TW202015732A - 免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記 - Google Patents

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大山行也
吉田雄
竹田和彦
幸田健一
本田淳
大八木篤
杮沼桃瑠
村田昌行
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Abstract

本發明之課題為提供一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果之惡性腫瘤患者的方法，以及以基於此之處方為特徵之惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑。
本發明藉由解析腫瘤組織內或血液中之Treg細胞及CD8+T細胞中之PD-1表現強度及PD-1表現細胞數之比率等的組合所構成的評價項目，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥發揮效果的惡性腫瘤患者，而提供以基於此之處方為特徵的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑。

Description

免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記
本發明係關於一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥發揮效果之惡性腫瘤患者的方法，及以基於此之處方為特徵的惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療劑。
癌免疫療法，與外科手術、放射線療法、經由抗惡性腫瘤藥或分子標靶藥之藥物療法等先前的治療法不同，係藉由對惡性腫瘤患者自身原本具備之免疫監視機構發揮作用，而強化對惡性腫瘤的免疫力，以抑制惡性腫瘤之進行乃至治療的療法。藉由近年之腫瘤免疫研究，已知惡性腫瘤之進展與以腫瘤所在地為中心之免疫抑制環境相關，且利用腫瘤本身回避免疫監視機構的系統。就此種回避系統所利用之分子而言，已知有PD-1或為其配體之PD-L1等所謂免疫檢查點分子群，此等阻礙藥在臨床上已經提升一定的成果。
然而，事實上即使藉由此等免疫檢查點阻礙藥，未見到充分治療效果的惡性腫瘤患者依然存在，因此當務之急為能辨識出有效性標記，其可以辨識出能期待該效果的患者。
本發明係基於「腫瘤組織內所存在之CD8+T細胞及Treg細胞中的各種PD-1表現強度或PD-1表現百分率等之組合所構成的評價項目，可活用於所投與之免疫檢查點阻礙藥之有效性的預測」的見識而產生者。
迄今，雖有建議末梢血之CD8+T細胞數與Treg細胞數的比率可能與惡性腫瘤患者之預後相關的報告(非專利文獻1)，然而藉由評價腫瘤組織內之各免疫細胞分劃群中的各種PD-1表現強度及PD-1表現佔比等之組合，可於投與前預測藉由免疫檢查點阻礙藥有無有效性，以及基於該生物標記，對被辨識出之患者以該免疫檢查點阻礙藥作為處方的治療法尚未被報導。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Journal of Clinical Oncology 34, no. 8 (March 2016) 833-842.
本發明之目的為提供一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果之惡性腫瘤患者的方法，及以基於此之處方為特徵的惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療劑。
本發明之發明人等專心檢討的結果，發現Treg細胞及CD8+T細胞中之PD-1表現強度及PD-1表現佔比等之組合所構成的評價項目，可成為能預測各種免疫檢查點阻礙藥之有效性的生物標記，於是完成本發明。
亦即，本發明如以下之說明。
[1]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率(以下，在本說明書中，將該比率簡稱為「生物標記1」)為約0.7以上。
[2]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約0.74以上。
[3]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約0.8以上。
[4]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約0.9以上。
[5]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.0以上。
[6]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.1以上。
[7]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.2以上。
[8]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.25以上。
[9]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.27以上。
[10]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.3以上。
[11]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.4以上。
[12]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.5以上。
[13]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.6以上。
[14]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.7以上。
[15]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.8以上。
[16]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約1.9以上。
[17]如前項[1]記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約0.7~約1.9之間的任何比率以上。
[18]如前項[1]至[17]中任一項記載之劑，其中前項[1]記載之比率為約2.6~約5.9之間的任何比率以下。
[19]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度，藉由流式細胞法測定的平均螢光強度(以下，簡稱為MFI；又，在本說明書中，將該MFI簡稱為「生物標記2」)為約400以上。
[20]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約410以上。
[21]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約450以上。
[22]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約500以上。
[23]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約550以上。
[24]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約600以上。
[25]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約650以上。
[26]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約700以上。
[27]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約750以上。
[28]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約800以上。
[29]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約810以上。
[30]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約850以上。
[31]如前項[19]記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約400~約850之間的任何數值以上。
[32]如前項[19]至[31]中任一項記載之劑，其中前項[19]記載之PD-1表現之MFI為約2050~約2810之間的任何數值以下。
[33]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)(以下，在本說明書中，將該佔比簡稱為「生物標記3」)為約35%以上。
[34]如前項[33]記載之劑，其中前項[33]記載之佔比為約40%以上。
[35]如前項[33]記載之劑，其中前項[33]記載之佔比為約45%以上。
[36]如前項[33]記載之劑，其中前項[33]記載之佔比為約49.7%以上。
[37]如前項[33]記載之劑，其中前項[33]記載之佔比為約50%以上。
[38]如前項[33]記載之劑，其中前項[33]記載之佔比為約50.7%以上。
[39]如前項[33]記載之劑，其中前項[33]記載之佔比為約60%以上。
[40]如前項[33]記載之劑，其中前項[33]記載之佔比為約70%以上。
[41]如前項[33]記載之劑，其中前項[33]記載之佔比為約35~約70%之間的任何佔比以上。
[42]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)(以下，在本說明書中，將該佔比簡稱為「生物標記4」)小於約65%。
[43]如前項[42]記載之劑，其中前項[42]記載之佔比小於約60%。
[44]如前項[42]記載之劑，其中前項[42]記載之佔比小於約58.4%。
[45]如前項[42]記載之劑，其中前項[42]記載之佔比小於約55%。
[46]如前項[42]記載之劑，其中前項[42]記載之佔比未達約65~約55%之間的任何佔比。
[47]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，其中(a1)該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率(生物標記1)或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)(生物標記3)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)(生物標記4)的比率之任一者皆為約0.8以上，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)(生物標記3)為約35%以上(以下，在本說明書中，將該(a1)或(a2)之比率及該(b)之佔比的組合，稱為「生物標記5」)。
[48]如前項[47]記載之劑，其中前項[47]之(a1)或(a2)記載之比率為約0.9以上。
[49]如前項[47]記載之劑，其中前項[47]之(a1)或(a2)記載之比率為約1.0以上。
[50]如前項[47]記載之劑，其中前項[47]之(a1)或(a2)記載之比率為約1.1以上。
[51]如前項[47]記載之劑，其中前項[47]之(a1)或(a2)記載之比率為約1.2以上。
[52]如前項[47]至[51]中任一項記載之劑，其中前項[47]之(b)記載的佔比為約40%以上。
[53]如前項[47]至[51]中任一項記載之劑，其中前項[47]之(b)記載的佔比為約45%以上。
[54]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，其中(a1)該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內之CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率之任一者皆為約1.0以上，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)為約40%以上的惡性腫瘤患者投與。
[55]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率(生物標記1)，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現 細胞數之百分率(%)(生物標記3)所算出的數值(以下，在本說明書中，將該數值簡稱為「生物標記6」)為約25以上。
[56]一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，其中該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)(生物標記3)的自乘，除以同組織內或血液中之Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)(生物標記4)所算出的數值(以下，在本說明書中，將該數值簡稱為「生物標記7」)為約25以上。
[57]如前項[55]或[56]記載之劑，其中前項[55]或[56]記載之數值為約40以上或約44.4以上。
[58]如前項[55]或[56]記載之劑，其中前項[55]或[56]記載之數值為約46.0以上或約50以上。
[59]如前項[55]或[56]記載之劑，其中前項[55]或[56]記載之數值為約60以上。
[60]如前項[55]或[56]記載之劑，其中前項[55]或[56]記載之數值為約90以上。
[61]如前項[55]或[56]記載之劑，其中前項[55]或[56]記載之數值為約100以上。
[62]如前項[1]至[18]、[47]至[55]及[57]至[61]中任一項記載之劑，其中腫瘤組織內或血液中之Treg細胞及CD8+T細胞中的各種PD-1表現強度，係以藉由流式細胞法所測定之MFI、藉由多重免疫組織染色法所測定之表現強度或表現強度分數、藉由原位雜交法所測定之信號強度或表現強度分數、藉由質譜細胞法 (mass cytometry)所測定之表現強度或信號強度、藉由單細胞RNA定序法所測定之表現程度或基因計數值，或藉由質量成像法(mass imaging method)所測定之表現強度或表現強度分數來表示。
[63]如前項[33]至[61]中任一項記載之劑，其中腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞及Treg細胞的各個細胞數及彼等之內的各個PD-1表現細胞數，係藉由流式細胞法或免疫染色法測定。
[64]如前項[1]至[18]及[42]至[63]中任一項記載之劑，其中該Treg細胞係Fraction II Treg細胞(以下，簡稱為「Treg細胞(Fr.II)」或「eTreg細胞」)。
[65]如前項[1]至[64]中任一項記載之劑，其中該免疫檢查點阻礙物質，係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PD-1拮抗劑、PD-L1/VISTA拮抗劑、PD-L1/TIM3拮抗劑、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑。
[66]如前項[65]記載之劑，其中該抗PD-1抗體係納武單抗(Nivolumab)、瑟米普利單抗(Cemiplimab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、斯帕塔利朱單抗(Spartalizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、AMP-514、多塔利單抗(Dostarlimab)、多帕利單抗(Toripalimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、杰諾單抗(Genolimzumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283。
[67]如前項[65]記載之劑，其中該抗PD-L1抗體係阿特朱單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐魯單抗(Durvalumab)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。
[68]如前項[65]記載之劑，其中該抗CTLA-4抗體係伊匹木單抗(Ipilimumab)、AGEN1884或曲美母單抗。
[69]如前項[1]至[68]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤係實體癌或血液癌。
[70]如前項[69]記載之劑，其中該實體癌係選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，高頻率微衛星不安定性(以下，簡稱為「MSI-H」)及/或錯配修復缺損(以下，簡稱為「dMMR」)陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如， 神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤的一種以上之癌。
[71]如前項[69]記載之劑，其中該血液癌係選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴形質細胞性淋巴瘤、菌狀息肉症、塞札里症候群、慢性或急性淋巴球性白血病、末梢性T細胞淋巴瘤、節外性NK/T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴母細胞性白血病、T細胞淋巴母細胞性白血病及淋巴形質細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤(例如，古典霍奇金淋巴瘤及結節性淋巴球優位型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、中樞神經系原發惡性淋巴瘤、骨髓異形成症候群及骨髓增殖症候群的一種以上之癌。
[72]如前項[1]、[18]、[62]及[64]至[70]中任一項記載之劑，其中在該惡性腫瘤為非小細胞肺癌之情況，前項[1]記載之比率為1.2以上。
[73]如前項[19]、[32]及[65]至[70]中任一項記載之劑，其中在該惡性腫瘤為非小細胞肺癌之情況，前項[19]記載之PD-1表現之MFI為800以上。
[74]如前項[56]及[63]至[70]中任一項記載之劑，其中在該惡性腫瘤為非小細胞肺癌之情況，前項[56]記載之數值為約40以上。
[75]如前項[1]、[18]、[62]及[64]至[70]中任一項記載之劑，其中在該惡性腫瘤為胃癌之情況，前項[1]記載之比率為0.7以上。
[76]如前項[19]、[32]及[65]至[70]中任一項記載之劑，其中在該惡性腫瘤為胃癌之情況，前項[19]記載之PD-1表現之MFI為410以上。
[77]如前項[1]至[69]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤係小兒癌或原發不明癌。
[78]如前項[1]至[77]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤為藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療效果不充分或尚不足的惡性腫瘤。
[79]如前項[1]至[77]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤為藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療後惡化的惡性腫瘤。
[80]如前項[1]至[77]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤患者沒有藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療史。
[81]如前項[1]至[80]中任一項記載之劑，其係於術後輔助療法或術前輔助療法中作為處方。
[82]如前項[1]至[81]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤係不能根治或切除、有轉移性、復發性、難治性及/或遠隔轉移性者。
[83]如前項[1]至[82]中任一項記載之劑，其中腫瘤組織內之腫瘤細胞中表現PD-L1之腫瘤細胞所佔的佔比(以下，簡稱為「TPS」)，或將PD-L1陽性細胞數(腫瘤細胞、淋巴球及巨噬細胞)除以總腫瘤細胞數，並乘以100的數值(以下，簡稱為「CPS」)，為50%以上、25%以上、10%以上、5%以上或1%以上。
[84]如前項[1]至[82]中任一項記載之劑，其中TPS或CPS為未達50%、未達25%、未達10%、未達5%或未達1%。
[85]如前項[1]至[84]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤具有MSI-H及/或dMMR。
[86]如前項[1]至[84]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤不具有MSI-H及/或dMMR，或具有低頻率微衛星不安定性(以下，簡稱為「MSI-L」)。
[87]如前項[70]、[72]至[74]及[77]至[86]中任一項記載之劑，其中惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌為BRAF V600E變異陽性。
[88]如前項[70]、[72]至[74]及[77]至[86]中任一項記載之劑，其中惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌為BRAF V600野生型。
[89]如前項[70]、[72]至[74]及[77]至[88]中任一項記載之劑，其中非小細胞肺癌為EGFR基因變異陽性及/或ALK融合基因陽性。
[90]如前項[70]、[72]至[74]及[77]至[88]中任一項記載之劑，其中非小細胞肺癌為EGFR基因變異陰性及/或ALK融合基因陰性。
[91]如前項[1]至[90]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤之腫瘤變異負荷(以下，簡稱為「TMB」)為高頻率(每106個鹼基之變異數為10個以上)。
[92]如前項[1]至[90]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤之TMB為低頻率(每106個鹼基之變異數小於10個)。
[93]如前項[1]至[92]中任一項記載之劑，其進一步與其他抗惡性腫瘤藥併用。
[94]如前項[78]至[80]或[93]記載之劑，其中該其他抗惡性腫瘤藥為選自烷基化藥、鉑製劑、代謝拮抗劑(例如，葉酸代謝拮抗藥、吡啶代謝阻礙藥、嘌呤代謝阻礙藥)、核糖核苷酸還原酶阻礙藥、核苷酸類似物、拓撲異構酶阻礙藥、微小管聚合阻礙藥、微小管解聚阻礙藥、抗腫瘤性抗生素、細胞激素製劑、抗荷爾蒙藥、分子標靶藥及癌免疫治療藥的一種以上之藥劑。
[95]如前項[1]至[94]中任一項記載之劑，其中該惡性腫瘤患者係以該免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的藥劑投與前的患者。
[96]一種藥劑，其係以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其特徵為其被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者在以該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分的藥劑投與該惡性腫瘤患者之前，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度(例如，MFI)對同組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)中的PD-1表現強度(例如，MFI)之比率為約0.7以上，其中該抗PD-1抗體係納武單抗(Nivolumab)、瑟米普利單抗(Cemiplimab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、斯帕塔利朱單抗(Spartalizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、AMP-514、多塔利單抗(Dostarlimab)、多帕利單抗(Toripalimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、杰諾單抗(Genolimzumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283；該抗PD-L1抗體為阿特朱單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐魯單抗(Durvalumab)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072；該惡性腫瘤為選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門 癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，MSI-H及/或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如，神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤的一種以上之惡性腫瘤。
[97]一種藥劑，其係以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其特徵為其被投與至惡性腫瘤患者，(a1)在以該抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分之藥劑投與之前，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內之CD8+T細胞中的PD-1表現強度(例如，MFI)對同組織內之Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現強度(例如，MFI)的比率，或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)對該Treg細胞(Fr.II)之內之PD-1表現細胞數的佔比(%)之比率，任一者皆為約1.0以上，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)為約40%以上，其中該抗PD-1抗體為納武單抗、瑟米普利單抗、帕博利珠單抗、斯帕塔利朱單抗、替雷利珠單抗、AMP-514、多塔利單抗、多帕利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、 JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283；該抗PD-L1抗體為阿特朱單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072；該惡性腫瘤為選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，MSI-H及/或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如，神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤的一種以上之惡性腫瘤。
[98]如前項[1]至[97]中任一項記載之劑，其中該腫瘤組織係包含至少腫瘤塊本身、腫瘤之浸潤性周邊部分或腫瘤所鄰接之淋巴節的組織。
[1-1]一種惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療方法，其包含對惡性腫瘤患者投與有效量之免疫檢查點阻礙藥，其中該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中的PD-1表現強度之比率為0.7以上(或確認該比率為0.7以上)。
[1-2]一種惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療方法，其包含對惡性腫瘤患者投與有效量之免疫檢查點阻礙藥，其中該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現，藉由流式細胞法所測定之MFI為約400以上(或確認該MFI為約400以上)。
[1-3]一種惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療方法，其包含對惡性腫瘤患者投與有效量之免疫檢查點阻礙藥，其中該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內的PD-1表現細胞數之佔比(%)為約35%以上(或確認該佔比(%)為約35%以上)。
[1-4]一種惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療方法，其包含對惡性腫瘤患者投與有效量之免疫檢查點阻礙藥，其中該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞內的PD-1表現細胞數之佔比(%)小於約65%(或確認該佔比(%)小於約65%)。
[1-5]一種惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療方法，其包含對惡性腫瘤患者投與有效量之免疫檢查點阻礙藥，其中(a1)該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率之任一者皆為約0.8以上 (或確認該比率之任一者皆為約0.8以上)，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)為約35%以上(或確認該佔比(%)為約35%以上)。
[1-6]一種惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療方法，其包含對惡性腫瘤患者投與有效量之免疫檢查點阻礙藥，其中該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值為約25以上(或確認該數值為約25以上)。
[1-7]一種惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療方法，其包含對惡性腫瘤患者投與有效量之免疫檢查點阻礙藥，其中該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內的PD-1表現細胞數之佔比(%)的自乘，除以同組織內或血液中之Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值為約25以上(或確認該數值為約25以上)。
再者，前述[1-1]至[1-7]中之各方法，意指「只對基於各生物標記而辨識出之惡性腫瘤患者投與有效量之免疫檢查點阻礙藥」的治療方法等，又，有時亦包含辨識出此種患者的程序。
[2-1]一種使用於惡性腫瘤之進行及/或復發之抑制及/或治療的免疫檢查點阻礙藥，其係針對惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中的PD-1表現強度之比率為約0.7以上的惡性腫瘤患者。
[2-2]一種使用於惡性腫瘤之進行及/或復發之抑制及/或治療的免疫檢查點阻礙藥，其係針對惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現藉由流式細胞法所測定之MFI為約400以上的惡性腫瘤患者。
[2-3]一種使用於惡性腫瘤之進行及/或復發之抑制及/或治療的免疫檢查點阻礙藥，其係針對惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內的PD-1表現細胞數之佔比(%)為約35%以上的惡性腫瘤患者。
[2-4]一種使用於惡性腫瘤之進行及/或復發之抑制及/或治療免疫檢查點阻礙藥，其係針對惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞內的PD-1表現細胞數之佔比(%)未達約65%的惡性腫瘤患者。
[2-5]一種使用於惡性腫瘤之進行及/或復發之抑制及/或治療的免疫檢查點阻礙藥，其係針對(a1)惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率之任一者皆為約0.8以上，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)為約35%以上的惡性腫瘤患者。
[2-6]一種使用於惡性腫瘤之進行及/或復發之抑制及/或治療的免疫檢查點阻礙藥，其係針對惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)所算出之數值為約25以上的惡性腫瘤患者。
[2-7]一種使用於惡性腫瘤之進行及/或復發之抑制及/或治療的免疫檢查點阻礙藥，其係針對將惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內的PD-1表現細胞數之佔比(%)的自乘，除以同組織內或血液中之Treg細胞內的PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出之數值為25以上的惡性腫瘤患者。
[3-1]一種免疫檢查點阻礙物質在製造惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑的用途，其特徵為該劑被投與至惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中的PD-1表現強度之比率為約0.7以上的惡性腫瘤患者。
[3-2]一種免疫檢查點阻礙物質在製造惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑的用途，其特徵為該劑被投與至(a1)惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率之任一者皆為約0.8以上，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)為約35%以上的惡性腫瘤患者。
[3-3]一種免疫檢查點阻礙物在製造惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑的用途，其特徵為該劑被投與至惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)所算出之數值為約25以上的惡性腫瘤患者。
[3-4]一種免疫檢查點阻礙物質在製造惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑的用途，其特徵為該劑被投與至惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)之自乘，除以同組織內或血液中之Treg細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)所算出之數值為25以上的惡性腫瘤患者。
[4-1]一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者的方法，其中從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有Treg細胞及CD8+T細胞之細胞集團，視需要進行精製，並藉由流式細胞法、多重免疫組織染色法、原位雜交法、質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像法，分別測定該Treg細胞及該CD8+T細胞中之PD-1表現強度，決定該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，基於該比率辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-2]如前項[4-1]記載之方法，其中將該比率為約0.7以上之患者辨識出為該較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-3]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約0.74以上。
[4-4]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約0.8以上。
[4-5]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約0.9以上。
[4-6]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.0以上。
[4-7]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.1以上。
[4-8]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.2以上。
[4-9]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.25以上。
[4-10]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.27以上。
[4-11]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.3以上。
[4-12]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.4以上。
[4-13]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.5以上。
[4-14]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.6以上。
[4-15]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.7以上。
[4-16]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.8以上。
[4-17]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約1.9以上。
[4-18]如前項[4-2]記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約0.7~約1.9之間的任何比率以上。
[4-19]如前項[4-2]至[4-18]中任一項記載之方法，其中前項[4-2]記載之比率為約2.6~約5.9之間的任何比率以下。
[4-20]一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患的方法，其中從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有CD8+T細胞之細胞集團，視需要進行精製，並藉由流式細胞法測定該CD8+T細胞中之PD-1表現的MFI，基於該MFI，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-21]如前項[4-20]記載之方法，其中將該MFI為約400以上之患者辨識出為該較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-22]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約410以上。
[4-23]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約450以上。
[4-24]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約500以上。
[4-25]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約550以上。
[4-26]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約600以上。
[4-27]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約650以上。
[4-28]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約700以上。
[4-29]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約750以上。
[4-30]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約800以上。
[4-31]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約810以上。
[4-32]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約850以上。
[4-33]如前項[4-21]記載之方法，其中前項[4-21]記載之MFI為約400~約850之間的任何數值以上。
[4-34]如前項[4-21]至[4-33]中任一項記載之方法，其中前項[4-21]記載之PD-1表現之MFI為約2050至約2810之間的任何數值以下。
[4-35]一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者的方法，其中從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有CD8+T細胞之細胞集團，視需要進行精製，藉由流式細胞法或免疫染色法，分別測定CD8+T細胞數及其中之PD-1表現細胞數，決定該CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數的佔比(%)，基於該佔比，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-36]如前項[4-35]記載之方法，其中將該佔比為約35%以上的患者辨識出為該較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-37]如前項[4-36]記載之劑，其中前項[4-36]記載之佔比為約40%以上。
[4-38]如前項[4-36]記載之劑，其中前項[4-36]記載之佔比為約45%以上。
[4-39]如前項[4-36]記載之方法，其中前項[4-36]記載之佔比為約49.7%以上。
[4-40]如前項[4-36]記載之方法，其中前項[4-36]記載之佔比為約50%以上。
[4-41]如前項[4-36]記載之方法，其中前項[4-36]記載之佔比為約50.7%以上。
[4-42]如前項[4-36]記載之方法，其中前項[4-36]記載之佔比為約60%以上。
[4-43]如前項[4-36]記載之方法，其中前項[4-36]記載之佔比為約70%以上。
[4-44]如前項[4-36]記載之方法，其中前項[4-36]記載之佔比為約35~70%之間的任何佔比以上。
[4-45]一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者的方法，其中從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有Treg細胞之細胞集團，視需要進行精製，並藉由流式細胞法或免疫染色法，分別測定Treg細胞數及其中之PD-1表現細胞數，決定該Treg細胞中之PD-1表現細胞數之佔比(%)，基於該佔比，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-46]如前項[4-45]記載之方法，其中將該佔比為未達約65%之患者辨識出為該較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-47]如前項[4-46]記載之方法，其中前項[4-46]記載之佔比未達約60%。
[4-48]如前項[4-46]記載之方法，其中前項[4-46]記載之佔比未達約58.4%。
[4-49]如前項[4-46]記載之方法，其中前項[4-46]記載之佔比未達約55%。
[4-50]如前項[4-46]記載之方法，其中前項[4-46]記載之佔比未達約65至約55%之間的任何佔比。
[4-51]一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者的方法，其中(i)從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有CD8+T細胞及Treg細胞的細胞集團，並視需要進行精製，(ii)藉由流式細胞法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、原位雜交法、 質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像法，分別測定(iia)該CD8+T細胞及該Treg細胞中各別之PD-1表現強度，或(iib)CD8+T細胞數及Treg細胞數及彼等之中的PD-1表現細胞數，(iii)決定(a1)該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率，及(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)，基於該(a1)或(a2)之比率及該(b)之佔比的組合，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-52]如前項[4-51]記載之方法，其中將前項[4-51]之(a1)或(a2)記載之比率為約0.8以上，且同項(b)記載之佔比為約35%以上的患者辨識出為該較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-53]如前項[4-52]記載之方法，其中前項[4-52]記載之(a1)或(a2)記載的比率為約0.9以上。
[4-54]如前項[4-52]記載之方法，其中前項[4-52]記載之(a1)或(a2)記載的比率為約1.0以上。
[4-55]如前項[4-52]記載之方法，其中前項[4-52]記載之(a1)或(a2)記載的比率為約1.1以上。
[4-56]如前項[4-52]記載之方法，其中前項[4-52]記載之(a1)或(a2)記載的比率為約1.2以上。
[4-57]如前項[4-52]至[4-56]中任一項記載之方法，其中前項[4-52]記載之(b)記載的佔比為約40%以上。
[4-58]如前項[4-52]至[4-56]中任一項記載之方法，其中前項[4-52]記載之(b)記載的佔比為約45%以上。
[4-59]一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者之方法，其中(i)從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有Treg細胞及CD8+T細胞之細胞集團，視需要進行精製，(ii)藉由流式細胞法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、原位雜交法、質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像法，分別測定(iia)該CD8+T細胞及該Treg細胞中之各別的PD-1表現強度，或(iib)該CD8+T細胞及Treg細胞之各別細胞數及彼等之中的PD-1表現細胞數，(iii)將(a1)該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞中之PD-1表現強度的比率或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率之任一者皆為約1.0以上，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)為約40%以上的患者辨識出為該較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者。
[4-60]一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者的方法，其中(i)從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有CD8+T細胞及Treg細胞之細胞集團，並視需要進行精製，(ii)藉由流式細胞法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、原位雜交法、質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像法，分別測定該CD8+T細胞及Treg細胞之各別的PD-1表現強度及該CD8+T細胞之細胞數及其中之PD-1表現細胞數，(iii)決定該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值， 基於該數值，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-61]一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者的方法，其中(i)從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有CD8+T細胞及Treg細胞之細胞集團，視需要進行精製，(ii)藉由流式細胞法或免疫染色法，分別測定該CD8+T細胞及Treg細胞之各別細胞數及彼等之中的PD-1表現細胞數，(iii)決定將該CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數之佔比(%)的自乘，除以Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值，基於該數值，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者或無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-62]如前項[4-60]或[4-61]記載之方法，其中將該數值為約25以上之患者辨識出為該較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
[4-63]如前項[4-62]記載之方法，其中辨識出前項[4-62]記載之數值為約40以上或約44.4以上的患者。
[4-64]如前項[4-62]記載之方法，其中辨識出前項[4-62]記載之數值為約46.0以上或約50以上的患者。
[4-65]如前項[4-62]記載之方法，其中辨識出前項[4-62]記載之數值為約60以上的患者。
[4-66]如前項[4-62]記載之方法，其中辨識出前項[4-62]記載之數值為約90以上的患者。
[4-67]如前項[4-62]記載之方法，其中辨識出前項[4-62]記載之數值為約100以上的患者。
[4-68]如前項[4-1]至[4-19]及[4-45]至[4-67]中任一項記載之劑，其中該Treg細胞係Treg細胞(Fr.II)。
[4-69]如前項[4-1]至[4-68]中任一項記載之方法，其中該免疫檢查點阻礙藥係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PD-1拮抗劑、PD-L1/VISTA拮抗劑、PD-L1/TIM3拮抗劑、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑。
[4-70]如前項[4-66]記載之方法，其中該抗PD-1抗體係納武單抗、瑟米普利單抗、帕博利珠單抗、斯帕塔利朱單抗、替雷利珠單抗、AMP-514、多塔利單抗、多帕利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283。
[4-71]如前項[4-69]記載之方法，其中該抗PD-L1抗體係阿特朱單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。
[4-72]如前項[4-69]記載之方法，其中該抗CTLA-4抗體為伊匹木單抗、AGEN1884或曲美母單抗。
[4-73]如前項[4-1]至[4-72]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤係實體癌或血液癌。
[4-74]如前項[4-73]記載之方法，其中該實體癌係選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，MSI-H及/或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如，神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤的一種以上之癌。
[4-75]如前項[4-73]記載之劑，其中該血液癌係選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴形質細胞性淋巴瘤、菌狀息肉症、塞札里症候群、慢性或急性淋巴球性白血病、末梢性T細胞淋巴瘤、節外性NK/T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴母細胞性白血病、T細胞淋巴母細胞性白血病及淋巴形質細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤(例如，古典霍奇金淋巴瘤及結節性淋巴球優 位型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、中樞神經系原發惡性淋巴瘤、骨髓異形成症候群及骨髓增殖症候群的一種以上之癌。
[4-76]如前項[4-1]、[4-2]、[4-19]及[4-68]至[4-74]中任一項記載之方法，其中在該惡性腫瘤為非小細胞肺癌之情況，前項[4-1]記載之比率為1.2以上。
[4-77]如前項[4-20]、[4-34]及[4-68]至[4-74]中任一項記載之方法，其中在該惡性腫瘤為非小細胞肺癌之情況，前項[4-20]記載之PD-1表現的MFI為800以上。
[4-78]如前項[4-62]及[4-68]至[4-74]中任一項記載之方法，其中在該惡性腫瘤為非小細胞肺癌之情況，前項[4-62]記載之數值為約40以上。
[4-79]如前項[4-1]、[4-2]、[4-19]及[4-68]至[4-74]中任一項記載之方法，其中在該惡性腫瘤為胃癌之情況，前項[4-1]記載之比率為0.7以上。
[4-80]如前項[4-20]、[4-34]及[4-68]至[4-74]中任一項記載之方法，其中在該惡性腫瘤為胃癌之情況，前項[4-20]記載之PD-1表現的MFI為410以上。
[4-81]如前項[4-1]至[4-73]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤為小兒癌或原發不明癌。
[4-82]如前項[4-1]至[4-81]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤為藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療效果不充分或尚不足的癌。
[4-83]如前項[4-1]至[4-82]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤為藉由其他抗惡性腫瘤藥治療後惡化的癌。
[4-84]如前項[4-1]至[4-81]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤患者沒有藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療史。
[4-85]如前項[4-1]至[4-84]中任一項記載之方法，其係於術後輔助療法或術前輔助療法中作為處方。
[4-86]如前項[4-1]至[4-85]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤為不能根治或切除、轉移性、復發性、難治性及/或遠隔轉移性者。
[4-87]如前項[4-1]至[4-86]中任一項記載之方法，其中該TPS或CPS為50%以上、25%以上、5%以上或1%以上。
[4-88]如前項[4-1]至[4-86]中任一項記載之方法，其中該TPS或CPS為未達50%、未達25%、未達5%或未達1%。
[4-89]如前項[4-1]至[4-88]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤具有MSI-H及/或dMMR。
[4-90]如前項[4-1]至[4-88]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤不具有MSI-H及/或dMMR，或具有MSI-L。
[4-91]如前項[4-74]、[4-76]至[4-78]及[4-81]至[4-90]中任一項記載之方法，其中惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌為BRAF V600E變異陽性。
[4-92]如前項[4-74]、[4-76]至[4-78]及[4-81]至[4-90]中任一項記載之方法，其中惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌為BRAF V600野生型。
[4-93]如前項[4-74]、[4-76]至[4-78]及[4-81]至[4-92]中任一項記載之方法，其中非小細胞肺癌為EGFR基因變異陽性及/或ALK融合基因陽性。
[4-94]如前項[4-74]、[4-76]至[4-78]及[4-81]至[4-92]中任一項記載之方法，其中非小細胞肺癌為EGFR基因變異陰性及/或ALK融合基因陰性。
[4-95]如前項[4-1]至[4-94]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤之TMB為高頻率。
[4-96]如前項[4-1]至[4-94]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤之TMB為低頻率。
[4-97]如前項[4-1]至[4-96]中任一項記載之方法，其中該惡性腫瘤患者為該免疫檢查點阻礙藥之投與前的患者。
[4-98]一種方法，其係辨識出較能期待以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分之藥劑的效果之惡性腫瘤患者的方法，其中(i)從以該抗體作為有效成分之藥劑投與前的惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞的細胞集團，並視需要進行精製，(ii)藉由流式細胞法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、原位雜交法、質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像法，分別測定該Treg細胞(Fr.II)及該CD8+T細胞之PD-1表現強度，(iii)將該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現強度的比率為約0.7以上之患者辨識出為較能期待該藥劑之效果的患者，其中該抗PD-1抗體為納武單抗、瑟米普利單抗、帕博利珠單抗、斯帕塔利朱單抗、替雷利珠單抗、AMP-514、多塔利單抗、多帕利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283；該抗PD-L1抗體為阿特朱單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072；該惡性腫瘤為選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例 如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，MSI-H及/或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如，神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤的一種以上之惡性腫瘤。
[4-99]一種辨識出較能期待以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分之藥劑的效果之惡性腫瘤患者的方法，其中(i)從以該抗體作為有效成分之藥劑投與前的惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之細胞集團，並視需要進行精製，(ii)藉由流式細胞法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、原位雜交法、質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像法，分別測定(iia)該CD8+T細胞及該Treg細胞(Fr.II)中各別之PD-1表現強度或(iib)CD8+T細胞數及Treg細胞(Fr.II)之各別之細胞數及彼等之中的PD-1表現細胞數，(iii)將(a1)該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞(Fr.II)之PD-1表現強度 的比率或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)對該Treg細胞(Fr.II)之內的PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率之任一者皆為約1.0以上，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)為約40%以上的患者辨識出為較能期待該藥劑之效果的患者，其中該抗PD-1抗體為納武單抗、瑟米普利單抗、帕博利珠單抗、斯帕塔利朱單抗、替雷利珠單抗、AMP-514、多塔利單抗、多帕利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283，該抗PD-L1抗體為阿特朱單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072，該惡性腫瘤為選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，MSI-H及/或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾 細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如，神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤的一種以上之惡性腫瘤。
[4-100]如前項[4-1]至[4-99]中任一項記載之方法，其中該腫瘤組織為包含至少腫瘤塊本身、腫瘤之浸潤性周邊部分或腫瘤所鄰接之淋巴節的組織。
[4-101]如前項[4-1]至[4-19]及[4-51]至[4-100]中任一項記載之方法，其中該Treg細胞或Treg細胞(Fr.II)及該CD8+T細胞中之各個PD-1表現強度，係以藉由流式細胞法所測定之MFI來表示。
[5-1]一種惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率作為生物標記之用途，其係用於藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性預測。
[5-2]一種惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度作為生物標記的用途，其係用於藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性預測。
[5-3]一種惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數的佔比(%)作為生物標記的用途，其係用於藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性預測。
[5-4]一種惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之Treg細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)作為生物標記的用途，其係用於藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性預測。
[5-5]一種(a1)惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率或(a2)該該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)對Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率，與(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的組合作為生物標記的用途，其係用於藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性預測。
[5-6]一種惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值作為生物標記的用途，其係用於藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性預測。
[5-7]一種將惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內的PD-1表現細胞數之佔比(%)的自乘，除以同組織內或血液中之Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值作為生物標記的用途，其係用於藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性預測。
[5-8]如前項[5-1]、[5-2]、[5-5]及[5-6]中任一項記載之用途，其中該PD-1表現強度係以藉由流式細胞法所測定之MFI、藉由多重免疫組織染色法所測定之表現強度或表現強度分數、藉由原位雜交法所測定之信號強度或表現強度分數、藉由質譜細胞法所測定之表現強度或信號強度、藉由單細胞RNA定序法所測定 之表現程度或基因計數值或藉由質譜成像法所測定之表現強度或表現強度分數來表示。
[5-9]如前項[5-3]至[5-7]中任一項記載之用途，其中腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞數及Treg細胞數及彼等之中的各個PD-1表現細胞數係藉由流式細胞法或免疫染色法測定。
[5-10]如前項[5-1]及[5-4]至[5-9]中任一項記載之用途，其中該Treg細胞為Treg細胞(Fr.II)。
[5-11]如前項[5-1]至[5-10]中任一項記載之用途，其中該免疫檢查點阻礙藥係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PD-1拮抗劑、PD-L1/VISTA拮抗劑、PD-L1/TIM3拮抗劑、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑。
[5-12]如前項[5-11]記載之用途，其中該抗PD-1抗體為納武單抗、瑟米普利單抗、帕博利珠單抗、斯帕塔利朱單抗、替雷利珠單抗、AMP-514、多塔利單抗、多帕利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283。
[5-13]如前項[5-11]記載之用途，其中該抗PD-L1抗體為阿特朱單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、 SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。
[5-14]如前項[5-11]記載之用途，其中該抗CTLA-4抗體為伊匹木單抗、AGEN1884或曲美母單抗。
[5-15]如前項[5-1]至[5-14]中任一項記載之用途，其中該惡性腫瘤為實體癌或血液癌。
[5-16]如前項[5-15]記載之用途，其中該實體癌為選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，MSI-H及/或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如，神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤的一種以上之癌。
[5-17]如前項[5-15]記載之用途，其中該血液癌為選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴形質細胞性淋巴瘤、菌狀息肉症、塞札里症候群、慢性或急性淋巴球性白血病、末梢性T細胞淋巴瘤、節外性NK/T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴母細胞性白血病、T細胞淋巴母細胞性白血病及淋巴形質細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤(例如，古典霍奇金淋巴瘤及結節性淋巴球優位型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、中樞神經系原發惡性淋巴瘤、骨髓異形成症候群及骨髓增殖症候群的1種以上之癌。
[5-18]如前項[5-1]至[5-15]中任一項記載之用途，其中該惡性腫瘤為小兒癌或原發不明癌。
[5-19]如前項[5-1]至[5-18]中任一項記載之用途，其中該惡性腫瘤患者為該免疫檢查點阻礙藥之投與前的患者。
[5-20]一種投與以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分的藥劑至惡性腫瘤患者之前，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)之PD-1表現強度的比率作為生物標記的用途，其係用於以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分之藥劑在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性預測，其中該抗PD-1抗體為納武單抗、瑟米普利單抗、帕博利珠單抗、斯帕塔利朱單抗、替雷利珠單抗、AMP-514、多塔利單抗、多帕利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、 Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283，該抗PD-L1抗體為阿特朱單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072，該惡性腫瘤為選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，MSI-H及/或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如，神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤的一種以上之惡性腫瘤。
[5-21]一種在以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分之藥劑投與至惡性腫瘤患者之前，(a1)該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中 的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現強度的比率或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)對該Treg細胞(Fr.II)之內的PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率，與(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的組合作為生物標記的使使用，其係用於以抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體作為有效成分之藥劑在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性預測，其中該抗PD-1抗體為納武單抗、瑟米普利單抗、帕博利珠單抗、斯帕塔利朱單抗、替雷利珠單抗、AMP-514、多塔利單抗、多帕利單抗、卡瑞利珠單抗、杰諾單抗、信迪利單抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283，該抗PD-L1抗體為阿特朱單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072，該惡性腫瘤為選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，MSI-H及/或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸 尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如，神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤的一種以上之惡性腫瘤。
[5-22]如前項[5-1]至[5-21]中任一項記載之用途，其中該腫瘤組織係包含至少腫瘤塊本身、腫瘤之浸潤性周邊部分或腫瘤所鄰接之淋巴節的組織。
藉由測定本發明相關之生物標記，可辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
第1圖展示就納武單抗(Nivolumab)而言，基於RECIST指南顯示完全奏效(CR)或部分奏效(PR)之非小細胞肺癌患者群(7例)及基於相同指南顯示安定(SD)或進行(PD)的同癌患者群(7例)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞之PD-1表現MFI對Treg細胞之PD-1表現MFI的比率。
第2圖展示納武單抗之效果為CR或PR之非小細胞肺癌患者群(7例)及為SD或PD之同癌患者群(7例)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞之PD-1表現MFI對Treg細胞(Fr.II)之PD-1表現MFI的比率。
第3圖展示納武單抗之效果為PR之胃癌患者群(3例)及為SD或PD之同癌患者(14例)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞之PD-1表現MFI對Treg細胞之PD-1表現MFI的比率。
第4圖展示納武單抗之效果為PR之胃癌患者群(3例)及為SD或PD之同癌患者群(14例)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞之PD-1表現MFI對Treg細胞(Fr.II)之PD-1表現MFI的比率。
第5圖展示納武單抗之效果為CR或PR之非小細胞肺癌患者群(7例)及為SD或PD之同癌患者群(7例)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞的PD-1表現MFI值。
第6圖展示納武單抗之效果為PR之胃癌患者群(3例)及為SD或PD之同癌患者群(14例)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞的PD-1表現MFI值。
第7圖展示納武單抗之效果為CR或PR之非小細胞肺癌患者群(7例)及為SD或PD之同癌患者群(7例)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞中的PD-1表現佔比(%)。
第8圖展示納武單抗之效果為PR之胃癌患者群(3例)及為SD或PD之同癌患者群(14例)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞中的PD-1表現佔比(%)。
第9圖左圖展示納武單抗之效果為CR、PR或至少6個月期間維持SD之非小細胞肺癌患者群(回應者群：7名)及為SD未達個月或為PD之同癌患者群(未回應者群：5名)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞的PD-1表現佔比(%)。右圖展示納武單抗之效果為CR、PR或至少6個月期間維持SD之 胃癌患者群(有回應者群：7名)及為SD未達6個月或為PD之同癌患者群(未回應者群：16名)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞的PD-1表現佔比(%)。
第10圖上圖展示以來自腫瘤組織之CD8+T細胞之PD-1表現佔比(%)的中間值(52.9%)分為2群之非小細胞肺癌患者(12名)的各群中，在納武單抗投與後之無惡化生存期間(PFS)。下圖展示以來自腫瘤組織之CD8+T細胞之PD-1表現佔比(%)的中間值(55.8%)分為2群之胃癌患者(23名)的各群中，在納武單抗投與後之無惡化生存期間(PFS)。
第11圖展示投與納武單抗之胃癌患者中，回應者群(7名)及未回應者群(16名)各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之Treg細胞(Fr.II)的PD-1表現佔比(%)。再者，圖中「eTreg」表示Treg細胞(Fr.II)。
第12圖展示以來自腫瘤組織之Treg細胞(Fr.II)之PD-1表現佔比(%)的中間值(62.3%)分為2群之胃癌患者(23名)的各群中，在納武單抗投與後之無惡化生存期間(PFS)。
第13圖左圖展示投與納武單抗之非小細胞肺癌患者中，回應者群(7名)及未回應者群(5名)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞之PD-1表現MFI對Treg細胞之PD-1表現MFI的比率。右圖展示投與納武單抗之胃癌患者中，回應者群(7名)及未回應者群(16名)，各在納武單抗投與前，來自腫瘤組織之CD8+T細胞之PD-1表現MFI對Treg細胞之PD-1表現MFI的比率。
第14圖展示基於來自非小細胞肺癌患者(12名)及胃癌患者(23名)之各腫瘤組織之Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中之各別PD-1表現佔比(%)，辨識出可期待納武單抗之效果的患者的解析結果。將該CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%) 作圖於橫軸，將該Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%)作圖於縱軸。「群組R」被定義為滿足「CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)為40%以上，且CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)對Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%)的比率為1.0以上」之條件的患者群。
第15圖展示基於Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中之各別PD-1表現MFI及該CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)，辨識出可期待納武單抗之效果的患者的解析結果。將CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)作圖於橫軸，將CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現MFI的比率作圖於縱軸。「群組R」被定義為滿足CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)為40%以上，且CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現MFI的比率為1.0以上之條件的患者群。
第16圖展示癌患者(非小細胞肺癌患者12名及胃癌患者23名)中之「群組R」(CD8+T細胞之PD-1表現佔比≧40%，且CD8+T細胞之PD-1表現MFI對Treg細胞(Fr.II)之PD-1表現MFI的比率≧1.0)及其以外之患者群(「其他」)各於納武單抗投與後之無惡化生存期間(PFS)。
第17圖展示基於來自非小細胞肺癌(7名)之腫瘤組織的Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中的各別PD-1表現MFI及該CD8+T細胞中的PD-1表現佔比(%)，辨識出可期待納武單抗之效果的患者的解析結果。將腫瘤體積變化率(%)作圖於橫軸，將該CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對同Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現MFI的比率，乘以同CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)的數值作圖於縱軸。
第18圖展示基於來自非小細胞肺癌(7名)之腫瘤組織的Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中的各別PD-1表現佔比(%)，辨識出可期待納武單抗之效果的患者 的解析結果。將腫瘤體積變化率(%)作圖於橫軸，將該CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)之自乘，除以Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現百分率(%)所得的數值作圖於縱軸。再者，將該數值極端低(0.0010附近)之患者以虛線框表示。
第19圖展示非小細胞肺癌患者(18名)，在分別以25、40及60作為基準值(CUT)之情況，基準值陽性群(為各基準值以上之群：BM+)及陰性群(小於各基準值之群：BM-)各於納武單抗投與後之無惡化生存期間(PFS)。
第20圖展示非小細胞肺癌患者(18名)，在分別以90及100作為基準值(CUT)之情況，基準值陽性群(為各基準值以上之群：BM+)及陰性群(小於各基準值之群：BM-)各於納武單抗投與後之無惡化生存期間。
第21圖展示胃癌患者(29名)，在分別以25、40及60作為基準值(CUT)之情況，基準值陽性群(為各基準值以上之群：BM+)及陰性群(小於各基準值之群：BM-)各於納武單抗投與後之無惡化生存期間。
第22圖展示胃癌患者(29名)，在分別以90及100作為基準值(CUT)之情況，基準值陽性群(為各基準值以上之群：BM+)及陰性群(小於各基準值之群：BM-)各於納武單抗投與後之無惡化生存期間。
第23圖展示投與納武單抗之頭頸部癌患者之回應者群(2名)及未回應者群(1名)，各於納武單抗投與前，本發明之生物標記1(為Treg細胞之情況)之比率(左圖)及生物標記1(為Treg細胞(Fr.II)之情況)的比率(右圖)。
第24圖展示投與納武單抗之頭頸部癌患者之回應者群(2名)及未回應者群(1名)，各於納武單抗投與前，本發明之生物標記3(左圖)及生物標記4(為Treg細胞(Fr.II)之情況)(右圖)的各別PD-1表現佔比(%)。
第25圖展示投與納武單抗之頭頸部癌患者之回應者群(2名)及未回應者群(1名)，各於納武單抗投與前，本發明之生物標記6之數值。
第26圖展示於納武單抗投與之頭頸部癌患者之回應者群(2名)及未回應者群(1名)，各於納武單抗投與前，本發明之生物標記7(基於Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%))的數值。
第27圖展示對於投與納武單抗之頭頸部癌患者(3名)之各個，將在納武單抗投與前來自腫瘤組織之CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)作圖於橫軸，將來自同患者各個之腫瘤組織之Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%)作圖於縱軸的結果。「群組R」表示包含滿足以本發明之生物標記5表示之條件之患者群的區域。
本說明書中之「免疫檢查點阻礙物質」，例如，可列舉抗PD-1抗體(例如，納武單抗、瑟米普利單抗(REGN-2810)、帕博利珠單抗(MK-3475)、斯帕塔利朱單抗(PDR-001)、替雷利珠單抗(BGB-A317)、AMP-514(MEDI0680)、多塔利單抗(ANB011/TSR-042)、多帕利單抗(JS001)、卡瑞利珠單抗(SHR-1210)、杰諾單抗(CBT-501)、信迪利單抗(IBI308)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188及JNJ-63723283等)、抗PD-L1抗體(例如，阿特朱單抗(RG7446/MPDL3280A)、阿維魯單抗(PF-06834635/MSB0010718C)、度伐魯單抗(MEDI4736)、BMS-936559、STI-1014、 KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001(WBP3155)、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502(TQB2450)、JS003及CX-072等)、PD-1拮抗劑(例如，AUNP-12、BMS-M1~BMS-M10之各化合物(參照WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830及WO2017/176608)、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166(參照WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227及Oncotarget.2017 Sep 22；8(42)：72167-72181.)、Incyte-1~Incyte-6之各化合物(參照WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961及WO2017/205464)、CAMC-1~CAMC-4(參照WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275及WO2017/202276)、RG_1(參照WO2017/118762)及DPPA-1(參照Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,11760-11764)等)、PD-L1/VISTA拮抗劑(例如，CA-170等)、PD-L1/TIM3拮抗劑(例如，CA-327等)、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質(例如，AMP-224等)、抗CTLA-4抗體(例如，伊匹木單抗(Ipilimumab)(MDX-010)、AGEN1884及曲美母單抗(Tremelimumab)等)、抗LAG-3抗體(例如，瑞拉利單抗(Relatlimab)(BMS-986016/ONO-4482)、LAG525、REGN3767及MK-4280等)、LAG-3融合蛋白質(例如，IMP321等)、抗Tim3抗體(例如，MBG453及TSR-022等)、抗KIR抗體(例如，利里魯單抗(Lirilumab)(BMS-986015、ONO-4483)、IPH2101、LY3321367及MK-4280等)、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體(例如，提拉格魯單抗(Tiragolumab)(MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284)及BMS-986207(ONO-4686等)、抗VISTA抗體(例如，JNJ-61610588等) 及抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑(例如，卡比拉利珠單抗(Cabiralizumab)(FPA008/BMS-986227/ONO-4687)、艾瑪克圖珠單抗(Emactuzumab)(RG7155/RO5509554)、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、裴西達替尼(Pexidartinib)、BLZ945及ARRY-382等)等。又，在本說明書中，將含有此等物質作為有效成分之藥劑稱為「免疫檢查點阻礙藥」。再者，納武單抗可以WO2006/121168記載之方法為基準而製造；帕博利珠單抗可以WO2008/156712記載之方法為基準而製造；BMS-936559可以WO2007/005874記載之方法為基準而製造；伊匹木單抗可以WO2001/014424記載之方法為基準而製造。
就本發明中之「免疫檢查點阻礙物質」而言，較佳為抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體，就特佳之抗PD-1抗體而言，可列舉納武單抗、瑟米普利單抗、帕博利珠單抗、斯帕塔利朱單抗、替雷利珠單抗、多帕利單抗、信迪利單抗及卡瑞利珠單抗；就抗PD-L1抗體而言，可列舉阿特朱單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗及BMS-936559。
在本說明書中，CD8+T細胞意指T細胞中，表面抗原之CD8為陽性的細胞，例如，可呈CD3陽性、CD4陰性及CD8陽性的細胞。再者，在本說明書中，「陽性」意指某種標記分子於細胞表面上表現，且可確認與針對該標記分子之抗體的特異性結合具有某種程度的強度，「陰性」意指無法確認與針對該標記分子之抗體的特異性結合達到某種程度的強度。
在本說明書中，Treg細胞或調控性T細胞意指對於免疫回應顯示抑制活性之T細胞，例如，可鑑定為呈CD3陽性、CD4陽性、CD8陰性及FoxP3陽性的細胞。其中，「Fraction II Treg細胞」、「Treg細胞(Fr.II)」或「eTreg細胞」意指Treg細胞中，免疫抑制作用特強，擔當免疫抑制活性之效應Treg細胞， 例如，可鑑定為呈CD45RA陰性、CD25陽性及FoxP3強陽性之Treg細胞(參照Immunity,Volume 30,Issue 6,2009,pp.899-911及International Immunology,Volume 28,No.8,2016,pp.401-409)。
就本發明中之「腫瘤組織」而言，例如，可列舉包含至少腫瘤塊本身、腫瘤之浸潤性周邊部分或腫瘤所鄰接之淋巴節等組織，可藉由周知之方法，例如，可藉由用於鉗子生檢、穿刺吸引、針生檢、外科生檢或腫瘤摘出的外科手術來擷取。
本發明中之CD8+T細胞及Treg細胞，可藉由周知之方法，將腫瘤組織以機械方式破碎之後萃取，視需要可進一步單離、再精製。又，腫瘤組織之破壞亦可藉由酵素處理來進行。
在本發明中，就可用於採取CD8+T細胞或Treg細胞之「血液」而言，例如，可列舉末梢血，血中之CD8+T細胞及Treg細胞視需要可進一步藉由比重離心法等而單離，再者，亦可精製。
在本發明中，CD8+T細胞數、PD-1表現CD8+T細胞數、Treg細胞數、PD-1表現Treg細胞數及CD8+T細胞及Treg細胞中之各別PD-1表現強度，例如，可藉由流式細胞術等而測定、算出。具體而言，將從腫瘤組織及末梢血等單離之單核球藉由螢光色素標識抗體染色。其中，螢光色素標識抗體亦包含藉由未標識的一次抗體及針對該一次抗體且以螢光色素標識的2次抗體來染色。將經該抗體染色之單核球藉由流式細胞術檢測。又，CD8+T細胞數及PD-1表現CD8+T細胞數以及Treg細胞數及PD-1表現Treg細胞數，亦可藉由免疫染色法測定，另一方面，PD-1表現強度亦可藉由周知之多重免疫組織染色法(例如，螢光或質譜細胞術)、原位雜交法(例如，FISH、CISH、SISH及DISH)、質譜細胞 法、單細胞RNA定序法或質譜成像法測定、算出。其中，PD-1表現強度有時以藉由流式細胞法所測定之MFI、藉由多重免疫組織染色法所測定之表現強度或表現強度分數、藉由原位雜交法所測定之信號強度或表現強度分數、藉由質譜細胞法所測定之表現強度或信號強度、藉由單細胞RNA定序法所測定之表現程度或基因計數值，或藉由質譜成像法所測定之表現強度或表現強度分數來表示。
在生物標記3~7中分別測定之PD-1表現CD8+T細胞或PD-1表現Treg細胞，意指以某種閾值以上表現PD-1之細胞集團，例如，在流式細胞術測定中，在使用無法識別PD-1之陰性對照螢光色素標識抗體的情況，或在不使用PD-1之螢光色素標識抗體的情況中，無法檢測出，只有在使用抗PD-1螢光色素標識抗體之情況才能檢測出的具有螢光強度之細胞集團。再者，本說明書中的「CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)」、「Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)」及「Treg細胞(Fr.II)之內的PD-1表現細胞數之佔比(%)」，有時被分別記載為「CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)」、「Treg細胞中之PD-1表現佔比(%)」及「Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%)」。
本說明明書中之「以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的藥劑之投與前」或「免疫檢查點阻礙藥之投與前」，意指過去無藉由該以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的藥劑之治療史，完全為初次投與的情況，亦包含過去有藉由該免疫檢查點阻礙藥或其其他抗惡性腫瘤藥(亦包含該免疫檢查點阻礙藥以外之免疫檢查點阻礙藥)之治療史之情況中的「該藥劑之投與前」的情況。
在本說明書中，從生物標記中所設定之比率、佔比或MFI或彼等之組合所算出之各數值所使用的「約」，意指可將所表述之數值降低或提高10%而變化。
本發明之生物標記的基準值(截止(cut-off)值)，係測定免疫檢查點阻礙藥投與前之惡性腫瘤患者的各生物標記，基於各群中之該投與前之生物標記的測定值可預先決定投與該免疫檢查點阻礙藥後，分為奏效群及未奏效群。是否奏效之判定，例如，在癌為實體癌之情況，可依照RECIST指南(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor,2000)所判定的完全奏效(Complete Response：CR)、部分奏效(Partial Response：PR)、進行(Progressive Disease：PD)、安定(Stable Disease：SD)而決定。例如，有時將CR、PR及SD之各患者判斷為奏效(即本說明書中，記載為「回應者(Responder)」之情況)，將PD之各患者判斷為未奏效(本說明書中，記載為「未回應者(non-responder)」之情況)，或者，亦有時將CR及PR之各患者判斷為奏效，將SD及PD之各患者判斷為未奏效。又，亦有時將CR及PR之各患者及SD維持至少6個月之患者判斷為奏效，將SD未達6個月之患者及PD之患者判斷為未奏效。基於同基準之判斷，例如，從藉由免疫檢查點阻礙藥投與之治療開始，於至12個月之時點，較佳為至10個月之時點，更佳為至8個月之時點，進一步更佳為至6個月之時點進行。又，亦可依據全奏效率(ORR)、無惡化生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、生存率或生存期間之中央值等，判斷奏效或未奏效。
本發明之生物標記之基準值(截止值)，例如，可藉由ROC(receiver operating characteristic curve：接受者操作特徵曲線)解析而決定。ROC解析，就檢體而言，測定免疫檢查點阻礙藥投與前之惡性腫瘤患者的各生物標記，然後，投與該免疫檢查點阻礙藥，區分奏效群及未奏效群，算出於各基準值之靈敏度(sensitivity)及特異性(specificity)，藉由以橫軸為特異性，以縱軸為靈敏度在座標上作圖，可設定最適之值。
又，本發明之生物標記之基準值(截止值)，例如，可算出奏效群及未奏效群之各別的95%信頼區間，基於同區間之上限值或下限值而設定。在預測兩群之同區間明確發散的情況，可在兩群之同區間的發散區域設定。例如，在生物標記1~3、6及7之情況，可將從奏效群之95%信頼區間之下限值，至未奏效群之同區間之上限值之間的任何值設定為基準值。另一方面，在兩群之同區間未發散而要選擇可期待免疫檢查點阻礙藥之治療效果之患者的情況，例如，在生物標記1~3、6及7之情況，可將奏效群之95%信頼區間之下限值設定為基準值。
雖然本發明中之生物標記1~3，可在將分別針對其所預先所設定之基準值之比率或佔比或MFI值以上的惡性腫瘤患者辨識出為能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者時使用；生物標記4，可在將未達預先設定之基準值之佔比的惡性腫瘤患者辨識出為能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者時使用；生物標記5，可在將滿足預先設定之基準值組合之條件的惡性腫瘤患者辨識出為能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者時使用；生物標記6及7，可在將預先設定之基準值之數值以上的惡性腫瘤患者辨識出為能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者時使用，然而，相反地，亦可分別地將未達預先設定之該基準值之比率或佔比或MFI值(生物標記1~3)、該基準值之佔比以上(生物標記4)、未滿足關於該基準值之組合的條件(生物標記5)或未達該基準值之數值(生物標記6及7)的惡性腫瘤患者辨識出為無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者時使用。
為本發明中之生物標記1之比率的基準值(截止值)為約0.7~約1.9之間的任何比率，具體而言，為約0.7、約0.74、約0.8、約0.9、約0.95、約1.0、約1.1、約1.2、約1.25、約1.27、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8或約1.9。又，該比率之基準值，視需要可將上限設定為約2.6至約5.9之間之任 何比率以下。又，更特定而言，在非小細胞肺癌之情況，該比率之基準值以約1.2為較佳，另一方面，在胃癌之情況，以約0.7為較佳。再者，用於算出該比率之基準值的測定中，可將Treg細胞限定為Treg細胞(Fr.II)之部分。又，可將該生物標記中之「PD-1表現強度」替換成每個細胞之PD-1表現數(表現量)，來計算決定該比率。再者，在每個細胞之PD-1表現數之決定方面，可適當地使用周知的測定法，其中使用製作抗原分子定量用之校正線時所用的螢光標識珠粒(例如，使用BD QuantiBRITE(註冊商標)PE Kit及Quantum(註冊商標)FITC MESF Kit等之方法)。又，就在該等測定法中所使用之細胞表面抗原分子之表現數(表現量)的單位而言，例如，可使用等效可溶性螢光染料之分子(Molecules of Equivalent Soluble Fluorochrome(MESF))。
本發明中之為生物標記2的MFI之基準值(截止值)，為約400~約850之間的任何MFI，具體而言，為約400、約410、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約810或約850。又，該MFI視需要可將上限設為約2050~約2810之間的任何MFI以下。又，特別在非小細胞肺癌之情況，該MFI之基準值以約800為較佳，另一方面，在胃癌之情況，以約410為較佳。
本發明中之為生物標記3的佔比(%)之基準值(截止值)，為約35%~約70%之間之任何佔比，具體而言，為約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約49.7%、約50%、約50.7%、約51.8、約56.8%、約60%或約70%。特別在非小細胞肺癌之情況，該佔比之基準值，以約49.7~51.8%之間之任何佔比為較佳，另一方面，在胃癌之情況，以約50.7~56.8%之間之任何佔比為較佳。
本發明中之為生物標記4的佔比(%)之基準值(截止值)，為約65%~約55%之間之任何佔比，具體而言，為約65%、約64%、約63%、約62%、約61%、約60%、約59%、約58.4%、約58%、約57%、約56%或約55%。特別在胃癌之情況，該佔比之基準值，以約58.4%為較佳。在用於算出該佔比之基準值的測定中，同樣地可將Treg細胞限定於Treg細胞(Fr.II)之部分。
本發明中之生物標記5，亦即，(a1)惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率、或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率之任一者，與(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的組合，可更精確地將滿足該組合中預定之基準值(截止值)之條件的患者辨識出為可期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者，或將不滿足該條件之患者辨識出為無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者時使用。
例如，在上述(a1)或(a2)記載之比率為約0.8以上，且上述(b)記載之佔比(%)為約35%以上、約36%以上、約37%以上、約38%以上、約39%以上、約40%以上、約41%以上、約42%以上、約43%以上、約44%以上或約45%以上的情況；在上述(a1)或(a2)記載之比率為約0.9以上，且上述(b)記載之佔比(%)為約35%以上、約36%以上、約37%以上、約38%以上、約39%以上、約40%以上、約41%以上、約42%以上、約43%以上、約44%以上或約45%以上的情況；在上述(a1)或(a2)記載之比率為約1.0以上，且上述(b)記載之佔比(%)為約35%以上、約36%以上、約37%以上、約38%以上、約39%以上、約40%以上、約41%以上、約42%以上、約43%以上、約44%以上或約45%以上的情況； 在上述(a1)或(a2)記載之比率為約1.1以上，且上述(b)記載之佔比(%)為約35%以上、約36%以上、約37%以上、約38%以上、約39%以上、約40%以上、約41%以上、約42%以上、約43%以上、約44%以上或約45%以上的情況；或在上述(a1)或(a2)記載之比率為約1.2以上，且上述(b)記載之佔比(%)為約35%以上、約36%以上、約37%以上、約38%以上、約39%以上、約40%以上、約41%以上、約42%以上、約43%以上、約44%以上或約45%以上的情況，辨識出為可期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者。更佳者，為在上述(a1)或(a2)記載之比率為約0.9以上，且上述(b)記載之佔比(%)為約39%以上、約40%以上或約41%以上的情況；在上述(a1)或(a2)記載之比率為約1.0以上，且上述(b)記載之佔比(%)為約39%以上、約40%以上或約41%以上的情況；在上述(a1)或(a2)記載之比率為約1.1以上，且上述(b)記載之佔比(%)為約39%以上、約40%以上或約41%以上的情況；進一步更佳者為在上述(a1)或(a2)記載之比率為約1.0以上，且上述(b)記載之佔比(%)為約40%以上的情況。再者，用於算出該比率之基準值的測定中，亦可同樣地將Treg細胞限定於Treg細胞(Fr.II)之部分。又，可將該生物標記中之「PD-1表現強度」替換成每個細胞之PD-1表現數(表現量)，來計算決定該比率。
本發明中之生物標記6，亦即，惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值，可用於精確地將滿足預定之基準值(截止值)之條件的患者辨識出為可期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者，或將不滿足該條件之患者辨識出為不能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者時。例如，在該數值為約25以上、約40以 上、約46.0以上、約50以上、約60以上、約90以上或約100以上之情況，可辨識出為能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者，以在該數值為約46.0以上、約50以上、約60以上、約90以上或約100以上的情況為更佳。
本發明中之生物標記7，亦即，惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的自乘，除以同組織內或血液中之Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的數值，可於更精確地將滿足預定之基準值(截止值：CUT)之條件的患者辨識出為能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者，或將不滿足該條件之患者辨識出為無法期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者時使用。例如，在該數值為約25以上、約40以上、約44.4以上、約50以上、約60以上、約90以上或約100以上之情況，可辨識出為能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者，尤其，在非小細胞肺癌患者中，以約40以上、約44.4以上、約50以上、約60以上、約90以上或約100以上的情況為較佳。對於任何惡性腫瘤，該數值以約60以上、約90以上或約100以上的情況為更佳。
[適用的疾病及患者]
就本發明之藥劑或辨識出患者之方法可適用的惡性腫瘤而言，在為實體癌之情況，例如，可列舉選自惡性黑色素瘤(例如，皮膚、口腔黏膜上皮或眼窩內等之惡性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如，扁平非小細胞肺癌及非扁平非小細胞肺癌)、小細胞肺癌、頭頸部癌(例如，口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌及舌癌)、腎細胞癌(例如，透明細胞型腎細胞癌)、乳癌、卵巢癌(例如，漿液性卵巢癌及卵巢明亮細胞腺癌)、鼻咽頭癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮內膜癌及子宮體癌)、肛門癌(例如，肛門管癌)、大腸癌(例如，MSI-H及 /或dMMR陽性大腸癌)、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿路癌、輸尿管癌、腎盂癌及尿道癌)、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌(例如，葡萄膜惡性黑色素瘤及默克爾細胞癌)、睪丸癌(胚細胞腫瘤)、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤(例如，神經膠瘤(例如，神經膠母細胞瘤及神經膠肉瘤)及髓膜瘤)、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤(例如，尤因氏肉瘤、小兒橫紋肌肉瘤、子宮體部平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤及先天性纖維肉瘤)及卡波西肉瘤中的一種以上之癌。
另一方面，在為血液癌之情況，例如，可列舉選自多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，濾胞性淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴形質細胞性淋巴瘤、菌狀息肉症、塞札里症候群、慢性或急性淋巴球性白血病、末梢性T細胞淋巴瘤、節外性NK/T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴母細胞性白血病、T細胞淋巴母細胞性白血病及淋巴形質細胞性淋巴瘤)及霍奇金淋巴瘤(例如，古典霍奇金淋巴瘤及結節性淋巴球優位型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如，急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)、中樞神經系原發惡性淋巴瘤、骨髓異形成症候群及骨髓增殖症候群中的一種以上之癌。
在本說明書中，「惡性腫瘤治療」意指包含例如用於(i)使腫瘤細胞之增殖減少、(ii)使起因於惡性腫瘤之症狀減低、(iii)使惡性腫瘤患者之生活品質提高、(iv)使已經投與之其他抗惡性腫瘤藥或癌治療輔助藥的用量減低、及/或(v)使惡性腫瘤患者之生存延長的治療，「惡性腫瘤之進行抑制」意指使惡性腫瘤 之進行延遲，使惡性腫瘤相關連之症狀安定化及症狀之進行後退。又，「惡性腫瘤之復發抑制」意指預防性地抑制藉由惡性腫瘤治療或癌切除手術使癌病變完全或實質上消滅或去除之患者的惡性腫瘤復發。
在本發明中，免疫檢查點阻礙藥，有時可作為滿足本發明相關之生物標記1~7中至少任一生物標記之條件的下列惡性腫瘤患者的處方，此等惡性腫瘤患者為：(a)藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療效果不充分或尚不足的惡性腫瘤之患者或藉由其他抗惡性腫瘤藥於治療後惡化的惡性腫瘤之患者；(b)無法根治或切除、轉移性、復發性、難治性及/或遠隔轉移性之惡性腫瘤的患者；(c)TPS或CPS為50%以上、25%以上、10%以上、5%以上或1%以上的惡性腫瘤之患者；(d)具有MSI-H或dMMR的惡性腫瘤之患者；(e)為BRAF V600E變異陽性的惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌之患者；(f)為EGFR基因變異陽性或ALK融合基因陽性的惡性腫瘤之患者；或(g)TMB為高頻率之惡性腫瘤之患者。
又，另一方面，在本發明中，免疫檢查點阻礙藥，有時為更被滿足本發明中之生物標記1~7之至少任一生物標記之條件的下列惡性腫瘤患者所期待的處方，此等惡性腫瘤患者為：(a)無藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療史的惡性腫瘤患者、(b)TPS或CPS未達50%、未達25%、未達10%、未達5%或未達1%的惡性腫瘤之患者、(c)不具有MSI-H及/或dMMR，或具有MSI-L的惡性腫瘤之患者、(d)為BRAF V600野生型的惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌之患者、(e)為EGFR基因變異陰性及/或ALK融合基因陰性的非小細胞肺癌之患者、或(f)TMB為低頻率的惡性腫瘤之患者。
再者，亦可作為預防性地抑制惡性腫瘤之外科切除術後之復發或轉移的術後輔助療法或外科切除前所進行的術前輔助療法的處方。
其中，就「其他抗惡性腫瘤藥」而言，可列舉下述[併用及摻合劑]相關之項目中所列述的抗惡性腫瘤藥，亦即，分別在烷基化藥、鉑製劑、代謝拮抗劑(例如，葉酸代謝拮抗藥、吡啶代謝阻礙藥、嘌呤代謝阻礙藥)、核糖核苷酸還原酶阻礙藥、核苷酸類似物、拓撲異構酶阻礙藥、微小管聚合阻礙藥、微小管解聚阻礙藥、抗腫瘤性抗生素、細胞激素製劑、抗荷爾蒙藥、分子標靶藥及癌免疫治療藥中所例示的藥劑。又，「藉由抗惡性腫瘤藥之治療效果不充分或尚不足」，意指可列舉例如在RECIST中，即使藉由抗惡性腫瘤藥之治療，亦判定為安定(SD)或進行(PD)的情況。
[處方]
本發明中的免疫檢查點阻礙物質之投與量，雖隨年齡、體重、症狀、治療效果、投與方法、處理時間等而異，然而通常成人每一人，每一次以1ng至1000mg之範圍進行一日一次至數次經口投與，或成人每一人，每一次以0.1ng至100mg之範圍進行一日一次至數次非經口投與，或者以一日30分鐘至24小時之範圍持續投與至靜脈內。當然如前述，投與量隨各種條件而變動，有比上述投與量少之量即充分的情況，亦有必須超過範圍而投與的情況。
例如，在為抗PD-1抗體之納武單抗(Nivolumab)的情況，依照以下之用法‧用量而投與。亦即，對於惡性黑色素瘤患者，將納武單抗以1次3mg/kg(體重)，2週間隔；或者1次2mg/kg(體重)，3週間隔，進行點滴靜脈注射投與；對於非小細胞肺癌、腎細胞癌、古典霍奇金淋巴瘤、頭頸部癌、胃癌及惡性胸膜中皮腫瘤之各患者，將納武單抗以1次3mg/kg(體重)，2週間隔，進行點滴靜脈注射投與。又，就其他用法‧用量而言，例如，對於惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、MSI-H或dMMR陽性大腸癌(亦包含12歲 以上之小兒患者)、胃癌、肝細胞癌、小細胞肺癌及惡性胸膜中皮瘤之各患者，將納武單抗以1次240mg，2週間隔；或者1次480mg，4週間隔，進行點滴靜脈注射投與。再者，就其他用法‧用量而言，例如，對惡性黑色素瘤患者，在與伊匹木單抗(Ipilimumab)併用時，有時將納武單抗以1次1mg/kg(體重)，3週間隔，進行4次點滴靜脈注射，然後，將納武單抗以1次3mg/kg(體重)，2週間隔，進行點滴靜脈注射；或者，將納武單抗以1次80mg，3週間隔，進行4次點滴靜脈注射，然後，將納武單抗以1次240mg，2週間隔，進行點滴靜脈注射。又，例如，對於腎細胞癌患者，在與伊匹木單抗併用時，亦有時將納武單抗以1次240mg，3週間隔，進行4次點滴靜脈注射，然後，將納武單抗以1次240mg，2週間隔，進行點滴靜脈注射。又，在同為抗PD-1抗體之帕博利珠單抗(Pembrolizumab)的情況，可藉由以下之用法‧用量投與。亦即，對於惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、古典霍奇金淋巴瘤、頭頸部癌、MSI-H或dMMR陽性實體癌或大腸癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、肝細胞癌、胃癌及默克爾細胞癌之各患者，將帕博利珠單抗以1次200mg，3週間隔，進行點滴靜脈注射投與。又，就其他用法.用量而言，例如，對於2歲以上之小兒之古典霍奇金淋巴瘤、MSI-H或dMMR陽性實體癌或大腸癌及原發性縱隔B細胞淋巴瘤之各患者，將帕博利珠單抗以1次2mg/kg(體重)(至1次200mg)，3週間隔進行點滴靜脈注射投與。
又，就為抗PD-L1抗體之阿維魯單抗(Avelumab)而言，對於默克爾細胞癌及尿路上皮癌之各患者，將阿維魯單抗以1次10mg/kg(體重)，2週間隔，進行點滴靜脈注射投與。就同為PD-L1抗體之阿特朱單抗(Atezolizumab)而言，對於非小細胞肺癌及尿路上皮癌之各患者，將阿特朱單抗以1次1200mg， 3週間隔，進行點滴靜脈注射投與；對於三陰性乳癌患者，在與紫杉醇併用時，將阿特朱單抗以1次840mg，2週間隔，進行點滴靜脈注射投與。再者，就同為PD-L1抗體之度伐魯單抗(Duravalumab)而言，對於非小細胞肺癌及尿路上皮癌之各患者，將度伐魯單抗以1次10mg/kg(體重)，2週間隔進行點滴靜脈注射投與。
又，在為抗CTLA-4抗體之伊匹木單抗(Ipilimumab)的情況，對於惡性黑色素瘤患者，於單獨或與納武單抗併用時，將伊匹木單抗以1日1次3mg/kg(體重)，3週間隔進行4次點滴靜脈注射，對於腎細胞癌及MSI-H或dMMR陽性大腸癌之各患者，在與納武單抗併用時，將伊匹木單抗以1日1次1mg/kg(體重)，3週間隔，進行4次點滴靜脈注射。
[併用及摻合劑]
本發明相關之免疫檢查點阻礙藥，(1)為了增強惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療效果，(2)使組合使用之其他藥劑的投與量減低及/或(3)使組合使用之其他藥劑的副作用減輕，可與上述惡性腫瘤之治療用的一種以上之其他藥劑(主要為抗惡性腫瘤藥)一起組合使用。在本發明中，與其他藥劑一起組合作為處方之情況的投與形式，可為1個製劑中摻配兩種成分之摻合劑形式，又，亦可為作成各別製劑的投與形式。在免疫檢查點阻礙藥與其他藥劑各別投與之情況，可先投與免疫檢查點阻礙藥，於其投與後再投與其他藥劑，亦可先投與其他藥劑，隨後投與免疫檢查點阻礙藥，又，在上述投與中，一定期間內，亦可有兩藥劑被同時投與的期間。又，各別藥劑之投與方法可相同亦可相異。依據藥劑之性質，亦可形成包含免疫檢查點阻礙藥及其他藥劑之套組而提供。其中，其他藥劑之投與量，可依據臨床上所用之用量作為基準而適宜選擇。又，其他藥劑，可用適宜 之佔比組合任意2種以上而投與。又，前述其他藥劑不僅包含現今已出現者，亦包含今後出現者。
就可例示作為其他藥劑之主要一例的抗惡性腫瘤藥而言，例如，可列舉烷基化藥(例如，達卡巴仁(Dacarbazine)、尼莫司汀(Nimustine)、替莫司安(Temozolomide)、福莫司汀(Fotemustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、氮芥(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)及甲基苄肼(Procarbazine)等)、鉑製劑(例如，順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)及奧沙利鉑(Oxaliplatin)等)、代謝拮抗劑(例如，葉酸代謝拮抗藥(例如，培美曲塞(Pemetrexed)、亞葉酸鈣(Leucovorin)及胺甲喋呤(Methotrexate)等)、吡啶代謝阻礙藥(例如，TS-1(註冊商標)、5-氟尿嘧啶、UFT、卡莫氟(Carmofur)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、FdUrd、阿糖胞苷(Cytarabine)及卡培他濱(Capecitabine)等)、嘌呤代謝阻礙藥(例如，氟達拉濱(Fludarabine)、克拉屈濱(Cladribine)及奈拉濱(Nelarabine)等))、核糖核苷酸還原酶阻礙藥、核苷酸類似物(例如，吉西他濱(Gemcitabine)等))、拓撲異構酶阻礙藥(例如，伊立替康(Irinotecan)、拓撲替康(Nogitecan)及依托泊苷(Etoposide)等)、微小管聚合阻礙藥(例如，長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春瑞濱(Vinorelbine)及艾瑞布林(Eribulin)等)、微管裂解阻礙藥(例如，多西他賽(Docetaxel)及紫杉醇(Paclitaxel))、抗腫瘤性抗生素(例如，博來黴素(Bleomycin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、多柔比辛(Doxorubicin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、伊達比星(Idarubicin)、依托泊苷(Etoposide)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、培洛黴素(Peplomycin)、氨柔比星(Amrubicin)、阿柔比星(Aclarubicin)及表柔比星(Epirubicin)等)、細胞激素製劑(例 如，IFN-α 2a、IFN-α 2b、Peg IFN-α 2b、天然型IFN-β及介白素-2(Interleukin-2)等)、抗荷爾蒙藥(例如，他莫昔芬(Tamoxifen)、氟維司群(Fulvestrant)、戈舍瑞林(Goserelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、阿那曲唑(Anastrozole)、來曲唑(Letrozole)及依西美坦(Exemestane)等)、分子標靶藥、癌免疫治療藥及其他抗體醫藥等。
其中，就分子標靶藥而言，例如，可列舉ALK阻礙劑(例如，克里唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、艾樂替尼(Alectinib)及蘿拉替尼(Lorlatinib))、BCR-ABL阻礙劑(例如，伊瑪替尼(Imatinib)及達沙替尼(Dasatinib))、EGFR阻礙劑(例如，厄洛替尼(Erlotinib)、EGF816、阿法替尼(Afatinib)、奧斯替尼(Osimertinib)甲磺酸鹽、吉非替尼(Gefitinib)及羅樂替尼(Rociletinib))、B-Raf阻礙劑(例如，索拉菲尼(Sorafenib)、威羅非尼(Vemurafenib)、TAK-580、達拉菲尼(Dabrafenib)、康奈非尼(Encorafenib)、LXH254、維羅非尼(Emurafenib)及BGB-3111)、VEGFR阻礙劑(例如，癌思停(Bevacizumab)、阿帕替尼(Apatinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、阿柏西普(Aflibercept)及阿西替尼(Axitinib))、FGFR阻礙劑(例如，AZD4547、B-701、FGF401及INCB054828)、c-Met阻礙劑(例如，沃利替尼(Savolitinib)、美樂替尼(merestinib)、卡博替尼(Capmatinib)、INC280及格列沙替尼(Glesatinib))、Ax l阻礙劑(例如，ONO-7475及BGB324)、Mek阻礙劑(例如，Mek阻礙劑(例如，考比替尼(Cobimetinib)、比尼替尼(Binimetinib)、司美替尼(Selumetinib)及曲美替尼(Trametinib))、CDK阻礙劑(例如，迪納西林(Dinaciclib)、玻瑪西林(Abemaciclib)、帕博西林(Palbociclib)及翠拉西林(trilaciclib))、Btk阻礙劑(例如，ONO-4059、伊羅替尼(Ibrutinib)及阿卡替尼(Acalabrutinib))、PI3K-δ/γ阻礙劑(例如，TGR-1202、INCB050465及IPI-549)、JAK-1/2阻礙劑(例如，伊他替尼(Itacitinib)及魯 索利替尼(Ruxolitinib))、ERK阻礙劑(例如，SCH900353)、TGFbR1阻礙劑(例如，加侖尼舍替(Galunisertib))、癌細胞幹細胞性(cancer cell stemness)激酶阻礙劑(例如，安卡舍替(Amcasertib))、FAK阻礙劑(例如，德法替尼(Defactinib))、Syk/FLT3 dua 1阻礙劑(例如，TAK-659)、ATR阻礙劑(例如，AZD6738)、Wee1激酶阻礙劑(例如，AZD1775)、多酪胺酸激酶阻礙劑(例如，舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、雷格拉菲尼(Regorafenib)、寧鐵丹尼(Nintedanib)、西札瓦替尼(Sitravatinib)及米哚妥林(midostaurin))、mTOR阻礙劑(例如，西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)、維妥舍替(Vistusertib)及伊立替康(Irinotecan))、HDAC阻礙劑(例如，伏立諾他(Vorinostat)、羅米地辛(Romidepsin)、恩替諾特(Entinostat)、西達本胺(Chidamide)、莫西妥他汀(Mocetinostat)、西塔諾他汀(Citarinostat)、帕比司他(Panobinostat)及丙戊酸鈉(Valproate))、PARP阻礙劑(例如，尼拉帕尼(Niraparib)、奧拉帕尼(Olaparib)、維利帕尼(Veliparib)、魯卡帕尼(Rucaparib)及Beigene-290)、芳香酶阻礙劑(例如，依西美定(Exemestane)及來曲唑(Letrozole))、EZH2阻礙劑(例如，塔澤美托斯塔(tazemetostat))、半乳糖凝集素-3阻礙劑(例如，GR-MD-02)、STAT3阻礙劑(例如，那帕布卡辛(Napabucasin))、DNMT阻礙劑(例如，阿札胞苷(Azacitidine))、SMO阻礙劑(例如，維莫德吉(Vismodegib))、Hsp90阻礙劑(例如，XL888)、γ-微管蛋白特異性阻礙劑(例如，葛拉吉歐維亞寧A(Glaziovianin A)及普納布林(Plinabulin))、HIF2 α阻礙劑(例如，PT2385)、麩醯胺酸酶阻礙劑(例如，CB-839)、E3連接酶阻礙劑(例如，阿瓦朵邁(Avadomide))、Nrf2活性化劑(例如，歐馬維索龍(Omaveloxolone))、精胺酸酶阻礙劑(例如，CB-1158)、細胞周期阻礙劑(例如，曲貝替定(Trabectedin))、Ephrin B4阻礙劑(例如，sEphB4-HAS)、IAP拮抗劑(例 如，必利那彭(Birinapant))、抗Her2抗體(例如，曲妥珠單抗(Trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(Trastuzumab emtansine)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)及瑪格土西單抗(Margetuximab))、抗EGFR抗體(例如，西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、耐妥昔珠單抗(Necitumumab)及尼妥珠單抗(Nimotuzumab))、抗VEGF抗體(例如，貝伐單抗(Bevacizumab))、抗VEGFR2抗體(例如，雷莫盧單抗(Ramucirumab))、抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituximab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、屋利昔單抗(Ublituximab)及奧妥珠單抗(Obinutuzumab))、抗CD30抗體(例如，本妥昔單抗(Brentuximab Vedotin))、抗CD38抗體(例如，達拉木單抗(Daratumumab))、抗DR5抗體(例如，DS-8273a)、抗CA125抗體(例如，奧弋伏單抗(Oregovomab))、抗DLL4抗體(例如，地西佐單抗(Demcizumab))、抗岩藻糖GM1抗體(例如，BMS-986012)、抗gpNMB抗體(例如，格連巴土瑪單抗維多汀(Glembatumumab vedotin))、抗間皮素(Mesothelin)抗體(例如，BMS-986148)、抗MMP9抗體(例如，安得西昔單抗(Andecaliximab))、抗GD2抗體(例如，達妥昔單抗-β(Dinutuximab-β))、抗c-Met抗體(例如，ABT-399)、抗FOLR1抗體(例如，IMGN853(米維妥昔單抗偶聯物(Mirvetuximab soravtansine)))、抗Ang2-VEGF雙重特異性抗體(例如，凡昔珠單抗(Vanucizumab))、抗CD30-CD16A雙重特異性抗體(例如，AFM13)、抗CD79b抗體(例如，波拉妥珠單抗(Polatuzumab Vedotin))、抗FAP抗體/IL-2融合蛋白質(例如，RO6874281)、抗CEA抗體/IL-2融合蛋白質(例如，CEA-IL2v(舍古妥珠單抗(Cergutuzumab amunaleukin)))、抗CEA-CD3雙重特異性抗體(例如，RO6958688)、抗DLL3抗體(例如，羅瓦替妥珠單抗(Rovalpituzumab tesirine))、抗CD3-CD19雙重特異性抗體(例如，柏納吐單抗(Blinatumomab))及抗CD20-CD3雙重特異性抗體(例如，REGN1979)等。
又，就癌免疫治療藥而言，例如，可列舉抗PD-1抗體(例如，納武單抗、瑟米普利單抗(REGN-2810)、帕博利珠單抗(MK-3475)、斯帕塔利朱單抗(PDR-001)、替雷利珠單抗(BGB-A317)、AMP-514(MEDI0680)、多塔利單抗(ANB011/TSR-042)、多帕利單抗(JS001)、卡瑞利珠單抗(SHR-1210)、杰諾單抗(CBT-501)、信迪利單抗(IBI308)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188及JNJ-63723283等)、抗PD-L1抗體(例如，阿特朱單抗(RG7446/MPDL3280A)、阿維魯單抗(PF-06834635/MSB0010718C)、度伐魯單抗(MEDI4736)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、SHR-1316、CS1001(WBP3155)、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502(TQB2450)、JS003或CX-072等)、PD-1拮抗劑(例如，AUNP-12、BMS-M1~BMS-M10之各化合物、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166、Incyte-1~Incyte-6之各化合物、CAMC-1~CAMC-4、RG_1及DPPA-1等)、PD-L1/VISTA拮抗劑(例如，CA-170等)、PD-L1/TIM3拮抗劑(例如，CA-327等)、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質(例如，AMP-224等)、抗CTLA-4抗體(例如，伊匹木單抗(MDX-010)、AGEN1884及曲美母單抗等)、抗LAG-3抗體(例如，瑞拉利單抗(BMS-986016/ONO-4482)、LAG525、REGN3767及MK-4280等)、LAG-3融合蛋白質(例如，IMP321等)、抗Tim3抗體(例如，MBG453及TSR-022等)、抗KIR抗體(例如，利里魯單抗(BMS-986015/ONO-4483)、IPH2101、LY3321367及MK-4280 等)、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體(例如，提拉格魯單抗(MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284)及BMS-986207(ONO-4686))、抗VISTA抗體(例如，JNJ-61610588等)、抗CD137抗體(例如，烏瑞魯單抗(Urelumab)(ONO-4481/BMS-663513)及烏妥密魯單抗(Utomilumab)(PF-05082566)等)、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑(例如，卡比拉利珠單抗(FPA008/BMS-986227/ONO-4687)、艾瑪克圖珠單抗(RG7155/RO5509554)、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、培西達替尼(裴西達替尼)、BLZ945及ARRY-382等)、抗OX40抗體(例如，MEDI6469、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6383、艾非索內尼莫(Efizonerimod)、GSK3174998、BMS-986178及MOXR0916等)、抗HVEM抗體、抗CD27抗體(例如，瓦利魯單抗(Varlilumab)(CDX-1127)等)、抗GITR抗體(例如，MK-4166、INCAGN01876、GWN323及TRX-518等)、抗CD28抗體、抗CCR4抗體(例如，摩加姆利珠單抗(Mogamulizumab)等)、抗B7-H3抗體(例如，伊諾利土珠單抗(Enoblituzumab)等)、抗ICOS促效劑抗體(例如，JTX-2011及GSK3359609等)、抗CD4抗體(例如，MTRX-1011A、TRX-1、伊巴利珠單抗(Ibalizumab)、huB-F5、札木單抗(Zanolimumab)、4162W94、克立息單抗(Clenoliximab)、凱利西單抗(Keliximab)、AD-519、PRO-542、西利珠單抗(Cedelizumab)、TNX-355、達西土珠單抗(Dacetuzumab)、崔加利珠單抗(Tregalizumab)、普立昔單抗(Priliximab)、MDX-CD4、CAMPATH-9及IT1208等)、抗DEC-205抗體/NY-ESO-1融合蛋白質(例如，CDX-1401等)、抗SLAMF7抗體(例如，伊洛土珠單抗(Elotuzumab)等)、抗CD73抗體(例如，歐列克魯單抗(Oleclumab)及BMS-986179等)、抗CD122抗體(例如，NKTR-214等)、抗CD40促效劑抗體(例如，ABBV-428、APX005M及RO7009789等)、IDO阻礙劑(例如，艾卡朵司他(Epacadostat)、引多西莫 (Indoximod)及BMS-986205等)、TLR促效劑(例如，莫妥利莫(Motolimod)、CMP-001、G100、IMO-2125、SD-101及MEDI9197等)、腺苷A2A受容體拮抗劑(例如，普列拉德南(Preladenant)、AZD4635、PBF 509及CPI-444等)、抗NKG2A抗體(例如，摩那立珠單抗(Monalizumab)等)、抗CSF-1抗體(例如，PD0360324等)、免疫增強劑(例如，PV-10等)、IL-15超促效劑(例如，ALT-803等)、可溶性LAG3(例如，IMP321等)、CD47拮抗劑(例如，ALX148等)及IL-12拮抗劑(例如，M9241等)等。
再者，就其他抗體醫藥而言，例如，可列舉抗IL-1 β抗體(例如，卡那單抗(Canakinumab)等)及抗CCR2抗體(例如，普羅札立珠單抗(Plozalizumab)等)等。
[製劑]
在將本發明相關之免疫檢查點阻礙物質或免疫檢查點阻礙藥單獨或與其他藥劑投與時，可作為經口投與所用之內服用固體製劑或內服用液劑、經口投與之緩釋性製劑、釋出調控製劑或非經口投與用之注射劑、外用劑、吸入劑或栓劑等來使用。
用於經口投與之內服用固體製劑方面，例如，包含錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑及顆粒劑等。膠囊劑方面，包含硬膠囊及軟膠囊等。
在此種內服用固體製劑中，可將二種或其以上之活性物質以原樣，或與賦形劑(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、黏合劑(例如，羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂等)、崩散劑(例如，纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解輔助劑(例如，麩胺酸、天冬胺酸等)等混合，依照常法製劑化而使用。又，視需亦可藉由被覆 劑(例如，白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯等)被覆，又，亦可用2層以上被覆。再者，亦包含如明膠之可被吸吸物質所製成的膠囊。
用於經口投與之內服用液劑，包含藥劑上可容許之水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑及酏劑等。在此種液劑中，將二種或其以上之活性物質在一般所用的稀釋劑(例如，精製水、乙醇、或彼等之混液等)中溶解、懸浮或乳化。再者，此液劑亦可含有濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑或緩衝劑等。
又，經口投與中之緩釋性製劑亦有效。此等緩釋性製劑所用之凝膠形成物質，為藉由含有溶劑而膨潤，其膠體粒子互相連結成三次元之網狀構造，形成失去流動性而像果凍一樣之物體的物質。製劑上，主要使用作為黏合劑、增黏劑及緩釋性基劑。例如，可使用阿拉伯膠、瓊脂、聚乙烯基吡咯啶酮、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓜爾豆膠、明膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素或羥乙基甲基纖維素等。
在作為注射劑或點滴所用之輸液而製劑化使用的情況，該注射劑或輸液可為水溶液、懸浮液或乳濁液之任一種形式，又，亦可為如用時藉由添加溶劑，溶解、懸浮或乳濁而使用，與藥學上可容許之載劑一起作為固體製劑而製劑化。就用於注射劑或點滴之輸液所使用的溶劑而言，例如，可使用注射用蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖溶液及等張液(例如，氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂、丙二醇等之溶液)等。
其中，就藥學上可容許之載劑而言，例如，可列舉安定劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑、防腐劑、pH調整劑 及抗氧化劑等。就安定劑而言，例如，可使用各種胺基酸、白蛋白、球蛋白、明膠、甘露醇、葡萄糖、葡萄聚糖、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、伊底酸鈉、檸檬酸鈉、二丁基羥基甲苯等。就溶解輔助劑而言，例如，可使用醇(例如，乙醇等)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇等)、非離子性界面活性劑(例如，Polysorbate 20(註冊商標)、Polysorbate 80(註冊商標)、HCO-50等)等。就懸浮化劑而言，例如，可使用單硬脂酸甘油、單硬脂酸鋁、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、月桂基硫酸鈉等。就乳化劑而言，例如，可使用阿拉伯膠、海藻酸鈉、黃蓍膠等。就無痛化劑而言，例如，可使用苄基醇、氯丁醇、山梨醇等。就緩衝劑而言，例如，可使用磷酸緩衝液、乙酸緩衝液、硼酸緩衝液、碳酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、TRIS緩衝液、麩胺酸緩衝液、ε胺基己酸緩衝液等。就保存劑而言，例如，可使用對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苄基醇、苯札氯銨(benzalkonium chloride)、去水乙酸鈉、伊底酸鈉、硼酸、硼砂等。就防腐劑而言，例如，可使用苯札氯銨、對羥基苯甲酸、氯丁醇等。就pH調整劑而言，例如，可使用鹽酸、氫氧化鈉、磷酸、乙酸等。就抗氧化劑而言，例如，可使用(1)如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、如亞硫酸鈉等之水溶性抗氧化劑、(2)如棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、卵磷酯、沒食子酸丙酯、α-生育酚等油溶性抗氧化劑及(3)檸檬酸、伸乙基二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸等金屬螯合劑等。
用於注射劑或點滴之輸液，在其最終步驟中，藉由滅菌或以無菌操作法，例如，以過濾器等過濾而滅菌，繼而充填於無菌容器而製造。又，用於 注射劑或點滴之輸液，亦可將藉由真空乾燥及凍結乾燥之無菌粉末(可包含藥學上可容許之載劑的粉末)，在使用時溶解於適當溶劑而使用。
用於非經口投與之外用劑的劑型方面，例如，包含噴霧劑、吸入劑、噴灑劑(spray agent)、氣溶膠劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、濕布劑、貼附劑、擦劑及點鼻劑等。此等含有一種或其以上之活性物質，可藉由周知之方法或通常使用的處方而調製。
噴霧劑、吸入劑及噴灑劑，除一般所用之稀釋劑以外，亦可含有如亞硫酸氫鈉之安定劑及賦予等張性之緩衝劑，例如，氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸之等張劑。噴灑劑之製造方法，例如，於美國專利第2868691號及美國專利第3095355號詳細地記載。
就用於非經口投與之吸入劑而言，包含氣溶膠劑、吸入用粉末劑或吸入用液劑，該吸入用液劑亦可為用時溶解或懸浮於水或其他適當介質而使用的形態。
此等吸入劑可依據周知之方法而製造。例如，在為吸入用液劑之情況，可視需要適宜選擇防腐劑(例如，苯札氯銨、對羥基苯甲酸酯(Paraben)等)、著色劑、緩衝化劑(例如，磷酸鈉、乙酸鈉等)、等張化劑(例如，氯化鈉、濃甘油等)、增黏劑(例如，羧乙烯基聚合物等)、吸吸促進劑等而調製。
在吸入用粉末劑之情況，可視需要適宜選擇潤滑劑(例如，硬脂酸及其鹽等)、黏合劑(例如，澱粉、糊精等)、賦形劑(例如，乳糖、纖維素等)、著色劑、防腐劑(例如，苯札氯銨、對羥基苯甲酸酯(Paraben)等)或吸吸促進劑等而調製。
在投與吸入用液劑時，可使用通常噴霧器(例如，霧化器、噴灑器等)，在投與吸入用粉末劑時，通常係使用粉末藥劑用吸入投與器。
軟膏劑可藉由周知或通常使用之處方製造。例如，使一個或其以上之活性物質於基劑中混合或熔融而調製。軟膏基劑係選自周知或通常使用者。例如，可將選自高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(例如，蜜蠟、鯨蠟、地蠟等)、界面活性劑(例如，聚氧伸乙基烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如，鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等)、聚矽氧油(例如，二甲基聚矽氧烷等)、烴類(例如，親水凡士林、白色凡士林、精製羊毛脂、流動石蠟等)、二醇類(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯二醇(Macrogol)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄欖油、芝麻油、萜油等)、動物油(例如，貂皮油、卵黃油、角鯊烷、角鯊烯等)、水、吸吸促進劑或皮疹防止劑者單獨或2種以上混合而使用。再者，亦可包含保濕劑、保存劑、安定化劑、抗氧化劑或著香劑等。
凝膠劑可藉由周知或通常使用之處方製造。例如，使一種或其以上之活性物質於基劑中熔融而調製。凝膠基劑可選自周知或通常使用者。例如，可將選自低級醇(例如，乙醇、異丙醇等)、凝膠化劑(例如，羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素等)、中和劑(例如，三乙醇胺、二異丙醇胺等)、界面活性劑(例如，單硬脂酸聚乙二醇等)、膠類、水、吸收促進劑及皮疹防止劑者單獨或2種以上混合而使用。再者，亦可含有保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
乳膏劑可藉由周知或通常使用之處方製造。例如，使一種或其以上之活性物質於基劑中熔融或乳化而製造。乳膏基劑係選自周知或通常使用者。 例如，可將選自高級脂肪酸酯、低級醇、烴類、多元醇(例如，丙二醇、1,3-丁二醇等)、高級醇(例如，2-己基癸醇、鯨蠟醇等)、乳化劑(例如，聚氧伸乙基烷基醚類、脂肪酸酯類等)、水、吸吸促進劑及皮疹防止劑者單獨或2種以上混合而使用。再者，亦可包含保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
濕布劑可藉由周知或通常使用之處方製造。例如，使一種或其以上之活性物質熔融於基劑中，形成煉合物然後展延塗布於支持體上而製造。濕布基劑可選自周知或通常使用者。例如，可將選自增黏劑(例如，聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯啶酮、阿拉伯膠、澱粉、明膠、甲基纖維素等)、濕潤劑(例如，尿素、甘油、丙二醇等)、填充劑(例如，高嶺土、氧化鋅、滑石、鈣、鎂等)、水、溶解輔助劑、黏著賦予劑及皮疹防止劑者單獨或2種以上混合而使用。再者，亦可包含保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
貼附劑可藉由周知或通常使用之處方製造。例如，使一種或其以上之活性物質熔融於基劑中，並展延塗布在支持體上而製造。貼附劑用基劑可選自周知或通常使用者。例如，將選自高分子基劑、油脂、高級脂肪酸、黏著賦予劑及皮疹防止劑者單獨或2種以上混合而使用。再者，亦可包含保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
擦劑可藉由周知或通常使用之處方製造。例如，使一種或其以上之活性物質於選自水、醇(例如，乙醇、聚乙二醇等)、高級脂肪酸、甘油、肥皂、乳化劑及懸浮化劑等中之單獨1種或2種以上中溶解、懸浮或乳化而調製。再者，亦可包含保存劑、抗氧化劑或著香劑等。
就用於非經口投與之其他組成物而言，包含：含有一種或其以上之活性物質，依照常法調製處方，而用於直腸內投與之栓劑及用於陰道內投與的子宮托等。
[檢查‧測定套組]
本發明亦包含用於測定分別構成本發明之生物標記1~7之指標的檢查或測定套組。該檢查或測定套組，例如，在測定PD-1表現強度之情況，可為基於流式細胞術、多重免疫組織染色法(例如，螢光或質譜細胞術)、原位雜交法(例如，FISH、CISH、SISH及DISH)、質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像法者，另一方面，在測定CD8+T細胞數、PD-1表現CD8+T細胞數、Treg細胞數或PD-1表現Treg細胞數之情況，可為基於流式細胞術或免疫染色法者。任一者均以基於流式細胞術之檢查或測定套組為較佳。
在本說明書中，明確引用之全部專利文獻及非專利文獻或參考文獻之內容，可全部被引用作為本說明書之一部分。
將本發明藉由以下之實施例而進一步詳細地說明，然而本發明之範圍並不以此限定。本技術領域人士可基於本發明之記載而有各種變更、修飾，此等變更、修飾亦包含於本發明中。
[實施例]
實施例1：來自腫瘤組織之淋巴球的回收及藉由流式細胞法之各T細胞的鑑定
從納武單抗投與前之癌患者採取腫瘤組織，藉由溫和MACS解離器(gentleMACS Dissociator(MiltenyiBiotec公司))進行組織破碎，將腫瘤浸潤淋巴球分離。由未投與免疫檢查點阻礙物質前之該患者的末梢血，使用Ficoll，藉由密 度梯度離心法調整末梢血單核細胞。分離後之腫瘤浸潤淋巴球及末梢血單核細胞，用添加有胎牛血清並使其最終濃度成為2%之PBS(以下，稱為FACS緩衝液)懸浮後，添加人類Fc-受體結合抑制劑(Human Fc-Receptor Binding Inhibitor)(ThermoFisher公司)，並於4℃反應10分鐘。然後，添加各種細胞表面標記(CD3、CD8、CD4、CD45RA及PD-1)之螢光色素標識抗體，並於4℃反應15分鐘。藉由FACS緩衝液進行洗淨後，使用Foxp3/轉錄因子染色緩衝液套組(Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set(ThermoFisher公司))進行細胞之固定及膜透過處理，添加細胞內蛋白質FoxP3之螢光色素標識抗體，並於4℃反應30分鐘。藉由FACS緩衝液進行洗淨後，使用LSRFortessaX-20(Becton Dickingson公司製)解析各蛋白質之表現。
在本實施例中，在所採取之淋巴球細胞中，將CD3陽性、CD4陽性、CD8陰性及FoxP3陽性細胞當作Treg細胞，將CD3陽性、CD4陽性、CD8陰性、CD45RA陰性及FoxP3強陽性細胞當作Treg細胞(Fr.II)，並將CD3陽性、CD4陰性及CD8陽性細胞當作CD8+T細胞。
實施例2：基於Treg細胞及CD8+T細胞中之各別PD-1表現強度判定納武單抗有效性之生物標記的確認(非小細胞肺癌)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自非小細胞肺癌患者15例之腫瘤組織之Treg細胞或Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中的PD-1表現強度，算出其平均螢光強度(MFI)。
在該非小細胞肺癌患者中，藉由納武單抗投與，7例顯示成為CR或PR之效果，7例為SD或PD。剩餘之1例無法評價，從以下之評價排除。
對於顯示CR或PR之患者群(以下，以「CR/PR群」表示)及顯示SD或PD之患者群(以下，以「SD/PD群」表示)之各群，分別算出CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞及Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現MFI的比率，將結果示於第1圖及第2圖。再者，算出各群之該比率的平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表1。
Figure 108118759-A0202-12-0077-1
再者，表中比率A表示CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞中之PD-1表現MFI的比率，比率B表示CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現MFI的比率。
從以上結果，在比率A以SD/PD群之上限值1.27作為基準值(截止值)，另一方面，比率B以SD/PD群之上限值1.25作為基準值的情況，例如，可將顯示彼等值以上之比率的非小細胞肺癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例3：基於Treg細胞及CD8+T細胞中之各別PD-1表現強度判定納武單抗有效性之生物標記的確認(胃癌)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自胃癌患者17例之腫瘤組織之Treg細胞或Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中的PD-1表現強度，並算出其MFI。
對於該胃癌患者，藉由納武單抗投與，3例顯示為PR之效果，14例為SD或PD。
對於顯示PR之患者群及SD/PD群之各群，分別算出CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞及Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現MFI的比率，並將結果示於第3圖及第4圖。再者，算出各群之該比率的平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表2。
Figure 108118759-A0202-12-0079-2
再者，表中比率A表示CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞中之PD-1表現MFI的比率，比率B表示CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現MFI的比率。
從以上結果，在比率A以SD/PD群之上限值0.74作為基準值，另一方面，比率B以SD/PD群之上限值0.70作為基準值的情況，例如，將顯示彼等值以上之比率的胃癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例4：基於CD8+T細胞中之PD-1表現強度，判定納武單抗有效性之生物標記的確認(非小細胞肺癌)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自非小細胞肺癌患者15例(與實施例2之患者群相同)之腫瘤組織的CD8+T細胞中之PD-1表現強度，並算出其MFI。
對於CR/PR群及SD/PD群分別算出MFI，並將結果示於第5圖。再者，算出各群之該MFI之平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表3。
Figure 108118759-A0202-12-0080-3
從以上結果，在以SD/PD群之上限值807作為基準值的情況，例如，可將顯示該值以上之MFI的非小細胞肺癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例5：基於CD8+T細胞中之PD-1表現強度判定納武單抗有效性之生物標記的確認(胃癌)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自胃癌患者17例(與實施例3中之患者群相同)之腫瘤組織之CD8+T細胞中的PD-1表現強度，並算出其MFI。
對於PR群及SD/PD群分別算出該MFI，並將結果示於第6圖。再者，算出各群之該MFI之平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表4。
Figure 108118759-A0202-12-0081-4
從以上結過，在以SD/PD群之上限值410作為基準值的情況，例如，將顯示該值以上之MFI的胃癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例6：基於CD8+T細胞中之PD-1表現百分率判定納武單抗有效性之生物標記的確認(1)(非小細胞肺癌)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自非小細胞肺癌患者15例(與實施例2之患者群相同)之腫瘤組織的CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數，算出CD8+T細胞中之中的PD-1表現佔比(%)。
對於CR/PR群及SD/PD群分別算出該佔比，並將結果示於第7圖。再者，算出各群之該佔比的平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表5。
Figure 108118759-A0202-12-0081-6
從以上結果，在以SD/PD群之上限值49.7作為基準值的情況，例如，將顯示其值以上之PD-1表現百分率的非小細胞肺癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例7：基於CD8+T細胞中之PD-1表現百分率判定納武單抗有效性之生物標記的確認(1)(胃癌)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自胃癌患者17例(與實施例3之患者群相同)之腫瘤組織之CD8+T細胞中的PD-1表現細胞數，算出CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)。
在PR群及SD/PD群中，將分別算出該佔比之結果示於第8圖。再者，各群之該佔比的平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表6。
Figure 108118759-A0202-12-0082-7
從以上結果，在以PR群之下限值50.7作為基準值的情況，例如，將顯示該值以上之PD-1表現佔比的胃癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例8：基於CD8+T細胞中之PD-1表現百分率判定納武單抗有效性之生物標記的確認(2)(非小細胞肺癌：NSCLC)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自非小細胞肺癌患者12例之腫瘤組織的CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數，算出CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)。
對於回應者群(CR及PR之患者及至少6個月維持SD之患者：7名)及未回應者群(SD小於6個月之患者及PD之患者：5名)分別算出該佔比，並將結果示於第9圖左圖。再者，算出各群之該佔比之平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表7。
Figure 108118759-A0202-12-0083-8
從以上結果，在以未回應者群之上限值51.8作為基準值的情況，例如，將顯示該值以上之PD-1表現佔比的非小細胞肺癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
再者，將該非小細胞肺癌患者依據PD-1表現佔比之中間值(52.9%)分為2群，並將算出各群之無惡化生存期間(PFS)的結果示於第10圖上段。
實施例9：基於CD8+T細胞中之PD-1表現百分率判定納武單抗有效性之生物標記的確認(2)(胃癌：GC)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自胃癌患者23例之腫瘤組織的CD8+T細胞中之PD-1表現細胞數，算出CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)。
對於回應者群(7名)及未回應者群(16名)(兩群均與實施例8中之定義相同)，分別算出該佔比並將結果示於第9圖右圖。再者，算出各群之該佔比之平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表8。
Figure 108118759-A0202-12-0084-9
從以上結果，在以回應者群之下限值56.8作為基準值的情況，例如，將顯示該值以上之PD-1表現佔比的胃癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
再者，將該胃癌患者以PD-1表現佔比之中間值(55.8%)分為2群，將算出各群之無惡化生存期間(PFS)的結果示於第10圖下段。
實施例10：基於Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現百分率判定納武單抗有效性之生物標記的確認(胃癌：GC)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自胃癌患者23名之腫瘤組織的Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現細胞數，算出Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%)。
對於回應者群(7名)及未回應者群(16名：兩群均與實施例8中之定義相同)分別算出該佔比，並將結果示於第11圖。再者，算出各群之該佔比之平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表9。
Figure 108118759-A0202-12-0085-10
從以上結果，在以回應者群之上限值58.4作為基準值的情況，例如，將顯示小於該值之百分率的胃癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
再者，將該胃癌患者以PD-1表現佔比之中間值(62.3%)分為2群，將算出各群之無惡化生存期間(PFS)的結果示於第12圖。
實施例11：基於Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中之各別PD-1表現強度判定納武單抗有效性之生物標記的確認(非小細胞肺癌)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自非小細胞肺癌患者12例之腫瘤組織的Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中之PD-1表現強度，算出其平均螢光強度(MFI)。
對於回應者群(7名)及未回應者群(5名)(兩群均與實施例8中之定義相同)，分別算出CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞(Fr.II)中之PD- 1表現MFI的比率，並將結果示於第13圖左圖。再者，算出各群之該比率之平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表10。
Figure 108118759-A0202-12-0086-11
從以上結果，在以未回應者群之上限值1.20作為基準值的情況，例如，將顯示該值以上之比率的非小細胞肺癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例12：基於Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中之各別PD-1表現強度判定納武單抗有效性之生物標記的確認(胃癌)
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自胃癌患者23例之腫瘤組織的Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中之PD-1表現強度，算出其平均螢光強度(MFI)。
對於回應者群(7名)及未回應者群(16名)(兩群均與實施例8中之定義相同)，分別算出CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現MFI之比率，並將結果示於第13圖右圖。再者，算出各群之該比率之平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表11。
Figure 108118759-A0202-12-0087-12
從以上結果，在以未回應者群之上限值0.95作為基準值的情況，例如，將顯示該值以上之比率的胃癌患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例13：基於Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中之各別PD-1表現佔比(%)判定納武單抗有效性之生物標記的確認
將實施例8及9中所解析‧算出之來自非小細胞肺癌患者(12名)及胃癌患者(23名)之各腫瘤組織之CD8+T細胞中的PD-1表現佔比(%)標示於橫軸，將以實施例10為基準而解析‧算出的來自同患者群之各腫瘤組織之Treg細胞(Fr.II)中的PD-1表現佔比(%)作圖於縱軸。將其結果示於第14圖。
如第14圖所示，藉由設定CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)為40%以上，且CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)對Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%)的比率為1.0以上之條件，確認可區別回應者群及未回應者群。因此，確認可判定滿足該條件之患者為較能期待納武單抗之效果的患者。
又，從第15圖所示之解析結果，同樣地亦可確認將CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)為40%以上，且CD8+T細胞中之PD-1表現MFI對Treg 細胞(Fr.II)中之PD-1表現MFI的比率為1.0以上之患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
再者，分別將該非小細胞肺癌患者(12名)及胃癌患者(23名)，分為滿足該條件之患者群「群組R」，及不滿足該條件之患者群「其他」等2群，算出各群之無惡化生存期間(PFS)，將結果示於第16圖。
實施例14：基於在Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中之PD-1表現強度及PD-1表現佔比(%)判定納武單抗有效性之生物標記的確認
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自非小細胞肺癌患者13名之腫瘤組織的Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中之PD-1表現強度，算出其平均螢光強度(MFI)。又，藉由流式細胞法測定來自同腫瘤組織之各個中之CD8+T細胞的PD-1表現細胞數，算出CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)。將腫瘤體積變化率(%)作圖在橫軸，將該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值作圖在縱軸。將其結果示於第17圖。再者，由於13名之中有1名欠缺測試數據，將其從結果排除。
再者，算出腫瘤體積不變或縮小之群與增大之群之該比率的平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表12。
Figure 108118759-A0202-12-0088-13
藉由設定如第17圖所示，該數值例如為60以上之條件(以虛線表示)，或如表12所示，該數值為46.0以上(增大之群的95%信頼區間之上限)之條件，確認能區別腫瘤體積不變或縮小之群與增大之群。因此，確認可將滿足該條件之患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例15：基於Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中之各別PD-1表現百分率(%)判定納武單抗有效性之生物標記的確認
藉由流式細胞法測定納武單抗投與前之來自非小細胞肺癌患者13名之腫瘤組織的Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中之PD-1表現細胞數，算出該Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中之PD-1表現佔比(%)。將腫瘤體積變化率(%)作圖在橫軸，將該CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)之自乘，除以該Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%)的數值作圖在縱軸。將其結果示於第18圖。
再者，算出腫瘤體積不變或縮小之群與增大之群之該比率的平均值及基於標準偏差之95%信頼區間的上限及下限。將其結果示於表13。
Figure 108118759-A0202-12-0089-14
藉由設定如第18圖所示，該數值例如為60以上之條件(以虛線表示)，或如表13所示，該數值為44.4以上(增大之群的95%信頼區間之上限)之條 件，確認能區別腫瘤體積不變或縮小之群與增大之群。因此，確認可將滿足該條件之患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例16：基於Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞中之各別PD-1表現佔比(%)判定納武單抗有效性之生物標記的確認
藉由與實施例15同樣之方法，基於各來自非小細胞肺癌患者(18名)及胃癌患者(29名)之腫瘤組織的Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中之PD-1表現佔比(%)，算出將該CD8+T細胞中之PD-1表現佔比(%)之自乘，除以該Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%)的數值。對於該非小細胞肺癌患者及胃癌患者之各個，將基於該數值之基準值(CUT)分別為25、40、60、90及100之情況的基準值陽性群(為各基準值以上之群：BM+)及陰性群(小於各基準之群：BM-)各於納武單抗投與後的無惡化生存期間(PFS)示於第19圖至第22圖。無惡化生存期間之評價，就非小細胞肺癌患者而言，例如，確認可將基準值為40以上之患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者，另一方面，就胃癌患者而言，確認可將基準值為25以上之患者判定為較能期待納武單抗之效果的患者。
實施例17：頭頸部癌患者之納武單抗有效性判定之生物標記的確認
關於納武單抗投與前之來自頭頸部癌患者3例之腫瘤組織的Treg細胞及Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞，分別藉由流式細胞法測定彼等之PD-1表現強度及PD-1表現佔比(%)。
將對於該頭頸部癌患者之納武單抗投與後的有效性判定之結果(Response)及本發明之生物標記1之比率、本發明之生物標記2之MFI值及本發明之生物標記3及4的各別PD-1表現佔比(%)示於表14。
Figure 108118759-A0202-12-0091-15
表中，比率A表示本發明之生物標記1(在為Treg細胞之情況)之比率，比率B表示生物標記1(在為Treg細胞(Fr.II)之情況)之比率。算出值C表示本發明之生物標記2之MFI值，算出值D及E分別表示本發明之生物標記3及4之PD-1表現佔比(%)。
投與納武單抗之頭頸部癌患者中，對於回應者群(2名)及未回應者群(1名)(兩群均與實施例8中之定義相同)之各群，分別算出Treg細胞中之本發明的生物標記1之比率，並將結果示於第23圖之左圖，將Treg細胞(Fr.II)中之生物標記1的比率示於其右圖。又，同樣地，將該頭頸部癌患者之回應者群(2名)及未回應者群(1名)之各群中的本發明生物標記3及Treg細胞(Fr.II)中之生物標記4的各別PD-1表現佔比(%)分別示於第24圖之左圖及右圖。
再者，將該頭頸部癌患者之回應者群(2名)及未回應者群(1名)之各個中之本發明生物標記6的數值示於第25圖，並將該頭頸部癌患者之回應者群(2名)及未回應者群(1名)之各群中之本發明生物標記7(基於Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%))的數值示於第26圖。
再者，將上述所解析.算出之來自同頭頸部癌患者(3名)之腫瘤組織之CD8+T細胞中的PD-1表現佔比(%)作圖在橫軸，將來自同患者群之腫瘤組織的Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現佔比(%)作圖在縱軸，並將結果示於第27圖。
實施例18：基於MESF值的本發明之生物標記1之比率之算出
藉由流式細胞法測定來自非小細胞肺癌患者(2名)、頭頸部癌患者(1名)及大腸癌患者(1名)之腫瘤組織的Treg細胞或Treg細胞(Fr.II)及CD8+T細胞之各個中之PD-1表現強度，算出其平均螢光強度(MFI)。又，藉由使用螢光標識珠粒之周知測定法，製作用於抗原分子定量之校正線，算出該生物標記中從「PD-1表現強度」決定的等效可溶性螢光染料之分子(MESF)，其為細胞表面抗原分子之表現數(表現量)。將該MESF值及基於該MESF值的本發明之生物標記1之比率示於表15。
Figure 108118759-A0202-12-0092-16
表中、算出值A表示Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現強度(MFI)，算出值B表示CD8+T細胞中之PD-1表現強度(MFI)。算出值C表示Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現數(表現量)，算出值D表示CD8+T細胞中之PD-1表現數 (表現量)。比率A表示算出值B對算出值A之比率，比率B表示算出值D對算出值C之比率。
在生物標記1之比率之算出中，確認可使用其MESF值代替PD-1表現MFI。
[產業上之可利用性]
根據本發明，藉由評價癌組織內或血液中之Treg細胞及CD8+T細胞中之各別PD-1表現強度的比率，可辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。

Claims (52)

  1. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中的CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率為約0.7以上。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中如申請專利範圍第1項所述之比率為約1.2以上。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中如申請專利範圍第1項所述之比率為約1.5以上。
  4. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，其中(a1)該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比的比率，任一者皆為約0.8以上，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比為約35%以上。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中如申請專利範圍第4項所述之(a1)或(a2)的比率為約0.9以上。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中如申請專利範圍第4項所述之(a1)或(a2)的比率為約1.0以上。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中如申請專利範圍第4項所述之(a1)或(a2)的比率為約1.1以上。
  8. 如申請專利範圍第4至7項中任一項所述之劑，其中如申請專利範圍第4項所述之(b)之比率為約40%以上。
  9. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內或血液中的Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出之數值為約25以上。
  10. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的自乘，除以同組織內或血液中之Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值為約25以上。
  11. 如申請專利範圍第9或10項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中如申請專利範圍第9或10項所述之該數值為約60以上。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中Treg細胞為Treg細胞(Fr.II)。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該惡性腫瘤患者係投與以該免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的藥劑之前的患者。
  14. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者在被投與以該免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的藥劑之前，該惡性腫瘤患者 之腫瘤組織內或血液中的CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現強度的比率為約0.7以上。
  15. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者在被投與該以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的藥劑之前，(a1)該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中的CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)中的PD-1表現強度之比率，或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比的比率之任一者皆為約1.0以上，且(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比為約40%以上。
  16. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者在被投與以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的藥劑之前，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中的CD8+T細胞中之PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值為約60以上。
  17. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者在被投與以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的藥劑之前，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中的CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的自乘，除以同組織內或血液中之Treg細胞(Fr.II)之內的PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出之數值為約60以上。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該免疫檢查點阻礙物質係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、PD-1拮抗劑、PD-L1/VISTA拮抗劑、PD-L1/TIM3拮抗劑、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗CSF-1R抗體或CSF-1R阻礙劑。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該抗PD-1抗體係納武單抗(Nivolumab)、瑟米普利單抗(Cemiplimab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、斯帕塔利朱單抗(Spartalizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、AMP-514、多塔利單抗(Dostarlimab)、多帕利單抗(Toripalimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、杰諾單抗(Genolimzumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該抗PD-L1抗體為阿特朱單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐魯單抗(Durvalumab)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。
  21. 如申請專利範圍第18項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該抗CTLA-4抗體為伊匹木單抗(Ipilimumab)、AGEN1884或曲美母單抗(Trmelimumab)。
  22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該惡性腫瘤為實體癌或血液癌。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該實體癌為選自惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、透明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巢癌、漿液性卵巢癌、卵巢明亮細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、胰癌、尿路上皮癌、前列腺癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、惡性胸膜中皮瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、皮膚癌、睪丸癌、陰道癌、外陰部癌、陰莖癌、小腸癌、內分泌系癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎癌、脊椎腫瘤、腦腫瘤、扁平上皮癌、骨‧軟部肉瘤及卡波西肉瘤的一種以上之癌。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該惡性腫瘤患者沒有藉由其他抗惡性腫瘤藥之治療史。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其TPS或CPS未達50%、未達25%、未達10%、未達5%或未達1%。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該惡性腫瘤不具有MSI-H及/或dMMR。
  27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該惡性腫瘤之TMB為低頻率。
  28. 一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者之方法，其中從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有Treg細胞及CD8+T細胞之細胞集團，視需要進行精製，藉由流式細胞法、多重免疫組織染色法、原位雜交法、質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像法，分別測定該Treg細胞及該CD8+T細胞中之PD-1表現強度，決定該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，基於該比率，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中較能期待該免疫檢查點阻礙藥之效果的患者，該比率為約0.7以上。
  30. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者，該比率為約1.2以上。
  31. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的患者，該比率為約1.5以上。
  32. 一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者的方法，其包含(i)從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有CD8+T細胞及Treg細胞之細胞集團，視需要進行精製，(ii)藉由流式細胞法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、原位雜交法、質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像法，分別測定(iia)該CD8+T細胞及該Treg細胞中之各別PD-1表現強度或(iib)CD8+T細胞數及Treg細胞數及彼等之內的PD-1表現細胞數，(iii)決定(a1)該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞中之PD-1表現強度的比率或(a2) 該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的比率，及(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)，基於該(a1)或(a2)之比率及該(b)之佔比的組合，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之方法，其中較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者，為如申請專利範圍第32項之(a1)或(a2)所述之比率為約0.8以上，且該項(b)所述之佔比為約35%以上的患者。
  34. 如申請專利範圍第32或33項所述之劑，其中如申請專利範圍第32項之(a1)或(a2)所述之比率為約0.9以上。
  35. 如申請專利範圍第32或33項所述之劑，其中如申請專利範圍第32項所述之(a1)或(a2)所述的比率為約1.0以上。
  36. 如申請專利範圍第32或33項所述之劑，其中如申請專利範圍第32項所述之(a1)或(a2)所述之比率為約1.1以上。
  37. 如申請專利範圍第33至36項中任一項所述之劑，其中如申請專利範圍第32項所述之(b)的比率為約40%以上。
  38. 如申請專利範圍第32項所述之方法，其中較可期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者，為如申請專利範圍第32項之(a1)或(a2)所述的比率為約1.0以上，且同項(b)所述之佔比為約40%以上的患者。
  39. 一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者的方法，其包含(i)從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有CD8+T細胞及Treg細胞之細胞集團，視需要進行精製，(ii)藉由流式細胞法、免疫染色法、多重免疫組織染色法、原位雜交法、質譜細胞法、單細胞RNA定序法或質譜成像 法，分別測定該CD8+T細胞及Treg細胞中之各別PD-1表現強度及該CD8+T細胞之細胞數及其中之PD-1表現細胞數，(iii)決定該CD8+T細胞中之PD-1表現強度對該Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值，基於該數值，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
  40. 一種辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者的方法，其包含(i)從惡性腫瘤患者之腫瘤組織或血液採取含有CD8+T細胞及Treg細胞之細胞集團，視需要進行精製，(ii)藉由流式細胞法或免疫染色法，分別測定該CD8+T細胞及Treg細胞之各別細胞數及彼等之內的PD-1表現細胞數，(iii)決定將該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的自乘，除以Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值，基於該數值，辨識出較能期待免疫檢查點阻礙藥之效果的惡性腫瘤患者。
  41. 如申請專利範圍第39或40項所述之方法，其中如申請專利範圍第39或40項所述之該數值為約60以上。
  42. 如申請專利範圍第28至41項中任一項所述之方法，其中Treg細胞為Treg細胞(Fr.II)。
  43. 如申請專利範圍第28至42項中任一項所述之方法，其中該惡性腫瘤患者為投與該免疫檢查點阻礙藥之前的患者。
  44. 一種惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率在作為生物標記之用途，其係用於預測藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性。
  45. 一種(a1)惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率或(a2)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數的佔比(%)對該Treg細胞內之PD-1表現細胞數之百分率(%)的比率，與(b)該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)的組合在作為生物標記的用途，其係用於預測藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性。
  46. 一種惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞中的PD-1表現強度對同組織內或血液中之Treg細胞中之PD-1表現強度的比率，乘以該CD8+T細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值在作為生物標記的用途，其係用於預測藉由免疫檢查點阻礙藥在該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性。
  47. 一種將惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞內的PD-1表現細胞數之佔比(%)的自乘，除以同組織內或血液中之Treg細胞內之PD-1表現細胞數之佔比(%)所算出的數值在作為生物標記的用途，其係用於預測藉由免疫檢查點阻礙藥的該惡性腫瘤之進行抑制、復發抑制及/或治療的有效性。
  48. 如申請專利範圍第44至47項中任一項所述之用途，其中Treg細胞為Treg細胞(Fr.II)。
  49. 如申請專利範圍第44至48項中任一項所述之用途，其中該惡性腫瘤患者為投與該免疫檢查點阻礙藥之前的患者。
  50. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，其中關於該惡性 腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中的CD8+T細胞中之PD-1表現，藉由流式細胞法所測定之MFI為約400以上。
  51. 一種以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的惡性腫瘤之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其係被投與至惡性腫瘤患者，該惡性腫瘤患者之腫瘤組織內或血液中之CD8+T細胞數內的PD-1表現細胞數之比率為約45%以上。
  52. 如申請專利範圍第50或51項所述之進行抑制劑、復發抑制劑及/或治療劑，其中該惡性腫瘤患者為投與該以免疫檢查點阻礙物質作為有效成分的藥劑之投與前的患者。
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