JP2019527706A - 癌の併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本願は、2016年8月12日に出願された米国仮特許出願第62/374,621号に対する優先権及びその利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
[0002] 本発明は、概して、癌の治療のための併用療法に関し、特に、(i)TGFβRII又はTGFβ結合能を有するその断片と、プログラム死リガンド1(PD−L1)などの免疫チェックポイントタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合断片とを含む二機能性分子と、(ii)少なくとも1つの追加の抗癌療法剤との併用に関する。抗癌療法剤には、例えば、放射線照射、化学療法剤、生物製剤又はワクチンが含まれる。本発明の特定の実施形態において、本併用療法は、相乗的抗癌効果をもたらす。
[0003] 癌治療では、長い間、化学療法が高毒性に関連し、耐性癌細胞変異体の出現につながり得ることが認識されてきた。ほとんどの化学療法剤は、心毒性及び腎毒性、脱毛、悪心嘔吐を含めた望ましくない副作用を引き起こす。癌治療では放射線療法も用いられる。かかる治療では、X線、ガンマ線、電子ビーム又は陽子などの高エネルギー粒子又は波を使用して癌細胞を破壊し、又はそれに損傷を与える。全身が抗癌薬物に曝露される化学療法と異なり、放射線療法は、通常、局所治療である。しかしながら、治療放射線を異常組織のみに選択的に投与することは困難であり、従って、治療を通じて、異常組織に近接した正常組織も、損傷を与える可能性のある線量の放射線に曝露される。
[0006] 本発明は、TGFβ結合能を有するTGFβ受容体II(TGFβRII)の少なくとも一部分と、ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)などの免疫チェックポイントタンパク質に結合する抗体又は抗原結合断片とを含む二機能性タンパク質の投与を含む癌の併用療法の発見に基づく。本併用療法は、例えば、放射線照射、化学療法剤、生物製剤及び/又はワクチンなどの抗癌療法剤の投与も含む。本併用療法は、個々の薬剤を別個に投与する効果と比較して相乗効果を呈する。
[0049] 本発明は、概して、癌の治療のための併用療法に関し、特に、(i)TGFβRII又はTGFβ結合能を有するその断片とプログラム死リガンド1(PD−L1)などの免疫チェックポイントタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合断片とを含む二機能性分子と、(ii)少なくとも1つの追加の抗癌療法剤との併用に関する。かかる抗癌療法剤には、例えば、放射線照射、化学療法剤、生物製剤及び/又はワクチンが含まれる。本発明の特定の実施形態において、本併用療法は、相乗的抗癌効果をもたらす。
[0053] TGFβは、二重人格的な癌分子としてのその逆説的な役割に起因して、癌免疫療法における幾らか問題のある標的であった(Bierie et al., Nat Rev Cancer. 2006; 6:506-20)。他の幾つかのサイトカインと同様に、TGFβ活性は開発段階であり、コンテクスト依存的である。実際、TGFβは、腫瘍プロモーター又は腫瘍サプレッサーのいずれとしても機能することができ、腫瘍発生、進行及び転移に影響を及ぼし得る。このTGFβの二重の役割の根底にある機構は依然として不明のままである(Yang et al., Trends Immunol. 2010; 31:220-227)。Smad依存的シグナル伝達がTGFβシグナル伝達の成長阻害を媒介する一方、Smad非依存的経路がその腫瘍促進効果に寄与することが仮定されているが、Smad依存的経路が腫瘍進行に関わることを示すデータもある(Yang et al., Cancer Res. 2008; 68:9107-11)。
[0059] 治療用抗体によって脱阻害するためT細胞阻害チェックポイントを標的化する手法は、精力的に研究されている領域である(レビューについては、Pardoll, Nat Rev Cancer. 2012; 12:253-264を参照されたい)。1つの手法では、抗体部分又はその抗原結合断片がT細胞上のT細胞阻害チェックポイント受容体タンパク質、例えば:CTLA−4、PD−1、BTLA、LAG−3、TIM−3、及びLAIR1などを標的化する。別の手法では、抗体部分が抗原提示細胞及び腫瘍細胞上の対抗受容体(これらの細胞は自身の免疫回避のためこれらの対抗受容体の幾つかを取り入れる)、例えば:PD−L1(B7−H1)、B7−DC、HVEM、TIM−4、B7−H3、又はB7−H4などを標的化する。
[0061] 本発明は、当該技術分野において記載される任意の抗PD−L1抗体又はその抗原結合断片の使用を含み得る。抗PD−L1抗体は、例えば29E2A3抗体(Biolegend、カタログ番号329701)など、市販されている。抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体であり得る。抗体断片には、Fab、F(ab’)2、scFv及びFv断片が含まれ、これらについては以下に更に詳細に記載する。
(a)HVR−HI配列はX1YX2MX3であり;
(b)HVR−H2配列はSIYPSGGX4TFYADX5VKGであり;
(c)HVR−H3配列はIKLGTVTTVX6Yであり;
更に、式中:X1はK、R、T、Q、G、A、W、M、I、又はSであり;X2はV、R、K、L、M、又はIであり;X3はH、T、N、Q、A、V、Y、W、F、又はMであり;X4はF又はIであり;X5はS又はTであり;X6はE又はDである。
HC−FR1はEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSであり;
HC−FR2はWVRQAPGKGLEWVSであり;
HC−FR3はRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARであり;
HC−FR4はWGQGTLVTVSSである。
(a)HVR−L1配列はTGTX7X8DVGX9YNYVSであり;
(b)HVR−L2配列はX10VX11X12RPSであり;
(c)HVR−L3配列はSSX13TX14X15X16X17RVであり;
更に、式中:X7はN又はSであり;X8はT、R、又はSであり;X9はA又はGであり;X10はE又はDであり;X11はI、N又はSであり;X12はD、H又はNであり;X13はF又はYであり;X14はN又はSであり;X15はR、T又はSであり;X16はG又はSであり;X17はI又はTである。
LC−FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISCであり;
LC−FR2はWYQQHPGKAPKLMIYであり;
LC−FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCであり;
LC−FR4はFGTGTKVTVLである。
(a)重鎖は、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、ここで更に:(i)HVR−H1配列はX1YX2MX3であり;(ii)HVR−H2配列はSIYPSGGX4TFYADX5VKGであり;(iii)HVR−H3配列はIKLGTVTTVX6Yであり、及び;
(b)軽鎖は、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含み、ここで更に:(iv)HVR−L1配列はTGTX7X8DVGX9YNYVSであり;(v)HVR−L2配列はX10VX11X12RPSであり;(vi)HVR−L3配列はSSX13TX14X15X16X17RVであり;式中:X1はK、R、T、Q、G、A、W、M、I、又はSであり;X2はV、R、K、L、M、又はIであり;X3はH、T、N、Q、A、V、Y、W、F、又はMであり;X4はF又はIであり;X5はS又はTであり;X6はE又はDであり;X7はN又はSであり;X8はT、R、又はSであり;X9はA又はGであり;X10はE又はDであり;X11はI、N、又はSであり;X12はD、H、又はNであり;X13はF又はYであり;X14はN又はSであり;X15はR、T、又はSであり;X16はG又はSであり;X17はI又はTである。
HC−FR1はEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSであり;
HC−FR2はWVRQAPGKGLEWVSであり;
HC−FR3はRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARであり;
HC−FR4はWGQGTLVTVSSである。
LC−FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISCであり;
LC−FR2はWYQQHPGKAPKLMIYであり;
LC−FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCであり;
LC−FR4はFGTGTKVTVLである。
(a)重鎖は、それぞれSYIMM、SIYPSGGITFYADTVKG、及びIKLGTVTTVDYと少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、及び
(b)軽鎖は、それぞれTGTSSDVGGYNYVS、DVSNRPS、及びSSYTSSSTRVと少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む。
(a)重鎖は、それぞれMYMMM、SIYPSGGITFYADSVKG、及びIKLGTVTTVDYと少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3を含み、及び
(b)軽鎖は、それぞれTGTSSDVGAYNYVS、DVSNRPS、及びSSYTSSSTRVと少なくとも80%の全体的な配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む。
(a)HVR−H1において
(b)HVR−H2において
(c)HVR−H3において
更にここで、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3の配列と比較したとき、少なくとも以下のとおり下線によって強調表示されるアミノ酸は変わらないままである。
(a)HVR−L1 TGTSSDVGGYNYVS
(b)HVR−L2
(c)HVR−L3
HC−FR1はEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSであり;
HC−FR2はWVRQAPGKGLEWVSであり;
HC−FR3はRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARであり;
HC−FR4はWGQGTLVTVSSである。
LC−FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISCであり;
LC−FR2はWYQQHPGKAPKLMIYであり;
LC−FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCであり;
LC−FR4はFGTGTKVTVLである。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
と少なくとも85%の配列同一性を有し、及び
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
と少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
と少なくとも85%の配列同一性を有し、及び
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
と少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖は、それぞれSYIMM、SIYPSGGITFYADTVKG、及びIKLGTVTTVDYと少なくとも80%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3配列を含み、又は
(b)軽鎖は、それぞれTGTSSDVGGYNYVS、DVSNRPS、及びSSYTSSSTRVと少なくとも80%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3配列を含む。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
と少なくとも85%の配列同一性を有し、及び
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
と少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖可変領域配列は、
であり、及び
(b)軽鎖可変領域配列は、
である。
(a)重鎖可変領域配列は、
であり、及び
(b)軽鎖可変領域配列は、
である。
[00125] 本発明の併用療法における使用のためのタンパク質及びペプチドは、免疫グロブリンの定常領域又は定常領域の断片、類似体、変異体、突然変異体若しくは誘導体を含み得る。好ましい実施形態において、定常領域は、ヒト免疫グロブリン重鎖、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4又は他のクラスに由来する。一実施形態において、定常領域はCH2ドメインを含む。別の実施形態において、定常領域はCH2及びCH3ドメインを含み、又はヒンジ−CH2−CH3を含む。或いは、定常領域は、ヒンジ領域、CH2ドメイン及び/又はCH3ドメインの全て又は一部分を含み得る。
[00133] 本発明の併用療法で使用するための本発明のタンパク質及びポリペプチドは、抗体の抗原結合断片も含み得る。例示的抗体断片には、scFv、Fv、Fab、F(ab’)2、及びラクダ科動物起源のものなど単一ドメインVHH断片が含まれる。
[00137] 抗体−サイトカイントラップタンパク質は、概して、そのタンパク質を発現するように操作された核酸を含む哺乳類細胞を使用して組換えで作製される。好適な細胞株及びタンパク質作製方法の一例を実施例1及び2に記載しているが、多種多様な好適なベクター、細胞株及びタンパク質作製方法を用いて抗体ベースのバイオ医薬品が作製されており、これらの抗体−サイトカイントラップタンパク質の合成に使用することができる。
[00138] 本発明は、癌の治療又は腫瘍成長の低減のための併用療法に関し、特に、(i)TGFβRII又はTGFβ結合能を有するその断片とプログラム死リガンド1(PD−L1)などの免疫チェックポイントタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合断片とを含む二機能性分子と、(ii)少なくとも1つの追加の抗癌療法剤との併用に関する。抗癌療法剤には、例えば、放射線照射、化学療法剤、生物製剤又はワクチンが含まれる。本発明の特定の実施形態において、本併用療法は、相乗的抗癌効果をもたらす。
[00141] 本発明は、本発明の療法的方法における使用のための、本明細書に記載されるタンパク質の治療有効量を含む医薬組成物も特徴とする。本組成物は、種々の薬物送達システムにおける使用向けに製剤化することができる。本組成物には、適切な製剤化のため1つ以上の生理学的に許容可能な賦形剤又は担体も含まれ得る。本発明における使用に好適な製剤化は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985に掲載されている。薬物送達方法の簡単なレビューについては、例えば、Langer (Science 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。
[00144] 本発明の任意の態様により治療の投与量及び継続期間を決定することは、十分に当業者の技能の範囲内にある。当業者は、容易に患者をモニタして、治療を開始、継続、中断又は再開すべきかどうかを決定することが可能である。本発明の併用治療方法を実施するための抗体−TGFβトラップ、抗癌療法の量又は放射線の投与量は、治療下の病態、患者の全般的な健康、並びに投与の方法、経路及び用量などの要因に応じて変わることになる。
[00167] 本発明は、ここで、概略的に説明されているが、以下の例を参照することにより更に容易に理解されるであろう。以下の例は単に本発明の特定の態様及び実施形態を例示するために含まれるものであり、いかなる方法であれ本発明の範囲を限定することは意図されない。
[00168] 抗PD−L1/TGFβ Trapは、抗PD−L1抗体−TGFβ受容体II融合タンパク質である。この分子の軽鎖は抗PD−L1抗体の軽鎖(配列番号1)と同一である。この分子の重鎖(配列番号3)は、可動性(Gly4Ser)4Glyリンカー(配列番号11)を介して可溶性TGFβ受容体II(配列番号10)のN末端に遺伝子融合した抗PD−L1抗体の重鎖(配列番号2)を含む融合タンパク質である。融合接合部において、抗体重鎖のC末端リジン残基をアラニンに突然変異させて、タンパク質分解切断を低減した。抗PD−L1/TGFβ Trapの発現のため、同じ発現ベクター又は別個の発現ベクターのいずれかにおける抗PD−L1軽鎖をコードするDNA(配列番号4)及び抗PD−L1/TGFβ受容体IIをコードするDNA(配列番号5)を使用して、一過性の又は安定的なトランスフェクションの標準プロトコルを用いて哺乳類細胞をトランスフェクトした。馴化培養培地を回収し、抗PD−L1/TGFβ Trap融合タンパク質を標準プロテインAセファロースクロマトグラフィーによって精製した。1つの抗PD−L1抗体と2つの可溶性TGFβ受容体II分子とを含むこの精製タンパク質(図1)は、サイズ排除クロマトグラフィー及び非還元条件下におけるSDS−ポリアクリルアミド電気泳動で約190キロダルトンの推定分子量(MW)を有する。還元条件下では、軽鎖及び重鎖はそれぞれ28及び75キロダルトンの見かけのMWを有する。
[00170] ヒト胎児腎臓293(HEK)細胞の一過性のトランスフェクションによって作製した抗PD−L1/TGFβ Trapは、様々な程度のクリッピング種を含有することが分かり、これらの種は還元条件下のSDS−PAGEで見かけのMWが約60kDの薄いバンドとして現れた。このバンドは、融合接合部に近いTGFβRIIのN末端部分内のある部位で切断された抗PD−L1/TGFβ Trapの重鎖であると確認された。
[00172] 結腸直腸癌(CRC)は、男性で3番目及び女性で2番目によく見られる癌であり、世界中で新規症例が120万例を超える。この10年間で治療が大幅に進歩しているにも関わらず、CRCは、癌関連死亡の4番目によく見られる原因である。従って、新規治療モダリティが必要とされている。以下に記載する実施例では、抗PD−L1/TGFβトラップ分子の有効性をマウス結腸直腸癌モデルでオキサリプラチン(Ox)及び5−フルオロウラシル(5−FU)ベースの療法と併用して調べた。
[00174] MC38腫瘍細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)から入手した。MC38細胞株を試験して、迷入ウイルス及びマイコプラズマが含まれていないことを確認した。C57BL/6マウス、8〜12週齢は、チャールズリバーラボラトリーズ(Charles River Laboratories)から入手した。B6.129S2−Ighmtm1Cgn/Jマウス、8〜12週齢は、ジャクソン研究所(Jackson Laboratories)から入手した。
[00185] 試験TI13−027では、B細胞コンピテントマウスにおいて完全ヒト化抗体によって引き起こされる免疫原性のため、抗PD−L1/TGFβトラップ分子は、C57BL/6野生型マウスにおいて1週間で3回のみ投与することができた。結果的に、抗PD−L1/TGFβトラップ単剤療法では有意な抗腫瘍活性は観察されなかった(腫瘍容積%T/C=91%;図4を参照されたい)。オキサリプラチン/5−FU治療は、アイソタイプ対照と比較してMC38皮下腫瘍モデルにおいて有意な腫瘍成長阻害を誘導した(腫瘍容積%T/C=53.2%;p<0.0001)。抗PD−L1/TGFβトラップとオキサリプラチン/5−FUとの併用療法は、対照群と比較してMC38腫瘍成長を有意に阻害した(腫瘍容積%T/C=33.2%;p<0.0001)。更に、抗PD−L1/TGFβトラップとオキサリプラチン/5−FUとの併用は、オキサリプラチン/5−FU単独と比べて腫瘍成長制御を有意に改善した(腫瘍容積439.6mm3対703.7mm3;p<0.0001)。同じ傾向が観察され、併用治療が抗PD−L1/TGFβトラップ単独と比較して腫瘍成長制御の統計的に有意な改善を生じさせた(439.6mm3対1204.0mm3;p<0.0001)(図4A〜図4D及び表1を参照されたい)。
[00190] 抗PD−L1/TGFβトラップ分子には、ヒト抗PD−L1抗体の重鎖のC末端に共有結合的に連結したヒトTGFβRIIの細胞外ドメイン(TGFβトラップ)が含まれる。抗PD−L1/TGFβトラップ単剤療法は、複数の前臨床モデルで優れた抗腫瘍有効性を示している。ここに報告する試験では、本発明者らは、筋内MC38結腸直腸腫瘍を担持するB6.129S2−Ighmtm1Cgn/Jマウスにおける分割局所放射線療法との併用での抗PD−L1/TGFβトラップの抗腫瘍活性について調べた。このデータから、4つの分割線量の局所放射線(360ラド/投与)として与えられる放射線と抗PD−L1/TGFβトラップの単回投与(55μg)との併用が顕著な相乗的抗腫瘍効果を有し、100%のマウスで腫瘍寛解をもたらしたことが示された。加えて、4つの分割線量の局所放射線(500ラド/投与)として与えられる放射線と抗PD−L1/TGFβトラップの単回投与(164μg)との併用は、照射されている腫瘍から遠位の部位にある腫瘍に対して抗癌効果を生じており、これは、アブスコパル効果の実証であり、かかる治療が転移の治療において有用となり得ることが指摘される。比較すると、放射線照射又は抗PD−L1/TGFβトラップ治療のいずれか単独による単剤療法は、腫瘍負荷の中程度の減少をもたらした。更に、併用療法を受けるマウスでは、P15E特異的IFN−γ産生CD8+ T細胞の頻度の有意な増加が観察された。最後に、併用療法は、エフェクターCD8+ T細胞及びNK細胞によるMC38腫瘍の浸潤の改善に関連した。これらの結果は、抗PD−L1/TGFβトラップ治療が放射線照射との相乗作用によりT細胞媒介性抗腫瘍応答を促進することを示している。以下に記載する結果は、臨床適用の可能性に向けたこの併用戦略を裏付けている。
[00191] 細胞株:MC38マウス結腸癌細胞株は、スクリプス研究所(Scripps Research Institute)から供与された。細胞株を試験して、マウスウイルス及びマイコプラズマが含まれていないことを確かめた。動物B6.129S2−Ighmtm1Cgn/Jマウス(C57BL/6)、8〜12週齢は、ジャクソン研究所(Jackson Laboratories)から入手した。
[00208] 放射線と抗PD−L1/TGFβトラップとの併用は、相乗的抗腫瘍有効性を実証した。MC38筋内腫瘍モデル(TI13−109)では、放射線照射(360ラド/日、0〜3日目)又は抗PD−L1/TGFβトラップ単剤療法(55又は164μg、2日目)が有意な腫瘍成長阻害を引き起こし(それぞれp<0.0001、対アイソタイプ対照)、一方で放射線照射と抗PD−L1/TGFβトラップとの併用は、10日目に放射線照射(p<0.0001)又は抗PD−L1/TGFβトラップ(p<0.0001)のいずれによる単剤療法と比較しても顕著な治療的相乗作用を引き起こした(図6Aを参照されたい)。腫瘍重量に基づく14日目のT/C比は、放射線療法について0.45、55μg及び164μgの抗PD−L1/TGFβトラップについてそれぞれ0.50及び0.36、及び放射線照射と抗PD−L1/TGFβトラップとの併用群(それぞれ55μg対164μg)について0.04対0.01であった(図6Bを参照されたい)。早くも抗PD−L1/TGFβトラップ治療の4日後には、抗PD−L1/TGFβトラップ単剤療法で治療されたマウスの50%(20匹中10匹)、併用療法で治療されたマウスの100%(20匹中20匹)、及び放射線照射単剤療法で治療されたマウスの僅か10%(10匹中1匹)に腫瘍退縮が観察された。更に、抗PD−L1/TGFβトラップは、単回用量としてのみ与えたため、抗PD−L1/TGFβトラップ単剤療法群では、退縮した腫瘍の10個中4個が再び成長したが、併用群では、退縮した腫瘍の全ては、免疫機能を判定するためマウスを犠牲死させた14日目まで収縮し続けた。
配列番号1
分泌抗PD−L1λ軽鎖のペプチド配列
配列番号2
抗PDL1の分泌H鎖のペプチド配列
配列番号3
抗PDL1/TGFβ Trapの分泌H鎖のペプチド配列
配列番号4
抗PD−L1λ軽鎖の翻訳開始コドンから翻訳終止コドンまでのDNA配列(VLに先行するリーダー配列はウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター由来のシグナルペプチドである)
配列番号5
翻訳開始コドンから翻訳終止コドンまでのDNA配列(mVK SPリーダー:小文字下線;VH:大文字;KからAへの突然変異を有するIgG1m3:小文字;(G4S)x4−Gリンカー:太字大文字;TGFβRII:太字下線小文字;2つの終止コドン:太字下線大文字)
配列番号6
突然変異A31G、D52E、R99Yを有する、抗PD−L1(mut)/TGFβ Trapの分泌λ軽鎖のポリペプチド配列
配列番号7
抗PD−L1(mut)/TGFβ Trapの分泌重鎖のポリペプチド配列
配列番号8
ヒトTGFβRIIアイソフォームA前駆体ポリペプチド(NCBI RefSeq受託番号NP_001020018)
配列番号9
ヒトTGFβRIIアイソフォームB前駆体ポリペプチド(NCBI RefSeq受託番号NP_003233
配列番号10
ヒトTGFβRIIアイソフォームB細胞外ドメインポリペプチド
配列番号11
(Gly4Ser)4Glyリンカー
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSG
配列番号12
抗PD−L1抗体MPDL3280Aの分泌重鎖可変領域のポリペプチド配列
配列番号13
抗PD−L1抗体MPDL3280A及び抗PD−L1抗体YW243.55S70の分泌軽鎖可変領域のポリペプチド配列
配列番号14
抗PD−L1抗体YW243.55S70の分泌重鎖可変領域のポリペプチド配列
[00216] 本明細書で参照される特許文献及び科学論文の各々の開示の全ては、あらゆる目的から参照によって援用される。米国特許出願第14/618,454号の開示全体は、あらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される。
[00217] 本発明は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化され得る。従って前述の実施形態は、本明細書に記載される発明を限定するのでなく、あらゆる点で例示的なものと見なされるべきである。種々の実施形態の様々な構造要素及び様々な開示される方法ステップを様々に組み合わせ、及び並べ換えて利用することができ、かかる変形形態の全ては、本発明の形態であると見なされるべきである。従って本発明の範囲は、前述の説明によるのでなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲内に入るあらゆる変更形態が、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (44)
- 有効量の少なくとも1つの追加の抗癌剤との併用で癌の治療に使用するための、ヒトTGFβRII又はTGFβ結合能を有するその断片と、ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体又はその抗原結合断片とを含むタンパク質
を含む医薬組成物であって、
前記抗癌剤との併用で使用される前記タンパク質は、それぞれ単独で投与される前記タンパク質及び前記少なくとも1つの追加の抗癌剤の効果と比較して亢進した治療効果を有する、医薬組成物。 - 有効量の少なくとも1つの追加の抗癌剤との併用で腫瘍成長の阻害に使用するための、ヒトTGFβRII又はTGFβ結合能を有するその断片と、ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体又はその抗原結合断片とを含む第1の部分を含むタンパク質
を含む医薬組成物であって、
前記抗癌剤との併用で使用される前記タンパク質は、それぞれ単独で投与される前記タンパク質及び前記少なくとも1つの追加の抗癌剤の効果と比較して亢進した治療効果を有する、医薬組成物。 - PD−L1に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号2のアミノ酸1〜120を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- PD−L1に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、C末端リジンがアラニンに突然変異していることを除いて配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- PD−L1に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸配列SYIMM(HVR−H1)、SIYPSGGITFYADTVKG(HVR−H2)及びIKLGTVTTVDY(HVR−H3)を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記ヒトTGFβRII又はTGFβ結合能を有するその断片は、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質は、配列番号1及び配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤は、化学療法剤である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤は、放射線照射である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤は、アルキル化剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記アルキル化剤は、5−FUである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤は、白金系薬剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記白金系薬剤は、オキサリプラチンである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、子宮頸癌、骨髄腫、リンパ腫、白血病、甲状腺癌、子宮内膜癌、子宮癌、膀胱癌、神経内分泌癌、頭頸部癌、肝癌、鼻咽腔癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、基底細胞皮膚癌、扁平上皮細胞皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、膠芽腫、神経膠腫、肉腫、中皮腫及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質は、(i)前記癌の治療に使用されることが公知の投与量、及び(ii)前記癌の治療に使用されることが公知の濃度と比較して低い投与量からなる群から選択される投与量で提供される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質は、(i)前記癌の治療に使用されることが公知の投与量、及び(ii)前記癌の治療に使用されることが公知の濃度と比較して低い投与量からなる群から選択される投与量で提供される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記放射線照射は、(i)前記癌の治療に使用されることが公知の投与量、及び(ii)前記癌の治療に使用されることが公知の濃度と比較して低い投与量からなる群から選択される投与量で提供される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質は、前記癌の治療に使用されることが公知の前記投与量の2〜10分の1の投与量で提供される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 原発性腫瘍の放射線照射との併用で使用される前記タンパク質は、放射線照射で治療される前記原発性腫瘍の遠位にある二次性腫瘍又は転移の成長を阻害する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 癌を治療する方法であって、
(i)ヒトTGFβRII又はTGFβ結合能を有するその断片と、ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体又はその抗原結合断片とを含むタンパク質、及び
(ii)有効量の少なくとも1つの追加の抗癌剤
を癌患者に投与することを含み、それにより、それぞれ単独で投与される前記タンパク質及び前記少なくとも1つの追加の抗癌剤の効果と比較して亢進した治療効果を有する併用療法を提供する、方法。 - 腫瘍成長を阻害する方法であって、
(i)ヒトTGFβRII又はTGFβ結合能を有するその断片と、ヒトタンパク質プログラム死リガンド1(PD−L1)に結合する抗体又はその抗原結合断片とを含む第1の部分を含むタンパク質、及び
(ii)有効量の少なくとも1つの追加の抗癌剤
に前記腫瘍を曝露することを含み、それにより、それぞれ単独で投与される前記タンパク質及び前記少なくとも1つの追加の抗癌剤の効果と比較して亢進した治療効果を有する併用療法を提供する、方法。 - PD−L1に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号2のアミノ酸1〜120を含む、請求項20又は21に記載の方法。
- PD−L1に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、C末端リジンがアラニンに突然変異していることを除いて配列番号2のアミノ酸配列を含む、請求項20又は21に記載の方法。
- PD−L1に結合する前記抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸配列SYIMM(HVR−H1)、SIYPSGGITFYADTVKG(HVR−H2)及びIKLGTVTTVDY(HVR−H3)を含む、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記ヒトTGFβRII又はTGFβ結合能を有するその断片は、配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記タンパク質は、配列番号1及び配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記抗癌剤は、化学療法剤である、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記抗癌剤は、放射線照射である、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記化学療法剤は、アルキル化剤である、請求項27に記載の方法。
- 前記アルキル化剤は、5−FUである、請求項29に記載の方法。
- 前記化学療法剤は、白金系薬剤である、請求項27に記載の方法。
- 前記白金系薬剤は、オキサリプラチンである、請求項31に記載の方法。
- 前記癌は、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、子宮頸癌、骨髄腫、リンパ腫、白血病、甲状腺癌、子宮内膜癌、子宮癌、膀胱癌、神経内分泌癌、頭頸部癌、肝癌、鼻咽腔癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、基底細胞皮膚癌、扁平上皮細胞皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、膠芽腫、神経膠腫、肉腫、中皮腫及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項20又は21に記載の方法。
- 化学療法の初回用量の投与後に前記タンパク質の投与が続く、請求項27に記載の方法。
- 放射線照射の初回線量の投与後に前記タンパク質の投与が続く、請求項28に記載の方法。
- 複数回用量の化学療法が投与される、請求項27に記載の方法。
- 複数回線量の放射線照射が投与される、請求項28に記載の方法。
- 複数回用量の前記タンパク質が投与される、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記タンパク質の投与量は、(i)前記癌の治療に使用されることが公知の投与量、及び(ii)前記癌の治療に使用されることが公知の濃度と比較して低い投与量からなる群から選択される、請求項20又は21に記載の方法。
- 前記化学療法剤の投与量は、(i)前記癌の治療に使用されることが公知の投与量、及び(ii)前記癌の治療に使用されることが公知の濃度と比較して低い投与量からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記放射線照射の投与量は、(i)前記癌の治療に使用されることが公知の投与量、及び(ii)前記癌の治療に使用されることが公知の濃度と比較して低い投与量からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記タンパク質のより低い投与量は、前記癌の治療に使用されることが公知の前記投与量の2〜10分の1である、請求項39に記載の方法。
- 前記タンパク質及び1つの追加の抗癌剤は、逐次的に投与される、請求項20又は21に記載の方法。
- 放射線照射で治療される原発性腫瘍の遠位にある二次性腫瘍又は転移の成長を阻害する、請求項28に記載の方法。
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