JP2022514087A - ＩＬ－１β結合抗体の使用 - Google Patents

Abstract

少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、特にカナキヌマブ又はその機能性断片、又はゲボキズマブ又はその機能性断片、及びバイオマーカーの使用。

Description

本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の使用に関する。

癌の大半は、なおも不治である。癌に対する新規治療選択肢の開発が依然として必要とされ続けている。

本発明／本開示は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ、好適にはゲボキズマブの使用に関する。典型的には癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌には、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌（食道癌を含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（口腔を含む）、膀胱癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膵癌、神経内分泌癌、血液癌（特に、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ））、及び胆道癌が含まれる。

別の態様において、本発明／本開示は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防のための、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ、好適にはゲボキズマブの投与についての特別な臨床投薬レジメンに関する。一実施形態において、少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に好ましいカナキヌマブ用量は、好ましくは皮下に、３週間毎に又は毎月約２００ｍｇである。一実施形態において、患者は、好ましくは静脈内に、３週間毎に又は毎月治療１回当たり約３０ｍｇ～約１２０ｍｇのゲボキズマブの投与を受ける。

別の態様において、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する対象は、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ、好適にはゲボキズマブの投与に加えて１つ以上の抗癌療法剤（例えば、化学療法剤）を投与され、及び／又は減量手術を受けたことがある／受けることになる。

また、ヒト対象の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を治療又は予防する方法であって、治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を対象に投与することを含む方法も提供される。

用語「治療有効量」は、研究者又は臨床医が求めているものである組織、系又は動物（ヒトを含む）の所望の生物学的及び／又は医学的応答を引き出すであろう薬物の量を指す。好適には、用語「治療有効量」は、研究者又は臨床医が求めているものである、それを必要としている患者又はそれを必要としている対象の所望の生物学的及び／又は医学的応答を引き出すであろう薬物の量を指す。本発明／本開示の別の態様は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療用医薬の調製のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の使用である。

本発明／本開示はまた、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のための、治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを含む医薬組成物も提供する。一実施形態において、治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、例えばカナキヌマブ、例えばゲボキズマブを含む医薬組成物は自己注射器に装填される。一実施形態において、約２００ｍｇのカナキヌマブが自己注射器に装填される。一実施形態において、約２５０ｍｇのカナキヌマブが自己注射器に装填される。

本発明はまた、癌治療、例えば、少なくとも部分的炎症基盤がある癌の診断、患者選定、及び／又は予後予測におけるバイオマーカーとしての使用のための高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）にも関する。本発明はまた、少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防におけるバイオマーカーとしての使用のための高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）にも関する。更なる態様において、本発明は、患者の少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防におけるバイオマーカーとしての使用のための高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）に関し、ここで前記患者は、ＩＬ－１β阻害薬、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）で治療される。一態様において、患者のｈｓＣＲＰは、ＩＬ－１β阻害薬、例えば、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の初回投与前に約２．２ｍｇ／Ｌ以上、約４．２ｍｇ／Ｌ以上、約６．２ｍｇ／Ｌ以上、又は約１０．２ｍｇ／Ｌ以上である。

一態様において、本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌、例えば、本明細書に記載される、但し肺癌は除く、特にＮＳＣＬＣは除く癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）を提供する。更には、本明細書に記載される癌は、但し乳癌は除く。更には、本明細書に記載される癌は、但しＣＲＣを除く。本願に開示されるあらゆる実施形態が、個別に、又は組み合わせで、この態様に適用される。

一態様において、本発明は、それを必要としている患者の、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌（食道癌を含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（口腔を含む）、膀胱癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膵癌、神経内分泌癌、血液癌（特に、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ））、及び胆道癌からなるリストから選択される癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）を提供する。

ヒト乳癌の自然ヒト骨転移のインビボモデルは、乳癌骨転移におけるＩＬ－１βシグナル伝達の鍵となる役割を予測する。２つの０．５ｃｍ^３ヒト大腿骨片を８週齢雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスに皮下移植した（ｎ＝１０匹／群）。４週間後、ルシフェラーゼ標識したＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ｌｕｃ２－ＴｄＴｏｍａｔｏ又はＴ４７Ｄ細胞を後部乳房脂肪体に注射した。各実験は３回別々に、繰り返しの毎に異なる患者からの骨を使用して行った。ＧＡＰＤＨと比較したＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－１Ｒ１、カスパーゼ１及びＩＬ－１Ｒａコピー数（ｄＣＴ）の変化倍数について、インビボで成長させた腫瘍細胞を組織培養フラスコで成長させた腫瘍細胞と比較したもの（ａ ｉ）；転移する乳房腫瘍を転移しない乳房腫瘍と比較したもの（ａ ｉｉ）；循環腫瘍細胞を脂肪体に留まる腫瘍細胞と比較したもの（ａ ｉｉｉ）及び骨転移を対応する原発腫瘍と比較したもの（ａ ｉｖ）を示すヒストグラム。ＩＬ－１βタンパク質発現の変化倍数を（ｂ）に示し、ＧＡＰＤＨと比較したＥＭＴに関連する遺伝子（Ｅ－カドヘリン、Ｎ－カドヘリン及びＪＵＰ）のコピー数の変化倍数を（ｃ）に示す。ナイーブ骨と比較して^＊＝Ｐ＜０．０１、^＊＊＝Ｐ＜０．００１、^＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１、＾＾＾＝Ｐ＜０．００１。 ＩＬ－１Ｂによる乳癌細胞の安定トランスフェクション。Ｃ末端ＧＦＰタグを有するヒトｃＤＮＡ ＯＲＦプラスミド又は対照プラスミドを使用して、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＣＦ７及びＴ４７Ｄ乳癌細胞にＩＬ－１Ｂを安定にトランスフェクトした。ａ）スクランブル配列対照と比較したＩＬ－１β陽性腫瘍細胞ライセートからのｐｇ／ｎｇ ＩＬ－１βタンパク質を示す。ｂ）ＥＬＩＳＡにより測定したときの１０，０００個のＩＬ－１β＋及び対照細胞からの分泌型ＩＬ－１βのｐｇ／ｍｌを示す。ＩＬ－１Ｂ過剰発現がＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＭＣＦ７細胞の増殖に及ぼす効果を、それぞれ（ｃ及びｄ）に示す。示されるデータは平均値±ＳＥＭである。スクランブル配列対照と比較して^＊＝Ｐ＜０．０１、^＊＊＝Ｐ＜０．００１、^＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 腫瘍由来のＩＬ－１βはインビトロで上皮間葉転換を誘導する。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＣＦ７及びＴ４７Ｄ細胞に安定にトランスフェクトしてＩＬ－１Ｂを高度に発現させるか、又はスクランブル配列（対照）をトランスフェクトして、内因性ＩＬ－１Ｂが転移に関連するパラメータに及ぼす効果を評価した。内因性ＩＬ－１Ｂが増加すると、腫瘍細胞が上皮表現型から間葉表現型に変化した（ａ）。ｂ）それぞれＧＡＰＤＨ及びβ－カテニンと比較した、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－１Ｒ１、Ｅ－カドヘリン、Ｎ－カドヘリン及びＪＵＰのコピー数及びタンパク質発現の変化倍数を示す。腫瘍細胞がマトリゲル及び／又は８μＭポアを通って骨芽細胞に向かって浸潤する能力を（ｃ）に示し、細胞が２４時間及び４８時間にわたって遊走する性能を創傷閉鎖アッセイを用いて示す（ｄ）。データは平均値±ＳＥＭとして示す。^＊＝Ｐ＜０．０１、^＊＊＝Ｐ＜０．００１、^＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 ＩＬ－１Ｂの薬理学的遮断はインビボでヒト骨への自然転移を阻害する。２つの０．５ｃｍ^３ヒト大腿骨片を担持する雌ＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスが、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１Ｌｕｃ２－ＴｄＴｏｍａｔｏ細胞の乳房内注射を受けた。腫瘍細胞注射の１週間後、１ｍｇ／ｋｇ／日のＩＬ－１Ｒａ、２０ｍｇ／ｋｇ／１４日のカナキヌマブ、又はプラセボ（対照）でマウスを治療した（ｎ＝１０匹／群）。腫瘍細胞注射から３５日後に全ての動物を殺処分した。骨転移への効果（ａ）をインビボで死亡直後にルシフェラーゼイメージングにより評価し、エキソビボで組織切片上で確認した。データは、Ｄ－ルシフェリンの皮下注射から２分後に放出される毎秒の光子数として示す。循環中に検出される腫瘍細胞数に対する効果を（ｂ）に示す。^＊＝Ｐ＜０．０１、^＊＊＝Ｐ＜０．００１、^＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 腫瘍由来のＩＬ－１Ｂはインビボで乳癌骨ホーミングを促進する。８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに対照（スクランブル配列）又はＩＬ－１Ｂを過剰発現するＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１Ｂ＋細胞を外側尾静脈から注射した。骨及び肺における腫瘍成長をインビボでＧＦＰイメージングによって測定し、所見をエキソビボで組織切片上で確認した。ａ）骨における腫瘍成長を示す；ｂ）腫瘍を担持する脛骨の代表的なμＣＴ画像を示し、グラフは、腫瘍誘導性骨破壊に及ぼす効果の指標となる骨体積（ＢＶ）／骨組織体積（ＴＶ）比を示す；ｃ）細胞株の各々からの肺に検出された腫瘍の数及び大きさを示す。^＊＝Ｐ＜０．０１、^＊＊＝Ｐ＜０．００１、^＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１（Ｂ＝骨、Ｔ＝腫瘍、Ｌ＝肺）。 腫瘍細胞－骨細胞相互作用はＩＬ－１Ｂ産生細胞の増殖を刺激する。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄヒト乳癌細胞株を単独で、又は生存ヒト骨のＨＳ５骨髄細胞若しくはＯＢ１初代骨芽細胞と組み合わせて培養した。ａ）生存ヒト骨ディスクでＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞を培養することが、培地中に分泌されるＩＬ－１βの濃度に及ぼす効果を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞をＨＳ５骨細胞と共培養することが、細胞選別後の個々の細胞型に由来するＩＬ－１βに及ぼす効果及びそれらの細胞の増殖をｂ）及びｃ）に示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞をＯＢ１（骨芽細胞）細胞と共培養することが増殖に及ぼす効果をｄ）に示す。データは平均値±ＳＥＭとして示す。^＊＝Ｐ＜０．０１、^＊＊＝Ｐ＜０．００１、^＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 骨微小環境中のＩＬ－１βは骨転移性ニッチの拡大を刺激する。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ乳癌細胞に４０ｐｇ／ｍｌ又は５ｎｇ／ｍｌの組換えＩＬ－１βを加える効果を（ａ）に示し、２０ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ又は５ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－１Ｂを加えることが骨髄ＨＳ５又は骨芽細胞ＯＢ１の増殖に及ぼす効果をそれぞれｂ）及びｃ）に示す。（ｄ）１０～１２週齢雌ＩＬ－１Ｒ１ノックアウトマウスの脛骨の骨梁領域におけるＣＤ３４染色後に、ＩＬ－１によって駆動される骨血管構造の改変を測定した。（ｅ）１ｍｇ／ｍｌ／日のＩＬ－１Ｒａで３１日間治療したＢＡＬＢ／ｃヌードマウス及び（ｆ）１０μＭカナキヌマブで４～９６時間治療したＣ５７ＢＬ／６マウス。データは平均値±ＳＥＭとして示す。^＊＝Ｐ＜０．０１、^＊＊＝Ｐ＜０．００１、^＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 ＩＬ－１βシグナル伝達の抑制は骨の完全性及び血管構造に影響を与える。ＩＬ－１Ｒ１を発現しないマウス（ＩＬ－１Ｒ１ ＫＯ）、１日１ｍｇ／ｋｇのＩＬ－１Ｒアンタゴニストで毎日、２１及び３１日間治療したＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、及び１０ｍｇ／ｋｇのカナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ）で０～９６時間治療したＣ５７ＢＬ／６マウスからの脛骨及び血清について、骨の完全性をμＣＴにより分析し、血管構造をエンドセリン１及び汎ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡを用いて分析した。ａ）骨組織体積と比較した骨体積（ｉ）、血清中に分泌されたエンドセリン１の濃度（ｉｉ）及びＶＥＧＦの濃度に及ぼすＩＬ－１Ｒ１ ＫＯの効果；ｂ）アナキンラの効果及びｃ）カナキヌマブの効果を示す。示されるデータは平均値±ＳＥＭである。対照と比較した^＊＝Ｐ＜０．０１、^＊＊＝Ｐ＜０．００１、^＊＊＊＝Ｐ＜０．０００１。 腫瘍由来のＩＬ－１βは、ステージＩＩ及びＩＩＩ乳癌患者の将来の再発及び骨再燃を予測する。転移のエビデンスがないステージＩＩ及びＩＩＩ乳癌患者からの約１３００例の原発性乳癌試料を１７ｋＤ活性ＩＬ－１βに関して染色した。腫瘍細胞集団中のＩＬ－１βに関して腫瘍をスコア化した。示されるデータは、腫瘍由来のＩＬ－１βと、ａ）任意の部位での、又はｂ）骨における続く再発との間の１０年の期間にわたる相関を表すカプラン・マイヤー曲線である。 図１０：カナキヌマブＰＫプロファイル及びｈｓＣＲＰプロファイルのシミュレーション。ａ）カナキヌマブ濃度時間プロファイルを示す。実線及びバンド：２．５～９７．５％予測区間の個別シミュレーション濃度中央値（３００ｍｇ Ｑ１２Ｗ（下の線）、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ（中央の線）、及び３００ｍｇ Ｑ４Ｗ（上の線）。ｂ）３つの異なる集団：全ＣＡＮＴＯＳ患者（シナリオ１）、確定肺癌患者（シナリオ２）、及び進行肺癌患者（シナリオ３）並びに３つの異なる用量レジメンについての３ヵ月目ｈｓＣＲＰが１．８ｍｇ／Ｌのカットポイントを下回る比率を示す。ｃ）ｂ）と同様であり、但しカットポイントが２ｍｇ／Ｌである。ｄ）３つの異なる用量についての時間の経過に伴うｈｓＣＲＰ濃度中央値を示す。ｅ）単回投与後のベースラインｈｓＣＲＰからの低下率を示す。 （上記の通り。） （上記の通り。） カナキヌマブとの組み合わせでのＰＤＲ００１、エベロリムスとの組み合わせでのＰＤＲ００１及びその他との組み合わせでのＰＤＲ００１の投与を受けている結腸直腸癌患者におけるＲＮＡシーケンシングによる遺伝子発現解析。ヒートマップ図では、各行が標識された遺伝子のＲＮＡレベルを表す。患者試料は縦のラインで描出され、左の列がスクリーニング（治療前）試料で、右の列がサイクル３（治療中）試料である。ＲＮＡレベルは各遺伝子について行毎に標準化したものであり、黒色はより高いＲＮＡレベルの試料を意味し、白色はより低いＲＮＡレベルの試料を意味する。好中球特異的遺伝子ＦＣＧＲ３Ｂ、ＣＸＣＲ２、ＦＦＡＲ２、ＯＳＭ、及びＧ０Ｓ２には囲み線を付す。 図１２：ゲボキズマブ治療後の臨床データ（パネルａ）及びより高い用量へのその外挿（パネルｂ、ｃ、及びｄ）。ａ）の患者におけるｈｓＣＲＰのベースラインからの調整後変化率。６つの異なるｈｓＣＲＰベースライン濃度についてのｈｓＣＲＰ曝露－応答関係をｂ）に示す。２つの異なるゲボキズマブ用量のシミュレーションをｂ）及びｃ）に示す。 （上記の通り。） ２つのマウス癌モデルにおける抗ＩＬ－１β治療の効果。ａ）、ｂ）、及びｃ）は、ＭＣ３８マウスモデルからのデータを示し、ｄ）及びｅ）は、ＬＬ２マウスモデルからのデータを示す。 腫瘍成長の阻害におけるペンブロリズマブと組み合わせたカナキヌマブの有効性。 図１５：癌の治療におけるドセタキセルと組み合わせたカナキヌマブの有効性に関する前臨床データ。 （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） マウスに４Ｔ１細胞を皮下（ｓｃ）移植し、腫瘍移植後８日目及び１５日目に指示される治療で治療した。各群１０匹のマウスであった。 ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせの単回投与後５日における４Ｔ１腫瘍中の好中球（上）及び単球（下）。 ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせの単回投与後５日における４Ｔ１腫瘍中の顆粒球性（上）及び単球性（下）ＭＤＳＣ。 ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせの２回目の投与後４日における４Ｔ１腫瘍中のＴＩＭ－３＋ ＣＤ４^＋（上）及びＣＤ８^＋（下）Ｔ細胞。 ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせの２回目の投与後４日における４Ｔ１腫瘍中のＴＩＭ－３発現Ｔｒｅｇ。 図２１：（ａ）ＩＬ－１β遮断により、ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ及びＣＲＣヒト化ＢＬＴモデルの腫瘍成長に遅れが生じる。（ｂ）カナキヌマブはＮＳＣＬＣ Ｈ３５８モデルにおいてＣＤ８ ＴＩＬの増加を含めた免疫調節効果を実証する。（ｃ）ゲボキズマブ／抗ＶＥＧＦの組み合わせはＣＲＣ ＣＷ４８０モデルにおいて寛容原性ＤＣ－１０集団の減少を含めた末梢骨髄系集団を調節する。 （上記の通り。） （上記の通り。） 図２２：（ａ）抗ＩＬ－１βはＴＮＢＣの４Ｔ１モデルにおいて骨髄性細胞及びＴ細胞応答を調節する。（ｂ）ドセタキセル／抗ＩＬ－１βの組み合わせは単剤療法と比べて腫瘍成長を遅らせ、免疫抑制性骨髄性細胞を減少させる。 （上記の通り。） 図２３：（ａ）抗ＶＥＧＦとの組み合わせ治療群に見られる腫瘍容積低下は抗ＶＥＧＦによってドライブされる（ｂ）ＩＬ－１β／ＶＥＧＦ遮断は、組み合わせとして又は単剤としてＴＭＥを別様にリモデリングする（ｃ）ＩＬ－１β遮断によりＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇが下方制御され、腫瘍内のＴｅｆｆ応答が改善する。 （上記の通り。） （上記の通り。） Ａ．抗ＩＬ－１β及び抗ＰＤ－１抗体治療レジメンの概略図。治療はＫＰＣ細胞の同所移植の１週間後に開始した。緑色の矢印は抗ＰＤ－１抗体投与を示し、一方、赤色の矢印は抗ＩＬ－１β抗体治療に対応する。Ｂ．グラフはＡの分析の定量化を表し、腫瘍重量を示す（Ｎ＝８）。エラーバーはＳＤを示す；Ｐ値はスチューデントｔ検定（両側、対応なし）によって決定。データは２つの独立した実験の代表。Ｃ．媒体対照、抗ＰＤ－１抗体単独、抗ＩＬ－１β抗体単独又は抗ＰＤ－１と抗ＩＬ－１β抗体との両方で治療したＫＰＣ腫瘍の代表的なフローサイトメトリープロット（左）、腫瘍浸潤性ＣＤ８^＋Ｔ細胞を示す。グラフは、ＣＤ４５^＋免疫細胞の割合（右上、Ｎ＝８）又は腫瘍重量に対するＣＤ８^＋Ｔ細胞の絶対数（右下、Ｎ＝７）のいずれかとして表したＦＡＣＳ分析の定量化を示す。エラーバーはＳＤを示す；Ｐ値はスチューデントｔ検定（両側、対応なし）によって決定。データは２つの独立した実験の代表。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。

多くの悪性腫瘍は慢性炎症領域（１）に発生し、腫瘍浸潤、進行、及び転移には炎症の消散不良が主要な役割を果たすと仮定されている（Ｖｏｒｏｎｏｖ Ｅ，ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ ２００３）。

Ｒｉｋｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｌａｎｃｅｔ，２０１７）に報告されるとおり、２０１７年６月、心筋梗塞に罹患したことのある、癌の診断歴のない、且つ高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）濃度が２ｍｇ／Ｌ以上であるアテローム性動脈硬化症患者１００６１例におけるカナキヌマブの無作為化二重盲検プラセボ対照試験が完了した（ＣＡＮＴＯＳ試験）。用量反応効果を評価するため、患者がコンピュータ生成コードによって３つのカナキヌマブ用量（５０ｍｇ、１５０ｍｇ、及び３００ｍｇ、皮下、３ヵ月毎）又はプラセボに無作為に割り付けられた。

ｈｓＣＲＰ（中央値６．０ｍｇ／Ｌ対４．２ｍｇ／Ｌ；ｐ＜０．０００１）及びインターロイキン６（３．２対２．６ｎｇ／Ｌ；ｐ＜０．０００１）のベースライン濃度は、癌の診断を受けなかった参加者と比べて、続いて肺癌と診断された参加者の間で有意に高かった。中央値３．７年のフォローアップの間、プラセボと比較して、カナキヌマブは２６～４１％のｈｓＣＲＰ濃度及び２５～４３％のインターロイキン６濃度の用量依存的低下に関連した（全ての比較についてｐ＜０．０００１）。総癌死亡率（ｎ＝１９６）はプラセボ群と比べてプールカナキヌマブ群で有意に低く（全群にわたる傾向についてｐ＝０．０００７）、しかし個別には３００ｍｇ群においてのみプラセボと比べて有意に低かった（ハザード比［ＨＲ］０．４９［９５％ＣＩ０．３１～０．７５］；ｐ＝０．０００９）。肺癌発生（ｎ＝１２９）は１５０ｍｇ群（ＨＲ０．６１［９５％ＣＩ０．３９～０．９７］；ｐ＝０．０３４）及び３００ｍｇ群（ＨＲ０．３３［９５％ＣＩ０．１８～０．５９］；ｐ＜０．０００１；全群にわたる傾向についてｐ＜０．０００１）で有意に頻度が低かった。肺癌死亡を見ると、プラセボ群と比べてカナキヌマブ３００ｍｇ群で（ＨＲ０．２３［９５％ＣＩ０．１０～０．５４］；ｐ＝０．０００２）、及びプラセボ群と比べてプールカナキヌマブ集団で（全群にわたる傾向についてｐ＝０．０００２）有意に少なかった。

ＣＡＮＴＯＳ試験の非肺癌患者、特にＧＩ／ＧＵ癌患者のバイオマーカー分析から、これらの患者はベースラインｈｓＣＲＰレベル及びＩＬ－６レベルが上昇していることが明らかになっている。加えて、ｈｓＣＲＰ及びＩＬ－６のベースラインが高値のＧＩ／ＧＵ癌患者は、ベースライン低値の患者と比べて癌の診断が下るまでの時間が短いように見え（実施例１２）、肺癌以外にも広範な適応癌種にＩＬ－１β媒介性炎症が関与している可能性が示唆され、これはそうした癌の治療においてＩＬ－１βを標的化することの正当性を保証するものである。加えて、ＧＩ／ＧＵ患者のｈｓＣＲＰレベル及びＩＬ－６レベルはＣＡＮＴＯＳ試験治療群の他の患者と同等の範囲に低下したことから、これらの患者におけるＩＬ－１βシグナル伝達の阻害が示唆される。単独で、又は好ましくは他の抗癌剤との組み合わせでＩＬ－１βを阻害すれば、本実施例に提供されるデータによって更に裏付けられるとおり、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療に臨床的有益性がもたらされる可能性がある。

癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌
従って一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌、例えば本明細書に記載される癌の治療及び／又は予防のための、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（簡潔にする理由で、用語「ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片」は本願では時に「本発明の薬物（ＤＲＵＧ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称され、これらは同じ用語と理解されなければならない）、好適にはカナキヌマブ又はその機能性断片（「本発明の薬物」に含まれる）、ゲボキズマブ又はその機能性断片（「本発明の薬物」に含まれる）の使用を提供する。

腫瘍と腫瘍微小環境との間の相互作用を明確に描出する高度な研究によれば、慢性炎症が腫瘍発育を促進し得ること、及び腫瘍が炎症を煽って腫瘍進行及び転移を助けることが明らかになっている。細胞性及び非細胞性分泌因子を含む炎症性微小環境は、血管新生を誘導し；腫瘍促進性、免疫抑制性の細胞を動員し；及び免疫エフェクター細胞の媒介による抗腫瘍免疫応答を阻害することにより、腫瘍進行にとっての聖域を提供する。腫瘍の発育及び進行を支援する主要な炎症経路の１つは、腫瘍微小環境で腫瘍並びに腫瘍に関連する好中球及びマクロファージを含めた免疫抑制性細胞によって産生される炎症誘発性サイトカイン、ＩＬ－１βである。

従って、本開示は、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を使用して癌を治療する方法を提供し、ここでかかるＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は、炎症を低減し、及び／又は腫瘍微小環境を改善することができ、例えば、腫瘍微小環境におけるＩＬ－１β媒介性炎症及びＩＬ－１β媒介性免疫抑制を阻害することができる。腫瘍微小環境の調節にＩＬ－１β結合抗体を使用する例は、本明細書の実施例５に示される。一部の実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は単剤療法として単独で使用される。一部の実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は、チェックポイント阻害薬及び／又は１つ以上の化学療法剤など、別の療法と組み合わせて使用される。本明細書で考察するとおり、炎症は腫瘍発育を促進し得るものであり、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は、単独でも、又は別の療法との組み合わせでも、ＩＬ－１β媒介性炎症の低減及び／又は腫瘍環境の改善から（臨床的有益性という点で）利益を受け得る任意の癌の治療に使用することができる。癌の発育において炎症成分は、程度は様々ながら、普遍的に存在する。

本明細書で使用されるとき、「癌」は、病理組織型又は侵襲性のステージとは無関係に、あらゆる種類の癌性の成長又は発癌過程、転移性組織又は悪性形質転換細胞、組織、又は器官を含むことが意味される。癌性障害の例としては、限定はされないが、固形腫瘍、血液癌、軟部組織腫瘍、及び転移性病変が挙げられる。固形腫瘍の例としては、様々な器官系の悪性腫瘍、例えば、肉腫、及び癌腫（腺癌及び扁平上皮癌を含む）、例えば、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸（例えば、結腸）、尿生殖路（例えば、腎臓、尿路上皮細胞）、前立腺及び咽頭に発症するものなどが挙げられる。腺癌としては、悪性腫瘍、例えば、多くの結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝癌、非肺小細胞癌、小腸癌及び食道癌などが挙げられる。扁平上皮癌としては、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部、口腔、肛門、及び子宮頸部の悪性腫瘍が挙げられる。一実施形態において、癌は黒色腫、例えば進行期黒色腫である。前述の癌の転移性病変もまた、本発明の方法及び組成物を使用して治療又は予防することができる。

本明細書に開示される抗体分子を使用してその成長を阻害することのできる例示的癌としては、典型的に免疫療法に応答性を示す癌が挙げられる。治療に好ましい癌の非限定的な例としては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌、結腸癌及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）が挙げられる。加えて、本明細書に記載される抗体分子を使用して難治性又は再発性悪性腫瘍を治療することができる。

治療することのできる他の癌の例としては、骨髄増殖性新生物、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃食道、胃癌、脂肪肉腫、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道、陰茎、慢性又は急性白血病であって、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むもの、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎癌又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、膠芽腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト（例えば、中皮腫）によって誘発される癌を含めた環境誘発性の癌、及び前記癌の組み合わせが挙げられる。特定の実施形態において、癌は皮膚癌、例えばメルケル細胞癌又は黒色腫である。一実施形態において、癌はメルケル細胞癌である。他の実施形態において、癌は黒色腫である。他の実施形態において、癌は乳癌、例えばトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）又はＨＥＲ２陰性乳癌である。他の実施形態において、癌は腎癌、例えば腎細胞癌（例えば、明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）又は非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ））である。他の実施形態において、癌は甲状腺癌、例えば未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）である。他の実施形態において、癌は神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、例えば、膵臓、胃腸（ＧＩ）管、又は肺の非定型肺カルチノイド腫瘍又はＮＥＴである。特定の実施形態において、癌は肺癌、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）である。特定の実施形態において、癌は白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、例えば再発若しくは難治性ＡＭＬ又はデノボＡＭＬ）である。特定の実施形態において、癌は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、高リスクＭＤＳ）である。

一部の実施形態において、癌は、肺癌、肺扁平上皮癌、黒色腫、腎癌、肝癌、骨髄腫、前立腺癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、ＩＭ－ＴＮ乳癌、結腸直腸癌、高頻度マイクロサテライト不安定性結腸直腸癌、ＥＢＶ＋胃癌、膵癌、甲状腺癌、血液癌、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ－Ｈｏｇｄｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、若しくは白血病、又はその癌の転移性病変から選択される。一部の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＮＳＣＬＣ腺癌、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌、又は肝細胞癌から選択される。

「少なくとも部分的炎症基盤がある複数の癌」又は「少なくとも部分的炎症基盤のある癌」の意味は当該技術分野において周知であり、本明細書で使用されるとき、限定はされないが転移を含めた腫瘍の発育及び／又は増殖にＩＬ－１β媒介性炎症反応が寄与する任意の癌を指す。かかる癌には概して炎症が付随し、この炎症は、一部には、局所的なインターロイキン－１β産生を結果として生じるＮｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームの活性化を通じて活性化し又は媒介される。かかる癌を有する患者では、概して正常組織と比較して一般的には腫瘍の部位に、特に腫瘍の周囲組織にＩＬ－１βの発現、又は更には過剰発現を検出することができる。ＩＬ－１βの発現は、免疫染色法、ＥＬＩＳＡベースのアッセイ、ＩＳＨ、ＲＮＡシーケンシング又はＲＴ－ＰＣＲなど、当該技術分野において公知の常法により、腫瘍並びに血清／血漿中に検出することができる。ＩＬ－１βの発現又は高発現は、例えば、陰性対照、通常は同じ部位にある正常組織との対比で結論付けることができ、又はそれが健常人の血清／血漿中の正常ＩＬ－１βレベル（基準値）より高い場合に結論付けることができる。同時に、又は或いは、かかる癌を有する患者は概して慢性炎症を有し、これは典型的には、正常より高いレベルのｈｓＣＲＰ（又はＣＲＰ）、ＩＬ－６又はＴＮＦα、好ましくはｈｓＣＲＰ又はＩＬ－６、好ましくはＩＬ－６に現れる。これは、ＩＬ－６がＩＬ－１βの直接下流にあるためである。ｈｓＣＲＰは更に下流であり、同様に他の因子の影響も受け得る。癌、特に少なくとも部分的炎症基盤がある癌としては、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、黒色腫、胃癌（胃腸癌を含む、食道癌、特に食道下部癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（口腔癌を含む、ＨＰＶ、ＥＢＶ及びタバコ及び／又はアルコール誘発性頭頸部癌を含む）、膀胱癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）などの肝癌、膵癌、特に膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、神経内分泌癌及び胆道癌（胆管癌及び胆嚢癌を含むがこれらに限定されない）及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）などの血液癌、骨髄線維症及び多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。癌としてはまた、腫瘍及び／又は腫瘍微小環境におけるＩＬ－１βの発現に寄与するかかる癌の前治療、例えば、本明細書に例えば記載されるとおりの化学療法剤による治療が終わるまではＩＬ－１βを発現しないものであり得る癌も挙げられる。一部の実施形態において、方法及び使用は、かかる薬剤による治療後に癌が再発している又は再燃中の患者を治療すること含む。他の実施形態において、薬剤はＩＬ－１β発現に関連し、ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は、かかる薬剤と組み合わせて投与される。

ＩＬ－１βを阻害すると、限定はされないがｈｓＣＲＰ又はＩＬ－６レベルの低下を含め、炎症状態が低下した。従って癌患者における本発明の効果は、限定はされないがｈｓＣＲＰ又はＩＬ－６レベルの低下を含め、炎症状態の低下によって測定することができる。

用語「少なくとも部分的炎症基盤がある複数の癌」又は「少なくとも部分的炎症基盤のある癌」にはまた、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の治療から利益を得る癌も含まれる。炎症は一般には、既に初期段階にある腫瘍成長に寄与するため、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（カナキヌマブ又はゲボキズマブ）を投与すれば、ＩＬ－１βの発現若しくは過剰発現、又はＣＲＰ若しくはｈｓＣＲＰ、ＩＬ－６又はＴＮＦαレベルの上昇などの炎症状態がまだ明らかでない又は測定できるほどでないとしても、初期段階の腫瘍成長を効果的に止め、又は初期段階の腫瘍進行を効果的に遅らせることができる可能性がある。更に、癌を切除したばかりの患者では、ＩＬ－１β、ｈｓＣＲＰ、ＩＬ－６又はＴＮＦαレベルの降下に見られる炎症の低減がある可能性がある。しかしながら、初期段階の癌を有する患者又は腫瘍を除去したことのある患者は、なおもＩＬ－１β結合抗体又は機能性断片の治療から利益を得ることができ、これは臨床試験で見ることができる。臨床的有益性は、無病生存期間（ＤＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）及び全生存期間（ＯＳ）により（これらを含むがこれらに限定されない）、好ましくは臨床試験セッティングで、適切な対照群との対比で、例えば標準ケア（ＳｏＣ）薬物によって実現する効果との対比で、ＳｏＣに追加して、或いはＳｏＣなしで測定することができる。本発明の薬物で治療した患者が対照と比較して上記パラメータのうちの１つ以上について何らかの改善を示した場合、その患者は本発明に係る治療から利益を得たと見なされる。従って、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（カナキヌマブ又はゲボキズマブ）治療から利益を得る癌は、少なくとも部分的炎症基盤のある癌と見なされる。

用語「全生存期間（ＯＳ）」は、典型的には、無作為化から任意の原因による死亡までの時間として定義される。分析時点でなおも生きている患者は、その最後の連絡日に打ち切られたと見なすことになる。

用語「無増悪生存期間（ＰＦＳ）」は、典型的には、無作為化から臨床的に決定された進行又は任意の原因による死亡までの時間として定義される。

用語「全腫瘍奏効（ＯＲＲ）」には完全奏効（ＣＲ）及び部分奏効（ＰＲ）の両方が含まれる。

用語「ＯＲＲ期間」は、典型的には、奏効日から臨床的に決定された病勢進行日又は任意の原因による死亡日までの時間として定義される。

当業者に公知の利用可能な技法は、特にＩＬ－１βが正常より高いレベルに発現するときの組織中並びに血清／血漿中のＩＬ－１βの検出及び定量化を可能にする。例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ高感度ＩＬ－１β ＥＬＩＳＡキットを使用すると、以下の表１に示されるとおり、大多数の健常ドナー血清試料にはＩＬ－１βを検出することができない。

従って健常人では、高感度Ｒ＆Ｄ（登録商標）ＩＬ－１β ＥＬＩＳＡキットによるこの検査によれば、ＩＬ－１βレベルはほぼ検出不能であるか、又は検出限界をかろうじて上回る程度である。少なくとも部分的炎症基盤のある癌を有する患者は一般に正常より高いＩＬ－１βレベルであり、この同じキットによって検出できると予想される。健常人のＩＬ－１β発現レベルを正常レベル（基準レベル）と考えると、用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」は、基準レベルより高いＩＬ－１βレベルを意味する。通常は基準レベルの少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍が正常より高いレベルと見なされる。或いは健常人のＩＬ－１β発現レベルを正常レベル（基準レベル）と考えると、用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」は、基準レベルより高いＩＬ－１βレベル、通常は、好ましくは上述のＲ＆Ｄキットにより決定したとき約０．８ｐｇ／ｍｌより高い、約１ｐｇ／ｍｌより高い、約１．３ｐｇ／ｍｌより高い、約１．５ｐｇ／ｍｌより高い、約２ｐｇ／ｍｌより高い、約３ｐｇ／ｍｌより高いＩＬ－１βレベルを意味する。ＩＬ－１β経路を遮断すると、通常は代償機構（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｍ）が作動して、より多くのＩＬ－１β産生につながる。従って用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」はまた、ＩＬ－１β結合抗体又はその断片の投与後、又はより好ましくは投与前のいずれのＩＬ－１βレベルも意味し、包含する。何らかの化学療法剤など、ＩＬ－１β阻害薬以外の薬剤による癌の治療は、腫瘍微小環境におけるＩＬ－１β産生を引き起こし得る。従って用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」はまた、かかる薬剤の投与前又は投与後のいずれのＩＬ－１βレベルも指す。

組織標本においてＩＬ－１β発現を検出するため免疫染色などの染色を用いる場合、用語「正常より高いＩＬ－１βレベル」は、特異的ＩＬ－１βタンパク質又はＩＬ－１β ＲＮＡ検出分子によって生成される染色シグナルが、ＩＬ－１βを発現しない周囲組織の染色シグナルと比べて区別できる程度に強力であることを意味する。

当業者に公知の利用可能な技法は、特にＩＬ－６が正常より高いレベルに発現するときの組織中並びに血清／血漿中のＩＬ－６の検出及び定量化を可能にする。例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ワールドワイドウェブ．Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）「ｈｉｇｈ ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＨＳ ＥＬＩＳＡ、ヒトＩＬ－６イムノアッセイ（ｉｍｍｎｕｎｏａｓｓａｙ）」を使用すると、以下の表２に示されるとおり、大多数の健常ドナー血清試料にＩＬ－６を検出することができる。

少なくとも部分的炎症基盤のある癌を有する患者は一般に正常より高いＩＬ－６レベルであり、この同じキットによって検出できると予想される。健常人のＩＬ－６発現レベルを正常レベル（基準レベル）と考えると、用語「正常より高いＩＬ－６レベル」は、基準レベルより高いＩＬ－６レベル、通常は、好ましくは上述のＲ＆Ｄキットにより決定したとき約１．９ｐｇ／ｍｌより高い、約２ｐｇ／ｍｌより高い、約２．２ｐｇ／ｍｌより高い、約２．５ｐｇ／ｍｌより高い、約２．７ｐｇ／ｍｌより高い、約３ｐｇ／ｍｌより高い、約３．５ｐｇ／ｍｌより高い、又は約４ｐｇ／ｍｌより高いＩＬ－６レベルを意味する。ＩＬ－１β経路を遮断すると、通常は代償機構が作動して、より多くのＩＬ－１β産生につながる。従って用語「正常より高いＩＬ－６レベル」はまた、ＩＬ－１β結合抗体又はその断片の投与後、又はより好ましくは投与前のいずれのＩＬ－６レベルも意味し、包含する。何らかの化学療法剤など、ＩＬ－１β阻害薬以外の薬剤による癌の治療は、腫瘍微小環境におけるＩＬ－１β産生を引き起こし得る。従って用語「正常より高いＩＬ－６レベル」はまた、かかる薬剤の投与前又は投与後のいずれのＩＬ－６レベルも指す。

組織標本においてＩＬ－６発現を検出するため免疫染色などの染色を用いる場合、用語「正常より高いＩＬ－６レベル」は、特異的ＩＬ－６タンパク質又はＩＬ－６ ＲＮＡ検出分子によって生成される染色シグナルが、ＩＬ－６を発現しない周囲組織の染色シグナルと比べて区別できる程度に強力であることを意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、１つ以上の療法を投与する結果としてもたらされる、障害、例えば増殖性障害の進行、重症度及び／又は持続期間の低下又は改善、又は障害の１つ以上の症状、好適には１つ以上の認識できる症状の改善を指す。具体的な実施形態において、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、必ずしも患者が認識できるとは限らない、腫瘍の成長など、増殖性障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、例えば認識できる症状の安定化により物理的にか、例えば物理的パラメータの安定化により生理的にかのいずれかの、又は両方の、増殖性障害の進行の阻害を指す。他の実施形態において用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の減少若しくは安定化を指す。肺癌を例に取った、ここで考察するとおりの癌に関する限り、用語の治療とは、以下：肺癌の１つ以上の症状を軽減すること、肺癌の進行を遅らせること、肺癌患者の腫瘍サイズを縮小させること、肺癌腫瘍成長を阻害すること、全生存期間を延ばすこと、無増悪生存期間を延ばすこと、又は肺癌腫瘍転移を予防する若しくは遅らせること、既存の肺癌腫瘍転移を低減すること（根絶すること（ｅｒａｄｉａｔｉｎｇ）など）、既存の肺癌腫瘍転移の発生率若しくは負荷を低減すること、又は肺癌の再発を予防することのうちの少なくとも１つを指す。

一実施形態において、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤（ｉｎｆｌｍｍａｔｏｒｙ ｂａｓｉｓ）のある癌は、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌（食道癌を含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（口腔を含む）、膀胱癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、特にＰＤＡＣ、血液癌（特に、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）からなるリストから選択される。

一実施形態において、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤（ｉｎｆｌｍｍａｔｏｒｙ ｂａｓｉｓ）のある癌は、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌（食道癌を含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（口腔を含む）、膀胱癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、特にＰＤＡＣからなるリストから選択される。

一実施形態において、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤（ｉｎｆｌｍｍａｔｏｒｙ ｂａｓｉｓ）のある癌は、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌（食道癌を含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（口腔を含む）、膀胱癌、子宮頸癌、膵癌、特にＰＤＡＣからなるリストから選択される。

一実施形態において、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤（ｉｎｆｌｍｍａｔｏｒｙ ｂａｓｉｓ）のある癌は、限定はされないが、胃癌（食道癌を含む）、ＣＲＣ及び膵癌、特にＰＤＡＣを含めた、胃腸管からの癌である。一実施形態において、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤（ｉｎｆｌｍｍａｔｏｒｙ ｂａｓｉｓ）のある癌は、限定はされないが、ＲＣＣ、膀胱癌及び前立腺癌を含めた、泌尿生殖器系からの癌である。

ＩＬ－１β阻害薬、特にＩＬ－１β結合抗体又はその断片
本明細書で使用されるとき、ＩＬ－１β阻害薬としては、カナキヌマブ又はその機能性断片、ゲボキズマブ又はその機能性断片、アナキンラ、ジアセレイン、リロナセプト、ＩＬ－１ Ａｆｆｉｂｏｄｙ（ＳＯＢＩ ００６、Ｚ－ＦＣ（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／Ａｆｆｉｂｏｄｙ））及びルチキズマブ（ＡＢＴ－９８１）（Ａｂｂｏｔｔ）、ＣＤＰ－４８４（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＬＹ－２１８９１０２（Ｌｉｌｌｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の任意の使用又は方法の一実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体はカナキヌマブである。カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）は、ＩＬ－１βによって駆動される炎症性疾患の治療用に開発された、インターロイキン－１βに対するＩｇＧ１／ｋの高親和性完全ヒトモノクローナル抗体である。これは、ヒトＩＬ－１βに結合し、ひいてはこのサイトカインとその受容体の相互作用を遮断するように設計されている。

本発明の任意の使用又は方法の他の実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体はゲボキズマブである。ゲボキズマブ（ＸＯＭＡ－０５２）は、ＩＬ－１βによって駆動される炎症性疾患の治療用に開発された、インターロイキン－１βに対するＩｇＧ２アイソタイプの高親和性ヒト化モノクローナル抗体である。ゲボキズマブはＩＬ－１βのそのシグナル伝達受容体への結合を調節する。

一実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体はＬＹ－２１８９１０２であり、これはヒト化インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）モノクローナル抗体である。

一実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片はＣＤＰ－４８４（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）であり、これはＩＬ－１βを遮断する抗体断片である。

一実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片はＩＬ－１ Ａｆｆｉｂｏｄｙ（ＳＯＢＩ ００６、Ｚ－ＦＣ（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／Ａｆｆｉｂｏｄｙ））である。

抗体とは、本明細書で使用されるとき、抗体の天然の生物学的形態を有する抗体を指す。かかる抗体は糖タンパク質であり、４つのポリペプチド－２つの同一の重鎖と２つの同一の軽鎖とがつなぎ合わされて「Ｙ」字型の分子を形成したものからなる。各重鎖は重鎖可変領域（ＶＨ）と重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は３つ又は４つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４、抗体クラス又はアイソタイプによる）を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域（ＶＬ）と、１つのドメイン、ＣＬを有する軽鎖定常領域とを含む。タンパク質分解酵素であるパパインが、「Ｙ」字型を３つの別個の分子、２つのいわゆる「Ｆａｂ」断片（Ｆａｂ＝ｆｒａｇｍｅｎｔ ａｎｔｉｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ（断片抗原結合））と１つのいわゆる「Ｆｃ」断片（Ｆｃ＝ｆｒａｇｍｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ（断片結晶化可能））とに分ける。Ｆａｂ断片は軽鎖全体と重鎖の一部とからなる。ＶＬ及びＶＨ領域は「Ｙ」字型抗体分子の先端に位置する。ＶＬ及びＶＨは、各々が３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する。

「ＩＬ－１β結合抗体」とは、ＩＬ－１βに特異的に結合して、結果的にＩＬ－１βのその受容体への結合を阻害又は調節し、更に結果的にＩＬ－１β機能を阻害する能力を有する任意の抗体を意味する。好ましくはＩＬ－１β結合抗体はＩＬ－１αに結合しない。

好ましくはＩＬ－１β結合抗体には、
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨ（配列番号１）、ＡＳＱＳＦＳ（配列番号２）、及びＨＱＳＳＳＬＰ（配列番号３）を有する３つのＶＬ ＣＤＲと、アミノ酸配列ＶＹＧＭＮ（配列番号５）、ＩＩＷＹＤＧＤＮＱＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）、及びＤＬＲＴＧＰ（配列番号７）を有する３つのＶＨ ＣＤＲとを含む抗体；
（２）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＳ（配列番号９）、ＹＴＳＫＬＨＳ（配列番号１０）、及びＬＱＧＫＭＬＰＷＴ（配列番号１１）を有する３つのＶＬ ＣＤＲと、アミノ酸配列ＴＳＧＭＧＶＧ（配列番号１３）、ＨＩＷＷＤＧＤＥＳＹＮＰＳＬＫ（配列番号１４）、及びＮＲＹＤＰＰＷＦＶＤ（配列番号１５）を有する３つのＶＨ ＣＤＲとを含む抗体；及び
（３）（１）又は（２）のいずれかに記載されるとおりの６つのＣＤＲを含む抗体であって、ＣＤＲ配列のうちの１つ以上、好ましくはＣＤＲのうちの多くても２つ、好ましくはＣＤＲのうちの１つのみが、それぞれ（１）又は（２）のいずれかに記載される対応する配列と１アミノ酸だけ異なる抗体
が含まれる。

好ましくはＩＬ－１β結合抗体には、
（１）アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨ（配列番号１）、ＡＳＱＳＦＳ（配列番号２）、及びＨＱＳＳＳＬＰ（配列番号３）を有する３つのＶＬ ＣＤＲを含み、且つ配列番号８に指定されるアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；
（２）配列番号４に指定されるアミノ酸配列を有するＶＬを含み、且つアミノ酸配列ＶＹＧＭＮ（配列番号５）、ＩＩＷＹＤＧＤＮＱＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６）、及びＤＬＲＴＧＰ（配列番号７）を有する３つのＶＨ ＣＤＲを含む抗体；
（３）アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＳ（配列番号９）、ＹＴＳＫＬＨＳ（配列番号１０）、及びＬＱＧＫＭＬＰＷＴ（配列番号１１）を有する３つのＶＬ ＣＤＲを含み、且つ配列番号１６に指定されるアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；
（４）配列番号１２に指定されるアミノ酸を有するＶＬを含み、且つアミノ酸配列ＴＳＧＭＧＶＧ（配列番号１３）、ＨＩＷＷＤＧＤＥＳＹＮＰＳＬＫ（配列番号１４）、及びＮＲＹＤＰＰＷＦＶＤ（配列番号１５）を有する３つのＶＨ ＣＤＲを含む抗体；
（５）（１）又は（３）のいずれかに記載されるとおりの３つのＶＬ ＣＤＲ及びＶＨ配列を含む抗体であって、ＶＬ ＣＤＲ配列のうちの１つ以上、好ましくはＣＤＲのうちの多くても２つ、好ましくはＣＤＲのうちの１つのみが、それぞれ（１）又は（３）に記載される対応する配列と１アミノ酸だけ異なり、及びＶＨ配列が、それぞれ（１）又は（３）に記載される対応する配列と少なくとも９０％同一である抗体；及び
（６）（２）又は（４）のいずれかに記載されるとおりのＶＬ配列及び３つのＶＨ ＣＤＲを含む抗体であって、ＶＬ配列が、それぞれ（２）又は（４）に記載される対応する配列と少なくとも９０％同一であり、及びＶＨ ＣＤＲ配列のうちの１つ以上、好ましくはＣＤＲのうちの多くても２つ、好ましくはＣＤＲのうちの１つのみが、それぞれ（２）又は（４）に記載される対応する配列と１アミノ酸だけ異なる抗体
が含まれる。

好ましくはＩＬ－１β結合抗体には、
（１）配列番号４に指定されるアミノ酸配列を有するＶＬを含み、且つ配列番号８に指定されるアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；
（２）配列番号１２に指定されるアミノ酸を有するＶＬを含み、且つ配列番号１６に指定されるアミノ酸配列を有するＶＨを含む抗体；及び
（３）（１）又は（２）のいずれかに記載される抗体であって、重鎖の定常領域、軽鎖の定常領域又は両方が、カナキヌマブ又はゲボキズマブと比較したとき異なるアイソタイプに変更されている抗体
が含まれる。

好ましくはＩＬ－１β結合抗体には、
（１）カナキヌマブ（配列番号１７及び１８）；及び
（２）ゲボキズマブ（配列番号１９及び２０）
が含まれる。

上記に定義するとおりのＩＬ－１β結合抗体は、カナキヌマブ又はゲボキズマブと実質的に同一の又は同一のＣＤＲ配列を有する。従ってこれは、カナキヌマブ又はゲボキズマブとＩＬ－１β上の同じエピトープに結合し、同様の結合親和性を有する。癌、特に少なくとも部分的炎症基盤のある癌の治療において治療上の効果があるとしてカナキヌマブ又はゲボキズマブについて確立されている臨床的に意味のある用量及び投与レジメンであれば、他のＩＬ－１β結合抗体に適用可能であり得る。

それに加えて又は代えて、ＩＬ－１β抗体とは、カナキヌマブ又はゲボキズマブと同様の範囲の親和性でＩＬ－１βに特異的に結合する能力を有する抗体を指す。国際公開第２００７／０５０６０７号パンフレットにあるカナキヌマブのＫｄは３０．５ｐＭが挙げられている一方、ゲボキズマブのＫｄは０．３ｐＭである。従って同様の範囲の親和性とは、約０．０５ｐＭ～３００ｐＭ、好ましくは０．１ｐＭ～１００ｐＭを指す。両方ともＩＬ－１βに結合するが、カナキヌマブはＩＬ－１受容体への結合を直接阻害する一方、ゲボキズマブはアロステリック阻害薬である。ゲボキズマブはＩＬ－１βが受容体に結合するのを妨げるのでなく、受容体の活性化を妨げる。好ましくはＩＬ－１β抗体は、カナキヌマブと同様の範囲、好ましくは１ｐＭ～３００ｐＭの範囲、好ましくは１０ｐＭ～１００ｐＭの範囲の結合親和性を有し、ここで好ましくは前記抗体は結合を直接阻害する。好ましくはＩＬ－１β抗体は、ゲボキズマブと同様の範囲、好ましくは０．０５ｐＭ～３ｐＭの範囲、好ましくは０．１ｐＭ～１ｐＭの範囲の結合親和性を有し、ここで好ましくは前記抗体はアロステリック阻害薬である。

本明細書で使用されるとき、抗体の「機能性断片」という用語は、本明細書で使用されるとき、抗原（例えば、ＩＬ－１β）に特異的に結合する能力を保持している抗体の一部分又は断片を指す。抗体の「機能性断片」という用語の範囲内に包含される結合断片の例としては、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片；Ｖ_Ｈ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶ_Ｌ及びＶ_ＨドメインからなるＦｖ断片；Ｖ_ＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；及び典型的な抗体と比べて小さい、大きい、又は折り畳みが異なるものであり得るペプチド足場に並んだ１つ以上のＣＤＲが挙げられる。

用語「機能性断片」はまた、以下のうちの１つを指す可能性もある：
・ 二重特異性単鎖Ｆｖ二量体（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０９９６５号明細書）
・ 遺伝子融合により構築された多価又は多重特異性断片である「ダイアボディ」又は「トリアボディ」（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ Ｉ ＆ Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ Ｐ（２０００）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．３２６：４６１－７９；国際公開第９４１１３８０４号パンフレット；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－４８）
・ 同じ又は異なる抗体に遺伝的に融合したｓｃＦｖ（Ｃｏｌｏｍａ ＭＪ ＆ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＳＬ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１５（２）：１５９－１６３）
・ Ｆｃ領域に融合したｓｃＦｖ、ダイアボディ又はドメイン抗体
・ 同じ又は異なる抗体に融合したｓｃＦｖ
・ Ｆｖ、ｓｃＦｖ又はダイアボディ分子は、ＶＨ及びＶＬドメインを連結するジスルフィド架橋の取込みによって安定化されてもよい（Ｒｅｉｔｅｒ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，１４，１２３９－１２４５）。
・ ＣＨ３ドメインに連結したｓｃＦｖを含むミニボディもまた作成されてよい（Ｈｕ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５６，３０５５－３０６１）。
・ 結合断片の他の例は、Ｆａｂ’（抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含めた数残基が重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端に追加されている点がＦａｂ断片と異なる）、及びＦａｂ’－ＳＨ（定常ドメインの１つ又は複数のシステイン残基が遊離チオール基を担持しているＦａｂ’断片である）である。

典型的には、及び好ましくは、ＩＬ－１β結合抗体の機能性断片は、上記に定義するとおりの「ＩＬ－１β結合抗体」の一部分又は断片である。

本発明の投与レジメン
ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片などのＩＬ－１β阻害薬が、少なくとも部分的炎症（ｉｎｆｌｍａｔｏｒｙ）基盤のある癌を有する患者のｈｓＣＲＰレベルを有効に低下させることのできる用量範囲で投与された場合には、前記癌の治療効果が実現し得る可能性がある。特定のＩＬ－１β阻害薬、好ましくはＩＬ－１β抗体又はその機能性断片がｈｓＣＲＰレベルを有効に低下させることのできる用量範囲は公知であり、又は臨床セッティングで試験することができる。

従って一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を１回の治療当たり約２０ｍｇ～約４００ｍｇの範囲、好ましくは１回の治療当たり約３０ｍｇ～約４００ｍｇの範囲、好ましくは１回の治療当たり約３０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲、好ましくは１回の治療当たり約６０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲で投与することを含む。一実施形態において、患者は各治療を２週間毎、３週間毎、４週間毎（毎月）、６週間毎、隔月（２ヵ月毎）、９週間毎又は年４回（３ヵ月毎）に受ける。一実施形態において、患者は各治療を３週間毎に受ける。一実施形態において、患者は各治療を４週間毎に受ける。用語「１回の治療当たり」は、本願において特にこの文脈で使用されるとき、１回の来院又は１回の自己投与又は医療従事者の助けを借りた１回の投与で受ける薬物の総量と理解されなければならない。通常は、及び好ましくは、１回の治療当たりに受ける薬物の総量は、２時間以内、好ましくは１時間以内、又は３０分以内に患者に投与される。好ましい一実施形態において、用語「１回の治療当たり」は、薬物が１つの注射で、好ましくは１つの投薬量で投与されるものと理解される。

実際には、医師、患者又は薬物／施設の利用可能性が限られているために時間間隔を厳密に守ることはできない場合もある。従って時間間隔は、多少、通常は±５日、±４日、±３日、±２日又は好ましくは±１日の間で変わり得る。

炎症を速やかに低減することが望ましい場合もある。ヒト単核血球、ヒト血管内皮細胞、及び血管平滑筋細胞においてインビトロで、及びウサギにおいてインビボでＩＬ－１β自己誘導が示されており、ここではＩＬ－１がその自己遺伝子発現及び循環ＩＬ－１βレベルを誘導することが示されている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．１９８７、Ｗａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．１９８７ａ、及びＷａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．１９８７ｂ）。

初回用量の投与と、続く初回用量の投与から２週間後の２回目の用量による２週間にわたるこの誘導期間は、治療開始時にＩＬ－１β経路の自己誘導が十分に阻害されていることを確実にするものである。この初期高用量投与によって実現するＩＬ－１β関連遺伝子発現の完全な抑制が、ＣＡＮＴＯＳで用いられた年４回の投与期間全体にわたって続くことが立証されている持続的なカナキヌマブ治療効果と相まって、ＩＬ－１βが再び増加に転じる可能性を最小限に抑えることになる。加えて、急性炎症セッティングのデータは、誘導を通じて実現し得るより高いカナキヌマブの初期用量が安全であり、ＩＬ－１βの自己誘導の可能性に関する懸念を改善してＩＬ－１β関連遺伝子発現の大幅な早期抑制を実現する機会をもたらすことを示唆している。

従って一実施形態において、本発明は、上述の投与スケジュールを守りつつ、特に、本発明の薬物の２回目の投与を初回投与から１週間後又は長くても２週間、好ましくは２週間空けることを想定する。次に３回目及びそれ以降の投与は、２週間毎、３週間毎、４週間毎（毎月）、６週間毎、隔月（２ヵ月毎）、９週間毎、又は年４回（３ヵ月毎）のスケジュールに従うことになる。

一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体はカナキヌマブであり、ここでカナキヌマブは、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、１回の治療当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲、好ましくは約２００ｍｇで投与される。一実施形態において、患者は各治療を２週間毎、３週間毎、４週間毎（毎月）、６週間毎、隔月（２ヵ月毎）、９週間毎、又は年４回（３ヵ月毎）に受ける。一実施形態において、患者はカナキヌマブの投与を毎月又は３週間毎に受ける。一実施形態において、患者に好ましいカナキヌマブ用量は、３週間毎に約２００ｍｇである。一実施形態において、好ましいカナキヌマブ用量は、毎月約２００ｍｇである。安全性への懸念が生じた場合、好ましくは投与間隔を増加させることにより、好ましくは投与間隔を２倍又は３倍にすることにより、用量を減量調整することができる。例えば約２００ｍｇを毎月又は３週間毎のレジメンを、それぞれ２ヵ月毎又は６週間毎又はそれぞれ３ヵ月毎又は９週間毎に変更することができる。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、２ヵ月毎又は６週間毎に約２００ｍｇの用量でカナキヌマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、３ヵ月毎又は９週間毎に２００ｍｇの用量でカナキヌマブの投与を受ける。

一実施形態において、カナキヌマブは、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、治療１回当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲、１５０ｍｇ～３００ｍｇの範囲、好適には治療１回当たり２５０ｍｇ、好ましくは治療１回当たり約２００ｍｇで、２週間毎に、３週間毎に、４週間毎に（毎月）、６週間毎に、隔月で（２ヵ月毎に）、９週間毎に又は年４回（３ヵ月毎に）投与される。一実施形態においてカナキヌマブは治療１回当たり２５０ｍｇが４週間毎に（毎月）投与される。

好適には、上記の用量及び投薬法は、本発明にかかるカナキヌマブの機能性断片の使用に適用される。

カナキヌマブ又はその機能性断片は、静脈内又は皮下に、好ましくは皮下に投与することができる。

本明細書に開示される投与レジメンは、限定はされないが、単剤療法又は１つ以上の抗癌療法剤との組み合わせを含めた、アジュバントセッティングで又はファーストライン、セカンドライン若しくはサードライン治療で使用される本願に開示されるあらゆるカナキヌマブ関連実施形態において適用可能である。

一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌を有する患者に対し、ゲボキズマブを１回の治療当たり約２０ｍｇ～約２４０ｍｇの範囲、好ましくは１回の治療当たり約２０ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲、好ましくは約３０ｍｇ～約１２０ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、好ましくは約６０ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲で投与することを含む。一実施形態において、患者は１回の治療当たり約３０ｍｇ～約１２０ｍｇの投与を受ける。一実施形態において、患者は１回の治療当たり約３０ｍｇ～約６０ｍｇの投与を受ける。一実施形態において、患者は１回の治療当たり約３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１８０ｍｇの投与を受ける。一実施形態において、患者は各治療を２週間毎、３週間毎、毎月（４週間毎）、６週間毎、隔月（２ヵ月毎）、９週間毎又は年４回（３ヵ月毎）に受ける。一実施形態において、患者は各治療を３週間毎に受ける。一実施形態において、患者は各治療を４週間毎に受ける。

安全性への懸念が生じた場合、好ましくは投与間隔を増加させることにより、好ましくは投与間隔を２倍又は３倍にすることにより、用量を減量調整することができる。例えば６０ｍｇを毎月又は３週間毎のレジメンを、それぞれ２ヵ月毎又は６週間毎に２倍にするか、又はそれぞれ３ヵ月毎又は９週間毎に３倍にすることができる。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、２ヵ月毎又は６週間毎に約３０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量でゲボキズマブの投与を受ける。代替的実施形態において、患者は、減量調整相において又はいかなる安全性の問題とも無関係に維持相において、又は治療相全体を通じて、３ヵ月毎又は９週間毎に約３０ｍｇ～約１２０ｍｇの用量でゲボキズマブの投与を受ける。

好適には、上記の用量及び投薬法は、本発明にかかるゲボキズマブの機能性断片の使用に適用される。

ゲボキズマブ又はその機能性断片は、静脈内又は皮下に、好ましくは静脈内に投与することができる。

本明細書に開示される投与レジメンは、限定はされないが、単剤療法又は１つ以上の抗癌療法剤との組み合わせを含めた、アジュバントセッティングで又はファーストライン、セカンドライン若しくはサードライン治療で使用される本願に開示されるあらゆるゲボキズマブ関連実施形態に適用可能である。

カナキヌマブ又はゲボキズマブが１つ以上の抗癌療法剤、例えば化学療法剤又はチェックポイント阻害薬と組み合わせて使用される場合、特に、その１つ以上の療法剤が適応癌種のＳｏＣである場合、カナキヌマブ又はゲボキズマブの投与間隔は、患者に好都合にするため組み合わせパートナーと一致するように調整することができる。通常は、１回の治療当たりのカナキヌマブ又はゲボキズマブ用量を変更する必要はない。例えば、ペンブロリズマブ、例えばＮＳＣＬＣとの組み合わせでは、カナキヌマブ２００ｍｇが３週間毎に投与される。例えばＦＯＬＦＯＸ、例えばＣＲＣとの組み合わせでは、カナキヌマブ２００ｍｇが４週間毎に投与される。

バイオマーカー
一態様において、本発明は、正常より高いＣ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルを有する患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防におけるＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用を提供する。更なる一実施形態において、この患者は喫煙者である。更なる一実施形態において、患者は現喫煙者である。典型的には、正常より高いｈｓＣＲＰレベルを呈する患者が有する可能性のある癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌としては、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌（食道癌を含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（口腔を含む）、膀胱癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、特にＰＤＡＣ及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、「Ｃ反応性タンパク質」及び「ＣＲＰ」は血清又は血漿Ｃ反応性タンパク質を指し、これは典型的には炎症に対する急性期反応の指標として使用される。それにも関わらず、ＣＲＰレベルは癌などの慢性疾患において上昇し得る。血清又は血漿中のＣＲＰレベルは、任意の濃度単位、例えば、ｍｇ／ｄｌ、ｍｇ／Ｌ、ｎｍｏｌ／Ｌで与えられ得る。ＣＲＰレベルは、種々の周知の方法、例えば、放射状免疫拡散法、電気免疫測定法、免疫比濁法（例えば、粒子（例えば、ラテックス）増強比濁イムノアッセイ）、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光イムノアッセイ、及びレーザー比濁法により測定されてもよい。ＣＲＰの検査法には、標準ＣＲＰ検査又は高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）検査（即ち、例えばイムノアッセイ又はレーザー比濁法を用いた、試料中の低レベルのＣＲＰを測定する能力のある高感度検査）が用いられ得る。様々な会社、例えば、Ｃａｌｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ－Ｑｕａｎｔ Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ等からＣＲＰレベルの検出用キットを購入してもよい。

本明細書で使用されるとき、用語「ｈｓＣＲＰ」は、高感度ＣＲＰ検査法により測定したときの血中（血清又は血漿中）のＣＲＰのレベルを指す。例えば、対象のｈｓＣＲＰレベルの定量化には、Ｔｉｎａ－ｑｕａｎｔ Ｃ反応性タンパク質（ラテックス）高感度アッセイ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が用いられてもよい。かかるラテックス増強比濁イムノアッセイは、Ｃｏｂａｓ（登録商標）プラットフォーム（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）又はＲｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ（例えば、Ｍｏｄｕｌａｒ Ｐ）アナライザーで分析されてもよい。ＣＡＮＴＯＳ試験では、ｈｓＣＲＰレベルはＲｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ Ｍｏｄｕｌａｒ ＰアナライザーでＴｉｎａ－ｑｕａｎｔ Ｃ反応性タンパク質（ラテックス）高感度アッセイ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により測定されており、これはｈｓＣＲＰレベルの測定方法として典型的に好んで用いられ得るものである。或いはｈｓＣＲＰレベルは、別の方法により、例えば承認が得られている別の付属診断キットにより測定されてもよく、その値がＴｉｎａ－ｑｕａｎｔ法により測定された値に対してキャリブレーションされてもよい。

実地の検査室は、各々が、当該検査室の正常最大ＣＲＰの計算規則に基づく、即ち当該検査室の参照標準に基づく異常（高）ＣＲＰ又はｈｓＣＲＰのカットオフ値を採用する。概して医師が実地の検査室にＣＲＰ検査の指示を出し、実地の検査室がＣＲＰ又はｈｓＣＲＰ値を決定し、当該の個別検査室が正常ＣＲＰの計算に採用している規則を用いて、つまりその参照標準に基づき正常又は異常（低又は高）ＣＲＰを報告する。従って患者が正常より高いＣ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルかどうかは、検査が行われる実地の検査室が決定し得る。

患者の少なくとも部分的炎症基盤がある他の癌の治療及び／又は予防においてカナキヌマブ又はゲボキズマブなどのＩＬ－１β抗体又はその断片が有効であるというのは、特に前記患者が正常より高いｈｓＣＲＰレベルである場合に妥当と思われる。カナキヌマブと同様に、ゲボキズマブはＩＬ－１βに特異的に結合する。ＩＬ－１βがその受容体に結合するのを直接阻害するカナキヌマブと異なり、ゲボキズマブはアロステリック阻害薬である。これはＩＬ－１βのその受容体への結合を阻害するのでなく、受容体がＩＬ－１βによって活性化されることを防ぐ。カナキヌマブと同様に、ゲボキズマブは幾つかの炎症基盤のある適応疾患において試験されており、適応となったとおりの炎症を、例えばそうした患者のｈｓＣＲＰレベルの低下によって有効に低下させることが示されている。更に利用可能なＩＣ５０値からは、ゲボキズマブはカナキヌマブよりも強力なＩＬ－１β阻害薬であるように見える。

更に、本発明は、その範囲内でＨｓＣＲＰレベルを特定の閾値まで低下させることのできる、それを下回るとより多くの少なくとも部分的炎症基盤がある癌患者が奏効例となり得る、又はそれを下回ると同じ患者が無視できる又は許容できる副作用で本発明の薬物の大きい治療効果から更に利益を得ることができる有効な投与範囲を提供する。

一態様において、本発明は、ＩＬ－１β阻害薬、例えばＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片による癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防におけるバイオマーカーとしての使用のための高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）又はＣＲＰを提供する。ｈｓＣＲＰレベルは、癌と診断されている若しくは診断未確定の癌のある患者又は癌を発症するリスクがある患者がＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片で治療されるべきかどうかの決定において意味を持つ可能性がある。一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の投与前に評価したときｈｓＣＲＰレベルが２．５ｍｇ／Ｌ以上、又は４．５ｍｇ／Ｌ以上、又は７．５ｍｇ／Ｌ以上、又は９．５ｍｇ／Ｌ以上である場合に患者はその治療及び／又は予防に適格である。

一実施形態において、本発明は、好ましくはＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与前に高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）レベルが約２．２ｍｇ／Ｌ以上、約４．２ｍｇ／Ｌ以上、約６．２ｍｇ／Ｌ以上 約１０．２ｍｇ／Ｌ以上である患者における癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用を提供する。好ましくは前記患者はｈｓＣＲＰレベルが約４．２ｍｇ／Ｌ以上である。好ましくは前記患者はｈｓＣＲＰレベルが約６．２ｍｇ／Ｌ以上である。好ましくは前記患者はｈｓＣＲＰレベルが約１０ｍｇ／Ｌ以上である。好ましくは前記患者はｈｓＣＲＰレベルが約２０ｍｇ／Ｌ以上である。更なる一実施形態において、この患者は喫煙者である。更なる一実施形態において、この患者は現喫煙者である。

一態様において本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで治療の有効性は、前記患者の先行治療と比較したｈｓＣＲＰの低下と相関する。一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、好ましくは本発明の投与レジメンに従う適正用量の前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与から約６ヵ月、又は好ましくは約３ヵ月で約５．２ｍｇ／Ｌを下回るまで、好ましくは約３．２ｍｇ／Ｌを下回るまで、好ましくは約２．２ｍｇ／Ｌを下回るまで低下している。

一態様において本発明は、患者の少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）を提供し、ここで前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、好ましくは本発明の投与レジメンに従う適正用量の前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与から６ヵ月、又は好ましくは３ヵ月で、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の初回投与直前のｈｓＣＲＰレベルと比較して少なくとも約３５％又は少なくとも約５０％又は少なくとも約６０％低下している。更に好ましくは前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、本発明の用量レジメンに従う本発明の薬物の初回投与後に少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約２５以上約３４％以下、少なくとも約３４％以上約４５％以下、少なくとも約２０％以上約３４％以下、又は少なくとも約５０％又は少なくとも約６０％低下している。

一態様において、本発明は、ＩＬ－１β阻害薬、例えばＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片による癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防におけるバイオマーカーとしてのＩＬ－６使用を提供する。ＩＬ－６レベルは、癌と診断されている若しくは診断未確定の癌のある患者又は癌を発症するリスクがある患者がＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片で治療されるべきかどうかの決定において意味を持つ可能性がある。一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の投与前に評価したときＩＬ－６レベルが約１．９ｐｇ／ｍｌ以上である、約２ｐｇ／ｍｌより高い、約２．２ｐｇ／ｍｌより高い、約２．５ｐｇ／ｍｌより高い、約２．７ｐｇ／ｍｌより高い、約３ｐｇ／ｍｌより高い、約３．５ｐｇ／ｍｌより高い場合に患者はその治療及び／又は予防に適格である。好ましくは患者はＩＬ－６レベルが約２．５ｍｇ／Ｌ以上である。

一態様において、本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで治療の有効性は、前記患者の前治療と比較したＩＬ－６の低下と相関する。一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を提供し、ここで前記患者のｈｓＣＲＰレベルは、好ましくは本発明の投与レジメンによる適正用量の前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与から約６ヵ月、又は好ましくは約３ヵ月で約２．２ｐｇ／ｍｌを下回るまで、好ましくは約２ｐｇ／ｍｌを下回るまで、好ましくは約１．９ｐｇ／ｍｌを下回るまで低下している。

一態様において本発明は、患者の癌、例えば、少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）を提供し、ここで前記患者のＩＬ－６レベルは、好ましくは本発明の投与レジメンに従う適正用量の前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の初回投与から約６ヵ月、又は好ましくは約３ヵ月で、初回投与直前のＩＬ－６レベルと比較して少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約２５以上約３４％以下、少なくとも約３４％以上約４５％以下、少なくとも約２０％以上約３４％以下、又は少なくとも約５０％又は少なくとも約６０％低下している。更に好ましくは前記患者のＩＬ－６レベルは、本発明の用量レジメンに従う本発明の薬物の初回投与後に少なくとも約３５％又は少なくとも約５０％又は少なくとも約６０％低下している。

ｈｓＣＲＰレベルの低下及びＩＬ－６レベルの低下は、治療の有効性の指標とするため、又は予後マーカーとして、個別に使用されてもよく、又は組み合わせて使用されてもよい。

血管新生の阻害
一態様において、本発明は、それを必要としている患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここでは前記患者の血管新生を阻害するため治療量が投与される。理論によって拘束されることを望むものではないが、ＩＬ－１β経路の阻害は、腫瘍成長及び腫瘍転移の鍵となるイベントである血管新生の阻害又は低減につながり得ると仮定される。臨床セッティングでは、血管新生の阻害又は低減は、腫瘍縮小、腫瘍成長がないこと（病勢安定）、転移の予防又は転移の遅延によって測定することができる。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、血管新生の阻害又は低減の態様に適用することができる。一実施形態において、１つ以上の抗癌療法剤と組み合わせて使用されるカナキヌマブ又はゲボキズマブ。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、抗Ｗｎｔ阻害薬、好ましくはバンチクツマブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＶＥＧＦ阻害薬、好ましくはベバシズマブ又はラムシルマブである。

転移の阻害
理論によって拘束されることを望むものではないが、ＩＬ－１β経路の阻害は腫瘍転移の阻害又は低減につながり得ると仮定される。これまでのところ、カナキヌマブが転移に及ぼす効果に関する報告はない。実施例１に提供されるデータは、ＩＬ－１βが転移部位と比較して原発部位で異なる転移促進機構を活性化する：乳癌細胞による内因性ＩＬ－１β産生が上皮間葉転換（ＥＭＴ）、浸潤、遊走及び臓器特異的ホーミングを促進することを実証している。腫瘍細胞が骨環境に到達すると、腫瘍細胞と骨芽細胞又は骨髄細胞との間の接触によって３つ全ての細胞型からのＩＬ－１β分泌が増加する。これらの高いＩＬ－１β濃度は、播種性腫瘍細胞から顕性転移への成長を刺激することにより骨転移性ニッチの増殖を引き起こす。カナキヌマブ又はゲボキズマブなどの抗ＩＬ－１β治療の投与により、こうした転移促進過程が阻害される。

従って、ＩＬ－１β結合抗体によるＩＬ－１βのターゲティングは、樹立された腫瘍からの新規転移の播種を防ぐこと、及び既に骨に広がった腫瘍細胞を休眠状態に保つことによる、転移に進行するリスクがある癌患者向けの新規治療手法に相当する。記載されるモデルは骨転移の研究用に設計されており、データはＩＬ－１β発現と骨ホーミングとの間の強い関連性を示しているが、これは他の部位への転移におけるＩＬ－１βの関与を除外するものではない。

従って、一態様において、本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここでは前記患者の転移を阻害するため治療量が投与される。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、転移阻害の実施形態に適用することができる。

予防
一態様において、本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の予防におけるＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用を提供する。用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、本明細書で使用されるとき、本来癌の発症リスクが高い対象における癌の発生の予防又は遅延を意味する。

理論によって拘束されることを望むものではないが、局所的又は全身性のいずれかの慢性炎症、特に局所炎症が、腫瘍の成長及び播種を促進する免疫抑制性微小環境を作り出すと仮定される。ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は慢性炎症、特にＩＬ－１β媒介性慢性炎症を低減し、それによって本来局所又は全身慢性炎症を有する対象における癌の発生を予防し、又は遅らせる。

局所又は全身慢性炎症を決定する１つの方法は、Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）のレベルを測定することによるものである。一実施形態において、本発明は、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の投与前に評価したとき４．２以上、６．５ｍｇ／Ｌ以上、８．５ｍｇ／Ｌ以上、又は１１ｍｇ／Ｌより高い高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する対象の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌（肺癌を含む）の予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、患者の肺癌、特にＮＳＣＬＣの予防におけるＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の使用を提供し、ここで前記患者は大量喫煙者である。用語「大量喫煙者」は、本明細書で使用されるとき、１日にタバコ（ｃｉｇａｒｒｅｔｓ）を少なくとも２０本、又は少なくとも３０本少なくとも３年間連続して喫煙している又は喫煙していたことがある者を指す。一実施形態において、大量喫煙者は６５歳より上である。

一実施形態において、本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌、特に肺癌、特にＮＳＣＬＣの予防におけるＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の使用を提供し、ここで前記患者は、正常より高い、好適には６ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰレベルによって指示される慢性肺炎症を有する。

予防セッティングでは、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を単剤療法として投与することが可能である。

予防セッティングでは、１回の治療当たりのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の用量が治療セッティングと同じでない可能性があり、それより低くなるものと思われる。予防用量は治療用量の半分以下、好ましくは半分になるものと思われる。予防用量間の間隔は、治療用量間の間隔と同じでないものと思われ、それより長くなるものと思われる。間隔は２倍又は３倍になるものと思われる。１回の治療当たりの用量は治療セッティングと同じであるが、投与間隔は延びるものと思われる。長い投与間隔により利便性が得られ、ひいてはコンプライアンスが高まるため、これは好ましい。１回の治療当たりの用量の低減と、投与間隔延長との両方が行われるものと思われる。

好ましい一実施形態において、カナキヌマブは、毎月、１ヵ月おき又は年４回約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇの用量で、好ましくは皮下に投与されるか、又は好ましくは毎月、１ヵ月おき又は年４回約１００ｍｇの用量で、好ましくは皮下に投与される。別の実施形態において、前記ＩＬ－１β結合抗体はゲボキズマブ又はその機能性断片である。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは約１５ｍｇ～約６０ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは毎月、１ヵ月おき又は年４回投与される。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは、毎月、１ヵ月おき又は年４回約１５ｍｇの用量で投与される。好ましい一実施形態において、ゲボキズマブは、毎月、１ヵ月おき又は年４回約３０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ゲボキズマブは皮下に投与される。一実施形態において、ゲボキズマブは静脈内に投与される。一実施形態において、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｍａｂ）又はゲボキズマブは自己注射器によって投与される。

一実施形態において、本発明にかかる予防治療を受けている患者の癌、特に肺癌の発症リスクは、好ましくは予防セッティングで本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％低下する。

ネオアジュバント
用語のネオアジュバントは、術前の放射線又は化学療法と理解される。ネオアジュバントの目的は、通常、腫瘍の切除をより容易にする又はより完全にするため腫瘍サイズを低下させることである。

慢性炎症及びＩＬ－１βは、ネオアジュバント療法に対する組織学的応答の不良及び癌の発症リスクと関連付けられている（Ｄｅｌｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ ｃａｎｃｅｒ．２０１５’１５：７８３）。理論によって拘束されることを望むものではないが、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は炎症を低減することにより、癌治療効果の改善、特に腫瘍縮小を生じさせる際の放射線療法効果又は化学療法効果の相乗化を助ける。

一態様において、本発明は、単独での、又は好ましくは放射線療法との組み合わせでの、又は１つ以上の療法剤との組み合わせでの、癌の治療における術前の使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、当該の適応癌種におけるネオアジュバントセッティングでのＳｏＣ治療である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びスパルタリズマブからなる群から好ましくは選択されるチェックポイント阻害薬、好ましくはペンブロリズマブ又はニボルマブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は化学療法剤である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は化学療法剤であり、ここで化学療法剤は、ターゲット療法に使用される薬剤ではない。

ネオアジュバント治療は通常、乳癌、胃癌、ＣＲＣ、肺癌、膵癌及び前立腺癌の治療によく用いられ、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒｂｌｙ）これらの癌は切除可能癌である。

１０％以下の残存生存腫瘍として定義される主要病理学的奏効（ＭＰＲ）は無病生存期間（ＤＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）と正の相関があることが実証されており（Ｐａｔａｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１２；Ｈｅｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ ２０１４）、従ってこれはネオアジュバント研究の代替有効性評価項目と考えられる。一実施形態において、患者はネオアジュバント治療の完了後にＭＰＲを得る可能性が少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％ある。

一実施形態において、患者は２サイクルのカナキヌマブで、各サイクルにつき３週間又は４週間治療される。一実施形態において、患者は２サイクルのゲボキズマブで、各サイクルにつき３週間又は４週間治療される。一実施形態において、１つ以上の療法剤はペンブロリズマブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤はニボルマブである。

一実施形態において、癌はＮＳＣＬＣ、好適にはステージＩ～ＩＩＩＡ切除可能（ｒｅｓｅｃｔａｂａｌ）ＮＳＣＬＣであり、ここで患者は治療未経験である。一実施形態において、本発明の薬物は、ＮＳＣＬＣのネオアジュバント治療において単独で又は１つ以上の療法剤と組み合わせて使用されることになるカナキヌマブ又はゲボキズマブ（ｇｅｖｏｌｉｚｕｍａｂ）である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は白金系化学療法（他の薬剤と組み合わせたシスプラチン又はカルボプラチン）である。一実施形態において、１つ以上の療法剤はチェックポイント阻害薬、好ましくはペンブロリズマブである。一実施形態では、約２００ｍｇカナキヌマブが１サイクル３週間で２サイクルにわたり、単独で、又はペンブロリズマブ、好ましくは約２００ｍｇと組み合わせて投与される。一実施形態において、患者は、ネオアジュバント治療の完了後にＭＰＲを得る可能性が少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％ある。

アジュバント治療
一態様において、本発明は、外科的に取り除かれた癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の再発又は再燃の予防（切除後「アジュバント化学療法」）における単独での又は１つ以上の療法剤と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

理論によって拘束されることを望むものではないが、腫瘍が外科的に取り除かれた後、手術により炎症が大幅に低下する可能性がある。ＩＬ－１β又はｈｓＣＲＰレベルはもはや正常より高値ではない。しかしながら、本発明の薬物が炎症を抑え、それによって腫瘍成長及び転移を促進するＩＬ－１β媒介性免疫抑制性腫瘍微小環境の再形成を防ぐことにより癌の再発又は再燃を予防し又は遅らせることができると予想するのは理にかなっている。更には、腫瘍が外科的に取り除かれた後、患者の免疫系は、残存腫瘍遺伝子座／細胞の排除におけるその監視機能（ｓｕｒｖｅｉｌｅｎｃｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を取り戻すことができる。炎症を低下させることにより、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は免疫系の監視機能（ｓｕｒｖｅｉｌｅｎｃｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の維持又は向上を助け、それによって癌の腫瘍再発又は再燃を予防し又は遅らせる。

一実施形態において、１つ以上の療法剤（ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）は、当該の適応癌種における標準ケアアジュバント（本発明の薬物の治療以外の）治療である。標準ケア（ＳｏＣ）アジュバント治療は癌によって異なる。好適にはＳｏＣアジュバント治療は、化学療法、放射線療法、ターゲット療法又はチェックポイント阻害薬療法である。多くの場合にアジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であり、但しアジュバントセッティングにおいてこの薬物の投与は短期間、通常は化学療法について６ヵ月以下である。通常はチェックポイント阻害薬について１２ヵ月以下である。例えばＮＳＣＬＣでは、ＳｏＣアジュバント治療はシスプラチンベースの二剤化学療法であり、通常は４サイクルかかる。例えばＲＣＣでは、ＳｏＣアジュバント治療は１年にわたるペンブロリズマブである。

一実施形態において、本発明の薬物は、患者がＳｏＣアジュバント治療、好適には化学療法又は放射線療法を完了した後に、好適には単剤として投与される。

一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブはＳｏＣアジュバント治療に併せて追加され、好ましくは患者のＳｏＣアジュバント治療の開始時に投与される。一実施形態において、ＳｏＣアジュバント治療はターゲット療法又は免疫療法である。好適にはこの組み合わせ治療は６ヵ月間～１年間継続される。

一実施形態において、患者は本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブの投与を少なくとも６ヵ月間、好ましくは少なくとも１２ヵ月間、好ましくは１２ヵ月間受ける。安全性プロファイルが良好であるため、本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブ（ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂｍ）は、ＳｏＣアジュバント治療との組み合わせ又は好ましくは単剤としてのいずれでも、１年より長く、例えば２年間、３年間若しくは５年間、又は癌の再発時若しくは再燃時まで投与することが可能である。

一実施形態において、本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、他のアジュバント治療を受けない患者又はＳｏＣアジュバント治療を完了できなかった患者において唯一の術後アジュバント治療である。化学療法又はチェックポイント阻害薬は多くの望ましくない副作用をもたらす。従って本発明は、好ましくは副作用が極めて低い又ははるかに良好に忍容される代替的な術後アジュバント治療を提供する。

アジュバントセッティングでは、本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは本発明の投与レジメン（ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎｔ）に従い投与される。単剤療法として使用されるとき、投与間隔は流動的であってもよい。例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブは負荷相及び維持相に投与されてもよく、ここで維持相の間は、より低い薬物量が与えられる。例えばカナキヌマブ又はゲボキズマブは、負荷相では術後３週間毎に又は毎月投与され得る。この投与間隔が、維持相では２倍又は３倍にされてもよい。一実施形態において、負荷相は少なくとも６ヵ月、好ましくは少なくとも１２ヵ月、好ましくは１２ヵ月である。一実施形態において、維持用量（ｍａｉｎｔａｉｎｅｎｃｅ ｄｏｓｅ）は少なくとも１２ヵ月又は少なくとも２４ヵ月、又は癌の再発時又は再燃時までである。

一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれた癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の再発又は再燃の予防（切除後「アジュバント化学療法」）における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の治療を受けている患者の無病生存期間（ＤＦＳ）は、アジュバントセッティングで本発明の治療を受けていない場合と比べて少なくとも６ヵ月又は少なくとも９ヵ月、又は少なくとも１２ヵ月長い。ＤＦＳは、無作為化日から最初に疾患再発が検出される日までの時間として定義される。一実施形態において、患者は本発明のアジュバント治療の完了後、１２週間毎にフォローアップされる。一実施形態において、最初の疾患再発の検出は、理学的検査、及び治験責任医師が決定するとおりの放射線学的腫瘍測定を含む臨床評価により行われることになる。一実施形態において、本発明の治療を受けていない患者は、いかなる治療も受けなかった。一実施形態において、本発明の治療を受けていない患者は、検査下の適応癌種に対して試験時点で考慮されたＳｏＣ治療を受けた。

通常、癌の切除後は患者は無病状態（ＤＦＳ）であり、これは癌の進行又は再発時点で終わることになる。一実施形態において、ＤＦＳ状態を失うことにおける患者のハザード比（ＨＲ）は、本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、最大約５０％、最大約７０％、又は約２０％～約３０％、約３０％～約４０％低下する。

一実施形態において、本発明の治療を受けている患者のＤＦＳは少なくとも２４ヵ月、好ましくは少なくとも４８ヵ月である。

アジュバントセッティングでは、患者は健常と見なされる。患者の利便性及びクオリティ・オブ・ライフの向上のため、カナキヌマブ又はゲボキズマブはプレフィルドシリンジによるか、又は好ましくは自己注射器により、好ましくは患者の自宅で皮下投与される。

ファーストライン治療
一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌のファーストライン治療としての使用のためのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。用語「ファーストライン治療」は、患者が１つ以上の他の療法剤による初期治療に抵抗性を生じる前に前記患者にＩＬ－１β抗体又はその機能性断片を与えることを意味する。好ましくは１つ以上の他の療法剤は、白金系単剤療法若しくは組み合わせ療法、チロシン阻害薬療法などのターゲット療法、チェックポイント阻害薬療法又はこれらの任意の組み合わせである。ファーストライン治療として、カナキヌマブ又はゲボキズマブなどのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は、単剤療法として、又は好ましくは、チェックポイント阻害薬、特にＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬、好ましくはペンブロリズマブなどの１つ以上の療法剤との組み合わせで、１つ以上の小分子化学療法剤を伴い又は伴わず患者に投与することができる。一実施形態において、ファーストライン治療として、カナキヌマブ又はゲボキズマブなどのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は、当該の癌に対する標準ケア療法との組み合わせで患者に投与することができる。好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、疾患進行時までファーストライン治療として投与される。

セカンドライン治療
一実施形態において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌のセカンド又はサードライン治療としての使用のためのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。用語「セカンド又はサードライン治療」は、１つ以上の他の療法剤治療の最中又はその後の癌進行、特に当該の癌に対するＦＤＡが承認したファーストライン療法の最中又はその後の疾患進行を有する患者にＩＬ－１β抗体又はその機能性断片が投与されることを意味する。好ましくは１つ以上の他の療法剤は、白金系単剤療法又は組み合わせ療法などの化学療法剤、チロシン阻害薬療法などのターゲット療法、チェックポイント阻害薬療法又はこれらの任意の組み合わせである。セカンド又はサードライン治療として、ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は、単剤療法として、又は好ましくは、同じ１つ以上の療法剤による先行治療の継続を含めた１つ以上の療法剤との組み合わせで患者に投与することができる。好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、疾患進行時までセカンド／サードライン治療として投与される。

継続治療
一態様において、本発明はまた、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又はカナキヌマブも提供し、ここでＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は２ライン以上の治療において患者に投与される。

理論によって拘束されることを望むものではないが、癌細胞を直接殺傷又は阻害し、それによって耐性細胞を選択する化学療法剤又はターゲット療法と異なり、本発明の薬物は腫瘍微小環境に働き掛け、薬剤耐性にはつながらないように見えることが仮定されている。更に、化学療法剤又はチェックポイント阻害薬と異なり、ゲボキズマブ又はカナキヌマブなどのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は、望ましくない副作用がはるかに少ない。患者は不耐性を生じることはないものと思われ、従って本発明の薬物の投与を継続し、及び癌治療の過程でＩＬ－１β媒介性炎症の消失又は低減の利益を継続することができる。

一実施形態において、本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、同じ患者において２、３、又は全ての癌治療ラインで使用することができる。治療ラインには、典型的には、ネオアジュバント治療、アジュバント治療、ファーストライン治療、セカンドライン治療、サードライン治療及びそれ以降の治療ラインが含まれるが、これらに限定されない。患者は通常、術後、病勢進行後、又は現在の治療に対する薬剤耐性の発生後に治療ラインを変更する。一実施形態において、本発明の薬物は、患者が現在の治療に耐性を生じた後にも継続される。一実施形態において、本発明の薬物は次の治療ラインまで継続される。一実施形態において、本発明の薬物は病勢進行後も継続される。一実施形態において、本発明の薬物は死亡まで、又は緩和ケアまで継続される。

一実施形態において、本発明は、患者の癌の再治療における使用のための本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで患者は前回の治療において同じ本発明の薬物で治療された。一実施形態において、前回の治療はネオアジュバント治療である。一実施形態において、前回の治療はアジュバント治療である。一実施形態において、前回の治療はファーストライン治療である。一実施形態において、前回の治療はセカンドライン治療である。

一実施形態において、癌は肺癌、特にＮＳＣＬＣであり、ＩＬ－１β結合抗体はカナキヌマブであり、ここでカナキヌマブは患者に投与され、ここで患者は以前の治療においてカナキヌマブで治療された。一実施形態において、以前の治療はネオアジュバント治療である。一実施形態において、以前の治療はアジュバント治療である。更なる一実施形態において、アジュバント治療は、完全な外科的切除後のステージＩＩ～ＩＩＩＡ及びＩＩＩＢ（Ｔ＞５ｃｍ Ｎ２）非小細胞肺癌患者向けである。一実施形態において、以前の治療はファーストライン治療である。更なる一実施形態において、ファーストライン治療は、局所進行又は転移性非小細胞肺癌患者の治療のための、ペンブロリズマブ及び白金系化学療法と組み合わせたカナキヌマブである。一実施形態において、以前の治療はセカンドライン治療である。更なる一実施形態において、セカンドライン治療は、カナキヌマブとの併用又は非併用でのＰＤ－（Ｌ）１阻害薬及び白金系化学療法による治療歴のある局所進行又は転移性非小細胞肺癌患者の治療のためのドセタキセルと組み合わせたカナキヌマブである。

組み合わせ
一態様において、本発明は、それを必要としている患者の癌、特に少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のための、放射線療法との組み合わせでの、細胞ベースの療法との組み合わせでの、又は１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤又は例えばチェックポイント阻害薬との組み合わせでの、又は放射線療法及び１つ以上の療法剤の両方との組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

理論によって拘束されることを望むものではないが、典型的な癌の発育には２つの段階が必要と考えられる。第一に、遺伝子改変の結果として細胞の成長及び増殖がもはや調節を受けなくなる。第二に、異常腫瘍細胞が免疫系の監視機構を逃れる。炎症は、この２つ目の段階で重要な役割を果たす。従って、炎症を制御すると、早期又はより早期に癌の発育を止めることができる。このように、ＩＬ－１β経路を遮断して炎症を低減すれば、通常は主に悪性細胞の成長及び増殖を直接阻害するものである標準ケアに加えて、全体的な利益、特に治療有効性の改善が得られるであろうことが予想される。一実施形態において、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤は、前記癌、特に少なくとも部分的炎症基盤のある癌の標準ケア薬剤である。

チェックポイント阻害薬は、ＩＬ－１β阻害薬とは異なる機構を通じて免疫系の抑制を解除する。従って標準チェックポイント阻害薬療法にＩＬ－１β阻害薬、特にＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が加わると、特に腫瘍微小環境における免疫応答が更に活性化することになる。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はニボルマブである。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はペンブロリズマブである。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はスパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤はニボルマブ及びイピリムマブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はカボザンチニブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態において、その又はそれ以上の療法剤、例えば化学療法剤はアテゾリズマブ＋ベバシズマブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はベバシズマブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ又はＸＥＬＯＸである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はＦＯＬＦＩＲＩ＋ベバシズマブ又はＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は白金系二剤化学療法（ＰＴ－ＤＣ）である。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はＭＢＧ４５３である。

一実施形態（ｅｍｂｏｄｉｕｍｅｎｔ）において、１つ以上の化学療法剤はＮＩＳ７９３である。

療法剤は、細胞傷害薬及び／又は細胞増殖抑制薬（それぞれ、悪性細胞を殺傷する薬物、又はその増殖を阻害する薬物）並びにチェックポイント阻害薬である。化学療法剤は、例えば、小分子薬剤、生物学的薬剤（例えば、抗体、細胞及び遺伝子療法、癌ワクチン）、ホルモン又は他の天然若しくは合成ペプチド若しくはポリペプチドであってもよい。一般に知られている化学療法剤としては、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ペメトレキセド、エダトレキサート）、有糸分裂阻害薬（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、タキソテール、ドセカド（ｄｏｃｅｃａｄ））、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、塩酸メクロレタミン、イホスファミド、メルファラン、チオテパ）、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシンＣ）及び／又はホルモン調節剤（例えば、アナストロゾール、タモキシフェン）が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法に使用される抗癌剤の例としては、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、アルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ロイコボリン、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、トポテカン、メルファラン（Ｌ－Ｐａｍ（登録商標））、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、ネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標））、トリプラチン、リポプラチン（Ｎａｎｏｐｌａｔｉｎ（登録商標））、サトラプラチン、ピコプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ；ＢｉＣＮＵ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標））、エダトレキサート、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、フェンレチニド、トポテカン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、９－アミノ－カンプトテシン［９－ＡＣ］、ビアントラゾール、ロソキサントロン、エトポシド、及びテニポシドが挙げられる。

一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の好ましい組み合わせパートナーは、有糸分裂阻害薬、好ましくはドセタキセルである。一実施形態において、カナキヌマブの好ましい組み合わせパートナーは、有糸分裂阻害薬、好ましくはドセタキセルである。一実施形態において、ゲボキズマブの好ましい組み合わせパートナーは、有糸分裂阻害薬、好ましくはドセタキセルである。一実施形態において、前記組み合わせは、肺癌、特にＮＳＣＬＣの治療に使用される。

一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）の好ましい組み合わせパートナーは、白金剤、好ましくはシスプラチンである。一実施形態において、カナキヌマブの好ましい組み合わせパートナーは、白金剤、好ましくはシスプラチンである。一実施形態において、ゲボキズマブの好ましい組み合わせパートナーは、白金剤、好ましくはシスプラチンである。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は白金系二重化学療法（ＰＴ－ＤＣ）である。

化学療法は、単一の抗癌剤（抗癌薬）の投与又は抗癌剤（抗癌薬）の組み合わせ、例えば、以下の、よく投与されている組み合わせ：カルボプラチン及びタキソール；ゲムシタビン及びシスプラチン；ゲムシタビン及びビノレルビン；ゲムシタビン及びパクリタキセル；シスプラチン及びビノレルビン；シスプラチン及びゲムシタビン；シスプラチン及びパクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ））；シスプラチン及びドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ））；シスプラチン及びエトポシド；シスプラチン及びペメトレキセド；カルボプラチン及びビノレルビン；カルボプラチン及びゲムシタビン；カルボプラチン及びパクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ））；カルボプラチン及びドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ））；カルボプラチン及びエトポシド；カルボプラチン及びペメトレキセドのうちの１つの投与を含み得る。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は白金系二重化学療法（ＰＴ－ＤＣ）である。

別の化学療法剤クラスは、成長促進受容体、特に、ＶＥＧＦ－Ｒ、ＥＧＦＲ、ＰＦＧＦ－Ｒ及びＡＬＫ、又はシグナル伝達形質導入経路においてこれらの下流にある、その突然変異又は過剰産生が当該部位での腫瘍の発癌をもたらす又はそれに寄与するメンバーを特異的に標的化する阻害薬、特にチロシンキナーゼ阻害薬（ターゲット療法）である。食品医薬品局（ＦＤＡ）によって肺癌のターゲット治療に承認されているターゲット療法薬の例示としては、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、アファチニブ二マレイン酸塩（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））、セリチニブ（ＬＤＫ３７８／Ｚｙｋａｄｉａ（商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標））、ブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブと組み合わされることになる１つ以上の化学療法剤は、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣを含めた肺癌の標準ケア薬剤である薬剤である。標準ケアについては、例えば、ステージＩＶ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の全身治療に関するアメリカ臨床腫瘍学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ＡＳＣＯ）ガイドライン又はステージＩ～ＩＩＩＡ切除可能非小細胞肺癌に対するアジュバント化学療法及びアジュバント放射線療法に関するアメリカ臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）ガイドラインを参照することができる。

一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブと組み合わされることになる１つ以上の化学療法剤は、白金含有薬剤又は白金系二剤化学療法（ＰＴ－ＤＣ）である。一実施形態において、前記組み合わせは、肺癌、特にＮＳＣＬＣの治療に使用される。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害薬である。好ましい一実施形態において、前記チロシンキナーゼ阻害薬はＶＥＧＦ経路阻害薬又はＥＧＦ経路阻害薬である。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はチェックポイント阻害薬、好ましくはペンブロリズマブである。一実施形態において、前記組み合わせは、肺癌、特にＮＳＣＬＣの治療に使用される。

一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブと組み合わされることになる１つ以上の療法剤はチェックポイント阻害薬である。更なる一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はニボルマブである。一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はペンブロリズマブである。更なる一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はアテゾリズマブである。更なる一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はＰＤＲ－００１（スパルタリズマブ）である。一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はデュルバルマブである。一実施形態において、前記チェックポイント阻害薬はアベルマブである。チェックポイント阻害薬としても知られる免疫チェックポイントを標的化する免疫療法が、現在、癌療法の鍵となる薬剤として浮上しつつある。免疫チェックポイント阻害薬は受容体の阻害薬又はリガンドの阻害薬であり得る。抑制性標的の例としては、共抑制分子（例えば、ＰＤ－１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）、ＰＤ－Ｌ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）、ＰＤ－Ｌ２阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体分子）、ＬＡＧ－３阻害薬（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子）、ＴＩＭ－３阻害薬（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）、共刺激分子のアクチベーター（例えば、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体分子）、サイトカイン（例えば、可溶性形態のＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）と複合体化したＩＬ－１５、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４の阻害薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体分子）又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

ＰＤ－１阻害薬
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＰＤ－１阻害薬と共に投与される。ある一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。

一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、２０１５年７月３０日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるとおりの抗ＰＤ－１抗体分子である。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はスパルタリズマブである。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子はペンブロリズマブである。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子はピジリズマブである。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子はＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、別名ＡＭＰ－５１４である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体については、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。他の例示的抗ＰＤ－１分子としては、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７／ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）及びＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）が挙げられる。

更なる公知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＰＤ－１上の同じエピトープに結合する抗体である。

一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、例えば米国特許第８，９０７，０５３号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるとおりの、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬はイムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬はＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示される）である。

ＰＤ－Ｌ１阻害薬
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＰＤ－Ｌ１阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される。

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、２０１６年４月２１日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書（全体として参照により援用される）に開示されるとおりの抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子はアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、別名ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）である。アテゾリズマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、米国特許第８，２１７，１４９号明細書（全体として参照により援用される）に開示されている。

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子はアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、別名ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子はデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、別名ＭＥＤＩ４７３６である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、米国特許第８，７７９，１０８号明細書（全体として参照により援用される）に開示されている。

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。

更なる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＰＤ－Ｌ１上の同じエピトープに結合する抗体である。

ＬＡＧ－３阻害薬
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＬＡＧ－３阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害薬は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１及びＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）から選択される。

一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害薬は抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害薬は、２０１５年９月１７日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書（全体として参照により援用される）に開示されるとおりの抗ＬＡＧ－３抗体分子である。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＢＭＳ９８６０１６である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体については、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば表Ｄに開示されるとおりの、ＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体については、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば表Ｄに開示されるとおりの、ＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。

更なる公知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＬＡＧ－３上の同じエピトープに結合する抗体である。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害薬は、例えば国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されるとおりの可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。

ＴＩＭ－３阻害薬
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＴＩＭ－３阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害薬はＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。歴史的に、ＭＢＧ４５３はＭＧＢ４５３と誤って綴られることが多い。

一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害薬は抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害薬は、２０１５年８月６日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書（全体として参照により援用される）に開示されるとおりの抗ＴＩＭ－３抗体分子である。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。

一実施形態において抗ＴＩＭ－３抗体は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬとを含むＭＢＧ４５３である。

本明細書に記載される抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により作成することができる。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば表Ｆに開示されるとおりの、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体については、国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。

更なる公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＴＩＭ－３上の同じエピトープに結合する抗体である。

ＧＩＴＲアゴニスト
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＧＩＴＲアゴニストと共に投与される。一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。

一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、２０１６年４月１４日に公開された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」と題される国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレット（全体として参照により援用される）に記載されるとおりの抗ＧＩＴＲ抗体分子である。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨと配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名ＢＭＳ ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６である。ＢＭＳ－９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば表Ｈに開示されるとおりの、ＢＭＳ－９８６１５６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、及びＭａｈｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８－１１１８（全体として参照により援用される）に開示されている。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット、及びＰｏｎｔｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６（全体として参照により援用される）に開示されている。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ－１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体については、例えば、米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。

一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）はＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、別名ＭＥＤＩ１８７３である。ＭＥＤＩ １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストについては、例えば、米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット、及びＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；７６（１４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ５６１（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＭＥＤＩ １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）のＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能性多量体化ドメイン、及び受容体結合ドメインのうちの１つ以上を含む。

更なる公知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレット（全体として参照により援用される）に記載されるものが挙げられる。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＧＩＴＲ上の同じエピトープに結合する抗体である。

一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化させるペプチドである。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合断片（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合断片）である。

ＩＬ１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と共に投与される。一部の実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。

一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａと複合体化したヒトＩＬ－１５を含む。この複合体は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに共有結合的又は非共有結合的に結合したＩＬ－１５を含み得る。詳細な実施形態において、ヒトＩＬ－１５は可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに非共有結合的に結合している。詳細な実施形態において、国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレット（全体として参照により援用される）に記載されるとおり、この組成物のヒトＩＬ－１５は表Ｉの配列番号１００１のアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａは表Ｉの配列番号１００２のアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレット（全体として参照により援用される）に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法により作成することができる。

一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）であるＡＬＴ－８０３である。ＡＬＴ－８０３については、国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質は、表Ｊに開示されるとおりの配列を含む。

一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５がＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合したもの（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）を含む。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインとは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチドの後ろにある最初のシステイン残基から始まり、前記シグナルペプチドの後ろにある４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ－１５がＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合した複合体については、国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレット（全体として参照により援用される）に開示されている。一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ ｓｕｓｈｉドメイン融合体は、表Ｊに開示されるとおりの配列を含む。

ＣＴＬＡ－４阻害薬
本発明の一態様において、ＩＬ－１β阻害薬又はその機能性断片はＣＴＬＡ－４の阻害薬と共に投与される。一部の実施形態において、ＣＴＬＡ－４阻害薬は抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその断片である。例示的抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、トレメリムマブ（旧称チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６）；及びイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））が挙げられる。

一実施形態において、本発明は、少なくとも部分的炎症基盤のある癌、例えば、肺癌、特にＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片（例えば、カナキヌマブ又はゲボキズマブ）を提供し、ここで前記ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片は１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与され、ここで前記１つ以上の化学療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ－００１（スパルタリズマブ）及びイピリムマブからなる群から好ましくは選択されるチェックポイント阻害薬である。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ－００１（スパルタリズマブ）、更に好ましくはペンブロリズマブからなる群から好ましくは選択されるＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ－１阻害薬である。更なる一実施形態において、ＩＬ－１β抗体又はその機能性断片はＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬と同じ時点で投与される。

一実施形態において、患者の癌は高ＰＤ－Ｌ１発現を有する。典型的には高ＰＤ－Ｌ１発現は、ＦＤＡが承認した検査により決定したとき５０％以上の腫瘍比率スコア（Ｔｕｍｏｒ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅ：ＴＰＳ）として定義される。一実施形態において、患者の癌は、ＦＤＡが承認した検査により決定したときＴＰＳが１％以上である。一実施形態において、患者の癌は、ＦＤＡが承認した検査により決定したときＴＰＳが１％～４９％である。一実施形態において、患者の癌は、ＦＤＡが承認した検査により決定したときＴＰＳが２５％以上、好適には２５％～４９％である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はアルペリシブ又はその薬学的塩である。アルペリシブは１日約３００ｍｇの治療有効量で投与される。一実施形態において、本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ＴＮＢＣ、頭頸部癌、扁平上皮癌、並びに限定はされないが、子宮頸癌、原発性腹膜癌、卵巣癌、子宮癌／子宮内膜癌、膣癌及び外陰癌を含めた婦人科癌からなるリストから選択される癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤（ｉｎｆｌａｍｍｔｏｒｙ ｂａｓｉｓ）のある癌の治療においてアルペリシブと組み合わせて使用される。一実施形態において、癌は好適には閉経後女性又は男性における乳癌、好適にはホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性乳癌であり、好適には癌はＰＩＫ３ＣＡ突然変異があり、好適には癌は、好適には内分泌ベースのレジメンに続く病勢進行後の進行乳癌である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はラクノツズマブ（ｌａｃｎｏｔｕｚｕｍａｂ）である。一実施形態において、１つ以上の療法剤には、チェックポイント阻害薬、好適には、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、デュルバルマブから好適には選択されるチェックポイント阻害薬が更に含まれる。一実施形態において、癌は、乳癌、特にＴＮＢＣ、子宮内膜癌、膵癌及び黒色腫から選択される。ラクノツズマブは、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、好ましくは３週間毎又は４週間毎に投与される。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標））である。一実施形態において、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、好適には新たに診断された（ｄｉａｇｏｓｅｄ）ＡＭＬであり、好適には患者は、例えばＦＤＡが承認した検査によって検出したとき、ＦＬＴ３突然変異を担持する。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤としては更に、好ましくは標準的なシタラビン及びダウノルビシン導入及びシタラビン地固めとの組み合わせでのシタラビン及びダウノルビシンが挙げられる。一実施形態において、ミドスタウリンは５０ｍｇで１日２回、好ましくは食物と一緒に経口投与される。好ましい実施形態において、ミドスタウリンは、シタラビン及びダウノルビシンによる各導入サイクルの８～２１日目及び高用量シタラビンによる各地固めサイクルの８～２１日目に５０ｍｇで１日２回、食物と一緒に経口投与される。一実施形態において、癌はＡＭＬである。一実施形態において、カナキヌマブは約２００ｍｇで４週間毎にミドスタウリンと組み合わせて投与される。一実施形態において、ゲボキズマブは約３０～１２０ｍｇで４週間毎にミドスタウリンと組み合わせて投与される。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン又はその薬学的に許容可能な塩（国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）の実施例１に記載される化合物である。一実施形態において、癌は、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺癌、頭頸部癌、ＴＮＢＣ、ＭＳＳ ＣＲＣ及び黒色腫からなるリストから選択される。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は、４－［２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－シクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシ］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド又はその薬学的に許容可能な塩（国際公開第２００７／１２１４８４ Ａ２号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）の化合物１５７）である。一実施形態において、癌は、乳癌、好ましくはＴＮＢＣ、膵癌、リンパ腫及び頭頸部肉腫からなるリストから選択される。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用阻害薬、例えば、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オン（国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレット、実施例１０２）又はその薬学的に許容可能な非共有結合性誘導体（塩、溶媒和物、水和物、錯体、共結晶を含む）、好ましくはコハク酸誘導体、例えばコハク酸共結晶である。一実施形態において、癌はＡＭＬである。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はＴＧＦ－β阻害薬、好ましくはＮＩＳ７９３である。

ＮＩＳ７９３の重鎖可変領域は、

のアミノ酸配列を有する。

ＮＩＳ７９３の軽鎖可変領域は、

のアミノ酸配列を有する。

ＮＩＳ７９３は、ＴＧＦ－β１及び２リガンドに特異的に結合して中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。一実施形態において、１つ以上の療法剤には、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｈｕｍａｂ）、ニボルマブ、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、デュルバルマブから好適には選択される１つのＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬、好適にはペンブロリズマブ、好適にはスパルタリズマブが更に含まれる。一実施形態において、癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、ＨＣＣ、ＮＳＣＬＣ、乳癌、前立腺癌、膵癌及びＲＣＣからなるリストから選択される。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はリボシクリブ又はその任意の薬学的塩である。一実施形態において、癌は、好適には閉経前／閉経周辺期又は閉経後女性における、好適には内分泌ベースの初期療法としての、好適にはアロマターゼ阻害薬と組み合わせた、乳癌、好適にはホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性乳癌、好適には進行又は転移性乳癌である。

一実施形態において、癌は、好適には閉経後女性における、好適には内分泌ベースの初期療法としての、好適にはフルベストラントと組み合わせた、乳癌、好適にはホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性乳癌、好適には進行又は転移性乳癌である。

一実施形態において、リボシクリブは６００ｍｇの用量で２１日間連続して毎日投与され、その後７日間の治療休止が続くことにより２８日間の完全な１サイクルとなる。一実施形態において、カナキヌマブは２００ｍｇで４週間毎に、リボシクリブと組み合わせて投与される。一実施形態において、ゲボキズマブは３０～１２０ｍｇで４週間毎に、リボシクリブと組み合わせて投与される。

用語「～との組み合わせで」は、２つ以上の薬物が逐次的に又は同時に投与されることと理解される。或いは、用語「～との組み合わせで」は、患者の体内でほとんどの期間にわたって有効治療濃度の薬物が重複していることが見込まれるように２つ以上の薬物が投与されることと理解される。本発明の薬物及び１つ以上の組み合わせパートナー（例えば、別の薬物、「療法剤」又は「併用剤」とも称される）は独立に、同じ時点で、又は特に組み合わせパートナーが協同的、例えば相乗的効果を示すことが可能になる時間間隔の場合に時間間隔内に個別に投与されてもよい。用語「共投与」又は「組み合わせ投与」などは、本明細書において利用されるとき、それを必要としている単一の対象（例えば、患者）への選択された組み合わせパートナーの投与を包含することが意味され、及び薬剤が必ずしも同じ投与経路又は同じ時点で投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図される。個別の実体としての患者に対し、同時に投与されるか、並行して投与されるか、又は特定の制限時間なく逐次的に投与されるかのいずれかの薬物、ここでかかる投与により、患者の体内でそれらの２つの化合物の治療上有効なレベルがもたらされ、この治療レジメンは、本明細書に記載される病態又は障害の治療において組み合わせ薬物の有益な効果を提供することになる。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。

投与、製剤及び装置
カナキヌマブは、静脈内投与、又は好ましくは皮下投与することができる。投与経路が指定される実施形態でない限り、両方の投与経路とも、本願に開示されるあらゆるカナキヌマブ関連実施形態に適用可能である。

ゲボキズマブは、皮下投与、又は好ましくは静脈内投与することができる。投与経路が指定される実施形態でない限り、両方の投与経路とも、本願に開示されるあらゆるゲボキズマブ関連実施形態に適用可能である。

カナキヌマブは、再構成用の凍結乾燥形態の医薬として調製することができる。一実施形態において、カナキヌマブは、１バイアル当たり少なくとも約２００ｍｇの薬物、好ましくは１本のバイアルに２５０ｍｇ以下、好ましくは２２５ｍｇ以下を含む再構成用の凍結乾燥形態の形態で提供される。

一態様において、本発明は、治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要としている患者の癌の治療及び／又は予防における使用のためのカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで癌は少なくとも部分的炎症基盤があり、及びカナキヌマブ又はゲボキズマブは、プレフィルドシリンジによるか、又は自己注射器によって投与される。好ましくはプレフィルドシリンジ又は自己注射器は、治療有効量の薬物の全量を収容する。好ましくはプレフィルドシリンジ又は自己注射器は２００ｍｇのカナキヌマブを収容する。好ましくはプレフィルドシリンジ又は自己注射器は２５０ｍｇのカナキヌマブを収容する。好ましくはプレフィルドシリンジ又は自己注射器は５０ｍｇのカナキヌマブを収容する。

有効性及び安全性
その良好な安全性プロファイルにより、カナキヌマブ又はゲボキズマブは患者に長期間投与することができ、ＩＬ－１β媒介性炎症を抑制する利益を付与し及び維持し得る。更に、その抗癌効果により、単剤療法で使用されても、又は１つ以上の療法剤との組み合わせで使用されても、本発明の治療がない場合と比べて、限定はされないが、ＤＦＳ、ＰＦＳ、ＯＳの持続期間の延長、ハザード比低下を含め、患者の寿命を延ばすことができる。用語「本発明の治療」は、本願で使用されるとき、本願に教示されるとおりの投与レジメンに従い投与される本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを指す。好ましくは、臨床的有効性は、３週間毎に又は毎月、好ましくは少なくとも６ヵ月間、好ましくは少なくとも１２ヵ月間、好ましくは少なくとも２４ヵ月間、好ましくは最長２年間、好ましくは最長３年間にわたって投与される２００ｍｇカナキヌマブの用量で実現する。好ましくは、それらの結果は、３週間毎に又は毎月、好ましくは少なくとも６ヵ月間、好ましくは少なくとも１２ヵ月間、好ましくは少なくとも２４ヵ月間、好ましくは最長２年間、好ましくは最長３年間にわたって投与される３０ｍｇ～１２０ｍｇゲボキズマブの用量で実現する。一実施形態において、本発明の治療は単一の治療である。一実施形態において、本発明の治療は適応癌種に対するＳｏＣ治療に重ねて追加される。ＳｏＣ治療は時間とともに展開するが、ここで使用されるとおりのＳｏＣ治療に本発明の薬物は含まれないものと理解されなければならない。

従って、一態様において本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここでは治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が患者に少なくとも６ヵ月間、好ましくは少なくとも１２ヵ月間、好ましくは少なくとも２４ヵ月間投与される。一実施形態において、癌は肺癌を除外し、特にＮＳＣＬＣを除外し、特に好適には２ヵ月以内、好ましくは１ヵ月以内に癌が切除された術後ＮＳＣＬＣを除外する。

一態様において、本発明は、患者の癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで患者の癌死亡率のハザード比は、好ましくは本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低下する。

用語「本発明の治療を受けない」は、本願全体を通じて使用されるとき、いかなる薬物の投与も全く受けなかった患者、及び本発明の薬物を含まない、その時点でＳｏＣと見なされた治療のみを受けた患者を含む。当業者であれば理解するとおり、臨床的有効性は、典型的には、本発明の治療を受けている又は受けていない同じ患者の範囲内で試験されるのでなく、むしろ治療群及びプラセボ群を含む臨床試験セッティングで試験される。

一実施形態において、患者の全生存（ＯＳ、無作為化日から任意の原因による死亡日までの時間として定義される）は、本発明の治療を受けない場合と比べて少なくとも１ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも１２ヵ月長い。一実施形態において、ＯＳは、アジュバント治療セッティングにおいて少なくとも１２ヵ月、好ましくは少なくとも２４ヵ月長い。一実施形態において、ＯＳは、ファーストライン治療セッティングにおいて少なくとも４ヵ月、好ましくは少なくとも６ヵ月、少なくとも１２ヵ月長い。一実施形態において、ＯＳは、セカンド／サードライン治療セッティングにおいて少なくとも１ヵ月、少なくとも３ヵ月、好ましくは少なくとも６ヵ月長い。

一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の全生存は、アジュバント治療セッティングにおいて少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも５年、少なくとも８年、少なくとも１０年である。一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の全生存期間は、ファーストライン治療セッティングで少なくとも６ヵ月、少なくとも１年、少なくとも３年である。一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の全生存期間は、セカンド／サードライン治療セッティングにおいて少なくとも３ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも１年である。

一実施形態において、本発明の治療を受けている患者の無増悪生存（ＰＦＳ）期間は、好ましくは本発明の治療を受けない場合と比較して少なくとも１ヵ月、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも１２ヵ月延びる。一実施形態において、ＰＦＳは、ファーストライン治療セッティングにおいて少なくとも６ヵ月、好ましくは少なくとも１２ヵ月延びる。一実施形態において、ＰＦＳは、セカンドライン治療セッティングにおいて少なくとも１ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも６ヵ月延びる。

一実施形態において、本発明の治療を受けている患者は、少なくとも３ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも１２ヵ月、又は少なくとも２４ヵ月の無増悪生存を示す。

通常、臨床的有効性は、限定はされないが、ＤＦＳ、ＰＦＳ、ＨＲ低下、ＯＳを含め、治療群とプラセボ群とを比較する臨床試験で実証することができる。プラセボ群では、患者は薬物の投与を全く受けないか、又はＳｏＣ治療を受ける。治療群では、患者は本発明の薬物を単剤療法として受けるか、又はＳｏＣ治療に追加して受けるかのいずれかである。或いはプラセボ群では患者はＳｏＣ治療を受け、治療群では患者は本発明の薬物の投与を受ける。

ＤＦＳの持続期間又は癌死亡率のＨＲ低下などの臨床アウトカムが臨床試験の統計的分析に基づく数字として記載されるとしても、本発明の薬物で同様の臨床アウトカムを実現し得るのは本発明の治療を受けている個々の患者の一部、例えば臨床試験が統計的有意性（ｐ≦０．０５））を実証しているとき患者の９５％；又は平均ＰＦＳが２４ヵ月であるなど、臨床試験が平均値を与えているとき例えば患者の５０％と思われるため、当業者であれば、主張されるとおりそれらの統計量から個々の患者に対する治療を容易に推定するであろう。

ＩＬ－１β遮断は、感染と闘うときには患者の免疫系に影響を及ぼす可能性がある。従って一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで患者が本発明の治療に起因した重篤感染症を発症するリスクは高くない。患者は、以下の状況、即ち、（ａ）患者が医学的介入を要する活動感染症を有する状況（用語「医学的介入を要する活動性感染症」とは、患者が任意の抗ウイルス医薬及び／又は任意の抗細菌医薬を１ヵ月未満又は２週間未満にわたって現在服用している又は服用していたことがある又はちょうど服用し終えたところであるものと理解される）；（ｂ）患者が潜伏結核を有する及び／又は結核歴がある状況であって、但しこれらに限定されない状況では、本発明の治療に起因した重篤感染症を発症するリスクが高いと言える。

ＩＬ－１β遮断によって免疫系の抑制に対処するためには、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片はＴＮＦ阻害薬と同時に投与されないことが注記される。好ましくはＴＮＦ阻害薬は、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）、及びＣｉｍｚｉａ（登録商標）（セルトリズマブペゴール）からなる群から選択される。また、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が別のＩＬ－１遮断薬と同時に投与されないことも注記され、ここで好ましくは前記ＩＬ－１遮断薬は、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）及びＡｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）（リロナセプト）からなる群から選択される。更に、癌の治療／予防において投与されるのは１つのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片のみである。例えばカナキヌマブがゲボキズマブと組み合わせて投与されることはない。

カナキヌマブが患者に投与されるとき、一部の患者は抗カナキヌマブ抗体（抗薬物抗体、ＡＤＡ）を生じることになるものと思われ、これは安全性及び有効性上の理由でモニタする必要がある。一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療及び／又は予防における使用のためのカナキヌマブ（ｃａｎａｉｎｕｍａｂ）を提供し、ここで患者がＡＤＡを生じる可能性は、１％未満、０．７％未満、０．５％未満、０．４％未満である。一実施形態において、抗体は、実施例１１に記載されるとおりの方法により検出される。一実施形態において、抗体検出は、カナキヌマブの初回投与から３ヵ月、６ヵ月、又は１２ヵ月の時点で実施される。

本発明により治療されることになる癌の例
ＲＣＣ
一態様において本発明は、少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のための単独又は組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで前記癌は腎細胞癌（ＲＣＣ）である。一態様において本発明は、腎細胞癌（ＲＣＣ）の治療における単独又は組み合わせでの使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片を提供する。用語「腎細胞癌（ＲＣＣ）」は、本明細書で使用されるとき、腎皮質内の腎尿細管の上皮から生じる腎臓の癌を指し、原発性腎細胞癌、局所進行腎細胞癌、切除不能腎細胞癌、転移性腎細胞癌、難治性腎細胞癌、及び／又は抗癌薬耐性腎細胞癌が含まれる。一実施形態において、ＲＣＣは腎明細胞癌である。一実施形態において、ＲＣＣは明細胞優勢型ＲＣＣである。一実施形態において、転移性ＲＣＣの治療にはゲボキズマブ又はその機能性断片が単独で又は好ましくは組み合わせで使用される。

一実施形態において、本発明は、腎細胞癌（ＲＣＣ）の治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤又はチェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される。一実施形態において、療法剤は腎細胞癌（ＲＣＣ）に対する標準ケア薬剤である。一実施形態において、１つ以上の薬剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブとインターフェロンの併用、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（登録商標））、レンバチニブメシル酸塩（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標））、ソラフェニブトシル酸塩（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、パゾパニブ塩酸塩（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））から選択される。患者の状態に応じて、上記のリストから、本発明の薬物と組み合わせることになる１、２又は３つの化学療法剤を選択することができる。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれたＲＣＣの再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、本発明の薬物は、１つ以上の療法剤と組み合わせたＲＣＣアジュバント治療において使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤はＲＣＣアジュバント治療のＳｏＣである。アジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であることが多い。外科的切除後の再燃リスクが高いＲＣＣのＳｏＣは、スニチニブ、ペンブロリズマブ（臨床試験中）、ニボルマブ＋イピリムマブ（臨床試験中）である。一実施形態において、１つ以上の療法剤はＴＫＩ、好ましくはスニチニブ又はカボザンチニブ、更に好ましくはスニチニブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、好ましくは３週間毎の投与間隔のチェックポイント阻害薬、好ましくはＰＤ１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬、好ましくはペンブロリズマブである。

一実施形態において、本発明の薬物は、外科的に取り除かれたＲＣＣの再発又は再燃の予防（アジュバント治療）において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。一実施形態において、本発明の薬物は、ＲＣＣアジュバント治療において、患者が少なくとも２サイクル、少なくとも４サイクルを受けた後又はアジュバント治療としての意図される化学療法を完了した後に単剤療法として使用され、好適には意図される化学療法はスニチニブである。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、腎細胞癌（ＲＣＣ）のファーストライン治療において単独で又は好ましくは組み合わせで使用される。好ましくは本発明の薬物は、ＲＣＣのファーストライン治療として承認されているＳｏＣ薬物の組み合わせで使用される。一実施形態において、治療は、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいた病勢進行時まで継続される。

ファーストライン全身性明細胞ＲＣＣに対する好ましい選択肢は、プアリスク患者に対するスニチニブ、パゾパニブ、ベバシズマブとインターフェロンの併用、及びテムシロリムス、中等度リスク及びプアリスク転移性ＲＣＣ患者に対するアベルマブとアキシチニブの併用、ペンブロリズマブとアキシチニブの併用、ペンブロリズマブとレンバチニブの併用、ニボルマブとイピリムマブの併用である（ＮＣＣＮガイドライン）。ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ２１４研究の結果では、スニチニブと比べてニボルマブ＋イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）がＯＲＲ及びＯＳを改善したことが実証され、これは最近になってＦＤＡが中等度リスク及びプアリスク進行未治療ＲＣＣのファーストライン治療にこの組み合わせを承認することにつながった（Ｍｏｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１８）。従って、ニボルマブとイピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）の併用は中等度リスク及びプアリスク転移性ＲＣＣ患者にとって好ましいファーストライン治療レジメンとなり得ることが予想される。明細胞優勢型ＲＣＣ患者の後続治療には、臨床ガイドラインは好ましい選択肢としてカボザンチニブ、ニボルマブ、レンバチニブとエベロリムスの併用及びアキシチニブによる治療を推奨している（Ｂａｍｉａｓ ｅｔ ａｌ ２０１７，ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ２０１８）。

第ＩＩＩ相ＭＥＴＥＯＲ試験では、セカンドライン治療として、ＶＥＧＦ、ＭＥＴ及びＡＸＬなど、チロシンキナーゼの小分子阻害薬であるカボザンチニブが探索され、ここでは先行のチロシンキナーゼ阻害薬による前治療を受けた６５８例の患者が６０ｍｇ／日の経口カボザンチニブ又は１０ｍｇ／日の経口エベロリムスに無作為化（１：１）された。行われた研究に基づけば、明細胞転移性ＲＣＣ患者に対する先行の抗血管新生療法が奏効しなかった後の好ましい後続ラインの治療選択肢として、一般にカボザンチニブ又は免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブが推奨される（Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ ２０１７）。腫瘍微小環境におけるＶＥＧＦ及びＩＬ－１βシグナル伝達の二重遮断には、血管新生の減少及び免疫応答の調節による相乗的抗腫瘍効果の可能性があるため、本研究で転移性ＲＣＣ患者にゲボキズマブとの組み合わせのバックボーンとして血管新生に関与するチロシンキナーゼの阻害薬であるカボザンチニブを使用することは妥当である。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、腎細胞癌（ＲＣＣ）のセカンド又はサードライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒｅ ｍｏｒｅ）療法剤と組み合わせて使用される。セカンドライン又はサードラインＲＣＣ、詳細には（ｐａｒｔｃｕｌａｒｌｙ）明細胞優勢型ＲＣＣに承認されている薬物としては、カボザンチニブ、ニボルマブ、レンバチニブとエベロリムスの併用、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ及びエベロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒｅ ｍｏｒｅ）療法剤はカボザンチニブである。一実施形態において、治療は、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいた病勢進行時まで継続される。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、ＲＣＣの治療に適用することができる。

一実施形態において、本発明は、ＲＣＣの治療におけるカボザンチニブの組み合わせでの使用のための本発明の薬物を提供し、ここでＲＣＣは進行セカンド又はサードライン転移性ＲＣＣであり、好ましくは明細胞成分を有する。好ましい一実施形態において、患者は１又は２ラインの全身治療を受けており、好ましくは少なくとも１ラインの治療は少なくとも４週間にわたる抗血管新生療法（単剤又は組み合わせ）を含まなければならず、好ましくはこの治療ラインの間にＸ線像上の進行を伴う。１つにおいて患者はカボザンチニブの投与歴がない。一実施形態において、患者はｍＲＣＣ治療のための全身療法を３ライン以上受けていない。一実施形態において、患者は血清ｈｓ－ＣＲＰレベルが７ｍｇ／Ｌ以上又は好ましくは１０ｍｇ／Ｌ以上である。一実施形態において、カボザンチニブは６０ｍｇで１日１回、２８日サイクルで経口投与される。カナキヌマブは２８日サイクルの２００ｍｇで投与され、又はゲボキズマブは２８日サイクルの３０ｍｇ～１２０ｍｇで投与される。患者は、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｂｌｙ）ＲＥＣＩＳＴ１．１による病勢進行時まで治療を受け続けることになる。

ＣＲＣ
一態様において、本発明は、少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のための単独又は組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ、好適にはカナキヌマブを提供し、ここで前記癌は結腸直腸癌（ＣＲＣ）である。一態様において、本発明は、結腸直腸癌の治療における使用のための単独又は組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。用語「結腸直腸癌（ＣＲＣ）」、別名大腸癌又は結腸癌又は直腸癌は、本明細書で使用されるとき、結腸及び／又は直腸、特に結腸及び／又は直腸の上皮から生じる新生物を意味し、結腸腺癌、直腸腺癌、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）、進行結腸直腸癌、難治性結腸直腸癌、難治性転移性マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、及び／又は抗癌薬耐性結腸直腸癌が含まれる。最大２５％の患者が診察時に転移性疾患と診断され、５０％の患者が続いて生存中のある時点で転移を発症し得る。

一実施形態において、本発明は、ＣＲＣの治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤又はチェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される。一実施形態において、療法剤はＣＲＣに対する標準ケア薬剤である。化学療法剤は、イリノテカン塩酸塩（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、５－ＦＵ（フルオロウラシル）、ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、ＦＵ－ＬＶ／ＦＬ（５－ＦＵ＋ロイコボリン）、トリフルリジン／チピラシル塩酸塩（Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（ロイコボリン、５－フルオロウラシル［５－ＦＵ］、オキサリプラチン、イリノテカン）、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン、５－ＦＵ、オキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン、５－ＦＵ、イリノテカン）、ＣａｐｅＯｘ（カペシタビン＋オキサリプラチン）、ＸＥＬＩＲＩ（カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））＋イリノテカン塩酸塩）、ＸＥＬＯＸ（カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））＋オキサリプラチン）、ＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ＦＯＬＦＩＲＩ＋ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ＦＯＬＦＩＲＩ＋セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、及びＦＯＬＦＩＲＩ＋Ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）から選択される。患者の状態に応じて、上記のリストから、ゲボキズマブ又はカナキヌマブと組み合わせることになる１、２又は３つの療法剤を選択することができる。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤は一般的な細胞傷害性薬剤であり、ここで好ましくは前記一般的な細胞傷害性薬剤は、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、カペシタビン、５－フルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチンからなるリストから選択される。

通常、初期ＣＲＣ療法には、フルオロウラシルとオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）、フルオロウラシルとイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）、又はカペシタビンとオキサリプラチン（ＸＥＬＯＸ）を組み合わせる二剤化学療法レジメンの細胞傷害性バックボーンが関わる。典型的には先行的に化学療法と組み合わせたベバシズマブが推奨される。野生型ＲＡＳ腫瘍患者には、抗ＥＧＦＲ薬剤（セツキシマブ及び／又はパニツムマブ）が、バックボーン化学療法と組み合わせた初期生物製剤療法の別の選択肢に相当する。

抗ＥＧＦＲ療法のセツキシマブ及びパニツムマブはＲａｓ野生型腫瘍を有する患者に限られるが、一方ベバシズマブはＲａｓ突然変異状態に関係なく投与され得る。

用語「ＦＯＬＦＯＸ」は、本明細書で使用されるとき、オキサリプラチン、その薬学的に許容可能な塩、及び前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つのオキサリプラチン化合物と；５－フルオロウラシル、その薬学的に許容可能な塩、及び前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つの５－フルオロウラシル（別名５－ＦＵ）化合物と；フォリン酸（別名ロイコボリン）、レボホリナート（フォリン酸のレボアイソフォーム）、前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、及び前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つのフォリン酸化合物とを含む組み合わせ療法（例えば、化学療法）を指す。用語「ＦＯＬＦＯＸ」は、本明細書で使用されるとき、これらの構成成分の任意の特定の量又は投与レジメンに限定されることは意図されない。

用語「ＦＯＬＦＩＲＩ」は、本明細書で使用されるとき、イリノテカン、その薬学的に許容可能な塩、及び前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つのイリノテカン化合物と；５－フルオロウラシル、その薬学的に許容可能な塩、及び前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つの５－フルオロウラシル（別名５－ＦＵ）化合物と；フォリン酸（別名ロイコボリン）、レボホリナート（フォリン酸のレボアイソフォーム）、前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、及び前述のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１つの化合物とを含む組み合わせ療法（例えば、化学療法）を指す。用語「ＦＯＬＦＩＲＩ」は、本明細書で使用されるとき、これらの成分の任意の特定の量又は投与レジメンに限定されることは意図されない。むしろ、本明細書で使用されるとき、「ＦＯＬＦＩＲＩ」には、その成分の任意の量及び投与レジメンでのあらゆる組み合わせが含まれる。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はＶＥＧＦ阻害薬（例えば、ＶＥＧＦＲのうちの１つ以上（例えば、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、又はＶＥＧＦＲ－３）又はＶＥＧＦの阻害薬）である。

癌、特に部分的炎症基盤のある癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブと組み合わせて使用することのできる例示的ＶＥＧＦＲ経路阻害薬としては、例えば、ベバシズマブ（別名ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ又はＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、及びｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））が挙げられる。好ましい（ｐｒｅｆｅｒａｒｒｅｄ）一実施形態において、ＶＥＧＦ阻害薬（ｉｎｉｂｉｔｏｒ）はベバシズマブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はＦＯＬＦＩＲＩ＋ベバシズマブ又はＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブ又はＸＥＬＯＸ＋ベバシズマブである。

一実施形態において、１つ以上の療法剤、例えば薬剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びスパルタリズマブ（ＰＤＲ－００１）からなる群から好ましくは選択されるチェックポイント阻害薬、好ましくはＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬である。好ましい一実施形態において、１つ以上の療法剤はペンブロリズマブである。好ましい一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はニボルマブである。

好ましい一実施形態において、１つ以上の療法剤はアテゾリズマブである。更に好ましい一実施形態（ｅｍｂｏｄｉｕｍｅｎｔ）において、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤はアテゾリズマブ及びコビメチニブである。

好ましい一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はラムシルマブである。好ましい一実施形態において、前記患者は転移性ＣＲＣを有する。

好ましい一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はｚｉｖ－アフリベルセプトである。好ましい一実施形態において、前記患者は転移性ＣＲＣを有する。

好ましい一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害薬である。一実施形態において、前記チロシンキナーゼ阻害薬はＥＧＦ経路阻害薬、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒｂｙｌ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害薬である。一実施形態において、前記ＥＧＦＲ阻害薬はセツキシマブである。一実施形態において、前記ＥＧＦＲ阻害薬はパニツムマブである。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれたＣＲＣの再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、本発明の薬物はＣＲＣアジュバント治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤はＣＲＣアジュバント治療のＳｏＣである。アジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であることが多い。一実施形態において、カナキヌマブ又はゲボキズマブはＣＲＣアジュバント治療においてフルオロピリミジン及びオキサリプラチンと組み合わせて使用される。

一実施形態において、本発明の薬物は、外科的に取り除かれたＣＲＣの再発又は再燃の予防（アジュバント治療）において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。一実施形態において、本発明の薬物は、ＣＲＣアジュバント治療において、患者が少なくとも２サイクル、少なくとも４サイクルを受けた後又はアジュバント治療としての意図される化学療法を完了した後に単剤療法として使用され、好適には意図される化学療法はフルオロピリミジン及びオキサリプラチンである。

一実施形態において、本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ＣＲＣのファーストライン治療において単独で又は好ましくは組み合わせで使用される。好ましくは本発明の薬物は、ＣＲＣのファーストライン治療として承認されているＳｏＣ薬物の組み合わせで使用される。現行の治療は、フルオロピリミジン（５－フルオロウラシル又はカペシタビン）、ロイコボリン（又はレボロイコボリン）をオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ又はＸＥＬＯＸレジメンで）又はイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ又はＸＥＬＩＲＩレジメンで）のいずれかと組み合わせる二剤化学療法レジメンの細胞傷害性バックボーンによるものである。

ベバシズマブ、セツキシマブ、及びパニツムマブは、Ｋ－ＲＡＳ野生型ｍＣＲＣのファーストライン治療に対してバックボーン化学療法と組み合わせて現在適応されている唯一のターゲット療法である。

Ｋ－Ｒａｓ野生型腫瘍を有するファーストラインｍＣＲＣ患者における現行の標準ケアは、ＦＯＬＦＯＸ又はＦＯＬＦＩＲＩのいずれかとの組み合わせでの、セツキシマブ又はベバシズマブである。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ＣＲＣのセカンド又はサードラインにおいて、単独で又は好ましくは１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒｅ ｍｏｒｅ）療法剤と組み合わせて使用される。セカンドラインｍＣＲＣの治療には、患者がファーストラインでＦＯＬＦＯＸベース又はＸＥＬＯＸベースのレジメンによって治療されたならば、次にセカンドラインではＦＯＬＦＩＲＩを使用すべきであるなど、化学療法バックボーンを切り替えることが推奨される。或いは、ファーストラインセッティングでＦＯＬＦＩＲＩが使用されたならば、次にセカンドラインではＦＯＬＦＯＸ又はＸＥＬＯＸが好ましいパートナーとなるであろう。複数のセカンドライン研究により、化学療法にベバシズマブなどの抗血管新生剤を追加することの利益が実証されている。これらのデータによりベバシズマブの適応が更に拡がり、ファーストラインベバシズマブ含有レジメンで進行したセカンドライン患者の治療における使用が可能となった。

免疫チェックポイント阻害薬（ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ニボルマブとイピリムマブの併用）は、フルオロピリミジン（５－ＦＵ又はカペシタビン）、オキサリプラチン、及びイリノテカンによる治療後に（即ち２ラインの治療後に）進行した高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）ｍＣＲＣの治療に適応される。

一実施形態において、ゲボキズマブ又はカナキヌマブはファーストラインｍＣＲＣ治療において使用され、ここで患者は、転移を意図した全身治療歴がなく、且つアジュバント療法歴（放射線増感剤を除く）がない。一実施形態において、ファーストラインｍＣＲＣを有する患者はｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以上である。一実施形態において、ファーストラインｍＣＲＣを有する患者はｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ未満である。ＲＤＥのゲボキズマブを投与されたパート１ａ／１ｂの登録対象が、パート２の対象の数及び分析に組み入れられることになる。一実施形態において、ゲボキズマブ又はカナキヌマブはＦＯＬＦＯＸ及びベバシズマブと組み合わせて使用される。ベバシズマブは２８日サイクルの１及び１５日目に５ｍｇ／ｋｇ ＩＶで投与。ＦＯＬＦＯＸ（別名、修正ＦＯＬＦＯＸ６）：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２ ＩＶ、ロイコボリン（フォリン酸）４００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ、及びボーラス５－フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２ ＩＶの後、続いて２４００ｍｇ／ｍ２で４６時間持続注入として２８日サイクルの１及び１５日目に投与。治療は、好ましくはＲＥＣＩＳＴ１．１による病勢進行時まで継続される。

一実施形態において、ゲボキズマブ又はカナキヌマブはセカンドラインｍＣＲＣにおいて使用され、ここで患者は転移性疾患セッティングにおいて１つの先行する化学療法ライン中に進行したか、又はそれを忍容できなかった。一実施形態において、セカンドラインｍＣＲＣを有する患者はｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以上である。一実施形態において、セカンドラインｍＣＲＣを有する患者はｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ未満である。一実施形態において、前のラインの化学療法は、少なくともフルオロピリミジン及びオキサリプラチンを含む。オキサリプラチンの再投薬が許容され、これは転移性疾患に対するファーストラインレジメンの一部と見なされる。初期オキサリプラチン治療及び後続の再投薬は、両方とも１つのレジメンと見なされる。一実施形態において、患者はイリノテカンへの曝露歴はない。一実施形態において、患者はジルベール症候群の病歴を有さず、又は以下の遺伝子型：ＵＧＴ１Ａ１＊６／＊６、ＵＧＴ１Ａ１＊２８／＊２８、又はＵＧＴ１Ａ１＊６／＊２８のいずれも有しない。一実施形態において、ゲボキズマブ又はカナキヌマブはＦＯＬＦＩＲＩ及びベバシズマブと組み合わせて使用される。ベバシズマブは２８日サイクルの１及び１５日目に５ｍｇ／ｋｇ ＩＶで投与。ＦＯＬＦＩＲＩ：イリノテカン１８０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ、ロイコボリン（フォリン酸）４００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ、及びボーラス５－フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２ ＩＶの後、続いて２４００ｍｇ／ｍ２で４６時間持続注入として２８日サイクルの１及び１５日目に投与。カナキヌマブは２８日サイクルの２００ｍｇで投与されるか、又はゲボキズマブは２８日サイクルの３０ｍｇ～１２０ｍｇで投与される。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、ＣＲＣの治療に適用することができる。

胃癌
一態様において本発明は、胃癌の治療における単独又は組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｍ）での使用のための単独又は組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｍ）でのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又はカナキヌマブを提供する。

本明細書で使用されるとき、用語「胃癌」は、胃癌及び食道癌（胃食道癌）、特に食道下部癌を包含し、原発性胃癌、転移性胃癌、転移性食道癌、難治性胃癌、切除不能胃癌、切除不能食道癌、及び／又は抗癌薬耐性胃癌を指す。用語「胃癌」には、食道遠位部、胃食道接合部及び／又は胃の腺癌が含まれる。好ましい実施形態において、胃癌又は食道癌は胃食道癌である。一実施形態において、転移性胃癌の治療にはゲボキズマブ又はカナキヌマブが使用される。

一実施形態において、本発明は、胃癌の治療における使用のための本発明の薬物、好適にはゲボキズマブ又はカナキヌマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤と組み合わせて投与される。一実施形態において、療法剤、例えば化学療法剤は、胃癌に対する標準ケア薬剤である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、カルボプラチン＋パクリタキセル（タキソール（登録商標））、シスプラチン＋５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ＥＣＦ（エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、シスプラチン、及び５－ＦＵ）、ＤＣＦ（ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、シスプラチン、及び５－ＦＵ）、シスプラチン＋カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、オキサリプラチン＋５－ＦＵ、オキサリプラチン＋カペシタビン、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ＦＵ－ＬＶ／ＦＬ（５－フルオロウラシル＋ロイコボリン）、及びＸＥＬＩＲＩ（カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））＋イリノテカン塩酸塩）からなる群から選択される。患者の状態に応じて、上記のリストから、ゲボキズマブ又はカナキヌマブと組み合わせることになる１、２又は３つの療法剤を選択することができる。

切除不能又は転移性胃腺癌及び／又は胃食道接合部腺癌を有する患者は、緩和的化学療法ベースの治療のみの候補である。ファーストライン治療としては、白金剤（シスプラチン、オキサリプラチン、又はカルボプラチン）及びフルオロピリミジン系薬（５－フルオロウラシル［５－ＦＵ］、カペシタビン）が挙げられ、時にアントラサイクリン（ドキソルビシン又はエピルビシン）又はタキサン（パクリタキセル又はドセタキセル）などの第３の薬物の追加を伴う（Ｐｅｒｉｃａｙ ２０１６）。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、アントラサイクリンとの併用又は非併用での、タキサンとの併用又は非併用での、白金剤及びフルオロピリミジン系薬である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はラムシルマブ（ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）－２に対する完全ヒトｍＡｂ）である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はトラスツズマブである。

一実施形態において、１つ以上（ｏｎｅ ｏｒ ｏｒｅ）の化学療法剤はパクリタキセルである。一実施形態において、１つ以上（ｏｎｅ ｏｒ ｏｒｅ）の化学療法剤はラムシルマブである。一実施形態において、１つ以上（ｏｎｅ ｏｒ ｏｒｅ）の化学療法剤はパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅ）及びラムシルマブである。更なる一実施形態において、前記組み合わせは転移性胃食道癌のセカンドライン治療に使用される。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はチェックポイント阻害薬であり、ここで好ましくはＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬であり、ここで好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びスパルタリズマブ（ＰＤＲ－００１）からなる群から選択される。一実施形態において、１つ以上の療法剤はペンブロリズマブである。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はニボルマブである。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はニボルマブ＋イピリムマブである。更なる一実施形態において、前記組み合わせは転移性胃食道癌のファースト又はセカンドライン治療に使用される。

一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれた胃癌の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、本発明の薬物は胃アジュバント治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は胃アジュバント治療のＳｏＣである。アジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であることが多い。一実施形態において、胃アジュバント治療の１つ以上の療法剤は、白金剤（シスプラチン、オキサリプラチン、又はカルボプラチン）及びフルオロピリミジン系薬（５－フルオロウラシル［５－ＦＵ］、カペシタビン）である。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。一実施形態において、本発明の薬物は、外科的に取り除かれた胃癌の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。一実施形態において、本発明の薬物は、胃アジュバント治療において、患者が少なくとも２サイクル、少なくとも４サイクルを受けた後又はアジュバント治療としての意図される化学療法を完了した後に単剤療法として使用され、好適には意図される化学療法は白金剤及びフルオロピリミジン系薬である。

一実施形態において、本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、胃癌のファーストライン治療において単独で又は好ましくは組み合わせで、好ましくは１つ以上の療法剤、好ましくは胃癌のファーストライン治療として承認されているＳｏＣ薬物と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤はトラスツズマブである。トラスツズマブは、Ｈｅｒ－２陽性転移性胃癌のファーストライン治療として（アントラサイクリン系薬を併用せず化学療法との組み合わせで）適応される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は白金剤及びフルオロピリミジン系薬である。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、胃癌のセカンド又はサードラインにおいて単独で又は好ましくは１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒｅ ｍｏｒｅ）療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒｅ ｍｏｒｅ）療法剤はラムシルマブである。ラムシルマブは現在、単剤としても、又はパクリタキセルとの組み合わせでも、セカンドライン転移性胃食道接合部腺癌及び胃腺癌の標準治療選択肢として採用されている。一実施形態において、１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒｅ ｍｏｒｅ）療法剤はペンブロリズマブ（ｐｅｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）である。フルオロピリミジン含有及び白金含有化学療法、及び適切な場合にはＨＥＲ２－ターゲット療法を含む２ライン以上の先行する療法中又はその後に病勢進行のあるＰＤ－Ｌ１［複合陽性スコア（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｃｏｒｅ：ＣＰＳ）≧１］転移性胃食道癌に対するペンブロリズマブ。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、胃癌の治療に適用することができる。

一実施形態において、ゲボキズマブ又はカナキヌマブは転移性胃食道癌のセカンドライン治療に使用され、ここで患者は、ファーストライン全身療法中に進行したか、又はそれを忍容できなかった、典型的に扁平上皮胃癌又は典型的に未分化胃癌ではない、局所進行、切除不能又は転移性胃腺癌又は胃食道接合部腺癌を有する。一実施形態において、ファーストライン全身療法は、アントラサイクリン（エピルビシン又はドキソルビシン）との併用又は非併用での、任意の白金／フルオロピリミジン二剤併用である。一実施形態において、患者は他の化学療法を受けたことがない。一実施形態において、患者は、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲシグナル伝達経路を標的とするいかなる先行全身療法も受けたことがない。他の先行するターゲット療法は、無作為化の少なくとも２８日前に中止された場合には許容される。一実施形態（ｅｍｂｏｉｄｍｅｎｔ）において、患者は血清ｈｓ－ＣＲＰレベルが１０ｍｇ／Ｌ以上である。一実施形態において、ゲボキズマブ又はカナキヌマブはパクリタキセル及びラムシルマブと組み合わされる。ラムシルマブは２８日サイクルの１及び１５日目に８ｍｇ／ｋｇ ＩＶで投与される。パクリタキセルは２８日サイクルの１、８、及び１５日目に８０ｍｇ／ｍ２ ＩＶで投与される。カナキヌマブは２８日サイクルの２００ｍｇで投与されるか、又はゲボキズマブは２８日サイクルの３０ｍｇ～１２０ｍｇで投与される。患者は、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｂｌｙ）ＲＥＣＩＳＴ１．１による病勢進行時まで治療を受け続けることになる。

黒色腫
一態様において本発明は、黒色腫の治療における使用のためのＩＬ－１β抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又はその機能性断片、好適にはカナキヌマブ又はその機能性断片を提供する。用語「黒色腫」には「悪性黒色腫」及び「皮膚黒色腫」が含まれ、本明細書で使用されるとき、神経堤に由来するメラニン細胞から生じる悪性腫瘍を指す。ほとんどの黒色腫は皮膚に生じるが、また粘膜表面から生じることも、又は神経堤細胞が遊走する他の部位に生じることもある。本明細書で使用されるとき、用語「黒色腫」には、原発性黒色腫、局所進行黒色腫、切除不能黒色腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異黒色腫、ＮＲＡＳ変異黒色腫、転移性黒色腫（切除不能又は転移性ＢＲＡＦ Ｖ６００変異黒色腫を含む）、難治性黒色腫（再発性又は難治性ＢＲＡＦ Ｖ６００変異黒色腫を含む（例えば、前記黒色腫はＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ組み合わせ療法が奏効しなかった後に再発し又はＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ組み合わせ療法に対して難治性である）、抗癌薬耐性黒色腫（ＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ組み合わせ治療に耐性のＢＲＡＦ変異黒色腫を含む）及び／又は癌免疫学（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｃｙ）（ＩＯ）難治性黒色腫が含まれる。一実施形態では、ゲボキズマブ又はカナキヌマブは転移性黒色腫の治療において単独で又は好ましくは組み合わせで使用される。

ＩＬ－１β前駆体を発現する腫瘍細胞は、不活性前駆体を活性サイトカインにプロセシングするために、初めにカスパーゼ－１を活性化しなければならない。カスパーゼ－１の活性化には、ヌクレオチド結合ドメイン及びロイシンリッチリピート含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームによるプロカスパーゼ－１の自触媒作用が必要である（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．（２００９）．Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２７，５１９－５５０）。後期ヒト黒色腫細胞では、ＮＬＲＰ３インフラマソームの構成的活性化による自然分泌型活性ＩＬ－１βが観察される（Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８５，６４７７－６４８８）。ヒト血中単球と異なり、これらの黒色腫細胞は外因性刺激を必要としない。対照的に、中間期黒色腫細胞でのＮＬＲＰ３機能は、活性ＩＬ－１βを分泌するためにＩＬ－１αによるＩＬ－１受容体の活性化を必要とする。黒色腫細胞からのＩＬ－１βの自然分泌は、カスパーゼ－１の阻害又はインフラマソーム成分ＡＳＣに対する低分子干渉ＲＮＡの使用によって減少した。黒色腫細胞培養物からの上清はマクロファージ走化性を増強し、インビトロ血管新生を促進したが、これらは両方とも、黒色腫細胞をカスパーゼ－１阻害薬又はＩＬ－１受容体遮断薬で前処理することにより防止された（Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８５，６４７７－６４８８）。更に、ヒト黒色腫腫瘍試料のスクリーニングでは、ＩＬ－１βについて、１６例中１４例の生検に１，０００を超えるコピー数が存在し、一方でいずれにもＩＬ－１αの発現はなかった（Ｅｌａｒａｊ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２，１０８８－１０９６。まとめると、これらの知見からは、ヒト黒色腫の発症及び進行にＩＬ－１媒介性自己炎症、特にＩＬ－１βが寄与するものとして関係付けられる。

一実施形態において、本発明は、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤、例えばチェックポイント阻害薬と組み合わせた黒色腫の治療における使用のための本発明の薬物、好適にはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、療法剤は黒色腫に対する標準ケア薬剤である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、タリモジーン・ラハーパレプベック（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））、（ｐｅｇ）インターフェロンα－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標）／Ｓｙｌａｔｒｏｎ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））＋ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、コビメチニブ＋ベムラフェニブ、ビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））＋エンコラフェニブ（Ｂｒａｆｔｏｖｉ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））＋イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））から選択される。黒色腫の治療用に現在開発中の他の医薬としては、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）＋ダブラフェニブ＋トラメチニブ、ペンブロリズマブ＋ダブラフェニブ＋トラメチニブ、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））及びアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））＋ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。患者の状態に応じて、上記のリストから、ゲボキズマブ又はカナキヌマブと組み合わせることになる１、２又は３つの療法剤を選択することができる。免疫療法は、従来の治療が無効である患者を含め、黒色腫癌患者に大きい利益をもたらす。２つのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用阻害薬ペンブロリズマブ及びニボルマブは、黒色腫における使用が承認されている。しかしながら、結果が示すところによれば、単剤ＰＤ－１阻害薬で治療された患者の多くが治療から十分な利益を得ていない。追加的な１つ以上の化学療法剤と組み合わせれば、通常、治療有効性は向上し得る。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はニボルマブである。

一実施形態において、１つ以上の療法剤（ｃｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）はイピリムマブである。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はニボルマブ及びイピリムマブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はトラメチニブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はダブラフェニブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はトラメチニブ及びダブラフェニブである。更なる一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はトラメチニブ及びダブラフェニブ、＋ペンブロリズマブ又はスパルタリズマブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はペンブロリズマブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はアテゾリズマブである。

一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））＋ベバシズマブである。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれた黒色腫の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、本発明の薬物は黒色腫アジュバント治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は黒色腫アジュバント治療におけるＳｏＣ薬物である。アジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であることが多い。

一実施形態において、カナキヌマブ又はゲボキズマブは、外科的に取り除かれた黒色腫の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。一実施形態において、カナキヌマブ又はゲボキズマブは、黒色腫アジュバント治療において、患者が少なくとも２サイクル、少なくとも４サイクルを受けた後又はアジュバント治療としての意図される化学療法を完了した後に単剤療法として使用される。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、黒色腫のファーストライン治療において単独で又は好ましくは組み合わせで使用される。好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、黒色腫のファーストライン治療として承認されているＳｏＣ薬物の組み合わせで使用される。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、黒色腫のセカンド又はサードライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒｅ ｍｏｒｅ）療法剤と組み合わせて使用される。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、黒色腫の治療に適用することができる。

膀胱癌
一態様において本発明は、膀胱癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又はカナキヌマブを提供する。用語「膀胱癌」は、本明細書で使用されるとき、膀胱移行上皮癌、尿路上皮（細胞）癌、即ち、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌及び尿道癌を指す。この用語には、筋層非浸潤（ＮＭＩ）又は表在形態、並びに筋層浸潤（ＭＩ）型への言及が含まれる。この用語には、３つの主要なタイプの膀胱癌：尿路上皮癌、扁平上皮癌、又は腺癌が含まれる。また、この用語には、原発性膀胱癌、局所進行膀胱癌、切除不能膀胱癌、転移性膀胱癌、難治性膀胱癌、再発膀胱癌及び／又は抗癌薬耐性膀胱癌への言及も含まれる。

最近の研究では、炎症が膀胱癌の形成及び発育と関連付けられている（Ｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７）。

一実施形態では、ゲボキズマブ又はカナキヌマブが転移性膀胱癌の治療において単独で又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、膀胱癌の治療に適用することができる。

膀胱癌の治療レジメンには、初期の膀胱癌に対する膀胱内療法並びに放射線療法を伴う及び伴わない化学療法が含まれる。

一実施形態において、本発明は、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤又は例えばチェックポイント阻害薬と組み合わせた膀胱癌の治療における使用のための本発明の薬物、好適にはゲボキズマブ又はカナキヌマブを提供する。一実施形態において、療法剤は膀胱癌に対する標準ケア薬剤である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、シスプラチン、シスプラチン＋フルオロウラシル（５－ＦＵ）、マイトマイシン＋５－ＦＵ、ゲムシタビン＋シスプラチン、ＭＶＡＣ（メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、＋シスプラチン）、ＣＭＶ（シスプラチン、メトトレキサート、及びビンブラスチン）、カルボプラチン＋パクリタキセル又はドセタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、５－ＦＵ、メトトレキサート、ビンブラスチン、イホスファミド、ペメトレキセド、チオテパ、バルルビシン、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））及びニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））から選択される。患者の状態に応じて、上記のリストから、ゲボキズマブ又はカナキヌマブと組み合わせることになる１、２又は３つの化学療法剤を選択することができる。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はチェックポイント阻害薬であり、ここで好ましくはＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬であり、ここで好ましくは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びスパルタリズマブ（ＰＤＲ－００１）からなる群から選択され、好ましくはニボルマブ又は好ましくはペンブロリズマブである。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれた膀胱癌の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、本発明の薬物は膀胱アジュバント治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は膀胱アジュバント治療のＳｏＣである。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。アジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であることが多い。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、好適には３～４治療サイクルの、成長因子の補助を伴うメトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン及びシスプラチン（別名ＤＤＭＶＡＣ（ドーズデンスなメトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン及びシスプラチン）である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、好適には４サイクルの、ゲムシタビン及びシスプラチンである。一実施形態において、本発明の薬物は、外科的に取り除かれた膀胱癌の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。一実施形態において、本発明の薬物は、膀胱アジュバント治療において、患者が少なくとも２サイクル、少なくとも４サイクルを受けた後又はアジュバント治療としての意図される化学療法を完了した後に単剤療法として使用される。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、膀胱癌のファーストライン治療において単独で又は好ましくは組み合わせで使用される。好ましくは本発明の薬物は、膀胱癌のファーストライン治療として承認されているＳｏＣ薬物の組み合わせで使用される。一実施形態において、治療は、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいた病勢進行時まで継続される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、好適にはシスプラチン適格患者向けの、ゲムシタビン及びシスプラチン又は成長因子の補助を伴うＤＤＭＶＡＣである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、好適にはシスプラチン不適格患者向けの、ゲムシタビン及びカルボプラチン、ゲムシタビン、ゲムシタビン＋パクリタキセル、アテゾリズマブ又はペンブロリズマブである。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、膀胱癌のセカンド又はサードライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒｅ ｍｏｒｅ）療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、治療は、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいた病勢進行時まで継続される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ及びアベルマブから好適には選択される、好適にはセカンドラインの治療としてのチェックポイント阻害薬である。チェックポイント阻害薬後のセカンド／サードライン治療には、シスプラチン不適格化学療法未経験患者向けのゲムシタビン／カルボプラチン、シスプラチン適格化学療法未経験患者向けのゲムシタビン＋シスプラチン又は成長因子の補助を伴うＤＤＭＶＡＣ、Ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル又はドセタキセル及びペメトレキセドが含まれる。

前立腺癌
一態様において、本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のための単独での又は１つ以上の療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで癌は前立腺癌である。

前臨床的には、ＩＬ－１β媒介性経路は（特にＩＬ－８発現を通じて）前立腺癌細胞増殖及び遊走に関係があるとされている（Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００９：１０８（２）：４８９－９８）。加えて、ＩＬ－１βはインビトロで前立腺癌神経内分泌分化（ＮＥＤ）を誘導し、マウスにおいて骨格コロニー形成及び転移細胞株の成長の両方を促進することが示されている（Ｃｈｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ．１９９９；１５（５）：１０３３－７）。更に、ＩＬ－１βは、生存のためのアンドロゲン依存性が低下した又は全くないアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞の発育に直接関係があるとされている（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１４；１１５（１２）：２１８８－２１９７）。

最新の研究で前立腺癌の幾つもの分子サブタイプが同定されているが、臨床ガイドラインは引き続き、ＴＮＭ分類、ＰＳＡレベル、生検及びグリーソンスコアの組み合わせに基づくリスク層別化によって療法を大きく分けている。

前立腺癌の最も重要なサブタイプ決定法は、病勢進行、詳細にはファーストライン標準ケアであるアンドロゲン遮断療法に対する前立腺腫瘍感受性に基づく：
・去勢感受性は、進行時点でＡＤＴを施行していない患者に相当する
・去勢抵抗性は、テストステロンが５０ｎｇ／ｄＬ未満であるにも関わらず臨床的に進行する癌に相当するものである

前立腺癌は更に、その細胞起源によって分類することができる。例えば、腺癌（例えば、腺房腺癌）は、前立腺に並ぶ腺細胞に発生する癌である。これは最も一般的な種類の前立腺癌である。導管腺癌は前立腺の導管（管）に並ぶ細胞から始まる。これは腺房腺癌よりも速く成長して広がる傾向がある。前立腺の移行上皮癌（又は尿路上皮癌）は、尿を体外（尿道）に運ぶ管に並ぶ細胞から始まる。この種の癌は、通常は膀胱から始まって前立腺に広がるが、まれに前立腺から始まることもあり、膀胱の入口及び周辺組織に広がり得る。扁平上皮癌は、前立腺を覆う扁平細胞から発生する。これは前立腺腺癌よりも急速に成長して広がる傾向がある。小細胞前立腺癌は小円形細胞で構成される。これは神経内分泌癌の一種である。前立腺癌はまた、転移性であることもある。用語「前立腺癌」は、本明細書で使用されるとき、そのあらゆる種類及びステージを包含する。

一実施形態において、本発明は、転移性前立腺癌の治療における使用のための単独での又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせた本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、前立腺癌の治療における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤、ターゲット療法剤、細胞ベースの療法又はチェックポイント阻害薬又はこれらの薬剤の組み合わせと組み合わせて投与される。

上記の療法は更に、放射線療法、好適にはＥＢＲＴ（外照射療法）と組み合わせて投与することができる。上記の療法は更に、放射線療法を伴う又は伴わない、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）と組み合わせて投与することができる。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、例えば、カバジタキセル、ミトキサントロン塩酸塩、ラジウム２２３二塩化物、白金系薬、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、アービタックス、タキサン系薬、ブレオマイシン、イホスファミド、ビンブラスチン、ゲムシタビン、ナベルビン、イレッサ、タルセバ、ＢＩＢＷ、パクリタキセル、ドセタキセル、及びメトトレキサートから選択される化学療法剤である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＥＧＦＲ阻害薬、例えば抗体、例えば、パニツムマブ及びセツキシマブ、又はチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びラパチニブ；ＶＥＧＦ阻害薬、例えば抗体、例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、又はＶＥＧＦＲ阻害薬、例えば、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブ；ｍＴＯＲ阻害薬、例えばエベロリムス；又はＭＥＴ若しくはＨＧＦ阻害薬から選択されるターゲット療法剤である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ブセレリン、及びデガレリクス；又は抗アンドロゲン薬、例えば、酢酸シプロテロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アビラテロン酢酸塩、セビテロネル、アパルタミド、及びダロルタミドなどのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ及びデュルバルマブからなるリストから選択されるチェックポイント阻害薬である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、細胞ベースの癌免疫療法、例えばシプロイセル－Ｔである。

患者の状態に応じて、上記のリストから、本発明の薬物と組み合わせることになる療法剤のうちの１、２、３又は４つを選択することができる。

一実施形態において、本発明は、前立腺癌の治療における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の化学療法剤と１つ以上ターゲット療法剤との組み合わせ、１つ以上の化学療法剤と１つ以上のチェックポイント阻害薬との組み合わせ、１つ以上の化学療法剤と１つ以上のターゲット療法剤と１つ以上のチェックポイント阻害薬との組み合わせと組み合わせて投与される。

一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤はＡＤＴ、好ましくはアパルタミド又はエンザルタミドである。好ましい実施形態において、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌（Ｍ０－遠隔転移なし）である。

一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤はＡＤＴ、好ましくはアパルタミド又はエンザルタミドである。好ましい実施形態において、これはデノスマブ又はゾレドロン酸、及び／又はシプロイセル－Ｔによる免疫療法、及び／又は緩和的放射線療法と組み合わされる。好ましい実施形態において、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌（Ｍ１－遠隔臓器への転移あり）である。

一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤はＡＤＴ、好ましくはアパルタミド又はエンザルタミドである。好ましい実施形態において、これは、アビラテロン及びプレドニゾン、ドセタキセル、エンザルタミド、ラジウム－２２３（骨転移に対して）、アビラテロン及びメチルプレドニゾロン、又は任意の他の二次ホルモン療法からなる群から選択される薬物のうちの１つ以上と組み合わされる。好ましい実施形態において、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌（Ｍ１－遠隔臓器への転移あり）であり、より好ましくはここで内臓転移は存在せず、又は検出されず、又は存在すると診断されない。

一実施形態において、１つ以上の療法剤はドセタキセル、ラジウム－２２３（骨転移に対して）であり、好ましくはここで前立腺癌は、進行後の、より好ましくは内臓転移のない去勢抵抗性前立腺癌（Ｍ１）であり、より好ましくはここで先行療法はアビラテロン及び／又はエンザルタミドであった。

一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、アビラテロンとプレドニゾンの併用、カバジタキセル、エンザルタミド、ラジウム－２２３、アビラテロンとメチルプレドニゾロンの併用、シプロイセル－Ｔ（投与されていない場合）、ドセタキセル再投薬、ミトキサントロンとプレドニゾンの併用、又は他の二次ホルモン療法である。好ましい実施形態において、前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌（Ｍ１－遠隔臓器への転移あり）であり、より好ましくはここで内臓転移は存在せず、又は検出されず、又は存在すると診断されず、より好ましくはここで先行療法はドセタキセルであった。

一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、化学療法（例えば、シスプラチン／エトポシド又はカルボプラチン／エトポシド又はドセタキセル／カルボプラチン）、ドセタキセル、アビラテロン＆プレドニゾン又はアビラテロン＆メチルプレドニゾロン又はエンザルタミド又はカバジタキセル（投与歴がない場合）又は二次ホルモン療法である。好ましい実施形態において、前立腺癌は小細胞癌である。好ましい実施形態において、前立腺癌は進行後の去勢抵抗性前立腺癌（Ｍ１）であり、より好ましくはここで内臓転移が存在し、又は検出され、又は存在すると診断される。

一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、ファーストライン療法、好ましくはドセタキセル又はエンザルタミド又はアビラテロン＆プレドニゾン又はアビラテロン＆メチルプレドニゾロン又は臨床試験又はミトキサントロン＆プレドニゾン又は他の二次ホルモン療法である。好ましい実施形態において、前立腺癌は腺癌である。好ましい実施形態において、前立腺癌は進行後の去勢抵抗性前立腺癌（Ｍ１）であり、より好ましくはここで内臓転移が存在し、又は検出され、又は存在すると診断される。

一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤はセカンドライン療法、好ましくはアビラテロン＆プレドニゾン又はエンザルタミド又はカバジタキセル又はアビラテロン（ａｂｉｔｒａｔｅｒｏｎｅ）＆メチルプレドニゾロン又はドセタキセル再投薬又はミトキサントロンとプレドニゾンの併用である。好ましい実施形態において、前立腺癌は腺癌である。好ましい実施形態において、前立腺癌は進行後の去勢抵抗性前立腺癌（Ｍ１）であり、より好ましくはここで内臓転移が存在し、又は検出され、又は存在すると診断される。

好ましい一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、任意選択で抗アンドロゲン薬又はＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせた精巣摘除術又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド、トリプトレリン）である。好ましい実施形態において、前立腺癌はＭ０－遠隔転移なし、より好ましくは去勢感受性である。

好ましい一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、ドセタキセルと組み合わせたＡＤＴ、又はアビラテロン及びプレドニゾンと組み合わせたＡＤＴ、又は任意選択で抗アンドロゲン薬若しくはＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせた精巣摘除術、若しくはＬＨＲＨ又はアビラテロンとメチルプレドニゾロンの併用と組み合わせたＡＤＴである。好ましい実施形態において、前立腺癌はＭ１－遠隔転移あり、より好ましくは去勢感受性である。

好ましい一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は任意選択でＡＤＴと組み合わせたＥＢＲＴである。好ましくは、前立腺癌は遠隔臓器に転移していない。より好ましくは、前立腺癌はＰＳＡ持続／再発ステージにあり、より好ましくは根治的前立腺切除術（ＲＰ）後に進行中である。

好ましい一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、任意選択でＥＢＲＴと組み合わせたＡＤＴである。好ましくは、前立腺癌は体重支持関節に転移しているか、又は症候性である。より好ましくは、前立腺癌はＰＳＡ持続／再発ステージにあり、より好ましくは根治的前立腺切除術（ＲＰ）後に進行中である。

好ましい一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、骨盤リンパ節郭清（ＰＬＮＤ）又は凍結手術又は超音波又は小線源照射療法と組み合わせた根治的前立腺切除術（ＲＰ）である。好ましい実施形態において、前立腺癌はＴＲＵＳ（経直腸超音波）陽性であり、ここで転移は存在せず、又は検出されず、又は存在すると診断されない。より好ましくは、前立腺癌はＰＳＡ持続／再発ステージにあり、より好ましくは放射線療法後に進行中である。

好ましい一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤はＡＤＴである。好ましい実施形態において、前立腺癌はＴＲＵＳ（経直腸超音波）陰性であり、ここで転移は存在せず、又は検出されず、又は存在すると診断されない。より好ましくは、前立腺癌はＰＳＡ持続／再発ステージにあり、より好ましくは放射線療法後に進行中である。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は前立腺癌に対する標準ケア（ＳｏＣ）薬剤である。

一実施形態において、本発明の薬物は前立腺癌治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて、更にＥＢＲＴ及び／又はＡＤＴと組み合わせて使用される。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれた前立腺癌の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、本発明の薬物はアジュバント治療において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。一実施形態において、本発明の薬物はアジュバント治療において１つ以上の療法又は療法剤と組み合わせて使用される。好ましい実施形態において、追加的な療法はＥＢＲＴであり、好ましくはここでリンパ節転移は存在せず、又は検出されず、又は存在すると診断されない。好ましい実施形態において、追加的な療法又は療法剤は、任意選択でＥＢＲＴと組み合わせたＡＤＴであり、好ましくはここでリンパ節転移が存在し、又は検出され、又は存在すると診断される。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は前立腺癌アジュバント治療のＳｏＣである。アジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であることが多い。

一実施形態において、本発明の薬物は、前立腺癌アジュバント治療において、患者がＡＤＴ及び／又はＥＢＲＴを受けた後又はアジュバント治療としての意図される化学療法を完了した後に単剤療法として使用される。

一実施形態において、本発明の薬物は前立腺癌アジュバント治療においてＥＢＲＴ及び／又はＡＤＴと同じ時点で組み合わせて使用される。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、前立腺癌のファーストライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、アビラテロン酢酸塩、アパルタミド、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレリクス、ドセタキセル、ロイプロリド酢酸塩、エンザルタミド、フルタミド、ゴセレリン酢酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、ニルタミド、ラジウム２２３二塩化物、シプロイセル－Ｔから選択されるファーストライン治療として使用される療法剤である。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、前立腺癌のセカンド又はサードライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の療法又は療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、任意選択で抗アンドロゲン薬又はＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせた精巣摘除術又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド、トリプトレリン）から選択される。一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、ドセタキセルと組み合わせたＡＤＴ、又はアビラテロン及びプレドニゾンと組み合わせたＡＤＴ、又は任意選択で抗アンドロゲン薬又はＬＨＲＨアンタゴニストと組み合わせた精巣摘除術、又はＬＨＲＨ、又はアビラテロンとメチルプレドニゾロンの併用と組み合わせたＡＤＴから選択される。一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、任意選択でＡＤＴと組み合わせたＥＢＲＴである。一実施形態において、１つ以上の療法又は療法剤は、骨盤リンパ節郭清（ＰＬＮＤ）又は凍結手術又は超音波又は小線源照射療法と組み合わせた根治的前立腺切除術（ＲＰ）から選択される。

一実施形態において、治療、例えば、アジュバント治療、ファーストライン治療又はセカンド若しくはサードライン治療は、好ましくはＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいた病勢進行時まで継続される。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、前立腺癌の治療に適用することができる。

乳癌
本発明の目的は、乳癌における使用のための更なる治療選択肢を提供することである。現行の乳癌治療には、手術、放射線療法又は両方による局所疾患の治療、及び化学療法、内分泌療法、チェックポイント阻害薬療法（又は免疫療法）又はこれらの組み合わせによる全身治療が含まれる。本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、乳癌の治療に適用することができる。

用語「乳癌」は、本明細書で使用されるとき、発生源に関わらず乳癌、例えば、管に発生する乳癌（浸潤性乳管癌及び非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）を含めた乳管癌及び腺に発生する乳癌（浸潤性小葉癌及び非浸潤性小葉癌を含めた小葉癌）、及び乳房パジェット病を含み、限定はされないが、確立された臨床ガイドラインに基づいたエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）乳癌、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）乳癌、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）乳癌、ＨＥＲ２受容体陽性（ＨＥＲ２＋）乳癌、ＨＥＲ２受容体陰性（ＨＥＲ２－）乳癌、ＥＲ＋／ＰＲ＋，ＨＥＲ２＋乳癌、ＥＲ－／ＰＲ＋，ＨＥＲ２＋乳癌、ＥＲ＋／ＰＲ－，ＨＥＲ２＋乳癌、ＥＲ＋／ＰＲ＋，ＨＥＲ２－乳癌、ＥＲ－／ＰＲ＋，ＨＥＲ２－乳癌、ＥＲ＋／ＰＲ－，ＨＥＲ２－乳癌、ＥＲ－／ＰＲ－，ＨＥＲ２＋乳癌、及びトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ；ＨＥＲ２－、ＥＲ－及びＰＲ－である乳癌）が挙げられる。乳癌はまた炎症性乳癌又は転移性乳癌であってもよい。

幾つもの発表によれば、乳癌モデルにおいて転移初期及び後期の両方でＩＬ－１βが関係するとされている（Ｍａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．２０１５；；Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ．２０１６；；Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１６）。

ＩＬ－１βは腫瘍免疫抑制に関係があるとされ、カナキヌマブ又はゲボキズマブなどのＩＬ－１β結合抗体又はその断片についての、特にＨＲ－／ＨＥＲ２－（ＴＮＢＣ）腫瘍（アジュバント、ファーストライン及び難治性転移性乳癌）及びＨＲ＋／ＨＥＲ２－腫瘍（ファーストライン転移性乳癌）における既存のチェックポイント阻害薬の有効性の向上における役割を裏付けている。

乳癌細胞の細胞モデルにおいて、ＩＬ－１βがＩＬ－１β／ＩＬ－１ＲＩ／β－カテニン経路の活性化により上皮間葉転換（ＥＭＴ）を誘導し、結果としてＥＳＲ１遺伝子プロモーターのメチル化が起こることが示された。この後成的修飾により、ＥＲα受容体レベルの大幅な低下が生じ、タモキシフェン耐性が増加した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路をワートマニンで非特異的に遮断すると、細胞のタモキシフェン感受性が回復した（Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｇａｒｄｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７；４９０（３）：７８０－７８５）。従って、エストロゲン受容体陽性腫瘍におけるアジュバント及びファーストライン転移性乳癌セッティングでＩＬ－１β阻害をＥＲαターゲット療法（タモキシフェン、フルベストラント、ＳＥＲＤ）と組み合わせて利用することができる。

ＩＬ－１βはまた、ドキソルビシン耐性に関係があるとされているＢＩＲＣ３を上方制御することも示された（Ｍｅｎｄｏｚａ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１７；３９０：３９－４４）。従って、アジュバントセッティングで、又はドキソルビシンが好ましい薬剤であるＴＮＢＣでカナキヌマブ又はゲボキズマブによるＩＬ－１βの阻害をドーズデンスなドキソルビシン／シクロホスファミド（ＡＣ）と組み合わせて使用して耐性を防ぐことができる。

ＩＬ－１βは、シスプラチン、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｉｔｉｎｅ）、エトポシド、パクリタキセル、メトトレキサート、５－ＦＵ、及びゲムシタビンなどの様々な薬剤による化学療法後に上昇することが公知であり、疾患の進行を促進し得る（Ｂｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１８；１９：２１５５－２１８９）。従ってＩＬ－１β阻害を、ＨＲ－／ＨＥＲ２－患者のアジュバント、ファーストライン及び再発転移性乳癌にわたって及びＨＲ＋／ＨＥＲ２－患者のアジュバントセッティングで化学療法後維持療法として利用することができる。

ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを追加すると、血管新生、リンパ管新生、原発性乳房腫瘍成長、浸潤、転移及び／又は乳癌腫瘍微小環境内の免疫抑制経路に関係があるとされるＩＬ－１βシグナル伝達の遮断により現行の標準ケアを超える治療利益がもたらされることが予想される。

従って、一実施形態において、本発明は、乳癌の転移の阻害又は予防における使用のための単独での又は１つ以上の療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。別の実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれた乳癌の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブは乳癌アジュバント治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は乳癌アジュバント治療のＳｏＣである。一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブは、外科的に取り除かれた乳癌の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブは、乳癌アジュバント治療において、前記患者が少なくとも２サイクル、少なくとも４サイクルを受けた後又はアジュバント治療としての意図される療法を完了した後に単剤療法として使用され、好適には意図される療法は化学療法又は内分泌療法又は放射線療法又はこれらのいずれかの組み合わせである。別の態様において、本発明は、放射線療法後アジュバント療法における使用のための、単剤療法としての又は少なくとも１つの更なる療法剤との組み合わせのいずれかのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本明細書に記載される任意の乳癌に関連する実施形態についての１つ以上の療法剤は、特に具体的に明記されない限り、メトトレキサート、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アミノグルテチミド、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍｒｏｚｏｌｅ）、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ドセタキセル三水和物、エピルビシン塩酸塩、エリブリンメシル酸塩、エチリノテカンペゴル、エキセメスタン、ファドロゾール、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ホルメスタン、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、ゴセレリン酢酸塩、イバンドロン酸、イクサベピロン、ラパチニブ二トシル酸塩（Ｔｙｖｅｒｂ（登録商標）／Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、レトロゾール、メゲストロール酢酸塩、メトトレキサート、ネラチニブマレイン酸塩（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標））、オラパリブ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ポジオチニブ、タモキシフェン、タラゾパリブ、テストラクトン、チオテパ、トレミフェン、ビンブラスチン硫酸塩、ビノレルビン、ボロゾール、ＡＣ（ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）及びシクロホスファミド）、ＡＣ－Ｔ（ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、シクロホスファミド及びパクリタキセル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）及びフルオロウラシル）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート及びフルオロウラシル）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン塩酸塩、シクロホスファミド）、ＴＡＣ（ドセタキセル（タキソテール）、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、シクロホスファミド）、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、エベロリムス、トラスツズマブ（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））、又はチェックポイント阻害薬、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ－００１）、及びイピリムマブなどから選択される。一実施形態において、１つ以上の療法剤はチェックポイント阻害薬であり、ここで好ましくはＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害薬であり、ここで前記チェックポイント阻害薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ及びスパルタリズマブからなる群から選択され、好ましくはペンブロリズマブ又は好ましくはニボルマブである。患者の状態に応じて、上記のリストから、ゲボキズマブ又はカナキヌマブと組み合わせることになる１つ、２つ又はそれ以上の療法剤を選択することができる。

一態様において本発明は、乳癌治療におけるネオアジュバントとしての使用のための単独又は組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブは、乳癌ネオアジュバント治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は乳癌ネオアジュバント治療の標準ケア（ＳｏＣ）薬剤である。別の態様において、本発明は、転移性乳癌（ｍＢＣ）におけるファーストライン治療としての単剤療法としての又は少なくとも１つの更なる療法剤と組み合わせた使用のための単独又は組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。更に別の態様において、本発明は、再発転移性乳癌における単剤療法としての又は少なくとも１つの更なる療法剤と組み合わせた使用のための単独又は組み合わせでのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、乳癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここでＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片は、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤又はチェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される。一実施形態において、療法剤、例えば化学療法剤は、乳癌に対する標準ケア薬剤である。

乳癌における標準ケア薬剤は、欧州臨床腫瘍学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ＥＳＭＯ）（例えば、Ｓｅｎｋｕｓ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２６（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ５）：ｖ８－ｖ３０，２０１５）、対がん米国合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ：ＡＪＣＣ）（例えば、Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉ ｅｔ ａｌ，ＡＪＣＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ，Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｒｅａｓｔ．１０．１００７／９７８－３－３１９－４０６１８－３＿４８）、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ：ＷＨＯ）（例えば、Ｌａｋｈａｎｉ ｅｔ ａｌ，ＷＨＯ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｅａｓｔ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ ４，２０１２）、及び全米総合がん情報ネットワーク（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ：ＮＣＣＮ）（例えば、ＮＣＣＮ腫瘍学臨床診療ガイドライン（ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ），乳癌（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ），２０１８）（これらは全て本明細書によって全体として参照により援用される）による臨床診療ガイドラインに定義されるものなど、限定はされないが、患者の年齢、閉経状態、原発腫瘍の臨床的及び病理学的特徴、ホルモン受容体含量、癌の固有のサブタイプ、ＴＮＭステージ、及び腫瘍組織像を含めた種々の要因に依存する。

一実施形態において、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブは、乳癌のファーストライン治療において単独で又は好ましくは組み合わせで使用される。好ましくは、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブは、乳癌のファーストライン治療として承認されている１つ又は複数のＳｏＣ薬物と組み合わせて使用される。

別の態様において、本発明は、少なくとも１つの更なる療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで少なくとも１つの更なる療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、及びイピリムマブから選択され、及びここで組み合わせの有効性は、少なくとも１つの更なる療法剤単独の有効性よりも高い。任意選択で、及び加えて、少なくとも１つの更なる療法剤は、メトトレキサート、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アミノグルテチミド、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍｒｏｚｏｌｅ）、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ドセタキセル三水和物、エピルビシン塩酸塩、エリブリンメシル酸塩、エチリノテカンペゴル、エキセメスタン、ファドロゾール、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ホルメスタン、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、ゴセレリン酢酸塩、イバンドロン酸、イクサベピロン、ラパチニブ二トシル酸塩（Ｔｙｖｅｒｂ（登録商標）／Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、レトロゾール、メゲストロール酢酸塩、メトトレキサート、ネラチニブマレイン酸塩（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標））、オラパリブ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ポジオチニブ、タモキシフェン、タラゾパリブ、テストラクトン、チオテパ、トレミフェン、ビンブラスチン硫酸塩、ビノレルビン、ボロゾール、ＡＣ（ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）及びシクロホスファミド）、ＡＣ－Ｔ（ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、シクロホスファミド及びパクリタキセル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）及びフルオロウラシル）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート及びフルオロウラシル）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン塩酸塩、シクロホスファミド）、ＴＡＣ（ドセタキセル（タキソテール）、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、シクロホスファミド、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、エベロリムス、トラスツズマブ（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））から選択される。好ましい実施形態において、かかる組み合わせはＴＮＢＣ乳癌の治療に使用される。組み合わせは、アジュバント治療として、ファーストライン治療として又は難治性転移性乳癌の治療において使用されてもよい。別の実施形態において、かかる組み合わせはＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌の治療において、任意選択で転移性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌のファーストライン治療として使用される。

別の態様において、本発明は、少なくとも２つの更なる療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで少なくとも１つの更なる療法剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、スパルタリズマブ、及びイピリムマブから選択され、及びここで少なくとも１つの更なる療法剤は、メトトレキサート、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アミノグルテチミド、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍｒｏｚｏｌｅ）、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ドセタキセル三水和物、エピルビシン塩酸塩、エリブリンメシル酸塩、エチリノテカンペゴル、エキセメスタン、ファドロゾール、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ホルメスタン、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、ゴセレリン酢酸塩、イバンドロン酸、イクサベピロン、ラパチニブ二トシル酸塩（Ｔｙｖｅｒｂ（登録商標）／Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、レトロゾール、メゲストロール酢酸塩、メトトレキサート、ネラチニブマレイン酸塩（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標））、オラパリブ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ポジオチニブ、タモキシフェン、タラゾパリブ、テストラクトン、チオテパ、トレミフェン、ビンブラスチン硫酸塩、ビノレルビン、ボロゾール、ＡＣ（ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）及びシクロホスファミド）、ＡＣ－Ｔ（ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、シクロホスファミド及びパクリタキセル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）及びフルオロウラシル）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート及びフルオロウラシル）、ＦＥＣ（フルオロウラシル、エピルビシン塩酸塩、シクロホスファミド）、ＴＡＣ（ドセタキセル（タキソテール）、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）、シクロホスファミド、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、エベロリムス、トラスツズマブ（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））から選択される。

アジュバント療法における現行の標準ケア療法剤については、２０１８年全米総合がん情報ネットワーク（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ：ＮＣＣＮ）乳癌ガイドライン（バージョン３．２０１８）に概説される。それらには、３に要約するとおりの薬剤が含まれる。

更に別の態様において、本発明は、乳癌のアジュバント治療における使用のための表から選択される治療レジメンのとおりに少なくとも１つの更なる療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

ルミナルＡ型乳癌のファーストライン治療は内分泌療法である。内分泌療法は抗ホルモン剤であり、（１）体内のホルモン量を低下させることによるか、又は（２）細胞へのホルモン作用を遮断することにより、２通りに働く。各種の抗ホルモン剤が公知である。ある種の抗ホルモン剤はアロマターゼ阻害薬として知られる。アロマターゼ阻害薬は、芳香族化と呼ばれる過程によってアンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素アロマターゼの作用を阻害することにより働く。乳房組織はエストロゲンによって刺激されるため、その産生量を減少させることは、乳房腫瘍組織の再発を抑制する一つの方法である。主なエストロゲン源は、閉経前の女性では卵巣である一方、閉経後の女性では、体内のエストロゲンのほとんどが末梢組織（ＣＮＳ外）で産生され、また脳内の様々な領域にある少数のＣＮＳ部位でも産生される。エストロゲンはこれらの組織で産生され、局所的に作用するが、男性及び女性において全身性のエストロゲン様効果を及ぼす循環エストロゲンはいずれも、エストロゲンが局所代謝を逃れて循環系に広がる結果である。２種類のアロマターゼ阻害薬がある：（１）エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）などのステロイド系阻害薬、これはアロマターゼ酵素と永久的な不活性化結合を形成する；及び（２）アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）又はレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）などの非ステロイド系阻害薬、これはアロマターゼ酵素に関する可逆的競合によってエストロゲンの合成を阻害する。別の種類の抗ホルモン剤は、エストロゲン受容体拮抗薬である。エストロゲン受容体拮抗薬の例はフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）である。エストロゲン受容体は乳房細胞及びその上に見られる。エストロゲンはエストロゲン受容体に、鍵が錠に嵌まるように結合する。これが受容体を活性化させて、ホルモン受容体陽性腫瘍の成長を引き起こし得る。フルベストラントはエストロゲン受容体に結合してそれを遮断し、乳房細胞のエストロゲン受容体の数を減少させる。別の種類の抗ホルモン剤は選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）であり、これはエストロゲン受容体に作用するクラスの化合物である。こうした物質を純粋な受容体作動薬及び拮抗薬と区別する特徴は、その作用が様々な組織で異なり、従って様々な組織でエストロゲン様作用を選択的に阻害又は刺激する可能性が与えられることである。ＳＥＲＭの例はタモキシフェンである。

別の態様において、本発明は、フルベストラント、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２、ＡＺＤ９４９６、ＧＤＣ－０９２７、エラセストラント、ＳＡＲ－４３９８５９、ブリラネストラントなどの選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）及び／又はタモキシフェン、トレミフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）から例えば選択される、ＥＲα受容体を標的とする少なくとも１つの更なる療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。任意選択で、かかる組み合わせは、少なくとも１つの更なる療法剤、例えば、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトロゾールなどの非ステロイド系アロマターゼ阻害薬及び／又はエキセメスタン及び／又はエベロリムスなどのステロイド系アロマターゼ阻害薬と組み合わされてもよい。好ましい実施形態において、かかる組み合わせは、ＥＲ陽性乳癌の治療において、詳細にはアジュバントとして、及び／又はファーストライン転移性乳癌セッティングにおいて使用されてもよい。

従って、一実施形態において、本発明は、２００ｍｇのカナキヌマブ又は３０ｍｇ～１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、非ステロイド系アロマターゼ阻害薬（アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトロゾール）、ＳＥＲＤ（フルベストラント、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２、ＡＺＤ９４９６、ＧＤＣ－０９２７、エラセストラント、ＳＡＲ－４３９８５９、ブリラネストラント）、ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）、ステロイド系アロマターゼ阻害薬（エキセメスタン）から選択される内分泌療法と組み合わせて投与することを含む、乳癌の治療における内分泌療法と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで乳癌はホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性乳癌である。

別の態様において、本発明は、単剤療法として又は少なくとも１つの更なる療法剤と組み合わせて使用されるアントラサイクリン耐性の予防のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。アントラサイクリンには、限定はされないが、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン及びミトキサントロンが含まれ、これは単剤療法として又は例えばシクロホスファミドとの組み合わせ化学療法で、詳細にはＴＮＢＣの治療において使用される。

別の態様において、本発明は、化学療法後維持療法における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。詳細な実施形態において、かかる維持療法は、アジュバント、ファーストライン又は再発転移性ＴＮＢＣにおいて使用される。別の実施形態において、かかる維持療法はＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌においてアジュバントとして使用される。

転移性乳癌療法のファーストライン治療における現行の標準ケア療法剤については、２０１８年全米総合がん情報ネットワーク（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ：ＮＣＣＮ）乳癌ガイドライン（バージョン３．２０１８）に概説される。それらには、４に要約するとおりの薬剤が含まれる。

更に別の態様において、本発明は、転移性乳癌のファーストライン治療における使用のための表から選択される治療レジメンのとおりに少なくとも１つの更なる療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

腫瘍の発育は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びその調節因子の遺伝子変化及び調節解除と密接に関連している。幾つかの臨床試験により、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性進行乳癌において内分泌療法にＣＤＫ４／６阻害薬を追加することの有効性が実証されている。

ホルモン受容体（ＨＲ）陽性ＨＥＲ２陰性進行乳癌を有する閉経前及び閉経周辺期女性におけるＣＤＫ４／６阻害薬の研究に専念した最初の試験であるＭＯＮＡＬＥＥＳＡ－７の知見から、タモキシフェン／非ステロイド系アロマターゼ阻害薬（ＮＳＡＩ）＋ゴセレリンによるファーストライン内分泌療法にリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標））を加えると無増悪生存期間（ＰＦＳ）が有意に長くなることが実証され、内分泌ベースの初期療法として、ＨＲ陽性ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌を有する閉経前及び閉経周辺期女性向けにアロマターゼ阻害薬と組み合わせたリボシクリブが承認されることにつながった。

ＭＯＮＡＬＥＥＳＡ－３の知見は、ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性進行乳癌を有する男性及び閉経後女性のファースト／セカンドラインにおけるリボシクリブとフルベストラントとの組み合わせの承認につながっており、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の有意な増加をもたらすものである。

同様に、ＰＡＬＯＭＡ試験の知見は、閉経後女性のＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性転移性乳癌に対するレトロゾールと組み合わせたファーストライン療法としてのパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））の承認につながっている。パルボシクリブはまた、セカンドラインＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性転移性乳癌におけるフルベストラントとの組み合わせでも承認された。

経口で１日２回連続投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害薬であるアベマシクリブ（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（登録商標））は、先行する内分泌及び化学療法歴がある患者の単剤療法に承認され、及びネオアジュバント若しくはアジュバントセッティング又はファーストライン転移性乳癌における１つの先行する内分泌療法ライン中に進行した患者に対するフルベストラントとの組み合わせで承認された。アベマシクリブはまた、ＭＯＮＡＲＣＨ－３研究の結果に基づき初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害薬との組み合わせも承認されている。

従って、一実施形態において、本発明は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、パルボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びアベマシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩から選択されるＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、前記乳癌患者はいかなる先行する全身療法（ファーストライン治療）も受けていない。別の実施形態において、前記患者は、ネオアジュバント又はアジュバントセッティングにおける少なくとも１つの先行する内分泌療法ライン中に進行があった。

一実施形態において、本発明は、内分泌療法のファースト及び／又はセカンドラインとしてのＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性陽性進行乳癌の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、２００ｍｇのカナキヌマブ又は３０ｍｇ～１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、２００ｍｇ～６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬と組み合わせて投与することを含む、内分泌療法のファースト及び／又はセカンドラインとしてのＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性陽性進行乳癌の治療におけるリボシクリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性陽性早期乳癌の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬と組み合わせて投与することを含む、内分泌療法のファースト及び／又はセカンドラインとしてのＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性陽性早期乳癌の治療におけるリボシクリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、トリプルネガティブ乳癌の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬と組み合わせて投与することを含む、トリプルネガティブ乳癌の治療におけるリボシクリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬及びアロマターゼ阻害薬、好ましくはレトロゾールの処方情報どおりの、例えば２．５ｍｇレトロゾール連日投与と組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌の治療におけるリボシクリブ及びアロマターゼ阻害薬と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬及びレトロゾールの処方情報どおりの、例えば２．５ｍｇレトロゾール連日投与と組み合わせて投与することを含む、進行疾患に対する療法の投与歴のないホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行乳癌を有する閉経後女性の治療におけるリボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬及び２．５ｍｇレトロゾールの連日投与と組み合わせて投与することを含む、進行疾患に対するホルモン療法歴のないホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）ＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）進行乳癌（ａＢＣ）を有する男性及び閉経前／閉経後女性の治療におけるリボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇパルボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬及びアロマターゼ阻害薬、好ましくはレトロゾールの処方情報どおりの、例えば２．５ｍｇレトロゾール連日投与と組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌の治療におけるパルボシクリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約５０ｍｇ～約２００ｍｇアベマシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の１日２回投与と組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌の治療におけるアベマシクリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。任意選択で、加えてフルベストラントがアベマシクリブ及びフルベストラントの処方情報どおりに投与される。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ（２００ ｍａｂｏｕｔ ｇ）～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬及び５００ｍｇフルベストラントの２８日に１回の投与と１５日目における追加の１用量と組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌の治療におけるリボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬及び５００ｍｇフルベストラントの２８日に１回の投与と１５日目における追加の１用量と組み合わせて投与することを含む、先行する内分泌治療を受けたことがないか又は１ラインのみ受けたことがあるホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行乳癌を有する男性及び閉経後女性の治療におけるリボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性局所進行又は転移性乳癌の治療における、リボシクリブ、エベロリムス及びエキセメスタンと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、エベロリムス及びエキセメスタンと組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性局所進行又は転移性乳癌の治療におけるリボシクリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここでリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で２１日間連続して投与され、その後７日間の休薬が続き、ここでエベロリムス及びエキセメスタンはそれぞれの処方情報のとおりに１日１回投与される。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇパルボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬及び５００ｍｇフルベストラントの２８日に１回の投与と１５日目における追加の１用量と組み合わせて投与することを含む、先行する内分泌療法後の病勢進行を伴うＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行／転移性乳癌の治療における使用のための、パルボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びフルベストラントと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩の２１日間連続投与とそれに続く７日間の休薬及び５００ｍｇフルベストラントの２８日に１回の投与と１５日目における追加の１用量と組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌の治療におけるリボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行乳癌を有する閉経前（ゴセレリンを併せる）及び閉経後女性の治療におけるリボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びレトロゾールの処方情報どおりの、例えば約２．５ｍｇレトロゾールの連日投与と組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性局所進行又は転移性乳癌の治療におけるリボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。閉経前の患者では、加えてゴセレリンが投与される。

一実施形態において、本発明は、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行乳癌を有する閉経前（ゴセレリンを併せる）及び閉経後女性の治療におけるリボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びフルベストラントの処方情報どおりの、例えば約５００ｍｇフルベストラントの２８日に１回の投与と１５日目における追加の１用量と組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性局所進行又は転移性乳癌の治療におけるリボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。閉経前の患者では、加えてゴセレリンが投与される。

一実施形態において、本発明は、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行乳癌を有する閉経前（ゴセレリンを併せる）及び閉経後女性の治療におけるリボシクリブ及びタモキシフェンと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びタモキシフェンの処方情報どおりの投与と組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性局所進行又は転移性乳癌の治療におけるリボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。閉経前の患者では、加えてゴセレリンが投与される。

一実施形態において、本発明は、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行乳癌を有する閉経前女性の治療における、リボシクリブ、ゴセレリン及び非ステロイド系アロマターゼ阻害薬（ＮＳＡＩ）と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約６００ｍｇリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与することを含む、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行乳癌を有する閉経前女性の治療における、リボシクリブ、ゴセレリン並びに好適にはアナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）及びレトロゾールから選択される非ステロイド系アロマターゼ阻害薬（ＮＳＡＩ）と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここでリボシクリブは２１日間連続して投与され、その後７日間の休薬が続き、及びアナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）又はレトロゾールは処方情報どおり投与される。

転移性乳癌療法のファーストライン治療における現行の標準ケア療法剤については、２０１８年全米総合がん情報ネットワーク（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ：ＮＣＣＮ）乳癌ガイドライン（バージョン３．２０１８）に概説される。それらには、に要約するとおりの薬剤が含まれる。

更に別の態様において、本発明は、難治性転移性乳癌の治療における使用のための、表から選択される治療レジメンのとおりに少なくとも１つの更なる療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、エベロリムス並びに非ステロイド系アロマターゼ阻害薬（アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトロゾール）、エストロゲン受容体拮抗薬（フルベストラント、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２、ＡＺＤ９４９６、ＧＤＣ－０９２７、エラセストラント、ＳＡＲ－４３９８５９）、ＳＥＲＭ（タモキシフェン、トレミフェン）及びステロイド系アロマターゼ阻害薬（エキセメスタン）から選択される内分泌療法と組み合わせて投与することを含む、乳癌の治療における内分泌療法と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで乳癌はホルモン受容体（ＨＲ）陽性／ＨＥＲ２陰性乳癌である。

ＰＡＲＰ阻害薬は、ＤＮＡ修復に関与する酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する。ネオアジュバント又はアジュバントセッティングにおける化学療法で治療された、有害な又は疑いのある有害なｇＢＲＣＡｍ、ＨＥＲ２陰性局所進行又は転移性乳癌を有する患者において、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異型（ｇＢＲＣＡｍ）、ＨＥＲ２陰性局所進行又は転移性乳癌にはオラパリブ（ｏｌａｒｐａｒｉｂ）（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））が適応される。ホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳癌患者は、内分泌療法による治療歴があるか、又は内分泌療法が不適当と見なされる者でなければならない。

従って、一実施形態において、本発明は、ｇＢＲＣＡｍ、ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌の治療における、オラパリブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、前記患者はネオアジュバント又はアジュバントセッティングにおける少なくとも１つの先行する化学療法ライン中に進行した。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、オラパリブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与することを含む、ｇＢＲＣＡｍ、ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌の治療におけるオラパリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。更なる実施形態において、オラパリブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、オラパリブ処方情報のとおりに４００ｍｇ～６００ｍｇの１日総用量の量で投与されてもよい。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、タラゾパリブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与することを含む、ｇＢＲＣＡｍ、ＨＥＲ２陰性進行又は転移性乳癌の治療におけるタラゾパリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。更なる実施形態において、タラゾパリブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、タラゾパリブ処方情報のとおりに１日０．２５ｍｇ～１ｍｇの量で投与されてもよい。

ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路は、正常細胞にとって重要な、厳密に調節された生存経路である。ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は広範に発現する脂質キナーゼであり、イノシトール脂質のＤ－３’位へのリン酸転移を触媒してホスホイノシトール－３－リン酸（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール－３，４－二リン酸（ＰＩＰ_２）及びホスホイノシトール－３，４，５－三リン酸（ＰＩＰ_３）を生じさせる。これらのＰＩ３Ｋ触媒反応産物は二次メッセンジャーとして働き、細胞成長、分化、移動性、増殖及び生存を含めた重要な細胞過程において中心的な役割を担う。ＰＩ３Ｋの異常調節は、多くの場合にＡＫＴ活性化を通じて生存を増加させるもので、ヒト癌において最も高頻度に見られるイベントの一つであり、複数のレベルで起こることが示されている。イノシトール環の３’位でホスホイノシチドを脱リン酸して、その際にＰＩ３Ｋ活性をアンタゴナイズする腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮが、種々の腫瘍で機能的に欠失している。他の腫瘍では、ｐ１１０ａアイソフォームの遺伝子ＰＩＫ３ＣＡ、及びＡＫＴの遺伝子が増幅され、それらの遺伝子産物のタンパク質発現の増加が幾つかのヒト癌で実証されている。アルペリシブ及びブパルリシブは、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のα－アイソフォームに高度に選択的な阻害活性を有する。ＳＯＬＡＲ－１試験では、アロマターゼ阻害薬で進行した後又は最大１ラインの療法追加を受けた後のＰＩＫ３ＣＡ変異型ＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行乳癌を有する男性及び閉経後女性において、フルベストラント単独と比べてアルペリシブ＋フルベストラントによりＰＦＳがほぼ二倍になったことが実証された。

従って、一実施形態において、本発明は、ＰＩＫ３ＣＡ変異型ＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行乳癌の治療における、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、前記乳癌患者はいかなる全身療法（ファーストライン治療）の投与歴もない。別の実施形態において、前記患者は、ネオアジュバント又はアジュバントセッティングにおける少なくとも１つの先行する療法ライン中に進行した。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与することを含む、ＰＩＫ３ＣＡ変異型ＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行乳癌の治療におけるアルペリシブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここでアルペリシブは、好適な経路によって、例えば経口的に、１日約５０ｍｇ～約４５０ｍｇの量で投与される。更なる実施形態において、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩は、１日約２００～約４００ｍｇ、又は１日約２４０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は１日約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は１日約３５０ｍｇ～約４００ｍｇの量で投与されてもよい。好ましい実施形態において、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩は１日約３５０ｍｇ～約４００ｍｇの量で投与される。別の好ましい実施形態において、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩は１日約３００ｍｇの量で投与される。任意選択で、加えてフルベストラントがフルベストラントについての処方情報どおりに投与され、例えば、フルベストラント処方情報のとおりに初回サイクルで１日目及び１５日目に、及び後続の２８日サイクルの各々の１日目に５００ｍｇ筋肉内注射で投与される。

一実施形態において、本発明は、内分泌療法のファースト及び／又はセカンドラインとしてのＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性進行乳癌の治療における、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇアルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与することを含む、内分泌療法のファースト及び／又はセカンドラインとしてのＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性進行乳癌の治療におけるリボシクリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性早期乳癌の治療における、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇアルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与することを含む、内分泌療法のファースト及び／又はセカンドラインとしてのＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性早期乳癌の治療におけるリボシクリブと組み合わせた使用のための本発明の薬物を提供する。

一実施形態において、本発明は、トリプルネガティブ乳癌の治療における、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇアルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与することを含む、トリプルネガティブ乳癌の治療におけるリボシクリブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、進行ＥＲ陽性乳癌患者における、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩及びレトロゾールと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、２００ｍｇのカナキヌマブ又は３０ｍｇ～１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて投与することを含む、進行ＥＲ陽性乳癌の治療におけるアルペリシブと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここでアルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩は１日約３００ｍｇ～４００ｍｇの用量で投与され、ここでリボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩は約２００ｍｇ～６００ｍｇの用量で２１日間連続して投与され、その後７日間の休薬が続き、及びアロマターゼ阻害薬、好ましくはレトロゾールは処方情報どおりに、例えば２．５ｍｇレトロゾールが連日投与される。

一実施形態において、本発明は、ホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２陰性局所再発又は進行転移性乳癌を有する閉経後女性の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、フルベストラント及びアルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）投与し、アルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩を１日約３００ｍｇ～４００ｍｇの用量で投与し、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩を約２００ｍｇ～６００ｍｇの用量で２１日間連続して投与し、続いて７日間休薬し、及びフルベストラントを処方情報どおりに、例えば５００ｍｇで月１回投与することを含む、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性局所再発又は進行転移性乳癌を有する閉経後女性の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、フルベストラント及びアルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性局所再発又は進行転移性乳癌を有する閉経後女性の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、フルベストラント及びブパルリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）投与し、ブパルリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩を約２００ｍｇ～６００ｍｇの用量で２１日間連続して投与し、続いて７日間休薬し、及びフルベストラントを処方情報どおりに、例えば５００ｍｇで月１回投与することを含む、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性局所再発又は進行転移性乳癌を有する閉経後女性の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、フルベストラント及びブパルリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、局所進行又は転移性乳癌を有するＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性閉経後女性の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、レトロゾール及びブパルリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）を投与し、ブパルリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩を約２００ｍｇ～６００ｍｇの用量で２１日間連続して投与し、続いて７日間休薬し、及びレトロゾールを処方情報どおりに、例えば２．５ｍｇを連日投与することを含む、ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性局所再発又は進行転移性乳癌を有する閉経後女性の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、レトロゾール及びブパルリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ＣＤＫ４／６阻害薬で進行した後のＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性局所進行又は転移性乳癌を有する男性及び閉経後女性の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、エベロリムス及びエキセメスタンと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）投与し、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩を約２００ｍｇ～６００ｍｇの用量で２１日間連続して投与し、続いて７日間休薬し、エベロリムスを処方情報どおりに、例えば１日１０ｍｇで投与し、及びエキセメスタンを処方情報どおりに、例えば１日２５ｍｇで投与することを含む、ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性局所進行又は転移性乳癌を有する男性及び閉経後女性の治療における、リボシクリブ、又はその薬学的に許容可能な塩、エベロリムス及びエキセメスタンと組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、内分泌療法後に進行した進行又は転移性ＥＲ陽性乳癌患者における、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、内分泌療法後に進行した進行又は転移性ＥＲ陽性乳癌患者における、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２、又はその薬学的に許容可能な塩、及びブパルリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）投与し、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２を１日１回、及びブパルリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、内分泌療法後に進行した進行又は転移性ＥＲ陽性乳癌患者における、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２、又はその薬学的に許容可能な塩、及びブパルリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、内分泌療法後に進行した進行又は転移性ＥＲ陽性乳癌患者における、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２、又はその薬学的に許容可能な塩、及びアルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。一実施形態において、本発明は、約２００ｍｇのカナキヌマブ又は約３０ｍｇ～約１２０ｍｇゲボキズマブを３週間毎に又は４週間毎に（毎月）投与し、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２を１日１回、及びアルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩を１日約３００ｍｇ～４００ｍｇの用量で投与することを含む、内分泌療法後に進行した進行又は転移性ＥＲ陽性乳癌患者における、ＮＶＳ－ＬＳＺ１０２、又はその薬学的に許容可能な塩、及びアルペリシブ、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供する。

膠芽腫
一態様において本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のための、単独での又は１つ以上の療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで前記癌は膠芽腫である。

膠芽腫は、脳又は脊髄に起こり得る悪性度の高い種類の癌である。膠芽腫は、神経細胞を支持するアストロサイトと呼ばれる細胞で形成される。

一実施形態において、本発明は、転移性膠芽腫の治療における使用のための、単独での又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせた本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、膵癌の治療における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の療法剤、例えば、化学療法剤、ターゲット療法剤、チェックポイント阻害薬又はこれらの薬剤の組み合わせと組み合わせて投与される。一実施形態において、本発明の薬物は放射線療法と組み合わせて投与される。

一実施形態において、本発明は、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤又は例えばチェックポイント阻害薬と組み合わせた、膠芽腫の治療における使用のための本発明の薬物、好適にはゲボキズマブ又はカナキヌマブを提供する。一実施形態において、療法剤、例えば化学療法剤は、膠芽腫に対する標準ケア薬剤である。一実施形態において、標準ケア薬剤はテモゾロミド及び／又はベバシズマブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、テモゾロミド、ベバシズマブ、ペンブロリズマブ及びニボルマブからなる群から選択される。本発明の薬物は、と組み合わせて投与される。患者の状態に応じて、上記のリストから、ゲボキズマブ又はカナキヌマブと組み合わせることになる１、２又は３つの療法剤を選択することができる。

慢性炎症及びＩＬ－１βは、ネオアジュバント療法に対する組織学的応答の不良及び癌の発生リスクと関連付けられており（Ｄｅｌｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ ｃａｎｃｅｒ．２０１５）、これは既存のＳｏＣアジュバント治療と組み合わせて使用したときのネオアジュバントセッティングにおける本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用の裏付けとなる可能性がある。従って一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれた膠芽腫の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

一実施形態において、本発明の薬物はアジュバント治療において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。

本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、アジュバント治療としての使用に適している。一実施形態において、本発明の薬物はアジュバント治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は膠芽腫アジュバント治療のＳｏＣである。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。アジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であることが多い。

一実施形態において、本発明の薬物は、膠芽腫アジュバント治療において、患者が少なくとも２サイクル、少なくとも４サイクルを受けた後又はアジュバント治療としての意図される化学療法を完了した後に単剤療法として使用され、好適には意図される化学療法はテモゾロミド及び／又はベバシズマブである。

一実施形態において、本発明の薬物は膠芽腫治療において化学療法と同じ時点で組み合わせて使用され、好適には意図される化学療法はテモゾロミド及び／又はベバシズマブである。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、膵癌のファーストライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、テモゾロミド及びベバシズマブから選択されるファーストライン治療として使用される療法剤である。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、膠芽腫のセカンド又はサードライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、テモゾロミド、ベバシズマブ、ペンブロリズマブ及びニボルマブから選択される。

一実施形態において、治療、例えば、アジュバント治療、ファーストライン治療又はセカンド若しくはサードライン治療は、好ましくはＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいた病勢進行時まで継続される。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、膠芽腫の治療に適用することができる。

膵癌
一態様において本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のための、単独での又は１つ以上の療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで前記癌は膵癌である。

本明細書で使用されるとき、用語「膵癌」は膵外分泌腫瘍及び神経内分泌癌を指す。これは、その始まりとなる細胞型に基づく。膵癌の約９５％が外分泌腫瘍であり、腺癌、特に膵癌症例の８０％を占める膵臓における最も一般的な固形腫瘍種である膵管腺癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＰＤＡＣ）；腺房細胞癌；膵管内乳頭粘液性新生物；及び粘液性嚢胞腺癌が含まれる。膵神経内分泌腫瘍は、それが産生するホルモンによって分類される。よく見られる種類は、ガストリノーマ（ガストリン）、グルカゴノーマ（ｇｌｕｃａｇａｎｏｍａ）（グルカゴン）、インスリノーマ（インスリン）、ソマトスタチノーマ（ソマトスタチン）、ビポーマ（血管作動性腸管ペプチド）、非機能性膵島細胞腫（ホルモンなし）である。好ましい一実施形態において癌はＰＤＡＣである。

膵癌においてＩＬ－１βが役割を果たすことを示す観察は幾つもある。複数の研究を通じて、ＰＤＡＣ患者では循環ＩＬ－１βレベルが一貫して増加する（Ｙａｋｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６）。また、ＩＬ－１β遺伝子内の機能性の炎症誘発性遺伝子型が膵癌リスク及びその予後に関連することも見出されている（Ｈａｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２００９）。

癌の進行ステージに応じて、用語「膵癌」には、原発性膵癌、局所進行膵癌、切除不能膵癌、転移性膵癌、難治性膵癌、及び／又は抗癌薬耐性膵癌が含まれる。一実施形態において、本発明は、転移性膵癌の治療における使用のための、単独での又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせた本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、膵癌の治療における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の療法剤、例えば、化学療法剤、ターゲット療法剤、チェックポイント阻害薬又はこれらの薬剤の組み合わせと組み合わせて投与される。

一実施形態において、本発明は、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤又は例えばチェックポイント阻害薬と組み合わせた、膵癌の治療における使用のための本発明の薬物、好適にはゲボキズマブ又はカナキヌマブを提供する。一実施形態において、療法剤、例えば化学療法剤は、膵癌に対する標準ケア薬剤である。一実施形態において、１つ以上の療法剤、例えば化学療法剤は、ｎａｂ－パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤；Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ドセタキセル、カペシタビン、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン塩酸塩、イリノテカン、マイトマイシンＣ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩及びオキサリプラチン）、ゲムシタビン＋シスプラチン、ゲムシタビン＋オキサリプラチン、ゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル、及びＯＦＦ（オキサリプラチン、フルオロウラシル及びロイコボリンカルシウム（フォリン酸）から選択される。患者の状態に応じて、上記のリストから、ゲボキズマブ又はカナキヌマブと組み合わせることになる１、２又は３つの療法剤を選択することができる。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、カペシタビン、ＣＩ ５－ＦＵ、ゲムシタビン、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＯＦＦ、ロイコボリン、アルブミン結合パクリタキセル、シスプラチン、リポソームイリノテカン、カペシタビン、オキサリプラチン、エルロチニブ、スニチニブ、エベロリムス、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、及びデュルバルマブから選択される。患者の状態に応じて、上記のリストから、本発明の薬物と組み合わせることになる療法剤のうちの１、２、３、又は４つを選択することができる。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、膵癌に対する標準ケア（ＳｏＣ）薬剤である。好ましい一実施形態において、１つ以上の療法剤はペンブロリズマブである。好ましい一実施形態において、１つ以上の療法剤はエルロチニブである。好ましい一実施形態において、１つ以上の療法剤はスニチニブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤はゲムシタビンである。既存のエビデンスにより、ＩＬ－１βはゲムシタビン療法耐性に関係があることが実証されており（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８；７８（７）：１７００－１７１２）、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブをゲムシタビンベースの化学療法レジメンと組み合わせる機会が与えられる。

一実施形態において、本発明の薬物は膵癌治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて、更には放射線療法と組み合わせて使用される。好ましい一実施形態において、本発明の薬物は膵癌治療において、カペシタビン又はＣＩ ５－ＦＵ又はゲムシタビンから選択される１つ以上の療法剤と組み合わせて、放射線療法と組み合わせて使用される。

慢性炎症及びＩＬ－１βは、ネオアジュバント療法に対する組織学的応答の不良及び癌の発生リスクと関連付けられており（Ｄｅｌｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ ｃａｎｃｅｒ．２０１５）、これは既存のＳｏＣアジュバント治療と組み合わせて使用したときのネオアジュバントセッティングにおける本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブの使用の裏付けとなる可能性がある。従って一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれた膵癌の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

一実施形態において、本発明の薬物はアジュバント治療において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。

本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、アジュバント治療としての使用に適している。一実施形態において、本発明の薬物はアジュバント治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は膵癌アジュバント治療のＳｏＣである。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。アジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であることが多い。アジュバント治療におけるＳｏＣはゲムシタビン＋カペシタビン又は修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。他の推奨レジメンはゲムシタビン又は５－ＦＵ／ロイコボリンである。

一実施形態において、本発明の薬物は、膵癌アジュバント治療において、患者が少なくとも２サイクル、少なくとも４サイクルを受けた後又はアジュバント治療としての意図される化学療法を完了した後に単剤療法として使用され、好適には意図される化学療法はゲムシタビン＋カペシタビン又は修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。

一実施形態において、本発明の薬物は膵癌アジュバント治療において化学療法と同じ時点で組み合わせて使用され、好適には意図される化学療法はゲムシタビン＋カペシタビン又は修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、膵癌のファーストライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ゲムシタビン＋アルブミン結合パクリタキセル、エルロチニブ＋ゲムシタビン、カペシタビン、又はＣＩ ５－ＦＵから選択されるファーストライン治療として使用される療法剤である。ＢＲＣＡ１／２又はＰＡＬＢ突然変異については、ファーストライン治療として使用される１つ以上の療法剤はＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ又はゲムシタビン＋シスプラチンから選択される。

好ましくは本発明の薬物は、膵癌のファーストライン治療として承認されているＳｏＣ薬物、例えば、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、修正ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ゲムシタビン＋アルブミン結合パクリタキセル、エルロチニブ＋ゲムシタビン、カペシタビン、ＣＩ ５－ＦＵ、又はゲムシタビン＋シスプラチンなど、１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、膵癌のセカンド又はサードライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、ゲムシタビン治療歴のある患者に対する１つ以上の療法剤は、５－ＦＵ＋ロイコボリン＋リポソームイリノテカン、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＯＦＦ、ＦＯＬＦＯＸ、カペシタビン／オキサリプラチン、カペシタビン、及びＣＩ ５－ＦＵから選択される。一実施形態において、フルオロピリミジン治療歴のある患者に対する１つ以上の療法剤は、ゲムシタビン、ゲムシタビン＋パクリタキセル、ゲムシタビン＋シスプラチン（ＢＲＣＡ１／２又はＰＡＬＢ２に対して）、ゲムシタビン＋エルロチニブ、及び５－ＦＵ＋ロイコボリン＋リポソームイリノテカンから選択される。一実施形態において、パフォーマンスステータス不良患者に対する１つ以上の療法剤は、ゲムシタビン又はカペシタビン又はＣＩ ５－ＦＵから選択される。

一実施形態において、治療、例えば、アジュバント治療、ファーストライン治療又はセカンド若しくはサードライン治療は、好ましくはＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいた病勢進行時まで継続される。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、アルブミン結合パクリタキセル、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ゲムシタビンの組み合わせ（「ＰａｎＣａｎ三剤コンボ」）である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、アルブミン結合パクリタキセル、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ゲムシタビン及びスパルタリズマブの組み合わせ（「ＰａｎＣａｎ四剤コンボ」）である。一実施形態において、膵癌は、好適には組織学的又は細胞学的に確定された、転移性膵腺癌である。一実施形態において、ｐ。一実施形態において、膵癌はファーストライン転移性膵腺癌である。ＩＬ－１β結合抗体はカナキヌマブである。一実施形態において、用量レジメンは２５０ｍｇ、４週間毎である。一実施形態において、カナキヌマブは皮下投与される。

一実施形態において、カナキヌマブはスパルタリズマブと同じ日に投与され、好適にはスパルタリズマブは４００ｍｇを４週間毎にＩＶ投与される。一実施形態において、スパルタリズマブとの併用又は非併用でのカナキヌマブは、標準ケアに加えて投与される。一実施形態において、標準ケアは、アルブミン結合パクリタキセル、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、及びゲムシタビンである。好適にはＳｏＣは、２８日サイクルの１、８、１５日目におけるゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２＋１２５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶのＡｂｒａｘａｎｅ（「ＰａｎＣａｎ ＳｏＣ」）である。

一実施形態において、ＰａｎＣａｎ四剤コンボの治療を受けている患者の全生存（ＯＳ）期間は、好ましくはＰａｎＣａｎ ＳｏＣ治療を受けている患者と比較して少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、好適には３ヵ月、少なくとも６ヵ月、好適には６ヵ月長くなる。一実施形態において、ＯＳはファーストライン治療セッティングで少なくとも６ヵ月、好適には６ヵ月、好適には１２ヵ月長くなる。

一実施形態において、ＰａｎＣａｎ四剤コンボの治療を受けている患者は、少なくとも６ヵ月、好適には６ヵ月、少なくとも１２ヵ月、好適には１２ヵ月の全生存期間を有する。

一実施形態において、ＰａｎＣａｎ四剤コンボの治療を受けている患者の無増悪生存（ＰＦＳ）期間は、好ましくはＰａｎＣａｎ ＳｏＣ治療を受けている患者と比較して少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、好適には３ヵ月、少なくとも６ヵ月、好適には６ヵ月長くなる。一実施形態において、ＯＳはファーストライン治療セッティングで少なくとも６ヵ月、好適には６ヵ月、好適には１２ヵ月長くなる。

一実施形態において、ＰａｎＣａｎ四剤コンボの治療を受けている患者は、少なくとも６ヵ月、好適には６ヵ月、少なくとも１２ヵ月、好適には１２ヵ月の無増悪生存期間を有する。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、膵癌の治療に適用することができる。

頭頸部癌及び口腔癌
一態様において本発明は、癌、例えば少なくとも部分的炎症基盤がある癌の治療における使用のための、単独での又は１つ以上の療法剤と組み合わせたＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片、好適にはゲボキズマブ又は好適にはカナキヌマブを提供し、ここで前記癌は、ＨＰＶ、ＥＢＶ及びタバコ及び／又はアルコール及び／又はビンロウ誘発性頭頸部癌を含め、口腔癌を含む頭頸部癌（ＨＮＣ）である。頭頸部癌は更に、その始まりとなる頭頸部の領域によって分類される。用語「頭頸部癌」又は「ＨＮＣ」は、本明細書で使用されるとき、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）（口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）とも称される）、鼻咽頭癌（リンパ上皮腫を含む）、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、副鼻腔癌、鼻腔癌、唾液腺癌、頭頸部肉腫、又は頭頸部リンパ腫を指す。症例の９５％で、頭頸部癌は、頭頸部内側の湿った粘膜表面を覆う扁平上皮細胞に発生する。このような扁平上皮癌は、頭頸部扁平上皮癌と称されることが多い。頭頸部癌はまた唾液腺にも発生し、しかし唾液腺癌は比較的珍しい。また頭頸部肉腫もあり、これはまれな腫瘍で、全頭頸部悪性腫瘍の僅か１％を占めるに過ぎない。更に、頭頸部リンパ腫がある。頭頸部は、節外性リンパ腫の２番目に多い領域である。一実施形態において、頭頸部癌は口腔癌、例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）である。

口腔癌においてＩＬ－１βが役割を果たすことを示す観察が幾つもある。ＯＳＣＣ患者ではＩＬ－１βの唾液中タンパク質レベルが一貫して上昇し、一方でＩＬ－１β遺伝子の変化（一塩基変異多型、ＳＮＰ）が口腔癌の発症リスクに関連する（Ｎｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６；Ｋａｍａｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２０１３；Ｌａｋａｎｐａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．２０１４）。ＩＬ－１βは、タバコ及びビンロウなどのよく見られる経口発癌物質への曝露によって上方制御され、血管新生経路及びＥＭＴ経路の促進を通じて悪性形質転換及び腫瘍の悪性度に寄与する（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１５）。更に、ＩＬ－１βの上方制御（ＮＬＲＰ３インフラマソームと共に）はまた、５－ＦＵ化学療法耐性にも関係があるとされている（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７）。

癌の進行ステージに応じて、用語「頭頸部癌」又は「ＨＮＣ」には、原発性ＨＮＣ、例えば、原発性口腔癌、局所進行ＨＮＣ、例えば局所進行口腔癌、切除不能ＨＮＣ、例えば切除不能口腔癌、転移性ＨＮＣ、例えば転移性口腔癌、難治性ＨＮＣ、例えば難治性口腔癌、及び／又は抗癌薬耐性ＨＮＣ、例えば抗癌薬耐性口腔癌が含まれる。

一実施形態において、本発明は、転移性ＨＮＣ、例えば口腔癌の治療における使用のための、単独での又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせた本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。

一実施形態において、本発明は、ＨＮＣ、例えば口腔癌の治療における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の療法剤、例えば、化学療法剤、ターゲット療法剤、チェックポイント阻害薬又はこれらの薬剤の組み合わせと組み合わせて投与される。

一実施形態において、１つ以上の療法剤は、例えば、白金系薬、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、セツキシマブ、タキサン系薬、ブレオマイシン、イホスファミド、ビンブラスチン、ゲムシタビン、ナベルビン、イレッサ、タルセバ、ＢＩＢＷ、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、及びメトトレキサートから選択される化学療法剤である。一実施形態において、１つ以上の化学療法剤はアルペリシブである。アルペリシブは１日約３００ｍｇの治療有効量で投与される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＥＧＦＲ阻害薬、例えば、抗体、例えば、パニツムマブ及びセツキシマブ、又はチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びラパチニブ；ＶＥＧＦ阻害薬、例えば抗体、例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、又はＶＥＧＦＲ阻害薬、例えば、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ及びパゾパニブ；ｍＴＯＲ阻害薬、例えばエベロリムス；又はＭＥＴ若しくはＨＧＦ阻害薬から選択されるターゲット療法剤である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＰＤ－１阻害薬、例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ－００１）；ＰＤ－Ｌ１阻害薬、例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ；ＣＴＬＡ－４阻害薬、例えば、イピリムマブ；又は他の免疫調節薬、例えば、デュルバルマブから選択されるチェックポイント阻害薬である。患者の状態に応じて、上記のリストから、本発明の薬物と組み合わせることになる療法剤のうちの１、２又は３つを選択することができる。

一実施形態において、本発明は、ＨＮＣ、例えば口腔癌の治療における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供し、ここで本発明の薬物は、１つ以上の化学療法剤と１つ以上のターゲット療法剤との組み合わせ、１つ以上の化学療法剤と１つ以上のチェックポイント阻害薬との組み合わせ、１つ以上の化学療法剤と１つ以上のターゲット療法剤と１つ以上のチェックポイント阻害薬との組み合わせと組み合わせて投与される。

好ましい一実施形態において、療法剤はペンブロリズマブである。好ましい一実施形態において、療法剤はニボルマブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、白金系薬とフルオロウラシル（５－ＦＵ）とセツキシマブとの組み合わせである。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ＨＮＣ、例えば口腔癌に対する標準ケア（ＳｏＣ）薬剤である。

一実施形態において、本発明の薬物は、ＨＮＣ、例えば口腔癌治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて、更には放射線療法と組み合わせて使用される。

一実施形態において、本発明は、ネオアジュバント治療における使用のための本発明の薬物、好ましくは（ｐｒｅｆｅａｒａｂｌｙ）カナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、本発明は、外科的に取り除かれたＨＮＣ、例えば口腔癌の再発又は再燃の予防（アジュバント治療）における使用のための本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブを提供する。一実施形態において、本発明の薬物は、アジュバント治療において１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤はＨＮＣ、例えば口腔癌アジュバント治療のＳｏＣである。ネオアジュバント治療のＳｏＣ薬物はアジュバント治療と同じ薬物であることが多い。アジュバント治療のＳｏＣ薬物はファーストライン治療のＳｏＣと同じ薬物であることが多い。

一実施形態において、本発明の薬物はアジュバント治療において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。

外科的切除後の再燃リスクが高い頭頸部扁平上皮癌のＳｏＣは、放射線療法を伴う又は伴わない、例えば白金による化学療法である。

公知の再発リスク要因は、顕微鏡的切除断端陽性、被膜外リンパ節進展陽性、多発性頸部リンパ節転移（２つ以上）、直径３ｃｍ以上のリンパ節転移、神経周囲浸潤、中咽頭癌／口腔癌におけるレベル４（下内頸静脈リンパ節）又はレベル５（副神経リンパ節）リンパ節転移及び血管腫瘍塞栓症の徴候である。

一実施形態において、本発明の薬物は、ＨＮＣ、例えば口腔癌アジュバント治療において、患者が放射線療法及び／又は少なくとも２サイクル、少なくとも４サイクルを受けた後又はアジュバント治療としての意図される化学療法を完了した後に単剤療法として使用され、好適には意図される化学療法は白金（ｐｌａｔｉｎｉｕｍ）＋５－ＦＵ＋セツキシマブである。

一実施形態において、本発明の薬物は、ＨＮＣ、例えば口腔癌アジュバント治療において放射線療法及び／又は化学療法と同じ時点で組み合わせて使用され、好適には意図される化学療法は白金（ｐｌａｔｉｎｉｕｍ）＋５－ＦＵ＋セツキシマブである。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ＨＮＣ、例えば口腔癌のファーストライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、白金系薬、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、セツキシマブ、タキサン系薬、ブレオマイシン、イホスファミド、ビンブラスチン、ゲムシタビン、ナベルビン、イレッサ、タルセバ、ＢＩＢＷ、ペンブロリズマブ、及びニボルマブから選択されるファーストライン治療として使用される療法剤である。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、白金系薬、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、及びセツキシマブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤はペンブロリズマブである。一実施形態において、１つ以上の療法剤はニボルマブである。

一実施形態において、本発明の薬物はアジュバント治療において単剤療法として使用される。カナキヌマブ又はゲボキズマブの安全性プロファイルは良好であるため、これは好ましい。

好ましくは本発明の薬物は、ＨＮＣ、例えば口腔癌のファーストライン治療として承認されているＳｏＣ薬物と併せた１つ以上の療法剤、例えば白金（ｐｌａｔｉｎｉｕｍ）＋５－ＦＵ＋セツキシマブと組み合わせて使用される。

一実施形態において、本発明の薬物、好ましくはカナキヌマブ又はゲボキズマブは、ＨＮＣ、例えば口腔癌のセカンド又はサードライン治療において単独で又は好ましくは１つ以上の療法剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、及びメトトレキサートから選択される。一実施形態において、１つ以上の療法剤は、ペンブロリズマブ及びニボルマブから選択される。

一実施形態において、治療、例えば、アジュバント治療、ファーストライン治療又はセカンド若しくはサードライン治療は、好ましくはＲＥＣＩＳＴ１．１に基づいた病勢進行時まで継続される。

本願全体を通じて開示される使用は全て、限定はされないが、用量及び投与レジメン、組み合わせ、投与経路及びバイオマーカーを含め、ＨＮＣ、例えば口腔癌の治療に適用することができる。

語句「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」は、本明細書では概して「少なくとも１つ」又は「１つ以上」と定義されている。

語句「患者」はヒト患者を指す。

特に具体的に明記されない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されるとき、数値に関連して用語「約」は、当該技術分野における通常の許容誤差の範囲内、例えば平均値から２標準偏差以内にあるものと理解される。従って、「約」は、明記される値の±１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％、好ましくは明記される値の±１０％の範囲内であり得る。数値範囲又は数の列挙の前に用いられるとき、用語「約」は、その一続きのうちの各数に適用され、例えば、表現「約１～５」は「約１～約５」と解釈されなければならず、又は、例えば、表現「約１、２、３、４」は「約１、約２、約３、約４等」と解釈されなければならない。

以下の実施例は、上記に記載される本発明を例示する；しかしながら、いかなる形であれそれらが本発明の範囲を限定することは意図されない。

以下の実施例は、本発明の理解を助けるために示されるが、いかなる形であれその範囲を限定することは意図されず、及びそのように解釈されてはならない。

実施例１
腫瘍由来ＩＬ－１βは転移における差次的腫瘍促進機構を誘導する
材料及び方法
細胞培養
ヒト乳癌ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－Ｌｕｃ２－ＴｄＴｏｍａｔｏ（Ｃａｌｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ ＵＫ）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（親）ＭＣＦ７、Ｔ４７Ｄ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ））、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＶ（Ｎｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）並びに骨髄ＨＳ５（ＥＣＡＣＣ）及びヒト初代骨芽細胞ＯＢ１をＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）において培養した。細胞株は全て、加湿インキュベーターにおいて５％Ｃ０２下で培養し、２０継代を超える低継代数で使用した。

腫瘍細胞のトランスフェクション
Ｃ末端ＧＦＰタグ（ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ）を有するヒトＩＬ１Ｂ又はＩＬ１Ｒ１（それぞれ、受託番号ＮＭ＿０００５７６及びＮＭ＿０００８７７７．２）を含有するＯＲＦプラスミドで形質導入したコンピテント大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）から精製したプラスミドＤＮＡを使用してヒトＭＤＡ－ＭＢ－２３１、ＭＣＦ７及びＴ４７Ｄ細胞を安定にトランスフェクトすることにより、遺伝子ＩＬ１Ｂ又はＩＬ１Ｒ１を過剰発現させた。プラスミドＤＮＡ精製はＰｕｒｅＬｉｎｋ（商標）ＨｉＰｕｒｅプラスミドミニプレップキット（ＴｈｅｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して実施し、ＤＮＡを紫外分光法により定量化した後にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＩＩ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）の助けを借りてヒト細胞に導入した。対照細胞には、ＩＬ－１Ｂ又はＩＬ－１Ｒ１コード配列を含まない同じプラスミドから単離したＤＮＡをトランスフェクトした。

インビトロ研究
０～５ｎｇ／ｍｌ組換えＩＬ－１β（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）±５０μＭ ＩＬ－１Ｒａ（Ａｍｇｅｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）を加えて及び加えずにインビトロ研究を行った。

細胞を１０％又は１％ＦＣＳ含有新鮮培地に移した。細胞増殖を１／４００ｍｍ^２血球計算器（Ｈａｗｋｌｅｙ、Ｌａｎｃｉｎｇ ＵＫ）を使用して手動細胞カウントにより２４時間毎に１２０時間まで、又はＸｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＤＰ機器（Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）を使用して７２時間の期間にわたりモニタした。基底膜（２０％マトリゲル；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有する又は有しない８μｍポア径（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）の６ｍｍトランズウェルプレートを使用して腫瘍細胞浸潤を評価した。腫瘍細胞を内側チャンバに、親並びにＭＤＡ－ＭＢ－２３１誘導体については２．５×１０^５及びＤＭＥＭ＋１％ＦＣＳ中のＴ４７Ｄについては５×１０^５の密度で播種し、外側チャンバに、５％ＦＣＳを補足した５×１０^５ ＯＢ１骨芽細胞を加えた。播種後２４時間及び４８時間で膜の上面から細胞を取り、ポアの中に浸潤していた細胞をヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した後、Ｌｅｉｃａ ＤＭ７９００光学顕微鏡でイメージングし、手動でカウントした。

創傷閉鎖を分析することにより、細胞の遊走を調べた：細胞を６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）の０．２％ゼラチンに播種し、コンフルエントになったところで、１０μｇ／ｍｌマイトマイシンＣを加えて細胞増殖を阻害し、単層全面に５０μｍのひっかき傷を付けた。２４時間及び４８時間の時点でＣＴＲ７０００倒立顕微鏡及びＬＡＳ－ＡＦ ｖ２．１．１ソフトウェア（Ｌｅｉｃａ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｕｉｔｅ；Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｚｌａｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して創傷閉鎖の割合を測定した。増殖、浸潤及び遊走実験は全て、Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＤＰ機器及びＲＣＴＡソフトウェア（Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ）を使用して繰り返した。

ヒト骨との共培養研究のため、５×１０^５個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞を組織培養プラスチック又は０．５ｃｍ^３ヒト骨ディスクに２４時間播種した。培地を取り除き、ＩＬ－１β濃度に関してＥＬＩＳＡにより分析した。ＨＳ５又はＯＢ１細胞との共培養については、１×１０^５個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７Ｄ細胞をプラスチック上で２×１０^５個のＨＳ５又はＯＢ１細胞と共に培養した。２４時間後に細胞をＦＡＣＳにより選別し、カウントし、ＩＬ－１β濃度の分析のため溶解した。２４時間毎に１２０時間にわたって細胞を回収し、選別し、カウントした。

動物
ヒト骨移植片を使用した実験は１０週齢雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスで行った。ＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｒ１過剰発現骨ホーミング実験では、６～８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用した。ＩＬ－１βが骨微小環境に及ぼす効果を調べるため、１０週齢雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ、Ｋｅｎｔ、ＵＫ）又はＩＬ－１Ｒ１^－／－マウス（Ａｂｄｕｌａａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６）を使用した。マウスは飼料及び水を自由摂取として１２時間：１２時間明暗サイクルに維持した。実験は、プロジェクトライセンス４０／３５３１，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ＵＫに基づく英国内務省の承認を得て行われた。

患者の同意及び骨ディスクの調製
全ての患者が本試験への参加前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。ＨＴＡライセンス１２１８２、シェフィールド筋骨格バイオバンク（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｂｉｏｂａｎｋ）、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ＵＫに基づきヒト骨試料を収集した。人工股関節置換術を受けた女性患者の大腿骨頭から、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎダイヤモンドウエハブレード（Ｂｕｅｈｌｅｒ）を備えたＩｓｏｍａｔ ４０００ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎノコギリ（Ｂｕｅｈｌｅｒ）を使用して骨梁コアを調製した。続いて骨用トレフィンを使用して５ｍｍ直径のディスクを切断した後、滅菌ＰＢＳ中に周囲温度で保存した。

インビボ研究
ヒト骨移植片へのヒト乳癌転移のモデルを作成するため、１０週齢雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（ｎ＝１０匹／群）に２つのヒト骨ディスクをイソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）麻酔下で皮下移植した。マウスは０．００３ｍｇベテルゲシク（ｖｅｔｅｒｇｅｓｉｃ）の注射を受け、骨移植後１週間にわたって飲用水にセプトリン（Ｓｅｐｔｒｉｎ）を加えた。マウスを４週間静置した後、２０％Ｍａｒｔｉｇｅｌ／７９％ＰＢＳ／１％トルエンブルー中の１×１０^５個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１ Ｌｕｃ２－ＴｄＴｏｍａｔｏ、ＭＣＦ７ Ｌｕｃ２又はＴ４７Ｄ Ｌｕｃ２細胞を２つの後部乳房脂肪体に注射した。毎週、３０ｍｇ／ｍｌ Ｄ－ルシフェリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の皮下注射後にＩＶＩＳ（ルミノール）システム（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して原発腫瘍の成長及び転移の発生をモニタした。実験終了と同時に乳房腫瘍、循環腫瘍細胞、血清及び骨転移を摘出した。以前に記載されているとおり（Ｎｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｏｔｔｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）、リアルタイムＰＣＲによる下流分析用にＲＮＡを処理し、タンパク質分析用に細胞ライセートを、及び組織学用に全組織を取った。

ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける治療研究のため、プラセボ（対照）、１ｍｇ／ｋｇ ＩＬ－１Ｒａ（ａｎａｋｉｎｒａ（登録商標））毎日又は１０ｍｇ／ｋｇカナキヌマブ皮下１４日毎の投与を腫瘍細胞の注射後７日から開始した。ＢＡＬＢ／ｃマウス及びＣ５７ＢＬ／６マウスでは、１ｍｇ／ｋｇ ＩＬ－１Ｒａを毎日２１又は３１日間投与するか、又は１０ｍｇ／ｋｇカナキヌマブを単回皮下注射として投与した。続いて下流分析用に腫瘍細胞、血清、及び骨を摘出した。

５×１０^５個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１ ＧＦＰ（対照）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＶ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１Ｂ陽性又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１Ｒ１陽性細胞を６～８週齢雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（ｎ＝１２匹／群）の外側尾静脈に注射した後、骨転移を調べた。骨及び肺の腫瘍成長を毎週、生体動物におけるＧＦＰイメージングによってモニタした。腫瘍細胞注射２８日後にマウスを殺処分し、その時点で後肢、肺及び血清を摘出し、記載されるとおり（Ｈｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、骨代謝回転マーカー及び循環サイトカインのマイクロコンピュータ断層撮影画像法（μＣＴ）、組織学及びＥＬＩＳＡ分析用に処理した。

循環腫瘍細胞の単離
全血を１０，０００ｘｇで５分間遠心し、ＥＬＩＳＡアッセイ用に血清を除去した。細胞ペレットを５ｍｌのＦＳＭ溶解溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌ、ＵＫ）に再懸濁して赤血球を溶解させた。残りの細胞を再びペレット化し、ＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ／１０％ＦＣＳ溶液に再懸濁した。各群１０匹のマウスからの試料をプールした後、Ｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｉ－９０Ｃ ｔｅｎａｂｌｅアルゴンイオン（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）からの４７０ｎＭレーザー線を備えたＭｏＦｌｏｗ高性能セルソーター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ）を使用してＴｄＴｏｍａｔｏ陽性腫瘍細胞を単離した。５５５ＬＰダイクロイックロングパス及び５８０／３０ｎｍバンドパスフィルタによりＴｄＴｏｍａｔｏ蛍光を検出した。細胞の捕捉及び分析はＳｕｍｍｉｔ ４．３ソフトウェアを用いて実施した。選別後、細胞を直ちにＲＮＡ保護細胞試薬（Ａｍｂｉｏｎ、Ｐａｉｓｌｅｙ、Ｒｅｎｆｒｅｗ、ＵＫ）に入れ、ＲＮＡ抽出時まで－８０℃で保存した。循環腫瘍細胞数のカウントについては、５６１ｎｍレーザー及びＹＬ１－Ａフィルタ（５８５／１６発光フィルタ）を使用してＴｄＴｏｍａｔｏ蛍光を検出した。細胞の捕捉及び分析はＡｔｔｕｎｅ ＮｘＴソフトウェアを用いて実施した。

マイクロコンピュータ断層撮影画像法
Ｘ線管（電圧、４９ｋＶ；電流、２００ｕＡ）及び０．５ｍｍアルミニウムフィルタを備えたＳｋｙｓｃａｎ １１７２ Ｘ線コンピュータμＣＴスキャナ（Ｓｋｙｓｃａｎ、Ａａｒｔｓｅｌａｒ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用してマイクロコンピュータ断層撮影（μＣＴ）分析を行った。以前に記載されているとおり（Ｏｔｔｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ；Ｏｔｔｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）、画素サイズは５．８６μｍに設定し、走査は近位脛骨の上端から開始した。

骨組織学及び腫瘍容積の測定
Ｌｅｉｃａ ＲＭＲＢ正立顕微鏡及びＯｓｔｅｏｍｅａｓｕｒｅソフトウェア（Ｏｓｔｅｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｄｅｃａｕｔｅｒ、ＵＳＡ）並びに以前に記載されているとおりの（Ｏｔｔｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）コンピュータ画像解析システムを使用して、各マウスにつき３つの非連続Ｈ＆Ｅ染色５μｍ脱灰脛骨組織切片で骨腫瘍面積を測定した。

ウエスタンブロッティング
哺乳類細胞溶解キット（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）を使用してタンパク質を抽出した。３０μｇのタンパク質を４～１５％プレキャストポリアクリルアミドゲル（ＢｉｏＲａｄ、Ｗａｔｆｏｒｄ、ＵＫ）に流し、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎニトロセルロース膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に転写した。非特異的結合を１％カゼイン（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でブロッキングした後、１：１０００希釈のヒトＮ－カドヘリン（Ｄ４Ｒ１Ｈ）、１：５００希釈のＥ－カドヘリン（２４Ｅ１０）又は１：５００希釈のγ－カテニン（２３０３）に対するウサギモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ シグナル伝達）又は１：１０００希釈のマウスモノクローナルＧＡＰＤＨ（ａｂ８２４５）（ＡｂＣａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ）と共に４℃で１６時間インキュベートした。二次抗体は抗ウサギ又は抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ；１：１５，０００）であり、ＨＲＰをＳｕｐｅｒｓｉｇｎａｌ化学発光検出キット（Ｐｉｅｒｃｅ）で検出した。Ｑｕａｎｔｉｔｙ Ｏｎｃｅソフトウェア（ＢｉｏＲａｄ）を使用してバンド定量化を行い、ＧＡＰＤＨで正規化した。

遺伝子分析
ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを抽出し、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＡＢ）を使用してｃＤＮＡに逆転写した。ＩＬ－１Ｂ（Ｈｓ０２７８６６２４）、ＩＬ－１Ｒ１（Ｈｓ００１７４０９７）、ＣＡＳＰ（カスパーゼ１）（Ｈｓ００３５４８３６）、ＩＬ１ＲＮ（Ｈｓ００８９３６２６）、ＪＵＰ（ジャンクションプラコグロビン／γ－カテニン）（Ｈｓ００９８４０３４）、Ｎ－カドヘリン（Ｈｓ０１５６６４０８）及びＥ－カドヘリン（Ｈｓ１０１３９３３）の相対的なｍＲＮＡ発現をハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；Ｈｓ０２７８６６２４）と比較し、ＡＢＩ ７９００ ＰＣＲシステム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）及びＴａｑｍａｎユニバーサルマスターミックス（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、ＵＫ）を使用して評価した。Ｄａｔａ Ａｓｓｉｓｔ Ｖ３．０１ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にＣＴ値を挿入することにより治療群間での遺伝子発現の変化倍数を分析し、ＣＴ値が２５以下の遺伝子についてのみ遺伝子発現の変化を分析した。

乳癌患者由来の腫瘍におけるＩＬ－１β及びＩＬ－１Ｒ１の評価
臨床試験ＡＺＵＲＥ（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１１）に含まれた１，３００例の患者から採取した原発性乳房腫瘍コアを含む組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）でＩＬ－１β及びＩＬ－１Ｒ１発現を評価した。試料は、転移のエビデンスのないステージＩＩ及びＩＩＩ乳癌患者から治療前に採取された。続いて患者は、１０年間にわたるゾレドロン酸を追加した又は追加しない標準アジュバント療法に無作為化された（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ ２０１１）。ＴＭＡをＩＬ－１β（ａｂ２１０５、１：２００希釈、Ａｂｃａｍ）及びＩＬ－１Ｒ１（ａｂ５９９９５、１：２５希釈、Ａｂｃａｍ）に関して染色し、腫瘍細胞又は関連する間質のＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｒ１に関して組織病理学者の手引きに従い盲検的にスコア化した。次に腫瘍又は間質ＩＬ－１β又はＩＬ－１Ｒ１を疾患再発（任意の部位）又は特に骨（±他の部位）における疾患再発と関連付けた。

ヒト骨へのヒト乳癌転移過程ではＩＬ－１β経路が上方制御される。
ヒト骨移植片へのヒト乳癌自然転移のマウスモデルを利用して、様々な転移段階を通じてＩＬ－１β経路がどのように変化するかを調べた。このモデルを使用すると、トリプルネガティブ（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）及びエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋ｖｅ）（Ｔ４７Ｄ）の両方の乳癌細胞でＩＬ－１β経路に関連する遺伝子の発現レベルが転移過程の各段階で段階的に増加した：ＩＬ－１βシグナル伝達経路に関連する遺伝子（ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－１Ｒ１、ＣＡＳＰ（カスパーゼ１）及びＩＬ－１Ｒａ）の発現レベルは、インビトロで成長させたＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＴ４７Ｄの両方の細胞で極めて低く、インビボで転移しなかった同じ細胞からの初代乳房腫瘍では、これらの遺伝子の発現は変化しなかった（図１ａ）。

続いてヒト骨に転移した乳房腫瘍では、転移しなかったものと比較してＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－１Ｒ１及びＣＡＳＰが全て有意に増加し（両方の細胞株についてｐ＜０．０１）、活性化１７ｋＤ ＩＬ－１βについてＥＬＩＳＡにより示されるとおりのＩＬ－１βシグナル伝達の活性化につながった（図１ｂ；図２）。ＩＬ－１Ｂ遺伝子発現は転移性乳房腫瘍と比較して循環腫瘍細胞で増加し（両方の細胞株についてｐ＜０．０１）、ＩＬ－１Ｂ（ｐ＜０．００１）、ＩＬ－１Ｒ１（ｐ＜０．０１）、ＣＡＳＰ（ｐ＜０．００１）及びＩＬ－１Ｒａ（ｐ＜０．０１）は、ヒト骨の転移から単離した腫瘍細胞でその対応する乳房腫瘍と比較して更に増加し、ＩＬ－１βタンパク質の更なる活性化につながった（図１；図２）。これらのデータは、ＩＬ－１βシグナル伝達が原発部位からの転移開始並びに骨における乳癌転移の発生の両方を促進し得ることを示唆している。

腫瘍由来のＩＬ－１βはＥＭＴ及び乳癌転移を促進する。
腫瘍細胞接着及び上皮間葉転換（ＥＭＴ）に関連する遺伝子の発現レベルは、骨に転移した原発腫瘍では、転移しなかった腫瘍と比較して有意に変化した（図１ｃ）。ＩＬ－１β過剰発現細胞を作成して（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１Ｂ＋、Ｔ４７Ｄ－ＩＬ－１Ｂ＋及びＭＣＦ７－ＩＬ－１Ｂ＋）、腫瘍由来ＩＬ－１βがＥＭＴ及び骨への転移の誘導に関与するかどうかを調べた。ＩＬ－１β＋細胞株は全て、上皮表現型から間葉表現型への形態学的変化を呈するＥＭＴの増加（図３ａ）並びにＥ－カドヘリン、及びＪＵＰ（ジャンクションプラコグロビン／γ－カテニン）の発現低下及びＮ－カドヘリン遺伝子及びタンパク質の発現増加（図３ｂ）を実証した。ＩＬ－１βシグナル伝達が増加した腫瘍細胞では、そのそれぞれの対照と比較して、創傷閉鎖（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋においてｐ＜０．０００１（図３ｄ）；ｐ＜０．００１ ＭＣＦ７－ＩＬ－１β＋及びＴ４７Ｄ－ＩＬ－１β＋）並びにマトリゲルを通って骨芽細胞に向かう遊走及び浸潤が増加した（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋（図３ｃ）ｐ＜０．０００１；ＭＣＦ７－ＩＬ－１β＋及びＴ４７Ｄ－ＩＬ－１β＋ ｐ＜０．００１）。ヒト骨移植片に自然転移したＥＲ陽性及びＥＲ陰性乳癌細胞では、非転移乳癌細胞と比較してＩＬ－１β産生の増加が見られた（図１）。１０年の期間のうちに癌再発を経験したＡＺＵＲＥ試験（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）に登録したステージＩＩ及びＩＩＩ乳癌患者の原発腫瘍試料では、ＩＬ－１βと転移との間に同じ関連性が成り立った。ＡＺＵＲＥ患者の原発腫瘍におけるＩＬ－１β発現は、骨における再燃及び任意の部位での再燃の両方と相関したことから、このサイトカインの存在が一般に転移において役割を果たしているものと思われることが指摘される。これと一致して、人工的にＩＬ－１βを過剰発現するように乳癌細胞を遺伝子操作すると、インビトロでの乳癌細胞の遊走及び浸潤能力が増加した（図３）。

ＩＬ－１βシグナル伝達の阻害はヒト骨への自然転移を低下させる。
腫瘍由来のＩＬ－１βがＥＭＴの誘導を通じて転移の発生を促進しているように見えたことに伴い、ＩＬ－１Ｒａ（アナキンラ）又はヒト抗ＩＬ－１β結合抗体（カナキヌマブ）によるＩＬ－１βシグナル伝達の阻害がヒト骨移植片への自然転移に及ぼす効果を調べた：ＩＬ－１Ｒａ及びカナキヌマブは両方とも、ヒト骨への転移を低下させた：１０匹中７匹の対照マウスでヒト骨移植片に転移が検出されたが、ＩＬ－１Ｒａで治療したマウスは１０匹中４匹、及びカナキヌマブで治療したマウスは１０匹中１匹で検出されたに過ぎなかった。ＩＬ－１Ｒａ及びカナキヌマブ治療群の骨転移はまた、対照群で検出されたものと比べて小さかった（図４ａ）。カナキヌマブ又はＩＬ－１Ｒａで治療したマウスの循環中に検出された細胞の数は、プラセボ治療群に検出された数と比べて有意に少なかった：カナキヌマブ及びアナキンラで治療したマウスの全血では、プラセボ治療マウスの血中でカウントされた１０８個の腫瘍細胞／ｍｌと比較して、それぞれ３個の腫瘍細胞／ｍｌがカウントされたに過ぎなかったことから（図４ｂ）、ＩＬ－１シグナル伝達を阻害すると原発部位から循環中への腫瘍細胞のシェディングが防止されることが示唆される。従って、抗ＩＬ－１β抗体カナキヌマブによるＩＬ－１βシグナル伝達の阻害又はＩＬ－１Ｒ１の阻害により、循環中にシェディングされる乳癌細胞の数が減少し、及びヒト骨移植片における転移が減少した（図４）。

腫瘍由来のＩＬ－１Ｂは乳癌細胞の骨ホーミング及びコロニー形成を促進する。
マウスの尾静脈に乳癌細胞を注射すると、通常、腫瘍細胞が肺毛細血管に捕捉されることに起因して肺転移が生じる。静脈内注射後に骨微小環境に優先的にホーミングする乳癌細胞はＩＬ－１βを高度に発現することが以前示されており、このサイトカインが乳癌細胞の骨への組織特異的ホーミングに関与し得ることが示唆される。本研究では、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋細胞をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに静脈内注射すると、骨転移を生じる動物の数（７５％）が対照細胞（１２％）（ｐ＜０．００１）の細胞と比較して有意に増加した（図５ａ）。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋腫瘍は、対照細胞と比較してマウス骨に有意に広い溶骨性病変の発生を引き起こし（ｐ＝０．０３；図５ｂ）、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＩＬ－１β＋細胞を注射したマウスでは対照細胞と比較して肺転移が少なくなる傾向があった（ｐ＝０．１６；図５ｃ）。これらのデータは、内因性ＩＬ－１βが骨環境への腫瘍細胞ホーミング及びこの部位における転移の発生を促進し得ることを示唆している。

腫瘍細胞－骨細胞相互作用が更にＩＬ－１Ｂを誘導し、顕性転移の発生を促進する。
ヒト骨移植片へのヒト乳癌転移のマウスモデルからの遺伝子分析データからは、原発部位又は循環中の転移細胞と比較して乳癌細胞が骨環境で成長しているときＩＬ－１β経路が更に増加することが示唆された（図１ａ）。従って、腫瘍細胞が骨細胞と接触したときＩＬ－１β産生がどのように変化するか、及びＩＬ－１βが骨微小環境をどのように変えて腫瘍成長に影響を及ぼすかを調べた（図６）。ヒト乳癌細胞を全ヒト骨片中に入れて４８時間培養すると、培地中へのＩＬ－１βの分泌が増加した（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＴ４７Ｄ細胞についてｐ＜０．０００１；図６ａ）。ヒトＨＳ５骨髄細胞との共培養により、癌細胞（ｐ＜０．００１）及び骨髄細胞（ｐ＜０．００１）の両方に由来するＩＬ－１β濃度の増加が明らかとなり、共培養後に腫瘍細胞からのＩＬ－１βは約１０００倍に増加し、ＨＳ５細胞からのＩＬ－１Ｂは約１００倍に増加した（図６ｂ）。

ＩＬ－１Ｒ１を過剰発現する細胞であっても、外因性ＩＬ－１βによっては腫瘍細胞増殖は増加しなかった。代わりに、ＩＬ－１βは、骨髄細胞、骨芽細胞及び血管の増殖を刺激し、次にはそれらが腫瘍細胞の増殖を誘導した（図６）。従って、高濃度のＩＬ－１βを発現する腫瘍細胞が出現すると転移性ニッチ成分の拡大が刺激され、ＩＬ－１β発現腫瘍細胞と骨芽細胞／血管との間の接触が骨の腫瘍コロニー形成をドライブするものと思われる。外因性ＩＬ－１β並びに腫瘍細胞からのＩＬ－１βが腫瘍細胞、骨芽細胞、骨髄細胞及びＣＤ３４^＋血管の増殖に及ぼす効果を調べた：ＨＳ５骨髄又はＯＢ１初代骨芽細胞を乳癌細胞と共培養すると、全ての細胞型の増殖の増加が引き起こされた（ＨＳ５、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７ＤについてＰ＜０．００１、図６ｃ）（ＯＢ１、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はＴ４７ＤについてＰ＜０．００１、図６ｄ）。腫瘍細胞、初代ヒト骨試料、骨髄細胞又は骨芽細胞間が直接接触すると、腫瘍細胞及び骨細胞の両方からのＩＬ－１βの放出が促進された（図６）。更に、ＩＬ－１βの投与によりＨＳ５又はＯＢ１細胞の増殖が増加したが、乳癌細胞にはこれがなかったことから（図７ａ～図７ｃ）、腫瘍細胞－骨細胞相互作用がＩＬ－１βの産生を促進して、それがニッチの拡大をドライブし、及び顕性転移の形成を刺激し得ることが示唆される。

ＩＬ－１βシグナル伝達はまた、骨微小血管構造にも非常に大きな効果を及ぼすことが見出された：骨のＩＬ－１βシグナル伝達をＩＬ－１Ｒ１のノックアウト、ＩＬ－１ＲａによるＩＬ－１Ｒの薬理学的遮断又は抗ＩＬ－１β結合抗体カナキヌマブを投与することによる循環中ＩＬ－１β濃度の低減によって妨げると、腫瘍コロニー形成が起こるところである骨梁のＣＤ３４^＋血管の平均長さが減少した（ＩＬ－１Ｒａ及びカナキヌマブ治療マウスについてｐ＜０．０１）（図７ｃ）。これらの知見はエンドムチン染色によって確認され、ここではＩＬ－１βシグナル伝達が破綻したときに骨の血管数並びに血管長さが減少することが示された。エンドセリン１及びＶＥＧＦに関するＥＬＩＳＡ分析により、ＩＬ－１Ｒ１^－／－マウス（ｐ＜０．００１エンドセリン１；ｐ＜０．００１ ＶＥＧＦ）及びＩＬ－１Ｒアンタゴニスト（ｐ＜０．０１エンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｌｉｎ）１；ｐ＜０．０１ＶＥＧＦ）又はカナキヌマブ（ｐ＜０．０１エンドセリン１；ｐ＜０．００１ ＶＥＧＦ）で治療したマウスについて、対照と比較して骨髄におけるこれらの内皮細胞マーカーの両方の濃度の低下が示された（図８）。これらのデータは、腫瘍細胞－骨細胞に関連するＩＬ－１βの増加及び腫瘍細胞における高いＩＬ－１βレベルが血管新生も促進し、転移を更に刺激することを示唆している。

腫瘍由来のＩＬ－１βは患者材料において将来の骨及び他の臓器における乳癌再燃を予測する
臨床セッティングでの知見の意味を確立するため、患者試料におけるＩＬ－１βとその受容体ＩＬ－１Ｒ１との間の相関を調べた。転移のエビデンスがないステージＩＩ／ＩＩＩ乳癌患者からの約１３００例の原発腫瘍試料（ＡＺＵＲＥ試験（Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）から）をＩＬ－１Ｒ１又は活性（１７ｋＤ）形態のＩＬ－１βに関して染色し、腫瘍細胞及び腫瘍関連間質におけるこれらの分子の発現に関して生検を個別にスコア化した。患者は生検後１０年間フォローアップし、骨におけるＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｒ１発現と遠隔再発又は再燃との間の相関について、多変量Ｃｏｘモデルを用いて評価した。腫瘍細胞のＩＬ－１βは、任意の部位での遠隔再発（ｐ＝０．００１６）、骨における再発のみ（ｐ＝０．０１７）又は任意の時点での骨における再発（ｐ＝０．０３８７）（図９）と強い相関があった。その腫瘍細胞にＩＬ－１βを有し且つ腫瘍関連間質にＩＬ－１Ｒ１を有した患者は、その腫瘍細胞にＩＬ－１βを有しない患者と比較して将来遠隔部位で再燃を経験する可能性がより高かったことから（ｐ＝０．０４２）、腫瘍由来のＩＬ－１βが転移を直接促進し得るのみならず、間質のＩＬ－１Ｒ１と相互作用してこのプロセスを促進し得ることが指摘される。従って、ＩＬ－１βは、乳癌再燃リスクの予測に使用することのできる新規バイオマーカーである。

実施例２
肺癌患者についてのカナキヌマブＰＫプロファイル及びｈｓＣＲＰプロファイルのシミュレーション。
ＣＡＮＴＯＳ研究のデータに基づきカナキヌマブ薬物動態（ＰＫ）とｈｓＣＲＰとの間の関係を特徴付けるため、モデルを作成した。

この研究では、以下の方法を用いた：モデル構築は条件付き一次近似法（ｆｉｒｓｔ－ｏｒｄｅｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ）を相互作用法と共に用いて実施した。このモデルは、時間分解したｈｓＣＲＰの対数を
ｙ（ｔ_ｉｊ）＝ｙ_０，ｉ＋ｙ_ｅｆｆ（ｔ_ｉｊ）
［式中、ｙ_０，ｉは定常状態値であり、ｙ_ｅｆｆ（ｔ_ｉｊ）は治療の効果を記述するもので、全身曝露量に依存する］として記述した。治療効果はＥｍａｘ型モデルにより記述された。

［式中、Ｅ_{ｍａｘ，ｉ}は高曝露時の可能な最大応答であり、ＩＣ５０_ｉは、最大応答の半分が達成される濃度である］。

個々のパラメータ、Ｅ_{ｍａｘ，ｉ}及びｙ_０，ｉ及びＩＣ５０_ｉの対数は、典型的な値の和、共変量効果ｃｏｖｐａｒ×ｃｏｖ_ｉ及び正規分布の被験者間変動として推定した。共変量効果についての用語の中で、ｃｏｖｐａｒは、推定されている共変量効果パラメータを指し、ｃｏｖ_ｉは対象ｉの共変量の値である。含める共変量は、ηプロット対共変量の調査に基づき選択した。残余誤差は、比例誤差と加算誤差との組み合わせとして記述した。

ベースラインｈｓＣＲＰの対数を３つ全てのパラメータ（Ｅ_{ｍａｘ，ｉ}、ｙ_０，ｉ及びＩＣ５０_ｉ）に関する共変量として含めた。このモデルに他の共変量は含めなかった。パラメータは全て、良好な精度で推定された。ベースラインｈｓＣＲＰの対数が定常状態値に及ぼす効果は１未満（０．６７に等しい）であった。これは、ベースラインｈｓＣＲＰが定常状態値の不完全な尺度であること、及び定常状態値がベースライン値に対する相対平均値への回帰を見せることを示している。ベースラインｈｓＣＲＰの対数がＩＣ５０及びＥｍａｘに及ぼす効果は両方とも負であった。従ってベースライン時に高ｈｓＣＲＰの患者は、低いＩＣ５０及び大きい低下最大値を有するものと予想される。概して、モデル診断により、このモデルが利用可能なｈｓＣＲＰデータを良く記述することが確認された。

次にこのモデルを使用して、肺癌患者集団における選ばれた異なる投与レジメンに関して予想されるｈｓＣＲＰ応答をシミュレートした。潜在的な肺癌患者集団を代表する意図した組入れ／除外基準で集団を構築するため、ブートストラップ法を適用した。ベースラインｈｓＣＲＰ分布単独によって記述される３つの異なる肺癌患者集団：全ＣＡＮＴＯＳ患者（シナリオ１）、確定肺癌患者（シナリオ２）、及び進行肺癌患者（シナリオ３）を調べた。

このモデルの母集団パラメータ及び患者間変動は３つのシナリオ全てについて同じであると仮定した。ＣＡＮＴＯＳ集団全体に認められるｈｓＣＲＰに関するＰＫ／ＰＤ関係が、肺癌患者を代表するものと仮定した。

目的の推定量は、３ヵ月目終了時のｈｓＣＲＰがカットポイントを下回る確率であり、このカットポイントは２ｍｇ／Ｌ又は１．８ｍｇ／Ｌのいずれかであり得た。１．８ｍｇ／Ｌは、ＣＡＮＴＯＳ研究における３ヵ月目終了時のｈｓＣＲＰレベルの中央値であった。ベースラインｈｓＣＲＰ＞２ｍｇ／Ｌは組入れ基準のうちの１つであったため、３ヵ月目終了時のｈｓＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌを下回るかどうかは探索する価値がある。

ＣＡＮＴＯＳ ＰＫデータについて、一次吸収及び排泄を含む１コンパートメントモデルを確立した。このモデルは常微分方程式として表し、ＲｘＯＤＥを使用して、個々のＰＫパラメータを所与としたカナキヌマブ濃度時間経過をシミュレートした。目的の皮下カナキヌマブ用量レジメンは、３００ｍｇ Ｑ１２Ｗ、２００ｍｇ Ｑ３Ｗ、及び３００ｍｇ Ｑ４Ｗであった。異なる選択時間にわたるＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣを含む曝露メトリック、及び定常状態の平均濃度Ｃａｖｅを、シミュレートした濃度時間プロファイルから導き出した。

シナリオ１のシミュレーションは以下の情報に基づいた：
ＲｘＯＤＥを用いてシミュレートした個別カナキヌマブ曝露量
ｙ_０，ｉ、Ｅ_{ｍａｘ，ｉ}、及びＩＣ５０_ｉの成分であるＰＤパラメータ：典型的な値（ＴＨＥＴＡ（３）、ＴＨＥＴＡ（５）、ＴＨＥＴＡ（６））、ｃｏｖｐａｒ（ＴＨＥＴＡ（４）、ＴＨＥＴＡ（７）、ＴＨＥＴＡ（８）、及び被験者間変動（ＥＴＡ（１）、ＥＴＡ（２）、ＥＴＡ（３））
全１０，０５９例のＣＡＮＴＯＳ研究患者からのベースラインｈｓＣＲＰ（ベースラインｈｓＣＲＰ：平均値６．１８ｍｇ／Ｌ、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）＝０．１０ｍｇ／Ｌ）。

目的の推定量の予測区間は、初めに、母集団ＰＫ／ＰＤモデルから推定された一定の平均値及び標準偏差を有する正規分布から１０００例のＴＨＥＴＡ（３）～（８）を無作為に抽出し；及び次に、ＴＨＥＴＡ（３）～（８）の各集合について、全ＣＡＮＴＯＳ患者からの２０００個のＰＫ曝露、ＰＤパラメータＥＴＡ（１）～（３）、及びベースラインｈｓＣＲＰをブートストラップすることにより作成した。点推定量としての１０００個の推定値の２．５％、５０％、及び９７．５％パーセンタイル並びに９５％予測区間を報告した。

シナリオ２のシミュレーションは以下の情報に基づいた：
ＲｘＯＤＥを用いてシミュレートした個別カナキヌマブＰＫ曝露量
ＰＤパラメータＴＨＥＴＡ（３）～（８）及びＥＴＡ（１）～（３）
１１６例の確定肺癌を有するＣＡＮＴＯＳ患者からのベースラインｈｓＣＲＰ（ベースラインｈｓＣＲＰ：平均値＝９．７５ｍｇ／Ｌ、ＳＥＭ＝１．１４ｍｇ／Ｌ）。

目的の推定量の予測区間は、初めに、母集団ＰＫＰＤモデルから推定された一定の平均値及び標準偏差を有する正規分布から１０００例のＴＨＥＴＡ（３）～（８）を無作為に抽出し；及び次に、ＴＨＥＴＡ（３）～（８）の各集合について、全ＣＡＮＴＯＳ患者からの２０００個のＰＫ曝露、ＰＤパラメータＥＴＡ（１）～（３）をブートストラップし、及び１１６例の確定肺癌を有するＣＡＮＴＯＳ患者からの２０００個のベースラインｈｓＣＲＰをブートストラップすることにより作成した。点推定量としての１０００個の推定値の２．５％、５０％、及び９７．５％パーセンタイル並びに９５％予測区間を報告した。

シナリオ３では、点推定量及び９５％予測区間はシナリオ２と同様の方法で入手した。唯一の違いは、進行肺癌集団からの２０００個のベースラインｈｓＣＲＰ値をブートストラップすることであった。進行肺癌集団における既発表の個別ベースラインｈｓＣＲＰデータはない。進行肺癌における利用可能な集団レベル推定値は、２３．９４ｍｇ／Ｌ（ＳＥＭ１．９３ｍｇ／Ｌ）のベースラインｈｓＣＲＰ平均値である［Ｖａｇｕｌｉｅｎｅ ２０１１］。この推定値を用いて、加算定数を用いて平均値を２３．９４ｍｇ／Ｌに調整した１１６例の確定肺癌を有するＣＡＮＴＯＳ患者から進行肺癌集団を導き出した。

このモデルと一致して、シミュレートしたカナキヌマブＰＫは線形であった。濃度時間プロファイルの中央値及び９５％予測区間を６ヵ月間にわたって自然対数目盛にプロットし、図１０ａに示す。

３ヵ月目ｈｓＣＲＰ応答が１．８ｍｇ／Ｌ及び２ｍｇ／Ｌ ｍｈｓＣＲＰのカットポイントを下回る対象の比率の１０００個の推定値の中央値及び９５％予測区間を図１０ｂ及び図１０ｃに報告する。シミュレーションデータから判断すると、３ヵ月目にｈｓＣＲＰを減少させるという点で２００ｍｇ Ｑ３Ｗ及び３００ｍｇ Ｑ４Ｗは同様の性能であり、３００ｍｇ Ｑ１２Ｗ（ＣＡＮＴＯＳでの上位投与レジメン）より良好である。シナリオ１からシナリオ３へと重篤な肺癌患者になるほど、高いベースラインｈｓＣＲＰレベルが想定され、３ヵ月目ｈｓＣＲＰがカットポイントを下回る確率は小さくなる。図１０ｄは、３つの異なる用量について中央値ｈｓＣＲＰ濃度が時間の経過に伴いどのように変化するかを示し、図１０ｅは、単回投与後のベースラインｈｓＣＲＰからの低下率を示す。

実施例３Ａ
ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ治療は結腸直腸腫瘍におけるエフェクター好中球を増加させる。
ＲＮＡシーケンシングを用いて癌におけるカナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）の作用機序に関する洞察を得た。ＣＰＤＲ００１Ｘ２１０２及びＣＰＤＲ００１Ｘ２１０３臨床試験は、追加的な療法と組み合わせたスパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）の安全性、忍容性及び薬力学を判定する。各患者について、治療前、並びに治療３サイクル目に腫瘍生検を採取した。端的には、試料をＲＮＡ抽出、リボソームＲＮＡ枯渇、ライブラリ構築及びシーケンシングによって処理した。シーケンスリードをＳＴＡＲによってｈｇ１９参照ゲノム及びＲｅｆｓｅｑ参照トランスクリプトームとアラインメントし、遺伝子レベルのカウントをＨＴＳｅｑによってコンパイルし、Ｍ値のトリム平均値を使用した試料レベルの正規化をｅｄｇｅＲによって実施した。

図１１は、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）で治療した結腸直腸腫瘍において平均して増加した、しかしＰＤＲ００１＋エベロリムス（ＲＡＤ００１）で治療した結腸直腸腫瘍では増加しなかった２１個の遺伝子を示す。ＰＤＲ００１＋カナキヌマブによる治療では、ＩＬ１Ｂ、並びにその受容体ＩＬ１Ｒ２のＲＮＡレベルが増加した。この観察は、ＩＬ－１βタンパク質遮断に応答してＩＬ１Ｂ ＲＮＡレベルを増加させようとする腫瘍によるオンターゲットの代償性フィードバックを示唆している。

注目すべきことに、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブでは、ＦＣＧＲ３Ｂ、ＣＸＣＲ２、ＦＦＡＲ２、ＯＳＭ、及びＧ０Ｓ２（図１１で囲み線を付して示す）を含め、幾つかの好中球特異的遺伝子が増加した。ＦＣＧＲ３Ｂ遺伝子はＣＤ１６タンパク質の好中球特異的アイソフォームである。ＦＣＧＲ３Ｂによってコードされるタンパク質は、エフェクター好中球の機能と一致して、免疫複合体に応答した活性酸素種の分泌において中心的な役割を果たす（Ｆｏｓｓａｔｉ Ｇ ２００２ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ４６：１３５１）。ＣＸＣＲ２に結合するケモカインは、好中球を骨髄から末梢部位へと動員する。加えて、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブによる治療中にＣＣＬ３ ＲＮＡの増加が観察された。ＣＣＬ３は、好中球の化学誘引物質である（Ｒｅｉｃｈｅｌ ＣＡ ２０１２ Ｂｌｏｏｄ １２０：８８０）。

要約すれば、ＲＮＡ－ｓｅｑデータを使用した成分分析のこの寄与は、ＰＤＲ００１＋カナキヌマブ治療が結腸直腸腫瘍においてエフェクター好中球を増加させること、及びこの増加はＰＤＲ００１＋エベロリムス治療では観察されなかったことを実証している。

実施例３Ｂ
癌の治療におけるスパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）との組み合わせでのカナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）の有効性。
患者５００２－００４は、２０１２年６月に診断され、前レジメンで治療されたステージＩＩＣのマイクロサテライト安定性中分化型上行結腸腺癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）を当初有した５６歳男性である。

前治療レジメンには、以下が含まれた：
１．アジュバントセッティングでのフォリン酸／５－フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｕｒａｃｉｌ）／オキサリプラチン
２．カペシタビンによる化学放射線療法（転移セッティング）
３．５－フルオロウラシル／ベバシズマブ／フォリン酸／イリノテカン
４．トリフルリジン及びチピラシル
５．イリノテカン
６．オキサリプラチン／５－フルオロウラシル
７．５－フルオロウラシル／ベバシズマブ／ロイコボリン
８．５－フルオロウラシル。

研究登録時、この患者は、複数の肝及び両肺転移を含む広範な転移性疾患、並びに傍食道リンパ節、後腹膜及び腹膜に疾患を有した。

患者はＰＤＲ００１ ４００ｍｇ４週間毎（Ｑ４Ｗ）＋１００ｍｇ８週間毎（Ｑ８Ｗ）のＡＣＺ８８５で治療された。患者は６ヵ月の療法中に病勢安定を呈し、次に１０ヵ月時点で実質的な疾患低減及びＲＥＣＩＳＴ部分的治療奏効の確定を得た。続いて患者は進行性疾患を発症し、用量が３００ｍｇに増量され、次に６００ｍｇに増量された。

実施例４
癌患者に対するゲボキズマブの用量を選択するための計算。
少なくとも部分的炎症基盤のある癌の治療におけるゲボキズマブの用量選択は、以下のことを考慮に入れつつ、ゲボキズマブの利用可能なＰＫデータと組み合わせて、ＣＡＮＴＯＳ試験により明らかになった臨床上有効な用量設定に基づく。ゲボキズマブ（約２～５ｐＭのＩＣ５０）はカナキヌマブ（約４２±３．４ｐＭのＩＣ５０）と比較して約１０倍高いインビトロ（ｉｎ ｖｉｒｔｏ）効力を示す。０．３ｍｇ／ｋｇ（約２０ｍｇ）Ｑ４Ｗのゲボキズマブ最高用量はｈｓＣＲＰの低下を示し、２型糖尿病患者においてｈｓＣＲＰが最大４５％低下する可能性がある（図１２ａを参照のこと）。

次に、計量薬理学的モデルを用いてｈｓＣＲＰ曝露－応答関係を探索し、臨床データからより高い範囲を推定する。臨床データはｈｓＣＲＰ濃度とゲボキズマブ濃度（両方とも対数空間にある）との間の線形相関を示すため、線形モデルを使用した。結果は図１２ｂに示す。このシミュレーションに基づけば、１００００ｎｇ／ｍＬ～２５０００ｎｇ／ｍＬのゲボキズマブ濃度が最適であり、なぜならｈｓＣＲＰはこの範囲で大幅に低下し、１５０００ｎｇ／ｍＬを上回るゲボキズマブ濃度では収穫逓減しかないためである。しかしながら、４０００ｎｇ／ｍＬ～１００００ｎｇ／ｍＬのゲボキズマブ濃度は、この範囲でｈｓＣＲＰが既に有意に低下しているため、効果的であると考えられる。

臨床データから、ゲボキズマブ薬物動態が皮下投与後に一次吸収を含む線形２コンパートメントモデルに従うことが示された。ゲボキズマブのバイオアベイラビリティは皮下投与時に約５６％である。１００ｍｇ４週間毎（図１２ｃを参照のこと）及び２００ｍｇ４週間毎（図１２ｄを参照のこと）について複数回用量ゲボキズマブ（ＳＣ）のシミュレーションを行った。このシミュレーションから、４週間毎に与えた１００ｍｇゲボキズマブのトラフ濃度が約１０７００ｎｇ／ｍＬであることが示された。ゲボキズマブの半減期は約３５日である。４週間毎に与えた２００ｍｇゲボキズマブのトラフ濃度は約２１５００ｎｇ／ｍＬである。

実施例５
抗ＩＬ－１β治療の効果に関する前臨床データ。
抗ＩＬ－１βヒトＩｇＧ１抗体のカナキヌマブは、それがマウスＩＬ－１βと交差反応しないという事実のため、マウス癌モデルで直接判定することができない。マウスサロゲート抗ＩＬ－１β抗体が開発されており、マウス癌モデルにおけるＩＬ－１β遮断の効果の判定に用いられている。サロゲート抗体のこのアイソタイプはＩｇＧ２ａであり、これはヒトＩｇＧ１と密接に関係している。

ＭＣ３８マウス結腸癌モデルでは、１用量の抗ＩＬ－１β抗体の後に腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の調節を見ることができる（図１３ａ～図１３ｃ）。ＭＣ３８腫瘍をＣ５７ＢＬ／６マウスの側腹部に皮下移植し、腫瘍が１００～１５０ｍｍ３になったとき、マウスを１用量のアイソタイプ抗体又は抗ＩＬ－１β抗体のいずれかで治療した。次に投与５日後に腫瘍を摘出し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次に細胞をエキソビボ染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ＩＬ－１β遮断抗体の単回投与後、腫瘍に浸潤するＣＤ４＋ Ｔ細胞の増加があり、またＣＤ８＋ Ｔ細胞の僅かな増加もあった（図１３ａ）。ＣＤ８＋ Ｔ細胞の増加は僅かであるが、腫瘍微小環境におけるより高活性の免疫応答を示唆し得るものであり、これは組み合わせ療法で潜在的に亢進する可能性がある。ＣＤ４＋ Ｔ細胞は更にＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に細分されたが、このサブセットはＩＬ－１βの遮断後に減少する（図１３ｂ）。骨髄細胞集団の中でも、ＩＬ－１βの遮断は、好中球及びＭ２サブセットのマクロファージＴＡＭ２の減少をもたらす（図１３ｃ）。好中球及びＭ２マクロファージは両方ともに、活性化Ｔ細胞などの他の免疫細胞にとって抑制性であり得る（Ｐｉｌｌａｙ ｅｔ ａｌ，２０１３；Ｈａｏ ｅｔ ａｌ，２０１３；Ｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ ２０１６）。まとめると、ＩＬ－１β遮断後のＭＣ３８腫瘍微小環境におけるＴｒｅｇ、好中球、及びＭ２マクロファージの減少は、腫瘍微小環境の免疫抑制性が低くなっていることを示している。

ＬＬ２マウス肺癌モデルでも、１用量の抗ＩＬ－１β抗体の後に、抑制性が低下した免疫微小環境となる同様の傾向を見ることができる（図１３ｄ～図１３ｆ）。ＬＬ２腫瘍をＣ５７ＢＬ／６マウスの側腹部に皮下移植し、腫瘍が１００～１５０ｍｍ３になったとき、マウスを１用量のアイソタイプ抗体又は抗ＩＬ－１β抗体のいずれかで治療した。次に投与５日後に腫瘍を摘出し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次に細胞をエキソビボ染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ＦｏｘＰ３及びＨｅｌｉｏｓの発現によって判定したとき、Ｔｒｅｇ集団の減少があった（図１３ｄ）。ＦｏｘＰ３及びＨｅｌｉｏｓは、両方とも調節性Ｔ細胞のマーカーとして使用されるが、これらは異なるＴｒｅｇサブセットを定義し得る（Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１６）。ＭＣ３８モデルと同様に、ＩＬ－１β遮断後に好中球及びＭ２マクロファージ（ＴＡＭ２）の両方の減少があった（図１３ｅ）。それに加えて、このモデルでは、抗体治療後の骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）集団の変化を判定した。抗ＩＬ－１β治療後に顆粒球性又は多形核（ＰＭＮ）ＭＤＳＣの数の減少が認められた（図１３ｆ）。ＭＤＳＣは、アルギナーゼ産生、活性酸素種（ＲＯＳ）及び一酸化窒素（ＮＯ）放出を含めた幾つかの機構を通じてＴ細胞応答を能動的に抑制することのできる骨髄由来の細胞の混合集団である（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ，２０１６；Ｕｍａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ，２０１６）。この場合もやはり、ＬＬ２モデルにおけるＩＬ－１β遮断後のＴｒｅｇ、好中球、Ｍ２マクロファージ、及びＰＭＮ ＭＤＳＣの減少が、腫瘍微小環境の免疫抑制性が低くなっていることを示している。

４Ｔ１トリプルネガティブ乳癌モデルのＴＩＬもまた、１用量のマウスサロゲート抗ＩＬ－１β抗体の後に免疫微小環境の抑制性が低くなる傾向を示す（図１３ｇ～図１３ｊ）。４Ｔ１腫瘍をＢａｌｂ／ｃマウスの側腹部に皮下移植し、腫瘍が１００～１５０ｍｍ３になったとき、マウスをアイソタイプ抗体又は抗ＩＬ－１β抗体のいずれかで治療した。次に投与５日後に腫瘍を摘出し、処理して、免疫細胞の単一細胞懸濁液を得た。次に細胞をエキソビボ染色し、フローサイトメトリーによって分析した。抗ＩＬ－１β抗体の単回投与後にＣＤ４＋ Ｔ細胞の減少があり（図１３ｇ）、及びＣＤ４＋ Ｔ細胞集団内では、ＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇの減少がある（図１３ｈ）。更に、腫瘍担持マウスの治療後にＴＡＭ２及び好中球の両方の集団の減少がある（図１３ｉ）。これらのデータが全て一緒になって、この場合もやはり、４Ｔ１乳癌マウスモデルにおけるＩＬ－１β遮断が抑制性の低い免疫微小環境につながることを示している。それに加えて、このモデルでは、抗体治療後にＭＤＳＣ集団もまた判定した。顆粒球性（ＰＭＮ）ＭＤＳＣ及び単球性ＭＤＳＣの両方とも、抗ＩＬ－１β治療後に数の減少が認められた（図１３ｊ）。これらの知見は、Ｔｒｅｇ、Ｍ２マクロファージ、及び好中球集団の変化と組み合わせると、４Ｔ１腫瘍モデルにおける免疫抑制性腫瘍微小環境の減少を表している。

これらのデータは結腸癌、肺癌、及び乳癌モデルからのものであるが、このデータから他の種類の癌を推定することができる。それらのモデルが同じ種類のヒト癌と完全には相関しないとしても、特にＭＣ３８モデルは、超突然変異型／ＭＳＩ（マイクロサテライト不安定性）結腸直腸癌（ＣＲＣ）の良好なサロゲートモデルである。ＭＣ３８細胞株のトランスクリプトーム特徴に基づけば、この株におけるドライバー突然変異のうちの４つがヒトＣＲＣにおける公知のホットスポットに対応し、しかしながらこれらは異なる位置にある（Ｅｆｒｅｍｏｖａ ｅｔ ａｌ，２０１８）。これによってＭＣ３８マウスモデルがヒトＣＲＣと同一になるものではないが、実にＭＣ３８がヒトＭＳＩ ＣＲＣに関連性のあるモデルであり得ることを意味する。概して、マウスをヒトと比べたときの癌の由来の遺伝的違いに起因して、マウスモデルは必ずしもヒトにおける同じ種類の癌と相関するわけではない。しかしながら、浸潤免疫細胞を調べる際には、免疫細胞の方が関連性が高いため、癌の種類は必ずしも重要でない。この場合、３つの異なるマウスモデルが腫瘍の抑制性微小環境の同様の減少を示すため、ＩＬ－１βを遮断することは、抑制性の低い腫瘍微小環境につながるように見える。複数の腫瘍同系マウス腫瘍モデルにおいてアイソタイプ対照と比較して複数の細胞型（Ｔｒｅｇ、ＴＡＭ、好中球）が減少を示す免疫抑制の変化の程度は、マウス癌モデルにおけるＩＬ－１β遮断についてのその新規の知見である。サプレッサー細胞の減少は以前にも見られているが、各モデルで複数の細胞型というのは新規知見である。加えて、４Ｔ１及びルイス肺癌（ＬＬ２）モデルにおけるＭＤＳＣ集団の変化がＩＬ－１βの下流で見られているが、ＩＬ－１βの遮断がＭＤＳＣの減少につながり得るというＬＬ２モデルにおけるこの知見は、本研究及びカナキヌマブのマウスサロゲートにとって新規である（Ｅｌｋａｂｅｔｓ ｅｔ ａｌ，２０１０）。

これらのモデルが同じ種類のヒト癌と完全には相関しないとしても、特にＭＣ３８モデルは、超突然変異型／ＭＳＩ（マイクロサテライト不安定性）結腸直腸癌（ＣＲＣ）の良好なサロゲートモデルである。ＭＣ３８細胞株のトランスクリプトーム特徴に基づけば、この株におけるドライバー突然変異のうちの４つがヒトＣＲＣにおける公知のホットスポットに対応し、しかしながらこれらは異なる位置にある（Ｅｆｒｅｍｏｖａ ｅｔ ａｌ，２０１８）。これによってＭＣ３８マウスモデルがヒトＣＲＣと同一になるものではないが、実にＭＣ３８がヒトＭＳＩ ＣＲＣに関連性のあるモデルであり得ることを意味する（Ｅｆｒｅｍｏｖａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１８；９：３２）。

実施例６
ファースト及びセカンドライン転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）、セカンドライン転移性胃食道癌、及びセカンド又はサードライン転移性腎細胞癌（ｍＲＣＣ）を有する患者における標準ケア療法と組み合わせたゲボキズマブの第１ｂ相研究
研究対象母集団は４コホートの患者を含む。

コホートＡ：ファーストラインｍＣＲＣ：転移を意図した全身治療歴のない転移性結腸直腸腺癌患者。

コホートＢ：セカンドラインｍＣＲＣ：転移性疾患セッティングでの１つの先行する化学療法ライン中に進行した患者。先行ラインの化学療法は少なくともフルオロピリミジン及びオキサリプラチンを含まなければならない。維持療法は独立した療法ラインとは見なされない。患者はイリノテカンへの曝露歴はない。患者はジルベール症候群の病歴がなく、又は以下の遺伝子型：ＵＧＴ１Ａ１＊６／＊６、ＵＧＴ１Ａ１＊２８／＊２８、又はＵＧＴ１Ａ１＊６／＊２８のいずれも有しない。

コホートＣ：セカンドライン転移性胃食道癌：患者は、局所進行、切除不能又は転移性胃腺癌又は胃食道接合部腺癌（非扁平上皮型）を有し、アントラサイクリン（エピルビシン又はドキソルビシン）との併用又は非併用での任意の白金／フルオロピリミジン二剤併用によるファーストライン全身療法治療中に進行した者である。患者は、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲシグナル伝達経路を標的とするいかなる全身療法の投与歴もない。拡大コホートに組み入れるには、血清ｈｓ－ＣＲＰレベルが１０ｍｇ／Ｌ以上でなければならない。

コホートＤ：セカンド又はサードラインｍＲＣＣ：患者は明細胞成分を含むｍＲＣＣを有し、ｍＲＣＣに対する１又は２ラインの全身治療を受けたことがある。少なくとも１ラインの治療は、少なくとも４週間にわたる抗血管新生療法（単剤又は組み合わせ）を含まなければならず、この治療ラインの間にＸ線像上の進行を伴う。患者はカボザンチニブの投与歴がない。拡大コホートに組み入れるには、血清ｈｓ－ＣＲＰレベルが１０ｍｇ／Ｌ以上でなければならない。

用量設定パート（パート１ａ）
用量設定パート（ゲボキズマブ用量３０ｍｇ、６０ｍｇ又は１２０ｍｇ）から本研究が開始されることになり、ベースラインｈｓ－ＣＲＰの上昇（ｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以上）のみがあるコホートＡ及びＢの対象を募集することになる。このパートの目的は、２８日サイクルの１５日目に最大限に近いｈｓ－ＣＲＰの低下をもたらす単剤療法としてのゲボキズマブの最も低い用量であるゲボキズマブの薬力学的活性用量（ＰＡＤ）を決定することである。パート１ａの終了後、対象は途切れなくパート１ｂ（下記参照）に入ることになり、ゲボキズマブ（パート１ａと同じ用量）の投与を標準ケア（ＳＯＣ）抗癌療法と組み合わせて受け続けることになる。ベイジアン手法を利用して判断を導き、ゲボキズマブＰＡＤを決定することになる。この手法はｈｓ－ＣＲＰのｌｏｇ（ベースライン後／ベースライン）値、即ち対数目盛（ここでｌｏｇは自然対数である）でのベースラインからのｈｓ－ＣＲＰ変化率をモデル化することになる。

安全性導入パート（パート１ｂ）
パート１ｂは４つの対象コホート（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）を含むことになる。パート１ｂの目的は、コホート毎に、ＳＯＣ抗癌療法と組み合わせて与えたときのゲボキズマブの用量拡大パートの推奨用量（ＲＤＥ）を決定することである。

ゲボキズマブと組み合わせて与えられるＳＯＣ抗癌療法は、以下のとおりである。

コホートＡ：ゲボキズマブ＋ＦＯＬＦＯＸ＋ベバシズマブ：ベバシズマブは２８日サイクルの１及び１５日目に５ｍｇ／ｋｇ ＩＶで投与。ＦＯＬＦＯＸ（別名、修正ＦＯＬＦＯＸ６）：オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２ ＩＶ、ロイコボリン（フォリン酸）４００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ、及びボーラス５－フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２ ＩＶの後、続いて２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間持続注入として２８日サイクルの１及び１５日目に投与。

コホートＢ：ゲボキズマブ＋ＦＯＬＦＩＲＩ＋ベバシズマブ：ベバシズマブは２８日サイクルの１及び１５日目に５ｍｇ／ｋｇ ＩＶで投与。ＦＯＬＦＩＲＩ：イリノテカン１８０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ、ロイコボリン（フォリン酸）４００ｍｇ／ｍ２ ＩＶ、及びボーラス５－フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２ ＩＶの後、続いて２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間持続注入として２８日サイクルの１及び１５日目に投与。

コホートＣ：ゲボキズマブ＋パクリタキセル＋ラムシルマブ：ラムシルマブは２８日サイクルの１及び１５日目に８ｍｇ／ｋｇ ＩＶで投与。パクリタキセルは２８日サイクルの１、８、及び１５日目に８０ｍｇ／ｍ２ ＩＶで投与。

コホートＤ：ゲボキズマブ＋カボザンチニブ：カボザンチニブは２８日サイクルにおいて６０ｍｇで１日１回経口投与。

各コホートの用量忍容性の判断は、パート１ｂにおける組み合わせ治療の最初の６週間（コホートＡ及びＢ）又は最初の４週間（コホートＣ及びＤ）の安全性データのレビューに基づくことになる。各コホートについて、ＳＯＣ抗癌療法のそれぞれの用量は予め決められた用量レベルとなり、安全性レビューについては組み合わせ療法におけるゲボキズマブの用量レベルのみを評価することになる。過剰用量規制基準による漸増法（ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒｄｏｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ：ＥＷＯＣ）を用いて用量制限毒性（ＤＬＴ）のリスクを判定するための組み合わせ用のベイズロジスティック回帰モデルがこの判断の指針となり得る。各コホートの推奨用量は、ＳＯＣ抗癌療法と組み合わせた各ゲボキズマブ用量のＤＬＴ率の事後分布の概要に基づくことになり、（ＥＷＯＣ）の原則に従うことになる。

用量拡大パート（パート２）
用量拡大パートの目的は、各コホートにおいて組み合わせ療法の予備的な有効性及び安全性を評価することである。指定のランドマークでＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によって評価した無増悪生存（ＰＦＳ）率が主要目的である。ＰＦＳは、研究治療の初回投与日から放射線学的進行が最初に記録された日又は任意の原因による死亡日までの時間として定義される。全奏効率（ＯＲＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）及び全生存（ＯＳ）は、４つ全てのコホートの副次的目的であり；並びに組み合わせの安全性及び忍容性、及び組み合わせレジメンでのゲボキズマブの免疫原性及びＰＫを評価することも副次的目的である。

パート２は、パート１ｂにおいてＲＤＥが決定された時点で開始することになる（各コホートへの登録は他のコホートと独立に受け付けることになる）：
・ コホートＡは、ファーストラインｍＣＲＣを有する約４０例の対象を登録することになる（ｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以上の２０例の対象＋ｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ未満の２０例の対象）。ＲＤＥのゲボキズマブを投与されたパート１ａ／１ｂの登録対象が、パート２の対象の数及び分析に組み入れられることになる。
・ コホートＢは、セカンドラインｍＣＲＣを有する約４０例の対象を登録することになる（ｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以上の２０例の対象＋ｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ未満の２０例の対象、全例ともゲボキズマブのＲＤＥで治療済み）。ＲＤＥのゲボキズマブを投与されたパート１ａ／１ｂへの登録対象が、パート２の対象の数及び分析に組み入れられることになる。
・ コホートＣは、セカンドラインｍＧＥＣを有し且つｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以上の約２０例の対象を登録することになる。パート１ｂに登録してＲＤＥのゲボキズマブを投与されたｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以上の対象が、パート２の対象の数及び分析に組み入れられることになる。
・ コホートＤは、セカンド／サードラインｍＲＣＣを有し且つｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以上の約２０例の対象を登録することになる。パート１ｂに登録してＲＤＥのゲボキズマブを投与されたｈｓ－ＣＲＰが１０ｍｇ／Ｌ以上の対象が、パート２の対象の数及び分析に組み入れられることになる。

患者は研究治療を受け続け、ＲＥＣＩＳＴ １．１による病勢進行時又は何らかの理由による研究の中断時まで評価スケジュールのとおりに従うことになる。本研究では合計約１７２例の対象を募集することになる。

ＰＦＳは、研究治療の初回投与日から放射線学的進行が最初に記録された日又は任意の原因による死亡日までの時間として定義される。対象はコホート別に独立に分析されることになる。安全性導入期（パート１ｂ）においてＳＯＣ抗癌療法と組み合わせてＲＤＥのゲボキズマブで治療された対象が、パート２のＦＡＳで対象の数に考慮されることになる。

１０ｍｇ／Ｌ以上のｈｓＣＲＰカットオフ値の代わりに、炎症状態が低い患者もまた本治療から利益を受ける可能性がある。そのような場合、ｈｓＣＲＰが７ｍｇ／Ｌ以上のカットオフ値又はｈｓＣＲＰが５ｍｇ／Ｌ以上のカットオフ値が考慮される可能性がある。

実施例７
切除可能非小細胞肺癌を有する対象におけるネオアジュバント療法としてのカナキヌマブ又はペンブロリズマブの単剤療法としての及び組み合わせでの無作為化非盲検第ＩＩ相研究
本無作為化非盲検第ＩＩ相研究の目的は、単剤としてのペンブロリズマブのＭＰＲ及び治療に対する腫瘍微小環境変化の力学を、治療前、治療中及び治療後試料の比較によって判定することに加えて、単剤として又はペンブロリズマブとの組み合わせのいずれかでネオアジュバント治療として与えられるカナキヌマブの全生存期間（ＯＳ）及び無病生存期間（ＤＦＳ）の代替評価項目である主要病理学的奏効（ＭＰＲ）率を判定することである。

研究対象患者は、約４～６週間以内に手術予定である確定されたステージＩＢ－ＩＩＩＡ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する。

組入れ基準
Ｎ２及びＴ４腫瘍を除き、治療担当外科医によって一次切除に好適と見なされる、組織学的に確定されたＮＳＣＬＣステージＩＢ－ＩＩＩＡ（ＡＪＣＣ第８版による）。

除外基準
・ 切除不能又は転移性疾患を有する対象
・ スクリーニング前の過去３年間に全身療法（化学療法、他の抗癌療法、及びＴ細胞共刺激又は免疫チェックポイント経路を特異的に標的化する任意の他の抗体又は薬物を含む）の投与歴がある対象
・ 脳転移を有する対象は本研究から除外し、全ての患者が登録前に脳画像診断を有していなければならない（造影剤によるＭＲＩ脳又はＣＴ脳のいずれか）

これは、ネオアジュバント治療としてのカナキヌマブ又はペンブロリズマブ単剤療法又は組み合わせの有効性を判定する第ＩＩ相無作為化非盲検研究である。治療群には、カナキヌマブ単独又はペンブロリズマブと組み合わせたカナキヌマブ又はペンブロリズマブ単独が含まれ、２用量のカナキヌマブ（２００ｍｇ ｓ．ｃ．Ｑ３Ｗ）単独、又はペンブロリズマブとの組み合わせ、又は単剤としてのペンブロリズマブ（２００ｍｇ ｉ．ｖ．Ｑ３Ｗ）が投与される。

対象は、手術時、進行時、許容できない毒性の発生時又は何らかの他の理由での研究治療の中断時まで、最長６週間（２サイクル）の期間にわたって治療されることになる。手術は研究治療の初回投与後４～６週間の間にいつでも実施することができる。主要評価項目は、残存生存癌細胞が１０％以下である対象の数によって評価したときの主要病理学的奏効（ＭＰＲ）率である。対象は研究治療の最終回投与から最長１３０日後まで安全性フォローアップ期間に入ることになる。

実施例８
癌の治療における抗ＰＤ－１（ペンブロリズマブ）との組み合わせでのカナキヌマブの有効性に関する前臨床データ。
単剤療法としての、又は抗ＰＤ－１（ペンブロリズマブ）との組み合わせでのカナキヌマブが腫瘍成長及び腫瘍微小環境に与える影響を評価するためパイロットスタディを設計した。ヒト肺癌細胞株Ｈ３５８（ＫＲＡＳ突然変異体）をＢＬＴマウス異種移植モデルに皮下注射することにより、ヒトＮＳＣＬＣの異種移植モデルを作成した。

図１４に示すとおり、Ｈ３５８（ＫＲＡＳ突然変異体）モデルは、極めて成長が速い高悪性度モデルである。このモデルでは、カナキヌマブとペンブロリズマブとの組み合わせ治療（紫色で示す）はカナキヌマブ単剤治療群（赤色で示す）及びペンブロリズマブ単剤治療（緑色で示す）と比べて大幅な低下につながり、媒体群と比較したとき平均腫瘍容積の５０％の減少が認められた。

実施例９
癌の治療におけるドセタキセルとの組み合わせでのカナキヌマブの有効性に関する前臨床データ。
高悪性度肺モデル（ＬＬ２）におけるドセタキセルと組み合わせた抗ＩＬ－１βの研究では、抗ＩＬ－１βで、並びにドセタキセル単独でも、中程度の有効性が認められた。この有効性は、いずれかの群単独又は対照と比較して、組み合わせで亢進した（図１５Ａ）。抗ＩＬ－１β単独又は組み合わせで、初回投与後５日のＰＤ時点においてＩＬ－１β阻害後に免疫抑制細胞、特に調節性Ｔ細胞及び腫瘍中の好中球、単球及びＭＤＳＣを含めた抑制性マウス骨髄性細胞の減少が認められた（図１５Ｂ～図１５Ｅ）。これらのデータは、提案されるＩＬ－１β阻害作用機序をインビボで実証し得ることを裏付けており、また抗ＩＬ－１β単剤療法の何らかの有効性も認められた。

実施例１０
０１ＢＳＵＲ及びドセタキセルによる４Ｔ１腫瘍の治療は腫瘍微小環境の改変につながる。
４Ｔ１腫瘍を右側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）移植した雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの治療をアイソタイプ抗体、ドセタキセル、０１ＢＳＵＲ、又はドセタキセルと０１ＢＳＵＲとの組み合わせにより、腫瘍移植後８及び１５日で腫瘍が約１００ｍｍ^３に達したところで開始した。カナキヌマブはマウスＩＬ－１βと交差反応しないため、０１ＢＳＵＲはマウスサロゲート抗体である。０１ＢＳＵＲは、マウスＩｇＧ２ａサブクラスに属し、これは、カナキヌマブが属するヒトＩｇＧ１サブクラスに対応する。初回投与後５日で腫瘍を摘出し、浸潤免疫細胞集団の変化について分析した。これを研究終了時、２回目の投与後４日で再び行った。

腫瘍量
０１ＢＳＵＲ抗ＩＬ－１β単独治療群では、媒体／アイソタイプ対照と比較して腫瘍成長の僅かな鈍化が見られた。この遅延は単剤ドセタキセル群で亢進した。組み合わせ群はドセタキセル単独群と同様の成長の鈍化を示した（図１６）。

ドセタキセル及び０１ＢＳＵＲの単回投与後の４Ｔ１腫瘍のＴＩＬ分析－骨髄パネル
ドセタキセル単独での、又は０１ＢＳＵＲとの組み合わせでの単回治療の後、４Ｔ１腫瘍に好中球の減少があった。組み合わせ群は、ドセタキセル単剤群と比べて好中球細胞数のより大幅な減少を示した。単剤０１ＢＳＵＲは、４Ｔ１腫瘍における好中球の僅かな増加につながったが、これは対照群と比較して有意な変化ではなかった。治療の各々が、媒体／アイソタイプ群と比較して単球の減少につながった。単剤０１ＢＳＵＲ治療は、ドセタキセル単独群と比べて単球のより大幅な減少につながった。更に、組み合わせは、対照群と比較して単球の更に大幅な減少を示した（Ｐ＝０．０４８１）（図１７）。顆粒球及び単球と同様の傾向が顆粒球性及び単球性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の間で見られた。ドセタキセル単独及び０１ＢＳＵＲとの組み合わせは顆粒球性ＭＤＳＣの減少につながった。全ての治療が単球性ＭＤＳＣの減少につながり、組み合わせは単剤のいずれと比べても、より大幅な減少につながった（図１８）。

ドセタキセル及び０１ＢＳＵＲの２回目の投与後の４Ｔ１腫瘍のＴＩＬ分析
ドセタキセル及び０１ＢＳＵＲの２回目の投与から４日後に、４Ｔ１腫瘍を免疫細胞浸潤に関して分析した。ＴＩＭ－３を発現するＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞の両方の割合を決定した。ドセタキセル単独は対照群と比較してＴＩＭ－３発現細胞の変化につながらなかったが、一方、０１ＢＳＵＲ単独での、又はドセタキセルとの組み合わせでの治療後にはＴＩＭ－３発現細胞の減少があった。組み合わせ群は、対照と比較したＣＤ４^＋Ｔ細胞について、単剤０１ＢＳＵＲ群よりもやや大きいＴＩＭ－３発現細胞の減少を示しているように見える（Ｐ＝０．００６３）（図１９）。細胞のＴｒｅｇサブセットにも同様の傾向が見られ、組み合わせ群は対照と比較してＴＩＭ－３発現細胞の最も大きい減少レベルを示した（Ｐ＝０．００６４）（図２０）。

結論及び考察
ＩＬ－１βの遮断は、自己免疫疾患における炎症性微小環境を変化させる強力な方法であることが示されている。ＡＣＺ８８５（カナキヌマブ）は、ＣＡＰＳ（クリオピリン関連周期性症候群）などの一部の炎症性自己免疫疾患の治療に極めて有効となっている。多くの腫瘍が炎症性微小環境を有するため、ＩＬ－１βの遮断については、それが単独で、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸を遮断する働きをするであろう薬剤又はドセタキセルなどの標準ケア化学療法剤との組み合わせで腫瘍微小環境に及ぼし得る影響を決定しようと研究が進められているところである。前臨床実験及びＣＡＮＴＯＳ試験を通じて、ＩＬ－１βの遮断が腫瘍の成長及び発育に影響を及ぼし得ることが示されている。しかしながら、アテローム性動脈硬化症試験であるＣＡＮＴＯＳ試験では、これが予防的セッティングにおいて、登録時に既知の又は検出可能な癌を有しない患者で判定された。樹立された腫瘍又は転移を有する患者では、ＩＬ－１β遮断に対する応答レベルが異なり得る。

ＡＣＺ８８５のマウスサロゲートである０１ＢＳＵＲとドセタキセルとの組み合わせを研究するこれらの予備的な結果は、ＬＬ２及び４Ｔ１腫瘍モデルにおいてこの組み合わせが腫瘍成長に影響を及ぼし得ることを示している。

本明細書に記載される研究では、単回のみの治療後（１Ｄ２と０１ＢＳＵＲとの組み合わせ）又は各２用量の治療後（０１ＢＳＵＲ及びドセタキセル）のＴＩＬを調べる。全体的な傾向は、ＬＬ２及び４Ｔ１腫瘍におけるＴＭＥの抑制的性質の変化を示唆している。

これらの腫瘍のＴＭＥにおけるＣＤ４^＋及びＣＤ８^＋Ｔ細胞全体の一貫した変化はないが、これらの腫瘍ではＴｒｅｇが減少する傾向がある。加えて、Ｔｒｅｇはまた、典型的にはＴＩＭ－３発現細胞の割合の減少も示す。ＴＩＭ－３を発現するＴｒｅｇは、非ＴＩＭ－３発現Ｔｒｅｇと比べてより有効なＴ細胞のサプレッサーであり得る［Ｓａｋｕｉｓｈｉ，２０１３］。幾つかの研究では、全てのＴ細胞に全体的なＴＩＭ－３の減少がある。これがこうした細胞に与える影響は未だ分かっていないが、ＴＩＭ－３はチェックポイントであり、これらの細胞がＴＩＭ－３発現Ｔ細胞と比べて一層活性化されることもあり得る。しかしながら、観察されるＴ細胞変化の一部は対照よりも有効性が低い療法を示唆している可能性があるため、これらの変化を理解するには更なる研究が必要である。

Ｔ細胞はこれらの腫瘍における免疫細胞浸潤物の一部を構成するが、浸潤細胞の大部分は骨髄性細胞である。こうした骨髄性細胞もまた変化に関して分析し、ＩＬ－１β遮断が一貫して腫瘍の好中球数及び顆粒球性ＭＤＳＣ数の減少につながった。多くの場合にこれは、単球及び単球性ＭＤＳＣの減少を伴った；しかしながら、これらの集団ではばらつきが一層大きかった。好中球はＩＬ－１βの産生及びＩＬ－１βへの応答の両方を行う一方、ＭＤＳＣ生成は多くの場合にＩＬ－１βに依存し、両方の細胞サブセットとも、他の免疫細胞の機能を抑制し得る。Ｔｒｅｇの減少と組み合わさった好中球及びＭＤＳＣの両方の減少は、ＩＬ－１β遮断後に腫瘍微小環境の免疫抑制性が低くなることを意味し得る。抑制性が低いＴＭＥは、特にチェックポイント遮断による一層良好な抗腫瘍免疫応答につながり得る。

これらのデータをまとめると、ＩＬ－１β及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の両方を遮断すると、免疫活性がより高い腫瘍微小環境につながり得ること、又はＩＬ－１β遮断を化学療法と組み合わせても、同様の影響があり得ることが示される。

実施例１１
ＩＬ－１β抗体に対する免疫原性／アレルゲン性の決定
ＣＡＮＴＯＳ試験の期間中、ベースライン時、１２、２４ヵ月目及び研究終了来院時に免疫原性評価のため血液試料が採取された。免疫原性はブリッジング免疫原性電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）を用いて分析した。試料を酢酸で前処理し、標識薬物（ビオチン化ＡＣＺ８８５及びスルホ－ＴＡＧ（ルテニウム）標識ＡＣＺ８８５）を含有する緩衝液で中和した。抗カナキヌマブ抗体（抗薬物抗体）をビオチン化及びスルホ－ＴＡＧ標識形態のＡＣＺ８８５の組み合わせにより捕捉した。続いて複合体形成を電気化学発光により、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙストレプトアビジン（ＭＳＤ）プレート上への複合体の捕捉によって検出した。

治療により発生した抗カナキヌマブ抗体（抗薬物抗体）が全治療群にわたって低い同程度の比率の患者に検出され（カナキヌマブ３００ｍｇ群、１５０ｍｇ群及びプラセボ群でそれぞれ０．３％、０．４％及び０．５％）、免疫原性に関連するＡＥ又はｈｓＣＲＰ応答の変化は伴わなかった。

実施例１２
胃食道癌、結腸直腸癌及び膵癌を有するＣＡＮＴＯＳ試験患者からのバイオマーカー分析をＧＩ群に群分けした。膀胱癌、腎細胞癌及び前立腺癌を有する患者をＧＵ群に群分けした。この群内で、患者をそのベースラインＩＬ－６又はＣＲＰレベルに基づき中央値を上回る群と中央値を下回る群とに更に分割した。癌イベントが起こるまでの時間の平均値及び中央値は、以下の表に示すとおり計算された。

中央値を下回るレベルのＣＲＰ及びＩＬ－６を有する患者群の方が概して癌を発症するまでの時間が長い傾向があるように見える。この傾向は、ＣＲＰよりもＩＬ－６分析に基づく方が強まるように見え、これは恐らくは、ＩＬ－６がＩＬ－１βの直接下流にある一方で、ＣＴＰはＩＬ－１βシグナル伝達から更に離れており、従って他の因子の影響も同様に受ける可能性があるという事実に起因する。

実施例１３～１５
実施例１３～１５は、様々な癌モデルで行ったカナキヌマブ及びゲボキズマブ前臨床研究についてまとめる。

材料及び方法：
Ｉ．腫瘍モデル：腫瘍免疫におけるＩＬ－１βの役割及びＩＬ－１β遮断抗体の有効性を以下の前臨床モデルで試験した：
・ヒト化マウスモデルにおける異種移植腫瘍：ＮＳＣＬＣ（Ｈ３５８）、ＴＮＢＣ（ＭＤＡ－ＭＢ２３１）及びＣＲＣ（ＳＷ４８０）
・同系腫瘍モデル：ＴＮＢＣ（４Ｔ１）及び肺（ＬＬ－２）癌

ＩＩ．ＩＬ－１β遮断及び他の組み合わせ治療：ヒトＩＬ－１βに対する遮断抗体（カナキヌマブ及びゲボキズマブ、両方とも１０ｍｇ／Ｋｇ Ｑ５Ｄ ＩＰ）及びマウスＩＬ－１β（クローン０１ＢＳＵＲ、１０ｍｇ／Ｋｇ Ｑ５Ｄ ＩＰ）を、それぞれヒト化異種移植モデル及びマウス同系腫瘍モデルで試験した。組み合わせ治療は、化学療法剤、ドセタキセル（６．２５ｍｇ／Ｋｇ ＱＷ ＩＶ）、ＰＤ－１経路阻害薬（抗ヒトＰＤ－１、ペンブロリズマブ１０ｍｇ／Ｋｇ Ｑ５Ｄ ＩＰ又は抗マウスＰＤ－１、クローン１Ｄ２ １０ｍｇ／Ｋｇ ＱＷ ＩＰ）及び抗マウスＶＥＧＦ遮断抗体（クローン４Ｇ３、５ｍｇ／Ｋｇ Ｑ５Ｄ）を抗ＩＬ－１β抗体と組み合わせて使用したものを含む。適切なアイソタイプ対照を使用した。いずれの実験においても、投与は腫瘍移植後に開始した。

ＩＩＩ．実験リードアウト：前臨床モデルにおける療法剤の活性を以下によって評価した：
・研究期間全体を通じて腫瘍容積をノギスで測定することにより決定した。研究終了時にミリグラム単位の腫瘍重量を決定した。
・ＦＦＰＥ ＮＳＣＬＣ（Ｈ３５８）異種移植組織で免疫組織化学分析を実施した
・ＣＲＣ（ＳＷ４８０）異種移植ヒト化モデルの末梢血及び同系モデル（４Ｔ１及びＬＬ－２）の腫瘍における免疫集団の変化をＴ細胞マーカー、骨髄系集団を使用したフローサイトメトリーによって評価した

実施例１３
結果：ヒトＩＬ－１β遮断抗体カナキヌマブ及びゲボキズマブはヒト化ＢＬＴモデルにおいて腫瘍成長及び免疫応答を調節する

ＮＳＣＬＣ：Ｈ３５８（ＫＲＡＳ突然変異体）
・カナキヌマブ単剤治療群の５０％の動物が、アイソタイプ対照と比較して遅い腫瘍成長を示す
・組み合わせ治療群の１００％の動物が、単剤治療群又はアイソタイプ対照のいずれと比較しても遅い腫瘍成長を呈する
・カナキヌマブは、単独及び／又はペンブロリズマブとの組み合わせのいずれでも、ＣＤ８及びＣＤ３ ＴＩＬ浸潤へのより顕著な効果を及ぼす

ＴＮＢＣ：ＭＤＡ－ＭＢ２３１
・カナキヌマブ単剤治療群の１００％の動物が、アイソタイプ対照と比較して遅い腫瘍成長である
・ペンブロリズマブとの組み合わせで中程度の相乗作用が見られる

ＣＲＣ：ＳＷ４８０
・２つの実験のうちの一方において、１００％の動物にゲボキズマブによる腫瘍容積の有意な減少が認められる。２番目の実験では、ゲボキズマブ治療群の８０％の動物がアイソタイプ対照と比較して遅い腫瘍成長であった
・抗ＶＥＧＦとの組み合わせ治療群で認められる腫瘍容積の減少は抗ＶＥＧＦによってドライブされる
・ゲボキズマブ＋抗ＶＥＧＦ組み合わせ治療群で観察されるＣＤ４５＋免疫細胞の増加
・組み合わせによるＩＬ－１β及びＶＥＧＦ遮断後にＣＤ６８＋骨髄性細胞の増加及び寛容原性ＤＣ－１０免疫集団の減少が観察される

カナキヌマブは、単剤としてであっても、単剤ペンブロリズマブ及びアイソタイプ対照と比較して、ＮＳＣＬＣ腫瘍に浸潤するＣＤ８及びＣＤ３＋ ＴＩＬ数に顕著な効果を及ぼす。ペンブロリズマブとカナキヌマブとの組み合わせは、単剤カナキヌマブで見られるレベルを維持する。単剤カナキヌマブと同等のレベルであるにも関わらず、ＰＤ－１の遮断によって、カナキヌマブ治療後にＴＭＥへと動員されるエフェクターＴ細胞へのある種のブレーキを取り除くことが可能であり、それがカナキヌマブ単独と比較して良好な腫瘍成長制御をもたらし得る。このように、本発明者らが組み合わせ治療群の腫瘍成長に大幅な効果を認めるとおり、ＣＤ８エフェクター応答の種類は、単剤治療群に見られるものと定性的に異なり得る。

実施例１４
結果：ＩＬ－１β遮断は同系マウスモデルにおいてドセタキセルとの組み合わせでＴＭＥをリモデリングし、腫瘍成長を遅らせる

単剤としてのＩＬ－１β遮断：
・ＩＬ－１β阻害は、好中球、ＴＡＭ、顆粒球性、及び単球性ＭＤＳＣの浸潤の低下をもたらす
・ＩＬ－１β遮断はまた、ＣＤ８／Ｔｒｅｇ比の向上ももたらす（ＣＤ８エフェクターＴ細胞の増加及びＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇの減少

抗ＩＬ－１β／ドセタキセルの組み合わせ：
・ＬＬ－２モデルにおいてドセタキセル／ａＩＬ－１βの組み合わせにより認められる腫瘍成長低下
・ドセタキセル／ＩＬ－１βの組み合わせにおけるＴＭＥリモデリングのエビデンス

抗ＩＬ－１β／抗ＰＤ－１の組み合わせ（データは示さず）：
・ 抗ＩＬ－１βで認められる免疫調節効果は抗ＰＤ－１単独では観察されず、抗ＰＤ－１との組み合わせでは維持される

実施例１５
結果：ＩＬ－１β／ＶＥＧＦ組み合わせ遮断は４Ｔ１同系モデルにおいてＴＭＥの変化を呈する
・ＳＷ４８０／ＢＬＴモデルと同様に（図２１ａ）、４Ｔ１同系モデルにおける抗ＩＬ－１βと抗ＶＥＧＦとの組み合わせ治療群の腫瘍成長低下がＶＥＧＦ遮断によってドライブされる。本発明者らが単剤抗ＩＬ－１β抗体による腫瘍容積及び体重の低下を認めないとしても、本発明者らは、図２１ｂ及び図２１ｃに認めるとおり、免疫抑制細胞（好中球、ＴＡＭ及びＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇ）の減少など、ＴＭＥの調節の十分なエビデンスを認める。本発明者らは、組み合わせ治療群に更なる調節を認め、ここではいずれの単剤単独と比較しても抗ＩＬ－１βの追加がＣＤ１０３＋ ＤＣ、及びＮＫ細胞などの防御免疫細胞の数を増大させることから、ＴＭＥの調節における相乗作用が強く指示される。
・使用される同系モデルは特に高悪性度であり、研究期間内で腫瘍制御を認めることは難しい。本発明者らが実に認めるものは、ＩＬ－１β／ＶＥＧＦ経路の摂動後の免疫調節である。
・複数の免疫サブセットの調節、サブセットの一部はＩＬ－１β又はＶＥＧＦ単剤治療群によってドライブされるが、他のものは組み合わせ治療群にユニークである
・単剤ＩＬ－１β遮断はＰＭＮ、ＴＡＭ、及びＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇの減少をもたらす
・単剤ＶＥＧＦ遮断によりＰＭＮが増加し、ＣＤ１１ｂ＋ ＤＣ及びＴＡＭが減少する
・ＩＬ－１β／ＶＥＧＦ組み合わせ遮断はｍＭＤＳＣ、ＣＤ１０３＋ ＤＣ、単球及びＮＫ細胞の相乗的な増加をもたらし；一方、単剤ＩＬ－１βで認められたＣＤ４損失を再調整する

実施例１３～１５からの前臨床結果の結論
・カナキヌマブは、肺癌及びＴＮＢＣのヒト化マウスモデルを使用すると単剤療法として及び抗ＰＤ－１との組み合わせでＣＤ８＋及びＣＤ３＋ Ｔ細胞及び予備的抗腫瘍活性の増加を実証する。
・ゲボキズマブはＣＲＣのヒト化マウスモデルにおいて単剤療法として有意な抗腫瘍活性を呈し、ゲボキズマブ及び抗ＶＥＧＦ組み合わせ治療群では末梢骨髄性細胞の調節がある
・同系モデルにおけるＩＬ－１β阻害は、Ｔｒｅｇ、好中球、単球及びＭＤＳＣを含めた免疫抑制細胞の減少を含む免疫調節をもたらす
・抗ＶＥＧＦ＋抗ＩＬ－１β、ドセタキセル＋抗ＩＬ－１β及び抗ＰＤ－１＋抗ＩＬ－１βの組み合わせでモデルにおいて、いずれかの治療単独と比較したときより高い有効性及びＴＭＥ免疫調節が観察される

実施例１６
カナキヌマブ用量の臨床的確定
局所進行又は転移性非扁平上皮及び扁平上皮非小細胞肺癌対象に対するファーストライン療法としてのカナキヌマブとの併用又は非併用でのペンブロリズマブ＋白金系化学療法の無作為化二重盲検第ＩＩＩ相研究
研究対象母集団は、ＥＧＦＲ変異又はＡＬＫ転座のない、ファーストライン局所進行ステージＩＩＩＢ（根治的化学放射線療法が適格でない）又はステージＩＶ転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する成人患者を含む。ネオアジュバント又はアジュバント療法（当該療法の終了から１２ヵ月間を超えて再燃が起こった場合）を除き、いかなる全身性抗癌療法による治療歴もない患者のみが組み入れられる。加えて、対象は既知のＢ－ＲＡＦ変異又はＲＯＳ－１遺伝子異常があってはならない。

第ＩＩＩ相研究開始前の安全性導入
本研究の非無作為化安全性導入部分は、ペンブロリズマブをカナキヌマブ及び３種の白金系二剤化学療法：カルボプラチン＋ペメトレキセド（非扁平上皮腫瘍を有する患者）、シスプラチン＋ペメトレキセド（非扁平上皮腫瘍を有する患者）、及びカルボプラチン＋パクリタキセル（扁平上皮腫瘍又は非扁平上皮腫瘍のいずれかを有する患者）と組み合わせて行うことになる。この安全性導入でペンブロリズマブと併せたパクリタキセル－カルボプラチンの投与を受けて病勢安定（ＳＤ）以上を達成する非扁平上皮腫瘍組織学対象は、導入完了後にペメトレキセドによる維持を受けることになる。カナキヌマブ用量は２００ｍｇ３週間毎（Ｑ３Ｗ）で開始することになる。

主要目的は、ペンブロリズマブ及び化学療法と組み合わせたカナキヌマブの推奨第ＩＩＩ相用量レジメン（ＲＰ３Ｒ）を決定することである。副次的目的は、安全性及び忍容性、薬物動態、免疫原性を特徴付けること、及び予備的臨床的抗腫瘍活性を評価することである。

推奨第ＩＩＩ相用量レジメン（ＲＰ３Ｒ）を決定するための分析は、３つの治療コホートの各々で少なくとも６例の判定可能患者が出発用量レベルで少なくとも４２日間にわたって用量制限毒性（ＤＬＴ）に関して観察されることによりＲＰ３Ｒが確立された時点で行われることになる。判定可能患者は以下のとおり定義することになる：
・ 全用量ペンブロリズマブ２００ｍｇ ＩＶを少なくとも２サイクル（２１日＝１サイクル）にわたって、及び２サイクルの化学療法の計画された用量の少なくとも７５％を受けている、及び
・ ２００ｍｇ ｓ．ｃ．の少なくとも２用量のカナキヌマブを３週間毎又は６週間毎のいずれかで受けている、及び
・ 有害事象に関して少なくとも４２日間フォローされている。

結果
本研究の安全性導入パートでは患者を３コホートに分ける。
－ コホートＡ（非扁平上皮）：カナキヌマブ＋ペンブロリズマブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド
－ コホートＢ（非扁平上皮）：カナキヌマブ＋ペンブロリズマブ＋シスプラチン＋ペメトレキセド
－ コホートＣ（扁平上皮又は非扁平上皮）：カナキヌマブ＋ペンブロリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル

３０例の患者（１０例がコホートＡ［Ａ］、１１例がコホートＢ［Ｂ］、及び９例がコホートＣ［Ｃ］）を治療した。データカットオフ時点で３０例の治療患者のうち６例の患者（３例がＡ、２例がＢ及び１例がＣ）が研究治療を中断した。治療中断の主な理由はＰＤであった（Ａの３例の患者並びにＢ及びＣの各１例の患者）

用量制限毒性及び推奨第３相用量レジメン（ＲＰ３Ｒ）
・全体では、１例の患者のみが研究治療の最初の４２日間に１つのＤＬＴを生じた（コホートＣ：グレード３肝炎、治験責任医師の評価によればペンブロリズマブに関連すると見なされる）
・ＢＬＲＭ及び全ての関連するデータに基づけば、ペンブロリズマブ及び白金二剤併用ベースの化学療法と組み合わせた２００ｍｇ ＳＣ Ｑ３ＷとのカナキヌマブのＲＰ３Ｒが裏付けられた

安全性
・全体では、患者の８３％が３用量以上の研究治療を受けた（患者の５０％が３用量を受け、患者の３０％が４用量を受け、及び患者の３％が５用量を受けた）。コホートＡでは特に、１０例中７例の患者がデータカットオフ時点で４用量の研究治療を受けた。
・１例の患者は研究対象疾患が原因で死亡した
・全コホートで研究薬物のいずれかの用量減量につながるＡＥはコホートＣにおいてのみ、即ち、筋肉痛（９例中１例の患者）及び末梢性ニューロパチー（９例中２例の患者）が報告され、いずれも化学療法の減量につながった
・全コホートで投与中止につながるＡＥは、好中球数減少（３例［１０％］の患者）；白血球数減少及び好中球減少（各１例［３．３％］の患者）であった
・研究薬物のうちの１つの中断につながるＡＥは、合計でコホートＣからの３例（１０％）の患者に報告されたが（ペンブロリズマブ中断につながる肝炎、化学療法中断につながる末梢性ニューロパチー及び多発ニューロパチー）、いずれもカナキヌマブに関連するものではないと考えられた
・グレード５の有害事象は観察されなかった
・全体では、１３例の患者（４３．３％）がグレード３のＡＥを生じ、１例の患者がグレード４のＡＥを生じた

標準用量のペンブロリズマブ及び化学療法（Ｃｔｘ）と組み合わせたカナキヌマブのＲＰ３Ｒは２００ｍｇ ＳＣ Ｑ３Ｗであった。

実施例１７
ＩＬ－１β中和は抗ＰＤ－１チェックポイント療法に対する膵腫瘍の感受性を高める
５×１０^４個のＫＰＣ細胞（Ｓｕｎｉｌ Ｒ．Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００５，４６９－４８３）をＣ５７ＢＬ／６マウスの膵臓に同所注入した（Ｄａｖｉｄ Ｔｕｖｅｓｏｎ。注射後７日目、マウスに２００μＬの滅菌ＰＢＳに希釈した１０ｍｇ／ｋｇ抗マウスＰＤ－１、１０ｍｇ／ｋｇ抗マウスＩＬ－１β（０１ＢＳＵＲ）又はＩｇＧ対照抗体のいずれかを腹腔内投与した。抗ＰＤ－１抗体はＫＰＣ細胞の注射後７、９、及び１１及び１６日目に投与した一方、抗ＩＬ－１βはＫＰＣ移植後２日毎に投与した。

免疫チェックポイント遮断に対する膵腫瘍の応答不良は、主にその免疫抑制性の微小環境及びＣＤ８^＋ Ｔ細胞浸潤の不良に原因があるとされている（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＢＡ ３ｒｄ，ｅｔｃ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１７；２３：１６５６－１６６９）。腫瘍由来ＩＬ－１βが枯渇するとＣＤ８^＋Ｔ細胞浸潤及び活性が有意に増加するため、本発明者らは、ＩＬ－１βを中和すればＰＤ－１チェックポイント遮断に対するＰＤＡ腫瘍の感受性を高めることができるとするのは妥当と考えた。このため、ＫＰＣ腫瘍担持マウスをＩＬ－１β及びＰＤ－１に対する中和抗体で治療した（図２４Ａ）。実際、α－ＩＬ－１β治療を追加すると、α－ＰＤ－１の抗腫瘍活性が有意に亢進した（図２４Ｂ）。予想どおり、α－ＩＬ－１βとα－ＰＤ－１との組み合わせ治療は媒体対照又はα－ＰＤ－１単独と比べてＣＤ８^＋Ｔ細胞の腫瘍浸潤の増加をもたらした（図２４Ｃ）。

図２４．ＩＬ－１β中和はＰＤ－１チェックポイント遮断に対するＰＤＡ腫瘍の感受性を高める
Ａ．抗ＩＬ－１β及び抗ＰＤ－１抗体治療レジメンの概略図。治療はＫＰＣ細胞の同所移植の１週間後に開始した。緑色の矢印は抗ＰＤ－１抗体投与を示し、一方、赤色の矢印は抗ＩＬ－１β抗体治療に対応する。Ｂ．グラフはＡの分析の定量化を表し、腫瘍重量を示す（Ｎ＝８）。エラーバーはＳＤを示す；Ｐ値はスチューデントｔ検定（両側、対応なし）によって決定。データは２つの独立した実験の代表。Ｃ．媒体対照、抗ＰＤ－１抗体単独、抗ＩＬ－１β抗体単独又は抗ＰＤ－１と抗ＩＬ－１β抗体との両方で治療したＫＰＣ腫瘍の代表的なフローサイトメトリープロット（左）、腫瘍浸潤性ＣＤ８^＋Ｔ細胞を示す。グラフは、ＣＤ４５^＋免疫細胞の割合（右上、Ｎ＝８）又は腫瘍重量に対するＣＤ８^＋Ｔ細胞の絶対数（右下、Ｎ＝７）のいずれかとして表したＦＡＣＳ分析の定量化を示す。エラーバーはＳＤを示す；Ｐ値はスチューデントｔ検定（両側、対応なし）によって決定。データは２つの独立した実験の代表。^＊ｐ＜０．０５；^＊＊ｐ＜０．０１；^＊＊＊ｐ＜０．００１；^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。

Claims (40)

1. 患者の癌の治療及び／又は予防における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が前記患者に３週間毎又は４週間毎に少なくとも１３ヵ月にわたって投与される、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
2. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、前記患者の癌死亡率のハザード比が少なくとも１０％低下する、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
3. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、前記患者が少なくとも３ヵ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を有する、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
4. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、前記患者のＰＦＳが、前記癌の標準ケア治療よりも長い少なくとも３ヵ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）である、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
5. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、前記患者が少なくとも３ヵ月の全生存期間（ＯＳ）を有する、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
6. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、前記患者が標準ケア治療よりも長い少なくとも３ヵ月の全生存期間（ＯＳ）を有する、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
7. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、前記患者が重度の感染症を発症するリスクが高くない、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
8. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、ＴＮＦ阻害薬と組み合わせて投与されない、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
9. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、前記患者が少なくとも３ヵ月の無病生存期間（ＤＦＳ）を有する、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
10. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片がカナキヌマブであり、前記患者に抗カナキヌマブ抗体が生じる可能性が１％未満である、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
11. 患者の癌の治療における使用のためのＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片であって、治療有効量のＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が自己注射器によって前記患者に投与される、ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片。
12. 前記癌が、肺癌、特にＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌（食道癌を含む）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（口腔を含む）、膀胱癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膵癌、神経内分泌癌、血液癌（特に、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ））、及び胆道癌からなるリストから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用。
13. 前記癌が肺癌又はＮＳＣＬＣでない、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用。
14. 前記癌が、少なくとも部分的炎症基盤がある癌である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用。
15. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片がカナキヌマブである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用。
16. カナキヌマブの治療有効量が約２００ｍｇである、請求項１５に記載の使用。
17. カナキヌマブが３週間毎又は４週間毎に投与される、請求項１６に記載の使用。
18. カナキヌマブが皮下投与される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の使用。
19. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片がゲボキズマブである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用。
20. ゲボキズマブの治療有効量が約３０～１２０ｍｇである、請求項１９に記載の使用。
21. ゲボキズマブが３週間毎又は４週間毎に投与される、請求項２０に記載の使用。
22. ゲボキズマブが静脈内投与又は皮下投与される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の使用。
23. 前記癌が結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用。
24. 前記癌が腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用。
25. 前記癌が乳癌、好ましくはＴＮＢＣである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用。
26. 前記癌が胃癌である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用。
27. 前記癌が黒色腫である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用。
28. 前記癌が膵癌である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用。
29. 前記癌が前立腺癌である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用。
30. 前記癌が膀胱癌である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用。
31. 前記患者が前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片の初回投与前に約３．２ｍｇ／Ｌ以上の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）を有する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の使用。
32. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が１つ以上の療法剤と組み合わせて投与される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の使用。
33. 前記１つ以上の療法剤が前記癌に対する標準ケア薬剤である、請求項３２に記載の使用。
34. 前記１つ以上の療法剤がチェックポイント阻害薬である、請求項３２又は３３に記載の使用。
35. 前記チェックポイント阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、イピリムマブ及びスパルタリズマブからなるリストから選択される、請求項３４に記載の使用。
36. 前記チェックポイント阻害薬がペンブロリズマブである、請求項３４に記載の使用。
37. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が、対象の少なくとも部分的炎症基盤がある癌の、前記癌が外科的に取り除かれた後の再発又は再燃の予防において単独で又は好ましくは組み合わせで使用される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の使用。
38. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が、ファースト、セカンド又はサードライン治療として単独で又は好ましくは組み合わせで使用される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の使用。
39. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が、単独で、又は好ましくは組み合わせで、ファースト、セカンド、又はサードライン治療として使用される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の使用。
40. 前記ＩＬ－１β結合抗体又はその機能性断片が、同じ患者の２ライン以上の治療に単独で又は好ましくは組み合わせで使用される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の使用。
    

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