WO2020175704A1 - ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物と免疫チェックポイント阻害薬とを用いた癌治療法 - Google Patents

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immune checkpoint
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洋 平井
和明 松岡
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Definitions

  • the present disclosure relates to an antitumor agent, an antitumor effect enhancer, and a kit preparation.
  • Fibroblast growth factor (FG F; fibroblast growth factor) is expressed in a wide range of tissues and is one of the growth factors that governs proliferation and differentiation of cells.
  • the physiological activity of FG F is mediated by a specific cell surface receptor, the fibroblast growth factor receptor (FG FR).
  • FGFR belongs to the receptor-type protein tyrosine kinase family and is composed of an extracellular ligand binding domain, a single transmembrane domain and an intracellular tyrosine kinase domain, and four types of FGFR have been identified so far. (FG FR 1, FG FR 2, FGFR 3 and FGFR 4).
  • FGFR forms a dimer upon binding of FGF and is activated by phosphorylation.
  • Receptor activation induces the recruitment and activation of specific downstream signaling molecules and exerts physiological functions.
  • Abnormal FGF/FGFR signaling has been reported to be associated with various human tumors.
  • Abnormal activation of FGF/FGFR signals in human tumors is caused by overexpression of FG FR and/or gene amplification, gene mutation, chromosomal translocation/insertion/inversion, gene fusion or FGF as a ligand.
  • overproduction ⁇ 02020/175704 2 (: 17 2020/008527
  • Non-Patent Documents 1, 2, 3 and 4 are non-Patent Documents 1, 2, 3 and 4.
  • cancer immunotherapy is being developed as one of new cancer treatment methods.
  • Nivolumab (human type 9084 monoclonal antibody against human oral cavity _ 1) is used as an immune checkpoint inhibitor that activates Ding cells by inhibiting the binding of Escherichia coli to the treatment of malignant melanoma (Patent Document 1, Non-Patent Document 6). Further, bembrolizumab is an immune checkpoint inhibitor having a different antibody type from nivolumab, and is used for the treatment of malignant melanoma, non-small cell lung cancer, etc. (Non-Patent Document 6).
  • Examples of the use of immune checkpoint inhibitors and FGFR inhibitors include, for example, Pd-1 or P in the phase I clinical trial (NCTO 2365597) of erdafitinib (JNJ-42756493) for urothelial cancer.
  • Studies of FGFR inhibitors in subjects with DL 1 pretreatment have been reported.
  • a combined use trial of anti-FGFR3 antibody V ⁇ fatamab and pembrolizumab is in progress (NCT 03 1 23055).
  • Non-Patent Document 1 2 As continuous administration, there are reports of combined use of pazopanib, which is a multikinase inhibitor with FGFR inhibitory effect, and everolimus, combined use of V ⁇ datamab and docetaxel, and continuous administration of atezolizumab (Non-Patent Document 1 2 ).
  • Patent Document 1 International Publication 2004/00477 No. 1
  • Patent Document 2 International Publication 201 3/1 08809
  • Patent Document 3 International Publication 201 7/1 50725
  • Patent Document 4 International Publication 201 6/1 6 1 239
  • Non-Patent Document 1 N a t .R e v. C a n c e r 1 0 :1 1 6— 1 29 (20
  • Non-Patent Document 3 Mo l .C a n c e r R e s. 3, 655— 667
  • Non-Patent Document 4 C a n c e r R e s. 70, 2085 -2094 (20
  • Non-Patent Document 5 N a t .R e v. C a n c e r, 1 2 :252-264 (20 1 2)
  • Non-Patent Document 6 N. E n g l .J .Me d., 366: 2443-2454 (201 2)
  • Non-Patent Document 7 T h e B r e a s t .37, 1 26-1 33 (201 8)
  • Non-Patent Document 8 ⁇ n c o t a r g e t .8: 1 6052 — 1 6074 (20
  • Non-Patent Document 9 Cel I .1 68: 707 -723 (201 7)
  • Non-Patent Document 10 N. E n g l .J .Me d., 375: 81 9-829 (2 01 6)
  • Non-Patent Document 11 S c i .T r a n s I .Me d. 9, e a a I 3604 (2 01 7)
  • Non-Patent Document 12 J C ⁇ P r e c i s i o n ⁇ n e o l o g y (D ⁇ l:
  • Non-Patent Document 13 Ce l I u I a r P h y s i o l o g y a n d B i o c h e m i s t r y, 33, p .633— 645 (201 4)
  • Non-Patent Document 14 f r o n t i r s i n I mm u n o l o g y, 9, 20 1 8, A r t i c l e 1 3 1 0.d o i :1 0. 3389/f i mm u. 2 01 8. 01 3 1 0
  • the present disclosure provides (S) — 1 — (3 — (4-amino-3_ ((3, 5-dimethoxyphenenyl) ethynyl) _ 1 H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine-1 _. ⁇ 2020/175704 5 ⁇ (:171? 2020 /008527
  • a compound having an inhibitory activity is (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl). ) 1 1 to 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one (hereinafter also referred to as “compound 1”) or a salt thereof is used as an immune checkpoint. It was found that the above problem can be solved by using it together with an inhibitor.
  • the present disclosure provides the following items 1 to 77.
  • Item 1 (3)-1-(3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) Pyrazolo [3, 4_] Pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or salts thereof as an active ingredient
  • Antitumor agent that is co-administered with point inhibitors (excluding bembrolizumab).
  • the immune checkpoint inhibitor is at least one member selected from the group consisting of 0_1 pathway antagonists, I ⁇ 003 pathway agonists, ⁇ chome !_ _4 pathway antagonists and ⁇ ⁇ 28 pathway agonists.
  • the antitumor agent according to 1.
  • Item 3 The antitumor agent according to item 1 or 2, wherein the immune checkpoint inhibitor is an oral 1 pathway antagonist.
  • Item 4 Oral 1 pathway antagonist Antibodies, anti 0-!_ 1 antibodies and anti Item 2.
  • Item 5 Oral 1 pathway antagonist The antitumor agent according to any one of items 2 to 4, which is an antibody. ⁇ 2020/175704 6 ⁇ (: 171-1? 2020/008527
  • the anti-0 _ 1 antibody is nivolumab, semi-primab, spartalizumab, taethrelizumab, 6 1 75409 1, dostalizumab, sasanlimab, IV! Item 6.
  • Item 7. Item 5. The antitumor agent according to any one of items 2 to 4, wherein the antagonist is an anti-0-!_1 antibody.
  • Item 8 The antitumor agent according to item 7, wherein the anti- ⁇ _!_ 1 antibody is atezolizumab, durvalumab or avelumab.
  • Item 9. The item that the 0_!_81_4 pathway antagonist is an anti_0!_81_4 antibody.
  • the antitumor agent according to 2.
  • Item 1 Item in which the anti-Cha!_8_14 antibody is ipilimumab or tremelimumab
  • the antitumor agent according to 9.
  • Item 1 The antitumor agent according to any one of Items 1 to 10, wherein the tumor has an abnormality in the ⁇ pathway.
  • Item 11 The antitumor agent according to Item 11, which is at least one selected from the group consisting of gene abnormalities and abnormal signal states.
  • Item 13 The antitumor agent according to any one of Items 1 to 12, wherein the treatment with the antitumor agent brings about a sustained response in an individual after the treatment is stopped.
  • Item 1 4. (3)-1-(3-(4-amino- 3- ((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 — Ill) Pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or its salt used before the immune checkpoint inhibitor, used together with the immune checkpoint inhibitor, or used after the immune checkpoint inhibitor The antitumor agent according to any one of Items 1 to 13.
  • An antitumor agent according to any one of Items 1 to 14, wherein pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a salt thereof is used continuously or intermittently.
  • Item 1 (3)-1-(3-(4-amino- 3- ((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 — Ill) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof and an immune checkpoint inhibitor are administered in the treatment in the same therapeutic regimen, according to any one of paragraphs 1 to 15 Antitumor agent.
  • Item 1 Targeting tumors resistant to immune checkpoint inhibitors
  • Item 1 The antitumor agent according to any one of items 1 to 6 and 11 to 16.
  • Item 17 The antitumor agent according to Item 17.
  • Item 1 Targeting tumors resistant to immune checkpoint inhibitors
  • Item 2 Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) and (
  • Item 22 The pharmaceutical composition according to Item 21 for treating cancer having resistance to an immune checkpoint inhibitor.
  • Item 23 Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) and (3)-1-(3 for producing antitumor agents for treating cancers resistant to immune checkpoint inhibitors -(4-amino-3-((3, 5- ⁇ 2020/175704 9 ⁇ (: 171-1? 2020/008527
  • Item 24 (3) — 1 — (for the production of an antitumor agent to be co-administered with an immune checkpoint inhibitor (excluding vemubrolizumab) to patients with resistance to an immune checkpoint inhibitor 3— (4—Amino 3— ((3, 5—Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1 1 to 1—Pyrazolo [3, 4—] Pyrimidin 1-yl) Pyrrolidin 1-yl) Proper 2 -En-! -Use of on or its salt.
  • an immune checkpoint inhibitor excluding vemubrolizumab
  • Item 25 In patients with resistance to immune checkpoint inhibitors, (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) 11 1! —Pyrazolo [3,4—]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or an immune checkpoint inhibitor (vembrolizuma) for the manufacture of an antitumor agent to be co-administered with (Excluding bu).
  • Item 26 Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) and (3)-1-(3-(4-amino-3 for use in the treatment of cancers resistant to immune checkpoint inhibitors. -((3,5-Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 11 to 1—pyrazolo [3,4—]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or a combination thereof.
  • Item 27 (3)-1-(3-(for the use of combination therapy with immune checkpoint inhibitors (excluding vembolizumab) in the treatment of cancer resistant to immune checkpoint inhibitors) 4-Amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3,4—]pyrimidin — 1 —yl) pyrrolidin 1 —yl) proper 2 —en 1 —one or Its salt.
  • Item 29 Immune checkpoint inhibitors for treating cancers resistant to immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) and (3)-1-(3-(4-amino-3_ ((3, Use of 5-dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1 to 1-pyrazolo [3,4d pyrimidin-1-yl)pyrrolidin_1-yl)prop-2-en-1-one or salts thereof.
  • Item 30 (3) — 1 — (3-(4-amino-) for treating cancers resistant to immune checkpoint inhibitors by combination therapy with immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) 3— ((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl) Use of pyrazolo [3, 4_] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 3 Cancers resistant to immune checkpoint inhibitors (3) —
  • Item 32 A method for treating cancer resistant to immune checkpoint inhibitors, comprising a therapeutically effective amount of (3)-1-(3-(4-amino-3- ((3, 5 Toxylphenyl) Ethynyl) 1 1 to 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-!-one or its salt and a therapeutically effective amount of immune checkpoint inhibition And administering the drug (excluding bembrolizumab) to a human in need thereof.
  • Item 34 Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) and (
  • Item 35 The pharmaceutical composition according to Item 34, for treating a cancer having resistance to an immune checkpoint inhibitor.
  • Item 36 Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) and () for producing antitumor agents for treating cancer in cancer patients who have not been administered with immune checkpoint inhibitors. 3)-1-(3-(4 — amino 3 — ((3, 5 — dimethoxyphenyl) ethynyl) 1 1 ⁇ 1 — pyrazolo [3, 4 -] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper Use of 2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 37 (3) for producing an antitumor agent which is co-administered with an immune checkpoint inhibitor (excluding bembrolizumab) to a cancer patient who has not been administered with the immune checkpoint inhibitor.
  • an immune checkpoint inhibitor excluding bembrolizumab
  • 1 (3— (4— amino 3 — (( 3, 5 — dimethoxyphenyl) ethynyl) 1 1 1 to 1 — pyrazolo [3, 4—] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper 2-en- 1-Use of salt or its salt.
  • Item 38 (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) 1 for cancer patients who have not been treated with immune checkpoint inhibitors.
  • immune checkpoint inhibitors excluding bembrolizumab
  • Item 39 Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) and (3)-1-(3 for use in the treatment of cancer in cancer patients who have not been administered with immune checkpoint inhibitors. -(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-1 !—pyrazolo [3,4—]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or its Combination with salt.
  • Item 40 For use as a combination therapy with an immune checkpoint inhibitor (excluding bembrolizumab) in the treatment of cancer in a cancer patient who has never been administered with the immune checkpoint inhibitor (3)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) 1 1 ⁇ 1-pyrazolo [3, 4—] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-ene-1 -On or its salt.
  • an immune checkpoint inhibitor excluding bembrolizumab
  • Item 4 In the treatment of cancer in cancer patients who have not been administered with immune checkpoint inhibitors (3) — 1 — (3— ((3, 5 — Dimethoxyphenyl) ethynyl) 1 1 ⁇ 1 — Pyrazolo [3, 4—] Pyrimidin — 1 — yl) Pyrrolidin 1 — yl) Proper 2-en-1 — one or its salt Immune checkpoint inhibitors for use with therapy (except bembrolizumab).
  • Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) for treating cancer in cancer patients who have not been administered with immune checkpoint inhibitors (3)-1-(3-( 4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl) Use of pyrazolo [3, 4_] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 43 To treat cancer in a cancer patient who has never been administered with an immune checkpoint inhibitor by a combination therapy with an immune checkpoint inhibitor (excluding bembrolizumab) (3)-1- (3-(4-amino-3-((3, 5 ⁇ 2020/175704 13 ⁇ (: 171-1? 2020/008527
  • Item 44 Cancer in cancer patients who have not been administered with immune checkpoint inhibitors (3) — 1 — (3— ((3, 5 - dimethyl Tokishife sulfonyl) ethynyl) Single 1 1 - 1 - pyrazolo [3, 4] pyrimidin-1 - yl) Pirorijin 1 - yl) proper 2 - En 1 - one or combination therapy with a salt thereof Use of immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) for treatment by.
  • immune checkpoint inhibitors excluding bembrolizumab
  • Item 45 A method for treating cancer in a cancer patient who has never been administered with an immune checkpoint inhibitor, comprising a therapeutically effective amount of (3)-1-(3-(4-amino acid 3 — ((3,5-Dimethoxyphenyl)ethynyl)-1 !!—Pyrazolo [3,pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or its salt and a therapeutically effective amount of immunity check Administering a point inhibitor (excluding bembrolizumab) to a human in need thereof.
  • a point inhibitor excluding bembrolizumab
  • Item 46 The composition according to any one of Items 21 to 45, wherein the tumor has an abnormality in the ⁇ pathway, use, combination, (3)-1-(3-(4-amido) No 3—((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1!!—Pyrazolo [3,pyrimidin 1-yl)pyrrolidin 1-yl)proper 2-en-1-one or salt thereof, immune checkpoint inhibitor , Or method.
  • composition, use and combination according to Item 46 which is at least one selected from the group consisting of gene abnormalities and signal abnormal states, (3)-1-(3-(4-amino-3 — ((3,5-Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1!!-Pyrazolo [3, Pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof, an immune checkpoint inhibitor, or a method.
  • Item 48 (3)-1-(3-(4-amino- 3- ((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 — y Le) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof as an active ingredient, resistant to immune checkpoint inhibitors, and immune checkpoints against cancer patients who do not have abnormalities in the pathway Antitumor agent that is co-administered with inhibitors (excluding pembrolizumab).
  • Item 49 Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) and (
  • Item 50 The pharmaceutical composition according to Item 49, for treating cancer having resistance to an immune checkpoint inhibitor.
  • Item 5 1. ⁇ Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) and (3)-1-(3) for producing antitumor agents for treating cancers without abnormal pathways -(4-amino-3-((3,5-dimethyoxyphenyl)ethynyl)-l 1 1 to 1-pyrazolo [3,4—]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or Use of that salt.
  • Item 52 ⁇ (3) — 1 — for the manufacture of an antitumor agent that is co-administered with an immune checkpoint inhibitor (excluding bembrolizumab) in cancer patients who do not have abnormality in the pathway.
  • an immune checkpoint inhibitor excluding bembrolizumab
  • an immune checkpoint inhibitor excluding bembrolizumab
  • immune checkpoint inhibitors excluding peggar brolizumab
  • Item 54 ⁇ Immune checkpoint inhibitors (except for bembrolizumab) and (3)-1-(3-(4—amino-3_ ((3 , 5-Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1 to 1-pyrazolo [3,4-]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 55 (3)-1-(3-(4-amino) for use in combination therapy with immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) in the treatment of cancers that do not have abnormal pathways. 3- ((3,5-Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1!!—Pyrazolo [3,4—]pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 57 ⁇ Immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab) for treating cancers that do not have abnormal pathways and (3)-1-(3-(4-Amino 3— ((3, 5 —Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1!!—Pyrazol mouth [3,4d pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or use of its salt.
  • Item 58 (3)-1-(3-(4—amino-3— (to treat cancers that do not have abnormalities in the pathway by a combination therapy with an immune checkpoint inhibitor (excluding bembrolizumab)) Use of (3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)pyrazolo [3,4d pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 60 A method for treating cancer that does not have abnormalities in the pathway, which comprises a therapeutically effective amount of (3) — 1 — (3— (4-amino-3 — ((3, 5-dimethoxyphenyl). ) Ethinyl) Pyrazolo[3,4_]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or a salt thereof and a therapeutically effective amount of an immune checkpoint inhibitor (excluding bembrolizumab) are required. Administering to a human being.
  • Item 6 An immune checkpoint inhibitor is an oral-1 pathway antagonist
  • Item I A composition according to any one of Items 18 to 29, which is at least one member selected from the group consisting of 03 route agonists, 0! !- 81 number 4 channel antagonists, and 28 route agonists. , Combination, (3)-1-(3-(4—Amino 3 — ((3, 5 -Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1 !!—Pyrazolo [3,4 d Pyrimidin 1 —yl) Pyrrolidin 1 — Il) proper 2-en-1-one or salt thereof, immune checkpoint inhibitor, or method ⁇
  • Item 62 The composition according to any one of items 21 to 61, wherein the immune checkpoint inhibitor is an oral _ 1 pathway antagonist, use, combination, (3) — 1-(3- (4-amino-3_ ((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)pyrazolo [3,4d pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or a salt thereof, immunocheckpoint inhibitor, Or method.
  • the immune checkpoint inhibitor is an oral _ 1 pathway antagonist
  • Item 63 The Oral 1 Pathway Antagonist Antibodies, anti 0-!_ 1 antibodies and anti The composition according to Item 61 or 62, which is at least one kind selected from the group consisting of !_ 2 antibodies, the use, the combination, (3)-1-(3-(4 — amino 3-((3, 5—Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1!!—Pyrazolo ⁇ 02020/175704 17 ⁇ (: 17 2020 /008527
  • Item 64 The antagonist Item that is an antibody 61 ⁇
  • composition according to any one of 63 uses, combinations, (3)-1-(3-(4-amino-3_((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-1 1 1 to 1_ pyrazolo [3, 4_] Pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof, an immune checkpoint inhibitor, or a method.
  • Anti-oral _ 1 antibody is nivolumab, semi-primab, spartalizumab, taethrelizumab, 6 1 75409 1, dostalizumab, sasanlimab, 1 ⁇ /1 ⁇ 811 012, cetrelimab, 880 ⁇ 1 ⁇ 1— 2034, Jim berequimab, strength murelizumab, budigarimab or barstelimimab, preferably nivolumab, composition, use, combination, (3)-1-(3-(4-amino-3 — ((3,5-Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1!!-Pyrazolo [3, Pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof, an immune checkpoint inhibitor, or a method.
  • Item 66 The composition according to any one of Items 61 to 63, wherein the oral-1 pathway antagonist is an anti-0-!_1 antibody, the use, the combination, (3)-1-(3 -(4-amino-3_ ((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl) _ 1 1 ⁇ 1_ pyrazolo [3, 4_] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-ene-1-one or its salt , Immune checkpoint inhibitors, or methods.
  • Item 67 Anti-zero 1
  • Item 68 The composition, use, combination, (3)-1-(3- (4-amino-3--((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-1 1 ⁇ 1-pyrazolo [3,4 d pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en _ 1-one or its Salt, immune checkpoint inhibitor, or method.
  • Item 69 The item in which the anti-Cha!_8_41 antibody is ipilimumab or tremelimumab
  • Item 70 (3)-1-(3- (4-amino- 3- ((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 — Ill) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or its salt and treatment with an immune checkpoint inhibitor produces a persistent response in the individual after discontinuation of treatment, any of paragraphs 21-69 1 (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) 1 1 1 to 1-pyrazolo [3, 4 —] Pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof, an immune checkpoint inhibitor, or a method.
  • Item 7 (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 — Ill) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or its salt is used before the immune checkpoint inhibitor, simultaneously with the immune checkpoint inhibitor, or after the immune checkpoint inhibitor.
  • Item 72 (3)-1-(3- (4-amino- 3- ((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 — y Le) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof is used continuously or intermittently, The composition or the use according to any one of Items 21 to 71 , Combination, (3)-1-(3-(4—Amino 3_ ((3, 5 — Dimethoxyphenyl) ethynyl) 1 1 1 ⁇ 1—Pyrazolo [3, 4—] Pyrimidin-1-yl) Pyrrolidine-1 —Il) proper-2-en-1-one or a salt thereof, an immune checkpoint inhibitor, or a method.
  • composition use, combination, (3) — 1-(3-(4-amino-3-((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl) pyrazolo [3, 4 d pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) Proper 2-en-1-one or its salt, immune checkpoint inhibitor or method.
  • Volumab is used according to the following method, wherein the composition according to any one of items 21 to 65 and 70 to 73, use, combination, (3)-1-(3-(4 -amino
  • FIG. 1 Results of Example 1 (Bone marrow-derived immunosuppressive cells (Effect of Compound 1 on).
  • the present disclosure provides: A combination of a compound having an inhibitory activity and an immune checkpoint inhibitor (excluding bembrolizumab), that is, Antitumor agents that are used in combination with immune checkpoint inhibitors (excluding bembrolizumab), including compounds that have inhibitory activity, ⁇ Antitumor effect enhancers that include compounds that have inhibitory activity, and ⁇ compounds that have inhibitory activity Providing the use of compounds with inhibitory activity, etc.
  • an excellent antitumor effect is brought about by the combined use with an immune checkpoint inhibitor (3) — 1 — (3— (4-amino-3 — ((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl) ) 1 1 !!—Pyrazolo [3, 4—] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one is a disubstituted benzenealkynyl compound having the structure shown below.
  • Compound 1 is described as Example Compound 2 in Patent Document 2 above.
  • Compound 1 or a salt thereof has an excellent ⁇ inhibitory action, ⁇ [4] It has been reported to inhibit the phosphorylation ability of thyroidin to tyrosin in the substrate peptide sequence of its respective receptor protein tyrosine kinase (Patent Document 2).
  • the above Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present disclosure is not particularly limited, but can be synthesized based on the production method described in Patent Document 2, for example.
  • Compound 1 can be used as it is or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 is not particularly limited, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, addition salts with organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid, potassium, Examples thereof include salts with alkali metals such as sodium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonium salts, salts with organic bases such as ethylamine salts and arginine salts.
  • the immune checkpoint inhibitor according to the present disclosure has an action of acting on an immune checkpoint molecule, inducing an antitumor immune response in a living body of a subject, and controlling an immune escape of a tumor.
  • Examples of such substances include a substance that promotes the function of a costimu atory molecule (stimulatory co-stimulatory molecule) or a function of a c ⁇ inhibit ⁇ ry molecule (inhibitory co-stimulatory molecule).
  • Examples include substances that suppress.
  • Examples of immune checkpoint molecules include B 7 f am ily (B 7-1, B ⁇ 2020/175704 24 ⁇ (: 171? 2020 /008527
  • 0X40 a substance that targets the immune checkpoint molecule
  • a substance that targets the immune checkpoint molecule can be used. Examples include 0-1 route antagonists, ⁇ ⁇ ⁇ 3 pathway agonists, ⁇ ⁇ !_ 81 route 4 antagonists, ⁇ 028 route agonists, Ming _ 8 route antagonists, 4-1 ⁇ route agonists, etc.
  • 1-pathway antagonist preferably 1-pathway antagonist, ⁇ ⁇ 3-pathway agonist, ⁇ -Cho !_ 81 4 pathway antagonists and ⁇ ⁇ 28-pathway agonist, at least one or more selected, more preferably oral _ 1-path antagonist and ⁇ -Cho !_. It is at least one or more kinds selected from the Eighteenth Pathway Antagonist, and more preferably the Oral One Pathway Antagonist.
  • 1 pathway antagonist is expressed on Ding cells 1 or its ligand, P DL ⁇ , or an inhibitor of the immunosuppressive signal by mouth! antibody,
  • Anti-antibody 1 antibody preferably anti-
  • Antibodies more preferably anti-_1 antibody
  • the anti-orientation antibody is particularly preferable.
  • _4!_8 pathway antagonist is expressed on _0 cells.
  • These antibodies include immunoglobulins ( ⁇ 98, I 90 , I 9 and I 90 ,
  • it is a humanized 9° monoclonal antibody or a human 9° monoclonal antibody.
  • a preferred antibody-1 antibody is nivolumab (1 ⁇ !
  • a preferred anti-! !1 antibody in the present disclosure is atezolizumab (8).
  • the preferred anti-C! !8 antibody in the present disclosure is Ibilimumab (I
  • Preferable _!__8_4__9 in the present disclosure includes abatacept and the like.
  • agonists or antagonists can be produced by a generally known production method.
  • anti-orbital 1 antibody was used as nivolumab
  • Antibodies have already been sold as atezolizumab, durvalumab or avelumab, anti-Cho!_8i4 antibodies, Ibilimumab or tremelimumab, Octi__81-_9 and Avatasept, and are also planned for sale. Yes, it can also be used.
  • the immune checkpoint inhibitor may be used singly or in combination of two or more kinds.
  • immune checkpoint inhibitors when two or more immune checkpoint inhibitors are used, it is possible to use a combination of immune checkpoint inhibitors such as, for example, an anti-original antibody and anti-O TLA 4 antibody.
  • bispecific antibodies that can bind to different immune checkpoint molecules can be used.
  • a bispecific antibody One that can be combined with both 1 and (3!_8_4) is, for example, ⁇ 018 ⁇ 207 1 7 (? 0-1 0 _ 1_81 1 4).
  • the treatment in the present disclosure includes treatment for the purpose of curing or ameliorating a disease, or for the purpose of suppressing the progression or relapse of a disease or alleviating the symptoms.
  • Treatment includes administration of the agent before or after the surgical procedure, or administration of the agent during or before or after the radiation treatment.
  • Antibodies and Compound 1 or salts thereof that block the interaction between a therapeutically effective amount of an immune checkpoint molecule may be associated with, without limitation, the stage and severity of the cancer, as well as the health of the patient. Depends on several factors, including some others. One of ordinary skill in the art would know how to determine a therapeutically effective amount.
  • the present disclosure is used, in one embodiment, for tumors having abnormalities in the FGFR pathway.
  • the FG FR is selected from the group consisting of FG FR 1, FG FR 2, FGFR 3 and FGFR 4.
  • tumors having an abnormality in the FGFR pathway are preferable.
  • Abnormalities in the FGFR pathway include overexpression of FGFR, abnormalities of the FGFR gene, and abnormal states of the FGFR signal.
  • the present disclosure is, in one aspect, administered to a subject having or not having an abnormality in FGF/FGFR, but preferably having an abnormality in the FGFR pathway.
  • Compound 1 can promote the antitumor effect of immune checkpoint inhibitors even in carcinomas without FGFR gene abnormality. It is known that the sensitivity of cancer to immune checkpoint inhibitors is also affected by the cancer microenvironment.
  • the microenvironment includes, but is not limited to, cancer associated fibro b I ast (CAF) and other groups of cells that are regulated by FG F/FG FR pathway activation, and these groups of cells are sensitive to cancer immune checkpoint inhibitors. It is known to diminish. It is considered that administration of Compound 1 promotes the effects of cancer immune checkpoint inhibitors by causing changes in the microenvironment including inactivation of CAF.
  • CAF cancer associated fibro b I ast
  • Overexpression of FG FR includes, for example, gene expression and high expression of gene product protein.
  • the presence or absence of FG FR expression can be detected by methods known to those skilled in the art. Detection of gene expression and high expression of gene product protein can be performed by known methods, for example, methods using antibodies (immunohistological staining, enzyme immunoassay (EL ⁇ SA), flow cytometry, immunoblotting, etc.). , Nuclear acid-based methods (in situ hybridization, PCR, Northern blotting, etc.) and methods based on common principles.
  • the detection device may be a known device (Genechip, microarray, etc.). ⁇ 2020/175 704 28 ⁇ (:171? 2020 /008527
  • the present disclosure in one embodiment, is used for a tumor having an abnormality in the gene.
  • Gene abnormalities in the pathway include gene amplification, gene mutation, chromosomal translocation/insertion/inversion, gene fusion, and gene rearrangement. Some abnormalities in genes in tumors have already been reported in literature available to those skilled in the art (Non-patent Documents 7 and 8). Gene abnormalities can be determined by methods known to those of skill in the art, such as pyrosequencing, oral sequencing including 03 (next generation sequencing), 0-based methods involving allele-specific 0 chain reactions, and microarray-based comparative assays.
  • the present disclosure is used, in one embodiment, for a tumor in which a ⁇ signal is activated.
  • ⁇ By binding to form a dimer which is activated by phosphorylation, which induces the recruitment and activation of specific downstream signaling molecules, and exerts physiological functions.
  • Activation of the signal can be detected by a method known to those skilled in the art.
  • Signal activation can be detected, for example, by detecting ⁇ , which is a substrate for ⁇ , biological activity including the direct phosphorylation state or enzymatic activity of ⁇ , which is a phosphorylating enzyme, and ⁇ intracellular substrate located downstream of the signal cascade. And the phosphorylation state of intracellular proteins, the detection of biological activities including enzymatic activities, or the detection of gene products or gene transcripts.
  • Tumors that do not have abnormal pathways are also included.
  • a preferable daily dose of Compound 1 or a salt thereof is, for example, 4019 ⁇ 24019, 1
  • the preferable number of administrations per day on the administration day, and the dose include once a day, 4019, 8019, 12019, 161119, 20 etc. another ⁇ 2020/175 704 29 ⁇ (:171? 2020 /008527
  • the preferable number of administrations per day on the administration day and the dose include 8019, 12019, 16019, 20 and the like. In another embodiment, the preferable number of administrations per day on the administration day and the dose are 12, 1600, 19 and 201119.
  • the stronger cancers desired effective (e.g. brain tumors) dose dose of Compound 1 or a salt thereof is greater than 1 times a day 2 0 9 When the Including that.
  • the daily dose of Compound 1 or a salt thereof is intermittently administered, the dose is, for example, about 1 day of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the administration schedule of Compound 1 or a salt thereof includes daily administration and intermittent administration.
  • “daily administration” includes, for example, an administration schedule in which a continuous administration schedule for 21 days is defined as one cycle, and a drug holiday may be provided at the end of each cycle. Good.
  • intermittent administration is not particularly limited as long as it satisfies the condition that it is twice or more per week and the administration interval (the number of days between one administration day and the next administration day) is one or more days apart. ..
  • the administration schedule is one cycle per week, and Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered every 1 to 3 days per cycle (the interval between one administration day and the next administration day is 1 to 3 days), and the administration cycle is repeated twice or more, and the cycle is repeated once or twice or more;
  • Administration schedule 4 to 7 times every 3 days), and the cycle is repeated once or twice or more;
  • the administration schedule is 1 cycle for 4 days, and during 1 4 days included in 1 cycle, Compound 1 or its salt is treated on the 1st, 4th, 8th and 11th days. Administration schedule on day;
  • the administration schedule is 1 cycle for 4 days, and among 1 4 days included in 1 cycle, Compound 1 or its salt is treated on the 1st, 3rd, 5th, 7th day. Dosing schedule, administered on eyes, day 9, day 11 and day 13;
  • the administration schedule is 1 cycle for 4 days, and within 1 4 days included in 1 cycle, Compound 1 or its salt is treated on the 1st, 3rd, 5th, 8th day.
  • the administration schedule and the like are administered on the 1st day, the 10th day and the 12th day.
  • the administration schedule is to administer 1609 once a day on the 1st, 3rd, 5th, 8th, 10th and 12th days.
  • the amount of compound 1 or a salt thereof can be reduced to 1 200!, 8019, 5619, 3619, 2419, 169, 8019.
  • the daily dose of the immune checkpoint inhibitor on the day of administration is, from the viewpoint of enhancing the antitumor effect of the immune checkpoint inhibitor with Compound 1 or a salt thereof, 30 to 100% of the recommended dose when the checkpoint inhibitor is administered alone is preferred, more preferably 50 to 100%, more preferably 70 to 100%, more preferably Is 80 to 100%, more preferably 90 to 100%, and further preferably 100%.
  • a preferred dose of an immune checkpoint inhibitor administered alone depends on the type of drug, but is, for example, 1 to 4 9 /1 ⁇ 9 (body weight) once,
  • the preferred dose of nivolumab alone is 1 to 30,000 19/1 ⁇ 9 (body weight) or 80 to 240019 once, or 2 to 30 19/1 ⁇ once.
  • the preferred dose of nivolumab administered alone is 80 to 480 ⁇ !, 80 000 19, 1 2401 119, 1 dose, or 1 dose. Etc.
  • the preferred dose of semi-primab administered alone is 359, etc. once.
  • the preferred dose of atezolizumab administered alone is 84 ⁇ to 1 680 ⁇ 19 , once 840, 1200, Etc.
  • the preferred dose of ibilimumab administered alone is 1.0 to 1 0019 / 1 ⁇ 9 (body weight) once, 10 or 3.0 once, or 1 0019 / 1 ⁇ 9 (body Heavy) etc.
  • Preferable doses of durabalumab administered alone include 5.0 to 1 0019/1 ⁇ 9 (body weight) once, 10019/1 ⁇ 9 (body weight) once, and the like. Preferred dosages when administered to Aberumabu alone, 1 0 9 / (body weight) once, 80_Rei 9, etc. once.
  • Preferred dosages per day in administration day of nivolumab in this disclosure once 40 480_Rei_1 9, once 80, 240, or 480_Rei_1 9, and the like.
  • the administration interval of nivolumab is preferably 2 to 4 weeks, more preferably 2 to 3 weeks, and further preferably 2 weeks.
  • the dose and interval of administration of nivolumab are: nivolumab Dosage once, and from the 5th dose, administer nivolumab 2400! 9 at 2-week intervals.
  • the administration interval of semiprimab is preferably 2 to 4 weeks, more preferably 2 to 3 weeks, and further preferably 2 weeks.
  • the preferred daily dose of atezolizumab in the present disclosure is as follows:
  • the administration interval of atezolizumab is preferably 2 to 4 weeks, more preferably 2 to 3 weeks, and further preferably 3 weeks.
  • the preferred daily dose of ipilimumab in the present disclosure is one dose per day. (Weight) once! . 0, 3.0, or 1 ⁇ 9/1 ⁇ 9 (body weight), and the like.
  • the administration interval of ibilimumab is preferably 2 to 4 weeks, more preferably 2 to 3 weeks, and further preferably 3 weeks.
  • the preferred daily dose of duravalumab in the present disclosure is once 5. (Weight), once 1 001 9/9 (Weight
  • the administration interval of duravalumab is preferably 2 to 4 weeks, more preferably 2 to 3 weeks, and further preferably 2 weeks.
  • the preferred daily dose of avelumab in the present disclosure is one dose of 5.0 to 10 9 /1 ⁇ 9 (body weight), (Weight) and the like. In another embodiment, the preferred daily dose of avelumab is 400-800 per dose. Once 800 And so on.
  • the administration interval of avelumab is preferably 2 to 4 weeks, more preferably 2 to 3 weeks, and further preferably 2 weeks.
  • the daily dose of Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure on the day of administration, and the daily dose of nivolumab, or a preferable combination of the usage and the dose includes the following:
  • nivolumab Administered 4 doses every 3 weeks and then administered nivolumab from the 5th dose. And nivolumab
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 4 mg to 24 mg and nivolumab is 80 to 480 mg once.
  • Compound 1 or salt thereof in the present disclosure 4 mg to 24 mg and nivolumab once 1 60 to 480 mg
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure 4 mg to 24 mg and nivolumab once 80 mg
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure 4 mg to 24 mg and nivolumab once 240 mg
  • Compound 1 or salt thereof in the present disclosure 4 mg to 24 mg and nivolumab once 480 mg ⁇
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure at 4 mg to 24 mg and nivolumab at 1 mg/kg 2 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure at 4 mg to 24 mg and nivolumab at 2 mg/kg 2 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 4 mg to 24 mg and nivolumab is 3 mg/kg every 2 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 4 mg to 24 mg and nivolumab is 1 mg/kg at 3 week intervals.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure at 4 mg to 24 mg and nivolumab at 2 mg/kg every 3 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure at 4 mg to 24 mg and nivolumab at 3 mg/kg at 3 week intervals.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure at 4 mg to 24 mg and nivolumab at 1 mg/kg 4 week intervals.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure at 4 mg to 24 mg and nivolumab at 2 mg/kg 4 week intervals.
  • Compound 1 or salt thereof in the present disclosure is 4 mg to 24 mg and nivolumab is 3 mg. 20/175704 37 ⁇ (: 171? 2020 /008527 And nivolumab 8
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 12 to 2 4 019 and nivolumab is 2 01
  • Compound 1 or salt thereof in the present disclosure is 12 to 2 4 019 and nivolumab is 3 01
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 1 to 2 4 019 and nivolumab is 1 1 1
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 12 to 2 4 019 and nivolumab is 2 01
  • Compound 1 or salt thereof in the present disclosure is 12 to 2 4 019 and nivolumab is 3 01
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 1 to 2 4 019 and nivolumab is 1 1 1
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 12 to 2 4 019 and nivolumab is 2 01
  • Compound 1 or salt thereof in the present disclosure is 12 to 2 4 019 and nivolumab is 3 01
  • nivolumab Compounds in the present disclosure And nivolumab were given four times at an interval of 80 3 weeks, and then from the fifth onward, nivolumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 16 to 24! 9 and nivolumab is 20!
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 16 to 24! 9 and nivolumab is 30!
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 16 to 24! 9 and nivolumab is 10!
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 16 to 24! 9 and nivolumab is 20!
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 16 to 24! 9 and nivolumab is 30!
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 16 to 24! 9 and nivolumab is 10! 20/175704 42 ⁇ (: 171? 2020 /008527
  • the number of administrations per day, the dose, and the daily dose of nivolumab of Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure, or the combination of the usage and the dose includes the following:
  • nivolumab once 1 60 to 480 ⁇ 19 ⁇ Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure 4 mg once daily and nivolumab 80 mg once daily
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab once at 240 mg
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered at a daily dose of 4 mg and nivolumab at a dose of 480 mg ⁇
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab at 1 mg/kg 2 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab at 2 mg/kg 2 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab at 3 mg/kg 2 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab at 1 mg/kg 3 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab at 2 mg/kg 3 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure once daily at 4 mg and nivolumab at 3 mg/kg 3 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab at 1 mg/kg 4 week intervals.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab at 2 mg/kg 4 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab at 3 mg/kg at 4 week intervals.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 4 mg and nivolumab at 80 mg 2 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is administered at a daily dose of 4 mg and nivolumab 2
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once a day at 4019 and nivolumab at 480!
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure can be administered once a day with 409 and nivolumab.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure can be administered once a day with 409 and nivolumab.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 8 mg and nivolumab once at 160 to 480 mg ⁇
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 8 mg and nivolumab at 1 mg/kg 2 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 8 mg and nivolumab at 2 mg/kg 2 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily at 8 mg and nivolumab at 3 mg/kg every 2 weeks. 8019 of Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure once daily and nivolumab 1 mg/kg every 3 weeks.
  • nivolumab 1 mg/kg every 4 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure can be administered once daily to 8019 and nivolumab.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure can be administered once daily to 8019 and nivolumab to
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure can be administered once daily with 8019 and nivolumab
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is administered once a day at 1 210 9 and nivolumab at 8 00! 9 2 week intervals.
  • nivolumab 2 4 0 0 1 9 3 weeks, 4 doses, then 5th dose of nivolumab And nivolumab
  • nivolumab 480 019 4 weeks apart 5th dose of nivolumab 480 019 4 weeks apart.
  • Compound 1 or salt thereof in the present disclosure 1 6019 once a day and nivolumab once 80-480 ⁇ 19 ⁇
  • Compound 1 or salt thereof in the present disclosure 1 6019 once daily and nivolumab 1 60-480019.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure can be administered once daily to 6019 and nivolumab.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure can be administered once daily to 6019 and nivolumab. Every two weeks. 20/175704 52 (:171? 2020/008527) Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure was treated with 1 6 01 9 and nivolumab once a day.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is administered once a day for 1 6019 and nivolumab at 800 ! 94 week intervals.
  • nivolumab Compounds in the present disclosure And nivolumab were administered 4 times at 240 ⁇ 19 3 week intervals, and then nivolumab And nivolumab
  • nivolumab Compounds in the present disclosure And nivolumab were administered 4 times at 240 ⁇ 19 3 week intervals, and then nivolumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once daily to 20019 and nivolumab. And nivolumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure can be administered once a day with 20 01 9 and nivolumab.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure can be administered once a day with 20 01 9 and nivolumab.
  • nivolumab were administered 4 times at 2 400 1 3 week intervals, and then nivolumab was administered from the 5th dose onward.
  • the daily dose of Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure on the day of administration, and the daily dose of atezolizumab, or a preferable combination of the usage and the dose, includes the following:
  • Atezorizuma Breakfast 1 2 0 0 9 2-week intervals.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab 20/175704 58 ⁇ (: 171? 2020 /008527
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab Every two weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab Every two weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab Every 3 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab Every 3 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure 16 to 24019 and atezolizumab ⁇ 2020/175 704 59 ⁇ (:171? 2020 /008527
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and atezolizumab
  • the number of administrations per day, the dose, and the daily dose of atezolizumab of Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure, or the combination of the usage and the dose includes the following. :
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is administered once daily to 4019 and atezolizumab.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure may be administered once daily to 8019 and atezolizumab.
  • Atezolizuma 20/175704 62 ⁇ (: 171? 2020 /008527
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure can be administered once daily to 6019 and atezolizumab.
  • Atezolizuma 2020/175 704 63 ⁇ (:171? 2020 /008527
  • the daily dose of Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure on the day of administration, and the daily dose of ibilimumab, or a preferable combination of the usage and the dose include the following:
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 12 to 2 4 019 and ipilimumab is 1.0 ⁇ ! 9/1 ⁇ 9 (body weight) every 3 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure 12 to 2 4 019 and ipilimumab 3.00! 9/1 ⁇ 9 (body weight) every two weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 12 to 2 4 019 and ipilimumab is 3.00! 9/1 ⁇ 9 (body weight) every 3 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 12 to 2 4 019 and ipilimumab is 1 And ipilimumab 1 And ipilimumab 1 ⁇ 2020/175 704 66 ⁇ (:171? 2020/008527
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure 16 to 2 4 019 and ipilimumab 1.00! 9/1 ⁇ 9 (body weight) every 3 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure 16 to 2 4 019 and ipilimumab 3.00! 9/1 ⁇ 9 (body weight) every 2 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure 16 to 2 4 019 and ipilimumab 3.00! 9/1 ⁇ 9 (body weight) every 3 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure is 1-6 to 2 4 019 and ipilimumab is 1 And ipilimumab 1 (Weight) 3 weeks apart.
  • the number of administrations per day, the dose, and the daily dose of ibilimumab on the administration day of Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure, or the combination of the usage and the dose includes the following. :
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure once daily, 8019 and ibilimumab 1.0019/1 ⁇ 9 (body weight) every two weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure once a day 1 2019 and ipilimumab 3. (Weight) 3 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is administered once a day with 20019 and ibilimumab is administered once (body weight)
  • the daily dose of Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure on the day of administration, and the daily dose of duravalumab, or a preferable combination of the usage and the dose includes the following:
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and Durabalumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and Durabalumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and Durabalumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and Durabalumab (Weight) 3 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and Durabalumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and Durabalumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and Durabalumab
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and Durabalumab ⁇ 2020/175 704 72 ⁇ (: 171? 2020 /008527
  • the number of administrations per day, the dose, and the daily dose of duravalumab on the administration day of Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure, or the combination of the usage and the dose includes the following. :
  • the daily dose of Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure on the day of administration, and the daily dose of avelumab, or the preferred combination of the usage and the dose, includes the following:
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 12 to 24 ⁇ !9 and avelumab is 80

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Abstract

本開示が解決すべき課題は、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を用い、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して優れた抗腫瘍効果を示す新たな併用療法を提供することである。本開示は、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して、免疫チェックポイント阻害薬（ペムブロリズマブを除く）と併用投与される抗腫瘍剤を提供する。

Description

\¥02020/175704 1 卩（：17 2020 /008527 明 細 書
発明の名称 ：
3， 5—二置換ベンゼンアルキニル化合物と免疫チヱックポイント阻害薬 とを用いた癌治療法
技術分野
[0001] [関連出願の相互参照]
本出願は、 201 9年2月 28日に出願された、 日本国特許出願第 201 9-035603号明細書及び 201 9年 6月 1 8日に出願された、 日本国 特許出願第 201 9- 1 1 26 1 9号明細書 (これらの開示全体が参照によ り本明細書中に援用される) に基づく優先権を主張する。
本開示は、 抗腫瘍剤、 抗腫瘍効果増強剤及びキッ ト製剤に関する。
背景技術
[0002] 線維芽細胞増殖因子 (FG F ; f i b r o b l a s t g r ow t h f a c t o r) は幅広い組織で発現が見られ、 細胞の増殖分化を司る増殖因子 の一つである。 FG Fの生理学的活性は、 特異的な細胞表面受容体である線 維芽細胞増殖因子受容体 (FG F R ; f i b r o b l a s t g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r) によって媒介される。 F G F Rは、 受 容体型のタンパク質チロシンキナーゼファミリーに属し、 細胞外リガンド結 合ドメイン、 1回膜貫通ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインから 構成されており、 これまでに 4種類の F G F Rが同定されている (FG F R 1、 FG F R 2、 F G F R 3及び F G F R 4) 。 F G F Rは、 F G Fの結合 によって二量体を形成し、 リン酸化により活性化される。 受容体の活性化は 、 下流の特定のシグナル伝達分子の動員及び活性化を誘導し、 生理機能を発 現する。 F G F/F G F Rシグナル伝達の異常は、 ヒトの各種腫瘍との関連 性について報告がある。 ヒトの腫瘍における F G F/F G F Rシグナルの異 常な活性化は、 FG F Rの過剰発現及び/又は遺伝子増幅、 遺伝子変異、 染 色体転座 ·揷入 ·逆位、 遺伝子融合又はリガンドである F G Fの過剰産生に \¥02020/175704 2 卩（：17 2020 /008527
よるオートクリン又はパラクリン機構に起因するとされている （非特許文献 1、 2、 3及び 4） 。
[0003] 一方、 新しい癌治療法の一つとして、 癌免疫療法の開発が進められている
[0004] 適応的免疫反応の活性化は、 抗原べプチド
Figure imgf000004_0001
〇〇〇1 丨 6父と丁 細胞受容体 （丁
Figure imgf000004_0002
の結合により始まる。 この結合はさらに共刺激分子で ある巳 7 干 3〇1 丨 丨 ソとそのレセプターである〇口 28 干 3〇1 丨 丨 ソ間 の結合による。 03 1： 1 |11リ 1 31： 1 〇 |·!或いは。〇 1 门 11 1 13 1 1： 1 〇 |·! によって規定される。 すなわち、 丁細胞が抗原特異的に活性化するためには 、 2つの特徴的なシグナル伝達イベントを必要とし、 巳 7 ^ a m \ 丨 ソか らの共刺激を受けずに抗原刺激のみを受けた丁細胞は不応答状態 （a n e 「 9 V） となり、 免疫寛容が誘導される。
[0005] 癌細胞はこのしくみを利用し、 抗原特異的な丁細胞の活性化を抑制するこ とで、 免疫監視機構から逃避し、 増殖し続ける。 そのため、 0〇 3 I 丨 01リ I 8 1 〇门の強化や〇〇 I 门 11 I
Figure imgf000004_0003
I 1: I 〇门のブロックにより癌患者の 生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、 腫瘍の免疫逃避を制御すること は癌治療に有効であると考えられ、 〇〇 3 丨 〇1リ I a t 〇 rソ分子 （刺激 性の共刺激分子） 或いは〇〇 丨 n II 丨 13 丨 1: 〇 「ソ分子 （抑制性の共刺激分 子） を標的とした癌免疫療法が種々提案されている （非特許文献 5） 。 例え ば、 口一 1 とそのリガンド
Figure imgf000004_0004
の結合を阻害す ることにより丁細胞を活性化する免疫チェックポイント阻害薬としてニボル マブ （ヒト 口 _ 1 に対するヒト型丨 9〇 4モノクローナル抗体） が悪性黒 色腫等の治療に用いられている （特許文献 1、 非特許文献 6） 。 また、 ニボ ルマブとは抗体の種類が異なる免疫チェックポイント阻害薬としてベムブロ リズマブがあり、 悪性黒色腫や非小細胞肺癌等の治療に用いられている （非 特許文献 6） 。
[0006] 3, 5—二置換ベンゼンアルキニル化合物である （3） - 1 - （3— （4
—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 !!—ピラ ゾロ [3, 4 - d] ピリミジンー 1 _イル) ピロリジンー 1 _イル) プロパ - 2 -エンー 1 -オン又はその塩は F G F R阻害剤として知られており、 こ れまでに F G F R阻害剤と他の抗腫瘍剤との組み合わせが報告されている ( 特許文献 2、 3) 。 FG F R阻害剤と免疫チェックポイント阻害薬を併用投 与することについては、 例えば、 特許文献 4では F G F R阻害剤と抗 P D—
1抗体又は抗 P D_ L 1抗体を併用する方法についての記載がある。
[0007] 免疫チェックポイント阻害薬について多くの症例が報告されており、 投与 を継続することにより薬剤に対する耐性が生じることが明らかとなり、 また 、 そのメカニズムが研究されている (非特許文献 9、 1 0、 1 1 ) 。 免疫チ ェックポイント阻害薬と F G F R阻害剤の使用例としては、 例えば、 E r d a f i t i n i b (J N J - 42756493) の尿路上皮癌を対象とした 第 I 丨相試験 (NCTO 2365597) では P D- 1又は P D-L 1の前 治療のある対象に F G F R阻害剤を投与した試験が報告されている。 また、 抗 F G F R 3抗体である V〇 f a t a m a bとぺムブロリズマブとの併用試 験が進行中である (NCT 03 1 23055) 。 連続した投与としては、 F G F R阻害作用を持つマルチキナーゼ阻害剤であるパゾパニブとエベロリム スの併用、 V〇 f a t a m a bとドセタキセルとの併用、 アテゾリズマブと を連続的に投与した報告がある (非特許文献 1 2) 。
先行技術文献
特許文献
[0008] 特許文献 1 :国際公開 2004/00477 1号
特許文献 2 :国際公開 201 3/1 08809号
特許文献 3 :国際公開 201 7/1 50725号
特許文献 4 :国際公開 201 6/1 6 1 239号
非特許文献
[0009] 非特許文献 1 : N a t . R e v. C a n c e r 1 0 : 1 1 6— 1 29 (20
1 0)
非特許文献
Figure imgf000005_0001
C l i n. O n c o l . 24, 3664-367 1 (2006)
非特許文献 3 : Mo l . C a n c e r R e s. 3, 655— 667
(2005)
非特許文献 4 : C a n c e r R e s. 70, 2085 -2094 (20
1 0)
非特許文献 5 : N a t . R e v. C a n c e r, 1 2 : 252-264 (20 1 2)
非特許文献 6 : N. E n g l . J . Me d. , 366 : 2443-2454 ( 201 2)
非特許文献 7 : T h e B r e a s t . 37, 1 26- 1 33 (201 8) 非特許文献 8 : 〇 n c o t a r g e t . 8 : 1 6052— 1 6074 (20
1 7)
非特許文献 9 : Ce l I . 1 68 : 707 -723 (201 7)
非特許文献 10： N. E n g l . J . Me d. , 375 : 81 9-829 (2 01 6)
非特許文献 11 ： S c i . T r a n s I . Me d. 9, e a a I 3604 (2 01 7)
非特許文献 12 : J C〇 P r e c i s i o n 〇 n e o l o g y (D〇 l :
1 0. 1 200 /P 0. 1 8. 001 1 7) J u l y 24, 201 8 非特許文献 13 : Ce l I u I a r P h y s i o l o g y a n d B i o c h e m i s t r y, 33, p . 633— 645 (201 4)
非特許文献 14 : f r o n t i r s i n I mm u n o l o g y, 9, 20 1 8, A r t i c l e 1 3 1 0. d o i : 1 0. 3389/f i mm u. 2 01 8. 01 3 1 0
発明の概要
発明が解決しようとする課題
[0010] 本開示は、 (S) — 1 — ( 3— (4—アミノー 3_ ( (3， 5—ジメ トキ シフエニル) エチニル) _ 1 H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジンー 1 _ 〇 2020/175704 5 卩（：171? 2020 /008527
イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩を用 い、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して、 優 れた抗腫瘍効果を示す新たな併用療法を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、 このような現状に鑑み、 〇 阻害活性を有する化合物 である （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエ ニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン （以下、 「化合物 1」 ともいう。 ） 又はその塩を、 免疫チェックポイント阻害薬と併用することに より上記課題を解決し得ることを見出した。
[0012] したがって、 本開示は、 次の項 1〜 77を提供するものである。
[0013] 項 1. （3） - 1 - （3- （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフ ェニル） エチニル）
Figure imgf000007_0001
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を有効成 分として含む、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に 対して、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） と併用投 与される抗腫瘍剤。
[0014] 項 2. 免疫チェックポイント阻害薬が、 0_ 1経路アンタゴニスト、 I 〇〇 3経路アゴニスト、 〇丁 !_ _4経路アンタゴニスト及び〇〇 28経路 アゴニストからなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 1 に記載の抗腫 瘍剤。
[0015] 項 3. 免疫チェックポイント阻害薬が、 口一 1経路アンタゴニストであ る項 1又は 2に記載の抗腫瘍剤。
[0016] 項 4. 口一 1経路アンタゴニストが、
Figure imgf000007_0002
抗体、 抗 0— !_ 1抗 体及び抗
Figure imgf000007_0003
!_ 2抗体からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 2 又は 3に記載の抗腫瘍剤。
[0017] 項 5. 口一 1経路アンタゴニストが、
Figure imgf000007_0004
抗体である項 2〜 4の いずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。 〇 2020/175704 6 卩（：171? 2020 /008527
[0018] 項 6. 抗 0 _ 1抗体がニボルマブ、 セミプリマブ、 スパルタリズマブ、 テイスレリズマブ、 6 1 75409 1 , ドスタリズマブ、 ササンリマブ、 IV! 〇八一 01 2、 セトレリマブ、 八〇巳 1\1— 2034、 ジムべレキマブ、 カム レリズマブ、 ブジガリマブ又はバルステイリマブであり、 好ましくはニボル マブである項 4又は 5に記載の抗腫瘍剤。
[0019] 項 7.
Figure imgf000008_0001
アンタゴニストが、 抗 0— !_ 1抗体である項 2〜 4 のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[0020] 項 8. 抗 〇_!_ 1抗体がアテゾリズマブ、 デュルバルマブ又はアベルマ ブである項 7に記載の抗腫瘍剤。
[0021] 項 9. 〇丁 !_八一 4経路アンタゴニストが、 抗〇丁 !_八一 4抗体である項
2に記載の抗腫瘍剤。
[0022] 項 1 0. 抗〇丁 !_八一 4抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである項
9に記載の抗腫瘍剤。
[0023] 項 1 1. 腫瘍が、 ◦ 経路における異常を有する、 項 1〜 1 0のいず れか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[0024] 項 1 2. ◦ 経路における異常が、 ◦ の過剰発現、
Figure imgf000008_0002
遺伝子の異常及び ◦ シグナルの異常状態からなる群から選択される少 なくとも 1種である、 項 1 1 に記載の抗腫瘍剤。
[0025] 項 1 3. 当該抗腫瘍剤による治療が、 治療中止後、 個体において持続性応 答をもたらす、 項 1〜 1 2のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[0026] 項 1 4. (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシ フェニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩が、 免 疫チェックポイント阻害薬の前に使用、 免疫チェックポイント阻害薬と同時 に使用、 又は免疫チェックポイント阻害薬の後に使用される、 項 1〜 1 3の いずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[0027] 項 1 5. (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシ フェニル) エチニル) 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ 〇 2020/175704 7 卩（：171? 2020 /008527
ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩が、 連 続的に使用又は間欠的に使用される、 項 1〜 1 4のいずれか 1項に記載の抗 腫瘍剤。
[0028] 項 1 6. （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩及び免 疫チェックポイント阻害薬が同一治療レジメンでの処置において投与される 、 項 1〜 1 5のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[0029] 項 1 7. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に
（3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリ ジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を、 4〇19、 8〇! 9、 1 2019、 1 6019及び 20019からなる群から選択される用量で 1 日 1回投与し、 及びニボルマブを 1 9 / 9 3週間隔、 2 9 / 9 3 週間隔、
Figure imgf000009_0001
3週間隔、 80〇! 9 3週間隔、
Figure imgf000009_0002
3週 間隔、 1 019 / 9 2週間隔、 2019 / 9 2週間隔、
Figure imgf000009_0003
2週間隔、 80〇19、 2週間隔、 及び 240019 2週間隔からなる群から 選択される用量で投与するために用いられる、
項 1〜 6及び 1 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[0030] 項 1 8. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に
（3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリ ジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を、 81119、 1 2 、 1 6 及び 20 からなる群から選択される用量で 1 日 1回投与 し、 ニボルマブを 24〇 9 2週間隔、 ニボルマブを 24〇 9 3週間 隔からなる群から選択される用量で投与するために用いられる、 \¥02020/175704 8 卩（：17 2020 /008527
項 1 7に記載の抗腫瘍剤。
[0031] 項 1 9. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に
（3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリ ジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を、 81119、 1 2 9、 1 6019及び 20019からなる群から選択される用量で 1 日 1回投与 し、 ニボルマブを 240
Figure imgf000010_0001
9 2週間隔で投与するために用いられる、 項 1 7に記載の抗腫瘍剤。
[0032] 項 2〇. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に
（3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリ ジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を、 4〇19、 8〇! 9、 1 2019、 1 6019及び 20019からなる群から選択される用量で 1 日 1回投与し、 ニボルマブを 80 9 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目 からニボルマブを 240
Figure imgf000010_0002
9 2週間隔で投与するために用いられる、 項 1 7に記載の抗腫瘍剤。
[0033] 項 2 1. 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） 及び （
3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エ チニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジ ンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を有効成分として含 む医薬組成物。
[0034] 項 22. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ための項 2 1 に記載の医薬組成物。
[0035] 項 23. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ための抗腫瘍剤を製造するための、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロ リズマブを除く） 及び （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3 - （ （3, 5- 〇 2020/175704 9 卩（：171? 2020 /008527
ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1_ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジ ンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はそ の塩の使用。
[0036] 項 24. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する患者に対し、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） と併用投与される 抗腫瘍剤を製造するための、 （3） — 1 — （3— （4—ァミノー 3— （ （3 , 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピ リミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー ·! -オン 又はその塩の使用。
[0037] 項 25. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する患者に対し、 （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリ ジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩と併用投与される 抗腫瘍剤を製造するための、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマ ブを除く） の使用。
[0038] 項 26. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌の治療にお ける使用のための免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） と （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル ） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロ リジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との組合せ。
[0039] 項 27. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌の治療にお ける免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） との併用療法 による使用のための （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジ メ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジン — 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその 塩。
[0040] 項 28. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌の治療にお ける （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニ 〇 2020/175704 10 卩（：171? 2020 /008527
ル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピ ロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療法 による使用のための免疫チェックポイント阻害薬 （ぺムブロリズマブを除く ） 〇
[0041] 項 29. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ための免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） 及び （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニ ル） 一 1 1~1-ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジン_ 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0042] 項 30. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を免疫チェ ックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） との併用療法により治療す るための （3） — 1 — （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフ ェニル） エチニル）
Figure imgf000012_0001
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0043] 項 3 1. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を （3） —
1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル ） ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療法により治療す るための免疫チェックポイント阻害薬 （ぺムブロリズマブを除く） の使用。
[0044] 項 32. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する 方法であって、 治療有効量の （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3 , 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピ リミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー ·! -オン 又はその塩と、 治療有効量の免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマ ブを除く） とを、 それを必要とするヒトに対して投与することを含む、 方法 〇
[0045] 項 33. （3） - 1 - （3- （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ 〇 2020/175704 11 卩（：171? 2020 /008527
ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を有効 成分として含む、 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者 に対して、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） と併用 投与される抗腫瘍剤。
[0046] 項 34. 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） 及び （
3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エ チニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジ ンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を有効成分として含 む免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者における癌を治 療するための医薬組成物。
[0047] 項 35. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ための項 34に記載の医薬組成物。
[0048] 項 36. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、 免疫チェックポイント阻 害薬 （ベムブロリズマブを除く） 及び （3） - 1 - （3 - （4—ァミノー 3 — （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4 - ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩の使用。
[0049] 項 37. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者に対し 、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） と併用投与され る抗腫瘍剤を製造するための、 （3） — 1 — （3— （4—ァミノー 3— （ （ 3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -才 ン又はその塩の使用。
[0050] 項 38. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者に対し 、 （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル ） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロ リジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩と併用投与され 〇 2020/175704 12 卩（：171? 2020 /008527
る抗腫瘍剤を製造するための、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズ マブを除く） の使用。
[0051] 項 39. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌の治療における使用のための免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリ ズマブを除く） と （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩 との組合せ。
[0052] 項 40. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌の治療における免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く ） との併用療法による使用のための （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 -オン又はその塩。
[0053] 項 4 1. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌の治療における （3） — 1 — （ 3—
Figure imgf000014_0001
（ （3, 5—ジ メ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジン — 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその 塩との併用療法による使用のための免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロ リズマブを除く） 。
[0054] 項 42. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌を治療するための免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除 く） 及び （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフ ェニル） エチニル）
Figure imgf000014_0002
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0055] 項 43. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌を免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） との併用療 法により治療するための （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3， 5 〇 2020/175704 13 卩（：171? 2020 /008527
—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミ ジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又は その塩の使用。
[0056] 項 44. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌を （3） — 1 — （ 3—
Figure imgf000015_0001
（ （3, 5—ジメ トキシフェ ニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療 法により治療するための免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを 除く） の使用。
[0057] 項 45. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌を治療する方法であって、 治療有効量の （3） - 1 - （3 - （4 -アミ ノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [ 3, ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2— エンー 1 -オン又はその塩と、 治療有効量の免疫チェックポイント阻害薬 （ ベムブロリズマブを除く） とを、 それを必要とするヒトに対して投与するこ とを含む、 方法。
[0058] 項 46. 腫瘍が、 ◦ 経路における異常を有する、 項 2 1〜 45のい ずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4 -アミ ノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [ 3, ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2— エンー 1 —オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又は方法。
[0059] 項 47. ◦ 経路における異常が、 ◦ の過剰発現、
Figure imgf000015_0002
遺伝子の異常及び ◦ シグナルの異常状態からなる群から選択される少 なくとも 1種である、 項 46に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!-ピラゾロ [3,
Figure imgf000015_0003
ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イ ル） プロパー 2 -エンー 1 -オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻 害薬、 又は方法。 〇 2020/175704 14 卩（：171? 2020 /008527
[0060] 項 48. （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を有効 成分として含む、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有し、 〇 経路に異常を有しない癌患者に対して、 免疫チェックポイント阻害薬 （ぺ ムブロリズマブを除く） と併用投与される抗腫瘍剤。
[0061] 項 49. 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） 及び （
3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エ チニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジ ンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を有効成分として含 む ◦ 経路に異常を有しない癌を治療するための医薬組成物。
[0062] 項 50. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ための項 49に記載の医薬組成物。
[0063] 項 5 1. 〇 経路に異常を有しない癌を治療するための抗腫瘍剤を製 造するための、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） 及 び （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル ） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロ リジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0064] 項 52. ◦ 経路に異常を有しない癌患者に対し、 免疫チェックボイ ント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） と併用投与される抗腫瘍剤を製造す るための、 （3） — 1 — （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用 〇
[0065] 項 53. ◦ 経路に異常を有しない癌患者に対し、 （3） _ 1 _ （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1 -ピラゾロ [3, 4- ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩と併用投与される抗腫瘍剤を製造す \¥02020/175704 15 卩（：17 2020 /008527
るための、 免疫チェックポイント阻害薬 （ぺ厶ブロリズマブを除く） の使用
〇
[0066] 項 54. ◦ 経路に異常を有しない癌の治療における使用のための免 疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） と （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1 -ピラゾロ [3, 4- ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩との組合せ。
[0067] 項 55. ◦ 経路に異常を有しない癌の治療における免疫チェックポ イント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） との併用療法による使用のための （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリ ジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩。
[0068] 項 56. ◦ 経路に異常を有しない癌の治療における （3） - 1 - （
3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1-ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル ） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療法による使用のための 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） 。
[0069] 項 57. ◦ 経路に異常を有しない癌を治療するための免疫チェック ポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） 及び （3） - 1 - （3 - （4 - アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾ 口 [3, 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0070] 項 58. 〇 経路に異常を有しない癌を免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） との併用療法により治療するための （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 - イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0071] 項 59. ◦ 経路に異常を有しない癌を （3） - 1 - （3 - （4—ァ 〇 2020/175704 16 卩（：171? 2020 /008527
ミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療法により治療するための免疫チェッ クポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） の使用。
[0072] 項 60. ◦ 経路に異常を有しない癌を治療する方法であって、 治療 有効量の （3） — 1 — （3— （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフ ェニル） エチニル）
Figure imgf000018_0001
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩と、 治療 有効量の免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） とを、 そ れを必要とするヒトに対して投与することを含む、 方法。
[0073] 項 6 1. 免疫チェックポイント阻害薬が、 口一 1経路アンタゴニスト、
I 〇 03経路アゴニスト、 〇丁 !_八一 4経路アンタゴニスト及び〇〇 28経 路アゴニストからなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 1 8〜 29の いずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—ア ミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2 —エンー 1 —オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又は方法 〇
[0074] 項 62. 免疫チェックポイント阻害薬が、 口 _ 1経路アンタゴニストで ある項 2 1〜 6 1のいずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） — 1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル ） ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン若しくはその塩、 免疫チェックポイン 卜阻害薬、 又は方法。
[0075] 項 63. 口一 1経路アンタゴニストが、
Figure imgf000018_0002
抗体、 抗 0— !_ 1 抗体及び抗
Figure imgf000018_0003
!_ 2抗体からなる群から選ばれる少なくとも 1種である項 6 1又は 62に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—ア ミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ \¥02020/175704 17 卩（：17 2020 /008527
[3， 4 6 ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2 —エンー 1 —オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又は方法
〇
[0076] 項 64.
Figure imgf000019_0001
アンタゴニストが、
Figure imgf000019_0002
抗体である項 6 1〜
63のいずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （ 4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1_ピ ラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロ パー 2—エンー 1 —オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又 は方法。
[0077] 項 65. 抗 口 _ 1抗体がニボルマブ、 セミプリマブ、 スパルタリズマブ 、 テイスレリズマブ、 6 1 75409 1 , ドスタリズマブ、 ササンリマブ、 1\/1〇八一 01 2、 セトレリマブ、 八〇巳 1\1— 2034、 ジムべレキマブ、 力 ムレリズマブ、 ブジガリマブ又はバルステイリマブであり、 好ましくはニボ ルマブである項 63又は 64に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!-ピラゾロ [3,
Figure imgf000019_0003
ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イ ル） プロパー 2 -エンー 1 -オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻 害薬、 又は方法。
[0078] 項 66. 口一 1経路アンタゴニストが、 抗 0— !_ 1抗体である項 6 1 〜 63のいずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） _ 1 1~1_ ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プ ロパー 2—エンー 1 —オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又は方法。
[0079] 項 67. 抗 0
Figure imgf000019_0004
1抗体がアテゾリズマブ、 デュルバルマブ又はアベル マブである項 64に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4 —アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラ ゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパ 〇 2020/175704 18 卩（：171? 2020 /008527
-2 -エンー 1 -オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又は 方法。
[0080] 項 68. 〇丁 !_八一 4経路アンタゴニストが、 抗〇丁 !_八一 4抗体である 項 6 1 に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3 - （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エン _ 1 —オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又は方法。
[0081 ] 項 69. 抗〇丁 !_八一 4抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである項
68に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3 — （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4 - ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 —オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又は方法。
[0082] 項 7〇. （3） - 1 - （3- （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩及び免 疫チェックポイント阻害薬による治療が、 治療中止後、 個体において持続性 応答をもたらす、 項 2 1〜 69のいずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合 せ、 （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニ ル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピ ロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン若しくはその塩、 免疫チ ェックポイント阻害薬、 又は方法。
[0083] 項 7 1. （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩が、 免 疫チェックポイント阻害薬の前に使用、 免疫チェックポイント阻害薬と同時 に使用、 又は免疫チェックポイント阻害薬の後に使用される、 項 2 1〜 70 のいずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4 - アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾ 〇 2020/175704 19 卩（：171? 2020 /008527
口 [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又は方 法。
[0084] 項 72. （3） - 1 - （3- （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩が、 連 続的に使用又は間欠的に使用される、 項 2 1〜 7 1のいずれか 1項に記載の 組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—ァミノー 3_ （ （3, 5 —ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミ ジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン若し くはその塩、 免疫チェックポイント阻害薬、 又は方法。
[0085] 項 73. （3） - 1 - （3- （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩及び免 疫チェックポイント阻害薬が同一治療レジメンでの処置において投与される 、 項 2 1〜 7 1のいずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） — 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 - イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン若しくはその塩、 免疫チェックポイント 阻害薬又は方法。
[0086] 項 74. （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩及び二 ボルマブが、 下記方法により用いられる、 項 2 1〜 65及び 70〜 73のい ずれか 1項記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—ァミノ — 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3 , 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エ ン _ 1 —オン若しくはその塩又は免疫チェックポイント阻害薬又は方法： 〇 2020/175704 20 卩（：171? 2020 /008527
免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に （3） - 1 - （ 3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1-ピラゾロ [3, 4 -d^ ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル ） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を、 4〇19、 8〇19、 1 2〇19、 1 6 9、 2〇 9からなる群から選択される用量で 1 日 1回投与し、 及び ニボルマブを 1 〇! 9 / 1< 9 3週間隔、 2019 / 1< 9 3週間隔、 3 ^ g / 1< 9 3週間隔、 80〇! 9 3週間隔、 240〇! 9 3週間隔、
Figure imgf000022_0001
9 2週間隔、
Figure imgf000022_0002
2週間隔
Figure imgf000022_0003
2週 間隔、 80〇19 2週間隔、 及び 240019 2週間隔からなる群から選択 される用量で投与する。
[0087] 項 75. （3） - 1 - （3- （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩及び二 ボルマブが、 下記方法により用いられる、 項 2 1〜 65及び 70〜 73のい ずれか 1項記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—ァミノ — 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3 , 4 -d^ ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エ ン _ 1 —オン若しくはその塩又は免疫チェックポイント阻害薬又は方法： 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に （3） - 1 - （ 3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1-ピラゾロ [3, 4 -d^ ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル ） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を、 8〇19、 1 2〇19、 1 6〇19 らなる群から選択される用量で 1 日 1回投与し、 ニボルマブ
Figure imgf000022_0004
2週間隔、 ニボルマブを 240019 3週間隔からなる群か ら選択される用量で投与する。
[0088] 項 76. （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩及び二 〇 2020/175704 21 卩（：171? 2020 /008527
ボルマブが、 下記方法により用いられる、 項 2 1〜 65及び 70〜 73のい ずれか 1項記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—ァミノ
— 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3
, 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エ ン _ 1 —オン若しくはその塩又は免疫チェックポイント阻害薬又は方法： 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に （3） - 1 - （ 3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1-ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル ） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を、 8〇19、 1 2〇19、 1 6〇19 らなる群から選択される用量で 1 日 1回投与し、 ニボルマブ
Figure imgf000023_0001
2週間隔で投与する。
[0089] 項 77. （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩及び二 ボルマブが、 下記方法により用いられる、 項 2 1〜 65及び 70〜 73のい ずれか 1項記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—ァミノ
— 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3 , 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エ ン _ 1 —オン若しくはその塩又は免疫チェックポイント阻害薬又は方法： 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に （3） - 1 - （ 3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1-ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル ） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を、 4〇19、 8〇19、 1 2〇19、
1 6 9及び 20 9からなる群から選択される用量で 1 日 1回投与し、 二
3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブ
Figure imgf000023_0002
間隔で投与する。 発明の効果
[0090] 本開示によれば、 （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジ 〇 2020/175704 22 卩（：171? 2020 /008527
メ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ ［3 , 4— ］ ピリミジン — 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその 塩を用い、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対し て優れた抗腫瘍効果を示す新たな併用療法を提供することが可能である。 図面の簡単な説明
［0091］ ［図 1］実施例 1の結果 （骨髄由来免疫抑制細胞
Figure imgf000024_0001
に対する化合物 1 の影響） を示す。
発明を実施するための形態
［0092］ 本開示は、 ◦ 阻害活性を有する化合物と免疫チェックポイント阻害 薬 （ベムブロリズマブを除く） の併用、 すなわち、
Figure imgf000024_0002
阻害活性を有す る化合物を含む、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロリズマブを除く） と併用投与される抗腫瘍剤、 ◦ 阻害活性を有する化合物を含む抗腫瘍 効果増強剤、 ◦ 阻害活性を有する化合物と免疫チェックポイント阻害 薬 （ベムブロリズマブを除く） との組み合わせ、 免疫チヱックポイント阻害 薬 （ベムブロリズマブを除く） と併用して行われる腫瘍の治療のための医薬 の製造における ◦ 阻害活性を有する化合物の使用等の提供に関する。 ［0093］ 本開示において、 免疫チェックポイント阻害薬との併用により優れた抗腫 瘍効果をもたらす （3） — 1 — （3— （4—アミノー 3— （ （3 , 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 ! !—ピラゾロ ［3 , 4— ］ ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オンは、 下記の 構造を有する二置換ベンゼンアルキニル化合物である。 本明細書において、 上記化合物を簡便のために 「化合物 1」 と記載する。 化合物 1は、 上記特許 文献 2において実施例化合物 2として記載されている。 化合物 1又はその塩 は、 優れた ◦ 阻害作用を有し、
Figure imgf000024_0003
〇 ［¾ 4 のそれそれの受容体タンパク質チロシンキナーゼの基質ぺプチド配列中チロ シンへのリン酸化能を阻害することが報告されている （特許文献 2） 。
[0094] [化 1]
Figure imgf000025_0001
[0095] 上記の本開示における化合物 1又はその薬学的に許容される塩は、 特に限 定するものではないが、 例えば特許文献 2に記載の製造方法に基づき合成す ることができる。
[0096] 本開示において、 化合物 1はそのまま、 又は薬学的に許容される塩の形態 で使用することができる。 化合物 1の薬学的に許容される塩としては、 特に 限定するものではないが、 例えば塩酸、 硫酸等の無機酸、 酢酸、 クエン酸、 酒石酸、 マレイン酸等の有機酸との付加塩、 カリウム、 ナトリウム等のアル カリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アンモニウム塩、 エチルアミン塩、 アルギニン塩等の有機塩基との塩等が挙 げられる。
[0097] 本開示における免疫チェックポイント阻害薬は、 免疫チェックポイント分 子に作用し、 対象の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、 腫瘍の免疫 逃避を制御する作用を有するものである。
[0098] このようなものとしては、 例えば、 c o s t i m u 丨 a t o r y分子 （刺 激性の共刺激分子） の機能を促進する物質、 或いは c〇 i n h i b i t 〇 r y分子 （抑制性の共刺激分子） の機能を抑制する物質が挙げられる。 免疫チ ェックポイント分子としては、 例えば、 B 7 f am i l y （B 7 - 1、 B 〇 2020/175704 24 卩（：171? 2020 /008527
7 -2、
Figure imgf000026_0001
1 ソ （〇丁 1_八
-4、 〇- 1等） 、 丁 3リ 6 「干 3〇1 1 I V （4- 1 巳巳 1_、 OX 401_） 、 丁 「 6〇 0 1： 〇 「 3リ 6 「干 301 1 1 ソ （4— 1 巳巳
、 0X40） 分子が挙げられ、 免疫チェックポイント阻害薬は免疫チェック ポイント分子を標的にした物質を用いることができる。 例えば、 0- 1経 路アンタゴニスト、 丨 〇〇 3経路アゴニスト、 〇丁 !_八一4経路アンタゴニ スト、 〇028経路アゴニスト、 巳丁 !_八経路アンタゴニスト、 4- 1 巳巳 経路アゴニスト等が挙げられる。
[0099] 本開示において、 好ましくは
Figure imgf000026_0002
1経路アンタゴニスト、 丨 〇〇3経路 アゴニスト、 〇丁 !_八一4経路アンタゴニスト及び〇〇 28経路アゴニスト から選ばれる少なくとも 1種以上であり、 より好ましくは 口 _ 1経路アン タゴニスト及び〇丁 !_八一4経路アンタゴニストから選ばれる少なくとも 1 種以上であり、 さらにより好ましくは 口一 1経路アンタゴニストである。
[0100] 1経路アンタゴニストは、 丁細胞上に発現する
Figure imgf000026_0003
1や、 そのリ ガンドである P D-L ^又は 口一 !_ 2による免疫抑制シグナルを阻害する ものであり、 例えば、 抗 口 _ 1抗体、
Figure imgf000026_0004
抗体、
Figure imgf000026_0005
体、 細胞外ドメイン、 0_!_ 1細胞外ドメイン、 0_!_ 2細胞 外ドメイン、 90 - ] - \ 9 （90 - ]細胞外ドメインと I 9の 〇領域と の融合タンパク質） 、 P D-L ^ - \ 9. ? 0-!_ 2- 1 9、 90 - ] 3
Figure imgf000026_0006
等が挙げられ るが、 これに限定されるものではない。 好ましくは抗 口一 1抗体、 抗 〇
— 1- 1抗体、
Figure imgf000026_0007
抗体であり、 より好ましくは抗 口 _ 1抗体
、 又は抗 口 _
Figure imgf000026_0008
1抗体である。 なかでも、 特に好ましくは抗 口 _ 1抗体 である。
[0101] また、 〇丁 !_八一4経路アンタゴニストは、 丁細胞上に発現する〇丁 !_八
— 4や、 そのリガンドである巳 7— 1 （0080） や巳 7— 2 （0086） による免疫抑制シグナルを阻害するものであり、 好ましくは抗〇丁 !_八一 4 抗体、 〇丁 !_八一 4細胞外ドメイン、 〇丁 !_八一 4— 丨 9 （〇丁 !_八一 4細 〇 2020/175704 25 卩（：171? 2020 /008527
胞外ドメインと 丨 9の 〇領域との融合タンパク質） 、 抗巳 7 - 1 （008 〇） 抗体、 又は抗 67 -2 （0086） 抗体であり、 より好ましくは抗〇丁 !_八一4抗体、 又は〇丁 !_八一4- 丨 9である。 なかでも、 特に好ましくは 抗〇丁 !_八一 4抗体である。
[0102] これらの抗体には、 免疫グロブリン （丨 9八、 I 90, I 9巳、 I 90,
I 9 IV!、 I 9丫等） 、 3匕フラグメント、 （3匕，） 2フラグメント、 一本 鎖抗体フラグメント （ 3〇 V） 、 シングルドメイン抗体、 口 I a b o di y 等 （
Figure imgf000027_0001
| |11111リ 11〇 1 · , 6 : 343— 357, 2006） が挙げられ、 これらはヒト抗体、 ヒト化抗体、 キメラ抗体、 マウス抗体、 ラ マ抗体、 ニワトリ抗体等のモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体が挙 げられる。 本開示においては免疫グロブリン （好ましくは丨
Figure imgf000027_0002
等が好 ましい。 また、 本開示においては、 ヒト抗体又はヒト化抗体が好ましい。 本 開示においては、 モノクローナル抗体が好ましい。
[0103] 好ましくは、 ヒト化丨 9◦モノクローナル抗体又はヒト 丨 9◦モノクロー ナル抗体である。
[0104] 本開示において好ましい抗 口一 1抗体としては、 ニボルマブ （1\! 丨 V。
I
Figure imgf000027_0003
セミプリマブ （〇601 丨 丨 丨 01313） 、 スパルタリズマブ
Figure imgf000027_0004
m a b） . 巳 I 75409 1、 ドスタリズマブ （ 0〇 3 3 「 I \ {^ a b）
、 ササンリマブ （3333门 丨 \ m a b） . 1\/1〇八一 01 2、 セトレリマブ （〇61: 「 6 1 \ m a b） . 八〇巳 1\1_2034、 ジムべレキマブ
Figure imgf000027_0005
匕 6 「 6 1
Figure imgf000027_0006
カムレリズマブ （〇601 「 6 1
Figure imgf000027_0007
ブ ジガリマブ （巳リ〇1 I 98 I I 01813） 、 バルステイリマブ （巳 8 I 3 1： I I 等が挙げられる。
[0105] 本開示において好ましい抗 口一 !_ 1抗体としては、 アテゾリズマブ （八
I 6 å〇 I
Figure imgf000027_0008
デュルバルマブ
Figure imgf000027_0009
ア ベルマブ （八 6 1 リ 111313） 、 ロダポリマブ （1_ 0〇13 〇 1
Figure imgf000027_0010
、 巳〇巳一八333等が挙げられる。 〇 2020/175704 26 卩（：171? 2020 /008527
[0106] 本開示において好ましい抗〇丁 !_八一4抗体としては、 イビリムマブ （ I
I 1 〇1リ 111313） 、 トレメリムマブ （丁 「 61116 1 1 〇1リ 111313） 等が 挙げられる。
[0107] 本開示における好ましい〇丁 !_八一 4— 丨 9としては、 アバタセプト等が 挙げられる。
[0108] これらのアゴニストないしアンタゴニストは、 通常公知の作製方法により 製造できる。
[0109] また、 抗 口一 1抗体は、 ニボルマブとして、
Figure imgf000028_0001
抗体は、 アテ ゾリズマブ、 デュルバルマブ又はアベルマブとして、 抗〇丁 !_八一 4抗体は 、 イビリムマブ又はトレメリムマブとして、 〇丁 !_八一4- 丨 9は、 アバタ セプトとして既に販売され、 また販売予定であり、 これを用いることもでき る。
[0110] 本開示においては、 免疫チェックポイント阻害薬は、 1種単独で用いても 、 2種以上を組合せて用いてもよい。
[0111] 本開示において、 2種以上の免疫チェックポイント阻害薬を用いる場合、 例えば、 抗 口 _ 1抗体や抗〇 T LA 4抗体等の免疫チェックポイント阻 害薬を組み合わせて用いることもできるし、 異なる免疫チェックポイント分 子に結合可能な二重特異性抗体を用いることもできる。 二重特異性抗体とし ては、
Figure imgf000028_0002
1及び（3丁 !_八_4の両方に結合可能なものとして、 例えば、 乂〇1八匕 207 1 7 （? 0- 1 〇丁 1_八一4） が挙げられる。
[0112] 本開示における治療とは、 疾患の治癒もしくは寛解を目的として、 又は病 勢の進行もしくは再燃の抑制もしくは症状の緩和を目的として行う処置を含 む。 治療には、 外科的処置の前又は後に行う薬剤の投与、 又は放射線治療の 間又は前後に行う薬剤の投与が含まれる。
[0113] 治療有効量の免疫チェックポイント分子との間の相互作用を遮断する抗体 及び化合物 1又はその塩は、 限定することなく、 癌のステージ及び重症度、 同様に、 患者の健康に関係のある他の要因を含むいくつかの要因に依存する 。 当業者であれば、 治療有効量を決定する方法を知っている。 [0114] 本開示は、 ある態様においては、 F G F R経路における異常を有する腫瘍 に対して用いられる。 ある態様では、 FG F Rは、 FG F R 1、 FG F R 2 、 F G F R 3及び F G F R 4からなる群から選択される。
[0115] 本開示が適用される腫瘍においては、 ある態様においては、 FG F R経路 における異常を有する腫瘍が好ましい。 FG F R経路における異常には、 F G F Rの過剰発現、 FG F R遺伝子の異常、 F G F Rシグナルの異常状態が 含まれる。
[0116] 本開示は、 ある態様においては、 F G F/F G F Rの異常の有無を問わな いが、 好ましくは F G F R経路における異常を有する対象に投与されるもの である。 F G F R遺伝子異常がないような癌腫であっても、 化合物 1は免疫 チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を促進することが出来る。 癌の免疫チ ェックポイント阻害剤に対する感受性は、 癌の微小環境によっても影響され ることが知られている。 微小環境には、 それに限らないが、 c a n c e r a s s o c i a t e d f i b r o b I a s t （C A F） など FG F/FG F Rパスウェイ活性化によって制御される細胞群があり、 これらの細胞群が 癌の免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を減弱することが知られて いる。 化合物 1投与により、 C A Fに不活化を含めた微小環境の変化を引き 起こすことにより、 癌の免疫チェックポイント阻害剤の効果を促進すること が考えられる。
[0117] FG F Rの過剰発現には、 例えば、 遺伝子発現及び遺伝子産物タンパク質 の高発現等が含まれる。 FG F Rの発現の有無は、 当業者にとって既知の手 法により検出されうる。 遺伝子発現及び遺伝子産物タンパク質の高発現の検 出は、 既知の手法、 例えば抗体を用いた手法 （免疫組織染色、 酵素免疫測定 法 （E L 丨 S A） 、 フローサイ トメ トり一、 イムノブロッテイング等） 、 核 酸を用いた手法 （ i n s i t u h y b r i d i z a t i o n、 PCR、 ノーザンブロッテイング等） 、 及びこれらに共通の原理の基礎を置く手法に よって行いうる。 検出デバイスは、 既知のデバイス （Ge n e c h i p、 マ イクロアレイ等） によって行いうる。 〇 2020/175704 28 卩（：171? 2020 /008527
[0118] 本開示は、 ある態様においては、 ◦ 遺伝子の異常を有している腫瘍 に対して用いられる。 ◦ 経路における遺伝子の異常には、 遺伝子増幅 、 遺伝子変異、 染色体転座 ·挿入 ·逆位、 遺伝子融合、 遺伝子の再構成等が 含まれる。 腫瘍における ◦ 遺伝子の異常は、 既にいくつかが当業者に とって利用可能な文献に報告されている （非特許文献 7、 8） 。
Figure imgf000030_0001
伝子の異常は、 当業者にとって既知の方法、 例えばパイロシークェンス、 03 （次世代シーケンシング） を含む口 八シーケンシング、 アレル特異的 〇 連鎖反応を含む 0 に基づく方法、 マイクロアレイベースの比較ゲ
Figure imgf000030_0002
31: I 〇 n法 （〇 I 31~1） 等によって検出しうる。
[0119] また本開示は、 ある態様においては、 ◦ シグナルが活性化している 腫瘍に対して用いられる。
Figure imgf000030_0003
◦ の結合によって二量体を形成 し、 リン酸化により活性化され、 これにより下流の特定のシグナル伝達分子 の動員及び活性化を誘導し、 生理機能を発現する。
[0120] ◦ シグナルの活性化は、 当業者にとって既知の手法により検出され うる。 シグナル活性化の検出は、 例えば ◦ の基質である ◦ の検出 、 リン酸化酵素である ◦ の直接的なリン酸化状態又は酵素活性を含む 生物学的活性、 ◦ シグナルカスケード下流に存在する細胞内基質及び 細胞内タンパク質のリン酸化状態、 酵素活性を含む生物学的活性の検出、 も しくは遺伝子産物又は遺伝子転写産物の検出によって行いうる。
[0121] 本開示が適用される腫瘍としては、 別の態様においては、
Figure imgf000030_0004
経路に 異常を有しない腫瘍も挙げられる。
[0122] 本開示において、 化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの好ま しい投与量としては、 例えば、
Figure imgf000030_0005
4019〜 24019、 1
2〜 24〇19、 1 6〜 24〇19、
Figure imgf000030_0006
等が挙げられる。 より具体的には 、 投与日における 1 日あたりの好ましい投与回数、 投与量としては、 1 日 1 回、 4〇19、 8〇19、 1 2019、 1 61119、 2〇 等が挙げられる。 別の 〇 2020/175704 29 卩（：171? 2020 /008527
態様において投与日における 1 日あたりの好ましい投与回数、 投与量として は、 8〇1 9、 1 2 01 9、 1 6 01 9、 2〇 等が挙げられる。 別の態様にお いて投与日における 1 日あたりの好ましい投与回数、 投与量としては、 1 2 、 1 6〇1 9、 2 0 111 9等が挙げられる。 別の態様において投与日におけ る 1 日あたりの好ましい投与回数、 投与量としては、 2 0 9等が挙げられ る。
[0123] 本開示は、 ある態様においては、 より強い効果の望まれる癌種 （例えば脳 腫瘍） の場合には化合物 1又はその塩の投与量は 1 日 1回 2 0 9より多い 投与量となることを含む。
[0124] 化合物 1又はその塩の 1 日あたりの投与量を間歇投与する場合、 その投与 量は、 例えば、 1 日あたり化合物 1又はその薬学的に許容される塩として約
Figure imgf000031_0001
より好ましくは 1 日あたり
Figure imgf000031_0002
さらに好ましくは 1 日 あたり 5 0〜 1 6 0〇1 9である。
[0125] また、 化合物 1又はその塩の投与スケジュールは、 連日投与、 又は間歇投 与が挙げられる。
[0126] 本開示において、 「連日投与」 とは、 例えば、 2 1 日間連続して投与する スケジュールを 1サイクルとした投与スケジュールが挙げられ、 1サイクル が終了する毎に休薬期間を設けてもよい。
[0127] 本開示において 「間歇投与」 とは、 1週間に 2回以上かつ投与間隔 （ある 投与日と次の投与日との間隔の日数） を 1 日以上空ける条件を満たす限り、 特に限定されない。
例えば、 1週間で 1サイクルの投与スケジュールであって、 化合物 1又は その薬学的に許容される塩が、 1サイクル当り 1〜 3日おき （ある投与日と 次の投与日との間隔が 1〜 3日） に 2回以上投与され、 当該サイクルが 1回 又は 2回以上繰り返して実施される、 投与スケジュール；
1 4日間で 1サイクルの投与スケジュールであって、 化合物 1又はその塩 が、 1サイクル当り 1〜 3日おき （ある投与日と次の投与日との間隔が 1〜 〇 2020/175704 30 卩（：171? 2020 /008527
3日） に 4〜 7回投与され、 当該サイクルが 1回又は 2回以上繰り返して実 施される、 投与スケジュール；
1 4日間で 1サイクルの投与スケジュールであって、 1サイクルに含まれ る 1 4日間のうち、 化合物 1又はその塩が、 第 1 日目、 第 4日目、 第 8日目 及び第 1 1 日目に投与される、 投与スケジュール；
1 4日間で 1サイクルの投与スケジュールであって、 1サイクルに含まれ る 1 4日間のうち、 化合物 1又はその塩が、 第 1 日目、 第 3日目、 第 5日目 、 第 7日目、 第 9日目、 第 1 1 日目及び第 1 3日目に投与される、 投与スケ ジューノレ；
1 4日間で 1サイクルの投与スケジュールであって、 1サイクルに含まれ る 1 4日間のうち、 化合物 1又はその塩が、 第 1 日目、 第 3日目、 第 5日目 、 第 8日目、 第 1 0日目及び第 1 2日目に投与される、 投与スケジュール等 が挙げられる。
[0128] 本開示の一実施形態において、 化合物 1又はその薬学的に許容される塩の
1 日 1回 1 60 9を第 1 日目、 第 3日目、 第 5日目、 第 8日目、 第 1 0日 目及び第 1 2日目に投与される、 投与スケジュールが挙げられる。 化合物 1 又はその塩は 1 20〇! 、 80〇19、 56〇19、 36〇19、 24〇19、 1 6 9、 801 9まで、 減量することができる。
[0129] 本開示において、 免疫チェックポイント阻害薬の投与日における 1 日あた りの投与量としては、 化合物 1又はその塩による免疫チェックポイント阻害 薬の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、 免疫チェックポイント阻害薬を単独 で投与する場合における推奨用量の 30〜 1 00%が好ましく、 より好まし くは 50〜 1 00 %であり、 より好ましくは 70〜 1 00 %であり、 より好 ましくは 80〜 1 00 %であり、 より好ましくは 90〜 1 00 %であり、 さ らに好ましくは 1 00%である。
[0130] 免疫チェックポイント阻害薬を単独で投与する場合の好ましい用量として は、 薬剤の種類等により異なるが、 例えば、 1回 1〜 4 9/1< 9 （体重） 、
1回 2~3〇19/1< 9 （体重） 、 1回 201 9 / 9 （体重） 、 〇 2020/175704 31 卩（：171? 2020 /008527
（体重） 等が挙げられる。
具体的には、 ニボルマブを単独で投与する場合の好ましい用量としては、 1 回 1 ~3〇19/1< 9 （体重） 又は 1回 80〜 240019、 1回 2~3〇19/1<
9 （体重） 又は 1回 1 60〜 240〇! 、 1回2〇19/1< 9 （体重） 、 1回 3 9/1< 9 （体重）
Figure imgf000033_0001
等が挙げられる。
別の実施形態において、 ニボルマブを単独で投与する場合の好ましい用量と しては、 1回 80〜 480〇! 、 1回 80〇19、 1回 2401119、 又は 1回
Figure imgf000033_0002
等が挙げられる。
セミプリマブを単独で投与する場合の好ましい用量としては、 1回 35〇 9等が挙げられる。
[0131] アテゾリズマブを単独で投与する場合の好ましい用量としては、 1回 84 〇〜 1 680〇19、 1回 840、 1 200、
Figure imgf000033_0003
等が挙げられ る。
[0132] イビリムマブを単独で投与する場合の好ましい用量としては、 1回 1. 0 〜 1 0019 / 1< 9 （体重） 、 1回 1 0、 3. 0、 又は 1 0019 / 1< 9 （体 重） 等が挙げられる。
デュラバルマブを単独で投与する場合の好ましい用量としては、 1回 5. 0 〜 1 0019 / 1< 9 （体重） 、 1回 1 0019 / 1< 9 （体重） 等が挙げられる。 アベルマブを単独で投与する場合の好ましい用量としては、 1回 1 0 9/ （体重） 、 1回 80〇 9等が挙げられる。
[0133] 本開示におけるニボルマブの投与日における 1 日あたりの好ましい投与量 としては、 1回 40〜 480〇19、 1回 80、 240、 又は 480〇19等が 挙げられる。 また、 ニボルマブの投与間隔は 2〜 4週間隔が好ましく、 より 好ましくは 2〜 3週間隔であり、 さらに好ましくは 2週間隔である。
[0134] また、 好ましい一実施形態において、 ニボルマブの投与量及び投与間隔は、 ニボルマブ
Figure imgf000033_0004
回投与し、 その後 5回目 からニボルマブ 240〇! 9を 2週間隔で投与する。
本開示におけるセミプリマブの投与日における 1 日あたりの好ましい投与量 〇 2020/175704 32 卩（：171? 2020 /008527
としては、 1回 1 75〜 350019、 1回 35001 9等が挙げられる。 また 、 セミプリマブの投与間隔は 2〜 4週間隔が好ましく、 より好ましくは 2〜 3週間隔であり、 さらに好ましくは 2週間隔である。
[0135] 本開示におけるアテゾリズマブの投与日における 1 日あたりの好ましい投 与量としては、
Figure imgf000034_0001
9等が挙げられる。 また、 アテゾリズマブの投与間隔は 2〜 4週間隔が好ま しく、 より好ましくは 2〜 3週間隔であり、 さらに好ましくは 3週間隔であ る。
[0136] 本開示におけるイピリムマブの投与日における 1 日あたりの好ましい投与 量は、 1回〇.
Figure imgf000034_0002
（体重） 、 1回 ·！ . 0、 3. 0、 又は 1 〇 9/1< 9 （体重） 等が挙げられる。 また、 イビリムマブの投与間隔は 2 〜 4週間隔が好ましく、 より好ましくは 2〜 3週間隔であり、 さらに好まし くは 3週間隔である。
[0137] 本開示におけるデュラバルマブの投与日における 1 日あたりの好ましい投 与量は、 1回 5.
Figure imgf000034_0003
（体重） 、 1回 1 001 9 / 9 （体重
） 等が挙げられる。 また、 デュラバルマブの投与間隔は 2〜 4週間隔が好ま しく、 より好ましくは 2〜 3週間隔であり、 さらに好ましくは 2週間隔であ る。
[0138] 本開示におけるアベルマブの投与日における 1 日あたりの好ましい投与量 は、 1回 5. 〇〜 1 09/1< 9 （体重） 、
Figure imgf000034_0004
（体重） 等が 挙げられる。 また、 別の実施形態において、 アベルマブの投与日における 1 日あたりの好ましい投与量は、 1回 400〜 800
Figure imgf000034_0006
1回 800
Figure imgf000034_0005
等 が挙げられる。 また、 アベルマブの投与間隔は 2〜 4週間隔が好ましく、 よ り好ましくは 2〜 3週間隔であり、 さらに好ましくは 2週間隔である。
[0139] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与量 、 ならびにニボルマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の好ましい組 合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000034_0007
及びニボルマブを 20/175704 33 卩（：171? 2020 /008527
1回 1 ~4〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000035_0001
及びニボルマブを
1回 1 ~3〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000035_0002
及びニボルマブを
1回 2~3〇19/1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを
Figure imgf000035_0003
本開示における化合物
Figure imgf000035_0004
及びニボルマブを
1回 2019 / 1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを
Figure imgf000035_0005
本開示における化合物
Figure imgf000035_0006
及びニボルマブを
1回 80〜 240〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000035_0007
及びニボルマブを
1回 80〜 480〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000035_0008
及びニボルマブを
1回 1 60〜 480019。
及びニボルマブを
Figure imgf000035_0009
及びニボルマブを
Figure imgf000035_0010
及びニボルマブを
Figure imgf000035_0011
及びニボルマブを
Figure imgf000035_0012
本開示における化合物
Figure imgf000035_0013
及びニボルマブを
2019 / 1< 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000035_0014
及びニボルマブを 20/175704 34 卩（：171? 2020 /008527
3 01 9 / 1< 9 2週間隔。
及びニボルマブを
Figure imgf000036_0001
本開示における化合物
Figure imgf000036_0002
及びニボルマブを
2 01 9 / 1< 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0003
及びニボルマブを
3 01 9 / 1< 9 3週間隔。
及びニボルマブを
Figure imgf000036_0004
本開示における化合物
Figure imgf000036_0005
及びニボルマブを
2 01 9 / 1< 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0006
及びニボルマブを
3 01 9 / 1< 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0007
及びニボルマブを
8 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0008
及びニボルマブを
2 4 0 01 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0009
及びニボルマブを
4 8 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0010
及びニボルマブを
8 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0011
及びニボルマブを
2 4 0 01 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0012
及びニボルマブを
4 8 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0013
及びニボルマブを
8 0〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000036_0014
及びニボルマブを 20/175704 35 卩（：171? 2020 /008527
240019 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000037_0001
及びニボルマブを
480〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000037_0002
及びニボルマブを
Figure imgf000037_0003
9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000037_0004
及びニボルマブを
240〇19 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 240
Figure imgf000037_0005
及びニボルマブを
Figure imgf000037_0006
9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000037_0007
及びニボルマブを
240〇19 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 480
019 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000037_0008
及びニボルマブを 1 回 1〜4〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000037_0009
及びニボルマブを 1 回 1〜3〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000037_0010
及びニボルマブを 1 回 2〜3〇19/1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを 1
Figure imgf000037_0011
及びニボルマブを 1
Figure imgf000037_0012
及びニボルマブを 1
Figure imgf000037_0013
本開示における化合物
Figure imgf000037_0014
及びニボルマブを 1 回 80〜 240 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 1 回 80〜 480 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 1 回 1 60〜 480 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 1 回 80 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 1 回 240 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 1 回 480 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 1 m g/k g 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 2 m g/k g 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 3 m g/k g 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 1 m g/k g 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 2 m g/k g 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 3 m g/k g 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 1 m g/k g 4週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 2 m g/k g 4週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 4 m g〜 24 m g及びニボルマブを 3 20/175704 37 卩（：171? 2020 /008527
Figure imgf000039_0001
及びニボルマブを 8
0 01 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0002
及びニボルマブを 2
4 0 01 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0003
及びニボルマブを 4
8 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0004
及びニボルマブを 8
0 111 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0005
及びニボルマブを 2
4 0 01 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0006
及びニボルマブを 4
8 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0007
及びニボルマブを 8
0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0008
及びニボルマブを 2
4 0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0009
及びニボルマブを 4
8 0〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0010
及びニボルマブを 8
Figure imgf000039_0011
2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0012
及びニボルマブを 2
Figure imgf000039_0013
9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000039_0014
及びニボルマブを 8
Figure imgf000039_0015
4週間隔。 20/175704 38 卩（：171? 2020 /008527 本開示における化合物 1又はその塩を 4019 ~24019及びニボルマブを 2
Figure imgf000040_0001
9 4週間隔。
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000040_0002
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000040_0003
本開示における化合物
Figure imgf000040_0004
及びニボルマブを 1回 2~3〇19/1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000040_0005
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000040_0006
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000040_0007
本開示における化合物
Figure imgf000040_0008
及びニボルマブを 1回 80〜 240〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000040_0009
及びニボルマブを 1回 80〜 480〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000040_0010
及びニボルマブを 1回 1 60〜 480〇19〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 24019及びニボルマブを 1回
Figure imgf000040_0013
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000040_0011
本開示における化合物
Figure imgf000040_0012
及びニボルマブを 20/175704 39 卩（：171? 2020 /008527
9 / 1< 9 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びニボルマブを 2 01
9 / !< 9 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びニボルマブを 3 01
9 / !< 9 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びニボルマブを 1 01
9 / !< 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びニボルマブを 2 01
9 / !< 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びニボルマブを 3 01
9 / !< 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びニボルマブを 1 01
9 / !< 9 4週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びニボルマブを 2 01
9 / !< 9 4週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びニボルマブを 3 01
9 / !< 9 4週間隔。
及びニボルマブを 8 0
Figure imgf000041_0001
及びニボルマブを 2 4
Figure imgf000041_0002
及びニボルマブを 4 8
Figure imgf000041_0003
本開示における化合物
Figure imgf000041_0004
及びニボルマブを 8 0
^ 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000041_0005
及びニボルマブを 2 4
0 111 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000041_0006
及びニボルマブを 4 8 20/175704 40 卩（：171? 2020 /008527
0 111 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000042_0001
及びニボルマブを 8 0
01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000042_0002
及びニボルマブを 2 4
0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000042_0003
及びニボルマブを 4 8
0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000042_0004
及びニボルマブを 8 0 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 2 4〇 9
2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000042_0005
及びニボルマブを 2 4
Figure imgf000042_0006
2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000042_0007
及びニボルマブを 8 0
Figure imgf000042_0008
4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000042_0009
及びニボルマブを 2 4
Figure imgf000042_0010
4週間隔。
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000042_0011
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000042_0012
本開示における化合物
Figure imgf000042_0013
及びニボルマブを 1回
2 ~ 3〇1 9 / 1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000042_0014
本開示における化合物
Figure imgf000042_0015
及びニボルマブを 1回 20/175704 41 卩（：171? 2020 /008527
201 9 / 1< 9 （体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2401 9及びニボルマブを 1回
Figure imgf000043_0001
及びニボルマブを 1回
80〜 240〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000043_0002
及びニボルマブを 1回
80〜 480〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000043_0003
及びニボルマブを 1回
1 60〜 480〇19〇
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000043_0004
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000043_0005
及びニボルマブを 1回
Figure imgf000043_0006
本開示における化合物
Figure imgf000043_0007
及びニボルマブを 1 〇!
9 / !< 9 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24〇! 9及びニボルマブを 2〇!
9 / !< 9 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24〇! 9及びニボルマブを 3〇!
9 / !< 9 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24〇! 9及びニボルマブを 1 〇!
9 / !< 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24〇! 9及びニボルマブを 2〇!
9 / !< 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24〇! 9及びニボルマブを 3〇!
9 / !< 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24〇! 9及びニボルマブを 1 〇! 20/175704 42 卩（：171? 2020 /008527
9 / 1< 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000044_0001
及びニボルマブを 2 01
9 / 1< 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000044_0002
及びニボルマブを 3 01
9 / 1< 9 4週間隔。
及びニボルマブを 8 0
Figure imgf000044_0003
本開示における化合物
Figure imgf000044_0004
及びニボルマブを 2 4
0 01 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000044_0005
及びニボルマブを 4 8
0 01 9 2週間隔。
及びニボルマブを 8 0
Figure imgf000044_0006
本開示における化合物
Figure imgf000044_0007
及びニボルマブを 2 4
0 111 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000044_0008
及びニボルマブを 4 8
0 111 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000044_0009
及びニボルマブを 8 0
01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000044_0010
及びニボルマブを 2 4
0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000044_0011
及びニボルマブを 4 8
0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000044_0012
及びニボルマブを 8 0
3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 2 4〇 9
2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000044_0013
及びニボルマブを 2 4
Figure imgf000044_0014
〇 2020/175704 43 卩（：171? 2020 /008527
2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000045_0001
及びニボルマブを 80
Figure imgf000045_0002
4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000045_0003
及びニボルマブを 24
Figure imgf000045_0004
4週間隔。
[0140] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与回 数、 投与量及びニボルマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の組合せ としては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000045_0005
及びニボルマブを 1 回 1〜4〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000045_0006
及びニボルマブを 1 回 1〜3〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000045_0007
及びニボルマブを 1 回 2〜3〇19/1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを 1
Figure imgf000045_0008
及びニボルマブを 1
Figure imgf000045_0009
及びニボルマブを 1
Figure imgf000045_0010
本開示における化合物
Figure imgf000045_0011
及びニボルマブを 1 回 80〜 240〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000045_0012
及びニボルマブを 1 回 80〜 480〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000045_0013
及びニボルマブを 1 回 1 60〜 480〇19〇 本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 1 回 80 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 1 回 240 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 1 回 480 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 1 m g/k g 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 2 m g/k g 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 3 m g/k g 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 1 m g/k g 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 2 m g/k g 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 3 m g/k g 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 1 m g/k g 4週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 2 m g/k g 4週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 3 m g/k g 4週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 8 0 m g 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 m g及びニボルマブを 2
40019 2週間隔。 20/175704 45 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 01 9及びニボルマブを 4 8 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000047_0001
及びニボルマブを 8
0 111 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000047_0002
及びニボルマブを 2
4 0 01 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000047_0003
及びニボルマブを 4
8 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000047_0004
及びニボルマブを 8
0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000047_0005
及びニボルマブを 2
4 0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000047_0006
及びニボルマブを 4
8 0〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000047_0007
及びニボルマブを 8
Figure imgf000047_0008
2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 01 9及びニボルマブを 2
Figure imgf000047_0009
9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000047_0010
及びニボルマブを 8
Figure imgf000047_0011
4週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4 01 9及びニボルマブを 2
Figure imgf000047_0012
9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000047_0013
及びニボルマブを 1 回 1〜4〇1 9 / 1< 9 （体重） 。 本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 ·!〜 3m g/k g （体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 2〜 3m g/k g （体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 1 m g/k g （体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 2 m g / k g （体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 3 m g / k g （体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 80〜 240 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 80〜 480 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 1 60〜 480 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 80 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 240 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 回 480 m g〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 1 m g/k g 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 2 m g/k g 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8 m g及びニボルマブを 3 m g/k g 2週間隔。 本開示における化合物 1又はその塩を 日 1回で 8019及びニボルマブを 1 mg/k g 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000049_0001
及びニボルマブを 2 mg/k g 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000049_0002
及びニボルマブを 3 mg/k g 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000049_0003
及びニボルマブを 1 mg/k g 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000049_0004
及びニボルマブを 2 mg/k g 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000049_0005
及びニボルマブを 3 mg/k g 4週間隔。
及びニボルマブを 8
Figure imgf000049_0006
及びニボルマブを 2
Figure imgf000049_0007
及びニボルマブを 4
Figure imgf000049_0008
本開示における化合物
Figure imgf000049_0009
及びニボルマブを 8
01119 3週間隔。
及びニボルマブを 2
Figure imgf000049_0010
及びニボルマブを 4
Figure imgf000049_0011
及びニボルマブを 8
Figure imgf000049_0012
及びニボルマブを 2
Figure imgf000049_0013
20/175704 48 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8019及びニボルマブを 4
80〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000050_0001
及びニボルマブを 8
Figure imgf000050_0002
2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8019及びニボルマブを 2
Figure imgf000050_0003
9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000050_0004
及びニボルマブを 8
Figure imgf000050_0005
4週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8019及びニボルマブを 2
Figure imgf000050_0006
9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000050_0007
及びニボルマブを
1回 1 ~4〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000050_0008
及びニボルマブを
1回 1 ~3〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000050_0009
及びニボルマブを
1回 2~3〇19/1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを
Figure imgf000050_0010
本開示における化合物
Figure imgf000050_0011
及びニボルマブを
1回 2019 / 1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを
Figure imgf000050_0012
本開示における化合物
Figure imgf000050_0013
及びニボルマブを
1回 80〜 240〇19〇 20/175704 49 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 2019及びニボルマブを
1回 80〜 480〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000051_0001
及びニボルマブを
1回 1 60〜 480019。
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0002
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0003
本開示における化合物
Figure imgf000051_0004
及びニボルマブを
1回 480019〇
本開示における化合物
Figure imgf000051_0005
及びニボルマブを
1 019 / 1< 9 2週間隔。
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0006
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0007
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0008
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0009
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0010
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0011
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0012
及びニボルマブを
Figure imgf000051_0013
20/175704 50 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 2 01 9及びニボルマブを 8 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0001
及びニボルマブを
2 4 0 01 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0002
及びニボルマブを
4 8 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0003
及びニボルマブを
8 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0004
及びニボルマブを
2 4 0 01 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0005
及びニボルマブを
4 8 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0006
及びニボルマブを
8 0〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0007
及びニボルマブを
2 4 0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0008
及びニボルマブを
4 8 0〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0009
及びニボルマブを
Figure imgf000052_0010
9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0011
及びニボルマブを
2 4 0〇1 9 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 2 4 0
Figure imgf000052_0012
及びニボルマブを
Figure imgf000052_0013
9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000052_0014
及びニボルマブを 20/175704 51 卩（：171? 2020 /008527
240〇19 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 480 019 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000053_0001
及びニボルマブを
1回 1 ~4〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000053_0002
及びニボルマブを
1回 1 ~3〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000053_0003
及びニボルマブを
1回 2~3〇19/1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを
Figure imgf000053_0004
本開示における化合物
Figure imgf000053_0005
及びニボルマブを
1回 2019 / 1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを
Figure imgf000053_0006
本開示における化合物
Figure imgf000053_0007
及びニボルマブを
1回 80〜 240〇19〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6019及びニボルマブを 1回 80〜 480〇19〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6019及びニボルマブを 1回 1 60〜 480019。
及びニボルマブを
Figure imgf000053_0008
及びニボルマブを
Figure imgf000053_0009
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6019及びニボルマブを
Figure imgf000053_0010
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6019及びニボルマブを
Figure imgf000053_0011
2週間隔。 20/175704 52 卩（：171? 2020 /008527 本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6 01 9及びニボルマブを
Figure imgf000054_0013
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0001
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0002
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0003
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0004
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0005
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0006
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0007
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0008
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0009
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0010
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0011
及びニボルマブを
Figure imgf000054_0012
20/175704 53 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6019及びニボルマブを 80〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000055_0001
及びニボルマブを 240019 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000055_0002
及びニボルマブを 480〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000055_0003
及びニボルマブを
Figure imgf000055_0004
9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000055_0005
及びニボルマブを 240〇19 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 240
Figure imgf000055_0006
及びニボルマブを
Figure imgf000055_0007
9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000055_0008
及びニボルマブを 240〇19 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 480
019 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000055_0009
及びニボルマブを 1回 1 ~4〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000055_0010
及びニボルマブを 1回 1 ~3〇19/1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000055_0011
及びニボルマブを 1回 2~3〇19/1< 9 （体重） 。
及びニボルマブを
Figure imgf000055_0012
本開示における化合物
Figure imgf000055_0013
及びニボルマブを 1回 2019 / 1< 9 （体重） 。 20/175704 54 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 20019及びニボルマブを
Figure imgf000056_0001
及びニボルマブを
1回 80〜 240〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000056_0002
及びニボルマブを
1回 80〜 480019。
本開示における化合物
Figure imgf000056_0003
及びニボルマブを
1回 1 60〜 480019。
及びニボルマブを
Figure imgf000056_0004
及びニボルマブを
Figure imgf000056_0005
本開示における化合物
Figure imgf000056_0006
及びニボルマブを
1回 480019〇
本開示における化合物
Figure imgf000056_0007
及びニボルマブを
1 019 / 1< 9 2週間隔。
及びニボルマブを
Figure imgf000056_0008
及びニボルマブを
Figure imgf000056_0009
及びニボルマブを
Figure imgf000056_0010
及びニボルマブを
Figure imgf000056_0011
及びニボルマブを
Figure imgf000056_0012
及びニボルマブを
Figure imgf000056_0013
20/175704 55 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 2 0 01 9及びニボルマブを
2 01 9 / 1< 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0001
及びニボルマブを
3 01 9 / 1< 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0002
及びニボルマブを
8 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0003
及びニボルマブを
2 4 0 01 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0004
及びニボルマブを
4 8 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0005
及びニボルマブを
8 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0006
及びニボルマブを
2 4 0 01 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0007
及びニボルマブを
4 8 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0008
及びニボルマブを
8 0〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0009
及びニボルマブを
2 4 0 01 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0010
及びニボルマブを
4 8 0〇! 9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0011
及びニボルマブを
Figure imgf000057_0012
9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000057_0013
及びニボルマブを
2 4 0〇1 9 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 2 4 0 2週間隔。 〇 2020/175704 56 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 2 0 01 9及びニボルマブを
Figure imgf000058_0001
9 4週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000058_0002
及びニボルマブを 2 4 0〇1 9 3週間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 4 8 0
01 9 4週間隔。
[0141 ] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与量 、 ならびにアテゾリズマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の好まし い組合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
及びアテゾリズマ
Figure imgf000058_0003
及びアテゾリズマ
Figure imgf000058_0004
本開示における化合物
Figure imgf000058_0005
及びアテゾリズマ
Figure imgf000058_0012
及びアテゾリズマ
Figure imgf000058_0006
本開示における化合物
Figure imgf000058_0007
及びアテゾリズマ ブを 8 4 0 01 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000058_0008
及びアテゾリズマ ブを 1 2 0 0 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000058_0009
及びアテゾリズマ ブを 1 6 8 0 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000058_0010
及びアテゾリズマ ブを 8 4 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000058_0011
及びアテゾリズマ 20/175704 57 卩（：171? 2020 /008527 ブを 1 200 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0001
及びアテゾリズマ ブを 1 680 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0002
及びアテゾリズマブ を 1回 420〜 1 680〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0003
及びアテゾリズマブ を 1回 840〜 1 680〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0004
及びアテゾリズマブ を 1回 840〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0005
及びアテゾリズマブ を 1回 1 200〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0006
及びアテゾリズマブ を 1回 1 680〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0007
及びアテゾリズマブ を 84001 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0008
及びアテゾリズマブ を 1 20001 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0009
及びアテゾリズマブ を 1 680〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0010
及びアテゾリズマブ を 840〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0011
及びアテゾリズマブ を 1 20001 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000059_0012
及びアテゾリズマブ を 1 680〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000059_0013
9及びアテゾリズマブを
1回 420〜 1 680〇19〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000059_0014
9及びアテゾリズマブを 20/175704 58 卩（：171? 2020 /008527
1回 840〜 1 680〇19〇
9及びァテゾリズマブを
Figure imgf000060_0001
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000060_0002
9及びァテゾリズマブを
1回 1 200019〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000060_0003
9及びァテゾリズマブを
1回 1 680019〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000060_0004
9及びァテゾリズマブを
2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000060_0005
9及びァテゾリズマブを
Figure imgf000060_0006
2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000060_0007
9及びァテゾリズマブを
Figure imgf000060_0008
2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000060_0009
9及びァテゾリズマブを
3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000060_0010
9及びァテゾリズマブを
Figure imgf000060_0011
3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000060_0012
9及びァテゾリズマブを
Figure imgf000060_0013
3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24019及びァテゾリズマブを
1回 420〜 1 680〇19〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24019及びァテゾリズマブを
1回 840〜 1 680〇19〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24019及びァテゾリズマブを
Figure imgf000060_0014
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24019及びァテゾリズマブを
1回 1 200019〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24019及びアテゾリズマブを 〇 2020/175704 59 卩（：171? 2020 /008527
1回 1 6 8 0 01 9〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000061_0001
9及びアテゾリズマブを
8 4 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000061_0002
9及びアテゾリズマブを
1 2 0 0 01 9 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000061_0003
9及びアテゾリズマブを
1 6 8 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000061_0004
9及びアテゾリズマブを
8 4 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000061_0005
9及びアテゾリズマブを
1 2 0 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000061_0006
9及びアテゾリズマブを
1 6 8 0〇! 9 3週間隔。
[0142] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与回 数、 投与量及びアテゾリズマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の組 合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000061_0007
及びアテゾリズマブ を 1回 4 2 0〜 1 6 8 0〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000061_0008
及びアテゾリズマブ を 1回 8 4 0〜 1 6 8 0〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000061_0009
及びアテゾリズマブ を 1回 8 4 0〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000061_0010
及びアテゾリズマブ を 1回 1 2 0 0〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000061_0011
及びアテゾリズマブ を 1回 1 6 8 0〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000061_0012
及びアテゾリズマブ を 8 4 0〇! 9 2週間隔。 20/175704 60 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4019及びアテゾリズマブ
Figure imgf000062_0013
及びアテゾリズマブ
Figure imgf000062_0001
及びアテゾリズマブ
Figure imgf000062_0002
及びアテゾリズマブ
Figure imgf000062_0003
本開示における化合物
Figure imgf000062_0004
及びアテゾリズマブ を 1回 420〜 1 680〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000062_0005
及びアテゾリズマブ を 1回 840〜 1 680〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000062_0006
及びアテゾリズマブ を 1回 840〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000062_0007
及びアテゾリズマブ を 1回 1 200〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000062_0008
及びアテゾリズマブ を 1回 1 680〇! 。
及びアテゾリズマブ
Figure imgf000062_0009
及びアテゾリズマブ
Figure imgf000062_0010
及びアテゾリズマブ
Figure imgf000062_0011
及びアテゾリズマブ
Figure imgf000062_0012
20/175704 61 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8019及びアテゾリズマブ
Figure imgf000063_0013
及びアテゾリズマ
Figure imgf000063_0001
及びアテゾリズマ
Figure imgf000063_0002
及びアテゾリズマ
Figure imgf000063_0003
及びアテゾリズマ
Figure imgf000063_0004
及びアテゾリズマ
Figure imgf000063_0005
及びアテゾリズマ
Figure imgf000063_0006
本開示における化合物
Figure imgf000063_0007
及びアテゾリズマ ブを 1 200 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000063_0008
及びアテゾリズマ ブを 1 680 9 2週間隔。
及びアテゾリズマ
Figure imgf000063_0009
本開示における化合物
Figure imgf000063_0010
及びアテゾリズマ ブを 1 200 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000063_0011
及びアテゾリズマ ブを 1 680 9 3週間隔。
及びアテゾリズマ
Figure imgf000063_0012
20/175704 62 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6019及びアテゾリズマ
Figure imgf000064_0013
及びアテゾリズマ
Figure imgf000064_0001
及びアテゾリズマ
Figure imgf000064_0002
及びアテゾリズマ
Figure imgf000064_0003
本開示における化合物
Figure imgf000064_0004
及びアテゾリズマ ブを 1 200 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000064_0005
及びアテゾリズマ ブを 1 680 9 2週間隔。
及びアテゾリズマ
Figure imgf000064_0006
本開示における化合物
Figure imgf000064_0007
及びアテゾリズマ ブを 1 200 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000064_0008
及びアテゾリズマ ブを 1 680 9 3週間隔。
及びアテゾリズマ
Figure imgf000064_0009
及びアテゾリズマ
Figure imgf000064_0010
及びアテゾリズマ
Figure imgf000064_0011
及びアテゾリズマ
Figure imgf000064_0012
〇 2020/175704 63 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 2001 9及びアテゾリズマ
Figure imgf000065_0001
及びアテゾリズマ ブを 84001 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000065_0002
及びアテゾリズマ ブを 1 200 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000065_0003
及びアテゾリズマ ブを 1 680 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000065_0004
及びアテゾリズマ ブを 840〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000065_0005
及びアテゾリズマ ブを 1 200 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000065_0006
及びアテゾリズマ ブを 1 680 9 3週間隔。
[0143] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与量 、 ならびにイビリムマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の好ましい 組合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000065_0007
及びイビリムマブ を 1回〇.
Figure imgf000065_0008
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000065_0009
及びイビリムマブ を 1回 ·! .
Figure imgf000065_0010
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000065_0011
及びイビリムマブ を 1回 ·! .
Figure imgf000065_0012
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000065_0013
及びイビリムマブ を 1回 3.
Figure imgf000065_0014
（体重） 。
及びイビリムマブ
Figure imgf000065_0015
本開示における化合物
Figure imgf000065_0016
及びイビリムマブ 20/175704 64 卩（：171? 2020 /008527 を ·! . 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0001
及びイビリムマブ を ·! . 0019 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0002
及びイビリムマブ を 3.
Figure imgf000066_0003
（体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0004
及びイビリムマブ を 3.
Figure imgf000066_0005
（体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0006
及びイビリムマブ を 1 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0007
及びイビリムマブ を 1 0019 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0008
及びイピリムマブを
1回〇.
Figure imgf000066_0009
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000066_0010
及びイピリムマブを
1回 1.
Figure imgf000066_0011
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0012
及びイピリムマブを
1回 ·! .
Figure imgf000066_0013
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0014
及びイピリムマブを
1回 3.
Figure imgf000066_0015
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0016
及びイピリムマブを
1回 1 0019 / 1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0017
及びイピリムマブを
1.
Figure imgf000066_0018
（体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0019
及びイピリムマブを
1.
Figure imgf000066_0020
（体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0021
及びイピリムマブを
3. 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000066_0022
及びイピリムマブを 20/175704 65 卩（：171? 2020 /008527
3 . 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
及びイピリムマブを
Figure imgf000067_0001
本開示における化合物
Figure imgf000067_0002
及びイピリムマブを
Figure imgf000067_0003
及びイピリムマブを 1 回〇.
Figure imgf000067_0004
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000067_0005
及びイピリムマブを 1 回 ·! .
Figure imgf000067_0006
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000067_0007
及びイピリムマブを 1 回 1
Figure imgf000067_0008
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000067_0009
及びイピリムマブを 1 回 3 .
Figure imgf000067_0010
（体重） 。
及びイピリムマブを 1
Figure imgf000067_0011
本開示における化合物
Figure imgf000067_0012
及びイピリムマブを 1
. 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びイピリムマブを 1 . 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びイピリムマブを 3 . 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びイピリムマブを 3 . 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2 4 01 9及びイピリムマブを 1
Figure imgf000067_0013
及びイピリムマブを 1
Figure imgf000067_0014
及びイピリムマブを 1 〇 2020/175704 66 卩（：171? 2020 /008527
回〇.
Figure imgf000068_0001
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000068_0002
及びイピリムマブを 1 回 ·! .
Figure imgf000068_0003
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000068_0004
及びイピリムマブを 1 回 1
Figure imgf000068_0005
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000068_0006
及びイピリムマブを 1 回 3 .
Figure imgf000068_0007
（体重） 。
及びイピリムマブを 1
Figure imgf000068_0008
本開示における化合物
Figure imgf000068_0009
及びイピリムマブを 1
. 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2 4 01 9及びイピリムマブを 1 . 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2 4 01 9及びイピリムマブを 3 . 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2 4 01 9及びイピリムマブを 3 . 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2 4 01 9及びイピリムマブを 1
Figure imgf000068_0010
及びイピリムマブを 1
Figure imgf000068_0011
（体重） 3週間隔。
[0144] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与回 数、 投与量及びイビリムマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の組合 せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000068_0012
及びイピリムマブを
1回〇.
Figure imgf000068_0013
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000068_0014
及びイピリムマブを
1回 1 .
Figure imgf000068_0015
（体重） 。 20/175704 67 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4019及びイピリムマブを 1回 ·! .
Figure imgf000069_0001
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000069_0002
及びイピリムマブを
1回 3.
Figure imgf000069_0003
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000069_0004
及びイピリムマブを
1回 1 0019 / 1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000069_0005
及びイピリムマブを
1. 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000069_0006
及びイピリムマブを
1.
Figure imgf000069_0007
（体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000069_0008
及びイピリムマブを
3. 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000069_0009
及びイピリムマブを
3. 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
及びイピリムマブを
Figure imgf000069_0010
及びイピリムマブを
Figure imgf000069_0011
本開示における化合物
Figure imgf000069_0012
及びイビリムマブを
1回〇.
Figure imgf000069_0013
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000069_0014
及びイビリムマブを
1回 1.
Figure imgf000069_0015
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000069_0016
及びイビリムマブを
1回 ·! .
Figure imgf000069_0017
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000069_0018
及びイビリムマブを
1回 3.
Figure imgf000069_0019
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000069_0020
及びイビリムマブを
1回 1 0019 / 1< 9 （体重） 。 20/175704 68 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 8019及びイビリムマブを 1. 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000070_0001
及びイビリムマブを
1.
Figure imgf000070_0002
（体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000070_0003
及びイビリムマブを
3. 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000070_0004
及びイビリムマブを
3. 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
及びイビリムマブを
Figure imgf000070_0005
及びイビリムマブを
Figure imgf000070_0006
本開示における化合物
Figure imgf000070_0007
及びイピリムマブ を 1回〇.
Figure imgf000070_0008
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000070_0009
及びイピリムマブ を 1回 ·! .
Figure imgf000070_0010
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000070_0011
及びイピリムマブ を 1回 ·! .
Figure imgf000070_0012
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000070_0013
及びイピリムマブ を 1回 3.
Figure imgf000070_0014
（体重） 。
及びイピリムマブ
Figure imgf000070_0015
本開示における化合物
Figure imgf000070_0016
及びイピリムマブ を ·! . 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000070_0017
及びイピリムマブ を ·! . 0019 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000070_0018
及びイピリムマブ を 3.
Figure imgf000070_0019
（体重） 2週間隔。 20/175704 69 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 2019及びイピリムマブ を 3.
Figure imgf000071_0001
（体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0002
及びイピリムマブ を 1 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0003
及びイピリムマブ を 1 0019 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0004
及びイピリムマブ を 1回〇.
Figure imgf000071_0005
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000071_0006
及びイピリムマブ を 1回 ·! .
Figure imgf000071_0007
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0008
及びイピリムマブ を 1回 ·! .
Figure imgf000071_0009
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0010
及びイピリムマブ を 1回 3.
Figure imgf000071_0011
（体重） 。
及びイピリムマブ
Figure imgf000071_0012
本開示における化合物
Figure imgf000071_0013
及びイピリムマブ を ·! . 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0014
及びイピリムマブ を ·! . 0019 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0015
及びイピリムマブ を 3.
Figure imgf000071_0016
（体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0017
及びイピリムマブ を 3.
Figure imgf000071_0018
（体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0019
及びイピリムマブ を 1 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000071_0020
及びイピリムマブ を 1 0019 / 1< 9 （体重） 3週間隔。 〇 2020/175704 70 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 20019及びイビリムマブ を 1回〇.
Figure imgf000072_0001
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000072_0002
及びイビリムマブ を 1回 ·! .
Figure imgf000072_0003
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000072_0004
及びイビリムマブ を 1回 ·! .
Figure imgf000072_0005
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000072_0006
及びイビリムマブ を 1回 3.
Figure imgf000072_0007
（体重） 。
及びイビリムマブ
Figure imgf000072_0008
本開示における化合物
Figure imgf000072_0009
及びイビリムマブ を ·! . 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000072_0010
及びイビリムマブ を ·! . 0019 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000072_0011
及びイビリムマブ を 3.
Figure imgf000072_0012
（体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000072_0013
及びイビリムマブ を 3.
Figure imgf000072_0014
（体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000072_0015
及びイビリムマブ を 1 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000072_0016
及びイビリムマブ を 1 0019 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
[0145] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与量 、 ならびにデュラバルマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の好まし い組合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000072_0017
及びデュラバルマ ブを 1回 5.
Figure imgf000072_0018
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000072_0019
及びデュラバルマ 20/175704 71 卩（：171? 2020 /008527 ブを 1回 1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000073_0001
及びデュラバルマ ブを 1 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000073_0002
及びデュラバルマ ブを 1 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000073_0003
及びデュラバルマブ を 1回 5 .
Figure imgf000073_0004
（体重） 。
及びデュラバルマブ
Figure imgf000073_0005
本開示における化合物
Figure imgf000073_0006
及びデュラバルマブ を 1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000073_0007
及びデュラバルマブ を 1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000073_0008
9及びデュラバルマブを
1回 5 .
Figure imgf000073_0009
（体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000073_0010
9及びデュラバルマブを
1回 1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000073_0011
9及びデュラバルマブを
1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000073_0012
9及びデュラバルマブを
Figure imgf000073_0013
（体重） 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000073_0014
9及びデュラバルマブを
1回 5 .
Figure imgf000073_0015
（体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000073_0016
9及びデュラバルマブを
1回 1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000073_0017
9及びデュラバルマブを
1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000073_0018
9及びデュラバルマブを 〇 2020/175704 72 卩（：171? 2020 /008527
1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
[0146] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与回 数、 投与量及びデュラバルマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の組 合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000074_0001
及びデュラバルマブ を 1回 5 .
Figure imgf000074_0002
（体重） 。
及びデュラバルマブ
Figure imgf000074_0003
本開示における化合物
Figure imgf000074_0004
及びデュラバルマブ を 1 0 01 9 / 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000074_0005
及びデュラバルマブ を 1 0 01 9 / 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000074_0006
及びデュラバルマブ を 1回 5 .
Figure imgf000074_0007
（体重） 。
及びデュラバルマブ
Figure imgf000074_0008
本開示における化合物
Figure imgf000074_0009
及びデュラバルマブ を 1 0 01 9 / 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000074_0010
及びデュラバルマブ を 1 0 01 9 / 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000074_0011
及びデュラバルマ ブを 1回 5 .
Figure imgf000074_0012
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000074_0013
及びデュラバルマ ブを 1回 1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000074_0014
及びデュラバルマ ブを 1 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000074_0015
及びデュラバルマ ブを 1 0〇! 9 / !< 9 （体重） 3週間隔。 〇 2020/175704 73 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6 01 9及びデュラバルマ ブを 1回 5 .
Figure imgf000075_0001
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000075_0002
及びデュラバルマ ブを 1回 1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000075_0003
及びデュラバルマ ブを 1 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000075_0004
及びデュラバルマ ブを 1 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000075_0005
及びデュラバルマ ブを 1回 5 .
Figure imgf000075_0006
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000075_0007
及びデュラバルマ ブを 1回 1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000075_0008
及びデュラバルマ ブを 1 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000075_0009
及びデュラバルマ ブを 1 0〇! 9 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
[0147] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与量 、 ならびにアベルマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の好ましい組 合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000075_0010
及びアベルマブを
1回 5 . 〇〜 1 0 9 / 1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000075_0011
及びアベルマブを
1回 1 0 01 9 / 1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000075_0012
及びアベルマブを
1回 4 0 0〜 8 0 0〇1 9〇
及びアベルマブを
Figure imgf000075_0013
本開示における化合物
Figure imgf000075_0014
及びアベルマブを 20/175704 74 卩（：171? 2020 /008527
800019 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000076_0001
及びアベルマブを
800〇! 9 3週間隔。
及びアベルマブを
Figure imgf000076_0002
及びアベルマブを
Figure imgf000076_0003
本開示における化合物
Figure imgf000076_0004
及びアベルマブを 1 回 5. 〇〜 1 09 /1< 9 （体重）
及びアベルマブを 1
Figure imgf000076_0005
本開示における化合物
Figure imgf000076_0006
及びアベルマブを 1 回 400〜 800〇19〇
及びアベルマブを 1
Figure imgf000076_0007
本開示における化合物
Figure imgf000076_0008
及びアベルマブを 8
00019 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000076_0009
及びアベルマブを 8
00019 3週間隔。
及びアベルマブを 1
Figure imgf000076_0010
本開示における化合物
Figure imgf000076_0011
及びアベルマブを 1
Figure imgf000076_0012
及びアベルマブを 1回 5. 〇〜 1 09 /1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000076_0013
及びアベルマブを 1回 1 0019 / 1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000076_0014
及びアベルマブを 1回 〇 2020/175704 75 卩（：171? 2020 /008527
400〜 800〇19〇
及びアベルマブを 1回
Figure imgf000077_0001
及びアベルマブを 80
Figure imgf000077_0002
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 24〇! 9及びアベルマブを 80
01119 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 24019及びアベルマブを 1 0
1119 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000077_0003
及びアベルマブを 1 0
1119 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000077_0004
及びアベルマブを 1回
5.
Figure imgf000077_0005
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000077_0006
及びアベルマブを 1回
1 0019 / 1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000077_0007
及びアベルマブを 1回
400〜 800〇19〇
及びアベルマブを 1回
Figure imgf000077_0008
及びアベルマブを 80
Figure imgf000077_0009
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24〇! 9及びアベルマブを 80
01119 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 24〇! 9及びアベルマブを 1 0
1119 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000077_0010
及びアベルマブを 1 0
1119 / 1< 9 （体重） 3週間隔。
[0148] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与回 〇 2020/175704 76 卩（：171? 2020 /008527
数、 投与量及びアベルマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の組合せ としては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4019及びアベルマブを 1 回 5.
Figure imgf000078_0001
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000078_0002
及びアベルマブを 1 回 1 0019 / 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000078_0003
及びアベルマブを 1 回 400〜 800〇19〇
及びアベルマブを 1
Figure imgf000078_0004
本開示における化合物
Figure imgf000078_0005
及びアベルマブを 8
00〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000078_0006
及びアベルマブを 8
00019 3週間隔。
及びアベルマブを 1
Figure imgf000078_0007
及びアベルマブを 1
Figure imgf000078_0008
本開示における化合物
Figure imgf000078_0009
及びアベルマブを 1 回 5.
Figure imgf000078_0010
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000078_0011
及びアベルマブを 1 回 1 0019 / 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000078_0012
及びアベルマブを 1 回 400〜 800〇19〇
及びアベルマブを 1
Figure imgf000078_0013
本開示における化合物
Figure imgf000078_0014
及びアベルマブを 8
00〇! 9 2週間隔。 20/175704 77 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 日 1回で 8019及びアベルマブを 8
00019 3週間隔。
及びアベルマブを 1
Figure imgf000079_0001
及びアベルマブを 1
Figure imgf000079_0002
本開示における化合物
Figure imgf000079_0003
及びアベルマブを
1回 5. 〇〜 1 09/1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000079_0004
及びアベルマブを
1回 1 0019 / 1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000079_0005
及びアベルマブを
1回 400〜 800019。
本開示における化合物
Figure imgf000079_0006
及びアベルマブを
1回 800019〇
及びアベルマブを
Figure imgf000079_0007
及びアベルマブを
Figure imgf000079_0008
本開示における化合物
Figure imgf000079_0009
及びアベルマブを
1 0019 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
及びアベルマブを
Figure imgf000079_0010
本開示における化合物
Figure imgf000079_0011
及びアベルマブを
1回 5. 〇〜 1 09/1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000079_0012
及びアベルマブを
1回 1 0019 / 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000079_0013
及びアベルマブを
1回 400〜 800019。 〇 2020/175704 78 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6 01 9及びアベルマブを 1回 8 0 0 01 9〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6 01 9及びアベルマブを 8 0 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000080_0001
及びアベルマブを
8 0 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000080_0002
及びアベルマブを
1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
及びアベルマブを
Figure imgf000080_0003
本開示における化合物
Figure imgf000080_0004
及びアベルマブを
1回 5 . 〇〜 1 0 9 / 1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000080_0005
及びアベルマブを
1回 1 0 01 9 / 1< 9 （体重）
本開示における化合物
Figure imgf000080_0006
及びアベルマブを
1回 4 0 0〜 8 0 0〇1 9〇
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 2 0 01 9及びアベルマブを
Figure imgf000080_0007
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 2 0 01 9及びアベルマブを 8 0 0〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000080_0008
及びアベルマブを
8 0 0〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000080_0009
及びアベルマブを
1 0 01 9 / 1< 9 （体重） 2週間隔。
及びアベルマブを
Figure imgf000080_0010
[0149] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与量 、 ならびにセミプリマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の好ましい 〇 2020/175704 79 卩（：171? 2020 /008527
組合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物 1又はその塩を 4019~ 1 60019及びセミプリマブ を 1回 1 75〜 350〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000081_0001
及びセミプリマブ を 1回 350〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000081_0002
及びセミプリマブ を 350〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000081_0003
及びセミプリマブ を 350〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000081_0004
及びセミプリマブを
1回 1 75〜 350〇19〇
及びセミプリマブを
Figure imgf000081_0005
本開示における化合物
Figure imgf000081_0006
及びセミプリマブを
350〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000081_0007
及びセミプリマブを
350〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000081_0008
及びセミプリマブを 1 回 1 75~350〇19〇
及びセミプリマブを 1
Figure imgf000081_0009
本開示における化合物
Figure imgf000081_0010
及びセミプリマブを 3
5001 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000081_0011
及びセミプリマブを 3
501119 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000081_0012
及びセミプリマブを 1 回 1 75~350〇19〇
本開示における化合物
Figure imgf000081_0013
及びセミプリマブを 1 〇 2020/175704 80 卩（：171? 2020 /008527
回 350019〇
本開示における化合物
Figure imgf000082_0001
及びセミプリマブを 3
50019 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000082_0002
及びセミプリマブを 3
501119 3週間隔。
[0150] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与回 数、 投与量及びセミプリマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の組合 せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000082_0003
及びセミプリマブを
1回 1 75〜 35001 9。
及びセミプリマブを
Figure imgf000082_0004
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 4019及びセミプリマブを 350〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000082_0005
及びセミプリマブを
350〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000082_0006
及びセミプリマブを
1回 1 75〜 350019。
及びセミプリマブを
Figure imgf000082_0007
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 801 9及びセミプリマブを 350〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000082_0008
及びセミプリマブを
350〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000082_0009
及びセミプリマブ を 1回 1 75〜 350〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000082_0010
及びセミプリマブ を 1回 350〇! 。 〇 2020/175704 81 卩（：171? 2020 /008527
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 201 9及びセミプリマブ を 350〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000083_0001
及びセミプリマブ を 350〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000083_0002
及びセミプリマブ を 1回 1 75〜 350〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000083_0003
及びセミプリマブ を 1回 350〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000083_0004
及びセミプリマブ を 350〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000083_0005
及びセミプリマブ を 350〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000083_0006
及びセミプリマブ を 1回 1 75〜 350〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000083_0007
及びセミプリマブ を 1回 350〇! 。
本開示における化合物
Figure imgf000083_0008
及びセミプリマブ を 350〇! 9 2週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000083_0009
及びセミプリマブ を 350〇! 9 3週間隔。
[0151] 本開示における化合物 1又はその塩と免疫チェックポイント阻害薬との使 用割合は特に限定されないが、 好ましくは、 1 0〇質量部の化合物 1又はそ の塩に対し、 免疫チェックポイント阻害薬を 1 〇〜 1 0000質量部、 より 好ましくは 1 00~ 1 000質量部の範囲で設定できる。
[0152] 本開示において、 化合物 1又はその塩を含む剤形中の当該化合物 1又はそ の塩の配合割合は特に限定されないが、 例えば、 1 00〜 1 00000質量 %、 好ましくは 1 000〜 1 0000質量％の範囲で適宜設定することがで きる。 本開示において、 免疫チェックポイント阻害薬を含む剤形中の当該免 疫チェックポイント阻害薬の配合割合は特に限定されないが、 例えば、 1 0 〇〜 1 00000質量％、 好ましくは 1 000〜 1 0000質量％の範囲で 適宜設定することができる。 ここで、 抗腫瘍剤を複数の剤形に分けて製剤化 した実施形態において、 上記好ましい配合割合は、 有効成分を含む剤形と有 効成分を含まない剤形との合計量に対する有効成分の配合割合ではなく、 有 効成分を含む剤形の質量に対する有効成分の配合割合を意味する。 例えば、 化合物 1又はその塩の配合割合の場合、 化合物 1又はその塩を含む剤形のみ の質量に対する化合物 1又はその塩の質量％を意味する。
[0153] 本開示の一実施形態において、 本発明の併用療法は、 それ以前にホルモン 療法、 免疫療法 (癌ペプチドワクチン療法等) 、 外科的手術、 放射線治療、 化学療法剤で治療を受けていない患者、 すなわち、 治療未経験患者に投与さ れる。 他の実施形態において、 併用療法は、 化学療法剤を用いた、 それ以前 の治療の後に、 持続性の応答を達成するのに失敗した患者に投与される。
[0154] 本開示の一実施形態において、 本発明の併用療法は、 それ以前の免疫チェ ックポイント阻害剤の治療経験のない患者に投与される。 また、 他の実施形 態において、 併用療法は、 F G F R阻害剤による治療経験のある患者に投与 される。
[0155] 本開示の一実施形態において、 持続性応答とは免疫チェックポイント阻害 薬等の免疫療法を対象に行うことにより、 癌に対する免疫応答が拡大して維 持されることである。 持続性応答については例えば、 Tリンパ球の免疫チェ ックポイント阻害剤の結合の測定により行いうる。
[0156] なお、 本開示において 「推奨用量」 とは、 臨床試験等により決定された、 重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、 最大の治療効果をもた らす投与量であり、 具体的には、 日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構 (PMDA ; P h a r m a c e u t i c a I s a n d Me d i c a l D e v i c e s A g e n c y) 、 米国食品医薬品局 (F DA ; F o o d a n d D r u g Ad m i n i s t r a t i o n) 、 欧州医薬品庁 ( E M A ; E u r o p e a n Me d i c i n e s A g e n c y) 等の公的機関 〇 2020/175704 83 卩（：171? 2020 /008527
や団体により承認 ·推奨 ·勧告され、 添付文書 ·インタビューフォーム ·治 療ガイ ドライン等に記載された投与量が挙げられ、 1\/1 0八、 〇八又は巳 1\/1八のいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
[0157] 本開示の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、 癌種や病期等に応じて適宜選択 しうる。
[0158] 化合物 1又はその塩の場合は、 1日目〜 2 1 日間 [例えば、 3週間 （2 1 日 間） ] 連日投与スケジュールが好ましいが、 その後休薬期間があってもよく 、 より好ましくは 3週間 （2 1 日間） 連日投与である。 免疫チェックポイン 卜阻害薬の投与スケジュールは、 例えば、 2週間〜 4週間間隔が好ましい。 ニボルマブの場合は、 2週間〜 4週間間隔 （例えば、 2週間又は 3週間間隔 ） で投与する投与スケジュールが好ましく、 より好ましくは 3週間間隔であ る。 ァテゾリズマブの場合は、 2週間、 3週間、 4週間間隔で投与する投与 スケジュ _ルが好ましく、 より好ましくは 3週間間隔である。 本開示におい て、 薬剤八の乂日間隔での投与とは、 薬剤八を投与した日を 3ソ 1 とし、 その翌日を ¢1 3ソ 2、 さらにその翌日を ¢1 3ソ 3 とした場合に、 次に 薬剤八を投与するのが ¢1 3 V 乂+ 1 となることを意味する。 また、 投与ス ケジュールを計算する際、 「】週間」 、 「2週間」 、 「3週間」 、 「4週間 」 とは、 それぞれ、 「7日」 、 「1 4日」 、 「2 1 日」 、 「2 8日」 を意味 する。 従って、 本開示において、 薬剤八の 3週間間隔での投与とは、 薬剤八 を投与した日を 3ソ 1 とした場合に、 次に薬剤八を投与するのが 3ソ 2 2となることを意味する。
[0159] 本開示の抗腫瘍剤の 1 日の投与回数は、 癌種や病期等に応じて適宜選択し うる。 ニボルマブ又はアテゾリズマブと併用して投与される場合は、 1 日 1 回が好ましい。
[0160] 化合物 1又はその塩及び免疫チェックポイント阻害薬の投与順序は、 癌種 や病期等に応じて適宜選択しうるが、 一治療レジメンにおいて、 どちらを先 に投与しても、 同時に投与しても構わない。
[0161 ] —実施形態において、 化合物 1又はその塩は、 免疫チェックポイント阻害 〇 2020/175704 84 卩（：171? 2020 /008527
剤の効果を増強する。 また、 他の実施形態においては、 免疫チェックポイン 卜阻害剤は化合物 1又はその塩の作用を増強する。
[0162] 本開示の一実施形態では、 口 _
Figure imgf000086_0001
1の発現の有無を問わないが、 好まし
Figure imgf000086_0002
に好ましくは 5 0 %以上発現している対象に投与されるものである。
[0163] 本開示の一実施形態では、 口 _
Figure imgf000086_0003
1発現について陽性の検査結果が出て いる腫瘍を有する対象に実施される。 〇_ 1_ 1発現は、 患者から採取され た腫瘍試料の 巳又は凍結組織切片上での I 1~1（3アッセイにおいて診断 用の抗ヒト 0 _ !_ 1抗体、 又はその抗原結合断片を使用して検出すること が可能である。 通常、 医師は、 免疫チェックポイント阻害薬及び ◦ 阻 害剤の併用投与開始前に対象から採取された腫瘍組織試料を用いて？口 _
Figure imgf000086_0004
1発現を判定するための診断検査を指示すると考えられるが、 医師は、 例え ば、 治療サイクルの終了時など、 治療開始後に、 治療開始前の又は治療開始 後の診断検査を指示することができると想定されている。
[0164] 本開示において、 「癌」 ないし 「腫瘍」 とは、 無秩序な細胞増殖を特徴と する哺乳動物の生理状態を表す。 「癌」 及び 「腫瘍」 は本明細書において同 意味であり、 互換的に使用される。 癌には、 固形癌及び血液癌が含まれる。 例として、 癌腫、 リンパ腫、 白血病、 芽腫、 肉腫、 境界悪性腫瘍 （カルチノ イ ド） が含まれるが、 これらに限定されない。
[0165] 本開示の併用方法の対象となる癌には、 例えば、 頭頸部癌、 消化器癌 （食 道癌、 胃癌、 十二指腸癌、 肝臓癌、 胆道癌 （胆嚢 ·胆管癌等） 、 脖臓癌、 小 腸癌、 大腸癌 （結腸直腸癌、 結腸癌、 直腸癌等） 等） 、 肺癌 （非小細胞肺癌 、 小細胞肺癌、 中皮腫 （悪性胸膜中皮腫、 腹膜中皮腫、 心膜中皮腫、 清掃中 皮腫等） 、 乳癌、 生殖器癌 （卵巣癌、 子宮癌 （子宮頸癌、 子宮体癌、 子宮内 膜癌等） 等） 、 腎癌、 膀胱癌、 尿路上皮癌、 前立腺癌、 精巣腫瘍、 皮膚癌 （ 悪性黒色腫、 表皮癌等） 、 血液癌 （多発性骨髄腫、 急性骨髄性白血病等） 、 骨 ·軟部腫瘍、 横紋筋肉腫、 脳腫瘍、 悪性神経鞘腫、 神経内分泌腫瘍、 甲状 腺癌等が挙げられる。 ある実施形態においては、 膀胱癌、 尿路上皮癌、 消化 〇 2020/175704 85 卩（：171? 2020 /008527
器癌 （食道癌、 胃癌、 十二指腸癌、 肝臓癌、 胆道癌 （胆嚢 ·胆管癌等） 、 脖 臓癌、 小腸癌、 大腸癌 （結腸直腸癌、 結腸癌、 直腸癌等等） 、 卵巣癌、 頭頸 部癌、 子宮癌 （子宮頸癌、 子宮体癌等） が対象となる。 なお、 ここで癌には 、 原発巣のみならず、 他の臓器 （肝臓等） に転移した癌をも含む。 また、 本 開示の抗腫瘍剤は、 腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる 術後補助化学療法に用いるものであっても、 腫瘍を外科的に摘出するために 事前行われる術前補助化学療法に用いるものであってもよい。
[0166] 本開示の一実施形態では、 併用方法の対象となる癌には、 悪性黒色腫、 非 小細胞肺癌、 ホジキシリンパ腫、 胃癌、 腎細胞癌、 頭頸部癌、 悪性胸膜中皮 腫、 食道癌、 尿路上皮癌である。
[0167] 本明細書で使用される場合、 「併用 （療法） 」 という用語は、 2つ以上の 化合物/薬剤 （上記で定義した） の組み合わせの使用を含む療法を定義する ことを意図している。 従って、 本出願における 「併用 （療法） 」 、 「組み合 わせ」 及び 「組み合わせて」 の化合物/薬剤の使用は、 同じ全体的な治療レジ メンの一部として投与される化合物/薬剤を意味し得る。 2つ以上の化合物 /薬剤のそれぞれの薬量は異なり得る ：それぞれは、 同時に、 又は異なる時 間に投与され得る。 したがって、 組み合わせの化合物/薬剤は、 同一の医薬 製剤 （すなわち一緒に） 又は異なる医薬製剤 （すなわち別々に） のいずれか において、 連続して （例えば、 前又は後に） 又は同時に投与され得ることが 理解される。 同じ製剤では同時に、 単一の製剤としてであるが、 同時に異な る医薬製剤では非一体的である。
[0168] 本明細書において 「レジメン」 、 「治療レジメン」 とは、 薬物治療におけ る薬剤の種類や量、 期間、 手順などを時系列で示した計画のことであり、 各 薬剤の投与量や投与方法、 投与順、 投与日を示すものである。 一治療レジメ ンでの処置としては、 例えば、 1サイクルの初日に併用する薬剤を同時又は 実質的に同時期に投与開始する方法が挙げられる。 また、 例えば、 3週間を 1サイクルとして、 薬剤八を先に投与を開始し、 一週間後に薬剤巳の投与を 開始するが、 1サイクルとして実質的に同時に投与する形態も一治療レジメ 〇 2020/175704 86 卩（：171? 2020 /008527
ンでの処置に包含される。
[0169] 本開示の化合物 1又はその塩と免疫チェックポイント阻害剤の治療レジメ ンにおいては、 化合物 1又はその塩と免疫チェックポイント阻害剤だけでな く、 さらに他の薬剤を含むことも可能である。
[0170] 本開示の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、 治療目的に応じて 適宜選択でき、 具体的には経口剤 （錠剤、 被覆錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カブセ ル剤、 液剤等） 、 注射剤、 坐剤、 貼付剤、 軟膏剤等が例示できる。 化合物 1 又はその塩の場合は経口剤が好ましい。 抗 口 _ 1抗体、
Figure imgf000088_0001
又は抗〇 T L A _ 4抗体の場合は、 上記の投与形態が挙げられ、 注射剤が好 ましい。
[0171 ] 本開示の抗腫瘍剤は、 有効成分である免疫チェックポイント阻害薬及び化 合物 1又はその塩そのものを抗腫瘍剤として用いてもよいし、 その投与形態 に応じて、 薬学的に許容される担体を用いて、 通常公知の方法により調製し た医薬組成物としてもよい。 斯かる担体としては、 通常の薬剤に汎用される 各種のもの、 例えば賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 希釈剤、 溶解補助剤 、 懸濁化剤、 等張化剤、 !~1調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を例示できる。
[0172] 本開示の抗腫瘍剤は、 各有効成分の投与形態や投与スケジュールに基づき 、 各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化してもよく、 一つの剤形にまとめ て製剤化してもよい。 また、 各製剤を併用投与に適した 1個のパッケージに まとめて製造販売してもよく、 また各製剤を別個のパッケージに分けて製造 販売してもよい。 医薬組成物の実施形態においても同様である。 従って、 「 免疫チヱックポイント阻害薬及び化合物 1又はその塩を有効成分として含む 医薬組成物」 には、 各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化したものも、 一 つの剤形にまとめて製剤化したものも含まれる。 各有効成分を複数の剤形に 分けて製剤化した当該医薬組成物には、 各製剤を併用投与に適した 1個のパ ッケージにまとめたものも、 各製剤を別個のパッケージに分けたものも包含 される。 〇 2020/175704 87 卩（：171? 2020 /008527
[0173] 本開示は、 化合物 1又はその塩を含む抗腫瘍剤と、 癌患者に対して化合物
1又はその塩と免疫チェックポイント阻害薬が併用投与されることを記載し た使用説明書を含むキッ ト製剤に関する。 ここで 「使用説明書」 とは、 上記 投与量が記載されたものであればよく、 法的拘束力の有無を問わないが、 上 記投与量が推奨されているものが好ましい。 具体的には、 添付文書、 パンフ レッ ト等が例示される。 また、 使用説明書を含むキッ ト製剤とは、 キッ ト製 剤のパッケージに使用説明書が印刷 ·添付されているものであっても、 キッ 卜製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているもので あってもよい。
[0174] ◦ 阻害剤による作用メカニズム、 及び免疫チェックポイント阻害薬 に対する耐性の発現を検出する方法として、 腫瘍免疫微小環境の調節を調べ る方法 （非特許文献 1 3） が挙げられるが、 方法は限定されない。
[0175] 免疫チェックポイント阻害薬の薬効にはがん周囲の微小環境が重要であり 、 その中の 1つに〇八 （〇 3门 0 6 「 八 3 3〇〇 1 3 0〇1
Figure imgf000089_0001
6 1 3 3 I）が重要な役割を果たすことが知られている。 〇 は 丨 13 「 0 匕 丨 3 3 I細胞の増殖を制御する因子であり、 そのレセプターである ◦ 。
Figure imgf000089_0002
「 0 3 3〇 「 0 6 1 1 3） ） は、 病的な条件で腫瘍組織、 リンパ節、 末梢血に増加する未熟な骨髄細胞であり、 強力な免疫抑制活性を有すること が知られている。
[0176] IV! 0 3〇は免疫チェックポイント阻害薬の効果予測マーカーとなり得る指 標、 免疫チェックポイント阻害薬に対する患者の耐性に寄与し得ることが報 告されている （非特許文献 1 4） 。
[0177] 本明細書において免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性 （抵抗性、 難 治性ともいう） とは、 免疫チェックポイント阻害薬を投与された後に、 治療 効果が見込まれなくなり、 少なくとも一つの臨床評価において病勢の進行が 確認された対象の状態、 免疫チェックポイント阻害剤に対する不耐応、 免疫 チェックポイント阻害剤の投与後の再発、 又は免疫チェックポイント阻害薬 の治療経験はないが、 免疫チェックポイント阻害薬による治療効果が見込め まれない対象の状態も含む。 ある実施形態においては、 薬理試験における免 疫チェックポイント阻害薬に対して有効な効果を示さないこと、 例えば、 有 効性を示さないと考えられる細胞株の反応も含むものである。 耐性には治療 の初めから抗がん剤が有効性を示さない自然耐性と、 治療を続けていくうち に最初は有効であった抗がん剤が効かなくなりがんの増悪につながる獲得耐 性がある。 本明細書において、 耐性は自然耐性と獲得耐性の両方の意味を包 含する。
[0178] 本明細書において免疫チェックポイント阻害薬に対する不応とは、 免疫チ ェックポイント阻害剤を投与された後に、 免疫チヱックポイント阻害剤が効 果を示さなくなり、 効果を発揮しないことを示す。 不応を示す原因の一つと して、 耐性が原因と考えられる。
[0179] 本開示の抗腫瘍剤は、 癌の治療に用いることができる。 本明細書に記載さ れる併用療法等の治療レジメンによる治療を受ける癌患者に言及する場合の 「抗腫瘍効果」 は、 例えば、 P F S （無増悪生存期間） 、 DCR （病勢コン トロール率） 、 DOR （奏効期間） 、 OS （全生存期間） 、 〇 R R （客観的 奏効率） 、 DCR （病勢コントロール率） 、 TT R （初回奏効に至るまでの 期間） 、 P R〇 s （P a t i e n t— R e p o r t e d O u t c ome s ） 等の、 少なくとも 1つの評価を意味する。 一実施形態において、 固形癌を 対象とした場合には本明細書に記載される併用療法に対する腫瘍評価が、 R EC I ST 1. 1基準 （固形癌効果判定基準） で評価され、 抗腫瘍効果は S D （安定） 、 P R （部分奏効） 、 CR （完全奏効） 、 P D （進行） で示され る。 脳腫瘍の腫瘍評価の場合には Gd _MR I （ガドリウム （Gd） キレー 卜造影剤を用いた増強前及び増強後を含む標準的な脳腫瘍 MR I により実施 することもできる。
実施例
[0180] 次に実施例及び参考例を挙げて本開示をさらに詳細に説明するが、 本開示 〇 2020/175704 89 卩（：171? 2020 /008527
はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、 多くの変形が本開示 の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
[0181 ] （參考例） （3） — 1 — （ 3— （4—ァミノー 3— （ （3 , 5 -ジメ トキ シフエニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [ 3 , 4— ] ピリミジンー ·！ 一 イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩とぺ ムブロリズマブの併用による、 癌免疫療法耐性癌 （例えば、 非小細胞肺癌、 食道癌、 尿路上皮癌） 患者の臨床試験
本研究は、
Figure imgf000091_0001
過剰発現癌患者 （例えば、 非小細胞肺癌、 食道癌） に おいて、 日本医薬情報センターに」
Figure imgf000091_0002
- 1 9 5 0 6 3として登 録されている臨床試験に基づき、 化合物 1又はその塩及びぺムブロリズマブ の併用の有効性及び安全性を評価する。 具体的には、 患者を所定の期間 （例 えば、 2 4週間） 、 化合物 1又はその塩を経口により様々な用量 （例えば、
Figure imgf000091_0003
） を点滴静注により 3週毎 （2 1 日毎） に投与する。 1サイクルを 2 1 日間 として、 これを繰り返す。 場合によってはプラセボを対照に実施してもよく 、 付加的にさらなる患者に対し化合物 1若しくはその塩及び/又はベムブロ リズマブを投与してもよい。 また、 ぺムブロリズマブの治療経験がある患者 に化合物 1又はその塩と併用投与してもよい。
[0182] 化合物 1又はその塩とベムブロリズマブとの併用は、 これらの単独療法か ら予想し得ない治療効果をもたらし得る。 例えば、 本開示のある実施形態に おいては、 当該併用は、 どちらか単独による治療の測定結果のうち少なくと も 1つと比べ、 効果が高いことが見いだされ得る。 また、 例えば、 本開示の ある実施形態においては、 化合物 1又はその塩とベムブロリズマブとを併用 することにより、 相乗効果が得られ得る。
[0183] 以下の測定結果のうちの少なくとも 1つに従えば、 化合物 1又はその塩及 びぺムブロリズマブの併用が、 いずれかの一方のみよりも効果的であり得る :癌細胞数の減少、 腫瘍サイズの引下げ、 末梢臓器中への癌細胞浸潤の速度 の低下、 腫瘍転移又は腫瘍増殖の速度の低下、 全奏効率、 又は無増悪生存も しくは生存全体の延長。
[0184] （実施例 1） マウス乳癌細胞 4 T 1皮下移植腫モデルにおける腫瘍免疫に 対する影響 マウス乳癌株 4 T 1 を 6週齢の雄性 B A L B/c A J c Iマウ ス皮下に移植した。 細胞移植日を D a y 0とし翌日 （D a y 1） より化合物 1 を 1 5 m g/k g/日の用量にて 1 4日間連日経口投与を行った。 最終投与 翌日 （D a y 1 5） に、 腫瘍、 脾臓及び末梢血からリンパ球細胞画分を単離 し、 セルソーターを用いて骨髄由来免疫抑制細胞 （MDSC） （CD 1 1 b + /G r_ 1 +細胞） 、 CD4陽性 T細胞及び CD8陽性 T細胞を測定した。 また 、 化合物 1の用量を 3 Om g/k g/日とする以外、 上記と同様にしてマウス 乳癌細胞 4 T 1皮下移植腫モデルの作製、 薬物投与及び各細胞の測定を行っ た。 C〇 n t r〇 丨 として、 化合物 1 を投与しない以外、 上記と同様の操作 を行った。 結果を図 1 に示す。
[0185] 化合物 1の投与は、 いずれの用量においても薬剤無投与 C〇 n t r〇 丨 に 比して有意 （S t u d e n t t— t e s t , P < 0. 01） に脾臓リン パ球細胞画分中の M D S Cを減少させた。 末梢血リンパ球細胞画分中の M D SCについては、 Co n t r o l に比して用量依存的な減少傾向を示した。 末梢血リンパ球細胞画分中の C D 4陽性 T細胞、 脾臓リンパ球細胞画分及び末 梢血リンパ球細胞画分中の C D 8陽性 T細胞について、 Co n t r o l に比し て用量依存的な増加傾向を示した。
[0186] これらの結果より i n v i v〇モデルにおいて化合物 1の M D S Cに対す る抑制効果が確認されたことから、 化合物 1が免疫抑制メカニズムを介した 抗腫瘍効果を示す可能性が示された。 さらに化合物 1投与により c D 4陽性 T細胞、 CD8陽性 T細胞の増加が認められたことから化合物 1 により担が んマウスにおける免疫活性の活性化が確認された。 以上から、 化合物 1又は その塩と免疫チェックポイント阻害薬を併用することで、 抗腫瘍効果を増強 することが示唆された。
[0187] 実施例 1で用いた 4 T 1は F G F R遺伝子異常を有しない乳癌細胞である が、 化合物 1投与により MDSCに対する抑制効果が確認され、 CD4陽性 T細胞、 CD 8陽性 T細胞の増加が認められ、 化合物 1が免疫抑制メカニズ ムを介した抗腫瘍効果を示すことが示された。 また尿路上皮癌患者に抗 F G F R 3抗体 V〇 f a t a m a bを投与することにより、 癌が免疫チェックポ イント阻害剤に対して低感受性の” コールド” から高感受性の “ホッ ト” 状 態に変わることにより、 F G F R遺伝子異常が無い患者でもベムブロリズマ ブ併用によるレスポンスが見られている （W. C h o i ら、 P r e s e n t e d a t A A C R B l a d d e r c a n c e r : T r a n s f o r m i n g t h e F i e l d S p e c i a l Co n f e r e n c e, Ma y 1 8 — 2 1 , 201 9, D e n v e r, USA） 。
[0188] （実施例 2） （ S） — 1 — （ 3—
Figure imgf000093_0001
（ （3, 5 -ジメ ト キシフェニル） エチニル） 一 1 H—ピラゾロ [3, 4 - d] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩と ニボルマブの併用による、 固形癌患者の臨床第丨相試験
本研究は、 固形癌患者において、 化合物 1又はその塩及びニボルマブの併 用の有効性及び安全性を評価する。
患者を所定の期間 （例えば、 24週間） 、 化合物 1又はその塩を経口により 様々な用量 （8m g、 1 2m g、 1 6m g、 20m g） を 2 1 日間投与し、 ニボルマブ （1回 240m g） を点滴静注により 2週毎 （ 1 4日毎） に投与 する、
あるいは、 患者を所定の期間 （例えば、 24週間） 、 化合物 1又はその塩を 経口により様々な用量 （8m g、 1 2m g、 1 6m g、 20m g） を 2 1 日 間投与し、 ニボルマブ （1回 80m g） を点滴静注により 3週毎 （2 1 日毎 ） に 4回投与し、 その後 5回目からはニボルマブ （1回 240m g） を点滴 静注により 2週毎 （1 4日毎） に投与する、
あるいは、 患者を所定の期間 （例えば、 24週間） 、 化合物 1又はその塩を 経口により様々な用量 （8m g、 1 2m g、 1 6m g、 20m g） を 2 1 日 間投与し、 ニボルマブ （1回 240m g） を点滴静注により 3週毎 （ 2 1 日 毎） に 4回投与し、 その後 5回目からはニボルマブ （1回 240m g） を点 〇 2020/175704 92 卩（：171? 2020 /008527
滴静注により 2週毎 （1 4日毎） に投与する、
化合物 1は 2 1 日間投与を繰り返す。
場合によっては付加的にさらなる患者に対し化合物 1若しくはその塩及び/ 又はニボルマブを投与してもよい。 また、 ニボルマブの治療経験がある患者 に化合物 1又はその塩と併用投与してもよい。
[0189] 化合物 1又はその塩とニボルマブとの併用は、 これらの単独療法から予想 し得ない治療効果をもたらし得る。 例えば、 本開示のある実施形態において は、 当該併用は、 どちらか単独による治療の測定結果のうち少なくとも 1つ と比べ、 効果が高いことが見いだされ得る。 また、 例えば、 本開示のある実 施形態においては、 化合物 1又はその塩とニボルマブとを併用することによ り、 相乗効果が得られ得る。
[0190] 以下の測定結果のうちの少なくとも 1つに従えば、 化合物 1又はその塩及 びニボルマブの併用が、 いずれかの一方のみよりも効果的であり得る ：癌細 胞数の減少、 腫瘍サイズの引下げ、 末梢臓器中への癌細胞浸潤の速度の低下 、 腫瘍転移又は腫瘍増殖の速度の低下、 全奏効率、 又は無増悪生存もしくは 生存全体の延長。

Claims

\¥0 2020/175704 93 卩（：17 2020 /008527
請求の範囲
［請求項 1］ （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3 - （ （3 , 5 -ジメ トキシフ ェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ ［3 , 4— ］ ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はそ の塩を有効成分として含む、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐 性を有する癌患者に対して、 免疫チェックポイント阻害薬 （ベムブロ リズマブを除く） と併用投与される抗腫瘍剤。
［請求項 2］ 免疫チェックポイント阻害薬が、
Figure imgf000095_0001
経路アンタゴニスト、 I 〇〇 3経路アゴニスト、 〇丁 !_八一 4経路アンタゴニスト及び〇〇 2 8経路アゴニストからなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求 項 1 に記載の抗腫瘍剤。
［請求項 3］ 免疫チェックポイント阻害薬が、 口一 1経路アンタゴニストであ る請求項 1又は 2に記載の抗腫瘍剤。
［請求項 4］ 口 _ 1経路アンタゴニストが、 抗 口 _ 1抗体、
Figure imgf000095_0002
体及び抗
Figure imgf000095_0003
くとも 1種であ る請求項 2又は 3に記載の抗腫瘍剤。
［請求項 5］ 9 0 - ］経路アンタゴニストが、
Figure imgf000095_0004
抗体である請求項 2〜
4のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
［請求項 6］ 抗 0 _ 1抗体がニボルマブ、 セミプリマブ、 スパルタリズマブ、 テイスレリズマブ、 6 1 7 5 4 0 9 1 , ドスタリズマブ、 ササンリマ ブ、 IV!◦八一 0 1 2、 セトレリマブ、 八◦巳 1\1— 2 0 3 4、 ジムべレ キマブ、 カムレリズマブ、 ブジガリマブ又はバルステイリマブである 、 請求項 4又は 5に記載の抗腫瘍剤。
［請求項 7］ 抗 0 _ 1抗体がニボルマブである請求項 6に記載の抗腫瘍剤。 ［請求項 8］
Figure imgf000095_0005
アンタゴニストが、 抗 0 _ !_ 1抗体である請求項 2 〜 7のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
［請求項 9］ 抗 0
Figure imgf000095_0006
1抗体がアテゾリズマブ、 デュルバルマブ又はアベルマ ブである請求項 8に記載の抗腫瘍剤。 〇 2020/175704 94 卩（：171? 2020 /008527
[請求項 10] 〇丁 1_八一 4経路アンタゴニストが、 抗〇丁 1_八一 4抗体である請 求項 2に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 11] 抗〇丁 1_八一 4抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである請求 項 1 〇に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 12] 腫瘍が、 ◦ 経路における異常を有する、 請求項 1〜 1 1のい ずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 13] ◦ 経路における異常が、
Figure imgf000096_0001
の過剰発現、
Figure imgf000096_0002
の遺 伝子の異常及び ◦ シグナルの異常状態からなる群から選択され る少なくとも 1種である、 請求項 1 2に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 14] 当該抗腫瘍剤による治療が、 治療中止後、 個体において持続性応答 をもたらす、 請求項 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 15] (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフ ェニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はそ の塩が、 免疫チェックポイント阻害薬の前に使用、 免疫チェックボイ ント阻害薬と同時に使用、 又は免疫チェックポイント阻害薬の後に使 用される、 請求項 1〜 1 4のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 16] (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフ ェニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はそ の塩が、 連続的に使用又は間欠的に使用される、 請求項 1〜 1 5のい ずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 17] (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフ ェニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はそ の塩及び免疫チェックポイント阻害薬が同一治療レジメンでの処置に おいて投与される、 請求項 1〜 1 6のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤 〇 2020/175704 95 卩（：171? 2020 /008527
[請求項 18] 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
(3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフエ ニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー ·！ 一 イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその 塩を、 4〇19、 8〇19、 1 2019、
Figure imgf000097_0001
からなる群 から選択される用量で 1 日 1回投与し、 及びニボルマブを
Figure imgf000097_0002
9 3週間隔、 2019 / 1< 9 3週間隔、 3019 / 1< 9 3週間隔、
80〇! 9 3週間隔、 240〇! 9 3週間隔、
Figure imgf000097_0003
2週間 隔、 2019 / 1< 9 2週間隔、 3019 / 1< 9 2週間隔、
Figure imgf000097_0004
2週間隔及び 240019 2週間隔からなる群から選択される用量で 投与するために用いられる、
請求項 1〜 7及び 1 2〜 1 7のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 19] 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
(3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフエ ニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー ·！ 一 イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその 塩を、
Figure imgf000097_0005
らなる群から選択 される用量で 1 日 1回投与し、 ニボルマブを 240 9 2週間隔、 ニボルマブを 240 9 3週間隔からなる群から選択される用量で 投与するために用いられる、
請求項 1 8に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 20] 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
(3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフエ ニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー ·！ 一 イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその 塩を、
Figure imgf000097_0006
らなる群から選択 される用量で 1 日 1回投与し、 ニボルマブを 240〇19 2週間隔で 投与するために用いられる、 〇 2020/175704 96 卩（：171? 2020 /008527
請求項 1 8に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 21] 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
(3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフエ ニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー ·！ 一 イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその 塩を、 4〇19、 8〇19、 1 2019、
Figure imgf000098_0001
からなる群 から選択される用量で 1 日 1回投与し、 ニボルマブを
Figure imgf000098_0002
3週 間隔を 4回投与し、 その後 5回目からニボルマブを 24〇 9 2週 間隔で投与するために用いられる、
請求項 1 8に記載の抗腫瘍剤。
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