BR112020024404A2 - biomarcadores para determinar a eficácia de inibidores de checkpoint imunológico - Google Patents

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Masayuki Murata
Yosuke Togashi
Yukiya Ohyama
Takao Yoshida
Kazuhiko Takeda
Kenichi Koda
Atsushi Honda
Atsushi Oyagi
Toru Kakinuma
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Abstract

“biomarcadores para determinar a eficácia de inibidores de checkpoint imunológico”. o objetivo da presente invenção é proporcionar um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual o efeito de um inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado, e agentes para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno, caracterizado por prescrições baseadas nos mesmos. a presente invenção pode proporcionar agentes para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno, caracterizado por prescrições baseadas na identificação de um paciente com um tumor maligno, no qual o efeito de um inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado, pela análise dos itens de avaliação que consistem em combinações, como a intensidade de expressão de pd-1, o percentual do número de células que expressam pd-1, e similares, nas células treg e células t cd8+ no tecido tumoral ou sangue.

Description

“BIOMARCADORES PARA DETERMINAR A EFICÁCIA DE 204.043- 3INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNOLÓGICO”
CAMPO TÉCNICO
[001]A presente invenção se refere a métodos para identificar um paciente com tumor maligno, no qual o efeito de um inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado, e métodos para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumores malignos, caracterizados por prescrições baseadas nesses métodos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]Ao contrário dos tratamentos convencionais, como a cirurgia, a radioterapia e a terapia medicamentosa com fármacos antineoplásicos ou fármacos de alvo molecular, a imunoterapia do câncer atua no mecanismo de vigilância imunológica inerente aos pacientes com tumores malignos. Esta é uma terapia para suprimir ou tratar o progresso de um tumor maligno pelo aumento da imunidade contra o tumor maligno. Estudos recentes sobre a imunidade tumoral revelaram que o desenvolvimento de tumores malignos envolve um ambiente imunossupressor centrado em seu tecido tumoral tópico, e que os próprios tumores usam sistemas que escapam aos mecanismos de vigilância imunológica. As chamadas moléculas de checkpoint (ou ponto de controle) imunológico, como PD-1 ou seu ligante, PD-L1, são conhecidas como moléculas usadas nesse sistema de evasão, e esses inibidores já alcançaram certos resultados na prática clínica.
[003]No entanto, é um fato que ainda existem pacientes com tumor maligno que não apresentam efeitos terapêuticos suficientes mesmo com esses inibidores de checkpoint imunológico, logo, há uma necessidade imperativa de se identificar marcadores eficazes que possam identificar pacientes com efeitos promissores.
[004]A presente invenção é baseada na descoberta de que itens de avaliação compreendendo uma combinação da respectiva intensidade de expressão de PD-1, percentual de expressão de PD-1, e similares, em células T CD8+ e células Treg existentes no tecido tumoral podem ser utilizados para a previsão da eficácia de um inibidor de checkpoint imunológico a ser administrado.
[005]Até o momento, há relatos sugerindo que a razão entre o número de células T CD8+ e o número de células Treg no sangue periférico pode estar correlacionada com o prognóstico de pacientes com tumores malignos (Documento Não Patentário 1), mas não há informações sobre a terapia para prever a presença ou ausência da eficácia do inibidor de checkpoint imunológico antes de sua administração por meio da avaliação da combinação da respectiva intensidade de expressão de PD-1, percentual de expressão de PD-1, e similares, nas respectivas frações de células imunes em tecido tumoral e, em seguida, prescrever o inibidor de checkpoint imunológico para os pacientes identificados com base nesse biomarcador.
LISTA DE CITAÇÕES Literatura Não Patentária: Literatura Não Patentária 1: Journal of Clinical Oncology 34, no.8 (março de 2016) 833-842.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema técnico
[006]O objetivo da presente invenção é proporcionar métodos para identificar um paciente com tumor maligno, no qual o efeito de um inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado, e proporcionar agentes para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumores malignos, caracterizados por prescrições baseadas nesses métodos. Solução para o problema
[007]Os inventores da presente invenção conduziram estudos intensivos e, como resultado, descobriram que os respectivos itens de avaliação que consistem em uma combinação da intensidade de expressão de PD-1, percentual de expressão de PD-1, e similares, em células Treg e células T CD8+ podem ser biomarcadores capazes de predizer a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico e completaram a presente invenção. Ou seja, a presente invenção segue abaixo:
[1] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue (a razão pode ser abreviada daqui por diante como “Biomarcador 1” no presente relatório descritivo) é de cerca de 0,7 ou mais.
[2] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 0,74 ou mais.
[3] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 0,8 ou mais.
[4] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 0,9 ou mais.
[5] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,0 ou mais.
[6] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,1 ou mais.
[7] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,2 ou mais.
[8] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,25 ou mais.
[9] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,27 ou mais.
[10] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,3 ou mais.
[11] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,4 ou mais.
[12] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,5 ou mais.
[13] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,6 ou mais.
[14] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,7 ou mais.
[15] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,8 ou mais.
[16] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é de cerca de 1,9 ou mais.
[17] O agente, de acordo com o item [1] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é uma razão arbitrária entre cerca de 0,7 e cerca de 1,9 ou mais.
[18] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [17] acima, em que a razão descrita no item [1] acima é uma razão arbitrária entre cerca de 2,6 e cerca de 5,9 ou menos.
[19] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que a intensidade média de fluorescência (abreviada como MFI, mas que pode ser abreviada como “Biomarcador 2” daqui por diante no presente relatório descritivo), medida por citometria de fluxo, da intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno é de cerca de 400 ou mais.
[20] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 410 ou mais.
[21] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 450 ou mais.
[22] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 500 ou mais.
[23] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 550 ou mais.
[24] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 600 ou mais.
[25] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 650 ou mais.
[26] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 700 ou mais.
[27] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 750 ou mais.
[28] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 800 ou mais.
[29] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 810 ou mais.
[30] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de cerca de 850 ou mais.
[31] O agente, de acordo com o item [19] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é um valor numérico arbitrário entre cerca de 400 e cerca de 850 ou mais.
[32] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [19] a [31] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é um valor numérico arbitrário entre cerca de 2050 e cerca de 2810 ou menos.
[33] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que um percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno (o percentual é abreviado como “Biomarcador 3” daqui por diante no presente relatório descritivo) é de cerca de 35% ou mais.
[34] O agente, de acordo com o item [33] acima, em que o percentual descrito no item [33] acima é de cerca de 40% ou mais.
[35] O agente, de acordo com o item [33] acima, em que o percentual descrito no item [33] acima é de cerca de 45% ou mais.
[36] O agente, de acordo com o item [33] acima, em que o percentual descrito no item [33] acima é de cerca de 49,7% ou mais.
[37] O agente, de acordo com o item [33] acima, em que o percentual descrito no item [33] acima é de cerca de 50% ou mais.
[38] O agente, de acordo com o item [33] acima, em que o percentual descrito no item [33] acima é de cerca de 50,7% ou mais.
[39] O agente, de acordo com o item [33] acima, em que o percentual descrito no item [33] acima é de cerca de 60% ou mais.
[40] O agente, de acordo com o item [33] acima, em que o percentual descrito no item [33] acima é de cerca de 70% ou mais.
[41] O agente, de acordo com o item [33] acima, em que o percentual descrito no item [33] acima é um percentual arbitrário entre cerca de 35 e cerca de 70% ou mais.
[42] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que um percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno (o percentual é abreviado como “Biomarcador 4” daqui por diante no presente relatório descritivo) é inferior a cerca de 65%.
[43] O agente, de acordo com o item [42] acima, em que o percentual descrito no item [42] acima é inferior a cerca de 60%.
[44] O agente, de acordo com o item [42] acima, em que o percentual descrito no item [42] acima é inferior a cerca de 58,4%.
[45] O agente, de acordo com o item [42] acima, em que o percentual descrito no item [42] acima é inferior a cerca de 55%.
[46] O agente, de acordo com o item [42] acima, em que o percentual descrito no item [42] acima é inferior a uma razão arbitrária entre cerca de 65 a cerca de 55%.
[47] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que qualquer uma de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue (Biomarcador 1), e
(a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ (Biomarcador 3) e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg (Biomarcador 4), é de cerca de 0,8 ou mais, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ (Biomarcador 3) é de cerca de 35% ou mais (a combinação da razão em (a1) ou (a2) acima e o percentual em (b) acima podem ser abreviados como “Biomarcador 5” daqui por diante no relatório descritivo).
[48] O agente, de acordo com o item [47] acima, em que a razão descrita em (a1) ou (a2) acima no item [47] acima é de cerca de 0,9 ou mais.
[49] O agente, de acordo com o item [47] acima, em que a razão descrita em (a1) ou (a2) acima no item [47] acima é de cerca de 1,0 ou mais.
[50] O agente, de acordo com o item [47] acima, em que a razão descrita em (a1) ou (a2) acima no item [47] acima é de cerca de 1,1 ou mais.
[51] O agente, de acordo com o item [47] acima, em que a razão descrita em (a1) ou (a2) acima no item [47] acima é de cerca de 1,2 ou mais.
[52] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [47] a [51] acima, em que o percentual descrito em (b) acima no item [47] acima é de cerca de 40% ou mais.
[53] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [47] a [51] acima, em que o percentual descrito em (b) acima no item [47] acima é de cerca de 45% ou mais.
[54] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que qualquer uma de:
(a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 de células Treg no mesmo tecido, e (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg, é de cerca de 1,0 ou mais, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 40% ou mais.
[55] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue (Biomarcador 1) pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ (Biomarcador 3) (pode ser abreviado como “Biomarcador 6” daqui por diante no presente relatório descritivo) é de cerca de 25 ou mais.
[56] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno (Biomarcador 3) pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-
1 entre células Treg no mesmo tecido ou sangue (Biomarcador 4) (pode ser abreviado como “Biomarcador 7” daqui por diante no presente relatório descritivo) é de cerca de 25 ou mais.
[57] O agente, de acordo com o item [55] ou [56] acima, em que o valor numérico descrito no item [55] ou [56] acima é de cerca de 40 ou mais ou cerca de 44,4 ou mais.
[58] O agente, de acordo com o item [55] ou [56] acima, em que o valor numérico descrito no item [55] ou [56] acima é de cerca de 46,0 ou mais ou cerca de 50 ou mais.
[59] O agente, de acordo com o item [55] ou [56] acima, em que o valor numérico descrito no item [55] ou [56] acima é de cerca de 60 ou mais.
[60] O agente, de acordo com o item [55] ou [56] acima, em que o valor numérico descrito no item [55] ou [56] acima é de cerca de 90 ou mais.
[61] O agente, de acordo com o item [55] ou [56] acima, em que o valor numérico descrito no item [55] ou [56] acima é de cerca de 100 ou mais.
[62] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [18], [47] a [55] e [57] a [61] acima, em que as respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg e células CD8+ no tecido tumoral ou sangue são representadas pela MFI medida por citometria de fluxo, pela intensidade de expressão ou pontuação da intensidade de expressão medida por marcação imuno- histoquímica múltipla, pela intensidade de sinal ou pontuação da intensidade de expressão medida por hibridização in situ, pela intensidade de expressão ou intensidade de sinal medida por citometria de massa, pelo nível de expressão ou valor da contagem de genes medido por sequenciamento de RNA de célula única, ou a intensidade de expressão ou pontuação da intensidade de expressão medida pelo diagnóstico por imagem da massa.
[63] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [33] a [61] acima, em que os respectivos números de células T CD8+ e células Treg no tecido tumoral ou sangue e os respectivos números de células que expressam PD-1 dentre elas são medidos por citometria de fluxo ou imunomarcação.
[64] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [18] e [42] a
[63] acima, em que as células Treg são células Treg da Fração II (pode ser abreviado como “células Treg (Fr. II)” ou “células eTreg” daqui por diante).
[65] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [64] acima, em que a substância que inibe um checkpoint imunológico é um anticorpo anti-PD- 1, anticorpo anti-PD-L1, antagonista de PD-1, antagonista de PD-L1/VISTA, antagonista de PD-L1/TIM3, anticorpo anti-PD-L2, proteína de fusão PD-L1, proteína de fusão PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-LAG-3, proteína de fusão LAG-3, anticorpo anti-Tim3, anticorpo anti-KIR, anticorpo anti-BTLA, anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti-VISTA, anticorpo anti-CSF-1R ou inibidor de CSF-1R.
[66] O agente, de acordo com o item [65] acima, em que o anticorpo anti- PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF- 06801591, CX-188 ou JNJ-63723283.
[67] O agente, de acordo com o item [65] acima, em que o anticorpo anti- PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK- 301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072.
[68] O agente, de acordo com o item [65] acima, em que o anticorpo anti- CTLA-4 é Ipilimumab, AGEN1884 ou Tremelimumab.
[69] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [68] acima, em que o tumor maligno é câncer sólido ou câncer hematológico.
[70] O agente, de acordo com o item [69] acima, em que o câncer sólido é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para instabilidade de microssatélites de alta frequência (abreviado daqui por diante como “MSI-H”) e/ou deficiência de reparo por incompatibilidade (abreviado daqui por diante como “dMMR”)), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi.
[71] O agente, de acordo com o item [69] acima, em que o câncer hematológico é um ou mais cânceres selecionados dentre mieloma múltiplo, linfoma maligno (por exemplo, linfoma não-Hodgkin (por exemplo, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B, linfoma MALT, linfoma linfoplasmocitário, micose fungoide, síndrome de Sezary, leucemia linfocítica crônica ou aguda, linfoma de células T periféricas, linfoma extranodal de células NK/T, leucemia de células T do adulto, leucemia linfoblástica de células B, leucemia linfoblástica de células T e linfoma linfoplasmocitário) e linfoma de Hodgkin (por exemplo, linfoma de Hodgkin clássico e linfoma de Hodgkin de predomínio nodular linfocitário)), leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica), linfoma maligno do sistema nervoso central, síndrome mielodisplásica e síndrome mieloproliferativa.
[72] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1], [18], [62] e [64] a [70] acima, em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), a razão descrita no item [1] acima é de 1,2 ou mais.
[73] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [19], [32] e [65] a
[70] acima, em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer de pulmão de células não pequenas, a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de 800 ou mais.
[74] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [56] e [63] a [70] acima, em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer de pulmão de células não pequenas, o valor numérico descrito no item [56] acima é de cerca de 40 ou mais.
[75] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1], [18], [62] e [64] a [70] acima, em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer gástrico, a razão descrita no item [1] acima é de 0,7 ou mais.
[76] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [19], [32] e [65] a
[70] acima, em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer gástrico, a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [19] acima é de 410 ou mais.
[77] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [69] acima, em que o tumor maligno é o câncer infantil ou câncer de sítio primário desconhecido.
[78] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [77] acima, em que o tumor maligno é aquele no qual os efeitos terapêuticos de outros fármacos antineoplásicos são insatisfatórios ou insuficientes.
[79] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [77] acima, em que o tumor maligno é aquele que apresentou piora após o tratamento com outros agentes antineoplásicos.
[80] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [77] acima, em que o paciente com tumor maligno não foi tratado com nenhum outro agente antineoplásico.
[81] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [80] acima, prescrito em uma terapia adjuvante pós-operatória ou terapia adjuvante pré- operatória.
[82] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [81] acima, em que o tumor maligno é incurável ou irressecável, metastático, recorrente, refratário e/ou metastático à distância.
[83] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [82] acima, em que o percentual de células tumorais que expressam PD-L1 entre as células tumorais em tecido tumoral (abreviado daqui por diante como “TPS”) ou o valor numérico obtido pela divisão do número de células PD-L1 positivas (células tumorais, linfócitos e macrófagos) pelo número total de células tumorais e multiplicando por 100 (abreviado daqui por diante como “CPS”) é de 50% ou mais, 25% ou mais, 10% ou mais, 5% ou mais, ou 1% ou mais.
[84] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [82] acima, em que TPS ou CPS é inferior a 50%, inferior a 25%, inferior a 10%, inferior a 5% ou inferior a 1%.
[85] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [84] acima, em que o tumor maligno tem MSI-H e/ou dMMR.
[86] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [84] acima, em que o tumor maligno não tem MSI-H e/ou dMMR, ou tem instabilidade de microssatélites de baixa frequência (abreviada daqui por diante como “MSI-L”).
[87] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [70], [72] a [74] e
[77] a [86] acima, em que o melanoma maligno ou o câncer de pulmão de células não pequenas é positivo para a mutação V600E no gene BRAF.
[88] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [70], [72] a [74] e
[77] a [86] acima, em que o melanoma maligno ou câncer de pulmão de células não pequenas é BRAF V600 do tipo selvagem.
[89] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [70], [72] a [74] e
[77] a [88] acima, em que o câncer de pulmão de células não pequenas é positivo para a mutação do gene EGFR e/ou positivo para o gene de fusão ALK.
[90] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [70], [72] a [74] e
[77] a [88] acima, em que o câncer de pulmão de células não pequenas é negativo para a mutação do gene EGFR e/ou negativo para o gene de fusão ALK.
[91] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [90] acima, em que a carga de mutação tumoral (abreviada daqui por diante como "TMB") no tumor maligno é de alta frequência (10 mutações ou mais por 106 bases)
[92] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [90] acima, em que a TMB no tumor maligno é de baixa frequência (menos de 10 mutações por 106 bases).
[93] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [92] acima, que é usado em combinação com outros fármacos antineoplásicos.
[94] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [78] a [80] ou [93] acima, em que outros agentes antineoplásicos são um ou mais fármacos selecionados dentre os agentes alquilantes, preparações de platina, antimetabólitos (por exemplo, antifolato, inibidor do metabolismo da piridina e inibidor do metabolismo da purina), inibidores da ribonucleotídeo redutase, análogos de nucleotídeos, inibidores da topoisomerase, inibidores da polimerização de microtúbulos, inibidores da despolimerização de microtúbulos, antibióticos antitumorais, preparações de citocinas, fármacos anti-hormonais, fármacos de alvo molecular e imunoterápicos contra o câncer.
[95] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [94] acima, em que o paciente com tumor maligno é um paciente que é anterior à administração de um fármaco contendo a substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo.
[96] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo um anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1 como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que uma razão entre a intensidade de expressão de PD- 1 (por exemplo, MFI) em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno antes da administração de um fármaco contendo o anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1 como um ingrediente ativo e a intensidade de expressão de PD-1 (por exemplo, MFI) em células Treg (Fr.
II) no mesmo tecido tumoral ou sangue é de cerca de 0,7 ou mais; em que o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT- 1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 ou JNJ- 63723283, e o anticorpo anti-PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072; e em que o tumor maligno é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para MSI-H e/ou dMMR), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi.
[97] Um agente para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno contendo um anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1 como um ingrediente ativo, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que qualquer uma de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 (por exemplo, MFI) em células T CD8+ em tecido tumoral do paciente com tumor maligno antes da administração de um fármaco contendo o anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1 como um ingrediente ativo e a intensidade de expressão de PD-1 (por exemplo, MFI) em células Treg (Fr.
II) no mesmo tecido tumoral, e (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg (Fr.
II), é de cerca de 1,0 ou mais, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 40% ou mais; em que o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT- 1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 ou JNJ- 63723283, e o anticorpo anti-PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072; e em que o tumor maligno é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para MSI-H e/ou dMMR), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi.
[98] O agente, de acordo com qualquer um dos itens [1] a [97] acima, onde o tecido tumoral é pelo menos uma massa tumoral em si, periferia invasiva do tumor, ou aquele contendo linfonodo adjacente ao tumor. [1-1] Um método para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint imunológico a um paciente com tumor maligno, em que uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue é de 0,7 ou mais (ou em que foi confirmado que a proporção é de 0,7 ou mais). [1-2] Um método para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint imunológico a um paciente com tumor maligno, em que a MFI, medida por citometria de fluxo, da intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno é de cerca de 400 ou mais (ou em que foi confirmado que a MFI é de cerca de 400 ou mais). [1-3] Um método para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint imunológico a um paciente com tumor maligno, em que um percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno é de cerca de 35% ou mais (ou em que foi confirmado que o percentual (%) é de cerca de 35% ou mais). [1-4] Um método para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint imunológico a um paciente com tumor maligno, em que um percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno é inferior a cerca de 65% (ou no qual foi confirmado que o percentual (%) é inferior a 65%). [1-5] Um método para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint imunológico a um paciente com tumor maligno, em que qualquer uma de:
(a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue, e (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg, é de cerca de 0,8 ou mais (ou em que foi confirmado que qualquer uma das razões é de cerca de 0,8 ou mais), e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 35% ou mais (ou em que foi confirmado que o percentual (%) é de cerca de 35% ou mais). [1-6] Um método para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint imunológico a um paciente com tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 25 ou mais (ou em que foi confirmado que o percentual (%) é de cerca de 25 ou mais). [1-7] Um método para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint imunológico a um paciente com tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg no mesmo tecido ou sangue é de cerca de 25 ou mais (ou em que foi confirmado que o valor numérico é de cerca de 25 ou mais). Os respectivo métodos em [1-1] a [1-7] acima constituem um método terapêutico ou semelhante, no qual uma quantidade eficaz do inibidor de checkpoint imunológico é administrado somente a um paciente com tumor maligno identificado com base nos respectivos biomarcadores, o qual pode incluir ainda o processo para identificar tal paciente. [2-1] Um inibidor de checkpoint imunológico para uso na supressão da progressão e/ou reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com tumor maligno, em que uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue é de cerca de 0,7 ou mais. [2-2] Um inibidor de checkpoint imunológico para uso na supressão da progressão e/ou reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com tumor maligno, em que a MFI, medida por citometria de fluxo, da intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno é de cerca de 400 ou mais. [2-3] Um inibidor de checkpoint imunológico para uso na supressão da progressão e/ou reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com tumor maligno, em que um percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno é de cerca de 35% ou mais. [2-4] Um inibidor de checkpoint imunológico para uso na supressão da progressão e/ou reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com tumor maligno, em que um percentual (%) do número de células que expressam
PD-1 entre células Treg no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno é inferior a cerca de 65%. [2-5] Um inibidor de checkpoint imunológico para uso na supressão da progressão e/ou reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com tumor maligno em que qualquer uma de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue, e (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg, é de cerca de 0,8 ou mais, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 35% ou mais. [2-6] Um inibidor de checkpoint imunológico para uso na supressão da progressão e/ou reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com tumor maligno em que o valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD- 1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 25 ou mais. [2-7] Um inibidor de checkpoint imunológico para uso na supressão da progressão e/ou reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg no mesmo tecido ou sangue é de cerca de 25 ou mais. [3-1] Uso de uma substância que inibe um checkpoint imunológico para a fabricação de um agente terapêutico para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue é de cerca de 0,7 ou mais. [3-2] Uso de uma substância que inibe um checkpoint imunológico para a fabricação de um agente terapêutico para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que qualquer uma de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue, e (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg, é de cerca de 0,8 ou mais, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 35% ou mais. [3-3] Uso de uma substância que inibe um checkpoint imunológico para a fabricação de um agente terapêutico para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 25 ou mais. [3-4] Uso de uma substância que inibe um checkpoint imunológico para a fabricação de um agente terapêutico para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno, caracterizado por ser administrado a um paciente com tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg no mesmo tecido ou sangue é de 25 ou mais. [4-1] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado ou um paciente com tumor maligno, no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado, com base na razão abaixo, obtido pela coleta de uma população de células contendo células Treg e células T CD8+ derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno, pela purificação da população de células, se necessário, pela medição das respectivas intensidades de expressão de PD-1 nas mesmas células Treg e células T CD8+, usando citometria de fluxo, marcação imuno-histoquímica múltipla, hibridização in situ, citometria de massa, sequenciamento de RNA de célula única ou diagnóstico por imagem da massa e pela determinação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células Treg.
[4-2] O método de acordo com o item [4-1] acima, que identifica um paciente com a razão de cerca de 0,7 ou mais como um paciente com tumor maligno, no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado. [4-3] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 0,74 ou mais. [4-4] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 0,8 ou mais. [4-5] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 0,9 ou mais. [4-6] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,0 ou mais. [4-7] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,1 ou mais. [4-8] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,2 ou mais. [4-9] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,25 ou mais. [4-10] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,27 ou mais. [4-11] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,3 ou mais. [4-12] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,4 ou mais. [4-13] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,5 ou mais.
[4-14] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,6 ou mais. [4-15] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,7 ou mais. [4-16] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,8 ou mais. [4-17] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é de cerca de 1,9 ou mais. [4-18] O método de acordo com o item [4-2] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é uma razão arbitrária entre cerca de 0,7 e cerca de 1,9, ou mais. [4-19] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-2] a [4-18] acima, em que a razão descrita no item [4-2] acima é uma razão arbitrária entre cerca de 2,6 e cerca de 5,9 ou menos. [4-20] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado ou um paciente com tumor maligno, no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado, com base na MFI abaixo, obtido pela coleta de uma população de células contendo células T CD8+ derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno, pela purificação da população de células, se necessário, e pela medição da MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ utilizando citometria de fluxo. [4-21] O método de acordo com o item [4-20] acima, que identifica um paciente com MFI de cerca de 400 ou mais como um paciente com tumor maligno, no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado.
[4-22] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 410 ou mais. [4-23] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 450 ou mais. [4-24] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 500 ou mais. [4-25] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 550 ou mais. [4-26] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 600 ou mais. [4-27] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 650 ou mais. [4-28] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 700 ou mais. [4-29] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 750 ou mais. [4-30] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 800 ou mais. [4-31] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 810 ou mais. [4-32] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é de cerca de 850 ou mais. [4-33] O método de acordo com o item [4-21] acima, em que a MFI descrita no item [4-21] acima é um valor numérico arbitrário entre cerca de 400 e cerca de 850, ou mais.
[4-34] O método de acordo com um dos itens [4-21] a [4-33] acima, em que a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [4-21] acima é um valor numérico arbitrário entre cerca de 2050 e cerca de 2810 ou menos. [4-35] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado ou um paciente com tumor maligno, no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado, com base no percentual abaixo, obtido pela coleta de uma população de células contendo células T CD8+ derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno, pela purificação da população de células, se necessário, pela medição do número das mesmas células T CD8+ e do número de células que expressam PD-1 dentre elas, usando citometria de fluxo ou imunomarcação, e pela determinação do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+. [4-36] O método de acordo com o item [4-35] acima, que identifica um paciente com o percentual de cerca de 35% ou mais como um paciente com tumor maligno, no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado. [4-37] O método de acordo com o item [4-36] acima, em que o percentual descrito no item [4-36] acima é de cerca de 40% ou mais. [4-38] O método de acordo com o item [4-36] acima, em que o percentual descrito no item [4-36] acima é de cerca de 45% ou mais.. [4-39] O método de acordo com o item [4-36] acima, em que o percentual descrito no item [4-36] acima é de cerca de 49,7% ou mais. [4-40] O método de acordo com o item [4-36] acima, em que o percentual descrito no item [4-36] acima é de cerca de 50% ou mais.
[4-41] O método de acordo com o item [4-36] acima, em que o percentual descrito no item [4-36] acima é de cerca de 50,7% ou mais. [4-42] O método de acordo com o item [4-36] acima, em que o percentual descrito no item [4-36] acima é de cerca de 60% ou mais. [4-43] O método de acordo com o item [4-36] acima, em que o percentual descrito no item [4-36] acima é de cerca de 70% ou mais. [4-44] O método de acordo com o item [4-36] acima, em que o percentual descrito no item [4-36] acima é um percentual arbitrário entre cerca de 35 e 70%, ou mais. [4-45] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado ou um paciente com tumor maligno, no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado, com base no percentual abaixo, obtido pela coleta de uma população de células contendo células Treg derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno, pela purificação da população de células, se necessário, pela medição do número das mesmas células Treg e do número de células que expressam PD-1 dentre elas, usando citometria de fluxo ou imunomarcação e pela determinação do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg. [4-46] O método de acordo com o item [4-45] acima, que identifica um paciente com um percentual inferior a cerca de 65% como um paciente com tumor maligno, no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado. [4-47] O método de acordo com o item [4-46] acima, em que o percentual descrito no item [4-46] acima é inferior a cerca de 60%. [4-48] O método de acordo com o item [4-46] acima, em que o percentual descrito no item [4-46] acima é inferior a cerca de 58,4%.
[4-49] O método de acordo com o item [4-46] acima, em que o percentual descrito no item [4-46] acima é inferior a cerca de 55%. [4-50] O método de acordo com o item [4-46] acima, em que o percentual descrito no item [4-46] acima é inferior a um percentual arbitrário entre cerca de 65 e cerca de 55%. [4-51] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado ou um paciente com tumor maligno, no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado, com base na combinação da razão no (a1) ou (a2) abaixo e no percentual em (b) abaixo, obtido pela: (i) coleta de uma população de células contendo células T CD8+ e células Treg derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno, e purificação da população de células, se necessário; (ii) medição (iia) das respectivas intensidades de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e células Treg ou (iib) dos respectivos números das mesmas células T CD8+ e células Treg e dos respectivos números de células que expressam PD-1 dentre elas, usando citometria de fluxo, imunomarcação, marcação imuno-histoquímica múltipla, hibridização in situ, citometria de massa, sequenciamento de RNA de célula única ou diagnóstico por imagem da massa; e (iii) determinação de (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg, ou (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+.
[4-52] O método de acordo com o item [4-51] acima, que identifica um paciente em que a razão descrita em (a1) ou (a2) do item [4-51] acima é de cerca de 0,8 ou mais, e o percentual descrito em (b) do mesmo item é de cerca de 35% ou mais, como um paciente com tumor maligno, no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado. [4-53] O método de acordo com o item [4-52] acima, em que a razão descrita em (a1) ou (a2) do item [4-52] acima é de cerca de 0,9 ou mais. [4-54] O método de acordo com o item [4-52] acima, em que a razão descrita em (a1) ou (a2) do item [4-52] acima é de cerca de 1,0 ou mais. [4-55] O método de acordo com o item [4-52] acima, em que a razão descrita em (a1) ou (a2) do item [4-52] acima é de cerca de 1,1 ou mais. [4-56] O método de acordo com o item [4-52] acima, em que a razão descrita em (a1) ou (a2) do item [4-52] acima é de cerca de 1,2 ou mais. [4-57] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-52] a [4-56] acima, em que o percentual descrito em (b) do item [4-52] acima é de cerca de 40% ou mais. [4-58] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-52] a [4-56] acima, em que o percentual descrito em (b) do item [4-52] acima é de cerca de 45% ou mais. [4-59] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado, compreendendo: (i) coletar uma população de células contendo células T CD8+ e células Treg derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno, e purificar a população de células, se necessário; (ii) medir (iia) as respectivas intensidades de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e células Treg ou (iib) os respectivos números das mesmas células T CD8+ e células Treg e os respectivos números de células que expressam PD-1 dentre elas, usando citometria de fluxo, imunomarcação, marcação imuno-histoquímica múltipla, hibridização in situ, citometria de massa, sequenciamento de RNA de célula única ou diagnóstico por imagem da massa; e (iii) identificar um paciente, em que qualquer uma de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células Treg, e (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg, é de cerca de 1,0 ou mais, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 40% ou mais, como um paciente com tumor maligno, no qual um efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado. [4-60] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado ou um paciente com tumor maligno, no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado, com base no seguinte valor numérico obtido pela: (i) coleta de uma população de células contendo células T CD8+ e células Treg derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno, e purificação da população de células, se necessário; (ii) medição das respectivas intensidades de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e células Treg e do número das mesmas células T CD8+ e do número de células que expressam PD-1 dentre elas, usando citometria de fluxo, imunomarcação, marcação imuno-histoquímica múltipla, hibridização in situ, citometria de massa, sequenciamento de RNA de célula única ou diagnóstico por imagem da massa; e (iii) determinação do valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células Treg pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+. [4-61] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado ou um paciente com tumor maligno, no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado, com base no seguinte valor numérico, obtido pela: (i) coleta de uma população de células contendo células T CD8+ e células Treg derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno, e purificação da população de células, se necessário; (ii) medição dos respectivos números das mesmas células T CD8+ e células Treg e dos respectivos números de células que expressam PD-1 dentre elas, usando citometria de fluxo ou imunomarcação; e (iii) determinação do valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg. [4-62] O método de acordo com o item [4-60] ou [4-61] acima, que identifica um paciente com o valor numérico de cerca de 25 ou mais, como um paciente com tumor maligno, no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado. [4-63] O método de acordo com o item [4-62] acima, que identifica o paciente no qual o valor numérico descrito no item [4-62] acima é de cerca de 40 ou mais ou cerca de 44,4 ou mais. [4-64] O método de acordo com o item [4-62] acima, que identifica o paciente no qual o valor numérico descrito no item [4-62] acima é de cerca de 46,0 ou mais ou cerca de 50 ou mais. [4-65] O método de acordo com o item [4-62] acima, que identifica o paciente no qual o valor numérico descrito no item [4-62] acima é de cerca de 60 ou mais. [4-66] O método de acordo com o item [4-62] acima, que identifica o paciente no qual o valor numérico descrito no item [4-62] acima é de cerca de 90 ou mais. [4-67] O método de acordo com o item [4-62] acima, que identifica o paciente no qual o valor numérico descrito no item [4-62] acima é de cerca de 100 ou mais. [4-68] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-19] e [4-45] a [4-67] acima, em que as células Treg são células Treg (Fr.
II) [4-69] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-68] acima, em que o inibidor de checkpoint imunológico é um anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, antagonista de PD-1, antagonista de PD-L1/VISTA, antagonista de PD-L1/TIM3, anticorpo anti-PD-L2, proteína de fusão PD-L1, proteína de fusão PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-LAG-3, proteína de fusão LAG-3, anticorpo anti-Tim3, anticorpo anti-KIR, anticorpo anti-BTLA, anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti-VISTA, anticorpo anti-CSF-1R ou inibidor de CSF-1R.
[4-70] O método de acordo com o item [4-69] acima, em que o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 ou JNJ-63723283. [4-71] O método de acordo com o item [4-69] acima, em que o anticorpo anti-PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL- A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072. [4-72] O método de acordo com o item [4-69] acima, em que o anticorpo anti-CTLA-4 é Ipilimumab, AGEN1884 ou Tremelimumab. [4-73] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-72] acima, em que o tumor maligno é câncer sólido ou câncer hematológico. [4-74] O método de acordo com o item [4-73] acima, em que o câncer sólido é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para MSI-H e/ou dMMR), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi. [4-75] O método de acordo com o item [4-73] acima, em que o câncer hematológico é um ou mais câncer(es) selecionado(s) dentre mieloma múltiplo, linfoma maligno (por exemplo, linfoma não-Hodgkin (por exemplo, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B, linfoma MALT, linfoma linfoplasmocitário, micose fungoide, síndrome de Sezary, leucemia linfocítica crônica ou aguda, linfoma de células T periféricas, linfoma extranodal de células NK/T, leucemia de células T do adulto, leucemia linfoblástica de células B, leucemia linfoblástica de células T e linfoma linfoplasmocitário) e linfoma de Hodgkin (por exemplo, linfoma de Hodgkin clássico e linfoma de Hodgkin de predomínio nodular linfocitário)), leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica), linfoma maligno do sistema nervoso central, síndrome mielodisplásica e síndrome mieloproliferativa. [4-76] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1], [4-2], [4-19] e [4-68] a [4-74] acima, em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer de pulmão de células não pequenas, a razão descrita no item anterior [4-1] é de 1,2 ou mais. [4-77] O método de acordo com qualquer um dos itens acima [4-20], [4- 34] e [4-68] a [4-74], em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer de pulmão de células não pequenas, a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [4-20] acima é de 800 ou mais. [4-78] O método de acordo com qualquer um dos item de s [4-62] e [4- 68] a [4-74], em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer de pulmão de células não pequenas, o valor numérico descrito no item [4-62] acima é de cerca de 40 ou mais. [4-79] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1], [4-2], [4- 19], [4-19] e [4-68] a [4-74] acima, em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer gástrico, a razão descrita no item [4-1] acima é de 0,7 ou mais. [4-80] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-20], [4-34] e [4-68] a [4-74] acima, em que, no caso onde o tumor maligno é o câncer gástrico, a MFI da expressão de PD-1 descrita no item [4-20] acima é de 410 ou mais. [4-81] O método, de acordo com qualquer um dos itens acima [4-1] a [4- 73], onde o tumor maligno é o câncer infantil ou câncer de sítio primário desconhecido. [4-82] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-81] acima, em que o tumor maligno é aquele no qual os efeitos terapêuticos de outros fármacos antineoplásicos são insatisfatórios ou insuficientes.
[4-83] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-82] acima, em que o tumor maligno é aquele que apresentou piora após o tratamento com outros agentes antineoplásicos. [4-84] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-81] acima, em que o paciente com o tumor maligno não foi tratado com nenhum outro agente antineoplásico. [4-85] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-84] acima, prescrito em uma terapia adjuvante pós-operatória ou terapia adjuvante pré-operatória. [4-86] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-85] acima, em que o tumor maligno é incurável ou irressecável, metastático, recorrente, refratário e/ou metastático à distância. [4-87] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-86] acima, em que a TPS ou CPS é 50% ou mais, 25% ou mais, 5% ou mais, ou 1% ou mais. [4-88] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-86] acima, em que a TPS ou CPS é inferior a 50%, inferior a 25%, inferior a 5% ou inferior 1%. [4-89] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-88] acima, em que o tumor maligno tem MSI-H e/ou dMMR. [4-90] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-88] acima, em que o tumor maligno não tem MSI-H e/ou dMMR, ou tem MSI-L. [4-91] O método de acordo com qualquer um dos itens acima [4-74], [4- 76] a [4-78], e [4-81] a [4-90], em que o melanoma maligno ou o câncer de pulmão de células não pequenas é positivo para a mutação V600E no gene BRAF.
[4-92] O método de acordo com qualquer um das itens [4-74], [4-76] a [4-78] e [4-81] a [4-90] acima, em que o melanoma maligno ou o câncer de pulmão de células não pequenas é BRAF V600 do tipo selvagem. [4-93] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-74], [4-76] a [4-78] e [4-81] a [4-92] acima, em que o câncer de pulmão de células não pequenas é positivo para a mutação do gene EGFR e/ou positivo para o gene de fusão ALK. [4-94] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-74], [4-76] a [4-78] e [4-81] a [4-92] acima, em que o câncer de pulmão de células não pequenas é negativo para a mutação do gene EGFR e/ou negativo para o gene de fusão ALK. [4-95] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-94] acima, em que a TMB no tumor maligno é de alta frequência. [4-96] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-94] acima, em que a TMB no tumor maligno é de baixa frequência. [4-97] O método, de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-96] acima, em que o paciente com tumor maligno é um paciente que é anterior à administração do inibidor de checkpoint imunológico. [4-98] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito de um fármaco contendo um anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti- PD-L1 como um ingrediente ativo pode ser mais esperado, compreende: (i) coletar uma população de células contendo células Treg (Fr.
II) e células T CD8+ derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno antes da administração do fármaco contendo o anticorpo como um ingrediente ativo, e purificar a população de células, se necessário; (ii) medir as respectivas intensidades de expressão de PD-1 nas mesmas células Treg (Fr.
II) e células T CD8+, usando citometria de fluxo,
imunomarcação, marcação imuno-histoquímica múltipla, hibridização in situ, citometria de massa, sequenciamento de RNA de célula única ou diagnóstico por imagem da massa; e (iii) identificar um paciente no qual a razão entre a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células Treg (Fr.
II) é de cerca de 0,7 ou mais, como um paciente no qual o efeito do fármaco pode ser mais esperado; em que o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT- 1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 ou JNJ- 63723283; em que o anticorpo anti-PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072; e em que o tumor maligno é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para MSI-H e/ou dMMR), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi. [4-99] Um método para identificar um paciente com tumor maligno, no qual um efeito de um fármaco contendo um anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti- PD-L1 como um ingrediente ativo pode ser mais esperado, compreende: (i) coletar uma população de células contendo células Treg (Fr.
II) e células T CD8+ derivadas do tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno antes da administração do fármaco contendo o anticorpo como um ingrediente ativo, e purificar a população de células, se necessário;
(ii) medir (iia) as respectivas intensidades de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e células Treg (Fr.
II) ou (iib) os respectivos números das mesmas células T CD8+ e células Treg (Fr.
II) e os respectivos números de células que expressam PD-1 dentre elas, usando citometria de fluxo, imunomarcação, marcação imuno-histoquímica múltipla, hibridização in situ, citometria de massa, sequenciamento de RNA de célula única ou diagnóstico por imagem da massa; e (iii) identificar um paciente, em que qualquer uma de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células Treg (Fr.
II), e (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg (Fr.
II), é de cerca de 1,0 ou mais, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 40% ou mais, como um paciente no qual o efeito do fármaco pode ser mais esperado; em que o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT- 1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 ou JNJ- 63723283; em que o anticorpo anti-PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001,
MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072; e em que o tumor maligno é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para MSI-H e/ou dMMR), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi. [4-100] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-99] acima, em que o tecido tumoral é pelo menos uma massa tumoral em si, periferia invasiva do tumor, ou aquele contendo linfonodo adjacente ao tumor. [4-101] O método de acordo com qualquer um dos itens [4-1] a [4-19] e [4-51] a [4-100] acima, em que as respectivas intensidades de expressão de PD- 1 nas mesmas células Treg ou nas células Treg (Fr.
II) e nas mesmas células T CD8+ são representadas pela MFI medida por citometria de fluxo. [5-1] Uso de uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue, como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico. [5-2] Uso da intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ em tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno, como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico. [5-3] Uso de um percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ em tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno, como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico.
[5-4] Uso de um percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg em tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno, como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico. [5-5] Uso da combinação de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue, ou (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+, como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico. [5-6] Uso do valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ em tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD- 1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+, como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico.
[5-7] Uso do valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg no mesmo tecido ou sangue, como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico. [5-8] O uso de acordo com qualquer um dos itens [5-1], [5-2], [5-5] e [5- 6] acima, em que as respectivas intensidades de expressão de PD-1 são representadas pela MFI medida por citometria de fluxo, a intensidade de expressão ou pontuação da intensidade de expressão medida por marcação imuno-histoquímica múltipla, a intensidade de sinal ou pontuação da intensidade de expressão medida por hibridização in situ, a intensidade de expressão ou intensidade de sinal medida por citometria de massa, o nível de expressão ou valor da contagem de genes medido por sequenciamento de RNA de célula única, ou a intensidade de expressão ou pontuação da intensidade de expressão medida pelo diagnóstico por imagem da massa. [5-9] O uso de acordo com qualquer um dos itens [5-3] a [5-7] acima, em que os respectivos números de células T CD8+ e células Treg no tecido tumoral ou sangue e os respectivos números de células que expressam PD-1 dentre elas são medidos por citometria de fluxo ou imunomarcação. [5-10] O uso de acordo com qualquer um dos itens [5-1] e [5-4] a [5-9] acima, em que as células Treg são células Treg (Fr.
II). [5-11] O uso de acordo com qualquer um dos itens [5-1] a [5-10] acima, em que o inibidor de checkpoint imunológico é um é um anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, antagonista de PD-1, antagonista de PD-L1/VISTA, antagonista de PD-L1/TIM3, anticorpo anti-PD-L2, proteína de fusão PD-L1,
proteína de fusão PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-LAG-3, proteína de fusão LAG-3, anticorpo anti-Tim3, anticorpo anti-KIR, anticorpo anti-BTLA, anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti-VISTA, anticorpo anti-CSF-1R ou inibidor de CSF-1R. [5-12] O uso de acordo com o item [5-11] acima, em que o anticorpo anti- PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF- 06801591, CX-188 ou JNJ-63723283. [5-13] O uso de acordo com o item [5-11] acima, em que o anticorpo anti- PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK- 301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072. [5-14] O uso de acordo com o item [5-11] acima, em que o anticorpo anti- CTLA-4 é Ipilimumab, AGEN1884 ou Tremelimumab. [5-15] O uso de acordo com qualquer um dos itens [5-1] a [5-14] acima, em que o tumor maligno é câncer sólido ou câncer hematológico. [5-16] O uso de acordo com o item [5-15] acima, em que o câncer sólido é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para MSI-H e/ou dMMR), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi. [5-17] O uso de acordo com o item [5-15] acima, em que o câncer hematológico é um ou mais cânceres selecionados dentre mieloma múltiplo, linfoma maligno (por exemplo, linfoma não-Hodgkin (por exemplo, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B, linfoma MALT, linfoma linfoplasmocitário, micose fungoide, síndrome de Sezary, leucemia linfocítica crônica ou aguda, linfoma de células T periféricas, linfoma extranodal de células NK/T, leucemia de células T do adulto, leucemia linfoblástica de células B, leucemia linfoblástica de células T e linfoma linfoplasmocitário) e linfoma de Hodgkin (por exemplo, linfoma de Hodgkin clássico e linfoma de Hodgkin de predomínio nodular linfocitário)), leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica), linfoma maligno do sistema nervoso central, síndrome mielodisplásica e síndrome mieloproliferativa. [5-18] O uso de acordo com qualquer um dos itens [5-1] a [5-15] acima, onde o tumor maligno é o câncer infantil ou câncer de sítio primário desconhecido. [5-19] O uso de acordo com qualquer um dos itens [5-1] a [5-18] acima, em que o paciente com tumor maligno é um paciente que é anterior à administração do inibidor de checkpoint imunológico. [5-20] Uso de uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno antes da administração de um fármaco contendo um anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1 como um ingrediente ativo e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg (Fr.
II) no mesmo tecido tumoral ou sangue, como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com o mesmo fármaco; em que o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT- 1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 ou JNJ- 63723283;
em que o anticorpo anti-PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072; e em que o câncer maligno é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para MSI-H e/ou dMMR), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado,
câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi. [5-21] Uso da combinação de: (a1) ) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno antes da administração de um fármaco contendo um anticorpo anti-PD-1 ou anticorpo anti-PD-L1 como um ingrediente ativo e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg (Fr.
II) no mesmo tecido tumoral ou sangue, ou (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg (Fr.
II), e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+, como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com o mesmo fármaco; em que o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT- 1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 ou JNJ- 63723283;
em que o anticorpo anti-PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072; e em que o câncer maligno é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para MSI-H e/ou dMMR), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado,
câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi. [5-22] O uso de acordo com qualquer um dos itens [5-1] a [5-21] acima, em que o tecido tumoral é pelo menos uma massa tumoral em si, periferia invasiva do tumor, ou aquele contendo linfonodo adjacente ao tumor.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[008]Ao medir os biomarcadores de acordo com a presente invenção, torna-se possível identificar um paciente com tumor maligno, no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser mais esperado.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[009][Figura 1] Ilustra a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 de células Treg derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (7 pacientes) que apresentou resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP) com base na diretriz RECIST e um grupo de pacientes com o mesmo câncer (7 casos) que apresentou doença estável (DE) ou doença progressiva (DP) com base na mesma diretriz, para Nivolumab.
[010][Figura 2] Ilustra a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 de células Treg (Fr. II) derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (7 pacientes), no qual o efeito de Nivolumab foi RC ou RP, e grupo de pacientes com o mesmo câncer (7 pacientes) que apresentou DE ou DP.
[011][Figura 3] Ilustra a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 de células Treg derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer gástrico (3 pacientes), no qual o efeito de Nivolumab foi RP, e um grupo de pacientes com o mesmo câncer (14 pacientes) que apresentou DE ou DP.
[012][Figura 4] Ilustra a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 de células Treg (Fr. II) derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer gástrico (3 pacientes), no qual o efeito do Nivolumab foi RP, e grupo de pacientes com o mesmo câncer (14 pacientes) que apresentou DE ou DP.
[013][Figura 5] Ilustra os valores de MFI da expressão de PD-1 de células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (7 pacientes), no qual o efeito de Nivolumab foi RC ou RP, e grupo de pacientes com o mesmo câncer (7 pacientes) que apresentou DE ou DP.
[014][Figura 6] Ilustra os valores de MFI da expressão de PD-1 de células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer gástrico (3 pacientes), no qual o efeito de Nivolumab foi RP, e grupo de pacientes com o mesmo câncer (14 pacientes) que apresentou DE ou DP.
[015][Figura 7] Ilustra o percentual de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (7 pacientes), no qual o efeito de Nivolumab foi RC ou RP, e grupo de pacientes com o mesmo câncer (7 pacientes) que apresentou DE ou DP.
[016][Figura 8] Ilustra o percentual de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer gástrico (3 pacientes), no qual o efeito de Nivolumab foi RP, e grupo de pacientes com o mesmo câncer (14 pacientes) que apresentou DE ou DP.
[017][Figura 9] Painel esquerdo: ilustra o percentual de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, no qual o efeito de Nivolumab foi RC ou RP ou se manteve como DE por pelo menos 6 meses (o grupo Respondedor: 7 pacientes) e um grupo de pacientes com o mesmo câncer, no qual se manteve como DE apenas por menos de 6 meses ou apresentou DP (o grupo Não Respondedor: 5 pacientes). Painel direito: ilustra o percentual de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo de pacientes com câncer gástrico, no qual o efeito de Nivolumab foi RC ou RP ou se manteve como DE por pelo menos 6 meses (o grupo Respondedor: 7 pacientes) e um grupo de pacientes com o mesmo câncer, no qual se manteve como DE apenas por menos de 6 meses ou apresentou DP (o grupo Não Respondedor: 16 pacientes).
[018][Figura 10] Painel superior: ilustra a sobrevida livre de progressão (SLP) após a administração de Nivolumab nos respectivos grupos de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (12 pacientes), divididos em dois grupos com base na mediana (52,9%) do percentual de expressão de PD- 1 (%) entre células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral. Painel inferior: ilustra a sobrevida livre de progressão (SLP) após a administração de Nivolumab nos respectivos grupos de pacientes com câncer gástrico (23 pacientes), divididos em dois grupos com base na mediana (55,8%) do percentual de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral.
[019][Figura 11] Ilustra o percentual de expressão de PD-1 (%) entre as células Treg (Fr. II) derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para o grupo Respondedor (7 pacientes) e o grupo Não- Respondedor (16 pacientes), respectivamente, entre os pacientes com câncer gástrico que receberam Nivolumab. Na figura, “eTreg” representa as células Treg (Fr. II).
[020][Figura 12] Ilustra a sobrevida livre de progressão (SLP) após a administração de Nivolumab, nos respectivos grupos de pacientes com câncer gástrico (23 pacientes), divididos em dois grupos com base na mediana do percentual de expressão de PD-1 (%) (62,3%) entre as células Treg (Fr. II) derivadas de um tecido tumoral.
[021][Figura 13] Painel esquerdo: ilustra a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 de células Treg derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo Respondedor (7 pacientes) e grupo Não Respondedor (5 pacientes), entre os pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas que receberam Nivolumab. Painel direito: ilustra a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 de células Treg derivadas de um tecido tumoral antes da administração de Nivolumab, para cada grupo Respondedor (7 pacientes) e grupo Não Respondedor (16 pacientes), entre os pacientes com câncer gástrico que receberam Nivolumab.
[022][Figura 14] Ilustra os resultados da análise para identificar os pacientes nos quais o efeito do Nivolumab pode ser esperado, com base nos respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) entre as células Treg (Fr. II)
e células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de cada um dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (12 pacientes) e pacientes com câncer gástrico (23 pacientes). O percentual de expressão de PD-1 (%) em células T CD8+ está representado no eixo horizontal, e o percentual de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II) está representado no eixo vertical. "Grupo R" é identificado como o grupo de pacientes que satisfaz a condição de que o percentual de expressão de PD-1 (%) entre as células T CD8+ é de 40% ou mais, e uma razão entre o percentual de expressão de PD-1 (%) em células T CD8+ e o percentual de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II) é de 1,0 ou mais.
[023][Figura 15] Ilustra os resultados da análise para identificar os pacientes nos quais o efeito do Nivolumab pode ser esperado, com base nas respectivas MFIs da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) e células T CD8+ e o percentual de expressão de PD-1 (%) dentre as mesmas células T CD8+. O percentual de expressão de PD-1 (%) em células T CD8+ está representado no eixo horizontal, e uma razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) está representada graficamente no eixo vertical. "Grupo R" é identificado como o grupo de pacientes que satisfaz a condição de que o percentual de expressão de PD-1 (%) dentre as células T CD8+ é de 40% ou mais, e uma razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) é de 1,0 ou mais.
[024][Figura 16] Ilustra a sobrevida livre de progressão (SLP) após a administração de Nivolumab, em cada grupo "Grupo R" (o percentual de expressão de PD-1 entre células T CD8+ ≥ 40% e a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) ≥ 1,0) e outro grupo de pacientes ("O outro") entre pacientes com câncer (12 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas e 23 pacientes com câncer gástrico).
[025][Figura 17] Ilustra os resultados da análise para identificar os pacientes nos quais o efeito do Nivolumab pode ser esperado, com base nas respectivas MFIs da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral de câncer de pulmão de células não pequenas (7 pacientes) e o percentual de expressão de PD-1 (%) dentre as mesmas células T CD8+. A taxa de alteração no volume tumoral (%) está representado graficamente no eixo horizontal, e o valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) pelo percentual de expressão de PD- 1 (%) entre células T CD8+ está representado graficamente no eixo vertical.
[026][Figura 18] Ilustra os resultados da análise para identificar os pacientes nos quais o efeito do Nivolumab pode ser esperado, com base no respectivo percentual de expressão de PD-1 (%) entre as células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas de um tecido tumoral de câncer de pulmão de células não pequenas (7 pacientes). A taxa de alteração no volume tumoral (%) está representada graficamente no eixo horizontal e o valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ pelo percentual de expressão de PD-1 (%) entre células Treg (Fr. II) está representado no eixo vertical. O paciente cujo valor numérico é extremamente baixo (em torno de 0,0010) está indicado por uma linha tracejada.
[027][Figura 19] Ilustra as respectivas sobrevidas livres de progressão (SLP) após a administração de Nivolumab para um grupo de valor de referência positivo (um grupo com valores iguais ou superiores aos respectivos valores de referência: BM+) e um grupo negativo (um grupo com valores inferiores aos respectivos valores de referência: BM-) quando o valor de referência (CUT) foi definido em 25, 40 e 60, para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (18 pacientes).
[028][Figura 20] Ilustra as respectivas sobrevidas livres de progressão (SLP) após a administração de Nivolumab para um grupo de valor de referência positivo (um grupo com valores iguais ou superiores aos valores de referência: BM+) e um grupo negativo (um grupo com valores inferiores aos respectivos valores de referência: BM-) quando o valor de referência (CUT) foi definido em 90 e 100, para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (18 pacientes).
[029][Figura 21] Ilustra as respectivas sobrevidas livres de progressão (SLP) após a administração de Nivolumab para um grupo de valor de referência positivo (um grupo com valores iguais ou superiores aos valores de referência: BM+) e um grupo negativo (um grupo com valores inferiores aos respectivos valores de referência: BM-) quando o valor de referência (CUT) foi definido em 25, 40 e 60, para pacientes com câncer gástrico (29 pacientes).
[030][Figura 22] Ilustra as respectivas sobrevidas livres de progressão (SLP) após a administração de Nivolumab para um grupo de valor de referência positivo (um grupo com valores iguais ou superiores aos valores de referência: BM+) e um grupo negativo (um grupo com valores inferiores aos respectivos valores de referência: BM-) quando o valor de referência (CUT) foi definido em 90 e 100, para pacientes com câncer gástrico (29 pacientes).
[031][Figura 23] Ilustra a razão (painel esquerdo) do Biomarcador 1 (no caso das células Treg) e a razão (painel direito) do Biomarcador 1 (no caso das células Treg (Fr. II)) das presentes invenções, antes da administração de Nivolumab, para cada grupo Respondedor (2 pacientes) e grupo Não Respondedor (1 paciente) de pacientes com câncer de pescoço que receberam Nivolumab.
[032][Figura 24] Ilustra a razão (painel esquerdo) do Biomarcador 1 (no caso das células Treg) e a razão (painel direito) do Biomarcador 1 (no caso das células Treg (Fr. II)) das presentes invenções, antes da administração de Nivolumab, para cada grupo Respondedor (2 pacientes) e grupo Não Respondedor (1 paciente) de pacientes com câncer de pescoço que receberam Nivolumab.
[033][Figura 25] Ilustra os respectivos valores numéricos do Biomarcador 6 da presente invenção, antes da administração de Nivolumab, para o grupo Respondedor (2 pacientes) e o grupo Não Respondedor (1 paciente) de pacientes com câncer de cabeça e pescoço que receberam Nivolumab.
[034][Figura 26] Ilustra os respectivos valores numéricos do Biomarcador 7 da presente invenção (com base no percentual de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II)) antes da administração de Nivolumab, para o grupo Respondedor (2 pacientes) e o grupo Não Respondedor (1 paciente) de pacientes com câncer de cabeça e pescoço que receberam Nivolumab, respectivamente.
[035][Figura 27] Ilustra o resultado do qual os respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais antes da administração de Nivolumab, para pacientes com câncer de cabeça e pescoço que receberam Nivolumab (3 pacientes), foram representados graficamente no eixo horizontal, e os respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II) derivadas de tecidos tumorais do mesmo grupo de pacientes foram representados graficamente no eixo vertical. “Grupo R” representa uma região incluindo um grupo de pacientes que satisfaz a condição representada pelo Biomarcador 5 da presente invenção.
DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
[036]No presente relatório descritivo, o termo “ substância que inibe um checkpoint imunológico” inclui, por exemplo, os anticorpos anti-PD-1 (por exemplo, Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Espartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB-A317), AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimab (ANB011/TSR-042), Toripalimab (JS001), Camrelizumab (SHR- 1210), Genolimzumab (CBT-501), Sintilimab (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 e JNJ- 63723283, etc.), anticorpos anti-PD-L1 (por exemplo, Atezolizumab (RG7446/MPDL3280A), Avelumab (PF-06834635/MSB0010718C), Durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001 (WBP3155), MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 (TQB2450), JS003 e CX-072, etc.), antagonistas de PD-1 (por exemplo, AUNP-12, os respectivos compostos, como BMS-M1 a BMS-M10 (vide os documentos WO2014/151634, WO2016/039749, WO2016/057624, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/149351, WO2017/151830 e WO2017/176608), BMS-1, BMS-2, BMS-3, BMS-8, BMS-37, BMS-200, BMS-202, BMS-230, BMS- 242, BMS-1001, BMS-1166 (vide os documentos WO2015/034820, WO2015/160641, WO2017/066227 e Oncotarget. 2017 setembro 22; 8 (42): 72167-72181), os respectivos compostos de Incyte-1 a Incyte-6 (vide os documentos WO2017/070089, WO2017/087777, WO2017/106634, WO 2017/112730, WO2017/192961 e WO2017/205464), CAMC-1 a CAMC-4 (vide os documentos WO2017/202273, WO2017/202274, WO2017/202275 e WO2017/202276), RG_1 (vide o documento WO2017/118762) e DPPA-1 (vide Angew.
Chem.
Int.
Ed. 2015, 54, 11760-11764), etc.), antagonistas de PD-
L1/VISTA (por exemplo, CA-170, etc.), antagonistas de PD-L1/TIM3 (por exemplo, CA-327, etc.), anticorpos anti-PD-L2, proteínas de fusão PD-L1, proteínas de fusão PD-L2 (por exemplo, AMP-224, etc.), anticorpos anti-CTLA-4 (por exemplo, Ipilimumab (MDX-010), AGEN1884 e Tremelimumab, etc.), anticorpos anti-LAG-3 (por exemplo, Relatlimab (BMS-986016/ONO-4482), LAG525, REGN3767 e MK-4280, etc.), proteínas de fusão LAG-3 (por exemplo, IMP321 etc.), anticorpos anti-Tim3 (por exemplo, MBG453 e TSR-022, etc.), anticorpos anti-KIR (por exemplo, Lililumab (BMS-986015, ONO-4483), IPH2101, LY3321367 e MK-4280, etc.), anticorpos anti-BTLA, anticorpos anti-TIGIT (por exemplo, Tiragolumab (MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284) e BMS-986207 (ONO-4686), anticorpo anti-VISTA (por exemplo, JNJ-61610588) e anticorpo anti-CSF-1R ou inibidor de CSF-1R (por exemplo, Cabiralizumab (FPA008/BMS- 986227/ONO-4687), Emactuzumab (RG7155/RO5509554), LY3022855, MCS- 110, IMC-CS4, AMG820, Pexidartinib, BLZ945 e ARRY-382, etc.), etc. E, no presente relatório descritivo, um fármaco contendo essas substâncias como um ingrediente ativo é referido como “inibidor de checkpoint imunológico”. O Nivolumab pode ser produzido de acordo com o método descrito no documento WO2006/121168, o Pembrolizumab pode ser produzido de acordo com o método descrito no documento WO2008/156712 e o BMS-936559 pode ser produzido de acordo com o método descrito no documento WO2007/005874. E o Ipilimumab pode ser produzido de acordo com o método descrito no documento WO2001/014424.
[037]A “substância que inibe um inibidor de checkpoint imunológico” na presente invenção é preferencialmente um anticorpo anti-PD-1 e um anticorpo anti-PD-L1. Exemplos particularmente preferenciais de anticorpos anti-PD-1 incluem Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab,
Toripalimab, Sintilimab e Camrelizumab, e aqueles dos anticorpos anti-PD-L1 incluem Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, e BMS-936559.
[038]No presente relatório descritivo, células T CD8+ significam células T que são positivas para o antígeno de superfície CD8 entre as células T e podem ser identificadas como, por exemplo, células CD3-positivas, CD4-negativas e CD8-positivas. No presente relatório descritivo, “positivo/a” significa que um certo marcador molecular é expresso na superfície da célula, e que a ligação específica de um anticorpo ao marcador molecular com uma certa intensidade pode ser confirmada, e “negativo/a” significa que qualquer ligação específica do anticorpo ao marcador molecular com uma certa intensidade não pode ser confirmada.
[039]Na presente invenção, as células Treg ou células T reguladoras são células T que exibem uma atividade inibitória contra a resposta imune e podem ser identificadas como, por exemplo, células CD3-positivas, CD4-positivas, CD8- negativas e FoxP3-positivas. Entre elas, as “células Treg Fração II”, “células Treg (Fr. II)” ou “células eTreg” são células Treg efetoras com fortes efeitos particularmente imunossupressores entre as células Treg e que apresentam atividades imunossupressoras. Elas podem ser identificadas como células Tregs CD45RA-negativas, CD25-positivas e FoxP3-fortemente positivas (vide Immunity, Volume 30, Edição 6, 2009, pp. 899-911 e International Immunology, Volume 28, No. 8, 2016, págs. 401-409).
[040]Na presente invenção, o “tecido tumoral” inclui, por exemplo, um tecido contendo pelo menos uma massa tumoral em si, porções periféricas invasivas do tumor ou linfonodos adjacentes ao tumor, e pode ser obtido por métodos conhecidos, como, por exemplo, biópsia por fórceps, aspiração por agulha fina, biópsia por agulha, biópsia cirúrgica ou cirurgia para a remoção dos tumores.
[041]Na presente invenção, as células T CD8+ e células Treg podem ser obtidas por esmagamento mecânico dos tecidos tumorais, extração, e, se necessário, ainda o isolamento e a purificação adicional dos tumores teciduais por um método conhecido. A destruição dos tecidos tumorais pode ser submetida a tratamento enzimático.
[042]Na presente invenção, “sangue” a partir do qual as células T CD8+ ou células Treg são coletadas, inclui, por exemplo, sangue periférico e, ainda se necessário, células T CD8+ e células Treg no sangue podem ser isoladas e posteriormente purificadas por método de centrifugação por gravidade, e outros similares.
[043]Na presente invenção, o número de células T CD8+, o número de células T CD8+ que expressam PD-1, o número de células Treg, o número de células Treg que expressam PD-1, e as respectivas intensidades de expressão de PD-1 das células T CD8+ e células Treg podem ser calculados pela medição, por exemplo, por citometria de fluxo ou outros similares. Especificamente, as células mononucleares isoladas a partir de tecidos tumorais, sangue periférico, e similares, são coradas com anticorpos marcados com corantes fluorescentes. Aqui, os anticorpos marcados com corante fluorescente também incluem anticorpos primários não marcados e anticorpos secundários marcados com corante fluorescente que correspondem aos mesmos. As células mononucleares marcadas com os anticorpos são detectadas por citometria de baixo. Além disso, o número de células T CD8+, o número de células T CD8+ que expressam PD-1, o número de células Treg, o número de células Treg que expressam PD-1 podem ser determinados também por imunomarcação, enquanto que a intensidade de expressão de PD-1 pode ser determinada pela conhecida marcação imuno- histoquímica múltipla (por exemplo, citometria de fluorescência ou de massa), hibridização in situ (por exemplo, FISH, CISH, SISH e DISH), citometria de massa, sequenciamento de RNA de célula única ou diagnóstico por imagem da massa. Neste documento, a intensidade de expressão de PD-1 pode ser definida como a MFI medida por citometria de fluxo, a intensidade de expressão ou pontuação da intensidade de expressão medida por marcação imuno- histoquímica múltipla, a intensidade de sinal ou pontuação da intensidade de expressão medida por hibridização in situ, a intensidade de expressão ou intensidade de sinal medida por citometria de massa, o nível de expressão ou valor da contagem de genes medido por sequenciamento de RNA de célula única, ou a intensidade de expressão ou pontuação da intensidade de expressão medida pelo diagnóstico por imagem da massa.
[044]As respectivas células T CD8+ que expressam PD-1 ou as respectivas células Treg que expressam PD-1, que são medidas nos Biomarcadores 3 a 7, são uma população de células que expressa PD-1 em um determinado limite ou medida superior, por exemplo, por citometria de fluxo, na qual não é detectado quando os anticorpos controle negativo marcados com corante fluorescente que não reconhecem PD-1 são utilizados, ou quando nenhum anticorpo marcado com corante fluorescente é usado para PD-1, e que é uma população de células com a intensidade de fluorescência que pode ser detectada somente quando anticorpos anti-PD-1 marcados com corante fluorescente são utilizados. Deve-se notar que, no presente relatório descritivo, o “percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre as células T CD8+”, “percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg” e “percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg (Fr. II)” podem ser referidas como o “percentual de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+”, “percentual de expressão de PD-1 (%) entre células Treg”, e “o percentual de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II)”, respectivamente.
[045]Na presente invenção, “antes da administração de um fármaco de um fármaco contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo” ou “antes da administração de um inibidor de checkpoint imunológico” inclui o caso sem histórico de tratamento com o fármaco que contém uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo no passado, e que está sendo administrado pela primeira vez, e ainda, o caso de ser anterior à administração do fármaco é o caso em que, no passado, existe algum histórico de tratamento com o inibidor de checkpoint imunológico ou outros agentes antineoplásicos (incluindo um inibidor de checkpoint imunológico diferente do inibidor de checkpoint imunológico).
[046]Na presente invenção, o termo “cerca de” utilizado para os respectivos valores calculados a partir da razão, percentual, ou MFI ou uma combinação dos mesmos, constituindo os biomarcadores, significa que ele pode mudar tanto como 10% acima ou abaixo de um valor indicado.
[047]Os respectivos biomarcadores são medidos nos pacientes com tumor maligno antes da administração de um inibidor de checkpoint imunológico, aos quais o inibidor de checkpoint imunológico é administrado e, em seguida, os quais são divididos em um grupo de resposta e um grupo de não-resposta, e o valor de referência (valor de corte) do biomarcador da presente invenção pode ser determinado com antecedência, com base nos valores medidos do biomarcador antes da administração nos respectivos grupos. Por exemplo, no caso em que o tumor maligno é um câncer sólido, a determinação se houve ou não-resposta pode ser verificada com base na Resposta Completa: RC, Resposta Parcial: RP, Doença Progressiva: DP, Doença Estável: DE que é identificada de acordo com à diretriz RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido, 2000). Por exemplo, pode-se determinar que um paciente diagnosticado como RC, RP ou DE respondeu (no presente relatório descritivo, pode ser referido como um “Respondedor”), e um paciente diagnosticado como DP não respondeu (neste relatório descritivo, pode ser referido como “Não Respondedor”). Em alternativa, pode-se determinar que um paciente diagnosticado como RC ou RP respondeu, e um paciente diagnosticado como DE ou DP não respondeu. Além disso, pode-se determinar que um paciente diagnosticado como RC ou RP e um paciente diagnosticado como DE durante pelo menos 6 meses responderam, e um paciente diagnosticado como DE por menos de 6 meses e um paciente diagnosticado como DP não responderam. A determinação com base nos mesmos critérios é feita a qualquer momento desde o início do tratamento pela administração do inibidor de checkpoint imunológico, por exemplo, até 12 meses, preferencialmente 10 meses, mais preferencialmente 8 meses e mais preferencialmente 6 meses. Pode-se determinar também se houve ou não-resposta com base na taxa de resposta global (TRG), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), taxa de sobrevida ou tempo mediano de sobrevida.
[048]O valor de referência (valor de corte) dos biomarcadores da presente invenção pode ser determinado, por exemplo, por análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic). Os respectivos biomarcadores são medidos em um paciente com tumor maligno antes de um inibidor de checkpoint imunológico, ao qual o inibidor de checkpoint imunológico é administrado e, em seguida, os quais são divididos em um grupo de resposta e um grupo de não- resposta. O valor mais apropriado na análise ROC pode ser definido calculando- se a sensibilidade e a especificidade nos respectivos valores de referência e representando-os graficamente em coordenadas com o eixo horizontal sendo a especificidade e o eixo vertical sendo a sensibilidade.
[049]Além disso, o valor de referência (valor de corte) do biomarcador da presente invenção pode ser definido com base, por exemplo, no limite superior ou limite inferior dos intervalos de confiança de 95% calculados em cada grupo de resposta e grupo de não-resposta. No caso em que se prevê que os mesmos intervalos de ambos os grupos estão claramente separados, pode-se defini-lo na área separada entre os mesmos intervalos de ambos os grupos. Por exemplo, no caso dos Biomarcadores 1 a 3, 6 e 7, um valor arbitrário entre o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do grupo de resposta e o limite superior do mesmo intervalo do grupo de não-resposta pode ser definido como o valor de referência. Por outro lado, no caso em que os mesmos intervalos de ambos os grupos não estão dissociados e um paciente no qual o efeito terapêutico do inibidor de checkpoint imunológico pode ser esperado é selecionado, por exemplo, no caso dos Biomarcadores 1 a 3, 6 e 7, o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do grupo de resposta pode ser definido como o valor de referência.
[050]Os Biomarcadores 1 a 3 da presente invenção são usados na identificação de um paciente com tumor maligno com razão ou percentual ou valor de MFI igual ou superior ao estabelecido previamente como os respectivos valores de referência, o Biomarcador 4 é usado na identificação de um paciente com tumor maligno com percentual inferior ao estabelecido previamente como valor de referência, o Biomarcador 5 é usado na identificação de um paciente com tumor maligno que satisfaça a condição relativa à combinação do valor de referência estabelecido previamente, e os Biomarcadores 6 e 7 são usados na identificação de um paciente com tumor maligno com valor numérico igual ou superior ao estabelecido previamente como o valor de referência, como um paciente no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser esperado. Por outro lado, eles podem ser utilizados na identificação de um paciente com tumor maligno com a dita razão ou percentual ou o dito valor de MFI inferior ao estabelecido previamente como o respectivo valor de referência
(Biomarcadores 1 a 3), um paciente com tumor maligno com percentual como o mesmo valor de referência ou maior (Biomarcador 4), um paciente com tumor maligno que não satisfaça a condição relativa à combinação do mesmo valor de referência (Biomarcador 5), ou um paciente com tumor maligno com o valor numérico inferior ao mesmo valor de referência (Biomarcadores 6 e 7), como um paciente no qual não se pode esperar qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico.
[051]O valor de referência (valor de corte) da razão referida como Biomarcador 1 na presente invenção é uma razão arbitrária entre cerca de 0,7 e cerca de 1,9, especificamente, cerca de 0,7, cerca de 0,74, cerca de 0,8, cerca de 0,9, cerca de 0,95, cerca de 1,0, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,25, cerca de 1,27, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8 ou cerca de 1,9. Além disso, o valor de referência da mesma razão pode ter um limite superior igual ou inferior a uma razão arbitrária entre cerca de 2,6 e cerca de 5,9, se necessário. Em particular, no caso de câncer de pulmão de células não pequenas, o valor de referência da mesma razão é de preferência cerca de 1,2, enquanto no caso de câncer gástrico, é de preferência cerca de 0,7. Na medição para o cálculo do valor de referência da mesma razão, as células Treg podem ser limitadas a uma fração contendo células Treg (Fr. II). Além disso, a “intensidade de expressão de PD-1” no mesmo biomarcador pode ser usada para calcular a mesma razão em vez do número de expressão de PD- 1 (quantidade de expressão) por célula. Além disso, para determinar o número de expressão de PD-1 por célula, um método de medição conhecido, utilizando uma esfera marcada fluorescentemente utilizada para preparar uma curva de calibração para a quantificação da molécula antigênica (por exemplo, Kit BD QuantiBRITE (marca registrada) PE e Kit Quantum (marca registrada) FITC MESF ou similares), pode ser usado, se necessário. Além disso, como uma unidade do número de expressão (quantidade de expressão) de uma molécula antigênica de superfície celular usada nestes métodos de medição, por exemplo, Moléculas de Fluorocromo Solúvel Equivalente (MESF) podem ser usadas.
[052]O valor de referência (valor de corte) da MFI referido como Biomarcador 2 na presente invenção é uma MFI arbitrária entre cerca de 400 e cerca de 850 e, especificamente, cerca de 400, cerca de 410, cerca de 450, cerca de 500, cerca de 550, cerca de 600, cerca de 650, cerca de 700, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 810 ou cerca de 850. Além disso, a MFI pode ter um limite superior igual ou inferior a uma MFI arbitrária entre cerca de 2050 a cerca de 2810, se necessário. Em particular, no caso do câncer de pulmão de células não pequenas, o valor de referência da MFI é de, preferencialmente, cerca de 800, enquanto no caso do câncer gástrico, é de, preferencialmente, cerca de 410.
[053]O valor de referência (valor de corte) do percentual (%) referido como Biomarcador 3 na presente invenção é um percentual arbitrário entre cerca de 35% e cerca de 70% e, especificamente, cerca de 35%, cerca de 36%, cerca de 37%, cerca de 38%, cerca de 39%, cerca de 40%, cerca de 41%, cerca de 42%, cerca de 43%, cerca de 44%, cerca de 45%, cerca de 49,7%, cerca de 50%, cerca de 50,7%, cerca de 51,8, cerca de 56,8%, cerca de 60% ou cerca de 70%. Em particular, no caso do câncer de pulmão de células não pequenas, o valor de referência do mesmo percentual é, preferencialmente, um percentual arbitrário entre cerca de 49,7 e 51,8%, enquanto no caso do câncer gástrico é, preferencialmente, um percentual arbitrário entre cerca de 50,7 e 56,8%.
[054]O valor de referência (valor de corte) do percentual (%) referido como Biomarcador 4 na presente invenção é um percentual arbitrário entre cerca de 65% e cerca de 55% e, especificamente, cerca de 65%, cerca de 64%, cerca de 63%, cerca de 62%, cerca de 61%, cerca de 60%, cerca de 59%, cerca de 58,4%, cerca de 58%, cerca de 57%, cerca de 56% ou cerca de 55%. Em particular, no caso do câncer gástrico, o valor de referência do mesmo percentual é de, preferencialmente, cerca de 58,4%. Da mesma forma, na medição para o cálculo do valor de referência do mesmo percentual, as células Treg podem ser limitadas a uma fração contendo células Treg (Fr. II).
[055]O Biomarcador 5 na presente invenção, isto é, a combinação de (a1) a razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ em tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue ou (a2) a razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ pode ser utilizada para se identificar com maior precisão um paciente que satisfaça a condição do valor de referência combinado (valor de corte) definido previamente, como um paciente no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser esperado, ou um paciente que não satisfaça a mesma condição, como um paciente no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado.
[056]Por exemplo, quando a razão descrita em (a1) ou (a2) acima é de cerca de 0,8 ou mais, e o percentual (%), descrito no (b) acima é de cerca de 35% ou mais, cerca de 36% ou mais, cerca de 37% ou mais, cerca de 38% ou mais, cerca de 39% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 41% ou mais, cerca de 42% ou mais, cerca de 43% ou mais, cerca de 44% ou mais ou cerca de 45% ou mais; quando a razão descrita em (a1) ou (a2) acima é de cerca de 0,9 ou mais, e o percentual (%) descrito em (b) acima é de cerca de 35% ou mais, cerca de 36% ou mais, cerca de 37% ou mais, cerca de 38% ou mais, cerca de 39% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 41% ou mais, cerca de 42% ou mais,
cerca de 43% ou mais, cerca de 44% ou mais ou cerca de 45% ou mais; quando a razão descrita em (a1) ou (a2) acima é de cerca de 1,0 ou mais, e o percentual (%) descrito em (b) acima é de cerca de 35% ou mais, cerca de 36% ou mais, cerca de 37% ou mais, cerca de 38% ou mais, cerca de 39% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 41% ou mais, cerca de 42% ou mais, cerca de 43% ou mais, cerca de 44% ou mais ou cerca de 45% ou mais; quando a razão descrita em (a1) ou (a2) acima é de cerca de 1,1 ou mais, e o percentual (%) descrito em (b) acima é de cerca de 35% ou mais, cerca de 36% ou mais, cerca de 37% ou mais, cerca de 38% ou mais, cerca de 39% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 41% ou mais, cerca de 42% ou mais, cerca de 43% ou mais, cerca de 44% ou mais ou cerca de 45% ou mais; ou quando a razão descrita em (a1) ou (a2) acima é de cerca de 1,2 ou mais, e o percentual (%) descrito em (b) acima é de cerca de 35% ou mais, cerca de 36% ou mais, cerca de 37% ou mais, cerca de 38% ou mais, cerca de 39% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 41% ou mais, cerca de 42% ou mais, cerca de 43% ou mais, cerca de 44% ou mais ou cerca de 45% ou mais, pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser esperado.
Isto é, mais preferencialmente, quando a razão descrita em (a1) ou (a2) acima é de cerca de 0,9 ou mais, e o percentual (%) descrito em (b) acima é de cerca de 39% ou mais, cerca de 40% ou mais, ou cerca de 41% ou mais; quando a razão descrita em (a1) ou (a2) acima é de cerca de 1,0 ou mais, e o percentual (%) descrito em (b) acima é de cerca de 39% ou mais, cerca de 40% ou mais, ou cerca de 41% ou mais; ou quando a razão descrita em (a1) ou (a2) acima é de cerca de 1,1 ou mais, e o percentual (%) descrito em (b) acima é de cerca de 39% ou mais, cerca de 40% ou mais, ou cerca de 41% ou mais, mais preferencialmente, quando a razão descrita em (a1) ou (a2) acima é de cerca de 1,0 ou mais, e o percentual (%) descrito em (b) acima é de cerca de 40% ou mais.
Da mesma forma, na medição para o cálculo do valor de referência do percentual, as células Treg podem ser limitadas também a uma fração contendo células Treg (Fr. II). Além disso, a “intensidade de expressão de PD-1” nos biomarcadores pode ser usada para calcular a mesma razão, em vez do número de expressões de PD-1 (quantidade de expressão) por célula.
[057]O Biomarcador 6 na presente invenção, isto é, o valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD- 1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ pode ser utilizado para se identificar com maior precisão um paciente que satisfaça a condição do valor de referência (valor de corte) definido previamente, como um paciente no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser esperado, ou um paciente que não satisfaça a mesma condição, como um paciente no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado. Por exemplo, quando o valor numérico é de cerca de 25 ou mais, cerca de 40 ou mais, cerca de 46,0 ou mais, cerca de 50 ou mais, cerca de 60 ou mais, cerca de 90 ou mais, ou cerca de 100 ou mais, ele pode ser identificado como o paciente no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser esperado, e sendo mais preferencial o caso em que o valor numérico é de cerca de 46,0 ou mais, cerca de 50 ou mais, cerca de 60 ou mais, cerca de 90 ou mais, ou cerca de 100 ou mais.
[058]O Biomarcador 7 na presente invenção, ou seja, o valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg no mesmo tecido ou sangue pode ser utilizado para se identificar com maior precisão um paciente que satisfaça a condição do valor de referência (valor de corte: CUT) definido previamente, como um paciente no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser esperado, ou um paciente que não satisfaça a mesma condição, como um paciente no qual qualquer efeito do inibidor de checkpoint imunológico não pode ser esperado. Por exemplo, quando o valor numérico é de cerca de 25 ou mais, cerca de 40 ou mais, cerca de 44,4 ou mais, cerca de 50 ou mais, cerca de 60 ou mais, cerca de 90 ou mais, ou cerca de 100 ou mais, pode ser identificado como o paciente no qual o efeito do inibidor de checkpoint imunológico pode ser esperado, e que é preferencialmente o caso de cerca de 40 ou mais, cerca de 4,4 ou mais, cerca de 50 ou mais, cerca de 60 ou mais, cerca de 90 ou mais, ou cerca de 100 ou mais, para um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas. Sendo mais preferencial o caso em que o valor numérico é de cerca de 60 ou mais, cerca de 90 ou mais, ou cerca de 100 ou mais para quaisquer tumores malignos. Doenças Aplicáveis e Pacientes
[059]Exemplos de tumores malignos aos quais o fármaco ou método para identificar um paciente da presente invenção pode ser aplicado, no caso do câncer sólido, incluem, por exemplo, um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno (por exemplo, melanoma maligno na pele, epitélio da mucosa oral ou órbita, etc.), câncer de pulmão de células não pequenas (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas e câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas), câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer oral, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe, câncer de hipofaringe, câncer de laringe, câncer de glândula salivar e câncer de língua), carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais de células claras), câncer de mama, câncer de ovário (por exemplo, câncer de ovário seroso e adenocarcinomas de células claras de ovário), câncer de nasofaringe, câncer de útero (por exemplo, câncer cervical, câncer endometrial e câncer endometrial), câncer anal (por exemplo, câncer do canal anal), câncer colorretal (por exemplo, câncer colorretal positivo para MSI-H e/ou dMMR), câncer do reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer da junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial (por exemplo, câncer de bexiga, câncer do trato urinário superior, câncer ureteral, câncer da pelve renal e câncer do trato uretral), câncer de próstata, câncer da tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele (por exemplo, melanoma uveal e carcinoma de células de Merkel), câncer de testículo (tumor de células germinativas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral (por exemplo, glioma (por exemplo, glioblastoma e gliossarcoma) e meningioma), carcinoma de células escamosas, sarcoma de tecidos moles e/ou ósseo (por exemplo, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma infantil, leiomiossarcoma uterino, condrossarcoma, sarcoma pulmonar, osteossarcoma e fibrossarcoma congênito) e sarcoma de Kaposi.
[060]Por outro lado, no caso do câncer hematológico, seus exemplos incluem, por exemplo, um ou mais cânceres selecionados dentre mieloma múltiplo, linfoma maligno (por exemplo, linfoma não-Hodgkin (por exemplo, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B, linfoma mediastinal de células B primário, linfoma MALT, linfoma linfoplasmocitário, micose fungoide, síndrome de Sezary, leucemia linfocítica crônica ou aguda, linfoma de células T periféricas, linfoma extranodal de células NK/T, leucemia de células T do adulto, leucemia linfoblástica de células B, leucemia linfoblástica de células T e linfoma linfoplasmocitário) e linfoma de Hodgkin (por exemplo, linfoma de Hodgkin clássico e linfoma de Hodgkin de predomínio nodular linfocitário)), leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica), linfoma maligno do sistema nervoso central, síndrome mielodisplásica e síndrome mieloproliferativa.
[061]No presente relatório descritivo, exemplos do “tratamento de tumor maligno” incluem, por exemplo, terapias (i) para diminuir a proliferação de células tumorais, (ii) para reduzir os sintomas causados pelo tumor maligno, (iii) para melhorar a qualidade de vida de um paciente com tumor maligno, (iv) para reduzir a dose de outros fármacos antineoplásicos ou terapias adjuvantes de câncer já administrados e/ou (v) para prolongar a sobrevida de um paciente com tumor maligno. O termo “suprimir o progresso do tumor maligno” significa atrasar o progresso do tumor maligno, estabilizar os sintomas associados ao tumor maligno e reverter o progresso dos sintomas. E o termo “suprimir a reincidência de tumores malignos” significa prevenir a reincidência do tumor maligno em um paciente, em que a lesão cancerosa foi completa ou substancialmente eliminada ou removida pelo tratamento do tumor maligno ou cirurgia de ressecção do câncer.
[062]Na presente invenção, o inibidor de checkpoint imunológico pode ser prescrito ao seguinte paciente com tumor maligno que satisfaça a condição de pelo menos um dos Biomarcadores 1 a 7 de acordo com a presente invenção, que é, (a) um paciente com tumor maligno no qual os efeitos terapêuticos de outros fármacos antineoplásicos são insatisfatórios ou insuficientes ou paciente com tumor maligno que apresentou piora após o tratamento com outros agentes antineoplásticos, (b) um paciente com tumor maligno incurável ou irresecável, metastático, recorrente, refratário e/ou metastático à distância, (c) um paciente com tumor maligno em que a TPS ou CPS é 50% ou mais, 25% ou mais, 10%
ou mais, 5% ou mais ou 1% ou mais, (d) um paciente com tumor maligno apresentando MSI-H ou dMMR, (e) um paciente com melanoma maligno ou câncer de pulmão de células não pequenas positivo para mutação V600E no gene BRAF, (f) um paciente com tumor maligno positivo para a mutação do gene EGFR e/ou positivo para o gene de fusão ALK, ou (g) um paciente com tumor maligno com TMB de alta frequência.
[063]Por outro lado, na presente invenção, o inibidor de checkpoint imunológico pode ser prescrito ao seguinte paciente com tumor maligno que satisfaça a condição de pelo menos um dos Biomarcadores 1 a 7 de acordo com a presente invenção, ou seja, (a) um paciente com tumor maligno que não tenha sido tratado com outros fármacos antineoplásicos, (b) um paciente com tumor maligno no qual a TPS ou CPS é inferior a 50%, inferior a 25%, inferior a 10%, inferior a 5% ou inferior a 1%, (c) um paciente com tumor maligno sem MSI-H e/ou dMMR ou com MSI-L, (d) um paciente com melanoma maligno ou com câncer de pulmão de células não pequenas BRAF V600 do tipo selvagem, (e) um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas negativo para a mutação do gene EGFR e/ou negativo para o gene de fusão ALK, ou (f) um paciente com tumor maligno com TMB de baixa frequência.
[064]Além disso, ele pode ser prescrito como terapia adjuvante pós- operatória para suprimir preventivamente a reincidência ou metástase após a ressecção cirúrgica de um tumor maligno ou terapia adjuvante pré-operatória realizada antes da ressecção cirúrgica.
[065]Neste documento, os exemplos de "outros fármacos antineoplásicos" incluem os fármacos antineoplásicos listados na seção [combinação e preparação da combinação] abaixo, ou seja, agentes alquilantes, preparações de platina, antagonistas de antimetabólitos (por exemplo antifolato, inibidores do metabolismo da piridina e inibidores do metabolismo da purina),
inibidores da ribonucleotídeo redutase, análogos de nucleotídeos, inibidores de topoisomerase, inibidores da polimerização de microtúbulos, inibidores da despolimerização de microtúbulos, antibióticos antitumorais, preparações de citocinas, fármacos anti-hormonais, fármacos de alvo molecular e imunoterápicos contra o câncer. Além disso, "os efeitos terapêuticos dos fármacos antineoplásicos são insatisfatórios ou insuficientes" significa, por exemplo, o caso ainda a ser determinado como doença estável (DE) ou doença progressiva (DP) de acordo com RECIST por meio do tratamento uniforme com fármaco antineoplásico. Prescrição
[066]A dosagem de uma substância que inibe um checkpoint imunológico de acordo com a presente invenção varia dependendo da idade, peso corporal, sintomas, efeito terapêutico, método de administração, tempo de tratamento, etc., mas geralmente é administrada por via oral na faixa de 1 ng a 1000 mg por dose para um adulto, uma a várias vezes ao dia, ou por via parenteral na faixa de 0,1 ng a 100 mg por dose para um adulto, uma a várias vezes ao dia, ou continuamente administrada por via intravenosa por um período que varia de 30 minutos a 24 horas por dia. Naturalmente, como descrito acima, uma vez que a dose varia dependendo de várias condições, uma dose menor que a dose anterior pode ser suficiente, ou pode ser necessário administrá-la acima dessa faixa.
[067]Por exemplo, no caso de Nivolumab, que é um anticorpo anti-PD-1, ele é administrado com o seguinte uso e dosagem, ou seja, 3 mg/kg (peso corporal) ou 2 mg/kg (peso corporal) por uma dose de Nivolumab podem ser administrados por perfusão intravenosa gota a gota a um paciente com melanoma maligno a cada 2 ou 3 semanas, respectivamente; ou 3 mg/kg (peso corporal) por uma dose de Nivolumab pode ser administrado por infusão intravenosa gota a gota a cada 2 semanas a um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de células renais, linfoma de Hodgkin clássico, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, ou mesotelioma pleural maligno.
Além disso, como outro uso e dose, por exemplo, 240 mg ou 480 mg por uma dose de Nivolumab podem ser administrados por infusão intravenosa gota a gota a cada 2 semanas ou 4 semanas, respectivamente, a um paciente com melanoma maligno, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, carcinoma urotelial, câncer colorretal positivo para MSI-H ou dMMR (incluindo um paciente infantil com 12 anos ou mais), câncer gástrico, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de células pequenas ou mesotelioma pleural maligno.
Além disso mais, como outro uso e dosagem, por exemplo, em combinação com Ipilimumab, 1 mg/kg (peso corporal) por uma dose de Nivolumab pode ser administrado por infusão intravenosa gota a gota a um paciente com melanoma maligno a cada 3 semanas por 4 vezes, e, em seguida, 3 mg/kg (peso corporal) por uma dose de Nivolumab podem ser administrados por perfusão intravenosa gota a gota a cada 2 semanas; ou 80 mg por uma dose de Nivolumab podem ser administrados por perfusão intravenosa gota a gota a cada 3 semanas por 4 vezes, e, em seguida, 240 mg por uma dose de Nivolumab podem ser administrados por perfusão intravenosa gota a gota a cada 2 semanas.
Além disso, por exemplo, a um paciente com câncer de células renais, em combinação com Ipilimumab, 240 mg por uma dose de Nivolumab podem ser administrados por infusão intravenosa gota a gota a cada 3 semanas por 4 vezes, e, em seguida, 240 mg por uma dose de Nivolumab podem ser administrados por perfusão intravenosa gota a gota a cada 2 semanas.
No caso do Pembrolizumab, que também é um anticorpo anti-PD-1, ele é administrado no seguinte uso e dosagem: 200 mg por uma dose de Pembrolizumab podem ser administrados por infusão intravenosa gota a gota a cada 3 semanas a um paciente com melanoma maligno, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin clássico, câncer de cabeça e pescoço, câncer sólido ou câncer de cólon positivo para MSI-H ou dMMR, carcinoma urotelial, câncer cervical, linfoma mediastinal de células B primário, câncer de células hepáticas, câncer gástrico ou carcinoma de células de Merkel. Além disso, como outro uso e dosagem, por exemplo, 2 mg/kg (peso corporal) (até 200 mg de cada vez) por uma dose de Pembrolizumab podem ser administrados por infusão intravenosa gota a gota a cada 3 semanas a um paciente com linfoma de Hodgkin clássico em crianças com 2 anos ou mais, câncer sólido ou câncer colorretal ou linfoma mediastinal de células B primário positivo para MSI-H ou dMMR.
[068]Além disso, no caso de Avelumab, que é um anticorpo anti-PD-L1, 10 mg/kg (peso corporal) por uma dose de Avelumab podem ser administrados por infusão intravenosa gota a gota a um paciente com carcinoma de células de Merkel ou carcinoma urotelial a cada 2 semanas. No caso de Atezolizumab, que também é um anticorpo anti-PD-L1, 1200 mg por uma dose de Atezolizumab podem ser administrados por perfusão intravenosa gota a gota a cada 3 semanas a um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas ou carcinoma urotelial; ou em combinação com paclitaxel, 840 mg por uma dose de Atezolizumab podem ser administrados por infusão intravenosa gota a gota a cada 2 semanas a um paciente com câncer da mama triplo negativo. Além disso, no caso do Durvalumab, que também é um anticorpo anti-PD-L1, 10 mg/kg (peso corporal) por uma dose de Durvalumab podem ser administrados por infusão intravenosa gota a gota a cada 2 semanas a um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas ou carcinoma urotelial.
[069]No caso do Ipilimumab, que é um anticorpo anti-CTLA-4, 3 mg/kg (peso corporal) por uma dose de Ipilimumab, em administração única ou em combinação com Nivolumab, podem ser administrados por infusão intravenosa gota a gota a um paciente com melanoma maligno por um dia a cada 3 semanas por 4 vezes; ou 1 mg/kg (peso corporal) por uma dose de Ipilimumab, em combinação com Nivolumab, é administrado por infusão gota a gota por via intravenosa a um paciente com carcinoma de células renais ou câncer colorretal positivo para MSI-H ou dMMR um dia a cada 3 semanas por 4 vezes. Combinação e Preparação da combinação
[070]A fim de (1) suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou aumentar o efeito terapêutico no tumor maligno, (2) diminuir a dose dos outros fármacos combinados e/ou (3) reduzir os efeitos colaterais dos outros fármacos combinados, o inibidor de checkpoint imunológico da presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais tipos de outros fármacos (principalmente, fármaco antineoplásico) a serem usados com o propósito de tratar tumores malignos acima. Na presente invenção, a forma de formulação na qual é prescrito em combinação com outros fármacos pode ser a de uma preparação da combinação em que ambos os componentes são misturados em uma preparação ou em preparações separadas. Ao se administrar um inibidor de checkpoint imunológico e outros fármacos separadamente, o inibidor de checkpoint imunológico pode ser administrado primeiramente, seguido da administração de outros fármacos, ou os outros fármacos podem ser administrados primeiramente, seguido pela administração do inibidor de checkpoint imunológico, e ambos podem ser administrados simultaneamente por um certo período de tempo durante ambas as administrações. Além disso, os métodos de administração dos respectivos fármacos podem ser iguais ou diferentes. Dependendo da natureza do fármaco, ele pode ser fornecido também como um kit contendo um inibidor de checkpoint imunológico e outros fármacos. Neste documento, a dose de outros fármacos pode ser selecionada apropriadamente com base em uma dose clinicamente usada como padrão.
Além disso, outros fármacos podem ser administrados em combinação de dois ou mais tipos de outros fármacos em uma proporção apropriada. Além disso, exemplos de outros fármacos incluem aqueles que seriam encontrados no futuro, bem como aqueles que foram encontrados até à data.
[071]Exemplos de fármacos antineoplásicos, exemplificados como um exemplo principal de outros fármacos, incluem, por exemplo, fármacos alquilantes (por exemplo, Dacarbazina, Nimustina, Temozolomida, Fotemustina, Bendamustina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Carmustina, Clorambucil e Procarbazina, etc.), preparações de platina (por exemplo, Cisplatina, Carboplatina, Nedaplatina e Oxaliplatina, etc.), antimetabólitos (por exemplo, antifolatos (por exemplo, Pemetrexed, Leucovorin e Methotrexato, etc.), inibidores do metabolismo da piridina (por exemplo, TS-1 (marca registrada), 5- fluorouracil, UFT, Carmofur, Doxifluridina, FdUrd, Citarabina e Capecitabina, etc.), inibidores do metabolismo da purina (por exemplo, Fludarabina, Cladribina e Nelarabina, etc.), inibidores da ribonucleotídeo redutase, análogos de nucleotídeos (por exemplo, Gemcitabina, etc.), inibidores da topoisomerase (por exemplo, Irinotecano, Nogitecano e Etoposídeo, etc.), inibidores da polimerização de microtúbulos (por exemplo, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina e Eribulina, etc.), inibidores da despolimerização de microtúbulos (por exemplo, Docetaxel e Paclitaxel), antibióticos antitumorais (por exemplo, Bleomicina, Mitomicina C, Doxorrubicina, Daunorrubicina, Idarrubicina, Etoposídeo, Mitoxantrona, Vinblastina, Vincristina, Peplomicina, Amrubicina, Aclarubicina e Epirrubicina, etc.), preparações de citocinas (por exemplo, IFN- α2a, IFN-α2b, Peg IFN-α2b, IFN-β natural e Interleucina-2, etc.), fármacos anti- hormonais (por exemplo, Tamoxifeno, Fulvestrant, Goserelina, Leuprorelina, Anastrozol, Letrozol e Exemestano, etc.), fármacos de alvo molecular,
imunoterápicos contra o câncer e outros fármacos baseados em anticorpos, e similares.
[072]Neste documento, exemplos dos fármacos de alvo molecular incluem, por exemplo, inibidores de ALK (por exemplo, Crizotinib, Ceritinib, Ensartinib, Alectinib e Lorlatinib), inibidores de BCR-ABL (por exemplo, Imatininib e Dasatinib), inibidores de EGFR (por exemplo, Erlotinib, EGF816, Afatinib, Osimertinib Mesilato, Gefitinib e Rociletinib), inibidores de B-Raf (por exemplo, Sorafenib, Vemurafenib, TAK-580, Dabrafenib, Encorafenib, LXH254, Emurafenib e BGB-3111), inibidores de VEGFR (por exemplo, Bevacizumab, Apatinib, Lenvatinib, Aflibercept e Axitinib), inibidores de FGFR (por exemplo, AZD4547, B-701, FGF401 e INCB054828), inibidores de c-Met (por exemplo, Savolitinib, Merestinib, Capmatinib, INC280 e Glesatinib), inibidores de Axl (por exemplo, ONO-7475 e BGB324), inibidores de Mek (por exemplo, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib e Trametinib), inibidores de CDK (por exemplo, Dinaciclib, Abemaciclib, Palbociclib e Trilaciclib), inibidores de Btk (por exemplo, ONO-4059, Ibrutinib e Acalabrutinib), inibidores de PI3K-δ/γ (por exemplo, TGR- 1202, INCB050465 e IPI-549), inibidores JAK-1/2 (por exemplo, Itacitinib e Ruxolitinib), inibidores de ERK (por exemplo, SCH 900353), inibidores TGFbR1 (por exemplo, Galunisertib), inibidor de quinase de células cancerosas associadas ao fenótipo tronco (por exemplo, Amcasertib), inibidores de FAK (por exemplo, Defactinib), inibidores duplos de Syk/FLT3 (por exemplo, TAK-659), inibidores de ATR (por exemplo, AZD6738), inibidores de Wee1 quinase (por exemplo, AZD1775), inibidores de multi-tirosina quinases (por exemplo, Sunitinib, Pazopanib, Cabozantinib, Regorafenib, Nintedanib, Sitravatinib e Midostaurina), inibidores de mTOR (por exemplo, Temsirolimus, Everolimus, Vistusertib e Irinotecano), inibidores de HDAC (por exemplo, Vorinostat, Romidepsina, Entinostat, Chidamida, Mocetinostat, Citarinostat, Panobinostat e Valproato),
inibidores de PARP (por exemplo, Niribaparib, Olaparib, Veliparib, Rucaparib e Beigene-290), inibidores de aromatase (por exemplo, Exemestano e Letrozol), inibidores de EZH2 (por exemplo, Tazemetostat), inibidores de galectina-3 (por exemplo, GR-MD-02), inibidores de STAT3 (por exemplo, Napabucasina), inibidores de DNMT (por exemplo, Azacitidina), inibidores de SMO (por exemplo, Vismodegib), inibidores de Hsp90 (por exemplo, XL888), inibidores específicos da γ-tubulina (por exemplo, Glaziovianina A e Plinabulina), inibidores de HIF2α (por exemplo, PT2385), inibidores de glutaminase (por exemplo, CB-839), inibidores da ligase E3 (por exemplo, Avadomida), ativadores de Nrf2 (por exemplo, Omaveloxolona), inibidores de arginase (por exemplo, CB-1158), inibidores do ciclo celular (por exemplo, Trabectedina), inibidores da Efrina B4 (por exemplo, sEphB4-HAS), antagonistas de IAP (por exemplo, Birinapant), anticorpos anti-Her2 (por exemplo, Trastuzumab, Trastuzumab emtansina, Pertuzumab e Margetuximab), anticorpos anti-EGFR (por exemplo, Cetuximab, Panitumumab, Necitumumab e Nimotuzumab), anticorpos anti-VEGF (por exemplo Bevacizumab), anticorpos anti-VEGFR2 (por exemplo, Ramucirumab), anticorpos anti-CD20 (por exemplo, Rituximab, Ofatumumab, Ublituximab e Obinutuzumab), anticorpos anti-CD30 (por exemplo, Brentuximab Vedotina), anticorpos anti-CD38 (por exemplo, Daratumumab), anticorpos anti-DR5 (por exemplo, DS-8273a), anticorpos anti-CA125 (por exemplo, Oregovomab), anticorpos anti-DLL4 (por exemplo, Demcizumab), anticorpos anti-fucosil GM1 (por exemplo, BMS-986012), anticorpos anti-gpNMB (por exemplo, Glembatumumab vedotina), anticorpos anti-mesotelina (por exemplo, BMS- 986148), anticorpos anti-MMP9 (por exemplo, Andecaliximab), anticorpos anti- GD2 (por exemplo, Dinutuximab-β), anticorpos anti-c-Met (por exemplo, ABT- 399), anticorpos anti-FOLR1 (por exemplo, Mirvetuximab soravtansina), anticorpos biespecíficos anti-Ang2-VEGF (por exemplo, Vanucizumab),
anticorpos biespecíficos anti-CD30-CD16A (por exemplo, AFM13), anticorpo anti-CD79b (por exemplo, Polatuzumab Vedotina), proteína de fusão anticorpo anti-FAP/IL-2 (por exemplo, RO6874281), proteínas de fusão anticorpo anti- CEA/IL-2 (por exemplo, Cergutuzumab amunaleucina), anticorpos biespecíficos anti-CEA-CD3 (por exemplo, RO6958688), anticorpos anti-DLL3 (por exemplo, Rovalpituzumab tesirina), anticorpos biespecíficos anti-CD3-CD19 (por exemplo, Blinatumomab), anticorpos biespecíficos anti-CD20-CD3 (por exemplo, REGN1979) e similares.
[073]Além disso, exemplos de imunoterápicos contra o câncer incluem anticorpos anti-PD-1 (por exemplo, Nivolumab, Cemiplimab (REGN-2810), Pembrolizumab (MK-3475), Spartalizumab (PDR-001), Tislelizumab (BGB- A317), AMP-514 (MEDI0680), Dostarlimab (ANB011/TSR-042), Toripalimab (JS001), Camrelizumab (SHR-1210), Genolimzumab (CBT-501), Sintilimab (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF- 06801591, CX-188 e JNJ-63723283, etc.), anticorpos anti-PD-L1 (por exemplo, Atezolizumab (RG7446/MPDL3280A), Avelumab (PF- 06834635/MSB0010718C), Durvalumab (MEDI4736), BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, SHR-1316, CS1001 (WBP3155), MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 (TQB2450), JS003 e CX-072, etc.), antagonistas de PD-1 (por exemplo, AUNP-12, cada composto de BMS-M1 a BMS-M10, BMS-1, BMS-2, BMS-3, BMS-8, BMS-37, BMS-200, BMS-202, BMS-230, BMS-242, BMS-1001, BMS-1166, cada composto de Incyte-1 a Incyte-6, CAMC-1 a CAMC-4, RG_1 e DPPA-1), antagonistas de PD-L1/VISTA (por exemplo, CA-170 etc.), antagonistas de PD- L1/TIM3 (por exemplo, CA-327 etc.), anticorpos anti-PD-L2, proteínas de fusão
PD-L1, proteínas de fusão PD-L2 (por exemplo, AMP-224 etc.), anticorpos anti- CTLA-4 (por exemplo, Ipilimumab (MDX-010), AGEN1884 e Tremelimumab, etc.), anticorpos anti-LAG-3 (por exemplo, Relatlimab (BMS-986016/ONO-4482) , LAG525, REGN3767 e MK-4280, etc.), proteínas de fusão LAG-3 (por exemplo, IMP321 etc.), anticorpos anti-Tim3 (por exemplo, MBG453 e TSR-022, etc.), anticorpos anti-KIR (por exemplo, Lirilumab (BMS-986015/ONO-4483), IPH2101, LY3321367 e MK-4280, etc.), anticorpos anti-BTLA, anticorpos anti-TIGIT (por exemplo, Tiragolumab (MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284) e BMS-986207 (ONO-4686)), anticorpos anti-VISTA (por exemplo, JNJ-61610588 etc.), anticorpos anti-CD137 (por exemplo, Urelumab (ONO-4481/BMS-663513) e Utomilumab (PF-05082566), etc.), anticorpos anti-CSF-1R ou inhibidores de CSF-1R (por exemplo, Cabiralizumab (FPA008/BMS-986227/ONO-4687), Emactuzumab (RG7155/RO5509554), LY3022855, MCS-110, IMC-CS4, AMG820, Pexidartinib, BLZ945 e ARRY-382, etc.), anticorpos anti-OX40 (por exemplo, MEDI6469, PF-04518600, MEDI0562, MEDI6383, Efizonerimod, GSK3174998, BMS-986178 e MOXR0916, etc.), anticorpos anti-HVEM, anticorpos anti-CD27 (por exemplo, Varlilumab (CDX-1127) etc.), anticorpos anti-GITR (por exemplo, MK-4166, INCAGN01876, GWN323 e TRX-518, etc.), anticorpo anti-CD28, anticorpos anti-CCR4 (por exemplo, Mogamulizumab etc.), anticorpos anti-B7-H3 (por exemplo, Enoblituzumab etc.), anticorpos agonistas anti-ICOS (por exemplo, JTX-2011 e GSK3359609, etc.), anticorpos anti-CD4 (por exemplo, MTRX-1011A, TRX-1, Ibalizumab, huB-F5, Zanolimumab, 4162W94, Clenoliximab, Keliximab, AD-519, PRO-542, Cedelizumab, TNX-355, Dacetuzumab, Tregalizumab, Priliximab, MDX-CD4, CAMPATH-9 e IT1208, etc.), proteínas de fusão anticorpo anti-DEC-205/NY-ESO-1 (por exemplo, CDX-1401 etc.), anticorpos anti-SLAMF7 (por exemplo, Elotuzumab etc.), anticorpos anti- CD73 (por exemplo, Oleclumab e BMS-986179, etc.), anticorpos anti-CD122 (por exemplo, NKTR-214 etc.), anticorpos agonistas anti-CD40 (por exemplo, ABBV- 428, APX005M e RO7009789, etc.), inhibidores de IDO (por exemplo, Epacadostat, Indoximod e BMS-986205, etc.), agonistas de TLR (por exemplo, Motolimod, CMP-001, G100, IMO-2125, SD-101 e MEDI9197, etc.), antagonistas do receptor de Adenosina A2A (por exemplo, Preladenant, AZD4635, PBF 509 e CPI-444, etc.), anticorpos anti-NKG2A (por exemplo, Monalizumab etc.), anticorpos anti-CSF-1 (por exemplo, PD0360324 etc.), immunopotencializadores (por exemplo, PV-10 etc.), superagonistas de IL-15 (por exemplo, ALT-803 etc.), LAG3 solúvel (por exemplo, IMP321 etc.), antagonistas de CD47 (por exemplo, ALX148 etc.) e antagonistas de IL-12 (por exemplo, M9241 etc.) e similares.
[074]Além disso, exemplos de outros fármacos de anticorpos incluem, por exemplo, anticorpos anti-IL-1β (por exemplo, Canakinumab etc.) e anticorpos anti-CCR2 (por exemplo, Plozalizumab etc.), e similares. Preparação
[075]Ao administrar a substância que inibe um checkpoint imunológico ou o inibidor de checkpoint imunológico, de acordo com a presente invenção, isoladamente ou em combinação com outros fármacos, ele é usado como uma preparação oral sólida ou oral líquida para administração oral, uma preparação de liberação prolongada ou preparação de liberação controlada para administração oral, ou uma injeção parentérica, preparação externa, inalante, supositório ou semelhante para administração parenteral.
[076]Exemplos para as preparações sólidas orais para administração oral incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos e similares. Os exemplos de cápsulas incluem cápsulas duras, cápsulas moles e similares.
[077]Tais preparações sólidas orais são utilizadas na forma de uma formulação contendo uma ou mais substância(s) ativa(s) diretamente ou misturada com excipientes (por exemplo, lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, e amido, etc.), aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona e metassilicato de aluminato de magnésio, etc.), desintegrantes (por exemplo, glicolato cálcico de celulose, etc.), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio etc.), estabilizantes, agentes solubilizantes (por exemplo, ácido glutâmico e ácido aspártico, etc.), e similares, de acordo com um método convencional. Se necessário, elas podem ser revestidas com o agente de revestimento (por exemplo, sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose, e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, etc.), ou podem ser revestidas com duas ou mais camadas. Além disso, seus exemplos incluem cápsulas constituídas por materiais absorvíveis, como a gelatina.
[078]Exemplos de preparações líquidas para administração oral incluem soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em tal soluções, uma ou mais substâncias ativas são dissolvidas, suspensas ou emulsionadas em um diluente habitualmente utilizado (por exemplo, água purificada, etanol, ou uma mistura dos mesmos). Além disso, esta preparação líquida pode conter agentes molhantes, agentes de suspensão, agente emulsionantes, agente edulcorantes, agentes aromatizantes, fragrâncias, conservantes, agentes tamponantes ou similares.
[079]Além disso, preparações de liberação prolongada para administração oral também estão disponíveis. Uma substância formadora de gel usada nessas preparações de liberação prolongada é uma substância que incha em um solvente, conecta suas partículas coloides umas às outras, forma uma estrutura de rede tridimensional e pode formar uma substância gelatinosa que perdeu fluidez. É usada principalmente como aglutinante, espessante e base de liberação prolongada em preparações farmacêuticas. Por exemplo, goma arábica, ágar, polivinilpirrolidona, alginato de sódio, propilenoglicol, alginato,
polímero de carboxivinila, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, goma guar, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico, metilcelulose ou hidroxietilmetilcelulose podem ser utilizados.
[080]Quando formulada e usada como uma solução de injeção ou infusão para infusão gota a gota, a solução de injeção ou infusão pode estar em qualquer forma de uma solução aquosa, suspensão ou emulsão e, pela adição de um solvente no momento do uso, pode ser formulada como um preparação sólida juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável para que possa ser utilizada na forma de uma solução, suspensão ou emulsão. Exemplos de solventes utilizados para a solução de injeção ou infusão para infusão gota a gota incluem, por exemplo, água destilada para injeção, solução salina fisiológica, solução de glicose e solução isotônica (por exemplo, uma solução de cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina, manitol, sorbitol, ácido bórico, bórax, propilenoglicol ou similares).
[081]Neste documento, exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, estabilizantes, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, emulsionantes, agentes calmantes, agentes tamponantes, conservantes, agentes antissépticos, ajustadores de pH, antioxidantes e similares. Como estabilizante, por exemplo, vários aminoácidos, albumina, globulina, gelatina, manitol, glicose, dextrano, etilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, ácido ascórbico, bissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, edetato de sódio, citrato de sódio, dibutil-hidroxitolueno ou similares podem ser utilizados. Como auxiliares de dissolução, por exemplo, álcoois (por exemplo, etanol), poliálcoois (por exemplo, propilenoglicol e polietilenoglicol, etc.), tensoativos não iônicos (por exemplo, polissorbato 20 (marca registrada), polissorbato 80 (marca registrada) e HCO-50, etc.) podem ser utilizados. Como agentes de suspensão, por exemplo, monoestearato de glicerila, monoestearato de alumínio, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, lauril sulfato de sódio ou outros similares podem ser utilizados. Como emulsionantes, por exemplo, goma arábica, alginato de sódio, tragacanto ou similares podem ser utilizados. Como agentes calmantes, por exemplo, álcool benzílico, clorobutanol, sorbitol ou similares podem ser utilizados. Como agentes tamponantes, por exemplo, um tampão fosfato, tampão acetato, tampão borato, tampão carbonato, tampão citrato, tampão Tris, tampão glutamato, tampão epsilon aminocaproato, ou similares podem ser utilizados. Como conservantes, por exemplo, o paraoxibenzoato de metila, paraoxibenzoato de etila, paraoxibenzoato de propila, paraoxibenzoato de butila, clorobutanol, álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, desidroacetato de sódio, edetato de sódio, ácido bórico, borato ou similares podem ser utilizados. Como agentes antissépticos, por exemplo, podem ser utilizados cloreto de benzalcônio, ácido paraoxibenzoico, clorobutanol ou similares. Como ajustadores de pH, por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, ácido fosfórico, ácido acético ou similares podem ser utilizados. Como os antioxidantes, (1) antioxidantes hidrossolúveis, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, e similares, (2) antioxidantes lipossolúveis, como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, propilgalato, α-tocoferol e similares, e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares podem ser utilizados.
[082]As soluções de injeção ou infusão para infusão gota a gota podem ser fabricadas esterilizando-as na etapa final ou esterilizando-as por um método de operação estéril, por exemplo, filtrando por um filtro ou semelhante e, em seguida, enchendo um recipiente estéril. As soluções de injeção ou infusão para infusão gota a gota são preparadas por dissolução de um pó estéril (que pode conter um pó carreador farmaceuticamente aceitável) por secagem sob vácuo e liofilização em um solvente adequado antes do uso.
[083]Exemplos da forma da preparação externa para administração parenteral incluem, por exemplo, uma preparação aerossol, preparação para inalação, preparação spray, preparação aerossol, preparação em pomada, preparação em gel, preparação em creme, preparação em compressa, preparação em adesivo, preparação em linimento e preparação em gotas nasais. Elas contêm uma ou mais substâncias ativas e são preparadas por métodos conhecidos ou formulações comumente usadas.
[084]A preparação em aerossol, a preparação para inalação e a preparação em spray podem conter estabilizantes, tais como bissulfito de sódio e agentes tamponantes para dar isotonicidade, por exemplo, agentes isotônicos, tais como cloreto de sódio, citrato de sódio e ácido cítrico, diferentes dos diluentes comumente usados. O método para produzir sprays é descrito em detalhes, por exemplo, nos documentos US 2,868,691 e US 3,095,355.
[085]Exemplos de preparação para inalação para administração parenteral incluem aerossóis, preparações em pó para inalação, e preparações líquidas para inalação, e as preparações liquidas para inalação podem estar sob a forma na qual é dissolvida ou suspensa em água ou outro meio adequado antes do uso.
[086]Estas preparações para inalação são fabricadas de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, no caso da preparação líquida para inalação, agentes antissépticos (por exemplo, cloreto de benzalcônio e parabeno, etc.), agente corantes, agente tamponantes (por exemplo, fosfato de sódio e acetato de sódio, etc.), agentes de tonicidade (por exemplo, cloreto de sódio e glicerina concentrada, etc.), espessantes (por exemplo, polímero de carboxivinila, etc.),
intensificadores de absorção ou similares são selecionados e preparados de forma adequada, se necessário.
[087]No caso das preparações em pó para inalação, lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico e sais do mesmo, etc.), aglutinantes (por exemplo, amido e dextrina, etc.), excipientes (por exemplo, lactose e celulose, etc.), agentes corantes, agentes antissépticos (por exemplo, cloreto de benzalcônio e parabeno, etc.), intensificadores de absorção ou similares são selecionados e preparados de forma adequada, se necessário.
[088]Quando se administra uma preparação líquida por inalação, um nebulizador (por exemplo, atomizador e nebulizador, etc.) é geralmente utilizado e quando se administra uma preparação em pó para inalação, um inalador para fármacos em pó é geralmente utilizado.
[089]A pomada é produzida como uma formulação conhecida ou comumente usada. Por exemplo, é preparada pela mistura ou fusão de uma ou mais substâncias ativas em uma base. A base de pomada é selecionada dentre outras conhecidas ou comumente usadas. Por exemplo, qualquer uma selecionada dentre ácidos graxos superiores, ou ésteres de ácidos graxos superiores (por exemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de ácido adípico, éster de ácido mirístico, éster de ácido palmítico, éster de ácido esteárico e éster de ácido oleico, etc.), ceras (por exemplo, cera de abelha, espermacete e ceresina, etc.), tensoativos (por exemplo, fosfato de alquil éter de polioxietileno etc.), álcoois superiores (por exemplo, cetanol, álcool estearílico e álcool cetostearílico, etc.), óleos de silicone (por exemplo, dimetilpolisiloxano etc.), hidrocarbonetos (por exemplo, petrolato hidrofílico, petrolato branco, lanolina purificada e parafina líquida, etc.), glicóis (por exemplo, etilenoglicol, dietilenoglicol, propilenoglicol e polietilenoglicol e macrogol, etc.), óleos vegetais (por exemplo, óleo de rícino, azeite, óleo de gergelim e óleo de terebintina, etc.), óleos animais (por exemplo, óleo de vison, óleo de gema de ovo, esqualeno e esqualeno, etc.), água, intensificadores de absorção e agentes antierupção cutânea são usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais tipos. Além disso, pode conter um agente umectante, conservante, estabilizante, antioxidante ou aromatizante.
[090]O gel é produzido como uma formulação conhecida ou comumente usada. Por exemplo, é preparado pela fusão de uma ou mais substâncias ativas em uma base. A base de gel é selecionada dentre outras conhecidas ou comumente usadas. Por exemplo, qualquer uma selecionada dentre álcoois inferiores (por exemplo, etanol e álcool isopropílico, etc.), agentes de gelificação (por exemplo, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e etilcelulose, etc.), agentes neutralizantes (por exemplo, trietanolamina e diisopropanolamina, etc.), tensoativos (por exemplo, monoestearato de polietilenoglicol etc.), gomas, água, intensificadores de absorção e profiláticos para erupção cutânea são utilizados isoladamente ou em combinação de dois ou mais. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante ou aromatizante.
[091]O creme é produzido como uma formulação conhecida ou comumente usada. Por exemplo, é produzido por fusão ou emulsificação de uma ou mais substâncias ativas em uma base. A base de creme é selecionada dentre outras conhecidas ou comumente usadas. Por exemplo, qualquer uma selecionada dentre ésteres de ácidos graxos superiores, álcoois inferiores, hidrocarbonetos, álcoois poli-hídricos (por exemplo, propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol, etc.), álcoois superiores (por exemplo, 2-hexildecanol e cetanol, etc.), emulsionantes (por exemplo, alquil éter de polioxietileno e ésteres de ácidos graxos, etc.), água, agentes intensificadores de absorção e profiláticos para erupção cutânea são utilizados isoladamente ou em combinação de dois ou mais tipos. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante ou aromatizante.
[092]O cataplasma é produzido por uma formulação conhecida ou comumente usada. Por exemplo, é fabricada pela fusão de uma ou mais substâncias ativas em um material de base, pela formação de um produto amassado, e pelo espalhamento e revestimento da mistura sobre um suporte. A base do cataplasma é selecionada dentre outras conhecidas ou comumente usadas. Por exemplo, espessantes (por exemplo, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábica, amido, gelatina, metilcelulose, etc.), agentes molhantes (por exemplo, ureia, glicerina, propilenoglicol, etc.), enchimentos (por exemplo, caulim, óxido de zinco, talco, cálcio, magnésio, etc.), água, auxiliar de dissolução, agente de pegajosidade e agente antierupção é/são usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante ou aromatizante.
[093]O adesivo/patch é produzido por uma formulação conhecida ou comumente usada. Por exemplo, é produzido pela fusão de uma ou mais substâncias ativas em um material de base e pelo espalhamento e revestimento sobre um suporte. A base para o adesivo é selecionada dentre outras conhecidas ou comumente usadas. Por exemplo, aquelas selecionadas dentre uma base polimérica, óleo e gordura, ácido graxo superior, agente de pegajosidade e anti- erupção é/são usados isoladamente ou em combinação de dois ou mais. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante ou aromatizante.
[094]O linimento é fabricado por uma formulação conhecida ou comumente usada. Por exemplo, é preparada ao dissolver, suspender ou emulsionar uma ou mais substâncias ativas isoladamente ou em combinação de dois ou mais selecionados dentre água, álcoois (por exemplo, etanol, polietilenoglicol, etc.), ácidos graxos superiores, glicerina, sabão, emulsificante e agente de suspensão. Além disso, pode conter um agente conservante, antioxidante ou aromatizante.
[095]Outras composições para administração parenteral incluem supositórios para administração retal e pessários para administração vaginal, que contêm uma ou mais substâncias ativas e são formulados de maneira convencional. Kit de teste/medição
[096]A presente invenção também inclui kits de teste ou medição para medir um índice que constitui os Biomarcadores 1 a 7 de acordo com a presente invenção, respectivamente. Por exemplo, quando a intensidade de expressão de PD-1 é medida, o kit de teste ou medição é baseado em citometria de fluxo, marcação imuno-histoquímica múltipla (por exemplo, citometria de fluorescência ou de massa), hibridização in situ (por exemplo, FISH, CISH, SISH e DISH), citometria de massa, sequenciamento de RNA de célula única ou diagnóstico por imagem da massa. Por outro lado, quando o número de células T CD8+, o número de células T CD8+ que expressam PD-1, o número de células Treg ou o número de células Treg que expressam PD-1 é medido, ele pode ser baseado na citometria de fluxo ou imunomarcação. Em qualquer caso, o kit de teste ou medição preferencial é o baseado em citometria de fluxo.
[097]Neste relatório descritivo, o conteúdo de todos os documentos patentários e documentos ou referências não patentários explicitamente citados podem ser incorporados aqui como parte do presente relatório descritivo.
[098]A presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos seguintes exemplos, mas o escopo da presente invenção não está limitado aos mesmos. Várias alterações e modificações podem ser realizadas por aqueles técnicos no assunto com base na descrição da presente invenção, e essas alterações e modificações também estão incluídas na presente invenção.
EXEMPLO Exemplo 1: Coleta de linfócitos a partir de tecido tumoral e identificação das células T por citometria de fluxo
[099]Os tecidos tumorais foram coletados de pacientes com câncer antes da administração de Nivolumab, e os linfócitos infiltrantes de tumor (LITs) foram separados por fratura dos tecidos com dissociador gentleMACS (MiltenyiBiotec). As células mononucleares de sangue periférico foram preparadas a partir do sangue periférico do mesmo paciente antes da administração da substância que inibe um checkpoint imunológico por centrifugação em gradiente de densidade usando Ficoll. Os linfócitos infiltrantes de tumor e as células mononucleares do sangue periférico após a separação foram suspensos em PBS contendo soro fetal bovino a 2% como concentração final (referido daqui por diante como "FACSBuffer") e, em seguida, ao qual o inibidor de ligação do receptor Fc humano (ThermoFisher) foi adicionado, e essa mistura foi armazenada a 4°C durante 10 minutos. Em seguida, os anticorpos marcados com fluorescência para vários marcadores de superfície celular (CD3, CD8, CD4, CD45RA e PD-1) foram adicionados à mesma e, em seguida, essa mistura foi armazenada a 4°C durante 15 minutos. Após a lavagem com tampão FACS, as células foram fixadas e permeabilizadas usando Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set (ThermoFisher), e às quais os anticorpos marcados com fluorescência para a proteína intracelular FoxP3 foram adicionados, e essa mistura foi armazenada a 4°C durante 30 minutos. Após lavagem com tampão FACS, as expressões das respectivas proteínas foram analisadas com LSRFortessa X-20 (Becton Dickinson).
[0100]No presente exemplo, entre os linfócitos coletados, as células CD3-positivas, CD4-positivas, CD8-negativas e FoxP3-positivas foram definidas como células Treg, e as células CD3-positivas, CD4-positivas, CD8-negativas,
CD45RA-negativas e FoxP3-fortemente positivas foram definidas como células Treg (Fr. II), e as células CD3-positivas, CD4-negativas e CD8-positivas foram definidas como células T CD8+. Exemplo 2: Avaliação dos biomarcadores para determinar a eficácia de Nivolumab com base nas respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg e células T CD8+ (câncer de pulmão de células não pequenas)
[0101]As respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg, células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de 15 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas antes da administração de Nivolumab foram medidas por citometria de fluxo e suas intensidades médias de fluorescência (MFI) foram calculadas.
[0102]Entre os pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, 7 pacientes mostraram os efeitos identificados como RC ou RP pela administração de Nivolumab, e 7 pacientes mostraram DE ou DP. O outro paciente restante não pode ser avaliado, e foi excluído das avaliações seguintes.
[0103]As Figuras 1 e 2 ilustram os respectivos resultados em relação a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg e células Treg (Fr. II), calculados em cada grupo de pacientes apresentando RC ou RP (referido daqui por diante como “grupo RC/RP”) e grupo de pacientes apresentando DE ou DP (referido daqui por diante como “grupo DE/DP”). Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base no valor médio e desvio padrão das mesmas razões nos respectivos grupos. A Tabela 1 mostra seus resultados.
TABELA 1 Razão A Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança confiança de 95%) de 95%) Grupo RC/RP 2,15 + 0,46 2,58 1,72 Grupo DE/DP 1,01 + 0,28 1,27 0,75 Razão B Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança confiança de 95%) de 95%) Grupo RC/RP 2,13 ± 0,45 2,55 1,72 Grupo DE/DP 0,99 + 0,28 1,25 0,74
[0104]Nesta tabela, a Razão A indica a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg, e a Razão B indica a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II).
[0105]Conforme descrito acima, no caso em que, para Razão A, o valor limite superior de 1,27 do grupo DE/DP foi definido como o valor de referência (valor de corte), enquanto, para a Razão B, o valor limite superior de 1,25 do grupo DE/DP foi definido como valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas que apresenta a razão com o valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 3: Avaliação dos biomarcadores para determinar a eficácia de Nivolumab com base nas respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg e células T CD8+ (câncer gástrico)
[0106]As respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg, células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de 17 pacientes com câncer gástrico antes da administração de Nivolumab foram medidas por citometria de fluxo e suas MFIs foram calculadas.
[0107]Entre os pacientes com câncer gástrico, 3 pacientes apresentaram os efeitos identificados como RP pela administração de Nivolumab, e 14 pacientes apresentaram DE ou DP.
[0108]As Figuras 3 e 4 ilustram os respectivos resultados em relação a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg e células Treg (Fr. II), calculados em um grupo de pacientes mostrando RP e o “grupo DE/DP”. Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base no valor médio e desvio padrão das mesmas razões nos respectivos grupos. A Tabela 2 mostra seus resultados. TABELA 2 Razão A Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança confiança de 95%) de 95%) Grupo RP 1,79 ± 1,40 5,26 1,68 Grupo DE/DP 0,61 ± 0,22 0,74 0,48 Razão B Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança confiança de 95%) de 95%) Grupo RP 1,91± 1,57 5,82 1,99 Grupo DE/DP 0,59 ± 0,20 0,70 0,47
[0109]Nesta tabela, a Razão A indica a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg, e a Razão B indica a razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II).
[0110]Conforme descrito acima, no caso em que, para Razão A, o valor limite superior de 0,74 do grupo DE/DP foi definido como o valor de referência, enquanto, para Razão B, o valor limite superior de 0,70 do grupo DE/DP foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer gástrico que apresenta a razão com o valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 4: Avaliação de um biomarcador para determinar a eficácia de Nivolumab com base na respectiva intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ (câncer de pulmão de células não pequenas)
[010] As intensidades de expressão de PD-1 em células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de 15 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas antes da administração de Nivolumab (o mesmo grupo de pacientes no Exemplo 2) foram medidas por citometria de fluxo e suas MFIs foram calculadas.
[0111]A Figura 5 ilustra os respectivos resultados das mesmas MFIs calculadas no grupo RC/RP e grupo DE/DP. Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão das mesmas MFIs nos respectivos grupos. A Tabela 3 mostra seus resultados. TABELA 3 Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança confiança de 95%) de 95%) Grupo RC/RP 1643 + 434 2045 1242 Grupo DE/DP 559 + 268 807 312
[0112]Conforme descrito acima, no caso em que o valor limite superior de 807 do grupo DE/DP foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas que apresenta MFI com o valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 5: Avaliação de um biomarcador para a determinação da eficácia de Nivolumab com base na intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ (câncer gástrico)
[0113]As intensidades de expressão de PD-1 em células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de 17 pacientes com câncer gástrico antes da administração de Nivolumab (o mesmo grupo de pacientes no Exemplo 3) foram medidas por citometria de fluxo e suas MFIs foram calculadas.
[0114]A Figura 6 ilustra os respectivos resultados das mesmas MFIs calculadas no grupo RP e no grupo DE/DP. Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão das mesmas MFIs nos respectivos grupos. A Tabela 4 mostra seus resultados. TABELA 4 Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança confiança de 95%) de 95%) Grupo RP 977 ± 738 2809 855 Grupo DE/DP 335 ± 130 410 260
[0115]Conforme descrito acima, no caso em que o valor limite superior 410 do grupo DE/DP foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer gástrico que apresenta MFI com o valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado.
Exemplo 6: Avaliação de um biomarcador para determinar a eficácia de Nivolumab com base no percentual de expressão de PD-1 entre células T CD8+ (1) (câncer de pulmão de células não pequenas)
[0116]O número de células T CD8+ que expressam PD-1 derivadas de tecidos tumorais de 15 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas antes da administração de Nivolumab (o mesmo grupo de pacientes no Exemplo 2) foi medido por citometria de fluxo, e os percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ foram calculados.
[0117]A Figura 7 ilustra os respectivos resultados dos mesmos percentuais calculados no grupo RC/RP e no grupo DE/DP. Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão dos mesmos percentuais nos respectivos grupos. A Tabela 5 mostra seus resultados. TABELA 5 Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança confiança de 95%) de 95%) Grupo RC/RP 87,7 ± 18,5 104,8 70,6 Grupo DE/DP 29,6 ± 21,7 49,7 9,5
[0118]Conforme descrito acima, no caso em que o valor limite superior 49,7 do grupo DE/DP foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas que apresenta o percentual de expressão de PD-1 com valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 7: Avaliação de um biomarcador para determinar a eficácia de de Nivolumab com base no percentual de expressão de PD-1 entre células T CD8+ (1) (câncer gástrico)
[0119]O número de células T CD8+ que expressam PD-1 derivadas de tecidos tumorais de 17 pacientes com câncer gástrico antes da administração de Nivolumab (o mesmo grupo de pacientes no Exemplo 3) foi medido por citometria de fluxo e os percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ foram calculados.
[0120]A Figura 8 ilustra os respectivos resultados dos mesmos percentuais calculados no grupo RP e no grupo DE/DP. Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão dos mesmos percentuais nos respectivos grupos. A Tabela 6 mostra seus resultados.
TABELA 6 Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança confiança de 95%) de 95%) Grupo RP 74,6 ± 9,6 98,6 50,7 Grupo DE/DP 48,6 ± 10,5 54,7 42,5
[0121]Conforme descrito acima, no caso em que o valor limite inferior 50,7 do grupo RP foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer gástrico que apresenta o percentual de expressão de PD- 1 com valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 8: Avaliação dos biomarcadores para determinar a eficácia de Nivolumab com base no percentual de expressão de PD-1 entre células T CD8+ (2) (câncer de pulmão de células não pequenas: CPCNP)
[0122]O número de células T CD8+ que expressam PD-1 derivadas de tecidos tumorais de 12 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas antes da administração de Nivolumab foi medido por citometria de fluxo e os percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ foram calculados.
[0123]O painel esquerdo na Figura 9 ilustra os resultados dos mesmos percentuais calculados no grupo Respondedor (pacientes apresentando RC e RP e aqueles que mantêm DE por pelo menos 6 meses: 7 pacientes) e o grupo Não Respondedor (pacientes mantendo DE apenas por menos de 6 meses e aqueles com DP: 5 pacientes). Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão dos mesmos percentuais nos respectivos grupos. A Tabela 7 mostra seus resultados. TABELA 7 Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança de 95%) confiança de 95%) Grupo Respondedor 78,9 ± 20,5 97,9 59,9 Grupo Não 29,6 ± 17,8 51,8 7,5 Respondedor
[0124]Conforme descrito acima, no caso em que o valor limite superior 51,8 do grupo Não Respondedor foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas que apresenta o percentual de expressão de PD-1 com valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado.
[0125]Os mesmos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas foram divididos em dois grupos com base na taxa de expressão de PD-1 mediana (52,9%). O painel superior da Figura 10 ilustra o resultado da sobrevida livre de progressão (SLP) calculado nos respectivos grupos.
Exemplo 9: Avaliação dos biomarcadores para determinar a eficácia de Nivolumab com base no percentual de expressão de PD-1 em células T CD8+ (2) (câncer gástrico: CG)
[0126]O número de células T CD8+ que expressam PD-1 derivadas de tecidos tumorais de 23 pacientes com câncer gástrico antes da administração de Nivolumab foi medido por citometria de fluxo e os percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ foram calculados.
[0127]O painel direito na Figura 9 ilustra os respectivos resultados dos mesmos percentuais calculados no grupo Respondedor (7 pacientes) e no grupo Não Respondedor (16 pacientes) (ambos os grupos foram identificados de acordo com os mesmos critérios que no Exemplo 8). Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão dos mesmos percentuais nos respectivos grupos. A Tabela 8 mostra seus resultados. TABELA 8 Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança de 95%) confiança de 95%) Grupo Respondedor 72,5 ± 17,0 88,2 56,8 Grupo Não 49,6 ± 16,3 58,3 40,9 Respondedor
[0128]Conforme descrito acima, no caso em que o valor limite inferior 56,8 do grupo Respondedor foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer gástrico que apresenta o percentual de expressão de PD-1 com valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado.
[0129]Os mesmos pacientes com câncer gástrico foram divididos em dois grupos com base na taxa de expressão de PD-1 mediana (55,8%). O painel inferior da Figura 10 ilustra o resultado da sobrevida livre de progressão (SLP) calculado nos respectivos grupos. Exemplo 10: Avaliação dos biomarcadores para determinar a eficácia de Nivolumab com base no percentual de expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) (câncer gástrico: CG)
[0130]O número de células Treg (Fr. II) que expressam PD-1 derivadas de tecidos tumorais de 23 pacientes com câncer gástrico antes da administração de Nivolumab foi medido por citometria de fluxo e os percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células Treg (Fr. II) foram calculados.
[0131]A Figura 11 ilustra os respectivos resultados dos mesmos percentuais calculados no grupo Respondedor (7 pacientes) e no grupo Não Respondedor (16 pacientes) (ambos os grupos foram identificados de acordo com os mesmos critérios que no Exemplo 8). Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão dos mesmos percentuais nos respectivos grupos. A Tabela 9 mostra seus resultados. TABELA 9 Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança de 95%) confiança de 95%) Grupo Respondedor 38,1 ± 22,0 58,4 17,8 Grupo Não 65,6 ± 14,1 73,1 58,1 Respondedor
[0132]Conforme descrito acima, no caso em que o valor limite superior de 58,4 do grupo Respondedor foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer gástrico que apresenta o percentual de expressão de PD-1 que é inferior ao mesmo valor pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado.
[0133]Os mesmos pacientes com câncer gástrico foram divididos em dois grupos com base na taxa de expressão de PD-1 mediana (62,3%). A Figura 12 ilustra o resultado da sobrevida livre de progressão (SLP) calculado nos respectivos grupos. Exemplo 11: Avaliação de um biomarcador para determinar a eficácia de Nivolumab com base nas respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) e células T CD8+ (câncer de pulmão de células não pequenas)
[0134]As respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de 12 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas antes da administração de Nivolumab foram medidas por citometria de fluxo e as intensidades médias de fluorescência (MFI) foram calculadas.
[0135]O painel esquerdo na Figura 13 ilustra os resultados das razões entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II), calculadas no grupo Respondedor (7 pacientes) e no grupo Não Respondedor (5 pacientes) (ambos os grupos foram identificados de acordo com os mesmos critérios que no Exemplo 8), respectivamente. Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão das mesmas razões nos respectivos grupos. A Tabela 10 mostra seus resultados. TABELA 10 Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança de 95%) confiança de 95%) Grupo Respondedor 1,88 + 0,34 2,19 1,57 Grupo Não 0,87 ± 0,26 1,20 0,54 Respondedor
[0136]Conforme descrito acima, no caso em que o valor limite superior de 1,20 do grupo Não Respondedor foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas que apresenta a razão com o valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 12: Avaliação de um biomarcador para determinar a eficácia de Nivolumab com base nas respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) e células T CD8+ (câncer gástrico)
[0137]As respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de 23 pacientes com câncer gástrico antes da administração de Nivolumab foram medidas por citometria de fluxo, e as intensidades médias de fluorescência (MFI) foram calculadas.
[0138]O painel direito na Figura 13 ilustra os respectivos resultados das razões entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II), calculadas no grupo Respondedor (7 pacientes) e no grupo Não Respondedor (16 pacientes) (ambos os grupos foram identificados de acordo com os mesmos critérios que no Exemplo 8). Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão das mesmas razões nos respectivos grupos. A Tabela 11 mostra seus resultados. TABELA 11 Limite Superior Limite Inferior Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança de 95%) confiança de 95%) Grupo Respondedor 2,06 ± 0,91 2,90 1,22 Grupo Não 0,78 ± 0,32 0,95 0,61 Respondedor
[0139]Conforme descrito acima, no caso em que o valor limite superior de 0,95 do grupo Não Respondedor foi definido como o valor de referência, por exemplo, um paciente com câncer gástrico que apresenta a razão com o valor igual ou superior pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 13: Avaliação de um biomarcador para determinar a eficácia de Nivolumab com base nos respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células Treg (Fr. II) e células T CD8+
[0140]Os percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ derivadas dos respectivos tecido tumorais dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (12 pacientes) e os pacientes com câncer gástrico (23 pacientes), analisados e calculados no Exemplo 8 e 9, foram representados graficamente no eixo horizontal, e os percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células Treg (Fr. II) derivadas dos respectivos tecidos tumorais dos grupos de pacientes, analisados e calculados de acordo com o Exemplo 10, foram representados graficamente no eixo vertical.
[0141]Conforme mostrado na Figura 14, confirmou-se que o grupo Respondedor e o grupo Não Respondedor foram selecionados pela definição da condição de que o percentual de expressão de PD-1 (%) entre as células T CD8+ é de 40% ou mais e uma razão entre o percentual de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ e o percentual de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II) é de 1,0 ou mais. Confirmou-se, portanto, que um paciente que satisfaz a mesma condição pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado.
[0142]Além disso, a partir dos resultados da análise ilustrados na Figura 15, confirmou-se que um paciente em que o percentual de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ é de 40% ou mais e uma razão entre a MFI da expressão de PD-1 em células T CD8+ e a MFI da expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) é de 1,0 ou mais pode ser identificado também como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado.
[0143]Os mesmos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (12 pacientes) e os mesmos pacientes com câncer gástrico (23 pacientes) foram divididos em dois grupos constituídos pelo grupo de pacientes “Grupo R” que satisfazia a mesma condição e o grupo de pacientes “Os outros”, que não a satisfazia. A Figura 16 ilustra o resultado da sobrevida livre de progressão (SLP) calculado nos respectivos grupos. Exemplo 14: Avaliação de um biomarcador para determinar a eficácia de Nivolumab com base nas respectivas intensidades de expressão de PD-1 e os percentuais de expressão de PD-1 (%) de células Treg (Fr. II) e células T CD8+
[0144]As respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de 13 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas antes da administração de Nivolumab foram medidas por citometria de fluxo, e as intensidades médias de fluorescência (MFI) foram calculadas. Além disso, os respectivos números das células T CD8+ que expressam PD-1 derivadas dos mesmos tecidos tumorais foram medidos por citometria de fluxo, e o percentual de expressão PD-1 (%) entre células T CD8+ foi calculado. As taxas de alteração no volume tumoral (%) foram representadas graficamente no eixo horizontal, e os valores numéricos calculados multiplicando as razões entre a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células T CD8+ e a intensidade de expressão de PD-1 nas mesmas células Treg pelos percentuais de expressão de PD-1 (%) dentre as mesmas células T CD8+ foram representadas graficamente no eixo vertical. A Figura 17 mostra seus resultados. Um dos 13 pacientes foi excluído dos resultados devido à ausência de dados.
[0145]Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão das mesmas razões em um grupo no qual o volume tumoral permaneceu inalterado ou reduziu e no grupo no qual o volume tumoral aumentou. A Tabela 12 mostra seus resultados. TABELA 12 Limite Superior Limite Inferior N=13 Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança de 95%) confiança de 95%) Grupo inalterado ou 853,0 ± 997,7 2091,8 -385,8 reduzido Grupo aumentado 30,4 ± 18,6 46,0 14,9
[0146]Conforme ilustrado na Figura 17, por exemplo, confirmou-se que o grupo no qual o volume tumoral permaneceu inalterado ou reduziu e o grupo no qual o volume tumoral aumentou foram selecionados pela definição da condição de que o mesmo valor numérico é de 60 ou mais (representado por uma linha tracejada) ou o mesmo valor numérico é de 46,0 ou mais (o limite superior do intervalo de confiança de 95% do grupo no qual aumentou), conforme mostrado na Tabela 12. Confirmou-se, portanto, que um paciente que satisfaz a mesma condição pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 15: Avaliação de um biomarcador para determinar a eficácia de Nivolumab com base nos respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II) e células T CD8+
[0147]Os respectivos números de células Treg (Fr. II) e células T CD8+ que expressam PD-1 derivadas de tecidos tumorais de 13 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas antes da administração de Nivolumab foram medidos por citometria de fluxo, e os respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células Treg (Fr. II) e células T CD8+ foram calculados. As taxas de alteração no volume tumoral (%) foram representadas graficamente no eixo horizontal e os valores numéricos calculados pela divisão do quadrado dos percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ pelos percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células Treg (Fr. II) foram representados graficamente no eixo vertical. A Figura 1 8 mostra seus resultados.
[0148]Além disso, os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% foram calculados com base na média e no desvio padrão das mesmas razões em um grupo no qual o volume tumoral permaneceu inalterado ou reduziu e no grupo no qual o volume tumoral aumentou. A Tabela 13 mostra seus resultados. TABELA 13 Limite Superior Limite Inferior N=12 Média ± DP (intervalo de (intervalo de confiança de 95%) confiança de 95%) Grupo inalterado ou 163,8 + 173,4 379,1 -51,4 reduzido Grupo aumentado 27,3 + 18,5 44,4 10,2
[0149]Conforme mostrado na Figura 18, por exemplo, confirmou-se que o grupo no qual o volume tumoral permaneceu inalterado ou reduziu e o grupo no qual o volume tumoral aumentou foram selecionados pela definição da condição de que o mesmo valor numérico é de 60 ou mais (representado por uma linha tracejada) ou o mesmo valor numérico é de 44,4 ou mais (o limite superior do intervalo de confiança de 95% do grupo no qual aumentou), conforme mostrado na Tabela 13. Confirmou-se, portanto, que um paciente que satisfaz a mesma condição pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 16: Avaliação de um biomarcador para determinar a eficácia de Nivolumab com base nos respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II) e células T CD8+
[0150]Com base nos respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas dos respectivos tecidos tumorais de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (18 pacientes) e pacientes com câncer gástrico (29 pacientes), os valores numéricos calculados pela divisão do quadrado dos percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células T CD8+ pelos percentuais de expressão de PD-1 (%) entre células Treg (Fr. II) foram calculados, da mesma maneira que no Exemplo 15. As Figuras 19 a 22 mostram a respectiva sobrevida livre de progressão (SLP) após a administração de Nivolumab no grupo de valor de referência positivo (um grupo com valor igual ou superior ao respectivo valor de referência: BM+) e o grupo negativo (um grupo com valor inferior ao respectivo valor de referência: BM-) no caso em que o valor de referência (CUT) com base no mesmo valor numérico é 25, 40, 60, 90 ou 100, para os mesmos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas e os mesmos pacientes com câncer gástrico. Confirmou- se que na avaliação da sobrevida livre de progressão para os pacientes com o câncer de pulmão de células não pequenas, por exemplo, um paciente que tem o valor de referência de 40 ou mais pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado, enquanto que para os pacientes com câncer gástrico, um paciente que tem o valor de referência de 25 ou mais pode ser identificado como um paciente no qual o efeito do Nivolumab pode ser mais esperado. Exemplo 17: Avaliação dos biomarcadores para determinar a eficácia de Nivolumab em pacientes com câncer de cabeça e pescoço
[0151]As respectivas intensidades de expressão de PD-1 e os percentuais de expressão de PD-1 (%) em células Treg, células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de 3 pacientes com câncer de cabeça e pescoço antes da administração de Nivolumab foram medidos por citometria de fluxo.
[0152]A Tabela 14 mostra o resultado (Resposta) da determinação da eficácia após a administração de Nivolumab aos mesmos pacientes com câncer de cabeça e pescoço, a razão referida como Biomarcador 1 da presente invenção, o valor de MFI referido como Biomarcador 2 da presente invenção, e os respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) referidos como Biomarcadores 3 e 4 da presente invenção.
TABELA 14 Valor Valor Valor Resposta Razão A Razão B Calculado Calculado D Calculado Paciente 1 DP 0,42 0,39 139 32,3 85,0 Paciente 2 RP 1,21 1,18 326 72,6 53,5 Paciente 3 DE 1,40 1,38 517 90,1 67,0
[0153]Na tabela, a Razão A representa a razão referida como Biomarcador 1 (no caso de células Treg) da presente invenção, a Razão B representa a razão referida como Biomarcador 1 (no caso de células Treg (Fr. II)). O Valor Calculado C representa o valor de MFI referido como Biomarcador 2 da presente invenção, e os Valores Calculados D e E representam os percentuais de expressão de PD-1 (%) referidos como Biomarcador 3 e 4 da presente invenção, respectivamente.
[0154]O painel esquerdo na Figura 23 ilustra os resultados das respectivas razões referidas como Biomarcador 1 da presente invenção em células Treg, para o grupo Respondedor (2 pacientes) e o grupo Não Respondedor (1 paciente) (ambos os grupos são identificados de acordo com os mesmos critérios que no Exemplo 8) entre os pacientes com câncer de cabeça e pescoço, que receberam Nivolumab, e o painel direito ilustra a razão referida como Biomarcador 1 em células Treg (Fr. II). Além disso, o painel esquerdo e o painel direito na Figura 24 ilustram os respectivos percentuais de expressão de PD-1 (%) referidos como Biomarcador 3 e Biomarcador 4 em células Treg (Fr. II) da presente invenção, para o grupo Respondedor (2 pacientes) e grupo Não Respondedor (1 paciente) entre os mesmos pacientes com câncer de cabeça e pescoço, respectivamente.
[0155]Além disso mais, a Figura 25 ilustra os respectivos valores numéricos referidos como Biomarcador 6 da presente invenção para o grupo Respondedor (2 pacientes) e o grupo Não Respondedor (1 paciente) entre os mesmos pacientes com câncer de cabeça e pescoço, e a Figura 26 ilustra os respectivos valores numéricos referidos como Biomarcador 7 (com base nos percentuais de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II)) da presente invenção para o grupo Respondedor (2 pacientes) e o grupo Não Respondedor (1 paciente) entre os mesmos pacientes com câncer de cabeça e pescoço.
[0156]Além disso, a Figura 27 ilustra o resultado de que os percentuais de expressão de PD-1 (%) em células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais dos mesmos pacientes com câncer de cabeça e pescoço (3 pacientes), analisados e calculados acima, foram representados graficamente no eixo horizontal e os percentuais de expressão de PD-1 (%) em células Treg (Fr. II) derivadas de tecidos tumorais dos mesmos pacientes foram representados graficamente no eixo vertical. Exemplo 18: Cálculo da razão referida como Biomarcador 1 da presente invenção, com base no valor de MESF
[0157]As respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg, células Treg (Fr. II) e células T CD8+ derivadas de tecidos tumorais de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (2 pacientes), um paciente com câncer de cabeça e pescoço (1 paciente) e um paciente com câncer colorretal (1 paciente) foram medidas por citometria de fluxo, e as intensidades médias de fluorescência (MFI) foram calculadas. Além disso, uma curva de calibração para quantificar a molécula antigênica foi preparada por um método de medição conhecido que utiliza esferas marcadas com fluorescência e Moléculas de Fluorocromo Solúvel Equivalente (MESF), que é o número de células que expressam a molécula antigênica de superfície celular (quantidade de expressão) determinado a partir da “intensidade de expressão de PD-1” do mesmo biomarcador, foram calculadas. A Tabela 15 mostra os valores de MESF e as razão referidas como Biomarcador 1 da presente invenção, com base nos mesmos valores de MESF. TABELA 15
MFI MESF Valor Valor Razão Valor Valor Razão Calculado Calculado A Calculado Calculado B
A B C D Paciente 1 com câncer de pulmão de 714 667 0,93 40064 37600 0,94 células não pequenas Paciente 2 com câncer de pulmão de 458 728 1,59 26104 40137 1,54 células não pequenas Paciente com câncer de 551 1273 2,31 316 94 68827 2,17 cabeça e pescoço Paciente com câncer 560 2204 3,94 36571 138800 3,80 colorretal
[0158]Na tabela, o Valor Calculado A indica a intensidade de expressão de PD-1 (MFI) em células Treg (Fr. II), e o Valor Calculado B indica a intensidade da expressão de PD-1 (MFI) em células T CD8+. O Valor Calculado C indica o número de células Treg (Fr. II) que expressam PD-1 (quantidade de expressão), e o Valor Calculado D indica o número de células T CD8+ que expressam PD-1 (quantidade de expressão). A Razão A indica a razão entre o Valor Calculado B e o Valor Calculado A, e a Razão B indica a razão entre o Valor Calculado D e o Valor Calculado C.
[0159]Durante o cálculo da razão referida como Biomarcador 1, foi confirmado que o valor de MESF pode ser usado em vez da MFI da expressão de PD-1.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[0160]De acordo com a presente invenção, avaliando a razão entre as respectivas intensidades de expressão de PD-1 em células Treg e células T CD8+ de tecidos tumorais ou sangue, pode-se identificar pacientes com tumores malignos nos quais os efeitos dos inibidores de checkpoint imunológico podem ser mais esperados.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um agente contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um fármaco para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com um tumor maligno, em que uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue é de cerca de 0,7 ou mais.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão descrita na reivindicação 1 é de cerca de 1,2 ou mais.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão descrita na reivindicação 1 é de cerca de 1,5 ou mais.
4. Uso de um agente contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um fármaco para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com um tumor maligno, em que qualquer uma de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue, e (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg, é de cerca de 0,8 ou mais, e
(b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 35% ou mais.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão descrita em (a1) ou (a2) acima na reivindicação 4 é de cerca de 0,9 ou mais.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão descrita em (a1) ou (a2) acima na reivindicação 4 é de cerca de 1,0 ou mais.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a razão descrita em (a1) ou (a2) acima na reivindicação 4 é de cerca de 1,1 ou mais.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o percentual descrito em (b) acima na reivindicação 4 é de cerca de 40% ou mais.
9. Uso de um agente contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um fármaco para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com um tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 25 ou mais.
10. Uso de um agente que contém uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um fármaco para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com um tumor maligno,
em que o valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg no mesmo tecido ou sangue é de cerca de 25 ou mais.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o valor numérico descrito na reivindicação 9 ou 10 é de cerca de 60 ou mais.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que as células Treg são células Treg (Fr. II).
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente com tumor maligno é um paciente que é anterior à administração de um fármaco contendo uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo.
14. Uso de um agente que contém uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um fármaco para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com um tumor maligno, em que uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno antes da administração de um fármaco contendo a substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) no mesmo tecido tumoral ou sangue é de cerca de 0,7 ou mais.
15. Uso de um agente que contém uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um fármaco para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com um tumor maligno, em que qualquer uma de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno antes da administração de um fármaco contendo a substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) no mesmo tecido tumoral ou sangue, e (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg (Fr. II), é de cerca de 1,0 ou mais, e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 40% ou mais.
16. Uso de um agente que contém uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um fármaco para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com um tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno antes da administração de um fármaco contendo a substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg (Fr. II) no mesmo tecido tumoral ou sangue pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ é de cerca de 60 ou mais.
17. Uso de um agente que contém uma substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um fármaco para suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno em um paciente com um tumor maligno, em que o valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno antes da administração de um fármaco contendo a substância que inibe um checkpoint imunológico como um ingrediente ativo pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg (Fr. II) no mesmo tecido ou sangue é de cerca de 60 ou mais.
18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a substância que inibe um checkpoint imunológico é um anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, antagonista de PD- 1, antagonista de PD-L1/VISTA, antagonista de PD-L1/TIM3, anticorpo anti-PD- L2, proteína de fusão PD-L1, proteína de fusão PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-LAG-3, proteína de fusão LAG-3, anticorpo anti-Tim3, anticorpo anti-KIR, anticorpo anti-BTLA, anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti-VISTA, anticorpo anti-CSF-1R ou inibidor de CSF-1R.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Espartalizumab, Tislelizumab, AMP-514, Dostarlimab, Toripalimab, Camrelizumab, Genolimzumab, Sintilimab, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ISU106, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188 ou JNJ-63723283.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-L1 é Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, BMS- 936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311,
BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 ou CX-072.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é Ipilimumab, AGEN1884 ou Tremelimumab.
22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o tumor maligno é câncer sólido ou câncer hematológico.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer sólido é um ou mais cânceres selecionados dentre melanoma maligno, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células renais, carcinoma de células renais de células claras, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de ovário seroso, carcinoma de células claras do ovário, câncer nasofaríngeo, câncer uterino, câncer anal, câncer colorretal, câncer de reto, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, câncer gástrico, câncer de junção esofagogástrica, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de tuba uterina, câncer peritoneal primário, mesotelioma pleural maligno, câncer de vesícula biliar, câncer de via biliar, câncer do trato biliar, câncer de pele, câncer testículo, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer de intestino delgado, câncer endócrino, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer adrenal, tumor espinhal, tumor cerebral, carcinoma de células escamosas, sarcomas de tecidos moles e/ou ósseo e sarcoma de Kaposi.
24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente com tumor maligno não foi tratado com quaisquer outros agentes antineoplásicos.
25. Uso de uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue, CARACTERIZADO por ser como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico.
26. Uso de combinação de: (a1) uma razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue do paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD-1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue, ou (a2) uma razão entre o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+ e o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células Treg; e (b) o percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+, CARACTERIZADO por ser como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico.
27. Uso do valor numérico calculado pela multiplicação da razão entre a intensidade de expressão de PD-1 em células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno e a intensidade de expressão de PD- 1 em células Treg no mesmo tecido tumoral ou sangue pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 dentre as mesmas células T CD8+, CARACTERIZADO por ser como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico.
28. Uso do valor numérico calculado pela divisão do quadrado do percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células T CD8+ no tecido tumoral ou sangue de um paciente com tumor maligno pelo percentual (%) do número de células que expressam PD-1 entre células Treg no mesmo tecido ou sangue, CARACTERIZADO por ser como um biomarcador para prever a eficácia em suprimir a progressão, suprimir a reincidência e/ou tratar tumor maligno com um inibidor de checkpoint imunológico.
29. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que as células Treg são células Treg (Fr. II).
30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente com tumor maligno é um paciente que é anterior à administração de um inibidor de checkpoint imunológico.
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