JP2023540217A - Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがんを処置する方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、腫瘍の増殖を処置または阻害する方法であって、腫瘍突然変異量と主要組織適合抗原複合体の発現の両方の閾値レベルを有する腫瘍を伴う、がんを伴う患者を選択する工程と、患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程とを含む方法を提示する。一部の実施形態では、がんは、基底細胞癌または皮膚扁平上皮癌のような皮膚がんである。【選択図】図１０

Description

本開示は、一般に、腫瘍の増殖を処置もしくは阻害する方法であって、それを必要とする、がんを伴う患者を選択する工程と、患者へと、治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。

プログラム死－１（ＰＤ－１）（ＣＤ２７９とも呼ばれる）は、活性化されたＴ細胞およびＢ細胞、ナチュラルキラー細胞、ならびに単球上で発現される２８８個のアミノ酸のタンパク質受容体である。ＰＤ－１は、Ｔ細胞共阻害受容体のＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４（細胞障害性Ｔリンパ球抗原）／ＩＣＯＳ（誘導性共刺激因子）ファミリーのメンバーである（非特許文献１）。ＰＤ－１の主要な機能は、免疫応答を減弱させることである（非特許文献２）。ＰＤ－１は、２つのリガンド、ＰＤ－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）およびＰＤ－リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）を有する。ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４、Ｂ７Ｈ１）は、リンパ組織と非リンパ組織の両方、例えば、ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞、マクロファージ系統細胞、末梢組織、ならびに腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、および自己免疫組織細胞上で広く発現される。ＰＤ－Ｌ２（ＣＤ２７３、Ｂ７－ＤＣ）は、ＰＤ－Ｌ１より限られた発現を有し、活性化された樹状細胞およびマクロファージ上で発現される（非特許文献３）。ＰＤ－Ｌ１は、黒色腫、神経膠腫、非小細胞肺がん、頭頚部の扁平上皮癌、白血病、膵がん、腎細胞癌、および肝細胞癌を含めた殆どのヒトのがんで発現され、殆ど全てのがんのタイプで誘導性でありうる（非特許文献４）。ＰＤ－１がそのリガンドに結合すると、Ｔ細胞の増殖およびサイトカインの分泌が減少して、がん、ウイルス感染症、および自己免疫疾患のような疾患における体液性および細胞性免疫応答が損なわれる。ＰＤ－１結合を遮断して免疫抑制を逆転させることが、自己免疫、ウイルス、および腫瘍免疫療法で研究されている（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。

Ｔ細胞共刺激および共阻害分子（共シグナル伝達分子と総称される）は、Ｔ細胞の活性化、サブセット分化、エフェクター機能、および生存の制御に決定的な役割を果たしている（非特許文献１）。Ｔ細胞受容体による抗原提示細胞上の同族ペプチド－ＭＨＣ複合体の認識後、共シグナル伝達受容体はＴ細胞受容体と共に免疫シナプスに共局在し、そこでこれらはＴ細胞受容体シグナル伝達と協同して、Ｔ細胞の活性化および機能を促進または阻害する（非特許文献８）。最終的な免疫応答は、共刺激シグナルと共阻害シグナルの間のバランス（「免疫チェックポイント」）により制御される（非特許文献９）。ＰＤ－１は、末梢Ｔ細胞寛容の媒介および自己免疫の回避において１つのそのような「免疫チェックポイント」として機能する。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２に結合し、Ｔ細胞の活性化を阻害する。Ｔ細胞の活性化を阻害するＰＤ－１の能力は、免疫応答を回避するために慢性ウイルス感染症および腫瘍によって利用される。慢性ウイルス感染症では、ＰＤ－１はウイルス特異的Ｔ細胞上で高度に発現され、これらのＴ細胞は「消耗して」エフェクター機能および増殖能力を喪失する（非特許文献１０）。ＰＤ－Ｌ１は、多種多様な腫瘍上で発現され、動物モデルでの研究から、腫瘍上のＰＤ－Ｌ１がＴ細胞の活性化および腫瘍細胞の溶解を阻害し、腫瘍特異的Ｔ細胞の死滅の増大を招きうることが示されている。ＰＤ－１：ＰＤ－Ｌ１系はまた、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞発生の誘導およびＴｒｅｇの機能の維持に重要な役割を果たす（非特許文献１１）。

ＰＤ－１は、自己免疫、腫瘍免疫、および感染免疫において重要な役割を果たすので、免疫療法の理想的な標的である。モノクローナル抗体を含めたアンタゴニストでのＰＤ－１の遮断が、がんおよび慢性ウイルス感染症の処置において研究されている（非特許文献１２）。さらに、ＰＤ－１の遮断は、免疫応答を刺激するための効果的かつ忍容性の高い手法であり、黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含めた様々なヒトのがんに対して治療上の利点を達成している（非特許文献１３）。

ＰＤ－１に対するモノクローナル抗体は、当技術分野で公知であり、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、および特許文献１３に記載されている。例えば、セミプリマブは、ＰＤ－１受容体を対象とする高親和性の、完全ヒト、ヒンジ安定化ＩｇＧ４Ｐ抗体であり、ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を強力に遮断する。

皮膚がんは、米国における最も一般的ながんである（非特許文献１４）。２０１２年に米国で診断された、基底細胞癌および扁平上皮癌を含めた非黒色腫皮膚がんの症例は、推定５４０万である（非特許文献１５）。基底細胞癌（ＢＣＣ）は、米国において最も一般的な皮膚がんであり、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）がそれに続いている（非特許文献１６）。実際に、ＢＣＣは、世界で最も一般的なヒト悪性腫瘍である（非特許文献１７）。紫外線への曝露が、ＢＣＣの主要な危険因子である（非特許文献１８）。最も一般的な臨床サブタイプは結節型ＢＣＣである。それほど一般的ではない臨床サブタイプは、表在型、モルフェア（線維）型、および線維上皮型である。

ＢＣＣは、あらゆるヒト悪性腫瘍のうち最も高い突然変異量のうちの１つを有する（非特許文献１９；非特許文献２０）。高突然変異量を有する腫瘍型は、一般に、ＰＤ－１の遮断により応答性である（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３）。固形臓器移植患者（および誘導性または後天性の皮膚免疫監視の欠如を伴う他のグループ）ではＢＣＣの危険性が１０倍高いことから、この疾患には適応免疫応答が特に重要であることが示唆される（非特許文献２４）。

手術が殆どのＢＣＣ患者にとっての治癒の選択肢であるが、ごく一部の患者は、進行性ＢＣＣと総称される切除不能な局所進行性または転移性疾患を発症する（非特許文献２５）。実質的に全てのＢＣＣは、ヘッジホッグシグナル伝達経路の異常なシグナル伝達によって特徴付けられ、それは最も一般的には、腫瘍抑制因子であるタンパク質パッチドホモログ（ＰＴＣＨ）をコードする遺伝子における孤発性の機能喪失型突然変異に起因する。ＰＴＣＨの突然変異によりＧタンパク質共役受容体スムーズンド（ＳＭＯ）のパッチド媒介性阻害が失われ、それにより制御されない細胞増殖をもたらす下流のシグナル伝達が強化される（非特許文献２６）。ごく一部のＢＣＣは、ゴーリン症候群としても知られる常染色体優性障害、母斑性基底細胞癌症候群（ＮＢＣＣＳ）の状況下で生じ、それにおいて患者は、ＳＭＯの抑制解除をもたらすＰＴＣＨの生殖細胞系列突然変異を有する（非特許文献２７）。

ＢＣＣにおけるＳＭＯの発がんの役割が認識されたことにより、一般にヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）と称される、経口で利用可能なＳＭＯの阻害剤であるビスモデギブおよびソニデジブが開発された。ビスモデギブおよびソニデジブのようなＨＨＩは、局所進行性ＢＣＣ（ｌａＢＣＣ）または転移性ＢＣＣ（ｍＢＣＣ）の処置に承認されている。フェーズ２試験では、ビスモデギブおよびソニデジブは、進行性ＢＣＣにおいて３０％～６０％の客観的奏効率（ＯＲＲ）を実証した（非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１）。しかし、殆どの患者は、ＨＨＩ療法時に疾患進行を経験するか、またはＨＨＩ療法に非忍容性であり、これらの患者に対する承認された第二選択処置の選択肢は存在しない（非特許文献２８；非特許文献３２）。さらにまた、ＨＨＩの有害な副作用に加えて、一方のＨＨＩ（ビスモデギブ）で進行する患者では、その後別のＨＨＩ（ソニデジブ）で処置しても腫瘍の阻害が得られなかったことが見出された（非特許文献３３）。ＨＨＩ療法時に疾患の進行を経験するか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性の患者におけるＢＣＣに対して承認された薬剤は存在しない。

ＣＳＣＣの危険因子として、ＵＶへの曝露、高齢、および免疫抑制が挙げられる（非特許文献３４；非特許文献３５）。ＣＳＣＣまたはＢＣＣと診断された大多数の人は非常に良好な予後を有するが、ＣＳＣＣはＢＣＣより高悪性度の再発の傾向が高い。ＣＳＣＣと診断された人は、ＢＣＣと診断された人と異なり、同年齢の対照と比較して増加した死亡率を有する（非特許文献３６）。

外科的切除は、ＣＳＣＣの臨床管理の中心的存在である。第１の目標はがんの完全切除であり、許容可能な美容上の転帰が第２の目標である。ＣＳＣＣの予後不良に関連する要因として、＞２ｃｍの腫瘍サイズ、＞２ｍｍの腫瘍の深さ、神経周囲の浸潤、宿主の免疫抑制、および再発病変が挙げられる。切除不能な局所再発性または転移性疾患を発症したごく一部の患者の場合、処置の選択肢は限られる。患者は、術後放射線療法を投与される場合がある。化学療法は、安全性および忍容性の懸念から、多くの患者にとって魅力的な選択肢ではない。

セミプリマブは、ＰＤ－１に対する高親和性で非常に強力な、ヒト、ヒンジ安定化ＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、治癒的手術または治癒的放射線療法の候補ではない転移性ＣＳＣＣまたは局所進行性ＣＳＣＣを伴う患者の処置に承認されたものである（非特許文献３７；非特許文献３８；非特許文献３９）。セミプリマブのファースト・イン・ヒューマン試験では、セミプリマブで処置された転移性ＢＣＣ（ｍＢＣＣ）を伴う患者において持続的部分奏効（ＰＲ）が観察された（非特許文献４０）。

ＵＳ９９８７５００ ＵＳ８００８４４９ ＵＳ８１６８７５７ ＵＳ２０１１０００８３６９ ＵＳ２０１３００１７１９９ ＵＳ２０１３００２２５９５ ＷＯ２００６１２１１６８ ＷＯ２００９１１５４３３５ ＷＯ２０１２１４５４９３ ＷＯ２０１３０１４６６８ ＷＯ２００９１０１６１１ ＥＰ２２６２８３７ ＥＰ２５０４０２８

Ｃｈｅｎら、２０１３、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３：２２７～２４２ Ｒｉｌｅｙ、２００９、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、２２９：１１４～１２５ Ｄｏｎｇら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、５（１２）：１３６５～１３６９ Ｚｏｕ、２００８、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８：４６７～７７ Ｒｉｂａｓ ２０１２、ＮＥＪＭ ３６６：２５１７～２５１９ Ｗａｔａｎａｂｅら、２０１２、Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２巻、論文ＩＤ：２６９７５６ Ｗａｎｇら、２０１３、Ｊ．Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐ．、２０：２７～３９ Ｆｌｉｅｓら、２０１１、Ｙａｌｅ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、８４：４０９～４２１ Ｐａｒｄｏｌｌ、２０１２、Ｎａｔｕｒｅ、１２：２５２～２６４ Ｆｒｅｅｍａｎ、２００８、ＰＮＡＳ、１０５：１０２７５～１０２７６ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏら、２０１０、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、２３６：２１９～２４２ Ｓｈｅｒｉｄａｎ ２０１２、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、３０：７２９～７３０ Ｐｏｓｔｏｗら、２０１５、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、３３：１９７４～１９８２ Ｇｕｙら、２０１５、Ａｍ．Ｊ．Ｐｒｅｖ．Ｍｅｄ．、４８：１８３～８７ Ｒｏｇｅｒｓら、２０１５、ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１５１（１０）：１０８１～８６ Ｋａｒｉａら、２０１３、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、６８：９５７～９６６ Ｐｕｉｇら、２０１５、Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｏｎｃｏｌ、１７：４９７～５０３ Ｗｕら、２０１３、Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ、１７８：８９０～７ Ｃｈａｌｍｅｒｓら、２０１７、Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ、９：３４ Ｂｏｎｉｌｌａら、２０１６、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ、４８：３９８～４０６ ＭｃＧｒａｎａｈａｎら、２０１６、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５１：１４６３～９ Ｒｉｚｖｉら、２０１５、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４８：１２４～８ Ｌｅら、２０１７、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５７：４０９～１３ Ｅｕｖｒａｒｄら、２００３、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３４８：１６８１～９１ Ｍｉｇｄｅｎら、２０１８、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ、６４：１～１０ Ｓｅｋｕｌｉｃら、２０１６、Ｃｅｌｌ、１６４：８３１ Ａｔｈａｒら、２０１４、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、７４：４９６７～４９７５ Ｓｅｋｕｌｉｃら、２０１２、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３６６：２１７１～９ Ｍｉｇｄｅｎら、２０１５、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ、１６：７１６～２８ Ｓｅｋｕｌｉｃら、２０１７、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ、１７：３３２ Ｄｕｍｍｅｒら、２０２０、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１８２：１３６９～７８ Ｃｈａｎｇｅら、２０１２、Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１４８：１３２４～５ Ｄａｎｉａｌら ２０１６、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２２：１３２５～２９ Ａｌａｍら ２００１、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４（９７５～９８３） Ｍａｄａｎ ２０１０、Ｌａｎｃｅｔ ３７５：６７３～６８５ Ｒｅｅｓら ２０１５、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３７：８７８～８４ Ｍｉｇｄｅｎら、２０１８、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７９：３４１～５１ Ｍｉｇｄｅｎら、２０２０、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ、２１：２９４～３０５ Ｒｉｓｃｈｉｎら、２０２０、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ、８：ｅ０００７７５ Ｆａｌｃｈｏｏｋら、２０１６、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ、４：７０

ＨＨＩ療法時に疾患進行を経験するか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性の患者において、切除不能な局所進行性ＢＣＣまたは転移性ＢＣＣを含めたがんを伴う患者を処置するための安全かつ効果的な治療が必要とされている。

一態様では、開示される技術は、腫瘍の増殖を処置または阻害する方法であって、（ａ）１０突然変異／Ｍｂ以上の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有する腫瘍を伴い、かつ下方制御された主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）を呈さない、がんを伴う患者を選択する工程と；（ｂ）患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。一部の実施形態では、がんは、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、メルケル細胞癌、および黒色腫から選択される皮膚がんである。一部の実施形態では、がんはＢＣＣである。一部の実施形態では、がんは、転移性ＢＣＣまたは切除不能な局所進行性ＢＣＣである。一部の実施形態では、腫瘍細胞の少なくとも３５％は、ＭＨＣについて陽性である。一部の実施形態では、ＭＨＣはＭＨＣ－Ｉである。一部の実施形態では、患者は、ヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）療法時に疾患の進行を経験したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であった。

一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、単剤療法として投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍細胞負荷を軽減し、腫瘍量を低減し、かつ／または患者における腫瘍の再発を防止する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、放射線、手術、がんワクチン、イミキモド、抗ウイルス剤、光力学療法、ＨＨＩ療法（例えば、ビスモデギブ、ソニデジブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、細胞障害性ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＤ２８活性化剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、Ａｎｇ２阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、腫瘍特異性抗原に対する抗体、ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、抗体薬物コンジュゲート、抗炎症性薬、および栄養補助食品から選択される第２の治療剤または治療と組み合わせて投与される。

一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および抗ＰＤ－Ｌ２抗体またはその抗原結合性断片から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片から選択される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１／２の、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する。

一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％の配列同一性を伴うＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号２に対する、９０％の配列同一性を伴うＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％の配列同一性を伴うＨＣＶＲと、配列番号２に対する、９０％の配列同一性を伴うＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である。

一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブまたはその生物学的同等物である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ＢＩ ７５４０９１、ＰＦ－０６８０１５９１、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３、およびＭＣＬＡ－１３４からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＲＥＧＮ３５０４、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、およびＣＫ－３０１からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である。

一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または１０５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、３ｍｇ、または１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、３ｍｇ、または１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、１回またはそれ以上の回数の投与として投与され、各回の投与は、直前の投与から２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間後に投与される。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、静脈内投与、皮下投与、または腹腔内投与される。

別の態様では、開示される技術は、１０突然変異／Ｍｂ以上の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有する腫瘍を伴い、かつ下方制御された主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）を呈さない、がんを伴う患者における腫瘍の増殖を処置または阻害するための、治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を使用するための指示書と組み合わせて含むキットに関する。

別の態様では、開示される技術は、腫瘍の増殖を処置または阻害する方法であって、（ａ）ヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）療法時に疾患の進行を経験したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であった、基底細胞癌（ＢＣＣ）腫瘍を伴う患者を選択する工程と；（ｂ）腫瘍の生検材料を採取する工程と；（ｃ）腫瘍生検材料の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を測定する工程と；（ｄ）腫瘍生検材料中の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）－Ｉの発現を測定する工程と；（ｅ）腫瘍生検材料が１０突然変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを呈しており、かつ腫瘍生検材料の細胞の少なくとも３５％がＭＨＣ－Ｉの発現について陽性ならば、患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。

別の態様では、開示される技術は、プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤で処置するための基底細胞癌（ＢＣＣ）腫瘍を伴う患者を選択する方法であって、（ａ）ＢＣＣ腫瘍の生検材料を採取する工程と；（ｂ）腫瘍生検材料の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を測定する工程と；（ｃ）腫瘍生検材料中の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）－Ｉの発現を測定する工程と；（ｄ）腫瘍生検材料が１０突然変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有しており、かつ腫瘍細胞の少なくとも３５％に陽性ＭＨＣ－Ｉ発現を有しているならば、患者をＰＤ－１阻害剤で処置するために選択する工程とを含む方法に関する。

本開示の他の実施形態は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。

本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、局所進行性ＢＣＣ（ｌａＢＣＣ）を伴う患者における応答までの時間と応答持続期間の両方を含む、セミプリマブに対する腫瘍応答を図示するスイマープロットである。 本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、ｌａＢＣＣ患者の全生存（ＯＳ）を示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、ｌａＢＣＣ患者の無進行生存（ＰＦＳ）を示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、ｌａＢＣＣ患者の応答持続期間を示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、ｌａＢＣＣ患者の無進行生存を示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、ｌａＢＣＣ患者の全生存を示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、ｌａＢＣＣ患者におけるセミプリマブの臨床活性および腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に関連する、持続的病勢コントロールを達成しなかったｌａＢＣＣ患者のＴＭＢに対する、達成したｌａＢＣＣ患者のＴＭＢを示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に関連する、低（≦１０突然変異／Ｍｂ）または高（＞１０突然変異／Ｍｂ）ＴＭＢを伴うｌａＢＣＣ患者における総腫瘍細胞に対する百分率を含む、応答者（Ｒ）および非応答者（ＮＲ）における処置前の腫瘍中のＭＨＣ－Ｉ発現を示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に関連する、３４．６ｍｕｔ／ＭｂのＴＭＢ中央値をＴＭＢカットオフとしたｌａＢＣＣ患者におけるＭＨＣ－Ｉについて陽性の腫瘍細胞の百分率を示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、転移性ＢＣＣ（ｍＢＣＣ）を伴う患者における、応答までの時間と応答の持続性の両方を含む、セミプリマブに対する腫瘍応答を図示するスイマープロットである。 本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、ｍＢＣＣ患者の全生存（ＯＳ）についてのカプラン－マイヤー（ＫＭ）曲線を示すグラフである。 本明細書の実施例１に記載される試験に含まれる、ｍＢＣＣ患者の無進行生存（ＰＦＳ）についてのカプラン－マイヤー（ＫＭ）曲線を示すグラフである。

本開示は、そのような方法および条件は、変動しうるので、記載される、特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるものとする。また、本開示の範囲は、付属の特許請求の範囲だけにより限定されるので、本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態だけについて記載することを目的とするものであり、限定的であることを意図されるものではないことも理解されるものとする。そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての技術用語および学術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本開示の実施または試験では、本明細書で記載される方法および材料と同様または同等である、任意の方法および材料を使用することができるが、ここでは、好ましい方法および材料について記載される。そうでないことが言明されない限りにおいて、本明細書で言及される全ての刊行物を、参照によってそれらの全体において本明細書に組み入れる。

本開示は、一般に、腫瘍の増殖を処置または阻害する方法であって、それを必要とする、腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）と主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）の両方の閾値レベルを呈する患者を選択する工程と、患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程とを含む方法に関する。ＴＭＢは、腫瘍組織ＤＮＡのメガベース（Ｍｂ）当たりの突然変異の数を反映するバイオマーカーの一種である。ＭＨＣクラスＩおよびＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を含めたＭＨＣは、別の種類のバイオマーカーであり、ペプチド抗原と結合し、細胞表面上でそれらを提示してＴ細胞に認識させる。本明細書に記載されるように、高ＴＭＢおよび通常または高レベルのＭＨＣ発現を伴うがん患者は、ＰＤ－１阻害剤での治療的処置に驚くほど応答性が高くなる。

処置前の腫瘍は、免疫組織化学検査（ＩＨＣ）によってＭＨＣ－Ｉの発現を決定し、ＴＭＢを決定するために検査することができる。本明細書に記載されるように、ＭＨＣの下方制御は、高ＴＭＢ（≧１０ｍｕｔ／Ｍｂ）を伴う患者であっても免疫回避の機構をもたらすことが示されている。したがって、高ＴＭＢおよび通常～高レベルのＭＨＣ発現を有すると決定された腫瘍を伴う患者を特に選択することにより、そのような患者をＰＤ－１阻害剤でより効果的に処置することができる。一部の実施形態では、そのような患者は、局所進行性ＢＣＣ（ｌａＢＣＣ）を有する。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の投与は、ＨＨＩ療法時に疾患の進行を経験したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であったＢＣＣ患者に効果的な第二選択処置の選択肢をもたらす。逆に、一部の実施形態では、高ＴＭＢおよび通常～高レベルのＭＨＣ発現という閾値要件を満たさない腫瘍を伴う患者は、代替療法（例えば、抗腫瘍療法と組み合わせたＰＤ－１阻害剤、例えば、セミプリマブとＨＨＩ療法との組合せ）で処置することができる。

がんの増殖を処置または阻害する方法
本開示は、腫瘍の増殖を処置または阻害するための方法であって、ＴＭＢとＭＨＣの両方の閾値レベルを呈する、がんを伴う患者を選択する工程と；それを必要とする患者へと、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、および／もしくはＰＤ－Ｌ２に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片、または本明細書に記載される他の任意の「ＰＤ－１阻害剤」を投与する工程とを含む方法を含む。本開示で、特定の抗ＰＤ－１抗体への言及がなされるのは、代表的なＰＤ－１阻害剤を例示するためであり、本開示の範囲を限定するためではない。

本明細書で使用される、「～を処置すること」、「～を処置する」などの用語は、少なくとも１つの症状もしくは徴候の重症度を緩和もしくは低減すること、一時的に、もしくは恒常的に、症状の因果関連を消失させること、腫瘍の増殖を遅延させるか、もしくは阻害すること、腫瘍細胞の負荷または腫瘍量を低減すること、腫瘍の退縮を促進すること、腫瘍の縮小、壊死、および／もしくは消失を引き起こすこと、腫瘍の再発を防止すること、転移を防止もしくは阻害すること、転移性腫瘍の増殖を阻害すること、放射線もしくは手術に対する必要を消失させること、ならびに／または対象の生存期間を延長することを意味する。多くの実施形態では、「腫瘍」、「病変」、「腫瘍病変」、「がん」、および「悪性腫瘍」という用語は、互換的に使用され、１つまたはそれ以上のがん性増殖を指す。

本明細書で使用される、「それを必要とする対象」という表現は、がんの１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を呈するヒトもしくは非ヒト哺乳動物、および／または固形腫瘍を含めたがんを伴うと診断され、このための処置を必要とするヒトもしくは非ヒト哺乳動物を意味する。多くの実施形態では、「対象」という用語は、「患者」という用語と互換的に使用してもよい。例えば、ヒト対象は、原発性または転移性腫瘍を伴うと診断され、および／または、限定するものではないが、説明できない体重減少、全身の脱力感、持続的な疲労感、食欲減退、発熱、寝汗、骨痛、息切れ、腹部膨満、胸痛／胸部圧迫感、脾臓肥大、およびがん関連バイオマーカー（例えば、ＣＡ１２５）のレベルの上昇を含めた１つまたはそれ以上の症状もしくは徴候を有すると診断される。この表現は、原発腫瘍または定着腫瘍を伴う対象を含む。具体的な実施形態では、この表現は、固形腫瘍、例えば、結腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、皮膚がん（例えば、ＢＣＣおよびＣＳＣＣ）、肝臓がん、骨がん、卵巣がん、子宮頚がん、膵がん、頭頸部がん、および脳がんを有し、かつ／またはそれらの処置を必要とするヒト対象を含む。この用語は、原発性または転移性腫瘍（進行性悪性腫瘍）を伴う対象を含む。ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」という表現は、先行治療（例えば、抗がん剤での処置）に耐性もしくは不応性であるか、またはそれにより不適切に制御される固形腫瘍を伴う患者を含む。例えば、この表現は、化学療法（例えば、カルボプラチンまたはドセタキセル）での処置のような、第一選択またはそれ以上の先行治療で処置されてきた対象を含む。ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」という表現は、第一選択またはそれ以上の先行治療で処置されてきたが、その後再発または転移した固形腫瘍を伴う患者を含む。例えば、固形腫瘍を伴う患者であって、腫瘍の退縮を導く１つまたはそれ以上の抗がん剤での処置を施されてきたが、その後１つまたはそれ以上の抗がん剤に耐性のがん（例えば、化学療法に耐性のがん、ＨＨＩに耐性のがん）が再発した患者が、本開示の方法で処置される。この表現は、例えば毒性副作用のために、従来の抗がん治療が推奨されない、固形腫瘍を伴う対象も含む。例えば、この表現は、１回またそれ以上の毒性副作用を有するＨＨＩを施されてきた患者を含む。

ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」という表現は、腫瘍組織内に通常または上昇したレベルのＭＨＣ発現を有するがんを伴う対象を含む。一実施形態では、本開示の方法は、がんを伴う患者を処置するのに使用され、この場合、患者は、腫瘍組織内に下方制御されたＭＨＣ発現を呈さないことをベースとして選択される。ある特定の実施形態では、「下方制御されたＭＨＣ発現」という表現は、腫瘍細胞の３５％未満でのＭＨＣ発現を指す。腫瘍細胞内のＭＨＣの発現は、当技術分野で公知のアッセイにより、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイにより、または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイにより決定される。ある特定の実施形態では、ＭＨＣ発現は、ＲＮＡ発現を定量することにより、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより、またはＲＴ－ＰＣＲにより決定される。

ある特定の実施形態では、「それを必要とする対象」という表現は、高腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有する、がんを伴う対象を含む。本開示の文脈では、高ＴＭＢとは、腫瘍細胞からのＤＮＡのメガベース（Ｍｂ）当たり少なくとも１０個の突然変異を指す。一部の実施形態では、高ＴＭＢとは、腫瘍細胞内での１０個より多い突然変異／Ｍｂ（例えば、Ｍｂ当たり１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０個またはそれ以上の突然変異）を指す。一実施形態では、本開示の方法は、がんを伴う患者を処置するのに使用され、この場合、患者は、患者の腫瘍組織内での高ＴＭＢをベースとして選択される。ＴＭＢは、当技術分野で公知の方法により、例えば、ハイスループットシーケンス技法、例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）またはＮＧＳベースの方法（例えば、全ゲノムシーケンシング、全エキソームシーケンシング、またはがん遺伝子パネルの包括的ゲノムプロファイリング）を使用して腫瘍ＤＮＡをシーケンシングすることにより決定してもよい。一部の実施形態では、ＴＭＢは、シーケンシングされたＤＮＡのメガベース当たりの非同義突然変異の数を指す。

ある特定の好ましい実施形態では、「それを必要とする対象」という表現は、腫瘍組織内に高ＴＭＢを有し、かつ下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない、がんを伴う対象を含む。一実施形態では、本開示の方法は、がんを伴う患者を処置するのに使用され、この場合、患者は、腫瘍組織内に高ＴＭＢを有すること、および下方制御されたＭＨＣを呈さないことをベースとして選択される。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、１つまたそれ以上のがん関連バイオマーカー（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＣＡ１２５、ＣＡ１９－９、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、乳酸脱水素酵素、ＫＩＴ、癌胎児抗原、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＡＬＫ遺伝子再編成）のレベルの上昇を示す患者を処置するために使用してもよい。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、がんを伴う患者を処置するのに使用され、この場合、患者は、がん組織および／または免疫細胞内の、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％のＰＤ－Ｌ１の発現をベースとして選択される。当技術分野では、がん組織および／または免疫細胞内のＰＤ－１の発現を決定する方法が周知である。ある特定の実施形態では、腫瘍組織内のＰＤ－Ｌ１の発現は、当技術分野で公知の任意のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイまたは免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイにより決定される。例えば、ＷＯ２０１６１２４５５８、ＷＯ２０１６１９１７５１、ＵＳ２０１６０３０５９４７を参照されたい。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の発現は、ＲＮＡ発現を定量することにより、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより、またはＲＴ－ＰＣＲにより決定される。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の発現は、標識付けされた抗ＰＤ－Ｌ１抗体を伴うイメージングにより、例えば、免疫ポジトロン断層法またはｉＰＥＴにより決定される。例えば、ｖａｎ Ｄｏｎｇｅｎら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、１２（１２）：１３７９－８９（２００７）；Ｂｏｅｒｍａｎら、Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ、５２：１１７１－７２（２０１１）；ＵＳ２０１８０１６１４６４を参照されたい。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、固形腫瘍を伴う対象において使用される。本明細書で使用される、「固形腫瘍」という用語は、通常、嚢胞または液体部分を含まない、異常な組織塊を指す。固形腫瘍は、良性（がんではない）であっても、悪性（がん）であってもよい。本開示の目的に関して、「固形腫瘍」という用語は、悪性の固形腫瘍を意味する。この用語は、それらを形成する細胞型から名づけられた異なるタイプの固形腫瘍、すなわち、肉腫、がん腫、およびリンパ腫を含む。しかし、この用語は白血病を含まない。様々な実施形態では、「固形腫瘍」という用語は、結合組織または支持組織（例えば、骨または筋肉）から生じるがん（肉腫と称される）、体の腺細胞および体組織に沿って並ぶ上皮細胞から生じるがん（がん腫と称される）、ならびにリンパ器官、例えば、リンパ節、脾臓、および胸腺のがん（リンパ腫と称される）を含む。リンパ系細胞は体の殆ど全ての組織に存在し、したがってリンパ腫は多種多様な臓器に発症しうる。ある特定の実施形態では、「固形腫瘍」という用語は、ＢＣＣ、ＣＳＣＣ、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫を含めたがんを含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、「固形腫瘍」という用語は、肝細胞癌、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん癌、基底細胞癌、乳癌、皮膚扁平上皮癌、軟骨肉腫、血管肉腫、胆管癌、軟部肉腫、結腸直腸がん、黒色腫、メルケル細胞癌、および多形性神経膠芽細胞腫を含めたがんを含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、「固形腫瘍」という用語は、処置を必要とする対象における、互いに離れて位置する１個超の固形腫瘍病変、例えば、２個、２個超、５個超、１０個超、１５個超、２０個超、または２５個超の病変を含む。ある特定の実施形態では、１個超の病変は、同じ臓器において互いに遠位に位置する。ある特定の他の実施形態では、腫瘍病変は、異なる臓器に位置することがある。

ある特定の実施形態では、本開示は、限定するものではないが、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、脳がん、子宮頚がん、膀胱がん、肛門がん、子宮がん、結腸がん、肝臓がん、膵がん、肺がん、子宮内膜がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん（ＢＣＣおよびＣＳＣＣ）、腎臓がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、唾液腺がん、および骨髄腫を含めたがんの増殖を処置または阻害する方法を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、限定するものではないが、ＢＣＣおよびＣＳＣＣを含めた皮膚がんの増殖を処置または阻害する方法を含む。一実施形態では、対象は、高腫瘍突然変異量（≧１０突然変異／Ｍｂ）を有する。一実施形態では、対象は、下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない。一実施形態では、対象は、高腫瘍突然変異量（≧１０突然変異／Ｍｂ）を有し、かつ下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない。

ある特定の実施形態では、本開示は、進行性固形腫瘍を処置する方法を含み、進行性固形腫瘍は、転移性ＢＣＣ、局所進行性ＢＣＣ、転移性ＣＳＣＣ、局所進行性ＣＳＣＣ、および第一選択治療に不応性の任意の進行性固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。この態様に従う方法は、がんを伴う患者を選択する工程と、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程とを含む。一実施形態では、対象は、高腫瘍突然変異量（≧１０突然変異／Ｍｂ）を有する。一実施形態では、対象は、下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない。一実施形態では、対象は、高腫瘍突然変異量（≧１０突然変異／Ｍｂ）を有し、かつ下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない。

ある特定の実施形態では、本方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を、抗腫瘍療法と組み合わせて投与する工程を含む。抗腫瘍療法は、化学療法、放射線、手術のような従来の抗腫瘍療法、および本明細書の別の箇所で記載される他のものを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、抗腫瘍療法は放射線療法を含む。ある特定の実施形態では、１回またそれ以上の回数のＰＤ－１阻害剤の投与が、それを必要とする対象に投与され、この場合、各回の投与は、直前の投与から０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０週間後に投与される。

ある特定の実施形態に従う、本開示の方法は、対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を、第２の治療剤または治療と組み合わせて投与する工程を含む。第２の治療剤または治療は、抗腫瘍効能を増大させるために、１つもしくはそれ以上の治療の毒性作用を軽減するために、かつ／または１つもしくはそれ以上の治療の投与量を低減するために投与することができる。多様な実施形態では、第２の治療剤または治療は、放射線、手術、がんワクチン、イミキモド、抗ウイルス剤（例えば、シドフォビル）、光力学療法、ＨＨＩ療法（例えば、ビスモデギブ、ソニデジブ）、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤（例えば、イピリムマブ）、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）、ＴＩＭ３（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３）阻害剤、ＢＴＬＡ（Ｂ－ ａｎｄ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）阻害剤、ＴＩＧＩＴ（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ）阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ＣＤ２８活性化因子、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト［例えば、アフリベルセプトのような「ＶＥＧＦトラップ」、または抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合性断片（例えば、ベバシズマブまたはラニビズマブ）、またはＶＥＧＦ受容体の低分子キナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、またはパゾパニブ）］、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）阻害剤、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）阻害剤、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、腫瘍特異性抗原［例えば、ＣＡ９、ＣＡ１２５、黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ３）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ビメンチン、腫瘍Ｍ２－ＰＫ、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、ムチン１、ＭＡＲＴ－１、およびＣＡ１９－９］に対する抗体、ワクチン（例えば、カルメット－ゲラン桿菌）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤（例えば、ペメトレキセド、ダカルバジン、テモゾロミド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、トポテカン、イリノテカン、ビノレルビン、およびビンクリスチン）、ビスモデギブ、ソニデジブＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、およびＩＬ－１５のようなサイトカイン、抗体薬物コンジュゲート、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）のような抗炎症性薬、および抗酸化剤のような栄養補助食品のうちの１つまたはそれ以上を含みうる。

ある特定の実施形態では、本開示は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を有するがんの増殖を処置または阻害する方法を含む。本明細書で使用される、「マイクロサテライト不安定性」という用語は、「ＭＳＩ」としても公知であり、腫瘍細胞内でのマイクロサテライト反復の変化または欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復によって引き起こされる遺伝的高変異性を指す。マイクロサテライトは、単純配列反復としても公知であり、１～６塩基対長の反復単位を含むＤＮＡの反復配列である。マイクロサテライトの長さは人によってかなりばらつきがあり、ＤＮＡフィンガープリントに寄与するが、各個体は一定の長さのマイクロサテライトを有する。ＭＳＩは、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）タンパク質がＤＮＡ複製誤りを修復することができないことに起因する。ＭＳＩはＤＮＡ多型を含み、ここで、複製誤りは、配列ではなく長さを変える。ＭＳＩは、挿入もしくは欠失、または過剰メチル化によるフレームシフト突然変異を含み、それは遺伝子サイレンシングを招く。マイクロサテライト不安定性が、結腸がん、胃がん、子宮内膜がん、卵巣がん、肝胆道系がん、尿路がん、脳がん、および皮膚がんを生じる可能性があることは、当技術分野で公知である。本開示は、ＭＳＩを有するがんを処置する方法であって、それを必要とする患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含む方法を含む。

ある特定の実施形態に従い、本開示は、腫瘍の増殖を処置する、または遅延させるもしくは阻害する方法を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、腫瘍の退縮を促進する方法を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、腫瘍細胞の負荷を低減するか、または腫瘍量を低減する方法を含む。ある特定の実施形態では、本開示は、腫瘍の再発を防止する方法を含む。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、進行性固形腫瘍を伴う対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含む。一実施形態では、進行性固形腫瘍は皮膚がんである。ある特定の他の実施形態では、進行性固形腫瘍は、ＢＣＣまたはＣＳＣＣである。一実施形態では、対象は、先行治療に非応答性であるか、または先行治療（例えば、ＨＨＩ）後に再発している。一実施形態では、対象は、第一選択化学療法に不応性の進行性固形腫瘍を伴う。一実施形態では、対象は、高腫瘍突然変異量（≧１０突然変異／Ｍｂ）を有する。一実施形態では、対象は、下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない。一実施形態では、対象は、高腫瘍突然変異量（≧１０突然変異／Ｍｂ）を有し、かつ下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、転移性ＢＣＣまたは切除不能な局所進行性ＢＣＣを伴う患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含み、ここで、患者は、ＨＨＩ療法時に疾患の進行を経験したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であった。一実施形態では、対象は、高腫瘍突然変異量（≧１０突然変異／Ｍｂ）を有する。一実施形態では、対象は、下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない。一実施形態では、対象は、高腫瘍突然変異量（≧１０突然変異／Ｍｂ）を有し、かつ下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない。

一態様に従い、本開示は、腫瘍の増殖を処置または阻害する方法であって、（ａ）基底細胞癌（ＢＣＣ）を伴う患者を選択する工程であって、以下の属性：（ｉ）患者が局所進行性ＢＣＣを有する；（ｉｉ）患者が転移性ＢＣＣを有する；（ｉｉｉ）腫瘍が切除不能である；（ｉｖ）患者が以前に少なくとも１つの抗腫瘍療法で処置されている；（ｖ）患者が以前に処置されており、患者のＢＣＣがヘッジホッグ経路阻害剤（ＨＨＩ）（例えば、ビスモデギブ、ソニデジブ）での治療時に進行した；（ｖｉ）患者がＨＨＩに非忍容性である（ｖｉｉ）患者が、手術不能と考えられるかまたは治癒的手術を適用できない疾患を有する；（ｖｉｉｉ）手術および／または放射線が禁忌である；（ｉｘ）患者が以前に放射線で処置されており、腫瘍が放射線に耐性であるかまた非応答性である；（ｖｉｉｉ）患者が、腫瘍細胞内で≧１％、≧５％、または≧１０％のＰＤ－Ｌ１発現を示す；（ｉｘ）腫瘍がＵＶ誘導性ＤＮＡ損傷を含む；（ｘ）患者が高腫瘍突然変異量を有する；ならびに（ｘｉ）患者が下方制御されたＭＨＣ発現を呈さない；のうちの１つまたはそれ以上に基づいて患者が選択される工程と；（ｂ）それを必要とする患者へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程とを含む方法を含む。

本開示の一実施形態は、別の抗腫瘍療法、例えばＨＨＩで以前に処置された患者における進行性固形腫瘍の処置に使用するためのＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の投与に関する。本開示の一実施形態は、第一選択化学療法に不応性の進行性固形腫瘍の処置に使用するためのＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の投与に関する。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤の投与は、「標準治療」（ＳＯＣ）療法（例えば、化学療法、手術、または放射線）を投与された患者と比較して、患者の全生存（ＯＳ）または無進行生存（ＰＦＳ）の延長をもたらす。ある特定の実施形態では、ＰＦＳは、いずれか１つまたそれ以上のＳＯＣ療法を投与された患者と比較して、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間延長される。ある特定の実施形態では、ＯＳは、いずれか１つまたそれ以上のＳＯＣ療法を投与された患者と比較して、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長される。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象へと治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を投与する工程を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤の投与は、下方制御されたＭＨＣ発現（例えば、腫瘍細胞の３５％未満がＭＨＣについて陽性）および低ＴＭＢ（例えば、１０ｍｕｔ／Ｍｂ未満）を呈する患者と比較して、患者の全生存（ＯＳ）または無進行生存（ＰＦＳ）の延長をもたらす。ある特定の実施形態では、ＰＦＳは、下方制御されたＭＨＣおよび低ＴＭＢを伴う患者と比較して、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長される。ある特定の実施形態では、ＯＳは、下方制御されたＭＨＣおよび低ＴＭＢを伴う患者と比較して、少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、少なくとも７カ月間、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間延長される。

本開示はまた、本明細書で記載される治療的使用のためのＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）を含むキットも提示する。キットは、典型的に、キットの内容物の意図される使用を表示するラベルと、使用のための指示書とを含む。本明細書で使用される、「ラベル」という用語は、任意の書面、またはキット上で、キット内に、もしくはキットと共に供給されるか、もしくは他の形でキットに付随する記録素材を含む。したがって、本開示は、がんに罹患した対象を処置するためのキットであって、（ａ）治療有効投与量のＰＤ－１阻害剤抗体と；（ｂ）本明細書で開示される方法のうちのいずれかにおいてＰＤ－１阻害剤を使用するための指示書とを含むキットを提示する。ヒト患者を処置するためのある特定の実施形態では、キットは、本明細書で開示されるＰＤ－１阻害剤、例えば、セミプリマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブを含む。一部の実施形態では、指示書は、患者の腫瘍生検材料を採取すること、腫瘍生検材料中のＴＭＢおよびＭＨＣ発現レベルを決定すること、ならびに腫瘍生検材料が１０ｍｕｔ／Ｍｂ以上のＴＭＢおよび腫瘍細胞の少なくとも３５％におけるＭＨＣ発現を有しているならば、ＰＤ－１阻害剤を投与することを含む。

ＰＤ－１阻害剤
本明細書で開示される方法は、治療有効量のＰＤ－１阻害剤を投与する工程を含む。本明細書で使用される、「ＰＤ－１阻害剤」とは、ＰＤ－１の活性または発現を阻害するか、遮断するか、妨げるか、またはこれに干渉することが可能な、任意の分子を指す。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗体、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、またはこれらの機能的断片もしくは変異体でありうる。適切なＰＤ－１阻害剤抗体の非限定例は、抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性断片、ならびに抗ＰＤ－Ｌ２抗体およびその抗原結合性断片を含む。適切なＰＤ－１阻害剤の、他の非限定例は、抗ＰＤ－１ ＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡｉ、および抗ＰＤ－Ｌ２ ＲＮＡｉのようなＲＮＡｉ分子、抗ＰＤ－１アンチセンスＲＮＡ、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスＲＮＡ、および抗ＰＤ－Ｌ２アンチセンスＲＮＡのようなアンチセンス分子、ならびにＰＤ－１ドミナントネガティブタンパク質、ＰＤ－Ｌ１ドミナントネガティブタンパク質、およびＰＤ－Ｌ２ドミナントネガティブタンパク質のようなドミナントネガティブタンパク質を含む。前出のＰＤ－１阻害剤の一部の例については、ＰＤ－１阻害剤を同定するそれらの一部を、参照によって本明細書に組み入れる、例えば、ＵＳ９３０８２３６、ＵＳ１００１１６５６、およびＵＳ２０１７０２９０８０８において記載されている。

本明細書で使用される、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合により相互接続された、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖である、４つのポリペプチド鎖から構成される免疫グロブリン分子（すなわち、「完全抗体分子」）の他、その多量体（例えば、ＩｇＭ）またはその抗原結合性断片を指すことを意図する。各重鎖は、重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」または「ＶＨ」）と、重鎖定常領域（ドメインである、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３から構成される）とから構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲ」または「ＶＬ」）と、軽鎖定常領域（ＣＬ）とから構成される。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存的な領域を散在させた、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する、超可変性領域へと、さらに細分することができる。各ＶＨおよび各ＶＬは、アミノ末端から、カルボキシ末端へと以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲと、４つのＦＲとから構成される。ある特定の実施形態では、抗体（またはその抗原結合性断片）のＦＲは、ヒト生殖細胞系列配列と同一である場合もあり、天然で、または人工的に修飾されている場合もある。アミノ酸のコンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲについての比較対照解析に基づき、規定することができる。本明細書で使用される、「抗体」という用語はまた、完全抗体分子の抗原結合性断片も含む。

本明細書で使用される、抗体の「抗原結合性断片」、抗体の「抗原結合性部分」などの用語は、抗原に特異的に結合して、複合体を形成する、任意の、天然に存在するか、酵素により得られるか、合成によるか、または遺伝子操作される、ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解性酵素、または抗体の可変ドメインと、場合により、定常ドメインとをコードするＤＮＡの操作（ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）および発現を伴う、組換え遺伝子操作（ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）法のような、任意の適切な標準的技法を使用して、完全抗体分子から導出することができる。このようなＤＮＡは、公知であり、かつ／または例えば、市販の供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から、たやすく入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡは、シーケンシングし、化学的に操作するか、または分子生物学法を使用することにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変ドメインおよび／もしくは定常ドメインを、適切な立体配置へと配置するか、またはコドンを導入するか、システイン残基を創出するか、アミノ酸を修飾するか、付加するか、もしくは欠失させるなどすることができる。

抗原結合性断片の非限定例は、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる、最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような、単離相補性決定領域（ＣＤＲ））、またはＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを含む。ドメイン特異性抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー、ミニボディー、ナノボディー（例えば、一価ナノボディー、二価ナノボディーなど）、低分子モジュラー型免疫医薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインのような、他の操作分子もまた、本明細書で使用される、「抗原結合性断片」という表現の内に包含される。

抗体の抗原結合性断片は、典型的に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であることが可能であり、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列と隣接するか、またはこれとインフレームの位置にある、少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＨドメインを、ＶＬドメインと会合させた、抗原結合性断片内では、ＶＨドメインと、ＶＬドメインとを、互いと比べて、任意の適切な配置に置くことができる。例えば、可変領域は、二量体であることが可能であり、ＶＨ－ＶＨ二量体を含有する場合もあり、ＶＨ－ＶＬ二量体を含有する場合もあり、ＶＬ－ＶＬ二量体を含有する場合もある。代替的に、抗体の抗原結合性断片は、単量体のＶＨドメインを含有する場合もあり、単量体ＶＬドメインを含有する場合もある。

ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの定常ドメインへと、共有結合的に連結された、少なくとも１つの可変ドメインを含有しうる。本開示の抗体の抗原結合性断片内で見出すことができる、可変ドメインおよび定常ドメインの、非限定で例示的な構成は、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬを含む。上記で列挙された例示的構成のうちのいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの、任意の立体配置では、可変ドメインと、定常ドメインとは、互いと、直接連結することもでき、完全ヒンジ領域もしくは完全リンカー領域、または部分的ヒンジ領域もしくは部分的リンカー領域により連結することもできる。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子内で隣接する、可変ドメインおよび／または定常ドメインの間に、可撓性の連結または半可撓性の連結を結果としてもたらす、少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上の）アミノ酸からなりうる。さらに、本開示の抗体の抗原結合性断片は、互いと、かつ／または１つもしくはそれ以上の、単量体ＶＨドメインもしくは単量体ＶＬドメインと、非共有結合的に（例えば、ジスルフィド結合（複数可）により）会合させた、上記で列挙された可変ドメイン／定常ドメイン構成のうちのいずれかの、ホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含みうる。

本明細書で開示される方法で使用される抗体は、ヒト抗体でありうる。本明細書で使用される、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を指す。それにもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ内、特に、ＣＤＲ３内に、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ランダム突然変異誘発もしくは部位特異性突然変異誘発により導入された突然変異、またはｉｎ ｖｉｖｏにおける体細胞突然変異）を含む。しかし、本明細書で使用される、「ヒト抗体」という用語は、マウスのような、別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列へとグラフトされた抗体を含むことを意図しない。

本明細書で開示される方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体でありうる。本明細書で使用される、「組換えヒト抗体」という用語は、宿主細胞へとトランスフェクトされた組換え発現ベクター（下記でさらに記載される）を使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下記でさらに記載される）から単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２０：６２８７～６２９５を参照されたい）から単離される抗体、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の、他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う、他の任意の手段により調製されるか、発現されるか、創出されるか、もしくは単離される抗体のような組換え手段により、調製されるか、発現されるか、創出されるか、または単離される、全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物を使用する場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）にかけるので、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列のＶＨ配列およびＶＬ配列に由来し、これらと類縁であるが、ｉｎ ｖｉｖｏのヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に、天然では存在することができない配列である。

抗ＰＤ－１抗体およびその抗原結合性断片
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片である。「～に特異的に結合する」などという用語は、抗体またはその抗原結合性断片が、抗原と共に、生理学的条件下で、比較的安定な複合体を形成することを意味する。当技術分野では、抗体が、抗原に特異的に結合するのかどうかを決定するための方法が周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本開示の文脈で使用される、ＰＤ－１「に特異的に結合する」抗体は、ＰＤ－１またはその一部に、表面プラズモン共鳴アッセイで測定される通り、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫ_Ｄで結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＰＤ－１分子のような、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。

ある特定の例示的な実施形態に従い、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片を、参照によってその全体において本明細書に組み入れる、ＵＳ９９８７５００において明示されている抗ＰＤ－１抗体のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の文脈で使用される、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。ある特定の実施形態に従い、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、この場合、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲと、配列番号２を含むＬＣＶＲとを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、抗ＰＤ－１抗体の使用を含み、この場合、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、例示的な抗体は、セミプリマブとして公知の（また、ＲＥＧＮ２８１０；ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）としても公知である）、完全ヒト抗ＰＤ－１抗体である。

ある特定の例示的な実施形態に従い、本開示の方法は、セミプリマブまたはその生物学的同等物の使用を含む。本明細書で使用される、「生物学的同等物」という用語は、単回投与であれ、複数回投与であれ、同じモル用量、同様の実験条件下で投与される場合に、その吸収の速度および／または範囲が、参照抗体（例えば、セミプリマブ）の吸収の速度および／または範囲と、著明な差違を示さない、医薬同等物または医薬代替物である、抗ＰＤ－１抗体もしくはＰＤ－１結合性タンパク質またはこれらの断片を指す。本開示の文脈では、「生物学的同等物」という用語は、ＰＤ－１に結合し、安全性、純度、および／または効力に関して、セミプリマブと、臨床的に有意味な差違を有さない、抗原結合性タンパク質を含む。

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、配列番号１に対する、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、配列番号２に対する、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、５つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－１またはその抗原結合性断片は、２つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。

配列同一性は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）により測定することができる。

本開示はまた、がんを処置する方法における、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の使用も含み、この場合、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む。例えば、本開示は、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかと比べて、例えば、１０以下、８つ以下、６つ以下、４つ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片の使用を含む。

本開示の方法の文脈で使用することができる、他の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ピジリズマブ、ＢＩ ７５４０９１、スパルタリズマブ（また、ＰＤＲ００１としても公知である）、カムレリズマブ（また、ＳＨＲ－１２１０としても公知である）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＭＣＬＡ－１３４と称し、当技術分野でも公知の抗体、または米国特許第６８０８７１０号、同第７４８８８０２号、同第８００８４４９号、同第８１６８７５７号、同第８３５４５０９号、同第８６０９０８９号、同第８６８６１１９号、同第８７７９１０５号、同第８９００５８７号、および同第９９８７５００号、ならびに特許公報第ＷＯ２００６／１２１１６８号、同第ＷＯ２００９／１１４３３５号で明示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかを含む。抗ＰＤ－１抗体を同定する、前述の公報の一部または全部を、参照によって本明細書に組み入れる。

本開示の方法の文脈で使用される、抗ＰＤ－１抗体は、ｐＨ依存性の結合特徴を有しうる。例えば、本開示の方法における使用のための抗ＰＤ－１抗体は、酸性ｐＨにおける、中性ｐＨにおける場合と比較した、ＰＤ－１への結合の低減を呈しうる。代替的に、本発明の抗ＰＤ－１抗体は、酸性ｐＨにおける、中性ｐＨと比較した、その抗原への結合の増強を呈しうる。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０以下のｐＨ値を含む。本明細書で使用される、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。

ある特定の場合に、「酸性ｐＨにおける、中性ｐＨにおける場合と比較した、ＰＤ－１への結合の低減」は、酸性ｐＨにおける、抗体の、ＰＤ－１への結合のＫ_Ｄ値の、中性ｐＨにおける、抗体の、ＰＤ－１への結合のＫ_Ｄ値に対する比との関係で表される（または逆も成り立つ）。例えば、抗体またはその抗原結合性断片が、約３．０またはそれ以上の酸性／中性Ｋ_Ｄ比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性断片は、本開示の目的で、「酸性ｐＨにおける、中性ｐＨと比較した、ＰＤ－１への結合の低減」を呈すると考えることができる。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性断片についての、酸性／中性のＫ_Ｄ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０以上でありうる。

ｐＨ依存性の結合特徴を伴う抗体は、例えば、抗体の集団を、酸性ｐＨにおける、特定の抗原への結合の、中性ｐＨにおける場合と比較した低減（または増強）についてスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、抗原結合性ドメインの、アミノ酸レベルにおける修飾は、ｐＨ依存性特徴を伴う抗体をもたらしうる。例えば、抗原結合性ドメインの（例えば、ＣＤＲ内の）、１つまたはそれ以上のアミノ酸を、ヒスチジン残基で置換することにより、酸性ｐＨにおいて、抗原結合性が、中性ｐＨと比べて低減される抗体を得ることができる。本明細書で使用される、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０以下のｐＨを意味する。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびその抗原結合性断片
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片である。例えば、本開示の文脈で使用される、ＰＤ－Ｌ１「に特異的に結合する」抗体は、ＰＤ－Ｌ１またはその一部に、約１×１０^－８Ｍ以下のＫ_Ｄ（例えば、より小さなＫ_Ｄは、より緊密な結合を表す）で結合する抗体を含む。「高アフィニティー」の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とは、表面プラズモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）または液体アフィニティーＥＬＩＳＡにより測定される、少なくとも１０^－８Ｍ、好ましくは１０^－９Ｍ、より好ましくは１０^－１０Ｍ、さらにより好ましくは１０^－１１Ｍ、さらにより好ましくは１０^－１２ＭのＫ_Ｄとして表される、ＰＤ－Ｌ１に対する結合アフィニティーを有するｍＡｂを指す。しかし、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する単離抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＰＤ－Ｌ１分子のような、他の抗原との交差反応性を有する場合がある。

ある特定の例示的な実施形態に従い、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片を、参照によってその全体において本明細書に組み入れる、ＵＳ９９３８３４５において明示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の文脈で使用することができる、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。配列番号１１のＨＣＶＲと、配列番号１２のＬＣＶＲとを含む、例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＲＥＧＮ３５０４である。

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１１に対する、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＨＣＶＲを含む。本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１２に対する、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を有するＬＣＶＲを含む。

本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、５つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含む。本開示のある特定の実施形態に従い、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片は、２つ以下のアミノ酸置換を有する、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。

配列同一性は、当技術分野で公知の方法（例えば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、およびＢＬＡＳＴ）により測定することができる。

本開示はまた、がんを処置する方法における、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用も含み、この場合、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１つまたはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有する、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかの変異体を含む。例えば、本開示は、本明細書で開示される、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲのアミノ酸配列のうちのいずれかと比べて、例えば、１０以下、８つ以下、６つ以下、４つ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の使用を含む。

本開示の方法の文脈で使用することができる、他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、ＭＤＸ－１１０５、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（商標））、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５（Ｚｈａｎｇら、Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、３、１７０００４（２０１７年３月））、ＣＫ－３０１（Ｇｏｒｅｌｉｋ ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ＡＡＣＲ）、２０１６年４月４日、抄録、４６０６）と称し、当技術分野でも公知の抗体、または特許公報である、ＵＳ７９４３７４３、ＵＳ８２１７１４９、ＵＳ９４０２８９９、ＵＳ９６２４２９８、ＵＳ９９３８３４５、ＷＯ２００７／００５８７４、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１３／１８１４５２、ＷＯ２０１３／１８１６３４、ＷＯ２０１６／１４９２０１、ＷＯ２０１７／０３４９１６もしくはＥＰ３１７７６４９で明示されている、他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちのいずれかを含む。ＰＤ－Ｌ１抗体を同定する、前述の公報の一部または全部を、参照によって本明細書に組み入れる。

医薬組成物および投与
本開示は、本明細書で開示されるＰＤ－１阻害剤を含む、治療用医薬組成物を提示する。このような医薬組成物は、適切な移入、送達、許容量耐性などをもたらす、適切な、薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、および他の薬剤と共に製剤化することができる。全ての創薬化学者に公知の処方集：「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡでは、多数の適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、蝋、油、脂質、小胞を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）のような）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョン、エマルジョンであるＣａｒｂｏｗａｘ（多様な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびＣａｒｂｏｗａｘを含有する半固体混合物を含む。また、Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ、５２：２３８～３１１（１９９８）も参照されたい。

ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の用量は、投与される対象の年齢および体格、標的の疾患、状態、投与経路などに応じて変動しうる。本開示のＰＤ－１阻害剤が、がんの増殖を処置もしくは阻害するために使用される場合、ＰＤ－１阻害剤を、体重１ｋｇ当たり約０．１～約１００ｍｇの単回投与で投与することが有利でありうる。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続期間を調整することができる。ある特定の実施形態では、本開示のＰＤ－１阻害剤は、少なくとも約０．１ｍｇ～約８００ｍｇ、約１～約１０００ｍｇ、約２～約１５００ｍｇ、約５～約８００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、または約１０～約４００ｍｇの初回投与として投与することができる。ある特定の実施形態では、初回投与に続き、ＰＤ－１阻害剤の、２回目または後続する複数回の投与を、ほぼ初回投与の量以下の量で行うことができ、この場合、後続の投与は、少なくとも１日間～３日間；少なくとも１週間、少なくとも２週間；少なくとも３週間；少なくとも４週間；少なくとも５週間；少なくとも６週間；少なくとも７週間；少なくとも８週間；少なくとも９週間；少なくとも１０週間；少なくとも１２週間；または少なくとも１４週間隔てられる。

多様な送達システム、例えば、リポソーム内、マイクロ粒子内、マイクロカプセル内の封入、突然変異体ウイルスを発現させることが可能な組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら（１９８７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２：４４２９～４４３２を参照されたい）が公知であり、本開示の医薬組成物を投与するのに使用することができる。導入の方法は、皮内経路、経皮経路、筋内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路、および経口経路を含むがこれらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または皮膚粘膜の内膜（例えば、経口粘膜、直腸内粘膜、腸粘膜など）を介する吸収により投与することができ、他の生物学的に活性の薬剤と併せて投与することができる。医薬組成物はまた、小胞、特に、リポソームによっても送達することができる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１５２７～１５３３を参照されたい）。

本明細書では、本開示のＰＤ－１阻害剤を送達するための、ナノ粒子の使用もまた想定される。抗体コンジュゲートナノ粒子は、治療適用および診断的適用のいずれにも使用することができる。抗体コンジュゲートナノ粒子ならびに調製法および使用法については、Ａｒｒｕｅｂｏら、２００９、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｎａｎｏｍａｔ．、２００９巻、論文ＩＤ：４３９３８９、２４頁により、詳細に記載されている。ナノ粒子は、細胞をターゲティングするように開発し、医薬組成物中に含有される抗体へとコンジュゲートさせることができる。薬物送達のためのナノ粒子についてもまた、例えば、ＵＳ８２５７７４０またはＵＳ８２４６９９５において記載されている。

ある特定の状況では、医薬組成物は、制御放出システムにより送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、制御放出システムは、組成物の標的の近傍に設置することができるので、全身用量のうちの一部しか要求しない。

注射用調製物は、静脈内注射、皮下注射、頭蓋内注射、腹腔内注射、および筋内注射、点滴注入などのための剤形を含みうる。これらの注射用調製物は、一般に公知の方法により調製することができる。

本開示の医薬組成物は、標準的な注射針およびシリンジにより、皮下送達することもでき、静脈内送達することもできる。加えて、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本開示の医薬組成物の送達において、たやすく適用される。このようなペン型送達デバイスは、再使用可能な場合もあり、ディスポーザブルの場合もある。再使用可能ペン型送達デバイスは、一般に、交換可能な医薬組成物を含有するカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジは、たやすく廃棄し、医薬組成物を含有する、新たなカートリッジで交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを、再使用することができる。ディスポーザブルのペン型送達デバイスでは、交換可能なカートリッジが存在しない。そうではなく、ディスポーザブルのペン型送達デバイスは、デバイス内のレザバーに保持された医薬組成物をあらかじめ充填される。レザバーの医薬組成物が空になったら、全デバイスが廃棄される。

上記で記載された経口使用または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するように、適切な単位用量の剤形へと調製されると有利である。単位用量にある、このような剤形は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などを含む。含まれる抗体の量は、一般に、剤形当たり単位用量に約５～約１５００ｍｇであり、とりわけ注射の形態では、抗体が約５～約３００ｍｇ、他の剤形では約１０～約３００ｍｇ含まれることが好ましい。

ある特定の実施形態では、本開示は、治療量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物または製剤を提示する。本開示の文脈で使用することができる抗ＰＤ－１抗体を含む医薬組成物の非限定例は、ＵＳ２０１９／００４０１３７において開示されている。

投与レジメン
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される方法は、例えば、具体的な治療用投与レジメンの一部としての、それを必要とする対象の腫瘍への、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の複数回投与を含む。例えば、治療用投与レジメンは、ＰＤ－１阻害剤の、対象への、およそ毎日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、８週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、毎月１回、２カ月間ごとに１回、３カ月間ごとに１回、４カ月間ごとに１回、毎日２回、２日ごとに２回、３日ごとに２回、４日ごとに２回、５日ごとに２回、６日ごとに２回、毎週２回、２週間ごとに２回、３週間ごとに２回、４週間ごとに２回、５週間ごとに２回、６週間ごとに２回、８週間ごとに２回、１２週間ごとに２回、毎月２回、２カ月間ごとに２回、３カ月間ごとに２回、４カ月間ごとに２回、毎日３回、２日ごとに３回、３日ごとに３回、４日ごとに３回、５日ごとに３回、６日ごとに３回、毎週３回、２週間ごとに３回、３週間ごとに３回、４週間ごとに３回、５週間ごとに３回、６週間ごとに３回、８週間ごとに３回、１２週間ごとに３回、毎月３回、２カ月間ごとに３回、３カ月間ごとに３回、４カ月間ごとに３回の頻度、もしくはそれ未満の頻度、または治療応答が達成される限りで必要に応じた頻度における、１回またはそれ以上の回数の投与を含みうる。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の、１回またはそれ以上の回数の投与は、３週間ごとに１回投与される。

ある特定の実施形態では、１回またはそれ以上の回数の投与は、少なくとも１つの処置サイクルで投与される。この態様に従う方法は、それを必要とする対象へと、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上の回数の、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の投与を含む、少なくとも１つの処置サイクルを投与する工程を含む。一実施形態では、処置サイクルは、１２回にわたるＰＤ－１阻害剤の投与を含む。一実施形態では、処置サイクルは、２４回にわたるＰＤ－１阻害剤の投与を含む。

ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の１回またそれ以上の回数の投与は、直前の投与から１～１２週間後、例えば、直前の投与から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後に投与される。

投与量
本明細書で開示される方法に従い、対象へと投与されるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される、「治療有効量」という用語は、（ａ）がんの症状または徴候（例えば、腫瘍病変）の重症度の軽減または持続期間の短縮；（ｂ）腫瘍の増殖の阻害、または腫瘍壊死、腫瘍縮小、および／もしくは腫瘍消失の増大；（ｃ）腫瘍の増殖および発症の遅延；（ｄ）腫瘍転移の阻害；（ｅ）腫瘍増殖の再発の防止；（ｆ）がんを伴う対象の生存の延長；ならびに／または（ｇ）従来の抗がん治療の使用またはこれに対する必要（例えば、手術に対する必要の消失、または化学療法剤もしくは細胞傷害剤の使用の低減もしくは消失）の、非処置対象、または白金ベースの化学療法、もしくは本明細書で開示されるＳＯＣのような、他のＳＯＣで処置された対象と比較した低減のうちの１つまたはそれ以上を結果としてもたらす、ＰＤ－１阻害剤の量を意味する。

ある特定の実施形態では、治療有効量のＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）は、約０．０５ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０５０ｍｇ、約１ｍｇ約７００ｍｇ、約１ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約３００ｍｇの抗体でありうる。例えば、多様な実施形態では、ＰＤ－１阻害剤の量は、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、または約１５００ｍｇである。

個々の投与内に含有されるＰＤ－１阻害剤の量は、対象の体重１キログラム当たりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）との関係で表すことができる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、対象へと、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約１００ｍｇの用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、本開示の方法は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片）の、患者の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～３ｍｇ、１ｍｇ～５ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇの用量における投与を含む。

ある特定の実施形態では、各回の投与は、対象の体重１ｋｇ当たり０．１～１０ｍｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）を含む。ある特定の他の実施形態では、各回の投与は、５～１５００ｍｇのＰＤ－１阻害剤（抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片のような）、例えば、５、１０、１５、２０、２５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００ｍｇまたはそれ以上のＰＤ－１阻害剤を含む。

以下の実施例は、当業者に、本開示の方法および組成物を、どのようにして作り、使用するのかについての、完全な開示および記載を与えるために明示されるものであり、本発明者らが、それらの発明であると考えるものの範囲を限定することを意図するものではない。同様に、本開示は、本明細書で記載される、任意の特定の好ましい実施形態に限定されない。実際、本明細書を読めば、当業者には、実施形態の改変および変形形態が明らかな場合があり、その精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、これらを行うことができる。使用される数（例えば、量、温度など）に関して、精度を確認するように努めているが、一部の実験の誤差および偏差については、説明するものとする。そうでないことが指し示されない限りにおいて、部分比は、重量部であり、分子量は、平均分子量であり、温度は、摂氏度であり、室温は、約２５℃であり、圧力は、大気圧であるか、または大気圧近傍の圧力である。

ＨＨＩ療法後のＢＣＣを伴う患者における抗ＰＤ－１抗体の臨床試験
本試験は、ＨＨＩ療法時に疾患の進行を経験したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であった進行性ＢＣＣを伴う患者における、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に静脈内（ＩＶ）投与される３５０ｍｇの用量でのセミプリマブのフェーズ２、非無作為化、２群、多施設試験である。セミプリマブは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を強力に遮断する、ＰＤ－１受容体に対する、高アフィニティーの、ヒンジ安定化ＩｇＧ４ヒトモノクローナル抗体である。セミプリマブは、本明細書で記載される、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号１／２を含む、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む、重鎖ＣＤＲ配列および軽鎖ＣＤＲ配列（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）をそれぞれ含む。また、ＵＳ９９８７５００も参照されたい。

試験は、２つの群を有する。第１群は、転移性ＢＣＣを伴う患者に関する。第２群は、切除不能な局所進行性ＢＣＣを伴う患者に関する。全ての患者は、セミプリマブの初回投与前２８日以内に適格性を判断するためにスクリーニングの手順を経た。無作為化またはプラセボ対照は行わなかった。

最長２８日間のスクリーニング期間の後、患者に最長９３週間の処置を施した。各患者に、Ｑ３Ｗで３５０ｍｇの用量のセミプリマブをＩＶで施した。セミプリマブの点滴時間は約３０分（±１０分）であった。腫瘍の評価は、９週間の処置サイクル５回、続いて１２週間の処置サイクル４回の間、各処置サイクルの終了時に行った。ベースライン評価は、全ての標的病変のデジタル医学写真および放射線イメージング（ＣＴまたはＭＲＩ）を含むものであった。各サイクルの１日目に広範な安全性査定を行い、規定の安全性査定を各セミプリマブの投与来院時に行った。安全性評価は、試験処置の開始から最後の試験処置後１０５日まで継続的に行った。患者を、１～５サイクルでは９週間ごと、６～９サイクルでは１２週間ごとに、応答について再査定した。

患者に、９３週間の処置期間が終了するまで、または疾患進行（ＰＤ）、許容できない毒性、同意の撤回、もしくは完全奏効（ＣＲ）の確定まで治療を施した。最低限の４８週間の処置後にＣＲが確定された患者は、処置を中断し、全ての関連する試験評価（例えば、効能評価）を継続することを選択することができた。ＣＲを立証するために、組織学的に陰性であることを記録する退縮した標的病変の生検を要した。

試験目的
本試験の主要目的は、ヘッジホッグ経路阻害剤（ＨＨＩ）療法時に進行したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であった患者においてセミプリマブの単剤療法で処置したときの、転移性基底細胞癌（ＢＣＣ）（第１群）または切除不能な局所進行性ＢＣＣ（第２群）の客観的奏効率（ＯＲＲ）を推定することであった。

本試験の副次目的は、以下を含む：ＯＲＲを推定すること；応答持続期間、無進行生存（ＰＦＳ）、および全生存（ＯＳ）を推定すること；完全奏効（ＣＲ）率を推定すること；セミプリマブの安全性および忍容性を評価すること；セミプリマブの薬物動態（ＰＫ）を評価すること；セミプリマブの免疫原性を評価すること；ならびにＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｃｏｒｅ ３０）およびＳｋｉｎｄｅｘ－１６を使用して、セミプリマブが生活の質に及ぼす影響を評価すること。

本試験の探索的目的は、以下を含む：関心対象のバイオマーカー（腫瘍突然変異量が含まれるが、これに限定されない）の予測可能性および臨床応答との相関関係を評価すること。

試験デザインの論拠
基底細胞癌は、エフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞に提示するための新生抗原をコードする高突然変異量を有する。したがって、ＢＣＣに対するＴｅｆｆ細胞応答は、セミプリマブでＰＤ－１チェックポイントを遮断することにより解放され、高いＯＲＲが達成されることになる。

いくつかの系統のエビデンスにより、ＰＤ－１チェックポイントの阻害が進行性ＢＣＣを伴う患者にとって臨床的に有利でありうることが示唆されている。第１に、ＢＣＣにおける突然変異量は、あらゆるヒト悪性腫瘍のうちで最も高い（Ｊａｙａｒａｍａｎら、２０１４、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１３４：２１３～２２０；Ｃｈａｌｍｅｒｓら、２０１６、ＡＡＣＲ ｐｏｓｔｅｒ、抄録番号３５７６２０１６；Ｂｏｎｉｌｌａら、２０１６、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、４８（４）：３９８～４０６）。高突然変異量を有する腫瘍型は、一般に、低突然変異量を有する腫瘍よりもＰＤ－１の遮断に対して応答性が高く、これは、Ｔｅｆｆが認識可能な新生抗原の生成に起因すると思われる（Ｌｅら、２０１５、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７２（２６）：２５０９～２０；ＭｃＧｒａｎａｈａｎら、２０１６、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５１：１４６３－６９；Ｒｉｚｖｉら、２０１５、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４５：１２４～２８）。第２に、固形臓器移植患者はＢＣＣの危険性が約１０倍に増大することから、免疫監視がこの疾患に関連することが示唆される（Ｅｕｖｒａｒｄら、２００３、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３４８：１６８１～９１）。第３に、他の免疫調節物質がＢＣＣに対して活性を有する。Ｔｏｌｌ様受容体－７（ＴＬＲ－７）アゴニストであるイミキモドは、表在型ＢＣＣに対して承認された治療である（Ｇｏｌｌｎｉｃｋら、２００８、Ｅｕｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１８（６）：６７７～８２）。ＢＣＣが、細胞障害性Ｔリンパ球関連タンパク質４の阻害剤であるイピリムマブに応答するという症例報告がある（Ｍｏｈａｎら、２０１６、ＪＡＡＤ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２：１３～１５）。最近の症例報告では、ペムブロリズマブの適応外投与で、以前に進行している転移性ＢＣＣの疾患安定化が達成された（Ｗｉｎｋｌｅｒら、２０１６、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１７６（２）：４９８～５０２）。

ＨＨＩ療法時に疾患の進行を経験したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であったＢＣＣ患者には標準治療が存在せず、転移性および局所進行性疾患は比較的稀であることから、非無作為化単一アーム試験で効能を評価することが許容されてきた。主要評価項目がＯＲＲであった、対照アームのない非無作為化試験が、ＥＲＩＶＡＮＣＥ（Ｍｉｇｄｅｎ ２０１５）およびＢＯＬＴ（Ｓｅｋｕｌｉｃ ２０１２）の試験で進行性ＢＣＣに対するビスモデギブおよびソニデジブをそれぞれ承認する際に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）と欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の両方に許容された。客観的奏効率が、本明細書に記載される試験における主要評価項目である。

ベースラインおよび処置中に局所進行性腫瘍を伴う患者に関する腫瘍生検材料を得て、腫瘍処置への応答および耐性の機構を理解する情報を得る。

転移性（第１群）および切除不能な局所進行性（第２群）ＢＣＣを伴う別々の患者の群を解析することに決定したのは、ＢＣＣに対するＳＭＯ阻害剤の試験からのデータに見られた、局所進行性疾患の方が転移性疾患に対して奏効率が高いという観察に基づいている（Ｓｅｋｕｌｉｃら、２０１２、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３６６：２１７１～９；Ｍｉｇｄｅｎら、２０１５、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ、１６：７１６～２８）。この観察は、ＣＳＣＣにおける他の全身療法での経験の報告の文献レビューでも見られ、それにおいて様々な化学療法レジメンの奏効率は一般に、局所進行性の進行性原発腫瘍に対する方が、リンパ節または遠位の内臓に転移した腫瘍に対するよりも高いことが裏付けられている（Ｎａｋａｍｕｒａら、２０１３、Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、１８（３）：５０６～０９）。

ＨＨＩに非忍容性である患者を含む論拠は、このような患者は、ＨＨＩで再チャレンジしても高確率で客観的奏効を有するとは考えにくいことである。客観的奏効は有害事象（ＡＥ）の開始前に生じる傾向があるので、ＡＥのためにＨＨＩを中断した患者が再チャレンジしたときに客観的奏効を経るとは考えにくい。

試験群
第１群：転移性ＢＣＣを伴う患者。これらの患者は、遠隔ＢＣＣ転移（例えば、肺、肝臓、骨、またはリンパ節）の組織学的確定を有することが必要とされる。第１群は、リンパ節転移性と遠隔転移性疾患の両方を伴う患者を含む。

第２群：切除不能な局所進行性ＢＣＣを伴う患者。これらの患者は、手術不能と考えられる疾患を有するか、または手術もしくは放射線に医学的禁忌を有するか、またはこれらの処置で病勢コントロールが達成されなかったことが必要とされる。

試験集団
ＨＨＩ療法時に疾患の進行を経験したか、または、先行ＨＨＩ療法に非忍容性であった、転移性（第１群）または切除不能な局所進行性（第２群）ＢＣＣを伴う患者。

組入れ基準：患者は、本試験への組入れに適格であるためには以下の基準を満たさなければならない：（１）侵襲性ＢＣＣの組織学的確定診断、これは以下の許容可能なＢＣＣの組織学的サブタイプを含む：結節型、モルフェア型、変型性、表在型、微小結節型、浸潤型、混合型、基底扁平型、角化型、線維形成型；（２）患者は、以下のうちのいずれかの理由で、ＨＨＩでのさらなる治療から利益を受けるとは考えにくいと見なさなければならない：（ａ）先行ＨＨＩ療法時での疾患の進行、または（ｂ）先行ＨＨＩ療法への非忍容性；（ｃ）ＨＨＩ療法を続けて９カ月後（処置の中断を除く）に安定にすぎない；（３）試験基準により測定可能な少なくとも１つの病変（第１群：最大径≧１０ｍｍ；第２群：デジタル医学写真により測定される場合、最長径と垂直径が両方とも≧１０ｍｍ）；（４）Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦１；（５）少なくとも１８歳である；（６）肝機能：（ａ）総ビリルビン≦１．５×正常値の上限（ＵＬＮ）（または≦３×ＵＬＮ、肝転移の場合）；（ｂ）トランスアミナーゼ≦３×ＵＬＮ（または≦５×ＵＬＮ、肝転移の場合）；（ｃ）アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５×ＵＬＮ（または≦５×ＵＬＮ、肝転移または骨転移の場合）；（７）腎機能：血清クレアチニン≦２×ＵＬＮまたは推定クレアチニンクリアランス＞３５ｍＬ／分；（８）クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）上昇≦グレード２；（９）骨髄機能：（ａ）ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ；（ｂ）絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ；（ｃ）血小板数≧７５×１０９／Ｌ；（１０）予測平均余命＞１２週間；（１１）ＢＣＣの診断の確定のための病理中央診断のために保存されているかまたは新たに得られた腫瘍材料を提供することへの同意；（１２）第２群のみ（切除不能な局所進行性ＢＣＣ）：患者は、ベースライン、第１サイクル２２日目（±３営業日）、腫瘍進行時、および臨床的に必要となりうる他の時点において、外から見えるＢＣＣ病変の生検を受けることに同意しなければならない；（１３）診療所への来院および試験関連手順の遵守を行う意思があり、これが可能である；（１４）あらゆるスクリーニング手順前のインフォームドコンセント；（１５）第２群のみ：患者は、切除不能な疾患を有していると見なされなければならない。Ｍｏｈｓ皮膚外科医、頭頚部外科医、または形成外科医の判断で、手術が禁忌であると見なされなければならない。許容可能な禁忌は以下を含む：（ａ）２回またはそれ以上の外科手技の後に同じ場所に再発し、治癒的切除が考えにくいと見なされるＢＣＣ；（ｂ）完全な切除を妨げる相当な局所浸潤を有するＢＣＣ；（ｃ）解剖学的に困難な場所にあるために、手術により重度に醜い状態になるか、または機能障害がもたらされる（例えば、鼻、耳、もしくは眼のような顔面の構造物の全部もしくは一部の除去；または四肢切断の必要性）ＢＣＣ；（１６）第２群のみ：患者は、放射線療法に適していないと見なされなければならず、以下の基準のうちの少なくとも１つを満たさなければならない：（ａ）さらなる放射線療法を行えば許容可能な累積線量の閾値を超えると放射線腫瘍医が判断するほどの放射線療法が、ＢＣＣに対して以前に施されている；（ｂ）腫瘍は、治療に応答するとは考えにくい；（ｃ）放射線療法は禁忌であると見なされる；以前にいかなる放射線も施されていない患者に対する放射線療法に許容可能な禁忌は以下を含む：解剖学的に困難な場所にあるために、放射線療法は、許容できない毒性危険性を伴うと思われる。

除外基準：以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、試験から除外される：（１）免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）の危険性を示唆しうる、全身的な免疫抑制処置での処置を必要とする進行中または最近の（５年以内の）相当な自己免疫疾患のエビデンス、これは以下を除外する：白斑、治癒した小児喘息、１型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする残存甲状腺機能低下症、または全身的処置を必要としない乾癬；（２）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を遮断する薬剤での先行処置；（３）セミプリマブの初回の投与前２８日より短い期間内の他の全身免疫調節剤による先行処置（例えば、治療ワクチン、サイトカイン処置、または細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、もしくはＯＸ－４０を標的とする薬剤；（４）活動性と考えうる非処置の脳転移（複数可）；（５）セミプリマブの初回の投与前４週間以内の免疫抑制性副腎皮質ステロイドの投与（毎日＞１０ｍｇのプレドニゾンまたは同等物）；（６）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）－１もしくはＨＩＶ－２血清抗体、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する検査陽性を含めた、治療を必要とする活動性の感染症；（７）過去５年以内の間質性肺炎の病歴；（８）セミプリマブの初回投与または試験期間中に行われることが予定されている投与から３０日以内の、放射線療法以外のあらゆる抗がん処置（化学療法、標的化全身療法、イミキモド、光力学療法）、治験治療または標準治療（ビスホスホネートまたはデノスマブを施されている患者は許可される）；（９）抗体処置に起因するアレルギー反応または急性過敏反応の記録での履歴；（１０）セミプリマブまたはいずれかの賦形剤に対するアレルギーまたは過敏性を伴う患者；（１１）ＢＣＣ以外の悪性腫瘍の併発、および／またはセミプリマブの初回予定投与日から３年以内のＢＣＣ以外の悪性腫瘍の病歴、但し、転移または死亡の危険性を無視しうる腫瘍、例えば、適切に処置された皮膚のＣＳＣＣ、頚部の上皮内癌、もしくは乳房の乳管内癌、または管理計画が積極的監視である低危険性の早期前立腺腺癌（Ｔ１－Ｔ２ａ Ｎ０Ｍ０およびグリーソンスコア＜６およびＰＳＡ＜１０ｎｇ／ｍＬ）、または管理計画が積極的監視である、記録されたＰＳＡ倍増時間が＞１２カ月である生化学的再発のみを有する前立腺腺癌（Ｄ’Ａｍｉｃｏ ２００５、Ｐｈａｍ ２０１６）を除外する；（１２）患者を参加に不適格にするいずれかの急性または慢性の精神医学的問題；（１３）固形臓器移植の履歴を有する患者；（１４）患者を参加に適さないものにするいずれかの医学的併存症、身体検査所見、もしくは代謝機能障害、または臨床検査異常；（１５）いずれかの造影放射線反応の評価を受けることができない；（１６）授乳中；（１７）陽性の血清妊娠検査；（１８）初回の試験処置の３０日以内に生ワクチン（弱毒化されたものを含めて）を施されている；（１９）初回投与／初回処置の開始前、試験中、および最終投与後少なくとも６カ月間、効果の高い避妊を実践しようとしない、出産の潜在的可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）または性的に活動的な男性；（２０）イデラリシブでの先行処置。

試験処置
オープンラベルのセミプリマブを、滅菌、単回使用バイアル中の液体として供給した。各バイアルは、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でセミプリマブを含むものであった。セミプリマブは、外来状況で３０分間（±１０分間）にわたるＩＶ注入として投与した。各患者の用量は、３５０ｍｇのフラット用量としてＱ３Ｗで投与した。セミプリマブの初回投与に前投薬は投与しなかった。

併用薬および手順
本試験に参加している間に、単剤療法としてのセミプリマブ以外の腫瘍処置のためのいかなる標準または治験薬も患者に施すことができない。局所進行性の標的病変を伴う患者で、ベースラインでは切除不可能と考えられたが、その後腫瘍がセミプリマブに応答しために試験期間中に切除可能と見なされた患者は、治癒を意図する手術が許可される場合がある。ベースラインでは手術不能のＢＣＣを伴っていたが、辺縁が明確となり手術可能となった患者は、ＰＲを経たと見なされる。放射線療法は、試験レジメンの一部ではない。

試験の評価項目
本試験の主要有効性評価項目はＯＲＲであり、これは転移性ＢＣＣ（第１群）または切除不能な局所進行性ＢＣＣ（第２群）を伴う患者で別々に評価した。第１群（転移性ＢＣＣ）の患者の場合、ＯＲＲは、内臓病変についてはＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１により、または皮膚病変については改訂ＷＨＯ基準により、または内臓病変と皮膚病変の両方を伴う患者については複合応答基準により決定した。全ての転移性病変がＲＥＣＩＳＴにより測定可能とは限らない場合（骨のみの転移を伴う患者に起こりうる）、外から見える標的病変を伴う患者には臨床応答基準を使用してもよい。第２群（切除不能な局所進行性ＢＣＣ）の患者の場合、臨床基準を使用してＯＲＲを決定した。臨床応答基準とＲＥＣＩＳＴ１．１の両方により測定可能な病変を伴う患者には複合応答基準を使用した。

副次的評価項目は、以下の通りである：客観的奏効；応答持続期間（完全または部分奏効の最初の測定と再発もしくは進行の初日または死亡の間の時間として規定される）；ＰＦＳ（処置の開始と再発もしくは進行の初日またはいずれかの原因に由来する死亡の間の時間として規定される）；ＯＳ（処置の開始といずれかの原因に由来する死亡の間の時間として規定される）；ＣＲ率；ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０およびＳｋｉｎｄｅｘ－１６における患者報告転帰のスコアの変化；有害事象（ＡＥ）；血清中のセミプリマブの濃度；抗セミプリマブ抗体；ＣＲの最良の応答を達成した患者の割合；応答までの時間（処置の開始と完全または部分奏効（どちらか最初に来た方）の最初の最良の応答の間の時間として定義される）；ならびにセミプリマブの安全性および忍容性。副次的有効性評価項目である、ＤＯＲ、ＰＦＳ、およびＯＳは、カプラン－マイヤー（ＫＭ）法を使用して推定した。

追加の二次転帰の尺度は、病勢コントロール（９週目に行われることが予定される（プロトコルにおいてビジットウインドウは５６日からなるとして規定される）最初の評価可能な腫瘍評価において、完全奏効、部分奏効、安定の最良の応答を伴う患者の割合、または非部分奏効もしくは非進行を有する患者の割合として規定される）；および持続的病勢コントロール（少なくとも１８２日間進行を伴わない患者の割合として規定される）を含む。

以下の探索的解析を計画した：ベースラインでの腫瘍の非同義突然変異量とセミプリマブの効能との関連；ベースラインと処置時の生検材料とを比較した薬力学的変化：腫瘍ｍＲＮＡ発現の変化；ＴＩＬ（ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、および組織が許容すれば他のサブタイプ、例えば、Ｂ細胞、骨髄由来細胞、ＮＫ細胞など）の数の変化ならびに腫瘍組織および間質に関するＴＩＬの分布の記述的変化；ＰＤ－Ｌ１、ＧＩＴＲ、およびＬＡＧ－３、ならびに場合により他のチェックポイント調節物質の発現レベル（ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質）の変化；ならびに公知のがん遺伝子および潜在的な腫瘍新生抗原における遺伝子突然変異の数およびタイプの変化。

応答基準
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。あらゆる病理学的リンパ節（標的であれ、非標的標的であれ）は、短軸が＜１０ｍｍ（＜１ｃｍ）へと低減されなければならない。

部分奏効（ＰＲ）：ベースラインの合計の直径を、参照としたときの、標的病変の直径の合計の、少なくとも３０％の減少。

進行（ＰＤ）：研究時の最小の合計を参照としたときの、標的病変の直径の合計（これは、研究時に最小である場合、ベースラインの合計を含む）の、少なくとも２０％の増大。２０％の相対増大に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍ（０．５ｃｍ）絶対増大も裏付けなければならない。

安定（ＳＤ）：研究時の最小の合計直径を参照としたときに、ＰＲにふさわしい、十分な縮小でもなく、ＰＤにふさわしい、十分な増大でもない。

手順および評価
腫瘍イメージング（コンピュータ断層法［ＣＴ］または磁気共鳴イメージング［ＭＲＩ］）およびデジタル医学写真（外から見える病変の場合）を実施して、腫瘍量を測定し、応答基準を使用して試験処置の効能プロファイルを特徴付けた。身体診察、検査室検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、出産の潜在的可能性がある女性についての妊娠検査、ならびにＡＥおよび併用薬についての記録を実施して、患者の安全性を確認し、研究処置の安全性プロファイルを特徴付けた。他の評価は以下を含むものであった：ＰＫのための血液サンプル；抗セミプリマブ抗体を評価するための血液サンプル；腫瘍生検；バイオマーカー；生活の質の評価。

ベースライン評価は、全ての標的病変のデジタル医学写真および放射線イメージング（コンピュータ断層法［ＣＴ］または磁気共鳴イメージング）を含むものであった。転移性疾患を除外するために、スクリーニング期間中に胸部ＣＴを要した。各処置サイクルの終了時の腫瘍評価では、ベースラインで終了したのと同じ写真および放射線評価を繰り返すことが奨励された。しかし、ベースラインイメージング（写真および放射線）から、疾患が１つのモダリティ（写真または放射線）により包括的に評価されることが示された場合、ベースライン後の評価は写真（または放射線）だけでも可能であった。ＣＲを立証するために、組織学的に陰性であることを記録する退縮した標的病変の生検を要した。全ての応答は、少なくとも４週間離れた２つの別々の腫瘍評価により確定されることを要した。データカットオフ前の最後の腫瘍評価が応答の最初の記録であった場合、データカットオフ後の中央審査による腫瘍評価によって、応答状態を確定することが許可された。有害事象および検査値異常は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、バージョン４．０３に従い評定した。

ＯＲＲは、ＣＲ＋部分奏効（ＰＲ）として規定した。いずれかの客観的奏効の後、客観的奏効の最初の記録後少なくとも４週間、確定用のデジタル写真（および最初の応答評価の一部として実施した場合は放射線イメージング））を得た。

処置前の腫瘍は、免疫組織化学（ＩＨＣ）および腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）によって、選択されたタンパク質（ＰＤ－Ｌ１、主要組織適合抗原複合体クラス－Ｉ［ＭＨＣ－Ｉ］）の発現を含めた潜在的バイオマーカーを探索するために使用した。ＭＨＣ－Ｉ発現について陽性の腫瘍細胞のパーセントと客観的奏効との免疫回避関連性の潜在的機構を探索するために、高ＴＭＢおよび低ＴＭＢ（それぞれ、≧１０および＜１０ｍｕｔ／Ｍｂ）を有する腫瘍において評価を行った。ＭＨＣ－Ｉ発現のスコアリングは定量的画像解析に基づいたものであり、ＭＨＣ－Ｉ陽性の百分率は、ＭＨＣ－Ｉ陽性の腫瘍細胞数を腫瘍細胞の総数で割り、１００を掛けたものとして算出した。

ＰＤ－Ｌ１の発現およびＴＭＢ
ＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１免疫組織化学（ＩＨＣ）２２Ｃ３アッセイ（Ｄａｋｏ、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）により、セミプリマブ療法の前に得たホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）生検サンプルにおいて評価した。発現レベルは、検出可能なＰＤ－Ｌ１膜染色を有する腫瘍細胞の百分率（腫瘍割合スコア（ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ）［ＴＰＳ］）として定量化した。腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）は、ＦＦＰＥ腫瘍生検材料から抽出されたＤＮＡサンプルにおいて、解析的に検証されたＴｒｕＳｉｇｈｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ５００（Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、５００遺伝子および選択された遺伝子再編成のセットにおける一塩基突然変異（ＳＮＶ）、挿入、および欠失（ｉｎｄｅｌ）、ならびにコピー数変化（ＣＮＶ）を検出して推定した。ＴＭＢは、解析されるゲノム配列のメガベース当たりの、標的化遺伝子のコード領域内の体細胞ＳＮＶおよびｉｎｄｅｌの総数として算出した。全ての体細胞突然変異は、公開データベース比較に従い、生殖細胞系列およびがんドライバー遺伝子突然変異を除外するように選別した。アッセイプロトコルは、シーケンシングライブラリーを生成する間に固有の分子識別子（ＵＭＩ）ヌクレオチドバーコードの付加を含むものであった。ＵＭＩの検出は、ＦＦＰＥ ＤＮＡの脱アミノ化アーチファクトが突然変異コールに及ぼす作用を低減させるために、相補的ＤＮＡ鎖からの配列読み取りを識別するのに使用される。

マルチプレックスＩＨＣアッセイ
完全自動化マルチプレックスＩＨＣアッセイは、Ｖｅｎｔａｎａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＵＬＴＲＡプラットフォーム（Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔｕｃｓｏｎ、ＡＺ）で、以前に記載されている通りに実施した（Ｚｈａｎｇら、２０１７、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、８７３～８８５）。連続的な一次抗体および二次西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗体の適用を５回実施した。一次抗体と二次抗体とが結合したものを完全に除去するための熱変性を各工程間で実施して、下流での交差反応を排除した。これによって、同じ種で生じた一次抗体の使用が可能となった。

使用する蛍光色素は、スペクトル分離が確実となり、最適な染色をもたらすように注意深く選択した。一次抗体およびチラミド－フルオロフォアを適用する組合せおよび順序は、エピトープとフルオロフォアの両方が繰り返される熱変性工程に確実に耐えることができるように最適化した。

アッセイは、特定の腫瘍の表示に最適化した。各抗体の最適濃度を決定し、それらを以下の順番で適用し、示したフルオロフォアで検出した：（１）マウス抗ＭＨＣＩＩ（ＡＢＣＡＭ、Ｃｌｏｎｅ ＣＲ３／４３）は、ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ ６Ｇで検出した。マウス抗ＰＡＮ ＣＫ（Ｖｅｎｔａｎａ、Ｃｌｏｎｅ ＡＥ１／ＡＥ３／ＰＣＫ２６）は、ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＤＣＣで検出した；（２）ウサギ抗ＣＤ１１ｃ（ＡＢＡＣＭ、Ｃｌｏｎｅ ＥＰ１３４７Ｙ）は、ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ ６１０で検出した；（３）ウサギ抗ＭＨＣＩ（ＡＢＣＡＭ、Ｃｌｏｎｅ ＳＰ２３９）は、ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ Ｃｙ５で検出した；（４）ウサギ抗Ｂ２Ｍ（ＡＢＣＡＭ、Ｃｌｏｎｅ ＥＰＲ２１７５２０２１４）は、ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＦＡＭで検出した。

染色に続いて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰｒｏＬｏｎｇ Ｇｏｌｄ Ａｎｔｉｆａｄｅ Ｍｏｕｎｔａｎｔ ｗｉｔｈ ＮｕｃＢｌｕｅで組織を対比染色し、カバースリップした。スライド全体のイメージングは、Ｃｏｌｉｂｒｉ光源およびこれらの特定のフルオロフォアを可視化するのに適したフィルターを備えたＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｓｃａｎで実施した。画像解析は、ＨＡＬＯ Ｉｎｄｉｃａ Ｌａｂｓソフトウェアモジュール（Ｉｎｄｉｃａ Ｌａｂｓ、Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ、ＮＭ）を使用して実施した。

各腫瘍領域内のＭＨＣ陽性細胞の分率は、ＨＡＬＯ画像解析ソフトウェアによりスコアリングした。腫瘍領域の境界を定め、Ｄａｐｉ染色により個々の細胞を識別した。腫瘍細胞の総数は、ＤａｐｉおよびｐａｎＣＫについて陽性の細胞を調べることにより決定した。次いで、ＭＨＣ－Ｉ陽性腫瘍細胞の分率は、腫瘍細胞の総数に対するＤａｐｉ－ｐａｎＣＫおよびＭＨＣ－Ｉ陽性細胞の百分率として算出した（ＤａｐｉおよびｐａｎＣＫ陽性）。

結果（第２群）：局所進行性ＢＣＣ（ｌａＢＣＣ）患者
患者の特徴：本明細書で明示される結果は、登録された８４例のｌａＢＣＣを伴う患者に基づくものであり；５６例（６６％）は男性であり、年齢中央値は７０歳（範囲、４２～８９）であった。原発腫瘍部位は、７５例（８９％）の患者において頭頸部；７例（８％）の患者において体幹部、および２例（２％）の患者において四肢であった。表１を参照されたい。データカットオフ時に、１９例の患者は処置継続中であり、１３例の患者は計画された処置（９３週間）を完了し、５２例の患者は主に疾患の進行（ｎ＝２９）に起因して処置を中断した。投与回数中央値は１５（範囲、１～３１）であった。曝露の持続期間中央値は４７週間（範囲２～９４）であった。追跡の持続期間中央値は１５カ月間（範囲、０．５～２５）であった。登録されたｌａＢＣＣ患者は、先行ＨＨＩ療法時に進行したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であった。患者は、先行ＨＨＩ療法時に疾患が進行したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であったか、またはＨＨＩ療法を続けて９カ月後に安定にすぎなかったために、さらなるＨＨＩ療法の候補ではなく；かつ、改訂ＷＨＯ基準に従うデジタル医学写真またはＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従う放射線イメージング（ＣＴまたはＭＲＩ）により測定可能な少なくとも１つのベースライン病変を有していた。患者は、治癒的手術または治癒的放射線療法の候補ではなかった。

臨床的有効性：表２に要約するように、ＯＲＲは３１％（９５％信頼区間（ＣＩ）、２１～４２）であり、５例（６％）のＣＲを含んでいた。応答までの時間の中央値は４．３カ月間（範囲、４．２～７．２）であった。病勢コントロール率は、８４例の患者のうち６７例に観察され、８０％（９５％ＣＩ、７０～８８）であった；持続的病勢コントロール率は６０％（９５％ＣＩ、４８～７０）であり、５０例の患者に観察された。ＤＯＲ中央値は、データカットオフ時には未到達であった。６カ月および１２カ月でのＤＯＲについてのＫＭ推定値は、それぞれ９１％（９５％ＣＩ、６８～９８）および８５％（９５％ＣＩ、６１～９５）であった。

図１は、局所進行性ＢＣＣを伴う２６例の患者の応答までの時間と応答持続期間の両方を表すスイマープロットを図示している。この図において、閉じた矢印は、患者がまだ処置中であることを示しており；開いた矢印は、患者がまだ試験中であることを示している。各水平バーは１人患者を表している。データカットオフ時に確定された応答を伴う２６例の患者のうち、その後の進行のエビデンスを有していたのは５例のみであった。応答の多くは、時間の経過と共に深まっている。無進行生存（ＰＦＳ）のカプラン－マイヤー（ＫＭ）推定中央値は１９カ月であった（９５％信頼区間（ＣＩ）、９～評価不能）。ＫＭ推定１２カ月間のＰＦＳの確率は５７％（９５％ＣＩ、４４～６７）であり；ＫＭ推定６カ月間のＰＦＳの確率は７６％（９５％ＣＩ、６５～８４）であった。サブグループ解析では、先行ＨＨＩ療法の中断の理由を含めたベースラインの特徴にかかわらず、効能は同様であった。

図２は、推定ＯＳ（月数）が未到達であったこと（９５％ＣＩ、ＮＥ、ＮＥ）；および推定１２カ月間の生存確率が９２．３％（９５％ＣＩ、８３．６、９６．５）であったことを示している。図３は、推定ＰＦＳ（月数）が１９．３（９５％、８．６、ＮＥ）であったことを示している。推定６カ月間のＰＦＳは７６％（９５％ＣＩ、６５～８４）であり、推定１２カ月間のＰＦＳは５６．５％（９５％ＣＩ、４４．３、６７．０）であった。

図４は、６カ月間および１２カ月間の応答持続期間のＫＭ推定値が、それぞれ９１％（９５％ＣＩ ６８～９８）および８５％（９５％ＣＩ ６１～９５）であったことを示している。図５は、ＰＦＳ中央値のＫＭ推定値が１７カ月間（９５％ＣＩ １０～１９）；６カ月間でのＰＦＳの確率が８５％（９５％ＣＩ ７４～９１）；および１２カ月間でのＰＦＳの確率が５９％（９５％ＣＩ ４７～７０）であったことを示している。

図６は、ＯＳのＫＭ推定値を示しており、ここで、ＯＳ中央値はデータカットオフの時点で未到達であった。２年の時点で生存しているとＫＭ推定される患者の割合は８０％（９５％ＣＩ、６３～９０）であった。

表３は、サブグループ解析において、臨床活性がベースラインの特徴にかかわらず同様であったことを示している。

バイオマーカー：ベースラインの腫瘍サンプルは、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣについて８４例のうち５０例（６０％）で、ＴＭＢについて８４例の患者のうち５６例（６６％）で、ＭＨＣ－Ｉ ＩＨＣについて８４例の患者のうち４４例（５２％）で評価可能であった。客観的奏効を有していなかった高ＴＭＢを伴う患者の中には、腫瘍細胞上のＭＨＣ－Ｉ発現のレベルが低いか、または存在していなかったものがいた。表４に要約するように、ＯＲＲは、ＰＤ－Ｌ１＜１％を伴う３５例の患者において２６％（９５％ＣＩ、１３～４３）であり、ＰＤ－Ｌ１≧１％を伴う１５例の患者において２７％（９５％ＣＩ、８～５５）であった。客観的奏効は、ベースラインのＰＤ－Ｌ１レベルにかかわらず、患者に観察された。

図７に示すように、応答している（ＰＲまたはＣＲの）患者および応答していない患者の中で、ＴＭＢ中央値は、それぞれ５８．２ｍｕｔ／Ｍｂおよび２３．５ｍｕｔ／Ｍｂであった。この図は、非応答者（安定、進行、または評価不能）に対する、応答者（完全または部分奏効）についてのＴＭＢを図示している。各箱の中の線は中央値を表し；箱の下方および上方境界は、それぞれ下四分位数および上四分位数（ＩＱＲ）を表し；上および下髭は、それぞれ最大（Ｑ３＋１．５^＊ＩＱＲ）および最低（Ｑ１－１．５^＊ＩＱＲ）値を示す。個々の患者は、白抜きの丸により示される。髭を超える白抜きの丸は異常値である。

図８に示すように、高ＴＭＢ腫瘍を伴う全ての患者が処置に対する応答を有するとは限らず、低ＴＭＢ腫瘍を伴う患者にも、処置に対する応答を有するものがいた。この図は、持続的病勢コントロールを達成しなかった患者に対する、達成した患者（少なくとも１８２日間進行を伴わない患者）についてのＴＭＢを図示している。各箱の中の線は中央値を表し；箱の下方および上方境界は、それぞれ下四分位数および上四分位数（ＩＱＲ）を表し；上および下髭は、それぞれ最大（Ｑ３＋１．５^＊ＩＱＲ）および最低（Ｑ１－１．５^＊ＩＱＲ）値を示す。個々の患者は、白抜きの丸により示される。髭を超える白抜きの丸は異常値である。

１０ｍｕｔ／Ｍｂのカットオフを使用したとき、２１例の個人（９例の応答者、１２例の非応答者）が高ＴＭＢ群に存在し、ＭＨＣ－Ｉ検査に評価可能なサンプルを有していた。この高ＴＭＢ群では、ＭＨＣ－Ｉ発現について陽性の腫瘍細胞の割合の中央値は、応答者および非応答者でそれぞれ、３９％（Ｑ１～Ｑ３、２３～４８％）および５％（Ｑ１～Ｑ３、３～１２％）であった。低ＴＭＢ群（＜１０ｍｕｔ／Ｍｂ）では、ＭＨＣ－Ｉについて陽性の腫瘍細胞の割合は、１例の応答者で７７％であり、中央値４７％であった。

４例の非応答者のうち、Ｑ１～Ｑ３、２９～６９％）。これらの結果を図９に示し、図には、高ＴＭＢ群（≧１０ｍｕｔ／Ｍｂ）には２１例の患者（９例の応答者および１２例の非応答者）が存在し、低ＴＭＢ群（＜１０ｍｕｔ／Ｍｂ）には５例の患者（１例の応答者および４例の非応答者）が存在することが図示されている。水平の破線は、臨床的に意味のある変化についての閾値を示す。高ＴＭＢ群（≧１０突然変異／ＭＢ）では、応答者は中央値３８．６％のＭＨＣ－Ｉ（＋）腫瘍細胞を呈し；非応答者は中央値５．１％のＭＨＣ－Ｉ（＋）腫瘍細胞を呈した（図９）。

図１０に示すように、高ＴＭＢを全体の中央値である３４．６ｍｕｔ／Ｍｂを上回るとして規定した場合、ＭＨＣ－Ｉ発現とＯＲＲの関連性も観察される。この図において、ＴＭＢ中央値は、高ＴＭＢ群（＞１０ｍｕｔ／Ｍｂ；図９）では非応答者に対して応答者の方が高い。この一般的な傾向は、高ＴＭＢを３４．６ｍｕｔ／Ｍｂの中央値を上回ると規定したときに保持された。完全奏効を伴う患者（ＴＭＢ：６７．３９８突然変異／Ｍｂ）および進行を伴う患者（ＴＭＢ：８１．４３２突然変異／Ｍｂ）を含む、試験患者からの処置前サンプルにおける陽性および陰性ＭＨＣ－Ｉ染色の代表的な例も得られた。

有害事象：いずれかのグレードの最も一般的なＡＥは、属性にかかわらず、疲労（３０％）、下痢（２４％）、そう痒（２１％）、および無力（２０％）であった。グレード≧３のＡＥは、患者の５１％に生じた。≧３例の患者に生じたグレード≧３の最も一般的なＡＥは、高血圧（ｎ＝４；５％）、ならびに疲労、尿路感染、および視力障害（各ｎ＝３；４％）であった。１４例の患者（１７％）が、ＡＥのために処置を中断した。

最も一般的な処置関連ＡＥ（ＴＲＡＥ）は、疲労（ｎ＝２１；２５％）、そう痒（ｎ＝１２；１４％）、および無力（ｎ＝１２；１４％）を含んでいた。グレード≧３のＴＲＡＥは、患者の２０％に生じた。グレード≧３の最も一般的なＴＲＡＥは、疲労、大腸炎、自己免疫性大腸炎、および副腎不全（各ｎ＝２）であった。９例の患者（１１％）が、ＴＲＡＥのために処置を中断した。

処置関連死はなかった。併発性の医療問題に関連すると考えられる、処置によって生じる有害事象のために、３例の死亡が報告された。それらは、既知の髄膜腫の変化から生じた新たな頭蓋内肉腫を伴う５５歳の女性；敗血症性肺が疑われる状況下で急性増悪した腎不全を伴う８５歳の男性；および栄養不良の病歴があり、悪液質によって死亡した７３歳の男性を含んでいた。

特定されたｉｒＡＥは、２１例（２５％）の患者に生じた。最も一般的であったのは、甲状腺機能低下および免疫関連大腸炎であり、それぞれ８例（１０％）および５例（６％）の患者に生じた。ｉｒＡＥは、患者の１０％（ｎ＝８）においてグレード３であった。以下のグレード３のｉｒＡＥが、＞１例の患者に生じた：免疫関連大腸炎（ｎ＝３）、副腎不全（ｎ＝２）。グレード４またはグレード５のｉｒＡＥはなかった。

考察
黒色腫における免疫チェックポイントの遮断の試験に続いて、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の遮断が進行性ＣＳＣＣおよびメルケル細胞癌に対する極めて積極的な治療であることが裏付けられた（Ｂａｒｒｉｏｓら、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０２０年５月）。ｌａＢＣＣを伴う患者には、第一選択のＨＨＩ療法後に効果的な治療が存在しない。上に記載されるピボタル試験は、ｌａＢＣＣを伴う患者における第二選択（またはそれ以上）の状況での臨床的に意味のある抗腫瘍活性を示している。中央審査されたＯＲＲは３１％（９５％ＣＩ、２１～４２％）である。推定ＤＯＲは、応答者の８５％で１年間を超えた。安全性プロファイルは、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１クラスについて知られていることと符合している。

本試験の結果は、ＬａＢＣＣ患者にとって第一選択のＨＨＩ療法後の処置選択肢の欠如に関する長年のギャップを埋めるものである。ＨＨＩ療法での客観的奏効はｌａＢＣＣを伴う患者の約半分に生じるが、殆どがＣＲを達成していない（Ｄｕｍｍｅｒら、２０２０、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１８２：１３６９～７８；Ｓｅｋｕｌｉｃら、２０１５、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、７２：１０２１～２６ ｅ８）。ＨＨＩ療法に応答する患者では、応答持続期間中央値は２６カ月間であり、ＨＨＩ療法に対する耐性の発現が応答の喪失を招いたことが明らかに示される（Ｓｅｋｕｌｉｃら、２０１７、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ、１７：３３２；Ｄｕｍｍｅｒら、２０２０、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１８２：１３６９～７８）。ＨＨＩクラスの毒性には、味覚異常、筋けいれん、および脱毛症が含まれる。ビスモデギブの最大の前向き試験では、毒性が処置中断の最も一般的な理由であったが（Ｂａｓｓｅｔ－Ｓｅｇｕｉｎら、２０１７、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、８６：３３４～４８；Ｄｒｅｎｏら、２０１７、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ、１８：４０４～１２）、本試験での先行ＨＨＩ療法の中断の最も一般的な理由は疾患進行であった。したがって、本セミプリマブ試験に登録された患者集団は、満たされていない明確な要求を表すものである。これは、ＨＨＩ後のｌａＢＣＣ患者に対する何らかの全身療法にもたらす臨床利益の初めての裏付けである。

ＢＣＣとＣＳＣＣの両方におけるセミプリマブの臨床的に意味のある効能は、これらのケラチノサイト癌に共有される臨床的および分子的特徴と符合している（Ｎｅｈａｌら、２０１８、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７９：３６３～７４）。しかし、本試験でのＯＲＲ（３１％）は、セミプリマブで処置された進行性ＣＳＣＣ患者について報告されたＯＲＲ（４６％）より低い（Ｒｉｓｃｈｉｎら、２０２０、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ、８：ｅ０００７７５）。ＢＣＣ試験は、第二選択（またはそれ以上）の状況におけるものであるのに対して、進行性ＣＳＣＣ患者の６６％（１２８／１９３）は、第一選択の状況でセミプリマブを施された。第二選択の状況では、進行性ＣＳＣＣの処置でのセミプリマブについてのＯＲＲは４２％であった（Ｒｉｓｃｈｉｎら、２０２０）。

セミプリマブに対する応答の速度は、ＣＳＣＣよりＢＣＣの方が遅い。セミプリマブで処置された進行性ＣＳＣＣ患者では、応答までの時間の中央値は２カ月間である（Ｒｉｓｃｈｉｎら、２０２０）が、本試験では４カ月間である（範囲、２～１３）。両方の腫瘍型におけるセミプリマブに対する応答は持続性を裏付けており、それはＣＳＣＣ試験における長期追跡で決定的に確立されている。ＣＳＣＣ患者において、一部のＰＲはＣＲに成熟している。ピボタルＣＳＣＣ試験の最新の更新では、追跡が最長である群（第１群、追跡中央値１９カ月間）は、追跡中央値が８カ月間だった一次解析時での７％と比較して、２０％のＣＲ率を有していた（Ｒｉｓｃｈｉｎら、２０２０）。本試験ではｌａＢＣＣ患者の積極的な追跡を継続しており、現在のＰＲのうちのいくつかは、追跡の継続でＣＲに発展する可能性がある。

ＴＭＢ中央値は、セミプリマブで処置したｌａＢＣＣ応答者の方が非応答者より高かった。高ＴＭＢを伴う全ての患者が応答したとは限らなかったことから、高ＴＭＢを伴う一部のｌａＢＣＣはどのように免疫応答を回避することができたのかという疑問が提起された。ＭＨＣ－Ｉ発現の下方制御は、ＢＣＣの方がＣＳＣＣより一般的であることから（Ｗａｌｔｅｒｓら、２０１０、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１４：３５６２～７０）、この機構を直接調べることが促された。本発明者らは、高ＴＭＢサブセットにおいて、非応答者ではＭＨＣ－Ｉ発現が応答者と比較して遥かに低減していたことを見出した。ＭＨＣ－Ｉの下方制御が広範ながんで生じ、それを下方制御する腫瘍では臨床転帰が悪化する可能性があることを記載する症例報告および後ろ向き試験が存在するが（Ｙｏｏら、２０１９、Ｓｃｉ Ｒｅｐ、９：７６８０；Ｇａｒｒｉｄｏら、２０１６、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ、３９：４４～５１）、これは、いずれかの固形腫瘍型に対する前向き臨床試験において、抗ＰＤ１療法中の免疫回避の機構としてのＭＨＣ－Ｉの下方制御について初めて記載したものである。

免疫療法の臨床活性は、がんの自然史の初期に投与されたときに最大になるというパラダイムが生じつつある（Ｔｏｐａｌｉａｎら、２０２０、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３６７）。ＢＣＣの第一選択の状況でＰＤ－１の遮断をＨＨＩと併用することは、今後の臨床試験に適している可能性がある。前臨床的には、スムーズンドシグナル伝達の遮断は、免疫シナプスの形成を阻害するおそれがあり（ｄｅ ｌａ Ｒｏｃｈｅら、２０１３、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４２：１２４７～５０）、ビスモデギブ＋ペムブロリズマブの予備試験では、相加的な臨床活性は示唆されなかった（Ｃｈａｎｇら、２０１９、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、８０：５６４～６６）。ＨＨＩがＢＣＣにおける免疫特権を崩壊させるという予備的エビデンス（Ｏｔｓｕｋａら、２０１５、Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ、７８：９５～１００）と合わせると、逐次療法（ＨＨＩ療法、続いてＰＤ－１の遮断）が好ましい可能性がある。

結論として、前出の結果から、セミプリマブは、ＯＲＲが３１％、および推定１２カ月間の生存確率が９２．３％であり、ＨＨＩ療法後の第二選択（またはそれ以上）の状況でのｌａＢＣＣ患者において持続的応答を含めた臨床利益を裏付ける最初の全身療法であることが示される。

結果（第１群）：転移性ＢＣＣ（ｍＢＣＣ）患者
患者の特徴：本明細書で明示される結果は、本試験に登録されたｌａＢＣＣを伴う２８例の患者に基づくものであり、９５％信頼区間（ＣＩ）でのＯＲＲを提供するために約５７週間追跡する機会がある患者を含んでいた。２８例のｍＢＣＣ患者のうち、８２．１％が男性であり、年齢中央値は６５．５歳（範囲３８～９０）であった。表５を参照されたい。

臨床的有効性：表６に要約するように、ＯＲＲは２１．４％（９５％ＣＩ、８．３～４１．０）であり、６例の患者が部分奏効を示した。治験責任医師の評価に従うＯＲＲは２８．６％（９５％ＣＩ、１３．２～４８．７）であった。

図１１は、局所進行性ＢＣＣを伴う６例の患者の応答までの時間と応答の持続性の両方を図示するスイマープロットを示している。この図において、閉じた矢印は、患者がまだ処置中であることを示しており；開いた矢印は、患者がまだ試験中であることを示している。各水平バーは１人の患者を表している。病勢コントロール率は６７．９％（９５％ＣＩ、４７．６～８４．１）であった。持続的病勢コントロール率は４６．４％（９５％ＣＩ、２７．５～６６．１）であった。応答者では、ＩＣＲに従う応答までの時間の中央値は３．２カ月間（範囲、２．１～１０．５）であった。観察された応答持続期間（ＤＯＲ）は９～２３カ月間であった。全ての６例の応答の観察された持続期間は少なくとも８カ月間であった。応答持続期間（ＤＯＲ）は９～２３カ月間であった。全ての６例の応答の観察された持続期間は少なくとも８カ月間であった。ＤＯＲ中央値は未到達であった。

図１２に示すように、ＯＳのカプラン－マイヤー（ＫＭ）推定中央値は２５．７カ月間であった（９５％ＣＩ、１９．５～評価不能［ＮＥ］）。図１３に示すように、ＰＦＳのＫＭ推定中央値は８．３カ月間であった（９５％ＣＩ、３．６～１９．５）。

処置によって生じる有害事象（ＴＥＡＥ）。いずれかのグレードのＴＥＡＥは、２６例（９２．９％）の患者に生じた。最も一般的なＴＥＡＥは、属性にかかわらず、疲労（５０．０％）、下痢（３５．７％）、そう痒（２５．０％）、および便秘（２５．０％）であった。グレード≧３のＴＥＡＥは、１２例（４２．９％）の患者に観察された。高血圧（ｎ＝２）は、属性にかかわらず、唯一のグレード≧３のＴＥＡＥであり、≧２の患者に生じた。死亡に至るＴＥＡＥは、１例（３．６％）の患者に生じ、この患者はブドウ球菌性肺炎により死亡したが、試験処置とは無関係と考えられる。いずれかのグレードの処置関連ＡＥ（ＴＲＡＥ）は、２２例（７８．６％）の患者に生じた。最も一般的なＴＲＡＥは、属性にかかわらず、疲労感（４２．９％）、そう痒（２５．０％）、および関節痛（１７．９％）であった。グレード≧３のＴＲＡＥは、５例（１７．９％）の患者に観察された。いずれかのグレードの特定された免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）は、８例（２８．６％）の患者に生じた。最も一般的な特定されたｉｒＡＥは、属性にかかわらず、自己免疫性肝炎、大腸炎、甲状腺機能低下症、および間質性肺炎（各７．１％）であった。グレード≧３の特定されたｉｒＡＥＳは、１例（３．６％）の患者に観察された。唯一のグレード≧３の特定されたｉｒＡＥは大腸炎（３．６％）であった。

結論として、本明細書に提示された結果から、セミプリマブが、ＨＨＩ療法時に進行したかまたは非忍容性であった後のｍＢＣＣを伴う患者において、持続的応答を含めた臨床的に意味のある抗腫瘍活性を提供する最初の薬剤であることが示される。セミプリマブは忍容性が高く、安全性プロファイルは、他の腫瘍型でのセミプリマブの以前の報告と符合する。ｌａＢＣＣコホートからのデータと合わせると、これらの結果は、セミプリマブが進行性ＢＣＣ腫瘍に高活性であることを確定するものである。さらに、セミプリマブを投与すると、ＨＨＩ療法時に疾患進行を経験したかまたはＨＨＩ療法に非忍容性であった患者を含めた、本明細書で考察した通りのＴＭＢおよびＭＨＣ発現の閾値レベルを呈する他の型の皮膚がんの腫瘍を伴う患者において、腫瘍の退縮が強化され、そのような患者が、本明細書で明示されるＴＭＢおよびＭＨＣの閾値レベルを呈さない皮膚がん腫瘍を伴う患者と比較して、より大きな部分奏効および完全奏効、ならびに有意に増大した無進行生存および全奏効率を達成することが可能となることが予想される。

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本開示は、本明細書で記載される、具体的な実施形態により、範囲を限定されない。実際、当業者には、前出の記載および任意の付属の図面から、本明細書で記載される実施形態に加えて、本発明の多様な改変が明らかとなろう。このような改変は、付属の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図される。

Claims (34)

1. 腫瘍の増殖を処置または阻害する方法であって、
   （ａ）１０突然変異／Ｍｂ以上の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有する腫瘍を伴い、かつ下方制御された主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）を呈さない、がんを伴う患者を選択する工程と；
   （ｂ）患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程と
   を含む方法。
2. がんは、基底細胞癌（ＢＣＣ）、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、メルケル細胞癌、および黒色腫から選択される皮膚がんである、請求項１に記載の方法。
3. がんはＢＣＣである、請求項１または２に記載の方法。
4. がんは、転移性ＢＣＣまたは切除不能な局所進行性ＢＣＣである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 腫瘍細胞の少なくとも３５％は、ＭＨＣ発現について陽性である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. ＭＨＣはＭＨＣ－Ｉである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 患者は、ヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）療法時に疾患の進行を経験したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であった、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. ＰＤ－１阻害剤は、単剤療法として投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. ＰＤ－１阻害剤の投与は、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍細胞負荷を軽減し、腫瘍量を低減し、かつ／または患者における腫瘍の再発を防止する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
10. ＰＤ－１阻害剤は、放射線、手術、がんワクチン、イミキモド、抗ウイルス剤、光力学療法、ＨＨＩ療法、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、細胞障害性ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ３阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＤ２８活性化剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、Ａｎｇ２阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、腫瘍特異性抗原に対する抗体、ワクチン、ＧＭ－ＣＳＦ、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒素、化学療法剤、ＩＬ－６Ｒ阻害剤、ＩＬ－４Ｒ阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、サイトカイン、抗体薬物コンジュゲート、抗炎症性薬、および栄養補助食品から選択される第２の治療剤または治療と組み合わせて投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、および抗ＰＤ－Ｌ２抗体またはその抗原結合性断片から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
13. ＰＤ－１阻害剤は、３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. ＨＣＶＲは、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の方法。
15. ＬＣＶＲは、配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の方法。
16. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１／２の、ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、請求項１３に記載の方法。
17. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片は、重鎖および軽鎖を含み、重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
19. 抗ＰＤ－１抗体は、重鎖および軽鎖を含み、該重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列を有し、該軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列を有する、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
20. ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％の配列同一性を伴うＨＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
21. ＰＤ－１阻害剤は、配列番号２に対する、９０％の配列同一性を伴うＬＣＶＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
22. ＰＤ－１阻害剤は、配列番号１に対する、９０％の配列同一性を伴うＨＣＶＲと、配列番号２に対する、９０％の配列同一性を伴うＬＣＶＲとを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
23. ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブまたはその生物学的同等物である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
24. ＰＤ－１阻害剤は、セミプリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６０８、ＢＩ ７５４０９１、ＰＦ－０６８０１５９１、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３、およびＭＣＬＡ－１３４からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
25. ＰＤ－１阻害剤は、ＲＥＧＮ３５０４、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＬＹ３３０００５４、ＦＡＺ０５３、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、およびＣＫ－３０１からなる群から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
26. ＰＤ－１阻害剤は、５ｍｇ～１５００ｍｇの用量で投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. ＰＤ－１阻害剤は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３５０ｍｇの用量で投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
29. ＰＤ－１阻害剤は、患者の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、３ｍｇ、または１０ｍｇの用量で投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
30. ＰＤ－１阻害剤は、１回またそれ以上の回数の投与として投与され、各回の投与は、直前の投与から２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間後に投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
31. ＰＤ－１阻害剤は、静脈内投与、皮下投与、または腹腔内投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
32. １０突然変異／Ｍｂ以上の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を有する腫瘍を伴い、かつ下方制御された主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）を呈さない、がんを伴う患者における腫瘍の増殖を処置または阻害するための、治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を使用するための指示書と組み合わせて含むキット。
33. 腫瘍の増殖を処置または阻害する方法であって、
    （ａ）ヘッジホッグ阻害剤（ＨＨＩ）療法時に疾患の進行を経験したか、または先行ＨＨＩ療法に非忍容性であった、基底細胞癌（ＢＣＣ）腫瘍を伴う患者を選択する工程と：
    （ｂ）腫瘍の生検材料を採取する工程と；
    （ｃ）腫瘍生検材料の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を測定する工程と；
    （ｄ）腫瘍生検材料中の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）－Ｉの発現を測定する工程と；
    （ｅ）腫瘍生検材料が１０突然変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを呈しており、かつ腫瘍生検材料の細胞の少なくとも３５％がＭＨＣ－Ｉ発現について陽性ならば、患者へと治療有効量のプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤を投与する工程と
    を含む方法。
34. プログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤で処置するための基底細胞癌（ＢＣＣ）腫瘍を伴う患者を選択する方法であって、
    （ａ）ＢＣＣ腫瘍の生検材料を採取する工程と；
    （ｂ）腫瘍生検材料の腫瘍突然変異量（ＴＭＢ）を測定する工程と；
    （ｃ）腫瘍生検材料中の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）－Ｉの発現を測定する工程と；
    （ｄ）腫瘍生検材料が１０突然変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有しており、かつ腫瘍細胞の少なくとも３５％に陽性ＭＨＣ－Ｉ発現を有しているならば、患者をＰＤ－１阻害剤で処置するために選択する工程と
    を含む方法。

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