CN114144182A - 使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮治疗非霍奇金淋巴瘤的方法 - Google Patents

使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮治疗非霍奇金淋巴瘤的方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了单独使用或与利妥昔单抗组合使用2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑4‑((2‑氟‑4‑((3‑吗啉代氮杂环丁烷‑1‑基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚‑1,3‑二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐治疗、预防或管理非霍奇金淋巴瘤的方法。

Description

使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂 环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮治疗非 霍奇金淋巴瘤的方法
本申请要求2019年4月12日提交的第62/833,432号美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文作为参考。
领域
本文提供用于治疗、预防或管理非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法单独使用或与利妥昔单抗组合使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮，或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体(isotopolog)或其药学上可接受的盐。
背景
癌症的主要特征在于源自给定正常组织的异常细胞数量的增加、这些异常细胞对邻近组织的侵袭或恶性细胞向局部淋巴结和远端部位的淋巴性或血源性传播。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于较小的肿瘤前变化，这可能在某些情况下进展至瘤形成。肿瘤性病灶可能进行克隆演变并发展一种逐增的侵袭、生长、转移和异质性的能力，尤其是在该肿瘤细胞逃避了宿主的免疫监视的条件下。目前的癌症治疗可能包括手术、化疗、激素治疗和/或放射治疗，以根除患者体内的肿瘤细胞。Rajkumar等人在Nature Reviews Clinical Oncology 11,628–630(2014)中讨论了癌症治疗的最新进展。
对患者来说，目前所有的癌症治疗方法都可能有显著的缺点。例如，手术可能会由于患者的健康而无法实施或可能是患者不可接受的。另外，手术可能无法彻底清除肿瘤组织。放射疗法只有当肿瘤组织显示出对辐射比正常组织更高的灵敏度时才有效。放射疗法也可经常引起严重的副作用。激素疗法很少作为单一药物使用。虽然激素疗法可能有效，但是它经常在其他治疗方法已除去大部分癌细胞之后被用于预防或延缓癌症的复发。
对于化疗，有多种可用于治疗癌症的化疗剂。许多癌症化疗剂通过抑制DNA合成(通过直接或间接地抑制脱氧核糖核苷三磷酸前体的生物合成)而起作用，以防止DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilman等人，Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第10版(McGraw Hill,纽约)。
尽管有多种化疗剂可用，但化疗仍有很多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编辑,第12章,第10节,1998。几乎所有的化疗剂都是有毒的，而且化疗引起显著并且通常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使组合施用化疗剂，许多肿瘤细胞还是对化疗剂具有抗性或产生抗性。事实上，对治疗方案中使用的特定化疗剂具有抗性的这些细胞往往被证明是耐其他药物的，即使这些药剂以不同于在特定的治疗中所使用的那些药物的机制起作用。这种现象被称为多药耐药性。由于耐药性，许多癌症对标准化疗治疗方案证明或出现了难治性。
对美国男性和女性来说，非霍奇金淋巴瘤(NHL)都是第五常见的癌症。2012年，全世界约有385,700名患者被诊断为NHL，且约有199,700名患者死于该病。Torre,L.A.等人Global cancer statistics,2012；CA Cancer J.Clin.65,87-108(2015)。NHL是一种异质性疾病，包括多种B细胞和T细胞淋巴瘤亚型，其共同构成美国所有新癌症病例的约4％，占癌症相关死亡的3％。大多数NHL(80％-90％)源于B细胞，其余的绝大多数是T细胞淋巴瘤。NHL的常见亚型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的NHL亚型，占新诊断病例的多达30％，临床上被归类为侵袭性淋巴瘤。随着利妥昔单抗加化疗组合方案的引入，超过50％的DLBCL患者被治愈。然而，超过30％的缓解患者最终会复发。对于复发的患者，二线DLBCL的治疗方法不太明确，并且在实现长期疾病控制方面往往无效。对于接受过二线或更多线治疗且复发和/或难治的患者，由于高龄或身体状态差而不适合作为潜在的治愈性治疗的候选者，DLBCL仍然是一种临床试验所指示的不可治愈的疾病。仍然需要新的治疗方法。
对于滤泡性淋巴瘤(FL)，2011-2012年美国年龄调整后的发病率为每100000人3.4例。对于复发性或难治性(R/R)FL患者没有标准治疗方法。尽管在一线治疗方面做出了努力并取得了进展，但FL患者仍会经历复发，并需要进一步治疗。在二线治疗中也考虑一线全身性抗癌治疗；最近，二线或更晚的治疗方案可能包括正在研究开发的“无化疗”方案，并可能在不久的将来成为标准治疗方案。在三线治疗中，对包含利妥昔单抗的治疗方案无响应的患者，以及在接受其它治疗后复发或对其它治疗为难治性的患者，其治疗选择受限且预后不良。对于对标准治疗无效且用于疾病缓解的治疗选择已经用尽的FL患者而言，开发新的治疗方案是一个高度未满足的医疗需求。
每年大约6％的新淋巴瘤病例是套细胞淋巴瘤(MCL)。2011-2012年美国套细胞淋巴瘤(MCL)经年龄调整后的发病率为每100000人0.8例。尽管有几种治疗MCL的一线疗法具有长期应答，但MCL仍然是一种无法治愈的B细胞恶性肿瘤。MCL患者通常接受利妥昔单抗-化疗组合，并且结合或不结合干细胞移植。复发是常见的，随着时间的推移，MCL对治疗的抗性变得越来越强。
2011-2012年美国原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的年龄调整后的发病率为每100000人0.3例。尽管初始基于大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)的方案有较高的应答率，但超过一半的应答者复发。一旦PCNSL复发，预后仍然很差。迫切需要具有CNS穿透性、更好疗效和耐受的毒性特性的新治疗药物。
对于治疗、预防和管理NHL，特别是对于标准治疗(如手术、放射治疗、化疗和激素治疗)为难治性的NHL的安全有效且同时减少或避免与传统治疗相关的毒性和/或副作用的方法仍然有着重大的需求。
本申请的该部分中引用或标识的任何参考文献不解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
简述
本文提供了用于治疗、预防或管理NHL的方法，该方法单独使用或与利妥昔单抗组合使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮，或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文提供一种治疗NHL的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式1化合物或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003406726970000041
在某些实施方案中，本文提供一种治疗NHL的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式2化合物或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003406726970000042
在某些实施方案中，本文提供一种治疗NHL的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式3化合物或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003406726970000043
在某些实施方案中，所述NHL不是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在某些实施方案中，所述NHL是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。
在某些实施方案中，本文提供的方法还包括向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
通过参考旨在举例说明非限制性实施方案的详细描述和实施例，可以更全面地理解本发明的实施方案。
附图简述
图1说明了化合物1和利妥昔单抗的组合在淋巴瘤细胞系WSU-DLCL2、SU-DHL6和RL中的NK介导的细胞杀伤。
图2说明了化合物1和利妥昔单抗的组合在淋巴瘤细胞系WSU-DLCL2、SU-DHL6和RL中的巨噬细胞介导的吞噬作用。
图3A和图3B说明化合物1单独使用和与利妥昔单抗组合在WSU-DLCL2(DLBCL)异种移植模型中以化合物1浓度分别为1mg/kg和3mg/kg的抗肿瘤活性。
图4说明了化合物1单独使用和与利妥昔单抗组合在SUDHL-6(DLBCL)异种移植模型中的抗肿瘤活性。
图5说明了化合物1单独使用和与利妥昔单抗组合在RL(滤泡性淋巴瘤)异种移植模型中的抗肿瘤活性。
图6说明了化合物1在OCI-LY-10-Luc CNS淋巴瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性。
图7说明了化合物1在OCI-LY-10-Luc CNS淋巴瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性(存活曲线)。
图8说明了化合物1在RL滤泡性淋巴瘤中的单药的抗肿瘤活性。
发明详述
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过引用整体并入作为参考。本文中一个术语有多种定义时，除非另有说明，以本部分为准。
如本文以及说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确说明，否则不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数和单数指代物。
如本文所用，术语“包括”和“包含”可以互换使用。术语“包括”和“包含”应被解释为指定存在所提及的所述特征或组分，但不排除存在或添加一个或多个特征或组分或其组合。此外，术语“包括”和“包含”旨在包括术语“由……组成”所涵盖的示例。因此，可以使用术语“由……组成”代替术语“包括”和“包含”以提供本发明的更具体的实施方案。
术语“由……组成”的含义是指一个主题至少具有90％、95％、97％、98％或99％的所述特征或其所包含的组分。在另一个实施方案中，术语“由……组成”从任何后续叙述的范围中排除任何其他特征或组分，但对要实现的技术效果是必不可少的那些特征或组分除外。
如本文所用，术语“或”将被解释为包含性的“或”，含义为任何一个或任何组合。因此，“A、B或C”指以下任何一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有当元件、功能、步骤或行为的组合在某些方面具有内在的互斥性时，才会出现此定义的例外情况。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，包括无机酸和碱以及有机酸和碱。本文提供的化合物的合适的可药用碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机和有机酸，例如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。其它的是本领域内已知的，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,MackPublishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所用且除非另有说明，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”是指化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。常规的立体异构体纯化合物包含大于约80％重量的化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的化合物的其他立体异构体、大于约90％重量的化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的化合物的其他立体异构体、大于约95％重量的化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的化合物的其他立体异构体、大于约97％重量的化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的化合物的其他立体异构体。化合物可以具有手性中心并且可以作为外消旋物、单独的对映异构体或非对映异构体及其混合物存在。所有此类异构体形式包括其混合物均包括在本文提供的实施方案内。
此类化合物的立体异构纯形式的使用，以及那些形式的混合物的使用，包括在本文提供的实施方案中。例如，包含等量或不等量的特定化合物的对映异构体的混合物可用于本文提供的方法和组合物中。这些异构体可以通过不对称合成或使用标准技术如手性柱或手性拆分剂拆分。参见例如Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)；Todd,M.,Separation OfEnantiomers:Synthetic Methods(Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2014)；Toda,F.,Enantiomer Separation:Fundamentals and Practical Methods(Springer Science&Business Media,2007)；Subramanian,G.Chiral SeparationTechniques:A Practical Approach(John Wiley&Sons,2008)；Ahuja,S.,ChiralSeparation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(JohnWiley&Sons,2011)。
应当理解，本文提供的化合物可包含手性中心。这种手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是它们的混合物。应当理解，本文提供的化合物的手性中心可以在体内经历差向异构化。因此，本领域技术人员将认识到，对于在体内经历差向异构化的化合物而言，以其(R)形式的化合物的施用与以其(S)形式的化合物的施用是等效的。
光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如在手性固定相上的色谱法。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构形式。异构体形式的浓度将取决于发现化合物的环境并且可以根据例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可能表现出以下异构形式，它们被称为彼此的互变异构体：
Figure BDA0003406726970000081
正如本领域技术人员容易理解的那样，多种官能团和其他结构可能表现出互变异构现象，并且化合物的所有互变异构体都在本文提供的化合物的范围内。
还应注意，本文提供的化合物可在一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或者可以是同位素富集的，例如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)富集的。如本文所用，“同位素变体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集”是指具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集”还可以指含有至少一个具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成的原子的化合物。术语“同位素组成”是指给定原子存在的每种同位素的量。放射性标记的和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如癌症治疗剂，研究试剂，例如结合测定试剂和诊断剂，例如体内显像剂。化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在包含在如本文提供的化合物的范围内。在一些实施方案中，本文提供的是化合物的同位素变体，例如，同位素变体是富含氘、碳-13(13C)和/或氮-15(15N)的化合物。如本文所用，“氘化的”是指其中至少一个氢(H)已被氘(由D或2H表示)置换的化合物，即该化合物在至少一个位置富含氘。
应当理解，与立体异构或同位素组成无关，本文提供的每种化合物都可以以本文提供的任何可药用盐的形式提供。同样，应当理解同位素组成可独立于本文提供的每种化合物的立体异构体组成而变化。此外，同位素组成虽然受限于存在于相应化合物或其盐中的那些元素，但可以另外独立于相应化合物的可药用盐的选择而变化。
需要注意的是，如果所描绘的结构与该结构的名称之间存在差异，则应赋予所描绘的结构更大的权重。
如本文所用以及除非另行指明，术语“治疗”指缓解(全部或部分)病症、疾病或病况或者与病症、疾病或病况相关的一种或多种症状，或者减缓或阻止那些症状的进一步进展或恶化，或者缓解或根除所述病症、疾病或病况自身的病因。
如本文所用以及除非另行指明，术语“预防”指延迟和/或防止病症、疾病或病况(全部或部分)的发作、复发或扩散；防止个体患上病症、疾病或病况；或降低个体罹患病症、疾病或病况的风险。
如本文所用以及除非另行指明，术语“管理”包括预防曾罹患特定疾病或病症的患者复发所述疾病或病症，延长曾罹患该疾病或病症的患者保持缓解的时间，减少患者的死亡率，和/或维持与所管理的疾病或病症相关的症状的严重性降低或避免发生。
如本文所用且除非另有说明，与化合物相关的术语“有效量”是指能够治疗、预防或管理病症、疾病或病况或其症状的量。
如本文所用且除非另有说明，术语“个体”包括动物，包括但不限于动物例如牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一个实施方案中个体为哺乳动物，在另一个实施方案中为人。
如本文所用且除非另有说明，术语“复发”是指对治疗有应答(例如达到完全应答)，然后发生进展的病症、疾病或病况。所述治疗可以包括一线或多线的疗法。
在一个实施方案中，“复发的”DLBCL可以指先前已经用一线或多线疗法治疗过的DLBCL。在一个实施方案中，复发的DLBCL是先前已经用一、二、三或四线疗法治疗过的DLBCL。在一个实施方案中，复发的DLBCL是先前已经用两个或更多治疗线治疗过的DLBCL。
在一个实施方案中，“复发的”FL可以指先前已经用一线或多线疗法治疗过的FL。在一个实施方案中，复发的FL是先前已经用一、二、三或四线疗法治疗过的FL。在一个实施方案中，复发的FL是先前已经用两个或多个治疗线治疗过的FL。
如本文所用且除非另有说明，术语“难治性的”是指对包括一线或多线疗法的先前治疗没有反应的病症、疾病或病况。在一个实施方案中，所述病症、疾病或病况先前已经用一、二、三或四线疗法治疗过。在一个实施方案中，所述病症、疾病或病况先前已经用两个或多个治疗线治疗过，并且对最近的包含全身治疗的给药方案低于完全应答(CR)。
就癌症而言，可通过以下情况来评估抑制作用：抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发性肿瘤、缓解肿瘤相关症状、抑制肿瘤分泌因子、延缓原发性或继发性肿瘤的出现、减缓原发性或继发性肿瘤的发展、减少原发性或继发性肿瘤的发生、减缓或降低疾病继发效应的严重程度、阻止肿瘤生长和肿瘤消退、增加进展时间(TTP)、增加无进展生存期(PFS)、增加总生存期(OS)等。本文使用的OS指从治疗开始到因任何原因死亡的时间。本文使用的TTP是指从治疗开始到肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。在一个实施方案中，PFS是指从治疗开始到肿瘤进展或死亡的时间。在一个实施方案中，PFS指从化合物的第一次给药到任何原因引起的疾病进展或死亡的第一次发生的时间。在一个实施方案中，使用卡普兰-迈耶估计法用电脑计算PFS速率。无事件生存期(EFS)是指从治疗开始到任何治疗失败的时间，包括疾病进展、因任何原因中断治疗或死亡。在一个实施方案中，总体应答率(ORR)指实现应答的患者的百分比。在一个实施方案中，ORR表示获得完全应答和部分应答的患者百分比之和。在一个实施方案中，ORR表示其最佳应答≥部分应答(PR)的患者百分比。在一个实施方案中，应答持续时间(DoR)是从获得应答到复发或疾病进展的时间。在一个实施方案中，DoR是从实现应答≥部分应答(PR)直到复发或疾病进展的时间。在一个实施方案中，DoR是从第一次应答记录到第一次进行性疾病或死亡记录的时间。在一个实施方案中，DoR是从第一次应答≥部分应答(PR)的记录直到第一次进行性疾病或死亡记录的时间。在一个实施方案中，应答时间(TTR)指从化合物的第一次给药到应答的第一次记录的时间。在一个实施方案中，TTR是指从化合物的第一次给药到第一次应答≥部分应答(PR)的记录的时间。在极端情况下，完全抑制在本文中称为预防或化学预防。在本文中，术语“预防”既包括预防临床明显的癌症的发病，也包括预防癌症临床前明显阶段的发病。该定义还包括预防转化为恶性细胞或阻止或逆转癌前细胞向恶性细胞的进展。这包括对那些有患癌症风险的人进行预防性治疗。
在某些实施方案中，NHL的治疗可通过恶性淋巴瘤的国际研讨会标准(International Workshop Criteria for Malignant Lymphoma)(参见Cheson等人,J.Clin.Oncol..2014,32(27):3059-3068)和氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描法(FDG-PET)扫描解释的多维尔标准(Deauville Criteria)(Itti等人,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2013,40(9):1312-20；Meignan等人,Leuk Lymphoma,2014,55(1):31-37)(“卢加诺标准(Lugano criteria)”)进行评估，使用表1-3中所示的应答和终点定义。
表1.牵涉部位的标准
Figure BDA0003406726970000111
CNS＝中枢神经系统；CSF＝脑脊髓液；CT＝计算机体层摄影；FDG＝氟脱氧葡萄糖；GI＝胃肠道；MRI＝磁共振成像；PET＝正电子发射断层摄影术；N/A＝不适用。
a PET/CT足以确定牵涉骨髓，并且可高度提示牵涉其他淋巴外部位。如有必要，可以考虑对那些部位进行活检确认。
表2.非霍奇金淋巴瘤的卢加诺应答标准
Figure BDA0003406726970000121
Figure BDA0003406726970000131
Figure BDA0003406726970000141
Figure BDA0003406726970000151
CMR＝完全代谢反应；LDi＝病变的最长横向直径；PPD＝LDi和垂直直径的乘积；SDi＝垂直于LDi的最短轴；SPD＝多个病变的垂直直径的乘积之和；N/A＝不适用。
a如果基线时牵涉骨髓，则需要CR
b在具有高生理学摄取或在脾或骨髓内激活的Waldeyer环或结外位点；(例如使用化疗或骨髓集落刺激因子)，摄取可能大于正常纵隔和/或肝脏。在这种情况下，如果初始牵涉部位的摄取量不大于周围正常组织，则可以推断CMR。
c FDG-亲合性淋巴瘤应具有通过PET-CT评估的反应。某些疾病典型地可以单独使用CT进行随访(即，边缘区淋巴瘤)。
dPET应使用对比度增强的诊断CT进行，并且可以同时进行或在不同的程序中进行。
表3.PET五分制标准(5-PS).
1 没有摄取高于背景
2 摄取≤纵隔
3 摄取>纵隔但≤肝脏
4 摄取略>肝脏
5 摄取明显高于肝脏和/或新病变
X 新的摄取区域不太可能与淋巴瘤有关
a多维尔五分制(5PS)为国际推荐的使用FDG-PET/CT在霍奇金淋巴瘤(HL)和某些类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)中进行初始分期和治疗反应评估的临床常规和临床试验量表。
在某些实施方案中，稳定的疾病或其缺乏可以通过本领域已知的方法确定，例如患者症状的评估、体格检查、已成像的肿瘤的可视化，例如使用FDG-PET(氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描)、PET/CT(正电子发射断层扫描/计算机断层)扫描、MRI(磁共振成像)脑/脊柱、CSF(脑脊液)、眼科检查、玻璃体液取样、视网膜照片、骨髓评估和其他普遍接受的评估方式。
如本文所用且除非另有指示，否则术语“共同施用”和“与……组合”包括同时、伴随或依次施用一种或多种治疗剂(例如，本文提供的化合物和另一种抗NHL药物、癌症药剂或支持性护理剂)，没有特定的时间限制。在一个实施方案中，所述活性剂同时存在于细胞中或患者体内，或同时发挥其生物学或治疗作用。在一个实施方案中，治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在另一个实施方案中，治疗剂在单独的组合物或单位剂型中。
术语“支持性护理剂”是指治疗、预防或管理因使用另一种治疗剂治疗产生的不良反应的任何物质。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“约”是指高于或低于该术语修饰的值不超过10％的值。例如，术语“约10mg/m2”是指9mg/m2到11mg/m2。
化合物
还提供了用于本文提供的方法中的化合物(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮，也称作“化合物1”:
Figure BDA0003406726970000161
或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
还提供了用于本文提供的方法中的化合物(R)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮，也称作“化合物2”:
Figure BDA0003406726970000162
或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
提供了用于本文提供的方法中的化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮，也称作“化合物3”:
Figure BDA0003406726970000171
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，化合物1用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物1的互变异构体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物1的同位素变体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐用于本文提供的方法中。
在一个实施方案中，化合物2用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物2的互变异构体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物2的同位素变体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物2的药学上可接受的盐用于本文提供的方法中。
在一个实施方案中，化合物3用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物3的对映异构体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物3的对映异构体混合物用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物3的互变异构体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物3的同位素变体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物3的药学上可接受的盐用于本文提供的方法中。
治疗和预防方法
在一个实施方案中，本文提供了单独使用或与利妥昔单抗组合使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐治疗、预防或管理非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗NHL的方法，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure BDA0003406726970000183
或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗NHL的方法，所述NHL不为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗NHL的方法，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure BDA0003406726970000181
或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗NHL的方法，所述NHL不为DLBCL，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了治疗NHL的方法，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure BDA0003406726970000182
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗NHL的方法，所述NHL不为DLBCL，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了预防NHL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防NHL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防NHL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防NHL的方法，所述NHL不为DLBCL，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防NHL的方法，所述NHL不为DLBCL，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了预防NHL的方法，所述NHL不为DLBCL，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了管理NHL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理NHL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了管理NHL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供管理NHL的方法，所述NHL不为DLBCL，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供管理NHL的方法，所述NHL不为DLBCL，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供管理NHL的方法，所述NHL不为DLBCL，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，NHL不为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在某些实施方案中，NHL为DLBCL。在一个实施方案中，DLBCL为原发性DLBCL。在一个实施方案中，DLBCL为活化的B细胞样DLBCL(ABC-DLBCL)。在一个实施方案中，DLBCL为生发中心B细胞样DLBCL(GCB-DLBCL)。在一个实施方案中，DLBCL为未分类的DLBCL。在一个实施方案中，DLBCL为原发性纵隔B细胞型DLBCL(PMBL DLBCL)。在一个实施方案中，DLBCL为双击DLBCL(DHIT DLBCL)，也称作cMyc/Bcl-2突变DLBCL。在一个实施方案中，DLBCL为三击DLBCL(THIT DLBCL)，也称作cMyc/Bcl2/Bcl6重排DLBCL。
在某些实施方案中，NHL为滤泡性淋巴瘤(FL)。
在其他实施方案中，NHL为套细胞淋巴瘤(MCL)。
在其他实施方案中，NHL为原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。
在某些实施方案中，NHL为复发性或难治性NHL。在一个实施方案中，NHL为复发性NHL。在一个实施方案中，NHL为难治性NHL。在一个实施方案中，复发性或难治性NHL不为复发性或难治性DLBCL。
在某些实施方案中，NHL个体在达到完全应答(CR)后具有进展的放射学证据。在某些实施方案中，NHL个体对包含最近的全身疗法的方案达到低于CR，并且在先前干细胞移植(SCT)的少于或等于12个月内具有活动性疾病或疾病进展或复发的放射学证据。
在某些实施方案中，NHL个体的一线或多线疗法失败，并且不是其他疗法的候选者。在某些实施方案中，个体已接受至少一种先前疗法并且不适合除本文所述的治疗方法之外的任何疗法。在某些实施方案中，个体在标准抗癌疗法后复发或进展。
在某些实施方案中，个体的至少一种先前的疗法失败。在某些实施方案中，个体已失败至少两次先前的疗法。
在一个实施方案中，NHL为复发性或难治性DLBCL。在一个实施方案中，DLBCL为复发性DLBCL。在一个实施方案中，DLBCL为难治性DLBCL。在一个实施方案中，DLBCL为多柔比星难治性的。在一个实施方案中，DLBCL为多柔比星耐受的。
在一个实施方案中，DLBCL接受过两种或多种先前治疗线治疗。
在一个实施方案中，DLBCL为转化的淋巴瘤。在另一个实施方案中，DLBCL为未另行规定的(NOS)DLBCL。
在一个实施方案中，NHL为复发性或难治性FL。在一个实施方案中，FL为复发性FL。在一个实施方案中，FL为难治性FL。
在一个实施方案中，FL接受过一种或多种先前的治疗线治疗。在一个实施方案中，FL接受了两个或多个先前的治疗线治疗。
在一个实施方案中，NHL为复发性或难治性MCL。在一个实施方案中，MCL为复发性MCL。在一个实施方案中，MCL为难治性MCL。
在一个实施方案中，MCL使用一种或多种先前的治疗线进行治疗。在一个实施方案中，MCL用两个或多个先前的治疗线进行治疗。
在一个实施方案中，NHL为复发性或难治性PCNSL。在一个实施方案中，PCNSL为复发性PCNSL。在一个实施方案中，PCNSL为难治性PCNSL。
在某些实施方案中，NHL为新近诊断的NHL。在某些实施方案中，NHL为新近诊断的NHL，其不为弥漫性大B细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，NHL为新近诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，NHL为新近诊断的滤泡性淋巴瘤。在某些实施方案中，NHL为新近诊断的套细胞淋巴瘤。在某些实施方案中，NHL为新近诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤。
在某些实施方案中，本文提供的方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，在向个体施用第二疗法(例如利妥昔单抗)之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用本文提供的第一疗法(例如预防或治疗剂，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐)。
在一个实施方案中，在向个体施用第二疗法(例如利妥昔单抗)的同时施用本文提供的第一疗法(例如预防或治疗剂，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐)。
在一个实施方案中，在向个体施用第二疗法(例如利妥昔单抗)之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用本文提供的第一疗法(例如预防或治疗剂，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐)。
在某些实施方案中，利妥昔单抗按照当地批准的标签或药房手册的制备、施用和储存信息施用。在某些实施方案中，通过静脉内施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，通过皮下施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，通过IV注射或IV输注施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，通过IV输注施用利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐以约0.1mg-约1.6mg/天的剂量施用。在一个实施方案中，以约0.1mg-约1.2mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.1mg-约0.8mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.1mg-约0.6mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.1mg-约0.4mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.1mg-约0.2mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.2mg-约1.6mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.2mg-约1.2mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.2mg-约0.8mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.2mg-约0.6mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.2mg-约0.4mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.4mg-约1.6mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.4mg-约1.2mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.4mg-约0.8mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.4mg-约0.6mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.6mg-约1.6mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.6mg-约1.2mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.6mg-约0.8mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.8mg-约1.6mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约0.8mg-约1.2mg/天的剂量施用所述化合物。在一个实施方案中，以约1.2mg-约1.6mg/天的剂量施用所述化合物。
在某些实施方案中，本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐以约0.1mg、约0.2mg、约0.4mg、约0.6mg、约0.8mg、约1.2mg或约1.6mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，以约0.1mg/天的剂量施用所述化合物。在某些实施方案中，以约0.2mg/天的剂量施用所述化合物。在某些实施方案中，以约0.4mg/天的剂量施用所述化合物。在某些实施方案中，以约0.6mg/天的剂量施用所述化合物。在某些实施方案中，以约0.8mg/天的剂量施用所述化合物。在某些实施方案中，以约1.2mg/天的剂量施用所述化合物。在某些实施方案中，以约1.6mg/天的剂量施用所述化合物。
在某些实施方案中，根据临床医生的决定施用一定量的利妥昔单抗。在某些实施方案中，将利妥昔单抗每日1次或2次施用。在某些实施方案中，以约50-约1000mg/m2、约100-约750mg/m2、约250-约500mg/m2或约300-约400mg/m2的量施用利妥昔单抗。在某些实施方案中，以375mg/m2/天的量施用利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了预防DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本文提供了管理DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了预防FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本文提供了管理FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了预防MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本文提供了管理MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了预防PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本文提供了管理PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性DLBCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性FL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性MCL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了治疗复发性或难治性PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供了预防复发性或难治性PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本文提供了管理复发性或难治性PCNSL的方法，该方法包含对有此需要的个体施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本文提供了实现完全应答、部分应答或稳定疾病的方法，由患者的卢加诺应答标准确定，该方法包含：向患有NHL的个体施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的总生存期、无进展生存期、无事件生存期、进展时间或无病生存期增加的方法，包含：向患有NHL的个体施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了实现患者的总生存期增加的方法，包含：向患有NHL的个体施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了实现患者的无进展生存期增加的方法，包含：向患有NHL的个体施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了实现患者的无事件生存期增加的方法，包含：向患有NHL的个体施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了实现患者的进展时间增加的方法，包含：向患有NHL的个体施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本文提供了实现患者的无病生存期增加的方法，包含：向患有NHL的个体施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，上述方法还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
药物组合物和施用途径
本文提供的化合物可以以常规制剂形式通过口服、局部或肠胃外施用，例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、贴剂、霜剂、洗剂、软膏、凝胶、喷雾剂、溶液和乳液。适合的制剂可以通过使用常规、有机或无机添加剂的常用方法制备，例如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠)、矫味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或醋酸)、助悬剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)和基质蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中化合物的有效量可以处于将发挥期望作用的水平；约0.001mg/kg个体体重至约1mg/kg个体体重的单位剂量，用于口服和肠胃外施用。
可以通过口服施用本文提供的化合物。在一个实施方案中，当通过口服施用时，将本文提供的化合物与膳食和水一起施用。在另一个实施方案中，将本文提供的化合物分散于水或果汁(例如苹果汁或橙汁)中并且作为溶液或混悬液口服施用。
本文提供的化合物还可以皮内、肌内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、粘膜、通过吸入或局部施用于耳、鼻、眼或皮肤。施用方式由医疗保健从业者自行决定，并且可以部分取决于医疗状况的部位。
在一个实施方案中，本文提供了包含本文提供的化合物、但不含另外的载体、赋形剂或媒介物的胶囊。在另一个实施方案中，本文提供了包含有效量的本文提供的化合物和药学上可接受的载体或媒介物的组合物，其中药学上可接受的载体或媒介物可以包含赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方案中，该组合物为药物组合物。
所述组合物可以为片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬液等形式。可以将组合物配制成在剂量单位中包含日剂量或日剂量的便利部分，其可以为单一片剂或胶囊或便利体积的液体。在一个实施方案中，由水溶性盐制备溶液。通常，根据制药化学中已知的方法制备所有组合物。可以通过混合本文提供的化合物与适合的载体或稀释剂并且将适量的混合物填充入胶囊来制备胶囊。常用的载体和稀释剂包括、但不限于惰性粉末物质，例如许多不同种类的淀粉，粉状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素，糖，例如果糖、甘露醇和蔗糖，谷物面粉和类似的可食用粉末。
片剂可通过直接压片、湿法制粒或干法制粒制备。其制剂通常掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括，例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂为这样的物质，例如淀粉，明胶和糖，例如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然和合成的胶也是便利的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。
在片剂中可能需要润滑剂以防止片剂和模头与模具粘结。润滑剂可以选自例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油这样的可滑动固体。片剂崩解剂是在润湿时溶胀以分解片剂并释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻类和树胶。更具体地，例如，可以使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。可以给片剂包糖衣作为矫味剂和密封剂，或用成膜保护剂包衣来改变片剂的溶出特性。还可以将组合物配制成咀嚼片，例如，通过在制剂中使用例如甘露醇这样的物质。
当期望将本文提供的化合物作为栓剂施用时，可以使用典型的基质。可可脂为一种传统的栓剂基质，其可以通过添加蜡进行改性以适度提高其熔点。尤其包含各种分子量的聚乙二醇的可与水混溶的栓剂基质得到广泛使用。
本文提供的化合物的作用可以通过适当的制剂延迟或延长。例如，可以制备本文提供的化合物的缓溶小丸，并将其掺入片剂或胶囊中，或作为缓释可植入装置。该技术还包括制备几种不同溶出速率的药丸，并用药丸的混合物填充胶囊。可以给片剂或胶囊进行薄膜包衣，该薄膜可以在可预测的时间期限内抵抗溶出。甚至通过将本文提供的化合物溶解或悬浮在油性或乳化媒介物中使其在血清中缓慢分散，可以将肠胃外制剂制成长效制剂。
本文提供的方法包括治疗患者，与患者的年龄无关。在一些实施方案中，个体为18岁或以上。在其他实施方案中，个体大于18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，个体小于65岁。在其他实施方案中，个体大于65岁。
根据待治疗的疾病状态或个体的病情的不同，可以通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入物)、吸入、鼻部、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)的施用途径施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。可以将本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐单独地或与药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起配制在适合的剂量单位中,用于适合于各自的施用途径。
在一个实施方案中，通过口服施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，通过胃肠外施用本文提供的化合物，即化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，通过静脉内施用本文提供的化合物，即化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
可以将本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐作为单剂量递送，例如单次推注，或口服胶囊、片剂或丸剂；或随着时间的推移，例如随时间连续输注，或随时间分次推注剂量。如果必要，可以重复施用如本文所述的化合物，例如，直到患者经历稳定疾病或消退，或者直到患者经历疾病进展或不接受的毒性。
可以将本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐每日1次施用(QD)，或每日分成多个剂量施用，例如每日2次(BID)，每日3次(TID)和每日4次(QID)。此外，施用可以为连续的(即，每日施用连续几天或每一天施用)，间歇的，例如在几个周期内(即包括数天、数周或数月的不使用药物的休息)。如本文所用，术语“每日”是将指治疗化合物，例如本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐每日施用一次或一次以上，例如持续一段时间期限。术语“连续”是指每日施用治疗化合物，例如本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐，持续至少7天至52周的不间断期限。如本文所用，术语“间歇”或“以间歇方式”是指在以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐的间歇施用为每周施用1-6天，在几个周期内施用(例如连续2-8周每天施用，然后休息期为至多一周不施用)，或隔日施用。如本文所用，术语“周期施用”是指每日或连续施用治疗化合物，例如本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐，但存在休息期。
在一些实施方案中，施用频率为约每日剂量至约每月剂量的范围。在某些实施方案中，施用为每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、隔日一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，每日1次施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，每日2次施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中，每日3次施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，每日4次施用本文提供的化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括在一个或多个7天治疗周期内施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在7天周期的第1-5天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。
在某些实施方案中，本文提供的方法包括在一个或多个14天治疗周期内施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在14天周期的第1-5天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在14天周期的第1-7天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在14天周期的第1-10天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括在一个或多个28天治疗周期内施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在28天周期的第1-14天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在28天周期的第1-21天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在28天周期的第1-5天、第8-12天、第15-19天和第22-26天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在28天周期的第1-5天和第15-19天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在28天周期的第1-7天和第15-21天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，本文提供的方法包括在28天周期的第1-10天和第15-24天时施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。
在一个实施方案中，每日1次施用化合物1、化合物2或化合物3，持续5天，然后是2天休息。在一个实施方案中，每日1次施用化合物1、化合物2或化合物3，持续5天，然后是9天休息。在一个实施方案中，每日1次施用化合物1、化合物2或化合物3，持续7天，然后是7天休息。在一个实施方案中，每日1次施用化合物1、化合物2或化合物3，持续10天，然后是4天休息。在一个实施方案中，每日1次施用化合物1、化合物2或化合物3，持续14天，然后是14天休息。在一个实施方案中，每日1次施用化合物1、化合物2或化合物3，持续21天，然后是7天休息。
在某些实施方案中，治疗包括在一个或多个治疗周内施用治疗有效量的利妥昔单抗。在一个实施方案中，每隔7天1次施用利妥昔单抗。在一个实施方案中，每隔4周1次施用利妥昔单抗。在一个实施方案中，每隔8周1次施用利妥昔单抗。在一个实施方案中，在第一个28天周期的第1、8、15和22天时施用利妥昔单抗，在第二至第六个28天周期的第1天时施用利妥昔单抗，且然后每隔8周1次施用利妥昔单抗。
在一个实施方案中，本文提供的方法包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二至第六个28天周期的第1天时施用利妥昔单抗，且然后每隔8周1次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天1次持续5天，然后休息2天为周期施用化合物1。
在一个实施方案中，本文提供的方法包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二至第六个28天周期的第1天时施用利妥昔单抗，且然后每隔8周1次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天1次持续5天，然后休息9天为周期施用化合物1。
在一个实施方案中，本文提供的方法包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二至第六个28天周期的第1天时施用利妥昔单抗，且然后每隔8周1次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天1次持续7天，然后休息7天为周期施用化合物1。
在一个实施方案中，本文提供的方法包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二至第六个28天周期的第1天时施用利妥昔单抗，且然后每隔8周1次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天1次持续10天，然后休息4天为周期施用化合物1。
在一个实施方案中，本文提供的方法包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二至第六个28天周期的第1天时施用利妥昔单抗，且然后每隔8周1次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天1次持续14天，然后休息14天为周期施用化合物1。
在一个实施方案中，本文提供的方法包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二至第六个28天周期的第1天时施用利妥昔单抗，且然后每隔8周1次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天1次持续21天，然后休息7天为周期施用化合物1。
本文所述的任何治疗周期可以重复至少1、2、3、4、5、6、7、8个或更多个周期。在某些情况下，如本文所述的治疗周期包括约1至约24个周期、约2至约16个周期或约2至约4个周期。在某些情况下，如本文所述的治疗周期包括1至约4个周期。在一些实施方案中，将治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3和/或利妥昔单抗施用1-13个28天周期(例如约1年)。在某些情况下，周期疗法不限于周期的次数，并且该疗法一直持续到疾病进展。在某些情况下，周期可以包括改变本文所述的施用期和/或休息期的持续时间。
实施例
以下实施例以示例性而非限制性的方式呈现。使用ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)中提供的自动名称生成工具命名化合物，该工具生成化学结构的系统名称，并支持立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。本领域技术人员可以修改示例性实施例中阐述的方法以获得期望的产物。
使用的缩写：
Figure BDA0003406726970000371
Figure BDA0003406726970000381
实施例1:(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1)的合成
Figure BDA0003406726970000382
(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮:将(S)-4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮(5.00g,18.3mmol)和2-氟-4-(羟甲基)苯甲醛(2.82g,18.30mmol)在2:1二噁烷-MeOH(75mL)中的混悬液冷却至0℃，以小批次加入B10H14(4.92g,40.3mmol)，历时5分钟。给反应烧瓶配备隔垫和针孔(压力)，剧烈搅拌10分钟。使该混合物达到环境温度，搅拌3小时。浓缩混合物，通过硅胶色谱法纯化残余物(0-10％MeOH-DCM)，得到(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮，为黄色固体(4.23g,56％)。LCMS(ESI)m/z 411.8[M+H]+。
(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮:将(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(0.727g,1.77mmol)在无水NMP(6mL)中的溶液冷却至0℃，依次加入甲磺酰氯(0.275mL,3.35mmol)和DIEA(0.617mL,3.53mmol)。使该反应混合物达到环境温度，搅拌18小时。将该反应混合物缓慢地加入到冷却至0℃的H2O(60mL)中，同时剧烈混合。过滤得到的混悬液，用H2O和Et2O洗涤采集的固体。将固体溶于EtOAc，用MgSO4干燥该溶液，过滤，浓缩，得到(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮，为黄色固体(0.600g,79％)。LCMS(ESI)m/z 430.0[M+H]+。
(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮:向(S)-4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮(300mg,0.698mmol)在无水DMSO(1.0mL)中的溶液中加入4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉盐酸盐(125mg,0.698mmol)和DIEA(0.122mL,0.698mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌18小时，用DMSO(1mL)稀释。通过手性反相色谱法纯化该溶液，得到(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(89mg,24％,97％ee)。LCMS(ESI)m/z 536.2[M+H]+。
实施例2:(R)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物2)的合成
Figure BDA0003406726970000391
实施例1中所述的手性反相色谱还得到(R)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(16mg,97％ee)。LCMS(ESI)m/z 535.6[M+H]+.
实施例3:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物3)的合成
Figure BDA0003406726970000392
(4-溴-3-氟-苯基)甲醇:将4-溴-3-氟-苯甲酸(15.0g,68.5mmol)在THF(150mL)中的溶液冷却至0℃，在氮气气氛中滴加硼烷-二甲硫复合物(13.7mL,137mmol,10M的THF溶液)。除去冰浴，将该混合物在环境温度搅拌12小时。将该混合物冷却至0℃，用MeOH(50mL)淬灭，倾入水中(30mL)。真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)稀释残留的水性混合物，搅拌15分钟。除去有机相，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取水相。合并有机部分，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(2-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(4-溴-3-氟-苯基)甲醇(13.1g,93.3％收率)，为无色液体。LCMS(ESI)m/z187.0[MH-18+].1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.54-7.45(m,1H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),4.64(d,J＝4.6Hz,2H),2.20(br s,1H)。
(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷:将(4-溴-3-氟-苯基)甲醇(13.1g,63.9mmol)和咪唑(12.2g,179mmol)在DMF(150mL)中的溶液冷却至0℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷(14.4g,95.8mmol)。除去冷却浴，将该混合物在环境温度搅拌16小时。将该反应体系倾入冷却水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释，搅拌15分钟。除去有机相，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取水相。合并有机部分，用饱和NaCl(50mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(18.6g,91.2％收率)，为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49(dd,J＝7.1,8.1Hz,1H),7.18-7.08(m,1H),7.01-6.92(m,1H),4.69(s,2H),0.96(s,9H),0.12(s,6H).
4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氟-苯甲醛:在氮气气氛中，将(4-溴-3-氟-苯基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(18.6g,58.3mmol)在THF(150mL)中的溶液冷却至-78℃，滴加n-BuLi(25.6mL,64.0mmol,2.5M的己烷溶液)。将该混合物在-78℃搅拌5分钟，加入DMF(5.83mL,75.7mmol)。将该混合物在-78℃搅拌2小时，温热至环境温度。将该反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵(60mL)和水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(2x150mL)萃取该混合物，合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(0-2％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氟-苯甲醛(11.5g,73.5％收率)，为黄色液体。MS(ESI)m/z:269.1[M+1]+.
3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)邻苯二甲酸:将4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-氟-苯甲醛(7.50g,27.9mmol)和3-氨基邻苯二甲酸(5.06g,27.9mmol)在1:10乙酸-MeOH(110mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟，冷却至0℃。加入硼烷2-甲基吡啶复合物(4.48g,41.9mmol)，使该混合物达到环境温度。将该混合物在环境温度搅拌16小时，减压浓缩该混合物。残余物用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释，搅拌15分钟。除去有机层，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取水层。合并有机部分，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(2-5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)邻苯二甲酸(9.90g,81.8％收率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z:434.1[M+1]+.
4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮:将3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)邻苯二甲酸(11.8g,27.2mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.72g,40.8mmol)在吡啶(150mL)中的溶液在120℃在氮气气氛中搅拌12小时。减压浓缩该混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(2-5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮(9.90g,69.2％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:526.2[M+1]+.
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮:向4-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮(9.90g,18.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入浓硫酸(20.0mL,368mmo，将该混合物在环境温度下搅拌12小时。真空浓缩该混合物，用1:5乙酸乙酯-石油醚(20mL)处理残余物。将得到的混悬液搅拌30分钟，过滤。用1:5乙酸乙酯-石油醚洗涤采集的固体，真空干燥，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(6.58g,85.2％收率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z:412.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.12(s,1H),7.54(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.07(m,3H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),5.33-5.25(m,1H),5.07(dd,J＝5.3,12.9Hz,1H),4.59(d,J＝6.3Hz,2H),4.47(d,J＝5.8Hz,2H),2.95-2.84(m,1H),2.65-2.52(m,2H),2.09-2.01(m,1H).
4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮:将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-(羟甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(6.58g,16.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却至0℃，滴加亚硫酰氯(20.0mL,276mmol)。添加完成后，去除冷却浴，将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩该混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(1.00-1.25％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮(3.80g,55.4％收率)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z:430.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.12(s,1H),7.54(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝1.5,11.0Hz,1H),7.24(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.16(t,J＝6.3Hz,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),5.08(dd,J＝5.3,12.9Hz,1H),4.74(s,2H),4.63(d,J＝6.3Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.09-2.02(m,1H).
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮:向4-((4-(氯甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基异二氢吲哚-1,3-二酮(215mg,0.500mmol)(如本文所述制备)和4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉盐酸盐(107mg,0.600mmol)在无水DMSO(1.7mL)中的溶液中加入DIEA(262μL,1.50mmol)，将该混合物在环境温度下搅拌48小时。用20％甲酸的DMSO溶液(2.5mL)稀释该反应混合物，通过膜注射滤器(0.45μm尼龙)过滤。使用标准方法纯化该溶液，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(173mg,64.6％收率)。LCMS(ESI)m/z 536.2[M+H]+。
实施例4:使用化合物作为单一活性剂的基于细胞的测定
以下是可以用于使用示例性非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞系测定本文所述化合物的抗增殖活性和细胞凋亡作用的基于细胞的试验的实例。
使用SU-DHL-4细胞系的细胞增殖和活力测定：以下示例性测定使用在处理后120小时的DLBCL细胞系，例如，SU-DHL-4细胞系(Deutsche Sammlung von Mikroorganismenund Zellkulturen GmbH[DSMZ]:目录号ACC-495)。可以优化SU-DHL-4的接种密度，以确保1536-孔板中的检测线性。
通过声学分配器(EDC ATS-100)以20点稀释方式(不均匀间隔的数据点)将递增浓度(0.5nM-10μM)的化合物1、2和3分别点样到空的1536-孔板中。对于0.1％DMSO的最终测定浓度，DMSO浓度保持恒定。测试前，使SU-DHL-4细胞在包含10％FBS(胎牛血清：HyClone)的RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute–1640)培养基中生长，并在培养瓶中扩增，得到足量的起始材料。然后以5μL体积将细胞稀释至每孔500个细胞，并直接添加到化合物点样的1536-孔板中。允许细胞在37℃下在5％CO2中生长120小时。在细胞暴露于化合物时(t0)，根据制造商的说明(Promega Corporation,Madison,WI)，通过Cell
Figure BDA0003406726970000431
Luminescent Cell Viability Assay，通过量化活细胞中存在的腺苷-5'-三磷酸(ATP)产生的发光水平以1体积:2体积比例评估初始活细胞数量。120小时后，通过Cell
Figure BDA0003406726970000432
评估处理细胞的细胞活力并读取发光值。使用Activity Base(IDBS,Alameda,CA)处理和评估所有生长抑制曲线。使用四参数逻辑模型(S形剂量-效应模型)计算细胞活力的IC50值：
y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
其中：
A＝YMin
B＝YMax
C＝EC50
D＝Hill斜率
IC50＝当Y＝DMSO对照的50％时的化合物浓度
Y＝以发光单位测量的细胞活力，和
x＝化合物浓度
发现化合物1、2和3在SU-DHL-4细胞增殖测定中具有活性(表4)。
表4.化合物1、2和3在SU-DHL-4细胞系中的抗增殖活性
Figure BDA0003406726970000441
使用NHL细胞系的细胞增殖和活力测定:下列示例性抗增殖测定使用示例性非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞系(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和套细胞淋巴瘤(MCL))(表5)。使用384-孔流式细胞术测定法评估本文所述的化合物1的体外生长抑制活性。
表5.NHL细胞系
Figure BDA0003406726970000442
Figure BDA0003406726970000451
Figure BDA0003406726970000461
ABC＝活化的B-细胞样；FBS＝胎牛血清；GCB＝生发中心B-细胞；IMDM＝Iscove改进的Dulbecco培养基；NEAA＝非必需氨基酸；RPMI＝RPMI1640。
表5中的细胞系在384-孔平底板中铺板，并使用递增浓度为0.00015-10μM的化合物或二甲亚砜(DMSO)对照进行评估。DMSO的最终浓度为0.1％(v/v)。在添加化合物1或DMSO并孵育120小时后，使用膜联蛋白V和活细胞不可渗透的DNA染料DRAQ7，通过流式细胞术(
Figure BDA0003406726970000462
Thermo Fisher)分析细胞数量和细胞死亡。在细胞凋亡早期，磷脂酰丝氨酸从细胞膜的内层转移到外层，且膜联蛋白V与凋亡细胞表面暴露的磷脂酰丝氨酸结合。活力染料DRAQ7被完整的活细胞排除在外，并且仅对因细胞凋亡或坏死而死亡的细胞进行染色。
然后使用Flow Jo_v10软件进行流式细胞术数据分析，以确定每种条件下活细胞(膜联蛋白V和DRAQ7双阴性染色细胞)的数量和凋亡细胞(膜联蛋白V阳性细胞)的百分比。将每个浓度的活细胞计数标准化为DMSO对照(视为100％)，以计算治疗后剩余的活细胞百分比，并使用GraphPad Prism 7.03绘图。然后通过用GraphPad Prism 7.03使用log(抑制剂)相对于标准化的响应-可变斜率分析进行非线性回归曲线拟合来计算IC50(50％抑制浓度)和Emax(达到的最大功效)值。通过用GraphPad Prism 7.03进行曲线下面积分析计算曲线下面积(AUC)。类似地，对于细胞凋亡分析，使用GraphPad Prism 7.03绘制了合并“早期”(膜联蛋白V阳性和DRAQ7阴性)和“晚期”细胞凋亡(膜联蛋白V和DRAQ7阳性)细胞门相对于DMSO的细胞凋亡百分比。使用GraphPad Prism 7.03的log(激动剂)相对于标准化的响应-可变斜率分析，通过进行曲线下面积分析和非线性回归曲线拟合来计算来自细胞凋亡曲线的AUC、EC50(产生半数最大细胞凋亡响应的化合物1的浓度)和Ymax(实现细胞凋亡的最大百分比)值。
在表6中，NHL细胞系组的剂量-效应增殖曲线和非线性曲线拟合回归用于测定活细胞％的IC50、AUC和Emax(活力的Emax在低剂量时为100至高剂量时为0(这相当于所有活细胞被抑制)之间改变)，且剂量-响应细胞凋亡曲线用于测定细胞凋亡％的EC50、AUC和Ymax(细胞凋亡的Ymax从低剂量为0到更高剂量为100(这相当于所有细胞的死亡)之间改变。使肿瘤细胞暴露于连续稀释(0.00015-10μM)的化合物1或二甲亚砜(DMSO)对照中5天。通过膜联蛋白V/7-放线菌素D(7-AAD)流式细胞术测定所有细胞系的活力和细胞凋亡。发现化合物1在NHL细胞系中具有抗增殖活性和细胞凋亡作用(表6)。
表6.化合物1在NHL细胞系中的抗增殖活性和细胞凋亡作用
Figure BDA0003406726970000471
Figure BDA0003406726970000481
Figure BDA0003406726970000491
AUC＝曲线下的面积；IC50＝50％抑制浓度(μM)；Emax＝达到消除肿瘤细胞的最大功效；Ymax＝化合物1最高浓度下计算的对照百分比。
使用具有获得性多柔比星抗性的DLBCL细胞系的细胞增殖和活力测定：以下示例性抗增殖测定使用具有获得性多柔比星抗性的示例性DLBCL细胞系(表7)。使用384-孔流式细胞术测定评估本文所述的化合物1的体外生长抑制活性。还在具有获得性多柔比星抗性(护理方案R-CHOP的DLBCL标准中的治疗剂之一[利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松])的细胞系中评估了化合物1的活性(表7)。
表7.具有获得性多柔比星抗性的DLBCL细胞系和亲代细胞系。
Figure BDA0003406726970000492
FBS＝胎牛血清；NEAA＝非必需氨基酸；RPMI＝RPMI1640；DoxoR＝具有获得性多柔比星抗性的细胞系。
将表7中的细胞系接种在96-孔平底板中，并使用从0.0015到10μM递增浓度的化合物或二甲亚砜(DMSO)对照进行评估。DMSO的终浓度为0.1％(v/v)。在添加化合物1或DMSO并孵育120小时后，使用膜联蛋白V和活力染料7AAD通过流式细胞术(
Figure BDA0003406726970000501
ThermoFisher)分析细胞数和细胞死亡。在细胞凋亡早期，磷脂酰丝氨酸从细胞膜的内层转移到外层，膜联蛋白V与凋亡细胞表面发现的暴露的磷脂酰丝氨酸结合。染料7AAD被完整的活细胞排除在外，仅染色由于细胞凋亡或坏死而死亡的细胞。
然后使用Flow Jo_v10软件进行流式细胞术数据分析，以确定每种条件下活细胞(膜联蛋白V和7-AAD双阴性染色细胞)的数量和凋亡细胞(膜联蛋白V阳性细胞)的百分比。将每个浓度的活细胞计数标准化为DMSO对照(视为100％)，以计算治疗后剩余的活细胞百分比，并使用GraphPad Prism 7.03绘图。然后通过用GraphPad Prism 7.03使用log(抑制剂)相对于标准化的响应-可变斜率分析进行非线性回归曲线拟合来计算IC50(50％抑制浓度)和Emax(达到消除肿瘤细胞的最大功效)值。通过用GraphPad Prism 7.03进行曲线下面积分析计算曲线下面积(AUC)。类似地，对于细胞凋亡分析，使用GraphPad Prism 7.03绘制了合并“早期”(膜联蛋白V阳性和7-AAD阴性)和“晚期”细胞凋亡(膜联蛋白V和7-AAD阳性)细胞门相对于DMSO的细胞凋亡百分比。使用GraphPad Prism7.03的log(激动剂)相对于标准化的响应-可变斜率分析，通过使用曲线下面积分析和非线性回归曲线拟合来计算来自细胞凋亡曲线的AUC、EC50(产生半数最大细胞凋亡响应的化合物1的浓度)和Ymax(实现细胞凋亡的最大百分比)值。
在表8中，对多柔比星具有获得性抗性的细胞系的剂量效应增殖曲线和非线性曲线拟合回归用于确定活细胞百分比的IC50、AUC和Emax(活力的Emax在低剂量时为100与高剂量时为0(相当于所有活细胞被抑制)之间改变)，且剂量-效应细胞凋亡曲线用于测定细胞凋亡％的EC50、AUC和Ymax(细胞凋亡的Emax在低剂量时的0与更高剂量时的100(相当于所有细胞死亡)之间改变)。将肿瘤细胞暴露于连续稀释(0.00015-10μM)的化合物1或二甲亚砜(DMSO)对照中5天。通过膜联蛋白V/7-氨基放线菌素D(7-AAD)流式细胞术测定所有细胞系的活力和细胞凋亡。发现化合物1在具有对多柔比星获得性抗性的NHL细胞系中具有抗增殖活性和细胞凋亡作用(表8)。
表8.化合物1在具有获得性多柔比星抗性的细胞系中的抗增殖活性和细胞凋亡作用。
Figure BDA0003406726970000511
AUC＝曲线下的面积；IC50＝50％抑制浓度(μM)；Emax＝达到消除肿瘤细胞的最大功效；NA＝未达到；Ymax＝计算的在最高浓度化合物1时相对于对照的百分比；DoxoR＝具有获得性多柔比星抗性的细胞系。
实施例5:使用化合物1与利妥昔单抗组合的基于细胞的测定
已知利妥昔单抗(人源化嵌合抗-CD20单克隆抗体)通过不同的机制起作用，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。在体外以这2种方式评估化合物1与利妥昔单抗的组合在DLBCL和FL细胞系中的作用。
NK介导的细胞杀伤作用(ADCC):以106个细胞/mL的浓度接种从人外周血单核细胞(PBMC)分离的商品化的纯化NK细胞，在补充有10ng/mLrhIL-2的培养基中培养，并在细胞毒性测定前在37℃用化合物1(100nM)处理18小时。将目标淋巴瘤细胞系添加到预处理的效应NK细胞中，WSU-DLCL2和RL品系的细胞比为1:10(目标：效应物)，或WSU-DLCL2和SU-DHL6为1:3。共培养时，将7.5ug/mL的利妥昔单抗或同种型对照加入培养基中，并将细胞在37℃下孵育4小时。然后收集细胞，用CD20、膜联蛋白V和7AAD染色并通过FACS进行分析。
巨噬细胞介导的吞噬作用(ADCP):在6-7天期间通过将从PBMC中分离的8x106个商品化的单核细胞在RPMI培养基中铺板产生单核细胞衍生的巨噬细胞(MDM)，该培养基补充有10％FBS、1％L-谷氨酰胺和60ng/mL巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)。然后，用化合物1(10nM)或DMSO对照处理MDM，并在测定前再培养48小时。用PBS中200nM的CellTrace CFSE将淋巴瘤细胞系WSU-DLCL2、SU-DHL6和RL在室温下染色5分钟，加入到MDM培养物中。共培养时，在培养基中加入利妥昔单抗或同种型对照，在37℃下3小时期间孵育细胞。培养结束时，用抗-CD14 APC染色细胞，在Operetta中获得图像。将吞噬指数计算为CFSE(绿色)和CD14(红色)阳性的细胞。
结果:在体外分析了化合物1与利妥昔单抗联合的作用，从而探讨了利妥昔单抗作用机制的不同方面。
ADCC连接先天免疫和适应性免疫，并且它牵涉体液和细胞免疫反应。这种机制适用于创建体外细胞杀伤试验，以确定治疗性单克隆抗体例如利妥昔单抗杀伤靶向肿瘤细胞的功效。该过程会触发从效应细胞释放裂解蛋白(穿孔蛋白和蛋白酶)，其进入肿瘤细胞并通过裂解介导的细胞凋亡杀伤它。如图1中所示，化合物1能够增加利妥昔单抗对淋巴瘤细胞系的细胞毒性。这种效果在对利妥昔单抗作为单一活性剂时反应低的细胞系(例如WSU-DLCL2)中更为明显。在该测定中观察到诱导的约40％的最大毒性，这可能会限制在SU-DHL6中观察到的结果。
ADCP是抗体疗法的重要机制之一，例如利妥昔单抗。它被定义为抗体通过将其Fc结构域连接至吞噬细胞上的特异性受体并引发吞噬作用来消除结合的靶标的高度受控过程。ADCP可以由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞介导，但巨噬细胞代表主要途径。如图2中所示，在1μg/mL的利妥昔单抗浓度下，添加化合物1增强了巨噬细胞介导的淋巴瘤细胞系的吞噬作用。
利妥昔单抗与化合物1的组合增强了利妥昔单抗介导的毒性，不仅通过直接诱导细胞凋亡，而且通过增加ADCC和ADCP。此外，该组合可能有益于DLBCL和FL。
实施例6:体内测定
以下是体内测定的实施例，其可以用于使用示例性非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞，例如DLBCL和FL细胞系确定本文所述化合物与利妥昔单抗组合的效果。
一般方法:可以遵循下列示例性一般方法。
细胞:WSU-DLCL2(DLBCL)、SUDHL-6(DLBCL)和RL(FL)细胞得自ATCC并且在ATCC推荐的培养基中培养。
动物:雌性6-8周龄CB17 SCID小鼠得自Charles River Laboratories。小鼠以每笼10只动物饲养在微型隔离笼中的屏障设施中。给小鼠随意饲喂Harlan-Teklad LM-485小鼠/大鼠可灭菌膳食和高压消毒灭菌水，并维持12小时的明暗循环。使动物在实验开始前适应动物饲养设施7天。所有动物研究均按照Institutional Animal Care and UseCommittees批准的方案进行。
制剂:将化合物1的混悬液在0.5％甲基纤维素、0.25％Tween 80和50mM柠檬酸盐pH 3的水溶液中粉碎。使用特氟隆研杵和研钵(Potter-Elvehjem组织研磨机)匀化制剂。对于多日研究，将化合物每天新鲜配制。化合物1和媒介物通过口服管饲施用。用0.9％盐水稀释利妥昔单抗并且通过腹腔内施用。
异种移植物肿瘤模型：在雌性CB17 SCID小鼠右后腿上方的侧腹区皮下注射肿瘤细胞。在本研究期间，当肿瘤体积达到约200mm3时，携带150-300mm3肿瘤的小鼠被随机分配接受口服剂量的媒介物、化合物1、利妥昔单抗或化合物1(服用5天，停药2天，持续3周)和利妥昔单抗(每周两次)的组合。在治疗开始之前测定肿瘤体积，并将其视为起始体积。在本研究期间，每周测量两次肿瘤。使用数显卡尺以毫米为单位测量每个肿瘤的长轴和短轴。使用以下公式计算肿瘤体积：宽度2x长度/2。肿瘤体积以立方毫米(mm3)表示。
统计学分析:将异种移植物数据表示为平均值+SEM。使用GraphPad Prism进行统计学分析。对肿瘤体积和PD标志物测量值进行单因素或双因素ANOVA。使用Dunnett检验进行事后分析，其中将所有治疗组与媒介物对照进行比较。为了确定联合治疗与单独的单一活性剂治疗相比的显著性，对肿瘤体积测量值进行了双因素方差分析，并使用Bonferroni检验进行事后分析，其中将所有联合治疗组与单一活性剂治疗组进行比较。使用分数乘积法进行协同作用计算。使用以下等式fu(1,2)＝fu(1)x fu(2)，其中fu是单独使用任一药物治疗后未受影响部分的乘积(Webb,J.L.,Enzyme and Metabolic Inhibitors,AcademicPress,New York,1963)。
WSU-DLCL2(DLBCL)异种移植物模型中的抗肿瘤活性：研究了单独的化合物1以及与利妥昔单抗组合在WSU-DLCL2(DLBCL)异种移植物模型中的抗肿瘤活性。
异种移植物研究用带有WSU-DLCL2 DLBCL异种移植物肿瘤的雌性SCID小鼠进行。对雌性SCID小鼠右后腿上方的侧腹区皮下接种WSU-DLCL2细胞。接种动物后，在随机分组之前使肿瘤生长至约200mm3。在肿瘤细胞接种后的第13天，将携带WSU-DLCL2肿瘤范围在150-250mm3之间的小鼠聚集在一起并随机分入不同的治疗组。将化合物1配制在0.5％甲基纤维素、0.25％Tween 80和50mM柠檬酸盐pH3的水溶液中。用0.9％盐水稀释利妥昔单抗。从肿瘤细胞接种后的第13天开始，口服施用化合物1(1或mg/kg)，施用5天、停药2天的方案持续3周。利妥昔单抗(10mg/kg)每周2次腹膜内施用(BIW)。在组合组中，在本研究期间，从肿瘤细胞接种后第13天开始，动物同时接受化合物1(1或3mg/kg/天)和利妥昔单抗(10mg/kg，每周2次)。使用卡尺每周测量两次肿瘤，并使用W2 x L/2的公式计算肿瘤体积。使用单因素或双因素方差分析(ANOVA)进行统计学分析。使用分数乘积法进行协同作用计算。
在WSU-DLCL2异种移植物模型中测试作为单一活性剂和组合形式的化合物1(1或3mg/kg,qd)和利妥昔单抗(10mg/kg,BIW)，且结果如图3A(化合物1,1mg/kg)和图3B(化合物1,3mg/kg)中所示。作为单一活性剂的化合物1在1和3mg/kg显著地(p<0.0001)抑制WSU-DLCL2 DLBCL肿瘤生长，其中肿瘤体积分别减小74％和86％。作为单一活性剂的利妥昔单抗显著地(p<0.0001)抑制(-66％)WSU-DLCL2异种移植物肿瘤生长。当与利妥昔单抗10mg/kg组合施用时，化合物1在1或3mg/kg与媒介物对照相比时在肿瘤体积减小方面产生了显著作用(p<0.0001)，分别展示出肿瘤体积减小99％和100％。用利妥昔单抗与1或3mg/kg化合物1组合治疗的动物的80％和100％分别出现无肿瘤。在2种方式ANOVA与Bonferroni事后检验中，这种联合抗肿瘤活性显著优于单独的1或3mg/kg化合物1(99％或100％相比74％或86％TVR；p<0.01或0.001)或单独的利妥昔单抗(99％或100％相比66％TVR；p<0.0001)。使用分数乘积法，将1或3mg/kg的化合物1和10mg/kg的利妥昔单抗的组合抗肿瘤活性确定为在减小肿瘤体积方面的协同作用。
化合物1(1或3mg/kg,qd)和利妥昔单抗(10mg/kg,BIW,每周2次)抑制WSU-DLCL2DLBCL肿瘤生长。化合物1和利妥昔单抗的联合治疗显示协同的抗肿瘤活性。
在SUDHL-6(DLBCL)异种移植物模型中的抗肿瘤活性:研究了单独的化合物1和与利妥昔单抗的组合在SUDHL-6(DLBCL)异种移植物模型中的抗肿瘤活性。
异种移植物研究用带有SUDHL-6DLBCL异种移植物肿瘤的雌性SCID小鼠进行。在右后腿上方的侧腹区用SUDHL-6细胞皮下接种雌性SCID小鼠。接种动物后，在随机分组之前使肿瘤生长至约200mm3。在肿瘤细胞接种后的第19天，使携带范围在150-250mm3之间的SUDHL-6肿瘤的小鼠聚集在一起并随机分入不同的治疗组。将化合物1配制在0.5％甲基纤维素、0.25％Tween 80和50mM柠檬酸盐pH3的水溶液中。用0.9％盐水稀释利妥昔单抗。从肿瘤细胞接种后的第19天开始，口服施用化合物1(10mg/kg)，施用5天、停药2天的方案持续3周。将利妥昔单抗(10mg/kg)腹膜内施用，每周2次(BIW)。在组合组中，在本研究期间，从肿瘤细胞接种后第19天开始，动物同时接受化合物1(10mg/kg/天)和利妥昔单抗(10mg/kg，每周2次)。使用卡尺每周2次测量肿瘤，并且使用W2 x L/2的公式计算肿瘤体积。使用单因素或双因素方差分析(ANOVA)进行统计学分析。使用分数乘积法进行协同作用计算。
在SUDHL-6异种移植物模型中测试作为单一活性剂和组合形式的化合物1(10mg/kg,qd)和利妥昔单抗(10mg/kg,BIW)，并且结果如图4中所示。作为单一活性剂，化合物1显著地(p<0.0001)抑制(-68％)SUDHL-6DLBCL肿瘤生长。作为单一活性剂，利妥昔单抗显著地(p<0.001)抑制(-54％)SUDHL-6异种移植物肿瘤生长。当与利妥昔单抗10mg/kg组合施用时，化合物1在10mg/kg与媒介物对照相比时在肿瘤体积减小方面产生了显著作用(p<0.0001)，展示出肿瘤体积减小96％。在双因素ANOVA与Bonferroni事后检验中，这种联合抗肿瘤活性显著优于单独的化合物1(96％相比68％TVR；p<0.001)或单独的利妥昔单抗(96％相比54％TVR；p<0.0001)。使用分数乘积法，将10mg/kg的化合物1和10mg/kg的利妥昔单抗的联合抗肿瘤活性确定为在减小肿瘤体积方面的协同作用。
化合物1(10mg/kg,qd)和利妥昔单抗(10mg/kg,BIW,每周2次)抑制SUDHL-6DLBCL肿瘤生长。化合物1和利妥昔单抗的联合治疗显示协同的抗肿瘤活性。
在RL(滤泡性淋巴瘤)异种移植物模型中的抗肿瘤活性:研究了单独的化合物1和与利妥昔单抗的组合在RL(滤泡性淋巴瘤)异种移植物模型中的抗肿瘤活性。
异种移植物研究用带有RL滤泡性淋巴瘤异种移植物肿瘤的雌性SCID小鼠进行。在右后腿上方的侧腹区用RL细胞皮下接种雌性SCID小鼠。接种动物后，在随机分组之前使肿瘤生长至约200mm3。在肿瘤细胞接种后的第19天，使携带范围在150-250mm3之间的RL肿瘤的小鼠聚集在一起并随机分入不同的治疗组。将化合物1配制在0.5％甲基纤维素、0.25％Tween 80和50mM柠檬酸盐pH3的水溶液中。用0.9％盐水稀释利妥昔单抗。从肿瘤细胞接种后的第19天开始，口服施用化合物1(0.3mg/kg)，施用5天、停药2天的方案持续3周。将利妥昔单抗(25mg/kg)腹膜内施用，每周2次(BIW)。在组合组中，在本研究期间，从肿瘤细胞接种后第19天开始，动物同时接受化合物1(0.3mg/kg/天)和利妥昔单抗(25mg/kg，每周2次)。使用卡尺每周2次测量肿瘤，并且使用W2 x L/2的公式计算肿瘤体积。使用单因素或双因素方差分析(ANOVA)进行统计学分析。使用分数乘积法进行协同作用计算。
在RL异种移植物模型中测试作为单一活性剂和组合形式的化合物1(0.3mg/kg,qd)和利妥昔单抗(25mg/kg,BIW)，并且结果如图5中所示。作为单一活性剂，化合物1显著地(p<0.0001)抑制(-36％)RL滤泡性淋巴瘤肿瘤生长。作为单一活性剂，利妥昔单抗显著地(p<0.001)抑制(-56％)RL异种移植物肿瘤生长。当与利妥昔单抗25mg/kg联合施用时，0.3mg/kg化合物1与媒介物对照相比在肿瘤体积减小方面产生显著作用(p<0.0001)，展示出肿瘤体积相比媒介物对照减小96％。组合组中的全部动物无肿瘤(将无肿瘤定义为具有<50mm3肿瘤的动物)。在双因素ANOVA与Bonferroni事后检验中，组合的抗肿瘤活性显著优于单独的化合物1(96％相比36％TVR；p<0.0001)或单独的利妥昔单抗(96％相比56％TVR；p<0.0001)。使用分数乘积法，将0.3mg/kg的化合物1和25mg/kg的利妥昔单抗的联合抗肿瘤活性确定为在减小肿瘤体积方面具有协同作用。
化合物1(0.3mg/kg,qd)和利妥昔单抗(25mg/kg,BIW,每周2次)抑制RL滤泡性淋巴瘤肿瘤生长。化合物1和利妥昔单抗的联合治疗显示协同的抗肿瘤活性。
实施例7:CNS淋巴瘤的体内模型
在颅内异种移植到裸鼠中作为中枢神经系统(CNS)淋巴瘤模型的OCI-LY10-luc弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中评估作为单一活性剂的化合物1的抗肿瘤活性。
方法:用荧光素酶转染的OCI-LY-10细胞(OCI-LY-10-Luc)进行CNS淋巴瘤研究。将OCI-LY10-Luc细胞颅内接种到裸鼠(nu/nu)的右脑半球。接种动物后，使肿瘤生长5天。在肿瘤细胞接种后的第5天，使用IVIS100成像系统对小鼠进行成像。将具有平均通量在1X107至2x107光子/秒之间的肿瘤的小鼠汇集在一起并随机分成不同的治疗组。将化合物1配制在0.5％甲基纤维素、0.25％Tween 80和50mM柠檬酸盐pH 3(MCT)的水溶液中。对动物口服每天一次(QD)施用媒介物(MCT)或化合物1，持续3周。化合物1的剂量范围为3-30mg/kg。PO施用配制在0.5％CMC和0.25％Tween-80水溶液中的阳性对照泊马度胺(30mg/kg,QD)。每周一次使用IVIS100成像系统对动物进行生物发光成像并监测存活情况。使用化合物1处理组与媒介物处理的对照组之间的对数秩检验进行统计学分析。
结果和结论:为了评估脑中已建立的B细胞淋巴瘤对体内化合物1治疗干预的反应，通过生物发光成像(图6)、随后通过存活分析(图7)评估脑中的实时肿瘤生长。化合物1作为单一活性剂以3、10或30mg/kg qd进行测试，从OCI-LY-10-Luc肿瘤细胞接种入脑中后的第5天开始，每天一次(QD)给药，持续3周。泊马度胺用作阳性对照。用化合物1治疗动物导致肿瘤负荷显著减少，如通过剂量依赖性方式减少和减弱的生物发光信号来证明(图6；表9)。在Kaplan-Meier生存分析中，媒介物处理的动物的中位生存期为35天。化合物1的30、10和3mg/kg处理组的动物存活时间显著(p<0.0001；长秩检验)长于媒介物对照组，其中中位存活时间分别为97、69和61天(图7；表9)。截止到第120天实验终止时，分别有33.3％(3/9)和22.2％(2/9)的动物在30和10mg/kg剂量下没有检测到生物发光信号。总之，在OCI-LY10CNS淋巴瘤异种移植物模型中，化合物1作为单一活性剂表现出在减少小鼠的肿瘤负荷并延长其存活时间方面的剂量-效应关系。
表9:在OCI-LY10-Luc CNS DLBCL异种移植物模型中用化合物1处理后第26天的生物发光抑制百分比和存活分析
Figure BDA0003406726970000581
BLI＝生物发光；QD＝每天1次；相对于第26天的媒介物对照计算生物发光百分比。
实施例8：滤泡性淋巴瘤的体内模型
作为单一疗法评估化合物1(1-30mg/kg,qd)在RL(滤泡性淋巴瘤)异种移植物模型中的抗肿瘤活性。
方法：异种移植物研究使用携带RL滤泡性淋巴瘤异种移植物肿瘤的雌性SCID小鼠进行。在右后腿上方的侧腹区用RL细胞皮下接种雌性SCID小鼠。接种动物后，在随机分组之前使肿瘤生长至约200mm3。在肿瘤细胞接种后的第14天，使携带150-250mm3 RL肿瘤的小鼠聚集在一起并随机分入不同的治疗组。将化合物1配制在0.5％甲基纤维素、0.25％Tween80和50mM柠檬酸盐pH 3的水溶液中。从肿瘤细胞接种后的第14天开始，每天一次口服施用1、3、10或30mg/kg的化合物1，持续5天并停药2天，持续3周。使用卡尺每周两次测量肿瘤，并通过W2 x L/2的公式计算肿瘤体积。使用单因素或双因素方差分析(ANOVA)进行统计学分析。使用分数乘积法进行协同作用计算。
结果和结论：结果如图8中所示。作为单一活性剂，化合物1以1mg/kg(测试的最低剂量)显著(p<0.0001)抑制(-96.8％)RL滤泡性淋巴瘤的肿瘤生长。在3、10和30mg/kg化合物1的较高剂量下，肿瘤生长被完全抑制，且所有动物均变成无肿瘤。综上所述，化合物1作为单一疗法完全抑制滤泡性淋巴瘤的肿瘤生长，并在RL滤泡性淋巴瘤异种移植物模型中产生了无肿瘤动物。
实施例9：I期临床研究
进行1期多中心、开放标签以便评估化合物1单独和联合利妥昔单抗在患有复发性或难治性(R/R)NHL，例如复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/RDLBCL)、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(R/R FL)、复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤(R/R PCNSL)和复发性或难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)的受试者中的安全性、药代动力学和初步功效。
目标：本研究的主要目标在于确定化合物1单独和与利妥昔单抗组合在患有R/RNHL的受试者中的安全性和耐受性。另一个主要目标在于确定在患有R/R NHL的受试者中化合物1的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期剂量(RP2D)。
次要目标在于表征化合物1的药代动力学(PK)，并提供有关化合物1单独和与利妥昔单抗组合在R/R NHL中的初步功效的信息。
研究设计：这是一项开放标签、1期、剂量递增(A部分)和剂量扩大(B部分)、首次在人体(FIH)的化合物1单独口服施用和与利妥昔单抗联合施用的临床研究。化合物1作为R/RNHL受试者的单一疗法，包括DLBCL(未另作说明[NOS]或转化的)、FL、MCL或PCNSL，且至少两线疗法失败(或已接受至少1种先前的标准治疗线并且不符合任何其他疗法的条件)。在R/RDLBCL和R/R FL受试者中，化合物1与利妥昔单抗的组合进行了测试。剂量递增(A部分)评估R/R DLBCL和R/R FL中递增剂量的化合物1的安全性和耐受性，以确定化合物1作为单一疗法的MTD。在初始剂量水平使用加速滴定设计；此后，使用超剂量控制的递增(EWOC)的双参数贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)(Babb J,Rogatko A,Zacks S.Cancer phase I clinicaltrials:efficient dose escalation with overdose control.Stat Med 1998；17(10):1103-20；Neuenschwander B,Branson M,Gsponer T.Critical aspects of the Bayesianapproach to phase I cancer trials.Stat Med 2008；27(13)；2420-39)帮助指导化合物1剂量递增/递减决策。
B部分进一步评估了在R/R DLBCL、FL、MCL或PCNSL各自的至多约20名可评估的受试者选择的扩展组中，在MTD或低于MTD时单独或与利妥昔单抗联合静脉内施用(IV)的化合物1的安全性和有效性，以确定RP2D。在R/R DLBCL或R/R FL受试者中测试了化合物1与利妥昔单抗的组合。
在计划的给药日，每天一次(QD)口服施用化合物1。B部分扩展组基于A部分中确定的安全性和耐受性测试不同剂量和/或化合物1的给药方案。所有治疗均以28天为周期施用，直到出现临床显著的疾病进展、不可接受的毒性或受试者/医生决定撤药。
剂量递增(A部分)完成后，每组约20名功效可评估的受试者的选定扩展组单独接受化合物1或与利妥昔单抗的组合。扩展可能发生在A部分中确定的MTD和/或基于对可获得的安全性、PK和PD数据的审查，较低的剂量或替代的可耐受给药方案。
本研究按照International Conference on Harmonisation(ICH)Good ClinicalPractices(GCPs)进行。
研究人群：招募到本研究的受试者(男性或女性)，≥18岁，具有R/R NHL，在标准抗癌疗法之后复发、进展(或由于医学合并症或不可接受的毒性而无法耐受)，或没有其他批准的常规疗法存在。
纳入标准：受试者必须满足以下标准才能招募进入本研究：
1.受试者在签署知情同意书(ICF)时年满≥18岁。
2.在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署ICF。
3.受试者愿意并能够遵守研究回访时间表和其他方案要求。
4.受试者具有NHL(包括DLBCL、FL、MCL和PCNSL)病史以及根据如下定义之一的复发性或难治性疾病：
a.对于R/R DLBCL(没有特别说明,[NOS])：在至少2种先前的治疗线后，或已失败至少1种先前的标准疗法线且不符合SCT的条件。仅接受过一种先前的标准疗法线的受试者在招募时必须不符合自体SCT的条件。
b.对于R/R DLBCL(转化的淋巴瘤)：接受对低级别淋巴瘤化疗和至少一种DLBCL标准治疗方案后。
c.对于R/R FL：至少接受过2种先前的治疗线后，并且在招募时根据研究者的评估符合治疗标准(例如根据Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires[GELF]标准[National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology:B-cell Lymphomas；V.2.2018.2018年2月26日；V.2.得自：https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf])。
d.对于B部分中的R/R MCL：在至少2种先前的疗法线后。
e.对于B部分中的R/R PCNSL：在至少2种先前的疗法线后。
5.受试者必须患有可测量的疾病：
a.通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)进行横断面成像的双二维可测量的疾病，具有至少有一个横向直径大于1.5cm的病变，如NHL的卢加诺分类所定义的(ChesonBD,Fisher RI,Barrington SF,Cavalli F,Schwartz LH,Zucca E等人Recommendationsfor initial evaluation,staging,and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin's Lymphoma:the Lugano classification.J Clin Oncol.2014；32(27):3059-3068)。
-以前不能照射可测量的疾病。
b.B部分中的PCNSL受试者必须具有原发性CNS淋巴瘤(Abrey LE,Batchelow TT等人Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma.JCO:2005,(23):5034-5043)、脑脊液(CSF)细胞学(在只有软脑膜疾病的情况下)或玻璃体抽吸细胞学和/或视网膜照片(如果有临床指征，在眼部淋巴瘤的情况下)中标准化基线评价和响应标准的国际研讨会(International Workshop to Standardize BaselineEvaluation and Response Criteria)可客观测量的疾病。
6.受试者同意检索福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)的档案肿瘤组织，无论是在肿瘤块中还是切片/固定标本中，条件是在过去一年内采集，并且条件是使用替代A部分中的PD筛查活检。
7.对于参与A部分的受试者，受试者同意并具有在周期1中的筛查和FNA时接受肿瘤活检或FNA的肿瘤；对于B部分，受试者在筛查和周期1期间同意并可以接受配对的肿瘤活检。
8.受试者的Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)表现状态为0、1或2。
9.受试者必须具有以下实验室值：
a.没有生长因子支持下进行7天(如果非格司亭为14天)，中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5x109/L，。
b.血红蛋白(Hgb)≥8g/dL.
c.血小板(plt)≥75x109/L，7天不输血。
d.天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(AST/SGOT)和丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(ALT/SGPT)≤2.5x正常上限(ULN)。
e.血清胆红素≤1.5 x ULN，吉尔伯特综合征除外，然后≤2.0 x ULN。
f.使用Cockcroft-Gault方程或通过24-小时尿液采集方法直接确定的估计血清肌酐清除率≥60mL/min。
g.国际标准化的比率(INR)<1.5 x ULN和部分凝血酶原活化时间(aPTT)<1.5 xULN。
10.受试者必须同意在接受化合物1期间、在剂量中断期间以及在最后一次剂量的化合物1后至少28天内不献血。
11.育龄女性(FCBP)必须：
a.承诺真正戒除异性接触(必须按月审查并记录来源)或同意使用并能够遵守至少2种有效的避孕方法(口服、注射或可植入激素避孕药)；输卵管结扎术；宫内节育器；含杀精剂的屏障避孕药；或切除输精管的伴侣)，其中之一必须是屏障，从签署ICF开始，在开始化合物1前至少28天，在整个本研究中，以及最后一次剂量的化合物1后至多28天和最后一次剂量的利妥昔单抗后至多一年；和
b.在开始化合物1之前，经调查员验证，有2次妊娠试验呈阴性：
-筛查时(周期1第1天前10-14天之间)血清妊娠试验阴性(敏感性为至少25mIU/mL)。
-在研究治疗的周期1第1天之前24小时内血清或尿液妊娠试验呈阴性(研究人员自行决定)(注意，如果在之前24小时内进行，则筛查血清妊娠试验可以用作第1天研究治疗前的测试)。
c.在最后一个剂量的化合物1后28天内避免怀孕。
d.同意在本研究过程中和研究治疗结束后进行持续的妊娠测试。即使受试者真正戒除异性接触，这也适用。(当这符合受试者的优选和通常的生活方式时，真正的禁欲是可接受的。相反，定期禁欲(例如日历、排卵、症状基础体温法、排卵后的方法)和停药不是可接受的避孕方法。)
e.同意在化合物1停药后30天内不捐赠卵子。
f.同意在化合物1施用时和停药后28天内停止母乳喂养或提供母乳。
12.男性必须在与怀孕女性或FCBP的性接触期间实行真正的禁欲(必须基于每月审查一次)或同意使用避孕套(建议使用乳胶避孕套)，并从签署ICF之日起避免怀孕，同时在剂量中断期间以及化合物1停药后至少90天参与本研究，即使他已成功接受输精管切除术。
a.男性必须同意在服用化合物1期间和停用后90天内不捐献精液或精子。
淘汰标准：以下任何一项的存在都将受试者排除在招募之外：
1.受试者存在会阻止受试者参与本研究的任何显著的医疗状况、实验室异常或精神疾病。
2.受试者具有任何状况，包括实验室异常的存在，如果他/她参与本研究，所述状况会使受试者处于不可接受的风险中。
3.受试者存在任何混淆了解释来自本研究的数据的能力的情况。
4.受试者具有≤2个月的预期寿命。
5.侵袭性淋巴瘤复发的受试者需要立即进行细胞减灭疗法以避免潜在的危及生命的后果(例如由于肿瘤位置)。
6.受试者在开始化合物1之前≤5个半衰期或4周接受了先前的全身抗癌治疗(批准的或研究性的)，以较短者为准。
7.受试者在开始化合物1前≤4周之前已接受过先前的CAR-T或其他T-细胞靶向治疗(批准的或研究性的)。
8.受试者在开始化合物1前≤4周已接受CRBN调节药物(例如来那度胺、avadomide/CC-122、泊马度胺)的先前的疗法。
9.受试者是妊娠或哺乳的女性或打算在参与本研究期间妊娠。
10.受试者具有疾病的症状性CNS牵涉(不适用于B部分中的PCNSL受试者)。
11.持续腹泻或吸收不良≥2级National Cancer Institute(NCI)CommonTerminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)，尽管进行了医疗处置。
12.周围神经病变≥NCI CTCAE 2级。
13.受试者正在接受长期全身免疫抑制疗法或皮质类固醇(例如在过去14天内泼尼松或等效物不超过10mg/天)或患有临床显著的移植物抗宿主病(GVHD)的受试者。
a.允许稳定使用吸入的皮质类固醇。
b.允许将局部类固醇用于正在进行的皮肤或眼部GVHD。
c.在B部分中，允许PCNSL受试者服用糖皮质激素，但必须在周期1第1天之前使用稳定剂量7天。
14.受试者具有心脏功能受损或临床显著的心脏疾病，包括以下任何一种：
a.左心室射血分数(LVEF)<45％，如多门采集扫描(MUGA)或超声心动图(ECHO)测定的。
b.完全左束支或双分支阻滞。
c.先天性长QT综合征。
d.持续的或有临床意义的室性心律失常。
e.筛选心电图QTcF≥470毫秒(ECG；一式三份记录的平均值)。
f.在开始前≤3个月有不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
15.受试者在开始化合物1之前≤3个月之前接受过先前的自体SCT并且任何与治疗相关的毒性均未解决(等级>1)。
16.受试者在开始化合物1之前≤6个月接受过标准的或降低强度调节的先前的同种异体SCT并且任何治疗相关毒性均未解决(等级>1)。
17.受试者在开始化合物1前≤2周进行大手术。受试者必须已从近期手术的任何临床显著影响中恢复。
18.开始研究药物前1个月内曾接受过先前的放射疗法。
19.受试者已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
20.受试者已知慢性活动性乙型或丙型肝炎病毒(HBV/HCV)感染。
21.受试者有并发第二癌症的病史，需要积极、持续的全身治疗。
22.同时施用强CYP3A4/5调节剂。
研究期限：整个研究持续时间预计约为4-5年。在研究的剂量递增部分(A部分)中招募和评估受试者需要约18个月。将受试者纳入本研究的B部分需要约12-18个月。完成积极治疗和治疗后随访预计需要额外的12-24个月。将试验终点定义为最后一名受试者完成治疗后随访的最后一次访视日期，或从最后一名受试者获得初级、二级和/或探索性分析所需的最后一个数据点的日期，如方案中预先指定的，以较晚的日期为准。
研究治疗：资助者基于受试者的资格和时段可用性将受试者分配到剂量水平和群组中。分配到A部分剂量水平和单一活性剂群组的受试者接受化合物1作为单一疗法。分配到B部分组合群组中的受试者接受化合物1与利妥昔单抗的组合。化合物1以适当的剂量强度的口服施用胶囊形式提供。
对于B部分中接受利妥昔单抗与化合物1组合的受试者，在计划的给药日以375mg/m2的固定剂量施用利妥昔单抗(按包装插页和机构标准操作)。在第1周期中，第1、8、15、22天给予利妥昔单抗；在第2-6周期中，每个周期第1天给予利妥昔单抗，此后每8周一次给予利妥昔单抗(例如C8D1,C10D1等)直至疾病进展。
关键功效评估概述：主要功效变量为肿瘤应答率。肿瘤应答由研究人员确定。对于NHL，恶性淋巴瘤国际研讨会标准(Cheson BD等人Recommendations for initialevaluation,staging,and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkinlymphoma:the Lugano classification.J Clin Oncol.2014；32(27):3059-3068)和氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)解释的Deauville标准(Itti E等人Aninternational confirmatory study of the prognostic value of early PET/CT indiffuse large B cell lymphoma:comparison between Deauville criteria andDeltaSUVmax.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2013年9月；40(9):1312-20；Meignan M等人Report on the 4th International Workshop on Positron Emission Tomography inLymphoma held in Menton,France,3-5October 2012.Leuk Lymphoma.2014年1月；55(1):31-37)用于功效评估(“卢加诺标准”)。在适合时，使用其他反应标准，包括用于PCNSL的标准化原发性CNS淋巴瘤中的基线评估和反应标准国际研讨会(Abrey LE等人BaselineEvaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma.JCO:2005,(23):5034-5043)。待分析的功效变量包括治疗结束时的肿瘤应答、存活和无进展受试者的比例以及应答持续期。
功效评估包括：临床发现(例如身体检查、全身症状)、在适当时的对比度增强计算机断层(CT)扫描、在适当时的FDG-PET/CT扫描、在适当时的骨髓检查(活检和抽吸)和在适当情况下的磁共振成像(MRI)。
所有接受治疗的受试者均包括在功效分析中。
研究人员基于临床、实验室和放射学评估提供抗肿瘤活性证据的描述性分析，其中包括对目标病灶、非目标病灶、新病灶和总体应答的评估。
A部分的重点功效变量为客观应答率(ORR)。待分析的其他功效变量包括应答时间、应答持续期、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
当每个群组中的最后一位受试者退出本研究或完成一年的治疗时，功效变量就会成熟。
次要和探索性终点包括评估化合物1的PD和血液和/或肿瘤中的预测性生物标志物，以及PK、PD、毒性和活性相关性探索。
关键安全性评估概述：安全性评估包括：不良事件(AE)监测、体格检查、生命体征/体重、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)表现状态、安全性实验室评估(包括血液学和临床化学、凝血研究和尿液分析)、心脏监测，包括12-导联心电图(ECG)和左心室射血分数(LVEF)评估、伴随药物、手术、疗法和妊娠测试(对于有生育能力的女性[FCBP])。
药代动力学评估概述：化合物1的PK特性根据系列血液采集确定。
实施例10：I期临床研究
进行1期多中心、开放标签以便评估化合物1单独和联合利妥昔单抗在患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤(R/R NHL)，例如复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/RDLBCL)、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(R/R FL)、复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤(R/R PCNSL)和复发性或难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)的受试者中的安全性、药代动力学和初步功效。
目标：本研究的主要目标在于确定化合物1单独和与利妥昔单抗组合在患有R/RNHL的受试者中的安全性和耐受性。另一个主要目标在于确定在患有R/R NHL的受试者中化合物1的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期剂量(RP2D)。
次要目标在于表征化合物1的药代动力学(PK)，并提供有关化合物1单独和与利妥昔单抗组合在R/R NHL中的初步功效的信息。
研究设计：这是一项开放标签、1期、剂量递增(A部分)和剂量扩大(B部分)、首次在人体(FIH)的化合物1单独口服施用和与利妥昔单抗联合施用的临床研究。化合物1作为R/RNHL受试者的单一疗法，包括DLBCL(新生的或转化的)、FL、MCL或PCNSL，且至少两线疗法失败(或已接受至少1种先前的标准治疗线并且不符合任何其他疗法的条件)。在R/R DLBCL和R/R FL受试者中，化合物1与利妥昔单抗的组合进行了测试。剂量递增(A部分)评估R/RDLBCL和R/R FL中递增剂量的化合物1的安全性和耐受性，以确定化合物1作为单一疗法的MTD。在初始剂量水平使用加速滴定设计；此后，使用超剂量控制的递增(EWOC)的双参数贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)(Babb J,Rogatko A,Zacks S.Cancer phase I clinicaltrials:efficient dose escalation with overdose control.Stat Med 1998；17(10):1103-20；Neuenschwander B,Branson M,Gsponer T.Critical aspects of the Bayesianapproach to phase I cancer trials.Stat Med2008；27(13)；2420-39)帮助指导化合物1剂量递增/递减决策。
B部分进一步评估了在R/R DLBCL、FL、MCL或PCNSL各自的至多约20名可评估的受试者选择的扩展组中，在MTD或低于MTD时单独或与利妥昔单抗联合静脉内施用(IV)的化合物1的安全性和有效性，以确定RP2D。在R/R DLBCL或R/R FL受试者中测试了化合物1与利妥昔单抗的组合。
在计划的给药日，每天一次(QD)口服施用化合物1。B部分扩展组基于A部分中确定的安全性和耐受性测试不同剂量和/或化合物1的给药方案。所有治疗均以28天为周期施用，直到出现临床显著的疾病进展、不可接受的毒性或受试者/医生决定撤药。
在A部分中，每一个受试者在周期1第1天时并在此后的计划给药日的每天接受指定剂量的化合物1。化合物1的起始剂量/方案为：在28天周期内的第1天开始时的0.4mg/天，每7天内连续5天施用，随后停用研究药物2天(5/7天方案)。如果起始剂量/方案不耐受，则可以探索较低剂量或较低强度的方案。A部分中化合物1的临时剂量水平包括0.1mg(剂量水平-2)、0.2mg(剂量水平-1)、0.4mg(剂量水平1)、0.6mg(剂量水平2)、0.8mg(剂量水平3)、1.2mg(剂量水平4)和1.6mg(剂量水平5)。可以探索基于可利用的临床安全性、PK和PD数据审查的交替给药方案，包括例如在每个28天周期中的第1天开始，每14天连续施用7天，随后停用研究药物7天(7/14天方案)；在每个28天周期中的第1天开始，每14天连续施用5天，随后停用研究药物9天(5/14天方案)；在每个28天周期中的第1天开始，每28天连续施用14天，随后停用研究药物14天(14/28天方案)；和在每个28天周期中的第1天开始，每28天连续施用21天，随后停用研究药物7天(21/28天方案)。
剂量递增(A部分)完成后，每组约20名功效可评估的受试者的选定扩展组单独接受化合物1或与利妥昔单抗的组合。扩展可能发生在A部分中确定的MTD和/或基于对可获得的安全性、PK和PD数据的审查，较低的剂量或替代的可耐受给药方案。
本研究按照International Conference on Harmonisation(ICH)Good ClinicalPractices(GCPs)进行。
研究人群：招募到本研究的受试者(男性或女性)，≥18岁，具有R/R NHL，在标准抗癌疗法之后复发、进展(或由于医学合并症或不可接受的毒性而无法耐受)，或没有其他批准的常规疗法存在。
纳入标准：受试者必须满足以下标准才能招募进入本研究：
1.受试者在签署知情同意书(ICF)时年满≥18岁。
2.在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署ICF。
3.受试者愿意并能够遵守研究回访时间表和其他方案要求。
4.受试者具有NHL(包括DLBCL、FL、MCL和PCNSL)病史以及根据如下定义之一的复发性或难治性疾病：
a.对于R/R DLBCL(新生的)：在至少2种先前的治疗线后，或已失败至少1种先前的标准疗法线且不符合SCT的条件。仅接受过一种先前的标准疗法线的受试者在招募时必须不符合自体SCT的条件。
b.对于R/R DLBCL(转化的淋巴瘤)：接受对低级别淋巴瘤化疗和至少一种DLBCL标准治疗方案后。
c.对于R/R FL：至少接受过2种先前的治疗线后，并且在招募时根据研究者的评估符合治疗标准(例如根据Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires[GELF]标准[National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology:B-cell Lymphomas；V.2.2018.2018年2月26日；V.2.得自：https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf])。
d.对于B部分中的R/R MCL：在至少2种先前的疗法线后。
e.对于B部分中的R/R PCNSL：在至少2种先前的疗法线后。
5.受试者必须患有可测量的疾病：
a.通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)进行横断面成像的双二维可测量的疾病，具有至少有一个横向直径大于1.5cm的病变，如NHL的卢加诺分类所定义的(ChesonBD,Fisher RI,Barrington SF,Cavalli F,Schwartz LH,Zucca E等人Recommendationsfor initial evaluation,staging,and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin's Lymphoma:the Lugano classification.J Clin Oncol.2014；32(27):3059-3068)。
-以前不能照射可测量的疾病。
b.B部分中的PCNSL受试者必须具有原发性CNS淋巴瘤(Abrey LE,Batchelow TT等人Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma.JCO:2005,(23):5034-5043)、脑脊液(CSF)细胞学(在只有软脑膜疾病的情况下)或玻璃体抽吸细胞学和/或视网膜照片(如果有临床指征，在眼部淋巴瘤的情况下)中标准化基线评价和响应标准的国际研讨会(International Workshop to Standardize BaselineEvaluation and Response Criteria)可客观测量的疾病。
6.受试者同意检索福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)的档案肿瘤组织，无论是在肿瘤块中还是切片/固定标本中，条件是在过去一年内采集，并且条件是使用替代A部分中的PD筛查活检。
7.对于参与A部分的受试者，受试者同意并具有在周期1中的筛查和FNA时接受肿瘤活检或FNA的肿瘤；对于B部分，受试者在筛查和周期1期间同意并可以接受配对的肿瘤活检。
8.受试者的Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)表现状态为0、1或2。
9.受试者必须具有以下实验室值：
a.没有生长因子支持下进行7天(如果非格司亭为14天)，中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5x109/L，。
b.血红蛋白(Hgb)≥8g/dL.
c.血小板(plt)≥75x109/L，7天不输血。
d.天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(AST/SGOT)和丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(ALT/SGPT)≤2.5x正常上限(ULN)。
e.血清胆红素≤1.5 x ULN，吉尔伯特综合征除外，然后≤2.0 x ULN。
f.使用Cockcroft-Gault方程或通过24-小时尿液采集方法直接确定的估计血清肌酐清除率≥60mL/min。
g.国际标准化的比率(INR)<1.5 x ULN和部分凝血酶原活化时间(aPTT)<1.5 xULN。
10.受试者必须同意在接受化合物1期间、在剂量中断期间以及在最后一次剂量的化合物1后至少28天内不献血。
11.育龄女性(FCBP)必须坚持预防怀孕计划要求，包括：
a.承诺真正戒除异性接触(必须按月审查并记录来源)或同意使用并能够遵守至少2种有效的避孕方法(口服、注射或可植入激素避孕药)；输卵管结扎术；宫内节育器；含杀精剂的屏障避孕药；或切除输精管的伴侣)，其中之一必须是屏障，从签署ICF开始，在开始化合物1前至少28天，在整个本研究中，以及最后一次剂量的化合物1后至多28天和最后一次剂量的利妥昔单抗后至多一年；和
b.在开始化合物1之前，经调查员验证，有2次妊娠试验呈阴性：
-筛查时(周期1第1天前10-14天之间)血清妊娠试验阴性(敏感性为至少25mIU/mL)。
-在研究治疗的周期1第1天之前24小时内血清或尿液妊娠试验呈阴性(研究人员自行决定)(注意，如果在之前24小时内进行，则筛查血清妊娠试验可以用作第1天研究治疗前的测试)。
c.在最后一个剂量的化合物1后28天内避免怀孕。
d.同意在本研究过程中和研究治疗结束后进行持续的妊娠测试。即使受试者真正戒除异性接触，这也适用。(当这符合受试者的优选和通常的生活方式时，真正的禁欲是可接受的。相反，定期禁欲(例如日历、排卵、症状基础体温法、排卵后的方法)和停药不是可接受的避孕方法。)
e.同意在化合物1停药后30天内不捐赠卵子。
f.同意在化合物1施用时和停药后28天内停止母乳喂养或提供母乳。
12.男性必须坚持预防怀孕计划要求，包括在与怀孕女性或FCBP的性接触期间实行真正的禁欲(必须基于每月审查一次)或同意使用避孕套(建议使用乳胶避孕套)，并从签署ICF之日起避免怀孕，同时在剂量中断期间以及化合物1停药后至少90天参与本研究，即使他已成功接受输精管切除术。
a.男性必须同意在服用化合物1期间和停用后90天内不捐献精液或精子。
淘汰标准：以下任何一项的存在都将受试者排除在招募之外：
1.受试者存在会阻止受试者参与本研究的任何显著的医疗状况、实验室异常或精神疾病。
2.受试者具有任何状况，包括实验室异常的存在，如果他/她参与本研究，所述状况会使受试者处于不可接受的风险中。
3.受试者存在任何混淆了解释来自本研究的数据的能力的情况。
4.受试者具有≤2个月的预期寿命。
5.侵袭性淋巴瘤复发的受试者需要立即进行细胞减灭疗法以避免潜在的危及生命的后果(例如由于肿瘤位置)。
6.受试者在开始化合物1之前≤5个半衰期或4周接受了先前的全身抗癌治疗(批准的或研究性的)，以较短者为准。
7.受试者在开始化合物1前≤4周之前已接受过先前的CAR-T或其他T-细胞靶向治疗(批准的或研究性的)。
8.受试者在开始化合物1前≤4周已接受CRBN调节药物(例如来那度胺、avadomide/CC-122、泊马度胺)的先前的疗法。
9.受试者是妊娠或哺乳的女性或打算在参与本研究期间妊娠。
10.受试者具有疾病的症状性CNS牵涉(不适用于B部分中的PCNSL受试者)。
11.持续腹泻或吸收不良≥2级National Cancer Institute(NCI)CommonTerminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)，尽管进行了医疗处置。
12.周围神经病变≥NCI CTCAE 2级。
13.受试者正在接受长期全身免疫抑制疗法或皮质类固醇(例如在过去14天内泼尼松或等效物不超过10mg/天)或患有临床显著的移植物抗宿主病(GVHD)的受试者。
a.允许稳定使用吸入的皮质类固醇。
b.允许将局部类固醇用于正在进行的皮肤或眼部GVHD。
c.在B部分中，允许PCNSL受试者服用糖皮质激素，但必须在周期1第1天之前使用稳定剂量7天。
14.受试者具有心脏功能受损或临床显著的心脏疾病，包括以下任何一种：
a.左心室射血分数(LVEF)<45％，如多门采集扫描(MUGA)或超声心动图(ECHO)测定的。
b.完全左束支或双分支阻滞。
c.先天性长QT综合征。
d.持续的或有临床意义的室性心律失常。
e.筛选心电图QTcF≥470毫秒(ECG；一式三份记录的平均值)。
f.在开始前≤3个月有不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
15.受试者在开始化合物1之前≤3个月之前接受过先前的自体SCT。如果受试者在开始化合物1之前具有自体SCT>3个月，那么任何与治疗相关的毒性均未解决(等级>1)。
16.受试者在开始化合物1之前≤6个月接受过标准的或降低强度调节的先前的同种异体SCT。如果受试者在开始化合物1之前具有同种异体SCT>6个月，那么任何治疗相关毒性均未解决(等级>1)。
17.受试者在开始化合物1前≤2周进行大手术。受试者必须已从近期手术的任何临床显著影响中恢复。
18.开始研究药物前1个月内曾接受过先前的放射疗法。
19.受试者已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
20.受试者已知慢性活动性乙型或丙型肝炎病毒(HBV/HCV)感染。
21.受试者有并发第二癌症的病史，需要积极、持续的全身治疗。
22.同时施用强CYP3A4/5调节剂。
研究期限：整个研究持续时间预计约为4-5年。在研究的剂量递增部分(A部分)中招募和评估受试者需要约18个月。将受试者纳入本研究的B部分需要约12-18个月。完成积极治疗和治疗后随访预计需要额外的12-24个月。将试验终点定义为最后一名受试者完成治疗后随访的最后一次访视日期，或从最后一名受试者获得初级、二级和/或探索性分析所需的最后一个数据点的日期，如方案中预先指定的，以较晚的日期为准。
研究治疗：资助者基于受试者的资格和时段可用性将受试者分配到剂量水平和群组中。分配到A部分剂量水平和单一活性剂群组的受试者接受化合物1作为单一疗法。分配到B部分组合群组中的受试者接受化合物1与利妥昔单抗的组合。化合物1以适当的剂量强度的口服施用胶囊形式提供。
对于B部分中接受利妥昔单抗与化合物1组合的受试者，在计划的给药日以375mg/m2的固定剂量施用利妥昔单抗(按包装插页和机构标准操作)。在第1周期中，第1、8、15、22天给予利妥昔单抗；在第2-6周期中，每个周期第1天给予利妥昔单抗，此后每8周一次给予利妥昔单抗(例如C8D1,C10D1等)直至疾病进展。
关键功效评估概述：主要功效变量为肿瘤应答率。肿瘤应答由研究人员确定。对于NHL，恶性淋巴瘤国际研讨会标准(Cheson BD等人Recommendations for initialevaluation,staging,and response assessment of Hodgkin and Non-Hodgkinlymphoma:the Lugano classification.J Clin Oncol.2014；32(27):3059-3068)和氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)解释的Deauville标准(Itti E等人Aninternational confirmatory study of the prognostic value of early PET/CT indiffuse large B cell lymphoma:comparison between Deauville criteria andDeltaSUVmax.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2013年9月；40(9):1312-20；Meignan M等人Report on the 4th International Workshop on Positron Emission Tomography inLymphoma held in Menton,France,3-5October 2012.Leuk Lymphoma.2014年1月；55(1):31-37)用于功效评估(“卢加诺标准”)。在适合时，使用其他反应标准，包括用于PCNSL的标准化原发性CNS淋巴瘤中的基线评估和反应标准国际研讨会(Abrey LE等人BaselineEvaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma.JCO:2005,(23):5034-5043)。待分析的功效变量包括治疗结束时的肿瘤应答、存活和无进展受试者的比例以及应答持续期。
功效评估包括：临床发现(例如身体检查、全身症状)、在适当时的对比度增强计算机断层(CT)扫描、在适当时的FDG-PET/CT扫描、在适当时的骨髓检查(活检和抽吸)和在适当情况下的磁共振成像(MRI)。
所有接受治疗的受试者均包括在功效分析中。
研究人员基于临床、实验室和放射学评估提供抗肿瘤活性证据的描述性分析，其中包括对目标病灶、非目标病灶、新病灶和总体应答的评估。
A部分的重点功效变量为客观应答率(ORR)。待分析的其他功效变量包括应答时间、应答持续期、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
当每个群组中的最后一位受试者退出本研究或完成一年的治疗时，功效变量就会成熟。
次要和探索性终点包括评估化合物1的PD和血液和/或肿瘤中的预测性生物标志物，以及PK、PD、毒性和活性相关性探索。
关键安全性评估概述：安全性评估包括：不良事件(AE)监测、体格检查、生命体征/体重、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)表现状态、安全性实验室评估(包括血液学和临床化学、凝血研究和尿液分析)、心脏监测，包括12-导联心电图(ECG)和左心室射血分数(LVEF)评估、伴随药物、手术、疗法和妊娠测试(对于有生育能力的女性[FCBP])。
药代动力学评估概述：化合物1的PK特性根据系列血液采集确定。
已经引用了许多参考文献，其公开内容通过引用整体并入本文。
上述实施方案仅为示例性的，本领域技术人员将认识到或将能够使用不超过常规的实验来确定特定化合物、材料和方法的许多等效方案。所有这些等效方案均被视为在本发明的范围内并且被所附权利要求所涵盖。

Claims (34)

1.治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法，包含：对有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物3：
Figure FDA0003406726960000011
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
2.治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，包含：对有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物1：
Figure FDA0003406726960000012
或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
3.治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，包含：对有此需要的个体施用治疗有效量的下式的化合物2：
Figure FDA0003406726960000013
或其互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中NHL不为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
5.权利要求1-3任一项的方法，其中NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。
6.权利要求5的方法，其中NHL为滤泡性淋巴瘤(FL)。
7.权利要求5的方法，其中NHL为套细胞淋巴瘤(MCL)。
8.权利要求5的方法，其中NHL为原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中NHL为复发性或难治性NHL。
10.权利要求9的方法，其中NHL为多柔比星难治性的DLBCL。
11.权利要求9的方法，其中NHL为复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。
12.权利要求9的方法，其中NHL为复发性或难治性套细胞淋巴瘤。
13.权利要求9的方法，其中NHL为复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤。
14.权利要求9-13任一项的方法，其中所述个体的至少一种先前的疗法失败。
15.权利要求1-8任一项的方法，其中NHL为新近诊断的。
16.权利要求1-15任一项的方法，其中通过口服施用所述化合物。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中将所述化合物每日施用1次，持续5天，然后休息2天。
18.权利要求1-16任一项的方法，其中将所述化合物每日施用1次，持续5天，然后休息9天。
19.权利要求1-16任一项的方法，其中将所述化合物每日施用1次，持续7天，然后休息7天。
20.权利要求1-16任一项的方法，其中将所述化合物每日施用1次，持续10天，然后休息4天。
21.权利要求1-16任一项的方法，其中将所述化合物每日施用1次，持续14天，然后休息14天。
22.权利要求1-16任一项的方法，其中将所述化合物每日施用1次，持续21天，然后休息7天。
23.权利要求1-16任一项的方法，其中将所述化合物在以下时间施用：7天周期的第1-5天，14天周期的第1-5天，14天周期的第1-7天，14天周期的第1-10天，28天周期的第1-14天，28天周期的第1-21天，28天周期的第1-5天、第8-12天、第15-19天和第22-26天，28天周期的第1-5天和第15-19天，28天周期的第1-7天和第15-21天，或28天周期的第1-10天和第15-24天。
24.权利要求1-23任一项的方法，其中以约0.1mg、约0.2mg、约0.4mg、约0.6mg、约0.8mg、约1.2mg或约1.6mg/天的量施用所述化合物。
25.权利要求1-24任一项的方法，还包含向个体施用治疗有效量的利妥昔单抗。
26.权利要求25的方法，其中通过静脉内施用利妥昔单抗。
27.权利要求26的方法，其中以约375mg/m2的剂量施用利妥昔单抗。
28.权利要求25-27任一项的方法，其中每7天一次、每4周一次或每8周一次施用利妥昔单抗。
29.权利要求25-27任一项的方法，包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二个到第六个28天周期的第1天施用利妥昔单抗，然后每8周一次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天一次持续5天、然后休息2天的周期施用化合物1。
30.权利要求25-27任一项的方法，包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二个到第六个28天周期的第1天施用利妥昔单抗，然后每8周一次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天一次持续5天、然后休息9天的周期施用化合物1。
31.权利要求25-27任一项的方法，包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二个到第六个28天周期的第1天施用利妥昔单抗，然后每8周一次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天一次持续7天、然后休息7天的周期施用化合物1。
32.权利要求25-27任一项的方法，包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二个到第六个28天周期的第1天施用利妥昔单抗，然后每8周一次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天一次持续10天、然后休息4天的周期施用化合物1。
33.权利要求25-27任一项的方法，包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二个到第六个28天周期的第1天施用利妥昔单抗，然后每8周一次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天一次持续14天、然后休息14天的周期施用化合物1。
34.权利要求25-27任一项的方法，包含：(i)在第一个28天周期的第1、8、15和22天施用利妥昔单抗(“周期1”)，在第二个到第六个28天周期的第1天施用利妥昔单抗，然后每8周一次施用利妥昔单抗；和(ii)从周期1的第1天开始，以每天一次持续21天、然后休息7天的周期施用化合物1。
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