WO2020175697A1 - ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とペムブロリズマブとを用いた癌治療法 - Google Patents

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pyrazolo
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洋 平井
和明 松岡
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Definitions

  • the present disclosure relates to an antitumor agent, an antitumor effect enhancer, and a kit preparation.
  • Fibroblast growth factor (FG F; fibroblast growth factor) is expressed in a wide range of tissues and is one of the growth factors that governs proliferation and differentiation of cells.
  • the physiological activity of FG F is mediated by a specific cell surface receptor, the fibroblast growth factor receptor (FG FR).
  • FGFR belongs to the receptor-type protein tyrosine kinase family and is composed of an extracellular ligand binding domain, a single transmembrane domain and an intracellular tyrosine kinase domain, and four types of FGFR have been identified so far. (FG FR 1, FG FR 2, FGFR 3 and FGFR 4).
  • FGFR forms a dimer upon binding of FGF and is activated by phosphorylation.
  • Receptor activation induces the recruitment and activation of specific downstream signaling molecules and exerts physiological functions.
  • Abnormal FGF/FGFR signaling has been reported to be associated with various human tumors.
  • Abnormal activation of FGF/FGFR signals in human tumors is caused by overexpression of FG FR and/or gene amplification, gene mutation, chromosomal translocation/insertion/inversion, gene fusion or FGF as a ligand.
  • overproduction ⁇ 02020/175697 2 (: 17 2020 /008509
  • Non-Patent Documents 1, 2, 3 and 4 are non-Patent Documents 1, 2, 3 and 4.
  • cancer immunotherapy is being developed as one of new cancer treatment methods.
  • Nivolumab (human type 9084 monoclonal antibody against human oral cavity _ 1) is used as an immune checkpoint inhibitor that activates Ding cells by inhibiting the binding of Escherichia coli to the treatment of malignant melanoma (Patent Document 1, Non-Patent Document 6). Further, bembrolizumab is an immune checkpoint inhibitor having a different antibody type from nivolumab, and is used for the treatment of malignant melanoma, non-small cell lung cancer, etc. (Non-Patent Document 6).
  • Examples of the use of immune checkpoint inhibitors and FGFR inhibitors include, for example, Pd-1 or P in the phase I clinical trial (NCTO 2365597) of erdafitinib (JNJ-42756493) for urothelial cancer.
  • Studies of FGFR inhibitors in subjects with DL 1 pretreatment have been reported.
  • a combined use trial of anti-FGFR3 antibody V ⁇ fatamab and pembrolizumab is in progress (NCT 03 1 23055).
  • Non-Patent Document 1 2 As continuous administration, there are reports of combined use of pazopanib, which is a multikinase inhibitor with FGFR inhibitory effect, and everolimus, combined use of V ⁇ datamab and docetaxel, and continuous administration of atezolizumab (Non-Patent Document 1 2 ).
  • Patent Document 1 International Publication 2004/00477 No. 1
  • Patent Document 2 International Publication 201 3/1 08809
  • Patent Document 3 International Publication 201 7/1 50725
  • Patent Document 4 International Publication 201 6/1 6 1 239
  • Non-Patent Document 1 N a t .R e v. C a n c e r 1 0 :1 1 6— 1 29 (20
  • Non-Patent Document 2 J. Cli n. O ncol. 24, 3664-367 1 (2006)
  • Non-Patent Document 3 Mo l .C a n c e r R e s. 3, 655— 667
  • Non-Patent Document 4 C a n c e r R e s. 70, 2085 -2094 (20
  • Non-Patent Document 5 N a t .R e v. C a n c e r, 1 2 :252-264 (20 1 2)
  • Non-Patent Document 6 N. E n g l .J .Me d., 366: 2443-2454 (201 2)
  • Non-Patent Document 7 T h e B r e a s t .37, 1 26-1 33 (201 8)
  • Non-Patent Document 8 ⁇ n c o t a r g e t .8: 1 6052 — 1 6074 (20
  • Non-Patent Document 9 Cel I .1 68: 707 -723 (201 7)
  • Non-Patent Document 10 N. E n g l .J .Me d., 375: 81 9-829 (2 01 6)
  • Non-Patent Document 11 S c i .T r a n s I .Me d. 9, e a a I 3604 (2 01 7)
  • Non-Patent Document 12 J C ⁇ P r e c i s i o n ⁇ n e o l o g y (D ⁇ l:
  • Non-Patent Document 13 Ce l I u I a r P h y s i o l o g y a n d B i o c h e m i s t r y, 33, p .633— 645 (201 4)
  • Non-Patent Document 14 f r o n t i r s i n I mm u n o l o g y, 9, 20 1 8, A r t i c l e 1 3 1 0.d o i :1 0. 3389/f i mm u. 2 01 8. 01 3 1 0
  • the present disclosure provides (S) — 1 — (3 — (4-amino-3_ ((3, 5-dimethoxyphenenyl) ethynyl) _ 1 H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine-1 _. ⁇ 02020/175697 5 ⁇ (: 171-1? 2020 /008509
  • a compound having an inhibitory activity is (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl). ) 1 1 to 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one (hereinafter also referred to as “compound 1”) or a salt thereof is used as an immune checkpoint. It was found that the above problem can be solved by using it together with an inhibitor.
  • Item 1 (3)-1-(3- (4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) Pyrazolo [3,4_]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or its salts as an active ingredient in patients with cancer resistant to immune checkpoint inhibitors and with bembrolizumab Antitumor agent that is co-administered.
  • Item 2 The antitumor agent according to Item 1, wherein the tumor has an abnormality in the ⁇ pathway.
  • Item 3 The antitumor agent according to Item 2, which is at least one member selected from the group consisting of abnormal genes and abnormal signal states.
  • Item 4 The antitumor agent according to any one of Items 1 to 3, wherein the treatment with the antitumor agent causes a sustained response in an individual after the treatment is stopped.
  • Item 7. (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) Any of paragraphs 1-6, wherein pyrazolo[3,4_]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or salt thereof and pembrolizumab are administered in treatment with the same therapeutic regimen 1
  • Item 7 The antitumor agent according to any one of items 1 to 7.
  • Item 10 The antitumor agent according to Items 1 to 9, wherein the tumor resistant to the immune checkpoint inhibitor is esophageal cancer or non-small cell lung cancer.
  • Item 1 Pembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) 1 1 ⁇ 1-pyrazolo [3, 4—] Pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof as an active ingredient.
  • Item 12 The pharmaceutical composition according to Item 11 for treating cancer that is resistant to an immune checkpoint inhibitor.
  • Item 1 Pembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino-3_ (((()) for producing an antitumor agent for treating a cancer resistant to an immune checkpoint inhibitor.
  • Item 1 4. (3) — 1-(3-(4-amino-3 — for the manufacture of an antitumor agent to be co-administered with bembrolizumab in patients with resistance to immune checkpoint inhibitors Use of ((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)pyrazolo [3,4d pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 15 For patients with resistance to immune checkpoint inhibitors, (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) 1 1 1 ⁇ !—Pyrazolo [3,4—]pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or the use of pembrolizumab for the manufacture of an antitumor agent to be co-administered with a salt thereof.
  • Paragraph 1 Pembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino-3 — ((3, 5— for the use of it in the treatment of cancers resistant to immune checkpoint inhibitors. Dimethoxyphenyl) ethynyl) 1 1 to 1-pyrazolo [3, 4 -] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a salt thereof. ⁇ 02020/175697 8 ⁇ (: 171? 2020 /008509
  • Paragraph 1 (3)-1-(3-(4—amino-3_ ((3, for the use of combination therapy with bembrolizumab in the treatment of cancers resistant to immune checkpoint inhibitors. 5-dimethoxyphenyl)ethynyl) _ 1 1 to 1_ pyrazolo [3, 4_] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 18 In the treatment of cancer resistant to immune checkpoint inhibitors (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) Pembrolizumab for use in combination therapy with 1 1 to 1—pyrazolo [3,4—] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 1 Pembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino-3-((3, 5-dimethoxyphenyl)) for treating cancers resistant to immune checkpoint inhibitors Ethynyl) 1 1 to 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-!-one or salt thereof.
  • Item 2 Cancers resistant to immune checkpoint inhibitors (3) —
  • Item 22 A method for treating cancer resistant to an immune checkpoint inhibitor, comprising a therapeutically effective amount of (3)-1-(3-(4-amino-3-((3, 5 Toxiphenyl) Ethinyl) 1 1 1!—Pyrazolo [3, 4—] ⁇ 02020/175697 9 ⁇ (: 171? 2020 /008509
  • Limidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-!-one or a salt thereof and a therapeutically effective amount of bembrolizumab are administered to a human in need thereof.
  • Item 23 (3)-1-(3- (4-amino- 3- ((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 — y Le) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof as an active ingredient, an antitumor agent that is co-administered with bembrolizumab to cancer patients who have not been administered with immune checkpoint inhibitors.
  • Item 24 Pembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino- 3- ((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl) 1 1 ⁇ 1-pyrazolo [3, 4 -] pyrimidine- 1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Prop-2-en-1-one or a pharmaceutical composition for treating cancer in a cancer patient who has never been administered with an immune checkpoint inhibitor containing the salt thereof as an active ingredient.
  • Item 25 The pharmaceutical composition according to Item 24, for treating cancer having resistance to an immune checkpoint inhibitor.
  • Item 26 Bembrolizumab and (3)-1-(3-(4 4) for producing an antitumor agent for treating cancer in a cancer patient who has not been administered with an immune checkpoint inhibitor. -Amino-3-((3,5-dimethyoxyphenyl)ethynyl)-1 1!!—Pyrazolo [3,4—]pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl)proper-2-ene-1-one or its salt Use of.
  • Item 27 (3) — 1-(3-(4-amino-acid for producing an anti-tumor agent to be co-administered with bembrolizumab for cancer patients who have not been administered with immune checkpoint inhibitor.
  • Use of 3_ ((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)pyrazolo [3,4d pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Paragraph 28 (3)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) 1 for cancer patients who have not been treated with immune checkpoint inhibitors. 1!—Pyrazolo [3, 4—] Pyrimidin 1-yl) Pyro ⁇ 02020/175697 10 ⁇ (: 171? 2020 /008509
  • pembrolizumab for the manufacture of an antitumor agent to be administered in combination with lysine-1-yl)prop-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 29 Bembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino-3_ ((3, 5-dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1 to 1_ pyrazolo [3, 4_] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a combination thereof with a salt.
  • Item 30 For use by combination therapy with pembrolizumab in the treatment of cancer in a cancer patient who has not administered an immune checkpoint inhibitor (3) — 1 — (3-(4— Amino-3— ((3,5-dimethyoxyphenyl)ethynyl) 1 1 1 to 1-pyrazolo [3, 4 d Pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 3 1. In the treatment of cancer in cancer patients who have not been administered with immune checkpoint inhibitors (3) — 1 — (3— ((3, 5 — Dimethoxyphenyl) ethynyl) 1 1 ⁇ 1 — Pyrazolo [3, 4—] Pyrimidin — 1 — yl) Pyrrolidin 1 — yl) Proper 2-en-1 — one or its salt Pembrolizumab for use with therapy.
  • Item 32 Bembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino 3-((3, Use of 5-dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 !-pyrazolo [3,pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one or salts thereof.
  • Item 33 ( 3 )-1-(3-(4—amino-3_ (((()) for treating cancer in a cancer patient who has never been administered with an immune checkpoint inhibitor by combination therapy with bembrolizumab.
  • Item 34 For cancer patients who have not been administered with immune checkpoint inhibitors ⁇ 02020/175697 11 ⁇ (: 171? 2020 /008509
  • Item 35 A method for treating cancer in a cancer patient who has not been administered with an immune checkpoint inhibitor, wherein a therapeutically effective amount of (3)-1-(3-(4-amino acid 3 — ((3,5-Dimethoxyphenyl)ethynyl)-1 !!—Pyrazolo [3,pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or its salt and a therapeutically effective amount of pembrolizumab And administering to a human in need thereof.
  • Item 36 The composition according to any one of Items 11 to 22, wherein the tumor has an abnormality in the ⁇ pathway, use, combination, (3)-1-(3-(4-amido) No 3—((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 !!—pyrazolo [3,pyrimidin 1-yl)pyrrolidin 1-yl)proper 2-en-1-one or salt thereof, vembolizumab, or method.
  • composition, use and combination according to Item 36 which is at least one member selected from the group consisting of gene abnormality and signal abnormal state, (3)-1-(3-(4-amino-3 — ((3,5—Dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1!!-Pyrazolo [3, Pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof, pembrolizumab, or a method.
  • Item 38 (3)-1-(3-(4-amino- 3- ((3, 5-dimethyoxyphenyl) ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 — y Le) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a salt thereof as an active ingredient, resistant to immune checkpoint inhibitors, and used in combination with Vembrolizumab for cancer patients who have no abnormality in the pathway Antitumor agent to be administered. ⁇ 02020/175697 12 ⁇ (: 171-1? 2020 /008509
  • Item 39 Pembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino- 3- ((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)) 1 1 ⁇ 1-pyrazolo [3, 4-] pyrimidine- 1-yl) Pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a salt thereof as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition for treating cancer having no abnormality in the pathway
  • Item 40 The pharmaceutical composition according to item 24, which is for treating a cancer having resistance to an immune checkpoint inhibitor.
  • Item 4 Bembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino-3-((3 Use of 1,5-dimethoxyphenyl)ethynyl) 1 1 to 1—pyrazolo [3,4 -]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one or salts thereof.
  • Item 42 ⁇ (3)-1-(3-(4-Amino 3-(for the production of an antitumor agent to be co-administered with bembrolizumab for cancer patients who do not have abnormality in the pathway.
  • Item 43 cancer patients without abnormalities to the ⁇ path, (3) _ 1 _ (3 - (4-amino-3_ ((3, 5-dimethyl Tokishifueniru) ethynyl) one 1 11 - pyrazolo [3,4-]Pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or the use of pembrolizumab for the manufacture of an antitumor agent to be administered in combination with a salt thereof.
  • Item 44 ⁇ (3)-1-(3-(4-amino-3-((3, 5-dimethoxyphenyl) ethynyl) with pembrolizumab for use in the treatment of cancers that do not have pathological abnormalities. ) Ichi 1!!—Pyrazolo [3, 4—] Pyrimidin-1-yl) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a combination with a salt thereof.
  • Item 47 ⁇ Bembrolizumab and (3)-1-(3-(4-amino-3-((3, 5-dimethoxyphenyl)ethynyl) for treating cancers that do not have abnormal pathways) Use of pyrazolo [3, 4_] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or a salt thereof.
  • Item 48 (3)-1-(3-(4-amino- 3- ((3, 5 -dimethoxyphenyl)) for treating a cancer having no abnormality in the pathway by a combination therapy with bembrolizumab Ethynyl) 1 1 to 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidin-1-yl) pyrrolidin-1-yl) proper-2-en-1-one or use of its salt.
  • Item 50 A method for treating cancer having no abnormality in the pathway, wherein a therapeutically effective amount of (3) — 1 — (3— (4-amino-3 — ((3, 5-dimethoxyphenyl) ) Ethinyl) Pyrazolo[3,4_]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one or a salt thereof and a therapeutically effective amount of pembrolizumab may be administered to a human in need thereof.
  • ⁇ 02020/175697 14 (: 171? 2020 /008509
  • Item 5 The composition according to any one of Items 11 to 50, wherein the treatment with Compound 1 or a salt thereof and pembrolizumab results in a sustained response in the individual after the treatment is stopped.
  • Proper 2-en-1 -year-old or salt thereof bembrolizumab, or method.
  • Item 52 The composition according to any one of Items 11 to 51, wherein Compound 1 or a salt thereof is used before pembrolizumab, used simultaneously with pembrolizumab, or used after bembrolizumab. Substance, use, combination, (3)-1-(3- (4-amino-3_((3,5-dimethyoxyphenyl)ethynyl)) 1 1 ⁇ 1_ pyrazolo [3, 4_] pyrimidine-1-yl) pyrrolidin 1-yl) proper 2-en-1-one or salt thereof, vembolizumab, or method.
  • Item 53 The composition, use, combination, (3)-1 according to any one of Items 11 to 52, wherein Compound 1 or a salt thereof is used continuously or intermittently.
  • Item 54 (3)-1-(3-(4-amino- 3- ((3, 5-dimethyoxyphenyl) ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 — y Le) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one or a salt thereof and vemlolizumab are administered in the treatment with the same therapeutic regimen,
  • FIG. 1 Results of Example 2 (Bone marrow-derived immunosuppressive cells (Effect of Compound 1 on).
  • the present disclosure provides: a combination of a compound having an inhibitory activity and an immune checkpoint inhibitor, that is, an antitumor agent that is co-administered with an immune checkpoint inhibitor, including a compound having an inhibitory activity, An antitumor effect enhancer containing a compound having an activity, a compound having an inhibitory activity and an immunochemical effect ⁇ 0 2020/175697 16 ⁇ (: 171-1? 2020 /008509
  • the present invention relates to the provision of a compound having an inhibitory activity in the manufacture of a medicament for the treatment of a tumor, which is carried out in combination with an immunological checkpoint inhibitor, in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • an excellent antitumor effect is brought about by the combined use with an immune checkpoint inhibitor (3) — 1 — (3— (4-amino-3 — ((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl) ) 1 1 !!—Pyrazolo [3,4—]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)proper-2-en-1-one is a disubstituted benzenealkynyl compound having the following structure.
  • the above compound is referred to as “Compound 1” for convenience.
  • Compound 1 is described as Example Compound 2 in Patent Document 2 above.
  • Compound 1 or a salt thereof has an excellent ⁇ inhibitory action, It has been reported that [3 ⁇ 4 4] inhibits the phosphorylation ability of thyrosin in the substrate peptide sequence of its respective receptor protein tyrosine kinase (Patent Document 2).
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present disclosure described above is particularly limited. Although not specified, it can be synthesized based on the production method described in Patent Document 2, for example.
  • Compound 1 can be used as it is or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt of Compound 1 is not particularly limited, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, addition salts with organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid, potassium, Examples thereof include salts with alkali metals such as sodium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonium salts, salts with organic bases such as ethylamine salts and arginine salts.
  • the immune checkpoint inhibitor according to the present disclosure has an action of acting on an immune checkpoint molecule, inducing an antitumor immune response in a living body of a subject, and controlling an immune escape of a tumor.
  • Examples of such substances include a substance that promotes the function of a costimu atory molecule (stimulatory costimulatory molecule), or a function of a c ⁇ inhibit ⁇ ry molecule (an inhibitory costimulatory molecule). Examples include substances that suppress.
  • immune check point molecules examples include B 7 f am ily (B 7 -1, B 7 -2, P DL 1, P DL 2 etc.), CD 28 f am i I y (CT LA -4, P D-1 etc.), TN F superf am i I y (4-1 BBL, OX 40 L), TN F receptor superf am i I y (4-1 BB, 0X40) molecules, and immune checkpoint inhibitors are Substances targeted to immune checkpoint molecules can be used. Examples thereof include PD-1 pathway antagonists, ICOS pathway agonists, CTLA-4 pathway antagonists, CD28 pathway agonists, BTLA pathway antagonists, and 4-1BB pathway agonists.
  • a PD-1 pathway antagonist inhibits an immunosuppressive signal caused by PD-1 expressed on T cells or its ligand PD-L1 or PD-L2.
  • antibodies include immunoglobulins (IgA, IgD, IgE, IgG,
  • I gM, I g Y etc. F ab fragment, F (ab') 2 fragment, single chain antibody fragment (sc FV), single domain antibody, D iab ⁇ dy etc. (N at .R e v. I mm unol., 6:343—357, 2006), and examples thereof include human antibodies, humanized antibodies, chimeric antibodies, mouse antibodies, llama antibodies, chicken antibodies, and other monoclonal or polyclonal antibodies.
  • it is a humanized g G monoclonal antibody or a human g g monoclonal antibody.
  • agonists or antagonists can be produced by a generally known production method.
  • the anti-PD-1 antibody is already sold as pembrolizumab, and this can also be used.
  • the immune checkpoint inhibitors may be used alone or in combination of two or more.
  • an immune checkpoint inhibitor such as an anti-PD_1 antibody or an anti-CTLA-4 antibody may be used in combination.
  • Bispecific antibodies capable of binding to different immune checkpoint molecules can also be used.
  • XmA b 207 17 P D-1 XCT LA-4
  • P D-1 XCT LA-4 an antibody capable of binding to both P D-1 and CT LA-4.
  • the treatment in the present disclosure includes a treatment for the purpose of curing or ameliorating a disease, or for the purpose of suppressing the progression or relapse of a disease or alleviating the symptoms.
  • Treatment may include administration of drugs before or after surgical treatment, or radiation therapy. This includes administration of the drug before or after.
  • Antibodies and Compound 1 or salts thereof that block the interaction between a therapeutically effective amount of an immune checkpoint molecule can be associated with, without limitation, the stage and severity of the cancer, as well as the health of the patient. Depends on several factors, including some others. One of ordinary skill in the art would know how to determine a therapeutically effective amount.
  • FGFR is selected from the group consisting of FGFR1, FGFR2, FGFR3, and FGFR4.
  • a tumor having an abnormality in the FGFR pathway is preferable.
  • Abnormalities in the FGFR pathway include overexpression of FGFR, abnormalities of the FGFR gene, and abnormal states of the FGFR signal.
  • the present disclosure is, in one aspect, preferably administered to a subject having an abnormality in the FGFFR pathway, regardless of the presence or absence of an abnormality in the FGFFR.
  • Compound 1 can promote the antitumor effect of immune checkpoint inhibitors even in carcinomas without FGFR gene abnormality. It is known that the sensitivity of cancer to immune checkpoint inhibitors is also affected by the cancer microenvironment.
  • the microenvironment includes, but is not limited to, cancer associated fibro b I ast (CAF) and other populations of cells that are regulated by FG F/FG FR pathway activation, and these populations are sensitive to cancer immune checkpoint inhibitors. It is known to diminish. It is considered that administration of Compound 1 promotes the effects of cancer immune checkpoint inhibitors by causing changes in the microenvironment including inactivation of CAF.
  • CAF cancer associated fibro b I ast
  • Overexpression of FG FR includes, for example, gene expression and high expression of gene product protein.
  • the presence or absence of FG FR expression can be detected by methods known to those skilled in the art.
  • Detection of gene expression and high expression of gene product protein is carried out by a known method, for example, a method using an antibody (immunohistological staining, enzyme immunoassay Method (EL ⁇ SA), flow cytometry, immunoblotting, etc.), methods using nuclear acids (insituhybridization, PCR, Northern blotting, etc.), and methods based on common principles.
  • the detection device may be a known device (Genechip, microarray, etc.).
  • the present disclosure is used, in one embodiment, for a tumor having an abnormality of the FGFR gene.
  • Gene abnormalities in the FGFR pathway include gene amplification, gene mutation, chromosomal translocation/insertion/inversion, gene fusion, and gene rearrangement. Abnormalities of the FGFR gene in tumors have already been reported in the literature, some of which are available to those skilled in the art (Non-patent Documents 7 and 8).
  • FG FR gene abnormalities can be detected by methods known to those skilled in the art, such as pyrosequencing, DNA sequencing including NGS (next generation sequencing), PCR-based methods including allele-specific PCR chain reactions, microarray-based methods. It can be detected by comparative genomic hybridization (aCGH), fluorescent in situ hybridization (FISH), color development in situ hybridization (CISH), and the like.
  • the present disclosure is used, in one embodiment, for a tumor in which an FGFR signal is activated.
  • FGFR forms a dimer by the binding of FGFR and is activated by phosphorylation, thereby inducing the recruitment and activation of a specific downstream signaling molecule and expressing a physiological function.
  • Activation of the FGFR signal can be detected by methods known to those skilled in the art.
  • Signal activation can be detected, for example, by detecting FGF which is a substrate of FGFR, biological activity including direct phosphorylation state or enzymatic activity of FG FR which is a phosphorylating enzyme, intracellular activity existing downstream of FGFR signal cascade. Phosphorylation status of substrates and intracellular proteins, detection of biological activity including enzymatic activity, or detection of gene product or gene transcript.
  • the tumor to which the present disclosure is applied also includes a tumor having no abnormality in the FGFR pathway. ⁇ 02020/175697 21 ⁇ (: 171? 2020 /008509
  • a preferable daily dose of Compound 1 or a salt thereof is, for example, 4019 ⁇ 24019, 1
  • the number of administrations per day on the administration day and the dose may be once a day, 49, 8019, 1 2019, 1 6019, 20 etc.
  • the preferred number of administrations per day on the administration day and the dose include 89, 1 2019, 1 6019, 20 and the like.
  • the preferable number of administrations per day on the administration day and the dose are 1 2 9 and 1 Etc.
  • the preferable number of administrations per day on the administration day and the dose are, for example, 29.
  • the disclosure relates in some aspects, the stronger cancer types the desired effective (e.g. brain tumor) Compound 1 or higher doses than dose once daily 20 9 of its salts in the case of Including that.
  • the daily dose of Compound 1 or a salt thereof is intermittently administered, the dose is, for example, about 2 to 100,000 ⁇ per day of Compound 1 or a salt thereof, and is preferable. Per day More preferably 1 day More preferably 50 to 160 per day
  • Examples of the schedule for administration of Compound 1 or a salt thereof include daily administration and intermittent administration.
  • “daily administration” includes, for example, an administration schedule in which the schedule is continuously administered for 21 days and one cycle is included, and a drug holiday period may be provided at each completion of one cycle. Good.
  • intermittent administration is not particularly limited as long as it satisfies the condition that it is twice or more per week and the administration interval (the number of days between one administration day and the next administration day) is one or more days apart. ..
  • Compound 1 or a salt thereof may be administered every 1 to 3 days per cycle (the interval between one administration day and the next administration day). ⁇ 02020/175697 22 ⁇ (: 171-1? 2020 /008509
  • the administration schedule is 1 cycle for 4 days, and during 1 4 days included in 1 cycle, Compound 1 or its salt is treated on the 1st, 4th, 8th and 11th days. Administration schedule on day;
  • the administration schedule is 1 cycle for 4 days, and among 1 4 days included in 1 cycle, Compound 1 or its salt is treated on the 1st, 3rd, 5th, 7th day. Dosing schedule, administered on eyes, day 9, day 11 and day 13;
  • the administration schedule is 1 cycle for 4 days, and within 1 4 days included in 1 cycle, Compound 1 or its salt is treated on the 1st, 3rd, 5th, 8th day.
  • the administration schedule and the like are administered on the 1st day, the 10th day and the 12th day.
  • Compound 1 or a salt thereof is administered 1609 once a day on the first day, the third day, the fifth day, the eighth day, and the tenth day. And the administration schedule to be administered on the 12th day.
  • the amount of compound 1 or a salt thereof can be reduced by 120019, 8019, 56019, >361119, 2419, 161019, 81119.
  • the daily dose of bembrolizumab on the day of administration is the recommended dose when bembrolizumab is administered alone from the viewpoint of enhancing the antitumor effect of pembrolizumab by Compound 1 or a salt thereof.
  • 30 to 100% is preferable, 50 to 100% is more preferable, 70 to 100% is more preferable, 80 to 100% is more preferable, 90 to 100% is more preferable. And more preferably 100%.
  • the preferred dose of pembrolizumab administered alone is once per dose!! (Weight), once 2.
  • the preferred daily dose of bembrolizumab of the present disclosure is 1.0 to 2. (Weight), once 2. (Weight) and the like.
  • the administration interval of bembrolizumab is preferably 3 to 4 weeks, more preferably 3 weeks.
  • the daily dose of Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure on the day of administration, and the daily dose of bembrolizumab, or a preferable combination of the usage and the dose, includes the following:
  • Compounds in the present disclosure And bembrolizumab once from 100 to 400.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once 100-400 ⁇ !
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once 100-200 ⁇ !
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once per 200,000!
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once per 400 000!
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab ⁇ 02020/175697 25 times (: 171? 2020/008509 once ⁇ ⁇ ⁇ 2. (Weight).
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once 2. (Weight).
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab 200019 every 3 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab 400019 3 weeks apart.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once 100-400 ⁇ !
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once 100-200 ⁇ !
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once per 200,000!
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once per 400 000!
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once.! ⁇ ⁇ 2. (Weight).
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab once 2. (Weight).
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab 200019 every 3 weeks.
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure is 9 and bembrolizumab 400019 3 weeks apart.
  • Examples of the number of administrations per day, the dose, and the daily dose of bembrolizumab of Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure, or the combination of the usage and the dose include the following:
  • Compound 1 or a salt thereof according to the present disclosure can be administered once daily to 4019 and pembrolizuma
  • Compound 1 or a salt thereof in the present disclosure was administered once daily to 8019 and pembrolizuma And pembrolizumab once 100-400019.
  • Compound 1 or salt thereof in the present disclosure 1 6019 once a day and vembolizumab once a day 2. (Weight).
  • the use ratio of compound 1 or a salt thereof and bembrolizumab in the present disclosure is not particularly limited, but preferably, with respect to 100 parts by mass of compound 1 or a salt thereof, pembrolizumab is contained in an amount of 10 to 10000 mass. Parts, more preferably in the range of 100 to 100 parts by mass.
  • the compounding ratio of the compound 1 or a salt thereof in a dosage form containing the compound 1 or a salt thereof is not particularly limited, and, for example, 100 to 100000 mass. %, preferably in the range of 1,000 to 10,000 mass%.
  • the compounding ratio of the immune checkpoint inhibitor in the dosage form containing the immune checkpoint inhibitor is not particularly limited, for example, 100 to 100,000 mass%, preferably 1 000 to 10000 mass. It can be appropriately set within the range of %.
  • the above-mentioned preferable mixing ratio is a ratio of the active ingredient to the total amount of the dosage form containing the active ingredient and the dosage form not containing the active ingredient. It means not the mixing ratio but the mixing ratio of the active ingredient to the mass of the dosage form containing the active ingredient.
  • the compounding ratio of Compound 1 or its salt it means the mass% of Compound 1 or its salt with respect to the mass of only the dosage form containing Compound 1 or its salt.
  • the combination therapy of the present invention has not been previously treated with hormone therapy, immunotherapy (such as cancer peptide vaccine therapy), surgery, radiation therapy, or chemotherapeutic agent.
  • adjuvant therapy such as cancer peptide vaccine therapy
  • surgery such as surgery
  • radiation therapy such as radiation therapy
  • chemotherapeutic agent Administered to patients, ie, naive patients.
  • the combination therapy is administered to a patient who fails to achieve a sustained response after prior treatment with a chemotherapeutic agent.
  • the combination therapy of the present invention is administered to a patient who has not been previously treated with an immune checkpoint inhibitor. In another embodiment, the combination therapy is administered to patients who have been treated with an FGFR inhibitor.
  • a sustained response means that an immune response against cancer is expanded and maintained by performing immunotherapy such as an immune checkpoint inhibitor.
  • the sustained response can be measured, for example, by measuring the binding of immune checkpoint inhibitors to T lymphocytes.
  • the "recommended dose” means a dose that provides the maximum therapeutic effect within the range determined by clinical trials and the like that can be safely used without causing serious side effects.
  • PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency of Japan
  • FDA US Food and Drug Administration
  • EMA European Medicines Agency
  • Dosages are included, with doses approved by the public authority of either PMDA, FDA or EMA being preferred.
  • the administration schedule of the antitumor agent of the present disclosure can be appropriately selected depending on the cancer type, disease stage, and the like.
  • the first day to 21 days [for example, 3 weeks (21 days)]
  • a daily administration schedule is preferable, but a drug holiday may be allowed thereafter, and more preferable. Is daily for 3 weeks (21 days).
  • the administration schedule of the immune checkpoint inhibitor is preferably, for example, every 2 weeks to 4 weeks.
  • the dosing schedule administered at intervals of 2 weeks, 3 weeks, and 4 weeks is preferable, and more preferably at intervals of 3 weeks.
  • the administration of drug A at X-day intervals means that the day when drug A is administered is day 1, the next day is day 2, and the next day is day 3, then drug A Means that the administration of will be day X + 1.
  • “1 week”, “2 weeks”, “3 weeks”, and “4 weeks” refer to “7 days”, “14 days”, and “21 days”, respectively.
  • the frequency of daily administration of the antitumor agent of the present disclosure may be appropriately selected depending on the cancer type, disease stage, and the like. Once daily if preferred in combination with pembrolizumab
  • compositions of Compound 1 or a salt thereof and pembrolizumab may be appropriately selected depending on the cancer type, stage of disease, etc., but in any one treatment regimen, whichever is administered first or simultaneously. I do not care.
  • compound 1 or a salt thereof is vembolizumab. ⁇ 0 2020/175697 31 ⁇ (: 171? 2020 /008509
  • pembrolizumab enhances the action of Compound 1 or a salt thereof.
  • It is preferably administered to a subject expressing 50% or more.
  • ⁇ _ 1 _ 1 expression refers to I 1 to 1 (3 anti-human 0 _ !_ 1 antibody for diagnosis, or an antigen-binding fragment thereof for diagnostic use in a tumor sample or a frozen tissue section of a tumor sample taken from a patient.
  • the doctor will use a tumor tissue sample collected from the subject before the start of the combined administration of the immune checkpoint inhibitor and the inhibitor.
  • the physician may order diagnostic tests after the start of treatment, for example at the end of the treatment cycle, before treatment or before treatment. Is assumed.
  • cancer refers to a physiological condition of a mammal characterized by unregulated cell growth.
  • Cancer includes solid cancer and hematological cancer. Examples include, but are not limited to, carcinomas, lymphomas, leukemias, blastomas, sarcomas, borderline malignancies (carcinoids).
  • Cancers to which the combination method of the present disclosure is applicable include, for example, head and neck cancers, gastrointestinal cancers (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, cholangiocarcinoma (gallbladder/bile duct cancer, etc.), and spleen.
  • gastrointestinal cancers esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, cholangiocarcinoma (gallbladder/bile duct cancer, etc.)
  • cholangiocarcinoma gallbladder/bile duct cancer, etc.
  • Cancer urothelial cancer, small intestine cancer, colorectal cancer (colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesothelioma (malignant pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma) Tumor, pericardial mesothelioma, etc.), breast cancer, genital cancer (ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, endometrial cancer, endometrial cancer, etc.), etc.), renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor , Skin cancer (malignant melanoma, epidermal cancer, etc.), blood cancer (multiple myeloma, acute myeloid leukemia, etc.), bone and soft tissue tumor, rhabdomyosarcoma, brain tumor, malignant schwannoma, neuroendocrine tumor, thyroid gland Examples include cancer. ⁇ 0 2020/175697 32 ⁇
  • bladder cancer, urothelial cancer, gastrointestinal cancer esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (gallbladder/bile duct cancer, etc.), spleen cancer, small intestine cancer, colon cancer (colon Rectal cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), ovarian cancer, head and neck cancer, uterine cancer (cervical cancer, endometrial cancer, etc.), preferably urothelial cancer, esophageal cancer, non-small cell lung cancer.
  • the cancer is an esophageal cancer or a non-small cell lung cancer, where the cancer includes not only the primary tumor but also cancer that has metastasized to other organs (liver etc.).
  • Anti-neoplastic agents are used for postoperative adjuvant chemotherapy to prevent recurrence after surgical removal of a tumor It may be used for therapy.
  • the cancer to be combined is, for example, malignant melanoma, non-small cell lung cancer, Hodoxylymphoma, urothelial cancer, high-frequency microsatellite instability.
  • the term "combination (therapy)” is intended to define a therapy that involves the use of a combination of two or more compounds/agents (as defined above).
  • the use of “combination (therapy)”, “combination” and “in combination” of a compound/drug in this application refers to the compound/drug administered as part of the same overall therapeutic regimen. obtain.
  • the respective doses of the two or more compounds/drugs may be different: each may be administered at the same time or at different times. It is therefore understood that the compounds/agents of the combination may be administered either sequentially (eg before or after) or simultaneously in either the same pharmaceutical formulation (ie together) or different pharmaceutical formulations (ie separately). To be done. In the same formulation, at the same time, as a single formulation, but in different pharmaceutical formulations at the same time, they are non-integral.
  • treatment regimen refers to a plan in which the type and amount of drug, period, procedure, etc. in drug treatment are shown in chronological order. It also indicates the administration method, administration order, and administration date. Treatment with one therapeutic regimen may include, for example, simultaneous or simultaneous administration of drugs that are combined on the first day of one cycle. ⁇ 0 2020/175697 33 ⁇ (: 171-1? 2020 /008509
  • Examples include a method of starting administration at substantially the same time.
  • 3 weeks are set as one cycle, drug 8 is started first, and drug week is started 1 week later.
  • a form in which drug 8 is administered substantially simultaneously in one cycle is also one treatment regimen. Included in treatment.
  • the administration form of the antitumor agent of the present disclosure is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Specifically, oral agents (tablets, coated tablets, powders, granules, kabsel preparations, liquid preparations) Etc.), injections, suppositories, patches, ointments and the like. In the case of Compound 1 or its salt, an oral preparation is preferred. In the case of bembrolizumab, the above-mentioned administration forms can be mentioned, and injections are preferable.
  • pembrolizumab which is an active ingredient
  • Compound 1 or a salt thereof may be used as an antitumor agent
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be used depending on the administration form. It may be used as a pharmaceutical composition prepared by a generally known method.
  • examples of such carriers include various substances commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents,! Examples include regulators, buffers, stabilizers, coloring agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the antitumor agent of the present disclosure may be prepared by dividing each active ingredient into a plurality of dosage forms based on the administration form and administration schedule of each active ingredient, or by formulating them into one dosage form.
  • each drug product may be manufactured and sold in one package suitable for combined administration, or each drug product may be manufactured and sold in separate packages.
  • a pharmaceutical composition containing pembrolizumab and compound 1 or a salt thereof as an active ingredient a preparation in which each active ingredient was divided into a plurality of dosage forms was also formulated into one dosage form.
  • each preparation should be packaged in one package suitable for combined administration. Included are those that are grouped together or that each formulation is in a separate package.
  • the present disclosure relates to a kit preparation containing an antitumor agent containing Compound 1 or a salt thereof, and an instruction manual that states that Compound 1 or a salt thereof and vembolizumab are co-administered to a cancer patient.
  • the “instruction for use” may be any as long as the above-mentioned dose is described, and whether or not it is legally binding, but the above-mentioned dose is recommended. Specific examples include package inserts and pamphlets.
  • a kit formulation that includes instructions for use means that even if the instructions for use are printed on the package of the kit formulation, the instructions for use with the antitumor agent are included in the package of the kit formulation. May be enclosed
  • Non-Patent Document 13 As a mechanism of action by an FGFR inhibitor and a method of detecting the development of resistance to an immune checkpoint inhibitor, there is a method of examining the regulation of tumor immune microenvironment (Non-Patent Document 13). Not limited.
  • CA F Cancer A ssociated fibrob ast
  • FG F Fi b r o b I a st A factor that controls cell growth
  • F G F R F G F R
  • Bone marrow-derived positive cells MDSC (My eoloid-derived suppressor cells)
  • MDSC My eoloid-derived suppressor cells
  • Non-Patent Document 14 It has been reported that MDSC can contribute to the resistance of patients to immune checkpoint inhibitors, which is a marker that can be a predictive marker of the effects of immune checkpoint inhibitors.
  • resistance to an immune checkpoint inhibitor means that no therapeutic effect is expected after administration of an immune checkpoint inhibitor, and at least one clinical evaluation The progression of disease Confirmed condition of the subject, intolerance to immune checkpoint inhibitor, recurrence after administration of immune checkpoint inhibitor, or no experience of immune checkpoint inhibitor treatment, but immune checkpoint inhibitor therapeutic effect Including the state of the target that cannot be expected. In certain embodiments, it also includes not having an effective effect on an immunological checkpoint inhibitor in a pharmacological test, for example, a reaction of a cell line which is considered not to be effective.
  • resistance there are natural resistance in which anti-cancer drugs do not show effectiveness from the beginning of treatment, and acquired resistance that leads to exacerbation of cancer as the anti-cancer drugs that were initially effective become ineffective as treatment continues.
  • resistance includes both natural resistance and acquired resistance.
  • refractory to an immune checkpoint inhibitor means that after administration of the immune checkpoint inhibitor, the immune checkpoint inhibitor shows no effect and does not exert any effect.
  • One of the causes of refractory is resistance.
  • the antitumor agent of the present disclosure can be used for treating cancer.
  • "Anti-tumor effect" when referring to a cancer patient treated by a treatment regimen such as the combination therapy described herein is, for example, PFS (progression-free survival), DCR (disease control rate), DOR (Response duration), OS (overall survival), ⁇ RR (objective response rate), DCR (disease control rate), TT R (time to first response), PR ⁇ s (Patient— Reported O) utc ome s) etc. means at least one evaluation.
  • the tumor evaluation for the combination therapy described herein is evaluated by the R EC I ST 1.1 standard (solid cancer effect determination standard), and the antitumor effect is evaluated. Is indicated by SD (stable), PR (partial response), CR (complete response), PD (progress).
  • Tumor evaluation of brain tumors can also be performed with standard brain tumor MR I, including before and after augmentation with Gd_MR I (gadolinium (Gd) killer contrast agent.
  • Gd_MR I gadolinium (Gd) killer contrast agent.
  • Example 1 (3)-1-(3-(4-amino- 3-((3, 5-dimethyoxyphenyl) ethynyl)) 1 1 ⁇ 1—pyrazolo [3, 4—] pyrimidine-1 -Ill) Pyrrolidin-1-yl) Proper-2-en-1-one or a combination of bembrolizumab and its salt in combination with bembrolizumab for cancer immunotherapy resistant cancer (eg, non-small cell lung cancer, esophageal cancer, urothelial cancer)
  • cancer immunotherapy resistant cancer eg, non-small cell lung cancer, esophageal cancer, urothelial cancer
  • Placebo may optionally be administered as a control, and additional patients may additionally be administered Compound 1 or a salt thereof and/or vembolizumab. In addition, Compound 1 or a salt thereof may be co-administered to patients who have been treated with pembrolizumab.
  • the combination use of Compound 1 or a salt thereof and bembrolizumab may bring about an unexpected therapeutic effect from these monotherapy.
  • the combination may be found to be more effective than at least one of the measurements of treatment with either alone.
  • a synergistic effect can be obtained by using Compound 1 or a salt thereof and bembrolizumab in combination.
  • the combination use of Compound 1 or a salt thereof and pembrolizumab may be more effective than either of them: reduction in the number of cancer cells, tumor Size reduction, rate of cancer cell infiltration into peripheral organs Decreased tumor metastasis or reduced rate of tumor growth, overall response rate, or progression-free survival or extended overall survival.
  • Mouse breast cancer strain 4T1 was subcutaneously transplanted into 6-week-old male BALB/c AJ c I mice.
  • the cell transplantation date was set to D ay 0, and from the next day (D ay 1), Compound 1 was orally administered at a dose of 15 mg/kg/day for 14 consecutive days.
  • the lymphocyte cell fraction was isolated from the tumor, spleen, and peripheral blood, and bone marrow-derived immunosuppressive cells (MDSC) (CD 11 b + /G r- 1 + cells), CD 4 positive T cells and CD 8 positive T cells were measured.
  • MDSC bone marrow-derived immunosuppressive cells
  • a mouse breast cancer cell 4 T 1 subcutaneous transplant tumor model was prepared, drug administration and measurement of each cell were performed in the same manner as above except that the dose of Compound 1 was 30 mg / kg / day. The same operation as above was performed, except that Compound 1 was not administered as Contr O I. The results are shown in Figure 1.
  • Compound 1 was significantly (Studentt-test, P ⁇ 0.01) significantly higher in MDSC in the splenic lymphocyte cell fraction than drug-naive C ⁇ ntr ⁇ I at any dose. Reduced. MDSC in the peripheral blood lymphocyte cell fraction showed a dose-dependent decreasing tendency compared to Co n tr o l. Dose dependence of CD 4-positive T cells in peripheral blood lymphocyte cell fraction, spleen lymphocyte cell fraction, and CD 8-positive T cells in peripheral blood lymphocyte cell fraction compared to C ⁇ ntr ⁇ ⁇ Showed an increasing trend.

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Abstract

本開示が解決すべき課題は、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を用い、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して優れた抗腫瘍効果を示す新たな併用療法を提供することである。本開示は、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン又はその塩を有効成分として含む、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して、ペムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤を提供する。

Description

明 細 書
発明の名称 ：
3， 5—二置換ベンゼンアルキニル化合物とぺ厶ブロリズマブとを用いた 癌治療法
技術分野
[0001] [関連出願の相互参照]
本出願は、 201 9年2月 28日に出願された、 日本国特許出願第 201 9-035603号明細書及び 201 9年 6月 1 8日に出願された、 日本国 特許出願第 201 9- 1 1 26 1 9号明細書 (これらの開示全体が参照によ り本明細書中に援用される) に基づく優先権を主張する。
本開示は、 抗腫瘍剤、 抗腫瘍効果増強剤及びキッ ト製剤に関する。
背景技術
[0002] 線維芽細胞増殖因子 (FG F ; f i b r o b l a s t g r ow t h f a c t o r) は幅広い組織で発現が見られ、 細胞の増殖分化を司る増殖因子 の一つである。 FG Fの生理学的活性は、 特異的な細胞表面受容体である線 維芽細胞増殖因子受容体 (FG F R ; f i b r o b l a s t g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r) によって媒介される。 F G F Rは、 受 容体型のタンパク質チロシンキナーゼファミリーに属し、 細胞外リガンド結 合ドメイン、 1回膜貫通ドメイン及び細胞内チロシンキナーゼドメインから 構成されており、 これまでに 4種類の F G F Rが同定されている (FG F R 1、 FG F R 2、 F G F R 3及び F G F R 4) 。 F G F Rは、 F G Fの結合 によって二量体を形成し、 リン酸化により活性化される。 受容体の活性化は 、 下流の特定のシグナル伝達分子の動員及び活性化を誘導し、 生理機能を発 現する。 F G F/F G F Rシグナル伝達の異常は、 ヒトの各種腫瘍との関連 性について報告がある。 ヒトの腫瘍における F G F/F G F Rシグナルの異 常な活性化は、 FG F Rの過剰発現及び/又は遺伝子増幅、 遺伝子変異、 染 色体転座 ·揷入 ·逆位、 遺伝子融合又はリガンドである F G Fの過剰産生に \¥02020/175697 2 卩（：17 2020 /008509
よるオートクリン又はパラクリン機構に起因するとされている （非特許文献 1、 2、 3及び 4） 。
[0003] 一方、 新しい癌治療法の一つとして、 癌免疫療法の開発が進められている
[0004] 適応的免疫反応の活性化は、 抗原べプチド
Figure imgf000004_0001
〇〇〇1 丨 6父と丁 細胞受容体 （丁
Figure imgf000004_0002
の結合により始まる。 この結合はさらに共刺激分子で ある巳 7 干 3〇1 丨 丨 ソとそのレセプターである〇口 28 干 3〇1 丨 丨 ソ間 の結合による。 03 1： 1 |11リ 1 31： 1 〇 |·!或いは。〇 1 门 11 1 13 1 1： 1 〇 |·! によって規定される。 すなわち、 丁細胞が抗原特異的に活性化するためには 、 2つの特徴的なシグナル伝達イベントを必要とし、 巳 7 ^ a m \ 丨 ソか らの共刺激を受けずに抗原刺激のみを受けた丁細胞は不応答状態 （a n e 「 9 V） となり、 免疫寛容が誘導される。
[0005] 癌細胞はこのしくみを利用し、 抗原特異的な丁細胞の活性化を抑制するこ とで、 免疫監視機構から逃避し、 増殖し続ける。 そのため、 0〇 3 I 丨 01リ I 8 1 〇门の強化や〇〇 I 门 11 I
Figure imgf000004_0003
I 1: I 〇门のブロックにより癌患者の 生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、 腫瘍の免疫逃避を制御すること は癌治療に有効であると考えられ、 〇〇 3 丨 〇1リ I a t 〇 rソ分子 （刺激 性の共刺激分子） 或いは〇〇 丨 n II 丨 13 丨 1: 〇 「ソ分子 （抑制性の共刺激分 子） を標的とした癌免疫療法が種々提案されている （非特許文献 5） 。 例え ば、 口一 1 とそのリガンド
Figure imgf000004_0004
の結合を阻害す ることにより丁細胞を活性化する免疫チェックポイント阻害薬としてニボル マブ （ヒト 口 _ 1 に対するヒト型丨 9〇 4モノクローナル抗体） が悪性黒 色腫等の治療に用いられている （特許文献 1、 非特許文献 6） 。 また、 ニボ ルマブとは抗体の種類が異なる免疫チェックポイント阻害薬としてベムブロ リズマブがあり、 悪性黒色腫や非小細胞肺癌等の治療に用いられている （非 特許文献 6） 。
[0006] 3, 5—二置換ベンゼンアルキニル化合物である （3） - 1 - （3— （4
—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 !!—ピラ ゾロ [3, 4 - d] ピリミジンー 1 _イル) ピロリジンー 1 _イル) プロパ - 2 -エンー 1 -オン又はその塩は F G F R阻害剤として知られており、 こ れまでに F G F R阻害剤と他の抗腫瘍剤との組み合わせが報告されている ( 特許文献 2、 3) 。 FG F R阻害剤と免疫チェックポイント阻害薬を併用投 与することについては、 例えば、 特許文献 4では F G F R阻害剤と抗 P D—
1抗体又は抗 P D_ L 1抗体を併用する方法についての記載がある。
[0007] 免疫チェックポイント阻害薬について多くの症例が報告されており、 投与 を継続することにより薬剤に対する耐性が生じることが明らかとなり、 また 、 そのメカニズムが研究されている (非特許文献 9、 1 0、 1 1 ) 。 免疫チ ェックポイント阻害薬と F G F R阻害剤の使用例としては、 例えば、 E r d a f i t i n i b (J N J - 42756493) の尿路上皮癌を対象とした 第 I 丨相試験 (NCTO 2365597) では P D- 1又は P D-L 1の前 治療のある対象に F G F R阻害剤を投与した試験が報告されている。 また、 抗 F G F R 3抗体である V〇 f a t a m a bとぺムブロリズマブとの併用試 験が進行中である (NCT 03 1 23055) 。 連続した投与としては、 F G F R阻害作用を持つマルチキナーゼ阻害剤であるパゾパニブとエベロリム スの併用、 V〇 f a t a m a bとドセタキセルとの併用、 アテゾリズマブと を連続的に投与した報告がある (非特許文献 1 2) 。
先行技術文献
特許文献
[0008] 特許文献 1 :国際公開 2004/00477 1号
特許文献 2 :国際公開 201 3/1 08809号
特許文献 3 :国際公開 201 7/1 50725号
特許文献 4 :国際公開 201 6/1 6 1 239号
非特許文献
[0009] 非特許文献 1 : N a t . R e v. C a n c e r 1 0 : 1 1 6— 1 29 (20
1 0)
非特許文献 2 : J . C l i n. O n c o l . 24, 3664-367 1 (2006)
非特許文献 3 : Mo l . C a n c e r R e s. 3, 655— 667
(2005)
非特許文献 4 : C a n c e r R e s. 70, 2085 -2094 (20
1 0)
非特許文献 5 : N a t . R e v. C a n c e r, 1 2 : 252-264 (20 1 2)
非特許文献 6 : N. E n g l . J . Me d. , 366 : 2443-2454 ( 201 2)
非特許文献 7 : T h e B r e a s t . 37, 1 26- 1 33 (201 8) 非特許文献 8 : 〇 n c o t a r g e t . 8 : 1 6052— 1 6074 (20
1 7)
非特許文献 9 : Ce l I . 1 68 : 707 -723 (201 7)
非特許文献 10： N. E n g l . J . Me d. , 375 : 81 9-829 (2 01 6)
非特許文献 11 ： S c i . T r a n s I . Me d. 9, e a a I 3604 (2 01 7)
非特許文献 12 : J C〇 P r e c i s i o n 〇 n e o l o g y (D〇 l :
1 0. 1 200 /P 0. 1 8. 001 1 7) J u l y 24, 201 8 非特許文献 13 : Ce l I u I a r P h y s i o l o g y a n d B i o c h e m i s t r y, 33, p . 633— 645 (201 4)
非特許文献 14 : f r o n t i r s i n I mm u n o l o g y, 9, 20 1 8, A r t i c l e 1 3 1 0. d o i : 1 0. 3389/f i mm u. 2 01 8. 01 3 1 0
発明の概要
発明が解決しようとする課題
[0010] 本開示は、 (S) — 1 — ( 3— (4—アミノー 3_ ( (3， 5—ジメ トキ シフエニル) エチニル) _ 1 H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジンー 1 _ \¥02020/175697 5 卩（：171? 2020 /008509
イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩を用 い、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対して、 優 れた抗腫瘍効果を示す新たな併用療法を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、 このような現状に鑑み、 〇 阻害活性を有する化合物 である （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエ ニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン （以下、 「化合物 1」 ともいう。 ） 又はその塩を、 免疫チェックポイント阻害薬と併用することに より上記課題を解決し得ることを見出した。
[0012] したがって、 本開示は、 次の項 1〜 55を提供するものである。
[0013] 項 1. （3） - 1 - （3- （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフ ェニル） エチニル）
Figure imgf000007_0001
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を有効成 分として含む、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に 対して、 ベムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤。
[0014] 項 2. 腫瘍が、 ◦ 経路における異常を有する、 項 1 に記載の抗腫瘍 剤。
[0015] 項 3. ◦ 経路における異常が、
Figure imgf000007_0002
の過剰発現、
Figure imgf000007_0003
伝子の異常及び ◦ シグナルの異常状態からなる群から選択される少な くとも 1種である、 項 2に記載の抗腫瘍剤。
[0016] 項 4. 当該抗腫瘍剤による治療が、 治療中止後、 個体において持続性応答 をもたらす、 項 1〜 3のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[0017] 項 5. （3） - 1 - （3- （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフ ェニル） エチニル）
Figure imgf000007_0004
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩が、 ぺム ブロリズマブの前に使用、 ぺムブロリズマブと同時に使用、 又は免疫ぺムブ ロリズマブの後に使用される、 項 1〜 4のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。 \¥02020/175697 6 卩（：171? 2020 /008509
[0018] 項 6. (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフ ェニル) エチニル)
Figure imgf000008_0001
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩が、 連続 的に使用又は間欠的に使用される、 項 1〜 5のいずれか 1項に記載の抗腫瘍 剤。
[0019] 項 7. (3) - 1 - (3- (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフ ェニル) エチニル)
Figure imgf000008_0002
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ) ピロリジンー 1 -イル) プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩及びぺム ブロリズマブが同一治療レジメンでの処置において投与される、 項 1〜 6の いずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[0020] 項 8. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
(3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフエニル) エチニル) 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル) ピロリ ジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を、 4〇19、 8〇! 9、 1 2019、 1 6019及び 20019からなる群から選択される用量で 1 日 1回投与し、 及びニボルマブを 1 9 / 9 3週間隔、 2 9 / 9 3 週間隔、
Figure imgf000008_0003
3週間隔、 80〇! 9 3週間隔、
Figure imgf000008_0004
3週 間隔、 1 019 / 9 2週間隔、 2019 / 9 2週間隔、
Figure imgf000008_0005
2週間隔、 80〇19、 2週間隔、 及び 240019 2週間隔からなる群から 選択される用量で投与するために用いられる、
項 1〜 7のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[0021] 項 9. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
(3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフエニル) エチニル) 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル) ピロリ ジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を 81119、 1 2〇1 9、 1 6 9及び 20 9からなる群から選択される用量で 1 日 1回投与し 、 及びぺムブロリズマブを 200 9 3週間隔からなる用量で投与する、 項 1〜 8のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。 \¥02020/175697 7 卩（：171? 2020 /008509
[0022] 項 1 〇. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍が食道癌 又は非小細胞肺癌である、 項 1〜 9に記載の抗腫瘍剤。
[0023] 項 1 1. ぺムブロリズマブ及び （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 - オン又はその塩を有効成分として含む医薬組成物。
[0024] 項 1 2. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ための項 1 1 に記載の医薬組成物。
[0025] 項 1 3. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ための抗腫瘍剤を製造するための、 ぺムブロリズマブ及び （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1 -ピラゾロ [3, 4- ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0026] 項 1 4. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する患者に対し、 ベムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、 （3） — 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 - イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0027] 項 1 5. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する患者に対し、 （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリ ジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩と併用投与される 抗腫瘍剤を製造するための、 ぺムブロリズマブの使用。
[0028] 項 1 6. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌の治療にお ける使用のためのぺムブロリズマブと （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3 — （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4 - ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 —オン又はその塩との組合せ。 \¥02020/175697 8 卩（：171? 2020 /008509
[0029] 項 1 7. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌の治療にお けるベムブロリズマブとの併用療法による使用のための （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） _ 1 1~1_ ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プ ロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩。
[0030] 項 1 8. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌の治療にお ける （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニ ル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピ ロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療法 による使用のためのぺムブロリズマブ。
[0031] 項 1 9. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ためのぺムブロリズマブ及び （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3 , 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピ リミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー ·! -オン 又はその塩の使用。
[0032] 項 20. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌をベムブロ リズマブとの併用療法により治療するための （3） - 1 - （3 - （4 -アミ ノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [ 3, ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2— エンー 1 -オン又はその塩の使用。
[0033] 項 2 1. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を （3） —
1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル ） ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療法により治療す るためのぺムブロリズマブの使用。
[0034] 項 22. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する 方法であって、 治療有効量の （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3 , 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピ \¥02020/175697 9 卩（：171? 2020 /008509
リミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー ·! -オン 又はその塩と、 治療有効量のベムブロリズマブとを、 それを必要とするヒト に対して投与することを含む、 方法。
[0035] 項 23. （3） - 1 - （3- （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を有効 成分として含む、 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者 に対して、 ベムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤。
[0036] 項 24. ぺムブロリズマブ及び （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 - オン又はその塩を有効成分として含む免疫チェックポイント阻害剤を投与し たことがない癌患者における癌を治療するための医薬組成物。
[0037] 項 25. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ための項 24に記載の医薬組成物。
[0038] 項 26. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌を治療するための抗腫瘍剤を製造するための、 ベムブロリズマブ及び （ 3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル） エ チニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジ ンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0039] 項 27. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者に対し 、 ベムブロリズマブと併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、 （3） — 1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル ） ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0040] 項 28. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者に対し 、 （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフエニル ） エチニル） 一 1 1·!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロ \¥02020/175697 10 卩（：171? 2020 /008509
リジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩と併用投与され る抗腫瘍剤を製造するための、 ぺムブロリズマブの使用。
[0041] 項 29. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌の治療における使用のためのベムブロリズマブと （3） - 1 - （3 - （ 4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1_ピ ラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロ パー 2—エンー 1 —オン又はその塩との組合せ。
[0042] 項 3〇. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌の治療におけるぺムブロリズマブとの併用療法による使用のための （3 ） — 1 — （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチ ニル） 一 1 1~1-ピラゾロ [3, 4 d
Figure imgf000012_0001
ピリミジンー 1 -イル） ピロリジン — 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩。
[0043] 項 3 1. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌の治療における （3） — 1 — （ 3—
Figure imgf000012_0002
（ （3, 5—ジ メ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジン — 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその 塩との併用療法による使用のためのぺムブロリズマブ。
[0044] 項 32. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌を治療するためのベムブロリズマブ及び （3） - 1 - （3 - （4 -アミ ノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [ 3, ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2— エンー 1 -オン又はその塩の使用。
[0045] 項 33. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌をベムブロリズマブとの併用療法により治療するための （3） - 1 - （ 3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1-ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル ） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0046] 項 34. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ \¥02020/175697 11 卩（：171? 2020 /008509
る癌を （3） — 1 — （ 3—
Figure imgf000013_0001
（ （3, 5—ジメ トキシフェ ニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療 法により治療するためのぺムブロリズマブの使用。
[0047] 項 35. 免疫チェックポイント阻害剤を投与したことがない癌患者におけ る癌を治療する方法であって、 治療有効量の （3） - 1 - （3 - （4 -アミ ノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [ 3, ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2— エンー 1 -オン又はその塩と、 治療有効量のぺムブロリズマブとを、 それを 必要とするヒトに対して投与することを含む、 方法。
[0048] 項 36. 腫瘍が、 ◦ 経路における異常を有する、 項 1 1〜 22のい ずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4 -アミ ノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [ 3, ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2— エンー 1 —オン若しくはその塩、 ベムブロリズマブ、 又は方法。
[0049] 項 37. ◦ 経路における異常が、 ◦ の過剰発現、
Figure imgf000013_0002
遺伝子の異常及び ◦ シグナルの異常状態からなる群から選択される少 なくとも 1種である、 項 36に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 !!-ピラゾロ [3,
Figure imgf000013_0003
ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イ ル） プロパー 2 -エンー 1 -オン若しくはその塩、 ぺムブロリズマブ、 又は 方法。
[0050] 項 38. （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩を有効 成分として含む、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有し、 〇 経路に異常を有しない癌患者に対して、 ベムブロリズマブと併用投与され る抗腫瘍剤。 \¥02020/175697 12 卩（：171? 2020 /008509
[0051] 項 39. ぺムブロリズマブ及び （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 - オン又はその塩を有効成分として含む ◦ 経路に異常を有しない癌を治 療するための医薬組成物。
[0052] 項 40. 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌を治療する ための項 24に記載の医薬組成物。
[0053] 項 4 1. 〇 経路に異常を有しない癌を治療するための抗腫瘍剤を製 造するための、 ベムブロリズマブ及び （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3 — （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4 - ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩の使用。
[0054] 項 42. ◦ 経路に異常を有しない癌患者に対し、 ベムブロリズマブ と併用投与される抗腫瘍剤を製造するための、 （3） - 1 - （3 - （4 -ア ミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2 —エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0055] 項 43. ◦ 経路に異常を有しない癌患者に対し、 （3） _ 1 _ （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1 -ピラゾロ [3, 4- ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩と併用投与される抗腫瘍剤を製造す るための、 ぺムブロリズマブの使用。
[0056] 項 44. ◦ 経路に異常を有しない癌の治療における使用のためのぺ ムブロリズマブと （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩 との組合せ。
[0057] 項 45. ◦ 経路に異常を有しない癌の治療におけるベムブロリズマ \¥02020/175697 13 卩（：171? 2020 /008509
ブとの併用療法による使用のための （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 -オン又はその塩。
[0058] 項 46. ◦ 経路に異常を有しない癌の治療における （3） - 1 - （
3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1-ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル ） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療法による使用のための ぺムブロリズマブ。
[0059] 項 47. ◦ 経路に異常を有しない癌を治療するためのベムブロリズ マブ及び （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシフ エニル） エチニル）
Figure imgf000015_0001
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩の使用。
[0060] 項 48. ◦ 経路に異常を有しない癌をベムブロリズマブとの併用療 法により治療するための （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3， 5 —ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミ ジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又は その塩の使用。
[0061] 項 49. ◦ 経路に異常を有しない癌を （3） - 1 - （3 - （4—ア ミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 !!—ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩との併用療法により治療するためのぺムブロリ ズマブの使用。
[0062] 項 50. ◦ 経路に異常を有しない癌を治療する方法であって、 治療 有効量の （3） — 1 — （3— （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフ エニル） エチニル）
Figure imgf000015_0002
ピラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル ） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩と、 治療 有効量のぺムブロリズマブとを、 それを必要とするヒトに対して投与するこ \¥02020/175697 14 卩（：171? 2020 /008509
とを含む、 方法。
[0063] 項 5 1. 化合物 1又はその塩及びぺムブロリズマブによる治療が、 治療中 止後、 個体において持続性応答をもたらす、 項 1 1〜 50のいずれか 1項に 記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） — 1 — （ 3— （4—ァミノー 3_ （ （ 3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イル） プロパー 2 -エンー 1 -才 ン若しくはその塩、 ベムブロリズマブ、 又は方法。
[0064] 項 52. 化合物 1又はその塩が、 ぺムブロリズマブの前に使用、 ぺムブロ リズマブと同時に使用、 又はベムブロリズマブの後に使用される、 項 1 1〜 5 1のいずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3- （ 4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1_ピ ラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロ パー 2—エンー 1 —オン若しくはその塩、 ベムブロリズマブ、 又は方法。
[0065] 項 53. 化合物 1又はその塩が、 連続的に使用又は間欠的に使用される、 項 1 1〜 52のいずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 !!-ピラゾロ [3,
Figure imgf000016_0001
ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 -イ ル） プロパー 2 -エンー 1 -オン若しくはその塩、 ぺムブロリズマブ、 又は 方法。
[0066] 項 54. （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ フエニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩及びべ ムブロリズマブが同一治療レジメンでの処置において投与される、 項 1 1〜 53のいずれか 1項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） - 1 - （3 - （ 4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル） 一 1 1~1_ピ ラゾロ [3, 4_ ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロ パー 2—エンー 1 —オン若しくはその塩、 ぺムブロリズマブ又は方法。
[0067] 項 55. （3） - 1 - （3 - （4 -アミノー 3- （ （3, 5 -ジメ トキシ \¥02020/175697 15 卩（：171? 2020 /008509
フェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イ ル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩及びべ ムブロリズマブが、 下記方法により用いられる、 項 1 1〜 54のいずれか 1 項に記載の組成物、 使用、 組合せ、 （3） — 1 — （ 3— （4—ァミノー 3— （ （3, 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン若しくはその塩又はぺムブロリズマブ又は方法：
（3） 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に （3） — 1 - （3 - （4—アミノー 3_ （ （3, 5—ジメ トキシフエニル） エチニル ） ピラゾロ [3, 4 d ピリミジンー 1 -イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2 -エンー 1 -オン又はその塩を 4〇19、 81119、
Figure imgf000017_0001
9、 1 6 9、 2〇 9からなる群から選択される用量で 1 日 1回投与し、 及びぺムブロリズマブを
Figure imgf000017_0002
3週間隔、 2019 / 1< 9 3週間隔 及び 200019 3週間隔からなる群から選択される用量で投与する 発明の効果
[0068] 本開示によれば、 （3） - 1 - （3 - （4—アミノー 3— （ （3, 5—ジ メ トキシフェニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジン — 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその 塩を用い、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する癌患者に対し て優れた抗腫瘍効果を示す新たな併用療法を提供することが可能である。 図面の簡単な説明
[0069] [図 1]実施例 2の結果 （骨髄由来免疫抑制細胞
Figure imgf000017_0003
に対する化合物 1 の影響） を示す。
発明を実施するための形態
[0070] 本開示は、 ◦ 阻害活性を有する化合物と免疫チェックポイント阻害 薬の併用、 すなわち、 〇 阻害活性を有する化合物を含む、 免疫チェッ クポイント阻害薬と併用投与される抗腫瘍剤、 ◦ 阻害活性を有する化 合物を含む抗腫瘍効果増強剤、 ◦ 阻害活性を有する化合物と免疫チェ \¥0 2020/175697 16 卩（：171? 2020 /008509
ックポイント阻害薬との組み合わせ、 免疫チェックポイント阻害薬と併用し て行われる腫瘍の治療のための医薬の製造における ◦ 阻害活性を有す る化合物の使用等の提供に関する。
[0071 ] 本開示において、 免疫チェックポイント阻害薬との併用により優れた抗腫 瘍効果をもたらす （3） — 1 — （3— （4—アミノー 3— （ （3 , 5—ジメ トキシフェニル） エチニル） 一 1 ! !—ピラゾロ [ 3 , 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オンは、 下記の 構造を有する二置換ベンゼンアルキニル化合物である。 本明細書において、 上記化合物を簡便のために 「化合物 1」 と記載する。 化合物 1は、 上記特許 文献 2において実施例化合物 2として記載されている。 化合物 1又はその塩 は、 優れた ◦ 阻害作用を有し、
Figure imgf000018_0001
〇 [¾ 4 のそれそれの受容体タンパク質チロシンキナーゼの基質ぺプチド配列中チロ シンへのリン酸化能を阻害することが報告されている （特許文献 2） 。
[0072] [化 1 ]
Figure imgf000018_0002
[0073] 上記の本開示における化合物 1又はその薬学的に許容される塩は、 特に限 定するものではないが、 例えば特許文献 2に記載の製造方法に基づき合成す ることができる。
[0074] 本開示において、 化合物 1はそのまま、 又は薬学的に許容される塩の形態 で使用することができる。 化合物 1の薬学的に許容される塩としては、 特に 限定するものではないが、 例えば塩酸、 硫酸等の無機酸、 酢酸、 クエン酸、 酒石酸、 マレイン酸等の有機酸との付加塩、 カリウム、 ナトリウム等のアル カリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アンモニウム塩、 エチルアミン塩、 アルギニン塩等の有機塩基との塩等が挙 げられる。
[0075] 本開示における免疫チェックポイント阻害薬は、 免疫チェックポイント分 子に作用し、 対象の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、 腫瘍の免疫 逃避を制御する作用を有するものである。
[0076] このようなものとしては、 例えば、 c o s t i m u 丨 a t o r y分子 （刺 激性の共刺激分子） の機能を促進する物質、 或いは c〇 i n h i b i t 〇 r y分子 （抑制性の共刺激分子） の機能を抑制する物質が挙げられる。 免疫チ ェックポイント分子としては、 例えば、 B 7 f am i l y （B 7 - 1、 B 7 -2、 P D-L 1、 P D-L 2等） 、 CD 28 f am i I y （CT LA -4、 P D- 1等） 、 TN F s u p e r f am i I y （4- 1 B B L、 OX 40 L） 、 TN F r e c e p t o r s u p e r f am i I y （4— 1 B B 、 0X40） 分子が挙げられ、 免疫チェックポイント阻害薬は免疫チェック ポイント分子を標的にした物質を用いることができる。 例えば、 P D- 1経 路アンタゴニスト、 I C0S経路アゴニスト、 C T L A-4経路アンタゴニ スト、 CD 28経路アゴニスト、 B T L A経路アンタゴニスト、 4- 1 B B 経路アゴニスト等が挙げられる。
[0077] P D— 1経路アンタゴニストは、 T細胞上に発現する P D— 1や、 そのリ ガンドである P D— L 1又は P D— L 2による免疫抑制シグナルを阻害する ものであり、 例えば、 抗 P D _ 1抗体、 抗 P D _ L 1抗体、 抗 P D _ L 2抗 体、 P D— 1細胞外ドメイン、 P D— L 1細胞外ドメイン、 P D— L 2細胞 外ドメイン、 P D- 1 - I g (P D— 1細胞外ドメインと I gの FC領域と の融合タンパク質) 、 P D-L 1 - l g、 P D-L 2- l g、 P D- 1 s i RNA、 P D-L 1 s i RNA、 P D-L 2 s i RNA等が挙げられ る。
[0078] これらの抗体には、 免疫グロブリン ( I g A、 I g D、 I g E、 I g G、
I gM、 I g Y等) 、 F a bフラグメント、 F ( a b’ ) 2フラグメント、 一本 鎖抗体フラグメント ( s c F V) 、 シングルドメイン抗体、 D i a b〇 d y 等 (N a t . R e v. I mm u n o l . , 6 : 343— 357, 2006) が挙げられ、 これらはヒト抗体、 ヒト化抗体、 キメラ抗体、 マウス抗体、 ラ マ抗体、 ニワトリ抗体等のモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体が挙 げられる。
好ましくは、 ヒト化丨 g Gモノクローナル抗体又はヒト 丨 g Gモノクローナ ル抗体である。
[0079] これらのアゴニストないしアンタゴニストは、 通常公知の作製方法により 製造できる。
[0080] また、 抗 P D— 1抗体は、 ぺムブロリズマブとして既に販売されており、 これを用いることもできる。
[0081] 本開示においては、 免疫チェックポイント阻害薬は、 1種単独で用いても 、 2種以上を組合せて用いてもよい。
[0082] 本開示において、 2種以上の免疫チェックポイント阻害薬を用いる場合、 例えば、 抗 P D _ 1抗体ゃ抗 C T L A-4抗体等の免疫チェックポイント阻 害薬を組み合わせて用いることもできるし、 異なる免疫チェックポイント分 子に結合可能な二重特異性抗体を用いることもできる。 二重特異性抗体とし ては、 P D— 1及び CT L A— 4の両方に結合可能なものとして、 例えば、 XmA b 207 1 7 (P D- 1 XCT LA-4) が挙げられる。
[0083] 本開示における治療とは、 疾患の治癒もしくは寛解を目的として、 又は病 勢の進行もしくは再燃の抑制もしくは症状の緩和を目的として行う処置を含 む。 治療には、 外科的処置の前又は後に行う薬剤の投与、 又は放射線治療の 間又は前後に行う薬剤の投与が含まれる。
[0084] 治療有効量の免疫チェックポイント分子との間の相互作用を遮断する抗体 及び化合物 1又はその塩は、 限定することなく、 癌のステージ及び重症度、 同様に、 患者の健康に関係のある他の要因を含むいくつかの要因に依存する 。 当業者であれば、 治療有効量を決定する方法を知っている。
[0085] 本開示は、 ある態様においては、 F G F R経路における異常を有する腫瘍 に対して用いられる。 ある態様では、 FG F Rは、 FG F R 1、 FG F R 2 、 F G F R 3及び F G F R 4からなる群から選択される。
[0086] 本開示が適用される腫瘍においては、 ある態様においては、 FG F R経路 における異常を有する腫瘍が好ましい。 FG F R経路における異常には、 F G F Rの過剰発現、 FG F R遺伝子の異常、 F G F Rシグナルの異常状態が 含まれる。
[0087] 本開示は、 ある態様においては、 F G F/F G F Rの異常の有無を問わな いが、 好ましくは F G F R経路における異常を有する対象に投与されるもの である。 F G F R遺伝子異常がないような癌腫であっても、 化合物 1は免疫 チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を促進することが出来る。 癌の免疫チ ェックポイント阻害剤に対する感受性は、 癌の微小環境によっても影響され ることが知られている。 微小環境には、 それに限らないが、 c a n c e r a s s o c i a t e d f i b r o b I a s t (C A F ) など FG F/FG F Rパスウェイ活性化によって制御される細胞群があり、 これらの細胞群が 癌の免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を減弱することが知られて いる。 化合物 1投与により、 C A Fに不活化を含めた微小環境の変化を引き 起こすことにより、 癌の免疫チェックポイント阻害剤の効果を促進すること が考えられる。
[0088] FG F Rの過剰発現には、 例えば、 遺伝子発現及び遺伝子産物タンパク質 の高発現等が含まれる。 FG F Rの発現の有無は、 当業者にとって既知の手 法により検出されうる。 遺伝子発現及び遺伝子産物タンパク質の高発現の検 出は、 既知の手法、 例えば抗体を用いた手法 (免疫組織染色、 酵素免疫測定 法 （E L 丨 S A） 、 フローサイ トメ トリー、 イムノブロッテイング等） 、 核 酸を用いた手法 （ i n s i t u h y b r i d i z a t i o n、 PCR、 ノーザンブロッテイング等） 、 及びこれらに共通の原理の基礎を置く手法に よって行いうる。 検出デバイスは、 既知のデバイス （Ge n e c h i p、 マ イクロアレイ等） によって行いうる。
[0089] 本開示は、 ある態様においては、 F G F R遺伝子の異常を有している腫瘍 に対して用いられる。 F G F R経路における遺伝子の異常には、 遺伝子増幅 、 遺伝子変異、 染色体転座 ·挿入 ·逆位、 遺伝子融合、 遺伝子の再構成等が 含まれる。 腫瘍における F G F R遺伝子の異常は、 既にいくつかが当業者に とって利用可能な文献に報告されている （非特許文献 7、 8） 。 FG F R遺 伝子の異常は、 当業者にとって既知の方法、 例えばパイロシークェンス、 N GS （次世代シーケンシング） を含む D N Aシーケンシング、 アレル特異的 PCR連鎖反応を含む PCRに基づく方法、 マイクロアレイベースの比較ゲ ノムハイプリダイゼーシヨン （aCGH） 、 虽光 i n s i t u h y b r i d i z a t i o n法（F I S H）や発色 i n s i t u h y b r i d i z a t i o n法 （C I S H） 等によって検出しうる。
[0090] また本開示は、 ある態様においては、 F G F Rシグナルが活性化している 腫瘍に対して用いられる。 FG F Rは、 F G Fの結合によって二量体を形成 し、 リン酸化により活性化され、 これにより下流の特定のシグナル伝達分子 の動員及び活性化を誘導し、 生理機能を発現する。
[0091] F G F Rシグナルの活性化は、 当業者にとって既知の手法により検出され うる。 シグナル活性化の検出は、 例えば F G F Rの基質である F G Fの検出 、 リン酸化酵素である FG F Rの直接的なリン酸化状態又は酵素活性を含む 生物学的活性、 F G F Rシグナルカスケード下流に存在する細胞内基質及び 細胞内タンパク質のリン酸化状態、 酵素活性を含む生物学的活性の検出、 も しくは遺伝子産物又は遺伝子転写産物の検出によって行いうる。
[0092] 本開示が適用される腫瘍としては、 別の態様においては、 FG F R経路に 異常を有しない腫瘍も挙げられる。 \¥02020/175697 21 卩（：171? 2020 /008509
[0093] 本開示において、 化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの好ま しい投与量としては、 例えば、
Figure imgf000023_0001
4019〜 24019、 1
2〜 24〇19、 1 6〜 24〇19、
Figure imgf000023_0002
等が挙げられる。 より具体的には 、 投与日における 1 日あたりの投与回数、 投与量としては、 1 日 1回、 4 9、 8〇19、 1 2019、 1 6019、 2〇 等が挙げられる。 別の態様にお いて投与日における 1 日あたりの好ましい投与回数、 投与量としては、 8 9、 1 2019、 1 6019、 2〇 等が挙げられる。 別の態様において投与 日における 1 日あたりの好ましい投与回数、 投与量としては、 1 2 9、 1
Figure imgf000023_0003
等が挙げられる。 別の態様において投与日における 1 日あ たりの好ましい投与回数、 投与量としては、 2〇 9等が挙げられる。
[0094] 本開示は、 ある態様においては、 より強い効果の望まれる癌種 （例えば脳 腫瘍） の場合には化合物 1又はその塩の投与量は 1 日 1回 20 9より多い 投与量となることを含む。
[0095] 化合物 1又はその塩の 1 日あたりの投与量を間歇投与する場合、 その投与 量は、 例えば、 1 日あたり化合物 1又はその塩として約 2〜 1 〇〇〇〇^で あり、 好ましくは 1 日あたり
Figure imgf000023_0004
より好ましくは 1 日
Figure imgf000023_0005
さらに好ましくは 1 日あたり 50〜 1 60
1119である。
[0096] また、 化合物 1又はその塩の投与スケジユールは、 連日投与、 又は間歇投 与が挙げられる。
[0097] 本開示において、 「連日投与」 とは、 例えば、 2 1 日間連続して投与する スケジユールを 1サイクルとした投与スケジユールが挙げられ、 1サイクル が終了する毎に休薬期間を設けてもよい。
[0098] 本開示において 「間歇投与」 とは、 1週間に 2回以上かつ投与間隔 （ある 投与日と次の投与日との間隔の日数） を 1 日以上空ける条件を満たす限り、 特に限定されない。
[0099] 例えば、 1週間で 1サイクルの投与スケジユールであって、 化合物 1又は その塩が、 1サイクル当り 1〜 3日おき （ある投与日と次の投与日との間隔 \¥02020/175697 22 卩（：171? 2020 /008509
が 1〜 3日） に 2回以上投与され、 当該サイクルが 1回又は 2回以上繰り返 して実施される、 投与スケジュール；
1 4日間で 1サイクルの投与スケジュールであって、 化合物 1又はその塩 が、 1サイクル当り 1〜 3日おき （ある投与日と次の投与日との間隔が 1〜 3日） に 4〜 7回投与され、 当該サイクルが 1回又は 2回以上繰り返して実 施される、 投与スケジュール；
1 4日間で 1サイクルの投与スケジュールであって、 1サイクルに含まれ る 1 4日間のうち、 化合物 1又はその塩が、 第 1 日目、 第 4日目、 第 8日目 及び第 1 1 日目に投与される、 投与スケジュール；
1 4日間で 1サイクルの投与スケジュールであって、 1サイクルに含まれ る 1 4日間のうち、 化合物 1又はその塩が、 第 1 日目、 第 3日目、 第 5日目 、 第 7日目、 第 9日目、 第 1 1 日目及び第 1 3日目に投与される、 投与スケ ジューノレ；
1 4日間で 1サイクルの投与スケジュールであって、 1サイクルに含まれ る 1 4日間のうち、 化合物 1又はその塩が、 第 1 日目、 第 3日目、 第 5日目 、 第 8日目、 第 1 0日目及び第 1 2日目に投与される、 投与スケジュール等 が挙げられる。
[0100] 本開示の一実施形態において、 化合物 1又はその塩の 1 日 1回 1 60 9 を第 1 日目、 第 3日目、 第 5日目、 第 8日目、 第 1 0日目及び第 1 2日目に 投与される、 投与スケジュールが挙げられる。 化合物 1又はその塩は 1 20 019、 80〇19、 56〇19、 ＞361119、 24〇19、 1 6〇19、 81119 で、 減量することができる。
[0101] 本開示において、 ベムブロリズマブの投与日における 1 日あたりの投与量 としては、 化合物 1又はその塩によるぺムブロリズマブの抗腫瘍効果の増強 作用の観点から、 ベムブロリズマブを単独で投与する場合における推奨用量 の 30〜 1 00 %が好ましく、 より好ましくは 50〜 1 00 %であり、 より 好ましくは 70〜 1 00 %であり、 より好ましくは 80〜 1 00 %であり、 より好ましくは 90〜 1 00 %であり、 さらに好ましくは 1 00 %である。 \¥02020/175697 23 卩（：171? 2020 /008509
[0102] ベムブロリズマブを単独で投与する場合の好ましい用量としては、 1回 1
00〜 200
Figure imgf000025_0001
1回 200、 又は 400 9等が挙げられる。 また、 別 の実施形態において、 ぺムブロリズマブを単独で投与する場合の好ましい用 量としては、 1回 ·! . 〇〜 2.
Figure imgf000025_0003
（体重） 、 1回 2.
Figure imgf000025_0002
9 （体重） 等が挙げられる。
[0103] 本開示におけるベムブロリズマブの投与日における 1 日あたりの好ましい 投与量としては、
Figure imgf000025_0004
が挙げられる。 また、 別の実施形態において、 本開示におけるベムブロリズ マブの投与日における 1 日あたりの好ましい投与量としては、 1回 1. 〇〜 2.
Figure imgf000025_0005
（体重） 、 1回 2.
Figure imgf000025_0006
（体重） 等が挙げられる。 また、 ベムブロリズマブの投与間隔は 3〜 4週間隔が好ましく、 さらに好ま しくは 3週間隔である。
[0104] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与量 、 ならびにベムブロリズマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の好ま しい組合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000025_0007
及びベムブロリズ マブを 1回 1 00〜 400 。
本開示における化合物
Figure imgf000025_0008
及びベムブロリズ マブを 1回 1 00〜 200019。
本開示における化合物
Figure imgf000025_0009
及びベムブロリズ マブを
Figure imgf000025_0010
本開示における化合物
Figure imgf000025_0011
及びベムブロリズ マブを
Figure imgf000025_0012
本開示における化合物
Figure imgf000025_0013
及びベムブロリズ マブを 1回 ·！ . 〇〜 2.
Figure imgf000025_0014
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000025_0015
及びベムブロリズ マブを 1回 2.
Figure imgf000025_0016
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000025_0017
及びベムブロリズ \¥02020/175697 24 卩（：171? 2020 /008509 マブを 200 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000026_0001
及びベムブロリズ マブを
Figure imgf000026_0002
3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000026_0003
及びベムブロリズマ ブを 1回 1 00〜 400〇! 。
及びベムブロリズマ
Figure imgf000026_0004
本開示における化合物
Figure imgf000026_0005
及びベムブロリズマ
Figure imgf000026_0017
本開示における化合物
Figure imgf000026_0006
及びベムブロリズマ ブを 1回 ·！ . 〇〜 2.
Figure imgf000026_0007
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000026_0008
及びベムブロリズマ ブを 1回 2.
Figure imgf000026_0009
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000026_0010
及びベムブロリズマ ブを 200〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000026_0011
及びベムブロリズマ ブを 40001 9 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000026_0012
9及びベムブロリズマブ を 1回 1 00〜 400〇! 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000026_0013
9及びベムブロリズマブ を 1回 1 00〜 200〇! 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000026_0014
9及びベムブロリズマブ を 1回 200〇! 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000026_0015
9及びベムブロリズマブ を 1回 400〇! 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000026_0016
9及びベムブロリズマブ \¥02020/175697 25 卩（：171? 2020 /008509 を 1回 ·! . 〇〜 2.
Figure imgf000027_0001
（体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000027_0002
9及びベムブロリズマブ を 1回 2.
Figure imgf000027_0003
（体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000027_0004
9及びベムブロリズマブ を 200019 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 2〜 2
Figure imgf000027_0005
9及びベムブロリズマブ を 400019 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000027_0006
9及びベムブロリズマブ を 1回 1 00〜 400〇! 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000027_0007
9及びベムブロリズマブ を 1回 1 00〜 200〇! 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000027_0008
9及びベムブロリズマブ を 1回 200〇! 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000027_0009
9及びベムブロリズマブ を 1回 400〇! 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000027_0010
9及びベムブロリズマブ を 1回 ·! . 〇〜 2.
Figure imgf000027_0011
（体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000027_0012
9及びベムブロリズマブ を 1回 2.
Figure imgf000027_0013
（体重） 。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000027_0014
9及びベムブロリズマブ を 200019 3週間隔。
本開示における化合物 1又はその塩を 1 6〜 2
Figure imgf000027_0015
9及びベムブロリズマブ を 400019 3週間隔。
[0105] 本開示における化合物 1又はその塩の投与日における 1 日あたりの投与回 数、 投与量及びベムブロリズマブの 1 日あたりの用量、 又は用法及び用量の 組合せとしては、 以下のものが挙げられる ：
本開示における化合物
Figure imgf000027_0016
及びぺムブロリズマ ブを 1回 1 00〜 400〇! 。 \¥02020/175697 26 卩（：171? 2020 /008509
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 401 9及びぺムブロリズマ
Figure imgf000028_0017
及びぺムブロリズマ
Figure imgf000028_0001
本開示における化合物
Figure imgf000028_0002
及びぺムブロリズマ ブを 1回 ·！ . 〇〜 2.
Figure imgf000028_0003
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000028_0004
及びぺムブロリズマ ブを 1回 2.
Figure imgf000028_0005
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000028_0006
及びぺムブロリズマ ブを 200〇! 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000028_0007
及びぺムブロリズマ ブを 40001 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000028_0008
及びぺムブロリズマ ブを 1回 1 00〜 400〇! 。
及びぺムブロリズマ
Figure imgf000028_0009
及びぺムブロリズマ
Figure imgf000028_0010
及びぺムブロリズマ
Figure imgf000028_0011
本開示における化合物
Figure imgf000028_0012
及びぺムブロリズマ ブを 1回 ·！ . 〇〜 2.
Figure imgf000028_0013
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000028_0014
及びぺムブロリズマ ブを 1回 2.
Figure imgf000028_0015
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000028_0016
及びぺムブロリズマ ブを 200〇! 9 3週間隔。 \¥02020/175697 27 卩（：171? 2020 /008509
本開示における化合物 1又はその塩を 日 1回で 8019及びぺムブロリズマ
Figure imgf000029_0001
及びぺムブロリズ マブを 1回 1 00〜 400019。
本開示における化合物
Figure imgf000029_0002
及びぺムブロリズ マブを 1回 1 00〜 200019。
本開示における化合物
Figure imgf000029_0003
及びぺムブロリズ マブを
Figure imgf000029_0004
本開示における化合物
Figure imgf000029_0005
及びぺムブロリズ マブを
Figure imgf000029_0006
本開示における化合物
Figure imgf000029_0007
及びぺムブロリズ マブを 1回 ·！ . 〇〜 2.
Figure imgf000029_0008
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000029_0009
及びぺムブロリズ マブを 1回 2.
Figure imgf000029_0010
（体重）
本開示における化合物
Figure imgf000029_0011
及びぺムブロリズ マブを 200 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000029_0012
及びぺムブロリズ マブを
Figure imgf000029_0013
3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000029_0014
及びぺムブロリズ マブを 1回 1 00〜 400019。
本開示における化合物
Figure imgf000029_0015
及びぺムブロリズ マブを 1回 1 00〜 200019。
本開示における化合物
Figure imgf000029_0016
及びぺムブロリズ マブを
Figure imgf000029_0017
本開示における化合物
Figure imgf000029_0018
及びぺムブロリズ マブを
Figure imgf000029_0019
本開示における化合物
Figure imgf000029_0020
及びぺムブロリズ マブを 1回 ·！ . 〇〜 2.
Figure imgf000029_0021
（体重） 。 \¥02020/175697 28 卩（：171? 2020 /008509
本開示における化合物 1又はその塩を 1 日 1回で 1 6019及びベムブロリズ マブを 1回 2.
Figure imgf000030_0001
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000030_0002
及びベムブロリズ マブを 200 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000030_0003
及びベムブロリズ マブを
Figure imgf000030_0004
3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000030_0005
及びベムブロリズ マブを 1回 1 00〜 400019。
本開示における化合物
Figure imgf000030_0006
及びベムブロリズ マブを 1回 1 00〜 200019。
本開示における化合物
Figure imgf000030_0007
及びベムブロリズ マブを
Figure imgf000030_0008
本開示における化合物
Figure imgf000030_0009
及びベムブロリズ マブを
Figure imgf000030_0010
本開示における化合物
Figure imgf000030_0011
及びベムブロリズ マブを 1回 ·！ . 〇〜 2.
Figure imgf000030_0012
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000030_0013
及びベムブロリズ マブを 1回 2.
Figure imgf000030_0014
（体重） 。
本開示における化合物
Figure imgf000030_0015
及びベムブロリズ マブを 200 9 3週間隔。
本開示における化合物
Figure imgf000030_0016
及びベムブロリズ マブを
Figure imgf000030_0017
3週間隔。
[0106] 本開示における化合物 1又はその塩とベムブロリズマブとの使用割合は特 に限定されないが、 好ましくは、 1 0〇質量部の化合物 1又はその塩に対し 、 ぺムブロリズマブを 1 〇〜 1 0000質量部、 より好ましくは 1 00〜 1 〇〇〇質量部の範囲で設定できる。
[0107] 本開示において、 化合物 1又はその塩を含む剤形中の当該化合物 1又はそ の塩の配合割合は特に限定されないが、 例えば、 1 00〜 1 00000質量 %、 好ましくは 1 000〜 1 0000質量％の範囲で適宜設定することがで きる。 本開示において、 免疫チェックポイント阻害薬を含む剤形中の当該免 疫チェックポイント阻害薬の配合割合は特に限定されないが、 例えば、 1 0 〇〜 1 00000質量％、 好ましくは 1 000〜 1 0000質量％の範囲で 適宜設定することができる。 ここで、 抗腫瘍剤を複数の剤形に分けて製剤化 した実施形態において、 上記好ましい配合割合は、 有効成分を含む剤形と有 効成分を含まない剤形との合計量に対する有効成分の配合割合ではなく、 有 効成分を含む剤形の質量に対する有効成分の配合割合を意味する。 例えば、 化合物 1又はその塩の配合割合の場合、 化合物 1又はその塩を含む剤形のみ の質量に対する化合物 1又はその塩の質量％を意味する。
[0108] 本開示の一実施形態において、 本発明の併用療法は、 それ以前にホルモン 療法、 免疫療法 （癌ペプチドワクチン療法等） 、 外科的手術、 放射線治療、 化学療法剤で治療を受けていない患者、 すなわち、 治療未経験患者に投与さ れる。 他の実施形態において、 併用療法は、 化学療法剤を用いた、 それ以前 の治療の後に、 持続性の応答を達成するのに失敗した患者に投与される。
[0109] 本開示の一実施形態において、 本発明の併用療法は、 それ以前の免疫チェ ックポイント阻害剤の治療経験のない患者に投与される。 また、 他の実施形 態において、 併用療法は、 F G F R阻害剤による治療経験のある患者に投与 される。
[0110] 本開示の一実施形態において、 持続性応答とは免疫チェックポイント阻害 薬等の免疫療法を対象に行うことにより、 癌に対する免疫応答が拡大して維 持されることである。 持続性応答については例えば、 Tリンパ球の免疫チェ ックポイント阻害剤の結合の測定により行いうる。
[0111] なお、 本開示において 「推奨用量」 とは、 臨床試験等により決定された、 重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、 最大の治療効果をもた らす投与量であり、 具体的には、 日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構 （PMDA ; P h a r m a c e u t i c a I s a n d Me d i c a l D e v i c e s A g e n c y） 、 米国食品医薬品局 （F DA ; F o o d a n d D r u g Ad m i n i s t r a t i o n） 、 欧州医薬品庁 （ E M A ; E u r o p e a n Me d i c i n e s A g e n c y） 等の公的機関 や団体により承認 ·推奨 ·勧告され、 添付文書 ·インタビューフォーム ·治 療ガイ ドライン等に記載された投与量が挙げられ、 PMDA、 F DA又は E M Aのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
［0112］ 本開示の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、 癌種や病期等に応じて適宜選択 しうる。
［0113］ 化合物 1又はその塩の場合は、 1日目〜 2 1 日間 ［例えば、 3週間 （2 1 日 間） ］ 連日投与スケジュールが好ましいが、 その後休薬期間があってもよく 、 より好ましくは 3週間 （2 1 日間） 連日投与である。 免疫チェックポイン 卜阻害薬の投与スケジュールは、 例えば、 2週間〜 4週間間隔が好ましい。 ベムブロリズマブの場合は、 2週間、 3週間、 4週間間隔で投与する投与ス ケジュ _ルが好ましく、 より好ましくは 3週間間隔である。 本開示において 、 薬剤 Aの X日間隔での投与とは、 薬剤 Aを投与した日を d a y 1 とし、 そ の翌日を d a y 2、 さらにその翌日を d a y 3 とした場合に、 次に薬 剤 Aを投与するのが d a y X + 1 となることを意味する。 また、 投与スケ ジュールを計算する際、 「 1週間」 、 「2週間」 、 「3週間」 、 「4週間」 とは、 それぞれ、 「7日」 、 「1 4日」 、 「2 1 日」 、 「28日」 を意味す る。 従って、 本開示において、 薬剤 Aの 3週間間隔での投与とは、 薬剤 Aを 投与した日を d a y 1 とした場合に、 次に薬剤 Aを投与するのが d a y 22 となることを意味する。
［0114］ 本開示の抗腫瘍剤の 1 日の投与回数は、 癌種や病期等に応じて適宜選択し うる。 ぺムブロリズマブと併用して投与される場合は、 1 日 1回が好ましい
［0115］ 化合物 1又はその塩及びぺムブロリズマブの投与順序は、 癌種や病期等に 応じて適宜選択しうるが、 一治療レジメンにおいて、 どちらを先に投与して も、 同時に投与しても構わない。
［0116］ 本開示の一実施形態において、 化合物 1又はその塩は、 ベムブロリズマブ \¥0 2020/175697 31 卩（：171? 2020 /008509
の効果を増強する。 また、 他の実施形態においては、 ぺムブロリズマブは化 合物 1又はその塩の作用を増強する。
[01 17] 本開示の一実施形態では、 口 _
Figure imgf000033_0001
1の発現の有無を問わないが、 好まし
Figure imgf000033_0002
に好ましくは 5 0 %以上発現している対象に投与されるものである。
[01 18] 本開示の一実施形態では、 0 _ !_ 1発現について陽性の検査結果が出て いる腫瘍を有する対象に実施される。 〇_ 1_ 1発現は、 患者から採取され た腫瘍試料の 巳又は凍結組織切片上での I 1~1（3アッセイにおいて診断 用の抗ヒト 0 _ !_ 1抗体、 又はその抗原結合断片を使用して検出すること が可能である。 通常、 医師は、 免疫チェックポイント阻害薬及び ◦ 阻 害剤の併用投与開始前に対象から採取された腫瘍組織試料を用いて？口 _
Figure imgf000033_0003
1発現を判定するための診断検査を指示すると考えられるが、 医師は、 例え ば、 治療サイクルの終了時など、 治療開始後に、 治療開始前の又は治療開始 後の診断検査を指示することができると想定されている。
[01 19] 本開示において、 「癌」 ないし 「腫瘍」 とは、 無秩序な細胞増殖を特徴と する哺乳動物の生理状態を表す。 「癌」 及び 「腫瘍」 は本明細書において同 意味であり、 互換的に使用される。 癌には、 固形癌及び血液癌が含まれる。 例として、 癌腫、 リンパ腫、 白血病、 芽腫、 肉腫、 境界悪性腫瘍 （カルチノ イ ド） が含まれるが、 これらに限定されない。
[0120] 本開示の併用方法の対象となる癌には、 例えば、 頭頸部癌、 消化器癌 （食 道癌、 胃癌、 十二指腸癌、 肝臓癌、 胆道癌 （胆嚢 ·胆管癌等） 、 脖臓癌、 尿 路上皮癌、 小腸癌、 大腸癌 （結腸直腸癌、 結腸癌、 直腸癌等） ） 、 肺癌 （非 小細胞肺癌、 小細胞肺癌、 中皮腫 （悪性胸膜中皮腫、 腹膜中皮腫、 心膜中皮 腫等） ） 、 乳癌、 生殖器癌 （卵巣癌、 子宮癌 （子宮頸癌、 子宮体癌、 子宮内 膜癌等） 等） 、 腎癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 精巣腫瘍、 皮膚癌 （悪性黒色腫、 表皮癌等） 、 血液癌 （多発性骨髄腫、 急性骨髄性白血病等） 、 骨 ·軟部腫瘍 、 横紋筋肉腫、 脳腫瘍、 悪性神経鞘腫、 神経内分泌腫瘍、 甲状腺癌等が挙げ られる。 \¥0 2020/175697 32 卩（：171? 2020 /008509
ある実施形態においては、 膀胱癌、 尿路上皮癌、 消化器癌 （食道癌、 胃癌、 十二指腸癌、 肝臓癌、 胆道癌 （胆嚢 ·胆管癌等） 、 脖臓癌、 小腸癌、 大腸癌 （結腸直腸癌、 結腸癌、 直腸癌等） 、 卵巣癌、 頭頸部癌、 子宮癌 （子宮頸癌 、 子宮体癌等） が対象となる。 好ましくは、 尿路上皮癌、 食道癌、 非小細胞 肺癌であり、 さらに好ましくは食道癌、 非小細胞肺癌である。 なお、 ここで 癌には、 原発巣のみならず、 他の臓器 （肝臓等） に転移した癌をも含む。 ま た、 本開示の抗腫瘍剤は、 腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行 われる術後補助化学療法に用いるものであっても、 腫瘍を外科的に摘出する ために事前行われる術前補助化学療法に用いるものであってもよい。
[0121 ] 本開示の一実施形態では、 併用方法の対象となる癌には、 悪性黒色腫、 非 小細胞肺癌、 ホジキシリンパ腫、 尿路上皮癌、 高頻度マイクロサテライ ト不 安定性
Figure imgf000034_0001
I _ 1~1 丨 9 II） を有する固形癌、 腎細胞癌、 頭頸部癌、 食道癌 、 胃癌である。
[0122] 本明細書で使用される場合、 「併用 （療法） 」 という用語は、 2つ以上の 化合物/薬剤 （上記で定義した） の組み合わせの使用を含む療法を定義する ことを意図している。 従って、 本出願における 「併用 （療法） 」 、 「組み合 わせ」 及び 「組み合わせて」 の化合物/薬剤の使用は、 同じ全体的な治療レジ メンの一部として投与される化合物/薬剤を意味し得る。 2つ以上の化合物 /薬剤のそれぞれの薬量は異なり得る ：それぞれは、 同時に、 又は異なる時 間に投与され得る。 したがって、 組み合わせの化合物/薬剤は、 同一の医薬 製剤 （すなわち一緒に） 又は異なる医薬製剤 （すなわち別々に） のいずれか において、 連続して （例えば、 前又は後に） 又は同時に投与され得ることが 理解される。 同じ製剤では同時に、 単一の製剤としてであるが、 同時に異な る医薬製剤では非一体的である。
[0123] 本明細書において 「レジメン」 、 「治療レジメン」 とは、 薬物治療におけ る薬剤の種類や量、 期間、 手順などを時系列で示した計画のことであり、 各 薬剤の投与量や投与方法、 投与順、 投与日を示すものである。 一治療レジメ ンでの処置としては、 例えば、 1サイクルの初日に併用する薬剤を同時又は \¥0 2020/175697 33 卩（：171? 2020 /008509
実質的に同時期に投与開始する方法が挙げられる。 また、 例えば、 3週間を 1サイクルとして、 薬剤八を先に投与を開始し、 一週間後に薬剤巳の投与を 開始するが、 1サイクルとして実質的に同時に投与する形態も一治療レジメ ンでの処置に包含される。
[0124] 本開示の化合物 1又はその塩とぺムブロリズマブの治療レジメンにおいて は、 化合物 1又はその塩とベムブロリズマブだけでなく、 さらに他の薬剤を 含むことも可能である。
[0125] 本開示の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、 治療目的に応じて 適宜選択でき、 具体的には経口剤 （錠剤、 被覆錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カブセ ル剤、 液剤等） 、 注射剤、 坐剤、 貼付剤、 軟膏剤等が例示できる。 化合物 1 又はその塩の場合は経口剤が好ましい。 ベムブロリズマブの場合は、 上記の 投与形態が挙げられ、 注射剤が好ましい。
[0126] 本開示の抗腫瘍剤は、 有効成分であるぺムブロリズマブ及び化合物 1又は その塩そのものを抗腫瘍剤として用いてもよいし、 その投与形態に応じて、 薬学的に許容される担体を用いて、 通常公知の方法により調製した医薬組成 物としてもよい。 斯かる担体としては、 通常の薬剤に汎用される各種のもの 、 例えば賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 希釈剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤 、 等張化剤、 ! !調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を 例示できる。
[0127] 本開示の抗腫瘍剤は、 各有効成分の投与形態や投与スケジュールに基づき 、 各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化してもよく、 一つの剤形にまとめ て製剤化してもよい。 また、 各製剤を併用投与に適した 1個のパッケージに まとめて製造販売してもよく、 また各製剤を別個のパッケージに分けて製造 販売してもよい。 医薬組成物の実施形態においても同様である。 従って、 「 ぺムブロリズマブ及び化合物 1又はその塩を有効成分として含む医薬組成物 」 には、 各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化したものも、 一つの剤形に まとめて製剤化したものも含まれる。 各有効成分を複数の剤形に分けて製剤 化した当該医薬組成物には、 各製剤を併用投与に適した 1個のパッケージに まとめたものも、 各製剤を別個のパッケージに分けたものも包含される。
[0128] 本開示は化合物 1又はその塩を含む抗腫瘍剤と、 癌患者に対して化合物 1 又はその塩とベムブロリズマブが併用投与されることを記載した使用説明書 を含むキッ ト製剤に関する。 ここで 「使用説明書」 とは、 上記投与量が記載 されたものであればよく、 法的拘束力の有無を問わないが、 上記投与量が推 奨されているものが好ましい。 具体的には、 添付文書、 パンフレッ ト等が例 示される。 また、 使用説明書を含むキッ ト製剤とは、 キッ ト製剤のパッケー ジに使用説明書が印刷 ·添付されているものであっても、 キッ ト製剤のパッ ケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい
[0129] F G F R阻害剤による作用メカニズム、 及び免疫チェックポイント阻害薬 に対する耐性の発現を検出する方法として、 腫瘍免疫微小環境の調節を調べ る方法 （非特許文献 1 3） が挙げられるが、 方法は限定されない。
[0130] 免疫チェックポイント阻害薬の薬効にはがん周囲の微小環境が重要であり 、 その中の 1つに CA F （C a n c e r A s s o c i a t e d f i b r o b 丨 a s t） が重要な役割を果たすことが知られている。 FG F F i b r〇 b I a s t細胞の増殖を制御する因子であり、 そのレセプターである F G F Rは F G Fによるシグナルを細胞で受け取り細胞増殖を推進する分子 である。 骨髄由来陽性細胞 （MDSC （My e o l o i d -d e r i v e d s u p p r e s s o r c e l I s） ） は、 病的な条件で腫瘍組織、 リン パ節、 末梢血に増加する未熟な骨髄細胞であり、 強力な免疫抑制活性を有す ることが知られている。
[0131] MDSCは免疫チェックポイント阻害薬の効果予測マーカーとなり得る指 標、 免疫チェックポイント阻害薬に対する患者の耐性に寄与し得ることが報 告されている （非特許文献 1 4） 。
[0132] 本明細書において免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性 （抵抗性、 難 治性ともいう） とは、 免疫チェックポイント阻害薬を投与された後に、 治療 効果が見込まれなくなり、 少なくとも一つの臨床評価において病勢の進行が 確認された対象の状態、 免疫チェックポイント阻害剤に対する不耐応、 免疫 チェックポイント阻害剤の投与後の再発、 又は免疫チェックポイント阻害薬 の治療経験はないが、 免疫チェックポイント阻害薬による治療効果が見込め まれない対象の状態も含む。 ある実施形態においては、 薬理試験における免 疫チェックポイント阻害薬に対して有効な効果を示さないこと、 例えば、 有 効性を示さないと考えられる細胞株の反応も含むものである。 耐性には治療 の初めから抗癌剤が有効性を示さない自然耐性と、 治療を続けていくうちに 最初は有効であった抗癌剤が効かなくなり癌の増悪につながる獲得耐性があ る。 本明細書において、 耐性は自然耐性と獲得耐性の両方の意味を包含する
[0133] 本明細書において免疫チェックポイント阻害薬に対する不応とは、 免疫チ ェックポイント阻害剤を投与された後に、 免疫チヱックポイント阻害剤が効 果を示さなくなり、 効果を発揮しないことを示す。 不応を示す原因の一つと して、 耐性が原因と考えられる。
[0134] 本開示の抗腫瘍剤は、 癌の治療に用いることができる。 本明細書に記載さ れる併用療法等の治療レジメンによる治療を受ける癌患者に言及する場合の 「抗腫瘍効果」 は、 例えば、 P F S （無増悪生存期間） 、 DCR （病勢コン トロール率） 、 DOR （奏効期間） 、 OS （全生存期間） 、 〇 R R （客観的 奏効率） 、 DCR （病勢コントロール率） 、 TT R （初回奏効に至るまでの 期間） 、 P R〇 s （P a t i e n t— R e p o r t e d O u t c ome s ） 等の、 少なくとも 1つの評価を意味する。 一実施形態において、 固形癌を 対象とした場合には本明細書に記載される併用療法に対する腫瘍評価が、 R EC I ST 1. 1基準 （固形癌効果判定基準） で評価され、 抗腫瘍効果は S D （安定） 、 P R （部分奏効） 、 CR （完全奏効） 、 P D （進行） で示され る。 脳腫瘍の腫瘍評価の場合には Gd _MR I （ガドリウム （Gd） キレー 卜造影剤を用いた増強前及び増強後を含む標準的な脳腫瘍 MR I により実施 することもできる。
実施例 \¥0 2020/175697 36 卩（：171? 2020 /008509
[0135] 次に実施例及び参考例を挙げて本開示をさらに詳細に説明するが、 本開示 はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、 多くの変形が本開示 の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
[0136] （実施例 1） （3） - 1 - （3 - （4 -ァミノー 3 - （ （3 , 5 -ジメ ト キシフエニル） エチニル） 一 1 1~1—ピラゾロ [ 3 , 4— ] ピリミジンー 1 —イル） ピロリジンー 1 —イル） プロパー 2—エンー 1 —オン又はその塩と ベムブロリズマブの併用による、 癌免疫療法耐性癌 （例えば、 非小細胞肺癌 、 食道癌、 尿路上皮癌） 患者の臨床試験
本研究は、 日本医薬情報センターに」
Figure imgf000038_0001
- 1 9 5 0 6 3とし て登録されている臨床試験に基づき、
Figure imgf000038_0002
過剰発現癌患者 （例えば、 非 小細胞肺癌、 食道癌、 、 尿路上皮癌） において、 化合物 1又はその塩及びべ ムブロリズマブの併用の有効性及び安全性を評価する。 具体的には、 患者を 所定の期間 （例えば、 2 4週間） 、 化合物 1又はその塩を経口により様々な 用量 （例えば、 2 0 9） を 2 1 日間投与し、 ベムブロリズマブ （例えば、
1回 2 0 0 9） を点滴静注により 3週毎 （2 1 日毎） に投与する。 1サイ クルを 2 1 日間として、 これを繰り返す。 場合によってはプラセボを対照に 実施してもよく、 付加的にさらなる患者に対し化合物 1若しくはその塩及び /又はベムブロリズマブを投与してもよい。 また、 ぺムブロリズマブの治療 経験がある患者に化合物 1又はその塩と併用投与してもよい。
[0137] 化合物 1又はその塩とベムブロリズマブとの併用は、 これらの単独療法か ら予想し得ない治療効果をもたらし得る。 例えば、 本開示のある実施形態に おいては、 当該併用は、 どちらか単独による治療の測定結果のうち少なくと も 1つと比べ、 効果が高いことが見いだされ得る。 また、 例えば、 本開示の ある実施形態においては、 化合物 1又はその塩とベムブロリズマブとを併用 することにより、 相乗効果が得られ得る。
[0138] 以下の測定結果のうちの少なくとも 1つに従えば、 化合物 1又はその塩及 びぺムブロリズマブの併用が、 いずれかの一方のみよりも効果的であり得る :癌細胞数の減少、 腫瘍サイズの引下げ、 末梢臓器中への癌細胞浸潤の速度 の低下、 腫瘍転移又は腫瘍増殖の速度の低下、 全奏効率、 又は無増悪生存も しくは生存全体の延長。
[0139] （実施例 2） マウス乳癌細胞 4 T 1皮下移植腫モデルにおける腫瘍免疫に 対する影響
マウス乳癌株 4 T 1 を 6週齢の雄性 B A L B/c A J c Iマウス皮下に移 植した。 細胞移植日を D a y 0とし翌日 （D a y 1） より化合物 1を 1 5 m g /k g/日の用量にて 1 4日間連日経口投与を行った。 最終投与翌日 （D a y 1 5） に、 腫瘍、 脾臓及び末梢血からリンパ球細胞画分を単離し、 セルソ —夕一を用いて骨髄由来免疫抑制細胞 （MDSC） （CD 1 1 b+/G r- 1 + 細胞） 、 CD 4陽性 T細胞及び CD 8陽性 T細胞を測定した。 また、 化合物 1 の用量を 30 m g / k g /日とする以外、 上記と同様にしてマウス乳癌細胞 4 T 1皮下移植腫モデルの作製、 薬物投与及び各細胞の測定を行った。 Co n t r〇 I として、 化合物 1 を投与しない以外、 上記と同様の操作を行った 。 結果を図 1 に示す。
[0140] 化合物 1の投与は、 いずれの用量においても薬剤無投与 C〇 n t r〇 I に比 して有意 （S t u d e n t t— t e s t , P < 0. 01） に脾臓リンパ 球細胞画分中の M D S Cを減少させた。 末梢血リンパ球細胞画分中の M D S Cについては、 Co n t r o l に比して用量依存的な減少傾向を示した。 末 梢血リンパ球細胞画分中の C D 4陽性 T細胞、 脾臓リンパ球細胞画分及び末梢 血リンパ球細胞画分中の C D 8陽性 T細胞について、 C〇 n t r〇 丨 に比し て用量依存的な増加傾向を示した。
[0141] これらの結果より i n v i v〇モデルにおいて化合物 1の M D S Cに対す る抑制効果が確認されたことから、 化合物 1が免疫抑制メカニズムを介した 抗腫瘍効果を示す可能性が示された。 さらに化合物 1投与により c D 4陽性 T細胞、 CD8陽性 T細胞の増加が認められたことから化合物 1 により担が んマウスにおける免疫活性の活性化が確認された。 以上から、 化合物 1又は その塩と免疫チェックポイント阻害薬を併用することで、 抗腫瘍効果を増強 することが示唆された。 [0142] 実施例 2で用いたマウス乳癌株 4 T 1は F G F R遺伝子異常を有しない乳 癌細胞であるが、 化合物 1投与により M D S Cに対する抑制効果が確認され 、 〇04陽性丁細胞、 CD 8陽性 T細胞の増加が認められ、 化合物 1が免疫 抑制メカニズムを介した抗腫瘍効果を示すことが示された。 また尿路上皮癌 患者に抗 F G F R 3抗体 V〇 f a t a m a bを投与することにより、 癌が免 疫チェックポイント阻害剤に対して低感受性の” コールド” から高感受性の “ホッ ト” 状態に変わることにより、 FG F R遺伝子異常が無い患者でもべ ムブロリズマブ併用によるレスポンスが見られている (W. C h〇 i ら、 P r e s e n t e d a t A A C R B l a d d e r c a n c e r : T r a n s f o r m i n g t h e F i e l d S p e c i a l Co n f e r e n c e, Ma y 1 8 — 2 1 , 201 9, D e n v e r,
USA) 0

Claims

\¥02020/175697 39 卩（：17 2020 /008509 請求の範囲
[請求項 1] (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフ ェニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はそ の塩を有効成分として含む、 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐 性を有する癌患者に対して、 ベムブロリズマブと併用投与される抗腫 瘍剤。
[請求項 2] 腫瘍が、 ◦ 経路における異常を有する、 請求項 1 に記載の抗 腫瘍剤。
[請求項 3] ◦ 経路における異常が、
Figure imgf000041_0001
の過剰発現、
Figure imgf000041_0002
の遺 伝子の異常及び ◦ シグナルの異常状態からなる群から選択され る少なくとも 1種である、 請求項 2に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 4] 当該抗腫瘍剤による治療が、 治療中止後、 個体において持続性応答 をもたらす、 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 5] (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフ ェニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はそ の塩が、 ぺムブロリズマブの前に使用、 ぺムブロリズマブと同時に使 用、 又はベムブロリズマブの後に使用される、 請求項 1〜 4のいずれ か 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 6] (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフ ェニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はそ の塩が、 連続的に使用又は間欠的に使用される、 請求項 1〜 5のいず れか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 7] (3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフ ェニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー 1 —イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はそ \¥02020/175697 40 卩（：171? 2020 /008509
の塩及びぺムブロリズマブが同一治療レジメンでの処置において投与 される、 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 8] 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
(3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフエ ニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー ·！ 一 イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその
Figure imgf000042_0003
隔からなる群から選択される用量で投与する、
請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 9] 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍を対象に、
(3) - 1 - (3 - (4 -アミノー 3- ( (3, 5 -ジメ トキシフエ ニル) エチニル) 一 1 1~1—ピラゾロ [3, 4— ] ピリミジンー ·！ 一 イル) ピロリジンー 1 —イル) プロパー 2—エンー 1 —オン又はその
Figure imgf000042_0001
らなる群から選択さ れる用量で 1 日 1回投与し、 及びぺムブロリズマブを
Figure imgf000042_0002
3 週間隔からなる用量で投与する、
請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載の抗腫瘍剤。
[請求項 10] 免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性を有する腫瘍が食道癌、 非小細胞肺癌又は尿路上皮癌である、 請求項 9に記載の抗腫瘍剤。
PCT/JP2020/008509 2019-02-28 2020-02-28 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とペムブロリズマブとを用いた癌治療法 WO2020175697A1 (ja)

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