JP4857259B2 - 癌細胞増殖を阻害するための抗α5β1抗体の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、抗α5β1抗体を用いて癌細胞を殺傷する方法を提供する。一般的な実施形態では、本方法は、表面にα5β1を発現する癌細胞と、抗α5β1抗体とを接触させる工程を包含する。
以下、本発明を明確にし、理解してもらうために、具体的な実施形態および実施例を用いて本発明を詳細に記載する。本開示に含まれる実施形態および実施例は、本発明の範囲を限定することを意図されない。添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、等価な物質および/または方法が用いられ得ること、ならびに/あるいは明らかな変化、変形または改変が、開示される実施形態および実施例のいずれにおいてもなされ得ることが、当業者には容易に明白となる。
本発明は、α5β1インテグリンが、多くの型の癌についての腫瘍内皮細胞の表面に発現されるという驚くべき発見に基づく。さらに、その表面α5β1を標的として結合する抗体により、それらの癌細胞が直接殺されることも見出された。癌細胞を攻撃し殺傷する本方法は直接的であるため、極めて早期(すなわち、実質的な腫瘍形成の前)の治療も可能である。さらに、癌細胞を直接殺傷する本発明方法は、細胞表面にα5β1を発現するが、抗血管新生療法に感受性であることが証明されていない癌を処置するために、特に有用であり得る。この分類の癌としては、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌および転移性メラノーマが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法では、癌細胞を直接的に殺傷する因子として、抗α5β1抗体を使用する。本明細書で用いられる場合、「抗体」という用語は、特定の抗原に特異的に結合するかまたは特定の抗原と免疫学的反応を起こす免疫グロブリン分子を指し、それらとしては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、遺伝子操作形態の抗体および遺伝子改変形態の抗体(キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロ結合体抗体(たとえば二特異性抗体、二量化抗体、三量化抗体および四量化抗体)が挙げられるが、それらに限定されない)、ならびに抗体の抗原結合性フラグメント(例えば、Fab’、F(ab’)2、Fab、Fv、rIgGおよびscFvフラグメントが挙げられる)が含まれる。「scFv」という用語は、従来の抗体由来の重鎖および軽鎖の可変領域がつながれて一本の鎖を形成している1本鎖Fv抗体を指す。さらに、本明細書で開示される本発明の内容において用いられる「抗体」という用語は、特異的抗原と反応する複数の抗体の混合物(たとえばα5β1インテグリンと反応性の種々の型のモノクローナル抗体のカクテル)を包含する。
本発明の方法には、α5β1インテグリンへの特異的な結合性を示す機能的な抗体が用いられる。抗原への特異的結合性に関する抗体の活性試験によって、当業者はα5β1インテグリンの一種または複数のエピトープを特異的に認識する抗体を同定できる。抗体は、1)閾値レベルの結合活性を示す場合、および/または2)関連ポリペプチド分子とは明確な交差反応を起こさない場合、に特異的に結合すると規定される。
いくつかの実施形態では、癌細胞を殺傷する方法は、あるエフェクター部分に結合体化した抗α5β1抗体を用いる。そのエフェクター部分は、放射活性標識または蛍光標識のような標識部分を含む多くの分子、あるいは好ましくは治療的部分であり得る。そのエフェクター部分(または「エフェクター成分」)は、抗α5β1抗体に結合(あるいは連結、または結合体化)でき、その結合はリンカーまたは化学結合を介する共有結合、あるいはイオン結合、ファンデアワールス結合、静電気結合または水素結合を介する非共有結合のいずれかによる。
本発明は、癌細胞表面のα5β1インテグリンを、抗体で標的化することによって癌細胞を殺傷する方法、ならびに癌細胞の増殖および/または転移を阻害する方法に関する。癌とは、非制御増殖をしている細胞と一般に特徴付けられる生理学的状態である。癌はすべての悪性新生物を包含し、それらとしては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられる。本明細書で開示される方法を用いて標的化でき、細胞表面にα5β1を発現する癌のさらに具体的な例としては、膀胱癌、乳癌、結腸癌、線維肉腫、肺癌、転移性メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、腎細胞癌腫および脾臓癌が挙げられるが、これらに限定されない。
膀胱癌、乳癌、結腸癌、線維肉腫、肺癌、転移性メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、および腎細胞癌腫、
を起源とする細胞株表面に発現することが判明している。
本発明の方法で有用な抗α5β1抗体は、単離し精製された形態において癌細胞または腫瘍と直接接触させて用いることができる。抗α5β1抗体(たとえばIIA1、M200およびF200)の精製方法については、2003年11月26日に出願された米国特許出願第10/724274号、および2004年4月23日に出願された米国特許出願第10/830956号に開示されている。尚、これらは本明細書中に参考として援用される。F200についても、本明細書中に参考として援用される、2004年6月25日に出願された米国特許出願第60/583127号に開示された方法に従い、Fab’‐NACフラグメントとして調製することができる。F200‐Fab’‐NACでは、抗体の液体処方物および凍結乾燥処方物における安定性が増大することが示されている。純度および均質性は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法または高速液体クロマトグラフィー法のような標準的な分析化学技法を用いて決定され得る。処方物中に存在する大部分の分子種が抗体であれば、実質的に精製されているとみなされる。たとえば、電気泳動のゲルにおいて本質的に1本のバンドを示す抗体溶液は、実質的に精製されている。本発明の薬学的組成物に用いられる抗体は、好ましくは純度が少なくとも85%、さらに好ましくは少なくとも95%、さらに最も好ましくは少なくとも99%のものである。
メラノーマ、肺癌、腎臓癌、膵臓癌および乳癌の患者から得られた腫瘍の生検サンプルを、α5β1インテグリンの発現について免疫組織化学(IHC)的に検査した。
凍結組織サンプル(Mayo ClinicまたはCleveland Clinicから入手)を、最適切削温度(OCT)配合物中で凍結させ、−70℃で保存した。クリオスタット組織切片(7μm)を、75%アセトン/25%エタノール中で1分間固定した。そのサンプルを、抗α5β1マウス抗体IIA1(5μg/mL)、あるいはコントロールとしてのマウスIgG1(抗トリニトロフェニル、ATCCハイブリドーマクローン1B7.11)のいずれかと30分温置した。抗体の結合性は、ビオチン化2次抗体としてヤギ抗マウスIgG(3μg/mL、30分;Jackson ImmunoResearch製)を用いて検出し、Vectastain Elite ABC Kit(Vector Laboratories製)および安定なDAB(ジアミノベンジジンおよびH2O2;Research Genetics製)を用いて発色させた。染色は、DAKO自動染色装置を用いて室温で行なった。
表1に示すように、分析した腫瘍切片のほぼ全てにおいて、腫瘍血管構造化部位でα5β1が陽性に染色された。驚くべきことに、かなりの割合の腫瘍サンプルにおいて、腫瘍の内皮そのものの表面でもα5β1インテグリン発現の陽性染色が見られた。これらの結果から、抗α5β1抗体が血管新生を阻害するのに加えて標的癌細胞を直接殺傷するであろうことが示される。
24種の癌細胞株パネルを、フローサイトメトリーによって細胞表面でのα5β1発現について検査した。表2に示すように、種々の異なる癌を起源とするこれら24種の細胞株には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、線維肉腫、肺癌、メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、腎臓癌および脾臓癌が含まれる。
5mM EDTA/Tris−塩酸(pH8.0)で細胞を処理し、3%熱不活化FBS、1%正常ヤギ血清(Sigma製)および1%BSAを含有するハンク平衡塩溶液中、4℃で5分間遠心分離して細胞塊を得た。その細胞をFACS緩衝液(0.1%BSA含有PBS)中、マウス抗α5β1抗体、IIA1(10μg/ml)とともに4℃で30〜60分間温置した。過剰なモノクローナル抗体を遠心分離して除去し、細胞をFACS緩衝液で2回洗浄後、PE−抗マウスIgG(H+L)抗体(Southern Biotech製)希釈液(1:400)中に4℃で30〜60分間再懸濁させた。その細胞を洗浄後、ヨウ化プロピジウム(1μg/mL)含有FACS緩衝液中に再懸濁した。平均蛍光強度(MFI)は、FACSCalibur(Becton Dickinson製)で計測した。尚、バックグランドMFIは約5であった。
表2に示すように、有意に検出可能な表面でのα5β1インテグリンの発現が、評価した24種の細胞株のうち21種で観察された。3種の癌細胞株、CHL−1、COLO357およびC32では、バックグランドに極めて近いMFI値が示され、このことはα5β1インテグリンが表面に発現しないことを示した。表面にα5β1インテグリンを発現する21種の細胞株では、抗α5β1抗体による直接細胞殺傷に対して脆弱であるはずである。さらに、これらの細胞株が起源とする癌も、抗α5β1抗体治療での処置に感受性であり得る。
28種の癌細胞株パネルを、血清の存在下または非存在下での細胞増殖アッセイにおいて、キメラ抗α5β1抗体M200への感受性に関して評価した。
癌細胞株を、96ウェルプレート内、10%FBS添加または非添加のIMDM中に、密度2500細胞/ウェルで平板培養した。その平板培養時に、細胞を種々の濃度のM200、または機能をブロックしない抗α5抗体、VC5でチャレンジさせた。4日後、細胞の生存率についてはCellTiter96 AQueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay装置(Promega製)を用いて評価した。すべての増殖試験は、3連で少なくとも3回行なった。
表2に示すように、M200は血清非存在下で13種の癌細胞株の増殖を阻害し、血清存在下で2種の細胞株の増殖を阻害した。そのうち2種の細胞株、LOXおよびNW231は、血清の存在の有無にかかわらずM200に感受性を示すことが見られた。これらの結果に基づき、それらの細胞株が起源とする癌(メラノーマおよび乳癌)ではM200での処置に応答すると思われる。
NW231細胞株およびLOX細胞株を、SCIDマウス内で正位移植片として増殖させ、抗α5β1抗体M200およびIIA1を腹腔内に注入してチャレンジさせた。
免疫低下マウスCB−17SCID(C.B−Igh1/IcrTac−Prkdc株)は、Taconic Farms(Germantown,NY)から入手した。試験は、6〜10週齢の雌性マウス(体重約20g)を用いて開始した。予め動物に10mg/kgのM200、IIA1またはコントロールのIgGを腹腔内投与し、1時間後に乳房脂肪パッド内にNW231細胞株(1×107細胞/IMDM)を接種した。抗体の投与は週3回の頻度で、各10mg/kg、3週間続けた。腫瘍の容積は、カリパスによって週2回測定し、π/6×長さ×幅×高さによって計算して求めた。臨床所見および死亡所見については、IACUC規範に従って毎日行なった。
IIA1については、この試験モデルにおいてNW231およびLOXの両方の移植片とも、再現性を持って阻害することが認められた。M200では、これらのモデルにおいて腫瘍の増殖を再現性を持って阻害することが見出されなかった。IIA1は移植片腫瘍血管構造体中のマウスα5β1を認識しないため、増殖した腫瘍に対するIIA1の完全な阻害効果が、腫瘍の癌細胞に対する直接的な増殖阻害効果となり得る。
以下の実験は、化学療法剤、DOXIL(登録商標)と組合わせた抗α5β1抗体、IIA1の、インビボでのヒトNW231腫瘍の定着阻止効果を測定するために行なった。DOXIL(登録商標)は、Streptomyces peucetiusから単離された細胞傷害性アントラサイクリン系抗生物質である塩酸ドキソルビシンのリポソーム封入化処方物である。NW231細胞株は乳癌を起源とし、乳癌処置の研究用の優れた試験モデルと考えられている。
Taconic Farmsから入手し、隔離用小ケージ内で馴化飼育した6週齢の雌性SCIDマウス4匹に、その乳房脂肪パッド内にNW231細胞を1×107細胞接種した。その腫瘍細胞接種時に、コントロールとしてのTIB(n=20)、またはM200(n=20)のいずれかを第1回投与として5mg/kg動物に注入した。以降の注入処置は、各回0.7mg/kgで行なった。DOXIL(登録商標)の注入処置は、腫瘍細胞接種の5日後に開始した。化学療法剤の投与量は、1回目の注入では4mg/kgとし、それ以降の注入では2mg/kgとした。尚、薬剤の体内搬入は、腹腔内注射で計4回の投与とした。腫瘍の容積は週2回計測し、臨床所見および死亡所見はIACUC規範に従って毎日行なった。
IIA1処置では、マウスにおけるNW231腫瘍の定着の明らかな遅延効果が示された。NW231腫瘍の移植後24日では、コントロールのTIB処理移植片の平均腫瘍容積は指数関数的に約425mm3まで増大したが、IIA1で処理した移植片では平均容積で約175mm3のみの増大であった。
M200は、マウスまたはラットのα5β1インテグリンとは交差反応しないが、ウサギで見られるα5β1インテグリンを認識する。したがってウサギのVX2肉腫は、M200のインビボでの癌を直接殺傷する効果の測定用の優れたモデルであり得る。VX2は、様々に局在する原発性腫瘍の処置に関する研究用に広く受け入れられているウサギのモデルである(たとえばChen JGら、Lab.Anim.2004年1月;vol.38,no.1,p.79〜84;Purdie,TGら、Phys.Med.Biol.2001年12月;vol.46,no.12,p.3165〜3175;およびGeschwindJ.H.ら、Cancer Res.2002年7月;vol.62,no.1,p.3909〜3913参照)。
最初のパイロット試験は、ウサギVX2腫瘍モデルでM200の効果を試験するための全般的なパラメーターを決定するために行なった。
ウサギに、試験0日目に細胞懸濁液(100μl)を皮下(左後脚)に接種し、さらに約3mmの深さで筋肉内(右後脚)に接種した。筋肉内接種については、以下のように行なった。まずウサギをケタミン/イソフルランで麻酔し、メスで右大腿骨に平行して大腿骨軸の前側面上、大腿骨−骨盤(股)関節から大腿骨全長の約1/3遠位の部分に約2cmの切開を施した。次に筋肉群を分離して約0.5cmの深さの空洞を形成した。ドナー動物から得た1個のVX2腫瘍フラグメントをその空洞内に配置した。皮膚を滅菌した外科用針または縫合糸でしっかりと閉じ、局所用抗生物質を傷口に塗った。
5日目から腫瘍の大きさ(長さ、幅および高さ)を、ラップトップコンピューターに接続した電子式バーニアキャリパーを介してmm単位で計測開始し、最低週に2回の頻度で行なった。腫瘍の堅さについては、当業者によって試験の過程で腫瘍計測時に調べられた。腫瘍容積は、長さ×幅×高さ×0.52の計算式を用いて計算した。動物の死亡時に腫瘍を注意深く摘出し、切りそろえて重量を測定した。さらに1週間に最低1回動物の重量を測定した。各腫瘍の標本用サンプルを、ホルマリンまたはOCTが入ったサンプルケース中に保存し、液体窒素で急速凍結させた。
パイロットおよびM200での両方の効力試験で用いられるVX2腫瘍は、1ヶ月ごとにインビボで継代して維持した。細胞懸濁液(100μl)または腫瘍片(約5〜10mm3)のいずれかを用いて各後脚に筋肉内接種した。接種動物および腫瘍を観察してモニタリングし、腫瘍の大きさが2cm径になる前にインビボ継代用に除去した、インビボ継代は、動物を屠殺し、腫瘍を取り出し、大きさを5〜10mm3に調整して行なった。その腫瘍片を次の群の2匹のウサギに再移植した。
M200は、腫瘍を接種したウサギに10mg/kgの投与量で静脈内投与し、1時間後に腫瘍を摘出した。腫瘍切片を、(i)腫瘍結合化M200に特異的な抗ヒト2次抗体、(ii)IIA1および続いて全α5β1検出のための抗マウス2次抗体、あるいは(iii)コントロールのIgGおよび抗マウス2次抗体、のいずれかで染色した。
皮下に接種した腫瘍および筋肉内に接種した腫瘍はともに、動物に静脈内投与したM200に影響を受けることが見出された。染色切片のIHC分析によって、VX2腫瘍細胞およびウサギ腫瘍血管構造のいずれでもα5β1の高レベルの発現が明らかになった。
パイロット試験でのIHCの結果に基づき、インビボでのM200の効力を評価するのにVX2ウサギモデルを用いた。
ウサギ(全30匹)に、VX2細胞懸濁液(100μl)または腫瘍片(約5〜10mm3)のいずれかを、皮下または筋肉内のいずれかで接種した。20匹の試験群は、M200を10mg/kg静脈内投与で週2回、3週間処置した。コントロール群の10匹については、M200での投与法と同様にコントロールIgGで処置した。腫瘍の計測、境界画定、重量測定、保存および試験期間については、上述のパイロット試験での方法に従い行なった。さらに1週間に1回、血清分析用に耳血管から1mLの血液を採取した。
腫瘍の増殖阻害と動物体内を循環するM200レベルとの間には、強い相関が観察された。全般的に、M200レベルが50μg/mLまたはそれ以上に維持されると、腫瘍の成長は阻害された。M200はウサギにおいては免疫原性を有するため、試験群のウサギのいくつかでは、M200の投与後2週間という早い時期にM200に対する免疫反応が生じ、結果として全ての個体で血清転換が見られた。抗イディオタイプ反応が生じ、その結果、M200のクリアランスが起きた試験群の動物(すなわち14日目でM200濃度が50μg/mL未満)では、より大きな腫瘍の成長が観察された。したがってVX2癌腫モデルで観察された結果から、インビボ腫瘍学モデルにおいてM200は腫瘍の増殖を強く阻害できることが示される。
実施例6で述べたように、M200はウサギVX2癌腫モデルにおいて効力を示した。M200およびIIA1の、癌を直接殺傷する能力をさらに調べるために、SCIDマウスVX2異種移植片モデルにおいて試験した。M200およびIIA1は、VX2異種移植片腫瘍血管構造体表面に存在するマウスα5β1インテグリンを認識しないため、VX2異種移植片腫瘍の増殖に対する阻害のいずれでも、M200およびIIA1のVX2癌細胞に対する直接的な増殖阻害効果をもたらし得る。
免疫低下マウスCB−17SCID(C.B−Igh1/IcrTac−Prkdc系統)は、Taconic Farms(ジャーマンタウン、ニューヨーク州)から入手した。試験は、6〜10週齢に雌性マウス(体重約20g)を用いて開始した。動物にM200、IIA1またはコントロールのIgGを、10mg/kgの投与量で予め腹腔内投与し、1時間後に乳房脂肪パッド内にVX2(Iscoveの改変ダルベッコ培地に懸濁した1×107個の細胞)を接種した。抗体の投与は10mg/kgで、1週間に3回、3週間継続した。腫瘍容積の計測は、週2回、キャリパーを用いて計測し、π/6×長さ×幅×高さの計算式によって計算した。臨床所見および死亡所見は、IACUC規範に従い行なった。
M200またはIIA1での投与では、VX2腫瘍の増殖率の減少または腫瘍サイズの全体的な減少に対する、コントロールIgG投与のマウスでのその減少との相関は見られなかった。これらの結果から、M200およびIIA1はいずれも、マウス異種移植片モデルにおいてVX2細胞を直接的に殺傷することができないことが示唆される。
(A.概観)
二部の第I相開示試験を、種々の型の不応性固形腫瘍を有する21名の患者において、M200(ボロシキシマブ)の0.5〜15.0mg/kgの範囲の6段階の用量レベルでの治療効果を求めるために行なった。第一部の全処置期間は、最終投与から45日後を通じての身体評価を行う6週間とした。第二部の試験は延長試験であり、ここで第一部の試験で安定した疾患応答を示した11名中の6名の患者が、52週目までM200の継続投与を受けた。
(1.患者の選定)
試験のために選定された患者は、以下の包含/除外規準に合致していた。
b.推定余命が3ヶ月以上で、ECOG(Eastern Collaborative Oncology Group)パーフォーマンス状態が2以下である;
c.中枢神経系(CNS)に腫瘍または転移(頭部画像化でスクリーニングして記録した場合)がない;
d.試験開始4週間以内に大手術を受けていない;
e.試験開始1週間以内に小手術を受けていない、または化学療法剤による免疫療法を受けていない、または試験開始4週間以内に放射線療法を受けていない;
f.活動性の出血性疾患または血栓塞栓性事象が存在しない;
g.そのほかの臨床的に顕著または不安定性の医学的状況が存在しない;
h.これまでにネズミまたはキメラのmAb療法を受けたことがある患者については、抗M200抗体(すなわち交差反応性のヒト抗ネズミ抗体〔HAMA〕またはヒト抗キメラ抗対〔HACA〕)のスクリーニング試験で陰性である必要がある。
用量レベルおよびスケジュールは、最大の用量(15.0mg/kg)の際の最高血清中濃度がカニクイザルの試験で観察された安全な平均ピークレベルよりも確実に低くなるように選択し、さらに1.0mg/kg以上の投与量に対する血清中のトラフ(極小)レベルが1μg/mLを超えるように選択する。尚、1μg/mLを超える血清中濃度は、インビトロでの活性アッセイでα5β1のフィブロネクチンへの結合を80%阻害する濃度に相当する。
b第1回投与1週間後に予想される計算値
上記表に基づき、ヒトでの15.0mg/kg投与時の最終の半減期は約13日と予測され、それより低い投与量では短くなることが予測された。血清中でのM200の蓄積については、5.0mg/kg以上の用量レベルで存在することが予測され、定常状態の濃度に到るのに要する期間は、10mg/kg未満の用量の場合ではすべて4週間以内であり、10.0mg/kg以上の用量では5週間以内と予測された。
M200の生物処方用バルクは、現行のGMP(医薬品の製造および品質管理に関する基準)に従い製造した。本試験で用いたM200処方物の組成は、10mg/mLのM200、25mMのクエン酸塩、150mMの塩化ナトリウムおよび0.05%のポリソルベート(TWEEN(登録商標))80を含み、pHが6.5である。この処方物は滅菌されており、無色透明からわずかに乳濁の、保存剤を含まない静脈内投与用の液体である。各20mL単回使用バイアルは、M200が濃度10.0mg/mLで15mL供給できるように充填されたものである。また10mL単回使用各バイアルは、M200が濃度10.0mg/mLで10mL供給できるように充填されたものである。使用前のバイアルは冷蔵庫内で2〜8℃(36〜46°F)で保管し、凍結または振盪せずに維持した。
試験終了時に評価される項目としては、最大許容用量、用量限定性毒性、安全性プロフィール、免疫原性、薬物速度論(PK)、単核球の(α5β1受容体の発現の)飽和、ならびにRECIST(固型腫瘍における反応評価基準)(Therasse P.ら、“New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors”,Journal of the National Cancer Institute,vol.92,no.3,p.205‐216(2000)参照、これは本明細書中で参考として援用される)に基づく腫瘍反応が挙げられる。
a.医療履歴および身体検査、ECOGパーフォーマンス状態、ルーチンの化学試験項目、白血球と血小板とを含めた全血算(CBC)、感受性のC反応性タンパク質(CRP)、顕微解析伴う尿検査(UA/micro)、心電図(ECG)、胸部X線撮影(CXR)、疾患に指向したボディーCTまたはMRI、投与前48時間以内の尿による妊娠検査および血液凝固試験(プロトロンビン時間〔PT〕および部分トロンボプラスチン時間〔PTT〕)、さらに以前にネズミまたはキメラの抗体の投与の経験がある患者に対しては抗M200抗体(すなわち交差反応性のHAMAまたはHACAの検出)、また一般に脳またはCNSへ転移する腫瘍を有する患者に対してはさらに頭部CT、ならびに数名の患者では腫瘍の血管新生の評価用の生検、のスクリーニング(試験開始から14日以内);
b.試験最中の実験室での評価:ルーチンの化学試験項目、尿酸値、血清アミラーゼ、白血球と血小板を含めたCBC、UA/micro;
c.M200での治験の前後でのルーチンの疾患に指向した放射線画像化法(たとえばCT走査)は、1次元でのRECIST基準を用いる腫瘍反応の評価に用いた。標的病変は、その大きさ(最大の直径(LD)を有する病変)および正確な繰返し計測値(画像化技術または臨床的に)に基づいて選択した。すべての標的病変に関するLDの合計を計算し、ベースラインのLD合計値として記録した。そのベースラインのLD合計値は、客観的な腫瘍反応の特性解析のための参照値として用いた。標的病変に関する以下の反応基準を、最も全般的な反応を評価するのに用いた;
・完全な反応(CR):最初に記録されたCRの25〜28日後に画像化を再び行ない、全ての標的病変の消失が確認された場合:
・部分的反応(PR):最初に記録されたPRの25〜28日後に画像化を再び行ない、ベースラインのLD合計値を参照値とした時の、標的病変のLDの合計が少なくとも30%減少したことが確認された場合:
・安定状態の疾患(SD):PRと認定するには減少が不充分であるか、あるいは最小のLD合計値を参照値とした時にPDと認定するには不充分である場合:
・進行した疾患(PD):治験開始時に記録された最小のLD合計値を参照値とした時の、標的病変のLDの合計が少なくとも20%増加した場合、あるいは1個または複数の新たな病変が出現した場合;
d.血清のPK測定、免疫原性アッセイ(抗M200抗体)、血管増殖因子類、ならび末梢血単球表面に結合したおよび非結合のα5β1の試験用の採血;
e.M200の治験後に、試験手順に同意した患者(登録は必要とせず)から、表在する転移腫瘍の3mm大の打抜き生検サンプルを採取して凍結した。この生検サンプルは、以下のM200での治験後の腫瘍の血管新生特性を評価するのに用いることができた。
低用量でのヒトでの第1回PKデータは、容量を上げた場合のヒトでの血清中レベルを予測するのに用いた(前述)。M200濃度測定用の血清は、第1回投与の直前、直後、ならびに第1回投与完了の4時間後、24時間後、48時間後および168時間後に採取した。M200濃度測定用血清サンプルは、第2回以降の注入の各々においても、投与直前、投与終了時、および投与完了の4時間後に採取した。これらのサンプルは分割し、一部は次回の投与前にアッセイし、一部は試験終了時に再びアッセイした。すなわち第1回投与終了時、その168時間後、次回投与の直前(トラフ時)、ならびに第2回、第3回、第4回および第5回投与の直後(ピーク時)に行なった。M200の血清中のレベルは、ELISAによって測定した。
M200の免疫原性については、二重抗原ブリッジ型ELISAアッセイによって測定した。抗M200抗体用の血清サンプルは、治験前、第2回投与前、治験終了時およびM200の最終投与の45日後に患者から採取した。それに加えて抗M200抗体用血清は、投与間隔が2週間以上である場合にも採取した。それらのサンプルは保管し、試験終了時に評価した。M200に対する抗体試験で陽性となったサンプルについては、M200に対する中和抗体についても再びアッセイした。マウスまたはキメラのモノクローナル抗体の投与が行なわれたことが既知の患者については、M200の第1回投与を受ける前に抗M200抗体の存在に関するスクリーニングを行なった。
α5β1インテグリンは、末梢血中の単球の表面にも発現する。これらの循環性細胞表面のα5β1サイトがM200で飽和される投与量を求めるために、試験第1日の第1回投与の前、試験第2日および第8日、次回の各投与の直前、ならびに試験第43日に末梢血サンプルを採取した。単球表面のα5β1部位の飽和については、フローサイトメトリーにより測定した。単球の同定には、CD14に対する抗体を用いた。単球表面に結合したM200については、標識化した抗ヒトIgG4抗体を加えて検出した。その細胞表面の非占有(遊離)のα5β1については、標識化したIIA1を加えて検出した。α5β1を発現する単球およびリンパ球の割合(%)についても評価した。
M200は、用量が15mg/kgまでの場合では患者に充分許容され、M200の用量限定的な毒性は観察されなかった。試験に関する全般的な反応の結果は、安定状態の病状(SD)が11名、および進行した病状(PD)が10名であった。表4に、投薬量と患者の腫瘍の型とによる反応結果の分類を示す。
安定状態の病状またはそれより良好な状態を示した11名の患者のうちの6名については、延長試験の段階に入り、投与を継続した。以下の表5に示すように、6名の患者のうち5名では、安定状態の病状(SD)またはそれより良好な反応を示した。15.0mg/kg投与集団中の腎臓癌(RCC)患者3名のうち1名では、部分的な反応が生じた。
(A.概観)
実施例8の第I相試験で示されたM200の効力に基づき、第II相、開放−標識、多施設、一領域、2段階での、ヒト患者の治療を目的とするM200の効力試験を企画した。本研究の主要な目標は、固形腫瘍に対する反応基準(実施例8のRECIST参照)を用いて規定された転移性の腎細胞癌(RCC)の患者におけるM200の効力(腫瘍反応)を評価することである。本研究では第二の目標として、それ以外の効力測定(すなわち疾患進行までの時間および反応期間)も評価し、さらに実施例8の第I相試験で最初に評価されたM200の安全性、免疫原性およびPKパラメータの評価も行なうことである。さらに探査目標としては、血清および血漿中の検出可能なバイオマーカーの検出も挙げられる。本研究には、8箇所までの研究施設での40名の患者が登録される。本研究の第1段階には、20名の患者が登録される。1例の確認された完全反応(CR)または部分的反応(PR)が4ヶ月(16週間)までに観察された場合、または1例の安定状態の病状(SD)が4ヶ月までに観察された場合、さらに20名の患者を追加登録される(第2段階)。すべての患者は、隔週1回、52週までまたは病状が進行するまでのいずれか早い方まで、M200(10mg/kg)を30分以上かけて静脈内に注入して投与を受けることになる。本試験の終了は、最終投与の45日後であるか、または患者が復帰不能の場合には早期終了となるであろう。追跡観察は最終の投与の3ヵ月後に行なわれる。追跡観察が不能の場合は、電話での聴き取りが行われる。長期の追跡観察は、最終投与の6ヵ月後に電話で行なわれる。
第II相試験は、以下の表6に記載したパラメータおよびプロトコールに従い行なわれる。
Claims (18)
- 患者において癌細胞の増殖を阻害するための組成物であって、該癌細胞は、該癌細胞の表面上にα5β1インテグリンを発現し、該組成物は、以下:
1.0mg/mL〜15mg/mLの抗α5β1抗体;
22mM〜27mMのクエン酸塩;
145mM〜165mMの塩化ナトリウム;および
0.04%〜0.06%のポリソルベート(TWEEN(登録商標))80
を含み、pHが5.5〜7.5である治療有効量の液体処方物を含む、組成物。 - 前記抗体が、α5β1インテグリンの少なくとも一つの生物活性を中和する、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗α5β1抗体が、M200、F200およびIIA1からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体が、配列番号2、配列番号4、配列番号6および配列番号8から
選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記治療上有効な用量が10mg/kgである、請求項1に記載の組成物。
- 前記癌細胞が、乳癌細胞、肺癌細胞、転移性メラノーマ細胞、膵臓癌細胞および腎細胞癌腫細胞からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記癌が、腎細胞癌腫または転移性メラノーマである、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体と連続的にか、または該抗体併用するかのいずれかで前記患者に投与される化学療法剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- α5β1を発現する癌について、被験体を処置するための組成物であって、該被験体は腫瘍をまだ発症しておらず、該組成物は、以下:
1.0mg/mL〜15mg/mLの抗α5β1抗体;
22mM〜27mMのクエン酸塩;
145mM〜165mMの塩化ナトリウム;および
0.04%〜0.06%のポリソルベート(TWEEN(登録商標))80
を含み、pHが5.5〜7.5である治療有効量の液体処方物を含む、組成物。 - 前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、線維肉腫、肺癌、転移性メラノーマ、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、腎細胞癌腫および脾臓癌からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 前記癌が、腎細胞癌腫または転移性メラノーマである、請求項9に記載の組成物。
- 前記治療有効量が、10mg/kgである、請求項9に記載の組成物。
- 前記抗体と連続的にか、または前記抗体と併用してかのいずれかで前記被験体に投与される化学療法剤をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 1.0mg/mL〜15mg/mLの抗α5β1抗体;
22mM〜27mMのクエン酸塩;
145mM〜165mMの塩化ナトリウム;および
0.04%〜0.06%のポリソルベート(TWEEN(登録商標))80
を含有し、pHが5.5〜7.5である液体処方物を含む、薬学的組成物。 - 前記抗α5β1抗体の濃度が、10mg/mLである、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記抗α5β1抗体が、M200、F200およびIIA1からなる群より選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記抗α5β1抗体がM200である、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が化学療法剤をさらに含む、請求項14に記載の薬学的組成物。
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