CN115607664A - 抗pd-1抗体在治疗宫颈癌中的应用 - Google Patents

抗pd-1抗体在治疗宫颈癌中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115607664A
CN115607664A CN202110800512.6A CN202110800512A CN115607664A CN 115607664 A CN115607664 A CN 115607664A CN 202110800512 A CN202110800512 A CN 202110800512A CN 115607664 A CN115607664 A CN 115607664A
Authority
CN
China
Prior art keywords
homology
antibody
antigen
seq
binding fragment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110800512.6A
Other languages
English (en)
Inventor
谢帆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GENOR BIOPHARMA CO Ltd
Original Assignee
GENOR BIOPHARMA CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GENOR BIOPHARMA CO Ltd filed Critical GENOR BIOPHARMA CO Ltd
Priority to CN202110800512.6A priority Critical patent/CN115607664A/zh
Publication of CN115607664A publication Critical patent/CN115607664A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本公开涉及抗PD‑1抗体在治疗宫颈癌中的应用。具体而言，本公开涉及抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防复发性或转移性宫颈癌的药物中的用途，并且还涉及利用抗PD‑1抗体或其抗原结合片段或包含所述抗PD‑1抗体或其抗原结合片段的药物组合物治疗或预防复发性或转移性宫颈癌的方法。

Description

抗PD-1抗体在治疗宫颈癌中的应用
技术领域
本公开涉及肿瘤治疗领域，更具体涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防复发性或转移性宫颈癌的药物中的用途，并且还涉及利用抗PD-1抗体或其抗原结合片段或包含所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物治疗或预防复发性或转移性宫颈癌的方法。
背景技术
宫颈癌(Cervical cancer)是全球第四大最常见的癌症和第四大女性死亡原因，每年约有570,000例新增病例，2018年约有311,000例相关死亡。大约95%的宫颈癌源于人类乳头瘤病毒的慢性感染。在中国，宫颈癌发生率及死亡率呈逐年上升趋势。我国每年新增宫颈癌病例约14万，死亡约3.7万。虽然积极推行早期筛检，在我国宫颈癌筛查率仍不到30%，超过1/4的宫颈癌患者在诊断时已到晚期。晚期宫颈癌患者的预后较差，5年生存率仅为17%。
宫颈癌病理分型主要分为3类(WHO，2008)，包括鳞状细胞癌、腺癌和其它上皮性肿瘤，其中鳞状细胞癌占70%-80%，腺癌占20%-25%。宫颈癌分期采用国际妇产科联盟(FIGO)分期。早期(I-IIA期)宫颈癌以手术治疗为主，局部晚期(IB2-IIA2期)和中晚期(IIB-IVA期)宫颈癌以放疗为主，化疗为辅，IVB期宫颈癌以铂类(主要是顺铂)为基础的姑息性全身化疗为主。
NCCN指南建议的复发性或转移性宫颈癌的一线治疗方案主要包括顺铂/紫杉醇/贝伐单抗方案、顺铂/紫杉醇(TP方案)、拓扑替康/紫杉醇/贝伐单抗、卡铂/紫杉醇(TC方案)等联合治疗，以及顺铂等单药治疗 (NCCN Guideline Cervical Cancer.Version1.2018)。
然而，一旦患者的宫颈癌在这些治疗方案之后进展，则由于缺乏有效的二线治疗方式，目前的治疗选择对于患者来说是有限的。而且，据报道二线化疗的缓解率仅为约0-10%，中位PFS为1.9-3.8个月，中位OS仅为3.7-8.8个月。
因此，对于宫颈癌，特别是含铂方案化疗失败的复发性或转移性宫颈癌，迫切需要开发有效的改进治疗方案，以改善患者的预后和总体存活(OS)。
发明内容
本申请发明人出人意料地发现，本公开的抗PD-1抗体显示出潜在优良的临床疗效和对患者预后的改善，在临床上具有重要意义。
本公开证实，通过向复发性或转移性宫颈癌受试者施用本公开的抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体显示出治疗优势，例如疾病缓解(完全缓解和部分缓解)，表明优良的临床疗效和对患者预后的改善。
还出人意料地发现，在既往接受含铂方案化疗失败的PD-L1阳性的复发性或转移性宫颈癌受试者中，接受本公开的抗PD-1抗体治疗仍然能够获得显著提高的客观缓解率(ORR)，表明优良的临床疗效和对患者预后的改善。
本申请发明人出人意料地发现，利用本公开的给药方案，本公开的抗PD-1抗体作为抗癌治疗剂显示出重要的临床有效性，同时耐受性良好，特别是在用于治疗复发性或转移性宫颈癌中。
因此，在一个方面，本公开提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的药物中的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含一个或多个包含以下序列或由以下序列组成的CDR: SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链CDR1(LCDR1)，其中轻链LCDR1序列与SEQ ID NO: 1的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链CDR2(LCDR2)，其中轻链LCDR2序列与SEQ ID NO: 2的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链CDR3(LCDR3)，其中所述轻链LCDR3序列与SEQ ID NO: 3的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链CDR1(HCDR1)，其中所述重链HCDR1序列与SEQ ID NO: 4的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链CDR2(HCDR2)，其中所述重链HCDR2序列与SEQ ID NO: 5的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链CDR3(HCDR3)，其中所述重链HCDR3序列与SEQ ID NO: 6的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含与SEQ ID NO: 1、2和3的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列；以及重链HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含与SEQ ID NO: 4、5和6的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链包含分别如SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述重链包含分别如SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，其中所述轻链可变区包含与SEQ ID NO: 7的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列；所述重链可变区包含与SEQ ID NO: 8的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成；所述重链可变区包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含全长轻链，所述轻链具有与SEQ ID NO: 9的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含全长重链，所述重链具有与SEQ ID NO: 10的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链和重链序列分别包含SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10或分别由SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10组成。在一个具体实施方案中，本公开的抗体命名为“G-Ab1”，其轻链和重链序列分别如SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10所示。
在一些实施方案中，所述宫颈癌为晚期宫颈癌。
在一些实施方案中，提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的药物中的用途，其中所述药物为药物组合物，并且其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的赋形剂或辅料。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂或辅料包含谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠。
在一些实施方案中，以约1 mg/kg-约10 mg/kg体重的范围的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每1、2、3或4周1次施用所述药物。在另外一些实施方案中，以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg或至少约400 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每1、2、3或4周1次施用所述药物。在一个具体实施方案中，以约280 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每3周1次施用所述药物。
在一个实施方案中，以约3 mg/kg体重的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每2周1次施用所述药物。
在一些实施方案中，所述受试者的肿瘤呈PD-L1阳性。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受含铂方案化疗失败的受试者。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段用于与一种或多种另外的化学治疗剂、放射治疗剂、细胞因子或其它抗体联合施用。
在一个方面，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的方法，包括向受试者施用有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如上文所定义。
在一些实施方案中，所述宫颈癌为晚期宫颈癌。
在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的方法，包括向受试者施用包含一种或多种本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及药学上可接受的赋形剂或辅料的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的赋形剂或辅料。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂或辅料包含谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠。
在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的方法，包括以约1 mg/kg-约10 mg/kg体重的范围的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每1、2、3或4周1次向所述受试者施用所述药物组合物。在另外一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的方法，包括以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg或至少约400 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每1、2、3或4周1次向所述受试者施用所述药物组合物。在一个具体实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的方法，包括以约280 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每3周1次向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的方法，包括以约3 mg/kg体重的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每2周1次施用所述药物组合物。
在一些实施方案中，所述受试者的肿瘤呈PD-L1阳性。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受含铂方案化疗失败的受试者。
在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的方法，包括向受试者联合施用本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种另外的化学治疗剂、放射治疗剂、细胞因子或其它抗体。
在另一个方面，本公开提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如上文所定义。
下列具体实施方式和实施例详细阐述了本发明的实施方案。要理解的是，本发明不限于本文所述的具体实施方案并因此可包括许多变动和修改。本领域技术人员将认识的是，所述变动和修改均包含本发明的范围和精神内。
附图说明
图1示出G-Ab1抗体特异性地结合PD-1，阻断其与PD-L1的结合。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有科学和技术术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下以本说明书中的定义为准。
本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且不预期限制本发明。虽然本文仅描述了某些示例性材料和方法，但与本文描述的那些类似或等价的许多方法和材料可以用于本公开内容的实践中。
除非上下文另有明确指示，否则本文所用的单数形式“一”、“一个”和“所述”也意图包括复数形式。此外，开放式的表述“包括”和“包含”解释为还可以含有没有述及的结构组成部分或方法步骤，但需要注意的是，该开放式的表述也涵盖仅由所述的组分和方法步骤组成的情形(即涵盖了封闭式表述“由……组成”的情形)。
一般而言，术语“约”在本文中用于指所述值之上和之下的数值修改5%的变化。
如全文所用，范围用作描述该范围内的每个数值和所有数值的简写形式。范围内的任何数值例如整数值、以十分之一递增的值(当范围的端值为小数点后一位时)或以百分之一递增的值(当范围的端值为小数点后二位时)都可选做该范围的终点。例如，范围1-10用作描述该范围内的所有数值，例如1、2、3、4、5、6、7、8……9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9和10 (以十分之一递增的值)，并且包括所有子范围，例如1-1.5、2.0-3.0、4.0-5.0、6.0-7.0、8.0-9.0等。
本公开已经证实，本公开的抗PD-1抗体显示出优良的临床疗效和对患者预后的改善，在临床上具有重要意义。
本公开证实，通过向复发性或转移性宫颈癌受试者施用本公开的抗PD-1抗体，所述抗PD-1抗体显示出治疗优势，例如疾病缓解(完全缓解和部分缓解)，表明优良的临床疗效和对患者预后的改善。
本公开已经证实，在既往接受含铂方案化疗失败的PD-L1阳性的复发性或转移性宫颈癌受试者中，接受本公开的抗PD-1抗体治疗仍然能够获得显著提高的客观缓解率(ORR)，表明优良的临床疗效和对患者预后的改善。
本公开还证实，利用本公开的给药方案，本公开的抗PD-1抗体作为抗癌治疗剂显示出重要的临床有效性，同时耐受性良好，特别是在用于治疗复发性或转移性宫颈癌中。
因此，在一个方面，本公开提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的药物中的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含一个或多个选自以下的CDR: SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ IDNO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6。
在一些实施方案中，所述宫颈癌为晚期宫颈癌。在一些实施方案中，所述宫颈癌为转移性的。在一些实施方案中，受试者的宫颈癌可分型为鳞状细胞癌。在一些实施方案中，受试者的宫颈癌可分型为腺癌。在另外一些实施方案中，受试者的宫颈癌可分型为其它上皮性肿瘤。
如本文所用，术语“受试者”表示哺乳动物，如啮齿动物、猫科动物、犬科动物以及灵长类动物等。优选地，本公开的受试者是人。
如本文所用，术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性治疗。需要治疗的受试者包括已经患有所述疾病或病状的那些受试者以及可能发展所述疾病或病状的受试者以及目标为预防、延迟或减轻所述疾病或病状的受试者。
抗PD-1抗体或其抗原结合片段
如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本公开的抗体或其抗原结合片段可以是全抗体或其任何片段。因此，本公开的抗体或其抗原结合片段包括单克隆抗体或其片段及其抗体变体或片段，以及免疫缀合物。抗原结合片段的实例包括Fab片段、Fab’片段、F(ab)’片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)以及本领域中已知的其它抗原结合片段。抗体或其抗原结合片段还可包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段可具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别。在一个实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段具有IgG1或IgG4同种型。本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段可来源于任何物种，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完全人抗体。在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体是鼠抗体。在另一个实施方案中，所述抗PD-1抗体是嵌合抗体。在另一实施方案中，嵌合抗体是小鼠-人嵌合抗体。在另一个实施方案中，所述抗体来源于小鼠且是人源化的。在进一步的实施方案中，所述抗体是完全人抗体。
如本文所用，术语“抗原结合片段”是指保留与完整抗体所结合的抗原特异性结合的能力的一个或多个抗体片段。
“嵌合抗体”是具有来源于一种物种的至少一部分重链可变区和至少一部分轻链可变区以及来源于另一物种的至少一部分恒定区的抗体。例如，在一个实施方案中，嵌合抗体可包含鼠可变区和人恒定区。
“人源化抗体”是含有来源于非人抗体的互补决定区(CDR)以及来源于人抗体的框架区和恒定区的抗体。例如，本文提供的抗PD-1抗体可包含来源于一种或多种鼠抗体的CDR以及人框架区和恒定区。因此，在一个实施方案中，本文提供的人源化抗体与所述抗体的CDR所来源的鼠抗体结合PD-1上的相同表位。示例性人源化抗体在本文提供。包含本文提供的轻链和重链CDR的另外抗PD-1抗体或其变体可使用任何人框架序列产生，并且也涵盖于本发明中。在一个实施方案中，适合用于本发明的框架序列包括在结构上类似于本文提供的框架序列的那些框架序列。可进行框架区中的其它修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类其它框架修饰可包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或除去T细胞表位；或回复突变为原始种系序列中的残基。
本文公开的抗体及其抗原结合片段对PD-1具有特异性。在一个实施方案中，所述抗体及其片段对人PD-1具有特异性。在一个实施方案中，本文提供的抗体和片段结合人或灵长类动物PD-1，但不结合来自任何其它哺乳动物的PD-1。在另一实施方案中，所述抗体及其片段不结合小鼠PD-1。“对......具有特异性”意指抗体及其片段结合PD-1受体的亲和力比结合任何其它靶标的亲和力更大。在一个实施方案中，本文提供的PD-1抗体和片段对PD-1具有特异性且不与CTLA4、ICOS或CD28交叉反应。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR1序列，所述轻链LCDR1序列与SEQ ID NO: 1的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR2序列，所述轻链LCDR2序列与SEQ ID NO: 2的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR3序列，所述轻链LCDR3序列与SEQ ID NO: 3的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链HCDR1序列，所述重链HCDR1序列与SEQ ID NO: 4的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链HCDR2序列，所述重链HCDR2序列与SEQ ID NO: 5的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链HCDR3序列，所述重链HCDR3序列与SEQ ID NO: 6的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含与SEQ ID NO: 1、2和3的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列；以及重链HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含与SEQ ID NO: 4、5和6的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链包含分别如SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述重链包含分别如SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，其中所述轻链可变区包含与SEQ ID NO: 7的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列；所述重链可变区包含与SEQ ID NO: 8的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成；所述重链可变区包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含全长轻链，所述轻链具有与SEQ ID NO: 9的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含全长重链，所述重链具有与SEQ ID NO: 10的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的全长轻链和重链序列分别包含SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10或分别由SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10组成。
在一个实施方案中，本文提供的抗体和片段包含轻链和重链，所述轻链和重链各自包含三个CDR区。本文所述的PD-1抗体的示例性LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3在以下表1中提供。本文所述的PD-1抗体的示例性轻链可变区和重链可变区序列在以下表2中提供。本文所述的PD-1抗体的示例性全长轻链和全长重链序列在以下表3中提供。
表1. 轻链和重链CDR序列
名称 编号 序列
LCDR1 SEQ ID NO: 1 RASESVDNYGYSFMN
LCDR2 SEQ ID NO: 2 RASNLES
LCDR3 SEQ ID NO: 3 QQSNADPT
HCDR1 SEQ ID NO: 4 NFGMN
HCDR2 SEQ ID NO: 5 WISGYTREPTYAADFKG
HCDR3 SEQ ID NO: 6 DVFDY
表2. 轻链和重链可变区序列
Figure DEST_PATH_IMAGE002
表3. 全长轻链和全长重链序列
Figure DEST_PATH_IMAGE004
本文所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，包括嵌合抗体、人源化抗体或人单克隆抗体，可以通过本领域熟知的方法制备和分离。
给药方案
在一些实施方案中，提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的药物中的用途，其中所述药物为药物组合物，并且包含一种或多种本文所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或辅料的药物组合物。
如本文使用的，“药学上可接受的赋形剂或辅料”是指生理上相容的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，例如盐、缓冲剂、抗氧化剂、糖类、水性或非水性载体、防腐剂、润湿剂、表面活性剂或乳化剂、或它们的组合。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂或辅料包括例如缓冲剂、保护剂、渗透压调节剂、表面活性剂和/或pH调节剂。
在一些实施方案中，所述缓冲剂例如为谷氨酸、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、乙酸钠、柠檬酸钠、以及三羟甲基氨基甲烷缓冲液(Tris)；所述保护剂或渗透压调节剂例如为甘露醇、蔗糖和脯氨酸；表面活性剂例如为聚山梨酯，例如聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-40及聚山梨醇酯-20；pH调节剂例如为氢氧化钠。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂或辅料包含谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约1-11 mg/mL，例如1-10 mg/mL的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种选自谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠的药学上可接受的赋形剂或辅料。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物引入到受试者。本公开的药物组合物的施用途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其它肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。本文所用的短语“肠胃外施用”是指除了肠内和局部施用以外通常通过注射的施用方式，且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。在一些实施方案中，组合物通过非肠胃外途径施用，在一些实施方案中，通过口服施用。其它非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。施用也可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
可按需要调整剂量方案以提供最佳反应，例如，最大治疗反应和/或最小不良作用。在一些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以基于重量的剂量施用。对于作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合，以基于重量的剂量施用抗PD-1抗体，剂量范围可以为约0.01 mg/kg-约20 mg/kg、约0.1 mg/kg-约10 mg/kg、约0.1 mg/kg-约5 mg/kg、约1mg/kg-约5 mg/kg、约2 mg/kg-约5 mg/kg、约7.5 mg/kg-约12.5 mg/kg或约0.1 mg/kg-约30 mg/kg的受试者体重。例如，剂量可以是约0.1 mg/kg、约0.3 mg/kg、约1 mg/kg、约2 mg/kg、约3 mg/kg、约5 mg/kg或约10 mg/kg体重，或约0.3 mg/kg、约1 mg/kg、约2 mg/kg、约3mg/kg或约5 mg/kg体重。基于抗体的典型药代动力学性质，给药时间表通常设计为实现导致持续受体占据(RO)的暴露。示例性的治疗方案需要约每周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每月一次、约每3-6个月或更久一次施用。在某些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体约每2周一次施用受试者。在其它实施方案中，本公开的抗PD-1抗体约每3周一次施用。剂量和时间安排可在治疗过程中变化。例如，本公开的抗PD-1抗体单一疗法的给药时间表可包括施用抗体：(i) 约每2周，持续约6-周；(ii) 约每4周，持续约6个剂量，然后约每3个月；(iii) 约每3周；(iv) 约3 mg/kg-约10 mg/kg一次，接着约1 mg/kg，每约2-3周。
在一些实施方案中，以约1 mg/kg-约10 mg/kg体重的范围的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每1、2、3或4周1次向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个实施方案中，以约3 mg/kg体重的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每2周1次施用所述药物组合物。
在一些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体的剂量方案包括通过静脉内施用至少约0.3 mg/kg-至少约10 mg/kg体重、至少约1 mg/kg-至少约5 mg/kg体重或至少约1 mg/kg-至少约3 mg/kg体重，其中在至多约6-周或约12-周周期内每约14-21天施用该抗体，直至完全反应或证实进行性疾病。在某些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体单一疗法以3 mg/kg每2周施用，直至进行性疾病或不可接受的毒性。在一些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体治疗或本文公开的任何组合治疗持续至少约1个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约1年、至少约18个月、至少约24个月、至少约3年、至少约5年或至少约10年。
当与其它癌症药剂组合使用时，与单一疗法剂量相比，本公开的抗PD-1抗体的剂量可降低，例如高于0.001 mg/kg且低于3 mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量是约0.001mg/kg-约1 mg/kg、约0.01 mg/kg-约1 mg/kg、约0.1 mg/kg-约1 mg/kg或约0.001 mg/kg-约0.1 mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂量是至少约0.001 mg/kg、至少约0.005 mg/kg、至少约0.01 mg/kg、至少约0.05 mg/kg、至少约0.1 mg/kg、至少约0.5 mg/kg或至少约1.0 mg/kg体重。
在某些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体的剂量是在药物组合物中的固定剂量。在实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量是至少约100 mg、120 mg、140mg、160 mg、180 mg、200 mg、220 mg、240 mg、260 mg、280 mg、300 mg、400 mg、420 mg、440mg、460 mg、480 mg、500 mg、520 mg、540 mg、560 mg或600 mg。例如，本公开的抗PD-1抗体的固定剂量可以是约280 mg。在实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以约240 mg的剂量施用。在实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以约360 mg的剂量施用。在实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以约480 mg的剂量施用。在实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量约每周、每两周、每三周、每四周、每五周或每六周一次施用。在一个实施方案中，360 mg的抗PD-1抗体或抗原结合片段每3周一次施用。在另一个实施方案中，480mg的抗PD-1抗体或抗原结合片段每4周一次施用。
在一些实施方案中，以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380mg或至少约400 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每1、2、3或4周1次向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个具体实施方案中，以约280 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每3周1次向所述受试者施用所述药物组合物。
基线特征
在一些实施方案中，所述受试者的肿瘤呈PD-L1阳性。
在一个实施方案中，PD-L1表达水平可通过本领域已知的方法测量。PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，因此临床试验中以免疫组化方法为主。免疫组化是检测蛋白表达的经典手法，其通过抗体着色后制成数字切片观察着色深浅来评价表达情况。在另一个实施方案中，PD-L1表达水平通过自动化IHC测量。PD-L1阳性肿瘤可具有至少约1%、至少约2%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或约100%的表达PD-L1的肿瘤细胞，如通过自动化IHC测量的。
如本文所用，术语“PD-L1阳性”是指组合阳性评分(CPS)≥1。如本文所使用，其CPS为通过免疫组化检测肿瘤组织中PD-L1 染色阳性的细胞数目(肿瘤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等)与所有肿瘤细胞数目的比率乘以100所得到的值。肿瘤细胞中部分或完全的细胞膜着色，以及免疫细胞任何强度的细胞浆和/或细胞膜着色均被认为是本公开的PD-L1染色阳性。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受含铂方案化疗失败的受试者。含铂方案化疗失败可包括受试者接受含铂方案治疗期间出现疾病进展(PD)，或含铂方案初始有效但在治疗一定周期(例如≥4个周期)之后出现疾病进展，或治疗期间/治疗结束后出现由铂类引起不可耐受毒性而不适合继续使用含铂方案治疗等。在一些实施方案中，所述受试者既往已接受顺铂/紫杉醇/贝伐单抗方案。在一些实施方案中，所述受试者既往已接受顺铂/紫杉醇(TP方案)。在一些实施方案中，所述受试者既往已接受拓扑替康/紫杉醇/贝伐单抗方案。在一些实施方案中，所述受试者既往已接受卡铂/紫杉醇(TC方案)等联合治疗。在一些实施方案中，所述受试者既往已接受顺铂等单药治疗。
如本文所用的，“含铂方案”包括但不限于以下治疗方案：顺铂、卡铂、顺铂/紫杉醇、顺铂/紫杉醇/贝伐珠单抗、卡铂/紫杉醇(紫杉醇脂质体)/贝伐珠单抗、顺铂/紫杉醇(紫杉醇脂质体)、卡铂/紫杉醇(紫杉醇脂质体)等治疗方案。
在一些实施方案中，所述受试者既往已接受含铂方案化疗并且所述受试者的肿瘤呈PD-L1阳性。
联合用药
在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的方法，包括向受试者联合施用本文所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种选自化学治疗剂、放射治疗剂、细胞因子或其它抗体的另外的治疗剂。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体及其抗原结合片段可在另外的治疗剂施用至受试者之前、期间和/或之后施用至受试者。在一个实施方案中，当一起施用(无论同时还是顺序)时，所述抗PD-1抗体和另外的治疗剂展示治疗协同作用。在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体和另外的治疗剂在分开的制剂中施用。在另一个实施方案中，所述抗PD-1抗体和另外的治疗剂在同一制剂中施用。在一个实施方案中，本文提供的抗PD-1抗体或其抗原结合片段增强所述一种或多种另外的治疗剂的免疫调节作用。在另一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂增强抗PD-1抗体或其抗原结合片段的作用。
治疗方法
在一个方面，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的方法，包括向受试者施用有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文所定义。
如本文所用，术语“有效量”是指用于向受试者提供治疗性和/或预防性益处所需的活性剂的量。
在一些实施方案中，所述宫颈癌为晚期宫颈癌。
虽然上文已描述了本发明的各种实施方案，但是应理解的是，其仅以实例的方式提供，而并非限制。对公开的实施方案的许多改变可依照本文的公开内容来进行，而不会背离本发明的精神或范围。因此，本发明的广度和范围不应受到任何上述的实施方案所限制。
在另一个方面，本公开提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如上文所定义。
本公开提及的所有文献都通过引用结合到本文中。本申请引用的所有出版物和专利文件都为所有目的而通过引用结合，引用程度如同单独地指出各个出版物或专利文件一样。
实施例
实施例中所用的抗PD-1抗体的轻链和重链序列如SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10所示，并命名为G-Ab1。
实施例1 G-Ab1对PD-1信号传导的抑制作用
实验方法
现有数据表明PD-L1和PD-1在宫颈癌肿瘤细胞和基质中广泛表达，为PD-1/PD-L1抑制剂提供了潜在的治疗靶点。PD-1作为重要的调控免疫检查点分子，负向调控T-细胞的激活。本实验通过构建稳定激活的NFAT启动子驱动的荧光素酶报告基因和稳定表达PD-1的Jurkat T-细胞株(Jurkat/PD-1细胞)，发挥T效应细胞的作用，稳定表达PD-L1的CHOK细胞株(CHO/PD-L1细胞)作为人工APC细胞，来模拟上述APC对T-细胞的调节机制。当将Jurkat/PD-1和CHO/PD-L1细胞混合培养时，PD-L1和PD-1结合抑制了JurkatT-细胞内激活NFAT启动子诱导的荧光素酶报告基因表达。加入G-Ab1之后，与Jurkat/PD-1细胞表面的PD-1结合，阻断了PD-1和PD-L1的结合通路，解除了PD-1对NFAT-荧光素酶报告基因表达的抑制作用，使得荧光素酶报告基因表达升高，在反应底物的作用下化学发光会增强，化学发光强度的增加与G-Ab1对PD-1与PD-L1结合的抑制活性成正比。
取对数生长期的CHO/PD-L1细胞(Promega Corporation，货号 CS187108，批号0000141847)，用胰酶消化后计数，取适量细胞悬液离心后，用细胞培养基重悬，调整细胞密度到4×105个/ml，每孔100 μL加入白色不透细胞培养板(白色96孔板，Costa，货号3917)过夜培养。配置RPMI 1640 (Gibco，货号22400-089，批号1687968)+2% FBS(Gibco，货号11765-054，批号1674921)培养基作为稀释液，将G-Ab1(浓度： 10.4 mg/ml)及同型对照IgG4抗体(图1中所示的对照IgG4-AB150092，中美冠科，货号E0849-T1501，批号AB150092，浓度4.8 mg/ml)稀释至50 μg/ml(2×)，并以此进行2.5倍比稀释11个浓度梯度，作为2×工作液。取对数生长期的Jurkat/PD1(Promega Corporation, 货号CS187102，批号0000129197)细胞悬液计数，适量离心后用稀释液重悬，调整细胞密度到1.25×106个/ml。取出接种有CHO/PD-L1的细胞板，每孔吸掉95 μL培养上清后，分别加入40 μL工作液和40 μL Jurkat/PD1细胞悬液，设置阴性对照孔(不含抗体)。将加样的细胞培养板置于37℃、5%CO2培养箱孵育6 h后，取出于室温放置10 min，每孔加入80 μL的Bio-GloTM底物液(Bio-GloLuciferase assay system, Promega Corporation, 货号G7940，批号0000165135)，室温孵育10 min。用多功能酶标仪(Molecular Devices，型号M5，编号A-04-035)读取每孔的全波长化学发光值(Luminescence)，以阴性对照孔的平均值为RLUno antibody control，计算每孔的比值诱导倍数Fold of Induction=RLUAb dilution/RLUno antibody control。
结果
将G-Ab1浓度取对数后作为横坐标，每孔化学发光值(RLUAb dilution)除以阴性对照孔(不含抗体)发光值的平均值(RLUno antibody control)作为纵坐标，采用GraphPad Prism(GraphPad Software Inc., San Diego, California)中非线性回归分析方法，选用Sigmoidal dose- Response (Variable Slope)方式拟合曲线作图，得到G-Ab1阻断PD-1与PD-L1结合的抑制曲线(图1)。结果显示G-Ab1呈剂量依赖性抑制PD-1和PD-L1的结合，且可以达到饱和，呈“S”型抑制曲线。同型对照IgG4未表现出任何抑制作用，表明G-Ab1能够特异性地结合PD-1，阻断其与PD-L1的结合。
实施例2 G-Ab1治疗复发性或转移性宫颈癌的疗效
受试人群：含铂方案化疗失败的PD-L1阳性的复发性或转移性宫颈癌患者
入选标准
1. 年龄≥18周岁；
2. 理解研究步骤和内容，并自愿签署书面知情同意书；
3. 组织学或细胞学确诊的宫颈癌；
4. 满足以下任意一条且无法再次接受放疗或者手术根治的复发性或转移性宫颈癌患者：(1)复发性或转移性宫颈癌接受含铂方案治疗期间出现疾病进展(PD)者，或含铂方案有效(CR/PR/SD)且接受治疗≥4个周期之后出现疾病进展者，或治疗期间/治疗结束后出现由铂类引起不可耐受毒性，不适合继续使用含铂方案治疗者。(2)在接受含铂新辅助或辅助化疗(≥4个周期)期间或结束后6个月内出现疾病进展者。
5. 按照RECIST 1.1标准，受试者必须有至少一个通过CT或MRI检查的可测量的靶病灶(最长径≥10mm的病灶，或者短径≥15mm的淋巴结)；
6. 预期生存期≥3个月；
7. ECOG评分0-1分；
8. 受试者需要提供足够的且符合检测标准的肿瘤存档组织或新鲜组织制备的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)标本或切片(不少于4片)，并愿意在需要时进行肿瘤组织活检，用于PD-L1的检测。存档组织必须是具有代表性的五年以内的肿瘤标本，若提供此FFPE标本制备的未染色连续切片(不少于4片)，制备时间需在半年内，还须提供上述标本的相关病理报告。新鲜组织标本的取材方式可接受手术切除术和活检术。活检的方式包括但不限于核心针头活检、内窥镜下切除或钳夹活检术(需保证足够的肿瘤细胞＞100个)；不接受细针穿刺和液基细胞学检测(TCT)样本(即缺乏完整的组织结构仅提供细胞悬液和/或细胞涂片的样本)；不接受脱钙的骨转移肿瘤组织标本。对于针芯活检标本，至少需提交3针单个石蜡包埋的标本供评估。对于初始存档肿瘤组织样本中PD-L1阴性的患者，在征得患者同意后，可在筛选时进行活检，以提供新鲜组织制备的蜡块或切片重新检测PD-L1状态，任何一种肿瘤组织样本呈阳性结果，均符合本研究合格性；
9. 筛查所做的实验室检查的值必须符合下列标准：
血常规检查(检测前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正)：
1)血红蛋白(HGB)≥90 g/L；
2)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L；
3)血小板(PLT)≥100×109/L；
10. 生化检查
1)总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN(Gilbert综合征允许≤5×ULN)；
2)谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤2.5×ULN(如存在肝脏转移，则ALT和AST≤5×ULN)；
3)血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN或内生肌酐清除率≥50mL/min(Cockcroft-Gault公式)；
11. 甲状腺功能指标：促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT3/FT4)在正常范围；若TSH不在正常范围的，FT3/FT4在正常范围可以入组；
12. 研究用药前7天内确认的未怀孕女性；生育期女性需同意在整个研究期间及研究结束后6个月内采取医学上认可的有效避孕措施；
13. 受试者可以按期随访，能够与研究者作良好的沟通并能够依照本研究规定完成研究。
药物组合物
PD-1抗体药物组合物由嘉和生物药业有限公司制备，包含浓度为10.0 mg/ml的G-Ab1；以及2.94mg/mL的谷氨酸、9.8mg/mL的脯氨酸、30mg/mL的甘露醇、15mg/mL蔗糖、1.0mg/mL的聚山梨酯-80、0.63mg/mL的氢氧化钠和注射用水。规格为7mL: 70mg。
研究设计：
受试者接受G-Ab1 3mg/kg，每2周一次静脉给药，直至确定的疾病进展、出现不可耐受的毒性、开始其它抗肿瘤治疗、受试者撤回知情同意、失访或死亡、研究者或受试者决定终止治疗、或者研究结束。由独立审核委员会(IRC)评估的客观缓解率［ORR：完全缓解(CR)+ 部分缓解(PR)，根据RECIST1.1标准评价］是本研究的主要临床疗效指标。
临床结果
在46例患者中的32例可评估疗效的患者经IRC评估的ORR为25% (8/32，95%CI:11.46%, 43.40%)，DCR为31.3%(10/32，95%CI:16.12%, 50.01%)，包括8例PR，2例SD。在44例接受过一次研究用药，且至少有一个给药后安全性评估的受试者纳入安全性分析集。其中，仅有5例患者发生 ≥3级irAE(5/44，11.4%)，包括免疫相关性肝炎2例，皮疹，肺部感染，软组织感染各1例。所有不良事件均在停药后好转，没有受试者因AE永久停药。
表4 人口学资料和基线特征
Figure DEST_PATH_IMAGE006
表5列示了本公开的G-Ab1以及先前报道的部分现有治疗晚期宫颈癌的药物的ORR。
表5 G-Ab1及部分现有治疗晚期宫颈癌的药物的ORR
Figure DEST_PATH_IMAGE008
综上，本公开所述抗PD-1抗体在复发性或转移性宫颈癌患者人群中的疗效具有重要的临床意义。此外，本公开所述PD-1抗体对既往接受含铂方案化疗后进展的复发性或转移性宫颈癌也均有显著疗效，且安全性和耐受性良好。
虽然上文已描述了本发明的各种实施方案，但是应理解的是，其仅以示例的方式提供，而并非限制。在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都将落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护的范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
<110> 嘉和生物药业有限公司
<120> 抗PD-1抗体在治疗宫颈癌中的应用
<130> CPCH2161719N
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR1
<400> 1
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Tyr Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR2
<400> 2
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR3
<400> 3
Gln Gln Ser Asn Ala Asp Pro Thr
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR1
<400> 4
Asn Phe Gly Met Asn
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR2
<400> 5
Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Arg Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<400> 6
Asp Val Phe Asp Tyr
1 5
<210> 7
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 7
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Tyr Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Ala Asp Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 8
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链可变区
<400> 8
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Arg Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Ile Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 9
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 全长轻链
<400> 9
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Tyr Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Ala Asp Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 10
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 全长重链
<400> 10
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Arg Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Ile Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
115 120 125
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
180 185 190
Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440

Claims (10)

1. 抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的复发性或转移性宫颈癌的药物中的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链包含分别如SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述重链包含分别如SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含与SEQ ID NO: 7的氨基酸序列具有至少80%同源性的氨基酸序列，重链可变区包含与SEQ ID NO: 8的氨基酸序列具有至少80%同源性的氨基酸序列。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链和重链分别包含如SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10所示的序列或分别由SEQ ID NO: 9和SEQID NO: 10所示的序列组成。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述宫颈癌为晚期宫颈癌。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述药物包含治疗有效量的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的赋形剂或辅料。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物包含谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中(i)以约1 mg/kg-约10 mg/kg体重的范围的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每1、2、3或4周1次施用所述药物；或(ii) 以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg或至少约400 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每1、2、3或4周1次施用所述药物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述受试者的肿瘤呈PD-L1阳性。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述受试者为既往已接受含铂方案化疗失败的受试者。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段用于与一种或多种另外的化学治疗剂、放射治疗剂、细胞因子或其它抗体联合施用。
CN202110800512.6A 2021-07-15 2021-07-15 抗pd-1抗体在治疗宫颈癌中的应用 Pending CN115607664A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110800512.6A CN115607664A (zh) 2021-07-15 2021-07-15 抗pd-1抗体在治疗宫颈癌中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110800512.6A CN115607664A (zh) 2021-07-15 2021-07-15 抗pd-1抗体在治疗宫颈癌中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115607664A true CN115607664A (zh) 2023-01-17

Family

ID=84854772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110800512.6A Pending CN115607664A (zh) 2021-07-15 2021-07-15 抗pd-1抗体在治疗宫颈癌中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115607664A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102662228B1 (ko) 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
EP3102605A1 (en) Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
WO2015119923A1 (en) Combination of a pd-1 antagonist and a 4-abb agonist for treating cancer
KR20160108568A (ko) 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
US20220265844A1 (en) Dosing regimens for anti-tf-antibody drug-conjugates
KR20170122810A (ko) 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 에리불린의 조합
KR20070009637A (ko) 암 세포 증식을 억제하는 항α5β1 항체의 용도
CN113891714A (zh) 增强低免疫原性癌症中癌细胞杀伤的三联疗法
US20220089742A1 (en) Combined pharmaceutical composition for treating tumor
WO2017165125A1 (en) Use of a pd-1 antagonist and an anti-ccr2 antibody in the treatment of cancer
US20210015939A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of a platinum-based agent and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
CN111315397A (zh) 治疗肿瘤的方法
EP4327822A1 (en) Use of anti-pd-1 antibody in combination with first-line chemotherapy for treating advanced non-small cell lung cancer
AU2019266203A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
KR20200078483A (ko) 간암 치료를 위한 조성물 및 방법
CN115364209A (zh) 抗pd-1抗体联合化疗治疗食管癌的用途
CN115607664A (zh) 抗pd-1抗体在治疗宫颈癌中的应用
KR20230069957A (ko) 암을 갖는 환자의 치료를 위한 pd-1 길항제 및 lag3 길항제 및 렌바티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 병용 요법
CN114099663A (zh) 抗pd-1抗体在治疗鼻咽癌中的用途
CN115607662A (zh) 抗pd-1抗体在治疗腺泡状软组织肉瘤中的应用
CN115607663A (zh) 抗pd-1抗体在治疗原发纵隔大b细胞淋巴瘤中的应用
US20240182583A1 (en) Combination of anti-galectin-9 antibodies and chemotherapeutics for use in cancer therapy
US20230365691A1 (en) Use of anti-pd-1 antibody in treatment of nasopharyngeal carcinoma
RU2361614C2 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ ПРОТИВ α5β1 ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ РАКОВЫХ КЛЕТОК
KR20240038204A (ko) Pd-1에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination