JP2022522994A - がんの処置のための組合せ物 - Google Patents
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Abstract
Description
1)抗PD-1抗体は、CD8+T細胞のTCRとMHC-I分子を介してがん細胞によって提示される関連抗原とのシグナル伝達を可能にするPD-1/PD-L1軸を遮断する。Debio 1143又は他のIAPアンタゴニスト処置によるIAPの同時枯渇は、おそらく腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)の共刺激応答(4-1BB又はOX40活性化と類似する)を生じることによってT細胞活性化を増強させ、その結果腫瘍特異的CD8+T細胞の活性化及び拡大が増強される。その結果、グランザイムB(GrzB)及びパーフォリンが分泌されて、標的細胞を死滅させる。
2)casp-3阻害剤、XIAPのDebio 1143媒介性拮抗作用は、GrzBによる腫瘍細胞の死の増強をもたらす。同じ効果が、他のIAPアンタゴニストにも期待され得る。
3)Debio 1143又は他のIAPアンタゴニストによるcIAP1及びcIAP2の枯渇は、腫瘍微環境におけるT細胞によるTNFαの局所生産の増大、別のNFκB経路の活性化によって媒介される可能性がある効果を導く。
4) cIAP1/2消失の結果、Debio 1143処置されたがん細胞又は別のIAPアンタゴニストによって処置されたがん細胞は、TNFα等の炎症誘発性サイトカインの存在下で細胞死誘導に対して感作される。
以下の定義は、読者を助けるために提供される。別段の規定がない限り、本明細書に使用される専門用語、表記、及び他の科学若しくは医学用語又は術語の全ては、化学及び医学技術者によって一般に理解される意味を有するものとする。一部の場合において、一般に理解される意味を持つ用語は、明快さ及び/又は即座の参照のために本明細書において定義され、本明細書におけるそのような定義の包含は、当技術分野において一般に理解される用語の定義に対して実質的な差異を表すものと解釈されるべきではない。
(i) がんが、進展した、切除不能な並びに/又は転移性の固形悪性腫瘍及び/若しくはがんである;
(ii) がんが、
a. 小細胞肺がん(SCLC);
b. 頭頸部扁平上皮細胞癌(SCCHN);
c. 胃腸(GI)がんにおいて公知の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)、ミスマッチ修復欠損(MMRd)又は相同組換え欠損(HRD)を含めた他の公知のDNA損傷修復(DDR)異常を伴う食道、胃、結腸直腸若しくは膵胆腫瘍を含めたGIがん;
d. 公知のMSI-H/MMRd、BRCA1及びBRCA2遺伝子の遺伝性/体細胞突然変異又は他のDNA DDR異常(HRDを含む)を伴う、プラチナ抵抗性上皮卵巣がん(EOC)、子宮体がん、原発性腹膜がん(PPC)及び子宮頸がん
からなる群から選択される。
(iii) がんが、進展した/切除不能ながん環境において標準的な全身的化学療法の少なくとも1つの先の選択によりこれまでに処置されている。
(iv) がんが、プラチナ抵抗性、再発性、若しくは難治性又はプラチナ感受性である。
(v) がんが、単剤としてか又は標準的な/承認された化学療法、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、放射線療法(RT)若しくは免疫チェックポイントをモジュレート/阻害する(CPI)ことが公知でない他のモノクローナル抗体(mAb)と組み合わせるかいずれかで与えられる抗プログラム細胞死1(PD-1)/プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)に基づく先の処置の間若しくは後に進行若しくは再発した。
本発明は、上記基準(i)~(v)のうち2つ以上、好ましくは3つ以上、より好ましくは全てを満たすがんの処置に特に関する。本発明の併用療法、複合薬、組合せ物、医薬組成物、処置方法、等に関する先の及び以下の開示の全ては、上の項目(i)~(v)の1つ又は複数の下で定義されるこれら特定のがん型に特に適用する。
本発明の主要な態様は、Debio 1143とニボルマブの組合せ、及び本明細書に記載されるこの組合せの医学的な使用に関する。しかしながら、本発明の他の態様によると、Debio 1143の代わりにDebio 1143以外のIAPアンタゴニストを使用することが可能である。
・LCL-161(Novartis社、CAS番号:1005342-46-0)及びCUDC 427/GDC 0917(Curis/Genentec社、CAS番号1446182-94-0)等、Debio 1143以外の一価のIAPアンタゴニスト;
・TL-32711/ビリナパント(Medivir社、CAS番号:1260251-31-7)、AZD5582(AstraZeneca社; CAS番号1258392-53-8)及びAPG-1387(Ascentage Pharma社、SM-1387、CAS番号1570231-89-8)等二価のIAPアンタゴニスト;並びに
・ASTX660(Astex社、CAS番号1799328-86-1)、SBP-0636457(Sandford Burnham Prebys Medical Discovery Institute、CAS番号1422180-49-1)、及びJP1201(Joyant Pharmaceuticals社)等の更なるIAPアンタゴニスト
から選択されてもよい。
・LCL-161に関しては米国特許出願公開第2013/005663号及び国際公開第2016/054555 A号パンフレット;
・CUDC 427に関しては米国特許出願公開第2013/0005663 A号;
・ビリナパントに関しては国際公開第2014/121178 A号パンフレット及び米国特許出願公開第2014/243276 A号;
・AZD5582に関しては国際公開第2010/142994 A号パンフレット;
・APG-1387に関してはZ. Chenら Front Pharmacol. 2018; 9: 1298; doi: 10.3389/fphar.2018.01298及びB. Liら J Exp Clin Cancer Res. 2018 Mar 12;37(1):53. doi: 10.1186/s13046-018-0703-9並びにそこで引用されている文献;
・ASTX660に関しては欧州特許出願公開第3 083 616 A号;
・SBP-0636457に関しては国際公開第2014/085489 A号パンフレット;及び
・JP1201に関しては国際公開第2011/059763 A号パンフレット
に見ることができる。
本発明は、Debio 1143又は別のIAPアンタゴニスト及びニボルマブを含む、がんを処置する方法に使用するための組合せ物を提供する。
1. 患者が、先の療法から処置開始まで最短の休薬期間(C1D1)で前療法を受けている(2つ以上の型の先の処置の場合、最も長い最短期間を有するいずれかが適用される):
a. 化学療法の場合3週間(特にニトロソ尿素又はマイトマイシンC含有レジメンの場合6週間);
b. mAb(以前のPD-1/PD-L1以外)、又は生ワクチンの場合4週間
c. 先のRTの場合3週間(局所的な鎮痛性/止血性の少分割RTフラッシュの場合は1週間)
d. TKI、ホルモン療法、これまでに指定されていない他の抗がん処置若しくは治験薬又は以前の抗PD-1/PD-L1 mAbの場合2週間
e. 何らかの大手術の場合4週間
f. 免疫抑制医薬品:2週間以内、ただし鼻腔内及び吸入コルチコステロイド又は生理的/置きかえ用量の全身性コルチコステロイドを除き、10mg/dプレドニゾン、又は同等のコルチコステロイドを決して超えるべきでない
2. RECIST v1.1及び/又はGCIC基準(該当する場合)に従って測定可能な疾患であり、PD-1/PD-L1に基づく先の療法の間若しくは後に立証されたPDである
3. ECOGパフォーマンスステイタス=0又は1である
4. 血液学的腎臓及び肝機能が適切である:
a. 絶対好中球数(ANC)≧1.5×109個/L、
b. 血小板数≧100×109個/L、
c. ヘモグロビン量≧9.0g/dL、
d. AST及びALT≦3×ULN(肝転移が存在する場合≦5×ULN)、
e. 総ビリルビン≦1.5×ULN、
f. 血清クレアチニン≦1.5×ULN、
g. 血清アルブミン≧30g/L
5. 公知の中枢神経系(CNS)及び/又は髄膜病変がある参加者は、臨床的に無症状であり、処置開始前に4週間を超える一次CNS療法(全脳RT、定位放射線手術又は完全な外科的切除等)を完了しており、少なくとも2週間ステロイド(テーパリング用量を含める)を休止している
6. 妊娠可能な女性(WOCBP)の場合:
a. スクリーニング時に血清妊娠試験が陰性であり;
b. 試験参加から試験処置最終日後の最長5カ月間非常に有効な避妊方法を使用することに合意しており
c. 避妊方法を使用する女性の男性パートナーの合意がある
7. WOCBPパートナーが試験参加から試験処置最終日後の最長5カ月間非常に有効な避妊方法を使用することに同意する、男性患者
8. 患者は、C1D1前6週間以内に>30Gyの胸部又は頭頸部放射線を受けていない
9. 患者は、合計で3回又は4回より多く全身的処置の選択を先に受けていない(C1D1前6カ月間以内に再発する場合アジュバント又はネオアジュバントレジメンを含む)
10. 患者は、女性/男性患者それぞれに1週間当たり100/140グラムより多いアルコールの積極的な中等度のアルコール摂取がない
11. 患者は、肝硬変チャイルドピュースコアB又はCでない
12. 患者は、PD-1/PD-L1 CPIと組み合わせて抗CTLA-4又は抗LAG3による先の処置を受けていない
13. 患者は、SMAC模倣体による前処置を受けていない
14. 患者は、適切なステロイド/免疫抑制薬処置により解決しなかった重篤な免疫関連毒性による先のPD-1/PD-L1の中断が無い
15. 患者は、全身的コルチコステロイド、TNF阻害剤、等等の免疫抑制薬から選択される医薬品と併存する処置にいかなる要件もない。加えて、処置の間又は本発明の処置の少し前に本発明の薬物との相互作用が可能になるようなグレープフルーツジュース及びグレープフルーツ含有製品、セントジョーンズワート(=セイヨウオトギリ)及びセントジョーンズワート含有製品、アミオダロン、アトルバスタチン、ボセプレビル、カンナビジオール、カルバマゼピン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、コビシスタット、ダクラタスビル、ジルチアゼム、ドロネダロン、ジピリダモール、エンザルタミド、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、ヒドロキニジン、イトラコナゾール、イヴァカフトール、ケトコナゾール、ランソプラゾール、レジパスビル、ミラベグロン、プロパフェノン、キニーネ、キニジン、ラノラジン、レチガビン、リファブチン、リファンピン、リルピビリン、リトナビル、サキナビル、シメプレビル、テラプレビル、テリスロマイシン、チカグレロル、チプラナビル、トルバプタン、ウリプリスタル、ベラパミル、アルフゾシン、アピキサバン、アポキセチン、アルテメテル、アタザナビル、アトルバスタチン、アバナフィル、ボセンタン、ブロモクリプチン、シナカルセト、エルゴタミン二水和物、ドルテグラビル、ドンペリドン、エバスチン、エファビレンツ、エレトリプタン、エプレレノン、エルゴタミン、フェソテロジン、ホスアンプレナビル、ハロファントリン、インジナビル、イバプラジン、ロピナビル、ルメファントリン、マラビロク、ミゾラスチン、マニジピン、ネビラピン、ピペラキン、プラジカンテル、クエチアピン、レパグリニド、リバロキサバン、ルパタジン、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、ソリフェナシン、タクロリムス、タダラフィル、タムスロシン、トルテロジン、バルデナフィルのいずれかのいかなる投与もあってはならない
16. 患者は、Debio 1143、若しくは他のIAPアンタゴニスト若しくはニボルマブ又はそれらの構成要素に類似の化学的若しくは生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の既往歴が無い
17. 患者は、経口医薬品を嚥下又は保持することができる
(i) 4日間の投与後に3日間の無投与
(ii) 5日間の投与後に2日間の無投与
(iii) 6日間の投与後に1日間の無投与
(iv) 8日間の投与後に6日間の無投与
(v) 9日間の投与後に5日間の無投与
(vi) 10日間の投与後に4日間の無投与
(vii) 11日間の投与後に3日間の無投与
(viii) 12日間の投与後に2日間の無投与
(ix) 13日間の投与後に1日間の無投与
(x) 中断なく連日投与。
(a) 9、10又は11日間連続してDebio 1143を投与する工程;及び
(b) それぞれ、5、4又は3日間連続してDebio 1143を投与しない工程
の連続、(a)-(b)-(a)-(b)を含む28日間サイクルを含む。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と
を含む28日間サイクルを少なくとも1つ含む処置の方法が本明細書において提供される。一部の実施形態において、ニボルマブは、2週間毎に1回投与される。一部の実施形態において、ニボルマブは、28日間サイクルの1日目及び15日目に投与される。一部の他の実施形態において、ニボルマブは、28日間サイクルの1日目にだけに投与される。一部の実施形態において、ニボルマブは静脈内投与される。一部の実施形態において、本方法は、患者にニボルマブを投与する前に抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンを投与する工程を更に含む。一部の実施形態において、抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンは、ニボルマブを投与する約30分~約60分前に患者に投与される。一部の実施形態において、抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンは、ニボルマブの最初の4回の投与のそれぞれの前に投与される。一部の実施形態において、抗ヒスタミン剤(抗H1)は、ジフェンヒドラミンである。一部の実施形態において、ジフェンヒドラミン約25~約50mgが投与される。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と;
(f) 28日間サイクルの15日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と;
(f) 28日間サイクルの15日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む方法が、本明細書に提供される。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む方法が、本明細書に提供される。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と;
(f) 28日間サイクルの15日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む方法が、本明細書において提供される。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む方法が、本明細書に提供される。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と;
(f) 28日間サイクルの15日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む方法が、本明細書において提供される。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む方法が、本明細書において提供される。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と;
(f) 28日間サイクルの15日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む方法が、本明細書において提供される。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む方法が、本明細書において提供される。
本発明は、以下の項目も含む:
(a) Debio 1143を10日間連続して投与する工程(ON);と
(b) Debio 1143を4日間連続して投与しない工程(OFF)と
を含む28日間サイクルを含む、項目33に記載の方法。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と
を含む28日間サイクルを含む、項目31に記載の方法。
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日間サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と;
(f) 28日間サイクルの15日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む、方法。
2-1.それを必要とする患者にDebio 1143以外のIAP阻害剤の治療上有効な量及びニボルマブの治療上有効な量を投与する工程を含む、進展した又は転移性の固形悪性腫瘍を有するヒト患者を処置するための方法。
2-2.Debio 1143以外のIAP阻害剤が、経口投与される、項目2-1に記載の方法。
2-3.Debio 1143以外のIAP阻害剤が、カプセル形態で投与される、項目2-1又は2-2に記載の方法。
2-4.Debio 1143以外のIAP阻害剤の治療上有効な量が、1日当たり1回、1用量として投与される、項目2-1から2-3のいずれか一項に記載の方法。
2-5.Debio 1143以外のIAP阻害剤の治療上有効な量が、1日当たり2、3又は4回の複数回用量として投与される複数回用量に分割される、項目2-1から2-4のいずれか一項に記載の方法。
2-6.ニボルマブの治療上有効な量が、約240mg又は約480mgである、項目2-1から2-5のいずれか一項に記載の方法。
2-7.ニボルマブが、用量240mgの場合は2週間毎に1回又は用量480mgの場合は4週間毎に1回投与される、項目2-6に記載の方法。
2-8.ニボルマブが、28日間サイクルの1日目及び15日目に投与される、項目2-5又は2-6に記載の方法。
2-9.ニボルマブが、静脈内投与される、項目2-1から2-8のいずれか一項に記載の方法。
2-10.患者にニボルマブを投与する前に抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンを投与する工程を更に含む、項目2-6から2-9のいずれか一項に記載の方法。
2-11.抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンが、ニボルマブを投与する約30分~約60分前に患者に投与される、項目2-10に記載の方法。
2-12.抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンが、ニボルマブの最初の4回の投与のそれぞれの前に投与される、項目2-10又は2-11に記載の方法。
2-13.抗ヒスタミン剤(抗H1)が、ジフェンヒドラミンである、項目2-10から2-12のいずれか一項に記載の方法。
2-14.ジフェンヒドラミン約25~約50mgが投与される、項目2-13に記載の方法。
2-15.固形悪性腫瘍が、小細胞肺がん(SCLC);頭頸部扁平上皮細胞癌(SCCHN);胃腸(GI)がんにおいて公知の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)、ミスマッチ修復欠損(MMRd)又は相同組換え欠損(HRD)を含めた他の公知のDNA損傷修復(DDR)異常を伴う食道、胃、結腸直腸若しくは膵胆腫瘍を含めたGIがん;公知のMSI-H/MMRd、BRCA1及びBRCA2遺伝子の遺伝性/体細胞突然変異又は他のDNA DDR異常(HRDを含む)を伴う、プラチナ抵抗性上皮卵巣がん(EOC)、子宮体がん、原発性腹膜がん(PPC)及び子宮頸がんからなる群から選択される1つ又は複数である、項目2-1から2-14のいずれか一項に記載の方法。
2-16.進展した固形悪性腫瘍が小細胞肺がんである、項目2-1から2-15のいずれか一項に記載の方法。
2-17.進展した固形悪性腫瘍が、進展した又は転移性の小細胞肺がんである、項目2-1から2-16のいずれか一項に記載の方法。
2-18.患者が、進展した固形悪性腫瘍を処置するために先のPD-1/PD-L1を含めた標準療法を事前に受けている、項目2-1から2-17のいずれか一項に記載の方法。
2-19.患者が、進展した/切除不能な固形がんを有する、項目2-1から2-18に記載の方法。
2-20.固形悪性腫瘍、即ち小細胞肺がん(SCLC);頭頸部扁平上皮細胞癌(SCCHN);胃腸(GI)がんにおいて公知の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)、ミスマッチ修復欠損(MMRd)又は相同組換え欠損(HRD)を含めた他の公知のDNA損傷修復(DDR)異常を伴う食道、胃、結腸直腸若しくは膵胆腫瘍を含めたGIがん;公知のMSI-H/MMRd、BRCA1及びBRCA2遺伝子の遺伝性/体細胞突然変異又は他のDNA DDR異常(HRDを含む)を伴う、プラチナ抵抗性上皮卵巣がん(EOC)、子宮体がん、原発性腹膜がん(PPC)及び子宮頸がんからなる群から選択される1つ又は複数を有するヒト患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に28日間の処置サイクルのうち約20日間Debio 1143以外のIAP阻害剤約75mg~約250mgを毎日、及び28日間の処置サイクルのうち1又は2用量でニボルマブ約480mgを投与する工程を含む、方法。
2-21.患者が、Debio 1143以外のIAP阻害剤を経口投与される、項目2-20に記載の方法。
2-22.Debio 1143以外のIAP阻害剤が、カプセル形態で提供される、項目2-21に記載の方法。
2-23.患者が、10日間連続して毎日Debio 1143を経口投与される、項目2-20に記載の方法。
2-24.ニボルマブが、2週間毎に1回投与される、項目2-20から2-23のいずれか一項に記載の方法。
2-25.ニボルマブが、28日間サイクルの1日目及び15日目に投与される、項目2-20から2-24に記載の方法。
2-26.ニボルマブが、28日間サイクルの1日目及び15日目に投与される、項目2-25に記載の方法。
2-27.ニボルマブが静脈内投与される、項目2-24に記載の方法。
2-28.ニボルマブが静脈内投与される、項目2-25に記載の方法。
2-29.ニボルマブが静脈内投与される、項目2-26に記載の方法。
2-30.患者にニボルマブを投与する前に抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンを投与する工程を更に含む、項目2-24に記載の方法。
2-31.患者にニボルマブを投与する前に抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンを投与する工程を更に含む、項目2-25に記載の方法。
2-32.患者にニボルマブを投与する前に抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンを投与する工程を更に含む、項目2-25に記載の方法。
2-33.抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンが、ニボルマブを投与する約30分~約60分前に患者に投与される、項目2-30に記載の方法。
2-34.抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンが、ニボルマブを投与する約30分~約60分前に患者に投与される、項目2-31に記載の方法。
2-35.抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンが、ニボルマブを投与する約30分~約60分前に患者に投与される、項目2-32に記載の方法。
2-36.抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンが、ニボルマブの最初の4回の投与のそれぞれの前に投与される、項目2-33に記載の方法。
2-37.抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンが、ニボルマブの最初の4回の投与のそれぞれの前に投与される、項目2-34に記載の方法。
2-38.抗ヒスタミン剤(抗H1)及びアセトアミノフェンが、ニボルマブの最初の4回の投与のそれぞれの前に投与される、項目2-35に記載の方法。
2-39.抗ヒスタミン剤(抗H1)が、ジフェンヒドラミンである、項目2-36に記載の方法。
2-40.抗ヒスタミン剤(抗H1)が、ジフェンヒドラミンである、項目2-37に記載の方法。
2-41.抗ヒスタミン剤(抗H1)が、ジフェンヒドラミンである、項目2-38に記載の方法。
2-42.ジフェンヒドラミン約25~約50mgが投与される、項目2-39に記載の方法。
2-43.ジフェンヒドラミン約25~約50mgが投与される、項目2-40に記載の方法。
2-44.ジフェンヒドラミン約25~約50mgが投与される、項目2-41に記載の方法。
2-45. Debio 1143以外のIAP阻害剤の治療上有効な量が、1日当たり2、3又は4回の複数回用量として投与される複数回用量に分割される、項目2-20から2-44のいずれか一項に記載の方法。
2-46.患者が、プラチナに基づく療法を以前に受けている、項目2-20から2-45のいずれか一項に記載の方法。
2-47.プラチナに基づく療法が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群から選択されるプラチナに基づく薬剤の1つ又は複数を投与する工程を含んだ、項目2-46に記載の方法。
2-48.患者が、プラチナに基づく療法を投与された後、Debio 1143以外のIAP阻害剤を投与される前に再発又は進行した、項目2-46又は2-47に記載の方法。
Debio 1143と抗CTLA4抗体及びIDO阻害剤の組合せ
抗CTLA4抗体と組み合わせたDebio 1143の治療有効性を、TS/A乳がんマウス同系モデルで試験した。更に、IDO阻害剤(INCB024360)と組み合わせたDebio 1143の治療有効性を、CT-26結腸直腸がんマウス同系モデルで試験した。これらの場合の両方において、併用療法は、それぞれの単独療法と比較して統計的に有意な改善をもたらさなかった。
併用療法におけるDebio 1143の用量依存性
Debio 1143が、抗PD1抗腫瘍活性を用量依存的に増強させたかどうか試験するために、200及び300mg/kgの経口Debio 1143を5日間/週と10mg/kg抗PD1を1週間に2回との組合せの忍容性を、腫瘍のない雌のC57BL/6マウスにおいて2週間の総継続期間で試験した。300mg/kg用量とは対照的に、200mg/kg用量での組合せ処置は、処置時の体重減少が僅かしかなく、与薬完了時に全てのマウスが良好に回復し、忍容性が高かった。従って、200mg/kgを、s.c. B16F10黒色腫腫瘍があるマウスにおいて組合せを評価する有効性研究のための最高用量レベルに選択した。
固形腫瘍があるヒト患者におけるDebio 1143与薬臨床試験
ニボルマブと組み合わせたDebio 1143を、組織学的及び/又は細胞学的に確認された進展した/切除不能な若しくは転移性固形腫瘍がある患者において以下の適応のうちの1つに対して試験する:小細胞肺がん(SCLC);頭頸部扁平上皮細胞癌(SCCHN);胃腸(GI)がんにおいて公知の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)、ミスマッチ修復欠損(MMRd)又は相同組換え欠損(HRD)を含めた他の公知のDNA損傷修復(DDR)異常を伴う食道、胃、結腸直腸若しくは膵胆腫瘍を含めたGIがん;公知のMSI-H/MMRd、BRCA1及びBRCA2遺伝子の遺伝性/体細胞突然変異又は他のDNA DDR異常(HRDを含む)を伴う、プラチナ抵抗性上皮卵巣がん(EOC)、子宮体がん、原発性腹膜がん(PPC)及び子宮頸がん。
コホート1:SCLC
コホート2:SCCHN
コホート3:公知のMSI-H/MMRd若しくは他の公知のDDR異常(HRDを含む)を伴う、食道、胃、結腸直腸又は膵胆腫瘍を含めたGIがん。
コホート4:公知のMSI-H/MMRd、BRCA1及びBRCA2遺伝子の遺伝性/体細胞突然変異又は他のDNA DDR異常(HRDを含む)を伴う、プラチナ抵抗性上皮卵巣がん(EOC)、子宮体がん、原発性腹膜がん(PPC)及び子宮頸がん。
1. 自発的であり書面による同意書形態に署名可能である;
2. ≧18歳の男性又は女性である。
3. 以下の適応のうち1つについて組織学及び/又は細胞学的に確認される進展した/切除不能な又は転移性固形腫瘍がある。
a. 肺外小細胞癌又は大細胞神経内分泌系肺癌を含めたSCLC
b. SCCHN(上咽頭癌を除く)
c. 公知のMSI-H/MMRd若しくはHRDを含めた他の任意の公知のDDR異常を伴う、食道、胃、結腸直腸又は膵胆を含めたGIがん
d. 公知のMSI-H/MMRd、BRCA1及びBRCA2遺伝子の遺伝性/体細胞突然変異又は他の公知のDNA DDR異常(HRDを含む)を伴うプラチナ抵抗性*EOC、子宮体がん、PPC又は子宮頸がん
*プラチナ抵抗性は、プラチナ含有化学療法後の1~6カ月(180日)以内に起こる再発又は進行性疾患(PD)として定義される。
4. 進展した/切除不能ながん環境において標準的な全身的化学療法の少なくとも1つの選択を先に受けている(再発が、処置終了の6カ月以内に起こった場合、標準的なアジュバント/ネオアジュバント処置は許容される)
5. 単剤として、又は標準的な/承認された化学療法、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、放射線療法(RT)若しくは免疫チェックポイントをモジュレート/阻害する(CPI)ことが公知でない他のモノクローナル抗体(mAb)と組み合わせるかいずれかで与えられる抗プログラム細胞死1(PD-1)/プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)に基づく先の処置の間若しくは後に進行若しくは再発した。
6. 先の療法から処置開始まで最短の休薬期間(C1D1)である(2つ以上の型の先の処置の場合、最も長い最短期間を有するいずれかが適用される):
a. 化学療法の場合3週間(特にニトロソ尿素又はマイトマイシンC含有レジメンの場合6週間);
b. mAb(以前のPD-1/PD-L1以外)、又は生ワクチンの場合4週間
c. 先のRTの場合3週間(局所的な鎮痛性/止血性の低分画RTフラッシュの場合は1週間)
d. TKI、ホルモン療法、これまでに指定されていない他の抗がん処置若しくは治験薬又は以前の抗PD-1/PD-L1 mAbの場合2週間
e. 何らかの大手術の場合4週間
f. 免疫抑制医薬品:2週間以内、ただし鼻腔内及び吸入コルチコステロイド又は生理的/置きかえ用量の全身性コルチコステロイドを除き、10mg/dプレドニゾン、又は同等のコルチコステロイドを決して超えるべきでない
7. コホート4(該当する場合)においてRECIST v1.1及び/又はGCIC基準に従って測定可能な疾患(パートBのみ)があり、PD-1/PD-L1に基づく先の療法の間若しくは後に立証されたPDである
8. ECOGパフォーマンスステイタス=0又は1である
9. 血液学的腎臓及び肝機能が適切である:
a. 絶対好中球数(ANC)≧1.5×109個/L、
b. 血小板数≧100×109個/L、
c. ヘモグロビン量≧9.0g/dL、
d. AST及びALT≦3×ULN
e. 総ビリルビン≦1.5×ULN、
f. 血清クレアチニン≦1.5×ULN (肝転移が存在する場合≦5×ULN)、
g. 血清アルブミン≧30g/L
10. 先のPD-1/PD-L1処置の失敗後に得られたバイオマーカー分析用に保管されている腫瘍サンプルが利用可能である、又は保管されている腫瘍サンプルが利用できない場合、患者は、試験処置を開始する前に容認し難い大きな危険性の無い経皮的若しくは内視鏡的生検を受けるのに適しており、自発的でなければならない
11. 臨床的に無症状であり、処置開始前に4週間を超える一次CNS療法(全脳RT、定位放射線手術又は完全な外科的切除等)を完了しており、少なくとも2週間ステロイド(テーパリング用量を含める)を休止している場合に、公知の中枢神経系(CNS)及び/又は髄膜病変がある参加者は資格があることになる
12. 妊娠可能な女性(WOCBP)の場合:
a. スクリーニング時に血清妊娠試験が陰性であり;
b. 試験参加から試験処置最終日後の最長5カ月間非常に有効な避妊方法を使用することに合意しており
c. 避妊方法を使用する女性の男性パートナーの合意がある
13. WOCBPパートナーが試験参加から試験処置最終日後の最長5カ月間非常に有効な避妊方法を使用することに同意しなければならない男性患者
14. C1D1前6週間以内に>30Gyの胸部又は頭頸部放射線を受けた
15. 合計で3回(即ちコホート1及び2)又は4回(即ちコホート3及び4)より多く先の全身的処置の選択を受けた(C1D1前6カ月間以内に再発する場合アジュバント又はネオアジュバントレジメンを含む)
16. スクリーニング時に、女性/男性患者それぞれ1週間当たり100/140グラムを超えるアルコールの積極的な中等度のアルコール摂取がある
17. 肝硬変チャイルドピュースコアB又はCである
18. 治験依頼者と協議の上合意した場合を除いて、PD-1/PD-L1 CPIと組み合わせて抗CTLA-4又は抗LAG3による先の処置を受けた
19. SMAC模倣体による先の処置を受けた
20. 適切なステロイド/免疫抑制薬処置により解決しなかった重篤な免疫関連毒性により先のPD-1/PD-L1を中断した
21. 何らかの禁止された医薬品と併存する処置の要件がある(付録B:禁止医薬品及び特別な警告を参照のこと)
22. 処置開始前に他の任意の治験薬の事前投与及び/又は抗がん処置の継続的な毒性、>グレード1 NCI-CTCAE v5.0がある(グレード2脱毛症、安定した感覚性ニューロパシー、白斑又はホルモン補充療法によって適切に管理されている任意の内分泌障害を除く)
23. 以下の公知の既往歴がある患者:
a. C1D1前の過去12カ月以内に制御の効かない又は症候性のアンギナ若しくは心筋梗塞
b. スクリーニング中に上昇した(>ULN)トロポニン(T又はI)又はクレアチンホスホキナーゼ(CPK)>1.5×ULN
c. 症候性の腸亜閉塞
d. ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)及びC型肝炎ウイルス(HCV)による活動性若しくは潜伏性感染
e. フリデリシア(F)によって修正した無症状QTc間隔>480ミリ秒を含め、処置を必要とする継続中の不整脈
f. アントラサイクリン含有化学療法又は胸部RTでこれまでに処置された患者において、組織標準の通り心エコー図(ECHO)又はマルチゲート収集(MUGA)によって測定した左室駆出率(LVEF) <50%の不適切な心機能
g. 活動性関節リウマチ、活動性炎症性腸疾患(IBD)、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症又は全身的処置を必要とする他の任意の継続中の自己免疫性疾患(白斑、軽度の皮膚乾癬及びホルモン補充療法下でよく制御されている無症状自己免疫性内分泌障害を除外する)
h. 活動性、非感染性間質性肺炎の所見又は間質性肺疾患の既往歴
24. C1D1前4週間以内に活動性出血若しくは赤血球(RBC)輸血の要件の所見又は臨床的疑いがある
25. Debio 1143若しくはニボルマブ又はそれらの構成要素に類似の化学若しくは生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の既往歴がある
26. C1D1前の過去3年以内に原発腫瘍以外の別の非転移性、低悪性度悪性腫瘍の既往歴があり:コホート3又は4のいずれかに含まれる患者の場合に、完全に切除された非黒色腫皮膚がん、第2のSCCHN腫瘍、完全に切除された侵襲の少ない膀胱がん、完全に切除された≦pT1N0乳がん、PSA<10ng/mLの場合の低悪性度前立腺がん、非転移性局所性低悪性度RCC又はMSI-High-(リンチ症候群)若しくはBRCA-1/2遺伝性がん症候群のいずれかと連鎖している生殖細胞突然変異と関係する場合の任意の以前の(非同期的) 悪性腫瘍を除く。これらの適応の場合、C1D1前の発症に時間的制限はない。
27. 妊娠又は授乳中の女性
28. 経口医薬品を嚥下又は保持することができない
29. 造影剤増強MRI及びCTに対する公知の禁忌がある
30. 研究診察/判定に応ずる気がない又はできない患者
・任意のグレード4又は5の血液学的毒性、臨床又は検査的非血液学的毒性
・出血と関連する又は血小板輸血を必要とする場合、あらゆるグレードの発熱性好中球減少症、グレード3血小板減少症
・グレード2若しくはより高い心臓若しくは神経学的毒性、適切な用量でステロイドを開始した後3日以内に解決しない又はステロイドのテーパリング若しくは離脱と同時に再発した間質性肺炎、重症筋無力症、筋炎、多発性筋炎、ギランバレー症候群(末梢性純粋感覚性ニューロパシーを除く)
・明らかな疾患関連原因による胆管閉塞の客観的な原因がない場合に、グレード2又はより高いアラニントランスアミナーゼ(ALT)/アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)の増大、同時に総ビリルビンの増大≧2×正常上限(ULN)、同時にアルカリホスファターゼ(ALP)≦2×ULN(Hy's law)
・最適な支持ケアにもかかわらず3日間若しくはより長く持続し、又は適切な医学的管理のために入院を必要とする他の任意のグレード3の非血液学的な処置関連臨床毒性;適切な前投薬及び/又は注入時間を延長した後に再発生しない場合、過敏症及び/又は注入関連の反応は除外される
・グレード3の非血液学的検査値であり(リパーゼ、アミラーゼ及び/又は補充療法によって対処可能な自己免疫性内分泌障害を除く)、以下の場合:
a. 症候性である、
b. 患者を処置するために医学的介入が直ちに必要とされた、又は
c. 異常が原因で入院した、又は
d. 適切な医学的介入/処置にもかかわらず異常性が、2週間以内(ステロイドテーパリング期間を含む)に少なくともグレード1へと解決しなかった
・サイクル2開始において薬物関連毒性による>2週間の遅延
・スケジュールされた処置の少なくとも70%を完了できない、即ち、処置関連毒性のためサイクル1において6回を超えてDebio 1143用量をスキップした
・処置関連毒性による、サイクル1において若しくはサイクル2の1日目において必要とされる用量減少又は処置離脱の必要性(他のDLT基準を満たさないとしても)
・NCI-CTCAEバージョン5.0基準に従って等級を定めた、処置中に発生したAE及び検査異常の発生率並びに重症度;
・バイタルサイン:収縮期/拡張期血圧、心拍数(両方とも少なくとも5分間の仰臥位安静後)、体温、並びに体重; ECG及びECOG-PSの変化
・AE及び検査異常による中途での処置中断及び処置修正の発生率(即ち、処置服薬順守) ・RECIST v1.1及び/又はGCIG基準に従って決定される腫瘍奏功[適用可能な場合、公知のMSI-H/MMRd、BRCA1及びBRCA2遺伝子の遺伝性/体細胞突然変異又は他のDNA DDR異常(HRDを含む)を伴う、プラチナ抵抗性上皮卵巣がん(EOC)、子宮体がん、原発性腹膜がん(PPC)及び子宮頸がんの患者]:
・確認された(パートA)及び確認されていない(パートA及びB)ORR
・任意の奏功、部分的又は完全(PR又はCR)+安定疾患(SD)と定義される病勢コントロール率(DCR)
・奏功までの時間の中央値、DORの中央値、PFSの中央値、6、12及び18カ月時点でのPFS率、OSの中央値、12カ月時点でのOS率及び長期OS(所与のコホートに含まれる患者の少なくとも80%がなお経過観察される限り測定されるOSとして定義される)である時間関連の評価項目
・利用可能な集団PKモデルにおいて定義されるDebio 1143及びDebio 1143-MET1のPKパラメータ(Rouits E, Csajka C. Debio 1143 population pharmacokinetic analysis. Debiopharm studies Debio 1143-101, Debio 1143-102 and Debio 1143~103; 2016)、及び適切な場合、曲線下面積(AUC)、Cmax及びCminの事後推定値;ニボルマブの血清中濃度対時間プロファイル、並びに適切と考えられる場合、集団PKモデルから得られる関連するニボルマブPKパラメータ。(Bajaj G, Wang X, Agrawal S, Gupta M, Roy A, Feng Y. Model-Based Population Pharmacokinetic Analysis of Nivolumab in Patients With Solid Tumors. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017;6(1):58~66)
Claims (14)
- (i)Debio 1143又は別のIAPアンタゴニスト;及び
(ii)ニボルマブ
を含む組合せ物。 - 前記組合せ物が、医薬的組合せ物であり、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを更に含む、請求項1に記載の組合せ物。
- (i)Debio 1143又は別のIAPアンタゴニスト;
(ii)ニボルマブ;及び
(iii)薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバント
を含む医薬組成物。 - ニボルマブ及びDebio 1143又は別のIAPアンタゴニストが、単一又は別々の単位剤形で提供される、請求項1若しくは2に記載の組合せ物又は請求項3に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1若しくは2若しくは4のいずれか一項に記載の組合せ物又は請求項3若しくは4に記載の医薬組成物。
- 任意選択で、進展した、切除不能な及び/又は転移性固形悪性腫瘍である、がんを処置する方法に使用するための、請求項1若しくは2若しくは4若しくは5のいずれか一項に記載の組合せ物又は請求項3から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、小細胞肺がん(SCLC);頭頸部扁平上皮細胞癌(SCCHN);胃腸(GI)がんにおいて公知の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)、ミスマッチ修復欠損(MMRd)又は相同組換え欠損(HRD)を含む他の公知のDNA損傷修復(DDR)異常を伴う、食道、胃、結腸直腸若しくは膵胆腫瘍を含むGIがん;公知のMSI-H/MMRd、BRCA1及びBRCA2遺伝子の遺伝性/体細胞突然変異又は他のDNA DDR異常(HRDを含む)を伴う、プラチナ抵抗性上皮卵巣がん(EOC)、子宮体がん、原発性腹膜がん(PPC)及び子宮頸がんからなる群から選択される、請求項6に記載の使用のための組合せ物又は医薬組成物。
- 前記方法が、1日当たり約75~約250mgのDebio 1143及び14日毎に約240mgのニボルマブ、好ましくは1日当たり100mg、150mg又は200mgのDebio 1143及び14日毎に240mgのニボルマブを投与する工程を含む、請求項6又は7に記載の使用のための組合せ物又は医薬組成物。
- 前記処置の方法が、
(a) 最初の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(b) 最初の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(c) 第2の連続した10日間Debio 1143を投与する工程と;
(d) 第2の連続した4日間Debio 1143を投与しない工程と;
(e) 28日サイクルの1日目にニボルマブを投与する工程と;
(f) 28日サイクルの15日目にニボルマブを投与する工程と
を含む28日間サイクルを含む、請求項6から8のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物又は医薬組成物。 - 前記組合せ物又は医薬組成物を投与される患者が、少なくとも1ラウンドのがん療法を先に受けており;任意選択で、前記がんが、先の療法に対して抵抗性であった又は抵抗性になったがんである、請求項6から9のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物又は医薬組成物。
- 前記組合せ物又は医薬組成物を投与される患者が、これまでにプラチナに基づく療法を受けており、好ましくは前記患者が、前記プラチナに基づく療法を受けた後に再発又は進行した患者である、請求項9から13のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物又は医薬組成物。
- 患者においてがんを処置する又はがんの増悪を遅延させるための、ニボルマブ及びDebio 1143又は別のIAPアンタゴニスト、並びにニボルマブ及びDebio 1143又は別のIAPアンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書を含むキットであって、任意選択で、
前記キットが、第1の容器、第2の容器及び添付文書を含み、前記第1の容器が、ニボルマブを含む医薬の少なくとも1用量を含み、前記第2の容器が、Debio 1143又は別のIAPアンタゴニストを含む医薬の少なくとも1用量を含み、前記添付文書が、前記医薬を使用して対象のがんを処置するための説明書を含む、キット。 - がんを処置する方法に使用するための、ニボルマブを含む組成物であって、Debio 1143又は別のIAPアンタゴニストと組み合わせて投与される組成物。
- がんを処置する方法に使用するための、Debio 1143又は別のIAPアンタゴニストを含む組成物であって、ニボルマブと組み合わせて投与される組成物。
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