JP2023553257A - がんの組み合わせ治療 - Google Patents

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Abstract

本開示は、がんの治療に有用な組み合わせ療法に関する。特に、本開示は、がんを治療するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦベータ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の併用に関する。

Description

本発明は、がんの治療及びそのような治療に有用な組み合わせに関する。特に、本発明は、がんの治療に使用するためのＰＤ－１、ＴＧＦβ、及びＭＣＴ４を阻害するための化合物の組み合わせに関する。
がんの免疫回避は、効果的な抗がん治療戦略にとって大きな障害である。がんが免疫監視を回避するために利用する２つの主な経路は、モノカルボン酸トランスポーター（ＭＣＴ）を介した腫瘍由来の乳酸排泄及びプログラム細胞死リガンド１（programmed death ligand １）（ＰＤ－Ｌ１）／プログラム細胞死１（programmed death 1）（ＰＤ－１）免疫チェックポイント経路である。
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の生成は、細胞の代謝において中心的な役割を果たしている。エネルギー、すなわち、ＡＴＰを生成するためにミトコンドリアの酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）を好む正常な細胞、すなわち、健常な細胞とは異なり、腫瘍細胞は、解糖に大きく依存して酸素が存在する好気的条件下でもＡＴＰを生成し、ミトコンドリアを完全に機能させている。腫瘍細胞における、グルコースを乳酸（ｌａｃｔａｔｅ）に変換することによる好気性解糖プロセスへのこの代謝の切り替えは、「ヴァールブルク効果」としても知られている（Ｉ．Ｍａｒｃｈｉｑ ａｎｄ Ｊ． Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２０１６）９４：１５５－１７１）。
正常細胞と比較すると、腫瘍細胞はグルコース取り込みの増加及び乳酸への変換の増強を示し、したがって、乳酸の蓄積及び低い細胞内ｐＨ値の両方を回避するために、効率的な乳酸の輸送（排除）が腫瘍細胞には不可欠である。ＭＣＴは、プロトン移動を伴う細胞膜を通過する乳酸輸送において役割を果たすことが示されている。いくつかのＭＣＴアイソフォーム（Ｉ．Ｍａｒｃｈｉｑ ａｎｄ Ｊ． Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２０１６）９４：１５５－１７１；Ｖ．Ｌ．Ｐａｙｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｔ．３３（２０２０）４８－６６）の中で、ＭＣＴ１及びＭＣＴ４は、腫瘍細胞で最も頻繁に発現されるものである。ＭＣＴ１は、ＭＣＴ４（約２８ｍＭのＫｍ（Ｍａｒｃｈｉｑ／Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ）又は２２～２８ｍＭのＫｍ（Ｐａｙｅｎ））よりも、乳酸に対して非常に高い親和性を示す（Ｉ．Ｍａｒｃｈｉｑ ａｎｄ Ｊ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２０１６）９４：１５５－１７１によると約１～３．５ｍＭのＫｍ、又はＶ．Ｌ．Ｐａｙｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｔ．３３（２０２０）４８－６６によると約３．５～１０ｍＭのＫｍ）。ＭＣＴ４発現レベルは十分に酸素がある（well-oxygrenated）細胞よりも低酸素細胞における方が高いが、ＭＣＴ１発現についてはその逆であるという証拠もある。さらに、悪性腫瘍は好気性／酸化領域及び低酸素性／解糖領域の両方を含むため、ＭＣＴ１及びＭＣＴ４の両方が異なる酸素供給レベルの腫瘍細胞に対して乳酸を利用する代謝共生と呼ばれる代謝機構において役割を果たしていると考えられており、低酸素細胞は解糖によって大量のグルコースを乳酸に変換し、次いで、その乳酸はアップレギュレートされたＭＣＴ４を介して細胞外に輸送される。次いで、近くの好気性腫瘍細胞がＭＣＴ１を介して乳酸を取り込み、ＯＸＰＨＯＳを介して乳酸をエネルギー産生に利用する（Ｉ．Ｍａｒｃｈｉｑ ａｎｄ Ｊ．Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２０１６）９４：１５５－１７１；Ｖ．Ｌ．Ｐａｙｅｎ，ｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｔ．３３（２０２０）４８－６６）。
これらの発見は、ＭＣＴががん治療の有望な標的であり得ることを示している。しかしながら、特に高解糖及び低酸素腫瘍におけるＭＣＴ１の選択的阻害はＭＣＴ４をアプレギュレートすることによって相殺され、ＭＣＴ１阻害剤による治療を無効にし得ることを示唆する証拠がある。反対に、がん細胞におけるＭＣＴ４の選択的阻害がＭＣＴ１のアップレギュレーションによって相殺されるということは示されていない。
したがって、ＭＣＴ４の選択的阻害又はＭＣＴ１及びＭＣＴ４の両方の二重阻害は、ＭＣＴ１及び／又はＭＣＴ４の活性によって影響を受ける疾患及び状態、特にがんの有効な治療の開発にとって有望なアプローチである。
最近の研究では、ＭＣＴ４発現が多くの腫瘍種で増幅されており、がん患者の予後不良のマーカーであることが示されている（Ｋ．Ｒｅｎｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２９，１３５－１５０）。腫瘍由来の乳酸は、Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の機能を阻害し、腫瘍の免疫回避をもたらす。これらの発見は、ＭＣＴ４ががん療法の有望な標的であり得ることを示している。
腫瘍細胞が免疫監視から回避する別のメカニズムは、免疫チェックポイント受容体の活性化である。腫瘍細胞はしばしばＰＤ－Ｌ１などの表面タンパク質を発現し、これはＴ細胞上のＰＤ－１チェックポイント受容体に結合することによってＴ細胞の細胞障害性を低減する。このメカニズムは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－１抗体などのチェックポイント療法により、又は同様の方法で抗ＣＴＬＡ４抗体によって減弱される。
ＴＧＦ－ベータ（ＴＧＦβ）は、よく研究されている多面的（pleiotropic）サイトカインである。これは、宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制し、血管新生、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、及び転移を誘導することにより、腫瘍進行のドライバーであることが報告されている。
ＷＯ２０１５／１１８１７５は、ＰＤ－Ｌ１を遮断するヒトＩｇＧ１抗体に融合されたＴＧＦ－β「トラップ」として機能するための腫瘍増殖因子β受容体ＩＩ型（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインから構成される、二機能性融合タンパク質を記載している。具体的には、このタンパク質は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の２つの免疫グロブリン軽鎖と、柔軟なグリシン－セリンリンカーを介して遺伝子的に融合された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖をそれぞれ含む２つの重鎖からなるヘテロ四量体である。ヒトＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインに結合する（図１及び２を参照のこと）。この融合分子は、ＰＤ－Ｌ１経路とＴＧＦβ経路の両方を標的化して、腫瘍微小環境における免疫抑制に対抗するように設計されている。
がんの治療には最近多くの進歩が見られるが、がんの影響に患っている個人のより有効な及び／又は増強された治療の必要性が依然として存在する。抗腫瘍免疫を増強するための治療アプローチの組み合わせに関する本明細書の方法はこの必要性に対処する。
本発明は、ＰＤ－１、ＴＧＦβ、及びＭＣＴ４を阻害する化合物を組み合わせることによって、がん治療における治療効果を得ることができるという発見から生じたものである。
したがって、第１の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法において使用するため、対象におけるがんの治療方法において使用するため、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍の成長若しくは進行の阻害において使用するため、対象における悪性細胞の転移の阻害において使用するため、対象における転移の発症及び／若しくは転移の成長のリスクの低減において使用するため、又は悪性細胞を有する対象における腫瘍退行の誘導において使用するための、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤であって、上記使用が該化合物を対象に投与することを含む、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を提供する。
本開示はまた、対象におけるがんを治療する方法において使用するための医薬の製造のための、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍の成長若しくは進行を阻害するための、対象における悪性細胞の転移を阻害することに使用するための、対象における転移の発症及び／若しくは転移の成長のリスクを低減することに使用するための、又は悪性細胞を有する対象における腫瘍退行を誘導することに使用するための、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤であって、使用が、該化合物を対象に投与することを含む、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を提供する。
別の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法、悪性腫瘍を有する対象における腫瘍の成長若しくは進行を阻害する方法、対象における悪性細胞の転移を阻害する方法、対象における転移の発症及び／又は転移の成長のリスクを低減する方法、又は悪性細胞を有する対象における腫瘍退行を誘導する方法であって、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様では、本開示は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤による治療を宣伝するための方法であって、がん、例えば、対象から採取された腫瘍試料などの試料におけるＰＤ－Ｌ１の発現に基づくがんを有する対象を治療するために該組み合わせの使用を標的である読み手に促すことを含む、方法に関する。ＰＤ－Ｌ１発現は、例えば１つ以上の一次抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用する免疫組織化学によって決定することができる。
ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物も本明細書で提供される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、そのような医薬組成物において融合されている。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、単一又は別々の単位剤形で提供される。
さらなる態様では、本開示は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、上記化合物を使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットに関する。さらなる態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットに関する。さらなる態様では、本発明は、ＴＧＦβ阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＴＧＦβ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットに関する。さらなる態様では、本発明は、ＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＭＣＴ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、及びＴＧＦβ阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットに関する。さらなる態様では、本発明は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤を使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットに関する。キットの化合物は、１つ以上の容器に含まれてもよい。説明書には、医薬が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによってＰＤ－Ｌ１発現が陽性であると検査されたがんを有する対象の治療における使用を意図していることを記載することができる。
特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は融合されている。一実施形態では、融合分子は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質である。一実施形態では、融合分子は、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応する。
図１は、ビントラファスプアルファのアミノ酸配列を示す。（Ａ）配列番号８は、ビントラフスプアルファの重鎖配列を表す。配列番号１、２、及び３のアミノ酸配列を有するＣＤＲには下線が引かれている。（Ｂ）配列番号７は、ビントラフスプアルファの軽鎖配列を表す。配列番号４、５、及び６のアミノ酸配列を有するＣＤＲには下線が引かれている。 図２は、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の例示的な構造を示す。 図３は、ＭＣ３８腫瘍担持マウス（８匹；０日目＝Ｃ５７／ＢＬ６マウスにＭＣ３８腫瘍細胞を移植してから８日後）における実施例１のグループ１～４について、治療開始後の日数の関数として腫瘍体積（ｍｍ３）（平均値＋／－平均値の標準誤差、ＳＥＭ）を示す。 図４は、上記の４つの治療群のすべてについて、治療開始後の日数の関数として腫瘍体積（ｍｍ３）（平均値＋／－平均値の標準誤差、ＳＥＭ）を示す。 図５は、上記の４つの治療群すべてについて、研究終了時（２０日目）の個々の腫瘍体積の値（ｍｍ３）（平均値＋／－平均値の標準誤差、ＳＥＭ）を示す。 図６は、上記の４つの治療群すべてについて、治療開始後の日数の関数として体重パーセント（平均値＋／－平均値の標準誤差、ＳＥＭ）を示す。
本明細書に記載の実施形態の各々は、それが組み合わされた実施形態と矛盾しない本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、所与の文脈において矛盾する場合を除き、イオン化（例えば、プロトン化又は脱プロトン化）することができる化合物が規定されている場合、該化合物の定義には、任意のその薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、「又はその薬学的に許容される塩」という語句は、本明細書に記載されるすべての化合物の説明に含まれる。以下に記載する態様内の実施形態は、同じ態様又は異なる態様内で矛盾しない任意の他の実施形態と組み合わせることができる。例えば、本発明の治療方法のいずれかの実施形態は、本発明の組合せ製品又は本発明の医薬組成物の任意の実施形態と組み合わせることができ、その逆も同様である。同様に、本発明の治療方法について与えられた任意の詳細又は特徴は、矛盾しない場合に本発明の組合せ製品及び本発明の医薬組成物に適用され、その逆も同様である。
本発明は、本発明の特定の好ましい実施形態の上記及び下記の詳細な説明並びに本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことを理解されたい。本明細書で別段で具体的に定義しない限り、本明細書で使用される用語は、関連する技術分野で既知の伝統的な意味を与えられることがさらに理解されるべきである。本発明をより容易に理解され得るように、特定の技術用語及び科学用語を以下で具体的に定義する。別段で本文書の他の場所で具体的に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
定義
「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈によって別段で明示されない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、抗体への言及は、１つ以上の抗体又は少なくとも１つの抗体を指す。したがって、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
数値的に定義されたパラメータを変更するために使用される場合の「約」という用語は、全体的な効果、例えば、疾患又は障害の治療における薬剤の有効性を変化させない、そのようなパラメータの任意の最小限の変更を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、パラメータが、そのパラメータについて記載された数値の１０％上下に変動してもよいことを意味する。
患者に薬物を「投与すること」又はその「投与」（及びこの語句の文法上の同等物）は、医療専門家による患者への投与であってもよいし、若しくは自己投与であってもよく、並びに／又は直接投与であってもよいし、及び／若しくは間接投与であってもよい（これは、薬物を処方する行為であってもよい）ことを指し、例えば、患者に薬物を自己投与するように指示するか、又は薬物の処方箋を患者に提供する医師が、患者に薬物を投与する。
「アミノ酸の相違」とは、アミノ酸の置換、欠失、又は挿入を指す。
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合することができる免疫グロブリン（Ｉｇ）分子である。本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、無傷のポリクローナル又はモノクローナル抗体だけでなく、別段で示さない限り、特異的結合について無傷の抗体と競合する任意の抗原結合断片又はその抗体断片、並びにそのような抗原結合断片又はその抗体断片を含む任意のタンパク質（融合タンパク質（例えば、抗体薬物コンジュゲート、サイトカインに融合された抗体、又はサイトカイン受容体に融合された抗体）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、及び多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む）も包含する。基本的な４鎖抗体単位は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドと一緒に５つの基本的なヘテロ四量体単位で構成され、１０個の抗原結合部位を含み、ＩｇＡ抗体は、Ｊ鎖と組み合わせて、重合して多価集合体を形成することができる基本的な４鎖単位を２～５個含む。ＩｇＧの場合、４鎖単位は、一般に約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結され、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに依存して１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結される。各Ｈ鎖及びＬ鎖はまた、規則的な間隔を有する鎖内ジスルフィド架橋を有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）、続いてａ及びｙ鎖の各々について３つの定常ドメイン（ＣＨ）並びにμ及びεアイソタイプについて４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いてその反対側に定常ドメインを有する。ＶＬはＶHとアラインしており、ＣＬは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）とアラインしている。特定のアミノ酸残基は、軽鎖及び重鎖可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとの対形成は、単一の抗原結合部位を一緒になって形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｔｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，第７１頁、第６章を参照のこと。任意の脊椎動物種からのＬ鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる種類のいずれかに割り当てることができる。重鎖（ＣＨ）の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンを異なるクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラス免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる重鎖を有する。ｙ及びａクラスは、ＣＨ配列の比較的小さな差異及び機能に基づいてサブクラスにさらに分割され、例えば、ヒトは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＧＡ１、及びＩｇＧＫ１を発現する。
抗体の「抗原結合断片」又は「抗体断片」は、依然として抗原に結合することができる無傷の抗体の一部を含む。抗原結合断片には、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、及びＦｖ断片、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えば、サメ及びラクダ抗体）、ＣＤＲを含む断片、単鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体分子、抗体断片から形成される多重特異性抗体、マキシボディ、ナノボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖ、線状抗体（例えば、米国特許第５，６４１，８７０、実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８ＨＯ：１０５７）を参照のこと）、並びにポリペプチドへの特異的な抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチドが含まれる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び容易に結晶化する能力を反映する名称である残りの「Ｆｃ」断片が生成される。Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）とともにＬ鎖全体からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関して一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィドによって連結されたＦａｂ断片にほぼ対応し、依然として抗原を架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの追加の残基を有することがＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’に対する本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成された。抗体断片の他の化学結合も既知である。
「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」又は「抗ＰＤ－１抗体」は、それぞれＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する抗体又はその抗原結合断片を意味する。ヒト対象が治療される本発明の治療方法、医薬、及び使用のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する。ヒト対象が治療される本発明の治療方法、医薬、及び使用のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、及びＦｖ断片からなる群から選択される。
「抗ＰＤ（Ｌ）１抗体」とは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＰＤ－１抗体を指す。
Ｍ７８２４としても知られる「ビントラフスプアルファ」は、当該技術分野でよく理解されている。ビントラフスプアルファは、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質であり、ＣＡＳ登録番号１９１８１４９－０１－５で説明されている。これはＷＯ２０１５／１１８１７５にも記載されており、Ｌａｎ ｅｔ ａｌ（Ｌａｎ ｅｔ ａｌ，“Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｍ７８２４，ａ ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ ＴＧＦ－β”，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１０，２０１８，ｐ．１－１５）においてさらに精緻化されている。特に、ビントラファスプアルファは、ヒトＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインに融合されたヒトＰＤ－Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。したがって、ビントラファスプアルファは、ＰＤ－Ｌ１経路及びＴＧＦ－β経路を同時に遮断する二機能性融合タンパク質である。特に、ＷＯ２０１５／１１８１７５は、第３４頁の実施例１においてビントラファスプアルファを次のように記載している（ビントラファスプアルファは、この節では「抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ」と称される）：「抗ＰＤ－－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体－ＴＧＦβ受容体ＩＩ融合タンパク質である。この分子の軽鎖は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖（配列番号１）と同一である。この分子の重鎖（配列番号３）は、可動性（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４Ｇｌｙリンカー（配列番号１１）を介して可溶性ＴＧＦβ受容体ＩＩ（配列番号１０）のＮ末端に遺伝子融合した抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖（配列番号２）を含む融合タンパク質である。融合接合部において、抗体重鎖のＣ末端リジン残基をアラニンに突然変異させて、タンパク質分解切断を低減した。」
「バイオマーカー」は、一般に、疾患状態を示す生物学的分子並びにその定量的及び定性的測定値を指す。「予後バイオマーカー」は、治療とは無関係に、疾患の転帰と相関する。例えば、腫瘍低酸素状態は、陰性の予後マーカーであり、腫瘍の低酸素状態が高いほど、疾患の転帰が陰性になる可能性が高くなる。「予測バイオマーカー」は、患者が特定の治療法に陽性に反応する可能性があるかどうかを示し、例えば、ＨＥＲ２プロファイリングは、乳がん患者で一般的に使用され、これらの患者がハーセプチン（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）に反応する可能性があるかどうかを決定する。「反応バイオマーカー」は、治療に対する反応の尺度を提供し、治療が機能しているかどうかの指標を提供する。例えば、前立腺特異抗原のレベルの低下は、一般に、前立腺がん患者に対する抗がん療法が機能していることを示している。本明細書に記載の治療のために患者を同定又は選択するための基礎としてマーカーを使用する場合、マーカーは治療前及び／又は治療中に測定することができ、得られた値は以下のいずれかを評価する際に臨床医によって使用される：（ａ）個人が最初に治療を受けるに適切である可能性が高いか、若しくは適切である可能性がある、（ｂ）個人が最初に治療を受けるのに不適切である可能性が高いか、若しくは不適切である可能性がある、（ｃ）治療に対する反応性、（ｄ）個人が治療を継続するのに適切である可能性が高いか、若しくは適切である可能性がある、（ｅ）個人が治療を継続するのに不適当である可能性が高いか、若しくは不適当である可能性がある、（ｆ）投与量を調整する、（ｇ）臨床的利益の確率を予測する、又は（ｈ）毒性。当業者によって十分に理解されるように、臨床状況におけるバイオマーカーの測定は、このパラメータが本明細書に記載される治療の投与を開始、継続、調整、及び／又は中止するための基礎として使用されることを明確に示す。
「がん」とは、異常な様式で増殖する細胞の集まりを意味する。本明細書で使用される「がん」という用語は、白血病、癌腫、及び肉腫を含む、哺乳動物に見出されるすべてのタイプのがん、新生物、悪性又は良性腫瘍を指す。がんの例には、乳がん、卵巣がん、結腸がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、膵臓がん、膠芽腫が含まれる。追加の例には、脳のがん、肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、肉腫、前立腺がん、子宮頸がん、胃がん、頭頸部がん、子宮がん、中皮腫、転移性骨がん、髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクロブリン血症、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、並びに内分泌及び外分泌膵臓の新生物が含まれる。
「ＣＤＲ」は、抗体、抗体断片、又は抗原結合断片の相補性決定領域アミノ酸配列である。これらは、免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ（又はＣＤＲ領域）がある。
「臨床転帰」、「臨床パラメータ」、「臨床反応」、又は「臨床エンドポイント」とは、治療に対する患者の反応に関する任意の臨床的観察又は測定を指す。臨床転帰の非限定的な例には、腫瘍反応（ＴＲ）、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間、腫瘍再発までの時間（ＴＴＲ）、腫瘍進行までの時間（ＴＴＰ）、相対リスク（ＲＲ）、毒性、又は副作用が含まれる。
本明細書で使用される「組み合わせ」は、１つ以上のさらなる活性モダリティに加えて、第１の活性モダリティを提供することを指す（１つ以上の活性モダリティは融合されていてもよい）。単一又は複数の化合物及び組成物に含まれるＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の組み合わせなどの組み合わせモダリティ又はパートナー（すなわち、活性化合物、成分、薬剤、又は治療）の任意のレジメンが、本明細書に記載の組み合わせの範囲内で企図される。単一の組成物、製剤、又は単位剤形（すなわち、固定された用量の組み合わせ）内の任意のモダリティが同一の投与レジメン及び送達経路を有する必要があることが理解される。モダリティが一緒に（例えば、同じ組成物、製剤、又は単位剤形で）送達されるように製剤化される必要があることを意味することは意図していない。組み合わされたモダリティは、同じ製造業者又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化することができる。したがって、組み合わせパートナーは、例えば、互いに独立して販売される、完全に別々の医薬剤形又は医薬組成物であってもよい。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤はＰＤ－１阻害剤に融合されており、したがって、単一の組成物内に包含され、同一の投与レジメン及び送達経路を有する。
本明細書で使用される「組み合わせ療法」、「と組み合わせて（in combination with」、又は「と組み合わせて（in conjunction with）」は、少なくとも２つの別個の治療モダリティ（すなわち、化合物、成分、標的化薬剤、治療薬、又は療法）による同時の（concurrent）、並行した、同時の（simultaneous）、逐次的な、又は断続的な治療の任意の形態を表す。したがって、これらの用語は、ある治療モダリティを対象への他の治療モダリティの投与前、投与中、又は投与後に投与することを指す。組み合わせでのモダリティは、任意の順序で投与することができる。治療的に有効なモダリティは、一緒に（例えば、同じ又は別々の組成物、製剤、又は単位剤形で同時に）又は別々に（例えば、別々の組成物、製剤、又は単位剤形のための適切な投与プロトコルに従って、同じ日又は別の日に、任意の順序で）、医療従事者によって又は規制当局に従って処方された様式及び投与レジメンで投与される。一般に、各治療モダリティは、その治療モダリティについて決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与される。任意選択的に、組み合わせ療法において４つ以上のモダリティを使用することができる。さらに、本明細書で提供される組み合わせ療法は、他の種類の治療と組み合わせて使用してもよい。例えば、他の抗がん治療は、対象のための現在の標準治療に関連する他の治療の中から、化学療法、外科手術、放射線療法（放射線）、及び／又はホルモン療法からなる群から選択されてもよい。
「完全奏効」又は「完全寛解」とは、治療に反応してがんのすべての徴候が消失することを指す。これは必ずしもがんが治癒したことを意味しない。
本明細書で使用される「含む」は、組成物及び方法が記載された要素を含むが他の要素を排除しないことを意味することを意図する。「から本質的になる」は、組成物及び方法を定義するために使用される場合、組成物又は方法にとって任意の本質的に重要な他の要素を除外することを意味する。「からなる」とは、特許請求の範囲に記載された組成物及び実質的な方法ステップについて、他の成分の微量を超える要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。したがって、方法及び組成物は、追加のステップ及び成分を含むことができる（含む）か、あるいは重要でないステップ及び組成物を含む（本質的にからなる）か、あるいは記載された方法ステップ又は組成物のみを意図する（からなる）ことが意図されている。
「用量」及び「投与量」は、投与のための活性剤又は治療剤の特定の量を指す。そのような量は、「剤形」に含まれ、これは、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、担体などの１つ以上の好適な医薬賦形剤と組み合わせて所望の開始、忍容性、及び治療効果をもたらすように計算された所定量の活性剤を含む。
「Ｆｃ」は、ジスルフィドによって一緒に繋がれた両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む断片である。抗体のエフェクター機能は、特定の種類の細胞に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識される領域であるＦｃ領域の配列によって決定される。
「融合分子」という用語は、当該技術分野でよく理解されており、本明細書で言及される融合されたＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む分子は、Ｉｇ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含むことが理解されるであろう。Ｉｇ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ＴＧＦ－β受容体に融合された抗体（いくつかの実施形態では、例えばホモ二量体形態のモノクローナル抗体）又はその抗原結合断片である。抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質という命名は、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ又はＴＧＦ－βに結合することができるその細胞外ドメインの断片に融合された抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を示す。抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質という命名は、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ又はＴＧＦ－βに結合することができるその細胞外ドメインの断片に融合された抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を示す。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質という命名は、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ又はＴＧＦ－βに結合することができるその細胞外ドメインの断片に融合された抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合断片又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合断片を示す。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含む最小の抗体断片である。この断片は、緊密な非共有結合による会合での１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗原結合特異性を抗体に付与する６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）であっても抗原を認識して結合する能力を有する。
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有し、及び／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリー（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９９１），ＪＭＢ２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＪＭＢ２２２：５８１を参照のこと）を含む、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の調製には、Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐａｇｅ ７７；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １４７（ｌ）：８６；ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５：３６８に記載される方法も利用することができる。ヒト抗体は、抗原チャレンジに反応してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効にされているトランスジェニック動物、例えば、免疫化された異種マウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、米国特許第６，０７５，１８１号；及び異種マウス技術に関する同第６，１５０，５８４号を参照のこと）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．（２００６）ＰＮＡＳ ＵＳＡ，１０３：３５５７も参照のこと。
非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含むキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が所望の特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの実施形態では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体には見出されない残基を含んでもよい。これらの改変は、結合親和性などの抗体性能をさらに洗練するために行ってもよい。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループのすべて又は実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、かつ、ＦＲ領域のすべて又は実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のものであるが、ＦＲ領域には結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体の性能を改善する１つ以上の個々のＦＲ残基置換が含まれていてもよい、実質的にすべての少なくとも１つの可変ドメイン、典型的には２つの可変ドメインを含む。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的には、Ｈ鎖では６個以下であり、Ｌ鎖では３個以下である。ヒト化抗体はまた、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８），Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３；Ｐｒｅｓｔａ（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３；Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ（１９９８），Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５；Ｈａｒｒｉｓ（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ（１９９４）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８；並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照のこと。
「注入」又は「注入する」とは、治療目的で静脈を介して薬物含有溶液を体内に導入することを指す。一般に、これは静注（ＩＶ）バッグを介して達成される。
「治療の選択（line of treatment)」とは、対象における状態を治療するための療法又は組み合わせ療法を指す。治療の選択が失敗した場合、例えば、疾患の進行後、又は現在の治療に対する薬剤耐性が生じた後、治療の選択は通常変更される。特定の状態を治療するために最初に使用される治療の選択は、「治療の第一選択」と呼ばれる。その後の治療の選択には、連続して番号が付けられる（第二選択、第三選択、第四選択など）。
「ＭＣＴ４阻害剤」とは、モノカルボキシレートトランスポーターアイソフォーム４を阻害する化合物を指す。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、ＭＣＴ４を選択的に阻害し、すなわち、ＭＣＴ４に対するその阻害活性は、任意の他のＭＣＴ、特にＭＣＴ１に対する阻害活性よりも実質的に高い。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、ＭＣＴ４を主に又は選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、ＭＣＴ４及びＭＣＴ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、ＭＣＴ４及びＭＣＴ１を選択的に阻害する。阻害の見込まれる効果には、腫瘍微小環境における免疫抑制の除去及び／又は乳酸の減少が含まれる。この文脈における阻害は、完全又は１００％である必要はない。代わりに、阻害とは、そのようなＭＣＴの活性を低減させ、減少させ、又は無効にすることを意味する。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤のＩＣ５０値は、１０００μＭ未満、１００μＭ未満、１μＭ未満、又は１００ｎＭ未満である。ＭＣＴ４阻害剤のＩＣ５０値は、ＷＯ２０２０／１２７９６０に記載されるようにして決定することができる。
「転移性」がんとは、身体のある部分（例えば、肺）から身体体の別の部分に広がったがんを指す。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る起こり得る天然に存在する変異及び／又は翻訳後修飾（例えば、異性化及びアミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は特異性が高く、これは単一の抗原部位に対するものである。典型的には、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、これらがハイブリドーマ培養によって合成され、他の免疫グロブリンによって汚染されていないという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に均一な集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １４（３）：２５３； Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， ２ｎｄ ｅｄ．；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－ＣｅＩｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）、ファージディスプレイ技術（Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＪＭＢ ２２２：５８１；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．（２００４）ＪＭＢ ３３８（２）：２９９；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００４）ＪＭＢ ３４０（５）：１０７３；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ （２００４）ＰＮＡＳ ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全部を有する動物においてヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、ＷＯ１９９８／２４８９３；ＷＯ１９９６／３４０９６；ＷＯ１９９６／３３７３５；ＷＯ１９９１／１０７４１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９０：２５５１； Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３；米国特許第５，５４５，８０７号；同５，５４５，８０６号；同５，５６９，８２５号；同５，６２５，１２６号；同５，６３３，４２５号；及び同５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ （１９９６），Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６；及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ（１９９５），Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３を参照のこと）を含む、様々な技術によって作製され得る。本明細書におけるモノクローナル抗体は、具体的には、所望の生物学的活性を示す限り、重鎖及び／若しくは軽鎖の一部が特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同であるが、鎖の残りの部分が別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、及びそのような抗体の断片における対応する配列と同一又は相同である、キメラ抗体（免疫グロブリン）を含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号：；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８４）ＰＮＡＳ ＵＳＡ，８１：６８５１）を参照のこと）。
「奏効」とは、完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）を含む、測定可能な反応を指す。
「部分奏効」とは、治療に反応して、１つ以上の腫瘍若しくは病変のサイズ又は身体中のがんの程度が減少することを指す。
「患者」及び「対象」は、がんの治療を必要とする哺乳動物を指すために、本明細書では交換可能に使用される。一般に、患者は、がんと診断されたか、又はがんの１つ以上の症状に罹患するリスクを有するヒトである。特定の実施形態では、「患者」又は「対象」は、非ヒト哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウス、若しくはラット、又は例えばスクリーニング、特徴付け、並びに薬物及び療法の評価において使用される動物を指してもよい。
本明細書で使用される「ＰＤ－１阻害剤」は、例えば、ＰＤ－１受容体とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２リガンドとの間などのＰＤ－１軸結合パートナーの相互作用を阻害することによって、ＰＤ－１経路を阻害する分子を指す。そのような阻害の見込まれる効果には、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因する免疫抑制の除去が含まれる。この文脈における阻害は、完全又は１００％である必要はない。代わりに、阻害とは、ＰＤ－１とそのリガンドのうちの１つ以上との間の結合を低減させ、減少させ、若しくは無効にすること、及び／又はＰＤ－１受容体を介したシグナル伝達を低減させ、減少させ、若しくは無効にすることを意味する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体など、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に結合してこれらの分子間の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１抗体であり、そのような抗体は、例えば抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として、ＴＧＦβ阻害剤に融合されてもよい。
本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１の発現」は、細胞表面上のＰＤ－Ｌ１タンパク質又は細胞若しくは組織内のＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡの任意の検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて、又はフローサイトメトリーにより、診断用のＰＤ－Ｌ１抗体を使用して検出してもよい。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ－Ｌ１タンパク質発現は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディなど）を使用してＰＥＴイメージングによって検出してもよい。ＰＤ－Ｌ１ ｍＲＮＡ発現を検出及び測定する技術には、ＲＴ－ＰＣＲ及びリアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲが含まれる。
「ＰＤ－Ｌ１陽性」又は「高ＰＤ－Ｌ１」がんは、その細胞表面にＰＤ－Ｌ１が存在する細胞を含むがん、及び／又はその細胞の表面に十分なレベルのＰＤ－Ｌ１を産生するがんであり、したがって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、該抗ＰＤ－Ｌ１抗体がＰＤ－Ｌ１に結合することによって媒介される治療効果を有する。例えば、がん又は腫瘍上のＰＤ－Ｌ１などのバイオマーカーを検出する方法は、当該技術分野で日常的であり、本明細書で企図される。非限定的な例には、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光、及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）が含まれる。腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を定量化するためのいくつかのアプローチが記載されている。ＰＤ－Ｌ１陽性細胞の比率は、多くの場合、腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）又は複合陽性スコア（ＣＰＳ）として表される。ＴＰＳは、部分的又は完全な膜染色（例えばＰＤ－Ｌ１の染色）での生存腫瘍細胞のパーセンテージを表す。ＣＰＳは、ＰＤ－Ｌ１染色細胞（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ）の数を生存腫瘍細胞の総数で割り、１００を掛けたものである。例えば、いくつかの実施形態では、「高ＰＤ－Ｌ１」は、ＰＤ－Ｌ１ Ｄａｋｏ ＩＨＣ７３－１０アッセイによって決定される８０％超のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞、又はＤａｋｏ ＩＨＣ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイによって決定される５０％超の腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を指す。ＩＨＣ７３－１０及びＩＨＣ２２Ｃ３アッセイは、それぞれのカットオフにおいて同様の患者集団を選択する。特定の実施形態では、２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイと高い一致性を有するＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイ（Ｓｕｇｈａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ．Ｍｏｒｐｈｏｌ．；２７：６６３－６６６（２０１９）を参照のこと）も、ＰＤ－Ｌ１発現レベルを決定するのに使用することができる。がんにおけるＰＤ－Ｌ１発現を測定するための別のアッセイは、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイである。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、又は少なくとも８０％がＰＤ－Ｌ１発現を示す場合、がんはＰＤ－Ｌ１陽性としてカウントされる。
ペプチド又はポリペプチド配列に関する「配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、配列同一性の最大パーセントを達成するために配列をアラインさせ、必要であればギャップを導入した後の、特定のペプチド又はポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当業者の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、又はＡＬＩＧＮソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。
「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が製剤を構成する他の成分及び／又はそれによって治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合する必要があることを示す。「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合する任意のすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に許容される担体の例には、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうちの１つ以上及びそれらの組み合わせが含まれる。
「再発性」がんは、外科手術などの初期治療に反応した後、最初の部位又は離れた部位のいずれかにおいて再増殖したがんである。局所「再発」がんとは、治療後に以前に治療したがんと同じ場所に再発するがんである。
１つ以上の症状の「軽減」（及びこの語句の文法上の同等物）は、症状の重症度若しくは頻度を減少させること、又は症状を除去することを指す。
「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略記される「単鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。いくつかの実施形態では、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、ｓＦｖが抗原結合のために所望の構造を形成することが可能になる。ｓＦｖの総説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ （１９９４），Ｉｎ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ （ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９を参照のこと。
「実質的に同一」とは、（１）問い合わせアミノ酸配列が、対象アミノ酸配列と少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくは１００％のアミノ酸配列同一性を示すこと、又は（２）問い合わせアミノ酸配列が、対象アミノ酸配列のアミノ酸配列とアミノ酸位置において２０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、１％以下、若しくは０％異なること（アミノ酸位置の相違は、アミノ酸の置換、欠失、又は挿入のいずれかである）を意味する。
「全身」治療は、薬物物質が血流を通って移動し、全身の細胞に到達して影響を与える治療である。
本明細書で使用される「ＴＧＦβ阻害剤」は、例えばＴＧＦβとＴＧＦβ受容体（ＴＧＦβＲ）との間の相互作用を阻害することによって、ＴＧＦβ経路を阻害する分子を指す。そのような阻害の見込まれる影響には、ＴＧＦβシグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因する免疫抑制の除去が含まれる。この文脈における阻害は、完全又は１００％である必要はない。代わりに、阻害とは、ＴＧＦ－βとＴＧＦβＲとの間の結合を低減させ、減少させ、若しくは無効にすること、及び／又はＴＧＦβＲを介したシグナル伝達を低減させ、減少させ、若しくは無効にすることを意味する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ＴＧＦβ又はＴＧＦβＲに結合してこれらの分子間の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン、又はＴＧＦβに結合することができるＴＧＦβＲＩＩの断片を含む。いくつかの実施形態では、そのようなＴＧＦβ阻害剤は、例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として、ＰＤ－１阻害剤に融合される。
「ＴＧＦ－β受容体」（ＴＧＦβＲ）及び「ＴＧＦ－β受容体Ｉ」（ＴＧＦβＲＩ又はＴＧＦβＲ１と略される）又は「ＴＧＦ－β受容体ＩＩ」（ＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦβＲ２と略される）という用語は、当該技術分野で周知である。本開示の目的のために、そのような受容体への言及には、完全な受容体及びＴＧＦ－βに結合することができる断片が含まれる。いくつかの実施形態では、それは、受容体の細胞外ドメイン又はＴＧＦ－βに結合することができる細胞外ドメインの断片である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩの断片は、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３からなる群から選択される。
本発明の各々の場合において、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、又はＭＣＴ４阻害剤の「治療有効量」は、がんを有する患者に投与されたとき、意図した治療効果、例えば、患者におけるがんの１つ以上の徴候の軽減、改善、緩和、若しくは排除又はがん患者の治療過程における任意の他の臨床結果を有する、必要な投与量及び期間での有効な量を指す。治療効果は、１用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後によってのみ生じてもよい。したがって、治療有効量を１回以上の投与で投与してもよい。このような治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びにＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、又はＭＣＴ４阻害剤が個体において所望の反応を示す能力などの要因に依存して異なってもよい。治療有効量はまた、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、又はＭＣＴ４阻害剤の任意の毒性又は有害な効果を治療的に有益な効果が上回る量である。
状態又は患者を「治療すること」又はその「治療」とは、臨床結果を含む有益な又は望ましい結果を得るためにステップを行うことを指す。本発明の目的のために、有益な又は望ましい臨床結果には、がんの１つ以上の症状の軽減、改善；疾患の程度の減少；疾患の進行を遅延させること若しくは遅延させること；疾患状態の改善、緩和、若しくは安定化；又は他の有益な結果が含まれるが、これらに限定されない。「治療すること」又は「治療」への言及は、状態の確立された症状の予防及び軽減を含むことを理解されたい。したがって、状態（state）、障害、又は状態（condition）を「治療すること」又はその「治療」には、（１）状態、障害、若しくは状態に罹患しているか又はその素因があるが、状態、障害、又は状態の臨床症状又は準臨床的症状をまだ経験又は示していない対象において発症する、状態、障害、又は状態の臨床症状の出現を防止又は遅延させること、（２）状態、障害、又は状態を阻害すること、すなわち、疾患の発症又はその再発（維持治療の場合）又は少なくとも１つの臨床症状若しくはその準臨床的症状を阻止、軽減、又は遅延させること、あるいは（３）疾患を和らげること又は減弱すること、すなわち、状態、障害、若しくは状態、又はその臨床的若しくは準臨床的症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすことが含まれる。
本明細書で使用される「単位剤形」は、治療される対象に適した治療製剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の１日総投与量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の活性剤の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全身健康状態、性別、及び食事；使用される特定の活性剤の投与時間及び排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物及び／又は追加の療法、並びに医療分野で周知の同様の要素を含む、様々な要因に依存する。
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称される場合がある。これらのドメインは一般に、抗体の最も変化しやすい部分（同じクラスの他の抗体と比較して）であり、抗原結合部位を含む。
本明細書で使用する場合、複数の項目、構造要素、組成物要素、及び／又は材料は、便宜上、共通のリストに提示され得る。しかしながら、これらのリストは、リストの各メンバーが別々の固有のメンバーとして個別に特定されているかのように解釈する必要がある。
濃度、量、及び他の数値データは、本明細書では範囲形式で表現又は提示され得る。このような範囲形式は、単に便宜上のため及び簡潔にするために使用され、したがって、範囲の限界として明示的に記載された数値を含むだけでなく、各数値及び下位範囲が明示的に記載されているかのように、すべての個々の数値又はその範囲内に含まれる下位範囲を含むように柔軟に解釈される必要があることが理解されるべきである。例として、「約１～約５」の数値範囲は、明示的に記載された約１～約５の値だけでなく、示された範囲内の個々の値及び下位範囲も含むと解釈される必要がある。したがって、この数値範囲には、２、３、及び４などの個々の値、１～３、２～４、及び３～５などの下位範囲、並びに個別に１、２、３、４、５が含まれる。これと同じ原則が、最小値又は最大値として１つの数値のみを記載する範囲に適用される。さらに、そのような解釈は、記載されている範囲の広さ又は特徴に関係なく適用される必要がある。
説明的実施形態
治療的組み合わせ及びその使用方法
本発明は、部分的には、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の組み合わせの利益の驚くべき発見から生じたものである。治療スケジュール及び用量は、潜在的な相乗効果を明らかにするように設計された。前臨床データにより、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせたときのＭＣＴ４阻害剤の相乗効果が示された。
したがって、一態様では、本発明は、対象におけるがんを治療するための方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤であって、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を投与することを含む、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤、並びに、対象におけるがんを治療するための方法であって、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含む、方法、並びに、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を投与することを含む対象におけるがんの治療のための医薬の製造におけるＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の使用を提供する。治療有効量のＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤が各々の治療方法において適用されることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤はＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＴＧＦβ阻害剤に融合されている。例えば、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質又は抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質に含まれてもよい。いくつかの実施形態では、融合分子は、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質であり、ここで、軽鎖配列及び重鎖配列は配列番号７及び配列番号８にそれぞれ対応する。
ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２などのそのリガンドの少なくとも１つとの間の相互作用を阻害し、それによってＰＤ－１経路、例えば、ＰＤ－１の免疫抑制シグナルを阻害し得る。ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１などのそのリガンドの１つに結合し得る。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害することができる抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの抗ＰＤ（Ｌ）１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、セミプリマブ、並びに抗体の軽鎖配列及び重鎖配列が配列番号７及び配列番号１６若しくは配列番号１５及び配列番号１４にそれぞれ対応する抗体、又はこの群の抗体のいずれかと結合について競合する抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に依然として結合することができ、アミノ酸配列が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、セミプリマブ、並びに抗体の軽鎖配列及び重鎖配列が配列番号７及び配列番号１６又は配列番号１５及び配列番号１４に対応する抗体からなる群より選択される抗体のうちの１つの配列と実質的に同一であるもの、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有するものである。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害することができる抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１９（ＣＤＲＨ１）、配列番号２０（ＣＤＲＨ２）、及び配列番号２１（ＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖、並びに配列番号２２（ＣＤＲＬ１）、配列番号２３（ＣＤＲＬ２）、及び配列番号２４（ＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１（ＣＤＲＨ１）、配列番号２（ＣＤＲＨ２）、及び配列番号３（ＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖、並びに配列番号４（ＣＤＲＬ１）、配列番号５（ＣＤＲＬ２）、及び配列番号６（ＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、それぞれ配列番号２５及び配列番号２６を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖配列及び重鎖配列は、それぞれ配列番号７及び配列番号１６又は配列番号１５及び配列番号１４に対応する。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、軽鎖及び重鎖配列の各々は、ビントラファスプアルファの抗体部分の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性、例えば、９０％以上の配列同一性、９５％以上の配列同一性、９９％以上の配列同一性、又は１００％の配列同一性を有し、ＰＤ－１阻害剤は、依然としてＰＤ－Ｌ１に結合する能力を有する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、軽鎖及び重鎖配列の各々は、ビントラファスプアルファの抗体部分の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性、例えば、９０％以上の配列同一性、９５％以上の配列同一性、９９％以上の配列同一性、又は１００％の配列同一性を有し、ＣＤＲは、ビントラファスプアルファのＣＤＲと完全に同一である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ビントラファスプアルファの抗体部分の重鎖配列及び軽鎖配列の各々と５０個以下、４０個以下、又は２５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ＰＤ－１阻害剤は、依然としてＰＤ－Ｌ１に結合する能力を有する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ビントラファスプアルファの抗体部分の重鎖配列及び軽鎖配列の各々と５０個以下、４０個以下、２５個以下、又は１０個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ＣＤＲは、ビントラファスプアルファのＣＤＲと完全に同一である。
いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ＴＧＦβとＴＧＦβ受容体との間の相互作用を阻害することができ、例えば、ＴＧＦβ受容体、ＴＧＦβリガンド又は受容体遮断抗体、ＴＧＦβ結合パートナー間の相互作用を阻害する小分子、及びＴＧＦβ受容体に結合し、結合について内因性ＴＧＦβと競合する不活性変異ＴＧＦβリガンドである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、可溶性ＴＧＦβ受容体（例えば、可溶性ＴＧＦβ受容体ＩＩ又はＩＩＩ）又はＴＧＦβに結合することができるその断片である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩ）の細胞外ドメイン又はＴＧＦβに結合することができるその断片である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩは、野生型ヒトＴＧＦ－β受容体２型アイソフォームＡ配列（例えば、ＮＣＢＩ参照配列（ＲｅｆＳｅｑ）アクセッション番号ＮＰ＿００１０２００１８（配列番号９）のアミノ酸配列）、又は野生型ヒトＴＧＦ－β受容体２型アイソフォームＢ配列（例えば、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＰ＿００３２３３のアミノ酸配列（配列番号１０））に対応する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１に対応する配列若しくはＴＧＦβに結合することができるその断片を含むか、又はそれからなる。例えば、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１の全長配列に対応してもよい。あるいは、それは、Ｎ末端欠失を有していてもよい。例えば、配列番号１１のＮ末端の２６個以下のアミノ酸、例えば、１４～２１個又は１４～２６個のＮ末端アミノ酸を欠失していてもよい。いくつかの実施形態では、配列番号１１のＮ末端の１４、１９、又は２１個のアミノ酸が欠失している。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３からなる群から選択される配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３のいずれか１つのアミノ酸配列と実質的に同一であり、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有し、ＴＧＦβに結合することができるタンパク質である。別の実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１のアミノ酸配列と実質的に同一であり、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有し、ＴＧＦβに結合することができるタンパク質である。一実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、配列番号１１と２５個超のアミノ酸が異なっておらず、ＴＧＦβに結合することができるアミノ酸配列を有するタンパク質である。
いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ビントラフスプアルファのＴＧＦβＲのアミノ酸配列と実質的に同一であり、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有し、依然としてＴＧＦβに結合することができるタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、ビントラフスプアルファのＴＧＦβＲと５０個以下、４０個以下、又は２５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有し、依然としてＴＧＦβに結合することができるタンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、１００～１６０個のアミノ酸残基又は１１０～１４０個のアミノ酸残基を有する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのＴＧＦβＲの１～１３６位に対応する配列、ビントラフスプアルファのＴＧＦβＲの２０～１３６位に対応する配列、及びビントラファスプアルファのＴＧＦβＲの２２～１３６位に対応する配列からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＧＦβ阻害剤は、レルデリムマブ、ＸＰＡ６８１、ＸＰＡ０８９、ＬＹ２３８２７７０、ＬＹ３０２２８５９、１Ｄ１１、２Ｇ７、ＡＰ１１０１４、Ａ－８０－０１、ＬＹ３６４９４７、ＬＹ５５０４１０、ＬＹ５８０２７６、ＬＹ５６６５７８、ＳＢ－５０５１２４、ＳＤ－０９３、ＳＤ－２０８、ＳＢ－４３１５４２、ＩＳＴＨ００３６、ＩＳＴＨ００４７、ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２９９一水和物、ＴＧＦ－βＲＩの小分子キナーゼ阻害剤）、ＬＹ３２００８８２（Ｐｅｉ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳ ７７（１３ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ９５５によって開示された小分子キナーゼ阻害剤ＴＧＦ－βＲＩ）、メテリムマブ（ＴＧＦ－β１を標的化する抗体、Ｃｏｌａｋ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＴＲＥＮＤＳ ＣＡＮＣＥＲ ３（１）：５６－７１を参照のこと）、フレソリムマブ（ＧＣ－１００８；ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β２を標的化する抗体）、ＸＯＭＡ０８９（ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β２を標的化する抗体、Ｍｉｒｚａ ｅｔ ａｌ． （２０１４） ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＶＥ ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬＯＧＹ ＆ ＶＩＳＵＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ ５５：１１２１を参照のこと）、ＡＶＩＤ２００（ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β３トラップ、Ｔｈｗａｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０１７） ＢＬＯＯＤ １３０：２５３２を参照のこと）、トラベデルセン／ＡＰ１２００９（ＴＧＦ－β２アンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｊａｓｃｈｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＣＵＲＲ ＰＨＡＲＭ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬ．１２（１２）：２２０３－１３を参照のこと）、ベラゲン－プマトゥセル－Ｌ（Belagen-pumatucel-L）（ＴＧＦを標的化する腫瘍細胞ワクチン、例えば、Ｇｉａｃｃｏｎｅ ｅｔ ａｌ．（２０１５）ＥＵＲ Ｊ ＣＡＮＣＥＲ ５１（１６）：２３２１－９を参照のこと）、上記Ｃｏｌａｋ ｅｔ ａｌ．（２０１７）に記載されているＴＧＢ－β経路標的化剤（Ｋｉ２６８９４、ＳＤ２０８、ＳＭ１６、ＩＭＣ－ＴＲ１、ＰＦ－０３４４６９６２、ＴＥＷ－７１９７、及びＧＷ７８８３８８を含む）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されている。いくつかの実施形態では、融合分子は、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質又は抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０１５／１１８１７５、ＷＯ２０１８／２０５９８５、ＷＯ２０２０／０１４２８５、又はＷＯ２０２０／００６５０９に開示される抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のうちの１つである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβＲＩＩ又はその断片の配列のＮ末端は、抗体の各重鎖配列又はその断片のＣ末端に融合される。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片及びＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片は、リンカー配列を介して遺伝子的に融合される。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、短く柔軟なペプチドである。一実施形態では、リンカー配列は（Ｇ４Ｓ）ＸＧであり、ｘは３～６、例えば４～５又は４である。
抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の例は図２に示される。描写されたヘテロ四量体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の２つの軽鎖配列、及びＣ末端がリンカー配列を介してＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片のＮ末端に遺伝的に融合されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖配列をそれぞれ含む２つの配列からなる。
一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片は、配列番号１１と２５個超のアミノ酸が異なっていないアミノ酸配列を有し、ＴＧＦβと結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０１５／１１８１７５、ＷＯ２０１８／２０５９８５、又はＷＯ２０２０／００６５０９に開示される抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のうちの１つである。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０１５／１１８１７５の配列番号１及び配列番号３の軽鎖配列及び重鎖配列をそれぞれ含んでもよい。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０１８／２０５９８５の表２に列挙された構築物の１つであり、例えば、その構築物９又は１５である。他の実施形態では、国際公開第２０１８／２０５９８５号の配列番号１１の重鎖配列及び配列番号１２の軽鎖配列を有する抗体が、連結配列（Ｇ４Ｓ）ｘＧ（ｘは４～５である）を介して、ＷＯ２０１８／２０５９８５の配列番号１４（リンカー配列の「ｘ」は４である）又は配列番号１５（リンカー配列の「ｘ」は５である）のＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメイン配列に融合されている。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＳＨＲ１７０１である。さらなる実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／００６５０９に開示される融合分子のうちの１つである。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／００６５０９に開示されるＢｉ－ＰＬＢ－１、Ｂｉ－ＰＬＢ－２、又はＢｉ－ＰＬＢ－１．２である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／００６５０９に開示されるＢｉ－ＰＬＢ－１．２である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／００６５０９に開示される配列番号１２８及び配列番号９５を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の軽鎖配列及び重鎖配列のアミノ酸配列は、それぞれ、（１）配列番号７及び配列番号８、（２）配列番号配列番号１５及び配列番号１７、（３）本開示の配列番号１５及び配列番号１８、並びに（４）国際公開第２０２０／００６５０９号に開示される配列番号１２８及び配列番号９５からなる群から選択される軽鎖配列及び重鎖配列に対応する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、依然としてＰＤ－Ｌ１及びＴＧＦβに結合することができ、その軽鎖配列及び重鎖配列のアミノ酸配列は、それぞれ、（１）配列番号７及び配列番号８、（２）配列番号１５及び配列番号１７、（３）本開示の配列番号１５及び配列番号１８、並びに（４）ＷＯ２０２０／００６５０９に開示される配列番号１２８及び配列番号９５からなる群から選択される軽鎖配列及び重鎖配列と実質的に配列同一性であり、例えば、少なくとも９０％を有する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のＰＤ－１阻害剤の軽鎖配列及び重鎖配列のアミノ酸配列は、それぞれ、ビントラフスプアルファの抗体部分の軽鎖配列及び重鎖配列と５０個以下、４０個以下、２５個以下、又は１０個以下のアミノ酸残基が異なり、ＣＤＲはビントラフスプアルファのＣＤＲと完全に同一であり、及び／又はＰＤ－１阻害剤は依然としてＰＤ－Ｌ１に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列と実質的に同一であり、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有し、ＰＤ－Ｌ１及びＴＧＦ－ｐに結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ビントラフスプアルファである。
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５に開示される、例えば、その中の図４に示される、又は実施例１に記載される（表２～９で特定されているものを含む）、その中の表１６で特定される、ＰＤ－１及びＴＧＦ－βの両方に結合する融合分子のうちの１つであり、特にその中の、ＰＤ－１及びＴＧＦ－βの両方に結合し、配列番号１５又は配列番号２９６と実質的に同一である、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、及び配列番号１６、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号２９４、又は配列番号２９５と実質的に同一である、例えば、少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む、融合タンパク質である。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号１６を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号１４３を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号１４４を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号１４５を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号２９４を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号２９５を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号１６を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号１４３を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号１４４を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号１４５を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号２９４を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号２９５を含む。さらなる実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／００６５０９に開示される融合分子のうちの１つである。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／００６５０９に開示されるＢｉ－ＰＢ－１、Ｂｉ－ＰＢ－２、又はＢｉ－ＰＢ－１．２である。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／００６５０９に開示されるＢｉ－ＰＢ－１．２である。一実施形態では、抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、ＷＯ２０２０／００６５０９に開示される配列番号１０８及び配列番号９３を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、ＭＣＴ４単独、又はＭＣＴ４及び１つ以上の他のＭＣＴアイソフォームを阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、ＭＣＴ１及びＭＣＴ４を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、小分子又は抗体である。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は小分子である。
いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、シロシンゴピン、ジクロフェナク、ルミラコキシブ、ＡＺＤ００９５、ＮＧＹ－Ａ、ｐ－クロロ水銀ベンゼンスルホン酸塩（ｐ－ＣＭＢＳ）、ＭＤ－１、ケルセチン、フロレチン、ロニダミン、ＷＯ２０１９／２１５３１６の式（Ｉ）の化合物、例えば、請求項１０～１６に記載の化合物、又はその任意の立体異性体、溶媒和物、若しくは互変異性体、及び／あるいはその薬学的に許容される塩、又はその任意の立体異性体、溶媒和物、若しくは互変異性体のいずれか、及びＷＯ２０２０／１２７９６０の式（Ｉ）の化合物、例えば、表１の化合物若しくはＰＥ０、ＰＥ１、ＰＥ２、ＰＥ３、ＰＥ４、及びＰＥ５からなる群より選択される化合物、又はその任意の立体異性体、溶媒和物、若しくは互変異性体、並びに／あるいはＰＥ０、ＰＥ１、ＰＥ２、ＰＥ３、ＰＥ４、及びＰＥ５の薬学的に許容される塩、又はその立体異性体、溶媒和物、若しくは互変異性体のいずれかである。
一実施形態では、本発明の治療的組み合わせは、ヒト対象の治療に使用される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ヒトＰＤ－Ｌ１を標的化する。治療的組み合わせによる治療で期待される主な利益は、これらのヒト患者のリスク／利益比の向上である。本発明の組み合わせの投与は、単一の治療薬単独での個別投与と比較した場合、組み合わせが以下の改善された特性のうちの１つ以上を提供し得るという点で、個々の治療薬よりも有利であり得る：ｉ）最も活性な単一の薬剤よりも大きい抗がん効果、ｉｉ）相乗的若しくは高度に相乗的な抗がん活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルを低減しつつ、抗がん活性の増強をもたらす投与プロトコル、ｉｖ）毒性効果プロファイルの低減、ｖ）治療濃度域の増加、及び／又はｖｉ）治療薬の一方若しくは両方の生物学的利用能の増加。
特定の実施形態では、本発明は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び状態の治療を提供する。そのような疾患には、増殖性又は過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性疾患及び過剰増殖性疾患の例には、がん及び骨髄増殖性障害が含まれる。
別の実施形態では、がんは、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫、及び肉腫から選択される。そのようながんのより具体的な例には、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、消化管がん、腎がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎がん、前立腺がん、甲状腺がん、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽腫、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、胆道がん、及び頭頸部がんが含まれる。関心の疾患又は医学的障害は、ＷＯ２０１５１１８１７５、ＷＯ２０１８０２９３６７、ＷＯ２０１８２０８７２０、ＰＣＴ／ＵＳ１８／１２６０４、ＰＣＴ／ＵＳ１９／４７７３４、ＰＣＴ／ＵＳ１９／４０１２９、ＰＣＴ／ＵＳ１９／３６７２５、ＰＣＴ／ＵＳ１９／７３２２７１、ＰＣＴ／ＵＳ１９／３８６００、ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０６１５５８に開示されるもののいずれかから選択されてもよい。
様々な実施形態では、本発明の方法は、治療の第一選択、第二選択、第三選択、又はそれ以上の選択として使用される。治療の選択とは、異なる薬物による治療又は患者が受けた他の療法の順序を指す。第一選択療法レジメンは最初に行われる治療であり、第二選択療法又は第三選択療法は、それぞれ第一選択療法の後又は第二選択療法の後に行われる。したがって、第一選択療法は、疾患又は状態に対する最初の治療である。がん患者において、一次療法又は一次治療と呼ばれる第一選択療法は、外科手術、化学療法、放射線治療、又はこれらの療法の組み合わせであり得る。患者が肯定的な臨床転帰を示さなかったか、第一選択療法若しくは第二選択療法に対して準臨床的反応を示したのみであるか、又は肯定的な臨床反応を示したが、後に再発を経験し、時折、初期の肯定的な反応を示した初期の治療に対して耐性を示す疾患を有するかのいずれかのために、典型的には、患者は、その後の化学療法レジメン（第二又は第三選択療法）を受ける。
いくつかの実施形態では、本発明の治療的組み合わせは、後の治療の選択、特に第二選択以降のがんの治療に適用される。対象が少なくとも１ラウンドの以前のがん治療を受けていれば、以前の治療回数に制限はない。以前のがん治療のラウンドは、例えば１つ以上の化学療法剤、放射線療法、又は化学放射線療法によって対象を治療するために定義されたスケジュール／期間を指し、該対象は、そのような以前の治療で失敗したことがあり、該治療は完了したか又はスケジュールより早く終了したかのいずれかである。１つの理由は、がんが以前の治療に耐性であったか、又は耐性になったことであり得る。がん患者を治療するための現在の標準治療（ＳｏＣ）には、しばしば、毒性のある古い化学療法レジメンの投与が含まれる。このようなＳｏＣは、生活の質を妨げる可能性がある強力な有害事象（二次がんなど）のリスクが高いことに関連する。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の組み合わせ投与は、がん患者においてＳｏＣと同程度に有効であり、かつ、より良好な忍容性であり得る。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の作用様式は異なるため、本発明の治療的処置の投与が免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）の増強をもたらし得る可能性は低いと考えられる。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、前に治療された（pre-treated）再発性転移性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所進行ＮＳＣＬＣ、前に治療されたＳＣＬＣ ＥＤ、全身治療に適さないＳＣＬＣ、前に治療された再発性（relapsing）（再発性（recurrent)）又は転移性ＳＣＣＨＮ、再照射に適格な再発性ＳＣＣＨＮ、及び前に治療された低頻度マイクロサテライト状態不安定性（ＭＳＩ－Ｌ）又はマイクロサテライト状態安定性（ＭＳＳ）転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）の群から選択されるがんの第二選択治療又はそれ以降の治療において投与される。ＳＣＬＣ及びＳＣＣＨＮは、特に全身的に前治療される。ＭＳＩ－Ｌ／ＭＳＳｍＣＲＣは、全てのｍＣＲＣの８５％で発生する。
一実施形態では、がんは、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を示す。マイクロサテライト不安定性（「ＭＳＩ」）は、マイクロサテライト（ＤＮＡの短い反復配列）の反復数が、受け継がれたＤＮＡに含まれていた反復数とは異なる特定の細胞（腫瘍細胞など）のＤＮＡにおける変化であるか、又はそれを含む。マイクロサテライト不安定性は、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）システムによる複製関連エラーの修復の失敗から生じる。この失敗により、ゲノム全体にわたるが、特にマイクロサテライトとして知られる反復ＤＮＡの領域でミスマッチ変異の持続が可能となり、突然変異荷重の増加がもたらされる。ＭＳＩ－Ｈを特徴とする少なくともいくつかの腫瘍が特定の抗ＰＤ－１剤に対する反応を改善したことが示さている（Ｌｅ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７２（２６）：２５０９－２５２０；Ｗｅｓｔｄｏｒｐ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６５（１０）：１２４９－１２５９）。
いくつかの実施形態では、がんは、高頻度マイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定性状態（例えば、ＭＳＩ－Ｈ状態）を有する。いくつかの実施形態では、がんは、低頻度マイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定性状態（例えば、ＭＳＩ－Ｌ状態）を有する。いくつかの実施形態では、がんは、マイクロサテライト安定性のマイクロサテライト不安定状態（例えば、ＭＳＳ状態）を有する。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性状態は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）ベースのアッセイ、免疫組織化学（ＩＨＣ）ベースのアッセイ、及び／又はＰＣＲベースのアッセイによって評価される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、ＮＧＳによって検出される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、ＩＨＣによって検出される。いくつかの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、ＰＣＲによって検出される。
いくつかの実施形態では、がんは、高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）に関連する。いくつかの実施形態では、がんは、高いＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｈに関連する。いくつかの実施形態では、がんは、高いＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｌ又はＭＳＳに関連する。いくつかの実施形態では、がんは、高いＴＭＢに関連する子宮内膜がんである。いくつかの関連する実施形態では、子宮内膜がんは、高いＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｈに関連する。いくつかの関連する実施形態では、子宮内膜がんは、高いＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｌ又はＭＳＳに関連する。
いくつかの実施形態では、がんは、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）がんである。マイクロサテライト不安定性は、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）システムによる複製関連エラーの修復の失敗から生じ得る。この失敗により、ゲノム全体にわたるが、特にマイクロサテライトとして知られる反復ＤＮＡの領域におけるミスマッチ変異の持続が可能になり、特定の治療薬に対する反応を改善し得る突然変異荷重の増加がもたらされる。
いくつかの実施形態では、がんは、超変異がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ポリメラーゼイプシロン（ＰＯＬＥ）に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ポリメラーゼデルタ（ＰＯＬＤ）に変異を有する。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がん（例えば、ＭＳＩ－Ｈ又はＭＳＳ／ＭＳＩ－Ｌ子宮内膜がん）である。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＯＬＥ又はＰＯＬＤに変異を含むＭＳＩ－Ｈがん（例えば、ＰＯＬＥ又はＰＯＬＤに変異を含むＭＳＩ－Ｈ非子宮内膜がん）である。
いくつかの実施形態では、がんは、進行がんである。いくつかの実施形態では、がんは、転移性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、再発性がん（例えば、再発性婦人科がん、例えば、再発性上皮性卵巣がん、再発性卵巣がん、卵管がん、再発性原発性腹膜がん、又は再発子宮内膜がん）である。一実施形態では、がんは、再発性又は進行性である。
一実施形態では、がんは、虫垂がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん（特に食道扁平上皮癌）、卵管がん、胃がん、神経膠腫（びまん性橋膠腫など）、頭頸部がん（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭がん）、白血病（特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病）、肺がん（特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）））、リンパ腫（特にホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、中皮腫（特に悪性胸膜中皮腫）、メルケル細胞癌、神経芽腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、前立腺がん、腎がん、唾液腺腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫又は横紋筋肉腫）扁平上皮癌、軟部肉腫、胸腺腫、甲状腺がん、尿路上皮がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、又はウィルムス腫瘍から選択される。さらなる実施形態では、がんは、虫垂がん、膀胱がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、及び尿路上皮がんから選択される。さらなる実施形態では、がんは、子宮頸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭がん）、肺がん（特に非小細胞肺がん）、リンパ腫（特に非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、口腔がん、甲状腺がん、尿路上皮がん、又は子宮がんから選択される。別の実施形態では、がんは、頭頸部がん（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭がん）、肺がん（特に非小細胞肺がん）、尿路上皮がん、黒色腫、又は子宮頸がんから選択される。
一実施形態では、ヒトは、固形腫瘍を有する。一実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。一実施形態では、がんは、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ又はＨＮＳＣＣ）、胃がん、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、及び膵臓がんから選択される。一実施形態では、がんは、結腸直腸がん、子宮頸がん、膀胱がん、尿路上皮がん、頭頸部がん、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、食道がん、及び食道扁平上皮癌からなる群から選択される。一態様では、ヒトは、ＳＣＣＨＮ、結腸直腸がん、食道がん、子宮頸がん、膀胱がん、乳がん、頭頸部がん、卵巣がん、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、食道扁平上皮癌、非小細胞肺がん、中皮腫（例えば、胸膜悪性中皮腫）、及び前立腺がんのうちの１つ以上を有する。
別の態様では、ヒトは、液体腫瘍、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病を有する。
一実施形態では、がんは、頭頸部がんである。一実施形態では、がんは、ＨＮＳＣＣである。扁平上皮癌は、扁平上皮細胞と呼ばれる特定の細胞から生じるがんである。扁平上皮細胞は、皮膚の外層及び粘膜に見出さられる。粘膜は、気道及び腸などの体腔の内側を形成する湿った組織である。頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma）（ＨＮＳＣＣ）は、口、鼻、及び喉の粘膜に発生する。ＨＮＳＣＣは、ＳＣＣＨＮ及び頭頸部扁平上皮癌（squamous cell carcinoma of the head and neck）としても知られる。
ＨＮＳＣＣは、口（口腔）、口に近い喉の中央部（中咽頭）、鼻の後ろの空間（鼻腔と副鼻腔）、鼻腔に近い喉の上部（鼻咽頭）、ボイスボックス（喉頭）、又は喉頭近くの喉の下部（下咽頭）に生じ得る。がんは、場所によっては、口及び喉に異常な斑点若しくはただれ（open sore）（潰瘍）、異常な出血若しくは口の中の痛み、解消されない鼻づまり、喉の痛み、耳の痛み、嚥下時の痛み若しくは嚥下困難、声のかすれ、呼吸困難、又はリンパ節の拡大を引き起こし得る。
ＨＮＳＣＣは、リンパ節、肺、又は肝臓など身体の他の部分に転移し得る。
タバコの使用及びアルコールの消費は、ＨＮＳＣＣ発症の２つの最も重要なリスク要因であり、それらのリスクへの寄与は相乗的である。さらに、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、特にＨＰＶ－１６は、現在、確立された独立したリスク因子である。ＨＮＳＣＣ患者は、比較的不良な予後を有する。再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の状態に関係なく、特に困難であり、現在、当該技術分野で利用できる有効な治療選択肢は殆どない。ＨＰＶ陰性ＨＮＳＣＣでは、標準治療後、局所領域再発率が１９～３５％、遠隔転移率が１４～２２％であるのに対し、ＨＰ陽性ＶＨＮＳＣＣでは、それぞれ９～１８％及び５～１２％の率である。Ｒ／Ｍ疾患を有する患者の全生存期間の中央値は、第一選択化学療法の状況では１０～１３ヶ月、第二選択の状況では６ヶ月である。現在の標準治療は、セツキシマブを伴う又は伴わない白金ベースのダブレット化学療法である。第二選択標準治療の選択肢には、セツキシマブ、メトトレキサート、及びタキサンが含まれる。これらの化学療法剤はすべて重大な副作用に関連し、患者の１０～１３％しか治療に反応しない。既存の全身療法によるＨＮＳＣＣの退行は一過性であり、寿命が大幅に延びることはなく、実質的にすべての患者が悪性腫瘍で死亡する。
一実施形態では、がんは、頭頸部がんである。一実施形態では、がんは、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。一実施形態では、がんは、再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣである。一実施形態では、がんは、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）ＨＮＳＣＣである。一実施形態では、がんは、ＨＰＶ陰性又はＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣである。一実施形態では、がんは、局所進行性ＨＮＳＣＣである。一実施形態では、がんは、１％以上のＣＰＳ又は５０％以上のＴＰＳを有するＰＤ－Ｌ１陽性患者における、（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣなどのＨＮＳＣＣである。ＣＰＳ又はＴＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認の検査によって決定される。一実施形態では、がんは、ＰＤ－１阻害剤経験患者又はＰＤ－１阻害剤未経験患者におけるＨＮＳＣＣである。一実施形態では、がんは、ＰＤ－１阻害剤経験患者又はＰＤ－１阻害剤未経験患者におけるＨＮＳＣＣである。
一実施形態では、頭頸部がんは、中咽頭がんである。一実施形態では、頭頸部がんは、口腔がん（すなわち、口のがん）である。
一実施形態では、がんは、肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、肺扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺がんは、扁平上皮ＮＳＣＬＣなどの非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺がんは、ＡＬＫ転座肺がん（例えば、ＡＬＫ転座ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＬＫ転座が同定されたＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、肺がんは、ＥＧＦＲ変異肺がん（例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ変異が同定されたＮＳＣＬＣである。一実施形態では、がんは、１％以上のＴＰＳ又は５０％以上のＴＰＳを有するＰＤ－Ｌ１陽性患者におけるＮＳＣＬＣである。ＴＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイ又はＶＥＮＴＡＮＡ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認の検査によって決定される。
一実施形態では、がんは、黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、進行性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、転移性黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＭＳＩ－Ｈ黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＭＳＳ黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＰＯＬＥ変異黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ＰＯＬＤ変異黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、高ＴＭＢ黒色腫である。
一実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、結腸直腸がんは、進行性結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、結腸直腸がんは、転移性結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、結腸直腸がんは、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、結腸直腸がんは、ＭＳＳ結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、結腸直腸がんは、ＰＯＬＥ変異結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、結腸直腸がんは、ＰＯＬＤ変異結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、結腸直腸がんは、高ＴＭＢ結腸直腸がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、婦人科がん（すなわち、卵巣がん、卵管がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、子宮がん、若しくは原発性腹膜がん、又は乳がんなどの女性生殖器系のがん）である。いくつかの実施形態では、女性生殖器系のがんには、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、及び乳がんが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がん（例えば、漿液性又は明細胞卵巣がん）である。
いくつかの実施形態では、がんは卵管がん（例えば、漿液性又は明細胞卵管がん）である。いくつかの実施形態では、がんは、原発性腹膜がん（例えば、漿液性又は明細胞原発性腹膜がん）である。
いくつかの実施形態では、卵巣がんは、上皮癌である。上皮癌は、卵巣がんの８５％から９０％を構成する。歴史的には卵巣の表面から始まると考えられていたが、新しい証拠により、少なくとも一部の卵巣がんは卵管の一部における特別な細胞から始まることが示唆される。卵管は、女性の卵巣と女性生殖器系の一部である子宮とをつなぐ小さな管である。通常の女性生殖器系には、子宮の各側に１つずつ位置する、２つの卵管がある。卵管で発生したがん細胞は、早い段階で卵巣の表面に到達し得る。「卵巣がん」という用語は、卵巣、卵管、及び腹膜と呼ばれる腹腔の内膜から生ずる上皮がんを表すためにしばしば使用される。いくつかの実施形態では、がんは、胚細胞腫瘍であるか、又はそれを含む。胚細胞腫瘍は、卵巣の卵子産生細胞に発生する卵巣がんの一種である。いくつかの実施形態では、がんは、間質腫瘍であるか、又はそれを含む。間質腫瘍は、卵巣を一緒にくっつけておく結合組織細胞で発生し、該結合組織細胞は、エストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを作る組織である場合もある。いくつかの実施形態では、がんは、顆粒膜細胞腫瘍であるか、又はそれを含む。顆粒膜細胞腫瘍は、エストロゲンを分泌し、診断時に異常な腟出血をもたらす。いくつかの実施形態では、婦人科がんは、相同組換え修復欠損／相同修復欠損（ＨＲＤ）及び／又はＢＲＣＡ１／２変異に関連する。いくつかの実施形態では、婦人科がんは、白金感受性である。いくつかの実施形態では、婦人科がんは、白金ベースの治療に反応している。いくつかの実施形態では、婦人科がんは、白金ベースの治療に対する耐性を発達させている。いくつかの実施形態では、婦人科がんは、以前に（at one time）、白金ベースの療法に対して部分奏功又は完全奏功（例えば、最後の白金ベースの療法又は最後から２番目の白金ベースの療法に対する部分奏功又は完全奏功）を示したことがある。いくつかの実施形態では、婦人科がんは、現在、白金ベースの治療に耐性がある。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。通常、乳がんは、小葉として既知である乳腺の細胞又は乳管で生じる。それほど多くはないが、乳がんは、間質組織で発生し得る。これらには、乳房の脂肪結合組織及び繊維結合組織が含まれる。時間の経過とともに、乳がん細胞は、転移として知られるプロセスにおいて、脇下のリンパ節又は肺などの近くの組織に侵入し得る。乳がんの病期、腫瘍のサイズ、及びその成長速度はすべて、提供される治療の種類を決定する要因である。治療の選択肢には、腫瘍を切割る外科手術、化学療法及びホルモン療法を含む薬物治療、放射線療法、並びに免疫療法が含まれる。予後及び生存率は大きく異なり、５年相対生存率は、発生する乳がんの種類によって９８％～２３％で変動する。乳がんは、世界で２番目に多いがんであり、２０１２年には約１７０万人が新たに発症し、５番目に多いがんによる死亡原因であり、約５２１，０００人が死亡している。これらの症例のうち、約１５％は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、又はＨＥＲ２を発現しないトリプルネガティブである。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体発現陰性（１％未満の細胞）、プロゲステロン受容体発現陰性（１％未満の細胞）、及びＨＥＲ２陰性である乳がん細胞として特徴付けられる。一実施形態では、がんは、１％以上のＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤性免疫細胞（ＩＣ）を有するＰＤ－Ｌ１陽性患者におけるＴＮＢＣである。ＩＣは、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡによって承認される検査によって決定される。
いくつかの実施形態では、がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、ＰＲ陽性乳がん、ＰＲ陰性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、ＢＲＣＡ１／２陽性乳がん、ＢＲＣＡ１／２陰性がん、又はＴＮＢＣである。いくつかの実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、進行性乳房であるがん。いくつかの実施形態では、がんは、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、又はステージＩＶの乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、ステージＩＶの乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
一実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。子宮内膜がんは、女性生殖器官の最も一般的ながんであり、１００，０００人／年あたり１０～２０を占める。子宮内膜がん（ＥＣ）の年間新規症例数は、世界中で約３２５，０００と推定されている。さらに、ＥＣは閉経後の女性に最も多く発生するがんである。子宮内膜がんの約５３％は先進国で発生している。２０１５年には、約５５，０００例のＥＣが米国で診断され、現在、ＥＣでの使用について承認されている標的化療法はない。１Ｌ及び２Ｌの状況で進行性及び再発性ＥＣの生存率を改善する薬剤及びレジメンが必要である。米国では、２０１６年に約１０，１７０人がＥＣで死亡すると予測されている。最も一般的な組織形態は、類内膜腺癌であり、診断された症例の約７５～８０％を占める。他の組織学的形態には、子宮乳頭漿液性（１０％未満）、明細胞４％、粘液１％、扁平上皮１％未満、及び混合約１０％が含まれる。
病原性の観点から、ＥＣは２つの異なる種類、いわゆるＩ型とＩＩ型に分類される。Ｉ型の腫瘍は、低悪性度のエストロゲン関連類内膜癌（ＥＥＣ）であり、ＩＩ型は、非類内膜（ＮＥＥＣ）（主に漿液性及び明細胞）癌である。世界保健機関はＥＣの病理学的分類を更新し、ＥＣの９つの異なるサブタイプを認識しているが、ＥＥＣ及び漿液性癌（ＳＣ）が症例の大部分を占めている。ＥＥＣは、エストロゲン関連癌腫であり、これは閉経周辺期の患者に生じ、前駆病変（子宮内膜異型増殖症／類内膜上皮内腫瘍）が先行する。微視的には、低悪性度ＥＥＣ（ＥＥＣ１－２）は管状腺を含み、増殖性子宮内膜に幾分似ており、腺の融合及び篩状構造を伴う複雑な構造を有する。高悪性度ＥＥＣは、固体増殖パターンを示す。対照的に、ＳＣは、高エストロゲン症のない閉経後の患者に生じる。顕微鏡では、ＳＣは、厚い線維性又は浮腫性の乳頭を示し、腫瘍細胞、細胞出芽、及び大きな好酸球性細胞質を伴う未分化細胞の顕著な層状化を伴う。ＥＥＣの大部分は低悪性度の腫瘍（悪性度１及び２）であり、子宮に限定する場合、良好な予後を伴う。悪性度３ＥＥＣ（ＥＥＣ３）はアグレッシブな腫瘍であり、リンパ節転移の頻度が増加する。ＳＣは、エストロゲン刺激とは関係なく、非常にアグレッシブであり、主に年配の女性に発生する。ＥＥＣ３及びＳＣは高悪性度の腫瘍とみなされる。ＳＣ及びＥＥＣ３は、１９８８～２００１年までの監視、疫学、及び最終結果（ＳＥＥＲ）プログラムのデータを使用して比較されている。それらはそれぞれ、ＥＣの１０％及び１５％を占めていたが、がんによる死亡の３９％及び２７％をそれぞれ占めていた。子宮内膜がんは、次の４つの分子サブグループに分類することもできる：（１）超変異（ultramutated）／ＰＯＬＥ変異、（２）高変異（hypermutated）ＭＳＩ＋（例えば、ＭＳＩ－Ｈ又はＭＳＩ－Ｌ）；（３）低コピー数／マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）；（４）多コピー数／漿液性様。症例の約２８％が高頻度ＭＳＩである（Ｍｕｒａｌｉ，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．（２０１４））。いくつかの実施形態では、患者は、２Ｌ子宮内膜がんのミスマッチ修復欠損サブセットを有する。いくつかの実施形態では、子宮内膜がんは、転移性子宮内膜がんである。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＳＳ子宮内膜がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜がんを有する。
一実施形態では、がんは、子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、子宮頸がんは、進行性子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、子宮頸がんは、転移性子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、子宮頸がんは、ＭＳＩ－Ｈ子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、子宮頸がんは、ＭＳＳ子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、子宮頸がんは、ＰＯＬＥ変異子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、子宮頸がんは、ＰＯＬＤ変異子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、子宮頸がんは、高ＴＭＢ子宮頸がんである。一実施形態では、がんは、１％以上のＣＰＳを有するＰＤ－Ｌ１陽性患者の子宮頸がんである。ＣＰＳは、ＤａｋｏＩ ＨＣ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認の検査によって決定される。
一実施形態では、がんは、子宮がんである。いくつかの実施形態では、子宮がんは、進行性子宮がんである。いくつかの実施形態では、子宮がんは、転移性子宮がんである。いくつかの実施形態では、子宮がんは、ＭＳＩ－Ｈ子宮がんである。いくつかの実施形態では、子宮がんは、ＭＳＳ子宮がんである。いくつかの実施形態では、子宮がんは、ＰＯＬＥ変異子宮がんである。いくつかの実施形態では、子宮がんは、ＰＯＬＤ変異子宮がんである。いくつかの実施形態では、子宮がんは、高ＴＭＢ子宮がんである。
一実施形態では、がんは、尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、尿路上皮がんは、進行性尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、尿路上皮がんは、転移性尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、尿路上皮がんは、ＭＳＩ－Ｈ尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、尿路上皮がんは、ＭＳＳ尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、尿路上皮がんは、ＰＯＬＥ変異尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、尿路上皮がんは、ＰＯＬＤ変異尿路上皮がんである。いくつかの実施形態では、尿路上皮がんは、高ＴＭＢ尿路上皮がんである。一実施形態では、がんは、１０％以上のＣＰＳを有するＰＤ－Ｌ１陽性患者における尿路上皮がんである。ＣＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認の検査によって決定される。一実施形態では、がんは、５％以上のＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤性免疫細胞（ＩＣ）を有するＰＤ－Ｌ１陽性患者における尿路上皮がんである。ＩＣは、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認の検査によって決定される。
一実施形態では、がんは、甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、甲状腺がんは、進行性甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、甲状腺がんは、転移性甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、甲状腺がんは、ＭＳＩ－Ｈ甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、甲状腺がんはＭＳＳ甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、甲状腺がんは、ＰＯＬＥ変異甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、甲状腺がんは、ＰＯＬＤ変異甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、甲状腺がんは、高ＴＭＢ甲状腺がんである。
腫瘍は、「液体腫瘍」と称される場合もある、造血器（又は血液（hematologic）若しくは血液（hematological）若しくは血液関連）がん、例えば、血液細胞又は免疫細胞に由来するがんであり得る。血液腫瘍に基づく臨床状態の特定の例としては、白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、及び急性リンパ性白血病；形質細胞悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、意義不明（undetermined）（又は意義不明（unknown）若しくは意義不明（unclear））の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＬＩＳ）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症；リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などが含まれる。
一実施形態では、がんは、胃がん（ＧＣ）又は胃食道接合部がん（ＧＥＪ）である。一実施形態では、がんは、１％以上のＣＰＳを有するＰＤ－Ｌ１陽性患者におけるＧＣ又はＧＥＪである。ＣＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認の検査によって決定される。
一実施形態では、がんは、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である。一実施形態では、がんは、１０％のＣＰＳを有するＰＤ－Ｌ１陽性患者におけるＥＳＣＣである。ＣＰＳは、Ｄａｋｏ ＩＨＣ２２Ｃ３ ＰｈａｒｍＤｘアッセイなどのＦＤＡ又はＥＭＡ承認の検査によって決定される。
がんは、異常な数の芽細胞若しくは望ましくない細胞増殖が存在するか、又はリンパ系悪性腫瘍及び骨髄性悪性腫瘍の両方を含む血液がんと診断される任意のがんであり得る。骨髄性悪性腫瘍には、急性骨髄性（myeloid）（又は骨髄球性又は骨髄性（myelogenous）又は骨髄芽球性）白血病（未分化型又は分化型）、急性前骨髄性（promyeloid）（又は前骨髄球性又は前骨髄性（promyelogenous）又は前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（又は骨髄芽球性）白血病、急性単球性（又は単芽球性）白血病、赤白血病及び巨核球性（又は巨核芽球性）白血病が含まれるが、これらに限定されない。これらの白血病は、まとめて急性骨髄性（myeloid）（又は骨髄球性又は骨髄性（myelogenous））白血病と称される場合がある。骨髄性悪性腫瘍には、慢性骨髄性（myelogenous）（又は骨髄性（myeloid）又は骨髄球性）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（又は血小板増加症）、及び真性多血症（ＰＣＶ）を含むがこれらに限定されない、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）も含まれる。骨髄性悪性腫瘍には、不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と称される場合がある骨髄異形成（又は骨髄異形成症候群又はＭＤＳ）、並びに特発性骨髄化生を伴う又は伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含まれる。
一実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫である。造血器がんには、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、及び／又はリンパ節外部位に罹患し得るリンパ系悪性腫瘍も含まれる。リンパ系がんには、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）を含むがこれに限定されない、Ｂ細胞悪性腫瘍が含まれる。Ｂ－ＮＨＬは、インドレント（又は低悪性度）、中悪性度（又はアグレッシブ）、又は高悪性度（非常にアグレッシブ）であり得る。インドレントＢ細胞リンパ腫には、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）（節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬ、及び絨毛リンパ球を伴う脾臓ＭＺＬを含む）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ又は節外性辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ－ＮＨＬには、白血病の関与を伴う又は伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞型（又はグレード３又はグレード３Ｂ）リンパ腫、及び原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ－ＮＨＬには、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）、及びリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。他のＢ－ＮＨＬには、免疫芽球性リンパ腫（又は免疫細胞腫）、原発性浸出液リンパ腫、ＨＩＶ関連（又はＡＩＤＳ関連）リンパ腫、及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）又はリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性腫瘍にはまた、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性白血病（又はリンパ球性又はリンパ芽球性）白血病、及びキャッスルマン病が含まれるが、これらに限定されない。ＮＨＬにはまた、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫・非特定型（ＮＯＳ）を含むがこれに限定されないＴ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞性リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ種障害（ＡＩＬＤ）、鼻ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群が含まれ得る。
造血器がんにはまた、古典的ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、及びリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含む、ホジキンリンパ腫（又は疾患）も含まれる。造血器がんにはまた、形質細胞疾患又は多発性骨髄腫（ＭＭ）などのがん、例えば、くすぶり型ＭＭ、意義不明（undetermined）（又は意義不明（unknown）若しくは意義不明（unclear））の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＬＩＳ）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、及び原発性アミロイドーシス（ＡＬ）が含まれる。造血がんにはまた、多形核白血球（又は好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球、及びナチュラルキラー細胞を含む、追加の造血細胞の他のがんが含まれ得る。本明細書で「造血細胞組織」と称される造血細胞を含む組織には、骨髄、末梢血；胸腺；脾臓、及びリンパ節；末梢リンパ組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ組織（腸関連リンパ組織など）、扁桃腺、パイエル板及び虫垂、並びに他の粘膜に関連するリンパ組織、例えば、気管支内層も含まれる。
一実施形態では、治療は、ＨＮＳＣＣの第一選択治療又は第二選択治療である。一実施形態では、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの第一選択治療又は第二選択治療である。一実施形態では、治療は、再発性／転移性（１ＬＲ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの第一選択治療である。一実施形態では、治療は、ＰＤ－Ｌ１陽性である１ＬＲ／ＭＨＮＳＣＣの第一選択治療である。一実施形態では、治療は、再発性／転移性（２ＬＲ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの第二選択治療である。
一実施形態では、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１未経験ＨＮＳＣＣの第一選択治療、第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療である。一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の治療の第一選択治療、第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療は、ＨＮＳＣＣを経験したことがある。
いくつかの実施形態では、がんの治療は、がんの第一選択治療である。一実施形態では、がんの治療は、がんの第二選択治療である。いくつかの実施形態では、治療は、がんの第三選択治療である。いくつかの実施形態では、治療は、がんの第四選択治療である。いくつかの実施形態では、治療は、がんの第五選択治療である。いくつかの実施形態では、がんの上記第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療に対する以前の治療は、放射線療法、化学療法、外科手術、又は放射線化学療法のうちの１つ以上を含む。
一実施形態では、以前の治療は、例えば、パクリタキセル、ナブパクリタキセル、又はドセタキセルなどのジテルペノイド；ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビンなどのビンカアルカロイド；シスプラチン又はカルボプラチンなどの白金配位複合体；シクロホスファミド、メルファラン、又はクロラムブシルなどの窒素マスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；カルムスチンなどのニトロソ尿素；ダカルバジンなどのトリアゼン；ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシン又はドキソルビシンなどのアンスロサイクリン；ブレオマイシン；エトポシド又はテニポシドなどのエピポドフィロトキシン；フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、又はゲムシタビンなどの代謝拮抗剤抗悪性腫瘍剤；メトトレキサート；イリノテカン又はトポテカンなどのカンプトテシン；リツキシマブ；オファツムマブ；トラスツズマブ；セツキシマブ；ベキサロテン；ソラフェニブ；ラパチニブ、エルロチニブ又はゲフィチニブなどのｅｒｂＢ阻害剤；ペルツズマブ；イピリムマブ；ニボルマブ；フォルフォックス（FOLFOX）；カペシタビン；フォルフィリ（FOLFIRI）；ベバシズマブ；アテゾリズマブ；セリクレルマブ；オビノツズマブ、又はそれらの任意の組み合わせなどによる治療を含む。一実施形態では、がんの上記第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療に対する以前の治療は、イピリムマブ及びニボルマブを含む。一実施形態では、がんの上記第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療に対する以前の治療は、フォルフォックス、カペシタビン、フォルフィリ／ベバシズマブ、及びアテゾリズマブ／セリクレルマブを含む。一実施形態では、がんの上記第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療に対する以前の治療は、カルボプラチン／Ｎａｂ－パクリタキセルを含む。一実施形態では、がんの上記第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療に対する以前の治療は、ニボルマブ及び電気化学療法を含む。一実施形態では、がんの上記第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療に対する以前の治療は、放射線療法、シスプラチン、及びカルボプラチン／パクリタキセルを含む。
一実施形態では、治療は、頭頸部がん（特に、頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭がん）の第一選択治療又は第二選択治療である。一実施形態では、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの第一選択治療又は第二選択治療である。一実施形態では、治療は、再発性／転移性（１ＬＲ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの第一選択治療である。一実施形態では、治療は、ＰＤ－Ｌ１陽性である１ＬＲ／ＭＨＮＳＣＣの第一選択治療である。一実施形態では、治療は、再発性／転移性（２ＬＲ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの第二選択治療である。
一実施形態では、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１未経験ＨＮＳＣＣの第一選択治療、第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療である。一実施形態では、治療は、ＨＮＳＣＣ経験ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の第一選択治療、第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療である。
いくつかの実施形態では、治療は、治療前（ベースラインレベルなど）と比較して、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、及びＮＫ細胞を含む腫瘍浸潤リンパ球の増加、Ｔ細胞の増加、グランザイムＢ＋細胞の増加、増殖腫瘍細胞の減少、並びに活性化Ｔ細胞の増加のうちの１つ以上をもたらす。活性化されたＴ細胞は、ＯＸ４０及びヒト白血球抗原ＤＲのより大きい発現によって観察され得る。いくつかの実施形態では、治療は、治療前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１のアップレギュレーションをもたらす。
一実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１つの新生物剤又はがん補助剤を上記ヒトに投与することをさらに含む。本発明の方法はまた、がん治療の他の治療方法とともに使用されてもよい。
典型的には、治療される感受性の腫瘍などの腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤又はがん補助剤が、本発明におけるがんの治療において共投与されてもよい。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ， Ｔ．Ｓ． Ｌａｗｒｅｎｃｅ， ａｎｄ Ｓ．Ａ． Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ （ｅｄｉｔｏｒｓ），１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ５，２０１４），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。
一実施形態では、ヒトは、１つ以上の異なるがん治療モダリティで以前に治療されている。いくつかの実施形態では、がん患者集団中の患者の少なくとも一部は、手術、放射線療法、化学療法、又は免疫療法などの１つ以上の療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、がん患者集団中の患者の少なくとも一部は、化学療法（例えば、白金ベースの化学療法）で以前に治療されている。例えば、２つの選択のがん治療を受けた患者は、２Ｌがん患者（２Ｌ ＮＳＣＬＣ患者など）として特定することができる。いくつかの実施形態では、患者は、第二選択又はそれ以降の選択のがん治療を受けている（例えば、２Ｌ＋子宮内膜がん患者などの２Ｌ＋がん患者）。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＰＤ－１療法などの抗体療法で以前に治療されたことがない。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの選択のがん治療を以前に受けたことがある（例えば、患者は、少なくとも１つの選択のがん治療又は少なくとも２つの選択のがん治療を以前に受けたことがある）。いくつかの実施形態では、患者は、転移性がんのための少なくとも１つの選択の治療を以前に受けたことがある（例えば、患者は、転移性がんのための１つ又は２つの選択の治療を以前に受けたことがある）。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤による治療に耐性がある。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＤ－１阻害剤による治療に耐性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＤ－１阻害剤による治療に対して対象を感作する。
一実施形態では、がんは、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４陽性がんである。いくつかの実施形態では、がんは、そのＭＣＴ４レベルがＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与する前に所定のＭＣＴ４レベルを超える場合、ＭＣＴ４陽性がんであるとみなされる。ＭＣＴ４阻害剤を加えることは、先天性の腫瘍耐性メカニズム又は例えばビントラファスプアルファなどの免疫療法剤による治療の結果としての腫瘍耐性メカニズムの発現のいずれかに起因して、ベースライン、すなわち、所定の値と比較してＭＣＴ４発現の増加を示す対象において特に有益である。一実施形態では、がんは、がん療法、好ましくは免疫療法、より好ましくはチェックポイント阻害剤治療に対して先天的に耐性であるか、あるいはがんは、各場合において部分的に又は完全に、以前のがん療法、好ましくは免疫療法、より好ましくはチェックポイント阻害剤治療に対して耐性であったか、又は耐性となったものである。腫瘍におけるＭＣＴ４のアップレギュレーションは、優勢な免疫耐性腫瘍環境及びチェックポイント阻害剤治療に対する回避経路を誘導する。本発明の一態様では、がんは、チェックポイント阻害剤治療に対する回避経路を誘導又は提供するＭＣＴ４陽性がん（アップレギュレートされたＭＣＴ４発現を有する）である。このようなＭＣＴ４陽性がんは、チェックポイント阻害剤の活性を抑制する。チェックポイント阻害剤と組み合わせてこの経路を阻害することにより、抗腫瘍反応が回復及び増強される。したがって、ＭＣＴ４は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の組み合わせ療法を受け、それに反応する患者を選択するための有用な予測バイオマーカーである。
特定の実施形態では、治療されるがんは、ＰＤ－Ｌ１陽性である。例えば、特定の実施形態では、治療されるがんは、ＰＤ－Ｌ１＋発現（例えば、高いＰＤ－Ｌ１発現）を示す。例えばがん又は腫瘍上のＰＤ－Ｌ１などのバイオマーカーを検出する方法は、当該技術分野で日常的であり、本明細書で企図される。非限定的な例には、免疫組織化学、免疫蛍光、及び蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）が含まれる。いくつかの実施形態では、高ＰＤ－Ｌ１がんを有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約１２００ｍｇの用量でＱ２Ｗで静脈内投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、高ＰＤ－Ｌ１がんを有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約１８００ｍｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、高ＰＤ－Ｌ１がんを有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約２１００ｍｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与することよって治療される。いくつかの実施形態では、高ＰＤ－Ｌ１がんを有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約２４００ｍｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与することによって治療される。いくつかの実施形態では、高ＰＤ－Ｌ１がんを有する対象又は患者は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を約１５ｍｇ／ｋｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与することによって治療される。
特定の実施形態では、投与レジメンは、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものを約０．０１～３０００ｍｇの用量（例えば、約０．０１ｍｇの用量；約０．０８ｍｇの用量；約０．１ｍｇの用量；約０．２４ｍｇの用量；約０．８ｍｇの用量；約１ｍｇの用量；約２．４ｍｇの用量；約８ｍｇの用量；約１０ｍｇの用量；用量約２０ｍｇの用量；約２４ｍｇの用量；約３０ｍｇの用量；約４０ｍｇの用量；約４８ｍｇの用量；約５０ｍｇの用量；約６０ｍｇの用量；約７０ｍｇの用量；約８０ｍｇの用量；約９０ｍｇの用量；約１００ｍｇの用量；約１６０ｍｇの用量；約２００ｍｇの用量；約２４０ｍｇの用量；約３００ｍｇの用量；約４００ｍｇの用量；約５００ｍｇの用量；約６００ｍｇの用量；約７００ｍｇの用量；約８００ｍｇの用量；約９００ｍｇの用量；約１０００ｍｇの用量；約１１００ｍｇの用量；約１２００ｍｇの用量；約１３００ｍｇの用量；約１４００ｍｇの用量；約１５００ｍｇの用量；約１６００ｍｇの用量；約１７００ｍｇの用量；約１８００ｍｇの用量；約１９００ｍｇの用量；約２０００ｍｇの用量；約２１００ｍｇの用量；約２２００ｍｇの用量；約２３００ｍｇの用量；約２４００ｍｇの用量；約２５００ｍｇの用量；約２６００ｍｇの用量；約２７００ｍｇの用量；約２８００ｍｇの用量；約２９００ｍｇの用量；又は約３０００ｍｇの用量）で投与することを含む。いくつかの実施形態では、用量は、約５００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態では、用量は約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約２４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの用量は、約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇの用量；約０．００３ｍｇ／ｋｇの用量；約０．０１ｍｇ／ｋｇの用量；約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量；約０．１ｍｇ／ｋｇの用量；約０．３ｍｇ／ｋｇの用量；約１ｍｇ／ｋｇの用量；約２ｍｇ／ｋｇの用量；約３ｍｇ／ｋｇの用量；約１０ｍｇ／ｋｇの用量；約１５ｍｇ／ｋｇの用量；又は約３０ｍｇ／ｋｇの用量）である。
本明細書に開示されるすべての固定用量は、８０ｋｇの基準体重に基づく体重の投与と同等であると考えられる。したがって、２４００ｍｇの固定用量に言及する場合、３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量がそれとともに同様に開示される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の軽鎖及び重鎖配列は、配列番号１５及び配列番号１７又は配列番号１５及び配列番号１８にそれぞれ対応し、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の用量は、３０ｍｇ／ｋｇである。
一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、２～６週間（例えば、２、３、又は４週間、特に３週間）に１回投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、２週間に１回（「Ｑ２Ｗ」）投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、３週間に１回（「Ｑ３Ｗ」）投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、６週間に１回（「Ｑ６Ｗ」）投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、２～６回の投与サイクル（例えば、最初の３回、４回、又は５回の投与サイクル、特に最初の４回の投与サイクル）にわたってＱ３Ｗで投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の軽鎖及び重鎖配列は、配列番号１５及び配列番号１７又は配列番号１５及び配列番号１８にそれぞれ対応し、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質はＱ３Ｗで投与される。
特定の実施形態では、約１２００ｍｇの抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、対象にＱ２Ｗで投与される。特定の実施形態では、約２４００ｍｇの抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、対象にＱ３Ｗで投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の軽鎖及び重鎖配列は、配列番号１５及び配列番号１７又は配列番号１５及び配列番号１８にそれぞれ対応し、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、３０ｍｇ／ｋｇの用量でＱ３Ｗで投与される。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、ＭＣＴ４阻害剤を約０．０１～５０００ｍｇの用量（例えば、約０．０１ｍｇの用量；約０．０８ｍｇの用量；約０．１ｍｇの用量；約０．２４ｍｇの用量；約０．８ｍｇの用量；約１ｍｇの用量；約２．４ｍｇの用量；約８ｍｇの用量；約１０ｍｇの用量；約２０ｍｇの用量；約２４ｍｇの用量；約３０ｍｇの用量；約４０ｍｇの用量；約４８ｍｇの用量；約５０ｍｇの用量；約６０ｍｇの用量；約７０ｍｇの用量；約８０ｍｇの用量；約９０ｍｇの用量；約１００ｍｇの用量；約１６０ｍｇの用量；約２００ｍｇの用量；約２４０ｍｇの用量；約３００ｍｇの用量；約４００ｍｇの用量；約５００ｍｇの用量；約６００ｍｇの用量；約７００ｍｇの用量；約８００ｍｇの用量；約９００ｍｇの用量；約１０００ｍｇの用量；約１１００ｍｇの用量；約１２００ｍｇの用量；約１３００ｍｇの用量；約１４００ｍｇの用量；約１５００ｍｇの用量；約１６００ｍｇの用量；約１７００ｍｇの用量；約１８００ｍｇの用量；約１９００ｍｇの用量；約２０００ｍｇの用量；約２１００ｍｇの用量；約２２００ｍｇの用量；約２３００ｍｇの用量；約２４００ｍｇの用量；約２５００ｍｇの用量；約２６００ｍｇの用量；約２７００ｍｇの用量；約２８００ｍｇの用量；約２９００ｍｇの用量；約３０００ｍｇの用量；約３１００ｍｇの用量；約３２００ｍｇの用量；約３３００ｍｇの用量；約３４００ｍｇの用量；約３５００ｍｇの用量；約３６００ｍｇの用量；約３７００ｍｇの用量；約３８００ｍｇの用量；約３９００ｍｇの用量；約４０００ｍｇの用量；約４１００ｍｇの用量；約４２００ｍｇの用量；約４３００ｍｇの用量；約４４００ｍｇの用量；約４５００ｍｇの用量；約４６００ｍｇの用量；約４７００ｍｇの用量；約４８００ｍｇの用量；約４９００ｍｇの用量；又は約５０００ｍｇの用量））で投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤の用量は、約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇの用量；約０．００３ｍｇ／ｋｇの用量；約０．０１ｍｇ／ｋｇの用量；約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量；約０．１ｍｇ／ｋｇの用量；約０．３ｍｇ／ｋｇの用量；約１ｍｇ／ｋｇの用量；約２ｍｇ／ｋｇの用量；約３ｍｇ／ｋｇの用量；約１０ｍｇ／ｋｇの用量；約１５ｍｇ／ｋｇの用量；又は約３０ｍｇ／ｋｇの用量）である。一実施形態では、そのような用量のＭＣＴ４阻害剤は、ＢＩＤで経口投与される。
一実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、１日に１回、２回、３回、又は４回投与される。一実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、１日１回（「ＱＤ」）、特に逐次的に投与される。一実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、１日２回（「ＢＩＤ」）、特に逐次的に投与される。一実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、１日３回（「ＴＩＤ」）、特に逐次的に投与される。一実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、１日４回（「ＱＩＤ」）、特に逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は絶食条件下で患者に投与され、用量は上記及び本明細書で企図されるもののいずれかである。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は摂食条件下で患者に投与され、用量は上記及び本明細書で企図されるもののいずれかである。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、例えばＢＩＤで、経口投与される。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、３～４週間にわたって、例えばＢＩＤで経口投与される。
特定の実施形態では、約１２００ｍｇの抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプ・アルファのアミノ酸配列を有するものが、Ｑ２Ｗで対象に投与され、ＭＣＴ４阻害剤が、上記用量のいずれかでＢＩＤで投与される。特定の実施形態では、約２４００ｍｇの抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものが、Ｑ３Ｗで対象に投与され、ＭＣＴ４阻害剤が、上記用量のいずれかでＢＩＤで投与される。
本発明の組み合わせによる治療に加えて、患者の健康のために必要であると考えられる同時療法は、担当医の裁量で付与されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の１つ以上の疾患又は障害の重症度又は進行を治療し、安定化し、又は軽減する方法であって、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を化学療法、放射線療法、又は化学放射線療法などの追加の療法と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、ＭＣＴ４及びＭＣＴ１の両方の二重阻害から利益を受ける、ＭＣＴ活性によって影響を受ける医学的状態又は病態の治療、予防、抑制、及び／又は改善を提供するために、ＭＣＴ４阻害剤がＭＣＴ１阻害も示さない範囲において、本発明の化合物をＭＣＴ１阻害を特に主に又はさらには選択的に示す他の化合物とさらに組み合わせてもよい。本発明の化合物と組み合わせるためのＭＣＴ１阻害剤の例は、ＡＺＤ３９６５（５－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチル－イソオキサゾリジン－２－カルボニル）－１－イソプロピル－３－メチル－６－（３－メチル－５－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン）、ＢＡＹ－８００２（２－（５－ベンゼンスルホニル－２－クロロ－ベンゾイルアミノ）－安息香酸）として知られているもの、並びにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７３１７及びＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，５５８に記載のものである。
一実施形態では、化学療法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤とともに同時に又は逐次的にさらに投与される。一実施形態では、化学療法はさらに、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤とともに同時に又は逐次的に、ＰＤ－１阻害剤未経験患者に投与される。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、同時に又は逐次的にＰＤ－Ｌ１陽性患者及び／又はＭＣＴ４陽性患者に投与される。
一実施形態では、放射線療法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤とともに同時に又は逐次的にさらに投与される。いくつかの実施形態では、放射線療法は、全身放射線療法、外照射放射線療法、画像誘導放射線療法、トモセラピー、定位放射線手術、体幹部定位放射線療法、及び陽子線治療からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、放射線療法は、外照射放射線療法、内部放射線療法（小線源療法）、又は全身放射線療法を含む。例えば、Ａｍｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ．“Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ｂｏｄｙ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ（ＳＢＲＴ） ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ： ａ ｒｅｖｉｅｗ”９：２１０（２０１４）；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ．“Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ”１１（１）：１１５（２０１６）；Ｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ “Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ”（２４）（２３）５７９２－５８０６；及びＹａｍｏａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ“Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌｓ”９３（４）：７３７－７４５（２０１５）を参照のこと。
いくつかの実施形態では、放射線療法には、外照射放射線療法が含まれ、外照射放射線療法には、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）、トモセラピー、定位放射線手術、体幹部定位放射線療法、陽子線治療、又は他の荷電粒子ビームが含まれる。
いくつかの実施形態では、放射線療法には体幹部定位放射線療法が含まれる。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤による治療に加えて、さらなる組み合わせ治療はない。一実施形態では、そのような治療の選択において、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤による治療に加えて、さらなる治療はない。
ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、上記で提示した障害の重症度を治療又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与される。必要な正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なるであろう。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、同時に、別々に、又は逐次的に、任意の順序で投与される。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び及びＭＣＴ４阻害剤は、任意の順序で（すなわち、同時に又は逐次的に）患者に投与され、化合物は、別々の組成物、製剤、若しくは単位剤形であってもよいし、又は単一の組成物、製剤、若しくは単位剤形で一緒であってもよい。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、一緒に治療上有効な量（例えば、相乗的に有効な量）で、同時又は逐次的に、任意の順序で、例えば、本明細書に記載の量に対応する１日投与量又は断続的投与量で投与される。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の個々の組み合わせパートナーは、治療過程中の異なる時点で別々に、又は同時に投与することができる。典型的には、そのような組み合わせ療法では、個々の化合物は、別々の医薬組成物又は医薬に製剤化される。化合物が別々に製剤化される場合、個々の化合物は、同時に又は逐次的に、任意選択的に異なる経路を介して投与することができる。任意選択的に、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の各々の治療レジメンは、異なるが重複する送達レジメン（例えば、毎日、１日２回、対単回の投与、又は毎週）を有する。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を含む同じ組成物で同時に投与される。特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、別々の組成物で同時に投与され、すなわち、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、それぞれ別々の単位剤形で同時に投与され、任意選択的に、同時に、別々に、又は逐次的に、任意の順序で、放射線療法とともに投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、融合されており、ＭＣＴ４阻害剤とは別々の単位剤形で投与され、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、同時に又は逐次的に、任意の順序で、ＭＣＴ４阻害剤とともに投与される。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、適切な投与プロトコルに従って、同じ日又は異なる日に、任意の順序で投与されることが理解される。したがって、本発明は、同時又は交互治療のすべてのそのようなレジメンを包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗで投与され、ＭＣＴ４阻害剤は、ＢＩＤで投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤は、同時に、別々に、又は逐次的に、任意の順序で投与される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤は、別々の組成物、製剤、若しくは単位剤形で、任意の順序で（すなわち同時に又は逐次的に）患者に投与されるか、又は単一の組成物、製剤、若しくは単位剤形で一緒に患者に投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、及びＭＣＴ４阻害剤は、同時又は逐次的に、任意の順序で、一緒に治療上有効な量（例えば、相乗的に有効な量）で、例えば、本明細書に記載の量に対応する１日投与量又は断続的投与量で投与される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、及びＭＣＴ４阻害剤の個々の組み合わせパートナーは、治療過程中の異なる時点で別々に、又は分割若しくは単一の組み合わせの形式で同時に投与されてもよい。典型的には、そのような組み合わせ療法では、個々の化合物が別々の医薬組成物又は医薬に製剤化される。別々に製剤化する場合、個々の化合物は、同時に又は逐次的に、任意選択的に異なる経路を介して投与することができる。任意選択的に、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤の各々の治療レジメンは、異なるが重複する送達レジメン（例えば、毎日、１日２回、対単一の投与、又は毎週）を有する。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、及びＭＣＴ４阻害剤の前、それと実質的に同時に、又はその後に送達されてもよい。特定の実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤を含む同じ組成物中で同時に投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤は、別々の組成物中で同時に投与され、すなわち、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤は、それぞれ別の単位剤形で同時に投与される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤は、適切な投与プロトコルに従って、同じ日又は異なる日に、任意の順序で投与されることが理解される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、例えば静脈内注入又は注射により、Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗで投与され、ＭＣＴ４阻害剤は、ＢＩＤで、例えば経口投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＭＣＴ４阻害剤のうちの１つ以上が、治療を必要とする患者に、第１の用量で第１の間隔で第１の期間にわたって、及び第２の用量で第２の間隔で第２の期間にわたって投与される。そのような第１及び第２の期間は、治療の先行期及び維持期であり得る。組み合わせでのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＭＣＴ４阻害剤のうちの１つ以上において、第１の期間と第２の期間との間に休止期間があってもよく、その間、薬剤は患者に投与されない。いくつかの実施形態では、第１の期間と第２の期間との間に休止期間がある。いくつかの実施形態では、休止期間は、１日～３０日である。いくつかの実施形態では、休止期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、又は３１日である。いくつかの実施形態では、休止期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、又は１５週間である。
いくつかの実施形態では、第１の用量及び第２の用量は同じである。いくつかの実施形態では、第１の用量及び第２の用量は異なる。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの第１の用量及び第２の用量は、約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの第１の用量及び第２の用量は、約２４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの第１の用量は約１２００ｍｇであり、第２の用量は約２４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものの第１の用量は約２４００ｍｇであり、第２の用量は約１２００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔は同じである。いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔はＱ２Ｗである。いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔はＱ３Ｗである。いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔はＱ６Ｗである。いくつかの実施形態では、第１の間隔及び第２の間隔は異なる。いくつかの実施形態では、第１の間隔はＱ２Ｗであり、第２の間隔はＱ３Ｗである。いくつかの実施形態では、第１の間隔はＱ３Ｗであり、第２の間隔はＱ６Ｗである。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、１２００ｍｇの第１の用量でＱ２Ｗで、２～６回の投与サイクルの第１の期間（例えば、最初の３、４、又は５回の投与サイクル、特に最初の４回の投与サイクル）にわたって投与され、２４００ｍｇの第２の用量でＱ３Ｗで、治療が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象のため、又は医師による決定で）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、１２００ｍｇの第１の用量でＱ２Ｗで、最初の３回の投与サイクルにわたって投与され、２４００ｍｇの第２の用量でＱ３Ｗ以上で、治療が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象のため、又は医師による決定で）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、１２００ｍｇの第１の用量でＱ２Ｗで、最初の４回の投与サイクルにわたって投与され、２４００ｍｇの第２の用量でＱ３Ｗ以上で、治療が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象のため、又は医師による決定で）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、１２００ｍｇの第１の用量でＱ２Ｗで、最初の５回の投与サイクルにわたって投与され、２４００ｍｇの第２の用量でＱ３Ｗ以上で、治療が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象のため、又は医師による決定で）投与される。
ＭＣＴ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、及びＴＧＦβ阻害剤のうちの１つ又は２つの化合物による最初の治療、その後の３つの化合物のすべてによる治療があり得ることが理解される。単剤療法としてのＭＣＴ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、又は融合されたＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の患者への最初の投与と本明細書に記載の組み合わせ療法としてのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の投与との間に、治療しない又は投与しない期間を例えば定義されたサイクル数にわたって設けてもよい。例えば、単剤療法による最初の投与後、本明細書に記載の組み合わせ療法を投与する前に、３週間、６週間、又は１２週間の１サイクル又は２サイクルにわたって患者に治療を行わなくてもよい。したがって、一実施形態では、患者に、最初に、本明細書に記載の単剤療法としてＭＣＴ４阻害剤が投与され、次いで、患者に本明細書に記載の組み合わせ療法としてＭＣＴ４阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤とともに投与する前に、３週間、６週間、又は１２週間の１サイクル又は２サイクルにわたって治療を行わない。一実施形態では、患者に、最初に、本明細書に記載の単剤療法としてＰＤ－１阻害剤及び／又はＴＧＦβ阻害剤が投与され、次いで、患者に本明細書に記載の組み合わせ療法としてＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤をＭＣＴ４阻害剤とともに投与する前に、３週間、６週間、又は１２週間の１サイクル又は２サイクルにわたって治療を行わない。
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、経鼻、口腔、膣、又は移植されたリザーバーを介して投与される。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、経口、腹腔内、皮下、又は静脈内投与される。一実施形態では、組成物は、静脈内注入又は注射によって投与される。別の実施形態では、組成物は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、静脈内注入又は注射によって投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。一実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、経口投与される。一実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、静脈内注入又は注射によって投与され、ＭＣＴ４阻害剤は、経口投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、静脈内（例えば、静脈内注入として）又は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、約１２００ｍｇ又は約２４００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、約１２００ｍｇの用量でＱ２Ｗで静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、約２４００ｍｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものは、約１５ｍｇ／ｋｇの用量でＱ３Ｗで静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、上記用量のうちの１つで経口投与される。いくつかの実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、上記用量のいずれかでＢＩＤで経口投与される。
いくつかの実施形態では、患者に、最初に、単剤療法レジメンとして約１２００ｍｇの用量の抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものが投与され、次いで、組み合わせ療法として約１２００ｍｇの用量の抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質がＭＣＴ４阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、患者に、最初に、単剤療法レジメンとして約２４００ｍｇの用量の抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものが投与され、次いで、組み合わせ療法として約２４００ｍｇの用量の抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質がＭＣＴ４阻害剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、患者に、最初に、単剤療法レジメンとしてＭＣＴ４阻害剤が投与され、次いで、組み合わせ療法レジメンとしてＭＣＴ４阻害剤が約１２００ｍｇの用量の抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものとともに投与される。いくつかの実施形態では、患者に、最初に、単剤療法レジメンとしてＭＣＴ４阻害剤が投与され、次いで、組み合わせ療法レジメンとしてＭＣＴ４阻害剤が約２４００ｍｇの用量の抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものとともに投与される。
いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＭＣＴ４阻害剤を最初に受ける前にＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＭＣＴ４阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を最初に受ける前にＭＣＴ４阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤を最初に受ける前にＰＤ－１阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＰＤ－１阻害剤を最初に受ける前にＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＰＤ－１阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤を最初に受ける前にＴＧＦβ阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＴＧＦβ阻害剤を最初に受ける前にＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＴＧＦβ阻害剤を受けるステップを含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＭＣＴ４阻害剤を最初に受ける前に抗ＰＤ（Ｌ）１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＭＣＴ４阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を最初に受ける前にＭＣＴ４阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ１抗体）及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体及びＭＣＴ４阻害剤を最初に受ける前に抗ＰＤ（Ｌ）１抗体を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体及びＭＣＴ４阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体を最初に受ける前にＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体及びＭＣＴ４阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体及びＭＣＴ４阻害剤を最初に受ける前にＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体及びＭＣＴ４阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を最初に受ける前に抗ＰＤ（Ｌ）１抗体及びＭＣＴ４阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を受けるステップを含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＭＣＴ４阻害剤を最初に受ける前に例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＭＣＴ４阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を最初に受ける前にＭＣＴ４阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＭＣＴ４阻害剤を最初に受ける前に例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、ＭＣＴ４阻害剤を受けるステップを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせレジメンは、（ａ）医師の指示又は管理下で、対象が、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を最初に受ける前にＭＣＴ４阻害剤を受けるステップ、及び（ｂ）医師の指示又は管理下で、対象が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を受けるステップを含む。
。
ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を含む組み合わせも提供される。抗ＰＤ（Ｌ）１抗体、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体、及びＭＣＴ４阻害剤を含む組み合わせも提供される。ＭＣＴ４阻害剤並びに融合されたＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む組み合わせも提供される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質並びにＭＣＴ４阻害剤を含む組み合わせも提供される。いくつかの実施形態では、上記組み合わせのいずれも、医薬として使用するため、又はがんの治療に使用するためのものである。
上記の様々な実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質又は抗ＰＤ－１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合され得ることが理解されるべきである。
医薬製剤及びキット
本明細書に記載のＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤は、医薬製剤又はキットの形態であってもよい。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＧＦβ阻害剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、融合されたＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本本発明は、ＭＣＴ４阻害剤を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化学療法剤の薬学的に許容される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＣＴ４阻害剤並びに融合されたＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体などの少なくともさらなる薬学的に許容される賦形剤又は補助剤を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、融合されたＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤、例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を含む組成物は、ＭＣＴ４阻害剤を含む組成物とは別である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は、例えば、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合され、同じ組成物中にＭＣＴ４阻害剤とともに存在する。
このような薬学的に許容される組成物の例は、本明細書に以下でさらに記載される。
本発明の組成物は、様々な形態であってもよい。これらには、液体、半固体、及び固体剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射用溶液及び注入可能溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム、及び座薬が含まれる。
本発明の組成物に使用される薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物をさらに含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤を含むことができる。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又は乳剤、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、滅菌固定油が従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブランド固定油（bland fixed oil）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に溶解若しくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下又は筋肉内注射からの吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成してもよい。吸収速度は溶解速度に依存し、これは次いで結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与されたＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤及び／又はＭＣＴ４阻害剤の吸収の遅延は、化合物を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び／又はＭＣＴ４阻害剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比率及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射用製剤もまた、身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって調製される。
直腸又は膣投与のための組成物は、座薬であり得、これは、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔で溶けて活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することによって調製することができる。
経口投与のための剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び粒剤、水性懸濁剤、又は溶液剤が含まれる。固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含んでもよい。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質ゼラチンカプセルの充填剤として使用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択的に乳白剤を含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみで、又は腸管の特定の部分で優先的に、任意選択的に遅延様式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び／又はＭＣＴ４阻害剤はまた、上記の１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤化技術の分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び／又はＭＣＴ４阻害剤は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、又はデンプンと混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤及び他の打錠補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意選択的に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分のみで、又は腸管の特定の部分で優先的に、任意選択的に遅延様式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び／又はＭＣＴ４阻害剤の局所又は経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液、スプレー剤、吸入剤、又はパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、必要とされ得る薬学的に許容される担体及び任意の防腐剤又は緩衝剤と混合される。この化合物の局所投与のための例示的な担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水である。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤化することができる。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流れを増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることによって制御することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、任意選択的に経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。そのような組成物は、医薬製剤の分野における周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製される。
さらなる態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＰＤ－１阻害剤をＭＣＴ４阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットに関する。ＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＭＣＴ４阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。ＴＧＦβ阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＴＧＦβ阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、抗ＰＤ－Ｌ１抗体をＭＣＴ４阻害剤及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。ＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＭＣＴ４阻害剤を抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＰＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体を抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤をＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体をＭＣＴ４と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものと、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質をＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。ＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤をＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。ＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤をＰＤ－１阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＭＣＴ４阻害剤をＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体及びＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体及びＭＣＴ４阻害剤を抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体、及びＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体、及びＭＣＴ４と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えばビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するもの及びＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるために、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットも提供される。キットは、第１の容器、第２の容器、第３の容器及び添付文書を含むことができ、第１の容器は、少なくとも１用量のＰＤ－１阻害剤を含み、第２の容器は、少なくとも１用量のＭＣＴ４阻害剤を含み、第３の容器は、少なくとも１用量のＴＧＦβ阻害剤を含み、添付文書は、３つの化合物を使用して、がんについて対象を治療するための説明書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含み、第１の容器は、少なくとも１用量の抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラファスプアルファのアミノ酸配列を有するものを含み、第２の容器は、少なくとも１用量のＭＣＴ４阻害剤を含み、添付文書は、２つの化合物を使用して、がんについて対象を治療するための説明書を含む。第１、第２、及び第３の容器は、同じ又は異なる形状（例えば、バイアル、注射器、及びボトル）及び／又は材料（例えば、プラスチック又はガラス）で構成されてもよい。キットは、医薬を投与するのに有用であり得る他の材料、例えば、希釈剤、フィルター、ＩＶバッグ及びライン、針及び注射器をさらに含んでもよい。説明書には、薬剤が、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、ＦＡＣＳ、又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって、ＰＤ－Ｌ１陽性と検査されたがんを有する対象の治療における使用を意図していると記載することができる。
さらなる診断、予測、予後、及び／又は治療方法
本開示はさらに、本明細書に記載のＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を使用する、診断、予測、予後、及び／又は治療方法を提供する。そのような方法は、少なくとも部分的に、関心のあるマーカーの発現レベルの同一性の決定に基づく。特に、がん患者試料中のヒトＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４の量は、患者が本発明の治療的組合せを利用するがん治療に有利に応答する可能性が高いかどうかを予測するために使用することができる。
任意の好適な試料を方法のために使用することができる。そのようなものの非限定的な例には、血清試料、血漿試料、全血、膵液試料、組織試料、腫瘍溶解物、又は腫瘍試料のうちの１つ以上が含まれ、これらは針生検、コア生検、及び針吸引物から単離することができる。例えば、組織、血漿、又は血清試料は、治療前に患者から採取され、任意選択的に本発明の治療的組み合わせによる治療で採取される。治療で得られた発現レベルは、患者の治療を開始する前に得られた値と比較される。得られた情報は、患者ががん治療に対して好ましく反応したか、又は好ましくなく反応したかを示すことができるという点で予後的であり得る。
本明細書に記載の診断アッセイを使用して得られた情報は、単独で、又は他の遺伝子の発現レベル、臨床化学パラメータ、組織病理学的パラメータ、又は対象の年齢、性別、及び体重などであるがこれらに限定されない他の情報と組み合わせて使用され得ることが理解されるべきである。単独で使用される場合、本明細書に記載の診断アッセイを使用して得られた情報は、治療の臨床転帰の決定若しくは同定、治療のための患者の選択、又は患者の治療などにおいて有用である。一方、他の情報と組み合わせて使用する場合、本明細書に記載の診断アッセイを使用して得られた情報は、治療の臨床転帰の決定若しくは同定を助ける、治療のための患者の選択を助ける、又は患者の治療を助けるなどにおいて有用である。特定の態様では、発現レベルは、患者のために選択される最終的な診断、予後、又は治療にそれぞれ寄与する診断パネルにおいて使用することができる。
任意の好適な方法を使用して、ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４レベルの他の好適な読み取り値をそれぞれ測定することができ、その例は本明細書に記載されているか、及び／又は当業者に周知である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４レベルを決定することは、ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４発現をそれぞれ決定することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４レベルは、例えば、抗体又は特異的結合パートナーなどのＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４特異的リガンドを用いて、患者試料中のＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４タンパク質濃度によってそれぞれ決定される。結合事象は、例えば、結合事象についてマーカータンパク質と競合する標識されたリガンド又はＰＤ－Ｌ１若しくはＭＣＴ４特異的部分、例えば、抗体又は標識されたＰＤ－Ｌ１若しくはＭＣＴ４標準を含む標識された競合部分の使用を含む、競合的又は非競合的方法によってそれぞれ検出することができる。マーカー特異的リガンドがＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４と複合体を形成することができる場合、複合体形成は試料中のＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４発現をそれぞれ示す。様々な実施形態では、バイオマーカータンパク質レベルは、定量的ウエスタンブロット、マルチプル免疫アッセイフォーマット、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、組織化学、又は腫瘍溶解物のＦＡＣＳ分析、免疫蛍光染色、ビーズベースの懸濁イムノアッセイ、Ｌｕｍｉｎｅｘ技術、又は近接ライゲーションアッセイの使用を含む方法によって決定される。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４発現は、１つ以上の一次抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はＭＣＴ４抗体を使用する免疫組織化学によってそれぞれ決定される。
別の実施形態では、バイオマーカーＲＮＡレベルは、マイクロアレイチップ、ＲＴ－ＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、多重ｑＰＣＲ、又はインサイチュハイブリダイゼーションを含む方法によって決定される。本発明の一実施形態では、ＤＮＡ又はＲＮＡアレイは、固体表面上に固定化されたＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４遺伝子によって提示されるか、又はそれにハイブリダイズするポリヌクレオチドの配置を含む。例えば、ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４ ｍＲＮＡを決定する程度まで、必要な場合には、適切な試料調製ステップ、例えば、組織ホモジナイゼーションの後に試料のｍＲＮＡを単離し、増幅の有無にかかわらず、特にマイクロアレイプラットフォーム上でマーカー特異的プローブ、又はＰＣＲベースの検出方法、例えば、マーカーｍＲＮＡの一部に特異的なプローブを用いたＰＣＲ伸長標識のためのプライマーとハイブリダイズさせることができる。
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイでＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４タンパク質発現を定量化するためのいくつかのアプローチが記載されている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）ＰＮＡＳ１０１（４９）：１７１７４；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：３３８１；Ｇａｄｉｏｔ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２；Ｔａｕｂｅ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４，１２７ｒａ３７；及びＴｏｐｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３）。１つのアプローチは、ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４発現について陽性又は陰性である簡単な２つ値のエンドポイントを使用し、陽性結果は、細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞のパーセンテージについて定義される。
ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４ ｍＲＮＡ発現のレベルは、ユビキチンＣなどの、定量的ＲＴ－ＰＣＲで頻繁に使用される１つ以上の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較してもよい。いくつかの実施形態では、悪性細胞及び／又は腫瘍内の浸潤免疫細胞によるＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）のレベルは、適切な対照によるＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４発現（タンパク質及び／又はｍＲＮＡ）のレベルとの比較に基づいて「過剰発現」又は「上昇」しているとそれぞれ決定される。例えば、対照ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４タンパク質又はｍＲＮＡ発現レベルは、同じ種類の非悪性細胞において、又は対応する正常組織からの切片において定量化されたレベルであってもよい。
一実施形態では、本発明の治療的組合せの有効性は、腫瘍試料におけるＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４発現によって予測される。
本開示はまた、本発明の組み合わせががん患者の治療的処置に好適であるかどうかを決定するためのキットであって、がん患者から単離された試料中のＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４のタンパク質レベル又はそのＲＮＡの発現レベルを決定するための手段と、使用説明書とを、含む、キットを提供する。別の態様では、キットは、治療のためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤をさらに含む。本発明の一態様では、高ＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４レベルの決定は、患者が本発明の治療的組み合わせで治療されたときのＰＦＳ又はＯＳの増加を示す。キットの一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４タンパク質レベルを決定するための手段は、ＰＤ－Ｌ１又はＭＣＴ４にそれぞれ特異的に結合する抗体である。
さらに別の態様では、本発明は、ＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせたＰＤ－１阻害剤を宣伝するための方法であって、任意選択的に対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４発現に基づいてがんを有する対象を治療するために、上記組み合わせの使用を標的である読み手に促すことを含む、方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、ＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせたＭＣＴ４阻害剤を宣伝するための方法であって、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤は融合させることができ、任意選択的に対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４発現に基づいてがんを有する対象を治療するために、上記組み合わせの使用を標的である読み手に促すことを含む、方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４と組み合わせたＴＧＦβ阻害剤を宣伝するための方法であって、任意選択的に対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４発現に基づいてがんを有する対象を治療するために、上記組み合わせの使用を標的である読み手に促すことを含む、方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、MCT4阻害剤と組み合わせた抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有するものを宣伝するための方法であって、任意選択的に対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４発現に基づいてがんを有する対象を治療するために、上記組み合わせの使用を標的である読み手に促すことを含む、方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を含む組み合わせを宣伝するための方法であって、任意選択的に対象から採取された試料中のＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４発現に基づいてがんを有する対象を治療するために、上記組み合わせを使用することを標的である読み手に促すことを含む、方法を提供する。促すことは、利用可能な任意の手段で行ってもよい。いくつかの実施形態では、促すことは、本発明の治療的組み合わせの商業的製剤に付随する添付文書によるものである。促すことはまた、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＭＣＴ４阻害剤、又は別の医薬（治療が、本発明の治療的組み合わせ及びさらなる医薬による治療である場合）の商業的製剤に付随する添付文書によってもよい。いくつかの実施形態では、促すことは、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４発現レベルを測定した後に、本発明の治療的組み合わせによる治療、及びいくつかの実施形態では、別の医薬と組み合わせた治療を受けるための指示を提供している添付文書によるものである。いくつかの実施形態では、促すことに続いて、別の医薬を用いて又は用いずに、本発明の治療的組み合わせにより患者を治療する。いくつかの実施形態では、添付文書は、患者のがん試料が高いＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４バイオマーカーレベルによって特徴付けられる場合に、本発明の治療的組み合わせが患者を治療するために使用されることを示す。いくつかの実施形態では、添付文書は、患者のがん試料が低いＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４バイオマーカーレベルを発現する場合に、本発明の治療的組み合わせを患者を治療するために使用すべきではないことを示す。いくつかの実施形態では、高いＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４バイオマーカーレベルは、患者が本発明の治療的組み合わせで治療された場合のＰＦＳ及び／又はＯＳの増加の可能性と相関する測定されたＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４レベルを意味し、逆もまた同様である。いくつかの実施形態では、ＰＦＳ及び／又はＯＳは、本発明の治療的組み合わせにより治療されていない患者と比べて減少する。いくつかの実施形態では、促すことは、最初にＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４発現レベルを測定した後に、別の医薬を用いて又は用いずに、ＭＣＴ４阻害剤と組み合わせた抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質による治療を受けるための指示を提供している添付文書によるものである。いくつかの実施形態では、促すことに続いて、ＭＣＴ４阻害剤と組み合わせた抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質により患者を治療する。
本明細書で引用されたすべての参考文献は、参照により本発明の開示に組み込まれる。
本明細書に記載のものと同様又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、好適な実施例を以下に記載する。実施例内では、（実施する場合はいつでも）汚染作用のない標準的な試薬及び緩衝液が使用される。実施例は、特に、明示された特徴の組み合わせに限定されないように解釈されるが、発明の技術的課題が解決される限り、例示された特徴は非限定的に再び組み合わせてもよい。同様に、任意のクレームの特徴は、１つ以上の他のクレームの特徴と組み合わせることができる。要約して詳細に説明した本発明は例示であり、以下の実施例によって限定されない。
実施例１：マウス腫瘍モデルにおけるＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤による組み合わせ治療
異なる腫瘍種の様々ながん細胞株の遺伝子シグネチャー分析に基づき、本発明者らは、ＭＣＴ４の発現とＰＤ－Ｌ１及びＴＧＦβの各々との間に強い正の相関関係があることを観察した。したがって、これら３つの経路を組み合わせて阻害することにより、がん治療が改善され得るという仮説を立てた。この仮説を立証するために、ＭＣＴ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、及びＴＧＦβ阻害剤の組み合わせ効果をマウス腫瘍モデルＭＣ３８で評価した。
ＭＣ３８腫瘍モデル
ＭＣ３８結腸癌細胞は、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから入手した。細胞を検査し、外来ウイルス及びマイコプラズマが含まれていないことを確認した。
細胞培養
４．５ｇ／Ｌ Ｄ－グルコース、２ｍＭグルタミン、及び１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウムを含み、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で、ＭＣ３８細胞を培養した。すべての細胞を３７℃、５％ＣＯ２で無菌条件で維持した。インビボでの移植前に、５０～８５％コンフルエンスに達した時点で合計２～１５の継代で細胞を継代した。ＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓを用いたトリプシン処理により細胞を回収し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ又はヘマトクリットチャンバー細胞カウンター及びトリパンブルー排除染色を使用して生存細胞数を測定した。
同系ＭＣ３８腫瘍モデル
雌のＣ５７／ＢＬ６マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。それらに、０．１ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の１×１０６個のＭＣ３８細胞を（右背側腹部に皮下で）接種した。腫瘍が約５０～８０ｍｍ３の平均体積に達したとき（０日目）に治療を開始した。
ＭＣ３８腫瘍担持マウスの試験グループ（各グループ８匹）をビヒクル（５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の２０％ Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（ＨＰＢ））及び変異非結合抗ＰＤ－Ｌ１抗体の両方（グループ１、対照）、ＷＯ２０２０／１２７９６０の化合物３６７として記載されているＭＣＴ４阻害剤（５－｛２－［５－クロロ－２－（５－エトキシキノリン－８－スルホンアミド）フェニル］エチニル｝－４－メトキシピリジン－２－カルボン酸；例えば、Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）（グループ２）、ビントラファスプアルファ（グループ３）、又は化合物３６７とビントラファスプアルファとの組み合わせ（グループ４）で治療した。グループ１（対照群）では、ビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇ動物体重で１日１回経口（ｐ．ｏ．）投与し、変異ＰＤ－Ｌ１（４００μｇ／動物）を０日目、３日目、及び６日目に静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。グループ２及び４では、ＭＣＴ４阻害剤を３０ｍｇ／ｋｇ動物体重で投与した（経口投与、１日１回（ｑｄ））。グループ３及び４では、０日目、３日目、及び６日目にビントラフスプアルファを４９２μｇ／動物で投与した（静脈内（ｉ．ｖ．）投与）。２０日目に研究を終了した。研究過程中に腫瘍体積をモニタリングすることによって治療の有効性を評価した。
結果
結果を表２に要約し、図３～６に示す。
グループ４、すなわち、ＭＣＴ４阻害剤とビントラファスプアルファとの組み合わせのグループの反応は、単剤治療又は対照群で見られた反応と比較して有意に改善された。特に、いずれかの化合物単独で治療したグループでは腫瘍増殖が２０％減少したのに対し、ＭＣＴ４阻害剤とビントラファスプアルファとの組み合わせ治療では腫瘍増殖が６０％減少した。
本開示のさらなる実施形態：
１．対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含む、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤。
２．対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含み、ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤がＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤。
３．対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤であって、
該方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及び及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤。
４．対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤であって該方法が、ＰＤ－１阻害剤をＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と組早生せて対象に投与することを含むＰＤ－１阻害剤。
５．対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＴＧＦβ阻害剤であって、該方法が、ＴＧＦβ阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、ＴＧＦβ阻害剤。
６．対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＭＣＴ４阻害剤であって、該方法が、ＭＣＴ４阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、ＭＣＴ４阻害剤。
７．対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤をＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されている、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤。
８．対象におけるがんを治療する方法であって、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含む、方法。
９．対象におけるがんを治療する方法であって、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤がＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、方法。
１０．対象におけるがんを治療する方法であって、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβ阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、方法。
１１．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の使用であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含む、使用。
１２．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の使用であって、
該方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤がＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、使用。
１３．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の使用であって、
該方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、使用。
１４．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＰＤ－１阻害剤の使用であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤をＴＧＦβ阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、使用。
１５．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＴＧＦβ阻害剤の使用であって、該方法が、ＴＧＦβ阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、使用。
１６．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＭＣＴ４阻害剤の使用であって、該方法が、ＭＣＴ４阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含む、使用。
１７．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の使用であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤をＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されている。使用。
１８．ＰＤ－１阻害剤がＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害することができる、項目１～１７のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
１９．ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１抗体である、項目１８に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２０．ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目１９に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２１．抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号１の配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲＨ２、及び配列番号３の配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖配列、並びに配列番号４の配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号６の配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖配列を含む、項目２０に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２２．ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβとＴＧＦβ受容体との間の相互作用を阻害することができる、項目１～２１のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２３．ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβ受容体又はＴＧＦβに結合することができるその断片である、項目１～２２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２４．ＴＧＦβ受容体が、ＴＧＦβ受容体ＩＩ又はＴＧＦβに結合することができるその断片である、項目２３に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２５．ＴＧＦβ受容体が、ＴＧＦβ受容体ＩＩの細胞外ドメイン又はＴＧＦβに結合することができるその断片である、項目２４に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２６．ＴＧＦβ阻害剤が、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有し、ＴＧＦβに結合することができる、項目１～２５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２７．ＴＧＦβ阻害剤が、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、９０％、又は９５％の配列同一性を有し、ＴＧＦβに結合することができる、項目１～２６のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２８．ＴＧＦβ阻害剤が、配列番号１１、配列番号１２、及び配列番号１３のいずれか１つの配列を含む、項目１～２５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
２９．ＴＧＦβ阻害剤が、配列番号１１の配列を含む、項目２８に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３０．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合している、項目１～２９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３１．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、（ａ）ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害することができる抗体又はその断片、及び（ｂ）ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はＴＧＦβに結合し、ＴＧＦβとＴＧＦβ受容体との間の相互作用を阻害することができるその断片を含む分子中で融合されている、項目１～３０のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３２．融合分子が、ＷＯ２０１５／１１８１７５又はＷＯ２０１８／２０５９８５に開示されたそれぞれの融合分子のうちの１つである、項目３１に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３３．ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片が、抗体又はその断片の各重鎖配列に融合されている、項目３１に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３４．ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片と抗体又はその断片の重鎖配列との間の融合がリンカー配列を介して生じる、項目３３に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３５．軽鎖配列のアミノ酸配列、並びに重鎖配列及びＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片を含む配列が、（１）配列番号７及び配列番号８、（２）配列番号１５及び配列番号１７、並びに（３）配列番号１５及び配列番号１８からなる群から選択される配列にそれぞれ対応する、項目３４に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３６．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合タンパク質が、ビントラファスプアルファのアミノ酸配列と少なくとも８０％、９０％、９５％、又は１００％の配列同一性を有する、項目１～３５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３７．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合タンパク質がビントラフスプアルファである、項目１～３５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３８．ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、項目１～３７のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
３９．ＭＣＴ４阻害剤が、ＭＣＴ４及びＭＣＴ１を阻害する、項目３８に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
４０．ＭＣＴ４阻害剤が、シロシンゴピン、ジクロフェナク、ルミラコキシブ、ＡＺＤ００９５、ＮＧＹ－Ａ、ｐ－クロロ水銀ベンゼンスルホン酸塩（ｐ－ＣＭＢＳ）、ＭＤ－１、ケルセチン、フロレチン、ロニダミン；ＷＯ２０１９／２１５３１６の式（Ｉ）の化合物；ＷＯ２０１９／２１５３１６の請求項１０～１６に記載の化合物、及びその任意の立体異性体、溶媒和物、及び互変異性体、並びにその薬学的に許容される塩、及びその任意の立体異性体、溶媒和物、又は互変異性体のいずれか；ＷＯ２０２０／１２７９６０の式（Ｉ）の化合物；ＷＯ２０２０／１２７９６０の表１の化合物；ＷＯ２０２０／１２７９６０のＰＥ０、ＰＥ１、ＰＥ２、ＰＥ３、ＰＥ４、及びＰＥ５のいずれか、及びその任意の立体異性体、溶媒和物、及び互変異性体、並びにＰＥ０、ＰＥ１、ＰＥ２、ＰＥ３、ＰＥ４、及びＰＥ５の薬学的に許容される塩、及びその立体異性体、溶媒和物、又は互変異性体のいずれかからなる群から選択される、項目３８に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
４１．対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＭＣＴ４阻害剤であって、該方法が、ＭＣＴ４阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、
ＰＤ－１及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列がビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、ＭＣＴ４阻害剤。
４２．対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤をＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、
ＰＤ－１及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列がビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤。
４３．対象におけるがんを治療する方法であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列がビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、方法。
４４．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の使用であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を対象に投与することを含み、
ＰＤ－１及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列がビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、使用。
４５．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＭＣＴ４阻害剤の使用であって、該方法が、ＭＣＴ４阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、
ＰＤ－１及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列がビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、使用。
４６．対象におけるがんを治療する方法のための医薬を製造するためのＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤の使用であって、該方法が、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤をＭＣＴ４阻害剤と組み合わせてを対象に投与することを含み、
ＰＤ－１及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、融合分子のアミノ酸配列がビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応し、
ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、使用。
４７．がんが、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫、及び肉腫からなる群から選択される、項目１～４６のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用
４８．がんが、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、消化管がん、腎がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽腫、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、胃がんがん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、胆道がん、及び頭頸部がんからなる群から選択される、項目１～４７のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
４９．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤が、がんの第一選択治療において投与される、項目１～４８のいずれか一項に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
５０．対象が、少なくとも１ラウンドの以前のがん治療を受けたことがある、項目１～４８のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
５１．がんが、以前の治療に対して耐性であるか、又は耐性になったことがある、項目５０に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
５２．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤が、がんの第二選択又はそれ以降の治療において投与される、項目１～４８のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
５３．がんが、前に治療された再発性転移性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所進行ＮＳＣＬＣ、前に治療されたＳＣＬＣＥＤ、全身治療に適さないＳＣＬＣ、前に治療された再発性又は転移性ＳＣＣＨＮ、再照射に適格な再発性ＳＣＣＨＮ、及び前に治療された低頻度マイクロサテライト状態不安定（ＭＳＩ－Ｌ）又はマイクロサテライト状態安定（ＭＳＳ）転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）からなる群から選択される、項目５２に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
５４．ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、静脈内注入によって投与される、項目１～５３のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
５５．ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、約１２００ｍｇ又は約２４００ｍｇの用量で投与される、項目１～５４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
５６．ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、約１２００ｍｇの用量でＱ２Ｗで又は約２４００ｍｇの用量でＱ３Ｗで投与される、項目１～５５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用
５７．ＭＣＴ４阻害剤が経口投与される、項目１～５６のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
５８．ＭＣＴ４阻害剤が、約５０～５０００ｍｇの用量で投与される、項目１～５７のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用
５９．ＭＣＴ４阻害剤が、ＢＩＤで投与される、項目１～５８のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
６０．方法が、先行期を含み、任意選択的に、先行期の完了後に維持期が続く、項目１～５９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
６１．化合物が、先行期若しくは維持期のいずれかで同時に投与され、かつ、任意選択的に、他の段階で非同時に投与されるか、又は化合物が先行期及び維持期で非同時に投与されるか、又は化合物のうちの２つが同時に投与され、かつ、他の化合物が先行期及び維持期で非同時に投与される、項目６０に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
６２．同時投与が、いずれかの順序で逐次的に、又は実質的に同時に行われる、項目６１に記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
６３．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が融合されており、維持期が、融合されたＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤を単独で又はＭＣＴ４阻害剤と同時に投与することを含む、項目～６０～６２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
６４．先行期が、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤の同時に投与することを含む、項目６０～６３のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用
６５．がんが、対象から採取された試料におけるＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４の発現に基づいて選択される、項目１～６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、治療方法、又は使用。
６６．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又は補助剤を含む、医薬組成物。
６７．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物であって、
ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤がＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、医薬組成物。
６８．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物であって、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されており、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、医薬組成物。
６９．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤、並びに少なくとも薬学的に許容される賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物であって、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合され、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、医薬組成物。
７０．治療に使用するため、例えば、がんを治療する方法において使用するための、項目６６～６９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７１．ＰＤ－１阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるためにＰＤ－１阻害剤をＭＣＴ４阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
７２．ＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるためにＭＣＴ４阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
７３．ＴＧＦβ阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるためにＴＧＦβ阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キット。
７４．ＰＤ－１阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるためにＰＤ－１阻害剤をＭＣＴ４阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットであって、
ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤がＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、キット。
７５．ＭＣＴ４阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるためにＭＣＴ４阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットであって、
ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤がＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、キット。
７６．ＴＧＦβ阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるためにＴＧＦβ阻害剤をＰＤ－１阻害剤及びＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットであって、
ＰＤ－１阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１抗体であり、ＴＧＦβ阻害剤がＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＴＧＦβ抗体であり、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、キット。
７７．ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤と、対象におけるがんを治療するか又はその進行を遅延させるためにＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤をＭＣＴ４阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書と、を含む、キットであって、
ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合され、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、キット。
７８．医薬がＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４発現について検査で陽性であるがんを有する対象を治療することの使用を意図していることが説明書に記載されている、項目７１～７７のいずれか１つに記載のキット。
７９．ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤を宣伝するための方法であって、がん、例えば、対象から採取した試料におけるＰＤ－Ｌ１及び／又はＭＣＴ４の発現に基づいて選択されたがんを有する対象を治療するために、上記組み合わせを使用することを標的である読み手に対して促すことを含む、方法。

Claims (13)

  1. 対象におけるがんを治療する方法において使用するためのＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤であって、前記ＰＤ－１阻害剤、前記ＴＧＦβ阻害剤、及び前記ＭＣＴ４阻害剤を前記対象に投与することを含む、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、及びＭＣＴ４阻害剤。
  2. 前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－（Ｌ）１抗体又はＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に結合することができるその断片であり、前記ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩ若しくはＴＧＦ－βに結合することができるその断片又は抗ＴＧＦβ抗体若しくはＴＧＦβに結合することができるその断片である、請求項１に記載の使用のための化合物。
  3. 前記ＰＤ－１阻害剤が、配列番号１の配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号２の配列を有するＣＤＲＨ２、配列番号３の配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖配列、並びに配列番号４の配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号５の配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号６の配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖配列を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその断片であるか、又は前記ＰＤ－１阻害剤が、配列番号１９の配列を有するＣＤＲＨ１、配列番号２０の配列を有するＣＤＲＨ２、及び配列番号２１の配列を有するＣＤＲＨ３を含む重鎖配列、並びに配列番号２２の配列を有するＣＤＲＬ１、配列番号２３の配列を有するＣＤＲＬ２、及び配列番号２４の配列を有するＣＤＲＬ３を含む軽鎖配列を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその断片である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
  4. 前記ＴＧＦβ阻害剤が、ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメイン又はその断片である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  5. 前記ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤が、抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質として融合されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  6. 前記抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質の軽鎖配列及び重鎖配列が、（１）配列番号７及び配列番号８、（２）配列番号１５及び配列番号１７、並びに（３）配列番号１５及び配列番号１８からなる群から選択される軽鎖配列及び重鎖配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項５に記載の使用のための化合物。
  7. 前記抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質のアミノ酸配列が、ビントラフスプアルファのアミノ酸配列に対応する、請求項５に記載の使用のための化合物。
  8. 抗ＰＤ（Ｌ）１：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質が、１２００ｍｇの用量でＱ２Ｗで又は２４００ｍｇの用量でＱ３Ｗで投与される、請求項５～７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  9. 前記ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  10. 前記ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβ阻害剤がビントラフスプアルファのアミノ酸配列を有する分子中で融合されており、ＭＣＴ４阻害剤が小分子である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  11. 前記ＭＣＴ４阻害剤が、シロシンゴピン、ジクロフェナク、ルミラコキシブ、ＡＺＤ００９５、ＮＧＹ－Ａ、ｐ－クロロ水銀ベンゼンスルホン酸塩（ｐ－ＣＭＢＳ）、ＭＤ－１、ケルセチン、フロレチン、ロニダミン；ＷＯ２０１９／２１５３１６の式（Ｉ）の化合物；ＷＯ２０１９／２１５３１６の請求項１０～１６に記載の化合物、及びその任意の立体異性体、溶媒和物、及び互変異性体、並びにその薬学的に許容される塩、及びその任意の立体異性体、溶媒和物、又は互変異性体のいずれか；ＷＯ２０２０／１２７９６０の式（Ｉ）の化合物；ＷＯ２０２０／１２７９６０の表１の化合物；ＷＯ２０２０／１２７９６０のＰＥ０、ＰＥ１、ＰＥ２、ＰＥ３、ＰＥ４、及びＰＥ５のいずれか、及びその任意の立体異性体、溶媒和物、及び互変異性体、並びにＰＥ０、ＰＥ１、ＰＥ２、ＰＥ３、ＰＥ４、及びＰＥ５の薬学的に許容される塩、及びその立体異性体、溶媒和物、又は互変異性体のいずれかからなる群から選択される、請求項９又は１０に記載の使用のための化合物。
  12. 前記ＭＣＴ４阻害剤が、５０～５０００ｍｇの用量でＢＩＤで経口投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  13. 前記がんが、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、消化管がん、腎がん、卵巣がん、肝臓がん、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎がん、前立腺がん、甲状腺がん、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽腫、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱がん、肝臓がん、乳がん、結腸がん、胆道がん、及び頭頸部がんからなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
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