JP2021502344A - 腫瘍を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、対象の腫瘍を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、尿路上皮がん(UC)、乳がん、またはこれらのあらゆる組合せに由来する。
Description
本開示は、抗プログラム死−1(PD−1)抗体およびCD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、対象の腫瘍を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、尿路上皮がん(UC)、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する。
ヒトのがんは多くの遺伝的な変化およびエピジェネティックな変化を有し、免疫系によって潜在的に認識可能なネオアンチゲンを生成する(Sjoblom et al., (2006) Science 314:268-74)。Tリンパ球およびBリンパ球で構成される適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に応答する幅広い能力および優れた特異性を伴って強力な抗がん能を有する。さらに、免疫系は優れた可塑性および記憶要素を示す。適応免疫系のこれらすべての特性の利用が成功すれば、免疫療法はあらゆるがん処置様式の中で特有なものとなる。
免疫応答を調節する複数の非重複の分子経路の標的療法は、抗腫瘍免疫療法を増強し得る。しかしながら、あらゆる組合せが許容され得る安全性および/または有効性を有するわけではない。単独療法および他の免疫療法の組合せと比較して抗腫瘍免疫応答を増強し、許容され得る安全性プロファイルおよび高い有効性を有する併用療法が未だ必要とされている。
本開示のある態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、ポリマーに結合したインターロイキン−2(IL−2)タンパク質を含む。いくつかの実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、尿路上皮がん(UC)、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する。いくつかの実施態様において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)である。
本開示のいくつかの態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、黒色腫に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。他の態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腎細胞がん(RCC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。他の態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、非小細胞肺がん(NSCLC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。他の態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、尿路上皮がん(UC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。他の態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、ポリマーに結合したインターロイキン−2タンパク質を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーである。
いくつかの実施態様において、投与は腫瘍を処置する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、細胞表面上でインターロイキン−2受容体βγ(IL−2Rβγ)に相互作用する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、細胞表面上でIL−2Rαβγに相互作用するよりも強く、細胞表面上でIL−2Rβγに相互作用する。いくつかの実施態様において、細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、NK細胞、CD8+細胞、CD4+ヘルパーT細胞、またはそれらのあらゆる組合せのクローン増殖を促進する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、CD4+Treg細胞のクローン増殖を促進しない。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、以下の式を含む:
式(I)。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、以下の式を含む:
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の増殖と比較して、腫瘍におけるTILの増殖を増加させる。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストの投与は、投与前のエフェクターT細胞上のPD−1発現と比較して、対象におけるエフェクターT細胞上のPD−1発現を増加させる。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、ヒトPD−1との結合についてニボルマブと交差競合する。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、ニボルマブと同一のエピトープに結合する。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、キメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプの重鎖定常領域を含む。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体はニボルマブである。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体はペンブロリズマブである。ある実施態様において、抗PD−1抗体はオプジーボ(登録商標)である。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、少なくとも約200、少なくとも約220、少なくとも約240、少なくとも約260、少なくとも約280、少なくとも約300、少なくとも約320、少なくとも約340、少なくとも約360、少なくとも約380、少なくとも約400、少なくとも約420、少なくとも約440、少なくとも約460、少なくとも約480、少なくとも約500、または少なくとも約550mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、少なくとも約200mg〜少なくとも約600mgの範囲の一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、約240mg、約360mg、約480mg、または約560mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、約240mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、約360mgの一定用量で投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、約1、2、3または4週間ごとに1回投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、2週間または3週間ごとに約1回、約240mg、約360mg、約480mg、または約560mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、2週間ごとに約1回、約240mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、3週間ごとに約1回、約360mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、臨床的有用性が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで投与される。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、少なくとも約0.0001mg/kg〜少なくとも約0.1mg/kg体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、少なくとも約0.001mg/kg〜少なくとも約0.01mg/kg体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、または約0.01mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、約0.003mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、約0.006mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、約1、2、3または4週間ごとに1回投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、約2週間ごとに約0.003mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、約2週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、約3週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は3週間ごとに約360mgの用量で投与され、CD122バイアスアゴニストは約3週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、静脈内投与のために製剤化される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは連続的に投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、互いに30分以内に投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、CD122バイアスアゴニストの前に投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、抗PD−1抗体の前に投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、別個の組成物において同時に投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、同時投与のために単一の組成物として混合される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、治療量以下の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、治療量以下の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、治療量以下の用量でそれぞれ投与される。
いくつかの実施態様において、腫瘍は、PD−L1、PD−L2またはその両方を発現する1以上の細胞を含む。
いくつかの実施態様において、対象は、最初の投与後少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約1年、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無憎悪生存期間を示す。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍のサイズと比較して腫瘍のサイズを減少させる。いくつかの実施態様において、腫瘍のサイズは、投与前の腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%減少する。
いくつかの実施態様において、対象は、以前に少なくとも1つの化学療法処置を受けている。
本開示の他の態様は、以下を含む、がんに罹患している対象を処置するためのキットに関する:(a)約10mg〜約600mgの範囲の用量の抗PD−1抗体;(b)約0.0001mg〜約0.1mgの範囲の用量のCD122バイアスアゴニスト;(c)本明細書に開示される任意の方法において抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストを使用するための説明書。
実施態様
E1.(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
E1.(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
E2.CD122バイアスアゴニストが、ポリマーに結合したインターロイキン−2(IL−2)タンパク質を含む、E1に記載の方法。
E3.腫瘍が、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、尿路上皮がん(UC)、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する、E1またはE2に記載の方法。
E4.乳がんがトリプルネガティブ乳がん(TNBC)である、E3に記載の方法。
E5.(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、黒色腫に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
E6.(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腎細胞がん(RCC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
E7.(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、非小細胞肺がん(NSCLC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
E8.(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、尿路上皮がん(UC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
E9.(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法。
E10.CD122バイアスアゴニストが、ポリマーに結合したインターロイキン−2タンパク質を含む、E5〜E9のいずれかに記載の方法。
E11.投与が腫瘍を処置する、E1〜E10のいずれかに記載の方法。
E12.CD122バイアスアゴニストが、細胞表面上でインターロイキン−2受容体βγ(IL−2Rβγ)に相互作用する、E1〜E11のいずれかに記載の方法。
E13.CD122バイアスアゴニストが、細胞表面上でIL−2Rαβγに相互作用するよりも強く、細胞表面上でIL−2Rβγに相互作用する、E1〜E12のいずれかに記載の方法。
E14.細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、E12またはE13に記載の方法。
E15.CD122バイアスアゴニストが、NK細胞、CD8+細胞、CD4+ヘルパーT細胞、またはそれらのあらゆる組合せのクローン増殖を促進する、E1〜E14のいずれかに記載の方法。
E16.CD122バイアスアゴニストが、CD4+Treg細胞のクローン増殖を促進しない、E15に記載の方法。
E17.CD122バイアスアゴニストが以下の式を含む、E1〜E16のいずれかに記載の方法:
式(I)。
E18.CD122バイアスアゴニストの投与が、投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の増殖と比較して、腫瘍におけるTILの増殖を増加させる、E1〜E17のいずれかに記載の方法。
E19.CD122バイアスアゴニストの投与が、投与前のエフェクターT細胞上のPD−1発現と比較して、対象におけるエフェクターT細胞上のPD−1発現を増加させる、E1〜E18のいずれかに記載の方法。
E20.抗PD−1抗体が、ヒトPD−1との結合についてニボルマブと交差競合する、E1〜E19のいずれかに記載の方法。
E21.抗PD−1抗体が、ニボルマブと同一のエピトープに結合する、E1〜E20のいずれかに記載の方法。
E22.抗PD−1抗体が、キメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその一部である、E1〜E21のいずれかに記載の方法。
E23.抗PD−1抗体が、ヒトIgG1またはIgG4アイソタイプの重鎖定常領域を含む、E1〜E22のいずれかに記載の方法。
E24.抗PD−1抗体がニボルマブである、E1〜E23のいずれかに記載の方法。
E25.抗PD−1抗体がペンブロリズマブである、E1〜E24のいずれかに記載の方法。
E26.抗PD−1抗体が一定用量で投与される、E1〜E25のいずれかに記載の方法。
E27.抗PD−1抗体が、少なくとも約200、少なくとも約220、少なくとも約240、少なくとも約260、少なくとも約280、少なくとも約300、少なくとも約320、少なくとも約340、少なくとも約360、少なくとも約380、少なくとも約400、少なくとも約420、少なくとも約440、少なくとも約460、少なくとも約480、少なくとも約500、または少なくとも約550mgの一定用量で投与される、E1〜E26のいずれかに記載の方法。
E28.抗PD−1抗体が、少なくとも約200mg〜少なくとも約600mgの範囲の一定用量で投与される、E1〜E27のいずれかに記載の方法。
E29.抗PD−1抗体が、約240mg、約360mg、約480mg、または約560mgの一定用量で投与される、E1〜E28のいずれかに記載の方法。
E30.抗PD−1抗体が、約240mgの一定用量で投与される、E1〜E29のいずれかに記載の方法。
E31.抗PD−1抗体が、約360mgの一定用量で投与される、E1〜E29のいずれかに記載の方法。
E32.抗PD−1抗体が、約1、2、3または4週間ごとに1回投与される、E1〜E31のいずれかに記載の方法。
E33.抗PD−1抗体が、2週間または3週間ごとに約1回、約240mg、約360mg、約480mg、または約560mgの一定用量で投与される、E1〜E32のいずれかに記載の方法。
E34.抗PD−1抗体が、2週間ごとに約1回、約240mgの一定用量で投与される、E1〜E33のいずれかに記載の方法。
E35.抗PD−1抗体が、3週間ごとに約1回、約360mgの一定用量で投与される、E1〜E33のいずれかに記載の方法。
E36.抗PD−1抗体が、臨床的有用性が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで投与される、E1〜E35のいずれかに記載の方法。
E37.CD122バイアスアゴニストが、少なくとも約0.0001mg/kg〜少なくとも約0.1mg/kg体重の範囲の用量で投与される、E1〜E36のいずれかに記載の方法。
E38.CD122バイアスアゴニストが、少なくとも約0.001mg/kg〜少なくとも約0.01mg/kg体重の範囲の用量で投与される、E1〜E37のいずれかに記載の方法。
E39.CD122バイアスアゴニストが、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、または約0.01mg/kg体重の用量で投与される、E1〜E38のいずれかに記載の方法。
E40.CD122バイアスアゴニストが、約0.003mg/kg体重の用量で投与される、E1〜E39のいずれかに記載の方法。
E41.CD122バイアスアゴニストが、約0.006mg/kg体重の用量で投与される、E1〜E40のいずれかに記載の方法。
E42.CD122バイアスアゴニストが、約1、2、3または4週間ごとに1回投与される、E1〜E41のいずれかに記載の方法。
E43.CD122バイアスアゴニストが、約2週間ごとに約0.003mg/kg体重の用量で投与される、E1〜E42のいずれかに記載の方法。
E44.CD122バイアスアゴニストが、約2週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される、E1〜E43のいずれかに記載の方法。
E45.CD122バイアスアゴニストが、約3週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される、E1〜E44のいずれかに記載の方法。
E46.抗PD−1抗体が3週間ごとに約360mgの用量で投与され、CD122バイアスアゴニストが約3週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される、E1〜E45のいずれかに記載の方法。
E47.抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストが、静脈内投与のために製剤化されている、E1〜E46のいずれかに記載の方法。
E48.抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストが連続的に投与される、E1〜E47のいずれかに記載の方法。
E49.抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストが、互いに30分以内に投与される、E1〜E48のいずれかに記載の方法。
E50.抗PD−1抗体が、CD122バイアスアゴニストの前に投与される、E1〜E49のいずれかに記載の方法。
E51.CD122バイアスアゴニストが、抗PD−1抗体の前に投与される、E1〜E50のいずれかに記載の方法。
E52.抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストが、別個の組成物において同時に投与される、E1〜E51のいずれかに記載の方法。
E53.抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストが、同時投与のために単一の組成物として混合されている、E1〜E51のいずれかに記載の方法。
E54.抗PD−1抗体が、治療量以下の用量で投与される、E1〜E52のいずれかに記載の方法。
E55.CD122バイアスアゴニストが、治療量以下の用量で投与される、E1〜E53のいずれかに記載の方法。
E56.抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストが、治療量以下の用量でそれぞれ投与される、E1〜E55のいずれかに記載の方法。
E57.腫瘍が、PD−L1、PD−L2またはその両方を発現する1以上の細胞を含む、E1〜E56のいずれかに記載の方法。
E58.対象が、最初の投与後少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約1年、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無憎悪生存期間を示す、E1〜E57のいずれかに記載の方法。
E59.抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストの投与が、投与前の腫瘍のサイズと比較して腫瘍のサイズを減少させる、E1〜E58のいずれかに記載の方法。
E60.腫瘍のサイズが、投与前の腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%減少する、E59に記載の方法。
E61.抗PD−1抗体がオプジーボ(登録商標)である、E1〜E60のいずれかに記載の方法。
E62.対象が、以前に少なくとも1つの化学療法処置を受けている、E1〜E61のいずれかに記載の方法。
E63.以下を含む、がんに罹患している対象を処置するためのキット:(a)約10mg〜約600mgの範囲の用量の抗PD−1抗体;(b)約0.0001mg〜約0.1mgの範囲の用量のCD122バイアスアゴニスト;(c)E1〜E61のいずれかに記載の方法において抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストを使用するための説明書。
本開示は、抗プログラム死−1(PD−1)抗体およびCD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、対象の腫瘍を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、ポリマー(水溶性ポリマーなど)に結合したインターロイキン−2タンパク質を含む。ある実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、尿路上皮がん(UC)、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する。
用語
本開示をより容易に理解できるように、特定の用語を最初に定義する。本願において使用される場合、本明細書で明示的な別段の定めがない限り、以下の各用語は以下に記述される意味を有する。さらなる定義が本願のあらゆる箇所で記述される。
本開示をより容易に理解できるように、特定の用語を最初に定義する。本願において使用される場合、本明細書で明示的な別段の定めがない限り、以下の各用語は以下に記述される意味を有する。さらなる定義が本願のあらゆる箇所で記述される。
本明細書における用語「および/または」は、他を含むか、または含まない特定された2つの特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Aおよび/またはB」などの語句で使用される用語「および/または」は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」(単独)、および「B」(単独)を含むことが意図される。同様に、「A、Bおよび/またはC」などの語句において使用される用語「および/または」は、以下の各態様を包含することが意図される:A、BおよびC;A、BまたはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A(単独);B(単独);ならびにC(単独)。
本明細書において本態様が用語「含む」とともに記述されている場合は常に、「からなる」および/または「本質的にからなる」に関して記述される他の類似の態様も提供されていることが理解される。
他に定義されていない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が関連する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示において使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
単位、接頭辞および記号は、国際単位系(SI)に承認されている形式で示される。数値範囲は、その範囲を規定する数値を包含する。本明細書における見出しは、本明細書全体を参照することにより得られ得る本開示の様々な態様を制限しない。したがって、以下で定義される用語は、本明細書全体を参照することによってより完全に定義される。
「投与すること」は、当業者に公知の様々な方法および送達システムのいずれかを用いて対象に治療物質を物理的に導入することを指す。(例えば、抗PD−1抗体および/またはCD122バイアスアゴニストの)例示的な投与経路には、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路が含まれる。本明細書における語句「非経口投与」は、通常は注射による、経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入、ならびにインビボでのエレクトロポレーションを含む。治療物質は、非経口的でない経路を介して、または経口的に投与され得る。他の非経口的でない経路には、局所、表皮または粘膜投与経路(例えば、鼻腔内、経膣、直腸、舌下または局所)が含まれる。投与はまた、例えば、1回、複数回、および/または1以上の長期間にわたって実施され得る。
本明細書における「有害事象」(AE)は、医学的処置の使用に伴う、好ましくなく、一般的に意図されないか、または望ましくないあらゆる徴候(異常な検査所見を含む)、症状または疾患である。医学的処置は1以上の関連するAEを有し得、各AEは同一または異なるレベルの重症度を有し得る。「有害事象を変化させる」ことができる方法への言及は、種々の処置計画の使用に伴う1以上のAEの発生率および/または重症度を減少させる処置計画を意味する。
「抗体」(Ab)は、限定されないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖またはそれらの抗原結合部分を含む糖タンパク質免疫グロブリンを含む。各H鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではVHと略される)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、少なくとも3つの定常ドメイン(CH1、CH2およびCH3)を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略される)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、1つの定常ドメイン(CL)を含む。VH領域およびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより保存された領域が散在している相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分され得る。各VHおよびVLは3つのCDRおよび4つのFRを含み、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配置されている:FR1、CDR1、FR2、CDR2,FR3、CDR3およびFR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンと宿主組織または因子(免疫系の様々な細胞(例えばエフェクター細胞)および古典的補体系の第一の成分(C1q)を含む)との結合を媒介し得る。
免疫グロブリンは一般的に知られているいずれかのアイソタイプに由来し得、これは限定されないが、IgA、分泌型IgA、IgGおよびIgMを含む。IgGサブクラスは当業者に周知であり、ヒトIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体のクラスまたはサブクラス(例えばIgMまたはIgG1)を指す。例として、用語「抗体」は、天然に存在する抗体および天然に存在しない抗体の両方;モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体;キメラ抗体およびヒト化抗体;ヒト抗体または非ヒト抗体;完全に合成された抗体;ならびに単鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおける免疫原性を低下させるために組換え法によりヒト化され得る。明示的に記載されていない場合、および文脈から他の指示がない限り、用語「抗体」には上記のいずれかの免疫グロブリンの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分が含まれ、一価および二価のフラグメントまたは部分ならびに単鎖抗体が含まれる。
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す(例えば、PD−1に特異的に結合する単離抗体はPD−1以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、PD−1に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原(異なる種由来のPD−1分子など)との交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および/または化学物質を実質的に含まなくてもよい。ある実施態様において、抗体には、別の物質(例えば小分子薬物)に結合した複合体が含まれる。
用語「モノクローナル抗体」(mAb)は、単一の分子組成の抗体分子(すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子)の天然に存在しない調製物を指す。モノクローナル抗体は単離抗体の一例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術、組換え技術、トランスジェニック技術または当業者に公知の他の技術によって産生され得る。
「ヒト抗体」(HuMAb)は、FRおよびCDRがともにヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来している可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダム変異もしくは部位特異的変異によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異)を含み得る。しかしながら、本明細書において用語「ヒト抗体」は、別の哺乳類種(マウスなど)の生殖系列由来のCDR配列がヒトフレームワーク配列上に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」は同意語として使用される。
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のCDR以外のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸に置換されている抗体を指す。ヒト化型抗体のある実施態様において、CDR以外のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸はヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸に置換されているが、1以上のCDR中のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸は変化していない。抗体が特定の抗原に結合する能力を抑制しない限り、アミノ酸の少数の付加、欠失、挿入、置換または改変が許容される。「ヒト化抗体」は、元の抗体に類似した抗原特異性を保持する。いくつかの実施態様において、ヒト化抗体のCDRは、非ヒト哺乳類抗体由来のCDRを含む。他の実施態様において、ヒト化抗体のCDRは、設計された合成抗体由来のCDRを含む。
「キメラ抗体」は、可変領域がある種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体(可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体など)を指す。
「抗抗原抗体」は抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗PD−1抗体はPD−1に特異的に結合する。
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合フラグメント」とも呼ばれる)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体の1以上のフラグメントを指す。
「がん」は、体内の異常細胞の制御されない増殖を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。「がん」または「がん組織」は腫瘍を含み得る。無秩序な細胞分裂および増殖は、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って身体の遠隔部位に転移し得る悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後において遠位の腫瘍は転移前の腫瘍に「由来する」と述べられ得る。例えば、黒色腫に「由来する腫瘍」は、転移した黒色腫の結果である腫瘍を指す。遠位の腫瘍は転移前の腫瘍に由来するため、「由来する」腫瘍は転移前の腫瘍を含み得る(例えば、黒色腫に由来する腫瘍は黒色腫を含み得る)。
「CD122」、「インターロイキン−2受容体β」、「IL−2Rβ」または「IL2RB」は、インターロイキン2(IL−2)の受容体のベータサブユニットを指す。CD122はIL−2Rアルファサブユニットと二量体化し、免疫細胞の表面上でIL−2Rガンマサブユニットとさらに相互作用してIL−2受容体を形成する。IL−2とIL−2Rαβγ複合体の結合は、CD4+Treg細胞の増殖を促進する。逆に、CD122はまた、γサブユニットのみと二量体化してIL−2Rβγ複合体を形成する。IL−2とIL−2Rβγ複合体の結合は、ナチュラルキラー(NK)細胞、CD8+T細胞およびCD4+ヘルパーT細胞の増殖を駆動する。したがって、IL−2Rβγ複合体の優先的な活性化は免疫応答を促進し、IL−2Rαβγ複合体の活性化は免疫抑制応答を促進する。
本明細書において、「CD122アゴニスト」、「CD122バイアスアゴニスト」、「IL−2Rβバイアスアゴニスト」または「IL−2Rβアゴニスト」は、CD122またはIL−2Rβを活性化または刺激できるあらゆる分子を指す。アゴニストは、小分子、ポリマー、ポリペプチドまたはそれらのあらゆる組合せを含み得る。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、ポリマーに結合したIL−2タンパク質またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2RαβγよりもIL−2Rβγに結合して活性化する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2RαβγよりもIL−2Rβγに選択的に結合して活性化する。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストはIL−2Rαβγに結合しない。特定の実施態様において、CD122バイアスアゴニストは式Iを含む:
式I、これは(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)4−6インターロイキン−2とも呼ばれる。
本明細書において、「ポリマー」は、複数の反復サブユニットを含む非ペプチド分子を指す。ポリマーは天然に存在し得るか、または合成であり得る。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーである。いくつかの実施態様において、ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)である。いくつかの実施態様において、ポリマーは、以下の式(II)で構成される:
結合分子(例えばCD122バイアスアゴニスト)は、他の物質(例えばIL−2Rαβγ)に結合するよりも高い親和性、結合活性で、より容易に、かつ/またはより長い持続時間で結合する場合に、受容体(例えばIL−2Rβγ)に「優先的に結合」する。例えば、IL−2Rβγに優先的に結合するCD122バイアスアゴニストは、他のIL−2R(特にIL−2Rαβγ)に結合するよりも高い親和性、結合活性で、より容易に、かつ/またはより長い持続時間でIL−2Rβγに結合する分子である。例えば、細胞表面上にIL−2RβγおよびIL−2Rαβγの両方が存在する場合において、50%、60%、70%、80%、90%または95%よりも多くのCD122バイアスアゴニストがIL−2Rβγに結合する場合、CD122バイアスアゴニストはIL−2Rβγに優先的に結合する。この定義を読むことにより、例えば、第1の標的(例えばIL−2Rβγ)に優先的に結合するCD122バイアスアゴニスト(または部分またはエピトープ)が第2の標的(例えばIL−2Rαβγ)に優先的に結合してもよく、またはしなくてもよいことが理解される。そのようなものとして、「優先的な結合」は排他的な結合を(含み得るが)必ずしも必要としない。したがって、いくつかの態様において、「優先的な結合」は「排他的な結合」であり得る。これらの概念を例証すると、CD122バイアスアゴニストの50%がIL−2Rβγに特異的に結合し、50%がIL−2Rαβγに特異的に結合する場合、そのような結合は「非選択的」または「非優先的」である。50%未満のCD122バイアスアゴニストがIL−2Rαβγに結合し、50%よりも多くのCD122バイアスアゴニストがIL−2Rβγに結合する場合、CD122バイアスアゴニストはIL−2Rβγに「優先的に結合」する。CD122バイアスアゴニストがIL−2Rαβγに結合せず、IL−2Rβγのみに結合する場合、CD122バイアスアゴニストはIL−2Rβγに「排他的に結合」する。
用語「免疫療法」は、免疫応答の誘導、増強、抑制または他の改変を含む方法による疾患に罹患している対象、または疾患の再発に罹患し、もしくは苦しむリスクがある対象の処置を指す。
対象の「処置」または「治療」は、疾患に関連する症状、合併症、状態または生化学的兆候の発生、進行、発達、重症度または再発を回復、緩和、改善、阻害、減速または予防する目的で対象に対して実施されるあらゆる種類の介入もしくはプロセスまたは対象への活性物質の投与を指す。
「プログラム死−1」(PD−1)はCD28ファミリーに属する免疫抑制受容体を指す。PD−1はインビボで既に活性化されているT細胞上に主に発現し、2つのリガンドPD−L1およびPD−L2に結合する。本明細書における用語「PD−1」は、ヒトPD−1(hPD−1)、hPD−1のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログ(species homolog)、ならびにhPD−1と少なくとも1つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全hPD−1配列は、GenBankアクセッション番号U64863に見出され得る。
「プログラム死リガンド−1」(PD−L1)は、PD−1との結合によりT細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するPD−1の2つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの1つ(他方はPD−L2である)である。本明細書における用語「PD−L1」は、ヒトPD−L1(hPD−L1)、hPD−L1のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにhPD−L1と少なくとも1つの共通のエピトープを有する類似体を含む。完全hPD−L1配列は、GenBankアクセッション番号Q9NZQ7に見出され得る。
「対象」は任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびげっ歯類(マウス、ラットおよびモルモットなど)などの脊椎動物を含むが、これに限定されない。いくつかの実施態様において、対象はヒトである。用語「対象」および「患者」は本明細書において互換的に使用される。
薬物または治療物質の「治療有効量」または「治療有効用量」は、単独または別の治療物質と組み合わせて使用される場合に、疾患の発生から対象を保護するか、または疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加もしくは疾患の苦痛による機能障害もしくは身体障害の予防により証明される疾患の退縮を促進する薬物の任意の量である。治療物質が疾患の退縮を促進する能力は、技術を持つ実行者に公知の多様な方法を用いて(例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイで物質の活性をアッセイすることによって)評価され得る。
本明細書において、「治療量以下の用量」は、過剰増殖性疾患(例えば、がん)の処置のために単独で投与される場合の治療化合物(例えば、抗体および/またはアゴニスト)の通常の用量または典型的な用量よりも低い治療化合物の用量を意味する。
例として、「抗がん物質」は対象のがんの退縮を促進する。いくつかの実施態様において、治療有効量の薬物はがんを除去するまでがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進すること」は、有効量の薬物を単独または抗がん物質と組み合わせて投与することが、腫瘍の増殖もしくはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも1つの疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛による機能障害もしくは身体障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は薬物が患者のがんの退縮を促進する能力を指す。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する細胞、臓器および/または生物のレベルでの毒性または他の有害な生理学的効果(有害効果)のレベルを指す。
腫瘍の処置の例として、治療有効量の抗がん物質は、未処置の対象と比較して細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%阻害する。
本開示の他の実施態様において、腫瘍の退縮は、少なくとも約20日間、少なくとも約30日間、少なくとも約40日間、少なくとも約50日間、または少なくとも約60日間観察され得、継続し得る。治療有効性のこれらの基本的な測定にもかかわらず、免疫療法薬の評価は「免疫に関連する応答パターン」も考慮しなければならない。
「免疫に関連した応答パターン」は、がん特異的な免疫応答を誘導することにより、または天然の免疫プロセスを改変することにより抗腫瘍効果を引き起こす免疫治療物質で処置されたがん患者においてよく観察される臨床応答パターンを指す。この応答パターンは腫瘍量の初期の増加または新たな病変の出現に続く有利な治療効果によって特徴付けられ、これは従来の化学療法物質の評価では疾患の進行として分類され、薬物の失敗と同義である。したがって、免疫療法物質の適切な評価には、標的疾患に対するこれらの物質の効果の長期のモニタリングが必要とされ得る。
薬物の治療有効量は「予防有効量」を含み、これはがんが発生するリスクがある対象(例えば前悪性状態を有する対象)またはがんの再発が起こるリスクがある対象に単独または抗がん物質と組み合わせて投与した場合に、がんの発生または再発を阻害する薬物の任意の量である。いくつかの実施態様において、予防有効量はがんの発生または再発を完全に予防する。がんの発生または再発を「阻害すること」は、がんの発生または再発の可能性を減少させるか、またはがんの発生または再発を完全に予防するかのいずれかを意味する。
本開示の方法および用量に関する用語「一定用量」の使用は、患者の体重または体表面積(BSA)に関係なく患者に投与される用量を意味する。したがって、一定用量はmg/kgの用量(すなわち体重に基づく用量)としてではなく、物質(例えばCD122バイアスアゴニストおよび/または抗PD−1抗体)の絶対量として提供される。例えば、60kgのヒトと100kgのヒトが同一用量の抗体(例えば、360mgの抗PD−1抗体)を受ける。
本明細書における用語「体重に基づく用量」は、患者に投与する用量が患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重60kgの患者が3mg/kgの抗PD−1抗体を必要とする場合、投与に適切な量の抗PD−1抗体(すなわち180mg)が計算および使用され得る。
本開示の方法に関する用語「固定用量」の使用は、単一組成物中の2以上の異なる抗がん物質(例えば、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニスト)が互いに特定の(固定された)比率で組成物中に存在することを意味する。いくつかの実施態様において、固定用量は抗がん物質の重量(例えばmg)に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗がん物質の濃度(例えばmg/ml)に基づく。
選択肢の使用(例えば「または」)は、選択肢の一方、両方またはそれらの任意の組合せを意味することが理解されるはずである。本明細書において、不定冠詞「a」または「an」は、記載または列挙された任意の構成要素の「1つ以上」を指すことが理解されるはずである。
用語「約」または「本質的に含む」は、当業者によって決定される特定の値または組成の許容誤差範囲内にある値または組成を指し、これは値または組成がどのように測定または決定されるか(すなわち測定系の限界)に部分的に依存する。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当分野における実施あたり1以下または1より大きな標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」は最大20%の範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、これらの用語は最大1桁分または最大5倍の値を意味し得る。本願および特許請求の範囲において特定の値または組成が与えられた場合、特に明記しない限り、「約」または「本質的に含む」の意味はその特定の値または組成の許容誤差範囲内であると想定されるべきである。
用語「約1週間ごとに1回」、「約2週間ごとに1回」または本明細書で使用されるあらゆる他の類似の投与間隔の用語は、おおよその数を意味する。「約1週間ごとに1回」には、7日±1日ごと(すなわち6日ごと〜8日ごと)が含まれ得る。「約2週間ごとに1回」には、14日±3日ごと(すなわち11日ごと〜17日ごと)が含まれ得る。同様の近似が、例えば、約3週間ごとに1回、約4週間ごとに1回、約5週間ごとに1回、約6週間ごとに1回、および約12週間ごとに1回に適用される。いくつかの実施態様において、約6週間ごとに1回または約12週間ごとに1回の投与間隔は、最初の投与が最初の週の任意の日に投与され得、次の投与がそれぞれ6週目または12週目の任意の日に投与され得ることを意味する。他の実施態様において、約6週間ごとに1回または約12週間ごとに1回の投与間隔は、最初の投与が最初の週の特定の日(例えば月曜日)に投与され、次の投与がそれぞれ6週目または12週目の同じ日(すなわち月曜日)に投与されることを意味する。
他の指示がない限り、本明細書において、あらゆる濃度範囲、割合の範囲、比率の範囲または整数の範囲は、記載された範囲内のあらゆる整数の値、および適切な場合にはその小数(整数の10分の1および100分の1など)を含むことが理解されるはずである。
本開示の様々な態様が以下の節においてさらに詳細に記述される。
本開示の方法
本開示は、プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」)またはプログラム死リガンド1(PD−L1)受容体に特異的に結合し、PD−L1活性を阻害する抗体(「抗PD−L1抗体」)もしくはその抗原結合部分およびCD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腫瘍または腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、ポリマーに結合したIL−2タンパク質を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーである。
本開示は、プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」)またはプログラム死リガンド1(PD−L1)受容体に特異的に結合し、PD−L1活性を阻害する抗体(「抗PD−L1抗体」)もしくはその抗原結合部分およびCD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腫瘍または腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、ポリマーに結合したIL−2タンパク質を含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマーである。
いくつかの実施態様において、腫瘍は、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、尿路上皮がん(UC)、乳がんまたはそれらのあらゆる組合せに由来する。いくつかの実施態様において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)である。ある実施態様において、投与は腫瘍を処置する。
他の実施態様において、現在記述されている併用療法は、本方法により治療または予防され得る任意の状態に罹患している患者を処置するために使用され得る。例示的な状態は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、膵がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胚性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫および白血病などのがんである。
CD122バイアスアゴニストとの組合せにおける抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体は、新たなT細胞クローンを腫瘍の微小環境に導き、新たな細胞のプライミングを促進し、T細胞の輸送を促進し、またはそれらのあらゆる組合せを可能にする。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、細胞表面上でIL−2Rβγに相互作用する。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2Rαβγの存在下において細胞表面上でIL−2Rβγに優先的に相互作用する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、細胞表面上でIL−2Rαβγに相互作用するよりも強く、細胞表面上でIL−2Rβγに相互作用する。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、細胞表面上におけるIL−2Rαβγよりも細胞表面上におけるIL−2Rβγに対してより高い親和性を有する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストの親和性は、細胞表面上におけるIL−2Rαβγよりも細胞表面上におけるIL−2Rβγについて少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約4.5倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、または少なくとも約10倍高い。いくつかの実施態様において、CD122は細胞表面上でIL−2Rβγと排他的に相互作用する。ある実施態様において、CD122は細胞表面上でIL−2Rαβγと相互作用しない。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは細胞表面上でIL−2Rβγと相互作用し、ここで細胞は免疫細胞である。いくつかの実施態様において、細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、NK細胞のクローン増殖を促進する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、CD4+ヘルパーT細胞のクローン増殖を促進する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、CD8+T細胞のクローン増殖を促進する。いくつかの実施態様において、細胞表面上におけるCD122バイアスアゴニストとIL−2Rβγとの結合は、CD4+Treg細胞のクローン増殖を抑制する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、CD4+Treg細胞のクローン増殖を促進しない。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、NK細胞、CD4+ヘルパーT細胞および/またはCD8+細胞の数を増加させることにより、抗腫瘍免疫応答を促進する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、CD4+Treg細胞の増殖を抑制することにより免疫抑制応答を抑制することによって、抗腫瘍免疫応答を促進する。
ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の増殖と比較して、腫瘍におけるTILの増殖を増加させる。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍におけるTILの増殖と比較して、腫瘍におけるTILの増殖を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約150%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、または少なくとも約1000%増加させる。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の数と比較して、腫瘍におけるTILの数を増加させる。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストの投与は、投与前の腫瘍におけるTILの数と比較して、腫瘍におけるTILの数を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約150%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、または少なくとも約1000%増加させる。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストの投与は、投与前のエフェクターT細胞上のPD−1発現と比較して、対象におけるエフェクターT細胞上のPD−1発現を増加させる。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストの投与は、投与前のエフェクターT細胞上のPD−1発現と比較して、対象におけるエフェクターT細胞上のPD−1発現を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約100%、少なくとも約150%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、または少なくとも約1000%増加させる。
ある実施態様において、対象は、以前に1、2、3、4、5またはそれ以上のがん処置受けている。他の実施態様において、対象は未処置である。いくつかの実施態様において、対象は他のがん処置に対して進行している。ある実施態様において、以前のがん処置は免疫療法を含んでいた。他の実施態様において、以前のがん処置は化学療法を含んでいた。いくつかの実施態様において、腫瘍は再発している。いくつかの実施態様において、腫瘍は転移性である。他の実施態様において、腫瘍は転移性ではない。
いくつかの実施態様において、対象は腫瘍を処置するために以前の治療を受けており、腫瘍は再発性または難治性である。いくつかの実施態様において、対象は腫瘍を処置するために以前の免疫腫瘍学(I−O)療法を受けており、腫瘍は再発性または難治性である。いくつかの実施態様において、対象は腫瘍を処置するために2以上の以前の治療を受けており、対象は再発性または難治性である。他の実施態様において、対象は、抗PD−1もしくは抗PD−L1抗体単独療法またはCD122バイアスアゴニスト単独療法のいずれかを受けている。
いくつかの実施態様において、以前の治療法は化学療法を含む。いくつかの実施態様において、化学療法は白金を用いた治療を含む。いくつかの実施態様において、白金を用いた治療は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン(phenanthriplatin)、ピコプラチン、サトラプラチン、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される白金を用いた抗腫瘍物質を含む。ある実施態様において、白金を用いた治療はシスプラチンを含む。ある特定の実施態様において、白金を用いた治療はカルボプラチンを含む。
ある実施態様において、本開示の治療(例えば、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストの投与)は、対象の生存期間を効果的に増加させる。例えば、対象の生存期間は、別の治療または併用療法もしくは代替の併用療法の2つのメンバーのうち1つのみ(例えば抗PD−1抗体単独)のいずれかで処置した別の対象と比較して、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約1年またはそれ以上増加する。さらなる他の実施態様において、抗PD−1抗体(例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブ)およびCD122バイアスアゴニストの併用療法は、抗PD−L1抗体(例えば、MPDL3280Aまたはアテゾリズマブ)およびCD122バイアスアゴニストの併用療法を用いた対象の生存期間よりも高いレベルで(約1ヶ月長く、約2ヶ月長く、約3ヶ月長く、約4ヶ月長く、約5ヶ月長く、約6ヶ月長く、約7ヶ月長く、約8ヶ月長く、約9ヶ月長く、約10ヶ月長く、約11ヶ月長く、または約1年長く)対象の生存期間を増加させる。
ある実施態様において、本開示の治療は、対象の無憎悪生存期間を効果的に増加させる。例えば、対象の無憎悪生存期間は、別の治療または併用療法もしくは代替の併用療法の2つのメンバーのうち1つのみ(例えば、抗PD−1抗体単独またはCD122バイアスアゴニスト単独)のいずれかで処置した別の対象と比較して、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、または少なくとも約1年増加する。
ある実施態様において、本開示の治療は、対象の群における奏効率を効果的に増加させる。例えば、対象の群における奏効率は、別の治療または併用療法もしくは代替の併用療法の2つのメンバーのうち1つのみ(例えば、抗PD−1抗体単独またはCD122バイアスアゴニスト単独)のいずれかで処置した別の対象の群と比較して、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%、または少なくとも約100%増加する。
本開示に有用な抗PD−1抗体
当分野で公知の抗PD−1抗体が本明細書に記載の方法において使用され得、本明細書で提供される抗PD−1抗体は非限定的な例である。PD−1に高い親和性で特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が米国特許第8,008,449号に開示されている。米国特許第8,008,449号に開示されている抗PD−1ヒト抗体は、以下の特徴のうち1つ以上を示すことが実証されている:(a)ビアコアバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴により決定される1x10−7M以下のKDでヒトPD−1に結合する;(b)ヒトCD28、CTLA−4またはICOSに実質的に結合しない;(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加させる;(d)MLRアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる;(e)MLRアッセイにおいてIL−2分泌を増加させる;(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する;(g)PD−L1および/またはPD−L2のPD−1への結合を阻害する;(h)抗原特異的メモリー応答を刺激する;(i)抗体応答を刺激する;および(j)インビボでの腫瘍細胞増殖を阻害する。本開示に使用可能な抗PD−1抗体には、ヒトPD−1に特異的に結合し、上記の特徴のうち少なくとも1つ(いくつかの実施態様において少なくとも5つ)を示すモノクローナル抗体が含まれる。
当分野で公知の抗PD−1抗体が本明細書に記載の方法において使用され得、本明細書で提供される抗PD−1抗体は非限定的な例である。PD−1に高い親和性で特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が米国特許第8,008,449号に開示されている。米国特許第8,008,449号に開示されている抗PD−1ヒト抗体は、以下の特徴のうち1つ以上を示すことが実証されている:(a)ビアコアバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴により決定される1x10−7M以下のKDでヒトPD−1に結合する;(b)ヒトCD28、CTLA−4またはICOSに実質的に結合しない;(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加させる;(d)MLRアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる;(e)MLRアッセイにおいてIL−2分泌を増加させる;(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する;(g)PD−L1および/またはPD−L2のPD−1への結合を阻害する;(h)抗原特異的メモリー応答を刺激する;(i)抗体応答を刺激する;および(j)インビボでの腫瘍細胞増殖を阻害する。本開示に使用可能な抗PD−1抗体には、ヒトPD−1に特異的に結合し、上記の特徴のうち少なくとも1つ(いくつかの実施態様において少なくとも5つ)を示すモノクローナル抗体が含まれる。
他の抗PD−1モノクローナル抗体は、例えば米国特許第6,808,710号、第7,488,802号、第8,168,757号および第8,354,509号、米国特許出願公開第2016/0272708号、ならびにPCT出願WO2012/145493、WO2008/156712、WO2015/112900、WO2012/145493、WO2015/112800、WO2014/206107、WO2015/35606、WO2015/085847、WO2014/179664、WO2017/020291、WO2017/020858、WO2016/197367、WO2017/024515、WO2017/025051、WO2017/123557、WO2016/106159、WO2014/194302、WO2017/040790、WO2017/133540、WO2017/132827、WO2017/024465、WO2017/025016、WO2017/106061、WO2017/19846、WO2017/024465、WO2017/025016、WO2017/132825およびWO2017/133540に記載されており、これらはそれぞれ参照によってその全体が組み込まれる。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、ニボルマブ(オプジーボ(登録商標)、5C4、BMS−936558、MDX−1106およびONO−4538としても知られている)、ペンブロリズマブ(Merck;キイトルーダ(登録商標)、ランブロリズマブおよびMK−3475としても知られている;WO2008/156712参照)、スパルタリズマブ(Novartis、PDR001としても知られている;WO2015/112900参照)、MEDI−0680(AstraZeneca;AMP−514としても知られている;WO2012/145493参照)、セミプリマブ(Regeneron;REGN−2810としても知られている;WO2015/112800参照)、JS001(TAIZHOU JUNSHI PHARMA;Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、チスレリズマブ(Beigene、BGB−A317としても知られている;WO2015/35606およびUS2015/0079109参照)、INCSHR1210(Jiangsu Hengrui Medicine、SHR−1210としても知られている;WO2015/085847参照;Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017))、TSR−042(Tesaro Biopharmaceutical;ANB011としても知られている;WO2014/179664参照)、GLS−010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals;WBP3055としても知られている;Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、AM−0001(Armo)、STI−1110(Sorrento Therapeutics;WO2014/194302参照)、AGEN2034(Agenus;WO2017/040790参照)、MGA012(Macrogenics;WO2017/19846参照)、IBI308(Innovent;WO2017/024465、WO2017/025016、WO2017/132825、およびWO2017/133540参照)、およびBCD−100(Biocad)からなる群から選択される。
ある実施態様において、抗PD−1抗体はニボルマブである。ニボルマブは、PD−1リガンド(PD−L1およびPD−L2)との相互作用を選択的に妨げ、それにより抗腫瘍T細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒトIgG4(S228P)PD−1免疫チェックポイント阻害抗体である(米国特許第8,008,449号;Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
別の実施態様において、抗PD−1抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体PD−1(プログラム死−1またはプログラム細胞死−1)に対するヒト化モノクローナルIgG4(S228P)抗体である。ペンブロリズマブは、例えば米国特許第8,354,509号および第8,900,587号に記載されている。
本開示の方法に使用可能な抗PD−1抗体には、ヒトPD−1に特異的に結合し、ヒトPD−1との結合について本明細書に開示される任意の抗PD−1抗体(例えばニボルマブ、例えば米国特許第8,008,449号および第8,779,105号;WO2013/173223参照)と交差競合する単離抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、本明細書に記載の抗PD−1抗体のいずれか(例えばニボルマブ)と同一のエピトープに結合する。抗体が抗原との結合について交差競合する能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、他の交差競合する抗体とその特定のエピトープ領域との結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体はPD−1の同一のエピトープ領域に結合するため、基準抗体(例えばニボルマブ)と非常に類似した機能的性質を有することが予想される。交差競合する抗体は、標準的なPD−1結合アッセイ(ビアコア分析、ELISAアッセイまたはフローサイトメトリーなど)においてニボルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る(例えば、WO2013/173223参照)。
ある実施態様において、ヒトPD−1との結合についてヒトPD−1抗体(ニボルマブ)と交差競合する抗体、またはヒトPD−1抗体(ニボルマブ)と同一のエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
本開示の方法に使用可能な抗PD−1抗体には、上記抗体の抗原結合部分が含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることが十分に実証されている。
本開示の方法または組成物における使用に適した抗PD−1抗体は、高い特異性および親和性でPD−1に結合し、PD−L1および/またはPD−L2の結合を遮断し、PD−1のシグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗PD−1「抗体」には、PD−1受容体に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御において抗体全体と類似の機能的性質を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。ある実施態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部分は、ヒトPD−1との結合についてニボルマブと交差競合する。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、2、3、4、5、6、7または8週間ごとに1回、0.1mg/kg〜20.0mg/kg体重(例えば、2、3または4週間ごとに1回、0.1mg/kg〜10.0mg/kg体重)の範囲の用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−1抗体は、2週間ごとに1回、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、または10mg/kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−1抗体は、3週間ごとに1回、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、または10mg/kg体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗PD−1抗体は、3週間ごとに約1回、約5mg/kg体重の用量で投与される。別の実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は、2週間ごとに約1回、約3mg/kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−1抗体(例えばペンブロリズマブ)は、3週間ごとに約1回、約2mg/kg体重の用量で投与される。
本開示に有用な抗PD−1抗体は、一定用量で投与され得る。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、約100〜約1000mg、約100mg〜約900mg、約100mg〜約800mg、約100mg〜約700mg、約100mg〜約600mg、約100mg〜約500mg、約200mg〜約1000mg、約200mg〜約900mg、約200mg〜約800mg、約200mg〜約700mg、約200mg〜約600mg、約200mg〜約500mg、約200mg〜約480mg、または約240mg〜約480mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗PD−1抗体は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9または10週間の投与間隔で、少なくとも約200mg、少なくとも約220mg、少なくとも約240mg、少なくとも約260mg、少なくとも約280mg、少なくとも約300mg、少なくとも約320mg、少なくとも約340mg、少なくとも約360mg、少なくとも約380mg、少なくとも約400mg、少なくとも約420mg、少なくとも約440mg、少なくとも約460mg、少なくとも約480mg、少なくとも約500mg、少なくとも約520mg、少なくとも約540mg、少なくとも約550mg、少なくとも約560mg、少なくとも約580mg、少なくとも約600mg、少なくとも約620mg、少なくとも約640mg、少なくとも約660mg、少なくとも約680mg、少なくとも約700mg、または少なくとも約720mgの一定用量で投与される。別の実施態様において、抗PD−1抗体は、約1、2、3または4週間の投与間隔で、約200mg〜約800mg、約200mg〜約700mg、約200mg〜約600mg、約200mg〜約500mgの一定用量で投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、3週間ごとに約1回、約200mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−1抗体は、2週間ごとに約1回、約200mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−1抗体は、2週間ごとに約1回、約240mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−1抗体は、3週間ごとに約1回、約360mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗PD−1抗体は、4週間ごとに約1回、約480mgの一定用量で投与される。
本開示に有用な抗PD−L1抗体
抗PD−1および抗PD−L1は同じシグナル伝達経路を標的とし、多様ながん(腎細胞がんを含む)において類似のレベルの有効性を示すことが臨床試験において示されているため(Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; WO2013/173223参照)、本明細書に開示されるいずれかの治療方法において抗PD−L1抗体は抗PD−1抗体に代替し得る。当分野で公知の抗PD−L1抗体が本開示の方法に使用され得る。本開示の方法に有用な抗PD−L1抗体の例には、米国特許第9,580,507号に開示される抗体が含まれる。米国特許第9,580,507号に開示されている抗PD−L1ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうち1つ以上を示すことが実証されている:(a)ビアコアバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴により決定される1x10−7M以下のKDでヒトPD−L1に結合する;(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加させる;(c)MLRアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる;(d)MLRアッセイにおいてIL−2分泌を増加させる;(e)抗体応答を刺激する;および(f)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞に対する制御性T細胞の効果を逆転させる。本開示に使用可能な抗PD−L1抗体には、ヒトPD−L1に特異的に結合し、上記の特徴のうち少なくとも1つ(いくつかの実施態様において、少なくとも5つ)を示すモノクローナル抗体が含まれる。
抗PD−1および抗PD−L1は同じシグナル伝達経路を標的とし、多様ながん(腎細胞がんを含む)において類似のレベルの有効性を示すことが臨床試験において示されているため(Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54; WO2013/173223参照)、本明細書に開示されるいずれかの治療方法において抗PD−L1抗体は抗PD−1抗体に代替し得る。当分野で公知の抗PD−L1抗体が本開示の方法に使用され得る。本開示の方法に有用な抗PD−L1抗体の例には、米国特許第9,580,507号に開示される抗体が含まれる。米国特許第9,580,507号に開示されている抗PD−L1ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうち1つ以上を示すことが実証されている:(a)ビアコアバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴により決定される1x10−7M以下のKDでヒトPD−L1に結合する;(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖を増加させる;(c)MLRアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる;(d)MLRアッセイにおいてIL−2分泌を増加させる;(e)抗体応答を刺激する;および(f)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞に対する制御性T細胞の効果を逆転させる。本開示に使用可能な抗PD−L1抗体には、ヒトPD−L1に特異的に結合し、上記の特徴のうち少なくとも1つ(いくつかの実施態様において、少なくとも5つ)を示すモノクローナル抗体が含まれる。
ある実施態様において、抗PD−L1抗体は、BMS−936559(12A4、MDX−1105としても知られている;例えば、米国特許第7,943,743号およびWO2013/173223参照)、アテゾリズマブ(Roche;テセントリク(登録商標);MPDL3280A、RG7446としても知られている;US8,217,149参照;Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照)、デュルバルマブ(AstraZeneca;イミフィンジ(商標)、MEDI−4736としても知られている;WO2011/066389参照)、アベルマブ(Pfizer;バベンチオ(登録商標)、MSB−0010718Cとしても知られている;WO2013/079174参照)、STI−1014(Sorrento;WO2013/181634参照)、CX−072(Cytomx;WO2016/149201参照)、KN035(3D Med/Alphamab;Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照)、LY3300054(Eli Lilly Co;例えばWO2017/034916参照)、およびCK−301(Checkpoint Therapeutics;Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)参照)からなる群から選択される。
ある実施態様において、PD−L1抗体は、アテゾリズマブ(テセントリク(登録商標))である。アテゾリズマブは、完全ヒト化IgG1モノクローナル抗PD−L1抗体である。
ある実施態様において、PD−L1抗体は、デュルバルマブ(イミフィンジ(商標))である。デュルバルマブは、ヒトIgG1カッパモノクローナル抗PD−L1抗体である。
ある実施態様において、PD−L1抗体は、アベルマブ(バベンチオ(登録商標))である。アベルマブは、ヒトIgG1ラムダモノクローナル抗PD−L1抗体である。
他の実施態様において、抗PD−L1モノクローナル抗体は、28−8、28−1、28−12、29−8、5H1、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
本開示の方法に使用可能な抗PD−L1抗体には、ヒトPD−L1に特異的に結合し、ヒトPD−L1との結合について本明細書に開示される任意の抗PD−L1抗体(例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび/またはアベルマブ)と交差競合する単離抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、本明細書に記載される抗PD−L1抗体のいずれか(例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび/またはアベルマブ)と同一のエピトープに結合する。抗体が抗原との結合について交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、他の交差競合する抗体とその特定のエピトープ領域との結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体はPD−L1の同一のエピトープ領域に結合するため、基準抗体(例えばアテゾリズマブおよび/またはアベルマブ)と非常に類似した機能的性質を有することが予想される。交差競合する抗体は、標準的なPD−L1結合アッセイ(ビアコア分析、ELISAアッセイまたはフローサイトメトリーなど)においてアテゾリズマブおよび/またはアベルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る(例えば、WO2013/173223参照)。
ある実施態様において、ヒトPD−L1との結合についてヒトPD−L1抗体(アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび/またはアベルマブなど)と交差競合する抗体、またはヒトPD−L1抗体(アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび/またはアベルマブなど)と同一のエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。
本開示の方法に使用可能な抗PD−L1抗体には、上記の抗体の抗原結合部分が含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることが十分に実証されている。
本開示の方法または組成物における使用に適した抗PD−L1抗体は、高い特異性および親和性でPD−L1に結合し、PD−1の結合を遮断し、PD−1のシグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗PD−L1「抗体」には、PD−L1に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御において抗体全体と類似の機能的性質を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。ある実施態様において、抗PD−L1抗体またはその抗原結合部分は、ヒトPD−L1との結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび/またはアベルマブと交差競合する。
本開示に有用な抗PD−L1抗体は、PD−L1に特異的に結合するあらゆるPD−L1抗体(例えばヒトPD−1との結合についてデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと交差競合する抗体、例えばデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同一のエピトープに結合する抗体)であり得る。特定の実施態様において、抗PD−L1抗体はデュルバルマブである。他の実施態様において、抗PD−L1抗体はアベルマブである。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体はアテゾリズマブである。
いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、2、3、4、5、6、7または8週間ごとに約1回、約0.1mg/kg〜約20.0mg/kg体重、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg、約16mg/kg、約17mg/kg、約18mg/kg、約19mg/kg、または約20mg/kgの用量で投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、3週間ごとに約1回、約15mg/kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−L1抗体は、2週間ごとに約1回、約10mg/kg体重の用量で投与される。
他の実施態様において、本開示に有用な抗PD−L1抗体は一定用量である。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、約200mg〜約1600mg、約200mg〜約1500mg、約200mg〜約1400mg、約200mg〜約1300mg、約200mg〜約1200mg、約200mg〜約1100mg、約200mg〜約1000mg、約200mg〜約900mg、約200mg〜約800mg、約200mg〜約700mg、約200mg〜約600mg、約700mg〜約1300mg、約800mg〜約1200mg、約700mg〜約900mg、または約1100mg〜約1300mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、約1、2、3または4週間の投与間隔で、少なくとも約240mg、少なくとも約300mg、少なくとも約320mg、少なくとも約400mg、少なくとも約480mg、少なくとも約500mg、少なくとも約560mg、少なくとも約600mg、少なくとも約640mg、少なくとも約700mg、少なくとも720mg、少なくとも約800mg、少なくとも約880mg、少なくとも約900mg、少なくとも960mg、少なくとも約1000mg、少なくとも約1040mg、少なくとも約1100mg、少なくとも約1120mg、少なくとも約1200mg、少なくとも約1280mg、少なくとも約1300mg、少なくとも約1360mg、または少なくとも約1400mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、約1000mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、約1100mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、約1200mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、約1300mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、約1400mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、約1500mgの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、3週間ごとに約1回、約1200mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−L1抗体は、2週間ごとに約1回、約800mgの一定用量で投与される。
CD122バイアスアゴニスト
本明細書において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2Rβ(特にIL−2Rβγ複合体)を刺激できる分子である。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、ポリマー(例えば水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコール(PEG)ポリマー)に結合したIL−2タンパク質またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPEGを含む。他の実施態様において、PEGポリマーは分岐ポリマーである。
本明細書において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2Rβ(特にIL−2Rβγ複合体)を刺激できる分子である。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、ポリマー(例えば水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコール(PEG)ポリマー)に結合したIL−2タンパク質またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施態様において、ポリマーはPEGを含む。他の実施態様において、PEGポリマーは分岐ポリマーである。
他の実施態様において、ポリマーは水溶性ポリマー(すなわち、非ペプチド性の水溶性ポリマー)である。「水溶性非ペプチド性ポリマー」は、室温で水に少なくとも35%(重量)溶解するか、70%(重量)または95%(重量)より多く溶解するポリマーを指す。典型的には、「水溶性」ポリマーの濾過されていない水性調製物は、濾過後の同一の溶液によって透過される光の量の少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%を透過する。いくつかの実施態様において、水溶性ポリマーは、水に少なくとも95%(重量)溶解するか、または水に完全に溶解する。「非ペプチド性」であることに関して、ポリマーは35%(重量)未満のアミノ酸残基を有する場合、非ペプチド性である。
本明細書における「PEG」または「ポリエチレングリコール」は、任意の水溶性ポリ(エチレンオキシド)を包含することを意味する。他の指示がない限り、「PEGポリマー」またはポリエチレングリコールは実質的にすべて(好ましくはすべて)の単量体サブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるが、ポリマーは(例えば結合のために)異なるエンドキャッピング部分または官能基を含み得る。本発明における使用のためのPEGポリマーは、以下の2つの構造のうちの1つを含む:「−(CH2CH2O)n−n」または「−(CH2CH2O)n−1CH2CH2−」、これは末端の酸素が(例えば合成変換中に)置換されているか否かに依存する。上記のように、PEGポリマーについて、変数(n)は約3〜4000の範囲であり、末端基およびPEG全体の構造は様々であり得る。ポリマーの形状または全体構造に関して、「分岐」は、分岐点または中心部分から伸びる2つ以上のポリマー「アーム」を有するポリマーを指す。
典型的には、複合体中の水溶性ポリマーの重量平均分子量は、約100ダルトン〜約150,000ダルトンである。しかしながら、例示的な範囲には、5,000ダルトンよりも大きく約100,000ダルトンまでの範囲、約6,000ダルトン〜約90,000ダルトンの範囲、約10,000ダルトン〜約85,000ダルトンの範囲、10,000ダルトンよりも大きく約85,000ダルトンまでの範囲、約20,000ダルトン〜約85,000ダルトンの範囲、約53,000ダルトン〜約85,000ダルトンの範囲、約25,000ダルトン〜約120,000ダルトンの範囲、約29,000ダルトン〜約120,000ダルトンの範囲、約35,000ダルトン〜約120,000ダルトンの範囲、および約40,000ダルトン〜約120,000ダルトンの範囲の重量平均分子量が含まれる。
水溶性ポリマーの例示的な重量平均分子量には、約100ダルトン、約200ダルトン、約300ダルトン、約400ダルトン、約500ダルトン、約600ダルトン、約700ダルトン、約750ダルトン、約800ダルトン、約900ダルトン、約1,000ダルトン、約1,500ダルトン、約2,000ダルトン、約2,200ダルトン、約2,500ダルトン、約3,000ダルトン、約4,000ダルトン、約4,400ダルトン、約4,500ダルトン、約5,000ダルトン、約5,500ダルトン、約6,000ダルトン、約7,000ダルトン、約7,500ダルトン、約8,000ダルトン、約9,000ダルトン、約10,000ダルトン、約11,000ダルトン、約12,000ダルトン、約13,000ダルトン、約14,000ダルトン、約15,000ダルトン、約20,000ダルトン、約22,500ダルトン、約25,000ダルトン、約30,000ダルトン、約35,000ダルトン、約40,000ダルトン、約45,000ダルトン、約50,000ダルトン、約55,000ダルトン、約60,000ダルトン、約65,000ダルトン、約70,000ダルトン、および約75,000ダルトンが含まれる。上記のいずれかの全分子量を有する水溶性ポリマーの分岐型(例えば、2つの10,000ダルトンのポリマー鎖から構成される20,000ダルトンの水溶性分岐ポリマー)も使用され得る。いくつかの実施態様において、各分岐PEG分子の重量平均は約20,000ダルトンである。
水溶性ポリマー(PEGなど)の文脈における分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかとして表され得る。他の指示がない限り、本明細書における分子量に対するあらゆる言及は、重量平均分子量を指す。数平均および重量平均の両方の分子量測定は、ゲル浸透クロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技術を用いて測定され得る。分子量の値を測定する他の方法(数平均分子量を測定するための末端基分析もしくは束一的性質(例えば、凝固点降下、沸点上昇または浸透圧)の測定の使用、または重量平均分子量を測定するための光散乱技術、超遠心分離もしくは粘度測定の使用など)も使用され得る。本明細書に記載されるポリマーは典型的には多分散系であり(すなわち、ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量が等しくない)、好ましくは約1.2未満、より好ましくは約1.15未満、さらにより好ましくは約1.10未満、さらになお好ましくは約1.05未満、最も好ましくは約1.03未満の低い多分散値を有する。
いくつかの実施態様において、ポリマー部分は以下の式(II)で構成され、これはインターロイキン−2部分(「IL−2」)のアミノ基へのカルバメート結合を含み、カルバメート結合の「NH」−部分は、インターロイキン−2部分のアミノ基を表す:
ここで(括弧の外側の)(n)の平均値は約6であり、(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2とも呼ばれる。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、以下の式(I)に記載の複合体を含む:
式(I)、
これは、その薬学的に許容され得る塩を含み、各「n」は独立した約3〜約1000の整数である。各「n」の代表的な範囲には、例えば約40〜約550の整数、または約60〜約500の整数、または約113〜約400の整数、または200〜300が含まれる。ある実施態様において、各ポリエチレングリコール鎖の「n」は約227であり(すなわち、分岐PEG部分全体の重量平均分子量が約20,000ダルトンとなるように、中心のフルオレニルコアから伸びる各ポリエチレングリコール鎖が約10,000ダルトンの重量平均分子量を有する)、すなわち本明細書ではマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2、または(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)4−6インターロイキン−2と呼ばれる。いくつかの実施態様において、組成物の平均のPEG化の程度は、インターロイキン−2部分あたり約6PEG分子である。式(I)に記載されるようなポリマー複合体組成物の平均のPEG化の程度を決定するために、通常、ビシンコニン酸(BCA)アッセイなどの方法またはUV分析によってタンパク質を定量化し、試料中のタンパク質のモル数を決定する。次に、試料をPEG部分が放出される条件に曝露することによってPEG部分を放出させ、放出したPEGを(例えばBCAまたはUVによって)定量化し、タンパク質のモル数と相関させ、平均のPEG化の程度を決定する。
これは、その薬学的に許容され得る塩を含み、各「n」は独立した約3〜約1000の整数である。各「n」の代表的な範囲には、例えば約40〜約550の整数、または約60〜約500の整数、または約113〜約400の整数、または200〜300が含まれる。ある実施態様において、各ポリエチレングリコール鎖の「n」は約227であり(すなわち、分岐PEG部分全体の重量平均分子量が約20,000ダルトンとなるように、中心のフルオレニルコアから伸びる各ポリエチレングリコール鎖が約10,000ダルトンの重量平均分子量を有する)、すなわち本明細書ではマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2、または(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)4−6インターロイキン−2と呼ばれる。いくつかの実施態様において、組成物の平均のPEG化の程度は、インターロイキン−2部分あたり約6PEG分子である。式(I)に記載されるようなポリマー複合体組成物の平均のPEG化の程度を決定するために、通常、ビシンコニン酸(BCA)アッセイなどの方法またはUV分析によってタンパク質を定量化し、試料中のタンパク質のモル数を決定する。次に、試料をPEG部分が放出される条件に曝露することによってPEG部分を放出させ、放出したPEGを(例えばBCAまたはUVによって)定量化し、タンパク質のモル数と相関させ、平均のPEG化の程度を決定する。
1つ以上の実施態様において、CD122バイアスアゴニスト組成物は、以下の式に包含される化合物を10%以上(モル量に基づく)、好ましくは5%以上(モル量に基づく)含まない:
ここで、IL−2はインターロイキン−2であり、(括弧の外側の)(n)は、1、2、3、7および>7からなる群から選択される整数であり、その薬学的に許容され得る塩を含む。
いくつかの実施態様において、ポリマーはIL−2に結合している。いくつかの実施態様において、IL2は組換えIL−2である。いくつかの実施態様において、IL−2はPROLEUKIN(登録商標)(すなわちアルデスロイキン)である。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2RαβγよりもIL−2Rβγにバイアスされている。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2Rαβγよりも高い親和性でIL−2Rβγに結合する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2Rαβγに対する親和性よりも少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約7倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約20倍、少なくとも約25倍、または少なくとも約50倍高い親和性でIL−2Rβγに結合する。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2Rαβγよりも少なくとも約5倍高い親和性でIL−2Rβγに結合する。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2Rαβγよりも少なくとも約10倍高い親和性でIL−2Rβγに結合する。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストはIL−2Rαβγに結合しない。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2Rαβγに結合するが、活性化または刺激しない。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストは長時間作用型である。長時間作用型のIL−2RP選択的アゴニストの限定されない例が、WO2012/065086およびWO2015/125159に記載されている。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2のインビボでの半減期よりも長いインビボでの半減期を有する。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニストのインビボでの半減期は、IL−2のインビボでの半減期よりも少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約20倍、少なくとも約25倍、または少なくとも約50倍長い。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2のインビボでの半減期よりも少なくとも約5倍長いインビボでの半減期を有する。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、IL−2のインビボでの半減期よりも少なくとも約10倍長いインビボでの半減期を有する。
投与
ある実施態様において、本方法は、有効量の抗PD−1抗体および有効量のCD122バイアスアゴニストを投与することを含む。有効量の抗PD−1抗体および/またはCD122バイアスアゴニストは、一定用量、重量に基づく用量、またはその両方であり得る。投与計画は、最適な所望の応答(例えば、最大の治療応答および/または最小の有害作用)を与えるように調整される。
ある実施態様において、本方法は、有効量の抗PD−1抗体および有効量のCD122バイアスアゴニストを投与することを含む。有効量の抗PD−1抗体および/またはCD122バイアスアゴニストは、一定用量、重量に基づく用量、またはその両方であり得る。投与計画は、最適な所望の応答(例えば、最大の治療応答および/または最小の有害作用)を与えるように調整される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、少なくとも約200mg〜少なくとも約600mgの範囲の一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、少なくとも約200mg、少なくとも約210mg、少なくとも約220mg、少なくとも約230mg、少なくとも約240mg、少なくとも約250mg、少なくとも約260mg、少なくとも約270mg、少なくとも約280mg、少なくとも約290mg、少なくとも約300mg、少なくとも約310mg、少なくとも約320mg、少なくとも約330mg、少なくとも約340mg、少なくとも約350mg、少なくとも約360mg、少なくとも約370mg、少なくとも約380mg、少なくとも約390mg、少なくとも約400mg、少なくとも約410mg、少なくとも約420mg、少なくとも約430mg、少なくとも約440mg、少なくとも約450mg、少なくとも約460mg、少なくとも約470mg、少なくとも約480mg、少なくとも約490mg、少なくとも約500mg、少なくとも約510mg、少なくとも約520mg、少なくとも約530mg、少なくとも約540mg、少なくとも約550mg、少なくとも約560mg、少なくとも約570mg、少なくとも約580mg、少なくとも約590mg、または少なくとも約600mgの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗PD−1抗体は、約240mg、約360mg、約480mg、または約560mgの一定用量で投与される。ある特定の実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は、約360mgの一定用量で投与される。別の実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は、約240mgの一定用量で投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、重量に基づく用量で投与される。抗PD−1抗体の投与について、用量は、対象の体重の少なくとも約0.01mg/kg〜少なくとも約20mg/kg、少なくとも約0.1mg/kg〜少なくとも約10mg/kg、約0.01mg/kg〜約5mg/kg、約1mg/kg〜約5mg/kg、約2mg/kg〜約5mg/kg、約1mg/kg〜約3mg/kg、約7.5mg/kg〜約12.5mg/kg、または約0.1mg/kg〜約30mg/kgの範囲であり得る。例えば、用量は、少なくとも約0.1mg/kg、少なくとも約0.3mg/kg、少なくとも約1mg/kg、少なくとも約2mg/kg、少なくとも約3mg/kg、少なくとも約5mg/kg、または少なくとも約10mg/kg体重であり得る。ある実施態様において、抗PD−1抗体の用量は、3mg/kg体重である。
ある実施態様において、抗PD−1抗体の投与計画は、静脈内投与を介した約0.3〜1mg/kg体重、約5mg/kg体重、約1〜5mg/kg体重、または約1〜3mg/kg体重を含み、抗体は完全奏効または進行が確認されるまで最大約6週間または約12週間のサイクルで約14〜21日ごとに与えられる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される抗体処置または任意の併用処置は、少なくとも約1ヶ月間、少なくとも約3ヶ月間、少なくとも約6ヶ月間、少なくとも約9ヶ月間、少なくとも約1年間、少なくとも約18ヶ月間、少なくとも約24ヶ月間、少なくとも約3年間、少なくとも約5年間、または少なくとも約10年間継続される。
投与スケジュールは通常、抗体の典型的な薬物動態特性に基づいて持続的な受容体占有率(RO)をもたらす曝露を達成するように設計される。例示的な処置計画は、週に1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、4週間ごとに1回、月に1回、3〜6ヶ月またはそれ以上ごとに1回の投与を伴う。ある実施態様において、抗PD−1抗体(ニボルマブなど)は、2週間ごとに1回、対象に投与される。他の実施態様において、抗体は3週間ごとに1回投与される。用量およびスケジュールは、処置の経過中に変更され得る。抗PD−1抗体は少なくとも2回の投与で投与され得、各投与は約0.01mg/kg〜約5mg/kg(例えば約3mg/kg)の量であり、2回の投与間において2週間ごとの投与間隔である。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は少なくとも3、4、5、6または7回の投与(すなわち複数回投与)で投与され、各投与は約0.01mg/kg〜約5mg/kg(例えば約3mg/kg)の量であり、隣接して与えられる2つの投与間において2週間ごとの投与間隔である。用量およびスケジュールは、処置の経過中に変更され得る。例えば、抗PD−1単独療法の投与スケジュールは、(i)6週間のサイクルにおいて2週間ごと;(ii)6回の投与について4週間ごと、その後3ヶ月ごと;(iii)3週間ごと;または(iv)3〜10mg/kgで1回、その後2〜3週間ごとに1mg/kgで、抗体を投与することを含み得る。IgG4抗体が通常2〜3週間の半減期を有することを考慮すると、本開示の抗PD−1抗体の投与計画は、0.3〜10mg/kg体重(例えば1〜5mg/kg体重、例えば静脈内投与による1〜3mg/kg体重)を含み、抗体は完全奏効または進行が確認されるまで最大で6週間または12週間のサイクルで14〜21日ごとに与えられる。
特定の実施態様において、抗PD−1抗体は、約1、2または3週間ごとに1回、少なくとも約0.1mg/kg〜少なくとも約10.0mg/kg体重の範囲の用量で投与される。さらなる実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は、約2週間ごとに1回、少なくとも約3mg/kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−1抗体(例えばペンブロリズマブ)は、3週間ごとに少なくとも約200mgの用量または3週間ごとに2mg/kg(最大200mg)の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体(例えばアベルマブ)は、2週間ごとに10mg/kgの用量で投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、CD122バイアスアゴニストとともに固定用量で投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、約1週間ごとに1回、約2週間ごとに1回、約3週間ごとに1回、約4週間ごとに1回、約5週間ごとに1回、約6週間ごとに1回、または約8週間ごとに1回投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、約2週間ごとに1回投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、約3週間ごとに1回投与される。
ある実施態様において、抗PD−1抗体は、2週間ごとまたは3週間ごとに約1回、約240mg、約360mg、約480mgまたは約560mgの一定用量で投与される。特定の実施態様において、抗PD−1抗体は、3週間ごとに約1回、約360mgの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗PD−1抗体は、2週間ごとに約1回、約240mgの一定用量で投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、臨床的有用性が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、少なくとも約1サイクル、少なくとも約2サイクル、少なくとも約3サイクル、少なくとも約4サイクル、少なくとも約5サイクル、少なくとも約7サイクル、少なくとも約10サイクル、少なくとも約15サイクル、少なくとも約20サイクル、または少なくとも約25サイクル投与される。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は重量に基づく用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、少なくとも約0.0001mg/kg〜少なくとも約0.1mg/kg体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、少なくとも約0.001mg/kg〜少なくとも約0.01mg/kg体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、少なくとも約0.003mg/kg〜少なくとも約0.009mg/kg体重の範囲の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約0.003mg/kg、約0.004mg/kg、約0.005mg/kg、約0.006mg/kg、約0.007mg/kg、約0.008mg/kg、約0.009mg/kg、または約0.01mg/kg体重のタンパク質当量の用量で投与される。ある実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約0.003mg/kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約0.006mg/kg体重の用量で投与される。他の実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約0.009mg/kg体重の用量で投与される。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約1週間ごとに1回、約2週間ごとに1回、約3週間ごとに1回、約4週間ごとに1回、約5週間ごとに1回、約6週間ごとに1回、または約8週間ごとに1回投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約2週間ごとに1回投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約3週間ごとに1回投与される。
いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約2週間ごとに約0.003mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約2週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約3週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は、約3週間ごとに約0.009mg/kg体重の用量で投与される。
ある実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は3週間ごとに約360mgの用量で投与され、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は約3週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は2週間ごとに約240mgの用量で投与され、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は約3週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は2週間ごとに約240mgの用量で投与され、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は約3週間ごとに約0.003mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は2週間ごとに約240mgの用量で投与され、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は約2週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)は3週間ごとに約360mgの用量で投与され、CD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は約3週間ごとに約0.009mg/kg体重の用量で投与される。
いくつかの実施態様において、治療量以下の用量のCD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))が本明細書に記載の方法において使用される。いくつかの実施態様において、治療量以下の用量の抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)が本明細書に記載の方法において使用される。ある実施態様において、抗PD−1抗体(例えばニボルマブ)およびCD122バイアスアゴニスト(例えば、式(I))は治療量以下の用量でそれぞれ投与される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、静脈内投与のために製剤化される。ある実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、連続的に投与される。ある実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、互いに30分以内に投与される。ある実施態様において、抗PD−1抗体は、CD122バイアスアゴニストの前に投与される。別の実施態様において、CD122バイアスアゴニストは、抗PD−1抗体の前に投与される。別の実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、別個の組成物において同時に投与される。さらなる実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、同時投与のために単一の組成物として混合される。
黒色腫
本開示のある態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、黒色腫に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。黒色腫(MEL)は、主に皮膚において見出されるメラニン産生細胞であるメラニン細胞の悪性腫瘍である。他の皮膚がんほど一般的ではないが、MELは早期に診断されなければ皮膚がんの中で最も危険であり、皮膚がんによる死亡の過半数(75%)を占めている。MELの発生率は、(特に、皮膚色素沈着の量が少ない人々が太陽からの過剰な紫外線曝露を受けている)白人集団において世界中で増加している。発生率は、欧州では100,000人あたり<10〜20人である;米国では100,000人あたり20〜30人である;最も高い発生率が観察されているオーストラリアでは100,000人あたり50〜60人である(Garbe et al., Eur. J. Cancer. 48(15):2375-90 (2012))。MELは、米国(U.S.)においてすべての新たながん症例の約5%を占めており、発生率は毎年約3%増加し続けている。これは、2013年の米国における9,480人の関連する死亡を伴う推定76,690件の新たな症例に換算される(Siegel et al., CA Cancer J. Clin. 63(1):11-30 (2013))。
本開示のある態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、黒色腫に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。黒色腫(MEL)は、主に皮膚において見出されるメラニン産生細胞であるメラニン細胞の悪性腫瘍である。他の皮膚がんほど一般的ではないが、MELは早期に診断されなければ皮膚がんの中で最も危険であり、皮膚がんによる死亡の過半数(75%)を占めている。MELの発生率は、(特に、皮膚色素沈着の量が少ない人々が太陽からの過剰な紫外線曝露を受けている)白人集団において世界中で増加している。発生率は、欧州では100,000人あたり<10〜20人である;米国では100,000人あたり20〜30人である;最も高い発生率が観察されているオーストラリアでは100,000人あたり50〜60人である(Garbe et al., Eur. J. Cancer. 48(15):2375-90 (2012))。MELは、米国(U.S.)においてすべての新たながん症例の約5%を占めており、発生率は毎年約3%増加し続けている。これは、2013年の米国における9,480人の関連する死亡を伴う推定76,690件の新たな症例に換算される(Siegel et al., CA Cancer J. Clin. 63(1):11-30 (2013))。
インサイチュ(ステージ0)または初期MEL(ステージI〜II)では、外科的切除が一次処置である。一般に、限局性疾患および腫瘍の厚さが1.0mm以下である患者の予後は良好であり、5年生存率は90%を超える(NCCN GUIDELINES(登録商標)、2013−黒色腫)。併存疾患または美容的に敏感な腫瘍の位置のためにインサイチュの黒色腫に対して外科的切除が実現不可能である場合、局所イミキモド(INN)および放射線療法が(特に悪性黒子の)処置として現れる。MELを処置するための化学療法物質には、c−KIT変異を伴う黒色腫についてダカルバジン、テモゾロミドおよびイマチニブ、カルボプラチンを伴う、または伴わない高用量のインターロイキン−2ならびにパクリタキセルが含まれる。しかしながら、これらの処置は中程度の成功であり、一次(1L)および二次(2L)の状況において奏効率は20%未満である。
厚さが1.0mmを超える限局性黒色腫の患者について、生存率は50〜90%である。腫瘍の厚さが増大するにつれて、局所リンパ節転移の可能性が増加する。ステージIIIのMEL(臨床的に陽性の結節および/または進行中(in- transit)の疾患)では、5年生存率は20〜70%である。最も致命的なのはステージIVのMELであり、遠隔転移性黒色腫患者の長期生存率は10%未満である(NCCN GUIDELINES(登録商標)、2013−黒色腫)。
本方法で処置され得る黒色腫の種類には、限定されないが、悪性黒子、悪性黒子由来黒色腫、表在拡大型黒色腫、末端黒子型黒色腫、粘膜黒色腫、結節性黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、無色素性黒色腫、軟部組織黒色腫、小母斑様細胞を伴う黒色腫、スピッツ母斑の特徴を伴う黒色腫、またはブドウ膜黒色腫が含まれる。本方法で処置され得る黒色腫のステージには、限定されないが、以下が含まれる:(i)ステージI/II(浸潤性黒色腫):原発腫瘍の厚さが1.0mm未満であり、潰瘍を伴わず、有糸分裂が<1/mm2であることを特徴とするT1a;原発腫瘍の厚さが1.0mm未満であり、潰瘍を伴うか、または有糸分裂が≧1/mm2であることを特徴とするT1b;原発腫瘍の厚さが1.01〜2.0mmであり、潰瘍を伴わないことを特徴とするT2a;(ii)ステージII(高リスクの黒色腫):原発腫瘍の厚さが1.01〜2.0mmであり、潰瘍を伴うことを特徴とするT2b;原発腫瘍の厚さが2.01〜4.0mmであり、潰瘍を伴わないことを特徴とするT3a;原発腫瘍の厚さが2.01〜4.0mmであり、潰瘍を伴うことを特徴とするT3b;原発腫瘍の厚さが4.0mmよりも大きく、潰瘍を伴わないことを特徴とするT4a;または原発腫瘍の厚さが4.0mmよりも大きく、潰瘍を伴うことを特徴とするT4b;(iii)ステージIII(局所転移):単一の陽性のリンパ節を特徴とするN1;2〜3の陽性のリンパ節または局所皮膚/進行中の転移を特徴とするN2;または、4つの陽性リンパ節または1つのリンパ節および局所皮膚/進行中の転移を特徴とするN3;および(iv)ステージIV(遠隔転移):遠隔皮膚転移、正常なLDHを特徴とするM1a;肺転移、正常なLDHを特徴とするM1b;または、他の遠隔転移もしくはLDHの上昇を伴う任意の遠隔転移を特徴とするM1c。
腎細胞がん(RCC)
本開示のある態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腎細胞がん(RCC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。RCCは、自然退縮を示す最も一般的な腫瘍の1つであるが(Elhilali et al. (2000) BJU Int 86:613-8; Inman et al. (2013) Eur Urol 63:881-9)、従来の化学療法および放射線療法は期待外れであることが分かっている。ステージIのRCCは7センチメートル以下の腫瘍を特徴とし、腎臓にのみ見出される。しかし、ステージIIでは腫瘍は7センチメートルよりも大きい場合があり、腎臓にのみ見出される。ステージIIIでは、腫瘍のサイズは任意であり得、がんは腎臓および1つ以上の付近のリンパ節にのみ見出される;または、がんは腎臓の主要血管もしくは腎臓周囲の脂肪組織の層に見出される。がんはまた、1つ以上の付近のリンパ節に見出され得る。ステージIVでは、がんは腎臓周囲の脂肪組織の層を超えて広がっており、がんを有する腎臓の上の副腎、もしくは付近のリンパ節、または他の臓器(肺、肝臓、骨または脳など)に見出され得、リンパ節に広がってい得る。他の実施態様において、本方法により処置可能なRCCは再発性RCCである。
本開示のある態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、腎細胞がん(RCC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。RCCは、自然退縮を示す最も一般的な腫瘍の1つであるが(Elhilali et al. (2000) BJU Int 86:613-8; Inman et al. (2013) Eur Urol 63:881-9)、従来の化学療法および放射線療法は期待外れであることが分かっている。ステージIのRCCは7センチメートル以下の腫瘍を特徴とし、腎臓にのみ見出される。しかし、ステージIIでは腫瘍は7センチメートルよりも大きい場合があり、腎臓にのみ見出される。ステージIIIでは、腫瘍のサイズは任意であり得、がんは腎臓および1つ以上の付近のリンパ節にのみ見出される;または、がんは腎臓の主要血管もしくは腎臓周囲の脂肪組織の層に見出される。がんはまた、1つ以上の付近のリンパ節に見出され得る。ステージIVでは、がんは腎臓周囲の脂肪組織の層を超えて広がっており、がんを有する腎臓の上の副腎、もしくは付近のリンパ節、または他の臓器(肺、肝臓、骨または脳など)に見出され得、リンパ節に広がってい得る。他の実施態様において、本方法により処置可能なRCCは再発性RCCである。
非小細胞肺がん(NSCLC)
本開示のある態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、非小細胞肺がん(NSCLC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。NSCLCは米国および世界中のがんによる死亡の主な原因であり、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんの合計を上回っている。米国では、肺および気管支の推定228,190件の新たな症例が診断されており、約159,480人の死亡がその疾患により生じる(Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29)。患者の大部分(約78%)は進行性/再発性または転移性疾患と診断される。肺がんから副腎への転移は一般的に起こり、約33%の患者がそのような転移を有する。NSCLC療法はOSを徐々に改善しているが、恩恵はプラトーに達している(後期段階の患者のOSの中央値はわずか1年である)。1L治療後の進行はこれらの対象のほぼ全てにおいて生じ、5年生存率は難治性の状況ではわずか3.6%である。2005年から2009年まで、米国の肺がんの全体の5年間の相対生存率は15.9%であった(2014年5月14日に最後に確認した、www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfで入手可能なNCCN GUIDELINES(登録商標)、バージョン3.2014−非小細胞肺がん)。
本開示のある態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、非小細胞肺がん(NSCLC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。NSCLCは米国および世界中のがんによる死亡の主な原因であり、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんの合計を上回っている。米国では、肺および気管支の推定228,190件の新たな症例が診断されており、約159,480人の死亡がその疾患により生じる(Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29)。患者の大部分(約78%)は進行性/再発性または転移性疾患と診断される。肺がんから副腎への転移は一般的に起こり、約33%の患者がそのような転移を有する。NSCLC療法はOSを徐々に改善しているが、恩恵はプラトーに達している(後期段階の患者のOSの中央値はわずか1年である)。1L治療後の進行はこれらの対象のほぼ全てにおいて生じ、5年生存率は難治性の状況ではわずか3.6%である。2005年から2009年まで、米国の肺がんの全体の5年間の相対生存率は15.9%であった(2014年5月14日に最後に確認した、www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfで入手可能なNCCN GUIDELINES(登録商標)、バージョン3.2014−非小細胞肺がん)。
本方法は、任意のステージにおいて腫瘍を処置し得る。ある実施態様において、腫瘍は、任意のステージのNSCLCに由来する。NSCLCには少なくとも7つのステージが使用される:潜在性の(隠された)ステージ、ステージ0(上皮内がん)、ステージI、ステージII、ステージIIIA、ステージIIIB、およびステージIV。潜在性のステージにおいて、がんはイメージングまたは気管支鏡検査によって確認されない場合がある。ステージ0では、がん細胞は気道の内部に見出される。
ある実施態様において、本方法は、ステージIの非扁平上皮NSCLCを処置する。ステージIのNSCLCはステージIAおよびステージIBに分けられる。ステージIAでは、腫瘍は肺にのみ存在し、3センチメートル以下である。ステージIBでは、がんはリンパ節に広がっておらず、以下のうち1つ以上が当てはまる:1)腫瘍が3センチメートルより大きいが、5センチメートル未満である;2)がんが主気管支に広がっており、気管が気管支に接続する場所の少なくとも2センチメートル下に存在する;3)がんが肺を覆う膜の最内層に広がっている;または4)気管が気管支に接続する領域において、肺の一部が虚脱もしくは肺炎(肺の炎症)を発症している。
別の実施態様において、本開示の方法は、ステージIIの非扁平上皮NSCLCを処置する。ステージIIのNSCLCは、ステージIIAおよびIIBに分けられる。ステージIIAでは、がんはリンパ節に広がっているか、または広がっていないかのいずれかである。がんがリンパ節に広がっている場合、がんは、腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節、がんを伴うリンパ節、肺内または気管支の付近にのみ広がってい得、以下のうち1つ以上が当てはまる:1)腫瘍が5センチメートル未満である;2)がんが主気管支に広がっており、気管が気管支に接続する場所の少なくとも2センチメートル下に存在する;3)がんが肺を覆う膜の最内層に広がっている;または4)気管が気管支に接続する領域において、肺の一部が虚脱もしくは肺炎(肺の炎症)を発症している。がんがリンパ節に広がっておらず、以下のうち1つ以上が当てはまる場合、腫瘍はステージIIAであるとみなされる:1)腫瘍が5センチメートルより大きいが、7センチメートル未満である;2)がんが主気管支に広がっており、気管が気管支に接続する場所の少なくとも2センチメートル下に存在する;3)がんが肺を覆う膜の最内層に広がっている;または4)気管が気管支に接続する領域において、肺の一部が虚脱もしくは肺炎(肺の炎症)を発症している。ステージIIBでは、がんはリンパ節に広がっているか、または広がっていないかのいずれかである。がんがリンパ節に広がっている場合、がんは腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節にのみ広がってい得、がんを伴うリンパ節は肺内または気管支の付近に存在し、以下のうち1つ以上が当てはまる:1)腫瘍が5センチメートルより大きいが、7センチメートル未満である;2)がんが主気管支に広がっており、気管が気管支に接続する場所の少なくとも2センチメートル下に存在する;3)がんが肺を覆う膜の最内層に広がっている;または4)気管が気管支に接続する領域において、肺の一部が虚脱もしくは肺炎(肺の炎症)を発症している。がんがリンパ節に広がっておらず、以下のうち1つ以上が当てはまる場合、腫瘍はステージIIBであるとみなされる:1)腫瘍が7センチメートルより大きい;2)がんが、主気管支(かつ、気管が気管支に接続する場所の少なくとも2センチメートル下に存在する)、胸壁、横隔膜、または横隔膜を制御する神経に広がっている;3)がんが、心臓周囲の膜または胸壁の内部に広がっている;4)肺全体が虚脱もしくは肺炎(肺の炎症)を発症している;または5)同じ肺葉に1つ以上の別個の腫瘍が存在する。
他の実施態様において、本開示の任意の方法は、ステージIIIの非扁平上皮NSCLCを処置する。ステージIIIAは、3つの区分に分けられる。これら3つの区分は、1)腫瘍のサイズ;2)腫瘍が見出された場所;および3)(存在する場合)どのリンパ節ががんを有するかに基づいている。ステージIIIAのNSCLCの第1の種類において、がんは腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節に広がっており、がんを伴うリンパ節は胸骨付近または気管支が肺に入る場所に存在する。さらに;1)腫瘍は任意のサイズであり得る;2)肺の一部(気管が気管支に接続している場所)または肺全体が虚脱または肺炎(肺の炎症)を発症してい得る;3)同じ肺葉に1つ以上の別個の腫瘍が存在し得る;および4)がんが以下のいずれかに広がってい得る:a)主気管支、ただし気管が気管支に接続している領域ではない、b)胸壁、c)横隔膜および横隔膜を制御する神経、d)肺周囲の膜または胸壁の内部、e)心臓周囲の膜。ステージIIIAのNSCLCの第2の種類において、がんは腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節に広がっており、がんを伴うリンパ節は肺内または気管支の付近に存在する。さらに:1)腫瘍は任意のサイズであり得る;2)肺全体が虚脱または肺炎(肺の炎症)を発症してい得る;3)がんを有する肺葉のいずれかにおいて1つ以上の別個の腫瘍が存在し得る;および4)がんが以下のいずれかに広がってい得る:a)主気管支、ただし気管が気管支に接続している領域ではない、b)胸壁、c)横隔膜および横隔膜を制御する神経、d)肺周囲の膜または胸壁の内部、e)心臓または心臓周囲の膜、f)心臓に、もしくは心臓からつながる主要な血管、g)気管、h)食道、i)喉頭(発声器)を制御する神経、j)胸骨(胸部の骨)もしくは背骨、またはk)気管分岐部(気管が気管支に接続している場所)。ステージIIIAのNSCLCの第3の種類において、がんはリンパ節に広がっておらず、腫瘍は任意のサイズであり得、がんは以下のいずれかに広がっている:a)心臓、b)心臓に、もしくは心臓からつながる主要な血管、c)気管、d)食道、e)喉頭(発声器)を制御する神経、f)胸骨(胸部の骨)もしくは背骨、またはg)気管分岐部(気管が気管支に接続している場所)。ステージIIIBは、1)腫瘍のサイズ、2)腫瘍が見出された場所、および3)どのリンパ節ががんを有するかに応じて2つの区分に分けられる。ステージIIIBのNSCLCの第1の種類において、がんは腫瘍と反対側の胸部のリンパ節に広がっている。さらに;1)腫瘍は任意のサイズであり得る;2)肺の一部(気管が気管支に接続している場所)または肺全体が虚脱または肺炎(肺の炎症)を発症してい得る;3)がんを有する肺葉のいずれかにおいて1つ以上の別個の腫瘍が存在し得る;および4)がんが以下のいずれかに広がってい得る:a)主気管支、b)胸壁、c)横隔膜および横隔膜を制御する神経、d)肺周囲の膜もしくは胸壁の内部、e)心臓もしくは心臓周囲の膜、f)心臓に、もしくは心臓からつながる主要な血管、g)気管、h)食道、i)喉頭(発声器)を制御する神経、j)胸骨(胸部の骨)もしくは背骨、またはk)気管分岐部(気管が気管支に接続している場所)。ステージIIIBのNSCLCの第2の種類において、がんは腫瘍と同じ側の胸部のリンパ節に広がっている。がんを伴うリンパ節は胸骨(胸部の骨)付近または気管支が肺に入る場所に存在する。さらに;1)腫瘍は任意のサイズであり得る;2)同じ肺の異なる肺葉に別個の腫瘍が存在し得る;および3)がんが以下のいずれかに広がっている:a)心臓、b)心臓に、もしくは心臓からつながる主要な血管、c)気管、d)食道、e)喉頭(発声器)を制御する神経、f)胸骨(胸部の骨)もしくは背骨、またはg)気管分岐部(気管が気管支に接続している場所)。
いくつかの実施態様において、本開示の方法は、ステージIVの非扁平上皮NSCLCを処置する。ステージIVのNSCLCにおいて、腫瘍は任意のサイズであり得、がんはリンパ節に広がってい得る。ステージIVのNSCLCにおいて、以下のうち1つ以上が当てはまる:1)両方の肺に1つ以上の腫瘍が存在する;2)肺または心臓の周囲の体液にがんが見出される;および3)がんが身体の他の部位(脳、肝臓、副腎、腎臓、または骨など)に広がっている。
いくつかの実施態様において、対象は喫煙したことがない。ある実施態様において、対象は以前に喫煙していた。ある実施態様において、対象は現在喫煙している。ある実施態様において、対象は扁平上皮がん細胞を有する。ある実施態様において、対象は非扁平上皮がん細胞を有する。
尿路上皮がん(UC)
本開示のある態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、尿路上皮がん(UC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、UCは膀胱がんを含む。他の実施態様において、UCは尿管がんを含む。さらなる他の実施態様において、UCは腎盂がんを含む。ある実施態様において、UCは、膀胱、尿管および腎盂のいずれか1つ以上のがんを含む。
本開示のある態様は、(a)プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」);および(b)CD122バイアスアゴニストを対象に投与することを含む、尿路上皮がん(UC)に由来する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。ある実施態様において、UCは膀胱がんを含む。他の実施態様において、UCは尿管がんを含む。さらなる他の実施態様において、UCは腎盂がんを含む。ある実施態様において、UCは、膀胱、尿管および腎盂のいずれか1つ以上のがんを含む。
いくつかの実施態様において、UCは移行上皮がんを含む。移行上皮がんは、膀胱、尿管および腎盂の内側を覆う尿路上皮細胞から生じる。
いくつかの実施態様において、UCは扁平上皮がんを含む。(例えば膀胱の)扁平上皮がんは、純粋な扁平上皮の表現型を有する膀胱の尿路上皮から生じる。
いくつかの実施態様において、UCは腺がんを含む。(例えば膀胱の)腺がんは、全体的に悪性の腺上皮から構成されている腫瘍として定義される。
ある実施態様において、UCまたはUCに由来するがんは、膀胱がん、尿路がん、腎盂がん、移行上皮がん、扁平上皮がん、腺がん、またはそれらのあらゆる組合せを含む。
PD−L1発現状態
対象の腫瘍のPD−L1状態は、任意の組成物を投与する前、または本明細書に開示される任意の方法を用いる前に測定され得る。PD−L1発現は、当分野で公知の任意の方法により決定され得る。
対象の腫瘍のPD−L1状態は、任意の組成物を投与する前、または本明細書に開示される任意の方法を用いる前に測定され得る。PD−L1発現は、当分野で公知の任意の方法により決定され得る。
ある実施態様において、PD−L1発現を評価するために検査用組織試料が治療を必要とする患者から取得され得る。別の実施態様において、PD−L1発現の評価は、検査用組織試料を取得することなく達成され得る。いくつかの実施態様において、適切な患者を選択することは、(i)任意で組織のがんを有する患者から得た検査用組織試料を提供すること、ここで検査用組織試料は腫瘍細胞および/または腫瘍浸潤炎症細胞を含む;および(ii)細胞表面上にPD−L1を発現する検査用組織試料中の細胞の割合が所定の閾値よりも高いという評価に基づいて、細胞表面上にPD−L1を発現する検査用組織試料中の細胞の割合を評価することを含む。
しかしながら、検査用組織試料中のPD−L1発現の測定を含む任意の方法において、患者から得た検査用組織試料の提供を含む工程は任意の工程であることが理解されるはずである。ある実施態様において、細胞表面上にPD−L1を発現する検査用組織試料中の細胞を同定するか、または該細胞の数もしくは割合を決定するために「測定する」または「評価する」工程は、PD−L1発現をアッセイする形質転換による方法(transformative method)により(例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)アッセイまたはIHCアッセイを実施することにより)実施されることが理解されるはずである。ある他の実施態様において、形質転換による工程は含まれず、PD−L1発現は、例えば実験室からの検査結果の報告を検討することにより評価される。ある実施態様において、PD−L1発現の評価までの方法およびPD−L1発現の評価を含む方法の工程は、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体の治療に適した候補を選択するのに使用するために医師または他の医療提供者に提供され得る中間結果を提供する。ある実施態様において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指示下で行動する人によって実施される。他の実施態様において、これらの工程は、独立研究所または独立している人(検査技師など)により実施される。
本方法のいずれかのある実施態様において、PD−L1を発現する細胞の割合は、PD−L1 RNAの存在を決定するアッセイを実施することにより評価される。さらなる実施態様において、PD−L1 RNAの存在は、RT−PCR、インサイチュハイブリダイゼーションまたはRNaseプロテクションにより決定される。他の実施態様において、PD−L1を発現する細胞の割合は、PD−L1ポリペプチドの存在を決定するアッセイを実施することにより評価される。さらなる実施態様において、PD−L1ポリペプチドの存在は、免疫組織化学(IHC)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、インビボイメージングまたはフローサイトメトリーにより決定される。いくつかの実施態様において、PD−L1発現はIHCによりアッセイされる。これらのあらゆる方法の他の実施態様において、PD−L1の細胞表面発現は、例えばIHCまたはインビボイメージングを用いてアッセイされる。Chen et al., (2013) Clin Cancer Res 19(13): 3462-3473。
イメージング技術は、がんの研究および処置に重要な手段を提供している。分子イメージングシステムの最近の発展(ポジトロン放出断層撮影(PET)、単光子放出コンピューター断層撮影(SPECT)、蛍光反射イメージング(fluorescence reflectance imaging;FRI)、蛍光媒介断層撮影(fluorescence-mediated tomography;FMT)、生物発光イメージング(BLI)、レーザー走査型共焦点顕微鏡(LSCM)および多光子顕微鏡(MPM)を含む)により、がん研究におけるこれらの技術のさらに多くの使用が想定され得る。これらの分子イメージングシステムのいくつかにより、臨床医は腫瘍が体内のどこに位置しているかを見るだけでなく、腫瘍の挙動および/または治療薬に対する応答性に影響を与える特定の分子、細胞および生物学的プロセスの発現および活性を可視化することが可能になる(Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。抗体の特異性は、PETの感度および分解能と関連して、immunoPETイメージングを組織試料中の抗原の発現をモニタリングおよびアッセイするために特に魅力的なものとする(McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET−not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法のいずれかのある実施態様において、PD−L1発現は、immunoPETイメージングによりアッセイされる。本方法のいずれかのある実施態様において、PD−L1を発現する検査用組織試料中の細胞の割合は、検査用組織試料中の細胞の表面上のPD−L1ポリペプチドの存在を決定するアッセイを実施することにより評価される。ある実施態様において、検査用組織試料はFFPE組織試料である。他の実施態様において、PD−L1ポリペプチドの存在はIHCアッセイにより決定される。さらなる実施態様において、IHCアッセイは自動化されたプロセスを用いて実施される。いくつかの実施態様において、IHCアッセイは、PD−L1ポリペプチドに結合する抗PD−L1モノクローナル抗体を用いて実施される。
本方法のある実施態様において、自動化されたIHC法を用いてFFPE組織標本中の細胞表面上のPD−L1発現をアッセイする。本開示は、検査用組織試料中のヒトPD−L1抗原の存在を検出する方法、またはヒトPD−L1抗原のレベルもしくは抗原を発現する試料中の細胞の割合を定量化する方法を提供し、該方法は、抗体またはその部分とヒトPD−L1との複合体の形成を可能にする条件下において検査用試料および陰性対照試料をヒトPD−L1に特異的に結合するモノクローナル抗体に接触させることを含む。ある実施態様において、検査用組織試料および対照組織試料はFFPE試料である。次に、複合体の形成が検出され、検査用試料と陰性対照試料との間の複合体形成の差異は試料中のヒトPD−L1抗原の存在を示す。様々な方法がPD−L1発現を定量化するために使用される。
特定の実施態様において、自動化されたIHC法は以下を含む:(a)オートステイナー中にマウントされた組織切片を脱パラフィンおよび再水和する;(b)110℃まで10分間加熱されたデクローキングチャンバー(decloaking chamber)およびpH6緩衝液を用いて抗原を回収する;(c)オートステイナー上に試薬をセットする;ならびに(d)組織標本中の内在性ペルオキシダーゼを中和する工程;スライド上の非特異的なタンパク質結合部位をブロックする工程;スライドを一次抗体とともにインキュベートする工程;一次後のブロッキング物質(post primary blocking agent)とともにインキュベートする工程;NovoLink Polymerとともにインキュベートする工程;発色物質を添加し、展開する工程;および、ヘマトキシリンを用いて対比染色する工程を含むようにオートステイナーを実行する。
腫瘍組織試料中のPD−L1発現を評価するために、病理学者は顕微鏡下で各視野における膜PD−L1+腫瘍細胞の数を調べ、陽性の細胞の割合を胸算用し、それらを平均して最終的な割合とする。種々の染色強度は、0/陰性、l+/弱い、2+/中程度、および3+/強いと定義される。通常、割合の値は最初に0および3+のバケット(bucket)に割り当てられ、次に中間の1+および2+の強度が考慮される。非常に不均一な組織の場合、標本はゾーンに分割され、各ゾーンは別々にスコア化され、割合の値の単一のセットに統合される。種々の染色強度の陰性細胞および陽性細胞の割合を各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。最終的な割合の値が、各染色強度のカテゴリー(陰性、1+、2+および3+)のために組織に与えられる。全ての染色強度の合計は100%となる必要がある。ある実施態様において、PD−L1陽性である必要がある細胞数の閾値は、少なくとも約100、少なくとも約125、少なくとも約150、少なくとも約175、または少なくとも約200細胞である。ある実施態様において、PD−L1陽性である必要がある細胞数の閾値は、少なくとも約100細胞である。
染色はまた、腫瘍浸潤炎症細胞(マクロファージおよびリンパ球など)においても評価される。ほとんどの場合、大部分のマクロファージにおいて染色が観察されるため、マクロファージは内部陽性対照として役立つ。3+の強度で染色する必要はないが、マクロファージが染色しないことはあらゆる技術的失敗を除外するために考慮されるべきである。マクロファージおよびリンパ球は細胞膜染色について評価され、各細胞のカテゴリーの陽性または陰性としてのみ全ての試料について記録される。染色はまた、外部/内部腫瘍免疫細胞の指定に従って特徴付けられる。「内部」とは、免疫細胞が腫瘍組織内および/または腫瘍細胞の間に物理的にインターカレートされることなく腫瘍領域の境界上にあることを意味する。「外部」とは、腫瘍との物理的な関連がないことを意味し、免疫細胞は結合組織または関連する任意の隣接組織に関連する末梢において見出される。
これらのスコア化法のある実施態様において、試料は独立して実施している2人の病理学者によってスコア化され、次いでスコアが統合される。ある他の実施態様において、陽性細胞および陰性細胞の同定は適切なソフトウェアを用いてスコア化される。
ヒストスコア(histoscore)は、IHCデータのより定量的な尺度として使用される。ヒストスコアは以下のように計算される:
ヒストスコア=[(%腫瘍x1(低い強度))+(%腫瘍x2(中程度の強度))+(%腫瘍x3(高い強度))]
ヒストスコア=[(%腫瘍x1(低い強度))+(%腫瘍x2(中程度の強度))+(%腫瘍x3(高い強度))]
ヒストスコアを決定するために、病理学者は標本内の各強度カテゴリーにおける染色細胞の割合を概算する。ほとんどのバイオマーカーの発現は不均一であるため、ヒストスコアは発現全体をより正確に表す。最終的なヒストスコアの範囲は0(発現なし)〜300(最大の発現)である。
検査用組織試料IHC中のPD−L1発現を定量化する代替手段は、炎症の密度に腫瘍浸潤炎症細胞によるPD−L1発現の割合を乗じたものとして定義される修正炎症スコア(adjusted inflammation score;AIS)を決定することである(Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012))。
ある実施態様において、腫瘍(例えば、NHLおよび/またはHLに由来する腫瘍)のPD−L1発現レベルは、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約3%、少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約11%、少なくとも約12%、少なくとも約13%、少なくとも約14%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%である。別の実施態様において、腫瘍のPD−L1状態は少なくとも約1%である。他の実施態様において、腫瘍のPD−L1状態は少なくとも約5%である。ある実施態様において、腫瘍のPD−L1状態は少なくとも約10%である。ある実施態様において、腫瘍のPD−L1状態は少なくとも約25%である。特定の実施態様において、腫瘍のPD−L1状態は少なくとも約50%である。
いくつかの実施態様において、本明細書における「PD−L1陽性」は、少なくとも約1%のPD−L1発現を指す。他の実施態様において、本明細書における「PD−L1陽性」は、少なくとも約5%のPD−L1発現を指す。したがって、ある実施態様において、PD−L1陽性腫瘍は、自動化されたIHCによって測定される、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%のPD−L1を発現する腫瘍細胞を有し得る。ある実施態様において、「PD−L1陽性」は、細胞表面上にPD−L1を発現する少なくとも100個の細胞が存在することを意味する。
医薬組成物
本開示の治療物質は組成物(例えば、抗体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物)中に構成され得る。本明細書において、「薬学的に許容され得る担体」には、生理的に適合したあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌物質および抗真菌物質、ならびに等張物質および吸収遅延物質などが含まれる。いくつかの実施態様において、抗体を含む組成物の担体は、(例えば、注射または注入による)静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与に適している。いくつかの実施態様において、皮下注射は、Halozyme TherapeuticsのENHANZE(登録商標)薬物送達技術に基づく(米国特許第7,767,429号参照、これは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)。ENHANZE(登録商標)はAbと組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素(rHuPH20)の共製剤(co-formulation)を使用し、これは細胞外マトリックスにより皮下に送達され得る生物製剤および薬物の量に対する従来の制限を取り除く(米国特許第7,767,429号参照)。本開示の医薬組成物は、1以上の薬学的に許容され得る塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、および/またはアジュバント(保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤など)を含み得る。
本開示の治療物質は組成物(例えば、抗体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物)中に構成され得る。本明細書において、「薬学的に許容され得る担体」には、生理的に適合したあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌物質および抗真菌物質、ならびに等張物質および吸収遅延物質などが含まれる。いくつかの実施態様において、抗体を含む組成物の担体は、(例えば、注射または注入による)静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与に適している。いくつかの実施態様において、皮下注射は、Halozyme TherapeuticsのENHANZE(登録商標)薬物送達技術に基づく(米国特許第7,767,429号参照、これは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)。ENHANZE(登録商標)はAbと組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素(rHuPH20)の共製剤(co-formulation)を使用し、これは細胞外マトリックスにより皮下に送達され得る生物製剤および薬物の量に対する従来の制限を取り除く(米国特許第7,767,429号参照)。本開示の医薬組成物は、1以上の薬学的に許容され得る塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、および/またはアジュバント(保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤など)を含み得る。
キット
治療的使用のための抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストを含むキットもまた、本開示の範囲内である。キットは通常、キットの内容物の使用目的および使用のための説明書を示すラベルを含む。ラベルという用語には、キット上またはキットとともに供給されるか、またはキットに付属しているあらゆる書面または記録物質が含まれる。したがって、本開示はがんに罹患している対象を処置するためのキットを提供し、該キットは以下を含む:(a)約10mg〜約600mgの範囲の用量の抗PD−1抗体;(b)約0.0001mg〜約0.1mgの範囲の用量のCD122バイアスアゴニスト;および(c)本明細書に開示されるいずれかの併用療法の方法において抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストを使用するための説明書。ある実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、単位剤形においてともにパッケージ化され得る。ヒト患者を処置するためのある実施態様において、キットは、本明細書に開示される抗ヒトPD−1抗体(例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MEDI0680(以前のAMP−514)、AMP−224またはBGB−A317)を含む。他の実施態様において、キットは、本明細書に開示されるCD122バイアスアゴニストを含む。
治療的使用のための抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストを含むキットもまた、本開示の範囲内である。キットは通常、キットの内容物の使用目的および使用のための説明書を示すラベルを含む。ラベルという用語には、キット上またはキットとともに供給されるか、またはキットに付属しているあらゆる書面または記録物質が含まれる。したがって、本開示はがんに罹患している対象を処置するためのキットを提供し、該キットは以下を含む:(a)約10mg〜約600mgの範囲の用量の抗PD−1抗体;(b)約0.0001mg〜約0.1mgの範囲の用量のCD122バイアスアゴニスト;および(c)本明細書に開示されるいずれかの併用療法の方法において抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストを使用するための説明書。ある実施態様において、抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストは、単位剤形においてともにパッケージ化され得る。ヒト患者を処置するためのある実施態様において、キットは、本明細書に開示される抗ヒトPD−1抗体(例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MEDI0680(以前のAMP−514)、AMP−224またはBGB−A317)を含む。他の実施態様において、キットは、本明細書に開示されるCD122バイアスアゴニストを含む。
本開示は以下の実施例によってさらに説明され、この実施例はさらなる限定として解釈されるべきではない。本願のあらゆる箇所で引用されているすべての引用文献の内容は、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例1
様々な種類の腫瘍の処置のための抗PD−1抗体(ニボルマブ)およびCD122バイアスアゴニストを含む併用療法の安全性および有効性を評価するために、第1b相の臨床試験を行った。
様々な種類の腫瘍の処置のための抗PD−1抗体(ニボルマブ)およびCD122バイアスアゴニストを含む併用療法の安全性および有効性を評価するために、第1b相の臨床試験を行った。
前臨床データは、CD122バイアスアゴニストおよび抗PD−1抗体の組合せでの処置後に腫瘍サイズが減少することを示した(図1A)。この腫瘍サイズの減少は、抗PD−1単独療法、CD122バイアスアゴニスト単独療法、抗CTLA−4単独療法、ならびに抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体の併用療法の後に観察された腫瘍サイズに対する効果よりも顕著であり、持続的である(図1A)。
CD122バイアスアゴニスト単独療法の効果を調べる以前の臨床試験により、CD122バイアスアゴニストでの処置は、処置の8日目までに患者の血液中のCD8+/PD−1+細胞の増殖の増加をもたらすことが明らかとなった(図1B)。CD122バイアスアゴニスト単独療法はまた、腫瘍組織中のCD8+T細胞の数をベースラインと比較して約30倍増加させるが、免疫抑制性Treg細胞の数は同様に増加させないことが見出された(図1C)。
試験計画
試験の主要な評価項目は、ニボルマブおよびCD122バイアスアゴニストの併用療法の安全性および忍容性を決定すること;最大耐容量(MTD)および/または推奨される第2相での用量(RP2D)を規定すること;および、RP2Dでの客観的奏効率(ORR)によって有効性を評価することであった。第二の評価項目には、全生存期間(OS)および無増悪生存期間(PFS)が含まれていた。予備的な目的には、RP2Dでの有効性の決定;免疫学的効果の評価;および疾患特異的な薬力学的マーカーの提供;CD122バイアスアゴニスト、ニボルマブおよび代謝物の薬物動態(PK)の測定;抗薬物抗体の開発の評価;および腫瘍における有効性の尺度とPD−L1発現との間の関連性の評価が含まれていた。
試験に登録されたNSCLC患者は、上皮増殖因子受容体(EGFR)を感作する変異および/または未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)転座を有しないステージIVのNSCLCの組織学的または細胞学的に確認された診断を有していた。患者は、進行性または転移性疾患に対する以前の白金を用いた化学療法を含むレジメンの間または後に、疾患の再発または進行を経験してい得るか、または患者は標準治療を拒否している。局所進行性疾患に対して与えられる白金を含むアジュバント、ネオアジュバントまたは根治的化学放射線療法を受け、治療完了後6ヶ月以内に再発性(局所性または転移性)疾患を発症した患者が対象となる。
NSCLC患者を、亜集団A(免疫腫瘍学(「I−O」)未処置)および亜集団B(I−O再発/抵抗性)に分けた。亜集団Aにおいて、一次および二次の患者は、あらゆる以前のI−Oレジメン(限定されないが、チェックポイント阻害剤(抗PD−1、抗PD−L1、抗PD−L2、抗CD137または抗CTLA−4抗体など)、またはT細胞共刺激もしくはチェックポイント経路を特異的に標的とするあらゆる他の抗体もしくは薬物、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ経路阻害剤、がんワクチン、養子細胞療法、または他のサイトカイン療法を含む)を受けていてはいけない。亜集団Bにおいて、二次および三次の患者は、チェックポイント阻害剤(抗PD−1または抗PD−L1)単独または化学療法との組合せによる以前の1つのみの治療を受けていなければならず、これは最新の抗がん処置でなければならない。患者は、チェックポイント阻害剤での処置中または処置の完了から24ヶ月以内において疾患の進行を記録しなければならない。
残りの対象は、局所進行性または転移性腎細胞がん、黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、膀胱、またはトリプルネガティブ乳がん(TNBC)の組織学的に確認された診断を有していなければならない。黒色腫患者は、既知のBRAF状態を有していなければならない。I−O再発/抵抗性の患者は、抗PD−1/PD−L1での以前の1つの治療による処置の間または処置後において疾患の進行を記録していなければならない。以前にIL−2療法を有していた患者を除外した。
合計38人の患者が登録され、そのうち11人は以前に黒色腫と診断され、22人は以前にRCCと診断され、5人は以前にNSCLCと診断された(図2;表1)。
表1:患者の人口統計および疾患の特徴
表1:患者の人口統計および疾患の特徴
複数の漸増用量(MAD)相において、4人の患者に、3週間ごとの0.006mg/kg体重のCD122バイアスアゴニスト(上記の式I)および2週間ごとの240mgのニボルマブの組合せを投与した;3人の患者に、2週間ごとの0.003mg/kg体重のCD122バイアスアゴニストおよび2週間ごとの240mgのニボルマブの組合せを投与した;3人の患者に、2週間ごとの0.006mg/kg体重のCD122バイアスアゴニストおよび2週間ごとの240mgのニボルマブの組合せを投与した;3人の患者に、3週間ごとの0.006mg/kg体重のCD122バイアスアゴニストおよび3週間ごとの360mgのニボルマブの組合せを投与した;および、3人の患者に、3週間ごとの0.009mg/kg体重のCD122バイアスアゴニストおよび3週間ごとの360mgのニボルマブの組合せを投与した。残りの22人の患者は、3週間ごとの0.006mg/kg体重のCD122バイアスアゴニストおよび3週間ごとの360mgのニボルマブの組合せを受けた。計画された第2相試験では、黒色腫、RCC、NSCLC、UC(例えば膀胱がん)およびTNBCの処置のための、3週間ごとの0.006mg/kg体重のCD122バイアスアゴニストおよび3週間ごとの360mgのニボルマブを含む併用療法の有効性を調べる。
有効性を、RECIST v1.1および免疫関連RECIST(irRECIST)ごとに8(±1)週間ごとに評価した。プロトコルごとの有効性評価には、≧1のベースライン後のスキャンを有する患者が含まれる。有害事象を、有害事象共通用語規準(Common Terminology Criteria for Adverse Events、CTCAE)v4.03によって評価した。安全性評価には、データカットオフ時点における≧1の投与の試験処置が含まれる。腫瘍の種類によるベースラインのPDL1状態を同定することを含む、バイオマーカーの予備的分析を行った。
11人の黒色腫対象のうち、6人(54%)は変異体V600E BRAF状態を有しており、5人(45.5%)は陽性(>5%)のPD−L1状態を有していた(表2)。22人のRCC対象のうち、14人が1L RCCとして分類され、そのうち4人(28.6%)が陽性(>1%)のPD−L1状態を有していると同定された(表2)。8人のRCC対象は2L RCCとして分類され、そのうち5人(62.5%)が陽性(>1%)のPD−L1状態を有していると同定された(表2)。5人のNSCLC対象はいずれもPD−L1陽性(>1%)であると同定されなかった(表2)。
表2:疾患の特徴
* 投与前の最大値に基づく
** 特定のカットオフを伴う28−8または22C3アッセイのいずれかを用いた新鮮な腫瘍またはアーカイブ腫瘍に対する測定。
表2:疾患の特徴
** 特定のカットオフを伴う28−8または22C3アッセイのいずれかを用いた新鮮な腫瘍またはアーカイブ腫瘍に対する測定。
結果
CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せで処置された36人の患者全員のうち、26人(72%)が標的病変のサイズの減少を示した(図3)。3週間ごとに1回の0.006mg/kgのCD122バイアスアゴニストの投与および3週間ごとに1回の360mgのニボルマブの投与をRP2Dとして選択した(図2〜3)。
3週間ごとに1回の0.006mg/kgのCD122バイアスアゴニストおよび3週間ごとに1回の360mgのニボルマブの投与の併用療法による黒色腫患者の処置は、7/11の患者(64%)の最良総合効果(ORR)をもたらし、RECISTによる10/11の病勢コントロール率(DCR;完全奏効(CR)、部分奏効(PR)または安定(SD)の最良総合効果)を伴っていた。iRECISTにより、黒色腫患者のORRは8/11(73%)であった。応答までの期間の中央値は1.7ヶ月であった。PD−L1状態に関係なく、11人の黒色腫患者のうち9人が腫瘍サイズの減少を経験した(図4A〜4B)。最良総合効果を有していた7人の患者のうち、2人の患者は完全奏効を示し、5人の患者は部分奏効を示した(図4C)。
類似の結果が一次腎細胞がん(RCC 1L)患者において観察され、ここでRECISTによる最良総合効果は6/13(46%)の患者で観察され、11/13(85%)はDCRを経験した(図5A〜5B)。応答までの期間の中央値は1.9ヶ月であった。PD−L1状態に関係なく、13人のRCC 1L患者のうち10人が腫瘍サイズの減少を経験した(図5A〜5B)。DCRを示した11人の患者のうち、1人の患者は完全奏効を示し、5人の患者は部分奏効を示し、5人の患者は安定を示した(図5C)。
NSCLCの二次(2L)患者について、RECISTによる最良総合効果が3/4(75%)の患者で観察され、3/4(75%)がDCRを経験した(図6A〜6B)。応答までの期間の中央値は1.7ヶ月であった。1人のNSCLC 1L患者のみが本試験に登録されており、この患者は安定を経験した(図6A)。すべてのNSCLC患者はPD−L1陰性であった。DCRを示した4人のNSCLC 1L/2L患者のうち、1人の患者は完全奏効を示し、2人の患者は部分奏効を示し、1人の患者は安定を示した(図6C)。
各条件の最良総合効果を表3に要約する。
表3:RECIST 1.1による最良総合効果
CR、完全奏効;DCR、病勢コントロール率;ORR、客観的奏効率;PR、部分奏効;PD、進行;SD、安定;+2人のCRの患者のうち、1人は確認中である;#PRの患者は確認されている。CRは確認中である;**少なくとも2回のベースライン後のスキャンを有する患者、または1回目のベースライン後のスキャンに対して進行している患者。
表3:RECIST 1.1による最良総合効果
処置に関連した有害事象(AE)による試験の中止はなく、処置に関連した死亡もなかった。処置に関連したAEを表4に要約する。
表4:処置に関連した有害事象。
[1]患者は、最も高いグレードを用いた各基本語において1回のみカウントされる;*発疹には、以下のMedDRAの基本語が含まれる:発疹、紅斑性発疹、斑状発疹および斑点状丘疹;**インフルエンザ様症状には、以下のMedDRAの基本語が含まれる:インフルエンザ様疾患、発熱および悪寒。◇AEは同じ患者で発生し、患者はCD122バイアスアゴニスト0.003mg/kg+nivo 360mg q3wに用量を減少させ、進行中の確認されたPRとともに処置を継続した。
表4:処置に関連した有害事象。
CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブは、免疫活性化の区別される補完的な機構を有する免疫腫瘍学の物質の新たな組合せである。有効性の結果は、PD−L1陰性患者およびPD−L1陽性患者の両方において重要な臨床活性を示している。応答を有するすべての患者は処置を継続している。処置に対して急速な進行を経験した患者はほとんどいなかった:一次黒色腫:ORR 64%(2 CR、5 PR)、DCR 91%、mTTR 1.7ヶ月;一次RCC:ORR 46%(1 CR、5 PR)、DCR 85%、mTTR 1.9ヶ月;二次NSCLC(PD−L1陰性):ORR 75%(1 CR、2 PR)、DCR 75%、mTTR 1.7ヶ月。
CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブは安全で忍容性があり、便利な外来のレジメンとして投与され得る。TRAEによる試験の中止はなく、処置に関連した死亡もなかった。CD122バイアスアゴニストは、ニボルマブに関連するirAEのリスクを増加させなかった。
RP2Dを、静脈内に送達される3週間ごとに1回のCD122バイアスアゴニスト0.006mg/kgプラスニボルマブ360mgとして確立した。
実施例2
非盲検第1/2相試験が進行中であり、これは進行がん(黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)および尿路上皮がん(UC)を含む)を有する患者においてニボルマブと組み合わせたCD122バイアスアゴニストを調べる。CD122バイアスアゴニスト単独療法は、腫瘍において新たな増殖性CD8+T細胞を増加させ、細胞表面PD−1およびPD−L1発現を増加させ、これは抗PD−1療法との潜在的な相乗的機構を示す。
非盲検第1/2相試験が進行中であり、これは進行がん(黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)および尿路上皮がん(UC)を含む)を有する患者においてニボルマブと組み合わせたCD122バイアスアゴニストを調べる。CD122バイアスアゴニスト単独療法は、腫瘍において新たな増殖性CD8+T細胞を増加させ、細胞表面PD−1およびPD−L1発現を増加させ、これは抗PD−1療法との潜在的な相乗的機構を示す。
P1の用量漸増において、患者は、240mgまたは360mgのニボルマブと組み合わせた0.003mg/kg、0.006mg/kgまたは0.009mg/kgのCD122バイアスアゴニストを受け、これは外来として2週間または3週間ごとに1回静脈内投与された。P2の拡張において、360mgのニボルマブと組み合わせた0.006mg/kgのCD122バイアスアゴニストのRP2Dを、3週間ごとに1回同時投与した。応答を、RECIST v1.1によって8週間ごとに評価した。適合した腫瘍試料を、免疫細胞集団、遺伝子発現およびT細胞受容体レパートリーのベースラインからの変化について評価した。腫瘍のベースラインのPD−L1タンパク質発現を、抗PD−L1抗体(28−8)を用いたIHCアッセイにより評価した。
162人の患者(P1、n=38;P2、n=124)を安全性について評価した。患者におけるRP2Dでの全グレードの最も一般的な(>25%)処置に関連した有害事象(TRAE)は、インフルエンザ様症状(63%)、疲労(39%)、発疹(38%)およびそう痒(30%)であった。RP2Dでのグレード3+のTRAEは11%であった。TRAEにより処置を中止した患者はいなかった;いずれの用量においても処置に関連した死亡は発生しなかった。
合計60人の免疫腫瘍学(IO)未処置のステージIVの患者(P1、n=30;P2、n=30)が、有効性評価可能であった(≧1スキャン)(23人の黒色腫、24人のRCC、6人のNSCLC、4人のUC、および3人のTNBC患者)。30人のP2患者のうち22人は1回のスキャンのみを有していた。
23人の黒色腫(1L)患者における奏効率(CR+PR)およびDCR(CR+PR+SD)は、52%および78%であった。23人のMEL患者のうち18人が既知のPD−L1状態を有していた。奏効率は、PD−L1(+)患者について5/9(56%)であり、PD−L1(−)ベースライン患者について4/9(44/%)であった。24人のRCC(1L)患者の奏効率およびDCRは、それぞれ54%および79%であった。24人のRCC患者のうち20人が既知のPD−L1状態を有していた。奏効率は、PD−L1(+)患者について4/7(57%)であり、PD−L1(−)患者について7/13(54%)であった。6人のNSCLC(1−2L)患者における奏効率およびDCRは、それぞれ50%および67%であった。6人の患者のうち5人が既知のPD−L1状態を有していた。奏効率は、PD−L1(−)患者において3/5(60%)であった。4人のUC(1L)における奏効率およびDCRは、それぞれ75%および100%であった。3人のTNBC(1−2L)患者における奏効率およびDCRは33%であった。
60人の評価可能な患者において、32人の応答が進行中であり(0.3+〜12.0+ヶ月)、60人の患者のうち45人が未だ処置中である。
CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブの併用療法は忍容性が良好であり、処置に関連した有害事象(TRAE)による中止はなかった。予備的な有効性は、処置された5種類の腫瘍のうち5種類において観察された応答を伴う有望なORR/DCRを示す。
実施例3
黒色腫患者において、低いレベルの腫瘍浸潤リンパ球および低い/非存在のPD−L1発現は、抗PD−1/抗PD−L1療法に対する応答を制限する。CD122バイアスアゴニスト(IL−2Rβγバイアスサイトカイン)を用いた単独療法は、血液中および腫瘍中のリンパ球の増殖および上昇を刺激し、PD−1/PD−L1発現を増加させる。本実施例は、CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブの全身免疫系および局所腫瘍微小環境に対する影響についてのデータを示す。
黒色腫患者において、低いレベルの腫瘍浸潤リンパ球および低い/非存在のPD−L1発現は、抗PD−1/抗PD−L1療法に対する応答を制限する。CD122バイアスアゴニスト(IL−2Rβγバイアスサイトカイン)を用いた単独療法は、血液中および腫瘍中のリンパ球の増殖および上昇を刺激し、PD−1/PD−L1発現を増加させる。本実施例は、CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブの全身免疫系および局所腫瘍微小環境に対する影響についてのデータを示す。
試験計画
進行中の臨床試験において、41人の患者が登録されており、局所進行性または転移性固形黒色腫(既知のBRAF状態を伴う)を有し、RECIST v1.1により測定可能な疾患、PS0−1のECOGスコア、適切な臓器機能、ならびに新鮮な生検およびアーカイブ組織を有していた。対象に、3週間ごとに1回の0.006mg/kg体重のCD122バイアスアゴニストプラス3週間ごとに1回の一定用量の360mgのニボルマブを一次治療として投与した。
主要エンドポイントには、CTCAEv4.03による安全性および忍容性;約8週間ごとに1回評価される、RECIST v1.1による客観的奏効率(ORR);および、少なくとも1回のベースライン後のスキャンを有する患者として規定される有効性が含まれる。二次エンドポイントには、BOR、奏効期間(DOR)、無増悪生存期間(PFS)、臨床的有用率、mTTR、全生存期間(OS)、および薬物動態(PK)データが含まれていた。さらに、バイオマーカーのエンドポイントには、リンパ球絶対数、好酸球、および血液の免疫表現型検査がさらに含まれていた。臨床的に実行可能な場合、ベースラインおよび処置中の生検(3週目)を患者において収集した。
表5:患者の人口統計および疾患の特徴
バイオマーカーのサブグループの人口統計は、全体集団の代表である;*新鮮な腫瘍もしくはアーカイブ腫瘍に対する28−8診断によって決定されたか、または研究者により報告されたPD−L1状態;‡投与前の最大値に基づく;#8人の患者が>2X ULNを有し、4人の患者が>3X ULNを有していた。
表5:患者の人口統計および疾患の特徴
すべての患者は血球分析について評価可能であり、38人の患者は有効性について評価可能であった(≧1の経過観察のスキャン)。腫瘍生検を、マルチスペクトルのIHC、遺伝子発現およびTCRシーケンシングを用いて分析した。フローサイトメトリーおよび血液学を用いて血液細胞を評価した。PD−L1発現を、DAKO 28−8 PharmDxアッセイを用いて評価した。
結果
CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せで処置された38人の評価可能な患者のうち、12人の対象(32%)が標的病変の100%の減少を経験し、9人の対象(24%)が完全奏効を経験した(図7)。病勢コントロール率(DCR;完全奏効(CR)+部分奏効(PR)+安定(SD))は76%(29/38)であった。PD−L1陰性腫瘍を有する対象は、少なくとも43%(6/14)の部分奏効率を経験した;PD−L1陽性腫瘍を有する対象の68%(13/19)は、少なくとも部分奏効を経験した(未知のPD−L1状態の腫瘍を有する対象の20%(1/5)は、標的病変のサイズの100%の減少を経験した)。さらに、ULNの2倍以上のLDHレベルを有する対象の45%(5/11)は、肝転移を有する対象の50%(5/10)と同様に、少なくとも部分奏効を有していた。盲検独立中央判定(BICR)(50%(19/38)のORR)と研究者により評価された放射線学的評価(53%(20/38)のORR)との間において高いレベルの一致が観察された。
応答までの期間の中央値は2ヶ月であり、観察期間の中央値は7.2ヶ月であった(図8)。奏効期間の中央値には達しておらず(2.6、16.6+)、未だ応答している患者の割合は17人(85%)であった。ベースラインからの減少の割合の中央値は−50%であった。
ニボルマブおよびCD122バイアスアゴニストの組合せは忍容性が良好であり、外来の状況において投与され得る。黒色腫のコホートにおける忍容性プロファイルは、試験における集団全体と一致している。グレード3以上のサイトカインに関連したAEはなく、継続的な投与に伴って観察されたAEの頻度は減少した。サイトカインに関連したAEはその後の処置のサイクルとともに減少し、これらはすべて低いグレードであった。AEは、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)および市販薬(OTC)を用いて容易に管理された。投与の遅延または投与量の減少は必要とされず、サイトカインに関連したAEのために試験を中止した対象はいなかった。水分補給のガイドラインは有効であり、グレード3以上の低血圧を経験した対象はいなかった。CD122バイアスアゴニストのプロドラッグの設計は、高用量のIL−2と比較してより低い頻度のサイトカインに関連したAEを与える。
バイオマーカー
IL−2受容体経路の活性化を様々な手段によって実証した:血中のリンパ球分析、血中のリンパ球のフローサイトメトリーによる免疫表現型分析、免疫蛍光法およびIHCを用いた腫瘍生検の細胞分析、EdgeSeqを用いた腫瘍生検の遺伝子発現、ならびにimmunoSEQを用いたTCRレパートリー分析。バイオマーカーの方法論の概略を図9に示す。すべての患者を、すべてのサイクルにおいてリンパ球絶対数について評価した。フローサイトメトリーのための血液および腫瘍生検を、サイクル1において腫瘍の種類ごとに約10人の患者から採取した。
CD122バイアスアゴニストのプロドラッグの活性薬物への移行は、血液中のリンパ球の数と相関している(図10A〜10B)。CD122バイアスアゴニストのプロドラッグは、時間の経過とともに活性なサイトカイン(AC)を放出する。投与後2〜4日目において、CD122バイアスアゴニストACのピークのレベルが一過性リンパ球減少症と同時に生じる(図10A〜10B)。8〜10日目では、CD122バイアスアゴニストACが循環を除去(clear)するため、一過性リンパ球増加症および増殖性(Ki67+)細胞の存在(図に示さず)が観察される(図10A〜10B)。リンパ球の効果は、CD122バイアスアゴニスト単独療法によって観察されており(図10A)、ニボルマブからの寄与はほとんどないため(図10B)、CD122バイアスアゴニストによって引き起こされている。
CD122バイアスアゴニストを、単独療法(図11A)およびニボルマブとの組合せ(図11B)の両方として、すべてのサイクル後にリンパ球の継続的な動員を引き起こすためにさらに観察した。CD122バイアスアゴニストは免疫系の急速な活性化を与える。リンパ球の動員の効果は、連続的な処置サイクルで一貫および維持されている。これらのリンパ球の効果は、CD122バイアスアゴニスト単独療法によって観察されており(図11A)、ニボルマブからの寄与はほとんどないため(図11B)、CD122バイアスアゴニストによって引き起こされている。
血液の免疫モニタリングは、CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブの投与後におけるIL−2経路の明確な活性化を明らかにした。リンパ球の数は最下点から9倍(N=41)増加し、投与後7日でピークに達した。リンパ球数は、各サイクル後にその増加の程度を維持していた。増殖性(Ki67+、N=12)CD4+、CD8+、およびNK細胞の割合は、ベースラインに対してそれぞれ13倍、20倍および6倍増加した。類似の免疫活性化が、CD122バイアスアゴニスト単剤により報告された(ベースラインに対してそれぞれ8倍、8倍および7倍)。免疫細胞は、CD4+、CD8+、およびNK細胞上のHLA−DR発現の割合のベースラインに対するそれぞれ3倍、2倍および6倍の増加を伴って、抗原経験のある表現型を示した(図12A;NK細胞のデータは示さず)。ICOSレベルは、CD4+T細胞では3倍、CD8+T細胞では2倍増加した(図12B)。ICOSの増加は、CD122バイアスアゴニスト単独療法後にも観察された(データ示さず)。
連続腫瘍生検(n=112)は、腫瘍微小環境に対する局所効果(腫瘍上のPD−L1発現の上昇(PD−L1陰性から陽性に転換した患者)(図13A〜13B)、CD8浸潤物の総数の増加(図13C)、およびベースラインに対する6〜17倍の範囲の増殖性細胞の割合の増加(データ示さず)を含む)を示した。免疫蛍光法とIHC法との間の一致は良好であった。
CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せは、腫瘍における有利な抗腫瘍遺伝子発現の変化および抗原の減少を促進する。図14Aは、処置前に対する処置中の差次的な発現のボルケーノプロットを提供する。処置後において、腫瘍内遺伝子発現分析は、CD−122バイアスアゴニストの作用機構に関連するネットワークにおける上昇(II型インターフェロン遺伝子シグネチャーの誘導を含む)を示した。細胞活性化および共抑制受容体をコードする遺伝子(図14B;4−1BB、CD86、PD−1およびLAG3)ならびに細胞毒性エフェクター機能を有するタンパク質をコードする遺伝子(図14C;パーフォリン、グランザイムおよびIFNγ)は、ベースラインと比較して3週目に発現が増加することが見出された。さらに、黒色腫腫瘍抗原SLC7A5の発現は、ベースラインと比較して3週目に減少することが見出された(図14D)。3週目のTh2/TH17および抑制性サイトカイン(IL17A、RORC、IL4、GATA3およびTGFB1)の発現は、ベースラインと比較してほとんどまたは全く差異が観察されなかった(図14E)。
CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブの組合せは、新たなT細胞クローンを腫瘍微小環境に導く。図15は、選択された患者のベースラインおよび3週目のTCRクローンの分布を示す。すべての患者は、3週目においてベースラインに存在しなかった新たなクローンを示した。これらの結果は、併用療法が新たな細胞のプライミングおよびT細胞の輸送を促進することを示す。さらに、最良総合効果におけるベースラインのCD−8腫瘍浸潤リンパ球とPD−L1発現との間に相関が観察された。
図16は、CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブを含む併用療法による一次処置後の黒色腫患者の最良総合効果におけるベースラインのCD8+腫瘍浸潤リンパ球とPD−L1発現との間の相関を示す。円形は完全奏効(CR)を示し、四角形は部分奏効(PR)を示し、三角形は安定(SD)を示し、アスタリスクは進行(PD)を示す。ベースラインの腫瘍生検を、CD8細胞数(N=26)、および28−8法を用いたPD−L1発現(N=26)、またはFoundation TMB法を用いた腫瘍変異量(TMB、N=12)について免疫組織化学によって評価した。ベースラインのTILが低い患者の42%(5/13)はORR(CRまたはPR)を有しており、ベースラインのTILが低い対象の54%(7/13)はDCR(CR、PRまたはSD)を有していた。TMBを12人の患者について評価し、TMBと腫瘍の減少との間に明らかな相関はなかった(データ示さず)。
IL−2経路の明確な活性化が、血液中の活性化および増殖性CD4、CD8およびNK細胞を伴うリンパ球絶対数の増加によって示された。連続腫瘍生検は、腫瘍微小環境に対する有益な効果(PD−L1発現の上昇、CD8浸潤物の総数の増加および増殖、ならびにT細胞浸潤物および腫瘍の死滅に関連する遺伝子発現ネットワークの増加を含む)を示した。TCRレパートリー分析は、CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブによる処置後に新たに輸送されたクローン浸潤物の存在を示す。これらのデータに基づいて、CD122バイアスアゴニストはIL−2経路の頑強なアゴニストであり、ニボルマブとともに重要な臨床活性のために全身および局所免疫活性化を促進する。未処置の進行黒色腫患者におけるCD122バイアスアゴニストプラスニボルマブ対ニボルマブ(1:1)の包括的な第3相試験が実施される。
実施例4
未処置の切除不能または転移性MELの標準治療は、チェックポイント免疫療法(ニボルマブを含む)からなる。しかしながら、最大で55%の患者はニボルマブに応答しない。IL−2はがん療法として検証されているサイトカインであり、免疫系に多面的な効果を示す。CD122バイアスアゴニストは、IL−2βγ受容体を介して持続的なシグナル伝達を与え、制御性T細胞と比較してエフェクターCD8+TおよびNK細胞を優先的に活性化および増殖させるように設計された(Hurwitz ME et al. ASCO GU 2017)。第1相試験において、CD122バイアスアゴニスト単独療法は忍容性が良好であった(Hurwitz ME et al. ASCO GU 2017)。第1/2相のPIVOT−02試験の用量拡大相において、CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブは、推奨される第2相での用量(RP2D;IVでの3週間ごとに1回のCD122バイアスアゴニスト0.006mg/kgプラスIVでの3週間ごとに1回のニボルマブ360mg)で忍容性が良好であり、RP2Dでの一次CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブにおける多くの黒色腫患者が、85%の奏効率(ORR)および71%の病勢コントロール率を達成した(Diab A et al. ASCO 2018)。ここで、本発明者らは、CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブ開発プログラムにおける最初の第3相試験の計画を示す。
未処置の切除不能または転移性MELの標準治療は、チェックポイント免疫療法(ニボルマブを含む)からなる。しかしながら、最大で55%の患者はニボルマブに応答しない。IL−2はがん療法として検証されているサイトカインであり、免疫系に多面的な効果を示す。CD122バイアスアゴニストは、IL−2βγ受容体を介して持続的なシグナル伝達を与え、制御性T細胞と比較してエフェクターCD8+TおよびNK細胞を優先的に活性化および増殖させるように設計された(Hurwitz ME et al. ASCO GU 2017)。第1相試験において、CD122バイアスアゴニスト単独療法は忍容性が良好であった(Hurwitz ME et al. ASCO GU 2017)。第1/2相のPIVOT−02試験の用量拡大相において、CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブは、推奨される第2相での用量(RP2D;IVでの3週間ごとに1回のCD122バイアスアゴニスト0.006mg/kgプラスIVでの3週間ごとに1回のニボルマブ360mg)で忍容性が良好であり、RP2Dでの一次CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブにおける多くの黒色腫患者が、85%の奏効率(ORR)および71%の病勢コントロール率を達成した(Diab A et al. ASCO 2018)。ここで、本発明者らは、CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブ開発プログラムにおける最初の第3相試験の計画を示す。
方法
この第3相のランダム化された非盲検試験は、CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブの有効性、安全性および忍容性を評価することを目的とする。適格な対象は少なくとも12歳であり、組織学的に確認されたステージIIIまたはステージIVの黒色腫を有しており、ECOG一般状態(PS)≦1またはLansky PS≧80%である。活性な脳もしくは軟髄膜転移、ブドウ膜黒色腫、またはアジュバント処置の完了から6ヶ月以内の再発を有している場合、対象は不適格である。対象は、PD−L1状態、BRAF変異状態、および任意のM0/M1(0)対任意のM1(1)によって層別化される。対象はランダム化され、24ヶ月、RECIST 1.1の進行または容認できない毒性まで、CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブRP2D、またはIVでの3週間ごとに1回のニボルマブ360mgを受ける(推定されるN=764)。主要エンドポイントは、盲検独立中央判定(BICR)によるORRおよび無増悪生存期間(PFS)ならびに全生存期間(OS)である。二次エンドポイントには、研究者およびバイオマーカー集団におけるBICRによるORRおよびPFS、バイオマーカー集団におけるOS、ならびに安全性が含まれる。さらなるエンドポイントには、薬物動態および生活の質の評価が含まれる。
この第3相のランダム化された非盲検試験は、CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブの有効性、安全性および忍容性を評価することを目的とする。適格な対象は少なくとも12歳であり、組織学的に確認されたステージIIIまたはステージIVの黒色腫を有しており、ECOG一般状態(PS)≦1またはLansky PS≧80%である。活性な脳もしくは軟髄膜転移、ブドウ膜黒色腫、またはアジュバント処置の完了から6ヶ月以内の再発を有している場合、対象は不適格である。対象は、PD−L1状態、BRAF変異状態、および任意のM0/M1(0)対任意のM1(1)によって層別化される。対象はランダム化され、24ヶ月、RECIST 1.1の進行または容認できない毒性まで、CD122バイアスアゴニストプラスニボルマブRP2D、またはIVでの3週間ごとに1回のニボルマブ360mgを受ける(推定されるN=764)。主要エンドポイントは、盲検独立中央判定(BICR)によるORRおよび無増悪生存期間(PFS)ならびに全生存期間(OS)である。二次エンドポイントには、研究者およびバイオマーカー集団におけるBICRによるORRおよびPFS、バイオマーカー集団におけるOS、ならびに安全性が含まれる。さらなるエンドポイントには、薬物動態および生活の質の評価が含まれる。
実施例5
進行中の試験において、進行性および/または転移性尿路上皮がん(UC)を有する対象に、一次治療として0.006mg/kgのCD122バイアスアゴニストプラス360mgのニボルマブを3週間ごとに1回静脈内投与した。対象は、シスプラチンを用いた一次治療に不適格であったか、または標準治療を拒否した。応答を8週間ごとに評価した。適合した血液および腫瘍生検を、(Dako 28−8 PharmaDx IHCによって評価される)PD−L1発現を含むバイオマーカーについて評価し、ここでPD−L1陽性を≧1%の腫瘍細胞染色として規定する。
進行中の試験において、進行性および/または転移性尿路上皮がん(UC)を有する対象に、一次治療として0.006mg/kgのCD122バイアスアゴニストプラス360mgのニボルマブを3週間ごとに1回静脈内投与した。対象は、シスプラチンを用いた一次治療に不適格であったか、または標準治療を拒否した。応答を8週間ごとに評価した。適合した血液および腫瘍生検を、(Dako 28−8 PharmaDx IHCによって評価される)PD−L1発現を含むバイオマーカーについて評価し、ここでPD−L1陽性を≧1%の腫瘍細胞染色として規定する。
34人の対象が処置の1以上の投与を受けている(シスプラチン不適格[n=22];SOC拒否[n=12])。対象の年齢の中央値は70歳である。34人の対象のうち、23人は有効性が評価可能であり(プロトコルごとに1以上の処置後のスキャンを有すると規定される)、7人は最初のスキャンを保留中であり、1人の対象は不適格(標的病変なし)のために除外され、3人の対象は最初のスキャンの前に中止した。事前に指定されたフレミングの客観的奏効率(ORR)分析において、すべての一次進行性/転移性UCコホートで有効性の閾値を超えた。有効性評価可能な集団において、全体的なORRは48%(11/23;95%CI 27〜69%)であり、17%のCR率(4/23)および70%(16/23)のDCRであった。ORRは、PD−L1陰性対象において50%(5/10;95%CI 19〜81%)であり、PD−L1陽性対象において56%(5/9;95%CI 21〜86%)であった。PD−L1状態は、有効性評価可能な4人の対象において不明であった。最も一般的な処置に関連した有害事象(TRAE;>30%)は、疲労(59%)、発熱(38%)、悪寒(32%)、およびインフルエンザ様症状(32%)であった。グレード3以上のTRAEは18%の対象において生じ、8.8%の対象はTRAEのために中止した。グレード4またはグレード5のTRAEは生じなかった。22人の対象は利用可能なベースラインのPD−L1の結果を有していた(PD−L1陽性[n=11];PD−L1陰性[n=11])。11種のPD−L1陰性ベースライン試料のうち10種は、適合した3週目の生検を有していた。これらのうち、6/10(60%)は3週目にPD−L1陽性に転換した。
CD122バイアスアゴニストおよびニボルマブによる併用療法は、進行性/転移性UCを有する対象において有望な臨床活性(完全奏効を含む)および許容され得る予備的な安全性プロファイルを示した。有効性はPD−L1状態とは独立していると考えられ、PD−L1陰性腫瘍およびPD−L1陽性腫瘍においてORRは類似している。
具体的な実施態様の上記の説明は本発明の一般的な性質を完全に明らかにするため、当分野の技術に含まれる知識を適用することにより、過度の実験をすることなく、本発明の一般的な概念を逸脱せずに、そのような具体的な実施態様を様々な応用のために容易に改変および/または適合させることができる。したがって、そのような適合および改変は、本明細書に提示される教示および指針に基づいて、開示される実施態様の均等物の意味および範囲内であることが意図される。本明細書の表現または専門用語は教示および指針に照らして当業者によって解釈されるはずであり、本明細書における表現または専門用語は限定ではなく説明を目的とすることが理解されるはずである。
本発明の他の実施態様は、本明細書および本明細書に開示される本発明の実施を考慮することにより当業者には明らかである。本明細書および本実施例は例示としてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示される。
本明細書に開示されるあらゆる出版物、特許および特許出願は、個々の出版物、特許または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度で参照により組み込まれる。
本願は、2017年11月6日に提出された米国仮出願第62/582,174号、2018年2月12日に提出された第62/629,481号、および2018年7月31日に提出された第62/712,814号の利益を主張し、これらは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (15)
- CD122バイアスアゴニストとの組合せにおける腫瘍に罹患している対象の処置における使用のための、プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体(「抗PD−1抗体」)を含む組成物。
- CD122バイアスアゴニストが、ポリマーに結合したインターロイキン−2(IL−2)タンパク質を含む、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 腫瘍が、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、尿路上皮がん(UC)、乳がん、またはそれらのあらゆる組合せに由来する、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- CD122バイアスアゴニストが:
(a)細胞表面上でインターロイキン−2受容体βγ(IL−2Rβγ)に相互作用する;
(b)細胞表面上でIL−2Rαβγに相互作用するよりも強く、細胞表面上でIL−2Rβγに相互作用する;
(c)NK細胞、CD8+細胞、CD4+ヘルパーT細胞、またはそれらのあらゆる組合せのクローン増殖を促進する;
(d)CD4+ Treg細胞のクローン増殖を促進しない;または
(e)(a)〜(d)のあらゆる組合せである、請求項1〜3のいずれかに記載の使用のための組成物。 - 細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される、請求項4に記載の使用のための組成物。
- CD122バイアスアゴニストが以下の化学式を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための組成物:
- CD122バイアスアゴニストの投与が:
(a)投与前の腫瘍における腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の増殖と比較して、腫瘍におけるTILの増殖を増加させる;
(b)投与前のエフェクターT細胞上のPD−1発現と比較して、対象におけるエフェクターT細胞上のPD−1発現を増加させる;または
(c)(a)および(b)の両方である、請求項1〜6のいずれかに記載の使用のための組成物。 - 抗PD−1抗体がニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項1〜7のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 抗PD−1抗体が、約1、2、3または4週間ごとに1回、少なくとも約200、少なくとも約220、少なくとも約240、少なくとも約260、少なくとも約280、少なくとも約300、少なくとも約320、少なくとも約340、少なくとも約360、少なくとも約380、少なくとも約400、少なくとも約420、少なくとも約440、少なくとも約460、少なくとも約480、少なくとも約500、または少なくとも約550mgの一定用量で投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための組成物。
- CD122バイアスアゴニストが、約1、2、3または4週間ごとに1回、少なくとも約0.0001mg/kg〜少なくとも約0.1mg/kg体重の範囲の用量で投与される、請求項1〜9のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 抗PD−1抗体が3週間ごとに約360mgの用量で投与され、CD122バイアスアゴニストが約3週間ごとに約0.006mg/kg体重の用量で投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の使用のための組成物。
- (a)抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストが別個の組成物において同時に投与される、または
(b)抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストが同時投与のために単一の組成物として混合されている、請求項1〜11のいずれかに記載の使用のための組成物。 - 腫瘍が、PD−L1、PD−L2またはその両方を発現する1以上の細胞を含む、請求項1〜12のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 対象が以前に少なくとも1つの化学療法処置を受けている、請求項1〜13のいずれかに記載の使用のための組成物。
- 以下を含む、がんに罹患している対象を処置するためのキット:
(a)約10mg〜約600mgの範囲の用量の抗PD−1抗体;
(b)約0.0001mg〜約0.1mgの範囲の用量のCD122バイアスアゴニスト;
(c)抗PD−1抗体およびCD122バイアスアゴニストを対象に投与するための説明書。
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