす状況を示す。この用語は、治療しようとする障害の症候の低減だけでなく、副作用プロファイルの改善、忍容性の改善、患者の服薬遵守の改善、有効性の改善、またはその他任意の臨床成績の改善も包含する。
作用剤または治療の「治療量未満の量」という用語は、その作用剤または治療に関して単剤としては有効量未満の量であるが、別の作用剤または治療の有効量または治療量未満の量と併用した場合に、例えば、結果として生じる有効な効果の相乗作用、または副作用の低下により、医師が望む結果をもたらし得る量である。
「薬学上許容される塩」という用語は、当該分野で周知である種々の有機及び無機対イオンに由来する塩を示す。薬学上許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成させることができる。適切な塩の総説については、例えば、BERGE et al,J.Pharm.Sci.66:1−19(1977)及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,ed.A.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000を参照。適切な酸塩の限定ではなく例として、以下が挙げられる:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など。適切な塩基塩の限定ではなく例として、以下が挙げられる:ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンなど。
「薬学上許容されるキャリア」または「薬学上許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質に対するそのような媒体及び作用剤の使用は、当該分野で周知である。どの媒体または作用剤であっても、それが活性成分と不適合である場合を除いて、本開示の治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的活性成分も、組成物に組み込むことができる。
「キャリア」、「アジュバント」、または「ビヒクル」という用語は、本明細書中同義で使用され、所望の特定剤形に適切なとおりに、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、及び他の液状ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000は、薬学上許容される組成物を配合するのに使用される様々なキャリア及びその調製のための既知の技法を開示している。どの従来のキャリア媒体であっても、それが本開示の化合物と不適合である場合を除いて、本開示の範囲内でその使用が企図され、不適合とは、例えば望ましくない生物学的効果をもたらす、または薬学上許容される組成物の任意の他の成分(複数可)と有害な様式で何かしら相互作用することによるなどである。
特に記載がない限り、本明細書中開示される化合物には、1種または複数の同位体原子が濃縮されて存在する点のみが異なる化合物が含まれる。例えば、水素原子が重水素もしくはトリチウムにより置換されている、または炭素原子が13Cもしくは14C濃縮された炭素で置換されていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内に含まれる。
特に記載がない限り、本明細書中開示される化合物には、その構造の全ての立体化学形、すなわち、各不斉中心に関するR配置及びS配置が含まれる。したがって、本発明化合物の、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物及びジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内に含まれる。本明細書中開示される化合物において相対立体化学が定義されている場合、そのような化合物のジアステレオマー純度は、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%が可能である。本明細書中使用される場合、「ジアステレオマー純度」という用語は、存在する全てのジアステレオマーの合計量に対するパーセンテージで表された、示された相対立体化学を有する化合物の量を示す。
「置換された」は、化学置換基または部分(例えば、アルキル基)と共に使用される場合、置換基または部分の1個または複数の水素原子が、1つまたは複数の非水素原子または基で置き換えられたものを意味するが、ただし、原子価の必要条件を満たし、置換により化学的に安定な化合物が生成するものである。
「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を示し、概して指定された個数の炭素原子を有する(例えば、C1−3アルキルは、炭素原子を1〜3個有するアルキル基を示し、C1−6アルキルは、炭素原子を1〜6個有するアルキル基を示す、など)。アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、ペンタ−1−イル、ペンタ−2−イル、ペンタ−3−イル、3−メチルブタ−1−イル、3−メチルブタ−2−イル、2−メチルブタ−2−イル、2,2,2−トリメチルエタ−1−イル、n−ヘキシルなどが挙げられる。
「アルケニル」は、1つまたは複数の炭素炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を示し、概して指定された個数の炭素原子を有する。アルケニル基の例として、エテニル、1−プロペン−1−イル、1−プロペン−2−イル、2−プロペン−1−イル、1−ブテン−1−イル、1−ブテン−2−イル、3−ブテン−1−イル、3−ブテン−2−イル、2−ブテン−1−イル、2−ブテン−2−イル、2−メチル−1−プロペン−1−イル、2−メチル−2−プロペン−1−イル、1,3−ブタジエン−1−イル、1,3−ブタジエン−2−イルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、1つまたは複数の炭素炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を示し、概して指定された個数の炭素原子を有する。アルキニル基の例として、エチニル、1−プロピン−1−イル、2−プロピン−1−イル、1−ブチン−1−イル、3−ブチン−1−イル、3−ブチン−2−イル、2−ブチン−1−イルなどが挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲノ」は、同義で使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを示す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル基が、1個または複数のハロゲン原子で置換されたものを示し、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、上記で定義されたものであり、概して指定された個数の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、単環式及び二環式の飽和炭化水素基を示し、概して指定された個数の炭素原子が1つまたは複数の環に含まれる(例えば、C3−8シクロアルキルは、環員として3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す)。二環式炭化水素基として、孤立した環(2つの環が、炭素原子をまったく共有していない)、スピロ環(2つの環が、1個の炭素原子を共有している)、縮合環(2つの環が、2個の炭素原子、及び2個の共有炭素原子間の結合を共有している)、及び架橋環(2つの環が、2個の炭素原子を共有しているが、共有する結合がない)を挙げることができる。シクロアルキル基は、親基に結合することも、任意の環原子で置換基と結合することも可能であるが、ただし、そのような結合が原子価の必要条件を破らない限りにおいてである。また、シクロアルキル基は、1つまたは複数の非水素置換基を含むことも可能であるが、ただし、そのような置換が原子価の必要条件を破らない限りにおいてである。
単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基の例として、ビシクロ[2.1.0]ペンタニル(すなわち、ビシクロ[2.1.0]ペンタン−1−イル、ビシクロ[2.1.0]ペンタン−2−イル、及びビシクロ[2.1.0]ペンタン−5−イル)、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.3.0]オクタニル、ビシクロ[4.2.0]オクタニル、ビシクロ[4.3.0]ノナニル、ビシクロ[4.4.0]デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基の例として、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[4.1.1]オクタニル、ビシクロ[3.3.1]ノナニル、ビシクロ[4.2.1]ノナニル、ビシクロ[3.3.2]デカニル、ビシクロ[4.2.2]デカニル、ビシクロ[4.3.1]デカニル、ビシクロ[3.3.3]ウンデカニル、ビシクロ[4.3.2]ウンデカニル、ビシクロ[4.3.3]ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基の例として、スピロ[3.3]ヘプタニル、スピロ[2.4]ヘプタニル、スピロ[3.4]オクタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノナニルなどが挙げられる。孤立二環式シクロアルキル基の例として、ビ(シクロブタン)、シクロブタンシクロペンタン、ビ(シクロペンタン)、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ(シクロヘキサン)などに由来するものが挙げられる。
本明細書中使用される場合、「アリール」は、完全不飽和単環式芳香族炭化水素、及び少なくとも1つの芳香環を有する多環式炭化水素を示し、単環式及び多環式どちらのアリール基も、概して指定された個数の炭素原子がそれらの環員に含まれる(例えば、C6−14アリールは、環員として6〜14個の炭素原子を有するアリール基を示す)。アリール基は、親基に結合することも、任意の環原子で置換基と結合することも可能であり、また、1つまたは複数の非水素置換基を含むことも可能であるが、ただし、そのような結合または置換が原子価の必要条件を破らない限りにおいてである。アリール基の例として、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオン由来の基などが挙げられる。
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、同義で使用することができ、炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子で構成される環原子を有する飽和または部分不飽和の、単環式または二環式基を示す。単環式及び二環式どちらの基も、概して指定された個数の炭素原子がそれらの1つまたは複数の環に含まれる(例えば、C2−5ヘテロシクリルは、環員として、2〜5個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を示す)。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基として、孤立した環、スピロ環、縮合環、及び架橋環を挙げることができる。ヘテロシクリル基は、親基に結合することも、任意の環原子で置換基と結合することも可能であり、また、1つまたは複数の非水素置換基を含むことも可能であるが、ただし、そのような結合または置換が原子価の必要条件を破らない、または化学的に不安定な化合物をもたらさらない限りにおいてである。単環式ヘテロシクリル基の例として、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル(例えば、アジリジン−1−イル及びアジリジン−2−イル)、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、1,4−オキサチアニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、ピペラジニル、1,4−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1,4−ジオキセパニル、1,4−オキサチエパニル、1,4−オキサアゼパニル、1,4−ジチエパニル、1,4−チアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、5,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、2H−ピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、及び1,2,5,6−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、不飽和単環式芳香族基、及び少なくとも1つの芳香環を有する多環式基を示し、これらの基それぞれが、炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子で構成される環原子を有する。単環式及び多環式どちらの基も、概して指定された個数の炭素原子を環員として有し(例えば、C1−9ヘテロアリールは、環員として、1〜9個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基を示す)、上記の単環式複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式基を含むことができる。ヘテロアリール基は、親基に結合することも、任意の環原子で置換基と結合することも可能であり、また、1つまたは複数の非水素置換基を含むことも可能であるが、ただし、そのような結合または置換が原子価の必要条件を破らない、または化学的に不安定な化合物をもたらさらない限りにおいてである。ヘテロアリール基の例として、単環式基、例えば、ピロリル(例えば、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、及びピロール−3−イル)、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1−オキサ−2,3−ジアゾリル、1−オキサ−2,4−ジアゾリル、1−オキサ−2,5−ジアゾリル、1−オキサ−3,4−ジアゾリル、1−チア−2,3−ジアゾリル、1−チア−2,4−ジアゾリル、1−チア−2,5−ジアゾリル、1−チア−3,4−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどが挙げられる。
ヘテロアリール基の例として、二環式基、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[c]チオフェニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリル、1H−イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、7H−プリニル、インドリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニル、2,7−ナフチリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−b]ピラジニル、ピリド[3,4−b]ピラジニル、ピリミド[5,4−d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3−b]ピラジニル、及びピリミド[4,5−d]ピリミジニルなども挙げられる。
「オキソ」は、二重結合酸素(=O)を示す。
SYK阻害剤
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤は、式Iの化合物、
またはその薬学上許容される塩であり、式中:
Gは、C(R5)であり;
L1及びL2は、それぞれ独立して、−NH−及び結合から選択され;
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルから選択されるか、またはR1及びR2は、それらが結合した原子と一緒になって、C3−6シクロアルキルを形成し;
R3は、C2−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−5ヘテロシクリル、及びC1−9ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、R6、及びR7から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され;
R4は、C3−8シクロアルキル、C2−5ヘテロシクリル、C6−14アリール、及びC1−9ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、−CN、R6、及びR7から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され;
R5は、水素、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−5ヘテロシクリル、C1−5ヘテロアリール、及びR10から選択され、これらアルキル、アルケニル、アルキニル部分は、それぞれ、ハロ、−CN、オキソ、及びR10から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され、このヘテロシクリル部分は、3〜6個の環原子を有し、このヘテロアリール部分は、5または6個の環原子を有し、これらヘテロシクリル及びヘテロアリール部分は、ハロ、−NO2、−CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、及びR10から独立して選択される1〜4つの置換基で任意選択に置換され;
各R6は、独立して、−OR8、−N(R8)R9、−R8C(O)R9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)N(R8)R9、−C(O)N(R8)OR9、−C(O)N(R8)S(O)2R9、−N(R8)S(O)2R9、−S(O)nR8、及び−S(O)2N(R8)R9から選択され;
各R7は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−(CH2)m−、C6−14アリール−(CH2)m−、C2−5ヘテロシクリル−(CH2)m−、及びC1−9ヘテロアリール−(CH2)m−から選択され、それぞれ、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され;
各R8及びR9は、独立して、水素から、またはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−(CH2)m−、C6−14アリール−(CH2)m−、C2−5ヘテロシクリル−(CH2)m−、及びC1−9ヘテロアリール−(CH2)m−から選択され、それぞれ、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され;
各R10は、独立して、−OR11、−N(R11)R12、−N(R11)C(O)R12、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)OR12、−C(O)N(R11)S(O)2R12、−NR11S(O)2R12、−S(O)nR11、及び−S(O)2N(R11)R12から選択され;
各R11及びR12は、独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され;
各nは、独立して、0、1、及び2から選択され;かつ
各mは、独立して、0、1、2、3、及び4から選択され;
上記ヘテロアリール部分はそれぞれ、N、O、及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロシクリル部分はそれぞれ、飽和または部分不飽和であって、N、O、及びSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤は、式Iの化合物、
Gは、C(R5)であり;
L1及びL2は、それぞれ独立して、−NH−及び結合から選択され;
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルから選択されるか、またはR1及びR2は、それらが結合した原子と一緒になって、C3−6シクロアルキルを形成し;
R3は、C2−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−5ヘテロシクリル、及びC1−9ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、R6、及びR7から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され;
R4は、C3−8シクロアルキル、C2−5ヘテロシクリル、C6−14アリール、及びC1−9ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、オキソ、−CN、R6、及びR7から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され;
R5は、水素、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−5ヘテロシクリル、C1−5ヘテロアリール、及びR10から選択され、これらアルキル、アルケニル、アルキニル部分は、それぞれ、ハロ、−CN、オキソ、及びR10から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され、このヘテロシクリル部分は、3〜6個の環原子を有し、このヘテロアリール部分は、5または6個の環原子を有し、これらヘテロシクリル及びヘテロアリール部分は、ハロ、−NO2、−CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、及びR10から独立して選択される1〜4つの置換基で任意選択に置換され;
各R6は、独立して、−OR8、−N(R8)R9、−R8C(O)R9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)N(R8)R9、−C(O)N(R8)OR9、−C(O)N(R8)S(O)2R9、−N(R8)S(O)2R9、−S(O)nR8、及び−S(O)2N(R8)R9から選択され;
各R7は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−(CH2)m−、C6−14アリール−(CH2)m−、C2−5ヘテロシクリル−(CH2)m−、及びC1−9ヘテロアリール−(CH2)m−から選択され、それぞれ、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され;
各R8及びR9は、独立して、水素から、またはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−(CH2)m−、C6−14アリール−(CH2)m−、C2−5ヘテロシクリル−(CH2)m−、及びC1−9ヘテロアリール−(CH2)m−から選択され、それぞれ、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から独立して選択される1〜5つの置換基で任意選択に置換され;
各R10は、独立して、−OR11、−N(R11)R12、−N(R11)C(O)R12、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)OR12、−C(O)N(R11)S(O)2R12、−NR11S(O)2R12、−S(O)nR11、及び−S(O)2N(R11)R12から選択され;
各R11及びR12は、独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され;
各nは、独立して、0、1、及び2から選択され;かつ
各mは、独立して、0、1、2、3、及び4から選択され;
上記ヘテロアリール部分はそれぞれ、N、O、及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロシクリル部分はそれぞれ、飽和または部分不飽和であって、N、O、及びSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有する。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤は、式IIの化合物、すなわち6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン:
または、その薬学上許容される塩である。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤は、式IIIの化合物、すなわち6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン−クエン酸塩(「化合物A」):
またはその結晶形である。
式I、式II、及び式IIIの化合物は、WO2011/079051、US8,440,689、及びUS14/973180に記載されている。それらは、当業者に既知の方法により、及び/またはWO2011/022439、US8,440,689、及びUS14/973180に記載の方法により調製することができ、WO2011/079051、US8,440,689、及びUS14/973180はそれぞれ、そのまま全体が参照として援用される。
治療方法及び/または医療用途
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、慢性リンパ性白血病以外の非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、SYK阻害剤及びイブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、非ホジキンリンパ腫(NHL)は、慢性リンパ性白血病(CLL)、低悪性度非ホジキンリンパ腫(iNHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。ある特定の実施形態において、NHLは、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、DLBCLである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式I、式II、または式IIIの化合物である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形である。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、慢性リンパ性白血病以外の非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、非ホジキンリンパ腫の治療法であり、本方法は、非ホジキンリンパ腫を有する対象に、SYK阻害剤及びイブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、非ホジキンリンパ腫(NHL)は、慢性リンパ性白血病(CLL)、低悪性度非ホジキンリンパ腫(iNHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。ある特定の実施形態において、NHLは、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、DLBCLである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式I、式II、または式IIIの化合物である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形である。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、さらに、1種または複数のさらなる治療薬(複数可)を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療法であり、本方法は、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、胚中心B細胞(GCB)DLBCLである。ある特定の実施形態において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、非胚中心B細胞(非GCB)DLBCLである。ある特定の実施形態において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、活性化B細胞(ABC)DLBCLである。
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、抗癌剤である。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、ベンダムスチン、リツキシマブ、レナリドミド、イブルチニブ、ベネトクラクス、ニボルマブ、及び/またはペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬(複数可)は、抗癌剤である。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬は、リツキシマブである。
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、ナイトロジェンマスタードである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びナイトロジェンマスタードを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、CLL以外のNHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びナイトロジェンマスタードを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、NHLは、CLL、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、DLBCLである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、SYK阻害剤及びナイトロジェンマスタードを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式I、式II、または式IIIの化合物である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、ナイトロジェンマスタードは、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、及びベンダムスチンから選択される。ある特定の実施形態において、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩であり、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物、またはその結晶形であり、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、さらに、抗CD20抗体を含む。ある特定の実施形態において、抗CD20抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、及びトシツモマブから選択される。ある特定の実施形態において、抗CD20抗体は、リツキシマブである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩であり、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンであり、抗CD20抗体は、リツキシマブである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンであり、抗CD20抗体は、リツキシマブである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式I、式II、または式IIIのSYK阻害剤及びベンダムスチンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式I、式II、または式IIIのSYK阻害剤、ベンダムスチン、及びリツキシマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIのSYK阻害剤またはその薬学上許容される塩及びベンダムスチンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIIのSYK阻害剤またはその結晶形及びベンダムスチンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIのSYK阻害剤またはその薬学上許容される塩、ベンダムスチン、及びリツキシマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIIのSYK阻害剤またはその結晶形、ベンダムスチン、及びリツキシマブを含む組み合わせを投与することを含む。
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、ヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、CLL以外のNHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びフルダラビン以外のヌクレオシド類似体を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、NHLは、CLL、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、DLBCLである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、SYK阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式I、式II、または式IIIの化合物である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビン及び5−FUから選択される。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビンである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩であり、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビンである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビンである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式I、式II、または式IIIのSYK阻害剤及びゲムシタビンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIのSYK阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びゲムシタビンを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIIのSYK阻害剤またはその結晶形、及びゲムシタビンを含む組み合わせを投与することを含む。
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、免疫調節剤である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及び免疫調節剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、CLL以外のNHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及び免疫調節剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、NHLは、CLL、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、DLBCLである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、SYK阻害剤及び免疫調節剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、免疫調節剤は、サリドマイド類似体である。ある特定の実施形態において、サリドマイド類似体は、レナリドミドである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、SYK阻害剤及びレナリドミドを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式I、式II、または式IIIの化合物である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩であり、サリドマイド類似体は、レナリドミドである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、サリドマイド類似体は、レナリドミドである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式I、式II、または式IIIのSYK阻害剤及びレナリドミドを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIのSYK阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びレナリドミドを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIIのSYK阻害剤またはその結晶形、及びレナリドミドを含む組み合わせを投与することを含む。
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、BTK阻害剤である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びBTK阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、CLL以外のNHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びBTK阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びイブルチニブ以外のBTK阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、NHLは、CLL、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、DLBCLである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、SYK阻害剤及びBTK阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式I、式II、または式IIIの化合物である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、BTK阻害剤は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩であり、第二治療薬は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式I、式II、または式IIIのSYK阻害剤及びイブルチニブを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIのSYK阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びイブルチニブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、式IIIの化合物またはその結晶形、及びイブルチニブを含む組み合わせを投与することを含む。
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、BCL−2阻害剤である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びBCL−2阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、CLL以外のNHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及びBCL−2阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、NHLは、CLL、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、DLBCLである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、SYK阻害剤及びBCL−2阻害剤を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式I、式II、または式IIIの化合物である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、BCL−2阻害剤は、ベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩であり、BCL−2阻害剤は、ベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、BCL−2阻害剤は、ベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式I、式II、または式IIIのSYK阻害剤及びベネトクラクスを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIのSYK阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びベネトクラクスを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIIのSYK阻害剤またはその結晶形、及びベネトクラクスを含む組み合わせを投与することを含む。
ある特定の実施形態において、第二治療薬は、免疫治療薬である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及び免疫治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、CLL以外のNHLの治療法であり、本方法は、NHLを有する対象に、SYK阻害剤及び免疫治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、NHLは、CLL、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、DLBCLである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、SYK阻害剤及び免疫治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式I、式II、または式IIIの化合物である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、抗PD−1または抗PD−L1作用剤、例えば抗PD−1または抗PD−L1抗体などである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、PD−1阻害剤及びPD−L1阻害剤から選択される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、PD−1阻害剤である。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、PD−L1阻害剤である。ある特定の実施形態において、免疫治療は、ペンブロリズマブ及びニボルマブから選択される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ニボルマブである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩であり、免疫治療薬は、ニボルマブである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、免疫治療薬は、ニボルマブである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩であり、免疫治療薬は、ペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、免疫治療薬は、ペンブロリズマブである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式I、式II、または式IIIのSYK阻害剤及びニボルマブを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIのSYK阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びニボルマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIIのSYK阻害剤またはその結晶形、及びニボルマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式I、式II、または式IIIのSYK阻害剤及びペンブロリズマブを含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIのSYK阻害剤またはその薬学上許容される塩、及びペンブロリズマブを含む組み合わせを投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、式IIIのSYK阻害剤またはその結晶形、及びペンブロリズマブを含む組み合わせを投与することを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤は、経口投与される。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、経口投与または静脈内投与される。ある特定の実施形態において、1種または複数のさらなる治療薬(複数可)は、経口投与または静脈内投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤は、経口投与され、第二治療薬は、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤及び第二治療薬は、どちらも経口投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、経口投与され、第二治療薬は、静脈内投与され、さらなる治療薬は、静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の第二治療薬及びSYK阻害剤は、同時に投与される。ある特定の実施形態において、第二治療薬及びSYK阻害剤は、順次投与される。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、SYK阻害剤の前に投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、第二治療薬の前に投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の組み合わせは、さらに、1種または複数のさらなる治療薬(複数可)を含む。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬(複数可)は、SYK阻害剤及び/または第二治療薬と同時にまたは順次投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬(複数可)、SYK阻害剤、及び第二治療薬は、同時に投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬(複数可)及びSYK阻害剤は、同時に投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬(複数可)及び第二治療薬は、同時に投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬(複数可)、SYK阻害剤、及び第二治療薬は、順次投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬(複数可)及びSYK阻害剤は、順次投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬(複数可)及び第二治療薬は、順次投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬(複数可)は、SYK阻害剤の前、SYK阻害剤の後、第二治療薬の前、または第二治療薬の後に投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬は、第二治療薬の後に投与される。
本明細書中提供される方法及びキット用の、SYKの選択的阻害剤、第二治療薬、及びさらなる治療薬(複数可)の量または適切な用量は、複数の要因に依存し、そのような要因として、治療しようとする症状の重篤度の性質、特定の阻害剤または作用剤、投与経路、ならびに個々の対象の年齢、体重、全身の健康状態、及び反応が挙げられる。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、皮膚有糸分裂指数の上昇、または腫瘍有糸分裂細胞での染色体整列及び紡錘体双極性の減少、あるいはがん患者で曝露効率を測定する他の標準方法により測定した場合に有効曝露を達成するものである。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、腫瘍退縮、あるいは病勢進行、無増悪生存期間、全生存期間、全奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)、または無増悪期間(TTP)を測定する他の標準方法により測定した場合に治療効果を達成するものである。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、リンパ腫に関する国際作業部会基準を用いて測定した場合に治療効果を達成するものである。CHESON et al., J. Clin. Oncol. 25(5):579−86 (2007)。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、この治療効果を達成し、かつ治療薬の投与に関連する任意の副作用を最小限に抑えるものである。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤は、毎日投与される。式I、II、またはIIIのSYK阻害剤の適切な1日投薬量は、単回用量、分割用量、または複数回用量で、一般に、1日あたり約20mg〜約200mg、1日あたり約20mg〜約150mg、または約40mg〜約120mgの範囲が可能である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の用量は、1日あたり約20mg〜約200mgである。ある特定の実施形態において、適切な一日量は、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、1日あたり約150mg、1日あたり約160mg、1日あたり約170mg、1日あたり約180mg、1日あたり約190mg、または1日あたり約200mgである。ある特定の実施形態において、適切な用量は、1日に1回で与えることも可能であるし、化合物が1日に2回または3回与えられるように分割することも可能である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の1日量は、約20mgである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の1日量は、約30mgである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の1日量は、約40mgである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の1日量は、約60mgである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の1日量は、約80mgである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の1日量は、約100mgである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の1日量は、約120mgである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の1日量は、約150mgである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の1日量は、約200mgである。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、1日に1回投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、1日に1回、経口投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の用量は、1日あたり約40mgであり、SYK阻害剤は、1日に1回投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の用量は、1日あたり約60mgであり、SYK阻害剤は、1日に1回投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の用量は、1日あたり約80mgであり、SYK阻害剤は、1日に1回投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤の用量は、1日あたり約100mgであり、SYK阻害剤は、1日に1回投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の第二治療薬は、地域独自の指針に従って投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のさらなる治療薬(複数可)は、地域独自の指針に従って投与される。ある特定の実施形態において、第二治療薬は、第二治療薬の添付文書または製品概要に従って投与される。ある特定の実施形態において、さらなる治療薬は、さらなる治療薬の添付文書または製品概要に従って投与される。
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、TREANDA(ベンダムスチン塩酸塩)[処方情報]、North Wales, PA: Teva Pharmaceuticals USA, Inc., 2015、以下で入手可能http://www.treandahcp.com/pdf/TREANDA_final_PI.pdf;ベンダムスチン塩酸塩[製品概要]、East Yorkshire, UK: Dr. Reddy’s Laboratories (UK) Ltd., 2015、以下で入手可能http://www.mhra.gov.uk/home/groups/spcpil/documents/spcpil/conl450417269771.pdf、を参照。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、RITUXAN(リツキシマブ)[処方情報]、San Francisco, CA: Genentech, Inc., 2013、以下で入手可能http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/103705s5414lbl.pdf;MabThera 100mg濃縮製剤、点滴注射液用(リツキシマブ)[製品概要]、Germany: Roche Pharma AG, 2015を参照。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、ゲムシタビン(ゲムシタビン塩酸塩)[処方情報]、Lake Forest, IL: Zydus Hospira Oncology Private Ltd., 2014、以下で入手可能https://www.hospira.com/en/images/EN−3523_tcm81−92678.pdf;ジェムザール[製品概要]、Hampshire, UK: Eli Lilly and Company Limited, 2014、以下で入手可能http://www.mhra.gov.uk/home/groups/spcpil/documents/spcpil/con1463720303037.pdfを参照。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、REVLIMID(レナリドミド)[処方情報]、Summit, NJ: Celgene Corporation, 2015、以下で入手可能http://www.revlimid.com/wp−content/uploads/full−prescribing−information.pdf;Revlimid 2.5mg硬カプセル剤(レナリドミド)[製品概要]、United Kingdom: Penn Pharmaceutical Services Limited、2015を参照。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、IMBRUVICA(イブルチニブ)[処方情報]、Pharmacylics LLC, 2016、以下で入手可能https://www.imbruvica.com/docs/librariesprovider7/default−document−library/prescribing_imformation.pdf;IMBRUVICA 140mg硬カプセル剤(イブルチニブ)[製品概要]、Belgium: Janssen Pharmaceutica NV, 2015を参照。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、その添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、VENCLEXTA(ベネトクラクス)[処方情報]、North Chicago, IL, AbbVieInc., 2016、以下で入手可能http://www.rxabbvie.com/pdf/venclexta.pdfを参照。ある特定の実施形態において、ニボルマブは、その米国添付文書または製品概要に従って投与される。例えば、OPDIVO(ニボルマブ)[処方情報]、Princeton, NJ: Bristol−Myers Squibb, 2016、以下で入手可能http://packageinserts.bms.com/pi/pi_opdivo.pdf;OPDIVO 10mg/mL濃縮製剤、点滴注射液用(ニボルマブ)[製品概要]、以下で入手可能http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_−_Product_Information/human/003985/WC500189765.pdfを参照。
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、ベンダムスチン塩酸塩である。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン塩酸塩は、ベンダムスチン塩酸塩一水和物である。ベンダムスチンという用語は、ベンダムスチンクロリド及びベンダムスチン塩酸塩一水和物を含む。ベンダムスチンクロリドという用語は、ベンダムスチン塩酸塩一水和物を含む。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、21日サイクルの1日目及び2日目に、約90mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高8サイクルまで投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、60分かけて投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高8サイクルまでで、21日サイクルの1日目及び2日目に、約90mg/m2用量で60分かけて、静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、溶液または凍結乾燥粉末になったベンダムスチン塩酸塩の形状をしている。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、単回用量バイアルに入った45mg/0.5mLまたは180mg/2mL溶液のベンダムスチン塩酸塩の形状をしている。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、単回用量バイアルに入った再構成用の25mgまたは100mg凍結乾燥粉末になったベンダムスチン塩酸塩の形状をしている。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、点滴注射液用濃縮製剤用の25mg(1バイアル)または100mg(1バイアル)粉末のベンダムスチン塩酸塩一水和物の形状をしている。
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高6サイクルまでで、28日サイクルの1日目及び2日目に、30分かけて、100mg/m2用量で静脈点滴される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、血液毒性を理由に修飾される:グレード3以上の毒性の場合、用量は、1日目及び2日目において、50mg/m2に低下させる;グレード3以上の毒性が再発する場合、用量は、1日目及び2日目において、25mg/m2に低下させる。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、非血液毒性を理由に修飾される:臨床上問題があるグレード3以上の毒性の場合、用量は、各サイクルの1日目及び2日目において、50mg/m2に低下させる。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量の再上昇を検討する場合がある。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、50mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、25mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高8サイクルまでで、21日サイクルの1日目及び2日目に、60分かけて、120mg/m2用量で静脈点滴される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、血液毒性を理由に修飾される:グレード4以上の毒性の場合、用量は、各サイクルの1日目及び2日目において、90mg/m2に低下させる;グレード4以上の毒性が再発する場合、用量は、各サイクルの1日目及び2日目において、60mg/m2に低下させる。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、非血液毒性を理由に修飾される:グレード3以上の毒性の場合、用量は、各サイクルの1日目及び2日目において、90mg/m2に低下させる;グレード3以上の毒性が再発する場合、用量は、各サイクルの1日目及び2日目において、60mg/m2に低下させる。ある特定の実施形態において、治療は、グレード4の血液毒性または臨床上問題があるグレード2超の非血液毒性を理由に遅らせることになる。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、90mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、60mg/m2用量で投与される。
ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、静脈点滴として30〜60分かけて投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、4週間ごとに、1日目及び2日目に、100mg/m2の体表面積用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、3週間ごとに、1日目及び2日目に、120mg/m2の体表面積用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、4週間ごとに、1日目及び2日目に、120〜150mg/m2の体表面積用量で投与される。ある特定の実施形態において、治療は、白血球及び/または血小板値が、それぞれ<3,000/μlまたは<75,000/μlに低下した場合、中止または遅延される;治療は、白血球値が>4,000/μlに上昇し、及び血小板値が>100,000/μlに上昇した後で続けることができる。ある特定の実施形態において、白血球及び血小板は14〜20日後にナディアに到達し、35週後に再生する;無治療期間中は、血球数の厳密なモニタリングが推奨される。ある特定の実施形態において、非血液毒性による用量低下が、先行サイクルにおける最悪の共通毒性基準(CTC)グレードに基づく場合:CTCグレード3の毒性の場合は、50%用量低下が推奨される;CTCグレード4の毒性の場合、治療中断が推奨される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、50%低下させられる。ある特定の実施形態において、患者が用量の修飾を必要とする場合、各治療サイクルの1日目及び2日目に、個別計算により低下させた用量が投与されなければならない。ある特定の実施形態において、中度の肝障害(血清ビリルビン1.2〜3.0mg/dl)がある患者では、ベンダムスチンの30%用量低下が推奨される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチン用量は、30%低下させられる。
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、21日サイクルの1日目に、約375mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高8サイクルまで投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、地域独自の指針に従って投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高8サイクルまでで、21日サイクルの1日目に、約375mg/m2用量で、地域独自の指針に従って静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、21日サイクルの1日目及び2日目に、約90mg/m2用量で投与され、リツキシマブは、21日サイクルの1日目に、約375mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベンダムスチンは、最高8サイクルまでで、21日サイクルの1日目及び2日目に、約90mg/m2用量で60分かけて、静脈内投与され、リツキシマブは、最高8サイクルまでで、21日サイクルの1日目に、約375mg/m2用量で、地域独自の指針に従って静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、単回用量バイアルに入った100mg/10mLまたは500mg/50mL液剤の形状をしている。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、1400mg/11.7mL(1バイアル)または1600mg/13.4mL(1バイアル)皮下注射液の形状をしている。
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、静脈点滴として375mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、4回または8回の用量の間、週に1回、静脈点滴として375mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、4回の用量の間、週に1回、静脈点滴として375mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高8回の用量まで、化学療法の各サイクルの1日目に、静脈点滴として375mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、併用療法でのリツキシマブ投与完了後に8週間投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、12回の用量の間、8週間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、6〜8サイクルの化学療法の完了後、リツキシマブは、6ヶ月間隔で最大16回の用量まで、4回の用量の間、1週に1度投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高8回までの点滴の間、化学療法の各サイクルの1日目に投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最初のサイクルにおいて375mg/m2用量及び2巡目〜6巡目のサイクル(毎サイクル28日間)の1日目において500mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、250mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、4週間、週に1度、375mg/m2用量で投与される。
ある特定の実施形態において、リツキシマブの最初の点滴は、50mg/hrの速度で開始される;点滴毒性がない場合、点滴速度は、30分ごとに50mg/hrの上昇幅で、最高400mg/hrまで上昇させる。ある特定の実施形態において、リツキシマブのその後の点滴は、100mg/hの速度で開始される;点滴毒性がない場合、点滴速度は、30分ごとに100mg/hrの上昇幅で、最高400mg/hrまで上昇させる。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、90分の点滴として投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最初の30分で、投与される全用量の20%となる速度で投与され、続いて60分かけて、投与される全用量の残り80%が投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、約250mg/hrの速度で点滴される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最初の30分間は約250mg/hrの速度で点滴され、次の90分間は約600mg/hrで点滴される。ある特定の実施形態において、リツキシマブ点滴は、点滴反応を理由に、中断されるまたは点滴速度を遅くする;点滴は、症候の改善に際し、先行速度の2分の1で続けられる。
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最高8サイクルまで、化学療法の各サイクルの1日目に、1サイクルあたり375mg/m2の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、病勢が進行しないかぎり、または最長2年の期間まで2ヶ月ごとに1回、375mg/m2の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、病勢が進行しないかぎり、または最長2年の期間まで3ヶ月ごとに1回、375mg/m2の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、4週間、週に1度、静脈点滴として、375mg/m2の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、8サイクルの間、化学療法の各サイクルの1日目に、375mg/m2の体表面積用量で静脈内投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、治療の最初のサイクルの0日目に375mg/m2の体表面積用量で静脈内投与され、続いて合計で6サイクルの間、その後の各サイクルの1日目に、500mg/m2の体表面積用量で静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、リツキシマブは、皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、1400mg用量で皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、1600mg用量で皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、最初のサイクルで、375mg/m2の体表面積用量で静脈内投与され、続いて最高8サイクルまで、化学療法の各サイクルの1日目に、1サイクルあたり1400mgの固定用量で皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、病勢が進行しないかぎり、または最長2年の期間まで3ヶ月ごとに1回、1400mg用量で皮下投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、約5分かけて(1400mg用量の場合)皮下注射により投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、治療の最初のサイクルの0日目に375mg/m2の体表面積用量で静脈内投与され、続いてその後の各サイクル(合計:6サイクル)の1日目に、1サイクルあたり1600mgの固定用量で皮下注射により投与される。ある特定の実施形態において、リツキシマブは、約7分かけて(1600mg用量の場合)皮下注射により投与される。
ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、ゲムシタビン塩酸塩である。ゲムシタビンという用語は、ゲムシタビン塩酸塩を含む。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、21日サイクルの1日目及び8日目に、約1000mg/m2用量で投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、30分かけて投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、21日サイクルの1日目及び8日目に、約1000mg/m2用量で、30分かけて、静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、200mg/5.26mLの注射バイアル、1g/26.3mLの注射バイアル、または2g/52.6mLの注射バイアルの形状をしている。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、ゲムシタビン塩酸塩を(遊離塩基で表して)200mg、1g、または2g含有する注射用ゲムシタビンのバイアル(複数可)の形状をしている。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、点滴注射液用の粉末200mgの形状をしている。ある特定の実施形態において、1つのバイアルは、ゲムシタビン200mgに等しいゲムシタビン塩酸塩を含有する。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、点滴注射液用の粉末1000mgの形状をしている。ある特定の実施形態において、1つのバイアルは、ゲムシタビン1000mgに等しいゲムシタビン塩酸塩を含有する。ある特定の実施形態において、再構成後、溶液は、38mg/mlのゲムシタビンを含有する。
ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、各21日サイクルの1日目及び8日目に、1000mg/m2用量で、30分かけて静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、各21日サイクルの1日目及び8日目に、1250mg/m2用量で、30分かけて静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、各28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目に、1000mg/m2用量で、30分かけて静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、各21日サイクルの1日目及び8日目に、1250mg/m2用量で、30分かけて静脈内投与される。ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、最長7週間まで(または毒性が用量の低下または維持を必要としない限り)、週に1回、1000mg/m2用量で、30分かけて静脈内投与され、続いて1週間、治療を休む。ある特定の実施形態において、その後のサイクルは、4週間ごとに、4週間のうち3週連続して週に1回の点滴からなる。ある特定の実施形態において、毒性に基づき用量の低下または中断が必要となる場合がある。ある特定の実施形態において、ゲムシタビン用量は、総量の50または75%に低下させられる。
ある特定の実施形態において、ゲムシタビンは、1000mg/m2用量で、3週間、週に1回、30分の静脈点滴により与えられ、続いて1週間の休息期がある;この4週サイクルを、その後繰り返す。ある特定の実施形態において、各サイクルでのまたはサイクル内での投薬量の低下を、患者に出た毒性のグレードに基づいて適用する場合がある。
ある特定の実施形態において、レナリドミドは、28日サイクルの1日目〜21日目まで、1日1回、約25mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、1日1回投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、28日サイクルの1日目〜21日目まで、1日1回、約25mg用量で経口投与される。
ある特定の実施形態において、レナリドミドは、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、または25mgカプセル剤の形状をしている。
ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し28日サイクルの1日目〜21日目まで、1日1回、約25mg用量で経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、1日1回、10mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、1日1回、2.5mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、1日1回、5mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、1日1回、10mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、1日1回、15mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、48時間ごとに15mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、前回の用量より5mg少ない用量で投与される。
ある特定の実施形態において、レナリドミドは、1日1回、7.5mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、1日1回、20mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、最長9サイクルまで、繰り返し28日サイクルの1日目〜21日目まで、1日1回、10mg用量で経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、病勢が進行しないかぎり、繰り返し28日サイクルの1日目〜21日目まで、1日1回、10mg用量で経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し28日サイクルの1日目〜21日目まで、1日1回、10mg用量で経口投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し28日サイクルの1日目〜21日目まで、1日1回、5mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し28日サイクルの1日目〜21日目まで、1日1回、2.5mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し28日サイクルの1日目〜28日目まで、2日に1回、2.5mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し28日サイクルの1日目〜21日目まで、1日1回、2.5mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、レナリドミドは、繰り返し28日サイクルの1日目〜21日目まで、週に2回、2.5mg用量で投与される。
ある特定の実施形態において、イブルチニブは、28日サイクルの各日において、1日1回、約560mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、経口投与される。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、1日1回投与される。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、28日サイクルの各日において、1日1回、約560mg用量で経口投与される。
ある特定の実施形態において、イブルチニブは、140mgカプセル剤の形状をしている。
ある特定の実施形態において、イブルチニブは、1日1回、経口で摂取される560mg用量で投与される(例えば、4つの140mgカプセル剤を1日1回)。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、1日1回、経口で摂取される420mg用量で投与される(例えば、3つの140mgカプセル剤を1日1回)。ある特定の実施形態において、イブルチニブカプセル剤は、コップの水とともに経口で摂取される。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、1日1回、経口で摂取される140mg用量で投与される(例えば、1つの140mgカプセル剤を1日1回)。ある特定の実施形態において、イブルチニブは、1日1回、経口で摂取される280mg用量で投与される(例えば、2つの140mgカプセル剤を1日1回)。
ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、1日1回、約10mg〜約400mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、1日1回、約10mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、1日1回、約20mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、1日1回、約50mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、1日1回、約100mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、1日1回、約200mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、1日1回、約300mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、1日1回、約400mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、経口投与される。
ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、10mg、50mg、または100mg錠剤の形状をしている。
ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、7日間、1日1回、20mg用量で投与され、続いて、400mgの推奨一日量まで、毎週用量を漸増させる投薬スケジュールで投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、7日間、1日1回、20mg用量で投与され、その後7日間、1日1回、50mg用量で投与され、その後7日間、1日1回、100mg用量で投与され、その後7日間、1日1回、200mg用量で投与され、その後400mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ベネトクラクスは、10mg(20mg用量の場合の中断時)、20mg(50mg用量の場合の中断時)、50mg(100mg用量の場合の中断時)、100mg(200mg用量の場合の中断時)、200mg(300mg用量の場合の中断時)、または300mg(400mg用量の場合の中断時)の減少用量で投与される。ある特定の実施形態において、漸増段階中、ベネトクラクスの減少用量は、用量を増加させる前に1週間継続させる。
ある特定の実施形態において、ニボルマブは、28日サイクルの1日目及び15日目において、2週ごとに1回、約3mg/kg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ニボルマブは、2週ごとに1回、約240mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ニボルマブは、28日サイクルの1日目及び15日目において、2週ごとに1回、約240mg用量で投与される。ある特定の実施形態において、ニボルマブは、静脈内投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用の免疫治療薬は、2週ごとに1回、または3週ごとに1回、投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、2週ごとに1回投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、3週ごとに1回投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、4週ごとに1回投与される。免疫治療薬の適切な用量は、一般に、約1mg/kg〜約4mg/kgまたは約2mg/kg〜約3mg/kgの範囲が可能である。ある特定の実施形態において、免疫治療薬の適切な用量は、2mg/kgである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬の適切な用量は、3mg/kgである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬の適切な用量は、約200mg〜約300mgである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬の適切な用量は、240mgである。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ニボルマブであり、2週ごとに、例えば28日サイクルの1日目及び15日目において、3mg/kgの用量で投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ニボルマブであり、2週ごとに、例えば28日サイクルの1日目及び15日目において、240mgの用量で投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、ペンブロリズマブであり、3週ごとに、例えば28日サイクルの1日目及び22日目において、2mg/kgの用量で投与される。ある特定の実施形態において、免疫治療薬は、静脈内投与される。
本明細書中提供される方法及びキット用の化合物を含む対象組み合わせの治療上有効量は、意図する用途(in vitroまたはin vivo)、あるいは治療される対象及び疾患、例えば、対象の体重及び年齢、疾患症状の重篤度、投与様式などに依存して変化する可能性がある。この用語は、標的細胞における特定の反応、例えば、増殖の減少、または標的タンパク質の活性の下方制御などを誘導する用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択された特定化合物、従う予定の投薬レジメン、その化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるのかどうか、投与のタイミング、その化合物が投与される組織、及びその化合物が運ばれる身体送達系に依存して変化することになる。
本開示の方法及びキットの量または適切な用量は、複数の要因に依存し、そのような要因として、治療しようとする症状の重篤度の性質、特定の阻害剤または作用剤、投与経路、ならびに個別の対象の年齢、体重、全身の健康状態、及び反応が挙げられる。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、腫瘍退縮、あるいは病勢進行、無増悪生存期間、または全生存期間を測定する他の標準方法により測定した場合に治療効果を達成するものである。ある特定の実施形態において、適切な用量レベルとは、この治療効果を達成し、かつ治療薬の投与に関連する任意の副作用を最小限に抑えるものである。適切な用量レベルとは、治療効果を延長させる及び/または寿命を延長させるものの場合がある。
当然のことながら、適切な用量の第二治療薬、SYK阻害剤、及びさらなる治療薬(複数可)は、昼夜いつでも摂取することができる。ある特定の実施形態において、適切な用量の各治療薬は、朝、摂取される。いくつかの他の実施形態において、適切な用量の各治療薬は、夜、摂取される。ある特定の実施形態において、適切な用量の各治療薬は、朝及び夜の両方で摂取される。当然のことながら、適切な用量の各阻害剤は、食物とともにまたはなしで摂取される。ある特定の実施形態において、適切な用量の治療薬は、食事とともに摂取される。ある特定の実施形態において、適切な用量の治療薬は、空腹時に摂取される。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、DLBCLの治療法であり、本方法は、DLBCLを有する対象に、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含み、この組み合わせは、さらに、1種または複数のさらなる治療薬を含む。
医薬組成物
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤及び第二作用剤は、固形剤形または液状剤形などで、両方とも経口投与される。ある特定の実施形態において、第二作用剤は、固形剤形で投与される。ある特定の実施形態において、第二作用剤は、液状剤形で投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、固形剤形で投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、液状剤形で投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供される方法及びキット用のSYK阻害剤及び第二作用剤は、固形剤形または液状剤形などで、両方とも経口投与される。ある特定の実施形態において、第二作用剤は、固形剤形で投与される。ある特定の実施形態において、第二作用剤は、液状剤形で投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、固形剤形で投与される。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、液状剤形で投与される。
経口投与用の固形剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な薬学上許容される賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、及び/またはa)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴムなど、c)保湿剤、例えばグリセロールなど、d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど、e)溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、h)吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイなど、ならびにi)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤、例えば、リン酸塩または炭酸塩なども含むことができる。
同じような種類の固形組成物を、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤にも、充填剤として用いることができ、例えば、賦形剤として、ラクトースまたは乳糖など、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどが使用できる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、被覆剤及び殻、例えば、腸溶被覆剤及び製薬分野で周知の他の被覆剤などを用いて調製することができる。これらは、任意選択で、不透明化剤を含有することができ、活性成分(複数可)を、腸管の特定部分のみで、またはその部分で優先的に、任意選択で、遅延様式で、放出する組成物の一部分であることが可能である。ある特定の実施形態において、固形剤形は、高分子物質及びワックスを含むことが可能な包埋組成物の場合がある。
ある特定の実施形態において、経口投与用の液状剤形として、薬学上許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液状剤形は、活性化合物の他に、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有することができ、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびに、それらの混合物などが使用される。経口組成物は、不活性希釈剤の他に、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤なども含むことができる。
医薬キット
本開示は、医薬キットも提供する。ある特定の実施形態において、キットは、本明細書中記載されるとおりのSYK阻害剤及び第二治療薬を含む。ある特定の実施形態において、キットは、適切な包装中に、本明細書中記載されるとおりのSYK阻害剤及び第二治療薬、ならびに資料を含み、資料は、使用説明書、臨床試験の解説、副作用一覧などを含む場合がある。ある特定の実施形態において、キットは、科学文献参照、添付文書、臨床試験結果、及び/またはこれらの概要などの情報も含むことができ、これらの情報は、組成物の活性及び/または利点を提示または証明するものであり、及び/またはこれらは、投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療従事者に有用な他の情報を説明するものである。ある特定の実施形態において、そのような情報は、様々な研究結果、例えば、in vivoモデルを含む実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づく場合がある。ある特定の実施形態において、キットは、さらに、1種または複数のさらなる治療薬(複数可)を含有する場合がある。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤及び第二作用剤は、キット内の別々の容器に入った別々の組成物として提供される。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤及び第二作用剤は、キットの1つの容器内の単一組成物として提供される。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤、第二作用剤、及び1種または複数のさらなる治療薬(複数可)は、キット内の別々の容器に入った別々の組成物として提供される。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤、第二作用剤、及び1種または複数のさらなる治療薬(複数可)は、キットの1つの容器内の単一組成物として提供される。ある特定の実施形態において、適切な包装及び使用のための追加物品(例えば、液状製剤用の計量カップ、空気との接触を最小限に抑えるためのホイル包装など)は、当該分野で既知であり、キットに含まれる場合がある。ある特定の実施形態において、本明細書中記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、処方採用職員などを含む医療従事者に対して、提供、販売、及び/または推奨することが可能である。ある特定の実施形態において、キットは、消費者に対して直接販売することもできる。
本開示は、医薬キットも提供する。ある特定の実施形態において、キットは、本明細書中記載されるとおりのSYK阻害剤及び第二治療薬を含む。ある特定の実施形態において、キットは、適切な包装中に、本明細書中記載されるとおりのSYK阻害剤及び第二治療薬、ならびに資料を含み、資料は、使用説明書、臨床試験の解説、副作用一覧などを含む場合がある。ある特定の実施形態において、キットは、科学文献参照、添付文書、臨床試験結果、及び/またはこれらの概要などの情報も含むことができ、これらの情報は、組成物の活性及び/または利点を提示または証明するものであり、及び/またはこれらは、投薬、投与、副作用、薬物相互作用、または医療従事者に有用な他の情報を説明するものである。ある特定の実施形態において、そのような情報は、様々な研究結果、例えば、in vivoモデルを含む実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づく場合がある。ある特定の実施形態において、キットは、さらに、1種または複数のさらなる治療薬(複数可)を含有する場合がある。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤及び第二作用剤は、キット内の別々の容器に入った別々の組成物として提供される。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤及び第二作用剤は、キットの1つの容器内の単一組成物として提供される。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤、第二作用剤、及び1種または複数のさらなる治療薬(複数可)は、キット内の別々の容器に入った別々の組成物として提供される。ある特定の実施形態において、本開示の阻害剤、第二作用剤、及び1種または複数のさらなる治療薬(複数可)は、キットの1つの容器内の単一組成物として提供される。ある特定の実施形態において、適切な包装及び使用のための追加物品(例えば、液状製剤用の計量カップ、空気との接触を最小限に抑えるためのホイル包装など)は、当該分野で既知であり、キットに含まれる場合がある。ある特定の実施形態において、本明細書中記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、処方採用職員などを含む医療従事者に対して、提供、販売、及び/または推奨することが可能である。ある特定の実施形態において、キットは、消費者に対して直接販売することもできる。
ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHL治療用の医薬キットであり、本キットは、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、CLL以外のNHL治療用の医薬キットであり、本キットは、SYK阻害剤及び第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、NHL治療用の医薬キットであり、本キットは、SYK阻害剤及びイブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬を含む組み合わせを治療上有効量で含む。ある特定の実施形態において、NHLは、CLL、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、iNHL、MCL、PTLD、またはDLBCLである。ある特定の実施形態において、NHLは、DLBCLである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のSYK阻害剤は、式I、式II、または式IIIの化合物である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩である。ある特定の実施形態において、SYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形である。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のSYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ベンダムスチンである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キットは、さらに、リツキシマブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のSYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ベンダムスチンであり、この医薬キットは、さらに、リツキシマブを含む。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のSYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ゲムシタビンである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のSYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、レナリドミドである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のSYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、イブルチニブである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のSYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ベネトクラクスである。ある特定の実施形態において、本明細書中提供される医薬キット用のSYK阻害剤は、式IIIの化合物またはその結晶形であり、第二治療薬は、ニボルマブである。
さらなる併用療法
本発明は、さらなる併用療法の方法も提供し、この方法では、SYK阻害剤及び第二治療薬に加えて、他の経路または同一経路を調節することが既知である1種または複数の作用剤を使用することができる。ある特定の実施形態において、そのような療法として、所望の相乗的または相加的治療効果をもたらすために、本明細書中記載されるとおりの少なくとも1種のSYK阻害剤及び少なくとも1種の第二治療薬を含む組成物と、1種または複数のさらなる治療薬、例えば、抗癌剤、化学療法薬、治療抗体、及び放射線治療などとの併用が挙げられるが、これに限定されない。追加の作用剤を投与することにより標的とすることが可能な経路として、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、MAPキナーゼ、Rafキナーゼ、Akt、NFkB、WNT、RAS/RAF/MEK/ERK、JNK/SAPK、p38MAPK、Srcファミリーキナーゼ、JAK/STAT、及び/またはPKCシグナル伝達経路が挙げられるが、これらに限定されない。追加の作用剤は、1つまたは複数のシグナル伝達経路の1つまたは複数のメンバーを標的とすることができる。核内因子カッパB(NFkB)経路の代表的メンバーとして、RelA(p65)、RelB、c−Rel、p50/p105(NF−κΒ1)、p52/p100(NF−κB2)、IkB、及びIkBキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。1種または複数の作用剤による標的とすることができるホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)/AKT経路のメンバーである受容体チロシンキナーゼの限定ではなく例として、FLT3 LIGAND、EGFR、IGF−1R、HER2/neu、VEGFR、及びPDGFRが挙げられる。本発明の方法により作用剤の標的とすることができるPI3K/AKT経路の下流メンバーとして、フォークヘッドボックスO転写因子、Bad、GSK−3β、I−κB、mTOR、MDM−2、及びS6リボソームサブユニットが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、さらなる併用療法の方法も提供し、この方法では、SYK阻害剤及び第二治療薬に加えて、他の経路または同一経路を調節することが既知である1種または複数の作用剤を使用することができる。ある特定の実施形態において、そのような療法として、所望の相乗的または相加的治療効果をもたらすために、本明細書中記載されるとおりの少なくとも1種のSYK阻害剤及び少なくとも1種の第二治療薬を含む組成物と、1種または複数のさらなる治療薬、例えば、抗癌剤、化学療法薬、治療抗体、及び放射線治療などとの併用が挙げられるが、これに限定されない。追加の作用剤を投与することにより標的とすることが可能な経路として、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、MAPキナーゼ、Rafキナーゼ、Akt、NFkB、WNT、RAS/RAF/MEK/ERK、JNK/SAPK、p38MAPK、Srcファミリーキナーゼ、JAK/STAT、及び/またはPKCシグナル伝達経路が挙げられるが、これらに限定されない。追加の作用剤は、1つまたは複数のシグナル伝達経路の1つまたは複数のメンバーを標的とすることができる。核内因子カッパB(NFkB)経路の代表的メンバーとして、RelA(p65)、RelB、c−Rel、p50/p105(NF−κΒ1)、p52/p100(NF−κB2)、IkB、及びIkBキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。1種または複数の作用剤による標的とすることができるホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)/AKT経路のメンバーである受容体チロシンキナーゼの限定ではなく例として、FLT3 LIGAND、EGFR、IGF−1R、HER2/neu、VEGFR、及びPDGFRが挙げられる。本発明の方法により作用剤の標的とすることができるPI3K/AKT経路の下流メンバーとして、フォークヘッドボックスO転写因子、Bad、GSK−3β、I−κB、mTOR、MDM−2、及びS6リボソームサブユニットが挙げられるが、これらに限定されない。
実施例1:A20マウス同系B細胞リンパ腫を担持するメスBalb/cマウスにおける、化合物A及び抗PD−1(それぞれ、経口または腹腔内投与)単独での、または化合物Aと抗PD−1を併用した場合の抗腫瘍活性。
Balb/Cマウスに、A20腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均体積80mm3に到達した時点で、処置を開始した。化合物Aを60mg/kgで、21日間連続で毎日(QD)、PO投与した。抗PD−1を10mg/kgで、4日ごとに1回(Q4D)、合計3回投与した。化合物Aを60mg/kgと、抗PD−1を10mg/kgとを併用して、単剤の場合と同じ投薬レジメンに従って投与した。
Balb/Cマウスに、A20腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍が平均体積80mm3に到達した時点で、処置を開始した。化合物Aを60mg/kgで、21日間連続で毎日(QD)、PO投与した。抗PD−1を10mg/kgで、4日ごとに1回(Q4D)、合計3回投与した。化合物Aを60mg/kgと、抗PD−1を10mg/kgとを併用して、単剤の場合と同じ投薬レジメンに従って投与した。
ビヒクルとの対比較の結果は、化合物Aを単独で60mg/kg毎日投与、または抗PD−1を単独で10mg/kg投与した結果、腫瘍成長阻害(TGI)値が、それぞれ、19日目に15.3%(ΔAUC、p>0.05)及び7.4%(ΔAUC、p>0.05)であったことを示した。化合物Aを60mg/kgと、抗PD−1を10mg/kgとを併用した場合、相加的抗腫瘍活性が見られ、TGI値は、19日目に51.7%(ΔAUC、p<0.05)であった。
この試験では、0日目〜21日目の処置期間中、死亡も、大幅な体重減少(BWL)も観察されなかった。腫瘍体積が終了点(>2000mm3)に到達したため、数匹のマウスが、処置期間中に試験から除外された。化合物Aと抗PD−1の併用は、A20B細胞同系マウスモデルにおいて、相加的効果を有した。単剤または併用での処置は、マウスにとって十分忍容性があった。
実験計画:メスBalb/cマウス(Charles River;処置開始時の体重は19.5gであった)に、5.0×106のA20細胞をマトリゲル(商標)とともに(細胞浮遊液)、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式V=W2×L/2で計算し、式中、V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、及びL=腫瘍長である。平均腫瘍体積が約80mm3に到達したら、動物を無作為に処置群に分けた(n=8/群)。次いで、マウスに、0.5%メチルセルロースまたは化合物Aまたは抗PD−1を21日の期間にわたり投薬した(詳細は表1を参照)。腫瘍成長及び体重を、週に2回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の19日目に計算した。
統計分析:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較の結果を、表2にまとめる。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
薬物の併用を、観察されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群について計算した。次いで、2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観察された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、4種に分類することができる:相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。相乗性評価の結果を、表3にまとめる。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例2に提示する。
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日(典型的には処置の最終日)に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、処置/対照(T/C)比を各動物について計算した。両側ウェルチt検定を用いて、処置群にわたるT/C比を、対照群のT/C比と比較した。
この実施例では、<0.05であるp値を全て、統計上有意であるとした。19を超える日にちは含めなかった。この試験で除外された動物数を表1に示す。
結果及び考察:ビヒクルとの対比較の結果は、化合物Aを単独で60mg/kg毎日投与、または抗PD−1を単独で10mg/kg投与した結果、腫瘍成長阻害(TGI)値が、それぞれ、19日目に15.3%(ΔAUC、p>0.05)及び7.4%(ΔAUC、p>0.05)であったことを示した。化合物Aを60mg/kgと、抗PD−1を10mg/kgとを併用した場合、相加的抗腫瘍活性が見られ、TGI値は、19日目に51.7%(ΔAUC、p<0.05)であった。腫瘍成長速度が速いため、TGI計算は全て、19日目に終了させた。
この試験では、動物をグループ分けした0日目と比較して、21日目に、ビヒクル群の平均体重が9.7%増加した。4匹のマウスが、腫瘍体積が大きくなった(>2000mm3)ため、14日目に試験終了となりビヒクル群から除外された。化合物Aを単独で60mg/kg(PO、QD×21日間)及び抗PD−1を単独で10mg/kg(IP、Q4D×3)で処置された動物について、平均体重は、0日目と比較した場合に、19日目に、それぞれ15.8%及び17.3%増加した。
併用処置群の場合、化合物Aを60mg/kg(PO、QD×21日間)と抗PD−l(IP、Q4D×3)とを併用して処置した動物に、BWLは観察されなかった。この群の平均体重は、0日目と比較した場合に、19日目に、11.2%増加した。処置期間中に試験から除外されたマウスはいなかった。併用群のマウスは全て、処置に十分忍容性があった。
A20マウス同系B細胞リンパ腫モデルに対する、化合物A、抗PD−1、及び化合物Aと抗PD−1の併用の抗腫瘍活性を表1にまとめるとともに、図1にグラフで表す。対比較の結果を表2にまとめる。併用分析の結果を表3にまとめる。
表1.腫瘍成長阻害。
TGI値及びT/C値は、処置の19日目に計算した。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表2.対比較の結果。
表3.併用分析の結果。
表1.腫瘍成長阻害。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表2.対比較の結果。
A20B細胞同系マウスモデルにおいて、化合物Aと抗PD−1の併用は、相加的効果を有した。
実施例2:実施例1〜実施例14の統計分析方法
全ての腫瘍値(腫瘍体積または光子束)は、その値に1を加えてから、log10変換した。これらの値を処置群にまたがり比較して、経時的な傾向の差が統計上有意であるかどうかを評価した。処置群のペアを比較するため、最尤法を用いて以下の線形混合回帰モデルをデータに当てはめた:
Yijk−Yi0k=Yi0k+treati+dayj+dayj 2+(treat*day)ij+(treat*day2)ij+εijk
式中、Yijkは、i番目の処置群のk番目の動物のj番目の時点でのlog10腫瘍値であり、Yi0kは、1番目の処置群のk番目の動物での0日目(ベースライン)のlog10腫瘍値であり、dayjは、中間時点であり(dayj 2とともに)、連続変数として処理し、εijkは、予測誤差である。空間べき乗則共分散行列を用いて、同一動物で経時的に測定を繰り返すことを考慮に入れた。相互作用項ならびにdayj 2項は、それらが統計上有意ではない場合には除去した。
全ての腫瘍値(腫瘍体積または光子束)は、その値に1を加えてから、log10変換した。これらの値を処置群にまたがり比較して、経時的な傾向の差が統計上有意であるかどうかを評価した。処置群のペアを比較するため、最尤法を用いて以下の線形混合回帰モデルをデータに当てはめた:
Yijk−Yi0k=Yi0k+treati+dayj+dayj 2+(treat*day)ij+(treat*day2)ij+εijk
式中、Yijkは、i番目の処置群のk番目の動物のj番目の時点でのlog10腫瘍値であり、Yi0kは、1番目の処置群のk番目の動物での0日目(ベースライン)のlog10腫瘍値であり、dayjは、中間時点であり(dayj 2とともに)、連続変数として処理し、εijkは、予測誤差である。空間べき乗則共分散行列を用いて、同一動物で経時的に測定を繰り返すことを考慮に入れた。相互作用項ならびにdayj 2項は、それらが統計上有意ではない場合には除去した。
尤度比検定を用いて、処置群の所定のペアが示した差が統計上有意であるかどうかを評価した。フルモデルの−2対数尤度を、どのような処理項もないもの(変数を減らしたモデル)と比較し、値の差を、カイ二乗検定を用いて検定した。検定の自由度を、フルモデルの自由度と変数を減らしたモデルの自由度との差として計算した。
log腫瘍値(Yijk−Yi0k、log10(0日目に対する変化の倍数)と解釈することができる)の予測される差を、上記のモデルから得て、各処置群の平均AUC値の計算に使用した。次いで、dAUC値を、以下のとおり計算した:
これは、AUCctlが正であると仮定したものである。AUCctlが負である場合、上記の式に−1を掛けた。
相乗性分析に関しては、log腫瘍値で観察された差を用いて、各動物のAUC値を計算した。処置群の動物が、試験から除去された場合、最後に観察された腫瘍値を、その後の全ての時間に適用した。対照、すなわちビヒクル群のAUCは、上記の対比較モデルから予測される値を用いて計算した。併用処置の効果が、個別の処置に対して、相乗的、相加的、準相加的、または拮抗的のどれであるかという疑問を解決するため、以下の統計計算を行った:
相乗スコア=(平均(FracA)+平均(FracB)−平均(FracAB))*100
式中、Ak及びBkは、個々の処置群のk番目の動物であり、ABkは、併用処置群のk番目の動物である。AUCctlは、対照群についてモデルから予測されるAUCであり、変数を持たない定数として処理した。相乗スコアの標準誤差は、A、B、及びAB群にまたがる標準誤差の二乗の合計の平方根として計算した。自由度は、ウェルチ・サタスウェイトの式を用いて推定した。仮説検定を行って、相乗スコアが0ではないかどうかを判定した。P値は、相乗スコアをその標準誤差で除算することにより計算し、上記で計算した自由度のt分布(両側)に対して検定した。併用処置の効果は、相乗スコアが0未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと0との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが0より大きく、しかし併用の平均AUCが2つの単剤処置のうち最小平均AUCよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが0より大きく、かつ併用の平均AUCが単剤処置の少なくとも1つの平均AUCよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
式中、Ak及びBkは、個々の処置群のk番目の動物であり、ABkは、併用処置群のk番目の動物である。AUCctlは、対照群についてモデルから予測されるAUCであり、変数を持たない定数として処理した。相乗スコアの標準誤差は、A、B、及びAB群にまたがる標準誤差の二乗の合計の平方根として計算した。自由度は、ウェルチ・サタスウェイトの式を用いて推定した。仮説検定を行って、相乗スコアが0ではないかどうかを判定した。P値は、相乗スコアをその標準誤差で除算することにより計算し、上記で計算した自由度のt分布(両側)に対して検定した。併用処置の効果は、相乗スコアが0未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと0との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが0より大きく、しかし併用の平均AUCが2つの単剤処置のうち最小平均AUCよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが0より大きく、かつ併用の平均AUCが単剤処置の少なくとも1つの平均AUCよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
この試験が予備的な性質のものであることを考えて、多重比較のために予め定めた調整はなく、対比較または併用の分析で検討される終点も存在しなかった。これらの分析で<0.05であるP値は全て、統計上有意であるとされた。
実施例3:TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスに対する、化合物A及びベンダムスチン(経口または静脈内での)単独投与の、または化合物Aとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性。
化合物A、ベンダムスチン、またはビヒクルを、TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスに投与した。投与は、1日目から開始して14日間行った。腫瘍成長阻害は、試験の14日目に計算した。最終測定は、試験の22日目に行った。
化合物A、ベンダムスチン、またはビヒクルを、TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスに投与した。投与は、1日目から開始して14日間行った。腫瘍成長阻害は、試験の14日目に計算した。最終測定は、試験の22日目に行った。
化合物Aは、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで投与し、その結果、TGI=38.5%(p<0.01)であった。ベンダムスチンは、静脈内(IV)で、週に2回、火曜日及び金曜日(BIW)に、1mg/kgで投与し、その結果、TGI=13.4%(p<0.05)であった。化合物Aを60mg/kgとベンダムスチン1mg/kgとを併用して投与したところ、併用活性は、相加的であることがわかり、全抗腫瘍活性は、単剤どちらのものより大きかった(TGI=55.2%、p<0.001)。
動物群は全て、十分な忍容性があり、試験を通じて動物の減少も体重の減少もなかった。化合物Aとベンダムスチンの併用は、相加的反応をもたらし、単剤のものより改善された抗腫瘍活性をもたらした。
実験計画:メスCB17 SCIDマウス(Taconic Biosciences;処置開始時の体重は約19gであった)に、5.0×106のTMD8細胞(細胞浮遊液)を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式V=W2×L/2で計算し、式中、V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、及びL=腫瘍長である。平均腫瘍体積が約210mm3に達したら、動物を無作為に処置群に分けた(n=8/群)。次いで、マウスに、0.5%メチルセルロースまたは化合物Aまたはベンダムスチンを14日の期間にわたり投薬した(詳細は表4を参照)。腫瘍成長及び体重を、週に2回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の14日目に計算した。
統計分析:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
薬物の併用を、観察されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、4種に分類することができる:相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。相乗性評価の結果を、表5にまとめる。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例2に提示する。
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日(典型的には処置の最終日)に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、T/C比を各動物について計算した。両側ウェルチt検定を用いて、処置群にわたるT/C比を、対照群のT/C比と比較した。
この実施例では、<0.05であるP値を全て、統計上有意であるとした。14を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
結果及び考察:化合物A、ベンダムスチン、またはビヒクルを、TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスに投与した。投与は、1日目から開始して14日間行った。腫瘍成長阻害は、試験の14日目に計算した。最終測定は、試験の22日目に行った。
化合物Aは、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで投与し、その結果、TGI=38.5%(p<0.01)であった。ベンダムスチンは、静脈内(IV)で、週に2回、火曜日及び金曜日(BIW)に、1mg/kgで投与し、その結果、TGI=13.4%(p<0.05)であった。化合物Aを60mg/kgとベンダムスチン1mg/kgとを併用して投与したところ、併用活性は、相加的であることがわかり、全抗腫瘍活性は、単剤どちらのものより大きかった(TGI=55.2%、p<0.001)。
動物群は全て、十分な忍容性があり、試験を通じて動物の減少も体重の減少もなかった。試験から除外された動物はなかった。
TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスに対する、化合物A、ベンダムスチン、及び化合物Aとベンダムスチンの併用の抗腫瘍活性を、表4にまとめるとともに、図2にグラフで表す。
表4.腫瘍成長阻害。
TGI値及びT/C値は、処置の14日目に計算した。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準誤差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表5.併用の比較(log変換したもの)。
表4.腫瘍成長阻害。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準誤差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表5.併用の比較(log変換したもの)。
実施例4:Ly19異種移植片を担持するメスSCIDマウスにおける、化合物A及びベンダムスチン単独での、または化合物Aとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性。
この試験では、化合物A及びベンダムスチン単独での、または化合物Aとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性を、皮下(SC)移植されたLy19異種移植片を担持するメスSCIDマウスで評価した。化合物A(60mg/kg)は、経口胃管栄養法(PO)により、14日間毎日(QD×14)投与した。ベンダムスチン(1.0または2.0mg/kg)は、静脈内(IV)で、2週間、週に2回(BIW×2)、投与した。対比較の結果は、化合物Aを60mg/kg単独で用いた処置、またはベンダムスチン2.0mg/kgと併用した処置が、それぞれ、32.6%及び52.1%という腫瘍成長阻害(TGI)値をもたらしたことを示した。一方で、ベンダムスチン単独または化合物Aを60mg/kgとベンダムスチン1.0mg/kgとを併用した場合、TGI値は、14.6%及び22.3%であった。化合物Aとベンダムスチンの間の相互作用は、拮抗または相加的いずれかであった。Ly19異種移植片を担持するメスSCIDマウスは、化合物Aまたはベンダムスチンを用いた処置に耐えることができ、化合物の投与が単独であっても併用であっても、一過性の体重減少だけで死亡はなかった。
この試験では、化合物A及びベンダムスチン単独での、または化合物Aとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性を、皮下(SC)移植されたLy19異種移植片を担持するメスSCIDマウスで評価した。化合物A(60mg/kg)は、経口胃管栄養法(PO)により、14日間毎日(QD×14)投与した。ベンダムスチン(1.0または2.0mg/kg)は、静脈内(IV)で、2週間、週に2回(BIW×2)、投与した。対比較の結果は、化合物Aを60mg/kg単独で用いた処置、またはベンダムスチン2.0mg/kgと併用した処置が、それぞれ、32.6%及び52.1%という腫瘍成長阻害(TGI)値をもたらしたことを示した。一方で、ベンダムスチン単独または化合物Aを60mg/kgとベンダムスチン1.0mg/kgとを併用した場合、TGI値は、14.6%及び22.3%であった。化合物Aとベンダムスチンの間の相互作用は、拮抗または相加的いずれかであった。Ly19異種移植片を担持するメスSCIDマウスは、化合物Aまたはベンダムスチンを用いた処置に耐えることができ、化合物の投与が単独であっても併用であっても、一過性の体重減少だけで死亡はなかった。
試験物質及び対照物質:化合物A:純度>99重量%;固体、白色〜オフホワイト粉末;貯蔵条件=室温。注射用ベンダムスチンHCl:粉末(100mg/バイアル);貯蔵条件=室温。化合物A用のビヒクルは、0.5%メチルセルロースであった。ベンダムスチン用のビヒクルは、0.9%生理食塩水であった。
化合物A(1週間分)に必要な体積は、以下のとおり計算した:動物24匹×20g×10mL/kg/1000×7×1.5=50.4mL。ビヒクル:0.5%メチルセルロース。化合物Aの6.0mg/mL溶液50mLを作成する手順:(1)化合物A粉末468mgを計量する;(2)粉末を、0.5%メチルセルロース50.0mLに加える;(3)得られるオフホワイト色の懸濁液を、室温で5分間、超音波処理し、次いで30分間ボルテックスする;(4)pHを確認する、その値はpH=3.5のはずである;(5)室温で貯蔵し、これを用いて、1週間、動物24匹に投与する。毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
ベンダムスチンの投薬1日分に必要な体積は、以下のとおり計算した:動物16匹×20g×10mL/kg/1000×1.5=4.8mL。ベンダムスチンの各瓶には、活性化合物100mgが入っている。ベンダムスチン溶液を作成する手順は、以下のとおりであった:(1)ベンダムスチン1瓶から粉末を全て収集し、10本のバイアルに均等に分配した(例えば、各バイアルにはベンダムスチン10mgが入っている);(2)バイアルをアルミニウム箔で覆って遮光し、室温で貯蔵する;(3)ベンダムスチン(1mg/mL)10mLの場合−(a)上記で調製したベンダムスチン(10mg)のうちバイアル1本を使い、滅菌水10mLを加える;(b)全ての粉末を溶解させて、1mg/mLの溶液を生成させる;(4)ベンダムスチン(0.2mg/mL)5.0mLの場合−(a)(3)で調製したベンダムスチン溶液から1.0mLを採取する、(b)滅菌水4.0mLを加える、(c)3時間以内に、これを使用して動物16匹に投与する;(5)ベンダムスチン(0.1mg/mL)5.0mLの場合−(a)(3)で調製したベンダムスチン溶液から0.5mLを採取する、(b)滅菌水4.5mLを加える、(c)3時間以内に、これを使用して動物16匹に投与する。
投薬レジメン:表7は、この試験で使用した各処置群への投薬レジメンを示す。ビヒクル(0.5%メチルセルロース)または化合物Aは、POで毎日(QD×14)投与した。ベンダムスチンは、IVで(BIW×2)、1、4、8、及び11日目に投与した。投薬は、1日目に開始し、動物が計画された処置レジメンを完了するように最長14日目まで継続した。
表7.投薬レジメン。
表7.投薬レジメン。
データ収集:腫瘍モデル作成のため、各動物(Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.のメスSCIDマウス;0日目の群平均体重は、19.3〜20.6gであった)の右側腹部に、2×106のLy19腫瘍細胞(0.1mL中、マトリゲル(商標)と1:1)を接種した。体重及び腫瘍成長を週に2回モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の0.1mmまで測定し、式V=W2×L/2を当てはめた、式中、V=腫瘍移植片体積、W=腫瘍移植片幅、及びL=腫瘍移植片長である。異種移植片は、5日後、約130mm3の平均寸法に達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表7に示す8つの群の1つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、0.5%メチルセルロース、化合物A(60mg/kg)、ベンダムスチン(1.0または2.0mg/kg)、イブルチニブ(6または20mg/kg)、または化合物A+ベンダムスチンいずれかでの処置を開始し、最長14日間まで行った。
この試験の場合、継代数は17であった。試験は17日目に終了した。
統計検定:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な変化が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
薬物の併用を、観察されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ(「Syn.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、準相加的または拮抗的組み合わせ(「Antag.」)であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的(「Add.」)であると見なされるはずである。この実施例では、<0.05であるp値を全て、統計的有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
結果及び考察:Ly19異種移植片の成長が速いため、処置は14日間しか続けず、試験は17日目に終了させた。
この試験では、ビヒクル処置した(0.5%メチルセルロース、PO、QD×14)対照群のLy19異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、体重減少は観察されなかった。14日目、ビヒクル群の平均体重は、0日目よりも15.8%(または3.2g)増加した。化合物A単独で60mg/kg(PO、QD×14)で処置された動物において、平均体重の最大減少は、1.2%(または0.3g、3日目)であり、14日目、この群の平均体重は、0日目よりも8.6%(または1.6g)増加した。化合物A単独で60mg/kgだと、TGI値は、32.6%(dAUC=18.8、P<0.01)であった。ベンダムスチン単独で1.0または2.0mg/kg(IV、BIW×2)で処置された動物に、体重減少は観察されなかった。それにもかかわらず、ベンダムスチンは、TGI値が、それぞれ16.2%(dAUC=10.9、P<0.05)及び18.7%(dAUC=11.9、P>0.05)であった。
化合物Aを60mg/kgとベンダムスチンを1.0または2.0mg/kgとを併用して処置された動物において、平均体重の最大減少は、それぞれ、0.8%(または0.2g、3日目)及び2.9%(または0.5g、3日目)であった。化合物Aを60mg/kgとベンダムスチンを1.0mg/kgとの併用は、TGI値が14.6%(dAUC=9.0、P>0.05)であり、拮抗的効果を有した(スコア=20.8、P<0.05)。一方で、化合物Aを60mg/kgとベンダムスチン2.0mg/kgとを併用した場合、相加的効果(スコア=1.2、P>0.05)が観察され;TGI値は、52.1%(dAUC=31.6、P<0.01)であった。
化合物A及びベンダムスチン単独で、または化合物Aとベンダムスチンを併用して投与した後の動物の体重変化を、表8にまとめる。Ly19異種移植片に対する、化合物A及びベンダムスチン単独での、または化合物Aとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性を表9にまとめるとともに、図3にグラフで表す。併用分析の結果を表10にまとめる。
表8.動物の体重(g)に対する化合物A及びベンダムスチンの効果。
データは、各群8匹の動物の平均で表してある。
表9.腫瘍成長に対する化合物A及びベンダムスチンの効果。
aデータは、各群8匹の動物の平均±SEMで表してある。
bTGI=(Vvehicle−Vtreatment)/Vvehicle×100%であり、値は、14日目の測定に基づいて計算した。
c腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表10.併用分析の結果。
表8.動物の体重(g)に対する化合物A及びベンダムスチンの効果。
表9.腫瘍成長に対する化合物A及びベンダムスチンの効果。
bTGI=(Vvehicle−Vtreatment)/Vvehicle×100%であり、値は、14日目の測定に基づいて計算した。
c腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表10.併用分析の結果。
化合物Aとベンダムスチンを併用した場合の抗腫瘍活性は、拮抗的または相加的効果であることが示された。動物は、化合物A及びベンダムスチンが、単独で投与されても併用で投与されても、それらを用いた処置に、十分な忍容性がある。
実施例5:OCI−LY10ヒトDLBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスにおける、化合物A、イブルチニブ、またはベンダムスチン単独でのまたは併用での抗腫瘍活性。
マウスの右側腹部に、OCI−Ly10ヒトDLBCL細胞を皮下(SC)接種し、ビヒクルまたは化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)投与して処置した。イブルチニブは、QD POで投与し、ベンダムスチンは、単剤として、または化合物Aと併用して、21日間、週に2回(BIW)、静脈内(IV)投与した。腫瘍成長阻害(TGI)パーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。忍容性は、体重減少(BWL)パーセント、死亡率、及び処置関連の有害副作用の臨床兆候により評価した。体重は、BIWで測定した。TGIパーセンテージは、21日目に特定した。処置群とビヒクルとの間の腫瘍成長の統計的比較を行い、腫瘍体積時間曲線下面積の変化(ΔAUC)に対する線形混合回帰分析を用いて、抗腫瘍活性を評価した。0.05未満であるp値を、統計上有意であるとした。相乗分析を行い、単剤処置のみと比較した併用処置の効果を評価した。さらなる詳細について、実施例2を参照。
マウスの右側腹部に、OCI−Ly10ヒトDLBCL細胞を皮下(SC)接種し、ビヒクルまたは化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)投与して処置した。イブルチニブは、QD POで投与し、ベンダムスチンは、単剤として、または化合物Aと併用して、21日間、週に2回(BIW)、静脈内(IV)投与した。腫瘍成長阻害(TGI)パーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。忍容性は、体重減少(BWL)パーセント、死亡率、及び処置関連の有害副作用の臨床兆候により評価した。体重は、BIWで測定した。TGIパーセンテージは、21日目に特定した。処置群とビヒクルとの間の腫瘍成長の統計的比較を行い、腫瘍体積時間曲線下面積の変化(ΔAUC)に対する線形混合回帰分析を用いて、抗腫瘍活性を評価した。0.05未満であるp値を、統計上有意であるとした。相乗分析を行い、単剤処置のみと比較した併用処置の効果を評価した。さらなる詳細について、実施例2を参照。
化合物Aは、QD、PO、60mg/kgで投与し、その結果、TGIは38.8%(ΔAUC、p<0.001)であった。イブルチニブは、QD、PO、6mg/kgで投与し、その結果、ビヒクルと比べた場合に、TGI=18.0%(ΔAUC、p<0.01)であることがわかった。ベンダムスチンは、BIWスケジュール(6回の用量)、1mg/kgでIV投与した結果、ビヒクルと比べた場合に、TGI=43.7%(ΔAUC、p<0.001)であった。化合物Aとイブルチニブの併用は、TGIが68.8%(ΔAUC、p<0.001)であることがわかり、この併用は相乗的であって、単剤処置に勝る統計上有意な治療上の有利性をもたらした。化合物Aとベンダムスチンの併用は、TGI=78.6%(ΔAUC、p<0.001)であった。この併用も相乗的であり、いずれの単剤処置にも勝る治療可能性の向上を実証した。
化合物Aとイブルチニブまたはベンダムスチンの併用は、相乗的であることがわかった。全ての処置及び併用は、十分に忍容性があった。最大BWLの平均の最大値(1.7%、5日目)は、イブルチニブ6mg/kgの単剤処置群で、観察された。
試験物質及び対照物質:この試験で使用される第一試験物質は、化合物Aであり、0.5%メチルセルロース(MC)に配合されていた。化合物Aは、毎週調製して、室温(18℃〜25℃)で貯蔵した。この試験で使用される第二試験物質は、イブルチニブであり、0.5%MCに配合されていた。イブルチニブは、毎週調製して、室温(18℃〜25℃)で貯蔵した。この試験で使用される第三試験物質は、ベンダムスチンであり、0.9%食塩水に配合されていた。ベンダムスチンは、等分割して、約−20℃で貯蔵し、各投薬について新たに分取分を調製した。ビヒクル対照は、0.5%MCであった。各ビヒクルまたは化合物の用量体積は、0.1mLであった。
実験計画:メスCB17 SCIDマウス(Taconic Farms, Inc;Cambridge City, IN;投薬開始時の平均体重は19gであった)に、4.0×106のOCI−Ly10細胞を含む50%マトリゲル(商標)(細胞浮遊液)を、側腹部にSC接種した。腫瘍成長は、ノギスを用いてBIWでモニタリングし、平均腫瘍体積(MTV)は、式(0.5×[長さ×幅2])で計算した。MTVが約225mm3に達したら、動物を無作為に処置群に分けた(n=7/群)。次いで、マウスに、ビヒクル(0.5%MC)、あるいは化合物A、イブルチニブ、またはベンダムスチンを、単剤としてまたは併用で、21日の期間にわたり投薬した。
腫瘍成長及び体重を、BIWで測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の21日目に計算した。投薬の初日は、1日目であり、投薬は21日目に終了した。測定値は48日目まで収集したが、21日目以降の測定はこの試験には含めなかった。最大BWLの平均を、測定期間から得られた平均体重データを用いて各群について求め、最大体重変化パーセントの平均を、投薬前体重に基づき計算した。TGIパーセントは、21日目に計算した。腫瘍成長の阻害は、以下の式を用いてTGIパーセントを計算することにより求めた:TGIパーセント=(対照群のMTV−処置群のMTV)÷対照群のMTV×100。
抗腫瘍活性は、処置群とビヒクルの間の腫瘍成長の統計的比較により求め、比較は、ΔAUCに対して線形混合回帰分析を用いて行った。さらなる詳細については、実施例2を参照。
統計分析:ビヒクル対照と処置群の間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。比較についてモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて対照及び処置群について腫瘍体積時間曲線の曲線下面積(AUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの群(ビヒクル及び処置)について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。<0.05であるP値を、統計上有意であるとした。さらなる詳細については、実施例2を参照。
21日を超える日にちは含めなかった。全ての動物が含まれた。
併用スコアの計算を用いて、併用処置の効果が、個別の処置に対して、相乗的、相加的、準相加的、または拮抗的のどれであるかという疑問を解決した。効果は、相乗スコアが0未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと0との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが0より大きく、しかし併用の平均AUCが2つの単剤処置のうち最小平均AUCよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが単剤処置の少なくとも1つの平均AUCよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
結果及び考察:マウスの右側腹部に、OCI−Ly10ヒトDLBCL細胞をSC接種し、ビヒクルまたは化合物AをQD、POで投与して処置した。イブルチニブは、QD POで投与し、ベンダムスチンは、単剤としてまたは化合物Aとの併用として、21日間、BIW、IVで投与した。TGIパーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。忍容性は、BWLパーセント、死亡率、及び処置関連の有害副作用の臨床兆候により評価した。体重は、BIWで測定した。TGIパーセンテージは、21日目に求めた。処置群とビヒクルとの間の腫瘍成長の統計的比較を行い、ΔAUCに対する線形混合回帰分析を用いて、抗腫瘍活性を評価した。0.05未満であるp値を、統計上有意であるとした。相乗分析を行い、単剤処置のみと比較した併用処置の効果を評価した。
化合物Aは、QD、PO、60mg/kgで投与し、その結果、TGIは38.8%(ΔAUC、p<0.001)であった。イブルチニブは、QD、PO、6mg/kgで投与し、ビヒクルと比べた場合に、TGI=18.0%(ΔAUC、p<0.01)であることがわかった。ベンダムスチンは、BIWスケジュール(6回の用量)、1mg/kgでIV投与した結果、TGIが43.7%(ΔAUC、p<0.001)であった。
化合物Aとベンダムスチンの併用は、ビヒクルと比べた場合に、TGI=78.6%(ΔAUC、p<0.001)であった。この併用も相乗的であり、いずれの単剤治療にも勝る治療可能性の向上を実証した。各群の経時的なMTVを、図4にグラフで示す。
併用処置を含む全ての処置が、全ての動物にとって十分忍容性があった。イブルチニブ及びベンダムスチン単剤の部門は、2%未満の最大BWLの平均を有し、その他の群は全て、体重が増加した(表11を参照)。これらの結果は、両方の試験で体重変化が許容できるものであったことから証明されるとおり、マウスでは毒性を目立って増加させることなく、イブルチニブまたはベンダムスチンを化合物Aと併用することが可能であることを示唆する。
OCI−Ly10 DLBCL異種移植片に対する、化合物A、ベンダムスチン、及びイブルチニブの単独でのまたは併用した場合の抗腫瘍活性を、表11にまとめるとともに、図4にグラフで表す。併用分析の結果を表12にまとめる。
表11.試験計画及びOCI−Ly10ヒト腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Aについての調査結果。
ΔAUC=腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化;BID=1日2回;BIW=週に2回;BWL=体重減少;F=メス(複数可);IV=静脈内(で);MC=メチルセルロース;N/A=該当せず;PO=経口(で);QD=1日1回;TGI=腫瘍成長阻害。
aTGI値及びT/C値は、処置の21日目に計算した。
bΔAUC=線形混合回帰モデルを用いて統計分析を行った。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
c最大BWLパーセントの平均値;0%は、BWLがないことを示し、その群にいる動物は体重が増加した。
d相乗性=効果は、相乗スコアが0未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと0との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが0より大きく、しかし併用した場合の腫瘍体積時間曲線の曲線下面積(AUC)の平均が2つの単剤処置のうち最小の平均AUCよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが単剤処置の少なくとも1つの平均AUCよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
表12.OCI−Ly10ヒト腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Aとイブルチニブまたはベンダムスチンとの併用の比較(log変換したもの)。
BID=1日2回;BIW=週に2回;QD=1日1回;SEM=平均値の標準偏差。
注:効果は、相乗スコアが0未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと0との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが0より大きく、しかし併用した場合の腫瘍体積時間曲線の曲線下面積(AUC)の平均が2つの単剤処置のうち最小の平均AUCよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが単剤処置の少なくとも1つの平均AUCよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
表11.試験計画及びOCI−Ly10ヒト腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Aについての調査結果。
aTGI値及びT/C値は、処置の21日目に計算した。
bΔAUC=線形混合回帰モデルを用いて統計分析を行った。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
c最大BWLパーセントの平均値;0%は、BWLがないことを示し、その群にいる動物は体重が増加した。
d相乗性=効果は、相乗スコアが0未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと0との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが0より大きく、しかし併用した場合の腫瘍体積時間曲線の曲線下面積(AUC)の平均が2つの単剤処置のうち最小の平均AUCよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが単剤処置の少なくとも1つの平均AUCよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
表12.OCI−Ly10ヒト腫瘍異種移植片モデルにおける化合物Aとイブルチニブまたはベンダムスチンとの併用の比較(log変換したもの)。
注:効果は、相乗スコアが0未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと0との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが0より大きく、しかし併用した場合の腫瘍体積時間曲線の曲線下面積(AUC)の平均が2つの単剤処置のうち最小の平均AUCよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが単剤処置の少なくとも1つの平均AUCよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
化合物Aをイブルチニブまたはベンダムスチンと併用すると、相乗的であることがわかった。全ての処置及び併用は、十分な忍容性があった。
実施例6.OCI−Ly10ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスSCIDマウスにおける、化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブを単独でまたは併用で投与した場合の抗腫瘍活性。
担癌マウスを、0.5%メチルセルロース(例えば、化合物A用のビヒクル)、化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブで3週間処置した。試験の21日目に腫瘍成長阻害(TGI)パーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。処置群対対照で、腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化(ΔAUC)を求めた;<0.05であるp値を、統計上有意であるとした。忍容性は、体重減少(BWL)及び死亡率により評価した。
担癌マウスを、0.5%メチルセルロース(例えば、化合物A用のビヒクル)、化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブで3週間処置した。試験の21日目に腫瘍成長阻害(TGI)パーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。処置群対対照で、腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化(ΔAUC)を求めた;<0.05であるp値を、統計上有意であるとした。忍容性は、体重減少(BWL)及び死亡率により評価した。
化合物Aは、PO、30または60mg/kgで、1日1回の投与を21日間(QD×21)行った。ベンダムスチン及びリツキシマブは、それぞれ、静脈内(IV)、1mg/kgで、週に2回(BIW)及び週に1回(QW)で3週間の投薬を行った。対比較の結果は、化合物A単独を30mg/kgだと、21日目のTGI値は、24.2%(ΔAUC、p=0.269)であったことを示した。一方で、化合物A単独を60mg/kg及びベンダムスチンまたはリツキシマブ単独を1mg/kgだと、21日目のTGI値は、それぞれ、51.1%(ΔAUC、p<0.001)、49.7%(ΔAUC、p<0.001)、及び33.4%(ΔAUC、p=0.047)であった。
化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブを対で併用して処置した動物では、その結果、21日目のTGI値が、化合物Aを30mg/kg+ベンダムスチンを1mg/kg、化合物Aを30mg/kg+リツキシマブを1mg/kg、及びベンダムスチンを1mg/kg+リツキシマブを1mg/kgについて、それぞれ、72.9%(ΔAUC、p<0.001)、34.7%(ΔAUC、p=0.002)、及び83.2%(ΔAUC、p<0.001)であった。単剤処置と比較して、化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブを対で併用すると、この試験では相加的抗腫瘍活性が見られた。最後に、化合物Aを30mg/kgと、ベンダムスチンを1mg/kgならびにリツキシマブを1mg/kgとで併用して処置した動物では、21日目のTGI値が、この3種併用群について70.0%(ΔAUC、p<0.001)であった。
この試験では、化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブが単剤として与えられたか併用されたかにかかわらず、死亡例はなかった。0日目〜21日目の期間中、ビヒクル(0.5%メチルセルロース)対照動物で平均体重の減少は観察されなかった。処置群で検出されたBWL%の最大値は、化合物Aを30mg/kgとベンダムスチンを1mg/kgならびにリツキシマブを1mg/kgとで併用して処置した動物における1.1%であった。
試験物質及び対照物質:この試験で使用される第一試験物質は、化合物Aであり、0.5%メチルセルロース(MC)に配合されていた。化合物A溶液は、毎週調製して、室温(18℃〜25℃)で貯蔵した。この試験で使用される第二試験物質は、ベンダムスチンであり、注射用水(WFI)に配合されていた。ベンダムスチン溶液は、0日目に調製して、使用するまで−20℃で貯蔵した。この試験で使用される第三試験物質は、リツキシマブ注射液(100mg/10mL)であり、0.9%食塩水に配合されていた。リツキシマブ溶液は、投薬前の2時間以内に調製して氷上で貯蔵した。ビヒクル群の動物には、0.5%メチルセルロースが与えられた。PO及びIV投与の用量体積は、10mL/kg体重であった。
化合物Aを1週間投薬するのに必要な体積は、以下のとおり計算した:60mg/kgの場合:20g(体重)×8(動物数)×10mL/kg/1000×7×1.5=16.8mL。30mg/kgの場合:20g(体重)×32(動物数)×10mL/kg/1000×7×1.5=67.2mL。ビヒクル:0.5%メチルセルロース。化合物Aの6mg/mL溶液15mLを作成する手順は以下のとおりであった:(1)化合物A粉末140.4mgを計量する;(2)粉末を、0.5%メチルセルロース15mLに加える;(3)5分間、超音波処理し、次いで30分間ボルテックスする;(4)pHを確認する、その値はpH=3.5のはずである;(5)室温(18〜25℃)で1週間貯蔵する。化合物Aの3mg/mL投薬溶液60mLを作成する手順は以下のとおりであった:(1)化合物A粉末280.8mgを計量する;(2)粉末を、0.5%メチルセルロース60mLに加える;(3)5分間、超音波処理し、次いで30分間ボルテックスする;(4)pHを確認する、その値はpH=3.5のはずである;(5)室温(18〜25℃)で1週間貯蔵する。毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
ベンダムスチンの投薬1回分に必要な体積は、以下のとおり計算した:20g×32(動物数)×10mL/kg/1000×1.5%(50%の予備)=9.6mL。ベンダムスチン(1mg/mL)溶液10mLを作成する手順は、以下のとおりであった:(1)ベンダムスチンのバイアル1本を使用、バイアルには活性化合物10mgが入っている;(2)注射用水(WFI)10mLを加える;(3)粉末を全て溶解させて、1mg/mL溶液を生成させる;(4)溶液を10本の試験管に等分する(1mL/試験管)。ベンダムスチン(0.1mg/mL)溶液10mLを作成する手順は、以下のとおりであった:(1)上記で調製した、1mg/mLのベンダムスチンが1mL入ったバイアル1本を使用;(2)WFIを9mL加える;(3)十分に混合して、−20℃で貯蔵する;(4)投薬前に、バイアルを取り出して室温(18〜25℃)で溶解させる。(5)2時間以内に、投薬に使用する。
リツキシマブの投薬1回分に必要な体積は、以下のとおり計算した:20g(体重)×32(動物数)×10mL/kg/1000×1.5%=9.6mL。リツキシマブ原液は、10mg/mL(100mg/10mL)であった。リツキシマブ(0.1mg/mL)溶液10mLを作成する手順は、以下のとおりであった:(1)リツキシマブ原液0.1mLを遠心管に入れる;(2)0.9%生理食塩水9.9mLを加え、手動で混合する;(3)氷上で貯蔵し、2時間以内に使用する。
細胞接種:OCI−Ly10(ヒトリンパ腫細胞株)腫瘍細胞株を使用した。MAP及びマイコプラズマ検査は陰性であった。調製は、イスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)+55uMメルカプトエタノール+20%FBSであった。継代数19。ビヒクルはIMDMであり、注射した細胞数は、マウス1匹あたり4×106個であった(50%マトリゲル(商標)中)。
投薬:表14に、この試験で使用した各処置群用に計画された投薬レジメンを示す。ビヒクル(例えば、0.5%メチルセルロース)及び化合物Aを30または60mg/kgは、PO(QD×21)で投与した。1mg/kgでベンダムスチンを、1、4、8、11、15、及び18日目(BIW×3)にIVで投与した。1mg/kgでリツキシマブを、1、8、及び15日目(QW×3)にIVで投薬した。処置の初日を1日目とし、投薬は21日目まで継続した。
腫瘍体積及び体重測定:各動物(メスSCIDマウス、Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.、0日目で21.1〜22.0g)の右側腹部に、4×106のOCI−Ly10腫瘍細胞(0.1mL中、マトリゲル(商標)と1:1)を接種した。体重及び腫瘍成長を、週に2回、モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の0.1mmまで測定し、式V=W2×L/2を当てはめた、式中、V=腫瘍移植片体積、W=腫瘍移植片幅、及びL=腫瘍移植片長である。異種移植片は、17日後、約210mm3の平均寸法に到達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表14に示す9つの群の1つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、ビヒクル(0.5%メチルセルロース)、化合物A、ベンダムスチン、リツキシマブ、または化合物A+ベンダムスチン及び/またはリツキシマブ併用いずれかでの処置を開始した。
腫瘍の大きさ及び体重は、動物をグループ分けした日(0日目)から開始して週に2回測定した。試験は、21日目の測定を最後に終了した。抗腫瘍活性は、21日目に、以下の式を用いてTGIパーセントを計算することにより求めた:TGIパーセント=(対照群のMTV−処置群のMTV)÷対照群のMTV×100。処置群とビヒクルの間での腫瘍成長の統計的比較を、ΔAUCに対して線形混合回帰モデルを用いて行った。
統計検定:デルタAUC。ビヒクル対照と処置群の間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したことを考慮に入れる。比較についてモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて対照及び処置群について腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積(AUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの群(ビヒクル及び処置)について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。<0.05であるP値を、統計上有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細については、実施例2を参照。
併用処置の効果:併用スコアの計算を用いて、併用処置の効果が、個別の処置に対して、相乗的、相加的、準相加的、または拮抗的のどれであるかという疑問を解決した。効果は、相乗スコアが0未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと0との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが0より大きく、しかし併用の平均AUCが2つの単剤処置のうち最小平均AUCよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが0より大きく、かつ併用の平均AUCが単剤処置の少なくとも1つの平均AUCよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
結果及び考察:0日目〜21日目の期間中、ビヒクル処置群(0.5%メチルセルロース、PO、QD×21)のOCI−Ly10異種移植片を担持するメスSCIDマウスで平均体重の減少は観測されなかった。21日目、ビヒクル群の平均体重は、動物をグループ分けした0日目と比べて11.6%増加した。
同じ期間中、化合物A単独を60mg/kg(PO、QD×21)、ベンダムスチン単独を1mg/kg(IV、BIW×3)、またはリツキシマブ単独を1mg/kg(IV、QW×3)で用いて処置した動物で、平均体重の減少は観測されなかった。一方平均%BWLの最大値は、化合物A単独を30mg/kg(PO、QD×21)で用いて処置した動物で1.0%(4日目)であった。
0日目〜21日目の期間中、リツキシマブを1mg/kg+化合物Aを30mg/kgまたはベンダムスチンを1mg/kgの併用で処置された動物で平均体重の減少は観測されなかった。一方平均%BWLの最大値は、化合物Aを30mg/kg+ベンダムスチンを1mg/kgにリツキシマブを1mg/kgを加えたまたは加えない併用で処置された動物で、それぞれ、1.1%(18日目)及び0.2%(14日目)であった。
単剤または併用処置群いずれにおいても死亡例は発生しなかった。化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブを単剤としてまたは併用で投与した後の動物の体重変化を表14にまとめる。
化合物A単独を30mg/kg(QD)でPO投与すると、TGI値は、21日目で24.2%(ΔAUC=15.7、p=0.269)であった。一方、化合物A単独を60mg/kg(QD)、ベンダムスチン単独を1mg/kg(BIW)、またはリツキシマブ単独を1mg/kg(QW)の場合、21日目のTGI値は、それぞれ、51.1%(ΔAUC=34.3、p<0.001)、49.7%(ΔAUC=30.6、p<0.001)、及び33.4%(ΔAUC=21.4、p=0.047)であった。
化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブを対で併用して投与すると、その結果、21日目のTGI値が、化合物Aを30mg/kg+ベンダムスチンを1mg/kg、化合物Aを30mg/kg+リツキシマブを1mg/kg、及びベンダムスチンを1mg/kg+リツキシマブを1mg/kgについて、それぞれ、72.9%(ΔAUC=51.6、p<0.001)、34.7%(ΔAUC=19.4、p=0.002)、及び83.2%(ΔAUC=70.4、p<0.001)であった。相乗性分析は、化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブ間の相互作用が、相加的であることを示した(スコア=15.6、−6.5、及び−19.4、p>0.05、詳細については表15を参照)。化合物Aを30mg/kgで、ベンダムスチンを1mg/kg及びリツキシマブを1mg/kg両方と併用して投与すると、その結果、21日目のTGI値は、70.0%(ΔAUC、p<0.001)であった。
OCI−Ly10異種移植片に対する、化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブ単独でのまたは併用した場合の抗腫瘍活性を表14にまとめるとともに、図5にグラフで表す。併用分析の結果を表15にまとめる。
表14.化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブに関する試験計画及び調査結果。
ΔAUC=腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化;BIW=週に2回;BWL=体重減少;IV=静脈内で;N/A=該当せず;PO=経口で;QD=1日1回;QW=週に1回;TGI=腫瘍成長阻害。
aPOまたはIV投与の投薬体積は、10mL/kg体重であった。
bTGI値は、処置開始後21日目に計算した。
c0日目〜21日目の平均BWLパーセントの最大値。
dΔAUC=線形混合回帰モデルを用いて統計分析を行った。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
表15.化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブの併用の比較(log変換したもの)。
BIW=週に2回;IV=静脈内で;PO=経口で;QD=1日1回;QW=週に1回;SEM=平均値の標準偏差。
相乗性分析:p>0.05=相加的;p<0.05かつスコア<0=相乗的;p<0.05、スコア>0、かつ併用での増殖率が、両方の単剤での増殖率よりも低い=準相加的;p<0.05、スコア>0、かつ併用での増殖率が、単剤での増殖率の少なくとも1つより高い=拮抗的。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
表14.化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブに関する試験計画及び調査結果。
aPOまたはIV投与の投薬体積は、10mL/kg体重であった。
bTGI値は、処置開始後21日目に計算した。
c0日目〜21日目の平均BWLパーセントの最大値。
dΔAUC=線形混合回帰モデルを用いて統計分析を行った。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
表15.化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブの併用の比較(log変換したもの)。
相乗性分析:p>0.05=相加的;p<0.05かつスコア<0=相乗的;p<0.05、スコア>0、かつ併用での増殖率が、両方の単剤での増殖率よりも低い=準相加的;p<0.05、スコア>0、かつ併用での増殖率が、単剤での増殖率の少なくとも1つより高い=拮抗的。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
化合物Aと、ベンダムスチンまたはリツキシマブとの間の対での相互作用は、相加的であった。一方、OCI−Ly10異種移植片を担持するメスSCIDマウスは、化合物A、ベンダムスチン、及びリツキシマブが、単剤であるか併用であるかにかかわらず、それらを投与する処置に十分忍容性があった。
実施例7:OCI−LY10異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスにおける、化合物A及びゲムシタビン(それぞれ、経口投与及び腹腔内投与される)のまたはそれらの併用での抗腫瘍活性。
OCI−LY10異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスに、化合物A、ゲムシタビン、またはビヒクルを、1日目から開始して21日間投与した。試験の21日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の42日目に最後の測定を行った。
OCI−LY10異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスに、化合物A、ゲムシタビン、またはビヒクルを、1日目から開始して21日間投与した。試験の21日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の42日目に最後の測定を行った。
化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで、合計21回の用量で投与し、その結果、TGI=65.5%(ΔAUC、p≦0.001)であった。ゲムシタビンを、3日ごとに(Q3D)、腹腔内(IP)で合計4回の用量、2.5mg/kg、で投与し、その結果、TGI=52.6%(ΔAUC、p0.001)であった。ゲムシタビンを、3日ごとに(Q3D)、腹腔内(IP)、5mg/kgで合計4回の用量で投与した。その結果TGI=72.1%(ΔAUC、p<0.001)であった。
化合物Aを60mg/kgとゲムシタビンを2.5mg/kgの併用は、TGI=81.9%(ΔAUC、p<0.001)を達成した。この併用は、相加的であることがわかった。化合物Aを60mg/kgとゲムシタビンを5mg/kgの併用は、TGI=90.6%(ΔAUC、p<0.001)を達成した。この併用も、相加的であることがわかった。群は全て、十分に忍容性があり、体重減少はなかった。化合物Aとゲムシタビンを2.5mg/kgの併用は、相加的であると判断された。化合物Aとゲムシタビンを5mg/kgの併用も、相加的であると判断された。
実験計画:メスCB17 SCIDマウス(Taconic Biosciences;処置開始時の体重は20gであった)に、4.0×106のOCI−Ly10細胞(細胞浮遊液)を、側腹部に皮下接種した。腫瘍体積は、式V=W2×L/2で計算し、式中、V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、及びL=腫瘍長である。平均腫瘍体積が約199mm3に到達したら、動物を無作為に6つの処置群に分けた(n=8/群)。次いで、マウスに、0.5%メチルセルロースまたは化合物Aまたはゲムシタビンを21日の期間にわたり投薬した(詳細は表16を参照)。腫瘍成長及び体重を、週に2回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の21日目に計算した。
統計分析:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
薬物の併用を、観測されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、4種に分類することができる:相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例2に提示する。
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日(典型的には処置の最終日)に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、T/C比を各動物について計算した。両側ウェルチt検定を用いて、処置群にわたるT/C比を、対照群のT/C比と比較した。
<0.05であるP値を全て、統計上有意であるとした。21を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
結果及び考察:化合物A、ゲムシタビン、またはビヒクルを、OCI−LY10異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスに投与した。投与は、1日目から開始して21日間行った。腫瘍成長阻害は、試験の21日目に計算した。最終測定は、試験の42日目に行った。
化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで合計21回の用量で投与し、その結果、TGI=65.5%(ΔAUC、p≦0.001)であった。ゲムシタビンを、3日ごとに(Q3D)、腹腔内(IP)、2.5mg/kgで合計4回の用量で投与し、その結果、TGI=52.6%(ΔAUC、p0.001)であった。ゲムシタビンを、3日ごとに(Q3D)、腹腔内(IP)、5mg/kgで合計4回の用量で投与した。その結果、TGI=72.1%(ΔAUC、p<0.001)であった。化合物Aを60mg/kgとゲムシタビンを2.5mg/kgの併用は、TGI=81.9%(ΔAUC、p<0.001)を達成した。この併用は、相加的であることがわかった。化合物Aを60mg/kgとゲムシタビンを5mg/kgの併用は、TGI=90.6%(ΔAUC、p<0.001)を達成した。この併用も、相加的であることがわかった。
群は全て、十分に忍容性があり、体重減少はなかった。この試験から除外された動物はなかった。
OCI−Ly10異種移植片に対する、化合物A及びゲムシタビンの単独または併用での抗腫瘍活性を、表16にまとめるとともに、図6にグラフで表す。併用分析の結果は、表17にまとめる。
表16.腫瘍成長阻害。
TGI値及びT/C値は、処置の21日目に計算した。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表17.併用の比較(log変換したもの)。
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ(「Syn.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている(すなわちより低いAUCを有する)場合、準相加的組み合わせ(「Sub−add.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ(「Antag.」)であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的(「Add.」)であると見なされる。この実施例では、<0.05未満のp値は、統計上有意であるとした。
表16.腫瘍成長阻害。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表17.併用の比較(log変換したもの)。
化合物Aとゲムシタビンを2.5mg/kgの併用は、相加的であると判断された。化合物Aとゲムシタビンを5mg/kgの併用も、相加的であると判断された。
実施例8:TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスにおける、化合物A及びゲムシタビン(それぞれ、経口投与及び腹腔内投与される)のまたはそれらの併用での抗腫瘍活性。
TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、化合物A、ゲムシタビン、またはビヒクルを、1日目から開始して14日間投与した。試験の14日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の40日目に最後の測定を行った。
TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、化合物A、ゲムシタビン、またはビヒクルを、1日目から開始して14日間投与した。試験の14日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の40日目に最後の測定を行った。
化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで、合計14回の用量で投与し、その結果、TGI=−6.8%(ΔAUC、p>0.05)であった。ゲムシタビンを、3日ごとに1回で合計4回の用量(Q3D×4)、腹腔内(IP)、5mg/kgで投与し、その結果、TGI=67.1%(ΔAUC、p<0.001)であった。化合物Aとゲムシタビンの併用は、TGI=96.7%(ΔAUC、p<0.001)を達成した。この併用は、相乗的であることがわかり、動物8匹のうち5匹は、14日目に測定可能な腫瘍を有していなかった。
群は全て、十分に忍容性があり、ゲムシタビン単剤及び併用群で1%未満のBW減少があったが、その他の群は全て体重が増加した。化合物Aは、試験した用量及びスケジュールでは、この試験で単剤としてどのような活性も有していなかった。化合物Aとゲムシタビンの併用は、抗腫瘍活性をもたらし、その抗腫瘍活性は、相乗的であることがわかった。
実験計画:メスCB17 SCIDマウス(Taconic Biosciences;処置開始時の体重は19gであった)に、5.0×106のTMD8細胞(細胞浮遊液)を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長はノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式V=W2×L/2で計算し、式中、V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、及びL=腫瘍長である。平均腫瘍体積が約215mm3に到達したら、動物を無作為に処置群に分けた(n=8/群)。次いで、マウスに、0.5%メチルセルロースまたは化合物Aまたはゲムシタビンを14日の期間にわたり投薬した(詳細は表18を参照)。腫瘍成長及び体重を、週に2回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の14日目に計算した。
統計分析:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
薬物の併用を、観察されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、4種に分類することができる:相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例2に提示する。
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日(典型的には処置の最終日)に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、T/C比を各動物について計算した。両側ウェルチt検定を用いて、処置群にわたるT/C比を、対照群のT/C比と比較した。
この実施例では、<0.05であるP値を全て、統計上有意であるとした。14を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
結果及び考察:化合物A、ゲムシタビン、またはビヒクルを、TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスに投与した。投与は、1日目から開始して14日間行った。腫瘍成長阻害は、試験の14日目に計算した。最終測定は、試験の40日目に行った。
化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで合計14回の用量で投与し、その結果、TGI=−6.8%(ΔAUC、p>0.05)であった。ゲムシタビンを、3日ごとに1回で合計4回の用量(Q3D×4)、腹腔内(IP)、5mg/kgで投与し、その結果、TGI=67.1%(ΔAUC、p<0.001)であった。化合物Aとゲムシタビンの併用は、TGI=96.7%(ΔAUC、p<0.001)を達成した。この併用は、相乗的であることがわかり、動物8匹のうち5匹は、14日目に測定可能な腫瘍を有していなかった。
群は全て、十分に忍容性があり、ゲムシタビン単剤及び併用群で1%未満のBW減少があったが、その他の群は全て体重が増加した。この試験から除外された動物はなかった。
TMD8 DLBCL異種移植片に対する、化合物A及びゲムシタビンの単独または併用での抗腫瘍活性を、表18にまとめるとともに、図7にグラフで表す。併用の分析の結果は、表19にまとめる。
表18.腫瘍成長阻害。
TGI値及びT/C値は、処置の14日目に計算した。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表19.併用の比較(log変換したもの)。
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ(「Syn.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている(すなわちより低いAUCを有する)場合、準相加的組み合わせ(「Sub−add.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ(「Antag.」)であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的(「Add.」)であると見なされる。<0.05未満のp値は、統計上有意であるとした。
表18.腫瘍成長阻害。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表19.併用の比較(log変換したもの)。
化合物Aとゲムシタビンの併用は、相乗的であることがわかった。
実施例9:TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスにおける、化合物A、ABT−199、及びゲムシタビン(経口投与、腹腔内投与される)の、または化合物AとABT−199もしくはゲムシタビンとの併用の抗腫瘍活性。
TMD8D LBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、化合物A、ABT−199、ゲムシタビン、またはビヒクルを、1日目から開始して14日間投与した。試験の14日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の29日目に最後の測定を行った。
TMD8D LBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、化合物A、ABT−199、ゲムシタビン、またはビヒクルを、1日目から開始して14日間投与した。試験の14日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の29日目に最後の測定を行った。
化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで、合計14回の用量で投与し、その結果、TGI=25.7%(ΔAUC、p<0.05)であった。ABT−199を、QD、PO、25mg/kgで合計14回の用量で投与したところ、TGI=29.1%(ΔAUC、p<0.05)を達成した。ゲムシタビンを、3日ごとに1回で合計4回の用量(Q3D×4)、腹腔内(IP)、5mg/kgで投与し、その結果、TGI=70.3%(ΔAUC、p<0.001)であった。化合物AとABT−199の併用は、相加的であることがわかり、TGI=36.0%(ΔAUC、p<0.001)であった。化合物Aとゲムシタビンの併用は、相乗的であることがわかり、TGI=100%(ΔAUC、p<0.001)であった。この群の動物は、14日目の処置終了時にどのような触知可能な腫瘍も有していなかった。処置中止後、腫瘍は再形成された。
単剤処置及び併用処置は全て、十分に忍容性があり、対照処置群で8.6%の体重増加があったのに比べて、ABT−199及びゲムシタビン単剤処置群で最大でも1%未満の体重減少しかなかった。化合物AとABT−199の併用は、相加的であった。化合物Aとゲムシタビンの併用は、この試験で相乗的であることがわかり、処置終了時に完全な腫瘍退縮をもたらした。
実験計画:メスCB17 SCIDマウス(Taconic Biosciences;処置開始時の体重は19gであった)に、5.0×106のTMD8細胞(細胞浮遊液)を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式V=W2×L/2で計算し、式中、V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、及びL=腫瘍長である。平均腫瘍体積が約245mm3に到達したら、動物を無作為に6つの処置群に分けた(n=8/群)。次いで、マウスに、0.5%メチルセルロースまたは化合物AまたはABT−199またはゲムシタビンを14日の期間にわたり投薬した(詳細は表20を参照)。腫瘍成長及び体重を、週に2回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の14日目に計算した。
統計分析:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
薬物の併用を、観測されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、4種に分類することができる:相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例2に提示する。
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日(典型的には処置の最終日)に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、T/C比を各動物について計算した。両側ウェルチt検定を用いて、処置群にわたるT/C比を、対照群のT/C比と比較した。
この実施例では、<0.05であるP値を全て、統計上有意であるとした。14を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
結果及び考察:TMD8 DLBCL異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、化合物A、ABT−199、ゲムシタビン、またはビヒクルを、1日目から開始して14日間投与した。試験の14日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の29日目に最後の測定を行った。
化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで、合計14回の用量で投与し、その結果、TGI=25.7%(ΔAUC、p<0.05)であった。ABT−199を、QD、PO、25mg/kgで合計14回の用量で投与したところ、TGI=29.1%(ΔAUC、p<0.05)を達成した。ゲムシタビンを、3日ごとに1回で合計4回の用量(Q3D×4)、腹腔内(IP)、5mg/kgで投与し、その結果、TGI=70.3%(ΔAUC、p0.001)であった。化合物AとABT−199の併用は、相加的であることがわかり、TGI=36.0%(ΔAUC、p<0.001)であった。化合物Aとゲムシタビンの併用は、相乗的であることがわかり、TGI=100%(ΔAUC、p<0.001)であった。この群の動物は、14日目の処置終了時にどのような触知可能な腫瘍も有していなかった。処置中止後、腫瘍は再形成された。
単剤処置及び併用処置は全て、十分に忍容性があり、対照処置群で8.6%の体重増加があったのに比べて、ABT−199及びゲムシタビン単剤処置群で最大でも1%未満の平均体重減少しかなかった。処置期間中に除外された動物はなかった。
OCI−Ly10異種移植片に対する、化合物A及びゲムシタビンの単独または併用での抗腫瘍活性を、表20にまとめるとともに、図8にグラフで表す。併用分析の結果は、表21にまとめる。
表20.腫瘍成長阻害。
TGI値及びT/C値は、処置の14日目に計算した。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表21.併用の比較(log変換したもの)。
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ(「Syn.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている(すなわちより低いAUCを有する)場合、準相加的組み合わせ(「Sub−add.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ(「Antag.」)であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的(「Add.」)であると見なされる。<0.05未満のp値は、統計上有意であるとした。
表20.腫瘍成長阻害。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表21.併用の比較(log変換したもの)。
化合物AとABT−199の併用は、相加的であった。化合物Aとゲムシタビンの併用は、この試験では相乗的であることがわかり、処置終了時に完全に腫瘍退縮しており、先行試験の結果を裏付けた。
実施例10:OCI−Ly10ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスSCIDマウスにおける、化合物A及びレナリドミドの単剤としてまたは併用で投与された場合の抗腫瘍活性。
担癌マウスを、0.5%メチルセルロース(例えば、化合物A用のビヒクル)、化合物A、及びレナリドミドで3週間処置した。試験の21日目に腫瘍成長阻害(TGI)パーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。処置群対対照で、腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化(ΔAUC)を求めた;<0.05であるp値を、統計上有意であるとした。相乗性分析は、相乗スコアに基づき4つの異なるカテゴリーに分類した:相乗的、準相加的、相加的、及び拮抗的である。忍容性は、体重減少パーセンテージ(BWL%)及び死亡率により評価した。
担癌マウスを、0.5%メチルセルロース(例えば、化合物A用のビヒクル)、化合物A、及びレナリドミドで3週間処置した。試験の21日目に腫瘍成長阻害(TGI)パーセントを測定することにより、腫瘍成長に対する効果を評価した。処置群対対照で、腫瘍体積時間曲線の曲線下面積の変化(ΔAUC)を求めた;<0.05であるp値を、統計上有意であるとした。相乗性分析は、相乗スコアに基づき4つの異なるカテゴリーに分類した:相乗的、準相加的、相加的、及び拮抗的である。忍容性は、体重減少パーセンテージ(BWL%)及び死亡率により評価した。
化合物Aを60mg/kg、及びレナリドミドを10mg/kgを、経口(PO)で、1日1回、21日間(QD×21)、投与した。対比較の結果は、化合物A単独で60mg/kgまたはレナリドミド単独で10mg/kgだと、21日目のTGI値は、それぞれ、43.6%(ΔAUC、p<0.001)及び21.1%(ΔAUC、p=0.014)であったことを示した。化合物A+レナリドミドの併用は、21日目のTGI値が、71.4%(ΔAUC、p<0.001)であった。単剤処置と比べて、化合物A+レナリドミド10mg/kgの併用は、相加的であった(スコア=6.8、p>0.05)。
この試験では、化合物A及びレナリドミドが単剤として与えられたか併用されたかにかかわらず、死亡例はなかった。0日目〜21日目の期間中、ビヒクル(0.5%メチルセルロース)対照動物で平均体重の減少は観察されなかった。
試験物質及び対照物質:化合物Aは、0.5%メチルセルロースに配合されていた。化合物A溶液は、毎週調製して、室温(18℃〜25℃)で貯蔵した。レナリドミド(遊離塩基)は、1×リン酸緩衝食塩水(PBS)に配合されていた。レナリドミド溶液は、試験全体用に1回調製して、日々使用するまで−20℃で凍結しておいた。
ビヒクル群の動物には、0.5%メチルセルロースが与えられた。化合物A投与の用量体積は、10mL/kg体重であった。レナリドミド投与の用量体積は、5mL/kg体重であった。投薬用溶液製剤を、表22にまとめる。
表22.化合物A及びレナリドミドの投薬用溶液製剤。
表22.化合物A及びレナリドミドの投薬用溶液製剤。
化合物Aの6mg/mL溶液60mLの調製手順は以下のとおりであった。:(1)化合物A粉末561.6mgを計量する;(2)粉末を、0.5%メチルセルロース60mLに加える;(3)5分間、超音波処理し、次いで30分間ボルテックスする;(4)pHを確認する、その値はpH=3.5のはずである;(5)室温(18〜25℃)で1週間貯蔵する。毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
レナリドミドを21回投薬するのに必要な体積は、以下のとおり計算した。:20g(体重)×16(動物数)×5mL/kg/1000×21×1.5=50.4mL。レナリドミドは、使用しない場合は冷凍庫で貯蔵し、開封前に、周辺温度まで昇温させた。ビヒクル:1×PBS。レナリドミドの2mg/mL溶液50mLの調製手順は以下のとおりであった。:(1)レナリドミド粉末100mgを計量する;(2)1×PBSを43.3mL加える;(3)1NのHCl(約2mL)を加えてpH約2にする、その結果、無色透明溶液になる;(4)1NのNaOHを加えてpHを約6.5に調整する;(5)1×PBSを加えて合計体積を50mLにする;(6)1バイアルあたり約2.2mLの溶液を分取し、21本のバイアルに等分する;(7)バイアルを−20度で凍結させる;(8)毎日1本のバイアルを取り出し、投薬するため室温(18〜25℃)で溶解させる。
細胞接種:OCI−Ly10(ヒトリンパ腫細胞株)腫瘍細胞株を使用した。MAP及びマイコプラズマ検査は陰性であった。調製は、IMDM+55uMのメルカプトエタノール+20%FBSであった。継代数17。ビヒクルはIMDMであり、注射した細胞数は、マウス1匹あたり4×106個であった(50%マトリゲル(商標)中)。
投薬レジメン:表23に、この試験で使用した各処置群用に計画された投薬レジメンを示す。ビヒクル(例えば、0.5%メチルセルロース)、化合物Aを60mg/kg、及びレナリドミドを10mg/kgは、PO(QD×21)で投与した。処置の初日を1日目とし、投薬は21日目まで継続した。
腫瘍体積及び体重測定:各動物(メスSCIDマウス、Beijing HFK Bioscience Co., Ltd.;群平均体重は、0日目で20.3〜21.2g;順化期間>3日間)の右側腹部に、4×106のOCI−Ly10腫瘍細胞(0.1mL中、マトリゲル(商標)と1:1)を接種した。体重及び腫瘍成長を、週に2回、モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の0.1mmまで測定し、式V=W2×L/2を当てはめた、式中、V=腫瘍移植片体積、W=腫瘍移植片幅、及びL=腫瘍移植片長である。異種移植片は、14日間後、それらが、約200mm3の平均寸法に到達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表23に示す群の1つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、ビヒクル(0.5%メチルセルロース)、化合物A、レナリドミド、または化合物A+レナリドミド併用いずれかでの処置を開始した。
腫瘍の大きさ及び体重は、動物をグループ分けした日(0日目)から開始して週に2回測定した。試験は、42日目の測定を最後に終了した。抗腫瘍活性は、21日目に、以下の式を用いてTGIパーセントを計算することにより求めた:TGIパーセント=(MTVビヒクル群−MTV処置群)÷MTVビヒクル群×100。処置群とビヒクルの間での腫瘍成長の統計的比較を、ΔAUCに対して線形混合回帰モデルを用いて行った。
統計検定:ビヒクル対照と処置群の間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したことを考慮に入れる。比較についてモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて対照及び処置群について腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積(AUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの群(ビヒクル及び処置)について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。この実施例では、<0.05であるP値を、統計上有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細については、実施例2を参照。
併用スコアの計算を用いて、併用処置の効果が、個別の処置に対して、相乗的、相加的、準相加的、または拮抗的のどれであるかという疑問を解決した。効果は、相乗スコアが0未満ならば相乗的であると判断し、相乗スコアと0との差が統計上有意ではならないならば相加的であると判断した。相乗スコアが0より大きく、しかし併用の平均AUCが2つの単剤処置のうち最小平均AUCよりも小さかった場合は、併用は、準相加的であった。相乗スコアが0より大きく、かつ併用の平均AUCが単剤処置の少なくとも1つの平均AUCよりも大きかった場合は、併用は拮抗的であった。
結果及び考察:0日目〜21日目までの期間中、ビヒクル処置群(0.5%メチルセルロース、PO、QD×21)のOCI−Ly10異種移植片を担持するメスSCIDマウスに平均体重の減少は観察されなかった。21日目、ビヒクル群の平均体重は、動物をグループ分けした0日目と比べて8.8%増加した。
同じ期間中、化合物A単独を60mg/kg(PO、QD×21)、またはレナリドミド単独を10mg/kg(PO、QD×21)で用いて処置した動物に、平均体重の減少は観察されなかった。平均BWL%の最大値は、化合物Aを60mg/kg+レナリドミドを10mg/kgで併用して処置した動物における0.4%(4日目)であった。単剤または併用処置群いずれにおいても死亡例はなかった。化合物A及びレナリドミドを単剤としてまたは併用で投与した後の動物の体重変化を表23にまとめる。
相乗性分析は、化合物Aとレナリドミドを10mg/kgとの間の相互作用が、相加的であることを示した(スコア=6.8、p=0.395)。
OCI−Ly10異種移植片に対する、化合物A及びレナリドミド単独でのまたは併用した場合の抗腫瘍活性を表23にまとめるとともに、図9にグラフで表す。併用分析の結果を表24にまとめる。
表23.化合物A及びレナリドミドに関する試験計画及び調査結果。
ΔAUC=腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積の変化;BWL=体重減少;IP=腹腔内で;N/A=該当せず;PO=経口で;QD=1日1回;QW=週に1回;TGI=腫瘍成長阻害。
a0.5%メチルセルロース及び化合物A投与の用量体積は、10mL/kg体重であった。レナリドミド投与の用量体積は、10mL/kg体重であった。
bTGI値は、処置開始後21日目に計算した。
c0日目〜21日目の平均BWLパーセントの最大値。
dΔAUC=線形混合回帰モデルを用いて統計分析を行った。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
表24.化合物A及びレナリドミドの併用の比較(log変換したもの)。
IV=腹腔内で;PO=経口で;QD=1日1回;QW=週に1回;SEM=平均値の標準偏差。
相乗性分析:p>0.05=相加的;p<0.05かつスコア<0=相乗的;p<0.05、スコア>0、かつ併用での増殖率が、単剤での増殖率両方よりも低い=準相加的;p<0.05、スコア>0、かつ併用での増殖率が、単剤での増殖率の少なくとも1つより高い=拮抗的。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
表23.化合物A及びレナリドミドに関する試験計画及び調査結果。
a0.5%メチルセルロース及び化合物A投与の用量体積は、10mL/kg体重であった。レナリドミド投与の用量体積は、10mL/kg体重であった。
bTGI値は、処置開始後21日目に計算した。
c0日目〜21日目の平均BWLパーセントの最大値。
dΔAUC=線形混合回帰モデルを用いて統計分析を行った。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
表24.化合物A及びレナリドミドの併用の比較(log変換したもの)。
相乗性分析:p>0.05=相加的;p<0.05かつスコア<0=相乗的;p<0.05、スコア>0、かつ併用での増殖率が、単剤での増殖率両方よりも低い=準相加的;p<0.05、スコア>0、かつ併用での増殖率が、単剤での増殖率の少なくとも1つより高い=拮抗的。<0.05というP値を、統計上有意とみなした。
化合物Aとレナリドミドとの間の相互作用は、相加的であった。一方、OCI−Ly10異種移植片を担持するメスSCIDマウスは、化合物A及びレナリドミドが、単剤であるか併用であるかにかかわらず、それらを投与する処置に十分忍容性があった。
実施例11:Ly10モデルにおける、化合物Aの単剤としてのまたはABT−199と併用した場合の抗腫瘍活性。
OCI−LY10異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスに、化合物A、ABT−199、またはビヒクルを、0日目から開始して21日間投与した。試験の21日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の46日目に最後の測定を行った。
OCI−LY10異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスに、化合物A、ABT−199、またはビヒクルを、0日目から開始して21日間投与した。試験の21日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の46日目に最後の測定を行った。
化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで、合計21回の用量で投与し、その結果、TGI=61.0%(ΔAUC、p0.001)であった。ABT−199を、1日1回(QD)、経口(PO)、12.5mg/kgで合計21回の用量で投与したところ、TGI=0%(ΔAUC、p<0.05)であることがわかった。ABT−199を、1日1回(QD)、経口(PO)、25mg/kgで合計21回の用量で投与し、その結果、TGI=9.2%(ΔAUC、p<0.05)であった。化合物Aを60mg/kgとABT−199を12.5mg/kgの併用は、TGI=83.7%(ΔAUC、p<0.001)であった。この併用は、相乗的であることがわかった。化合物Aを60mg/kgとABT−199を25mg/kgの併用は、TGI=87.7%(ΔAUC、p<0.001)を達成した。この併用は、相乗的であることがわかった。
実験計画:メスCB17 SCIDマウス(Charles River Laboratories、処置開始時は約21g)に、4.0×106のOCI−Ly細胞(細胞浮遊液)を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式V=W2×L/2で計算し、式中、V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、及びL=腫瘍長である。平均腫瘍体積が約175mm3に到達したら、動物を無作為に処置群に分けた(n=5/群)。次いで、マウスに、0.5%メチルセルロースまたは化合物AまたはABT−199を21日の期間にわたり投薬した(表25を参照)。腫瘍成長及び体重を、週に2回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の21日目に計算した。
統計分析:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
薬物の併用を、観察されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、4種に分類することができる:相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例2に提示する。
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日(典型的には処置の最終日)に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、T/C比を各動物について計算した。両側ウェルチt検定を用いて、処置群にわたるT/C比を、対照群のT/C比と比較した。
この実施例では、<0.05であるP値を全て、統計上有意であるとした。
結果及び考察:OCI−LY10異種移植片を担持するメスCB17 SCIDマウスに、化合物A、ABT−199、またはビヒクルを、0日目から開始して21日間投与した。試験の21日目に腫瘍成長阻害を計算した。試験の46日目に最後の測定を行った。
化合物Aを、1日1回(QD)、経口(PO)、60mg/kgで、合計21回の用量で投与し、その結果、TGI=61.0%(ΔAUC、p<0.001)であった。ABT−199を、1日1回(QD)、経口(PO)、12.5mg/kgで合計21回の用量で投与したところ、TGI=0%(ΔAUC、p<0.05)であることがわかった。ABT−199を、1日1回(QD)、経口(PO)、25mg/kgで合計21回の用量で投与し、その結果、TGI=9.2%(ΔAUC、p<0.05)であった。化合物Aを60mg/kgとABT−199を12.5mg/kgの併用は、TGI=83.7%(ΔAUC、p<0.001)を達成した。この併用は、相乗的であることがわかった。化合物Aを60mg/kgとABT−199を25mg/kgの併用は、TGI=87.7%(ΔAUC、p<0.001)を達成した。この併用は、相乗的であることがわかった。
群は全て、十分に忍容性があった。化合物A(60mg/kg)とABT−199(12.5mg/kg)の併用群で、動物1匹が除外された(死亡が確認された)。ABT−199(25mg/kg)群で、動物1匹が除外された(呼吸の異常及び触って冷たかったため)。
Ly10モデルに対する、化合物A及びABT−199の単独または併用での抗腫瘍活性を、表25にまとめるとともに、図10にグラフで表す。併用の分析の結果は、表26にまとめる。
表25.腫瘍成長阻害。
TGI値及びT/C値は、処置の21日目に計算した。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表26.併用の比較(log変換したもの)。
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ(「Syn.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている(すなわちより低いAUCを有する)場合、準相加的組み合わせ(「Sub−add.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ(「Antag.」)であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的(「Add.」)であると見なされる。この実施例では、<0.05未満のp値は、統計上有意であるとした。
表25.腫瘍成長阻害。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表26.併用の比較(log変換したもの)。
実施例12:WSU−Lucヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスSCIDマウスにおける、化合物A及びイブルチニブを単剤としてまたは併用で経口投与した場合の抗腫瘍活性。
WSU LUC異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、化合物A、イブルチニブ、またはビヒクルを、単剤としてまたは併用で、0日目から開始して21日間投与した。試験は20日目の投薬で終了した。化合物A、イブルチニブ、及びビヒクルは、QD、POで投与した。
WSU LUC異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、化合物A、イブルチニブ、またはビヒクルを、単剤としてまたは併用で、0日目から開始して21日間投与した。試験は20日目の投薬で終了した。化合物A、イブルチニブ、及びビヒクルは、QD、POで投与した。
化合物Aを、QD、PO、60mg/kgで、合計21回の用量で投与したところ、TGI=37.6(p<0.05)であった。イブルチニブを、QD、PO、20mg/kgで合計21回の用量で投与したところ、TGI=0.5(p>0.05)であった。化合物Aを60mg/kgとイブルチニブを20mg/kgを併用してQDで投与したところ、この併用は、相加的であると判断され、TGI=20.7(p>0.05)であった。
実験計画:メスCB17 SCIDマウス(Taconic Biosciences;処置開始時の体重は約18gであった)に、4.0×106のWSU−Luc細胞(細胞浮遊液)を、側腹部に皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスでモニタリングした。腫瘍体積は、式V=W2×L/2で計算し、式中、V=腫瘍体積、W=腫瘍幅、及びL=腫瘍長である。平均腫瘍体積が約190mm3に到達したら、動物を無作為に処置群に分けた(n=8/群)。次いで、マウスに、0.5%メチルセルロースまたは化合物Aまたはイブルチニブを21日の期間にわたり投薬した(詳細は表27を参照)。腫瘍成長及び体重を、週に2回測定した。腫瘍成長阻害及び体重変化を、処置の20日目に計算した。
統計分析:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な傾向が異なっていたことを示唆する。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
薬物の併用を、観測されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を、単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。次いで、2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。結果は、4種に分類することができる:相乗的、相加的、準相加的、及び拮抗的である。併用分析に関するさらなる詳細を、実施例2に提示する。
最終分析が選択されたら、研究者によりあらかじめ指定された日(典型的には処置の最終日)に観察された腫瘍測定値を分析して、腫瘍成長阻害を評価した。この分析について、所定の動物の腫瘍測定値を、全ての対照動物にわたる平均腫瘍測定値で除算することにより、T/C比を各動物について計算した。両側ウェルチt検定を用いて、処置群にわたるT/C比を、対照群のT/C比と比較した。
この実施例では、<0.05であるP値を全て、統計上有意であるとした。21を超える日にちは含めなかった。動物は全頭が含まれた。
結果及び考察:WSU−Luc異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、化合物Aを単剤としてまたはイブルチニブと併用して、あるいはビヒクルを、0日目から開始して21日間投与した。試験は20日目の投薬で終了した。
化合物Aを、QD、PO、60mg/kgで、合計21回の用量で投与したところ、TGI=37.6(p<0.05)であった。イブルチニブを、QD、PO、20mg/kgで合計21回の用量で投与したところ、TGI=0.5(p>0.05)であった。化合物Aを60mg/kgとイブルチニブを20mg/kgを併用してQDで投与したところ、この併用は、相加的であると判断され、TGI=20.7(p>0.05)であった。
処置群は全て、十分に忍容性があり、平均体重減少の最大値は、ビヒクル処置群で4%であり、全ての処置群では4%未満であった。動物が1匹、処置の15日目にビヒクル群から除外されたが、これは身体割合での体重減少が理由である。
WSU−Lucヒトリンパ腫異種移植片に対する、化合物A及びイブルチニブの単独または併用での抗腫瘍活性を、表27にまとめるとともに、図11にグラフで表す。併用の分析の結果は、表28にまとめる。
表27.腫瘍成長阻害。
TGI値及びT/C値は、処置の20日目に計算した。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表28.併用の比較(log変換したもの)。
統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ(「Syn.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも優れている(すなわちより低いAUCを有する)場合、準相加的組み合わせ(「Sub−add.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、その併用が、最も効果の高い単剤よりも劣っている場合、拮抗的組み合わせ(「Antag.」)であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的(「Add.」)であると見なされる。この実施例では、<0.05未満のp値は、統計上有意であるとした。
表27.腫瘍成長阻害。
a体重変化%(処置期間内の変化最大日)。
b平均値の標準偏差。
c処置/対照。
dTGI=100−[(処置群の平均体積/対照の平均体積)×100]。
e腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表28.併用の比較(log変換したもの)。
化合物Aとイブルチニブの併用は、相加的であった。
実施例13:Ly10異種移植片を担持するメスSCIDマウスにおける、化合物A及びリツキシマブの単独または併用での抗腫瘍活性。
概要:この試験では、SC移植されたLy10ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスSCIDマウスで、化合物Aを60mg/kgで1日1回、21日間(QD×21)、経口胃管栄養法(PO)により与えた場合の抗腫瘍活性を、リツキシマブ(1mg/kg)を週に1回、3週間(QW×3)、静脈内(IV)投与で併用した場合としない場合とで評価する。化合物Aとリツキシマブを併用した場合の抗腫瘍活性は、準相加的であった。動物は、化合物A及びリツキシマブを単独または併用で用いる処置を生き延びた。
概要:この試験では、SC移植されたLy10ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスSCIDマウスで、化合物Aを60mg/kgで1日1回、21日間(QD×21)、経口胃管栄養法(PO)により与えた場合の抗腫瘍活性を、リツキシマブ(1mg/kg)を週に1回、3週間(QW×3)、静脈内(IV)投与で併用した場合としない場合とで評価する。化合物Aとリツキシマブを併用した場合の抗腫瘍活性は、準相加的であった。動物は、化合物A及びリツキシマブを単独または併用で用いる処置を生き延びた。
試験物質:化合物A(純度>99重量%;固体(白色〜オフホワイト色粉末))は、室温で貯蔵した。注射用リツキシマブ(100mg/10mL;液状)は、4℃で貯蔵した。化合物A用のビヒクルは、0.5%メチルセルロースであった。リツキシマブ用のビヒクルは、0.9%生理食塩水であった。
化合物A用のビヒクル:0.5%メチルセルロース。化合物Aの6.0mg/mL溶液80.0mLを作成する手順は、以下のとおりであった:(1)化合物A粉末748.8mgを計量する;(2)粉末を、0.5%メチルセルロース80.0mLに加える;(3)得られるオフホワイト色の懸濁液を、室温で5分間、超音波処理し、次いで30分間ボルテックスする;(4)pHを確認する、その値はpH=3.5のはずである;(5)室温で貯蔵し、これを用いて、1週間、動物に投薬する。毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
リツキシマブの投薬1回分に必要な体積は、以下のとおり計算した:動物16匹×20g×10mL/kg/1000×1.5=4.8mL。リツキシマブ原液は、10mg/mL(100mg/10mL)であった。リツキシマブ(0.1mg/mL)溶液10mLを作成する手順は、以下のとおりであった:(1)リツキシマブ原液0.1mLを遠心管に入れる;(2)0.9%生理食塩水9.9mLを加え、手動で混合する。
投薬レジメン:表30は、この試験で使用した各処置群用の投薬レジメンを示す。ビヒクル(0.5%メチルセルロース)または化合物Aは、PO(QD×21)で投与した。リツキシマブは、IVで(BIW×3)、1、8、及び15日目に投与した。投薬は、1日目に開始し、動物が計画された処置レジメンを完了するように最長21日目まで継続した。
表30.投薬レジメン。
表30.投薬レジメン。
データ収集:腫瘍モデル作成のため、各動物(メスSCIDマウス;Beijing HFK Bioscience Co., Ltd;0日目の群平均体重は、19.5〜20.2gであった;順化期間>5日間)の右側腹部に、4×106のLy10腫瘍細胞(0.1mL中、マトリゲル(商標)と1:1)を接種した。体重及び腫瘍成長を週に2回モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の0.1mmまで測定し、式V=W2×L12を当てはめた、式中、V=腫瘍移植片体積、W=腫瘍移植片幅、及びL=腫瘍移植片長である。異種移植片は、20日後、約250mm3の平均寸法に到達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表30に示す群の1つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、0.5%メチルセルロース、化合物A(60mg/kg)、リツキシマブ(1mg/kg)、または化合物A+リツキシマブの併用いずれかでの処置を開始し、最長21日間まで行った。
この試験の場合、継代数は17であった。試験は39日目に終了した。
体重及び腫瘍の大きさの測定結果ならびにTGI計算を、それぞれ、表31(体重)及び表32(腫瘍成長阻害)にまとめる。
統計検定:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な変化が異なっていたことを示唆する。
薬物の併用を、観察されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ(「Syn.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、準相加的または拮抗的組み合わせ(「Antag.」)であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的(「Add.」)であると判断されるはずである。
この実施例では、<0.05であるP値を全て、統計上有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
結果及び考察:この実施例では、ビヒクル処置した(0.5%メチルセルロース、OD×21)対照群のLy10異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、21日の処置期間中、平均体重の減少は検出されなかった。21日目、ビヒクル群の平均体重は、0日目よりも8.9%(または1.7g)増加した。単剤処置群で観察された平均体重の最大減少は、それぞれ、7.1%(または1.4g、21日目、化合物Aを60mg/kg、QD×21の場合)及び1.5%(または0.3g、21日目、リツキシマブを1mg/kg、QW×3の場合)あった。化合物Aまたはリツキシマブ単独で処置した結果、TGI値は、それぞれ、76.0%(dAUC=122.4、P<0.001、化合物Aを60mg/kgの場合)及び66.7%(dAUC=77.6、P<0.001、リツキシマブを1mg/kgの場合)であった。
平均体重の0.8%減少(または0.1g、3日目)が、化合物Aとリツキシマブ1mg/kgを併用して処置した群で観察された。化合物Aを60mg/kg+リツキシマブの併用処置は、TGI値が82.3%(dAUC=144.0、P<0.001、化合物A+リツキシマブを1mg/kgの場合)という結果になった。とはいえ、化合物Aとリツキシマブの併用の抗腫瘍活性は、この試験では、準相加的にすぎないことがわかった。
化合物A及びリツキシマブを単独でまたは併用して投与した後の動物の体重変化を、表31にまとめる。Ly10異種移植片に対する、化合物A及びベンダムスチン単独でのまたは併用した場合の抗腫瘍活性を表32にまとめる。併用分析の結果を表33にまとめる。
表31.動物の体重(g)に対する化合物A及びリツキシマブの効果。
データは、各群8匹の動物の平均で表してある。
表32.腫瘍成長に対する化合物A及びリツキシマブの効果。
aデータは、各群8匹の動物の平均±SEMで表してある。
bTGI=(Vvehicle−Vtreatment)/Vvehicle×100%であり、値は、21日目の測定に基づいて計算した。
c腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表33.併用の分析の結果。
表31.動物の体重(g)に対する化合物A及びリツキシマブの効果。
表32.腫瘍成長に対する化合物A及びリツキシマブの効果。
bTGI=(Vvehicle−Vtreatment)/Vvehicle×100%であり、値は、21日目の測定に基づいて計算した。
c腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表33.併用の分析の結果。
化合物Aとリツキシマブの併用の抗腫瘍活性は、準相加的であった。動物は、化合物Aまたはリツキシマブを単独または併用で用いる処置に、十分な忍容性がある。
実施例14:Ly19異種移植片を担持するメスSCIDマウスにおける、化合物A及びリツキシマブの単独または併用での抗腫瘍活性。
この実施例では、SC移植されたLy19ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスSCIDマウスで、化合物Aを60mg/kgで1日1回、14日間(QD×14)、経口胃管栄養法(PO)により投与した場合、またはリツキシマブを10mg/kgで、週に1回、2週間(QW×2)、静脈内(IV)投与した場合の抗腫瘍活性を、評価する。対比較の結果は、化合物A及びリツキシマブ処置が、単独であるか併用であるかにかかわらず、36.6%(化合物Aを60mg/kg単独の場合)〜79.5%(リツキシマブを10mg/kg単独の場合)の腫瘍成長阻害(TGI)値をもたらしたことを示した。化合物Aとリツキシマブの併用処置の抗腫瘍活性は、拮抗的であった。動物は、化合物A及びリツキシマブを単独または併用で用いる処置を生き延びた。
この実施例では、SC移植されたLy19ヒトリンパ腫異種移植片を担持するメスSCIDマウスで、化合物Aを60mg/kgで1日1回、14日間(QD×14)、経口胃管栄養法(PO)により投与した場合、またはリツキシマブを10mg/kgで、週に1回、2週間(QW×2)、静脈内(IV)投与した場合の抗腫瘍活性を、評価する。対比較の結果は、化合物A及びリツキシマブ処置が、単独であるか併用であるかにかかわらず、36.6%(化合物Aを60mg/kg単独の場合)〜79.5%(リツキシマブを10mg/kg単独の場合)の腫瘍成長阻害(TGI)値をもたらしたことを示した。化合物Aとリツキシマブの併用処置の抗腫瘍活性は、拮抗的であった。動物は、化合物A及びリツキシマブを単独または併用で用いる処置を生き延びた。
試験物質及び対照物質:化合物A(純度>99重量%;固体(白色〜オフホワイト色粉末))は、室温で貯蔵した。注射用リツキシマブ(100mg/10mL;液状)は、4℃で貯蔵した。化合物A用のビヒクルは、0.5%メチルセルロースであった。リツキシマブ用のビヒクルは、0.9%生理食塩水であった。
化合物A用のビヒクル:0.5%メチルセルロース。化合物Aの6.0mg/mL溶液60.0mLを作成する手順は、以下のとおりであった:(1)化合物A粉末561.6mgを計量する;(2)粉末を、0.5%メチルセルロース60.0mLに加える;(3)得られるオフホワイト色の懸濁液を、室温で5分間、超音波処理し、次いで30分間ボルテックスする;(4)pHを確認する、その値はpH=3.5のはずである;(5)室温で貯蔵し、これを用いて、1週間、動物に投薬する。(6)毎回投薬の前に、溶液を十分にボルテックスする。
リツキシマブの投薬1回分に必要な体積は、以下のとおり計算した:動物16匹×20g×10mL/kg/1000×1.5=4.8mL。リツキシマブ原液は、10mg/mL(100mg/10mL)であった。リツキシマブ(0.1mg/mL)溶液10mLを作成する手順は、以下のとおりであった:(1)リツキシマブ原液0.5mLを遠心管に入れる;(2)0.9%生理食塩水4.5mLを加え、手動で混合する。
投薬レジメン:表35は、この試験で使用した各処置群用の計画された投薬レジメンを示す。ビヒクル(0.5%メチルセルロース)または化合物Aは、PO(QD×14)で投与した。リツキシマブは、IVで(QW×2)、1日目及び8日目に投与した。投薬は、1日目に開始し、動物が計画された処置レジメンを完了するように最長14日目まで継続した。
表35.投薬レジメン。
表35.投薬レジメン。
データ収集:腫瘍モデル作成のため、各動物(メスSCIDマウス;Beijing HFK Bioscience Co., Ltd;0日目の群平均体重は、18.9〜19.9g;順化期間>5日間)の右側腹部に、1×106のLy19腫瘍細胞(0.1mL中、マトリゲル(商標)と1:1)を接種した。体重及び腫瘍成長は、週に2回モニタリングした。腫瘍の大きさは、ノギスで最近接の0.1mmまで測定し、式V=W2×L12を当てはめた、式中、V=腫瘍移植片体積、W=腫瘍移植片幅、及びL=腫瘍移植片長である。異種移植片は、6日後、約137mm3の平均寸法に到達するまで増殖させた。適切な大きさの異種移植片を担持するマウスを、無作為に、表35に示す群の1つに割り当て、それらが割り当てられた試験物質、5%メチルセルロース、化合物A(60mg/kg)、リツキシマブ(10mg/kg)、または化合物A+リツキシマブ併用いずれかでの処置を開始し、最長14日間まで行った。
この実施例の場合、継代数は17であった。試験は14日目に終了した。
体重及び腫瘍の大きさの測定結果ならびにTGI計算を、それぞれ、表36(体重)及び表37(腫瘍成長阻害)にまとめる。
統計検定:処置群のペア間での経時的な腫瘍成長傾向の差を、線形混合回帰モデルを用いて評価した。これらのモデルは、各動物を複数の時点で測定したという事実を考慮に入れる。各比較について個別のモデルで当てはめを行い、モデルから予測される値を用いて各処置群について曲線下面積(AUC)を計算した。次いで、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)を計算した。統計上有意なP値は、2つの処置群について経時的な変化が異なっていたことを示唆する。
薬物の併用を、観察されたAUC値を用いて、相乗性について評価した。対照に対するAUCの変化を単剤処置群両方ならびに併用群で計算した。2種の化合物間の相互作用を、併用群で観察されたAUCの変化と、両方の単剤で観測された変化の合計とを比較することにより、評価した。統計上有意な負の相乗スコアは、相乗的組み合わせ(「Syn.」)であることを示す。統計上有意な正の相乗スコアは、準相加的または拮抗的組み合わせ(「Antag.」)であることを示す。統計上有意ではないスコアは、相加的(「Add.」)であると判断されるはずである。
この実施例では、<0.05であるP値を全て、統計上有意であるとした。対比較に関するさらなる詳細は、実施例2に提示する。
結果及び考察:この実施例では、ビヒクル処置した(5%メチルセルロース)対照群のLy19異種移植片を担持するメスSCIDマウスに、14日間の処置期間中、平均体重の減少は検出されなかった。14日目、ビヒクル群の平均体重は、0日目よりも16.6%(3.1g)増加した。同様に、化合物Aを60mg/kg(QD×14)単独で、またはリツキシマブ10mg/kg(QW×2)と併用して用いて処置した動物に、平均体重の減少は検出されなかった。平均体重の減少の最大値は、リツキシマブを10mg/kg単独(QW×2)で用いて処置した動物における1.6%(0.3g、7日目)であった。
化合物Aまたはリツキシマブ単独で処置した結果、TGI値は、36.6%(dAUC=11.5、P<0.05、化合物Aを60mg/kgの場合)及び79.5%(dAUC=61.8、P<0.001、リツキシマブを10mg/kgの場合)であった。化合物Aとリツキシマブの併用処置は、TGI値が51.9%(dAUC=28.1、P<0.001、化合物Aを60mg/kg+リツキシマブを10mg/kgの場合)という結果になった。とはいえ、化合物Aとリツキシマブの併用の抗腫瘍活性は、この試験では、拮抗的であることがわかった(スコア=47.1、P<0.01)。
化合物A及びリツキシマブを単独でまたは併用して投与した後の動物の体重変化を、表36にまとめる。Ly19異種移植片に対する、化合物A及びリツキシマブの単独または併用での抗腫瘍活性を表37にまとめる。併用分析の結果を表38にまとめる。
表36.動物の体重(g)に対する化合物A及びリツキシマブの効果。
データは、カッコ内の値で指定されない限り、各群8匹の動物の平均で表してある。
表37.動物における腫瘍成長に対する化合物A及びリツキシマブの効果。
aデータは、カッコ内の値で指定されない限り、各群8匹の動物の平均±SEMで表してある。
bTGI=(Vvehicle−Vtreatment)/Vvehicle×100%であり、値は、14日目の測定に基づいて計算した。
c腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表38.併用分析の結果。
表36.動物の体重(g)に対する化合物A及びリツキシマブの効果。
表37.動物における腫瘍成長に対する化合物A及びリツキシマブの効果。
bTGI=(Vvehicle−Vtreatment)/Vvehicle×100%であり、値は、14日目の測定に基づいて計算した。
c腫瘍体積対時間曲線の曲線下面積における変化(ΔAUC)は、線形混合回帰モデルを用いて評価し、処置群とビヒクルを比較した。<0.05というP値は、参照群に対するAUCの減少パーセント(dAUC)が統計上有意であったことを示す。
表38.併用分析の結果。
腫瘍成長が速かったため、この試験では、処置は14日間しか続けなかった。化合物Aとリツキシマブの併用の抗腫瘍活性は、拮抗的であった。動物は、化合物A及びリツキシマブが、単独で投与されても併用で投与されても、それらを用いた処置に、十分な忍容性がある。
実施例15:非ホジキンリンパ腫の臨床試験計画−進行非ホジキンリンパ腫を持つ対象における、化合物Aと、ベンダムスチン、ベンダムスチン及びリツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、またはイブルチニブとの併用の検討。
化合物Aは、経口で生体利用可能であり、強力かつ可逆的な、SYK及びFms様チロシンキナーゼ3(FLT3)の阻害剤である。SYKは、B細胞及びT細胞ならびにある特定のNK細胞上に位置するホスホリル化ITAMと結合するSH2結合ドメインを持つ非受容体チロシンキナーゼである。SYKは、ITAMと結合することで活性化し、それに続いて下流のシグナル伝達カスケードの活性化を制御するが、このシグナル伝達カスケードは、これらの細胞型で、細胞の生存、成長、及び増殖、転写活性化、ならびにサイトカイン放出を促進する。SYKは、造血細胞で偏在的に発現し、SYKの異常機能は、濾胞性リンパ腫(FL)、DLBCL、及びマントル細胞リンパ腫(MCL)を含むNHLと関係付けられてきた。化合物Aは、感受性細胞系において、SYK精製酵素を、3.2nMのIC50及び25〜400nMの範囲のEC50で阻害する。非臨床試験では、化合物Aは、OCI−Ly10モデル、ABC−DLBCLモデルを含む複数のマウスDLBCL異種移植片モデル;OCI−Ly19モデル、GCB−DLBCLモデル;PHTX−95Lモデル、一次ヒトDLBCLモデル;RL FLモデル;ならびにMINO MCLモデルにおいて、抗腫瘍活性を示している。化合物Aは、非臨床DLBCLモデルにおいて、再発/難治性状況で使用される複数の作用剤との併用で試験されており、そのような作用剤として、ゲムシタビン、ベンダムスチン、イブルチニブ、及びレナリドミドが挙げられる。臨床活性に関して、最近の研究では、効果判定可能な対象20例中6例が、治療に反応した。DLBCLを持つ対象3例で部分奏効(PR)が得られ、FLを持つ対象1例で完全奏効(CR)が得られ、FLを持つ対象2例で安定(SD)が得られた。
化合物Aは、経口で生体利用可能であり、強力かつ可逆的な、SYK及びFms様チロシンキナーゼ3(FLT3)の阻害剤である。SYKは、B細胞及びT細胞ならびにある特定のNK細胞上に位置するホスホリル化ITAMと結合するSH2結合ドメインを持つ非受容体チロシンキナーゼである。SYKは、ITAMと結合することで活性化し、それに続いて下流のシグナル伝達カスケードの活性化を制御するが、このシグナル伝達カスケードは、これらの細胞型で、細胞の生存、成長、及び増殖、転写活性化、ならびにサイトカイン放出を促進する。SYKは、造血細胞で偏在的に発現し、SYKの異常機能は、濾胞性リンパ腫(FL)、DLBCL、及びマントル細胞リンパ腫(MCL)を含むNHLと関係付けられてきた。化合物Aは、感受性細胞系において、SYK精製酵素を、3.2nMのIC50及び25〜400nMの範囲のEC50で阻害する。非臨床試験では、化合物Aは、OCI−Ly10モデル、ABC−DLBCLモデルを含む複数のマウスDLBCL異種移植片モデル;OCI−Ly19モデル、GCB−DLBCLモデル;PHTX−95Lモデル、一次ヒトDLBCLモデル;RL FLモデル;ならびにMINO MCLモデルにおいて、抗腫瘍活性を示している。化合物Aは、非臨床DLBCLモデルにおいて、再発/難治性状況で使用される複数の作用剤との併用で試験されており、そのような作用剤として、ゲムシタビン、ベンダムスチン、イブルチニブ、及びレナリドミドが挙げられる。臨床活性に関して、最近の研究では、効果判定可能な対象20例中6例が、治療に反応した。DLBCLを持つ対象3例で部分奏効(PR)が得られ、FLを持つ対象1例で完全奏効(CR)が得られ、FLを持つ対象2例で安定(SD)が得られた。
ゲムシタビンHClは、DNA合成を行っている(S期)細胞を主に殺傷し、またG1/S期境界を超える細胞周期の進行も遮断するヌクレオシド類似体である。化合物Aは、非臨床モデルにおいて、ゲムシタビンと併用した場合に相乗的抗腫瘍活性を示した。イブルチニブは、CLL、MCLワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及び辺縁帯リンパ腫に認可されているBTK阻害剤であり、現在DLBCLに関する臨床試験が行われている。SYK阻害と合わせて、SYKの下流にあるBTKを標的とすることにより、血液系腫瘍でより顕著な反応を導くことができると仮定される。非臨床動物モデルにおいて、化合物Aとイブルチニブの併用は、相乗的抗腫瘍活性を示した。ベンダムスチンは、NHL患者を治療する第二選択治療としてリツキシマブと併用される標準治療薬である。ベンダムスチンも、化合物Aと併用した場合に相乗的TGIを示した。レナリドミドは、サイトカイン産生を変化させ、T細胞同時刺激を調節し、NK細胞の細胞毒性を増強させることにより、免疫系の異なる要素を調節することが示されている免疫調節剤である。レナリドミドの免疫調節特性は、その臨床有効性と関連しており、化合物Aと併用する理論的根拠を提供する。これらの作用剤を、非臨床試験で併用したところ、マウスモデルで相加的腫瘍阻害を示した。全体として、非臨床試験に基づくデータは、化合物Aが、再発性または難治性NHLの患者を、ゲムシタビン、ベンダムスチン、イブルチニブ、またはレナリドミドと併用して治療するのに効果的な作用剤である可能性を支持する。
試験計画:この試験は、少なくとも1つの先行治療を受けた後の進行非ホジキンリンパ腫(NHL)の成人患者において、ベンダムスチン、ベンダムスチン+リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、またはイブルチニブ(コホートA−E)との併用で、化合物Aを用量漸増する、第1b相試験である。この試験の主要目的は、各併用で投与した場合の化合物Aの、最大耐用量(MTD)または第II相推奨用量(RP2D)を特定することである。
用量漸増中、化合物Aの用量は、3+3用量漸増スキームに従って漸増していく(漸増の用量レベルとして計画される2つのレベル:60及び100mg);ベンダムスチン、ベンダムスチン+リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、及びイブルチニブは、固定用量及びレジメンで投与されることになる。投薬は、100mgを1日1回(QD)まで増加していくが、ただし、60mg用量の安全性及び忍容性が実証された場合にかぎる。60〜100mgの間にある増加幅20mgの中間用量レベル(例えば、80mg)または開始用量である60mgより少ない用量レベル(例えば、40mg)も、適宜、評価することができる。用量漸増は、MTDに到達するまで、または化合物Aを100mgでQD(最大で投与される用量[MAD])というのが、安全かつ忍容性であると判定されるまで、またはRP2Dが、MTDともMADとも異なるならば、サイクル1及びその後に観察される安全性、忍容性、ならびに予備薬物動態(PK)データ及び有効性データ(利用可能であれば)に基づき同定されるまで、続けることになる。各併用についてさらなる安全性評価のため、約6人の追加患者を、MTD/MAD/RP2Dで加えることになる。連続PK試料を、サイクル1のあらかじめ指定された時点で採取し、化合物Aが併用レジメンのそれぞれで与えられた場合の化合物AのPKを特性決定する。毒性は、国立癌研究所有害事象共通用語規準バージョン4.03に従って評価することになる。Common Terminology Criteria For Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute, National Institutes Of Health, U.S. Department of Health And Human Services Series v4.03. June 14, 2010. Publication No.09−5410.
主要目的:ベンダムスチン、ベンダムスチン+リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、またはイブルチニブと併用して投与する場合の、化合物AのMTDまたはRP2Dを特定すること。副次目的:各併用で投与した場合の化合物Aの血漿PKを特性決定すること、及び≧1の先行治療後に再発及び/または難治性の進行リンパ腫を持つ患者で化合物Aの有効性を予備的に観察すること。追加目的:ベンダムスチン、ベンダムスチン+リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、またはイブルチニブとの併用における化合物Aの安全性及び忍容性を評価すること。探索目的:反応予測バイオマーカーを評価すること、バイオマーカーとして、起源細胞の分類、体細胞変異、コピー数変化、及び遺伝子発現が挙げられるが、これらに限定されない。化合物Aの代謝もしくは処分に関与する薬物代謝酵素及び/または輸送体をコードする遺伝子における生殖系列多形性変動を評価すること。リンパ腫悪性腫瘍を持つ対象中の循環サイトカイン/ケモカインの基礎レベル及び投与後レベルを測定することにより、化合物Aの薬力学的効果を評価すること。
対象集団:少なくとも1つの先行治療を受けた後の任意の組織像の進行NHLを持つ患者。対象数:約100人の患者(1部門あたり約20人の患者)。施設数:北米及び欧州で、推定で合計15カ所。
用量レベル(複数可):化合物A:計画では、60または100mgを経口で(PO)QD+以下のうち1種:ベンダムスチン:90mg/m2を、最長8サイクルまでで、21日サイクルの1日目及び2日目に、10分または60分かけて(どの配合物が使用されるかによる)静脈内(IV)投与;ベンダムスチン+リツキシマブ:90mg/m2のベンダムスチンを、最長8サイクルまでで、21日サイクルの1日目及び2日目に、10分または60分かけて(どの配合物が使用されるかによる)IV投与、及び375mg/m2のリツキシマブを、最長8サイクルまでで、21日サイクルの1日目及び2日目に、地域独自の指針及びラベルに従ってIV投与;ゲムシタビン:1000mg/m2を、21日サイクルの1日目及び8日目に、30分かけて、IV点滴;レナリドミド:28日サイクルの1日目〜21日目まで、25mgをPO、QD;あるいは、イブルチニブ:28日サイクルで、560mgをPO、QD。
投与経路:化合物AはPO、ベンダムスチンはIV、リツキシマブはIV、レナリドミドはPO、ゲムシタビンはIV、及びイブルチニブはPOである。治療期間:治療は、病勢進行、許容できない毒性、または他の理由による中止がない限り続けられる。推定治療期間は、12ヶ月である。評価期間:患者は、試験薬の最終投薬後28日間、またはその後の抗がん治療の開始、いずれか早い方が起こるまで経過観察されることになる。
試験集団:対象は、任意の組織像の進行NHLであることが組織学的または細胞学的に確定診断として下されていなければならず(ただし、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症(WM)及び慢性リンパ性白血病(CLL))の患者を除く)、悪性リンパ腫に関する国際作業部会(IWG)基準に従って少なくとも1つの標的病変を持つX線検査または臨床的に測定可能な疾患でなければならず、かつ少なくとも1つの先行治療を受けた後に難治性または再発していなければならず、かつ治験責任医師の診断に従って利用可能な標準治療で有効なものがまったくなければならない。CHESON et al., J. Clin. Oncol., 25(5):579−586 (2007)。対象はまた、イブルチニブ、イデラリシブ、またはSYKを直接標的としない任意の他の治験中のB細胞受容体(BCR)経路阻害剤に対して、治療上ナイーブであるか、再発した/難治性であるか、他の理由により治療不成功となった、いずれかでなければならない。
選択基準:各患者は、本試験に登録するために以下の選択基準全てを満たさなければならない。(1)18歳以上の男性または女性患者である。(2)任意の組織像の進行NHLであることが組織学的または細胞学的に確定診断として下されている(ただしWM及びCLLの患者を除く)。(3)悪性リンパ腫に関するIWG基準に従って少なくとも1つの標的病変を持つX線検査または臨床的に測定可能な疾患である。(4)少なくとも1つの先行治療を受けた後に難治性または再発した患者であり、かつ治験責任医師の診断に従ってその患者にとって利用可能な標準治療で有効なものがない:(a)イブルチニブ、イデラリシブ、またはSYKを直接標的としない任意の他の治験中のBCR経路阻害剤に対して、治療上ナイーブであるか、再発した/難治性であるか、他の理由により治療不成功となったいずれかである;(b)併用薬物を含むレジメンを用いた先行治療は、治験責任医師が、その作用剤を用いる治療が適切であると判断するならば、そのコホートから患者を排除する必要はない;しかしながら、特定の併用薬物に対して禁忌を有する患者または毒性を理由に特定作用剤を用いた先行治療を中止した患者は、その特定コホートに含まれる資格がなくなる。(5)米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)の全身状態の指標が0または1であり、平均余命が3ヶ月超である。OKEN et al. Am. J. Clin. Oncol., 5(6):649−655 (1982)。(6)患者は、以下を含む、適切な臓器機能を有していなければならない:(a)適切な骨髄貯蔵:好中球絶対数(ANC)≧1000/μL、血小板数≧75,000/μL(骨髄病変の患者の場合は≧50,000/μL)、及びヘモグロビン≧8g/dL(赤血球[RBC]及び血小板輸血は、評価の≧14日前まで許容される)、(b)肝機能:総ビリルビン≦1.5×正常範囲の上限値(ULN);アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びAST≦2.5×ULN。(c)腎機能:コッククロフト・ゴールト式により推定して、または採尿(12または24時間)に基づいてのいずれかで、クレアチニンクリアランス≧60mL/分、(d)リパーゼ≦1.5×ULN及びアミラーゼ≦1.5×ULNであり、膵炎または胆嚢炎を示唆する臨床兆候がないこと、(e)血圧≦グレード1(高血圧の対象は、高血圧薬により血圧を≦グレード1に制御することができ、かつグリコシル化ヘモグロビン[HbA1C]≦6.5%ならば、許容される)。COCKCROFT et al., Nephron, 16(1):31−41 (1976)。
(7)以下の女性患者:(a)スクリーニングで来訪する少なくとも1年前に閉経している、または(b)外科的に生殖不能である、または(c)妊娠可能な場合には、インフォームドコンセントに署名した時点から、試験薬物の最終投薬後180日間までを通じて、非常に有効な避妊方法を1つ及び同時に追加の有効な(バリアー避妊)方法を1つ実施することに同意、または(d)完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。EU加盟各国の規制機関首脳による会議(HMA)臨床試験促進部会(CTFG)、Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials (2014)、以下で入手可能hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01−About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf。周期的避妊法(例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法)、膣外射精、殺精子薬のみ、及び授乳性無月経は、避妊法として認められない。女性用及び男性用コンドームは、一緒に使用してはならない。男性患者は、たとえ外科的に生殖不能(すなわち、精管切除後状態)であっても、以下の者である。(a)全試験治療期間中及び試験薬物の最終投薬後180日間を通じて、有効なバリアー避妊法を実施することに同意、または(b)完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法(例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法)、膣外射精、殺精子薬のみ、及び授乳性無月経は、避妊法として認められない。女性用及び男性用コンドームは、一緒に使用してはならない。(8)リツキシマブ併用部門(コホートB)の男性及び女性は両方とも、インフォームドコンセント用紙(ICF)に署名した時点から、試験薬物の最終投薬後12ヶ月までを通じて、上記のとおり避妊を実施しなければならない。(9)レナリドミド併用部門(コホートD)の男性及び女性は両方とも、RevAssistプログラムの指針を忠実に守らなければならない、または市販品を使用するのではない場合、同様なプログラムを忠実に守らなければならない。(10)標準医療の一部ではない治験関連手技を行う前には、どの手技であっても書面による自発的な同意が得られなければならず、同意は、将来の医療を侵害することなく、任意の時点で、患者により取り消すことができると理解されている。(11)先行する抗がん治療の可逆的効果から回復している(すなわち、≦グレード1の毒性)。
除外基準:以下の除外基準のいずれかに当てはまる対象は、本試験に登録されない。(1)中枢神経系(CNS)リンパ腫;腰椎穿刺による陽性細胞診断またはCTスキャン/核磁気共鳴画像法(MRI)により示されるとおり、活動性脳または軟膜髄膜転移。例外として、ステロイドではない根治治療を完了し、根治治療及びステロイドの完了後少なくとも2週間、神経学的に安定した状態を有しており、神経学的事象及び他の有害事象(AE)の評価を混乱させる可能性がある神経学的機能不全を有していない対象は、含まれる。(2)既知のヒト免疫不全ウイルス(HlV)関連悪性腫瘍。(3)特定併用薬物のいずれかに対する既知の過敏症(例えば、アナフィラキシー反応及びアナフィラクトイド反応)は、患者をその特定コホートへの選択不適格にする。(4)レナリドミド併用部門の患者の場合、レナリドミドに対する過敏症の現れ(例えば、血管浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症など)。(5)ステロイド治療を必要とする薬物誘発間質性肺炎の病歴;特発性肺線維症、器質化肺炎の病歴、または胸部CTスキャンによるスクリーニングで活動性間質性肺炎のエビデンス;照射野の放射線間質性肺炎の病歴(線維症)は、許容される。(6)治験責任医師の見解で、患者をこの試験に不適格にする可能性がある、がんとは無関係の命に関わる疾病。(7)泌乳中及び授乳中である、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性である、または1日目の試験薬物の最初の投薬前に尿妊娠検査が陽性である、女性患者。(8)治験責任医師の見解で、このプロトコルに従う治療の完了を妨害する可能性がある、薬物乱用またはアルコール中毒を含む任意の重篤な医学的疾患または精神疾患。(9)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性が既知である。(10)B型肝炎表面抗原陽性が既知である、または活動性C型肝炎感染が既知もしくは疑われる。(11)試験治療の最初の投薬前、少なくとも2週間未満(巨大分子作用剤の場合は≦4週間)に、全身抗がん治療(治験薬を含む)または放射線治療を受けている、あるいは先行する化学療法及び放射線治療による急性毒性効果から回復していない。(12)試験薬物の最初の投薬前≦21日間またはそれらの半減期の≦5倍(いずれか短い方)の期間内に、治験薬を用いた先行治療。(13)サイクル1の1日目の前、6ヶ月以内での先行する自家幹細胞移植(ASCT)または造血が完全に回復していない任意の時点での先行するASCT、あるいは任意の時点での同種幹細胞移植。
(14)あらゆる臨床上問題がある併存疾患、例えば、制御不能の肺疾患、既知の心機能不全または臨床上問題がある心疾患(以下で定める)、活動性CNS疾患、活動性感染、または患者がこの試験に参加することを危うくする可能性がある任意の他の症状。以下の心血管症状のいずれかを有する患者は除外される:(a)試験薬物を開始する前、6ヶ月以内の急性心筋梗塞;(b)ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの心不全を現在罹患しているまたはその病歴がある;(c)現在、制御不能の心血管症状があることのエビデンス、エビデンスとして、心不整脈、狭心症、肺高血圧、または急性虚血もしくは活動性伝導系異常があることの心電図上のエビデンスが挙げられる;(d)スクリーニング期間中、12誘導心電図で、Friderichia補正後QT時間(QTcF)が>450ミリ秒(msec)(男性)または>475msec(女性);(e)12誘導心電図での異常、異常として、治験責任医師の見解で臨床上問題があると判断される、リズム及び間隔の変化が挙げられるが、これらに限定されない。The Criteria Committee of New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. Ninth Ed. Boston, MA: Little, Brown & Co; 1994:253−256.
(15)全ての併用部門(コホートA〜E)の患者について、以下の物質のいずれかの使用または消費:(a)P−gpの阻害剤である及び/またはCYP3Aの強力な可逆的阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、その阻害剤の半減期の5倍長い期間内(合理的な半減期の推定が既知である場合)または7日間以内(合理的な半減期の推定が不明の場合)で。一般に、そのような作用剤の使用は、AEを管理しなければならない場合を除いて、試験中に許容されない。例えば、U.S. Food and Drug Administration, Drug Interaction Studies − Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations, Draft Guidance (2012), これは以下で入手可能、http://www.fda.gOv/downloads/Dmgs/GuidanceComplianceRegulatoryInfomiation/Guidances/UCM292362.pdf; U.S. Food and Drug Administration, Drug Development and Drug Interactions, これは以下で入手可能、http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/%20DrugInteractionsLabeling/ucm080499.htm、を参照。(b)CYP3A機構に基づく強力な阻害剤または強力なCYP3A誘発剤及び/またはP−gp誘発剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、7日間以内またはその阻害剤もしくは誘導剤の半減期の5倍長い期間内(いずれか長い方)で。一般に、そのような作用剤の使用は、AEを管理しなければならない場合を除いて、試験中に許容されない。(c)グレープフルーツ含有食物または飲料を、試験薬物の最初の投薬の前、5日間以内で。なお、グレープフルーツ含有食物または飲料は、試験中許容されない。
(16)さらに、イブルチニブ併用部門(コホートE)の患者について、以下の物質のいずれかの使用または消費:(a)CYP3Aの中度可逆的阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、その阻害剤の半減期の5倍長い期間内(合理的な半減期の推定が既知である場合)または7日間以内(合理的な半減期の推定が不明の場合)で。一般に、そのような作用剤の使用は、AEを管理しなければならない場合を除いて、この併用について試験中に許容されない。(b)CYP3Aの機構に基づく中度の阻害剤または中度の誘発剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、7日間以内またはその阻害剤もしくは誘導剤の半減期の5倍長い期間内(いずれか長い方)で。一般に、そのような作用剤の使用は、AEを管理しなければならない場合を除いて、この併用について試験中に許容されない。(c)セビリアオレンジを、試験薬物の最初の投薬の前、5日間以内、及び試験中。
(17)試験薬物の最初の投薬の前、14日間以内に大手術を受け、手術による合併症がどのようなものであっても、そこから完全には回復していない。(18)試験薬物の最初の投薬の前、14日間以内の、IV抗生物質治療を必要とする全身感染症または他の重篤な感染症。(19)試験開始の2年以内に、別の悪性腫瘍があった患者。任意の型の非黒色腫皮膚癌または細胞癌をin situで有する患者は、完全切除を受けているならば除外されず、試験登録時に無疾患と判断される。(20)化合物Aの経口吸収または忍容性に干渉する可能性がある既知のGI疾患またはGI手技、これには、錠剤の嚥下が困難であることまたは支持療法にもかかわらずグレード1超の下痢が含まれる。(20)化合物Aの最初の投薬の前、14日間以内の、抗がん目的で高用量コルチコステロイドを用いた治療;10mgの経口プレドニゾンに等しいまたはそれ以下の一日量は、許容される。外用使用のまたは鼻スプレーもしくはインヘラーのコルチコステロイドは、許容される。
評価及び分析の主要基準:主要:(1)MTD(用量漸増法);(2)RP2D(用量漸増法)。副次:(1)用量漸増コホートによる、サイクル1の1日目及び15日目で観察された化合物Aの最高濃度(Cmax)の要約統計量;(2)用量漸増コホートによる、サイクル1の1日目及び15日目での化合物AのCmaxの最初の出現時点(Tmax)の要約統計量;(3)用量漸増コホートによる、サイクル1の1日目及び15日目での投薬間隔中の化合物Aの血漿濃度時間曲線の曲線下面積(AUCτ)の要約統計量;(4)客観的反応速度;(5)奏功期間;(6)無増悪期間。追加:(1)AEの患者のパーセンテージ。(2)グレード3以上のAEの患者のパーセンテージ。(3)重篤な有害事象のある患者のパーセンテージ。(4)AEを理由に中止した患者のパーセンテージ。(5)臨床上問題がある検査値。(6)臨床上問題があるバイタルサイン測定値。(6)用量漸増コホートによる、サイクル1の15日目での、化合物Aの見かけ上経口クリアランス、ピーク対トラフ比、蓄積比、及びトラフ濃度の要約統計量。(7)用量漸増コホートによる、サイクル1の1日目及び15日目での化合物Aの血漿中濃度の要約統計量。探索的:(1)本試験で試験した併用のいずれかについて、反応予測バイオマーカー(複数可)の候補、バイオマーカーとして、起源細胞の分類、特異的体細胞変異(複数可)、シグネチャー(複数可)、コピー数変化及び/または遺伝子発現により定義されるもの、ならびに診断値及び予後診断値を持つ他の疾患関連分子バイオマーカー、例えば、BCL−2、MYC、BCL−6、及びKi−67などが挙げられるが、これらに限定されない。(2)薬力学的バイオマーカーとして、患者血液のサイトカイン/ケモカインパネルが挙げられ、サイトカイン/ケモカインとして、B細胞受容体性サイトカイン/ケモカインが挙げられるが、これらに限定されない。(3)化合物Aの代謝または移動に関与する薬物代謝酵素及び/または輸送体をコードする遺伝子の生殖系列多形。
統計学的考察:各併用について、標準3+3用量漸増スキームに従って用量漸増法を行い、用量規定毒性(DLT)評価可能な患者約12人が登録されることになる。用量漸増法は、MTDに到達する、または化合物Aを100mgでQD(MAD)というのが、安全かつ忍容性であると判定されるまで、またはRP2Dが、MTDともMADとも異なるならば、サイクル1及びその後に観察される安全性、忍容性、ならびに予備PKデータ及び有効性データ(利用可能であれば)に基づき同定されるまで、続けることになる。MTD/MAD/RP2Dコホートは、少なくとも6人の患者を、含むことになる。各併用コホートの用量漸増は、その他のコホートから独立している。
サンプルサイズ設計:この試験の用量漸増法は、3+3計画を使用することになる。リツキシマブ、ゲムシタビン、レナリドミド、及びイブルチニブの用量は、使用説明ラベルに従った用量になる。ベンダムスチンの用量は、先行する併用試験でのその使用に基づくことになる。RUMMEL et al., J. Clin. Oncol., 23(15):3383−3389 (2005); VACIRCA et al., Ann. Hematol., 93(3):403−409 (2014)。化合物Aに計画される用量は、60mg及び100mgである。各併用部門について、用量漸増部分に9〜12人のDLT評価可能な患者が必要になる。また、各部門について、安全性拡張のため別に6人の患者が必要となる。脱落率10%と仮定すると、各部門について、20人の患者が必要になる;したがって、この試験の全被験者数は、5部門全てを合わせて、100となる。
実施例16:臨床試験計画−進行固形腫瘍を持つ対象における化合物Aとニボルマブの併用の検討。
最近の研究から、骨髄系由来抑制性細胞(MDSC)が、CD79−ITAMシグナル伝達を利用しており、このシグナル伝達は、シグナル伝達メディエータとしてSYKを使用することが示されている。さらに、Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)及びそのリガンドが、in vitroでMDSCを誘導することが示されている。LECHNER et al., J. Transl. Med. 9:90 (2011)。
最近の研究から、骨髄系由来抑制性細胞(MDSC)が、CD79−ITAMシグナル伝達を利用しており、このシグナル伝達は、シグナル伝達メディエータとしてSYKを使用することが示されている。さらに、Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)及びそのリガンドが、in vitroでMDSCを誘導することが示されている。LECHNER et al., J. Transl. Med. 9:90 (2011)。
MDSC介在型免疫抑制が、多くの固形腫瘍で報告されてきており、そのような腫瘍として、乳癌、頭頚部、及びNSCLCが挙げられるが、これらに限定されない。COTECHINI et al., Cancer. J., 21(4): 343−50 (2015)。また、腫瘍免疫におけるB細胞の役割が研究されてきており、腫瘍の成長及び転移におけるB細胞の必要性が報告されている。DILILLO et al., J. Immunol., 184(7):4006−4016 (2010)。SYKは、B細胞の発生、成長、及び維持に不可欠であることが知られている。
SYK阻害は、in vitro及びin vivo両方で、MDSCの減少及びT細胞反応の活性化をもたらす。例えば、LUGER et al., PLoS One, 8(10):e76115 (2013)を参照。SYK介在型MDSCまたはB細胞免疫抑制が活性である腫瘍での前臨床実験は、化合物Aが、直接T細胞を阻害することも活性化することもなかったことを示したものの、ある特定の実施形態において、T細胞機能を促進するPD−1受容体阻害剤がSYK阻害剤と併用で投与される場合に、相乗的活性が観測される場合がある。抗PD−1作用剤を化合物Aとともに投与することの利益が、非臨床試験で観察されており、この効果は、化合物Aで処置した腫瘍の腫瘍浸潤免疫細胞におけるCD11b+MDSCまたはB220+B細胞の減少に間接的に起因している可能性がある。詳細には、この併用を、in vivoでCT26マウス同系結腸癌モデルで評価した。この先行非臨床試験では、化合物A(60mg/kg)と抗PD−1(5mL/kgで投薬、最終用量10mg/kgは腹腔内投与(IP))を併用して処置した動物の80%で、最終用量を投与してから30日後でさえも、腫瘍がなかった。このことは、併用により長期間にわたる完治がもたらされたことを示す。比較して、化合物A単独で処置された動物では、20%のみが、最終投薬後30日間生存し、抗PD−1抗体単独で処置された動物では、30%のみが、最終投薬後30日間生存した。
したがって、化合物AなどのSYK阻害剤を抗PD−1作用剤に加えることで、腫瘍微小環境中の腫瘍浸潤免疫細胞及び他の免疫細胞の調節を介して、腫瘍退縮を改善する可能性がある。腫瘍の型ごとに異なる腫瘍微小環境の構成は、この試験で評価すべき疾患の選択について情報を与える。MDSCまたはB細胞を抑制することに特に関心が持たれる腫瘍:非臨床評価は、三種陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、及び頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)などの腫瘍が、MDSC介在型腫瘍性免疫抑制を示すことを示唆する。腫瘍微小環境は評価すべき疾患の選択について情報を与えるため、この臨床試験の結果は、他のがんに拡大することができる。
TNBC、NSCLC、及びHNSCCなどの進行固形腫瘍を持つ対象における化合物Aとニボルマブの併用の臨床試験の結果は、他のがんを持つ患者における化合物Aとニボルマブの併用投与に関する様々なパラメーター(例えば、MTD及びRP2D)について情報を提供する可能性がある。例えば、そのような臨床試験を用いて、DLBCL患者における化合物Aとニボルマブの併用投与に関するパラメーター(例えば、MTD及びRP2D)を特定することができる。そのような臨床試験を用いて、NHLの患者、あるいはCLL以外のNHL、CLL、iNHL、MCL、またはPTLDの患者における化合物Aとニボルマブの併用投与に関するパラメーターを特定することもできる。
本試験は、3種の進行固形腫瘍型(TNBC、NSCLC、及びHNSCC)における化合物Aとニボルマブの併用効果を臨床評価することを意図する。これら適応症のそれぞれにおけるニボルマブ単剤療法で観察された約20%という奏功率を参照にして、この併用レジメンの付加利益を、奏効期間(DOR)及び延命効果など他の有効性測定結果の評価と合わせて、全奏効率(ORR;目標ORRは40%)に顕著な改善が観察されるかどうかにより評価することになる。各コホートの対象の大部分(反応評価可能な対象の24/30)は、抗PD−1、抗PD−Ll、及び任意の他の免疫指向性抗腫瘍療法に対してナイーブでなければならないものの、反応評価可能な対象の6/30からなる抗PD−1または抗PD−作用剤に以前曝露したことがある小サブセットを登録して、PD−1/PD−L1遮断に関して、この再発/難治性状況における化合物A+ニボルマブの併用効果をどのようなものでも観察することになる。また、この試験の最初の用量漸増期間の間に化合物Aをニボルマブと同時投与した場合の安全かつ忍容性のある併用用量を特定した後、併用療法前に、2週間の、単剤として化合物Aによる治療期間が、各拡張コホートの10人の反応評価可能な対象で予定される。腫瘍免疫におけるSYKの役割及び、もしあれば、直接の腫瘍効果をより機構的に理解する意図で、これらの対象から採取した処置前及び処置後の腫瘍生検及び末梢血試料での相関科学試験を計画する。
本試験は、進行固形腫瘍を持つ対象においてニボルマブとの併用で化合物Aを用量漸増する、非盲検、多施設、第1b相試験である。この試験の目的は、進行固形腫瘍を持つ対象におけるニボルマブと併用での化合物Aの、最大耐用量(MTD)または第II相推奨用量(RP2D)、安全性、及び有効性を評価することである。この試験の結果を用いて、DLBCLを持つ対象においてニボルマブと併用した場合の化合物Aの投与に関するパラメーター(例えばMTD及びRP2D)を特定することができる。この試験の結果を用いて、NHLを持つ患者、あるいはCLL以外のNHL、CLL、iNHL、MCL、またはPTLDを持つ患者においてニボルマブと併用した場合の化合物Aの投与に関するパラメーターも特定することができる。
試験される薬物は、化合物Aである。この試験は、化合物Aをニボルマブと併用して摂取した対象における全奏効率(ORR)により測定されるMTD/RP2D及び有効性を特定しようとするものである。この試験は、用量漸増期間(第1部)及び用量拡張期間(第2部)を含むことになる。
全ての対象は、試験全体を通じて毎日同じ時間に化合物Aの錠剤を摂取することを求められる。対象は、2週ごとに1回同じ時間にニボルマブの静脈点滴も受けることになる。この多施設試験は、世界中で行われることになる。この試験で治療を受ける全治療期間は、約12ヶ月である。対象は、試験薬物の最終投薬から、6ヶ月の無増悪生存期間(PFS)経過観察(PD以外の理由により中止した対象について)及び12ヶ月のOS経過観察の間、疾患の反応及びPDについて評価されることになる。
この試験は、用量漸増期間(第1部)及び用量拡張期間(第2部)を含むことになる。用量漸増期間では、対象集団は、1種または複数の先行治療が失敗しており、治験責任医師の評価に基づき利用可能な治療選択肢で有効なものがない進行固形腫瘍を持つ対象全員からなる。用量拡張期間は、3つのコホートを含むことになる:(1)転移性三種陰性乳癌(TNBC)を有し、≧1の先行する化学療法を受けたことがある対象;(2)先行して白金系化学療法を受けているまたは受けた後の局所的進行または転移性非小細胞肺癌(NSCLC)を持つ対象;及び(3)最後の白金系化学療法から6ヶ月以内に進行または再発した局所的進行または転移性頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)を持つ対象。
この試験には、約120人の対象が登録されることが予想される:用量漸増コホートに約9〜12人の対象、及び3つの用量拡張コホートそれぞれにおいて約36人の対象(30人の評価可能な対象+15%の脱落率)。対象は、4つの治療群のうち1つに割り当てられる:第1部の化合物A+ニボルマブ;第2部の転移性TNBC;第2部の転移性NSCLC;及び第2部の転移性HNSCC。
いったん試験に登録されると、対象者は、28日間の治療サイクルで毎サイクル中、化合物Aを経口で1日1回投与されることになる。併用療法を受ける対象は、28日間の治療サイクルで毎サイクルの1日目及び15日目に、ニボルマブを2週ごとに1回、60分かけて静脈内(IV)投与されることになる(併用療法を開始する前に2週間の化合物A単剤治療を受ける対象の場合、最初のニボルマブ点滴は、サイクル1の15日目に投与されることになる)。化合物A及びニボルマブ両方が投与されることになる日に、化合物Aの用量を最初に投与し、続いてニボルマブを点滴する(点滴は、化合物Aの投与後30分以内に開始する)。対象は、完全奏効を達成したものも含めて、本人に病勢進行(PD)または許容できない毒性が出ない限り、試験治療を受けることができる。
ニボルマブの用量は、3mg/kgのIVとなる。化合物Aの開始用量は、60mgのQDとなる。用量漸増は、標準の3+3漸増スキームに従うことになり、投薬は、100mgのQDまで増加していくが、ただし、60mg用量の安全性及び忍容性が実証された場合に限る。60〜100mgの間にある中間用量レベル(例えば、80mg)または開始用量である60mgより少ない用量レベル(例えば、40mg)も、適宜、評価することができる。用量漸増は、最大耐用量(MTD)に達するまで、または化合物Aを100mgでQD(最大で投与される用量[MAD])というのが、安全かつ忍容性であると判定されるまで、または第II相推奨用量(RP2D)が、MTDともMADとも異なるならば、それがサイクル1及びその後に観測される安全性、忍容性、ならびに予備薬物動態(PK)データ及び有効性データ(利用可能であれば)に基づき同定されるまで、続けることになる。少なくとも6人の対象を、RP2D(MTD、MAD、または特定された量より少ない用量)で評価してから、さらに用量拡張を進めるかどうかの決定を下すことになる。
併用RP2D(MTD、MAD、またはそれより少ない用量)が特定された後、TBC、NSCLC、及びHNSCCを持つ対象で拡張コホートを計画する。30人の反応評価可能な対象が、各拡張コホートに登録されることになり、各コホートには、評価可能な連続生検を提供することが可能な対象約10人が含まれる。さらに、各拡張コホートは、抗PD−1/抗PD−L1療法に対してナイーブな24人の反応評価可能な対象及び先行する抗PD−1/抗PD−L1療法に対して再発/難治性である6人の反応評価可能な対象を含むことになる。各拡張コホートで10人の反応評価可能な対象が、最初に、ニボルマブとの併用であらかじめ特定されたRP2Dでの化合物Aでの単剤治療を2週間受けることになる。2週間の単剤治療後、化合物A療法を、第3週の間及びそれ以降、ニボルマブを併用して続ける(同一用量で)ことになる。
第1週及び第2週の間、単剤としての化合物Aをその併用時のRP2Dで用いて治療される拡張対象のサブセットは、コア生検または切除生検のため到達可能な腫瘍を有していなければならず、生検を行う許可が得られていなければならない。これらの対象は、化合物Aの単剤治療を開始する前、2週間の治療期間の終了時、及び化合物Aをニボルマブと併用して用いた6週間の治療後に、必須生検を受けることになり;任意選択の生検も、PDの時点で行われることになる。生検は、腫瘍細胞に対する、及び腫瘍組織を支持する免疫/間質細胞に対する化合物Aの効果を評価するバイオマーカー分析に使用されることになる。
各拡張コホートの残りの20人の反応評価可能な対象は、化合物Aをその併用時のRP2Dで、ニボルマブと併用して投与されることになり、投与は第1週、1日目から開始になる。
用量漸増中、化合物Aの血漿PKを評価するための連続血液試料が、サイクル1の1日目及び15日目、すなわち化合物A及びニボルマブ両方が投与された日に、化合物Aの投薬後24時間採取されることになる。化合物Aとニボルマブの間の薬物‐薬物相互作用のリスクは低いと予想されるものの、用量漸増における併用投与後の化合物Aの血漿PKを、単剤投与後の既存血漿PKと比較して、単剤設定と併用設定の間で化合物AのPKに臨床上意味のある差異がないことを確認する。集団PK分析のため、単剤投与期間及び併用投与期間両方の間、拡張コホートでPK試料の低密度収集が行われる。
拡張コホートの全ての対象は、PDまたは許容できない毒性の出現いずれかがない限り治療される。これら拡張コホートの目的は、全奏効率(ORR)により測定した場合のニボルマブと併用した化合物Aの有効性を評価すること、及びニボルマブと併用した化合物Aの安全性及び忍容性を判定することである。
主要目的:(1)ニボルマブと併用して投与した場合の、化合物AのMTD/RP2Dを特定すること(用量漸増)。(2)ORRにより測定した場合の化合物A+ニボルマブの有効性を特定すること(用量拡張)。
副次目的:(1)ニボルマブと併用で投与した場合の化合物Aの安全性及び忍容性を判定すること。(2)他の有効性評価項目、例えば、疾患制御率(奏効+安定)、奏効期間(DOR)、6ヶ月でのPDの割合、無増悪生存期間(PFS)、及び全生存期間(OS)などを評価すること。(3)ニボルマブと併用で投与した場合の化合物Aの血漿PKを特性決定すること。
対象集団:
用量漸増:1つまたは複数の先行治療が失敗しており、治験責任医師の評価に基づき利用可能な治療選択肢で有効なものがない進行固形腫瘍を持つ18歳以上の対象。用量拡張:以下を有する18歳以上の対象:(1)転移性TNBCを有し、≧1の先行する化学療法を受けたことがある;(2)先行して白金系化学療法を受けているまたは受けた後の局所的進行または転移性NSCLCを有する;あるいは(3)最後の白金系化学療法から6ヶ月以内に進行または再発した局所的進行または転移性HNSCCを有する。
用量漸増:1つまたは複数の先行治療が失敗しており、治験責任医師の評価に基づき利用可能な治療選択肢で有効なものがない進行固形腫瘍を持つ18歳以上の対象。用量拡張:以下を有する18歳以上の対象:(1)転移性TNBCを有し、≧1の先行する化学療法を受けたことがある;(2)先行して白金系化学療法を受けているまたは受けた後の局所的進行または転移性NSCLCを有する;あるいは(3)最後の白金系化学療法から6ヶ月以内に進行または再発した局所的進行または転移性HNSCCを有する。
症例数:
この試験には、約120人の対象が登録されることが予想される:用量漸増コホートに約9〜12人の対象、及び3つの用量拡張コホートそれぞれにおいて約36人の対象。
この試験には、約120人の対象が登録されることが予想される:用量漸増コホートに約9〜12人の対象、及び3つの用量拡張コホートそれぞれにおいて約36人の対象。
用量レベル(複数可):
化合物A:60mg及び100mgで計画された3+3用量漸増で、毎日経口投与。用量漸増中にニボルマブとの併用で特定されたRP2Dを、用量拡張コホートに使用することになる。ニボルマブ:2週間ごとに(各28日サイクルの1日目及び15日目)60分かけて、3mg/kgでIV投与。化合物Aを用いた2週間単剤療法の導入期間に参加する対象の場合、最初の投薬は、サイクル1の15日目になる。
化合物A:60mg及び100mgで計画された3+3用量漸増で、毎日経口投与。用量漸増中にニボルマブとの併用で特定されたRP2Dを、用量拡張コホートに使用することになる。ニボルマブ:2週間ごとに(各28日サイクルの1日目及び15日目)60分かけて、3mg/kgでIV投与。化合物Aを用いた2週間単剤療法の導入期間に参加する対象の場合、最初の投薬は、サイクル1の15日目になる。
治療期間:
治療は、病勢進行(PD)、許容できない毒性、または他の理由による中止がない限り続けることになる。推定治療期間は、12ヶ月である。
治療は、病勢進行(PD)、許容できない毒性、または他の理由による中止がない限り続けることになる。推定治療期間は、12ヶ月である。
投与経路:
化合物A:経口。ニボルマブ:IV。
化合物A:経口。ニボルマブ:IV。
評価期間:
試験薬物の最終投薬から、6ヶ月のPFS経過観察(PD以外の理由により中止した対象について)及び12ヶ月のOS経過観察が計画される。
試験薬物の最終投薬から、6ヶ月のPFS経過観察(PD以外の理由により中止した対象について)及び12ヶ月のOS経過観察が計画される。
部門:
第1部の化合物A+ニボルマブ:PDまたは許容できない毒性が出ない限り、化合物Aを60mgで、錠剤として、経口で、28日間の治療サイクルで毎サイクル中、1日1回、に併用して、ニボルマブ3ミリグラム毎キログラム(mg/kg)を、静脈点滴で、60分かけて、28日間の治療サイクルで毎サイクルの1日目及び15日目。併用療法を開始する前に2週間の化合物A単剤治療を受ける対象の場合、最初のニボルマブ点滴は、サイクル1の15日目に投与されることになる。化合物Aの100mgへの用量漸増は、3+3用量漸増計画を用いて行うことができ、これにより最大耐用量(MTD)及び/または第II相推奨用量(RP2D)を特定することができる。
第1部の化合物A+ニボルマブ:PDまたは許容できない毒性が出ない限り、化合物Aを60mgで、錠剤として、経口で、28日間の治療サイクルで毎サイクル中、1日1回、に併用して、ニボルマブ3ミリグラム毎キログラム(mg/kg)を、静脈点滴で、60分かけて、28日間の治療サイクルで毎サイクルの1日目及び15日目。併用療法を開始する前に2週間の化合物A単剤治療を受ける対象の場合、最初のニボルマブ点滴は、サイクル1の15日目に投与されることになる。化合物Aの100mgへの用量漸増は、3+3用量漸増計画を用いて行うことができ、これにより最大耐用量(MTD)及び/または第II相推奨用量(RP2D)を特定することができる。
第2部の転移性TNBC:転移性三種陰性乳癌(TNBC)を持つ対象は、病勢進行または許容できない毒性が出ない限り、化合物Aを、第1部で特定したとおりのRP2Dで、錠剤として、経口で、28日間の治療サイクルで毎サイクル中、1日1回、に併用して、ニボルマブ3mg/kgを、静脈点滴で、60分かけて、サイクル1は15日目のみの1回(最初の化合物Aの2週間の単剤療法後)、及びその後28日間の治療サイクルで毎サイクルの1日目及び15日目に、投与されることになる。
第2部の転移性NSCLC:転移性NSCLCを持つ対象は、病勢進行または許容できない毒性が出ない限り、化合物Aを、第1部で特定したとおりのRP2Dで、錠剤として、経口で、28日間の治療サイクルで毎サイクル中、1日1回、に併用して、ニボルマブ3mg/kgを、静脈点滴で、60分かけて、サイクル1は15日目のみの1回(最初の化合物Aの2週間の単剤療法後)、及びその後28日間の治療サイクルで毎サイクルの1日目及び15日目に、投与されることになる。
第2部の転移性HNSCC:転移性HNSCCを持つ対象は、病勢進行または許容できない毒性が出ない限り、化合物Aを、第1部で特定したとおりのRP2Dで、錠剤として、経口で、28日間の治療サイクルで毎サイクル中、1日1回、に併用して、ニボルマブ3mg/kgを、静脈点滴で、60分かけて、サイクル1は15日目のみの1回(最初の化合物Aの2週間の単剤療法後)、及びその後28日間の治療サイクルで毎サイクルの1日目及び15日目に、投与されることになる。
選択基準:
(1)18歳以上の男性または女性対象者である。(2)米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)全身状態の指標が0または1である。
(1)18歳以上の男性または女性対象者である。(2)米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)全身状態の指標が0または1である。
(3)以下の女性対象者:(a)スクリーニングで来訪する少なくとも1年前に閉経している、または(b)外科的に生殖不能である、または(c)妊娠可能な場合には、インフォームドコンセントに署名した時点から、試験薬物の最終投薬後180日間までを通じて、有効な避妊方法を2つ、同時に、実施することに同意、または(d)完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法(例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法)及び膣外射精は、避妊法として認められない。男性対象者は、たとえ外科的に生殖不能(すなわち、精管切除後状態)であっても、以下の者である:(a)全試験治療期間中及び試験薬物の最終投薬後180日間までを通じて、有効なバリアー避妊法を実施することに同意、または(b)完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法(例えば、女性パートナーのカレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法)及び膣外射精は、避妊法として認められない。
(4)標準医療の一部ではない治験関連手技を行う前には、どの手技であっても書面による自発的な同意が得られなければならず、同意は、将来の医療を侵害することなく、任意の時点で、対象者により取り消すことができると理解されている。(5)PK及び薬力学用試料採取を含む、治験に必要な血液採取に適した静脈路を有する。
(6)試験薬物の最初の投薬の前、28日以内に、以下に指定されるとおりの臨床検査値を有する:(a)総ビリルビンは、1.5*正常範囲の上限値(ULN)以下(≦)でなければならない。(b)アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)は、≦2.5*ULNでなければならない。(c)血清クレアチニンは、≦1.5*ULNでなければならない、またはクレアチニンクリアランスもしくは計算されたクレアチニンクリアランスが50ミリリットル毎分(mL/分)より高く(>)なければならない。(d)ヘモグロビンは、8グラム毎デシリットル(g/dL)以上(≧)でなければならない、好中球絶対数(ANC)は、≧1500毎マイクロリットル(/mcL)でなければならない、及び血小板数は、≧75,000/mcLでなければならない。
(7)先行する抗がん治療の可逆的効果から回復している(すなわち、≦グレード1の毒性)。(8)この試験の用量漸増期間に登録されるためには、対象は、X線検査または臨床的に評価可能な腫瘍を有していなければならないが、この試験に参加するために、RECISTバージョン1.1により定義されるとおりの測定可能な疾患である必要はない。EISENHAUER et al., Eur. J. Cancer, 45(2):228−247 (2009)。
(9)TNBC拡張コホートに登録されるためには、対象は以下を有していなければならない:(a)組織学的に確認された、転移性TNBCであり、固形腫瘍の反応評価基準(RECIST)バージョン1.1に従って測定可能な疾患がある。(b)転移性腫瘍病変の組織学的生検で確認された(受容体変換は認められない)三種陰性疾患(エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及びヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陰性)、(c)2週間の化合物A単剤療法の導入治療及びそれに続く化合物A+ニボルマブ併用治療を受ける患者の場合、一連の前処置及び後処置生検のために安全にアプローチ可能な腫瘍病変(治験責任医師の評価に基づく)が必要とされる(同様に、反応評価可能な対象の約10/30);以前に照射を受けていない転移性腫瘍病変の、適切で新たに得られたコア生検または切除生検が必要とされる。必須生検は、化合物A単剤療法の前、2週間の化合物A単剤療法の後、及び6週間の化合物A+ニボルマブ併用療法の後に採取されることになる。選択的生検は、対象から追加の同意を受けてPDで採取することができる、(d)転移性疾患の1つ、2つ、または3つの化学療法を受けており、最後の治療レジメンで病勢進行している。この試験の目的に関して、ネオアジュバント及び/またはアジュバント化学療法レジメンは、先行治療として考慮しない。先行治療は、ネオアジュバント、アジュバント、転移性状況においてアントラサイクリン及び/またはタキサンを含むものでなければならないが、ただし、これらの化学療法が臨床上禁忌である対象を除外する。
(10)NSCLC拡張コホートに登録されるためには、対象は以下を有していなければならない:(a)局所的に進行または転移性の(ステージIIIB、ステージIV、または再発)NSCLCであり、RECISTバージョン1.1に従って測定可能な疾患がある。(b)少なくとも1つの先行治療中またはその後にPDである。対象は、局所的に進行、切除不能/手術不能、または転移性NSCLCのため先行する白金含有、2薬レジメンを受けたことがある、あるいは白金系アジュバント/ネオアジュバントレジメンまたは治療目的で組み合わされたモダリティ(例えば、化学放射線治療)レジメンでの治療の6ヶ月以内に疾患が再発しているのでなければならない、(c)上皮成長因子受容体(EGFR)または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)ゲノム変異を有する対象は、それらの異常のための先行治療に対してPDでなければならない、(d)2週間の化合物A単剤療法の導入治療及びそれに続く化合物A+ニボルマブ併用治療を受ける患者の場合、一連の前処置及び後処置生検のために安全にアプローチ可能な腫瘍病変(治験責任医師の評価に基づく)が必要とされる(反応評価可能な対象の約10/30);以前に照射を受けていない転移性腫瘍病変の、適切で新たに得られたコア生検または切除生検が必要とされる。必須生検は、化合物A単剤療法の前、2週間の化合物A単剤療法の後、及び6週間の化合物A+ニボルマブ併用療法の後に採取されることになる。選択的生検は、対象から追加の同意を受けてPDで採取することができる。
(11)HNSCC拡張コホートに登録されるためには、対象は以下を有していなければならない:(a)組織学的に確認された、再発または転移性HNSCC(口腔、咽頭、喉頭)、ステージIII/IVであり、治療目的の局所治療(化学療法を伴うまたは伴わない手術または放射線療法)が不能である。原発巣不明あるいは非扁平上皮組織の、組織学的に確認された、再発または転移性扁平上皮癌(例えば、粘膜黒色腫)は、認められない。組織学的に確認された、再発または転移性鼻咽腔癌は認められるが、ただしそのような対象は、HNSCCの有効分析のため、反応評価可能な対象としては含まれない。(b)RECISTバージョン1.1に従って測定可能な疾患。(c)アジュバント(すなわち、手術後放射線照射を用いる)、一次(すなわち、放射線照射を用いる)、再発、または転移性状況の白金系治療の最終投薬から6ヶ月以内の腫瘍増悪または再発、(d)2週間の化合物A単剤療法の導入治療及びそれに続く化合物A+ニボルマブ併用治療を受ける対象の場合、一連の前処置及び後処置生検のために安全にアプローチ可能な腫瘍病変(治験責任医師の評価に基づき)が必要とされる(反応評価可能な対象の約10/30);以前に照射を受けていない転移性腫瘍病変の、適切で新たに得られたコア生検または切除生検が必要とされる。必須生検は、化合物A単剤療法の前、2週間の化合物A単剤療法の後、及び6週間の化合物A+ニボルマブ併用療法の後に採取されることになる。選択的生検は、対象から追加の同意を受けてPDで採取することができる。
除外基準:
(1)活動性脳転移または軟膜髄膜転移を有する。
(1)活動性脳転移または軟膜髄膜転移を有する。
(2)活動性自己免疫疾患が、既知であるまたは疑われる。
(3)治療の14日以内に、コルチコステロイド(1日あたりプレドニゾン>10mgと同等)または他の免疫抑制薬を用いる全身治療を必要とする、免疫不全または任意の症状と診断。
(4)ステロイドを用いる治療を必要とする間質性肺炎の病歴;特発性肺線維症、薬剤性間質性肺炎、器質化肺炎、または胸部CTスキャンによるスクリーニングで活動性間質性肺炎のエビデンスの病歴を有する;照射野の放射線間質性肺炎の病歴(線維症)は、許容される。
(5)間質性肺疾患の病歴を有する。
(6)実験的抗腫瘍ワクチンを用いた先行治療;あらゆる、T細胞同時刺激剤またはチェックポイント経路阻害剤、例えば、抗プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)、抗プログラム細胞死1リガンド1(PD−L1)、抗プログラム細胞死1リガンド2(PD−L2)、抗CD137、または抗CTLA4抗体など;あるいはT細胞を特異的に標的とする他の作用剤は、禁止される。しかしながら、各拡張コホートにおいて、以前に抗PD−1または抗PD−L1作用剤と接触したことがある反応評価可能な対象は6人が登録可能である。
(7)治験責任医師の見解で、このプロトコルに従う治療の完了を妨害する可能性がある、薬物乱用またはアルコール中毒を含む任意の重篤な医学的疾患または精神疾患を有する。
(8)がんとは無関係の命に関わる疾病。
(9)女性対象者の場合、泌乳中及び授乳中である、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性である、または1日目の試験薬物の最初の投薬前に尿妊娠検査が陽性である。
(10)試験治療の最初の投薬の前、2週間より短い期間内(PDのエビデンスがあるモノクローナル抗体の場合は≦4週間)に、全身抗がん治療または放射線治療を受けている、あるいは先行する化学療法及び放射線治療による急性毒性効果から回復していない。
(11)試験治療の最初の投薬前、≦21日間または≦5*治験薬の半減期(いすれか短い方)の期間内に、治験薬を用いた先行治療を受けている。治療プロトコルを開始するためには、最短でも先行治療から10日間経過していなければならない。
(12)試験薬物の最初の投薬の前、14日間以内に大手術を受け、手術による合併症がどのようなものでも、そこから完全には回復していない。
(13)試験薬物の最初の投薬の前、14日間以内の、静脈内抗生物質治療を必要とする全身感染症または他の重篤な感染症。
(14)化合物Aの最初の投薬の前、14日間以内の、抗がん目的で高用量コルチコステロイドを用いた治療;10mgの経口プレドニゾンに等しいまたはそれ以下の一日量は、許容される。外用使用のまたは鼻スプレーもしくはインヘラーのコルチコステロイドは、許容される。
(15)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性が既知(検査不要)。
(16)B型肝炎表面抗原陽性が既知、あるいは活動性C型肝炎感染が既知または疑われる(検査不要)。
(17)治療を必要とする活動性続発性悪性腫瘍。任意の型の非黒色腫皮膚癌または細胞癌をin situで有する患者は、完全切除を受けており、かつ試験登録時に無疾患と判断されるならば、除外されない。
(18)あらゆる臨床上問題がある併存疾患、例えば、制御不能の肺疾患、既知の心機能不全または臨床上問題がある心疾患(以下で定める)、活動性中枢神経系疾患、活動性感染、または対象がこの試験に参加することを危うくする可能性がある任意の他の症状。以下の心血管症状のいずれかを有する患者は除外される:(a)試験薬物を開始する前、6ヶ月以内の急性心筋梗塞;(b)ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの心不全を現在罹患しているまたはその病歴がある;(c)現在、制御不能の心血管症状があることのエビデンス、エビデンスとして、心不整脈、狭心症、肺高血圧、または急性虚血もしくは活動性伝導系異常があることの心電図上のエビデンスが挙げられる;(d)スクリーニング期間中、12誘導心電図(ECG)で、Friderichia補正後QT時間(QTcF)が>450ミリ秒(msec)(男性)または>475msec(女性);(e)12誘導心電図での異常、異常として、治験責任医師の見解で臨床上問題があると判断される、リズム及び間隔の変化が挙げられるが、これらに限定されない。
(19)化合物Aの経口吸収または忍容性に干渉する可能性がある既知のGI疾患またはGI手技、これには、錠剤の嚥下が困難であること;支持療法にもかかわらずグレード1超の下痢が含まれる。
(20)以下の物質のいずれかの使用または消費:(a)P糖タンパク質(P−gp)の阻害剤及び/またはシトクロムP450(CYP)3Aの強力な可逆的阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤を、試験薬物の最初の投薬の前、その阻害剤の半減期の5倍長い期間内(合理的な半減期の推定が既知である場合)または7日間以内(合理的な半減期の推定が不明の場合)で。P糖タンパク質(P−gp)の阻害剤及び/またはシトクロムP450(CYP)3Aの強力な可逆的阻害剤の使用は、試験中に許容されず、許容されないものとして、例えば、アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、カルベジロール、シクロスポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリスロマイシン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール、ケルセチン、キニジン、ラノラジン、チカグレロル、ベラパミル、及びボリコナゾールがある。禁止される強力なシトクロムP450(CYP)3A可逆的阻害剤及び/またはP−gp阻害剤の一覧は、包括的なものではなく、USFDA暫定DDIガイダンスに基づくものである、(b)CYP3A機構に基づく強力な阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えばクラリスロマイシン、コニバプタン、ミベフラジル、テリスロマイシンなど、あるいは強力なCYP3A誘導剤及び/またはP−gp誘導剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えばアバシミブ、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファブチン、リファペンチン、リファンピン、セントジョーンズワートを、試験薬物の最初の投薬の前、7日間以内またはその阻害剤もしくは誘導剤の半減期の5倍長い期間内(いずれか長い方)で。こうした作用剤の使用は、試験中に許容されない。禁止される強力なCYP3A誘導剤及び/またはP−gp誘導剤の一覧は、包括的なものではなく、USFDA暫定DDIガイダンスに基づくものである。(c)グレープフルーツ含有食物または飲料を、試験薬物の最初の投薬の前、5日間以内で。なお、グレープフルーツ含有食物または飲料は、試験中禁止される。
(21)腫瘍生検を受ける予定の用量拡張の対象の場合:(a)ECOGの全身状態の指標が>1。(b)活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)または血漿トロンボプラスチン(PT)が、正常範囲外。(c)血小板数が<75,000/mcL。(d)既知の出血素因または異常出血の病歴、あるいは腫瘍生検手技が禁忌となる可能性がある任意の他の血液凝固異常。(e)腫瘍生検を可能にするためには継続することが不可である任意の抗凝固剤または抗血小板剤(例えば、アスピリン、クロピドグレル、クマジン、ヘパリン、またはワルファリン)を用いた治療を現在受けている。
評価及び分析の主要基準:
主要評価項目:(1)MTDまたはRP2D(用量漸増)。(2)RECISTバージョン1.1に従って治験責任医師により評価されるとおりのORR(用量拡張)。
主要評価項目:(1)MTDまたはRP2D(用量漸増)。(2)RECISTバージョン1.1に従って治験責任医師により評価されるとおりのORR(用量拡張)。
副次評価項目:(1)有害事象(AE)あり、グレード3及びグレード4のAEあり、重篤なAEあり、及びAEにより試験中止、ならびに臨床上顕著な、正常範囲外の臨床検査値及びバイタルサイン測定結果の対象のパーセンテージ。(2)疾患制御率。(3)DOR。(4)6ヶ月でのPD率。(5)PFS。(6)OS。(7)化合物Aの最大(ピーク)血漿中濃度、最大(ピーク)血漿中濃度に達する最初の時点、及び用量漸増コホートによる、サイクル1の1日目及び15日目での投薬間隔にわたる血漿中濃度対時間曲線の曲線下面積、の要約統計量。
統計学的考察:用量漸増期間に収集したデータを用いて、標準3+3方法により、MTD/MADを推定することになる。AEは、治療群ごとに、及び全体で要約されることになる。ORR、疾患制御率、及び6ヶ月でのPD率などのカテゴリー変数は、治療群ごとに、及び全体で表集計することになる。DOR、PFS、OSなどの時間対事象の変数は、カプランマイヤー生存曲線を用いて分析することになり、カプランマイヤー中央値(推定可能な場合)が得られることになる。PKパラメーターは、適宜要約される。
サンプルサイズ設計:用量漸増期間中、用量漸増は、標準の3+3用量漸増スキームに従って行うことになり、約9〜12人の用量規定毒性評価可能な対象が登録されることになる。MTD/RP2Dコホートは、少なくとも6人の対象を含むことになる。各拡張コホートのサンプルサイズは、有意水準α=0.1及び検定力80%で、片側厳密二項検定を用いて見積もる。各コホートは、抗PD/PD−L1及び任意の他の免疫指向型抗腫瘍治療に対してナイーブな対象に関して反応率≧40%という対立仮説に対して、反応率≦20%という帰無仮説を用いる。したがって、各コホートに約24人の反応評価可能な対象が必要となる。また、PD−1またはPD−L1阻害剤に以前に接触したことがある反応評価可能な対象6人が、各拡張コホートに登録されることになる。合計で、各コホートに30人の反応評価可能な対象、及び合計で90人の反応評価可能な対象(脱落率15%に基づき、約108人の対象)が、全拡張コホートに必要となる。
主要評価項目測定基準:
(1)第1部、MTD(ベースラインは最長28日目まで):MTD:用量コホート実験の対象6人中1人以下(≦)の最高用量レベル。第1部、RP2D(ベースラインは最長6ヶ月まで):化合物AのRP2Dは、サイクル1及びその後に観測される安全性、忍容性、予備薬物動態(PK)、及び有効性データに基づき、第1部(用量漸増)で特定されることになる。
(1)第1部、MTD(ベースラインは最長28日目まで):MTD:用量コホート実験の対象6人中1人以下(≦)の最高用量レベル。第1部、RP2D(ベースラインは最長6ヶ月まで):化合物AのRP2Dは、サイクル1及びその後に観測される安全性、忍容性、予備薬物動態(PK)、及び有効性データに基づき、第1部(用量漸増)で特定されることになる。
(2)第2部、ORR(ベースラインは試験治療の最終投薬後最長6ヶ月まで、約18ヶ月):ORRは、完全奏効(CR)または固形腫瘍の反応評価基準(RECIST)バージョン1.1に従って部分奏効(PR)した対象のパーセンテージとして定義される。CRは、結節性疾患を除く全ての標的病変及び非標的疾患の完全な消失と定義される。全ての結節は、標的及び非標的の両方とも、縮小して正常にならなければならない(短軸<10mm)。新規病変なし。PRは、全ての標的病変の直径の合計のベースラインより≧30%減少と定義される。短軸は、標的結節の合計に使用され、一方、最長直径は、他の標的病変全ての合計に使用される。非標的疾患の明白な増悪なし。新規病変なし。
副次評価項目測定基準:
(1)1つまたは複数の、治療により出現した有害事象(TEAE)を経験した対象のパーセンテージ(ベースラインは、試験薬物の最終投薬後28日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方(最長約12ヶ月))。
(1)1つまたは複数の、治療により出現した有害事象(TEAE)を経験した対象のパーセンテージ(ベースラインは、試験薬物の最終投薬後28日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方(最長約12ヶ月))。
(2)1つまたは複数の、グレード3及びグレード4のAEが出た対象のパーセンテージ(ベースラインは、試験薬物の最終投薬後28日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方(最長約12ヶ月))。
(3)重篤有害事象(SAE)を経験した対象のパーセンテージ(ベースラインは、試験薬物の最終投薬後28日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方(最長約12ヶ月))。
(4)試験薬物の中止を招いたTEAEが出た対象のパーセンテージ(ベースラインは、試験薬物の最終投薬後28日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方(最長約12ヶ月))。
(5)臨床上問題がある検査値を持つ対象数(ベースラインは、試験薬物の最終投薬後28日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方(最長約12ヶ月))。
(6)臨床上問題があるバイタルサイン測定値を持つ対象数(ベースラインは、試験薬物の最終投薬後28日間を通じて、またはその後の代替抗がん治療の開始まで、どちらか最初に起こる方(最長約12ヶ月))。
(7)第2部:疾患制御された対象のパーセンテージ(ベースラインは、試験薬物の最終投薬後最長6ヶ月まで(約18ヶ月))。疾患制御率:RECISTバージョン1.1に従ってCR、PR、または安定(SD)である対象のパーセンテージ。CR:結節性疾患を除く全ての標的病変及び非標的疾患の完全な消失。
(8)第2部:奏効期間(DOR)(最初の投薬から、病勢進行、許容できない毒性、または死亡により試験を中止するまで(約18ヶ月))。DORは、反応の最初の記述日からRECISTバージョン1.1基準によるPDの最初の記述日までと定義される。PDは、以下のうち最小値からの≧25%上昇と定義される:血清/尿M成分;関与及び未関与FLCレベルの差;骨髄形質細胞パーセント;新規骨病変の発生、または軟部組織プラズマ細胞腫発生、または既存の骨病変もしくは軟部組織プラズマ細胞腫の大きさの増加;高カルシウム血症発症。分析時点でPDの記述がない対象は、その対象が最後にSDまたはより良好という反応評価を得た日付で打ち切られることになる。
(9)第2部:6ヶ月目で病勢進行(PD)のある対象のパーセンテージ。PDは、以下のうち最小値からの≧25%上昇と定義される:血清/尿M成分;関与及び未関与FLCレベルの差;骨髄形質細胞パーセント;新規骨病変の発生、または軟部組織プラズマ細胞腫発生、または既存の骨病変もしくは軟部組織プラズマ細胞腫の大きさの増加;高カルシウム血症発症。
(10)第2部:無増悪生存期間(PFS)(ベースラインは、試験治療の最終投薬後最長6ヶ月まで(約18ヶ月))。無増悪生存期間は、無作為化の日付から病勢進行が最初に記述されるまたは任意の原因による死亡、いずれか早く起こったほうの日付までの時間と定義される。PDは、以下のうち最小値からの≧25%上昇と定義される:血清/尿M成分;関与及び未関与FLCレベルの差;骨髄形質細胞パーセント;新規骨病変の発生、または軟部組織プラズマ細胞腫発生、または既存の骨病変もしくは軟部組織プラズマ細胞腫の大きさの増加;高カルシウム血症発症。
(11)第2部:全生存期間(OS)(ベースラインは、試験治療の最終投薬後最長6ヶ月まで(約18ヶ月))。全生存期間は、試験登録から死亡時までの時間と定義される。
(12)第1部:化合物Aについて観測された最大血漿中濃度(Cmax)(サイクル1:1日目及び15日目:前投与及び複数の時点において(最長8時間))。
(13)第1部:化合物AについてCmax(Tmax)に達する時間(サイクル1:1日目及び15日目:前投与及び複数の時点において(最長8時間))。
(14)第1部:0時点からtau時点までの血漿中濃度時間曲線の曲線下面積(AUCtau)(サイクル1:1日目及び15日目:前投与及び複数の時点において(最長8時間))。
実施例17:臨床試験計画−進行非ホジキンリンパ腫を持つ対象における化合物Aとベネトクラクスの併用の検討。
非臨床試験のデータは、化合物Aが、再発または難治性NHLの対象の治療において、ベネトクラクスと併用した場合に有効な作用剤である可能性を支持する。
進行NHLの対象における、ベネトクラクスと併用した化合物Aの臨床試験結果は、他のがんを持つ対象におけるベネトクラクスと併用した化合物Aの投与に関する様々なパラメーター(例えば、MTD及びRP2D)について情報を提供することができる。例えば、そのような臨床試験を用いて、進行固形腫瘍、例えばTNBC、NSCLC、及びHNSCCなどを持つ対象におけるベネトクラクスと併用した化合物Aの投与について、パラメーター(例えば、MTD及びRP2D)を特定することができる。
この試験は、ベネトクラクスと併用して化合物Aを摂取する対象における、MTD/RP2D及び全奏効率(ORR)により測定した有効性の特定に注目する。この試験は、用量漸増期間(第1部)及び用量拡張期間(第2部)を含むことになる。
この試験は、少なくとも1つの先行治療を受けた後の進行NHLの成人対象において、ベネトクラクスと併用で化合物Aを用量漸増する、第1b相試験である。この試験の主要目的は、併用で投与される場合の化合物A及びベネトクラクスの最大耐用量(MTD)及び/または第II相推奨用量(RP2D)を特定することである。化合物A及びベネトクラクスの用量は、以下に示す過剰用量制御を伴う漸増スキームでベイズ流ロジスティック回帰モデル(BLRM)に従って漸増していく。化合物A/ベネトクラクスのMTD/RP2Dは、観察された安全性データ、予備薬物動態(PK)データ、及びあらゆる初期抗腫瘍活性を、BLRMによる統計推論と合わせて検討して、施設での集団成績から特定することになる。
サイクル1の間、ベネトクラクスの用量は、最大一日量400mgを1日1回(QD)で投与される対象については3週間の期間にわたり、及び最大一日量800mgをQDで投与される対象については4週間の期間にわたり、増量される。ベネトクラクスをQDで一日量400mgまで増量する場合、対象は、1週目にベネトクラクス100mgをQDで投与され、2週目にベネトクラクス200mgをQDで投与され、そして3週目及びその後はベネトクラクス400mgをQDで投与されることになる。ベネトクラクスをQDで一日量800mgまで増量する場合、対象は、1週目にベネトクラクス100mgをQDで投与され、2週目にベネトクラクス200mgをQDで投与され、3週目にベネトクラクス400mgをQDで投与され、そして4週目及びその後はベネトクラクス800mgをQDで投与されることになる。化合物Aの用量(60mgでQDまたは100mgでQD)は、サイクル1の1日目に開始されることになる。
化合物Aの開始用量は60mgのQDであり、ベネトクラクスの開始用量(増量後)は400mgのQDである。開始用量で、登録された対象から収集された安全性データを、BLRMに加えて、より多くの対象を開始用量で登録すべきかどうか、またはいずれかの用量を漸増させるべきかどうか、及び最適な漸増経路を決定することになる。計画は、順応性があり、中間用量を受け入れることができる。
化合物Aの、60〜100mgの間にある増加幅20mgの中間用量レベル(例えば、80mg)または開始用量である60mgより少ない用量レベル(例えば、40mg)も、適宜、評価することができる。毎回、2つの作用剤の用量のうち1つのみを増加させることができる。各コホートについて、少なくとも3人の用量規定毒性(DLT)評価可能な対象がいなければならない。化合物A+ベネトクラクスの用量漸増は、併用MTDに達するまで、または化合物Aを100mgでQD(最大で投与される用量[MAD])+ベネトクラクスを800mgというのが、安全かつ忍容性であると判定されるまで、またはRP2Dが、MTDともMADとも異なるならば、それがサイクル1及びその後に観察される安全性、忍容性、ならびに予備PKデータ及び有効性データ(利用可能であれば)に基づき同定されるまで、続けることになる。代替レジメン/スケジュールは、もしそのような測定が対象の安全性のためにまたは化合物Aもしくはベネトクラクスの用量毒性及び用量曝露量関連性をよりよく理解するために必要であるならば、許容される。
用量漸増後、化合物A+ベネトクラクス併用のMTD/RP2Dの安全性及び忍容性を、2つの用量安全性拡張コホートでさらに調査することになる。コホート1は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する対象であり、コホート2は、濾胞性リンパ腫(FL)を有する対象である。
連続PK試料を、用量漸増及び安全性拡張コホートの間、サイクル1のあらかじめ指定された時点で採取し、併用で投与された場合の化合物A及びベネトクラクスのPKを特性決定する。毒性は、国立癌研究所有害事象共通用語規準バージョン4.03に従って評価することになる。Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute, National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services Series v4.03. June 14, 2010. Publication No.09−5410.
主要目的:(1)ベネトクラクスと併用して投与した場合の化合物AのMTD/RP2Dを特定すること。(2)ベネトクラクスとの併用での化合物Aの安全性及び忍容性を評価すること。
副次目的:(1)ベネトクラクスと併用して投与した場合の化合物Aの血漿PKを特性決定すること。(2)≧1の先行治療後に再発した及び/または難治性の進行非ホジキンリンパ腫を持つ対象で化合物Aとベネトクラクスの併用の有効性を予備的に観察すること。
対象集団:
任意の組織像の進行NHLであることが組織学的または細胞学的に確定診断として下されている、18歳以上の男性及び女性対象(ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症[WM]、マントル細胞リンパ腫[MCL]、慢性リンパ性白血病[CLL]、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、またはリンパ芽球性リンパ腫/白血病の対象は例外である)、これには、悪性リンパ腫に関する国際作業部会(IWG)基準に従って≧1の標的病変を持つX線検査または臨床的に測定可能な疾患が含まれる、CHESONBD et al.,J.Clin.Oncol.,25(5):579−86(2007)。対象は、少なくとも1つの先行治療後に難治性または再発しているのでなければならず、治験責任医師の診断によればその対象にとって利用可能な標準治療で有効なものがなく、かつイブルチニブ、イデラリシブ、または脾臓チロシンキナーゼ(SYK)を直接標的としない任意の他の治験B細胞受容体(BCR)経路阻害剤を用いた治療に対して、(1)治療上ナイーブである;(2)再発した/難治性である;または(3)治療失敗した(他の理由により)のいずれかでなければならない。対象は、米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)全身状態の指標が0または1、適切な臓器機能及び凝固機能、及び3ヶ月超の平均余命を有していなければならない。
任意の組織像の進行NHLであることが組織学的または細胞学的に確定診断として下されている、18歳以上の男性及び女性対象(ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症[WM]、マントル細胞リンパ腫[MCL]、慢性リンパ性白血病[CLL]、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、またはリンパ芽球性リンパ腫/白血病の対象は例外である)、これには、悪性リンパ腫に関する国際作業部会(IWG)基準に従って≧1の標的病変を持つX線検査または臨床的に測定可能な疾患が含まれる、CHESONBD et al.,J.Clin.Oncol.,25(5):579−86(2007)。対象は、少なくとも1つの先行治療後に難治性または再発しているのでなければならず、治験責任医師の診断によればその対象にとって利用可能な標準治療で有効なものがなく、かつイブルチニブ、イデラリシブ、または脾臓チロシンキナーゼ(SYK)を直接標的としない任意の他の治験B細胞受容体(BCR)経路阻害剤を用いた治療に対して、(1)治療上ナイーブである;(2)再発した/難治性である;または(3)治療失敗した(他の理由により)のいずれかでなければならない。対象は、米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)全身状態の指標が0または1、適切な臓器機能及び凝固機能、及び3ヶ月超の平均余命を有していなければならない。
症例数:
合計50人と見積もられ、これに含まれるのは、用量漸増期間に18人の用量規定毒性(DLT)評価可能な対象、ならびにDLBCL及びFL拡張コホートのそれぞれに12人の反応評価可能な対象であり、脱落率15%と仮定している。
合計50人と見積もられ、これに含まれるのは、用量漸増期間に18人の用量規定毒性(DLT)評価可能な対象、ならびにDLBCL及びFL拡張コホートのそれぞれに12人の反応評価可能な対象であり、脱落率15%と仮定している。
用量レベル(複数可):
化合物A:計画されるのは、60または100mgを経口で(PO)、QD+以下のうち1種:(1)ベネトクラクス:1週目に100mgをQD、2週目に200mgをQD、3週目及びその後は400mgをQD;または(2)1週目に100mgをQD、2週目に200mgをQD、3週目に400mgをQD、4週目及びその後は800mgをQD。化合物A及びベネトクラクスは、28日サイクルで、投与することになる。
化合物A:計画されるのは、60または100mgを経口で(PO)、QD+以下のうち1種:(1)ベネトクラクス:1週目に100mgをQD、2週目に200mgをQD、3週目及びその後は400mgをQD;または(2)1週目に100mgをQD、2週目に200mgをQD、3週目に400mgをQD、4週目及びその後は800mgをQD。化合物A及びベネトクラクスは、28日サイクルで、投与することになる。
治療期間:
治療は、病勢進行、許容できない毒性、または他の利用による中止がない限り続けることになる。治療期間の推定中央値は、6ヶ月である。
治療は、病勢進行、許容できない毒性、または他の利用による中止がない限り続けることになる。治療期間の推定中央値は、6ヶ月である。
投与経路:
化合物A:経口。ベネトクラクス:経口。
化合物A:経口。ベネトクラクス:経口。
評価期間:
死亡以外の何らかの理由により試験を中止した対象は、化合物Aの最終投与後28日間、またはその後の抗がん治療の開始までいずれか早い方で、有害事象(AE)について経過観察を続けることになる。
死亡以外の何らかの理由により試験を中止した対象は、化合物Aの最終投与後28日間、またはその後の抗がん治療の開始までいずれか早い方で、有害事象(AE)について経過観察を続けることになる。
選択基準:
(1)18歳以上の男性または女性対象である。
(1)18歳以上の男性または女性対象である。
(2)対象は、任意の組織像の進行NHLであることが組織学的または細胞学的に確定診断として下されていなければならない(WM、MCL、またはCLL、PTLD、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、またはリンパ芽球性リンパ腫/白血病の対象は例外である)。
(3)対象は、少なくとも1つの先行治療後に難治性または再発した進行NHLを有していなければならず、治験責任医師の診断によればその対象にとって利用可能な標準治療で有効なものがないのでなければならない。治療は、イブルチニブ、イデラリシブ、またはSYKを直接標的としない任意の他の治験BCR経路阻害剤を用いた治療に対して、(1)ナイーブである;(2)再発した/難治性である;または(3)治療失敗した(他の理由により)のいずれかである。
(4)米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)全身状態の指標が0または1である。
(5)対象は、以下を含む適切な臓器機能及び凝固機能を有していなければならない:(a)以下と一致する骨髄機能:好中球絶対数(ANC)≧1,000/μL、血小板数≧75,000/μL(骨髄病変のある対象の場合は≧50,000/μL)、及びヘモグロビン≧8g/dL(赤血球[RBC]輸血は、評価の≧14日前まで許容される)。(b)肝機能:総ビリルビン≦1.5×正常範囲の上限値(ULN);アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≦2.5×ULN。(c)腎機能:コッククロフト・ゴールト式により推定して、または採尿(12または24時間)に基づいて、クレアチニンクリアランス≧60mL/分。(d)PTT及びPTが、1.2×ULNを超えない。(e)その他:リパーゼ≦1.5×ULN及びアミラーゼ≦1.5×ULNであり、膵炎または胆嚢炎を示唆する臨床症候がないこと、(ii)血圧≦グレード1(高血圧の対象は、高血圧薬により血圧が≦グレード1に制御することができ、かつグリコシル化ヘモグロビンが≦6.5%ならば、許容される)。
(6)以下の女性対象:(a)スクリーニングで来訪する少なくとも1年前に閉経している、または(b)外科的に生殖不能である、または(c)妊娠可能な場合には、インフォームドコンセントに署名した時点から、試験薬物の最終投薬後180日間までを通じて、有効な避妊方法を2つ、同時に、実施することに同意、または(d)完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法(例えば、カレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法)及び膣外射精は、避妊法として認められない。男性対象は、たとえ外科的に生殖不能(すなわち、精管切除後状態)であっても、以下の者である:(a)全試験治療期間中及び試験薬物の最終投薬後120日間まで(または薬物が非常に長い半減期を有する場合は、90日間+半減期の5倍)を通じて、有効なバリアー避妊法を実施することに同意、または(b)完全な禁欲が対象にとって好ましく、また通常の生活習慣と合致している場合に、完全な禁欲を実施することに同意。周期的避妊法(例えば、女性パートナーによるカレンダー法、排卵法、排卵検出法、排卵後法)及び膣外射精は、避妊法として認められない。
(7)標準医療の一部ではない治験関連手技を行う前には、どの手技であっても書面による自発的な同意が得られなければならず、同意は、将来の医療を侵害することなく、任意の時点で、患者により取り消すことができると理解されている。(8)PK及び薬力学用試料採取を含む、試験に必要な血液採取に適した静脈路を有する。(9)先行する抗がん治療の可逆的効果から回復している(すなわち、≦グレード1の毒性)。
除外基準:
(1)女性対象の場合、泌乳中及び授乳中である、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性である、または1日目の試験薬物の最初の投薬前に尿妊娠検査が陽性である。
(1)女性対象の場合、泌乳中及び授乳中である、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性である、または1日目の試験薬物の最初の投薬前に尿妊娠検査が陽性である。
(2)腰椎穿刺による陽性細胞診断またはコンピューター断層撮影(CT)スキャン/核磁気共鳴画像法(MRI)により示されるとおりの、中枢神経系(CNS)リンパ腫;活動性脳転移または軟膜髄膜転移腫瘍転移を有する対象。
(3)ステロイドを用いる治療を必要とする薬剤性間質性肺炎の病歴;特発性肺線維症、器質化肺炎の病歴;または胸部CTスキャンによるスクリーニングで活動性間質性肺炎のエビデンス;を有する対象。照射野の放射線間質性肺炎の病歴(線維症)は、許容される。
(4)ワルファリンの使用を必要とする対象。
(5)弱毒生ワクチンを最近受けた。
(6)以前に、別のB細胞リンパ腫(Bcl)−2ファミリータンパク質阻害剤による、血小板減少症以外の顕著な毒性の病歴がある。
(7)治験責任医師の見解で、このプロトコルに従う治療の完了を妨害する可能性がある、任意の重篤な医学的疾患または精神疾患を有する。
(8)試験治療の最初の投薬の前、<2週間(非抱合型抗体、抗体薬物複合体、及び二重特異性T細胞誘導剤を含む抗体系治療の場合は≦4週間、細胞系治療または抗腫瘍ワクチンの場合は≦8週間)の間に全身抗がん治療(治験薬を含む)または放射線治療を受けている、あるいは先行する化学療法及び放射線治療による急性毒性効果から回復していない。
(9)試験薬物の最初の投薬の前、14日間以内に大手術を受け、手術による合併症がどのようなものでも、そこから完全には回復していない。
(10)試験薬物の最初の投薬の前、14日間以内の、静脈内抗生物質治療を必要とする全身感染症または他の重篤な感染症。
(11)ヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性が既知。
(12)B型肝炎表面抗原陽性が既知、あるいは活動性C型肝炎感染が既知または疑われる。
(13)試験開始の2年以内に、別の悪性腫瘍を有する対象。任意の型の非黒色腫皮膚癌または細胞癌をin situで有する患者は、完全切除を受けており、かつ試験登録時に無疾患と判断されるならば、除外されない。
(14)あらゆる臨床上問題がある併存疾患、例えば、制御不能の肺疾患、既知の心機能不全または臨床上問題がある心疾患(以下で定める)、活動性中枢神経系疾患、活動性感染、または対象がこの試験に参加することを危うくする可能性がある任意の他の症状。以下の心血管症状のいずれかを有する患者は除外される:(a)試験薬物を開始する前、6ヶ月以内の急性心筋梗塞;(b)ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの心不全を現在罹患しているまたはその病歴がある;(c)現在、制御不能の心血管症状があることのエビデンス、エビデンスとして、心不整脈、狭心症、肺高血圧、または急性虚血もしくは活動性伝導系異常があることの心電図上のエビデンスが挙げられる;(d)スクリーニング期間中、12誘導心電図(ECG)で、Friderichia補正後QT時間(QTcF)が>450ミリ秒(msec)(男性)または>475msec(女性);(e)12誘導心電図での異常、異常として、治験責任医師の見解で臨床上問題があると判断される、リズム及び間隔の変化が挙げられるが、これらに限定されない。
(15)試験薬物の経口吸収または忍容性に干渉する可能性がある既知の胃腸(GI)疾患またはGI手技、これには、錠剤の嚥下が困難であることが含まれる。
(16)以下の物質のいずれかの使用または消費:(a)P糖タンパク質(P−gp)の阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えば、アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、カルベジロール、クラリスロマイシン、コニバプタン、シクロスポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリスロマイシン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケルセチン、キニジン、ラノラジン、チカグレロル、ベラパミルなど、及び/またはシトクロムP450(CYP)3Aの強力なもしくは中度の可逆的阻害剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えば、クラリスロマイシン、コニバプタン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、ポサコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾール、アプレピタント、シプロフロキサシン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ベラパミルなどを、試験薬物の最初の投薬の前、その阻害剤の半減期の5倍長い期間内(合理的な半減期の推定が既知である場合)または7日間以内(合理的な半減期の推定が不明の場合)で。一般に、こうした作用剤の使用は、試験中に許容されない。禁止される強力なシトクロムP450(CYP)3A可逆的阻害剤及び/またはP−gp阻害剤の一覧は、包括的なものではなく、USFDA暫定DDIガイダンスに基づくものである。(b)CYP3A機構に基づく強力なまたは中度の阻害剤または強力なCYP3A誘導剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えばアバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピン、セントジョーンズワートなど、及び/またはP−gp誘導剤であることが既知の医薬または栄養補助剤、例えば、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピン、セントジョーンズワートなどを、試験薬物の最初の投薬の前、7日間以内またはその阻害剤もしくは誘導剤の半減期の5倍長い期間内(いずれか長い方)で。一般に、こうした作用剤の使用は、試験中に許容されない。禁止される強力なCYP3A誘導剤及び/またはP−gp誘導剤の一覧は、包括的なものではなく、USFDA暫定DDIガイダンスに基づくものである。(c)グレープフルーツ含有食物または飲料を、試験薬物の最初の投薬の前、5日間以内で。なお、グレープフルーツ含有食物または飲料は、試験中に許容されない。
評価及び分析の主要基準:
主要評価項目:(1)有害事象(AE)ありの対象のパーセンテージ。(2)グレード3の有害事象(AE)ありの対象のパーセンテージ。(3)重篤有害事象(SAE)ありの対象のパーセンテージ。(4)有害事象(AE)により試験中止の対象のパーセンテージ。(5)用量規定毒性(DLT)の出た対象数。(6)臨床上問題がある検査値の対象のパーセンテージ。(7)臨床上問題があるバイタルサイン測定対象のパーセンテージ。
主要評価項目:(1)有害事象(AE)ありの対象のパーセンテージ。(2)グレード3の有害事象(AE)ありの対象のパーセンテージ。(3)重篤有害事象(SAE)ありの対象のパーセンテージ。(4)有害事象(AE)により試験中止の対象のパーセンテージ。(5)用量規定毒性(DLT)の出た対象数。(6)臨床上問題がある検査値の対象のパーセンテージ。(7)臨床上問題があるバイタルサイン測定対象のパーセンテージ。
副次評価項目:(1)併用用量レジメンによるサイクル1の1日目と、及び22日目または28日目いずれかとにおける、化合物A及びベネトクラクスについて観察された最大血漿中濃度(Cmax)の要約統計量。(2)併用用量レジメンによるサイクル1の1日目と、及び22日目または28日目いずれかとにおける、化合物A及びベネトクラクスの、最初のCmaX到達時(Tmax)の要約統計量。(3)併用用量レジメンによるサイクル1の1日目と、及び22日目または28日目いずれかとにおける、化合物Aの、投薬間隔にまたがる血漿中濃度対時間曲線の曲線下面積(AUCτ)の要約統計量。(4)全奏効率(ORR)。(5)完全奏効率(CRR)。(6)無増悪期間(TPP)。
統計学的考察:約50人の対象がこの試験に登録されると見積もられ、用量漸増期間に約18人の用量規定毒性(DLT)評価可能な対象、ならびにDLBCL及びFL安全性拡張コホートのそれぞれに12人の反応評価可能な対象であり、脱落率15%と仮定している。
用量漸増の推奨量及びMTDの推定を目的として、この試験では、過剰用量制御を伴う漸増を行う順応型BLRMを、使用する。5パラメーターモデルを使用し、3人の対象からなるコホート後に毎回アップデートする。各用量レベルについて、以下の区間に含まれるDLT率を有する事後確率を、推定することになる:(a)[0,0.16):過少量投薬、(b)[0.16,0.35):標的毒性、(c)[0.35,1.00):過剰毒性。
化合物A及びベネトクラクスに関するNHLでの先行単剤試験で得られたデータは、BLRMでの先行情報として使用することになる。用量漸増中、段階ごとに、2種の薬物のうち1つのみを増加させ、その特定の1種の薬物の増加は、現在の用量の100%を超えることはできない。次に推奨される用量の選択は、安全性、PK、及び薬力学について利用可能な他の情報と合わせて決定することになる。
サンプルサイズ設計:本試験は、安全性データ評価及びPKガイダンスとともにBLRMを用いる順応型計画を採用する。試験計画は、柔軟なコホート規模を可能にする。用量漸増中の対象の合計数は、観察された安全特性及びPKガイダンスに依存し、これらは、併用用量コホートあたりの対象数、ならびにMTDを達成するために必要な用量漸増数を決定することになる。約18人の対象が、最大6つのコホートで、用量漸増に登録されることになると予測される。また、別の24人の対象が、安全性拡張のために登録され、DLBCL及びFL安全性拡張のそれぞれに12人の対象がいる。脱落率は15%と仮定すると、この試験のサンプルサイズ合計は、約50になる。
本明細書中記載される実施形態は、例示であることのみを意図しており、当業者なら、特定化合物、材料、及び手順の多数の等価物がわかる、または常用実験にすぎないものを用いて確認することができる。そのような等価物は全て、本開示の範囲内に含まれるとみなされる。
本明細書中記載される実施形態の全ての組み合わせが、本開示の範囲内に含まれる。
本明細書中参照される特許、特許出願、及び刊行物は全て、そのまま全体が、本明細書中援用される。本出願における参考文献の引用または特定は、どの文献についても、その参照が、本出願に対する先行技術として利用可能であることの承認を与えるものではない。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することでより深く理解される。
Claims (54)
- 非ホジキンリンパ腫の治療方法であって、前記非ホジキンリンパ腫を有する対象に、以下:
SYK阻害剤;及び
第二治療薬
を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む、前記方法。 - 前記非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病、低悪性度非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記組み合わせは、さらに、1種または複数のさらなる治療薬(複数可)を含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 慢性リンパ性白血病以外の非ホジキンリンパ腫の治療方法であって、前記非ホジキンリンパ腫を有する対象に、以下:
SYK阻害剤;及び
第二治療薬
を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む、前記方法。 - 前記非ホジキンリンパ腫は、低悪性度非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項7に記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項7または8に記載の方法。
- 前記組み合わせは、さらに、1種または複数のさらなる治療薬(複数可)を含む、請求項7から11のいずれか1項に記載の方法。
- 非ホジキンリンパ腫の治療方法であって、前記非ホジキンリンパ腫を有する対象に、以下:
SYK阻害剤;及び
イブルチニブ、イデラリシブ、またはフルダラビン以外の第二治療薬
を含む組み合わせを治療上有効量で投与することを含む、前記方法。 - 前記非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病、低悪性度非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項13に記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項13または14に記載の方法。
- 前記組み合わせは、さらに、1種または複数のさらなる治療薬(複数可)を含む、請求項13から17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二治療薬は、ナイトロジェンマスタードである、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナイトロジェンマスタードは、クロラムブシル、ウラムスチン、イホスファミド、メルファラン、及びベンダムスチンから選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンである、請求項20に記載の方法。
- 前記組み合わせは、さらに、抗CD20抗体を含む、請求項19から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗CD20抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、及びトシツモマブから選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記抗CD20抗体は、リツキシマブである、請求項23に記載の方法。
- 前記ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチンであり、かつ前記抗CD20抗体は、リツキシマブである、請求項24に記載の方法。
- 前記第二治療薬は、ヌクレオシド類似体である、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビン及び5−FUから選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビンである、請求項27に記載の方法。
- 前記第二治療薬は、免疫調節剤である、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫調節剤は、サリドマイド類似体である、請求項29に記載の方法。
- 前記サリドマイド類似体は、レナリドミドである、請求項30に記載の方法。
- 前記第二治療薬は、BTK阻害剤である、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二治療薬は、イブルチニブである、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二治療薬は、BCL−2阻害剤である、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- BCL−2阻害剤は、ベネトクラクスである、請求項34に記載の方法。
- 前記第二作用剤は、21日サイクルの1日目及び2日目に、約90mg/m2用量で投与されるベンダムスチンである、請求項1から25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組み合わせは、さらに、21日サイクルの1日目に、約375mg/m2用量で投与されるリツキシマブを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記第二作用剤は、21日サイクルの1日目及び8日目に、約1000mg/m2用量で投与されるゲムシタビンである、請求項1から18または26から28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二作用剤は、28日サイクルの1日目から21日目まで1日1回、約25mg用量で投与されるレナリドミドである、請求項1から18または29から31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二作用剤は、28日サイクルの毎日において1日1回、約560mg用量で投与されるイブルチニブである、請求項1から12または33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二作用剤は、1日1回、約10mg〜約400mg用量で投与されるベネトクラクスである、請求項1から18、34、または35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二作用剤は、28日サイクルの1日目及び15日目に、2週に1回、約3mg/kg用量で投与されるニボルマブである、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二作用剤は、28日サイクルの1日目及び15日目に、2週に1回、約240mg用量で投与されるニボルマブである、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SYK阻害剤は、1日1回投与される、請求項1から43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SYK阻害剤の用量は、1日あたり約20mg〜約200mgである、請求項1から44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SYK阻害剤の前記用量は、1日あたり約40mgであり、かつ前記SYK阻害剤は、1日1回投与される、請求項45に記載の方法。
- 前記SYK阻害剤の前記用量は、1日あたり約60mgであり、かつ前記SYK阻害剤は、1日1回投与される、請求項45に記載の方法。
- 前記SYK阻害剤の前記用量は、1日あたり約80mgであり、かつ前記SYK阻害剤は、1日1回投与される、請求項45に記載の方法。
- 前記SYK阻害剤の前記用量は、1日あたり約100mgであり、かつ前記SYK阻害剤は、1日1回投与される、請求項45に記載の方法。
- 前記SYK阻害剤は、経口投与される、請求項1から49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二治療薬と前記SYK阻害剤は、同時に投与される、請求項1から50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二治療薬と前記SYK阻害剤は、順次投与される、請求項1から50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二治療薬は、前記SYK阻害剤の前に投与される、請求項52に記載の方法。
- 前記SYK阻害剤は、前記第二治療薬の前に投与される、請求項52に記載の方法。
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