CN113891714A - 增强低免疫原性癌症中癌细胞杀伤的三联疗法 - Google Patents

Abstract

本文公开了治疗需增强免疫原性疾病的组合物和方法。本发明提供的一些实施方案涉及包含T细胞激活剂和/或增殖剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂的组合物。一些实施方案涉及通过向需要的受试者共同给予普那布林、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂来治疗癌症的方法。

Description

增强低免疫原性癌症中癌细胞杀伤的三联疗法

技术领域

本发明涉及化学和医学领域。更具体地说，本发明涉及治疗疾病的组合物和方法，所述疾病中低免疫原性是诱发充分免疫应答的限制因素。

背景技术

恶性肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用包括：通过先天及适应性免疫系统，尤其是通过识别特定肿瘤相关抗原(TAA)的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)消除癌细胞；或者免疫系统与耐药癌细胞之间的平衡；或者免疫控制的规避，从而使得癌细胞实现逃逸，导致最终在临床上检测出癌症。特异性免疫治疗，如细胞因子白细胞介素2可以驱动现有的免疫应答，而免疫检查点抑制剂如CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)抗体、PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)抗体及PD-L1(程序性细胞死亡配体1)抗体，则可以释放被这些抑制途径抑制的抗肿瘤应答。然而，很高比例的癌症患者对其体内恶性细胞缺乏足够的免疫识别，因而这些方法无法成功地控制及消除他们的癌症。

胶质瘤是起源于神经系统胶质细胞的脑肿瘤。胶质瘤的两个亚组是星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。多形性胶质母细胞瘤属于星形细胞瘤的亚组，是成人最常见的恶性脑肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的40％和胶质瘤的50％。它能侵袭中枢神经系统，是所有胶质瘤中恶性程度最高的(四级)。尽管由于在神经影像、显微外科及多种治疗选择如替莫唑胺或放疗等方面的改善，胶质母细胞瘤的治疗取得了稳步进展，但胶质母细胞瘤仍然无法治愈。

胶质母细胞瘤的肿瘤细胞是脑肿瘤中未分化程度最高的，易发生迁移和增殖，且侵袭性强，预后极差。胶质母细胞瘤会因在大脑中出现快速、侵袭性和浸润性生长而导致死亡。胶质母细胞瘤对放疗和化疗也相对耐受，因此治疗后复发率很高。此外，在切除和放射治疗后，肿瘤细胞的免疫应答在完全根除所有肿瘤细胞方面的效果较差。

根据未分化的星形胶质细胞或胶质前体细胞恶性转化过程中基因机制的差异，胶质母细胞瘤可分为原发性胶质母细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤。继发性胶质母细胞瘤发生在45岁以下的较年轻人群中。通常平均在4至5年内，继发性胶质母细胞瘤会从较低级别的星形细胞瘤发展到未分化型星形细胞瘤。相比之下，原发性胶质母细胞瘤主要发生在平均年龄55岁的老年人群中。原发性胶质母细胞瘤通常表现为暴发性胶质母细胞瘤，其特征是从无临床或病理异常的状态起，肿瘤进展在3个月内。

对于大多数患者来说，癌症仍然是一种不治之症，尤其是免疫原性低的癌症，特别需要开发有效的治疗药剂或方案来用于癌症免疫治疗。

发明内容

一些实施方案涉及药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包括T细胞激活剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和法呢基焦磷酸合酶(FPPS)抑制剂。在一些实施方案中，T细胞活化和/或增殖由微管蛋白结合剂实现。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂选自长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧基雌二醇、E7010(N-[2-[(4-羟基苯基)氨基]-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺酰胺)、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、圆皮海绵内酯和普那布林。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂是普那布林。

在一些实施方案中，FPPS抑制剂是含氮双膦酸盐化合物。在一些实施方案中，FPPS抑制剂是喹诺酮衍生物或变构非双膦酸盐化合物。在一些实施方案中，FPPS抑制剂选自帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸和伊班膦酸，或是它们对应的酸或盐。

在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1、PD-L1、PD-L2(程序性细胞死亡配体2)、PD-L3(程序性细胞死亡配体3)、PD-L4(程序性细胞死亡配体4)、CTLA-4、LAG3(淋巴细胞活化基因3)、B7-H3(B7同源体3)、B7-H4(B7同源体4)、KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)或TIM3(T细胞免疫球蛋白粘蛋白3)的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体或其组合。在一些实施方案中，PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体选自α-CD3-APC、α-CD3-APC-H7、α-CD4-ECD、α-CD4-PB、α-CD8-PE-Cy7、α-CD8-PerCP-Cy5.5、α-CD11c-APC、α-CD11b-PE-Cy7、α-CD11b-AF700、α-CD14-FITC、α-CD16-PB、α-CD19-AF780、α-CD19-AF700、α-CD20-PO、α-CD25-PE-Cy7、α-CD40-APC、α-CD45-生物素、链霉亲和素-BV605、α-CD62L-ECD、α-CD69-APC-Cy7、α-CD80-FITC、α-CD83-生物素、链霉亲和素-PE-Cy7、α-CD86-PE-Cy7、α-CD86-PE、α-CD123-PE、α-CD154-PE、α-CD161-PE、α-CTLA4-PE-Cy7、α-FoxP3-AF488(259D克隆)、IgG1-同型-AF488、α-ICOS(CD278)-PE、α-HLA-A2-PE、α-HLA-DR-PB、α-HLA-DR-PerCPCy5.5、α-PD1-APC、VISTA(T细胞活化V结构域Ig抑制剂)、共刺激分子OX40和CD137。

在一些实施方案中，该组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、伊匹单抗、BMS936559、阿替利珠单抗、杜瓦单抗，或其任意组合。在一些实施方案中，所述组合物还包括一种或多种额外的化疗药剂。

一些实施方案涉及用于治疗癌症的方法。一些实施方案涉及用于改善受试者癌症的方法。一些实施方案涉及用于预防受试者患癌的方法。在一些实施方案中，该方法包括给有此需要的受试者共同给予T细胞激活剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。在一些实施方案中，癌症类型包含表达法呢基焦磷酸合酶的细胞。

在一些实施方案中，癌症为头颈癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在一些实施方案中，癌症为肾细胞癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、肾细胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症为多形性胶质母细胞瘤。

在一些实施方案中，该方法包括共同给予第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂，其中第一免疫检查点抑制剂不同于第二免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，第一和第二免疫检查点抑制剂独立为PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，第一免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂，第二免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体或CTLA-4抗体。

附图说明

图1说明了各种癌症体细胞突变频率。体细胞突变频率低的癌症通常被认为代表着低免疫原性。

具体实施方式

为了实现最佳的免疫应答，必须存在一种能够刺激免疫系统的外来抗原(即充当免疫原的抗原)。许多人类癌症不能充分诱导免疫原，因此不能引起足够的免疫反应。这些人类癌症通常不适合进行免疫治疗(例如使用PD1-抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂)。为了克服非免疫原性或低免疫原性癌症的免疫治疗无应答的问题，需要将这些癌症转化为免疫原性癌症，例如通过诱导或增加同样具有免疫原性的新抗原产生。此外，将这些新抗原/新免疫原通过抗原递呈细胞最佳地加工与呈递给免疫效应细胞，且免疫检查点被充分抑制是很重要的。

胶质母细胞瘤对免疫治疗具有耐药性的一个重要原因是免疫原的诱导/产生相对缺乏。胶质母细胞瘤能高效表达FDPS酶(法尼基二磷酸合酶)(Abate Nature/ScientialReports 2017)，该酶也被称为FPPS(法呢基焦磷酸合酶)。硝基双膦酸盐对FDPS/FPPS的治疗性抑制可导致磷酸化抗原的积累，如异戊烯基焦磷酸(IPP)等，这些抗原可刺激T细胞，如γδT细胞。IPP可转化为磷酸化抗原三磷酸-L-腺苷-5'-基酯3-(3-甲基丁-3-烯基)酯(ApppI)。

在一些方面，本文描述的治疗方法可以满足以下标准：(1)能诱导免疫原(能刺激免疫系统的抗原)；(2)将这些免疫原最优地呈递给能够发挥肿瘤细胞杀伤作用的效应免疫细胞；以及(3)充分的免疫检查点抑制。

术语

除非另有定义，本文中所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。所有专利、申请、已发表的申请和其他出版物其全文通过引用都并入了本文。如果本文中一个术语有多种定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌药物、等渗和延迟吸收药剂等。这些介质和药剂对于药学活性物质的用途在本领域中是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与有效成分都不相容，其在治疗组合物中的应用是可考虑的。此外，各种佐剂也可包含在内，例如本领域中常用的佐剂。描述了在药物组合物中纳入各种组分的注意事项，例如由Pergamon出版社出版的刊于Gilman等人于1990年编辑的第8版“戈特曼与吉尔曼治疗学的药理学基础”(Goodman andGilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics)，全文以引用形式并入本文。药学上可接受的赋形剂可以是单糖或单糖衍生物。

本文中使用的术语“受试者”指人或非人类哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或鸟类，例如鸡，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。

术语“哺乳动物”是在通常的生物学意义上使用的。因此，它具体包括但不限于灵长类动物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴)和人类、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。

本文中使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指在某种程度上有效缓解疾病或病症的一个或多个症状，或减少发病可能性的治疗剂的量，也可包括治愈疾病或病症的剂量。

本文中使用的术语“治疗”、“治疗方法”或“治疗性”是指为了预防和/或治疗目的向受试者施用化合物或药物组合物。术语“预防性治疗”是指对尚未表现出疾病或病症症状，但易患或有患某种特定疾病或病症风险的受试者进行治疗，从而降低患者患该疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有某种疾病或病症的受试者进行治疗。

本文所用的术语“化疗剂”是指减少、防止、缓和、限制和/或延迟转移瘤或肿瘤生长的药剂，或是通过肿瘤的坏死或凋亡或任何其他机制直接杀伤肿瘤细胞的药剂，或是可在药学有效量上使用以减少、防止、缓和、限制和/或延迟肿瘤疾病受试者体内转移瘤或肿瘤生长的药物。化疗剂包括但不限于氟嘧啶；嘧啶核苷；嘌呤核苷；铂类抗叶酸药物；蒽环类/蒽二酮类；表鬼臼毒素；喜树碱；激素；激素复合物；抗激素；酶、蛋白质、肽和多克隆和/或单克隆抗体；长春花生物碱类；紫杉烷类；埃博霉素；抗微管药物；烷化剂；抗代谢药物；拓扑异构酶抑制剂；抗病毒药物；以及各种其他细胞毒性剂和细胞抑制剂。

本文使用的术语“改善”是指特定病状的症状或临床体征特点的范围、严重程度、频率和/或可能性的减少。

术语“抗体”或“抗体部分”旨在包括具有能够适合并识别表位的特定形状的任意含多肽链的分子结构，其中一个或多个非共价结合的相互作用能稳定该分子结构与表位之间的复合物。本发明中使用的抗体可能是多克隆抗体或单克隆抗体。抗体还包括游离抗体和由此衍生的抗原结合片段，以及偶联物，例如聚乙二醇化抗体、药物、放射性同位素或毒素偶联物等。针对特定表位或表位组合的单克隆抗体能够靶向和/或消耗表达这些表位标记的细胞群体。可以采用利用单克隆抗体的各种技术来筛选表达表位标记的细胞群体，包括使用抗体包覆的磁珠进行的磁性分离法、将抗体附着在固体基质(即平板)上的淘选法和流式细胞术(如美国专利第5,985,660号，Morrison等人,Cell,1999,96:737-49)。这些技术能够从活检样本的免疫组化中筛选特定的细胞群体，也可用于检测进入血液和其他生物体液等的癌细胞脱落标记物的存在。上述抗体的人源化抗体也包含在本发明的范围内。人源化抗体由于其低抗原性，它们在体内中的应用特别有用。

术语“癌症”、“肿瘤”和“癌”在此可互换使用，以指表现出相对自主生长的细胞，它们表现出以细胞增殖明显失控为特征的异常生长表型。在本申请中用于检测或治疗的感兴趣细胞通常包括癌前细胞(例如良性细胞)、恶性细胞、转移前细胞、转移细胞和非转移细胞。癌细胞的检测是特别感兴趣的。

本文使用的术语“免疫检查点抑制剂”是指作为免疫检查点途径抑制剂(拮抗剂)的分子(例如小分子、肽、多肽、蛋白质、抗体、抗体片段等)。通路的抑制可以包括通过与作为免疫检查点通路一部分的受体或信号分子结合而阻断通路。

术语“药物载体”、“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌药物、等渗和吸收延迟剂等。这些介质和试剂对于药学活性物质的用途是本领域熟知的。可考虑在治疗组合物中应用任何常规介质或试剂，除非其与有效成分都不相容。此外，各种佐剂也可包含在内，例如本领域中常用的佐剂。描述了在药物组合物中纳入各种组分的注意事项，例如由Pergamon出版社出版的刊于Gilman等人于1990年编辑的第8版“戈特曼与吉尔曼治疗学的药理学基础”(Goodman and Gilman’s:ThePharmacological Basis of Therapeutics)，全文以引用形式并入本文。药学上可接受的赋形剂可以是单糖或单糖衍生物。

组合物

一些实施方案涉及药物组合物，包括T细胞激活剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。

在一些实施方案中，T细胞激活剂是微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂是结合到长春花位点的试剂。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂可包括长春花生物碱类。在一些实施方案中，长春花生物碱可选自长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、海兔毒素、念珠藻素(cryptophysin)或其组合。在一些实施方案中，长春花生物碱类选自长春花碱、长春新碱和紫杉烷类。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在秋水仙碱结合袋附近结合。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂选自长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧基雌二醇、E7010、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、圆皮海绵内酯和普那布林或其组合。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂是紫杉烷。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂是多西他赛。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂是普那布林和紫杉烷的组合。在一些实施方案中，紫杉烷可选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉罗他赛、奥他赛、替司他赛、米拉他赛、紫杉普星(Taxoprexin)、多西他赛-d6-t-Boc、多西他赛-f3-t-Boc、卡巴他赛-7、10-d6、abeo-紫杉醇l5a.2、BMS-184476、BMS-188797、BMS-275183、SB-T-1214、SB-T-1216、SB-T-12854、SB-T-121602、SB-CST-10202或DHA-SB-T-1214或是它们的组合。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂是长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧基雌二醇、E7010、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、圆皮海绵内酯和普那布林或其组合的药学可接受的盐。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂是普那布林。

普那布林(3Z,6Z)-3-亚苄基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，是天然化合物非尼司亭(phenylahistin)的合成类似物。根据美国专利第7，064，201号和第7，919，497号中详述的方法和步骤可以容易地制备普那布林，这些方法和步骤全文以引用形式并入本文。在一些实施方案中，普那布林可以有效地促进树突状细胞的抗原摄取及迁移到淋巴结，其中肿瘤特异性抗原由树突状细胞呈递到主要免疫效应细胞。树突状细胞暴露于普那布林可诱导树突状细胞成熟，并显著提高其致敏T细胞。在一些实施方案中，普那布林可以通过免疫调节肿瘤微环境来介导肿瘤尺寸的缩小，以促进抗肿瘤免疫效应的增强。在一些实施方案中，当将普那布林与免疫检查点抑制剂及法呢基焦磷酸合酶(“FPPS”)抑制剂结合时，可以实现实质性的治疗协同作用。虽然不受任何特定理论的约束，但FPPS抑制剂可以促进磷酸化抗原的生成，使表达FPPS酶的细胞(如胶质母细胞瘤癌细胞)更容易受到免疫系统的攻击。当与T细胞激活剂(如普那布林)和免疫检查点抑制剂联合使用时，可以实现对胶质母细胞瘤等癌症有效的协同免疫治疗。

在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制剂。Pardoll刊于2012年4月“自然评论癌症”(Nature Reviews Cancer)的第252-264页中提供了描述免疫检查点途径和用免疫检查点抑制剂化合物阻断此类途径的综述，全文以引用形式并入本文。免疫检查点抑制剂化合物通过阻断下调抗肿瘤免疫应答的一个或多个内源性免疫检查点途径来显示抗肿瘤活性。免疫检查点途径的抑制或阻断通常包括用免疫检查点抑制剂化合物抑制检查点受体及配体的相互作用，以减少或消除下调信号，并导致抗肿瘤应答的减弱。

在本发明的一些实施方案中，免疫检查点抑制剂化合物抑制免疫检查点受体与免疫检查点受体相应配体之间的信号传导相互作用。免疫检查点抑制剂化合物可以通过抑制(拮抗)免疫检查点受体(受体的一些例子包括CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、BTLA和KIR)或通过抑制免疫检查点受体的配体(配体的一些例子包括PD-L1和PD-L2)来阻断免疫检查点途径的激活而起作用。在这样的实施方案中，免疫检查点抑制剂化合物的作用是减少或消除肿瘤微环境中免疫系统抗肿瘤应答的某些方面的下调。

程序性死亡蛋白1(PD-1)是T细胞调节因子CD28/CTLA-4家族的抑制性成员(Okazaki等人,Curr Opin Immunol,2002,14:391779-82；Bennett等人,J.Immunol,2003,170:711-8，以引用形式全文并入本文)。CD28家族的其他成员包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。有人提示PD-1以单体形式存在，缺乏其他CD28家族成员特征性的未配对半胱氨酸残基。PD-1在活化的B细胞、T细胞和单核细胞上表达。

PD-1基因编码55kDa的I型跨膜蛋白(Agata等人,Int Immunol,1996,8:765-72，全文以引用形式并入本文)。尽管PD-1的结构与CTLA-4相似，但它缺乏对B7-1和B7-2结合非常重要的MYPPY基序。PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)已经被确定为PD-1的两个配体，它们在与PD-1结合时下调T细胞的活化(Freeman等人,J.Exp.Med,2000,192:1027-34；Carter等人,Eur.J.Immunol,2002,32:634-43，以引用形式全文并入本文)。PD-L1和PD-L2都是与PD-1结合，但不与其他CD28家族成员结合的B7同源物。PD-L1在多种人类癌症中含量丰富(Dong等人,Nat.Med,2002,8:787-9，以引用形式全文并入本文)。

PD-1被认为是负调节TCR信号的免疫抑制蛋白(Ishida,Y.等人,EMBO J,1992,11:3887-3895；Blank,C.等人,Immunol.Immunother,电子出版2006.12.29,56(5):739-745，全文以引用形式并入本文)。PD-1和PD-L1之间的相互作用可作为免疫检查点，其可导致例如肿瘤浸润淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞的免疫逃避(Dong等人,J.Mol.Med,2003,81:281-7；Blank等人,Cancer Immunol.Immunother,2005,54:307-314；Konishi等人,Clin.Cancer Res,2004,10:5094-100，以引用形式全文并入本文)。免疫抑制可通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用来逆转；当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，这种效应是相加的(Iwai等人,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA,2002,99:12293-7；Brown等人,J.Immunol,2003,170:1257-66，以引用形式全文并入本文)。

免疫检查点受体细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)在T细胞上表达，并参与降低T细胞活化水平的信号传导通路。据信，CTLA-4可以通过竞争结合和截留CD80和CD86来下调T细胞的活化。此外，CTLA-4还显示参与增强T_Reg细胞的免疫抑制活性。

长期暴露于抗原后，活化的T细胞表达免疫检查点程序性死亡受体1(PD-1)。PD-1与其已知的结合配体PD-L1和PD-L2的结合主要发生在肿瘤微环境中，并导致抗肿瘤特异性T细胞应答的下调。已知PD-L1和PD-L2都在肿瘤细胞上表达。PD-L1和PD-L2在肿瘤上的表达与生存率下降有关。

免疫检查点受体T细胞膜蛋白3(TIM-3)在Th1和Tc1细胞上表达，而在其他T细胞上不表达。TIM-3与其配体半乳糖凝集素-9(galectin)的相互作用产生Th1细胞死亡信号。据报道，TIM-3在维持T细胞衰竭方面起作用，而阻断TIM-3已显示可以恢复衰竭T细胞的活性。

免疫检查点受体B及T淋巴细胞衰减因子(BTLA)受体在静息和活化的B细胞和T细胞上均有表达。当BTLA与它的配体HVEM(疱疹病毒侵入介质)结合时，BTLA的活化导致T细胞活化及增殖的下调。HVEM由某些肿瘤(如黑色素瘤)和肿瘤相关内皮细胞表达。

免疫检查点受体被称为杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)，是表达于NK细胞和某些T细胞上的多态性受体家族，起到自然杀伤(NK)细胞相关的免疫耐受调节因子的作用。用抑制剂化合物阻断某些KIR受体可以通过增加NK细胞的活性促进肿瘤的破坏。

在本发明的一些实施方案中，免疫检查点抑制剂化合物是有机小分子(分子量小于1000道尔顿)、肽、多肽、蛋白质、抗体、抗体片段或抗体衍生物。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂化合物是抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体，尤其是人或人源化的单克隆抗体。

用于阻断免疫检查点途径的单克隆抗体、抗体片段和抗体衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的几种方法中的任何一种制备，包括但不限于体细胞杂交技术和杂交瘤方法。杂交瘤制备的描述在Harlow和Lane所著由Cold Spring Harbor于1988年在纽约出版的“抗体实验室手册”(Antibodies,A Laboratory Manual)中，全文以引用形式并入本文。通过筛选人免疫球蛋白基因的噬菌体展示库，可以鉴定和分离人单克隆抗体，例如通过美国专利第5,223,409号、第5,403,484号、第5,571,698号、第6,582,915号和第6,593,081号中描述的方法，以引用形式全文并入本文。单克隆抗体可以使用美国专利第6,331,415号(Cabilly)中描述的一般方法制备，以引用形式全文并入本文。

例如，人类单克隆抗体可以使用转基因小鼠XenoMouse^TM(Abgenix,Freemont,Calif.)或转基因小鼠XenoMouse的B细胞杂交瘤进行制备。转基因小鼠XenoMouse是具有功能性人类免疫球蛋白基因的鼠类宿主，如美国专利第6,162,963号(Kucherlapati)中所述,全文以引用形式并入本文。

下述说明性出版物中描述了免疫检查点抗体的制备和使用方法。在美国专利第7,229,628号(Allison)、美国专利第7,311,910号(Linsley)和美国专利第8,017,144号(Korman)中描述了抗CTLA-4抗体的制备和治疗用途，以引用形式全文并入本文。在美国专利第8,008,449号(Korman)和美国专利申请第2011/0271358号(Freeman)中描述了抗PD-1抗体的制备和治疗用途，以引用形式全文并入本文。在美国专利第7,943,743号(Korman)中描述了抗PD-L1抗体的制备和治疗用途，以引用形式全文并入本文。在美国专利第8,101,176号(Kuchroo)和美国专利第8,552,156号(Tagayanagi)中描述了抗TIM-3抗体的制备和治疗用途，以引用形式全文并入本文。在美国专利申请第2011/0150892号(Thudium)和国际公开号WO2014/008218(Lonberg)中描述了抗LAG-3抗体的制备和治疗用途，以引用形式全文并入本文。在美国专利第8,119,775号(Moretta)中描述了抗KIR抗体的制备和治疗用途，以引用形式全文并入本文。在美国专利第8,563,694号(Mataraza)中描述了阻断BTLA调节的抑制通路的抗体(抗BTLA抗体)的制备，以引用形式全文并入本文。

在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的结合配体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L2抑制剂或PD-L1/PD-L2的组合抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。

在一些实施方案中，本文描述的组合物包括第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂，其中第一免疫检查点抑制剂不同于第二免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，第一和第二免疫检查点抑制剂独立是PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，第一免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂，第二免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一些实施方案中，第一免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂，第二免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一些实施方案中，第一免疫检查点抑制剂是PD-L2抑制剂，第二免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。

在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂可以是能够抑制T细胞调节功能的小肽试剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂可以是能抑制T细胞调节功能的小分子(例如小于500道尔顿)。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂可以是能协同刺激T细胞活化的分子。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂可以是能协同刺激自然杀伤细胞、CD8 T细胞或CD4 T细胞活化的分子。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂可以是抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L2抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L3抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L4抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是与CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3结合的抗体。

在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是派姆单抗、纳武单抗、西普利单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、伊匹单抗、BMS 936559、德瓦鲁单抗，或其任意组合。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂可包括抗PD-1人源单抗，可选自17D8、2D3、4H1、5C4(本文也称为纳武单抗)、4A11、7D3和5F4，所有这些都在美国专利第8,008,449号中进行了描述，该文献以引用形式全文并入本文。在一些实施方案中，抗PD-1人源单抗可选自3G10、12A4(本文也称为BMS-936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4，所有这些都在美国专利第7,943,743号中进行了描述，该文献以引用形式全文并入本文。

抗体可选自α-CD3-APC、α-CD3-APC-H7、α-CD4-ECD、α-CD4-PB、α-CD8-PE-Cy7、α-CD-8-PerCP-Cy5.5、α-CD11c-APC、α-CD11b-PE-Cy7、α-CD11b-AF700、α-CD14-FITC、α-CD16-PB、α-CD19-AF780、α-CD19-AF700、α-CD20-PO、α-CD25-PE-Cy7、α-CD40-APC、α-CD45-生物素、链霉亲和素-BV605、α-CD62L-ECD、α-CD69-APC-Cy7、α-CD80-FITC、α-CD83-生物素、链霉亲和素-PE-Cy7、α-CD86-PE-Cy7、α-CD86-PE、α-CD123-PE、α-CD154-PE、α-CD161-PE、α-CTLA4-PE-Cy7、α-FoxP3-AF488(259D克隆)、IgG1-同种型-AF488、α-ICOS(CD278)-PE、α-HLA-A2-PE、α-HLA-DR-PB、α-HLA-DR-PerCPCy5.5、α-PD1-APC、VISTA、共刺激分子OX40和CD137。

在本文描述的组合物中可以使用多种抗体，包括与PD-1、PD-Ll、PD-L2、PD-L3或PD-L4具有高亲和力结合的抗体。特异性结合PD-1的(例如与人源PD-1结合并可与来自其他物种如食蟹猴的PD-1交叉反应)高亲和力的人源单克隆抗体(HuMAbs)已经公开在美国专利第8,008,449号中，该专利以引用形式全文并入本文。以高亲和力特异性结合PD-Ll的人源单抗已经在美国专利第7,943,743号中公开，该专利以引用形式全文并入本文。其它抗PD-1的单抗已在例如美国专利第6,808,710号、第7,488,802号和第8,168,757号以及PCT公开号WO 2012/145493中进行了描述，所有这些以引用形式全文并入本文。抗PD-L1的单抗已在例如美国专利第7,635,757号及第8,217,149号、美国公开号2009/0317368和PCT公开号WO2011/066389及WO 2012/14549中进行了描述，所有这些以引用形式全文并入本文。

在一些实施方案中，抗PD-1的人源单抗可选自17D8、2D3、4H1、5C4(本文也称为纳武单抗)、4A11、7D3和5F4，所有这些都在美国专利第8,008,449号中进行了描述。在一些实施方案中，抗PD-1的人源单抗可选自3G10、12A4(本文也称为BMS-936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4，所有这些都在美国专利第7,943,743号中进行了描述。

在一些实施方案中，FPPS抑制剂产生磷酸化抗原。在一些实施方案中，FPPS抑制剂选择性地抑制FPPS酶。在一些实施方案中，FPPS抑制剂选择性地抑制与胶质母细胞瘤相关的FPPS酶。在一些实施方案中，FPPS抑制剂可选择性地抑制FPPS、GGPPS、DDPPS、DHDDS和FDPS(法尼基二磷酸合酶)酶中的一种或多种。在一些实施方案中，FPPS抑制剂选择性地抑制含有FPPS酶的细胞或含有FPPS酶的癌细胞中的FPPS酶，其中FPPS抑制剂能够选择性地抑制FPPS酶。在一些实施方案中，癌细胞是胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，FPPS抑制剂使胶质母细胞瘤变得具有更高的免疫原性。

在一些实施方案中，FPPS抑制剂是含氮双膦酸盐化合物。在一些实施方案中，FPPS抑制剂是喹啉衍生物化合物。在一些实施方案中，FPPS抑制剂是变构非双膦酸盐化合物。

在一些实施方案中，FPPS抑制剂选自帕米膦酸

阿仑膦酸

利塞膦酸

唑来膦酸

和伊班膦酸

奈立膦酸、利塞膦酸、米诺膦酸、TH-Z93、TH-Z97及它们的盐和酸。

在一些实施方案中，FPPS抑制剂选自以下一种或多种化合物或其药学上可接受的盐：

在一些实施方案中，所述组合物可进一步包括一种或多种药学上可接受的稀释剂。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可以包括Kolliphor HS

(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸)。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可以包括丙二醇。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可以包括kolliphor和丙二醇。在一些实施方案中，药学上可接受的稀释剂可以包括kolliphor和丙二醇，其中基于稀释剂的总重量，kolliphor为约40％重量，丙二醇为约60％重量。在一些实施方案中，所述组合物可进一步包括一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。

标准的药物制剂技术可用于制备本文所述的药物组合物，例如Remington所著刊于Lippincott Williams&Wilkins出版社于2005年出版的第21版“药学的科学与实践”(TheScience and Practice of Pharmacy)中公开的那些，该文以引用形式全文并入本文。据此，一些实施方案包括药物组合物，包括：(a)安全和有效治疗剂量的普那布林或其药学可接受的盐；(b)免疫检查点抑制剂；(c)FPPS抑制剂；和(d)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

其他实施方案包括在不同的组合物中共同给予普那布林、一种或多种免疫检查点抑制剂及FPPS抑制剂。因此，一些实施方案包括第一药物组合物，该组合物包括：(a)安全和有效治疗剂量的普那布林或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合；(b)第二药物组合物，包含一种或多种免疫检查点抑制剂和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合；和(c)第三药物组合物包含FPPS抑制剂或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

治疗方法

一些实施方案涉及将本文所述药物组合物用于有此需要的受试者来治疗癌症的方法。一些实施方案涉及用于治疗癌症的方法，包括向需要的受试者共同给予T细胞激活剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。在一些实施方案中，受试者可以是动物，例如哺乳动物、人。在一些实施方案中，受试者是人。

一些实施方案涉及通过共同给予T细胞激活剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂来共刺激T细胞活化以对抗癌症的方法。一些实施方案涉及通过共同给予T细胞激活剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂来共刺激自然杀伤细胞以对抗癌症的方法。

在一些实施方案中，本文描述的疗法可以治疗骨吸收疾病。在一些实施方案中，骨吸收疾病选自骨质疏松症、恶性肿瘤引起的高钙血症和佩吉特病。在一些实施方案中，本文所述的治疗可以靶向破骨细胞中的FPPS。在一些实施方案中，本文描述的疗法可激活γδT细胞、CD8 T细胞或CD T细胞以杀死肿瘤细胞。在一些实施方案中，γδT细胞含有Vγ2Vδ2T细胞受体。

在一些实施方案中，癌症包括表达法呢基焦磷酸合酶的癌细胞。在一些实施方案中，表达法呢基焦磷酸合酶的癌细胞包括白血病、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、多形性胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、结肠癌、结直肠腺瘤、颈部肿瘤、头部肿瘤、肿瘤发生、肿瘤发生、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、AML(急性髓系白血病)、AMM(特发性骨髓外化生)、间皮瘤、神经胶质瘤或骨癌。在一些实施方案中，表达法呢基焦磷酸合酶的癌细胞是多形性胶质母细胞瘤。

在一些实施方案中，癌症包括表达PD-1结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，PD-1的结合配体是PD-L1。在一些实施方案中，PD-1的结合配体是PD-L2。

在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达PD-1结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的改善受试者体内癌症的方法进一步包括鉴定表达PD-1结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达PD-L1的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达PD-L2的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达PD-L3或PD-L4的癌细胞。

在一些实施方案中，鉴定表达PD-1结合配体的癌细胞包括使用检测结合配体存在的实验方法。可应用的实验方法实例包括但不限于Dako公司的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒和PD-L1 IHC 28-8pharmDx试剂盒。在一些实施方案中，识别具有FPPS表达的癌细胞包括使用基于IHC的FPPS诊断、基于基因表达的检测或其他相关的检测方法。

在一些实施方案中，癌症包括表达CTLA-4结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，CTLA-4的结合配体是B7.1或B7.2。

在一些实施方案中，本文所述的治疗、改善或预防受试者体内癌症的方法进一步包括鉴定表达CTLA-4结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达B7.1或B7.2的癌细胞。

在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂可掺入药学上可接受的制剂中。在一些实施方案中，将一种或多种免疫检查点抑制剂掺入药学上可接受的水性制剂中。可接受的水性制剂实例包括等渗缓冲液和调节pH4.5-8的盐水溶液，如乳酸林格氏液等。

在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂化合物掺入药学上可接受的脂质体制剂中，其中所述制剂是被动或靶向脂质体制剂。制备合适的抗体脂质体制剂的方法实例描述于美国专利第5,399,331号(Loughrey)、美国专利第8,304,565号(Wu)和美国专利第7,780,882号(Chang)，以引用形式全文并入本文。

在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是派姆单抗、纳武单抗、西普利单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、伊匹单抗、BMS 936559、德瓦鲁单抗，或其任意组合。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂可包括抗PD-1人源单抗，可选自17D8、2D3、4H1、5C4(本文也称为纳武单抗)、4A11、7D3和5F4，所有这些都在美国专利第8,008,449号中进行了描述，以引用形式全文并入本文。在一些实施方案中，抗PD-1人源单抗可选自3G10、12A4(本文也称为BMS-936559)、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4，所有这些都在美国专利第7,943,743号中进行了描述，以引用形式全文并入本文。

在一些实施方案中，癌症可以是通常用以下疗法之一进行治疗的癌症：化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、基于特异性激酶抑制剂的疗法、基于抗血管生成剂的疗法、基于抗体的疗法和外科手术。在一些实施方案中，癌症可以选自乳腺癌、前列腺癌、食道癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肺癌，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、骨肉瘤、胃肠间质瘤(GIST)、黑色素瘤、白血病，尤其是急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和神经母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是低免疫原性癌症。

在一些实施方案中，癌症是横纹肌样瘤、尤文肉瘤、甲状腺癌、急性髓细胞白血病(AML)、髓母细胞瘤癌症、类癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、低级别胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、多形性胶质母细胞瘤、宫颈癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、头颈癌、结肠癌、食管腺癌、膀胱癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌或黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌或黑色素瘤。

在一些实施方案中，癌症是肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。在一些实施方案中，癌症类型为肾细胞癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、肾细胞癌和肝癌。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤或血液癌。

在一些实施方案中，癌症不具有表达可检测水平的PD-1、PD-L1或PD-L2的任何细胞。

一些实施方案涉及破坏受试者体内与癌症相关的肿瘤血管的方法，包括向受试者共同给予普那布林化合物、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。

多种癌症都与肿瘤血管的形成有关。在一些实施方案中，所述癌症选自黑色素瘤、胰腺癌、结直肠腺癌、脑瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、激素难治性前列腺癌骨转移、转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、前列腺癌、结肠癌、甲状腺未分化癌。

在一些实施方案中，如果三联组合的任何成分不能透过血脑屏障(BBB)，则可以使用仪器来增强BBB的透过性。在一些实施方案中，该仪器是产生能够使BBB透过性增加的超声波装置。在一些实施方案中，还提供了能够增强BBB透过性的附加治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂是能够增强BBB透过性的纳米颗粒药剂。

一些实施方案包括共同给予组合物和/或本文所述的药物组合物以及附加药剂。例如，如上所述，一些实施方案包括共同给予微管蛋白结合剂与一种或多种免疫检查点抑制剂及FPPS抑制剂。

在一些实施方案中，阻止或逆转受试者体内进展期癌症的方法包括如上所述的共同给予微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂与一种或多种附加化疗剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和/或辐射。在一些实施方案中，该方法包括共同给予微管蛋白结合剂、一种或多种免疫检查点抑制剂、FPPS抑制剂和辐射。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂是普那布林。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA-4抑制剂。

在一些实施方案中，进展期癌症可选自乳腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、转移性脑瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、胃肠癌、胃食管癌、肾细胞癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗实体瘤的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于改善实体瘤的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于预防实体瘤的方法。在一些实施方案中，该方法可包括给予微管蛋白结合剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗以下疾病的方法，所述疾病是乳腺癌肿瘤、膀胱癌肿瘤、胶质母细胞瘤肿瘤、转移性脑肿瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌肿瘤、小细胞肺癌肿瘤、结直肠癌肿瘤、胃肠道间质瘤、胃食管癌、肾细胞癌肿瘤、前列腺癌肿瘤、肝癌肿瘤、结肠癌肿瘤、胰腺癌肿瘤、卵巢癌肿瘤、淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗免疫抑制肿瘤的方法。免疫抑制肿瘤是包含免疫抑制相关细胞或免疫抑制因子的肿瘤，所述免疫抑制相关细胞是例如T_Reg细胞、髓源性抑制细胞(MDSC)、M2型巨噬细胞等，所述免疫抑制因子是例如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、PD-L1等。

在一些实施方案中，癌症包括表达PD-1的结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，PD-1的结合配体是PD-L1。在一些实施方案中，PD-1的结合配体是PD-L2。

在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达PD-1结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达PD-L1的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达PD-L2的癌细胞。

在一些实施方案中，鉴定表达PD-1结合配体的癌细胞包括使用检测结合配体存在的实验方法。可应用的实验方法实例包括但不限于Dako公司的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒和PD-L1 IHC 28-8 pharmDx试剂盒。

在一些实施方案中，癌症包括表达CTLA-4结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，CTLA-4的结合配体是B7.1或B7.2。

在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达CTLA-4结合配体的癌细胞。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法进一步包括鉴定表达B7.1或B7.2的癌细胞。

在一些实施方案中，癌症是头颈癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、神经胶质瘤包括胶质母细胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤或白血病。在一些实施方案中，癌症是肾细胞癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、肾细胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤或血液癌。

在一些实施方案中，癌症不具有表达可检测水平的PD-1、PD-L1或PD-L2的任何细胞。

在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、结肠癌、胶质瘤、转移性脑瘤、直肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、肾细胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤和骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤或血液癌。

在一些实施方案中，受试者可以是动物，例如哺乳动物、人。在一些实施方案中，受试者是人。

在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物掺入药学上可接受的溶液中。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物掺入可注射制剂中。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物掺入可注射制剂中，其基本上能将本文描述的制剂或组合物保持在注射部位或附近。

掺入本发明的具体方法或治疗组合中的组合物的精确剂量可以根据本领域已知的因素而变化，例如受试者的体质和临床状态、给药方法、制剂的含量、预期的给药方案或顺序。

在一些实施方案中，治疗周期可包括共同给予普那布林、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂，也可包括单独给予普那布林、单独给药一种或多种检查点抑制剂，或单独给药FPPS抑制剂。在一些实施方案中，在第1天共同给予普那布林和一种或多种免疫检查点抑制剂，随后在1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周或3周后单独给予普那布林，然后在1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周或3周后共同给予普那布林、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。在一些实施方案中，在第1天同时给予普那布林、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂，随后在第2天和第31天之间选择一天单独给予普那布林或一种或多种免疫检查点抑制剂，然后在第3天和第31天之间选择一天共同给予普那布林、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。在一些实施方案中，在第1天共同给予普那布林、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂，随后在第8天单独给予普那布林，然后在第15天共同给予普那布林、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。在一些实施方案中，治疗周期可以重复两次或更多次。

在一些实施方案中，本文所述的组合物或药物组合物可进一步包括附加的化疗剂。在一些实施方案中，附加的化疗剂可选自醋酸阿比特龙、甲氨蝶呤(Abitrexate)、白蛋白稳定的紫杉醇纳米颗粒制剂(Abraxane)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、AC-T、本妥昔单抗(Adcetris)、ADE、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、阿霉素(盐酸阿霉素)、马来酸阿法替尼、飞尼妥(依维莫司)、Akynzeo(奈妥匹坦和盐酸帕洛诺司琼)、艾达乐(咪喹莫特)、阿地白介素、安圣莎(阿来替尼)、阿来替尼、阿仑单抗、力比泰(培美曲塞二钠)、阿洛西(盐酸帕洛诺司琼)、苯丁酸氮芥(Ambochlorin)、安波罗林(氯丁二烯)、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦、阿可达(帕米膦酸二钠)、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、奈拉滨(Arranon)、三氧化二砷、奥法木单抗(Arzerra)、菊欧文氏菌天冬酰胺酶、阿瓦斯汀(贝伐珠单抗)、阿西替尼、阿扎胞苷、BEACOPP、卡莫司汀(Becenum)、贝利司他(Beleodaq)、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、BEP、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、百克沙(托西莫单抗和131I-托西莫单抗)、比卡鲁胺、BiCNU(卡莫司汀)、博来霉素、博纳吐单抗、倍利妥(博纳吐单抗)、硼替佐米、博舒替尼(Bosulif)、博舒替尼、本妥昔单抗、白消安、卡巴他赛、苹果酸卡博替尼、CAF、坎帕斯(阿仑单抗)、盐酸伊立替康(Camptosar)、卡培他滨、CAPOX、Carac(氟尿嘧啶-局部使用)、卡铂、卡铂-紫杉醇、卡非佐米、卡莫司汀(Carmubris)、卡莫司汀、卡莫司汀植入膜剂、康士得(比卡鲁胺)、CeeNU(洛莫司汀)、塞瑞替尼、盐酸柔红霉素(Cerubidine)、二价重组人乳头瘤病毒疫苗(Cervarix)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、CHOP、顺铂、环磷酰胺(Clafen)、氯法拉滨、氯法拉滨(Clofarex)、氯法拉滨(Clolar)、CMF、考比替尼、苹果酸卡博替尼(Cometriq)、COPDAC、COPP、COPP-ABV、可美净(放线菌素D)、考比替尼(Cotellic)、克唑替尼、CVP、环磷酰胺、异环磷酰胺(Cyfos)、雷莫芦单抗(Cyramza)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、阿糖胞苷(Cytosar-U)、环磷酰胺(Cytoxan)、达拉非尼、达卡巴嗪、地西他滨(Dacogen)、放线菌素D、达雷妥尤单抗、兆珂(达雷妥尤单抗)、达沙替尼、盐酸柔红霉、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗、阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)、地塞米松、右雷佐生盐酸盐、地努妥昔单抗、多西他赛、盐酸多柔比星脂质体(Doxil)、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、盐酸多柔比星脂质体(Dox-SL)、达卡巴嗪(DTIC-Dome)、氟尿嘧啶-局部使用(Efudex)、拉布立酶(Elitek)、盐酸表柔比星(Ellence)、埃罗妥珠单抗、乐沙定(奥沙利铂)、艾曲波帕乙醇胺、意美(阿瑞匹坦)、埃罗妥珠单抗(Empliciti)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、爱必妥(西妥昔单抗)、甲磺酸艾立布林、维莫德吉(Erivedge)、盐酸厄洛替尼、菊欧文氏菌天冬酰胺酶(Erwinaze)、依托泊苷磷酸酯(Etopophos)、依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、盐酸多柔比星脂质体(Evacet)、依维莫司、盐酸雷洛昔芬(Evista)、依西美坦、5-FU(氟尿嘧啶注射液)、5-FU(氟尿嘧啶-局部使用)、法乐通(托瑞米芬)、帕比司他(Farydak)、芙仕得(氟维司群)、FEC、弗隆(来曲唑)、非格司亭、磷酸氟达拉滨(Fludara)、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶-局部使用(Fluoroplex)、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶-局部使用、氟他胺、甲氨蝶呤(Folex)、甲氨蝶呤(Folex PFS)、FOLFIRI、FOLFIRI-贝伐珠单抗、FOLFIRI-西妥昔单抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、普拉曲沙(Folotyn)、FU-LV、氟维司群、四价重组HPV疫苗(Gardasil)、九价重组HPV疫苗(Gardasil9)、奥滨尤妥珠单抗(Gazyva)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、吉妥珠单抗奥唑米星、健择(盐酸吉西他滨)、吉泰瑞(双马来酸盐阿法替尼)、格列卫(甲磺酸伊马替尼)、卡莫司汀植入膜剂(Gliadel)、卡莫司汀植入膜剂(Gliadelwafer)、谷卡匹酶、醋酸戈舍瑞林、海乐卫(甲磺酸艾立布林)、曲妥珠单抗(Herceptin)、二价重组HPV疫苗、九价重组HPV疫苗、四价重组HPV疫苗、盐酸拓扑替康(Hycamtin)、Hyper-CVAD、爱博斯(帕博西尼)、替伊莫单抗、依鲁替尼、ICE、盐酸普纳替尼(Iclusig)、盐酸依达比星(Idamycin)、艾代拉利司、异环磷酰胺(Ifex)、异环磷酰胺、IL-2(阿地白介素)、甲磺酸伊马替尼、依鲁替尼(Imbruvica)、咪喹莫特、溶瘤病毒(Imlygic)、英立达(阿西替尼)、重组干扰素Alfa-2b、白细胞介素-2(阿地白介素)、重组干扰素Alfa-2b(Intron A)、131I-托西莫单抗和托西莫单抗、伊匹单抗、易瑞沙(吉非替尼)、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、罗米地辛(Istodax)、伊沙匹隆、枸橼酸艾沙佐米、伊沙匹隆(Ixempra)、鲁索利替尼磷酸盐(Jakafi)、卡巴他赛(Jevtana)、赫赛莱(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)、盐酸雷洛昔芬(Keoxifene)、帕利夫明(Kepivance)、可瑞达(派姆单抗)、卡非佐米(Kyprolis)、醋酸兰瑞肽、甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、乐伐替尼甲磺酸盐、乐卫玛(乐伐替尼甲磺酸盐)、来曲唑、亚叶酸钙、留可然(苯丁酸氮芥)、醋酸亮丙瑞林、5-氨基乙酰丙酸(Levulan)、苯丁酸氮芥(Linfolizin)、盐酸多柔比星脂质体(LipoDox)、洛莫司汀、复方曲氟尿苷盐酸/替匹嘧啶(Lonsurf)、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、长效醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot)、长效醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot-Ped)、醋酸亮丙瑞林-3个月(Lupron Depot-3 Month)、醋酸亮丙瑞林-4个月(Lupron Depot-4 Month)、利普卓(奥拉帕尼)、硫酸长春新碱脂质体(Marqibo)、盐酸甲基苄肼(Matulane)、氮芥盐酸盐、醋酸甲地孕酮(Megace)、醋酸甲地孕酮、曲美替尼(Mekinist)、巯嘌呤、美司钠、美司钠(Mesnex)、替莫唑胺(Methazolastone)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤(Methotrexate LPF)、甲氨蝶呤(Mexate)、甲氨蝶呤(Mexate-AQ)、丝裂霉素C、盐酸米托蒽醌、丝裂霉素C(Mitozytrex)、MOPP、释倍灵(普乐沙福)、氮芥盐酸盐(Mustargen)、丝裂霉素C(Mutamycin)、白消安(Myleran)、阿扎胞苷(Mylosar)、吉妥珠单抗奥唑米星(Mylotarg)、紫杉醇白蛋白纳米粒(白蛋白稳定的紫杉醇纳米颗粒制剂)、诺维本(酒石酸长春瑞滨)、耐昔妥珠单抗、奈拉滨、环磷酰胺(Neosar)、奈妥匹坦和盐酸帕洛诺司琼、优保津(非格司亭)、多吉美(甲苯磺酸索拉非尼)、尼洛替尼、恩莱瑞(枸橼酸艾沙佐米)、纳武单抗、诺瓦得士(枸橼酸他莫昔芬)、罗米司亭(Nplate)、奥滨尤妥珠单抗、索尼德吉(Odomzo)、OEPA、奥法木单抗、OFF、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱、培门冬酶(Oncaspar)、盐酸昂丹司琼、安能得(盐酸伊立替康脂质体)、地尼白介素(Ontak)、欧狄沃(纳武单抗)、OPPA、奥西替尼、奥沙利铂、紫杉醇、白蛋白稳定的紫杉醇纳米颗粒制剂、PAD、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和奈妥匹坦、帕米膦酸二钠、帕尼单抗、帕比司他、卡铂(Paraplat)、伯尔定(卡铂)、盐酸帕唑帕尼、PCV、培门冬酶、聚乙二醇干扰素Alfa-2b、佩乐能(聚乙二醇干扰素Alfa-2b)、派姆单抗、培美曲塞二钠、帕捷特(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、顺铂(Platinol)、顺铂(Platinol-AQ)、普利沙福、泊马度胺、泊马度胺(Pomalyst)、盐酸普纳替尼、耐昔妥珠单抗(Portrazza)、普拉曲沙、泼尼松、盐酸甲基苄肼、阿地白介素(Proleukin)、博力加(地诺单抗)、艾曲波帕乙醇胺(Promacta)、普列威(西普鲁塞-T)、巯嘌呤(Purinethol)、巯嘌呤(Purixan)、氯化镭223、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、重组人乳头瘤病毒(HPV)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)九价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗、重组干扰素Alfa-2b、瑞戈非尼、R-EPOCH、瑞复美(来那度胺)、甲氨蝶呤(Rheumatrex)、利妥昔单抗、罗拉吡坦盐酸盐、罗米地辛、罗米司亭、柔红霉素(盐酸柔红霉素)、鲁索利替尼磷酸盐、Sclerosol胸膜内气雾剂(滑石粉)、塞妥昔单抗、西普鲁塞-T、索马杜林(醋酸兰瑞肽)、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、达沙替尼(Sprycel)、STANFORD V、无菌滑石粉(滑石粉)、滑石粉(Steritalc)、拜万戈(瑞戈非尼)、苹果酸舒尼替尼、索坦(苹果酸舒尼替尼)、聚乙二醇干扰素Alfa-2b(Sylatron)、Sylvant(塞妥昔单抗)、沙利度胺(Synovir)、高三尖杉酯碱(Synribo)、硫鸟嘌呤(Tabloid)、TAC、泰菲乐(达拉非尼)、泰瑞沙(奥西替尼)、滑石粉、溶瘤病毒、枸橼酸他莫昔芬、阿糖胞苷(Tarabine PFS)、特罗凯(盐酸厄洛替尼)、贝沙罗汀(Targretin)、达希纳(尼洛替尼)、泰素(紫杉醇)、泰索帝(多西他赛)、替莫唑胺(Temodar)、替莫唑胺、坦罗莫司、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、氟尿嘧啶-局部使用(Tolak)、依托泊苷(Toposar)、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、驮瑞塞尔(坦罗莫司)、托西莫单抗和131I-托西莫单抗、右雷佐生盐酸盐(Totect)、TPF、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、存达(盐酸苯达莫司汀)、复方曲氟尿苷盐酸/替匹嘧啶、三氧化二砷(Trisenox)、泰立沙(甲苯磺酸拉帕替尼)、地努妥昔单抗(Unituxin)、尿苷三乙酸酯、VAC、凡德他尼、VAMP、罗拉吡坦盐酸盐(Varubi)、维必施(帕尼单抗)、VeIP、硫酸长春碱(Velban)、万珂(硼替佐米)、硫酸长春碱(Velsar)、维莫非尼、凡毕士(依托泊苷)、醋酸亮丙瑞林(Viadur)、维达莎(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、硫酸长春新碱(Vincasar PFS)、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、VIP、维莫德吉、尿苷三乙酸酯(Vistogard)、谷卡匹酶(Voraxaze)、伏立诺他、维全特(盐酸帕唑帕尼)、亚叶酸钙(Wellcovorin)、赛可瑞(克唑替尼)、希罗达(卡培他滨)、XELIRI、XELOX、狄诺塞麦(地诺单抗)、多菲戈(氯化镭223)、安可坦(恩杂鲁胺)、易普利姆玛(伊匹单抗)、曲贝替定(Yondelis)、阿柏西普(Zaltrap)、非格司亭(Zarxio)、佐博伏(维莫非尼)、泽维宁(替伊莫单抗)、右雷佐生盐酸盐(Zinecard)、阿柏西普、枢复宁(盐酸昂丹司琼)、诺雷德(醋酸戈舍瑞林)、唑来膦酸、伏立诺他(Zolinza)、唑来膦酸(Zometa)、艾代拉里斯(Zydelig)、赞可达(塞瑞替尼)和醋酸阿比特龙(Zytiga)。

放射治疗

在一些实施方案中，本文所述组合物可与辐射共同给予。在一些实施方案中，辐射可选自外照射放疗或内照射放疗。在一些实施方案中，外照射放疗可选自三维适形放疗(3D-CRT)、调强放疗(IMRT)、质子射线疗法、图像引导放疗(IGRT)、立体定向放疗(SRT)或其组合。在一些实施方案中，辐射可选自术中放疗(IORT)、全身放疗、放射免疫疗法、放射增敏剂、放射防护剂或其组合。

给药方案

本文所述药物组合物可以通过具有类似效用的药剂的任何可接受的给药模式给予，包括但不限于口服、舌下给药、颊黏膜给药、皮下注射、静脉注射、滴鼻给药、局部给药、经皮给药、皮内注射、腹腔注射、肌肉注射、肺部给药、阴道给药、直肠给药或眼内给药。在治疗作为优选实施方案受试者的适应症时，通常采用口服和非经胃肠道给药。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌药物、等渗和延迟吸收药剂等。这些介质和药剂对于药学活性物质的用途在本领域中是众所周知的。任何常规介质或试剂在治疗组合物中的应用是可考虑的，除非它们与有效成分都不相容。此外，各种佐剂也可包含在内，例如本领域中常用的佐剂描述了在药物组合物中纳入各种组分的注意事项，例如由Pergamon出版社出版的刊于Gilman等人于1990年编辑的第8版“戈特曼与吉尔曼治疗学的药理学基础”(Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics)，全文以引用形式并入本文。药学上可接受的赋形剂可以是单糖或单糖衍生物。

可以作为药学上可接受的载体或其组分的物质实例有糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油等；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。

本文所述组合物优选以单位剂型提供。在本文中所用的“单位剂型”是一种组合物，根据良好的医学实践，其含有适于以单次剂量对动物(优选哺乳动物受试者)进行给药的一定量的化合物或组合物。然而，单次或单位剂型的制备并不意味着该剂型每天给药一次或每疗程给药一次。这种剂型预期设计为每天给药一次、两次、三次或更多次，还可以在一段时间内(例如大约30分钟到大约2-6小时)作为输液给药，或者作为连续输液给药，并且可以在治疗过程中给药一次以上，也不排除存在单次给药的情况。本领域的技术人员将认识到，制剂并不具体考虑整个治疗过程，治疗过程是由医疗领域的技术人员决定的而不是制剂。

上述有效组合物可以是各种适当形式的任一种，用于各种给药途径，例如，用于口服、舌下给药、颊黏膜给药、滴鼻给药、直肠给药、局部给药(包括经皮和皮内)、眼部给药、脑内给药、颅内给药、鞘内注射、动脉注射、静脉注射、肌肉注射或其他非经胃肠道给药途径。本领域技术人员将认识到，口服和滴鼻用组合物包括通过吸入给药的组分，并可用现有方法制造。根据所需的特定给药途径，可以使用本领域公知的各种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括例如固体或液体填料、稀释剂、水溶剂、表面活性剂和封装物质。可包括任意的药物活性材料，其基本上不干扰化合物或组合物的抑制活性。与所述化合物或组合物结合使用的载体量足以提供每单位剂量化合物的实际给药量。在本文所述方法中用于制备有效剂型的技术和组合物在以下参考文献中进行了描述，所有这些参考文献以引用形式全文并入本文：刊于Banker和Rhodes于2002年编辑的第4版“现代药剂学”(ModernPharmaceutics)的第9章和第10章；Lieberman等人于1989年所著的“药物剂型：片剂”(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)；和Ansel于2004年所著的第8版“药剂导论”(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)。

在一些实施方案中，一个或多个免疫检查点抑制剂可以是抗体。在一些实施方案中，抗体是干燥的冻干固体，在使用前用水性溶剂重建。在一些实施方案中，将抗体掺入药学上可接受的制剂中，并将药学上可接受的制剂直接注射到肿瘤中。在一些实施方案中，将免疫检查点抑制剂抗体掺入药学上可接受的制剂中，并将药学上可接受的制剂注射到肿瘤周围的瘤周区域中。瘤周区域可能含有抗肿瘤免疫细胞。在一些实施方案中，将抗体掺入药学上可接受的制剂中，并通过静脉注射或输注给药药学上可接受的制剂。在一些实施方案中，将免疫检查点抑制剂抗体掺入药学上可接受的制剂中，并通过皮下注射或皮内注射给药药学上可接受的制剂。在一些实施方案中，将抗体掺入药学上可接受的制剂中，并通过腹腔注射或灌洗给药药学上可接受的制剂。

本发明的具体方法或治疗组合中，免疫检查点抑制剂化合物的精确剂量可以根据本领域已知的因素而变化，例如受试者的体质和临床状态、给药方法、制剂的含量、免疫检查点抑制剂化合物的物理和化学性质、预期的给药方案或顺序。然而，在适当考虑这些因素的情况下，本领域的普通技术人员不难确定适当的用量。

各种口服剂型均可使用，包括固体形式如片剂、胶囊(例如固体凝胶胶囊和液体凝胶胶囊)、颗粒剂和散装粉末。片剂可以是压制片剂、模印片剂、肠溶片剂、糖衣片剂、薄膜包衣片剂，或多重压制，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、导流剂和溶解剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒溶解的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重建的泡腾制剂，含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、溶解剂、着色剂和调味剂。

适用于制备口服给药单位剂型的药学上可接受的载体是本领域公知的。片剂通常包括作为惰性稀释剂的常规药物相容佐剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；淀粉、明胶、蔗糖等粘合剂；淀粉、海藻酸、羧甲基纤维素等崩解剂；硬脂酸镁、硬脂酸、滑石等润滑剂。助流剂如二氧化硅可以用来改善粉末混合物的流动特性。着色剂如FD&C染料可被添加以改变外观。甜味剂和调味剂，如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，是咀嚼片的有效辅料。胶囊通常包括一种或多种前述的固体稀释剂。载体组分的选择取决于诸如味道、成本和储存稳定性等次要考虑因素，这些因素并不关键并且本领域技术人员不难做出决定。

口服组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域公知的。糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液载体的典型成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；而典型的防腐剂有尼泊金甲酯和苯甲酸钠。口服液组合物还可以包含一种或多种组分，例如前述的甜味剂、调味剂和着色剂。

此类组合物也可以通过常规方法包衣，通常用pH依赖性或时间依赖性的包衣，以使目标组合物在所需局部施用部位附近的胃肠道中释放，或在不同时间释放以延长所需作用过程。这类剂型通常包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂包衣、蜡类和虫胶中的一种或多种。

本文描述的组合物可任意地包括附加的药物活性物。

用于实现受试者全身给药的化合物的其他组合物包括舌下、颊黏膜和滴鼻剂型。这类组合物通常包括一种或多种可溶性填料物质，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等粘合剂。也可以包括前述的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。

配制用于局部眼用的液体组合物可配制成局部给药到眼部的形式。尽管有时出于配方考虑(例如药物稳定性)可能需要减少最佳舒适度，但应最大程度提高舒适度。在不能最大程度提高舒适性的情况下，可将该液体配制为对患者来说可耐受局部眼部给药的形式。此外，眼部可接受的液体可以包装为一次使用，或含有防腐剂，以防止多次使用中出现的污染。

在眼部应用中，通常使用生理盐水溶液作为主要运载体来制备溶液或药物。眼用溶液可以优选地用适当缓冲系统以保持在舒适的pH值。该制剂还可以含有常规的药学可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。

可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯基醋酸汞和硝酸苯汞。例如，一种有效的表面活性剂是吐温80。同样地，各种有效的载体可用于本发明提供的眼部制剂中。这些载体包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯水。

可根据需要或便利添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任意其他合适的眼部可接受的张力调节剂。

可以使用各种缓冲液和调节pH值的方法，只要所得到的制剂是眼部可接受的。对于许多组合物而言，pH值将在4到9之间。因此缓冲液包括乙酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。酸或碱可根据需要用于调整这些试剂的pH值。

眼部可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。

眼用制剂中可能包括的其他赋形剂成分是螯合剂。一种有效的螯合剂是依地酸二钠，尽管其他螯合剂也可以替代使用或与它结合使用。

含有本文公开的组合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等均被用于局部给药。局部用制剂通常由药物载体、助溶剂、乳化剂、促渗剂、防腐剂和润肤剂组成。

对于静脉内注射，本文所述的组合物可以溶解或分散在药学可接受的稀释剂中，例如生理盐水或葡萄糖溶液中。为了达到所需的pH，合适的赋形剂可以包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH范围为2至8，或优选为4至7。抗氧化赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终静脉组合物中发现的合适赋形剂的其他非限制性实例可包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和糖类如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖。进一步可接受的赋形剂在Powell等人的“肠胃外制剂赋形剂概要”(Compendium of Excipients for ParenteralFormulations),PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52:238-311和Nema等人的“赋形剂及其在批准注射产品中的作用：当前使用和未来方向”(Excipients and Their Role inApproved Injectable Products:Current Usage and Future Directions),PDA J PharmSci and Tech 2011,65:287-332中进行了描述，以引用形式全文并入本文。为了获得抑制细菌或真菌的溶液，抗菌剂还可以包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。

用于静脉内注射的组合物可以一种或多种固体的形式提供给护理人员，用合适的稀释剂如无菌水、生理盐水或葡萄糖在给药前不久重建所述固体。在其他实施方案中，所述组合物以溶液形式提供以进行非经胃肠道给药。在其他实施方案中，组合物以溶液形式提供，该溶液在给药前进行进一步稀释。在给药本文所述化合物和另一药剂组合的实施方案中，该组合可以作为混合物提供给护理者，或者护理人员可在给药之前混合这两种药剂，或者这两种药剂可以单独给药。

本文所述活性化合物的实际剂量取决于特定的化合物和待治疗者的状况；适当剂量的选择可由本领域技术人员根据专业知识确定。在一些实施方案中，普那布林的每日剂量可为约0.25mg/kg至约120mg/kg或更高的体重，约0.5mg/kg或少于0.5mg/kg至约70mg/kg，约1.0mg/kg至约50mg/kg的体重，或约1.5mg/kg至约10mg/kg的体重。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂的每日剂量可为约0.5mg/kg至约320mg/kg或更高的体重，约0.5mg/kg或少于0.5mg/kg至约240mg/kg，约1.0mg/kg至约120mg/kg的体重，或约3mg/kg至约50mg/kg的体重。在一些实施方案中，FPPS抑制剂的每日剂量可为每剂量约3mg至约150mg，约5mg或少于5mg至约100mg、每剂量约10mg至约75mg，或每剂量约35mg至约50mg。

在一些实施方案中，微管蛋白结合剂可在约1mg/m²至约50mg/m²的剂量范围内给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂的给药剂量范围约为1-50mg/m²的体表面积。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂的给药剂量范围约为1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-8，1-9，1-10，1-11，1-12，1-13，1-13.75，1-14，1-15，1-16，1-17，1-18，1-19，1-20，1-22.5，1-25，1-27.5，1-30，1.5-2，1.5-3，1.5-4，1.5-5，1.5-6，1.5-7，1.5-8，1.5-9，1.5-10，1.5-11，1.5-12，1.5-13，1.5-13.75，1.5-14，1.5-15，1.5-16，1.5-17，1.5-18，1.5-19，1.5-20，1.5-22.5，1.5-25，1.5-27.5，1.5-30，2.5-2，2.5-3，2.5-4，2.5-5，2.5-6，2.5-7，2.5-8，2.5-9，2.5-10，2.5-11，2.5-12，2.5-13，2.5-13.75，2.5-14，2.5-15，2.5-16，2.5-17，2.5-18，2.5-19，2.5-20，2.5-22.5，2.5-25，2.5-27.5，2.5-30，2.5-7.5，3-4，3-5，3-6，3-7，3-8，3-9，3-10，3-11，3-12，3-13，3-13.75，3-14，3-15，3-16，3-17，3-18，3-19，3-20，3-22.5，3-25，3-27.5，3-30，3.5-6.5，3.5-13.75，3.5-15，2.5-17.5，4-5，4-6，4-7，4-8，4-9，4-10，4-11，4-12，4-13，4-13.75，4-14，4-15，4-16，4-17，4-18，4-19，4-20，4-22.5，4-25，4-27.5，4-30，5-6，5-7，5-8，5-9，5-10，5-11，5-12，5-13，5-13.75，5-14，5-15，5-16，5-17，5-18，5-19，5-20，5-22.5，5-25，5-27.5，5-30，6-7，6-8，6-9，6-10，6-11，6-12，6-13，6-13.75，6-14，6-15，6-16，6-17，6-18，6-19，6-20，6-22.5，6-25，6-27.5，6-30，7-8，7-9，7-10，7-11，7-12，7-13，7-13.75，7-14，7-15，7-16，7-17，7-18，7-19，7-20，7-22.5，7-25，7-27.5，7-30，7.5-12.5，7.5-13.5，7.5-15，8-9，8-10，8-11，8-12，8-13，8-13.75，8-14，8-15，8-16，8-17，8-18，8-19，8-20，8-22.5，8-25，8-27.5，8-30，9-10，9-11，9-12，9-13，9-13.75，9-14，9-15，9-16，9-17，9-18，9-19，9-20，9-22.5，9-25，9-27.5，9-30，10-11，10-12，10-13，10-13.75，10-14，10-15，10-16，10-17，10-18，10-19，10-20，10-22.5，10-25，10-27.5，10-30，11.5-15.5，12.5-14.5，7.5-22.5，8.5-32.5，9.5-15.5，15.5-24.5，5-35，17.5-22.5，22.5-32.5，25-35，25.5-34.5，27.5-32.5，2-20，2.5-22.5，9.5-21.5mg/m²的体表面积。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂的给药剂量范围约为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m²的体表面积。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂的给药剂量范围约小于0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m²的体表面积。在一些实施方案中，根据体表面积，vis的给药剂量范围约大于0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/m²的体表面积。

在一些实施方案中，微管蛋白结合剂的剂量约为5mg-300mg，5mg-200mg，7.5mg-200mg，10mg-100mg，15mg-100mg，20mg-100mg，30mg-100mg，40mg-100mg，10mg-80mg，15mg-80mg，20mg-80mg，30mg-80mg，40mg-80mg，10mg-60mg，15mg-60mg，20mg-60mg，30mg-60mg，或约40mg-60mg。在一些实施方案中，给予的微管蛋白结合剂约为20mg-60mg，27mg-60mg，20mg-45mg或27mg-45mg。在一些实施方案中，给予的微管蛋白结合剂约为5mg-7.5mg，5mg-9mg，5mg-10mg，5mg-12mg，5mg-14mg，5mg-15mg，5mg-16mg，5mg-18mg，5mg-20mg，5mg-22mg，5mg-24mg，5mg-26mg，5mg-28mg，5mg-30mg，5mg-32mg，5mg-34mg，5mg-36mg，5mg-38mg，5mg-40mg，5mg-42mg，5mg-44mg，5mg-46mg，5mg-48mg，5mg-50mg，5mg-52mg，5mg-54mg，5mg-56mg，5mg-58mg，5mg-60mg，7mg-7.7mg，7mg-9mg，7mg-10mg，7mg-12mg，7mg-14mg，7mg-15mg，7mg-16mg，7mg-18mg，7mg-20mg，7mg-22mg，7mg-24mg，7mg-26mg，7mg-28mg，7mg-30mg，7mg-32mg，7mg-34mg，7mg-36mg，7mg-38mg，7mg-40mg，7mg-42mg，7mg-44mg，7mg-46mg，7mg-48mg，7mg-50mg，7mg-52mg，7mg-54mg，7mg-56mg，7mg-58mg，7mg-60mg，9mg-10mg，9mg-12mg，9mg-14mg，9mg-15mg，9mg-16mg，9mg-18mg，9mg-20mg，9mg-22mg，9mg-24mg，9mg-26mg，9mg-28mg，9mg-30mg，9mg-32mg，9mg-34mg，9mg-36mg，9mg-38mg，9mg-40mg，9mg-42mg，9mg-44mg，9mg-46mg，9mg-48mg，9mg-50mg，9mg-52mg，9mg-54mg，9mg-56mg，9mg-58mg，9mg-60mg，10mg-12mg，10mg-14mg，10mg-15mg，10mg-16mg，10mg-18mg，10mg-20mg，10mg-22mg，10mg-24mg，10mg-26mg，10mg-28mg，10mg-30mg，10mg-32mg，10mg-34mg，10mg-36mg，10mg-38mg，10mg-40mg，10mg-42mg，10mg-44mg，10mg-46mg，10mg-48mg，10mg-50mg，10mg-52mg，10mg-54mg，10mg-56mg，10mg-58mg，10mg-60mg，12mg-14mg，12mg-15mg，12mg-16mg，12mg-18mg，12mg-20mg，12mg-22mg，12mg-24mg，12mg-26mg，12mg-28mg，12mg-30mg，12mg-32mg，12mg-34mg，12mg-36mg，12mg-38mg，12mg-40mg，12mg-42mg，12mg-44mg，12mg-46mg，12mg-48mg，12mg-50mg，12mg-52mg，12mg-54mg，12mg-56mg，12mg-58mg，12mg-60mg，15mg-16mg，15mg-18mg，15mg-20mg，15mg-22mg，15mg-24mg，15mg-26mg，15mg-28mg，15mg-30mg，15mg-32mg，15mg-34mg，15mg-36mg，15mg-38mg，15mg-40mg，15mg-42mg，15mg-44mg，15mg-46mg，15mg-48mg，15mg-50mg，15mg-52mg，15mg-54mg，15mg-56mg，15mg-58mg，15mg-60mg，17mg-18mg，17mg-20mg，17mg-22mg，17mg-24mg，17mg-26mg，17mg-28mg，17mg-30mg，17mg-32mg，17mg-34mg，17mg-36mg，17mg-38mg，17mg-40mg，17mg-42mg，17mg-44mg，17mg-46mg，17mg-48mg，17mg-50mg，17mg-52mg，17mg-54mg，17mg-56mg，17mg-58mg，17mg-60mg，20mg-22mg，20mg-24mg，20mg-26mg，20mg-28mg，20mg-30mg，20mg-32mg，20mg-34mg，20mg-36mg，20mg-38mg，20mg-40mg，20mg-42mg，20mg-44mg，20mg-46mg，20mg-48mg，20mg-50mg，20mg-52mg，20mg-54mg，20mg-56mg，20mg-58mg，20mg-60mg，22mg-24mg，22mg-26mg，22mg-28mg，22mg-30mg，22mg-32mg，22mg-34mg，22mg-36mg，22mg-38mg，22mg-40mg，22mg-42mg，22mg-44mg，22mg-46mg，22mg-48mg，22mg-50mg，22mg-52mg，22mg-54mg，22mg-56mg，22mg-58mg，22mg-60mg，25mg-26mg，25mg-28mg，25mg-30mg，25mg-32mg，25mg-34mg，25mg-36mg，25mg-38mg，25mg-40mg，25mg-42mg，25mg-44mg，25mg-46mg，25mg-48mg，25mg-50mg，25mg-52mg，25mg-54mg，25mg-56mg，25mg-58mg，25mg-60mg，27mg-28mg，27mg-30mg，27mg-32mg，27mg-34mg，27mg-36mg，27mg-38mg，27mg-40mg，27mg-42mg，27mg-44mg，27mg-46mg，27mg-48mg，27mg-50mg，27mg-52mg，27mg-54mg，27mg-56mg，27mg-58mg，27mg-60mg，30mg-32mg，30mg-34mg，30mg-36mg，30mg-38mg，30mg-40mg，30mg-42mg，30mg-44mg，30mg-46mg，30mg-48mg，30mg-50mg，30mg-52mg，30mg-54mg，30mg-56mg，30mg-58mg，30mg-60mg，33mg-34mg，33mg-36mg，33mg-38mg，33mg-40mg，33mg-42mg，33mg-44mg，33mg-46mg，33mg-48mg，33mg-50mg，33mg-52mg，33mg-54mg，33mg-56mg，33mg-58mg，33mg-60mg，36mg-38mg，36mg-40mg，36mg-42mg，36mg-44mg，36mg-46mg，36mg-48mg，36mg-50mg，36mg-52mg，36mg-54mg，36mg-56mg，36mg-58mg，36mg-60mg，40mg-42mg，40mg-44mg，40mg-46mg，40mg-48mg，40mg-50mg，40mg-52mg，40mg-54mg，40mg-56mg，40mg-58mg，40mg-60mg，43mg-46mg，43mg-48mg，43mg-50mg，43mg-52mg，43mg-54mg，43mg-56mg，43mg-58mg，42mg-60mg，45mg-48mg，45mg-50mg，45mg-52mg，45mg-54mg，45mg-56mg，45mg-58mg，45mg-60mg，48mg-50mg，48mg-52mg，48mg-54mg，48mg-56mg，48mg-58mg，48mg-60mg，50mg-52mg，50mg-54mg，50mg-56mg，50mg-58mg，50mg-60mg，52mg-54mg，52mg-56mg，52mg-58mg或52mg-60mg。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂的剂量大于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂的剂量少于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。

在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂的剂量可为约100μg至约1000mg、约500μg或约少于500μg至约800mg、约1.0mg至约600mg、约100mg至约600mg，或约200mg至500mg。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂的剂量可为每剂量约240mg至约480mg。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂的剂量约为240mg。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂的剂量约为480mg。

在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂可在约100mg/kg至约5000mg/kg的剂量范围内给药。在一些实施方案中，以约100-1000mg/kg的剂量范围给药一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂的给药剂量范围约为100-200，100-300，100-400，100-500，100-600，100-700，100-800，100-900，100-1000，100-1100，100-1200，100-1300，100-1200，100-1300，100-1375，100-1400，100-1500，100-1600，100-1700，100-1800，100-1900，100-2000，100-2250，100-2500，100-2750，100-3000，150-200，150-300，150-400，150-500，150-600，150-700，150-800，150-900，150-1000，150-1100，150-1200，150-1300，150-1375，150-1400，150-1500，150-1600，150-1700，150-1800，150-1900，150-2000，150-2250，150-2500，150-2750，150-3000，250-2000，250-3000，250-4000，250-5000，250-600，250-700，250-800，250-900，250-1000，250-1100，250-1200，250-1300，250-1375，250-1400，250-1500，250-1600，250-1700，250-1800，250-1900，250-2000，250-2250，250-2500，250-2750，250-3000，250-750，300-400，300-500，300-600，300-700，300-800，300-900，300-1000，300-1100，300-1200，300-1300，300-1375，300-1400，300-1500，300-1600，300-1700，300-1800，300-1900，300-2000，300-2250，300-2500，300-2750，或300-3000mg/kg。在一些实施方案中，一个或更多的免疫检查点抑制剂的给药剂量约为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg。

在一些实施方案中，一个或多个免疫检查点抑制剂的剂量约为0.5mg-3000mg、0.5mg-2500mg、0.5mg-2000mg、0.5mg-1500mg、0.5mg-1000mg，0.5mg-500mg，0.5mg-200mg，0.75mg-200mg，1.0mg-100mg，1.5mg-100mg，2.0mg-100mg，3.0mg-100mg，4.0mg-100mg，1.0mg-80mg，1.5mg-80mg，2.0mg-80mg，3.0mg-80mg，4.0mg-80mg，1.0mg-60mg，1.5mg-60mg，2.0mg-60mg，3.0mg-60mg或约4.0mg-60mg。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂的给药约为20mg-60mg，27mg-60mg，20mg-45mg或27mg-45mg。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂的给药约为5mg-7.5mg，5mg-9mg，5mg-10mg，5mg-12mg，5mg-14mg，5mg-15mg，5mg-16mg，5mg-18mg，5mg-20mg，5mg-22mg，5mg-24mg，5mg-26mg，5mg-28mg，5mg-30mg，5mg-32mg，5mg-34mg，5mg-36mg，5mg-38mg，5mg-40mg，5mg-42mg，5mg-44mg，5mg-46mg，5mg-48mg，5mg-50mg，5mg-52mg，5mg-54mg，5mg-56mg，5mg-58mg，5mg-60mg，7mg-7.7mg，7mg-9mg，7mg-10mg，7mg-12mg，7mg-14mg，7mg-15mg，7mg-16mg，7mg-18mg，7mg-20mg，7mg-22mg，7mg-24mg，7mg-26mg，7mg-28mg，7mg-30mg，7mg-32mg，7mg-34mg，7mg-36mg，7mg-38mg，7mg-40mg，7mg-42mg，7mg-44mg，7mg-46mg，7mg-48mg，7mg-50mg，7mg-52mg，7mg-54mg，7mg-56mg，7mg-58mg，7mg-60mg，9mg-10mg，9mg-12mg，9mg-14mg，9mg-15mg，9mg-16mg，9mg-18mg，9mg-20mg，9mg-22mg，9mg-24mg，9mg-26mg，9mg-28mg，9mg-30mg，9mg-32mg，9mg-34mg，9mg-36mg，9mg-38mg，9mg-40mg，9mg-42mg，9mg-44mg，9mg-46mg，9mg-48mg，9mg-50mg，9mg-52mg，9mg-54mg，9mg-56mg，9mg-58mg，9mg-60mg，10mg-12mg，10mg-14mg，10mg-15mg，10mg-16mg，10mg-18mg，10mg-20mg，10mg-22mg，10mg-24mg，10mg-26mg，10mg-28mg，10mg-30mg，10mg-32mg，10mg-34mg，10mg-36mg，10mg-38mg，10mg-40mg，10mg-42mg，10mg-44mg，10mg-46mg，10mg-48mg，10mg-50mg，10mg-52mg，10mg-54mg，10mg-56mg，10mg-58mg，10mg-60mg，12mg-14mg，12mg-15mg，12mg-16mg，12mg-18mg，12mg-20mg，12mg-22mg，12mg-24mg，12mg-26mg，12mg-28mg，12mg-30mg，12mg-32mg，12mg-34mg，12mg-36mg，12mg-38mg，12mg-40mg，12mg-42mg，12mg-44mg，12mg-46mg，12mg-48mg，12mg-50mg，12mg-52mg，12mg-54mg，12mg-56mg，12mg-58mg，12mg-60mg，15mg-16mg，15mg-18mg，15mg-20mg，15mg-22mg，15mg-24mg,15mg-26mg，15mg-28mg，15mg-30mg，15mg-32mg，15mg-34mg，15mg-36mg，15mg-38mg，15mg-40mg，15mg-42mg，15mg-44mg，15mg-46mg，15mg-48mg，15mg-50mg，15mg-52mg，15mg-54mg，15mg-56mg，15mg-58mg，15mg-60mg，17mg-18mg，17mg-20mg，17mg-22mg，17mg-24mg，17mg-26mg，17mg-28mg，17mg-30mg，17mg-32mg，17mg-34mg，17mg-36mg，17mg-38mg，17mg-40mg，17mg-42mg，17mg-44mg，17mg-46mg，17mg-48mg，17mg-50mg，17mg-52mg，17mg-54mg，17mg-56mg，17mg-58mg，17mg-60mg，20mg-22mg，20mg-24mg，20mg-26mg，20mg-28mg，20mg-30mg，20mg-32mg，20mg-34mg，20mg-36mg，20mg-38mg，20mg-40mg，20mg-42mg，20mg-44mg，20mg-46mg，20mg-48mg，20mg-50mg，20mg-52mg，20mg-54mg，20mg-56mg，20mg-58mg，20mg-60mg，22mg-24mg，22mg-26mg，22mg-28mg，22mg-30mg，22mg-32mg，22mg-34mg，22mg-36mg，22mg-38mg，22mg-40mg，22mg-42mg，22mg-44mg，22mg-46mg，22mg-48mg，22mg-50mg，22mg-52mg，22mg-54mg，22mg-56mg，22mg-58mg，22mg-60mg，25mg-26mg，25mg-28mg，25mg-30mg，25mg-32mg，25mg-34mg，25mg-36mg，25mg-38mg，25mg-40mg，25mg-42mg，25mg-44mg，25mg-46mg，25mg-48mg，25mg-50mg，25mg-52mg，25mg-54mg，25mg-56mg，25mg-58mg，25mg-60mg，27mg-28mg，27mg-30mg，27mg-32mg，27mg-34mg，27mg-36mg，27mg-38mg，27mg-40mg，27mg-42mg，27mg-44mg，27mg-46mg，27mg-48mg，27mg-50mg，27mg-52mg，27mg-54mg，27mg-56mg，27mg-58mg，27mg-60mg，30mg-32mg，30mg-34mg，30mg-36mg，30mg-38mg，30mg-40mg，30mg-42mg，30mg-44mg，30mg-46mg，30mg-48mg，30mg-50mg，30mg-52mg，30mg-54mg，30mg-56mg，30mg-58mg，30mg-60mg，33mg-34mg，33mg-36mg，33mg-38mg，33mg-40mg，33mg-42mg，33mg-44mg，33mg-46mg，33mg-48mg，33mg-50mg，33mg-52mg，33mg-54mg，33mg-56mg，33mg-58mg，33mg-60mg，36mg-38mg，36mg-40mg，36mg-42mg，36mg-44mg，36mg-46mg，36mg-48mg，36mg-50mg，36mg-52mg，36mg-54mg，36mg-56mg，36mg-58mg，36mg-60mg，40mg-42mg，40mg-44mg，40mg-46mg，40mg-48mg，40mg-50mg，40mg-52mg，40mg-54mg，40mg-56mg，40mg-58mg，40mg-60mg，43mg-46mg，43mg-48mg，43mg-50mg，43mg-52mg，43mg-54mg，43mg-56mg，43mg-58mg，42mg-60mg，45mg-48mg，45mg-50mg，45mg-52mg，45mg-54mg，45mg-56mg，45mg-58mg，45mg-60mg，48mg-50mg，48mg-52mg，48mg-54mg，48mg-56mg，48mg-58mg，48mg-60mg，50mg-52mg，50mg-54mg，50mg-56mg，50mg-58mg，50mg-60mg，52mg-54mg，52mg-56mg，52mg-58mg，52mg-60mg，100mg-200mg，200mg-300mg，300mg-400mg，400mg-500mg，500mg-1000mg，1000mg-2000mg或1000mg-3000mg。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂的剂量大于约1mg、约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，一个或多个免疫检查点抑制剂的剂量约为小于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约1000mg、约2000mg或约3000mg。

在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂的剂量可为约100μg至约1000mg、约500μg或约少于500μg至约800mg、约1.0mg至约600mg、约100mg至约600mg，或约200mg至500mg。在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂的剂量可为每剂量约240mg至约480mg。在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂的剂量约为240mg。在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂的剂量约为480mg。

在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂可以在约100mg/kg至约5000mg/kg的剂量范围内给药。在一些实施方案中，以约100-1000mg/kg的剂量范围内给药一种或多种FPPS抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂的给药剂量范围为约100-200，100-300，100-400，100-500，100-600，100-700，100-800，100-900，100-1000，100-1100，100-1200，100-1300，100-1375，100-1400，100-1500，100-1600，100-1700，100-1800，100-1900，100-2000，100-2250，100-2500，100-2750，100-3000，150-200，150-300，150-400，150-500，150-600，150-700，150-800，150-900，150-1000，150-1100，150-1200，150-1300，150-1375，150-1400，150-1500，150-1600，150-1700，150-1800，150-1900，150-2000，150-2250，150-2500，150-2750，150-3000，250-2000，250-3000，250-4000，250-5000，250-600，250-700，250-800，250-900，250-1000，250-1100，250-1200，250-1300，250-1375，250-1400，250-1500，250-1600，250-1700，250-1800，250-1900，250-2000，250-2250，250-2500，250-2750，250-3000，250-750，300-400，300-500，300-600，300-700，300-800，300-900，300-1000，300-1100，300-1200，300-1300，300-1375，300-1400，300-1500，300-1600，300-1700，300-1800，300-1900，300-2000，300-2250，300-2500，300-2750，或300-3000mg/kg。在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂的给药剂量约为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg。

在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂的剂量约为0.5mg-3000mg，0.5mg-2500mg，0.5mg-2000mg，0.5mg-1500mg，0.5mg-1000mg，0.5mg-500mg，0.5mg-200mg，0.75mg-200mg，1.0mg-100mg，1.5mg-100mg，2.0mg-100mg，3.0mg-100mg，4.0mg-100mg，1.0mg-80mg，1.5mg-80mg，2.0mg-80mg，3.0mg-80mg，4.0mg-80mg，1.0mg-60mg，1.5mg-60mg，2.0mg-60mg，3.0mg-60mg，或约4.0mg-60mg。在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂的给药剂量约为20mg-60mg，27mg-60mg，20mg-45mg或27mg-45mg。在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂的给药剂量约为5mg-7.5mg，5mg-9mg，5mg-10mg，5mg-12mg，5mg-14mg，5mg-15mg，5mg-16mg，5mg-18mg，5mg-20mg，5mg-22mg，5mg-24mg，5mg-26mg，5mg-28mg，5mg-30mg，5mg-32mg，5mg-34mg，5mg-36mg，5mg-38mg，5mg-40mg，5mg-42mg，5mg-44mg，5mg-46mg，5mg-48mg，5mg-50mg，5mg-52mg，5mg-54mg，5mg-56mg，5mg-58mg，5mg-60mg，7mg-7.7mg，7mg-9mg，7mg-10mg，7mg-12mg，7mg-14mg，7mg-15mg，7mg-16mg，7mg-18mg，7mg-20mg，7mg-22mg，7mg-24mg，7mg-26mg，7mg-28mg，7mg-30mg，7mg-32mg，7mg-34mg，7mg-36mg，7mg-38mg，7mg-40mg，7mg-42mg，7mg-44mg，7mg-46mg，7mg-48mg，7mg-50mg，7mg-52mg，7mg-54mg，7mg-56mg，7mg-58mg，7mg-60mg，9mg-10mg，9mg-12mg，9mg-14mg，9mg-15mg，9mg-16mg，9mg-18mg，9mg-20mg，9mg-22mg，9mg-24mg，9mg-26mg，9mg-28mg，9mg-30mg，9mg-32mg，9mg-34mg，9mg-36mg，9mg-38mg，9mg-40mg，9mg-42mg，9mg-44mg，9mg-46mg，9mg-48mg，9mg-50mg，9mg-52mg，9mg-54mg，9mg-56mg，9mg-58mg，9mg-60mg，10mg-12mg，10mg-14mg，10mg-15mg，10mg-16mg，10mg-18mg，10mg-20mg，10mg-22mg，10mg-24mg，10mg-26mg，10mg-28mg，10mg-30mg，10mg-32mg，10mg-34mg，10mg-36mg，10mg-38mg，10mg-40mg，10mg-42mg，10mg-44mg，10mg-46mg，10mg-48mg，10mg-50mg，10mg-52mg，10mg-54mg，10mg-56mg，10mg-58mg，10mg-60mg，12mg-14mg，12mg-15mg，12mg-16mg，12mg-18mg，12mg-20mg，12mg-22mg，12mg-24mg，12mg-26mg，12mg-28mg，12mg-30mg，12mg-32mg，12mg-34mg，12mg-36mg，12mg-38mg，12mg-40mg，12mg-42mg，12mg-44mg，12mg-46mg，12mg-48mg，12mg-50mg，12mg-52mg，12mg-54mg，12mg-56mg，12mg-58mg，12mg-60mg，15mg-16mg，15mg-18mg，15mg-20mg，15mg-22mg，15mg-24mg，15mg-26mg，15mg-28mg，15mg-30mg，15mg-32mg，15mg-34mg，15mg-36mg，15mg-38mg，15mg-40mg，15mg-42mg，15mg-44mg，15mg-46mg，15mg-48mg，15mg-50mg，15mg-52mg，15mg-54mg，15mg-56mg，15mg-58mg，15mg-60mg，17mg-18mg，17mg-20mg，17mg-22mg，17mg-24mg，17mg-26mg，17mg-28mg，17mg-30mg，17mg-32mg，17mg-34mg，17mg-36mg，17mg-38mg，17mg-40mg，17mg-42mg，17mg-44mg，17mg-46mg，17mg-48mg，17mg-50mg，17mg-52mg，17mg-54mg，17mg-56mg，17mg-58mg，17mg-60mg，20mg-22mg，20mg-24mg，20mg-26mg，20mg-28mg，20mg-30mg，20mg-32mg，20mg-34mg，20mg-36mg，20mg-38mg，20mg-40mg，20mg-42mg，20mg-44mg，20mg-46mg，20mg-48mg，20mg-50mg，20mg-52mg，20mg-54mg，20mg-56mg，20mg-58mg，20mg-60mg，22mg-24mg，22mg-26mg，22mg-28mg，22mg-30mg，22mg-32mg，22mg-34mg，22mg-36mg，22mg-38mg，22mg-40mg，22mg-42mg，22mg-44mg，22mg-46mg，22mg-48mg，22mg-50mg，22mg-52mg，22mg-54mg，22mg-56mg，22mg-58mg，22mg-60mg，25mg-26mg，25mg-28mg，25mg-30mg，25mg-32mg，25mg-34mg，25mg-36mg，25mg-38mg，25mg-40mg，25mg-42mg，25mg-44mg，25mg-46mg，25mg-48mg，25mg-50mg，25mg-52mg，25mg-54mg，25mg-56mg，25mg-58mg，25mg-60mg，27mg-28mg，27mg-30mg，27mg-32mg，27mg-34mg，27mg-36mg，27mg-38mg，27mg-40mg，27mg-42mg，27mg-44mg，27mg-46mg，27mg-48mg，27mg-50mg，27mg-52mg，27mg-54mg，27mg-56mg，27mg-58mg，27mg-60mg，30mg-32mg，30mg-34mg，30mg-36mg，30mg-38mg，30mg-40mg，30mg-42mg，30mg-44mg，30mg-46mg，30mg-48mg，30mg-50mg，30mg-52mg，30mg-54mg，30mg-56mg，30mg-58mg，30mg-60mg，33mg-34mg，33mg-36mg，33mg-38mg，33mg-40mg，33mg-42mg，33mg-44mg，33mg-46mg，33mg-48mg，33mg-50mg，33mg-52mg，33mg-54mg，33mg-56mg，33mg-58mg，33mg-60mg，36mg-38mg，36mg-40mg，36mg-42mg，36mg-44mg，36mg-46mg，36mg-48mg，36mg-50mg，36mg-52mg，36mg-54mg，36mg-56mg，36mg-58mg，36mg-60mg，40mg-42mg，40mg-44mg，40mg-46mg，40mg-48mg，40mg-50mg，40mg-52mg，40mg-54mg，40mg-56mg，40mg-58mg，40mg-60mg，43mg-46mg，43mg-48mg，43mg-50mg，43mg-52mg，43mg-54mg，43mg-56mg，43mg-58mg，42mg-60mg，45mg-48mg，45mg-50mg，45mg-52mg，45mg-54mg，45mg-56mg，45mg-58mg，45mg-60mg，48mg-50mg，48mg-52mg，48mg-54mg，48mg-56mg，48mg-58mg，48mg-60mg，50mg-52mg，50mg-54mg，50mg-56mg，50mg-58mg，50mg-60mg，52mg-54mg，52mg-56mg，52mg-58mg，52mg-60mg，100mg-200mg，200mg-300mg，300mg-400mg，400mg-500mg，500mg-1000mg，1000mg-2000mg或1000mg-3000mg。在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂剂量大于约1mg、约5mg、1约0mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一些实施方案中，一种或多种FPPS抑制剂剂量约为小于约5mg、约10mg、约12.5mg、约13.5mg、约15mg、约17.5mg、约20mg、约22.5mg、约25mg、约27mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg，或约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约1000mg、约2000mg或约3000mg。

在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂的初始剂量在第1天为1mg，第二个免疫检查点抑制剂的剂量为3mg。

在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂之前给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂与一种或多种免疫检查点抑制剂同时给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂之后给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂之前给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂之后给药。

在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂或FPPS抑制剂之后约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、24h、30h、36h、40h或48h给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂或FPPS抑制剂之前约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、24h、30h、36h、40h或48h给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂或FPPS抑制剂之后约少于1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h或48h的时间内给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂或FPPS抑制剂之后约大于1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h或48h的时间内给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂之后约少于1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、23h、24h、30h、36h、40h或48h的时间内给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂之前约大于1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h或48h的时间内给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂之后约1min-5min，1min-10min，1min-15min，1min-20min，1min-25min，1min-30min，0.25h-0.5h，0.25-0.75h，0.25-1h，0.5h-1h，0.5h-2h，0.5h-2.5h，1h-2h，1h-3h，1h-5h，1h-24h，1min-24h，或约1min-2h，1d-2d，1d-3d，1d-4d，1d-5d或1d-6d的时间内给药。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂在给药一种或多种免疫检查点抑制剂之前约1min-5min，1min-10min，1min-15min，1min-20min，1min-25min，1min-30min，0.25h-0.5h，0.25-0.75h，0.25-1h，0.5h-1h，0.5h-2h，0.5h-2.5h，1h-2h，1h-3h，1h-5h，1h-24h，1min-24h，或约1min-2h，1d-2d，1d-3d，1d-4d，1d-5d或1d-6d的时间内给药。

在一些实施方案中，微管蛋白结合剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂共同给药。本文所用术语“共同给予”、“共同给予的”、“共同给药”是指同时对受试者施用具有生物效应的两种或两种以上的药物或疗法，而不管它们是何时或如何实际给药的。在一个实施方案中，药剂或疗法是同时给药的。在一个这样的实施方案中，通过将药剂组合成单一剂型来实现组合给药。在另一个实施方案中，药剂或疗法是顺序给药的。在一些实施方案中，给药可间隔一段时间，例如30min、1h、2h、1d、2d、3d或1周。在一个实施方案中，药剂通过相同的途径给药，例如口服给药。在另一个实施方案中，药剂通过不同的途径给药，例如一种途径为口服给药，另一种途径为静脉内注射给药。

在免疫检查点抑制剂与微管蛋白结合剂及FPPS抑制剂共同给药的一些实施方案中，用于治疗患有癌症或肿瘤受试者的方法可以包括在受试者被给药一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂之后，对受试者给药有效治疗剂量的微管蛋白结合剂或微管蛋白结合剂药学可接受的盐。在一些实施方案中，抑制受试者体内癌症或肿瘤细胞生长的方法可包括在受试者被给药一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂之后，对受试者给药有效治疗剂量的微管蛋白结合剂或微管蛋白结合剂药学上可接受的盐。在一些实施方案中，用于增加细胞群体的细胞介导免疫应答的方法可包括在给药一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂之后，给药有效治疗剂量的微管蛋白结合剂或其药学可接受的盐。

在一些实施方案中，微管蛋白结合剂与CTLA-4受体抑制剂及FPPS抑制剂共同给予。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂可与PD-1或PD-L1受体抑制剂化合物及FPPS抑制剂共同给予。

在一些实施方案中，该方法包括通过共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和LAG-3受体抑制剂化合物来治疗受试者。在一些实施方案中，该方法包括通过共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和TIM-3受体抑制剂化合物来治疗受试者。在一些实施方案中，该方法包括通过共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和BTLA受体抑制剂化合物来治疗受试者。在一些实施方案中，该方法包括通过共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和KIR受体抑制剂化合物来治疗受试者。在一些实施方案中，该方法包括通过共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和PD-L1抑制剂化合物来治疗受试者。在一些实施方案中，该方法包括通过共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和PD-L2抑制剂化合物来治疗受试者。

在本发明的一些实施方案中，该方法包括通过共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和免疫检查点途径的封闭抗体来治疗受试者。在一些实施方案中，该方法包括通过共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗CTLA-4受体抗体来治疗受试者。在一些实施方案中，该方法包括通过共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗PD-1受体抗体来治疗受试者。

在一些实施方案中，该方法包括向具有肿瘤的受试者共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗LAG-3受体抗体。在一些实施方案中，该方法包括向具有肿瘤的受试者共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗TIM-3受体抗体。在一些实施方案中，该方法包括向具有肿瘤的受试者共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗BTLA受体抗体。在一些实施方案中，该方法包括向具有肿瘤的受试者共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗KIR受体抗体。在一些实施方案中，抗KIR受体抗体是利瑞鲁单抗。在一些实施方案中，该方法包括向具有肿瘤的受试者共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗PD-1抗体。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗、匹地利珠单抗或纳武单抗。在一些实施方案中，该方法包括向具有肿瘤的受试者共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，该方法包括向具有肿瘤的受试者共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗PD-L2抗体。在一些实施方案中，该方法包括向具有肿瘤的受试者共同给予有效治疗剂量的微管蛋白结合剂、FPPS抑制剂和抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗或曲美木单抗。

在一些实施方案中，当微管蛋白结合剂在一种或多种免疫检查点抑制剂之前给药时，微管蛋白结合剂在一种或多种免疫检查点抑制剂给药之前大约1min-5min，1min-10min，1min-15min，1min-20min，1min-25min，1min-30min，0.25h-0.5h，0.25-0.75h，0.25-1h，0.5h-1h，0.5h-2h，0.5h-2.5h，1h-2h，1h-3h，1h-5h，1h-24h，1min-1h，1min-2h，1min-5h，1min-24h，1d-2d，1d-3d，1d-4d，1d-5d或1d-6d的时间内给药。在一些实施方案中，在给药一种或多种免疫检查点抑制剂之前约1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、30h、36h、40h、48h、4d、5d、6d或7d的时间给药微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，在给药一种或多种免疫检查点抑制剂之前约少于1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h、48h、4d、5d、6d或7d的时间给药微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，在给药一种或多种免疫检查点抑制剂之前约大于1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h、30h、36h、40h、48h、3d、4d、5d、6d或7d的时间给药微管蛋白结合剂。

在一些实施方案中，治疗方案包括共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂，每1周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周一次。在一些实施方案中，治疗方案包括共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂，每1周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周两次。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中，共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂每周一次。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中，共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂每周两次。在一些实施方案中，治疗方案包括在21天治疗周期的第1天、第8天和第15天，共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂的共同给药包括在给药普那布林之前给药一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂的共同给药包括在给药普那布林之后给药一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂的共同给药包括同时给药一种或多种免疫检查点抑制剂与微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，本段中描述的一种或多种免疫检查点抑制剂可以独立作为第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八个免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括一周内每天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和v。在一些实施方案中，治疗方案包括每周的每一天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和v，持续2周、3周或4周。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天和第2天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第2和第3天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、2、3天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第2、第3和第4天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第2、第3、第4和第5天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第2、第3、第4、第5和第6天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第3和第5天共同给予一种或多种免疫检查点抑制剂组合物和微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，微管蛋白结合剂和一种或多种免疫检查点抑制剂的治疗周期可以相同。在其他实施方案中，微管蛋白结合剂和一种或多种免疫检查点抑制剂的治疗周期可以不同。例如，在一些实施方案中，微管蛋白结合剂的治疗周期为21天，而一种或多种免疫检查点抑制剂的治疗周期为14天。在一些实施方案中，在每个给药日使用的一种或多种免疫检查点抑制剂可以相同或不同。在一些实施方案中，在第一给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂不同于在其余给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，在第一给药日使用的一种或多种免疫检查点抑制剂与在第二给药日使用的一种或多种免疫检查点抑制剂相同或不同。在一些实施方案中，在第一给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂与在第三给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂相同或不同。在一些实施方案中，在第一给药日使用的一种或多种免疫检查点抑制剂组合物与在第四给药日使用的一种或多种免疫检查点抑制剂相同或不同。在一些实施方案中，在第一给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂与在第五给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂相同或不同。在一些实施方案中，在第一给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂与在第六给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂相同或不同。在一些实施方案中，在第一给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂与在第七给药日使用的一个或多个免疫检查点抑制剂相同或不同。

在一些实施方案中，治疗方案包括每3周给药一种或多种免疫检查点抑制剂(例如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八免疫检查点抑制剂)一次。在一些实施方案中，治疗方案包括给药一种或多种免疫检查点抑制剂每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周一次。在一些实施方案中，治疗方案包括给药一种或多种免疫检查点抑制剂每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周两次。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中，每1周给药一次一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中，每1周给药两次一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中，每周给药三次一种或多种免疫检查点抑制剂(例如第1、第2、第3天或第1、第3、第5天)。在一些实施方案中，治疗方案包括在21天的治疗周期中第1、第8和第15天给药一种或多种免疫检查点抑制剂。本段中描述的一个或多个免疫检查点抑制剂可以独立作为一种或多种免疫检查点抑制剂中的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括每周每天给药一种或多种免疫检查点抑制剂，持续一周。在一些实施方案中，治疗方案包括每周每天给药一种或多种免疫检查点抑制剂，持续2周、3周或4周。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天给药一种或多种免疫检查点抑制剂组合物。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天和第2天给药一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第2和第3天给药一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第3天、第5天给药一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第2、第3和第4天给药一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天、第4天和第5天给药一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第2、第3、第4、第5和第6天给药一种或多种免疫检查点抑制剂。

在一些实施方案中，治疗方案包括每3周给药一次v。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周给药微管蛋白结合剂一次。在一些实施方案中，治疗方案包括每1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周给药微管蛋白结合剂两次。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周给药微管蛋白结合剂一次。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周给药微管蛋白结合剂两次。在一些实施方案中，治疗方案包括在1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的治疗周期中每1周给药微管蛋白结合剂三次(例如，第1、第2、第3天或第1、第3、第5天)。在一些实施方案中，治疗方案包括在21天治疗周期的第1天给药微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在21天治疗周期的第1天和第8天给药微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在21天治疗周期的第1、第8和第15天给药微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括一周内每天给药微管蛋白结合剂，持续一周。在一些实施方案中，治疗方案包括每周的每天给药v，持续2周、3周或4周。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天给药微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天和第2天给药普那布林。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第2和第3天给药微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第3天、第5天给药微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1天、第2天、第3天和第4天给药微管蛋白结合剂。在一些实施方案中，治疗方案包括在每周治疗的第1、第2、第3、第4和第5天给药微管蛋白结合剂。治疗方案包括在每周治疗的第1、第2、第3、第4、第5和第6天给药微管蛋白结合剂。

只要治疗方案临床耐受，治疗周期可以重复。在一些实施方案中，一个或多个免疫检查点抑制剂和vis的治疗周期重复n次，其中n是2至30范围内的整数。在一些实施方案中，n是2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在先前的治疗周期完成后立即开始。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在先前治疗周期完成后的一段时间内开始。在一些实施方案中，新的治疗周期可以在前一个治疗周期完成后1周、2周、3周、4周、5周、6周或7周之后开始。

本文公开的组合物给药可以通过具有类似效用的药剂以任何可接受的给药模式进行，包括但不限于口服、皮下注射、静脉注射、滴鼻给药、局部给药、经皮给药、腹腔注射、肌肉注射、肺部给药、阴道给药、直肠给药或眼内给药。在治疗作为优选实施方案受试者的适应症时，通常采用口服和非经胃肠道给药。

在一些实施方案中，本文描述的组合物可与其它治疗剂组合使用。在一些实施方案中，本文描述的组合物可以与诸如化疗、放疗和生物疗法等治疗结合施用或使用。

本发明的优点：

1.本发明的方法能诱导免疫原(能刺激免疫系统的抗原；

2.本发明的方法那个将这些免疫原最优地呈递给能够发挥肿瘤细胞杀伤作用的效应免疫细胞；和

3.本发明的方法能够实现充分的免疫检查点抑制。

为了进一步说明本发明，对以下实例进行描述。当然，这些具体实例不应当被解释为限制本发明的内容。在权利要求范围内的这些实例的变化在本领域技术人员的权限范围内，并且被认为属于如本文所述和所要求保护的本发明范围内。本领域技术人员将认识到掌握本发明内容及本领域技能的本领域技术人员能够在没有详尽实例的情况下制备和使用本发明。

实施例1

利用胶质母细胞瘤患者进行单臂临床研究。将使用的原理是三联疗法：(1)通过唑来膦酸抑制FPPS以产生抗原(磷酸化抗原)，(2)通过普那布林刺激树突状细胞以增强抗原呈递，和(3)通过PD-1/PD-L1抑制剂以优化CD8 T细胞的细胞毒性反应。

利用胶质母细胞瘤患者进行单臂临床研究。将使用的原理是三联疗法：(1)通过唑来膦酸抑制FPPS以产生抗原(磷酸化抗原)，(2)通过普那布林刺激树突状细胞以增强抗原呈递，和(3)通过PD-1/PD-L1抑制剂以优化γ-δT细胞的细胞毒性反应。

患者将接受一种或多种剂量唑来膦酸的预处理，以诱导磷酸化抗原的产生。随后患者将用药普那布林来使磷酸化抗原呈递给(1)γ-δT细胞和(2)CD4/DC8 T细胞。之后患者将用药PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。患者将经受胶质母细胞瘤的手术切除(减瘤术)，使得进行其组织的相关分析成为可能。

胶质母细胞瘤的组织将被进行下述分析(1)FPPS定量测定，(2)磷酸化抗原定量测定，(3)浸润性T细胞库(DC4、DC8、T-Regs、γ-δT细胞)和其他标记物。磷酸化抗原的存在将成为唑来膦酸透过血脑屏障的阳性指标。

将进行随访了解患者的生存情况。这些数据将关联胶质母细胞瘤组织中的FPPS表达情况、磷酸化抗原产生情况、T细胞库情况与生存期。

实施例2

通过与单独使用普那布林、单独使用PD-1抗体以及普那布林和PD-1抗体的组合物进行比较，对普那布林、免疫检查点抑制剂(PD-1抗体)和FPPS抑制剂(硝基双膦酸盐)的协同作用进行了测试。这些试验是用7到10周龄的小鼠进行的，这些小鼠皮下注射了多形性胶质母细胞瘤细胞。准备了6个实验组，每组包含9只小鼠。

第1组给药生理盐水；第2组给药普那布林稀释剂(无普那布林)；第3组给药溶解在稀释剂中的浓度为7.5mg/kg的普那布林；第4组给药PD-1抗体；第5组给药普那布林/PD-1抗体进行联用治疗；第6组给药普那布林/PD-1抗体/FPPS抑制剂进行联用治疗。对于普那布林/PD-1抗体/FPPS抑制剂联用治疗组(第6组)，小鼠每周给药普那布林(7.5mg/kg)两次(每周第1天和第4天)，普那布林溶解在稀释剂中，随后在每次给药普那布林后1小时给药PD-1抗体，随后在每次给药PD-1抗体后1小时再给药FPPS抑制剂。对于单用普那布林治疗组(第3组)、单用抗体治疗组(第4组)、或普那布林/PD-1抗体联用治疗组(第5组)，小鼠每周单用或联用普那布林(7.5mg/kg，溶于稀释剂中)或抗体两次(每周第1天和第4天)。对于第1组和第2组，小鼠每周单独给药生理盐水或普那布林稀释剂两次。

每次治疗开始于肿瘤大小约为125mm³时，并持续到肿瘤大小到达1500mm³时。如果到第45天，任何一组的平均肿瘤大小仍未达到1500mm³，治疗将停止并继续测定肿瘤大小。为了确定每种治疗的疗效，收集以下数据：肿瘤大小达到1500mm³之前的死亡率；在治疗前每周测定两次小鼠体重；由肿瘤大小的测定(每周两次)确定肿瘤的生长速度；肿瘤生长指数；总存活率；以及肿瘤大小翻倍所需的时间。

Claims (33)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括T细胞激活剂和/或增殖剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述T细胞激活剂和/或增殖剂是微管蛋白结合剂。

3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述微管蛋白结合剂选自下组：长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧基雌二醇、E7010、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、圆皮海绵内酯和普林布林。

4.如权利要求2或3所述的组合物，其特征在于，所述微管蛋白结合剂是普那布林。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述FPPS抑制剂是含氮双膦酸盐化合物。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述FPPS抑制剂是喹诺酮衍生物或变构非双膦酸盐化合物。

7.如权利要求1或5所述的组合物，其特征在于，所述FPPS抑制剂选自帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸和伊班膦酸，或其酸或盐。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制剂。

9.如权利要求1或8所述的组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体，或其组合。

10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体选自：α-CD3-APC、α-CD3-APC-H7、α-CD4-ECD、α-CD4-PB、α-CD8-PE-Cy7、α-CD8-PerCP-Cy5.5、α-CD11c-APC、α-CD11b-PE-Cy7、α-CD11b-AF700、α-CD14-FITC、α-CD16-PB、α-CD19-AF780、α-CD19-AF700、α-CD20-PO、α-CD25-PE-Cy7、α-CD40-APC、α-CD45-生物素、链霉亲和素-BV605、α-CD62L-ECD、α-CD69-APC-Cy7、α-CD80-FITC、α-CD83-生物素，链霉亲和素-PE-Cy7、α-CD86-PE-Cy7、α-CD86-PE、α-CD123-PE、α-CD154-PE、α-CD161-PE、α-CTLA4-PE-Cy7、α-FoxP3-AF488(259D克隆)、IgG1-同种型-AF488、α-ICOS(CD278)-PE、α-HLA-A2-PE、α-HLA-，DR-PB、α-HLA-DR-PerCPCy5.5、α-PD1-APC、VISTA、共刺激分子OX40和CD137。

11.如权利要求1-10任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

12.如权利要求1或9任一项所述的组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、伊匹单抗、BMS 936559、阿替利珠单抗、杜瓦单抗，或其任意组合。

13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包含一种或多种附加化疗剂。

14.一种用于治疗或改善受试者体内癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用T细胞激活剂、一种或多种免疫检查点抑制剂和FPPS抑制剂。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述T细胞激活剂是微管蛋白结合剂。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述微管蛋白结合剂选自：长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、念珠藻素52、软海绵素、海兔毒素、哈米特林、秋水仙碱、考布他汀、2-甲氧基雌二醇、E7010、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、圆皮海绵内酯和普林布林。

17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述微管蛋白结合剂是普那布林。

18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述FPPS抑制剂是含氮双膦酸盐化合物。

19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述FPPS抑制剂是喹诺酮衍生物或变构非双膦酸盐化合物。

20.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，所述FPPS抑制剂选自帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸和伊班膦酸，或其酸或盐。

21.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述癌症包括表达法呢基焦磷酸合酶的细胞。

22.如权利要求14所述的方法，其特征在于，其所述癌症是低免疫原性癌症。

23.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述癌症是横纹肌样瘤、尤文肉瘤、甲状腺癌、急性髓细胞白血病(AML)、髓母细胞瘤癌症、类癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、低级别胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、乳头状肾细胞癌、卵巢癌、多形性胶质母细胞瘤、宫颈癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、头颈癌、结肠癌、食管腺癌、膀胱癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌或黑色素瘤。

24.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述癌症选自：乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、卵巢癌、胃癌、肾细胞癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和骨髓瘤。

25.如权利要求14-22任一项所述的方法，其特征在于，所述癌症是多形性胶质母细胞瘤。

26.如权利要求14-25任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制剂。

27.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括共同给予一种或多种附加化疗剂。

28.如权利要求13-27任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括共同给予第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂，所述第一免疫检查点抑制剂不同于第二免疫检查点抑制剂。

29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述第一和第二免疫检查点抑制剂独立为PD-1、PD-L1、PD-L2、PD-L3、PD-L4、CTLA-4、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR或TIM3的抑制剂。

30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述第一免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂，第二免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。

31.如权利要求13-30任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是抗体。

32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体或CTLA-4抗体。

33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述抗体选自：α-CD3-APC、α-CD3-APC-H7、α-CD4-ECD、α-CD4-PB、α-CD8-PE-Cy7、α-CD8-PerCP-Cy5.5、α-CD11c-APC、α-CD11b-PE-Cy7、α-CD11b-AF700、α-CD14-FITC、α-CD16-PB、α-CD19-AF780、α-CD19-AF700、α-CD20-PO、α-CD25-PE-Cy7、α-CD40-APC、α-CD45-生物素、链霉亲和素-BV605、α-CD62L-ECD、α-CD69-APC-Cy7、α-CD80-FITC、α-CD83-生物素，链霉亲和素-PE-Cy7、α-CD86-PE-Cy7、α-CD86-PE、α-CD123-PE、α-CD154-PE、α-CD161-PE、α-CTLA4-PE-Cy7、α-FoxP3-AF488(259D克隆)、IgG1-同种型-AF488、α-ICOS(CD278)-PE、α-HLA-A2-PE、α-HLA-DR-PB、α-HLA-DR-PerCPCy5.5、α-PD1-APC、VISTA、共刺激分子OX40和CD137。

Images