KR20240038204A - Pd-1에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PD-1에 결합하여 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 억제하는 등, PD-1의 활성을 억제할 수 있으므로 다양한 신경내분비 신생물의 면역 치료제의 개발에 유용하다.

Description

PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING NEUROENDOCRINE NEOPLASM COMPRISING AN ANTIBODY THAT SPECIFICALLY BINDS TO PD-1 AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
현재 널리 사용되고 있는 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제의 경우 항암제의 독성으로 인한 부작용과 약물의 내성 위험이 높은 등의 문제점이 있다. 이러한 문제점을 극복한 제3세대 항암제로 불리는 면역 항암제는 면역세포의 신호전달 경로에 작용하여 면역세포를 활성화시켜 암세포를 공격하여 치료효과를 낸다.
PD-1(CD279로도 명명됨)은 CD28/CTLA4 공동 자극/억제 수용체 패밀리(Co-stimulatory/inhibitory receptor family)와 관련된 55 kD의 수용체 단백질이다(Blank et al., 2005 Cancer Immunol Immunother 54:307-314).
PD-1을 코딩하는 유전자 및 cDNA를 클로닝하여 마우스 및 인간에서의 특징을 살펴본 바 있다(Ishida et al., 1992 EMBO J 11:3887-3395; Shinohara et al., 1994 Genomics 23:704-706). 전장 PD-1은 288개의 아미노산 잔기(NCBI accession number: NP_005009)를 포함한다. 세포외 도메인은 1-167 아미노산 잔기로 구성되고, 세포 질 C-말단 꼬리는 191-288 잔기를 포함하며, 이는 2개의 가설적 면역-조절 모티프인 면역수용체 티로신 기반 저해 모티프(ITIM; Vivier et al., 1997 Immunol Today 18:286-291) 및 면역수용체 티로신 스위치 모티프(ITSM; Chemnitz et al., 2004 J Immunol 173:945-954)를 포함한다.
지금까지, 2개의 서열 관련 리간드 PD-L1(B7-H1) 및 PD-L2(B7-DC)는 PD-1과 특이적으로 상호작용하여 세포 내 신호전달을 유도하고, CD3 및 CD28 매개 T-세포 활성화를 저해하는 것으로 확인되었으며(Riley, 2009 Immunol Rev 229:114-125), 결국 T-세포 활성을 조절 예를 들어, 기타 성장 인자 및 사이토카인 분비뿐 아니라, 세포성장, IL-2 및 IFN-γ 분비를 감소시키는 것이다.
PD-1의 발현은 T-세포, B-세포, 단핵세포 및 자연살해(NK) 세포와 같은 면역세포에서 빈번하게 확인되며, 기타 인간 조직, 예를 들어 근육, 상피, 신경 조직 등에서는 거의 발현되지 않는다. 또한, 고수준의 PD-1 발현은 종종 면역세포의 활성과 관련이 있다. 예를 들어, 인간 T-세포주인 Jurkat이 PHA(Phytohaemagglutinin) 또는 포르볼 에스테르(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate 또는 TPA)에 의해 활성화되면, 웨스턴 블랏에서 보이는 바와 같이 PD-1의 발현이 상향 조절되었다. 항-CD3 항체의 자극에 의해, 자극된 마우스 T- 및 B-림프구와 1차 인간 CD4+ T 세포에서 동일한 현상이 관찰되었다. PD-1 발현 증가에 의해 효과 T세포를 자극하고, 활성화된 효과 T세포를 고갈 및 감소된 면역활성 방향으로 다시 안내한다. 따라서, PD-1 매개 저해 신호는 면역 관용에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다.
신경내분비 신생물(Neuroendocrine neoplasms, NEN)은 과거 카르시노이드 종양이라고 불리던 위장관 신경내분비 세포 기원의 종양을 총칭하는 것이다. 신경내분비종양은 종양세포의 특징적인 형태와 배열양상이 통상적인 암종의 그것과 유사하다고 하여 유암종(Carcinoid tumor)이라고 불리어 왔으며, 생물학적 성상에 따라 비정형 유암종, 악성 유암종 등으로 구분하였다. 그러나 종양이라는 접미어는 양성 질환에 붙이는 것으로서 신경내분비종양의 생물학적 특성에 맞지 않았다. 따라서, 2010년 이후 WHO는 종양이라는 명칭 대신에, 신생물(Neoplasm) 명칭을 채택하였다. 신경내분비 신생물은 고분화 신경내분비종양(Well differentiated neuroendocrine tumor), 고분화 신경내분비암종(Well differentiated neuroendocrine carcinoma), 저분화 신경내분비암종(Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma) 등으로 구분하고, 등급(Grade)과 장기(Location)에 따라 구분되고 있다.
특히, 고형암의 치료 효과가 가장 우수한 것으로 확인된 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)의 NET에 대한 임상시험결과 ORR(Objective response rate)은 3.7% 수준으로서 치료효과가 저조한 수준인 것으로 확인되었다(Strosberg J. et al., Clin Cancer Res. 2020; 26(9):2124-2130).
Strosberg J. et al., Clin Cancer Res. 2020;26(9):2124-2130.
이러한 기술적 배경 하에서, 본 발명자들은 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체의 신경내분비 신생물의 치료 효과가 특히 뛰어남을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면은, PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 유효성분으로 포함하는 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PD-1에 결합하여 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 억제하는 등, PD-1의 활성을 억제할 수 있으므로 다양한 신경내분비 신생물의 면역 치료제의 개발에 유용하다.
도 1은 환자군 별 Cmax을 나타낸 그래프이다.
도 2는 환자군 별 AUCss,6wk를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 일 측면은, PD-1(Programmed Cell Death 1)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 유효성분으로 포함하는 신경내분비 신생물(Neuroendocrine neoplasm, NEN)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "신경내분비 신생물"은 신경 및 내분비 기능을 모두 가진 상피 세포에서 발생하는 종양을 총칭한다. 상기 신경내분비 신생물은 카르시노이드 종양 또는 유암종(Carcinoid tumor)이라고 명칭되기도 한다.
상기 신경내분비 신생물은 세포의 분화 정도에 따라 분류될 수 있다. 구체적으로, 신경내분비 신생물은 조직학적 특징(크기, 림프관 침범, 유사분열 수, Ki-67 표지 지수, 인접 기관 침범, 전이의 존재 및 호르몬 생성 여부)에 따라 분류된다. 구체적으로, 분화 정도, 유사분열 속도(유사분열 수/2 ㎟) 및 Ki-67 지수를 이용하여 분류될 수 있다. 신경내분비 신생물의 분류 및 이의 정의에 대해서는 2019년도 WHO의 분류의 전문을 참조한다(2019 World Health Organization (WHO) classification).
상기 신경내분비 신생물은 분화 정도에 따라 고분화 신경내분비종양(Well differentiated neuroendocrine tumor), 고분화 신경내분비암종(Well differentiated neuroendocrine carcinoma), 저분화 신경내분비암종(Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma)으로 분류될 수 있다.
이때, 상기 고분화 신경내분비종양은 신경내분비종양(Neuroendocrine tumor, NET); 고분화 신경내분비암종은 신경내분비암종; 그리고 저분화 신경내분비암종은 MiNEN(Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine tumor)을 의미하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 신경내분비 신생물은 신경내분비종양(Neuroendocrine tumor, NET), 신경내분비암종(Neuroendocrine Carcinoma, NEC), MiNEN(Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine tumor) 및 AGCC(Adenocarcinoma ex-goblet cell carcinoid)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
상기 신경내분비 신생물은 종양 등급(Tumor grade)에 따라 G1(Grade 1), G2(Grade 2) 또는 G3(Grade 3)로 분류될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 신경내분비종양(NET)은 G1 NET, G2 NET 또는 G3 NET로 분류될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 AGCC는 G1 AGCC, G2 AGCC 또는 G3 AGCC로 분류될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 신경내분비 신생물은 G3의 NET 또는 NEC일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 신경내분비암종(NEC)은 세포의 종류에 따라 소세포 신경내분비암종(Small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC) 또는 대세포 신경내분비암종(Large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)일 수 있다.
상기 신경내분비 신생물은 발병 위치에 따라 분류될 수 있다. 구체적으로, 상기 신경내분비 신생물의 발병 위치는 뇌하수체, 갑상선, 부갑상선, 흉선, 폐, 위장관, 말초신경계, 췌장, 피부, 생식기, 부신, 비뇨기계 및 유방으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 신경내분비 신생물은 뇌하수체 신경내분비 종양(Neuroendocrine tumor of the anterior　pituitary), 신경내분비 갑상선 종양(Neuroendocrine thyroid tumors), 부갑상선 종양(Parathyroid tumors), 흉선 유암종(Thymus carcinoid tumors), 종격동 유암종(mediastinal carcinoid tumors), 폐 신경내분비종양(Pulmonary neuroendocrine tumors), 위장췌장 신경내분비종양(Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GEP-NET), 말초 신경계 종양(Peripheral nervous system　tumors), 크롬친화성세포종(Pheochromocytoma), 피부 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma of skin, trabecular cancer) 및 비뇨기계 신경내분비 종양(Urinary tract carcinoid tumor)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "프로그램된 세포사멸 단백질 1(Programmed cell death　1, PD-1)"은 T 세포의 활성화 및 기능을 조절하는 역할을 하는 신호 전달 단백질이다. T 세포에서 발현되는 PD-1은 종양 미세환경 내에서 암세포로부터 발현되는 리간드인 PD-L1과 결합하며, 이는 PD-1 신호전달 경로를 활성화시켜 결과적으로는 T 세포의 불활성화를 유도한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "PD-1에 특이적으로 결합하는 항체"는 PD-1에 결합할 수 있는 항체를 의미하며, 본 명세서에서 "항-PD-1 항체"와 혼용되어 사용될 수 있다. 특히, 상기 항체의 형태는 전체(whole) 항체 또는 항원 결합 단편(antigen binding fragments)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "항체(Antibody)"는 특정 항원과 면역학적으로 반응하는 면역글로불린(immunoglobulin, Ig) 분자로, 항원을 특이적으로 인식하는 수용체 역할의 단백질 분자를 의미하고, 전체(whole) 항체 또는 항원 결합 단편(antigen binding fragments)일 수 있다.
구체적으로, 상기 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론(Monoclonal) 항체, 다중클론(Polyclonal) 항체, 단일 도메인(Single domain) 항체, 단쇄(Single chain) 항체, 다중 특이적(Multispecific) 항체, 인간 항체, 인간화(Humanized) 항체, 키메릭(Chimeric) 항체, 인트라바디(Intrabody), Fv, scFv, 이황화 결합으로 연결한 Fv(di-scFv), Fab 단편, F(ab')2 단편 및 상기 중 임의의 에피토프(Epitope) 결합 단편을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에 있어서, 상기 항체는 단일클론(Monoclonal) 항체 또는 다중클론(Polyclonal) 항체일 수 있다.
면역글로불린의 중쇄 및 경쇄는 각각 불변 영역(Constant region) 및 가변 영역(Variable region)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "중쇄(Heavy chain)"는 항원에 대한 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역(VH) 및 3개의 불변 영역인 CH1, CH2 및 CH3를 포함하는 전체 길이의 중쇄 및 이의 항원 결합 단편을 모두 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용된 용어, "경쇄(Light chain)"는 항원에 대한 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역(VL) 및 불변 영역(CL)를 포함하는 전체 길이 경쇄 및 이의 항원 결합 단편을 모두 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용된 용어, "CDR(Complementarity determining region)"은 항체의 중쇄 가변 영역(VH)과 경쇄 가변 영역(VL)의 일부인 상보성 결정 영역을 의미한다.
상기 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄 가변 영역은, 상보성 결정 영역(Complementarity determining region, CDR)이라 불리는 3개의 초가변 영역(Hypervariable region) 및 4개의 구조 영역(Framework region, FR)을 포함한다. 상기 CDR은 주로 항원의 에피토프에 결합하는 역할을 한다. 각 사슬의 CDR은 전형적으로 N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 CDR1, CDR2, CDR3로 불리고, 특정 CDR이 위치하고 있는 사슬에 의해서 식별된다. 각 사슬의 FR은 전형적으로 N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 FR1, FR2, FR3 또는 FR4로 불리고, 특정 FR이 위치하고 있는 사슬에 의해서 식별된다.
일 구체예에 있어서, 상기 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 CDR1, 서열번호 2의 중쇄 CDR2, 및 서열번호 3의 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 경쇄 CDR2, 및 서열번호 6의 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있다.
상기 항체의 중쇄 가변 영역은 서열번호 7의 아미노산 서열과 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 또한, 상기 항체의 경쇄 가변 영역은 서열번호 8의 아미노산 서열과 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열번호 7의 아미노산 서열로 구성되고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열번호 8의 아미노산 서열로 구성될 수 있다.
상기 항체의 중쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열과 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 또한, 상기 항체의 경쇄는 서열번호 10의 아미노산 서열과 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 중쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열로 구성되고; 상기 경쇄는 서열번호 10의 아미노산 서열로 구성될 수 있다. 본 명세서에서 상기 항체는 YBL-006으로 지칭될 수 있다.
면역글로불린 중쇄 불변 영역(CH)은 상이한 아미노산 조성 및 순서를 나타내므로, 상이한 유형의 항원성을 보유한다. 따라서, 면역글로불린은 다섯 가지 카테고리로 분류될 수 있으며, 면역글로불린 이소형, 즉, IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 지칭될 수 있다. 이에 상응하는 중쇄는 각각 μ 사슬, δ 사슬, γ 사슬, α 사슬 및 ε 사슬이다. 또한, 힌지 영역(hinge region)의 아미노산 조성 및 중쇄 이황화 결합의 수와 위치에 따라, 동일한 유형의 면역글로불린은 상이한 하위 유형으로 분류될 수 있다. 예를 들어, IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 분류될 수 있다. 경쇄는 상이한 불변영역에 따라 κ 또는 λ 사슬로 분류될 수 있다. 다섯 가지 유형의 IgG 각각은 κ 또는 λ 사슬을 가질 수 있다.
본 발명의 PD-1에 특이적인 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, IgG, IgA, IgD, IgE, IgM 유래 또는 이들이 부분적으로 혼합(hybrid)된 불변 영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항체는 서열번호 11, 서열번호 14 및/또는 서열번호 15의 중쇄 불변 영역을 포함하거나, 서열번호 12의 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 항체는 서열번호 13의 힌지를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "항정 상태(steady state, ss)"는 약물의 반복투여에 의하여 약물의 체내 유입속도와 제거속도가 동일하여 평형을 이루는 상태를 말한다. 본 명세서에서 AUC 및 Cmax는 인간에서의 약물(예를 들어 YBL-006)의 투여 후 약물에 대한 전신 노출의 약동학적 측정치이다. 상기 AUC 및 Cmax는 약물 효능의 구동인자일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "AUC"는 투여한 약물의 혈중농도와 시간을 나타낸 그래프의 곡선하 면적을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "Cmax"는 약물 투여 후 관찰되는 최대 또는 가장 높은 약물 농도를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어, "AUCss,6wk"는 최초 약물 투여 후 약 4 내지 6주차의 항정 상태에서 관찰된 AUC를 의미한다.
또한, "신경내분비 신생물의 치료"는 신경내분비계에서 발생한 신생물의 세포 또는 조직의 성장을 억제하거나, 그 신생물의 발생을 예방하는 것을 의미하고, 이는 치료하거나 처리하지 않았을 때와 비교 시에 세포의 성장 및 전이를 감소시키고, 약물의 내성을 줄여 치료 효과가 더 발휘되도록 하는 것도 포함하는 개념이다. 상기 "예방"은 상기 약학 조성물의 투여에 의해 신생물의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물에서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 활성을 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있다. 여기서, "유효량"이란 치료 효과를 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 유효성분으로서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%, 구체적으로 약 0.5 중량% 내지 약 75 중량%, 보다 구체적으로 약 1 중량% 내지 약 50 중량%로 함유할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약학 조성물은 개체에 1일 내지 4주 마다 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 총량으로서 약 100 mg 내지 약 500 mg으로 투여하기 위한 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물은 1일 내지 4주, 2일 내지 4주, 3일 내지 4주, 4일 내지 4주, 5일 내지 4주, 6일 내지 4주, 1주 내지 4주, 2주 내지 4주, 2주 내지 3주, 3주 내지 4주, 1일 내지 3주, 1일 내지 2주, 1일 내지 1주, 1일 내지 6일, 1일 내지 5일, 1일 내지 4일, 1일 내지 3일, 또는 1일 내지 2일 마다 투여될 수 있다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 320 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 180 mg 내지 약 320 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 2주 내지 3주 마다 약 200 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 통상적인 방법에 따라 제제로 배합되는 통상적이고 무독성인 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 증류수, 알코올, 지방, 왁스 및 비활성 고체가 담체로 포함될 수 있다. 약물학적으로 허용되는 애쥬번트(완충제, 분산제) 또한 약물학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약학적으로 허용가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 한 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 감미제, 용해 보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡수제, 항산화제, 보존제, 활택제, 충전제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 투여(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위한 다양한 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사용 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주된다.
본 발명의 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 이들을 포함하는 조성물은 치료학적으로 유효한 양 또는 약학적으로 유효한 양으로 환자에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "투여"란, 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물은 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통해서도 투여될 수 있다. 투여 경로는 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 국소 투여, 비내 투여, 직장내 투여를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
여기서 "치료학적으로 유효한 양" 또는 "약학적으로 유효한 양"이란 대상 질환을 예방 또는 치료하는 데 유효한 화합물 또는 조성물의 양으로서, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 일 구체예에서 치료학적으로 유효한 양은 암을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 의미한다.
구체적으로, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로는 1일 내지 4주의 마다 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 100 mg 내지 약 500 mg의 총량으로 투여되도록 반복하여 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로, 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "개체"란 본 발명의 조성물이 적용(처방)될 수 있는 대상을 의미하며, 인간을 포함한 원숭이, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 기타 가축 등의 포유동물일 수 있다. 바람직하게는, 인간일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 또한, 다른 치료제와의 조합 제제 형태로 제형화될 수도 있다. 이때, 상기 다른 치료제는 치료 활성의 상승, 보강을 위하여 이미 안전성이 검증되고 신경내분비 신생물의 치료 활성 또는 항암 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 포함할 수 있다.
상기한 요소들을 모두 고려하여 최소한의 부작용으로 또는 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
상기 PD-1, 항체, 항원 결합 단편, 신경내분비 신생물, 예방 및 치료에 관해서는 상술한 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
상기 항체 및 이의 항원 결합 단편, 신경내분비 신생물, 예방 및 치료에 관해서는 상술한 바와 동일하다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 PD-1, 항체, 항원 결합 단편, 약학 조성물, 신경내분비 신생물, 투여, 치료 및 예방에 관해서는 상술한 바와 동일하다.
상기 개체는 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다. 또한, 상기 개체는 신경내분비 신생물 환자이거나 이를 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 신경내분비 신생물(Neuroendocrine neoplasm, NEN)의 예방 또는 치료에 이용하기 위한, 상기 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
상기 PD-1, 항체, 항원 결합 단편, 약학 조성물, 신경내분비 신생물, 치료 및 예방에 관해서는 상술한 바와 동일하다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. YBL-006의 제조
YBL-006은 하기 표 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. YBL-006에 대한 구체적인 내용은 WO 2018-026248의 전문을 인용한다.
구체적으로, YBL-006은 표 1에 기재된 아미노산 서열을 코딩하는 DNA 혹은 RNA를 포함하는 벡터를 제조한 뒤, 이를 숙주세포에 트랜스펙션하여 발현시킴으로써 생산하였다. 이후에 정제과정을 수행하여 완성하였다. 항체의 생산방법은 이에 한정되지 않으며, 당업자에게 알려진 다양한 방법의 것을 이용할 수 있다. 항체의 생산방법으로는 예시로서 대한민국 등록특허 10-1093717, 10-2250234 또는 WO 2018-026248 등의 전문을 참조한다.
하기 표 1은 YBL-006의 중쇄(Heavy chain), 경쇄(Light chain), 중쇄 CDR(Heavy chain CDR, HCDR), 경쇄 CDR(Light chain CDR, LCDR), 중쇄 가변 영역(heavy chain variable domain, VH), 경쇄 가변 영역(heavy chain variable domain, VL), 중쇄 불변 영역(heavy chain constant domain, CH), 경쇄 불변 영역(light chain constant domain, CL)을 나타낸 것이다.
아미노산 서열 서열번호
HCDR1 GFTFLRYA 1
HCDR2 ISYDGRYK 2
HCDR3 TTTTFDS 3
LCDR1 QSLLDSEDGNTY 4
LCDR2 TLS 5
LCDR3 MQRRDFPFT 6
VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFLRYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGRYKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTTTTFDSWGQGTLVTVSS 7
VL DIVMTQTPLSLPVTPGEAASISCRSSQSLLDSEDGNTYLDWYLQKPGQSPQLLIYTLSHRASGVPDRFSGSGSGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQRRDFPFTFGQGTKVDIK 8
중쇄 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFLRYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGRYKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTTTTFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 9
경쇄 DIVMTQTPLSLPVTPGEAASISCRSSQSLLDSEDGNTYLDWYLQKPGQSPQLLIYTLSHRASGVPDRFSGSGSGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQRRDFPFTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 10
CH1 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV 11
CL RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 12
힌지 ESKYGPPCPPCP 13
CH2 APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK 14
CH3 GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 15
실시예 2. YBL-006의 치료 효과 확인
2.1. 시험설계
YBL-006의 치료 효과 확인을 위한 환자를 모집하였으며, 모집한 환자는 임상시험 심사위원회(IRB)/독립 윤리위원회(IEC)에서 승인한 시험대상자 동의서(ICF)에 서면 동의하고, 모집 조건을 만족하며, 제외 조건이 없는 자들로 구성하였다. 환자군은 총 8명으로 구성되었다.
YBL-006의 치료 효과 확인을 위한 치료 기간은 14 일(코호트 B1 및 B3) 또는 21 일(코호트 B2) 주기로 구성하였다. B1 및 B3 코호트는 200 mg을 2주 마다(Q2W) 투여하였고, B2 코호트는 300 mg을 3주 마다(Q3W) 투여하였다.
각 주기의 제 1일에 YBL-006을 1회 정맥 투여하였다. 종양 반응 평가는 6주마다 실시하였다. 구체적으로, 코호트 B1, B3의 경우 매 3주기 종료 시(즉, 제 3, 6, 9 주기 등)에 실시하였고, 코호트 B2 의 경우 매 2주기 종료 시(제 2, 4, 6 주기 등) 실시하였다. 요법에 대한 반응을 보이는 환자의 투여 기간은 용량 증가 단계 및 용량 확장 단계 모두에서 최대 1 년이었다.
2.2. 포함 기준
임상시험 참여자는 다음과 같은 기준에 모두 부합해야 한다.
1. 본 시험을 위한 평가 이전에 임상시험 심사위원회(IRB)/독립 윤리위원회(IEC)에서 승인한 시험대상자 동의서(ICF)에 서면 동의.
2. ICF 시점에서 ≥18 세의 남성 또는 여성 (또는 법적 성인, 혹은 더 나이든 경우).
3. 기대 수명 3 개월 이상
4. 전신 수행능력 평가(ECOG) 수행 상태 0~1
5. 보관 종양 조직을 이용할 수 있으며 후향적 생체표지자 분석을 위해 보관 종양을 제공하는 데 동의 또는 스크리닝 중 신선 종양 생검을 실시하는 데 동의. 기존(보관) 종양 검체가 없고 생검을 실시하고자 하지 않는 환자는 의뢰자의 사전 승인을 받아 등록될 수 있다.
7. 고형암 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1에 기초해 측정 가능한 병변이 하나 이상 있어야 함. 이전에 방사선 조사를 받은 병변은 잘 규명되고 측정가능하며 크기 증가의 객관적 증거가 있다면 표적 병변으로 간주될 수 있다.
8. 중추신경계(CNS) 전이는 진행성 신경 증상의 증거가 없어야 하며 4 주 이상 CNS 질병 조절을 위해 코르티코스테로이드 용량을 늘려야 함. 환자에게 CNS 질병 관리를 위해 코르티코스테로이드가 필요하다면 이 용량은 C1D1 전 2 주 이상 저용량(10 mg/day 이하의 프레드니손 또는 이에 상응하는 스테로이드 용량)으로 안정적이어야 한다.
9. 스테로이드(용량>10 mg/day의 프레드니손 또는 이에 상응하는 스테로이드 용량) 같은 전신 약물의 면역억제성 투여는 IP 투여에 앞서 최소 2 주 전에 중단해야 한다.
10. 전신 마취가 요구된 이전 수술은 IP 투여에 앞서 최소 14 일 전에 완료되어야 한다. 국소/경막 외 마취가 요구되는 수술은 IP 투여에 앞서 최소 72 시간 전에 완료되어야 하며 환자가 회복되어야 한다.
11. 다음과 같은 실험실 값으로 확인되는 적절한 혈액학적 및 생물학적 기능:
호중구 ≥ 1000/μL
혈소판 ≥ 75,000/μL
헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL (수혈을 받았을 수 있음)
크레아티닌 ≤ 1.5×정상 상한(ULN)
아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 2.5×ULN (단, 간 전이의 경우, AST ≤ 5×ULN)
알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5×ULN (단, 간 전이의 경우, AST ≤ 5×ULN) 빌리루빈 ≤ 1.5×ULN(단, 질베르 증후군[Gilbert's syndrome] 환자의 경우, 총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL 이어야 한다).
12. 여성은 다음 기준 중 하나에 부합해야 한다: 연속 24 개월 이상 폐경 후, 외과적으로 임신할 수 없음(즉, 자궁적출술 또는 양측 난소절제술), 또는 신뢰할 수 있는 피임법 사용. 일반적으로 적절한 피임법에 대한 결정은 시험자와 시험대상자가 논의하여 결정해야 한다. 가임 여성(WOCBP)은 시험 투여 기간 동안과 IP 마지막 투여 후 적어도 120 일 동안 신뢰할 수 있는 피임법을 사용하는 데 동의해야 한다.
13. 남성은 시험 투여 기간 동안과 IP 마지막 투여 후 적어도 180 일 동안 허용 가능한 피임법을 사용하며 정자 기증을 피하는 데 동의해야 한다.
14. 확장 코호트의 경우, 등록 환자는 다음 선정 기준에도 부합해야 한다. 다음과 같은 종양 유형 중 하나의 확진:
a. 모든 확장 코호트(B1, B2, B2 예비, 및 B3)에 대해 절제 불가, 국소 진행성 또는 전이성이며 모든 표준 요법 후 진행을 보였거나 표준 요법에 적합하지 않은 조직학적으로 확인된 진행성 고형 종양(원발성 CNS 종양 제외).
b. B3 코호트의 경우, 모든 환자는 다음 중 하나에 부합해야 한다.
- 환자는 적어도 한 표준 전신 요법 후 진행을 보였어야 하며 (다른 표준 치료에 대한 무작위배정 임상시험에서 또는 과거 대조군과 비교 시) 전체 생존을 연장한다고 제시된 이용할 수 있는 다른 승인된/표준 요법이 없어야 한다. 의학적 사유로 생존을 연장한다고 제시된 다른 표준 요법을 받지 못하는 환자는 다른 적합성 기준에 부합하면 적합하다. 또는
- 전체 생존을 연장한다고 제시된 표준 치료가 없는 질병을 가진 환자. B3 코호트에는 다음과 같은 종양 유형이 적합하다.
- 전이성 비소세포폐암(NSCLC): PCR에 따른 EGFR 감작성(활성) 변이 및 IHC 또는 형광동소보합법(FISH)으로 결정되는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 전좌 없이 IHC로 결정된 PD-L1 종양 발현이 높은(≥ 50%) IV 기 NSCLC(알려지지 않은 하위 유형의 비편평세포암종 또는 NSCLC의 경우)의 조직학적 또는 세포학적 확진. 병리적으로 확인된 편평세포암종의 경우, 높은(≥ 50%) PD-L1 종양 발현만 요구된다.
한국의 경우, 등록 환자는 다음 요건에도 부합해야 한다.
· 백금을 포함한 표준요법의 항암제 치료를 받고 이에 불응한 경우
· 백금계열 항암제 치료를 거부했거나 불내성으로 중단한 경우
· 표준요법의 면역항암제 치료를 거부하였거나 불내성으로 중단한 경우
- PCR 또는 IHC 같은 현지 시험기관 기준에 따른 다른 적절한 방법으로 현지에서 확인된 절제불가 또는 전이성 MSI-H 또는 dMMR 고형 종양:
MSI-H 검사가 이전에 완료되었다면 추가 검사는 요구되지 않는다. 하지만, 시험대상자가 이 검사를 진행하지 않았다면 현지 시설에서 추가 검사가 완료되어야 한다.
- 비투명세포 신장세포암(RCC), 항문 편평세포암종(aSCC), 자궁경부암, 피부편평세포암(cSCC), 자궁내막암, 종양 변이 부담이 높은(TMB-H) 종양, 음경 상피종양(편평세포암종 또는 선암), 신경내분비 종양(모든 기원, 췌장 또는 비췌장), 비인두암의 조직학적 확진.
TMB-H: 현지(시험기관) 실험실에서 TMB ≥ 10 mutations/megabase가 확인된 경우 시험 등록이 가능함.
- 조직학 또는 세포학적으로 확인된 재발성 또는 전이성 두경부 편평세포암종(HNSCC)
2.3. 배제 기준
1. 다른 단일클론 항체에 대한 중증 과민반응 병력.
2. 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-세포독성 T림프구 관련 단백질 4(항-CTLA-4) 항체 또는 기타 항체 또는 약물 특정 T세포 공동 자극 또는 면역 관문 경로를 이용한 이전 요법.
3. IP 첫 투여 전 2 주 또는 반감기 5 배 기간(긴 기간 기준) 이내 화학요법, 방사선요법, 생물학적 암 요법 또는 티로신 키나아제 억제제(TKI) 요법 또는 최소 2 주 전에 투여한 암 치료제로 인한 이상반응(AE)에서 미국 국립 암연구소(NCI) 이상반응 공통용어기준(CTCAE) 버전 5 이상에서 1 등급 이하로 회복되지 않음 (조사 영역이 제한된 고식적 방사선 요법은 YBL-006 첫 투여 전 14일까지 허용된다).
4. 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 자궁 경부 상피내암 또는 유방암 또는 국소 전립선암과 같은 완치된 국소 치료 가능한 암을 제외하고, 이전 2 년 이내에 활동성을 보인 이전 악성 종양.
5. YBL-006 첫 투여 전 14 일 이내에 IV 항균 요법을 요하는 활성 감염(바이러스, 박테리아 또는 진균).
6. 충분한 항바이러스 요법(이전 요법 기간이 3 개월 이상이어야 함)이 이루어지지 않은 만성 B 형 간염(예: HBs 항원 반응성), C 형 간염 감염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV).
7. 활성 간질성 폐질환(ILD) 또는 그 병력 또는 경구 또는 IV 스테로이드제를 요하는 폐렴 병력.
8. 출혈 체질의 증거.
9. 활성 또는 의심되는 자가면역성 질환 또는 자가면역성 질환의 기록된 병력 또는 전신 스테로이드 또는 면역억제제를 요하는 증후군의 병력, 단, 백반증 또는 회복된 소아기 천식/아토피 환자 제외.
10. IP 첫 투여 전 28 일 이내 생약독화 백신 투여(참고: 등록된 경우 환자는 이 시험 동안 및 IP 마지막 투여 후 180 일 동안 생백신을 투여하지 않아야 한다). 사멸 백신을 이용한 예방접종은 언제든 의학 모니터 요원과 상의한 뒤 허용된다. 백신을 이용할 수 있게 되면 환자는 즉시 시험자의 재량에 따라 적합한 SARS-CoV-2 백신(DNA 또는 mRNA 백신) 접종을 받을 수 있다.
11. 알려져 있는 현재 약물 또는 알코올 남용.
12. 다음으로 제시되는 명확한 활성 또는 잠복기 결핵 감염(정제단백질유도체[PPD] 검사가 필요하지 않음): 최근 양성으로 전환된 PPD; 활성 감염 침윤의 명확한 증거가 있는 흉부 X-레이.
13. 시험 참여와 관련된 위험을 높일 수 있거나 시험 결과의 해석에 지장을 줄 수 있으며 시험자의 판단상 환자의 시험 참여가 적합하지 않은 기타 상태의 존재.
14. 면역억제제의 사용 또는 전신 코르티코스테로이드의 면역억제 용량(용량 > 10 mg/day 프레드니손 또는 이에 상응하는 스테로이드 용량)을 요하는 동반 의학적 상태. 흡입형 또는 비강내 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수)는 환자가 안정 용량을 투여하고 있다면 지속할 수 있다. 비흡수성 관절내 스테로이드 주사는 허용된다.
15. IP 투여 전 28 일 이내 다른 임상시험용 요법의 사용.
16. IP 첫 투여 전 ≤ 5일, 시험과 관련되지 않은 사소한 수술적 절차(예: 중앙 정맥 액세스 포트 삽입) 또는 ≤ 21일 대수술 절차; 모든 경우에서 환자는 요법 투여 전에 충분히 회복되고 안정 상태이어야 한다.
17. 시험 순응도를 저해하는 정신 질환 또는 사회적 상황.
18. 뉴욕 심장학회(NYHA) 분류에 따른 울혈성 심부전 3 내지 4 등급 이전 6 개월 이내 심근경색 또는 불안정 협심증 등 임상적으로 유의한 조절되지 않은 심혈관 질환, 조절되지 않는 고혈압 또는 QT 연장을 야기할 수 있는 서맥부정맥 등 임상적으로 유의한 조절되지 않는 부정맥이 있는 환자(예: 제 2 형 2 도 방실차단 또는 3 도 방실차단).
19. Fridericia 공식을 사용해 보정된 QT 간격(QTcF) > 470 msec 인 환자. 연장된 QT 증후군 또는 Torsades de pointes 병력이 있는 환자. 연장된 QT 증후군 가족력이 있는 환자
실시예 3. 약물동력학(PK) 분석
실시예 2에 따라 환자군들에게 투여되는 YBL-006의 혈액 내 농도를 조사하고, 그 결과와 NONMEM®(Boeckmann, A. J., Sheiner, L. B., Beal, S. L. (2020). NONMEM Users Guide - Part V. ICON plc., version 7.5.1)에 적용하여 약물동력학 분석을 실시하였다. 그 결과는 하기 표 2에 기재된 바와 같다. 각 지표에 대해서는 아래의 부호의 설명을 참조한다.
코호트(Cohort) B1 B2 B3
용량(Dose) 200 mg
Q2W		 300 mg
Q3W		 200 mg
Q2W
C max,est
(mg/L) 		59.02
± 15.60		 68.37
± 19.87		 53.87
± 10.22
AUC τ,est
(mgh/L) 		12549
± 4903		 15821
± 5117		 11571
± 2369
AUC ss,6wk
(mgh/L) 		38703
± 8123		 39839
± 8956		 37234
± 6980
상기 표 2, 도 1 및 도 2에 나타낸 것과 같이, 최대 농도는 300 mg을 3주 마다 투여한 군(300mg Q3W)(코호트 B2)이 200 mg을 2주 마다 투여한 군(200mg Q2W)(코호트 B1, B3)에 비해 다소 높게 측정되었다. 이는 코호트 B1 및 B3의 오차범위 이내로서, 각 실험군의 Cmax.est를 투여용량으로 나눈 값(Cmax,est/Dose)을 비교하더라도 유의미한 차이를 보이지 않았다.
또한, AUCss,6wk를 참고하면, 투여 후 6주차까지 체내에서 유지되는 약물의 농도는 200 mg을 2주 마다 투여한 군(200mg Q2W)과 300 mg을 3주 마다 투여한 군(300mg Q3W)이 비슷한 수준임을 확인하였다.
실시예 4. 객관적 반응(Objective response)
코호트 B1 내지 B3의 객관적 반응 결과는 다음 표 3에 기재된 바와 같다. 반응 평가는 고형암 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1(Eisenhauer EA et al. Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-247)에 기초하여 평가하였다.
200mg Q2W 300mg Q3W
CR+PR 8 1
SD 20 6
PD 14 4
합계 42 11
* p-value = 0.8162
* Fisher's Exact Test for count Data
실시예 3 및 실시예 4의 결과를 통해, 암 치료를 위한 YBL-006의 투여방법에 있어 200mg Q2W와 300mg Q3W간에 유의미한 차이가 없음을 확인하였다.
실시예 5. NET 치료 효과
NET 질환을 갖는 환자들에 대한 치료 효과를 확인하였다. 반응 평가는 고형암 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1(Eisenhauer EA et al. Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-247)에 기초하여 평가하였다.
하기 표에서, SUM은 총합을 의미하고, ORR은 객관적 반응률(Objective response rate), DCR은 질병조절율(Disease control rate)를 의미한다. ORR은 전체 환자수 대비 완전 관해(CR) 및 부분 관해(PR) 환자의 비율로 판단하였고, DCR은 전체 환자 중 완전 관해(CR) 부분 관해(PR), 및 안정 병변(SD) 환자의 비율로 판단하였다.
모든 Grade NET Grade 1 또는 2 NET Grade 3 또는 NEC
CR 0 0 0
PR 2 0 2
SD 4 1 3
PD 3 1 2
SUM 9 2 7
ORR(%) 22.2% 0.0% 28.6%
DCR(%) 66.7% 50.0% 71.4%
NET 환자군들의 ORR은 22.2%이고 DCR은 66.7%이므로, YBL-006이 NET에 대해 치료 효과가 있음을 확인하였다. 특히, Grade 3 환자들의 경우 ORR은 28.6%이고 DCR은 71.4%로 확인되었다. 부분 관해가 관찰된 환자 2인의 경우, 십이지장 NEC(대세포) 및 바터팽대부(Ampulla of vater) NEC 환자로서, 모두 소화기계통의 NEC 질환을 갖는 환자로 확인되었다.
AUCτ,est: 투여간격 타우에 대한, 농도-시간 곡선하 면적(Estimated area under the concentration-time curve, for dosing interval tau)
AUCss,6wk: 6주의 기간 동안, 정상 상태에서 농도-시간 곡선하 면적(Area under the concentration-time curve at steady state, estimated for a period of 6 weeks)
CDR: 상보성 결정 영역(Complementarity determining region)
CH: 중쇄 불변 영역(Heavy chain constant region)
CI: 신뢰 구간(Confidence interval)
CL: 경쇄 불변 영역(Light chain constant region)
CL: 청소율(Clearance)
Cmax,est: 약물의 최대 농도(Estimated maximum concentration of drug)
CR: 완전 관해(Complete response)
HC: 중쇄(Heavy chain)
IgG4: 면역글로불린(Immunoglobulin) G4
LC: 경쇄(Light chain)
NEC: 신경내분비암종(Neuroendocrine carcinoma)
NEN: 신경내분비 신생물(Neuroendocrine neoplasm)
NET: 신경내분비종양(Neuroendocrine tumor)
ORR: 객관적 반응률(Objective response rate)
PD: 진행성 병변(Progressive disease)
PD-1: Programmed cell death-1
PK: 약물동력학(Pharmacokinetics)
PR: 부분 관해(Partial response)
Q2W: 2주 마다(Every two weeks)
Q3W: 3주 마다(Every three weeks)
SD: 안정 병변(Stable disease)
SD: 표준 편차(Standard deviation)
Vc: 중심 구획에서 분포 용적(Central volume of distribution)
Vp: 말초 구획에서 분포 용적(Peripheral volume of distribution)
Vss: 항정 상태에서 분포 용적(Volume of distribution at steady state)
VH: 중쇄 가변 영역(Heavy chain variable region)
VL: 경쇄 가변 영역(Light chain variable region)

Claims (13)

  1. 서열번호 1의 중쇄 CDR1, 서열번호 2의 중쇄 CDR2, 및 서열번호 3의 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 경쇄 CDR2, 및 서열번호 6의 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 유효성분으로 포함하는 신경내분비 신생물(Neuroendocrine neoplasm, NEN)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항체는 단일클론(Monoclonal) 항체 또는 다중클론(Polyclonal) 항체인 것인, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
    서열번호 7의 아미노산 서열과 90% 이상의 서열 동일성을 가지는 서열을 포함하는 중쇄 가변영역; 및
    서열번호 8의 아미노산 서열과 90% 이상의 서열 동일성을 가지는 서열을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함하는 것인, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 신경내분비 신생물은 신경내분비종양(Neuroendocrine tumor, NET), 신경내분비암종(Neuroendocrine Carcinoma, NEC), MiNEN(Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine tumor) 및 AGCC(Adenocarcinoma ex-goblet cell carcinoid)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 신경내분비 신생물은 G3(Grade 3)의 NET 또는 NEC인 것인, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 신경내분비암종(NEC)은 소세포 신경내분비암종(Small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC) 또는 대세포 신경내분비암종(Large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)인 것인, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 AGCC는 G1(Grade 1) AGCC, G2(Grade 2) AGCC 또는 G3(Grade 3) AGCC인 것인, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 신경내분비 신생물은 기능성(Functional) 또는 비기능성(Non-functional)인 것인, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 신경내분비 신생물의 발병 위치는 뇌하수체, 갑상선, 부갑상선, 흉선, 폐, 위장관, 말초신경계, 췌장, 피부, 생식기, 부신, 비뇨기계 및 유방으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 신경내분비 신생물은 뇌하수체 신경내분비 종양(Neuroendocrine tumor of the anterior　pituitary), 신경내분비 갑상선 종양(Neuroendocrine thyroid tumors), 부갑상선 종양(Parathyroid tumors), 흉선 유암종(Thymus carcinoid tumors), 종격동 유암종(mediastinal carcinoid tumors), 폐 신경내분비 종양(Pulmonary neuroendocrine tumors), 위장췌장신경내분비종양(Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GEP-NET), 말초 신경계 종양(Peripheral nervous system　tumors), 크롬친화성세포종(Pheochromocytoma), 피부 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma of skin, trabecular cancer) 및 비뇨기계 신경내분비 종양(Urinary tract carcinoid tumor)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인, 신경내분비 신생물의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1일 내지 4주 마다 100 mg 내지 500 mg 투여 용량으로 투여하기 위한 것인, 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2주 내지 3주 마다　200 mg 내지 300 mg 투여 용량으로 투여하기 위한 것인, 약학 조성물.
  13. 서열번호 1의 중쇄 CDR1, 서열번호 2의 중쇄 CDR2, 및 서열번호 3의 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 경쇄 CDR2, 및 서열번호 6의 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 신경내분비 신생물(Neuroendocrine neoplasm, NEN)의 예방 또는 치료 방법.
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Strosberg J. et al., Clin Cancer Res. 2020;26(9):2124-2130.

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