WO2019230919A1 - 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー - Google Patents

免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー Download PDF

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博嘉 西川
庸介 冨樫
行也 大山
隆雄 吉田
和彦 竹田
健一 幸田
淳 本田
篤 大八木
桃瑠 柿沼
昌行 村田
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小野薬品工業株式会社
国立研究開発法人国立がん研究センター
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Definitions

  • the present invention relates to a method for identifying a malignant tumor patient who can be more expected to have an effect of an immune checkpoint inhibitor, and a malignant tumor progression suppression, recurrence suppression and / or treatment method characterized by a prescription based thereon.
  • cancer immunotherapy works on the immune surveillance mechanism that is inherent to the malignant tumor patient itself. Thus, it is a therapy for suppressing or treating the progression of malignant tumors by strengthening immunity against malignant tumors.
  • Recent tumor immunity research has revealed that the development of malignant tumors involves an immunosuppressive environment centered on the local area of the tumor, and the tumor itself uses a system that bypasses the immune surveillance mechanism. It was. So-called immune checkpoint molecules such as PD-1 or its ligand PD-L1 are known as molecules used in such a circumvention system, and these inhibitors have already achieved certain results in clinical practice. ing.
  • the present invention relates to an immune checkpoint inhibitor to which an evaluation item consisting of a combination of PD-1 expression intensity and PD-1 expression ratio in CD8 + T cells and Treg cells existing in a tumor tissue is administered. This is based on the knowledge that it can be used to predict effectiveness.
  • Non-patent Document 1 suggesting that the ratio of the number of CD8 + T cells and the number of Treg cells in peripheral blood may correlate with the prognosis of malignant tumor patients.
  • An object of the present invention is to provide a method for identifying a malignant tumor patient who can be more expected to have an effect of an immune checkpoint inhibitor, and a malignant tumor progression suppression, recurrence suppression and / or therapeutic agent characterized by a prescription based thereon. is there.
  • the present invention was completed by finding that evaluation items comprising combinations of PD-1 expression intensity and PD-1 expression ratio in T cells can each be a biomarker that can predict the effectiveness of immune checkpoint inhibitors. did. That is, the present invention is as follows. [1] CD8 in the tissue or blood against the intensity of PD-1 expression in Treg cells in the tumor tissue or blood of patients with malignant tumors + Administered to a malignant tumor patient whose ratio to the PD-1 expression intensity in T cells (hereinafter, this ratio may be abbreviated as “biomarker 1” in this specification) is about 0.7 or more.
  • a malignant tumor progression suppression, recurrence suppression and / or therapeutic agent comprising an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient.
  • the agent according to [1], wherein the ratio described in [1] is about 0.74 or more.
  • the agent according to [1], wherein the ratio described in [1] is about 0.8 or more.
  • the agent according to [1], wherein the ratio described in [1] is about 0.9 or more.
  • the agent described in [1] above, wherein the ratio described in [1] is about 1.0 or more.
  • the agent according to [1], wherein the ratio described in [1] is about 1.1 or more.
  • the agent according to [1], wherein the ratio described in [1] is about 1.2 or more.
  • the mean fluorescence intensity (hereinafter abbreviated as MFI) measured by flow cytometry is also referred to as “biomarker 2”.
  • MFI mean fluorescence intensity measured by flow cytometry
  • MFI mean fluorescence intensity measured by flow cytometry
  • CD8 in tumor tissue or blood of patients with malignant tumors + Patients with malignant tumor whose percentage (%) of PD-1-expressing cells among T cells (hereinafter, this ratio may be abbreviated as “biomarker 3”) is about 35% or more.
  • a malignant tumor progression inhibitory, recurrence inhibitory and / or therapeutic agent comprising an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient.
  • the agent described in [33] above, wherein the ratio described in [33] is about 40% or more.
  • [53] The agent according to any one of [47] to [51], wherein the ratio described in (b) of [47] is about 45% or more.
  • [54] (a1) CD8 in the same tissue against PD-1 expression intensity in Treg cells in the tumor tissue of a malignant tumor patient + The CD8 relative to the ratio of PD-1 expression intensity in T cells or (a2) the ratio (%) of the number of PD-1 expressing cells in the Treg cells + Any of the ratio of the number of PD-1-expressing cells in the T cells (%) is about 1.0 or more, and (b) the CD8 + Progression of a malignant tumor comprising an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient, wherein the malignant tumor is administered to a malignant tumor patient whose percentage (%) of PD-1 expressing cells in T cells is about 40% or more Suppression, relapse suppression and / or therapeutic agent.
  • biomarker 7 To be administered to a malignant tumor patient whose numerical value calculated by dividing by marker 4) (hereinafter, the same numerical value may be abbreviated as “biomarker 7” in this specification) is about 25 or more.
  • a malignant tumor progression inhibitory, recurrence inhibitory and / or therapeutic agent comprising an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient.
  • Treg cells and CD8 in tumor tissue or blood + Each PD-1 expression intensity in T cells is MFI measured by flow cytometry, expression intensity or expression intensity score measured by multiple immunohistochemical staining, signal intensity measured by in situ hybridization Alternatively, expression intensity score, expression intensity or signal intensity measured by mass cytometry method, expression level or gene count value measured by single cell RNA sequencing method or expression intensity or expression intensity score measured by mass imaging method
  • the agent according to any one of [1] to [18], [47] to [55] and [57] to [61] above.
  • the immune checkpoint inhibitor is anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, PD-1 antagonist, PD-L1 / VISTA antagonist, PD-L1 / TIM3 antagonist, anti-PD-L2 antibody PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody, LAG-3 fusion protein, anti-Tim3 antibody, anti-KIR antibody, anti-BTLA antibody, anti-TIGIT antibody, anti-VISTA antibody
  • the agent according to any one of [1] to [64], which is an anti-CSF-1R antibody or a CSF-1R inhibitor.
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C34, GL , CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 or JNJ-
  • the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301
  • the agent of the preceding item [65] which is AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 or CX-072.
  • the agent described in [65] above, wherein the anti-CTLA-4 antibody is Ipilimumab, AGEN1884 or Tremelimumab.
  • the agent according to any one of [1] to [68], wherein the malignant tumor is solid cancer or blood cancer.
  • the solid cancer is malignant melanoma (for example, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or orbit), non-small cell lung cancer (for example, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer) Small cell lung cancer, head and neck cancer (eg oral cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary gland cancer and tongue cancer), renal cell cancer (eg clear cell renal cell carcinoma) Breast cancer, ovarian cancer (eg, serous ovarian cancer and clear cell adenocarcinoma), nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer, endometrial cancer and endometrial cancer), anal cancer (eg, anal canal) Cancer), colon cancer (for
  • the blood cancer is multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin lymphoma (eg, follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, lymphoplasmacytoma, mycosis) Sarcoma, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, extranodal NK / T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia, B-cell lymphoblastic leukemia, T-cell lymphoblastic leukemia and Lymphoid plasma cell lymphoma) and Hodgkin lymphoma (eg, classic Hodgkin lymphoma and nodular lymphocyte-dominated Hodgkin lymphoma)), leukemia (eg, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia), central nervous system primary malignant lymphoma, [69] The preceding paragraph, which is one or
  • the ratio described in [1] is 1.2 or more, wherein [1], [18], [62] and [64] to [70] Any one agent.
  • any of the above [19], [32] and [65] to [70] wherein the PD-1 expression MFI described in [19] is 800 or more
  • the agent according to any one of [56] and [63] to [70], wherein the numerical value described in [56] is about 40 or more when the malignant tumor is non-small cell lung cancer.
  • Item agent If the malignant tumor is gastric cancer, the PD-1 expression MFI described in [19] above is 410 or more, and any one of [19], [32] and [65] to [70] above The agent described.
  • the malignant tumor is a malignant tumor that has worsened after treatment with another antineoplastic agent.
  • the agent according to any one of [1] to [81] above, wherein the malignant tumor is curative or unresectable, metastatic, recurrent, refractory and / or distant metastatic.
  • TPS tumor cells that express PD-L1 in the tumor tissue
  • CPS PD-L1 positive cells
  • TMB tumor mutation load
  • the other antineoplastic agents include alkylating agents, platinum preparations, antimetabolites (for example, folic acid antimetabolites, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors), ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs, The preceding paragraph, which is one or more drugs selected from topoisomerase inhibitors, microtubule polymerization inhibitors, microtubule depolymerization inhibitors, antitumor antibiotics, cytokine preparations, antihormonal drugs, molecular targeted drugs and cancer immunotherapeutic drugs [78] to [80] or [93] [95] The agent according to any one of [1] to [94], wherein the malignant tumor patient is a patient before administration of a drug containing the immune checkpoint inhibitor as an active ingredient.
  • antimetabolites for example, folic acid antimetabolites, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors
  • ribonucleotide reductase inhibitors for example, folic acid antimetabol
  • a malignant tumor progression inhibitory, recurrence inhibitory and / or therapeutic agent comprising, as an active ingredient, the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, EN
  • PD-1 expression intensity in Treg cells (Fr. II) in the tumor tissue of a malignant tumor patient before administration of a drug containing anti-PD-1 antibody or anti-PD-L1 antibody as an active ingredient For example, CD8 in the same organization for MFI
  • any of the ratio of the number of PD-1-expressing cells in the T cells (%) is about 1.0 or more, and (b) the CD8 +
  • the anti-PD-1 antibody or anti-PD-L1 antibody is effectively administered to a malignant tumor patient whose percentage (%) of PD-1 expressing cells in T cells is about 40% or more
  • a malignant tumor progression inhibitory, recurrence inhibitory and / or therapeutic agent comprising a component, wherein the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZ
  • the tumor tissue is a tissue containing at least the tumor mass itself, the infiltrating peripheral portion of the tumor, or a lymph node adjacent to the tumor.
  • An effective amount of an immune checkpoint inhibitor is administered to a malignant tumor patient whose ratio to the PD-1 expression intensity in T cells is 0.7 or more (or the ratio is confirmed to be 0.7 or more).
  • a method for suppressing progression, suppressing recurrence and / or treating malignant tumor comprising administering.
  • a malignant tumor patient having an MFI measured by flow cytometry of about 400 or more (or that the MFI was confirmed to be about 400 or more) is treated with an effective amount of immunity
  • a method for suppressing progression, suppressing recurrence and / or treating malignant tumor comprising administering an immune checkpoint inhibitor.
  • the ratio (%) of the number of PD-1 expressing cells in Treg cells in the tumor tissue or blood of a malignant tumor patient is less than about 65% (or the ratio (%) is about 65%.
  • the CD8 + A value calculated by multiplying the percentage (%) of the number of PD-1-expressing cells in T cells is about 25 or more (or confirmed to be about 25 or more)
  • CD8 in tumor tissue or blood of malignant tumor patient + Calculated by dividing the square of the ratio (%) of PD-1 expressing cells in T cells by the ratio (%) of PD-1 expressing cells in Treg cells in the same tissue or blood.
  • Inhibiting the progression or relapse of a malignant tumor comprising administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor to a malignant tumor patient having a numerical value of about 25 or more (or confirmed to be about 25 or more).
  • Methods of suppression and / or treatment comprising administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor to a malignant tumor patient having a numerical value of about 25 or more (or confirmed to be about 25 or more).
  • Methods of suppression and / or treatment means a treatment method in which an effective amount of an immune checkpoint inhibitor is administered only to a malignant tumor patient identified based on each biomarker. And may also include the process of identifying such patients.
  • Progression of malignant tumor and / or progression of malignant tumor patient with a ratio (%) of PD-1-expressing cells out of Treg cells in the tumor tissue or blood of malignant tumor patients is less than about 65% Immune checkpoint inhibitors for use in the suppression of recurrence and / or treatment.
  • CD8 in tumor tissue or blood of malignant tumor patients + Calculated by dividing the square of the ratio (%) of PD-1 expressing cells in T cells by the ratio (%) of PD-1 expressing cells in Treg cells in the same tissue or blood.
  • Immune checkpoint inhibitor for use in the suppression and / or treatment of malignant tumor progression and / or recurrence for malignant tumor patients with numerical values greater than 25.
  • a malignant tumor progression inhibitory, recurrence inhibitory and / or therapeutic agent characterized by being administered to a malignant tumor patient whose ratio of PD-1 expression intensity in T cells is about 0.7 or more Use of immune checkpoint inhibitors.
  • CD8 in tumor tissue or blood of malignant tumor patients + Calculated by dividing the square of the ratio (%) of PD-1 expressing cells in T cells by the ratio (%) of PD-1 expressing cells in Treg cells in the same tissue or blood.
  • an immune checkpoint inhibitor for producing a malignant tumor progression inhibitory, recurrence inhibitory and / or therapeutic agent, characterized by being administered to a malignant tumor patient having a numerical value of 25 or more.
  • the Treg cell and the CD8 + Each of the PD-1 expression intensities in the T cells was measured, and the CD8 against the PD-1 expression intensities in the Treg cells +
  • the ratio of PD-1 expression intensity in T cells is determined, and based on the ratio, a malignant tumor patient who can expect the effect of an immune checkpoint inhibitor or a malignant tumor that cannot expect an effect of an immune checkpoint inhibitor How to identify patients.
  • [4-2] The method described in [4-1] above, wherein a patient whose ratio is about 0.7 or more is identified as a malignant tumor patient who can be more expected to have the effect of the immune checkpoint inhibitor.
  • [4-3] The method described in [4-2] above, wherein the ratio described in [4-2] is about 0.74 or more.
  • [4-4] The method described in [4-2] above, wherein the ratio described in [4-2] is about 0.8 or more.
  • [4-5] The method described in [4-2] above, wherein the ratio described in [4-2] is about 0.9 or more.
  • [4-6] The method described in [4-2] above, wherein the ratio described in [4-2] is about 1.0 or more.
  • [4-7] The method described in [4-2] above, wherein the ratio described in [4-2] is about 1.1 or more.
  • [4-8] The method described in [4-2] above, wherein the ratio described in [4-2] is about 1.2 or more.
  • [4-9] The method described in [4-2] above, wherein the ratio described in [4-2] is about 1.25 or more.
  • [4-22] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 410 or more.
  • [4-23] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 450 or more.
  • [4-24] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 500 or more.
  • [4-25] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 550 or more.
  • [4-26] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 600 or more.
  • [4-27] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 650 or more.
  • [4-28] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 700 or more.
  • [4-29] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 750 or more.
  • [4-30] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 800 or more.
  • [4-31] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 810 or more.
  • [4-32] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is about 850 or more.
  • [4-33] The method described in [4-21] above, wherein the MFI described in [4-21] is not less than an arbitrary numerical value between about 400 and about 850.
  • [4-34] Any one of [4-21] to [4-33] above, wherein the MFI of PD-1 expression described in [4-21] is not more than an arbitrary value between about 2050 and about 2810 The method according to one item.
  • [4-35] CD8 from tumor tissue or blood of a malignant tumor patient + A cell population containing T cells is collected, purified as necessary, and subjected to CD8 by flow cytometry or immunostaining.
  • [4-38] The agent according to [4-36], wherein the ratio described in [4-36] is about 45% or more.
  • [4-39] The method described in [4-36] above, wherein the ratio described in [4-36] is about 49.7% or more.
  • [4-40] The method described in [4-36] above, wherein the ratio described in [4-36] is about 50% or more.
  • [4-41] The method described in [4-36] above, wherein the ratio described in [4-36] is about 50.7% or more.
  • [4-42] The method described in [4-36] above, wherein the ratio described in [4-36] is about 60% or more.
  • a cell population containing Treg cells is collected from the tumor tissue or blood of a malignant tumor patient, purified as necessary, and subjected to flow cytometry or immunostaining to determine the number of Treg cells and PD-1 among them.
  • the ratio described in (a1) or (a2) in the above [4-51] is about 0.8 or more, and The method according to [4-51] above, wherein a patient whose ratio described in item (b) is about 35% or more is identified.
  • [4-53] The method described in [4-52] above, wherein the ratio described in (a1) or (a2) described in [4-52] is about 0.9 or more.
  • [4-54] The method described in [4-52] above, wherein the ratio described in (a1) or (a2) described in [4-52] is about 1.0 or more.
  • [4-55] The method described in [4-52] above, wherein the ratio described in (a1) or (a2) described in [4-52] is about 1.1 or more.
  • [4-56] The method described in [4-52] above, wherein the ratio described in (a1) or (a2) described in [4-52] is about 1.2 or more.
  • [4-57] The method according to any one of [4-52] to [4-56] above, wherein the ratio of (b) described in [4-52] is about 40% or more.
  • [4-58] The method according to any one of [4-52] to [4-56], wherein the ratio described in (b) in [4-52] is about 45% or more.
  • a method for identifying a malignant tumor patient who can be more expected to have an effect of an immune checkpoint inhibitor comprising: (i) Treg cells and CD8 from tumor tissue or blood of a malignant tumor patient + A cell population containing T cells is collected and purified as necessary.
  • the CD8 + In comparison with the PD-1 expression intensity in T cells, the CD8 + A numerical value calculated by multiplying the percentage (%) of the number of PD-1-expressing cells in T cells is determined, and based on the numerical value, a malignant tumor patient who can expect an effect of an immune checkpoint inhibitor, or immunity A method for identifying patients with malignant tumors who cannot expect the effects of checkpoint inhibitors.
  • [4-62] The method according to [4-60] or [4-61] above, wherein a patient having the numerical value of about 25 or more is identified as a malignant tumor patient who can be more expected to be effective in the immune checkpoint inhibitor .
  • [4-63] The method described in [4-62] above, wherein a patient whose numerical value described in [4-62] is about 40 or more or about 44.4 or more is identified.
  • [4-64] The method described in [4-62] above, wherein a patient whose numerical value described in [4-62] is about 46.0 or more or about 50 or more is specified.
  • [4-65] The method described in [4-62] above, wherein a patient whose numerical value described in [4-62] is about 60 or more is identified.
  • the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, a PD-1 antagonist, a PD-L1 / VISTA antagonist, a PD-L1 / TIM3 antagonist, an anti-PD-L2 Antibody, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody, LAG-3 fusion protein, anti-Tim3 antibody, anti-KIR antibody, anti-BTLA antibody, anti-TIGIT antibody, anti-VISTA
  • the method according to any one of [4-1] to [4-68] above, which is an antibody, an anti-CSF-1R antibody or a CSF-1R inhibitor.
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388DGA, ENUM 010 , AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 or The method according to [4-66] above, which is JNJ-63723283.
  • the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK
  • the method described in [4-69] above, wherein the anti-CTLA-4 antibody is Ipilimumab, AGEN1884 or Tremelimumab.
  • the solid cancer is malignant melanoma (for example, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or orbit), non-small cell lung cancer (for example, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell) Lung cancer), small cell lung cancer, head and neck cancer (eg oral cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary gland cancer and tongue cancer), renal cell carcinoma (eg clear cell renal cell) Cancer), breast cancer, ovarian cancer (eg, serous ovarian cancer and ovarian clear cell adenocarcinoma), nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer, endometrial cancer and endometrial cancer), anal
  • the blood cancer is multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin lymphoma (eg, follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, lymphoplasma cell lymphoma, Mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, peripheral T cell lymphoma, extranodal NK / T cell lymphoma, adult T cell leukemia, B cell lymphoblastic leukemia, T cell lymphoblastic Leukemia and lymphocytoplasmic lymphoma) and Hodgkin lymphoma (eg, classic Hodgkin lymphoma and nodular lymphocyte-dominated Hodgkin lymphoma)), leukemia (eg, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia and chronic myelogenous leukemia.
  • non-Hodgkin lymphoma eg, follicular lymph
  • [4-82] The method according to any one of [4-1] to [4-81] above, wherein the malignant tumor is a cancer whose therapeutic effect by other antineoplastic agents is insufficient or insufficient. .
  • [4-83] The method according to any one of [4-1] to [4-82] above, wherein the malignant tumor is a cancer exacerbated after treatment with another antineoplastic agent.
  • [4-84] The method according to any one of [4-1] to [4-81] above, wherein the malignant tumor patient has no history of treatment with other antineoplastic agents.
  • [4-85] The method according to any one of [4-1] to [4-84], which is prescribed in postoperative adjuvant therapy or preoperative adjuvant therapy.
  • the malignant melanoma or non-small cell lung cancer is BRAF V600 wild type, [4-74], [4-76] to [4-78] and [4-81] to [4- 90].
  • the non-small cell lung cancer is EGFR gene mutation-positive and / or ALK fusion gene-positive, [4-74], [4-76] to [4-78] and [4-81] to The method according to any one of [4-92].
  • [4-94] The non-small cell lung cancer is EGFR gene mutation negative and / or ALK fusion gene negative, [4-74], [4-76] to [4-78] and [4-81] to The method according to any one of [4-92].
  • a method for identifying a patient with a malignant tumor that can be more expected to have an effect of a drug containing an anti-PD-1 antibody or an anti-PD-L1 antibody as an active ingredient, and (i) a drug containing the antibody as an active ingredient Treg cells (Fr. II) and CD8 from tumor tissue or blood of malignant tumor patients before administration of + A cell population containing T cells is collected and purified as necessary.
  • a patient whose ratio to the PD-1 expression intensity in T cells is about 0.7 or more is identified, and the anti-PD-1 antibody is expressed as Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab , Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, 361, Sym021-361 JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 or JNJ-63723283, and the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, Avelumab
  • a method for identifying a patient with a malignant tumor that can be more expected to have an effect of a drug comprising an anti-PD-1 antibody or an anti-PD-L1 antibody as an active ingredient, and comprising: Treg cells (Fr. II) and CD8 from tumor tissue or blood of malignant tumor patients before administration of + A cell population containing T cells is collected and purified as necessary.
  • Treg cells Fr. II
  • CD8 Flow cytometry method, immunostaining method, multiple immunohistochemical staining method, in situ hybridization method, mass cytometry method, single cell RNA sequencing method Or by mass imaging method,
  • the CD8 + The PD-1 expression intensity or (iib) CD8 in the T cell and the Treg cell Fr.
  • any of the ratio of the number of PD-1-expressing cells in the T cells (%) is about 1.0 or more, and (b) the CD8 +
  • the ratio of the number of PD-1 expressing cells among T cells is identified to be about 40% or more, and the anti-PD-1 antibody is used for Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, SMI19 -361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 or JNJ
  • PD-1 in Treg cells in the tumor tissue or blood of the patient of the malignant tumor for suppressing the progression of malignant tumor, suppression of the recurrence by the immune checkpoint inhibitor and / or predicting the effectiveness of the treatment CD8 in the same tissue or blood against expression intensity + Use as a biomarker of the ratio of PD-1 expression intensity in T cells.
  • CD8 in tumor tissue or blood of the malignant tumor patient for suppressing the progression, relapse suppression and / or predicting the effectiveness of the malignant tumor by the immune checkpoint inhibitor + Use as a biomarker of PD-1 expression intensity in T cells.
  • PD ⁇ of Treg cells in the tumor tissue or blood of the malignant tumor patient for suppressing progression of malignant tumor, suppression of recurrence and / or predicting the effectiveness of treatment by an immune checkpoint inhibitor Use of 1 percentage of expressed cells as a biomarker.
  • the CD8 + Use as a biomarker of a numerical value calculated by multiplying the ratio (%) of the number of PD-1-expressing cells in T cells.
  • CD8 in the tumor tissue or blood of the malignant tumor patient for suppressing progression of malignant tumor, suppressing recurrence and / or predicting the effectiveness of treatment by an immune checkpoint inhibitor + Calculated by dividing the square of the ratio (%) of PD-1 expressing cells in T cells by the ratio (%) of PD-1 expressing cells in Treg cells in the same tissue or blood. Use as a numerical biomarker.
  • the PD-1 expression intensity is MFI measured by flow cytometry, expression intensity or expression intensity score measured by multiple immunohistochemical staining, signal intensity measured by in situ hybridization Or expressed by an expression intensity score, expression intensity or signal intensity measured by mass cytometry, expression level or gene count measured by single cell RNA sequencing, or expression intensity or expression intensity score measured by mass imaging
  • [5-9] CD8 in tumor tissue or blood + Any of [5-3] to [5-7] above, wherein the number of T cells and the number of Treg cells and the number of PD-1 expressing cells of each of them are measured by flow cytometry or immunostaining. Use according to any one of the above.
  • the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, PD-1 antagonist, PD-L1 / VISTA antagonist, PD-L1 / TIM3 antagonist, anti-PD- L2 antibody, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody, LAG-3 fusion protein, anti-Tim3 antibody, anti-KIR antibody, anti-BTLA antibody, anti-TIGIT antibody, anti-antibody
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 010 , AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 or The use according to [5-11] above, which is JNJ-63723283.
  • the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK -301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 or CX-072
  • [5-14] The use according to [5-11] above, wherein the anti-CTLA-4 antibody is Ipilimumab, AGEN1884 or Tremelimumab.
  • the solid cancer is malignant melanoma (for example, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or orbit), non-small cell lung cancer (for example, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell) Lung cancer), small cell lung cancer, head and neck cancer (eg oral cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary gland cancer and tongue cancer), renal cell carcinoma (eg clear cell renal cell) Cancer), breast cancer, ovarian cancer (eg, serous ovarian cancer and ovarian clear cell adenocarcinoma), nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer, endometrial cancer and endometrial cancer), anal cancer (e
  • the blood cancer is multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin lymphoma (eg, follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, lymphoplasmacytoma, Mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, peripheral T cell lymphoma, extranodal NK / T cell lymphoma, adult T cell leukemia, B cell lymphoblastic leukemia, T cell lymphoblastic Leukemia and lymphocytoplasmic lymphoma) and Hodgkin lymphoma (eg, classic Hodgkin lymphoma and nodular lymphocyte-dominated Hodgkin lymphoma)), leukemia (eg, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia), primary malignancy of the central nervous system
  • malignant lymphoma eg, non-Hodgkin lymphoma (e
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, X03 , ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 or JNJ-63723283, and the anti-PD-L1 antibody is Atez
  • Nivolumab a group of patients with non-small cell lung cancer who showed complete response (CR) or partial response (PR) based on the RECIST guidelines (7 patients) and the same patients who showed stability (SD) or progression (PD) based on the guidelines
  • CR complete response
  • PR partial response
  • PD progression
  • the ratio of the PD-1-expressing MFI of CD8 + T cells to the PD-1-expressing MFI of Treg cells derived from tumor tissue before administration of Nivolumab is shown.
  • tumor tissue-derived Treg cells Fr.
  • CD8 against PD-1-expressing MFI of Treg cells derived from tumor tissue before administration of Nivolumab for the gastric cancer patient group (3 cases) where the effect of Nivolumab was PR and the same patient (14 cases) where it was SD or PD + Represents the ratio of PD-1 expressing MFI in T cells.
  • the PD- 1 represents the ratio of CD1-expressing MFI of CD8 + T cells to 1-expressing MFI.
  • the CD8 + T cells derived from the tumor tissue before administration of Nivolumab represents PD-1 expression MFI values.
  • tumor tissue-derived CD8 + T cells before administration of Nivolumab PD-1 expression ratio (%).
  • eTreg represents Treg cells (Fr. II).
  • the PD-1 expression ratio (%) in the CD8 + T cells was plotted on the horizontal axis, and the PD-1 expression ratio (%) in the Treg cells (Fr. II) was plotted on the vertical axis.
  • “Group R” has a CD-1 expression ratio (%) of CD8 + T cells of 40% or more and a CD8 + T cell relative to the PD-1 expression ratio (%) of Treg cells (Fr. II). Is defined as a group of patients who satisfy the condition that the PD-1 expression ratio (%) ratio is 1.0 or more.
  • Group R group CD8 + T cell PD-1 expression ratio ⁇ 40% and Treg cell (Fr. II) PD-1 expression in cancer patients (12 non-small cell lung cancer patients and 23 gastric cancer patients)
  • the ratio of CD8 + T cell to MFI to PD-1 expressing MFI ⁇ 1.0) and the other patient groups (“The other”) represent progression free survival (PFS) after administration of Nivolumab.
  • PFS progression free survival
  • the reference value positive group groups that are greater than or equal to each reference value: BM +
  • the negative group each reference value Groups less than: BM-
  • PFS progression-free survival
  • a reference value positive group a group that is greater than each reference value: BM +
  • a negative group below each reference value Group: BM-
  • the reference value positive group group that is greater than each reference value: BM +
  • the negative group lower each reference value Group: BM-
  • a reference value positive group groups that are greater than or equal to each reference value: BM +
  • a negative group groups that are less than each reference value: BM-
  • the ratio of the biomarker 1 of the present invention (when it is Treg cells) before the administration of Nivolumab for each of the Responder group (2 persons) and the Non-Responder group (1 person) ( The left figure) and the ratio (right figure) of biomarker 1 (in the case of Treg cells (Fr. II)) are shown.
  • the biomarker 3 left figure
  • the biomarker 4 Teg cell ( Fr. II)
  • the numerical value of the biomarker 6 of the present invention before administration of Nivolumab for each of the Responder group (2 persons) and the Non-Responder group (1 person) of the head and neck cancer patients to which Nivolumab was administered is shown.
  • the biomarker 7 of the present invention (PD-1 in Treg cells (Fr. II)) before administration of Niivolumab. (Based on expression rate (%)).
  • each patient group 1 represents the results of plotting the PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II) on the vertical axis.
  • “Group R” represents a region including a patient group that satisfies the condition represented by the biomarker 5 of the present invention.
  • the term “immune checkpoint inhibitor” refers to, for example, an anti-PD-1 antibody (eg, Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Spartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB -A317), AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimab (ANB011 / TSR-042), Toripalimab (JS001), Camrelizumab (SHR-1210), Genolimzumab (CBT-501), Sintilimab (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4 , ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY03
  • PD- L1 / VISTA antagonist for example, CA-170
  • PD-L1 / TIM3 antagonist for example, CA-327
  • anti-PD-L2 antibody for example, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein (for example, AMP-224)
  • anti-CTLA-4 antibody for example, Ipilimumab (MDX-010), AGEN1884 and Tremelimumab
  • anti-LAG-3 antibody eg, Relatlimab (BMS-986016 / ONO-4482
  • LAG-3 fusion protein eg, IMP321, etc.
  • anti-Tim3 antibody Eg, MBG453 and TSR-022
  • anti-KIR antibodies eg, Lirilumab (BMS-986015, ONO-4483), IPH2101, LY3321367, and MK-4280
  • anti-BTLA antibodies for example,
  • Nivolumab can be produced according to the method described in WO2006 / 121168
  • Pembrolizumab can be produced according to the method described in WO2008 / 156712
  • BMS-936559 is produced in WO2007 / 005874
  • ipilimumab can be produced according to the method described in WO2001 / 014424.
  • the “immune checkpoint inhibitor” in the present invention is preferably an anti-PD-1 antibody and an anti-PD-L1 antibody
  • particularly preferred anti-PD-1 antibodies include Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, Toripalimab Sintilimab and Camrelizumab
  • anti-PD-L1 antibodies include Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab and BMS-936559.
  • CD8 + T cells mean cells that are positive for surface antigen CD8 among T cells, and can be identified as, for example, CD3 positive, CD4 negative and CD8 positive cells.
  • “positive” means that a certain marker molecule is expressed on the cell surface and specific binding by an antibody against the marker molecule can be confirmed with a certain strength
  • “negative” Means that specific binding by an antibody to the marker molecule cannot be confirmed with a certain intensity.
  • a Treg cell or a regulatory T cell is a T cell exhibiting an inhibitory activity against an immune response, and can be identified as, for example, a CD3 positive, a CD4 positive, a CD8 negative and a FoxP3 positive cell.
  • “Fraction II Treg cell”, “Treg cell (Fr. II)” or “eTreg cell” is an effector Treg cell that has a particularly strong immunosuppressive action among Treg cells and is responsible for immunosuppressive activity.
  • the “tumor tissue” in the present invention includes, for example, a tissue containing at least the tumor mass itself, the infiltrating peripheral portion of the tumor, or a lymph node adjacent to the tumor, and a known method such as forceps biopsy, puncture aspiration Can be obtained by needle biopsy, surgical biopsy or surgical operation for tumor removal.
  • the CD8 + T cells and Treg cells may be extracted after mechanically disrupting the tumor tissue by a known method, and further isolated and further purified as necessary.
  • the tumor tissue may be destroyed by enzyme treatment.
  • blood from which CD8 + T cells or Treg cells are collected includes, for example, peripheral blood, and the CD8 + T cells and Treg cells in the blood may be further subjected to specific gravity centrifugation as necessary. For example, it may be isolated or further purified.
  • the number of CD8 + T cells, the number of PD-1 expressing CD8 + T cells, the number of Treg cells, the number of PD-1 expressing Treg cells, and the respective PD-1 expression intensities in CD8 + T cells and Treg cells are: For example, it can be calculated by measuring with flow cytometry or the like. Specifically, mononuclear cells isolated from tumor tissue and peripheral blood are stained with a fluorescent dye-labeled antibody.
  • the fluorescent dye-labeled antibody includes staining with an unlabeled primary antibody and a secondary antibody labeled with the fluorescent dye. Mononuclear cells stained with the antibody are detected by flow cytometry.
  • the number of CD8 + T cells and PD-1 expressing CD8 + T cells and the number of Treg cells and PD-1 expressing Treg cells can also be measured by immunostaining, while the PD-1 expression intensity is
  • multiple immunohistochemical staining methods eg fluorescence or mass cytometry
  • in situ hybridization methods eg FISH, CISH, SISH and DISH
  • mass cytometry methods single cell RNA sequencing or mass imaging methods can also be measured and calculated.
  • PD-1 expression intensity is MFI measured by flow cytometry, expression intensity or expression intensity score measured by multiple immunohistochemical staining, signal intensity or expression intensity measured by in situ hybridization method When expressed in terms of score, expression intensity or signal intensity measured by mass cytometry, expression level or gene count measured by single cell RNA sequencing, or expression intensity or expression intensity score measured by mass imaging There is.
  • PD-1 expressing CD8 + T cells or PD-1 expressing Treg cells which are respectively measured in biomarkers 3 to 7, are cell populations that express PD-1 above a certain threshold, for example, flow cytometry measurement
  • a certain threshold for example, flow cytometry measurement
  • the ratio (%) of the number of PD-1 expressing cells among CD8 + T cells “the ratio (%) of the number of PD-1 expressing cells among Treg cells” and “Treg cells ( Fr.II) is the PD-1 expression ratio (%) in CD8 + T cells and PD-1 expression ratio (%) in Treg cells, respectively. And “PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II)”.
  • “before administration of a drug containing an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient” or “before administration of an immune checkpoint inhibitor” refers to a drug containing the immune checkpoint inhibitor as an active ingredient in the past.
  • “before administration of a drug containing an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient” or “before administration of an immune checkpoint inhibitor” refers to a drug containing the immune checkpoint inhibitor as an active ingredient in the past.
  • the immune checkpoint inhibitor or other antineoplastic agents including immune checkpoint inhibitors other than the immune checkpoint inhibitor. This includes the case before the administration of the drug when there is a history of treatment.
  • the reference value (cutoff value) of the biomarker of the present invention is to measure each biomarker of a malignant tumor patient before the immune checkpoint inhibitor is administered, and then administer the immune checkpoint inhibitor, It can be divided into a response group and a non-response group, and can be determined in advance based on the measured value of the biomarker before administration in each group. For example, if the cancer is solid cancer, the response is determined according to the RECIST guidelines (Response Evaluation Criteria Solid Tumor, 2000), complete response (Complete Response: CR), partial response (Partial Response: PR) ), Progress (Progressive Disease: PD), and stability (Stable Disease: SD).
  • CR, PR, and SD patients are judged as responding (in this specification, sometimes referred to as “Responder”), and PD patients are considered as non-responding (in this specification, “non-responder”). May be described as “.”, Or each patient with CR and PR may be determined as a response, and each patient with SD and PD may be determined as a non-response.
  • patients with CR and PR and patients with SD maintained for at least 6 months may be judged as responding, and patients with SD less than 6 months and those with PD may be judged as non-responding.
  • Judgment based on the same criteria is, for example, from the start of treatment by administration of immune checkpoint inhibitor to 12 months, preferably to 10 months, more preferably to 8 months, and more preferably to 6 months. This can be done at In addition, whether the response is successful or non-responsive can also be determined by the overall response rate (ORR), progression-free survival (PFS), overall survival (OS), survival rate or median survival.
  • ORR overall response rate
  • PFS progression-free survival
  • OS overall survival
  • survival rate or median survival.
  • the reference value (cut-off value) of the biomarker of the present invention can be determined by, for example, ROC (receiver operating characteristic curve) analysis.
  • ROC analysis measures each biomarker of a malignant tumor patient before an immune checkpoint inhibitor is administered as a specimen, then administers the immune checkpoint inhibitor and divides it into a response group and a non-response group,
  • Optimum values can be set by calculating sensitivity and specificity at each reference value, and plotting them on coordinates with the horizontal axis as specificity and the vertical axis as sensitivity.
  • the reference value (cutoff value) of the biomarker of the present invention can be set, for example, by calculating a 95% confidence interval in each of the response group and the non-response group and based on the upper limit value or the lower limit value of the same interval. it can. When it is predicted that the same section of both groups is clearly deviated, it can be set in the deviation area of the same section of both groups. For example, in the case of biomarkers 1 to 3, 6 and 7, an arbitrary value between the lower limit of the 95% confidence interval of the response group and the upper limit of the same interval of the non-response group should be set as the reference value. Can do.
  • the biomarkers 1 to 3 in the present invention are the ratios or ratios of reference values set in advance for each, or malignant tumor patients that are equal to or higher than the MFI value, and the biomarkers 4 are less than the ratio of reference values set in advance.
  • Malignant tumor patients who satisfy the conditions relating to the combination of preset reference values for the biomarker 5, and those for the biomarkers 6 and 7 that are equal to or greater than the preset reference value. Is used to identify patients who are expected to be effective in immune checkpoint inhibitors, but conversely, the ratio or ratio of the reference value set in advance or less than the MFI value.
  • Biomarkers 1 to 3 more than the ratio of the reference value (biomarkers 4) Patients whose malignant tumor patients who do not satisfy the conditions for the combination of the reference values (biomarker 5) or less than the numerical values of the reference values (biomarkers 6 and 7) cannot expect the effect of immune checkpoint inhibitors It can be used also when specifying as.
  • the reference value (cutoff value) of the ratio that is the biomarker 1 in the present invention is an arbitrary ratio between about 0.7 and about 1.9, specifically, about 0.7, about 0.8. 74, about 0.8, about 0.9, about 0.95, about 1.0, about 1.1, about 1.2, about 1.25, about 1.27, about 1.3, about 1. 4, about 1.5, about 1.6, about 1.7, about 1.8, or about 1.9.
  • the reference value of the ratio may have an upper limit of any ratio between about 2.6 and about 5.9, if necessary.
  • the reference value of the same ratio is preferably about 1.2, while in the case of gastric cancer, it is preferably about 0.7.
  • Treg cells may be limited to the fraction of Treg cells (Fr. II).
  • the “PD-1 expression intensity” in the biomarker may be used for the calculation of the ratio instead of the number of PD-1 expression (expression amount) per cell.
  • a known measurement method for example, BD ⁇ QuantiBRITE (registered trademark) PE Kit and Quantum using a fluorescently labeled bead used for preparing a calibration curve for antigen molecule quantification is used. (Registered trademark) FITCFIMESF Kit etc.) can be used as appropriate.
  • FITCFIMESF Kit Registered trademark
  • FITCFIMESF Kit FITCFIMESF Kit
  • MEF Equivalent Soluble Fluorochrome
  • the reference value (cutoff value) of MFI that is biomarker 2 in the present invention is any MFI between about 400 and about 850, specifically, about 400, about 410, about 450, about 500, About 550, about 600, about 650, about 700, about 750, about 800, about 810 or about 850.
  • the MFI may have an upper limit of any MFI between about 2050 and about 2810 if necessary.
  • the reference value of the MFI is preferably about 800, whereas in the case of gastric cancer, it is preferably about 410.
  • the reference value (cutoff value) of the ratio (%) that is the biomarker 3 in the present invention is an arbitrary ratio between about 35% and about 70%, specifically, about 35% and about 36%. About 37%, about 38%, about 39%, about 40%, about 41%, about 42%, about 43%, about 44%, about 45%, about 49.7%, about 50%, about 50. 7%, about 51.8, about 56.8%, about 60% or about 70%.
  • the reference value for the same ratio is preferably any ratio between about 49.7-51.8%, while for gastric cancer, it is about 50.7-56. Any proportion between 8% is preferred.
  • the reference value (cut-off value) of the ratio (%) that is the biomarker 4 in the present invention is an arbitrary ratio between about 65% and about 55%, specifically, about 65% and about 64%. About 63%, about 62%, about 61%, about 60%, about 59%, about 58.4%, about 58%, about 57%, about 56% or about 55%. In particular, in the case of gastric cancer, the reference value of the same ratio is preferably about 58.4%. Similarly, in the measurement for calculating the reference value of the same ratio, the Treg cells may be limited to the fraction of Treg cells (Fr. II).
  • Biomarker 5 in the present invention that is, (a1) PD-1 in CD8 + T cells in the same tissue or blood as compared to the PD-1 expression intensity in Treg cells in the tumor tissue or blood of patients with malignant tumors Ratio of expression intensity or (a2) Ratio of the number of PD-1 expressing cells in the CD8 + T cells (%) to the ratio (%) of the number of PD-1 expressing cells in the Treg cells And (b) the ratio of the number of PD-1-expressing cells among the CD8 + T cells (%) is a combination of patients satisfying a condition of a reference value (cutoff value) predetermined in the combination. Therefore, patients who can expect the effects of immune checkpoint inhibitors, or patients who do not meet the conditions, are more accurately characterized as patients who cannot expect the effects of immune checkpoint inhibitors. It can be used when.
  • the ratio described in (a1) or (a2) is about 0.8 or more
  • the ratio (%) described in (b) is about 35% or more, about 36% or more, about 37% or more, about 38% or more, about 39% or more, about 40% or more, about 41% or more, about 42% or more, about 43% or more, about 44% or more, or about 45% or more, the above (a1) or (a2)
  • the described ratio is about 0.9 or more
  • the ratio (%) described in (b) is about 35% or more, about 36% or more, about 37% or more, about 38% or more, about 39% or more, about
  • the ratio described in the above (a1) or (a2) is about 1.0 or more.
  • the proportion (%) described in (b) is about 35% or more, about 36% or more, about 37% or more When it is about 38% or more, about 39% or more, about 40% or more, about 41% or more, about 42% or more, about 43% or more, about 44% or more or about 45% or more, the above (a1) or (a2 ) And the ratio (%) described in (b) above is about 35% or more, about 36% or more, about 37% or more, about 38% or more, about 39% or more, About 40% or more, about 41% or more, about 42% or more, about 43% or more, about 44% or more, or about 45% or more, or the ratio described in (a1) or (a2) is about 1.2 And the proportion (%) described in (b) above is about 35% or more, about 36% or more, about 37% or more, about 38% or more, about 39% or more, about 40% or more, about 41% or more.
  • the ratio described in (a1) or (a2) is about 0.9 or more, and the ratio (%) described in (b) is about 39% or more, about 40% or more, or about 41% or more.
  • the ratio described in (a1) or (a2) is about 1.0 or more, and the ratio (%) described in (b) is about 39% or more, about 40% or more, or about 41% or more.
  • the ratio described in (a1) or (a2) is about 1.1 or more, and the ratio (%) described in (b) is about 39% or more, about 40% or more, or about 41% or more.
  • the ratio described in (a1) or (a2) is about 1.0 or more, and the ratio (%) described in (b) is about 40% or more. is there.
  • the Treg cells may be limited to the fraction of Treg cells (Fr. II).
  • the “PD-1 expression intensity” in the biomarker may be used for the calculation of the ratio instead of the number of PD-1 expression (expression amount) per cell.
  • Biomarker 6 in the present invention that is, PD-1 expression intensity in CD8 + T cells in the same tissue or blood relative to PD-1 expression intensity in Treg cells in tumor tissue or blood of patients with malignant tumors Is calculated by multiplying the above ratio by the ratio (%) of the number of PD-1-expressing cells in the CD8 + T cells to satisfy the condition of a predetermined reference value (cutoff value). It can be used when a patient who can expect the effect of the checkpoint inhibitor or a patient who does not satisfy the condition is more accurately identified as a patient who cannot expect the effect of the immune checkpoint inhibitor.
  • the same value is about 25 or more, about 40 or more, about 46.0 or more, about 50 or more, about 60 or more, about 90 or more, or about 100 or more
  • a patient who can expect an effect of an immune checkpoint inhibitor More preferably, the number is about 46.0 or more, about 50 or more, about 60 or more, about 90 or more, or about 100 or more.
  • the biomarker 7 in the present invention that is, the square of the percentage (%) of the number of PD-1-expressing cells in the CD8 + T cells in the tumor tissue or blood of a malignant tumor patient is expressed as Treg in the same tissue or blood.
  • the effect of an immune checkpoint inhibitor can be expected for patients whose numerical value divided by the ratio (%) of PD-1-expressing cells out of the cells satisfies a predetermined reference value (cutoff value: CUT). It can be used to more accurately identify a patient or a patient who does not satisfy the condition as a patient who cannot expect the effect of an immune checkpoint inhibitor.
  • the same value is about 25 or more, about 40 or more, about 44.4 or more, about 50 or more, about 60 or more, about 90 or more, or about 100 or more, as a patient who can expect the effect of an immune checkpoint inhibitor
  • it is preferably about 40 or more, about 44.4 or more, about 50 or more, about 60 or more, about 90 or more, or about 100 or more.
  • the same value is about 60 or more, about 90 or more, or about 100 or more.
  • malignant tumors to which the drug or patient identification method of the present invention can be applied include solid malignant tumors such as malignant melanoma (for example, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or orbit), non-small cell lung cancer (for example, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, head and neck cancer (eg oral cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer, laryngeal cancer, salivary gland cancer and tongue cancer) Renal cell carcinoma (eg clear cell renal cell carcinoma), breast cancer, ovarian cancer (eg serous ovarian cancer and ovarian clear cell adenocarcinoma), nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg cervical cancer, intrauterine) Membrane cancer and endometrial cancer), anal cancer (eg anal canal cancer), colon
  • malignant melanoma
  • malignant lymphoma eg, non-Hodgkin lymphoma (eg, follicular lymphoma, diffuse large B cell lymphoma, primary mediastinal B cell lymphoma, MALT lymphoma) Lymphatic plasma cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, extranodal NK / T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia, B-cell lymphoblastic leukemia , T cell lymphoblastic leukemia and lymphoplasmic lymphoma) and Hodgkin lymphoma (eg, classic Hodgkin lymphoma and nodular lymphocyte-dominated Hodgkin lymphoma)), leukemia (eg, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia) ), Selected from primary lymphoma (eg, non-Hodgkin lymphoma (eg,
  • malignant tumor treatment means, for example, (i) reducing the proliferation of tumor cells, (ii) reducing symptoms caused by the malignant tumor, (iii) improving the quality of life of the malignant tumor patient. Including (iv) reducing the dose of other antineoplastic agents or cancer treatment adjuvants already administered, and / or (v) treatments performed to prolong the survival of patients with malignant tumors, “Suppression of malignant tumor progression” means delaying malignant tumor progression, stabilizing symptoms associated with malignant tumors, and slowing the progression of symptoms.
  • suppression of recurrence of malignant tumors means prophylactic suppression of recurrence of malignant tumors in patients whose cancer lesions have been completely or substantially eliminated or removed by malignant tumor treatment or cancer resection surgery. .
  • the immune checkpoint inhibitor is the following malignant tumor patient that satisfies the conditions of at least one biomarker of biomarkers 1 to 7 according to the present invention, that is, (a) another anti-malignant tumor drug Patients with malignant tumors that are inadequate or insufficient for treatment by or those who have exacerbated after treatment with other antineoplastic agents, (b) radical or unresectable, metastatic, relapsed, refractory and / or Patients with distant metastatic malignant tumors, (c) patients with malignant tumors with TPS or CPS of 50% or more, 25% or more, 10% or more, 5% or more, or 1% or more, (d) MSI-H or dMMR (E) BRAF V600E mutation-positive malignant melanoma or non-small cell lung cancer patient, (f) EGFR gene mutation-positive Others may be prescribed to the patient in malignant tumor patients of malignant tumors are ALK fusion gene-positive, or (g) TMB is frequent.
  • another anti-malignant tumor drug Patients
  • the immune checkpoint inhibitor is the following malignant tumor patient that satisfies the conditions of at least one biomarker of biomarkers 1 to 7 according to the present invention, that is, (a) other Patients with malignant tumors who have not been treated with any of the antineoplastic agents, (b) patients with malignant tumors with TPS or CPS less than 50%, less than 25%, less than 10%, less than 5% or less than 1%, (c) Patients with malignant tumors without MSI-H and / or dMMR, or with MSI-L, (d) BRAF V600 wild type malignant melanoma or non-small cell lung cancer, (e) EGFR gene mutation negative and When more prescriptions are required for patients with non-small cell lung cancer who are negative for ALK fusion gene or (f) malignant tumors with low TMB frequency There is also.
  • it can also be prescribed as a postoperative adjuvant therapy that prophylactically suppresses recurrence or metastasis after surgical resection of a malignant tumor or a preoperative adjuvant therapy performed before surgical resection.
  • antineoplastic agents the antineoplastic agents listed in the following section [Combination and combination drug], that is, alkylating agents, platinum preparations, antimetabolites (for example, folate metabolism) Antagonist, pyridine metabolism inhibitor, purine metabolism inhibitor), ribonucleotide reductase inhibitor, nucleotide analog, topoisomerase inhibitor, microtubule polymerization inhibitor, microtubule depolymerization inhibitor, antitumor antibiotic, cytokine preparation, anti Examples thereof include drugs exemplified as hormone drugs, molecular targeted drugs and cancer immunotherapy drugs.
  • the therapeutic effect of an antineoplastic drug is insufficient or insufficient”, for example, in RECIST, a case where it is determined as stable (SD) or advanced (PD) by an anti-neoplastic drug treatment. It is done.
  • the dose of the immune checkpoint inhibitor according to the present invention varies depending on age, weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually one in the range of 1 ng to 1000 mg per adult. Orally administered once to several times daily, or parenterally administered once to several times daily in the range of 0.1 ng to 100 mg per adult, or 30 minutes to 24 hours per day Intravenous administration in the range of Of course, as described above, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, and administration may be necessary beyond the range.
  • Nivolumab which is an anti-PD-1 antibody
  • it is administered in the following dosage regimen.
  • patients with malignant melanoma are given 3 mg / kg (body weight) once every 2 weeks or 2 mg / kg (body weight) as a drip infusion every 3 weeks as Nivolumab.
  • Each patient with cancer, classic Hodgkin lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer, and malignant pleural mesothelioma is given 3 mg / kg (body weight) as a single intravenous infusion every 2 weeks as Nivolumab.
  • melanoma for example, malignant melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, urothelial cancer, MSI-H or dMMR positive colon cancer (including pediatric patients over 12 years old)
  • melanoma for example, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, urothelial cancer, MSI-H or dMMR positive colon cancer (including pediatric patients over 12 years old)
  • a gastric cancer for patients with gastric cancer, hepatocellular carcinoma, small cell lung cancer, and malignant pleural mesothelioma
  • 480 mg is administered intravenously at an interval of 4 weeks.
  • Nivolumab is infused intravenously 4 times at intervals of 3 weeks, and then Nivolumab
  • 3 mg / kg (body weight) is infused intravenously at 2 week intervals, or as Nivolumab, once at 80 mg, at 4 weekly intervals, and then at 240 mg as 240 times at 2 week intervals. May be administered intravenously.
  • Nivolumab in combination with ipilimumab, 240 mg of Nivolumab is infused 4 times at intervals of 3 weeks and then 240 mg of Nivolumab is infused at intervals of 2 weeks. Sometimes it is done. In the case of Pembrolizumab, which is the same anti-PD-1 antibody, it is administered in the following dosage regimen.
  • Avelumab an anti-PD-L1 antibody
  • Avelumab is intravenously administered as an Avelumab at a dose of 10 mg / kg (body weight) once every two weeks for patients with Merkel cell carcinoma and urothelial cancer.
  • Atezolizumab the same PD-L1 antibody, is administered to each patient with non-small cell lung cancer and urothelial cancer as 1200 mg of Atezolizumab once every 3 weeks, and to patients with triple negative breast cancer with paclitaxel.
  • 840 mg of Atezolizumab is administered by intravenous infusion every 2 weeks.
  • Durvalumab which is the same PD-L1 antibody, is administered intravenously at a dose of 10 mg / kg (body weight) once every two weeks as Durvalumab to patients with non-small cell lung cancer and urothelial cancer.
  • ipilimumab which is an anti-CTLA-4 antibody
  • 3 mg / kg (body weight) of ipilimumab once a day 4 times at intervals of 3 weeks
  • patients with malignant melanoma alone or in combination with Nivolumab for patients with renal cell carcinoma and MSI-H or dMMR-positive colorectal cancer that have been intravenously infused, in combination with Nivolumab, 1 mg / kg (body weight) of ipilimumab once daily is administered 4 times at intervals of 3 weeks. Noted.
  • the immune checkpoint inhibitor according to the present invention comprises (1) a reduction in the dosage of other drugs used in combination for the purpose of (1) suppression of malignant tumor progression, suppression of recurrence, and / or enhancement of therapeutic effects. (3) In combination with one or more other drugs (mainly anti-neoplastic agents) used for the above malignant tumor treatment purposes in order to reduce the side effects of other drugs used in combination May be used.
  • the dosage form in combination with other drugs may be a combination form in which both components are mixed in one preparation, or may be a separate preparation form. Good.
  • the immune checkpoint inhibitor and other drugs are administered separately, the immune checkpoint inhibitor may be administered first, followed by other drugs, or other drugs first.
  • the immune checkpoint inhibitor may be administered later, and there may be a period in which both drugs are administered simultaneously for a certain period in the above administration.
  • the administration method of each medicine may be the same or different.
  • it can also be provided as a kit containing an immune checkpoint inhibitor and other drugs.
  • the dosage of the other drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • you may administer 2 or more types of other chemical
  • the other drugs include not only those found so far but also those found in the future.
  • antineoplastic agents examples include alkylating drugs (for example, dacarbazine, Nimustine, Temozolomide, Fotemustine, bendamustine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Carmustine, Chlorambucil and Procarbazine, etc.), platinum preparations ( For example, Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin and Oxaliplatin), antimetabolites (eg, folic acid antimetabolites (eg, Pemetrexed, Leucovorin, and Methotrexate), pyridine metabolism inhibitors (eg, TS-1®, 5- fluorouracil, UFT, Carmofur, Doxifluridine, FdUrd, Cytarabine and Capecitabine, etc.), purine metabolism inhibitors (eg, Fludarabine, Cladribine and Nelarabine)), ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs (
  • examples of the molecular target drug include ALK inhibitors (for example, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib and Lorlatinib), BCR-ABL inhibitors (for example, Imatinib and Dasatinib), EGFR inhibitors (for example, Erlotinib, EGF816).
  • ALK inhibitors for example, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib and Lorlatinib
  • BCR-ABL inhibitors for example, Imatinib and Dasatinib
  • EGFR inhibitors for example, Erlotinib, EGF816).
  • cancer immunotherapeutic agents include anti-PD-1 antibodies (eg, Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Spartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB-A317), AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimab (ANB011 / TSR-042), Toripalimab (JS001), Camrelizumab (SHR-1210), Genolimzumab (CBT-501), Sintilimab (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06
  • antibody drugs examples include anti-IL-1 ⁇ antibodies (eg, Canakinumab) and anti-CCR2 antibodies (eg, Plozalizumab).
  • the immune checkpoint inhibitor or immune checkpoint inhibitor according to the present invention is administered alone or in combination with other drugs, it is a solid preparation or liquid for internal use for oral administration, or sustained release for oral administration. It is used as an injection, an external preparation, an inhalant, a suppository, etc.
  • solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders and granules.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances are left as they are, or excipients (eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose) , Polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (eg, calcium calcium glycolate), lubricant (eg, magnesium stearate), stabilizer, solubilizer (eg, glutamic acid, aspartic acid) Etc.) and the like, and formulated into a conventional method.
  • excipients eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders eg, hydroxypropylcellulose
  • Polyvinyl pyrrolidone e.g, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrant eg, calcium calcium glycolate
  • lubricant eg, magnesium stea
  • cover may coat
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate etc.
  • cover may be coated with two or more layers.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Oral liquids for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative or a buffering agent.
  • sustained-release preparations for oral administration are also effective.
  • the gel-forming substance used in these sustained-release preparations is a substance that swells with a solvent, the colloidal particles are connected to each other, take a three-dimensional network structure, and can form a jelly-like object that loses fluidity It is. On the formulation, it is mainly used as a binder, thickener and sustained release base.
  • gum arabic for example, gum arabic, agar, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, propylene glycol alginate, carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, guar gum, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose or hydroxyethylmethylcellulose Can be used.
  • the injection or infusion When formulated and used as an infusion for injection or infusion, the injection or infusion may be in the form of an aqueous solution, suspension or emulsion, and a solvent is added at the time of use. Thus, it may be formulated as a solid agent together with a pharmaceutically acceptable carrier so that it can be dissolved, suspended or emulsified.
  • Solvents used in infusions for injections or infusions include, for example, distilled water for injection, saline, glucose solutions and isotonic solutions (eg, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, Borax, a solution of propylene glycol, etc.) can be used.
  • pharmaceutically acceptable carriers include, for example, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, preservatives, pH adjusters, antioxidants, and the like.
  • stabilizers include various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, sodium citrate, Dibutylhydroxytoluene or the like can be used.
  • solubilizer examples include alcohols (eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), nonionic surfactants (eg, polysorbate 20 (registered trademark), polysorbate 80 (registered trademark)). ), HCO-50, etc.) can be used.
  • alcohols eg, ethanol
  • polyalcohols eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.
  • nonionic surfactants eg, polysorbate 20 (registered trademark), polysorbate 80 (registered trademark)).
  • HCO-50 etc.
  • the suspending agent for example, glyceryl monostearate, aluminum monostearate, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate and the like can be used.
  • emulsifier for example, gum arabic, sodium alginate, tragacanth and the like can be used.
  • the soothing agent for example, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol and the like can be used.
  • the buffer include phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, Tris buffer, glutamate buffer, epsilon aminocaproate buffer, and the like.
  • Preservatives include, for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid, boron Sand or the like can be used.
  • preservative for example, benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid, chlorobutanol and the like can be used.
  • pH adjuster for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, acetic acid and the like can be used.
  • Antioxidants include, for example, (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc., (2) ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, Use oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol, and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc. Can do.
  • water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.
  • ascorbyl palmitate butylated hydroxyanisole
  • Use oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol
  • An infusion for injection or infusion can be produced by sterilizing in the final process or by sterilization by aseptic operation, for example, filtration with a filter or the like, and then filling an aseptic container.
  • a sterile powder which may contain a pharmaceutically acceptable carrier powder
  • vacuum drying and freeze-drying is used by dissolving in an appropriate solvent at the time of use.
  • Examples of external dosage forms for parenteral administration include sprays, inhalants, sprays, aerosols, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments and nasal drops. Is included. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • Sprays, inhalants, and sprays are commonly used diluents such as sodium bicarbonate, sodium citrate or citric acid buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite.
  • Such an isotonic agent may be contained.
  • a method for producing a spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,869,691 and 3,095,355.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are used by dissolving or suspending them in water or other suitable media at the time of use. It may be.
  • inhalants are manufactured according to known methods. For example, in the case of inhalation solutions, preservatives (eg, benzalkonium chloride, parabens, etc.), colorants, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonic agents (eg, chloride) Sodium, concentrated glycerin, etc.), thickeners (for example, carboxyvinyl polymer, etc.), absorption accelerators, and the like, as appropriate.
  • preservatives eg, benzalkonium chloride, parabens, etc.
  • colorants eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonic agents eg, chloride
  • thickeners for example, carboxyvinyl polymer, etc.
  • absorption accelerators for example, carboxyvinyl polymer, etc.
  • lubricants eg, stearic acid and its salts
  • binders eg, starch, dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose, cellulose, etc.
  • colorants eg, antiseptics
  • an agent for example, benzalkonium chloride, paraben, etc. or an absorption accelerator is appropriately selected as necessary.
  • a nebulizer for example, an atomizer, a nebulizer, etc.
  • an inhalation administration device for a powder drug is usually used.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acid or higher fatty acid ester for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydro
  • Gel is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohol eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agent eg, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.
  • neutralizing agent eg, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • surfactants for example, polyethylene glycol monostearate
  • gums water
  • absorption promoters and anti-rash agents are used alone or in admixture of two or more.
  • a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • Creams are produced by known or commonly used formulations. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (eg, polyoxy (Ethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption accelerators and anti-rash agents are used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • the poultice is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners eg, polyacrylic acid, polyvinyl pyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methyl cellulose, etc.
  • wetting agents eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers eg, kaolin, zinc oxide, Those selected from talc, calcium, magnesium, etc.
  • solubilizers, tackifiers and anti-rash agents are used alone or in admixture of two or more.
  • a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • the patch is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from polymer bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances may be selected from water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. alone or in two or more types It is prepared by suspending or emulsifying.
  • a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated by conventional methods.
  • the present invention also includes a test or measurement kit for measuring the indicators constituting each of the biomarkers 1 to 7 according to the present invention.
  • the test or measurement kit for example, when measuring PD-1 expression intensity, flow cytometry, multiple immunohistochemical staining (eg, fluorescence or mass cytometry), in situ hybridization (eg, FISH, CISH, SISH and DISH), mass cytometry method, single cell RNA sequencing method or mass imaging method, while CD8 + T cell number, PD-1 expressing CD8 + T cell number, Treg cell Or the number of PD-1 expressing Treg cells may be based on flow cytometry or immunostaining. In any case, a test or measurement kit based on flow cytometry is preferred.
  • Example 1 Recovery of lymphocytes from tumor tissue and identification of each T cell by flow cytometry
  • Tumor tissue was collected from a cancer patient before administration of Nivolumab, and tumor infiltrating lymph was obtained by tissue disruption with gentleMACS Dissociator (MiltenyiBiotec). Isolated sphere.
  • Peripheral blood mononuclear cells were prepared from the peripheral blood of the patient before administration of the immune checkpoint inhibitor by density gradient centrifugation using Ficoll.
  • the tumor-infiltrating lymphocytes and peripheral blood mononuclear cells after separation are suspended in PBS (hereinafter, FACSBuffer) to which fetal bovine serum is added to a final concentration of 2%, and then human Fc-Receptor Binding Inhibitor (ThermoFisher) ) was added and reacted at 4 ° C. for 10 minutes. Thereafter, fluorescent dye-labeled antibodies of various cell surface markers (CD3, CD8, CD4, CD45RA and PD-1) were added and reacted at 4 ° C. for 15 minutes.
  • FACSBuffer fetal bovine serum
  • human Fc-Receptor Binding Inhibitor ThermoFisher
  • CD3 positive, CD4 positive, CD8 negative and FoxP3 positive cells were designated as Treg cells
  • CD3 positive, CD4 positive, CD8 negative, CD45RA negative and FoxP3 strong positive cells were designated as Treg cells ( Fr.II)
  • CD3 positive, CD4 negative and CD8 positive cells were CD8 + T cells.
  • Example 2 Confirmation of Nivolumab efficacy determination biomarkers based on PD-1 expression intensities in Treg cells and CD8 + T cells (non-small cell lung cancer)
  • the PD-1 expression intensity in each of Treg cells or Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells derived from tumor tissues of 15 non-small cell lung cancer patients before Nivolumab administration was measured by flow cytometry, The average fluorescence intensity (MFI) was calculated.
  • non-small cell lung cancer patients 7 patients showed CR or PR effect by Nivolumab administration, and 7 patients were SD or PD. The remaining 1 case was not evaluated and was excluded from the following evaluation.
  • CR / PR group the patient group showing CR or PR
  • SD / PD group the patient group showing SD or PD
  • FIGS. 1 and 2 The results of calculating the ratio of PD-1 expressing MFI in CD8 + T cells to PD-1 expressing MFI in cells (Fr. II) are shown in FIGS. 1 and 2, respectively. Furthermore, the upper and lower limits of the 95% confidence interval were calculated based on the average value and standard deviation of the same ratio in each group. The results are shown in Table 1.
  • ratio A represents the ratio of PD-1-expressing MFI in CD8 + T cells to PD-1-expressing MFI in Treg cells
  • ratio B represents PD ⁇ in Treg cells (Fr. II).
  • 1 represents the ratio of PD-1 expressing MFI in CD8 + T cells to 1 expressing MFI.
  • the upper limit value 1.27 of the SD / PD group is set as the reference value (cutoff value)
  • the upper limit value 1.25 of the SD / PD group is set as the reference value.
  • a non-small cell lung cancer patient showing a ratio equal to or higher than those values can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • Example 3 Confirmation of Nivolumab efficacy determination biomarker based on PD-1 expression intensity in Treg cells and CD8 + T cells (gastric cancer)
  • the PD-1 expression intensity in each of Treg cells or Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells derived from tumor tissues of 17 gastric cancer patients before Nivolumab administration was measured by flow cytometry, and the MFI was measured. Calculated.
  • Nivolumab administration showed the effect of 3 cases becoming PR, and 14 cases were SD or PD.
  • the ratio of PD-1-expressing MFI in CD8 + T cells to PD-1-expressing MFI in Treg cells and Treg cells was calculated for each of the patient group showing PR and the SD / PD group, respectively.
  • the results are shown in FIGS.
  • the upper and lower limits of the 95% confidence interval were calculated based on the average value and standard deviation of the same ratio in each group. The results are shown in Table 2.
  • ratio A represents the ratio of PD-1-expressing MFI in CD8 + T cells to PD-1-expressing MFI in Treg cells
  • ratio B represents PD ⁇ in Treg cells (Fr. II).
  • 1 represents the ratio of PD-1 expressing MFI in CD8 + T cells to 1 expressing MFI.
  • the ratio A when the upper limit value 0.74 of the SD / PD group is used as the reference value, while in the ratio B, the upper limit value 0.70 of the SD / PD group is used as the reference value, for example, A gastric cancer patient showing a ratio equal to or higher than the value can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • Example 4 Confirmation of biomarker for determining Nivolumab efficacy based on PD-1 expression intensity in CD8 + T cells (non-small cell lung cancer)
  • the PD-1 expression intensity in the tumor tissue-derived CD8 + T cells of 15 non-small cell lung cancer patients (same as the patient group in Example 2) before Nivolumab administration was measured by flow cytometry, and its MFI was calculated.
  • FIG. 5 shows the results of calculating the MFI in the CR / PR group and SD / PD group. Furthermore, the upper and lower limits of the 95% confidence interval were calculated based on the average value and standard deviation of the same MFI for each group. The results are shown in Table 3.
  • the upper limit value 807 of the SD / PD group is used as a reference value, for example, a non-small cell lung cancer patient showing an MFI equal to or higher than that value can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • Example 5 Confirmation of Nivolumab efficacy determination biomarker based on PD-1 expression intensity in CD8 + T cells (gastric cancer) PD-1 expression intensity in CD8 + T cells derived from tumor tissues of 17 gastric cancer patients (same as the patient group in Example 3) before Nivolumab administration was measured by flow cytometry, and the MFI was calculated. .
  • FIG. 6 shows the results of calculating the same MFI in the PR group and the SD / PD group. Furthermore, the upper and lower limits of the 95% confidence interval were calculated based on the average value and standard deviation of the same MFI for each group. The results are shown in Table 4.
  • the upper limit value 410 of the SD / PD group when used as a reference value, for example, a stomach cancer patient showing an MFI equal to or higher than that value can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • Example 6 Confirmation of biomarker for determining Nivolumab efficacy based on PD-1 expression ratio in CD8 + T cells (1) (Non-small cell lung cancer) The number of PD-1 expressing cells in CD8 + T cells derived from tumor tissues of 15 non-small cell lung cancer patients (same as the patient group in Example 2) before Nivolumab administration was measured by flow cytometry. + The PD-1 expression ratio (%) in T cells was calculated.
  • FIG. 7 shows the results of calculating the same ratio in the CR / PR group and the SD / PD group. Furthermore, the upper limit and the lower limit of the 95% confidence interval were calculated based on the average value and standard deviation of the same ratio in each group. The results are shown in Table 5.
  • Example 7 Confirmation of biomarker for determination of efficacy of Nivolumab based on PD-1 expression ratio in CD8 + T cells (1) (gastric cancer) The number of PD-1-expressing cells in the CD8 + T cells derived from tumor tissues of 17 gastric cancer patients (same as the patient group in Example 3) before Nivolumab administration was measured by flow cytometry, and the CD8 + T cells Of these, PD-1 expression ratio (%) was calculated.
  • FIG. 8 shows the results of calculating the same ratio in the PR group and the SD / PD group. Furthermore, the upper limit and the lower limit of the 95% confidence interval were calculated based on the average value and standard deviation of the same ratio in each group. The results are shown in Table 6.
  • the lower limit value 50.7 of the PR group when used as a reference value, for example, a gastric cancer patient showing a PD-1 expression ratio equal to or higher than that value can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • Example 8 Confirmation of biomarker for determination of efficacy of Nivolumab based on PD-1 expression ratio in CD8 + T cells (2) (Non-small cell lung cancer: NSCLC) The number of PD-1 expressing cells in CD8 + T cells derived from tumor tissues of 12 non-small cell lung cancer patients before Nivolumab administration was measured by flow cytometry, and the PD-1 expression ratio in CD8 + T cells ( %) was calculated.
  • the upper limit value 51.8 of the Non-Responder group when used as a reference value, for example, a non-small cell lung cancer patient exhibiting a PD-1 expression ratio equal to or higher than that value is considered as a patient who can expect more effects of Nivolumab. Can be judged.
  • the upper non-small cell lung cancer patients were divided into two groups according to the median PD-1 expression ratio (52.9%), and the progression-free survival (PFS) of each group was calculated. .
  • Example 9 Confirmation of Nivolumab efficacy determination biomarker based on PD-1 expression ratio in CD8 + T cells (2) (gastric cancer: GC) The number of PD-1 expressing cells in CD8 + T cells derived from tumor tissues of 23 gastric cancer patients before Nivolumab administration was measured by flow cytometry, and the PD-1 expression ratio (%) in CD8 + T cells was determined. Calculated.
  • the lower limit value 56.8 of the Responder group when used as a reference value, for example, a gastric cancer patient showing a PD-1 expression ratio equal to or higher than that value can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • the lower gastric cancer patients were divided into two groups according to the median PD-1 expression rate (55.8%), and the results of calculating progression-free survival (PFS) of each group are shown in the lower part of FIG.
  • Example 10 Confirmation of Nivolumab efficacy determination biomarker based on PD-1 expression ratio in Treg cells (Fr. II) (gastric cancer: GC) The number of PD-1-expressing cells in Treg cells (Fr. II) derived from tumor tissues of 23 gastric cancer patients before administration of Nivolumab was measured by flow cytometry, and PD-1 in Treg cells (Fr. II) was measured. The expression rate (%) was calculated.
  • the upper limit value 58.4 of the Responder group when used as a reference value, for example, a stomach cancer patient showing a ratio less than that value can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • FIG. 12 shows the results of calculating the progression-free survival (PFS) of each group by dividing the stomach cancer patients into two groups based on the median PD-1 expression ratio (62.3%).
  • Example 11 Confirmation of biomarkers for determining Nivolumab efficacy based on PD-1 expression intensities in Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells (non-small cell lung cancer)
  • the PD-1 expression intensity in each of Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells derived from tumor tissues of 12 non-small cell lung cancer patients before Nivolumab administration was measured by flow cytometry, and the average fluorescence intensity (MFI) was calculated.
  • the upper limit value 1.20 of the Non-Responder group when used as a reference value, for example, a non-small cell lung cancer patient showing a ratio higher than that value can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • Example 12 Confirmation of biomarkers for determination of efficacy of Nivolumab based on PD-1 expression intensities in Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells (gastric cancer)
  • the PD-1 expression intensity in each of Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells derived from tumor tissues of 23 gastric cancer patients before administration of Nivolumab was measured by flow cytometry, and the mean fluorescence intensity (MFI) was calculated.
  • the upper limit value 0.95 of the Non-Responder group when used as a reference value, for example, a stomach cancer patient showing a ratio higher than that value can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • Example 13 Confirmation of biomarkers for determining Nivolumab efficacy based on PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells
  • the analysis and calculation in Examples 8 and 9 Analysis and calculation according to Example 10 with the horizontal axis representing PD-1 expression ratio (%) in CD8 + T cells derived from tumor tissues of non-small cell lung cancer patients (12 patients) and gastric cancer patients (23 patients).
  • the PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II) derived from each tumor tissue of the same patient group was plotted on the vertical axis. The result is shown in FIG.
  • the PD-1 expression ratio (%) in CD8 + T cells is 40% or more, and the CD8 + T ratio relative to the PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II). It was confirmed that the Responder group and the Non-Responder group can be selected by providing a condition where the PD-1 expression ratio (%) ratio in the cells is 1.0 or more. Therefore, it was confirmed that the patient who satisfy
  • the PD-1 expression ratio (%) in CD8 + T cells is 40% or more, and the PD-1 expression MFI in Treg cells (Fr. II) It was also confirmed that a patient having a ratio of PD8-expressing MFI in CD8 + T cells of 1.0 or more can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more.
  • the non-small cell lung cancer patients (12 patients) and gastric cancer patients (23 patients) are divided into two groups, a patient group “Group R” that satisfies the condition and a patient group “The others” that does not satisfy the condition.
  • the results of calculating the progression-free survival (PFS) of the group are shown in FIG.
  • Example 14 Confirmation of biomarkers for determining Nivolumab efficacy based on PD-1 expression intensity and PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells
  • N-small before administration of Nivolumab PD-1 expression intensity in each of Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells derived from tumor tissues of 13 patients with cell lung cancer was measured by flow cytometry, and the average fluorescence intensity (MFI) was calculated.
  • MFI average fluorescence intensity
  • the number of PD-1 expressing cells in each of the tumor tissue-derived CD8 + T cells was measured by flow cytometry, and the PD-1 expression ratio (%) in the CD8 + T cells was calculated.
  • the ratio of tumor volume change (%) on the horizontal axis to the ratio of PD-1 expression intensity in the same CD8 + T cells to PD-1 expression intensity in the same Treg cells, and the PD of the CD8 + T cells The numerical value calculated by multiplying the percentage of -1 expressing cells was plotted on the vertical axis. The result is shown in FIG. One of the 13 people was excluded from the results because it was missing data.
  • the same value is 60 or more (shown by a broken line) or as shown in Table 12, the same value is 46.0 or more (upper limit of 95% confidence interval of the increased group). It was confirmed that by setting a certain condition, a group in which the tumor volume was unchanged or decreased and a group in which the tumor volume was increased could be selected. Therefore, it was confirmed that the patient who satisfy
  • Example 15 Confirmation of biomarkers for determining Nivolumab efficacy based on PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells
  • PD-1 expression ratio (%) was calculated.
  • the tumor volume change rate (%) on the horizontal axis the square of the PD-1 expression ratio (%) in the CD8 + T cells was divided by the PD-1 expression ratio (%) in the Treg cells (Fr. II). Numerical values were plotted on the vertical axis. The result is shown in FIG.
  • the same value is 60 or more (shown by a broken line) or as shown in Table 13, the same value is 44.4 or more (upper limit of 95% confidence interval of the increased group). It was confirmed that by setting a certain condition, a group in which the tumor volume was unchanged or decreased and a group in which the tumor volume increased could be selected. Therefore, it was confirmed that the patient who satisfy
  • Example 16 Confirmation of biomarker for determining Nivolumab efficacy based on PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells
  • PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells Non-small cells in the same manner as in Example 15.
  • the CD8 + T cells A value obtained by dividing the square of the PD-1 expression ratio (%) by the PD-1 expression ratio (%) in the Treg cells (Fr. II) was calculated.
  • a reference value positive group (a group that is greater than or equal to each reference value) when the reference values (CUT) based on the values are 25, 40, 60, 90, and 100, respectively.
  • BM + and negative group (groups below BM: BM-)
  • progression-free survival (PFS) after administration of Nivolumab is shown in FIGS.
  • PFS progression-free survival
  • a patient with a reference value of 40 or more can be determined as a patient who can expect the effect of Nivolumab more, whereas for a patient with stomach cancer, the reference value is 25. It was confirmed that the above patients can be determined as patients who can expect the effect of Nivolumab more.
  • Example 17 Confirmation of biomarkers for determination of Nivolumab efficacy in head and neck cancer patients Regarding Treg cells and Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells derived from tumor tissues of 3 head and neck cancer patients before Nivolumab administration Their PD-1 expression intensity and PD-1 expression ratio (%) were each measured by flow cytometry.
  • the ratio A represents the ratio of the biomarker 1 of the present invention (in the case of Treg cells), and the ratio B represents the ratio of the biomarker 1 (in the case of Treg cells (Fr. II)).
  • the calculated value C represents the MFI value of the biomarker 2 of the present invention, and the calculated values D and E represent the PD-1 expression ratio (%) of the biomarkers 3 and 4 of the present invention, respectively.
  • the Responder group (2 persons) and the Non-Responder group (1 person) both groups are the same as those defined in Example 8.
  • the results of calculating the ratio of biomarker 1 are shown in the left figure of FIG. 23, and the ratio of biomarker 1 in Treg cells (Fr. II) is shown in the right figure.
  • each PD- of the biomarker 3 of the present invention in the Responder group (2 persons) and the Non-Responder group (1 person) of the same head and neck cancer patient and the biomarker 4 in the Treg cells (Fr. II) respectively.
  • the expression ratio (%) is shown in the left and right diagrams of FIG.
  • the numerical value of the biomarker 6 of the present invention in the Responder group (2 persons) and Non-Responder group (1 person) of the head and neck cancer patients is shown in FIG. )
  • the values of the biomarker 7 of the present invention are shown in FIG.
  • FIG. 27 shows the result of plotting the PD-1 expression ratio (%) in Treg cells (Fr. II) on the vertical axis.
  • Example 18 Calculation of ratio of biomarker 1 of the present invention based on MESF value Treg derived from tumor tissues of non-small cell lung cancer patients (2), head and neck cancer patients (1) and colon cancer patients (1)
  • the PD-1 expression intensity in each of the cells, Treg cells (Fr. II) and CD8 + T cells was measured by flow cytometry, and the average fluorescence intensity (MFI) was calculated.
  • MFI average fluorescence intensity
  • a calibration curve for antigen molecule quantification was prepared by a known measurement method using fluorescently labeled beads, and the number of expression of cell surface antigen molecules (expression level) determined from “PD-1 expression intensity” in the biomarker Molecules of Equivalent Soluble Fluorochrome (MESF).
  • Table 15 shows the ratio of the biomarker 1 of the present invention based on the MESF value and the MESF value.
  • calculated value A indicates PD-1 expression intensity (MFI) in Treg cells (Fr. II)
  • calculated value B indicates PD-1 expression intensity (MFI) in CD8 + T cells
  • the calculated value C indicates the number of PD-1 expression (expression level) in Treg cells (Fr. II)
  • the calculated value D indicates the number of PD-1 expression (expression level) in CD8 + T cells.
  • the ratio A represents the ratio of the calculated value B to the calculated value A
  • the ratio B represents the ratio of the calculated value D to the calculated value C. In calculating the ratio of biomarker 1, it was confirmed that the MESF value could be used instead of PD-1-expressing MFI.
  • a malignant tumor patient who can be expected to be more effective as an immune checkpoint inhibitor can be identified.

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Abstract

本発明の課題は、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法ならびにそれに基づく処方を特徴とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を提供することにある。　本発明は、腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞とＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度ならびにＰＤ－１発現細胞数の割合などの組合せからなる評価項目を解析することにより、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定し、それに基づく処方を特徴とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を提供する。

Description

免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
　本発明は、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法ならびにそれに基づく処方を特徴とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療法に関する。
　がん免疫療法とは、外科的手術、放射線療法、抗悪性腫瘍薬や分子標的薬による薬物療法などの従来の治療法と異なり、悪性腫瘍患者自身に元来備わっている免疫監視機構に作用して、悪性腫瘍に対する免疫力を強化することによって、悪性腫瘍の進行を抑制ないし治療する療法である。近年の腫瘍免疫研究によって、悪性腫瘍の進展には腫瘍局所を中心とした免疫抑制環境がかかわっており、腫瘍自身が免疫監視機構を回避するシステムを利用していることが知られるようになってきた。そのような回避システムに利用される分子として、ＰＤ－１あるいはそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１などの所謂免疫チェックポイント分子群が知られており、既に、これら阻害薬が臨床において一定の成果を上げている。
　しかしながら、依然として、これら免疫チェックポイント阻害薬によっても十分な治療効果が認められない悪性腫瘍患者が存在しているのは事実であり、その効果が期待できる患者を特定できる有効性マーカーの特定が急務となっている。
　本発明は、腫瘍組織内に存在するＣＤ８+Ｔ細胞とＴｒｅｇ細胞での各々のＰＤ－１発現強度やＰＤ－１発現割合などの組合せからなる評価項目が、投与される免疫チェックポイント阻害薬の有効性の予測に活用できるという知見に基づくものである。
　これまで、末梢血におけるＣＤ８+Ｔ細胞数とＴｒｅｇ細胞数との比率が悪性腫瘍患者の予後に相関する可能性を示唆する報告（非特許文献１）はあるが、腫瘍組織内の各免疫細胞分画群での各々のＰＤ－１発現強度やＰＤ－１発現割合などの組合せを評価することによって、免疫チェックポイント阻害薬の有効性の有無を投与前に予測でき、そのバイオマーカーに基づいて特定された患者に当該免疫チェックポイント阻害薬を処方する治療法は報告されていない。
Journal of Clinical Oncology 34, no. 8 (March 2016) 833-842.
　本発明の目的は、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法ならびにそれに基づく処方を特徴とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を提供することにある。
　本発明の発明者らは鋭意検討した結果、Ｔｒｅｇ細胞およびＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度ならびにＰＤ－１発現割合などの組合せからなる評価項目が、各々、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を予測できるバイオマーカーとなり得ることを見出して、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率（以下、本明細書において、同比率を「バイオマーカー１」と略記することがある。）が約０．７以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［２］　前項［１］記載の比率が約０．７４以上である前項［１］記載の剤。
［３］　前項［１］記載の比率が約０．８以上である前項［１］記載の剤。
［４］　前項［１］記載の比率が約０．９以上である前項［１］記載の剤。
［５］　前項［１］記載の比率が約１．０以上である前項［１］記載の剤。
［６］　前項［１］記載の比率が約１．１以上である前項［１］記載の剤。
［７］　前項［１］記載の比率が約１．２以上である前項［１］記載の剤。
［８］　前項［１］記載の比率が約１．２５以上である前項［１］記載の剤。
［９］　前項［１］記載の比率が約１．２７以上である前項［１］記載の剤。
［１０］　前項［１］記載の比率が約１．３以上である前項［１］記載の剤。
［１１］　前項［１］記載の比率が約１．４以上である前項［１］記載の剤。
［１２］　前項［１］記載の比率が約１．５以上である前項［１］記載の剤。
［１３］　前項［１］記載の比率が約１．６以上である前項［１］記載の剤。
［１４］　前項［１］記載の比率が約１．７以上である前項［１］記載の剤。
［１５］　前項［１］記載の比率が約１．８以上である前項［１］記載の剤。
［１６］　前項［１］記載の比率が約１．９以上である前項［１］記載の剤。
［１７］　前項［１］記載の比率が約０．７～約１．９の間の任意の比率以上である前項［１］記載の剤。
［１８］　前項［１］記載の比率が、約２．６～約５．９の間の任意の比率以下である前項［１］～［１７］の何れか一項記載の剤。
［１９］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度について、フローサイトメトリー法により測定された平均蛍光強度（Mean Fluorescence Intensity（以下、ＭＦＩと略記する。また、本明細書において、同ＭＦＩを「バイオマーカー２」と略記することがある。））が約４００以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［２０］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約４１０以上である前項［１９］記載の剤。
［２１］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約４５０以上である前項［１９］記載の剤。
［２２］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約５００以上である前項［１９］記載の剤。
［２３］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約５５０以上である前項［１９］記載の剤。
［２４］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約６００以上である前項［１９］記載の剤。
［２５］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約６５０以上である前項［１９］記載の剤。
［２６］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約７００以上である前項［１９］記載の剤。
［２７］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約７５０以上である前項［１９］記載の剤。
［２８］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約８００以上である前項［１９］記載の剤。
［２９］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約８１０以上である前項［１９］記載の剤。
［３０］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約８５０以上である前項［１９］記載の剤。
［３１］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが約４００～約８５０の間の任意の数値以上である前項［１９］記載の剤。
［３２］　前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが、約２０５０～約２８１０の間の任意の数値以下である前項［１９］～［３１］の何れか一項記載の剤。
［３３］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）（以下、本明細書において、同割合を「バイオマーカー３」と略記することがある。）が約３５％以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［３４］　前項［３３］記載の割合が約４０％以上である前項［３３］記載の剤。
［３５］　前項［３３］記載の割合が約４５％以上である前項［３３］記載の剤。
［３６］　前項［３３］記載の割合が約４９．７％以上である前項［３３］記載の剤。
［３７］　前項［３３］記載の割合が約５０％以上である前項［３３］記載の剤。
［３８］　前項［３３］記載の割合が約５０．７％以上である前項［３３］記載の剤。
［３９］　前項［３３］記載の割合が約６０％以上である前項［３３］記載の剤。
［４０］　前項［３３］記載の割合が約７０％以上である前項［３３］記載の剤。
［４１］　前項［３３］記載の割合が約３５～約７０％の間の任意の割合以上である前項［３３］記載の剤。
［４２］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）（以下、本明細書において、同割合を「バイオマーカー４」と略記することがある。）が約６５％未満である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［４３］　前項［４２］記載の割合が約６０％未満である前項［４２］記載の剤。
［４４］　前項［４２］記載の割合が約５８．４％未満である前項［４２］記載の剤。
［４５］　前項［４２］記載の割合が約５５％未満である前項［４２］記載の剤。
［４６］　前項［４２］記載の割合が約６５～約５５％の間の任意の割合未満である前項［４２］記載の剤。
［４７］　（ａ１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率（バイオマーカー１）もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）（バイオマーカー４）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）（バイオマーカー３）との比率の何れかが約０．８以上であり、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）（バイオマーカー３）が約３５％以上である（以下、本明細書において、当該（ａ１）もしくは（ａ２）の比率および当該（ｂ）の割合の組合せを「バイオマーカー５」と略記することがある。）悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［４８］　前項［４７］の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約０．９以上である前項［４７］記載の剤。
［４９］　前項［４７］の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約１．０以上である前項［４７］記載の剤。
［５０］　前項［４７］の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約１．１以上である前項［４７］記載の剤。
［５１］　前項［４７］の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約１．２以上である前項［４７］記載の剤。
［５２］　前項［４７］の（ｂ）記載の割合が約４０％以上である前項［４７］～［５１］の何れか一項記載の剤。
［５３］　前項［４７］の（ｂ）記載の割合が約４５％以上である前項［４７］～［５１］の何れか一項記載の剤。
［５４］　（ａ１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率の何れかが約１．０以上であり、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約４０％以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５５］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率（バイオマーカー１）に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）（バイオマーカー３）を乗じて算出される数値（以下、本明細書において、同数値を「バイオマーカー６」と略記することがある。）が約２５以上である、悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５６］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）（バイオマーカー３）の自乗を、同組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）（バイオマーカー４）で除して算出される数値（以下、本明細書において、同数値を「バイオマーカー７」と略記することがある。）が約２５以上である、悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５７］　前項［５５］または［５６］記載の数値が約４０以上または約４４．４以上である、前項［５５］または［５６］記載の剤。
［５８］　前項［５５］または［５６］記載の数値が約４６．０以上または約５０以上である、前項［５５］または［５６］記載の剤。
［５９］　前項［５５］または［５６］記載の数値が約６０以上である、前項［５５］または［５６］記載の剤。
［６０］　前項［５５］または［５６］記載の数値が約９０以上である、前項［５５］または［５６］記載の剤。
［６１］　前項［５５］または［５６］記載の数値が約１００以上である、前項［５５］または［５６］記載の剤。
［６２］　腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞およびＣＤ８+Ｔ細胞での各々のＰＤ－１発現強度が、フローサイトメトリー法によって測定されるＭＦＩ、多重免疫組織染色法によって測定される発現強度もしくは発現強度スコア、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法によって測定されるシグナル強度もしくは発現強度スコア、マスサイトメトリー法によって測定される発現強度もしくはシグナル強度、シングルセルＲＮＡシーケンス法によって測定される発現レベルもしくは遺伝子カウント値またはマスイメージング法によって測定される発現強度もしくは発現強度スコアで表される前項［１］～［１８］、［４７］～［５５］および［５７］～［６１］の何れか一項記載の剤。
［６３］　腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞の各々の細胞数ならびにそれらのうちの各々のＰＤ－１発現細胞数が、フローサイトメトリー法または免疫染色法にて測定される、前項［３３］～［６１］の何れか一項記載の剤。
［６４］　当該Ｔｒｅｇ細胞が、Ｆｒａｃｔｉｏｎ　ＩＩ　Ｔｒｅｇ細胞（以下、「Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）」または「ｅＴｒｅｇ細胞」と略記することがある。）である、前項［１］～［１８］および［４２］～［６３］の何れか一項記載の剤。
［６５］　当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤である、前項［１］～［６４］の何れか一項記載の剤。
［６６］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283である前項［６５］記載の剤。
［６７］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である前項［６５］記載の剤。
［６８］　当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである前項［６５］記載の剤。
［６９］　当該悪性腫瘍が、固形がんまたは血液がんである前項［１］～［６８］の何れか一項記載の剤。
［７０］　当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ－Ｈ」と略記する。）および／またはミスマッチ修復欠損（以下、「ｄＭＭＲ」と略記する。）陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上のがんである前項［６９］記載の剤。
［７１］　当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんである、前項［６９］記載の剤。
［７２］　当該悪性腫瘍が非小細胞肺癌の場合、前項［１］記載の比率が、１．２以上である前項［１］、［１８］、［６２］および［６４］～［７０］の何れか一項記載の剤。
［７３］　当該悪性腫瘍が非小細胞肺癌の場合、前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが、８００以上である前項［１９］、［３２］および［６５］～［７０］の何れか一項記載の剤。
［７４］　当該悪性腫瘍が非小細胞肺癌の場合、前項［５６］記載の数値が、約４０以上である前項［５６］および［６３］～［７０］の何れか一項記載の剤。
［７５］　当該悪性腫瘍が胃癌の場合、前項［１］記載の比率が、０．７以上である前項［１］、［１８］、［６２］および［６４］～［７０］の何れか一項記載の剤。
［７６］　当該悪性腫瘍が胃癌の場合、前項［１９］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが、４１０以上である前項［１９］、［３２］および［６５］～［７０］の何れか一項記載の剤。
［７７］　当該悪性腫瘍が、小児がんまたは原発不明がんである、前項［１］～［６９］の何れか一項記載の剤。
［７８］　当該悪性腫瘍が、他の抗悪性腫瘍薬による治療効果が不十分あるいは十分ではない悪性腫瘍である、前項［１］～［７７］の何れか一項記載の剤。
［７９］　当該悪性腫瘍が、他の抗悪性腫瘍薬による治療後に増悪した悪性腫瘍である、前項［１］～［７７］の何れか一項記載の剤。
［８０］　悪性腫瘍患者が、他の抗悪性腫瘍薬による治療歴のない、前項［１］～［７７］の何れか一項記載の剤。
［８１］　術後補助療法または術前補助療法において処方される前項［１］～［８０］の何れか一項記載の剤。
［８２］　当該悪性腫瘍が、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［１］～［８１］の何れか一項記載の剤。
［８３］　腫瘍組織内の腫瘍細胞のうちＰＤ－Ｌ１を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「ＴＰＳ」と略記する。）またはＰＤ－Ｌ１陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、１００を乗じた数値（以下、「ＣＰＳ」と略記する。）が、５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上または１％以上である、前項［１］～［８２］の何れか一項記載の剤。
［８４］　ＴＰＳまたはＣＰＳが５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満または１％未満である、前項［１］～［８２］の何れか一項記載の剤。
［８５］　当該悪性腫瘍が、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有する、前項［１］～［８４］の何れか一項記載の剤。
［８６］　当該悪性腫瘍が、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくは低頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ－Ｌ」と略記する。）を有する、前項［１］～［８４］の何れか一項記載の剤。
［８７］　悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異陽性である、前項［７０］、［７２］～［７４］および［７７］～［８６］の何れか一項記載の剤。
［８８］　悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、ＢＲＡＦ　Ｖ６００野生型である、前項［７０］、［７２］～［７４］および［７７］～［８６］の何れか一項記載の剤。
［８９］　非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陽性である、前項［７０］、［７２］～［７４］および［７７］～［８８］の何れか一項記載の剤。
［９０］　非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陰性である、前項［７０］、［７２］～［７４］および［７７］～［８８］の何れか一項記載の剤。
［９１］　当該悪性腫瘍の腫瘍変異負荷（以下、「ＴＭＢ」と略記する。）が高頻度（１０6塩基当たりの変異数が１０個以上）である、前項［１］～［９０］の何れか一項記載の剤。
［９２］　当該悪性腫瘍のＴＭＢが低頻度（１０6塩基当たりの変異数が１０個未満）である、前項［１］～［９０］の何れか一項記載の剤。
［９３］　さらに、他の抗悪性腫瘍薬と併用される前項［１］～［９２］の何れか一項記載の剤。
［９４］　当該他の抗悪性腫瘍薬が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬から選択される一以上の薬剤である前項［７８］～［８０］または［９３］記載の剤。
［９５］　当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前における患者である前項［１］～［９４］の何れか一項記載の剤。
［９６］　抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分とする薬剤の投与前における、悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現強度（例えば、ＭＦＩ）に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度（例えば、ＭＦＩ）との比率が約０．７以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、当該抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤であって、当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimaｂ、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283であり、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072であり、当該悪性腫瘍が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の悪性腫瘍である、当該薬剤。
［９７］　（ａ１）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分とする薬剤の投与前における悪性腫瘍患者の腫瘍組織内のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現強度（例えば、ＭＦＩ）に対する、同組織内のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度（例えば、ＭＦＩ）との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率の何れかが約１．０以上であり、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約４０％以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、当該抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤であって、当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283であり、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072であり、当該悪性腫瘍が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の悪性腫瘍である、当該薬剤。
［９８］　当該腫瘍組織が、少なくとも腫瘍塊自体、腫瘍の浸潤性周辺部あるいは腫瘍に隣接するリンパ節を含む組織である前項［１］～［９７］の何れか一項記載の剤。
［１－１］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率が０．７以上である（または当該比率が０．７以上であることが確認された）悪性腫瘍患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む、悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
［１－２］悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現について、フローサイトメトリー法により測定されたＭＦＩが約４００以上である（または当該ＭＦＩが約４００以上であることが確認された）悪性腫瘍患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む、悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
［１－３］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約３５％以上である（または当該割合（％）が約３５％以上であることが確認された）悪性腫瘍患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む、悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
［１－４］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約６５％未満である（または当該割合（％）が約６５％未満であることが確認された）悪性腫瘍患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む、悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
［１－５］　（ａ１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率の何れかが約０．８以上であり（または当該比率の何れかが約０．８以上であることが確認され）、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約３５％以上である（または当該割合（％）が約３５％以上であることが確認された）悪性腫瘍患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む、悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
［１－６］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値が約２５以上である（または当該数値が約２５以上であることが確認された）悪性腫瘍患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む、悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
［１－７］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、同組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除して算出される数値が約２５以上である（または当該数値が約２５以上であることが確認された）悪性腫瘍患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む、悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
　なお、前記［１－１］～［１－７］における各方法は、各バイオマーカーに基づき特定された悪性腫瘍患者のみに有効量の免疫チェックポイント阻害薬を投与するという治療方法等を意味し、また、そのような患者を特定するプロセスを含む場合がある。
［２－１］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率が約０．７以上である悪性腫瘍患者に対する悪性腫瘍の進行および／もしくは再発の抑制ならびに／または治療における使用のための免疫チェックポイント阻害薬。
［２－２］悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現について、フローサイトメトリー法により測定されたＭＦＩが約４００以上である悪性腫瘍患者に対する悪性腫瘍の進行および／もしくは再発の抑制ならびに／または治療における使用のための免疫チェックポイント阻害薬。
［２－３］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約３５％以上である悪性腫瘍患者に対する悪性腫瘍の進行および／もしくは再発の抑制ならびに／または治療における使用のための免疫チェックポイント阻害薬。
［２－４］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約６５％未満である悪性腫瘍患者に対する悪性腫瘍の進行および／もしくは再発の抑制ならびに／または治療における使用のための免疫チェックポイント阻害薬。
［２－５］　（ａ１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率の何れかが約０．８以上であり、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約３５％以上である悪性腫瘍患者に対する悪性腫瘍の進行および／もしくは再発の抑制ならびに／または治療における使用のための免疫チェックポイント阻害薬。
［２－６］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値が約２５以上である悪性腫瘍患者に対する悪性腫瘍の進行および／もしくは再発の抑制ならびに／または治療における使用のための免疫チェックポイント阻害薬。
［２－７］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、同組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除して算出される数値が２５以上である悪性腫瘍患者に対する悪性腫瘍の進行および／もしくは再発の抑制ならびに／または治療における使用のための免疫チェックポイント阻害薬。
［３－１］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率が約０．７以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を製造するための免疫チェックポイント阻害物質の使用。
［３－２］　（ａ１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率の何れかが約０．８以上であり、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約３５％以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を製造するための免疫チェックポイント阻害物質の使用。
［３－３］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値が約２５以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を製造するための免疫チェックポイント阻害物質の使用。
［３－４］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、同組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除して算出される数値が２５以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を製造するための免疫チェックポイント阻害物質の使用。
［４－１］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＴｒｅｇ細胞およびＣＤ８+Ｔ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、フローサイトメトリー法、多重免疫組織染色法、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法にて、当該Ｔｒｅｇ細胞および当該ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現強度を各々測定して、当該Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率を決定し、当該比率に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない悪性腫瘍患者を特定する方法。
［４－２］　当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者として、当該比率が約０．７以上である患者を特定する、前項［４－１］記載の方法。
［４－３］　前項［４－２］記載の比率が約０．７４以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－４］　前項［４－２］記載の比率が約０．８以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－５］　前項［４－２］記載の比率が約０．９以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－６］　前項［４－２］記載の比率が約１．０以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－７］　前項［４－２］記載の比率が約１．１以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－８］　前項［４－２］記載の比率が約１．２以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－９］　前項［４－２］記載の比率が約１．２５以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１０］　前項［４－２］記載の比率が約１．２７以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１１］　前項［４－２］記載の比率が約１．３以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１２］　前項［４－２］記載の比率が約１．４以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１３］　前項［４－２］記載の比率が約１．５以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１４］　前項［４－２］記載の比率が約１．６以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１５］　前項［４－２］記載の比率が約１．７以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１６］　前項［４－２］記載の比率が約１．８以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１７］　前項［４－２］記載の比率が約１．９以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１８］　前項［４－２］記載の比率が約０．７～約１．９の間の任意の比率以上である前項［４－２］記載の方法。
［４－１９］　前項［４－２］記載の比率が、約２．６～約５．９の間の任意の比率以下である前項［４－２］～［４－１８］の何れか一項記載の方法。
［４－２０］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＣＤ８+Ｔ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、フローサイトメトリー法にて当該ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現のＭＦＩを測定して、当該ＭＦＩに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない悪性腫瘍患者を特定する方法。
［４－２１］　当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者として、当該ＭＦＩが約４００以上である患者を特定する、前項［４－２０］記載の方法。
［４－２２］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約４１０以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－２３］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約４５０以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－２４］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約５００以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－２５］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約５５０以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－２６］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約６００以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－２７］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約６５０以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－２８］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約７００以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－２９］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約７５０以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－３０］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約８００以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－３１］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約８１０以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－３２］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約８５０以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－３３］　前項［４－２１］記載のＭＦＩが約４００～約８５０の間の任意の数値以上である前項［４－２１］記載の方法。
［４－３４］　前項［４－２１］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが、約２０５０～約２８１０の間の任意の数値以下である前項［４－２１］～［４－３３］の何れか一項記載の方法。
［４－３５］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＣＤ８+Ｔ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、ＣＤ８+Ｔ細胞数およびそのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を決定し、当該割合に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない悪性腫瘍患者を特定する方法。
［４－３６］　当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者として、当該割合が約３５％以上である患者を特定する、前項［４－３５］記載の方法。
［４－３７］　前項［４－３６］記載の割合が約４０％以上である前項［４－３６］記載の剤。
［４－３８］　前項［４－３６］記載の割合が約４５％以上である前項［４－３６］記載の剤。
［４－３９］　前項［４－３６］記載の割合が約４９．７％以上である前項［４－３６］記載の方法。
［４－４０］　前項［４－３６］記載の割合が約５０％以上である前項［４－３６］記載の方法。
［４－４１］　前項［４－３６］記載の割合が約５０．７％以上である前項［４－３６］記載の方法。
［４－４２］　前項［４－３６］記載の割合が約６０％以上である前項［４－３６］記載の方法。
［４－４３］　前項［４－３６］記載の割合が約７０％以上である前項［４－３６］記載の方法。
［４－４４］　前項［４－３６］記載の割合が約３５～７０％の間の任意の割合以上である前項［４－３６］記載の方法。
［４－４５］　悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＴｒｅｇ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、Ｔｒｅｇ細胞数およびそのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を決定し、当該割合に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない悪性腫瘍患者を特定する方法。
［４－４６］　当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者として、当該割合が約６５％未満である患者を特定する、前項［４－４５］記載の方法。
［４－４７］　前項［４－４６］記載の割合が約６０％未満である前項［４－４６］記載の方法。
［４－４８］　前項［４－４６］記載の割合が約５８．４％未満である前項［４－４６］記載の方法。
［４－４９］　前項［４－４６］記載の割合が約５５％未満である前項［４－４６］記載の方法。
［４－５０］　前項［４－４６］記載の割合が約６５～約５５％の間の任意の割合未満である前項［４－４６］記載の方法。
［４－５１］　（ｉ）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、（ｉｉ）フローサイトメトリー法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法にて、（ｉｉａ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞および当該Ｔｒｅｇ細胞における各々のＰＤ－１発現強度もしくは（ｉｉｂ）ＣＤ８+Ｔ細胞数およびＴｒｅｇ細胞数ならびにそれらのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、（ｉｉｉ）（ａ１）当該Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率および（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を決定し、当該（ａ１）もしくは（ａ２）の比率および当該（ｂ）の割合の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない悪性腫瘍患者を特定する方法。
［４－５２］　当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者として、前項［４－５１］の（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約０．８以上であり、かつ同項（ｂ）記載の割合が約３５％以上である患者を特定する、前項［４－５１］記載の方法。
［４－５３］　前項［４－５２］記載の（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約０．９以上である前項［４－５２］記載の方法。
［４－５４］　前項［４－５２］記載の（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．０以上である前項［４－５２］記載の方法。
［４－５５］　前項［４－５２］記載の（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．１以上である前項［４－５２］記載の方法。
［４－５６］　前項［４－５２］記載の（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．２以上である前項［４－５２］記載の方法。
［４－５７］　前項［４－５２］記載の（ｂ）記載の割合が約４０％以上である前項［４－５２］～［４－５６］の何れか一項記載の方法。
［４－５８］　前項［４－５２］記載の（ｂ）記載の割合が約４５％以上である前項［４－５２］～［４－５６］の何れか一項記載の方法。
［４－５９］　免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法であって、（ｉ）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＴｒｅｇ細胞およびＣＤ８+Ｔ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、（ｉｉ）フローサイトメトリー法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法にて、（ｉｉａ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞および当該Ｔｒｅｇ細胞における各々のＰＤ－１発現強度もしくは（ｉｉｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞の各々の細胞数ならびにそれらのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、（ｉｉｉ）当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる患者として、（ａ１）当該Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する当該ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率の何れかが約１．０以上であり、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約４０％以上である患者を特定する方法。
［４－６０］　（ｉ）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、（ｉｉ）フローサイトメトリー法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法にて、当該ＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞での各々のＰＤ－１発現強度ならびに当該ＣＤ８+Ｔ細胞の細胞数およびそのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、（ｉｉｉ）当該Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値を決定し、当該数値に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない悪性腫瘍患者を特定する方法。
［４－６１］　（ｉ）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、（ｉｉ）フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、当該ＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞の各々の細胞数ならびにそれらのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、（ｉｉｉ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除して算出される数値を決定し、当該数値に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない悪性腫瘍患者を特定する方法。
［４－６２］　当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者として、当該数値が約２５以上である患者を特定する、前項［４－６０］または［４－６１］記載の方法。
［４－６３］　前項［４－６２］記載の数値が約４０以上または約４４．４以上である患者を特定する、前項［４－６２］記載の方法。
［４－６４］　前項［４－６２］記載の数値が約４６．０以上または約５０以上である患者を特定する、前項［４－６２］記載の方法。
［４－６５］　前項［４－６２］記載の数値が約６０以上である患者を特定する、前項［４－６２］記載の方法。
［４－６６］　前項［４－６２］記載の数値が約９０以上である患者を特定する、前項［４－６２］記載の方法。
［４－６７］　前項［４－６２］記載の数値が約１００以上である患者を特定する、前項［４－６２］記載の方法。
［４－６８］　当該Ｔｒｅｇ細胞が、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）である、前項［４－１］～［４－１９］および［４－４５］～［４－６７］の何れか一項記載の剤。
［４－６９］　免疫チェックポイント阻害薬が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤である、前項［４－１］～［４－６８］の何れか一項記載の方法。
［４－７０］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283である前項［４－６６］記載の方法。
［４－７１］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である前項［４－６９］記載の方法。
［４－７２］　当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである前項［４－６９］記載の方法。
［４－７３］　当該悪性腫瘍が、固形がんまたは血液がんである、前項［４－１］～［４－７２］の何れか一項記載の方法。
［４－７４］　当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上のがんである前項［４－７３］記載の方法。
［４－７５］　当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんである、前項［４－７３］記載の剤。
［４－７６］　当該悪性腫瘍が非小細胞肺癌の場合、前項［４－１］記載の比率が、１．２以上である前項［４－１］、［４－２］、［４－１９］および［４－６８］～［４－７４］の何れか一項記載の方法。
［４－７７］　当該悪性腫瘍が非小細胞肺癌の場合、前項［４－２０］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが、８００以上である前項［４－２０］、［４－３４］および［４－６８］～［４－７４］の何れか一項記載の方法。
［４－７８］　当該悪性腫瘍が非小細胞肺癌の場合、前項［４－６２］記載の数値が、約４０以上である前項［４－６２］および［４－６８］～［４－７４］の何れか一項記載の方法。
［４－７９］　当該悪性腫瘍が胃癌の場合、前項［４－１］記載の比率が、０．７以上である前項［４－１］、［４－２］、［４－１９］および［４－６８］～［４－７４］の何れか一項記載の方法。
［４－８０］　当該悪性腫瘍が胃癌の場合、前項［４－２０］記載のＰＤ－１発現のＭＦＩが、４１０以上である前項［４－２０］、［４－３４］および［４－６８］～［４－７４］の何れか一項記載の方法。
［４－８１］　当該悪性腫瘍が、小児がんまたは原発不明がんである、前項［４－１］～［４－７３］の何れか一項記載の方法。
［４－８２］　当該悪性腫瘍が、他の抗悪性腫瘍薬による治療効果が不十分あるいは十分ではない癌である、前項［４－１］～［４－８１］の何れか一項記載の方法。
［４－８３］　当該悪性腫瘍が、他の抗悪性腫瘍薬による治療後に増悪した癌である、前項［４－１］～［４－８２］の何れか一項記載の方法。
［４－８４］　当該悪性腫瘍患者が、他の抗悪性腫瘍薬による治療歴のない、前項［４－１］～［４－８１］の何れか一項記載の方法。
［４－８５］　術後補助療法または術前補助療法において処方される前項［４－１］～［４－８４］の何れか一項記載の方法。
［４－８６］　当該悪性腫瘍が、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［４－１］～［４－８５］の何れか一項記載の方法。
［４－８７］　ＴＰＳまたはＣＰＳが、５０％以上、２５％以上、５％以上または１％以上である、前項［４－１］～［４－８６］の何れか一項記載の方法。
［４－８８］　ＴＰＳまたはＣＰＳが、５０％未満、２５％未満、５％未満または１％未満である、前項［４－１］～［４－８６］の何れか一項記載の方法。
［４－８９］　当該悪性腫瘍が、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有する、前項［４－１］～［４－８８］の何れか一項記載の方法。
［４－９０］　当該悪性腫瘍が、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくはＭＳＩ－Ｌを有する、前項［４－１］～［４－８８］の何れか一項記載の方法。
［４－９１］　悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異陽性である、前項［４－７４］、［４－７６］～［４－７８］および［４－８１］～［４－９０］の何れか一項記載の方法。
［４－９２］　悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、ＢＲＡＦ　Ｖ６００野生型である、前項［４－７４］、［４－７６］～［４－７８］および［４－８１］～［４－９０］の何れか一項記載の方法。
［４－９３］　非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陽性である、前項［４－７４］、［４－７６］～［４－７８］および［４－８１］～［４－９２］の何れか一項記載の方法。
［４－９４］　非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陰性である、前項［４－７４］、［４－７６］～［４－７８］および［４－８１］～［４－９２］の何れか一項記載の方法。
［４－９５］　当該悪性腫瘍のＴＭＢが高頻度である、前項［４－１］～［４－９４］の何れか一項記載の方法。
［４－９６］　当該悪性腫瘍のＴＭＢが低頻度である、前項［４－１］～［４－９４］の何れか一項記載の方法。
［４－９７］　当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害薬の投与前における患者である前項［４－１］～［４－９６］の何れか一項記載の方法。
［４－９８］　抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分とする薬剤の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法であって、（ｉ）当該抗体を有効成分とする薬剤の投与前における、悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８+Ｔ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、（ｉｉ）フローサイトメトリー法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法にて、当該Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）および当該ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現強度を各々測定して、（ｉｉｉ）当該薬剤の効果がより期待できる患者として、当該Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現強度に対する当該ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率が約０．７以上である患者を特定し、当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283であり、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072であり、当該悪性腫瘍が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の悪性腫瘍である、当該方法。
［４－９９］　抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分とする薬剤の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法であって、（ｉ）当該抗体を有効成分とする薬剤の投与前における、悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８+Ｔ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、（ｉｉ）フローサイトメトリー法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法にて、（ｉｉａ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞および当該Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）における各々のＰＤ－１発現強度もしくは（ｉｉｂ）ＣＤ８+Ｔ細胞数およびＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）の各々の細胞数ならびにそれらのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、（ｉｉｉ）当該薬剤の効果がより期待できる患者として、（ａ１）当該Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現強度に対する当該ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率の何れかが約１．０以上であり、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）が約４０％以上である患者を特定し、当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283であり、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072であり、当該悪性腫瘍が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の悪性腫瘍である、当該方法。
［４－１００］　当該腫瘍組織が、少なくとも腫瘍塊自体、腫瘍の浸潤性周辺部あるいは腫瘍に隣接するリンパ節を含む組織である前項［４－１］～［４－９９］の何れか一項記載の方法。
［４－１０１］　当該Ｔｒｅｇ細胞もしくはＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）および当該ＣＤ８+Ｔ細胞での各々のＰＤ－１発現強度が、フローサイトメトリー法によって測定されるＭＦＩで表わされる前項［４－１］～［４－１９］および［４－５１］～［４－１００］の何れか一項記載の方法。
［５－１］　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率のバイオマーカーとしての使用。
［５－２］　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現強度のバイオマーカーとしての使用。
［５－３］　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）のバイオマーカーとしての使用。
［５－４］　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）のバイオマーカーとしての使用。
［５－５］　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、（ａ１）当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率、ならびに（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の組合せのバイオマーカーとしての使用。
［５－６］　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値のバイオマーカーとしての使用。
［５－７］　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、同組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除して算出される数値のバイオマーカーとしての使用。
［５－８］　当該ＰＤ－１発現強度が、フローサイトメトリー法によって測定されるＭＦＩ、多重免疫組織染色法によって測定される発現強度もしくは発現強度スコア、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法によって測定されるシグナル強度もしくは発現強度スコア、マスサイトメトリー法によって測定される発現強度もしくはシグナル強度、シングルセルＲＮＡシーケンス法によって測定される発現レベルもしくは遺伝子カウント値またはマスイメージング法によって測定される発現強度もしくは発現強度スコアで表わされる前項［５－１］、［５－２］、［５－５］および［５－６］の何れか一項記載の使用。
［５－９］　腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞数およびＴｒｅｇ細胞数ならびにそれらのうちの各々のＰＤ－１発現細胞数が、フローサイトメトリー法または免疫染色法にて測定される、前項［５－３］～［５－７］の何れか一項記載の使用。
［５－１０］　当該Ｔｒｅｇ細胞が、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）である、前項［５－１］および［５－４］～［５－９］の何れか一項記載の使用。
［５－１１］　当該免疫チェックポイント阻害薬が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤である、前項［５－１］～［５－１０］の何れか一項記載の使用。
［５－１２］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283である前項［５－１１］記載の使用。
［５－１３］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である前項［５－１１］記載の使用。
［５－１４］　当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである前項［５－１１］記載の使用。
［５－１５］　当該悪性腫瘍が、固形がんまたは血液がんである、前項［５－１］～［５－１４］の何れか一項記載の使用。
［５－１６］　当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上のがんである前項［５－１５］記載の使用。
［５－１７］　当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、前項［５－１５］記載の使用。
［５－１８］　当該悪性腫瘍が、小児がんまたは原発不明がんである、前項［５－１］～［５－１５］の何れか一項記載の使用。
［５－１９］　当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害薬の投与前における患者である前項［５－１］～［５－１８］の何れか一項記載の使用。
［５－２０］　抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分とする薬剤による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該薬剤の投与前における当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率のバイオマーカーとしての使用であって、当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283であり、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072であり、当該悪性腫瘍が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の悪性腫瘍である、当該使用。
［５－２１］　抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分とする薬剤による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、（ａ１）当該薬剤の投与前における当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率、ならびに（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の組合せのバイオマーカーとしての使用であって、当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283であり、当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072であり、当該悪性腫瘍が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の悪性腫瘍である、当該使用。
［５－２２］　当該腫瘍組織が、少なくとも腫瘍塊自体、腫瘍の浸潤性周辺部あるいは腫瘍に隣接するリンパ節を含む組織である前項［５－１］～［５－２１］の何れか一項記載の使用。
　本発明に係るバイオマーカーを測定することにより、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定することが可能となる。
Nivolumabについて、RECISTガイドラインに基づく完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を示した非小細胞肺癌患者群（７例）および同ガイドラインに基づく安定（ＳＤ）または進行（ＰＤ）を示した同患者群（７例）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩに対する、ＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表す。 Nivolumabの効果がＣＲまたはＰＲであった非小細胞肺癌患者群（７例）およびＳＤまたはＰＤであった同患者群（７例）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のＰＤ－１発現ＭＦＩに対する、ＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表す。 Nivolumabの効果がＰＲであった胃癌患者群（３例）およびＳＤまたはＰＤであった同患者（１４例）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩに対する、ＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表す。 Nivolumabの効果がＰＲであった胃癌患者群（３例）およびＳＤまたはＰＤであった同患者群（１４例）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のＰＤ－１発現ＭＦＩに対する、ＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表す。 Nivolumabの効果がＣＲまたはＰＲであった非小細胞肺癌患者群（７例）およびＳＤまたはＰＤであった同患者群（７例）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩ値を表す。 Nivolumabの効果がＰＲであった胃癌患者群（３例）およびＳＤまたはＰＤであった同患者群（１４例）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩ値を表す。 Nivolumabの効果がＣＲまたはＰＲであった非小細胞肺癌患者群（７例）およびＳＤまたはＰＤであった同患者群（７例）各々にについて、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）を表す。 Nivolumabの効果がＰＲであった胃癌患者群（３例）およびＳＤまたはＰＤであった同患者群（１４例）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）を表す。 左図：Nivolumabの効果がＣＲ、ＰＲまたは少なくとも６カ月間ＳＤが維持された非小細胞肺癌患者群（Responder群：７名）およびＳＤが６カ月未満またはＰＤであった同癌患者群（Non-Responder群：５名）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来ＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現割合（％）を表す。右図：Nivolumabの効果がＣＲ、ＰＲまたは少なくとも６カ月間ＳＤが維持された胃癌患者群（Responder群：７名）およびＳＤが６カ月未満またはＰＤであった同患者群（Non-Responder群：１６名）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来ＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現割合（％）を表す。 上図：腫瘍組織由来ＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現割合（％）の中央値（５２．９％）にて２群に分けられた非小細胞肺癌患者（１２名）の各群における、Nivolumab投与後の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を表す。下図：腫瘍組織由来ＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現割合（％）の中央値（５５．８％）にて２群に分けられた胃癌患者（２３名）の各群における、Nivolumab投与後の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を表す。 Nivolumabが投与された胃癌患者のうち、Responder群（７名）およびNon-Responder群（１６名）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のＰＤ－１発現割合（％）を表す。なお、図中「ｅＴｒｅｇ」は、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）を表す。 腫瘍組織由来Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のＰＤ－１発現割合（％）の中央値（６２．３％）にて２群に分けられた胃癌患者（２３名）の各群における、Nivolumab投与後の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を表す。 左図：Nivolumabが投与された非小細胞肺癌患者のうち、Responder群（７名）およびNon-Responder群（５名）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来Ｔｒｅｇ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表す。右図：Nivolumabが投与された胃癌患者のうち、Responder群（７名）およびNon-Responder群（１６名）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来Ｔｒｅｇ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表す。 非小細胞肺癌患者（１２名）および胃癌患者（２３名）の各々の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８+Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現割合（％）に基づき、Nivolumabの効果が期待できる患者を特定するための解析結果を表す。同ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）を横軸に、同Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）を縦軸にプロットした。「Group R」は、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）が４０％以上であり、かつ、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）に対する、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）の比率が１．０以上である条件を満たす患者群として定義される。 Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８+Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現ＭＦＩならびにＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）に基づき、Nivolumabの効果が期待できる患者を特定するための解析結果を表す。ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）を横軸に、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩとの比率を縦軸にプロットした。「Group R」は、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）が４０％以上であり、かつ、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩとの比率が１．０以上である条件を満たす患者群として定義される。 癌患者（非小細胞肺癌患者１２名および胃癌患者２３名）における「Group R」群（ＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現割合≧４０％、かつＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞のＰＤ－１発現ＭＦＩとの比率≧１．０）およびそれ以外の患者群（「The other」）の各々における、Nivolumab投与後の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を表す。 非小細胞肺癌（７名）の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８+Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現ＭＦＩならびに同ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）に基づき、Nivolumabの効果が期待できる患者を特定するための解析結果を表す。腫瘍容積変化率（％）を横軸に、同Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対する同ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩとの比率に、同ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）を乗じた数値を縦軸にプロットした。 非小細胞肺癌（７名）の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８+Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現割合（％）に基づき、Nivolumabの効果が期待できる患者を特定するための解析結果を表す。腫瘍容積変化率（％）を横軸に、同ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）の自乗を、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）で除した数値を縦軸にプロットした。なお、当該数値が極端に低い（０．００１０付近）患者を破線枠で示した。 非小細胞肺癌患者（１８名）について、基準値（ＣＵＴ）を各々２５、４０および６０とした場合における、基準値陽性群（各基準値以上である群：ＢＭ＋）および陰性群（各基準値未満である群：ＢＭ－）各々のNivolumab投与後の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を表す。 非小細胞肺癌患者（１８名）について、基準値（ＣＵＴ）を各々９０および１００とした場合における、基準値陽性群（各基準値以上である群：ＢＭ＋）および陰性群（各基準値未満である群：ＢＭ－）各々のNivolumab投与後の無増悪生存期間を表す。 胃癌患者（２９名）について、基準値（ＣＵＴ）を各々２５、４０および６０とした場合における、基準値陽性群（各基準値以上である群：ＢＭ＋）および陰性群（各基準値未満である群：ＢＭ－）各々のNivolumab投与後の無増悪生存期間を表す。 胃癌患者（２９名）について、基準値（ＣＵＴ）を各々９０および１００とした場合における、基準値陽性群（各基準値以上である群：ＢＭ＋）および陰性群（各基準値未満である群：ＢＭ－）各々のNivolumab投与後の無増悪生存期間を表す。 Nivolumabが投与された頭頚部癌患者のうち、Responder群（２名）およびNon-Responder群（１名）各々について、Nivolumab投与前における本発明のバイオマーカー１（Ｔｒｅｇ細胞である場合）の比率（左図）およびバイオマーカー１（Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）である場合）の比率（右図）を各々表す。 Nivolumabが投与された頭頚部癌患者のResponder群（２名）およびNon-Responder群（１名）各々について、Nivolumab投与前における本発明のバイオマーカー３（左図）およびバイオマーカー４（Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）である場合）（右図）の各ＰＤ－１発現割合（％）を表す。 Nivolumabが投与された頭頚部癌患者のResponder群（２名）およびNon-Responder群（１名）各々について、Nivolumab投与前における本発明のバイオマーカー６の数値を表す。 Nivolumabが投与された頭頚部癌患者のResponder群（２名）およびNon-Responder群（１名）各々について、Nivolumab投与前における本発明のバイオマーカー７（Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）に基づく。）の数値を表す。 Nivolumabが投与された頭頚部癌患者（３名）各々について、Nivolumab投与前における腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）を横軸に、同患者群各々の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）を縦軸にプロットした結果を表す。「Group R」は、本発明のバイオマーカー５で表される条件を満たす患者群が含まれる領域を表す。
　本明細書における「免疫チェックポイント阻害物質」とは、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188およびJNJ-63723283など）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001（WBP3155）、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502（TQB2450）、JS003およびCX-072など）、ＰＤ－１拮抗剤（例えば、AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10の各化合物（WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830およびWO2017/176608参照）、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166（WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227およびOncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181.参照）、Incyte-1～Incyte-6の各化合物（WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961およびWO2017/205464参照）、CAMC-1～CAMC-4（WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275およびWO2017/202276参照）、RG_1（WO2017/118762参照）およびDPPA-1（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764参照）など）、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤（例えば、CA-170など）、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤（例えば、CA-327など）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、AMP-224など）、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumabなど）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、Relatlimab（BMS-986016/ONO-4482）、LAG525、REGN3767およびMK-4280など）、ＬＡＧ－３融合蛋白質（例えば、IMP321など）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、MBG453およびTSR-022など）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Lirilumab（BMS-986015、ONO-4483）、IPH2101、LY3321367およびMK-4280など）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、Tiragolumab（MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284）およびBMS-986207（ONO-4686など）、抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、JNJ-61610588など）および抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、Cabiralizumab（FPA008/BMS-986227/ONO-4687）、Emactuzumab（RG7155/RO5509554）、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382など）などが挙げられる。また、本明細書において、これら物質を有効成分として含む薬剤を「免疫チェックポイント阻害薬」という。なお、Nivolumabは、WO2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、イピリムマブは、WO2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。
　本発明における「免疫チェックポイント阻害物質」として好ましくは、抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、特に、好ましい抗ＰＤ－１抗体としては、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Toripalimab、SintilimabおよびCamrelizumabが挙げられ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、Atezolizumab、Avelumab、DurvalumabおよびBMS-936559が挙げられる。
　本発明書において、ＣＤ８+Ｔ細胞とは、Ｔ細胞のうち、表面抗原のＣＤ８が陽性である細胞を意味し、例えば、ＣＤ３陽性、ＣＤ４陰性およびＣＤ８陽性細胞として同定できる。なお、本明細書において「陽性」とは、あるマーカー分子が細胞表面上に発現しており、当該マーカー分子に対する抗体による特異的結合がある一定の強度をもって確認できることを意味し、「陰性」とは、当該マーカー分子に対する抗体による特異的結合がある一定の強度で確認できないことを意味する。
　本発明書において、Ｔｒｅｇ細胞あるいは制御性Ｔ細胞とは、免疫応答に対して抑制活性を示すＴ細胞であり、例えば、ＣＤ３陽性、ＣＤ４陽性、ＣＤ８陰性およびＦｏｘＰ３陽性細胞として同定することができる。そのうち、「Ｆｒａｃｔｉｏｎ　ＩＩ　Ｔｒｅｇ細胞」、「Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）」または「ｅＴｒｅｇ細胞」とは、Ｔｒｅｇ細胞の中でも特に免疫抑制作用が強く、免疫抑制活性を担うエフェクターＴｒｅｇ細胞であり、例えば、ＣＤ４５ＲＡ陰性、ＣＤ２５陽性およびＦｏｘＰ３強陽性のＴｒｅｇ細胞として同定することができる（Immunity, Volume 30, Issue 6, 2009, pp. 899-911およびInternational Immunology, Volume 28, No. 8, 2016, pp.401-409参照）。
　本発明における「腫瘍組織」としては、例えば、少なくとも腫瘍塊自体、腫瘍の浸潤性周辺部あるいは腫瘍に隣接するリンパ節などを含む組織が挙げられ、公知の方法、例えば、鉗子生検、穿刺吸引、針生検、外科的生検あるいは腫瘍摘出のための外科的手術によって採取することができる。
　本発明における、ＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞は、公知の方法により、腫瘍組織を機械的に破砕したのち抽出し、さらに必要に応じて単離、さらに精製されたものでもよい。また、腫瘍組織の破壊は酵素処理をしたものでもよい。
　本発明において、ＣＤ８+Ｔ細胞あるいはＴｒｅｇ細胞が採取される「血液」としては、例えば、末梢血が挙げられ、血中のＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞は、さらに必要に応じて、比重遠心法などのよって単離、さらには精製されたものでもよい。
　本発明において、ＣＤ８+Ｔ細胞数、ＰＤ－１発現ＣＤ８+Ｔ細胞数、Ｔｒｅｇ細胞数、ＰＤ－１発現Ｔｒｅｇ細胞数ならびにＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞での各々のＰＤ－１発現強度は、例えば、フローサイトメトリー等で測定して、算出することができる。具体的には、腫瘍組織および末梢血等から単離した単核球を蛍光色素標識抗体により染色する。ここで、蛍光色素標識抗体は、非標識一次抗体とそれに対する蛍光色素標識された２次抗体で染色することをも含む。当該抗体で染色された単核球をフローサイトメトリーにて検出する。また、ＣＤ８+Ｔ細胞数およびＰＤ－１発現ＣＤ８+Ｔ細胞数ならびにＴｒｅｇ細胞数およびＰＤ－１発現Ｔｒｅｇ細胞数は、免疫染色法によっても測定することができ、一方、ＰＤ－１発現強度は、公知の多重免疫組織染色法（例えば、蛍光またはマスサイトメトリー）、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法（例えば、FISH、CISH、SISHおよびDISH）、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法によっても測定し、算出することができる。ここで、ＰＤ－１発現強度は、フローサイトメトリー法によって測定されるＭＦＩ、多重免疫組織染色法によって測定される発現強度もしくは発現強度スコア、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法によって測定されるシグナル強度もしくは発現強度スコア、マスサイトメトリー法によって測定される発現強度もしくはシグナル強度、シングルセルＲＮＡシーケンス法によって測定される発現レベルもしくは遺伝子カウント値またはマスイメージング法によって測定される発現強度もしくは発現強度スコアで表される場合がある。
　バイオマーカー３～７において各々測定される、ＰＤ－１発現ＣＤ８+Ｔ細胞あるいはＰＤ－１発現Ｔｒｅｇ細胞とは、ある閾値以上でＰＤ－１を発現する細胞集団であり、例えば、フローサイトメトリー測定において、ＰＤ－１を認識しないネガティブコントロール蛍光色素標識抗体を使用した場合、もしくはＰＤ－１の蛍光色素標識抗体を使用しない場合では検出されず、抗ＰＤ－１蛍光色素標識抗体を使用した場合のみにて検出される蛍光強度を有する細胞集団である。なお、本明細書における「ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）」、「Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）」および「Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）」を、各々「ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）」、「Ｔｒｅｇ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）」および「Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）」と記載する場合がある。
　本発明書における、「免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前」または「免疫チェックポイント阻害薬の投与前」とは、過去に当該免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤による治療歴がなく、全く初めて投与される場合にくわえて、過去に、当該免疫チェックポイント阻害薬あるいはその他の抗悪性腫瘍薬（当該免疫チェックポイント阻害薬以外の免疫チェックポイント阻害薬も含む。）による治療歴がある場合における当該薬剤の投与前という場合をも含む。
　本発明書において、バイオマーカーにおいて設定される比率、割合もしくはＭＦＩまたはそれらの組合せから算出される各数値に用いられる「約」とは、表記される数値を１０％も下回って、または上回って変化してよいことを意味する。
　本発明のバイオマーカーの基準値（カットオフ値）は、免疫チェックポイント阻害薬が投与される前の悪性腫瘍患者の各バイオマーカーを測定し、その後、当該免疫チェックポイント阻害薬を投与して、奏効群と非奏効群に分け、各群における当該投与前のバイオマーカーの測定値に基づいてあらかじめ定めることができる。奏効したかどうかの判定は、例えば、癌が固形癌の場合、RECISTガイドライン（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, 2000）に従って判定される、完全奏効（Complete Response:ＣＲ)、部分奏効（Partial Response:ＰＲ）、進行（Progressive Disease:ＰＤ)、安定（Stable Disease:ＳＤ)に基づき決定することができる。例えば、ＣＲ、ＰＲおよびＳＤの各患者を奏効（本明細書中、「Responder」と記載する場合がある。）と判断し、ＰＤの各患者を非奏効（本明細書中、「non-responder」と記載する場合がある。）と判断する場合があり、または、ＣＲおよびＰＲの各患者を奏効と判断し、ＳＤおよびＰＤの各患者を非奏効と判断する場合もある。また、ＣＲおよびＰＲの各患者ならびにＳＤが少なくとも６カ月維持された患者を奏効と判断し、ＳＤが６カ月未満である患者およびＰＤの患者を非奏効と判断する場合もある。同基準に基づく判断は、例えば、免疫チェックポイント阻害薬投与による治療開始から、１２カ月までの時点で、好ましくは１０カ月までの時点で、さらに好ましくは８カ月の時点で、さらに好ましくは６カ月の時点で行えばよい。また、全奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、生存率または生存期間の中央値等によっても奏効あるいは非奏効であるかを判断することができる。
　本発明のバイオマーカーの基準値（カットオフ値）は、例えば、ＲＯＣ（receiver operating characteristic curve：受信者動作特性曲線）解析により定めることができる。ＲＯＣ解析は、検体として免疫チェックポイント阻害薬が投与される前の悪性腫瘍患者の各バイオマーカーを測定し、その後、当該免疫チェックポイント阻害薬を投与して、奏効群と非奏効群に分け、各基準値での感度（sensitivity)および特異性(specificity)を算出し、横軸を特異性とし、縦軸を感度とした座標上にプロットすることにより最適な値を設定することができる。
　また、本発明のバイオマーカーの基準値（カットオフ値）は、例えば、奏効群と非奏効群の各々における９５％信頼区間を算出し、同区間の上限値または下限値に基づき設定することができる。両群の同区間が明確に乖離していると予測される場合には、両群の同区間の乖離領域において設定することができる。例えば、バイオマーカー１～３、６および７の場合には、奏効群の９５％信頼区間の下限値から、非奏効群の同区間の上限値の間の任意の値を基準値として設定することができる。一方、両群の同区間が乖離していない場合であって、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果が期待できる患者を選択する場合には、例えば、バイオマーカー１～３、６および７の場合には、奏効群の９５％信頼区間の下限値を基準値として設定することもできる。
　本発明におけるバイオマーカー１～３は、各々についてあらかじめ設定されている基準値の比率もしくは割合またはＭＦＩ値以上である悪性腫瘍患者を、バイオマーカー４については、あらかじめ設定されている基準値の割合未満である悪性腫瘍患者を、バイオマーカー５については、あらかじめ設定されている基準値の組合せに関する条件を満たした悪性腫瘍患者を、バイオマーカー６および７については、あらかじめ設定されている基準値の数値以上である悪性腫瘍患者を、各々、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる患者として特定する際に用いられるが、逆に、各々についてあらかじめ設定されている当該基準値の比率もしくは割合またはＭＦＩ値未満（バイオマーカー１～３）、当該基準値の割合以上（バイオマーカー４）、当該基準値の組合せに関する条件を満たさない（バイオマーカー５）あるいは当該基準値の数値未満（バイオマーカー６および７）である悪性腫瘍患者を、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない患者として特定する際にも用いることができる。
　本発明におけるバイオマーカー１である比率の基準値（カットオフ値）は、約０．７～約１．９の間の任意の比率であり、具体的には、約０．７、約０．７４、約０．８、約０．９、約０．９５、約１．０、約１．１、約１．２、約１．２５、約１．２７、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８または約１．９である。また、同比率の基準値は、必要により、約２．６～約５．９の間の任意の比率以下という上限を設けてもよい。また、特に、非小細胞肺癌の場合、同比率の基準値は約１．２であることが好ましく、一方、胃癌の場合、約０．７であることが好ましい。なお、同比率の基準値の算出のための測定において、Ｔｒｅｇ細胞を、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）の分画に限定してもよい。また、同バイオマーカーにおける「ＰＤ－１発現強度」を細胞あたりのＰＤ－１発現数（発現量）に代えて、同比率の算定に用いてもよい。なお、細胞当たりのＰＤ－１発現数の決定には、抗原分子定量のための検量線作成に使用する蛍光標識ビーズを用いた公知の測定法（例えば、BD QuantiBRITE（登録商標）　PE KitおよびQuantum（登録商標）　FITC MESF Kit等を用いた方法）が適宜使用され得る。また、それら測定法において使用される細胞表面抗原分子の発現数（発現量）の単位として、例えば、Molecules of Equivalent Soluble Fluorochrome（MESF）が用いられることがある。
　本発明におけるバイオマーカー２であるＭＦＩの基準値（カットオフ値）は、約４００～約８５０の間の任意のＭＦＩであり、具体的には、約４００、約４１０、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８１０または約８５０である。また、同ＭＦＩは、必要により、約２０５０～約２８１０の間の任意のＭＦＩ以下という上限を設けてもよい。また、特に、非小細胞肺癌の場合、同ＭＦＩの基準値は約８００であることが好ましく、一方、胃癌の場合、約４１０であることが好ましい。
　本発明におけるバイオマーカー３である割合（％）の基準値（カットオフ値）は、約３５％～約７０％の間の任意の割合であり、具体的には、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４９．７％、約５０％、約５０．７％、約５１．８、約５６．８％、約６０％または約７０％である。特に、非小細胞肺癌の場合、同割合の基準値は、約４９．７～５１．８％の間の任意の割合であることが好ましく、一方、胃癌の場合、約５０．７～５６．８％の間の任意の割合であることが好ましい。
　本発明におけるバイオマーカー４である割合（％）の基準値（カットオフ値）は、約６５％～約５５％の間の任意の割合であり、具体的には、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８．４％、約５８％、約５７％、約５６％または約５５％である。特に、胃癌の場合、同割合の基準値は、約５８．４％であることが好ましい。同割合の基準値の算出のための測定においても同様に、Ｔｒｅｇ細胞を、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）の分画に限定してもよい。
　本発明におけるバイオマーカー５、すなわち、（ａ１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率の何れか、および（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の組合せは、その組合せにおいてあらかじめ定めた基準値（カットオフ値）の条件を満たす患者を、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる患者として、あるいは当該条件を満たさない患者を免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない患者としてより精度よく特定する際に用いることができる。
　例えば、上記（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約０．８以上であり、かつ上記（ｂ）記載の割合（％）が約３５％以上、約３６％以上、約３７％以上、約３８％以上、約３９％以上、約４０％以上、約４１％以上、約４２％以上、約４３％以上、約４４％以上もしくは約４５％以上である場合、上記（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約０．９以上であり、かつ上記（ｂ）記載の割合（％）が約３５％以上、約３６％以上、約３７％以上、約３８％以上、約３９％以上、約４０％以上、約４１％以上、約４２％以上、約４３％以上、約４４％以上もしくは約４５％以上である場合、上記（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．０以上であり、かつ上記（ｂ）記載の割合（％）が約３５％以上、約３６％以上、約３７％以上、約３８％以上、約３９％以上、約４０％以上、約４１％以上、約４２％以上、約４３％以上、約４４％以上もしくは約４５％以上である場合、上記（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．１以上であり、かつ上記（ｂ）記載の割合（％）が約３５％以上、約３６％以上、約３７％以上、約３８％以上、約３９％以上、約４０％以上、約４１％以上、約４２％以上、約４３％以上、約４４％以上もしくは約４５％以上である場合、または上記（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．２以上であり、かつ上記（ｂ）記載の割合（％）が約３５％以上、約３６％以上、約３７％以上、約３８％以上、約３９％以上、約４０％以上、約４１％以上、約４２％以上、約４３％以上、約４４％以上もしくは約４５％以上である場合、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる患者として特定することができる。より好ましくは、上記（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約０．９以上であり、かつ上記（ｂ）記載の割合（％）が約３９％以上、約４０％以上もしくは約４１％以上である場合、上記（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．０以上であり、かつ上記（ｂ）記載の割合（％）が約３９％以上、約４０％以上もしくは約４１％以上である場合、上記（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．１以上であり、かつ上記（ｂ）記載の割合（％）が約３９％以上、約４０％以上もしくは約４１％以上である場合であり、さらに好ましくは、上記（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．０以上であり、かつ上記（ｂ）記載の割合（％）が約４０％以上である場合である。なお、同割合の基準値の算出のための測定においても同様に、Ｔｒｅｇ細胞を、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）の分画に限定してもよい。また、同バイオマーカーにおける「ＰＤ－１発現強度」を細胞あたりのＰＤ－１発現数（発現量）に代えて、同比率の算定に用いてもよい。
　本発明におけるバイオマーカー６、すなわち、悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値が、あらかじめ定めた基準値（カットオフ値）の条件を満たす患者を、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる患者として、あるいは当該条件を満たさない患者を免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない患者としてより精度よく特定する際に用いることができる。例えば、同数値が約２５以上、約４０以上、約４６．０以上、約５０以上、約６０以上、約９０以上または約１００以上である場合、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる患者として特定することができ、同数値が約４６．０以上、約５０以上、約６０以上、約９０以上または約１００以上である場合がより好ましい。
　本発明におけるバイオマーカー７、すなわち、悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、同組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除した数値が、あらかじめ定めた基準値（カットオフ値：ＣＵＴ）の条件を満たす患者を、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる患者として、あるいは当該条件を満たさない患者を免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない患者としてより精度よく特定する際に用いることができる。例えば、同数値が約２５以上、約４０以上、約４４．４以上、約５０以上、約６０以上、約９０以上または約１００以上である場合、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる患者として特定することができ、特に、非小細胞肺癌患者においては、約４０以上、約４４．４以上、約５０以上、約６０以上、約９０以上または約１００以上である場合が好ましい。何れの悪性腫瘍に対しても、同数値が約６０以上、約９０以上または約１００以上である場合がより好ましい。
［適用疾患および患者］
　本発明の薬剤あるいは患者特定方法が適用できる悪性腫瘍としては、固形がんの場合、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌が挙げられる。
　一方、血液がんである場合、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんが挙げられる。
　本明細書において「悪性腫瘍治療」とは、例えば、（ｉ）腫瘍細胞の増殖を減少させる、（ｉｉ）悪性腫瘍に起因する症状を低減させる、（ｉｉｉ）悪性腫瘍患者の生活の質を向上させる、（ｉｖ）既に投与されている他の抗悪性腫瘍薬またはがん治療補助薬の用量を低減させる、および／または（ｖ）悪性腫瘍患者の生存を延長させるために行われる治療を含み、「悪性腫瘍の進行抑制」とは、悪性腫瘍の進行を遅延、悪性腫瘍に関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。また、「悪性腫瘍の再発抑制」とは、悪性腫瘍治療あるいは癌切除手術によって癌病変が完全にあるいは実質的に消滅あるいは取り除かれた患者における悪性腫瘍の再発を予防的に抑止することを意味する。
　本発明において、免疫チェックポイント阻害薬は、本発明にかかるバイオマーカー１～７の何れか少なくとも一つのバイオマーカーの条件を満たす、次の悪性腫瘍患者、すなわち、（ａ）他の抗悪性腫瘍薬による治療効果が不十分あるいは十分ではない悪性腫瘍の患者もしくは他の抗悪性腫瘍薬による治療後に増悪した悪性腫瘍の患者、（ｂ）根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性の悪性腫瘍の患者、（ｃ）ＴＰＳまたはＣＰＳが５０％以上、２５％以上、１０％以上、５％以上もしくは１％以上である悪性腫瘍の患者、（ｄ）ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲを有する悪性腫瘍の患者、（ｅ）ＢＲＡＦ　Ｖ６００Ｅ変異陽性である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｆ）ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性またはＡＬＫ融合遺伝子陽性である悪性腫瘍の患者、または（ｇ）ＴＭＢが高頻度である悪性腫瘍の患者に処方することがある。
　また、一方で、本発明において、免疫チェックポイント阻害薬は、本発明にかかるバイオマーカー１～７の何れか少なくとも一つのバイオマーカーの条件を満たす、次の悪性腫瘍患者、すなわち、（ａ）他の抗悪性腫瘍薬による治療歴のない悪性腫瘍患者、（ｂ）ＴＰＳまたはＣＰＳが５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満もしくは１％未満である悪性腫瘍の患者、（ｃ）ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくはＭＳＩ－Ｌを有する悪性腫瘍の患者、（ｄ）ＢＲＡＦ　Ｖ６００野生型である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｅ）ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陰性である非小細胞肺癌の患者、または（ｆ）ＴＭＢが低頻度である悪性腫瘍の患者への処方がより求められる場合もある。
　さらに、悪性腫瘍の外科的切除術後の再発あるいは転移を予防的に抑止する術後補助療法または外科的切除前に行われる術前補助療法として処方することもできる。
　ここで、「他の抗悪性腫瘍薬」としては、下記の［併用および配合剤］に関する項において列記された抗悪性腫瘍薬、すなわち、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬として各々例示された薬剤が挙げられる。また、「抗悪性腫瘍薬による治療効果が不十分或いは十分ではない」とは、例えば、RECISTにおいて、抗悪性腫瘍薬による治療によっても安定（ＳＤ）あるいは進行（ＰＤ）と判定される場合が挙げられる。
［処方］
　本発明にかかる免疫チェックポイント阻害物質の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日３０分から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　例えば、抗ＰＤ－１抗体であるNivolumabの場合には、次の用法・用量にて投与されている。すなわち、悪性黒色腫患者には、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔または１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で点滴静注投与され、非小細胞肺癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、胃癌および悪性胸膜中皮腫の各患者には、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、ＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸癌（１２歳以上の小児の患者も含む。）、胃癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および悪性胸膜中皮腫の各患者には、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で、あるいは１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注投与される。さらに、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫患者に対して、Ipilimumabとの併用において、Nivolumabとして１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注されるか、あるいはNivolumabとして１回８０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注される場合がある。また、例えば、腎細胞癌患者に対して、Ipilimumabとの併用において、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注される場合もある。また、同じ抗ＰＤ－１抗体であるPembrolizumabの場合には、次の用法・用量で投与されている。すなわち、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頚部癌、ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形癌または大腸癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、肝細胞癌、胃癌およびメルケル細胞癌の各患者には、Pembrolizumabとして１回２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、２歳以上の小児の古典的ホジキンリンパ腫、ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形癌または大腸癌および原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫の各患者には、Pembrolizumabとして１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）（１回２００ｍｇまで）を３週間間隔で点滴静注投与される。
　また、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるAvelumabは、メルケル細胞癌および尿路上皮癌の各患者には、Avelumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。同じＰＤ－Ｌ１抗体であるAtezolizumabは、非小細胞肺癌および尿路上皮癌の各患者には、Atezolizumabとして１回１２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注投与され、トリプルネガティブ乳癌患者には、パクリタキセルとの併用において、Atezolizumabとして１回８４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注投与される。さらに、同じＰＤ－Ｌ１抗体であるDurvalumabは、非小細胞肺癌および尿路上皮癌の各患者には、Durvalumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。
　また、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるIpilimumabの場合には、悪性黒色腫患者に対して、単独もしくはNivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、腎細胞癌およびＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸癌の各患者には、Nivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注される。
［併用および配合剤］
　本発明にかかる免疫チェックポイント阻害薬は、（１）悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療効果の増強のために、（２）組み合わせて使用される他の薬剤の投与量の低減および／または（３）組み合わせて使用される他の薬剤の副作用の軽減のために、上記の悪性腫瘍の治療目的に使用される一種以上の他の薬剤（主に、抗悪性腫瘍薬）とともに組み合わせて使用してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。免疫チェックポイント阻害薬と他の薬剤を別々に投与する場合には、免疫チェックポイント阻害薬を先に投与し、その投与の後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、免疫チェックポイント阻害薬を後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により、免疫チェックポイント阻害薬と他の薬剤を含むキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　他の薬剤の主な一例として挙げられる抗悪性腫瘍薬としては、例えば、アルキル化薬（例えば、Dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazineなど）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、NedaplatinおよびOxaliplatinなど）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、LeucovorinおよびMethotrexateなど）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabineなど）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabineなど））、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabineなど））、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposideなど）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、VinorelbineおよびEribulinなど）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicinなど）、サイトカイン製剤（例えば、ＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ、ペグＩＦＮ－α２ｂ、天然型ＩＦＮ－βおよびInterleukin-２など）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestaneなど）、分子標的薬、がん免疫治療薬およびその他の抗体医薬などが挙げられる。
　ここで、分子標的薬としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib）、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib mesilate、GefitinibおよびRociletinib）、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびBGB-3111）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib）、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、AZD4547、B-701、FGF401およびINCB054828）、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤（例えば、Savolitinib、merestinib、Capmatinib、INC280およびGlesatinib）、Ａｘｌ阻害剤（例えば、ONO-7475およびBGB324）、Ｍｅｋ阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、Palbociclibおよびtrilaciclib）、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、ONO-4059、IbrutinibおよびAcalabrutinib）、ＰＩ３Ｋ－δ／γ阻害剤（例えば、TGR-1202、INCB050465およびIPI-549）、ＪＡＫ－１／２阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib）、ＥＲＫ阻害剤（例えば、SCH 900353）、ＴＧＦｂＲ１阻害剤（例えば、Galunisertib）、Cancer cell stemness　キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、Defactinib）、Ｓｙｋ／ＦＬＴ３　ｄｕａｌ阻害剤（例えば、TAK-659）、ＡＴＲ阻害剤（例えば、AZD6738）、Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤（例えば、AZD1775）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、VistusertibおよびIrinotecan）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、PanobinostatおよびValproate）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、RucaparibおよびBeigene-290）、アロマターゼ阻害剤（例えば、ExemestaneおよびLetrozole）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、tazemetostat）、ガレクチン－３阻害剤（例えば、GR-MD-02）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、Napabucasin）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、Azacitidine）、ＳＭＯ阻害剤（例えば、Vismodegib）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、XL888）、γ－チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin AおよびPlinabulin）、ＨＩＦ２α阻害剤（例えば、PT2385）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、CB-839）、Ｅ３リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide）、Ｎｒｆ２活性化剤（例えば、Omaveloxolone）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS）、ＩＡＰ拮抗剤（例えば、Birinapant）、抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、Trastuzumab、Trastuzumab emtansine、PertuzumabおよびMargetuximab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、Cetuximab、Panitumumab、NecitumumabおよびNimotuzumab）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Bevacizumab）、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、Ramucirumab）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、Rituximab、Ofatumumab、UblituximabおよびObinutuzumab）、抗ＣＤ３０抗体（例えば、Brentuximab Vedotin）、抗ＣＤ３８抗体（例えば、Daratumumab）、抗ＤＲ５抗体（例えば、DS-8273a）、抗ＣＡ１２５抗体（例えば、Oregovomab）、抗ＤＬＬ４抗体（例えば、Demcizumab）、抗フコシルＧＭ１抗体（例えば、BMS-986012）、抗ｇｐＮＭＢ抗体（例えば、Glembatumumab vedotin）、抗Mesothelin抗体（例えば、BMS-986148）、抗ＭＭＰ９抗体（例えば、Andecaliximab）、抗ＧＤ２抗体（例えば、Dinutuximab-β）、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体（例えば、ABT-399）、抗ＦＯＬＲ１抗体（例えば、Mirvetuximab soravtansine）、抗Ａｎｇ２－ＶＥＧＦ二重特異性抗体（例えば、Vanucizumab）、抗ＣＤ３０－ＣＤ１６Ａ二重特異性抗体（例えば、AFM13）、抗ＣＤ７９ｂ抗体（例えば、Polatuzumab Vedotin）、抗ＦＡＰ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質（例えば、RO6874281）、抗ＣＥＡ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質（例えば、Cergutuzumab amunaleukin）、抗ＣＥＡ－ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、RO6958688）、抗ＤＬＬ３抗体（例えば、Rovalpituzumab tesirine）、抗ＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性抗体（例えば、Blinatumomab）および抗ＣＤ２０－ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、REGN1979）などが挙げられる。
　また、がん免疫治療薬としては、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188およびJNJ-63723283など）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、SHR-1316、CS1001（WBP3155）、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502（TQB2450）、JS003またはCX-072など）、ＰＤ－１拮抗剤（例えば、AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10の各化合物、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166、Incyte-1～Incyte-6の各化合物、CAMC-1～CAMC-4、RG_1およびDPPA-1など）、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤（例えば、CA-170など）、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤（例えば、CA-327など）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４など）、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumabなど）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、Relatlimab（BMS-986016/ONO-4482）、LAG525、REGN3767およびMK-4280など）、ＬＡＧ－３融合蛋白質（例えば、IMP321など）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、MBG453およびTSR-022など）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Lirilumab（BMS-986015/ONO-4483）、IPH2101、LY3321367およびMK-4280など）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、Tiragolumab（MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284）およびBMS-986207（ONO-4686））、抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、JNJ-61610588など）、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、Urelumab（ONO-4481/BMS-663513）およびUtomilumab（PF-05082566）など）、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、Cabiralizumab（FPA008/BMS-986227/ONO-4687）、Emactuzumab（RG7155/RO5509554）、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382など）、抗ＯＸ４０抗体（例えば、MEDI6469、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916など）、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体（例えば、Varlilumab（CDX-1127）など）、抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518など）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、Mogamulizumabなど）、抗Ｂ７－Ｈ３抗体（例えば、Enoblituzumabなど）、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体（例えば、JTX-2011およびGSK3359609など）、抗ＣＤ４抗体（例えば、MTRX-1011A、TRX-1、Ibalizumab、huB-F5、Zanolimumab、4162W94、Clenoliximab、Keliximab、AD-519、PRO-542、Cedelizumab、TNX-355、Dacetuzumab、Tregalizumab、Priliximab、MDX-CD4、CAMPATH-9およびIT1208など）、抗ＤＥＣ－２０５抗体／ＮＹ－ＥＳＯ－１融合蛋白質（例えば、CDX-1401など）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体（例えば、Elotuzumabなど）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179など）、抗ＣＤ１２２抗体（例えば、NKTR-214など）、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体（例えば、ABBV-428、APX005MおよびRO7009789など）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびBMS-986205など）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、IMO-2125、SD-101およびMEDI9197など）、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、PBF 509およびCPI-444など）、抗ＮＫＧ２Ａ抗体（例えば、Monalizumabなど）、抗ＣＳＦ－１抗体（例えば、PD0360324など）、免疫増強剤（例えば、PV-10など）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803など）、可溶性ＬＡＧ３（例えば、IMP321など）、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、ALX148など）およびＩＬ－１２拮抗剤（例えば、M9241など）などが挙げられる。
　さらに、その他の抗体医薬としては、例えば、抗ＩＬ－１β抗体（例えば、Canakinumabなど）および抗ＣＣＲ２抗体（例えば、Plozalizumabなど）などが挙げられる。
［製剤］
　本発明にかかる免疫チェックポイント阻害物質もしくは免疫チェックポイント阻害薬を単独であるいはそれらと他の薬剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤若しくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤、放出制御製剤または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤若しくは坐剤等として用いられる。
　経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤及び顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセル及びソフトカプセル等が含まれる。
　このような内服用固形剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質はそのままか、又は賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。更に、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
　経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、又はそれらの混液等）に溶解、懸濁又は乳化される。更に、この液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤又は緩衝剤等を含有していてもよい。
　また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用いるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤及び徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース又はヒドロキシエチルメチルセルロース等が使用できる。
　注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる場合、当該注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また、用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように、薬学的に許容できる担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液）等を用いることができる。
　ここで、薬学的に許容できる担体としては、例えば、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤、防腐剤、ｐＨ調整剤および抗酸化剤等が挙げられる。安定剤としては、例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等を用いることができる。溶解補助剤としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（登録商標）、ポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０等）等を用いることができる。懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等を用いることができる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等を用いることができる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等を用いることができる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレート、α－トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
　注射剤または点滴のための輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、注射剤または点滴のための輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
　非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤及び点鼻剤等が含まれる。これらはひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、公知の方法又は通常使用されている処方により調製される。
　噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム或いはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第2868691号及び同第3095355号に詳しく記載されている。
　非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
　これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
　吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸及びその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）又は吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
　吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
　軟膏剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に混和又は溶融させて調製される。軟膏基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸又は高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤又はかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　ゲル剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　クリーム剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融又は乳化させて製造される。クリーム基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２－ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　湿布剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　貼付剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　リニメント剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤及び懸濁化剤等から選ばれるものが単独で又は２種以上に溶解、懸濁又は乳化させて調製される。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤及び腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
［検査・測定キット］
　本発明は、本発明にかかるバイオマーカー１～７を各々構成する指標を測定のための検査または測定キットをも含む。当該検査または測定キットは、例えば、ＰＤ－１発現強度を測定する場合には、フローサイトメトリー、多重免疫組織染色法（例えば、蛍光またはマスサイトメトリー）、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法（例えば、FISH、CISH、SISHおよびDISH）、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法に基づくものであってもよく、一方、ＣＤ８+Ｔ細胞数、ＰＤ－１発現ＣＤ８+Ｔ細胞数、Ｔｒｅｇ細胞数またはＰＤ－１発現Ｔｒｅｇ細胞数を測定する場合には、フローサイトメトリーまたは免疫染色法に基づくものであってもよい。何れにおいても、フローサイトメトリーに基づく検査または測定キットが好ましい。
　本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献及び非特許文献若しくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
　本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例１：腫瘍組織からのリンパ球の回収ならびにフローサイトメトリー法による各Ｔ細胞の同定
　Nivolumab投与前の癌患者から腫瘍組織を採取し、gentleMACS Dissociator（MiltenyiBiotec社）による組織破砕にて腫瘍浸潤リンパ球を分離した。免疫チェックポイント阻害物質非投与前の同患者末梢血からFicollを用いた密度勾配遠心法にて末梢血単核細胞を調整した。分離後の腫瘍浸潤リンパ球及び末梢血単核細胞はウシ胎児血清が最終濃度２％になるように添加したPBS（以下、FACSBuffer）にて懸濁したのち、Human Fc-Receptor Binding Inhibitor（ThermoFisher社）を添加し４℃で１０分間反応させた。その後各種細胞表面マーカー（ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４、ＣＤ４５ＲＡおよびＰＤ－１）の蛍光色素標識抗体を添加して、４℃で１５分間反応させた。FACS Bufferにて洗浄を行ったのち、Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set（ThermoFisher社）を用いて細胞の固定及び膜透過処理を行い、細胞内タンパク質ＦｏｘＰ３の蛍光色素標識抗体を添加して、４℃で３０分間反応させた。FACS Bufferにて洗浄を行ったのち、各タンパク質の発現をLSRFortessaX-20（ベクトン・ディッキンソン社製）にて解析した。
　本実施例において、採取したリンパ球細胞のうち、ＣＤ３陽性、ＣＤ４陽性、ＣＤ８陰性およびＦｏｘＰ３陽性細胞をＴｒｅｇ細胞とし、ＣＤ３陽性、ＣＤ４陽性、ＣＤ８陰性、ＣＤ４５ＲＡ陰性およびＦｏｘＰ３強陽性細胞をＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）とし、ＣＤ３陽性、ＣＤ４陰性およびＣＤ８陽性細胞をＣＤ８+Ｔ細胞とした。
実施例２：Ｔｒｅｇ細胞およびＣＤ８ + Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現強度に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（非小細胞肺癌）
　Nivolumab投与前における非小細胞肺癌患者１５例の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）ならびにＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるＰＤ－１発現強度を、フローサイトメトリー法にて測定し、その平均蛍光強度（ＭＦＩ）を算出した。
　当該非小細胞肺癌患者のうち、Nivolumab投与により、７例がＣＲまたはＰＲとなる効果を示し、７例がＳＤまたはＰＤであった。残りの１例は評価不能であり、以下の評価から除外した。
　ＣＲまたはＰＲを示した患者群（以下、「ＣＲ／ＰＲ群」として表す。）およびＳＤまたはＰＤを示した患者群（以下、「ＳＤ／ＰＤ群」として表す。）各々において、Ｔｒｅｇ細胞およびＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対する、ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を各々算出した結果を図１および２に示す。さらに、各群の同比率の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　なお、表中、比率Ａは、Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表し、比率Ｂは、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表す。
　以上より、比率Ａにおいては、ＳＤ／ＰＤ群の上限値１．２７を基準値（カットオフ値）とし、一方、比率Ｂにおいては、ＳＤ／ＰＤ群の上限値１．２５を基準値とした場合、例えば、それら値以上の比率を示した非小細胞肺癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
実施例３：Ｔｒｅｇ細胞およびＣＤ８ + Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現強度に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（胃癌）
　Nivolumab投与前における胃癌患者１７例の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）ならびにＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるＰＤ－１発現強度を、フローサイトメトリー法にて測定し、そのＭＦＩを算出した。
　当該胃癌患者のうち、Nivolumab投与により、３例がＰＲとなる効果を示し、１４例がＳＤまたはＰＤであった。
　ＰＲを示した患者群およびＳＤ／ＰＤ群各々において、Ｔｒｅｇ細胞およびＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対する、ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を各々算出した結果を図３および４に示す。さらに、各群の同比率の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　なお、表中、比率Ａは、Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表し、比率Ｂは、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を表す。
　以上より、比率Ａにおいては、ＳＤ／ＰＤ群の上限値０．７４を基準値とし、一方、比率Ｂにおいては、ＳＤ／ＰＤ群の上限値０．７０を基準値とした場合、例えば、それら値以上の比率を示した胃癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
実施例４：ＣＤ８ + Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現強度に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（非小細胞肺癌）
　Nivolumab投与前における非小細胞肺癌患者１５例（実施例２での患者群と同じ）の腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現強度を、フローサイトメトリー法にて測定し、そのＭＦＩを算出した。
　ＣＲ／ＰＲ群およびＳＤ／ＰＤ群において同ＭＦＩを各々算出した結果を図５に示す。さらに、各群の同ＭＦＩの平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　以上より、ＳＤ／ＰＤ群の上限値８０７を基準値とした場合、例えば、その値以上のＭＦＩを示した非小細胞肺癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
実施例５：ＣＤ８ + Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現強度に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（胃癌）
　Nivolumab投与前における胃癌患者１７例（実施例３での患者群と同じ）の腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現強度を、フローサイトメトリー法にて測定し、そのＭＦＩを算出した。
　ＰＲ群およびＳＤ／ＰＤ群において同ＭＦＩを各々算出した結果を図６に示す。さらに、各群の同ＭＦＩの平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　以上より、ＳＤ／ＰＤ群の上限値４１０を基準値とした場合、例えば、その値以上のＭＦＩを示した胃癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
実施例６：ＣＤ８ + Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（１）（非小細胞肺癌）
　Nivolumab投与前における非小細胞肺癌患者１５例（実施例２での患者群と同じ）の腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現細胞数を、フローサイトメトリー法にて測定し、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるそのうちのＰＤ－１発現割合（％）を算出した。
　ＣＲ／ＰＲ群およびＳＤ／ＰＤ群において、同割合を各々算出した結果を図７に示す。さらに、各群の同割合の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　以上より、ＳＤ／ＰＤ群の上限値４９．７を基準値とした場合、例えば、その値以上のＰＤ－１発現割合を示した非小細胞肺癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
実施例７：ＣＤ８ + Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（１）（胃癌）
　Nivolumab投与前における胃癌患者１７例（実施例３での患者群と同じ）の腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現細胞数をフローサイトメトリー法にて測定し、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるそのうちのＰＤ－１発現割合（％）を算出した。
　ＰＲ群およびＳＤ／ＰＤ群において、同割合を各々算出した結果を図８に示す。さらに、各群の同割合の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　以上より、ＰＲ群の下限値５０．７を基準値とした場合、例えば、その値以上のＰＤ－１発現割合を示した胃癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
実施例８：ＣＤ８ + Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（２）（非小細胞肺癌：ＮＳＣＬＣ）
　Nivolumab投与前における非小細胞肺癌患者１２例の腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現細胞数をフローサイトメトリー法にて測定し、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるそのうちのＰＤ－１発現割合（％）を算出した。
　Responder群（ＣＲおよびＰＲの患者ならびに少なくとも６カ月間ＳＤが維持された患者：７名）およびNon-Responder群（ＳＤが６カ月未満であった患者およびＰＤの患者：５名）において、同割合を各々算出した結果を図９左図に示す。さらに、各群の同割合の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　以上より、Non-Responder群の上限値５１．８を基準値とした場合、例えば、その値以上のＰＤ－１発現割合を示した非小細胞肺癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
　なお、同非小細胞肺癌患者をＰＤ－１発現割合の中央値（５２．９％）にて２群に分け、各群の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を算出した結果を図１０上段に示す。
実施例９：ＣＤ８ + Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（２）（胃癌：ＧＣ）
　Nivolumab投与前における胃癌患者２３例の腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現細胞数をフローサイトメトリー法にて測定し、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるそのうちのＰＤ－１発現割合（％）を算出した。
　Responder群（７名）およびNon-Responder群（１６名）（両群とも、実施例８における定義と同じ。）において、同割合を各々算出した結果を図９右図に示す。さらに、各群の同割合の平均値および標準偏差に基づきに９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　以上より、Responder群の下限値５６．８を基準値とした場合、例えば、その値以上のＰＤ－１発現割合を示した胃癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
　なお、同胃癌患者をＰＤ－１発現割合の中央値（５５．８％）にて２群に分け、各群の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を算出した結果を図１０下段に示す。
実施例１０：Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（胃癌：ＧＣ）
　Nivolumab投与前における胃癌患者２３名の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現細胞数をフローサイトメトリー法にて測定し、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるそのうちのＰＤ－１発現割合（％）を算出した。
　Responder群（７名）およびNon-Responder群（１６名：両群とも、実施例８における定義と同じ。）において、同割合を各々算出した結果を図１１に示す。さらに、各群の同割合の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　以上より、Responder群の上限値５８．４を基準値とした場合、例えば、その値未満の割合を示した胃癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
　なお、同胃癌患者をＰＤ－１発現割合の中央値（６２．３％）にて２群に分け、各群の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を算出した結果を図１２に示す。
実施例１１：Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８ + Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現強度に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（非小細胞肺癌）
　Nivolumab投与前における非小細胞肺癌患者１２例の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）ならびにＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるＰＤ－１発現強度をフローサイトメトリー法にて測定し、その平均蛍光強度（ＭＦＩ）を算出した。
　Responder群（７名）およびNon-Responder群（５名）（両群とも、実施例８における定義と同じ。）において、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対する、ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を各々算出した結果を図１３左図に示す。さらに、各群の同比率の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　以上より、Non-Responder群の上限値１．２０を基準値とした場合、例えば、その値以上の比率を示した非小細胞肺癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
実施例１２：Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８ + Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現強度に基づく、Nivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認（胃癌）
　Nivolumab投与前における胃癌患者２３例の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）ならびにＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるＰＤ－１発現強度をフローサイトメトリー法にて測定し、その平均蛍光強度（ＭＦＩ）を算出した。
　Responder群（７名）およびNon-Responder群（１６名）（両群とも、実施例８における定義と同じ。）において、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対する、ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩの比率を各々算出した結果を図１３右図に示す。さらに、各群の同比率の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　以上より、Non-Responder群の上限値０．９５を基準値とした場合、例えば、その値以上の比率を示した胃癌患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できる。
実施例１３：Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８ + Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現割合（％）に基づくNivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認
　実施例８および９において解析・算出された、非小細胞肺癌患者（１２名）および胃癌患者（２３名）の各々の腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）を横軸に、実施例１０に準じて解析・算出された、同患者群の各々の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）を縦軸にプロットした。その結果を図１４に示す。
　図１４に示すように、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）が４０％以上であり、かつ、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）に対する、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）の比率が１．０以上である条件を設けることにより、Responder群とNon-Responder群を選別できることが確認された。従って、当該条件を満たす患者をNivolumabの効果がより期待できる患者として判定できることが確認された。
　また、図１５に示す解析結果から、同様に、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）が４０％以上であり、かつ、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現ＭＦＩに対するＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現ＭＦＩとの比率が１．０以上である患者を、Nivolumabの効果がより期待できる患者として判定できることも確認された。
　なお、同非小細胞肺癌患者（１２名）および胃癌患者（２３名）の各々について、当該条件を満たす患者群「Group R」と満たさなかった患者群「The others」の２群に分け、各群の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を算出した結果を図１６に示す。
実施例１４：Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８ + Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現強度ならびにＰＤ－１発現割合（％）に基づくNivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認
　Nivolumab投与前における非小細胞肺癌患者１３名の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）ならびにＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるＰＤ－１発現強度をフローサイトメトリー法にて測定し、その平均蛍光強度（ＭＦＩ）を算出した。また、同腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるＰＤ－１発現細胞数をフローサイトメトリー法にて測定し、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるそのうちのＰＤ－１発現割合（％）を算出した。腫瘍容積変化率（％）を横軸に、同Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、同ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値を縦軸にプロットした。その結果を図１７に示す。なお、１３名のうち１名は欠測データのため、結果から除いた。
　さらに、腫瘍容積が不変または縮小した群と増大した群の同比率の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　図１７に示すように、例えば、同数値が６０以上である条件（破線で示す）あるいは表１２に示すように、同数値が４６．０以上（増大した群の95%信頼区間の上限）である条件を設けることにより、腫瘍容積が不変または縮小した群と増大した群を選別できることが確認された。従って、当該条件を満たす患者をNivolumabの効果がより期待できる患者として判定できることが確認された。
実施例１５：Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８ + Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現割合（％）に基づくNivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認
　Nivolumab投与前における非小細胞肺癌患者１３名の腫瘍組織由来Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるＰＤ－１発現細胞数をフローサイトメトリー法にて測定し、同Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるそのうちのＰＤ－１発現割合（％）を算出した。腫瘍容積変化率（％）を横軸に、同ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）の自乗を、同Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）で除した数値を縦軸にプロットした。その結果を図１８に示す。
　さらに、腫瘍容積が不変または縮小した群と増大した群の同比率の平均値および標準偏差に基づき９５％信頼区間の上限と下限を算出した。その結果を表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　図１８に示すように、例えば、同数値が６０以上である条件（破線で示す）あるいは表１３に示すように、同数値が４４．４以上（増大した群の95%信頼区間の上限）である条件を設けることにより、腫瘍容積が不変または縮小した群と増大した群を選別できることが確認された。従って、当該条件を満たす患者をNivolumabの効果がより期待できる患者として判定できることが確認された。
実施例１６：Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８ + Ｔ細胞における各々のＰＤ－１発現割合（％）に基づくNivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認
　実施例１５と同様の方法により、非小細胞肺癌患者（１８名）および胃癌患者（２９名）各々の腫瘍組織由来Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）およびＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるＰＤ－１発現割合（％）に基づき、同ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）の自乗を、同Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）で除した数値を算出した。同非小細胞肺癌患者および胃癌患者の各々について、当該数値に基づく基準値（ＣＵＴ）を各々２５、４０、６０、９０および１００とした場合における、基準値陽性群（各基準値以上である群：ＢＭ＋）および陰性群（各基準未満である群：ＢＭ－）各々のNivolumab投与後の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を図１９～２２に示す。無増悪生存期間での評価では、非小細胞肺癌患者については、例えば、基準値が４０以上である患者をNivolumabの効果がより期待できる患者として判定でき、一方、胃癌患者では、基準値が２５以上である患者をNivolumabの効果がより期待できる患者として判定できることが確認された。
実施例１７：頭頚部癌患者におけるNivolumab有効性判定のバイオマーカーの確認
　Nivolumab投与前における頭頚部癌患者３例の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞およびＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）ならびにＣＤ８+Ｔ細胞に関して、それらのＰＤ－１発現強度およびＰＤ－１発現割合（％）を、各々、フローサイトメトリー法にて測定した。
　同頭頚部癌患者に対するNivolumab投与後の有効性判定の結果（Response）と本発明のバイオマーカー１の比率、本発明のバイオマーカー２のＭＦＩ値ならびに本発明のバイオマーカー３および４の各ＰＤ－１発現割合（％）を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表中、比率Ａは、本発明のバイオマーカー１（Ｔｒｅｇ細胞である場合）の比率を表し、比率Ｂは、バイオマーカー１（Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）である場合）の比率を表す。算出値Ｃは、本発明のバイオマーカー２のＭＦＩ値を表し、算出値ＤおよびＥは、各々本発明のバイオマーカー３および４のＰＤ－１発現割合（％）を表す。
　Nivolumabが投与された頭頚部癌患者のうち、Responder群（２名）およびNon-Responder群（１名）（両群とも、実施例８における定義と同じ。）各々について、Ｔｒｅｇ細胞における本発明のバイオマーカー１の比率を各々算出した結果を図２３の左図に、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるバイオマーカー１の比率をその右図に示す。また、同様に、同頭頚部癌患者のResponder群（２名）およびNon-Responder群（１名）各々における本発明のバイオマーカー３およびＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるバイオマーカー４の各ＰＤ－１発現割合（％）を図２４の左図および右図に各々示す。
　さらに、同頭頚部癌患者のResponder群（２名）およびNon-Responder群（１名）各々における本発明のバイオマーカー６の数値を図２５に示し、同頭頚部癌患者のResponder群（２名）およびNon-Responder群（１名）各々における本発明のバイオマーカー７（Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）に基づく。）の数値を図２６に示す。
　さらに、上記で解析・算出された、同頭頚部癌患者（３名）の腫瘍組織由来のＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現割合（％）を横軸に、同患者群各々の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現割合（％）を縦軸にプロットした結果を図２７に示す。
実施例１８：ＭＥＳＦ値に基づく本発明のバイオマーカー１の比率の算出
　非小細胞肺癌患者（２名）、頭頚部癌患者（１名）および大腸癌患者（１名）の腫瘍組織由来のＴｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）ならびにＣＤ８+Ｔ細胞の各々におけるＰＤ－１発現強度を、フローサイトメトリー法にて測定し、その平均蛍光強度（ＭＦＩ）を算出した。また、蛍光標識ビーズを用いた公知の測定法により、抗原分子定量のための検量線を作成し、同バイオマーカーにおける「ＰＤ－１発現強度」から決定した細胞表面抗原分子の発現数（発現量）であるMolecules of Equivalent Soluble Fluorochrome（ＭＥＳＦ）を算出した。当該ＭＥＳＦ値ならびに当該ＭＥＳＦ値に基づく本発明のバイオマーカー１の比率を表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表中、算出値Ａは、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現強度（ＭＦＩ）を示し、算出値Ｂは、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現強度（ＭＦＩ）を示す。算出値Ｃは、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）におけるＰＤ－１発現数（発現量）を示し、算出値Ｄは、ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現数（発現量）を示す。比率Ａは、算出値Ａに対する算出値Ｂの比率を表し、比率Ｂは、算出値Ｃに対する算出値Ｄの比率を表す。
　バイオマーカー１の比率の算出において、ＰＤ－１発現ＭＦＩの代わりに、そのＭＥＳＦ値が使用できることが確認された。
　本発明により、癌組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞とＣＤ８+Ｔ細胞での各々のＰＤ－１発現強度の比率を評価することにより、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定することができる。

Claims (52)

  1. 　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率が約０．７以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  2. 　請求項１記載の比率が約１．２以上である請求項１記載の剤。
  3. 　請求項１記載の比率が約１．５以上である請求項１記載の剤。
  4. 　（ａ１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合との比率の何れかが約０．８以上であり、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合が約３５％以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  5. 　請求項４記載の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約０．９以上である請求項４記載の剤。
  6. 　請求項４記載の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約１．０以上である請求項４記載の剤。
  7. 　請求項４記載の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約１．１以上である請求項４記載の剤。
  8. 　請求項４記載の（ｂ）の比率が約４０％以上である請求項４～７の何れか一項記載の剤。
  9. 　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値が約２５以上である、悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  10. 　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、同組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除して算出される数値が約２５以上である、悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  11. 　請求項９または１０記載の当該数値が約６０以上である、請求項９または１０記載の剤。
  12. 　Ｔｒｅｇ細胞が、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）である、請求項１～１１の何れか一項記載の剤。
  13. 　当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前における患者である請求項１～１２の何れか一項記載の剤。
  14. 　免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前における悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率が約０．７以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  15. 　（ａ１）免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前における悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合との比率の何れかが約１．０以上であり、かつ（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合が約４０％以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  16. 　免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前における悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値が約６０以上である、悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  17. 　免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前における悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、同組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除して算出される数値が約６０以上である、悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  18. 　当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤である、請求項１～１７の何れか一項記載の剤。
  19. 　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188またはJNJ-63723283である請求項１８記載の剤。
  20. 　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である請求項１８記載の剤。
  21. 　当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである請求項１８記載の剤。
  22. 　当該悪性腫瘍が、固形がんまたは血液がんである請求項１～２１の何れか一項記載の剤。
  23. 　当該固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌、精巣癌、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌である請求項２２記載の剤。
  24. 　当該悪性腫瘍患者が他の抗悪性腫瘍薬による治療歴のない、請求項１～２３の何れか一項記載の剤。
  25. 　ＴＰＳまたはＣＰＳが、５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満または１％未満である、請求項１～２４の何れか一項記載の剤。
  26. 　当該悪性腫瘍が、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、請求項１～２５の何れか一項記載の剤。
  27. 　当該悪性腫瘍のＴＭＢが低頻度である、請求項１～２６の何れか一項記載の剤。
  28. 　悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＴｒｅｇ細胞およびＣＤ８+Ｔ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、フローサイトメトリー法、多重免疫組織染色法、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法にて、当該Ｔｒｅｇ細胞および当該ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＰＤ－１発現強度を各々測定して、当該Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する当該ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率を決定し、当該比率に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  29. 　当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる患者が、当該比率が約０．７以上である、請求項２８記載の方法。
  30. 　当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる患者が、当該比率が約１．２以上である、請求項２８記載の方法。
  31. 　当該免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる患者が、当該比率が約１．５以上である、請求項２８記載の方法。
  32. 　（ｉ）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、（ｉｉ）フローサイトメトリー法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法にて、（ｉｉａ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞および当該Ｔｒｅｇ細胞における各々のＰＤ－１発現強度もしくは（ｉｉｂ）ＣＤ８+Ｔ細胞数およびＴｒｅｇ細胞数ならびにそれらのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、（ｉｉｉ）（ａ１）当該Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率、および（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を決定し、当該（ａ１）もしくは（ａ２）の比率および当該（ｂ）の割合の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  33. 　免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者が、請求項３２の（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約０．８以上であり、かつ同項（ｂ）記載の割合が約３５％以上である患者である、請求項３２記載の方法。
  34. 　請求項３２の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約０．９以上である請求項３２または３３記載の剤。
  35. 　請求項３２記載の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約１．０以上である請求項３２または３３記載の剤。
  36. 　請求項３２記載の（ａ１）または（ａ２）記載の比率が約１．１以上である請求項３２または３３記載の剤。
  37. 　請求項３２記載の（ｂ）の比率が約４０％以上である請求項３３～３６の何れか一項記載の剤。
  38. 　免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者が、請求項３２の（ａ１）もしくは（ａ２）記載の比率が約１．０以上であり、かつ同項（ｂ）記載の割合が約４０％以上である患者である、請求項３２記載の方法。
  39. 　（ｉ）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、（ｉｉ）フローサイトメトリー法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、ｉｎ　ｓｉｔｕ　ハイブリダイゼーション法、マスサイトメトリー法、シングルセルＲＮＡシーケンス法またはマスイメージング法にて、当該ＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞での各々のＰＤ－１発現強度ならびに当該ＣＤ８+Ｔ細胞の細胞数およびそのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、（ｉｉｉ）当該Ｔｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、当該ＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値を決定し、当該数値に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  40. 　（ｉ）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液よりＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞を含む細胞集団を採取、必要に応じて精製し、（ｉｉ）フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、当該ＣＤ８+Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞の各々の細胞数ならびにそれらのうちのＰＤ－１発現細胞数を各々測定して、（ｉｉｉ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除して算出される数値を決定し、当該数値に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  41. 　請求項３９または４０記載の当該数値が約６０以上である、請求項３９または４０記載の方法。
  42. 　Ｔｒｅｇ細胞が、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）である、請求項２８～４１の何れか一項記載の方法。
  43. 　当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害薬の投与前における患者である請求項２８～４２の何れか一項記載の方法。
  44. 　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率のバイオマーカーとしての使用。
  45. 　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、（ａ１）当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率もしくは（ａ２）当該Ｔｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）に対する当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）との比率、ならびに（ｂ）当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の組合せのバイオマーカーとしての使用。
  46. 　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞でのＰＤ－１発現強度に対する、同組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現強度との比率に、当該ＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）を乗じて算出される数値のバイオマーカーとしての使用。
  47. 　免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のための、当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）の自乗を、同組織内または血液中のＴｒｅｇ細胞のうちのＰＤ－１発現細胞数の割合（％）で除して算出される数値のバイオマーカーとしての使用。
  48. 　Ｔｒｅｇ細胞が、Ｔｒｅｇ細胞（Ｆｒ．ＩＩ）である、請求項４４～４７の何れか一項記載の使用。
  49. 　当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害薬の投与前における患者である請求項４４～４８の何れか一項記載の使用。
  50. 　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞でのＰＤ－１発現について、フローサイトメトリー法により測定されたＭＦＩが約４００以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  51. 　悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のＣＤ８+Ｔ細胞数のうちのＰＤ－１発現細胞数の比率が約４５％以上である悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  52. 　当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前における患者である請求項５０または５１記載の剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021025031A1 (ja) * 2019-08-05 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
WO2022017435A1 (zh) * 2020-07-22 2022-01-27 信达生物制药(苏州)有限公司 一系列TCR-β链的CDR3序列中共有序列的生物标志物及其应用
EP3944863A1 (en) * 2020-07-28 2022-02-02 Fundació Institut Hospital Del Mar D'Investigacions Mèdiques (IMIM) Combined therapy against cancer

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2439273T1 (sl) * 2005-05-09 2019-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Človeška monoklonska protitelesa za programirano smrt 1 (PD-1) in postopki za zdravljenje raka z uporabo protiteles proti PD-1 samostojno ali v kombinaciji z ostalimi imunoterapevtiki
CN113125751B (zh) * 2021-04-12 2022-11-08 首都医科大学附属北京世纪坛医院 外周血pd-1/pd-l1预测乳腺癌肿瘤组织中pd-l1水平的方法
CN114159557A (zh) * 2021-11-09 2022-03-11 北京东方百泰生物科技股份有限公司 一种治疗肿瘤疾病的联合用药组合物及应用
WO2023235839A1 (en) * 2022-06-02 2023-12-07 Immunext, Inc. Development of vista-centric tumor immunophenotyping for identification of potential biomarkers for anti-vista therapy

Citations (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2868691A (en) 1956-03-21 1959-01-13 Riker Laboratories Inc Self-propelling compositions for inhalation therapy containing a salt of isoproterenol or epinephrine
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
WO2001014424A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
WO2007005874A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
WO2008156712A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 N. V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2014151634A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015160641A2 (en) 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2016039749A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
WO2016057624A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016077518A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
WO2016100285A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100608A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016126646A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016149351A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017066227A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017118762A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
WO2017151830A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017176608A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80/pd-l1 protein/protein interactions
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017202275A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 溴代苄醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014194293A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
JP2016540042A (ja) * 2013-11-05 2016-12-22 コグネート バイオサービシズ， インコーポレイテッド がんを処置するためのチェックポイント阻害剤および治療薬の組合せ
US20180133313A1 (en) * 2014-12-16 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Use of immune checkpoint inhibitors in central nervous systems neoplasms
US20180055882A1 (en) * 2016-08-04 2018-03-01 The Regents Of The University Of California Functional immunophenotyping of leukocytes in human tissues

Patent Citations (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2868691A (en) 1956-03-21 1959-01-13 Riker Laboratories Inc Self-propelling compositions for inhalation therapy containing a salt of isoproterenol or epinephrine
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
WO2001014424A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
WO2007005874A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
WO2008156712A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 N. V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2014151634A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015160641A2 (en) 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2016039749A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
WO2016057624A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016077518A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
WO2016100285A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016100608A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016126646A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016149351A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017066227A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
WO2017112730A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017118762A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
WO2017151830A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017176608A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80/pd-l1 protein/protein interactions
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017202275A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 溴代苄醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017202276A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017202273A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017202274A1 (zh) 2016-05-23 2017-11-30 中国医学科学院药物研究所 烟醇醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 2015, pages 11760 - 11764
CONCHA-BENAVENTE, F. ET AL.: "Characterisation of Potential Predictive Biomarkers of Response to Nivolumab in Checkmate 141 in Patients With Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN", ASIA-PACIFIC JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 13, no. S4, 30 November 2016 (2016-11-30), pages 141, XP009524392, ISSN: 1743-7555 *
DAVID F MCDERMOTT; JEFFREY A SOSMAN; MARIO SZNOL; CHRISTOPHE MASSARD; MICHAEL S GORDON; OMID HAMID; JOHN D POWDERLY; JEFFREY R INF: "Atezolizumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Long-Term Safety , Clinical Activity, and Immune Correlates From a Phase Ia Study", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 34, no. 8, 10 March 2016 (2016-03-10), pages 833 - 42, XP055391463, ISSN: 0732-183X, DOI: 10.1200/JCO.2015.63.7421 *
IMMUNITY, vol. 30, 2009, pages 899 - 911
INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, vol. 28, no. 8, 2016
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 34, no. 8, March 2016 (2016-03-01), pages 833 - 842
ONCOTARGET, vol. 8, no. 42, 22 September 2017 (2017-09-22), pages 72167 - 72181
RIENEKE VAN DE VEN; ANNA-LARISSA N NIEMEIJER; ANITA G M STAM; SAYED M S HASHEMI; CHRISTIAN G SLOCKERS; JOHANNES M DANIELS; ERIK TH: "High PD-1 expression on regulatory and effector T-cells in lung cancer draining lymph nodes", ERJ OPEN RES, vol. 3, no. 2, 1 April 2017 (2017-04-01), pages 1 - 9, XP055496353, ISSN: 2312-0541, DOI: 10.1183/23120541.00110-2016 *
See also references of EP3804758A4
SI-PEI WU; LIAO RI-QIANG; TU HAI-YAN; WANG WEN-JUN; DONG ZHONG-YI; HUANG SHU-MEI; GUO WEI-BANG; GOU LAN-YING; SUN HUI-WEN; ZHANG Q: "Stromal PD-Ll-Positive Regulatory T cells and PD-1-Positive CD 8-Positive T cells Define the Response of Different Subsets of Non-Small Cell Lung Cancer to PD-1/PD-L1 Blockade Immunotherapy", JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, vol. 13, no. 4, 1 April 2018 (2018-04-01), pages 521 - 532, XP055496261, ISSN: 1556-0864, DOI: 10.1016/j.jtho.2017.11.132 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021025031A1 (ja) * 2019-08-05 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
WO2022017435A1 (zh) * 2020-07-22 2022-01-27 信达生物制药(苏州)有限公司 一系列TCR-β链的CDR3序列中共有序列的生物标志物及其应用
EP3944863A1 (en) * 2020-07-28 2022-02-02 Fundació Institut Hospital Del Mar D'Investigacions Mèdiques (IMIM) Combined therapy against cancer
WO2022023192A1 (en) * 2020-07-28 2022-02-03 Fundació Institut Hospital Del Mar D'investigacions Mèdiques (Imim) Combined therapy against cancer

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