CN111912989A

CN111912989A - 一种预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效的试剂盒

Info

Publication number: CN111912989A
Application number: CN202010784683.XA
Authority: CN
Inventors: 关新元; 李雷
Original assignee: Sun Yat Sen University Cancer Center
Current assignee: Sun Yat Sen University Cancer Center
Priority date: 2020-08-06
Filing date: 2020-08-06
Publication date: 2020-11-10
Anticipated expiration: 2040-08-06
Also published as: CN111912989B

Abstract

本发明涉及免疫治疗领域，尤其涉及一种预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效的试剂盒。本发明的预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效的试剂盒，包括检测层粘连蛋白Laminin‑γ2表达水平的试剂，层粘连蛋白Laminin‑γ2的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。本发明找到一种新的更有效的临床标志物层粘连蛋白Laminin‑γ2来预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效，从而提高患者的治愈率。同时利用动物实验发现通过抑制TGF‑β1信号降低Laminin‑γ2的表达，可以提高PD‑1抗体的疗效。

Description

一种预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效的试剂盒

技术领域

本发明涉及免疫治疗领域，尤其涉及一种预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效的试剂盒。

背景技术

免疫检查点疗法(immune chenkpoint therapy)是当前备受全世界瞩目，引领癌症治疗变革，为癌症患者带来曙光的一种新的抗癌免疫疗法，其主要机制是通过阻断CTLA-4和PD-1等信号通路调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应，旨在充分利用人体自身的免疫系统促使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。其中，目前，PD-1免疫检测点的抑制剂，派姆单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab)已经成为晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者的一线治疗药物，而且部分患者的临床治疗效果非常显著。

但是，大部分NSCLC患者依然不能从PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂类药物的治疗中获益，并且机制不清。因此，为了提高治疗效率，癌症患者是否选用利用免疫检测点抑制剂的依据主要基于免疫组化染色检测肿瘤组织中蛋白PD-1/PD-L1的表达或者DNA测序分析肿瘤突变负荷。但是，越来越多的临床证据显示PD-1/PD-L1的表达水平和肿瘤突变负荷作为优化免疫检查点抑制剂治疗临床决策的生物标志物存在一定局限性。因此，亟需寻找新的更有效的临床标志物来预测免疫检查点抑制剂对NSCLC患者的疗效，从而提高患者的治愈率。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效的试剂盒，找到一种新的更有效的临床标志物层粘连蛋白Laminin-γ2来预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效，从而提高患者的治愈率。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：提供一种预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效的试剂盒，所述试剂盒包括检测层粘连蛋白Laminin-γ2表达水平的试剂，所述层粘连蛋白Laminin-γ2的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

发明人在癌症患者的临床样本中意外发现，在免疫检查点抑制剂药物治疗有效组中，Laminin-γ2的蛋白表达水平普遍较低。表明高表达Laminin-γ2与患者的较差的疗效密切相关，因此，可通过检测活检样本中Laminin-γ2的表达水平来作为一种新的免疫检查点抑制剂类药物的临床用药指导方案。

作为本发明所述的试剂盒的优选实施方式，所述免疫检查点为PD-1。

作为本发明所述的试剂盒的优选实施方式，所述癌症为非小细胞肺癌或食管癌鳞癌。

本发明提供一种TGF-β1受体抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

发明人发现，TGF-β1刺激可以显著地促进癌细胞表达层粘连蛋白Laminin-γ2。同时，TGF-β1受体抑制剂可以有效地抑制TGF-β1诱导的Laminin-γ2表达上调。表明可通过抑制TGF-β1信号降低Laminin-γ2的表达来提高免疫检查点药物的疗效。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述TGF-β1受体抑制剂为Galunisertib。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述癌症为肺癌或食管鳞癌。

本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括TGF-β1受体抑制剂、PD-1抗体和药学上可接受的载体。

TGF-β1受体抑制剂与PD-1抗体联合治疗，可显著地抑制肿瘤的生长，并提高小鼠生存率。

作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述TGF-β1受体抑制剂为Galunisertib。

作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物中还包括抗癌药物。

作为本发明所述的药物组合物的优选实施方式，所述抗癌药物为顺铂或紫杉醇。

TGF-β1受体抑制剂+PD-1抗体+抗癌药物(顺铂或紫杉醇)联合治疗的效果比TGF-β1受体抑制剂+小鼠PD-1抗体治疗效果更好，与对照组相比，小鼠的生存率提高，且可显著地抑制肿瘤的生长。

本发明的有益效果：

(1)目前临床上主要是通过免疫组化染色检测PD-1、CTLA-4等免疫检查点蛋白的表达水平指导免疫检查点抗体药物的使用，但是很多患者的肿瘤组织即使高表达PD-1或CTLA-4，药物疗效依然不佳，且机制不清。我们发现Laminin-γ2可以作为指导免疫检查点药物临床用药的新的生物标志物。

(2)Laminin-γ2作为联合治疗靶点提高免疫检查点药物的疗效。在临床上PD-1抗体药物等免疫检查点药物只对部分患者疗效显著。我们利用动物实验发现通过抑制TGF-β1信号降低Laminin-γ2的表达，可以提高PD-1抗体的疗效。

附图说明

图1：层粘连蛋白Laminin-γ2在非小细胞肺癌PD-1抗体治疗有效组中低表达；其中a：PD-1抗体治疗有效和无效的非小细胞患者CT影像图；H：heart心脏，A：aorta主动脉，三角形箭头指示为肿瘤，肿瘤体积缩小或不变定义为治疗有效，肿瘤体积变大则为治疗无效；b：免疫组化染色检测层粘连蛋白Laminin-γ2在肿瘤组织中的表达，相比于治疗无效的肿瘤，治疗有效的肿瘤组织高表达层粘连蛋白Laminin-γ2，T：tumor肿瘤组织，M：mesenchyma间质；c：免疫组化染色结果评分。

图2：层粘连蛋白Laminin-γ2在食管鳞癌PD-1抗体治疗有效组中低表达；其中a：PD-1抗体治疗有效和无效的食管鳞癌CT影像图，三角形箭头指示为肿瘤，肿瘤体积缩小或不变定义为治疗有效，肿瘤体积变大则为治疗无效；b：免疫组化染色检测层粘连蛋白Laminin-γ2在肿瘤组织中的表达，相比于治疗无效的肿瘤，治疗有效的肿瘤组织高表达层粘连蛋白Laminin-γ2；c：免疫组化染色结果评分。

图3：TGF-β1促进肿瘤细胞高表达层粘连蛋白Laminin-γ2；其中a：免疫荧光染色显示TGF-β1重组蛋白可以刺激肺癌细胞(A549)和食管鳞癌细胞(K510)上调层粘连蛋白Laminin-γ2的表达；b：免疫荧光染色显示TGF-β1受体抑制剂Galunisertib(10μM)可以完全抑制TGF-β1(0.5ng/ml)诱导的Laminin-γ2的表达上调。

图4：联合治疗抑制肿瘤生长实验示意图。

图5：小鼠肿瘤体积增长图。

图6：小鼠存活率分析图。

具体实施方式

为更清楚地表述本发明的技术方案，下面结合具体实施例进一步说明，但不能用于限制本发明，此仅是本发明的部分实施例。

实施例1Laminin-γ2的表达水平与PD-1抗体药物疗效密切相关

分别取中山大学附属肿瘤医院的35例非小细胞肺癌PD-1单抗药物治疗有效的患者、36例非小细胞肺癌PD-1单抗药物治疗无效的患者、26例食管癌鳞癌PD-1单抗药物治疗有效的患者、17例食管癌鳞癌PD-1单抗药物治疗无效的患者的肿瘤组织，利用免疫组化染色检测层粘连蛋白Laminin-γ2在这些肿瘤组织中的表达。免疫染色评分方法：染色强度：阴性＝0分，弱表达＝1分，中等表达＝2分，强表达＝3分；阳性染色面积：<25％＝1分，25％-50％＝2分，50％-75％＝3分，≥75％＝4分；总分＝染色强度×染色面积。总分小于3分为低表达；总分≥3分为高表达。

结果表明，在非小细胞肺癌(图1)和食管癌鳞癌(图2)临床样本中均发现，在PD-1单抗药物治疗有效组中，Laminin-γ2的蛋白表达水平较低。高表达Laminin-γ2与患者的较差的疗效密切相关。表明通过免疫组化检测活检样本中Laminin-γ2的表达水平是一种新的免疫检查点抑制剂类药物的临床用药指导方案。

实施例2TGF-β1促进肿瘤细胞表达层粘连蛋白Laminin-γ2

(1)TGF-β1浓度对肿瘤细胞表达层粘连蛋白Laminin-γ2的影响。

将肺癌细胞(A549，购买于ATCC，#CCL-185)和食管鳞癌细胞(K510，购买于DSMZ，#ACC 374)分别用胰酶消化后种植于细胞爬片上，待细胞贴壁后，更换添加了TGF-β1重组蛋白(TGF-β1重组蛋白浓度分别为0，0.1，0.5，2.0ng/ml)的培养基，TGF-β1重组蛋白购买于R&D Systems，#P01137。处理24小时后，利用免疫荧光染色检测癌细胞中层粘连蛋白Laminin-γ2的表达水平变化。

结果表明：如图3a所示，免疫荧光染色显示TGF-β1重组蛋白可以显著刺激肺癌细胞(A549)和食管鳞癌细胞(K510)上调层粘连蛋白Laminin-γ2的表达；且随着TGF-β1重组蛋白浓度的增加，层粘连蛋白Laminin-γ2的表达量也随之增加。

(2)TGF-β1受体抑制剂Galunisertib对肿瘤细胞表达层粘连蛋白Laminin-γ2的影响。

将肺癌细胞(A549)和食管鳞癌细胞(K510)分别用胰酶消化后种植于细胞爬片上，待细胞贴壁后，更换添加了不同组分(分为四组)的培养基。处理24小时后，利用免疫荧光染色检测癌细胞中层粘连蛋白Laminin-γ2的表达水平变化。培养基的具体添加组分为：

Control组：添加等量的羧甲基纤维素钠(1％CMC-Na)；

TGF-β1组：添加0.5ng/ml TGF-β1重组蛋白；

Galunisertib组：添加10μM TGF-β1受体抑制剂Galunisertib(购买于Selleck，货号#S2230)；

TGF-β1+Galunisertib组：添加0.5ng/ml TGF-β1重组蛋白+10μM TGF-β1受体抑制剂Galunisertib。

结果表明：如图3b所示，TGF-β1受体抑制剂Galunisertib可以有效地抑制TGF-β1诱导的Laminin-γ2表达上调。该研究结果提示可通过抑制TGF-β1信号降低Laminin-γ2的表达，提高免疫检查点药物的疗效。

实施例3联合治疗抑制肿瘤生长

(1)小鼠皮下移植瘤模型的建立

取26只免疫力健全的C57BL/6小鼠，皮下注射小鼠肺癌细胞LLC(2×10⁵/只)，建立皮下移植瘤模型，三周后进行联合治疗。

(2)联合治疗

小鼠PD-1抗体购买于BioXcell(#BE0146)，TGF-β1受体抑制剂Galunisertib购买于Selleck(#S2230)，抗癌药物顺铂购买于Selleck(#S1166)，紫杉醇购买于Selleck(#S1150)。

将步骤(1)中得到的皮下移植瘤模型小鼠分为4组，其中对照组5只，药物处理组各7只：

对照组：注射等量的羧甲基纤维素钠(1％CMC-Na)；

Gal+anti-PD-1：Galunisertib(灌胃，100mg/kg)+anti-PD-1(腹腔注射，5mg/kg)；

Gal+anti-PD-1+顺铂：Galunisertib(灌胃，100mg/kg)+anti-PD-1(腹腔注射，5mg/kg)+顺铂(腹腔注射，6mg/kg)；

Gal+anti-PD-1+紫杉醇：Galunisertib(灌胃，100mg/kg)+anti-PD-1(腹腔注射，5mg/kg)+紫杉醇(腹腔注射，6mg/kg)。

每周测量一次小鼠肿瘤体积，共测量8周。

结果表明：如图5、图6所示，TGF-β1受体抑制剂Galunisertib+小鼠PD-1抗体治疗，可显著地抑制肿瘤的生长，并提高小鼠生存率；TGF-β1受体抑制剂Galunisertib+小鼠PD-1抗体+抗癌药物(顺铂或紫杉醇)联合治疗的效果比TGF-β1受体抑制剂Galunisertib+小鼠PD-1抗体治疗效果更好，与对照组相比，在治疗35天后，肿瘤体积分别减小246mm³、443mm³。其中TGF-β1受体抑制剂Galunisertib+小鼠PD-1抗体+抗癌药物紫杉醇联合治疗的小鼠的生存率高达100％，并可显著地抑制肿瘤的生长。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

SEQUENCE LISTING

<110> 中山大学肿瘤防治中心

<120> 一种预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效的试剂盒

<160> 1

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 1193

<212> PRT

<213> 人工合成

<400> 1

Met Pro Ala Leu Trp Leu Gly Cys Cys Leu Cys Phe Ser Leu Leu Leu

1 5 10 15

Pro Ala Ala Arg Ala Thr Ser Arg Arg Glu Val Cys Asp Cys Asn Gly

20 25 30

Lys Ser Arg Gln Cys Ile Phe Asp Arg Glu Leu His Arg Gln Thr Gly

35 40 45

Asn Gly Phe Arg Cys Leu Asn Cys Asn Asp Asn Thr Asp Gly Ile His

50 55 60

Cys Glu Lys Cys Lys Asn Gly Phe Tyr Arg His Arg Glu Arg Asp Arg

65 70 75 80

Cys Leu Pro Cys Asn Cys Asn Ser Lys Gly Ser Leu Ser Ala Arg Cys

85 90 95

Asp Asn Ser Gly Arg Cys Ser Cys Lys Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg

100 105 110

Cys Asp Arg Cys Leu Pro Gly Phe His Met Leu Thr Asp Ala Gly Cys

115 120 125

Thr Gln Asp Gln Arg Leu Leu Asp Ser Lys Cys Asp Cys Asp Pro Ala

130 135 140

Gly Ile Ala Gly Pro Cys Asp Ala Gly Arg Cys Val Cys Lys Pro Ala

145 150 155 160

Val Thr Gly Glu Arg Cys Asp Arg Cys Arg Ser Gly Tyr Tyr Asn Leu

165 170 175

Asp Gly Gly Asn Pro Glu Gly Cys Thr Gln Cys Phe Cys Tyr Gly His

180 185 190

Ser Ala Ser Cys Arg Ser Ser Ala Glu Tyr Ser Val His Lys Ile Thr

195 200 205

Ser Thr Phe His Gln Asp Val Asp Gly Trp Lys Ala Val Gln Arg Asn

210 215 220

Gly Ser Pro Ala Lys Leu Gln Trp Ser Gln Arg His Gln Asp Val Phe

225 230 235 240

Ser Ser Ala Gln Arg Leu Asp Pro Val Tyr Phe Val Ala Pro Ala Lys

245 250 255

Phe Leu Gly Asn Gln Gln Val Ser Tyr Gly Gln Ser Leu Ser Phe Asp

260 265 270

Tyr Arg Val Asp Arg Gly Gly Arg His Pro Ser Ala His Asp Val Ile

275 280 285

Leu Glu Gly Ala Gly Leu Arg Ile Thr Ala Pro Leu Met Pro Leu Gly

290 295 300

Lys Thr Leu Pro Cys Gly Leu Thr Lys Thr Tyr Thr Phe Arg Leu Asn

305 310 315 320

Glu His Pro Ser Asn Asn Trp Ser Pro Gln Leu Ser Tyr Phe Glu Tyr

325 330 335

Arg Arg Leu Leu Arg Asn Leu Thr Ala Leu Arg Ile Arg Ala Thr Tyr

340 345 350

Gly Glu Tyr Ser Thr Gly Tyr Ile Asp Asn Val Thr Leu Ile Ser Ala

355 360 365

Arg Pro Val Ser Gly Ala Pro Ala Pro Trp Val Glu Gln Cys Ile Cys

370 375 380

Pro Val Gly Tyr Lys Gly Gln Phe Cys Gln Asp Cys Ala Ser Gly Tyr

385 390 395 400

Lys Arg Asp Ser Ala Arg Leu Gly Pro Phe Gly Thr Cys Ile Pro Cys

405 410 415

Asn Cys Gln Gly Gly Gly Ala Cys Asp Pro Asp Thr Gly Asp Cys Tyr

420 425 430

Ser Gly Asp Glu Asn Pro Asp Ile Glu Cys Ala Asp Cys Pro Ile Gly

435 440 445

Phe Tyr Asn Asp Pro His Asp Pro Arg Ser Cys Lys Pro Cys Pro Cys

450 455 460

His Asn Gly Phe Ser Cys Ser Val Met Pro Glu Thr Glu Glu Val Val

465 470 475 480

Cys Asn Asn Cys Pro Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg Cys Glu Leu Cys

485 490 495

Ala Asp Gly Tyr Phe Gly Asp Pro Phe Gly Glu His Gly Pro Val Arg

500 505 510

Pro Cys Gln Pro Cys Gln Cys Asn Asn Asn Val Asp Pro Ser Ala Ser

515 520 525

Gly Asn Cys Asp Arg Leu Thr Gly Arg Cys Leu Lys Cys Ile His Asn

530 535 540

Thr Ala Gly Ile Tyr Cys Asp Gln Cys Lys Ala Gly Tyr Phe Gly Asp

545 550 555 560

Pro Leu Ala Pro Asn Pro Ala Asp Lys Cys Arg Ala Cys Asn Cys Asn

565 570 575

Pro Met Gly Ser Glu Pro Val Gly Cys Arg Ser Asp Gly Thr Cys Val

580 585 590

Cys Lys Pro Gly Phe Gly Gly Pro Asn Cys Glu His Gly Ala Phe Ser

595 600 605

Cys Pro Ala Cys Tyr Asn Gln Val Lys Ile Gln Met Asp Gln Phe Met

610 615 620

Gln Gln Leu Gln Arg Met Glu Ala Leu Ile Ser Lys Ala Gln Gly Gly

625 630 635 640

Asp Gly Val Val Pro Asp Thr Glu Leu Glu Gly Arg Met Gln Gln Ala

645 650 655

Glu Gln Ala Leu Gln Asp Ile Leu Arg Asp Ala Gln Ile Ser Glu Gly

660 665 670

Ala Ser Arg Ser Leu Gly Leu Gln Leu Ala Lys Val Arg Ser Gln Glu

675 680 685

Asn Ser Tyr Gln Ser Arg Leu Asp Asp Leu Lys Met Thr Val Glu Arg

690 695 700

Val Arg Ala Leu Gly Ser Gln Tyr Gln Asn Arg Val Arg Asp Thr His

705 710 715 720

Arg Leu Ile Thr Gln Met Gln Leu Ser Leu Ala Glu Ser Glu Ala Ser

725 730 735

Leu Gly Asn Thr Asn Ile Pro Ala Ser Asp His Tyr Val Gly Pro Asn

740 745 750

Gly Phe Lys Ser Leu Ala Gln Glu Ala Thr Arg Leu Ala Glu Ser His

755 760 765

Val Glu Ser Ala Ser Asn Met Glu Gln Leu Thr Arg Glu Thr Glu Asp

770 775 780

Tyr Ser Lys Gln Ala Leu Ser Leu Val Arg Lys Ala Leu His Glu Gly

785 790 795 800

Val Gly Ser Gly Ser Gly Ser Pro Asp Gly Ala Val Val Gln Gly Leu

805 810 815

Val Glu Lys Leu Glu Lys Thr Lys Ser Leu Ala Gln Gln Leu Thr Arg

820 825 830

Glu Ala Thr Gln Ala Glu Ile Glu Ala Asp Arg Ser Tyr Gln His Ser

835 840 845

Leu Arg Leu Leu Asp Ser Val Ser Arg Leu Gln Gly Val Ser Asp Gln

850 855 860

Ser Phe Gln Val Glu Glu Ala Lys Arg Ile Lys Gln Lys Ala Asp Ser

865 870 875 880

Leu Ser Ser Leu Val Thr Arg His Met Asp Glu Phe Lys Arg Thr Gln

885 890 895

Lys Asn Leu Gly Asn Trp Lys Glu Glu Ala Gln Gln Leu Leu Gln Asn

900 905 910

Gly Lys Ser Gly Arg Glu Lys Ser Asp Gln Leu Leu Ser Arg Ala Asn

915 920 925

Leu Ala Lys Ser Arg Ala Gln Glu Ala Leu Ser Met Gly Asn Ala Thr

930 935 940

Phe Tyr Glu Val Glu Ser Ile Leu Lys Asn Leu Arg Glu Phe Asp Leu

945 950 955 960

Gln Val Asp Asn Arg Lys Ala Glu Ala Glu Glu Ala Met Lys Arg Leu

965 970 975

Ser Tyr Ile Ser Gln Lys Val Ser Asp Ala Ser Asp Lys Thr Gln Gln

980 985 990

Ala Glu Arg Ala Leu Gly Ser Ala Ala Ala Asp Ala Gln Arg Ala Lys

995 1000 1005

Asn Gly Ala Gly Glu Ala Leu Glu Ile Ser Ser Glu Ile Glu Gln

1010 1015 1020

Glu Ile Gly Ser Leu Asn Leu Glu Ala Asn Val Thr Ala Asp Gly

1025 1030 1035

Ala Leu Ala Met Glu Lys Gly Leu Ala Ser Leu Lys Ser Glu Met

1040 1045 1050

Arg Glu Val Glu Gly Glu Leu Glu Arg Lys Glu Leu Glu Phe Asp

1055 1060 1065

Thr Asn Met Asp Ala Val Gln Met Val Ile Thr Glu Ala Gln Lys

1070 1075 1080

Val Asp Thr Arg Ala Lys Asn Ala Gly Val Thr Ile Gln Asp Thr

1085 1090 1095

Leu Asn Thr Leu Asp Gly Leu Leu His Leu Met Asp Gln Pro Leu

1100 1105 1110

Ser Val Asp Glu Glu Gly Leu Val Leu Leu Glu Gln Lys Leu Ser

1115 1120 1125

Arg Ala Lys Thr Gln Ile Asn Ser Gln Leu Arg Pro Met Met Ser

1130 1135 1140

Glu Leu Glu Glu Arg Ala Arg Gln Gln Arg Gly His Leu His Leu

1145 1150 1155

Leu Glu Thr Ser Ile Asp Gly Ile Leu Ala Asp Val Lys Asn Leu

1160 1165 1170

Glu Asn Ile Arg Asp Asn Leu Pro Pro Gly Cys Tyr Asn Thr Gln

1175 1180 1185

Ala Leu Glu Gln Gln

1190

Claims

1.一种预测免疫检查点抑制剂对癌症患者的疗效的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测层粘连蛋白Laminin-γ2表达水平的试剂，所述层粘连蛋白Laminin-γ2的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述免疫检查点为PD-1。

3.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述癌症为非小细胞肺癌或食管癌鳞癌。

4.一种TGF-β1受体抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

5.根据权利4所述的应用，其特征在于，所述TGF-β1受体抑制剂为Galunisertib。

6.根据权利4所述的应用，其特征在于，所述癌症为肺癌或食管鳞癌。

7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括TGF-β1受体抑制剂、PD-1抗体和药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述TGF-β1受体抑制剂为Galunisertib。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括抗癌药物。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述抗癌药物为顺铂或紫杉醇。