CN113227138A - IL-1β结合抗体的用途 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及IL‑1β结合抗体或其功能片段，特别是卡那吉努单抗或其功能片段或格沃吉珠单抗或其功能片段，以及生物标志物在治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及IL-1β结合抗体或其功能片段用于治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的用途。
背景技术
大多数癌症仍然无法治愈。仍然需要开发针对癌症的新的治疗选择。
发明内容
本发明/披露涉及IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗，适当地是格沃吉珠单抗)用于治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的用途。典型地癌症，例如具有至少部分炎症基础的癌症包括肺癌(特别是NSCLC)、结肠直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(包括口腔癌)、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、神经内分泌癌、血液癌(尤其是多发性骨髓瘤、急性粒细胞白血病(AML))和胆道癌。
在另一方面，本发明/披露涉及用于治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗，适当地是格沃吉珠单抗)的施用的特定临床剂量方案。在一个实施例中，用于患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者的卡那吉努单抗的优选剂量是每3周或每月约200mg，优选地皮下施用。在一个实施例中，患者每3周或每月优选静脉内接受每次治疗约30mg至约120mg的格沃吉珠单抗。
在另一方面，患有癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的受试者除了施用IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗，适当地是格沃吉珠单抗)之外，还施用一种或多种抗癌治疗剂(例如，化学治疗剂)和/或已经接受/将要接受减积手术。
还提供了在人受试者中治疗或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段。
术语“治疗有效量”是指将引发研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统或动物(包括人)的所希望的生物和/或医学应答的药物的量。适当地术语“治疗有效量”是指将引发研究人员或临床医生正在寻求的在有需要的患者中或有需要的受试者中所希望的生物和/或医学应答的药物的量。本发明/披露的另一方面是IL-1β结合抗体或其功能片段用于制备治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的药物的用途。
本发明/披露还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)。在一个实施例中，将包含治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗，例如格沃吉珠单抗)的药物组合物装载在自动注射器中。在一个实施例中，将约200mg的卡那吉努单抗装载在自动注射器中。在一个实施例中，将约250mg的卡那吉努单抗装载在自动注射器中。
本发明还涉及高敏感性C反应蛋白(hsCRP)在癌症治疗(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的诊断、患者选择、和/或预后中用作生物标志物。本发明还涉及高敏感性C反应蛋白(hsCRP)在治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症中用作生物标志物。在另外的方面，本发明涉及高敏感性C反应蛋白(hsCRP)在患者中治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症中用作生物标志物，其中所述患者用IL-1β抑制剂、IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)进行治疗。在一方面，在首次施用IL-1β抑制剂(例如IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗))之前，患者的hsCRP等于或大于约2.2mg/L、等于或大于约4.2mg/L、等于或大于约6.2mg/L、或等于或大于约10.2mg/L。
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于在有需要的患者中治疗和/或预防癌症，例如具有至少部分炎症基础的癌症，例如本文所述的癌症但排除肺癌，特别是排除NSCLC。此外，本文所述的癌症，但是排除乳腺癌。此外，本文所述的癌症，但是排除CRC。本申请中公开的每个实施例分别地或组合地应用于该方面。
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于有需要的患者，以治疗和/或预防选自由以下组成的列表的癌症：肺癌(特别是NSCLC)、结肠直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(包括口腔癌)、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、神经内分泌癌、血液癌(尤其是多发性骨髓瘤、急性粒细胞白血病(AML))和胆道癌。
附图说明
图1.自发性人乳腺癌向人骨转移的体内模型预测IL-1β信号转导在乳腺癌骨转移中的关键作用。将两块0.5cm3的人股骨皮下植入8周龄的雌性NOD SCID小鼠中(n＝10/组)。4周后将萤光素酶标记的MDA-MB-231-luc2-TdTomato或T47D细胞注射至后乳房脂肪垫中。每个实验在三个分开的时间进行，使用不同患者的骨骼进行每次重复。直方图显示与GAPDH相比IL-1B、IL-1R1、胱天蛋白酶1和IL-1Ra拷贝数(dCT)的倍数变化，在体内生长的肿瘤细胞与在组织培养瓶中生长的肿瘤细胞相比(a i)；转移的乳腺肿瘤与未转移的乳腺肿瘤相比(a ii)；循环肿瘤细胞与保留在脂肪垫中的肿瘤细胞相比(a iii)，以及骨转移与相匹配的原发肿瘤相比(a iv)。(b)中显示了IL-1β蛋白表达的倍数变化，(c)中显示了与GAPDH相比与EMT相关的基因(E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和JUP)拷贝数的倍数变化。与原初骨相比，*＝P<0.01**＝P<0.001，***＝P<0.0001，^^^＝P<0.001。
图2.用IL-1Β稳定转染乳腺癌细胞。使用具有C端GFP标签的人cDNA ORF质粒或对照质粒，用IL-1B稳定转染MDA-MB-231、MCF7和T47D乳腺癌细胞。a)显示了与乱序序列对照相比，来自IL-1β阳性肿瘤细胞裂解物的pg/ng IL-1β蛋白。b)显示了通过ELISA测量的来自10,000个IL-1β+和对照细胞的分泌IL-1β的pg/ml。IL-1B过表达对MDA-MB-231和MCF7细胞增殖的影响分别在(c和d)中显示。与乱序序列对照相比，显示的数据为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图3.肿瘤来源的IL-1β在体外诱导上皮向间充质转化。稳定转染MDA-MB-231、MCF7和T47D细胞以表达高水平的IL-1B，或转染乱序序列(对照)以评估内源性IL-1B对与转移相关的参数的影响。升高的内源性IL-1B导致肿瘤细胞从上皮变为间充质表型(a)。b)显示分别与GAPDH和β-连环蛋白相比，IL-1B、IL-1R1、E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和JUP的拷贝数和蛋白表达的倍数变化。(c)显示了肿瘤细胞通过基质胶和/或8μM孔侵袭成骨细胞的能力，以及使用伤口闭合测定显示了细胞在24和48小时内迁移的能力(d)。数据显示为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图4.IL-1Β的药理阻断抑制体内自发的转移至人骨。携带两块0.5cm3的人股骨的雌性NOD-SCID小鼠在乳房内注射了MDA-MB-231Luc2-TdTomato细胞。注射肿瘤细胞后一周，小鼠用1mg/kg/天的IL-1Ra、20mg/kg/14天的卡那吉努单抗或安慰剂(对照)进行治疗(n＝10/组)。注射肿瘤细胞后35天选取所有动物。通过萤光素酶成像在体内以及在尸体解剖后立即评估对骨转移的影响(a)并在组织切片上进行离体确认。数据显示为皮下注射D-萤光素2分钟后每秒发出的光子数。(b)中显示了对在循环中检测到的肿瘤细胞数量的影响。*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图5.肿瘤来源的IL-1B在体内促进乳腺癌的骨归巢。向8周大的雌性BALB/c裸鼠经侧尾静脉注射对照(乱序序列)或过表达IL-1B的MDA-MB-231-IL-1B+细胞。通过GFP成像在体内测量骨和肺中的肿瘤生长，并且在组织切片上离体确认发现。a)显示了骨骼中的肿瘤生长；b)显示了带有胫骨的肿瘤的代表性μCT图像，并且该图显示了骨体积(BV)/组织体积(TV)之比，表明对肿瘤引起的骨破坏有影响；c)显示了肺中检测到的来自每种细胞系的肿瘤的数量和大小。*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。(B＝骨骼，T＝肿瘤，L＝肺)
图6.肿瘤细胞-骨细胞相互作用刺激IL-1B产生细胞增殖。单独培养MDA-MB-231或T47D人乳腺癌细胞系，或与活人骨、HS5骨髓细胞或OB1原代成骨细胞组合培养。a)显示了在活人骨盘中培养MDA-MB-231或T47D细胞对分泌到培养基中的IL-1β浓度的影响。b)和c)中显示了MDA-MB-231或T47D细胞与HS5骨细胞共培养对源自细胞分选后的单个细胞类型的IL-1β的影响以及对这些细胞的增殖的影响。d)中显示了MDA-MB-231或T47D细胞与OB1(成骨细胞)共培养对增殖的影响。数据显示为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图7.骨微环境中的IL-1β刺激骨转移微环境的扩展。(a)中显示了向MDA-MB-231或T47D乳腺癌细胞中添加40pg/ml或5ng/ml重组IL-1β的影响，以及b)和c)分别显示了添加20pg/ml、40pg/ml或5ng/ml IL-1B对HS5、骨髓或OB1成骨细胞增殖的影响。(d)在来自10-12周龄雌性IL-1R1基因敲除小鼠的胫骨小梁区域中进行CD34染色后，测量了IL-1驱动的骨血管改变。(e)用1mg/ml/天的IL-1Ra治疗31天的BALB/c裸鼠，以及(f)用10μM卡那吉努单抗治疗4-96小时的C57BL/6小鼠。数据显示为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图8.IL-1β信号传导的抑制影响骨完整性和血管。对来自不表达IL-1R1(IL-1R1KO)的小鼠、每天以1mg/kg的IL-1R拮抗剂治疗21天和31天的BALB/c裸鼠和以10mg/kg的卡那吉努单抗(Ilaris)治疗0-96小时的C57BL/6小鼠的胫骨和血清针对以下进行分析：通过μCT分析骨完整性并且通过针对内皮素1和泛VEGF的ELISA分析血管。a)显示了IL-1R1 KO的影响；b)阿那白滞素的影响，以及c)与组织体积(i)、内皮素1的浓度(ii)和分泌到血清中的VEGF的浓度相比卡那吉努单抗对骨体积的影响。与对照相比，显示的数据为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图9.肿瘤来源的IL-1β预测II期和III期乳腺癌患者的未来复发和骨复发。对约1300例无转移迹象的II期和III期乳腺癌患者的原发性乳腺癌样品进行17kD活性IL-1β染色。在肿瘤细胞群体中对肿瘤进行IL-1β评分。显示的数据为Kaplan Meyer曲线，表示肿瘤来源的IL-1β与随后的在10年时间段内a)在任何部位或b)在骨中复发之间的相关性。
图10.卡那吉努单抗PK谱和hsCRP谱的模拟。a)显示了卡那吉努单抗浓度时间谱。实线和带：预测间隔为2.5％-97.5％的各个模拟浓度的中值(300mg Q12W(底线)、200mgQ3W(中线)，和300mg Q4W(顶线))。b)显示了三个不同群体第3个月hsCRP低于1.8mg/L的临界点的比例：所有CANTOS患者(情境1)，确诊的肺癌患者(情境2)和晚期肺癌患者(情境3)以及三种不同的剂量方案。c)与b)相似，临界点为2mg/L。d)显示了三种不同剂量随时间的hsCRP浓度中值。e)显示了单剂量后与基线hsCRP相比的降低百分比。
图11.对接受PDR001与卡那吉努单抗组合、PDR001与依维莫司组合和PDR001与其他组合的结肠直肠癌患者，通过RNA测序进行基因表达分析。在热图的附图中，每一行代表标记基因的RNA水平。用垂直线描绘患者样品，在左列中显示筛选(预处理)样品，在右列中显示周期3(治疗中)样品。每个基因的RNA水平均按行标准化，黑色表示RNA水平较高的样品，白色表示RNA水平较低的样品。中性粒细胞特异性基因FCGR3B、CXCR2、FFAR2、OSM和G0S2加框表示。
图12.格沃吉珠单抗治疗后的临床数据(a组)及其外推至更高剂量(b，c和d组)。a)患者中hsCRP相对于基线的调整百分比变化。b)中显示了六种不同的hsCRP基线浓度的hsCRP暴露应答关系。b)和c)中显示了两种不同剂量的格沃吉珠单抗的模拟。
图13.在两种癌症小鼠模型中抗IL-1β治疗的影响。a)、b)和c)显示来自MC38小鼠模型的数据，d)和e)显示来自LL2小鼠模型的数据。
图14.卡那吉努单抗与兰洛利珠单抗组合抑制肿瘤生长的功效。
图15.卡那吉努单抗与多西他赛组合治疗癌症的临床前数据。
图16.在肿瘤植入后第8天和第15天，将4T1细胞sc植入小鼠，并用指定的治疗进行治疗。每组有10只小鼠。
图17.单剂量的多西他赛、01BSUR或多西他赛与01BSUR的组合后5天，4T1肿瘤中的中性粒细胞(上)和单核细胞(下)。
图18.单剂量的多西他赛、01BSUR或多西他赛与01BSUR的组合后5天，4T1肿瘤中的粒细胞(上)和单核细胞(下)MDSC。
图19.第二剂量的多西他赛、01BSUR或多西他赛与01BSUR的组合后4天，在4T1肿瘤中的TIM-3+CD4+(上)和CD8+(下)T细胞。
图20.第二剂量的多西他赛、01BSUR或多西他赛与01BSUR的组合后4天，4T1肿瘤中的表达TIM-3的Treg。
图21(a)IL-1β阻断导致NSCLC、TNBC和CRC人源化BLT模型中的肿瘤生长延迟。(b)卡那吉努单抗表明在NSCLC H358模型中的免疫调节作用，包括CD8 TIL的增加。(c)格沃吉珠单抗/抗VEGF组合调节CRC CW480模型中的外周髓系群体，包括耐受性DC-10群体的减少。
图22(a)抗IL-1β调节TNBC的4T1模型中的髓系细胞和T细胞应答。(b)多西他赛/抗IL-1β组合相对于单一疗法减慢肿瘤的生长，并减少免疫抑制性髓系细胞。
图23(a)在与抗VEGF的组合组中所见的肿瘤体积减小是由抗VEGF驱动的(b)IL-1β/VEGF阻断作为组合或单一药剂差异性地重塑TME(c)IL-1β阻断下调FoxP3+Treg并改善肿瘤内的Teff应答。
图24.A.抗IL-1β和抗PD-1抗体治疗方案的示意图。原位植入KPC细胞后一周开始治疗。绿色箭头表示抗PD-1抗体施用，而红色箭头对应于抗IL-1β抗体治疗。B.图代表A中分析的定量，表明肿瘤重量(N＝8)。误差条表示SD；通过由学生t检验确定的P值(双尾，非配对)。数据代表2个独立实验。C.用媒介物对照、单独的抗PD-1抗体、单独的抗IL-1β抗体、或抗PD-1和抗IL-1β抗体两者治疗的KPC肿瘤的代表性流式细胞术图(左)，表明肿瘤浸润CD8+T细胞。图描绘了FACS分析的定量，表示为相对于肿瘤重量的CD45+免疫细胞的百分比(右上，N＝8)或CD8+T细胞的绝对数量(右下，N＝7)。误差条表示SD；通过由学生t检验确定的P值(双尾，非配对)。数据代表2个独立实验。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；****p<0.0001。
具体实施方式
在慢性炎症区域出现许多恶性肿瘤(1)，并且认为炎症消退的不足在肿瘤的侵袭、进展和转移中起主要作用(Voronov E等人,PNAS[美国国家科学院院刊]2003)。
如Rikder等人(Lancet，2017)所报道的，卡那吉努单抗在10061个动脉粥样硬化患者(其患有心肌梗塞，无先前诊断出的癌症且高敏感性C反应蛋白(hsCRP)浓度为2mg/L或更高)中的一项随机、双盲、安慰剂对照试验在2017年六月完成(CANTOS试验)。为了评估剂量应答的效果，通过计算机生成的代码将患者随机分配到三个卡那吉努单抗剂量(每3个月皮下50mg、150mg和300mg)或安慰剂。
hsCRP(中值6·0mg/L相比于4·2mg/L；p<0·0001)和白介素6(3·2相比于2·6ng/L；p<0·0001)的基线浓度在随后被诊断患有肺癌的参与者中比在未诊断出癌症的参与者中显著更高。在3·7年的中值随访期间，与安慰剂相比，卡那吉努单抗与剂量依赖性的hsCRP浓度降低26％-41％和白介素6浓度降低25％-43％有关(对于所有比较，p<0·0001)。合并卡那吉努单抗组的总癌症死亡率(n＝196)显著低于安慰剂组(各组间趋势p＝0·0007)，但仅单独在300mg组中显著低于安慰剂(风险比[HR]0·49[95％CI 0·31-0·75]；p＝0·0009)。在150mg(HR 0·61[95％CI0·39-0·97]；p＝0·034)和300mg组(HR 0·33[95％CI 0·18-0·59]；p<0·0001；各组间趋势p<0·0001)中，易发性肺癌(n＝129)的频率显著降低。肺癌死亡率在卡那吉努单抗300mg组中显著低于安慰剂组(HR0·23[95％CI0·10-0·54]；p＝0·0002)并且在合并的卡那吉努单抗群体中显著低于安慰剂组(各组间趋势p＝0·0002)。
来自CANTOS试验的非肺癌患者(尤其是GI/GU癌症)的生物标志物分析显示，他们的基线hsCRP水平和IL-6水平升高。此外，与基线水平较低的患者相比，hsCRP和IL-6基线水平较高的GI/GU癌症患者的癌症诊断时间似乎更短(实例12)，表明IL-1β介导的炎症参与除肺癌外还有更广泛的癌症适应症的可能性，这保证了在这些癌症的治疗中靶向IL-1β。此外，GI/GU患者的hsCRP水平和IL-6水平在CANTOS试验治疗组的其他患者可比的范围内降低，表明这些患者的IL-1β信号传导受到抑制。如实例中提供的数据进一步支持的，单独抑制IL-1β或优选与其他抗癌剂组合可导致在治疗癌症例如具有至少部分炎症基础的癌症方面的临床益处。
癌症，例如具有至少部分炎症基础的癌症
因此，在一方面，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段(为了简洁起见，术语“IL-1β结合抗体或其功能片段”在本申请中有时称为“本发明的药物”，应将其理解为相同的术语)、适当地是卡那吉努单抗或其功能片段(包括在“本发明的药物”中)、适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段(包括在“本发明的药物”中)，用于治疗和/或预防癌症(例如，具有至少部分炎症基础的癌症，例如本文所述的癌症)的用途。
描绘肿瘤与肿瘤微环境之间相互作用的高级研究表明，慢性炎症可以促进肿瘤的发展，而肿瘤可以促进炎症，从而促进肿瘤的进展和转移。具有细胞和非细胞分泌因子的炎症微环境通过诱导血管生成、招募促肿瘤细胞、免疫抑制细胞和抑制免疫效应细胞介导的抗肿瘤免疫应答为肿瘤进展提供了庇护所。支持肿瘤发展和进展的主要炎性途径之一是IL-1β，它是由肿瘤和肿瘤相关的免疫抑制细胞(包括肿瘤微环境中的中性粒细胞和巨噬细胞)产生的促炎细胞因子。
因此，本公开提供了使用IL-1β结合抗体或其功能片段治疗癌症的方法，其中这样的IL-1β结合抗体或其功能片段可以减轻炎症和/或改善肿瘤微环境，例如，可以在肿瘤微环境中抑制IL-1β介导的炎症和IL-1β介导的免疫抑制。在本文的实例5中显示了使用IL-1β结合抗体来调节肿瘤微环境的例子。在一些实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段单独用作单一疗法。在一些实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段与另一种疗法(例如检查点抑制剂和/或一种或多种化学治疗剂)组合使用。如本文所论述，炎症可以促进肿瘤发展，IL-1β结合抗体或其功能片段单独或与另一种疗法组合，可以用于治疗可受益于(在临床益处方面)减轻IL-1β介导的炎症和/或改善肿瘤环境的任何癌症。尽管程度不同，但炎症组分普遍存在于癌症的发展过程中。
如本文所用，“癌症”意指包括所有类型的癌性生长或致癌过程、转移性组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不考虑组织病理学类型或侵袭的阶段。癌性疾病的实例包括但不限于实体瘤、血液癌症、软组织肿瘤和转移性病灶。实体瘤的实例包括各种器官系统(诸如影响肝、肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如，结肠)、泌尿生殖道(例如，肾细胞、尿路上皮细胞)、前列腺和咽的那些器官系统)的恶性肿瘤，例如肉瘤和癌(包括腺癌和鳞状细胞癌)。腺癌包括诸如大多数结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食管癌的恶性肿瘤。鳞状细胞癌包括恶性肿瘤，例如在肺、食管、皮肤、头颈部区域、口腔、肛门和子宫颈中。在一个实施例中，癌症是黑素瘤，例如晚期黑素瘤。还可以使用本发明的方法和组合物来治疗或预防上述癌症的转移性病灶。
可以使用本文披露的抗体分子抑制其生长的示例性癌症包括通常对免疫疗法有应答的癌症。用于治疗的优选的癌症的非限制性实例包括黑素瘤(例如，转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌)。另外，可以使用本文描述的抗体分子来治疗难治性或复发性恶性肿瘤。
可以治疗的其他癌症的实例包括骨髓增生性肿瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃食管癌、胃癌、脂肪肉瘤、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、默克(Merkel)细胞癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、垂体腺瘤、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱导的癌症(包括石棉诱导的癌症(例如，间皮瘤))以及所述癌症的组合。在某些实施例中，所述癌症是皮肤癌，例如默克尔细胞癌或黑素瘤。在一个实施例中，所述癌症是默克尔细胞癌。在其他实施例中，所述癌症是黑素瘤。在其他实施例中，所述癌症是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌(TNBC)或HER2阴性乳腺癌。在其他实施例中，所述癌症是肾癌，例如肾细胞癌(例如，透明细胞肾细胞癌(CCRCC)或非透明细胞肾细胞癌(nccRCC))。在其他实施例中，所述癌症是甲状腺癌，例如间变性甲状腺癌(ATC)。在其他实施例中，所述癌症是神经内分泌肿瘤(NET)，例如非典型肺类癌或胰腺、胃肠道(GI)或肺中的NET。在某些实施例中，所述癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)(例如鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC)。在某些实施例中，所述癌症是白血病(例如，急性髓细胞性白血病(AML)，例如复发或难治性AML或初发AML)。在某些实施例中，所述癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)(例如，高危MDS)。
在一些实施例中，所述癌症选自肺癌、鳞状细胞肺癌、黑素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、ER+乳腺癌、IM-TN乳腺癌、结肠直肠癌、微卫星不稳定性高的结肠直肠癌、EBV+胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、血液癌、非霍奇金淋巴瘤、或白血病，或癌症的转移性病变。在一些实施例中，所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、NSCLC腺癌、NSCLC鳞状细胞癌或肝细胞癌。
“具有至少部分炎症基础的癌症”或“具有至少部分炎症基础的癌症”的含义是本领域所熟知的，并且如本文所用，是指其中IL-1β介导的炎症应答促成肿瘤发展和/或传播(包括但不限于转移)的任何癌症。此类癌症通常具有伴随的炎症激活的炎症或部分通过Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体激活并由此引起局部白介素-1β的产生而介导的炎症。在患有这种癌症的患者中，与正常组织相比，通常可以在肿瘤的部位(尤其是在肿瘤的周围组织中)检测到IL-1β的表达或甚至过表达。可以通过本领域已知的常规方法来检测IL-1β的表达，例如在肿瘤以及血清/血浆中的免疫染色、基于ELISA的测定、ISH、RNA测序或RT-PCR。IL-1β的表达或更高表达可以被推断出，例如针对阴性对照(通常是在相同部位的正常组织)或如果高于健康人的血清/血浆中的正常水平的IL-1β(参考值)则可以被推断出。同时地或可替代地，患有这种癌症的患者通常患有慢性炎症，其表现为通常高于正常水平的hsCRP(或CRP)、IL-6或TNFα，优选hsCRP或IL-6，优选IL-6。这是因为IL-6紧接IL-1β的下游。hsCRP在更下游，并还可能受其他因素影响。癌症，尤其是具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌(特别是NSCLC)、结直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括胃癌和肠癌)、食管癌(尤其是食管下部)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(包括口腔癌，包括HPV、EBV和烟草和/或酒精引起的头颈癌)、膀胱癌、肝癌(例如肝细胞癌(HCC))、胰腺癌(特别是胰腺导管腺癌(PDAC))、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、神经内分泌癌和胆道癌(包括但不限于胆管癌和胆囊癌)以及血液癌(例如急性粒细胞白血病(AML)、骨髓纤维化和多发性骨髓瘤(MM))。癌症还包括直到这种癌症的前期治疗(例如，包括用如本文所述的化学治疗剂治疗，其有助于在肿瘤和/或肿瘤微环境中表达IL-1β)之后才表达IL-1β的癌症。在一些实施例中，所述方法和用途包括治疗其癌症用所述试剂治疗后复发或再发生的患者。在其他实施例中，所述试剂与IL-1β表达相关，并且IL-1β抗体或其功能片段与该药剂组合给药。
IL-1β的抑制导致炎症状态降低，包括但不限于降低的hsCRP或IL-6水平。因此，本发明对癌症患者的影响可以通过减少的炎症状态来测量，包括但不限于降低的hsCRP或IL-6水平。
术语“具有至少部分炎症基础的癌症(cancers that have at least apartialinflammatory basis或cancer having at least a partial inflammatory basis)”还包括受益于IL-1β结合抗体或其功能片段的治疗的癌症。由于炎症通常已在早期阶段促进肿瘤生长，因此施用IL-1β结合抗体或其功能片段(卡那奴单抗或gevokizumab)可能会在早期阶段有效阻止肿瘤生长或在早期阶段有效延迟肿瘤进展，即使炎症状态(例如表达或过表达IL-1β，或CRP或hsCRP、IL-6或TNFα的水平升高)仍然不明显或无法测量。此外，在癌症刚刚切除的患者中，炎症可以减轻，这通过IL-1β、hsCRP、IL-6或TNFα水平降低来表明。但是，患有早期癌症的患者或肿瘤已去除的患者仍然可以从IL-1β结合抗体或功能片段的治疗中受益，这可以在临床试验中显示出来。临床受益可以通过以下方法测量，包括但不限于无病生存期(DFS)、无进展生存期(PFS)、总体应答率(ORR)、疾病控制率(DCR)、应答持续时间(DOR)和总生存期(OS)，优选在临床试验情境中针对适当的对照组，例如针对通过在护理标准(SoC)之上添加或不使用SoC的SoC药物实现的效果。如果与对照相比，用本发明的药物治疗的患者在上述一个或多个参数方面显示出任何改善，则认为所述患者受益于根据本发明的治疗。因此，受益于IL-1β结合抗体或其功能片段(卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)治疗的癌症被认为是具有至少部分炎症基础的癌症。
术语“总生存期(OS)”典型地被定义为从随机化到由于任何原因死亡的时间。在分析时仍然活着的患者将被认为在他们最后联系的日期被检查。
术语“无进展生存期(PFS)”典型地被定义为从随机化到临床上确定由于任何原因的进展或死亡的时间。
术语“总体肿瘤应答(ORR)”包括完全应答(CR)和部分应答(PR)。
术语“ORR的持续时间”典型地被定义为从应答日期到临床上确定的由于任何原因的进展或死亡的日期之间的时间。
本领域技术人员已知的可用技术允许检测和定量组织以及血清/血浆中的IL-1β，特别是当IL-1β表达至高于正常水平时。例如，使用R&D系统公司的高灵敏度IL-1βELISA试剂盒，无法在大多数健康供体血清样品中检测到IL-1β，如下表1所示。
表1
样品值
在该测定中评估了来自明显健康的志愿者的血清/血浆-样品中人IL-1β的存在。对于在该研究中使用的供体没有可用的病史。
| 样品类型 | 可检测的平均值(pg/ml) | ％可检测的 | 范围(pg/ml) |
| 血清(n＝50) | 0.357 | 10 | ND-0.000 |
| EDTA血浆(n＝50) | 0.292 | 12 | ND-0.580 |
| 肝素血浆(n＝50) | 0.448 | 14 | ND.1.08 |
ND：：不可检测的
因此，根据本测试，使用高敏感性
Il-1βELISA试剂盒，在健康人中IL-1β水平几乎检测不到或略高于检测极限。预期在具有至少部分炎症基础的癌症患者中，其IL-1β水平通常高于正常水平，并且可以通过相同的试剂盒进行检测。以健康人的IL-1β表达水平为正常水平(参考水平)，术语“高于正常水平的IL-1β”是指高于参考水平的IL-1β水平。通常，参考水平的至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍被认为高于正常水平。可替代地，以健康人的IL-1β表达水平为正常水平(参考水平)，术语“高于正常水平的IL-1β”是指高于参考水平的IL-1β水平，通常高于约0.8Pg/ml、高于约1pg/ml、高于约1.3pg/ml、高于约1.5pg/ml、高于约2pg/ml、高于约3pg/ml，如优选通过上述R&D试剂盒所测定的。阻断IL-1β途径通常会触发补偿机制，导致更多的IL-1β产生。因此，术语“高于正常水平的IL-1β”也表示并包括IL-1β结合抗体或其片段施用后或更优选地在施用之前的IL-1β水平。用IL-1β抑制剂以外的药剂(例如某些化学治疗剂)治疗癌症可导致肿瘤微环境中IL-1β的产生。因此，术语“高于正常水平的IL-1β”也指在施用这种药剂之前或之后的IL-1β水平。
当使用染色(例如免疫染色)检测组织制品中的IL-1β表达时，术语“高于正常水平的IL-1β”是指通过特异性IL-1β蛋白或IL-1βRNA检测分子产生的染色信号明显强于不表达IL-1β的周围组织的染色信号。
本领域技术人员已知的可用技术允许检测和定量组织以及血清/血浆中的IL-6，特别是当IL-6表达至高于正常水平时。例如，使用R&D系统公司(www.R&DSystems.com)“高定量人HS ELISA，人IL-6免疫测定”，可以在大多数健康供体血清样品中检测到IL-6，如下表2所示。
表2
样品值
在该测定中评估了来自明显健康的志愿者的样品中人IL-6的存在。
对于在该研究中使用的供体没有可用的病史。
ND＝不可检测的
预期在具有至少部分炎症基础的癌症患者中，其IL-6水平通常高于正常水平，并且可以通过相同的试剂盒进行检测。以健康人的IL-6表达水平为正常水平(参考水平)，术语“高于正常水平的IL-6”是指高于参考水平的IL-6水平，通常高于约1.9pg/ml、高于约2pg/ml、高于约2.2pg/ml、高于约2.5pg/ml、高于约2.7pg/ml、高于约3pg/ml、高于约3.5pg/ml或高于约4pg/ml，如优选通过上述R&D试剂盒所测定的。阻断IL-1β途径通常会触发补偿机制，导致更多的IL-1β产生。因此，术语“高于正常水平的IL-6”也表示并包括IL-1β结合抗体或其片段施用后或更优选地在施用之前的IL-6水平。用IL-1β抑制剂以外的药剂(例如某些化学治疗剂)治疗癌症可导致肿瘤微环境中IL-1β的产生。因此，术语“高于正常水平的IL-6”也指在施用这种药剂之前或之后的IL-6水平。
当使用染色(例如免疫染色)检测组织制品中的IL-6表达时，术语“高于正常水平的IL-6”是指通过特异性IL-6蛋白或IL-6RNA检测分子产生的染色信号明显强于不表达IL-6的周围组织的染色信号。
如本文使用的，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指由施用一种或多种疗法导致的障碍(例如增殖性障碍)的进展、严重性和/或持续时间的减少或缓解，或者障碍的一种或多种症状(适当地，一种或多种可辨别的症状)的缓解。在具体的实施例中，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指改善增殖性障碍的至少一种可测量的物理参数，如肿瘤的生长，这不一定是患者可辨别的。在其他实施例中，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指通过例如稳定可辨别的症状来物理地，或通过例如稳定物理参数来生理地，或通过两者，抑制增殖性障碍的进展。在其他实施例中，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指减少或稳定肿瘤大小或癌细胞计数。就本文讨论的癌症而言，以肺癌为例，术语治疗是指以下至少一种：减轻肺癌的一种或多种症状、延迟肺癌的进展、缩小肺癌患者的肿瘤大小、抑制肺癌肿瘤生长、延长总生存期、延长无进展生存期、预防或延迟肺癌肿瘤转移、减少(例如根除)先前存在的肺癌肿瘤转移、减少先前存在的肺癌肿瘤转移的发生率或负担、或预防肺癌的复发。
在一个实施例中，所述癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)选自由以下组成的列表：肺癌(特别是NSCLC)、结肠直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(包括口腔癌)、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌(特别是PDAC)、血液癌(特别是多发性骨髓瘤、急性粒细胞白血病(AML))。
在一个实施例中，所述癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)选自由以下组成的列表：肺癌(特别是NSCLC)、结肠直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(包括口腔癌)、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌(特别是PDAC)。
在一个实施例中，所述癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)选自由以下组成的列表：肺癌(特别是NSCLC)、结肠直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(包括口腔癌)、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌(特别是PDAC)。
在一个实施例中，癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)是来自胃肠道的癌症，包括但不限于胃癌(包括食管癌)、CRC和胰腺癌，特别是PDAC。在一个实施例中，癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)是来自泌尿生殖系统的癌症，包括但不限于RCC、膀胱癌和前列腺癌。
IL-1β抑制剂，尤其是IL-1β结合抗体或其片段
如本文所用，IL-1β抑制剂包括但不限于卡那吉努单抗或其功能片段、格沃吉珠单抗或其功能片段、阿那白滞素、双醋瑞因、利纳西普、IL-1亲合体(SOBI 006，Z-FC(瑞典Orphan Biovitrum/亲合体)和鲁吉珠单抗(ABT-981)(雅培公司)，CDP-484(细胞技术公司(Celltech))，LY-2189102(礼来公司(Lilly))。
在本发明的任何用途或方法的一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗。卡那吉努单抗(ACZ885)是针对白介素-1β的高亲和力、完全人源的IgG1/k单克隆抗体，已开发用于治疗IL-1β驱动的炎症性疾病。它被设计为与人IL-1β结合，从而阻断该细胞因子与其受体的相互作用。
在本发明的任何用途或方法的其他实施例中，所述IL-1β结合抗体是格沃吉珠单抗。格沃吉珠单抗(XOMA-052)是针对白介素-1β的高亲和力、人源化的IgG2同种型的单克隆抗体，已开发用于治疗IL-1β驱动的炎症性疾病。格沃吉珠单抗调节IL-1β与其信号受体的结合。
在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是LY-2189102，其是人源化的白介素-1β(IL-1β)单克隆抗体。
在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体或其功能片段是CDP-484(细胞技术公司)，其是阻断IL-1β的抗体片段。
在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体或其功能片段是IL-1亲合体(SOBI 006，Z-FC(瑞典Orphan Biovitrum/亲合体))。
如本文所用，抗体是指具有抗体的天然生物学形式的抗体。这种抗体是一种糖蛋白，由四个多肽(两条相同的重链和两条相同的轻链)组成，连接形成“Y”形分子。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个或四个恒定结构域(CH1、CH2、CH3和CH4，取决于抗体种类或同种型)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和具有一个结构域的轻链恒定区CL构成。木瓜蛋白酶，一种蛋白水解酶，将“Y”形分裂为三个独立的分子，两个称为“Fab”片段(Fab＝片段抗原结合)，另一个称为“Fc”片段(Fc＝可结晶片段)。Fab片段由整个轻链和部分重链组成。VL和VH区位于“Y”形抗体分子的末端。VL和VH分别具有三个互补决定区(CDR)。
“IL-1β结合抗体”是指能够特异性结合IL-1β并因此抑制或调节IL-1β与其受体的结合并进而抑制IL-1β功能的任何抗体。优选地，IL-1β结合抗体不结合IL-1α。
优选地，IL-1β结合抗体包括：
(1)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQSIGSSLH(SEQ ID NO:1)、ASQSFS(SEQ ID NO:2)和HQSSSLP(SEQ ID NO:3))和三个VH CDR(具有氨基酸序列VYGMN(SEQ ID NO:5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(SEQ ID NO:6)和DLRTGP(SEQ ID NO:7))；
(2)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQDISNYLS(SEQ ID NO:9)、YTSKLHS(SEQ ID NO:10)和LQGKMLPWT(SEQ ID NO:11))和三个VH CDR(具有氨基酸序列TSGMGVG(SEQ ID NO:13)、HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO:14)和NRYDPPWFVD(SEQ ID NO:15))；以及
(3)抗体，其包含(1)或(2)中所述的六个CDR，其中一个或多个CDR序列，优选至多两个CDR，优选仅一个CDR与(1)或(2)中所述的相应序列分别差异一个氨基酸。
优选地，IL-1β结合抗体包括：
(1)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQSIGSSLH(SEQ ID NO:1)、ASQSFS(SEQ ID NO:2)和HQSSSLP(SEQ ID NO:3))并包含具有SEQ ID NO：8所示氨基酸序列的VH；
(2)抗体，其包含具有SEQ ID NO：4所示氨基酸序列的VL并且包含三个VH CDR(具有氨基酸序列VYGMN(SEQ ID NO:5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(SEQ ID NO:6)和DLRTGP(SEQ IDNO:7))；
(3)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQDISNYLS(SEQ ID NO:9)、YTSKLHS(SEQ ID NO:10)和LQGKMLPWT(SEQ ID NO:11))并且包含具有SEQ ID NO:16所示氨基酸的VH；
(4)抗体，其包含具有SEQ ID NO：12所示氨基酸的VL并且包含三个VH CDR(具有氨基酸序列TSGMGVG(SEQ ID NO:13)、HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO:14)和NRYDPPWFVD(SEQID NO:15))；
(5)抗体，其包含(1)或(3)中所述的三个VL CDR和VH序列，其中一个或多个VL CDR序列，优选至多两个CDR，优选仅一个CDR与(1)或(3)中所述的相应序列分别差异一个氨基酸，并且其中VH序列分别与(1)或(3)中所述的相应序列至少90％相同；以及
(6)抗体，其包含(2)或(4)中所述的VL序列和三个VH CDR，其中VL序列分别与(2)或(4)中所述的相应序列至少90％相同，并且其中一个或多个VH CDR序列，优选至多两个CDR，优选仅一个CDR与(2)或(4)中所述的相应序列分别差异一个氨基酸。
优选地，IL-1β结合抗体包括：
(1)抗体，其包含具有SEQ ID NO：4所示氨基酸序列的VL并且包含具有SEQ ID NO：8所示氨基酸序列的VH；
(2)一种抗体，其包含具有SEQ ID NO：12所示氨基酸的VL并且包含具有SEQ IDNO：16所示氨基酸的VH；以及
(3)(1)或(2)中所述的抗体，其中与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗相比，重链的恒定区、轻链的恒定区或两者已改变为不同的同种型。
优选地，IL-1β结合抗体包括：
(1)卡那吉努单抗(SEQ ID NO：17和18)；以及
(2)格沃吉珠单抗(SEQ ID NO：19和20)。
如上定义的IL-1β结合抗体具有与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗的CDR序列基本相同或相同的CDR序列。因此，它与IL-1β上的相同表位结合，并具有与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗相似的结合亲和力。已经针对卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗建立的在治疗癌症(尤其是具有至少部分炎症基础的癌症)方面具有治疗效果的临床相关剂量和给药方案将适用于其他IL-1β结合抗体。
另外或可替代地，IL-1β抗体是指能够以与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗相似的亲和力特异性结合IL-1β的抗体。WO 2007/050607中卡那吉努单抗的Kd参考为30.5pM，而格沃吉珠单抗的Kd为0.3pM。因此，在相似范围内的亲和力是指约0.05pM至300pM，优选0.1pM至100pM。尽管两者均与IL-1β结合，但卡那吉努单抗直接抑制与IL-1受体的结合，而格沃吉珠单抗是一种变构抑制剂。它不会阻止IL-1β与受体结合，但会阻止受体激活。优选地，IL-1β抗体具有与卡那吉努单抗相似范围的结合亲和力，优选地在1pM至300pM的范围内，优选地在10pM至100pM的范围内，其中优选地，所述抗体直接抑制结合。优选地，IL-1β抗体具有与格沃吉珠单抗相似范围的结合亲和力，优选地在0.05pM至3pM的范围内，优选地在0.1pM至1pM的范围内，其中优选地，所述抗体是变构抑制剂。
如本文所用，术语抗体的“功能片段”是指保留特异结合抗原(例如，IL-1β)的能力的抗体的部分或片段。涵盖在术语抗体的“功能片段”内的结合片段的实例包括单链Fv(scFv)、Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由VH和CH1结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成；dAb片段(Ward等人,1989)，其由VH结构域组成；以及分离的互补决定区(CDR)；以及排列在肽支架上的一个或多个CDR，所述肽支架可以与典型抗体相比更小、更大或折叠不同。
术语“功能片段”也可指以下之一：
·双特异性单链Fv二聚体(PCT/US 92/09965)
·通过基因融合构建的“双抗体”或“三抗体”，多价或多特异性片段(TomlinsonI&Hollinger P(2000)Methods Enzymol[酶学方法].326:461-79；W094113804；Holliger P等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci[美国国家科学院院刊].USA,90:6444-48)
·将scFv遗传融合到相同或不同的抗体上(Coloma MJ和Morrison SL(1997)Nature Biotechnology[自然生物技术],15(2):159-163)
·与Fc区融合的scFv、双抗体或结构域抗体
·与相同或不同抗体融合的scFv
·Fv，scFv或双抗体分子可以通过掺入连接VH和VL结构域的二硫桥来稳定(Reiter,Y.等人,(1996)Nature Biotech[自然生物技术],14,1239-1245)。
·也可以制备包含与CH3结构域连接的scFv的小抗体(Hu,S.等人,(1996)CancerRes.[癌症研究],56,3055-3061)。
·结合片段的其他思路是Fab'(其与Fab片段的区别在于在重链CH1结果域的羧基末端添加了一些残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸)，以及Fab'-SH(其是Fab'片段，其中恒定域的一个或多个半胱氨酸残基带有游离硫醇基团)。
通常并且优选地，IL-1β结合抗体的功能片段是如上定义的“IL-1β结合抗体”的一部分或片段。
本发明的给药方案
如果以能够有效降低患者(患有具有至少部分炎症基础的癌症)的hsCRP水平的剂量范围施用IL-1β抑制剂(例如IL-1β抗体或其功能片段)，所述癌症的治疗效果可能会实现。特定IL-1β抑制剂(优选地IL-1β抗体或其功能片段)的可以有效降低hsCRP水平的剂量范围是已知的或可以在临床环境中进行测试。
因此，在一个实施例中，本发明包括将IL-1β结合抗体或其功能片段施用给患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者，每次治疗在约20mg至约400mg的范围，优选每次治疗在约30mg至约400mg的范围，优选每次治疗在约30mg至约200mg的范围，优选在约60mg至约200mg的范围。在一个实施例中，患者每两周、每三周、每四周(每月)、每6周、每双个月(每2个月)、每九周或约每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，患者每3周接受一次治疗。在一个实施例中，患者每4周接受一次治疗。在本申请中，尤其是在本上下文中使用的术语“每次治疗”应理解为每次医院就诊或每次自我施用或每次由健康护理者协助施用的药物总量。通常并且优选地，在2小时内，优选在一小时内或在半小时内向患者施用每次治疗所接受的药物总量。在一个优选的实施例中，术语“每次治疗”应理解为药物以一次注射施用，优选以一个剂量施用。
在实践中，由于医生、患者或药物/设施的可用性的限制，有时不能严格保持时间间隔。因此，时间间隔可以略有变化，通常在±5天、±4天、±3天、±2天或优选地±1天之间。
有时需要快速减轻炎症。IL-1β自诱导已在体外在人单核血液、人血管内皮和血管平滑肌细胞中以及在兔中体内显示出来，其中已证明IL-1会诱导其自身的基因表达和循环中的IL-1β水平(Dinarello等人.1987,Warner等人.1987a,和Warner等人.1987b)。
该通过施用第一剂，然后在第一剂施用两周后施用第二剂的超过两周的诱导期是为了确保在治疗开始时充分抑制IL-1β途径的自诱导。这种早期高剂量施用对IL-1β相关基因表达的完全抑制，加上持续的卡那吉努单抗治疗效果(已被证明能持续整个CANTOS的季度给药周期)是为了最小化IL-1β反弹的可能性。此外，急性炎症环境中的数据表明，通过诱导可获得的更高初始剂量的卡那吉努单抗是安全的，并提供了改善对潜在的IL-1β自诱导的关注以及实现对IL-1β相关基因表达的更大的早期抑制的机会。
因此，在一个实施例中，本发明在保持上述给药时间表的同时，特别设想本发明的药物的第二次施用距首次施用一周后或至多为两周，优选地为两周。然后，第三次及以后的施用将按照每2周、每3周、每4周(每月)、每6周、每双个月(每2个月)、每9周或每季度(每3个月)的时间表。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗，其中卡那吉努单抗施用给患有癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的患者，每次治疗在约100mg至约400mg的范围内，优选约200mg。在一个实施例中，患者每2周、每3周、每4周(每月)、每6周、每双个月(约每2个月)、每9周或每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，患者每月或每三周接受卡那吉努单抗。在一个实施例中，卡那吉努单抗对患者的优选剂量是每3周约200mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量是每月约200mg。当引起安全关注时，剂量可以滴定降低，优选地通过增加给药间隔，优选地通过使给药间隔增至两倍或三倍。例如，每月或每3周约200mg的方案可分别改变为每2个月或每6周或分别为每3个月或每9周。在一个可替代的实施例中，患者在滴定降低(down-titration)阶段或没有任何安全性问题的维持阶段或在整个治疗阶段每两个月或每6周接受约200mg剂量的卡那吉努单抗。在一个可替代的实施例中，患者在滴定降低阶段或没有任何安全性问题的维持阶段或在整个治疗阶段每3个月或每9周接受200mg剂量的卡那吉努单抗。
在一个实施例中，每2周、每3周、每4周(每月)、每6周、每双个月(每2个月)、每9周或每季度(每3个月)向患有癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的患者施用卡那吉努单抗，每次治疗在约100mg至约400mg的范围内、在150mg至300mg的范围内，适当地每次治疗250mg，优选每次治疗约200mg。在一个实施例中，每4周(每月)每次治疗施用卡那吉努单抗250mg。
适当地，上述剂量和给药适用于根据本发明的卡那吉努单抗功能片段的使用。
卡那吉努单抗或其功能片段可以静脉内或皮下施用，优选皮下施用。
本文披露的给药方案适用于本申请中披露的每个和各个卡那吉努单抗相关实施例，包括但不限于单一疗法或与一种或多种抗癌治疗剂组合，用于辅助情境或一线、二线或三线治疗。
在一个实施例中，本发明包括向患有癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的患者施用格沃吉珠单抗，每次治疗在约20mg至约240mg的范围内，每次治疗优选在约20mg至约180mg的范围内，优选在约30mg至约120mg的范围内，优选在约30mg至约60mg的范围内，优选在约60mg至约120mg的范围内。在一个实施例中，患者每次治疗接受约30mg至约120mg。在一个实施例中，患者每次治疗接受约30mg至约60mg。在一个实施例中，患者每次治疗接受约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。在一个实施例中，患者每2周、每3周、每月(每4周)、每6周、每双个月(约每2个月)、每9周或每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，患者每3周接受一次治疗。在一个实施例中，患者每4周接受一次治疗。
当引起安全关注时，剂量可以滴定降低，优选地通过增加给药间隔，优选地通过使给药间隔增至两倍或三倍。例如，每月或每3周60mg的方案可分别增至两倍为每2个月或每6周或分别增至三倍为每3个月或每9周。在一个可替代的实施例中，患者在滴定降低阶段或没有任何安全性问题的维持阶段或在整个治疗阶段每2个月或每6周接受约30mg至约120mg剂量的格沃吉珠单抗。在一个可替代的实施例中，患者在滴定降低阶段或没有任何安全性问题的维持阶段或在整个治疗阶段每3个月或每9周接受约30mg至约120mg剂量的格沃吉珠单抗。
适当地，上述剂量和给药适用于根据本发明的格沃吉珠单抗功能片段的使用。
格沃吉珠单抗或其功能片段可以静脉内或皮下施用，优选静脉内施用。
本文披露的给药方案适用于本申请中披露的每个和各个格沃吉珠单抗相关实施例，包括但不限于单一疗法或与一种或多种抗癌治疗剂组合，用于辅助情境或一线、二线或三线治疗。
当卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗与一种或多种抗癌治疗剂(例如化学治疗剂或检查点抑制剂)组合使用时，尤其是当一种或多种治疗剂是癌症适应症的SoC时，为了患者的方便起见，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗的给药间隔可以调整为与组合伴侣对齐。通常，无需每次治疗更改卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗剂量。例如，每3周与兰洛利珠单抗组合施用200mg卡那吉努单抗，例如在NSCLC中。例如，每4周与FOLFOX组合施用200mg卡那吉努单抗，例如在CRC中。
生物标志物
在一方面，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)在C反应蛋白(hsCRP)水平高于正常水平的患者中治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的用途。在另一个实施例中，所述患者是吸烟者。在另一个实施例中，所述患者是当前吸烟者。典型地可能会使患者表现出高于正常的hsCRP水平的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)包括但不限于肺癌(特别是NSCLC)、结直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(包括口腔癌)、膀胱癌症、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌(特别是PDAC)和多发性骨髓瘤。
如本文所用，“C反应蛋白”和“CRP”是指血清或血浆C反应蛋白，其典型地用作炎症急性期应答的指标。但是，在例如癌症的慢性疾病中，CRP水平可能会升高。血清或血浆中的CRP水平可用任何浓度给出，例如mg/dl、mg/L、nmol/L。可通过多种众所周知的方法来测量CRP的水平，例如放射免疫扩散、电免疫测定、免疫比浊法(例如颗粒(例如乳胶)-增强的比浊免疫测定)、ELISA、比浊法、荧光偏振免疫测定和激光比浊法。CRP测试可采用标准CRP测试或高敏感性CRP(hsCRP)测试(即通过使用免疫测定或激光比浊法能够测量样品中较低水平的CRP的高敏感性测试)。可从多家公司购买用于检测CRP水平的试剂盒，例如卡尔生物技术公司(Calbiotech Inc)、凯门化学公司(Cayman Chemical)、罗氏诊断公司(RocheDiagnostics Corporation)、Abazyme、DADE Behring、Abnova公司、Aniara公司、Bio-QuantInc.、西门子医疗诊断(Siemens Healthcare Diagnostics)、雅培实验室公司(AbbottLaboratories)等。
如本文所用，术语“hsCRP”是指通过高敏感性CRP测试测量的血液(血清或血浆)中的CRP水平。例如，可使用Tina定量C反应蛋白(乳胶)高敏感性测定法(罗氏诊断公司)来定量受试者的hsCRP水平。可在
平台(罗氏诊断公司)或罗氏/日立(例如Modular P)分析仪上分析这种乳胶增强的比浊免疫测定。在CANTOS试验中，所述hsCRP水平通过在罗氏/日立Modular P分析仪上的Tina定量C反应蛋白(乳胶)高敏感性测定法(罗氏诊断公司)进行测量，所述方法可典型地和优选地用作测定hsCRP水平的方法。可替代地，所述hsCRP水平可通过另一种方法测量，例如通过另一种批准的伴随诊断试剂盒，其值可根据通过Tina定量法测量的值进行校准。
每个当地实验室都会根据该实验室计算正常最大CRP的规则(即基于该实验室的参考标准)采用异常(高)CRP或hsCRP的临界值。医生通常会从当地实验室订购CRP测试，并且当地实验室使用特定实验室用来计算正常CRP的规则(即根据其参考标准)来确定CRP或hsCRP值并报告正常或异常(低或高)CRP。因此，可由进行测试的当地实验室确定患者的C反应蛋白(hsCRP)水平是否高于正常水平。
有可能的是，IL-1β抗体或其片段，例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，在治疗和/或预防患者中具有至少部分炎症基础的其他癌症方面是有效的，尤其是当所述患者具有高于正常水平的hsCRP时。与卡那吉努单抗一样，格沃吉珠单抗特异性结合IL-1β。与卡那吉努单抗直接抑制IL-1β与其受体的结合不同，格沃吉珠单抗是一种变构抑制剂。它不抑制IL-1β与其受体结合，但阻止受体被IL-1β激活。与卡那吉努单抗一样，在一些基于炎症的适应症中对格沃吉珠单抗进行了测试，并被证明可有效地减轻炎症，例如，通过降低这些患者的hsCRP水平。此外，从可用的IC50值来看，格沃吉珠单抗似乎是比卡那吉努单抗更有效的IL-1β抑制剂。
此外，本发明提供了有效剂量范围，在该剂量范围内，HsCRP水平可降低至一定阈值，低于所述阈值，更多具有至少部分炎症基础的癌症患者可成为应答者，或者低于所述阈值，同一患者可从本发明药物的巨大治疗效应中受益更多，且副作用可忽略或可耐受。
在一方面，本发明提供了高敏感性C反应蛋白(hsCRP)或CRP，用作用IL-1β抑制剂(例如IL-1β结合抗体或其功能片段)治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)中的生物标志物。因此，hsCRP水平可能与确定具有确诊或未确诊的癌症或有患癌症风险的患者是否应使用IL-1β结合抗体或其功能片段治疗相关。在一个实施例中，如在施用IL-1β结合抗体或其功能片段之前评估，如果hsCRP的水平等于或高于2.5mg/L、或等于或高于4.5mg/L、或等于或高于7.5mg/L、或等于或高于9.5mg/L，则患者有资格进行治疗和/或预防。
在一个实施例中，本发明提供IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)用于治疗和/或预防患者的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的用途，所述患者优选地在首次施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段之前具有等于或高于约2.2mg/L、等于或高于约4.2mg/L、等于或高于约6.2mg/L等于或高于约10.2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。优选地，所述患者具有等于或高于约4.2mg/L的hsCRP水平。优选地，所述患者具有等于或高于约6.2mg/L的hsCRP水平。优选地，所述患者具有等于或高于约10mg/L的hsCRP水平。优选地，所述患者具有等于或高于约20mg/L的hsCRP水平。在另一个实施例中，所述患者是吸烟者。在另一个实施例中，所述患者是当前吸烟者。
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于治疗和/或预防患者的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中与在先的治疗相比，治疗的功效与所述患者中hsCRP的降低有关。在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的IL-1β结合抗体或其功能片段，其中在首次施用适当剂量(优选地根据本发明的给药方案)的所述IL-1β结合抗体或其功能片段后约6个月或优选约3个月，所述患者的hsCRP水平降低至低于约5.2mg/L，优选降低至低于约3.2mg/L，优选降低至低于约2.2mg/L。
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗和/或预防患者的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中与刚好在首次施用IL-1β结合抗体或其功能片段(卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)之前的hsCRP水平相比，在首次施用适当剂量(优选地根据本发明的给药方案)的所述IL-1β结合抗体或其功能片段后6个月或优选地3个月，所述患者的hsCRP水平降低至少约35％或至少约50％或至少约60％。进一步优选地，在根据本发明的剂量方案首次施用本发明的药物后，所述患者的hsCRP水平降低至少约20％、至少约25％、至少约25％且高达约34％、至少约34％且高达约45％、至少约20％且高达约34％、或至少约50％或至少约60％。
在一方面，本发明提供了IL-6，用作用IL-1β抑制剂(例如IL-1β结合抗体或其功能片段)治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)中的生物标志物。因此，IL-6水平可能与确定具有确诊或未确诊的癌症或有患癌症风险的患者是否应使用IL-1β结合抗体或其功能片段治疗相关。在一个实施例中，如在施用IL-1β结合抗体或其功能片段之前评估，如果IL-6的水平等于或高于约1.9pg/ml、高于约2pg/ml、高于约2.2pg/ml、高于约2.5pg/ml、高于约2.7pg/ml、高于约3pg/ml、高于约3.5pg/ml，则患者有资格进行治疗和/或预防。优选地，患者的IL-6水平等于或高于约2.5mg/L。
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于治疗和/或预防患者的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中与在先的治疗相比，治疗的功效与所述患者中IL-6的降低相关。在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的IL-1β结合抗体或其功能片段，其中在首次施用适当剂量(优选地根据本发明的给药方案)的所述IL-1β结合抗体或其功能片段后约6个月或优选约3个月，所述患者的hsCRP水平降低至低于约2.2pg/ml，优选降低至低于约2pg/ml，优选降低至低于约1.9pg/ml。
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗和/或预防患者的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中与刚好在首次施用之前的IL-6水平相比，在首次施用适当剂量(优选地根据本发明的给药方案)的所述IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)后约6个月或优选约3个月，所述患者的IL-6水平降低至少约20％、至少约25％、至少约25且高达约34％、至少约34％且高达约45％、至少约20％且高达约34％、或至少约50％或至少约60％。进一步优选地，在根据本发明的剂量方案首次施用本发明的药物后，所述患者的IL-6水平降低至少约35％、或至少约50％或至少约60％。
hsCRP水平的降低和IL-6水平的降低可以单独使用或组合使用，以表明治疗效果或作为预后指标。
血管生成的抑制
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于在有需要的患者中治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中施用治疗有效量以在所述患者中抑制血管发生。不希望被理论所束缚，假设IL-1β途径的抑制可导致血管生成的抑制或减少，血管生成是肿瘤生长和肿瘤转移的关键事件。因此，在临床情境中，可以通过肿瘤缩小、无肿瘤生长(疾病稳定)，预防转移或延迟转移来测量对血管生成的抑制或减少。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和施用方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于抑制或减少血管生成的方面。在一个实施例中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗与一种或多种抗癌治疗剂组合使用。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是抗Wnt抑制剂，优选万替妥单抗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是VEGF抑制剂，优选贝伐单抗或雷莫芦单抗。
转移的抑制
不希望被理论所束缚，假设IL-1β途径的抑制可导致肿瘤转移的抑制或减少。迄今为止，尚无有关卡那吉努单抗对转移的影响的报道。实例1中显示的数据表明，与转移部位相比，IL-1β在原发部位激活了不同的促转移机制：乳腺癌细胞内源性产生IL-1β促进上皮向间质转化(EMT)、侵袭、迁移和器官特异性归巢。一旦肿瘤细胞到达骨环境，肿瘤细胞与成骨细胞或骨髓细胞之间的接触增加所有三种细胞类型的IL-1β分泌。这些高浓度的IL-1β通过刺激扩散的肿瘤细胞向明显转移的生长而引起骨转移微环境的增殖。这些抗转移过程可通过施用抗IL-1β治疗(如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)来抑制。
因此，用IL-1β结合抗体靶向IL-1β代表了一种针对预防处于进展转移风险中的癌症患者的新的治疗方法，所述方法是通过防止新转移的肿瘤从已建立的肿瘤中播种，并使已经扩散到骨骼中的肿瘤细胞保持休眠状态。所描述的模型旨在研究骨转移，尽管数据显示IL-1β表达与骨归巢之间有很强的联系，但它并未排除IL-1β参与向其他部位转移的情况。
因此，在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于在患者中治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中使用治疗有效量以在所述患者中抑制转移。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于转移抑制的实施例。
预防
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)在预防患者的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)中的用途。如本文所用，术语“预防(prevent，preventing或prevention)”是指预防或延迟否则会具有高患癌症风险的受试者中癌症的发生。
不希望受到理论的束缚，假设慢性炎症(无论是局部炎症还是全身性炎症，特别是局部炎症)都会产生促进肿瘤生长和扩散的免疫抑制性微环境。IL-1β结合抗体或其功能片段减少了慢性炎症，特别是IL-1β介导的慢性炎症，从而预防或延迟了另外患有局部或全身性慢性炎症的受试者中癌症的发生。
确定局部或全身性慢性炎症的一种方法是通过测量C反应蛋白(hsCRP)的水平。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于在受试者中预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症，包括肺癌)，如在施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段之前所评估的，所述受试者的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)等于或高于4.2、等于或高于6.5mg/L、等于或高于8.5mg/L、或高于约11mg/L。
在一个实施例中，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段在预防患者肺癌(特别是NSCLC)中的用途，其中所述患者是重度吸烟者。如本文所用，术语“重度吸烟者”是指吸烟或每天吸烟至少20支或至少30支香烟已连续至少3年的人。在一个实施例中，重度吸烟者是65岁以上。
在一个实施例中，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段在预防患者的癌症(例如，具有至少部分炎症基础的癌症，特别是肺癌，特别是NSCLC)中的用途，其中所述患者患有慢性肺部炎症，其表现为高于正常hsCRP水平，适当地等于或高于6mg/L。
在预防情境中，可能将IL-1β结合抗体或其功能片段作为单一疗法施用。
在预防情境中，每次治疗的IL-1β结合抗体或其功能片段的剂量可能与治疗情境中的剂量不同，很可能小于治疗情境中的剂量。预防剂量可能最多是治疗剂量的一半，优选一半。预防剂量之间的间隔可能与治疗剂量之间的间隔不同，很可能更长。该间隔很可能是两倍或三倍。每次治疗的剂量很可能与治疗情境中的剂量相同，但给药间隔会延长。这是优选的，因为较长的给药间隔提供了便利，因此具有更高的依从性。很可能的是以下两者：每次治疗的剂量减少并且给药间隔延长。
在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗以每月、每隔一个月或每季度约100mg至约400mg、优选约200mg的剂量优选地皮下施用，或以每月、每隔一个月或约每季度约100mg的剂量优选地皮下施用。在另一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是格沃吉珠单抗或其功能片段。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗以约15mg至约60mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，每月、每隔一个月或每季度施用格沃吉珠单抗。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗以每月、每隔一个月或每季度约15mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗以每月、每隔一个月或每季度约30mg的剂量施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗皮下施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗静脉内施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗通过自动注射器施用。
在一个实施例中，优选地在预防情境中与不接受本发明的治疗的患者相比，在接受根据本发明的预防治疗的患者中患癌(特别是肺癌)风险降低至少约30％、优选至少约50％、优选至少约60％。
新辅助
术语新辅助被理解为手术前的放射疗法或化学疗法。新辅助的目的通常是减小肿瘤的大小，以便更容易或更彻底地切除肿瘤。
慢性炎症和IL-1β与对新辅助疗法的不良组织学应答以及罹患癌症的风险有关(Delitto等人,BMC cancer[BMC癌症].2015’15:783)。不希望受到理论的束缚，通过减少炎症，IL-1β结合抗体或其功能片段有助于改善癌症治疗效果，特别是在引起肿瘤缩小方面与放射疗法作用或化学疗法作用协同。
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，单独用于或优选与放疗组合或与一种或多种治疗剂组合用于在手术之前治疗癌症。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是在所述癌症适应症的新辅助情境中的SoC治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其优选选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(spartalizumab)，优选的兰洛利珠单抗或纳武单抗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是化学治疗剂。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是化学治疗剂，其中所述化学治疗剂不是用于靶向疗法的药剂。
新辅助治疗通常在治疗乳腺癌、胃癌、CRC、肺癌、胰腺癌和前列腺癌(优选那些癌症是可切除的癌症)中是普遍的。
主要病理应答(MPR)(定义为≤10％的残留活肿瘤)已被证明与无病生存期(DFS)和总生存期(OS)正相关(Pataer等人2012；Hellmann等人2014)新，因此被认为是新辅助研究的替代功效终点。在一个实施例中，患者在完成新辅助治疗后具有至少10％、至少20％、至少30％、至少40％的具有MPR的可能性。
在一个实施例中，患者用卡那吉努单抗治疗2个周期，每个周期3周或4周。在一个实施例中，患者用格沃吉珠单抗治疗2个周期，每个周期3周或4周。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是兰洛利珠单抗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是纳武单抗。
在一个实施例中，所述癌症是NSCLC，适当地是I-IIIA期可切除的NSCLC，其中患者是未接受治疗的。在一个实施例中，本发明的药物是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，单独用于或与一种或多种治疗剂组合用于NSCLC的新辅助治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是基于铂的化学疗法(顺铂或卡铂，与其他药剂组合)。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，优选兰洛利珠单抗。在一个实施例中，单独施用约200mg卡那吉努单抗或与兰洛利珠单抗(优选约200mg)组合施用，持续2个周期，一个周期3周。在一个实施例中，患者在完成新辅助治疗后具有至少10％、至少20％、至少30％、至少40％的具有MPR的可能性。
辅助治疗
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，单独用于或与一种或多种治疗剂组合用于预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症，其已通过手术去除(“辅助化学疗法”切除的))的再发生或复发。
不希望受到理论的束缚，在通过手术去除肿瘤后，炎症可能由于手术大大减轻。IL-1β或hsCRP水平不再高于正常水平。然而，可以合理预期的是，本发明的药物可以通过控制炎症并且由此防止IL-1β介导的促进肿瘤生长和转移的免疫抑制性肿瘤微环境的重新形成，从而预防或延迟癌症的再发生或复发。此外，通过手术去除肿瘤后，患者的免疫系统可以恢复其监视功能，从而消除残留的肿瘤位点/细胞。通过减少炎症，IL-1β结合抗体或其功能片段有助于维持或改善免疫系统的监视功能，从而防止或延迟肿瘤再发生或癌症的复发。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂在所述癌症适应症中是标准护理辅助(除了本发明的药物的治疗以外)治疗。标准护理(SoC)辅助治疗根据癌症而变化。适当地，SoC辅助治疗是化学疗法、放射疗法、靶向疗法或检查点抑制剂疗法。辅助治疗中的SoC药物通常与一线治疗中的SoC药物相同，只是在辅助情境中，该药物施用较短周期，对于化学疗法通常不超过6个月。对于检查点抑制剂，通常不超过12个月。例如，在NSCLC中，SoC辅助治疗是基于顺铂的双联化学疗法，通常需要4个周期。例如在RCC中，SoC辅助治疗是兰洛利珠单抗持续一年。
在一个实施例中，在患者完成了SoC辅助治疗(适当地是化学疗法或放射疗法)之后，本发明的药物适当地作为单一药剂被施用。
在一个实施例中，将IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)紧接着SoC辅助治疗添加，优选地在患者的SoC辅助治疗开始时施用。在一个实施例中，该SoC辅助治疗是靶向疗法或免疫疗法。适当地组合治疗持续6个月至一年。
在一个实施例中，所述患者接受本发明的药物(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)至少6个月，优选地至少12个月，优选地12个月。由于良好的安全性特征，可能将本发明的药物(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)施用(与SoC辅助治疗组合施用或者优选地作为单一药剂施用)超过一年，例如2年、3年或5年，或者直到癌症再发生或复发。
在一个实施例中，在未接受其他辅助治疗或尚未完成SoC辅助治疗的患者中，本发明的药物(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)是唯一的术后辅助治疗。化学疗法或检查点抑制剂导致许多不希望的副作用。因此，本发明提供了替代性术后辅助治疗，优选具有非常低或更好耐受的副作用。
在辅助情境中，根据本发明的给药方案施用本发明的药物(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)。当用作单一疗法时，给药间隔可以是灵活的。例如，可以在负荷阶段和维持阶段施用卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，其中在维持阶段期间给予较低量的药物。例如，可以在负荷阶段术后每3周或每月施用卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗。在维持阶段，剂量间隔可以是两倍或三倍。在一个实施例中，负荷阶段是至少6个月，优选地至少12个月，优选地12个月。在一个实施例中，维持剂量是至少12个月或至少24个月，或直到癌症再发生或复发。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症，其已通过手术去除(“辅助化学疗法”切除的))的再发生或复发，其中在辅助情境中，接受本发明的治疗的患者的无病生存期(DFS)比未接受本发明的治疗的患者长至少6个月或至少9个月，或至少12个月。DFS被定义为从随机化日期到检测首次疾病复发的日期。在一个实施例中，在完成本发明的辅助治疗后，每12周随访一次患者。在一个实施例中，首次疾病复发的检测将通过临床评估完成，包括体检和研究者确定的放射肿瘤测量。在一个实施例中，未接受本发明的治疗的患者未接受任何治疗。在一个实施例中，未接受本发明的治疗的患者在试验时针对所测试的癌症适应症接受了经考虑的SoC治疗。
通常，在切除癌症后，患者处于无病状态(DFS)，这种状态将在癌症进展或复发时终止。在一个实施例中，患者与未接受本发明的治疗的患者相比，失去DFS状态的风险比(HR)降低至少约20％、至少约30％、高达约50％、高达约70％、或约20％至约30％、约30％至约40％。
在一个实施例中，接受本发明治疗的患者的DFS为至少24个月，优选至少48个月。
在辅助情境中，患者被认为是健康的。为了改善患者的便利性和生活质量，通过预填充式注射器或优选地通过自动注射器皮下施用卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，优选在患者家中进行。
一线治疗
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用作癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的一线治疗。术语“一线治疗”是指在患者对一种或多种其他治疗剂的初始治疗产生抗药性之前，向所述患者给予IL-1β抗体或其功能片段。优选地，一种或多种其他治疗剂是基于铂的单一疗法或联合疗法、靶向疗法(例如酪氨酸抑制剂疗法)、检查点抑制剂疗法或其任意组合。作为一线治疗，IL-1β抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)可以作为单一疗法或优选与一种或多种治疗剂(例如检查点抑制剂，特别是PD-1或PD-L1抑制剂，优选兰洛利珠单抗)组合地，与或不与一种或多种小分子化学治疗剂组合地施用给患者。在一个实施例中，作为一线治疗的，可以将IL-1β抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)与用于所述癌症的标准护理疗法组合施用至患者。优选将卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗作为一线治疗施用，直至疾病进展。
二线治疗
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用作癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的二线或三线治疗。术语“二线或三线治疗”意指将IL-1β抗体或其功能片段施用至患者，所述患者具有在一种或多种其他治疗剂治疗中或治疗后的癌症进展，尤其是具有在针对所述癌症的FDA批准的一线疗法中或之后的癌症进展。优选地，一种或多种其他治疗剂是化学治疗剂(例如基于铂的单一疗法或组合疗法)、靶向疗法(例如酪氨酸抑制剂疗法)、检查点抑制剂疗法或其任意组合。作为二线或三线治疗，可以将IL-1β抗体或其功能片段作为单一疗法或优选与一种或多种治疗剂组合施用给患者，包括继续用相同的一种或多种治疗剂的早期治疗。优选将卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗作为二线/三线治疗施用，直至疾病进展。
继续治疗
在一方面，本发明还提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗)，用于治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中IL-1β结合抗体或其功能片段在多于一个治疗线中被施用给患者。
不希望受到理论的束缚，假设与化学治疗剂或靶向疗法(其直接杀死癌细胞或对癌细胞具有抑制作用并因此选择抗性细胞)不同，本发明的药物作用于肿瘤微环境并且似乎不导致抗药性。此外，与化学治疗剂或检查点抑制剂不同，IL-1β结合抗体或其功能片段(例如格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗)的不希望的副作用要少得多。患者不太可能发展为不耐受，因此可以在癌症治疗过程中继续接受本发明的药物治疗并继续消除或减少IL-1β介导的炎症的益处。
在一个实施例中，本发明的药物(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)可以在同一患者的癌症的2个、3个或所有治疗线中使用。治疗线通常包括但不限于新辅助治疗、辅助治疗、一线治疗、二线治疗、三线治疗和进一步的治疗线。患者通常在手术后、疾病进展后或对当前治疗产生抗药性后改变治疗线。在一个实施例中，在患者对当前治疗产生抗性之后继续本发明的药物。在一个实施例中，本发明的药物继续至下一治疗线。在一个实施例中，本发明的药物在疾病进展后继续。在一个实施例中，继续进行本发明的药物直至死亡或姑息治疗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于在患者中重新治疗癌症，其中在先前的治疗中用本发明的相同药物治疗了所述患者。在一个实施例中，先前的治疗是新辅助治疗。在一个实施例中，先前的治疗是辅助治疗。在一个实施例中，先前的治疗是一线治疗。在一个实施例中，先前的治疗是二线治疗。
在一个实施例中，所述癌症是肺癌，特别是NSCLC，所述IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗，其中将卡那吉努单抗施用至患者，其中所述患者在先前的治疗中用卡那吉努单抗治疗。在一个实施例中，先前的治疗是新辅助治疗。在一个实施例中，先前的治疗是辅助治疗。在另一个实施例中，辅助治疗用于完成手术切除后的患有II至IIIA期和IIIB(T>5cm N2)期非小细胞肺癌的患者。在一个实施例中，先前的治疗是一线治疗。在另一个实施例中，一线治疗是卡那吉努单抗与兰洛利珠单抗和基于铂的化学疗法的组合，用于治疗患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者。在一个实施例中，先前的治疗是二线治疗。在另一个实施例中，二线治疗是卡那吉努单抗与多西他赛的组合，用于治疗患有先前用PD-(L)1抑制剂和基于铂的化学疗法、用或未用卡那吉努单抗治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者。
组合
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，与放疗组合、或与基于细胞的疗法组合、或与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂或例如检查点抑制剂)组合、或与放疗和一种或多种治疗剂组合用于在有需要的患者中治疗癌症(特别是具有至少部分炎症基础的癌症)。
不受理论的束缚，据信典型的癌症发展需要两个步骤。首先，基因改变导致细胞生长和增殖不再受调节。其次，异常的肿瘤细胞逃避了免疫系统的监视。炎症在第二步中起重要作用。因此，控制炎症可以在早期或较早期停止癌症的发展。因此，预期阻断IL-1β途径以减少炎症将具有一般益处，特别是在标准护理的基础上改善治疗功效，这通常主要是直接抑制恶性细胞的生长和增殖。在一个实施例中，一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂)是所述癌症(特别是具有至少部分炎症基础的癌症)的标准护理剂。
检查点抑制剂通过不同于IL-1β抑制剂的机制抑制免疫系统。因此，将IL-1β抑制剂，特别是IL-1β结合抗体或其功能片段添加至标准检查点抑制剂疗法将进一步激活免疫应答，特别是在肿瘤微环境中。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是纳武单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是兰洛利珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是斯巴达珠单抗(PDR001)。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂)是纳武单抗和艾匹利木单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是卡博替尼或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂)是阿特利珠单抗加贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是FOLFIRI、FOLFOX或XELOX。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是FOLFIRI加贝伐单抗或FOLFOX加贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是基于铂的双联化学疗法(PT-DC)。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是MBG453。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是NIS793。
治疗剂是细胞毒性和/或细胞抑制药(分别杀死恶性细胞或抑制其增殖的药物)以及检查点抑制剂。化学治疗剂可以是例如小分子剂、生物剂(例如抗体，细胞和基因疗法、癌症疫苗)、激素或其他天然或合成的肽或多肽。众所周知的化学治疗剂包括但不限于铂剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三铂、脂铂、赛特铂、吡铂)，抗代谢物(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、培美曲塞，有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、多西他赛、泰索帝，docecad)，烷基化剂(例如环磷酰胺、盐酸氯乙胺、异环磷酰胺、美法仑、噻替帕)，长春花生物碱(例如长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)，拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、伊立替康、喜树碱，阿霉素)，抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素C)和/或激素调节剂(例如阿那曲唑、他莫昔芬)。用于化疗的抗癌剂的实例包括环磷酰胺
甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素
泼尼松、他莫昔芬
紫杉醇
白蛋白结合剂紫杉醇(nab-紫杉醇、
)、四氢叶酸、噻替派
阿那曲唑
多西他赛
长春瑞滨
吉西他滨
异环磷酰胺
培美曲塞
托泊替康、美法仑
顺铂
卡铂
奥沙利铂
尼达铂
三铂、脂铂
赛特铂、吡铂、卡莫司汀(BCNU；
)、甲氨蝶呤
依达曲沙、丝裂霉素C
米托蒽醌
长春新碱
长春花碱
长春瑞滨
)、长春地辛
芬维A胺、托泊替康、伊立替康
9-氨基喜树碱[9-AC]、比安唑、洛索蒽醌、依托泊苷、和替尼泊苷。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)的优选组合伴侣是有丝分裂抑制剂，优选多西他赛。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选组合伴侣是有丝分裂抑制剂，优选多西他赛。在一个实施例中，格沃吉珠单抗的优选组合伴侣是有丝分裂抑制剂，优选多西他赛。在一个实施例中，所述组合用于治疗肺癌，尤其是NSCLC。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)的优选组合伴侣是铂试剂，优选顺铂。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选组合伴侣是铂试剂，优选顺铂。在一个实施例中，格沃吉珠单抗的优选组合伴侣是铂试剂，优选顺铂。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是基于铂的双联化学疗法(PT-DC)。
化疗可包括单一抗癌剂(药物)的施用或抗癌剂(药物)的组合的施用，例如，以下之一，通常施用以下的组合：卡铂和他克唑(taxol)；吉西他滨和顺铂；吉西他滨和长春瑞滨；吉西他滨和紫杉醇；顺铂和长春瑞滨；顺铂和吉西他滨；顺铂和紫杉醇(Taxol)；顺铂和多西他赛(Taxotere)；顺铂和依托泊苷；顺铂和培美曲塞；卡铂和长春瑞滨；卡铂和吉西他滨；卡铂和紫杉醇(Taxol)；卡铂和多西他赛(Taxotere)；卡铂和依托泊苷；卡铂和培美曲塞。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是基于铂的双联化学疗法(PT-DC)。
另一类化学治疗剂是抑制剂，尤其是酪氨酸激酶抑制剂，其特异性靶向生长促进受体，尤其是VEGF-R、EGFR、PFGF-R和ALK或其信号转导途径的下游成员，其突变或过量产生在该部位导致或促成肿瘤的癌变(靶向疗法)。由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于肺癌靶向治疗的靶向治疗药物的实例包括但不限于贝伐单抗
克唑替尼
厄洛替尼
吉非替尼
阿法替尼双马来酸酯
赛立替尼(LDK378/ZykadiaTM)，依维莫司
拉莫西鲁单抗
奥西替尼(TagrissoTM)、奈妥珠单抗(PortrazzaTM)、伊乐替尼
阿特利珠单抗(TecentriqTM)、布利替尼(AlunbrigTM)、曲美替尼
达拉非尼
舒尼替尼
和西妥昔单抗
在一个实施例中，有待与IL-1β结合抗体或其片段(合适地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)组合的一种或多种化学治疗剂是作为肺癌(包括NSCLC和SCLC)的标准护理剂的药剂。可以从例如美国临床肿瘤学会(ASCO)指南中关于系统性治疗IV期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者或美国临床肿瘤学会(ASCO)指南中关于I-IIIA期可切除的非小细胞肺癌的辅助化学疗法和辅助放疗找到标准护理。
在一个实施例中，有待与IL-1β结合抗体或其片段(合适地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)组合的一种或多种化学治疗剂是含铂剂或基于铂的双联化学疗法(PT-DC)。在一个实施例中，所述组合用于治疗肺癌，尤其是NSCLC。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一个优选的实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是VEGF途径抑制剂或EGF途径抑制剂。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是检查点抑制剂，优选兰洛利珠单抗。在一个实施例中，所述组合用于治疗肺癌，尤其是NSCLC。
在一个实施例中，一种或多种有待与IL-1β结合抗体或其片段(合适地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)组合的治疗剂是检查点抑制剂。在另一个实施例中，所述检查点抑制剂是纳武单抗。在一个实施例中，所述检查点抑制剂是兰洛利珠单抗。在另一个实施例中，所述检查点抑制剂是阿特利珠单抗。在另一个实施例中，所述检查点抑制剂是PDR-001(斯巴达珠单抗)。在一个实施例中，所述检查点抑制剂是度伐鲁单抗。在一个实施例中，所述检查点抑制剂是阿维鲁单抗。针对免疫检查点的免疫疗法，也称为检查点抑制剂，目前正在成为癌症治疗中的关键药剂。所述免疫检查点抑制剂可是受体抑制剂或配体抑制剂。抑制靶的实例包括但不限于共抑制分子(例如，PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)，PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1抗体分子)，PD-L2抑制剂(例如，抗PD-L2抗体分子)，LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体分子)，TIM-3抑制剂(例如，抗TIM-3抗体分子)，共刺激分子的激活剂(例如，GITR激动剂(例如抗GITR抗体分子))，细胞因子(IL-15与可溶形式的IL-15受体α(IL-15Ra)复合)，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的抑制剂(例如抗CTLA-4抗体分子)或其任何组合。
PD-1抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与PD-1抑制剂一起施用。在一个一些实施例中，所述PD-1抑制剂选自PDR001(斯巴达珠单抗)(诺华公司)、纳武单抗(百时美施贵宝公司)、兰洛利珠单抗(默克公司(Merck&Co))、匹地利珠单抗(CureTech公司)、MEDI0680(英商梅迪缪思有限公司(Medimmune))、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(Tesaro公司)、PF-06801591(辉瑞制药公司(Pfizer))、BGB-A317(百济神州公司(Beigene))、BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(因赛特公司(Incyte))、或AMP-224(Amplimmune公司)。
在一个实施例中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施例中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体分子，如题为“Antibody Molecules to PD-1and Uses Thereof[PD-1的抗体分子及其用途]”的2015年7月30日公布的US 2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中所述的。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:506的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:520的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQID NO:506的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:516的氨基酸序列的VL。
表A.示例性抗PD-1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体是斯巴达珠单抗。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体是纳武单抗。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是兰洛利珠单抗。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是匹地利珠单抗。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是MEDI0680(英商梅迪缪思有限公司)，也称为AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗体披露于US 9,205,148和WO 2012/145493(将其通过引用以其全文并入)中。其他示例性的抗PD-1分子包括REGN2810(再生元公司)、PF-06801591(辉瑞制药公司)、BGB-A317/BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(因赛特公司)和TSR-042(Tesaro公司)。
其他已知的抗PD-1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727，将其通过引用以其全文并入。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体是与本文所述的抗PD-1抗体之一竞争PD-1上的相同表位结合和/或结合至PD-1上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，该PD-1抑制剂是例如如美国8,907,053中该抑制PD-1信号传导途径的肽，该文献通过引用以其全文并入。在一个实施例中，该PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如包含融合到恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一个实施例中，PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg(安普利公司)，例如披露于WO 2010/027827和WO 2011/066342(通过引用以其全文并入)中。
PD-L1抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与PD-L1抑制剂一起施用。在一些实施例中，所述PD-L1抑制剂选自FAZ053(诺华公司)；阿特利珠单抗(基因泰克公司/罗氏公司)；阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司(Merck Serono)和辉瑞制药公司)；度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司)；或BMS-936559(百时美施贵宝)。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子。在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子，如题为“Antibody Molecules to PD-L1 and UsesThereof[PD-L1的抗体分子及其用途]”的2016年4月21日公布的US 2016/0108123(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:606的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:616的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:620的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:624的氨基酸序列的VL。
表B.示例性抗PD-L1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是阿特利珠单抗(基因泰克公司/罗氏公司(Genentech/Roche))，也称为MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQTM。阿特利珠单抗和其他抗PD-L1抗体在US 8,217,149中披露，这些抗体通过引用以其全文并入。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司和辉瑞公司)，也称为MSB0010718C。阿维鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于WO 2013/079174(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司)，也称为MEDI4736。度伐鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于US 8,779,108(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是BMS-936559(百时美施贵宝公司)，也称为MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗体披露于US 7,943,743和WO 2015/081158(将其通过引用以其全文并入)中。
其他已知的抗PD-L1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927和US 9,175,082，将其通过引用以其全文并入。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体是与本文所述的抗PD-L1抗体之一竞争PD-L1上的相同表位结合和/或结合至PD-1上的相同表位的抗体。
LAG-3抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与LAG-3抑制剂一起施用。在一些实施例中，所述LAG-3抑制剂选自LAG525(诺华公司)、BMS-986016(百时美施贵宝公司、TSR-033(Tesaro公司)、IMP731或GSK2831781和IMP761(普瑞马生物医药公司(Prima BioMed))。
在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子。在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子，如题为“Antibody Molecules to LAG-3and UsesThereof[LAG-3的抗体分子及其用途]”的2015年9月17日公布的US 2015/0259420(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:706的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:718的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:724的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:730的氨基酸序列的VL。
表C.示例性抗LAG-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是BMS-986016(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))，也称为BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗体披露于WO2015/116539和US 9,505,839(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下中的一种或多种：BMS-986016的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表D中所披露的。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是IMP731或GSK2831781(GSK公司和普瑞马生物医药公司(Prima BioMed))。IMP731和其他抗LAG-3抗体披露于WO 2008/132601和US9,244,059(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下中的一种或多种：IMP731的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表D中所披露的。
其他已知的抗LAG-3抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2008/132601、WO2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839，将其通过引用以其全文并入。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体是与本文所述的抗LAG-3抗体之一竞争LAG-3上的相同表位结合和/或结合至LAG-3上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抑制剂是可溶性LAG-3蛋白，例如，IMP321(普瑞马生物医药公司)，例如，如WO 2009/044273(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
表D.示例性抗LAG-3抗体分子的氨基酸序列
TIM-3抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与TIM-3抑制剂一起施用。在一些实施例中，所述TIM-3抑制剂是MBG453(诺华公司)或TSR-022(泰萨罗公司(Tesaro))。从历史上看，MBG453通常被误称为MGB453。
在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子。在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子，如题为“Antibody Molecules to TIM-3and UsesThereof[TIM-3的抗体分子及其用途]”的2015年8月6日公布的US 2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:806的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:822的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:826的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体是MBG453，其包含：含有SEQ ID NO:806的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的VL。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表E.示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-022的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：APE5137、或APE5121的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表F中所披露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗体披露于WO 2016/161270(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：F38-2E2的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗TIM-3抗体包括描述于例如以下中的那些：WO2016/111947、WO2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US8,841,418、和US 9,163,087，将其通过引用以其全文并入。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体是与本文所述的抗TIM-3抗体之一竞争TIM-3上的相同表位结合和/或结合至TIM-3上的相同表位的抗体。
表F.示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸序列
GITR激动剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与GITR激动剂一起施用。在一些实施例中，GITR激动剂是GWN323(诺华公司(NVS))、BMS-986156、MK-4166或MK-1248(默克公司(Merck))、TRX518(利普治疗公司(Leap Therapeutics))、INCAGN1876(因赛特公司(Incyte)/艾吉纳斯公司(Agenus))、AMG 228(美商安进公司(Amgen))或INBRX-110(印希彼公司(Inhibrx))。
在一个实施例中，所述GITR激动剂是抗GITR抗体分子。在一个实施例中，所述GITR激动剂是抗GITR抗体分子，如题为“Compositions and Methods of Use for AugmentedImmune Response and Cancer Therapy[用于增强免疫应答和癌症治疗的组合物和方法]”的2016年4月14日公布的WO 2016/057846(将其通过引用以其全文并入)中所述的。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:901的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:902的氨基酸序列的VL。
表G：示例性抗GITR抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是BMS-986156(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))，也称为BMS 986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗GITR抗体披露于例如US 9,228,016和WO 2016/196792(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下的一种或多种：BMS-986156的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，在表H中所披露的。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是MK-4166或MK-1248(默克公司)。MK-4166、MK-1248、和其他抗GITR抗体披露于例如，US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684、和Mahne等人,Cancer Res.[癌症研究]2017；77(5):1108-1118(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是TRX518(利普治疗公司)。TRX518和其他抗GITR抗体披露于例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021，以及Ponte J等人,(2010)Clinical Immunology[临床免疫学]；135:S96(将其通过援引以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是INCAGN1876(因赛特公司/艾吉纳斯公司)。INCAGN1876和其他抗GITR抗体披露于例如US 2015/0368349和WO 2015/184099(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是AMG 228(美商安进公司)。AMG 228和其他抗GITR抗体披露于例如US 9,464,139和WO 2015/031667(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是INBRX-110(印希彼公司)。INBRX-110和其他抗GITR抗体披露于例如US 2017/0022284和WO 2017/015623(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述GITR激动剂(例如，融合蛋白)是MEDI 1873(英商梅迪缪思有限公司)，也称为MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR激动剂披露于例如US 2017/0073386、WO 2017/025610，以及Ross等人,Cancer Res[癌症研究]2016；76(14增刊):摘要nr 561(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述GITR激动剂包含MEDI 1873的IgG Fc结构域、功能性多聚化结构域、和糖皮质激素诱导的TNF受体配体(GITRL)的受体结合结构域中的一种或多种。
其他已知的GITR激动剂(例如，抗GITR抗体)包括例如，在WO 2016/054638中描述的那些，将其通过引用以其全文并入。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体是与本文所述的抗GITR抗体之一竞争与GITR上的相同表位结合和/或结合至GITR上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，所述GITR激动剂是激活GITR信号传导途径的肽。在一个实施例中，所述GITR激动剂是与恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)融合的免疫黏附素结合片段(例如包含GITRL的细胞外或GITR的结合部分的免疫黏附素结合片段)。
表H：示例性抗GITR抗体分子的氨基酸序列
IL15/IL-15Ra复合物
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与IL-15/IL-15Ra复合物一起施用。在一些实施例中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华公司)、ATL-803(亚拉斯托公司(Altor))或CYP0150(Cytune公司)。
在一些实施例中，IL-15/IL-15Ra复合物包含人IL-15，其与人IL-15Ra的可溶形式复合。该复合物可以包含共价或非共价连接至IL-15Ra的可溶性形式的IL-15。在具体的实施例中，人IL-15非共价地与可溶形式的IL-15Ra结合。在具体的实施例中，组合物的人IL-15包含表I中SEQ ID NO:1001的氨基酸序列，并且可溶形式的人IL-15Ra包含表I中的SEQID NO:1002的氨基酸序列，如在WO 2014/066527中的描述，通过引用以其全文并入。本文所述的这些分子可以通过运载体、宿主细胞、和在WO 2007/084342中描述的方法制得，该申请通过引用以其全文并入。
表I.示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物是ALT-803(IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性复合物))。ALT-803披露在WO 2008/143794中，通过引用以其全文并入。在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表J中所披露的序列。
在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物包含与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15(CYP0150，Cytune公司)。IL-15Ra的sushi结构域是指在IL-15Ra的信号肽之后的第一半胱氨酸残基处开始并且在所述信号肽之后的第四个半胱氨酸残基处结束的结构域。与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15的复合物披露在WO 2007/04606和WO 2012/175222中，这些申请通过引用以其全文并入。在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra sushi结构域融合物包含如在表J中所披露的序列。
表J.其他示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸序列
CTLA-4抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与CTLA-4抑制剂一起施用。在一些实施例中，CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体或其片段。示例性的抗CTLA-4抗体包括曲美木单抗(Tremelimumab)(以前成为替利木单抗(ticilimumab)，CP-675,206)；和艾匹利木单抗(MDX-010，
)。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗具有至少部分炎性基础的癌症，例如肺癌，特别是NSCLC，其中所述IL-1β抗体或其功能片段与一种或多种化学治疗剂组合施用，其中所述一种或多种化学治疗剂是检查点抑制剂，优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、PDR-001(斯巴达珠单抗)和艾匹利木单抗。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是PD-1或PD-L-1抑制剂，其优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、PDR-001(斯巴达珠单抗)，进一步优选地是兰洛利珠单抗。在另一个实施例中，IL-1β抗体或其功能片段与PD-1或PD-L1抑制剂同时施用。
在一个实施例中，患者的癌症具有高PD-L1表达。通常，高PD-L1表达被定义为肿瘤比例评分(TPS)≥50％，如由FDA批准的测试确定的。在一个实施例中，所述患者的癌症具有的TPS≥1％，如通过FDA批准的测试确定的。在一个实施例中，所述患者的癌症具有的TPS在1％至49％之间，如通过FDA批准的测试确定的。在一个实施例中，所述患者的癌症具有的TPS≥25％，适当地在25％至49％之间，如通过FDA批准的测试确定的。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是阿培利司或其药用盐。阿培利司以每天约300mg的治疗有效量施用。在一个实施例中，本发明的药物(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)与阿培利司组合使用，以治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，所述癌症选自由以下组成的列表：TNBC、头颈癌、鳞状细胞癌、和妇科癌症(包括但不限于宫颈、原发性腹膜癌、卵巢、子宫/子宫内膜、阴道和外阴癌症)。在一个实施例中，所述癌症是乳腺癌，适当地是激素受体(HR)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌，适当地在绝经后女性或男性中，适当地所述癌症具有PIK3CA突变，适当地所述癌症是晚期乳腺癌，适当地在基于内分泌的方案后的疾病进展后。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是拉妥珠单抗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂进一步包括检查点抑制剂，适当地是检查点抑制剂，其适当地选自兰洛利珠单抗、纳武单抗、斯巴达珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、艾匹利木单抗、度伐鲁单抗。在一个实施例中，所述癌症选自乳腺癌(特别是TNBC)、子宫内膜、胰腺癌和黑素瘤。优选地每3周或每4周以3mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg体重的剂量施用拉妥珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是米哚妥林
在一个实施例中，所述癌症是急性髓细胞性白血病(AML)，适当地是新诊断的AML，适当地所述患者带有FLT3突变，例如如通过FDA批准的测试所检测的。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂进一步包括阿糖胞苷和柔红霉素，优选地与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导以及阿糖胞苷巩固进行组合。在一个实施例中，每天两次口服施用50mg米哚妥林，优选地与食物一起施用。在优选的实施例中，在用阿糖胞苷和柔红霉素诱导的每个周期的第8至21天和在用高剂量阿糖胞苷巩固的每个周期的第8至21天，每天两次与食物一起口服施用50mg米哚妥林。在一个实施例中，所述癌症是AML。在一个实施例中，每4周与米哚妥林组合施用约200mg卡那吉努单抗。在一个实施例中，每4周与米哚妥林组合施用约30-120mg格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐(所述化合物描述于PCT公开WO 2011/121418中的实例1中，将其通过引用以其全文特此并入)。在一个实施例中，所述癌症是选自由以下组成的列表：NSCLC、RCC、前列腺癌、头颈癌、TNBC、MSS CRC和黑素瘤。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是4-[2-((1R,2R)-2-羟基-环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺或其药学上可接受的盐(PCT公开WO2007/121484 A2中的化合物157，将其通过引用以其全文特此并入)。在一个实施例中，所述癌症是选自由以下组成的列表：乳腺癌(优选地TNBC)、胰腺癌、淋巴瘤和头颈肉瘤。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是HDM2-p53相互作用抑制剂，例如(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯[3,4-d]咪唑-4-酮(WO 2013/111105，实例102)或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体)，优选为琥珀酸衍生物例如琥珀酸共晶体。在一个实施例中，所述癌症是AML。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是TGF-β抑制剂，优选NIS793。
NIS793的重链可变区具有以下氨基酸序列：
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS(在WO 2012/167143中的SEQID NO:6)。
NIS793的轻链可变区具有以下氨基酸序列：
SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG(在WO 2012/167143中的SEQ ID NO:8)。
NIS793是完全人单克隆抗体，其特异性结合并中和TGF-β1和2配体。在一个实施例中，一种或多种治疗剂进一步包括一种PD-1或PD-L1抑制剂，其适当地选自兰洛利珠单抗、纳武单抗、斯巴达珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、艾匹利木单抗、度伐鲁单抗，适当地是兰洛利珠单抗，适当地是斯巴达珠单抗。在一个实施例中，所述癌症是选自由以下组成的列表：结肠直肠癌(CRC)、HCC、NSCLC、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和RCC。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是瑞博西尼或其任何药用盐。在一个实施例中，所述癌症是乳腺癌，适当地是激素受体(HR)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌，适当地是晚期或转移性乳腺癌，适当地在绝经前/围绝经期或绝经后女性中，适当地作为初始基于内分泌的疗法，适当地与芳香酶抑制剂组合。
在一个实施例中，所述癌症是乳腺癌，适当地是激素受体(HR)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌，适当地是晚期或转移性乳腺癌，适当地在绝经后女性中，适当地作为初始基于内分泌的疗法，适当地与氟维司群组合。
在一个实施例中，每天以600mg的剂量施用瑞博西尼持续21天，随后停止7天治疗，从而构成28天全周期。在一个实施例中，每4周与瑞博西尼组合施用200mg卡那吉努单抗。在一个实施例中，每4周与瑞博西尼组合施用30-120mg格沃吉珠单抗。
术语“与……组合”应理解为随后或同时施用两种或多种药物。可替代地，术语“与……组合”应理解为以预期在患者体内大部分时间段上药物的有效治疗浓度重叠的方式施用两种或更多种药物。本发明的药物和一种或多种组合伴侣(例如另一种药物，也称为“治疗剂”或“共用药剂”)可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作(例如协同)效应的情况下)。如本文所使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将所选择的组合配偶体施用给有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。在没有特定时间限制的情况下同时、并行或顺序地将药物作为单独的实体施用给患者，其中这种施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平，并且治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病症或障碍中的有益作用。后者也适用于混合物疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
施用、配制品和装置
卡那吉努单抗可以静脉内施用或优选地皮下施用。除非在其中指定了施用途径的实施例中，否则两种施用途径均适用于本申请公开的每个卡那吉努单抗相关实施例。
格沃吉珠单抗可以皮下施用或优选地静脉内施用。除非在其中指定了施用途径的实施例中，否则两种施用途径均适用于本申请公开的每个格沃吉珠单抗相关实施例。
卡那吉努单抗可以制备为用于重构冻干形式的药物。在一个实施例中，卡那吉努单抗以用于重构的冻干形式提供，每瓶含有至少约200mg药物，在一瓶中优选地不多于250mg、优选地不多于225mg。
在一方面，本发明提供了用于在有需要的患者中治疗和/或预防癌症的卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，所述治疗和/或预防包括将治疗有效量施用于患者，其中所述癌症具有至少部分炎症基础，并且其中卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗通过预充式注射器或自动注射器施用。优选地，预充式注射器或自动注射器包含全部量的治疗有效量的药物。优选地，预充式注射器或自动注射器包含200mg的卡那吉努单抗。优选地，预充式注射器或自动注射器包含250mg的卡那吉努单抗。优选地，预充式注射器或自动注射器包含50mg的卡那吉努单抗。
功效与安全性
由于其良好的安全性谱，可将卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗长期施用于患者，从而提供和维持抑制IL-1β介导的炎症的益处。此外，由于其抗癌作用，无论是单一疗法还是与一种或多种治疗剂组合使用，与不进行本发明的治疗的情况相比均可延长患者的生命，包括但不限于延长DFS、PFS、OS的持续时间，降低风险比。如本申请中所使用的，术语“本发明的治疗”是指根据本申请所教导的根据给药方案施用的本发明的药物，其适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗。优选地，以每3周或每月200mg卡那吉努单抗的剂量施用，优选地持续至少6个月、优选地至少12个月、优选地至少24个月、优选地多至2年、优选地多至3年，来实现临床功效。优选地，以每3周或每月30mg-120mg格沃吉珠单抗的剂量施用，优选地持续至少6个月、优选地至少12个月、优选地至少24个月、优选地多至2年、优选地多至约3年，来实现结果。在一个实施例中，本发明的治疗是单独治疗。在一个实施例中，将本发明的治疗添加在SoC治疗之上以用于癌症适应症。尽管SoC治疗随时间发展，但是这里使用的SoC治疗应理解为不包括本发明的药物。
因此，在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗和/或预防患者的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中将治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段施用于患者持续至少6个月、优选地至少12个月、优选地至少24个月。在一个实施例中，所述癌症排除肺癌(特别是排除NSCLC，特别是排除术后NSCLC)，其中所述癌症已被切除，适当地是不长于2个月，优选地不长于一个月。
在一方面，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗患者的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中优选地与未接受本发明的治疗相比，所述患者癌症死亡的风险比降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。
贯穿本申请使用的术语“未接受本发明的治疗”包括根本未接受任何药物的患者和仅接受当时被视为SoC的治疗而未接受本发明药物的患者。如本领域技术人员将理解的，临床功效通常不在接受或未接受本发明的治疗的同一患者内进行检测，而是在治疗组和安慰剂组的临床试验情境中进行检测。
在一个实施例中，患者的总生存期(OS，定义为从随机化日期到任何原因导致的死亡日期的时间)比未接受本发明的治疗的患者长至少一个月、至少3个月、至少6个月、至少12个月。在一个实施例中，在辅助治疗情境中，OS延长至少12个月、优选地至少24个月。在一个实施例中，在一线治疗情境中，OS延长至少4个月、优选地至少6个月、或至少12个月。在一个实施例中，在二/三线治疗情境中，OS延长至少一个月、至少3个月、优选地至少6个月。
在一个实施例中，在辅助治疗情境下，接受本发明的治疗的患者的总生存期为至少2年、至少3年、至少5年、至少8年或至少10年。在一个实施例中，在一线治疗情境中，接受本发明的治疗的患者的总生存期为至少6个月、至少一年、至少3年。在一个实施例中，在二/三线治疗情境中，接受本发明的治疗的患者的总生存期为至少3个月、至少6个月、至少一年。
在一个实施例中，接受本发明治疗的患者的无进展生存期(PFS)优选地与未接受本发明的治疗相比，延长至少一个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少12个月。在一个实施例中，在一线治疗情境中，PFS延长至少6个月，优选地至少12个月。在一个实施例中，在二线治疗情境中，PFS延长至少一个月、至少3个月、或至少6个月。
在一个实施例中，接受本发明的治疗的患者具有至少3个月、至少6个月、至少12个月或至少24个月的无进展生存期。
通常在比较治疗组和安慰剂组的临床试验中可以证明临床功效，其包括但不限于DFS、PFS、HR降低、OS。在安慰剂组中，患者根本没接受任何药物或接受SoC治疗。在治疗组中，患者接受本发明的药物作为单一疗法或将其添加到SoC治疗。可替代地，在安慰剂组中，患者接受SoC治疗，并且在治疗组中，患者接受本发明的药物。
即使将临床结果(例如DFS的持续时间或癌症死亡率的HR降低)描述为基于临床试验的统计分析的数字，但本领域的普通技术人员将很容易把这些统计数据外推至如所要求保护的针对个体患者的治疗，因为预期在接受本发明的治疗的部分个体患者中，本发明的药物会达到相似的临床结果，例如在95％的患者中，此时临床试验显示出统计学显著性(p≤0.05)；或例如在50％的患者中，此时临床试验提供了平均值，例如平均PFS为24个月。
IL-1β阻断可能会在抵抗感染中影响患者的免疫系统。因此，在一方面，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中由于本发明的治疗，患者不具有发生严重感染的高风险。在以下但不限于以下情况下，由于本发明的治疗，患者将有发生严重感染的高风险：(a)患者患有需要医疗干预的活动性感染。术语“需要医疗干预的活动性感染”理解为患者当前正在服用或已经服用或刚完成了服用少于一个月或少于两周的任何抗病毒药和/或任何抗菌药；(b)患者患有潜伏性结核病和/或有结核病史。
为了控制IL-1β阻断对免疫系统的抑制作用，应注意不要将IL-1β结合抗体或其功能片段与TNF抑制剂伴随施用。优选地，TNF抑制剂选自由以下组成的组：
(依那西普(etanercept))、
(阿达木单抗(adalimumab))、
(英夫利昔单抗(infliximab))、
(戈利木单抗(golimumab))和
(赛妥珠单抗(certolizumab pegol))。还应注意，IL-1β结合抗体或其功能片段不与另一种IL-1阻断剂同时施用，其中优选地，所述IL-1阻断剂选自以下组，该组由以下组成：
(阿那白滞素(anakinra))和
(列洛西普(rilonacept))。此外，在癌症的治疗/预防中仅施用一种IL-1β结合抗体或其功能片段。例如，卡那吉努单抗不与格沃吉珠单抗组合施用。
当将卡那吉努单抗施用于患者时，可能某些患者会产生抗卡那吉努单抗抗体(抗药物抗体，ADA)，出于安全性和功效的原因，需要对其进行监测。在一方面，本发明提供了卡那吉努单抗，用于治疗和/或预防癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中患者发展ADA的可能性小于1％、小于0.7％、小于0.5％、小于0.4％。在一个实施例中，通过实例11中所述的方法检测抗体。在一个实施例中，自首次施用卡那吉努单抗后3个月、6个月或12个月时进行抗体检测。
有待根据本发明治疗的癌症的范例
RCC
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗)，单独或组合用于治疗具有至少部分炎症基础的癌症，其中所述癌症是肾细胞癌(RCC)。在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，单独或组合用于治疗肾细胞癌(RCC)。本文所用的术语“肾细胞癌(RCC)”是指源自肾皮质内肾小管上皮的肾癌并且包括原发性肾细胞癌、局部晚期肾细胞癌、不可切除的肾细胞癌、转移性肾细胞癌、难治性肾细胞癌和/或耐癌症药物的肾细胞癌。在一个实施例中，RCC是肾透明细胞癌。在一个实施例中，RCC主要是透明细胞RCC。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独用于或优选地组合用于治疗转移性RCC。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗肾细胞癌(RCC)，其中本发明的药物与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂或检查点抑制剂)组合施用。在一个实施例中，治疗剂是肾细胞癌(RCC)的标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种药剂选自依维莫司
贝伐单抗
贝伐单抗与干扰素、阿昔替尼
卡博替尼
甲磺酸仑伐替尼
甲苯磺酸索拉非尼
纳武单抗
盐酸帕唑帕尼
苹果酸舒尼替尼
替西罗莫司
根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种或三种化学治疗剂与本发明的药物组合。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于预防RCC(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合用于RCC辅助治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂在RCC辅助治疗中是SoC。通常，辅助治疗中的SoC药物与一线治疗中的SoC药物相同。手术切除后，高风险的复发RCC的SoC是舒尼替尼、兰洛利珠单抗(在研究中)、纳武单抗+艾匹利木单抗(在研究中)。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是TKI，优选舒尼替尼或卡博替尼，进一步优选舒尼替尼。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，优选PD1或PD-L1抑制剂，优选兰洛利珠单抗，优选以每3周的给药间隔。
在一个实施例中，本发明的药物在预防RCC(其已通过手术去除)的再发生或复发中用作单一疗法(辅助治疗)。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。在一个实施例中，在患者已接受至少2个周期、至少4个周期的作为辅助治疗的预期化学疗法或已完成作为辅助治疗的预期化学疗法后，本发明的药物在RCC辅助治疗中用作单一疗法，适当地该预期化学疗法是舒尼替尼。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地组合用于肾细胞癌(RCC)的一线治疗。优选地本发明的药物与SoC药物(其批准作为RCC的一线治疗)组合使用。在一个实施例中，继续治疗直至疾病进展，优选根据RECIST1.1。
一线系统性透明细胞RCC的优选选项是用于低风险患者的舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗与干扰素、和西罗莫司，用于患有中风险和低风险转移性RCC的患者的阿维鲁单抗与阿昔替尼、兰洛利珠单抗与阿昔替尼、兰洛利珠单抗与乐伐替尼、纳武单抗与艾匹利木单抗(NCCN指南)。CheckMate 214研究的结果表明，与舒尼替尼相比，纳武单抗联合艾匹利木单抗改善了ORR和OS，导致FDA最近批准了该组合用于中和低风险晚期未经治疗的RCC的一线治疗(Motzer等人2018)。因此，预期纳武单抗联合艾匹利木单抗将成为中和低风险转移性RCC患者的优选一线治疗方案。对于主要为透明细胞RCC的患者的后续治疗，临床指南建议卡博替尼、纳武单抗、甲磺酸仑伐替尼联合依维莫司和阿昔替尼治疗作为优选的选择(Bamias等人2017，NCCN指南2018)。
卡博替尼是一种酪氨酸激酶的小分子抑制剂，例如VEGF、MET和AXL，在III期METEOR试验中被研究为二线治疗，其中658个接受先前酪氨酸激酶抑制剂预治疗的患者被随机分配(1:1)至60mg/d口服卡博替尼或10mg/d口服依维莫司。根据所进行的研究，对于先前抗血管生成疗法失败后具有透明细胞转移性RCC的患者，通常建议将卡博替尼或免疫检查点抑制剂纳武单抗作为优选的后续治疗选择(Jain等人2017)。由于在肿瘤微环境中双重阻断VEGF和IL-1β信号传导具有通过减少血管生成和调节免疫应答而具有协同抗肿瘤作用的潜力，因此合理地使用卡博替尼(一种参与血管生成的酪氨酸激酶抑制剂)作为这项研究中用于与格沃吉珠单抗组合治疗转移性RCC患者的骨干。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于肾细胞癌(RCC)的二或三线治疗。已批准用于2L或3L RCC(主要是透明细胞RCC)的药物包括但不限于卡博替尼、纳武单抗、乐伐替尼与依维莫司、阿昔替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼和依维莫司。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是卡博替尼。在一个实施例中，继续治疗直至疾病进展，优选根据RECIST 1.1。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗RCC。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，与卡博替尼组合用于治疗RCC，其中RCC是晚期二线或三线转移性RCC，优选地具有透明细胞组分。在一个优选的实施例中，患者已接受一个或两个全身性治疗线，优选地至少一个治疗线必须包括抗血管生成治疗至少4周(单一药剂或组合)，优选地在此治疗线中具有放射学进展。在一名患者中，其尚未接受过在先的卡博替尼。在一个实施例中，患者尚未接受≥3个全身性治疗线用于治疗mRCC。在一个实施例中，患者的血清hs-CRP水平≥7mg/L或优选地≥10mg/L。在一个实施例中，在28天的周期中每天一次口服施用60mg卡博替尼。以200mg的28天周期施用卡那吉努单抗或以30mg至120mg的28天周期施用格沃吉珠单抗。患者将继续接受治疗直至疾病进展，优选根据RECIST 1.1。
CRC
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗，适当地是卡那吉努单抗，单独或组合用于治疗具有至少部分炎症基础的癌症，其中所述癌症是结肠直肠癌(CRC)。在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗，适当地是卡那吉努单抗，单独或组合用于治疗结肠直肠癌。本文所用的术语“结肠直肠癌(CRC)”，也称为大肠癌或结肠癌或直肠癌，意指源自结肠和/或直肠，特别是源自结肠和/或直肠上皮的肿瘤，并且包括结肠腺癌、直肠腺癌、转移性结肠直肠癌(mCRC)、晚期结肠直肠癌、难治性结肠直肠癌，难治性转移性微卫星稳定(MSS)结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌和/或癌症药物抗性结肠直肠癌。多达25％的患者在就诊时被诊断出患有转移性疾病，而50％的患者可能会在生命中的某个阶段继续发生转移。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗CRC，其中本发明的药物与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂或检查点抑制剂)组合施用。在一个实施例中，治疗剂是CRC的标准护理剂。化学治疗剂选自盐酸依立替康
卡培他滨
奥沙利铂
5-FU(氟尿嘧啶)、四氢叶酸钙(亚叶酸)、FU-LV/FL(5-FU加四氢叶酸)、三氟吡啶/地匹福林盐酸盐
纳武单抗
瑞戈非尼
FOLFOXIRI(四氢叶酸、5-氟尿嘧啶[5-FU]、草酸铂、伊立替康)、FOLFOX(四氢叶酸、5-FU、奥沙利铂)、FOLFIRI(四氢叶酸、5-FU、伊立替康)、CapeOx(卡培他滨加奥沙利铂)、XELIRI(卡培他滨
加伊立替康盐酸盐)、XELOX(卡培他滨
加奥沙利铂)、FOLFOX加贝伐单抗
西妥昔单抗
帕尼单抗
FOLFIRI加雷莫芦单抗
FOLFIRI加西妥昔单抗
和FOLFIRI加阿柏西普(Zaltrap)。根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种或三种治疗剂与格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗组合。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是一般性细胞毒剂，其中优选地，所述一般性细胞毒剂选自由以下组成的列表：FOLFOX、FOLFIRI、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂。
通常，CRC的初始疗法涉及双联化疗方案(将氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)，氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)或卡培他滨和奥沙利铂(XELOX)组合使用)的细胞毒性骨架。通常建议先将贝伐单抗与化疗组合。对于患有野生型RAS肿瘤的患者，抗EGFR剂(西妥昔单抗和/或帕尼单抗)是替代初始生物疗法与骨干化疗组合的替代选择。
抗EGFR疗法西妥昔单抗和帕尼单抗限于Ras野生型肿瘤患者，而贝伐单抗可不考虑Ras突变状态而使用。
如本文所用，术语“FOLFOX”是指一种组合疗法(例如，化疗)，其包含至少一种奥沙利铂化合物(选自奥沙利铂，其药学上可接受的盐和前述任何一种的溶剂化物)；至少一种5-氟尿嘧啶(也称为5-FU)化合物(选自5-氟尿嘧啶，其药学上可接受的盐和前述任何一种的溶剂化物)；至少一种亚叶酸化合物(选自亚叶酸(也称为四氢叶酸)，左旋叶酸(亚叶酸的左旋同种型)，前述任一种的药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物)。如本文所使用的术语“FOLFOX”不旨在限于那些组分的任何特定量或给药方案。
如本文所用，术语“FOLFIRI”是指一种组合疗法(例如，化疗)，其包含至少一种伊立替康化合物(选自伊立替康，其药学上可接受的盐和前述任何一种的溶剂化物)；至少一种5-氟尿嘧啶(也称为5-FU)化合物(选自5-氟尿嘧啶，其药学上可接受的盐和前述任何一种的溶剂化物)；至少一种化合物(选自亚叶酸(也称为四氢叶酸)，左旋叶酸(亚叶酸的左旋同种型)，前述任一种的药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物)。如本文所使用的术语“FOLFIRI”不旨在限于这些组分的任何特定量或给药方案。而是，如本文所用，“FOLFIRI”包括以任何数量和给药方案的这些组分的所有组合。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是VEGF抑制剂(例如，VEGFR(例如VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3)或VEGF中一种或多种的抑制剂)。
可以与IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗)组合使用于治疗癌症特别是具有部分炎症基础的癌症的示例性VEGFR途径抑制剂包括例如贝伐单抗(也被称为rhuMAb VEGF或
)、雷莫芦单抗
阿柏西普
在一个优选的实施例中，VEGF抑制剂是贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是FOLFIRI加贝伐单抗或FOLFOX加贝伐单抗或XELOX加贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂例如是检查点抑制剂，优选是PD-1或PD-L1抑制剂，优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。在一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂是兰洛利珠单抗。在一个优选的实施例中，一种或多种化学治疗剂是纳武单抗。
在一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂是阿特利珠单抗。在另一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂，例如化学治疗剂是阿特利珠单抗和卡比替尼。
在一个优选的实施例中，一种或多种化学治疗剂是雷姆赛卢单抗。在一个优选的实施例中，所述患者患有转移性CRC。
在一个优选的实施例中，一种或多种化学治疗剂是阿柏西普。在一个优选的实施例中，所述患者患有转移性CRC。
在一个优选的实施例中，一种或多种化学治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是EGF途径抑制剂，优选表皮生长因子受体抑制剂(EGFR)抑制剂。在一个实施例中，所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗。在一个实施例中，所述EGFR抑制剂是帕尼单抗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于预防CRC(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合用于CRC辅助治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂在CRC辅助治疗中是SoC。通常，辅助治疗中的SoC药物与一线治疗中的SoC药物相同。在一个实施例中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗与氟嘧啶和奥沙利铂组合用于CRC辅助治疗。
在一个实施例中，本发明的药物在预防CRC(其已通过手术去除)的再发生或复发中用作单一疗法(辅助治疗)。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。在一个实施例中，在患者已接受至少2个周期、至少4个周期的作为辅助治疗的预期化学疗法或已完成作为辅助治疗的预期化学疗法后，本发明的药物在CRC辅助治疗中用作单一疗法，适当地该预期化学疗法是氟嘧啶和奥沙利铂。
在一个实施例中，本发明的药物(适当地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地组合用于CRC的一线治疗。优选地本发明的药物与SoC药物(其批准作为CRC的一线治疗)组合使用。当前的治疗具有双联化学疗法方案(将氟嘧啶(5-氟尿嘧啶或卡培他滨)、甲酰四氢叶酸(或醛氢叶酸)与奥沙利铂(在FOLFOX或XELOX方案中)或与伊立替康(在FOLFIRI或XELIRI方案中)组合)的细胞毒性骨架。
贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗是目前唯一指示用于与骨架化学疗法组合的针对K-RAS野生型mCRC一线治疗的靶向疗法。
患有K-Ras野生型肿瘤的一线mCRC患者的当前标准护理是西妥昔单抗或贝伐单抗联合FOLFOX或FOLFIRI。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于CRC的二或三线治疗。对于二线mCRC的治疗，建议切换化疗骨干，以使如果在一线中使用基于FOLFOX或XELOX的方案治疗患者，则应在二线中使用FOLFIRI。或者，如果在一线情况中使用FOLFIRI，则FOLFOX或XELOX将成为一线中的优选伴侣。多项二线研究表明，在化疗中添加抗血管生成剂(例如贝伐单抗)是有益的。这些数据进一步扩大了贝伐单抗的适应症，可用于治疗已在一线含贝伐单抗方案中进展的二线患者。
免疫检查点抑制剂(兰洛利珠单抗、纳武单抗、纳武单抗与艾匹利木单抗)适用于治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)mCRC，其在用氟嘧啶(5-FU或卡培他滨)、奥沙利铂和伊立替康治疗后(即，2个治疗线后)进展。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗用于一线mCRC治疗，其中患者未获得针对转移意图的先前全身性治疗并且未获得先前的辅助疗法(除了放射增敏剂之外)。在一个实施例中，患有一线mCRC的患者的hs-CRP≥10mg/L。在一个实施例中，患有一线mCRC的患者的hs-CRP<10mg/L。以RDE施用格沃吉珠单抗的纳入第1a/1b部分的受试者将包括在第2部分受试者数量和分析中。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗与FOLFOX和贝伐单抗组合施用。在28天周期的第1天和第15天，以5mg/kg IV施用贝伐单抗。FOLFOX(也称为改良的FOLFOX6)：奥沙利铂IV 85mg/m2施用，四氢叶酸(亚叶酸)400mg/m2 IV和IV推注5-氟尿嘧啶400mg/m2，然后在28天周期的第1天和第15天以46小时连续输注2400mg/m2。继续治疗直至疾病进展，优选根据RECIST 1.1。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗用于二线mCRC，其中患者在转移性疾病情景下已有进展或对一种先前化学疗法线不耐受。在一个实施例中，患有二线mCRC的患者的hs-CRP≥10mg/L。在一个实施例中，患有二线mCRC的患者的hs-CRP<10mg/L。在一个实施例中，先前的化学疗法线至少包括氟嘧啶和奥沙利铂。允许使用奥沙利铂再次攻击，并被视为转移性疾病一线治疗方案的一部分。最初的奥沙利铂治疗和随后的再攻击被视为一个方案。在一个实施例中，患者先前未曾暴露于伊立替康。在一个实施例中，患者没有吉尔伯特综合征或以下任何基因型的病史：UGT1A1*6/*6,UGT1A1*28/*28,or UGT1A1*6/*28。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗与FOLFIRI和贝伐单抗组合施用。在28天周期的第1天和第15天，以5mg/kg IV施用贝伐单抗。FOLFIRI：伊立替康IV 180mg/m2施用，四氢叶酸(亚叶酸)400mg/m2 IV和IV推注5-氟尿嘧啶400mg/m2，然后在28天周期的第1天和第15天以46小时连续输注2400mg/m2。以200mg的28天周期施用卡那吉努单抗或以30mg至120mg的28天周期施用格沃吉珠单抗。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗CRC。
胃
在一方面，本发明提供了单独或组合的IL-1β抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗)，单独或组合用于治疗胃癌。
如本文所用，术语“胃癌”包括胃癌和食管癌(胃食管癌)，特别是食管的下部，并且是指原发性胃癌、转移性胃癌、转移性食管癌、难治性胃癌、不可切除的胃癌、不可切除的食管癌和/或癌症药物抗性胃癌。术语“胃癌”包括食管远端、胃食管连接和/或胃的腺癌。在优选的实施例中，胃癌或食管癌是胃食管癌。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗用于治疗转移性胃癌。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(适当地是格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗)，用于治疗胃癌，其中本发明的药物与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂)组合施用。在一个实施例中，治疗剂例如化学治疗剂是胃癌标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种治疗剂选自由以下组成的组：卡铂加紫杉醇
顺铂加5-氟尿嘧啶(5-FU)、ECF(表柔比星
顺铂和5-FU)、DCF(多西他赛
顺铂和5-FU)、顺铂加卡培他滨
奥沙利铂加5-FU、奥沙利铂加卡培他滨、伊立替康
雷莫芦单抗
多西他赛
曲妥珠单抗
FU-LV/FL(5-氟尿嘧啶加四氢叶酸)和XELIRI(卡培他滨
加伊立替康盐酸盐)。根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种或三种治疗剂与格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗组合。
患有不可切除或转移性胃和/或胃食管连接处腺癌的患者是仅姑息性化疗治疗的候选者。一线治疗包括铂药剂(顺铂、奥沙利铂、或卡铂)和氟嘧啶类(5-氟尿嘧啶[5-FU]、卡培他滨)，有时添加第三药物，例如蒽环类(多柔比星或表柔比星)或紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)(Pericay2016)。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是铂药剂和氟嘧啶类，含或不含蒽环类，含或不含紫杉烷。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是雷莫芦单抗(针对VEGF受体(VEGFR)--2的全人mAb)。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是曲妥珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是紫杉醇。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是雷莫芦单抗。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是紫杉醇和雷莫芦单抗。在另一个实施例中，所述组合用于转移性胃食管癌的二线治疗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其中优选地是PD-1或PD-L1抑制剂，其中优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是兰洛利珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是纳武单抗。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是纳武单抗加艾匹利木单抗。在另一个实施例中，所述组合用于转移性胃食管癌的一线或二线治疗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于预防胃癌(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合用于胃部辅助治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂在胃辅助治疗中是SoC。通常，辅助治疗中的SoC药物与一线治疗中的SoC药物相同。在一个实施例中，胃辅助治疗中的一种或多种治疗剂是铂药剂(顺铂、奥沙利铂、或卡铂)和氟嘧啶类(5-氟尿嘧啶[5-FU]、卡培他滨)。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。在一个实施例中，本发明的药物在预防胃癌(其已通过手术去除)的再发生或复发中用作单一疗法(辅助治疗)。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。在一个实施例中，在患者已接受至少2个周期、至少4个周期的作为辅助治疗的预期化学疗法或已完成作为辅助治疗的预期化学疗法后，本发明的药物在胃辅助治疗中用作单一疗法，适当地所述预期化学疗法是铂药剂和氟嘧啶类。
在一个实施例中，本发明的药物(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地组合用于胃癌的一线治疗，优选地与一种或多种治疗剂(优选地SoC药物，其批准作为胃癌的一线治疗)组合。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是曲妥珠单抗。指定曲妥珠单抗作为用于Her-2阳性转移性胃癌的一线治疗(与不含蒽环类的化学疗法组合)。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是铂药剂和氟嘧啶类。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于胃癌的二或三线治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是雷莫芦单抗。如今，雷莫芦单抗(作为单一药剂或与紫杉醇的组合)已被用作二线转移性胃食管连接和胃腺癌的标准治疗选择。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是派姆单抗。兰洛利珠单抗用于PD-L1[合并阳性评分(CPS)≥1]转移性胃食管癌，该胃食管癌在两种或更多种先前的疗法线(包括含氟嘧啶和含铂的化学疗法，以及如果合适的话还有HER2靶向疗法)中或之后具有疾病进展。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗胃癌。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗用于转移性胃食管癌的二线治疗，其中患者患有局部晚期的、不可切除的或转移性胃或胃食管连接处腺癌，典型地非鳞状细胞癌或典型地未分化胃癌，其已经在一线全身性疗法后进展或已经对其耐受。在一个实施例中，一线全身性疗法是任何铂/氟嘧啶双联疗法，含或不含蒽环类(表柔比星或多柔比星)。在一个实施例中，患者尚未接受其他化学疗法。在一个实施例中，患者先前未接受任何靶向VEGF或VEGFR信号传导途径的全身性疗法。如果在随机前至少28天停止治疗，则可以允许其他在先的靶向疗法。在一个实施例中，患者的血清hs-CRP水平≥10mg/L。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗与紫杉醇和雷莫芦单抗组合。在28天周期的第1天和第15天，以8mg/kg IV施用雷莫芦单抗。在28天周期的第1、8和15天以80mg/m2 IV施用紫杉醇。以200mg的28天周期施用卡那吉努单抗或以30mg至120mg的28天周期施用格沃吉珠单抗。患者将继续接受治疗直至疾病进展，优选根据RECIST 1.1。
黑色素瘤
在一方面，本发明提供了一种IL-1β抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗黑素瘤。术语“黑素瘤”包括“恶性黑素瘤”和“皮肤黑素瘤”，并且如本文所用是指由源自神经嵴的黑素细胞引起的恶性肿瘤。尽管大多数黑素瘤出现在皮肤中，但它们也可能起源于粘膜表面或神经嵴细胞迁移到的其他部位。如本文所用，术语“黑素瘤”包括原发性黑素瘤、局部晚期黑素瘤、不可切除的黑素瘤、BRAF V600突变的黑素瘤、NRAS-突变黑素瘤、转移性黑素瘤(包括不可切除或转移的BRAF V600突变的黑素瘤)、难治性黑素瘤(包括复发或难治性BRAF V600突变黑素瘤(例如，在BRAFi/MEKi组合疗法失败后复发或对BRAFi/MEKi组合疗法难治的黑素瘤)、癌症药物抗性黑素瘤(包括对BRAFi/MEKi组合治疗抗性的BRAF突变黑素瘤)和/或免疫肿瘤(IO)难治性黑素瘤。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗单独用于或优选地组合用于治疗转移性黑素瘤。
表达IL-1β前体的肿瘤细胞必须首先激活胱天蛋白酶-1，以将无活性的前体加工成活性的细胞因子。胱天蛋白酶-1的激活需要通过核苷酸结合结构域和包含富含亮氨酸的重复序列的蛋白3(NLRP3)炎性小体的胱天蛋白酶-1自催化(Dinarello,C.A.(2009).AnnRev Immunol[免疫学年鉴],27,519-550)。在晚期人黑素瘤细胞中，通过NLRP3炎性小体的组成性激活观察到自发分泌活性IL-1β(Okamoto,M.等人The Journal of BiologicalChemistry[生物化学杂志],285,6477-6488)。与人血液单核细胞不同，这些黑素瘤细胞不需要外源刺激。相反，中间期黑素瘤细胞中的NLRP3功能需要IL-1α激活IL-1受体以分泌活性IL-1β。黑素瘤细胞的IL-1β自发分泌可通过抑制胱天蛋白酶-1或使用针对炎症小体组分ASC的小干扰RNA来减少。黑素瘤细胞培养物的上清液增强巨噬细胞的趋化性并促进体外血管生成，二者均可通过用胱天蛋白酶-1或IL-1受体阻断预处理黑素瘤细胞来预防(Okamoto,M.等人The Journal of Biological Chemistry[生物化学杂志],285,6477-6488)。此外，在人类黑素瘤肿瘤样品筛选中，在16次活检中有14次活检中IL-1β出现的拷贝数大于1,000，而没有表达IL-1α(Elaraj,D.M.等人,Clinical Cancer Research[临床癌症研究],12,1088-1096。总之，这些发现暗示IL-1介导的自发炎症，特别是IL-1β，有助于人黑素瘤的发生和进展。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂，例如检查点抑制剂)组合用于治疗黑素瘤。在一个实施例中，治疗剂是黑素瘤的标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种治疗剂选自阿地白介素
Talimogene Laherparepvec
(peg)干扰素α-2b(Intron
/SylatronTM)、曲美替尼
达拉菲尼
曲美替尼
加达拉菲尼
卡比替尼
威罗菲尼
考比替尼+威罗菲尼、比美替尼
+康奈非尼
兰洛利珠单抗
纳武单抗
艾匹利木单抗
纳武单抗
加艾匹利木单抗
当前正在开发的用于治疗黑素瘤的其他药物包括斯巴达珠单抗(PDR001)、斯巴达珠单抗(PDR001)+达拉菲尼+曲美替尼、兰洛利珠单抗+达拉菲尼+曲美替尼、阿特利珠单抗
和阿特利珠单抗
加贝伐单抗
根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种或三种治疗剂与格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗组合。免疫疗法为黑素瘤癌患者提供显著益处，包括常规治疗对其无效的患者。兰洛利珠单抗和纳武单抗(PD-1/PD-L1相互作用的两种抑制剂)已被批准用于黑素瘤。然而，结果表明许多用单一药剂PD-1抑制剂治疗的患者不能从治疗中充分受益。与其他一种或多种化学治疗剂组合使用通常可以改善治疗功效。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是纳武单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是艾匹利木单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是纳武单抗和艾匹利木单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是曲美替尼。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是达拉非尼。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是曲美替尼和达拉非尼。在另一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是曲美替尼和达拉非尼，加兰洛利珠单抗或斯巴达珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是兰洛利珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是阿特利珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是阿特利珠单抗
加贝伐单抗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于预防黑素瘤(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合用于黑素瘤辅助治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂在黑素瘤辅助治疗中是SoC药物。通常，辅助治疗中的SoC药物与一线治疗中的SoC药物相同。
在一个实施例中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗在预防黑素瘤(其已通过手术去除)的再发生或复发中用作单一疗法(辅助治疗)。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。在一个实施例中，在患者已接受至少2个周期、至少4个周期的作为辅助治疗的预期化学疗法或已完成作为辅助治疗的预期化学疗法后，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗在黑素瘤辅助治疗中用作单一疗法。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地组合用于黑素瘤的一线治疗。优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗与SoC药物(其批准作为黑素瘤的一线治疗)组合使用。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于黑素瘤的二或三线治疗。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗黑素瘤。
膀胱
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗，适当地是卡那吉努单抗，用于治疗膀胱癌。如本文所用，术语“膀胱癌”是指膀胱移行细胞癌、尿路上皮(细胞)癌，即膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌。该术语包括提及非肌层浸润性(NMI)或浅表形式，以及肌层浸润性(MI)类型。该术语包括三种主要类型的膀胱癌：尿路上皮癌、鳞状细胞癌、或腺癌。该术语中还包括指原发膀胱癌、局部晚期膀胱癌、不可切除的膀胱癌、转移性膀胱癌、难治性膀胱癌、复发性膀胱癌和/或癌症药物抗性膀胱癌。
近代研究已经将炎症与膀胱癌的形成和发展联系起来(Sui等人,Oncotarget.[肿瘤靶标]2017)。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于治疗转移性膀胱癌。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗膀胱癌。
膀胱癌的治疗方案包括早期膀胱癌的膀胱内治疗以及有无放疗的化疗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(适当地是格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗)，与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂，例如检查点抑制剂)组合用于治疗膀胱癌。在一个实施例中，治疗剂是膀胱癌的标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种治疗剂选自顺铂、顺铂+氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素加5-FU、吉西他滨加顺铂、MVAC(甲氨蝶呤、长春花碱、多柔比星(亚德里亚霉素)、加顺铂)、CMV(顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱)、卡铂加紫杉醇或多西他赛、吉西他滨、顺铂、卡铂、多西他赛、紫杉醇、阿霉素、5-FU、甲氨蝶呤、长春花碱、异环磷酰胺、培美曲塞、噻替派、戊柔比星、阿特利珠单抗
阿维鲁单抗
度伐鲁单抗
兰洛利珠单抗
和纳武单抗
根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种或三种化学治疗剂与格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗组合。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其中优选是PD-1或PD-L1抑制剂，其中优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)，优选纳武单抗或优选兰洛利珠单抗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于预防膀胱癌(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合用于膀胱辅助治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂在膀胱辅助治疗中是SoC。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。通常，辅助治疗中的SoC药物与一线治疗中的SoC药物相同。在一个实施例中，在具有生长因子支持的情况下，一种或多种治疗剂是甲氨蝶呤、长春花碱、多柔比星和顺铂(称为DDMVAC(剂量密集的甲氨蝶呤、长春花碱、多柔比星和顺铂)，适当地持续3-4个治疗周期。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是吉西他滨和顺铂，适当地持续4个周期。在一个实施例中，本发明的药物在预防膀胱癌(其已通过手术去除)的再发生或复发中用作单一疗法(辅助治疗)。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。在一个实施例中，在患者已接受至少2个周期、至少4个周期的作为辅助治疗的预期化学疗法或已完成作为辅助治疗的预期化学疗法后，本发明的药物在膀胱辅助治疗中用作单一疗法。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地组合用于膀胱癌的一线治疗。优选地本发明的药物与SoC药物(其批准作为膀胱癌的一线治疗)组合使用。在一个实施例中，继续治疗直至疾病进展，优选根据RECIST 1.1。在一个实施例中，在具有生长因子支持的情况下，一种或多种治疗剂是吉西他滨和顺铂或DDMVAC，适当地用于顺铂有资格患者。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是吉西他滨和卡铂、吉西他滨、吉西他滨+紫杉醇、阿特利珠单抗或兰洛利珠单抗，适当地用于顺铂无资格患者。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于膀胱癌的二或三线治疗。在一个实施例中，继续治疗直至疾病进展，优选根据RECIST 1.1。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，适当地选自兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、纳武单抗、度伐鲁单抗和阿维鲁单抗，适当地作为二线治疗。后检查点抑制剂二线/三线治疗包括吉西他滨/卡铂(用于顺铂无资格患者、未接受化学疗法的患者)，(在具有生长因子支持的情况下)吉西他滨+顺铂或DDMVAC(用于顺铂有资格患者、未接受化学疗法的患者)、Nab-紫杉醇、紫杉醇或多西他赛和培美曲塞。
前列腺
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，单独用于或与一种或多种治疗剂组合用于治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中所述癌症是前列腺癌。
在前列腺癌细胞的增殖和迁移中牵涉到临床前IL-1β介导的途径(特别是通过IL-8表达)(Tsai等人,J Cell Biochem.[细胞生物化学杂志]2009:108(2):489-98)。此外，IL-1β已显示可在体外诱导前列腺癌神经内分泌分化(NED)，并促进小鼠转移性细胞系的骨骼定殖和生长(Chiao等人,Int J Oncol.[国际肿瘤学杂志]1999；15(5):1033-7)。此外，IL-1β已经直接牵涉到雄激素非依赖性前列腺癌细胞的发展，所述前列腺癌细胞的存活对雄激素的依赖性已经减少或不依赖于雄激素来存活(Chang等人,J Cell Biochem.[细胞生物化学杂志]2014；115(12):2188-2197)。
尽管新兴的研究已经鉴定出前列腺癌的许多分子亚型，但临床指南仍在继续根据TNM分类、PSA水平、活检和格利森评分的组合，主要通过危险分层来划分疗法。
前列腺癌最重要的亚型是基于疾病的进展，特别是前列腺肿瘤对雄激素剥夺疗法(一线标准护理)的敏感性：
·未去势代表那些在进展时未接受ADT的患者
·去势抵抗性代表尽管睾酮<50ng/dL但仍在临床上发展的癌症
前列腺癌可以通过其细胞起源进一步分类。例如，腺癌(例如，腺泡腺癌)是在排列在前列腺中的腺细胞中发展的癌症。它们是最常见的前列腺癌类型。导管腺癌始于排列在前列腺腺导管(管)中的细胞。它倾向于比腺泡腺癌更快地生长和扩散。前列腺的移行细胞(或尿路上皮)癌始于排列在将尿液输送到人体外部(尿道)的管中的细胞。这种类型的癌症通常始于膀胱并扩散到前列腺，但是其很少会始于前列腺，并可能扩散到膀胱入口和附近的组织。鳞状细胞癌由覆盖前列腺的扁平细胞发展而来。它们倾向于比前列腺腺癌更快地生长和扩散。小细胞前列腺癌由小圆形细胞组成。它是神经内分泌癌的一种类型。前列腺癌也可以是转移性的。如本文所用，术语“前列腺癌”涵盖其所有类型和阶段。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于治疗转移性前列腺癌。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗前列腺癌，其中本发明的药物与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂、靶向治疗剂、基于细胞的疗法或检查点抑制剂或这些药剂的组合)组合施用。
上述疗法可以进一步与放射疗法(适当地是EBRT(外部束放射疗法))组合施用。上述疗法可以在有或没有放射疗法情况下进一步与雄激素剥夺疗法(ADT)组合施用。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是化学治疗剂，例如选自卡巴他赛、盐酸米托蒽醌、二氯化镭223、铂、氟尿嘧啶(5-FU)、爱必妥、紫杉烷、博来霉素、异环磷酰胺、长春花碱、吉西他滨、诺维本、易瑞沙、特罗凯(Tarceva)、BIBW、紫杉醇、多西他赛、和甲氨蝶呤。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是靶向治疗剂，选自EGFR抑制剂(例如抗体、例如帕尼单抗和西妥昔单抗)，或酪氨酸激酶抑制剂(例如阿法替尼、埃罗替尼、吉非替尼、和拉帕替尼)；VEGF抑制剂(例如抗体，例如贝伐单抗、兰尼单抗)或VEGFR抑制剂(例如拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼)；mTOR抑制剂(例如依维莫司)；或MET或HGF抑制剂。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是雄激素剥夺疗法(ADT)，例如LHRH激动剂或拮抗剂，例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林、布舍瑞林和地加瑞克；或抗雄激素药，例如醋酸环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙、seviteronel、阿帕鲁酰胺(apalutamide)和达洛鲁胺。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，选自由以下组成的列表：兰洛利珠单抗、纳武单抗、斯巴达珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、艾匹利木单抗和度伐鲁单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是基于细胞的癌症免疫疗法，例如Sipuleucel-T。
根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种、三种或四种治疗剂与本发明的药物组合。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗前列腺癌，其中本发明的药物与以下组合施用：一种或多种化学治疗剂和一种或多种靶向治疗剂的组合、一种或多种化学治疗剂和一种或多种检查点抑制剂的组合、一种或多种化学治疗剂和一种或多种靶向治疗剂和一种或多种检查点抑制剂的组合。
在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是ADT，优选地阿帕鲁酰胺或恩杂鲁胺。在优选的实施例中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(M0-无远端转移)。
在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是ADT，优选地阿帕鲁酰胺或恩杂鲁胺。在优选的实施例中，将其与以下组合：地诺单抗或唑来膦酸、和/或用sipuleucel-T的免疫疗法、和/或姑息放射疗法。在优选的实施例中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(M1-转移至远端器官)。
在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是ADT，优选地阿帕鲁酰胺或恩杂鲁胺。在优选的实施例中，将其与选自由以下组成的组的药物中的一种或多种组合：阿比特龙和强的松、多西他赛、恩杂鲁胺、镭223(用于骨转移)，阿比特龙和甲基强的松龙或任何其他第二激素疗法。在优选的实施例中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(M1-转移至向远端器官)，更优选其中不存在或未检测到或未诊断出存在内脏转移。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是多西他赛、镭223(用于骨转移)，优选其中前列腺癌是进展后的去势抵抗性前列腺癌(M1)，更优选没有内脏转移，更优选其中先前疗法是阿比特龙和/或恩杂鲁胺。
在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是阿比特龙与强的松、卡巴他赛、恩杂鲁胺、镭223、阿比特龙与甲基强的松龙、Sipuleucel-T(如果未接受)，多西他赛再激发、米托蒽醌与强的松或其他第二激素疗法。在优选的实施例中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(M1-转移至向远端器官)，更优选其中不存在或未检测到或未诊断出存在内脏转移，更优选其中先前疗法是多西他赛。
在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是化学疗法(例如，顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷或多西他赛/卡铂)、多西他赛、阿比特龙和强的松、或阿比特龙和甲基强的松龙、或恩杂鲁胺或卡巴他赛(如果先前未接受)或第二激素疗法。在优选的实施例中，前列腺癌是小细胞癌。在优选的实施例中，前列腺癌是进展后的去势抵抗性前列腺癌(M1)，更优选其中存在或检测到或诊断出存在内脏转移。
在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是一线疗法，优选多西他赛、或恩杂鲁胺、或阿比特龙和强的松、或阿比特龙和甲基强的松龙、或临床试验或米托蒽醌和强的松或其他第二激素疗法。在优选的实施例中，前列腺癌是腺癌。在优选的实施例中，前列腺癌是进展后的去势抵抗性前列腺癌(M1)，更优选其中存在或检测到或诊断出存在内脏转移。
在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是二线疗法，优选阿比特龙和强的松、或恩杂鲁胺、或卡巴他赛、或阿比特龙与甲基强的松龙、或多西他赛再激发或米托蒽醌与强的松。在优选的实施例中，前列腺癌是腺癌。在优选的实施例中，前列腺癌是进展后的去势抵抗性前列腺癌(M1)，更优选其中存在或检测到或诊断出存在内脏转移。
在一个优选的实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是睾丸切除术或LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林、组胺瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林)，任选地与抗雄激素或LHRH拮抗剂组合。在优选的实施例中，前列腺癌是M0-无远端转移，更优选未去势。
在一个优选的实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是ADT与多西他赛组合，或ADT与阿比特龙和强的松组合，或睾丸切除术，或LHRH任选地与抗雄激素或LHRH拮抗剂组合，或ADT与阿比特龙与甲基强的松龙组合。在优选的实施例中，前列腺癌是M1-远端转移，更优选未去势。
在一个优选的实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是EBRT，任选地与ADT组合。优选地，前列腺癌没有转移至远端器官。更优选地，前列腺癌处于PSA持续/复发阶段，更优选地在根治性前列腺切除术(RP)后进展。
在一个优选的实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是ADT，任选地与EBRT组合。优选地，前列腺癌在承重关节中转移或为症状性转移。更优选地，前列腺癌处于PSA持续/复发阶段，更优选地在根治性前列腺切除术(RP)后进展。
在一个优选的实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是根治性前列腺切除术(RP)与盆腔淋巴结清除术(PLND)或冷冻手术或超声或近距离放射疗法组合。在优选的实施例中，前列腺癌是TRUS(经直肠超声)阳性，其中不存在或未检测到或未诊断出存在转移。更优选地，前列腺癌处于PSA持续/复发阶段，更优选地在放射疗法后进展。
在一个优选的实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是ADT。在优选的实施例中，前列腺癌是TRUS(经直肠超声)阴性，其中不存在或未检测到或未诊断出存在转移。更优选地，前列腺癌处于PSA持续/复发阶段，更优选地在放射疗法后进展。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是用于前列腺癌的标准护理(SoC)剂。
在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合，进一步与EBRT和/或ADT组合用于前列腺癌治疗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于预防前列腺癌(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。在一个实施例中，本发明的药物在辅助治疗中用作单一疗法。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种疗法或治疗剂组合用于辅助治疗。在优选的实施例中，另外的疗法是EBRT，优选其中不存在或未检测到或未诊断出存在淋巴结转移。在优选的实施例中，另外的疗法或治疗剂是ADT，任选地与EBRT组合，优选其中存在或检测到或诊断出存在淋巴结转移。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂在前列腺癌辅助治疗中是SoC。通常，辅助治疗中的SoC药物与一线治疗中的SoC药物相同。
在一个实施例中，在患者已接受ADT和/或EBRT或已完成作为辅助治疗的预期化学疗法后，本发明的药物在前列腺癌辅助治疗中用作单一疗法。
在一个实施例中，本发明的药物与EBRT和/或ADT组合同时用于前列腺癌辅助治疗。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于前列腺癌的一线治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是用作一线治疗的治疗剂，选自醋酸阿比特龙、阿帕鲁酰胺、比卡鲁胺、卡巴他赛、地加瑞克、多西他赛、醋酸亮丙瑞林、恩杂鲁胺、氟他胺、醋酸戈舍瑞林、盐酸米托蒽醌、尼鲁米特、二氯化镭223、Sipuleucel-T。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种疗法或治疗剂组合用于前列腺癌的二或三线治疗。在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂选自睾丸切除术或LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林、组胺瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林)，任选地与抗雄激素或LHRH拮抗剂组合。在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂选自ADT与多西他赛组合，或ADT与阿比特龙和强的松组合，或睾丸切除术，或LHRH任选地与抗雄激素或LHRH拮抗剂组合，或ADT与阿比特龙与甲基强的松龙组合。在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂是EBRT，任选地与ADT组合。在一个实施例中，一种或多种疗法或治疗剂选自根治性前列腺切除术(RP)与盆腔淋巴结清除术(PLND)或冷冻手术或超声或近距离放射疗法组合。
在一个实施例中，继续治疗例如辅助治疗、一线治疗或二线或三线治疗直至疾病进展，优选地根据RECIST 1.1。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗前列腺癌。
乳腺
本发明的目的是提供另外的用于乳腺癌的治疗选择。当前的乳腺癌治疗包括通过手术、放射疗法或两者结合来治疗局部疾病，以及通过化学疗法、内分泌疗法、检查点抑制剂疗法(或免疫疗法)或其组合进行全身性治疗。贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗乳腺癌。
如本文所用，术语“乳腺癌”包括乳腺癌，无论其起源，例如发生在导管(导管癌，包括浸润性导管癌和原位导管癌(DCIS))和腺体(小叶癌，包括浸润性小叶癌和原位小叶癌)以及乳腺的佩吉特氏病，并且根据已建立的临床指南包括但不限于雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌、雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌、孕激素-受体阳性(PR+)乳腺癌、孕激素-受体阴性(PR-)乳腺癌、HER2-受体阳性(HER2+)乳腺癌、HER2-受体阴性(HER2-)乳腺癌、ER+/PR+,HER2+乳腺癌、ER-/PR+,HER2+乳腺癌、ER+/PR-,HER2+乳腺癌、ER+/PR+,HER2-乳腺癌、ER-/PR+,HER2-乳腺癌、ER+/PR-,HER2-乳腺癌、ER-/PR-,HER2+乳腺癌、和三阴性乳腺癌(TNBC；是HER2-、ER-和PR-的乳腺癌)。乳腺癌也可以是炎性乳腺癌或转移性乳腺癌。
在乳腺癌模型中，许多出版物都涉及IL-1β在转移的早期和晚期。(Maris等人,PLoS Med.[公共科学图书馆-医学]2015；Oh等人,BMC Cancer.[BMC癌症]2016；Guo等人,Sci Rep.[科学报道]2016)。
IL-1β已涉及到肿瘤免疫抑制，这支持了IL-1β结合抗体或其片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)在改善现有检查点抑制剂的功效中的作用，特别是在HR-/HER2-(TNBC)肿瘤(辅助，一线和难治性转移性乳腺癌)和HR+/HER2-肿瘤(一线转移性乳腺癌)中。
在乳腺癌细胞的细胞模型中，显示IL-1β通过激活IL-1β/IL-1RI/β-连环蛋白途径诱导上皮-间质转化(EMT)，从而导致ESR1基因启动子甲基化。这种表观遗传修饰使ERα受体水平显著降低，并增加了对他莫昔芬的抗性。用渥曼青霉素非特异性地阻断PI3K/AKT信号传导途径恢复了细胞对他莫昔芬的敏感性(Jimenez-Garduno等人,Biochem Biophy ResCommun.[生物化学和生物物理研究通讯]2017；490(3):780-785)。因此，在雌激素受体阳性肿瘤中，可以将IL-1β抑制与ERα靶向疗法(他莫昔芬、氟维司群、SERD)组合用于辅助和一线转移性乳腺癌情境中。
还显示IL-1β上调与多柔比星抗性有关的BIRC3(Mendoza-Rodriguez等人,CancerLett.[癌症通讯]2017；390:39-44)。因此，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗对IL-1β的抑制可与剂量密集的多柔比星/环磷酰胺(AC)组合使用，以预防辅助情境中或多柔比星为首选药物的TNBC中的抗性。
已知在用多种药剂(如顺铂，长春西汀、依托泊苷、紫杉醇、甲氨蝶呤、5-FU和吉西他滨)的化学疗法后，IL-1β升高，并可能推动疾病进展(Bent等人,Int J Mol Sci.[国际分子科学杂志]2018；19:2155-2189)。因此，IL-1β抑制可在HR-/HER2-患者中以及HR+/HER2-患者的辅助情景中贯穿辅助、一线和复发转移性乳腺癌作为化学疗法后维持疗法使用。
期望添加IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃单抗或适当地是卡那吉努单抗)通过阻断与乳腺癌肿瘤微环境中的血管生成、淋巴管生成、原发性乳腺肿瘤生长、侵袭、转移和/或免疫抑制途径有关的IL-1β信号传导来提供超过当前标准护理的治疗益处。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，单独用于或与一种或多种治疗剂组合用于抑制或预防乳腺癌的转移。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。在另一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，用于预防乳腺癌(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗)与一种或多种治疗剂组合用于乳腺癌辅助治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂在乳腺癌辅助治疗中是SoC。在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗)在预防乳腺癌(其已通过手术去除)的再发生或复发中用作单一疗法(辅助治疗)。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗)在所述患者已接受至少2个周期、至少4个周期或已完成指定疗法(作为辅助治疗)后在乳腺癌辅助治疗中用作单一疗法，适当地该指定疗法是化学疗法或内分泌疗法或放射疗法或这些疗法中的任意的组合。在另一个方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，作为单一疗法或与至少一种另外的治疗剂组合用于放射后辅助疗法。
在一个实施例中，除非另有特别说明，否则用于本文所述的任何与乳腺癌有关的实施例的一种或多种治疗剂选自甲氨蝶呤、阿布沙星(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒配制品)、氨鲁米特、阿那曲唑、帕米膦酸二钠唑、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、聚乙二醇化脂质体多柔比星、多西他赛三水合物、盐酸表柔比星、甲磺酸艾日布林、培戈-依诺替康、依西美坦、法倔唑、氟尿嘧啶(5-FU)、福美司坦、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊班膦酸、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼
来曲唑、醋酸甲地孕酮、甲氨蝶呤、马来酸来那替尼
奥拉帕尼、紫杉醇、帕米膦酸二钠、泊齐替尼、他莫昔芬、他佐帕利、睾内酯、噻替派、托瑞米芬、硫酸长春花碱、长春瑞滨、伏氯唑、AC(盐酸多柔比星(阿霉素)和环磷酰胺)、AC-T(盐酸多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺和紫杉醇)、CAF(环磷酰胺、盐酸多柔比星(阿霉素)和氟尿嘧啶)、CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)、FEC(氟尿嘧啶、盐酸表柔比星、环磷酰胺)、TAC(多西他赛(泰素帝)、盐酸多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺)、帕博西尼、阿贝西利、瑞博西尼、依维莫司、曲妥珠单抗
ado-曲妥珠单抗-美坦新偶联物(emtansine)
帕妥珠单抗
或检查点抑制剂(例如纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、斯巴达珠单抗(PDR-001)、和艾匹利木单抗)。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其中优选是PD-1或PD-L1抑制剂，其中所述检查点抑制剂选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗，优选兰洛利珠单抗，或优选纳武单抗。根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种或更多种治疗剂与格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗组合。
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，单独或组合在乳腺癌治疗中用作新辅助。在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗)与一种或多种治疗剂组合用于乳腺癌新辅助治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是用于乳腺癌新辅助治疗的标准护理(SoC)剂。在另一个方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，单独或组合，用作单一疗法或与至少一种另外的治疗剂组合在转移性乳腺癌(mBC)中用作一线治疗。在又另一个方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，单独或组合，在复发性转移性乳腺癌中用作单一疗法或与至少一种另外的治疗剂组合。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，用于治疗乳腺癌，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂或检查点抑制剂)组合施用。在一个实施例中，治疗剂例如化学治疗剂是乳腺癌标准护理剂。
乳腺癌中的标准护理剂取决于多种因素，包括但不限于患者年龄、绝经状态、原发性肿瘤的临床和病理特征、激素受体含量、癌症的固有亚型、TNM阶段、肿瘤组织学，例如在以下机构的临床实践指南中定义的：European Society for Medical Oncology[欧洲肿瘤医学学会](ESMO)(例如，Senkus等人,Annals of Oncology[肿瘤学年鉴]26(增刊5):v8-v30,2015)、American Joint Committee on Cancer[美国癌症联合委员会](AJCC)(例如，Hortobagyi等人,AJCC Cancer Staging Manual[AJCC癌症分期手册],第八版,Breast.[乳腺]10.1007/978-3-319-40618-3_48)、世界卫生组织(WHO)(例如，Lakhani等人,WHOClassification of Tumours of the Breast[WHO乳腺肿瘤分类],第4版,第4卷,2012)、和国家综合癌症网络(NCCN)(例如，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[NCCN肿瘤学临床实践指南],Breast Cancer[乳腺癌],2018)，将所有这些文献通过引用以其全文特此并入。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗)单独用于或优选地组合用于乳腺癌的一线治疗。优选地，IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗)与一种或多种SoC药物(其批准作为乳腺癌的一线治疗)组合使用。
在另一个方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与至少一种另外的治疗剂组合，其中至少一种另外的治疗剂选自纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、斯巴达珠单抗、和艾匹利木单抗，并且其中该组合的功效大于单独的至少一种另外的治疗剂的功效。任选地，并且此外，至少一种另外的治疗剂选自甲氨蝶呤、阿布沙星(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒配制品)、氨鲁米特、阿那曲唑、帕米膦酸二钠唑、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、聚乙二醇化脂质体多柔比星、多西他赛三水合物、盐酸表柔比星、甲磺酸艾日布林、培戈-依诺替康、依西美坦、法倔唑、氟尿嘧啶(5-FU)、福美司坦、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊班膦酸、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼
来曲唑、醋酸甲地孕酮、甲氨蝶呤、马来酸来那替尼
奥拉帕尼、紫杉醇、帕米膦酸二钠、泊齐替尼、他莫昔芬、他佐帕利、睾内酯、噻替派、托瑞米芬、硫酸长春花碱、长春瑞滨、伏氯唑、AC(盐酸多柔比星(阿霉素)和环磷酰胺)、AC-T(盐酸多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺和紫杉醇)、CAF(环磷酰胺、盐酸多柔比星(阿霉素)和氟尿嘧啶)、CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)、FEC(氟尿嘧啶、盐酸表柔比星、环磷酰胺)、TAC(多西他赛(泰素帝)、盐酸多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺、帕博西尼、阿贝西利、瑞博西尼、依维莫司、曲妥珠单抗
ado-曲妥珠单抗-美坦新偶联物
和帕妥珠单抗
在优选的实施例中，这样的组合用于治疗TNBC乳腺癌。该组合在难治性转移性乳腺癌治疗中可用作辅助治疗、用作一线治疗。在另一个实施例中，这样的组合用于治疗HR+/HER2-乳腺癌，任选地作为转移性HR+/HER2-乳腺癌的一线治疗。
在另一个方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与至少两种另外的治疗剂组合，其中至少一种另外的治疗剂选自纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、斯巴达珠单抗、和艾匹利木单抗，并且其中至少一种另外的治疗剂选自甲氨蝶呤、阿布沙星(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒配制品)、氨鲁米特、阿那曲唑、帕米膦酸二钠唑、贝伐单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、聚乙二醇化脂质体多柔比星、多西他赛三水合物、盐酸表柔比星、甲磺酸艾日布林、培戈-依诺替康、依西美坦、法倔唑、氟尿嘧啶(5-FU)、福美司坦、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊班膦酸、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼
来曲唑、醋酸甲地孕酮、甲氨蝶呤、马来酸来那替尼
奥拉帕尼、紫杉醇、帕米膦酸二钠、泊齐替尼、他莫昔芬、他佐帕利、睾内酯、噻替派、托瑞米芬、硫酸长春花碱、长春瑞滨、伏氯唑、AC(盐酸多柔比星(阿霉素)和环磷酰胺)、AC-T(盐酸多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺和紫杉醇)、CAF(环磷酰胺、盐酸多柔比星(阿霉素)和氟尿嘧啶)、CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)、FEC(氟尿嘧啶、盐酸表柔比星、环磷酰胺)、TAC(多西他赛(泰素帝)、盐酸多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺、帕博西尼、阿贝西利、瑞博西尼、依维莫司、曲妥珠单抗
ado-曲妥珠单抗-美坦新偶联物
和帕妥珠单抗
2018年国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南(3.2018版)中概述了辅助疗法中当前的标准护理治疗剂。这些治疗剂包括3中概述的药剂。
表3：根据NCCN乳腺癌指南2018的治疗方案和标准护理药物，作为乳腺癌辅助疗法
在又另一个方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，根据选自表1的治疗方案与至少一种另外的治疗剂组合，用于乳腺癌的辅助治疗。
管腔A型乳腺癌的一线治疗是内分泌疗法。内分泌疗法是抗激素药剂，其以两种方式起作用：(1)通过降低体内激素的量，或(2)通过阻断激素对细胞的作用。各种类型的抗激素药剂是已知的。一种类型的抗激素药剂被称为芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂是通过抑制芳香酶的作用来发挥作用，芳香酶通过称为芳香化的过程将雄激素转化为雌激素。由于雌激素刺激乳腺组织，减少它们的产生是抑制乳腺肿瘤组织复发的一种方式。雌激素主要来源于绝经前女性的卵巢，而在绝经后女性中，身体绝大部分雌激素则是在外周组织(CNS外)以及脑各个区域的一些CNS部位产生的。雌激素产生并在这些组织中局部起作用，但是任何循环的雌激素(在男性和女性中发挥全身性雌激素作用)是雌激素逃逸局部代谢并扩散到循环系统的结果。有两种类型的芳香酶抑制剂：(1)甾体抑制剂，例如依西美坦(芳烃)，其与芳香酶形成永久性并失活的键；和(2)非甾体抑制剂，例如阿那曲唑(Arimidex)或来曲唑(Femara)，它们通过与芳香酶的可逆竞争来抑制雌激素的合成。另一种类型的抗激素药剂是雌激素受体拮抗剂。雌激素受体拮抗剂的实例是氟维司群(Faslodex)。雌激素受体出现于乳腺细胞内和乳腺细胞上。雌激素与雌激素受体结合，就像钥匙刚好放入锁中。这可以激活受体并导致激素受体阳性肿瘤生长。氟维司群与雌激素受体结合并阻断雌激素受体，并减少乳腺细胞中雌激素受体的数量。另一种类型的抗激素药剂是选择性雌激素受体调节剂(SERM)，是一类作用于雌激素受体的化合物。将这些物质与纯受体激动剂和拮抗剂区分开的特征是，它们在各种组织中的作用不同，从而有可能在各种组织中选择性抑制或刺激类雌激素作用。SERM的实例是他莫昔芬。
在另一个方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与至少一种另外的靶向ERα受体的治疗剂组合，所述治疗剂例如选自选择性雌激素受体降解剂(SERD)，例如氟维司群、NVS-LSZ102、AZD9496、GDC-0927、依拉司群、SAR-439859、布利司群和/或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如他莫昔芬、托瑞米芬。任选地，这样的组合可以与至少一种另外的治疗剂组合，例如非甾体芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑)和/或甾体芳香酶抑制剂(如依西美坦和/或依维莫司)。在优选的实施例中，这样的组合可以用于治疗ER阳性乳腺癌，特别是作为辅助和/或用于一线转移性乳腺癌情境。
因此，在一个实施例中，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，用于与内分泌疗法组合治疗乳腺癌，其中乳腺癌是激素受体(HR)阳性/HER2阴性乳腺癌，包括与内分泌疗法的组合每三周或每四周(每月)施用200mg卡那吉努单抗或30mg至120mg格沃吉珠单抗，所述内分泌疗法选自非甾体芳香酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑)、SERD(氟维司群、NVS-LSZ102、AZD9496、GDC-0927、依拉司群、SAR-439859、布利司群)、SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、甾体芳香酶抑制剂(依西美坦)。
在另一个方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，用于预防对蒽环类的抗性，用作单一疗法或与至少一种另外的治疗剂组合。蒽环类包括但不限于多柔比星、表柔比星、柔红霉素和米托蒽醌，将其用作单一疗法或与化学疗法(例如含环磷酰胺)组合，特别是在TNBC的治疗中。
在另一个方面，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或适当地是格沃吉珠单抗，用于化学疗法后的维持疗法。在特定实施例中，这种维持疗法用于辅助、一线或复发性转移性TNBC。在另一个实施例中，这种维持疗法在HR+/HER2-乳腺癌中用作辅助。
2018年国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南(3.2018版)中概述了转移性乳腺癌疗法的一线治疗中当前的标准护理治疗剂。这些治疗剂包括4中概述的药剂。
表4：根据NCCN乳腺癌指南2018的治疗方案和标准护理药物，作为转移性乳腺癌一线治疗
在又另一个方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，根据选自表2的治疗方案与至少一种另外的治疗剂组合，用于转移性乳腺癌的一线治疗。
肿瘤形成与基因改变和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)及其调节物的失调具有密切相关性。一些临床试验已证实了在激素受体(HR)阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中添加CDK4/6抑制剂至内分泌疗法的功效。
MONALEESA-7(首次在患有激素受体(HR)阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的绝经前和围绝经期女性中进行的研究CDK4/6抑制剂的专项试验)的结果证明了添加瑞博西尼
至他莫昔芬/非甾体芳香酶抑制剂(NSAI)加戈舍瑞林的一线内分泌疗法中显著延长了无进展生存期(PFS)，这导致批准瑞博西尼与芳香酶抑制剂组合用于患有HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经前/围绝经期女性，作为初始基于内分泌的疗法。
MONALEESA-3的结果已导致批准在患有HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的男性和绝经后女性的一线/二线中使用瑞博西尼和氟维司群的组合，这提供了无进展生存期(PFS)的显著增加。
类似地，PALOMA试验的结果已致使批准帕博西尼
作为一线疗法与来曲唑组合，用于绝经后女性的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌。也批准在二线HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌中帕博西尼与氟维司群组合。
阿贝西利
(每天连续口服给药两次的选择性CDK4/6抑制剂)已被批准在接受先前内分泌和化学疗法的患者中用于单一疗法，并与氟维司群组合在新辅助或辅助情境或一线转移性乳腺癌中用于已接受一种先前内分泌疗法线后进展的患者。根据MONARCH-3研究的结果，阿贝西利还被批准与芳香酶抑制剂组合作为初始内分泌疗法。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，用于与CDK4/6抑制剂组合，所述抑制剂选自瑞博西尼或其药学上可接受的盐、帕博西尼或其药学上可接受的盐、和阿贝西利或其药学上可接受的盐，以治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。在一个实施例中，所述乳腺癌患者未接受过任何先前全身性疗法(一线治疗)。在另一个实施例中，在新辅助或辅助情境中，所述患者在至少一种先前内分泌疗法线后进展。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐组合，作为一线和/或二线内分泌疗法用于治疗HR阳性/HER2阴性阳性晚期乳腺癌。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼组合作为一线和/或二线内分泌疗法用于治疗HR阳性/HER2阴性阳性晚期乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用200mg的卡那吉努单抗或30mg至120mg格沃吉珠单抗与200mg至600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗HR阳性/HER2阴性阳性早期乳腺癌。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼组合作为一线和/或二线内分泌疗法用于治疗HR阳性/HER2阴性阳性早期乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至120mg格沃吉珠单抗与约200mg至600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗三阴性乳腺癌。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼组合用于治疗三阴性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和芳香酶抑制剂组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天，并且根据处方信息施用芳香酶抑制剂，优选地来曲唑，例如每天2.5mg来曲唑。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和来曲唑组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的并未接受过对于晚期疾病的先前疗法的绝经后女性，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天，并且根据处方信息施用来曲唑，例如每天2.5mg来曲唑。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和来曲唑组合用于治疗患有激素受体阳性(HR+)HER2阴性(HER2-)晚期乳腺癌(aBC)的并未接受对于晚期疾病的先前激素疗法的男性和绝经前/绝经后女性，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天，并且每天施用2.5mg来曲唑。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与帕博西尼组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约75mg至约125mg帕博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天，并且根据处方信息施用芳香酶抑制剂，优选地来曲唑，例如每天2.5mg来曲唑。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与阿贝西利组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约50mg至约200mg阿贝西利或其药学上可接受的盐的组合，每天两次。任选地，根据阿贝西利和氟维司群的处方信息另外地施用氟维司群。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和氟维司群组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与200m约g至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天，并且每28天施用一次500mg氟维司群，其中在第15天施用1次另外的剂量。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和氟维司群组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的并未接受先前内分泌治疗线或仅接受一种先前内分泌治疗线的男性和绝经后女性，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天，并且每28天施用一次500mg氟维司群，其中在第15天施用1次另外的剂量。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼、依维莫司和依西美坦组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌。在一个实施例中，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与瑞博西尼或其药学上可接受的盐、依维莫司和依西美坦的组合，其中瑞博西尼或其药学上可接受的盐以约200mg至约600mg的剂量施用，持续21天，随后停止7天，并且其中依维莫司和依西美坦根据各自的处方信息每天施用一次。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与帕博西尼或其药学上可接受的盐、和氟维司群组合，用于治疗在先前内分泌疗法后具有疾病进展的HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约75mg至约125mg帕博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天，并且每28天施用一次500mg氟维司群，其中在第15天施用一次另外的剂量。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和氟维司群组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，持续21天，随后停止7天，并且每28天施用一次500mg氟维司群，其中在第15天施用一次另外的剂量。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和来曲唑组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的绝经前(用戈舍瑞林)和绝经后女性。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和来曲唑组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，并且根据处方信息施用来曲唑，例如每天约2.5mg来曲唑。在绝经前患者中，另外施用戈舍瑞林。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和氟维司群组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的绝经前(用戈舍瑞林)和绝经后女性。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和氟维司群组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，并且根据处方信息施用氟维司群，例如每28天施用一次约500mg氟维司群，其中在第15天施用1次另外的剂量。在绝经前患者中，另外施用戈舍瑞林。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和他莫昔芬组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的绝经前(用戈舍瑞林)和绝经后女性。在一个实施例中，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼和氟维司群组合用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，并且根据处方信息施用他莫昔芬。在绝经前患者中，另外施用戈舍瑞林。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼、戈舍瑞林和非甾体芳香酶抑制剂(NSAI)组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的绝经前女性。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼、戈舍瑞林和非甾体芳香酶抑制剂(NSAI)(适当地选自阿那曲唑和来曲唑)组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性、晚期乳腺癌的绝经前女性，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约600mg瑞博西尼或其药学上可接受的盐的组合，其中施用瑞博西尼21天，随后停止7天，并且根据处方信息施用阿那曲唑或来曲唑。
2018年国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南(3.2018版)中概述了转移性乳腺癌疗法的一线治疗中当前的标准护理治疗剂。这些治疗剂包括以下中概述的药剂。
表5：根据NCCN乳腺癌指南2018的治疗方案和标准护理药物，治疗难治性转移性乳腺癌
在又另一个方面本，发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，根据选自表5的治疗方案与至少一种另外的治疗剂组合，用于治疗难治性转移性乳腺癌。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与内分泌疗法组合用于治疗乳腺癌，其中乳腺癌是激素受体(HR)阳性/HER2阴性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与依维莫司和内分泌疗法的组合，该内分泌疗法选自非甾体芳香酶抑制剂(阿那曲唑，来曲唑)、雌激素受体拮抗剂(氟维司群、NVS-LSZ102、AZD9496、GDC-0927、依拉司群、SAR-439859)、SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)和甾体芳香酶抑制剂(依西美坦)。
PARP抑制剂可抑制参与DNA修复的酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)。对于种系BRCA突变型(gBRCAm)、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌，olarparib
或他佐帕利
适用于具有有害或疑似有害的gBRCAm、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的患者，这些患者在新辅助或辅助情境中已用化学疗法进行治疗。患有激素受体(HR)阳性乳腺癌的患者应该用先前内分泌疗法进行治疗或被认为不适合内分泌疗法。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗gBRCAm、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。在一个实施例中，在新辅助或辅助情境中，所述患者在用至少一种先前化学疗法线情况下进展。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与奥拉帕尼组合用于治疗gBRCAm、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与奥拉帕尼或其药学上可接受的盐的组合。在另外的实施例中，奥拉帕尼或其药学上可接受的盐可以按照奥拉帕尼处方信息，以每天总剂量400mg至600mg的量施用。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与他佐帕利组合用于治疗gBRCAm、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与他佐帕利或其药学上可接受的盐的组合。在另外的实施例中，他佐帕利或其药学上可接受的盐可以按照他佐帕利处方信息以每天0.25mg至1mg的量施用。
PI3K/Akt/mTOR途径是正常细胞的重要、严格调控的存活途径。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是广泛表达的脂质激酶，可催化磷酸酯转移至肌醇脂质的D-3'位置，从而产生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷酸肌醇-3,4-二磷酸酯(PIP2)和磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。PI3K催化反应的这些产物充当第二信使，并在关键细胞过程(包括细胞生长、分化、迁移、增殖和存活)中发挥核心作用。PI3K的异常调节(通常经AKT激活来增加存活)是人类癌症中最常见的事件之一且显示在多个水平发生。肿瘤抑制基因PTEN使肌醇环3'位的磷脂酰肌醇脱磷酸且由此拮抗PI3K活性，所述基因在多种肿瘤中功能性缺失。在其他肿瘤中，p110a同种型、PIK3CA和AKT的基因扩增，且在数种人类癌症中显示其基因产物的蛋白表达增加。阿培利司和布帕利司对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的α-同种型具有高度选择性抑制活性。SOLAR-1试验证明，在用芳香酶抑制剂情况下进展后或在接受直到另一种治疗线后，在患有PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌男性和绝经后女性中，阿培利司加氟维司群的PFS几乎是单独的氟维司群的两倍。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与阿培利司或其药学上可接受的盐组合用于治疗PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌。在一个实施例中，所述乳腺癌患者未接受过任何先前全身性疗法(一线治疗)。在另一个实施例中，在新辅助或辅助情境中，所述患者在用至少一种先前疗法线情况下进展。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与阿培利司组合用于治疗PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与阿培利司或其药学上可接受的盐的组合，其中通过合适的途径(例如口服)以每天约50mg至约450mg的量施用阿培利司。在另外的实施例中，阿培利司或其药学上可接受的盐可以以每天约200至约400mg、或每天约240mg至约400mg、或每天约300mg至约400mg、或每天约350mg至约400mg的量施用。在优选的实施例中，阿培利司或其药学上可接受的盐以每天约350mg至约400mg的量施用。在另一个优选的实施例中，阿培利司或其药学上可接受的盐以每天约300mg的量施用。任选地，根据氟维司群的处方信息另外施用氟维司群，例如按照氟维司群处方信息，在第一周期的第1天和第15天以及每个随后的28天周期的第1天，进行500mg肌内注射。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与阿培利司或其药学上可接受的盐组合作为一线和/或二线内分泌疗法用于治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼组合作为一线和/或二线内分泌疗法用于治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约400mg(优选地300mg)阿培利司或其药学上可接受的盐的组合。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与阿培利司或其药学上可接受的盐组合用于治疗HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，与瑞博西尼组合用于治疗HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌作为一线和/或二线内分泌疗法，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约400mg(优选地300mg)阿培利司或其药学上可接受的盐的组合。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与阿培利司或其药学上可接受的盐组合用于治疗三阴性乳腺癌。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼组合用于治疗三阴性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗与约200mg至约400mg(优选地300mg)阿培利司或其药学上可接受的盐的组合。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与阿培利司或其药学上可接受的盐、和瑞博西尼或其药学上可接受的盐和来曲唑组合用于患有晚期ER阳性乳腺癌的患者。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与阿培利司组合用于治疗晚期ER阳性乳腺癌，包括每三周或每四周(每月)施用200mg的卡那吉努单抗或30mg至120mg格沃吉珠单抗与阿培利司或其药学上可接受的盐的组合，其中阿培利司或其药学上可接受的盐以每天约300mg至400mg的剂量施用，其中瑞博西尼或其药学上可接受的盐以约200mg至600mg的剂量施用，持续21天，随后停止7天，并且根据处方信息施用芳香酶抑制剂，优选地来曲唑，例如每天2.5mg来曲唑。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐、氟维司群和阿培利司或其药学上可接受的盐组合用于治疗患有激素受体阳性/HER2阴性局部复发性或晚期转移性乳腺癌的绝经后女性。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐、氟维司群和阿培利司或其药学上可接受的盐组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性局部复发性或晚期转移性乳腺癌的绝经后女性，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗，以每天约300mg至400mg的剂量施用阿培利司或其药学上可接受的盐，以约200mg至600mg的剂量施用瑞博西尼或其药学上可接受的盐，持续21天，随后停止7天，并且根据处方信息施用氟维司群，例如500mg每月一次。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐、氟维司群和布帕利司或其药学上可接受的盐组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性局部复发性或晚期转移性乳腺癌的绝经后女性。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐、氟维司群和布帕利司或其药学上可接受的盐组合用于治疗患有激素受体阳性、HER2阴性局部复发性或晚期转移性乳腺癌的绝经后女性，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗，以约200mg至600mg的剂量施用布帕利司或其药学上可接受的盐、瑞博西尼或其药学上可接受的盐，持续21天，随后停止7天，并且根据处方信息施用氟维司群，例如500mg每月一次。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐、来曲唑和布帕利司或其药学上可接受的盐组合用于治疗患有局部晚期或转移性乳腺癌的HR阳性/HER2阴性绝经后女性。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐、来曲唑和布帕利司或其药学上可接受的盐组合用于治疗患有HR阳性/HER2阴性局部复发性或晚期转移性乳腺癌的绝经后女性，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗，布帕利司或其药学上可接受的盐，以约200mg至600mg的剂量施用瑞博西尼或其药学上可接受的盐，持续21天，随后停止7天，并且根据处方信息施用来曲唑，例如每天2.5mg。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐、依维莫司和依西美坦组合用于治疗患有HR阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌随后在CDK 4/6抑制剂后有进展的男性和绝经后女性。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与瑞博西尼或其药学上可接受的盐、依维莫司和依西美坦组合用于治疗患有HR阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的男性和绝经后女性，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗，以约200mg至600mg的剂量施用瑞博西尼或其药学上可接受的盐，持续21天，随后停止7天，根据处方信息施用依维莫司，例如每天10mg，并且根据处方信息施用依西美坦，例如每天25mg。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与NVS-LSZ102或其药学上可接受的盐组合用于患有晚期或转移性ER阳性乳腺癌并在内分泌疗法后有进展的患者。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与NVS-LSZ102或其药学上可接受的盐、和布帕利司或其药学上可接受的盐组合用于患有晚期或转移性ER阳性乳腺癌并在内分泌疗法后有进展的患者。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与NVS-LSZ102或其药学上可接受的盐、和布帕利司或其药学上可接受的盐组合用于患有晚期或转移性ER阳性乳腺癌并在内分泌疗法后有进展的患者，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗，每天施用一次NVS-LSZ102和布帕利司或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与NVS-LSZ102或其药学上可接受的盐、和阿培利司或其药学上可接受的盐组合用于患有晚期或转移性ER阳性乳腺癌并在内分泌疗法后有进展的患者。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，与NVS-LSZ102或其药学上可接受的盐、和阿培利司或其药学上可接受的盐组合用于患有晚期或转移性ER阳性乳腺癌并在内分泌疗法后有进展的患者，包括每三周或每四周(每月)施用约200mg的卡那吉努单抗或约30mg至约120mg格沃吉珠单抗，每天施用一次NVS-LSZ102，并且以每天约300mg至400mg的剂量施用阿培利司或其药学上可接受的盐。
胶质母细胞瘤
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，单独或与一种或多种治疗剂组合用于治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。
胶质母细胞瘤是一种侵袭性癌症，可发生在脑或脊髓中。胶质母细胞瘤形成于支持神经细胞的称为星形胶质细胞的细胞。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于治疗转移性胶质母细胞瘤。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗胰腺癌，其中本发明的药物与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂、靶向治疗剂、检查点抑制剂或这些药剂的组合)组合施用。在一个实施例中，本发明的药物与放射疗法组合施用。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(适当地是格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗)，与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂，例如检查点抑制剂)组合用于治疗胶质母细胞瘤。在一个实施例中，所述治疗剂例如化学治疗剂是胶质母细胞瘤标准护理剂。在一个实施例中，所述标准护理剂是替莫唑胺和/或贝伐单抗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂选自由以下组成的组：替莫唑胺、贝伐单抗、兰洛利珠单抗和纳武单抗。根据患者的状况，将本发明的药物与一种、两种或三种治疗剂组合施用，所述治疗剂可以选自以上列表，与格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗组合。
慢性炎症和IL-1β与对新辅助疗法的不良组织学应答以及罹患癌症的风险有关(Delitto等人,BMC cancer[BMC癌症].2015)，当与现有的SoC辅助治疗组合使用时，这潜在支持在新辅助情境中使用本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)。因此，在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于预防胶质母细胞瘤(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。
在一个实施例中，本发明的药物在辅助治疗中用作单一疗法。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。
本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)适合用作辅助治疗。在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合用于辅助治疗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂在胶质母细胞瘤辅助治疗中是SoC。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。通常，辅助治疗中的SoC药物与一线治疗中的SoC药物相同。
在一个实施例中，在患者已接受至少2个周期、至少4个周期的作为辅助治疗的预期化学疗法或已完成作为辅助治疗的预期化学疗法后，本发明的药物在胶质母细胞瘤辅助治疗中用作单一疗法，适当地该预期化学疗法是替莫唑胺和/或贝伐单抗。
在一个实施例中，本发明的药物与化学疗法组合同时用于胶质母细胞瘤治疗，适当地是该预期化学疗法是替莫唑胺和/或贝伐单抗。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于胰腺癌的一线治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是用作一线治疗的治疗剂，选自替莫唑胺和贝伐单抗。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于胶质母细胞瘤的二或三线治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂选自替莫唑胺、贝伐单抗、兰洛利珠单抗和纳武单抗。
在一个实施例中，继续治疗例如辅助治疗、一线治疗或二线或三线治疗直至疾病进展，优选地根据RECIST 1.1。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗胶质母细胞瘤。
胰腺
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，单独或与一种或多种治疗剂组合用于治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中所述癌症是胰腺癌。
如本文所用，术语“胰腺癌”是指胰腺外分泌肿瘤和神经内分泌癌。这基于它们开始的细胞类型。约95％的胰腺癌是外分泌肿瘤，包括腺癌，特别是胰腺导管腺癌(PDAC)，这是胰腺中最常见的实体瘤类型，占胰腺癌病例的80％；腺泡细胞癌；导管内乳头状黏液性肿瘤；和黏液性囊腺癌。胰腺神经内分泌肿瘤按其产生的激素分类。常见的类型有：胃泌素瘤(胃泌素)、胰高血糖素瘤(胰高血糖素)、胰岛素瘤(胰岛素)、生长抑素瘤(生长抑素)、血管活性肠肽瘤(血管活性肠肽)、无功能性胰岛细胞瘤(无激素)。在一个优选的实施例中，所述癌症是PDAC。
有许多观察结果表明IL-1β在胰腺癌中起作用。在PDAC患者中，跨多项研究均，IL-1β的循环水平都是一致性地增加(Yako等人,PLoS One.[公共科学图书馆综合]2016)。还已经发现IL-1β基因内的功能性促炎基因型与胰腺癌的风险及其预后相关(Hamacher等人,Cytokine.[细胞因子]2009)。
根据癌症进展阶段，术语“胰腺癌”包括原发性胰腺癌、局部晚期胰腺癌、不可切除的胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌和/或癌症药物抗性胰腺癌。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于治疗转移性胰腺癌。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗胰腺癌，其中本发明的药物与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂、靶向治疗剂、检查点抑制剂或这些药剂的组合)组合施用。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(适当地是格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗)，与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂，例如检查点抑制剂)组合用于治疗胰腺癌。在一个实施例中，治疗剂例如化学治疗剂是胰腺癌标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂)选自nab-紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒配制品；
)、多西他赛、卡培他滨、盐酸厄洛替尼
苹果酸舒尼替尼
氟尿嘧啶(5-FU)、盐酸吉西他滨、伊立替康、丝裂霉素C、FOLFIRINOX(亚叶酸钙(亚叶酸)、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康和奥沙利铂)、吉西他滨加顺铂、吉西他滨加奥沙利铂、吉西他滨加nab-紫杉醇、和OFF(奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙(亚叶酸))。根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种或三种治疗剂与格沃吉珠单抗或卡那吉努单抗组合。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂选自卡培他滨、CI 5-FU、吉西他滨、FOLFIRI、FOLFOX、FOLFIRINOX、改良的FOLFIRINOX、OFF、甲酰四氢叶酸、蛋白结合紫杉醇、顺铂、脂质体伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂、埃罗替尼、舒尼替尼、依维莫司、兰洛利珠单抗、纳武单抗、斯巴达珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、艾匹利木单抗、和度伐鲁单抗。根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种、三种或四种治疗剂与本发明的药物组合。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是用于胰腺癌的标准护理(SoC)剂。在一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂是兰洛利珠单抗。在一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂是埃罗替尼。在一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂是舒尼替尼。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是吉西他滨。现有证据已证实IL-1β涉及吉西他滨疗法的耐药性(Zhang等人,Cancer Res.[癌症研究]2018；78(7):1700-1712)，这为本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)与基于吉西他滨的化学疗法方案组合提供了机会。
在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合，进一步与放射疗法组合用于胰腺癌治疗。在一个优选的实施例中，本发明的药物与一种或多种选自卡培他滨或CI 5-FU或吉西他滨的治疗剂组合，与放射疗法组合，用于胰腺癌治疗。
慢性炎症和IL-1β与对新辅助疗法的不良组织学应答以及罹患癌症的风险有关(Delitto等人,BMC cancer[BMC癌症].2015)，当与现有的SoC辅助治疗组合使用时，这潜在支持在新辅助情境中使用本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)。因此，在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于预防胰腺癌(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。
在一个实施例中，本发明的药物在辅助治疗中用作单一疗法。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。
本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)适合用作辅助治疗。在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合用于辅助治疗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂在胰腺癌辅助治疗是SoC。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。通常，辅助治疗中的SoC药物与一线治疗中的SoC药物相同。辅助治疗中的SoC是吉西他滨+卡培他滨或改良的FOLFIRINOX。其他推荐的方案是吉西他滨或5-FU/甲酰四氢叶酸。
在一个实施例中，在患者已接受至少2个周期、至少4个周期的作为辅助治疗的预期化学疗法或已完成作为辅助治疗的预期化学疗法后，本发明的药物在胰腺癌辅助治疗中用作单一疗法，适当地该预期化学疗法是吉西他滨+卡培他滨或改良的FOLFIRINOX。
在一个实施例中，本发明的药物与化学疗法组合同时用于胰腺癌辅助治疗，适当地该预期化学疗法是吉西他滨+卡培他滨或改良的FOLFIRINOX。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于胰腺癌的一线治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是用作一线治疗的治疗剂，选自FOLFIRINOX、改良的FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇、埃罗替尼+吉西他滨、卡培他滨、或CI 5-FU。对于BRCA1/2或PALB突变，用作一线治疗的一种或多种治疗剂是选自FOLFIRINOX或吉西他滨+顺铂。
优选地本发明的药物与一种或多种治疗剂(例如SoC药物，其已批准作为胰腺癌的一线治疗，例如FOLFIRINOX、改良的FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇、埃罗替尼+吉西他滨、卡培他滨、CI 5-FU、或吉西他滨+顺铂)组合使用。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于胰腺癌的二或三线治疗。在一个实施例中，对于先前吉西他滨治疗的患者，一种或多种治疗剂选自5-FU+甲酰四氢叶酸+脂质体伊立替康、FOLFIRI、FOLFIRINOX、OFF、FOLFOX、卡培他滨/奥沙利铂、卡培他滨和CI 5-FU。在一个实施例中，对于先前氟嘧啶治疗的患者，一种或多种治疗剂选自吉西他滨、吉西他滨+紫杉醇、吉西他滨+顺铂(对于BRCA1/2或PALB2)、吉西他滨+埃罗替尼、和5-FU+甲酰四氢叶酸+脂质体伊立替康。在一个实施例中，对于表现状态不佳的患者，一种或多种治疗剂选自吉西他滨或卡培他滨或CI 5-FU。
在一个实施例中，继续治疗例如辅助治疗、一线治疗或二线或三线治疗直至疾病进展，优选地根据RECIST 1.1。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是白蛋白结合紫杉醇、例如
吉西他滨的组合(“PanCan三重组合”)。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是白蛋白结合紫杉醇、例如
吉西他滨和斯巴达珠单抗的组合(“PanCan四重组合”)。在一个实施例中，胰腺癌是转移性胰腺腺癌，适当地在组织学或细胞学上证实。在一个实施例中，p，在一个实施例中，胰腺癌是一线转移性胰腺腺癌。IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗。在一个实施例中，剂量方案是是每4周250mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗皮下施用。
在一个实施例中，卡那吉努单抗与斯巴达珠单抗在同一天施用，适当地是斯巴达珠单抗每4周IV施用400mg。在一个实施例中，紧接着标准护理之，与或不与斯巴达珠单抗一起施用卡那吉努单抗。在一个实施例中，标准护理是白蛋白结合紫杉醇、例如
和吉西他滨。在28天周期的第1、8、15天，适当地SoC是吉西他滨1000mg/m2+阿布沙星125mg/m2 IV(“PanCan SoC”)。
在一个实施例中，接受PanCan四重组合治疗的患者的总生存期(OS)优选地与接受PanCan SoC的治疗的患者相比，延长至少2个月、至少3个月(适当地3个月)、至少6个月(适当地6个月)。在一个实施例中，在一线治疗情境中，OS延长至少6个月，适当地6个月，适当地12个月。
在一个实施例中，接受PanCan四重组合治疗的患者具有至少6个月(适当地6个月)、至少12个月(适当地12个月)的总生存期。
在一个实施例中，接受PanCan四重组合治疗的患者的无进展生存期(PFS)优选地与接受PanCan SoC的治疗的患者相比，延长至少2个月、至少3个月(适当地3个月)、至少6个月(适当地6个月)。在一个实施例中，在一线治疗情境中，OS延长至少6个月，适当地6个月，适当地12个月。
在一个实施例中，接受PanCan四重组合治疗的患者具有至少6个月(适当地6个月)、至少12个月(适当地12个月)的无进展生存期。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗胰腺癌。
头、颈和口腔癌
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或适当地是卡那吉努单抗，单独或与一种或多种治疗剂组合用于治疗癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)，其中所述癌症是头颈癌(HNC)，包括口腔癌，包括HPV、EBV和烟草和/或酒精和/或槟榔咀嚼物诱导的头颈癌。头颈癌通过它们开始的头或颈的部位进一步分类。如本文所用，术语“头颈癌”或“HNC”是指口腔癌(也称为口腔癌)、鼻咽癌(包括淋巴上皮癌)、口咽癌、下咽癌、喉癌、鼻旁窦癌、鼻腔癌、唾液腺癌、头颈肉瘤或头颈淋巴瘤。在95％的病例中，头颈癌始于鳞状细胞，鳞状细胞排列在头颈内部的湿润粘膜表面。这些鳞状细胞癌通常被称为头颈鳞状细胞癌。头颈癌也可以开始于唾液腺，但是唾液腺癌相对不常见。还有头颈肉瘤，这是罕见的肿瘤，仅占所有头颈恶性肿瘤的1％。此外，还有头颈淋巴瘤。头和颈是淋巴结外淋巴瘤的第二最常见区域。在一个实施例中，头颈癌是口腔癌，例如口腔鳞状细胞癌(OSCC)。
有许多观察结果表明IL-1β在口腔癌中起作用。在OSCC患者中唾液IL-1β蛋白质水平一致地升高，而IL-1β基因的改变(单核苷酸多态性，SNP)与发展口腔癌的风险有关(Netto等人,Clin Cancer Res.[临床癌症研究]2016；Kamatani等人,Cytokine.[细胞因子]2013；Lakanpal等人,Cancer genet[癌症遗传学]2014)。通过暴露于常见的口腔致癌物(例如烟草和槟榔咀嚼物)，IL-1β上调，并通过促进血管生成和EMT途径，促成恶性转化和肿瘤侵袭(Lee等人,J Cell Physiol[细胞生理学杂志]2015)。此外，IL-1β(连同NLRP3炎性小体)的上调也涉及5-FU化学疗法抗性(Feng等人,J Exp Clin Cancer Res.[临床癌症研究]2017)。
根据癌症进展的阶段，术语“头颈癌”或“HNC”包括原发性HNC(例如原发性口腔癌)、局部晚期HNC(例如局部晚期口腔癌)、不可切除的HNC(例如不可切除的口腔癌)、转移性HNC(例如转移性口腔癌)、难治性HNC(例如难治性口腔癌)和/或癌症药物抗性HNC(例如癌症药物抗性口腔癌)。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于治疗转移性HNC(例如口腔癌)。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗HNC(例如口腔癌)，其中本发明的药物与一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂、靶向治疗剂、检查点抑制剂或这些药剂的组合)组合施用。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是化学治疗剂，例如选自铂、氟尿嘧啶(5-FU)、西妥昔单抗、紫杉烷、博来霉素、异环磷酰胺、长春花碱、吉西他滨、诺维本、易瑞沙、特罗凯、BIBW、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、和甲氨蝶呤。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是阿培利司。阿培利司以每天约300mg的治疗有效量施用。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是靶向治疗剂，选自EGFR抑制剂(例如抗体、例如帕尼单抗和西妥昔单抗)，或酪氨酸激酶抑制剂(例如阿法替尼、埃罗替尼、吉非替尼、和拉帕替尼)；VEGF抑制剂(例如抗体，例如贝伐单抗、兰尼单抗)或VEGFR抑制剂(例如拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼)；mTOR抑制剂(例如依维莫司)；或MET或HGF抑制剂。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，选自PD-1抑制剂(例如兰洛利珠单抗、纳武单抗、斯巴达珠单抗(PDR-001))；PD-L1抑制剂，例如阿特利珠单抗、阿维鲁单抗；CTLA-4抑制剂(例如伊匹单抗)；或其他免疫调节剂，例如度伐鲁单抗。根据患者的状况，可以从以上列表中选择一种、两种或三种治疗剂与本发明的药物组合。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物(优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗HNC(例如口腔癌)，其中本发明的药物与以下组合施用：一种或多种化学治疗剂和一种或多种靶向治疗剂的组合、一种或多种化学治疗剂和一种或多种检查点抑制剂的组合、一种或多种化学治疗剂和一种或多种靶向治疗剂和一种或多种检查点抑制剂的组合。
在一个优选的实施例中，治疗剂是兰洛利珠单抗。在一个优选的实施例中，治疗剂是纳武单抗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是铂、氟尿嘧啶(5-FU)和西妥昔单抗的组合。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是用于HNC(例如口腔癌)的标准护理(SoC)剂。
在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合，进一步与放射疗法组合用于HNC(例如口腔癌)治疗。
在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于新辅助治疗。在一个实施例中，本发明提供了本发明的药物，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，用于预防HNC(例如口腔癌)(其已通过手术去除)的再发生或复发(辅助治疗)。在一个实施例中，本发明的药物与一种或多种治疗剂组合用于辅助治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂在HNC(例如口腔癌)辅助治疗中是SoC。通常，新辅助治疗中的SoC药物与辅助治疗的药物相同。通常，辅助治疗中的SoC药物与一线治疗中的SoC药物相同。
在一个实施例中，本发明的药物在辅助治疗中用作单一疗法。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。
手术切除后复发风险高的头颈部鳞状细胞癌的SoC是化学疗法，例如用铂，用或不用放射疗法。
已知的复发风险因素为：显微切缘阳性、囊外淋巴结转移阳性、多发性颈淋巴结转移(≥2)、直径3cm或更大的淋巴结转移、神经周浸润、4级(下颈内淋巴结)或5级(副神经淋巴结)口咽癌/口腔癌的淋巴结转移及血管肿瘤栓塞的迹象。
在一个实施例中，在患者已接受放射疗法和/或至少2个周期、至少4个周期的作为辅助治疗的预期化学疗法或已完成预期化学疗法后，本发明的药物在HNC(例如口腔癌)辅助治疗中用作单一疗法，适当地该预期化学疗法是铂+5-FU+西妥昔单抗。
在一个实施例中，本发明的药物与放射疗法和/或化学疗法组合同时用于HNC(例如口腔癌)辅助治疗，适当地该预期化学疗法是铂+5-FU+西妥昔单抗。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于HNC(例如口腔癌)的一线治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是用作一线治疗的治疗剂，选自铂、氟尿嘧啶(5-FU)、西妥昔单抗、紫杉烷、博来霉素、异环磷酰胺、长春花碱、吉西他滨、诺维本、易瑞沙、特罗凯、BIBW、兰洛利珠单抗、和纳武单抗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是铂、氟尿嘧啶(5-FU)和西妥昔单抗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是兰洛利珠单抗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂是纳武单抗。
在一个实施例中，本发明的药物在辅助治疗中用作单一疗法。这是优选的，由于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗具有良好的安全性特征。
优选地本发明的药物与一种或多种含有SoC药物(其批准作为HNC例如口腔癌的一线治疗，例如铂+5-FU+西妥昔单抗)的治疗剂组合使用。
在一个实施例中，本发明的药物(优选地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)单独用于或优选地与一种或多种治疗剂组合用于HNC(例如口腔癌)的二或三线治疗。在一个实施例中，一种或多种治疗剂选自紫杉醇、多西他赛和甲氨蝶呤。在一个实施例中，一种或多种治疗剂选自兰洛利珠单抗和纳武单抗。
在一个实施例中，继续治疗例如辅助治疗、一线治疗或二线或三线治疗直至疾病进展，优选地根据RECIST 1.1。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗HNC(例如口腔癌)。
在说明书中，词语“一个”和“一种”通常在说明书中被定义为“至少一个”或“一个或多个”。
术语“患者”是指人患者。
除非另外特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，关于数值的术语“约”应理解为在本领域的正常公差内，例如，在平均值的两个标准偏差内。因此，“约”可以在所述值的+/-10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％、0.05％或0.01％内，优选所述值的+/-10％内。当在数值范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如，短语“约1-5”应被解释为“约1-约5”，或例如，短语“约1、2、3、4”应被解释为“约1、约2、约3、约4等”。
以下实例展示了上述发明；然而，这些实例并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实例
以下实例用于帮助理解本发明，但并不旨在且也不应解释为以任何方式限制其范围。
实例1
肿瘤来源的IL-1β诱导不同的促肿瘤转移机制
材料和方法
细胞培养
人乳腺癌MDA-MB-231-Luc2-TdTomato(卡利珀生命科学公司(Calliper LifeSciences)英国曼彻斯特)，MDA-MB-231(亲本)MCF7，T47D(欧洲权威细胞培养物保藏中心(ECACC))，MDA-MB-231-IV(Nutter等人，2014)以及骨髓HS5(ECACC)和人原代成骨细胞OB1在DMEM+10％FCS(Gibco，英杰公司(Invitrogen)，佩斯利(Paisley)，英国)中培养。所有细胞系均在5％C02的潮湿培养箱中培养，并以>20的低传代率使用。
肿瘤细胞转染
使用从感受态大肠杆菌(其用含有带有C端GFP标签的人IL1B或IL1R1(分别为登录号NM_000576和NM_0008777.2)的ORF质粒(定向基因技术公司(OriGene TechnologiesInc.)，罗克维尔市，马里兰州)转导)纯化的质粒DNA稳定转染人MDA-MB-231、MCF 7和T47D细胞以过表达基因IL1B或IL1R1。使用PureLinkTM HiPure质粒小量制备试剂盒(赛默飞世尔公司(ThemoFisher))进行质粒DNA纯化，并通过UV光谱对DNA进行定量，然后借助Lipofectamine II(赛默飞世尔公司)将其引入人细胞。用从没有IL-1B或IL-1R1编码序列的相同质粒分离的DNA转染对照细胞。
体外研究
在有或没有添加0-5ng/ml重组IL-1β(R&D系统公司，威斯巴登，德国)+/-50μM IL-1Ra(安进公司(Amgen)，英国剑桥)的条件下进行了体外研究。
将细胞转移到含有10％或1％FCS的新鲜培养基中。通过使用1/400mm2血细胞计数器(Hawkley，Lancing UK)每24小时手动细胞计数监测细胞增殖120小时，或者使用Xcelligence RTCA DP仪器(爱思生物科技公司(Acea Biosciences,Inc))经72小时监测细胞增殖。使用具有或不具有基底膜(20％Matrigel；英杰公司)的孔径为8μm的6mm透明孔平板(康宁公司(Corning Inc))评估肿瘤细胞的侵袭。在DMEM+1％FCS中，将肿瘤细胞以2.5x105(对于亲本和MDA-MB-231衍生物)以及5x 105(对于T47D)的密度接种到内室中，并且将补充有5％FCS的5x 105OB1成骨细胞添加到外室中。接种后24小时和48小时，将细胞从膜的顶表面移出，并通过苏木精和曙红(H&E)对已侵入孔中的细胞进行染色，然后在Leica DM7900光学显微镜上成像并手动计数。
通过分析伤口闭合来研究细胞的迁移：将细胞接种到6孔组织培养板(Costar；康宁公司)中的0.2％明胶上，一旦汇合，添加10μg/ml丝裂霉素C以抑制细胞增殖，并在单层上划痕50μm。使用CTR7000倒置显微镜和LAS-AF v2.1.1软件(莱卡应用套件；莱卡微系统公司(Leica Microsystems)，韦茨拉尔，德国)在24小时和48小时测量伤口闭合的百分比。使用Xcelligence RTCA DP仪器和RCTA软件(爱思生物科技公司)重复所有增殖、侵袭和迁移实验。
对于与人骨进行共培养研究，将5x 105MDA-MB-231或T47D细胞接种到组织培养塑料上或0.5cm3人骨盘中24小时。除去培养基，并通过ELISA分析IL-1β的浓度。为了与HS5或OB1细胞共培养，将1x 105MDA-MB-231或T47D细胞与2x 105HS5或OB1细胞一起在塑料上培养。24小时后通过FACS分选细胞，计数并裂解以分析IL-1β浓度。每24小时收集细胞、分选并计数，共120小时。
动物
在十周龄的雌性NOD SCID小鼠中进行了使用人骨移植物的实验。在IL-1β/IL-1R1过表达骨归巢实验中，使用了6至8周龄的雌性BALB/c裸鼠。为了研究IL-1β对骨微环境的影响，使用了10周龄的雌性C57BL/6小鼠(查尔斯河(Charles River)，肯特，英国)或IL-1R1-/-小鼠(Abdulaal等人，2016)。将小鼠维持在12h:12h的明/暗循环中，自由进食和饮水。根据英国谢菲尔德大学的项目许可40/3531，在英国内政部批准的情况下进行了实验。
患者同意并准备骨盘
在参加本研究之前，所有患者均提供了书面知情同意书。根据英国谢菲尔德大学肌肉骨骼生物库的HTA许可12182收集人体骨样品。使用带有精密金刚石晶圆锯片(标乐公司(Buehler))的Isomat 4000精密锯(标乐公司)，从接受髋关节置换手术的女性患者的股骨头制备小梁骨核。随后，使用骨环锯术切割直径为5mm的盘，然后将其储存在室温下的无菌PBS中。
体内研究
为了模拟人乳腺癌向人骨植入物的转移，在异氟烷麻醉下，将两个人骨盘皮下植入10周龄的雌性NOD SCID小鼠(n＝10/组)中。小鼠接受了0.003mg的vetgessic注射，并且在植入骨后将Septrin添加到饮用水中1周。将小鼠放置4周，然后在两个后乳腺脂肪垫中注射在20％Martigel/79％PBS/1％甲苯蓝中的1x 105MDA-MB-231Luc2-TdTomato、MCF7 Luc2或T47D Luc2细胞。皮下注射30mg/ml D-荧光素(英杰公司)后，每周使用IVIS(Luminol公司)系统(卡利普生命科学公司(Caliper Life Sciences))监测原发性肿瘤的生长和转移的发展。实验结束后，切除乳腺肿瘤、循环肿瘤细胞、血清和骨转移瘤。如前所述(Nutter等人，2014；Ottewell等人，2014a)，通过实时PCR对RNA进行处理以进行下游分析，然后将细胞裂解液用于蛋白质分析，并用整个组织进行组织学检查。
为了在NOD SCID小鼠中进行治疗研究，从注射肿瘤细胞后7天开始，施用安慰剂(对照)、1mg/kg IL-1Ra
(每天)或10mg/kg卡那吉努单抗(每14天皮下)。在BALB/c小鼠和C57BL/6小鼠中，每天施用1mg/kg IL-1Ra持续21或31天，或者作为单一皮下注射施用10mg/kg卡那吉努单抗。随后切除肿瘤细胞、血清和骨以进行下游分析。
将5x 105MDA-MB-231GFP(对照)，MDA-MB-231-IV，MDA-MB-231-IL-1B阳性或MDA-MB-231-IL-1R1阳性细胞注射进入6至8周龄雌性BALB/c裸鼠(n＝12/组)的侧尾静脉后，研究了骨转移。每周在活体动物中通过GFP成像监测骨和肺中的肿瘤生长。注射肿瘤细胞后28天拣选小鼠，此时切除后肢、肺和血清，并进行微型计算机断层扫描成像(μCT)、骨周转标志物和循环细胞因子的组织学和ELISA分析(Holen等人，2016)。
循环肿瘤细胞的分离
将全血以10,000xg离心5分钟，然后移出血清进行ELISA分析。将细胞沉淀重悬于5ml FSM裂解溶液(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，普尔(Pool)，英国)中以裂解红细胞。将剩余的细胞重新沉淀，在PBS中洗涤3次，并重新悬浮在PBS/10％FCS的溶液中。收集每组10只小鼠的样品，然后使用具有来自Coherent公司I-90C持久氩离子的470nM激光线(Coherent公司，圣克拉拉，加利福尼亚州)的MoFlow高效细胞分选仪(贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)，英国剑桥)分离TdTomato阳性肿瘤细胞。用555LP二向色长通和580/30nm带通滤光片检测TdTomato荧光。使用Summit 4.3软件进行细胞的采集和分析。分选后，立即将细胞置于RNA保护细胞试剂(Ambion公司，佩斯利(Paisley)，伦弗鲁(Renfrew)，英国)中，并在-80℃下保存，然后提取RNA。为了计数循环肿瘤细胞的数量，使用561nm激光和YL1-A滤光片(585/16发射滤光片)检测TdTomato荧光。使用Attune NxT软件进行细胞的采集和分析。
微型计算机断层扫描成像
使用配备有X射线管(电压49kV；电流200uA)和0.5-mm铝过滤器的Skyscan 1172X射线计算机μCT扫描仪(Skyscan公司，Aartselar，比利时)进行微型计算机断层扫描(μCT)分析。像素大小设置为5.86μm，如先前所述(Ottewell等人，2008a；Ottewell等人，2008b)从胫骨近端顶部开始扫描。
骨组织学和肿瘤体积的测量
如前所述(Ottewell等人，2008a)使用莱卡RMRB立式显微镜和Osteomeasure软件(Osteometrics公司，Decauter，美国)和计算机图像分析系统，在每只小鼠的三个非串行、H&E染色、5μm的脱钙胫骨组织学切片上测量骨肿瘤区域。
蛋白质印迹
使用哺乳动物细胞裂解试剂盒(西格玛奥德里奇公司，普尔(Poole)，英国)提取蛋白质。在4％-15％的预制聚丙烯酰胺凝胶(BioRad，沃特福德，英国)上运行30μg蛋白，然后将其转移到Immobilon硝化纤维素膜(Millipore公司)上。将非特异性结合用1％酪蛋白阻断(载体实验室公司(Vector Laboratories))，然后在4℃与兔抗人N-钙粘蛋白(D4R1H)单克隆抗体(1:1000稀释)、E-钙粘蛋白(24E10)(1:500稀释)或γ-连环蛋白(2303)(1:500稀释)(细胞信号转导公司(Cell signalling))或小鼠单克隆GAPDH(ab8245)(1:1000稀释)(AbCam公司，英国剑桥)孵育16小时。二抗为抗兔或抗小鼠辣根过氧化物酶(HRP；1:15,000)，并使用Supersignal化学发光检测试剂盒(Pierce)检测HRP。使用Quantity Once软件(伯乐公司(BioRad))进行条带定量，并以GAPDH标准化。
基因分析
使用RNeasy试剂盒(凯杰公司(Qiagen))提取总RNA，并使用Superscript III(英杰公司(Invitrogen AB))反转录为cDNA。IL-1B(Hs02786624)、IL-1R1(Hs00174097)、CASP(半胱天冬酶1)(Hs00354836)、IL1RN(Hs00893626)、JUP(交联斑珠蛋白/γ-连环蛋白)(Hs00984034)、N-钙粘蛋白(Hs01566408)和E-钙粘蛋白(Hs1013933)的相对mRNA表达与管家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH；Hs02786624)进行比较，并使用ABI 7900PCR系统(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，福斯特城，加利福尼亚州)和Taqman通用预混液(赛默飞世尔公司，英国)进行评估。通过将CT值插入Data Assist V3.01软件(应用生物系统公司(Applied Biosystems))中来分析治疗组之间基因表达的倍数变化，并且仅分析CT值≤25的基因的基因表达变化。
乳腺癌患者肿瘤中IL-1β和IL-1R1的评估
在组织微阵列(TMA)上评估了IL-1β和IL-1R1的表达，TMA包含从AZURE临床试验包括的1,300名患者获得的原发性乳腺肿瘤核心(Coleman等人，2011)。从没有转移迹象的患有II期和III期乳腺癌的患者中取得样品并预处理。随后，患者随机接受添加或不添加唑来膦酸的标准辅助疗法10年(Coleman等人，2011)。对TMA进行IL-1β(ab2105，1:200稀释，Abcam公司)和IL-1R1(ab59995，1:25稀释，Abcam公司)染色，并在组织病理学家的指导下对肿瘤细胞或相关间质中的IL-1β/IL-1R1进行盲评。然后将肿瘤或间质IL-1β或IL-1R1与疾病复发(任何部位)或特别是在骨内的疾病复发(+/-其他部位)联系起来。
IL-1β途径在人乳腺癌向人骨转移的过程中被上调。
利用自发性人乳腺癌转移至人骨植入物的小鼠模型来研究IL-1β途径在转移的不同阶段如何变化。使用此模型，与IL-1β途径相关的基因的表达水平在三阴性(MDA-MB-231)和雌激素受体阳性(ER+ve)(T47D)乳腺癌细胞中杂转移过程的每个阶段都逐步增加：与IL-1β信号传导途径相关的基因(IL-1B、IL-1R1、CASP(胱天蛋白酶1)和IL-1Ra)在体外在MDA-MB-231和T47D细胞中均以非常低的水平表达，并且这些基因的表达在体内未转移的相同细胞的原发性乳腺肿瘤中没有改变(图1a)。
与未转移的乳腺肿瘤相比，IL-1B、IL-1R1和CASP在随后转移至人骨的乳腺肿瘤中均显著增加(两种细胞系的p<0.01)，从而如针对激活的17kD IL-1β的ELISA所示激活了IL-1β信号传导(图1b；图2)。与转移性乳腺肿瘤相比，循环肿瘤细胞中的IL-1B基因表达增加(两种细胞系的p<0.01)并且在从人骨转移中分离出的肿瘤细胞中，与其相应的乳腺肿瘤相比，IL-1B(p<0.001)、IL-1R1(p<0.01)、CASP(p<0.001)和IL-1Ra(p<0.01)进一步增加，导致IL-1β蛋白进一步激活(图1；图2)。这些数据表明IL-1β信号传导既可以促进从原发部位开始转移，也可以促进骨中乳腺癌转移的发展。
肿瘤来源的IL-1β促进EMT和乳腺癌转移。
与未转移的肿瘤相比，在转移至骨的原发性肿瘤中，与肿瘤细胞粘附和上皮向间充质转化(EMT)相关的基因的表达水平发生了显著变化(图1c)。产生IL-1β过表达的细胞(MDA-MB-231-IL-1B+，T47D-IL-1B+和MCF7-IL-1B+)以研究肿瘤来源的IL-1β是否负责诱导EMT和向骨转移。所有IL-1β+细胞系均表现出EMT增加，表现出从上皮到间充质表型的形态变化(图3a)，以及E-钙粘蛋白和JUP(交联斑珠蛋白/γ-连环蛋白)的表达减少，N-钙粘蛋白基因和蛋白质的表达增加(图3b)。伤口闭合(MDA-MB-231-IL-1β+中p<0.0001(图3d)；p<0.001MCF7-IL-1β+和T47D-IL-1β+)并且与各自的对照组相比，具有增加的IL-1β信号传导的肿瘤细胞中通过基质胶向成骨细胞的迁移和侵袭增加(MDA-MB-231-IL-1β+(图3c)p<0.0001；MCF7-IL-1β+和T47D-IL-1β+p<0.001)。与非转移性乳腺癌细胞相比，在ER阳性和ER阴性乳腺癌细胞(这些细胞在体内自发转移到人骨植入物内)中IL-1β产生增加(图1)。在AZURE研究(Coleman等人，2011年)招募的II期和III期乳腺癌患者(这些患者在10年的时间段上经历癌症复发)的原发性肿瘤样品中发现了IL-1β与转移之间的相同联系。AZURE患者原发性肿瘤中的IL-1β表达与骨中的复发和任何部位复发均相关，表明这种细胞因子的存在通常可能在转移中起作用。与此相符的是，对乳腺癌细胞进行人为过表达IL-1β的基因操纵可以增加体外乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力(图3)。
IL-1β信号传导的抑制减少了人骨骼的自发转移。
由于肿瘤来源的IL-1β似乎通过诱导EMT促进转移的发生，因此研究了用IL-1Ra(阿那白滞素)或人抗IL-1β结合抗体(卡那吉努单抗)抑制IL-1β信号传导对自发转移至人骨植入物的影响：IL-1Ra和卡那吉努单抗均可减少向人骨的转移：在10只对照小鼠中有7只在人骨植入物中检测到转移，但在用IL-1Ra治疗的10只小鼠中只有4只、在用卡那吉努单抗治疗的10只小鼠中有1只。IL-1Ra和卡那吉努单抗治疗组的骨转移也比对照组少(图4a)。用卡那吉努单抗或IL-1Ra治疗的小鼠循环中检测到的细胞数量明显低于安慰剂治疗组中检测到的细胞数量：分别用卡那吉努单抗和阿那白滞素处理的小鼠的全血中计数了仅3个肿瘤细胞/ml，相比之下，用安慰剂处理的小鼠的血液中计数108个肿瘤细胞/ml(图4b)，这表明IL-1信号传导的抑制可预防肿瘤细胞从原发部位脱落进入循环。因此，用抗IL-1β抗体卡那吉努单抗抑制IL-1β信号传导或抑制IL-1R1减少了脱落进入循环的乳腺癌细胞数量并减少了人骨植入物中的转移(图4)。
肿瘤来源的IL-1B促进乳腺癌细胞的归巢和定殖。
将乳腺癌细胞注射到小鼠的尾静脉中通常会导致肺转移，这是因为肿瘤细胞被困在了肺毛细血管中。先前已经显示，静脉内注射后优先归巢于骨微环境的乳腺癌细胞表达高水平的IL-1β，表明该细胞因子可能参与了乳腺癌细胞向骨的组织特异性归巢。在本研究中，与对照组细胞(12％)(p<0.001)细胞相比，向BALB/c裸鼠静脉注射MDA-MB-231-IL-1β+细胞导致发生骨转移的动物数量显著增加(75％)(图5a)。与对照细胞相比，MDA-MB-231-IL-1β+肿瘤引起小鼠骨中明显更大的溶骨性病变发展(p＝0.03；图5b)，并且与对照细胞相比，注射MDA-MB-231-IL-1β+细胞的小鼠中有肺转移减少的趋势(p＝0.16；图5c)。这些数据表明内源性IL-1β可以促进肿瘤细胞归巢至骨环境并在该部位的转移的发展。
肿瘤细胞与骨细胞的相互作用进一步诱导IL-1B并促进明显转移的发展。
从人乳腺癌转移至人骨植入物的小鼠模型进行的基因分析数据表明，与在原发部位或循环中的转移性细胞相比，当乳腺癌细胞在骨环境中生长时，IL-1β途径会进一步增加(图1a)。因此，研究了当肿瘤细胞与骨细胞接触时IL-1β的产生如何变化，以及IL-1β如何改变骨微环境以影响肿瘤的生长(图6)。将人乳腺癌细胞培养到全人骨段中48小时会导致IL-1β向培养基的分泌增加(对于MDA-MB-231和T47D细胞，p<0.0001；图6a)。与人HS5骨髓细胞的共培养表明，源自癌细胞(p<0.001)和骨髓细胞(p<0.001)的IL-1β浓度增加，其中源自肿瘤细胞的IL-1β增加约1000倍，并且来自HS5细胞的IL-1B增加约100倍(图6b)。
即使在过表达IL-1R1的细胞中，外源IL-1β也不增加肿瘤细胞的增殖。相反，IL-1β刺激骨髓细胞、成骨细胞和血管的增殖，进而诱导了肿瘤细胞的增殖(图6)。因此，表达高浓度IL-1β的肿瘤细胞的到来刺激转移性微环境组分的扩展，并且表达IL-1β的肿瘤细胞与成骨细胞/血管之间的接触驱动骨的肿瘤定殖。研究了外源性IL-1β以及来自肿瘤细胞的IL-1β对肿瘤细胞、成骨细胞、骨髓细胞和CD34+血管增殖的影响：HS5骨髓或OB1原代成骨细胞与乳腺癌细胞的共培养导致所有细胞类型的增殖增加(对于HS5、MDA-MB-231或T47D，P<0.001，图6c)(对于OB1、MDA-MB-231或T47D，P<0.001，图6d)。肿瘤细胞、原代人骨样品、骨髓细胞或成骨细胞之间的直接接触促进IL-1β从肿瘤和骨细胞中的释放(图6)。此外，施用IL-1β增加HS5或OB1细胞的增殖，但不能增加乳腺癌细胞的增殖(图7a-c)，这表明肿瘤细胞与骨细胞的相互作用促进IL-1β的产生，从而可以驱动微环境的扩展并刺激明显转移的形成。
还发现IL-1β信号传导对骨微血管有深远影响：通过敲除IL-1R1来防止骨中的IL-1β信号传导，用IL-1Ra药理阻断IL-1R或通过施用抗IL-1β结合抗体卡那吉努单抗降低IL-1β的循环浓度可减少肿瘤定殖的小梁骨中CD34+血管的平均长度(对于IL-1Ra和卡那吉努单抗治疗的小鼠，p<0.01)(图7c)。这些发现被内粘蛋白染色所证实，当IL-1β信号被破坏时，其显示出骨中减少的血管数目以及血管长度。ELISA对内皮素1和VEGF的分析表明，与对照相比，IL-1R1-/-小鼠(p<0.001内皮素1；p<0.001VEGF)和用IL-1R拮抗剂(p<0.01内皮素1；p<0.01VEGF)或卡那吉努单抗(p<0.01内皮素1；p<0.001VEGF)处理的小鼠的骨髓中的这些内皮细胞标志物的浓度都降低(图8)。这些数据表明，与肿瘤细胞-骨细胞相关的IL-1β增加和肿瘤细胞中高水平的IL-1β也可促进血管生成，进一步刺激转移。
肿瘤来源的IL-1β预测患者材料中骨和其他器官的未来乳腺癌复发
为了建立临床研究结果的相关性，研究了患者样品中IL-1β及其受体IL-1R1之间的相关性。对来自II/III期乳腺癌且无转移迹象的约1300个原发肿瘤样品(来自AZURE研究(Coleman等人，2011))进行了IL-1R1或活性形式的IL-1β(17kD)染色，对这些分子在肿瘤细胞和与肿瘤相关的间质中的表达分别进行活检。活检后对患者进行了10年的随访，并使用多变量Cox模型评估了IL-1β/IL-1R1表达与远处复发或骨复发之间的相关性。肿瘤细胞中的IL-1β与任何部位的远处复发(p＝0.0016)、仅在骨中复发(p＝0.017)或在任何时间在骨中复发(p＝0.0387)强烈相关(图9)。与在肿瘤细胞中没有IL-1β的患者相比，在肿瘤细胞中具有IL-1β且在肿瘤相关间质中具有IL-1R1的患者更有可能在未来发生远处复发(p＝0.042)，提示肿瘤来源的IL-1β不仅可以直接促进转移，而且还可以与基质中的IL-1R1相互作用以促进这一过程。因此，IL-1β是一种新型生物标志物，可用于预测乳腺癌复发的风险。
实例2
模拟针对肺癌患者的卡那吉努单抗PK谱和hsCRP谱。
基于来自CANTOS研究的数据，生成了一个模型来表征卡那吉努单抗药代动力学(PK)和hsCRP之间的关系。
本研究使用以下方法：使用一阶条件估计和交互方法进行模型构建。该模型将时间分辨hsCRP的对数描述为：
y(tij)＝y0，i+yeff(tij)
其中y0，i是稳态值并且yeff(tij)表示治疗效果，并且取决于全身暴露量。用Emax型模型描述治疗效果，
其中，Emax，i是高暴露量时的最大可能应答，IC50i是获得最大应答的一半时的浓度。
各个参数Emax，i和y0，i以及IC50i的对数估计为典型值之和、协变量效应covpar*covi和受试者变异性之间的正态分布。术语协变量效应covpar是指被估计的协变量效应参数，并且covi是受试者协变量i的值。基于eta图相比于协变量的检查来选择要包括的协变量。残余误差被描述为比例项和相加项的组合。
基线hsCRP的对数作为所有三个参数(Emax，i、y0，i和IC50i)的协变量包括在内。模型中没有其他协变量。所有参数的估计精度都很高。基线hsCRP的对数对稳态值的影响小于1(等于0.67)。这表明基线hsCRP不能很好地衡量稳态值，并且稳态值暴露出相对于基线平均值的回归。基线hsCRP的对数对IC50和Emax的影响均为阴性。因此，在基线时具有高hsCRP的患者预期具有低IC50和大的最大降低。通常，模型诊断程序确认该模型很好地描述了可用的hsCRP数据。
然后将该模型用于模拟预期的hsCRP应答，以选择肺癌患者群体中的不同给药方案。自举方法(bootstrapping)应用于构建具有预期入选/排除标准的群体，这些标准代表潜在的肺癌患者群体。研究了仅通过基线hsCRP分布描述的三种不同的肺癌患者群体：所有CANTOS患者(情境1)，确诊的肺癌患者(情境2)和晚期肺癌患者(情境3)。
假设模型的群体参数和患者之间的变异性在所有三种情境下都相同。在整个CANTOS群体中观察到的hsCRP的PK/PD关系被假设为可代表肺癌患者。
目的估计数是在第3个月末hsCRP低于临界点的可能性，该临界点可能为2mg/L或1.8mg/L。CANTOS研究第3个月末时hsCRP水平的中值为1.8mg/L。基线hsCRP>2mg/L是入选标准之一，因此值得探讨第3个月末hsCRP水平是否低于2mg/L。
针对CANTOS PK数据，建立了具有一阶吸收和消除的单室模型。该模型表示为常微分方程，RxODE用于在给定各个PK参数的情况下模拟卡那吉努单抗的浓度时程。目的皮下卡那吉努单抗剂量方案为300mg Q12W，200mg Q3W和300mg Q4W。暴露量度(包括不同选定时间段内的Cmin、Cmax、AUC以及稳态下的平均浓度Cave)衍生自模拟的浓度时间曲线。
情境1中的模拟基于以下信息：
使用RxODE模拟的单独卡那吉努单抗暴露
PD参数(其是y0，i、Emax，i和IC50i的组分)：典型值(THETA(3)、THETA(5)、THETA(6))、covpars(THETA(4)、THETA(7)、THETA(8))，和受试者间变异性(ETA(1)、ETA(2)、ETA(3))
来自所有10,059名CANTOS研究患者的基线hsCRP(基线hsCRP：平均值6.18mg/L，平均值标准误差(SEM)＝0.10mg/L)
首先通过从正态分布(其中根据群体PK/PD模型估算固定均值和标准差)中随机对1000个THETA(3)-(8)采样来生成目标估计量的预测间隔；然后针对每个THETA(3)-(8)组，自举2000PK暴露，PD参数ETA(1)-(3)和所有CANTOS患者的基线hsCRP。1000个估计值的2.5％、50％和97.5％百分位数被报告为点估计量和95％预测间隔。
情境2中的模拟基于以下信息：
使用RxODE模拟的单独卡那吉努单抗PK暴露
PD参数THETA(3)-(8)和ETA(1)-(3)
116个确诊为肺癌的CANTOS患者的基线hsCRP(基线hsCRP：平均值＝9.75mg/L，SEM＝1.14mg/L)
首先通过从正态分布(其中根据群体PKPD模型估算固定均值和标准差)中随机对1000个THETA(3)-(8)采样来生成目标估计量的预测间隔；然后针对每个THETA(3)-(8)组，从所有CANTOS患者自举2000PK暴露、PD参数ETA(1)-(3)，并从116个已确诊肺癌的CANTOS患者自举2000基线hsCRP。1000个估计值的2.5％、50％和97.5％百分位数被报告为点估计量和95％预测间隔。
在情境3中，以与情境2类似的方式获得了点估计量和95％预测间隔。唯一的区别是从晚期肺癌群体自举2000个基线hsCRP值。在晚期肺癌群体中，没有单独的基线hsCRP数据公开。晚期肺癌的可用群体水平估计值为23.94mg/L的基线hsCRP平均值，其中SEM为1.93mg/L[Vaguliene 2011]。使用此估计值，使用加性常数将平均值调整为23.94mg/L，从116个确诊肺癌的CANTOS患者衍生晚期肺癌群体。
与模型一致，模拟的卡那吉努单抗PK是线性的。图10a中显示了以6个月的自然对数标度绘制的浓度时间谱的中值和95％预测间隔。
在图10b和10c中报告了在临界点为1.8mg/L和2mg/L mhsCRP的情况下，第3个月hsCRP应答的受试者比例的1000个估计值的中值和95％预测间隔。从模拟数据来看，就第3个月的降低的hsCRP而言，200mg Q3W和300mg Q4W的表现相似，并且优于300mg Q12W(CANTOS中的最高剂量方案)。从情境1到情境3，针对更严重的肺癌患者，假设基线hsCRP水平较高，导致第3个月hsCRP低于临界点的可能性较小。图10d显示了针对三种不同剂量时hsCRP浓度中值随时间变化的情况，并且图10e显示了单一剂量后相对于基线hsCRP的减少百分比。
实例3A
PDR001加卡那吉努单抗治疗增加结肠直肠肿瘤中的效应中性粒细胞。
RNA测序用于深入了解卡那吉努单抗(ACZ885)在癌症中的作用机理。CPDR001X2102和CPDR001X2103临床试验评估了斯巴达珠单抗(PDR001)结合其他疗法的安全性、耐受性和药效学。对于每位患者，在治疗之前以及治疗的第3周期都进行了肿瘤活检。简而言之，通过RNA提取、核糖体RNA消耗、文库构建和测序来处理样品。通过STAR将序列读数与hg19参考基因组和Refseq参考转录组对齐，通过HTSeq汇编基因水平计数，并通过edgeR使用M值的修整均值进行样品水平归一化。
图11显示了在用PDR001+卡那吉努单抗(ACZ885)治疗的结肠直肠肿瘤中平均增加但是在用PDR001+依维莫司(RAD001)治疗的结肠直肠肿瘤中没有平均增加的21个基因。用PDR001+卡那吉努单抗治疗增加IL1B及其受体IL1R2的RNA水平。该观察结果表明应答于IL-1β蛋白阻断，肿瘤的中靶补偿性反馈以增加IL1B RNA水平。
值得注意的是，PDR001+卡那吉努单抗情况下的中性粒细胞特异性基因增加，包括FCGR3B、CXCR2、FFAR2、OSM和G0S2(图11中的方框所示)。FCGR3B基因是CD16蛋白的中性粒细胞特异性同工型。由FCGR3B编码的蛋白质在应答于免疫复合物的反应性氧种类的分泌中起关键作用，这与效应中性粒细胞的功能一致(Fossati G 2002 Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]46：1351)。结合CXCR2的趋化因子将中性粒细胞从骨髓中转移出并且进入周围部位。另外，在用PDR001+卡那吉努单抗治疗时观察到CCL3 RNA增加。CCL3是中性粒细胞的化学引诱剂(Reichel CA 2012 Blood[血液]120：880)。
总之，使用RNA-seq数据进行的这种成分贡献分析表明，PDR001+卡那吉努单抗治疗增加结肠直肠肿瘤中的效应中性粒细胞，而PDR001+依维莫司治疗情况下则未观察到这种增加。
实例3B
卡那吉努单抗(ACZ885)与斯巴达珠单抗(PDR001)联合治疗癌症的功效。
患者5002-004是一名56岁的男性，最初患有IIC期、微卫星稳定、中度分化的升结肠腺癌(MSS-CRC)，于2012年六月被诊断并接受在先方案治疗。
在先治疗方案包括：
1.亚叶酸/5-氟尿嘧啶/奥沙利铂，在辅助情况下
2.卡培他滨化学放疗(转移情况)
3.5-氟尿嘧啶/贝伐单抗/亚叶酸/伊立替康
4.三氟尿苷和替吡拉西
5.伊立替康
6.奥沙利铂/5-氟尿嘧啶
7.5-氟尿嘧啶/贝伐单抗/四氢叶酸
8.5-氟尿嘧啶
在研究开始时，患者患有广泛的转移性疾病，包括多处肝和双侧肺转移，以及食管旁食管淋巴结、腹膜后和腹膜疾病。
该患者用每四周PDR001 400mg(Q4W)加每八周100mg(Q8W)ACZ885治疗。患者在治疗6个月后病情稳定，然后病情明显减轻，并在10个月时确认RECIST对治疗有部分应答。患者随后发展为进行性疾病，并且剂量增加至300mg，然后增加至600mg。
实例4
选择针对癌症患者的格沃吉珠单抗剂量的计算。
基于CANTOS试验揭示的临床有效剂量结合格沃吉珠单抗的可用PK数据，选择格沃吉珠单抗治疗具有至少部分炎症性基础的癌症的剂量，考虑以下因素与卡那吉努单抗(约42±3.4pM的IC50)相比，格沃吉珠单抗(约2-5pM的IC50)表现出约10倍更高的病毒效价。0.3mg/kg(约20mg)Q4W的格沃吉珠单抗最高剂量表明2型糖尿病患者中hsCRP的降低可将hsCRP降低高达45％(见图12a)。
接下来，使用药理学模型探索hsCRP暴露-应答关系，并将临床数据外推至更高范围。由于临床数据显示hsCRP浓度与格沃吉珠单抗浓度(均在对数空间中)之间呈线性相关，因此使用了线性模型。结果示于图12b中。基于该模拟，在10000ng/mL和25000ng/mL之间的格沃吉珠单抗浓度是最佳的，因为hsCRP在此范围内大大降低，而当格沃吉珠单抗浓度高于15000ng/mL时，仅有减少的获益。但是，由于hsCRP已在该范围内显著降低，因此预计在4000ng/mL至10000ng/mL之间的格沃吉珠单抗浓度是有效的。
临床数据表明，在皮下施用后，格沃吉珠单抗的药代动力学遵循具有一级吸收的线性二室模型。皮下施用时，格沃吉珠单抗的生物利用度约为56％。针对每四周100mg(参见图12c)和每四周200mg(参见图12d)进行多剂量格沃吉珠单抗(SC)模拟。模拟表明，每四周给予100mg格沃吉珠单抗的谷浓度约为10700ng/mL。格沃吉珠单抗的半衰期约为35天。每四周给予200mg格沃吉珠单抗的谷浓度约为21500ng/mL。
实例5
关于抗IL-1β治疗效果的临床前数据。
卡那吉努单抗是一种抗IL-1β的人IgG1抗体，由于它不会与小鼠IL-1β交叉反应，因此无法在癌症小鼠模型中直接进行评估。已经开发了小鼠替代抗IL-1β抗体，并将其用于评估阻断IL-1β在癌症小鼠模型中的作用。替代抗体的同种型是IgG2a，与人IgG1密切相关。
在结肠癌的MC38小鼠模型中，在一个剂量的抗IL-1β抗体后即可看到肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的调节(图13a-c)。将MC38肿瘤皮下植入C57BL/6小鼠的侧腹，当肿瘤在100-150mm3之间时，用一个剂量的同种型抗体或抗IL-1β抗体治疗小鼠。然后在该剂量五天后收获肿瘤并进行处理以获得免疫细胞的单细胞悬浮液。然后将细胞离体染色并通过流式细胞仪分析。单一剂量的IL-1β阻断抗体后，浸润肿瘤的CD4+T细胞增加，而CD8+T细胞也略有增加(图13a)。CD8+T细胞的增加很小，但可能暗示了在肿瘤微环境中更为活跃的免疫应答，联合治疗可能会增强这种免疫应答。CD4+T细胞可进一步细分为FoxP3+调节性T细胞(Treg)，并且在阻断IL-1β后该亚群减少(图13b)。在髓系细胞群中，IL-1β的阻断导致中性粒细胞和巨噬细胞M2亚群TAM2减少(图13c)。中性粒细胞和M2巨噬细胞均可以抑制其他免疫细胞，例如激活的T细胞(Pillay等人，2013；Hao等人，2013；Oishi等人2016)。两者合计，IL-1β阻断后MC38肿瘤微环境中Treg、中性粒细胞和M2巨噬细胞的减少表明肿瘤微环境变得免疫抑制性减弱。
在肺癌的LL2小鼠模型中，在一个剂量的抗IL-1β抗体后，可以看到微环境免疫抑制性减弱的相似趋势(图13d-13f)。将LL2肿瘤皮下植入C57BL/6小鼠的侧腹，当肿瘤在100-150mm3之间时，用一个剂量的同种型抗体或抗-IL-1β抗体治疗小鼠。然后在该剂量五天后收获肿瘤并进行处理以获得免疫细胞的单细胞悬浮液。然后将细胞离体染色并通过流式细胞仪分析。如通过FoxP3和Helios的表达评估，Treg群体减少(图13d)。FoxP3和Helios均被用作调节性T细胞的标志物，而它们可定义Treg的不同亚群(Thornton等人，2016)。与MC38模型相似，IL-1β阻断后中性粒细胞和M2巨噬细胞(TAM2)均减少(图13e)。除此之外，在该模型中，还评估了抗体治疗后骨髓来源的抑制细胞(MDSC)群体的变化。抗IL-1β治疗后，发现粒细胞或多形核(PMN)MDSC数量减少(图13f)。MDSC是髓系来源的混合细胞群体，可以通过多种机制(包括精氨酸酶产生，活性氧种类(ROS)和一氧化氮(NO)释放)主动抑制T细胞应答(Kumar等人，2016；Umansky等人，2016)。同样，IL-1β阻断后LL2模型中Treg、中性粒细胞、M2巨噬细胞和PMN MDSC的减少表明肿瘤微环境变得免疫抑制性减弱。
一个剂量的小鼠替代抗IL-1β抗体后，4T1三阴性乳腺癌模型中的TIL也显示出微环境免疫抑制性减弱的趋势(图13g-13j)。将4T1肿瘤皮下植入Balb/c小鼠侧腹，当肿瘤在100-150mm3之间时，用同种型抗体或抗IL-1β抗体治疗小鼠。然后在该剂量五天后收获肿瘤并进行处理以获得免疫细胞的单细胞悬浮液。然后将细胞离体染色并通过流式细胞仪分析。单一剂量的抗IL-1β抗体后，CD4+T细胞减少(图13g)，而在CD4+T细胞群体中，FoxP3+Treg减少(图13h)。此外，在治疗荷瘤小鼠后，TAM2和中性粒细胞数量均减少(图13i)。所有这些数据再次证明，在4T1乳腺癌小鼠模型中IL-1β的阻断会导致免疫抑制性减弱的微环境。除此之外，在该模型中，还对抗体治疗后的MDSC群体进行了评估。抗IL-1β治疗后，粒细胞(PMN)MDSC和单核MDSC均减少(图13j)。这些发现与Treg、M2巨噬细胞和中性粒细胞群体的变化相结合，描述了4T1肿瘤模型中免疫抑制性肿瘤微环境的减少。
尽管这些数据来自结肠癌、肺癌和乳腺癌模型，但可以将数据外推到其他类型的癌症。即使这些模型与相同类型的人癌症不完全相关，但MC38模型尤其是超突变/MSI(微卫星不稳定)结肠直肠癌(CRC)的良好替代模型。根据MC38细胞系的转录组学特征，该细胞系中的四个驱动子突变对应于人CRC中的已知热点，尽管它们位于不同的位置(Efremova等人，2018)。尽管这不能使MC38小鼠模型与人CRC相同，但这确实意味着MC38可能是人MSICRC的相关模型。通常，由于小鼠相比于人在癌症起源方面的遗传差异，小鼠模型并不总是与人中相同类型的癌症相关。但是，在检查浸润的免疫细胞时，癌症的类型并不总是很重要，因为免疫细胞更加重要。在这种情况下，由于三种不同的小鼠模型显示出肿瘤抑制性微环境的相似减少，因此阻断IL-1β似乎导致了抑制性减弱的肿瘤微环境。与多种同基因小鼠肿瘤模型中的同种型对照相比，多种细胞类型(Treg，TAM，中性粒细胞)免疫抑制变化的程度有所降低，这是在癌症小鼠模型中IL-1β阻断的新发现。尽管以前已经发现抑制细胞的减少，但是每种模型中的多种细胞类型是一个新颖的发现。此外，在IL-1β的下游可以看到4T1和路易斯肺癌(LL2)模型中MDSC群体的变化，但是在LL2模型中发现IL-1β的阻断可以导致MDSC的减少对这项研究和卡那吉努单抗的小鼠替代品的是一个新发现(Elkabets等人，2010)。
即使这些模型与相同类型的人癌症不完全相关，但MC38模型尤其是超突变/MSI(微卫星不稳定)结肠直肠癌(CRC)的良好替代模型。根据MC38细胞系的转录组学特征，该细胞系中的四个驱动子突变对应于人CRC中的已知热点，尽管它们位于不同的位置(Efremova等人，2018)。尽管这不能使MC38小鼠模型与人CRC相同，但这确实意味着MC38可能是人MSICRC的相关模型(Efremova M,等人Nature Communications[自然通讯]2018；9:32)
实例6
在一线和二线转移性结肠直肠癌(mCRC)、二线转移性胃食管癌和二线或三线转移性肾细胞癌(mRCC)患者中，格沃吉珠单抗与标准护理疗法相组合的1b期研究
研究群体包括四个队列的患者：
群组A：一线mCRC：患有转移性结肠直肠腺癌的患者，其并未进行过针对预期转移的先前全身性疗法。
群组B：二线mCRC：在转移性疾病情境中，患者在一种先前化学疗法线中已经进展。先化疗线必须至少包括氟嘧啶和奥沙利铂。维持疗法被视为单独的疗法线。患者在先未曾接触过伊立替康。患者没有吉尔伯特综合征或以下任何基因型的病史：UGT1A1*6/*6,UGT1A1*28/*28,or UGT1A1*6/*28。
群组C：二线转移性胃食管癌：患者患有局部晚期的、不可切除的或转移性的胃或胃食管连接处腺癌(非鳞状细胞)，其在使用含或不含蒽环类(表柔比星或多柔比星)的任何铂/氟嘧啶双联的一线全身性疗法中进展。患者先前未接受任何靶向VEGF或VEGFR信号传导途径的全身疗法。血清hs-CRP水平必须≥10mg/L才能入选扩展群组。
群组D：二线或三线mRCC：患者患有具有透明细胞组分的mRCC，并已接受一个或两个针对mRCC的全身性治疗。至少一个治疗线必须包括抗血管生成治疗至少4周(单一药剂或组合)，并且在此治疗线中具有放射学进展。患者尚未接受过在先的卡博替尼。血清hs-CRP水平必须≥10mg/L才能入选扩展群组。
剂量发现部分(第1a部分)
研究开始于剂量发现部分(格沃吉珠单抗剂量30mg、60mg或120mg)，并且仅在群组A和群组B中招募基线hs-CRP升高(hs-CRP≥10mg/L)的受试者。本部分的目的是确定格沃吉珠单抗的药效学活性剂量(PAD)，这是格沃吉珠单抗作为单一疗法的最低剂量，其可在28天周期的第15天产生接近最大的hs-CRP降低。在第1a部分结束后，受试者将无缝进入第1b部分(见下文)，并将继续接受格沃吉珠单抗(与第1a部分相同的剂量)与标准护理(SOC)抗癌疗法的组合。贝叶斯方法将用于指导决策和确定格沃吉珠单抗PAD。所述方法将对hs-CRP中log(基线后/基线)值进行建模，即hs-CRP以log标度内相对于基线的变化，其中log是自然对数。
安全性磨合部分(第1b部分)
第1b部分将包括四个受试者群组(A、B、C、D)。第1b部分的目的是根据群组确定与SOC抗癌疗法组合给予时的格沃吉珠单抗推荐的扩展剂量(RDE)。
如下，SOC抗癌疗法与格沃吉珠单抗组合给予：
群组A：格沃吉珠单抗+FOLFOX+贝伐单抗：在28天周期的第1天和第15天，以5mg/kgIV施用贝伐单抗。FOLFOX(也称为改良的FOLFOX6)：奥沙利铂IV 85mg/m2施用，四氢叶酸(亚叶酸)400mg/m2IV和IV推注5-氟尿嘧啶400mg/m2，然后在28天周期的第1天和第15天以46小时连续输注2400mg/m2。
群组B：格沃吉珠单抗+FOLFIRI+贝伐单抗：在28天周期的第1天和第15天，以5mg/kg IV施用贝伐单抗。FOLFIRI：伊立替康IV 180mg/m2施用，四氢叶酸(亚叶酸)400mg/m2 IV和IV推注5-氟尿嘧啶400mg/m2，然后在28天周期的第1天和第15天以46小时连续输注2400mg/m2。
群组C：格沃吉珠单抗+紫杉醇+雷莫芦单抗：在28天周期的第1天和第15天，以8mg/kg IV施用雷姆赛卢单抗。在28天周期的第1、8和15天以80mg/m2 IV施用紫杉醇。
群组D：格沃吉珠单抗+卡博替尼：在28天的周期中每天一次口服60mg卡博替尼。
对于每个群组的剂量耐受性的决定将基于对第1b部分中组合治疗的前6周(群组A和群组B)或前4周(群组C和群组D)的安全性数据的综述。对于每个群组，SOC抗癌疗法的各自剂量将处于预定剂量水平，并且仅评估组合疗法中格沃吉珠单抗对于安全性审查的剂量水平。针对组合的贝叶斯逻辑回归模型(使用过量剂量控制递增标准(EWOC)以评估剂量限制性毒性(DLT)的风险)将指导这一决策。每个群组的剂量建议将基于每个格沃吉珠单抗剂量与SOC抗癌疗法的组合的DLT率的后验分布汇总，并符合(EWOC)原则。
扩展部分(第2部分)
扩展部分的目标是评估每个群组中组合疗法的初步功效和安全性。主要目标是根据RECIST v1.1在指定指标评估的无进展生存(PFS)率。PFS定义为从研究治疗的首次剂量的日期到首次记录的放射学进展或任何原因死亡的日期的时间。总体应答率(ORR)，疾病控制率(DCR)，应答持续时间(DOR)和总生存期(OS)是所有四个队列的次要目标；以及评估这些组合的安全性和耐受性以及组合方案中格沃吉珠单抗的免疫原性和PK。
第2部分将在第1b部分中确定RDE之时开始(每个群组的招募将独立于其他群组而开放)：
·群组A将招募约40名患有一线mCRC的受试者(20名hs-CRP≥10mg/L的受试者+20名hs-CRP<10mg/L的受试者)。以RDE施用格沃吉珠单抗的纳入第1a/1b部分的受试者将包括在第2部分受试者数量和分析中。
·群组B将招募约40名患有二线mCRC的受试者(20名hs-CRP≥10mg/L的受试者+20名hs-CRP<10mg/L的受试者，所有受试者均以格沃吉珠单抗的RDE治疗)。以RDE施用格沃吉珠单抗的纳入第1a/1b部分的受试者将包括在第2部分受试者数量和分析中。
·群组D将招募约20名患有二线mGEC并hs-CRP≥10mg/L的受试者。纳入第1b部分并以RDE施用格沃吉珠单抗的hs-CRP≥10mg/L的受试者将包括在第2部分受试者数量和分析中。
·群组D将招募约20名患有二线/三线mRCC并hs-CRP≥10mg/L的受试者。纳入第1b部分并以RDE施用格沃吉珠单抗的hs-CRP≥10mg/L的受试者将包括在第2部分受试者数量和分析中。
患者将继续接受研究治疗，并按照评估时间表进行随访，直至达到RECIST 1.1规定的疾病进展或直至出于任何原因中止研究。该研究总共将招募约172名受试者。
PFS将定义为从研究治疗的首次剂量的日期到首次记录的放射学进展或任何原因死亡的日期的时间。将以群组的方式独立地对受试者进行分析。安全性磨合(第1b部分)中的以RDE的格沃吉珠单抗与SOC抗癌疗法组合治疗的受试者将计入第2部分的FAS中的受试者数量。
替代hsCRP的临界值≥10mg/L，炎症状态较少的患者也可以从治疗中受益。在这种情况下，可以考虑hsCRP的临界值≥7mg/L或hsCRP的临界值≥5mg/L。
实例7
在患有可切除的非小细胞肺癌患者中，卡那吉努单抗或兰洛利珠单抗作为单一疗法或以组合作为新辅助疗法的随机、开放标签、II期临床研究
这项随机、开放标签、II期研究的目的是评估给予的卡那吉努单抗作为新辅助治疗(或作为单一药剂或与兰洛利珠单抗组合)的主要病理应答(MPR)率、总生存期(OS)和无病生存期(DFS)的替代终点，另外通过比较治疗前、治疗中和治疗后的样品来评估兰洛利珠单抗作为单一药剂的MPR以及治疗时肿瘤微环境变化的动态。
研究患者患有确认的计划在大约4-6周内进行手术的IB-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)。
纳入标准
组织学上确认的NSCLC的IB-IIIA期(根据AJCC第8版)(除N2和T4肿瘤外)被认为适合由治疗外科医生进行初次切除。
排除标准
·患有不可切除的或转移性疾病的受试者。
·在筛选之前的过去3年中接受过先前全身性疗法(包括化学疗法、其他抗癌症疗法和任何其他特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物)的受试者。
·脑转移受试者不纳入本研究，并且所有患者在入组前均应进行脑成像(MRI脑或具有对比的CT脑)。
这是一项II期、随机、开放标签研究，评估卡那吉努单抗或兰洛利珠单抗单一疗法或组合作为新辅助治疗的功效。治疗臂包括单独的卡那吉努单抗或卡那吉努单抗与兰洛利珠单抗的组合或单独的兰洛利珠单抗，并接受两次剂量的单独的卡那吉努单抗(200mgs.c.Q3W)或与兰洛利珠单抗的组合或兰洛利珠单抗作为单一药剂(200mg i.v.Q3W)
受试者将接受最长6周(2个周期)的治疗，直至手术、进展、不可接受的毒性或由于任何其他原因终止该研究治疗。在第一剂量的研究治疗后的4至6周之间的任何时间可以进行手术。主要终点是主要病理应答(MPR)率，如通过残留存活癌细胞≤10％的受试者数量所评估的。在研究治疗的最后剂量后受试者将进入长达130天的安全性随访期。
实例8
卡那吉努单抗与抗PD-1(兰洛利珠单抗)组合治疗癌症的功效的临床前数据。
设计了一项初步研究，以评估卡那吉努单抗作为单一疗法或与抗PD-1(兰洛利珠单抗)组合使用对肿瘤生长和肿瘤微环境的影响。通过将人肺癌细胞系H358(KRAS突变体)皮下注射到BLT小鼠异种移植模型中来创建人NSCLC异种移植模型。
如图14所示，H358(KRAS突变体)模型是一个生长非常快速并且具有侵袭性的模型。在该模型中，卡那吉努单抗和兰洛利珠单抗的组合治疗(以紫色显示)导致比卡那吉努单抗单一药剂组(以红色显示)和兰洛利珠单抗单一药剂治疗(以绿色显示)更大的减小，与媒介物组相比，观察到的肿瘤平均体积减小了50％。
实例9
卡那吉努单抗与多西他赛组合治疗癌症的临床前数据。
在侵袭性肺部模型(LL2)中抗IL-1β与多西他赛组合使用的研究中，观察到单独使用抗IL-1β以及单独使用多西他赛的适度功效。与单独使用组或对照组相比，所述组合使用组的功效增强(图15A)。首次剂量后5天在PD时间点单独或组合使用抗IL-1β可以观察到免疫抑制细胞的减少，特别是在IL-1β抑制后肿瘤中的调节性T细胞和抑制性小鼠骨髓细胞(包括嗜中性粒细胞、单核细胞和MDSC)中(图15B-E)。这些数据支持所提出的IL-1β抑制作用机制可以在体内得到证实，并且还观察到了抗IL-1β单一疗法的一些功效。
实例10
用01BSUR和多西他赛治疗4T1肿瘤导致肿瘤微环境的改变。
在右胁皮下植入4T1肿瘤的雌性Balb/c小鼠，在肿瘤植入后的8天和15天，当肿瘤达到约100mm3时，用同种型抗体、多西他赛、01BSUR或多西他赛与01BSUR的组合进行治疗。01BSUR是小鼠替代抗体，因为卡那吉努单抗不与鼠IL-1β发生交叉反应。01BSUR属于小鼠IgG2a子类，与卡那吉努单抗所属的人IgG1子类相对应。首次剂量后5天，收获肿瘤并分析浸润免疫细胞群的变化。在第二剂量后4天，在所述研究结束时再次进行此操作。
肿瘤负荷
与媒介物/同种型对照相比，在01BSUR抗IL-1β单独治疗组中观察到肿瘤生长略有减慢。在单一药剂多西他赛组中这种延迟增加。组合组显示出与多西他赛单独组相似的生长减慢(图16)。
单一剂量多西他赛和01BSUR后4T1肿瘤的TIL分析—髓细胞组
单独使用多西他赛或与01BSUR组合使用进行单一治疗后，4T1肿瘤中的中性粒细胞减少。与多西他赛单一药剂组相比，所述组合组显示出中性粒细胞数量更大的减少。单一药剂01BSUR导致4T1肿瘤中的中性粒细胞略有增加，尽管与对照组相比这不是显著变化。与媒介物/同种型组相比，每种处理均导致单核细胞减少。与多西他赛单独组相比，单一药剂01BSUR治疗导致单核细胞更大的减少。此外，与对照组相比，所述组合显示出单核细胞甚至更大的减少(P＝0.0481)(图17)。在粒细胞和单核细胞髓源性抑制细胞(MDSC)中观察到与粒细胞和单核细胞相似的趋势。单独使用多西他赛和与01BSUR组合使用都会降低粒细胞MDSC。所有治疗均导致单核细胞MDSC降低，与任一单一药剂相比，所述组合导致更大的降低(图18)。
第二剂量多西他赛和01BSUR后的4T1肿瘤的TIL分析
第二剂量多西他赛和01BSUR后四天，分析4T1肿瘤的免疫细胞浸润。确定表达TIM-3的CD4+和CD8+T细胞的百分比。与对照组相比，单独使用多西他赛不引起表达TIM-3的细胞的变化，而单独使用01BSUR或与多西他赛组合使用治疗后，表达TIM-3的细胞减少。与对照组相比，对于CD4+T细胞，所述组合组似乎显示出比单一药剂01BSUR组中的表达TIM-3的细胞的略微更大的减少(P＝0.0063)(图19)。在细胞的Treg亚组中观察到相似的趋势，与对照相比，所述组合组显示出表达TIM-3的细胞的最大水平的减少(P＝0.0064)(图20)。
结论与讨论
已经显示，阻断IL-1β是改变自身免疫病炎性微环境的有效方法。ACZ885(卡那吉努单抗)在治疗一些炎性自身免疫病(例如CAPS(Cryopyrin蛋白相关的周期性综合征))方面非常有效。由于许多肿瘤具有炎性微环境，正在研究阻断IL-1β以确定其单独或与药剂(所述药剂可阻断PD-1/PD-L1轴)或标准护理化学治疗剂(例如多西他赛)组合使用对肿瘤微环境的影响。通过临床前实验和CANTOS试验表明，IL-1β的阻断可对肿瘤的生长和发展产生影响。但是，CANTOS试验(动脉粥样硬化试验)，在患者的预防性情况中对此进行评估，所述患者在登记时没有已知的或可检测出的癌症。患有已建立的肿瘤或转移瘤的患者对IL-1β阻断可能具有不同的应答水平。
这些研究01BSUR(一种ACZ885的小鼠替代物)与多西他赛组合的初步结果表明，在LL2和4T1肿瘤模型中，这种组合可能对肿瘤的生长产生影响。
本文描述的研究仅在单一治疗(1D2和01BSUR组合)后或每一治疗两个剂量(01BSUR和多西他赛)后检查TIL。总体趋势暗示，在LL2和4T1肿瘤中的TME的抑制性质发生了变化。
尽管这些肿瘤的TME中的总体CD4+和CD8+T细胞没有一致的变化，但这些肿瘤中的Treg却有减少的趋势。另外，所述Treg典型地也显示出表达TIM-3的细胞的百分比降低。表达TIM-3的Treg可能比不表达TIM-3的Treg更有效地抑制T细胞[Sakuishi，2013]。在一些所述的研究中，所有T细胞上的TIM-3总体下降。尽管目前尚不清楚这些物质对这些细胞的影响，但TIM-3是一个检验点，并且这些细胞可能比表达TIM-3的T细胞活化程度更高。但是，需要进一步的工作来理解这些变化，因为观察到的一些T细胞变化可能暗示一种疗效不如对照组的疗法。
尽管T细胞构成了这些肿瘤中免疫细胞浸润的一部分，但大部分浸润细胞是髓系细胞。还分析了这些细胞的变化，并且IL-1β阻断始终导致肿瘤中的中性粒细胞和粒细胞MDSC的数量减少。这些通常伴有减少的单核细胞和单核细胞MDSC；但是，这些群的变异性更大。中性粒细胞既产生IL-1β又对IL-1β产生应答，而MDSC的生成通常取决于IL-1β，并且这两个细胞亚群都可以抑制其他免疫细胞的功能。中性粒细胞和MDSC的减少与Treg的减少相结合可能意味着在IL-1β阻断后，所述肿瘤微环境的免疫抑制作用减弱。更低的抑制性TME可能导致更好的抗肿瘤免疫应答，尤其是在检验点阻断的情况下。
这些数据加在一起显示，同时阻断IL-1β和PD-1/PD-L1轴可能导致更具免疫活性的肿瘤微环境，或者将IL-1β阻断与化疗组合可能具有类似的影响。
实例11
确定对IL-1β抗体的免疫原性/致敏性
在CANTOS试验期间，在基线、12个月、24个月和研究随访结束时收集用于免疫原性评估的血液样品。使用桥连免疫原性电化学发光免疫测定(ECLIA)分析免疫原性。样品用乙酸预处理，并在含有标记的药物(生物素化的ACZ885和磺基-TAG(钌)标记的ACZ885)的缓冲液中中和。抗卡那吉努单抗抗体(抗药物抗体)通过生物素化和磺基-TAG标记形式的ACZ885的组合捕获。随后通过在Mesoscale Discovery链霉亲和素(MSD)板上捕获复合物通过电化学发光来检测复合物的形成。
治疗时产生的抗卡那吉努单抗抗体(抗药物抗体)在所有治疗组的低和类似比例的患者中都检测到(在卡那吉努单抗300mg、150mg和安慰剂组中分别为0.3％、0.4％和0.5％)，并且不与免疫原性相关的AE或改变的hsCRP应答相关。
实例12
来自CANTOS试验的患有胃食管癌、结直肠癌和胰腺癌的患者的生物标志物分析被分组为GI组。患有膀胱癌、肾细胞癌和前列腺癌的患者被分组为GU组。在所述组内，将患者根据其基线IL-6或CRP水平进一步分为中值以上组和中值以下组。至癌症事件的时间的平均值和中值如下表所示进行计算。
似乎有这样一种趋势，即CRP和IL-6水平低于中值的患者组通常有更长的时间发展为癌症。根据IL-6分析，这种趋势似乎比CRP更强，可能是由于IL-6直接位于IL-1β的下游，在该处CTP远离IL-1β信号传导，因此可能也受到其他因素的影响。
表6
表7
实例13至实例15
实例13至实例15总结了在各种癌症模型中进行的卡那吉努单抗和格沃吉珠单抗的临床前工作。
材料与方法：
I.肿瘤模型：在以下临床前模型中测试了IL-1β在肿瘤免疫中的作用和IL-1β阻断抗体的功效：
·人源化小鼠模型中的异种移植肿瘤：NSCLC(H358)、TNBC(MDA-MB231)和CRC(SW480)
·同系肿瘤模型：TNBC(4T1)和肺(LL-2)癌
II.IL-1β阻断和其他组合治疗：分别在人源化异种移植肿瘤模型和小鼠同系肿瘤模型中测试针对人IL-1β(卡那吉努单抗和格沃吉珠单抗，均以10mg/Kg Q5D IP)和小鼠IL-1β(克隆01BSUR，10mg/Kg Q5D IP)的阻断抗体。组合治疗包括化学治疗剂，多西他赛(6.25mg/Kg QW IV)、PD-1途径抑制剂(抗人PD-1、兰洛利珠单抗10mg/Kg Q5D IP或抗小鼠PD-1、克隆1D2 10mg/Kg QW IP)和抗小鼠VEGF阻断抗体(克隆4G3，5mg/Kg Q5D)与抗IL-1β抗体组合使用。使用适当的同种型对照。在所有实验中，在肿瘤植入后开始给药。
III.实验读数：通过以下各项评估临床前模型中治疗剂的活性：
·在整个研究过程中，通过用卡尺测量来确定肿瘤体积。在研究结束时确定肿瘤重量(以毫克计)
·在FFPE NSCLC(H358)异种移植组织上进行免疫组织化学分析
·使用针对T细胞、髓系群体的标志物，通过流式细胞术评估CRC(SW480)异种移植人源化模型中外周血和同系模型(4T1和LL-2)中肿瘤中的免疫群体的变化
实例13
结果：人IL-1β阻断抗体(卡那吉努单抗和格沃吉珠单抗)调节人源化BLT模型中的肿瘤生长和免疫应答
NSCLC：H358(KRAS突变体)
·与同种型对照相比，卡那吉努单抗单一药剂组中的50％的动物显示出肿瘤生长较慢
·与单一药剂组或同种型对照相比，组合组中的100％的动物表现出肿瘤生长较慢
·单独的卡那吉努单抗和/或与兰洛利珠单抗的组合对CD8和CD3 TIL浸润具有更显著的作用
TNBC：MDA-MB231
·与同种型对照相比，卡那吉努单抗单一药剂组中的100％的动物的肿瘤生长较慢
·与兰洛利珠单抗的组合观察到适度的协同作用
CRC：SW480
·在两个实验之一中，使用格沃吉珠单抗在100％的动物中观察到的肿瘤体积显著减少。在第二个实验中，与同种型对照相比，格沃吉珠单抗组中80％的动物的肿瘤生长较慢
·与抗VEGF组合的组合组中观察到的肿瘤体积减少由抗VEGF驱动
·在格沃吉珠单抗+抗VEGF组合组中观察到CD45+免疫细胞增加
·在IL-1β和VEGF组合阻断后，观察到CD68+髓系细胞增加，耐受性DC-10免疫群体减少
与单一药剂兰洛利珠单抗和同种型对照相比，卡那吉努单抗即使作为单一药剂也对浸润NSCLC肿瘤的CD8和CD3+TIL的数量具有明显的影响。兰洛利珠单抗和卡那吉努单抗的组合维持用单一药剂卡那吉努单抗所观察到的水平。尽管与单一药剂卡那吉努单抗水平相当，但可能阻断PD-1可去除对卡那吉努单抗治疗后募集到TME的效应T细胞的某些制动作用，与单独的卡那吉努单抗相比，这可能产生更好的肿瘤生长控制。由此，CD8效应子应答的类型可能在定性方面不同于在单一药剂组中观察到的类型，因为我们观察到在组合组中在肿瘤生长方面的更大作用。
实例14
结果：在同系小鼠模型中，IL-1β阻断与多西他赛的组合重建TME并减慢肿瘤生长
IL-1β阻断作为单一药剂：
·IL-1β抑制导致中性粒细胞、TAM、粒细胞和单核细胞MDSC的浸润减少
·IL-1β阻断还可以改善CD8/Treg比率(增加CD8效应T细胞并减少FoxP3+Treg
抗IL-1β/多西他赛组合：
·在LL-2模型中，用多西他赛/aIL-1β组合观察到肿瘤生长减少
·多西他赛/IL-1β组合中TME重建的证据
抗IL-1β/抗PD-1组合(数据未显示)：
·单独用抗PD-1没有观察到用抗IL-1β所见的免疫调节作用，而与抗PD-1的组合保持这种免疫调节作用
实例15
结果：在4T1同系模型中，IL-1β/VEGF组合阻断表现出TME改变
·与SW480/BLT模型类似(图21a)，在4T1同系模型中，抗IL-1β和抗VEGF的组合组中肿瘤生长的减少由VEGF阻断驱动。虽然我们未看到用单一药剂抗IL-1β抗体的肿瘤体积和重量的减少，但是我们看到了调节TME的充分证据，例如免疫抑制细胞(中性粒细胞、TAM和FoxP3+Treg)的减少，如在图21b和图21c中所看到的。我们在组合组中看到进一步调节，其中与任一单独的单一药剂相比，添加抗IL-1β增加保护性免疫细胞(如CD103+DC)和NK细胞的数量，这强烈表明在调节TME中的协同作用。
·正在使用的同系模型特别具有侵袭性，并且在研究期间，很难看到肿瘤的控制。我们看到的是在干扰IL-1β/VEGF途径后的免疫调节。
·调节多个免疫亚群，其中一些由IL-1β或VEGF单一药剂组驱动，而另一些则是组合组所独有的
·单一药剂IL-1β阻断导致PMN、TAM和FoxP3+Treg减少
·单一药剂VEGF阻断增加PMN并减少CD11b+DC和TAM
·IL-1β/VEGF组合阻断导致mMDSC、CD103+DC、单核细胞和NK细胞协同作用增加；同时重新校准用单一药剂IL-1β所见的CD4损失
实例13至实例15的临床前结果的结论
·使用肺癌和TNBC的人源化小鼠模型，卡那吉努单抗作为单一疗法和与抗PD-1的组合显示CD8+和CD3+T细胞增加和初步的抗肿瘤活性。
·在CRC人源性小鼠模型中，格沃吉珠单抗作为单一疗法表现出显著的抗肿瘤活性，其中在格沃吉珠单抗和抗VEGF组合组中调节外周髓系细胞
·同系模型中IL-1β的抑制产生免疫调节，包括免疫抑制细胞(包括Treg、中性粒细胞、单核细胞和MDSC的)减少
·与任一单独的治疗相比，在用抗VEGF+抗IL-1β、多西他赛+抗IL-1β和抗PD-1+抗IL-1β的组合的模型中观察到更大的功效和TME免疫调节
实例16
卡那吉努单抗剂量的临床确认
针对局部晚期或转移性非鳞状和鳞状非小细胞肺癌受试者的有或没有卡那吉努单抗作为一线治疗的兰洛利珠单抗+基于铂的化学疗法的随机、双盲III期研究
研究群体包括患有一线局部晚期IIIB期(不符合确定的化疗放疗)或IV期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)且没有EGFR突变或ALK易位的成年患者。仅包括以前未曾用任何全身性抗癌疗法治疗的患者，除新辅助疗法或辅助疗法(如果从该疗法结束起超过12个月复发)以外。此外，受试者应没有已知的B-RAF突变或ROS-1遗传异常。
III期研究开始之前的安全性磨合
该研究的非随机化安全性磨合部分将用卡那吉努单抗组合兰洛利珠单抗和三种基于铂的双联化疗一起完成：卡铂+培美曲塞(非鳞状肿瘤患者)，顺铂+培美曲塞(非鳞状肿瘤患者)和卡铂+紫杉醇(鳞状或非鳞状肿瘤患者)。在安全性磨合中接受紫杉醇-卡铂与兰洛利珠单抗并达到稳定疾病(SD)或更好的非鳞状肿瘤组织学受试者在完成诱导后将接受培美曲塞维持性治疗。卡那吉努单抗的剂量将从每三周200mg(Q3W)开始。
主要目标是确定卡那吉努单抗与兰洛利珠单抗和化疗组合的推荐III期剂量方案(RP3R)。次要目标是表征安全性和耐受性、药代动力学、免疫原性，并评估初步的临床抗肿瘤活性。
当在起始剂量水平至开始观察到的3个治疗队列中至少有6名可评估患者的剂量限制毒性(DLT)持续至少42天时，将进行分析以确定推荐III期剂量方案(RP3R)，建立RP3R。可评估的患者定义如下：
·已经接受了至少2个周期(21天＝1个周期)的全剂量兰洛利珠单抗200mg IV和2个周期的化疗的计划剂量的至少75％，并且
·已经接受了至少2个剂量的每3周或每6周的200mg s.c卡那吉努单抗，并且
·对于不良事件，已经至少随访42天。
结果
在研究的安全性磨合部分中，将患者分为3个群组。
-群组A(非鳞状)：卡那吉努单抗+兰洛利珠单抗+卡铂+培美曲塞
-群组B(非鳞状)：卡那吉努单抗+兰洛利珠单抗+顺铂+培美曲塞
-群组C(鳞状或非鳞状)：卡那吉努单抗+兰洛利珠单抗+卡铂+紫杉醇
治疗30名患者(群组A[A]中10名，群组B[B]中11名，以及群组C[C]中9名)。在数据截止时，30名接受治疗的患者中有6名患者(A中3名，B中2名，C中1名)中止了研究治疗。治疗中止的主要原因是PD(A中3名患者，B和C中各1名患者)
剂量限制性毒性和推荐的3期剂量方案(RP3R)
·总体而言，只有1名患者在研究治疗的前42天期间经历了一次DLT(群组C：3级肝炎，根据研究者评估被认为与兰洛利珠单抗相关)
·基于BLRM和所有相关数据，支持卡那吉努单抗的RP3R为200mg SC Q3W与兰洛利珠单抗和基于铂双联化学疗法组合
安全性
·总体而言，83％的患者接受了3个剂量或更多个剂量的研究治疗(50％的患者接受了3个剂量，30％的患者接受了4个剂量，以及3％的患者接受了5个剂量)。特别是在群组A中，10名患者中的7名在数据截止时接受了4个剂量的研究治疗。
·1名患者由于研究适应症死亡
·仅在群组C中报告了导致所有群组中任何研究药物剂量减少的AE，即肌痛(9名患者中的1名患者)和周围神经病变(9名患者中的2名)，均导致化学疗法减少
·导致所有群组剂量中断的AE是中性粒细胞计数下降(3[10％]名患者)；白细胞计数减少和中性粒细胞减少症(各1名[3.3％]患者)
·共有3名(10％)群组C患者报告了导致研究药物之一中止的AE(导致兰洛利珠单抗中止的肝炎，导致化学疗法中止的周围神经病变和多发性神经病)，但认为均与卡那吉努单抗无关
·未观察到5级不良事件
·总体而言，13名患者(43.3％)经历了3级AE，并有1名患者经历了4级AE
与标准剂量的兰洛利珠单抗和Ctx组合的卡那吉努单抗的RP3R为200mg SC Q3W。
实例17
IL-1β中和可使胰腺肿瘤对PD-1检查点疗法敏感。
将5X 104个KPC细胞(Sunil R.Hingorani等人,Cancer Cell[癌细胞],2005,469-483)原位注射到C57BL/6小鼠的胰腺中(David Tuveson.注射后第7天，对小鼠腹膜内施用稀释于200μL无菌PBS中的10mg/kg抗小鼠PD-1、10mg/kg抗小鼠IL-1β(01BSUR)或IgG对照抗体。同时在KPC细胞注射后的第7、9、11和16天施用抗PD-1抗体，在KPC植入后每2天施用抗IL-1β。
胰腺肿瘤对免疫检查点阻断的不良应答主要归因于其免疫抑制性微环境和不良的CD8+T细胞浸润(Johnson BA 3rd等Clin Cancer Res[临床癌症研究]2017；23:1656-1669.)。由于肿瘤来源的IL-1β的消耗显著增加CD8+T细胞浸润和活性，因此我们推断IL-1β中和可能使PDA肿瘤对PD-1检查点阻断敏感。为此，用针对IL-1β和PD-1的中和抗体治疗携带KPC肿瘤的小鼠(图24A)。实际上，添加α-IL-1β治疗显著增强了α-PD-1的抗肿瘤活性(图24B)。如所预测的，相对于媒介物对照或单独的α-PD-1，α-IL-1β和α-PD-1的组合治疗导致CD8+T细胞的肿瘤浸润增加(图24C)。
图24.IL-1β中和使PDA肿瘤对PD-1检查点阻断敏感。
A.抗IL-1β和抗PD-1抗体治疗方案的示意图。原位植入KPC细胞后一周开始治疗。绿色箭头表示抗PD-1抗体施用，而红色箭头对应于抗IL-1β抗体治疗。B.图代表A中分析的定量，表明肿瘤重量(N＝8)。误差条表示SD；通过由学生t检验确定的P值(双尾，非配对)。数据代表2个独立实验。C.用媒介物对照、单独的抗PD-1抗体、单独的抗IL-1β抗体、或抗PD-1和抗IL-1β抗体两者治疗的KPC肿瘤的代表性流式细胞术图(左)，表明肿瘤浸润CD8+T细胞。图描绘了FACS分析的定量，表示为相对于肿瘤重量的CD45+免疫细胞的百分比(右上，N＝8)或CD8+T细胞的绝对数量(右下，N＝7)。误差条表示SD；通过由学生t检验确定的P值(双尾，非配对)。数据代表2个独立实验。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；****p<0.0001。
Claims (40)
1.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗和/或预防癌症，其中每3周或每4周向所述患者施用治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段，持续至少13个月。
2.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中所述患者的癌症死亡率的风险比降低至少10％。
3.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中所述患者具有至少3个月的无进展生存期(PFS)。
4.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中所述患者的PFS比癌症标准护理治疗的患者的PFS长至少3个月无进展生存期(PFS)。
5.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中所述患者具有至少3个月总生存期(OS)。
6.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中所述患者比标准护理治疗的患者长至少3个月总生存期(OS)。
7.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中所述患者未处于发展严重感染的风险中。
8.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段不与TNF抑制剂组合施用。
9.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中所述患者具有至少3个月无病生存期(DFS)。
10.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段是卡那吉努单抗，其中所述患者发展抗卡那吉努单抗抗体的可能性小于1％。
11.一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在患者中治疗癌症，其中通过自动注射器向所述患者施用治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的列表：肺癌，特别是NSCLC、结肠直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(包括口腔癌)、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、神经内分泌癌、血液癌(尤其是多发性骨髓瘤、急性粒细胞白血病(AML))和胆道癌。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述癌症不是肺癌或NSCLC。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述癌症是具有至少部分炎症基础的癌症。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段是卡那吉努单抗。
16.根据权利要求15所述的用途，其中卡那吉努单抗的治疗有效量是约200mg。
17.根据权利要求16所述的用途，其中每3周或每4周施用卡那吉努单抗。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的用途，其中皮下施用卡那吉努单抗。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段是格沃吉珠单抗。
20.根据权利要求19所述的用途，其中格沃吉珠单抗的治疗有效量是约30-120mg。
21.根据权利要求20所述的用途，其中每3周或每4周施用格沃吉珠单抗。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的用途，其中静脉内或皮下施用格沃吉珠单抗。
23.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述癌症是结肠直肠癌(CRC)。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述癌症是肾细胞癌(RCC)。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌，优选地是TNBC。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述癌症是胃癌。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述癌症是黑素瘤。
28.根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌。
29.根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
30.根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述癌症是膀胱癌。
31.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中在首次施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段之前，所述患者具有等于或大于约3.2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)。
32.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段与一种或多种治疗剂组合施用。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述一种或多种治疗剂是所述癌症的标准护理剂。
34.根据权利要求32或33所述的用途，其中所述一种或多种治疗剂是检查点抑制剂。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述检查点抑制剂选自由以下组成的列表：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、艾匹利木单抗和斯巴达珠单抗。
36.根据权利要求34所述的用途，其中所述检查点抑制剂是兰洛利珠单抗。
37.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段单独地或优选组合地使用，以预防受试者的具有至少部分炎症基础的癌症在通过手术除去所述癌症后的再发生或复发。
38.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段单独地或优选组合地用作一线、二线或三线治疗。
39.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段单独地或优选组合地用作一线、二线或三线治疗。
40.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段单独地或优选组合地用于同一患者的超过一个治疗线。
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