WO2020032231A1 - 免疫チェックポイント阻害薬の有効性を予測するためのバイオマーカー - Google Patents

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WO2020032231A1
WO2020032231A1 PCT/JP2019/031555 JP2019031555W WO2020032231A1 WO 2020032231 A1 WO2020032231 A1 WO 2020032231A1 JP 2019031555 W JP2019031555 W JP 2019031555W WO 2020032231 A1 WO2020032231 A1 WO 2020032231A1
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cancer
antibody
blood
agent according
immune checkpoint
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PCT/JP2019/031555
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English (en)
French (fr)
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晃輔 水谷
加藤　卓
慶太 中根
憲吾 堀江
雅史 伊藤
泰典 藤田
恭司郎 川上
Original Assignee
国立大学法人岐阜大学
地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター
小野薬品工業株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a biomarker for predicting the efficacy of an immune checkpoint inhibitor for cancer patients, a biomarker for evaluating and determining the degree of progression of cancer, and a biomarker for identifying patients with a high risk of cancer recurrence.
  • nivolumab which is an anti-PD-1 antibody
  • Patent Document 1 criteria for determining in which case the drug is effective have not been established. It has been suggested that the expression level of PD-L1 in cancer tissues may be related to the effect of nivolumab, but no conclusion has been reached.
  • the present invention provides a biomarker for predicting the efficacy of an immune checkpoint inhibitor for cancer patients, evaluating the degree of progression of cancer, or predicting the risk of cancer recurrence.
  • blood PD-1 blood PD-1
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies, and as a result, have found that the concentration of PD-1 in blood can serve as the biomarker, and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows. [1] Inhibition of cancer progression, recurrence inhibition, and administration to a cancer patient containing an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient and having a blood PD-1 concentration lower than a predetermined cutoff value. And / or therapeutic agents. [2] The agent according to the above item [1], wherein the blood PD-1 is free PD-1 (hereinafter may be abbreviated as “sPD-1”). [3] The agent of the above-mentioned [1], wherein the blood PD-1 is PD-1 present in exosomes (hereinafter sometimes abbreviated as “exosome PD-1”) and sPD-1.
  • the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, a PD-1 antagonist, a PD-L1 / VISTA antagonist, a PD-L1 / TIM3 antagonist, an anti-PD-L2 antibody , PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody, LAG-3 fusion protein, anti-Tim3 antibody, anti-KIR antibody, anti-BTLA antibody, anti-TIGIT antibody, anti-VISTA antibody
  • the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1, an anti-PD-L1, or an anti-CTLA-4 antibody.
  • the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody.
  • the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody.
  • the immune checkpoint inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody.
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8GL, , CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188, JNJ- The agent according to any one of [14] to [16], which is 63723283 or AB122.
  • the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301
  • the agent according to the above [14], [15] or [18], wherein the anti-CTLA-4 antibody is Ipilimumab, AGEN1884 or Tremelimumab.
  • the solid cancer is malignant melanoma (eg, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or in the orbit), non-small cell lung cancer (eg, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer), Small cell lung cancer, head and neck cancer (eg, oral, nasopharyngeal, oropharyngeal, hypopharyngeal, laryngeal, salivary gland and tongue), renal cell carcinoma (eg, clear cell renal cell carcinoma), Breast cancer, ovarian cancer, serous ovarian cancer, ovarian clear cell adenocarcinoma, nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg, cervical, endometrial and endometrial cancer), anal cancer (eg, anal canal cancer), colon Cancer (eg, high frequency micros
  • the blood cancer is multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin's lymphoma (eg, follicular lymphoma, precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, nodal marginal zone B) Cellular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, primary splenic marginal zone B-cell lymphoma, hairy cell leukemia, primary mediastinal large B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, mantle cell lymphoma , Mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, precursor T cell lymphoblastic lymphoma, chronic T lymphocytic leukemia, large granule T cell leukemia, large granule NK cell leukemia, peripheral T Cell lymphoma, extranodal NK / T cell lymphoma, adult T
  • [28] The agent according to any one of [1] to [24], wherein the cancer is a childhood cancer or a cancer of unknown primary origin.
  • the agent according to any one of [1] to [31] prescribed in postoperative adjuvant therapy or preoperative adjuvant therapy.
  • the proportion of tumor cells expressing PD-L1 among tumor cells in the tumor tissue of the cancer (hereinafter abbreviated as “TPS”) or the number of PD-L1-positive cells (tumor cells, lymphocytes and Macrophage) divided by the total number of tumor cells and multiplied by 100 (hereinafter abbreviated as “CPS”) is less than 50%, less than 25%, less than 10%, less than 5% or less than 1%
  • TPS tumor cells expressing PD-L1 among tumor cells in the tumor tissue of the cancer
  • CPS PD-L1-positive cells
  • MSI-L low frequency microsatellite instability
  • the non-small cell lung cancer is negative for EGFR gene mutation and / or negative for ALK fusion gene.
  • TMB tumor mutation load
  • anticancer agents include alkylating agents, platinum preparations, antimetabolites (eg, antifolates, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors), ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs, topoisomerases
  • antimetabolites eg, antifolates, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors
  • ribonucleotide reductase inhibitors eg. antifolates, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors
  • ribonucleotide reductase inhibitors eg., nucleotide analogs
  • topoisomerases ribonucleotide reductase inhibitors
  • nucleotide analogs e.g., topoisomerases
  • topoisomerases e.g., anticancer agents selected from inhibitors, microtubule polymerization inhibitors, microtubule depolymerization inhibitors
  • the agent according to any one of [1] to [40] for intravenous infusion may be administered by (i) 3 mg / kg (body weight) once every 2 weeks or 2 mg / kg (body weight) once every 3 weeks, and (ii) 200 mg once every 3 weeks.
  • the anti-PD-L1 antibody may be administered (i) 10 mg / kg (body weight) once every two weeks, (ii) 1200 mg once every three weeks, or (iii) 840 mg once every two weeks.
  • Agent [46] The agent according to any one of [1] to [45], wherein the blood PD-1 concentration is the concentration before administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • [1-1] Administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor to a cancer patient whose blood PD-1 concentration is lower than a predetermined cutoff value, comprising suppressing cancer progression, suppressing recurrence, and / or Or treatment method.
  • [4-1] The concentration of PD-1 in blood collected from a cancer patient is measured, and based on the measured concentration, the effect of an immune checkpoint inhibitor can be expected from a cancer patient or the effect of an immune checkpoint inhibitor To identify cancer patients who are not expected to do so.
  • [4-2] The method of the above-mentioned [4-1], wherein the blood PD-1 is sPD-1.
  • [4-3] The method according to the above item [4-1], wherein the blood PD-1 is sPD-1 and exosome PD-1.
  • Patients whose blood PD-1 concentration is less than a predetermined cutoff value are identified as cancer patients in which the effect of an immune checkpoint inhibitor can be more expected, or the blood PD-1 concentration is determined in advance.
  • the active ingredient of the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, a PD-1 antagonist, a PD-L1 / VISTA antagonist, a PD-L1 / TIM3 antagonist, Anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody, LAG-3 fusion protein, anti-Tim3 antibody, anti-KIR antibody, anti-BTLA antibody, anti-TIGIT
  • the method according to any one of [4-1] to [4-9], which is an antibody, an anti-VISTA antibody, an anti-CSF-1R antibody or a CSF-1R inhibitor.
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244CGA , AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188, The method according to [4-10], which is JNJ-63723283 or AB122.
  • the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK
  • the method according to [4-10] which is -301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 or CX-072.
  • the method according to the above item [4-10] wherein the anti-CTLA-4 antibody is Ipilimumab, AGEN1884 or Tremelimumab.
  • the solid cancer is malignant melanoma (eg, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or orbital), non-small cell lung cancer (eg, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer) ), Small cell lung cancer, head and neck cancer (eg, oral, nasopharyngeal, oropharyngeal, hypopharyngeal, laryngeal, salivary gland and tongue), renal cell carcinoma (eg, clear cell renal cell carcinoma) ), Breast, ovarian, serous ovarian, ovarian clear cell adenocarcinomas, nasopharyngeal, uterine (eg, cervical, endometrial and endometrial), anal (eg, anal canal) , Colon cancer (eg, MSI-
  • the blood cancer is multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin's lymphoma (eg, follicular lymphoma, precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, nodal margin) Zone B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, splenic primary marginal zone B-cell lymphoma, hairy cell leukemia, primary mediastinal large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, mantle Cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, precursor T cell lymphoblastic lymphoma, chronic T lymphocytic leukemia, large granule T cell leukemia, large granule NK cell leukemia, peripheral T-cell lymphoma, extranodal NK / T-cell lymphom
  • [5-1] Use of PD-1 in blood as a biomarker for suppressing progression of cancer, suppressing recurrence and / or predicting efficacy in treatment by an immune checkpoint inhibitor.
  • [5-2] The use according to the above item [5-1], wherein the use of an immune checkpoint inhibitor to predict the efficacy of cancer suppression, recurrence suppression and / or treatment by using a blood PD-1 concentration as an index.
  • [5-3] The use according to the above item [5-1] or [5-2], wherein the blood PD-1 is sPD-1.
  • [5-4] The use according to the above item [5-1] or [5-2], wherein the blood PD-1 is sPD-1 and exosome PD-1.
  • the active ingredient of the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, a PD-1 antagonist, a PD-L1 / VISTA antagonist, a PD-L1 / TIM3 antagonist, Anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody, LAG-3 fusion protein, anti-Tim3 antibody, anti-KIR antibody, anti-BTLA antibody, anti-TIGIT
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244CGA , AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188, The use according to [5-5], which is JNJ-63723283 or AB122.
  • the anti-PD-L1 antibody is Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK Use according to [5-5], which is -301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 or CX-072. [5-11] The use according to the above item [5-5], wherein the anti-CTLA-4 antibody is Ipilimumab, AGEN1884 or Tremelimumab.
  • the solid cancer is malignant melanoma (eg, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or in the orbit), non-small cell lung cancer (eg, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer) ), Small cell lung cancer, head and neck cancer (eg, oral, nasopharyngeal, oropharyngeal, hypopharyngeal, laryngeal, salivary gland and tongue), renal cell carcinoma (eg, clear cell renal cell carcinoma) ), Breast, ovarian, serous ovarian, ovarian clear cell adenocarcinomas, nasopharyngeal, uterine (eg, cervical, endometrial and endometrial), anal (eg, anal canal) , Colon cancer (eg, MSI
  • the blood cancer is multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin's lymphoma (eg, follicular lymphoma, precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, nodal margin) Zone B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, splenic primary marginal zone B-cell lymphoma, hairy cell leukemia, primary mediastinal large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, mantle Cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, precursor T cell lymphoblastic lymphoma, chronic T lymphocytic leukemia, large granule T cell leukemia, large granule NK cell leukemia, peripheral T-cell lymphoma, extranodal NK / T-cell lymphom
  • [5-15] The use according to any one of [5-2] to [5-14], wherein the blood PD-1 concentration is the concentration before administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • [6-1] A method of measuring the concentration of PD-1 in blood collected from a cancer patient and identifying a patient with a high risk of cancer recurrence based on the measured concentration.
  • [6-2] The method according to [6-1], wherein the blood PD-1 is sPD-1.
  • [6-3] The method according to the above item [6-1], wherein the blood PD-1 is sPD-1 and exosome PD-1.
  • the solid cancer is malignant melanoma (eg, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or in the orbit), non-small cell lung cancer (eg, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer) ), Small cell lung cancer, head and neck cancer (eg, oral, nasopharyngeal, oropharyngeal, hypopharyngeal, laryngeal, salivary gland and tongue), renal cell carcinoma (eg, clear cell renal cell carcinoma) ), Breast, ovarian, serous ovarian, ovarian clear cell adenocarcinomas, nasopharyngeal, uterine (eg, cervical, endometrial and endometrial), anal (eg, anal canal) , Colon cancer (eg, MSI-
  • the blood cancer is multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin's lymphoma (eg, follicular lymphoma, precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, nodal margin) Zone B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, primary splenic marginal zone B-cell lymphoma, hairy cell leukemia, primary mediastinal large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, mantle Cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, precursor T cell lymphoblastic lymphoma, chronic T lymphocytic leukemia, large granular T cell leukemia, large granular NK cell leukemia, peripheral T-cell lymphoma, extranodal NK / T-cell lymphoma,
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244CGA , AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188, The kit according to [7-2], which is JNJ-63723283 or AB122.
  • kits according to the above item [7-2], wherein the anti-PD-1 antibody constituting the kit is the same antibody as the anti-PD-1 antibody administered to a cancer patient.
  • the solid cancer is malignant melanoma (eg, malignant melanoma in skin, oral mucosal epithelium or in the orbit), non-small cell lung cancer (eg, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer) ), Small cell lung cancer, head and neck cancer (eg, oral, nasopharyngeal, oropharyngeal, hypopharyngeal, laryngeal, salivary gland and tongue), renal cell carcinoma (eg, clear cell renal cell carcinoma) ), Breast, ovarian, serous ovarian, ovarian clear cell adenocarcinomas, nasopharyngeal, uterine (eg cervical, endometrial and endometrial), anal (eg anal canal) , Colon cancer (eg, MSI-H and /
  • the blood cancer is a multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin's lymphoma (eg, follicular lymphoma, precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, nodal margin) Zone B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, primary splenic marginal zone B-cell lymphoma, hairy cell leukemia, primary mediastinal large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, mantle Cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic leukemia, precursor T cell lymphoblastic lymphoma, chronic T lymphocytic leukemia, large granular T cell leukemia, large granular NK cell leukemia, peripheral T-cell lymphoma, extranodal NK / T-cell lymphom
  • FIG. 4 is a diagram showing the principle of a PD-1 measurement ELISA using nivolumab as an immobilized antibody.
  • FIG. 10 is a diagram showing a comparison between the results of a conventional ELISA using an anti-PD-1 antibody and the results of an ELISA using nivolumab as an immobilized antibody.
  • FIG. 7 is a graph showing a comparison of serum PD-1 concentrations between healthy individuals and renal cancer patients by ELISA using nivolumab as an immobilized antibody.
  • FIG. 7 is a graph showing the relationship between serum PD-1 concentration and recurrence in renal cancer cases without metastasis.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between serum PD-1 concentration and the therapeutic effect of nivolumab in renal cancer recurrence cases.
  • the present invention provides an immune checkpoint to be administered to a cancer patient whose blood PD-1 concentration (hereinafter may be abbreviated as "blood PD-1 concentration”) is less than a predetermined value.
  • blood PD-1 concentration hereinafter may be abbreviated as "blood PD-1 concentration”
  • the present invention relates to a cancer progression inhibitor, a recurrence inhibitor, and / or a therapeutic agent containing an inhibitor as an active ingredient.
  • PD-1 present in blood refers to PD-1 that can be detected in blood by an existing measurement method including the following method, and is mainly free PD PD-1 existing in blood is targeted as -1.
  • free PD-1 refers to PD-1 which lacks its transmembrane domain and exists in a form free in blood, also referred to as soluble PD-1 and abbreviated as sPD-1.
  • PD-1 in blood also includes PD-1 in a form present in exosomes released into blood.
  • the present invention is an invention based on the finding that the efficacy of an immune checkpoint inhibitor can be predicted using the PD-1 blood concentration in cancer patients as an index. That is, when an immune checkpoint inhibitor is used for a cancer patient, the effectiveness of the immune checkpoint inhibitor for the cancer patient can be predicted using the blood PD-1 concentration of the cancer patient as an index. It is known that when the measured PD-1 concentration in the blood of a cancer patient is less than a predetermined value, it can be predicted that the therapeutic effect of the immune checkpoint inhibitor on the cancer patient can be expected. It is an invention based on.
  • the blood PD-1 concentration is measured, and whole blood, serum or plasma may be used as the specimen.
  • the method of measuring the blood PD-1 concentration is not limited, but is preferably measured by an immunoassay using an antibody or mass spectrometry.
  • immunoassays using antibodies include, for example, immunoblotting, enzyme immunoassay (eg, EIA, ELISA, CLEIA, CLIA, and ELISPOT), radioimmunoassay (eg, RIA, IRMA, RRA, and CPBA). ), A fluorescent antibody method (eg, FA, FIA, TR-FIA and IFA), a method utilizing an agglutination reaction, an immunochromatography method, and the like.
  • a sandwich immunoassay is preferable, and an ELISA (Enzyme-linked ⁇ ImmunoSorbent ⁇ Assay) that can easily obtain an accurate measurement value is preferable.
  • the sandwich immunoassay is a method of sandwiching PD-1 to be measured with two antibodies like a sandwich.
  • a capture anti-PD-1 antibody primary antibody, immobilized antibody
  • HRP horseradish peroxidase
  • ALP alkaline phosphatase
  • a fluorescent substance such as FITC, or a detection anti-PD-1 antibody (secondary antibody) labeled with biotin or the like.
  • an antibody labeled with biotin biotin-conjugated antibody
  • avidin or streptavidin labeled with the above enzyme or fluorescent substance may be used.
  • the capture antibody or the detection antibody used for measuring PD-1 is also referred to as a measurement antibody.
  • the ELISA that can be performed in the present invention can be performed, for example, by the following steps.
  • a sample is added to a microtiter plate made of polystyrene or the like on which immobilized anti-PD-1 antibody is immobilized, and the immobilized anti-PD-1 antibody and PD-1 in the sample are subjected to an antigen-antibody reaction.
  • an anti-PD-1 antibody for detection labeled with an enzyme or the like is added and allowed to bind to PD-1 captured by the immobilized antibody.
  • -1 A complex of the same anti-PD-1 antibody for detection is formed (":" indicates binding).
  • Blood PD-1 concentration can be calculated based on a calibration curve created using a dilution series of PD-1 whose concentration is known. The calibration curve may be prepared in advance, or may be prepared by measuring a dilution series of PD-1 having a known concentration at the same time when the sample is measured.
  • an anti-PD-1 antibody solution for capture is added to a well of an ELISA plate at a concentration of several hundred ng to several tens ⁇ g / well, and incubated for 1 hour to 10 hours, preferably 1 hour to several hours. Solidify by adsorption.
  • the amount of the specimen to be added to the solid-phased well is several ⁇ L to several tens ⁇ L.
  • the binding reaction between the antibody and the antigen may be performed at 4 ° C. to 45 ° C., preferably 20 ° C. to 40 ° C., and more preferably 25 ° C. to 38 ° C. Further, the reaction time is about 10 minutes to several tens of hours, more preferably about 10 minutes to several hours, and still more preferably about 30 minutes to 1 hour.
  • the blood PD-1 concentration is measured by a measurement system using the same antibody as the anti-PD-1 antibody actually administered to the cancer patient.
  • the blood PD-1 concentration of a cancer patient is measured by an immunoassay using nivolumab as a measuring antibody.
  • a capturing antibody immobilized antibody
  • a detecting antibody for example, an anti-PD-1 antibody actually used for cancer treatment may be used as the capturing antibody.
  • the reference value of the blood PD-1 concentration serving as an index for determining whether or not to administer the therapeutic agent for suppressing cancer progression, suppressing recurrence and / or treating a cancer patient according to the present invention is determined before administration of an immune checkpoint inhibitor.
  • Blood PD-1 concentration of the cancer patients was measured, and then the immune checkpoint inhibitor was administered.
  • the group was divided into a response group and a non-response group, and based on the blood PD-1 concentration before each administration. Can be determined in advance.
  • the response may be determined based on the response rate of the anticancer drug.
  • a complete response is performed according to the RECIST guidelines (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, 2000) indicating criteria for the effect of the anticancer drug.
  • CR Complete @ Response
  • PR partial response
  • PR Progressive @ Disease
  • SD stable @ Disease
  • complete response CR
  • partial response PR
  • stable SD
  • progression PD
  • PD non-response
  • the judgment based on the same criteria is, for example, from the start of treatment by administration of an immune checkpoint inhibitor, up to 12 months, preferably up to 10 months, more preferably at 8 months, more preferably at 6 months. It should be done at the time.
  • the response or non-response can also be determined based on the overall response rate (ORR), progression-free survival (PFS), overall survival (OS), the survival rate, or the median survival time.
  • the above reference value can be set as a cutoff value or a threshold value for evaluating the effectiveness of the immune checkpoint inhibitor, and when the blood PD-1 concentration of the cancer patient is less than the cutoff value, It can be predicted that the therapeutic effect of the immune checkpoint inhibitor can be expected, and that the therapeutic effect of the immune checkpoint inhibitor cannot be expected when the therapeutic effect is equal to or higher than the cutoff value.
  • the cutoff value can be determined, for example, by ROC (receiver operating characteristic curve) analysis.
  • ROC receiveriver operating characteristic curve
  • the PD-1 concentration in the blood of a cancer patient before administration of an immune checkpoint inhibitor as a sample was measured, and then the immune checkpoint inhibitor was administered and divided into a response group and a non-response group.
  • the sensitivity and specificity at each cutoff value are calculated, and plotted on coordinates where the horizontal axis is the specificity and the vertical axis is the sensitivity.
  • a 95% confidence interval in each of the response group and the non-response group is calculated, and a cutoff value can be set based on the upper limit or the lower limit of the interval.
  • a cutoff value can be set in a separated area of the same section of both groups. For example, an arbitrary value between the upper limit of the 95% confidence interval of the response group and the lower limit of the same interval of the non-response group can be set as the cutoff value.
  • the same interval of both groups does not deviate, and when selecting a patient who can expect the therapeutic effect of the immune checkpoint inhibitor, for example, a value exceeding the upper limit of the 95% confidence interval of the response group It can be set as a cutoff value.
  • the method of the present invention can predict the efficacy of an anti-PD-1 antibody for treating cancer.
  • the cut-off value of the blood PD-1 concentration for predicting the efficacy of the anti-PD-1 antibody is, for example, any value of 55 to 75 pg / mL, preferably any value of 55 to 70 pg / mL, and furthermore, It is preferably an arbitrary value of 55 to 65 pg / mL, more preferably an arbitrary value of 60 to 65 pg / mL, and still more preferably an arbitrary value of 55 to 60 pg / mL.
  • the agent for suppressing progression, suppressing recurrence and / or treating according to the present invention may be administered to a cancer patient whose blood PD-1 concentration is less than the above cut-off value.
  • This cutoff value is preferably a value measured by ELISA.
  • the cancer patient may be treated with the immune checkpoint inhibitor administered to the cancer patient.
  • the cancer treatment may be performed by administering the anti-PD-1 antibody to the cancer patient.
  • the term "immune checkpoint inhibitor” refers to, for example, an anti-PD-1 antibody (eg, Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Spartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB -A317), AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimab (ANB011 / TSR-042), Toripalimab (JS001), Camrelizumab (SHR-1210), Genolimzumab (CBT-501), Sintilimab (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4 , ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY03
  • Incyte-1 to Incyte-6 compounds see WO2017 / 070089, WO2017 / 087777, WO2017 / 106634, WO2017 / 112730, WO2017 / 192961 and WO2017 / 205464
  • CAMC-1 to CAMC-4 See WO2017 / 202273, WO2017 / 202274, WO2017 / 202275 and WO2017 / 202276
  • RG_1 see WO2017 / 118762
  • DPPA-1 see Angew. Chem. Int. Ed.
  • PD-L1 / VISTA antagonist eg, CA-170 etc.
  • PD-L1 / T IM3 antagonist eg, CA-327
  • anti-PD-L2 antibody eg, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein (eg, AMP-224)
  • anti-CTLA-4 antibody eg, Ipilimumab (MDX- 010), AGEN1884 and Tremelimumab
  • anti-LAG-3 antibodies eg, Relatlimab (BMS-986016), LAG525, REGN3767 and MK-4280, etc.
  • LAG-3 fusion proteins eg, IMP321, etc.
  • anti-Tim3 antibodies eg, IMP321)
  • anti-KIR antibodies eg, Lililumab (BMS-986015), IPH2101, LY3321367 and MK-4280
  • anti-BTLA antibodies anti-TI
  • an immune checkpoint inhibitor a drug containing such an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient is referred to as an “immune checkpoint inhibitor”.
  • Nivolumab can be manufactured according to the method described in WO2006 / 121168
  • Pembrolizumab can be manufactured according to the method described in WO2008 / 156712
  • BMS-936559 can be manufactured according to WO2007 / 005874.
  • Ipilimumab can be produced according to the method described in WO2001 / 014424.
  • the "immune checkpoint inhibitor" in the present invention is preferably an anti-PD-1 antibody and an anti-PD-L1 antibody.
  • Particularly preferred anti-PD-1 antibodies include Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spartalizumab, Tislelizumab and Camrelizumab.
  • anti-PD-L1 antibodies include Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab and BMS-936559.
  • the blood PD-1 concentration is preferably the concentration before administration of the immune checkpoint inhibitor.
  • before administration of an immune checkpoint inhibitor or “before administration of an immune checkpoint inhibitor” refers to the case where there is no prior treatment with the immune checkpoint inhibitor in the past and administration is performed for the first time. In the past, if the patient had a history of treatment with the immune checkpoint inhibitor or other anti-cancer agent (including immune checkpoint inhibitors other than the immune checkpoint inhibitor), the case before administration of the drug Including.
  • solid cancers examples include malignant melanoma (eg, malignant melanoma in skin, oral mucosal epithelium or in the orbit), non-small cancer Cell lung cancers (eg, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer), small cell lung cancer, head and neck cancer (eg, oral, nasopharyngeal, oropharyngeal, hypopharyngeal, laryngeal, salivary gland cancer and Tongue cancer), renal cell carcinoma (eg, clear cell renal cell carcinoma), breast cancer, ovarian cancer, serous ovarian cancer, ovarian clear cell adenocarcinoma, nasopharyngeal cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer, intrauterine) Membrane cancer and endometrial cancer), anal cancer (eg, anal canal cancer), colorectal cancer (eg, MSI-H and / or dMMR positive colon cancer), rectal cancer, colon cancer
  • Examples of blood cancers targeted in the present invention include multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin's lymphoma (eg, follicular lymphoma, precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, nodal margin)
  • malignant lymphoma eg, non-Hodgkin's lymphoma (eg, follicular lymphoma, precursor B cell lymphoblastic lymphoma, chronic B lymphocytic leukemia, nodal margin)
  • Marginal zone B-cell lymphoma diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, primary splenic marginal zone B-cell lymphoma, hairy cell leukemia, primary mediastinal large cell B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, Mantle cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, chronic or acute lymphocytic le
  • These cancers may be curable or unresectable, metastatic, recurrent, refractory and / or distant metastatic.
  • the target cancers include cancers whose therapeutic effects with other anticancer drugs are insufficient or insufficient, and cancers that have been exacerbated after treatment with other anticancer drugs.
  • cancer treatment refers to, for example, (i) decrease the growth of cancer cells, (ii) reduce symptoms caused by cancer, (iii) improve the quality of life of cancer patients, iv) treatments performed to reduce the dose of other already administered anti-cancer agents or cancer treatment adjuvants and / or (v) prolong the survival of cancer patients, “Inhibition” means slowing the progression of cancer, stabilizing the symptoms associated with cancer, and reversing the progression of symptoms.
  • suppression of cancer recurrence means to prevent the recurrence of cancer in patients whose cancer lesion has completely or substantially disappeared or been removed by cancer treatment or cancer resection surgery.
  • the agent of the present invention satisfies the blood PD-1 concentration condition according to the present invention, and further has the following cancer patients: (a) a cancer patient who has not been treated with another anticancer agent; Or a cancer patient with a CPS of less than 50%, less than 25%, less than 10%, less than 5%, or less than 1%, (c) a cancer patient without MSI-H and / or dMMR, or with MSI-L (D) a patient with malignant melanoma or non-small cell lung cancer that is BRAF V600 wild-type, (e) a patient with non-small cell lung cancer that is EGFR gene mutation negative and / or ALK fusion gene negative, or (f) TMB ( tumor mutation load) sometimes prescribed to cancer patients who are infrequent (10 6 mutations per base is less than 10) is more demanded. Further, the agent of the present invention can also be prescribed as a postoperative adjuvant therapy for preventing recurrence or metastasis after surgical resection of cancer in
  • anticancer agents include the anticancer agents listed in the section on [combination and combination drug] below, ie, alkylating agents, platinum preparations, antimetabolites (for example, Antifolates, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors), ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs, topoisomerase inhibitors, microtubule polymerization inhibitors, microtubule depolymerization inhibitors, antitumor antibiotics, cytokine preparations , Antihormonal drugs, molecular targeting drugs and cancer immunotherapy drugs.
  • antimetabolites for example, Antifolates, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors
  • ribonucleotide reductase inhibitors for example, Antifolates, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors
  • ribonucleotide reductase inhibitors for example, Antifolates, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors
  • the therapeutic effect of the anticancer drug is insufficient or not sufficient means, for example, a case where RECIST determines that the progress is at least advanced (PD) even by the treatment with the anticancer drug.
  • the dose of the immune checkpoint inhibitor which is an active ingredient of the drug of the present invention, varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually from 1 ng per adult per dose. It is orally administered once to several times a day in the range of 1000 mg, or parenterally once to several times a day in the range of 0.1 ng to 1200 mg per adult per person. It is continuously administered intravenously by intravenous injection in the range of 30 minutes to 24 hours a day. Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration outside the range may be necessary.
  • Nivolumab which is an anti-PD-1 antibody
  • it is administered with the following dosage and administration. That is, to patients with malignant melanoma, 3 mg / kg (body weight) of Nivolumab is administered intravenously every 2 weeks or 2 mg / kg (body weight) once every 3 weeks for non-small cell lung cancer, renal cell Patients with cancer, classical Hodgkin's lymphoma, head and neck cancer and gastric cancer receive intravenous infusion of 3 mg / kg (body weight) of Nivolumab once every two weeks.
  • Nivolumab is administered by intravenous drip infusion of 240 mg once every two weeks or 480 mg once every four weeks.
  • Nivolumab is intravenously infused four times at three-week intervals, and thereafter, Nivolumab is administered at a dose of 3 mg / kg (body weight) intravenously once every two weeks, or Nivolumab is administered once at 80 mg once every three weeks as an intravenous drip, and thereafter 240 mg once as Nivolumab is administered twice.
  • Intravenous infusion may be given at weekly intervals.
  • Nivolumab is intravenously infused four times at three-week intervals, and thereafter, 240 mg of Nivolumab is intravenously infused once at two-week intervals. It may be done.
  • Pembrolizumab which is an anti-PD-1 antibody
  • it is administered with the following dosage and administration.
  • Each patient of cell carcinoma, stomach cancer and Merkel cell carcinoma receives intravenous drip infusion of 200 mg as Pembrolizumab once every three weeks.
  • a single dose of Pembrolizumab for patients with classical Hodgkin's lymphoma, MSI-H or dMMR-positive solid carcinoma or colon cancer and primary mediastinal B-cell lymphoma in children over 2 years of age 2 mg / kg (body weight) (up to 200 mg at a time) is intravenously administered at an interval of 3 weeks.
  • Avelumab an anti-PD-L1 antibody
  • Avelumab is administered to patients with Merkel cell carcinoma and urothelial carcinoma at a dose of 10 mg / kg (body weight) of Avelumab once every 2 weeks by intravenous drip infusion.
  • Atezolizumab the same PD-L1 antibody, was administered to patients with non-small cell lung cancer and urothelial carcinoma by intravenous drip infusion of 1200 mg of atezolizumab at 3 week intervals, and paclitaxel for triple negative breast cancer patients.
  • 840 mg of atezolizumab is administered by intravenous drip infusion every two weeks.
  • the same PD-L1 antibody, Durvalumab is administered to patients with non-small cell lung cancer and urothelial carcinoma at a dose of 10 mg / kg (body weight) as Durvalumab once every 2 weeks by intravenous drip infusion.
  • Ipilimumab an anti-CTLA-4 antibody
  • 1 mg / kg (body weight) of Ipilimumab once daily in combination with Nivolumab is infused four times at three-week intervals. Injected intravenously.
  • the drug of the present invention may be used (1) for suppressing the progression of cancer and / or enhancing the therapeutic effect, (2) reducing the dose of another drug used in combination and / or (3) using it in combination
  • they may be used in combination with one or more other drugs (mainly anticancer drugs) used for the above-mentioned treatment of cancer.
  • the dosage form when formulated in combination with other drugs may be in the form of a combination preparation in which both components are blended in one preparation, or in the form of separate preparations. Good.
  • the drug of the present invention may be administered first, and then the other drug may be administered after the administration, or the other drug may be administered first.
  • the drug of the present invention may be administered later, and in the above-mentioned administration, there may be a period during which both drugs are simultaneously administered.
  • the administration method of each drug may be the same or different.
  • it can also be provided as a kit containing the drug of the present invention and another drug.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • other drugs may be administered in combination of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the other drugs include those that have been found in the future as well as those that have been found to date.
  • Anticancer agents mentioned as a main example of other drugs used in combination include, for example, alkylating drugs (for example, dacarbazine, Nimustine, Temozolomide, Fotemustine, bendamustine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Carmustine, Chlorambucil and Procarbazine) ), Platinum preparations (for example, Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin and oxaliplatin), antimetabolites (for example, antifolates (for example, Pemetrexed, leucovorin and Methotrexate, etc.), pyridine metabolism inhibitors (for example, TS-1 (for example, ®), 5-fluorouracil, UFT, Carmofur, Doxifluridine, FdUrd, Cytarabine and Capecitabine, etc., Purine metabolism inhibitors (eg, Fludarabine, Cladribine and Nelarabine), ribonucleotide reductase
  • examples of the molecular target drug include ALK inhibitors (eg, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib and Lorlatinib), BCR-ABL inhibitors (eg, Imatininib and Dasatinib), EGFR inhibitors (eg, Erlotinib, EGF816) Afatinib, Osimertinib mesylate, Gefitinib and Rociletinib), B-Raf inhibitors (eg, Sorafenib, Vemurafenib, TAK-580, Dabrafenib, Encorafenib, LXH254, Emurafenib and BGB-3111), VEGFR inhibitors (eg, Bevacizumab, Apatinib, Lenvatinib, Aflibercept and Axitinib), FGFR inhibitors (eg AZD4547, B-701, FGF401 and INCB
  • cancer immunotherapy examples include anti-PD-1 antibodies (eg, Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Spartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB-A317), AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimab (ANB011 / TSR-042), Toripalimab (JS001), Camrelizumab (SHR-1210), Genolimzumab (CBT-501), Sintilimab (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-0680
  • anti-IL-1 ⁇ antibodies eg. Canakinumab
  • anti-CCR2 antibodies eg. Plozalizumab
  • an internal solid or liquid for oral administration sustained release in oral administration It is used as an injectable preparation, a controlled-release preparation or an injection for parenteral administration, an external preparation, an inhalant or a suppository.
  • Solid preparations for oral administration include, for example, tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules, soft capsules, and the like.
  • the one or more active substances can be as such or excipients (eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose). , Polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (eg, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), stabilizers, dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid) And the like, and used in the form of a formulation according to a conventional method.
  • excipients eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders eg, hydroxypropylcellulose.
  • disintegrants eg, calcium cellulose glycolate, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, etc.
  • stabilizers eg, dissolution
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Sustained-release preparations for oral administration are also effective.
  • a gel-forming substance used in these sustained-release preparations is a substance that swells in a solvent, connects its colloid particles to each other, forms a three-dimensional network structure, and can form a jelly-like substance that has lost fluidity. It is. It is mainly used as a binder, a thickener and a sustained-release base in pharmaceutical preparations.
  • gum arabic for example, gum arabic, agar, polyvinyl pyrrolidone, sodium alginate, propylene glycol alginate, carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, guar gum, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose or hydroxyethylmethylcellulose Can be used.
  • the injection or infusion When formulated and used as an injection or infusion for infusion, the injection or infusion may be in the form of an aqueous solution, suspension or emulsion, and a solvent may be added at the time of use. As a result, it may be formulated as a solid preparation together with a pharmaceutically acceptable carrier so that it may be used in the form of a solution, suspension or emulsion.
  • Solvents used for injection or infusion for infusion include, for example, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution and isotonic solution (eg, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, Borax, a solution of propylene glycol, or the like).
  • pharmaceutically acceptable carriers include, for example, stabilizers, dissolution aids, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, preservatives, pH adjusters, antioxidants, and the like.
  • stabilizer for example, various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, sodium citrate, Dibutylhydroxytoluene or the like can be used.
  • solubilizer examples include alcohols (eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), nonionic surfactants (eg, Polysorbate 20 (registered trademark), polysorbate 80 (registered trademark)). ), HCO-50, etc.) can be used.
  • alcohols eg, ethanol
  • polyalcohols eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.
  • nonionic surfactants eg, Polysorbate 20 (registered trademark), polysorbate 80 (registered trademark)).
  • HCO-50 etc.
  • the suspending agent for example, glyceryl monostearate, aluminum monostearate, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate and the like can be used.
  • emulsifier for example, gum arabic, sodium alginate, tragacanth and the like can be used.
  • the soothing agent for example, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol and the like can be used.
  • a buffer for example, a phosphate buffer, an acetate buffer, a borate buffer, a carbonate buffer, a citrate buffer, a Tris buffer, a glutamate buffer, an epsilon aminocaproate buffer, and the like can be used.
  • preservative for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid, borate Sand or the like can be used.
  • benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid, chlorobutanol and the like can be used.
  • pH adjuster for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, acetic acid and the like can be used.
  • antioxidants examples include (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc .; (2) ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole; Use of oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol and the like, and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid and the like. Can be.
  • water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc .
  • ascorbyl palmitate butylated hydroxyanisole
  • oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocop
  • pharmaceutically acceptable carriers include, for example, D-mannitol, sodium citrate hydrate, sodium chloride, diethylenetriaminepentaacetic acid, polysorbate 80, and a pH adjuster. used.
  • pharmaceutically acceptable carriers include, for example, L-histidine, L-histidine hydrochloride hydrate, purified sucrose and polysorbate 80.
  • Injections or infusions for infusion can be manufactured by sterilizing in the final step or sterilizing by a sterile operation method, for example, filtering by a filter or the like, and then filling in a sterile container.
  • the infusion for injection or infusion is prepared by dissolving a sterile powder (which may contain a pharmaceutically acceptable carrier powder) by vacuum drying and freeze-drying in a suitable solvent before use. You can also.
  • Examples of the dosage form of an external preparation for parenteral administration include a spray, an inhalant, a spray, an aerosol, an ointment, a gel, a cream, a compress, a patch, a liniment and a nasal drop. Is included. They contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • Propellants, inhalants and sprays may be buffering agents other than commonly used diluents, such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid, to give isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite. Such an isotonic agent may be contained.
  • the method of producing the spray is described in detail in, for example, U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation, and the liquids for inhalation are dissolved or suspended in water or other suitable medium before use. It may be.
  • inhalants are manufactured according to known methods.
  • a preservative eg, benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • a coloring agent e.g., a phosphate, sodium acetate, etc.
  • a buffering agent e.g, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • a tonicity agent e.g, chloride
  • a thickener e.g, carboxyvinyl polymer, etc.
  • an absorption enhancer etc.
  • lubricants eg, stearic acid and salts thereof
  • binders eg, starch, dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives It is prepared by appropriately selecting an agent (eg, benzalkonium chloride, paraben, etc.) or an absorption enhancer as needed.
  • a sprayer eg, an atomizer, a nebulizer, etc.
  • an inhaler / dispenser for powdered medicine is usually used.
  • Ointments are manufactured according to known or commonly used formulations. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes E.g., beeswax, spermaceti, ceresin, etc.
  • surfactants e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphate
  • higher alcohols e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophil
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (eg, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (eg, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), Those selected from surfactants (eg, polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption promoters, and rash inhibitors are used alone or as a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • lower alcohols eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents eg, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethy
  • the cream is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (eg, polyoxy Those selected from ethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters and anti-rash agents are used alone or as a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • the poultice is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured by melting one or more active substances in a base material, forming a kneaded product, and spreading and applying the mixture on a support.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (eg, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (eg, kaolin, zinc oxide, Talc, calcium, magnesium, etc.), water, a dissolution aid, a tackifier, and an anti-rash agent are used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • thickeners eg, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • Patches are manufactured according to known or commonly used formulations. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from polymer bases, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents are used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved alone or in combination of two or more selected from water, alcohols (eg, ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soaps, emulsifiers and suspending agents. , Suspended or emulsified. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner.
  • the present invention also includes the following inventions. That is, (1) a method for inhibiting cancer progression, suppressing recurrence and / or treating, comprising administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor to a cancer patient whose blood PD-1 concentration is less than a predetermined value. (2) an immune checkpoint inhibitor for suppressing and / or treating cancer progression and / or recurrence in a cancer patient whose blood PD-1 concentration is less than a predetermined value; (3) Use of an immune checkpoint inhibitor for the manufacture of a therapeutic agent for suppressing cancer progression, suppressing recurrence, and / or producing a therapeutic agent to be administered to a cancer patient whose blood PD-1 concentration is less than a predetermined value. .
  • the present invention measures the PD-1 concentration in blood of a cancer patient, and based on the measured concentration, can improve the effect of an immune checkpoint inhibitor in a cancer patient or cannot expect the effect of an immune checkpoint inhibitor.
  • the invention also includes an invention related to a method for identifying a cancer patient. That is, a cancer patient whose blood PD-1 concentration is lower than a predetermined reference value (cut-off value) can be identified as a patient who can expect the effect of an immune checkpoint inhibitor. A cancer patient having a concentration equal to or higher than the determined reference value can be identified as a patient who cannot expect the effect of the immune checkpoint inhibitor.
  • the blood PD-1 concentration is less than any value of 55 to 75 pg / mL, preferably less than any value of 55 to 70 pg / mL, more preferably less than any value of 55 to 65 pg / mL, and still more preferably.
  • the effect of an immune checkpoint inhibitor eg, anti-PD-1 antibody
  • an immune checkpoint inhibitor eg, anti-PD-1 antibody
  • any value from 55 to 75 pg / mL preferably any value from 55 to 70 pg / mL, more preferably any value from 55 to 65 pg / mL Or more, more preferably any given value of 60 to 65 pg / mL, more preferably any given value of 55 to 60 pg / mL.
  • Patients immune checkpoint inhibitors e.g., anti-PD-1 antibody
  • an immune checkpoint may be administered to patients with less than about 75 pg / mL, preferably less than about 70 pg / mL, more preferably less than about 65 pg / mL, more preferably less than about 60 pg / mL, and even more preferably less than about 55 pg / mL.
  • an inhibitor for example, an anti-PD-1 antibody
  • an inhibitor for example, an anti-PD-1 antibody
  • immune checkpoint inhibitors eg, anti-PD-1 antibodies
  • the present invention also includes an invention relating to the use of blood PD-1 as a biomarker for inhibiting the progression of cancer, suppressing recurrence, and / or predicting efficacy in treatment by an immune checkpoint inhibitor. That is, as described above, the effectiveness of an immune checkpoint inhibitor can be predicted using the blood PD-1 concentration of a cancer patient as an index.
  • the degree of progress of cancer can be evaluated and determined using the blood PD-1 concentration of the cancer patient as an index.
  • the degree of progression of cancer refers to, for example, discriminating whether the cancer is early cancer, advanced cancer, or terminal cancer.
  • the degree of progress of cancer refers to the stage of cancer.
  • the stage of cancer can be classified into stage 0 to stage 4 as follows.
  • Stage 0 Cancer cells remain in mucosa or epithelial cells and have not spread to lymph nodes.
  • Stage 1 The cancer cells have spread a little, but stay in the muscle layer, and the lymph nodes have not spread.
  • Stage 2 Cancer cells have not spread to lymph nodes but have invaded beyond the muscle layers. Alternatively, cancer cells have not spread, but have spread slightly to lymph nodes.
  • Stage 3 Cancer cells have metastasized to lymph nodes.
  • Stage 4 Cancer cells have spread to distant other organs.
  • blood PD-1 levels increase.
  • the cancer progression can be determined based on the blood PD-1 concentration. Can be evaluated and determined.
  • the blood PD-1 concentration of a cancer patient it is possible to periodically measure the blood PD-1 concentration of a cancer patient and evaluate and determine the degree of progress of the cancer based on a change in the blood PD-1 concentration. It can be determined that the cancer has disappeared and is heading for cure, cure or remission when the blood PD-1 concentration falls relative to a previous measurement. On the other hand, when the blood PD-1 concentration increases with respect to the previous measurement value, it can be determined that the cancer has progressed and worsened. By measuring the blood PD-1 concentration of a cancer patient who has already been treated, the therapeutic effect can also be evaluated and determined.
  • the risk of cancer recurrence can be predicted using the blood PD-1 concentration of a cancer patient as an index.
  • the recurrence of cancer means that a patient whose cancer has been cured, cured or ameliorated after treatment for cancer, and whose cancer has disappeared, recurs after completion of the treatment. Relapse also includes recurrence due to metastasis to other organs.
  • the higher the blood PD-1 concentration the higher the risk of cancer recurrence.
  • the patient's risk of recurrence of the cancer can be predicted.
  • the blood PD-1 concentration of cancer patients treated for cancer was measured, and the patients were diagnosed for a certain period of time thereafter.
  • the patients were classified into cancer patients with relapsed cancer and non-relapsed cancer patients.
  • a cut-off value is determined using the blood PD-1 concentration at the time of each group measurement as an index, and when the blood PD-1 concentration is lower than the cut-off value, cancer
  • the risk of recurrence of cancer can be predicted to be low, and if it is higher than the cutoff value, the risk of cancer recurrence can be predicted to be high.
  • the blood PD-1 concentration is 30% to 40 pg / mL or more, preferably 30% to 35 pg / mL or more, more preferably about 33 pg / mL or more, the risk of cancer recurrence is high. It can be determined to be high.
  • This value is preferably a value measured by ELISA.
  • the invention also includes a method of identifying a patient at high risk of cancer recurrence.
  • the present invention also includes a test kit for measuring blood PD-1 concentration.
  • the test kit is a kit for suppressing cancer progression, suppressing recurrence and / or predicting efficacy in treatment with an immune checkpoint inhibitor such as an anti-PD-1 antibody, and an immune checkpoint inhibitor such as an anti-PD-1 antibody.
  • the test kit is an immunological assay kit containing an anti-PD-1 antibody as an assay antibody.
  • the immunoassay kit includes, for example, immunoblotting, enzyme immunoassay (eg, EIA, ELISA, CLEIA, CLIA, and ELISPOT), radioimmunoassay (eg, RIA, IRMA, RRA, and CPBA). ), A fluorescent antibody method (eg, FA, FIA, TR-FIA and IFA), a method utilizing an agglutination reaction, an immunochromatography method and the like.
  • enzyme immunoassay eg, EIA, ELISA, CLEIA, CLIA, and ELISPOT
  • radioimmunoassay eg, RIA, IRMA, RRA, and CPBA
  • a fluorescent antibody method eg, FA, FIA, TR-FIA and IFA
  • a method utilizing an agglutination reaction e.
  • kits based on a sandwich immunoassay or the like are preferable, and a kit for ELISA (Enzyme-linked ⁇ ImmunoSorbent ⁇ Assay) that can easily obtain accurate measurement values is preferable.
  • the anti-PD-1 antibody for measurement used in the test kit is preferably the same antibody as the anti-PD-1 antibody actually administered to a cancer patient.
  • the measurement antibody contained in the test kit is nivolumab.
  • an antibody for capture (immobilized antibody) and an antibody for detection are used.
  • the test kit includes an anti-PD-1 antibody actually used for cancer treatment. It may be included as an antibody.
  • the test kit may include reagents such as a sample collection instrument, a sample processing solution, and a chromogenic substrate, and may further include instruments and the like necessary for the test, instructions for use, and the like.
  • the kit for the sandwich immunoassay includes a carrier such as a microtiter plate on which an anti-PD-1 antibody is immobilized.
  • a plate for ELISA with immobilized anti-PD-1 antibody As a plate for ELISA with immobilized anti-PD-1 antibody, a plate immobilized with nivolumab prepared in (2) and a plate of the above-mentioned kit immobilized with an anti-PD-1 antibody other than nivolumab as a control were used. .
  • a biotin-conjugated anti-PD-1 antibody of the kit was used as a labeled antibody for detection. 50 ⁇ L of sample dilution buffer, 50 ⁇ L of serum, and 50 ⁇ L of biotin-conjugated anti-PD-1 antibody were placed in the wells of the plate and reacted at room temperature for 2 hours.
  • cont1 and cont2 represent samples from healthy individuals, and the others represent those from patients with renal cancer.
  • the sensitivity was slightly lower in the nivolumab ELISA, but the background was low at the PD-1 concentration of a healthy subject, and the separation ability from renal cancer patients was excellent.
  • PD-1 showed a high value even in a sample of a healthy person, and it was difficult to discriminate from a cancer patient. This may be due to the effect of the specificity of other anti-PD-1 antibodies on PD-1 or the compatibility with the detection antibody.
  • nivolumab is more useful for differentiating from a cancer patient sample, Since the background was low in the sample of a healthy person, it was shown that the reliability as a test system was high.
  • the mean serum PD-1 concentration was 28.31 pg / mL in healthy individuals (Cont), 28.95 pg / mL in renal cancer without metastasis (Met (-)), and It was 51.8 pg / mL for having or recurrent renal cancer (Met (+) / Rec).
  • One-way ANNOVA analysis revealed significant differences among the three groups. That is, it was shown that the serum PD-1 concentration was significantly increased in advanced renal cancer. The above results indicate that in the measurement system using nivolumab, an increase in the concentration of PD-1 in serum could be used as a biomarker for cancer progression.
  • FIG. 4 shows the results.
  • those with high serum PD-1 concentration 33.0 pg / mL or more
  • the serum PD-1 concentration measured by an ELISA measurement system using nivolumab can be used as an index for predicting the recurrence rate.
  • nivolumab in the case where nivolumab was used as a recurrent case of renal cancer, the effect of PR or SD was shown in a patient having a low serum PD-1 concentration before administration of nivolumab.
  • patients with high serum PD-1 levels had PD. That is, it was shown that nivolumab had a lower effect in patients with a high serum PD-1 concentration and a higher effect in patients with a low serum PD-1 concentration.
  • the cut-off value of the serum PD-1 concentration used for the efficacy judgment can be set.
  • the method of the present invention allows an efficient use of an immune checkpoint inhibitor (eg, an anti-PD-1 antibody).
  • an immune checkpoint inhibitor eg, an anti-PD-1 antibody.

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Abstract

血中ＰＤ－１濃度を、免疫チェックポイント阻害物質の癌に対する治療効果を予測し、癌の進行度を評価し、あるいは癌の再発リスクを予測するためのバイオマーカーとして利用することを目的とする。　免疫チェックポイント阻害物質を有効成分として含み、血中に存在するＰＤ－１の濃度があらかじめ定めたカットオフ値未満である癌患者に投与されることを特徴とする癌の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。

Description

免疫チェックポイント阻害薬の有効性を予測するためのバイオマーカー
　本発明は、免疫チェックポイント阻害薬の癌患者に対する有効性を予測するバイオマーカー、癌の進行度を評価判定するためのバイオマーカーおよび癌の再発リスクの高い患者を特定するためのバイオマーカーに関する。
　現在日本では癌の罹患率が高く、それに伴って最終的に進行癌となり集学的な治療が必要な症例も増加している。近年では進行癌の治療薬に抗体を使用した抗体医薬があるが、新規治療薬のために高額であると同時に、一定の確率で有害事象も生じ得る。そのためには抗体医薬の投与前にその効果をある程度予測できることが望ましい。現在抗体医薬に関してはそのターゲットとなる因子の発現量を病理組織や血中において測定し、効果予測判定を行う研究がなされている。
　抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブの抗腫瘍効果は複数の癌腫で示されているが（特許文献１参照）、どのような症例で有効であるのかを判定する基準は確立されていない。ＰＤ－Ｌ１の癌組織での発現量がニボルマブの効果と関連している可能性も示唆されているが、結論は出ていない。
特開2006-340714号公報
　本発明は、免疫チェックポイント阻害薬の癌患者に対する有効性を予測し、癌の進行度を評価し、あるいは癌の再発リスクを予測するためのバイオマーカーとして、血中に存在するＰＤ－１（以下「血中ＰＤ－１」と略記することがある。）を利用することを目的とする。
　本発明の発明者らは鋭意検討した結果、血中ＰＤ－１の濃度が、前記のバイオマーカーとなり得ることを見出して、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］　免疫チェックポイント阻害物質を有効成分として含み、血中ＰＤ－１の濃度があらかじめ定めたカットオフ値未満である癌患者に投与されることを特徴とする癌の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［２］　血中ＰＤ－１が、遊離型ＰＤ－１（以下、「ｓＰＤ－１」と略記することがある。）である、前項［１］記載の剤。
［３］　血中ＰＤ－１が、エクソソームに存在するＰＤ－１（以下、「エクソソームＰＤ－１」と略記することがある。）およびｓＰＤ－１である、前記［１］記載の剤。
［４］　当該カットオフ値が、５５～７５ｐｇ／ｍＬの任意の数値である前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［５］　当該カットオフ値が、５５～７０ｐｇ／ｍＬの任意の数値である前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［６］　当該カットオフ値が、５５～６５ｐｇ／ｍＬの任意の数値である前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［７］　当該カットオフ値が、６０～６５ｐｇ／ｍＬの任意の数値である前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［８］　当該カットオフ値が、５５～６０ｐｇ／ｍＬの任意の数値である前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［９］　当該カットオフ値が、約７５ｐｇ／ｍＬである前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［１０］　当該カットオフ値が、約７０ｐｇ／ｍＬである前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［１１］　当該カットオフ値が、約６５ｐｇ／ｍＬである前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［１２］　当該カットオフ値が、約６０ｐｇ／ｍＬである前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［１３］　当該カットオフ値が、約５５ｐｇ／ｍＬである前項［１］～［３］の何れか一項記載の剤。
［１４］　当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤である、前項［１］～［１３］の何れか一項記載の剤。
［１５］　当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である、前項［１］～［１３］の何れか一項記載の剤。
［１６］　当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体である、前項［１］～［１３］の何れか一項記載の剤。
［１７］　当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、前項［１］～［１３］の何れか一項記載の剤。
［１８］　当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、前項［１］～［１３］の何れか一項記載の剤。
［１９］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である前項［１４］～［１６］の何れか一項記載の剤。
［２０］　血中ＰＤ－１が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体によって認識される、前項［１４］～［１６］および［１９］の何れか一項記載の剤。
［２１］　血中ＰＤ－１の濃度が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を用いた測定系によって測定される、前項［１４］～［１６］および［１９］の何れか一項記載の剤。
［２２］　当該測定系が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を捕捉用抗体として用いるＥＬＩＳＡである、前項［２１］記載の剤。
［２３］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である前項［１４］、［１５］または［１７］記載の剤。
［２４］　当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである前項［１４］、［１５］または［１８］記載の剤。
［２５］　当該癌が固形癌または血液がんである前項［１］～［２４］の何れか一項記載の剤。
［２６］　当該固形癌が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ－Ｈ」と略記する。）および／またはミスマッチ修復欠損（以下、「ｄＭＭＲ」と略記する。）陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌である前項［２５］記載の剤。
［２７］　当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群または骨髄増殖症候群である前項［２５］記載の剤。
［２８］　当該癌が、小児癌または原発不明癌である、前項［１］～［２４］の何れか一項記載の剤。
［２９］　当該癌が、他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではない癌である、前項［１］～［２８］の何れか一項記載の剤。
［３０］　当該癌が、他の抗がん剤治療後に増悪した癌である、前項［１］～［２８］の何れか一項記載の剤。
［３１］　当該癌患者が、他の抗がん剤による治療歴のない患者である、前項［１］～［２８］の何れか一項記載の剤。
［３２］　術後補助療法または術前補助療法において処方される前項［１］～［３１］の何れか一項記載の剤。
［３３］　当該癌が、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［１］～［３２］の何れか一項記載の剤。
［３４］　当該癌の腫瘍組織内の腫瘍細胞のうちＰＤ－Ｌ１を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「ＴＰＳ」と略記する。）またはＰＤ－Ｌ１陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、１００を乗じた数値（以下、「ＣＰＳ」と略記する。）が、５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満または１％未満である、前項［１］～［３３］の何れか一項記載の剤。
［３５］　当該癌が、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくは低頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「ＭＳＩ－Ｌ」と略記する。）を有する、前項［１］～［３４］の何れか一項記載の剤。
［３６］　悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、ＢＲＡＦ　Ｖ６００野生型である、前項［２６］記載の剤。
［３７］　非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陰性である、前項［２６］記載の剤。
［３８］　当該癌の腫瘍変異負荷（以下、「ＴＭＢ」と略記する。）が低頻度（１０６塩基当たりの変異数が１０個未満）である、前項［１］～［３７］の何れか一項記載の剤。
［３９］　さらに、他の抗がん剤と併用される前項［１］～［３８］の何れか一項記載の剤。
［４０］　他の抗がん剤が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬から選択される一以上の薬剤である前項［２９］～［３１］または［３９］の何れか一項記載の剤。
［４１］　静注用の前項［１］～［４０］の何れか一項記載の剤。
［４２］　点滴静注用の前項［１］～［４０］の何れか一項記載の剤。
［４３］　当該抗ＰＤ－１抗体が、（ｉ）１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔または１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で、（ｉｉ）１回２００ｍｇを３週間間隔、１回２４０ｍｇを２週間間隔もしくは１回４８０ｍｇを４週間間隔で、または（ｉｉｉ）１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、その後、１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される、前項［１４］～［１６］の何れか一項記載の剤。
［４４］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、（ｉ）１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で、（ｉｉ）１回１２００ｍｇを３週間間隔で、または（ｉｉｉ）１回８４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注投与される、前項［１４］、［１５］または［１７］記載の剤。
［４５］　当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、１日１回１もしくは３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注される、前項［１４］、［１５］または［１８］記載の剤。
［４６］　血中ＰＤ－１濃度が、当該免疫チェックポイント阻害物質投与前の当該濃度である、前項［１］～［４５］の何れか一項記載の剤。
［１－１］　血中ＰＤ－１濃度が、あらかじめ定めたカットオフ値未満である癌患者に、有効量の免疫チェックポイント阻害物質を投与することからなる、癌の進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
［２－１］　血中ＰＤ－１濃度が、あらかじめ定めたカットオフ値未満である癌患者における癌の進行および／もしくは再発を抑制ならびに／または治療するための免疫チェックポイント阻害物質。
［３－１］　血中ＰＤ－１濃度が、あらかじめ定めたカットオフ値未満である癌患者に投与されることを特徴とする癌の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を製造するための免疫チェックポイント阻害物質の使用。
［４－１］　癌患者より採取した血液中のＰＤ－１の濃度を測定し、当該濃度に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる癌患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない癌患者を特定する方法。
［４－２］　血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１である、前項［４－１］記載の方法。
［４－３］　血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１およびエクソソームＰＤ－１である、前項［４－１］記載の方法。
［４－４］　血中ＰＤ－１濃度があらかじめ定めたカットオフ値未満である患者を、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる癌患者として特定する、あるいは血中ＰＤ－１濃度があらかじめ定めたカットオフ値以上である患者を、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない癌患者として特定する、前項［４－１］～［４－３］の何れか一項記載の方法。
［４－５］　当該カットオフ値が、約７５ｐｇ／ｍＬである前項［４－４］記載の方法。
［４－６］　当該カットオフ値が、約７０ｐｇ／ｍＬである前項［４－４］記載の方法。
［４－７］　当該カットオフ値が、約６５ｐｇ／ｍＬである前項［４－４］記載の方法。
［４－８］　当該カットオフ値が、約６０ｐｇ／ｍＬである前項［４－４］記載の方法。
［４－９］　当該カットオフ値が、約５５ｐｇ／ｍＬである前項［４－４］記載の方法。
［４－１０］　当該免疫チェックポイント阻害薬の有効成分が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤である、前項［４－１］～［４－９］の何れか一項記載の方法。
［４－１１］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である前項［４－１０］記載の方法。
［４－１２］　血中ＰＤ－１が、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できるとして特定された癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体によって認識される、前項［４－１０］記載の方法。
［４－１３］　血中ＰＤ－１の濃度が、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できるとして特定された癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を用いた測定系によって測定される、前項［４－１０］記載の方法。
［４－１４］　当該測定系が、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できるとして特定された癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を捕捉用抗体として用いるＥＬＩＳＡである、前項［４－１３］記載の方法。
［４－１５］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である前項［４－１０］記載の方法。
［４－１６］　当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである前項［４－１０］記載の方法。
［４－１７］　当該癌が、固形癌または血液がんである前項［４－１］～［４－１６］の何れか一項記載の方法。
［４－１８］　当該固形癌が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌である前項［４－１７］記載の方法。
［４－１９］　当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群または骨髄増殖症候群である前項［４－１７］記載の方法。
［４－２０］　血中ＰＤ－１濃度が、当該免疫チェックポイント阻害薬投与前の当該濃度である、前項［４－１］～［４－１９］の何れか一項記載の方法。
［５－１］　免疫チェックポイント阻害薬による癌の進行抑制、再発抑制および／または治療における有効性予測のためのバイオマーカーとしての血中ＰＤ－１の使用。
［５－２］　血中ＰＤ－１濃度を指標として、免疫チェックポイント阻害薬による癌の進行抑制、再発抑制および／または治療における有効性を予測する、前項［５－１］記載の使用。
［５－３］　血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１である、前項［５－１］または［５－２］記載の使用。
［５－４］　血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１およびエクソソームＰＤ－１である、前項［５－１］または［５－２］記載の使用。
［５－５］　当該免疫チェックポイント阻害薬の有効成分が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤である、前項［５－１］～［５－４］の何れか一項記載の使用。
［５－６］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である前項［５－５］記載の使用。
［５－７］　血中ＰＤ－１が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体によって認識される、前項［５－５］記載の使用。
［５－８］　血中ＰＤ－１濃度が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を用いた測定系によって測定される、前項［５－５］記載の使用。
［５－９］　当該測定系が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を捕捉用抗体として用いるＥＬＩＳＡである、前項［５－８］記載の使用。
［５－１０］　当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である前項［５－５］記載の使用。
［５－１１］　当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである前項［５－５］記載の使用。
［５－１２］　当該癌が、固形癌または血液がんである前項［５－１］～［５－１１］の何れか一項記載の使用。
［５－１３］　当該固形癌が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌である前項［５－１２］記載の使用。
［５－１４］　当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群または骨髄増殖症候群である前項［５－１２］記載の使用。
［５－１５］　血中ＰＤ－１濃度が、当該免疫チェックポイント阻害薬投与前の当該濃度である、前項［５－２］～［５－１４］の何れか一項記載の使用。
［６－１］　癌患者より採取した血液中のＰＤ－１の濃度を測定し、当該濃度に基づいて、癌の再発リスクが高い患者を特定する方法。
［６－２］　血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１である、前項［６－１］記載の方法。
［６－３］　血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１およびエクソソームＰＤ－１である、前項［６－１］記載の方法。
［６－４］　血中ＰＤ－１濃度があらかじめ定めたカットオフ値以上である患者を、癌の再発リスクが高い患者として特定する、前項［６－１］～［６－３］の何れか一項記載の方法。
［６－５］　当該カットオフ値が、３０～４０ｐｇ／ｍＬの任意の数値である前項［６－４］記載の方法。
［６－６］　当該カットオフ値が、３０～３５ｐｇ／ｍＬの任意の数値である前項［６－４］記載の方法。
［６－７］　当該カットオフ値が、約３３ｐｇ／ｍＬである前項［６－４］記載の方法。
［６－８］　当該癌が、固形癌または血液がんである前項［６－１］～［６－７］の何れか一項記載の方法。
［６－９］　当該固形癌が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌である前項［６－８］記載の方法。
［６－１０］　当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群または骨髄増殖症候群である前項［６－８］記載の方法。
［７－１］　抗ＰＤ－１抗体を含む、
（１）免疫チェックポイント阻害薬による癌の進行抑制、再発抑制および／または治療における有効性予測のための、
（２）免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる癌患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない癌患者を特定するための、
（３）癌の進行度を評価判定するための、
（４）癌の再発リスクを予測するための、または
（５）癌の再発リスクの高い患者を特定するための、
血中ＰＤ－１濃度測定用検査キット。
［７－２］　当該免疫チェックポイント阻害薬の有効成分が、抗ＰＤ－１抗体である、前項［７－１］記載のキット。
［７－３］　当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である前項［７－２］記載のキット。
［７－４]　当該キットを構成する抗ＰＤ－１抗体が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体である、前項[７－２]記載のキット。
［７－５]　癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を捕捉用抗体として用いるＥＬＩＳＡ用キットである、前項[７－２]記載のキット。
［７－６］　血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１である、前項[７－１]～［７－５］の何れか一項記載のキット。
［７－７］　血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１およびエクソソームＰＤ－１である、前項[７－１]～［７－５］の何れか一項記載のキット。
［７－８］　当該癌が、固形癌または血液がんである前項［７－１］～［７－７］の何れか一項記載のキット。
［７－９］　当該固形癌が、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌である前項［７－８］記載のキット。
［７－１０］　当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群または骨髄増殖症候群である前項［７－８］記載のキット。
［７－１１］　免疫チェックポイント阻害薬投与前の血中ＰＤ－１濃度を測定する、前項［７－１］～［７－１０］の何れか一項記載のキット。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-152032号の開示内容を包含する。
　癌患者の血中ＰＤ－１濃度を測定することにより、免疫チェックポイント阻害薬による癌治療の有効性を予測することができる。また、癌患者の血中のＰＤ－１濃度を指標に、癌の進行度を評価判定し、癌の再発のリスクを予測することができる。
ニボルマブを固相化抗体として用いたＰＤ－１測定ＥＬＩＳＡの原理を示す図である。 従来の抗ＰＤ－１抗体を用いたＥＬＩＳＡとニボルマブを固相化抗体として用いたＥＬＩＳＡの結果の比較を示す図である。 ニボルマブを固相化抗体として用いたＥＬＩＳＡによる健常人および腎癌患者の血清中ＰＤ－１濃度の比較を示す図である。 転移がない腎癌症例での血清中ＰＤ－１濃度と再発との関連性を示す図である。 腎癌再発例における血清中ＰＤ－１濃度とニボルマブの治療効果との関係を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明は、血中に存在するＰＤ－１濃度（以下、「血中ＰＤ－１濃度」と略記することがある。）があらかじめ定めた一定値未満である癌患者に投与される免疫チェックポイント阻害物質を有効成分として含む、癌の進行抑制剤、再発抑制剤および／または治療剤に関する。
　本明細書における「血中に存在するＰＤ－１」（血中ＰＤ－１）とは、下記方法を含む既存の測定法によって血中において検出可能なＰＤ－１をいい、主に遊離型ＰＤ－１として血中に存在するＰＤ－１が対象となる。ここで、「遊離型ＰＤ－１」とは、その細胞膜貫通領域を欠如し、血液中に遊離する形態で存在するＰＤ－１を意味し、可溶性ＰＤ－１ともいい、ｓＰＤ－１と略記することがある。また、血中ＰＤ－１は、血液中に遊離されるエクソソームに存在する形態のＰＤ－１も含む。
　本発明は、癌患者の血中ＰＤ－１濃度を指標にして、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を予測し得るという知見に基づく発明である。すなわち、癌患者に対して免疫チェックポイント阻害薬を用いる場合、癌患者の血中ＰＤ－１濃度を指標に免疫チェックポイント阻害薬のその癌患者に対する有効性を予測することができ、さらに具体的には、測定された癌患者の血中ＰＤ－１濃度があらかじめ定めた一定値未満である場合に、免疫チェックポイント阻害薬の該癌患者に対する治療効果が期待できると予測することができるという知見に基づく発明である。
　本発明の方法においては、血中ＰＤ－１濃度を測定するが、検体としては、全血、血清または血漿を用いればよい。
　血中ＰＤ－１濃度の測定法は限定されないが、好ましくは抗体を用いた免疫学的測定法や質量分析法により測定される。抗体を用いる免疫学的測定法として、例えば、イムノブロット法、酵素免疫測定法（例えば、ＥＩＡ、ＥＬＩＳＡ、ＣＬＥＩＡ、ＣＬＩＡおよびＥＬＩＳＰＯＴなど）、放射線免疫測定法（例えば、ＲＩＡ、ＩＲＭＡ、ＲＲＡおよびＣＰＢＡなど）、蛍光抗体法（例えば、ＦＡ、ＦＩＡ、ＴＲ－ＦＩＡおよびＩＦＡなど）、凝集反応を利用した方法、イムノクロマトグラフィー法等が挙げられる。この中でも、サンドイッチ免疫学的測定法が好ましく、さらに簡単に正確な測定値を得ることができるＥＬＩＳＡ（Enzyme-linked ImmunoSorbent Assay)が好ましい。
　当該サンドイッチ免疫学的測定法は、２つの抗体で測定しようとするＰＤ－１をサンドイッチのように挟んで測定する方法である。この方法においては、ＰＤ－１を捕捉するための捕捉用抗ＰＤ－１抗体（一次抗体、固相化抗体）をプレート等に固相化し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ)やアルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ)等の酵素、ＦＩＴＣ等の蛍光物質、またはビオチン等で標識した検出用抗ＰＤ－１抗体（二次抗体）を用いて検出する。ビオチンで標識した抗体（ビオチンコンジュゲート抗体）を用いる場合、さらに上記の酵素や蛍光物質で標識したアビジンやストレプトアビジンを用いればよい。ＰＤ－１を測定するのに用いる捕捉用抗体または検出用抗体を測定用抗体とも呼ぶ。
　本発明において実施され得るＥＬＩＳＡは、例えば、以下の工程で行うことができる。
　まず、捕捉用抗ＰＤ－１抗体を固相化したポリスチレン等でできたマイクロタイタープレートに検体を添加し、抗原・抗体反応により、固相化した抗ＰＤ－１抗体と検体中のＰＤ－１の複合体を形成させる。さらに酵素等で標識した検出用の抗ＰＤ－１抗体を添加し、固相化抗体に捕捉されたＰＤ－１に結合させ、プレート上で、同捕捉用抗ＰＤ－１抗体：検体中のＰＤ－１：同検出用抗ＰＤ－１抗体の複合体を形成させる（「：」は結合を表す）。洗浄後、酵素基質と反応・発色させ、吸光度等を測定する。濃度が既知のＰＤ－１の希釈系列を用いて作成した検量線に基づいて血中ＰＤ－１濃度を算出することができる。検量線はあらかじめ作成しておいてもよいし、検体の測定時に同時に濃度が既知のＰＤ－１の希釈系列を測定して作成してもよい。
　当該ＥＬＩＳＡにおいて、捕捉用抗ＰＤ－１抗体溶液を数百ｎｇ～数十μｇ/ウェルの濃度でＥＬＩＳＡ用プレートのウェルに添加し、１時間から十数時間、好ましくは１～数時間インキュベートし、吸着により固相化する。固相化したウェルに添加する検体の量は数μＬ～数十μＬである。抗体と抗原の結合反応は４℃～４５℃、好ましくは２０℃～４０℃、さらに好ましくは２５℃～３８℃で行えばよい。また、反応時間は、１０分～十数時間、より好ましくは１０分～数時間、さらに好ましくは３０分～１時間程度である。
　好ましくは、血中ＰＤ－１濃度の測定は、癌患者に実際に投与される抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を用いた測定系により測定する。例えば、癌治療にニボルマブを用いる場合、測定用抗体としてニボルマブを用いた免疫学的測定法により癌患者の血中ＰＤ－１濃度を測定する。
　当該サンドイッチ免疫学的測定法においては、捕捉用抗体（固相化抗体）と検出用抗体を用いるが、例えば、癌治療に実際に用いる抗ＰＤ－１抗体を捕捉用抗体として用いればよい。
　本発明の癌の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を癌患者に投与するか否かを判断する指標となる血中ＰＤ－１濃度の基準値は、免疫チェックポイント阻害薬を投与する前の癌患者の血中ＰＤ－１濃度を測定し、その後、当該免疫チェックポイント阻害薬を投与して、奏効群と非奏効群に分け、それぞれの投与前の血中ＰＤ－１濃度に基づいてあらかじめ定めることができる。奏効したかどうかの判定は、抗癌剤の奏効率により判断すればよく、例えば、癌が固形癌の場合、抗癌剤の効果の基準を示すＲＥＣＩＳＴガイドライン（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, 2000）に従って、完全奏効（Complete Response:ＣＲ)、部分奏効（Partial Response:ＰＲ）、進行（Progressive Disease:ＰＤ)、安定（Stable Disease:ＳＤ)に分ければよい。このうち、例えば、完全奏効（ＣＲ)、部分奏効（ＰＲ)、安定（ＳＤ)は奏効と判断でき、進行（ＰＤ)は非奏効と判断することができる場合がある。同基準に基づく判断は、例えば、免疫チェックポイント阻害薬投与による治療開始から、１２カ月までの時点で、好ましくは１０カ月までの時点で、さらに好ましくは８カ月の時点で、さらに好ましくは６カ月の時点で行えばよい。また、全奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、生存率または生存期間の中央値等によっても奏効あるいは非奏効であるかを判断することができる。上記の基準値は、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を評価するためのカットオフ値または閾値として設定することができ、癌患者の血中ＰＤ－１濃度がカットオフ値未満である場合に、当該免疫チェックポイント阻害薬の治療効果が期待できると予測することができ、カットオフ値以上である場合に、当該免疫チェックポイント阻害薬の治療効果は期待できないと予測することができる。
　カットオフ値は、例えば、ＲＯＣ（receiver operating characteristic curve：受信者動作特性曲線）解析により定めることができる。ＲＯＣ解析は、検体として免疫チェックポイント阻害薬を投与する前の癌患者の血中ＰＤ－１濃度を測定し、その後、当該免疫チェックポイント阻害薬を投与して、奏効群と非奏効群に分け、各カットオフ値での感度（sensitivity)および特異性(specificity)を算出し、横軸を特異性とし、縦軸を感度とした座標上にプロットする。また、奏効群と非奏効群の各々における９５％信頼区間を算出し、同区間の上限値または下限値に基づき、カットオフ値を設定することができる。両群の同区間が明確に乖離していると予測される場合には、両群の同区間の乖離領域においてカットオフ値を設定することができる。例えば、奏効群の９５％信頼区間の上限値から、非奏効群の同区間の下限値の間の任意の値をカットオフ値として設定することができる。両群の同区間が乖離していない場合であって、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果が期待できる患者を選択する場合には、例えば、奏効群の９５％信頼区間の上限値を超える値をカットオフ値として設定することができる。
　本発明の方法により、抗ＰＤ－１抗体の癌治療に対する有効性を予測することができる。抗ＰＤ－１抗体の有効性を予測するための血中ＰＤ－１濃度のカットオフ値は、例えば、５５～７５ｐｇ／ｍＬの任意の数値、好ましくは５５～７０ｐｇ／ｍＬの任意の数値、さらに好ましくは５５～６５ｐｇ／ｍＬの任意の数値、さらに好ましくは６０～６５ｐｇ／ｍＬの任意の数値、さらに好ましくは５５～６０ｐｇ／ｍＬの任意の数値である。また、約７５ｐｇ／ｍＬ、好ましくは約７０ｐｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約６５ｐｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約６０ｐｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約５５ｐｇ／ｍＬである。血中ＰＤ－１濃度が前記のカットオフ値未満である癌患者に本発明の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を投与すればよい。このカットオフ値は、好ましくはＥＬＩＳＡで測定したときの値である。
　この方法により、癌患者に対して免疫チェックポイント阻害薬の治療効果が期待できると予測された場合、当該癌患者に当該免疫チェックポイント阻害薬を投与して癌治療を行えばよい。例えば、癌患者に対して抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ）の治療効果が期待できると予測された場合、当該癌患者に当該抗ＰＤ－１抗体を投与して癌治療を行えばよい。
　本明細書における「免疫チェックポイント阻害物質」とは、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122など）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001（WBP3155）、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502（TQB2450）、JS003およびCX-072など）、ＰＤ－１拮抗剤（例えば、AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10の各化合物（WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830およびWO2017/176608参照）、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001およびBMS-1166（WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227およびOncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181.参照）、Incyte-1～Incyte-6の各化合物（WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961およびWO2017/205464参照）、CAMC-1～CAMC-4（WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275およびWO2017/202276参照）、RG_1（WO2017/118762参照）ならびにDPPA-1（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764参照）など）、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤（例えば、CA-170など）、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤（例えば、CA-327など）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、AMP-224など）、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumabなど）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、Relatlimab（BMS-986016）、LAG525、REGN3767およびMK-4280など）、ＬＡＧ－３融合蛋白質（例えば、IMP321など）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、MBG453およびTSR-022など）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Lirilumab（BMS-986015）、IPH2101、LY3321367およびMK-4280など）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、TiragolumabおよびBMS-986207）、抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、JNJ-61610588など）および抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、Cabiralizumab（FPA008/BMS-986227）、Emactuzumab、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382など）などが挙げられる。また、本明細書において、これら免疫チェックポイント阻害物質を有効成分として含む薬剤を「免疫チェックポイント阻害薬」という。なお、Nivolumabは、WO2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、Ipilimumabは、WO2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。
　本発明における「免疫チェックポイント阻害物質」として好ましくは、抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、特に、好ましい抗ＰＤ－１抗体としては、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、TislelizumabおよびCamrelizumabが挙げられ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、Atezolizumab、Avelumab、DurvalumabおよびBMS-936559が挙げられる。
　本明細書において、血中ＰＤ－１濃度は、免疫チェックポイント阻害物質投与前の濃度であることが好ましい。
　本明細書における、「免疫チェックポイント阻害物質投与前」または「免疫チェックポイント阻害薬投与前」とは、過去に当該免疫チェックポイント阻害薬による治療歴がなく、全く初めて投与される場合に加えて、過去に、当該免疫チェックポイント阻害薬あるいはその他の抗がん剤（当該免疫チェックポイント阻害薬以外の免疫チェックポイント阻害薬も含む。）による治療歴がある場合における当該薬剤の投与前という場合をも含む。
　本明細書において、血中ＰＤ－１濃度の数値に用いられる「約」とは、表記される数値を１０％も下回って、または上回って変化してよいことを意味する。
［適用疾患および患者］
　本発明において対象となる癌としては、固形癌や血液がんが挙げられ、固形癌としては、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲ陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌が挙げられる。さらに、小児癌、原発不明癌も挙げられる。なお、本発明における「癌」とは、すべての悪性腫瘍を含む概念として使用される。
　本発明において対象となる血液がんとしては、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｂリンパ性白血病、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性もしくは急性リンパ球性白血病、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、大顆粒Ｔ細胞性白血病、大顆粒ＮＫ細胞性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群などが挙げられる。
　これらの癌は、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性であってもよい。
　また、対象となる癌として、他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分でない癌、他の抗がん剤による治療後に憎悪した癌も挙げられる。
　本明細書において「癌治療」とは、例えば、（ｉ）癌細胞の増殖を減少させる、（ｉｉ）癌に起因する症状を低減させる、（ｉｉｉ）癌患者の生活の質を向上させる、（ｉｖ）既に投与されている他の抗がん剤またはがん治療補助薬の用量を低減させる、および／または（ｖ）癌患者の生存を延長させるために行われる治療を含み、「癌の進行抑制」とは、癌の進行を遅延、癌に関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。また、「癌の再発抑制」とは、癌治療あるいは癌切除手術によって癌病変が完全にあるいは実質的に消滅或いは取り除かれた患者における癌の再発を予防的に抑止することを意味する。
　本発明の薬剤は、本発明にかかる血中ＰＤ－１の濃度条件を満たし、さらに次の癌患者、すなわち、（ａ）他の抗がん剤による治療歴のない癌患者、（ｂ）ＴＰＳまたはＣＰＳが５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満もしくは１％未満である癌患者、（ｃ）ＭＳＩ－Ｈおよび／またはｄＭＭＲを有しない、もしくはＭＳＩ－Ｌを有する癌の患者、（ｄ）ＢＲＡＦ　Ｖ６００野生型である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｅ）ＥＧＦＲ遺伝子変異陰性および／またはＡＬＫ融合遺伝子陰性である非小細胞肺癌の患者、または（ｆ）ＴＭＢ（腫瘍変異負荷）が低頻度（１０６塩基当たりの変異数が１０個未満）である癌の患者への処方がより求められる場合がある。さらに、本発明の薬剤は、癌の外科的切除術後の再発あるいは転移を予防的に抑止する術後補助療法または外科的切除前に行われる術前補助療法として処方することもできる。
　ここで、上記の「他の抗がん剤」としては、下記の［併用および配合剤］に関する項において列記された抗がん剤、すなわち、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬として各々例示された薬剤が挙げられる。また、「抗がん剤による治療効果が不十分或いは十分ではない」とは、例えば、ＲＥＣＩＳＴにおいて、抗がん剤による治療によっても少なくとも進行（ＰＤ）と判定される場合が挙げられる。
［処方］
　本発明の薬剤の有効成分である免疫チェックポイント阻害物質の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１２００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日３０分から２４時間の範囲で静注により静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　例えば、抗ＰＤ－１抗体であるNivolumabの場合には、次の用法・用量にて投与されている。すなわち、悪性黒色腫患者には、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔または１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で点滴静注投与され、非小細胞肺癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部癌および胃癌の各患者には、Nivolumabとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、ＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸癌（１２歳以上の小児の患者も含む。）、胃癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および悪性胸膜中皮腫の各患者には、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で、あるいは１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注投与される。さらに、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫患者に対して、Ipilimumabとの併用において、Nivolumabとして、１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして、１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注されるか、あるいはNivolumabとして１回８０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注される場合がある。また、例えば、腎細胞癌患者に対して、Ipilimumabとの併用において、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Nivolumabとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注される場合もある。
　また、同様に、抗ＰＤ－１抗体であるPembrolizumabの場合には、次の用法・用量で投与されている。すなわち、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頚部癌、ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形癌または大腸癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、肝細胞癌、胃癌およびメルケル細胞癌の各患者には、Pembrolizumabとして１回２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注投与される。さらに別の用法・用量として、例えば、２歳以上の小児の古典的ホジキンリンパ腫、ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形癌または大腸癌および原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫の各患者には、Pembrolizumabとして１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）（１回２００ｍｇまで）を３週間間隔で点滴静注投与される。
　また、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるAvelumabは、メルケル細胞癌および尿路上皮癌の各患者には、Avelumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。、同じＰＤ－Ｌ１抗体であるAtezolizumabは、非小細胞肺癌および尿路上皮癌の各患者には、Atezolizumabとして１２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注投与され、トリプルネガティブ乳癌患者には、パクリタキセルとの併用において、Atezolizumabとして１回８４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注投与される。さらに、同じＰＤ－Ｌ１抗体であるDurvalumabは、非小細胞肺癌および尿路上皮癌の各患者には、Durvalumabとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。
　また、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるIpilimumabの場合には、悪性黒色腫患者に対して、単独もしくはNivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、腎細胞癌、およびＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸癌の各患者には、Nivolumabとの併用において、Ipilimumabとして１日１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注される。
［併用および配合剤］
　本発明の薬剤は、（１）がんの進行抑制および／または治療効果の増強のために、（２）組み合わせて使用される他の薬剤の投与量の低減および／または（３）組み合わせて使用される他の薬剤の副作用の軽減のために、上記のがんの治療目的に使用される一種以上の他の薬剤（主に、抗がん剤）とともに組み合わせて使用してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。本発明の薬剤と他の薬剤を別々に投与する場合には、本発明の薬剤を先に投与し、その投与の後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の薬剤を後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により、本発明の薬剤と他の薬剤を含むキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　組合せて使用される、他の薬剤の主な一例として挙げられる抗がん剤としては、例えば、アルキル化薬（例えば、dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazineなど）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、Nedaplatinおよびoxaliplatinなど）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、leucovorinおよびMethotrexateなど）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabineなど）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabineなど）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabineなど））、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposideなど）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、Vinorelbine、Eribulinなど）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicinなど）、サイトカイン製剤（例えば、ＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ、ペグＩＦＮ－α２ｂ、天然型ＩＦＮ－βおよびインターロイキン－２など）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestaneなど）、分子標的薬、がん免疫治療薬およびその他の抗体医薬などが挙げられる。
　ここで、分子標的薬としては、例えば、ＡＬＫ阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib）、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib　メシル酸塩、GefitinibおよびRociletinib）、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびBGB-3111）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib）、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、AZD4547、B-701、FGF401およびINCB05482）、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤（例えば、Savolitinib、merestinib、Capmatinib、INC280およびGlesatinib）、Ａｘｌ阻害剤（例えば、ONO-7475およびBGB324）、Ｍｅｋ阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、Palbociclibおよびtrilaciclib）、Ｂｔｋ阻害剤（例えば、ONO-4059、IbrutinibおよびAcalabrutinib）、ＰＩ３Ｋ－δ／γ阻害剤（例えば、TGR-1202、INCB050465およびIPI-549）、ＪＡＫ－１／２阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib）、ＥＲＫ阻害剤（例えば、ＳCH 900353）、ＴＧＦｂＲ１阻害剤（例えば、Galunisertib）、Cancer cell stemness　キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、Defactinib）、Ｓｙｋ／ＦＬＴ３　ｄｕａｌ阻害剤（例えば、TAK-659）、ＡＴＲ阻害剤（例えば、AZD6738）、Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤（例えば、AZD1775）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、Vistusertib、Irinotecan）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、Panobinostat、Valproate）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、Rucaparib、Beigene-290）、アロマターゼ阻害剤（例えば、Exemestane、Letrozole）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、tazemetostat）、ガレクチン－３阻害剤（例えば、GR-MD-02）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、Napabucasin）、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、Azacitidine）、ＳＭＯ阻害剤（例えば、Vismodegib）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、XL888）、γ－チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin A、Plinabulin）、ＨＩＦ２α阻害剤（例えば、PT2385）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、CB-839）、Ｅ３リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide）、Ｎｒｆ２活性化剤（例えば、Omaveloxolone）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS）、ＩＡＰ拮抗剤（例えば、Birinapant）、抗Ｈｅｒ２抗体（例えば、rastuzumab、Trastuzumab emtansine、PertuzumabおよびMargetuximab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、Cetuximab、Panitumumab、NecitumumabおよびNimotuzumab）、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Bevacizumab）、抗ＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、Ramucirumab）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、Rituximab、Ofatumumab、UblituximabおよびObinutuzumab）、抗ＣＤ３０抗体（例えば、Brentuximab Vedotin）、抗ＣＤ３８抗体（例えば、Daratumumab）、抗ＤＲ５抗体（例えば、DS-8273a）、抗ＣＡ１２５抗体（例えば、Oregovomab）、抗ＤＬＬ４抗体（例えば、Demcizumab）、抗フコシルＧＭ１抗体（例えば、BMS-986012）、抗ｇｐＮＭＢ抗体（例えば、Glembatumumab vedotin）、抗Mesothelin抗体（例えば、BMS-986148）、抗ＭＭＰ９抗体（例えば、Andecaliximab）、抗ＧＤ２抗体（例えば、Dinutuximab－β）、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体（例えば、ABT-399）、抗ＦＯＬＲ１抗体（例えば、Mirvetuximab soravtansine）、抗Ａｎｇ２－ＶＥＧＦ二重特異性抗体（例えば、Vanucizumab）、抗ＣＤ３０－ＣＤ１６Ａ二重特異性抗体（例えば、AFM13）、抗ＣＤ７９ｂ抗体（例えば、Polatuzumab Vedotin）、抗ＦＡＰ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質（例えば、RO6874281）、抗ＣＥＡ抗体／ＩＬ－２融合蛋白質（例えば、Cergutuzumab amunaleukin）、抗ＣＥＡ－ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、RO6958688）、抗ＤＬＬ３抗体（例えば、Rovalpituzumab tesirine）、抗ＣＤ３－ＣＤ１９二重特異性抗体（例えば、Blinatumomab）および抗ＣＤ２０－ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、REGN1979）などが挙げられる。
　また、がん免疫治療薬としては、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283およびAB122など）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、SHR-1316、CS1001（WBP3155）、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502（TQB2450）、JS003またはCX-072など）、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤（例えば、CA-170など）、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤（例えば、CA-327など）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、AGEN1884およびTremelimumabなど）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、Relatlimab（BMS-986016）、LAG525、REGN3767およびMK-4280など）、ＬＡＧ－３融合蛋白質（例えば、IMP321など）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、MBG453およびTSR-022など）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Lirilumab（BMS-986015）、IPH2101、LY3321367およびMK-4280など）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、TiragolumabおよびBMS-986207）、抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、JNJ-61610588など）、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、Urelumab（BMS-663513）およびUtomilumab（PF-05082566）など）、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体もしくはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、Cabiralizumab（FPA008/BMS-986227）、Emactuzumab、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382など）、抗ＯＸ４０抗体（例えば、MEDI6469、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916など）、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体（例えば、Varlilumab（CDX-1127）など）、抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518など）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、Mogamulizumabなど）、抗Ｂ７－Ｈ３抗体（例えば、Enoblituzumabなど）、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体（例えば、JTX-2011およびGSK3359609など）、抗ＣＤ４抗体（例えば、MTRX-1011A、TRX-1、Ibalizumab、huB-F5、Zanolimumab、4162W94、Clenoliximab、Keliximab、AD-519、PRO-542、Cedelizumab、TNX-355、Dacetuzumab、Tregalizumab、Priliximab、MDX-CD4、CAMPATH-9およびIT1208など）、抗ＤＥＣ－２０５抗体／ＮＹ－ＥＳＯ－１融合蛋白質（例えば、CDX-1401など）、抗ＳＬＡＭＦ７抗体（例えば、Elotuzumabなど）、抗ＣＤ７３抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179など）、抗ＣＤ１２２抗体（例えば、NKTR-214など）、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体（例えば、ABBV-428、APX005MおよびRO7009789など）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびBMS-986205など）、ＴＬＲアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、IMO-2125、SD-101およびMEDI9197など）、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、PBF 509およびCPI-444など）、抗ＮＫＧ２Ａ抗体（例えば、Monalizumabなど）、抗ＣＳＦ－１抗体（例えば、PD0360324など)、免疫増強剤（例えば、PV-10など）、ＩＬ－１５スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803など）、可溶性ＬＡＧ３（例えば、IMP321など）、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、ALX148など）およびＩＬ－１２拮抗剤（例えば、M9241など）などが挙げられる。
　さらに、その他の抗体医薬としては、例えば、抗ＩＬ－１β抗体（例えば、Canakinumabなど）および抗ＣＣＲ２抗体（例えば、Plozalizumabなど）などが挙げられる。
［製剤］
　本発明にかかる免疫チェックポイント阻害物質もしくは免疫チェックポイント阻害薬を単独であるいはそれらと他の薬剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤若しくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤、放出制御製剤または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤若しくは坐剤等として用いられる。
　経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤及び顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセル及びソフトカプセル等が含まれる。
　このような内服用固形剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質はそのままか、又は賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。更に、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
　経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、又はそれらの混液等）に溶解、懸濁又は乳化される。更に、この液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤又は緩衝剤等を含有していてもよい。
　また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用いるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤及び徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース又はヒドロキシエチルメチルセルロース等が使用できる。
　注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる場合、当該注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また、用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように、薬学的に許容できる担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液）等を用いることができる。
　ここで、薬学的に許容できる担体としては、例えば、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤、防腐剤、ｐＨ調整剤および抗酸化剤等が挙げられる。安定剤としては、例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等を用いることができる。溶解補助剤としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（登録商標）、ポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０等）等を用いることができる。懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等を用いることができる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等を用いることができる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等を用いることができる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレート、α－トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
　特に、本発明の薬剤の有効成分がNivolumabの場合、薬学的に許容できる担体としては、例えば、Ｄ－マンニトール、クエン酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０およびｐＨ調節剤が使用される。また、本発明の薬剤の有効成分がPembrolizumabである場合には、薬学的に許容できる担体としては、例えば、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩水和物、精製白糖およびポリソルベート８０が使用される。
　注射剤または点滴のための輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、注射剤または点滴のための輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
　非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤及び点鼻剤等が含まれる。これらはひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、公知の方法又は通常使用されている処方により調製される。
　噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム或いはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２８６８６９１号及び同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。
　非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
　これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
　吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸及びその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）又は吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
　吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
　軟膏剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に混和又は溶融させて調製される。軟膏基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸又は高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤又はかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　ゲル剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　クリーム剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融又は乳化させて製造される。クリーム基剤は、公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２－ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　湿布剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　貼付剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知或いは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤及びかぶれ防止剤から選ばれるものが単独で又は２種以上を混合して用いられる。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　リニメント剤は、公知又は通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ又はそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤及び懸濁化剤等から選ばれるものが単独で又は２種以上に溶解、懸濁又は乳化させて調製される。更に、保存剤、抗酸化剤又は着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤及び腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
　また、本発明は、以下の発明をも含む。すなわち、
（１）血中ＰＤ－１濃度があらかじめ定めた一定値未満である癌患者に有効量の免疫チェックポイント阻害物質を投与することからなる、癌の進行抑制、再発抑制および／または治療方法、
（２）血中ＰＤ－１濃度があらかじめ定めた一定値未満である癌患者における癌の進行および／もしくは再発を抑制し、ならびに／または治療するための免疫チェックポイント阻害物質、
（３）血中ＰＤ－１濃度があらかじめ定めた一定値未満である癌患者に投与されるための癌の進行抑制、再発抑制および／または治療剤を製造するための免疫チェックポイント阻害物質の使用。
　さらに、本発明は、癌患者の血中ＰＤ－１濃度を測定し、当該濃度に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる癌患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない癌患者を特定する方法に関する発明をも含む。すなわち、血中ＰＤ－１濃度が、あらかじめ定めた基準値（カットオフ値）の濃度未満である癌患者について、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できる患者として特定することができ、一方、あらかじめ定めた当該基準値の濃度以上である癌患者について、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない患者として特定することができる。
　例えば、血中ＰＤ－１濃度が、５５～７５ｐｇ／ｍＬの任意の数値未満、好ましくは５５～７０ｐｇ／ｍＬの任意の数値未満、さらに好ましくは５５～６５ｐｇ／ｍＬの任意の数値未満、さらに好ましくは６０～６５ｐｇ／ｍＬの任意の数値未満、さらに好ましくは５５～６０ｐｇ／ｍＬの任意の数値未満である患者を、免疫チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の効果がより期待できる癌患者として特定することができ、一方、５５～７５ｐｇ／ｍＬの任意の当該数値以上、好ましくは５５～７０ｐｇ／ｍＬの任意の当該数値以上、さらに好ましくは５５～６５ｐｇ／ｍＬの任意の当該数値以上、さらに好ましくは６０～６５ｐｇ／ｍＬの任意の当該数値以上、さらに好ましくは５５～６０ｐｇ／ｍＬの任意の当該数値以上である患者を、免疫チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の効果が期待できない癌患者として特定することができる。また、約７５ｐｇ／ｍＬ未満、好ましくは約７０ｐｇ／ｍＬ未満、さらに好ましくは約６５ｐｇ／ｍＬ未満、さらに好ましくは約６０ｐｇ／ｍＬ未満、さらに好ましくは約５５ｐｇ／ｍＬ未満である患者を、免疫チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の効果がより期待できる癌患者として特定することができ、約７５ｐｇ／ｍＬ以上、好ましくは７０ｐｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは６５ｐｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは６０ｐｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは５５ｐｇ／ｍＬ以上である患者を、免疫チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１抗体）の効果が期待できない癌患者として特定することができる。
　さらに、本発明は、免疫チェックポイント阻害薬による癌の進行抑制、再発抑制および／または治療における有効性予測のためのバイオマーカーとしての血中ＰＤ－１の使用に関する発明をも含む。すなわち、上記のように、癌患者の血中ＰＤ－１濃度を指標にして、免疫チェックポイント阻害物質の有効性を予測し得る。
　また、癌患者の血中ＰＤ－１濃度を指標として、癌の進行度を評価判定することができる。ここで、癌の進行度とは、例えば、癌が早期癌、進行癌および末期癌かの区別をいう。また、癌の進行度とは、癌のステージをいう。癌のステージは、以下のようにステージ０～ステージ４に分類することができる。
ステージ０：癌細胞が粘膜内や上皮細胞内に留まっており、リンパ節に転移していない。
ステージ１：癌細胞が少し広がっているが筋肉の層までで留まっており、リンパ節に転移はしていない。
ステージ２：癌細胞がリンパ節に転移はしていないが、筋肉の層を超えて浸潤している。あるいは、癌細胞の広がりは認められないが、リンパ節に少し転移している。
ステージ３：癌細胞が、リンパ節に転移している。
ステージ４：癌細胞が離れた他の臓器へ転移している。
　癌が進行するほど、血中ＰＤ－１濃度が上昇する。あらかじめ種々のステージの癌患者の血中ＰＤ－１濃度を測定し、血中ＰＤ－１濃度と癌の進行度を関連付けておくことにより、血中ＰＤ－１濃度に基づいて、癌の進行度を評価判定することができる。
　例えば、定期的に癌患者の血中ＰＤ－１濃度を測定し、血中ＰＤ－１濃度の変化により癌の進行度を評価判定することができる。血中ＰＤ－１濃度が前の測定値に対して低下したときに癌が消滅し治癒、根治または寛解に向かっていると判断することができる。一方、血中ＰＤ－１濃度が前の測定値に対して上昇したときに、癌が進行して悪化したと判定することができる。既に治療中の癌患者の血中ＰＤ－１濃度を測定することにより、その治療効果も評価判定することができる。
　また、癌患者の血中ＰＤ－１濃度を指標に、癌の再発リスクを予測することができる。ここで、癌の再発とは、癌の治療を受け癌が治癒、根治または寛解し、癌が消滅した患者が、治療の完了後に癌を再発することをいう。再発は、他の臓器への転移による再発も含む。血中ＰＤ－１濃度が高いほど、癌の再発リスクが高くなる。一旦、癌が消滅した患者の血中ＰＤ－１濃度を測定することにより、その患者の癌の再発リスクを予測することができる。癌を治療した癌患者の血中ＰＤ－１濃度を測定し、その患者をその後も一定期間診断し、癌が再発した癌患者群と癌が再発していない癌患者群に分類し、両群の血中ＰＤ－１濃度を測定し、それぞれの群測定時の血中ＰＤ－１濃度を指標にカットオフ値を定め、血中ＰＤ－１濃度が当該カットオフ値よりも低い場合に、癌の再発のリスクが低いと予測することができ、当該カットオフ値よりも高い場合に、癌の再発のリスクが高いと予測することができる。例えば、血中ＰＤ－１濃度が３０～４０ｐｇ／ｍＬの任意の数値以上、好ましくは３０～３５ｐｇ／ｍＬの任意の数値以上、さらに好ましくは約３３ｐｇ／ｍＬ以上の場合、癌が再発するリスクが高いと判定することできる。この値は、好ましくはＥＬＩＳＡで測定したときの値である。
　癌の再発リスクを予測することにより、癌の再発リスクの高い患者を特定することができる。本発明は、癌の再発リスクの高い患者を特定する方法も含む。
　本発明は、血中ＰＤ－１濃度測定のための検査キットをも含む。当該検査キットは、抗ＰＤ－１抗体等の免疫チェックポイント阻害薬による癌の進行抑制、再発抑制および／または治療における有効性予測のためのキット、抗ＰＤ－１抗体等の免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる癌患者、あるいは抗ＰＤ－１抗体等の免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない癌患者を特定するためのキット、癌の進行度を評価判定するためのキット、癌の再発リスクを予測するためのキット、癌の再発リスクの高い患者を特定するためのキット等として用いることができる。
　当該検査キットは抗ＰＤ－１抗体を測定用抗体として含む免疫学的測定法用のキットである。当該免疫学的測定法用キットは、例えば、イムノブロット法、酵素免疫測定法（例えば、ＥＩＡ、ＥＬＩＳＡ、ＣＬＥＩＡ、ＣＬＩＡおよびＥＬＩＳＰＯＴなど）、放射線免疫測定法（例えば、ＲＩＡ、ＩＲＭＡ、ＲＲＡおよびＣＰＢＡなど）、蛍光抗体法（例えば、ＦＡ、ＦＩＡ、ＴＲ－ＦＩＡおよびＩＦＡなど）、凝集反応を利用した方法、イムノクロマトグラフィー法等に基づくものであってもよい。この中でも、サンドイッチ免疫学的測定法等に基づくキットが好ましく、さらに簡単に正確な測定値を得ることができるＥＬＩＳＡ（Enzyme-linked ImmunoSorbent Assay)用キットが好ましい。当該検査キットにおいて用いる測定用の抗ＰＤ－１抗体は、好ましくは、癌患者に実際に投与される抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体である。例えば、癌治療にニボルマブを用いる場合、前記検査キットに含まれる測定用抗体はニボルマブである。また、サンドイッチ免疫学的測定法においては、捕捉用抗体（固相化抗体）と検出用抗体を用いるが、例えば、前記検査キットには、癌治療に実際に用いる抗ＰＤ－１抗体を捕捉用抗体として含ませればよい。
　前記検査用キットは、検体採取器具、検体処理液、発色基質等の試薬を含んでいてもよく、さらに、試験に必要な器具等や使用方法説明書等を含んでいてもよい。サンドイッチ免疫学的測定法用のキットの場合、抗ＰＤ－１抗体を固相化したマイクロタイタープレート等の担体を含む。
　本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献及び非特許文献若しくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
　本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
［方法］
（１）　検体の採取
　同意を得られた健常人ボランティアおよび腎癌患者より血清を採取し、使用まで-80度で保存した。
（２）　ニボルマブ固相化ＥＬＩＳＡ用プレートの作製
　MBL社のAb-Match Universal kit（Code No.5310）を使用し、ニボルマブを固相化したELISA用プレートを作製した。ニボルマブをキットのコーティングバッファーを用いて添付文書にそって希釈し１００ng/μＬのニボルマブ溶液を作製後、付属の９６穴プレートに１００μＬずつ分注し、４℃でオーバーナイトで反応させニボルマブをプレートに固相化した。その後生理食塩水でプレートを２回洗浄し、ブロッキング剤を２００μＬずつ入れて室温にて1時間反応させ、ブロッキングを行った。
（３）　血清中ＰＤ－１濃度の測定
　血清中ＰＤ－１濃度の測定は、Invitrogen社のHuman PD-1 ELISA kit（Catalog No. BMS2214）を使用して行った。抗ＰＤ－１抗体固相化ＥＬＩＳＡ用プレートとしては、（２）で作製したニボルマブを固相化したプレートおよび対照としてニボルマブ以外の抗ＰＤ－１抗体を固相化した前記キットのプレートを用いた。また、検出用の標識抗体としてはキットのビオチンコンジュゲート抗ＰＤ－１抗体を用いた。５０μＬのサンプル希釈バッファーと５０μＬの血清、および５０μＬのビオチンコンジュゲート抗ＰＤ－１抗体をプレートのウェルに入れて室温で２時間反応させた。その後洗浄して、ストレプトアビジン-HRP（Horseradish peroxidase)を添加し、TMB（3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine）基質で発色して吸光度を測定した。
［結果］
（１）　ニボルマブと他の抗ＰＤ－１抗体を用いたＥＬＩＳＡによる血清中ＰＤ－１濃度の比較
　方法の（２）および（３）に記載したように、ニボルマブを固相化抗体として利用するＥＬＩＳＡとニボルマブ以外の他の抗ＰＤ－１抗体を固相化抗体として利用するＥＬＩＳＡを使用して、健常人および腎癌患者での血清中ＰＤ－１濃度を各々測定した。図２に、従来のＥＬＩＳＡで測定した血清中ＰＤ－１の値とニボルマブを固相化抗体として利用するＥＬＩＳＡで測定した同一検体のＰＤ－１濃度を示す。cont1およびcont2は健常人の検体を示し、それ以外は腎癌患者のものを示す。感度はニボルマブＥＬＩＳＡがやや低いものの、健常人のＰＤ－１濃度でバックグランドが低く、腎癌患者との分離能が優れていた。他の抗ＰＤ－１抗体を用いたものでは健常人の検体でもＰＤ－１が高い値を示し、癌患者のものとの判別が困難であった。これは他の抗ＰＤ－１抗体のＰＤ－１に対する特異度や検出用抗体との相性による影響が考えられるが、結果的にニボルマブの方が、癌患者の検体との鑑別に有用であり、健常人の検体ではバックグランドが低いため、検査系としての信頼度が高いことが示された。
（２）　ニボルマブ利用のＥＬＩＳＡ測定系における腎癌患者の血清中ＰＤ－１濃度
　ニボルマブを固相化抗体として利用するＥＬＩＳＡを使用して、健常人２３例、転移がない腎癌患者３０例、転移があるまたは再発を生じた腎癌患者２０例の血清中ＰＤ－１濃度を各々測定した。図３に示すように、血清中ＰＤ－１濃度の平均値はそれぞれ健常人（Cont)では２８．３１ｐｇ／ｍＬ、転移がない腎癌（Met(-))では２８．９５ｐｇ／ｍＬ、転移を有するまたは再発腎癌（Met(+)/Rec)では５１．８ｐｇ／ｍＬであった。one-way ANNOVA解析では３群間で有意差をみとめた。すなわち、血清中ＰＤ－１濃度が進行性腎癌では有意に上昇していることが示された。以上の結果からニボルマブを使用した測定系では、血清中のＰＤ－１濃度の上昇が癌の進展のバイオマーカーとして利用できる可能性が示された。
（３）　ニボルマブ利用のＥＬＩＳＡ測定系における血清中ＰＤ－１濃度と癌再発率の関係
　転移がない腎癌患者の再発を検討した。図４に結果を示す。（２）に示した転移がない症例のうち、血清中ＰＤ－１濃度が高い症例（３３．０ｐｇ／ｍＬ以上）では癌の再発率が高いことが示された。このことから、ニボルマブ利用のＥＬＩＳＡ測定系で測定した血清中ＰＤ－１濃度は再発率の予測の指標として使用できることがわかった。
（４）　ニボルマブ利用のＥＬＩＳＡ測定系における血清中ＰＤ－１濃度とニボルマブによる治療効果との関連
　ニボルマブ利用のＥＬＩＳＡ測定系におけるニボルマブ投与前の血中ＰＤ－１濃度とニボルマブによる治療効果との関連性を検討した。ニボルマブ投与症例として６症例を用い、ニボルマブ投与後６カ月までの効果の有無をＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って判断した。その結果を図５に示す。また、表１に、ニボルマブによる効果がＰＲまたはＳＤであった患者群、あるいはＰＤであった患者群の各々について、血中ＰＤ－１濃度の平均値、標準偏差および９５％信頼区間を示す。図５および表１に示すように、腎癌再発例にニボルマブを使用した症例において、ニボルマブ投与前の血清中ＰＤ－１濃度が低い患者では、ＰＲまたはＳＤの効果が示された。一方、血清中ＰＤ－１濃度が高い患者は、ＰＤであった。すなわち、血清中ＰＤ－１濃度が高い患者ではニボルマブの効果が低く、血清ＰＤ－１濃度が低い患者のほうが効果が高いことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　以上の結果は、ニボルマブ利用のＥＬＩＳＡ測定系で測定したときの血清中ＰＤ－１濃度が低い患者ではニボルマブによる治療効果が高いことを示し、血清中ＰＤ－１濃度がニボルマブの有効性予測のバイオマーカーとして使用し得ることを示している。
　また、表１の９５％信頼区間に基づいて、有効性判定に用いる血清中ＰＤ－１濃度のカットオフ値を設定することができる。
　本発明の方法により、免疫チェックポイント阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を効率的に使用することができるようになる。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (41)

  1. 免疫チェックポイント阻害物質を有効成分として含み、血中ＰＤ－１の濃度があらかじめ定めたカットオフ値未満である癌患者に投与されることを特徴とする癌の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  2. 血中ＰＤ－１が、遊離型ＰＤ－１である、請求項１記載の剤。
  3. 血中ＰＤ－１が、エクソソームに存在するＰＤ－１および遊離型ＰＤ－１である、請求項１記載の剤。
  4. 当該カットオフ値が、５５～７５ｐｇ／ｍＬの任意の数値である請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  5. 当該カットオフ値が、５５～７０ｐｇ／ｍＬの任意の数値である請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  6. 当該カットオフ値が、５５～６５ｐｇ／ｍＬの任意の数値である請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  7. 当該カットオフ値が、６０～６５ｐｇ／ｍＬの任意の数値である請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  8. 当該カットオフ値が、５５～６０ｐｇ／ｍＬの任意の数値である請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  9. 当該カットオフ値が、約７５ｐｇ／ｍＬである請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  10. 当該カットオフ値が、約７０ｐｇ／ｍＬである請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  11. 当該カットオフ値が、約６５ｐｇ／ｍＬである請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  12. 当該カットオフ値が、約６０ｐｇ／ｍＬである、請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  13. 当該カットオフ値が、約５５ｐｇ／ｍＬである請求項１～３の何れか一項記載の剤。
  14. 当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤である、請求項１～１３の何れか一項記載の剤。
  15. 当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１～１３に記載の剤。
  16. 当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である請求項１５記載の剤。
  17. 血中ＰＤ－１が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体によって認識される、請求項１４または１５記載の剤。
  18. 血中ＰＤ－１が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を用いた測定系によって測定される、請求項１４または１５記載の剤。
  19. 当該測定系が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を捕捉用抗体として用いるＥＬＩＳＡである、請求項１８記載の剤。
  20. 当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1010、STI-1011、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である請求項１５記載の剤。
  21. 当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである請求項１５記載の剤。
  22. 当該癌が固形癌または血液がんである請求項１～２１の何れか一項記載の剤。
  23. 当該固形癌が、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍、神経膠芽腫、神経膠肉腫、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌である請求項２２記載の剤。
  24. 当該固形癌が、腎細胞癌である請求項２３記載の剤。
  25. 当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群または骨髄増殖症候群である請求項２２記載の剤。
  26. 血中に存在するＰＤ－１の濃度が、当該免疫チェックポイント阻害物質投与前の当該濃度である請求項１～２５の何れか一項記載の剤。
  27. 免疫チェックポイント阻害薬による癌の進行抑制、再発抑制および／または治療における有効性予測のためのバイオマーカーとしての血中ＰＤ－１の使用。
  28. 血中ＰＤ－１濃度をバイオマーカーとして、免疫チェックポイント阻害薬による癌の進行抑制、再発抑制および／または治療における有効性を予測する、請求項２７記載の使用。
  29. 血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１である、請求項２７または２８記載の使用。
  30. 血中ＰＤ－１が、ｓＰＤ－１およびエクソソームＰＤ－１である、請求項２７または２８記載の使用。
  31. 当該免疫チェックポイント阻害薬の有効成分が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ拮抗剤、ＰＤ－Ｌ１／ＴＩＭ３拮抗剤、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ－３融合蛋白質、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体またはＣＳＦ－１Ｒ阻害剤である、請求項２７～３０の何れか一項記載の使用。
  32. 当該抗ＰＤ－１抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、AMP-514、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188、JNJ-63723283またはAB122である請求項３１記載の使用。
  33. 血中ＰＤ－１が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体によって認識される、請求項３１記載の使用。
  34. 血中ＰＤ－１濃度が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を用いた測定系によって測定される、請求項３１記載の使用。
  35. 当該測定系が、癌患者に投与される当該抗ＰＤ－１抗体と同じ抗体を捕捉用抗体として用いるＥＬＩＳＡである、請求項３４記載の使用。
  36. 当該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003またはCX-072である請求項３１記載の使用。
  37. 当該抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ipilimumab、AGEN1884またはTremelimumabである請求項３１記載の使用。
  38. 当該癌が、固形癌または血液がんである請求項２７～３７の何れか一項記載の使用。
  39. 当該固形癌が、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌、精巣癌、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌である請求項３８記載の使用。
  40. 当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群または骨髄増殖症候群である請求項３８記載の使用。
  41. 血中ＰＤ－１濃度が、当該免疫チェックポイント阻害薬投与前の当該濃度である、請求項２８～４０の何れか一項記載の使用。
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