KR20230006568A

KR20230006568A - 낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법

Info

Publication number: KR20230006568A
Application number: KR1020227042503A
Authority: KR
Inventors: 라몬 모한랄; 란 황
Original assignee: 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드.
Priority date: 2020-05-04
Filing date: 2021-04-30
Publication date: 2023-01-10
Also published as: BR112022022401A2; EP4146216A1; CA3182148A1; MX2022013808A; WO2021225908A1; AU2021266969A1; CN113891714A; JP2023524530A; IL297884A; US20230181605A1

Abstract

증강된 면역원성이 요구되는 병태를 치료하는 조성물 및 방법이 본 명세서에 개시된다. 본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 T-세포 활성제 및/또는 증식제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 플리나불린, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 공동-투여함에 의해 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법

본 개시내용은 화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 낮은 면역원성이 항암 적절한 면역 반응을 달성하는데 있어서 속도-제한 인자인 병태를 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

악성 세포와 면역계 사이의 상호작용은 선천 면역계와 후천 면역계, 특히 특정 종양-연관된 항원(TAA)을 인식하는 세포독성 T 림프구(CTL)에 의한 암세포의 제거 또는 면역계와 저항성 암세포 간의 평형, 또는 암세포의 탈출을 가능하게 하고 궁극적인 암의 임상적 검출로 이어지는 면역 제어의 회피를 포함한다. 사이토카인 인터루킨-2와 같은 특정한 면역요법은 기존의 면역 반응을 유도할 수 있고 항-CTLA-4, 아니트-PD-1 및 항-PD-L1과 같은 체크포인트 억제제는 그러한 억제 경로에 의해 억제되고 있던 항-종양 반응을 방출할 수 있다. 그러나, 높은 백분율의 암 환자는 그러한 방법이 그 암을 성공적으로 제어하거나 제거할 수 없는 그 악성 세포의 충분한 면역 인식을 결한다.

신경아교종은 신경계에서 신경아교세포에서 기원하는 뇌종양이다. 신경아교종의 두 하위군은 성상세포종과 핍지교종이다. 성상세포종의 하위군에 속하는 다형성 교모세포종은 성인에서 가장 흔한 악성 뇌종양이고 전체 악성 뇌종양의 대략적으로 40%, 신경교종의 대략적으로 50%를 차지한다. 그것은 공격적으로 중추 신경계를 침범하고 모든 신경교종 중에서 가장 높은 악성 수준(등급 IV)으로 평가된다. 신경영상, 미세수술, 다양한 치료 옵션, 예컨대 테모졸로마이드 또는 방사선의 개선으로 그 치료가 꾸준히 진행되었지만 교모세포종은 여전히 치료 불가능하다.

교모세포종의 종양세포는 뇌종양 중 가장 미분화된 종양세포이고 따라서 이동 및 증식 가능성이 높고 고도로 침습성이어서, 매우 불량한 예후를 초래한다. 교모세포종은 뇌에서 빠르고 공격적이고 침윤성 성장에 기인하여 사망을 초래한다. 또한 교모세포종은 방사선과 화학요법에 상대적으로 내성이 있고, 따라서 치료-후 재발률이 높다. 부가하여, 종양 세포에 대한 면역 반응은 절제 및 방사선 치료 후 모든 종양 세포를 완전히 박멸하는데 다소 비효율적이다.

교모세포종은 미분화 성상세포 또는 신경아교 전구 세포의 악성 형질전환 동안 유전자 작용기전에서의 차이에 따라 원발성 교모세포종(신규)과 이차성 교모세포종으로 분류된다. 이차성 교모세포종은 최대 45세 연령의 젊은 모집단에서 발생한다. 평균적으로 4 내지 5년 동안 이차성 교모세포종은 저등급 성상세포종에서 미분화된 성상세포종을 통해 발생한다. 대조적으로, 원발성 교모세포종은 평균 연령 55세인 노인 모집단에서 우세하게 발생한다. 일반적으로, 원발성 교모세포종은 임상적 또는 병리학적 이상이 없는 상태로부터 3개월 이내에 종양 진행을 특징으로 하는 전격성 교모세포종으로 발생한다.

암은 특히 낮은 면역원성을 갖는 암에서 대다수의 환자에게 불치의 질환으로 남아 있는 반면, 암 면역요법에 사용될 수 있는 효과적인 치료제 또는 요법을 개발할 특별한 요구가 존재한다.

요약

일부 실시형태는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 T-세포 활성제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제, 및 파네실 파이로포스페이트 합성효소(FPPS) 억제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, T-세포 활성화 및/또는 증식은 튜불린 결합제에 의해 가능해진다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 크리토피신 52, 할리콘드린, 돌라스타틴, 헤미아스텔린, 콜히친, 콤브레타스타틴, 2-메톡시에스트라디올, E7010, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 디스코더몰라이드, 및 플리나불린으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 플리나불린이다.

일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 질소-함유 비스포스포네이트 화합물이다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 퀴놀론 유도체 화합물 또는 알로스테릭 비-비스포스포네이트 화합물이다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트 및 이반드로네이트, 또는 이의 산 또는 염으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 항체, PD-L1 항체, PD-L2 항체, CTLA-4 항체 또는 이의 조합이다. 일부 실시형태에서, PD-1 항체, PD-L1 항체, PD-L2 항체, CTLA-4 항체는 α-CD3-APC, α-CD3-APC-H7, α-CD4-ECD, α-CD4-PB, α-CD8-PE-Cy7, α-CD-8-PerCP-Cy5.5, α-CD11c-APC, α-CD11b-PE-Cy7, α-CD11b-AF700, α-CD14-FITC, α-CD16-PB, α-CD19-AF780, α-CD19-AF700, α-CD20-PO, α-CD25-PE-Cy7, α-CD40-APC, α-CD45-비오틴, 스트렙타비딘-BV605, α-CD62L-ECD, α-CD69-APC-Cy7, α-CD80-FITC, α-CD83-비오틴, 스트렙타비딘-PE-Cy7, α-CD86-PE-Cy7, α-CD86-PE, α-CD123-PE, α-CD154-PE, α-CD161-PE, α-CTLA4-PE-Cy7, α-FoxP3-AF488 (클론 259D), IgG1-이소타입-AF488, α-ICOS (CD278)-PE, α-HLA-A2-PE, α-HLA-DR-PB, α-HLA-DR-PerCPCy5.5, α-PD1-APC, VISTA, 공동-자극 분자 OX40, 및 CD137로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, BMS 936559, 아테졸리주맙, 두르발리무맙 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 추가 화학요법제를 추가로 포함한다.

일부 실시형태는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태는 대상체에서 암을 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태는 대상체에서 암을 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 방법은 T-세포 활성제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 파르네실 피로포스페이트 합성효소를 발현하는 세포를 포함한다.

일부 실시형태에서, 암은 두경부암, 폐암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 신장암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, 교모세포종, 골수종, 림프종, 또는 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 암은 신세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 호지킨 림프종 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 위암, 신장 세포 암종, 간암, 췌장암, 림프종 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 다형성 교모세포종이다.

일부 실시형태에서, 방법은 제1 면역 체크포인트 억제제 및 제2 면역 체크포인트 억제제를 공동-투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 면역 체크포인트 억제제는 제2 면역 체크포인트 억제제와 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 면역 체크포인트 억제제는 독립적으로 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 제1 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이고, 제2 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 항체, PD-L1 항체, PD-L2 항체 또는 CTLA-4 항체이다.

도 1은 다양한 암 체세포 돌연변이 빈도를 예시하고; 낮은 체세포 돌연변이 빈도를 갖는 암은 전형적으로 낮은 면역원성을 나타내는 것으로 간주된다.

최적의 면역 반응을 가능하게 하기 위해서는 면역계를 자극할 수 있는 외래 항원(따라서 면역원으로 작용하는 항원)이 존재하는 것이 필수적이다. 많은 인간 암은 면역원을 충분히 유도하지 않고 따라서 적절한 면역 반응을 이끌어 내지 않는다. 이들 인간 암은 전형적으로 면역요법(예를 들어 PD1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제)에 대한 양호한 후보가 아닐 것이다. 비- 또는 저-면역성 암의 면역요법에 대한 비-반응을 극복하기 위해, 예를 들어 또한 면역원성인 신생-항원의 증가된 생성 또는 유도에 의해 이들을 면역원성 암으로 전환하는 것이 필요할 것이다. 부가하여, 이들 신생-항원/신생-면역원이 최적으로 처리되어 항원-제시 세포에 의해 이펙터 면역 세포에 제시되고 면역 체크포인트가 적절하게 억제되는 것이 중요하다.

교모세포종이 면역요법에 내성이 있는 중요한 이유는 면역원 유도/생산의 상대적인 결여이다. 교모세포종은 FPPS(파르네실 파이로포스페이트 합성효소)라고도 하는 효소 FDPS(파르네실 디포스페이트 합성효소)(Abate Nature/Scientific Reports 2017)의 높은 발현자이다. 니트로-비스포스포네이트를 사용한 FDPS/FPPS의 치료적 억제는 감마-델타 T-세포와 같은 T-세포를 자극할 수 있는 이소펜테닐 피로포스페이트(IPP)와 같은 포스포항원의 축적을 초래한다. IPP는 포스포항원 삼인산 l-아데노신-5'-일 에스테르 3-(3-메틸부트-3-에닐) 에스테르(ApppI)로 전환될 수 있다.

양태에서, 본 명세서에 기술된 치료적 접근방식은 다음의 기준을 충족할 수 있다: (1) 면역원(면역계를 자극할 수 있는 항원)을 유도할 수 있음; (2) 종양 세포-사멸을 발휘할 수 있는 이펙터 면역 세포에 대한 이들 면역원의 최적 제시; 및 (3) 적절한 면역 체크포인트 억제.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상인이 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 포함된다. 본 명세서에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우 달리 명시되지 않는 한 이 섹션에서의 정의가 우선한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 부가하여 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 약학적 조성물에 다양한 성분의 함입에 대한 고려사항은 예를 들어, 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함되는 Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기술되어 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 단당류 또는 단당류 유도체일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 마우스, 랫트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 새, 예를 들어 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.

용어 "포유동물"은 통상적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 유인원(침팬지, 유인원, 원숭이) 및 인간을 포함한 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 랫트, 마우스, 기니피그, 등을 구체적으로 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료학적으로 유효량"은 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키거나 발병 가능성을 감소시키는데 효과적이고 질환 또는 병태를 치유하는 것을 포함할 수 있는 치료제의 양을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 대상체에게 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 질환 또는 병태의 증상을 아직 나타내지 않지만 특정 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 위험에 처한 대상체를 치료하는 것을 지칭하며, 이로써 치료는 환자가 질환이나 병태를 발전시킬 가능성을 감소시킨다. 용어 "치료적 치료"는 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 치료를 투여하는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "화학요법제"는 전이 또는 신생물의 성장을 감소, 예방, 완화, 제한 및/또는 지연시키거나, 신생물의 괴사 또는 세포자멸사 또는 임의의 다른 메카니즘에 의해 직접적으로 신생물 세포를 죽이거나, 또는 달리 신생물성 질환이 있는 대상체에서 전이 또는 신생물의 성장을 감소, 예방, 완화, 제한 및/또는 지연시키기 위해 약학적으로-유효량으로 사용될 수 있는 작용제를 지칭한다. 화학요법제는 예를 들어 플루오로피리미딘; 피리미딘 뉴클레오사이드; 퓨린 뉴클레오시드; 항-엽산제, 백금계 작용제; 안트라사이클린/안트라센디온; 에피포도필로톡신; 캄프토테신; 호르몬; 호르몬 복합체; 항호르몬; 효소, 단백질, 펩티드 및 폴리클로날 및/또는 모노클로날 항체; 빈카 알칼로이드; 탁산; 에포틸론; 항미소관제; 알킬화제; 항대사물질; 토포이소머라제 억제제; 항바이러스제; 및 다양한 기타 세포독성 및 세포활동억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "개선하다"는 특정 상태의 증상 또는 임상적 징후 특징의 범위, 중증도, 빈도 및/또는 가능성에서 임의의 감소를 지칭한다.

용어 "항체" 또는 "항체 모이어티"는 에피토프에 적합하고 이를 인식하는 특정 모양을 갖는 임의의 폴리펩티드 사슬-함유 분자 구조를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 하나 이상의 비-공유 결합 상호작용은 분자 구조와 에피토프 사이의 복합체를 안정화시킨다. 본 개시내용에서 이용되는 항체는 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 항체는 또한 유리 항체 및 그로부터 유도된 항원 결합 단편, 및 접합체, 예를 들어, 페길화된 항체, 약물, 방사성동위원소 또는 독소 접합체 등을 포함한다. 특정 에피토프 또는 에피토프의 조합에 대해 지향된 모노클로날 항체는 마커를 발현하는 세포 모집단의 표적화 및/또는 고갈을 허용할 것이다. 다양한 기술이 마커(들)를 발현하는 세포 모집단을 스크리닝하기 위해 모노클로날 항체를 사용하여 활용될 수 있고, 항체-코팅된 자기 비드를 사용한 자기 분리, 고체 매트릭스(즉, 플레이트)에 부착된 항체로 "패닝", 유세포분석을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 번호 5,985,660; 및 Morrison et al. Cell, 96:737-49(1999) 참조). 이들 기술은 특정 세포의 모집단의 스크리닝; 생검 샘플의 면역조직화학에서 스크리닝; 암 세포에 의해 혈액 및 기타 생물학적 체액 안으로 흘린 마커의 존재를 검출하는 것에서 스크리닝 등을 허용한다. 그러한 항체의 인간화된 버전도 본 개시내용의 범주 내에 있다. 인간화된 항체는 항원성이 낮기 때문에 인간에서 생체내 적용에 특히 유용하다.

용어 "암", "신생물" 및 "암종"은 본 명세서에서 상대적으로 자율적인 성장을 나타내는 세포를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용되며, 따라서 이들은 세포 증식의 상당한 통제 상실을 특징으로 하는 비정상적인 성장 표현형을 나타낸다. 일반적으로, 본 출원에서 검출 또는 치료를 위한 관심있는 세포는 전암성(예를 들어, 양성), 악성, 전-전이성, 전이성 및 비-전이성 세포를 포함한다. 암성 세포의 검출이 특히 중요하다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "면역 체크포인트 억제제"는 면역 체크포인트 경로의 억제제(길항제)로서 작용하는 분자(예를 들어, 소분자, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 항체 단편 등)를 지칭한다. 경로의 억제는 면역 체크포인트 경로의 일부인 수용체 또는 시그널링 분자에 대한 결합을 통한 경로의 차단을 포함할 수 있다.

용어 "약학적 담체", "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 부가하여 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 약학적 조성물에 다양한 성분의 함입에 대한 고려사항은, 예를 들어, Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 단당류 또는 단당류 유도체일 수 있다.

조성물

일부 실시형태는 T-세포 활성제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, T-세포 활성제는 튜불린 결합제이다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 빈카 부위에 결합하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 빈카 알칼로이드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루인, 돌라스타틴, 크립토피신, 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 빈카 알킬로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 탁산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 콜히친 결합 주머니 근처에 결합한다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 크리토피신 52, 할리콘드린, 돌라스타틴, 헤미아스텔린, 콜히친, 콤브레타스타틴, 2-메톡시에스트라디올, E7010, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 디스코더몰라이드, 플리나불린, 또는 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 탁산이다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 도세탁셀이다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 플리나불린과 탁산의 조합이다. 일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀, 밀라탁셀, 탁소프렉신, 도세탁셀-d6-t-Boc, 도세탁셀-f3-t-Boc, 카바지탁셀-7, 10-d6, 아베오-탁사넬5a.2, BMS-184476, BMS-188797, BMS-275183, SB-T-1214, SB-T-1216, SB-T-12854, SB-T-121602, SB-CST-10202 또는 DHA-SB-T-1214, 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 크리토피신 52, 할리콘드린, 돌라스타틴, 헤미아스텔린, 콜히친, 콤브레타스타틴, 2-메톡시에스트라디올, E7010, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 디스코더몰리드, 플리나불린, 또는 이의 조합의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 플리나불린이다.

플리나불린, (3Z,6Z)-3-벤질리덴-6-{[5-(2-메틸-2-프로파닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸렌}-2,5-피페라진디온은 천연 화합물인 페닐아히스틴의 합성 유사체이다. 플리나불린은 미국 특허 번호 7,064,201 및 7,919,497에 자세히 기술된 방법 및 절차에 따라 쉽게 제조될 수 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 일부 실시형태에서, 플리나불린은 항원 흡수 및 수지상 세포의 림프절로의 이동을 효율적으로 촉진할 수 있으며 여기서 종양-특이적 항원은 수지상 세포에 의해 제시되어 면역 이펙터 세포를 프라이밍한다. 플리나불린에 대한 수지상 세포의 노출은 수지상 세포의 성숙을 유도하고 T 세포를 프라이밍하는 그 능력을 상당하게 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 플리나불린은 항-종양 면역 강화 효과를 촉진하기 위해 종양 미세환경의 면역 조절을 통해 종양 크기 감소를 매개할 수 있다. 일부 실시형태에서, 플리나불린을 면역 체크포인트 억제제 및 파르네실 피로포스페이트 합성효소("FPPS") 억제제와 조합할 때 실질적인 치료적 상승작용이 달성될 수 있다. 특정 이론에 얽매이지는 않지만, FPPS 억제제는 포스포항원의 생성을 촉진하여 FPPS 효소를 발현하는 세포(예컨대 교모세포종 암 세포)가 면역계의 공격에 더 취약하도록 만들 수 있다. T-세포 활성제(예컨대 플리나불린) 및 면역 체크포인트 억제제와 병용하면 교모세포종과 같은 암에 효과적인 시너지 면역요법을 달성할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제이다. 면역 체크포인트 경로 및 면역 체크포인트 억제제 화합물로 이러한 경로의 차단을 설명하는 리뷰는 Pardoll in Nature Reviews Cancer (April, 2012), 페이지 252-264에서 제공되며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 면역 체크포인트 억제제 화합물은 항-종양 면역 반응을 하향조절하는 하나 이상의 내인성 면역 체크포인트 경로를 차단함에 의해 항-종양 활성을 나타낸다. 면역 체크포인트 경로의 억제 또는 차단은 전형적으로 체크포인트 수용체 및 면역 체크포인트 억제제 화합물과의 리간드 상호작용을 억제하여 하향 조절 신호를 감소시키거나 제거하여 항-종양 반응의 감소를 초래하는 것을 포함한다.

본 개시내용의 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제 화합물은 면역 체크포인트 수용체와 면역 체크포인트 수용체의 상응하는 리간드 사이의 시그널링 상호작용을 억제한다. 면역 체크포인트 억제제 화합물은 면역 체크포인트 수용체(수용체의 일부 예는 CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3, BTLA 및 KIR을 포함함)의 억제(길항작용)에 의해 또는 면역 체크포인트 수용체의 리간드(리간드의 일부 예는 PD-L1 및 PD-L2를 포함함)의 억제에 의해 작용할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제 화합물의 효과는 종양 미세환경에서 면역계 항-종양 반응의 특정 양태의 하향 조절을 감소시키거나 제거하는 것이다.

프로그램화된 사멸 1(PD-1) 단백질은 확장된 CD28/CTLA-4 계열의 T 세포 조절인자의 억제 구성원이다(Okazaki et al. (2002)　Curr Opin Immunol　14: 391779-82; Bennett et al. (2003)　J. Immunol.　170:711-8; 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다). CD28 계열의 다른 구성원에는 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA가 포함된다. PD-1은 다른 CD28 계열 구성원의 특징인 쌍을 이루지 않은 시스테인 잔기를 결하는, 단량체로 존재하는 것으로 제안된다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 단핵구에서 발현된다.

PD-1 유전자는 55kDa 유형 I 막관통 단백질을 인코딩한다(Agata et al. (1996) Int Immunol. 8:765-72; 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다). 구조적으로 CTLA-4와 유사하지만, PD-1은 B7-1 및 B7-2 결합에 중요한 MYPPY 모티프를 결한다. PD-1에 대한 2개의 리간드인 PD-L1(B7-H1) 및 PD-L2(B7-DC)가 식별되었으며, 이들은 PD-1에 결합할 때 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 나타났다(Freeman et al.(2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al.(2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43; 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다). PD-L1과 PD-L2 둘 모두는 PD-1에 결합하지만 다른 CD28 계열 구성원에는 결합하지 않는 B7 상동체이다. PD-L1은 다양한 인간 암에 풍부하다(Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9; 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다).

PD-1은 TCR 신호를 부정적으로 조절하는 면역억제 단백질로 알려져 있다(Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother.56(5):739-745; 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 면역 체크포인트로 작용할 수 있으며, 이는 예를 들어 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개된 증식의 감소 및/또는 암 세포에 의한 면역 회피로 이어질 수 있다(Dong et al.(2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100; 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2의 국소 상호작용을 억제함에 의해 되돌릴 수 있다; PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단될 때 그 효과는 부가적이다(Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66; 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다).

면역 체크포인트 수용체 세포독성 T-림프구 연관된 항원 4(CTLA-4)는 T-세포 상에서 발현되고 T-세포 활성화의 수준을 감소시키는 시그널링 경로에 관여한다. CTLA-4는 CD80 및 CD86의 경쟁적 결합 및 격리를 통해 T-세포 활성화를 하향조절할 수 있는 것으로 여겨진다. 부가하여, CTLA-4는 T_Reg 세포의 면역억제성 활성을 강화하는데 관여하는 것으로 나타났다.

면역 체크포인트 수용체 프로그램된 사멸 1(PD-1)은 항원에 장기간 노출되면 활성화된 T-세포에 의해 발현된다. PD-1과 그의 알려진 결합 리간드인 PD-L1 및 PD-L2의 계합은 주로 종양 미세환경 내에서 발생하고 항-종양 특이적 T-세포 반응의 하향조절을 초래한다. PD-L1과 PD-L2 둘 모두는 종양 세포 상에서 발현되는 것으로 알려져 있다. 종양 상에 PD-L1 및 PD-L2의 발현은 감소된 생존 결과와 상관관계가 있다.

면역 체크포인트 수용체 T 세포막 단백질 3(TIM-3)은 Th1 및 Tc1 세포 상에서 발현되지만 다른 T-세포에서는 발현되지 않는다. TIM-3과 그의 리간드인 갈렉틴-9의 상호작용은 Th1 세포 사멸 신호를 생성한다. TIM-3은 T-세포 고갈을 유지하는 역할을 하는 것으로 보고되었고 TIM-3의 차단은 고갈된 T-세포에 대한 활성을 회복시키는 것으로 나타났다.

면역 체크포인트 수용체 B- 및 T-림프구 감쇠제(BTLA) 수용체는 휴식 및 활성화된 B-세포 및 T-세포 둘 모두에서 발현된다. BTLA의 리간드 HVEM(헤르페스 바이러스 진입 매개체)과 결합할 때 BTLA의 활성화는 T-세포 활성화 및 증식 둘 모두의 하향조절을 초래한다. HVEM은 특정 종양(예를 들어, 흑색종) 및 종양-연관된 내피 세포에 의해 발현된다.

살해 세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR)로 알려진 면역 체크포인트 수용체는 NK 세포 및 일부 T-세포에서 발현되는 수용체의 다형성 계열이고, 자연 살해(NK) 세포와 연관된 면역 관용의 조절인자로서 기능한다. 억제제 화합물로 특정 KIR 수용체를 차단하면 NK 세포의 활성 증가를 통해 종양의 파괴를 촉진할 수 있다.

본 개시내용의 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제 화합물은 작은 유기 분자(1000 달톤 미만의 분자량), 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 항체 단편 또는 항체 유도체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제 화합물은 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 모노클로날 항체, 특히 인간 또는 인간화된 모노클로날 항체이다.

면역 체크포인트 경로를 차단하기 위한 모노클로날 항체, 항체 단편 및 항체 유도체는 체세포 혼성화 기술 및 하이브리도마, 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 여러 방법에 의해 제조될 수 있다. 하이브리도마 생성은 Antibodies, A Laboratory Manual, Harlow and Lane,　1988, Cold Spring Harbor Publications, New York에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 인간 모노클로날 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 5,223,409, 5,403,484, 5,571,698, 6,582,915, 및 6,593,081에 기술된 방법에 의해 인간 면역글로불린 유전자의 파지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝함에 의해 식별되고 분리될 수 있으며, 이들은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 6,331,415(Cabilly)에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

예로서, 인간 모노클로날 항체는 XenoMouse™(Abgenix, 캘리포니아주 프리몬트 소재) 또는 XenoMouse로부터의 B 세포의 하이브리도마를 사용하여 제조될 수 있다. XenoMouse는 미국 특허 번호 6,162,963(Kucherlapati)에 기재된 바와 같은 기능성 인간 면역글로불린 유전자를 가진 뮤어라인 숙주이며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

면역 체크포인트 항체의 제조 및 사용 방법은 다음의 예시 간행물에 기술되어 있다. 항-CTLA-4 항체의 제조 및 치료 용도는 미국 특허 번호 7,229,628(Allison), 미국 특허 번호 7,311,910(Linsley) 및 미국 특허 번호 8,017,144(Korman)에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 항-PD-1 항체의 제조 및 치료 용도는 미국 특허 번호 8,008,449(Korman) 및 미국 특허 출원 번호 2011/0271358(Freeman)에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 항-PD-L1 항체의 제조 및 치료 용도는 미국 특허 번호 7,943,743(Korman)에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 항-TIM-3 항체의 제조 및 치료 용도는 미국 특허 번호 8,101,176(Kuchroo) 및 미국 특허 번호 8,552,156(Tagayanagi)에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 항-LAG-3 항체의 제조 및 치료적 용도는 미국 특허 출원 번호 2011/0150892(Thudium) 및 국제 공개 번호 WO2014/008218(Lonberg)에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 항-KIR 항체의 제조 및 치료적 용도는 미국 특허 번호 8,119,775(Moretta)에 기술되어 있으며, 이들은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. BTLA 조절된 억제 경로를 차단하는 항체(항-BTLA 항체)의 제조는 미국 특허 번호 8,563,694(Mataraza)에 기술되어 있으며, 이들은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1의 결합 리간드이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L2 억제제 또는 조합된 PD-L1/PD-L2 억제제이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 제1 면역 체크포인트 억제제 및 제2 면역 체크포인트 억제제를 포함하고, 여기서 제1 면역 체크포인트 억제제는 제2 면역 체크포인트 억제제와 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 면역 체크포인트 억제제는 독립적으로 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 제1 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이고, 제2 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 일부 실시형태에서, 제1 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이고, 제2 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 일부 실시형태에서, 제1 면역 체크포인트 억제제는 PD-L2 억제제이고, 제2 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다.

일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 T 세포 조절 기능을 억제할 수 있는 작은 펩티드 작용제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 T 세포 조절 기능을 억제할 수 있는 소분자(예를 들어, 500달톤 미만)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 T-세포 활성화의 공동-자극을 제공하는 분자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 자연 살해 세포, CD8 T-세포 또는 CD4 T-세포 활성화의 공동-자극을 제공하는 분자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L2 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L3 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L4 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3에 결합하는 항체이다.

일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, BMS 936559, 두르발루맙 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 17D8, 2D3, 4H1, 5C4(본 명세서에서 니볼루맙으로도 지칭됨), 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택될 수 있는 항-PD-1 HuMAb를 포함할 수 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된 미국 특허 번호 8,008,449에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 HuMAb는 3G10, 12A4(본 명세서에서 BMS-936559로도 지칭됨), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 및 13G4로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된 미국 특허 번호 7,943,743에 기술되어 있다.

항체는 α-CD3-APC, α-CD3-APC-H7, α-CD4-ECD, α-CD4-PB, α-CD8-PE-Cy7, α-CD-8-PerCP-Cy5.5, α-CD11c-APC, α-CD11b-PE-Cy7, α-CD11b-AF700, α-CD14-FITC, α-CD16-PB, α-CD19-AF780, α-CD19-AF700, α-CD20-PO, α-CD25-PE-Cy7, α-CD40-APC, α-CD45-비오틴, 스트렙타비딘-BV605, α-CD62L-ECD, α-CD69-APC-Cy7, α-CD80-FITC, α-CD83-비오틴, 스트렙타비딘-PE-Cy7, α-CD86-PE-Cy7, α-CD86-PE, α-CD123-PE, α-CD154-PE, α-CD161-PE, α-CTLA4-PE-Cy7, α-FoxP3-AF488(클론 259D), IgG1-이소타입-AF488, α-ICOS (CD278)-PE, α-HLA-A2-PE, α-HLA-DR-PB, α-HLA-DR-PerCPCy5.5, α-PD1-APC, VISTA, 공동-자극 분자 OX40 및 CD137로부터 선택될 수 있다.

PD-1 PD-L1, PD-L2, PD-L3 또는 PD-L4에 대해 높은-친화도 결합을 갖는 항체를 포함하여 다양한 항체(Ab)가 본 명세서에 기술된 조성물에 사용될 수 있다. 높은 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는(예를 들어, 인간 PD-1에 결합하고 시노몰구스 원숭이와 같은 다른 종으로부터 PD-1과 교차-반응할 수 있는) 인간 mAb(HuMAb)가 미국 특허 번호 8,008,449에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 높은 친화도로 PD-L1에 특이적으로 결합하는 HuMAb는 미국 특허 번호 7,943,743에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 다른 항-PD-1 mAb는 예를 들어 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802 및 8,168,757, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기술되어 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 항-PD-L1 mAb는 예를 들어 미국 특허 번호 7,635,757 및 8,217,149, 미국 공개 번호 2009/0317368, 및 PCT 공개 번호 WO 2011/066389 및 WO 2012/14549에 기술되어 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

일부 실시형태에서, 항-PD-1 HuMAb는 17D8, 2D3, 4H1, 5C4(본 명세서에서 니볼루맙으로도 지칭됨), 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두는 미국 특허 번호 8,008,449에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 HuMAb는 3G10, 12A4(본 명세서에서 BMS-936559로도 지칭됨), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 및 13G4로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두는 미국 특허 번호 7,943,743에 기술되어 있다.

일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 포스포항원을 생성한다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 FPPS 효소를 선택적으로 억제한다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 교모세포종과 연관된 FPPS 효소를 선택적으로 억제한다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 FPPS, GGPPS, DDPPS, DHDDS 및 FDPS(파네실 디포스페이트 합성효소) 효소 중 하나 이상을 선택적으로 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 상기 효소를 함유하는 세포 또는 상기 효소를 함유하는 암 세포에서 FPPS 억제제로 FPPS 효소를 선택적으로 억제하며, 여기서 FPPS 억제제는 FPPS 효소를 선택적으로 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 교모세포종이다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 교모세포종이 보다 면역원성이 되도록 한다.

일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 질소-함유 비스포스포네이트 화합물이다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 퀴놀린 유도체 화합물이다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 알로스테릭 비-비스포스포네이트 화합물이다.

일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 파미드로네이트(Aredia^®), 알렌드로네이트(Fosamax^®), 리세드로네이트(Actonel^®), 졸레드로네이트(Zometa^®) 및 이반드로네이트(Boniva^®), 네리드로네이트, 리세드로네이트, 미노드로네이트, TH-Z93, TH-Z97 및 이의 염 및 산으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, FPPS 억제제는 다음 중 하나 이상으로부터 선택된다:

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 콜리포어 HS15®(폴리옥실(15)-하이드록시스테아레이트)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 콜리포어 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 콜리포어 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 여기서 콜리포어는 희석제의 총 중량을 기준으로 약 40 중량%이고 프로필렌 글리콜은 약 60 중량%이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins(2005)에 개시된 것과 같은 표준 약학적 제형화 기술이 본 명세서에 기술된 약학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태는 (a) 안전하고 치료적으로 유효한 양의 플리나불린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 면역 체크포인트 억제제; (c) FPPS 억제제; 및 (d) 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

다른 실시형태는 별개의 조성물에서 플리나불린, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 공동-투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태는 (a) 안전하고 치료적으로 유효한 양의 프리나불린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합을 포함하는 제1 약학적 조성물; (b) 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 제2 약학적 조성물; 및 (c) FPPS 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 제3 약학적 조성물을 포함한다.

치료 방법

일부 실시형태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기술된 약학적 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태는 T-세포 활성제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동-투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 동물, 예를 들어 포유동물, 인간일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.

일부 실시형태는 T-세포 활성제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 공동-투여함에 의해 암에 대한 T-세포 활성화의 공동-자극을 제공하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태는 T-세포 활성제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 공동-투여함에 의해 암에 대한 자연 살해 세포의 공동-자극을 제공하는 방법에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 요법은 골 재흡수 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시형태에서, 골 재흡수 질환은 골다공증, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증 및 파제트병으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 요법은 파골세포에서 FPPS를 표적화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 요법은 감마 델타 T-세포, CD8 T-세포 또는 CD T-세포를 활성화시켜 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 감마 델타 T-세포는 Vγ2 Vδ2 T-세포 수용체를 함유한다.

일부 실시형태에서, 암은 파르네실 피로포스페이트 합성효소를 발현하는 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 파르네실 피로포스페이트 합성효소를 발현하는 암 세포는 백혈병, 신장암, 간암, 부신 암종, 방광암, 유선암, 위암, 위의 종양 암, 난소암, 결장직장 암종, 직장암, 전립선암, 췌장의 암종, 폐암, 질의 암종 또는 갑상선 암종, 육종, 다형성 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 결장직장 암종, 결장직장 선종, 목 종양, 두부 종양, 종양형성, 종양형성, 골수종증, 골수이형성 증후군, AML(급성 골수성 백혈병), AMM(무신경성 골수화생(혈관신생성 골수화생)), 중피종, 신경해면종 또는 골암종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 파르네실 피로포스페이트 합성효소를 발현하는 암 세포는 다형성 교모세포종이다.

일부 실시형태에서, 암은 PD-1의 결합 리간드를 발현하는 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, PD-1의 결합 리간드는 PD-L1이다. 일부 실시형태에서, PD-1의 결합 리간드는 PD-L2이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 암을 치료하는 방법은 PD-1의 결합 리간드를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 대상체에서 암을 개선하는 방법은 PD-1의 결합 리간드를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 PD-L1을 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 PD-L2를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 PD-L3 또는 PD-L4를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, PD-1의 결합 리간드를 발현하는 암 세포를 식별하는 것은 결합 리간드의 존재를 검출하기 위한 검정을 사용하는 것을 포함한다. 적용 가능한 검정의 예는 Dako로부터 입수가능한 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트 및 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, FPPS 발현이 있는 암 세포를 식별하는 것은 IHC, 유전자 발현-기반 검정 또는 기타 관련 검정에 기반한 FPPS 진단을 사용하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 암은 CTLA-4의 결합 리간드를 발현하는 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, CTLA-4의 결합 리간드는 B7.1 또는 B7.2이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 대상체에서 암을 치료, 개선 또는 예방하는 방법은 CTLA-4의 결합 리간드를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 B7.1 또는 B7.2를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 약학적으로 허용가능한 제형에 혼입될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 약학적으로 허용가능한 수성 제형에 포함된다. 허용가능한 수성 제형의 예는 등장성 완충 및 pH 4.5-8로 조정된 염수 용액 예컨대 젖산 링거액 등을 포함한다.

일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제 화합물은 약학적으로 허용가능한 리포좀 제형에 혼입되며, 여기서 제형은 수동 또는 표적화된 리포좀 제형이다. 항체의 적합한 리포솜 제형을 제조하는 방법의 예는 미국 특허 번호 5,399,331(Loughrey), 미국 특허 번호 8,304,565(Wu) 및 미국 특허 번호 7,780,882(Chang)에 기재되어 있으며, 이들은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.

일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, BMS 936559, 두르발루맙, 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 17D8, 2D3, 4H1, 5C4(본 명세서에서 니볼루맙으로도 지칭됨), 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택될 수 있는 항-PD-1 HuMAb를 포함할 수 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된 미국 특허 번호 8,008,449에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 HuMAb는 3G10, 12A4(본 명세서에서 BMS-936559로도 지칭됨), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 및 13G4로부터 선택될 수 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된 미국 특허 번호 7,943,743에 기술되어 있다.

일부 실시형태에서, 암은 일반적으로 다음의 요법 중 하나로 치료되는 암일 수 있다: 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법, 면역요법, 특정 키나제 억제제-기반 요법, 항혈관신생제 기반-요법, 항체-기반 요법 및 수술. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 전립선암, 식도암, 결장암, 직장암, 신장암, 폐암, 특히 비소세포 폐암(NSCLC), 갑상선암, 골육종, 위장관 육종(GIST), 흑색종, 백혈병, 특히 급성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종 및 신경아세포종으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 저등급 면역원성 암이다.

일부 실시형태에서, 암은 봉상소체 종양, 유잉 육종, 갑상선암, 급성 골수성 백혈병(AML), 수모세포종 암, 카르시노이드 암, 신경모세포종, 전립선암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 저등급 신경아교종, 유방암, 췌장, 다발성 골수종, 신장 유두 세포, 난소암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 두경부, 결장직장, 식도 선암종, 방광암, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 또는 흑색종이다. 일부 실시형태에서, 암은 방광암, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종 또는 흑색종이다.

일부 실시형태에서, 암은 폐암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 교모세포종, 골수종, 림프종 또는 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 암은 신세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 호지킨 림프종 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 위암, 신세포 암종 및 간암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다.

일부 실시형태에서, 암은 검출가능한 수준으로 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2를 발현하는 임의의 세포를 갖지 않는다.

일부 실시형태는 대상체에게 플리나불린, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제, 및 FPPS 억제제의 화합물을 공동-투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 연관된 종양 맥관구조를 파괴하는 방법에 관한 것이다.

다양한 암이 종양 맥관구조의 형성과 연관되어 있다. 일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 췌장암, 결장직장 선암종, 뇌종양, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호르몬 불응성 전이성 전립선암, 전이성 유방암, 비소세포 폐암, 신세포 암종, 두경부암, 전립선암, 결장암, 역형성 갑상선암으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 삼중 조합의 임의의 구성요소가 혈액 뇌 장벽(BBB)을 관통하지 않는 경우, BBB 침투를 증강시키기 위해 장치가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 장치는 BBB를 보다 투과성으로 만들 수 있는 초음파를 생성하는 장치이다. 일부 실시형태에서, BBB 침투를 증강시킬 수 있는 추가적인 치료제가 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 BBB 침투를 증강시킬 수 있는 나노입자를 갖는 약물이다.

일부 실시형태는 추가 약제와 함께 본 명세서에 기술된 조성물 및/또는 약학적 조성물을 공동-투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 기술된 바와 같이, 일부 실시형태는 튜불린 결합제를 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제와 공동-투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기에 기술된 바와 같이 튜불린 결합제, FPPS 억제제를 하나 이상의 추가 화학요법제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제, 및/또는 방사선과 함께 공동-투여하는 것을 포함하는 대상체에서 진행성 암을 정지시키거나 역전시키기 위한 방법. 일부 실시형태에서, 방법은 튜불린 결합제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제, FPPS 억제제 및 방사선을 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 플리나불린이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4 억제제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 진행성 암은 유방암, 방광암, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 전이성 뇌종양, 두경부암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장직장암, 위장관암, 위식도암, 신세포암, 전립선암, 간암, 결장암, 췌장암 종양, 난소암 종양, 림프종, 피부 T-세포 림프종, 육종, 다발성 골수종 또는 흑색종으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 고형 종양을 개선하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 고형 종양을 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 튜불린 결합제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유방암 종양, 방광암 종양, 교모세포종 종양, 전이성 뇌종양, 두경부암 종양, 비소세포 폐암 종양, 소세포 폐암 종양, 대장암 종양, 위장관 기질 종양, 위장식도 암종, 신세포암 종양, 전립선암 종양, 간암 종양, 대장암 종양, 췌장암 종양, 난소암 종양, 림프종 , 피부 T-세포 림프종, 육종, 다발성 골수종 또는 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 면역 억제된 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 면역 억제된 종양은 예를 들어 T_Reg 세포, 골수 유래된 억제 세포(MDSC), M2 대식세포 등과 같은 면역 억제 연관된 세포 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), PD- L1 등과 같은 면역 억제 인자를 함유하는 종양이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 PD-1의 결합 리간드를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 PD-L1을 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 PD-L2를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, PD-1의 결합 리간드를 발현하는 암 세포를 식별하는 것은 결합 리간드의 존재를 검출하기 위한 검정을 사용하는 것을 포함한다. 적용가능한 검정의 예는 Dako로부터 이용가능한 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트 및 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 CTLA-4의 결합 리간드를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법은 B7.1 또는 B7.2를 발현하는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 암은 두경부암, 폐암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 신장암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, 교모세포종을 포함하는 신경아교종, 골수종, 림프종, 육종, 다발성 골수종 또는 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 암은 신세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암(NSCLC), 난소암, 호지킨 림프종 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 위암, 신세포 암종, 간암, 췌장암, 림프종 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다.

일부 실시형태에서, 암은 유방암, 결장암, 신경아교종, 전이성 뇌종양, 직장암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 위암, 신세포 암종, 간암, 췌장암, 림프종, 육종, 다발성 골수종 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다.

일부 실시형태에서, 대상체는 동물, 예를 들어 포유동물, 인간일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 제형 또는 조성물은 약학적으로 허용가능한 용액에 함입된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 제형 또는 조성물은 주사가능한 제형에 함입된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물을 주사 부위 또는 그 부근에서 실질적으로 유지하는 주사가능한 제형에 혼입된다.

본 개시내용의 특정 방법 또는 치료학적 조합에 함입된 본 명세서에 기재된 조성물의 정확한 양은 예를 들어 대상체의 신체적 및 임상적 상태, 투여의 방법, 제형의 내용물, 의도된 투여 요법 또는 순서와 같은 당업계에 공지된 인자에 따라 다양할 수 있다.

일부 실시형태에서, 치료 주기는 플리나불린 단독 투여, 하나 이상의 체크포인트 억제제 단독 투여, 또는 FPPS 억제제 단독 투여와 조합하여 플리나불린, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 공동-투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 플리나불린 및 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 1일차에 공동-투여되고, 이어서 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 또는 3주 후에 플리나불린 단독의 투여가 이어진 다음, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 또는 3주 후에 플리나불린, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 공동-투여가 이어진다. 일부 실시형태에서, 플리나불린, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제는 1일차에 동시에 투여되고, 이어서 2일차 내지 31일차 사이에 선택된 날에 플리나불린 또는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 단독의 투여가 이어진 다음, 3일차 내지 31일차 사이에 선택된 날에 플리나불린, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제의 공동-투여가 이어진다. 일부 실시형태에서, 플리나불린, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제는 1일차에 공동-투여되고, 이어서 8일차에 플리나불린 단독의 투여가 이어진 다음, 15일차 플리나불린, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제의 공동-투여가 이어진다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 2회 이상 반복될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 또는 약학적 조성물은 추가의 화학요법제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가의 화학요법제는 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, AC-T, 애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 염산염), 아파티닙 디말레이트, 아피니토르(에베로리무스), 아킨제오(네투피탄트 및 팔로노세트론 염산염), 알다라(이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센자(알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알림타(페메트렉시드이나트륨), 알록시(팔로노세트론 염산염), 암보클로린(클로람부실), 암복클로린(클로람부실), 아미노레불린산, ＼아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아(파미드로네이트이나트륨), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아라논(넬라라빈), 삼산화비소, 아르제라(오파투무맙), 아스파라기나제 에르위니아 크리산데미, 아바스틴(베바시주맙), 악시티닙, 아자시티딘, BEACOPP, 베세눔(카무스틴), 벨레오닥(벨리노스타트), 벨리노스타트, 벨리노스타트, 벤다무스틴 염산염, BEP, 베바시주맙, 벡사로텐, 벡사(토시투모맙 및 요오드 I 131 토시투모맙), 비칼루타마이드, BiCNU(카무스틴), 블레오마이신, 블리나투모맙, 블린시토(블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프(보수티닙), 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부설판, 카바지탁셀, 카보잔티닙-S-말레이트, CAF, 캠패드(알렘투주맙), 캄프토사르(이리노테칸염산염), 카페시타빈, CAPOX, 카락(플루오로우라실--토피칼), 카르보플라틴, CARBOPLATIN-TAXOL, 카르필조밉, 카르무브리스(카무스틴), 카무스틴, 카무스틴 임플란트, 카소덱스(비칼루타마이드), CeeNU(로무스틴), 세리티닙, 세루비딘(다우노루비신 염산염), 서바릭스(재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, 클로람부실, CHLORAMBUCIL-PREDNISONE, CHOP, 시스플라틴, 클라펜(시클로포스파미드), 클로파라빈, 클로파렉스(클로파라빈), 클로라(클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트릭(카보잔티닙-S-말레이트), COPDAC, COPP, COPP-ABV, 코스메젠(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 사이클로포스파미드, 사이포스(이포스파마이드), 사이람자(라무시루맙), 시타라빈, 시타라빈 리포솜, 시토사르-U(시타라빈), 사이톡산(사이클로포스파마이드), 다브라페닙, 다카르바진, 다코젠(데시타빈), 닥티노마이신, 다라투무맙, 다잘렉스(다라투무맙), 다사티닙, 다우노루비신염산염, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스, 데노수맙, DepoCyt(시타라빈 리포좀), 덱사메타손, 덱스라족산 염산염, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 염산염 리포솜), 독소루비신 염산염, 독소루비신 염산염 리포솜, Dox-SL(독소루비신 염산염 리포솜), DTIC-Dome(다카르바진), 에퓨덱스(플루오로우라실--토피칼), 엘리텍(라스부리카제), 엘렌스(에피루비신 염산염), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트롬보팍 올라민, 에멘드(아프레피탄트), 엠플리시티(엘로투주맙), 엔잘루타마이드, 에피루비신 염산염, EPOCH, 얼비툭스(세툭시맙), 에리불린 메실레이트, 에리베지(비스모데깁), 엘로티닙염산염, 에르위나제(아스파라기나제 에르위니아 크리산데미), 에토포포스(에토포사이드 인산염), 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 에바세트(독소루비신 염산염 리포솜) 에베로리무스, 에비스타(랄록시펜 염산염), 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주입), 5-FU(플루오로우라실--토피칼), 파레스톤(토레미펜), 파리닥(파노비노스타트), 파슬로덱스(풀베스트란트), FEC, 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 플루다라(플루다라빈 인산염), 플루다라빈 인산염, 플루오로플렉스(플루오로우라실--토피칼), 플루오로우라실 주입, 플루오로우라실―토피칼, 플루타미드, 폴렉스(메토트렉세이트), 폴렉스 PFS(메토트렉세이트), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, 폴로틴(프라라트렉세이트), FU-LV, 풀베스트란트, 가다실(재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9(재조합 HPV 4가 백신), 가지바(오비누투주맙), 게피티닙, 젬시타빈 염산염, GEMCITABINE-CISPLATIN, GEMCITABINE-OXALIPLATIN, 젬투주맙 오조가미신, 젬자(젬시타빈 염산염), 질로트리프(아파티닙 디말레이트), 글리벡(이마티닙 메실레이트), 글리아델(카무스틴 임플란트), 글리아델 웨이퍼(카무스틴 임플란트), 글루카르피다제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실레이트), 허셉틴(트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 히캄틴(토포테칸 염산염), 하이퍼-CVAD, 입랜스(팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 이클루시그(포나티닙 염산염), 이다마이신(이다루비신 염산염), 이델라리시브, 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, IL-2(알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(이브루티닙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모게네 라헤르파렙벡), 인리타(악시티닙), 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터루킨-2(알데스류킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 요오딘 I 131 토시투모맙 및 토시투모맙, 이필리무맙, 이레사(제피티닙), 이리노테칸 염산염, 이리노테칸 염산염 리포솜, 이스토닥스(로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩소리티닙 포스페이트), 제브타나(카바지탁셀), 캐싸일라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 케옥시펜(랄록시펜 염산염), 케피반스(팔리페르민), 키트루다(펨브롤리주맙), 키프롤리스(카르필조밉), 란레오티드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란(클로람부실), 류프로라이드 아세테이트, 레불란(아미노레불린산), 린폴리진(클로람부실), LipoDox(독소루비신 염산염 리포솜), 로무스틴, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 염산염), 루프론(류프로라이드 아세테이트), 루프론 데포(류프로라이드 아세테이트), 루프론 데포-페드(류프로라이드 아세테이트), 루프론 데포-3개월(류프로라이드 아세테이트), 루프론 데포-4개월(류프로라이드 아세테이트), 린파자(올라파립), 마르키보(빈크리스틴 설페이트 리포좀), 마툴란(프로카바진 염산염), 메클로레타민 염산염, 메가스(메게스트롤아세테이트), 메게스트롤아세테이트, 메키니스트(트라메티닙), 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(메스나), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트), 멕세이트(메토트렉세이트), 멕세이트-AQ(메토트렉세이트), 미토마이신 C, 미톡산트론 염산염, 미토지트렉스(미토마이신 C), MOPP, 모조빌(플레릭사포르), 무스타르젠(메클로레타민 염산염),,무타마이신(미토마이신 C), 밀레란(부술판), 마일로사르(아자시티딘), 마일로타그(젬투주맙 오조가미신), 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형), 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 넬라라빈, 네오사르(시클로포스파미드), 네투피탄트 및 팔로노세트론 염산염, 뉴포젠(필그라스팀), 넥사바(소라페닙 토실레이트), 닐로티닙, 닌라로(익사조밉 구연산염), 니볼루맙, 놀바덱스(타목시펜 구연산염), 엔플레이트(로미플로스팀), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 오마세탁신 메페숙시네이트, 온카스파(페가스파가제), 온단세트론 하이드로클로라이드, 오니바이드(이리노테칸 염산염 리포좀), 온탁(데닐류킨 디프티톡스), 옵디보(니볼루맙), OPPA, 오시머티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, PAD, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔로노세트론 염산염, 팔로노세트론 염산염 및 네투피탄트, 파미드로네이트디소듐, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파라플라트(카보플라틴), 파라플라틴(카보플라틴), 파조파닙 염산염, PCV, 페가스파가제, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 디소듐 퍼제타(페르투주맙), 페르투주맙, 플라티놀(시스플라틴), 플라티놀-AQ(시스플라틴), 플레릭사포, 포말리도마이드, 포말리스트(포말리도마이드), 포나티닙 염산염, 포트라자(네시투무맙), 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진 염산염, 프롤류킨(알데스류킨), 프롤리아(데노수맙), 프로막타(엘트롬보팍 올라민), 프로벤지(시풀류셀-T), 퓨리네톨(메르캅토퓨린), 퓨릭산(메르캅토퓨린), 라듐 223 이염화물, 랄록시펜 염산염, 라무시루맙, 라스부리카제, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 유두종 바이러스(HPV) 2가 백신, 재조합 인간 유두종 바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 유두종 바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, R-EPOCH, 레블리미드(레날리도마이드), 류마트렉스(메토트렉세이트), 리툭시맙, 로라피탄트염산염, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루비도마이신(다우노루비신 염산염), 룩소리티닙 포스페이트, 스클레로졸 흉막내 에어로졸(Talc), 실툭시맙, 시푸류셀-T, 소마툴린 데포(란레오티드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙토실레이트, 스프라이셀(다사티닙), STANFORD V, 멸균 활석 분말(Talc), 스테리탈크(Talc), 스티바가(레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수텐트(수니티닙 말레이트), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 시노비어(탈리도마이드), 신리보(오마세탁신 메페숙시네이트), 타블로이드(티오구아닌), TAC, 타핀라(다브라페닙), 타그리소(오시머티닙), 활석, 탈리모게네 라헤르파렙벡, 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS(시타라빈), 타세바(엘로티닙 염산염), 타그레틴(벡사로텐), 타시그나(닐로티닙), 탁솔(파클리탁셀), 탁소테레(도세탁셀), 테모다르(테모졸로마이드), 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 톨락(플루오로우라실--토피칼), 토포사르(에토포사이드), 토포테칸염산염, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토시투모맙 및 요오딘 I 131, 토시투모맙, 토텍트(덱스라족산 염산염), TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레안다(벤다무스틴 염산염), 트리플루리딘 및 티피라실 염산염, 트리세녹스(삼산화비소), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 유니툭신(디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 반데타닙, VAMP, 바루비(로라피탄트 염산염), 벡티빅스(파니투무맙), VeIP, 벨반(빈블라스틴 황산염), 벨케이드(보르테조밉), 벨사(빈블라스틴 황산염), 베무라페닙, VePesid(에토포사이드), 비어두르(류프로리드 아세테이트), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 황산염, 빈카사르 PFS(빈크리스틴 황산염), 빈크리스틴 황산염, 빈크리스틴 황산염 리포솜, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가드(우리딘 트리아세테이트), 보락사제(글루카르피다제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 염산염), 웰코보린(류코보린 칼슘), 잴코리(크리조티닙), 젤로다(카페시타빈), XELIRI,XELOX, 엑스지바(데노수맙), 조피고(라듐 223 이염화물), 엑스탄디(엔잘루타마이드), 여보이(이필리무맙), 욘델리스(트라벡테딘), 잘트랍(지브-애플리버셉트), 자시오(필그라스팀), 젤보라프(베무라페닙), 제발린(이브리투모맙 티욱세탄), 진카드(덱스라족산 염산염), 지브-애플리버셉트, 조프란(온단세트론 염산염), 졸라덱스(고세렐린아세테이트), 졸레드론산, 졸린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이델릭(이델라리십), 자이카디아(세리티닙), 및 자이티가(아비라테론 아세테이트)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

방사선 요법

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 조성물은 방사선과 공동-투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방사선은 외부 빔 방사선 요법 또는 내부 방사선 요법으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 외부 빔 방사선 요법은 3-차원 등각 방사선 요법(3D-CRT), 강도 변조된 방사선 요법(IMRT), 양성자 빔 요법, 이미지-가이드된 방사선 요법(IGRT), 정위 방사선 요법(SRT) 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 방사선은 수술중 방사선 요법(IORT), 전신 방사선 요법, 방사선면역요법, 방사선증감제, 방사선보호제, 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있다.

투여

본 명세서에 기재된 약학적 조성물의 투여는 경구, 설하, 협측, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 피내, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안내를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대한 임의의 허용된 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시형태의 대상체인 적응증을 치료하는데 관례적이다.

약학적으로-허용가능한 담체 또는 이의 성분으로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분, 감자 전분과 같은 전분; 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 낙화생유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 테오브로마유와 같은 식물성 유지; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올류; 알긴산; TWEENS와 같은 유화제; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제; 착색제; 착향료; 타정제, 안정제; 항산화제; 방부제; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액이다.

본 명세서에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "단위 투여량 형태"는 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에게 양호한 의료 관행에 따라 단일 용량으로 투여하기에 적합한 화합물 또는 조성물의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나 단일 또는 단위 투여량 형태의 제조는 투여량 형태가 1일 1회 또는 요법의 과정당 1회 투여됨을 의미하지 않는다. 이러한 투여량 형태는 1일당 1회, 2회, 3회 또는 그 초과 투여되는 것으로 고려되고 일정 기간(예를 들어, 약 30분 내지 약 2-6시간)에 걸쳐 주입으로 투여되거나 연속 주입으로 투여될 수 있고 단일 투여가 특별히 배제되지는 않지만 치료의 과정 동안 1회 초과로 주어질 수 있다. 숙련된 기술자는 제형이 치료의 전체 과정을 구체적으로 고려하지 않고 그러한 결정은 제형보다는 치료 분야의 숙련가에게 맡겨진다는 것을 인식할 것이다.

상기 기재된 바와 같이 유용한 조성물은 다양한 투여의 경로, 예를 들어 경구, 설하, 협측, 비강, 직장, 국소(경피 및 피내 포함), 안구, 뇌내, 두개내, 척수강내, 동맥-내, 정맥내, 근육내 또는 기타 비경구 투여 경로를 위한 임의의 다양한 적합한 형태로 될 수 있다. 숙련된 기술자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 이용가능한 방법론을 사용하여 제조된 조성물을 포함함을 인식할 것이다. 원하는 특정한 투여 경로에 따라, 당업계에 잘 알려진 다양한 약학적으로-허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 약학적으로-허용가능한 담체는, 예를 들어, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피제, 표면-활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물 또는 조성물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 선택적인 약학적으로-활성인 물질이 포함될 수 있다. 화합물 또는 조성물과 조합하여 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 투여량 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 모두 본 명세서에 참고로 포함된 다음의 참고문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).

일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 항체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 사용 이전에 수성 재구성 용매로 재구성되는 건조 동결건조된 고체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 약학적으로 허용가능한 제형에 함입되고 약학적으로 허용가능한 제형은 종양에 직접적으로 주사된다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제 항체는 약학적으로 허용가능한 제제에 함입되고 약학적으로 허용가능한 제형은 종양을 둘러싼 종양주위 영역으로 주사된다. 종양주위 영역은 항종양 면역 세포를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 약학적으로 허용가능한 제형에 함입되고 약학적으로 허용가능한 제형은 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제 항체는 약학적으로 허용가능한 제형에 함입되고 약학적으로 허용가능한 제형은 피하 주사 또는 피내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체는 약학적으로 허용가능한 제형에 함입되고 약학적으로 허용가능한 제형은 복강내 주사 또는 세척에 의해 투여된다.

본 개시내용의 특정 방법 또는 치료학적 조합에 함입된 면역 체크포인트 억제제 화합물의 정확한 양은 예를 들어 대상체의 신체적 및 임상적 상태, 투여의 방법, 제형의 함량, 면역 체크포인트 억제제 화합물의 물리적 및 화학적 특성, 의도된 복용 요법 또는 순서와 같은 당업계에 공지된 요소에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 당업자는 이러한 요소를 적절히 고려하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.

정제, 캡슐(예를 들어, 고체 겔 캡슐 및 액체 겔 캡슐), 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투여량 형태가 사용될 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 용융제를 함유하는 압축, 정제 분쇄, 장용-코팅, 당-코팅, 필름-코팅 또는 다중-압축될 수 있다. 액체 경구 투여량 형태는 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유하는, 수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.

경구 투여용 단위 투여량 형태의 제조에 적합한 약학적으로-허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 정제는 전형적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로오스와 같은 불활성 희석제로서 통상적인 약학적으로-양립가능한 보조제; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산, 크로스카르멜로오스와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위해 이산화규소와 같은 유동제를 사용할 수 있다. 외관을 위해 FD&C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향료와 같은 감미료 및 향미제는 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 중요하지 않은 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 2차 고려사항에 의존하고, 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.

경구용 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로-허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액용 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 방부제는 메틸 파라벤과 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구용 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미료, 향미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.

이러한 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 코팅될 수 있어서, 대상 조성물이 원하는 국소 적용의 부근에서 위장관에서 방출되거나, 원하는 작용을 연장하기 위해 다양한 시간에 방출된다. 이러한 투여량 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit 코팅, 왁스 및 쉘락 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에 기재된 조성물은 선택적으로 추가 약물 활성제를 포함할 수 있다.

대상 화합물의 전신 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여량 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈와 같은 결합제를 포함한다. 상기 개시된 유동화제, 윤활제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 향미제가 또한 포함될 수 있다.

국소 안과용으로 제형화된 액체 조성물은 눈에 국소적으로 투여될 수 있도록 제형화된다. 편안함은 가능한한 최대화될 수 있지만 때로는 제형 고려사항(예를 들어, 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 필요할 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우, 액체는 국소 안과적 사용에 대해 환자가 견딜 수 있도록 제형화될 수 있다. 부가적으로, 안과적으로 허용가능한 액체는 일회용으로 포장될 수 있거나 여러 번 사용에 걸쳐 오염을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.

안과적 적용을 위해, 용액 또는 약제는 주요 비히클로서 생리 식염수 용액을 사용하여 종종 제조된다. 안과적 용액은 바람직하게는 적절한 완충액 시스템으로 편안한 pH로 유지될 수 있다. 제형은 또한 종래의 약학적으로 허용가능한 방부제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.

본 명세서에 개시된 약학적 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트 및 페닐수은 질산염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본 명세서에 개시된 안과적 제형에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

장성 조절제가 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 장성 조절제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

생성된 제형이 안과적으로 허용되는 한 다양한 완충액 및 pH를 조절하기 위한 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물의 경우 pH는 4와 9 사이일 것이다. 따라서, 완충액은 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액을 포함한다. 필요에 따라 산 또는 염기를 사용하여 이들 제형의 pH를 조정할 수 있다.

안과적으로 허용가능한 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

안과적 제형에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 디소듐이지만 다른 킬레이트제를 대신 사용하거나 함께 사용할 수도 있다.

국소 사용을 위해, 본 명세서에 개시된 조성물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다. 국소 제형은 일반적으로 약학적 담체, 공-용매, 유화제, 침투 증강제, 방부제 및 연화제로 구성될 수 있다.

정맥내 투여를 위해, 본 명세서에 기술된 조성물은 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약학적으로 허용가능한 희석제에 용해되거나 분산될 수 있다. 원하는 pH를 달성하기 위해 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl 및 시트르산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 부형제가 포함될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 최종 조성물의 pH 범위는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7이다. 항산화제 부형제는 아황산수소나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 포름알데히드 나트륨, 술폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비-제한적 예는 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 추가로 허용가능한 부형제는 Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332에 기술되어 있으며, 이 둘 모두는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 질산페닐수은, 티메로살, 염화벤제토늄, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레졸 및 클로로부탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항미생물제가 또한 정균 또는 정진균 용액을 달성하기 위해 포함될 수 있다.

정맥내 투여용 조성물은 투여 직전에 물에 멸균수, 식염수 또는 덱스트로스와 같은 적절한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체의 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물은 비경구적으로 투여할 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 투여 이전에 추가로 희석되는 용액으로 제공된다. 본 명세서에 기술된 화합물과 다른 작용제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 실시형태에서, 조합물은 간병인에게 혼합물로 제공될 수 있거나, 간병인은 투여 이전에 2개의 작용제를 혼합할 수 있거나, 2개의 작용제는 별도로 투여될 수 있다.

본 명세서에 기술된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료되는 병태에 의존하고; 적절한 용량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, 플리나불린의 1일 용량은 체중의 약 0.25mg/kg 내지 약 120mg/kg 이상, 약 0.5mg/kg 이하 내지 약 70mg/kg, 체중의 약 1.0mg/kg 내지 약 50mg/kg , 또는 체중의 약 1.5mg/kg 내지 약 10mg/kg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제의 1일 용량은 체중의 약 0.5mg/kg 내지 약 320mg/kg 이상, 약 0.5mg/kg 이하 내지 약 240mg/kg, 체중의 약 1.0mg/kg 내지 약 120mg/kg, 또는 체중의 약 3mg/kg 내지 약 50mg/kg일 수 있다. 일부 실시형태에서, FPPS 억제제의 1일 용량은 용량당 약 3mg 내지 약 150mg, 용량당 약 5mg 이하 내지 약 100mg, 약 10mg 내지 약 75mg, 또는 용량당 약 35mg 내지 약 50mg일 수 있다.

일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 약 1mg/㎡ 내지 약 50mg/㎡의 범위인 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 체표면적의 약 1-50mg/㎡의 범위인 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 체표면적의 약 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13.75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22.5, 1-25, 1-27.5, 1-30, 1.5-2, 1.5-3, 1.5-4, 1.5-5, 1.5-6, 1.5-7, 1.5-8, 1.5-9, 1.5-10, 1.5-11, 1.5-12, 1.5-13, 1.5-13.75, 1.5-14, 1.5-15, 1.5-16, 1.5-17, 1.5-18, 1.5-19, 1.5-20, 1.5-22.5, 1.5-25, 1.5-27.5, 1.5-30, 2.5-2, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-11, 2.5-12, 2.5-13, 2.5-13.75, 2.5-14, 2.5-15, 2.5-16, 2.5-17, 2.5-18, 2.5-19, 2.5-20, 2.5-22.5, 2.5-25, 2.5-27.5, 2.5-30, 2.5-7.5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13.75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22.5, 3-25, 3-27.5, 3-30, 3.5- 6.5, 3.5-13.75, 3.5-15, 2.5-17.5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13.75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22.5, 4-25, 4-27.5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13.75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22.5, 5-25, 5-27.5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13.75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22.5, 6-25, 6-27.5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13.75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22.5, 7-25, 7-27.5, 7-30, 7.5-12.5, 7.5-13.5, 7.5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13.75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22.5, 8-25, 8-27.5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13.75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22.5, 9-25, 9-27.5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13.75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22.5, 10-25, 10-27.5, 10-30, 11.5-15.5, 12.5-14.5, 7.5-22.5, 8.5-32.5, 9.5-15.5, 15.5-24.5, 5-35, 17.5-22.5, 22.5-32.5, 25-35, 25.5-34.5, 27.5-32.5, 2-20, 2.5-22.5, 또는 9.5-21.5mg/㎡의 범위인 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40mg/㎡의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 체표면적의 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40mg/㎡ 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50mg/㎡ 초과의 용량으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 튜불린 결합제 용량은 약 5mg - 300mg, 5mg -200mg, 7.5mg - 200mg, 10mg - 100mg, 15mg - 100mg, 20mg - 100mg, 30mg - 100mg, 40mg - 100mg, 10mg - 80mg, 15mg - 80mg, 20mg - 80mg, 30mg - 80mg, 40mg - 80mg, 10mg - 60mg, 15mg - 60mg, 20mg - 60mg, 30mg - 60mg, 또는 40mg - 60mg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 튜불린 결합제는 약 20mg - 60mg, 27mg - 60mg, 20mg - 45mg, 또는 27mg - 45mg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 튜불린 결합제는 약 5mg-7.5mg, 5mg-9mg, 5mg-10mg, 5mg-12mg, 5mg-14mg, 5mg-15mg, 5mg-16mg, 5mg-18mg, 5mg-20mg, 5mg-22mg, 5mg-24mg, 5mg-26mg, 5mg-28mg, 5mg-30mg, 5mg-32mg, 5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, 5mg-40mg, 5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5mg-50mg, 5mg-52mg, 5mg-54mg, 5mg-56mg, 5mg-58mg, 5mg-60mg, 7mg-7.7mg, 7mg-9mg, 7mg-10mg, 7mg-12mg, 7mg-14mg, 7mg-15mg, 7mg-16mg, 7mg-18mg, 7mg-20mg, 7mg-22mg, 7mg-24mg, 7mg-26mg, 7mg-28mg, 7mg-30mg, 7mg-32mg, 7mg-34mg, 7mg-36mg, 7mg-38mg, 7mg-40mg, 7mg-42mg, 7mg-44mg, 7mg-46mg, 7mg-48mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, 7mg-58mg, 7mg-60mg, 9mg-10mg, 9mg-12mg, 9mg-14mg, 9mg-15mg, 9mg-16mg, 9mg-18mg, 9mg-20mg, 9mg-22mg, 9mg-24mg, 9mg-26mg, 9mg-28mg, 9mg-30mg, 9mg-32mg, 9mg-34mg, 9mg-36mg, 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg-46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9mg-54mg, 9mg-56mg, 9mg-58mg, 9mg-60mg, 10mg-12mg, 10mg-14mg, 10mg-15mg, 10mg-16mg, 10mg-18mg, 10mg-20mg, 10mg-22mg, 10mg-24mg, 10mg-26mg, 10mg-28mg, 10mg-30mg, 10mg-32mg, 10mg-34mg, 10mg-36mg, 10mg-38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10mg-52mg, 10mg-54mg, 10mg-56mg, 10mg-58mg, 10mg-60mg, 12mg-14mg, 12mg-15mg, 12mg-16mg, 12mg-18mg, 12mg-20mg, 12mg-22mg, 12mg-24mg, 12mg-26mg, 12mg-28mg, 12mg-30mg, 12mg-32mg, 12mg-34mg, 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg-42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg-48mg, 12mg-50mg, 12mg-52mg, 12mg-54mg, 12mg-56mg, 12mg-58mg, 12mg-60mg, 15mg-16mg, 15mg-18mg, 15mg-20mg, 15mg-22mg, 15mg-24mg, 15mg-26mg, 15mg-28mg, 15mg-30mg, 15mg-32mg, 15mg-34mg, 15mg-36mg, 15mg-38mg, 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg-50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15mg-56mg, 15mg-58mg, 15mg-60mg, 17mg-18mg, 17mg-20mg, 17mg-22mg, 17mg-24mg, 17mg-26mg, 17mg-28mg, 17mg-30mg, 17mg-32mg, 17mg-34mg, 17mg-36mg, 17mg-38mg, 17mg-40mg, 17mg-42mg, 17mg-44mg, 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg-50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg-56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20mg-22mg, 20mg-24mg, 20mg-26mg, 20mg-28mg, 20mg-30mg, 20mg-32mg, 20mg-34mg, 20mg-36mg, 20mg-38mg, 20mg-40mg, 20mg-42mg, 20mg-44mg, 20mg-46mg, 20mg-48mg, 20mg-50mg, 20mg-52mg, 20mg-54mg, 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg-60mg, 22mg-24mg, 22mg-26mg, 22mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22mg-34mg, 22mg-36mg, 22mg-38mg, 22mg-40mg, 22mg-42mg, 22mg-44mg, 22mg-46mg, 22mg-48mg, 22mg-50mg, 22mg-52mg, 22mg-54mg, 22mg-56mg, 22mg-58mg, 22mg-60mg, 25mg-26mg, 25mg-28mg, 25mg-30mg, 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-46mg, 25mg-48mg, 25mg-50mg, 25mg-52mg, 25mg-54mg, 25mg-56mg, 25mg-58mg, 25mg-60mg, 27mg-28mg, 27mg-30mg, 27mg-32mg, 27mg-34mg, 27mg-36mg, 27mg-38mg, 27mg-40mg, 27mg-42mg, 27mg-44mg, 27mg-46mg, 27mg-48mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg-56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg-32mg, 30mg-34mg, 30mg-36mg, 30mg-38mg, 30mg-40mg, 30mg-42mg, 30mg-44mg, 30mg-46mg, 30mg-48mg, 30mg-50mg, 30mg-52mg, 30mg-54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg, 33mg-40mg, 33mg-42mg, 33mg-44mg, 33mg-46mg, 33mg-48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33mg-56mg, 33mg-58mg, 33mg-60mg, 36mg-38mg, 36mg-40mg, 36mg-42mg, 36mg-44mg, 36mg-46mg, 36mg-48mg, 36mg-50mg, 36mg-52mg, 36mg-54mg, 36mg-56mg, 36mg-58mg, 36mg-60mg, 40mg-42mg, 40mg-44mg, 40mg-46mg, 40mg-48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43mg-46mg, 43mg-48mg, 43mg-50mg, 43mg-52mg, 43mg-54mg, 43mg-56mg, 43mg-58mg, 42mg-60mg, 45mg-48mg, 45mg-50mg, 45mg-52mg, 45mg-54mg, 45mg-56mg, 45mg-58mg, 45mg-60mg, 48mg-50mg, 48mg-52mg, 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 50mg-54mg, 50mg-56mg, 50mg-58mg, 50mg-60mg, 52mg-54mg, 52mg-56mg, 52mg-58mg, 또는 52mg-60mg이다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 12.5mg, 약 13.5mg, 약 15mg, 약 17.5mg, 약 20mg, 약 22.5mg, 약 25mg, 약 27mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 또는 약 200mg 초과이다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 12.5mg, 약 13.5mg, 약 15mg, 약 17.5mg, 약 20mg, 약 22.5mg, 약 25mg, 약 27mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 또는 약 200mg 미만이다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 용량은 약 100μg 내지 약 1000mg, 약 500μg 이하 내지 약 800mg, 약 1.0mg 내지 약 600mg, 약 100mg 내지 약 600mg, 또는 약 200mg 내지 500mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 용량은 용량당 약 240mg 내지 약 480mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 용량은 약 240mg이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 용량은 약 480mg이다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 약 100mg/kg 내지 약 5000mg/kg의 범위인 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 약 100-1000mg/kg의 범위인 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 약 100-200, 100-300, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1100, 100-1200, 100-1300, 100-1375, 100-1400, 100-1500, 100-1600, 100-1700, 100-1800, 100-1900, 100-2000, 100-2250, 100-2500, 100-2750, 100-3000, 150-200, 150-300, 150-400, 150-500, 150-600, 150-700, 150-800, 150-900, 150-1000, 150-1100, 150-1200, 150-1300, 150-1375, 150-1400, 150-1500, 150-1600, 150-1700, 150-1800, 150-1900, 150-2000, 150-2250, 150-2500, 150-2750, 150-3000, 250-2000, 250-3000, 250-4000, 250-5000, 250-600, 250-700, 250-800, 250-900, 250-1000, 250-1100, 250-1200, 250-1300, 250-1375, 250-1400, 250-1500, 250-1600, 250-1700, 250-1800, 250-1900, 250-2000, 250-2250, 250-2500, 250-2750, 250-3000, 250-750, 300-400, 300-500, 300-600, 300-700, 300-800, 300-900, 300-1000, 300-1100, 300-1200, 300-1300, 300-1375, 300-1400, 300-1500, 300-1600, 300-1700, 300-1800, 300-1900, 300-2000, 300-2250, 300-2500, 300-2750, 또는 300-3000,mg/kg의 범위인 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100mg의 용량으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 용량은 약 0.5mg - 3000mg, 0.5mg - 2500mg, 0.5mg - 2000mg, 0.5mg - 1500mg, 0.5mg - 1000mg, 0.5mg - 500mg,0.5mg -200mg, 0.75mg - 200mg, 1.0mg - 100mg, 1.5mg - 100mg, 2.0mg - 100mg, 3.0mg - 100mg, 4.0mg - 100mg, 1.0mg - 80mg, 1.5mg - 80mg, 2.0mg - 80mg, 3.0mg - 80mg, 4.0mg - 80mg, 1.0mg - 60mg, 1.5mg - 60mg, 2.0mg - 60mg, 3.0mg - 60mg, 또는 약 4.0mg - 60mg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 약 20mg - 60mg, 27mg - 60mg, 20mg - 45mg, 또는 27mg - 45mg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 약 5mg-7.5mg, 5mg-9mg, 5mg-10mg, 5mg-12mg, 5mg-14mg, 5mg-15mg, 5mg-16mg, 5mg-18mg, 5mg-20mg, 5mg-22mg, 5mg-24mg, 5mg-26mg, 5mg-28mg, 5mg-30mg, 5mg-32mg, 5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, 5mg-40mg, 5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5mg-50mg, 5mg-52mg, 5mg-54mg, 5mg-56mg, 5mg-58mg, 5mg-60mg, 7mg-7.7mg, 7mg-9mg, 7mg-10mg, 7mg-12mg, 7mg-14mg, 7mg-15mg, 7mg-16mg, 7mg-18mg, 7mg-20mg, 7mg-22mg, 7mg-24mg, 7mg-26mg, 7mg-28mg, 7mg-30mg, 7mg-32mg, 7mg-34mg, 7mg-36mg, 7mg-38mg, 7mg-40mg, 7mg-42mg, 7mg-44mg, 7mg-46mg, 7mg-48mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, 7mg-58mg, 7mg-60mg, 9mg-10mg, 9mg-12mg, 9mg-14mg, 9mg-15mg, 9mg-16mg, 9mg-18mg, 9mg-20mg, 9mg-22mg, 9mg-24mg, 9mg-26mg, 9mg-28mg, 9mg-30mg, 9mg-32mg, 9mg-34mg, 9mg-36mg, 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg-46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9mg-54mg, 9mg-56mg, 9mg-58mg, 9mg-60mg, 10mg-12mg, 10mg-14mg, 10mg-15mg, 10mg-16mg, 10mg-18mg, 10mg-20mg, 10mg-22mg, 10mg-24mg, 10mg-26mg, 10mg-28mg, 10mg-30mg, 10mg-32mg, 10mg-34mg, 10mg-36mg, 10mg-38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10mg-52mg, 10mg-54mg, 10mg-56mg, 10mg-58mg, 10mg-60mg, 12mg-14mg, 12mg-15mg, 12mg-16mg, 12mg-18mg, 12mg-20mg, 12mg-22mg, 12mg-24mg, 12mg-26mg, 12mg-28mg, 12mg-30mg, 12mg-32mg, 12mg-34mg, 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg-42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg-48mg, 12mg-50mg, 12mg-52mg, 12mg-54mg, 12mg-56mg, 12mg-58mg, 12mg-60mg, 15mg-16mg, 15mg-18mg, 15mg-20mg, 15mg-22mg, 15mg-24mg, 15mg-26mg, 15mg-28mg, 15mg-30mg, 15mg-32mg, 15mg-34mg, 15mg-36mg, 15mg-38mg, 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg-50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15mg-56mg, 15mg-58mg, 15mg-60mg, 17mg-18mg, 17mg-20mg, 17mg-22mg, 17mg-24mg, 17mg-26mg, 17mg-28mg, 17mg-30mg, 17mg-32mg, 17mg-34mg, 17mg-36mg, 17mg-38mg, 17mg-40mg, 17mg-42mg, 17mg-44mg, 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg-50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg-56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20mg-22mg, 20mg-24mg, 20mg-26mg, 20mg-28mg, 20mg-30mg, 20mg-32mg, 20mg-34mg, 20mg-36mg, 20mg-38mg, 20mg-40mg, 20mg-42mg, 20mg-44mg, 20mg-46mg, 20mg-48mg, 20mg-50mg, 20mg-52mg, 20mg-54mg, 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg-60mg, 22mg-24mg, 22mg-26mg, 22mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22mg-34mg, 22mg-36mg, 22mg-38mg, 22mg-40mg, 22mg-42mg, 22mg-44mg, 22mg-46mg, 22mg-48mg, 22mg-50mg, 22mg-52mg, 22mg-54mg, 22mg-56mg, 22mg-58mg, 22mg-60mg, 25mg-26mg, 25mg-28mg, 25mg-30mg, 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-46mg, 25mg-48mg, 25mg-50mg, 25mg-52mg, 25mg-54mg, 25mg-56mg, 25mg-58mg, 25mg-60mg, 27mg-28mg, 27mg-30mg, 27mg-32mg, 27mg-34mg, 27mg-36mg, 27mg-38mg, 27mg-40mg, 27mg-42mg, 27mg-44mg, 27mg-46mg, 27mg-48mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg-56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg-32mg, 30mg-34mg, 30mg-36mg, 30mg-38mg, 30mg-40mg, 30mg-42mg, 30mg-44mg, 30mg-46mg, 30mg-48mg, 30mg-50mg, 30mg-52mg, 30mg-54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg, 33mg-40mg, 33mg-42mg, 33mg-44mg, 33mg-46mg, 33mg-48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33mg-56mg, 33mg-58mg, 33mg-60mg, 36mg-38mg, 36mg-40mg, 36mg-42mg, 36mg-44mg, 36mg-46mg, 36mg-48mg, 36mg-50mg, 36mg-52mg, 36mg-54mg, 36mg-56mg, 36mg-58mg, 36mg-60mg, 40mg-42mg, 40mg-44mg, 40mg-46mg, 40mg-48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43mg-46mg, 43mg-48mg, 43mg-50mg, 43mg-52mg, 43mg-54mg, 43mg-56mg, 43mg-58mg, 42mg-60mg, 45mg-48mg, 45mg-50mg, 45mg-52mg, 45mg-54mg, 45mg-56mg, 45mg-58mg, 45mg-60mg, 48mg-50mg, 48mg-52mg, 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 50mg-54mg, 50mg-56mg, 50mg-58mg, 50mg-60mg, 52mg-54mg, 52mg-56mg, 52mg-58mg, 52mg-60mg, 100mg-200mg, 200mg-300mg, 300mg-400mg, 400mg-500mg, 500mg-1000mg, 1000mg-2000mg, 또는 1000mg-3000mg이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 용량은 약 1mg, 5mg, 약 10mg, 약 12.5mg, 약 13.5mg, 약 15mg, 약 17.5mg, 약 20mg, 약 22.5mg, 약 25mg, 약 27mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 또는 약 200mg 초과이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 12.5mg, 약 13.5mg, 약 15mg, 약 17.5mg, 약 20mg, 약 22.5mg, 약 25mg, 약 27mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 또는 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 1000mg, 약 2000mg, 또는 약 3000mg 미만이다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제의 용량은 약 100μg 내지 약 1000mg, 약 500μg 이하 내지 약 800mg, 약 1.0mg 내지 약 600mg, 약 100mg 내지 약 600mg, 또는 약 200mg 내지 500mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제의 용량은 용량당 약 240mg 내지 약 480mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제의 용량은 약 240mg이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제의 용량은 약 480mg이다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제는 약 100mg/kg 내지 약 5000mg/kg의 범위인 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제는 약 100-1000mg/kg의 범위인 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제는 약 100-200, 100-300, 100-400, 100-500, 100-600, 100-700, 100-800, 100-900, 100-1000, 100-1100, 100-1200, 100-1300, 100-1375, 100-1400, 100-1500, 100-1600, 100-1700, 100-1800, 100-1900, 100-2000, 100-2250, 100-2500, 100-2750, 100-3000, 150-200, 150-300, 150-400, 150-500, 150-600, 150-700, 150-800, 150-900, 150-1000, 150-1100, 150-1200, 150-1300, 150-1375, 150-1400, 150-1500, 150-1600, 150-1700, 150-1800, 150-1900, 150-2000, 150-2250, 150-2500, 150-2750, 150-3000, 250-2000, 250-3000, 250-4000, 250-5000, 250-600, 250-700, 250-800, 250-900, 250-1000, 250-1100, 250-1200, 250-1300, 250-1375, 250-1400, 250-1500, 250-1600, 250-1700, 250-1800, 250-1900, 250-2000, 250-2250, 250-2500, 250-2750, 250-3000, 250-750, 300-400, 300-500, 300-600, 300-700, 300-800, 300-900, 300-1000, 300-1100, 300-1200, 300-1300, 300-1375, 300-1400, 300-1500, 300-1600, 300-1700, 300-1800, 300-1900, 300-2000, 300-2250, 300-2500, 300-2750, 또는 300-3000,mg/kg의 범위인 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100mg의 용량으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제 용량은 약 0.5mg - 3000mg, 0.5mg - 2500mg, 0.5mg - 2000mg, 0.5mg - 1500mg, 0.5mg - 1000mg, 0.5mg - 500mg,0.5mg -200mg, 0.75mg - 200mg, 1.0mg - 100mg, 1.5mg - 100mg, 2.0mg - 100mg, 3.0mg - 100mg, 4.0mg - 100mg, 1.0mg - 80mg, 1.5mg - 80mg, 2.0mg - 80mg, 3.0mg - 80mg, 4.0mg - 80mg, 1.0mg - 60mg, 1.5mg - 60mg, 2.0mg - 60mg, 3.0mg - 60mg, 또는 약 4.0mg - 60mg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 하나 이상의 FPPS 억제제는 약 20mg - 60mg, 27mg - 60mg, 20mg - 45mg, 또는 27mg - 45mg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 하나 이상의 FPPS 억제제는 약 5mg-7.5mg, 5mg-9mg, 5mg-10mg, 5mg-12mg, 5mg-14mg, 5mg-15mg, 5mg-16mg, 5mg-18mg, 5mg-20mg, 5mg-22mg, 5mg-24mg, 5mg-26mg, 5mg-28mg, 5mg-30mg, 5mg-32mg, 5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, 5mg-40mg, 5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5mg-50mg, 5mg-52mg, 5mg-54mg, 5mg-56mg, 5mg-58mg, 5mg-60mg, 7mg-7.7mg, 7mg-9mg, 7mg-10mg, 7mg-12mg, 7mg-14mg, 7mg-15mg, 7mg-16mg, 7mg-18mg, 7mg-20mg, 7mg-22mg, 7mg-24mg, 7mg-26mg, 7mg-28mg, 7mg-30mg, 7mg-32mg, 7mg-34mg, 7mg-36mg, 7mg-38mg, 7mg-40mg, 7mg-42mg, 7mg-44mg, 7mg-46mg, 7mg-48mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, 7mg-58mg, 7mg-60mg, 9mg-10mg, 9mg-12mg, 9mg-14mg, 9mg-15mg, 9mg-16mg, 9mg-18mg, 9mg-20mg, 9mg-22mg, 9mg-24mg, 9mg-26mg, 9mg-28mg, 9mg-30mg, 9mg-32mg, 9mg-34mg, 9mg-36mg, 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg-46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9mg-54mg, 9mg-56mg, 9mg-58mg, 9mg-60mg, 10mg-12mg, 10mg-14mg, 10mg-15mg, 10mg-16mg, 10mg-18mg, 10mg-20mg, 10mg-22mg, 10mg-24mg, 10mg-26mg, 10mg-28mg, 10mg-30mg, 10mg-32mg, 10mg-34mg, 10mg-36mg, 10mg-38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10mg-52mg, 10mg-54mg, 10mg-56mg, 10mg-58mg, 10mg-60mg, 12mg-14mg, 12mg-15mg, 12mg-16mg, 12mg-18mg, 12mg-20mg, 12mg-22mg, 12mg-24mg, 12mg-26mg, 12mg-28mg, 12mg-30mg, 12mg-32mg, 12mg-34mg, 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg-42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg-48mg, 12mg-50mg, 12mg-52mg, 12mg-54mg, 12mg-56mg, 12mg-58mg, 12mg-60mg, 15mg-16mg, 15mg-18mg, 15mg-20mg, 15mg-22mg, 15mg-24mg, 15mg-26mg, 15mg-28mg, 15mg-30mg, 15mg-32mg, 15mg-34mg, 15mg-36mg, 15mg-38mg, 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg-50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15mg-56mg, 15mg-58mg, 15mg-60mg, 17mg-18mg, 17mg-20mg, 17mg-22mg, 17mg-24mg, 17mg-26mg, 17mg-28mg, 17mg-30mg, 17mg-32mg, 17mg-34mg, 17mg-36mg, 17mg-38mg, 17mg-40mg, 17mg-42mg, 17mg-44mg, 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg-50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg-56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20mg-22mg, 20mg-24mg, 20mg-26mg, 20mg-28mg, 20mg-30mg, 20mg-32mg, 20mg-34mg, 20mg-36mg, 20mg-38mg, 20mg-40mg, 20mg-42mg, 20mg-44mg, 20mg-46mg, 20mg-48mg, 20mg-50mg, 20mg-52mg, 20mg-54mg, 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg-60mg, 22mg-24mg, 22mg-26mg, 22mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22mg-34mg, 22mg-36mg, 22mg-38mg, 22mg-40mg, 22mg-42mg, 22mg-44mg, 22mg-46mg, 22mg-48mg, 22mg-50mg, 22mg-52mg, 22mg-54mg, 22mg-56mg, 22mg-58mg, 22mg-60mg, 25mg-26mg, 25mg-28mg, 25mg-30mg, 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-46mg, 25mg-48mg, 25mg-50mg, 25mg-52mg, 25mg-54mg, 25mg-56mg, 25mg-58mg, 25mg-60mg, 27mg-28mg, 27mg-30mg, 27mg-32mg, 27mg-34mg, 27mg-36mg, 27mg-38mg, 27mg-40mg, 27mg-42mg, 27mg-44mg, 27mg-46mg, 27mg-48mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg-56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg-32mg, 30mg-34mg, 30mg-36mg, 30mg-38mg, 30mg-40mg, 30mg-42mg, 30mg-44mg, 30mg-46mg, 30mg-48mg, 30mg-50mg, 30mg-52mg, 30mg-54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg, 33mg-40mg, 33mg-42mg, 33mg-44mg, 33mg-46mg, 33mg-48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33mg-56mg, 33mg-58mg, 33mg-60mg, 36mg-38mg, 36mg-40mg, 36mg-42mg, 36mg-44mg, 36mg-46mg, 36mg-48mg, 36mg-50mg, 36mg-52mg, 36mg-54mg, 36mg-56mg, 36mg-58mg, 36mg-60mg, 40mg-42mg, 40mg-44mg, 40mg-46mg, 40mg-48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43mg-46mg, 43mg-48mg, 43mg-50mg, 43mg-52mg, 43mg-54mg, 43mg-56mg, 43mg-58mg, 42mg-60mg, 45mg-48mg, 45mg-50mg, 45mg-52mg, 45mg-54mg, 45mg-56mg, 45mg-58mg, 45mg-60mg, 48mg-50mg, 48mg-52mg, 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 50mg-54mg, 50mg-56mg, 50mg-58mg, 50mg-60mg, 52mg-54mg, 52mg-56mg, 52mg-58mg, 52mg-60mg, 100mg-200mg, 200mg-300mg, 300mg-400mg, 400mg-500mg, 500mg-1000mg, 1000mg-2000mg, 또는 1000mg-3000mg이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제 용량은 약 1mg, 5mg, 약 10mg, 약 12.5mg, 약 13.5mg, 약 15mg, 약 17.5mg, 약 20mg, 약 22.5mg, 약 25mg,mg, 약 27mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 또는 약 200mg 초과이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 FPPS 억제제 용량은 약 5mg, 약 10mg, 약 12.5mg, 약 13.5mg, 약 15mg, 약 17.5mg, 약 20mg, 약 22.5mg, 약 25mg, 약 27mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 또는 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 1000mg, 약 2000mg, 또는 약 3000mg 미만이다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 초기 용량은 1일차에 1mg이고, 이어서 제2 면역 체크포인트 억제제의 용량은 3mg이다.

일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제의 투여 이전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제의 투여 후에 투여된다.

일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 또는 FPPS 억제제의 투여 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 24시간, 30시간, 36시간, 40시간 또는 48시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 또는 FPPS 억제제의 투여 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 24시간, 30시간, 36시간, 40시간, 또는 48시간 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 또는 FPPS 억제제의 투여 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 30시간, 36시간, 40시간, 또는 48시간 미만 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 또는 FPPS 억제제의 투여 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간 30시간, 36시간, 40시간, 또는 48시간 초과 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 30시간, 36시간, 40시간, 또는 48시간 미만 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간 30시간, 36시간, 40시간, 또는 48시간 초과 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 1분-5분, 1분-10분, 1분-15분, 1분-20분, 1분-25분, 1분-30분, 0.25시간-0.5시간, 0.25-0.75시간, 0.25-1시간, 0.5시간-1시간, 0.5시간-2시간, 0.5시간-2.5시간, 1시간-2시간, 1시간-3시간, 1시간-5시간, 1시간-24시간, 1분-24시간, 또는 1분-2시간, 1일-2일, 1일-3일, 1일-4일, 1일-5일, 또는 1일-6일 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 1분-5분, 1분-10분, 1분-15분, 1분-20분, 1분-25분, 1 분-30분, 0.25시간-0.5시간, 0.25-0.75시간, 0.25-1시간, 0.5시간-1시간, 0.5시간-2시간, 0.5시간-2.5시간, 1시간-2시간, 1시간-3시간, 1시간-5시간, 1시간-24시간, 1분-24시간, 또는 1분-2시간, 1일-2일, 1일-3일, 1일-4일, 1일-5일, 또는 1일-6 전에 투여된다.

일부 실시형태에서, 튜불린 결합제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제는 공동-투여된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동-투여한다", "공동-투여하는" 또는 "공동-투여"는 그것이 실제로 투여되는 시기 또는 방법과 관계없이 동시에 대상체에 생물학적 효과를 갖는 2개 이상의 작용제 또는 요법을 지칭한다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 요법은 동시적으로 투여된다. 이러한 일 실시형태에서, 조합 투여는 작용제를 단일 투여량 형태로 조합함에 의해 달성된다. 또 다른 실시형태에서, 작용제 또는 요법은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여는 기간, 예를 들어, 30분, 1시간, 2시간, 1일, 2일, 3일 또는 1주로 분리될 수 있다. 일 실시형태에서 작용제는 경구와 같은 동일한 경로를 통해 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 작용제는 하나는 경구로 투여되고 다른 하나는 i.v로 투여되는 것과 같이 상이한 경로를 통해 투여된다.

면역 체크포인트 억제제가 튜불린 결합제 및 FPPS 억제제와 공동-투여되는 일부 실시형태에서, 암 또는 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법은, 대상체에게 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 투여한 후, 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 암 또는 종양 세포의 성장을 억제하는 방법은, 대상체에게 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 투여한 후, 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포 모집단의 세포-매개된 면역 반응을 증가시키는 방법은, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 투여한 후, 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 CTLA-4 수용체 억제제 및 FPPS 억제제와 공동-투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 PD-1 또는 PD-L1 수용체 억제제 화합물 및 FPPS 억제제와 공동-투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 LAG-3 수용체 억제제 화합물을 공동-투여함에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 TIM-3 수용체 억제제 화합물을 공동-투여함에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 BTLA 수용체 억제제 화합물을 공동-투여함에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 KIR 수용체 억제제 화합물을 공동-투여함에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 PD-L1 억제제 화합물을 공동-투여함에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 PD-L2 억제제 화합물을 공동-투여함에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함한다.

본 개시내용의 일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 면역 체크포인트 경로의 차단 항체를 공동-투여함에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-CTLA-4 수용체 항체를 공동-투여함에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-PD-1 수용체 항체를 공동-투여함에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 종양을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-LAG-3 수용체 항체를 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-TIM-3 수용체 항체를 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-BTLA 수용체 항체를 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-KIR 수용체 항체를 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-KIR 수용체 항체는 리릴루맙이다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-PD-1 항체를 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 람브롤리주맙, 피딜리주맙 또는 니볼루맙이다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-PD-L1 항체를 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-PD-L2 항체를 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 튜불린 결합제, FPPS 억제제 및 항-CTLA-4 항체를 공동-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이다.

일부 실시형태에서, 튜불린 결합제가 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 투여 이전에 투여되는 경우, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 1분-5분, 1분-10분, 1분-15분, 1분-20분, 1분-25분, 1분-30분, 0.25시간-0.5시간, 0.25-0.75시간, 0.25-1시간, 0.5시간-1시간, 0.5시간-2시간, 0.5시간-2.5시간, 1시간-2시간, 1시간-3시간, 1시간-5시간, 1시간-24시간, 1분-1시간, 1분-2시간, 1분-5시간, 1분-24시간, 1일-2일, 1일-3일, 1일-4일, 1일-5일 또는 1일-6일 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 30시간, 36시간, 40시간, 48시간, 4일, 5일, 6일 또는 7일 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 30시간, 36시간, 40시간, 48시간, 4일, 5일, 6일 또는 7일 미만 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여 약 1분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 30시간, 36시간, 40시간, 48시간, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 초과 전에 투여된다.

일부 실시형태에서, 치료 일정은 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주마다 1회 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주마다 2회 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주의 치료 주기에서 1주마다 1회 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주의 치료 주기에서 1주마다 2회 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 21-일 치료 주기의 1일, 8일 및 15일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여는 플리나불린을 투여하기 이전에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여는 플리나불린을 투여한 후 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제를 튜불린 결합제와 동시적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 단락에 기재된 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 독립적으로 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 면역 체크포인트 억제제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주 동안 주의 매일 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 v의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 2주, 3주 또는 4주 동안 주의 매일 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 v의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차 및 2일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차 및 3일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차 및 4일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차, 4일차 및 5일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차, 4일차, 5일차 및 6일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 3일차 및 5일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 조성물 및 튜불린 결합제의 공동-투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제 및 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제에 대한 치료 주기는 동일할 수 있다. 다른 실시형태에서, 튜불린 결합제 및 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제에 대한 치료 주기는 상이할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 튜불린 결합제에 대한 치료 주기는 21일인 반면, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제에 대한 치료 주기는 14일이다. 일부 실시형태에서, 각각의 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 나머지 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 제2 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 동일하거나 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 제3 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 동일하거나 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 조성물은 제4 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 동일하거나 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 제5 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 동일하거나 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 제6 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 동일하거나 상이하다. 일부 실시형태에서, 제1 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 제7 투여일에 사용되는 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 동일하거나 상이하다.

일부 실시형태에서, 치료 일정은 3주마다 1회 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 또는 제8)의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주마다 1회 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주마다 2회 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주의 치료 주기에서 1주마다 1회 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주의 치료 주기에서 1주마다 2회 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주의 치료 주기에서 매주 3회(예를 들어, 1, 2, 3일차 또는 1, 3, 5일차) 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 21-일 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 본 단락에 기재된 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 독립적으로 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8의 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 일주일 동안 주일의 매일 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 2주, 3주 또는 4주 동안 주일의 매일 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 주간 치료에서 1일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 주간 치료에서 1일차 및 2일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차 및 3일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 3일차, 5일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차 및 4일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차, 4일차 및 5일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차, 4일차, 5일차 및 6일차에 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함한다.

일부 실시형태에서, 치료 일정은 3주마다 1회 v의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주마다 1회 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주마다 2회 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주의 치료 주기에서 1주마다 1회 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주의 치료 주기에서 1주마다 2회 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주의 치료 주기에서 1주마다 3회(예를 들어, 1, 2, 3일차 또는 1, 3, 5일차) 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 21-일 치료 주기의 1일차에 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 21-일 치료 주기의 1일차 및 8일차에 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 21-일 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 일주일 동안 주일의 매일 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 2주, 3주 또는 4주 동안 주일의 매일 v의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차에 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차 및 2일차에 플리나불린의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차 및 3일차에 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 3일차, 5일차에 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차 및 4일차에 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차, 4일차 및 5일차에 튜불린 결합제의 투여를 포함한다. 치료 일정은 매주 치료에서 1일차, 2일차, 3일차, 4일차, 5일차 및 6일차에 튜불린 결합제의 투여를 포함한다.

요법이 임상적으로 허용되는 한 치료 주기는 반복될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 v에 대한 치료 주기는 n회 반복되며, 여기서 n은 2 내지 30의 범위인 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 실시형태에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 직후 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 후 일정 기간에 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기의 완료 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주 또는 7주 후에 발생할 수 있다.

본 명세서에 개시된 조성물의 투여는 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장, 또는 안내를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대한 임의의 허용된 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시형태의 대상체인 적응증을 치료하는데 관례적이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 화학요법, 방사선 및 생물학적 요법과 같은 치료와 조합하여 투여되거나 사용될 수 있다.

본 발명을 추가로 예시하기 위해, 다음의 실시예가 포함된다. 물론 실시예는 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 청구범위의 범주 내에서 이들 실시예의 변형은 당업자의 범위 내에 있으며, 본 명세서에 기술되고 청구된 바와 같은 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용으로 무장한 숙련된 기술자 및 당업자가 포괄적인 실시예 없이 발명을 준비하고 사용할 수 있음을 인식할 것이다.

실시예

실시예 1

교모세포종이 있는 환자를 이용하는 단일 아암 연구가 수행된다. 이용될 원리는 (1) 졸레드론산으로 FPPS의 억제에 의해 항원(인-항원)을 생성하고, (2) 플리나불린으로 수지상 세포를 자극함에 의해 항원 제시를 강화하고 (3) PD-1/PD-L1 억제제로 CD8 T 세포 세포독성 반응을 최적화하는 삼중 병용 요법 접근방식이다.

교모세포종이 있는 환자를 이용하는 단일 아암 연구가 수행된다. 이용될 원리는 (1) 졸레드론산으로 FPPS의 억제에 의해 항원(인-항원)을 생성하고, (2) 플리나불린으로 수지상 세포를 자극함에 의해 항원 제시를 강화하고 (3) PD-1/PD-L1 억제제로 감마-델타 T 세포 세포독성 반응을 최적화하는 삼중 병용 요법 접근방식이다.

환자는 포스포항원의 생성을 유도하기 위해 졸레드론산의 하나 이상의 용량으로 전처리를 받을 것이다. 그런 다음 환자는 (1) 감마-델타 T 세포 및 (2) CD4/DC8 T-세포에 포스포항원을 제시하기 위해 플리나불린을 받을 것이다. 그런 다음 환자는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 받을 것이다. 환자는 조직의 상관관계 분석을 가능하게 하는 교모세포종 종양의 외과적 제거(용적감축)를 받을 것이다.

교모세포종 조직은 (1) FPPS 정량, (2) 포스판티겐 정량, (3) 침윤 T-세포 레퍼토리(DC4, DC8, T-Reg, 감마-델타 T 세포) 및 추가 마커에 대해 분석될 것이다. 포스포항원의 존재는 졸레돈산이 혈액 뇌 장벽을 관통했다는 긍정적인 지표가 될 것이다.

환자는 생존에 대해 추적될 것이다. 데이터는 FPPS 발현, 포스포항원 생산, 교모세포종 조직에서 T-세포 레퍼토리와 생존의 기간을 연관시킬 것이다.

실시예 2

플리나불린, 면역 체크포인트 억제제(PD-1 항체) 및 FPPS 억제제(니트로-비스포스포네이트)의 상승작용이 플리나불린 단독, PD-1 항체 단독 및 플리나불린과 PD-1 항체의 조성물을 사용한 치료와 비교에서 시험된다. 시험은 교모세포종 다형성 종양 세포로 피하로 주사된 7 내지 10-주령 마우스를 사용하여 수행된다. 6개 시험군이 준비되고 각 군은 9마리 마우스를 포함한다.

1군은 식염수를 투여하고; 2군은 플리나불린 희석제를 투여되고(플리나불린의 부재시); 3군은 7.5mg/kg의 농도로 희석제에 용해된 플리나불린을 투여하고; 4군은 PD-1 항체를 투여하고; 5군은 플리나불린/PD-1 항체 조합된 치료를 투여하고; 6군은 플리나불린/PD-1항체/FPPS 억제제 조합된 치료를 투여한다. 플리나불린/PD-1 항체/FPPS 억제제 조합된 치료(6군)의 경우, 마우스에 희석액에 용해된 플리나불린(7.5mg/kg)을 주당 2회(매주 1일차 및 4일차) 투여하고, 이어서 각 플리나불린 투여 1시간 후에 PD-1 항체를 투여한 다음, 이어서 각 PD-1 항체 투여 1시간 후에 FPPS 억제제를 투여한다. 플리나불린 단독 치료(3군), 항체 단독 치료( 4군), 또는 플리나불린/PD-1 항체 치료(5군)의 경우 마우스에 플리나불린(희석제에 용해된 7.5mg/kg) 또는 항체 단독 또는 주당 2회(매주의 1일차 및 4일차) 조합하여 투여한다. 1 및 2군의 경우, 마우스에 식염수 또는 플리나불린 희석제 단독을 주당 2회 투여한다.

각 치료는 대략 125㎣의 종양 크기에서 시작하고 1500㎣의 종양 크기에 도달할 때까지 계속한다. 어떤 군에서도 평균 종양 크기가 실험 45일차까지 1500㎣에 도달하지 않으면 치료를 중단하고 종양 크기를 계속 평가한다. 각 치료의 효능을 결정하기 위해 다음의 데이터를 수집한다: 종양 크기가 1500㎣에 도달하기 이전의 사망률; 치료 이전 둘 모두 매주 2회 평가된 마우스의 체중; 종양 크기 측정에 의해 결정된 종양 성장 속도(매주 2회); 종양 성장 지수; 전체 생존율; 및 종양 크기를 두 배로 하는데 필요한 시간.

Claims

T-세포 활성제 및/또는 증식제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제, 및 FPPS 억제제를 포함하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, T-세포 활성제 및/또는 증식제는 튜불린 결합제인, 조성물.
제2항에 있어서, 튜불린 결합제는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 크리토피신 52, 할리콘드린, 돌라스타틴, 헤미아스텔린, 콜히친, 콤브레타스타틴, 2-메톡시에스트라디올, E7010, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 디스코더몰리드 및 플리나불린으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 튜불린 결합제는 플리나불린인, 조성물.
제1항에 있어서, FPPS 억제제는 질소-함유 비스포스포네이트 화합물인, 조성물.
제1항에 있어서, FPPS 억제제는 퀴놀론 유도체 화합물 또는 알로스테릭 비-비스포스포네이트 화합물인, 조성물.
제1항 또는 제5항에 있어서, FPPS 억제제는 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트 및 이반드로네이트, 또는 이의 산 또는 염으로부터 선택되는, 조성물.
제1항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제인, 조성물.
제1항 또는 제8항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 항체, PD-L1 항체, PD-L2 항체, CTLA-4 항체 또는 이의 조합인, 조성물.
제9항에 있어서, PD-1 항체, PD-L1 항체, PD-L2 항체, CTLA-4 항체는 α-CD3-APC, α-CD3-APC-H7, α-CD4-ECD, α-CD4-PB, α-CD8-PE-Cy7, α-CD-8-PerCP-Cy5.5, α-CD11c-APC, α-CD11b-PE-Cy7, α-CD11b-AF700, α-CD14-FITC, α-CD16-PB, α-CD19-AF780, α-CD19-AF700, α-CD20-PO, α-CD25-PE-Cy7, α-CD40-APC, α-CD45-비오틴, 스트렙타비딘-BV605, α-CD62L-ECD, α-CD69-APC-Cy7, α-CD80-FITC, α-CD83-비오틴, 스트렙타비딘-PE-Cy7, α-CD86-PE-Cy7, α-CD86-PE, α-CD123-PE, α-CD154-PE, α-CD161-PE, α-CTLA4-PE-Cy7, α-FoxP3-AF488(클론 259D), IgG1-이소타입-AF488, α-ICOS (CD278)-PE, α-HLA-A2-PE, α-HLA-DR-PB, α-HLA-DR-PerCPCy5.5, α-PD1-APC, VISTA, 공동-자극 분자 OX40 및 CD137로부터 선택되는, 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
제1항 또는 제9항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, BMS 936559, 아테졸리주맙, 두르발리무맙, 또는 이의 임의의 조합인, 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 추가 화학요법제를 추가로 포함하는, 조성물.
T-세포 활성제, 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제 및 FPPS 억제제를 암 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 개선하는 방법.
제14항에 있어서, T-세포 활성제는 튜불린 결합제인, 방법.
제15항에 있어서, 튜불린 결합제는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 크리토피신 52, 할리콘드린, 돌라스타틴, 헤미아스텔린, 콜히친, 콤브레타스타틴, 2-메톡시에스트라디올, E7010, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 디스코더몰리드 및 플리나불린으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 튜불린 결합제는 플리나불린인, 방법.
제14항에 있어서, FPPS 억제제는 질소-함유 비스포스포네이트 화합물인, 방법.
제14항에 있어서, FPPS 억제제는 퀴놀론 유도체 화합물 또는 알로스테릭 비-비스포스포네이트 화합물인, 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, FPPS 억제제는 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트 및 이반드로네이트, 또는 이의 산 또는 염으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 암은 파르네실 피로포스페이트 합성효소를 발현하는 세포를 포함하는, 방법.
제14항에 있어서, 암은 저등급 면역원성 암인, 방법.
제14항에 있어서, 암은 봉상소체 종양, 유잉 육종, 갑상선암, 급성 골수성 백혈병(AML), 수모세포종 암, 카르시노이드 암, 신경모세포종, 전립선암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 저등급 신경아교종, 유방암, 췌장, 다발성 골수종, 신장 유두 세포, 난소암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 두경부, 결장직장, 식도 선암종, 방광암, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 또는 흑색종인, 방법.
제14항에 있어서, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 백혈병, 난소암, 위암, 신세포 암종, 간암, 췌장암, 림프종 및 골수종으로부터 선택되는, 방법.
제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 다형성 교모세포종인, 방법.
제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제인, 방법.
제14항에 있어서, 하나 이상의 추가 화학요법제를 공동-투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제13항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 면역 체크포인트 억제제 및 제2 면역 체크포인트 억제제를 공동-투여하는 것을 포함하고, 여기서 제1 면역 체크포인트 억제제는 제2 면역 체크포인트 억제제와 상이한, 방법.
제28항에 있어서, 제1 및 제2 면역 체크포인트 억제제는 독립적으로 PD-1, PD-L1, PD-L2, PD-L3, PD-L4, CTLA-4, LAG3, B7-H3, B7-H4, KIR 또는 TIM3의 억제제인, 방법.
제29항에 있어서, 제1 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이고, 제2 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제인, 방법.
제13항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 항체인, 방법.
제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 항체, PD-L1 항체, PD-L2 항체, 또는 CTLA-4 항체인, 방법.
제32항에 있어서, 항체는 α-CD3-APC, α-CD3-APC-H7, α-CD4-ECD, α-CD4-PB, α-CD8-PE-Cy7, α-CD-8-PerCP-Cy5.5, α-CD11c-APC, α-CD11b-PE-Cy7, α-CD11b-AF700, α-CD14-FITC, α-CD16-PB, α-CD19-AF780, α-CD19-AF700, α-CD20-PO, α-CD25-PE-Cy7, α-CD40-APC, α-CD45-비오틴, 스트렙타비딘-BV605, α-CD62L-ECD, α-CD69-APC-Cy7, α-CD80-FITC, α-CD83-비오틴, 스트렙타비딘-PE-Cy7, α-CD86-PE-Cy7, α-CD86-PE, α-CD123-PE, α-CD154-PE, α-CD161-PE, α-CTLA4-PE-Cy7, α-FoxP3-AF488(클론 259D), IgG1-이소타입-AF488, α-ICOS (CD278)-PE, α-HLA-A2-PE, α-HLA-DR-PB, α-HLA-DR-PerCPCy5.5, α-PD1-APC, VISTA, 공동-자극 분자 OX40 및 CD137로부터 선택되는, 방법.