JP2022527398A - ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンを使用する非ホジキンリンパ腫の処置方法 - Google Patents

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンを使用する非ホジキンリンパ腫の処置方法 Download PDF

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Abstract

ここに提供されるのは、２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオンまたはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたはリツキシマブと組み合わせて非ホジキンリンパ腫の処置、予防または管理に使用する方法である。

Description

本出願は、２０１９年４月１２日出願の米国仮出願６２／８３３,４３２に基づく優先権を主張し、これは引用により本明細書に包含させる。
分野
ここに提供されるのは、２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオンまたはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたはリツキシマブと組み合わせて非ホジキンリンパ腫の処置、予防または管理に使用する方法である。
バックグラウンド
癌は、主にある正常組織由来の異常細胞数の増加、これら異常細胞による隣接組織の侵襲または領域リンパ節への悪性細胞のリンパ性もしくは血液担持の拡散および転移により特徴づけられる。臨床データおよび分子生物学的考察は、癌が、ある条件下で新生物に進行し得る、新生物発生前の微細な変化から始まる多段階過程であることを示す。新生物病変は、クローン性に進展し、特に、新生物細胞が宿主の免疫監視を回避する条件下に、増加した侵襲、増殖、転移および異種性を発展させる。現在の癌治療は、患者における新生物細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法および／または放射線処置を含み得る。癌治療の最近の進歩は、Rajkumar et al. in Nature Reviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014)に記載されている。
現在の癌治療アプローチの全てが患者に相当な不利益をもたらす。例えば、手術は、患者の健康状態により禁忌であり得るかまたは患者が受容しない可能性がある。さらに、手術は新生物組織を完全に除去できない可能性がある。放射線療法は、新生物組織が放射線に対して正常組織より高い感受性を示すときのみ有効である。放射線療法はまたしばしば重度副作用も引き起こし得る。ホルモン療法は、単剤として与えられるのは稀である。ホルモン療法は有効であり得るが、しばしば他の処置が癌細胞の大部分を除いた後に癌の予防または再発遅延のために使用される。
化学療法に関して、癌の処置に利用可能な多様な化学療法剤がある。癌化学療法剤の大部分は、直接的または間接的に、ＤＮＡ複製および付随する細胞分裂を阻止するための、デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害し、ＤＮＡ合成を阻害することにより働く。Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)。
多様な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法は多くの欠点を有する。Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998。ほぼ全ての化学療法剤は毒性であり、化学療法は重度悪心、骨髄抑制および免疫抑制を含む顕著かつしばしば危険な副作用を引き起こす。さらに、化学療法剤を組み合わせて投与しても、多くの腫瘍細胞は化学療法剤に耐性であるかまたは耐性を獲得する。事実、処置プロトコールで使用される特定の化学療法剤に耐性の細胞は、しばしば、当該特定の処置で使用した薬物と異なる作用機序で薬剤が作用しても、他の薬物に耐性であることが示されているこの現象は、多面的薬物または多剤耐性と称される。薬物耐性により、多くの癌は、標準的化学療法処置プロトコールに難治性であることが証明されているかまたはそうなる。
非ホジキン性リンパ腫としても知られる非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)は、米国の男性および女性両者における５番目に多い癌である。２０１２年に世界中で推定３８５,７００名の患者がＮＨＬと診断され、約１９９,７００名の患者が本疾患の結果として死亡している。Torre, L.A. et al. Global cancer statistics, 2012; CA Cancer J. Clin. 65, 87-108 (2015)。ＮＨＬは、多様なＢ細胞およびＴ細胞リンパ腫サブタイプを含む異種疾患であり、まとめて、米国(Ｕ.Ｓ.)の全新規癌症例の約４％を構成し、癌関連死の３％を示す。ＮＨＬの大部分(８０％～９０％)はＢ細胞起源であり、残りの大部分はＴ細胞リンパ腫である。ＮＨＬの一般的サブタイプは、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)および中枢神経系原発リンパ腫(ＰＣＮＳＬ)を含む。
びまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)は、ＮＨＬの最も一般的なサブタイプであり、新規診断症例の最大３０％を占め、臨床的に高悪性度リンパ腫として分類される。リツキシマブ＋化学療法組み合わせレジメンの導入により、ＤＬＢＣＬを有する患者の５０％超が治癒する。しかしながら、寛解した患者の３０％超が最終的に再発する。再発した患者に対して、ＤＬＢＣＬの第二選択処置アプローチは、あまり明確にされておらず、しばしば長期の疾患管理を達成するには無効である。第二選択治療以降を受けかつ再発性および／または難治性であり、年を重ねたまたは一般状態不良のために治癒する可能性のある治療の候補者とはならない患者において、ＤＬＢＣＬは不治の疾患のままであり、それは臨床治験が示している。新規治療的アプローチがなお必要である。
濾胞性リンパ腫(ＦＬ)について、米国における２０１１～２０１２年の年齢調整発症率は、１００,０００名あたり３.４名であった。再発または難治性(Ｒ／Ｒ)ＦＬ患者のための標準処置はない。努力およびフロントライン処置の進歩にもかかわらず、ＦＬの患者は、再発を繰り返し、さらなる治療を必要とする。第一選択全身抗癌処置も、第二選択治療で考慮される；より最近、第二選択以降の治療選択肢は、開発中であり、近い将来標準治療となり得る、「無化学療法」レジメンを含み得る。第三選択で、リツキシマブ含有レジメンに応答せず、さらなる治療で再発するかまたは難治性である患者の処置選択肢は限定的であり、予後不良である。標準治療に応答せず、疾患寛解のための処置選択肢が使い果たされたＦＬ患者の新規処置の開発に、高いアンメットメディカルニーズがある。
毎年全新リンパ腫症例の約６％がマントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)である。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)の米国における２０１１～２０１２年の年齢調整発症率は、１００,０００名あたり０.８名であった。ＭＣＬについて長期応答する数種の利用可能なフロントライン治療にもかかわらず、ＭＣＬは不治のＢ細胞悪性腫瘍のままである。ＭＣＬを有する患者は、しばしば幹細胞移植強化を伴うまたは伴わないリツキシマブ－化学療法組み合わせで処置される。再発は一般的であり、ＭＣＬは時間と共に、治療に対する耐性を増加し始める。
中枢神経系原発リンパ腫(ＰＣＮＳＬ)の米国における２０１１～２０１２年の年齢調整発症率は、１００,０００名あたり０.３名であった。初期の高用量メトトレキサート(ＨＤ－ＭＴＸ)ベースのレジメンでの高い奏効率にも関わらず、半数を超える応答者が再発する。ＰＣＮＳＬが再発すると、予後は不良のままである。ＣＮＳに浸透し、良好な有効性および許容できる毒性プロファイルを有する新規治療剤が喫緊に必要とされる。
間葉の治療に付随する毒性および／または副作用を低減または回避しながら、ＮＨＬ、特に手術、放射線療法、化学療法およびホルモン療法などの標準処置に難治性のＮＨＬの処置、予防および管理のための安全かつ有効な方法に対するかなりの要望がある。
本明細書のこのセクションにおける引用または何らかの引用文献の特定は、引用文献が本出願の先行技術であることを認めると解釈されてはならない。
概要
ここに提供されるのは、ＮＨＬの処置、予防または管理に、単独でまたはリツキシマブと組み合わせて、２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオンまたはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を使用する方法である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、式
Figure 2022527398000002
 の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、式
Figure 2022527398000003
 の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、式
Figure 2022527398000004
 の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、ＮＨＬはびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)ではない。
ある実施態様において、ＮＨＬはびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)または中枢神経系原発リンパ腫(ＰＣＮＳＬ)である。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、さらに対象にリツキシマブの治療有効量を投与することを含む。
本実施態様は、詳細な記載および非限定的実施態様を例示することを意図する実施例を参酌して、より完全に理解され得る。
図１は、リンパ腫細胞株ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２、ＳＵ－ＤＨＬ６およびＲＬにおける化合物１とリツキシマブの組み合わせのＮＫ介在細胞致死を示す。
図２は、リンパ腫細胞株ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２、ＳＵ－ＤＨＬ６およびＲＬにおける化合物１とリツキシマブの組み合わせのマクロファージ介在食作用を示す。
図３Ａおよび図３Ｂは、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２(ＤＬＢＣＬ)異種移植モデルにおける、それぞれ１mg／kgおよび３mg／kgの濃度の化合物１の、化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた抗腫瘍活性を示す。
図４は、ＳＵＤＨＬ－６(ＤＬＢＣＬ)異種移植モデルにおける化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた抗腫瘍活性を示す。
図５は、ＲＬ(濾胞性リンパ腫)異種移植モデルにおける化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた抗腫瘍活性を示す。
図６は、ＯＣＩ－ＬＹ－１０－Ｌｕｃ ＣＮＳリンパ腫異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示す。
図７は、ＯＣＩ－ＬＹ－１０－Ｌｕｃ ＣＮＳリンパ腫異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性(生存曲線)を示す。
図８は、ＲＬ濾胞性リンパ腫における化合物１の単剤抗腫瘍活性を示す。
詳細な記載
定義
他に定義されない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。全特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、引用により全体として本明細書に包含される。ここでの用語に複数の定義がある場合、特に断らない限り、本セクションに記載されるものが優先される。
ここでおよび明細書および添付する特許請求の範囲において、文脈から他のことが明示されない限り、単数表現は複数および単数対象を定義する。
ここで使用する用語「含む」および「包含する」は、相互交換可能に使用され得る。用語「含む」および「包含する」は、言及されるとおり記載する特性または成分の存在を特定するが１以上の特性または成分またはそれらの群の存在を排除しないと解釈される。さらに、用語「含む」および「包含する」は、用語「からなる」により包含される例を含むことが意図される。その結果、用語「からなる」は、本発明のより具体的な実施態様を提供するために、用語「含む」および「包含する」の代わりに使用され得る。
用語「からなる」は、主題がそれを構成する記載する特性または成分を少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％有することを意味する。他の実施態様において、用語「からなる」は、達成すべき技術的効果に必須ではないことを例外として、あらゆる前の記載の範囲から、あらゆる他の特性または成分を除外する。
ここで使用する用語「または」は、何れか一つまたは何れかの組み合わせを意味する、包括的「または」と解釈されるべきである。それ故に、「Ａ、ＢまたはＣ」は、次の何れかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、ＢおよびＣ」。要素、機能、工程または作用の組み合わせが何らかの方法で本質的に相互排他的であるときのみ、この定義の例外が生ずる。
ここで使用する用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性酸または塩基から調製される、塩をいう。ここに提供される化合物の適当な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩またはリシン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ－メチル－グルカミン)およびプロカインから製造される有機塩を含むがこれらに限定されない。適当な非毒性酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸およびｐ－トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸を含むがこれらに限定されない。その他は、当分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)参照。
ここで使用する限りおよび特に断らない限り、用語「立体異性体」または「立体異性的に純粋」は、化合物の他方の立体異性体が実質的にない、化合物の一方の立体異性体を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の逆のエナンチオマーが実質的にない。２個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーが実質的にない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の一方の立体異性体および約２０重量％未満の化合物の他方の立体異性体、約９０重量％を超える化合物の一方の立体異性体および約１０重量％未満の化合物の他方の立体異性体、約９５重量％を超える化合物の一方の立体異性体および約５重量％未満の化合物の他方の立体異性体または約９７重量％を超える化合物の一方の立体異性体および約３重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含む。化合物は、キラル中心を有し得て、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物として生じ得る。全てのこのような異性体形態は、それらの混合物を含み、ここに提供される実施態様の範囲内に含まれる。
このような化合物の立体異性的に純粋な形態使用およびこれら形態の混合物の使用は、ここに提供される実施態様により包含される。例えば、特定の化合物の同量または同量ではない量のエナンチオマーを含む混合物は、ここに提供される方法および組成物で使用され得る。これらの異性体は、不斉合成されるかまたはキラルカラムもしくはキラル分割剤を使用する標準技術を使用して、分割され得る。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011)参照。
ここに提供される化合物がキラル中心を有し得ることは理解される。このようなキラル中心は(Ｒ)または(Ｓ)配置であってよくまたはそれらの混合物であり得る。ここに提供される化合物のキラル中心はインビボでエピ化を受け得ることは理解される。すなわち、当業者は、その(Ｒ)形態での化合物の投与は、インビボでエピ化を受ける化合物について、その(Ｓ)形態での化合物の投与と等しいことを認識する。
光学活性(＋)および(－)、(Ｒ)－および(Ｓ)－または(Ｄ)－および(Ｌ)－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されるかまたはキラル固定相上のクロマトグラフィーなどの慣用の技術を使用して分割され得る。
「互変異性体」は、互いに平衡である、化合物の異性体形態をいう。異性体形態の濃度は、化合物がみられる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるかまたは有機もしくは水溶液中にあるかにより異なり得る。例えば、水溶液中で、ピラゾールは、互いに互変異性体と称される次の異性体形態で存在し得る。
Figure 2022527398000005
当業者には容易に理解されるとおり、多種多様な官能基および他の構造が互変異性を示し得て、化合物の全互変異性体は、ここに提供される化合物の範囲内である。
ここに提供される化合物が原子の１以上で原子の同位元素を非天然比率で含み得ることにも留意すべきである。例えば、化合物は、例えばトリチウム(３Ｈ)、ヨウ素－１２５(１２５Ｉ)、硫黄－３５(３５Ｓ)または炭素－１４(１４Ｃ)などの放射性同位元素で放射標識できまたは重水素(２Ｈ)、炭素－１３(１３Ｃ)または窒素－１５(１５Ｎ)などで同位元素濃縮され得る。ここで使用する「同位元素置換体」は、同位元素濃縮された化合物である。用語「同位元素濃縮」は、原子の天然同位元素組成以外の同位元素組成を有する原子をいう。「同位元素濃縮」はまた原子の天然同位元素組成以外の同位元素組成を有する少なくとも１つの原子を含む化合物もいい得る。用語「同位元素組成」は、ある原子に存在する各同位元素の量をいう。放射標識および同位元素濃縮化合物は、治療剤、例えば、癌治療剤、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬および診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。全ての化合物の同位元素異体が放射性であろうとなかろうと、ここに提供される化合物の範囲内に包含されることが意図される。ある実施態様において、ここに提供されるのは、化合物の同位元素置換体であり、例えば、同位元素置換体は重水素、炭素－１３(１３Ｃ)および／または窒素－１５(１５Ｎ)濃縮化合物である。ここで使用する「重水素化」は、少なくとも１つの水素(Ｈ)が重水素(Ｄまたは２Ｈにより示されている)で置換されている化合物を意味し、すなわち、化合物は、少なくとも１か所重水素で濃縮されている。
立体化学または同位元素組成とは無関係に、ここに提供される各化合物は、ここに提供される薬学的に許容される塩の何れかの形態で提供され得ることは理解される。同様に、同位元素組成は、ここに提供される各化合物の立体組成と無関係に変わり得ることは理解される。さらに、同位元素組成は、各化合物またはその塩に存在する要素により制限されるが各化合物の薬学的に許容される塩と無関係に、それ以外は変わり得る。
記載の構造とその構造の名称の間に矛盾があるならば、記載した構造により重きを置くべきであることは留意すべきである。
特に断らない限り、ここで使用されている用語「処置」は、障害、疾患または状態または障害、疾患または状態と関連する症状の１以上の、全体的であれ部分的であれ、軽減またはこれら症状のさらなる進行または悪化の緩徐化または停止または障害、疾患または状態字体の原因の軽減または根絶を意味する。
特に断らない限り、ここで使用されている用語「予防」は、障害、疾患または状態の、全体的であれ部分的であれ、発症、再発または拡散を遅延および／または防止する；対象が障害、疾患または状態を獲得するのを妨げる；または対象が障害、疾患または状態を獲得するリスクを低減する方法を意味する。
特に断らない限り、ここで使用されている用語「管理」は、特定の疾患または障害を有する患者のその再発の予防、疾患または障害を有する患者が寛解したままである期間の延長、患者の死亡率の減少および／または管理されている疾患または状態と関連する症状の重症度の低減の維持もしくは回避を包含する。
特に断らない限り、化合物と関連してここで使用されている用語「有効量」は、障害、疾患もしくは状態またはその症状を処置、予防または管理できる量を意味する。
特に断らない限り、ここで使用されている用語「対象」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含むがこれらに限定されない動物、ある実施態様において、哺乳動物、他の実施態様において、ヒトを意味する。
特に断らない限り、ここで使用されている用語「再発」は、処置に応答し(例えば、完全奏効を達成)、その後進行した障害、疾患または状態をいう。処置は１種以上の治療を含み得る。
ある実施態様において、「再発」ＤＬＢＣＬは、先に１種以上の治療で処置されているＤＬＢＣＬをいい得る。ある実施態様において、再発ＤＬＢＣＬは、先に１種、２種、３種または４種の治療剤で処置されている、ＤＬＢＣＬをいう。ある実施態様において、再発ＤＬＢＣＬは、先に１種または２種の処置で処置されている、ＤＬＢＣＬをいう。
ある実施態様において、「再発」ＦＬは、先に１種以上の治療で処置されているＦＬをいい得る。ある実施態様において、再発ＦＬは、先に１種、２種、３種または４種の治療剤で処置されている、ＦＬをいう。ある実施態様において、再発ＦＬは、先に１種または２種の処置で処置されている、ＦＬをいう。
特に断らない限り、ここで使用されている用語「難治性」は、１種以上の治療を含み得る先の処置に応答していない障害、疾患または状態をいう。ある実施態様において、障害、疾患または状態は、先に１種、２種、３種または４種の治療剤で処置されている。ある実施態様において、障害、疾患または状態は、先に１種または２種の処置剤で処置されており、大部分の最近の全身治療含有レジメンに対して完全奏効(ＣＲ)未満である。
癌に関して、阻害は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍増殖の阻害、原発腫瘍の減少、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、一次または二次腫瘍の出現遅延、一次または二次腫瘍の進展緩徐化、一次または二次腫瘍の出現減少、疾患に二次的影響の緩徐化または重症度低減、腫瘍増殖の停止および腫瘍の退行、無増悪期間(ＴＴＰ)延長、無進行生存(ＰＦＳ)延長、全生存期間(ＯＳ)延長により評価され得る。ここで使用するＯＳは、処置開始からあらゆる原因での死亡までの時間を意味する。ここで使用するＴＴＰは、処置開始から腫瘍進行までの時間を意味する；ＴＴＰは死亡を含まない。ある実施態様において、ＰＦＳは、処置開始から腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。ある実施態様において、ＰＦＳは、化合物の最初の投与から疾患進行の最初の発生またはあらゆる原因での死亡までの時間を意味する。ある実施態様において、ＰＦＳ率は、カプラン・マイヤー推定を使用して、計算される。無イベント生存期間(ＥＦＳ)は、処置開始から疾患進行、何らかの理由での処置中断または死亡を含むあらゆる処置失敗までの時間を意味する。ある実施態様において、全奏効率(ＯＲＲ)は、奏効を達成した患者のパーセンテージを意味する。ある実施態様において、ＯＲＲは、完全奏効および部分奏効を達成した患者のパーセンテージの合計を意味する。ある実施態様において、ＯＲＲは、部分奏効(ＰＲ)以上の最良奏効の患者のパーセンテージをいう。ある実施態様において、奏効期間(ＤｏＲ)は、奏効を達成してから再発または疾患進行までの期間である。ある実施態様において、ＤｏＲは、部分奏効(ＰＲ)以上の奏効から再発または疾患進行までの期間である。ある実施態様において、ＤｏＲは、奏効の最初の文書化から疾患進行または死亡の最初の文書化までの時間をいう。ある実施態様において、ＤｏＲは、部分奏効(ＰＲ)以上の奏効の最初の文書化から疾患進行または死亡の最初の文書化までの時間である。ある実施態様において、奏効までの期間(ＴＴＲ)は、化合物の最初の投与から奏効の最初の文書化までの時間を意味する。ある実施態様において、ＴＴＲは、化合物の最初の投与から部分奏効(ＰＲ)以上の奏効の最初の文書化までの期間を意味する。極端には、完全阻害はここで予防または化学的予防としていう。本明細書において、用語「予防」は、臨床的に明白な癌全体の発症の予防または前臨床的に明白なステージの癌の発症の予防を含む。また本定義に包含させることが意図されるのは、悪性細胞への形質転換の予防または前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止もしくは逆転である。これは、癌発症のリスクのあるものの予防的処置を含む。
ある実施態様において、ＮＨＬの処置は、表１～３に示す奏効およびエンドポイント定義を使用して、International Workshop基準 for Malignant Lymphoma(Cheson et al., J. Clin. Oncol.. 2014, 32(27):3059-3068参照)およびフルデオキシグルコース－陽電子放出断層撮影(ＦＤＧ－ＰＥＴ)走査解釈のDeauville基準(Itti et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2013, 40(9):1312-20; Meignan et al., Leuk Lymphoma, 2014, 55(1):31-37)(「ルガーノ」)により評価され得る。
Figure 2022527398000006
ＣＮＳ＝中枢神経系；ＣＳＦ＝脳脊髄液；ＣＴ＝コンピュータ断層撮影；ＦＤＧ＝フルデオキシグルコース；ＧＩ＝消化器；ＭＲＩ＝核磁気共鳴画像法；ＰＥＴ＝陽電子放出断層撮影；Ｎ／Ａ＝適用せず。
ａ ＰＥＴ／ＣＴは骨髄関与の決定に適し、他のリンパ節外部位の関与を高度に示唆すると考えられ得る。これらの部位の生検確認は、必要であれば考慮され得る。
Figure 2022527398000007
Figure 2022527398000008
ＣＭＲ＝完全代謝応答；ＬＤｉ＝病変の最長横直径；ＰＰＤ＝ＬＤｉと垂直直径の外積；ＳＤｉ＝ＬＤｉに垂直な最短軸；ＳＰＤ＝複数病変の垂直直径の積和；Ｎ／Ａ＝適用せず。
ａ ベースラインで骨髄関与があるならばＣＲに必要
ｂ ワルダイエル輪または脾臓または骨髄内の高生理的取り込みまたは活性化(例えば化学療法または骨髄コロニー刺激因子で)された節外部位において、取り込みは正常縦隔および／または肝臓より多い可能性がある。この状況で、初期関与の取り込みが周囲の正常組織を超えないならば、ＣＭＲが推測され得る。
ｃ ＦＤＧアビッドリンパ腫は、ＰＥＴ－ＣＴにより評価される応答を有するべきである。一部疾患は、一般にＣＴ単独で追跡され得る(すなわち、辺縁帯リンパ腫)。
ｄ ＰＥＴは、造影診断ＣＴと共に行うべきであり、同時にまたは別々の過程で行ってよい。
Figure 2022527398000009
ａ ドービル５ポイントスケール(５ＰＳ)は、ホジキンリンパ腫(ＨＬ)およびあるタイプの非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)の処置応答の初期ステージ分類および評価におけるＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴを使用する、臨床ルーチンおよび臨床治験のための国際的に推奨されるスケールである。
ある実施態様において、疾患安定またはその欠如は、例えばＦＤＧ－ＰＥＴ(フルデオキシグルコース陽電子放出断層撮影)、ＰＥＴ／ＣＴ(陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影)走査、ＭＲＩ(核磁気共鳴画像法)脳／脊椎、ＣＳＦ(脳脊髄液)、眼科学的検診、硝子体液サンプリング、網膜写真、骨髄評価および他の一般に認められている評価モダリティを使用する、患者の症状の評価、身体検査、造影されている腫瘍の可視化などの当分野で知られる方法により決定され得る。
特に断らない限り、ここで使用されている用語「共投与」および「と組み合わせて」は、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく逐次的に１以上の治療剤(例えば、ここに提供される化合物と他の抗ＮＨＬ剤、癌剤または支持療法剤)を投与することを含む。ある実施態様において、これら薬剤は細胞または患者体内に同時に存在するか、その生物学的効果または治療効果を同時に発揮する。ある実施態様において、治療剤は同一組成物または単位剤形にある。他の実施態様において、治療剤は別の組成物または単位剤形にある。
用語「支持療法剤」は、他の治療剤での処置による有害作用を処置、予防または管理するあらゆる物質をいう。
ここで使用する用語「約」は、特に断らない限り、該用語により修飾される値を１０％を超えて上回らないまたは下回らない値をいう。例えば、用語「約１０mg／ｍ２」は、９mg／ｍ２～１１mg／ｍ２の範囲を意味する。
化合物
ここに提供される方法において使用するためにまた提供されるのは、「化合物１」と称される、化合物(Ｓ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン
Figure 2022527398000010
 またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩である。
ここに提供される方法において使用するためにまた提供されるのは、「化合物２」と称される、化合物(Ｒ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン
Figure 2022527398000011
 またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩である。
ここに提供される方法において使用するために提供されるのは、「化合物３」と称される化合物２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン
Figure 2022527398000012
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩である。
ある実施態様において、化合物１はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物１の互変異性体はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物１の同位元素置換体はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物１の薬学的に許容される塩はここに提供される方法において使用される。
ある実施態様において、化合物２はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物２の互変異性体はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物２の同位元素置換体はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物２の薬学的に許容される塩はここに提供される方法において使用される。
ある実施態様において、化合物３はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物３のエナンチオマーはここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物３のエナンチオマー混合物はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物３の互変異性体はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物３の同位元素置換体はここに提供される方法において使用される。ある実施態様において、化合物３の薬学的に許容される塩はここに提供される方法において使用される。
処置および予防の方法
ある実施態様において、ここに提供されるのは、２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオンまたはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を、単独でまたはリツキシマブと組み合わせて非ホジキンリンパ腫の処置、予防または管理に使用する方法(ＮＨＬ)である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、式
Figure 2022527398000013
 の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)ではないＮＨＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、式
Figure 2022527398000014
 の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬではないＮＨＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に、式
Figure 2022527398000015
 の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬではないＮＨＬを処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬではないＮＨＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬではないＮＨＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬではないＮＨＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＮＨＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬではないＮＨＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬではないＮＨＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬではないＮＨＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
ある実施態様において、ＮＨＬはびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)ではない。
ある実施態様において、ＮＨＬはＤＬＢＣＬである。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬは原発性ＤＬＢＣＬである。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬは活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ(ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ)である。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬは胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ(ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ)である。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬは未分類ＤＬＢＣＬである。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬは原発性縦隔Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ(ＰＭＢＬ ＤＬＢＣＬ)である。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬはｃＭｙｃ／Ｂｃｌ－２変異体ＤＬＢＣＬとも称されるダブルヒットＤＬＢＣＬ(ＤＨＩＴ ＤＬＢＣＬ)である。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬはｃＭｙｃ／Ｂｃｌ２／Ｂｃｌ６再配列ＤＬＢＣＬとも称されるトリプルヒットＤＬＢＣＬ(ＴＨＩＴ ＤＬＢＣＬ)である。
ある実施態様において、ＮＨＬは濾胞性リンパ腫(ＦＬ)である。
他の実施態様において、ＮＨＬはマントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)である。
さらに他の実施態様において、ＮＨＬは中枢神経系原発リンパ腫(ＰＣＮＳＬ)である。
ある実施態様において、ＮＨＬは再発または難治性ＮＨＬである。ある実施態様において、ＮＨＬは再発ＮＨＬである。ある実施態様において、ＮＨＬは難治性ＮＨＬである。ある実施態様において、再発または難治性ＮＨＬは再発または難治性ＤＬＢＣＬではない。
ある実施態様において、ＮＨＬ対象は、完全奏効(ＣＲ)達成後、進行の放射線学的証拠がある。ある実施態様において、ＮＨＬ対象は、最も最近の全身治療含有レジメンで達成されたのがＣＲ未満であり、活動性疾患または疾患進行の放射線学的証拠を有するかまたは先の幹細胞移植(ＳＣＴ)から１２カ月以内に再発している。
ある実施態様において、ＮＨＬ対象は１種以上の治療で失敗しており、他の治療の候補者ではない。ある実施態様において、対象は少なくとも１つの先の治療を受けており、ここに記載する処置方法以外のあらゆる治療に適格ではない。ある実施態様において、対象は、標準抗癌治療後再発しているかまたは途中で進行している。
ある実施態様において、対象は少なくとも１つの先の治療で失敗している。ある実施態様において、対象は少なくとも２つの先の治療で失敗している。
ある実施態様において、ＮＨＬは再発または難治性ＤＬＢＣＬである。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬは再発ＤＬＢＣＬである。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬは難治性ＤＬＢＣＬである。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬはドキソルビシンに難治性である。ある実施態様において、ＤＬＢＣＬはドキソルビシンに耐性である。
ある実施態様において、ＤＬＢＣＬは、２種以上の先の処置で処置されている。
ある実施態様において、ＤＬＢＣＬは形質転換リンパ腫である。他の実施態様において、ＤＬＢＣＬは非特定型(ＮＯＳ)ＤＬＢＣＬである。
ある実施態様において、ＮＨＬは再発または難治性ＦＬである。ある実施態様において、ＦＬは再発ＦＬである。ある実施態様において、ＦＬは難治性ＦＬである。
ある実施態様において、ＦＬは、１種以上の先の処置で処置されている。ある実施態様において、ＦＬは、２種以上の先の処置で処置されている。
ある実施態様において、ＮＨＬは再発または難治性ＭＣＬである。ある実施態様において、ＭＣＬは再発ＭＣＬである。ある実施態様において、ＭＣＬは難治性ＭＣＬである。
ある実施態様において、ＭＣＬは、１種以上の先の処置で処置されている。ある実施態様において、ＭＣＬは、２種以上の先の処置で処置されている。
ある実施態様において、ＮＨＬは再発または難治性ＰＣＮＳＬである。ある実施態様において、ＰＣＮＳＬは再発ＰＣＮＳＬである。ある実施態様において、ＰＣＮＳＬは難治性ＰＣＮＳＬである。
ある実施態様において、ＮＨＬは新たに診断されたＮＨＬである。ある実施態様において、ＮＨＬはびまん性大Ｂ細胞リンパ腫ではない新たに診断されたＮＨＬである。ある実施態様において、ＮＨＬは新たに診断されたびまん性大Ｂ細胞リンパ腫である。ある実施態様において、ＮＨＬは新たに診断された濾胞性リンパ腫である。ある実施態様において、ＮＨＬは新たに診断されたマントル細胞リンパ腫である。ある実施態様において、ＮＨＬは新たに診断された中枢神経系原発リンパ腫である。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供される第一治療(例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩などの予防または治療剤)は、対象への第二治療(例えば、リツキシマブ)の投与前(例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前)に投与される。
ある実施態様において、ここに提供される第一治療(例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩などの予防または治療剤)は対象への第二治療(例えば、リツキシマブ)の投与と同時に投与される。
ある実施態様において、ここに提供される第一治療(例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩などの予防または治療剤)は対象への第二治療(例えば、リツキシマブ)の投与後(例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後)投与される。
ある実施態様において、リツキシマブは、当局が承認したラベルまたは調剤・投与・保管情報に関する薬局のマニュアルにより投与される。ある実施態様において、リツキシマブは静脈内投与される。ある実施態様において、リツキシマブは皮下投与される。ある実施態様において、リツキシマブはＩＶ注射またはＩＶ点滴により投与される。ある実施態様において、リツキシマブはＩＶ点滴により投与される。
ある実施態様において、ここに記載する化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は、約０.１mg～約１.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.１mg～約１.２mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.１mg～約０.８mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.１mg～約０.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.１mg～約０.４mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.１mg～約０.２mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.２mg～約１.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.２mg～約１.２mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.２mg～約０.８mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.２mg～約０.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.２mg～約０.４mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.４mg～約１.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.４mg～約１.２mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.４mg～約０.８mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.４mg～約０.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.６mg～約１.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.６mg～約１.２mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.６mg～約０.８mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.８mg～約１.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.８mg～約１.２mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約１.２mg～約１.６mg／日の用量で投与される。
ある実施態様において、ここに記載する化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は、約０.１mg、約０.２mg、約０.４mg、約０.６mg、約０.８mg、約１.２mgまたは約１.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.１mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.２mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.４mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.６mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約０.８mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約１.２mg／日の用量で投与される。ある実施態様において、化合物は、約１.６mg／日の用量で投与される。
ある実施態様において、リツキシマブは、医師の決定に従う量で投与される。ある実施態様において、リツキシマブは１日１回または２回投与される。ある実施態様において、リツキシマブは約５０～約１０００mg／ｍ２、約１００～約７５０mg／ｍ２、約２５０～約５００mg／ｍ２または約３００～約４００mg／ｍ２の量で投与される。ある実施態様において、リツキシマブは３７５mg／ｍ２／日の量で投与される。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＦＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＦＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＦＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＦＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、ＦＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＭＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＭＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＭＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＭＣＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、ＭＣＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＰＣＮＳＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＰＣＮＳＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＰＣＮＳＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＤＬＢＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＦＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＦＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＦＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＦＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＦＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＭＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＭＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＭＣＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＭＣＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＭＣＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＰＣＮＳＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＰＣＮＳＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＰＣＮＳＬを処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、再発または難治性ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のここに提供される化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
他の実施態様において、ここに提供されるのは、患者におけるルガーノ応答基準により決定して、完全奏効、部分奏効または疾患安定を達成する方法であって、ＮＨＬを有する患者に、有効量のここに記載する化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。他の実施態様において、ここに提供されるのは、患者における全生存期間、無進行生存、無イベント生存期間、無増悪期間または無疾患生存の延長を達成する方法であって、ＮＨＬを有する患者に、有効量のここに記載する化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。他の実施態様において、ここに提供されるのは、患者における全生存期間の延長を達成する方法であって、ＮＨＬを有する患者に、有効量のここに記載する化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。他の実施態様において、ここに提供されるのは、患者における無進行生存の延長を達成する方法であって、ＮＨＬを有する患者に、有効量のここに記載する化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。他の実施態様において、ここに提供されるのは、患者における無イベント生存期間の延長を達成する方法であって、ＮＨＬを有する患者に、有効量のここに記載する化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。他の実施態様において、ここに提供されるのは、患者における無増悪期間の延長を達成する方法であって、ＮＨＬを有する患者に、有効量のここに記載する化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。他の実施態様において、ここに提供されるのは、患者における無疾患生存の延長を達成する方法であって、ＮＨＬを有する患者に、有効量のここに記載する化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、方法は、対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む。
医薬組成物および投与経路
ここに提供される化合物は、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁液剤、シロップ剤、パッチ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、溶液剤およびエマルジョン剤などの慣用の形の製剤で、対象に経口、局所的または非経腸的に投与され得る。適当な製剤は、添加物(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロースまたはデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム)、風味剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジ粉末)、防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン)、安定化剤(例えば、クエン酸、ナトリウムシトレートまたは酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)および基剤蝋(例えば、カカオバター、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール)などの慣用の、有機または無機添加剤を使用して、一般に用いられる方法により製造され得る。医薬組成物における化合物の有効量は、所望の効果を発揮するレベルである；経口および非経腸投与両者で、単位投与量において約０.００１mg／対象体重kg～約１mg／対象体重kg。
ここに提供される化合物は、経口で投与され得る。ある実施態様において、経口投与するとき、ここに提供される化合物は食事および水と共に投与される。他の実施態様において、ここに提供される化合物は水またはジュース(例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース)に分散され、溶液または懸濁液として経口投与される。
ここに提供される化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮に、直腸に、粘膜に、吸入により、耳、鼻、眼または皮膚に局所的にも投与され得る。投与の様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、部分的に、医学的状態の部位に依拠する。
ある実施態様において、ここに提供されるのは、さらなる担体、添加物または媒体を伴わず、ここに提供される化合物を含むカプセル剤である。他の実施態様において、ここに提供されるのは、有効量のここに提供される化合物および薬学的に許容される担体または媒体を含む組成物であって、ここで、薬学的に許容される担体または媒体は、添加物、希釈剤またはそれらの混合物を含み得る。ある実施態様において、組成物は医薬組成物である。
組成物は、錠剤、咀嚼錠剤、カプセル剤、溶液剤、非経腸溶液剤、トローチ剤、坐薬および懸濁液剤などの形であり得る。組成物は、１錠もしくはカプセルまたは簡便な体積の液体であり得る、投与量単位で１日用量または１日用量の簡便な分割量を含むよう製剤され得る。ある実施態様において、溶液は水可溶性塩から調製される。一般に、全組成物は、薬剤学で既知の方法により調製される。カプセル剤は、ここに提供される化合物と適当な担体または希釈剤を混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することにより調製され得る。通常の担体および希釈剤は、多くの種々の種類のデンプン、粉末化セルロース、特に結晶および微結晶セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースなどの糖、穀粉および類似の可食粉末などの不活性粉末物質を含むがこれらに限定されない。
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒または乾式造粒により調製され得る。それらの製剤は、通常希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに本化合物を含む。典型的希釈剤は、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩および粉末化糖を含む。粉末化セルロース誘導体も有用である。典型的錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよびラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アカシア、アルギン酸、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含む天然および合成ゴムも好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蝋も結合剤として作用し得る。
滑沢剤は、錠剤および穿孔器に色素が付着することを防止するために、錠剤製剤で必要である。滑沢剤は、タルク、マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油などの滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、湿らせたとき膨潤し、錠剤を破壊し、化合物を放出する物質である。デンプン、クレイ、セルロース、アルギンおよびゴムを含む。より具体的に、例えば、トウモロコシおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘ジュース粕およびカルボキシメチルセルロースならびにラウリル硫酸ナトリウムが使用できる。錠剤を、風味付けおよび密閉剤として糖でまたは錠剤の溶解性を修飾するためにフィルム形成保護剤でコーティングし得る。組成物は、例えば、製剤にマンニトールなどの物質を使用することにより、咀嚼錠剤としても製剤化され得る。
ここに提供される化合物を坐薬として投与することが望まれるとき、典型的基剤が使用され得る。カカオバターは、伝統的坐薬基剤であり、これは、融点をわずかに上げるために蝋の付加により修飾され得る。特に、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐薬基剤は広い用途がある。
ここに提供される化合物の効果は、適切な製剤により遅延または長期化され得る。例えば、ここに提供される化合物のゆっくり溶けるペレットを調製し、錠剤またはカプセル剤にまたは徐放性埋込剤として形成することができる。数種の異なる溶解速度のペレットを製造し、ペレットの混合物をカプセルに充填する技術も含む。錠剤またはカプセルは、予定された一定時間溶解に耐えるフィルムでコートし得る。非経腸調製物も、ここに提供される化合物を血清中でゆっくり分散させる油性または乳化媒体に溶解または懸濁することにより、長時間作用型とし得る。
ここに提供される方法は、患者の年齢と無関係の患者の処置を包含する。ある実施態様において、対象は１８歳以上である。他の実施態様において、対象は１８歳、２５歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳または７０歳を超える。他の実施態様において、対象は６５歳未満である。他の実施態様において、対象は６５歳を超える。
処置する疾患の状態および対象の状態によって、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は、経口、非経腸(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射または点滴、皮下注射またはインプラント)、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下または局所(例えば、経皮または局所)投与経路により投与され得る。ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は、単独でまたは共に、各投与経路に適する薬学的に許容される添加物、担体、アジュバントおよび媒体と共に、適当な投与量単位に製剤化され得る。
ある実施態様において、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は経口投与される。他の実施態様において、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は非経腸的投与される。さらに他の実施態様において、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３の化合物またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は静脈内投与される。
ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は、例えば、単回ボーラス注射または経口カプセル、錠剤または丸剤などの単回用量として；または例えば、長時間の連続点滴または長時間の分割ボーラス投与などとして長時間送達され得る。ここに記載する化合物は、例えば、患者が疾患安定または退行を経験するまでまたは患者が疾患進行または許容されない毒性を経験するまで、必要に応じて繰り返し投与され得る。
ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は１日１回(ＱＤ)投与されまたは１日２回(ＢＩＤ)、１日３回(ＴＩＤ)および１日４回(ＱＩＤ)など複数一日用量に分割され得る。さらに、投与は、連続的(すなわち、数日連続的に連日または毎日)、間欠性、例えば、サイクル(すなわち、数日、数週間または数カ月の薬物がない休薬日を含む)。ここで使用する用語「連日」は、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩などの治療化合物が例えば、一定期間、各日に１回以上投与されるを意味することを意図する。用語「連続」は、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩などの治療化合物が少なくとも７日間～５２週間の非中断期間について連日投与されることを意味することを意図する。ここで使用する用語「間欠性」または「間欠性に」は、一定のまたは不定の間隔で停止および開始されることを意味することを意図する。例えば、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩の間欠性投与は、１週間あたり１～６日サイクルで投与の投与(例えば、２～８週連続連日投与、次いで１週間まで投与がない休薬期間)または隔日投与である。ここで使用する用語「循環」は、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩などの治療化合物が連日または連続的に投与されるが休薬期間を伴うことを意味することを意図する。
ある実施態様において、投与の頻度は、約毎日投与～約月１回投与の範囲である。ある実施態様において、投与は１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日に１回、週２回、週１回、２週に１回、３週に１回または４週に１回である。ある実施態様において、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。他の実施態様において、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。さらに他の実施態様において、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。さらに他の実施態様において、ここに提供する化合物１、化合物２または化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩は、１日４回投与される。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、１以上の７日処置サイクルでの治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、７日サイクルの１～５日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、１以上の１４日処置サイクルでの治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、１４日サイクルの１～５日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、１４日サイクルの１～７日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、１４日サイクルの１～１０日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、１以上の２８日処置サイクルでの治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、２８日サイクルの１～１４日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、２８日サイクルの１～２１日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、２８日サイクルの１～５日目、８～１２日目、１５～１９日目および２２～２６日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、２８日サイクルの１～５日目および１５～１９日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、２８日サイクルの１～７日目および１５～２１日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。他の実施態様において、ここに提供される方法は、２８日サイクルの１～１０日目および１５～２４日目の治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３の投与を含む。
ある実施態様において、化合物１、化合物２または化合物３を５日間、１日１回で投与し、続いて２日間休薬する。ある実施態様において、化合物１、化合物２または化合物３を５日間、１日１回で投与し、続いて９日間休薬する。ある実施態様において、化合物１、化合物２または化合物３を７日間、１日１回で投与し、続いて７日間休薬する。ある実施態様において、化合物１、化合物２または化合物３を１０日間、１日１回で投与し、続いて４日間休薬する。ある実施態様において、化合物１、化合物２または化合物３を１４日間、１日１回で投与し、続いて１４日間休薬する。ある実施態様において、化合物１、化合物２または化合物３を２１日間、１日１回で投与し、続いて７日間休薬する。
ある実施態様において、処置は、１以上の処置サイクルでの治療有効量のリツキシマブの投与を含む。ある実施態様において、リツキシマブは７日毎に１回投与される。ある実施態様において、リツキシマブは４週毎に１回投与される。ある実施態様において、リツキシマブは８週毎に１回投与される。ある実施態様において、リツキシマブは最初の２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目および２２日目投与され、第二～第六２８日サイクルの１日目に投与され、次いで、８週毎に１回投与される。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、(ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)は、サイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで５日間、続いて２日間の休薬で投与することを含む。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、(ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)は、サイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで５日間、続いて９日間の休薬で投与することを含む。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、(ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)は、サイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで７日間、続いて７日間の休薬で投与することを含む。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、(ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)は、サイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで１０日間、続いて４日間の休薬で投与することを含む。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、(ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)は、サイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで１４日間、続いて１４日間の休薬で投与することを含む。
ある実施態様において、ここに提供される方法は、(ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)は、サイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで２１日間、続いて７日間の休薬で投与することを含む。
ここに記載するあらゆる処置サイクルは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上のサイクルで繰り返し売る。ある例において、ここに記載する処置サイクルは１～約２４サイクル、約２～約１６サイクルまたは約２～約４サイクル含む。ある例において、ここに記載する処置サイクルは１～約４サイクル含む。ある実施態様において、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３および／またはリツキシマブを、２８日の１～１３サイクル(例えば、約１年)投与する。ある例において、循環治療はサイクル数の制限はなく、治療は疾患が進行するまで継続される。サイクルは、ある例において、ここに記載する投与期間および／または休薬期間の変更を含み得る。
次の実施例は、限定ではなく、説明の目的で示される。化合物は、ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)に備えられた自動名称作成ツールを使用して命名し、これは、立体化学のカーン・インゴルド・プレローグ則の支持を伴い、化学構造の組織名を作成する。当業者は、所望の生成物に到達するために、説明的実施例に示す手順を修飾し得る。
Figure 2022527398000016
実施例１：(Ｓ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン(化合物１)の合成
Figure 2022527398000017
 (Ｓ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン：(Ｓ)－４－アミノ－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン(５.００ｇ、１８.３mmol)および２－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)ベンズアルデヒド(２.８２ｇ、１８.３０mmol)の２：１ ジオキサン－ＭｅＯＨ(７５mL)懸濁液を０℃に冷却し、Ｂ１０Ｈ１４(４.９２ｇ、４０.３mmol)を５分間かけて少しずつ加えた。反応フラスコにセプタムおよびニードルベント(圧)を設置し、１０分間激しく撹拌した。混合物を環境温度に到達させ、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(０～１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ)で精製して、(Ｓ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオンを黄色固体(４.２３ｇ、５６％)として得た。LCMS (ESI) m/z 411.8 [M+H]+
(Ｓ)－４－((４－(クロロメチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン：(Ｓ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン(０.７２７ｇ、１.７７mmol)の乾燥ＮＭＰ(６mL)溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(０.２７５mL、３.３５mmol)およびＤＩＥＡ(０.６１７mL、３.５３mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を環境温度に到達させ、１８時間撹拌した。反応混合物を、激しく混合しながら０℃に冷却したＨ２Ｏ(６０mL)にゆっくり加えた。得られた懸濁液を濾過し、集めた固体をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(Ｓ)－４－((４－(クロロメチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオンを黄色固体(０.６００ｇ、７９％)として得た。LCMS (ESI) m/z 430.0 [M+H]+
(Ｓ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン：(Ｓ)－４－((４－(クロロメチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン(３００mg、０.６９８mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(１.０mL)溶液に、４－(アゼチジン－３－イル)モルホリン塩酸塩(１２５mg、０.６９８mmol)およびＤＩＥＡ(０.１２２mL、０.６９８mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、ＤＭＳＯ(１mL)で希釈した。溶液をキラル逆相クロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン(８９mg、２４％、９７％ｅｅ)を得た。LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+
実施例２：(Ｒ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン(化合物２)の合成
Figure 2022527398000018
 実施例１に記載するキラル逆相クロマトグラフィーにより、さらに(Ｒ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン(１６mg、９７％ｅｅ)を得た。LCMS (ESI) m/z 535.6 [M+H]+
実施例３：２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン(化合物３)の合成
Figure 2022527398000019
 (４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル)メタノール：４－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸(１５.０ｇ、６８.５mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液を０℃に冷却し、ボラン－ジメチル硫化物錯体(１３.７mL、１３７mmol、ＴＨＦ中１０Ｍ)を、窒素雰囲気下滴下した。冷却浴を外し、混合物、混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(５０mL)で反応停止させ、水(３０mL)に注加した。混合物を減圧下濃縮し、残存水性混合物を酢酸エチル(１５０mL)および水(１５０mL)で希釈し、１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(１５０mL×２)で抽出した。有機フラクションを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２～１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液)で精製して、(４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル)メタノール(１３.１ｇ、９３.３％収率)を無色液体として得た。LCMS (ESI) m/z 187.0 [MH-18+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.20 (br s, 1H)
(４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル)メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン：(４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル)メタノール(１３.１ｇ、６３.９mmol)およびイミダゾール(１２.２ｇ、１７９mmol)のＤＭＦ(１５０mL)溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン(１４.４ｇ、９５.８mmol)を加えた。冷却浴を外し、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応物を冷却水(３０mL)に注加し、酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)で希釈し、１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(１５０mL×２)で抽出した。有機フラクションを合わせ、飽和ＮａＣｌ(５０mL×２)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０～１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液)で精製して、(４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル)メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１８.６ｇ、９１.２％収率)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (dd, J=7.1, 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)
４－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－２－フルオロ－ベンズアルデヒド：窒素雰囲気下、(４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル)メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１８.６ｇ、５８.３mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ(２５.６mL、６４.０mmol、ヘキサン中２.５Ｍ)を滴下した。混合物を－７８℃で５分間撹拌し、ＤＭＦ(５.８３mL、７５.７mmol)を加えた。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、環境温度に温めた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム(６０mL)および水(３０mL)で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０～２％酢酸エチルの石油エーテル溶液)で精製して、４－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－２－フルオロ－ベンズアルデヒド(１１.５ｇ、７３.５％収率)を黄色液体として得た。MS (ESI) m/z: 269.1 [M+1]+
３－((４－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)フタル酸：４－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－２－フルオロ－ベンズアルデヒド(７.５０ｇ、２７.９mmol)および３－アミノフタル酸(５.０６ｇ、２７.９mmol)の１：１０ 酢酸－ＭｅＯＨ(１１０mL)溶液を２５℃で３０分間撹拌し、０℃に冷却した。ボラン２－メチルピリジン錯体(４.４８ｇ、４１.９mmol)を加え、混合物を環境温度に到達させた。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、混合物を減圧下濃縮した。残留物を水(２５mL)および酢酸エチル(２５mL)で希釈し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(３０mL×２)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２～５％酢酸エチルの石油エーテル溶液)で精製して、３－((４－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)フタル酸(９.９０ｇ、８１.８％収率)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 434.1 [M+1]+
４－((４－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン：３－((４－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)フタル酸(１１.８ｇ、２７.２mmol)および３－アミノピペリジン－２,６－ジオン塩酸塩(６.７２ｇ、４０.８mmol)のピリジン(１５０mL)溶液を窒素雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２～５％酢酸エチルの石油エーテル溶液)で精製して、４－((４－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン(９.９０ｇ、６９.２％収率)を黄色固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 526.2 [M+1]+
２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン：４－((４－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン(９.９０ｇ、１８.８mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、濃硫酸(２０.０mL、３６８mmol)を加え、混合物を環境温度で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物を１：５酢酸エチル－石油エーテル(２０mL)で処理した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、濾過した。集めた固体を１：５酢酸エチル－石油エーテルで洗浄し、減圧下乾燥させて、２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン(６.５８ｇ、８５.２％収率)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z: 412.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J=7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 5.07 (dd, J=5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H)
４－((４－(クロロメチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン：２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－(ヒドロキシメチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン(６.５８ｇ、１６.０mmol)のジクロロメタン(２００mL)溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル(２０.０mL、２７６mmol)を滴下した。添加完了後、冷却浴を外し、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１.００～１.２５％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)で精製して、４－((４－(クロロメチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン(３.８０ｇ、５５.４％収率)を黄色固体として得た。ＬCMS (ESI)m/z: 430.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd, J=7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.5, 11.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.63 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H)
２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン：４－((４－(クロロメチル)－２－フルオロベンジル)アミノ)－２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)イソインドリン－１,３－ジオン(２１５mg、０.５００mmol)(ここに記載のとおり調製)および４－(アゼチジン－３－イル)モルホリン塩酸塩(１０７mg、０.６００mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(１.７mL)溶液に、ＤＩＥＡ(２６２μL、１.５０mmol)を加え、混合物を環境温度で４８時間撹拌した。反応混合物を２０％ギ酸のＤＭＳＯ溶液(２.５mL)で希釈し、膜シリンジフィルター(０.４５μmナイロン)で濾過した。溶液を標準法で精製して、２－(２,６－ジオキソピペリジン－３－イル)－４－((２－フルオロ－４－((３－モルホリノアゼチジン－１－イル)メチル)ベンジル)アミノ)イソインドリン－１,３－ジオン(１７３mg、６４.６％収率)を得た。LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+
実施例４：単剤として化合物を使用する細胞ベースのアッセイ
以下は、例示的非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)細胞株を使用し、ここに記載する化合物の抗増殖活性およびアポトーシス効果を決定するために使用できる、細胞ベースのアッセイの例である。
ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞株を使用する細胞増殖および生存能アッセイ：次の例示的アッセイは、ＤＬＢＣＬ細胞株、例えば、ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞株(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH [DSMZ]: catalogue number ACC-495)を処置１２０時間後使用する。ＳＵ－ＤＨＬ－４の播種密度は、１５３６ウェルプレートにおけるアッセイ直線性を確実にするために最適化され得る。
化合物１、２および３の濃度を増加させながら(０.５nM～１０μM)、各々を２０点希釈形式(不均一な間隔のデータ点)で、アコースティック分注器(ＥＤＣ ＡＴＳ－１００)により空の１５３６ウェルプレートにスポットした。ＤＭＳＯ濃度を、０.１％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度について一定のままとした。試験前、ＳＵ－ＤＨＬ－４細を１０％ＦＢＳ(ウシ胎児血清: HyClone)添加ＲＰＭＩ－１６４０(Roswell Park Memorial Institute - 1640)培地で増殖させ、培養フラスコで拡大させて、十分量の出発物質を得た。次いで、細胞を５μL体積で５００細胞／ウェルに希釈し、化合物スポット１５３６ウェルプレートに直接加えた。細胞を、１２０時間、５％ＣＯ２で３７℃で増殖させた。細胞の化合物への暴露開始時(ｔ０)、初期生存可能細胞数を、Cell Titer-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayで、１vol：２vol比で製造業社の指示(Promega Corporation, Madison, WI)により、生存可能細胞に存在するアデノシン－５’－三リン酸(ＡＴＰ)により産生されたルミネセンスレベルの定量により評価した。１２０時間後、処理細胞の細胞生存能をCell Titer-Glo(登録商標)で評価し、ルミネセンスを読んだ。全増殖阻害曲線を処理し、Activity Base(IDBS, Alameda, CA)を使用して評価した。細胞生存能ＩＣ５０値を、４パラメータロジスティックモデルを使用して、計算した(シグモイド用量－応答モデル)：
ｙ＝(Ａ＋((Ｂ－Ａ)／(１＋((Ｃ／ｘ)＾Ｄ))))
式中、
Ａ＝ＹＭｉｎ
Ｂ＝ＹＭａｘ
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝ヒルスロープ
ＩＣ５０＝Ｙ＝ＤＭＳＯ対照の５０％時の化合物濃度
Ｙ＝ルミネセンス単位としての細胞生存能測定値および
ｘ＝化合物濃度。
化合物１、２および３は、ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞増殖アッセイで活性が示された(表４)。
Figure 2022527398000020
ＮＨＬ細胞株を使用する細胞増殖および生存能アッセイ：次の例示的抗増殖性アッセイは、例示的非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)細胞株(びまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)およびマントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)を含む)を使用する(表５)。ここに記載する化合物１のインビトロ増殖阻害活性を、３８４ウェルフローサイトメトリーアッセイを使用して評価した。
Figure 2022527398000021

ＡＢＣ＝活性化Ｂ細胞様；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ＧＣＢ＝胚中心Ｂ細胞；ＩＭＤＭ＝イスコフ改変ダルベッコ培地；ＮＥＡＡ＝非必須アミノ酸；ＲＰＭＩ＝ＲＰＭＩ１６４０。
表５における細胞株を３８４ウェル平底プレートに播種し、０.０００１５～１０μMの範囲で化合物濃度を増加させるか、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)対照で評価した。ＤＭＳＯの最終濃度は０.１％(ｖ／ｖ)であった。化合物１またはＤＭＳＯ添加および１２０時間のインキュベーション後、細胞数および細胞死亡を、Annexin Vおよび生存細胞不透過ＤＮＡ色素、ＤＲＡＱ７を使用するフローサイトメトリー(Attune(登録商標)、Thermo Fisher)により分析した。ホスファチジルセリンは、アポトーシス早期に細胞膜の内層から外層に転位し、Annexin Vは、アポトーシス細胞の表面に見られる露出したホスファチジルセリンに結合する。バイタル色素ＤＲＡＱ７は無傷の生存細胞により排除され、アポトーシスまたは壊死の結果死亡している細胞のみ染色する。
次いで、Flow Jo_v10ソフトウェアを使用してフローサイトメトリーデータ解析を実施し、各条件での生存可能細胞(Annexin VおよびＤＲＡＱ７二重陰性染色細胞)の数およびアポトーシス細胞(Annexin V陽性細胞)のパーセンテージを決定した。全濃度での生存細胞数を、処置後残存する生存可能細胞のパーセンテージを計算するためにＤＭＳＯ対照(１００％と見なす)に対して正規化し、GraphPad Prism 7.03を使用してグラフ化した。次いで、ＩＣ５０(５０％阻害性濃度)およびＥｍａｘ(達成された最大有効性)値を対数(阻害剤)対正規化応答を使用する非線形回帰曲線フィッティングの実施により計算した － GraphPad Prism 7.03での可変勾配分析。曲線下面積(ＡＵＣ)を、GraphPad Prism 7.03での曲線下面積分析実施により計算した。同様に、アポトーシス分析について、ＤＭＳＯに対する「早期」(Annexin V陽性およびＤＲＡＱ７陰性)および「後期」アポトーシス(Annexin VおよびＤＲＡＱ７陽性)細胞ゲートの両者を組み合わせたアポトーシスのパーセンテージをGraphPad Prism 7.03を使用してグラフ化した。アポトーシス曲線からのＡＵＣ、ＥＣ５０(最大の半分のアポトーシス応答を生じる化合物濃度１)およびＹｍａｘ(達成されるアポトーシスの最大パーセンテージ)値を、対数(アゴニスト)対正規化応答を使用する曲線下面積分析および非線形回帰曲線フィッティングの実施により計算した － GraphPad Prism 7.03での可変勾配分析。
表６において、ＮＨＬ細胞株の一団いついての用量－応答増殖曲線および非線形曲線フィット回帰をＩＣ５０、ＡＵＣおよび％生存可能細胞のＥｍａｘ(生存能のＥｍａｘは、低用量での１００から、全生存可能細胞の阻害に対応する高用量での０の間で変わる)の決定に使用し、用量－応答アポトーシス曲線を、ＥＣ５０、ＡＵＣおよび％アポトーシスのＹｍａｘ(アポトーシスのＹｍａｘは、低用量での０から、全細胞死に対応する高用量での１００の間で変わる)の決定に使用した。腫瘍細胞を、５日間、化合物１の連続希釈(０.０００１５～１０μM)またはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)対照に曝した。全細胞株の生存能およびアポトーシスを、Annexin V／７－アミノアクチノマイシンＤ(７－ＡＡＤ)フローサイトメトリーにより決定した。化合物１は、ＮＨＬ細胞株において抗増殖活性およびアポトーシス効果を有することが判明した(表６)。
Figure 2022527398000022
ＡＵＣ＝曲線下面積；ＩＣ５０＝５０％阻害性濃度(μM)；Ｅｍａｘ＝達成される腫瘍細胞の最大有効性；Ｙｍａｘ＝最高化合物濃度１での計算される対照のパーセント。
ドキソルビシンに対する獲得耐性を有するＤＬＢＣＬ細胞株を使用する細胞増殖および生存能アッセイ：次の例示的抗増殖性アッセイは、ドキソルビシンに対する獲得耐性を有する例示的ＤＬＢＣＬ細胞株を使用する(表７)。ここに記載する化合物１のインビトロ増殖阻害活性を、３８４ウェルフローサイトメトリーアッセイを使用して評価した。化合物１の活性を、ドキソルビシン(ＤＬＢＣＬ標準治療レジメンＲ－ＣＨＯＰ[リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン]における治癒的薬剤の一つ)に対する獲得耐性を有する細胞株でも評価した(表７)。
Figure 2022527398000023
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ＮＥＡＡ＝非必須アミノ酸；ＲＰＭＩ＝ＲＰＭＩ１６４０；ＤｏｘｏＲ＝ドキソルビシンに対する獲得耐性を有する細胞株。
表７のける細胞株を９６ウェル平底プレートに播種し、０.００１５～１０μMの範囲で濃度を増加させた化合物またはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)対照で評価した。ＤＭＳＯの最終濃度は０.１％(ｖ／ｖ)であった。化合物１またはＤＭＳＯ添加および１２０時間のインキュベーション後、細胞数および細胞死亡を、Annexin Vおよびバイタル色素、７－ＡＡＤを使用するフローサイトメトリー(Attune(登録商標)、Thermo Fisher)により分析した。ホスファチジルセリンは、アポトーシス早期に細胞膜の内層から外層に転位し、Annexin Vは、アポトーシス細胞の表面に見られる露出したホスファチジルセリンに結合する。ｄｙｅ ７－ＡＡＤは無傷の生存細胞により排除され、アポトーシスまたは壊死の結果死亡している細胞のみ染色する。
次いで、Flow Jo_v10ソフトウェアを使用してフローサイトメトリーデータ解析を実施し、各条件での生存可能細胞(Annexin Vおよび７－ＡＡＤ二重陰性染色細胞)の数およびアポトーシス細胞(Annexin V陽性細胞)のパーセンテージを決定した。全濃度での生存細胞数を、処置後残存する生存可能細胞のパーセンテージを計算するためにＤＭＳＯ対照(１００％と見なす)に対して正規化し、GraphPad Prism 7.03を使用してグラフ化した。ＩＣ５０(５０％阻害性濃度)およびＥｍａｘ(達成される腫瘍細胞排除の最大有効性)値ｗｅｒｅ ｔｈｅｎ 対数(阻害剤)対正規化応答を使用する非線形回帰曲線フィッティングの実施により計算した － GraphPad Prism 7.03での可変勾配分析。曲線下面積(ＡＵＣ)を、GraphPad Prism 7.03での曲線下面積分析実施により計算した。同様に、アポトーシス分析について、アポトーシス分析について、ＤＭＳＯに対する「早期」(Annexin V陽性および７－ＡＡＤ陰性)および「後期」アポトーシス(Annexin Vおよび７－ＡＡＤ陽性)細胞ゲートの両者を組み合わせたアポトーシスのパーセンテージをGraphPad Prism 7.03を使用してグラフ化した。アポトーシス曲線からのＡＵＣ、ＥＣ５０(最大の半分のアポトーシス応答を生じる化合物濃度１)およびＹｍａｘ(達成されるアポトーシスの最大パーセンテージ)値を、対数(アゴニスト)対正規化応答を使用する曲線下面積分析および非線形回帰曲線フィッティングの実施により計算した － GraphPad Prism 7.03での可変勾配分析。
表８において、ドキソルビシンに対する獲得耐性を有する細胞株についての用量－応答増殖曲線および非線形曲線フィット回帰をＩＣ５０、ＡＵＣおよび％生存可能細胞のＥｍａｘ(生存能のＥｍａｘは、低用量での１００から、全生存可能細胞の阻害に対応する高用量での０の間で変わる)の決定に使用し、用量－応答アポトーシス曲線を、ＥＣ５０、ＡＵＣおよび％アポトーシスのＹｍａｘ(アポトーシスのＹｍａｘは、低用量での０から、全細胞死に対応する高用量での１００の間で変わる)の決定に使用した。腫瘍細胞を、５日間、化合物１の連続希釈(０.０００１５～１０μM)またはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)対照に曝した。全細胞株の生存能およびアポトーシスを、Annexin V／７－アミノアクチノマイシンＤ(７－ＡＡＤ)フローサイトメトリーにより決定した。化合物１は、ドキソルビシンに対する獲得耐性を有するＮＨＬ細胞株において抗増殖活性およびアポトーシス効果を有することが判明した(表８)。
Figure 2022527398000024
ＡＵＣ＝曲線下面積；ＩＣ５０＝５０％阻害性濃度(μM)；Ｅｍａｘ＝達成される腫瘍細胞の最大有効性；ＮＡ＝達成されず；Ｙｍａｘ＝最高化合物濃度１での計算される対照のパーセント；ＤｏｘｏＲ＝ドキソルビシンに対する獲得耐性を有する細胞株。
実施例５：リツキシマブと組み合わせた化合物１を使用する細胞ベースのアッセイ
リツキシマブ(ヒト化キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体)は、抗体依存性細胞介在細胞毒性(ＡＤＣＣ)および抗体依存性細胞貪食(ＡＤＣＰ)を含む種々の機構を介して作用することが知られている。化合物１とリツキシマブの組み合わせのＤＬＢＣＬおよびＦＬ細胞株における効果を、これら２モダリティにおいてインビトロで評価した。
ＮＫ介在細胞致死(ＡＤＣＣ)：ヒト末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)から単離した市販精製ＮＫ細胞を１０６細胞／mLの濃度で播種し、１０ng／mL ｒｈＩＬ－２添加培地で培養し、細胞毒性アッセイ前に１８時間、３７℃で化合物１(１００nM)で処理した。標的リンパ腫細胞株を、前処理したエフェクターＮＫ細胞に、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２およびＲＬ株については１：１０(標的：エフェクター)細胞比またはＳＵ－ＤＨＬ６については１：３で加えた。共培養時、リツキシマブまたはアイソタイプ対照を７.５μg／mLで培地に加え、細胞を、４時間、３７℃でインキュベートした。次いで、細胞を集め、ＣＤ２０、Annexin Vおよび７ＡＡＤで染色し、ＦＡＣＳにより分析した。
マクロファージ介在食作用(ＡＤＣＰ)：単球由来マクロファージ(ＭＤＭ)を、ＰＢＭＣから単離した８×１０６ 市販単球を、６～７日間、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ－グルタミンおよび６０ng／mL マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ－ＣＳＦ)添加ＲＰＭＩに播種することにより産生した。次いで、ＭＤＭを化合物１(１０nM)またはＤＭＳＯ対照で処理し、アッセイ前さらに４８時間培養した。リンパ腫細胞株ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２、ＳＵ－ＤＨＬ６およびＲＬを、CellTrace CFSEで、ＰＢＳ中２００nMで５分間、室温で染色し、ＭＤＭ培養物に加えた。共培養時、リツキシマブまたはアイソタイプ対照を培地に加え、細胞を３７℃で３時間インキュベートした。培養終了時、細胞を抗ＣＤ１４ ＡＰＣで染色し、画像をOperettaに取得した。食作用指数をＣＦＳＥ(緑色)およびＣＤ１４(赤色)に陽性の細胞として計算した。
結果：化合物１とリツキシマブの組み合わせの効果を、リツキシマブ作用機序の種々の態様を探索するインビトロで分析した。
ＡＤＣＣは、自然免疫および適応免疫を橋渡しし、液性免疫応答および細胞免疫応答両者に関与する。この機構は、リツキシマブなどの治療モノクローナル抗体の標的腫瘍細胞を殺す有効性を確認するためのインビトロ細胞致死アッセイを作るために、適合されている。この過程は、エフェクター細胞からの溶解タンパク質(パーフォリンおよびプロテアーゼ)の放出を誘導し、これは腫瘍細胞に入り、溶解介在アポトーシスを介して殺す。図１に示すとおり、化合物１は、リンパ腫細胞株のリツキシマブ細胞毒性を増加できる。この作用は、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２などのリツキシマブ単剤に低応答の細胞株でより顕著であった。最大約４０％毒性誘導がこのアッセイで観察され、これはＳＵ－ＤＨＬ６で観察された結果を制限し得る。
ＡＤＣＰは、リツキシマブなどの抗体治療の一つの重要な機構である。抗体がそのＦｃドメインを食細胞上の特異的受容体に結合させ、食作用を誘導させることにより、結合標的を排除する、高度に制御された過程として定義される。ＡＤＣＰは、単球、マクロファージ、好中球および樹状細胞により介在され得るがマクロファージは優勢な経路を代表する。図２に示すとおり、１μg／mLのリツキシマブの濃度で、化合物１の付加は、マクロファージが介在するリンパ腫細胞株の食作用を増強する。
リツキシマブと化合物１の組み合わせは、リツキシマブ介在毒性を、アポトーシスの直接誘導だけでなく、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰの増加によっても増強する。さらに、組み合わせはＤＬＢＣＬおよびＦＬ両者に利益をもたらし得る。
実施例６：インビボアッセイ
次は、例示的非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)細胞、例えばＤＬＢＣＬおよびＦＬ細胞株を使用するここに記載する化合物とリツキシマブの組み合わせの効果の決定に使用され得る、インビボアッセイの例である。
一般法：次の例示的一般法に従い得る。
細胞：ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２(ＤＬＢＣＬ)、ＳＵＤＨＬ－６(ＤＬＢＣＬ)およびＲＬ(ＦＬ)細胞をＡＴＣＣから得て、ＡＴＣＣ推奨培地で培養した。
動物：雌６～８週齢ＣＢ１７ ＳＣＩＤマウスをCharles River Laboratoriesから得た。マウスを、１０動物／ケージで、バリア施設のマイクロアイソレーターケージで飼育した。マウスは、Harlan-Teklad LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Dietおよびオートクレーブ処理水を自由に摂取し、１２時間明－暗サイクルに維持した。動物を、実験開始前７日間動物居住施設に順化させた。全動物試験を、Institutional Animal Care and Use Committeesにより承認されたプロトコール下で実施した。
製剤：化合物１の懸濁液を、０.５％メチルセルロース水溶液、０.２５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５０mM クエン酸、ｐＨ３で調製した。製剤を、Teflon乳鉢と乳棒(Potter-Elvehjem tissue grinder)を使用して均質化した。複数日試験のため、化合物を毎日新たに調製した。化合物１および媒体を強制経口投与により投与した。リツキシマブを０.９％食塩水に希釈し、腹腔内投与した。
異種移植腫瘍モデル：腫瘍細胞を、雌ＣＢ１７ ＳＣＩＤマウスの右後ろ足上の側腹部領域に皮下注射した。腫瘍体積が約２００mm３に達したら、１５０～３００mm３の腫瘍担持マウスを、試験の間、媒体、化合物１、リツキシマブまたは化合物１(３週間について５日投与および２日休薬)とリツキシマブ(週２回)の組み合わせの経口用量を受けるために無作為に割り当てた。腫瘍体積を処置開始前決定し、出発体積とみなした。腫瘍を、試験中週２回測定した。各腫瘍の長軸および短軸を、デジタルカリパスを使用して、ミリメートルで測定した。腫瘍体積を、式：幅２×長さ／２を使用して計算した。腫瘍体積を、立法ミリメートル(mm３)で表した。
統計解析：異種移植データを平均±ＳＥＭとして表す。統計解析をGraphPad Prismを使用して実施した。一元配置または二元配置ＡＮＯＶＡを、腫瘍体積およびＰＤマーカー測定について実施した。事後解析を、全処置群を媒体対照と比較するダネット検定を使用して実施した。単剤単独と比較したときの組み合わせ処置の有意を決定するために、腫瘍体積測定について、二元配置ＡＮＯＶＡを、全組み合わせ処置群を単剤処置群と比較するボンフェローニ検定を使用する事後解析と共に実施した。相乗性計算を、分数積法を使用して行った。次の式を使用した：ｆｕ(１,２)＝ｆｕ(１)×ｆｕ(２)、式中、ｆｕは、何れかの薬剤単独での処置後の影響を受けない分数の積である(Webb, J. L., Enzyme and Metabolic Inhibitors, Academic Press, New York, 1963)。
ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２(ＤＬＢＣＬ)異種移植モデルにおける抗腫瘍活性：ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２(ＤＬＢＣＬ)異種移植モデルにおける化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた抗腫瘍活性を試験した。
異種移植試験を、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２ ＤＬＢＣＬ異種移植腫瘍を担持する雌ＳＣＩＤマウスで実施した。雌ＳＣＩＤマウスに、右後ろ足上の側腹部領域にＷＳＵ－ＤＬＣＬ２細胞を皮下接種した。動物に接種後、腫瘍を約２００mm３まで増殖させ、その後無作為化した。腫瘍細胞接種後１３日目、１５０～２５０mm３範囲のＷＳＵ－ＤＬＣＬ２腫瘍を担持するマウスを集め、種々の処置群に無作為化した。化合物１を、０.５％メチルセルロース、０.２５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５０mM クエン酸ｐＨ３の水溶液に製剤化した。リツキシマブを０.９％食塩水で希釈した。化合物１(１mg／kgまたは３mg／kg)を、腫瘍細胞接種１３日後から開始して、５日投与、２日休薬スケジュールで３週間経口投与した。リツキシマブ(１０mg／kg)を週２回(ＢＩＷ)、腹腔内投与した。組み合わせ群において、動物は、腫瘍細胞接種１３日後から開始して、化合物１(１mg／kgまたは３mg／kg／日)およびリツキシマブ(１０mg／kg週２回)を試験期間中同時に投与された。腫瘍を、カリパスを使用して週２回測定し、腫瘍体積を、Ｗ２×Ｌ／２の式を使用して計算した。統計解析を、一元配置または二元配置分散分析(ＡＮＯＶＡ)を使用して実施した。相乗性計算を、分数積法を使用して実施した。
化合物１(１mg／kgまたは３mg／kg、ｑｄ)およびリツキシマブ(１０mg／kg、ＢＩＷ)を、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２異種移植モデルで単剤および組み合わせで試験し、結果を、図３Ａ(化合物１、１mg／kg)および図３Ｂ(化合物１、３mg／kg)に示す。単剤として、１mg／kgおよび３mg／kgでの化合物１は、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２ ＤＬＢＣＬ腫瘍増殖を有意に(ｐ＜０.０００１)阻害し、それぞれ、腫瘍体積が７４％および８６％減少した。単剤として、リツキシマブは有意に(ｐ＜０.０００１)(－６６％)ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２異種移植腫瘍増殖を阻害した。１mg／kgまたは３mg／kgでの化合物１は、リツキシマブ１０mg／kgと組み合わせて投与したとき、媒体対照と比較して有意な(ｐ＜０.０００１)腫瘍体積減少をもたらし、それぞれ９９％および１００％の腫瘍体積減少を示した。リツキシマブと組み合わせて１mg／kgまたは３mg／kgの化合物１で処置された動物のそれぞれ８０％および１００％は、無腫瘍であった。二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定において、この組み合わせ抗腫瘍活性は、１mg／kgまたは３mg／kgでの化合物１単独(９９％または１００％対７４％または８６％ＴＶＲ；ｐ＜０.０１または０.００１)またはリツキシマブ単独(９９％または１００％対６６％ＴＶＲ；ｐ＜０.０００１)より有意に良好であった。分数積法を使用して、１mg／kgまたは３mg／kgの化合物１とリツキシマブ１０mg／kgの組み合わせ抗腫瘍活性は、腫瘍体積減少に相乗的であることが決定された。
化合物１(１mg／kgまたは３mg／kg、ｑｄ)およびリツキシマブ(１０mg／kg、ＢＩＷ、週２回)は、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２ ＤＬＢＣＬ腫瘍増殖を阻害した。化合物１とリツキシマブの組み合わせ処置は、相乗的抗腫瘍活性を示した。
ＳＵＤＨＬ－６(ＤＬＢＣＬ)異種移植モデルにおける抗腫瘍活性：ＳＵＤＨＬ－６(ＤＬＢＣＬ)異種移植モデルにおける化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた抗腫瘍活性を試験した。
異種移植試験を、ＳＵＤＨＬ－６ ＤＬＢＣＬ異種移植腫瘍を担持する雌ＳＣＩＤマウスで実施した。雌ＳＣＩＤマウスに、右後ろ足上の側腹部領域にＳＵＤＨＬ－６細胞を皮下接種した。動物に接種後、腫瘍を約２００mm３まで増殖させ、その後無作為化した。腫瘍細胞接種後１９日目、１５０～２５０mm３の範囲のＳＵＤＨＬ－６腫瘍を担持するマウスを集め、種々の処置群に無作為化した。化合物１を、０.５％メチルセルロース、０.２５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５０mM クエン酸ｐＨ３の水溶液に製剤化した。リツキシマブを０.９％食塩水で希釈した。化合物１(１０mg／kg)を、腫瘍細胞接種１９日後から開始して、５日投与、２日休薬スケジュールで３週間経口投与した。リツキシマブ(１０mg／kg)は、週２回(ＢＩＷ)腹腔内投与した。組み合わせ群において、動物は、腫瘍細胞接種１９日後から開始して、化合物１(１０mg／kg／日)およびリツキシマブ(１０mg／kg週２回)を試験期間中同時に投与された。腫瘍を、カリパスを使用して週２回測定し、腫瘍体積を、Ｗ２×Ｌ／２の式を使用して計算した。統計解析を、一元配置または二元配置分散分析(ＡＮＯＶＡ)を使用して実施した。相乗性計算を、分数積法を使用して実施した。
化合物１(１０mg／kg、ｑｄ)およびリツキシマブ(１０mg／kg、ＢＩＷ)を、ＳＵＤＨＬ－６異種移植モデルで単剤および組み合わせで試験し、結果を、図４に示す。単剤として、化合物１は、有意に(ｐ＜０.０００１)(－６８％)ＳＵＤＨＬ－６ ＤＬＢＣＬ腫瘍増殖を阻害した。単剤として、リツキシマブは有意に(ｐ＜０.００１)(－５４％)ＳＵＤＨＬ－６異種移植腫瘍増殖を阻害した。１０mg／kgでの化合物１は、リツキシマブ１０mg／kgと組み合わせて投与したとき、媒体対照と比較して有意な(ｐ＜０.０００１)腫瘍体積減少をもたらし、９６％の腫瘍体積減少を示した。二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定において、この組み合わせ抗腫瘍活性は、化合物１単独(９６％対６８％ＴＶＲ；ｐ＜０.００１)またはリツキシマブ単独(９６％対５４％ＴＶＲ；ｐ＜０.０００１)より有意に良好であった。分数積法を使用して、１０mg／kgの化合物１および１０mg／kgのリツキシマブの組み合わせ抗腫瘍活性は、腫瘍体積減少に相乗的であることが決定された。
化合物１(１０mg／kg、ｑｄ)およびリツキシマブ(１０mg／kg、ＢＩＷ、週２回)は、ＳＵＤＨＬ－６ ＤＬＢＣＬ腫瘍増殖を阻害した。化合物１とリツキシマブの組み合わせ処置は、相乗的抗腫瘍活性を示した。
ＲＬ(濾胞性リンパ腫)異種移植モデルにおける抗腫瘍活性：ＲＬ(濾胞性リンパ腫)異種移植モデルにおける化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた抗腫瘍活性を試験した。
異種移植試験を、ＲＬ濾胞性リンパ腫異種移植腫瘍を担持する雌ＳＣＩＤマウスで実施した。雌ＳＣＩＤマウスに、右後ろ足上の側腹部領域にＲＬ細胞を皮下接種した。動物に接種後、腫瘍を約２００mm３まで増殖させ、その後無作為化した。腫瘍細胞接種後１９日目、１５０～２５０mm３の範囲のＲＬ腫瘍を担持するマウスを集め、種々の処置群に無作為化した。化合物１を、０.５％メチルセルロース、０.２５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５０mM クエン酸ｐＨ３の水溶液に製剤化した。リツキシマブを０.９％食塩水で希釈した。化合物１(０.３mg／kg)を、腫瘍細胞接種１９日後から開始して、５日投与、２日休薬スケジュールで３週間経口投与した。リツキシマブ(２５mg／kg)は、週２回(ＢＩＷ)腹腔内投与した。組み合わせ群において、動物は、腫瘍細胞接種１９日後から開始して、化合物１(０.３mg／kg／日)およびリツキシマブ(２５mg／kg週２回)を試験期間中同時に投与された。腫瘍を、カリパスを使用して週２回測定し、腫瘍体積を、Ｗ２×Ｌ／２の式を使用して計算した。統計解析を、一元配置または二元配置分散分析(ＡＮＯＶＡ)を使用して実施した。相乗性計算を、分数積法を使用して実施した。
化合物１(０.３mg／kg、ｑｄ)およびリツキシマブ(２５mg／kg、ＢＩＷ)を、ＲＬ異種移植モデルで単剤および組み合わせで試験し、結果を、図５に示す。単剤として、化合物１は、有意に(ｐ＜０.０１)(－３６％)ＲＬ濾胞性リンパ腫腫瘍増殖を阻害した。単剤として、リツキシマブは有意に(ｐ＜０.００１)ＲＬ異種移植腫瘍増殖を阻害した(－５６％)。０.３mg／kgでの化合物１は、２５mg／kgのリツキシマブと組み合わせて投与したとき、媒体対照と比較して有意な(ｐ＜０.０００１)腫瘍体積減少を生じ、媒体対照と比較して、９６％腫瘍体積減少を示した。組み合わせ群の全動物は無腫瘍であった(無腫瘍は＜５０mm３腫瘍の動物として定義)。二元配置ＡＮＯＶＡとボンフェローニ事後検定において、この組み合わせ抗腫瘍活性は、化合物１単独(９６％対３６％ＴＶＲ；ｐ＜０.０００１)またはリツキシマブ単独(９６％対５６％ＴＶＲ；ｐ＜０.０００１)より有意に良好であった。分数積法を使用して、０.３mg／kgの化合物１と２５mg／kgのリツキシマブの組み合わせ抗腫瘍活性は、腫瘍体積減少に相乗的であることが決定された。
化合物１(０.３mg／kg、ｑｄ)およびリツキシマブ(２５mg／kg、ＢＩＷ、週２回)は、ＲＬ濾胞性リンパ腫腫瘍増殖を阻害した。化合物１とリツキシマブの組み合わせ処置は、相乗的抗腫瘍活性を示した。
実施例７：ＣＮＳリンパ腫のインビボモデル
化合物１の抗腫瘍活性を、単剤として中枢神経系(ＣＮＳ)リンパ腫のモデルとしてヌードマウスの頭蓋内に異種移植したＯＣＩ－ＬＹ１０－ｌｕｃびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)において評価した。
方法：ＣＮＳリンパ腫試験を、ルシフェラーゼ(ＯＣＩ－ＬＹ－１０－Ｌｕｃ)でトランスフェクトしたＯＣＩ－ＬＹ－１０細胞で実施した。ヌード(ｎｕ／ｎｕ)マウスに、ＯＣＩ－ＬＹ１０－Ｌｕｃ細胞を、脳の右脳半球に頭蓋内接種した。動物に接種後、腫瘍を５日間増殖させた。腫瘍細胞接種後５日目、マウスを、ＩＶＩＳ１００イメージングシステムを使用して撮像した。１×１０７～２×１０７光子／秒の範囲の平均フラックスを有する腫瘍を有するマウスを集め、種々の処置群に無作為化した。化合物１を、０.２５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５０mM クエン酸ｐＨ３(ＭＣＴ)の水溶液に製剤化した。動物に、媒体(ＭＣＴ)または化合物１を１日１回(ＱＤ)、３週間経口投与した。化合物１の用量は３～３０mg／kgの範囲であった。０.５％ＣＭＣ水溶液および０.２５％Ｔｗｅｅｎ－８０中に製剤化した陽性対照ポマリドミド(３０mg／kg、ＱＤ)を、ＰＯ投与した。動物を、ＩＶＩＳ１００イメージングシステムを使用して、週１回生物発光について造影し、生存をモニタリングした。統計解析を、化合物１処置群と媒体処置対照群の間のログランク検定を使用して実施した。
結果および結論：インビボで化合物１で治療介入した脳における確立されたＢ細胞リンパ腫の応答を評価するために、脳におけるリアルタイム腫瘍増殖を、生物発光造影(図６)、続いて生存分析(図７)により評価した。３mg／kg、１０mg／kgまたは３０mg／kg、ｑｄでの化合物１を、単剤として、脳へのＯＣＩ－ＬＹ－１０－Ｌｕｃ腫瘍細胞接種５日後、３週間１日１回(ＱＤ)投与で試験した。ポマリドミドを陽性対照として使用した。化合物１での動物の処置は、用量依存的様式での生物発光シグナルの減少および低減により証明されるとおり、腫瘍負荷の相当な低減をもたらした(図６；表９)。カプラン・マイヤー生存分析で、媒体処置動物の中央生存は、３５日であった。化合物１での３０mg／kg、１０mg／kgおよび３mg／kg処置群の動物は、媒体対照群より有意に(ｐ＜０.０００１；ログランク検定)長く生存し、中央生存は、それぞれ９７日、６９日および６１日であった(図７；表９)。１２０日目の実験終了時までに、３０mg／kgおよび１０mg／kg用量でそれぞれ３３.３％(３／９)および２２.２％(２／９)動物が検出可能生物発光シグナルなく生存した。結論として、単剤としての化合物１は、ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＣＮＳリンパ腫異種移植モデルのマウスにおいて、腫瘍負荷低減および生存延長の用量－応答相関を示した。
Figure 2022527398000025
ＢＬＩ＝生物発光；ＱＤ＝１日１回；パーセント生物発光を、２６日目媒体対照に対して計算した。
実施例８：濾胞性リンパ腫のインビボモデル
化合物１の抗腫瘍活性を、単剤療法(１～３０mg／kg、ｑｄ)としてＲＬ(濾胞性リンパ腫)異種移植モデルで評価した。
方法：異種移植試験を、ＲＬ濾胞性リンパ腫異種移植腫瘍を担持する雌ＳＣＩＤマウスで実施した。雌ＳＣＩＤマウスに、右後ろ足上の側腹部領域にＲＬ細胞を皮下接種した。動物に接種後、腫瘍を約２００mm３まで増殖させ、その後無作為化した。腫瘍細胞接種後１４日目、１５０～２５０mm３の範囲のＲＬ腫瘍を担持するマウスを集め、種々の処置群に無作為化した。化合物１を、０.５％メチルセルロース、０.２５％Ｔｗｅｅｎ ８０および５０mM クエン酸ｐＨ３の水溶液に製剤化した。１mg／kg、３mg／kg、１０mg／kgまたは３０mg／kgの化合物１を、腫瘍細胞接種１４日後から開始して、５日投与、２日休薬スケジュールで３週間経口投与した。腫瘍を、カリパスを使用して週２回測定し、腫瘍体積を、Ｗ２×Ｌ／２の式を使用して計算した。統計解析を、一元配置または二元配置分散分析(ＡＮＯＶＡ)を使用して実施した。相乗性計算を、分数積法を使用して実施した。
結果および結論：結果を、図８に示す。単剤として、１mg／kg(試験した最低用量)での化合物１は、有意に(ｐ＜０.０００１)ＲＬ濾胞性リンパ腫腫瘍増殖を阻害した(－９６.８％)。化合物１の３mg／kg、１０mg／kgおよび３０mg／kgの高用量で、腫瘍増殖は完全に阻害され、全動物は、無腫瘍となった。結論として、単剤療法としての化合物１は、ＲＬ濾胞性リンパ腫異種移植モデルで濾胞性リンパ腫腫瘍増殖を完全に阻害し、無腫瘍動物をもたらした。
実施例９：フェーズＩ臨床試験
フェーズ１、多施設、オープンラベル試験を実施して、再発または難治性びまん性大Ｂ細胞リンパ腫(Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ)、再発または難治性濾胞性リンパ腫(Ｒ／Ｒ ＦＬ)、再発または難治性中枢神経系原発リンパ腫(Ｒ／Ｒ ＰＣＮＳＬ)および再発または難治性マントル細胞リンパ腫(Ｒ／Ｒ ＭＣＬ)などの再発または難治性(Ｒ／Ｒ)ＮＨＬにおける、化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた安全性、薬物動態および予備的有効性を評価する。
目的：本治験の主要目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する対象における化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた安全性および忍容性の決定である。他の主要目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する対象における化合物１の最大耐量(ＭＴＤ)および／または推奨フェーズ２用量(ＲＰ２Ｄ)の決定である。
副次的的目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬにおける、化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた化合物１の薬物動態(ＰＫ)の特徴づけおよび予備的有効性の情報提供である。
試験設計：これは、単独およびリツキシマブと組み合わせて経口投与される化合物１の、ヒトで最初(ＦＩＨ)のオープンラベル、フェーズ１、用量漸増(パートＡ)および用量拡大(パートＢ)臨床試験である。化合物１を、少なくとも１種の治療を受けている(または少なくとも１種の先の標準治療を受けており、あらゆる他の治療に適格ではない)ＤＬＢＣＬ(特定不能[ＮＯＳ]または形質転換)、ＦＬ、ＭＣＬまたはＰＣＮＳＬを含む、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する対象に単剤療法として投与する。化合物１を、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬおよびＲ／Ｒ ＦＬ対象でリツキシマブとの組み合わせとして試験する。用量漸増(パートＡ)は、単剤療法としての化合物１のＭＴＤを決定するために、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬおよびＲ／Ｒ ＦＬにおける漸増用量の化合物１の安全性および忍容性を評価する。加速漸増設計を、初期用量レベルで利用する；その後、過大用量制御を伴う増量(ＥＷＯＣ)を利用する２パラメータベイズロジスティック回帰モデル(ＢＬＲＭ)(Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with overdose control. Stat Med 1998;17(10):1103-20; Neuenschwander B, Branson M, Gsponer T. Critical aspects of the Bayesian approach to phase I cancer trials. Stat Med)は、化合物１用量エスカレーション／デ・エスカレーション決定を導く参考となる。
パートＢは、ＲＰ２Ｄを決定するための、それぞれの約２０名までの評価可能対象の選択拡大コホートにおける、単独でまたはリツキシマブと組み合わせて、静脈内(ＩＶ)投与されたＭＴＤ以下の化合物１の安全性および有効性をさらに評価する。化合物１とリツキシマブの組み合わせを、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬまたはＲ／Ｒ ＦＬを有する対象で試験する。
化合物１を、計画した投与日に１日１回(ＱＤ)経口投与する。パートＢ拡大コホートは、パートＡにおける安全性および忍容性決定に基づく、化合物１の種々の用量および／またはスケジュールを試験する。全処置は、臨床的に顕著な疾患進行、許容されない毒性または対象／医師による中止決定まで投与される。
用量漸増(パートＡ)後、コホートあたり約２０名の有効性評価可能対象の選択拡大コホートは、化合物１を単独でまたはリツキシマブと組み合わせて投与される。拡大は、パートＡで確立されたＭＴＤでおよび／または低用量でまたは入手可能な安全性、ＰＫおよびＰＤデータのレビューに基づく別の許容できる投与スケジュールで行い得る
試験は、臨床試験の調和国際会議(ＩＣＨ)臨床試験の実施の基準(ＧＣＰ)に沿い実施される。
試験集団：対象(男性または女性)、≧１８歳、標準抗癌治療後再発、進行した(または医学的共存症もしくは許容されない毒性のために耐えることができない)または他の承認された慣用の治療が存在しないＲ／Ｒ ＮＨＬが試験に登録される。
編入基準：対象は試験に登録するために、次の基準を満たさなければならない。
１. 対象はインフォームドコンセント書類(ＩＣＦ)署名時≧１８歳である。
２. 対象は、実施されるあらゆる試験関連評価／過程前に、ＩＣＦを理解し、自発的に署名しなければならない。
３. 対象は、試験来院スケジュールおよび他のプロトコール要件を遵守する意思があり、かつ可能である。
４. 対象は、次の定義の１つに従う、再発または難治性疾患のＮＨＬ(ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬおよびＰＣＮＳＬを含む)の病歴を有する：
ａ. Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ(不特定[ＮＯＳ])について：少なくとも２種の先の治療の後であるまたは少なくとも１種の先の標準治療に失敗しており、ＳＣＴに適格ではない。１種の先の標準治療のみの対象は、登録時、自己ＳＣＴに不適格でなければならない。
ｂ. Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ(形質転換リンパ腫)について：低グレードリンパ腫について化学療法およびＤＬＢＣＬについて少なくとも１つの標準処置レジメン後。
ｃ. Ｒ／Ｒ ＦＬについて：少なくとも２種の先の治療後であり、登録時、治験医の評価に基づき、処置基準を満たす(例えば、Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires [GELF] criteria [National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-cell Lymphomas; V.2.2018. 2018 Feb 26; V.2. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gl)。
ｄ. パートＢにおけるＲ／Ｒ ＭＣＬについて：少なくとも２種の先の治療後。
ｅ. パートＢにおけるＲ／Ｒ ＰＣＮＳＬについて：少なくとも２種の先の治療後。
５. 対象は測定可能な疾患を有しなければならない：
ａ. ＮＨＬのルガーノ分類により定義されるとおり、コンピュータ断層撮影(ＣＴ)または核磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)による断面造影で２次元的に測定可能な疾患で、少なくとも１病変の横直径＞１.５cm(Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068)。
－測定可能な疾患は、先に照射されていてはならない。
ｂ. パートＢにおけるＰＣＮＳＬ対象は、原発ＣＮＳリンパ腫のベースライン評価および応答基準を標準化するための国際ワークショップ(Abrey LE, Batchelow TT, et al. Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma. JCO: 2005, (23): 5034-5043)、脳脊髄液(ＣＳＦ)細胞診(軟髄膜のみの疾患の場合)または硝子体吸引細胞診および／または網膜写真(臨床的に示されるならば、眼リンパ腫の場合)により客観的に測定可能である疾患を有しなければならない。
６. 対象は、最後の１年以内に集め、かつパートＡにおけるＰＤのスクリーニング生検の代わりに使用するならば、腫瘍塊または薄片／搭載検体いずれかでの、ホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)アーカイバル腫瘍組織回収に同意しなければならない。
７. パートＡに参加した対象について、対象は、腫瘍生検またはスクリーニング時のＦＮＡおよびサイクル１におけるＦＮＡに同意し、利用可能な腫瘍を有しなければならない；パートＢについて、対象スクリーニングおよびサイクル１の間、対になった腫瘍生検に同意し、利用可能な腫瘍を有しなければならない。
８. 対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンスステータス０、１または２を有しなければならない。
９. 対象は次の臨床検査値を有しなければならない：
ａ. ７日間(ペグフィルグラスチムならば１４日間)増殖因子の支持なく絶対好中球数(ＡＮＣ)≧１.５×１０９／Ｌ。
ｂ. ヘモグロビン(Ｈｇｂ)≧８ｇ／dL。
ｃ. ７日間輸血なく血小板(ｐｌｔ)≧７５×１０９／Ｌ。
ｄ. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(ＡＳＴ／ＳＧＯＴ)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ＡＬＴ／ＳＧＰＴ)≦正常上限(ＵＬＮ)２.５×。
ｅ. 血清ビリルビン≦１.５×ＵＬＮであるがジルベール症候群の場合例外であり、≦２.０×ＵＬＮ
ｆ. コッククロフト・ゴールト式を使用してまたは２４時間採尿法により直接決定して、推定血清クレアチニンクリアランス≧６０mL／分。
ｇ. 国際標準比(ＩＮＲ)＜１.５×ＵＬＮおよび部分トロンボプラスチン時間(ａＰＴＴ)＜１.５×ＵＬＮ。
１０. 対象は、化合物１投与中、投与中断中および化合物１の投与後少なくとも２８日間献血しないことに同意しなければならない。
１１. 妊娠の可能性がある女性(ＦＣＢＰ)は以下であるべきである：
ａ. ＩＣＦ署名日、化合物１開始少なくとも２８日前から、試験中および化合物１の最後の投与後２８日までおよびリツキシマブの最後の投与１年まで、異性との性交を真の禁欲をすることに同意する(毎月かつ文書源で評価されなければならない)または少なくとも２種の有効な避妊法(経口、注射用または埋め込み型ホルモン不妊法；卵管結紮術；子宮内デバイス；殺精子を伴うバリア避妊法；または精管切除術を受けたパートナー)の使用に同意し、遵守が可能であり、その一つはバリアでなければならない；および
ｂ. 化合物１開始前治験医に２つの妊娠試験陰性が確認される：
－スクリーニング(サイクル１の１日目の１０～１４日前)時血清妊娠試験(少なくとも２５mIU／mLの感度)陰性。
－試験処置のサイクル１の１日目の前２４時間以内の血清または尿妊娠試験陰性(治験医の裁量)(前の２４時間以内に実施されたならば、試験処置１日前に、スクリーニング血清妊娠試験を本治験として使用できることは注意)。
ｃ. 化合物１の最後の投与後２８日は妊娠を回避。
ｄ. 試験中および試験処置終了後の妊娠試験実施に同意。これは、対象が異性との性交の真の禁欲を実施していても適用される。(真の禁欲は、対象の好ましいおよび通常のライフスタイルに沿うならば、許容される。対照的に、定期禁欲(例えば、カレンダー、排卵、症状体温、排卵後方法)および膣外射精は避妊法として許容されない。)
ｅ. 化合物１の中止後３０日間卵子提供禁止に同意。
ｆ. 化合物１中および中止後２８日間、授乳または母乳提供の自粛に同意。
１２. 男性は、精管切除を受けて、成功していても、ＩＣＦ署名日から、試験参加中、投与中断中および化合物１中断後少なくとも９０日真の禁欲を実施するか(毎月レビューされなければならない)または妊婦またはＦＣＢＰとの性交中コンドームの使用に同意し(ラテックスコンドームが推奨)、妊娠を避けなければならない。
ａ. 男性は化合物１中および中止後９０日、精液または精子提供の禁止に同意しなければならない。
除外基準：次の何れかが存在する対象は登録から除外する。
１. 対象は、対象の試験参加を阻む、何らかの顕著な医学的状態、検査値異常または精神病を有する。
２. 対象は、試験に参加したならば、対象を許容されないリスクにさらす、臨床検査値異常を含む何らかの状態を有する。
３. 対象は、試験のデータ解釈をする能力を混同させる何らかの状態を有する。
４. 対象は余命≦２カ月である。
５. 生命を脅かす結果となる可能性(例えば、腫瘍位置による)のある即時の細胞減少性治療を必要とする侵襲性リンパ腫再発を有する対象。
６. 対象は、化合物１開始前≦５半減期または４週間の何れか短い期間に、先の全身抗癌処置(承認または治験)を受けている。
７. 対象は、化合物１開始前≦４週間に先のＣＡＲ－Ｔまたは他のＴ細胞標的化処置(承認または治験)を受けている。
８. 対象は、化合物１開始前≦４週間に先のＣＲＢＮ修飾薬物(例えば、レナリドマイド、アバドミド／ＣＣ－１２２、ポマリドミド)での治療を受けている。
９. 対象は、妊娠しているか授乳しているか試験中に妊娠する意思のある女性である。
１０. 対象は、疾患の症候的ＣＮＳ関与を有する(パートＢにおけるＰＣＮＳＬ対象には適用されない)。
１１. 医学的管理にかかわらず、永続性下痢または吸収不良≧グレード２米国国立がん研究所(ＮＣＩ)有害事象共通用語規準(ＣＴＣＡＥ)
１２. 末梢ニューロパチー≧ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２。
１３. 対象は、慢性全身免疫抑制性治療またはコルチコステロイド(例えば、最近１４日以内に１０mg／日を超えないプレドニゾンまたは同等物)にあるまたは対象は臨床的に顕著な移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)を有する。
ａ. 吸入コルチコステロイドの安定的使用は許容される。
ｂ. 継続中の皮膚または眼ＧＶＨＤのための局所ステロイドの使用は許容される。
ｃ. パートＢにおいて、グルココルチコイドを摂取しているＰＣＮＳＬ対象は許容されるがサイクル１の１日目の前７日は安定な用量でなければならない。
１４. 対象は、以下の何れかを含む、心機能障害または臨床的に顕著な心疾患を有する：
ａ. 心臓スキャンマルチゲート収集法(ＭＵＧＡ)または心エコー図(ＥＣＨＯ)により決定して、左心室駆出率(ＬＶＥＦ)＜４５％。
ｂ. 完全左脚または２束ブロック。
ｃ. 先天性ＱＴ延長症候群。
ｄ. 永続性または臨床的に意味のある心室性不整脈。
ｅ. スクリーニング心電図(ＥＣＧ；３回記録の平均)でＱＴｃＦ≧４７０msec。
ｆ. 開始前≦３カ月の不安定狭心症または心筋梗塞。
１５. 対象は化合物１開始前≦３カ月に先の自己ＳＣＴを有し、何らかの処置関連毒性が未解消である(グレード＞１)。
１６. 対象は化合物１開始前≦６カ月に強度が標準的または低減したコンディショニングを伴う同種ＳＣＴを有しており、何らかの処置関連毒性が未解消である(グレード＞１)。
１７. 対象化合物１開始前≦２週間に大手術を受けている。対象は、最近の手術のあらゆる臨床的に重大な影響から回復していなければならない。
１８. 試験薬物開始前１か月以内の先の放射線療法。
１９. 対象はヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染を有することが知られる。
２０. は慢性活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ／ＨＣＶ)感染を有することが知られる。
２１. 対象は、積極的、継続的全身処置を必要とする、第二の癌の並存の病歴を有する。
２２. 強ＣＹＰ３Ａ４／５モジュレーターの同時投与。
試験期間：試験の総期間は、約４～５年と予測される。約１８カ月が試験の用量漸増部分(パートＡ)における対象の登録および評価に必要である。約１２～１８カ月が試験のパートＢ部分における対象の登録に必要である。積極的処置および処置後フォローアップの完了は、さらに１２～２４カ月かかることが予測される。治験終了は、処置後フォローアップを完了するための最後の対象の最後の来院日またはプロトコールであらかじめ特定された主要、副次的および／または探索的分析に必要な最後の対象からの最後のデータ点の受領日の、何れか遅い日として定義される。
試験処置：対象は、対象の適格性およびスロット空き状況に基づき、スポンサーにより、用量レベルおよびコホートに割り当てられる。パートＡにおける用量レベルおよび単剤コホートに割り当てられた対象は、単剤療法として化合物１を受ける。パートＢ組み合わせコホートに割り当てられた対象はリツキシマブと組み合わせた化合物１を受ける。化合物１は、適切な用量強度での経口投与用カプセルとして提供される。
パートＢにおいてリツキシマブと組み合わせて化合物１を受ける対象について、リツキシマブは、３７５mg／ｍ２の固定用量で計画された投与日に投与される(添付文書かつ組織の標準的実務に従う)。サイクル１において、リツキシマブは１日目、８日目、１５日目および２２日目に投与する；サイクル２～６で、リツキシマブは各サイクルの１日目に投与し、その後、リツキシマブは、疾患進行までその後の８週毎に１回(例えば、Ｃ８Ｄ１、Ｃ１０Ｄ１など)投与する。
重要な有効性評価の概要：一次有効性変数は腫瘍応答率である。腫瘍応答は治験医により決定される。ＮＨＬに関して、悪性リンパ腫についての国際ワークショップ基準((Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068)およびフルデオキシグルコース－陽電子放出断層撮影(ＦＤＧ－ＰＥＴ)走査解釈についてのDeauville基準(Itti E, et al. An international confirmatory study of the prognostic value of early PET/CT in diffuse large B-cell lymphoma: comparison between Deauville criteria and DeltaSUVmax. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013 Sep;40(9):1312-20; Meignan M, et al. Report on the 4th International Workshop on Positron Emission Tomography in Lymphoma held in Menton, France, 3-5 October 2012. Leuk Lymphoma. 2014 Jan;55(1):31-37)が有効性評価のために使用される(「ルガーノ」)。ＰＣＮＳＬについての原発ＣＮＳリンパ腫のベースライン評価および応答基準を標準化するための国際ワークショップ(Abrey LE, et al. Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma. JCO: 2005, (23): 5034-5043)を含む、他の応答基準が適宜使用される。分析すべき有効性変数は、処置終了時の腫瘍応答、生存および無進行の対象の比率ならびに奏効期間を含む。
有効性評価は、臨床所見(例えば、身体検査、全身症状)、適切であれば造影コンピュータ断層撮影(ＣＴ)走査、適切であればＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ走査、適切であれば骨髄試験(生検および吸引)および適切であれば核磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)を含む。
全処置対象を有効性解析に含める。
抗腫瘍活性の証拠の記述分析は、標的病変、非標的病変、新規病変および全体的応答の評価を含む、治験医による臨床、検査値およびＸ線撮影評価に基づく。
パートＡで注目すべき有効性変数は客観的応答率(ＯＲＲ)である。分析すべきさらなる有効性変数は、奏効までの期間、奏効期間、無進行生存(ＰＦＳ)および全生存期間(ＯＳ)を含む。
各コホートの最後の対象が試験から撤退するかまたは１年の処置が完了したとき、有効性変数は完成する。
副次的および探索的エンドポイントは、化合物１のＰＤならびに血液および／または腫瘍中の予測的バイオマーカーの評価ならびにＰＫ、ＰＤ、毒性および活性相関の探索を含む。
重要な安全性評価の概要：安全性評価は、有害事象(ＡＥ)のモニタリング、身体検査、バイタルサイン／体重、米国東部腫瘍学共同研究グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンスステータス、安全性検査値評価(血液および臨床化学、凝固試験および尿検査を含む)、１２誘導心電図(ＥＣＧ)および左心室駆出率(ＬＶＥＦ)評価を含む心臓モニタリング、付随する医薬、方法、治療および妊娠試験(妊娠の可能性がある女性[ＦＣＢＰ]について)を含む。
薬物動態評価の概要：化合物１のＰＫプロファイルは、連続採血から決定される。
実施例１０：フェーズＩ臨床試験
フェーズ１、多施設、オープンラベル試験を実施して、再発または難治性びまん性大Ｂ細胞リンパ腫(Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ)、再発または難治性濾胞性リンパ腫(Ｒ／Ｒ ＦＬ)、再発または難治性中枢神経系原発リンパ腫(Ｒ／Ｒ ＰＣＮＳＬ)および再発または難治性マントル細胞リンパ腫(Ｒ／Ｒ ＭＣＬ)などの再発または難治性非ホジキンリンパ腫(Ｒ／Ｒ ＮＨＬ)における、化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた安全性、薬物動態および予備的有効性を評価する。
目的：本治験の主要目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する対象における、化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた安全性および忍容性の決定である。他の主要目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する対象における化合物１の最大耐量(ＭＴＤ)および／または推奨フェーズ２用量(ＲＰ２Ｄ)の決定である。
副次的的目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬにおける、化合物１単独およびリツキシマブと組み合わせた化合物１の薬物動態(ＰＫ)の特徴づけおよび予備的有効性の情報提供である。
試験設計：これは、単独およびリツキシマブと組み合わせて経口投与される化合物１の、ヒトで最初(ＦＩＨ)のオープンラベル、フェーズ１、用量漸増(パートＡ)および用量拡大(パートＢ)臨床試験である。化合物１を、少なくとも２種の治療に失敗している(または少なくとも１種の先の標準治療を受けており、あらゆる他の治療に適格ではない)ＤＬＢＣＬ(デノボまたは形質転換)、ＦＬ、ＭＣＬまたはＰＣＮＳＬを含むＲ／Ｒ ＮＨＬを有する対象に、単剤療法として投与する。化合物１を、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬおよびＲ／Ｒ ＦＬ対象でリツキシマブとの組み合わせとして試験する。用量漸増(パートＡ)は、単剤療法としての化合物１のＭＴＤを決定するために、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬおよびＲ／Ｒ ＦＬにおける漸増用量の化合物１の安全性および忍容性を評価する。加速漸増設計を、初期用量レベルで利用する；その後、過大用量制御を伴う増量(ＥＷＯＣ)を利用する２パラメータベイズロジスティック回帰モデル(ＢＬＲＭ)(Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with overdose control. Stat Med 1998;17(10):1103-20; Neuenschwander B, Branson M, Gsponer T. Critical aspects of the Bayesian approach to phase I cancer trials. Stat Med)は、化合物１用量エスカレーション／デ・エスカレーション決定を導く参考となる。
パートＢは、ＲＰ２Ｄを決定するための、それぞれの約２０名までの評価可能対象の選択拡大コホートにおける、単独でまたはリツキシマブと組み合わせて、静脈内(ＩＶ)投与されたＭＴＤ以下の化合物１の安全性および有効性をさらに評価する。化合物１とリツキシマブの組み合わせを、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬまたはＲ／Ｒ ＦＬを有する対象で試験する。
化合物１を、計画した投与日に１日１回(ＱＤ)経口投与する。パートＢ拡大コホートは、パートＡにおける安全性および忍容性決定に基づく、化合物１の種々の用量および／またはスケジュールを試験する。全処置は、臨床的に顕著な疾患進行、許容されない毒性または対象／医師による中止決定まで投与される。
パートＡにおいて、各対象は、サイクル１の１日目およびその後の投薬日に連日、割り当てられた用量の化合物１を受ける。化合物１の出発用量／スケジュールは、各２８日サイクルで、７日毎に連続５日の１日目０.４mg／日で開始し、試験薬物を２日休薬(５／７日スケジュール)である。出発用量／スケジュールが忍容性ではないならば、低用量または低強度スケジュールを探索し得る。パートＡにおける化合物１の仮の用量レベルは、０.１mg(用量レベル－２)、０.２mg(用量レベル－１)、０.４mg(用量レベル１)、０.６mg(用量レベル２)、０.８mg(用量レベル３)、１.２mg(用量レベル４)および１.６mg(用量レベル５)を含む。利用可能な臨床的安全性、ＰＫおよびＰＤデータのレビューに基づく、例えば、各２８日サイクルで、１４日毎に連続７日の１日目で開始し、試験薬物を７日休薬(７／１４日スケジュール)；各２８日サイクルで、１４日毎に連続５日の１日目で開始し、試験薬物を９日休薬(５／１４日スケジュール)；各２８日サイクルで、２８日毎に連続１４日の１日目で開始し、試験薬物を１４日休薬(１４／２８日スケジュール)；および各２８日サイクルで、２８日毎に連続２１日の１日目で開始し、試験薬物を７日休薬(２１／２８日スケジュール)を含む、別の投与スケジュールが探索され得る。
用量漸増(パートＡ)後、コホートあたり約２０名の有効性評価可能対象の選択拡大コホートは、化合物１を単独でまたはリツキシマブと組み合わせて投与される。拡大は、パートＡで確立されたＭＴＤでおよび／または低用量でまたは入手可能な安全性、ＰＫおよびＰＤデータのレビューに基づく別の許容できる投与スケジュールで行い得る
試験は、臨床試験の調和国際会議(ＩＣＨ)臨床試験の実施の基準(ＧＣＰ)に沿い実施される。
試験集団：対象(男性または女性)、≧１８歳、標準抗癌治療後再発、進行した(または医学的共存症もしくは許容されない毒性のために耐えることができない)または他の承認された慣用の治療が存在しないＲ／Ｒ ＮＨＬが試験に登録される。
編入基準：対象は試験に登録するために、次の基準を満たさなければならない。
１. 対象はインフォームドコンセント書類(ＩＣＦ)署名時≧１８歳である。
２. 対象は、実施されるあらゆる試験関連評価／過程前に、ＩＣＦを理解し、自発的に署名しなければならない。
３. 対象は、試験来院スケジュールおよび他のプロトコール要件を遵守する意思があり、かつ可能である。
４. 対象は、次の定義の１つに従う、再発または難治性疾患のＮＨＬ(ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬおよびＰＣＮＳＬを含む)の病歴を有する：
ａ. Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ(デノボ)について：少なくとも２種の先の治療の後であるまたは少なくとも１種の先の標準治療に失敗しており、ＳＣＴに適格ではない。１種の先の標準治療のみの対象は、登録時、自己ＳＣＴに不適格でなければならない。
ｂ. Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ(形質転換リンパ腫)について：低グレードリンパ腫について化学療法およびＤＬＢＣＬについて少なくとも１つの標準処置レジメン後。
ｃ. Ｒ／Ｒ ＦＬについて：少なくとも２種の先の治療後であり、登録時、治験医の評価に基づき、処置基準を満たす(例えば、Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires [GELF] criteria [National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-cell Lymphomas; V.2.2018. 2018 Feb 26; V.2. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gl)。
ｄ. パートＢにおけるＲ／Ｒ ＭＣＬについて：少なくとも２種の先の治療後。
ｅ. パートＢにおけるＲ／Ｒ ＰＣＮＳＬについて：少なくとも２種の先の治療後。
５. 対象は測定可能な疾患を有しなければならない：
ａ. ＮＨＬのルガーノ分類により定義されるとおり、コンピュータ断層撮影(ＣＴ)または核磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)による断面造影で２次元的に測定可能な疾患で、少なくとも１病変の横直径＞１.５cm(Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068)。
－測定可能な疾患は、先に照射されていてはならない。
ｂ. パートＢにおけるＰＣＮＳＬ対象は、原発ＣＮＳリンパ腫のベースライン評価および応答基準を標準化するための国際ワークショップ(Abrey LE, Batchelow TT, et al. Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma. JCO: 2005, (23): 5034-5043)、脳脊髄液(ＣＳＦ)細胞診(軟髄膜のみの疾患の場合)または硝子体吸引細胞診および／または網膜写真(臨床的に示されるならば、眼リンパ腫の場合)により客観的に測定可能である疾患を有しなければならない。
６. 対象は、最後の１年以内に集め、かつパートＡにおけるＰＤのスクリーニング生検の代わりに使用するならば、腫瘍塊または薄片／搭載検体いずれかでの、ホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)アーカイバル腫瘍組織回収に同意しなければならない。
７. パートＡに参加した対象について、対象は、腫瘍生検またはスクリーニング時のＦＮＡおよびサイクル１におけるＦＮＡに同意し、利用可能な腫瘍を有しなければならない；パートＢについて、対象スクリーニングおよびサイクル１の間、対になった腫瘍生検に同意し、利用可能な腫瘍を有しなければならない。
８. 対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンスステータス０、１または２を有しなければならない。
９. 対象は次の臨床検査値を有しなければならない：
ａ. ７日間(ペグフィルグラスチムならば１４日間)増殖因子の支持なく絶対好中球数(ＡＮＣ)≧１.５×１０９／Ｌ。
ｂ. ヘモグロビン(Ｈｇｂ)≧８ｇ／dL。
ｃ. ７日間輸血なく血小板(ｐｌｔ)≧７５×１０９／Ｌ。
ｄ. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(ＡＳＴ／ＳＧＯＴ)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ＡＬＴ／ＳＧＰＴ)≦正常上限(ＵＬＮ)２.５×。
ｅ. 血清ビリルビン≦１.５×ＵＬＮであるがジルベール症候群の場合例外であり、≦２.０×ＵＬＮ。
ｆ. コッククロフト・ゴールト式を使用してまたは２４時間採尿法により直接決定して、推定血清クレアチニンクリアランス≧６０mL／分。
ｇ. 国際標準比(ＩＮＲ)＜１.５×ＵＬＮおよび部分トロンボプラスチン時間(ａＰＴＴ)＜１.５×ＵＬＮ。
１０. 対象は、化合物１投与中、投与中断中および化合物１の投与後少なくとも２８日間献血しないことに同意しなければならない。
１１. 妊娠の可能性がある女性(ＦＣＢＰ)は次のものを含む避妊計画要件を遵守すべきである：
ａ. ＩＣＦ署名日、化合物１開始少なくとも２８日前から、試験中および化合物１の最後の投与後２８日までおよびリツキシマブの最後の投与１年まで、異性との性交を真の禁欲をすることに同意する(毎月かつ文書源で評価されなければならない)または少なくとも２種の有効な避妊法(経口、注射用または埋め込み型ホルモン不妊法；卵管結紮術；子宮内デバイス；殺精子を伴うバリア避妊法；または精管切除術を受けたパートナー)の使用に同意し、遵守が可能であり、その一つはバリアでなければならない；および
ｂ. 化合物１開始前治験医に２つの妊娠試験陰性が確認される：
－スクリーニング(サイクル１の１日目の１０～１４日前)時血清妊娠試験(少なくとも２５mIU／mLの感度)陰性。
－試験処置のサイクル１の１日目の前２４時間以内の血清または尿妊娠試験陰性(治験医の裁量)(前の２４時間以内に実施されたならば、試験処置１日前に、スクリーニング血清妊娠試験を本治験として使用できることは注意)。
ｃ. 化合物１の最後の投与後２８日は妊娠を回避。
ｄ. 試験中および試験処置終了後の妊娠試験実施に同意。これは、対象が異性との性交の真の禁欲を実施していても適用される。(真の禁欲は、対象の好ましいおよび通常のライフスタイルに沿うならば、許容される。対照的に、定期禁欲(例えば、カレンダー、排卵、症状体温、排卵後方法)および膣外射精は避妊法として許容されない。)
ｅ. 化合物１の中止後３０日間卵子提供禁止に同意。
ｆ. 化合物１中および中止後２８日間、授乳または母乳提供の自粛に同意。
１２. 男性は、精管切除を受けて、成功していても、ＩＣＦ署名日から、試験参加中、投与中断中および化合物１中断後少なくとも９０日、真の禁欲(毎月レビューしなければならない)または妊婦またはＦＣＢＰとの性交中コンドームの使用に同意し(ラテックスコンドームが推奨)、妊娠を避ける避妊計画要件を遵守すべきである。
ａ. 男性は化合物１中および中止後９０日、精液または精子提供の禁止に同意しなければならない。
除外基準：次の何れかが存在する対象は登録から除外する。
１. 対象は、対象の試験参加を阻む、何らかの顕著な医学的状態、検査値異常または精神病を有する。
２. 対象は、試験に参加したならば、対象を許容されないリスクにさらす、臨床検査値異常を含む何らかの状態を有する。
３. 対象は、試験のデータ解釈をする能力を混同させる何らかの状態を有する。
４. 対象は余命≦２カ月である。
５. 生命を脅かす結果となる可能性(例えば、腫瘍位置による)のある即時の細胞減少性治療を必要とする侵襲性リンパ腫再発を有する対象。
６. 対象は、化合物１開始前≦５半減期または４週間の何れか短い期間に、先の全身抗癌処置(承認または治験)を受けている。
７. 対象は、化合物１開始前≦４週間に先のＣＡＲ－Ｔまたは他のＴ細胞標的化処置(承認または治験)を受けている。
８. 対象は、化合物１開始前≦４週間に先のＣＲＢＮ修飾薬物(例えば、レナリドマイド、アバドミド／ＣＣ－１２２、ポマリドミド)での治療を受けている。
９. 対象は、妊娠しているか授乳しているか試験中に妊娠する意思のある女性である。
１０. 対象は、疾患の症候的ＣＮＳ関与を有する(パートＢにおけるＰＣＮＳＬ対象には適用されない)。
１１. 医学的管理にかかわらず、永続性下痢または吸収不良≧グレード２米国国立がん研究所(ＮＣＩ)有害事象共通用語規準(ＣＴＣＡＥ)。
１２. 末梢ニューロパチー≧ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２。
１３. 対象は、慢性全身免疫抑制性治療またはコルチコステロイド(例えば、最近１４日以内に１０mg／日を超えないプレドニゾンまたは同等物)にあるまたは対象は臨床的に顕著な移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)を有する。
ａ. 吸入コルチコステロイドの安定的使用は許容される。
ｂ. 継続中の皮膚または眼ＧＶＨＤのための局所ステロイドの使用は許容される。
ｃ. パートＢにおいて、グルココルチコイドを摂取しているＰＣＮＳＬ対象は許容されるがサイクル１の１日目の前７日は安定な用量でなければならない。
１４. 対象は、以下の何れかを含む、心機能障害または臨床的に顕著な心疾患を有する：
ａ. 心臓スキャンマルチゲート収集法(ＭＵＧＡ)または心エコー図(ＥＣＨＯ)により決定して、左心室駆出率(ＬＶＥＦ)＜４５％。
ｂ. 完全左脚または２束ブロック。
ｃ. 先天性ＱＴ延長症候群。
ｄ. 永続性または臨床的に意味のある心室性不整脈。
ｅ. スクリーニング心電図(ＥＣＧ；３回記録の平均)でＱＴｃＦ≧４７０msec。
ｆ. 開始前≦３カ月の不安定狭心症または心筋梗塞。
１５. 対象は化合物１開始前≦３カ月に先の自己ＳＣＴを有している。対象が化合物１開始前＞３カ月に先の自己ＳＣＴを有しているならば、あらゆる処置関連毒性が未解消である(グレード＞１)。
１６. 対象は化合物１開始前≦６カ月に強度が標準的または低減したコンディショニングを伴う同種ＳＣＴを有している。対象が化合物１開始前＞６カ月に先の同種ＳＣＴを有しているならば、あらゆる処置関連毒性が未解消である(グレード＞１)。
１７. 対象化合物１開始前≦２週間に大手術を受けている。対象は、最近の手術のあらゆる臨床的に重大な影響から回復していなければならない。
１８. 試験薬物開始前１か月以内の先の放射線療法。
１９. 対象はヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染を有することが知られる。
２０. は慢性活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ／ＨＣＶ)感染を有することが知られる。
２１. 対象は、積極的、継続的全身処置を必要とする、第二の癌の並存の病歴を有する。
２２. 強ＣＹＰ３Ａ４／５モジュレーターの同時投与。
試験の長さ：試験の総期間は、約４～５年と予測される。約１８カ月が試験の用量漸増部分(パートＡ)における対象の登録および評価に必要である。約１２～１８カ月が試験のパートＢ部分における対象の登録に必要である。積極的処置および処置後フォローアップの完了は、さらに１２～２４カ月かかることが予測される。治験終了は、処置後フォローアップを完了するための最後の対象の最後の来院日またはプロトコールであらかじめ特定された主要、副次的および／または探索的分析に必要な最後の対象からの最後のデータ点の受領日の、何れか遅い日として定義される。
試験処置：対象は、対象の適格性およびスロット空き状況に基づき、スポンサーにより、用量レベルおよびコホートに割り当てられる。パートＡにおける用量レベルおよび単剤コホートに割り当てられた対象は、単剤療法として化合物１を受ける。パートＢ組み合わせコホートに割り当てられた対象はリツキシマブと組み合わせた化合物１を受ける。化合物１は、適切な用量強度での経口投与用カプセルとして提供される。
パートＢにおいてリツキシマブと組み合わせて化合物１を受ける対象について、リツキシマブは、３７５mg／ｍ２の固定用量で計画された投与日に投与される(添付文書かつ組織の標準的実務に従う)。サイクル１において、リツキシマブは１日目、８日目、１５日目および２２日目に投与する；サイクル２～６で、リツキシマブは各サイクルの１日目に投与し、その後、リツキシマブは、疾患進行までその後の８週毎に１回(例えば、Ｃ８Ｄ１、Ｃ１０Ｄ１など)投与する。
重要な有効性評価の概要：一次有効性変数は腫瘍応答率である。腫瘍応答ｓ は治験医により決定される。ＮＨＬに関して、悪性リンパ腫についての国際ワークショップ基準((Cheson BD, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068)およびフルデオキシグルコース－陽電子放出断層撮影(ＦＤＧ－ＰＥＴ)走査解釈についてのDeauville基準(Itti E, et al. An international confirmatory study of the prognostic value of early PET/CT in diffuse large B-cell lymphoma: comparison between Deauville criteria and DeltaSUVmax. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013 Sep;40(9):1312-20; Meignan M, et al. Report on the 4th International Workshop on Positron Emission Tomography in Lymphoma held in Menton, France, 3-5 October 2012. Leuk Lymphoma. 2014 Jan;55(1):31-37)が有効性評価のために使用される(「ルガーノ」)。ＰＣＮＳＬについての原発ＣＮＳリンパ腫のベースライン評価および応答基準を標準化するための国際ワークショップ(Abrey LE, et al. Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma. JCO: 2005, (23): 5034-5043)を含む、他の応答基準が適宜使用される。分析すべき有効性変数は、処置終了時の腫瘍応答、生存および無進行の対象の比率ならびに奏効期間を含む。
有効性評価は、臨床所見(例えば、身体検査、全身症状)、適切であれば造影コンピュータ断層撮影(ＣＴ)走査、適切であればＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴ走査、適切であれば骨髄試験(生検および吸引)および適切であれば核磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)を含む。
全処置対象を有効性解析に含める。
抗腫瘍活性の証拠の記述分析は、標的病変、非標的病変、新規病変および全体的応答の評価を含む、治験医による臨床、検査値およびＸ線撮影評価に基づく。
パートＡで注目すべき有効性変数は客観的応答率(ＯＲＲ)である。分析すべきさらなる有効性変数は、奏効までの期間、奏効期間、無進行生存(ＰＦＳ)および全生存期間(ＯＳ)を含む。
各コホートの最後の対象が試験から撤退するかまたは１年の処置が完了したとき、有効性変数は完成する。
副次的および探索的エンドポイントは、化合物１のＰＤならびに血液および／または腫瘍中の予測的バイオマーカーの評価ならびにＰＫ、ＰＤ、毒性および活性相関の探索を含む。
重要な安全性評価の概要：安全性評価は、有害事象(ＡＥ)のモニタリング、身体検査、バイタルサイン／体重、米国東部腫瘍学共同研究グループ(ＥＣＯＧ)パフォーマンスステータス、安全性検査値評価(血液および臨床化学、凝固試験および尿検査を含む)、１２誘導心電図(ＥＣＧ)および左心室駆出率(ＬＶＥＦ)評価を含む心臓モニタリング、付随する医薬、方法および治療および妊娠試験(妊娠の可能性がある女性[ＦＣＢＰ]について)を含む。
薬物動態評価の概要：化合物１のＰＫプロファイルは、連続採血から決定される。
多数の引用文献が引用されており、その開示は、引用によりそれら全体として本明細書に包含させる。
上記実施態様は、単なる例示を意図し、当業者は、日常的を超える実験を必要とせず、特定の化合物、材料および方法の多数の等価物の使用を認識しまたは確認することができる。全てのこのような等価物は、本発明範囲内であることが意図され、添付する特許請求の範囲に含まれる。

Claims (34)

  1. 非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式
    Figure 2022527398000026
     の化合物３またはそのエナンチオマー、エナンチオマー混合物、互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  2. 非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式
    Figure 2022527398000027
     の化合物１またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  3. 非ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式
    Figure 2022527398000028
     の化合物２またはその互変異性体、同位元素置換体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  4. ＮＨＬがびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)ではない、請求項１～３の何れかの方法。
  5. ＮＨＬがびまん性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)または中枢神経系原発リンパ腫(ＰＣＮＳＬ)である、請求項１～３の何れかの方法。
  6. ＮＨＬが濾胞性リンパ腫(ＦＬ)である、請求項５の方法。
  7. ＮＨＬがマントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)である、請求項５の方法。
  8. ＮＨＬが中枢神経系原発リンパ腫(ＰＣＮＳＬ)である、請求項５の方法。
  9. ＮＨＬが再発または難治性ＮＨＬである、請求項１～８の何れかの方法。
  10. ＮＨＬがＤＬＢＣＬドキソルビシンに難治性である、請求項９の方法。
  11. ＮＨＬが再発または難治性濾胞性リンパ腫である、請求項９の方法。
  12. ＮＨＬが再発または難治性マントル細胞リンパ腫である、請求項９の方法。
  13. ＮＨＬが再発または難治性中枢神経系原発リンパ腫である、請求項９の方法。
  14. 対象が少なくとも１つの先の治療で失敗している、請求項９～１３の何れかの方法。
  15. ＮＨＬが新たに診断されたである、請求項１～８の何れかの方法。
  16. 化合物が経口投与される、請求項１～１５の何れかの方法。
  17. 化合物が５日間１日１回で投与され、続いて２日間休薬がある、請求項１～１６の何れかの方法。
  18. 化合物が５日間１日１回で投与され、続いて９日間休薬がある、請求項１～１６の何れかの方法。
  19. 化合物が７日間１日１回で投与され、続いて７日間休薬がある、請求項１～１６の何れかの方法。
  20. 化合物が１０日間１日１回で投与され、続いて４日間休薬がある、請求項１～１６の何れかの方法。
  21. 化合物が１４日間１日１回で投与され、続いて１４日間休薬がある、請求項１～１６の何れかの方法。
  22. 化合物が２１日間１日１回で投与され、続いて７日間休薬がある、請求項１～１６の何れかの方法。
  23. 化合物が７日サイクルの１日目～５日目、１４日サイクルの１日目～５日目、１４日サイクルの１日目～７日目、１４日サイクルの１日目～１０日目、２８日サイクルの１日目～１４日目、２８日サイクルの１日目～２１日目、２８日サイクルの１日目～５日目、８日目～１２日目、１５日目～１９日目および２２日目～２６日目、２８日サイクルの１日目～５日目および１５日目～１９日目、２８日サイクルの１日目～７日目および１５日目～２１または２８日サイクルの１日目～１０日目および１５日目～２４日目に投与される、請求項１～１６の何れかの方法。
  24. 化合物が約０.１mg、約０.２mg、約０.４mg、約０.６mg、約０.８mg、約１.２mgまたは約１.６mg／日の量で投与される、請求項１～２３の何れかの方法。
  25. 対象に治療有効量のリツキシマブを投与することをさらに含む、請求項１～２４の何れかの方法。
  26. リツキシマブが静脈内投与される、請求項２５の方法。
  27. リツキシマブが約３７５mg／ｍ２の用量で投与される、請求項２６の方法。
  28. リツキシマブが７日毎に１回、４週毎に１回または８週毎に１回投与される、請求項２５～２７の何れかの方法。
  29. (ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)がサイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで５日間、続いて２日間の休薬で投与することを含む、請求項２５～２７の何れかの方法。
  30. (ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)がサイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで５日間、続いて９日間の休薬で投与することを含む、請求項２５～２７の何れかの方法。
  31. (ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)がサイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで７日間、続いて７日間の休薬で投与することを含む、請求項２５～２７の何れかの方法。
  32. (ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)がサイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで１０日間、続いて４日間の休薬で投与することを含む、請求項２５～２７の何れかの方法。
  33. (ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)がサイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで１４日間、続いて１４日間の休薬で投与することを含む、請求項２５～２７の何れかの方法。
  34. (ｉ)リツキシマブを最初の２８日サイクル(「サイクル１」)の１日目、８日目、１５日目および２２日目、第二～第六２８日サイクルの１日目、次いで、８週毎に１回投与し；そして(ii)がサイクル１の１日目から開始して、化合物１を１日１回のサイクルで２１日間、続いて７日間の休薬で投与することを含む、請求項２５～２７の何れかの方法。
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