KR20240004390A - 림프종의 치료를 위한 car t 세포 요법 및 면역조정 화합물의 조합 - Google Patents
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Abstract
면역요법, 예컨대 입양 세포 요법, 예를 들어 T 세포 요법을 수반하는 조합 요법의 방법, 조성물, 용도 및 제조 물품, 및 질환 및 상태, 예컨대 특정 B 세포 악성종양을 갖는 대상체를 치료하기 위한 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체의 용도, 및 관련 방법, 조성물, 용도 및 제조 물품이 제공된다. 세포는 일반적으로 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 재발성 또는 불응성 NHL 또는 특이적 NHL 하위유형이다.
Description
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2021년 3월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/167,599 및 2021년 11월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/277,134를 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
<서열 목록의 참조에 의한 포함>
본 출원은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 출원된다. 서열 목록은 2022년 3월 27일에 생성된, 크기가 36 킬로바이트인 파일명 735042024540SeqList.txt로 제공된다. 전자 포맷의 서열 목록 정보는 그 전문이 참조로 포함된다.
<기술분야>
본 개시내용은 일부 측면에서 질환 및 상태, 예컨대 특정 B 세포 악성종양을 갖는 대상체를 치료하기 위한, 면역요법, 예컨대 입양 세포 요법, 예를 들어 T 세포 요법을 수반하는 조합 요법의 방법, 조성물, 용도 및 제조 물품, 및 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체의 용도, 및 관련 방법, 조성물, 용도 및 제조 물품에 관한 것이다. T 세포 요법은 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 재발성 또는 불응성 NHL 또는 특이적 NHL 하위유형이다.
면역요법을 위한 다양한 전략, 예를 들어 입양 요법을 위한 조작된 T 세포의 투여가 이용가능하다. 예를 들어, 유전자 조작된 항원 수용체, 예컨대 CAR을 발현하는 T 세포를 조작하고, 이러한 세포를 함유하는 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 전략이 이용가능하다. 세포의 효능을 개선시키기 위해, 예를 들어 대상체에게 투여 시 세포의 지속성, 활성 및/또는 증식을 개선시키기 위해 개선된 전략이 필요하다. 이러한 요구를 충족시키는 방법, 조성물, 키트 및 시스템이 제공된다.
일부 실시양태에서, CD19를 발현하는 암을 갖는 대상체에게 (i) 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법; 및 (ii) (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, CD19를 발현하는 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, CD19를 발현하는 암은 림프종이다.
또한, 일부 실시양태에서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (i) 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법; 및 (ii) (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 T 세포 요법의 투여 전에 개시된다.
또한, 일부 실시양태에서 CD19를 발현하는 암을 갖는 대상체에게 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법을 투여하는 것을 포함하는, CD19를 발현하는 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 T 세포 요법은 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 화합물의 투여는 T 세포 요법의 투여 전에 개시된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, CD19를 발현하는 암은 림프종이다.
또한, 일부 실시양태에서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 T 세포 요법은 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 화합물의 투여는 T 세포 요법의 투여 전에 개시된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 개시된다.
또한, 일부 실시양태에서, CD19를 발현하는 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CD19를 발현하는 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 화합물은 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 화합물의 투여는 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 개시된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, CD19를 발현하는 암은 림프종이다.
또한, 일부 실시양태에서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 화합물의 투여는 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 개시된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제29일 (경계 포함)에 개시된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 복수의 용량으로 투여되고, 여기서 각각의 용량은 각각의 용량이 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 매주 1회 이하로 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여된다.
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 (i) 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법으로서, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되는 것인 T 세포 요법; 및 (ii) 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물로서, 여기서 화합물은 간헐적 (즉, 비-일일) 투여 요법으로 투여되는 것인 화합물을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고, 화합물은 간헐적 (즉, 비-일일) 투여 요법으로 투여된다:
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 복수의 간헐적 용량으로서 투여된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 매주 1회 이하로 투여된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 각각의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제29일 (경계 포함)에 개시된다.
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 (i) 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법으로서, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되는 것인 T 세포 요법; 및 (ii) 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물로서, 여기서 화합물은 매주 1회 이하로 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되고, 여기서 각각의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)이며, 여기서 화합물의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제29일에 개시되는 것인 화합물을 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다:
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고; 화합물은 매주 1회 이하로 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되고, 여기서 각각의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)이고, 화합물의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제29일 (경계 포함)에 개시된다:
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 제1일 내지 제22일 (경계 포함)에 개시된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 제1일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 제1일에 또는 약 제1일에 개시된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 제8일에 또는 약 제8일에 개시된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 제15일에 또는 약 제15일에 개시된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 동일하다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 매주 1회 투여된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 2주마다 1회 투여된다. 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 14일마다 1회 (Q14D) 투여된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 T 세포 요법의 투여 후 적어도 12주 동안 투여된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 T 세포 요법의 투여 후 최대 12주 동안 투여된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일, 및 제85일에 투여된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일, 및 제85일에 투여된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일, 및 제85일에 투여된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 제8일, 제22일, 제36일, 제50일, 제64일, 및 제78일에 투여된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 용량은 정확히 또는 약 0.3 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 용량은 0.6 mg 또는 약 0.6 mg이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 용량은 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 정확히 또는 약 0.4 mg (경계 포함)이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 용량은 0.4 mg 또는 약 0.4 mg이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 용량은 0.4 mg 미만이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 용량은 0.3 mg 또는 약 0.3 mg이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 용량은 0.2 mg 또는 약 0.2 mg이다.
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며,여기서: 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고; 화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되고, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되며, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg이다:
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서: 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고; 화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되고, 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되며, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg이다:
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서: 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고; 화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되고, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되며, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg이다:
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서: 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고; 화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되고, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되며, 여기서 각각의 용량은 0.4 mg이다:
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서: 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고; 화합물은 14일마다 1회 (Q14D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되고, 제8일, 제22일, 제36일, 제50일, 제64일, 및 제78일에 투여되며, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg이다:
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서: 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고; 화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되고, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되며, 여기서 각각의 용량은 0.2 mg이다:
또한, 일부 실시양태에서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서: 화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고; 화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되고, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되며, 여기서 각각의 용량은 0.6 mg이다:
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제약상 허용되는 염이거나 또는 그를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 수화물이거나 또는 그를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 용매화물이거나 또는 그를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물은 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온이거나 또는 그를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여 개시 시점에 대상체는 T 세포 요법의 투여 후에 중증 독성을 나타내지 않는다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 중증 독성은 중증 시토카인 방출 증후군 (CRS), 임의로 등급 3 이상의 CRS, 장기간 등급 3 이상의 CRS, 등급 4 CRS 또는 등급 5 CRS이고/거나; 중증 독성은 중증 신경독성, 임의로 등급 3 이상의 신경독성, 장기간 등급 3 이상의 신경독성, 등급 4 신경독성 또는 등급 5 신경독성이다. 일부 실시양태에서, 중증 독성은 중증 CRS이다. 일부 실시양태에서, 중증 독성은 중증 신경독성이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 대상체가 화합물의 투여 후에 독성, 임의로 혈액학적 독성을 나타내는 경우, 화합물의 투여는 중지되고/거나 화합물의 용량은 변형되고, 임의로 저하된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 대상체가 화합물의 투여 후에 독성을 나타내는 경우에 중지된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 용량은 대상체가 화합물의 투여 후에 독성을 나타내는 경우에 저하된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 독성은 혈액학적 독성이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 독성은 중증 혈소판감소증, 임의로 등급 4 혈소판감소증 또는 장기간 등급 4 혈소판감소증이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 독성은 중증 호중구감소증, 임의로 등급 4 호중구감소증, 장기간 등급 4 호중구감소증 또는 열성 호중구감소증, 임의로 등급 3 이상의 열성 호중구감소증 또는 장기간 등급 3 이상의 열성 호중구감소증이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 대상체가 더 이상 독성을 나타내지 않은 후에 재개된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 림프종은 CD19를 발현한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 림프종은 B-세포 악성종양이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 림프종은 재발성/불응성 림프종이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 림프종은 공격성 림프종이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 림프종은 비-호지킨 림프종 (NHL)이며, 임의로 여기서 NHL은 공격성 NHL; 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL); DLBCL-NOS, 임의로 형질전환된 무통성; EBV-양성 DLBCL-NOS; T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종; 원발성 종격 대 B 세포 림프종 (PMBCL); 여포성 림프종 (FL), 임의로 여포성 림프종 등급 3B (FL3B); 및/또는 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중 히트)을 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, CD19는 인간 CD19이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 CD19에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-인식 도메인 및 ITAM을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄, 임의로 인간 CD3-제타 쇄의 신호전달 도메인을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 세포내 신호전달 도메인은 인간 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 신호전달 도메인을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)는 공동자극 신호전달 영역을 추가로 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 공동자극 신호전달 영역은 CD28 또는 4-1BB, 임의로 인간 CD28 또는 인간 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 공동자극 신호전달 영역은 인간 CD28의 신호전달 도메인을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 공동자극 신호전달 영역은 인간 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, CAR은 CD19에 특이적인 scFv; 막횡단 도메인; 임의로 4-1BB, 임의로 인간 4-1BB이거나 또는 그를 포함하는 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인; 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인, 임의로 인간 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 포함하고; 임의로 여기서 CAR은 막횡단 도메인과 scFv 사이에 스페이서를 추가로 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, CAR은 CD19에 특이적인 scFv; 막횡단 도메인; 인간 4-1BB로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인; 인간 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는 세포질 신호전달 도메인; 및 막횡단 도메인과 scFv 사이의 스페이서를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, CAR은 CD19에 특이적인 scFv; 막횡단 도메인; 임의로 4-1BB 신호전달 도메인, 임의로 인간 4-1BB 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인; 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인, 임의로 인간 CD3제타 신호전달 도메인인 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, CAR은 CD19에 특이적인 scFv; 막횡단 도메인; 인간 4-1BB 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는 세포질 신호전달 도메인; 및 인간 CD3제타 신호전달 도메인인 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, CAR은 CD19에 특이적인 scFv; 스페이서; 막횡단 도메인, 임의로 4-1BB 신호전달 도메인인 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인, 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, CAR은 CD19에 특이적인 scFv; 스페이서; 막횡단 도메인, 4-1BB 신호전달 도메인인 세포질 신호전달 도메인, 및 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 스페이서는, 이뮤노글로불린 힌지 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지거나 또는 약 15개 이하의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드 스페이서이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 스페이서는 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4 힌지, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지고/거나 약 15개 이하의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 이뮤노글로불린 힌지, 예컨대 IgG4, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 스페이서는 IgG4 힌지 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 스페이서는 약 15개 이하의 아미노산을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 스페이서는 약 12개 아미노산 길이이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 스페이서는 약 12개 아미노산 길이이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 스페이서는 서열식별번호: 1의 서열; 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 서열식별번호: 34에 의해 코딩되는 서열; 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 갖거나 또는 그로 이루어진다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 스페이서는 서열식별번호: 1의 서열을 갖거나 또는 그로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 2에 의해 코딩되는 서열을 갖는다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인은 서열식별번호: 12에 제시된 서열 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인은 서열식별번호: 13-15 중 임의의 것의 서열 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, scFv는 RASQDISKYLN의 CDRL1 서열 (서열식별번호: 35), SRLHSGV의 CDRL2 서열 (서열식별번호: 36), 및/또는 GNTLPYTFG의 CDRL3 서열 (서열식별번호: 37); 및/또는 DYGVS의 CDRH1 서열 (서열식별번호: 38), VIWGSETTYYNSALKS의 CDRH2 서열 (서열식별번호: 39), 및/또는 YAMDYWG의 CDRH3 서열 (서열식별번호: 40)을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, scFv는 RASQDISKYLN의 CDRL1 서열 (서열식별번호: 35), SRLHSGV의 CDRL2 서열 (서열식별번호: 36), 및 GNTLPYTFG의 CDRL3 서열 (서열식별번호: 37); 및/또는 DYGVS의 CDRH1 서열 (서열식별번호: 38), VIWGSETTYYNSALKS의 CDRH2 서열 (서열식별번호: 39), 및 YAMDYWG의 CDRH3 서열 (서열식별번호: 40)을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, scFv는 RASQDISKYLN의 CDRL1 서열 (서열식별번호: 35), SRLHSGV의 CDRL2 서열 (서열식별번호: 36), 및 GNTLPYTFG의 CDRL3 서열 (서열식별번호: 37); 및 DYGVS의 CDRH1 서열 (서열식별번호: 38), VIWGSETTYYNSALKS의 CDRH2 서열 (서열식별번호: 39), 및 YAMDYWG의 CDRH3 서열 (서열식별번호: 40)을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, scFv는 FMC63의 CDRL1 서열, FMC63의 CDRL2 서열, FMC63의 CDRL3 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역, 및 FMC63의 CDRH1 서열, FMC63의 CDRH2 서열, 및 FMC63의 CDRH3 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, scFv는 FMC63의 가변 중쇄 영역 및 FMC63의 가변 경쇄 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, scFv는 FMC63의 CDRL1 서열, FMC63의 CDRL2 서열, FMC63의 CDRL3 서열, FMC63의 CDRH1 서열, FMC63의 CDRH2 서열, 및 FMC63의 CDRH3 서열을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, scFv는 FMC63의 가변 중쇄 영역 및 FMC63의 가변 경쇄 영역을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, scFv는 서열식별번호: 41을 포함하는 VH, 및 서열식별번호: 42로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, scFv는 서열식별번호: 43에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 105 내지 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 1 x 106 내지 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 5 x 106 내지 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 1 x 107 내지 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 또는 5 x 107 내지 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포 (각각 경계 포함)를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 105 내지 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포 (경계 포함)를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 106 내지 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포 (경계 포함)를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 정확히 또는 약 5 x 106 내지 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포 (경계 포함)를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 107 내지 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포 (경계 포함)를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 정확히 또는 약 5 x 107 내지 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포 (경계 포함)를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 1 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 108개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 108개의 CAR-발현 세포, 또는 적어도 또는 적어도 약 5 x 108개의 CAR-발현 세포를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 1 x 105개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 105개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 5 x 105개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 1 x 106개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 106개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 5 x 106개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 1 x 107개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 107개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 5 x 107개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 1 x 108개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 108개의 CAR-발현 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 적어도 또는 적어도 약 5 x 108개의 CAR-발현 세포를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 108개의 CAR-발현 T 세포를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 비경구로, 임의로 정맥내로 투여된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 정맥내로 투여된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, T 세포는 대상체로부터 수득된 1차 T 세포이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, T 세포는 대상체에 대해 자가이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, T 세포는 대상체에 대해 동종이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량은 CAR을 발현하는 CD4+ T 세포 및 CAR을 발현하는 CD8+ T 세포를 포함하고, 용량의 투여는 복수의 개별 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 복수의 개별 조성물은 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 중 하나를 포함하는 제1 조성물 및 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 중 다른 하나를 포함하는 제2 조성물을 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 0 내지 12시간 간격, 0 내지 6시간 간격 또는 0 내지 2시간 간격으로 투여되거나, 또는 제1 조성물의 투여 및 제2 조성물의 투여는 동일한 날에 수행되고/거나, 약 0 내지 약 12시간 간격, 약 0 내지 약 6시간 간격 또는 약 0 내지 2시간 간격으로 수행되고/거나; 제1 조성물의 투여 개시 및 제2 조성물의 투여 개시는 약 1분 내지 약 1시간 간격 또는 약 5분 내지 약 30분 간격으로 수행된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 2시간 이하, 1시간 이하, 30분 이하, 15분 이하, 10분 이하 또는 5분 이하의 간격으로 투여된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 제1 조성물은 CD4+ T 세포를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 제1 조성물은 CD8+ T 세포를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 제1 조성물은 제2 조성물 전에 투여된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, T 세포 요법의 투여 전에, 대상체는 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 림프구고갈 요법으로 사전조건화되었다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 방법은 T 세포 요법의 투여 직전에, 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 림프구고갈 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 림프구고갈 요법은 2-4일 동안, 임의로 3일 동안 일일 약 200-400 mg/m2 (경계 포함), 임의로 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드, 및/또는 약 20-40 mg/m2, 임의로 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하거나, 또는 림프구고갈 요법은 약 500 mg/m2의 시클로포스파미드의 투여를 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 림프구고갈 요법은 3일 동안 일일 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드 및 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하고/거나; 림프구고갈 요법은 3일 동안 일일 약 500 mg/m2의 시클로포스파미드 및 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 대상체는 인간이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 50%는 완전 반응 (CR)을 달성하고, CR은 지속적이거나 또는 CR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%에서 6개월 이상 또는 9개월 이상 동안 지속적이고/거나; 6개월까지 CR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%는 3개월 이상 및/또는 6개월 이상 및/또는 9개월 이상 동안 반응 상태를 유지하고/거나, CR 상태를 유지하고/거나, 생존 또는 진행 없이 생존하고/거나; 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 50%, 적어도 60% 또는 적어도 70%는 객관적 반응 (OR)을 달성하며, 임의로 여기서 OR은 지속적이거나, 또는 OR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%에서 6개월 이상 또는 9개월 이상 동안 지속적이고/거나; 6개월까지 OR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%는 3개월 이상 및/또는 6개월 이상 동안 반응 상태를 유지하거나 또는 생존한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량의 투여 시점에 또는 그 직전에, 대상체는 NHL에 대한 1회 이상의 선행 요법, 임의로 CAR을 발현하는 조작된 세포의 또 다른 용량 이외의 1, 2 또는 3회의 선행 요법을 사용한 치료 후 완화 후에 재발되었거나 또는 그에 불응성이 되었다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량의 투여 시점에 또는 그 직전에, 대상체는 NHL에 대한 1회의 선행 요법을 사용한 치료 후 완화 후에 재발되었거나 또는 그에 불응성이 되었다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량의 투여 시점에 또는 그 직전에, 대상체는 NHL에 대한 2회의 선행 요법을 사용한 치료 후 완화 후에 재발되었거나 또는 그에 불응성이 되었다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량의 투여 시점에 또는 그 직전에, 대상체는 NHL에 대한 3회의 선행 요법을 사용한 치료 후 완화 후에 재발되었거나 또는 그에 불응성이 되었다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 1회 이상의 선행 요법은 CAR을 발현하는 조작된 세포의 또 다른 용량을 포함하지 않는다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 조작된 세포의 용량의 투여 시점에 또는 전에: 대상체는 이중/삼중 히트 림프종을 갖는 것으로 확인되거나 또는 확인된 바 있고/거나; 대상체는 화학불응성 림프종, 임의로 화학불응성 DLBCL을 갖는 것으로 확인되거나 또는 확인된 바 있고/거나; 대상체는 선행 요법에 반응하여 완전 완화 (CR)를 달성하지 않았다. 임의의 제공된 실시양태 중 일부에서, 대상체는 선행 요법에 반응하여 완전 완화 (CR)를 달성하지 않았다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 대상체에서 CAR-발현 T 세포에서의 소진 표현형을 역전시키거나; 대상체에서 CAR-발현 T 세포에서의 소진 표현형의 발병을 예방, 억제 또는 지연시키거나; 대상체에서 CAR-발현 T 세포에서의 소진 표현형의 수준 또는 정도를 감소시키거나; 또는 소진 표현형을 갖는 대상체에서 CAR-발현 T 세포의 백분율 또는 총수를 감소시킨다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여의 개시는 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 수행되고, 화합물의 투여 또는 그의 개시 후에, 대상체는 상기 대상체에서 CAR-발현 T 세포의 항원- 또는 종양-특이적 활성 또는 기능의 회복 또는 구출을 나타내고, 임의로 여기서 상기 화합물의 투여의 상기 회복, 구출 및/또는 개시는 대상체 또는 대상체의 혈액 내의 CAR-발현 T 세포가 소진 표현형을 나타낸 후의 시점이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 (a) 상기 화합물의 상기 투여의 부재와 비교하여, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 T 세포의 노출 후, 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 임의로 포함하는 대상체 내 나이브 또는 비-소진된 T 세포의 항원-특이적 또는 항원 수용체-구동된 활성의 증가를 일으키거나; 또는 (b) 상기 화합물의 상기 투여의 부재와 비교하여, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 T 세포의 노출 후, 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 임의로 포함하는 대상체 내 나이브 또는 비-소진된 T 세포에서 소진 표현형의 발병을 예방, 억제 또는 지연시키거나; 또는 (c) 상기 화합물의 상기 투여의 부재와 비교하여, 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 임의로 포함하는 대상체 내 소진된 T 세포에서 소진 표현형을 역전시키기에 효과적인 양, 빈도 및/또는 지속기간으로의 투여를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 화합물의 투여는 (i) 상기 활성의 증가를 일으키고, (ii) 상기 소진 표현형의 상기 발병을 예방, 억제 또는 지연시키고/거나 상기 소진 표현형을 역전시키기에 효과적인 양, 빈도 및/또는 지속기간으로의 투여를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 대상체 내 T 세포는 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 포함하고/거나 상기 항원은 CD19이고, 예를 들어 노출은 CD19 항원에 대한 것이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, T 세포 또는 T 세포 집단과 관련하여 소진 표현형은, 동일한 조건 하의 참조 T 세포 집단과 비교하여 1종 이상의 소진 마커, 임의로 2, 3, 4, 5 또는 6종의 소진 마커의 T 세포 또는 T 세포들 상에서의 표면 발현의 수준 또는 정도, 또는 표면 발현을 나타내는 상기 T 세포 집단의 백분율의 증가; 또는 동일한 조건 하의 참조 T 세포 집단과 비교하여 CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출 시 상기 T 세포 또는 T 세포 집단에 의해 나타나는 활성의 수준 또는 정도의 감소를 포함한다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 수준, 정도 또는 백분율의 증가는 1.2배 또는 약 1.2배, 1.5배 또는 약 1.5배, 2.0배 또는 약 2.0배, 3배 또는 약 3배, 4배 또는 약 4배, 5배 또는 약 5배, 6배 또는 약 6배, 7배 또는 약 7배, 8배 또는 약 8배, 9배 또는 약 9배, 10배 또는 약 10배, 또는 그 초과보다 크다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 수준, 정도 또는 백분율의 감소는 1.2배 또는 약 1.2배, 1.5배 또는 약 1.5배, 2.0배 또는 약 2.0배, 3배 또는 약 3배, 4배 또는 약 4배, 5배 또는 약 5배, 6배 또는 약 6배, 7배 또는 약 7배, 8배 또는 약 8배, 9배 또는 약 9배, 10배 또는 약 10배, 또는 그 초과보다 크다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 참조 T 세포 집단은 비-소진 표현형을 갖는 것으로 공지된 T 세포 집단이거나, 나이브 T 세포 집단이거나, 중심 기억 T 세포 집단이거나, 또는 임의로 소진 표현형을 갖는 T 세포 또는 T 세포들이 유래된 대상체와 동일한 대상체로부터의 또는 상기 대상체와 동일한 종의 줄기 중심 기억 T 세포 집단이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 참조 T 세포 집단은 (a) 소진 표현형을 갖는 T 세포 또는 T 세포들이 유래된 대상체의 혈액으로부터 단리된 벌크 T 세포를 포함하는 대상체-매칭 집단이고, 임의로 여기서 벌크 T 세포는 CAR을 발현하지 않고/거나 (b) CAR을 발현하는 T 세포의 용량을 투여받기 전에 소진 표현형을 갖는 T 세포 또는 T 세포들이 유래된 대상체로부터 수득된다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 참조 T 세포 집단은 대상체에게 투여하기 전에 T 세포 요법의 샘플, 예를 들어 CAR을 발현하는 T 세포의 샘플을 포함하는 조성물, 또는 CAR을 발현하는 T 세포를 포함하는 제약 조성물이고, 임의로 여기서 조성물은 동결보존된 샘플이다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 1종 이상의 소진 마커는 억제 수용체이다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, 1종 이상의 소진 마커는 PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, 2B4, CD160, CD39, VISTA 및 TIGIT 중에서 선택된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 활성은 염증성 시토카인 중 하나 또는 그의 조합의 증식, 세포독성 또는 생산 중 하나 이상이고, 임의로 여기서 시토카인 중 하나 또는 그의 조합은 IL-2, IFN-감마 및 TNF-알파로 이루어진 군으로부터 선택된다.
임의의 제공된 방법 중 일부에서, 상기 CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출은 CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제, 임의로 CAR의 항원-결합 도메인에 결합하는 작용제와의 인큐베이션을 포함한다. 임의의 제공된 방법 중 일부에서, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출은 T 세포를 CD19 항원-발현 표적 세포, 임의로 B 세포 악성종양의 세포에 노출시키는 것을 포함한다.
또한, 임의의 제공된 방법에 따라 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, CD19를 발현하는 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포 및 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법을 포함하는 조합 요법이 제공된다.
또한, 임의의 제공된 방법에 따라 CD19를 발현하는 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물이 제공된다.
또한, 임의의 제공된 방법에 따라 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, CD19를 발현하는 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법이 제공된다.
또한, 임의의 제공된 방법에 따라 암을 치료하기 위한, CD19를 발현하는 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포 및 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법을 포함하는 조합 요법의 용도가 제공된다.
또한, 임의의 제공된 방법에 따라 CD19를 발현하는 암을 치료하기 위한, (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 임의의 제공된 방법에 따라 암을 치료하기 위한, CD19를 발현하는 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법의 용도가 제공된다.
또한, 임의의 제공된 방법에 따라 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, CD19를 발현하는 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포 및 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법을 포함하는 조합 요법의 용도가 제공된다.
또한, 임의의 제공된 방법에 따라 CD19를 발현하는 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 임의의 제공된 방법에 따라 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, CD19를 발현하는 암을 표적화하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법의 용도가 제공된다.
임의의 제공된 실시양태 중 일부에서, CAR은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합한다. 일부 실시양태에서, CD19를 발현하는 암은 림프종이다.
임의의 제공된 실시양태 중 일부에서, 화합물은 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
도 1은 다양한 면역조정 화합물의 존재 하에 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로의 자극 후 항-CD19 CAR T 세포에서의 아이올로스 및 이카로스 전사 인자의 발현 수준을 나타낸다.
도 2a는 다양한 면역조정 화합물의 존재 하에 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로의 자극 후 살아있는 항-CD19 CAR T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 2b 및 2c는 다양한 면역조정 화합물의 존재 하에 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로의 자극 후 항-CD19 CAR T 세포의 세포 배가의 수를 나타낸다. 도 2d 및 2e는 다양한 면역조정 화합물의 존재 하에 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로의 자극 후 세포 주기의 G1 기에서의 항-CD19 CAR T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 2f는 다양한 면역조정 화합물의 존재 하에 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로의 자극 후 항-CD19 CAR T 세포의 시토카인 수준을 나타낸다. 0 초과의 Log2 배수-변화 값은 "+"로 표시된다.
도 2g는 항-CD19 CAR T 세포 및 화합물 C로 치료된 RL 종양 세포의 세포 수를 나타낸다. 도 2h는 항-CD19 CAR T 세포 및 화합물 2로 치료된 RL 종양 세포의 세포 수를 나타낸다.
도 3a는 만성 자극 후 항-CD19 CAR T 세포의 시토카인 생산을 나타낸다. 도 3b는 만성 자극 후 항-CD19 CAR T 세포의 세포용해 기능을 나타낸다.
도 3c는 화합물 C의 존재 하에 자극된 항-CD19 CAR T 세포와의 공동-배양의 제9일에서의 CD19-발현 종양 타원체의 대표적인 영상을 나타낸다 (공동 처리).
도 3d 및 3e는 만성 자극 (공동 처리) 후 화합물 C의 존재 하에 자극된 항-CD19 CAR T 세포와 공동-배양된 CD19-발현 종양 타원체의 부피를 나타낸다. 도 3f는 공동-배양된 세포의 상청액 중 IFNγ 농도를 나타낸다.
도 3g는 화합물 C 또는 화합물 2의 존재 하에 6일의 만성 자극 후 항-CD19 CAR T 세포에서의 이카로스 발현을 나타낸다.
도 3h는 화합물 C로 공동 처리된 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에서 차등 발현된 유전자를 나타내는 볼케이노 플롯을 도시한다. 도 3i는 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에 대한 화합물 C 공동 처리에 의해 유도된 유전자 발현 프로파일 (log2-배수 변화)에 대한 효과의 비교를 나타낸다. 도 3j는 화합물 C로의 공동 처리 후 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에서 차등 발현된 유전자의 KEGG 경로 농축 분석을 나타낸다.
도 4a는 화합물 C의 존재 하에 항-CD19 CAR T 세포와의 공동-배양의 제9일에서의 CD19-발현 종양 타원체의 대표적인 영상을 나타낸다 (구출 처리).
도 4b 및 4c는 화합물 C의 존재 하에 항-CD19 CAR T 세포와 공동-배양된 CD19-발현 종양 타원체의 부피를 나타낸다 (구출 처리). 도 4d는 공동-배양된 세포의 상청액 중 IFNγ 농도를 나타낸다.
도 4e는 화합물 C로의 구출 처리 후 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에서 차등 발현된 유전자를 나타내는 볼케이노 플롯을 도시한다. 도 4f는 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에 대한 화합물 C 구출 처리에 의해 유도된 유전자 발현 프로파일 (log2-배수 변화)에 대한 효과의 비교를 나타낸다. 도 4g는 화합물 C로의 구출 처리 후 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에서 차등 발현된 유전자의 KEGG 경로 농축 분석을 나타낸다.
도 5a는 화합물 C의 존재 하에 만성 자극된 CAR T 세포의 재-챌린지 동안의 종양 세포 수를 나타낸다 (공동 처리). 도 5b는 화합물 C의 존재 하에 CAR T 세포의 재-챌린지 동안의 종양 세포 수를 나타낸다 (구출 처리).
도 6a는 7일마다 1회 (Q7D) 투여 요법에 기초한 화합물 C의 예상 혈장 농도 수준을 나타낸다.
도 6b 및 6c는 화합물 C에 대한 24시간 (도 6b) 또는 6일 노출 (도 6c) 후 항-CD19 CAR T 세포에서의 이카로스 수준을 나타낸다.
도 6d는 4종의 상이한 약역학적 모델을 사용하여 생성된 바와 같은, 화합물 C의 Q7D 투여 요법에 기초한 예측된 절대 호중구 계수 (ANC) 프로파일을 제시한다.
도 7a는 화합물 C의 존재 하에 화합물 C의 고농도에서 1일 동안, 이어서 화합물 C의 저농도에서 5일 동안 만성 자극된 CAR T 세포를 포함하여, 화합물 C의 존재 하에 만성 자극된 CAR T 세포의 재-챌린지 동안의 종양 세포 수를 나타낸다. 도 7b 및 7c는 각각, 화합물 C의 존재 하에 화합물 C의 고농도에서 1일 동안, 이어서 화합물 C의 저농도에서 6일 동안 만성 자극된 CAR T 세포를 포함하여, 화합물 C의 존재 하에 만성 자극된 CAR T 세포의 세포용해 활성 및 CD27/CCR7 발현을 나타낸다.
도 2a는 다양한 면역조정 화합물의 존재 하에 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로의 자극 후 살아있는 항-CD19 CAR T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 2b 및 2c는 다양한 면역조정 화합물의 존재 하에 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로의 자극 후 항-CD19 CAR T 세포의 세포 배가의 수를 나타낸다. 도 2d 및 2e는 다양한 면역조정 화합물의 존재 하에 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로의 자극 후 세포 주기의 G1 기에서의 항-CD19 CAR T 세포의 백분율을 나타낸다. 도 2f는 다양한 면역조정 화합물의 존재 하에 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로의 자극 후 항-CD19 CAR T 세포의 시토카인 수준을 나타낸다. 0 초과의 Log2 배수-변화 값은 "+"로 표시된다.
도 2g는 항-CD19 CAR T 세포 및 화합물 C로 치료된 RL 종양 세포의 세포 수를 나타낸다. 도 2h는 항-CD19 CAR T 세포 및 화합물 2로 치료된 RL 종양 세포의 세포 수를 나타낸다.
도 3a는 만성 자극 후 항-CD19 CAR T 세포의 시토카인 생산을 나타낸다. 도 3b는 만성 자극 후 항-CD19 CAR T 세포의 세포용해 기능을 나타낸다.
도 3c는 화합물 C의 존재 하에 자극된 항-CD19 CAR T 세포와의 공동-배양의 제9일에서의 CD19-발현 종양 타원체의 대표적인 영상을 나타낸다 (공동 처리).
도 3d 및 3e는 만성 자극 (공동 처리) 후 화합물 C의 존재 하에 자극된 항-CD19 CAR T 세포와 공동-배양된 CD19-발현 종양 타원체의 부피를 나타낸다. 도 3f는 공동-배양된 세포의 상청액 중 IFNγ 농도를 나타낸다.
도 3g는 화합물 C 또는 화합물 2의 존재 하에 6일의 만성 자극 후 항-CD19 CAR T 세포에서의 이카로스 발현을 나타낸다.
도 3h는 화합물 C로 공동 처리된 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에서 차등 발현된 유전자를 나타내는 볼케이노 플롯을 도시한다. 도 3i는 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에 대한 화합물 C 공동 처리에 의해 유도된 유전자 발현 프로파일 (log2-배수 변화)에 대한 효과의 비교를 나타낸다. 도 3j는 화합물 C로의 공동 처리 후 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에서 차등 발현된 유전자의 KEGG 경로 농축 분석을 나타낸다.
도 4a는 화합물 C의 존재 하에 항-CD19 CAR T 세포와의 공동-배양의 제9일에서의 CD19-발현 종양 타원체의 대표적인 영상을 나타낸다 (구출 처리).
도 4b 및 4c는 화합물 C의 존재 하에 항-CD19 CAR T 세포와 공동-배양된 CD19-발현 종양 타원체의 부피를 나타낸다 (구출 처리). 도 4d는 공동-배양된 세포의 상청액 중 IFNγ 농도를 나타낸다.
도 4e는 화합물 C로의 구출 처리 후 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에서 차등 발현된 유전자를 나타내는 볼케이노 플롯을 도시한다. 도 4f는 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에 대한 화합물 C 구출 처리에 의해 유도된 유전자 발현 프로파일 (log2-배수 변화)에 대한 효과의 비교를 나타낸다. 도 4g는 화합물 C로의 구출 처리 후 만성 자극된 항-CD19 CAR T 세포에서 차등 발현된 유전자의 KEGG 경로 농축 분석을 나타낸다.
도 5a는 화합물 C의 존재 하에 만성 자극된 CAR T 세포의 재-챌린지 동안의 종양 세포 수를 나타낸다 (공동 처리). 도 5b는 화합물 C의 존재 하에 CAR T 세포의 재-챌린지 동안의 종양 세포 수를 나타낸다 (구출 처리).
도 6a는 7일마다 1회 (Q7D) 투여 요법에 기초한 화합물 C의 예상 혈장 농도 수준을 나타낸다.
도 6b 및 6c는 화합물 C에 대한 24시간 (도 6b) 또는 6일 노출 (도 6c) 후 항-CD19 CAR T 세포에서의 이카로스 수준을 나타낸다.
도 6d는 4종의 상이한 약역학적 모델을 사용하여 생성된 바와 같은, 화합물 C의 Q7D 투여 요법에 기초한 예측된 절대 호중구 계수 (ANC) 프로파일을 제시한다.
도 7a는 화합물 C의 존재 하에 화합물 C의 고농도에서 1일 동안, 이어서 화합물 C의 저농도에서 5일 동안 만성 자극된 CAR T 세포를 포함하여, 화합물 C의 존재 하에 만성 자극된 CAR T 세포의 재-챌린지 동안의 종양 세포 수를 나타낸다. 도 7b 및 7c는 각각, 화합물 C의 존재 하에 화합물 C의 고농도에서 1일 동안, 이어서 화합물 C의 저농도에서 6일 동안 만성 자극된 CAR T 세포를 포함하여, 화합물 C의 존재 하에 만성 자극된 CAR T 세포의 세포용해 활성 및 CD27/CCR7 발현을 나타낸다.
임 또는 증식성 질환을 갖는 대상체의 치료를 위한, 세포 요법, 예컨대 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR-T 세포) 및 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물인 화합물 (화합물 C), 및 그의 조성물을 함유하는 세포 요법의 방법 및 용도가 본원에 제공된다:
일부 측면에서, 세포 요법은 T 세포 요법이다. 일부 측면에서, 세포 요법은 암 또는 증식성 질환과 연관된 항원, 예컨대 B 세포 악성종양, 예를 들어 림프종, 예컨대 비 호지킨 림프종 (NHL)과 연관된 항원 또는 그의 하위유형을 특이적으로 인식 및/또는 표적화하는 T 세포를 포함하는 입양 T 세포 요법이다. 일부 측면에서, 세포 요법은 항원에 결합하는, 예컨대 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)로 조작된 T 세포를 포함한다. 일부 경우에, 세포 요법에 의해 표적화되는 항원은 CD19이다. 일부 측면에서, 암, 예를 들어 림프종은 CD19를 발현한다. 또한, 세포 요법을 포함하는 조성물 및/또는 화합물 C를 포함하는 조성물을 함유하는 조합물 및 제조 물품, 예컨대 키트, 및 암, 예컨대 림프종을 포함한 질환, 상태 및 장애를 치료 또는 예방하기 위한 이러한 조성물 및 조합물의 용도가 본원에 제공된다.
(S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 C)은 경구 소뇌-조정제 (CELMoD)이다. 세레블론은 CRL4 유비퀴틴 E3 리가제에 대한 기질 수용체로서 기능하고, 세레블론-조정 화합물의 결합은 주요 표적 기질, 예컨대 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 1 및 3 (IKZF1 및 IKZF3, 각각 이카로스 및 아이올로스로도 공지됨)의 동원, 유비퀴틴화 및 파괴를 유도하여 세포 효과를 매개한다. 본원에 나타낸 바와 같이, 화합물 C의 투여는 그의 부류에서의 다른 CELMoD (예를 들어, 레날리도미드, 아바도미드 및 이베르도미드)보다 이카로스 및 아이올로스의 현저한 분해로 이어진다. 그러나, 이카로스 및 아이올로스 분해의 잠재적인 부작용은 호중구 성숙 정지에 속발성인 호중구감소증의 발생이다. 호중구감소증은 조혈을 제어하는 중요한 전사 인자인 이카로스의 고갈의 결과로서 발생할 수 있고, 호중구 전구세포의 후기 성숙 정지로 인한 것이다.
세포 요법, 예컨대 T 세포-기반 요법, 예를 들어 입양 T 세포 요법 (관심 질환 또는 장애에 특이적인 키메라 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR) 및/또는 다른 재조합 항원 수용체를 발현하는 세포의 투여를 수반하는 것, 뿐만 아니라 다른 입양 면역 세포 및 입양 T 세포 요법 포함)은 질환 및 장애, 예컨대 B 세포 악성종양의 치료에 효과적일 수 있다. T 세포의 표면 상에서의 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)의 조작된 발현은 T-세포 특이성의 재지시를 가능하게 한다. 임상 연구에서, CAR-T 세포, 예를 들어 항-CD19 CAR-T 세포는 백혈병 및 림프종 환자 둘 다에서 지속적인 완전 반응을 생성하였다 (문헌 [Porter et al. (2015) Sci Transl Med., 7:303ra139; Kochenderfer (2015) J. Clin. Oncol., 33: 540-9; Lee et al. (2015) Lancet, 385:517-28; Maude et al. (2014) N Engl J Med, 371:1507-17]).
특정 맥락에서, 입양 세포 요법을 위한 이용가능한 접근법은 항상 완전히 만족스럽지는 않을 수 있다. 예를 들어, CAR T 세포 지속성이 림프종을 갖는 많은 대상체에서 검출될 수 있지만, ALL을 갖는 대상체와 비교하여 NHL을 갖는 대상체에서 더 적은 완전 반응 (CR)이 관찰되었다. 보다 구체적으로, 최대 80%의 보다 높은 전체 반응률 (CR률 47% 내지 60%)이 CAR T 세포 주입 후에 보고되었지만, 일부에서의 반응은 일시적이고, 대상체는 지속적인 CAR T 세포의 존재 하에 재발하는 것으로 나타났다 (문헌 [Neelapu, 58th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH): 2016; San Diego, CA, USA. Abstract No. LBA-6.2016; Abramson, Blood. 2016 Dec 01;128(22):4192]). 또 다른 연구는 40%의 장기간 CR률을 보고하였다 (문헌 [Schuster, Ann Hematol. 2016 Oct;95(11):1805-10]).
일부 측면에서, 이에 대한 설명은 순환 CAR-발현 T 세포의 면역학적 소진 및/또는 T 림프구 집단의 변화이다. 일부 맥락에서, 최적 효능은, 투여되는 세포가 활성화되고, 확장되고, 다양한 인자, 예컨대 시토카인의 세포독성 사멸 및 분비를 포함한 다양한 이펙터 기능을 발휘하고, 장기간을 포함하여 지속되고, 특정 표현형 상태 (예컨대, 덜-분화된 장기-생존 기억, 및 이펙터 상태)로의 재프로그램화에서 분화, 이행 또는 관여하고, 질환의 국부 미세환경에서의 면역억제 상태를 회피 또는 감소시키고, 클리어런스 및 표적 리간드 또는 항원에 대한 재-노출 후 효과적이고 강건한 회상 반응을 제공하고, 소진, 무반응, 말초 관용, 말단 분화 및/또는 억제 상태로의 분화를 회피 또는 감소시키는 능력에 따라 달라질 수 있다.
일부 측면에서, 조작된 세포의 노출, 지속성 및 기능은 대상체로의 투여 후에 감소 또는 저하된다. 일부 측면에서, 장기간 자극 또는 항원에 대한 노출 및/또는 종양 미세환경에서의 조건 하에서의 노출 후에, T 세포는 시간 경과에 따라 기능저하가 되고/거나 소진 상태와 연관된 특색을 나타낼 수 있다. 일부 측면에서, 이는 항원에 대한 T 세포의 지속성 및 효능을 감소시키고, 효과적인 능력을 제한한다. 그러나, 관찰은 일부 경우에, 재조합 수용체를 발현하는 투여된 세포가 생체내에서 재-확장 및/또는 재-활성화되어 (예를 들어, 시간 경과에 따른 증가된 세포 수 또는 지속기간을 나타냄) 입양 세포 요법에서의 효능 및 치료 결과를 개선시킬 수 있다는 것을 나타낸다. CAR T 세포의 효능 및 기능을 개선시키는, 특히 기능저하 또는 소진 상태를 최소화, 감소, 예방 또는 역전시키는 방법에 대한 필요성이 존재한다.
제공된 방법은 화합물 C를 사용한 치료가 1종 이상의 시토카인을 생산하는 능력, 세포독성, 확장, 증식 및 T 세포의 지속성과 관련된 기능을 포함한 T 세포 기능을 개선시킬 수 있다는 관찰에 기초한다. 일부 측면에서, 제공된 방법은 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)의 투여와 연관된 T 세포 활성의 증식 및/또는 활성을 증진 또는 조정한다. 이러한 방법 및 용도는 개선된 또는 보다 큰 T 세포 기능성, 및 그에 의해 개선된 항종양 효능을 제공하거나 또는 달성하는 것으로 밝혀졌다.
또한, T 세포 기능을 강화시키는 것 이외에도, 화합물 C를 사용한 치료는 T 세포 신호전달을 증가시키고/거나 만성 자극 후에 차등 조절되는 1종 이상의 유전자를 변경시키는 것을 포함하여, T 세포 소진을 역전, 지연 또는 예방할 수 있는 것으로 본원에서 밝혀졌다. 일부 경우에, T 세포 활성을 증가 또는 강화시키는 작용제는 세포를 소진 상태로 유도할 수 있지만, T 세포 활성에 대한 강화 효과를 발휘하는 화합물 C의 활성은 T 세포 소진으로부터 분리되는 것으로 본원에서 밝혀졌다. 더욱이, 본원의 관찰은 화합물 C가, 예컨대 세포가 소진의 특색을 나타낸 후에 하나 이상의 T 세포 활성을 회복 또는 부분적으로 회복시킴으로써 T 세포 소진으로부터 T 세포를 구출하는 활성을 나타낸다는 것을 제시한다. 놀랍게도, 본원의 결과는 만성 자극되고 소진된 T 세포의 특색을 나타내는 T 세포가 화합물 C에의 노출 후 활성을 회복할 수 있거나 또는 그의 활성이 회복되거나 또는 부분적으로 회복될 수 있다는 것을 나타낸다. 본원의 관찰은 제공된 방법이 또한 특정 대안적 방법, 예컨대 특히 치료된 대상체의 군과 비교하여 개선된 또는 보다 지속적인 반응을 달성할 수 있다는 것을 지지한다.
또한, 저용량 화합물 C 치료 (예를 들어, 1 nM)가 만성 자극된 CAR T 세포에서 이카로스 및 아이올로스 발현 둘 다를 완전히 분해할 수 있음이 본원에서 나타난다. 그러나, 보다 고용량의 화합물 C (예를 들어, 10 및 100 nM)는 이카로스 및 아이올로스의 지속적인 표적 분해를 유도하고 감소된 세포용해 기능을 유발할 수 있는 것으로 또한 본원에서 나타난다. 이러한 결과는 이카로스 및 아이올로스의 과도한 지속적인 표적 분해가 역효과를 갖고 CAR T 세포 기능장애를 유발할 수 있음을 시사한다. 이들 결과 및 화합물 C가 이카로스 및 아이올로스를 표적화하는 다른 CELMoD 화합물보다 이카로스 및 아이올로스를 보다 완전히 분해할 수 있다는 점에 기초하여, 매주 단일 용량이 이카로스 및 아이올로스의 깊지만 일시적인 분해를 일으키기에 충분하고, 따라서 투여 사이에 이카로스 및/또는 아이올로스 발현의 회복을 잠재적으로 가능하게 하는 것으로 본원에서 가정되었다. 본원에 나타난 바와 같이, 0.3 mg의 매주 용량 (Q7D)에서의 화합물 C의 약동학적 모델링은 화합물 C의 신속한 C최대 (대략 20 nM) 및 2상 제거를 입증하였으며, 제7일에 C최소는 대략 1 nM이었다. 모델링은 또한 0.3 mg의 매주 용량이 호중구 계수에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것임을 나타냈다. 또한 본원의 전-임상 모델에서 나타난 바와 같이, CD19+ 표적 세포에 대한 항-CD19 CAR T 세포용해 활성은 일시적 (1-일) 고농도의 화합물 C (20-100 nM)에 노출 후, 세척 제거 만성 저농도의 화합물 C (1 nM에서 5일)에 노출후 가장 두드러졌으며, 이러한 고-저농도 노출은 7일마다 1회 (Q7D) 0.3 mg의 화합물 C의 약동학적 프로파일을 모델링하기 위해 선택되었다. 반대로, 보다 높은 만성 농도의 화합물 C는 세포용해 기능에 유해한 효과를 가졌다.
따라서, 본원에 나타낸 결과에 기초하여, 화합물 C의 간헐적 (예를 들어, 7일마다 1회) 투여와 조합된 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포 요법은 CAR T 세포의 조기 소진을 예방하고, T 세포 기능성을 증진 및 연장시키고, 림프종과 같은 암에서 보다 현저하고 지속적인 반응을 유도하면서, 또한 호중구 성숙 정지에 속발성인 호중구감소증의 환자 발생의 위험을 감소시키기 위한 유용한 치료 접근법을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 투여된 조작된 T 세포 요법의 T 세포 기능 (T 세포의 확장, 증식 및 지속과 관련된 기능 포함)은 화합물 C에 의해 개선된다. 일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법, 예컨대 입양 세포 요법을 위한 세포, 예를 들어, 예컨대 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)을 포함하는 조성물을 화합물 C와 조합하여 투여함으로써 유리하다. 일부 측면에서, 제공된 방법 및 용도는 특정 대안적 방법과 비교하여 개선된 또는 보다 지속적인 반응 또는 효능을 제공하거나 또는 달성한다. 일부 측면에서, 제공된 방법은 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)의 투여와 연관된 T 세포 활성의 증식 및/또는 활성을 증진시키거나 또는 조정한다. 특정한 실시양태에서, 화합물 C와의 조합 요법은 종양 미세환경을 조정함으로써 CAR T 세포의 지속적인 항종양 기능을 개선시켜 B 세포 악성종양 전반에 걸쳐 CAR T 세포의 활성을 증진시키고 연장시키기 위한 유용한 치료 접근법을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 C는 화합물 C 및 림프구고갈 요법의 골수억제 효과가 최소화되도록 림프구고갈 요법을 받은 후 충분한 시간에 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)이 소진의 특색을 나타낼 수 있거나 나타낼 가능성이 있는 시점에 사용된다. 일부 실시양태에서, 소진 표현형은 최고 확장에 도달한 T 세포가 대상체의 혈액에서 수의 감소를 시작한 후에 명백하다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법의 T 세포 (CAR T 세포)를 화합물 C에 노출 또는 접촉시키는 방법은, T 세포의 항원에 대한 노출 직전의 시간 (기준선) 또는 세포가 항원에 노출되었지만 계속 증식하고 아직 최고 확장에 도달하지 않은 시점과 비교하여 T 세포가 기능저하 또는 소진 상태의 증가를 나타내는 시점에 수행된다. 일부 실시양태에서, 기능저하 또는 소진 상태의 증가는 이전의 보다 이른 시점과 비교하여 소진 마커의 증가된 발현에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기능저하 또는 소진 상태의 증가, 예컨대 소진 마커의 발현의 증가는 T 세포 요법에 의해 표적화된 항원과 연관된 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 T 세포 요법 (예를 들어, CAR T 세포)을 투여한 후의 시점에 존재한다. 대상체에게 투여 후 T 세포, 예컨대 말초 혈액 내 T 세포는 T 세포 활성화 또는 소진의 마커, 예컨대 PD-1, TIM-3, 및 LAG-3에 대해 모니터링될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포의 투여, 및 CAR T 세포가 소진 표현형을 나타내거나 나타낼 가능성이 있기 전의 시점에 화합물 C의 투여 개시를 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 CAR T 세포가 여전히 확장되고 있거나 또는 여전히 확장할 수 있는 시점에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 대상체의 혈액 중 최고 CAR T 세포 수의 존재 전 또는 존재 전인 것으로 의심되는 시점에 개시된다. 일부 측면에서, 이 시점에서의 화합물 C 투여의 개시는 CAR T 세포 기능을 강화시킨다. 일부 측면에서, 이 시점에서의 화합물 C 투여의 개시는 또한 CAR T 세포 소진을 지연시키거나 또는 예방한다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 최고 CAR-T 세포가 대상체의 혈액에 존재하는 시점, 예를 들어 T 세포의 투여 개시 후 21일 이내이거나, 또는 그 전 또는 대략적인 시점인 것으로 의심되거나 그러한 가능성이 있는 시점에 개시된다. 일부 경우에, 최고 CAR-T 세포는 CAR T 세포의 투여 후 11-15일 이내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 개시 후 1 내지 15일, 예를 들어 정확히 또는 약 1일 또는 8일 또는 15일인 시점에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 후에 대상체가 중증 독성을 나타내지 않는 시점에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은, 예컨대 특정의 다른 세포 요법 또는 면역조정 약물 요법과 비교하여, 독성 또는 독성 결과의 높은 비율 또는 가능성을 유발하지 않거나, 또는 독성 또는 독성 결과, 예컨대 신경독성 (NT), 시토카인 방출 증후군 (CRS), 또는 혈액 독성, 예컨대 호중구감소증의 비율 또는 가능성을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 특정 혈액학적 독성, 예컨대 호중구감소증 또는 혈소판감소증을 유발하지 않거나 또는 그의 위험을 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 50% 이하가 등급 3보다 높은 호중구감소증, 예컨대 장기간 등급 3 호중구감소증 또는 등급 4 호중구감소증, 및/또는 등급 3보다 높은 혈소판감소증, 예컨대 등급 3 또는 등급 4 혈소판감소증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 50% (예를 들어, 치료된 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 초과)는 등급 3 또는 등급 3 초과의 중증 호중구감소증 또는 중증 혈소판감소증을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 중증 NT (sNT), 중증 CRS (sCRS), 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 3일 이상 동안 적어도 또는 적어도 약 38℃의 열, 및 적어도 또는 적어도 약 20 mg/dL의 CRP 혈장 수준을 유발하지 않거나 또는 그의 위험을 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 치료된 대상체의 정확히 또는 약 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60% 또는 그 초과는 어떠한 등급의 CRS 또는 어떠한 등급의 신경독성도 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료된 대상체의 50% 이하 (예를 들어, 치료된 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 초과)는 등급 2보다 높은 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및/또는 등급 2보다 높은 신경독성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 50% (예를 들어, 치료된 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 초과)는 중증 독성 결과 (예를 들어, 중증 CRS 또는 중증 신경독성)를 나타내지 않고, 예컨대 등급 3 이상의 신경독성을 나타내지 않고/거나 중증 CRS를 나타내지 않거나, 또는 치료 후 특정 기간 내에, 예컨대 세포의 투여 1주, 2주 또는 1개월 내에 그렇게 나타내지 않는다.
일부 측면에서, 용량, 용량의 시기, 또는 용량의 횟수는 중증 독성, 예컨대 등급 4 호중구감소증 또는 등급 4 혈소판감소증을 유발할 것으로 예상되지 않는다. 일부 측면에서, 제공된 방법은 대상체에게 T 세포 요법 및/또는 화합물 C를 투여한 후에, 예를 들어 화합물 C의 간헐적 투여 전반에 걸쳐 독성을 최소화하거나 또는 피한다. 일부 측면에서, 본원에 제공된 방법은 단독요법 접근법에서 화합물 C에 대해 사용될 수 있는 용량보다 실질적으로 더 낮고 감소된 빈도로 주어진 용량을 투여하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 본원에 제공된 방법은 단독요법 접근법에서 화합물 C에 사용될 수 있는 것보다 더 적은 용량을 투여하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 본원에 제공된 방법은 화합물 C의 간헐적 용량을, 단독요법 접근법에서 화합물 C에 사용될 수 있는 것보다 화합물 C의 용량 사이에 보다 긴 기간으로 투여하는 것을 수반한다.
일부 경우에, 화합물 C는 세포를 효율적으로/효과적으로 부스팅 또는 프라이밍할 수 있는 시점에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 세포의 최고 또는 최대 수준이 대상체의 혈액에서 검출가능한 시점에 또는 그 전에 시작된다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 T 세포 요법, 예를 들어 CAR-T 세포 요법을 강화시킬 수 있고, 이는 일부 측면에서 치료에 대한 결과를 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법의 세포가 약한 확장을 나타내고/거나, 소진되고/거나, 대상체에서 저하된 또는 감소된 지속성을 나타내고/거나, 다른 요법에 대해 저항성 또는 불응성인 암을 갖고/거나, 공격성 또는 고위험 암인 대상체에서 특히 유리하다.
일부 실시양태에서, T 세포 요법, 예를 들어 CAR-T 세포의 투여를 받는 대상체는 대상체, 예컨대 대상체의 생물학적 샘플, 예를 들어 대상체의 혈액 내 요법의 T 세포의 존재, 부재 또는 수준에 대해 모니터링된다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 투여받는 대상체에서 증가된 지속성 및/또는 보다 우수한 효력을 갖는 유전자 조작된 세포를 생성한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 유전자 조작된 세포, 예컨대 CAR-발현 T 세포의 지속성은 대안적 방법, 예컨대 T 세포 요법의 투여를 수반하지만 화합물 C의 투여의 부재 하에 달성되는 것과 비교하여 더 크다. 일부 실시양태에서, 지속성은 적어도 또는 적어도 약 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배 또는 그 초과로 증가된다.
일부 실시양태에서, 투여된 세포의 지속성의 정도 또는 범위는 대상체에게 투여한 후에 검출 또는 정량화될 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 정량적 PCR (qPCR)이 대상체의 혈액 또는 혈청 또는 기관 또는 조직 (예를 들어, 질환 부위)에서 재조합 수용체를 발현하는 세포 (예를 들어, CAR-발현 세포)의 양을 평가하는 데 사용된다. 일부 측면에서, 지속성은 DNA 마이크로그램당 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 DNA 또는 플라스미드의 카피로서, 또는 샘플, 예를 들어 혈액 또는 혈청 마이크로리터당, 또는 샘플 마이크로리터당 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 또는 백혈구 또는 T 세포의 총수당 수용체-발현, 예를 들어 CAR-발현 세포의 수로서 정량화된다. 일부 실시양태에서, 일반적으로 수용체에 특이적인 항체를 사용하여 수용체를 발현하는 세포를 검출하는 유동 세포측정 검정이 또한 수행될 수 있다. 세포-기반 검정은 또한 기능적 세포, 예컨대 질환 또는 상태의 세포에 결합하고/거나, 그에 대한 반응, 예를 들어 세포독성 반응을 중화 및/또는 유도하거나, 또는 수용체에 의해 인식되는 항원을 발현할 수 있는 세포의 수 또는 백분율을 검출하는 데 사용될 수 있다. 임의의 이러한 실시양태에서, 재조합 수용체와 연관된 또 다른 마커 (예를 들어, CAR-발현 세포)의 발현의 정도 또는 수준은 투여된 세포를 대상체에서 내인성 세포와 구별하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 C는 반응의 지속성을 증진, 증가 또는 최적화하기 위해 일정 기간 동안 투여된다. 일부 측면에서, 제공된 방법은 3개월에 완전 완화 (CR)를 달성하거나 CR 상태에 있는 대상체가 치료 종료 후 또는 조합 요법의 투여 후 완전 반응 (CR)을 처음 달성한 후 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 초과 또는 약 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 초과 동안 생존 진행 없이 생존하는 것과 같이 보다 장기간 반응을 지속할 가능성이 더 크다는 관찰에 기초한다. 일부 측면에서, 방법은 T 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 3개월 또는 약 3개월인 기간 동안, 예컨대 기재된 바와 같은 특정한 간헐적 투여 요법으로 화합물 C를 투여하기 위해 수행된다.
일부 측면에서, 제공된 방법 및 용도는 특정 대안적 방법, 예를 들어 단독요법으로서 또는 본원에 기재된 바와 같은 조합 요법으로서의 투여 없이 T 세포 요법 또는 화합물 C를 투여하는 것을 포함하는 방법, 예컨대 특히 치료되는 대상체의 군과 비교하여 개선된 또는 보다 지속적인 반응 또는 효능을 제공하거나 또는 달성한다. 일부 실시양태에서, 방법은 T 세포 요법, 예컨대 입양 세포 요법을 위한 세포, 예를 들어, 예컨대 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)을 포함하는 조성물, 및 화합물 C를 투여함으로써 유리하다. 일부 실시양태에서, 이러한 반응은 불량한 예후를 갖는 고위험 환자, 예컨대 고위험 질환, 예를 들어 고위험 NHL을 갖는 환자에서 관찰된다. 일부 측면에서, 방법은 공격성 및/또는 불량한 예후의 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 표준 요법에 재발성 또는 불응성 (R/R)이거나 또는 불량한 예후를 갖는 NHL의 형태를 갖는 대상체를 치료한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 또는 여포성 림프종을 갖는다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품, 키트 또는 조성물로 치료된 대상체의 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75% 또는 그 초과는 완전 반응 (CR)을 달성한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CR 상태에 있고, 최소 잔류 질환 (MRD)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CR 상태에 있고, MRD-이다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품, 키트 또는 조성물로 치료된 대상체의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%는 부분 반응 (PR)의 객관적 반응을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품, 키트 또는 조성물로 치료된 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과는 세포 요법의 투여 개시 후 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 1년에 CR 또는 PR을 달성한다.
일부 실시양태에서, 세포 요법의 투여 개시 후 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 또는 그 초과까지, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품, 키트 또는 조성물로 치료된 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과가 반응 상태를 유지하고, 예컨대 CR 또는 객관적 반응 (OR) 상태를 유지한다. 일부 실시양태에서, 이러한 반응, 예컨대 CR 또는 OR은, 예컨대 제공된 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 또는 적어도 약 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과에서 또는 CR을 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월까지 달성한 이러한 대상체에서 적어도 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 초과 동안 지속적이다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품, 키트 또는 조성물로 치료된 대상체, 또는 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월까지 CR을 달성한 이러한 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과는 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 보다 긴 기간 초과 또는 약 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 보다 긴 기간 초과 동안 생존 또는 진행 없이 생존한다.
본 출원에서 언급된 특허 문헌, 과학 논문 및 데이터베이스를 비롯한 모든 간행물은 각각의 개별 간행물이 개별적으로 참조로 포함된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 제시된 정의가 본원에 참조로 포함된 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 공개에 제시된 정의와 상반되거나 또는 달리 모순되는 경우, 본원에 제시된 정의가 본원에 참조로 포함된 정의보다 우선한다.
본원에 사용된 섹션 표제는 단지 조직화 목적을 위한 것이며, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
I. 조합 요법
암을 갖는 환자의 치료를 위한, 조작된 세포, 예컨대 T 세포 (예를 들어, CAR-T 세포) 및 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물 (화합물 C), 및 그의 조성물의 방법 및 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 림프종을 갖는 대상체를 치료하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 B 세포 악성종양이다. 일부 측면에서, 림프종은 비-호지킨 림프종 (NHL)이다. 일부 실시양태에서, 암, 예를 들어 림프종은 CD19를 발현한다. 일부 측면에서, 방법 및 용도는, 예를 들어 특정 대안적 방법과 비교하여 치료된 대상체의 특정한 군에서 개선된 반응 및/또는 보다 지속적인 반응 또는 효능을 제공하거나 달성한다.
화합물 C의 제조 방법은 US 2019/0322647에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 방법 및 용도는 1) 림프종 (예를 들어, B 세포 악성종양, 예컨대 NHL) 및/또는 림프종이 유래된 세포 유형에 의해 발현된, 그와 연관된 및/또는 그에 특이적인 항원을 인식하는, 유전자 조작된 세포 표면 수용체 (예를 들어, 재조합 항원 수용체), 예를 들어 키메라 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 세포 요법을 대상체에게 투여하는 것, 및 2) 화합물 C를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법을 투여한 후에 (그에 후속적으로) 또는 세포 요법의 투여를 개시한 후에 (그에 후속적으로) 개시된다. 일부 경우에, 화합물 C는 세포 요법의 투여를 받는 대상체에게 투여된다. 방법은 하나 이상의 용량의 조작된 세포 및 하나 초과의 용량의 화합물 C를 대상체에게 투여하는 것을 수반할 수 있다.
예를 들어, 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 조작된 세포 및 화합물 C 또는 본원에 기재된 조작된 세포 및/또는 화합물 C를 포함하는 조성물을 포함한 조합 요법은 다양한 치료, 진단 및 예방 적응증에 유용하다. 예를 들어, 조합물은 대상체에서 다양한 질환 및 장애를 치료하는 데 유용하다. 이러한 방법 및 용도는, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애, 예컨대 종양 또는 암을 갖는 대상체에게 조작된 세포, 화합물 C 및/또는 하나 또는 둘 다를 함유하는 조성물의 투여를 수반하는 치료 방법 및 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조작된 세포, 화합물 C 및/또는 하나 또는 둘 다를 함유하는 조성물은 질환 또는 장애의 치료를 실시하기 위한 유효량으로 투여된다. 용도는 이러한 방법 및 치료에서의, 및 이러한 치료 방법을 수행하기 위한 의약의 제조에서의 조작된 세포, 화합물 C 및/또는 하나 또는 둘 다를 함유하는 조성물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 조작된 세포, 화합물 C, 및/또는 하나 또는 둘 다를 함유하는 조성물을 질환 또는 상태를 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 그에 의해 대상체에서 질환 또는 상태 또는 장애를 치료한다. 일부 실시양태에서, 조작된 세포는 섹션 II에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 조합 요법은 림프종을 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 특정한 B 세포 악성종양을 갖는 대상체에게 투여된다. 치료되는 B 세포 악성종양은 항원의 발현이 B 세포 악성종양의 병인과 연관되고/거나 이에 수반되는, 예를 들어 B 세포 악성종양을 유발하거나, 악화시키거나 또는 달리 이에 수반되는 임의의 것일 수 있다. 예시적인 B 세포 악성종양은 악성종양 또는 세포의 형질전환과 연관된 질환 또는 상태 (예를 들어, 암)를 포함할 수 있다. 치료될 수 있는 다양한 B 세포 악성종양과 연관된 항원을 포함하는 예시적인 항원이 본원에 기재된다. 특정한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 질환 또는 상태와 연관된 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 수용체에 의해 표적화된 항원은 B 세포 악성종양과 연관된 항원, 예컨대 다수의 공지된 B 세포 마커 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원은 인간 B 세포를 비롯한 B 세포에 의해 또는 그 상에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 수용체에 의해 표적화된 항원은 CD20, CD19, CD22, ROR1, CD45, CD21, CD5, CD33, Ig카파, Ig람다, CD79a, CD79b 또는 CD30이다. 일부 실시양태에서, 항원은 CD19이고, 키메라 항원 수용체는 CD19에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, CD19 항원은 인간 CD19이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 CD19를 발현하는 B 세포를 포함한다. CAR-발현 T 세포가 CD19에 특이적인 본원에 제공된 임의의 방법의 기재는 또한 또 다른 B 세포 항원 또는 T 세포 악성종양의 세포와 연관되거나 그 상에서 발현된 항원, 예컨대 상기 기재된 임의의 것의 표적화에 의해 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 치료될 B 세포 악성종양은 백혈병 및 림프종, 예를 들어 급성 골수성 (또는 골수) 백혈병 (AML), 만성 골수성 (또는 골수) 백혈병 (CML), 급성 림프구성 (또는 림프모구성) 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 여포성 림프종, 불응성 여포성 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 성인 ALL, 만성 림프모구성 백혈병 (CLL), 비-호지킨 림프종 (NHL) 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로부터 선택된 B 세포 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 NHL이고, NHL은 공격성 NHL, 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), NOS (신생 및 무통성으로부터 형질전환됨), 원발성 종격 대 B 세포 림프종 (PMBCL), T 세포/조직구-풍부 대 B 세포 림프종 (TCHRBCL), 버킷 림프종, 외투 세포 림프종 (MCL), 및/또는 여포성 림프종 (FL), 임의로 여포성 림프종 등급 3B (FL3B)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 방법은 항원 수용체-발현 세포 (예를 들어, CAR-발현 세포) 및 화합물 C를 투여함으로써 림프종, 예컨대 비-호지킨 림프종 (NHL)을 갖는 대상체를 치료하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 재조합 수용체-발현 세포 (예를 들어, CAR-발현 세포)의 투여 후 또는 그에 후속적으로, 예컨대 재조합 수용체-발현 세포 (예를 들어, CAR-발현 세포)의 투여 개시 후 또는 그에 후속적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, NHL은 루가노(Lugano) 분류에 기초하여 병기결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067; Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5] 참조). 일부 경우에, 병기는 로마 숫자 I 내지 IV (1-4)로 기재되고, 림프계 외부의 기관 (결절외 기관)에 영향을 미치는 제한 병기 (I 또는 II) 림프종은 E로 나타내어진다. I기는 하나의 결절 또는 인접 결절 군에서의 침범, 또는 결절 침범이 없는 단일 결절외 병변 (IE)을 나타낸다. 2기는 횡경막의 동일한 측면 상의 2개 이상의 결절 군에서의 침범, 또는 제한된 연속 결절외 침범이 있는 결절 정도에 따른 I 또는 II기 (IIE)를 나타낸다. III기는 비장 침범을 동반한 횡경막의 양측 상의 결절 또는 횡경막 위의 결절에서의 침범을 나타낸다. IV기는 추가의 비-인접 림프외 침범을 나타낸다. 또한, "벌키 질환"은 특히 II기에 대해 흉부에서의 큰 종양을 기재하는 데 사용될 수 있다. 질환의 정도는 활동성 림프종에 대한 양전자 방출 단층촬영 (PET)-컴퓨터 단층촬영 (CT), 및 비-아비드(avid) 조직학에 대한 CT에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 지시자는 치료를 위한 대상체, 예를 들어 선행 요법으로부터 불량한 수행을 갖는 대상체를 평가 또는 선택하는 데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Oken et al. (1982) Am J Clin Oncol. 5:649-655] 참조). 일부 실시양태에서, 대상체는 1 이하의 ECOG 상태를 갖는다. ECOG 수행 상태의 척도는 자신을 돌보는 능력, 일상 활동, 및 신체 능력 (예를 들어, 걷기, 일하기 등)의 관점에서 환자의 기능 수준을 기재한다. 일부 실시양태에서, ECOG 수행 상태 0은 대상체가 정상 활동을 수행할 수 있음을 나타낸다. 일부 측면에서, ECOG 수행 상태가 1인 대상체는 신체 활동에서 일부 제한을 나타내지만, 대상체는 완전히 보행가능하다. 일부 측면에서, ECOG 수행 상태가 2인 환자는 50% 초과로 보행가능하다. 일부 경우에, ECOG 수행 상태가 2인 대상체는 또한 자기 관리가 가능할 수 있고; 예를 들어, 문헌 [Sorensen et al., (1993) Br J Cancer 67(4) 773-775]을 참조한다. ECOG 수행 상태를 반영하는 기준은 하기 표 1에 기재되어 있다:
일부 실시양태에서, 대상체는 이중/삼중 히트 림프종 또는 이중/삼중 히트 분자 하위유형의 림프종을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인되었다. 일부 실시양태에서, 림프종은 MYC (골수구종증 종양유전자), BCL2 (B-세포 림프종 2), 및/또는 BCL6 (B-세포 림프종 6) 유전자 재배열 (예를 들어, 전위)의 존재를 특징으로 하는 이중 히트 림프종이다. 일부 실시양태에서, 림프종은 MYC, BCL2, 및 BCL6 유전자 재배열의 존재를 특징으로 하는 삼중 히트 림프종이다; 예를 들어, 문헌 [Aukema et al., (2011) Blood 117:2319-2331] 참조. 이러한 실시양태의 일부 측면에서, 대상체는 ECOG 0-1이다. 측면들에서, 요법은 이러한 대상체에 대해 지시되고/거나 지침서는 이러한 집단 내의 대상체로의 투여를 지시한다. 일부 실시양태에서, 2016 WHO 기준 (문헌 [Swerdlow et al., (2016) Blood 127(20):2375-2390])에 기초하여, 이중/삼중 히트 림프종은 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중 히트)으로 간주될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 요법은 불량한 반응자이거나 또는 그러할 가능성이 있거나 또는 그러한 것으로 예측되고/거나, 특정 시간 내에 및/또는 특정 정도로 세포 요법 (예를 들어, CAR+ T 세포)을 사용한 치료에 반응하지 않고/거나 또는 그러할 가능성이 있고/거나 또는 그러한 것으로 예측되는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 세포 요법의 투여 개시 후, 예컨대 1개월 내에, 2개월 내에 또는 3개월 이내에 완전 반응 또는 전체 반응을 나타내지 않거나 또는 나타낼 가능성이 없거나 또는 나타낼 것으로 예측되지 않는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 세포 요법의 투여 후, 예컨대 1개월, 2개월 또는 3개월 이내에 진행성 질환 (PD)을 나타내거나 또는 나타낼 가능성이 있거나 또는 나타낼 것으로 예측되는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 세포 요법을 사용하여 치료된 또는 이전에 치료된 복수의 유사한 위치의 대상체에 기초하여 반응 또는 특정 반응을 나타내지 않을 가능성이 있거나 또는 그러할 것으로 예측된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 대상체, 예를 들어 고위험 질환, 예를 들어 고위험 NHL을 갖는 것으로 확인된 대상체의 특정 군 또는 하위세트를 치료하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 방법은 공격성 및/또는 불량한 예후의 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 불량한 예후를 갖는 표준 요법에 재발성 또는 불응성인 (R/R) NHL의 형태를 갖는 대상체를 치료한다. 일부 경우에, 이용가능한 요법, 표준 관리, 또는 요법이 지시되는 질환 및/또는 환자 집단에 대한 참조 요법에 대한 전체 반응률 (ORR)은 40% 미만이고/거나 완전 반응 (CR)은 20% 미만이다. 일부 실시양태에서, 화학불응성 DLBCL에서, 참조 또는 이용가능한 치료 또는 표준 관리 요법을 사용한 ORR은 약 26%이고, CR은 약 8%이다 (문헌 [Crump et al. Outomes in refractory aggressive diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): Results from the international SCHOLAR study. ASCO 2016 [Abstract 7516]]). 일부 측면에서, 제공된 방법, 조성물, 용도 및 제조 물품은 이용가능한 요법에 대해 개선되고 우수한 반응을 달성한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체의 치료를 위한 방법 및 용도는, 예를 들어 특정한 유형의 질환, 진단 기준, 선행 치료 및/또는 선행 치료에 대한 반응에 기초하여 대상체의 특정한 군 또는 하위세트를 선택 또는 확인하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 방법은 1회 이상의 선행 요법으로의 치료 후 완화 후에 재발하였거나 또는 그에 불응성이 된 대상체; 또는 1회 이상의 선행 요법, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 것들을 포함한 1차 이상의 표준 요법에 재발성 또는 불응성 (R/R)인 대상체를 치료하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 초과의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1회의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 2 내지 4회의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 5 내지 6회의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 6회 초과의 선행 요법을 받았다.
일부 실시양태에서, 대상체는 재조합 수용체를 발현하는 세포의 투여 전에 림프종을 표적화한 요법 또는 치료제, 예를 들어 NHL로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 세포 요법 (예를 들어, CAR+ T 세포)으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT), 예를 들어 동종 HSCT 또는 자가 HSCT로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표준 요법으로의 치료 후에 불량한 예후를 가졌고/거나 1차 이상의 선행 요법에 실패하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7종의, 림프구고갈 요법 이외의 NHL을 치료하기 위한 다른 요법으로 치료받았거나 또는 이전에 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 또는 방사선 요법으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 측면에서, 대상체는 다른 요법 또는 치료제에 불응성 또는 비-반응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어 화학요법 또는 방사선을 포함한 또 다른 요법 또는 치료적 개입으로의 치료 후에 지속성 또는 재발성 질환을 갖는다.
일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 치료 중에 진행된 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 요법에 대한 반응을 중단한 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 치료 후 완화 후에 재발된 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 치료에 불응성인 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 선행 요법에 대해 최적 반응 (예를 들어, 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환) 미만을 갖는 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 마지막 선행 요법에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 마지막 선행 요법에 재발성이다. 대상체가 마지막 선행 요법에 대해 부분 반응 미만을 달성한 경우에 상태는 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선행 화학요법을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선행 화학요법에 화학불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선행 요법에 화학감수성이다. 화학불응성인 상태는 마지막 화학요법-함유 요법에 대해 안정한 질환 (SD) 또는 진행성 질환 (PD)을 달성하거나 또는 자가 줄기 세포 이식 후 12개월 미만에 재발한 대상체이다. 그렇지 않으면, 상태는 화학감수성이다.
일부 실시양태에서, 선행 치료 또는 요법은 CD20-표적화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 선행 치료 또는 요법은 안트라시클린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 선행 치료 또는 요법은 세포 요법 (예를 들어, T 세포 요법, 예를 들어 CAR T 세포 요법)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법, 용도 및 제조 물품은, 예를 들어 특정한 유형의 질환, 진단 기준, 선행 치료 및/또는 선행 치료에 대한 반응에 기초하여 대상체의 특정한 군 또는 하위세트, 예컨대 기재된 바와 같은 대상체의 임의의 군을 선택 또는 확인하는 것을 수반하는, 대상체의 치료를 수반하거나 또는 그를 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 방법은 1회 이상의 선행 요법으로의 치료 후 완화 후에 재발하였거나 또는 그에 불응성이 된 대상체; 또는 1회 이상의 선행 요법, 예를 들어 1차 이상의 표준 요법, 예를 들어 세포 요법 (예를 들어, CAR+ T 세포)에 재발성 또는 불응성 (R/R)인 대상체를 치료하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 방법은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 비특이적임 (NOS; 신생 및 무통성으로부터 형질전환됨), 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종 (PMBCL) 또는 여포성 림프종 등급 3B (FL3B), EBV 양성 DLBCL, 또는 EBV 양성 NOS를 갖는 대상체를 치료하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 방법은 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태 (ECOG)가 1 미만, 예컨대 0-1인 대상체를 치료하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 방법은 요법 또는 특정한 참조 요법에 일반적으로 불량하게 반응하는 DLBCL 환자 또는 그의 대상체의 불량한 예후 집단, 예컨대 1개 이상, 예컨대 2 또는 3개의 염색체 전위를 갖는 집단 (예컨대, 소위 "이중-히트" 또는 "삼중-히트" 림프종, 이는 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종임; 통상적으로 t (14; 18) (q32; q21) bcl-2 유전자 또는/및 BCL6/3q27 염색체 전위와 조합된 전위 MYC/8q24 유전자좌 포함; 예를 들어, 문헌 [Xu et al. (2013) Int J Clin Exp Pathol. 6(4): 788-794)] 참조), 및/또는 재발된, 임의로 12개월 이내에 재발된 집단, 및/또는 화학불응성인 것으로 간주된 집단을 치료한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 배 중심-유사 (GCB) DLBCL인 DLBCL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-배 중심-유사 (비-GCB) DLBCL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이중-히트 림프종 (DHL)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 삼중-히트 림프종 (THL)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 C를 사용한 치료의 반응성을 나타내는 유전자의 발현에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유전자의 발현에 대해 음성이다. 문헌 [Blood 2017 130:4118]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 항원 수용체 (예를 들어, CAR)는 질환 또는 상태와 연관된, 예컨대 NHL과 연관된 표적 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애와 연관된 항원은 CD20, CD19, CD22, ROR1, CD45, CD21, CD5, CD33, Ig카파, Ig람다, CD79a, CD79b 또는 CD30으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항원은 CD19이다. 일부 실시양태에서, CD19 항원은 인간 CD19이다.
일부 실시양태에서, 방법은 B 세포 악성종양에 걸릴 위험이 있거나 또는 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 세포 요법 및 화합물 C를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 NHL의 특정 예후 또는 위험을 갖는 것으로 선택되거나 또는 확인된 대상체에게 세포를 투여하는 것을 포함한다. 비-호지킨 림프종 (NHL)은 가변 질환일 수 있다. 일부 NHL 대상체는 치료 없이 생존할 수 있는 반면에, 다른 대상체는 즉각적 개입을 필요로 할 수 있다. 일부 경우에, NHL을 갖는 대상체는 질환 예후 및/또는 권장 치료 전략을 알릴 수 있는 군으로 분류될 수 있다. 일부 경우에, 이들 군은 "저위험", "중간 위험", "고위험" 및/또는 "매우 고위험"일 수 있고, 환자는 유전자 이상 및/또는 형태학적 또는 물리적 특징을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자에 따라 그 자체로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법에 따라 및/또는 제조 물품 또는 조성물로 치료된 대상체는 NHL의 위험에 기초하여 분류 또는 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 고위험 NHL을 갖는 것이다.
일부 실시양태에서, 치료될 대상체는 공격성 NHL, 특히 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 비특이적임 (NOS; 신생 및 무통성으로부터 형질전환됨), T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종, 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종 (PMBCL), 여포성 림프종 등급 3B (FL3B), EBV 양성 DLBCL, EBV 양성 NOS, 또는 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 ("이중-히트" 또는 "삼중-히트" 림프종)을 갖는 대상체의 군을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 질환은 적어도 2차의 선행 요법에 재발성 또는 불응성이었다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 CD20-표적화제 및/또는 안트라시클린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 스크리닝에서 0-1의 ECOG 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 루가노 분류 (문헌 [Cheson, 2014])에 따른 양전자 방출 단층촬영 (PET)-양성 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 임의로 동종 줄기 세포 이식 (SCT)으로 이전에 치료받은 적이 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 여성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조합 요법을 투여받는 시점에 (예를 들어, 세포 요법을 투여받는 시점에) 적어도 40세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조합 요법을 투여받는 시점에 (예를 들어, 세포 요법을 투여받는 시점에) 40세 미만이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조합 요법을 투여받는 시점에 (예를 들어, 세포 요법을 투여받는 시점에) 약 40-65세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조합 요법을 투여받는 시점에 (예를 들어, 세포 요법을 투여받는 시점에) 적어도 65세이다.
A. 세포 요법의 투여
입양 세포 요법을 위한 세포의 투여 방법은 공지되어 있고, 제공된 방법, 조성물 및 제조 물품 및 키트와 관련하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 입양 T 세포 요법 방법은, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0170238 (Gruenberg et al.); 미국 특허 번호 4,690,915 (Rosenberg); 문헌 [Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933; Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법에 사용하기 위한 또는 그와 관련하여 투여되는 세포는 조작된 수용체, 예를 들어 조작된 항원 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR), 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 함유하거나 또는 함유하도록 조작된다. 조성물 중에는, 예컨대 입양 세포 요법을 위한 투여를 위한 제약 조성물 및 제제가 있다. 또한, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 대상체, 예를 들어 환자에게 세포 및 조성물을 투여하는 치료 방법이 제공된다.
세포는 일반적으로 재조합 수용체, 예컨대 기능적 비-TCR 항원 수용체, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR)를 비롯한 항원 수용체, 및 다른 항원-결합 수용체, 예컨대 트랜스제닉 T 세포 수용체 (TCR)를 발현한다. 또한 수용체 중에는 다른 키메라 수용체가 있다. 제공된 방법에서 세포 요법으로서 투여하기 위한 예시적인 조작된 세포는 섹션 II에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 세포 요법, 예를 들어 입양 T 세포 요법은 자가 전달에 의해 수행되며, 여기서 세포는 세포 요법을 받을 대상체로부터 또는 이러한 대상체로부터 유래된 샘플로부터 단리되고/거나 달리 제조된다. 따라서, 일부 측면에서, 세포는 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 환자로부터 유래되고, 세포는 단리 및 프로세싱 후 동일한 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 세포 요법, 예를 들어 입양 T 세포 요법은 동종 전달에 의해 수행되며, 여기서 세포는 세포 요법을 받을 대상체 또는 궁극적으로 받은 대상체, 예를 들어 제1 대상체 이외의 대상체로부터 단리되고/거나 달리 제조된다. 이러한 실시양태에서, 세포는 이어서 동일한 종의 상이한 대상체, 예를 들어 제2 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 대상체는 유전적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 대상체는 유전적으로 유사하다. 일부 실시양태에서, 제2 대상체는 제1 대상체와 동일한 HLA 부류 또는 상위유형을 발현한다.
T 세포 요법의 세포는 투여를 위해 제제화된 조성물로, 또는 다르게는 개별 투여를 위해 제제화된 1종 초과의 조성물 (예를 들어, 2종의 조성물)로 투여될 수 있다. 세포의 용량(들)은 특정한 수 또는 상대 수의 세포 또는 조작된 세포, 및/또는 조성물 내에 규정된 비 또는 조성의 2종 이상의 하위유형, 예컨대 CD4 대 CD8 T 세포를 포함할 수 있다.
세포는 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 볼루스 주입에 의해, 주사, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사, 안내 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 경중격 주사, 공막하 주사, 맥락막내 주사, 전방내 주사, 결막밑(subconjectval) 주사, 결막하(subconjuntival), 테논낭하 주사, 안구후 주사, 안구주위 주사, 또는 후공막근접 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들은 비경구, 폐내 및 비강내로 투여되고, 원하는 경우에 국부 치료를 위해 병변내 투여된다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 주어진 용량은 세포의 단일 볼루스 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 이는, 예를 들어 3일 이하의 기간에 걸친 세포의 다중 볼루스 투여에 의해 또는 세포의 연속 주입 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포 용량 또는 임의의 추가의 요법, 예를 들어 림프구고갈 요법, 개입 요법 및/또는 조합 요법의 투여는 외래환자 전달을 통해 수행된다.
질환의 치료를 위해, 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, 세포 또는 재조합 수용체의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 선행 요법, 대상체의 임상 병력 및 세포에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 조성물 및 세포는 일부 실시양태에서 대상체에게 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 투여된다.
일부 측면에서 면역고갈 (예를 들어, 림프구고갈) 요법으로 대상체를 사전조건화하는 것은 입양 세포 요법 (ACT)의 효과를 개선시킬 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 방법은 세포 요법의 개시 전에 대상체에게 사전조건화제, 예컨대 림프구고갈제 또는 화학요법제, 예컨대 시클로포스파미드, 플루다라빈 또는 그의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체는 세포 요법의 개시로부터 적어도 2일 전, 예컨대 적어도 3, 4, 5, 6, 또는 7일 전에 사전조건화제를 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 세포 요법 개시로부터 7일 이하 전, 예컨대 6, 5, 4, 3, 또는 2일 이하 전에 사전조건화제를 투여받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 정확히 또는 약 20 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예컨대 정확히 또는 약 40 mg/kg 내지 80 mg/kg의 용량의 시클로포스파미드로 사전조건화된다. 일부 측면에서, 대상체는 60 mg/kg 또는 약 60 mg/kg의 시클로포스파미드로 사전조건화된다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 복수의 용량으로, 예컨대 매일, 격일 또는 3일마다 주어진 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 1 또는 2일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 림프구고갈제가 시클로포스파미드를 포함하는 경우, 대상체는 시클로포스파미드를 정확히 또는 약 100 mg/m2 내지 500 mg/m2, 예컨대 정확히 또는 약 200 mg/m2 내지 400 mg/m2 또는 250 mg/m2 내지 350 mg/m2 (경계 포함)의 용량으로 투여받는다. 일부 경우에, 대상체는 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드를 투여받는다. 일부 경우에, 대상체는 약 500 mg/m2의 시클로포스파미드를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 복수의 용량으로, 예컨대 매일, 격일 또는 3일마다 주어진 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 매일, 예컨대 1-5일 동안, 예를 들어 3 내지 5일 동안 투여된다. 일부 경우에, 대상체는 세포 요법의 개시 전에 3일 동안 매일 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드를 투여받는다. 일부 경우에, 대상체는 세포 요법의 개시 전에 3일 동안 매일 약 500 mg/m2의 시클로포스파미드를 투여받는다.
일부 실시양태에서, 림프구고갈제가 플루다라빈을 포함하는 경우, 대상체는 플루다라빈을 정확히 또는 약 1 mg/m2 내지 100 mg/m2, 예컨대 정확히 또는 약 10 mg/m2 내지 75 mg/m2, 15 mg/m2 내지 50 mg/m2, 20 mg/m2 내지 40 mg/m2 또는 24 mg/m2 내지 35 mg/m2 (경계 포함)의 용량으로 투여받는다. 일부 경우에, 대상체는 약 30 mg/m2의 플루다라빈을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 플루다라빈은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 복수의 용량으로, 예컨대 매일, 격일로 또는 3일마다 주어진 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 플루다라빈은 매일, 예컨대 1-5일 동안, 예를 들어 3 내지 5일 동안 투여된다. 일부 경우에, 대상체는 세포 요법의 개시 전에 3일 동안 매일 약 30 mg/m2의 플루다라빈을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 림프구고갈제는 작용제의 조합, 예컨대 시클로포스파미드 및 플루다라빈의 조합을 포함한다. 따라서, 작용제의 조합은 상기 기재된 것과 같은 임의의 용량 또는 투여 스케줄의 시클로포스파미드, 및 상기 기재된 것과 같은 임의의 용량 또는 투여 스케줄의 플루다라빈을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 대상체는 제1 또는 후속 용량 전에 60 mg/kg (~2 g/m2)의 시클로포스파미드 및 3 내지 5회 용량의 25 mg/m2 플루다라빈을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 세포 요법의 개시 전에 3일 동안 매일 300 mg/m2의 시클로포스파미드 및 30 mg/m2의 플루다라빈 둘 다를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 세포 요법의 개시 전에 3일 동안 매일 500 mg/m2의 시클로포스파미드 및 30 mg/m2의 플루다라빈 둘 다를 투여받는다.
세포의 투여 후에, 일부 실시양태에서 조작된 세포 집단의 생물학적 활성은, 예를 들어 임의의 다수의 공지된 방법에 의해 측정된다. 평가할 파라미터는, 예를 들어 영상화에 의한 생체내 또는 예를 들어 ELISA 또는 유동 세포측정법에 의한 생체외, 조작된 또는 천연 T 세포 또는 다른 면역 세포의 항원에 대한 특이적 결합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 표적 세포를 파괴하는 조작된 세포의 능력은 임의의 적합한 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 문헌 [Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009), and Herman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)]에 기재된 세포독성 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포의 생물학적 활성은 1종 이상의 시토카인, 예컨대 CD107a, IFNγ, IL-2 및 TNF의 발현 및/또는 분비를 검정함으로써 측정된다. 일부 측면에서, 생물학적 활성은 임상 결과, 예컨대 종양 부담 또는 부하의 감소를 평가함으로써 측정된다.
1. 조성물 및 제제
일부 실시양태에서, 세포 요법, 예컨대 재조합 항원 수용체, 예를 들어 CAR 또는 TCR로 조작된 세포를 포함하는 T 세포 요법의 세포의 용량은 조성물 또는 제제, 예컨대 제약 조성물 또는 제제로서 제공된다. 이러한 조성물은 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로, 예컨대 B 세포 악성종양의 치료에 사용될 수 있다.
용어 "제약 제제"는, 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태로 존재하고, 제제를 투여받을 대상체에게 허용되지 않는 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
"제약상 허용되는 담체"는 대상체에게 비독성인, 활성 성분 이외의 제약 제제 내의 성분을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 세포 요법, 예컨대 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포)는 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된다. 일부 측면에서, 담체의 선택은 부분적으로 특정한 세포 또는 작용제에 의해 및/또는 투여 방법에 의해 결정된다. 따라서, 다양한 적합한 제제가 존재한다. 예를 들어, 제약 조성물은 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 2종 이상의 보존제의 혼합물이 사용된다. 보존제 또는 그의 혼합물은 전형적으로 전체 조성물의 약 0.0001 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 담체는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 기재되어 있다. 제약상 허용되는 담체는 일반적으로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서 완충제가 조성물에 포함된다. 적합한 완충제는, 예를 들어 시트르산, 시트르산나트륨, 인산, 인산칼륨, 및 다양한 다른 산 및 염을 포함한다. 일부 측면에서, 2종 이상의 완충제의 혼합물이 사용된다. 완충제 또는 그의 혼합물은 전형적으로 전체 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 존재한다. 투여가능한 제약 조성물의 제조 방법은 공지되어 있다. 예시적인 방법은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21st ed. (May 1, 2005)]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
제제는 수용액을 포함할 수 있다. 제제 또는 조성물은 또한 세포 또는 작용제로 치료될 특정한 적응증, 질환 또는 상태에 유용한 1종 초과의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 여기서 각각의 활성은 서로 유해한 영향을 미치지 않는다. 이러한 활성 성분은 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 적합하게 존재한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다른 제약 활성제 또는 약물, 예컨대 화학요법제, 예를 들어 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 세포를 질환 또는 상태를 치료하는 데 효과적인 양, 예컨대 치료 유효량 또는 예방 유효량으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 치료 효능은 치료된 대상체의 주기적 평가에 의해 모니터링된다. 수일 또는 그 이상에 걸친 반복 투여의 경우, 상태에 따라, 치료는 질환 증상의 목적하는 억제가 발생할 때까지 반복된다. 그러나, 다른 투여 요법이 유용할 수 있고, 결정될 수 있다. 목적하는 투여량은 조성물의 단일 볼루스 투여에 의해, 조성물의 다중 볼루스 투여에 의해, 또는 조성물의 연속 주입 투여에 의해 전달될 수 있다.
세포는 표준 투여 기술, 제제 및/또는 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 조성물의 저장 및 투여를 위한 제제 및 장치, 예컨대 시린지 및 바이알이 제공된다. 세포와 관련하여, 투여는 자가 또는 이종일 수 있다. 예를 들어, 면역반응성 세포 또는 전구세포는 1명의 대상체로부터 수득되고, 동일한 대상체 또는 상이한 상용성 대상체에게 투여될 수 있다. 말초 혈액 유래 면역반응성 세포 또는 그의 자손 (예를 들어, 생체내, 생체외 또는 시험관내 유래)은 카테터 투여, 전신 주사, 국부 주사, 정맥내 주사 또는 비경구 투여를 포함한 국부 주사를 통해 투여될 수 있다. 치료 조성물 (예를 들어, 유전자 변형된 면역반응성 세포를 함유하는 제약 조성물)을 투여하는 경우, 이는 일반적으로 단위 투여량의 주사가능한 형태 (용액, 현탁액, 에멀젼)로 제제화될 것이다.
제제는 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 폐, 경피, 근육내, 비강내, 협측, 설하 또는 좌제 투여를 위한 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 작용제 또는 세포 집단은 비경구로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 질 및 복강내 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 작용제 또는 세포 집단은 정맥내, 복강내 또는 피하 주사에 의한 말초 전신 전달을 사용하여 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서 조성물은 멸균 액체 제제, 예를 들어 등장성 수용액, 현탁액, 에멀젼, 분산액 또는 점성 조성물로서 제공되며, 이는 일부 측면에서 선택된 pH로 완충될 수 있다. 액체 제제는 통상적으로 겔, 다른 점성 조성물 및 고체 조성물보다 제조하기가 더 용이하다. 추가적으로, 액체 조성물은 특히 주사에 의해 투여하기가 다소 더 편리하다. 다른 한편으로는, 점성 조성물은 적절한 점도 범위 내에서 제제화되어 특정 조직과의 보다 긴 접촉 기간을 제공할 수 있다. 액체 또는 점성 조성물은, 예를 들어 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있는 담체를 포함할 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 세포를 용매 중에 혼입시켜, 예컨대 적합한 담체, 희석제 또는 부형제, 예컨대 멸균수, 생리 염수, 글루코스, 덱스트로스 등과 혼합하여 제조될 수 있다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 일반적으로 멸균된다. 멸균은, 예를 들어 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
2. 투여
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량의 크기 또는 시기는 대상체에서의 특정한 질환 또는 상태 (예를 들어, 암, 예를 들어 B 세포 악성종양)의 함수로서 결정된다. 일부 경우에, 제공된 설명을 고려하여 특정한 질환에 대한 용량의 크기 또는 시기는 실험적으로 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 2 x 105의 세포/kg 내지 정확히 또는 약 2 x 106의 세포/kg, 예컨대 정확히 또는 약 4 x 105의 세포/kg 내지 정확히 또는 약 1 x 106의 세포/kg, 또는 정확히 또는 약 6 x 105의 세포/kg 내지 정확히 또는 약 8 x 105의 세포/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 대상체의 체중 킬로그램당 2 x 105개 이하의 세포 (예를 들어, 항원-발현, 예컨대 CAR-발현 세포) (세포/kg), 예컨대 3 x 105 세포/kg 이하 또는 약 3 x 105 세포/kg 이하, 4 x 105 세포/kg 이하 또는 약 4 x 105 세포/kg 이하, 5 x 105 세포/kg 이하 또는 약 5 x 105 세포/kg 이하, 6 x 105 세포/kg 이하 또는 약 6 x 105 세포/kg 이하, 7 x 105 세포/kg 이하 또는 약 7 x 105 세포/kg 이하, 8 x 105 세포/kg 이하 또는 약 8 x 105 세포/kg 이하, 9 x 105 세포/kg 이하 또는 약 9 x 105 세포/kg 이하, 1 x 106 세포/kg 이하 또는 약 1 x 106 세포/kg 이하 또는 2 x 106 세포/kg 이하 또는 약 2 x 106 세포/kg 이하를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 대상체의 체중 킬로그램당 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 2 x 105개의 세포 (예를 들어, 항원-발현, 예컨대 CAR-발현 세포) (세포/kg), 예컨대 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 3 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 4 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 5 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 6 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 7 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 8 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 9 x 105개의 세포/kg, 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 1 x 106개의 세포/kg, 또는 적어도 또는 적어도 약 또는 정확히 또는 약 2 x 106개의 세포/kg을 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포, 또는 세포의 하위유형의 개별 집단은 대상체에게 약 1 x 106 내지 약 100 x 109개 세포의 범위 및/또는 체중 킬로그램당 세포의 양, 예컨대, 예를 들어 1 x 106 내지 약 50 x 109개 세포 (예를 들어, 약 5 x 106개 세포, 약 25 x 106개 세포, 약 500 x 106개 세포, 약 1 x 109개 세포, 약 5 x 109개 세포, 약 20 x 109개 세포, 약 30 x 109개 세포, 약 40 x 109개 세포, 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해 규정된 범위), 예컨대 약 10 x 106 내지 약 100 x 109개 세포 (예를 들어, 약 20 x 106개 세포, 약 30 x 106개 세포, 약 40 x 106개 세포, 약 60 x 106개 세포, 약 70 x 106개 세포, 약 80 x 106개 세포, 약 90 x 106개 세포, 약 10 x 109개 세포, 약 25 x 109개 세포, 약 50 x 109개 세포, 약 75 x 109개 세포, 약 90 x 109개 세포, 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해 규정된 범위), 및 일부 경우에 약 100 x 106개 세포 내지 약 50 x 109개 세포 (예를 들어, 약 120 x 106개 세포, 약 250 x 106개 세포, 약 350 x 106개 세포, 약 450 x 106개 세포, 약 650 x 106개 세포, 약 800 x 106개 세포, 약 900 x 106개 세포, 약 3 x 109개 세포, 약 30 x 109개 세포, 약 45 x 109개 세포) 또는 이들 범위 사이 및/또는 체중 킬로그램당 임의의 값으로 투여된다. 투여량은 질환 또는 장애 및/또는 환자 및/또는 다른 치료에 대해 특정한 속성에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 세포의 용량이 대상체의 체표면적 또는 체중에 얽매이지 않거나 또는 그에 기초하지 않도록 하는 세포의 균일 용량 또는 세포의 고정 용량이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 대상체가 인간인 경우, 용량은 약 5 x 108개 미만의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 세포, T 세포 또는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 예를 들어 약 1 x 106 내지 5 x 108개 범위의 이러한 세포, 예컨대 2 x 106, 5 x 106, 1 x 107, 5 x 107, 1 x 108, 2 x 108, 3 x 108 또는 4 x 108개, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위의 이러한 총 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체가 인간인 경우, 용량은 약 1 x 106 내지 3 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 세포, 예를 들어 약 1 x 107 내지 2 x 108개 범위의 이러한 세포, 예컨대 1 x 107, 5 x 107, 1 x 108 또는 1.5 x 108개, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위의 이러한 총 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 다중 용량을 투여받고, 각각의 용량 또는 총 용량은 상기 값 중 임의의 것 내에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 1 x 105 내지 5 x 108개 또는 약 1 x 105 내지 5 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포 또는 총 T 세포, 1 x 105 내지 1 x 108개 또는 약 1 x 105 내지 1 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포 또는 총 T 세포, 5 x 105 내지 1 x 107개 또는 약 5 x 105 내지 1 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)r-발현 T 세포 또는 총 T 세포, 또는 1 x 106 내지 1 x 107개 또는 약 1 x 106 내지 1 x 107개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 T 세포 또는 총 T 세포 (각각 경계 포함)의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, T 세포의 용량은 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 대상체가 인간인 경우, CD4+ 및 CD8+ T 세포를 포함한 용량을 비롯한 CD8+ T 세포의 용량은 약 1 x 106 내지 1 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 CD8+ 세포, 예를 들어 약 5 x 106 내지 1 x 108개 범위의 이러한 세포, 예컨대 1 x 107, 2.5 x 107, 5 x 107, 7.5 x 107 또는 1 x 108개, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위의 이러한 총 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 다중 용량을 투여받고, 각각의 용량 또는 총 용량은 상기 값 중 임의의 것 내에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 107 내지 0.75 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD8+ T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 2.5 x 107개의 총 재조합 수용체-발현 CD8+ T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 0.75 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD8+ T 세포 (각각 경계 포함)의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 107, 2.5 x 107, 5 x 107 7.5 x 107 또는 1 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD8+ T 세포의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 대상체가 인간인 경우, CD4+ 및 CD8+ T 세포를 포함한 용량을 비롯한 CD4+ T 세포의 용량은 약 1 x 106 내지 1 x 108개의 총 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 CD4+ 세포, 예를 들어 약 5 x 106 내지 1 x 108개 범위의 이러한 세포, 예컨대 1 x 107, 2.5 x 107, 5 x 107, 7.5 x 107 또는 1 x 108개, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위의 이러한 총 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 다중 용량을 투여받고, 각각의 용량 또는 총 용량은 상기 값 중 임의의 것 내에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 107 내지 0.75 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD4+ T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 2.5 x 107개의 총 재조합 수용체-발현 CD4+ T 세포, 정확히 또는 약 1 x 107 내지 0.75 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD4+ T 세포 (각각 경계 포함)의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 정확히 또는 약 1 x 107, 2.5 x 107, 5 x 107 7.5 x 107 또는 1 x 108개의 총 재조합 수용체-발현 CD4+ T 세포의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 재조합 수용체-발현 T 세포의 용량은 대상체에게 단일 용량으로서 투여되거나, 또는 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 1년 또는 그 초과의 기간 내에 단지 1회 투여된다.
입양 세포 요법과 관련하여, 주어진 "용량"의 투여는 단일 조성물로서의 주어진 양 또는 수의 세포의 투여 및/또는 예를 들어 단일 주사 또는 연속 주입으로서의 단일 비중단 투여를 포괄하고, 또한 명시된 기간에 걸친, 예컨대 3일 이하에 걸친 분할 용량으로서의 또는 다중 개별 조성물 또는 주입으로 제공되는 복수의 조성물로서의 주어진 양 또는 수의 세포의 투여를 포괄한다. 따라서, 일부 문맥에서, 용량은 단일 시점에 주어진 또는 개시된, 명시된 수의 세포의 단일 또는 연속 투여이다. 그러나, 일부 맥락에서, 용량은 3일 이하의 기간에 걸쳐 다중 주사 또는 주입으로, 예컨대 3일 동안 또는 2일 동안 1일 1회 또는 하루 기간에 걸쳐 다중 주입에 의해 투여된다.
따라서, 일부 측면에서, 세포의 용량은 단일 제약 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포의 용량은 세포의 용량을 집합적으로 함유하는 복수의 조성물로 투여된다.
일부 실시양태에서, 용어 "분할 용량"은 1일 초과에 걸쳐 투여되도록 분할된 용량을 지칭한다. 이러한 유형의 투여는 본 방법에 의해 포괄되며, 단일 용량인 것으로 간주된다.
따라서, 세포의 용량은 분할 용량, 예를 들어 시간 경과에 따라 투여되는 분할 용량으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 용량은 2일 또는 3일에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 분할 투여를 위한 예시적인 방법은 제1일에 용량의 25%를 투여하고, 제2일에 용량의 나머지 75%를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 용량의 33%가 제1일에 투여될 수 있고, 나머지 67%가 제2일에 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 용량의 10%가 제1일에 투여되고, 용량의 30%가 제2일에 투여되고, 용량의 60%가 제3일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 분할 용량은 3일 초과에 걸쳐 확산되지 않는다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 각각 용량의 일부 세포를 함유하는 복수의 조성물 또는 용액, 예컨대 제1 및 제2, 임의로 그 초과의 조성물의 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 각각 상이한 세포 집단 및/또는 하위유형을 함유하는 복수의 조성물은 개별적으로 또는 독립적으로, 임의로 특정 기간 내에 투여된다. 예를 들어, 세포 집단 또는 하위유형은 각각 CD8+ 및 CD4+ T 세포, 및/또는 각각 CD8+- 및 CD4+-풍부화 집단, 예를 들어 각각 개별적으로 재조합 수용체를 발현하도록 유전자 조작된 세포를 포함하는 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량의 투여는 CD8+ T 세포의 용량 또는 CD4+ T 세포의 용량을 포함하는 제1 조성물의 투여 및 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 용량 중 나머지 것을 포함하는 제2 조성물의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물 또는 용량의 투여, 예를 들어 복수의 세포 조성물의 투여는 세포 조성물을 개별적으로 투여하는 것을 수반한다. 일부 측면에서, 개별 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 용량은 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하고, 제1 조성물 및 제2 조성물은 0 내지 12시간 간격, 0 내지 6시간 간격 또는 0 내지 2시간 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물의 투여 개시 및 제2 조성물의 투여 개시는 2시간 이하, 1시간 이하, 또는 30분 이하 간격, 15분 이하, 10분 이하 또는 5분 이하 간격으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물의 투여의 개시 및/또는 완료 및 제2 조성물의 투여의 완료 및/또는 개시는 2시간 이하, 1시간 이하, 또는 30분 이하, 15분 이하, 10분 이하 또는 5분 이하 간격으로 수행된다.
일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 대상체에게 투여하기 전에 혼합된다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 직전에 (예를 들어, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1.5시간, 1시간 또는 0.5시간 이내에) 혼합되고, 일부 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 직전에 혼합된다.
일부 조성물에서, 제1 조성물, 예를 들어 제1 조성물의 용량은 CD4+ T 세포를 포함한다. 일부 조성물에서, 제1 조성물, 예를 들어 제1 조성물의 용량은 CD8+ T 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 조성물은 제2 조성물 전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량 또는 조성은 재조합 수용체를 발현하는 CD4+ 세포 대 재조합 수용체를 발현하는 CD8+ 세포 및/또는 CD4+ 세포 대 CD8+ 세포의 규정된 또는 표적 비를 포함하며, 상기 비는 임의로 대략 1:1이거나 또는 대략 1:3 내지 대략 3:1, 예컨대 대략 1:1이다. 일부 측면에서, 상이한 세포 집단의 표적 또는 목적 비 (예컨대, CD4+:CD8+ 비 또는 CAR+CD4+:CAR+CD8+ 비, 예를 들어 1:1)를 갖는 조성물 또는 용량의 투여는 집단 중 하나를 함유하는 세포 조성물의 투여, 및 이어서 집단 중 다른 하나를 포함하는 별개의 세포 조성물의 투여를 수반하며, 여기서 투여는 정확히 또는 대략 표적 또는 목적 비이다. 일부 측면에서, 규정된 비의 세포의 용량 또는 조성물의 투여는 T 세포 요법의 개선된 확장, 지속성 및/또는 항종양 활성을 유도한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 세포의 다중 용량, 예를 들어 2회 이상의 용량 또는 다중 연속 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 2회 용량이 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1 용량의 대략 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21일 후에 연속 용량, 예를 들어 제2 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 다중 연속 용량은 제1 용량 후에 투여되어, 추가의 용량 또는 용량들이 연속 용량의 투여 후에 투여된다. 일부 측면에서, 추가의 용량으로 대상체에게 투여되는 세포의 수는 제1 용량 및/또는 연속 용량과 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 추가의 용량 또는 용량들은 이전 용량보다 더 크다.
일부 측면에서, 제1 및/또는 연속 용량의 크기는 하나 이상의 기준, 예컨대 선행 치료, 예를 들어 화학요법에 대한 대상체의 반응, 대상체에서의 질환 부담, 예컨대 종양 부하, 벌크, 크기, 정도, 또는 전이의 정도 또는 유형, 병기, 및/또는 대상체의 독성 결과, 예를 들어 CRS, 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 신경독성, 및/또는 투여될 세포 및/또는 재조합 수용체에 대한 숙주 면역 반응 발생 가능성 또는 발생률에 기초하여 결정된다.
일부 측면에서, 제1 용량의 투여와 연속 용량의 투여 사이의 시간은 약 9 내지 약 35일, 약 14 내지 약 28일, 또는 15 내지 27일이다. 일부 실시양태에서, 연속 용량의 투여는 제1 용량의 투여 후 약 14일 초과 및 약 28일 미만의 시점에 이루어진다. 일부 측면에서, 제1 및 연속 용량 사이의 시간은 약 21일이다. 일부 실시양태에서, 추가의 용량 또는 용량들, 예를 들어 연속 용량은 연속 용량의 투여 후에 투여된다. 일부 측면에서, 추가의 연속 용량 또는 용량들은 선행 용량의 투여 후 적어도 약 14일 및 약 28일 미만에 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가의 용량은 이전 용량의 약 14일 미만 후에, 예를 들어 이전 용량의 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13일 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 어떠한 용량도 이전 용량 약 14일 미만 후에 투여되지 않고/거나 어떠한 용량도 이전 용량 약 28일 초과 후에 투여되지 않는다.
일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 재조합 수용체-발현 세포의 용량은 T 세포의 제1 용량 및 T 세포의 연속 용량을 포함하는 2회 용량 (예를 들어, 이중 용량)을 포함하며, 여기서 제1 용량 및 제2 용량 중 하나 또는 둘 다는 T 세포의 분할 용량의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포의 용량은 일반적으로 질환 부담을 감소시키는 데 효과적이도록 충분히 크다.
일부 실시양태에서, 세포는 일부 측면에서 목적하는 용량 또는 수의 세포 또는 세포 유형(들) 및/또는 목적하는 비의 세포 유형을 포함하는 목적하는 투여량으로 투여된다. 따라서, 일부 실시양태에서 세포의 투여량은 세포의 총수 (또는 체중 kg당 수) 및 개별 집단 또는 하위유형의 목적하는 비, 예컨대 CD4+ 대 CD8+ 비에 기초한다. 일부 실시양태에서, 세포의 투여량은 개별 집단 또는 개별 세포 유형에서의 세포의 목적하는 총수 (또는 체중 kg당 수)에 기초한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 이러한 특색, 예컨대 목적하는 총 세포 수, 개별 집단 내 세포의 목적하는 비 및 목적하는 총수의 조합에 기초한다.
일부 실시양태에서, 세포 집단 또는 하위유형, 예컨대 CD8+ 및 CD4+ T 세포는 총 세포의 목적하는 용량, 예컨대 T 세포의 목적하는 용량의 허용 차이로 또는 그 내에서 투여된다. 일부 측면에서, 목적하는 용량은 세포의 목적하는 수 또는 세포가 투여되는 대상체의 단위 체중당 세포의 목적하는 수, 예를 들어 세포/kg이다. 일부 측면에서, 목적하는 용량은 세포의 최소 수 또는 단위 체중당 세포의 최소 수이거나 또는 그 초과이다. 일부 측면에서, 목적하는 용량으로 투여되는 총 세포 중에서, 개별 집단 또는 하위유형은 목적하는 산출 비 (예컨대, CD4+ 대 CD8+ 비)로 또는 그 근처로, 예를 들어 이러한 비의 특정 허용 차이 또는 오차 내에서 존재한다.
일부 실시양태에서, 세포는 세포의 개별 집단 또는 하위유형 중 1종 이상의 목적하는 용량, 예컨대 CD4+ 세포의 목적하는 용량 및/또는 CD8+ 세포의 목적하는 용량의 허용 차이로 또는 그 내에서 투여된다. 일부 측면에서, 목적하는 용량은 하위유형 또는 집단의 세포의 목적하는 수, 또는 세포가 투여되는 대상체의 단위 체중당 이러한 세포의 목적하는 수, 예를 들어 세포/kg이다. 일부 측면에서, 목적하는 용량은 집단 또는 하위유형의 세포의 최소 수, 또는 단위 체중당 집단 또는 하위유형의 세포의 최소 수이거나 또는 그 초과이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 투여량은 총 세포의 목적하는 고정 용량 및 목적하는 비에 기초하고/거나, 개별 하위유형 또는 하위집단의 1종 이상, 예를 들어 각각의 목적하는 고정 용량에 기초한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 투여량은 T 세포의 목적하는 고정 또는 최소 용량 및 CD4+ 대 CD8+ 세포의 목적하는 비에 기초하고/거나, CD4+ 및/또는 CD8+ 세포의 목적하는 고정 또는 최소 용량에 기초한다.
일부 실시양태에서, 세포는 다중 세포 집단 또는 하위유형, 예컨대 CD4+ 및 CD8+ 세포 또는 하위유형의 목적하는 산출 비의 허용된 범위로 또는 그 내에서 투여된다. 일부 측면에서, 목적하는 비는 특정 비일 수 있거나 또는 비의 범위일 수 있고, 예를 들어 일부 실시양태에서, 목적하는 비 (예를 들어, CD4+ 대 CD8+ 세포의 비)는 정확히 또는 약 5:1 내지 정확히 또는 약 5:1 (또는 약 1:5 초과 및 약 5:1 미만) 또는 정확히 또는 약 1:3 내지 정확히 또는 약 3:1 (또는 약 1:3 초과 및 약 3:1 미만), 예컨대 정확히 또는 약 2:1 내지 정확히 또는 약 1:5 (또는 약 1:5 초과 및 약 2:1 미만), 예컨대 정확히 또는 약 5:1, 4.5:1, 4:1, 3.5:1, 3:1, 2.5:1, 2:1, 1.9:1, 1.8:1, 1.7:1, 1.6:1, 1.5:1, 1.4:1, 1.3:1, 1.2:1, 1.1:1, 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9: 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5 또는 1:5이다. 일부 측면에서, 허용 차이는 목적하는 비의 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50% (이들 범위 사이의 임의의 값 포함) 이내이다.
특정한 실시양태에서, 세포의 수 및/또는 농도는 재조합 수용체 (예를 들어, CAR)-발현 세포의 수를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 세포의 수 및/또는 농도는 투여된 모든 세포, T 세포 또는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 수 또는 농도를 지칭한다.
일부 측면에서, 용량의 크기는 하나 이상의 기준, 예컨대 선행 치료, 예를 들어 화학요법에 대한 대상체의 반응, 대상체에서의 질환 부담, 예컨대 종양 부하, 벌크, 크기 또는 정도, 전이의 정도 또는 유형, 병기, 및/또는 대상체의 독성 결과, 예를 들어 CRS, 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 신경독성, 및/또는 투여될 세포 및/또는 재조합 수용체에 대한 숙주 면역 반응 발생 가능성 또는 발생률에 기초하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 방법은 또한 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포의 1회 이상의 추가의 용량 및/또는 림프구고갈 요법을 투여하는 것을 포함하고/거나, 방법의 하나 이상의 단계가 반복된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량은 초기 용량과 동일하다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량은 초기 용량과 상이하며, 예를 들어 초기 용량보다 높거나, 예컨대 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 이상 더 높거나, 또는 초기 용량보다 낮거나, 예컨대 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 이상 더 낮다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 추가의 용량의 투여는 초기 치료 또는 임의의 선행 치료에 대한 대상체의 반응, 대상체에서의 질환 부담, 예컨대 종양 부하, 벌크, 크기 또는 정도, 또는 전이의 정도 또는 유형, 병기, 및/또는 대상체의 독성 결과, 예를 들어 CRS, 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 신경독성, 및/또는 투여되는 세포 및/또는 재조합 수용체에 대한 숙주 면역 반응 발생 가능성 또는 발생률에 기초하여 결정된다.
B. 화합물 C의 투여
본원에 제공된 방법, 조성물, 조합물, 키트 또는 제조 물품의 일부 실시양태에서, 조합 요법은 화학 명칭 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 갖고/거나 하기 화학식 (I)의 구조를 갖거나 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물 C를 투여하는 것을 포함한다:
일부 실시양태에서, 화합물 C는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 수화물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 화학식 I의 구조를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 C는 고체이다. 특정 실시양태에서, 화합물 C는 수화된다. 특정 실시양태에서, 화합물 C는 용매화된다. 특정 실시양태에서, 화합물 C는 무수이다. 특정 실시양태에서, 화합물 C는 비흡습성이다.
특정 실시양태에서, 화합물 C는 무정형이다. 특정 실시양태에서, 화합물 C는 결정질이다.
일부 실시양태에서, 화합물 C는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 화합물 C의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속성 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 적합한 비-독성 산은 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 다른 것들은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences , 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 화합물 C는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 히드로클로라이드 염, 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 특정 실시양태에서, 히드로클로라이드 염은 고체이다. 특정 실시양태에서, 히드로클로라이드 염은 무수성이다. 특정 실시양태에서, 히드로클로라이드 염은 비흡습성이다. 특정 실시양태에서, 히드로클로라이드 염은 무정형이다. 특정 실시양태에서, 히드로클로라이드 염은 결정질이다.
본원에 사용되고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 화합물의 하나의 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 화합물의 하나의 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 또는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 화합물의 다른 하나의 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다. 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물로서 발생할 수 있다. 화합물 C의 임의의 이러한 이성질체 형태의 투여를 수반하는 방법은 그의 혼합물의 투여를 포함한 본원에 제공된 실시양태 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 C는 1개의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용, 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 사용을 포괄한다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물 C의 거울상이성질체를 동일하거나 또는 동일하지 않은 양으로 포함하는 혼합물이 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성되거나 또는 표준 기술, 예컨대 키랄 칼럼 또는 키랄 분해제를 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33 :2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
화합물 C의 키랄 중심은 생체내에서 에피머화를 겪을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 생체내 에피머화의 경우, 화합물 C의 그의 (R) 형태로의 투여가 화합물 C의 그의 (S) 형태로의 투여와 동등할 수 있음을 인식할 것이다.
광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예컨대 키랄 고정상 상의 크로마토그래피를 사용하여 분해될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 C는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 용매화물이다. 용어 "용매화물"은 유기이든 무기이든 1개 이상의 용매 분자와 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우, 용매화물은, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 수화물이다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
"호변이성질체"는 서로 평형 상태인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이고, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수용액인지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액에서, 피라졸은 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있으며, 이는 서로의 호변이성질체로서 지칭된다:
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 매우 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성질현상을 나타낼 수 있고, 화합물 C의 임의의 호변이성질체의 투여는 본원에 제공된 방법의 범주 내에 있다.
또한, 제공된 방법에 사용된 바와 같은 화합물 C는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있음을 주목하여야 한다. 예를 들어, 화합물 C는 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 황-35 (35S) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있거나, 또는 예컨대 중수소 (2H), 탄소-13 (13C) 또는 질소-15 (15N)로 동위원소 농축될 수 있다. 본원에 사용된 "동위원소체"는 동위원소 농축 화합물이다. 용어 "동위원소 농축"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축"은 또한 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 1개의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성표지된 및 동위원소 농축 화합물은 치료제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 방사성이든 아니든, 화합물 C의 임의의 동위원소 변형의 투여를 수반하는 방법은 본원에 제공된 방법의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 동위원소체, 예를 들어 중수소, 탄소-13 (13C) 및/또는 질소-15 (15N) 농축 화합물의 투여를 수반하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 사용된 "중수소화"는 적어도 1개의 수소 (H)가 중수소 (D 또는 2-H에 의해 나타냄)에 의해 대체된 화합물, 즉 적어도 1개의 위치에서 중수소가 농축된 화합물을 의미한다.
입체이성질체 또는 동위원소 조성과 독립적으로, 화합물 C는 본원에 기재된 임의의 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 동등하게, 동위원소 조성은 화합물 C의 입체이성질체 조성과 독립적으로 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 동위원소 조성은, 화합물 C 또는 그의 염에 존재하는 그러한 원소로 제한되면서, 화합물 C의 제약상 허용되는 염의 선택과 독립적으로 달리 달라질 수 있다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 도시된 구조에 더 많은 가중치가 부여되어야 한다는 점에 유의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부는 구조의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
1. 조성물 및 제제
본원에 제공된 조합 요법 방법, 조성물, 조합물, 키트 및 용도의 일부 실시양태에서, 조합 요법은 1종 이상의 조성물, 예를 들어 화합물 C를 함유하는 제약 조성물로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 화합물 C를 함유하는 제약 조성물은 화합물 C 및/또는 세포와 함께 투여되는 담체, 예컨대 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 적합한 양의 담체와 함께, 일반적으로 정제된 형태의 치료 유효량의 화합물 C를 함유할 것이다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일 및 참깨 오일일 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 담체로서, 특히 주사가능한 용액을 위해 사용될 수 있다. 제약 조성물은 희석제(들), 아주반트(들), 부착방지제(들), 결합제(들), 코팅제(들), 충전제(들), 향미제(들), 착색제(들), 윤활제(들), 활택제(들), 보존제(들), 세제(들), 흡착제(들), 유화제(들), 제약 부형제(들), pH 완충제(들), 또는 감미제(들) 중 임의의 1종 이상 및 그의 조합을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체, 고체, 동결건조된 분말, 겔 형태 및/또는 그의 조합일 수 있다. 일부 측면에서, 담체의 선택은 부분적으로 특정한 억제제 및/또는 투여 방법에 의해 결정된다.
제약상 허용되는 담체는 일반적으로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 안정화제 및/또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화합물 C를 함유하는 조성물은 또한 동결건조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 근육내, 정맥내, 피내, 병변내, 복강내 주사, 피하, 종양내, 경막외, 비강, 경구, 질, 직장, 국소, 국부, 귀, 흡입, 협측 (예를 들어, 설하), 및 경피 투여를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 경로 또는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 투여 방식이 또한 고려된다. 일부 실시양태에서, 투여는 볼루스 주입, 주사, 예를 들어 정맥내 또는 피하 주사, 안내 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 경중격 주사, 공막하 주사, 맥락막내 주사, 전방내 주사, 결막밑 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 안구후 주사, 안구주위 주사 또는 후공막근접 전달에 의한 것이다. 일부 실시양태에서, 투여는 비경구, 폐내 및 비강내 투여이고, 원하는 경우에 국부 치료를 위해 병변내 투여이다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 주어진 용량은 단일 볼루스 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 이는 다중 볼루스 투여에 의해, 예를 들어 3일 이하의 기간에 걸쳐, 또는 연속 주입 투여에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여는 치료 위치에 따라 국부, 국소 또는 전신일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 부위로의 국부 투여는, 예를 들어 비제한적으로 수술 동안 국부 주입, 예를 들어 수술 후 상처 드레싱과 함께 국소 적용, 주사, 카테터, 좌제, 또는 이식물에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 또한 다른 생물학적 활성제와 함께 순차적으로, 간헐적으로 또는 동일한 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 또한 제어 방출 제제 및 장치 제어 방출을 포함하는 제어 방출 시스템, 예컨대 펌프에 의한 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구이다.
일부 실시양태에서, 화합물 C는 전형적으로 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제제화되고 투여된다. 각각의 단위 용량은 요구되는 제약 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 치료 활성 화합물 C를 함유한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 적합한 양의 화합물 C를 함유하는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일 물 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단위 투여 형태는 앰플 및 시린지 또는 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐에 함유될 수 있다. 단위 투여 형태는 그의 분획으로 또는 다회분으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다중 투여 형태는 분리된 단위 투여 형태로 투여될 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
2. 투여
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법은 세포 요법, 예컨대 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)의 개시 전에, 그에 후속적으로, 그 동안, 그 과정 동안, 동시에, 거의 동시에, 순차적으로, 공동으로 및/또는 간헐적으로 화합물 C의 투여를 개시하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법에서 화합물 C의 투여의 개시는 T 세포 요법의 투여의 개시 후 또는 그에 후속적으로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법, 예컨대 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)의 개시 후에 (그에 후속적으로) 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 T 세포 요법의 세포의 최고 또는 최대 수준이 대상체의 혈액에서 검출가능할 때 또는 그 전에 개시된다.
일부 경우에, 화합물 C의 투여의 개시는 (i) T 세포 요법의 세포의 최고 또는 최대 수준이 대상체의 혈액에서 검출가능한 시점; (ii) 혈액에서 검출가능한 T 세포 요법의 세포의 수가 혈액에서 검출가능한 이후 검출가능하지 않거나 또는 감소되고, 임의로 T 세포 요법의 투여 후 선행 시점과 비교하여 감소된 시점; (iii) 혈액에서 검출가능한 T 세포 요법의 세포의 수가, T 세포 요법의 투여 개시 후의 대상체의 혈액에서 검출가능한 T 세포 요법의 최고 또는 최대 수의 세포의 1.5배, 2.0배, 3.0배, 4.0배, 5.0배, 10배 또는 그 초과만큼 감소된 시점; (iv) T 세포 요법의 세포의 최고 또는 최대 수준이 대상체의 혈액에서 검출가능한 후, 대상체로부터의 혈액에서 검출가능한 세포 또는 상기 세포로부터 유래된 세포의 수가 대상체의 혈액 내 총 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만인 시간; (v) T 세포 요법으로의 치료 후 대상체가 질환 진행을 나타내고/거나 완화 후 재발한 시점 및/또는; (iv) 세포의 투여 전 또는 후 및 화합물 C의 투여의 개시 전 시점의 종양 부담과 비교하여 대상체가 증가된 종양 부담을 나타내는 시점에 또는 상기 시점 전 1주 이내에, 예컨대 1, 2 또는 3일 이내에 수행된다. 특정 측면에서, 제공된 방법은 대상체에서 T 세포 요법을 증진, 증가 또는 강화시켜 T 세포 요법, 예를 들어 T 세포의 존재에 대한 반응 및/또는 종양 부담의 감소를 개선시키기 위해 수행된다.
일부 실시양태에서, 세포 요법, 예컨대 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)은 조합 요법의 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 개시 후에 (그에 후속적으로) 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 T 세포 요법의 개시 후에 (그에 후속적으로) 및 T 세포 요법의 개시와 동일한 날만큼 빨리 (즉, 조합 요법의 제1일만큼 빨리) 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제29일 (경계 포함)에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제22일 (경계 포함)에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 제2일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법을 포함하여 제3일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 제4일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 제5일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 제6일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 제7일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제13일, 제14일, 제15일, 제16일, 제17일, 제18일, 제19일, 제20일, 제21일, 제22일, 제23일, 제24일, 제25일, 제26일, 제27일, 제28일, 또는 제29일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제1일에 또는에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제2일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제3일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제4일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제5일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제5일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제7일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제8일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제9일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제10일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제11일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제12일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제13일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제14일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제15일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제16일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제17일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제18일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제19일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제20일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제21일에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 조합 요법의 정확히 또는 약 제22일에 개시된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법, 예를 들어 T 세포 요법의 투여 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 1개월 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 4주 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 3주 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 2주 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 1주 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 6일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 5일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 4일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 3일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 2일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 전 1일 이내에 개시된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 1개월 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 4주 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 3주 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 2주 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 1주 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 6일 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 5일 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 4일 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 3일 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 2일 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 세포 요법의 투여 1일 전에 개시된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 후에 및 세포 요법의 투여 전에 개시된다. 일부 실시양태에서, 세포 요법은 림프구고갈 요법의 투여 종료 2 내지 7일 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 마지막 날에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 후 7일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 후 6일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 후 5일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 후 4일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 후 3일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 후 2일 이내에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 후 1일 이내에 개시된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 7일 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 6일 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 5일 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 4일 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 3일 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 2일 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 림프구고갈 요법의 투여 종료 1일 후에 개시된다.
일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 C를 처음 투여받는 시점에 및/또는 투여 개시 후 임의의 후속 시점에, 대상체는 중증 독성, 예컨대 중증 시토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 중증 독성의 징후 또는 증상을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 대상체가 중증 CRS의 징후 또는 증상을 나타내지 않고/거나 등급 3 이상의 CRS, 예컨대 장기간 등급 3 CRS 또는 등급 4 또는 5 CRS를 나타내지 않는 시점에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 대상체가 중증 신경독성의 징후 또는 증상을 나타내지 않고/거나 등급 3 이상의 신경독성, 예컨대 장기간 등급 3 신경독성 또는 등급 4 또는 등급 5 신경독성을 나타내지 않는 시점에 이루어진다. 일부 측면에서, T 세포 요법의 투여 개시 시점과 화합물 C의 투여 시점 사이에, 대상체는 중증 CRS를 나타내지 않았고/거나 등급 3 이상의 CRS, 예컨대 장기간 등급 3 CRS 또는 등급 4 또는 5 CRS를 나타내지 않았다. 일부 경우에, T 세포 요법의 투여 개시 시점과 화합물 C의 투여 시점 사이에, 대상체는 중증 신경독성을 나타내지 않았고/거나 등급 3 이상의 신경독성, 예컨대 장기간 등급 3 신경독성 또는 등급 4 또는 5 신경독성을 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 화합물 C는 간헐적 (즉, 비-일일) 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 복수의 간헐적 용량으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 동일하다. 다른 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량은 상이한 양일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 1.0 mg, 예컨대 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 0.9 mg, 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 0.8 mg, 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 0.7 mg, 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 0.6 mg, 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 0.5 mg, 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 0.4 mg, 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 0.3 mg, 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 0.2 mg, 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 1.0 mg, 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 0.9 mg, 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 0.8 mg, 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 0.7 mg, 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 0.6 mg, 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 0.5 mg, 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 0.4 mg, 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 0.3 mg, 정확히 또는 약 0.3 mg 내지 1.0 mg, 정확히 또는 약 0.3 mg 내지 0.9 mg, 정확히 또는 약 0.3 mg 내지 0.8 mg, 정확히 또는 약 0.3 mg 내지 0.7 mg, 정확히 또는 약 0.3 mg 내지 0.6 mg, 정확히 또는 약 0.3 mg 내지 0.5 mg, 정확히 또는 약 0.3 mg 내지 0.4 mg, 정확히 또는 약 0.4 mg 내지 1.0 mg, 정확히 또는 약 0.4 mg 내지 0.9 mg, 정확히 또는 약 0.4 mg 내지 0.8 mg, 정확히 또는 약 0.4 mg 내지 0.7 mg, 정확히 또는 약 0.4 mg 내지 0.6 mg, 정확히 또는 약 0.4 mg 내지 0.5 mg, 정확히 또는 약 0.5 mg 내지 1.0 mg, 정확히 또는 약 0.5 mg 내지 0.9 mg, 정확히 또는 약 0.5 mg 내지 0.8 mg, 정확히 또는 약 0.5 mg 내지 0.7 mg, 정확히 또는 약 0.5 mg 내지 0.6 mg, 정확히 또는 약 0.6 mg 내지 1.0 mg, 정확히 또는 약 0.6 mg 내지 0.9 mg, 정확히 또는 약 0.6 mg 내지 0.8 mg, 정확히 또는 약 0.6 mg 내지 0.7 mg, 정확히 또는 약 0.7 mg 내지 1.0 mg, 정확히 또는 약 0.7 mg 내지 0.9 mg, 정확히 또는 약 0.7 mg 내지 0.8 mg, 정확히 또는 약 0.8 mg 내지 1.0 mg, 정확히 또는 약 0.8 mg 내지 0.9 mg, 또는 정확히 또는 약 0.8 mg 내지 1.0 mg (각각 경계 포함)이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.4 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.3 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.2 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.3 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.4 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 용량은 정확히 또는 약 0.6 mg이다. 임의의 상기 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 동일하다.
일부 실시양태에서, 간헐적 투여 요법의 일부로서의 화합물 C는 5일마다 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 6일마다 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 7일마다 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 8일마다 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 9일마다 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 10일마다 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 11일마다 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 12일마다 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 13일마다 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 14일마다 1회 이하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 간헐적 투여 요법의 일부로서의 화합물 C는 5일마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 6일마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 7일마다 1회 (Q7D) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 8일마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 9일마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 10일마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 11일마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 12일마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 13일마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 14일마다 1회 (Q14D) 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시에 후속하는 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 2주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 3주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 4주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 5주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 6주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 7주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 8주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 9주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 10주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 11주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 적어도 12주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 최대 12주 동안 투여된다. 임의의 상기 실시양태에서, 화합물 C는 세포 요법의 투여 개시 후 최대 12주 동안 투여된다. 따라서, 세포 요법이 조합 요법의 제1일에 투여되는 조합 요법과 관련하여, 일부 실시양태에서 화합물 C는 조합 요법의 제85일보다 늦게 투여되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화합물 C는 조합 요법의 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 조합 요법의 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 조합 요법의 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 조합 요법의 제8일, 제22일, 제36일, 제50일, 제64일, 및 제78일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 0.3 mg이고, 화합물 C는 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일, 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 0.3 mg이고, 화합물 C는 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일, 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 0.3 mg이고, 화합물 C는 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일, 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 0.4 mg이고, 화합물 C는 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일, 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 0.3 mg이고, 화합물 C는 제8일, 제22일, 제36일, 제50일, 제64일, 및 제78일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 0.2 mg이고, 화합물 C는 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일, 및 제85일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량은 0.6 mg이고, 화합물 C는 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일, 및 제85일에 투여된다.
일부 경우에, 주기 요법은 임의의 시간에 및/또는 1회 이상 중단될 수 있다. 일부 경우에, 대상체에서 하나 이상의 유해 사건, 용량-제한 독성 (DLT), 호중구감소증 또는 열성 호중구감소증, 혈소판감소증, 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및/또는 신경독성 (NT), 예컨대 섹션 IV에 기재된 것들이 발생하는 경우, 주기 요법은 중단되거나 또는 변형된다. 일부 실시양태에서, 1주의 특정 일에 각각의 투여에 대한 또는 1일당 화합물 C의 양은 대상체가 하나 이상의 유해 사건, 용량-제한 독성 (DLT), 호중구감소증 또는 열성 호중구감소증, 혈소판감소증, 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및/또는 신경독성 (NT), 예컨대 섹션 IV에 기재된 것들이 발생한 후에 변경된다.
II. 세포 요법 및 세포 조작
일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법 방법에 따라 사용하기 위한 세포 요법 (예를 들어, T 세포 요법)은 질환 또는 상태와 연관된 항원, 예컨대 암, 예를 들어 B 세포 악성종양을 인식하고/거나 이에 특이적으로 결합하도록 설계된 재조합 수용체를 발현하는 조작된 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원에 대한 결합은 반응, 예컨대 이러한 항원에 대한 면역 반응을 유발한다. 일부 실시양태에서, 세포는 조작된 수용체 또는 재조합 수용체, 예를 들어 조작된 항원 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 함유하거나 또는 함유하도록 조작된다. 재조합 수용체, 예컨대 CAR은 일반적으로, 일부 측면에서 링커 및/또는 막횡단 도메인(들)을 통해 하나 이상의 세포내 신호전달 성분에 연결된 세포외 항원 (또는 리간드) 결합 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 조작된 세포는 대상체에게 투여하기에, 예컨대 입양 세포 요법에 적합한 제약 조성물 및 제제로서 제공된다. 또한, 세포 및 조성물을 대상체, 예를 들어 환자에게 투여하는 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 섹션 I에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 세포는 유전자 조작을 통해 도입된 하나 이상의 핵산을 포함하고, 그에 의해 이러한 핵산의 재조합 또는 유전자 조작된 산물을 발현한다. 일부 실시양태에서, 유전자 전달은 먼저 세포를 자극하고, 예컨대 세포를 예를 들어 시토카인 또는 활성화 마커의 발현에 의해 측정된 바와 같은 반응, 예컨대 증식, 생존 및/또는 활성화를 유도하는 자극과 조합하고, 이어서 활성화된 세포를 형질도입하고, 배양물 중에 임상 적용에 충분한 수로 확장시킴으로써 달성된다.
A. 키메라 항원 수용체
제공된 방법 및 용도, 예를 들어 섹션 I에 기재된 임의의 것의 일부 실시양태에서, 조작된 세포, 예컨대 T 세포는 목적하는 항원 (예를 들어, 종양 항원)에 대한 특이성을 제공하는 리간드-결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편)을 세포내 신호전달 도메인과 조합한 하나 이상의 도메인을 함유하는 키메라 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 활성화 신호를 제공하는 활성화 세포내 도메인 부분, 예컨대 T 세포 활성화 도메인이다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 이펙터 기능을 용이하게 하는 공동자극 신호전달 도메인을 함유하거나 또는 추가적으로 함유한다. 분자, 예를 들어 항원에 대한 특이적 결합 시, 수용체는 일반적으로 면역자극 신호, 예컨대 ITAM-전달 신호를 세포 내로 전달하고, 그에 의해 질환 또는 상태에 표적화된 면역 반응을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 키메라 수용체는 면역 세포 내로 유전자 조작된 경우에 T 세포 활성을 조정할 수 있고, 일부 경우에 T 세포 분화 또는 항상성을 조정함으로써, 예컨대 입양 세포 요법 방법에 사용하기 위한, 생체내 개선된 수명, 생존 및/또는 지속성을 갖는 유전자 조작된 세포를 생성할 수 있다.
CAR을 포함한 예시적인 항원 수용체, 및 이러한 수용체를 세포 내로 조작 및 도입하는 방법은, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO200014257, WO2013126726, WO2012/129514, WO2014031687, WO2013/166321, WO2013/071154, WO2013/123061, 미국 특허 출원 공개 번호 US2002131960, US2013287748, US20130149337, 미국 특허 번호 6,451,995, 7,446,190, 8,252,592, 8,339,645, 8,398,282, 7,446,179, 6,410,319, 7,070,995, 7,265,209, 7,354,762, 7,446,191, 8,324,353, 및 8,479,118, 및 유럽 특허 출원 번호 EP2537416에 기재된 것들, 및/또는 문헌 [Sadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398; Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338; Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39; Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75]에 기재된 것들을 포함한다. 일부 측면에서, 항원 수용체는 미국 특허 번호 7,446,190에 기재된 바와 같은 CAR, 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO/2014055668 A1에 기재된 것들을 포함한다. CAR의 예는 상기 언급된 공개 공보, 예컨대 WO2014031687, US 8,339,645, US 7,446,179, US 2013/0149337, 미국 특허 번호 7,446,190, 미국 특허 번호 8,389,282, 문헌 [Kochenderfer et al., 2013, Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013); Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701; and Brentjens et al., Sci Transl Med. 2013 5(177)] 중 임의의 것에 개시된 바와 같은 CAR을 포함한다. 또한, WO2014031687, US 8,339,645, US 7,446,179, US 2013/0149337, 미국 특허 번호 7,446,190, 및 미국 특허 번호 8,389,282를 참조한다.
CD19를 표적화하는 예시적인 CAR T 세포 요법은 임상 시험 NCT02644655, NCT03744676, NCT01087294, NCT03366350, NCT03790891, NCT03497533, NCT04007029, NCT03960840, NCT04049383, NCT04094766, NCT03366324, NCT02546739, NCT03448393, NCT03467256, NCT03488160, NCT04012879, NCT03016377, NCT03468153, NCT03483688, NCT03398967, NCT03229876, NCT03455972, NCT03423706, NCT03497533, 및 NCT04002401에서 연구되거나 연구되고 있는 것들을 포함하며, 이는 FDA-승인된 제품 브레얀지(BREYANZI)® (리소카르타진 마랄레우셀), 테카르투스(TECARTUS)™ (브렉수카르타진 오토류셀), 킴리아(KYMRIAH)™ (티사젠렉류셀), 및 예스카르타 (YESCARTA)™ (악시카르타진 실로류셀)를 포함한다. 예시적인 조작된 세포는 브레얀지®, 테카르투스™, 킴리아™, 예스카르타™, UCART19, 및 ALLO-501을 포함한다. 일부 측면에서, 조작된 세포는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Marofi et al., Front. Immunol. (2021) 12:681984]에 기재된 임의의 것들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조작된 세포, 예컨대 T 세포는 특정한 항원 (또는 마커 또는 리간드), 예컨대 특정한 세포 유형의 표면 상에 발현된 항원에 대한 특이성을 갖는 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현한다. 일부 실시양태에서, 수용체에 의해 표적화된 항원은 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 이는 탄수화물 또는 다른 분자이다. 일부 실시양태에서, 항원은 정상 또는 비-표적화된 세포 또는 조직과 비교하여 질환 또는 상태의 세포, 예를 들어 종양 또는 병원성 세포 상에서 선택적으로 발현되거나 또는 과다발현된다. 다른 실시양태에서, 항원은 정상 세포 상에서 발현되고/거나 조작된 세포 상에서 발현된다.
일부 실시양태에서 수용체에 의해 표적화된 항원은 B 세포 악성종양과 연관된 항원, 예컨대 다수의 공지된 B 세포 마커 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용체에 의해 표적화된 항원은 CD20, CD19, CD22, ROR1, CD45, CD21, CD5, CD33, Ig카파, Ig람다, CD79a, CD79b 또는 CD30이다. 특정한 측면에서, 항원은 CD19이다. 일부 실시양태에서, 임의의 이러한 항원은 인간 B 세포 상에서 발현된 항원이다.
키메라 수용체, 예컨대 CAR은 일반적으로 항체 분자의 항원-결합 부분 또는 부분들인 세포외 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 항체 분자의 부분, 일반적으로 항체의 가변 중쇄 (VH) 영역 및/또는 가변 경쇄 (VL) 영역, 예를 들어 scFv 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 단일 도메인 항체 (sdAb), 예컨대 sdFv, 나노바디, VHH 및 VNAR이다. 일부 실시양태에서, 항원-결합 단편은 가요성 링커에 의해 연결된 항체 가변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, scFv 또는 VH 도메인)은 항원, 예컨대 CD19를 특이적으로 인식한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CD19에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 유래되거나 또는 그의 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항원은 CD19이다. 일부 실시양태에서, scFv는 CD19에 특이적인 항체 또는 항체 단편으로부터 유래된 VH 및 VL을 함유한다. 일부 실시양태에서, CD19에 결합하는 항체 또는 항체 단편은 마우스 유래 항체, 예컨대 FMC63 및 SJ25C1이다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항체 단편은, 예를 들어 미국 특허 공개 번호 US 2016/0152723에 기재된 바와 같은 인간 항체이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 FMC63으로부터 유래된 VH 및/또는 VL을 포함하며, 이는 일부 측면에서 scFv일 수 있다. FMC63은 일반적으로 인간 기원의 CD19를 발현하는 Nalm-1 및 -16 세포에 대해 생성된 마우스 모노클로날 IgG1 항체를 지칭한다 (문헌 [Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302]). 일부 실시양태에서, FMC63 항체는 각각 서열식별번호: 38 및 39에 제시된 CDR-H1 및 CDR-H2, 및 서열식별번호: 40 또는 54에 제시된 CDR-H3 및 서열식별번호: 35에 제시된 CDR-L1 및 서열식별번호: 36 또는 55에 제시된 CDR-L2 및 서열식별번호: 37 또는 56에 제시된 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, FMC63 항체는 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 35의 CDR-L1 서열, 서열식별번호: 36의 CDR-L2 서열, 및 서열식별번호: 37의 CDR-L3 서열을 함유하는 가변 경쇄 및/또는 서열식별번호: 38의 CDR-H1 서열, 서열식별번호: 39의 CDR-H2 서열, 및 서열식별번호: 40의 CDR-H3 서열을 함유하는 가변 중쇄, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 41에 제시된 FMC63의 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 42에 제시된 FMC63의 가변 경쇄 영역, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 서열식별번호: 59에 제시된다. 일부 실시양태에서, scFv는 순서대로 VH, 링커, 및 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 순서대로 VL, 링커, 및 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 57에 제시된 뉴클레오티드의 서열 또는 서열식별번호: 57에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 나타내는 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 43에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 43에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 나타내는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CD19 CAR은 브레얀지® (리소캅타진 마랄레우셀)의 것이다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법은 브레얀지® (리소캅타진 마랄레우셀)이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 SJ25C1로부터 유래된 VH 및/또는 VL을 포함하며, 이는 일부 측면에서 scFv일 수 있다. SJ25C1은 인간 기원의 CD19를 발현하는 Nalm-1 및 -16 세포에 대해 생성된 마우스 모노클로날 IgG1 항체이다 (문헌 [Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302]). 일부 실시양태에서, SJ25C1 항체는 각각 서열식별번호: 47-49에 제시된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 각각 서열식별번호: 44-46에 제시된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, SJ25C1 항체는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 44의 CDR-L1 서열, 서열식별번호: 45의 CDR-L2 서열, 및 서열식별번호: 46의 CDR-L3 서열을 함유하는 가변 경쇄 및/또는 서열식별번호: 47의 CDR-H1 서열, 서열식별번호: 48의 CDR-H2 서열, 및 서열식별번호: 49의 CDR-H3 서열을 함유하는 가변 중쇄, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 50에 제시된 SJ25C1의 가변 중쇄 영역 및 서열식별번호: 51에 제시된 SJ25C1의 가변 경쇄 영역, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 서열식별번호: 52에 제시된다. 일부 실시양태에서, scFv는 순서대로 VH, 링커, 및 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 순서대로 VL, 링커, 및 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 53에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 53에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 나타내는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-CD19 CAR은 테카르투스™ (브렉수캅타진 오토류셀)의 것이다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법은 테카르투스™ (브렉수캅타진 오토류셀)이다.
일부 실시양태에서, 항-CD19 CAR은 킴리아™ (티사젠렉류셀)의 것이다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법은 킴리아™ (티사젠렉류셀)이다.
일부 실시양태에서, 항-CD19 CAR은 예스카르타™ (악시캅타진 실로류셀)의 것이다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법은 예스카르타™ (악시캅타진 실로류셀)이다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 폴리클로날 및 모노클로날 항체, 예컨대 무손상 항체 및 및 기능적 (항원-결합) 항체 단편, 예컨대 단편 항원 결합 (Fab) 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fv 단편, 재조합 IgG (rIgG) 단편, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 중쇄 (VH) 영역, 단일 쇄 항체 단편, 예컨대 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 및 단일 도메인 항체 (예를 들어, sdAb, sdFv, 나노바디, VHH 또는 VNAR) 또는 단편을 포함한다. 상기 용어는 유전자 조작된 및/또는 달리 변형된 형태의 이뮤노글로불린, 예컨대 인트라바디, 펩티바디, 키메라 항체, 완전 인간 항체, 인간화 항체 및 이종접합체 항체, 다중특이적, 예를 들어 이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디, 탠덤 디-scFv, 탠덤 트리-scFv를 포괄한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항체"는 그의 기능적 항체 단편을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어는 또한 무손상 또는 전장 항체, 예컨대 임의의 부류 또는 하위부류의 항체, 예컨대 IgG 및 그의 하위부류, IgM, IgE, IgA 및 IgD를 포괄한다. 일부 측면에서, CAR은 예를 들어 상이한 특이성을 갖는 2개의 항원-결합 도메인을 함유하는 이중특이적 CAR이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 단백질, 항체 및 그의 항원 결합 단편은 전장 항체의 항원을 특이적으로 인식한다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄 및 경쇄는 전장일 수 있거나 또는 항원-결합 부분 (Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv))일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 중쇄 불변 영역은 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE로부터 선택되고, 특히 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 보다 특히 IgG1 (예를 들어, 인간 IgG1)로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항체 경쇄 불변 영역은, 예를 들어 카파 또는 람다, 특히 카파로부터 선택된다.
"초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어인 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 일부 경우에 항원 특이성 및/또는 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비-인접 서열을 지칭하는 것으로 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 존재한다. 일부 경우에, "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 공지되어 있다. 일반적으로, 각각의 전장 중쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4) 및 각각의 전장 경쇄 가변 영역에 4개의 FR (FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4)이 존재한다.
주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트(Kabat)" 넘버링 스킴); Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("코티아(Chothia)" 넘버링 스킴); MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745." ("접촉" 넘버링 스킴); Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 ("IMGT" 넘버링 스킴); Honegger A and Plueckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, ("Aho" 넘버링 스킴); and Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, ("AbM" 넘버링 스킴)]에 기재된 것들을 포함한 임의의 다수의 널리 공지된 스킴을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.
주어진 CDR 또는 FR의 경계는 확인을 위해 사용된 스킴에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 카바트 스킴은 구조적 정렬에 기초하는 반면에, 코티아 스킴은 구조적 정보에 기초한다. 카바트 및 코티아 스킴 둘 다에 대한 넘버링은 가장 공통되는 항체 영역 서열 길이에 기초하며, 삽입은 삽입 문자, 예를 들어 "30a"에 의해 수용되고, 결실은 일부 항체에서 나타난다. 2개의 스킴은 상이한 위치에 특정 삽입 및 결실 ("indel")을 배치하여, 차등 넘버링을 생성한다. 접촉 스킴은 복잡한 결정 구조의 분석에 기초하며, 많은 측면에서 코티아 넘버링 스킴과 유사하다. AbM 스킴은 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 것에 기초한 카바트와 코티아 정의 사이의 절충안이다.
하기 표 2는 각각 카바트, 코티아, AbM 및 접촉 스킴에 의해 확인된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 및 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3의 예시적인 위치 경계를 열거한다. CDR-H1의 경우, 잔기 넘버링은 카바트 및 코티아 넘버링 스킴 둘 다를 사용하여 열거된다. FR은 CDR 사이에 위치하고, 예를 들어 FR-L1은 CDR-L1 앞에 위치하고, FR-L2는 CDR-L1과 CDR-L2 사이에 위치하고, FR-L3은 CDR-L2와 CDR-L3 사이에 위치하는 등이다. 제시된 카바트 넘버링 스킴은 H35A 및 H35B에 삽입을 배치하기 때문에, 제시된 카바트 넘버링 관례를 사용하여 넘버링될 때 코티아 CDR-H1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 달라진다는 것을 주목한다.
표 2. 다양한 넘버링 스킴에 따른 CDR의 경계.
1 - Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2 - Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948
따라서, 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 그의 영역, 예컨대 그의 가변 영역의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별 명시된 CDR (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은 임의의 상기 언급된 스킴 또는 다른 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 상보성 결정 영역 (또는 특정 상보성 결정 영역)을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 CDR (예를 들어, CDR-H3)이 주어진 VH 또는 VL 영역 아미노산 서열에서 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유하는 것으로 언급되는 경우, 이러한 CDR은 임의의 상기 언급된 스킴 또는 다른 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 가변 영역 내의 상응하는 CDR (예를 들어, CDR-H3)의 서열을 갖는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 명시된 CDR 서열이 명시된다. 제공된 항체의 예시적인 CDR 서열은 다양한 넘버링 스킴을 사용하여 기재되지만, 제공된 항체는 임의의 다른 상기 언급된 넘버링 스킴 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 넘버링 스킴에 따라 기재된 바와 같은 CDR을 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
마찬가지로, 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 그의 영역, 예컨대 그의 가변 영역의 FR 또는 개별 명시된 FR(들) (예를 들어, FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4)은 임의의 공지된 스킴에 의해 정의된 바와 같은 프레임워크 영역 (또는 특정 프레임워크 영역)을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 경우에, 특정한 CDR, FR, 또는 FR 또는 CDR의 확인을 위한 스킴이 명시되며, 예컨대 CDR은 카바트, 코티아, AbM 또는 접촉 방법 또는 다른 공지된 스킴에 의해 정의된다. 다른 경우, CDR 또는 FR의 특정한 아미노산 서열이 주어진다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 수반되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 (각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 갖고, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR) 및 3개의 CDR을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)] 참조). 단일 VH 또는 VL 도메인이 항원-결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다. 게다가, 특정한 항원에 결합하는 항체는 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리하여 각각 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)]을 참조한다.
제공된 항체 중에는 항체 단편이 있다. "항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 한 부분을 포함하는 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 가변 중쇄 (VH) 영역, 단일-쇄 항체 분자, 예컨대 scFv 및 단일-도메인 VH 단일 항체; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 항체는 가변 중쇄 영역 및/또는 가변 경쇄 영역을 포함하는 단일-쇄 항체 단편, 예컨대 scFv이다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 수반되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 (각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 갖고, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR) 및 3개의 CDR을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)] 참조). 단일 VH 또는 VL 도메인이 항원-결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다. 게다가, 특정한 항원에 결합하는 항체는 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리하여 각각 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)]을 참조한다.
단일-도메인 항체 (sdAb)는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 실시양태에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, CAR은 항원, 예컨대 표적화될 세포 또는 질환, 예컨대 종양 세포 또는 암 세포의 암 마커 또는 세포 표면 항원, 예컨대 본원에 기재되거나 공지된 임의의 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체 중쇄 도메인을 포함한다. 예시적인 단일-도메인 항체는 sdFv, 나노바디, VHH 또는 VNAR을 포함한다.
항체 단편은 무손상 항체의 단백질분해적 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포에 의한 생산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산된 단편, 예컨대 자연 발생하지 않는 배열을 포함하는 단편, 예컨대 합성 링커, 예를 들어 펩티드 링커에 의해 연결된 2개 이상의 항체 영역 또는 쇄를 갖는 것 및/또는 자연-발생 무손상 항체의 효소 소화에 의해 생산되지 않을 수 있는 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체 단편은 scFv이다.
"인간화" 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 아미노산 잔기가 비-인간 CDR로부터 유래되고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 아미노산 잔기가 인간 FR로부터 유래된 항체이다. 인간화 항체는 임의로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 비-인간 항체의 "인간화 형태"는 전형적으로 모 비-인간 항체의 특이성 및 친화도를 보유하면서 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화를 겪은 비-인간 항체의 변이체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체 내 일부 FR 잔기는, 예를 들어 항체 특이성 또는 친화도를 회복 또는 개선시키기 위해 비-인간 항체 (예를 들어, CDR 잔기가 유래된 항체)로부터의 상응하는 잔기로 치환된다.
일부 측면에서, 재조합 수용체, 예를 들어 키메라 항원 수용체는 하나 이상의 리간드- (예를 들어, 항원-) 결합 도메인, 예컨대 항체 또는 그의 단편을 함유하는 세포외 부분, 및 하나 이상의 세포내 신호전달 영역 또는 도메인 (상호교환가능하게 세포질 신호전달 도메인 또는 영역으로도 불림)을 포함한다. 일부 측면에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR은 스페이서 및/또는 막횡단 도메인 또는 부분을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 스페이서 및/또는 막횡단 도메인은 리간드- (예를 들어, 항원-) 결합 도메인을 함유하는 세포외 부분 및 세포내 신호전달 영역(들) 또는 도메인(들)을 연결할 수 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예컨대 CAR은 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 그의 변이체 또는 변형된 버전, 예컨대 힌지 영역, 예를 들어 IgG4 힌지 영역, 및/또는 CH1/CL 및/또는 Fc 영역의 적어도 일부일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있는 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체는 스페이서 및/또는 힌지 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역 또는 부분은 인간 IgG, 예컨대 IgG4 또는 IgG1의 것이다. 일부 측면에서, 불변 영역의 부분은 항원-인식 성분, 예를 들어 scFv와 막횡단 도메인 사이의 스페이서 영역으로서의 역할을 한다. 스페이서는 스페이서의 부재 하의 경우와 비교하여 항원 결합 후에 세포의 증가된 반응성을 제공하는 길이일 수 있다. 일부 예에서, 스페이서는 정확히 또는 약 12개 아미노산 길이이거나, 또는 12개 이하의 아미노산 길이이다. 예시적인 스페이서는 적어도 약 10 내지 229개의 아미노산, 약 10 내지 200개의 아미노산, 약 10 내지 175개의 아미노산, 약 10 내지 150개의 아미노산, 약 10 내지 125개의 아미노산, 약 10 내지 100개의 아미노산, 약 10 내지 75개의 아미노산, 약 10 내지 50개의 아미노산, 약 10 내지 40개의 아미노산, 약 10 내지 30개의 아미노산, 약 10 내지 20개의 아미노산, 또는 약 10 내지 15개의 아미노산을 갖고 임의의 열거된 범위의 종점 사이의 임의의 정수를 포함하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스페이서 영역은 약 12개 이하의 아미노산, 약 119개 이하의 아미노산, 또는 약 229개 이하의 아미노산을 갖는다. 예시적인 스페이서는 IgG4 힌지 단독, CH2 및 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지, 또는 CH3 도메인에 연결된 IgG4 힌지를 포함한다. 예시적인 스페이서는 문헌 [Hudecek et al. (2013) Clin. Cancer Res., 19:3153, Hudecek et al. (2015) Cancer Immunol Res. 3(2): 125-135] 또는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014031687에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 스페이서는 IgG의 힌지 영역 단독, 예컨대 IgG4 또는 IgG1의 힌지 단독, 예컨대 서열식별번호: 1에 제시되고 서열식별번호: 2에 제시된 서열에 의해 코딩되는 힌지 단독 스페이서를 함유한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CH2 및/또는 CH3 도메인에 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 및 IgG4 힌지이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CH2 및 CH3 도메인에 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지, 예컨대 서열식별번호: 3에 제시된 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 CH3 도메인에만 연결된 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지, 예컨대 서열식별번호: 4에 제시된 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 글리신-세린 풍부 서열 또는 다른 가요성 링커, 예컨대 공지된 가요성 링커이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역 또는 부분은 IgD의 것이다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 5에 제시된 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 서열식별번호: 1, 3, 4 및 5 중 임의의 것에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 측면에서, 스페이서는 (a)이뮤노글로불린 힌지 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지거나, 또는 약 15개 이하의 아미노산을 포함하고, CD28 세포외 영역 또는 CD8 세포외 영역을 포함하지 않거나, (b) 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4 힌지, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지고/거나, 약 15개 이하의 아미노산을 포함하고, CD28 세포외 영역 또는 CD8 세포외 영역을 포함하지 않거나, 또는 (c) 정확히 또는 약 12개 아미노산 길이이고/거나, 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지거나; 또는 (d) 서열식별번호: 1, 3-5, 27-34 또는 58에 제시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체로 이루어지거나 또는 그를 포함하거나, 또는 (e) 화학식 X1PPX2P (여기서, X1은 글리신, 시스테인 또는 아르기닌이고, X2는 시스테인 또는 트레오닌임)를 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드 스페이서이다.
일부 실시양태에서, 항원 수용체는 세포외 도메인에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 세포내 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인을 연결하는 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 ITAM을 포함한다. 예를 들어, 일부 측면에서, 항원 인식 도메인 (예를 들어, 세포외 도메인)은 일반적으로 하나 이상의 세포내 신호전달 성분, 예컨대 CAR의 경우에 항원 수용체 복합체, 예컨대 TCR 복합체를 통한 활성화를 모방하고/거나 또 다른 세포 표면 수용체를 통해 신호를 전달하는 신호전달 성분에 연결된다. 일부 실시양태에서, 키메라 수용체는 세포외 도메인 (예를 들어, scFv)과 세포내 신호전달 도메인 사이에 연결 또는 융합된 막횡단 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항원-결합 성분 (예를 들어, 항체)은 하나 이상의 막횡단 및 세포내 신호전달 도메인에 연결된다.
한 실시양태에서, 수용체, 예를 들어 CAR 내의 도메인 중 하나와 천연적으로 회합되는 막횡단 도메인이 사용된다. 일부 경우에, 막횡단 도메인은 이러한 도메인이 동일하거나 상이한 표면 막 단백질의 막횡단 도메인에 결합하는 것을 피하여 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하도록 선택되거나 또는 아미노산 치환에 의해 변형된다.
일부 실시양태에서 막횡단 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래된다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 일부 측면에서 임의의 막-결합 또는 막횡단 단백질로부터 유래된다. 막횡단 영역은 T-세포 수용체, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 (4-1BB), 또는 CD154의 알파, 베타 또는 제타 쇄로부터 유래된 것을 포함한다 (즉, 적어도 그의 막횡단 영역(들)을 포함함). 대안적으로, 일부 실시양태에서 막횡단 도메인은 합성이다. 일부 측면에서, 합성 막횡단 도메인은 주로 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린을 포함한다. 일부 측면에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 삼중체가 합성 막횡단 도메인의 각각의 말단에서 발견될 것이다. 일부 실시양태에서, 연결은 링커, 스페이서 및/또는 막횡단 도메인(들)에 의한 것이다. 일부 측면에서, 막횡단 도메인은 CD28 또는 그의 변이체의 막횡단 부분을 함유한다. 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 스페이서, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것에 의해 연결된다.
일부 실시양태에서, 수용체, 예를 들어 CAR의 막횡단 도메인은 인간 CD28 또는 그의 변이체의 막횡단 도메인, 예를 들어 인간 CD28의 27-아미노산 막횡단 도메인 (수탁 번호: P10747.1)이거나, 또는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 8에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함하는 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체의 막횡단-도메인 함유 부분은 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체, 예를 들어 CAR은 적어도 하나의 세포내 신호전달 성분 또는 성분들, 예컨대 세포내 신호전달 영역 또는 도메인을 포함한다. T 세포 활성화는 일부 측면에서 2가지 부류의 세포질 신호전달 서열에 의해 매개되는 것으로 기재된다: TCR을 통해 항원-의존성 1차 활성화를 개시하는 것 (1차 세포질 신호전달 서열), 및 항원-비의존성 방식으로 작용하여 2차 또는 공동-자극 신호를 제공하는 것 (2차 세포질 신호전달 서열). 일부 측면에서, CAR은 이러한 신호전달 성분 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 세포내 신호전달 영역 중에는 천연 항원 수용체를 통한 신호, 공동자극 수용체와 조합된 이러한 수용체를 통한 신호, 및/또는 공동자극 수용체 단독을 통한 신호를 모방하거나 근사화하는 것이 있다. 일부 실시양태에서, 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커, 예를 들어 2 내지 10개 아미노산 길이의 링커, 예컨대 글리신 및 세린을 함유하는 것, 예를 들어 글리신-세린 이중체가 존재하고, CAR의 막횡단 도메인과 세포질 신호전달 도메인 사이에 연결을 형성한다.
일부 실시양태에서, CAR의 라이게이션 시, CAR의 세포질 도메인 또는 세포내 신호전달 영역은 면역 세포, 예를 들어 CAR을 발현하도록 조작된 T 세포의 정상 이펙터 기능 또는 반응 중 적어도 하나를 활성화시킨다. 예를 들어, 일부 맥락에서, CAR은 T 세포의 기능, 예컨대 세포용해 활성 또는 T-헬퍼 활성, 예컨대 시토카인 또는 다른 인자의 분비를 유도한다. 일부 실시양태에서, 항원 수용체 성분 또는 공동자극 분자의 세포내 신호전달 영역의 말단절단된 부분은, 예를 들어 이펙터 기능 신호를 전달하는 경우에 무손상 면역자극 쇄 대신에 사용된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 세포내 도메인 또는 도메인들을 포함하는 세포내 신호전달 영역은 T 세포 수용체 (TCR)의 세포질 서열을 포함하고, 일부 측면에서는 또한 천연 상황에서 이러한 수용체와 협력하여 작용하여 항원 수용체 결속 후에 신호 전달을 개시하는 보조-수용체의 것, 및/또는 이러한 분자의 임의의 유도체 또는 변이체, 및/또는 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 합성 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 세포내 도메인 또는 도메인들을 포함하는 세포내 신호전달 영역은 공동자극 신호를 제공하는 데 수반되는 영역 또는 도메인의 세포질 서열을 포함한다.
일부 측면에서, CAR은 TCR 복합체의 1차 활성화를 조정하는 1차 세포질 신호전달 서열을 포함한다. 자극 방식으로 작용하는 1차 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 공지된 신호전달 모티프를 함유할 수 있다. 1차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예는 CD3 제타 쇄, FcR 감마, CD3 감마, CD3 델타 및 CD3 엡실론으로부터 유래된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR 내의 세포질 신호전달 분자(들)는 세포질 신호전달 도메인, 그의 부분, 또는 CD3 제타로부터 유래된 서열을 함유한다.
일부 실시양태에서, 수용체는 TCR 복합체의 세포내 성분, 예컨대 T-세포 활성화 및 세포독성을 매개하는 TCR CD3 쇄, 예를 들어 CD3 제타 쇄를 포함한다. 따라서, 일부 측면에서, 항원-결합 부분은 하나 이상의 세포 신호전달 모듈에 연결된다. 일부 실시양태에서, 세포 신호전달 모듈은 CD3 막횡단 도메인, CD3 세포내 신호전달 도메인, 및/또는 다른 CD 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용체, 예를 들어 CAR은 하나 이상의 추가의 분자의 부분, 예컨대 Fc 수용체 γ, CD8알파, CD8베타, CD4, CD25 또는 CD16을 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 측면에서, CAR 또는 다른 키메라 수용체는 CD3-제타 (CD3-ζ) 또는 Fc 수용체 γ와 CD8알파, CD8베타, CD4, CD25 또는 CD16 사이에 키메라 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 (또는 세포질) 신호전달 영역은 인간 CD3 쇄, 임의로 CD3 제타 자극 신호전달 도메인 또는 그의 기능적 변이체, 예컨대 인간 CD3ζ의 이소형 3의 112 AA 세포질 도메인 (수탁 번호: P20963.2) 또는 미국 특허 번호 7,446,190 또는 미국 특허 번호 8,911,993에 기재된 바와 같은 CD3 제타 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 영역은 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 13, 14 또는 15에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다.
천연 TCR과 관련하여, 완전한 활성화는 일반적으로 TCR을 통한 신호전달 뿐만 아니라 공동자극 신호를 필요로 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 완전한 활성화를 촉진하기 위해, 2차 또는 공동-자극 신호를 생성하기 위한 성분이 또한 CAR에 포함된다. 다른 실시양태에서, CAR은 공동자극 신호를 생성하기 위한 성분을 포함하지 않는다. 일부 측면에서, 추가의 CAR은 동일한 세포에서 발현되고, 2차 또는 공동자극 신호를 생성하기 위한 성분을 제공한다.
일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 T 세포 공동자극 분자의 세포내 도메인을 함유한다. 일부 실시양태에서, CAR은 공동자극 수용체, 예컨대 CD28, 4-1BB, OX40 (CD134), CD27, DAP10, DAP12, ICOS 및/또는 다른 공동자극 수용체의 신호전달 도메인 및/또는 막횡단 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 CD28 또는 4-1BB, 예컨대 인간 CD28 또는 인간 4-1BB의 공동자극 영역 또는 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 영역 또는 도메인은 인간 CD28의 세포내 공동자극 신호전달 도메인 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분, 예컨대 그의 41개 아미노산 도메인 및/또는 천연 CD28 단백질의 위치 186-187에서 LL에서 GG로의 치환을 갖는 이러한 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열식별번호: 10 또는 11에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 10 또는 11에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포내 영역은 4-1BB의 세포내 공동자극 신호전달 도메인 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분, 예컨대 인간 4-1BB의 42-아미노산 세포질 도메인 (수탁 번호 Q07011.1) 또는 그의 기능적 변이체 또는 부분, 예컨대 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12에 대해 적어도 또는 적어도 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 동일한 CAR은 1차 (또는 활성화) 세포질 신호전달 영역 및 공동자극 신호전달 성분 둘 다를 포함한다.
일부 실시양태에서, 활성화 도메인은 하나의 CAR 내에 포함되는 반면, 공동자극 성분은 또 다른 항원을 인식하는 또 다른 CAR에 의해 제공된다. 일부 실시양태에서, CAR은 활성화 또는 자극 CAR, 공동자극 CAR을 포함하며, 둘 다는 동일한 세포 상에서 발현된다 (WO2014/055668 참조). 일부 측면에서, 세포는 하나 이상의 자극 또는 활성화 CAR 및/또는 공동자극 CAR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 억제 CAR (iCAR, 문헌 [Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (December, 2013)] 참조), 예컨대 질환 또는 상태와 연관되고/거나 그에 특이적인 것 이외의 항원을 인식하는 CAR을 추가로 포함하며, 그에 의해 질환-표적화 CAR을 통해 전달되는 활성화 신호는, 예를 들어 오프-타겟 효과를 감소시키기 위해 억제 CAR이 그의 리간드에 결합함으로써 감소 또는 억제된다.
일부 경우에, CAR은 제1, 제2, 및/또는 제3 세대 CAR로 지칭된다. 일부 측면에서, 제1 세대 CAR은 항원 결합 시 CD3-쇄 유도된 신호만을 제공하는 것이고; 일부 측면에서, 제2-세대 CAR은 이러한 신호 및 공동자극 신호를 제공하는 것, 예컨대 공동자극 수용체, 예컨대 CD28 또는 CD137로부터의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것이고; 일부 측면에서, 제3 세대 CAR은 일부 측면에서 상이한 공동자극 수용체의 다중 공동자극 도메인을 포함하는 것이다.
일부 실시양태에서, CAR은 세포질 부분에 1개 이상, 예를 들어 2개 이상의 공동자극 도메인 및 활성화 도메인, 예를 들어 1차 활성화 도메인을 포괄한다. 예시적인 CAR은 CD3-제타, CD28, 및 4-1BB의 세포내 성분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 수용체는 마커를 추가로 포함하고/거나 CAR 또는 다른 항원 수용체를 발현하는 세포는 대용 마커, 예컨대 세포 표면 마커를 추가로 포함하며, 이는 수용체를 발현하는 세포의 형질도입 또는 조작을 확인하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 마커는 CD34, NGFR, 또는 표피 성장 인자 수용체, 예컨대 이러한 세포 표면 수용체의 말단절단된 버전 (예를 들어, tEGFR)의 전부 또는 일부 (예를 들어, 말단절단된 형태)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 마커를 코딩하는 핵산은 링커 서열, 예컨대 절단가능한 링커 서열, 예를 들어 T2A를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된다. 예를 들어, 마커, 및 임의로 링커 서열은 공개 특허 출원 번호 WO2014031687에 개시된 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 마커는 임의로 링커 서열, 예컨대 T2A 절단가능한 링커 서열에 연결된 말단절단된 EGFR (tEGFR)일 수 있다.
말단절단된 EGFR (예를 들어, tEGFR)에 대한 예시적인 폴리펩티드는 서열식별번호: 7 또는 16에 제시된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 7 또는 16에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 예시적인 T2A 링커 서열은 서열식별번호: 6 또는 17에 제시된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 6 또는 17에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 마커는 T 세포 상에서 자연적으로 발견되지 않거나 T 세포의 표면 상에서 자연적으로 발견되지 않는 분자, 예를 들어 세포 표면 단백질, 또는 그의 부분이다. 일부 실시양태에서, 분자는 비-자기 분자, 예를 들어 비-자기 단백질, 즉 세포가 입양 전달될 숙주의 면역계에 의해 "자기"로 인식되지 않는 것이다.
일부 실시양태에서, 마커는 치료 기능을 수행하지 않고/거나, 유전자 조작을 위한, 예를 들어 성공적으로 조작된 세포를 선택하기 위한 마커로서 사용되는 것 이외의 효과를 생성하지 않는다. 다른 실시양태에서, 마커는 치료 분자 또는 달리 일부 목적하는 효과를 발휘하는 분자, 예컨대 생체내에서 마주치게 될 세포에 대한 리간드, 예컨대 입양 전달 및 리간드와 마주칠 때 세포의 반응을 증진시키고/거나 약화시키는 공동자극 또는 면역 체크포인트 분자일 수 있다.
일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 본원에 기재된 항체 또는 단편을 함유하는 세포외 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 키메라 항원 수용체는 본원에 기재된 항체 또는 단편을 함유하는 세포외 부분 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 단편은 scFv 또는 단일-도메인 VH 항체를 포함하고, 세포내 도메인은 ITAM을 함유한다. 일부 측면에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄의 제타 쇄의 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, CD3-제타 쇄는 인간 CD3-제타 쇄이다. 일부 실시양태에서, 세포내 신호전달 영역은 CD3 제타 세포내 도메인에 연결된 CD28 및 CD137 (4-1BB, TNFRSF9) 공동-자극 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, CD28은 인간 CD28이다. 일부 실시양태에서, 4-1BB는 인간 4-1BB이다. 일부 실시양태에서, 키메라 항원 수용체는 세포외 도메인과 세포내 신호전달 영역 사이에 배치된 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 막횡단 도메인은 CD28의 막횡단 부분을 함유한다. 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포외 도메인 및 막횡단 도메인은 스페이서, 예컨대 본원에 기재된 임의의 것에 의해 연결된다.
일부 실시양태에서, CAR은 항체, 예를 들어 항체 단편, CD28의 막횡단 부분이거나 또는 그를 함유하는 막횡단 도메인 또는 그의 기능적 변이체, 및 CD28의 신호전달 부분 또는 그의 기능적 변이체 및 CD3 제타의 신호전달 부분 또는 그의 기능적 변이체를 함유하는 세포내 신호전달 도메인을 함유한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, CAR은 항체, 예컨대 scFv를 포함한 항체 단편, 예를 들어 상기 기재된 임의의 것과 같은 CD19에 특이적인 것, 스페이서, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 부분, 예컨대 힌지 영역 및/또는 중쇄 분자의 1개 이상의 불변 영역을 함유하는 스페이서, 예컨대 Ig-힌지 함유 스페이서, CD28-유래 막횡단 도메인의 전부 또는 일부를 함유하는 막횡단 도메인, CD28-유래 세포내 신호전달 도메인, 및 CD3 제타 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, CAR은 항체, 예를 들어 항체 단편, CD28의 막횡단 부분이거나 또는 그를 함유하는 막횡단 도메인 또는 그의 기능적 변이체, 및 4-1BB의 신호전달 부분 또는 그의 기능적 변이체 및 CD3 제타의 신호전달 부분 또는 그의 기능적 변이체를 함유하는 세포내 신호전달 도메인을 함유한다. 일부 이러한 실시양태에서, 수용체는 Ig 분자, 예컨대 인간 Ig 분자의 부분, 예컨대 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지를 함유하는 스페이서, 예컨대 힌지-단독 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, CAR은 항체 또는 단편, 예컨대 scFv, 예를 들어 상기 기재된 임의의 것과 같은 CD19에 특이적인 것, 스페이서, 예컨대 임의의 Ig-힌지 함유 스페이서, CD28-유래 막횡단 도메인, 4-1BB-유래 세포내 신호전달 도메인 및 CD3 제타-유래 신호전달 도메인을 포함한다.
B. 유전자 조작을 위한 핵산, 벡터 및 방법
일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 T 세포는 재조합 수용체를 발현하도록 유전자 조작된다. 일부 실시양태에서, 조작은 재조합 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 도입함으로써 수행된다. 또한, 재조합 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 이러한 핵산 및/또는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 벡터 또는 구축물이 제공된다.
일부 경우에, 재조합 수용체를 코딩하는 핵산 서열은 신호 펩티드를 코딩하는 신호 서열을 함유한다. 일부 측면에서, 신호 서열은 천연 폴리펩티드로부터 유래된 신호 펩티드를 코딩할 수 있다. 다른 측면에서, 신호 서열은 이종 또는 비-천연 신호 펩티드, 예컨대 서열식별번호: 25에 제시되고 서열식별번호: 24에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 GMCSFR 알파 쇄의 예시적인 신호 펩티드를 코딩할 수 있다. 일부 경우에, 재조합 수용체, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 핵산 서열은 신호 펩티드를 코딩하는 신호 서열을 함유한다. 신호 펩티드의 비제한적인 예시적인 예는, 예를 들어 서열식별번호: 25에 제시되고 서열식별번호: 24에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 GMCSFR 알파 쇄 신호 펩티드, 또는 서열식별번호: 26에 제시된 CD8 알파 신호 펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 재조합 수용체의 발현을 제어하도록 작동가능하게 연결된 적어도 1개의 프로모터를 함유한다. 일부 예에서, 폴리뉴클레오티드는 재조합 수용체의 발현을 제어하도록 작동가능하게 연결된 2, 3개 또는 그 초과의 프로모터를 함유한다.
핵산 분자가 2개 이상의 상이한 폴리펩티드 쇄, 예를 들어 재조합 수용체 및 마커를 코딩하는 특정 경우, 각각의 폴리펩티드 쇄는 개별 핵산 분자에 의해 코딩될 수 있다. 예를 들어, 2개의 별개의 핵산이 제공되고, 각각은 세포에서의 발현을 위해 세포 내로 개별적으로 전달 또는 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체를 코딩하는 핵산 및 마커를 코딩하는 핵산은 동일한 프로모터에 작동가능하게 연결되고, 내부 리보솜 진입 부위 (IRES), 또는 자기 절단 펩티드 또는 리보솜 스키핑을 유발하는 펩티드 (이는 임의로 T2A, P2A, E2A 또는 F2A임)를 코딩하는 핵산에 의해 임의로 분리된다. 일부 실시양태에서, 마커를 코딩하는 핵산 및 재조합 수용체를 코딩하는 핵산은 2개의 상이한 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 마커를 코딩하는 핵산 및 재조합 수용체를 코딩하는 핵산은 세포의 게놈 내의 상이한 위치에 존재하거나 또는 삽입된다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는, 예컨대 레트로바이러스 형질도입, 형질감염 또는 형질전환에 의해 배양된 세포를 함유하는 조성물 내로 도입된다.
일부 실시양태에서, 예컨대 폴리뉴클레오티드가 제1 및 제2 핵산 서열을 함유하는 실시양태에서, 각각의 상이한 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 코딩 서열은 동일하거나 상이할 수 있는 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 분자는 2개 이상의 상이한 폴리펩티드 쇄의 발현을 유도하는 프로모터를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 핵산 분자는 멀티시스트론 (비시스트론 또는 트리시스트론, 예를 들어 미국 특허 번호 6,060,273 참조)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 전사 단위는 IRES (내부 리보솜 진입 부위)를 함유하는 비시스트론 단위로서 조작될 수 있고, 이는 단일 프로모터로부터의 메세지에 의한 유전자 산물 (예를 들어, 마커를 코딩하고 재조합 수용체를 코딩함)의 공동발현을 허용한다. 대안적으로, 일부 경우에, 단일 프로모터는 자기-절단 펩티드 (예를 들어, 2A 서열) 또는 프로테아제 인식 부위 (예를 들어, 푸린)를 코딩하는 서열에 의해 서로 분리된 2 또는 3개의 유전자 (예를 들어, 마커를 코딩하고 재조합 수용체를 코딩함)를 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF) 내에 함유하는 RNA의 발현을 지시할 수 있다. 따라서, ORF는 단일 폴리펩티드를 코딩하고, 이는 (2A의 경우) 번역 동안 또는 번역 후에 개별 단백질로 프로세싱된다. 일부 경우에, 펩티드, 예컨대 T2A는 리보솜이 2A 요소의 C-말단에서의 펩티드 결합의 합성을 건너뛰도록 하여 (리보솜 스키핑), 2A 서열의 말단과 다음 펩티드 하류 사이의 분리를 유도할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [de Felipe, Genetic Vaccines and Ther. 2:13 (2004) and de Felipe et al. Traffic 5:616-626 (2004)] 참조). 다양한 2A 요소가 공지되어 있다. 본원에 개시된 방법 및 시스템에 사용될 수 있는 2A 서열의 예는 비제한적으로 미국 특허 공개 번호 20070116690에 기재된 바와 같은 구제역 바이러스 (F2A, 예를 들어 서열식별번호: 21), 말 비염 A 바이러스 (E2A, 예를 들어 서열식별번호: 20), 토세아 아시그나 바이러스 (T2A, 예를 들어 서열식별번호: 6 또는 17), 및 돼지 테스코바이러스-1 (P2A, 예를 들어 서열식별번호: 18 또는 19)로부터의 2A 서열이다.
본원에 기재된 임의의 재조합 수용체는 재조합 수용체를 코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 함유하는 폴리뉴클레오티드에 의해 임의의 조합 또는 배열로 코딩될 수 있다. 예를 들어, 1, 2, 3개 또는 그 초과의 폴리뉴클레오티드는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 상이한 폴리펩티드, 예를 들어 재조합 수용체를 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나의 벡터 또는 구축물은 마커를 코딩하는 핵산 서열을 함유하고, 별개의 벡터 또는 구축물은 재조합 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 핵산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 마커를 코딩하는 핵산 및 재조합 수용체를 코딩하는 핵산은 2개의 상이한 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체를 코딩하는 핵산은 마커를 코딩하는 핵산의 하류에 존재한다.
일부 실시양태에서, 벡터 백본은 하나 이상의 마커(들)를 코딩하는 핵산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 마커(들)는 형질도입 마커, 대용 마커 및/또는 선택 마커이다.
일부 실시양태에서, 마커는 형질도입 마커 또는 대용 마커이다. 형질도입 마커 또는 대용 마커는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 재조합 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 도입된 세포를 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 형질도입 마커는 세포의 변형을 나타내거나 또는 확인할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대용 마커는 세포 표면 상에서 재조합 수용체, 예를 들어 CAR과 공동-발현되도록 제조된 단백질이다. 특정한 실시양태에서, 이러한 대용 마커는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않도록 변형된 표면 단백질이다. 특정 실시양태에서, 대용 마커는 재조합 수용체를 코딩하는 동일한 폴리뉴클레오티드 상에서 코딩된다. 일부 실시양태에서, 재조합 수용체를 코딩하는 핵산 서열은 마커를 코딩하는 핵산 서열에 작동가능하게 연결되고, 내부 리보솜 진입 부위 (IRES), 또는 자기-절단 펩티드 또는 리보솜 스키핑을 유발하는 펩티드, 예컨대 2A 서열, 예컨대 T2A, P2A, E2A 또는 F2A를 코딩하는 핵산에 의해 임의로 분리된다. 외인성 마커 유전자는 일부 경우에 세포의 검출 또는 선택을 허용하고, 일부 경우에 또한 세포 자살을 촉진하도록 조작된 세포와 관련하여 이용될 수 있다.
예시적인 대용 마커는 세포 표면 폴리펩티드의 말단절단된 형태, 예컨대 비-기능성이고 세포 표면 폴리펩티드의 전장 형태에 의해 통상적으로 전달되는 신호 또는 신호들을 전달하지 않거나 전달할 수 없고/없거나 내재화하지 않거나 내재화할 수 없는 말단절단된 형태를 포함할 수 있다. 예시적인 말단절단된 세포 표면 폴리펩티드는 말단절단된 형태의 성장 인자 또는 다른 수용체, 예컨대 말단절단된 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (tHER2), 말단절단된 표피 성장 인자 수용체 (tEGFR, 서열식별번호: 7 또는 16에 제시된 예시적인 tEGFR 서열) 또는 전립선-특이적 막 항원 (PSMA) 또는 그의 변형된 형태를 포함한다. tEGFR은 항체 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®) 또는 다른 치료 항-EGFR 항체 또는 결합 분자에 의해 인식되는 에피토프를 함유할 수 있으며, 이는 tEGFR 구축물 및 코딩된 외인성 단백질로 조작된 세포를 확인 또는 선택하고/거나, 코딩된 외인성 단백질을 발현하는 세포를 제거 또는 분리하는 데 사용될 수 있다. 미국 특허 번호 8,802,374 및 문헌 [Liu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34 (4): 430-434]을 참조한다. 일부 측면에서, 마커, 예를 들어 대용 마커는 CD34, NGFR, CD19 또는 말단절단된 CD19, 예를 들어 말단절단된 비-인간 CD19, 또는 표피 성장 인자 수용체 (예를 들어, tEGFR)의 전부 또는 일부 (예를 들어, 말단절단된 형태)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 마커는 형광 단백질, 예컨대 녹색 형광 단백질 (GFP), 증진된 녹색 형광 단백질 (EGFP), 예컨대 슈퍼-폴드 GFP (sfGFP), 적색 형광 단백질 (RFP), 예컨대 tdTomato, mCherry, mStrawberry, AsRed2, DsRed 또는 DsRed2, 시안 형광 단백질 (CFP), 청색 녹색 형광 단백질 (BFP), 증진된 청색 형광 단백질 (EBFP), 및 황색 형광 단백질 (YFP), 및 그의 변이체 (형광 단백질의 종 변이체, 단량체 변이체, 및 코돈-최적화 및/또는 증진된 변이체 포함)이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 마커는 효소, 예컨대 루시페라제, 이. 콜라이로부터의 lacZ 유전자, 알칼리성 포스파타제, 분비된 배아 알칼리성 포스파타제 (SEAP), 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제 (CAT)이거나 또는 그를 포함한다. 예시적인 발광 리포터 유전자는 루시페라제 (luc), β-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제 (CAT), β-글루쿠로니다제 (GUS) 또는 그의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 마커는 선택 마커이다. 일부 실시양태에서, 선택 마커는 외인성 작용제 또는 약물에 대한 내성을 부여하는 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 선택 마커는 항생제 내성 유전자이다. 일부 실시양태에서, 선택 마커는 포유동물 세포에 항생제 내성을 부여하는 항생제 내성 유전자이다. 일부 실시양태에서, 선택 마커는 퓨로마이신 내성 유전자, 히그로마이신 내성 유전자, 블라스티시딘 내성 유전자, 네오마이신 내성 유전자, 제네티신 내성 유전자 또는 제오신 내성 유전자 또는 그의 변형된 형태이거나 또는 그를 포함한다.
일부 실시양태에서, 분자는 비-자기 분자, 예를 들어 비-자기 단백질, 즉 세포가 입양 전달될 숙주의 면역계에 의해 "자기"로 인식되지 않는 것이다.
일부 실시양태에서, 마커는 치료 기능을 수행하지 않고/거나, 유전자 조작을 위한, 예를 들어 성공적으로 조작된 세포를 선택하기 위한 마커로서 사용되는 것 이외의 효과를 생성하지 않는다. 다른 실시양태에서, 마커는 치료 분자 또는 달리 일부 목적하는 효과를 발휘하는 분자, 예컨대 생체내에서 마주치게 될 세포에 대한 리간드, 예컨대 입양 전달 및 리간드와 마주칠 때 세포의 반응을 증진시키고/거나 약화시키는 공동자극 또는 면역 체크포인트 분자일 수 있다.
일부 실시양태에서, 마커를 코딩하는 핵산은 링커 서열, 예컨대 절단가능한 링커 서열, 예를 들어 T2A를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된다. 예를 들어, 마커, 및 임의로 링커 서열은 PCT 공개 번호 WO2014031687에 개시된 바와 같은 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 마커는 임의로 링커 서열, 예컨대 T2A 절단가능한 링커 서열에 연결된 말단절단된 EGFR (tEGFR)일 수 있다. 말단절단된 EGFR (예를 들어, tEGFR)에 대한 예시적인 폴리펩티드는 서열식별번호: 7 또는 16에 제시된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 7 또는 16에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 마커는 형광 단백질, 예컨대 녹색 형광 단백질 (GFP), 증진된 녹색 형광 단백질 (EGFP), 예컨대 슈퍼-폴드 GFP (sfGFP), 적색 형광 단백질 (RFP), 예컨대 tdTomato, mCherry, mStrawberry, AsRed2, DsRed 또는 DsRed2, 시안 형광 단백질 (CFP), 청색 녹색 형광 단백질 (BFP), 증진된 청색 형광 단백질 (EBFP), 및 황색 형광 단백질 (YFP), 및 그의 변이체 (형광 단백질의 종 변이체, 단량체 변이체, 및 코돈-최적화 및/또는 증진된 변이체 포함)이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 마커는 효소, 예컨대 루시페라제, 이. 콜라이로부터의 lacZ 유전자, 알칼리성 포스파타제, 분비된 배아 알칼리성 포스파타제 (SEAP), 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제 (CAT)이거나 또는 그를 포함한다. 예시적인 발광 리포터 유전자는 루시페라제 (luc), β-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제 (CAT), β-글루쿠로니다제 (GUS) 또는 그의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 마커는 선택 마커이다. 일부 실시양태에서, 선택 마커는 외인성 작용제 또는 약물에 대한 내성을 부여하는 폴리펩티드이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 선택 마커는 항생제 내성 유전자이다. 일부 실시양태에서, 선택 마커는 포유동물 세포에 항생제 내성을 부여하는 항생제 내성 유전자이다. 일부 실시양태에서, 선택 마커는 퓨로마이신 내성 유전자, 히그로마이신 내성 유전자, 블라스티시딘 내성 유전자, 네오마이신 내성 유전자, 제네티신 내성 유전자 또는 제오신 내성 유전자 또는 그의 변형된 형태이거나 또는 그를 포함한다.
일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 재조합 감염성 바이러스 입자, 예컨대 예를 들어 원숭이 바이러스 40 (SV40), 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 (AAV)로부터 유래된 벡터를 사용하여 세포 내로 전달된다. 일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 재조합 렌티바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터, 예컨대 감마-레트로바이러스 벡터를 사용하여 T 세포 내로 전달된다 (예를 들어, 문헌 [Koste et al. (2014) Gene Therapy, 2014 Apr 3. doi: 10.1038/gt.2014.25; Carlens et al. (2000) Exp. Hematol., 28(10): 1137-46; Alonso-Camino et al. (2013) Mol. Ther. Nucl. Acids., 2, e93; Park et al., Trends Biotechnol., 2011 November 29(11): 550-557] 참조).
일부 실시양태에서, 벡터는 아데노-연관 바이러스 (AAV)이다.
일부 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 긴 말단 반복부 서열 (LTR), 예를 들어 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMLV), 골수증식성 육종 바이러스 (MPSV), 뮤린 배아 줄기 세포 바이러스 (MESV), 뮤린 줄기 세포 바이러스 (MSCV), 비장 초점 형성 바이러스 (SFFV)로부터 유래된 레트로바이러스 벡터를 갖는다. 대부분의 레트로바이러스 벡터는 뮤린 레트로바이러스로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 레트로바이러스는 임의의 조류 또는 포유동물 세포 공급원으로부터 유래된 것을 포함한다. 레트로바이러스는 전형적으로 양친매성이며, 이는 인간을 비롯한 여러 종의 숙주 세포를 감염시킬 수 있음을 의미한다. 한 실시양태에서, 발현될 유전자는 레트로바이러스 gag, pol 및/또는 env 서열을 대체한다. 다수의 예시적인 레트로바이러스 시스템이 기재되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,219,740; 6,207,453; 5,219,740; 문헌 [Miller and Rosman (1989) BioTechniques 7:980-990; Miller, A. D. (1990) Human Gene Therapy 1:5-14; Scarpa et al. (1991) Virology 180:849-852; Burns et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8033-8037; and Boris-Lawrie and Temin (1993) Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109]).
렌티바이러스 형질도입 방법은 공지되어 있다. 예시적인 방법은 예를 들어 문헌 [Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701; Cooper et al. (2003) Blood. 101:1637-1644; Verhoeyen et al. (2009) Methods Mol Biol. 506: 97-114; and Cavalieri et al. (2003) Blood. 102(2): 497-505]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 전기천공을 통해 T 세포 내로 전달된다 (예를 들어, 문헌 [Chicaybam et al., (2013) PLoS ONE 8(3): e60298 and Van Tedeloo et al. (2000) Gene Therapy 7(16): 1431-1437] 참조). 일부 실시양태에서, 재조합 핵산은 전위를 통해 T 세포 내로 전달된다 (예를 들어, 문헌 [Manuri et al. (2010) Hum Gene Ther 21(4): 427-437; Sharma et al. (2013) Molec Ther Nucl Acids 2, e74; and Huang et al. (2009) Methods Mol Biol 506: 115-126] 참조). 면역 세포에 유전 물질을 도입하고 발현하는 다른 방법은 인산칼슘 형질감염 (예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. N.Y.]에 기재된 바와 같음), 원형질체 융합, 양이온성 리포솜-매개 형질감염; 텅스텐 입자-촉진 마이크로입자 충격 (문헌 [Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990)); and strontium phosphate DNA co-precipitation (Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987)])을 포함한다.
재조합 산물을 코딩하는 핵산의 전달을 위한 다른 접근법 및 벡터는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014055668, 및 미국 특허 번호 7,446,190에 기재된 것들이다.
일부 실시양태에서, 세포, 예를 들어 T 세포는 확장 동안 또는 후에, 예를 들어 T 세포 수용체 (TCR) 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)로 형질감염될 수 있다. 목적하는 수용체의 유전자의 도입을 위한 상기 형질감염은 예를 들어 임의의 적합한 레트로바이러스 벡터로 수행할 수 있다. 이어서, 유전자 변형된 세포 집단을 초기 자극 (예를 들어, 항-CD3/항-CD28 자극)으로부터 유리시키고, 후속적으로 예를 들어 신생 도입된 수용체를 통해 제2 유형의 자극으로 자극할 수 있다. 이러한 제2 유형의 자극은 펩티드/MHC 분자 형태의 항원 자극, 유전자 도입된 수용체의 동족 (가교) 리간드 (예를 들어, CAR의 천연 리간드) 또는 (예를 들어, 수용체 내의 불변 영역을 인식함으로써) 새로운 수용체의 프레임워크 내에 직접 결합하는 임의의 리간드 (예컨대, 항체)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Cheadle et al., "Chimeric antigen receptors for T-cell based therapy" Methods Mol Biol. 2012; 907:645-66 or Barrett et al., Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annual Review of Medicine Vol. 65: 333-347 (2014)]을 참조한다.
일부 경우에, 세포, 예를 들어 T 세포가 활성화되는 것을 필요로 하지 않는 벡터가 사용될 수 있다. 일부 이러한 경우, 세포는 활성화 전에 선택 및/또는 형질도입될 수 있다. 따라서, 세포는 세포의 배양 전에 또는 후에, 및 일부 경우에 배양의 적어도 한 부분과 동시에 또는 그 동안 조작될 수 있다.
추가의 핵산 중에서, 예를 들어 도입을 위한 유전자는, 예컨대 전달된 세포의 생존율 및/또는 기능을 촉진함으로써 요법의 효능을 개선시키는 것; 세포의 선택 및/또는 평가를 위한, 예컨대 생체내 생존 또는 국재화를 평가하기 위한 유전자 마커를 제공하는 유전자; 예를 들어 문헌 [Lupton S. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6 (1991); and Riddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338 (1992)]에 기재된 바와 같이 세포를 생체내 음성 선택에 감수성이게 함으로써 안전성을 개선시키는 유전자이며; 또한 우성 양성 선택 마커를 음성 선택 마커와 융합시키는 것으로부터 유래된 이중기능적 선택 융합 유전자의 사용을 기재하는 PCT/US91/08442 및 PCT/US94/05601 (Lupton et al.)의 공개를 참조한다. 예를 들어, 리델(Riddell) 등의 미국 특허 번호 6,040,177, 칼럼 14-17을 참조한다.
C. 세포 및 유전자 조작을 위한 세포의 제조
일부 실시양태에서, 핵산은 이종이고, 즉, 세포 또는 세포로부터 수득된 샘플에 통상적으로 존재하지 않으며, 예컨대 또 다른 유기체 또는 세포로부터 수득된 것이고, 이는 예를 들어 조작될 세포 및/또는 이러한 세포가 유래된 유기체에서 통상적으로 발견되지 않는 것이다. 일부 실시양태에서, 핵산은 자연 발생이 아니며, 예컨대 자연에서 발견되지 않는 핵산, 예컨대 다수의 상이한 세포 유형으로부터의 다양한 도메인을 코딩하는 핵산의 키메라 조합을 포함하는 것이다.
세포는 일반적으로 진핵 세포, 예컨대 포유동물 세포이고, 전형적으로 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 혈액, 골수, 림프 또는 림프성 기관으로부터 유래되며, 면역계의 세포, 예컨대 선천성 또는 적응성 면역의 세포, 예를 들어 골수성 또는 림프성 세포, 예컨대 림프구, 전형적으로 T 세포 및/또는 NK 세포이다. 다른 예시적인 세포는 줄기 세포, 예컨대 유도된 만능 줄기 세포 (iPSC)를 비롯한 다능성 및 만능 줄기 세포를 포함한다. 세포는 전형적으로 1차 세포, 예컨대 대상체로부터 직접 단리되고/거나 대상체로부터 단리되어 동결된 것이다. 일부 실시양태에서, 세포는 T 세포 또는 다른 세포 유형의 하나 이상의 하위세트, 예컨대 전체 T 세포 집단, CD4+ 세포, CD8+ 세포 및 그의 하위집단, 예컨대 기능, 활성화 상태, 성숙, 분화 잠재력, 확장, 재순환, 국재화 및/또는 지속 능력, 항원-특이성, 항원 수용체의 유형, 특정한 기관 또는 구획에서의 존재, 마커 또는 시토카인 분비 프로파일, 및/또는 분화 정도에 의해 정의된 것들을 포함한다. 치료될 대상체에 관하여, 세포는 동종 및/또는 자가일 수 있다. 방법 중에는 기성 방법이 포함된다. 일부 측면에서, 예컨대 기성 기술의 경우, 세포는 만능 및/또는 다능, 예컨대 줄기 세포, 예컨대 유도된 만능 줄기 세포 (iPSC)이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체로부터 세포를 단리하고/거나, 그를 제조하고/거나, 가공하고/거나, 배양하고/거나, 조작하고, 그를 동결보존 전 또는 후에 동일한 대상체 내로 재도입하는 것을 포함한다.
T 세포 및/또는 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포의 하위유형 및 하위집단 중에는 나이브 T (TN) 세포, 이펙터 T 세포 (TEFF), 기억 T 세포 및 그의 하위유형, 예컨대 줄기 세포 기억 T (TSCM), 중심 기억 T (TCM), 이펙터 기억 T (TEM), 또는 최종적으로 분화된 이펙터 기억 T 세포, 종양-침윤 림프구 (TIL), 미성숙 T 세포, 성숙 T 세포, 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 점막-연관 불변 T (MAIT) 세포, 자연 발생 및 적응 조절 T (Treg) 세포, 헬퍼 T 세포, 예컨대 TH1 세포, TH2 세포, TH3 세포, TH17 세포, TH9 세포, TH22 세포, 여포성 헬퍼 T 세포, 알파/베타 T 세포, 및 델타/감마 T 세포가 있다.
일부 실시양태에서, 세포는 자연 킬러 (NK) 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 단핵구 또는 과립구, 예를 들어 골수 세포, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구 및/또는 호염기구이다.
일부 실시양태에서, 세포는 유전자 조작을 통해 도입된 하나 이상의 핵산을 포함하고, 그에 의해 이러한 핵산의 재조합 또는 유전자 조작된 산물을 발현한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 이종이고, 즉, 세포 또는 세포로부터 수득된 샘플에 통상적으로 존재하지 않으며, 예컨대 또 다른 유기체 또는 세포로부터 수득된 것이고, 이는 예를 들어 조작될 세포 및/또는 이러한 세포가 유래된 유기체에서 통상적으로 발견되지 않는 것이다. 일부 실시양태에서, 핵산은 자연 발생이 아니며, 예컨대 자연에서 발견되지 않는 핵산, 예컨대 다수의 상이한 세포 유형으로부터의 다양한 도메인을 코딩하는 핵산의 키메라 조합을 포함하는 것이다.
일부 실시양태에서, 조작된 세포의 제조는 하나 이상의 배양 및/또는 제조 단계를 포함한다. 트랜스제닉 수용체, 예컨대 CAR을 코딩하는 핵산의 도입을 위한 세포는 샘플, 예컨대 생물학적 샘플, 예를 들어 대상체로부터 수득되거나 유래된 것으로부터 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포가 단리되는 대상체는 질환 또는 상태를 갖거나 또는 세포 요법을 필요로 하거나 또는 세포 요법이 투여될 대상체이다. 일부 실시양태에서 대상체는 특정한 치료적 개입, 예컨대 세포가 단리, 가공 및/또는 조작되는 입양 세포 요법을 필요로 하는 인간이다.
따라서, 일부 실시양태에서 세포는 1차 세포, 예를 들어 1차 인간 세포이다. 샘플은 대상체로부터 직접 취한 조직, 유체 및 다른 샘플, 뿐만 아니라 하나 이상의 프로세싱 단계, 예컨대 분리, 원심분리, 유전자 조작 (예를 들어, 바이러스 벡터를 사용한 형질도입), 세척 및/또는 인큐베이션으로부터 생성된 샘플을 포함한다. 생물학적 샘플은 생물학적 공급원으로부터 직접 수득된 샘플 또는 프로세싱되는 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 체액, 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 활액, 소변 및 땀, 조직 및 기관 샘플, 예컨대 그로부터 유래된 프로세싱된 샘플을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서, 세포가 유래 또는 단리되는 샘플은 혈액 또는 혈액-유래 샘플이거나, 또는 분리반출술 또는 백혈구분리반출술 생성물이거나 또는 그로부터 유래된다. 예시적인 샘플은 전혈, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 백혈구, 골수, 흉선, 조직 생검, 종양, 백혈병, 림프종, 림프절, 장 연관 림프성 조직, 점막 연관 림프성 조직, 비장, 다른 림프성 조직, 간, 폐, 위, 장, 결장, 신장, 췌장, 유방, 골, 전립선, 자궁경부, 고환, 난소, 편도 또는 다른 기관, 및/또는 그로부터 유래된 세포를 포함한다. 샘플은 세포 요법, 예를 들어 입양 세포 요법과 관련하여 자가 및 동종이형 공급원으로부터의 샘플을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포는 세포주, 예를 들어 T 세포주로부터 유래된다. 일부 실시양태에서 세포는 이종 공급원, 예를 들어 마우스, 래트, 비-인간 영장류 및 돼지로부터 수득된다.
일부 실시양태에서, 세포의 단리는 하나 이상의 제조 및/또는 비-친화도 기반 세포 분리 단계를 포함한다. 일부 예에서, 예를 들어 원치 않는 성분을 제거하고, 목적하는 성분을 풍부화하고, 특정한 시약에 감수성인 세포를 용해 또는 제거하기 위해, 세포를 1종 이상의 시약의 존재 하에 세척, 원심분리 및/또는 인큐베이션한다. 일부 예에서, 세포는 하나 이상의 특성, 예컨대 밀도, 부착 특성, 크기, 특정한 성분에 대한 감수성 및/또는 내성에 기초하여 분리된다.
일부 예에서, 대상체의 순환 혈액으로부터의 세포는, 예를 들어 분리반출술 또는 백혈구분리반출술에 의해 수득된다. 샘플은, 일부 측면에서, T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 유핵 백혈구, 적혈구 및/또는 혈소판을 포함한 림프구를 함유하고, 일부 측면에서 적혈구 및 혈소판 이외의 세포를 함유한다.
일부 실시양태에서, 대상체로부터 수집된 혈액 세포를 세척하여, 예를 들어 혈장 분획을 제거하고, 후속 프로세싱 단계를 위해 세포를 적절한 완충제 또는 배지에 넣는다. 일부 실시양태에서, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척한다. 일부 실시양태에서, 세척 용액은 칼슘 및/또는 마그네슘 및/또는 많은 또는 모든 2가 양이온이 결여되어 있다. 일부 측면에서, 세척 단계는 제조업체의 지침에 따라 반-자동화 "관통형" 원심분리기 (예를 들어, 코브(Cobe) 2991 세포 프로세서, 백스터(Baxter))에 의해 달성된다. 일부 측면에서, 세척 단계는 제조업체의 지침에 따라 접선 흐름 여과 (TFF)에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 세포는 세척 후에 다양한 생체적합성 완충제, 예컨대 예를 들어 Ca++/Mg++ 무함유 PBS 중에 재현탁된다. 특정 실시양태에서, 혈액 세포 샘플의 성분을 제거하고, 세포를 배양 배지에 직접 재현탁시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 밀도-기반 세포 분리 방법, 예컨대 적혈구를 용해시키고 퍼콜 또는 피콜 구배를 통해 원심분리함으로써 말초 혈액으로부터 백혈구를 제조하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리 방법은 1종 이상의 특이적 분자, 예컨대 표면 마커, 예를 들어 표면 단백질, 세포내 마커 또는 핵산의 세포 내 발현 또는 존재에 기초하여 상이한 세포 유형을 분리하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 마커에 기반한 분리를 위한 임의의 공지된 방법이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분리는 친화도- 또는 면역친화도-기반 분리이다. 예를 들어, 일부 측면에서 단리는, 예를 들어 이러한 마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 결합 파트너와의 인큐베이션, 및 이어서 일반적으로 세척 단계, 및 항체 또는 결합 파트너에 결합되지 않은 세포로부터의 항체 또는 결합 파트너에 결합된 세포의 분리에 의한, 세포의 발현 또는 하나 이상의 마커, 전형적으로 세포 표면 마커의 발현 수준에 기반한 세포 및 세포 집단의 분리를 포함한다.
이러한 분리 단계는 시약이 결합된 세포가 추가의 사용을 위해 보유되는 양성 선택 및/또는 항체 또는 결합 파트너에 결합되지 않은 세포가 보유되는 음성 선택에 기초할 수 있다. 일부 예에서, 둘 다의 분획은 추가 사용을 위해 보유된다. 일부 측면에서, 음성 선택은 불균질 집단에서 세포 유형을 특이적으로 확인하는 항체가 이용가능하지 않아서, 분리가 목적하는 집단 이외의 세포에 의해 발현된 마커에 기초하여 최상으로 수행되는 경우에 특히 유용할 수 있다.
분리는 특정한 세포 집단 또는 특정한 마커를 발현하는 세포의 100% 풍부화 또는 제거를 유발할 필요는 없다. 예를 들어, 특정한 유형의 세포, 예컨대 마커를 발현하는 세포의 양성 선택 또는 그에 대한 풍부화는 이러한 세포의 수 또는 백분율을 증가시키는 것을 지칭하지만, 마커를 발현하지 않는 세포의 완전한 부재를 일으킬 필요는 없다. 마찬가지로, 특정한 유형의 세포, 예컨대 마커를 발현하는 세포의 음성 선택, 제거 또는 고갈은 이러한 세포의 수 또는 백분율을 감소시키는 것을 지칭하지만, 모든 이러한 세포의 완전한 제거를 일으킬 필요는 없다.
일부 예에서, 다수의 라운드의 분리 단계가 수행되며, 여기서 하나의 단계로부터의 양성 또는 음성 선택된 분획은 또 다른 분리 단계, 예컨대 후속 양성 또는 음성 선택에 적용된다. 일부 예에서, 단일 분리 단계는, 예컨대 세포를 각각 음성 선택을 위해 표적화된 마커에 특이적인 복수의 항체 또는 결합 파트너와 함께 인큐베이션함으로써 다중 마커를 발현하는 세포를 동시에 고갈시킬 수 있다. 마찬가지로, 다중 세포 유형은 세포를 다양한 세포 유형 상에서 발현된 복수의 항체 또는 결합 파트너와 함께 인큐베이션함으로써 동시에 양성 선택될 수 있다.
예를 들어, 일부 측면에서, T 세포의 특정 하위집단, 예컨대 하나 이상의 표면 마커에 대해 양성이거나 그의 높은 수준을 발현하는 세포, 예를 들어 CD28+, CD62L+, CCR7+, CD27+, CD127+, CD4+, CD8+, CD45RA+, 및/또는 CD45RO+ T 세포는 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 단리된다.
예를 들어, CD3+, CD28+ T 세포는 항-CD3/항-CD28 접합된 자기 비드 (예를 들어, 디나비즈(DYNABEADS)® M-450 CD3/CD28 T 세포 확장제)를 사용하여 양성 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리는 양성 선택에 의한 특정한 세포 집단의 풍부화, 또는 음성 선택에 의한 특정한 세포 집단의 고갈에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 양성 또는 음성 선택은 세포를 양성 또는 음성 선택된 세포 상에서 각각 비교적 더 높은 수준 (마커고)으로 발현 또는 발현된 하나 이상의 표면 마커 (마커+)에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체 또는 다른 결합제와 함께 인큐베이션함으로써 달성된다.
일부 실시양태에서, T 세포는 비-T 세포, 예컨대 B 세포, 단핵구, 또는 다른 백혈구, 예컨대 CD14 상에서 발현된 마커의 음성 선택에 의해 PBMC 샘플로부터 분리된다. 일부 측면에서, CD4+ 또는 CD8+ 선택 단계는 CD4+ 헬퍼 및 CD8+ 세포독성 T 세포를 분리하는 데 사용된다. 이러한CD4+ 및 CD8+ 집단은 하나 이상의 나이브, 기억, 및/또는 이펙터 T 세포 하위집단 상에서 비교적 더 높은 정도로 발현 또는 발현된 마커에 대한 양성 또는 음성 선택에 의해 하위집단으로 추가로 분류될 수 있다.
일부 실시양태에서, CD8+ 세포는, 예컨대 각각의 하위집단과 연관된 표면 항원에 기초한 양성 또는 음성 선택에 의해, 나이브, 중심 기억, 이펙터 기억, 및/또는 중심 기억 줄기 세포에 대해 추가로 풍부화되거나 또는 고갈된다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T (TCM) 세포에 대한 풍부화는 효능을 증가시키기 위해, 예컨대 투여 후 장기간 생존, 확장 및/또는 생착을 개선시키기 위해 수행되며, 이는 일부 측면에서 이러한 하위집단에서 특히 강건하다. 문헌 [Terakura et al. (2012) Blood,1:72-82; Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701]을 참조한다. 일부 실시양태에서, TCM-풍부화된 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포를 조합하는 것이 효능을 추가로 증진시킨다.
실시양태에서, 기억 T 세포는 CD8+ 말초 혈액 림프구의 CD62L+ 및 CD62L- 하위세트 둘 다에 존재한다. PBMC는, 예컨대 항-CD8 및 항-CD62L 항체를 사용하여 CD62L-CD8+ 및/또는 CD62L+CD8+ 분획에 대해 풍부화되거나 또는 고갈될 수 있다.
일부 실시양태에서, 중심 기억 T (TCM) 세포에 대한 풍부화는 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3 및/또는 CD127의 양성 또는 높은 표면 발현에 기초하고; 일부 측면에서, 이는 CD45RA 및/또는 그랜자임 B를 발현하거나 또는 고도로 발현하는 세포에 대한 음성 선택에 기초한다. 일부 측면에서, TCM 세포에 대해 풍부화된 CD8+ 집단의 단리는 CD4, CD14, CD45RA를 발현하는 세포의 고갈, 및 CD62L을 발현하는 세포에 대한 양성 선택 또는 풍부화에 의해 수행된다. 한 측면에서, 중심 기억 T (TCM) 세포에 대한 풍부화는 CD4 발현에 기초하여 선택된 세포의 음성 분획으로부터 출발하여 수행되며, 이는 CD14 및 CD45RA의 발현에 기초한 음성 선택 및 CD62L에 기초한 양성 선택에 적용된다. 이러한 선택은 일부 측면에서 동시에 수행되고, 다른 측면에서 임의의 순서로 순차적으로 수행된다. 일부 측면에서, CD8+ 세포 집단 또는 하위집단을 제조하는 데 사용된 동일한 CD4 발현-기반 선택 단계가 또한 CD4+ 세포 집단 또는 하위집단을 생성하는 데 사용되어, CD4-기반 분리로부터의 양성 및 음성 분획 둘 다가 보유되고, 임의로 하나 이상의 추가의 양성 또는 음성 선택 단계 후에 방법의 후속 단계에 사용된다.
특정한 예에서, PBMC의 샘플 또는 다른 백혈구 샘플을 CD4+ 세포의 선택에 적용하며, 여기서 음성 및 양성 분획 둘 다가 보유된다. 이어서, 음성 분획을 CD14 및 CD45RA 또는 CD19의 발현에 기초한 음성 선택, 및 중심 기억 T 세포의 특징적인 마커, 예컨대 CD62L 또는 CCR7에 기초한 양성 선택에 적용하며, 여기서 양성 및 음성 선택은 어느 순서로든 수행된다.
CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 갖는 세포 집단을 확인함으로써 나이브, 중심 기억 및 이펙터 세포로 분류된다. CD4+ 림프구는 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나이브 CD4+ T 림프구는 CD45RO-, CD45RA+, CD62L+, CD4+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 CD4+ 세포는 CD62L+ 및 CD45RO+이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 CD4+ 세포는 CD62L- 및 CD45RO-이다.
한 예에서, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 풍부화하기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 결합 파트너는 양성 및/또는 음성 선택을 위한 세포의 분리를 가능하게 하기 위해 고체 지지체 또는 매트릭스, 예컨대 자기 비드 또는 상자성 비드에 결합된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포 및 세포 집단은 면역자기 (또는 친화도자기) 분리 기술을 사용하여 분리 또는 단리된다 (문헌 [Methods in Molecular Medicine, vol. 58: Metastasis Research Protocols, Vol. 2: Cell Behavior In Vitro and In Vivo, p 17-25 Edited by: S. A. Brooks and U. Schumacher ⓒ Humana Press Inc., Totowa, NJ]에서 검토됨).
일부 측면에서, 분리될 세포의 샘플 또는 조성물은 작은, 자화성 또는 자기 반응성 물질, 예컨대 자기 반응성 입자 또는 마이크로입자, 예컨대 상자성 비드 (예를 들어, 예컨대 다이날비드 또는 MACS 비드)와 함께 인큐베이션된다. 자기 반응성 물질, 예를 들어 입자는 일반적으로, 분리시키고자 하는, 예를 들어 음성 또는 양성 선택하고자 하는 세포, 세포들 또는 세포 집단 상에 존재하는 분자, 예를 들어 표면 마커에 특이적으로 결합하는 결합 파트너, 예를 들어 항체에 직접 또는 간접적으로 부착된다.
일부 실시양태에서, 자기 입자 또는 비드는 특이적 결합 구성원, 예컨대 항체 또는 다른 결합 파트너에 결합된 자기 반응성 물질을 포함한다. 자기 분리 방법에 사용되는 다수의 널리 공지된 자기 반응성 물질이 존재한다. 적합한 자기 입자는 미국 특허 번호 4,452,773 (Molday) 및 유럽 특허 명세서 EP 452342 B에 기재된 것들을 포함하며, 이들은 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허 번호 4,795,698 (Owen) 및 미국 특허 번호 5,200,084 (Liberti et al.)에 기재된 것들과 같은 콜로이드성 크기의 입자가 다른 예이다.
인큐베이션은 일반적으로 자기 입자 또는 비드에 부착된 항체 또는 결합 파트너 또는 분자, 예컨대 이러한 항체 또는 결합 파트너에 특이적으로 결합하는 2차 항체 또는 다른 시약이 샘플 내의 세포 상에 존재하는 경우에 세포 표면 분자에 특이적으로 결합하는 조건 하에 수행된다.
일부 측면에서, 샘플을 자장에 위치시키고, 자기 반응성 또는 자화성 입자가 부착된 세포를 자석으로 유인하여 비표지된 세포로부터 분리할 것이다. 양성 선택의 경우, 자석에 유인된 세포가 보유되고; 음성 선택의 경우, 유인되지 않은 세포 (비표지된 세포)가 보유된다. 일부 측면에서, 양성 및 음성 선택의 조합은 동일한 선택 단계 동안 수행되며, 여기서 양성 및 음성 분획은 보유되고 추가로 가공되거나 또는 추가의 분리 단계에 적용된다.
특정 실시양태에서, 자기 반응성 입자는 1차 항체 또는 다른 결합 파트너, 2차 항체, 렉틴, 효소 또는 스트렙타비딘으로 코팅된다. 특정 실시양태에서, 자기 입자는 하나 이상의 마커에 특이적인 1차 항체의 코팅을 통해 세포에 부착된다. 특정 실시양태에서, 비드보다는 세포를 1차 항체 또는 결합 파트너로 표지한 후, 세포-유형 특이적 2차 항체- 또는 다른 결합 파트너 (예를 들어, 스트렙타비딘)-코팅된 자기 입자를 첨가한다. 특정 실시양태에서, 스트렙타비딘-코팅된 자기 입자는 비오티닐화 1차 또는 2차 항체와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 자기 반응성 입자는 후속적으로 인큐베이션, 배양 및/또는 조작될 세포에 부착된 채로 남아있고; 일부 측면에서, 입자는 환자에게 투여하기 위해 세포에 부착된 채로 남아있다. 일부 실시양태에서, 자화성 또는 자기 반응성 입자는 세포로부터 제거된다. 세포로부터 자화성 입자를 제거하는 방법은 공지되어 있고, 예를 들어 경쟁 비-표지된 항체, 및 자화성 입자 또는 절단가능한 링커에 접합된 항체의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 자화성 입자는 생분해성이다.
일부 실시양태에서, 친화도-기반 선택은 자기-활성화 세포 분류 (MACS) (밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec), 캘리포니아주 오번)를 통한 것이다. 자기 활성화 세포 분류 (MACS) 시스템은 그에 부착된 자기 입자를 갖는 세포의 고순도 선택이 가능하다. 특정 실시양태에서, MACS는 비-표적 및 표적 종이 외부 자장의 인가 후에 순차적으로 용리되는 방식으로 작동한다. 즉, 자기 입자에 부착된 세포는 제자리에 유지되는 반면에, 부착되지 않은 종은 용리된다. 이어서, 이러한 제1 용리 단계가 완료된 후, 자장에 포획되고 용리되는 것이 방지된 종은 이들이 용리되고 회수될 수 있도록 일부 방식으로 유리된다. 특정 실시양태에서, 비-표적 세포는 표지되고, 세포의 불균질 집단으로부터 고갈된다.
특정 실시양태에서, 단리 또는 분리는 방법 중 단리, 세포 제조, 분리, 가공, 인큐베이션, 배양 및/또는 제제화 단계 중 하나 이상을 수행하는 시스템, 장치 또는 장비를 사용하여 수행된다. 일부 측면에서, 시스템은 예를 들어 오류, 사용자 취급 및/또는 오염을 최소화하기 위해 폐쇄 또는 멸균 환경에서 이들 단계 각각을 수행하는 데 사용된다. 한 예에서, 시스템은 국제 특허 출원 공개 번호 WO2009/072003, 또는 US 20110003380 A1에 기재된 바와 같은 시스템이다.
일부 실시양태에서, 시스템 또는 장치는 단리, 가공, 조작 및 제제화 단계 중 하나 이상, 예를 들어 모두를 통합 또는 독립형 시스템에서 및/또는 자동화 또는 프로그램가능한 방식으로 수행한다. 일부 측면에서, 시스템 또는 장치는 시스템 또는 장치와 통신하는 컴퓨터 및/또는 컴퓨터 프로그램을 포함하며, 이는 사용자가 프로세싱, 단리, 조작 및 배합 단계의 다양한 측면을 프로그램화, 제어, 평가 및/또는 조정할 수 있게 한다.
일부 측면에서, 분리 및/또는 다른 단계는, 예를 들어 폐쇄 및 멸균 시스템에서 임상-규모 수준으로의 세포의 자동화 분리를 위해 클리니MACS 시스템 (밀테니 바이오텍)을 사용하여 수행된다. 구성요소는 통합 마이크로컴퓨터, 자기 분리 유닛, 연동 펌프 및 다양한 핀치 밸브를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 통합 컴퓨터는 기기의 모든 구성요소를 제어하고, 표준화된 순서로 반복되는 절차를 수행하도록 시스템에 지시한다. 일부 측면에서, 자기 분리 유닛은 이동식 영구 자석 및 선택 칼럼을 위한 홀더를 포함한다. 연동 펌프는 튜빙 세트 전반에 걸쳐 유량을 제어하고, 핀치 밸브와 함께, 시스템을 통한 완충제의 제어된 유동 및 세포의 연속 현탁을 보장한다.
클리니MACS 시스템은 일부 측면에서 멸균, 비-발열성 용액으로 공급되는 항체-커플링된 자화성 입자를 사용한다. 일부 실시양태에서, 세포를 자기 입자로 표지한 후, 세포를 세척하여 과량의 입자를 제거한다. 이어서, 세포 제조 백을 튜빙 세트에 연결하고, 이어서 이를 완충제를 함유하는 백 및 세포 수집 백에 연결한다. 튜빙 세트는 사전-칼럼 및 분리 칼럼을 포함하는 사전-조립된 멸균 튜빙으로 이루어지고, 단지 1회용이다. 분리 프로그램의 개시 후, 시스템은 자동으로 세포 샘플을 분리 칼럼 상에 적용한다. 표지된 세포는 칼럼 내에 보유되는 반면에, 비표지된 세포는 일련의 세척 단계에 의해 제거된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 세포 집단은 비표지되고, 칼럼에 보유되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 세포 집단은 표지되고, 칼럼에 보유된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기 위한 세포 집단은 자장의 제거 후에 칼럼으로부터 용리되고, 세포 수집 백 내에 수집된다.
특정 실시양태에서, 분리 및/또는 다른 단계는 클리니MACS 프로디지(CliniMACS Prodigy) 시스템 (밀테니 바이오텍)을 사용하여 수행된다. 일부 측면에서 클리니MACS 프로디지 시스템은 원심분리에 의한 세포의 자동화된 세척 및 분획화를 허용하는 세포 프로세싱 유닛을 구비한다. 클리니MACS 프로디지 시스템은 또한 공급원 세포 생성물의 거시적 층을 식별함으로써 최적의 세포 분획화 종점을 결정하는 온보드 카메라 및 영상 인식 소프트웨어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 말초 혈액은 적혈구, 백혈구 및 혈장 층으로 자동적으로 분리된다. 클리니MACS 프로디지 시스템은 또한, 예를 들어 세포 분화 및 확장, 항원 로딩, 및 장기간 세포 배양과 같은 세포 배양 프로토콜을 달성하는 통합된 세포 배양화 챔버를 포함할 수 있다. 투입 포트는 멸균 제거 및 배지의 보충을 허용할 수 있고, 세포는 통합 현미경을 사용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660, Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82, and Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 집단은 다수의 세포 표면 마커에 대해 염색된 세포가 유체 스트림으로 운반되는 유동 세포측정법을 통해 수집되고 풍부화된다 (또는 고갈된다). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 집단은 정제 규모 (FACS)-분류를 통해 수집되고 풍부화된다 (또는 고갈된다). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 집단은 FACS-기반 검출 시스템과 조합된 마이크로전기기계 시스템 (MEMS) 칩의 사용에 의해 수집되고 풍부화된다 (또는 고갈된다) (예를 들어, WO 2010/033140, 문헌 [Cho et al. (2010) Lab Chip 10, 1567-1573; and Godin et al. (2008) J Biophoton. 1(5):355-376] 참조). 두 경우 모두에서, 세포는 다중 마커로 표지되어, 잘 규정된 T 세포 하위세트의 고순도로의 단리를 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 결합 파트너는 양성 및/또는 음성 선택을 위한 분리를 용이하게 하기 위해 하나 이상의 검출가능한 마커로 표지된다. 예를 들어, 분리는 형광 표지된 항체에 대한 결합에 기초할 수 있다. 일부 예에서, 하나 이상의 세포 표면 마커에 특이적인 항체 또는 다른 결합 파트너의 결합에 기초한 세포의 분리는, 예를 들어 유동 세포측정 검출 시스템과 조합하여, 예컨대 정제 규모 (FACS) 및/또는 마이크로전기기계 시스템 (MEMS) 칩을 비롯한 형광-활성화 세포 분류 (FACS)에 의해 유체 스트림에서 수행된다. 이러한 방법은 다중 마커에 기초하여 양성 및 음성 선택을 동시에 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 제조 방법은 단리, 인큐베이션 및/또는 조작 전 또는 후에 세포를 동결, 예를 들어 동결보존하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결 및 후속 해동 단계는 세포 집단 내의 과립구 및 어느 정도까지는 단핵구를 제거한다. 일부 실시양태에서, 세포는, 예를 들어 혈장 및 혈소판을 제거하기 위한 세척 단계 후에 동결 용액 중에 현탁된다. 일부 측면에서 임의의 다양한 공지된 동결 용액 및 파라미터가 사용될 수 있다. 한 예는 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민 (HSA)을 함유하는 PBS, 또는 다른 적합한 세포 동결 배지를 사용하는 것을 수반한다. 이어서, 이를 DMSO 및 HSA의 최종 농도가 각각 10% 및 4%가 되도록 배지로 1:1 희석한다. 이어서, 세포를 일반적으로 분당 1℃의 속도로 -80℃로 동결시키고, 액체 질소 저장 탱크의 증기 상에 저장한다.
일부 실시양태에서, 세포는 유전자 조작 전에 또는 그와 관련하여 인큐베이션 및/또는 배양된다. 인큐베이션 단계는 배양, 배양화, 자극, 활성화 및/또는 증식을 포함할 수 있다. 인큐베이션 및/또는 조작은 배양 용기, 예컨대 유닛, 챔버, 웰, 칼럼, 튜브, 튜빙 세트, 밸브, 바이알, 배양 접시, 백, 또는 세포 배양 또는 배양화를 위한 다른 용기에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 또는 세포는 자극 조건 또는 자극제의 존재 하에 인큐베이션된다. 이러한 조건은 집단 내 세포의 증식, 확장, 활성화 및/또는 생존을 유도하고/거나, 항원 노출을 모방하고/거나, 유전자 조작, 예컨대 재조합 항원 수용체의 도입을 위해 세포를 프라이밍하도록 설계된 것을 포함한다.
조건은 특정한 배지, 온도, 산소 함량, 이산화탄소 함량, 시간, 작용제, 예를 들어 영양소, 아미노산, 항생제, 이온, 및/또는 자극 인자, 예컨대 시토카인, 케모카인, 항원, 결합 파트너, 융합 단백질, 재조합 가용성 수용체, 및 세포를 활성화시키도록 설계된 임의의 다른 작용제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 자극 조건 또는 작용제는 TCR 복합체의 세포내 신호전달 도메인을 활성화 또는 자극할 수 있는 1종 이상의 작용제, 예를 들어 리간드를 포함한다. 일부 측면에서, 작용제는 T 세포에서 TCR/CD3 세포내 신호전달 캐스케이드를 켜거나 또는 개시한다. 이러한 작용제는 항체, 예컨대 TCR에 특이적인 것, 예를 들어 항-CD3을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 자극 조건은 공동자극 수용체, 예를 들어 항-CD28을 자극할 수 있는 1종 이상의 작용제, 예를 들어 리간드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 작용제 및/또는 리간드는 고체 지지체, 예컨대 비드, 및/또는 1종 이상의 시토카인에 결합될 수 있다. 임의로, 확장 방법은 항-CD3 및/또는 항 CD28 항체를 배양 배지에 (예를 들어, 적어도 약 0.5 ng/ml의 농도로) 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 자극제는 IL-2, IL-15 및/또는 IL-7을 포함한다. 일부 측면에서, IL-2 농도는 적어도 약 10 유닛/mL이다.
일부 측면에서, 인큐베이션은 미국 특허 번호 6,040,177 (Riddell et al.), 문헌 [Klebanoff et al.(2012) J Immunother. 35(9): 651-660, Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82, and/or Wang et al. (2012) J Immunother. 35 (9):689-701]에 기재된 것과 같은 기술에 따라 수행된다.
일부 실시양태에서, 배양-개시 조성물에 피더 세포, 예컨대 비-분열 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 첨가하고 (예를 들어, 생성된 세포 집단이 확장될 초기 집단 내 각각의 T 림프구에 대해 적어도 약 5, 10, 20, 또는 40개 또는 그 초과의 PBMC 피더 세포를 함유하도록); 배양물을 (예를 들어, T 세포의 수를 확장시키기에 충분한 시간 동안) 인큐베이션함으로써 T 세포가 확장된다. 일부 측면에서, 비-분열 피더 세포는 감마-조사된 PBMC 피더 세포를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PBMC는 세포 분열을 방지하기 위해 약 3000 내지 3600 rad 범위의 감마선으로 조사된다. 일부 측면에서, 피더 세포는 T 세포 집단의 첨가 전에 배양 배지에 첨가된다.
일부 실시양태에서, 자극 조건은 인간 T 림프구의 성장에 적합한 온도, 예를 들어 적어도 약 25℃, 일반적으로 적어도 약 30℃, 및 일반적으로 37℃ 또는 약 37℃를 포함한다. 임의로, 인큐베이션은 피더 세포로서 비-분열 EBV-형질전환된 림프모구성 세포 (LCL)를 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. LCL은 약 6000 내지 10,000 rad 범위의 감마선으로 조사될 수 있다. 일부 측면에서 LCL 피더 세포는 임의의 적합한 양, 예컨대 적어도 약 10:1의 LCL 피더 세포 대 초기 T 림프구의 비로 제공된다.
실시양태들에서, 항원-특이적 T 세포, 예컨대 항원-특이적 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포는 나이브 또는 항원 특이적 T 림프구를 항원으로 자극함으로써 수득된다. 예를 들어, 항원-특이적 T 세포주 또는 클론은, 감염된 대상체로부터 T 세포를 단리하고 세포를 시험관내에서 동일한 항원으로 자극함으로써 시토메갈로바이러스 항원에 대해 생성될 수 있다.
III. 예시적인 치료 결과 및 그의 평가 방법
본원에 제공된 방법, 조성물, 조합물, 용도, 키트 및 제조 물품의 일부 실시양태에서, 제공된 조합 요법은 하나 이상의 치료 결과, 예컨대 하기 기재된 바와 같은 요법 또는 치료와 연관된 파라미터 중 임의의 하나 이상과 연관된 특색을 유발한다. 일부 실시양태에서, 방법은 섹션 I에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 방법은 T 세포, 예를 들어 T 세포 기반 요법을 위해 투여된 T 세포의 노출, 지속성 및 증식의 평가를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 세포의 노출, 또는 연장된 확장 및/또는 지속성, 및/또는 세포 표현형 또는 세포, 예를 들어 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법을 위해 투여된 세포의 기능적 활성의 변화는 시험관내 또는 생체외에서 T 세포의 특징을 평가함으로써 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 검정은 본원에 제공된 조합 요법을 투여하기 전, 그 동안 또는 그 후에 T 세포, 예를 들어 T 세포 요법의 기능을 결정 또는 확인하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 요법은 조합 요법을 사용한 치료를 위한 대상체를 확인하고/거나 조합 요법을 계속하는 하나 이상의 스크리닝 단계, 및/또는 치료 결과의 평가 및/또는 치료 결과의 모니터링 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 결과의 평가 단계는 치료를 평가 및/또는 모니터링하고/거나 요법의 추가 또는 나머지 단계의 투여 및/또는 반복 요법을 위한 대상체를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 치료 결과의 평가는 본원에 제공된 조합 요법의 용량, 빈도, 지속기간, 시기 및/또는 순서를 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 본원에 기재된 치료 결과의 평가 중 임의의 것은 제공된 조합 요법의 하나 이상의 단계의 투여, 예를 들어 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포) 및/또는 화합물 C의 투여 전에, 그 동안, 그 과정 동안 또는 그에 후속하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 평가는 본원에 제공된 임의의 방법을 수행하기 전에, 그 동안, 그 과정 동안, 또는 그 후에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 평가는 본원에 제공된 방법을 수행하기 전에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 평가는 본원에 제공된 방법의 하나 이상의 단계를 수행한 후에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 평가는, 예를 들어 조합 요법을 받는 데 적합하고/거나 감수성인 환자를 스크리닝하고 확인하기 위해, 제공된 조합 요법의 하나 이상의 단계의 투여 전에 수행된다. 일부 실시양태에서, 평가는, 예를 들어 중간 또는 최종 치료 결과를 평가하기 위해, 예를 들어 치료의 효능을 결정하고/거나 치료를 계속할지 또는 반복할지 여부를 결정하고/거나 조합 요법의 나머지 단계를 투여할지 여부를 결정하기 위해, 제공된 조합 요법의 하나 이상의 단계의 투여 동안, 그 과정 동안, 또는 그 후에 수행된다.
일부 실시양태에서, 치료 결과는 개선된 면역 기능, 예를 들어 세포 기반 요법을 위해 투여된 T 세포 및/또는 신체 내의 내인성 T 세포의 면역 기능을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예시적인 치료 결과는 증진된 T 세포 증식, 증진된 T 세포 기능적 활성, 면역 세포 표현형 마커 발현의 변화, 예컨대 대상체에게 투여되는 조작된 T 세포, 예를 들어 CAR-T 세포와 연관된 이러한 특색을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 예시적인 치료 결과는 감소된 질환 부담, 예를 들어 종양 부담, 개선된 임상 결과 및/또는 요법의 증진된 효능을 포함한다.
일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 치료 결과의 평가는 세포 기반 요법을 위해 투여된 T 세포의 생존 및/또는 기능을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 치료 결과의 평가는 시토카인 또는 성장 인자의 수준을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 치료 결과의 평가는 질환 부담 및/또는 개선을 평가하는 것, 예를 들어 종양 부담 및/또는 임상 결과를 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 치료 결과의 평가는 본원에 기재되고/거나 공지된 임의의 평가 방법 및/또는 검정을 포함할 수 있고, 조합 요법의 하나 이상의 단계의 투여 전에, 그 동안, 그 과정 동안, 또는 그에 후속적으로 1회 이상 수행될 수 있다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서 평가될 수 있는, 치료 결과와 연관된 예시적인 파라미터 세트는 말초 혈액 면역 세포 집단 프로파일 및/또는 종양 부담을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에서 세포 요법의 효능에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 화합물 C를 사용한 방법에서 세포의 용량의 투여 후에 대상체에서 재조합 수용체-발현, 예를 들어 CAR-발현 세포의 지속성, 확장 및/또는 존재는 화합물 C의 투여가 없는 방법을 통해 달성된 것과 비교하여 더 크다. 일부 실시양태에서, 투여된 T 세포 요법, 예를 들어 CAR-발현 T 세포의 대상체에서의 확장 및/또는 지속성은 T 세포 요법이 화합물 C의 부재 하에 대상체에게 투여되는 방법과 비교하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 방법은, T 세포 요법이 화합물 C의 부재 하에 대상체에게 투여되는 방법과 비교하여 투여된 T 세포가 대상체에서 증가 또는 연장된 확장 및/또는 지속성을 나타내게 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 재조합 수용체를 발현하는 세포의 용량이 화합물 C의 부재 하에 대상체에게 투여되는 방법과 비교하여 대상체에서 질환 부담, 예를 들어 종양 부담을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 재조합 수용체를 발현하는 세포의 용량이 화합물 C의 부재 하에 대상체에게 투여되는 방법과 비교하여 대상체에서 모세포를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 재조합 수용체를 발현하는 세포의 용량이 화합물 C의 부재 하에 대상체에게 투여되는 방법과 비교하여 개선된 임상 결과, 예를 들어 객관적 반응률 (ORR), 무진행 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS)을 일으킨다.
일부 실시양태에서, 대상체는 조합 요법의 하나 이상의 단계의 투여 전에 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 조합 요법의 투여 전에 질환 및/또는 질환 부담, 예를 들어 종양 부담의 특징에 대해 스크리닝되어, 조합 요법의 투여에 대한 적합성, 반응성 및/또는 감수성을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 치료 결과의 평가는 본원에 제공된 조합 요법의 용량, 빈도, 지속기간, 시기 및/또는 순서를 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 조합 요법의 단계 중 하나의 투여 후에 조합 요법의 나머지 단계를 받을 대상체를 결정 및 확인하고/거나 요법의 효능을 모니터링하기 위해 스크리닝될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여된 T 세포의 수, 수준 또는 양 및/또는 투여된 T 세포의 증식 및/또는 활성은 화합물 C의 투여 전 및/또는 투여 후에 평가된다.
일부 실시양태에서, 상이한 평가 시점, 상이한 상태, 기준점 및/또는 상이한 대상체에서의 동일한 파라미터 또는 결과의 수준, 값 또는 측정치와 비교하여 파라미터 또는 결과의 수준, 값 또는 측정치에서의 변화 및/또는 변경, 예를 들어 증가, 상승, 감소 또는 저하가 결정 또는 평가된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 예를 들어 화합물 C의 투여 전의 상이한 상태에서의 동일한 파라미터와 비교한 배수 변화, 예를 들어 특히 파라미터, 예를 들어 샘플 내 조작된 T 세포의 수의 증가 또는 감소가 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 파라미터의 수준, 값 또는 측정치가 결정되고, 상대 수준이 비교된다. 일부 실시양태에서, 파라미터의 결정된 수준, 값 또는 측정치는 대조군 샘플 또는 비처리된 샘플로부터의 수준, 값 또는 측정치와 비교된다. 일부 실시양태에서, 파라미터의 결정된 수준, 값 또는 측정치는 동일한 대상체로부터의, 그러나 상이한 시점에서의 샘플로부터의 수준과 비교된다. 개별 파라미터의 정량화에서 수득된 값은 질환 평가의 목적을 위해, 예를 들어 다중파라미터 분석을 사용함으로써 파라미터의 수준, 값 또는 측정치에 대한 산술 또는 논리 연산을 형성함으로써 조합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 특정 파라미터의 비가 계산될 수 있다.
A. T 세포 노출, 지속성 및 증식
일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 치료 결과의 평가 및/또는 치료 결과의 모니터링을 위해 평가될 수 있는 파라미터를 포함하는, 요법 또는 치료 결과와 연관된 파라미터는 T 세포, 예를 들어 T 세포 기반 요법을 위해 투여된 T 세포의 노출, 지속성 및 증식의 평가이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 세포의 증가된 노출 또는 연장된 확장 및/또는 지속성, 및/또는 세포 표현형 또는 세포, 예를 들어 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법을 위해 투여된 세포의 기능적 활성의 변화는 시험관내 또는 생체외에서 T 세포의 특징을 평가함으로써 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 검정은 본원에 제공된 조합 요법의 하나 이상의 단계를 투여하기 전 또는 후에 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법에 사용되는 T 세포의 기능을 결정 또는 확인하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는, 예컨대 시간 경과에 따른 그의 확장 및/또는 지속성을 촉진함으로써 T 세포 기반 요법을 위해 투여된 세포, 예를 들어 T 세포에 대한 대상체의 노출을 촉진하도록 설계된다. 일부 실시양태에서, T 세포 요법은 T 세포 요법이 화합물 C의 부재 하에 대상체에게 투여되는 방법과 비교하여 대상체에서 증가 또는 연장된 확장 및/또는 지속성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 투여된 세포에 대한 대상체의 노출을 증가시키고/거나 (예를 들어, 시간 경과에 따른 증가된 세포 수 또는 지속기간), 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법의 효능 및 치료 결과를 개선시킨다. 일부 측면에서, 방법은 재조합 수용체를 발현하는 세포, 예를 들어 CAR-발현 세포에 대한 더 큰 및/또는 더 긴 정도의 노출이 다른 방법과 비교하여 치료 결과를 개선시킨다는 점에서 유리하다. 이러한 결과는 심지어 중증 종양 부담을 갖는 개체에서도 환자 생존 및 완화를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 대상체에서 T 세포 기반 요법을 위해 투여된 세포, 예를 들어 T 세포에 대한 노출의 최대, 총 및/또는 지속기간을 화합물 C의 부재 하의 T 세포 단독의 투여와 비교하여 증가시킬 수 있다. 일부 측면에서, 높은 질환 부담 (및 따라서 보다 많은 양의 항원) 및/또는 보다 공격성 또는 저항성 B 세포 악성종양과 관련하여 화합물 C의 투여는 세포의 확장 및/또는 지속성을 막을 수 있는 면역억제, 무반응 및/또는 소진을 초래할 수 있는 동일한 상황에서 화합물 C의 부재 하에 T 세포 단독의 투여와 비교하여 효능을 증진시킨다.
일부 실시양태에서, T 세포의 투여 후, 및 화합물 C의 투여 전, 동안 및/또는 후에 대상체에서 재조합 수용체를 발현하는 세포 (예를 들어, T 세포 기반 요법을 위해 투여된 CAR-발현 세포)의 존재 및/또는 양을 검출한다. 일부 측면에서, 정량적 PCR (qPCR)이 대상체의 혈액 또는 혈청 또는 기관 또는 조직 샘플 (예를 들어, 질환 부위, 예를 들어 종양 샘플)에서 재조합 수용체를 발현하는 세포 (예를 들어, T 세포 기반 요법을 위해 투여된 CAR-발현 세포)의 양을 평가하는 데 사용된다. 일부 측면에서, 지속성은 DNA, 예를 들어 샘플로부터 수득된 총 DNA 마이크로그램당 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 DNA 또는 플라스미드의 카피로서, 또는 샘플, 예를 들어 혈액 또는 혈청 마이크로리터당, 또는 샘플 마이크로리터당 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 또는 백혈구 또는 T 세포의 총수당 수용체-발현, 예를 들어 CAR-발현 세포의 수로서 정량화된다.
일부 실시양태에서, 세포는 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포의 투여 후 4, 7, 10, 14, 18, 21, 24, 27 또는 28일에 또는 적어도 4, 7, 10, 14, 18, 21, 24, 27 또는 28일에 대상체에서 검출된다. 일부 측면에서, 세포는 T 세포의 투여 후 정확히 또는 적어도 2, 4 또는 6주에, 또는 3, 6, 또는 12, 18, 또는 24 또는 30 또는 36개월, 또는 1, 2, 3, 4, 5년, 또는 그 초과에 검출된다.
일부 실시양태에서, T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포 및/또는 화합물 C의 투여 후에 방법에 의한 대상체에서의 수용체-발현 세포 (예를 들어, CAR-발현 세포)의 지속성은 대안적 방법, 예컨대 면역요법 단독의 투여, 예를 들어 화합물 C의 부재 하에 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포의 투여를 수반하는 것에 의해 달성될 것과 비교하여 더 크다.
확장 및/또는 지속성의 지표인, T 세포 요법을 위해 투여되는 노출, 예를 들어 세포, 예를 들어 T 세포의 개수는 대상체가 노출되는 세포의 최대 개수, 검출가능한 세포 또는 특정 개수 또는 백분율을 초과하는 세포의 기간, 시간 경과에 따른 세포 개수에 대한 곡선하 면적, 및/또는 그의 조합 및 이들의 지표의 관점에서 언급될 수 있다. 이러한 결과는 공지된 방법, 예컨대 특정한 샘플, 예를 들어 혈액, 혈청, 혈장 또는 조직, 예컨대 종양 샘플에서 핵산 또는 DNA의 총량과 비교하여 재조합 수용체를 코딩하는 핵산의 카피수를 검출하는 qPCR, 및/또는 일반적으로 수용체에 특이적인 항체를 사용하여 수용체를 발현하는 세포를 검출하는 유동 세포측정 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 세포-기반 검정은 또한 기능적 세포, 예컨대 질환 또는 상태의 세포에 결합하고/거나, 그에 대한 반응, 예를 들어 세포독성 반응을 중화 및/또는 유도하거나, 또는 수용체에 의해 인식되는 항원을 발현할 수 있는 세포의 수 또는 백분율을 검출하는 데 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 세포에 대한 대상체의 증가된 노출은 세포의 증가된 확장을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용체 발현 세포, 예를 들어 CAR-발현 세포는 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포의 투여 후에 및/또는 화합물 C의 투여 후에 대상체에서 확장된다. 일부 측면에서, 방법은 다른 방법, 예컨대 화합물 C의 투여의 부재 하에 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포의 투여를 수반하는 것과 비교하여 세포의 보다 큰 확장을 일으킨다.
일부 측면에서, 방법은, 예를 들어 유동 세포측정법에 의해 측정 시, 투여된 세포의 높은 생체내 증식을 유발한다. 일부 측면에서, 세포의 높은 최고 비율이 검출된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체의 혈액 또는 질환-부위 또는 그의 백혈구 분획, 예를 들어 PBMC 분획 또는 T 세포 분획에서의 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포 및/또는 화합물 C의 투여 후 최고 또는 최대 수준에서, 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%가 재조합 수용체, 예를 들어 CAR을 발현한다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체의 혈액 또는 혈청 또는 다른 체액 또는 기관 또는 조직에서 DNA 마이크로그램당 적어도 100, 500, 1000, 1500, 2000, 5000, 10,000 또는 15,000 카피의 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 핵산, 또는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 총수, 단핵 세포의 총수, T 세포의 총수, 또는 마이크로리터의 총수당 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 또는 0.9개의 수용체-발현, 예를 들어 CAR-발현 세포의 최대 농도를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 수용체를 발현하는 세포는 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포 및/또는 화합물 C 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 또는 52주 동안, 또는 상기 투여 후 1, 2, 3, 4, 또는 5년, 또는 그 초과 동안 대상체의 혈액 내 총 PBMC의 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60%로서, 및/또는 상기 수준에서 검출된다.
일부 측면에서, 상기 방법은, 예를 들어 대상체의 혈청, 혈장, 혈액 또는 조직, 예를 들어 종양 샘플에서 DNA 마이크로그램당 재조합 수용체, 예를 들어 CAR을 코딩하는 핵산의 카피를 적어도 2배, 적어도 4배, 적어도 10배, 또는 적어도 20배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 수용체를 발현하는 세포는 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포의 투여 후 또는 화합물 C의 투여 후 적어도 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60일 또는 그 초과 동안, T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포 및/또는 화합물 C의 투여 후 적어도 또는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 또는 그 초과 동안, 예를 들어 명시된 방법, 예컨대 qPCR 또는 유동 세포측정법-기반 검출 방법에 의해 대상체의 혈청, 혈장, 혈액 또는 조직, 예를 들어 종양 샘플에서 검출가능하다.
일부 측면에서, 적어도 약 1 x 102, 적어도 약 1 x 103, 적어도 약 1 x 104, 적어도 약 1 x 105, 또는 적어도 약 1 x 106 또는 적어도 약 5 x 106 또는 적어도 약 1 x 107 또는 적어도 약 5 x 107 또는 적어도 약 1 x 108개의 재조합 수용체-발현, 예를 들어 CAR-발현 세포, 및/또는 마이크로리터당 적어도 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 또는 500, 또는 1000개의 수용체-발현 세포, 예를 들어 마이크로리터당 적어도 10개가 대상체 또는 그의 유체, 혈장, 혈청, 조직, 또는 구획, 예컨대 혈액, 예를 들어 말초 혈액, 또는 질환 부위, 예를 들어 종양에서 검출가능하거나 또는 존재한다. 일부 실시양태에서, 이러한 세포의 수 또는 농도는 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포의 투여 후 및/또는 화합물 C의 투여 후 적어도 약 20일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일, 또는 적어도 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월, 또는 적어도 2 또는 3년 동안 대상체에서 검출가능하다. 이러한 세포 수는 유동 세포측정법-기반 또는 정량적 PCR-기반 방법 및 공지된 방법을 사용한 총 세포 수에 대한 외삽에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Brentjens et al., Sci Transl Med. 2013 5(177), Park et al., Molecular Therapy 15(4):825-833 (2007), Savoldo et al., JCI 121(5):1822-1826 (2011), Davila et al., (2013) PLoS ONE 8(4):e61338, Davila et al., Oncoimmunology 1(9):1577-1583 (2012), Lamers, Blood 2011 117:72-82, Jensen et al., Biol Blood Marrow Transplant 2010 September; 16(9): 1245-1256, Brentjens et al., Blood 2011 118(18):4817-4828]을 참조한다.
일부 측면에서, 면역조직화학, PCR, 및/또는 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은, 예를 들어 말초 혈액 또는 골수 또는 다른 구획 내의 100개 세포당 재조합 수용체를 코딩하는 핵산의 카피수, 예를 들어 벡터 카피수는 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포, 및/또는 화합물 C의 투여 후 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 또는 적어도 약 6주, 또는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. 9, 10, 11, 또는 12개월 또는 적어도 2 또는 3년에 적어도 0.01, 적어도 0.1, 적어도 1, 또는 적어도 10이다. 일부 실시양태에서, 게놈 DNA 마이크로그램당 수용체, 예를 들어 CAR을 발현하는 벡터의 카피수는 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포, 또는 화합물 C의 투여 후 약 1주, 약 2주, 약 3주, 또는 적어도 약 4주, 또는 이러한 투여 후 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 또는 적어도 2 또는 3년의 시점에 적어도 100, 적어도 1000, 적어도 5000, 또는 적어도 10,000, 또는 적어도 15,000 또는 적어도 20,000이다.
일부 측면에서, 세포에 의해 발현된 수용체, 예를 들어 CAR은 세포 투여 후, 예를 들어 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포, 및/또는 화합물 C의 투여 개시 후 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 또는 3년 초과인 시점에 대상체, 혈장, 혈청, 혈액, 조직 및/또는 그의 질환 부위, 예를 들어 종양 부위에서 정량적 PCR (qPCR)에 의해 또는 유동 세포측정법에 의해 검출가능하다.
일부 실시양태에서, T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포 및/또는 화합물 C의 투여 후 시간 경과에 따른 대상체의 유체, 혈장, 혈청, 혈액, 조직, 기관 및/또는 질환 부위, 예를 들어 종양 부위에서의 수용체- (예를 들어, CAR-) 발현 세포의 농도에 대한 곡선하 면적 (AUC)은 대상체가 화합물 C의 투여 부재 하에 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포를 투여받는 대안적 투여 요법을 통해 달성된 것과 비교하여 더 크다.
일부 측면에서, 방법은, 예를 들어 유동 세포측정법에 의해 측정 시, 투여된 세포의 높은 생체내 증식을 유발한다. 일부 측면에서, 세포의 높은 최고 비율이 검출된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체의 혈액, 혈장, 혈청, 조직 또는 질환 부위 또는 그의 백혈구 분획, 예를 들어 PBMC 분획 또는 T 세포 분획에서의 T 세포, 예를 들어 CAR-발현 T 세포 및/또는 화합물 C 후 최고 또는 최대 수준에서, 세포의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%가 재조합 수용체, 예를 들어 CAR을 발현한다.
일부 측면에서, 화합물 C와 함께 투여된 대상체에서의 세포 용량의 증가 또는 연장된 확장 및/또는 지속성은 대상체에서의 종양 관련 결과에서의 이익과 연관된다. 일부 실시양태에서, 종양 관련 결과는 대상체에서 종양 부담의 감소 또는 골수의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양 부담은 방법의 투여 후 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 또는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%만큼 또는 적어도 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 질환 부담, 종양 크기, 종양 부피, 종양 질량, 및/또는 종양 부하 또는 벌크는 세포의 용량 후에 화합물 C의 투여를 수반하지 않는 방법으로 치료된 대상체와 비교하여 적어도 또는 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과만큼 감소된다.
B. T 세포 기능적 활성
일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 치료 결과의 평가 및/또는 치료 결과의 모니터링을 위해 평가될 수 있는 파라미터를 포함하는, 요법 또는 치료 결과와 연관된 파라미터는 T 세포의 활성, 표현형, 증식 또는 기능 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포, 예를 들어 T 세포 요법을 위해 투여된 T 세포의 활성, 표현형, 증식 및/또는 기능을 평가하기 위한 관련 기술분야에 공지된 검정 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 세포 및/또는 화합물 C의 투여 전 및/또는 후에, 일부 실시양태에서 조작된 세포 집단의 생물학적 활성은, 예를 들어 임의의 다수의 공지된 방법에 의해 측정된다. 평가할 파라미터는, 예를 들어 영상화에 의한 생체내 또는 예를 들어 ELISA 또는 유동 세포측정법에 의한 생체외, 조작된 또는 천연 T 세포 또는 다른 면역 세포의 항원에 대한 특이적 결합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 표적 세포를 파괴하는 조작된 세포의 능력은 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 예를 들어 문헌 [Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009), and Herman et al., J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)]에 기재된 세포독성 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, T 세포, 예컨대 재조합-발현 (예를 들어, CAR) T 세포는 T 세포가 소진의 특색을 나타내는지를 평가 또는 결정하기 위해 세포 및/또는 화합물 C의 투여 전 및/또는 후에 평가될 수 있다. 일부 경우에, 소진은 T 세포 기능의 상실, 예컨대 감소 또는 저하된 항원-특이적 또는 항원 수용체-구동 활성, 예컨대 시토카인을 생산하거나 또는 표적 항원에 대한 세포용해 활성을 구동하는 감소 또는 저하된 능력을 모니터링함으로써 평가될 수 있다. 일부 경우에, 소진은 또한 소진 표현형과 연관된 T 세포 (예를 들어, CD4 및/또는 CD4 T 세포) 상의 표면 마커의 발현을 모니터링함으로써 평가될 수 있다. 소진 마커 중에는 억제 수용체, 예컨대 PD-1, CTLA-4, LAG-3 및 TIM-3이 있다.
일부 실시양태에서, 이러한 감소 또는 저하된 활성은 대상체에게 투여 후 및/또는 항원에 대한 장기간 노출 후 시간 경과에 따라 관찰된다.
특정한 실시양태에서, 제공된 방법은 (i) 항원-특이적 또는 항원 수용체-구동 활성의 상기 증가를 달성하고, (ii) 상기 소진 표현형의 발병을 예방, 억제 또는 지연시키고/거나 상기 소진 표현형을 역전시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 양, 지속기간 및/또는 빈도는 (i) 항원-특이적 또는 항원 수용체-구동 활성의 상기 증가를 달성하고, (ii) 상기 소진 표현형의 발병을 예방, 억제 또는 지연시키는 데 효과적이다. 다른 실시양태에서, 양, 지속기간 및/또는 빈도는 (i) 항원-특이적 또는 항원 수용체-구동 활성의 상기 증가를 달성하고, (ii) 상기 소진 표현형의 발병을 예방, 억제 또는 지연시키고, 상기 소진 표현형을 역전시키는 데 효과적이다.
일부 실시양태에서, T 세포 또는 T 세포 집단과 관련하여 소진 표현형은 동일한 조건 하의 참조 T 세포 집단과 비교하여 1종 이상의 소진 마커, 임의로는 2, 3, 4, 5 또는 6종의 소진 마커의 T 세포 또는 T 세포들 상에서의 표면 발현의 수준 또는 정도, 또는 표면 발현을 나타내는 상기 T 세포 집단의 백분율의 증가; 또는 동일한 조건 하의 참조 T 세포 집단과 비교하여 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출 시 상기 T 세포 또는 T 세포 집단에 의해 나타나는 활성의 수준 또는 정도의 감소를 포함한다. 동일한 조건 하의 참조 T 세포 집단과 비교하여 1종 이상의 소진 마커, 임의로는 2, 3, 4, 5 또는 6종의 소진 마커의 T 세포 또는 T 세포들 상에서의 표면 발현의 수준 또는 정도, 또는 표면 발현을 나타내는 상기 T 세포 집단의 백분율의 증가; 또는 동일한 조건 하의 참조 T 세포 집단과 비교하여 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출 시 상기 T 세포 또는 T 세포 집단에 의해 나타나는 활성의 수준 또는 정도의 감소.
특정 실시양태에서, 세포의 생물학적 활성은 1종 이상의 시토카인, 예컨대 CD107a, IFNγ, IL-2, GM-CSF 및 TNFα의 발현 및/또는 분비를 검정함으로써, 및/또는 세포용해 활성을 평가함으로써 측정된다.
일부 실시양태에서, T 세포, 예를 들어 T 세포 요법을 위해 투여된 T 세포의 활성, 표현형, 증식 및/또는 기능에 대한 검정은 ELISPOT, ELISA, 세포 증식, 세포독성 림프구 (CTL) 검정, T 세포 에피토프, 항원 또는 리간드에 대한 결합, 또는 세포내 시토카인 염색, 증식 검정, 림포카인 분비 검정, 직접 세포독성 검정, 및 한계 희석 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, T 세포의 증식 반응은, 예를 들어 3H-티미딘, BrdU (5-브로모-2'-데옥시우리딘) 또는 2'-데옥시-5-에티닐우리딘 (EdU)의 그의 DNA 내로의 혼입, 또는 염료, 예컨대 카르복시플루오레세인 디아세테이트 숙신이미딜 에스테르 (CFSE), 셀트레이스 바이올렛, 또는 막 염료 PKH26을 사용하는 염료 희석 검정에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, T 세포, 예를 들어 T 세포 요법을 위해 투여된 T 세포의 활성, 표현형, 증식 및/또는 기능을 평가하는 것은 T 세포로부터 시토카인 생산을 측정하는 것, 및/또는 대상체로부터의 생물학적 샘플, 예를 들어 혈장, 혈청, 혈액, 및/또는 조직 샘플, 예를 들어 종양 샘플에서 시토카인 생산을 측정하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 이러한 측정된 시토카인은 비제한적으로 인터류킨-2 (IL-2), 인터페론-감마 (IFNγ), 인터류킨-4 (IL-4), TNF-알파 (TNFα), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-10 (IL-10), 인터류킨-12 (IL-12), 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), CD107a, 및/또는 TGF-베타 (TGFβ)를 포함할 수 있다. 시토카인을 측정하기 위한 검정은 널리 공지되어 있고, ELISA, 세포내 시토카인 염색, 세포측정 비드 어레이, RT-PCR, ELISPOT, 유동 세포측정법, 및 관련 시토카인에 반응성인 세포를 시험 샘플의 존재 하에 반응성 (예를 들어, 증식)에 대해 시험하는 생물-검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, T 세포, 예를 들어 T 세포 요법을 위해 투여된 T 세포의 활성, 표현형, 증식 및/또는 기능을 평가하는 것은 세포 표현형, 예를 들어 특정한 세포 표면 마커의 발현을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포, 예를 들어 T 세포 요법을 위해 투여된 T 세포는 T 세포 활성화 마커, T 세포 소진 마커 및/또는 T 세포 분화 마커의 발현에 대해 평가된다. 일부 실시양태에서, 세포 표현형은 투여 전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 세포 표현형은 세포 요법 및/또는 화합물 C의 투여 동안 또는 후에 평가된다. 평가를 위한 T 세포 활성화 마커, T 세포 소진 마커 및/또는 T 세포 분화 마커는 T 세포의 특정한 하위세트에 대해 공지된 임의의 마커, 예를 들어 CD25, CD38, 인간 백혈구 항원-DR (HLA-DR), CD69, CD44, CD137, KLRG1, CD62L저, CCR7저, CD71, CD2, CD54, CD58, CD244, CD160, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1), 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG-3), T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 단백질 3 (TIM-3), 세포독성 T 림프구 항원-4 (CTLA-4), 밴드 T 림프구 감쇠자 (BTLA) 및/또는 T-세포 이뮤노글로불린 및 면역수용체 티로신-기재 억제 모티프 도메인 (TIGIT)을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Liu et al., Cell Death and Disease (2015) 6, e1792] 참조). 일부 실시양태에서, 소진 마커는 PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, 2B4, CD160, CD39, VISTA 및 TIGIT 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 평가된 세포 표면 마커는 CD25, PD-1 및/또는 TIM-3이다. 일부 실시양태에서, 평가된 세포 표면 마커는 CD25이다.
일부 측면에서, 발현 수준을 검출하는 것은 시험관내 검정을 수행하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시험관내 검정은 면역검정, 압타머-기반 검정, 조직학적 또는 세포학적 검정, 또는 mRNA 발현 수준 검정이다. 일부 실시양태에서, 각각의 하나 이상의 인자, 이펙터, 효소 및/또는 표면 마커 중 하나 이상에 대한 파라미터 또는 파라미터들은 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 이뮤노블롯팅, 면역침전, 방사선면역검정 (RIA), 면역염색, 유동 세포측정 검정, 표면 플라즈몬 공명 (SPR), 화학발광 검정, 측방 유동 면역검정, 억제 검정 또는 결합력 검정에 의해 검출된다. 일부 실시양태에서, 시토카인 및/또는 표면 마커의 검출은 적어도 하나의 바이오마커에 특이적으로 결합하는 결합 시약을 사용하여 결정된다. 일부 경우에, 결합 시약은 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 압타머 또는 핵산 프로브이다.
일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 순환 CAR T 세포의 수준을 증가시킨다.
C. 반응, 효능 및 생존
일부 실시양태에서, 스크리닝 단계 및/또는 치료 결과의 평가 및/또는 치료 결과의 모니터링을 위해 평가될 수 있는 파라미터를 포함하는, 요법 또는 치료 결과와 연관된 파라미터는 종양 또는 질환 부담을 포함한다. 면역요법, 예컨대 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포) 및/또는 화합물 C의 투여는 대상체에서 질환 또는 상태의 확장 또는 부담을 감소시키거나 또는 예방할 수 있다. 예를 들어, 질환 또는 상태가 종양인 경우, 방법은 일반적으로 종양 크기, 벌크, 전이, 골수에서의 모세포의 백분율 또는 분자적으로 검출가능한 B 세포 악성종양을 감소시키고/거나 예후 또는 생존 또는 종양 부담과 연관된 다른 증상을 개선시킨다.
일부 측면에서, 제공된 방법에 따른 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로의 투여는 일반적으로 대상체에서 질환 또는 상태의 확장 또는 부담을 감소시키거나 또는 예방한다. 예를 들어, 질환 또는 상태가 종양인 경우, 방법은 일반적으로 종양 크기, 벌크, 전이, 골수에서의 모세포의 백분율 또는 분자적으로 검출가능한 B 세포 악성종양을 감소시키고/거나 예후 또는 생존 또는 종양 부담과 연관된 다른 증상을 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 면역요법, 예컨대 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포)이 화합물 C의 투여 없이 제공되는 대안적 방법과 비교하여 치료된 대상체에서 감소된 종양 부담을 일으킨다. 종양 부담은 조합 요법을 받는 모든 대상체에서 실제로 감소될 필요는 없지만, 종양 부담은 치료된 대상체에서, 예컨대 이러한 조합 요법으로 치료된 대다수의 대상체가 감소된 종양 부담을 나타내는, 예컨대 조합 요법으로 치료된 대상체의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과가 감소된 종양 부담을 나타내는 임상 데이터에 기초하여 평균적으로 감소된다.
질환 부담은 대상체에서 또는 대상체의 기관, 조직 또는 체액, 예컨대 종양의 기관 또는 조직, 또는 예를 들어 전이를 나타낼 수 있는 또 다른 위치에서 질환의 세포의 총수를 포괄할 수 있다. 예를 들어, 종양 세포는 특정 혈액 악성종양과 관련하여 혈액, 림프 또는 골수에서 검출 및/또는 정량화될 수 있다. 질환 부담은, 일부 실시양태에서, 종양의 질량, 전이의 수 또는 정도 및/또는 골수에 존재하는 모세포의 백분율을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 림프종 또는 백혈병을 갖는다. 질환 부담의 정도는 혈액 또는 골수에서의 잔류 백혈병의 평가에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 또는 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 MM 또는 DBCBL을 갖는다.
일부 측면에서, 대상체, 예컨대 NHL을 갖는 대상체에서의 반응률은 루가노 기준에 기초한다. (문헌 [Cheson et al., (2014) JCO., 32(27):3059-3067; Johnson et al., (2015) Radiology 2:323-338; Cheson, B.D. (2015) Chin. Clin. Oncol. 4(1):5]). 일부 측면에서, 반응 평가는 임상적, 혈액학적 및/또는 분자적 방법 중 임의의 것을 이용한다. 일부 측면에서, 루가노 기준을 사용하여 평가된 반응은 적절한 경우 양전자 방출 단층촬영 (PET)-컴퓨터 단층촬영 (CT) 및/또는 CT의 사용을 수반한다. PET-CT 평가는 FDG-아비드 림프종에 대한 플루오로데옥시글루코스 (FDG)의 사용을 추가로 포함할 수 있다. 일부 측면에서, PET-CT가 FDG-아비드 조직학에서 반응을 평가하는 데 사용될 것인 경우에 5-점 척도가 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 5-점 척도는 하기 기준을 포함한다: 1, 배경을 초과하는 흡수 없음; 2, 흡수 ≤ 종격; 3, 흡수 > 종격이지만 ≤ 간; 4, 중등도 흡수 > 간; 5, 간 및/또는 새로운 병변보다 현저하게 더 높은 흡수; X, 림프종과 관련이 없을 가능성이 있는 새로운 흡수 영역.
일부 측면에서, 루가노 기준을 사용하여 기재된 바와 같은 완전 반응은 다양한 측정가능한 부위에서의 완전 대사 반응 및 완전 방사선학적 반응을 수반한다. 일부 측면에서, 이들 부위는 림프절 및 림프외 부위를 포함하며, 여기서 CR은 PET-CT가 사용되는 경우에 5-점 척도 상의 잔류 종괴를 갖거나 또는 갖지 않는 1, 2 또는 3의 점수로서 기재된다. 일부 측면에서, 높은 생리학적 흡수 또는 비장 또는 골수 내의 활성화 (예를 들어, 화학요법 또는 골수성 콜로니-자극 인자)를 갖는 발데이어 고리 또는 결절외 부위에서, 흡수는 정상 종격 및/또는 간보다 더 클 수 있다. 이러한 상황에서, 조직이 높은 생리학적 흡수를 갖더라도 초기 관여 부위에서의 흡수가 주위 정상 조직보다 크지 않은 경우에 완전한 대사 반응이 추론될 수 있다. 일부 측면에서, 반응은 CT를 사용하여 림프절에서 평가되며, 여기서 CR은 질환의 림프외 부위가 없는 것으로 기재되고, 표적 결절/결절 종괴는 병변의 최장 가로 직경 (LDi)에서 ≤ 1.5 cm로 퇴행해야 한다. 추가의 평가 부위는 골수를 포함하며, 여기서 PET-CT-기반 평가는 골수에서 FDG-아비드 질환의 증거의 결여를 나타내어야 하고, CT-기반 평가는 정상 형태를 나타내어야 하며, 이는 불확정한 경우에 IHC 음성이어야 한다. 추가의 부위는 정상으로 퇴행해야 하는 기관 확대의 평가를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 비측정 병변 및 새로운 병변이 평가되며, 이는 CR의 경우에 부재하여야 한다 (문헌 [Cheson et al., (2014) JCO., 32(27):3059-3067; Johnson et al., (2015) Radiology 2:323-338; Cheson, B.D. (2015) Chin. Clin. Oncol. 4(1):5]).
일부 측면에서, 루가노 기준을 사용하여 기재된 바와 같은 부분 반응 (PR)은 다양한 측정가능한 부위에서의 부분 대사 및/또는 방사선학적 반응을 수반한다. 일부 측면에서, 이들 부위는 림프절 및 림프외 부위를 포함하며, 여기서 PR은 PET-CT가 사용되는 경우에 기준선 및 임의의 크기의 잔류 종괴(들)와 비교하여 감소된 흡수를 갖는 4 또는 5의 점수로서 기재된다. 그 사이에, 이러한 발견은 반응 질환을 나타낼 수 있다. 치료 종료 시, 이러한 발견은 잔류 질환을 나타낼 수 있다. 일부 측면에서, 반응은 CT를 사용하여 림프절에서 평가되며, 여기서 PR은 최대 6개의 표적 측정가능한 결절 및 결절외 부위의 SPD에서의 ≥ 50% 감소로서 기재된다. 병변이 CT 상에서 측정하기에 너무 작으면, 5 mm x 5 mm이 디폴트 값으로서 할당되고; 병변이 더 이상 보이지 않으면, 값은 0 mm x 0 mm이고; >5 mm x 5 mm이지만 정상보다 작은 결절에 대해, 실제 측정치가 계산을 위해 사용된다. 추가의 평가 부위는 골수를 포함하며, 여기서 PET-CT-기반 평가는 정상 골수에서의 흡수보다 더 높지만 기준선과 비교하여 감소된 잔류 흡수를 나타내야 한다 (허용된 화학요법으로부터의 반응성 변화와 상용성인 미만성 흡수). 일부 측면에서, 결절 반응과 관련하여 골수에서 지속적인 초점 변화가 존재하는 경우, MRI 또는 생검, 또는 간격 스캔을 사용한 추가의 평가가 고려되어야 한다. 일부 측면에서, 추가의 부위는 기관 확대의 평가를 포함할 수 있으며, 여기서 비장은 정상을 넘어 길이가 >50%만큼 퇴행되어야 한다. 일부 측면에서, 비측정된 병변 및 새로운 병변이 평가되며, PR의 경우에 부재/정상, 퇴행되어야 하나, 증가는 없어야 한다. 반응/안정 질환 (SD) 또는 진행성 질환 (PD)은 또한 PET-CT 및/또는 CT 기반 평가를 사용하여 측정될 수 없다. (문헌 [Cheson et al., (2014) JCO., 32(27):3059-3067; Johnson et al., (2015) Radiology 2:323-338; Cheson, B.D. (2015) Chin. Clin. Oncol., 4(1):5]).
일부 측면에서, 무진행 생존 (PFS)은 질환, 예컨대 B 세포 악성종양의 치료 동안 및 그 후의, 대상체가 질환을 갖고 살지만 악화되지 않는 시간의 길이로서 기재된다. 일부 측면에서, 객관적 반응 (OR)은 측정가능한 반응으로서 기재된다. 일부 측면에서, 객관적 반응률 (ORR)은 CR 또는 PR을 달성한 환자의 비율로서 기재된다. 일부 측면에서, 전체 생존 (OS)은 질환, 예컨대 B 세포 악성종양에 대한 진단일 또는 치료 시작일 중 어느 하나로부터 그 질환으로 진단된 대상체가 여전히 살아있는 시간의 길이로서 기재된다. 일부 측면에서, 무사건 생존 (EFS)은 B 세포 악성종양에 대한 치료가 종료된 후 대상체가 치료가 예방 또는 지연되도록 의도된 특정 합병증 또는 사건이 없도록 유지되는 시간의 길이로서 기재된다. 이들 사건은 B 세포 악성종양의 복귀 또는 특정 증상, 예컨대 골로 퍼진 B 세포 악성종양으로부터의 골통의 발병, 또는 사망을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 반응 지속기간 (DOR)의 척도는 종양 반응의 기록으로부터 질환 진행까지의 시간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응을 평가하기 위한 파라미터는 지속적인 반응, 예를 들어 요법의 개시로부터 일정 기간 후에 지속되는 반응을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속적인 반응은 요법 개시 후 대략 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 또는 24개월에서의 반응률로 표시된다. 일부 실시양태에서, 반응은 3개월 초과 또는 6개월 초과 동안 지속된다.
일부 측면에서, RECIST 기준은 객관적 종양 반응을 결정하는 데 사용된다. (문헌 [Eisenhauer et al., European Journal of Cancer 45 (2009) 228-247]). 일부 측면에서, RECIST 기준은 표적 병변에 대한 객관적 종양 반응을 결정하는 데 사용된다. 일부 측면에서, RECIST 기준을 사용하여 결정된 바와 같은 완전 반응은 모든 표적 병변의 소멸로서 기재되고, 임의의 병리학적 림프절 (표적이든 또는 비-표적이든)은 단축에서 <10 mm로의 감소를 가져야 한다. 다른 측면에서, RECIST 기준을 사용하여 결정된 바와 같은 부분 반응은 기준선 합계 직경을 참조로 하여 표적 병변의 직경의 합계의 적어도 30% 감소로서 기재된다. 다른 측면에서, 진행성 질환 (PD)은 연구 중 최소 합계 (이는 연구 중 최소일 경우 기준선 합계를 포함함)를 참조로 하여 표적 병변의 직경의 합계의 적어도 20% 증가로서 기재된다. 20%의 상대 증가에 추가로, 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대 증가를 입증하여야 한다 (일부 측면에서 하나 이상의 새로운 병변의 출현이 또한 진행으로 간주됨). 다른 측면에서, 안정 질환 (SD)은 연구 동안 최소 합계 직경을 참조로 하여, PR에 대한 자격을 얻기에 충분한 수축도 아니고 PD에 대한 자격을 얻기에 충분한 증가도 아닌 것으로 기재된다.
MM의 경우, 질환 부담의 정도를 평가하기 위한 예시적인 파라미터는 클론 형질 세포의 수 (예를 들어, 골수 생검 상에서 또는 다른 조직으로부터의 생검에서 임의의 양으로 >10%; 형질세포종), 혈청 또는 소변 중 모노클로날 단백질 (파라단백질)의 존재, 형질 세포 장애와 관련된 것으로 느껴지는 말단-기관 손상의 증거 (예를 들어, 고칼슘혈증 (보정된 칼슘 >2.75 mmol/l); 골수종에 기인하는 신기능부전; 빈혈 (헤모글로빈 <10 g/dl); 및/또는 골 병변 (용해성 병변 또는 압박 골절을 갖는 골다공증))와 같은 파라미터를 포함한다.
DLBCL의 경우, 질환 부담의 정도를 평가하기 위한 예시적인 파라미터는 세포 형태 (예를 들어, 중심모세포, 면역모세포, 및 역형성 세포), 유전자 발현, miRNA 발현 및 단백질 발현 (예를 들어, BCL2, BCL6, MUM1, LMO2, MYC, 및 p21의 발현)과 같은 파라미터를 포함한다.
일부 측면에서, 대상체, 예컨대 CLL을 갖는 대상체에서의 반응률은 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 워크샵 (IWCLL) 반응 기준에 기초한다 (문헌 [Hallek, et al., Blood 2008, Jun 15; 111(12): 5446-5456]). 일부 측면에서, 이들 기준은 하기와 같이 기재된다: 완전 완화 (CR) (일부 측면에서, 면역표현형결정에 의한 말초 혈액 클론 림프구의 부재, 림프절병증의 부재, 간비대 또는 비장비대의 부재, 체질 증상의 부재 및 만족스러운 혈구 계수를 필요로 함); 불완전 골수 회복 (CRi)을 갖는 완전 완화 (일부 측면에서, 상기 CR로 기재되지만, 정상 혈구 계수는 없음); 부분 완화 (PR) (일부 측면에서, 말초 혈구 계수의 개선과 함께, 림프구 계수의 ≥ 50% 감소, 림프절병증의 ≥ 50% 감소 또는 간 또는 비장의 ≥ 50% 감소로 기재됨); 진행성 질환 (PD) (일부 측면에서, 림프구 계수의 > 5 x109/L로의 ≥ 50% 상승, 림프절병증의 ≥ 50% 증가, 간 또는 비장 크기의 ≥ 50% 증가, 리히터 형질전환, 또는 CLL로 인한 새로운 혈구감소증으로 기재됨); 및 안정 질환 (일부 측면에서, CR, CRi, PR 또는 PD에 대한 기준을 충족시키지 않는 것으로 기재됨).
일부 실시양태에서, 세포 용량의 투여 1개월 이내에 대상체 내의 림프절의 크기가 20 mm 미만 또는 약 20 mm 미만, 10 mm 미만 또는 약 10 mm 미만, 또는 10 mm 미만 또는 약 10 mm 미만이면 대상체는 CR 또는 OR을 나타낸다.
일부 실시양태에서, CLL의 인덱스 클론은 대상체의 골수에서 (또는 방법에 따라 치료된 대상체의 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과 또는 그 초과의 골수에서) 검출되지 않는다. 일부 실시양태에서, CLL의 인덱스 클론은 IgH 심층 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 인덱스 클론은 세포의 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18 또는 24개월 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18 또는 24개월 또는 적어도 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 18 또는 24개월인 시점에 검출되지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어 광 현미경검사에 의해 검출된 바와 같이 골수에서 5% 이상의 모세포, 예컨대 골수에서 10% 이상의 모세포, 골수에서 20% 이상의 모세포, 골수에서 30% 이상의 모세포, 골수에서 40% 이상의 모세포 또는 골수에서 50% 이상의 모세포가 존재하는 경우에 형태학적 질환을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 골수에서 5% 미만의 모세포가 존재하는 경우에 대상체는 완전 또는 임상 완화를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 완전 완화를 나타낼 수 있지만, 적은 비율의 형태학적으로 검출불가능한 (광 현미경검사 기술에 의함) 잔류 백혈병 세포가 존재한다. 대상체가 골수에서 5% 미만의 모세포를 나타내고 분자적으로 검출가능한 B 세포 악성종양을 나타내는 경우, 대상체는 최소 잔류 질환 (MRD)을 나타낸다고 한다. 일부 실시양태에서, 분자적으로 검출가능한 B 세포 악성종양은 소수의 세포의 민감한 검출을 허용하는 임의의 다양한 분자 기술을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 측면에서, 이러한 기술은 염색체 전위에 의해 생성된 독특한 Ig/T-세포 수용체 유전자 재배열 또는 융합 전사체를 결정할 수 있는 PCR 검정을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법은 백혈병-특이적 면역표현형에 기초하여 B 세포 악성종양 세포를 확인하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, B 세포 악성종양의 분자 검출은 100,000개의 정상 세포에서 1개만큼 적은 백혈병 세포를 검출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예컨대 PCR 또는 유동 세포측정법에 의해 100,000개 세포 중 적어도 1개 또는 1개 초과의 백혈병 세포가 검출되는 경우에 분자적으로 검출가능한 MRD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체의 질환 부담은 분자적으로 검출불가능하거나 또는 MRD-이어서, 일부 경우에 PCR 또는 유동 세포측정 기술을 사용하여 대상체에서 백혈병 세포가 검출될 수 없다.
백혈병의 경우, 질환 부담의 정도는 혈액 또는 골수에서의 잔류 백혈병의 평가에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어 광학 현미경검사에 의해 검출된 바와 같이 골수에서 5% 이상의 모세포가 존재하는 경우에 형태학적 질환을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 골수에서 5% 미만의 모세포가 존재하는 경우에 대상체는 완전 또는 임상 완화를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 백혈병에 대해, 대상체는 완전 완화를 나타낼 수 있지만, 적은 비율의 형태학적으로 검출불가능한 (광 현미경검사 기술에 의함) 잔류 백혈병 세포가 존재한다. 대상체가 골수에서 5% 미만의 모세포를 나타내고 분자적으로 검출가능한 B 세포 악성종양을 나타내는 경우, 대상체는 최소 잔류 질환 (MRD)을 나타낸다고 한다. 일부 실시양태에서, 분자적으로 검출가능한 B 세포 악성종양은 소수의 세포의 민감한 검출을 허용하는 임의의 다양한 분자 기술을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 측면에서, 이러한 기술은 염색체 전위에 의해 생성된 독특한 Ig/T-세포 수용체 유전자 재배열 또는 융합 전사체를 결정할 수 있는 PCR 검정을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유동 세포측정법은 백혈병-특이적 면역표현형에 기초하여 B 세포 악성종양 세포를 확인하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, B 세포 악성종양의 분자 검출은 100,000개의 정상 세포에서 1개만큼 적은 백혈병 세포를 검출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예컨대 PCR 또는 유동 세포측정법에 의해 100,000개 세포 중 적어도 1개 또는 1개 초과의 백혈병 세포가 검출되는 경우에 분자적으로 검출가능한 MRD를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체의 질환 부담은 분자적으로 검출불가능하거나 또는 MRD-이어서, 일부 경우에 PCR 또는 유동 세포측정 기술을 사용하여 대상체에서 백혈병 세포가 검출될 수 없다.
일부 실시양태에서, 세포 요법, 예컨대 T 세포 요법 (예를 들어, CAR-발현 T 세포) 및/또는 화합물 C의 방법 및/또는 투여는 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법 및/또는 화합물 C의 투여 직전의 시점에서의 질환 부담과 비교하여 질환 부담을 감소시킨다.
일부 측면에서, 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법 및/또는 화합물 C의 투여는 질환 부담의 증가를 예방할 수 있고, 이는 질환 부담의 어떠한 변화도 없는 것에 의해 입증될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 대안적 요법, 예컨대 대상체가 화합물 C의 투여의 부재 하에 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법 단독을 받는 요법을 사용하는 대등한 방법으로 관찰될 감소와 비교하여, 질환 또는 상태의 부담, 예를 들어 종양 세포의 수, 종양의 크기, 환자 생존 또는 무사건 생존의 지속기간을 더 큰 정도로 및/또는 더 긴 기간 동안 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 질환 부담은, 각각의 작용제 단독을 투여하는 것, 예를 들어 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법을 받지 않은 대상체에게 화합물 C를 투여하는 것; 또는 화합물 C를 받지 않은 대상체에게 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법을 투여하는 것에 의해 실시될 감소와 비교하여, 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법 및 화합물 C의 투여의 조합 요법 후에 더 큰 정도로 또는 더 긴 지속기간 동안 감소된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서의 질환 또는 상태의 부담이 검출, 평가 또는 측정된다. 질환 부담은 일부 측면에서 대상체에서, 또는 대상체의 기관, 조직 또는 체액, 예컨대 혈액 또는 혈청에서 질환 또는 질환-연관 세포, 예를 들어 종양 세포의 총수를 검출함으로써 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 부담, 예를 들어 종양 부담은 전이의 수 또는 정도를 측정함으로써 평가된다. 일부 측면에서, 대상체의 생존, 특정 시간 주기 내의 생존, 생존의 정도, 무사건 또는 무증상 생존의 존재 또는 지속기간, 또는 무재발 생존이 평가된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 임의의 증상이 평가된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태 부담의 척도가 명시된다. 일부 실시양태에서, 결정을 위한 예시적인 파라미터는 질환 또는 상태, 예를 들어 종양의 호전 또는 개선을 나타내는 특정한 임상 결과를 포함한다. 이러한 파라미터는 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 안정 질환 (SD)을 포함한 질환 제어 지속기간 (예를 들어, 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 가이드라인 참조), 객관적 반응률 (ORR), 무진행 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS)을 포함한다. 파라미터에 대한 특이적 역치는 본원에 제공된 조합 요법의 방법의 효능을 결정하기 위해 설정될 수 있다.
일부 측면에서, 질환 부담은 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법의 투여 전에, 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법의 투여 후에, 그러나 화합물 C의 투여 전에, 및/또는 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법 및 화합물 C 둘 다의 투여 후에 측정 또는 검출된다. 조합 요법의 하나 이상의 단계의 다중 투여와 관련하여, 일부 실시양태에서 질환 부담은 임의의 단계, 용량 및/또는 투여 주기의 투여 전에 또는 후에, 또는 임의의 단계, 용량 및/또는 투여 주기의 투여 사이의 시간에 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 부담은 화합물 C의 투여 및 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법 직전과 비교하여 제공된 방법에 의해 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 또는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%만큼, 또는 적어도 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 질환 부담, 종양 크기, 종양 부피, 종양 질량, 및/또는 종양 부하 또는 벌크는 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법 및 화합물 C의 투여 후에 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법 및/또는 화합물 C의 투여 직전의 것과 비교하여 적어도 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90% 또는 그 초과만큼 감소된다.
일부 실시양태에서, 방법에 의한 질환 부담의 감소는 조합 요법의 투여, 예를 들어 그의 개시의 투여 후, 예를 들어 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 6개월 초과에 평가된 바와 같은 형태학적 완전 완화의 유도를 포함한다.
일부 측면에서, 예를 들어 다중파라미터 유동 세포측정법에 의해 측정된 바와 같은 최소 잔류 질환에 대한 검정은 음성이거나, 또는 최소 잔류 질환의 수준은 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만, 약 0.1% 미만, 또는 약 0.05% 미만이다.
일부 실시양태에서, 대상체의 무사건 생존율 또는 전체 생존율은 다른 방법과 비교하여 방법에 의해 개선된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 요법의 방법 후 6개월에 방법에 의해 치료된 대상체에 대한 무사건 생존율 또는 확률은 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다. 일부 측면에서, 전체 생존율은 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다. 일부 실시양태에서, 방법으로 치료된 대상체는 적어도 6개월, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년까지의 무사건 생존, 무재발 생존 또는 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 진행까지의 시간은 개선되며, 예컨대 진행까지의 시간은 6개월 초과 또는 약 6개월 초과, 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년이다.
일부 실시양태에서, 방법에 의한 치료 후에, 재발 확률은 다른 방법과 비교하여 감소된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조합 요법의 방법 후 6개월에서의 재발 확률은 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만 또는 약 10% 미만이다.
일부 경우에, 투여된 세포, 예를 들어 입양 전달된 세포의 약동학을 결정하여 투여된 세포의 이용가능성, 예를 들어 생체이용률을 평가한다. 입양 전달된 세포의 약동학을 결정하는 방법은 조작된 세포를 투여한 대상체로부터 말초 혈액을 채취하고, 말초 혈액 내의 조작된 세포의 수 또는 비를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 세포를 선택 및/또는 단리하기 위한 접근법은 키메라 항원 수용체 (CAR)-특이적 항체 (예를 들어, 문헌 [Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 2013 Mar; 5(177): 177ra38]), 단백질 L (문헌 [Zheng et al., J. Transl. Med. 2012 Feb; 10:29]), 에피토프 태그, 예컨대 CAR 내의 특이적 부위 내로 직접 도입된 Strep-태그 서열 (그에 의해 Strep-태그에 대한 결합 시약이 CAR을 직접 평가하는 데 사용됨) (문헌 [Liu et al. (2016) Nature Biotechnology, 34:430]; 국제 특허 출원 공개 번호 WO2015095895) 및 CAR 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (국제 특허 출원 공개 번호 WO2014190273 참조)의 사용을 포함할 수 있다. 외인성 마커 유전자는 일부 경우에 세포의 검출 또는 선택을 허용하고, 일부 경우에 또한 세포 자살을 촉진하기 위해 조작된 세포 요법과 관련하여 이용될 수 있다. 말단절단된 표피 성장 인자 수용체 (EGFRt)는 일부 경우에 형질도입된 세포에서 관심 트랜스진 (예를 들어, CAR)과 공동-발현될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,802,374 참조). EGFRt는 항체 세툭시맙 (에르비툭스®) 또는 다른 치료 항-EGFR 항체 또는 결합 분자에 의해 인식되는 에피토프를 함유할 수 있고, 이는 EGFRt 구축물 및 또 다른 재조합 수용체, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR)로 조작된 세포를 확인 또는 선택하는 데, 및/또는 수용체를 발현하는 세포를 제거 또는 분리하는 데 사용될 수 있다. 미국 특허 번호 8,802,374 및 문헌 [Liu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34 (4): 430-434]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 환자로부터 수득된 생물학적 샘플, 예를 들어 혈액 내의 CAR+ T 세포의 수는, 예를 들어 세포의 약동학을 결정하기 위해 세포 요법의 투여 후 일정 기간에 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈액에서, 또는 이러한 방법에 의해 이와 같이 치료된 대다수의 대상체에서 검출가능한 CAR+ T 세포, 임의로 CAR+ CD8+ T 세포 및/또는 CAR+ CD4+ T 세포의 개수는 1개 세포/μl 초과, 5개 세포/μl 초과 또는 10개 세포/μl 초과이다.
IV. 독성 및 유해 결과
제공된 방법의 실시양태에서, 대상체는 세포 요법 (예를 들어, T 세포 요법) 및 화합물 C를 포함하는 제공된 조합 요법을 투여받는 대상체에서 독성 또는 다른 유해 결과, 예컨대 치료 관련 결과, 예를 들어 호중구감소증, 시토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 신경독성 (NT)의 발생에 대해 모니터링된다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 독성 결과 또는 증상, 독성-촉진 프로파일, 인자 또는 특성, 예컨대 중증 호중구감소증, 중증 시토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 중증 신경독성과 연관되거나 또는 이를 나타내는 증상 또는 결과의 위험을 감소시키기 위해 수행된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은, 예컨대 특정의 다른 세포 요법과 비교하여, 독성 또는 독성 결과의 높은 비율 또는 가능성을 초래하지 않거나, 또는 독성 또는 독성 결과, 예컨대 중증 신경독성 (NT) 또는 중증 시토카인 방출 증후군 (CRS)의 비율 또는 가능성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 중증 NT (sNT), 중증 CRS (sCRS), 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 3일 이상 동안 적어도 또는 적어도 약 38℃의 열, 및 적어도 또는 적어도 약 20 mg/dL의 CRP 혈장 수준을 유발하지 않거나 또는 그의 위험을 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 치료된 대상체의 정확히 또는 약 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60% 또는 그 초과는 어떠한 등급의 CRS 또는 어떠한 등급의 신경독성도 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료된 대상체의 50% 이하 (예를 들어, 치료된 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 초과)가 등급 2보다 높은 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및/또는 등급 2보다 높은 신경독성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 50% (예를 들어, 치료된 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 초과)는 중증 독성 결과 (예를 들어, 중증 CRS 또는 중증 신경독성)를 나타내지 않고, 예컨대 등급 3 이상의 신경독성을 나타내지 않고/거나 중증 CRS를 나타내지 않거나, 또는 치료 후 특정 기간 내에, 예컨대 세포의 투여 1주, 2주 또는 1개월 내에 그렇게 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은, 예컨대 특정의 다른 세포 요법과 비교하여, 독성 또는 독성 결과의 높은 비율 또는 가능성을 초래하지 않거나, 또는 독성 또는 독성 결과, 예컨대 중증 신경독성 (NT) 또는 중증 시토카인 방출 증후군 (CRS)의 비율 또는 가능성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 중증 NT (sNT), 중증 CRS (sCRS), 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 3일 이상 동안 적어도 또는 적어도 약 38℃의 열, 및 적어도 또는 적어도 약 20 mg/dL의 CRP 혈장 수준을 유발하지 않거나 또는 그의 위험을 증가시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따라 치료된 대상체의 정확히 또는 약 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60% 또는 그 초과는 어떠한 등급의 CRS 또는 어떠한 등급의 신경독성도 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료된 대상체의 50% 이하 (예를 들어, 치료된 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 초과)가 등급 2보다 높은 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및/또는 등급 2보다 높은 신경독성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 50% (예를 들어, 치료된 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 초과)는 중증 독성 결과 (예를 들어, 중증 CRS 또는 중증 신경독성)를 나타내지 않고, 예컨대 등급 3 이상의 신경독성을 나타내지 않고/거나 중증 CRS를 나타내지 않거나, 또는 치료 후 특정 기간 내에, 예컨대 세포의 투여 1주, 2주 또는 1개월 내에 그렇게 나타내지 않는다.
A. 시토카인 방출 증후군 (CRS) 및 신경독성
일부 측면에서, 독성 결과는 시토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 중증 CRS (sCRS)이거나 또는 그와 연관되거나 또는 그를 나타낸다. CRS, 예를 들어 sCRS는 일부 경우에 입양 T 세포 요법 및 다른 생물학적 생성물의 대상체에게의 투여 후에 발생할 수 있다. 문헌 [Davila et al., Sci Transl Med 6, 224ra25 (2014); Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 5, 177ra38 (2013); Grupp et al., N. Engl. J. Med. 368, 1509-1518 (2013); and Kochenderfer et al., Blood 119, 2709-2720 (2012); Xu et al., Cancer Letters 343 (2014) 172-78]을 참조한다.
전형적으로, CRS는 예를 들어 T 세포, B 세포, NK 세포, 단핵구 및/또는 대식세포에 의해 매개되는 과장된 전신 면역 반응에 의해 유발된다. 이러한 세포는 다량의 염증 매개체, 예컨대 시토카인 및 케모카인을 방출할 수 있다. 시토카인은 급성 염증 반응을 촉발하고/거나 내피 기관 손상을 유도할 수 있으며, 이는 미세혈관 누출, 심부전 또는 사망을 유발할 수 있다. 중증의 생명을 위협하는 CRS는 폐 침윤 및 폐 손상, 신부전 또는 파종성 혈관내 응고로 이어질 수 있다. 다른 중증의 생명을 위협하는 독성은 심장 독성, 호흡 곤란, 신경계 독성 및/또는 간부전을 포함할 수 있다. CRS는 항염증 요법, 예컨대 항-IL-6 요법, 예를 들어 항-IL-6 항체, 예를 들어 토실리주맙, 또는 항생제 또는 기재된 바와 같은 다른 작용제를 사용하여 치료될 수 있다.
CRS의 결과, 징후 및 증상은 공지되어 있고, 본원에 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 특정한 투여 요법 또는 투여가 주어진 CRS-연관 결과, 징후 또는 증상을 일으키거나 또는 일으키지 않는 경우, 특정한 결과, 징후 및 증상 및/또는 그의 양 또는 정도가 명시될 수 있다.
CAR-발현 세포를 투여하는 것과 관련하여, CRS는 전형적으로 CAR을 발현하는 세포의 주입 6-20일 후에 발생한다. 문헌 [Xu et al., Cancer Letters 343 (2014) 172-78]을 참조한다. 일부 경우에, CRS는 CAR T 세포 주입 후 6일 미만 또는 20일 초과에 발생한다. CRS의 발생률 및 시기는 주입 시점에서의 기준선 시토카인 수준 또는 종양 부담과 관련될 수 있다. 통상적으로, CRS는 인터페론 (IFN)-γ, 종양 괴사 인자 (TNF)-α 및/또는 인터류킨 (IL)-2의 상승된 혈청 수준을 수반한다. CRS에서 신속하게 유도될 수 있는 다른 시토카인은 IL-1β, IL-6, IL-8 및 IL-10이다.
CRS와 연관된 예시적인 결과는 열, 경직, 오한, 저혈압, 호흡곤란, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뇌병증, ALT/AST 상승, 신부전, 심장 장애, 저산소증, 신경계 장애 및 사망을 포함한다. 신경계 합병증은 섬망, 발작-유사 활동, 혼란, 단어-찾기 곤란, 실어증, 및/또는 둔감해지는 것을 포함한다. 다른 CRS-관련 결과는 피로, 오심, 두통, 발작, 빈맥, 근육통, 발진, 급성 혈관 누출 증후군, 간 기능 장애 및 신부전을 포함한다. 일부 측면에서, CRS는 혈청-페리틴, d-이량체, 아미노트랜스퍼라제, 락테이트 데히드로게나제 및 트리글리세리드와 같은 하나 이상의 인자의 증가, 또는 저섬유소원혈증 또는 간비장비대와 연관된다.
일부 실시양태에서, CRS와 연관된 결과는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 지속성 열, 예를 들어 2일 이상, 예를 들어 3일 이상, 예를 들어 4일 이상 동안 또는 적어도 연속 3일 동안, 예를 들어 38℃ 또는 약 38℃ 초과의 특정 온도의 열; 38℃ 또는 약 38℃ 초과의 열; 시토카인 상승, 예컨대 적어도 2종의 시토카인 (예를 들어, 인터페론 감마 (IFNγ), GM-CSF, IL-6, IL-10, Flt-3L, 프랙탈카인, 및 IL-5, 및/또는 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)로 이루어진 군 중 적어도 2종)의 치료전 수준과 비교하여, 예를 들어 적어도 또는 적어도 약 75의 최대 배수 변화, 또는 예를 들어, 이러한 시토카인 중 적어도 1종의 적어도 또는 적어도 약 250의 최대 배수 변화; 및/또는 독성의 적어도 1종의 임상 징후, 예컨대 저혈압 (예를 들어, 적어도 1종의 정맥내 혈관활성 억제인자에 의해 측정된 바와 같음); 저산소증 (예를 들어, 90% 또는 약 90% 미만의 혈장 산소 (PO2) 수준); 및/또는 1종 이상의 신경계 장애 (정신 상태 변화, 둔감, 및 발작 포함).
예시적인 CRS-관련 결과는 시토카인 및 케모카인 및 CRS와 연관된 다른 인자를 비롯한 하나 이상의 인자의 증가된 또는 높은 혈청 수준을 포함한다. 예시적인 결과는 이러한 인자 중 하나 이상의 합성 또는 분비의 증가를 추가로 포함한다. 이러한 합성 또는 분비는 T 세포 또는 T 세포와 상호작용하는 세포, 예컨대 선천성 면역 세포 또는 B 세포에 의한 것일 수 있다.
일부 실시양태에서, CRS-연관 혈청 인자 또는 CRS-관련 결과는 염증성 시토카인 및/또는 케모카인, 예컨대 인터페론 감마 (IFN-γ), TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, sIL-2Ra, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 대식세포 염증성 단백질 (MIP)-1, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), IL-6, 및 IL-10, IL-1β, IL-8, IL-2, MIP-1, Flt-3L, 프랙탈카인, 및/또는 IL-5를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인자 또는 결과는 C 반응성 단백질 (CRP)을 포함한다. CRS에 대한 초기 및 용이하게 측정가능한 위험 인자인 것에 추가로, CRP는 또한 세포 확장에 대한 마커이다. 일부 실시양태에서, 높은 수준의 CRP, 예컨대 ≥ 15 mg/dL을 갖는 것으로 측정된 대상체는 CRS를 갖는다. 일부 실시양태에서, 높은 수준의 CRP를 갖는 것으로 측정된 대상체는 CRS를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, CRS의 척도는 CRP의 척도 및 CRS를 나타내는 또 다른 인자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 염증성 시토카인 또는 케모카인은 CAR 치료 및/또는 화합물 C 치료 전, 동안 또는 후에 모니터링된다. 일부 측면에서, 1종 이상의 시토카인 또는 케모카인은 IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, sIL-2Rα, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 또는 대식세포 염증성 단백질 (MIP)을 포함한다. 일부 실시양태에서, IFN-γ, TNF-α 및 IL-6이 모니터링된다.
어떤 환자가 sCRS를 발병할 위험이 있을 가능성이 더 큰지를 예측하기 위해 CRS의 발병과 상관관계가 있는 것으로 보이는 CRS 기준이 개발되었다 (문헌 [Davilla et al. Science translational medicine. 2014;6(224):224ra25] 참조). 인자는 열, 저산소증, 저혈압, 신경계 변화, 염증성 시토카인, 예컨대 치료-유도된 상승이 치료전 종양 부담 및 sCRS 증상 둘 다와 잘 상관될 수 있는 7종의 시토카인 (IFNγ, IL-5, IL-6, IL-10, Flt-3L, 프랙탈카인 및 GM-CSF)의 세트의 상승된 혈청 수준을 포함한다. CRS의 진단 및 관리에 대한 다른 가이드라인은 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Lee et al., Blood. 2014;124(2):188-95] 참조). 일부 실시양태에서, CRS 등급을 반영하는 기준은 하기 표 3에 상술된 것이다.
일부 실시양태에서, 투여 후에 대상체가 (1) 적어도 3일 동안 적어도 38℃의 열; (2) (a) 투여 직후의 수준과 비교하여 하기 7종의 시토카인 군: 인터페론 감마 (IFNγ), GM-CSF, IL-6, IL-10, Flt-3L, 프랙탈카인, 및 IL-5 중 적어도 2종에 대해 적어도 75의 최대 배수 변화 및/또는 (b) 투여 직후의 수준과 비교하여 하기 7종의 시토카인 군: 인터페론 감마 (IFNγ), GM-CSF, IL-6, IL-10, Flt-3L, 프랙탈카인, 및 IL-5 중 적어도 1종에 대해 적어도 250의 최대 배수 변화 중 어느 하나를 포함하는 시토카인 상승; 및 (c) 독성의 적어도 1종의 임상 징후, 예컨대 저혈압 (적어도 1종의 정맥내 혈관활성 억제제가 요구됨) 또는 저산소증 (PO2 < 90%) 또는 1종 이상의 신경계 장애(들) (정신 상태 변화, 둔감, 및/또는 발작 포함)를 나타내는 경우, 대상체는 세포 요법 또는 그의 세포의 투여에 반응하여 또는 그에 속발성으로 "중증 CRS" ("sCRS")가 발생한 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 중증 CRS는 표 4에 제시된 바와 같은 3 이상의 등급을 갖는 CRS를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중증 CRS 또는 등급 3 CRS 또는 그 초과, 예컨대 등급 4 또는 그 초과와 연관된 결과는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 2일 이상, 예를 들어 3일 이상, 예를 들어 4일 이상 동안 또는 적어도 연속 3일 동안 지속성 열, 예를 들어 38℃ 또는 약 38℃ 초과의 특정 온도의 열; 38℃ 또는 약 38℃ 초과의 열; 시토카인 상승, 예컨대 적어도 2종의 시토카인 (예를 들어, 인터페론 감마 (IFNγ), GM-CSF, IL-6, IL-10, Flt-3L, 프랙탈카인 및 IL-5, 및/또는 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)로 이루어진 군 중 적어도 2종)의 치료전 수준과 비교하여, 예를 들어 적어도 또는 적어도 약 75의 최대 배수 변화, 또는 예를 들어, 이러한 시토카인 중 적어도 1종의 적어도 또는 적어도 약 250의 최대 배수 변화; 및/또는 독성의 적어도 1종의 임상 징후, 예컨대 저혈압 (예를 들어, 적어도 1종의 정맥내 혈관활성 억제인자에 의해 측정된 바와 같음); 저산소증 (예를 들어, 90% 또는 약 90% 미만의 혈장 산소 (PO2) 수준); 및/또는 1종 이상의 신경계 장애 (정신 상태 변화, 둔감 및 발작 포함). 일부 실시양태에서, 중증 CRS는 중환자실 (ICU)에서의 관리 또는 치유를 요구하는 CRS를 포함한다.
일부 실시양태에서, CRS, 예컨대 중증 CRS는 (1) 지속성 열 (적어도 3일 동안 적어도 38℃의 열) 및 (2) 적어도 또는 적어도 약 20 mg/dL의 CRP의 혈청 수준의 조합을 포괄한다. 일부 실시양태에서, CRS는 2종 이상의 혈관수축제의 사용을 필요로 하는 저혈압 또는 기계적 환기를 필요로 하는 호흡 부전을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 혈관수축제의 투여량은 제2 또는 후속 투여에서 증가된다.
일부 실시양태에서, 중증 CRS 또는 등급 3 CRS는 알라닌 아미노트랜스퍼라제의 증가, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제의 증가, 오한, 열성 호중구감소증, 두통, 좌심실 기능장애, 뇌병증, 수두증 및/또는 진전을 포괄한다.
다양한 결과를 측정 또는 검출하는 방법이 특정될 수 있다.
일부 측면에서, 요법, 예컨대 세포 요법의 독성 결과는 신경독성 또는 중증 신경독성이거나 또는 그와 연관되거나 또는 그를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 신경독성의 임상 위험과 연관된 증상은 혼란, 섬망, 표현 실어증, 둔감, 근간대성경련, 무기력증, 정신 상태 변화, 경련, 발작-유사 활성, 발작 (임의로 뇌전도 [EEG]에 의해 확인된 바와 같음), 상승된 수준의 베타 아밀로이드 (Aβ), 상승된 수준의 글루타메이트, 및 상승된 수준의 산소 라디칼을 포함한다. 일부 실시양태에서, 신경독성은 중증도에 기초하여 (예를 들어, 등급 1-5 척도를 사용하여) 등급화된다 (예를 들어, 문헌 [Guido Cavaletti & Paola Marmiroli Nature Reviews Neurology 6, 657-666 (December 2010); 국립 암 연구소-통상 독성 기준 버전 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)] 참조).
일부 경우에, 신경계 증상은 sCRS의 가장 초기 증상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경계 증상은 세포 요법 주입 5 내지 7일 후에 시작되는 것으로 보인다. 일부 실시양태에서, 신경계 변화의 지속기간은 3 내지 19일의 범위일 수 있다. 일부 경우에, 신경계 변화의 회복은 sCRS의 다른 증상이 해결된 후에 발생한다. 일부 실시양태에서, 신경계 변화의 해소 시간 또는 정도는 항-IL-6 및/또는 스테로이드(들)를 사용한 치료에 의해 촉진되지 않는다.
일부 실시양태에서, 투여 후에 대상체가 1) 말초 운동 신경의 염증 또는 변성을 포함한 말초 운동 신경병증의 증상; 2) 비정상적이고 불쾌한 감각, 신경통, 예컨대 신경 또는 신경 군을 따른 강한 통증성 감각, 및/또는 감각이상, 예컨대 자극의 부재 하에 자통, 무감각, 압력, 추위 및 온감의 비정상적 피부 감각을 초래하는 감각 뉴런의 기능적 교란을 유발하는, 말초 감각 신경의 염증 또는 변성을 포함한 말초 감각 신경병증의 증상, 이상감각, 예컨대 감각 지각 왜곡 중으로부터 자기-관리 (예를 들어, 목욕, 착의 및 탈의, 섭식, 화장실 사용, 약물 복용)를 제한하는 증상을 나타내는 경우, 세포 요법의 투여 또는 그의 세포의 용량에 반응하여 또는 그에 속발성으로 "중증 신경독성"이 발생한 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 중증 신경독성은 표 4에 제시된 바와 같은 3 이상의 등급의 신경독성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중증 신경독성은 증상 또는 등급 3 신경독성이 10일 이상 동안 지속되는 경우에 장기간 등급 3인 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 방법은 다른 방법과 비교하여 CRS 또는 신경독성과 연관된 증상을 감소시킨다. 일부 측면에서, 제공된 방법은 다른 방법과 비교하여 중증 CRS 또는 등급 3 이상의 CRS와 연관된 증상, 결과 또는 인자를 포함한, CRS와 연관된 증상, 결과 또는 인자를 감소시킨다. 예를 들어, 본 방법에 따라 치료된 대상체는 검출가능하지 않을 수 있고/거나 CRS, 예를 들어 중증 CRS 또는 등급 3 이상의 CRS, 예컨대 표 3에 기재된, 예를 들어 제시된 임의의 것의 감소된 증상, 결과 또는 인자를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법에 따라 치료되는 대상체는 다른 방법에 의해 치료되는 대상체와 비교하여 신경독성의 감소된 증상, 예컨대 사지 약화 또는 무감각, 기억, 시각 및/또는 지능의 상실, 제어불가능한 강박 및/또는 강박 행동, 망상, 두통, 운동 제어의 상실을 포함한 인지 및 행동 문제, 인지 악화, 및 자율 신경계 기능장애, 및 성 기능장애를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법에 따라 치료되는 대상체는 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 이상감각, 신경통 또는 감각이상과 연관된 감소된 증상을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 신경계 및/또는 뇌에 대한 손상, 예컨대 뉴런의 사멸을 포함한 신경독성과 연관된 결과를 감소시킨다. 일부 측면에서, 방법은 신경독성과 연관된 인자, 예컨대 베타 아밀로이드 (Aβ), 글루타메이트 및 산소 라디칼의 수준을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 독성 결과는 용량-제한 독성 (DLT)이다. 일부 실시양태에서, 독성 결과는 용량-제한 독성의 부재이다. 일부 실시양태에서, 용량-제한 독성 (DLT)은 특정한 독성을 평가하기 위한 임의의 공지되거나 공개된 가이드라인, 예컨대 상기 기재되고 국립 암 연구소 (NCI) 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) 버전 4.0을 포함한 임의의 것에 의해 기재되거나 평가된 바와 같은 임의의 등급 3 이상의 독성으로서 정의된다. 일부 실시양태에서, 용량-제한 독성 (DLT)은 하기 논의된 사건 중 임의의 것이 세포 요법 (예를 들어, T 세포 요법) 및/또는 화합물 C의 투여 후에 발생하는 경우에 정의되며, 사건은 a) 열성 호중구감소증; b) 약 7일 또는 약 7일 초과 지속되는 등급 4 호중구감소증; c) 임상적으로 유의한 출혈을 동반한 등급 3 또는 4 혈소판감소증; 및 d) 24시간 초과 지속되는 등급 4 혈소판감소증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공된 실시양태는, 예컨대 제공된 조합 요법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 T 세포의 용량을 투여할 때 관찰되는, 독성, 예를 들어 CRS 또는 신경독성 또는 중증 CRS 또는 신경독성, 예를 들어 등급 3 이상의 CRS 또는 신경독성이 발생할 낮은 비율 또는 위험을 유발한다. 일부 경우에, 이는 외래환자 기준으로 세포 요법의 투여를 허용한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법에 따른 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로의 세포 요법, 예를 들어 T 세포 (예를 들어, CAR+ T 세포)의 용량의 투여는 외래환자 기준으로 수행되거나, 또는 대상체에게 병원 입원, 예컨대 1박을 필요로 하는 병원 입원을 필요로 하지 않는다.
일부 측면에서, 제공된 방법에 따라 및/또는 제공된 제조 물품 또는 조성물로 세포 요법, 예를 들어 T 세포 (예를 들어, CAR+ T 세포)의 용량이 투여된 대상체 (외래환자 기준으로 치료된 대상체 포함)는 대상체가 독성, 예컨대 신경독성 또는 CRS의 징후 또는 증상을 나타내지 않는 한, 세포 용량의 투여 전에 또는 투여와 함께 임의의 독성을 치료하기 위한 개입이 투여되지 않는다.
일부 실시양태에서, 외래환자 기준으로 치료된 대상체를 비롯하여 세포 요법, 예를 들어 T 세포 (예를 들어, CAR+ T 세포)의 용량이 투여된 대상체가 열을 나타내는 경우, 대상체는 열을 감소시키기 위한 치료를 제공받거나, 또는 제공 또는 투여하도록 지시받는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 열은 특정 역치 온도 또는 수준이거나 또는 그 초과인 (또는 그러한 온도에서 측정되는) 대상체의 체온을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 역치 온도는 적어도 저등급 열, 적어도 중등도 열, 및/또는 적어도 고등급 열과 연관된 것이다. 일부 실시양태에서, 역치 온도는 특정 온도 또는 범위이다. 예를 들어, 역치 온도는 38, 39, 40, 41 또는 42℃ 또는 약 38, 39, 40, 41 또는 42℃, 또는 적어도 또는 적어도 약 38, 39, 40, 41 또는 42℃일 수 있고/거나, 정확히 또는 약 38℃ 내지 정확히 또는 약 39℃의 범위, 정확히 또는 약 39℃ 내지 정확히 또는 약 40℃의 범위, 정확히 또는 약 40℃ 또는 정확히 또는 약 41℃의 범위, 또는 정확히 또는 약 41℃ 내지 정확히 또는 약 42℃의 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 열을 감소시키도록 설계된 치료는 해열제를 사용한 치료를 포함한다. 해열제는 열을 감소시키는 임의의 작용제, 조성물, 또는 성분, 예컨대 해열 효과를 갖는 것으로 공지된 임의의 수의 작용제 중 하나, 예컨대 NSAID (예컨대, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 및 니메술리드), 살리실레이트, 예컨대 아스피린, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 및 소듐 살리실레이트, 파라세타몰, 아세트아미노펜, 메타미졸, 나부메톤, 페낙손, 안티피린, 페브리퓨즈를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 해열제는 아세트아미노펜이다. 일부 실시양태에서, 아세트아미노펜은 12.5 mg/kg의 용량으로 최대 4시간마다 경구로 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 이부프로펜 또는 아스피린이거나 또는 그를 포함한다.
일부 실시양태에서, 열이 지속적인 열인 경우, 대상체에게 독성을 치료하기 위한 대체 치료를 투여한다. 외래환자 기준으로 치료된 대상체에 대해, 대상체가 지속적인 열을 갖고/거나 지속적인 열인 것으로 또는 이를 갖는 것으로 결정된 경우에 대상체는 병원으로 복귀하도록 지시받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 그 또는 그녀가 관련 역치 온도 이상의 열을 나타내는 경우, 및 대상체의 열 또는 체온이 명시된 치료, 예컨대 열을 감소시키도록 설계된 치료, 예컨대 해열제, 예를 들어 NSAID 또는 살리실레이트, 예를 들어 이부프로펜, 아세트아미노펜 또는 아스피린을 사용한 치료 후에 감소되지 않거나 또는 명시된 양만큼 또는 그 초과만큼 (예를 들어, 1℃ 초과만큼, 일반적으로 약 0.5℃, 0.4℃, 0.3℃, 또는 0.2℃만큼, 또는 약 0.5℃, 0.4℃, 0.3℃, 또는 0.2℃ 초과만큼 변동하지 않음) 감소되지 않는 경우, 지속적인 열을 갖고/거나, 이를 갖는 것으로 결정되거나 또는 간주된다. 예를 들어, 대상체는, 그 또는 그녀가 해열제, 예컨대 아세트아미노펜을 사용한 치료 후에도 6시간의 기간에 걸쳐, 8시간의 기간에 걸쳐, 또는 12시간의 기간에 걸쳐, 또는 24시간의 기간에 걸쳐 정확히 또는 약 0.5℃, 0.4℃, 0.3℃, 또는 0.2℃ 초과만큼 감소되지 않거나 또는 정확히 또는 약 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5% 초과만큼 감소되지 않은, 적어도 또는 적어도 약 38 또는 39℃의 열을 나타내거나 또는 이를 나타내는 것으로 결정된 경우, 지속적인 열을 갖는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 해열제의 투여량은 열 또는 특정한 유형의 열, 예컨대 박테리아 또는 바이러스 감염, 예를 들어 국부 또는 전신 감염과 연관된 열을 감소시키기 위한, 예컨대 대상체에서 통상적으로 효과적인 투여량이다.
일부 실시양태에서, 대상체는, 그 또는 그녀가 관련 역치 온도 이상의 열을 나타내는 경우, 및 대상체의 열 또는 체온이 약 1℃만큼 또는 약 1℃ 초과만큼 변동하지 않고, 일반적으로 약 0.5℃, 0.4℃, 0.3℃, 또는 0.2℃만큼 또는 약 0.5℃, 0.4℃, 0.3℃, 또는 0.2℃ 초과만큼 변동하지 않는 경우, 지속적인 열을 갖고/거나, 이를 갖는 것으로 결정되거나 또는 간주된다. 상기 또는 특정 양에서의 이러한 변동의 부재는 일반적으로 주어진 기간에 걸쳐 (예컨대, 24-시간, 12-시간, 8-시간, 6-시간, 3-시간 또는 1-시간 기간에 걸쳐 (이는 열의 제1 징후 또는 지시된 역치 초과의 제1 온도로부터 측정될 수 있음)) 측정된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는, 그 또는 그녀가 6시간의 기간에 걸쳐, 8시간의 기간에 걸쳐, 또는 12시간의 기간에 걸쳐, 또는 24시간의 기간에 걸쳐 정확히 또는 약 0.5℃, 0.4℃, 0.3℃, 또는 0.2℃ 초과만큼 온도가 변동하지 않은, 적어도 또는 적어도 약 38 또는 39℃의 열을 나타내는 경우, 지속적인 열을 나타내는 것으로 간주되거나 또는 결정된다.
일부 실시양태에서, 열은 지속적인 열이고; 일부 측면에서, 대상체는 대상체가 지속적인 열을 갖는 것으로 결정된 시점에, 예컨대 독성을 유도할 잠재력을 갖는 초기 요법, 예컨대 세포 요법, 예컨대 T 세포, 예를 들어 CAR+ T 세포의 용량 후의 이러한 결정 또는 최초의 이러한 결정의 1, 2, 3, 4, 5, 6시간 또는 그 미만 이내에 치료된다.
일부 실시양태에서, 독성을 치료하기 위한 하나 이상의 개입 또는 작용제, 예컨대 독성-표적화 요법은, 예를 들어 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에 따라 측정된 바와 같이, 대상체가 지속적인 열을 나타내는 것으로 결정되거나 또는 확인되는 (예컨대, 처음 결정되거나 또는 확인되는) 시점에 또는 그 직후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 독성-표적화 요법은 이러한 확인 또는 결정의 특정 기간 내에, 예컨대 그의 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간 또는 8시간 이내에 투여된다.
B. 혈액학적 독성
일부 측면에서, 독성 결과는 혈액학적 독성, 예컨대 혈소판감소증 및/또는 호중구감소증이거나 또는 그와 연관되거나 또는 그를 나타낸다. 일부 경우에, 혈소판감소증 및 호중구감소증을 포함한 혈액학적 독성은 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (버전 4.03; 미국 국립 암 연구소, 미국 메릴랜드주 베데스다)에 따라 등급화된다. 일부 경우에, 혈액학적 독성, 예컨대 혈소판감소증 및/또는 호중구감소증은 화합물 C의 투여(들) 전, 동안 및 후에 모니터링된다. 일부 경우에, 혈액학적 독성, 예컨대 혈소판감소증 및/또는 호중구감소증은 화합물 C의 각각의 투여 전에 모니터링된다. 일부 경우에, 혈액학적 독성, 예컨대 혈소판감소증 및/또는 호중구감소증은 화합물 C의 투여 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다 모니터링된다.
일부 실시양태에서, 전혈구 계수는 호중구 및 혈소판을 포함한 대상체에서의 백혈구 (백색 혈액 세포)의 수준을 모니터링하기 위해 수행된다. 전혈구 (CBC) 계수 및/또는 백혈구 감별 계수를 수행하는 다양한 방법이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈액학 분석기가 사용된다.
호중구감소증은 혈액 호중구 수의 감소를 특징으로 하며, 이는 종종 박테리아 및 진균 감염에 대한 증가된 감수성으로 이어진다. 환자에서 호중구감소증의 흔한 증상은, 예를 들어 열, 구강염 및 귀 감염을 포함한다. 극심한 호중구감소증을 갖는 환자는 종종 화농성 감염, 예컨대 균혈증, 피부 연조직염, 간 농양, 종기증, 폐렴, 구내염, 치은염, 직장주위 염증, 결장염, 부비동염 및 중이염을 앓는다.
일부 실시양태에서, 절대 호중구 계수 (ANC)는 호중구감소증의 수준을 정의하는 데 사용된다. ANC는 전혈구 계수의 성분으로부터 계산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 호중구감소증의 중증도는 혈액 마이크로리터당 세포에서 측정된 절대 호중구 계수 (ANC)에 기초하여 분류된다: a) 경도 호중구감소증 (1000 내지 1500개 세포/mL); b) 중등도 호중구감소증 (등급 3; 500 내지 1000개 세포/mL); c) 중증 호중구감소증 (등급 4; < 500개 세포/mL). 일부 실시양태에서, 호중구감소증은 표 5에 제시된 기준에 따라 등급화될 수 있다. 중증 호중구감소증을 갖는 대상체는 종종 중증 감염 위험을 갖는다.
일부 경우에, 호중구감소증은 열성 호중구감소증 (호중구감소성 열 또는 호중구감소성 패혈증으로도 불림)이다. 열성 호중구감소증은 환자가 38℃ 초과의 온도 및 낮은 수준의 호중구 또는 호중구감소증을 갖는 경우에 발생한다. 일부 실시양태에서, 열성 호중구감소증은 표 6에 제시된 기준에 따라 등급화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 혈소판감소증에 대해 모니터링된다. 혈소판감소증은 마이크로리터 (μL)당 150,000개 미만의 세포의 혈소판 계수를 특징으로 한다. 특히 보다 중증 등급을 갖는 환자 중에서의 혈소판감소증의 제시는 출혈, 반상출혈, 점상출혈, 자반증 및 비장기능항진증을 포함할 수 있다. 혈소판감소증은 등급 1 혈소판감소증 (즉, 75,000 내지 150,000/μL의 혈소판 계수), 등급 2 (즉, 50,000 내지 <75,000/μL의 혈소판 계수), 등급 3 (25,000 내지 <50,000/μL의 혈소판 계수), 또는 등급 4 (즉, 25,000/μL 미만의 혈소판 계수)를 특징으로 할 수 있다.
제공된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체가 혈액학적 독성, 예컨대 혈소판감소증 및/또는 호중구감소증 또는 그의 특정한 등급을 나타내는 것으로 결정된 경우, 화합물 C와의 조합 요법이 변경될 수 있다. 일부 측면에서, 조합 요법은, 화합물 C의 투여 후, 대상체가 등급 3 이상의 혈소판감소증; 등급 3 호중구감소증; 지속되는 등급 3 호중구감소증 (예컨대, 적어도 3, 5, 또는 7일 초과); 등급 4 호중구감소증; 등급 3 이상의 열성 호중구감소증을 갖는 경우에 변경된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 독성의 징후 또는 증상이 해소, 경감 또는 감소될 때까지 영구적으로 중단되거나 또는 중지된다. 대상체의 계속된 모니터링은, 예컨대 CBC 또는 감별 백혈구 분석에 의해 독성의 1종 이상의 징후 또는 증상을 평가하기 위해 수행될 수 있다. 일부 경우에, 독성이 해소되거나 감소되는 경우, 화합물 C의 투여는 조합 요법을 중지하기 전과 동일한 용량 또는 투여 요법으로, 보다 낮거나 감소된 용량으로, 및/또는 덜 빈번한 투여를 수반하는 투여 요법으로 재개될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법을 재개하는 경우, 용량은 적어도 또는 적어도 약 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 또는 60% 저하 또는 감소된다. 일부 실시양태에서, 세포 요법을 현탁시키기 전의 용량이 0.3 mg인 경우, 용량은 0.2 mg으로 감소된다. 일부 측면에서, 조합 요법의 중단이 4주 초과 동안인 정도로 혈액학적 독성이 중증도를 갖는 경우, 조합 요법은 영구적으로 중단될 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 작용제는 혈액학적 독성과 연관된 1종 이상의 증상을 치료, 개선 또는 경감시키기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 골수성 성장 인자, 예컨대 G-CSF 또는 GM-CSF가 혈액학적 독성이 개선될 때까지 대상체에게 투여된다. 이러한 요법의 예는 필그라스팀 또는 페그필그라스팀을 포함한다. 일부 측면에서, 이러한 작용제는 임의의 지속기간의 임의의 등급 3 이상의 호중구감소증을 포함한 중증 호중구감소증 또는 열성 호중구감소증을 경험하는 대상체에게 투여된다.
C. 비-혈액학적 독성
일부 측면에서, 독성 결과는 화합물 C의 투여 후 하나 이상의 비-혈액학적 독성이거나 또는 그와 연관되거나 또는 그를 나타낸다. 비-혈액학적 독성의 예는 종양 플레어 반응, 감염, 종양 용해 증후군, 심장 실험실 이상, 혈우병 사건(들) (예컨대, 심부 정맥 혈전증 및 폐 색전증), 및/또는 폐장염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서, 비-혈액학적 독성은 종양 플레어 반응 (TFR) (때때로 가성진행으로도 지칭됨)이다. TFR은 종종 저등급 열, 압통 및 종창, 미만성 발진을 동반하는 림프절, 비장 및/또는 간을 포함한 질환-보유 부위의 크기의 갑작스런 증가, 및 일부 경우에, 말초 혈액 림프구 계수의 증가이다. 일부 실시양태에서, TFR은 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (버전 3.0; 미국 국립 암 연구소, 미국 메릴랜드주 베데스다)에 따라 등급화된다. 일부 실시양태에서, TFR은 다음과 같이 등급화된다: 등급 1, 기능을 방해하지 않는 경도 통증; 등급 2, 기능을 방해하지만 일상 생활 활동 (ADL)을 방해하지 않는 중등도 통증, 통증 또는 진통제; 등급 3, 기능을 방해하고 ADL을 방해하는 중증 통증, 통증 또는 진통제; 등급 4, 장애; 등급 5, 사망. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 작용제, 예컨대 코르티코스테로이드, NSAID 및/또는 마약성 진통제는 TFR과 연관된 1종 이상의 증상을 치료, 개선 또는 경감시키기 위해 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 비-혈액학적 독성은 종양 용해 증후군 (TLS)이다. 일부 실시양태에서, TLS는 카이로 -비샵(Cairo-Bishop) 등급화 시스템에 의해 명시된 기준에 따라 등급화될 수 있다 (문헌 [Cairo and Bishop (2004) Br J Haematol, 127:3-11]). 일부 실시양태에서, 대상체는 고요산혈증을 감소시키기 위해 정맥내 수화를 받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는, 예컨대 ECGS, LVEF를 모니터링하고 트로포닌-T 및 BNP의 수준을 모니터링함으로써 심장 독성에 대해 모니터링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 심장 증상을 갖는 상승된 수준의 트로포닌-T 및/또는 BNP가 관찰되는 경우, 잠재적으로 화합물 C의 보유 또는 중단을 필요로 할 수 있는 심장 독성이 발생할 수 있다.
제공된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체가 비-혈액학적 독성, 예컨대 TFR 또는 다른 비-혈액학적 독성 또는 그의 특정한 등급을 나타내는 것으로 결정된 경우, 화합물 C와의 조합 요법이 변경될 수 있다. 일부 측면에서, 조합 요법은, 화합물 C의 투여 후, 대상체가 등급 3 이상의 비-혈액학적 독성, 예컨대 등급 3 이상의 TFR을 갖는 경우에 변경된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C의 투여는 독성의 징후 또는 증상이 해소, 경감 또는 감소될 때까지 영구적으로 중단되거나 또는 중지된다. 대상체의 계속된 모니터링은 독성의 1종 이상의 징후 또는 증상을 평가하기 위해 수행될 수 있다. 일부 경우에, 독성이 해소되거나 감소되는 경우, 화합물 C의 투여는 조합 요법을 중지하기 전과 동일한 용량 또는 투여 요법으로, 보다 낮거나 감소된 용량으로, 및/또는 덜 빈번한 투여를 수반하는 투여 요법으로 재개될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법을 재개하는 경우, 용량은 적어도 또는 적어도 약 또는 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 또는 60% 저하 또는 감소된다. 일부 실시양태에서, 세포 요법을 현탁시키기 전의 용량이 0.3 mg인 경우, 용량은 0.2 mg으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 등급 3 독성이 심지어 용량 감소 후에도 재발하는 경우, 용량은 추가로 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 등급 4 독성이 심지어 용량 감소 후에도 재발하는 경우, 조합 요법은 영구적으로 중단될 수 있다. 일부 측면에서, 조합 요법의 중단이 4주 초과 동안인 정도로 혈액학적 독성이 중증도를 갖는 경우, 조합 요법은 영구적으로 중단될 수 있다.
V. 제조 물품 또는 키트
또한, 화합물 C, 및 면역요법을 위한 성분, 예를 들어 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 T 세포 요법, 예를 들어 조작된 세포, 및/또는 그의 조성물을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기, 및 용기 상의 또는 용기와 결합된 표지 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 시린지, IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 조성물을 그 자체로 또는 상태를 치료, 예방 및/또는 진단하는 데 효과적인 또 다른 조성물과 조합하여 보유한다. 일부 실시양태에서, 용기는 멸균 접근 포트를 갖는다. 예시적인 용기는 정맥내 용액 백, 주사용 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 것을 포함한 바이알, 또는 경구로 투여되는 작용제를 위한 병 또는 바이알을 포함한다. 표지 또는 패키지 삽입물은 조성물이 질환 또는 상태를 치료하는 데 사용됨을 나타낼 수 있다.
제조 물품은 (a) 면역요법, 예를 들어 T 세포 요법에 사용되는 조작된 세포를 포함하는 조성물이 함유된 제1 용기; 및 (b) 화합물 C를 포함하는 조성물이 함유된 제2 용기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 용기는 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하며, 여기서 제1 조성물은 면역요법, 예를 들어 CD4+ T 세포 요법에 사용되는 조작된 세포의 제1 집단을 포함하고, 제2 조성물은 조작된 세포의 제2 집단을 포함하며, 여기서 제2 집단은 제1 집단, 예를 들어 CD8+ T 세포 요법과 별개로 조작될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 세포 조성물은 규정된 비의 조작된 세포, 예를 들어 CD4+ 및 CD8+ 세포 (예를 들어, 1:1 비의 CD4+:CD8+ CAR+ T 세포)를 함유한다.
제조 물품은 조성물이 특정한 상태를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제조 물품은 제약상 허용되는 완충제를 포함하는 또 다른 또는 동일한 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 물질, 예컨대 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및/또는 시린지를 추가로 포함할 수 있다.
VI. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 다른 기술 과학 용어 또는 술어는 청구된 주제가 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해 및/또는 신속한 참조를 위해 본원에서 정의되며, 본원에서의 이러한 정의의 포함은 반드시 관련 기술분야에서 일반적으로 이해되는 것에 비해 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 "대상체"는 포유동물, 예컨대 인간 또는 다른 동물이고, 전형적으로 인간이다. 일부 실시양태에서, 화합물 C, 조작된 세포 또는 조성물이 투여되는 대상체, 예를 들어 환자는 포유동물, 전형적으로 영장류, 예컨대 인간이다. 일부 실시양태에서, 영장류는 원숭이 또는 유인원이다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있고, 유아, 소아, 청소년, 성인 및 노인 대상체를 비롯한 임의의 적합한 연령일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-영장류 포유동물, 예컨대 설치류이다.
본원에 사용된 "치료" (및 그의 문법적 변형, 예컨대 "치료하다" 또는 "치료하는")는 질환 또는 상태 또는 장애, 또는 그와 연관된 증상, 유해 효과 또는 결과, 또는 표현형의 완전한 또는 부분적 호전 또는 감소를 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과의 감쇠, 전이의 예방, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 질환의 완전한 치유 또는 임의의 증상의 완전한 제거 또는 모든 증상 또는 결과에 대한 효과(들)를 의미하지는 않는다.
본원에 사용된 "질환의 발생을 지연시키는"은 질환 (예컨대, B 세포 악성종양)의 발생을 연기, 방해, 감속, 지연, 안정화, 억제 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료될 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환이 발생하지 않는다는 점에서 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 말기 B 세포 림프종, 예컨대 전이의 발생이 지연될 수 있다.
본원에 사용된 "예방하는"은 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환으로 진단되지 않은 대상체에서 질환의 발생 또는 재발과 관련하여 예방을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 세포 및 조성물은 질환의 발생을 지연시키거나 또는 질환의 진행을 늦추는 데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 기능 또는 활성을 "억제하는" 것은 관심 조건 또는 파라미터를 제외하고는 다른 것은 동일한 조건과 비교할 경우, 또는 대안적으로 또 다른 조건에 비해 기능 또는 활성을 감소시키는 것이다. 예를 들어, 종양 성장을 억제하는 세포는 세포의 부재 하의 종양의 성장 속도와 비교하여 종양의 성장 속도를 감소시킨다.
투여와 관련하여 작용제, 예를 들어 조작된 세포 또는 항-PD-L1 또는 항원-결합 단편, 또는 그의 제약 제제 또는 조성물의 "유효량"은 필요한 투여량/양으로 및 그러한 기간 동안 목적하는 결과, 예컨대 치료적 또는 예방적 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다.
작용제, 예를 들어 조작된 세포 또는 항-PD-L1 또는 항원-결합 단편, 또는 그의 제약 제제 또는 조성물의 "치료 유효량"은 필요한 투여량으로 및 그러한 기간 동안목적하는 치료 결과, 예컨대 질환, 상태 또는 장애의 치료, 및/또는 치료의 약동학적 또는 약역학적 효과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 치료 유효량은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 투여되는 면역조정 폴리펩티드 또는 조작된 세포와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 화합물 C, 조작된 세포 (예를 들어, 세포 요법), 또는 조성물을 유효량, 예를 들어 치료 유효량으로 투여하는 것을 수반한다.
"예방적 유효량"은 필요한 투여량으로 및 그러한 기간 동안 목적하는 예방 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 반드시는 아니지만 전형적으로, 예방 용량은 질환의 보다 초기 단계 전에 또는 보다 초기 단계에서 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다.
용어 "제약 제제"는, 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태로 존재하고, 제제를 투여받을 대상체에게 허용되지 않는 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
"제약상 허용되는 담체"는 대상체에게 비독성인, 활성 성분 이외의 제약 제제 내의 성분을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 단수형은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다. 본원에 기재된 측면 및 변형은 측면 및 변형으로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 청구된 대상의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시된다. 범위 포맷의 기재는 단지 편의 및 간결성을 위한 것이며, 청구된 대상의 범주에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위-범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값 및 그 언급된 범위 내 임의의 다른 언급된 값 또는 개재 값이 청구된 대상 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 다 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라 청구된 대상 내에 포괄된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 중 하나 또는 둘 다를 배제하는 범위가 또한 청구된 대상에 포함된다. 이는 범위의 크기와 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "약"은 이 기술 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 공지된 각각의 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 "약"의 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 뉴클레오티드 또는 아미노산 위치가 개시된 서열, 예컨대 서열 목록에 제시된 뉴클레오티드 또는 아미노산 위치"에 상응한다"는 언급은 표준 정렬 알고리즘, 예컨대 GAP 알고리즘을 사용하여 동일성을 최대화하기 위해 개시된 서열과의 정렬 시에 확인된 뉴클레오티드 또는 아미노산 위치를 지칭한다. 서열을 정렬함으로써, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 예를 들어 가이드로서 보존되고 동일한 아미노산 잔기를 사용하여 상응하는 잔기를 확인할 수 있다. 일반적으로, 상응하는 위치를 확인하기 위해, 아미노산 서열은 최고 차수 매치가 수득되도록 정렬된다 (예를 들어, 문헌 [Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New.Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; Carrillo et al. (1988) SIAM J Applied Math 48: 1073] 참조).
본원에 사용된 용어 "벡터"는 그에 연결된 또 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 상기 용어는 자기-복제 핵산 구조로서의 벡터 뿐만 아니라 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈 내로 혼입되는 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다. 벡터 중에는 바이러스 벡터, 예컨대 레트로바이러스, 예를 들어 감마레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터가 있다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환가능하게 사용되고, 이러한 세포의 자손을 비롯한 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함하며, 이는 1차 형질전환된 세포 및 계대 수에 관계없이 그로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 모 세포와 핵산 함량이 완전히 동일하지 않을 수 있지만, 돌연변이를 함유할 수 있다. 본래 형질전환된 세포에 대해 스크리닝 또는 선택된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 본원에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 세포 또는 세포 집단이 특정한 마커에 대해 "양성"이라는 언급은 특정한 마커, 전형적으로 표면 마커의 세포 상에 또는 그 내에 검출가능하게 존재하는 것을 지칭한다. 표면 마커를 언급하는 경우, 상기 용어는 유동 세포측정법에 의해, 예를 들어 마커에 특이적으로 결합하는 항체로 염색하고 상기 항체를 검출함으로써 검출되는 바와 같은 표면 발현의 존재를 지칭하며, 여기서 염색은 다른 것은 동일한 조건 하에 이소형-매칭된 대조군을 사용하여 동일한 절차를 수행하여 검출된 염색을 실질적으로 초과하는 수준에서 및/또는 마커에 대해 양성인 것으로 공지된 세포에 대한 것과 실질적으로 유사한 수준에서, 및/또는 마커에 대해 음성인 것으로 공지된 세포에 대한 것보다 실질적으로 더 높은 수준에서 유동 세포측정법에 의해 검출가능하다.
본원에 사용된 바와 같이, 세포 또는 세포 집단이 특정한 마커에 대해 "음성"이라는 언급은 특정한 마커, 전형적으로 표면 마커가 세포 상에 또는 그 내에 실질적으로 검출가능하게 존재하지 않는 것을 지칭한다. 표면 마커를 언급하는 경우, 상기 용어는 유동 세포측정법에 의해, 예를 들어 마커에 특이적으로 결합하는 항체로 염색하고 상기 항체를 검출함으로써 검출된 바와 같은 표면 발현의 부재를 지칭하며, 여기서 염색은 다른 것은 동일한 조건 하에 이소형-매칭된 대조군을 사용하여 동일한 절차를 수행하여 검출된 염색을 실질적으로 초과하는 수준에서 및/또는 마커에 대해 양성인 것으로 공지된 세포에 대한 것보다 실질적으로 더 낮은 수준에서, 및/또는 마커에 대해 음성인 것으로 공지된 세포에 대한 것과 비교하여 실질적으로 유사한 수준에서 유동 세포측정법에 의해 검출되지 않는다.
본원에 사용된 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성" 및 "퍼센트 동일성"은, 아미노산 서열 (참조 폴리펩티드 서열)과 관련하여 사용되는 경우, 서열을 정렬하고 필요한 경우에 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성한 후에 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않으면서 참조 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 (예를 들어, 대상 항체 또는 단편) 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 목적의 정렬은 관련 기술분야의 기술 수준 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어 공중 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 메갈라인(Megalign) (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터들을 결정할 수 있다.
아미노산 치환은 폴리펩티드 내의 하나의 아미노산을 또 다른 아미노산으로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 치환은 보존적 아미노산 치환 또는 비-보존적 아미노산 치환일 수 있다. 아미노산 치환은 관심 결합 분자, 예를 들어 항체 내로 도입될 수 있고, 생성물은 목적하는 활성, 예를 들어 보유/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 스크리닝될 수 있다.
아미노산은 일반적으로 하기 공통 측쇄 특성에 따라 군분류될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
일부 실시양태에서, 보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 동일한 부류의 또 다른 구성원으로 교환하는 것을 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-보존적 아미노산 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 조성물은 세포를 포함한, 세레블론을 표적으로 하는 2종 이상의 생성물, 물질, 또는 화합물의 임의의 혼합물을 지칭한다. 이는 용액, 현탁액, 액체, 분말, 페이스트, 수성, 비-수성 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
본원에 사용된 "대상체"는 포유동물, 예컨대 인간 또는 다른 동물이고, 전형적으로 인간이다.
VII. 예시적인 실시양태
그 중 하기 실시양태가 제공된다:
1. 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 방법:
(i) 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 세포 요법으로서, 여기서 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되는 것인 세포 요법; 및
(ii) 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물로서, 여기서 화합물은 매주 1회 이하로 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 여기서 각각의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)이며, 여기서 화합물의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제29일 (경계 포함)에 개시되는 것인 화합물.
2. 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 매주 1회 이하로 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 여기서 각각의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)이고, 화합물의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제29일 (경계 포함)에 개시되는 것인
방법.
3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 화합물의 투여가 제1일 내지 제22일 (경계 포함)에 개시되는 것인 방법.
4. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 화합물의 투여가 제1일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시되는 것인 방법.
5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 투여가 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시되는 것인 방법.
6. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 투여가 제1일 또는 약 제1일에 개시되는 것인 방법.
7. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 투여가 제8일 또는 약 제8일에 개시되는 것인 방법.
8. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 투여가 제15일 또는 약 제15일에 개시되는 것인 방법.
9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량이 동일한 것인 방법.
10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 매주 1회 투여되는 것인 방법.
11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 것인 방법.
12. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
13. 실시양태 1-9 및 12 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 14일마다 1회 (Q14D) 투여되는 것인 방법.
14. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 세포 요법의 투여 후 적어도 12주 동안 투여되는 것인 방법.
15. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 세포 요법의 투여 후 최대 12주 동안 투여되는 것인 방법.
16. 실시양태 1-4, 6, 9-11, 14 및 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
17. 실시양태 1-5, 7, 9-11, 14 및 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
18. 실시양태 1-5, 8-11, 14, 및 15 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 제15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 및 85일에 투여되는 것인 방법.
19. 실시양태 1-5, 7, 9, 및 12-15 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 제8일, 제22일, 제36일, 제50일, 제64일 및 제78일에 투여되는 것인 방법.
20. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 용량이 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 정확히 또는 약 0.4 mg (경계 포함)인 방법.
21. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 용량이 0.4 mg 또는 약 0.4 mg인 방법.
22. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 용량이 0.4 mg 미만인 방법.
23. 실시양태 1-20 및 22 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 용량이 0.3 mg 또는 약 0.3 mg인 방법.
24. 실시양태 1-20 및 22 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 용량이 0.2 mg 또는 약 0.2 mg인 방법.
25. 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg인
방법.
26. 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg인
방법.
27. 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg인
방법.
28. 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.4 mg인
방법.
29. 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 14일마다 1회 (Q14D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제8일, 제22일, 제36일, 제50일, 제64일 및 제78일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg인
방법.
30. 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종을 갖는 대상체에게 하기 구조를 갖는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물을 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.2 mg인
방법.
31. 실시양태 1-30 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제약상 허용되는 염이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
32 실시양태 1-30 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 수화물이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
33. 실시양태 1-30 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 용매화물이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
34. 실시양태 1-30 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
35. 실시양태 1-34 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 투여 개시 시점에, 대상체가 세포 요법의 투여 후에 중증 독성을 나타내지 않는 것인 방법.
36. 실시양태 35에 있어서,
중증 독성이 중증 시토카인 방출 증후군 (CRS), 임의로 등급 3 이상의 CRS, 장기간 등급 3 이상의 CRS, 등급 4 CRS, 또는 등급 5 CRS이고/거나;
중증 독성이 중증 신경독성, 임의로 등급 3 이상의 신경독성, 장기간 등급 3 이상의 신경독성, 등급 4 신경독성, 또는 등급 5 신경독성인
방법.
37. 실시양태 1-36 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 화합물의 투여 후에 독성, 임의로 혈액학적 독성을 나타내는 경우, 화합물의 투여가 중지되고/거나 화합물의 용량이 변형되고, 임의로 저하되는 것인 방법.
38. 실시양태 37에 있어서, 독성이 중증 혈소판감소증, 임의로 등급 4 혈소판감소증 또는 장기간 등급 4 혈소판감소증인 방법.
39. 실시양태 37에 있어서, 독성이 중증 호중구감소증, 임의로 등급 4 호중구감소증, 장기간 등급 4 호중구감소증, 또는 열성 호중구감소증, 임의로 등급 3 이상의 열성 호중구감소증 또는 장기간 등급 3 이상의 열성 호중구감소증인 방법.
40. 실시양태 37-39 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 더 이상 독성을 나타내지 않은 후에 화합물의 투여가 재개되는 것인 방법.
41. 실시양태 1-40 중 어느 하나에 있어서, 림프종이 B-세포 악성종양인 방법.
42. 실시양태 1-41 중 어느 하나에 있어서, 림프종이 비-호지킨 림프종 (NHL)이며, 임의로 여기서 NHL은 공격성 NHL; 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL); DLBCL-NOS, 임의로 형질전환된 무통성; EBV-양성 DLBCL-NOS; T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종; 원발성 종격 대 B 세포 림프종 (PMBCL); 여포성 림프종 (FL), 임의로 여포성 림프종 등급 3B (FL3B); 및/또는 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중 히트)을 포함하는 것인 방법.
43. 실시양태 1-42 중 어느 하나에 있어서, CD19가 인간 CD19인 방법.
44. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 CD19에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-인식 도메인 및 ITAM을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
45. 실시양태 44에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄, 임의로 인간 CD3-제타 쇄의 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
46. 실시양태 44 또는 실시양태 45에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 공동자극 신호전달 영역을 추가로 포함하는 것인 방법.
47. 실시양태 46에 있어서, 공동자극 신호전달 영역이 CD28 또는 4-1BB, 임의로 인간 CD28 또는 인간 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
48. 실시양태 46 또는 실시양태 47에 있어서, 공동자극 신호전달 영역이 인간 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
49. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서,
CAR이 CD19에 특이적인 scFv; 막횡단 도메인; 임의로 4-1BB, 임의로 인간 4-1BB이거나 또는 그를 포함하는, 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인; 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인, 임의로 인간 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는, 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 포함하고; 임의로 여기서 CAR이 막횡단 도메인과 scFv 사이에 스페이서를 추가로 포함하는 것인
방법.
50. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서,
CAR이 CD19에 특이적인 scFv; 막횡단 도메인; 임의로 4-1BB 신호전달 도메인, 임의로 인간 4-1BB 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는, 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인; 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인, 임의로 인간 CD3제타 신호전달 도메인인, 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함하는 것인
방법.
51. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서, CAR이 CD19에 특이적인 scFv; 스페이서; 막횡단 도메인; 임의로 4-1BB 신호전달 도메인인, 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인, 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는, 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함하는 것인 방법.
52. 실시양태 49-51 중 어느 하나에 있어서,
스페이서가, 이뮤노글로불린 힌지 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지거나 또는 약 15개 이하의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드 스페이서인
방법.
53. 실시양태 49-52 중 어느 하나에 있어서, 스페이서가 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4 힌지, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지고/거나 약 15개 이하의 아미노산을 포함하는 것인 방법.
54. 실시양태 52 또는 실시양태 53에 있어서, 스페이서가 약 12개 아미노산 길이이고/거나, 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 방법.
55. 실시양태 49-54 중 어느 하나에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1의 서열, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 서열식별번호: 34에 의해 코딩되는 서열, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 갖거나 또는 그로 이루어진 것인 방법.
56. 실시양태 49-55 중 어느 하나에 있어서, 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인이 서열식별번호: 12, 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하는 것인 방법.
57. 실시양태 49-56 중 어느 하나에 있어서, 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인이 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 서열식별번호: 13 또는 14 또는 15를 포함하는 것인 방법.
58. 실시양태 49-57 중 어느 하나에 있어서, scFv가 RASQDISKYLN의 CDRL1 서열 (서열식별번호: 35), SRLHSGV의 CDRL2 서열 (서열식별번호: 36), 및/또는 GNTLPYTFG의 CDRL3 서열 (서열식별번호: 37) 및/또는 DYGVS의 CDRH1 서열 (서열식별번호: 38), VIWGSETTYYNSALKS의 CDRH2 서열 (서열식별번호: 39), 및/또는 YAMDYWG의 CDRH3 서열 (서열식별번호: 40)을 포함하는 것인 방법.
59. 실시양태 49-58 중 어느 하나에 있어서, scFv가 FMC63의 가변 중쇄 영역 및 FMC63의 가변 경쇄 영역 및/또는 FMC63의 CDRL1 서열, FMC63의 CDRL2 서열, FMC63의 CDRL3 서열, FMC63의 CDRH1 서열, FMC63의 CDRH2 서열, 및 FMC63의 CDRH3 서열을 포함하고, 임의로 여기서 scFv가 서열식별번호: 41을 포함하는 VH, 및 서열식별번호: 42로서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 것인 방법.
60. 실시양태 49-58 중 어느 하나에 있어서, scFv가 서열식별번호: 43에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
61. 실시양태 1-60 중 어느 하나에 있어서, 조작된 세포의 용량이 정확히 또는 약 1 x 105 내지 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 1 x 106 내지 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 5 x 106 내지 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 1 x 107 내지 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 또는 5 x 107 내지 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포 (각각 경계 포함)를 포함하는 것인 방법.
62. 실시양태 1-61 중 어느 하나에 있어서, 조작된 세포의 용량이 적어도 또는 적어도 약 1 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 108개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 108개의 CAR-발현 세포, 또는 적어도 또는 적어도 약 5 x 108개의 CAR-발현 세포를 포함하는 것인 방법.
63. 실시양태 1-62 중 어느 하나에 있어서, 조작된 세포의 용량이 1 x 108개 또는 약 1 x 108개의 CAR-발현 T 세포를 포함하는 것인 방법.
64. 실시양태 1-63 중 어느 하나에 있어서, 조작된 세포의 용량이 비경구로, 임의로 정맥내로 투여되는 것인 방법.
65. 실시양태 1-64 중 어느 하나에 있어서, T 세포가 대상체로부터 수득된 1차 T 세포인 방법.
66. 실시양태 1-65 중 어느 하나에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 자가인 방법.
67. 실시양태 1-64 중 어느 하나에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 동종인 방법.
68. 실시양태 1-67 중 어느 하나에 있어서, 조작된 세포의 용량이 CAR을 발현하는 CD4+ T 세포 및 CAR을 발현하는 CD8+ T 세포를 포함하고, 용량의 투여가 복수의 개별 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 복수의 개별 조성물은 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 중 하나를 포함하는 제1 조성물 및 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포 중 다른 하나를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 것인 방법.
69. 실시양태 68에 있어서,
제1 조성물 및 제2 조성물이 0 내지 12시간 간격, 0 내지 6시간 간격 또는 0 내지 2시간 간격으로 투여되거나, 또는 제1 조성물의 투여 및 제2 조성물의 투여가 동일한 날에 수행되고, 약 0 내지 약 12시간 간격, 약 0 내지 약 6시간 간격 또는 약 0 내지 2시간 간격으로 수행되고/거나;
제1 조성물의 투여 개시 및 제2 조성물의 투여 개시가 약 1분 내지 약 1시간 간격 또는 약 5분 내지 약 30분 간격으로 수행되는 것인
방법.
70. 실시양태 68 또는 실시양태 69에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 2시간 이하, 1시간 이하, 30분 이하, 15분 이하, 10분 이하 또는 5분 이하의 간격으로 투여되는 것인 방법.
71. 실시양태 68-70 중 어느 하나에 있어서, 제1 조성물이 CD4+ T 세포를 포함하는 것인 방법.
72. 실시양태 68-70 중 어느 하나에 있어서, 제1 조성물이 CD8+ T 세포를 포함하는 것인 방법.
73. 실시양태 68-72 중 어느 하나에 있어서, 제1 조성물이 제2 조성물 전에 투여되는 것인 방법.
74. 실시양태 1-73 중 어느 하나에 있어서, 세포 요법의 투여 전에, 대상체가 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 림프구고갈 요법으로 사전조건화된 것인 방법.
75. 실시양태 1-73 중 어느 하나에 있어서, 세포 요법의 투여 직전에, 대상체에게 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 림프구고갈 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
76. 실시양태 74 또는 실시양태 75에 있어서, 림프구고갈 요법이 2-4일 동안, 임의로 3일 동안 일일 200-400 mg/m2 또는 약 200-400 mg/m2, 임의로 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2 (경계 포함)의 시클로포스파미드, 및/또는 20-40 mg/m2 또는 약 20-40 mg/m2, 임의로 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하거나, 또는 림프구고갈 요법이 약 500 mg/m2의 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 것인 방법.
77. 실시양태 74-76 중 어느 하나에 있어서,
림프구고갈 요법이 3일 동안 일일 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드 및 30 mg/m2 또는 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하고/거나;
림프구고갈 요법이 3일 동안 일일 500 mg/m2 또는 약 500 mg/m2의 시클로포스파미드 및 30 mg/m2 또는 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하는 것인
방법.
78. 실시양태 1-77 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
79. 실시양태 1-78 중 어느 하나에 있어서,
방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 50%가 완전 반응 (CR)을 달성하고, CR은 지속적이거나 또는 CR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%에서 6개월 이상 또는 9개월 이상 동안 지속적이고/거나;
여기서 6개월까지 CR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90, 또는 95%는 3개월 이상 및/또는 6개월 이상 및/또는 9개월 초과 동안 반응 상태를 유지하고/거나, CR 상태를 유지하고/거나, 생존 또는 진행 없이 생존하고/거나;
방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 50%, 적어도 60% 또는 적어도 70%가 객관적 반응 (OR)을 달성하고, 임의로 여기서 OR은 지속적이거나 또는 OR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%에서 6개월 이상 또는 9개월 이상 동안 지속적이고/거나;
여기서 6개월까지 OR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90, 또는 95%는 3개월 이상 및/또는 6개월 이상 동안 반응 상태를 유지하거나 또는 생존하는 것인
방법.
80. 실시양태 42-79 중 어느 하나에 있어서, 조작된 세포의 용량의 투여 시점에 또는 그 직전에, 대상체가 NHL에 대한 1종 이상의 선행 요법, 임의로 CAR을 발현하는 조작된 세포의 또 다른 용량 이외의 1, 2 또는 3회의 선행 요법을 사용한 치료 후 완화 후에 재발되었거나 또는 그에 불응성이 된 것인 방법.
81. 실시양태 42-80 중 어느 하나에 있어서, 조작된 세포의 용량의 투여 시에 또는 그 전에,
대상체가 이중/삼중 히트 림프종을 갖는 것으로 확인되거나 또는 확인된 바 있고/거나;
대상체가 화학불응성 림프종, 임의로 화학불응성 DLBCL을 갖는 것으로 확인되거나 또는 확인된 바 있고/거나;
대상체가 선행 요법에 반응하여 완전 완화 (CR)를 달성하지 않았던 것인
방법.
82. 실시양태 1-81 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 투여가
대상체에서 CAR-발현 T 세포에서의 소진 표현형을 역전시키고;
대상체에서 CAR-발현 T 세포에서의 소진 표현형의 발병을 예방, 억제 또는 지연시키거나;
대상체에서 CAR-발현 T 세포에서의 소진 표현형의 수준 또는 정도를 감소시키거나; 또는
소진 표현형을 갖는 대상체에서 CAR-발현 T 세포의 백분율 또는 총수를 감소시키는 것인
방법.
83. 실시양태 1-82 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 투여 개시가 세포 요법의 투여에 후속적으로 수행되고, 화합물의 투여 또는 그의 개시 후에, 대상체가 상기 대상체에서 CAR-발현 T 세포의 항원- 또는 종양-특이적 활성 또는 기능의 회복 또는 구출을 나타내고, 임의로 여기서 상기 화합물의 투여의 상기 회복, 구출 및/또는 개시는 대상체 또는 대상체의 혈액에서 CAR-발현 T 세포가 소진 표현형을 나타낸 후의 시점인 방법.
84. 실시양태 1-83 중 어느 하나에 있어서, 화합물의 투여가 하기에 효과적인 양, 빈도 및/또는 지속기간으로의 투여를 포함하는 것인 방법:
(a) 상기 화합물의 상기 투여의 부재와 비교하여, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 T 세포의 노출 후, 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 임의로 포함하는, 대상체에서의 나이브 또는 비-소진된 T 세포의 항원-특이적 또는 항원 수용체-구동된 활성의 증가를 일으키거나; 또는
(b) 상기 화합물의 상기 투여의 부재와 비교하여, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 T 세포의 노출 후, 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 임의로 포함하는, 대상체에서의 나이브 또는 비-소진된 T 세포에서 소진 표현형의 발병을 예방, 억제 또는 지연시키거나; 또는
(c) 상기 화합물의 상기 투여의 부재와 비교하여, 대상체에서, 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 임의로 포함하는, 소진된 T 세포에서의 소진 표현형을 역전시키는 것.
85. 실시양태 84에 있어서, 화합물의 투여가 (i) 상기 활성의 증가를 일으키고, (ii) 상기 소진 표현형의 상기 발병을 예방, 억제 또는 지연시키고/거나 상기 소진 표현형을 역전시키기에 효과적인 양, 빈도 및/또는 지속기간으로의 투여를 포함하는 것인 방법.
86. 실시양태 84 또는 실시양태 85에 있어서, 대상체 내 T 세포가 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 포함하고/거나 상기 항원이 CD19인 방법.
87. 실시양태 82-86 중 어느 하나에 있어서, T 세포 또는 T 세포 집단과 관련하여 소진 표현형이 하기를 포함하는 것인 방법:
동일한 조건 하의 참조 T 세포 집단과 비교하여, 1종 이상의 소진 마커, 임의로 2, 3, 4, 5 또는 6종의 소진 마커의, T 세포 또는 T 세포들 상에서의 표면 발현의 수준 또는 정도 또는 표면 발현을 나타내는 상기 T 세포 집단의 백분율의 증가; 또는
동일한 조건 하에의 참조 T 세포 집단과 비교하여, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출 시 상기 T 세포 또는 T 세포 집단에 의해 나타나는 활성의 수준 또는 정도의 감소.
88. 실시양태 87에 있어서, 수준, 정도 또는 백분율의 증가가 1.2배 또는 약 1.2배, 1.5배 또는 약 1.5배, 2.0배 또는 약 2.0배, 3배 또는 약 3배, 4배 또는 약 4배, 5배 또는 약 5배, 6배 또는 약 6배, 7배 또는 약 7배, 8배 또는 약 8배, 9배 또는 약 9배, 10배 또는 약 10배, 또는 그 초과보다 큰 것인 방법.
89. 실시양태 87에 있어서, 수준, 정도 또는 백분율의 감소가 1.2배 또는 약 1.2배, 1.5배 또는 약 1.5배, 2.0배 또는 약 2.0배, 3배 또는 약 3배, 4배 또는 약 4배, 5배 또는 약 5배, 6배 또는 약 6배, 7배 또는 약 7배, 8배 또는 약 8배, 9배 또는 약 9배, 10배 또는 약 10배, 또는 그 초과보다 큰 것인 방법.
90. 실시양태 87-89 중 어느 하나에 있어서, 참조 T 세포 집단이 비-소진 표현형을 갖는 것으로 공지된 T 세포 집단이거나, 나이브 T 세포 집단이거나, 중심 기억 T 세포 집단이거나, 또는 임의로 소진 표현형을 갖는 T 세포 또는 T 세포들이 유래된 대상체와 동일한 대상체로부터의 또는 그와 동일한 종의 줄기 중심 기억 T 세포 집단인 방법.
91. 실시양태 87-90 중 어느 하나에 있어서, 참조 T 세포 집단이 (a) 소진 표현형을 갖는 T 세포 또는 T 세포들이 유래된 대상체의 혈액으로부터 단리된 벌크 T 세포를 포함하는 대상체-매칭 집단이고, 임의로 여기서 벌크 T 세포는 CAR을 발현하지 않고/거나, (b) CAR을 발현하는 T 세포의 용량을 투여받기 전에 소진 표현형을 갖는 T 세포 또는 T 세포들이 유래된 대상체로부터 수득되는 것인 방법.
92. 실시양태 87-91 중 어느 하나에 있어서, 참조 T 세포 집단이, 대상체로의 투여 전에 T 세포 요법의 샘플을 포함하는 조성물 또는 CAR을 발현하는 T 세포를 포함하는 제약 조성물이고, 임의로 여기서 조성물은 동결보존된 샘플인 방법.
93. 실시양태 87-92 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 소진 마커가 억제 수용체인 방법.
94. 실시양태 87-93 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 소진 마커가 PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, 2B4, CD160, CD39, VISTA 및 TIGIT 중에서 선택되는 것인 방법.
95. 실시양태 87-94 중 어느 하나에 있어서, 활성이 염증성 시토카인 중 하나 또는 그의 조합의 증식, 세포독성 또는 생산 중 하나 이상이고, 임의로 여기서 시토카인 중 하나 또는 그의 조합이 IL-2, IFN-감마 및 TNF-알파로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
96. 실시양태 87-95 중 어느 하나에 있어서,
상기 CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출이 CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제, 임의로 CAR의 항원-결합 도메인에 결합하는 작용제와의 인큐베이션을 포함하는 것인
방법.
97. 실시양태 96에 있어서, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출이 T 세포를 CD19 항원-발현 표적 세포, 임의로 B 세포 악성종양의 세포에 노출시키는 것을 포함하는 것인 방법.
VIII. 실시예
하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위해 포함되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: 화합물 C에 의한 항-CD19 CAR-T 세포에서의 아이올로스 및 이카로스 전사 인자의 분해
자극된 항-CD19 CAR T 세포에서 아이올로스 및 이카로스 전사 인자를 분해하는 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 C)의 능력을 평가하였다.
5명의 건강한 인간 성인 공여자로부터의 백혈구분리반출술 샘플로부터 CD4+ 및 CD8+ 세포를 개별적으로 선택하여 공여자당 각각 CD4+ 및 CD8+ 세포에 대해 풍부화된 2종의 조성물을 생성함으로써 T 세포의 면역친화도-기반 선택을 포함하는 과정에 의해 상기 샘플로부터 항-CD19 CAR-발현 T 세포를 함유하는 T 세포 조성물을 생성하였다. 풍부화된 CD4+ 및 CD8+ 조성물의 세포를 항-CD3/항-CD28 비드로 개별적으로 활성화시키고, 항-CD19 CAR을 코딩하는 벡터로의 렌티바이러스 형질도입에 적용하였다. 항-CD19 CAR은 뮤린 항체로부터 유래된 항-CD19 단일-쇄 가변 단편 (scFv) (FMC63으로부터 유래된 가변 영역), 이뮤노글로불린-유래 스페이서, CD28로부터 유래된 막횡단 도메인, 4-1BB로부터 유래된 공동자극 영역, 및 CD3-제타 세포내 신호전달 도메인을 함유하였다. 바이러스 벡터 내의 발현 구축물은 T2A 리보솜 스킵 서열에 의해 CAR-코딩 서열로부터 분리된, CAR 발현에 대한 대용물 표면 마커를 코딩하는 서열을 추가로 함유하였다. 이어서, 형질도입된 집단을 세포 확장을 위한 자극 시약의 존재 하에 개별적으로 인큐베이션하였다. 확장된 CD4+ 및 CD8+ 세포를 제제화하고, 개별적으로 동결보존하고, 저장하였다.
사용 전에, 동결보존된 CD4+ 및 CD8+ 조작된 세포 조성물을 해동시키고, 각각의 공여자에 대해 대략 1:1 CD4:CD8 비로 조합하였다. 이어서, 조합된 조성물의 세포를 37℃에서 5% CO2로 24시간 동안 30 μg/mL의 CAR-특이적 항-이디오타입 항체로 자극하였다 (예를 들어, WO2018/023100 참조). 이 자극은 비히클 대조군의 존재 하에 또는 화합물 C; (S)-3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 (화합물 2); 또는 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-디온 (화합물 1)의 존재 하에 대략 10-1 내지 104 nM 범위의 농도에서 발생하였다.
인큐베이션 후, 자극된 세포를 항체로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하여, 중앙 형광 강도 (MFI)에 의해 측정된 바와 같은 CAR+ T 세포에서의 이카로스 및 아이올로스의 세포내 수준을 평가하였다. 이카로스 및 아이올로스에 대한 MFI 값을 정규화하고, 비히클 대조군에 대한 백분율로서 계산하였다.
세포내 이카로스 및 아이올로스 발현의 농도-의존성 감소가 화합물 C, 화합물 2, 및 화합물 1과의 인큐베이션 후에 CAR-발현 자극된 T 세포에서 관찰되었다 (도 1). 시험된 모든 화합물 농도 수준에서, 이카로스 및 아이올로스 발현은 화합물 2 또는 화합물 1보다 화합물 C로 처리된 세포에서 더 낮았다. 또한, 화합물 C, 화합물 2, 및 화합물 1에 대한 아이올로스 및 이카로스 발현을 감소시키기 위한 EC50 값을 화합물의 부재 하에 아이올로스 및 이카로스 MFI를 그의 MFI의 50%로 감소시킨 화합물 농도로서 계산하였다. 이들 EC50 값은 평균으로서 표 E1에 나타낸다 (5명의 공여자에 걸친 95% 신뢰 구간은 괄호 안에 제시됨). 결과는 화합물 C가 항-CD19 CAR T 세포에서 화합물 2 또는 화합물 1보다 더 강력한 이카로스 및 아이올로스 분해제임을 나타낸다.
실시예 2: CAR-T 세포 기능에 대한 화합물 C의 효과
화합물 C로 처리된 항-CD19 CAR T 세포의 T 세포 기능을 평가하였다.
항-CD19 CAR-발현 T 세포 조성물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 3명의 상이한 건강한 공여자로부터 생성하였다. 사용 전에, 동결보존된 CD4+ 및 CD8+ 조작된 세포 조성물을 해동하고, 대략 1:1 CD4:CD8 비로 조합하였다.
A. 항-이디오타입 항체 및 화합물 C와의 인큐베이션
생존율, 증식, 세포 주기 단계, 및 시토카인 생산을 평가하기 위해, 조합된 CD4+ 및 CD8+ CAR-발현 T 세포 조성물을 플레이트-결합된 CAR-특이적 항-이디오타입 항체 (예를 들어, WO2018/023100 참조)와 함께 인큐베이션하고, 화합물 C, 화합물 2, 또는 화합물 1의 존재 하에 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 자극된 CAR T 세포를 수거하고, 배지에서 2회 세척하고, 평가하였다.
생존율을 살아있는/사멸 세포 염료를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 배양 제3일에 평가하였다. 3명의 공여자에 대해 도 2a에 나타낸 바와 같이 (평균 ± SEM), 3 μg/mL의 항-이디오타입 항체 (좌측 패널) 또는 30 μg/mL의 항-이디오타입 항체 (우측 패널)로 자극을 수행하였을 때, 화합물은 세포 생존율에 대해 효과가 없었다.
플레이트-결합된 항-이디오타입 항체와의 배양 동안 T 세포의 증식을 인큐사이트(IncuCyte)® 살아있는 세포 분석 시스템 (에센 바이오사이언스 인크.(Essen BioScience Inc.))을 사용하여 7일 동안 모니터링하고, 30 μg/mL의 항-이디오타입 항체로 자극된 세포의 세포 배가의 수를 3명의 공여자에 대해 도 2b 및 도 2c에 나타낸다 (평균 ± SEM). 도 2b에 나타낸 바와 같이, 항-이디오타입 항체에 의한 CAR-특이적 자극 동안 화합물의 존재는 CAR T 세포 증식의 양을 감소시켰다. 화합물 C로 처리된 세포는 시험된 모든 용량에서 배가의 최대 감소를 가졌다. 도 2c에 나타낸 바와 같이, 증식은 1 nM의 화합물 C의 존재 하에 감소하였고 (*** P < 0.001), 10 nM의 화합물 C의 존재 하에 추가로 감소하였다 (**** P < 0.0001).
플레이트-결합된 항-이디오타입 항체로의 CAR-특이적 자극 동안 화합물로 처리된 CAR T 세포의 세포 주기 단계를 자극 3일 후 2시간 동안 EDU 혼입을 사용하여 결정하였다. EDU 혼입을 위해, 클릭-iT™ EdU 세포 증식 키트 (써모 피셔 사이언티픽)를 사용하여 CAR T 세포를 표지한 후, 제조된 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 도 2d의 결과 (좌측 패널: 3 μg/mL의 항-이디오타입 항체로의 자극; 우측 패널: 30 μg/mL의 항-이디오타입 항체로의 자극)는 더 높은 용량의 화합물로의 처리가 세포 주기의 G1 기에서 CAR T 세포의 백분율을 증가시켰음을 나타낸다. 화합물 C는 시험된 모든 용량에서 G1 기의 세포의 백분율에 대해 가장 큰 효과를 가졌고, 시험된 다른 화합물과 비교하여 10- 또는 100-배 더 낮은 용량에서 세포 주기의 G1 기의 세포의 백분율에 대해 유사한 효과를 가졌다. 도 2e에 나타낸 바와 같이, G1 기에서의 세포의 백분율은 1 nM 및 10 nM의 화합물 C 둘 다의 존재 하에 증가하였다 (*** P < 0.001). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, G1 기에서의 CAR T 세포의 축적은 하기 실시예 3에 나타낸 바와 같이 화합물이 만성 자극 동안 소진의 개시를 제한할 수 있는 메카니즘 중 하나를 설명할 수 있다.
30 μg/mL의 항-이디오타입 항체로 72시간 동안 자극된 CAR T 세포에서의 세포내 시토카인 수준을 결정하였다. 이를 위해, 상청액을 자극된 CAR T 세포로부터 수집하고, 멀티플렉스 전기화학발광 검정을 사용하여 인터페론-γ (IFN-γ) 및 인터류킨-2 (IL-2) 함량에 대해 분석하였다. 퍼포린 및 그랜자임 B를 비롯한 세포내 시토카인을 염색하기 위해, 세포를 고정시키고, Foxp3/전사 인자 염색 완충제 세트 (써모 피셔 사이언티픽)를 사용하여 투과화하였다. 이어서, IFNγ, 퍼포린, 그랜자임 B 및 IL-2의 세포내 시토카인 수준을 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 도 2f에 나타낸 바와 같이, 화합물을 사용한 세포의 처리는 비히클 대조군의 존재 하에 항-이디오타입 항체를 사용한 자극에 비해 MFI의 배수 변화에 의해 결정된 바와 같이 이펙터 시토카인 (IFNγ, 퍼포린, 그랜자임 B)의 세포내 발현을 증가시켰지만, IL-2 생산에 대한 유의한 효과는 없었다. 0 초과의 Log2 배수-변화 값은 도 2f에서 "+"로 표시된다. 시토카인에 대해 양성인 세포의 백분율을 측정할 때 유사한 결과가 관찰되었다.
B. CD19+ 종양 세포 및 화합물 C와의 인큐베이션
CAR T 세포의 세포용해 기능에 대한 화합물 C의 효과를 평가하기 위해, 항-CD19 CAR T 세포를 1:1의 이펙터 대 표적 (E:T) 비로 다양한 농도의 화합물 C 또는 화합물 2의 존재 하에 CAR T 세포-저항성, CELMoD-감수성 RL CD19+ 종양 세포와 공동-배양하였다. 이를 위해, CAR T 세포를 폴리-D-리신 플레이트 상에 플레이팅하였다. 이어서, 인큐사이트® 누크라이트 레드 (에센 바이오사이언스 인크.)로 형질도입된 CD19+ 종양 세포를 화합물 C 또는 비히클 대조군에 추가로 CAR T 세포에 첨가하였다. 종양 세포 수를 수일에 걸쳐 측정하였다.
도 2g 및 2h는 각각 항-CD19 CAR T 세포 및 화합물 C 또는 화합물 2로 처리된 RL 종양 세포의 세포 수를 나타낸다 (좌측 패널: 0.001 μM의 화합물; 중간 패널: 0.01 μM의 화합물; 우측 패널: 0.1 μM의 화합물). 면역조정 화합물과 조합된 CAR T 세포로의 처리는 CAR T 세포 단독 또는 화합물 단독보다 더 낮은 종양 세포 수를 유도하였다. 도 2g에 나타낸 바와 같이, 종양 세포 수는 0.001 μM (P < 0.0001) 및 0.01 μM (P < 0.0001)을 포함하여, 화합물 C가 제공된 모든 농도 수준에 대해 더 낮았다. 도 2h에 나타낸 바와 같이, 종양 세포 수는 0.01 μM 및 0.1 μM의 농도 수준에서 화합물 2로 더 낮았지만, 0.001 μM에서는 그렇지 않았다.
C. 요약
종합하면, 이들 결과는 CAR T 세포 생존율에 영향을 미치지 않으면서, 화합물 C로의 처리가 CAR T 세포 증식을 감소시켰고, G1 기에서 세포의 수를 증가시켰고, 특정 시토카인의 생산을 증가시켰다는 것을 나타낸다. 더욱이, CAR T 세포 증식 및 세포 주기에 대한 효과는 화합물 2 또는 화합물 1에 비해 화합물 C에 대해 보다 현저하였고, 세포용해는 화합물 2에 비해 보다 낮은 용량의 화합물 C에 의해 개선되었다.
실시예 3: 화합물 C로 공동으로 처리된 만성 자극된 CAR-T 세포의 평가
만성 자극된 CAR T 세포에서 소진을 차단하거나 감소시키는 화합물 C의 능력을 평가하였다.
만성 자극의 조건을 모의하기 위해, 실시예 1에 기재된 바와 같이 생산된 항-CD19 CAR-발현 T 세포를 플레이트-결합된 CAR-특이적 항-이디오타입 항체 (예를 들어, WO2018/023100 참조)와 함께 인큐베이션하고, 37℃에서 6일의 기간 동안 인큐베이션하였다. 이러한 6-일 자극은 자극된 CAR T 세포에서 기능저하 상태를 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 6-일 자극 후에 CD19+ 종양 세포로 재-챌린지된 CAR T 세포는 6-일 자극에 적용되지 않은 새로 해동된 CAR T 세포에 비해 감소된 IFNγ 및 IL-2 시토카인 생산 (도 3a) 및 감소된 세포용해 기능 (도 3b)을 가졌다.
만성 자극 후에 이러한 CAR T 세포 기능저하성을 차단하거나 감소시키는 화합물 C의 능력을 평가하였다. 이를 위해, 조작된 CAR T 세포를 6-일 자극 동안 화합물 C, 화합물 2, 또는 비히클 대조군으로 공동으로 처리하였다. 이어서, 자극된 CAR T 세포를 수거하고, 배지에서 2회 세척하고, 화합물 C의 부재 하에 그란타-519 림프종 종양 타원체 (인큐사이트 누크라이트 레드가 형질도입됨)로 재-챌린지한 후, 시간 경과에 따른 적색 형광의 상실 및 CAR-T 세포와의 공동-배양 후 다양한 시간에서의 종양 타원체 크기의 평균 측정에 의해 세포용해 활성을 평가하였다. CAR T 세포의 시토카인 생산, 이카로스 발현, 및 유전자 발현을 또한 평가하였다.
도 3c는 화합물 C의 존재 하에 자극된 CAR T 세포와의 공동-배양 제9일의 그란타-519 종양 타원체의 대표적인 영상을 나타낸다. 도 3d 및 3e는 만성 자극 후 화합물 C의 존재 하에 자극된 CAR T 세포와 공동-배양된 종양 타원체의 부피를 나타낸다. 도 3d 및 도 3e에 나타낸 바와 같이, 재-챌린지 동안의 세포용해 활성이 자극 동안 1 nM 농도의 화합물 C로의 처리에 의해 개선되었다 (**** P < 0.0001). 도 3e에 나타낸 바와 같이, 자극 동안 10 nM의 화합물 C로의 처리 또한 공동-배양 제9일에 감소된 종양 크기를 유발하였지만 (* P < 0.05), 1 nM의 화합물 C를 사용한 것보다 더 적은 정도였다 (**** P < 0.0001). 공동-배양된 세포의 상청액에서의 IFNγ의 시토카인 생산을 또한 종양 세포로의 재-챌린지 5일 후에 평가하였고, 만성 자극 동안 공동으로 존재하는 1 nM 농도의 화합물 C는 또한 재-챌린지 시 처리된 CAR T 세포에서의 IFNγ 생산을 개선시켰다 (도 3f, **** P < 0.0001). 자극 동안 10 nM의 화합물 C를 사용한 처리는 또한 IFNγ 생산을 증가시켰지만 (*** P < 0.001), 1 nM의 화합물 C를 사용한 것보다 더 적은 정도였다.
도 3g는 MFI에 의해 결정된 바와 같은 화합물 C 또는 화합물 2의 존재 하에 6일의 만성 자극 후의 CAR T 세포에서의 이카로스 발현을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 이카로스 발현은 보다 높은 농도 (예를 들어, 0.01 μM 및 0.1 μM)의 화합물 C로 처리된 CAR T 세포에 대해 가장 낮았다.
재-챌린지 5일 후, CAR T 세포를 종양 타원체로부터 분류하고, 유전자 발현을 RNA 서열분석 (RNA-seq)에 의해 분석하였다. RNA-seq에 대한 라이브러리를 서열분석하고, 판독물을 게놈 참조 컨소시엄 인간 빌드 38 (GRCh38) 인간 참조 게놈에 맵핑하였다. 유전자 발현 수준을 정량하고, 차등 발현을 DESeq2를 사용하여 수행하였다. 유전자 발현을 자극 동안 화합물 C로 처리된 만성 자극된 CAR T 세포와 비처리된 만성 자극된 CAR T 세포 사이에서, 뿐만 아니라 비처리된 만성 자극된 CAR T 세포와 비-자극된 CAR T 세포 사이에서 비교하였다. 차등 발현을 1 nM 및 10 nM의 화합물로의 처리 효과에 기초하여 계산하였다. 차등 유전자좌 선택 컷 오프는 q ≤ 0.05 및 절대 log2 배수 변화 ≥ 0.5였다.
도 3h에 나타낸 바와 같이, 만성 자극 동안 화합물 C로의 처리는 비처리 만성 자극된 CAR T 세포와 비교하여 만성 자극된 CAR T 세포에서 유전자 발현을 변경시켰다. 동일한 유전자 세트에 대해, 도 3i는 발현 수준이 처리 및 비처리 만성 자극된 CAR T 세포 (y-축) 사이에서 및 비처리 만성 자극된 및 비-자극된 CAR T 세포 (x-축) 사이에서 어떻게 상이한지를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 자극 동안 화합물 C로의 처리에 의해 상향조절된 유전자는 만성 자극에 의해 하향조절된 유전자였고 (4분면 좌측 상단), 자극 동안 화합물 C로의 처리에 의해 하향조절된 유전자는 만성 자극에 의해 상향조절된 유전자였다 (4분면 우측 하단).
유전자 및 게놈의 교토 백과사전 (KEGG)을 사용한 CAR T RNA-seq 데이터의 경로 분석을 또한 클러스터프로파일러를 사용하여 수행하였다. 만성 자극에 의한 상향조절이 화합물 C로의 처리에 의해 방지 또는 감소된 경로를 도 3j에 나타내고, 이는 특이적 세포 증식 경로를 포함한다. 도 3j에 나타낸 바와 같은 유전자 비를 주어진 경로에서 총 유전자에 대한 유의한 유전자의 백분율로서 계산하였다.
종합하면, 이들 결과는 만성 자극의 조건 동안 화합물 C의 존재가 심지어 비교적 낮은 농도에서도 만성 자극된 CAR T 세포에서 소진을 제한하거나 또는 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 이들 결과는 또한 CAR T 세포에서의 이카로스 발현이 보다 높은 농도의 화합물 C를 사용한 처리에 의해 감소하였고, T 세포 기능에 수반되는 경로가 만성 자극 후에 풍부화되고, 만성 자극 동안의 공동 처리로 화합물 C에 의해 역전될 수 있음을 나타냈다.
이들 결과는 또한 만성 자극 동안 보다 높은 농도 (10 nM)의 화합물 C를 사용한 처리가 1 nM의 화합물 C를 사용한 처리에 비해 CAR T 세포 세포용해 활성 및 시토카인 생산에서 보다 적은 개선을 유도하였음을 나타o다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 보다 높은 농도의 화합물 C를 사용한 치료는 이카로스 및 아이올로스의 지속적 또는 과도한 분해로 이어질 수 있으며, 이는 만성 자극 동안 화합물 C 치료의 이익을 제한하는 CAR T 세포 기능장애를 유발한다. 대조적으로, 보다 낮은 농도의 화합물 C는 지속적이거나 과도한 아이올로스 및 이카로스 분해의 유해한 효과 없이 CAR T 세포 기능을 개선시킬 수 있다.
실시예 4: 화합물 C로의 구출 처리 후 만성 자극된 CAR-T 세포의 평가
만성 자극된 CAR T 세포를 소진우로부터 구출하는 화합물 C의 능력을 평가하였다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 생산된 항-CD19 CAR-발현 T 세포를 실시예 3에 기재된 바와 같이, 그러나 자극 동안 화합물 C의 부재 하에 만성 자극하였다. 대신에, 만성 자극된 CAR T 세포를 그란타-519 림프종 종양 타원체 또는 A549 종양 타원체로의 재-챌린지 동안 화합물 C로 처리한 후, CAR T 세포의 세포용해 활성, 시토카인 생산 및 유전자 발현을 평가하였다.
도 4a는 화합물 C의 존재 하에 CAR T 세포와 공동-배양한 제9일의 그란타-519 및 A549 종양 타원체의 대표적인 영상을 나타낸다. 도 4b 및 4c는 화합물 C의 존재 하에 항-CD19 CAR T 세포와 공동-배양한 종양 타원체의 부피를 나타낸다. 도 4b에 나타낸 바와 같이, 종양 부피는 만성 자극된 CAR T 세포 단독 또는 화합물 C 단독으로의 처리에 의한 것보다 CAR T 세포 및 화합물 C (1 nM 또는 10 nm)로의 동시 처리에 의해 더 감소되었다 (두 농도에 대해 P < 0.0001). 도 4c는 공동-배양 제9일의 종양 크기에 기초하여 유사한 결과를 나타낸다 (1 nM에 대해 *** P < 0.001; 10 nM에 대해 ** P < 0.01). 시토카인 생산을 또한 종양 세포로의 재-챌린지 5일 후에 평가하였고, 재-챌린지 동안 화합물 C의 존재는 또한 만성 자극된 CAR T 세포 단독 (대조군; 도 4d)에 비해 만성 자극된 CAR T 세포에서 IFNγ 생산을 개선하였다. 시토카인 생산은 1 nM의 화합물 C의 존재 하에 재-챌린지된 CAR T 세포에 대해 가장 높았고 (P < 0.0001), 10 nM의 화합물의 존재 하에 재-챌린지된 CAR T 세포에 대해 또한 증가되었다 (P < 0.05).
만성 자극된 CAR T 세포의 유전자 발현을 또한 실시예 3에서와 같이 RNA 서열분석에 의해 분석하였다. 재-챌린지 동안 화합물 C로 처리된 만성 자극된 CAR T 세포와 비처리된 만성 자극된 CAR T 세포 사이에서, 뿐만 아니라 비처리된 만성 자극된 CAR T 세포와 비-자극된 CAR T 세포 사이에서 유전자 발현을 비교하였다. 도 4e에 나타낸 바와 같이, 재-챌린지 동안의 화합물 C로의 처리는 비처리 만성 자극된 CAR 세포와 비교하여 만성 자극된 CAR T 세포에서 유전자 발현을 변경시켰다. 도 4f에 나타낸 바와 같이, 재-챌린지 동안 화합물 C로의 처리에 의해 상향조절된 유전자는 만성 자극에 의해 하향조절된 유전자였고 (4분면 좌측 상단), 재-챌린지 동안 화합물 C로의 처리에 의해 하향조절된 유전자는 만성 자극에 의해 상향조절된 유전자였다 (4분면 우측 하단). 재-챌린지 동안 화합물 C로의 처리에 의해 만성 자극에 의한 상향조절이 역전된 경로를 도 4g에 나타낸다.
종합하면, 이들 결과는 화합물 C의 존재가, 심지어 비교적 낮은 농도에서도, 소진 표현형으로부터 이미 만성 자극된 CAR T 세포를 구출 또는 회복시킬 수 있음을 나타낸다. 실시예 3에 기재된 공동 자극에 의한 결과와 유사하게, 결과는 T 세포 기능에 수반되는 경로가 만성 자극 후에 풍부화되고, 구조 치료와 함께 화합물 C에 의해 역전될 수 있음을 밝혀냈다.
실시예 5: 상이한 농도 수준의 화합물 C로 처리된 만성 자극된 CAR-T 세포의 평가
상이한 농도의 화합물 C를 만성 자극 후 CAR T 세포의 세포용해 기능에 대한 그의 효과에 대해 시험하였다. CAR T 세포를 만성 자극 동안 또는 후에 다양한 농도의 화합물 C로 처리하였다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 생산된 항-CD19 CAR-발현 T 세포를 실시예 3에 기재된 바와 같이 만성 자극한 다음 (만성 자극 동안 화합물 C 존재), 화합물 C의 부재 하에 그란타-519 림프종 종양 타원체로 재-챌린지하였다 (공동 처리군). 또한, 항-CD19 CAR-발현 T 세포를 실시예 4에 기재된 바와 같이 만성 자극한 다음 (만성 자극 동안 화합물 C 부재), 화합물 C의 존재 하에 그란타-519 림프종 종양 타원체로 재-챌린지하였다 (구출 처리군). 재-챌린지 동안, CAR-T 세포와의 공동-배양 동안 다양한 시점에서의 종양 세포 수에 의해 세포용해 활성을 평가하였다.
도 5a는 화합물 C의 존재 하에 만성 자극된 CAR T 세포의 재-챌린지 동안의 종양 세포 수를 나타낸다 (공동 처리). 도 5b는 화합물 C의 존재 하에 CAR T 세포의 재-챌린지 동안의 종양 세포 수를 나타낸다 (구출 처리). 처리 조건 둘 다에서, 종양 세포 수는 대조군 조건과 비교하여 0.001 μM 농도의 화합물 C로 처리된 CAR T 세포에 대해 감소되었다. 또한 처리군 둘 다에서, 종양 세포 수는 대조군 조건과 비교하여 0.01 μM 및 0.1 μM 농도의 화합물 C로 처리된 CAR T 세포에 대해 더 높았다.
이러한 결과는 더 높은 농도의 화합물 C로의 처리가 만성 자극된 CAR T 세포의 세포용해 활성을 손상시킬 수 있다는 것을 시사한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 상기 손상은 예를 들어 실시예 3에 나타낸 바와 같이 보다 높은 농도에서 화합물 C에 의한 이카로스의 지속적인 또는 과도한 분해에 의한 것일 수 있다.
실시예 6: 화합물 C에 대한 간헐적 투여 스케줄의 평가
과도한 또는 지속적인 처리가 CAR T 세포 기능에 부정적으로 영향을 미치고/거나 호중구 성숙 정지에 속발성인 호중구감소증을 유발할 수 있는, 이카로스 및 아이올로스의 분해에 대한 화합물 C의 강건한 영향으로 인해, 화합물 C를 사용한 치료를 위한 간헐적 투여 스케줄을 이카로스의 깊지만 일시적인 분해를 일으키는 그의 능력에 대해 평가하였다. 그렇게 하기 위해, 화합물 C의 매주 (Q7D) 0.3-mg 용량의 약동학을 모델링하였다. 이들 결과에 기초하여, 화합물 C에 대한 단기 (24시간) 및 만성 (6일) 노출 후 CAR T 세포에서의 이카로스 분해를 결정하였다. 호중구 발생에 대한 화합물 C의 매주 0.3-mg 용량의 효과를 또한 모델링하였다.
도 6a는 Q7D 투여 요법에 기초한 화합물 C의 예상 혈장 농도 수준을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 약동학적 모델링은 20 nM의 C최대에 대한 높은 일시적 초기 피크, 및 이어서 연장된 최종 제거 및 제7일에 대략 1 nM의 C최소를 갖는 화합물 C의 2상 제거를 밝혀냈다.
도 6b 및 6c는 화합물 C에 24-시간 (도 6b) 또는 6-일 노출 (도 6c) 후 실시예 1에 기재된 바와 같이 생성된 항-CD19 CAR T 세포에서의 이카로스 수준을 나타낸다. 도 6b에 나타낸 바와 같이, 0.01 μM만큼 낮은 용량 수준의 화합물 C는 이카로스 분해를 유도하였고, 이는 0.3-mg 용량의 화합물 C (20 nM의 C최대)가 24시간 후에 실질적인 이카로스 분해를 유도할 것임을 시사한다. 도 6c에 나타낸 바와 같이, 0.001 μM의 화합물 C에 대한 6일 노출은 이카로스 수준에 영향을 미치지 않았고, 이는 화합물 C의 혈장 농도가 용량 사이에 시간 경과에 따라 감소함에 따라, 이카로스 수준이 초기 분해 후에 기준선 수준으로 복귀할 기회를 가질 수 있음을 시사한다.
도 6d는 4종의 상이한 약역학적 모델을 사용하여 생성된, 예측된 절대 호중구 계수 (ANC) 프로파일을 나타낸다. 이들 프로파일은 매주 0.3-mg 용량의 화합물 C가 낮은 호중구 계수 (예를 들어, 호중구감소증)를 유발할 것인지 여부를 평가하기 위한 것을 포함하여, 매주 0.3-mg 용량의 화합물 C가 호중구 발생에 미치는 효과를 평가하기 위해 생성되었다. 모든 모델에 대해, 평균 최저점 ANC 수준은 매주 0.3-mg 용량이 주어지면 대략 2.2 x 109개 세포/L 초과인 것으로 예측되었다.
종합하면, 이들 결과는 CAR T 세포 요법과 조합된 화합물 C에 대한 간헐적 투여 스케줄이 호중구 발생에 실질적으로 영향을 미치거나 CAR T 세포 기능에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 CAR T 세포에서 깊지만 일시적인 이카로스 분해를 허용할 것임을 시사한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 매주 용량으로의 화합물 C의 약동학적 제거는 이카로스 수준이 용량 사이에 기준선 값으로 복귀하도록 하여, 지속적인 이카로스 분해로 인한 CAR T 세포 기능장애 또는 호중구 성숙 정지를 방지할 수 있다.
실시예 7: 만성 자극된 CAR T 세포에서 화합물 C에 대한 간헐적 투여 스케줄의 평가
CAR T 세포에 대한 간헐적 화합물 C 투여 스케줄의 효과를 평가하였다. 실시예 6에 나타낸 바와 같이 매주 용량으로 화합물 C의 2상 제거를 자극하기 위해, CAR T 세포를 화합물 C의 존재 하에 1일 동안 고농도의 화합물 C로, 이어서 5일 동안 저농도의 화합물 C로 만성 자극하였다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 생산된 항-CD19 CAR-발현 T 세포를 화합물 C의 존재 하에 실시예 3에 기재된 바와 같이 만성 자극하였다. 만성 자극 동안, 화합물 C는 (i) 1일 동안 50 nM 및 나머지 5일 동안 1 nM, (ii) 1일 동안 25 nM 및 나머지 5일 동안 0.5 nM, (iii) 1일 동안 10 nM 및 나머지 5일 동안 부재, 또는 (iv) 모든 6일 동안 1 nM로 존재하였다. 이어서, 자극된 CAR T 세포를 화합물 C의 부재 하에 Raji 림프종 종양 타원체로 재-챌린지한 후, 세포용해 활성을 평가하였다.
도 7a는 기재된 바와 같은 화합물 C의 존재 하에 만성 자극된 CAR T 세포, 뿐만 아니라 신선한 (비-만성 자극된) CAR T 세포의 재-챌린지 동안의 종양 세포 수를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 만성 자극 동안 1일 동안 고농도, 이어서 5일 동안 저농도 (1일 동안 50 nM 및 나머지 5일 동안 1 nM, 또는 1일 동안 25 nM 및 나머지 5일 동안 0.5 nM)의 화합물 C의 존재는 만성 자극된 CAR T 세포의 세포용해 활성의 가장 큰 증가를 유도하였다.
CAR T 세포가 화합물 C의 존재 또는 부재 하에 7일 동안 만성 자극된 별개의 실험에 대해 유사한 결과가 도 7b에 나타나 있다. 이 실험에서, 화합물 C는 (i) 자극 1일 동안 50 nM 및 나머지 6일 동안 1 nM, (ii) 자극 1일 동안 25 nM 및 자극의 나머지 6일 동안 0.5 nM, (iii) 자극 7일 모두 동안 10 nM, 또는 (iv) 자극 7일 모두 동안 1 nM로 존재하였다. 이어서, 자극된 CAR T 세포를 화합물 C의 부재 하에 Raji 림프종 종양 타원체로 재-챌린지한 후, 세포용해 활성을 4-일 기간에 걸쳐 평가하였다. 도 7b에 나타낸 바와 같이, 자극 1일 동안 50 nM 및 나머지 6일 동안 1 nM의 화합물 C의 존재는 만성 자극된 CAR T 세포의 세포용해 활성을 개선시켰다 (**** P < 0.0001). 자극 1일 동안 25 nM 및 나머지 6일 동안 0.5 nM의 화합물 C의 존재 또한 세포용해 활성을 개선시켰다 (**** P < 0.0001). 화합물 C의 존재 또는 부재 하에 7일 동안 자극된 CAR T 세포를 또한 만성 자극 후에 유동 세포측정법을 사용하여 표현형 T 세포 기억 마커에 대해 분석하였다. 도 7c에 나타낸 바와 같이, 화합물 C의 존재 하에 자극된 CAR-발현 CD8 T 세포는 화합물 C의 부재 하에 자극된 세포보다 더 높은 백분율의 CD27+/CCR7+ 세포를 가졌다. 덜 분화된 나이브-유사 T 세포에 대한 마커인 CD27/CCR7 발현은 자극 1일 동안 50 nM 및 나머지 6일 동안 1 nM로 화합물 C의 존재 하에 자극된 CAR-발현 CD8 T 세포에서 가장 높았다 (* P < 0.05).
이들 결과는, 예를 들어 화합물 C에 대한 간헐적 투여 요법의 일부로서 화합물 C의 매주 용량이 화합물 C와 조합하여 투여된 CAR T 세포의 세포용해 활성을 개선시킬 것임을 시사한다. 이들 결과는 또한 화합물 C에 대한 간헐적 투여 요법이 CAR T 세포에서 덜 분화된 기억 표현형의 보존을 유도할 것임을 나타낸다.
실시예 8: 항-CD19 CAR T 세포 및 화합물 C를 사용한 재발성/불응성 B-세포 악성종양의 치료
화합물 C 및 CD19에 특이적인 CAR을 발현하는 자가 T 세포를 함유하는 치료 CAR T 세포 조성물을 포함하는 조합 요법을 재발성/불응성 공격성 B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL)을 갖는 대상체에게 투여하였다.
구체적으로, 자가 항-CD19 지시된 치료 T 세포 조성물을 형질전환된 무통성 NHL을 포함한 DLBCL NOS; 여포성 림프종 등급 3B; T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종; EBV 양성 DLBCL, NOS; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종; 또는 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중-히트 림프종)으로 정의되는 공격성 B-세포 NHL을 갖는 성인 인간 대상체로부터의 백혈구분리반출술 샘플로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 생성하였다. 공격성 B-세포 NHL은 마지막 재발 시에 조직학적으로 확인되었고, 그렇지 않으면 새로운 종양 생검이 요구되었다.
적격 대상체는 CD20-표적화된 작용제 및 안트라시클린을 포함한 적어도 2차의 선행 전신 요법에 재발성 또는 불응성이었다. 형질전환된 질환을 갖는 대상체의 경우, 대상체는 형질전환된 질환 (즉, DLBCL)에 대한 적어도 2차의 전신 요법에 적격이어야 한다. 선행 차수의 요법은 이전의 무통성 상태 (예를 들어, 여포성 림프종 또는 CLL)에 대해 주어진 것들을 포함하지 않았다. 무통성 질환에 대해 안트라시클린을 투여받는 경우, 대상체는 DLBCL에 대해 안트라시클린을 투여받았을 필요가 없었다. 대상체는 화합물 C를 사용한 선행 치료를 받지 않았다.
적격 대상체는 루가노 분류에 따라 양전자 방출 단층촬영 (PET)-양성 (즉, 도빌 점수 4 또는 5) 및 컴퓨터 단층촬영 (CT) 측정가능한 질환을 가졌다. 적격 대상체는, CT 스캔에 의한, 25 cm2 이상인 최대 6개의 지수 병변의 수직 직경의 곱의 합계 (SPD)를 가졌다.
자가 항-CD19 CAR T 세포 조성물의 생산을 위해, 스케줄링된 CAR T 세포 투여 대략 4주 전에 대상체로부터 백혈구분리반출술 샘플을 수득하였다. 이어서, 대상체는 3일 동안 플루다라빈 (Flu, 30 mg/m2) 및 시클로포스파미드 (Cy, 300 mg/m2)를 사용한 림프구고갈 화학요법을 받았다. 림프구고갈 화학요법의 완료 2 내지 7일 후에, 대상체는 조합 요법의 제1일에 CAR-발현 T 세포 (예를 들어, 1 x 106 총 T 세포)의 용량을 받았다.
대상체를 화합물 C 투여를 위한 7개의 투여 서브코호트 중 하나에 배정하였다. 서브코호트 A에 배정된 환자는 제8일에 시작하여 매주 1회 0.3 mg의 화합물 C의 투여 요법을 받았다. 화합물 C 투여의 스케줄링된 시작에서 등급 3 이상의 CRS 또는 NT를 갖는 대상체의 경우, 화합물 C 투여의 개시는 3일까지 지연될 수 있다. 서브코호트 A에 대한 투여 요법의 안전성 및 내약성에 따라, 다른 투여 요법이 평가될 수 있다. 서브코호트 B는 제1일에 시작하여 매주 1회 0.3 mg의 화합물 C의 투여 요법을 받는다. 서브코호트 C는 제15일에 시작하여 매주 1회 0.3 mg의 화합물 C의 투여 요법을 받는다. 서브코호트 D는 제8일에 시작하여 매주 1회 0.4 mg의 화합물 C의 투여 요법을 받는다. 서브코호트 E는 제8일에 시작하여 2주마다 1회 0.3 mg의 화합물 C의 투여 요법을 받는다. 서브코호트 F는 제8일에 시작하여 매주 1회 0.2 mg의 화합물 C의 투여 요법을 받는다. 서브코호트 G는 제8일에 시작하여 매주 1회 0.6 mg의 화합물 C의 투여 요법을 받는다. 모든 서브코호트에 대해, 화합물 C 투여는 조합 요법의 제85일까지 계속된다.
대상체를 안전성, 약동학 및 약역학, 및 임상 반응에 대해 모니터링하였다. 치료에 대한 임상 반응을 결정하는 것은 대상체가 진행성 질환 (PD), 부분 반응 (PR), 완전 반응 (CR) 및/또는 안정 질환을 나타내는지 여부를 평가하는 것을 포함하였다.
본 발명은 범주에 있어서, 예를 들어 본 발명의 다양한 측면을 예시하기 위해 제공되는 특정한 개시된 실시양태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 기재된 조성물 및 방법에 대한 다양한 변형은 본원의 설명 및 교시로부터 명백해질 것이다. 이러한 변형은 본 개시내용의 진정한 범주 및 취지로부터 벗어나지 않으면서 실시될 수 있고, 본 개시내용의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
서열
SEQUENCE LISTING
<110> Juno Therapeutics, Inc.
<120> COMBINATION OF A CAR T CELL THERAPY AND
AN IMMUNOMODULATORY COMPOUND FOR TREATMENT OF LYMPHOMA
<130> 735042024540
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> 63/167,599
<151> 2021-03-29
<150> 63/277,134
<151> 2021-11-08
<160> 59
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> spacer (IgG4hinge)
<400> 1
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 2
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> spacer (IgG4hinge)
<400> 2
gaatctaagt acggaccgcc ctgcccccct tgccct 36
<210> 3
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Hinge-CH3 spacer
<400> 3
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Gly Gln Pro Arg
1 5 10 15
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
20 25 30
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
35 40 45
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
50 55 60
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
85 90 95
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
100 105 110
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
115
<210> 4
<211> 229
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Hinge-CH2-CH3 spacer
<400> 4
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 5
<211> 282
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> IgD-hinge-Fc
<400> 5
Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala
1 5 10 15
Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys
35 40 45
Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro
50 55 60
Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val Gln
65 70 75 80
Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val Gly
85 90 95
Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys Val
100 105 110
Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn Gly
115 120 125
Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp Asn
130 135 140
Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro Pro
145 150 155 160
Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val Lys
165 170 175
Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala Ser
180 185 190
Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu Leu
195 200 205
Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala Pro
210 215 220
Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Gly Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp Ser
225 230 235 240
Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr Thr
245 250 255
Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser Arg
260 265 270
Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His
275 280
<210> 6
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> T2A
<400> 6
Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg
20
<210> 7
<211> 357
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> tEGFR
<400> 7
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly
20 25 30
Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe
35 40 45
Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala
50 55 60
Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu
65 70 75 80
Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile
85 90 95
Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu
100 105 110
Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala
115 120 125
Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu
130 135 140
Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr
145 150 155 160
Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys
165 170 175
Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly
180 185 190
Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu
195 200 205
Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys
210 215 220
Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu
225 230 235 240
Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met
245 250 255
Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala
260 265 270
His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val
275 280 285
Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His
290 295 300
Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro
305 310 315 320
Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala
325 330 335
Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly
340 345 350
Ile Gly Leu Phe Met
355
<210> 8
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (amino acids 153-179 of Accession No. P10747)
<400> 8
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 9
<211> 66
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (amino acids 114-179 of Accession No. P10747)
<400> 9
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
35 40 45
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
50 55 60
Trp Val
65
<210> 10
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (amino acids 180-220 of P10747)
<400> 10
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 11
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD28 (LL to GG)
<400> 11
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Gly Gly His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 12
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> 4-1BB (amino acids 214-255 of Q07011.1)
<400> 12
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 13
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD3 zeta
<400> 13
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 14
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD3 zeta
<400> 14
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Glu Pro Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 15
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD3 zeta
<400> 15
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 16
<211> 335
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> tEGFR
<400> 16
Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu
1 5 10 15
Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile
20 25 30
Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe
35 40 45
Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr
50 55 60
Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn
65 70 75 80
Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg
85 90 95
Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile
100 105 110
Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val
115 120 125
Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp
130 135 140
Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn
145 150 155 160
Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu
165 170 175
Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser
180 185 190
Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu
195 200 205
Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln
210 215 220
Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly
225 230 235 240
Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro
245 250 255
His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr
260 265 270
Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His
275 280 285
Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro
290 295 300
Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala
305 310 315 320
Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met
325 330 335
<210> 17
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> T2A
<400> 17
Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro
1 5 10 15
Gly Pro
<210> 18
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P2A
<400> 18
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 19
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P2A
<400> 19
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn
1 5 10 15
Pro Gly Pro
<210> 20
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> E2A
<400> 20
Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 21
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> F2A
<400> 21
Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<220>
<221> REPEAT
<222> (5)...(9)
<223> SGGGG is repeated 5 times
<400> 22
Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Pro
1 5 10
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 23
Gly Ser Ala Asp Asp Ala Lys Lys Asp Ala Ala Lys Lys Asp Gly Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 24
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GMCSFR alpha chain signal sequence
<400> 24
atgcttctcc tggtgacaag ccttctgctc tgtgagttac cacacccagc attcctcctg 60
atccca 66
<210> 25
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GMCSFR alpha chain signal sequence
<400> 25
Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Ile Pro
20
<210> 26
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD8 alpha signal peptide
<400> 26
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 27
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 28
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 29
<211> 61
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 29
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro
1 5 10 15
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
20 25 30
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro
35 40 45
Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
50 55 60
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 30
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 31
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 32
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 33
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<400> 34
Glu Val Val Val Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 35
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L1
<400> 35
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L2
<400> 36
Ser Arg Leu His Ser Gly Val
1 5
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L3
<400> 37
Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly
1 5
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H1
<400> 38
Asp Tyr Gly Val Ser
1 5
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H2
<400> 39
Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H3
<400> 40
Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
1 5
<210> 41
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 41
Glu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr
20 25 30
Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr
100 105
<210> 43
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> scFv
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys
115 120 125
Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser
130 135 140
Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser
145 150 155 160
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile
165 170 175
Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn
195 200 205
Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr
210 215 220
Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L1
<400> 44
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala
1 5 10
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L2
<400> 45
Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR L3
<400> 46
Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H1
<400> 47
Ser Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 48
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H2
<400> 48
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 49
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR H3
<400> 49
Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 50
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH
<400> 50
Glu Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 51
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 52
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 53
<211> 245
<212> PRT
<213> sArtificial Sequence
<220>
<223> scFv
<400> 53
Glu Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys
145 150 155 160
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Glu Ile Lys Arg
245
<210> 54
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC-CDR3
<400> 54
His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC-CDR2
<400> 55
His Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC-CDR3
<400> 56
Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 57
<211> 735
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sequence encoding scFv
<400> 57
gacatccaga tgacccagac cacctccagc ctgagcgcca gcctgggcga ccgggtgacc 60
atcagctgcc gggccagcca ggacatcagc aagtacctga actggtatca gcagaagccc 120
gacggcaccg tcaagctgct gatctaccac accagccggc tgcacagcgg cgtgcccagc 180
cggtttagcg gcagcggctc cggcaccgac tacagcctga ccatctccaa cctggaacag 240
gaagatatcg ccacctactt ttgccagcag ggcaacacac tgccctacac ctttggcggc 300
ggaacaaagc tggaaatcac cggcagcacc tccggcagcg gcaagcctgg cagcggcgag 360
ggcagcacca agggcgaggt gaagctgcag gaaagcggcc ctggcctggt ggcccccagc 420
cagagcctga gcgtgacctg caccgtgagc ggcgtgagcc tgcccgacta cggcgtgagc 480
tggatccggc agccccccag gaagggcctg gaatggctgg gcgtgatctg gggcagcgag 540
accacctact acaacagcgc cctgaagagc cggctgacca tcatcaagga caacagcaag 600
agccaggtgt tcctgaagat gaacagcctg cagaccgacg acaccgccat ctactactgc 660
gccaagcact actactacgg cggcagctac gccatggact actggggcca gggcaccagc 720
gtgaccgtga gcagc 735
<210> 58
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa is glycine, cysteine or arginine
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa is cysteine or threonine
<400> 58
Xaa Pro Pro Xaa Pro
1 5
<210> 59
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 59
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
Claims (106)
- CD19를 발현하는 암을 치료하는 방법으로서, CD19를 발현하는 암을 갖는 대상체에게 하기를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 방법:
(i) 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법으로서, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되는 것인 T 세포 요법; 및
(ii) (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물. - 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 하기를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 방법:
(i) 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법으로서, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되는 것인 T 세포 요법; 및
(ii) (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물의 투여가 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 개시되는 것인 방법.
- CD19를 발현하는 암을 치료하는 방법으로서, CD19를 발현하는 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 암에 대해 지시된 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고, 화합물의 투여는 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 개시되는 것인
방법. - 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되고, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고, 화합물의 투여는 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 개시되는 것인
방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가 조합 요법의 제1일 내지 제29일 (경계 포함)에 개시되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 복수의 용량으로 투여되며, 여기서 각각의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 매주 1회 이하로 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되는 것인 방법.
- 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 하기를 포함하는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는 방법:
(i) 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법으로서, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되는 것인 T 세포 요법; 및
(ii) (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물로서, 여기서 화합물은 매주 1회 이하로 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 여기서 각각의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)이고, 여기서 화합물의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제29일 (경계 포함)에 개시됨. - 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 매주 1회 이하로 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 여기서 각각의 용량은 정확히 또는 약 0.1 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)이고, 화합물의 투여는 조합 요법의 제1일 내지 제29일 (경계 포함)에 개시되는 것인
방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가 제1일 내지 제22일 (경계 포함)에 개시되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가 제1일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가 제8일 내지 제15일 (경계 포함)에 개시되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가 제1일 또는 약 제1일에 개시되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가 제8일 또는 약 제8일에 개시되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가 제15일 또는 약 제15일에 개시되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 간헐적 용량의 각각의 용량이 동일한 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 매주 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 14일마다 1회 (Q14D) 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 T 세포 요법의 투여 후 적어도 12주 동안 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 T 세포 요법의 투여 후 최대 12주 동안 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항, 제14항, 제17항 내지 제19항, 제22항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항, 제15항, 제17항 내지 제19항, 제22항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항, 제16항 내지 제19항, 제22항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항, 제15항, 제17항 및 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제8일, 제22일, 제36일, 제50일, 제64일 및 제78일에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 용량이 정확히 또는 약 0.3 mg 내지 정확히 또는 약 0.6 mg (경계 포함)인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 용량이 0.6 mg 또는 약 0.6 mg인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 용량이 정확히 또는 약 0.2 mg 내지 정확히 또는 약 0.4 mg (경계 포함)인 방법.
- 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 용량이 0.4 mg 또는 약 0.4 mg인 방법.
- 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 용량이 0.4 mg 미만인 방법.
- 제1항 내지 제28항, 제30항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 용량이 0.3 mg 또는 약 0.3 mg인 방법.
- 제1항 내지 제28항, 제30항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 용량이 0.2 mg 또는 약 0.2 mg인 방법.
- 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg인
방법. - 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg인
방법. - 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg인
방법. - 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.4 mg인
방법. - 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 14일마다 1회 (Q14D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제8일, 제22일, 제36일, 제50일, 제64일 및 제78일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.3 mg인
방법. - 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물을 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.2 mg인
방법. - 림프종을 치료하는 방법으로서, 림프종인 암을 갖는 대상체에게 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
화합물은 분화 클러스터 19 (CD19)에 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포를 포함하는 조작된 세포의 용량을 포함하는 T 세포 요법과의 조합 요법으로 투여되며, 여기서 T 세포 요법은 조합 요법의 제1일에 투여되고;
화합물은 7일마다 1회 (Q7D) 투여되는 복수의 간헐적 용량으로서 투여되며, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 제43일, 제50일, 제57일, 제64일, 제71일, 제78일 및 제85일에 투여되고, 여기서 각각의 용량은 0.6 mg인
방법. - 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제약상 허용되는 염이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 (S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여 개시 시점에, 대상체가 T 세포 요법의 투여 후에 중증 독성을 나타내지 않는 것인 방법.
- 제44항에 있어서,
중증 독성이 중증 시토카인 방출 증후군 (CRS), 임의로 등급 3 이상의 CRS, 장기간 등급 3 이상의 CRS, 등급 4 CRS, 또는 등급 5 CRS이고/거나;
중증 독성이 중증 신경독성, 임의로 등급 3 이상의 신경독성, 장기간 등급 3 이상의 신경독성, 등급 4 신경독성, 또는 등급 5 신경독성인
방법. - 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화합물의 투여 후에 독성, 임의로 혈액 독성을 나타내는 경우, 화합물의 투여가 중지되고/거나 화합물의 용량이 변형되고, 임의로 저하되는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 독성이 중증 혈소판감소증, 임의로 등급 4 혈소판감소증 또는 장기간 등급 4 혈소판감소증인 방법.
- 제46항에 있어서, 독성이 중증 호중구감소증, 임의로 등급 4 호중구감소증, 장기간 등급 4 호중구감소증, 또는 열성 호중구감소증, 임의로 등급 3 이상의 열성 호중구감소증 또는 장기간 등급 3 이상의 열성 호중구감소증인 방법.
- 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 더 이상 독성을 나타내지 않은 후에 화합물의 투여가 재개되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 B-세포 악성종양인 방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종 (NHL)이고, 임의로 여기서 NHL은 공격성 NHL; 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL); DLBCL-NOS, 임의로 형질전환된 무통성; EBV-양성 DLBCL-NOS; T 세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종; 원발성 종격 대 B 세포 림프종 (PMBCL); 여포성 림프종 (FL), 임의로 여포성 림프종 등급 3B (FL3B); 및/또는 DLBCL 조직학을 갖는 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열을 동반한 고등급 B-세포 림프종 (이중/삼중 히트)을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, CD19가 인간 CD19인 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 CD19에 특이적으로 결합하는 세포외 항원-인식 도메인 및 ITAM을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제53항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 CD3-제타 (CD3ζ) 쇄, 임의로 인간 CD3-제타 쇄의 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)가 공동자극 신호전달 영역을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제55항에 있어서, 공동자극 신호전달 영역이 CD28 또는 4-1BB, 임의로 인간 CD28 또는 인간 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 공동자극 신호전달 영역이 인간 4-1BB의 신호전달 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 CD19에 특이적인 scFv; 막횡단 도메인; 임의로 4-1BB, 임의로 인간 4-1BB이거나 또는 그를 포함하는, 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인; 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인, 임의로 인간 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는, 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 포함하고; 임의로 여기서 CAR이 막횡단 도메인과 scFv 사이에 스페이서를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 CD19에 특이적인 scFv; 막횡단 도메인; 임의로 4-1BB 신호전달 도메인, 임의로 인간 4-1BB 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는, 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인; 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인, 임의로 인간 CD3제타 신호전달 도메인인, 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함하고; 임의로 여기서 CAR이 막횡단 도메인과 scFv 사이에 스페이서를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, CAR이 CD19에 특이적인 scFv; 스페이서; 막횡단 도메인; 임의로 4-1BB 신호전달 도메인인, 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인, 및 임의로 CD3제타 신호전달 도메인이거나 또는 그를 포함하는, 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 순서대로 포함하는 것인 방법.
- 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서가, 이뮤노글로불린 힌지 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지거나, 또는 약 15개 이하의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드 스페이서인 방법.
- 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서가 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4 힌지, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어지고/거나, 약 15개 이하의 아미노산을 포함하는 것인 방법.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서가 약 12개 아미노산 길이이고/거나, 이뮤노글로불린 힌지, 임의로 IgG4, 또는 그의 변형된 버전의 전부 또는 일부를 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 방법.
- 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서가 서열식별번호: 1의 서열; 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 30, 서열식별번호: 31, 서열식별번호: 32, 서열식별번호: 33, 서열식별번호: 34에 의해 코딩되는 서열; 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 상기 중 임의의 것의 변이체를 갖거나 또는 그로 이루어진 것인 방법.
- 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인이 서열식별번호: 12에 제시된 서열 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 신호전달 ITAM-함유 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인이 서열식별번호: 13-15 중 임의의 것의 서열 또는 그에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가
RASQDISKYLN의 CDRL1 서열 (서열식별번호: 35), SRLHSGV의 CDRL2 서열 (서열식별번호: 36), 및/또는 GNTLPYTFG의 CDRL3 서열 (서열식별번호: 37); 및/또는
DYGVS의 CDRH1 서열 (서열식별번호: 38), VIWGSETTYYNSALKS의 CDRH2 서열 (서열식별번호: 39), 및/또는 YAMDYWG의 CDRH3 서열 (서열식별번호: 40)
을 포함하는 것인 방법. - 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가
FMC63의 가변 중쇄 영역 및 FMC63의 가변 경쇄 영역; 및/또는
FMC63의 CDRL1 서열, FMC63의 CDRL2 서열, FMC63의 CDRL3 서열, FMC63의 CDRH1 서열, FMC63의 CDRH2 서열, 및 FMC63의 CDRH3 서열
을 포함하고;
임의로 여기서 scFv가 서열식별번호: 41에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열식별번호: 42에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 것인
방법. - 제58항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 서열식별번호: 43에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 세포의 용량이 정확히 또는 약 1 x 105 내지 5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 1 x 106 내지 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 5 x 106 내지 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 1 x 107 내지 2.5 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포, 또는 5 x 107 내지 1 x 108개의 총 CAR-발현 T 세포 (각각 경계 포함)를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 세포의 용량이 적어도 또는 적어도 약 1 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 105개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 106개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 5 x 107개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 1 x 108개의 CAR-발현 세포, 적어도 또는 적어도 약 2.5 x 108개의 CAR-발현 세포, 또는 적어도 또는 적어도 약 5 x 108개의 CAR-발현 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 세포의 용량이 1 x 108개 또는 약 1 x 108개의 CAR-발현 T 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 세포의 용량이 비경구로, 임의로 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포가 대상체로부터 수득된 1차 T 세포인 방법.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 자가인 방법.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포가 대상체에 대해 동종인 방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 세포의 용량이 CAR을 발현하는 CD4+ T 세포 및 CAR을 발현하는 CD8+ T 세포를 포함하고, 용량의 투여가 복수의 개별 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 복수의 개별 조성물은 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 중 하나를 포함하는 제1 조성물 및 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포 중 나머지 하나를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 것인 방법.
- 제77항에 있어서,
제1 조성물 및 제2 조성물이 0 내지 12시간 간격, 0 내지 6시간 간격 또는 0 내지 2시간 간격으로 투여되거나, 또는 제1 조성물의 투여 및 제2 조성물의 투여가 동일한 날에 수행되고, 약 0 내지 약 12시간 간격, 약 0 내지 약 6시간 간격 또는 약 0 내지 2시간 간격으로 수행되고/거나;
제1 조성물의 투여 개시 및 제2 조성물의 투여 개시가 약 1분 내지 약 1시간 간격 또는 약 5분 내지 약 30분 간격으로 수행되는 것인
방법. - 제77항 또는 제78항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 2시간 이하, 1시간 이하, 30분 이하, 15분 이하, 10분 이하 또는 5분 이하의 간격으로 투여되는 것인 방법.
- 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 조성물이 CD4+ T 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 조성물이 CD8+ T 세포를 포함하는 것인 방법.
- 제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 조성물이 제2 조성물 전에 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 요법의 투여 전에, 대상체가 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 림프구고갈 요법으로 사전조건화된 것인 방법.
- 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 요법의 투여 직전에, 대상체에게 플루다라빈 및/또는 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 림프구고갈 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제83항 또는 제84항에 있어서, 림프구고갈 요법이 2-4일 동안, 임의로 3일 동안 일일 200-400 mg/m2 또는 약 200-400 mg/m2 (경계 포함), 임의로 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2 (경계 포함)의 시클로포스파미드, 및/또는 20-40 mg/m2 또는 약 20-40 mg/m2, 임의로 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하거나, 또는 림프구고갈 요법이 500 mg/m2 또는 약 500 mg/m2의 시클로포스파미드의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
림프구고갈 요법이 3일 동안 일일 300 mg/m2 또는 약 300 mg/m2의 시클로포스파미드 및 30 mg/m2 또는 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하고/거나;
림프구고갈 요법이 3일 동안 일일 500 mg/m2 또는 약 500 mg/m2의 시클로포스파미드 및 30 mg/m2 또는 약 30 mg/m2의 플루다라빈의 투여를 포함하는 것인
방법. - 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 50%가 완전 반응 (CR)을 달성하고, CR은 지속적이거나 또는 CR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%에서 6개월 이상 또는 9개월 이상 동안 지속적이고/거나;
6개월까지 CR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%가 3개월 이상 및/또는 6개월 이상 및/또는 9개월 이상 동안 반응 상태를 유지하고/거나, CR 상태를 유지하고/거나, 생존 또는 진행 없이 생존하고/거나;
방법에 따라 치료된 대상체의 적어도 50%, 적어도 60% 또는 적어도 70%가 객관적 반응 (OR)을 달성하고, 임의로 여기서 OR은 지속적이거나 또는 OR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%에서 6개월 이상 또는 9개월 이상 동안 지속적이고/거나;
6개월까지 OR을 달성한 대상체의 적어도 60, 70, 80, 90 또는 95%가 3개월 이상 및/또는 6개월 이상 동안 반응 상태를 유지하거나 또는 생존하는 것인
방법. - 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 세포의 용량의 투여 시점에 또는 그 직전에, 대상체가 림프종에 대한 1회 이상의 선행 요법, 임의로 CAR을 발현하는 조작된 세포의 또 다른 용량 이외의 1, 2 또는 3회의 선행 요법을 사용한 치료 후 완화 후에 재발하였거나 또는 그에 불응성이 된 것인 방법.
- 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 세포의 용량의 투여 시에 또는 그 전에,
대상체가 이중/삼중 히트 림프종을 갖는 것으로 확인되거나 또는 확인된 바 있고/거나;
대상체가 화학불응성 림프종, 임의로 화학불응성 DLBCL을 갖는 것으로 확인되거나 또는 확인된 바 있고/거나;
대상체가 선행 요법에 반응하여 완전 완화 (CR)를 달성하지 않았던 것인
방법. - 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가
대상체에서 CAR-발현 T 세포에서의 소진 표현형을 역전시키고;
대상체에서 CAR-발현 T 세포에서의 소진 표현형의 발병을 예방, 억제 또는 지연시키거나;
대상체에서 CAR-발현 T 세포에서의 소진 표현형의 수준 또는 정도를 감소시키거나; 또는
소진 표현형을 갖는 대상체에서 CAR-발현 T 세포의 백분율 또는 총수를 감소시키는 것인
방법. - 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여 개시가 T 세포 요법의 투여에 후속적으로 수행되고, 화합물의 투여 또는 그의 개시 후에, 대상체가 상기 대상체에서 CAR-발현 T 세포의 항원- 또는 종양-특이적 활성 또는 기능의 회복 또는 구출을 나타내고, 임의로 여기서 상기 화합물의 투여의 상기 회복, 구출 및/또는 개시는 대상체 또는 대상체의 혈액에서 CAR-발현 T 세포가 소진 표현형을 나타낸 후의 시점인 방법.
- 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가 하기에 효과적인 양, 빈도 및/또는 지속기간으로의 투여를 포함하는 것인 방법:
(a) 상기 화합물의 상기 투여의 부재와 비교하여, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 T 세포의 노출 후, 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 임의로 포함하는, 대상체에서의 나이브 또는 비-소진된 T 세포의 항원-특이적 또는 항원 수용체-구동된 활성의 증가를 일으키거나; 또는
(b) 상기 화합물의 상기 투여의 부재와 비교하여, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 T 세포의 노출 후, 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 임의로 포함하는, 대상체에서의 나이브 또는 비-소진된 T 세포에서의 소진 표현형의 발병을 예방, 억제 또는 지연시키거나; 또는
(c) 상기 화합물의 상기 투여의 부재와 비교하여, 대상체에서, 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 임의로 포함하는, 소진된 T 세포에서의 소진 표현형을 역전시키는 것. - 제93항에 있어서, 화합물의 투여가 (i) 상기 활성의 증가를 일으키고, (ii) 상기 소진 표현형의 상기 발병을 예방, 억제 또는 지연시키고/거나 상기 소진 표현형을 역전시키기에 유효한 양, 빈도 및/또는 지속기간으로의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제93항 또는 제94항에 있어서, 대상체 내 T 세포가 상기 CAR을 발현하는 T 세포를 포함하고/거나 노출이 CD19 항원에 대한 것인 방법.
- 제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 또는 T 세포 집단과 관련하여 소진 표현형이 하기를 포함하는 것인 방법:
동일한 조건 하의 참조 T 세포 집단과 비교하여, 1종 이상의 소진 마커, 임의로 2, 3, 4, 5 또는 6종의 소진 마커의, T 세포 또는 T 세포들 상에서의 표면 발현의 수준 또는 정도 또는 표면 발현을 나타내는 상기 T 세포 집단의 백분율의 증가; 또는
동일한 조건 하의 참조 T 세포 집단과 비교하여, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출 시 상기 T 세포 또는 T 세포 집단에 의해 나타나는 활성의 수준 또는 정도의 감소. - 제96항에 있어서, 수준, 정도 또는 백분율의 증가가 1.2배 또는 약 1.2배, 1.5배 또는 약 1.5배, 2.0배 또는 약 2.0배, 3배 또는 약 3배, 4배 또는 약 4배, 5배 또는 약 5배, 6배 또는 약 6배, 7배 또는 약 7배, 8배 또는 약 8배, 9배 또는 약 9배, 10배 또는 약 10배, 또는 그 초과보다 큰 것인 방법.
- 제96항에 있어서, 수준, 정도 또는 백분율의 감소가 1.2배 또는 약 1.2배, 1.5배 또는 약 1.5배, 2.0배 또는 약 2.0배, 3배 또는 약 3배, 4배 또는 약 4배, 5배 또는 약 5배, 6배 또는 약 6배, 7배 또는 약 7배, 8배 또는 약 8배, 9배 또는 약 9배, 10배 또는 약 10배, 또는 그 초과보다 큰 것인 방법.
- 제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 참조 T 세포 집단이 비-소진 표현형을 갖는 것으로 공지된 T 세포 집단이거나, 나이브 T 세포 집단이거나, 중심 기억 T 세포 집단이거나, 또는 임의로 소진 표현형을 갖는 T 세포 또는 T 세포들이 유래된 대상체와 동일한 대상체로부터의 또는 그와 동일한 종의 줄기 중심 기억 T 세포 집단인 방법.
- 제96항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 참조 T 세포 집단이 (a) 소진 표현형을 갖는 T 세포 또는 T 세포들이 유래된 대상체의 혈액으로부터 단리된 벌크 T 세포를 포함하는 대상체-매칭된 집단이고, 임의로 여기서 벌크 T 세포는 CAR을 발현하지 않고/거나, (b) CAR을 발현하는 T 세포의 용량을 투여받기 전에 소진 표현형을 갖는 T 세포 또는 T 세포들이 유래된 대상체로부터 수득되는 것인 방법.
- 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 참조 T 세포 집단이, 대상체로의 투여 전에 CAR을 발현하는 T 세포의 샘플을 포함하는 조성물 또는 CAR을 발현하는 T 세포를 포함하는 제약 조성물이고, 임의로 여기서 조성물은 동결보존된 샘플인 방법.
- 제96항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 소진 마커가 억제 수용체인 방법.
- 제96항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 소진 마커가 PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, 2B4, CD160, CD39, VISTA 및 TIGIT 중에서 선택되는 것인 방법.
- 제96항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 활성이 염증성 시토카인 중 하나 또는 그의 조합의 증식, 세포독성 또는 생산 중 하나 이상이고, 임의로 여기서 시토카인 중 하나 또는 그의 조합이 IL-2, IFN-감마 및 TNF-알파로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제96항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출이 CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제, 임의로 CAR의 항원-결합 도메인에 결합하는 작용제와의 인큐베이션을 포함하는 것인 방법.
- 제105항에 있어서, CD19 항원 또는 항원 수용체-특이적 작용제에 대한 노출이 T 세포를 CD19 항원-발현 표적 세포, 임의로 B 세포 악성종양의 세포에 노출시키는 것을 포함하는 것인 방법.
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