JP2022515188A - がん治療のための組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

本開示の１つの態様は、対象へと、少なくとも第１の化合物および第２の化合物を、任意の順序において、併せて、または個別に投与することにより、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法を対象とする。第１の化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量のチェックポイント阻害剤である。第２の化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量の治療用二本鎖ＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡ）である。化合物は、併せて投与される場合もあり、個別に投与される場合もある。方法を実施するための組成物もまた、記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月９日に出願され、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」と題された、米国特許仮出願第６２／８８５，１４３号（代理人登録番号：５０００５１－０００８４９）；２０１９年７月２日に出願され、「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ｓａｍｅ」と題された、米国特許仮出願第６２／８６９，９０９号（代理人登録番号：５０００５１－０００８２０）；２０１９年１月１５日に出願され、「Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」と題された、米国特許仮出願第６２／７９２，７６０号（代理人登録番号：５０００５１－０００７６６）；２０１９年１月１５日に出願され、「Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」と題された、米国特許仮出願第６２／７９２，７６５号（代理人登録番号：５０００５１－０００７６５）；および２０１８年１２月２１日に出願され、「Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」と題された、米国特許仮出願第６２／７８３，８３４号（代理人登録番号：５０００５１－０００７５３）に対する優先権の利益を主張する。本開示において言及される、全ての刊行物、特許出願、および特許は、各個別の刊行物または特許が、参照により組み込まれることが、具体的に、かつ個別に指し示された場合と同じ程度に、参照により、それらの全体において、本明細書に組み込まれる。齟齬が生じた場合は、任意の定義を含む、本出願に従う。
免疫療法は、がんの処置のために、急速に発展しつつあるが、残念ながら、成功の限定に直面している分野である。腫瘍に対して体内の免疫系を解除する、増え続ける新たな薬物の集積が、がん治療における注目を集めている。免疫療法は、少数の患者の、生存時間域または無症状時間域においては、成功を収めている。残念ながら、免疫療法は、所与の種類のがんを伴う、少数の患者を支援しているに過ぎず、一部の種類のがんにおいては、ほとんどまたは全く成功を収めていない。
非応答性対象集団および応答性対象集団の両方において、チェックポイント阻害剤の有効性を誘発または増強する方法および組合せ療法を開発することが必要とされている。なせ、免疫療法が、一部の種類のがんに対して奏効しないのか、どのようにすれば、免疫療法は、より多くの種類のがんに対して働くように改善されうるのかを発見することが、長く必要とされている。
本開示において、「本開示の任意の態様において」という用語は、少なくとも、「本開示の方法および組成物のうちのいずれかにおいて」の意味を含むように理解される。
１つの態様は、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法であって、対象へと、少なくとも第１の化合物および第２の化合物を、任意の順序において、併せて、または個別に投与する工程を含む方法を対象とする。方法において、第１の化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量のチェックポイント阻害剤を含み、第２の化合物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量の治療用二本鎖ＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡ）である。本開示は、がんの処置法における使用のための、またはがんの処置のための医薬の調製における使用のためのチェックポイント阻害剤と、治療用二本鎖ＲＮＡ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｏｕｂｌｅ Ｓｔｒａｎｄｅｄ）（ｔｄｓＲＮＡ）とをさらに提示する。チェックポイント阻害剤と、ｔｄｓＲＮＡとは、同時に投与される場合もあり、個別に投与される場合もある。
がんの処置は、対象における腫瘍の増殖の阻害；対象におけるチェックポイント阻害剤の効果の誘発；対象におけるチェックポイント阻害剤の効果の増強；対象におけるチェックポイント阻害剤の効果の延長；および対象におけるチェックポイント阻害剤に対する応答の活性化からなる群から選択される少なくとも１つを含みうる。
本開示の方法および組成物により、任意のがんが処置されうる。一態様において、がんは、膵がん；皮膚がん；結腸直腸がん；卵巣がん；黒色腫；乳がん；トリプルネガティブ乳がん；頭頸部腫瘍；膀胱がん；腎細胞癌；および肺がんからなる群から選択される少なくとも１つである。好ましくは、がんは、膵がん、結腸直腸がん、黒色腫、膀胱がん、または腎細胞癌である。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡは、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｕ）ｎまたはｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎ；好ましくは、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１３Ｕ）ｎ；またはｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４Ｕ）ｎであり；最も好ましくは、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎでありうる。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡは、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡでありうる。Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、同じ長さまたは同様の長さの（例えば、ｎの値が、同じであるか、または同様である）、ハイブリダイズしたポリ（リボイノシン酸）鎖とポリ（リボシトシン酸）鎖との（ｒＩｎ・ｒＣｎ）を分離することが可能な条件下において、変性に対して耐性である。
本開示の任意の態様において、方法または組成物における、全ＲＮＡのうちの重量パーセントとしてのＲｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、１重量パーセント；５重量パーセント；１０重量パーセント；２０重量パーセント；３０重量パーセント；４０重量パーセント；５０重量パーセント；６０重量パーセント；７０重量パーセント；８０重量パーセント；および９０重量パーセントからなる群から選択される値を超えうる。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡは、４０；５０；６０；７０；８０；または３８０の、下限の長さを有することが可能であり、同じｔｄｓＲＮＡは、５０，０００；１０，０００；９０００；８０００；７０００；または４５０の、上限の長さを有しうる。上記で記載された通り、任意の下限の長さは、任意の上限の長さと組み合わされうる。例えば、本開示の任意の態様におけるｔｄｓＲＮＡは、一方の鎖が測定されるのか、両方の鎖が測定されるのかに応じて、４０～５０，０００塩基または塩基対の間の「ｎ」の長さまたは値を有しうる。本開示の任意の態様における、好ましい実施形態において、「ｎ」の長さまたは値は、５０～１０，０００；６０～９０００；７０～８０００；８０～７０００；または３８０～４５０でありうる。好ましくは、ｎは、４０～５０，０００；５０～１０，０００；６０～９０００；７０～８０００；８０～７０００；または３８０～４５０である。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡは、４～約５０００ヘリックスターンの間のＲＮＡ二重鎖、好ましくは、３０～３８ヘリックスターンの間の二重鎖ＲＮＡを有しうる。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡは、約２キロダルトン～約３０，０００キロダルトン、好ましくは、２５０キロダルトン～３２０キロダルトンの分子量を有しうる。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡは、分枝状ＲＮＡ構造を伴わない直鎖状構造を有しうる。
本開示の任意の態様において、第２の化合物は、ｔｄｓＲＮＡを含み、全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも３０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも４０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも５０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも６０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも７０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも８０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；または全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも９０重量パーセントが、直鎖状構造である。本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡは、安定化ポリマーと複合体を形成する。例えば、安定化ポリマーは、ポリリシン；ポリリシン＋カルボキシメチルセルロース；ポリアルギニン；ポリアルギニン＋カルボキシメチルセルロース；およびこれらの組合せからなる群から選択されうる。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡは、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ６Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ７Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ８Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ９Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１６Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１７Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１８Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１９Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２２Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２６Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２７Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２８Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２９Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３２Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－３０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４－３０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｇ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｇ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０－３５Ｕ）ｎ；ｒ（ポリＩ・ポリＣ）ｎ；およびｒ（ポリＡ・ポリＵ）ｎからなる群から選択されうる。上記において開示された通り、ｎは、多数の上限値および下限値を有することが可能であり、例えば、４０～５０，０００；５０～１０，０００；６０～９０００；７０～８０００；８０～７０００；および３８０～４５０でありうる。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡの有効量は、相乗的な治療有効量である。
本開示の任意の態様において、投与されるｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤との組合せは、がんの処置、または腫瘍細胞の増殖の阻害において、相乗効果をもたらす。この相乗効果は、対象の生存の延長；対象の進行時間の延長；腫瘍増殖の阻害；腫瘍細胞死の誘導；腫瘍退縮の増大；腫瘍再発の防止；腫瘍増殖の防止；腫瘍拡大の防止；腫瘍再発の遅延；腫瘍増殖の遅延；腫瘍拡大の遅延；および腫瘍消失の促進からなる群から選択されうる。本開示の任意の態様において、チェックポイント阻害剤の有効量は、相乗的な治療有効量である。言い換えると、投与されるチェックポイント阻害剤は、がんの処置における相加効果もしくは相乗効果、または腫瘍細胞の増殖の阻害における相加効果もしくは相乗効果をもたらす。
本開示の任意の態様において、既に開示された１つまたは複数の工程と共に、任意の順序において実施されうる１つのさらなる工程は、対象へと第３の化合物を投与することをさらに含む。本開示の組成物はまた、この第３の化合物も含みうる。第３の化合物は、化学療法薬（抗がん薬）；標的化された抗がん薬；および抗体を含む標的化された抗がん薬からなる群から選択される１つまたは複数でありうる。標的化された抗がん薬とは、がん細胞へと接合されるようにデザインされた、任意の薬物である。例えば、薬物は、抗体、リガンド、または受容体、ホルモン、栄養物質、生化学物質、もしくはこれらの模倣体、またはこれらの結合性部分を含みうる。好ましい実施形態において、第３の化合物の有効量は、ｔｄｓＲＮＡおよびチェックポイント阻害剤と相乗的であるか、治療有効量であるか、またはこれらの両方である。別の好ましい実施形態において、第３の化合物は、治療的投与量未満の投与量であり、第１の化合物（すなわち、チェックポイント阻害剤）と、第２の化合物（ｔｄｓＲＮＡ）との組合せを伴わなければ、がんに対して効果を及ぼさない。
本開示の任意の態様において、方法は、対象へと、インターフェロン；インターフェロン混合物；Ａｌｆｅｒｏｎ；およびアルファ－インターフェロン分子種からなる群から選択される化合物を投与するさらなる工程を含みうる。インターフェロンは、ヒト白血球により産生される、アルファ－インターフェロンの少なくとも７つの分子種の混合物として精製されたインターフェロン分子種でありうる。７つの分子種は、例えば、インターフェロンアルファ２；インターフェロンアルファ４；インターフェロンアルファ７；インターフェロンアルファ８；インターフェロンアルファ１０；インターフェロンアルファ１６；およびインターフェロンアルファ１７でありうる。
一態様において、第１の化合物、第２の化合物、適宜、第３の化合物、および適宜、第４の化合物は、各々、互いの化合物から異なるか、または化学的に顕著に異なる。すなわち、例えば、１つの化合物は、第１の化合物および第２の化合物の両方でありえない。
任意の投与法が適するが、本開示の任意の態様において、投与は、静脈内投与；皮内投与；皮下投与；筋内投与；鼻腔内投与；腹腔内投与；頭蓋内投与；膀胱内投与；経口投与；または局所投与でありうる。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とは、同時に投与される場合もあり、個別に投与される場合もある。例えば、ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とは、異なる時間間隔において、個別に投与されうるが、ｔｄｓＲＮＡ（例えば、第２の化合物中の）は、毎月１回、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回、毎週５回、毎週６回、および毎日からなる群から選択される頻度において投与される。別の例として述べると、ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とは、個別に投与されうるが、２カ月間；１カ月間；３週間；２週間；１週間；３日間；１日間；１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、および３０分間からなる群から選択される時間以内に投与されうる。本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡを含む第２の化合物は、対象へと、平均で１日当たり約２５～７００ミリグラムのｔｄｓＲＮＡを、最大で１カ月間、または１カ月間を超える期間にわたり施す投与量において、毎週１～５回、静脈内投与されうる。例えば、ｔｄｓＲＮＡを含む第２の化合物は、対象へと、平均で１日当たり約２５～７００ミリグラムのｔｄｓＲＮＡを、少なくとも１カ月間にわたり持続的に施す投与量において、毎週１～５回投与されうる。
本開示の任意の態様において、ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とは、併せて、がんの処置、または腫瘍細胞の増殖の阻害において、ｔｄｓＲＮＡ単独、チェックポイント阻害剤単独、またはｔｄｓＲＮＡ単独とチェックポイント阻害剤単独との合計の使用を上回る相乗効果をもたらしうる。
本開示の任意の態様において、チェックポイント阻害剤は、抗体；モノクローナル抗体；ヒト化抗体；ヒト抗体；融合タンパク質；ＰＥＧ化抗体；多量体抗体；エピトープ結合性領域を含む抗体断片；およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有しうる。
本開示の任意の態様において、チェックポイント阻害剤は、２Ｂ４；Ａ２ａＲ；Ｂ７ファミリーリガンド；Ｂ７ Ｈ３；Ｂ７ Ｈ４；ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）；ＢＭＡ；ＣＤ１１２；ＣＤ１３７；ＣＤ１６０；ＣＤ２；ＣＤ２０；ＣＤ２２６；ＣＤ２７；ＣＤ２７６；ＣＤ２８；ＣＤ３０；ＣＤ３３；ＣＤ４０；ＣＤ４７；ＣＤ５２；ＣＤ７０；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＧＥＮ １５０４９；ＣＨＫ１；ＣＨＫ２；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＤＲ３；ガレクチン９（ＧＡＬ９）；ＧＩＴＲ；ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）；ＩＣＯＳ；ＩＤＯ１；ＩＤＯ２；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；ＬＡＧ３；ＬＡＩＲ；ＬＡＩＲ１；ＬＡＩＲ２；ＬＩＧＨＴ；リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）；ＭＡＲＣＯ；ＯＸ－４０；ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；ＰＤ－Ｌ２；ＰＳ；ＳＩＲＰアルファ；ＳＬＡＭ；ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）；Ｖドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有Ｔ細胞活性化サプレッサー（ＶＩＳＴＡ）；ＶＴＣＮ１；ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体を阻害しうるか、これらと相互作用しうるか、またはこれらに結合しうる。
本開示の任意の態様において、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体を阻害しうるか、これらと相互作用しうるか、またはこれらに結合しうる。例えば、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体は、ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＣＤ８０；ＣＤ８６；およびこれらの組合せからなる群から選択されうる。好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１を阻害する。このチェックポイント阻害剤／受容体の群の、さらなるメンバーは、本開示の他の部分において、さらに列挙される。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗体を含みうる。例えば、チェックポイント阻害剤は、１つまたは複数のチェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体に結合する抗体を含みうる。
本開示の任意の態様において、チェックポイント阻害剤は、アレムツズマブ［ＣＡＭＰＡＴＨ－１Ｈ（登録商標）］；ＡＭＰ－２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）；ＡＭＰ－５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；アレルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）；アテゾリズマブ［ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ］［ＰＤ－Ｌ１を標的化する］；ＡＵＮＰ １２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ ａｎｄ Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）；アベルマブ［ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）］［ＰＤ－Ｌ１を標的化する］；ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；セミプリマブ［ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）］［ＰＤ－１を標的化する］；ＣＰ－８７０，８９３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＣＴ－０１１；デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）［ＩＭＦＩＮＺＩ（ＩＭＦＩＮＩＺＩ）（登録商標）］；デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）［ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）］［ＰＤ－Ｌ１を標的化する］；ガリキシマブ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）；ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）；ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ＩＰＨ２１０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；Ｌｉｂｔａｙｏ（セミプリマブ－ｒｗｌｃ）；ラムブロリズマブ；リリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＤＸ－１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．／Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＥＤＩ－４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＭＥＤＩ－６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）；ＭＩＨＩ；モガムリズマブ（協和キリン株式会社）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）；ニボルマブ［ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］［ＰＤ－１を標的化する］；ＮＬＧ－９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；オファツムマブ［ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）］；ペンブロリズマブ［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ］［ＰＤ－１を標的化する］；ＰＦ－０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ピジリズマブ（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）；リツキシマブ［ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）］；トレメリムマブ；ウレルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；バリルマブ（ＣｅｌＩＤｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびこれらの組合せからなる群から選択されうる。
本開示の任意の態様において、処置される対象は、哺乳動物でありうる。哺乳動物は、例えば、ヒトでありうる。
本開示の任意の態様において、がんは、チェックポイント阻害剤単独による処置に対して非応答性であり、かつ／または化学療法薬単独に対して非応答性であり、かつ／またはチェックポイント阻害剤と、化学療法薬との組合せに対して非応答性であるがんでありうる。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法であって、がんを、第１の化合物および第２の化合物へと、任意の順序において、併せて、または個別に曝露するか、またはこれらと接触させることを含み、第１の化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量のチェックポイント阻害剤を含み、第２の化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量の治療用二本鎖ＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡ）である、方法を対象とする。
別の態様において、本開示は、チェックポイント阻害剤と、ｔｄｓＲＮＡとを含む、がんを処置するための組成物を対象とする。組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物でありうる。組成物は、組成物を投与された対象の無増悪生存または全生存を改善しうる。一態様において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、およびこれらの組合せからなる群から選択されうる。一態様において、チェックポイント阻害剤は、２Ｂ４；Ａ２ａＲ；Ｂ７ファミリーリガンド；Ｂ７ Ｈ３；Ｂ７ Ｈ４；ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）；ＢＭＡ；ＣＤ１１２；ＣＤ１３７；ＣＤ１６０；ＣＤ２；ＣＤ２０；ＣＤ２２６；ＣＤ２７；ＣＤ２７６；ＣＤ２８；ＣＤ３０；ＣＤ３３；ＣＤ４０；ＣＤ４７；ＣＤ５２；ＣＤ７０；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＧＥＮ １５０４９；ＣＨＫ１；ＣＨＫ２；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＤＲ３；ガレクチン９（ＧＡＬ９）；ＧＩＴＲ；ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）；ＩＣＯＳ；ＩＤＯ１；ＩＤＯ２；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；ＬＡＧ３；ＬＡＩＲ；ＬＡＩＲ１；ＬＡＩＲ２；ＬＩＧＨＴ；リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）；ＭＡＲＣＯ；ＯＸ－４０；ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；ＰＤ－Ｌ２；ＰＳ；ＳＩＲＰアルファ；ＳＬＡＭ；ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）；Ｖドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有Ｔ細胞活性化サプレッサー（ＶＩＳＴＡ）；ＶＴＣＮ１；これらのリガンド；これらの受容体；ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体を阻害しうるか、これらに結合しうるか、またはこれらと相互作用しうる。好ましくは、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＣＤ８０；ＣＤ８６；これらのリガンド；これらの受容体；およびこれらの組合せからなる群から選択される、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体を阻害しうるか、これらに結合しうるか、またはこれらと相互作用しうる。例えば、チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；ニボルマブ［ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；ペンブロリズマブ［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ］；およびこれらの組合せからなる群から選択される。別の例として述べると、チェックポイント阻害剤は、アレムツズマブ［ＣＡＭＰＡＴＨ－１Ｈ（登録商標）］；ＡＭＰ－２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）；ＡＭＰ－５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；アレルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）；アテゾリズマブ［ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ］［ＰＤ－Ｌ１を標的化する］；ＡＵＮＰ １２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ ａｎｄ Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）；アベルマブ［ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）］［ＰＤ－Ｌ１を標的化する］；ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；セミプリマブ［ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）］［ＰＤ－１を標的化する］；ＣＰ－８７０，８９３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＣＴ－０１１；デュルバルマブ［ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）］；デュルバルマブ［ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）］［ＰＤ－Ｌ１を標的化する］；ガリキシマブ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）；ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）；ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ＩＰＨ２１０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；Ｌｉｂｔａｙｏ（セミプリマブ－ｒｗｌｃ）；ラムブロリズマブ；リリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＤＸ－１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．／Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＥＤＩ－４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＭＥＤＩ－６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）；ＭＩＨＩ；モガムリズマブ（協和キリン株式会社）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）；ニボルマブ［ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］［ＰＤ－１を標的化する］；ＮＬＧ－９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；オファツムマブ［ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）］；ペンブロリズマブ［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ］［ＰＤ－１を標的化する］；ＰＦ－０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ピジリズマブ（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）；リツキシマブ［ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）］；トレメリムマブ；ウレルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；バリルマブ（ＣｅｌＩＤｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびこれらの組合せからなる群から選択されうる。
本開示の任意の態様において、抗がん薬または化学療法薬は、ＡＢＶＤ；ＡＣ；ＡＣＥ；アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）；アブラキサン；アブストラル；アクチノマイシンＤ；Ａｃｔｉｑ；アドリアマイシン；アファチニブ（Ｇｉｏｔｒｉｆ）；アフィニトール；アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；アルダラ；アルデスロイキン（ＩＬ－２、プロロイキンまたはインターロイキン２）；アレムツズマブ（ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）；アルケラン；アムサクリン（アムシジン、ｍ－ＡＭＳＡ）；アムシジン；アナストロゾール（アリミデックス）；Ａｒａ Ｃ；Ａｒｅｄｉａ；アリミデックス；アロマシン；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ、ＡＴＯ）；アスパラギナーゼ（クリサンタスパーゼ、Ｅｒｗｉｎａｓｅ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）；ＢＥＡＣＯＰＰ；ＢＥＡＭ；ベンダムスチン（Ｌｅｖａｃｔ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）；ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）；ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）；ブレオマイシン；ブレオマイシン、エトポシドおよび白金（ＢＥＰ）；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）；Ｂｏｓｕｌｉｆ；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ）；ブレンツキシマブ（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）；ブルフェン；ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）；Ｂｕｓｉｌｖｅｘ；ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ、Ｂｕｓｉｌｖｅｘ）；ＣＡＰＥ－ＯＸ；ＣＡＰＯＸ；ＣＡＶ；ＣＡＶＥ；ＣＣＮＵ；ＣＨＯＰ；ＣＭＦ；ＣＭＶ；ＣＶＰ；カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ）；カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；Ｃａｅｌｙｘ；Ｃａｌｐｏｌ；Ｃａｍｐｔｏ；カペシタビン（ゼローダ）；Ｃａｐｒｅｌｓａ；Ｃａｒｂｏ ＭＶ；ＣａｒｂｏＴａｘｏｌ；カルボプラチン；カルボプラチンおよびエトポシド；カルボプラチンおよびパクリタキセル；カルムスチン（ＢＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌ）；Ｃａｓｏｄｅｘ；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）；Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎ；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；ＣｈｌＶＰＰ；クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）；シスプラチン；シスプラチンおよびＴｅｙｓｕｎｏ；シスプラチンおよびカペシタビン（ＣＸ）；シスプラチン、エトポシドおよびイホスファミド（ＰＥＩ）；シスプラチン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、およびトラスツズマブ；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔ、ＬＩＴＡＫ）；Ｃｌａｓｔｅｏｎ；クロファラビン（Ｅｖｏｌｔｒａ）；Ｃｏ－ｃｏｄａｍｏｌ（Ｋａｐａｋｅ、Ｓｏｌｐａｄｏｌ、Ｔｙｌｅｘ）；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ；Ｃｏｓｍｅｇｅｎ；クリサンタスパーゼ；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）；シクロホスファミド；シクロホスファミド、サリドマイド、およびデキサメタゾン（ＣＴＤ）；Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ；酢酸シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ）；シタラビン（Ａｒａ Ｃ、シトシンアラビノシド）；脊髄液へのシタラビン；シトシンアラビノシド；ＤＨＡＰ；ＤＴＩＣ；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；Ｄａｃｏｇｅｎ；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）；ダウノルビシン；Ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ；Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ ＳＲ；デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）；デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ）；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ、Ｘｇｅｖａ）；Ｄｅｐｏｃｙｔ（Ｄｅｐｏｃｙｔｅ）；デキサメタゾン；ジアモルフィン；パミドロン酸二ナトリウム；Ｄｉｓｐｒｏｌ；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）；ドセタキセル、シスプラチンおよびフルオロウラシル（ＴＰＦ）；Ｄｏｘｉｆｏｓ；Ｄｏｘｉｌ；ドキソルビシン（アドリアマイシン）；ドキソルビシンおよびイホスファミド（Ｄｏｘｉｆｏｓ）；Ｄｒｏｇｅｎｉｌ；Ｄｕｒｏｇｅｓｉｃ；ＥＣ；ＥＣＦ；ＥＯＦ；ＥＯＸ；ＥＰ（エトポシドおよびシスプラチン）；ＥＳＨＡＰ；Ｅｆｆｅｎｔｏｒａ；Ｅｆｕｄｉｘ；Ｅｌｄｉｓｉｎｅ；Ｅｌｏｘａｔｉｎ；エンザルタミド；エピルビシン［ファルモルビシン（Ｐｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）］；エピルビシン、シスプラチン、およびカペシタビン（ＥＣＸ）；エピルビシン、カルボプラチン、およびカペシタビン（ＥＣａｒｂｏＸ）；Ｅｐｏｓｉｎ；Ｅｒｂｉｔｕｘ；エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）；Ｅｒｗｉｎａｓｅ；Ｅｓｔｒａｃｙｔ；Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ；エトポシド（Ｅｐｏｓｉｎ、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ、Ｖｅｐｅｓｉｄ）；エベロリムス（アフィニトール）；Ｅｖｏｌｔｒａ；エキセメスタン（アロマシン）；ＦＡＤ；ＦＥＣ；ＦＥＣ－Ｔ化学療法；ＦＭＤ；フォルフィリノックス；ＦＯＬＦＯＸ；Ｆａｓｌｏｄｅｘ；Ｆｅｍａｒａ；フェンタニル；Ｆｉｒｍａｇｏｎ；Ｆｌｕｄａｒａ；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）；フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ（ＦＣＲ）；フルオロウラシル（５ＦＵ）；フルタミド；フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）；フルベストラント（ｆａｓｌｏｄｅｘ）；Ｇ－ＣＳＦ；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）；ＧｅｍＣａｒｂｏ（ゲムシタビンおよびカルボプラチン）；ＧｅｍＴａｘｏｌ；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）；ゲムシタビンおよびカペシタビン（ＧｅｍＣａｐ）；ゲムシタビンおよびシスプラチン（ＧＣ）；ゲムシタビンおよびパクリタキセル（ＧｅｍＴａｘｏｌ）；Ｇｅｍｚａｒ；Ｇｉｏｔｒｉｆ；Ｇｌｉａｄｅｌ；Ｇｌｉｖｅｃ；Ｇｏｎａｐｅｐｔｙｌ Ｄｅｐｏｔ；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ、Ｎｏｖｇｏｓ）；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）；Ｈａｌａｖｅｎ；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ；Ｈｙｃａｍｔｉｎ；Ｈｙｄｒｅａ；ヒドロキシカルバミド（Ｈｙｄｒｅａ）；ヒドロキシウレア；Ｉ－ＤＥＸ；ＩＣＥ；ＩＬ－２；ＩＰＥ；イバンドロン酸；イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）；イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）；イブプロフェン（ブルフェン、Ｎｕｒｏｆｅｎ）；Ｉｃｌｕｓｉｇ；イダルビシン（Ｚａｖｅｄｏｓ）；イダルビシンおよびデキサメタゾン；イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ）；イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ）；イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ）；イミキモドクリーム（アルダラ）；Ｉｍｎｏｖｉｄ；Ｉｎｓｔａｎｙｌ；インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）；インターロイキン；Ｉｎｔｒｏｎ Ａ；イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）；Ｉｒｅｓｓａ；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏ）；イリノテカンおよびカペシタビン（Ｘｅｌｉｒｉ）；イリノテカンｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ；イリノテカン改変ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ；Ｊａｖｌｏｒ；Ｊｅｖｔａｎａ；Ｋａｄｃｙｌａ；Ｋａｐａｋｅ；Ｋｅｙｔｒｕｄａ；ランレオチド（Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ）；Ｌａｎｖｉｓ；ラパチニブ（Ｔｙｖｅｒｂ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）；Ｌｅｕｋｅｒａｎ；リュープロレリン（Ｐｒｏｓｔａｐ、Ｌｕｔｒａｔｅ）；Ｌｅｕｓｔａｔ；Ｌｅｖａｃｔ；リポソームドキソルビシン；Ｌｉｔａｋ；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；Ｌｙｎｐａｒｚａ；Ｌｙｓｏｄｒｅｎ；ＭＩＣ；ＭＭＭ；ＭＰＴ；ＭＳＴ Ｃｏｎｔｉｎｕｓ；ＭＶＡＣ；ＭＶＰ；ＭａｂＣａｍｐａｔｈ；Ｍａｂｔｈｅｒａ；Ｍａｘｔｒｅｘ；酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ）；Ｍｅｇａｃｅ；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）；メルファラン（アルケラン）；Ｍｅｐａｃｔ；メルカプトプリン（Ｘａｌｕｐｒｉｎｅ）；メトトレキサート；メチルプレドニゾロン；ミファムルチド（Ｍｅｐａｃｔ）；マイトマイシンＣ；ミトタン；Ｍｉｔｏｘａｎａ；ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）；Ｍｏｒｐｈｇｅｓｉｃ ＳＲ；モルヒネ；Ｍｙｌｅｒａｎ；Ｍｙｏｃｅｔ；Ｎａｂ－パクリタキセル；Ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン）；ナベルビン；ネララビン（Ａｔｒｉａｎｃｅ）；Ｎｅｘａｖａｒ；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）；ニンテダニブ（Ｖａｒｇａｔｅｆ）；Ｎｉｐｅｎｔ；ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）；Ｎｏｖｇｏｓ；Ｎｕｒｏｆｅｎ；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａｒｏ）；オクトレオチド；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）；オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）；Ｏｎｃｏｖｉｎ；Ｏｎｋｏｔｒｏｎｅ；Ｏｐｄｉｖｏ；Ｏｒａｍｏｒｐｈ；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）；オキサリプラチンおよびカペシタビン（Ｘｅｌｏｘ）；ＰＡＤ；ＰＣ（パクリタキセルおよびカルボプラチン、ＣａｒｂｏＴａｘｏｌ）；ＰＥ；ＰＭｉｔＣＥＢＯ；ＰＯＭＢ／ＡＣＥ；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）；パクリタキセルおよびカルボプラチン；パミドロネート；Ｐａｎａｄｏｌ；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）；パラセタモール；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）；ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）；ペメトレキセドおよびカルボプラチン；ペメトレキセドおよびシスプラチン；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）；Ｐｅｒｊｅｔａ；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）；ピキサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ）；Ｐｉｘｕｖｒｉ；ポマリドミド（Ｉｍｎｏｖｉｄ）；ポナチニブ；Ｐｏｔａｃｔａｓｏｌ；プレドニゾロン；プロカルバジン；プロカルバジン、ロムスチン、およびビンクリスチン（ＰＣＶ）；プロロイキン；Ｐｒｏｌｉａ；Ｐｒｏｓｔａｐ；Ｐｒｏｖｅｒａ；Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ；Ｒ－ＣＨＯＰ；Ｒ－ＣＶＰ；Ｒ－ＤＨＡＰ；Ｒ－ＥＳＨＡＰ；Ｒ－ＧＣＶＰ；ＲＩＣＥ；ラロキシフェン；ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；Ｒｅｖｌｉｍｉｄ；リツキシマブ（Ｍａｂｔｈｅｒａ）；Ｓｅｖｒｅｄｏｌ；クロドロン酸ナトリウム（Ｂｏｎｅｆｏｓ、Ｃｌａｓｔｅｏｎ、Ｌｏｒｏｎ）；Ｓｏｌｐａｄｏｌ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン）；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；Ｓｕｔｅｎｔ；ＴＡＣ；ＴＩＰ；Ｔａｆｉｎｌａｒ；タモキシフェン；Ｔａｒｃｅｖａ；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ；Ｔａｓｉｇｎａ；Ｔａｘｏｌ；Ｔａｘｏｔｅｒｅ；Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびシクロホスファミド（ＴＣ）；Ｔｅｍｏｄａｌ；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ）；テムシロリムス；Ｔｅｐａｄｉｎａ；Ｔｅｙｓｕｎｏ；サリドマイド；チオテパ（Ｔｅｐａｄｉｎａ）；チオグアニン（チオグアニン、６－ＴＧ、６－チオグアニン）；Ｔｏｍｕｄｅｘ；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、Ｐｏｔａｃｔａｓｏｌ）；Ｔｏｒｉｓｅｌ；トラベクテジン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；トラスツズマブ・エムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）；トレオスルファン；トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ、ＡＴＲＡ）；トリプトレリン；トリゼノックス；タイレックス；タイバーブ；ＶＩＤＥ；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；バルガテフ；ＶｅＩＰ；ベクティビックス；ベルベ；ベルケイド；ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）；ベペシド；ベサノイド；ビダザ；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂｅ）；ビンクリスチン；ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）およびシクロホスファミド（ＶＡＣ）；ビンクリスチン、アクチノマイシンおよびイホスファミド（ＶＡＩ）；ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾン（ＶＡＤ）；ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ）；ビンフルニン（Ｊａｖｌｏｒ）；ビノレルビン（ナベルビン）；ビスモデジブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ）；Ｖｏｔｒｉｅｎｔ；ＸＥＬＯＸ；Ｘａｌｋｏｒｉ；ゼローダ；Ｘｇｅｖａ；Ｘｔａｎｄｉ；Ｙｅｒｖｏｙ；Ｙｏｎｄｅｌｉｓ；Ｚ－ＤＥＸ；Ｚａｌｔｒａｐ；Ｚａｎｏｓａｒ；Ｚａｖｅｄｏｓ；Ｚｅｌｂｏｒａｆ；Ｚｅｖａｌｉｎ；Ｚｏｌａｄｅｘ（乳がん）；Ｚｏｌａｄｅｘ（前立腺がん）；ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ）；Ｚｏｍｅｔａ；Ｚｏｍｏｒｐｈ；Ｚｙｄｅｌｉｇ；Ｚｙｔｉｇａ；ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つでありうる。
以下は、本開示の、非限定的であるが、好ましい実施形態である。
１．がんの処置における使用のための、チェックポイント阻害剤および治療用二本鎖ＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡ）。
２．ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とが、同時に、または個別に投与される、実施形態１に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
３．対象へと第３の化合物を投与することをさらに含み、第３の化合物が、
化学療法薬；
標的化された抗がん薬；および
抗体を含む標的化された抗がん薬
からなる群から選択される１つまたは複数である、実施形態１または２に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
４．対象へと、インターフェロン；インターフェロン混合物；Ａｌｆｅｒｏｎ；およびアルファ－インターフェロン分子種からなる群から選択される１つまたは複数を投与することをさらに含む、実施形態１から３のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
５．チェックポイント阻害剤および治療用二本鎖ＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡ）を含む、がんを処置するための組成物。
６．チェックポイント阻害剤が、
抗体；モノクローナル抗体；ヒト化抗体；ヒト抗体；融合タンパク質；ＰＥＧ化抗体；多量体抗体；エピトープ結合性領域を含む抗体断片；およびこれらの組合せ
から選択される、実施形態１から５のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から５のいずれか一項に記載の組成物。
７．チェックポイント阻害剤が、
２Ｂ４；Ａ２ａＲ；Ｂ７ファミリーリガンド；Ｂ７ Ｈ３；Ｂ７ Ｈ４；ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）；ＢＭＡ；ＣＤ１１２；ＣＤ１３７；ＣＤ１６０；ＣＤ２；ＣＤ２０；ＣＤ２２６；ＣＤ２７；ＣＤ２７６；ＣＤ２８；ＣＤ３０；ＣＤ３３；ＣＤ４０；ＣＤ４７；ＣＤ５２；ＣＤ７０；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＧＥＮ １５０４９；ＣＨＫ１；ＣＨＫ２；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＤＲ３；ガレクチン９（ＧＡＬ９）；ＧＩＴＲ；ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）；ＩＣＯＳ；ＩＤＯ１；ＩＤＯ２；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；ＬＡＧ３；ＬＡＩＲ；ＬＡＩＲ１；ＬＡＩＲ２；ＬＩＧＨＴ；リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）；ＭＡＲＣＯ；ＯＸ－４０；ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；ＰＤ－Ｌ２；ＰＳ；ＳＩＲＰアルファ；ＳＬＡＭ；ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）；Ｖドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有Ｔ細胞活性化サプレッサー（ＶＩＳＴＡ）；ＶＴＣＮ１；ならびにこれらの組合せ
からなる群から選択される、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体を阻害するか、これらと相互作用するか、またはこれらに結合する、実施形態１から６のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から６のいずれか一項に記載の組成物。
８．チェックポイント阻害剤が、
ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＣＤ８０；ＣＤ８６；およびこれらの組合せ
からなる群から選択される、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体を阻害するか、これらと相互作用するか、またはこれらに結合する、実施形態１から７のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から７のいずれか一項に記載の組成物。
９．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１を阻害する、実施形態１から８のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から８のいずれか一項に記載の組成物。
１０．がんが、膵がん；皮膚がん；結腸直腸がん；卵巣がん；黒色腫；乳がん；トリプルネガティブ乳がん；頭頸部腫瘍；膀胱がん；腎細胞癌；および肺がんである、実施形態１から９のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から９のいずれか一項に記載の組成物。
１１．がんが、膵がん、結腸直腸がん、黒色腫、膀胱がん、または腎細胞癌である、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
１２．ｔｄｓＲＮＡが、
ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ６Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ７Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ８Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ９Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１６Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１７Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１８Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１９Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２２Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２６Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２７Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２８Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２９Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３２Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－３０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４－３０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｇ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｇ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０－３５Ｕ）ｎ；ｒ（ポリＩ・ポリＣ）ｎ；ｒ（ポリＡ・ポリＵ）ｎ；およびＲｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡ
から選択される、実施形態１から１１のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
１３．ｔｄｓＲＮＡが、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｕ）ｎまたはｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０－３５Ｕ）ｎ、好ましくは、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｕ）ｎである、実施形態１から１２のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
１４．ｔｄｓＲＮＡが、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎである、実施形態１から１３のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
１５．ｔｄｓＲＮＡが、ｒ（Ｉｎ）・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎまたはｒ（Ｉｎ）・ｒｉｂｏ（Ｃ３０Ｕ）ｎである、実施形態１２に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
１６．ｔｄｓＲＮＡが、ｒ（Ｉｎ）・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎである、実施形態１から１５のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
１７．ｔｄｓＲＮＡが、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡであり、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡが、ハイブリダイズしたポリ（リボイノシン酸）鎖とポリ（リボシトシン酸）鎖との（ｒＩｎ・ｒＣｎ）を分離することが可能な条件下において、変性に対して耐性である、実施形態１から１６のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
１８．ｎが、４０～５０，０００；５０～１０，０００；６０～９０００；７０～８０００；８０～７０００；または３８０～４５０から選択される整数である、実施形態１から１７のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
１９．ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とが、併せて、がんの処置、または腫瘍細胞の増殖の阻害において、ｔｄｓＲＮＡ単独、チェックポイント阻害剤単独、またはｔｄｓＲＮＡ単独とチェックポイント阻害剤単独との合計の使用を上回る相乗効果をもたらす、実施形態１から１８のいずれか一項に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ、または実施形態１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
図１は、進行までの時間の相乗的延長、および全生存の相乗的延長を示す、膵がんについての動物モデルにおけるｔｄｓＲＮＡとチェックポイント遮断剤との相乗作用を描示する。 図２は、低ＳＩＩＩまたは高ＳＩＩＩである、膵がんを伴う患者の生存を描示する。 図３は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）による処置後に、転移性膵癌が安定化した９例の患者について、１８週間にわたり、ＳＩＩＩの低下を示すデータを描示する。 図４は、ｔｄｓＲＮＡにより処置された結腸直腸がん患者に由来する腫瘍試料中の、ＣＸＣＬ１０ケモカイン（「良性」のＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０）：ＣＣＬ２２ケモカイン（「悪性」のＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２）の比の、同様に回収された歴史的データと対比した、有意な改善（ｐ＝０．００１５）を描示する。 図５は、ｔｄｓＲＮＡ処置（歴史的対照と対比した患者）の後において切り出された腫瘍内の、ＣＸＣＬ１０ケモカイン（「良性」のＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０）／ＣＣＬ２２ケモカイン（「悪性」のＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２）の比、およびＴ細胞マーカーの比（Ｔｅｆｆの、Ｔｒｅｇに対する比）の改善を描示する。 図６は、ｔｄｓＲＮＡ＋抗ＰＤ－１の組合せを使用する生存の、抗ＰＤ－１単独と比較して、２５０％を超える延長を描示する。 図７は、ＡＭＰＬＩＧＥＮにより処置されたヌードマウスにおける、腎細胞癌（７８６ ０）の異種移植片の増殖に対する阻害である。ｔｄｓＲＮＡによる、腎細胞癌（７８６－０）の異種移植片の増殖に対する阻害（下曲線）を、非処置対照（上曲線）と比較して描示する。 図８は、ＡＭＰＬＩＧＥＮにより処置されたヌードマウスにおける、腎細胞癌（７８６０）からの生存である。ｔｄｓＲＮＡにより処置された、腎細胞癌（７８６－０）の異種移植片を保有するヌードマウスの、１００％の生存（上端直線）を、非処置対照についての、１００％の死亡率と比較して描示する。 図９は、トリプルネガティブ乳がんの、劇的な臨床応答を示す、胸部についてのＣＴスキャンを描示する。 図１０は、卵巣がんの部分的臨床応答が、完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＣＲ）となったことを示す、腹腔についてのＣＴスキャンを描示する。
チェックポイント阻害剤（免疫を消失させる、Ｔ細胞または腫瘍細胞における阻害剤を遮断する、モノクローナル抗体）についての免疫療法であって、様々な特異的適応を含む免疫療法が、現在、ＦＤＡにより、急速に承認されつつある。
免疫療法の改善を必要とする、特異的な種類のがんの非限定例
本明細書において使用される、「腫瘍」および「がん」は、互換的に使用される。腫瘍は、良性の場合もあり、悪性の場合もある。
膵がん
膵がんは、米国において、がん関連死の最も一般的な原因の第４位であり、全世界において、最も一般的な原因の第８位である。膵がんは、全てのがんのうちの、最高の致死率の１つを有し、男女を問わず、第４位のがん致死原因である。全ての病期を合わせた、１年相対生存率および５年相対生存率は、衝撃的に低く、それぞれ、２５％および６％である。局所疾患について、５年生存率は、約２０％である。併せて、個体のうちの８０％を超える個体を表す、局所進行疾患および転移性疾患についての中央値生存は、それぞれ、約１０および６カ月間である。
膵がんの処置は、がんの病期に依存する。限局性がんだけが、現時点において、治癒を意図する手術に適すると考えられるが、診断時に、約２０％の症例だけが、限局性疾患を提示する。悪性腫瘍が、浸潤性であるか、または十二指腸もしくは結腸を圧迫しつつある場合は、緩和のための手術もまた、実施されうる。このような症例において、バイパス手術が、閉塞を克服し、生活の質を改善する場合もあるが、治癒としては意図されない。切除に適さないと見なされる疾患については、緩和的化学療法が、生活の質を改善し、患者のための、控えめな生存利益を得るのに使用されうる。
膵がん、特に、局所進行膵がんおよび転移性膵がんを処置するための方法の改善が必要とされている。転移は、がん患者における、第１位の死亡原因である。しかし、膵がんにおける転移の発症および進行を標的化する効果的な療法は存在しない。本開示の好ましい実施形態のうちの１つにおいて、がんは、膵がんである。
黒色腫
全世界的に、黒色腫は、１００，０００人中、３．０例の発生率により、診断されており、全てのがん症例のうちの１．７％を表す。２０１２年に、２３２，０００人の女性が、黒色腫を伴うと診断された。女性１００，０００人中の死亡率０．７は、発生率を、実質的に下回る（Ferlay et al., 2013）。生涯において、黒色腫に罹患する危険性は、白人について、約２．４％（４０人中１例）、アフリカ系米国人について、０．１％（１，０００人中１例）、およびヒスパニック系について、０．５％（２００人中１例）である。黒色腫診断時の平均年齢は、６２歳であるが、若齢成人（とりわけ、若齢女性）において、最も一般的ながんの１つである（American Cancer Society, 2015）。
限局性黒色腫を伴う患者について、予後は、手術による十分な切除により、良好であり、比較的低い死亡率に反映されている（World Cancer Report, 2014）。５年生存率は、病期ＩおよびＩＩの病変について、それぞれ、９０％および８０％を超える（Kaufman et al., 2013）。
しかし、転移性黒色腫は、大半が、現行の療法に対して耐性である（World Cancer Report, 2014）。５年生存率は、病期ＩＩＩＡ～Ｃについて、７８～４０％であり、病期ＩＶについて、１５～２０％である（American Cancer Society, 2015）。
太陽光への曝露の他に、黒色腫を発症する危険性は、年齢および性別の他に、解剖学的位置および個体の感受性など、他の環境因子の影響を受ける。紫外線放出日焼け用装置もまた、悪性黒色腫の危険性を増大させる。それらの家族歴において、黒色腫を伴う人々のうちの、２０～４０％において、ＣＤＫＮ２Ａ突然変異が見出されている（World Cancer Report, 2014）。
黒色腫は、主に、皮膚において生じる（症例のうちの９５％を超える）が、口腔、鼻腔、肛門、および膣の粘膜においてもまた、見出され、これらより小さな程度においてではあるが、小腸の粘膜においてもまた、見出される。さらに、メラニン細胞は、結膜、網膜、および髄膜においても存在する。黒色腫は、組織学的に、表在拡大型黒色腫、節状黒色腫、末端性黒子性黒色腫、および悪性黒子黒色腫へと亜型分類されうる。黒色腫は、ＴＮＭ分類に従い分類される。American Joint Committee on Cancer Staging Manualにおいて推奨されている通り、黒色腫患者は、３つの群：転移の証拠を伴わない限局性疾患（病期Ｉ～ＩＩ）、局所性疾患（病期ＩＩＩ）、および遠隔転移性疾患（病期ＩＶ）へと類別される（World Cancer Report, 2014）。
黒色腫における標準治療は、周囲の健常組織を伴う、手術による完全な切除である。切除が、完全でないか、または全く不可能である場合、患者は、進行期において、インターフェロン－アルファ投与と組み合わされうる、一次放射線療法を施される（病期ＩＩＢ／ＣおよびＩＩＩＡ～Ｃ）。治療選択肢は、単剤化学療法、多剤化学療法、および特異的阻害剤を伴う標的化された療法を含む。ダカルバジン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、およびフォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎ）が、単剤化学療法試験において、現在使用されている。化学療法剤の異なる組合せも、多剤化学療法研究：ＣａｒｂｏＴａｘレジメン（カルボプラチン＋パクリタキセル）、ＧｅｍＴｒｅｏレジメン（ゲムシタビン＋トレオスルファン）、ＤＶＰレジメン［ダカルバジン＋ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎ）＋シスプラチン］、ＢＨＤレジメン［カルムスチン＋ヒドロキシウレア（ｈｙｒｏｘｙｕｒｅａ）＋ダカルバジン］、およびＢＯＬＤレジメン［ブレオマイシン＋ビンクリスチン＋ロムスチン＋ダカルバジン（ｄａｒｃａｒｂａｚｉｎｅ）］において探索されている。さらに、イピリムマブ、ならびにそれぞれの遺伝子内に突然変異を伴う患者への、ＢＲＡＦ、ｃ－キット、およびＮ－ＲＡＳの特異的阻害剤の投与と組み合わせた化学療法も、臨床試験（Ｓ３－Ｌｅｉｔｌｉｎｉｅ Ｍｅｌａｎｏｍ、２０１３）において査定されつつある。本開示の好ましい実施形態のうちの１つにおいて、がんは、黒色腫である。
結腸直腸がん（ＣＲＣ）
結腸直腸がん（ＣＲＣ）は、世界中において、最も一般的ながんのうちの１つである。早期の検知および腫瘍の切除を伴う手術が、現在、処置の成功に極めて重要である。限局性腫瘍、すなわち、転移性疾患へと進行していない腫瘍のために、腫瘍ならびに周囲の腸および組織の根治的な切除を伴う、手術による介入が実施されている。結腸直腸腫瘍は、デューク病期Ａ～Ｄ、またはこれを超える病期に従い、いくつかの病期へと類別されるが、近年においては、ＴＮＭ分類に従い類別される。早期腫瘍（デューク病期ＡおよびＢ）は、一般に、比較的望ましい転帰と関連するが、転移を提示する後期腫瘍（デューク病期ＣおよびＤ）は、生存率が思わしくない。残念ながら、転移は、腫瘍が、かなりのサイズへと増殖するまで、検知されずに進行することが多い。腫瘍は、典型的に、局所リンパ節へと転移するが、肝臓および肺への遠隔転移もまた、一般的である。
早期ＣＲＣ（病期ＩおよびＩＩまたはデューク病期ＡおよびＢ）を伴う患者は、手術による切除だけを受け、化学療法による処置はなされない。しかし、非転移性疾患を伴う早期患者のうちの、ほぼ４分の１は、その後、転移を伴って再発し、ＣＲＣの転移性形態、すなわち、リンパ節転移を伴う、デューク病期Ｃ、および血液による播種を伴う、デューク病期Ｄを伴うと診断された患者の５年生存率は、それぞれ、３７％および１１％である。手術時に転移性疾患の証拠を伴わなかった、早期（デューク病期ＡおよびＢ）に診断された患者は、著明に予後良好であり、それぞれ、８５％および６７％の５年生存率を有する（Cancer Research UK, 2004）。しかし、これらの患者のうちの著明な比率（１０％～４５％）が、転移性疾患を伴って再発する。
化学療法は、デューク病期Ｃの腫瘍に対して効果的であることを実証している。新たな研究はまた、転移性再発の危険性がある、早期結腸直腸がんを伴う、一部患者のための化学療法の価値も指し示す。しかし、化学療法介入は、早期結腸がんを伴う一部の患者のために実施されているが、規定の処置としてのその実施は、費用効果的ではなく、逆効果でありうる。処置と関連する副作用は、再発の危険性が高い症例を除き、化学療法の使用を回避することを所望とする。本開示の好ましい実施形態のうちの１つにおいて、がんは、結腸直腸がんである。
卵巣／子宮内膜がん
卵巣がんは、先進国において、最も致死性の婦人科悪性腫瘍の中にある。米国において、約２３，０００人の女性が、卵巣がんを伴うと診断され、ほぼ１４，０００人の女性が、毎年、卵巣がんにより死亡している。３つの主要な種類の卵巣がん：上皮がん、胚細胞がん、および性索間質がんが存在する。卵巣がんのうちの約９０％は、上皮組織（卵巣の外部の被膜）内において始まる。この種類の卵巣がんは、漿液型、粘液型、類内膜型、明細胞型、移行型、および未分化型へと分けられる。卵巣上皮がんの危険性は、年齢と共に、とりわけ、５０歳以降に増大する。胚細胞胞腫瘍は、卵巣がんのうちの約５％を占める。胚細胞胞腫瘍は、卵産生細胞内において始まる。この種類の卵巣がんも、任意の年齢の女性において生じうるが、約８０％は、３０歳を下回る女性において見出される。主要な亜型は、奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、および絨毛癌である。卵巣がんのうちの約５％である、性索間質腫瘍は、卵巣の結合組織内において増殖する。大半は、老齢女性において見出される。がん治療の進歩にもかかわらず、卵巣がんの死亡率は、過去２０年間にわたり、事実上変わらないままである。疾患が診断される病期に対して、急な生存勾配を踏まえると、早病期検出が、卵巣がん患者の、長期的な生存の改善において、最も重要な因子であり続けている。
子宮内膜がんは、最も一般的な婦人科悪性腫瘍であり、女性において生じる、全ての悪性腫瘍のうちの、約１３％を占める。米国において、毎年、約３４，０００例の子宮内膜がんが診断されている。全ての子宮内膜癌は、子宮の内膜の腺から生じる。腺癌は、全ての子宮内膜癌のうちの７５％を占める。良性または悪性の扁平上皮を含有する子宮内膜腺癌は、腺棘細胞種（ａｄｅｎｏｃａｎｔｈｏｍａｓ）および腺扁平上皮癌としてそれぞれ公知であり、子宮内膜がんのうちの３０％を占める。残る種類の子宮内膜癌は、予後がさらに思わしくない。約３％は、明細胞癌の形状を有し、約１％は、乳頭癌の形状を有する。
卵巣がんとは、漿液性卵巣がん、粘液性卵巣がん、類内膜性卵巣がん、明細胞卵巣がん、移行性卵巣がんおよび／または未分化卵巣がん、奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、ならびに絨毛癌からなる群から選択される１つまたは複数である、少なくとも１つまたは複数のがんを指し、子宮内膜がんは、子宮内膜癌、腺がん、子宮内膜腺癌、腺棘細胞種、腺扁平上皮癌、明細胞癌、および乳頭癌を含む。本開示の好ましい実施形態のうちの１つにおいて、がんは、卵巣がんである。
乳がん
乳がんとは、多様な生物学的特徴および臨床応答を呈する、異質性の悪性疾患である。遺伝子発現プロファイリングは、トリプルネガティブ（ＴＮ）乳がんとして公知の侵襲性形態を含む、乳がんの少なくとも５つの顕著に異なる分子亜型に対応する遺伝子シグネチャーを規定している。
多くの乳がんを促進する、３つ内因性分子：エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、およびヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）が同定されている。定義により、トリプルネガティブ（ＴＮ）乳がんは、これらの３つの分子を発現させない。ＴＮ乳がんは、全ての乳がんのうちの、比較的小さな比率（約１０％）を表すが、典型的に、高悪性度（分化不良）であり、急速に進行し、再発の危険性が高く、乳がんの他の亜型より生存率が低い。したがって、ＴＮ乳がんは、死亡数の不均衡と関連する。加えて、未知の理由のために、ＴＮ乳がんは、若齢女性およびアフリカ系アメリカ人の系統の女性において診断されることが多い。突然変異体の、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の生殖細胞系列遺伝子を保有する女性は、乳がんおよび卵巣がんの両方の発症についての危険性が高い。
乳がんのための、現行の臨床法は、典型的に、多くの乳がんを促進することが同定されている、３つの分子を標的化する薬剤であって、内分泌療法、およびＨＥＲ２を標的化するモノクローナル抗体であるトラスツズマブなどの薬剤を含む。ＴＮ乳がんは、これらの標的の非存在として規定されるため、従来型の細胞傷害性化学療法が、現在、ＴＮ乳がんを伴う患者のための、主力の全身処置である。しかし、従来型の全身処置は、治療応答不良、高毒性、および耐性の発症により制限されている。ＰＡＲＰ阻害剤によるＤＮＡ修復の標的化など、ＴＮ乳がんの処置において、新たな手法が出現しているが、乳がんの他の亜型と比較した場合、ＴＮ乳がんにおける治療の進歩は、比較的少数である。したがって、ＴＮ乳がんの処置へと標的化された手法が、強く必要とされている。本開示の好ましい実施形態のうちの１つにおいて、がんは、乳がんである。
膀胱がん
尿路上皮癌（移行上皮癌）としてもまた公知の膀胱がんは、腎盂、尿管、膀胱、および尿道の一部を含む、尿路の内膜において見出される種類のがんである。膀胱がんの最も一般的な形態は、尿路上皮癌である。膀胱がんは、全ての人種の人々において生じ、任意の年齢の人々に影響を及ぼしうる。膀胱がんは、男性において、がんの最も一般的な種類の第４位であり、女性において、最も一般的ながんの第９位である。膀胱がんは、米国において、毎年、約１７０，０００人の死亡の原因となっている。
研究者らは、膀胱がんの正確な原因（複数可）を知らないが、喫煙が、主要な公知の寄与因子であると考えられている。職場における、ベンジジン（すなわち、芳香族アミン）などの発がん物質への職業的曝露もまた、膀胱腫瘍を結果としてもたらしうる。ベンジジンへの曝露の危険性がある職業は、バスの運転手、ゴム加工業者、自動車工、皮革加工業者、鍛冶工、機械整備工、機械工、および美容師（パーマネント時の毛髪染料への高頻度の曝露のために）である。膀胱がんと、それほど強く関連しないが、改変可能な他の１つの因子は、肥満である。
膀胱がんまたは尿路上皮癌は、膀胱壁を、どのくらい浸潤したのかに基づき、記載されることが多い。乳頭癌または非浸潤性膀胱がんは、膀胱の内部表面から、中空部への、細い、手指様の突起により増殖する。乳頭腫瘍は、膀胱の深部層へと増殖せずに、膀胱の中心部へと増殖することが多い。低悪性度（緩徐増殖型）の非浸潤性乳頭がんは、転帰が良好である傾向がある。扁平癌は、非浸潤性膀胱がんの別の例である。扁平癌は、膀胱の中空部分へは増殖しない。乳頭腫瘍または扁平腫瘍が、膀胱の深部層へと増殖する場合、それは、浸潤性尿路上皮癌と呼ばれる。浸潤性膀胱がんは、広がる可能性が高く、処置がはるかに困難である。
膀胱の他のがんは、扁平細胞癌、腺癌、小細胞癌、および肉腫である。
現行の膀胱がんの処置は、侵襲的手術、根治的膀胱切除、膀胱内療法、化学療法、放射線療法、および／または免疫療法を伴う。しかし、これらの処置は、風邪様症状、極度の疲労、脱毛、ＤＮＡの損傷、続発がんの発症、細胞の血流への遊走、および手術に由来する合併症などの欠点が多い。本開示の好ましい実施形態のうちの１つにおいて、がんは、膀胱がんである。
腎がん
腎がん（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）［また、腎がん（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）または腎細胞癌とも称される］は、５０～７０歳の間の成人に、最も影響を及ぼす。早期に検出された場合、腎がんは、治癒可能である。しかし、症状は、腫瘍が、大きなサイズへと増殖するか、または他の臓器へと転移するまで現れず、この時点において、処置は、緩和処置となる。
本開示において、腎がん（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）および腎がん（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）とは、腎細胞癌を指す。
腎がんを伴うと診断された個体についての５年生存率は、腫瘍が、腎臓へと局限されている個体について、約９０％であり、腫瘍が、近傍の組織へと、限定的に広がっている個体について、約６０％であり、腫瘍が、遠隔部位へと広がっている個体について、約９％である［American Cancer Society, Detailed Guide: Kidney Cancer. “What Are the Key Statistics for Kidney Cancer (Renal Cell Carcinoma)?”］。
腎がんの大部分は、腎腺癌または明細胞癌としてもまた公知の、腎細胞癌（悪性腎臓腫瘍のうちの、９０％を超える比率を占める）である。細胞型についての顕微鏡検査に基づき同定された、腎細胞癌の、５つの主要な種類：明細胞癌、乳頭癌、嫌色素細胞癌、集合管癌、および「分類不能」癌が存在する。腎がんはまた、通例、がん細胞の核が、正常な腎細胞の核と、どのくらい類似しているのかを指し示す、１～４のスケールによっても評定される（悪性度１の腎細胞がんは、正常な腎細胞核とほとんど異ならない細胞核を有し、一般に、予後良好であるのに対し、悪性度４の腎細胞がんの核は、分化した正常な腎細胞核から識別される通り、未分化核として現れ、予後不良である）。悪性度に加えて、腎がんはまた、がんのサイズおよび転移の程度について記載する、病期によっても特徴付けられる。ロブソン分類も、時折使用される場合がある、歴史のあるシステムであるが、最も一般的に使用される病期分類システムは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）による病期分類システム（また、ＴＮＭシステムとも称される）である。
腎がんについての危険性因子は、以下：５０歳を超える老齢；男性（ｍａｌｅ）［男性（ｍｅｎ）は、腎がんに罹患する可能性が、女性と比較して２倍である］；喫煙；アスベスト、カドミウム、または有機溶媒への曝露；肥満；高脂肪の食餌；およびフォンヒッペル－リンダウ病（腎がんの発生数が高い遺伝子状態）を含む。
腎がんの症状は、血尿（尿中の血液）、腹部または背部下方の疼痛、体重の減少、疲労感、貧血、発熱、高血圧、および脚部または足首の腫脹を含む。
詳細な既往歴、身体検診、および検査室における血液検査に加えて、腎がんの診断は、典型的に、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）走査、超音波、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、静脈内腎盂造影（染料およびＸ線を利用する腎検査）、または動脈造影（腎臓に血液を送る血管へと、染料が適用される検査）を含みうる。転移性疾患を検出するために、胸部Ｘ線および骨走査が、一般的に実施される。
腫瘍が、腎臓へと局限されている個体における腎がんの処置は、手術による腎臓および周囲組織の除去（腎摘出術）を伴う。疼痛および進行腎がんもしくは転移性腎がんを処置するか、または閉塞を引き起こしつつある腫瘍を退縮させるのに、放射線療法が適用されうる。インターフェロンおよびインターロイキン２などの免疫療法は、進行腎がんを伴う患者における免疫系を後押しするのに使用されうる（Journal of the American Medical Association, JAMA Patient Page: Kidney Cancer）。本開示の好ましい実施形態のうちの１つにおいて、がんは、腎がんである。
肺がん
肺がんは、米国において、がんによる死亡の、第１位の原因である。肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌と類別され、ＮＳＣＬＣが、症例のうちの８０％を超える症例を表す。肺がんの、最も一般的な種類である、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）について、５年生存率は、リンパ節転移または遠隔転移を伴わない、病期Ｉ疾患については、７０～８０％であるが、病期ＩＶの進行（遠隔）疾患については、５～１５％にとどまる。
肺がんのための現行の処置は、手術、放射線、古典的化学療法剤（白金化合物、タキサン）、および標的化された療法（ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＨＤＡＣＳ、およびプロテアソームの阻害剤）を含む。しかし、処置における進歩にもかかわらず、５年生存率は、約１６％である。肺がんのための古典的化学療法薬について査定する、多数の臨床的試験は、現行の薬物が、治療的プラトーに到達したことを指し示す。したがって、異なる作用機構を有する、肺がんの処置のための、新たな薬物が必要とされている。本開示の好ましい実施形態のうちの１つにおいて、がんは、肺がんである。
チェックポイント阻害剤
免疫療法薬の効果の拡大についての、１つの研究領域は、チェックポイント阻害剤の部類である。本明細書において使用される、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫応答の減弱化に関与する分子の活性を遮断する物質を指す。本開示において、免疫チェックポイント阻害剤の例が記載される。一態様において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞による免疫応答を動員する、抗体ベースの薬剤である。チェックポイント阻害剤は、正常においては、Ｔ細胞が、健常組織を攻撃することを防止するチェックポイントとして公知である、分子スイッチの、がん細胞による使用を遮断する。ＰＤ－１（プログラム死１）およびＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）など、これらのチェックポイントが、がん細胞により乗っ取られると、免疫系のＴ細胞応答は、オフに切り替えられ、細胞が増加し、腫瘍が増殖することが可能となる。チェックポイント阻害剤［例えば、抗ＰＤ－１、抗ＣＴＬ４、抗ＰＤＬ－１（腫瘍細胞の表面上において発現される、プログラム死リガンド１）、および抗ＰＤＬ－２］は、スイッチをオンに切り替え直し、Ｔ細胞が、活性化され、がん細胞を破壊するように、免疫応答を解放する。
チェックポイント阻害剤は、いわゆるホットな腫瘍に対して、最も良く働く。ホットな腫瘍とは、炎症を起こした腫瘍を創出する、Ｔ細胞およびマクロファージにより浸潤されたがんである。免疫部隊による、この応答は、腫瘍を死滅させていないが、Ｔ細胞が、腫瘍内に存在するため、がんに対して、より容易に動員される。チェックポイント阻害剤は、腫瘍がＴ細胞にかけた、阻害の締め金を外す。Ｔ細胞は、阻害から解放されると、がん細胞を、自由に死滅させることができる。
腫瘍は、腫瘍微小環境内の細胞が、腫瘍に対して、細胞傷害性免疫応答を惹起する機能的能力に応じて、「ホット」または「コールド」と分類されうる。ホットな腫瘍には、細胞傷害性Ｔ細胞が密集し、高突然変異負荷を有することが多い。すなわち、ホットな腫瘍は、それらのＤＮＡコード内に、がん細胞に、それらの細胞表面上において発現される、「ネオ抗原」と呼ばれる、新たな特徴的タンパク質を産生させる、多くの変化を有する。これらのネオ抗原は、腫瘍を、免疫系により、より認識されやすくし、したがって、強力な免疫応答を引き起こす可能性が高い。
これに対して、「コールド」な腫瘍とは、多様な理由により、免疫系により認識されていないか、または免疫系による、強力な腫瘍細胞傷害性応答を引き起こしていないがんである。免疫Ｔ細胞は、腫瘍微小環境に侵入できていない。腫瘍細胞内および腫瘍細胞周囲の微小環境は、血管、構造的要素、および特化免疫細胞を含み、後者は、骨髄由来抑制性細胞および調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇと略記される）を含む。これらのＴｒｅｇは、細胞傷害性Ｔ細胞（Ｔｅｆｆと略記される、エフェクターＴ細胞）の、腫瘍への移動を妨げる、サイトカインなどの、免疫抑制性化学メッセンジャーを分泌する結果として、コールドな腫瘍を含む「免疫砂漠」もたらすことにより、正常な免疫応答の強度を低下させる。
この、コールドな腫瘍を抑制できないことは、現行の免疫療法の限界のうちの１つである。免疫療法を、免疫学的にコールドながんへと、効果的に適用することが、長く必要とされている。言い換えると、免疫学的にコールドながんを、どのようにして、免疫応答性とするのかである。
しかし、現行のチェックポイント阻害剤療法は、部分的に、既存の免疫活性化および阻害性受容体の存在のために、がん対象集団のうちの、比較的小さな集団内のがんの処置においては効果的である。したがって、非応答性対象集団および応答性対象集団の両方において、チェックポイント阻害剤の有効性を誘発または増強する方法および組合せ療法を開発することが必要とされている。
治療用二本鎖ＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡ；旧称：抗腫瘍免疫増強剤またはＡＴＩＥ）
本開示は、抗腫瘍免疫増強剤（ＡＴＩＥ）と旧称された、ｔｄｓＲＮＡを部分的に対象とする。ｔｄｓＲＮＡについての具体的実施形態は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（また、リンタトリモドとも呼ばれる）、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡ、ミスマッチｄｓＲＮＡ、またはｄｓＲＮＡを含む。治療用二本鎖ＲＮＡまたはｔｄｓＲＮＡという名称は、新たな名称であり、抗腫瘍免疫増強剤またはＡＴＩＥという旧称を置きかえるものである。本開示において、ＡＴＩＥと、ｔｄｓＲＮＡとは、正確に同じ意味を有し、互換的に使用されうる。ｔｄｓＲＮＡ（かつては、ＡＴＩＥとして公知であった）については、下記において、より詳細に記載される。
本開示のために、ｔｄｓＲＮＡまたはＡＴＩＥは、本開示において論じられる、任意のｄｓＲＮＡ、とりわけ、本節において開示される任意のｄｓＲＮＡを指す場合がある。
ｔｄｓＲＮＡについての、１つの好ましい実施形態は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）であり、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ）とは、シチジル鎖内のウリジン酸（Ｕ）置換が、分子立体配置内に、非水素結合領域を創出する、合成二本鎖リボ核酸である。化学名は、ポリリボイノシン酸：ポリリボシチジル（１２：１）ウリジン酸、またはポリＩ：ポリＣ１２Ｕである。ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）のＵＳＡＮ名（米国一般名）は、リンタトリモドである。したがって、本開示において、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）と、リンタトリモドとは、同じ意味を有する。
ポリＩ：ポリＣ１２Ｕとは、ポリリボシチジル酸と水素結合されたポリリボイノシン酸である、ポリＩ：ポリＣからなる、ポリリボヌクレオチド複合体の、構造的類似体である。ポリＣ鎖内において、ウリジン酸置換が、平均で１２～１３塩基ごとに生じ、連続領域を散在させた、特異構成領域を含有する、ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ二重鎖をもたらす。一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）原料である、ポリＩと、ポリＣ１２Ｕとは、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子である、リンタトリモド（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ）分子を形成するように、制御された条件下においてアニーリングされる。
一実施形態において、ｔｄｓＲＮＡは、
・リボイノシン酸を含むＲＮＡ鎖、およびリボシチジル酸と、リボウラシル酸とを含むＲＮＡ鎖、もしくは
・リボイノシン酸を含むＲＮＡ鎖、およびリボシトシン酸と、グアニンとを含むＲＮＡ鎖、
などのミスマッチｄｓＲＮＡ、または
・アデニンを含むＲＮＡ鎖、およびリボウラシル酸を含むＲＮＡ鎖
などのマッチｄｓＲＮＡを含む。
ｔｄｓＲＮＡについての、別の実施形態（複数可）は、ミスマッチｄｓＲＮＡの、特異的な種類である。一態様において、ミスマッチｄｓＲＮＡは、好ましくは、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１４Ｕ）ｎであり；最も好ましくは、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１２Ｕ）ｎである、一般式ｒＩｎ・ｒ（Ｃ４－３５Ｕ）ｎまたはｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎのミスマッチｄｓＲＮＡでありうる。式ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎとは、一方の鎖が、ｒＩｎにより表され、他方の鎖が、（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎにより表される、二本鎖ＲＮＡ［式中、ドット記号「・」は、２つの鎖がハイブリダイズして、二本鎖ＲＮＡ構造を形成することを表す］を表す。ハイブリダイズした２つの鎖に言及したが、ミスマッチが存在するので、塩基の１００％が、塩基対合を形成するわけではないことに注目されたい。
ｒＩｎとは、ｎ塩基のポリリボイノシンを表す。「ｒ」とは、リボイノシンである、イノシンのＲＮＡ様形態を表す。これは、２’－デオキシイノシンと対比される。ｎとは、この一本鎖イノシン分子（一本鎖ＲＮＡ）の全長を表す。
例えば、ｒ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎとは、Ｃ塩基と、Ｕ塩基とを含み、Ｃ塩基の、Ｕ塩基に対する比が、１１～１４個のＣに対して、１個のＵが存在する、一本鎖ＲＮＡを表す。「ｎ」とは、この一本鎖ＲＮＡの、塩基単位の全長を表す。
したがって、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎとは、ｒＩｎが、ｒ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎへとハイブリダイズした二本鎖ＲＮＡを表す。ｎとは、両方の鎖についての長さを表すので、両方のｓｓＲＮＡ鎖は、同じ長さであり、二本鎖構造の中央部または末端において、著明な一本鎖領域を伴わない、ｄｓＲＮＡをもたらす。
本開示において、そうでないことが指し示されない限りにおいて、患者へと投与される、全てのポリヌクレオチドは、ｄｓＲＮＡ、またはリボイノシンなど、これらの化学的類似体（すなわち、そうでないことが指し示されない限りにおいて、ＲＮＡであり、ＤＮＡではない）である。「ｎ」とは、ｄｓＲＮＡの長さ（塩基単位）であり、ｎは、４０～５０，０００；１０～４０，０００；１０～５００；１０～５０；または４０～５００（ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡ）の値を有する整数である。この式、および後続する他の式において、ｒ＝リボであり、ｒＩ＝リボイノシンである。
Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、ハイブリダイズしたポリ（リボイノシン酸）鎖とポリ（リボシトシン酸）鎖との（ｒＩｎ・ｒＣｎ）を分離することが可能な条件下において、変性に対して耐性である、ｔｄｓＲＮＡである。Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡのさらなる記載、およびこのような分子を調製する例示的な方法については、米国特許第８，７２２，８７４号および同第９，３１５，５３８号を参照されたい。Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡについての、好ましい実施形態において、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、
ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｕ）ｎ；
ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎ；
ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎ；および
ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０－３５Ｕ）ｎ
からなる群から選択される式を有する。好ましくは、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０－３５Ｕ）ｎの構造を有する。
好ましい実施形態において、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、以下の特徴：
３０～３８ヘリックスターンの間の二重鎖ＲＮＡ；
２５０キロダルトン～３２０キロダルトンの分子量；
Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡの各鎖が、約３８０～４５０塩基の長さ（または約３８０～４５０二本鎖塩基対の長さ）であること
のうちの１つまたは複数を有する。
解析用高速液体クロマトグラフィー下、または調製用高速液体クロマトグラフィー下において、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、ＨＰＬＣピークを、約４．５～６．５分間、好ましくは、４．５～６分間の間であり、最も好ましくは、５分間とする、実質的に精製され、薬学的に活性である分子として、ポリ（Ｉ）：ポリ（Ｃ１２Ｕ）ｎ［例えば、ポリ（Ｉ）：ポリ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎ］をもたらすように、調製物から単離されうる。一部の実施形態において、分子量は、約３０キロダルトン～３００キロダルトンであり、ＲＮＡヘリックスの、約４．７～４６．７の完全なターンを伴う、約５０～５００塩基対の長さである。Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡとは、変性およびアンフォールディングに対して、固有に耐性である分子種を表す。Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、同じ長さのｒ（ポリＩ・ポリＣ）ｎより、変性に対する耐性が大きいｄｓＲＮＡとして特徴付けられる場合もあり、ＨＰＬＣピークを約５分間とする、ポリ（Ｉ）：ポリ（ＣｘＵ）ｎとして特徴付けられる場合もある。
本発明における使用のための、他のミスマッチｄｓＲＮＡは、ポリ（Ｃｍ，Ｕ）またはポリ（Ｃｍ，Ｇ）［式中、ｍは、４～２９の値を有する整数である］などのコポリヌクレオチドに基づき、非対合塩基［ウラシル（Ｕ）またはグアニン（Ｇ）］を、ポリリボシチジル酸（ｒＣｍ）鎖内に組み込むように、ｒＩｎ・ｒＣｎを修飾することにより形成される、ポリリボイノシン酸と、ポリリボシチジル酸との複合体の、ミスマッチ類似体である。代替的に、ｄｓＲＮＡは、ポリリボイノシン酸（ｒＩｎ）のリボシル骨格を修飾することによって、例えば、２’－Ｏ－メチルリボシル残基を組み入れることによっても、ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ）ｄｓＲＮＡから導出されうる。ミスマッチｄｓＲＮＡは、次段落において記載される、リシンカルボキシメチルセルロースまたはポリＩＣＬＣなどのＲＮＡ安定化ポリマーと複合体を形成しうる。これらの、ｒＩｎ・ｒＣｎのミスマッチ類似体のうち、好ましい類似体は、一般式ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１－１４，Ｕ）ｎの類似体であり、Ｔｓ’ｏ ＆ Ｃａｒｔｅｒにより、その開示が、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，０２４，２２２号および同第４，１３０，６４１号において記載されている。この中に記載されているｄｓＲＮＡは、一般に、本発明に従う使用に適する。
別の態様は、ポリ（リボイノシン酸）である、ｒｉｂｏ（Ｉｎ）のリボシル骨格を修飾することにより、例えば、２’－Ｏ－メチルリボシル残基を組み入れることにより、ｒｉｂｏ（Ｉ）・ｒｉｂｏ（Ｃ）ｄｓＲＮＡから導出される、特異構成型ｄｓＲＮＡに関する。特異構成型ｄｓＲＮＡはまた、ヒンジ（複数可）を付加して、塩基対のずれを防止し、これにより、溶媒中、またはヒト体液中に存在する水性環境内において、特異的な生物活性を付与するように、分子の末端において修飾される場合もある。米国特許第４，０２４，２２２号；同第４，１３０，６４１号；および同第５，２５８，３６９号（参照により組み込まれる）において記載されている、特異構成型ｄｓＲＮＡは、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡについての選択の後における出発材料として、一般に適する。本開示は、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡについて記載するが、本開示において記載される、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡではない、他のｄｓＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡを含む）もまた、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡの作製のための出発材料に適する。任意の実施形態において、Ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡを含むｔｄｓＲＮＡは、ポリリシン、ポリリシン＋カルボキシメチルセルロース、ポリアルギニン、ポリアルギニン＋カルボキシメチルセルロース、またはこれらの任意の組合せなどの安定化ポリマーと複合体を形成しうる。
ｔｄｓＲＮＡとしての使用のための、ミスマッチｄｓＲＮＡの他の例は、
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、４：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、５：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ５Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、６：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ６Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、７：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ７Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、８：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ８Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、９：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ９Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１０：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１０Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１１：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１２：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１３：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１３Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１４：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１５：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１５Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１６：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１６Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１７：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１７Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１８：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１８Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１９：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１９Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２０：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２０Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２１：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２１Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２２：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２２Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２３：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２３Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２４：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２４Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２５：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２５Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２６：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２６Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２７：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２７Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２８：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２８Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、２９：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２９Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、４～２９：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＧに対する比が、４～２９：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｇ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１１～１４：１である、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、１２：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、３０：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０Ｕ）ｎ；
１つの鎖内のＣのＵに対する比が、３０～３５：１である、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０－３５Ｕ）ｎ；および
ｒ（ポリＡ・ポリＵ）ｎ
を含む。
略述すると、ｔｄｓＲＮＡは、下記において記載される種類のｄｓＲＮＡである。一方の鎖が、ｎの長さであれば、言明されない場合であってもなお、他方の鎖もｎの長さであることが理解される。また、範囲が特許請求される場合、各中間の比の値も特許請求される。
例えば、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｕ）ｎは、個別に、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ５Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ６Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ７Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ８Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ９Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１０Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１３Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１５Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１６Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１７Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１８Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１９Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２０Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２１Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２２Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２３Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２４Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２５Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２６Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２７Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２８Ｕ）ｎ、およびｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２９Ｕ）ｎを包摂しうる。別の例として述べると、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０－３５Ｕ）ｎは、個別に、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３１Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３２Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３３Ｕ）ｎ、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３４Ｕ）ｎ、およびｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３５Ｕ）ｎを包摂するであろう。
すなわち、上記の分子の各々もまた、本発明の一部として、個別に特許請求され、実施形態として、個別に考えられる。
特異構成型ｔｄｓＲＮＡは、一般式：ｒｉｂｏ（Ｉｎ）・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｕ）ｎ、ｒｉｂｏ（Ｉｎ）・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎ、またはｒｉｂｏ（Ｉｎ）・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎ［式中、鎖は、リボヌクレオチド（ｒｉｂｏ）から構成され、ｎは、約４０～約４０，０００の整数である］のｔｄｓＲＮＡでありうる。例えば、ポリ（リボシトシン酸４－２９リボウラシル酸）、ポリ（リボシトシン酸１１－１４リボウラシル酸）、もしくはポリ（リボシトシン酸１２リボウラシル酸）から構成される鎖は、２つの鎖が、ウラシル塩基において対合しない（すなわち、ミスマッチ）ＲＮＡ二重螺旋（ｄｓＲＮＡ）を形成するように、ポリ（リボイノシン酸）から構成される反対の鎖と部分的にハイブリダイズすることができる。
対象（例えば、１５０ｌｂまたは７０Ｋｇヒト）のために、ｄｓＲＮＡの用量は、０．１～１，０００，０００μｇ、好ましくは、０．４～４００，０００μｇの範囲でありうる。
代替的に、ｔｄｓＲＮＡは、マッチ（すなわち、ミスマッチ形態にないように）されうる。したがって、ポリウリジン酸と複合体を形成したポリアデニル酸（ポリＡ・ポリＵ）（すなわち、ｒ（ポリＡ・ポリＵ）ｎ）が使用されうる。マッチｄｓＲＮＡは、ミスマッチｔｄｓＲＮＡのうちのいずれかと同じ方法により投与されうる。
ｔｄｓＲＮＡは、任意の公知の投与法（例えば、より詳細な列挙については、「投与法」についての詳細な説明を参照されたい）により投与されうる。
投与のための製剤は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、保湿剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、芳香剤、着色剤、および／または甘味剤など、従来の賦形剤を、典型的に含有する、水溶液、シロップ、エリキシル、粉剤、顆粒、錠剤、およびカプセルを含む。製剤は、スプレーまたは噴霧器により、経鼻適用されうる。好ましい経路は、レシピエントの状態および年齢、感染または状態の性格、ならびに選び出された有効成分と共に変動することが察知される。
別の態様において、ミスマッチｄｓＲＮＡは、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡ（例えば、米国特許第８，７２２，８７４号および米国特許第９，３１５，５３８号を参照されたい）でありうる。一態様において、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、ハイブリダイズしたポリ（リボイノシン酸）鎖とポリ（リボシトシン酸）鎖とを分離することが可能な条件下において、変性に対して耐性である、単離二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）でありえ、この場合、前記単離ｄｓＲＮＡのうちの、１本の鎖だけが、反対の鎖と塩基対合していない、１つまたは複数のウラシル塩基またはグアニン塩基を含み、前記１本の鎖は、ポリ（リボシトシン酸３０－３５ウラシル酸）から構成される。さらに、１本の鎖は、ポリ（リボイノシン酸）から構成される反対の鎖と部分的にハイブリダイズすることができる。別の態様において、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、ハイブリダイズしたポリ（リボイノシン酸）鎖とポリ（リボシトシン酸）鎖とを分離することが可能な条件下において、変性に対して耐性である、単離二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）でありえ、前記単離ｄｓＲＮＡは、ｒｉｂｏ（Ｉｎ）・ｒｉｂｏ（Ｃ３０－３５Ｕ）ｎ［式中、ｒｉｂｏは、リボヌクレオチドであり、ｎは、４０～５００または４０～約４０，０００の整数である］から構成される。
別の態様において、ｔｄｓＲＮＡは、熱ストレス下において酵素的に活性である、単離二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、各鎖の分子量が、約２５０ｋＤａ～約３２０ｋＤａである、ポリ（リボシトシン酸４－２９ウラシル酸）から構成される１本の鎖と、ポリ（リボイノシン酸）から構成される反対の鎖とを含む単離ｄｓＲＮＡでありえ、２つの鎖は、ウラシル塩基の位置に塩基対合せず、２つの鎖は、シトシン塩基の位置に塩基対合し、前記鎖は、部分的にハイブリダイズする。別の態様において、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、熱ストレス下において酵素的に活性である、単離二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、各鎖が、約３８０塩基～約４５０塩基長の長さである、ポリ（リボシトシン酸４－２９ウラシル酸）から構成される１本の鎖と、ポリ（リボイノシン酸）から構成される反対の鎖とを含む単離ｄｓＲＮＡでありえ、２つの鎖は、ウラシル塩基の位置に塩基対合せず、２つの鎖は、シトシン塩基の位置に塩基対合し、前記鎖は、部分的にハイブリダイズする。別の態様において、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、熱ストレス下において酵素的に活性である、単離二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であって、各鎖が、約４～約５０００ヘリックスターン、好ましくは、３０～３８ヘリックスターンにわたるＲＮＡ二重鎖（ｄｓＲＮＡ）を伴う、ポリ（リボシトシン酸４－２９ウラシル酸）から構成される１本の鎖と、ポリ（リボイノシン酸）から構成される反対の鎖とを含む単離ｄｓＲＮＡでありえ、２つの鎖は、ウラシル塩基の位置に塩基対合せず、２つの鎖は、シトシン塩基の位置に塩基対合し、前記鎖は、部分的にハイブリダイズする。
合成の後、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、少なくとも、集団内の、大半のｄｓＲＮＡ（１０ｗｔ％もしくはモル％を超える、２０ｗｔ％もしくはモル％を超える、３０ｗｔ％もしくはモル％を超える、４０ｗｔ％もしくはモル％を超える、５０ｗｔ％もしくはモル％を超える、６０ｗｔ％もしくはモル％を超える、７０ｗｔ％もしくはモル％を超える、８０ｗｔ％もしくはモル％を超える、９０ｗｔ％もしくはモル％を超える、９５ｗｔ％もしくはモル％を超える、または９８ｗｔ％もしくはモル％を超える）を変性させる条件下に置き、次いで、なおも部分的にハイブリダイズしているｄｓＲＮＡについての、陰性選択または陽性選択（またはこれらの両方）にかけることにより単離されうる。少なくとも部分的にハイブリダイズしたｄｓＲＮＡ鎖をアンフォールドする変性条件は、緩衝液の塩、ｐＨ、溶媒、温度、またはこれらの任意の組合せの適切な選出を含みうる。条件は、リボ核酸の二重鎖のアンフォールディングまたは溶融の観察により、経験的に決定されうる。ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡの収量は、リボ核酸長鎖の部分的加水分解に次ぐ、適切なサイズであり、変性に対して耐性である（部分的に）ハイブリダイズした鎖（ｓｔａｎｄｓ）の選択により改善されうる。
したがって、ｔｄｓＲＮＡとして機能する、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡの純度は、集団内の全ＲＮＡと比べた約０．１～１０モル％（例えば、ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、少なくとも０．１モル％または０．１ｗｔパーセントであるが、約１０モル％または１０ｗｔパーセント未満において存在する）未満から、合成の後、高純度へと増大しうる。高純度は、２０ｗｔ％もしくはモル％を超える；３０ｗｔ％もしくはモル％を超える；４０ｗｔ％もしくはモル％を超える；５０ｗｔ％もしくはモル％を超える；６０ｗｔ％もしくはモル％を超える；７０ｗｔ％もしくはモル％を超える；８０ｗｔ％もしくはモル％を超える；９０ｗｔ％もしくはモル％を超える；および９８ｗｔ％もしくはモル％を超えうる。全てのｗｔ％またはモル％は、同じ組成物中に存在する全ＲＮＡと比べた、ｗｔ％またはモル％である。
ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡの分子量は、約２５０ｋＤａ～約３２０ｋＤａ、または約２７０ｋＤａ～約３００ｋＤａでありうる。ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡの、一方または両方の鎖の長さは、約３８０塩基～約４５０塩基、または約４００塩基～約４３０塩基でありうる。ｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡのＲＮＡ二重鎖により施される、ヘリックスターンの数は、約３０～約３８、または約３２～約３６でありうる。
別の態様において、少なくとも１つまたは複数の、異なるｒｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡは、このような処置を必要とする対象（例えば、ヒト患者または動物）へと投与されうる。
ｔｄｓＲＮＡの推奨投与量は、対象の臨床状態、および疾患または他の病理学的状態を処置する医師のまたは獣医師の経験に依存する。ミスマッチｄｓＲＮＡは、投与量および／または投与頻度は、対象の症状に応じて、医師または獣医師により変動しうるが、毎日１回～毎週７日間、または毎週１回～毎週３回（好ましくは、毎週２回）のスケジュールにより、対象（例えば、ヒト患者について、約７０～８０Ｋｇの体重）に、１日当たり約０．５ｍｇ～約６０ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ～約４００ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ～約７００ｍｇ、または１日当たり約１０ｍｇ～約８００ｍｇにおいて投与されうる。すなわち、例えば、投与は、１日当たり２５～７００ミリグラムの、毎日の平均投与量をもたらす、隔日において、５０～１４００ミリグラムでありうる。
固体形態の核酸は、例えば、生理学的リン酸緩衝生理食塩液など、投与のための、公知の希釈剤を使用して、溶解され、次いで、静脈内注入されうる。好ましい投与量は、対象の年齢、状態、性別、または健康状態；疾患の性格、または症状の数および重症度を含む、他の病理学的状態；ならびに選び出された有効成分と共に変動しうることが察知される。
免疫チェックポイントおよびチェックポイント阻害剤（また、免疫チェックポイント阻害剤とも呼ばれる）
標的化された薬剤により免疫応答を回復させ、したがって、体内の免疫系を活性化させることにより、間接的にがんを処置するように、免疫系のＴ細胞に対するオフスイッチとして作用する免疫チェックポイントが探索されている。本明細書において使用された、「チェックポイント阻害剤」および「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は、互換的であり、１つまたは複数のチェックポイントタンパク質を、全体的に、または部分的に、（１）低減するか、（２）阻害するか、（３）これらに干渉するか、（４）これらをモジュレートするか、または（５）これらに対して、（１）～（４）の任意の組合せを行う分子を指す。免疫チェックポイントタンパク質（チェックポイントタンパク質）は、Ｔ細胞の活性化または機能を調節するタンパク質である。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共同刺激性相互作用または阻害性相互作用の一因となる。これらのチェックポイントタンパク質は、例えば、ＰＤ－１などのチェックポイント阻害剤、およびＰＤ－Ｌ１などのチェックポイント阻害剤受容体を含む。本開示においては、他のチェックポイントタンパク質も列挙される。
免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容、ならびに生理学的免疫応答の持続時間および大きさを調節および維持する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体に由来する。この実施形態および他の実施形態についての、好ましい態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＣＤ８０抗体；抗ＣＤ８６抗体；およびこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましい態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；ニボルマブ［ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；およびペンブロリズマブ［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ］からなる群から選択される少なくとも１つである。
好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、アレムツズマブ［ＣＡＭＰＡＴＨ－１Ｈ（登録商標）］；ＡＭＰ－２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）；ＡＭＰ－５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；アレルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）；アテゾリズマブ［ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ］［ＰＤ－Ｌ１を標的化する］；ＡＵＮＰ １２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ ａｎｄ Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）；アベルマブ［ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）］［ＰＤ－Ｌ１を標的化する］；ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；セミプリマブ［ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）］［ＰＤ－１を標的化する］；ＣＰ－８７０，８９３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＣＴ－０１１；デュルバルマブ［ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）］；デュルバルマブ［ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）］［ＰＤ－Ｌ１を標的化する］；ガリキシマブ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）；ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）；ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ＩＰＨ２１０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；Ｌｉｂｔａｙｏ（セミプリマブ－ｒｗｌｃ）；ラムブロリズマブ；リリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＤＸ－１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．／Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＥＤＩ－４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＭＥＤＩ－６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）；ＭＩＨＩ；モガムリズマブ（協和キリン株式会社）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）；ニボルマブ［ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］［ＰＤ－１を標的化する］；ＮＬＧ－９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；オファツムマブ［ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）］；ペンブロリズマブ［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ］［ＰＤ－１を標的化する］；ＰＦ－０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ピジリズマブ（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）；リツキシマブ［ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）］；トレメリムマブ；ウレルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；バリルマブ（ＣｅｌＩＤｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびこれらの組合せからなる群から選択される。組合せは、例えば、結腸直腸がんの、ある特定の形態のための、Ｏｐｄｉｖｏ＋Ｙｅｒｖｏｙ；進行型子宮内膜癌のための、Ｌｅｎｖｉｍａを伴うＫｅｙｔｒｕｄａ；小細胞肺がんのための、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ＋ある特定の化学療法薬物など、ＦＤＡ承認されている組合せでありうる。
免疫チェックポイントの諸相については公知であり、以下：Ｕ．Ｓ．８，１６８，７５７；Ｕ．Ｓ．８，７３５，５５３；ＷＯ２００２０８６０８３；ＷＯ２００４００４７７１；ＷＯ２００４０５６８７５；ＷＯ２００６１２１１６８；ＷＯ２００８１５６７１２；ＷＯ２０１００７７６３４；ＷＯ２０１１０６６３８９；ＷＯ２０１１１６１６９９；ＷＯ２０１２１６８９４４；ＷＯ２０１３１３２３１７；ＷＯ２０１３１４４７０４；ＷＯ２０１４０５５８９７；ＷＯ２０１４１０００７９；ＷＯ２０１６０４４９００；ＷＯ２０１６１４２８３３；ＷＯ２０１６１４２８３５；ＷＯ２０１６１４２８５２；ＷＯ２０１６１４２８８６；およびＷＯ２０１６１４２８９４において公表されている。
Ｔ細胞の表面上における、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）を標的化するモノクローナル抗体である、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）、およびプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）を標的化するモノクローナル抗体である、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）は、進行型黒色腫、進行型腎細胞癌、および非小細胞肺がんの処置について、米国食品医薬品局により承認されている。
免疫チェックポイント阻害剤の例は、チェックポイントタンパク質のリガンドを阻害するか、これらに結合するか、またはこれらと相互作用する試薬を含む。チェックポイントタンパク質の部分的リストは、下記：２Ｂ４；Ａ２ａＲ；Ｂ－７ファミリーリガンド；Ｂ７－Ｈ３；Ｂ７－Ｈ４；ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）；ＢＭＡ；ＣＤ１１２；ＣＤ１３７；ＣＤ１６０；ＣＤ２；ＣＤ２０；ＣＤ２２６；ＣＤ２７；ＣＤ２７６；ＣＤ２８；ＣＤ３０；ＣＤ３３；ＣＤ４０；ＣＤ４７；ＣＤ５２；ＣＤ７０；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＧＥＮ－１５０４９；ＣＨＫ１；ＣＨＫ２；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＤＲ３；ガレクチン９（ＧＡＬ９）；ＧＩＴＲ；ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）；ＨＶＥＭ；ＩＣＯＳ；ＩＤＯ１；ＩＤＯ２；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；ＬＡＧ３；ＬＡＩＲ；ＬＡＩＲ１；ＬＡＩＲ２；ＬＩＧＨＴ；リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）；ＭＡＲＣＯ；ＯＸ－４０；ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；ＰＤ－Ｌ２；ＰＳ；ＳＩＲＰアルファ；ＳＬＡＭ；ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）；Ｖドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有Ｔ細胞活性化サプレッサー（ＶＩＳＴＡ）；ＶＴＣＮ１；ならびにこれらの任意の組合せにおいて列挙される。
ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２
ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、受容体であり、効果的なＴ細胞機能の阻害を介する、免疫活性化の、負の調節因子である。ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２は、広範にわたる免疫応答において、鍵となる調節因子であり、自己免疫および自己寛容の他に、がん免疫学においても、極めて重要な役割を果たす。証拠は、がん細胞が、少なくともＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ２経路を使用して、抗腫瘍免疫を回避することを示唆する。
ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の阻害剤
好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－Ｌ２の阻害剤である。「ＰＤ－Ｌ１阻害剤」または「ＰＤ－Ｌ２阻害剤」という用語は、ＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２の、これらの受容体であるＰＤ－１に対する活性、結合、またはＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２と少なくとも１つの共通のエピトープを有する、変異体、アイソフォーム、ヒトＰＤ－Ｌ１もしくはヒトＰＤ－Ｌ２の種相同体（例えば、マウス相同体）、および類似体を含む、ＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ２の発現を減少、阻害、遮断、失効化させるか、またはこれに干渉する部分（例えば、化合物、核酸、ポリペプチド、抗体）を指す。ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＰＤ－Ｌ２阻害剤は、例えば、化合物（低分子化合物）、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディー、ダイアボディー、ミニボディー、単鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、およびこれらの断片または変異体などの分子ならびに高分子を含む。したがって、本明細書において使用される、ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＰＤ－Ｌ２阻害剤とは、ＰＤ－Ｌ１の活性もしくはＰＤ－Ｌ２の活性、これらのＰＤ－１への結合、またはこれらの発現をアンタゴナイズする、任意の部分を指す。ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＰＤ－Ｌ２阻害剤の効能は、例えば、５０％における、その阻害剤濃度（最大半量の阻害剤濃度またはＩＣ５０）により測定されうる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＰＤ－Ｌ２阻害剤は、本明細書において記載される、例示的な化合物および組成物を含む。ＰＤ－Ｌ１阻害抗体とは、本明細書において記載される、モノクローナルまたはポリクローナル抗体である、ＰＤ－Ｌ１阻害剤を指す。同様に、ＰＤ－Ｌ２阻害抗体とは、本明細書において記載される、モノクローナルまたはポリクローナル抗体である、ＰＤ－Ｌ２阻害剤を指す。
多様な態様についての、より詳細な説明
医薬組成物
上記において列挙された、１つまたは複数の活性薬剤を含む医薬組成物は、腸内経路（例えば、経口、栄養補給チューブ、浣腸）、局所経路（例えば、呼吸器系を介する吸入のための噴霧器、表皮または経皮において作用する皮膚パッチ、直腸内または膣内において作用する坐剤などのデバイス）、および非経口経路（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋内注射、皮内注射、または腹腔内注射；口腔内経路、舌下経路、または経粘膜経路；吸入または鼻腔内滴下または気管内経路）を含む、当技術分野において公知である、任意の局所経路または全身経路により、対象へと投与されうる。医薬組成物および／または活性薬剤は、固体材料を挽くか、またはすり潰すことにより微粉化される場合もあり、注射または滴下（例えば、スプレー）のための媒体（例えば、滅菌緩衝生理食塩液または水）中に溶解されられる場合もあり、局所適用される場合もあり、標的化されたデリバリーのために、リポソームまたは他の担体内に封入される場合もある。好ましい経路は、対象の年齢、状態、性別、または健康状態；疾患の性格、または症状の数および重症度を含む、他の病理学的状態；ならびに選び出された有効成分と共に変動しうることが察知される。
製剤
投与のための製剤（すなわち、医薬組成物）は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、保湿剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、芳香剤、着色剤、および／または甘味剤など、従来の賦形剤を、典型的に含有する、水溶液、シロップ、エリキシル、粉剤、顆粒、錠剤、およびカプセルを含みうる。好ましい製剤は、対象の年齢、状態、性別、または健康状態；疾患の性格、または症状の数および重症度を含む、他の病理学的状態；ならびに選び出された有効成分と共に変動しうることが察知される。
医薬
別の態様において、免疫活性化因子（複数可）（すなわち、チェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ）を含有する医薬（例えば、医薬組成物）が提供される。医薬の他の成分は、１つまたは複数の個別の容器（例えば、鼻腔内アプリケーターまたは注射用バイアル）内に、無菌的にパッケージングされた、賦形剤および媒体（例えば、水性緩衝液または注射用水）を含んでもよい。医薬を使用し、作るための工程もまた、提供される。さらなる態様は、以下の記載および特許請求の範囲、ならびにこれらへの任意の一般化から明らかとなろう。
有効量
組成物は、有効量においてデリバリーされる。「有効量」という用語は、所望の生物学的効果を実現するのに、必要であるか、または十分である量を指す。本明細書において提示される教示と組み合わされ、多様な活性化合物、ならびに効力、相対的バイオアベイラビリティー、患者の体重、有害な副作用の重症度、および好ましい投与方式などの重み付け因子の中から選び出すことにより、実質的な毒性を引き起こさないが、特定の対象を処置するのに、なおも効果的である、有効な、予防的処置レジメンまたは治療的処置レジメンが計画されうる。また、試験に基づき、阻害剤の毒性は、低度であることも期待される。任意の特定の適用のための有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の阻害剤、対象の体格、または疾患もしくは状態の重症度などの因子に応じて変動しうる。当業者は、不要な実験を必要とせずに、特定の有効成分の有効量を、経験的に決定しうる。一般に、医学的判断に従う最高安全用量である、最大用量が使用されることが好ましい。
本明細書において記載される、任意の化合物について、治療有効量は、当初、予備的インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）研究および／または動物モデルから決定されうる。治療有効用量はまた、ヒトにおいて調べられている阻害剤、および他の類縁の活性薬剤など、同様の薬理学的活性を呈することが公知である化合物についてのヒトデータからも決定されうる。適用用量は、相対バイオアベイラビリティー、および投与される化合物の効力に基づき調整されうる。当技術分野において、上記において記載された方法および他の方法に基づき、最大の効能を達成するように、用量を調整することが周知であり、十分に、当業者の能力の範囲内にある。
投与
対象における、がんまたは腫瘍を処置するために適する、投与／処置プロトコールは、例えば、患者（対象）へと、有効量のｔｄｓＲＮＡと、免疫チェックポイント阻害剤とを投与することを含む。
一部の実施形態において、本発明の組合せ治療は、ｔｄｓＲＮＡおよび免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。本開示における、任意の化合物または化学的または製剤は、開示される投与法のうちのいずれかにより投与されうる。ｔｄｓＲＮＡおよび免疫チェックポイント阻害剤は、当技術分野で公知の、任意の適切な方式により投与されうる。例えば、ｔｄｓＲＮＡおよび免疫チェックポイント阻害剤は、逐次的に（異なる時点において）投与される場合もあり、共時的に（同時に）投与される場合もある。
一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ｔｄｓＲＮＡの投与の前に投与される。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ｔｄｓＲＮＡの投与と同時に投与される。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ｔｄｓＲＮＡの投与の後に投与される。
一部の実施形態において、ｔｄｓＲＮＡまたは免疫チェックポイント阻害剤は、持続的に投与される。一部の実施形態において、ｔｄｓＲＮＡまたは免疫チェックポイント阻害剤は、間欠的に投与される。
一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡは共投与され、例えば、前記免疫チェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡが２つの個別の製剤として投与される。共投与は、同時的な場合もあり、いずれかの順序において、逐次的な場合もある。１つのさらなる実施形態において、両方の（または全ての）抗体が、それらの生物学的活性を、同時に及ぼす時間が存在する。前記免疫チェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡは、同時に、または逐次的に、例えば、連続注入を介して、静脈内（ｉ．ｖ．）において共投与される。両方の治療剤が、逐次的に共投与される場合、治療剤は、「特定の時間」だけ隔てられた、２つの個別の投与により投与される。特定の時間という用語は、１時間～３０日間の任意の時間を意味する。例えば、薬剤のうちの１つは、以下の時間以内に投与されうる。約３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日間以内に投与されうる。約２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１時間以内に投与されうる。これらは、他の治療剤の投与からの時間である。一部の実施形態において、特定の時間は、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日間である。他の実施形態において、時間は、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１時間である。一部の実施形態において、同時的投与とは、同時、または短い時間以内、通例、１時間未満以内を意味する。
本明細書において使用される投与期間とは、その間に、組成物の各メンバーが、少なくとも１回投与された時間を意味する。投与期間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間であり、一実施形態において、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間、例えば、７または１４日間である。
ある特定の実施形態において、複数回（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはこれを超える）のｔｄｓＲＮＡの投与と、複数回（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはこれを超える）の免疫チェックポイント阻害剤の投与とは、処置を必要とする対象へとなされる。
ある特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。免疫チェックポイント阻害剤の投与は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇにおいて変動しうる。ある特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、または約１～３ｍｇ／ｋｇの用量における注射（例えば、皮下または静脈内）により投与される。
ある特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、毎日１回の投与、２日ごとに１回の投与、３日ごとに１回の投与、４日ごとに１回の投与、５日ごとに１回の投与、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回、好ましくは、３日ごとに１回の投与がなされる。ある特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、単回投与として、２回の投与により、３回の投与により、４回の投与により、５回の投与により、または６回もしくはこれを超える投与により投与される。投与スケジュールは、例えば、毎週１回～２、３、または４週間ごとに１回の投与において変動しうる。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、隔週約１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。
ある特定の実施形態において、ｔｄｓＲＮＡは、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。別の実施形態において、患者におけるｔｄｓＲＮＡレベルの上昇と関連するがんを防止および／または処置するのに投与される、本発明のｔｄｓＲＮＡの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの単位用量である。毎日の総用量は、２０ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、最も好ましくは、８０ｍｇ～１４０ｍｇにおいて変動しうる。好ましい実施形態において、本発明のｔｄｓＲＮＡは、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの単位用量において投与される。一実施形態において、ｔｄｓＲＮＡは、隔週、約１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。
ある特定の実施形態において、ｔｄｓＲＮＡは、毎日１回の投与、２日ごとに１回の投与、３日ごとに１回の投与、４日ごとに１回の投与、５日ごとに１回の投与、毎週１回の投与、２週間ごとに１回、または４週間ごとに１回、好ましくは、３日ごとに１回の投与がなされる。ある特定の実施形態において、ｔｄｓＲＮＡは、単回投与として、２回の投与により、３回の投与により、４回の投与により、５回の投与により、または６回もしくはこれを超える投与により投与される。投与スケジュールは、例えば、毎週１回～２、３、または４週間ごとに１回の投与において変動しうる。一実施形態において、ｔｄｓＲＮＡは、隔週約０．５０ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量において投与される。ある特定の実施形態において、投与頻度は、毎日１回～毎月１回において変動しうる。
有効量のｔｄｓＲＮＡおよび免疫チェックポイント阻害剤は、がんの防止または処置のために投与されうる。ｔｄｓＲＮＡおよび／または免疫チェックポイント阻害剤の、適切な投与量は、処置される疾患の種類、ｔｄｓＲＮＡおよび免疫チェックポイント阻害剤の種類、疾患の重症度および経過、対象の臨床状態、対象の臨床的既往歴および処置への応答、関与する症状、対象の体格、性別、免疫状態、および主治医の指示に基づき決定されうる。
好ましくは、本発明の組合せ療法において使用される治療剤の投与量は、ｔｄｓＲＮＡおよび／または免疫チェックポイント分子のレベルの上昇と関連する腫瘍を防止および／または処置するのに使用されてきたか、または現在使用されている投与量を下回る。
一部の実施形態において、がんを処置する方法であって、成功の見込みが低い場合であってもなお、これにもかかわらず、患者の既往歴および平均余命を踏まえると、全体的に有益な措置経過を誘導すると見なされる方法が実施される。
したがって、一実施形態において、ｔｄｓＲＮＡおよび免疫チェックポイント阻害剤の用量は、体重１ｋｇ当たりのｍｇとして計算される。しかし、別の実施形態において、ｔｄｓＲＮＡおよび／または免疫チェックポイント阻害剤の用量は、患者の体重に関わらず固定された、一定の固定用量である。
ｔｄｓＲＮＡおよび免疫チェックポイント阻害剤は、同じ投与経路により投与される場合もあり、異なる投与経路により投与される場合もある。一部の実施形態において、ｔｄｓＲＮＡは、静脈内投与、筋内投与、皮下投与、局所投与、経口投与、経皮投与、腹腔内投与、眼窩内投与、植込みにより投与、吸入により投与、髄腔内投与、脳室内投与、または鼻腔内投与される。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与、筋内投与、皮下投与、局所投与、経口投与、経皮投与、腹腔内投与、眼窩内投与、植込みにより投与、吸入により投与、髄腔内投与、脳室内投与、または鼻腔内投与される。
一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、対象へと、３週間ごとに１回、１２０ｍｇの用量において、静脈内投与される。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ｔｄｓＲＮＡ［例えば、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）］と共に投与される。
抗体
「抗体」は、２つの重鎖が、ジスルフィド結合により、互いと連結され、各重鎖が、ジスルフィド結合により、軽鎖と連結された、天然抗体または従来型抗体でありうる。２つの種類の軽鎖である、ラムダ（ｌ）鎖およびカッパ（ｋ）鎖が存在する。それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと名指される重鎖を有する抗体分子：ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥの機能活性を決定する、５つの主要な重鎖クラス（またはアイソトープ）が存在する。
軽鎖は、２つのドメインまたは領域である、可変ドメイン（ＶＬ）および定常ドメイン（ＣＬ）を含む。重鎖は、４つのドメインである、可変ドメイン（ＶＨ）、および３つの定常ドメイン（まとめて、ＣＨと称される、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）を含む。軽（ＶＬ）鎖および重（ＶＨ）鎖の両方の可変領域は、抗原に対する結合認識および結合特異性を決定する。軽（ＣＬ）鎖および重（ＣＨ）鎖の定常領域ドメインは、抗体鎖の会合、分泌、経胎盤移動性、補体への結合、およびＦｃ受容体（ＦｃＲ）への結合などの、重要な生物学的特性を付与する。Ｆｖ断片とは、免疫グロブリンのＦａｂ断片のＮ末端部分であり、１つの軽鎖の可変部分と、１つの重鎖の可変部分とからなる。抗体の特異性は、抗体の結合性部位と、抗原決定基との、構造的相補性に存する。抗体の結合性部位は、主に、超可変領域または相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基から構成される。場合によって、非超可変領域またはフレームワーク領域（ＦＲ）に由来する残基が、全体的なドメイン構造に影響を及ぼし、したがって、結合性部位に影響を及ぼす。相補性決定領域またはＣＤＲとは、天然の免疫グロブリンの結合性部位のうちの、天然のＦｖ領域の、結合アフィニティーおよび結合特異性を、併せて規定するアミノ酸配列を指す。
免疫グロブリンの軽鎖および重鎖は、各々、軽鎖について、ＣＤＲ１－Ｌ、ＣＤＲ２－Ｌ、ＣＤＲ３－Ｌ、および、重鎖について、ＣＤＲ１－Ｈ、ＣＤＲ２－Ｈ、ＣＤＲ３－Ｈと名指される、３つのＣＤＲを有する。したがって、常套的な、抗体の抗原結合性部位は、重鎖Ｖ領域および軽鎖Ｖ領域の各々に由来するＣＤＲセットを含む、６つのＣＤＲを含む。
「フレームワーク領域」（ＦＲ）とは、ＣＤＲの間に挿入されたアミノ酸配列、すなわち、免疫グロブリンの軽鎖可変領域および重鎖可変領域のうち、単一の種内の、異なる免疫グロブリンの間において、比較的保存された部分を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖は、各々、それぞれ、ＦＲ１－Ｌ、ＦＲ２－Ｌ、ＦＲ３－Ｌ、ＦＲ４－Ｌ、およびＦＲ１－Ｈ、ＦＲ２－Ｈ、ＦＲ３－Ｈ、ＦＲ４－Ｈと名指される、４つのＦＲを有する。
本明細書において使用される、「ヒトフレームワーク領域」とは、自然発生のヒト抗体のフレームワーク領域と、実質的に（約８５％、またはこれを超えて、特に、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％）同一である、フレームワーク領域である。
本明細書において使用される、「抗体」という用語は、従来型抗体およびこれらの断片の他に、単一ドメイン抗体およびこれらの断片、特に、単一ドメイン抗体、およびキメラ抗体、ヒト化抗体、二特異性抗体、または多特異性抗体の可変重鎖を表示する。
本明細書において使用された、抗体または免疫グロブリンはまた、より近年に記載されており、その相補性決定領域が、単一ドメインポリペプチドの部分である抗体である、「単一ドメイン抗体」も含む。単一ドメイン抗体の例は、天然において軽鎖を欠く抗体である、重鎖抗体、従来の４本鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作単一ドメイン抗体を含む。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤギ、ウサギ、およびウシを含むがこれらに限定されない、任意の種に由来しうる。単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知である、自然発生の単一ドメイン抗体でありうる。特に、ラクダ科（Ｃａｍｅｌｉｄａｅ）種、例えば、ラクダ、ヒトコブラクダ、ラマ、アルパカ、およびグアナコは、天然において軽鎖を欠く重鎖抗体を産生する。ラクダ科動物の重鎖抗体はまた、ＣＨ１ドメインも欠く。
当技術分野において、これらの、軽鎖を欠く、単一ドメイン抗体の可変重鎖は、「ＶＨＨ」または「ナノボディー」として公知である。従来のＶＨドメインと同様に、ＶＨＨは、４つのＦＲと、３つのＣＤＲとを含有する。ナノボディーは、従来型抗体を上回る利点を有する：ナノボディーは、ＩｇＧ分子の、約１０分の１の大きさであり、この帰結として、適正にフォールディングした機能的ナノボディーは、高収量を達成しながら、インビトロにおける発現により作製されうる。さらに、ナノボディーは、極めて安定であり、プロテアーゼの作用に対しても耐性である。ナノボディーの特性および作製については、Harmsen and De Haard H J (Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007 November; 77(1): 13-22)により総説されている。
本発明の抗体は、ポリクローナル抗体の場合もあり、モノクローナル抗体の場合もある。前記モノクローナル抗体は、ヒト化されうる。別の例において、抗体は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ダイアボディー、およびＶＨＨからなる群から選択される断片でありうる。
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」という用語は、特異的抗原に対して方向付けられた、単一のアミノ酸組成を有する抗体分子を指し、任意の特定の方法による抗体の作製を要求しないと理解されるものとする。モノクローナル抗体は、Ｂ細胞またはハイブリドーマの、単一のクローンにより作製される場合もあり、また、組換え抗体でもありうる、すなわち、タンパク質操作により作製され場合もある。
「キメラ抗体」という用語は、その最も広い意味において、１つ抗体に由来する、１つまたは複数の領域と、１つまたは複数の、他の抗体に由来する、１つまたは複数の領域とを含有する操作抗体を指す。特に、キメラ抗体は、別の抗体、特に、ヒト抗体の、ＣＨドメインおよびＣＬドメインと会合させた、非ヒト動物に由来する抗体の、ＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。非ヒト動物として、マウス、ラット、ハムスター、ウサギなど、任意の動物が使用されうる。キメラ抗体はまた、少なくとも２つの異なる抗原に対する特異性を有する、多特異性抗体も表示しうる。ある実施形態において、キメラ抗体は、マウス由来の可変ドメインと、ヒト由来の定常ドメインとを有する。
「ヒト化抗体」という用語は、初期において、全体的に、または部分的に、非ヒト由来であるが、ヒトにおける免疫応答を回避または最小化するために、特に、重鎖および軽鎖のフレームワーク領域内の、ある特定のアミノ酸を置きかえるように改変された抗体を指す。ヒト化抗体の定常ドメインは、大半の場合に、ヒトのＣＨドメインおよびＣＬドメインである。ある実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト由来の定常ドメインを有する。
抗体の「断片」は、無傷抗体の部分、特に、無傷抗体の、抗原結合性領域または可変領域を含む。抗体断片の例は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ダイアボディー、抗体断片から形成される二特異性抗体および多特異性抗体を含む。抗体の断片はまた、重鎖抗体またはＶＨＨなど、単一ドメイン抗体でもありうる。
「Ｆａｂ」という用語は、約５０，０００Ｄａの分子量と、抗原結合活性とを有する抗体断片であって、ＩｇＧを、プロテアーゼである、パパインにより処置することにより得られる断片のうち、Ｈ鎖のうちの、Ｎ末端側の約半分と、全Ｌ鎖とが、ジスルフィド結合を介して、一体に結合した抗体断片を表示する。
「Ｆ（ａｂ’）２」という用語は、約１００，０００Ｄａの分子量と、抗原結合活性とを有する抗体断片であって、ＩｇＧを、プロテアーゼである、ペプシンにより処置することにより得られる断片のうち、ヒンジ領域のジスルフィド結合を介して結合した、Ｆａｂよりわずかに大型である抗体断片を指す。
「Ｆａｂ’」という用語は、約５０，０００Ｄａの分子量と、抗原結合活性とを有する抗体断片であって、Ｆ（ａｂ’）２のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することにより得られる抗体断片を指す。
単鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）ポリペプチドとは、通例、ペプチドコードリンカーにより連結された、ＶＨおよびＶＬをコードする遺伝子を含む、遺伝子融合により発現される、共有結合により連結された、ＶＨ：：ＶＬヘテロ二量体である。本発明のヒトｓｃＦｖ断片は、特に、遺伝子組換え法を使用することにより、適切なコンフォメーションに保持されたＣＤＲを含む。二価抗体断片および多価抗体断片は、一価ｓｃＦｖの会合により、自発的に形成される場合もあり、二価ｓｃ（Ｆｖ）２など、一価ｓｃＦｖを、ペプチドリンカーによりカップリングさせることにより作出される場合もある。「ｄｓＦｖ」とは、ジスルフィド結合により安定化したＶＨ：：ＶＬヘテロ二量体である。
「（ｄｓＦｖ）２」とは、ペプチドリンカーによりカップリングした２つのｄｓＦｖを表示する。
「二特異性抗体」または「ＢｓＡｂ」という用語は、２つの抗体の抗原結合性部位を、単一の分子内に組み合わせる抗体を表示する。したがって、ＢｓＡｂは、２つの異なる抗原に、同時に結合することが可能である。例えば、ＥＰ２０５０７６４Ａ１に記載されている、結合特性およびエフェクター機能の、所望のセットを伴う、抗体または抗体誘導体をデザイン、改変、および作製する頻度を増大させた、遺伝子操作が使用されている。
「多特異性抗体」という用語は、２つまたはこれを超える抗体の、抗原結合性部位を、単一の分子内において組み合わせる抗体を表示する。
「ダイアボディー」という用語は、２つの抗原結合性部位を伴う、小型の抗体断片であって、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）へと接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を、同じポリペプチド鎖（ＶＨ－ＶＬ）内に含む断片を指す。同じ鎖上の２つのドメインの間の対合を可能とするには短過ぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖の相補性ドメインと対合し、２つの抗原結合性部位を創出するように強いられる。
典型的に、抗体は、従来の方法に従い調製される。モノクローナル抗体は、Kohler and Milstein (Nature, 256:495, 1975)の方法を使用して作出されうる。本発明において有用なモノクローナル抗体を調製するために、マウスまたは他の適切な宿主動物が、適切な間隔（例えば、毎週２回、毎週、毎月２回、または毎月）において、関与性の抗原形態により免疫化される。動物は、屠殺前１週間以内に、最終回の抗原「追加投与」を投与されうる。免疫化時における、免疫アジュバントの使用が所望されることが多い。適切な免疫アジュバントは、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、アラム、Ｒｉｂｉアジュバント、Ｈｕｎｔｅｒ’ｓ Ｔｉｔｅｒｍａｘ、ＱＳ２１もしくはＱｕｉｌＡなどのサポニンアジュバント、またはＣｐＧ含有免疫刺激性オリゴヌクレオチドを含む。当分野においては、他の適切なアジュバントも周知である。動物は、皮下経路、腹腔内経路、筋内経路、静脈内経路、鼻腔内経路、または他の経路により免疫化されうる。所与の動物は、複数の経路を介して、複数の抗原形態により免疫化されうる。
ある特定の実施形態において、本発明は、抗体のヒト化形態を含む、組成物および方法を提供する。ヒト化の方法は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８１６，５６７号、同第５，２２５，５３９号、同第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７６２号、および同第５，８５９，２０５号において記載されている方法を含むがこれらに限定されない。上記の米国特許第５，５８５，０８９号、および同第５，６９３，７６１号、ならびにＷＯ９０／０７８６１はまた、ヒト化抗体のデザインにおいて使用されうる、４つの可能な基準も提起している。第１の提起は、アクセプターのために、通例、ヒト化される、ドナー免疫グロブリンと相同ではない、特定のヒト免疫グロブリンに由来するフレームワークを使用するか、または多くのヒト抗体に由来するコンセンサスフレームワークを使用することであった。第２の提起は、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク内のアミノ酸が、通例のアミノ酸ではなく、この位置におけるドナーアミノ酸が、ヒト配列に典型的である場合、アクセプターアミノ酸ではなく、ドナーアミノ酸が選択されうることであった。第３の提起は、ヒト化免疫グロブリン鎖内の、３つのＣＤＲに、じかに隣接する位置においては、アクセプターアミノ酸ではなく、ドナーアミノ酸が選択されうることであった。第４の提起は、ドナーアミノ酸残基（ｒｅｓｉｄｅ）を、アミノ酸が、抗体の三次元モデルにおいて、ＣＤＲから３Å以内に側鎖原子を有することが予測され、ＣＤＲと相互作用することが可能であると予測されるフレームワーク位置において使用することであった。上記の方法は、ヒト化抗体を作るのに、当業者が援用しうる方法の一部を例示するだけのものである。当業者は、抗体のヒト化のための他の方法にも精通しているであろう。
抗体のヒト化形態についての一実施形態において、ＣＤＲ領域の外部のアミノ酸の一部、大半、または全ては、ヒト免疫グロブリン分子に由来するアミノ酸により置きかえられているが、この場合、１つまたは複数のＣＤＲ領域内の、一部、大半、または全てのアミノ酸は不変である。所与の抗原に結合する抗体の能力を失効化させない限りにおいて、アミノ酸の、小規模な付加、欠失、挿入、置換、または修飾が許容可能である。適切なヒト免疫グロブリン分子は、ＩｇＧＩ分子、ＩｇＧ２分子、ＩｇＧ３分子、ＩｇＧ４分子、ＩｇＡ分子、およびＩｇＭ分子を含むであろう。「ヒト化」抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持する。しかし、抗体の結合のアフィニティーおよび／または特異性は、ある特定のヒト化の方法を使用して、その内容が、参照により本明細書に組み込まれる、Wu et al., I. Mol. Biol. 294:151, 1999により記載されている「定方向進化」の方法を使用して、増大しうる。
完全ヒトモノクローナル抗体はまた、ヒト免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の遺伝子座の大部分についてトランスジェニックであるマウスを免疫化することによっても調製されうる。例えば、それらの内容が、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５９１，６６９号、同第５，５９８，３６９号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５４５，８０７号、同第６，１５０，５８４号、およびこれらの中において引用されている参考文献を参照されたい。これらの動物は、内因性（例えば、マウス）抗体の産生において、機能的な欠損が生じるように、遺伝子改変されている。動物は、これらの動物の免疫化が、目的の抗原に対する、完全ヒト抗体の作製を結果としてもたらすよう、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含有するように、さらに改変される。これらのマウス［例えば、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＨｕＭＡｂマウス（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＧｅｎＰｈａｒｍ）］の免疫化の後、標準的なハイブリドーマ技術に従い、モノクローナル抗体が調製されうる。これらのモノクローナル抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するので、ヒトへと投与される場合に、ヒト抗マウス抗体（ＫＡＭＡ）反応を引き起こさないであろう。
ヒト抗体を作製するための、インビトロ法もまた存在する。これらは、ファージディスプレイ技術（米国特許第５，５６５，３３２号、および同第５，５７３，９０５号）、およびインビトロにおける、ヒトＢ細胞の刺激（米国特許第５，２２９，２７５号、および同第５，５６７，６１０号）を含む。これらの特許の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、本発明の抗体は、抗体が、抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）の機能性を媒介する能力を低減または阻害する（すなわち、Ｆｃエフェクター機能が低減された抗体）ように改変される。特に、本発明の抗体は、Ｆｃ部分を有さないか、またはＦｃγＲＩおよびＣ１ｑに結合しないＦｃ部分を有する。一実施形態において、抗体のＦｃ部分は、ＦｃγＲＩ、Ｃ１ｑ、またはＦｃγＲＩＩＩに結合しない。このような機能性を伴う抗体は、一般に、公知である。ＩｇＧ４ Ｆｃ領域を伴う抗体など、天然のこのような抗体が存在する。抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）の機能性を消失させるように、Ｆｃ部分が、遺伝子的に、または化学的に変更された抗体もまた存在する。
好ましい実施形態において、抗体は、阻害性抗体である。一部の実施形態において、前記抗体は、リガンド－受容体間結合を阻害する。
定義
～を処置する
本明細書において使用される、「～を処置する」、「～を処置すること」、「処置された」、または「処置」という用語は、目標が、症状を消失させるか、または軽減することである、治療的処置を指す。有益であるか、または所望の臨床結果は、症状の消失、症状の緩和、状態の程度の減弱、状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の状態（ｓｔａｔｅ）の安定化（すなわち、非増悪化）、状態の進行の遅延化または緩徐化を含むがこれらに限定されない。
がん
本明細書において使用される、「腫瘍」および「がん」は、そうでないことが規定されない限りにおいて、互換的に使用され、「がん」とは、充実性腫瘍または液性腫瘍の形態における、体内の異常な細胞の、増殖（ｇｒｏｗｔｈ）、分裂または、増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を指す。腫瘍は、良性の場合もあり、悪性の場合もある。本明細書において使用される、「間質微小環境」は、腫瘍細胞の微小環境内にあり、腫瘍細胞の増殖を支援する間質細胞を含む。本明細書において記載される、組合せ、医薬組成物、生成物、および方法により処置されうるがんは、本開示において記載されるがんの全てを含むがこれらに限定されない。
本発明は、固形がんまたは非固形がんなどの新生物性疾患を処置するのに使用されうる。本明細書において使用される、「処置」は、新生物性疾患の、防止、軽減、制御、および／または阻害を包摂する。このような疾患は、肉腫、癌腫、腺癌、黒色腫、骨髄腫、芽細胞腫、神経膠腫、リンパ腫、または白血病を含む。例示的ながんは、例えば、癌腫、肉腫、腺癌、黒色腫、神経がん（芽細胞腫、神経膠腫）、中皮腫、および網内系、リンパ系、または造血系の新生物性障害（例えば、骨髄腫、リンパ腫、または白血病）を含む。特定の態様において、新生物、腫瘍、またはがんは、膵がん；皮膚がん；結腸直腸がん；卵巣がん；黒色腫；乳がん；トリプルネガティブ乳がん；頭頸部腫瘍；膀胱がん；腎細胞癌；および肺がんを含む。
新生物、腫瘍、およびがんは、良性型、悪性型、転移性型、および非転移性型を含み、新生物、腫瘍、もしくはがんの、任意の病期（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶ）もしくは悪性度（Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３など）、または進行しつつあるか、増悪しつつあるか、安定化しているか、もしくは寛解している、新生物、腫瘍、がん、もしくは転移がんを含む。本発明に従い処置されうるがんは、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、消化管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｋ）、歯茎、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、または子宮の細胞または新生物を含むがこれらに限定されない。加えて、がんは、以下に限定されないが、具体的に、以下の組織学的種類のがん：悪性新生物；癌腫；未分化癌；巨細胞癌および紡錘細胞癌；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮がん；リンパ上皮癌；基底細胞癌；石灰化上皮癌；移行上皮癌；乳頭移行上皮癌；悪性腺癌、悪性ガストリノーマ；胆管癌、肝細胞癌；肝細胞癌と、胆管癌、索状腺癌、腺様嚢胞癌との組合せ；腺腫性ポリープ内の腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス、固形癌；悪性カルチノイド腫瘍；細気管支－肺胞上皮腺癌、乳頭腺癌、嫌色素細胞癌；好酸性（ａｃｉｄｏｐｈｉｌ）癌；好酸性（ｏｘｙｐｈｉｌｉｃ）腺癌、好塩基性癌；明細胞腺癌、顆粒球癌；濾胞腺癌、乳頭／濾胞腺癌、非被包性硬化性癌；副腎皮質癌；類内膜（ｅｎｄｏｍｅｔｒｏｉｄ）癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌、脂腺癌、耳垢腺癌、粘膜表皮癌；嚢胞腺癌、乳頭状嚢胞腺癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、粘液性腺癌、印環細胞癌；浸潤性乳管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；乳房パジェット病；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生を伴う腺癌、悪性胸腺腫；悪性卵巣間質腫瘍；悪性卵胞膜細胞種；悪性顆粒膜細胞腫瘍；悪性男性化細胞腫；セルトリ細胞癌；悪性ライディッヒ細胞腫瘍；悪性脂質細胞腫瘍；悪性傍神経節種；乳房外悪性傍神経節種；褐色細胞種、グロームス血管肉腫、悪性黒色腫；無色素性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑内の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；悪性青色母斑；肉腫；線維肉腫、悪性線維性組織球腫；粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、間質肉腫；混合腫瘍；ミュラー管混合腫瘍；腎芽細胞腫、肝芽細胞腫、癌肉腫、悪性間葉腫；悪性ブレンナー腫瘍；悪性葉状腫瘍；滑膜肉腫；悪性中皮腫；未分化胚細胞腫、胎児期癌；悪性奇形腫；悪性卵巣甲状腺腫；絨毛癌、悪性中腎腫；血管肉腫、悪性血管内皮腫；カポジ肉腫；悪性血管周皮腫；リンパ管肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、軟骨肉腫、悪性軟骨芽細胞腫；間葉性軟骨肉腫、骨巨細胞腫瘍；ユーイング肉腫；悪性歯原性腫瘍；エナメル上皮肉腫、悪性エナメル上皮腫；エナメル上皮線維肉腫、悪性松果体腫；脊索腫、悪性神経膠腫；上衣腫、星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、星状芽細胞腫、神経膠芽腫、希突起神経膠腫、希突起神経膠芽細胞腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、小脳肉腫；神経節芽細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、嗅神経腫瘍；悪性髄膜腫；悪性神経線維肉腫、悪性神経鞘腫；悪性顆粒球腫瘍；悪性リンパ腫；ホジキン病；非ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）；側肉芽腫、小リンパ球性悪性リンパ腫、びまん性大細胞型悪性リンパ腫；濾胞状悪性リンパ腫；菌状息肉腫、他の性状の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症、多発性骨髄腫、マスト細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病、リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；マスト細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；および有毛細胞性白血病でもありうる。好ましくは、新生物性疾患は、前立腺がん、肝がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、黒色腫、頭頸部がん、皮膚がん、および軟部組織肉腫、ならびに／または他の形態の癌腫から選択されるがんと関連する腫瘍でありうる。腫瘍は、転移性腫瘍または悪性腫瘍でありうる。
より好ましくは、処置される新生物性疾患は、膵がん；皮膚がん；結腸直腸がん；卵巣がん；黒色腫；乳がん；トリプルネガティブ乳がん；頭頸部腫瘍；膀胱がん；腎細胞癌；および肺がんである。
相乗作用
薬剤の組合せの効能についての記載と関連して使用される場合に、本明細書において使用される、「相乗作用」または「相乗効果」という用語は、個々の薬剤の効果の合計から予測される効果を超える、任意の測定された組合せ効果を意味する。
相加効果
薬剤の組合せの効能についての記載と関連して使用される場合に、本明細書において使用される、「相加的」または「相加効果」という用語は、個々の薬剤の効果の合計から予測される効果と同様である、任意の測定された組合せ効果を意味する。
対象
本明細書において使用される、「対象」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。ヒトに加えて、本発明の範囲内にある、哺乳動物の部類は、例えば、農場動物、家畜、実験動物などを含む。一部の農場動物の例は、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどを含む。一部の家畜の例は、イヌ、ネコなどを含む。一部の実験動物の例は、霊長動物、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどを含む。この実施形態および他の実施形態の、一部の態様において、対象は、哺乳動物である。好ましくは、哺乳動物は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家畜からなる群から選択される。より好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。本明細書において使用された、「患者」という用語または「対象」は、互換的に使用され、ヒト、またはウシ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ヒツジ科動物、もしくはネコ科動物などの非ヒト哺乳動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物を意味する。好ましくは、患者は、ヒトである。
生存
本明細書において使用される、「生存」とは、依然として生きている患者を指し、全生存ならびに無増悪生存を含む。１年生存率および２年生存率とは、１２カ月後または２４カ月後において生きている対象の比率についてのＫ－Ｍ推定量を指す。
生存の拡張
「生存の拡張」とは、処置された患者における、イピリムマブだけによる処置など、対照の処置プロトコールと比べた、全生存および／または無増悪生存の延長を意味する。生存は、処置の開始の後、または初期の診断の後、少なくとも約１カ月間、２カ月間、４カ月間、６カ月間、９カ月間、または少なくとも約１年間、もしくは少なくとも約２年間、もしくは少なくとも約３年間、もしくは少なくとも約４年間、もしくは少なくとも約５年間、もしくは少なくとも約１０年間などにわたりモニタリングされる。
～を低減または阻害する
「～を低減または阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはこれを超える、全体的な減少を引き起こす能力を意味する。「～を低減または阻害する」とは、処置される障害の症状、転移の存在もしくはサイズ、または原発腫瘍のサイズを参考にする。
～を改善する
本明細書において使用される、「～を改善する」、「～を改善すること」、およびこれらの文法的変化形は、対象における疾患の症状の重症度を軽減することを意味する。
有効量または治療有効量
本発明において、本明細書において開示される薬剤、モノクローナル抗体もしくはこの断片、または化合物もしくは組成物の「有効量」または「治療有効量」は、対象へと投与されると、本明細書において記載される、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な、このような材料の量である。効果的な剤形、投与方式、および投与量は、経験的に決定される場合があり、このような決定を下すことは、当技術分野の技術の範囲内にある。当業者により、投与量は、投与経路、排出速度、処置の持続時間、投与される、他の任意の薬物の識別、哺乳動物、例えば、ヒト患者の年齢、体格、および種、医学および獣医学の技術分野において周知である、その他の因子と共に変動することが理解される。一般に、本明細書において開示される、任意の活性薬剤、またはこれを含有する組成物の、適切な用量は、所望の効果をもたらすのに有効な、最低用量である、活性薬剤または組成物の量となろう。
一部の実施形態において、治療有効量は、がんの再発を防止するか、または遅延させるのに十分な量である。治療有効量は、１回または複数回の投与により投与されうる。治療有効量の薬物または組合せは、以下：（ｉ）がん細胞の数を低減すること；（ｉｉ）腫瘍のサイズを低減すること；（ｉｉｉ）がん細胞の、末梢臓器への浸潤を、ある程度、阻害するか、遅らせるか、緩徐化し、好ましくは、これを止めること；（ｉｖ）腫瘍の転移を阻害する（すなわち、これを、ある程度、緩徐化し、好ましくは、これを止める）こと；（ｖ）腫瘍の増殖を阻害すること；（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を防止するか、もしくは遅延させること；ならびに／または（ｖｉｉ）がんと関連する症状のうちの１つまたは複数を、ある程度、和らげることのうちの１つまたは複数を結果としてもたらしうる。
例えば、腫瘍の処置のために、「治療有効投与量」は、ベースラインの測定値と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、またはこれを超えるなど、少なくとも約５％の腫瘍退縮を誘導しうる。ベースラインの測定値は、非処置対象に由来しうる。
治療有効量の治療用化合物は、腫瘍サイズを減少させる場合もあり、対象における症状を、他の形において改善する場合もある。当業者であれば、対象の体格、対象の症状の重症度、および特定の組成物、または選択される投与経路などの因子に基づき、このような量を決定することが可能であろう。
～を接触させること
本実施形態において、「～を接触させること」とは、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、および／または１つもしくは複数のさらなる治療剤を、腫瘍微小環境と近接させることを意味する。これは、従来の薬物デリバリーの技法を、哺乳動物へと使用して達成される場合もあり、インビトロ状況において、１つまたは複数のさらなる治療剤を、がん細胞が存在する培養培地へと適用することにより達成される場合もある。
化学療法薬
特許請求の範囲のうちのいずれかについて、化学療法薬は、化学療法のために使用される、任意の１つまたは複数の薬物でありうる。薬物は、例えば、リポソーム内に封入されたリポソーム形態、徐放形態、またはデポ剤形態など、任意の形態でありうる。このような薬物の非限定例は、少なくとも、ＡＢＶＤ；ＡＣ；ＡＣＥ；アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）；アブラキサン；アブストラル；アクチノマイシンＤ；Ａｃｔｉｑ；アドリアマイシン；アファチニブ（Ｇｉｏｔｒｉｆ）；アフィニトール；アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；アルダラ；アルデスロイキン（ＩＬ－２、プロロイキンまたはインターロイキン２）；アレムツズマブ（ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）；アルケラン；アムサクリン（アムシジン、ｍ－ＡＭＳＡ）；アムシジン；アナストロゾール（アリミデックス）；Ａｒａ Ｃ；Ａｒｅｄｉａ；アリミデックス；アロマシン；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ、ＡＴＯ）；アスパラギナーゼ（クリサンタスパーゼ、Ｅｒｗｉｎａｓｅ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）；ＢＥＡＣＯＰＰ；ＢＥＡＭ；ベンダムスチン（Ｌｅｖａｃｔ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）；ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）；ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）；ブレオマイシン；ブレオマイシン、エトポシドおよび白金（ＢＥＰ）；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）；Ｂｏｓｕｌｉｆ；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ）；ブレンツキシマブ（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）；ブルフェン；ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）；Ｂｕｓｉｌｖｅｘ；ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ、Ｂｕｓｉｌｖｅｘ）；ＣＡＰＥ－ＯＸ；ＣＡＰＯＸ；ＣＡＶ；ＣＡＶＥ；ＣＣＮＵ；ＣＨＯＰ；ＣＭＦ；ＣＭＶ；ＣＶＰ；カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ）；カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；Ｃａｅｌｙｘ；Ｃａｌｐｏｌ；Ｃａｍｐｔｏ；カペシタビン（ゼローダ）；Ｃａｐｒｅｌｓａ；Ｃａｒｂｏ ＭＶ；ＣａｒｂｏＴａｘｏｌ；カルボプラチン；カルボプラチンおよびエトポシド；カルボプラチンおよびパクリタキセル；カルムスチン（ＢＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌ）；Ｃａｓｏｄｅｘ；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）；Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎ；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；ＣｈｌＶＰＰ；クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）；シスプラチン；シスプラチンおよびＴｅｙｓｕｎｏ；シスプラチンおよびカペシタビン（ＣＸ）；シスプラチン、エトポシドおよびイホスファミド（ＰＥＩ）；シスプラチン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、およびトラスツズマブ；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔ、ＬＩＴＡＫ）；Ｃｌａｓｔｅｏｎ；クロファラビン（Ｅｖｏｌｔｒａ）；Ｃｏ－ｃｏｄａｍｏｌ（Ｋａｐａｋｅ、Ｓｏｌｐａｄｏｌ、Ｔｙｌｅｘ）；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ；Ｃｏｓｍｅｇｅｎ；クリサンタスパーゼ；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）；シクロホスファミド；シクロホスファミド、サリドマイド、およびデキサメタゾン（ＣＴＤ）；Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ；酢酸シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ）；シタラビン（Ａｒａ Ｃ、シトシンアラビノシド）；脊髄液へのシタラビン；シトシンアラビノシド；ＤＨＡＰ；ＤＴＩＣ；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；Ｄａｃｏｇｅｎ；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）；ダウノルビシン；Ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ；Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ ＳＲ；デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）；デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ）；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ、Ｘｇｅｖａ）；Ｄｅｐｏｃｙｔ；デキサメタゾン；ジアモルフィン；パミドロン酸二ナトリウム；Ｄｉｓｐｒｏｌ；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）；ドセタキセル、シスプラチンおよびフルオロウラシル（ＴＰＦ）；Ｄｏｘｉｆｏｓ；Ｄｏｘｉｌ；ドキソルビシン（アドリアマイシン）；ドキソルビシンおよびイホスファミド（Ｄｏｘｉｆｏｓ）；Ｄｒｏｇｅｎｉｌ；Ｄｕｒｏｇｅｓｉｃ；ＥＣ；ＥＣＦ；ＥＯＦ；ＥＯＸ；ＥＰ（エトポシドおよびシスプラチン）；ＥＳＨＡＰ；Ｅｆｆｅｎｔｏｒａ；Ｅｆｕｄｉｘ；Ｅｌｄｉｓｉｎｅ；Ｅｌｏｘａｔｉｎ；エンザルタミド；エピルビシン（ファルモルビシン）；エピルビシン、シスプラチン、およびカペシタビン（ＥＣＸ）；エピルビシン、カルボプラチン、およびカペシタビン（ＥＣａｒｂｏＸ）；Ｅｐｏｓｉｎ；Ｅｒｂｉｔｕｘ；エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）；Ｅｒｗｉｎａｓｅ；Ｅｓｔｒａｃｙｔ；Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ；エトポシド（Ｅｐｏｓｉｎ、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ、Ｖｅｐｅｓｉｄ）；エベロリムス（アフィニトール）；Ｅｖｏｌｔｒａ；エキセメスタン（アロマシン）；ＦＡＤ；ＦＥＣ；ＦＥＣ－Ｔ化学療法；ＦＭＤ；フォルフィリノックス；ＦＯＬＦＯＸ；Ｆａｓｌｏｄｅｘ；Ｆｅｍａｒａ；フェンタニル；Ｆｉｒｍａｇｏｎ；Ｆｌｕｄａｒａ；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）；フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ（ＦＣＲ）；フルオロウラシル（５ＦＵ）；フルタミド；フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）；フルベストラント（ｆａｓｌｏｄｅｘ）；Ｇ－ＣＳＦ；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）；ＧｅｍＣａｒｂｏ（ゲムシタビンおよびカルボプラチン）；ＧｅｍＴａｘｏｌ；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）；ゲムシタビンおよびカペシタビン（ＧｅｍＣａｐ）；ゲムシタビンおよびシスプラチン（ＧＣ）；ゲムシタビンおよびパクリタキセル（ＧｅｍＴａｘｏｌ）；Ｇｅｍｚａｒ；Ｇｉｏｔｒｉｆ；Ｇｌｉａｄｅｌ；Ｇｌｉｖｅｃ；Ｇｏｎａｐｅｐｔｙｌ Ｄｅｐｏｔ；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ、Ｎｏｖｇｏｓ）；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）；Ｈａｌａｖｅｎ；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ；Ｈｙｃａｍｔｉｎ；Ｈｙｄｒｅａ；ヒドロキシカルバミド（Ｈｙｄｒｅａ）；ヒドロキシウレア；Ｉ－ＤＥＸ；ＩＣＥ；ＩＬ－２；ＩＰＥ；イバンドロン酸；イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）；イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）；イブプロフェン（ブルフェン、Ｎｕｒｏｆｅｎ）；Ｉｃｌｕｓｉｇ；イダルビシン（Ｚａｖｅｄｏｓ）；イダルビシンおよびデキサメタゾン；イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ）；イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ）；イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ）；イミキモドクリーム（アルダラ）；Ｉｍｎｏｖｉｄ；Ｉｎｓｔａｎｙｌ；インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）；インターロイキン；Ｉｎｔｒｏｎ Ａ；イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）；Ｉｒｅｓｓａ；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏ）；イリノテカンおよびカペシタビン（Ｘｅｌｉｒｉ）；イリノテカンｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ；イリノテカン改変ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ；Ｊａｖｌｏｒ；Ｊｅｖｔａｎａ；Ｋａｄｃｙｌａ；Ｋａｐａｋｅ；Ｋｅｙｔｒｕｄａ；ランレオチド（Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ）；Ｌａｎｖｉｓ；ラパチニブ（Ｔｙｖｅｒｂ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）；Ｌｅｕｋｅｒａｎ；リュープロレリン（Ｐｒｏｓｔａｐ、Ｌｕｔｒａｔｅ）；Ｌｅｕｓｔａｔ；Ｌｅｖａｃｔ；リポソームドキソルビシン；Ｌｉｔａｋ；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；Ｌｙｎｐａｒｚａ；Ｌｙｓｏｄｒｅｎ；ＭＩＣ；ＭＭＭ；ＭＰＴ；ＭＳＴ Ｃｏｎｔｉｎｕｓ；ＭＶＡＣ；ＭＶＰ；ＭａｂＣａｍｐａｔｈ；Ｍａｂｔｈｅｒａ；Ｍａｘｔｒｅｘ；酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ）；Ｍｅｇａｃｅ；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）；メルファラン（アルケラン）；Ｍｅｐａｃｔ；メルカプトプリン（Ｘａｌｕｐｒｉｎｅ）；メトトレキサート；メチルプレドニゾロン；ミファムルチド（Ｍｅｐａｃｔ）；マイトマイシンＣ；ミトタン；Ｍｉｔｏｘａｎａ；ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）；Ｍｏｒｐｈｇｅｓｉｃ ＳＲ；モルヒネ；Ｍｙｌｅｒａｎ；Ｍｙｏｃｅｔ；Ｎａｂ－パクリタキセル；Ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン）；ナベルビン；ネララビン（Ａｔｒｉａｎｃｅ）；Ｎｅｘａｖａｒ；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）；ニンテダニブ（Ｖａｒｇａｔｅｆ）；Ｎｉｐｅｎｔ；ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）；Ｎｏｖｇｏｓ；Ｎｕｒｏｆｅｎ；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａｒｏ）；オクトレオチド；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）；オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）；Ｏｎｃｏｖｉｎ；Ｏｎｋｏｔｒｏｎｅ；Ｏｐｄｉｖｏ；Ｏｒａｍｏｒｐｈ；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）；オキサリプラチンおよびカペシタビン（Ｘｅｌｏｘ）；ＰＡＤ；ＰＣ（パクリタキセルおよびカルボプラチン、ＣａｒｂｏＴａｘｏｌ）；ＰＥ；ＰＭｉｔＣＥＢＯ；ＰＯＭＢ／ＡＣＥ；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）；パクリタキセルおよびカルボプラチン；パミドロネート；Ｐａｎａｄｏｌ；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）；パラセタモール；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）；ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）；ペメトレキセドおよびカルボプラチン；ペメトレキセドおよびシスプラチン；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）；Ｐｅｒｊｅｔａ；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）；ピキサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ）；Ｐｉｘｕｖｒｉ；ポマリドミド（Ｉｍｎｏｖｉｄ）；ポナチニブ；Ｐｏｔａｃｔａｓｏｌ；プレドニゾロン；プロカルバジン；プロカルバジン、ロムスチン、およびビンクリスチン（ＰＣＶ）；プロロイキン；Ｐｒｏｌｉａ；Ｐｒｏｓｔａｐ；Ｐｒｏｖｅｒａ；Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ；Ｒ－ＣＨＯＰ；Ｒ－ＣＶＰ；Ｒ－ＤＨＡＰ；Ｒ－ＥＳＨＡＰ；Ｒ－ＧＣＶＰ；ＲＩＣＥ；ラロキシフェン；ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；Ｒｅｖｌｉｍｉｄ；リツキシマブ（Ｍａｂｔｈｅｒａ）；Ｓｅｖｒｅｄｏｌ；クロドロン酸ナトリウム（Ｂｏｎｅｆｏｓ、Ｃｌａｓｔｅｏｎ、Ｌｏｒｏｎ）；Ｓｏｌｐａｄｏｌ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン）；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；Ｓｕｔｅｎｔ；ＴＡＣ；ＴＩＰ；Ｔａｆｉｎｌａｒ；タモキシフェン；Ｔａｒｃｅｖａ；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ；Ｔａｓｉｇｎａ；Ｔａｘｏｌ；Ｔａｘｏｔｅｒｅ；Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびシクロホスファミド（ＴＣ）；Ｔｅｍｏｄａｌ；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ）；テムシロリムス；Ｔｅｐａｄｉｎａ；Ｔｅｙｓｕｎｏ；サリドマイド；チオテパ（Ｔｅｐａｄｉｎａ）；チオグアニン（チオグアニン、６－ＴＧ、６－チオグアニン）；Ｔｏｍｕｄｅｘ；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、Ｐｏｔａｃｔａｓｏｌ）；Ｔｏｒｉｓｅｌ；トラベクテジン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；トラスツズマブ・エムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）；トレオスルファン；トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ、ＡＴＲＡ）；トリプトレリン；トリゼノックス；タイレックス；タイバーブ；ＶＩＤＥ；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；バルガテフ；ＶｅＩＰ；ベクティビックス；ベルベ；ベルケイド；ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）；ベペシド；ベサノイド；ビダザ；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂｅ）；ビンクリスチン；ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）およびシクロホスファミド（ＶＡＣ）；ビンクリスチン、アクチノマイシンおよびイホスファミド（ＶＡＩ）；ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾン（ＶＡＤ）；ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ）；ビンフルニン（Ｊａｖｌｏｒ）；ビノレルビン（ナベルビン）；ビスモデジブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ）；Ｖｏｔｒｉｅｎｔ；ＸＥＬＯＸ；Ｘａｌｋｏｒｉ；ゼローダ；Ｘｇｅｖａ；Ｘｔａｎｄｉ；Ｙｅｒｖｏｙ；Ｙｏｎｄｅｌｉｓ；Ｚ－ＤＥＸ；Ｚａｌｔｒａｐ；Ｚａｎｏｓａｒ；Ｚａｖｅｄｏｓ；Ｚｅｌｂｏｒａｆ；Ｚｅｖａｌｉｎ；Ｚｏｌａｄｅｘ（例えば、乳がん）；Ｚｏｌａｄｅｘ（例えば、前立腺がん）；ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ）；Ｚｏｍｅｔａ；Ｚｏｍｏｒｐｈ；Ｚｙｄｅｌｉｇ；およびＺｙｔｉｇａを含む。
本明細書において、数値範囲について言明する場合、範囲内の全ての値もまた、記載されることを理解されたい（例えば、１～１０はまた、１～１０の間のあらゆる整数値のほか、２～１０、１～５、および３～８など、全ての中間の範囲も含む）。「約」という用語は、当業者が理解する、測定値と関連する、統計学的不確実性、または数値量のばらつきが、本発明の運用またはその特許性に影響を及ぼさないことを指す場合がある。
特許請求の範囲、およびそれらの法的同等物の範囲の意義の中に収まる、全ての改変および代替は、それらの範囲内に包摂されるものとする。「～を含むこと」を列挙する特許請求の範囲は、他の要素の包含が、特許請求の範囲内にあることを許容するが、本発明はまた、「～を含むこと」という用語ではなく、移行句である、「～から本質的になること」（すなわち、本発明の運用に、実質的に影響を及ぼさない場合に、他の要素の包含が、特許請求の範囲内においてなされることを許容すること）、または「～からなること」（すなわち、特許請求の範囲内において列挙される要素であって、不純物、または本発明と通常関連する、重要でない活動以外の要素だけを許容すること）を列挙するような特許請求の範囲によっても記載される。これらの３つの移行句のうちのいずれも、本発明を特許請求するのに使用されうる。
本明細書において記載される要素は、特許請求の範囲において、明示的に列挙されない限りにおいて、特許請求された発明の限定として理解されるべきではないことを理解されたい。したがって、付与される特許請求の範囲は、特許請求の範囲へと読み込まれる、明細書からの限定ではなく、法的保護の範囲を決定するための基礎である。齟齬が生じた場合、先行技術は、特許請求された発明を予期するか、または新規性を破壊する、具体的実施形態の範囲まで、本発明から、明示的に除外される。
さらに、特許請求の範囲の限定の間には、このような関係が、特許請求の範囲において、明示的に列挙されない限り、いかなる特定の関係も意図されない（例えば、製品請求項における構成要素の配置、または方法請求項における工程の順序は、そのようであることが明示的に言明されない限りにおいて、特許請求の範囲の限定ではない）。本明細書において開示される、個々の要素の、全ての可能な組合せおよび順列は、本発明の態様であると考えられる。同様に、本発明の記載の一般化も、本発明の一部であると考えられる。
前出から、当業者には、本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱しない限りにおいて、他の具体的形態においても実施されうることが明らかであろう。
本明細書において、最も実用的であり、かつ、好ましい実施形態であると考えられるものとの関連において、本発明が記載されたが、本発明は、開示された実施形態へと限定されるものではなく、これとは逆に、付属の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれる、多様な改変および同等な配置も対象とすることが意図されることが理解されるものとする。
参照による組込み
本明細書において言及される、全ての刊行物、特許出願、および特許は、各個別の刊行物または特許が、参照により組み込まれることが、具体的に、かつ、個別に指し示された場合と同様に、参照によりそれらの全体において組み込まれる。齟齬が生じた場合は、任意の定義を含む、本出願に従う。
[実施例１]
実験結果
現在、手術は、膵がんのための、唯一の潜在的な治癒選択肢であるが、大半の膵がんは、疾患の進行期において検出されるので、初期診断時に適格である患者は、約１５％に過ぎない。患者のうちの、約２０％は、局所進行膵がんを伴うと診断されるが、残りの６５％は、転移性疾患を提示する。
局所進行膵癌および転移性膵癌のための、現行の標準治療（ＳＯＣ）は、著明な毒性を伴う、４つの薬物によるカクテルである、フォルフィリノックスである。フォルフィリノックス（ＦＯＬＦＩＲＪＮＯＸ）の承認は、２０１１年に公表された、フェーズ２／３である、ＡＣＣＯＲＤ研究に基づいた（Von Hoff et al., 2011）。この研究においては、フォルフィリノックスを、この時点において、ＳＯＣであった、ゲムシタビンと比較した。
ＡＣＣＯＲＤ研究の結果は、全生存（ＯＳ）が、ゲムシタビンによる６．８カ月間から、フォルフィリノックスによる１１．１カ月間へと延長されたこと（ｐ＜０．００１）である。しかし、完全奏効率（ＣＲ）は、わずかに、０．６％であった。さらに、フォルフィリノックスによる進行の後における、第二選択治療による全生存平均値は、わずかに、４．０５カ月間であった。データは、この壊滅的な悪性腫瘍に対して、新たな処置選択肢が、強く必要とされていることを明確に示す。
これらの新規の治療選択肢のうちの１つは、有望な処置戦略であることが示されている、免疫療法である。この治療戦略における、基本的要素は、それらの腫瘍により誘導された、腫瘍抗原特異的なＴ細胞寛容を反転させることにより、患者の免疫系を後押しすることである。
免疫療法における１つの目標は、「コールドな」腫瘍を、チェックポイント遮断剤に対して応答性となる、「ホットな」腫瘍へと転換する、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の再プログラム化である。目標は、がん細胞を攻撃し、破壊する、細胞性免疫応答を解放し、腫瘍内のＴｒｅｇ細胞を減少させながら、腫瘍内のＴｅｆｆ（エフェクターＴ）細胞を増大させることにより、生存を延長することである。
驚くべきことに、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）は、ＴＭＥ内のＴｅｆｆ／Ｔｒｅｇ比の共時的な増大を伴う、ＣＴＬ（Ｔｅｆｆ）の選択的誘引を促進することが可能である。
Ｔｅｆｆ（ＣＤ８＋Ｔ細胞）を増大させ、ＴＭＥ内のＴｅｆｆ／Ｔｒｅｇ比を改善する能力は、著明な利点を有する。膵がんにおいて、ＴＭＥ内の、腫瘍浸潤性ＣＤ４＋Ｔ細胞（高）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（高）、およびＴｒｅｇ細胞（低）は、全生存の延長についての、独立の予後診断因子である。
膵がんにおいて、Ｔｒｅｇの、ＴＭＥへの浸潤は、生存についての、予後不良の指標である。Ｈｉｒａｏｋａらが、膵がん患者を、Ｔｒｅｇ細胞の値が、ＴＭＥ内の中央値より高値であるのか、低値であるのかに基づき、２つのコホートへと分けたところ、低Ｔｒｅｇ群は、高Ｔｒｅｇ群より、有意に良好な生存を示した（Hiraoka et al., 2006）。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）が、Ｔｅｆｆ（エフェクターＴ）細胞の、Ｔｒｅｇ（調節性Ｔ）細胞に対する比を増大させ、これにより、「コールドな」膵臓内ＴＭＥを、「ホットな」膵臓内ＴＭＥへと転換しうるという、本発明者らの観察は、チェックポイント遮断剤に対する、抗腫瘍応答の可能性を改善することに、高度に関係している。
膵がんについての前臨床モデルにおいて、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）と、チェックポイント遮断剤（抗ＰＤ－Ｌ１）との組合せは、全生存および腫瘍進行までの時間の両方の延長のために、相乗的であることが見出される。
本発明者らは、がんを処置する能力を改善するのに、チェックポイント遮断剤と組み合わせた、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の使用を提起する。またはより具体的に、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）と、チェックポイント遮断剤とが、相乗的に作用しうるような使用を提起する。すなわち、本発明者らは、（ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋チェックポイント遮断剤の効果）が、（ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の効果）＋（チェックポイント遮断剤の効果）を超えることを期待する。
本発明者らはまた、黒色腫において、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）を、抗ＰＤ－Ｌ１と組み合わせる動物モデルが、全腫瘍応答率［ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）基準］の３倍の増大を示すことも見出した。加えて、トランスジェニックマウスモデルにおいて、膵がんにおける、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の、抗ＰＤ－Ｌ１薬との組合せは、中央値生存の、相乗的な延長を示す。さらに、本発明者らは、結腸直腸癌についてのマウスモデルにおいて、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋抗ＰＤ－Ｌ１の組合せが、抗ＰＤ－Ｌ１単独と比較して、２．５倍を超える中央値生存の延長を示すことを見出した。
膵癌における免疫療法に対する障壁についての基礎
膵がんにおけるＴＭＥは、Ｔｒｅｇ（調節性Ｔ）細胞を含む、免疫抑制性細胞が優勢であり、抗腫瘍応答を駆動するのに必要とされる、Ｔｅｆｆ（エフェクターＴ）細胞を欠く。ＴＭＥ内のＴｒｅｇ細胞の存在度が小さい、少数の患者においては、良好な予後が見られた。
重要なことは、膵癌を伴う患者の骨髄試料中においては、高レベルの腫瘍反応性Ｔ細胞が、容易に見出されたので、膵癌を伴う患者のＴＭＥ内の、エフェクターＴ細胞の欠如が、これらのエフェクターＴ細胞が、膵がん患者の骨髄および血液から、ＴＭＥへと遊走できないことと関連すると考えられることである。したがって、これらの所見は、膵癌における免疫療法の失敗が、腫瘍自体の抗原性の欠如、または腫瘍抗原に対して方向付けられた、エフェクターＴ細胞の欠如のためではなく、ＴＭＥ内の、Ｔｒｅｇ細胞のレベルを、同時に低減しながら、エフェクターＴ細胞を、ＴＭＥへと動員できないことのためであることを示唆する。
リンタトリモド［ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の商標名の下に販売されている］を使用する、ＴＭＥ内の、Ｔｅｆｆ細胞／Ｔｒｅｇ細胞の比の増大
ＴＭＥの生検検体を得るために、結腸直腸癌を、膵癌についてのＧＩモデルとして使用した。本発明者らは、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）を使用して、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）が、ＣＣＬ２２（Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２；Ｔｒｅｇ誘引剤）など、望ましくないケモカインを減少させながら、ＴＭＥ内の、ＣＸＣＬ１０（Ｔｅｆｆ誘引剤）など、所望のケモカインを誘導するのに続き、ＴＭＥ内のＴｅｆｆ／Ｔｒｅｇ比の改善が見られ、これにより、ＴＭＥ内のＴｅｆｆ／Ｔｒｅｇ比の増大が見られるのかどうかを決定した。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）は、結腸直腸癌を含む消化器がんにおいて、ＴＭＥを改善する。ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋ｒＩＦＮａ－２ｂおよびセレコキシブについての結腸直腸癌試験は、転移性結腸直腸癌を伴う、９例の患者におけるＴＭＥ内の、ＣＸＣＬ１０の、ＣＣＬ２２に対する比の、歴史的対照と比較した増大を、Ｔｅｆｆマーカー／Ｔｒｅｇマーカーの比の増大と共にもたらした。下記の実施例節を参照されたい。
これらの実験に基づくと、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（リンタトリモド）は、「コールドな」腫瘍を、チェックポイント阻害剤（その機能により、チェックポイント遮断剤または免疫チェックポイント阻害剤ともまた呼ばれる）の存在に応答する可能性がはるかに高い、「ホットな」腫瘍へと転換する能力を示す。
本発明者らは、膵がんにおいて、ＴＭＥ内の腫瘍浸潤性ＣＤ４＋Ｔ（高）／ＣＤ８＋Ｔ（高）／％Ｔｒｅｇ（低）が、全生存の延長についての、独立の予後診断因子であることを提起する。膵がんにおいて、Ｔｒｅｇの、ＴＭＥへの浸潤は、生存についての、予後不良の指標である。膵がん患者を、Ｔｒｅｇ細胞の値が、ＴＭＥ内の中央値より高値であるのか、低値であるのかに基づき、２つのコホートへと分けたところ、低Ｔｒｅｇ群は、高Ｔｒｅｇ群より、有意に良好な生存を示した。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）が、Ｔｅｆｆ細胞の、Ｔｒｅｇ細胞に対する比を増大させ、これにより、「コールドな」膵臓内ＴＭＥを、「ホットな」膵臓内ＴＭＥへと転換する、潜在的可能性は、チェックポイント遮断剤に対する、抗腫瘍応答の可能性を改善することに、高度に関係している。ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）と、チェックポイント遮断剤［抗ＰＤ－Ｌ１（ＰＤ－Ｌｌ）］との組合せは、全生存および腫瘍進行までの時間の両方の延長において、相乗的であった。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋チェックポイント遮断剤（チェックポイント阻害剤）が、生存を、相乗的に延長したことを示すデータの概要
膵がんについてのトランスジェニックマウスモデルにおいて、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の、抗ＰＤ－ＬＩ薬との組合せは、中央値生存の、相乗的な延長を示す。
結腸直腸癌についてのマウスモデルにおいて、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋抗ＰＤ－Ｉの組合せは、抗ＰＤ－Ｉ単独と比較して、２５０％を超える中央値生存の延長を示した。
３つの異なる充実性腫瘍についてのマウスモデルを使用する、前臨床がん研究は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）を、チェックポイント遮断剤と組み合わせた場合に、チェックポイント遮断剤単独と比較した、相乗的な抗腫瘍活性、および／または中央値生存の延長を示す。
黒色腫において、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）を、抗ＰＤ－Ｌ１と組み合わせる動物モデルは、全奏効率［ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）基準］の３倍の増大を示した。加えて、膵がんにおいて、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）を、抗ＰＤ－ＬＩ薬と組み合わせるトランスジェニックマウスモデルを使用する研究は、中央値生存の、相乗的な延長を示す。さらに、結腸直腸癌についてのマウスモデルにおいて、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の組合せは、抗ＰＤ－ＬＩ（ａｎｔｉ－ＰＤ Ｉ）単独と比較して、２．５倍を超える中央値生存の延長を示した。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）は、黒色腫モデルにおいて、チェックポイント免疫抑制遮断剤との抗腫瘍相乗作用を誘導した
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）は、抗ＰＤ－Ｌ１と相乗的であり、Ｂ１６マウス黒色腫モデルにおいて、抗腫瘍応答の増大をもたらした。腫瘍サイズの減少は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０μｇ＋抗ＰＤ－ＬＩコホートについて、抗ＰＤ－ＬＩコホート単独と比較して有意であった（ｐ＝０．０２３）。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の、抗ＰＤ－Ｌ１への付加は、客観的奏効率を、抗ＰＤ－Ｌ１単独による１０％から、組合せによる３０％へと、３００％増大させた。
[実施例２]
膵がん
Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ａｃｔｉｏｎ Ｎｅｔｗｏｒｋによれば、膵がんは、米国において、第４位のがん死亡原因である。膵がんは、最も一般的に診断されるがんのうちにおいて、５年生存率が、わずかに６パーセントである、唯一のがんである。膵がんは、最新の予測に基づくと、２０２０年までに、米国内において、第４位のがん死亡原因から、第２位のがん死亡原因へと移行すると見込まれている。したがって、新たな膵がん症例および膵がん死亡のいずれの予測数も、２０３０年までに、２倍を超えるであろう（Matrisian et al., 2012）。
欧州連合においても、膵がんの発生数は、増大し続けており、死亡率は、２０２５年までに、１年当たり約１１２，０００例の新たな症例へと、約３０％増大すると予測されている。より具体的に、乳がんによる死亡は、２０１０年および２０１７年において、それぞれ、９２，０００例および９１，０００例であるが、２０２５年には、９０，０００となることが予想されている。他方、膵がんによる死亡は、２０１０年および２０１７年において、それぞれ、７６，０００例および９１，０００例であり、２０２５には、１１２，０００例へと、３０％増大すると予想されている。
膵がんは、５％の５年全生存率と関連し、したがって、がん関連死亡率に、著明に寄与する。近年の論考は、膵がんが、２０３０年以前に、がん関連死の、第２位の死亡原因となることを予測した。現在、手術は、唯一の潜在的な治癒選択肢であるが、大半の膵がんは、疾患の進行期において検出されるので、初期診断時に適格である患者は、約１５％に過ぎない。患者のうちの、約２０％は、局所進行膵がんを伴うと診断されるが、残りの３０～５０％は、転移性疾患を提示する。この壊滅的な悪性腫瘍に対して、新たな処置選択肢が、強く必要とされていることが明らかである。
膵腺自体は、胃と脊髄との間の腹部に位置している。膵臓は、約６インチの長さであり、その側部の上に横たわる洋梨様の形状である。膵臓は、３つの区画；頭部、または膵臓の幅の広い部分；本体部、または中央区画；および膵臓の幅の狭い末端である、尾部へと類別される（https: //world wide web.cancer.gov/ types/ pancreatic/ patient/ pancreatic-treatment-pdq）。
膵がんまたは膵癌とは、悪性（がん）細胞が、膵臓の組織内において形成される疾患である。膵臓とは、消化の一助となる腺である。膵臓は、外分泌性の膵細胞により、食物を分解する分泌液を作る。膵臓はまた、内分泌性の膵細胞により、血糖を制御する一助となる、インスリンおよびグルカゴンなどのホルモンも産生する。大半の膵がんは、外分泌細胞内において始まる。膵がんの早期における、症状の非存在のために、患者の大部分は、がんが、局所的に、または体内の他の部分へと広がってから診断される。
膵がんは、平均余命の短縮と関連する、極めて重度であり、かつ、致死性の疾患である。
成年期における膵臓内腺癌の発症と連関する病因学的因子は、喫煙、および喫煙への環境的曝露であって、とりわけ、小児期における曝露、または母体の喫煙からの子宮内における曝露の両方を含む。タバコからの煙は、膵がんのうちの、２０～３０％の発症に寄与すると推定されている。
ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）およびＢ型肝炎を含む、いくつかの感染性疾患もまた、膵臓内腺癌との、正の関連を有する。職業的因子もまた、症例のうちの１２～２９％と連関しており、塩素化炭化水素、多環系芳香族炭化水素、殺虫剤、および脂肪族溶媒など、広範にわたる化学物質／溶媒への曝露を含む。
膵臓内腺癌についての、人口学的危険性因子は、６０～８０歳の間の年齢、アフリカ系アメリカ人、社会経済的地位の低さ、およびアシュケナージ系ユダヤ人の血統を含む。膵がんの危険性の増大を伴う、いくつかの医学的状態は、糖尿病、慢性肝硬変、膵炎、および胆嚢摘出術の既往を含む。
最後に、遺伝的素因もまた、膵がんの危険性において、小さな役割果たし、膵がんのうちの１０～２０％は、家族的連関を有する。膵がんの発症についての、病因学的危険性因子は多く、以下（示されるパーセントは、入手可能な場合に列挙されるものである）：タバコの煙（２０～３０％の寄与）；感染性疾患；職業（１２～２９％の寄与）；人口学；医学的状態；遺伝学（２０～２０％の寄与）を含む。
詳細な特徴：病態生理学的特徴、組織病理学的特徴、臨床的特徴
近年において、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）が、がんの、いくつかの重要な臨床的属性に対して、大きな影響を及ぼすという証拠が蓄積されている。腫瘍内の、Ｔ細胞の種類、密度、および位置は、良好な予後診断的価値をもたらし、これは、ＴＮＭ分類基準の予後診断的価値より優れており、これとは独立であったことが示されている。膵がんにおいて、ＣＤ８＋Ｔリンパ球は、主要なＴリンパ球サブセットを提示し、望ましい臨床的転帰と関連する。しかし、一般に、腫瘍環境内のＣＤ８ Ｔ細胞の数を別にすると、Ｔ細胞についての、より詳細な解析（Ｔｒｅｇと対比したＴｅｆｆ）が、膵がん（処置）における、良好な予後診断マーカーまたは予測マーカーを結果としてもたらすことが受容されている。したがって、ＴＭＥについての、特に、Ｔｅｆｆ細胞およびＴｒｅｇ細胞の両方との関連における解析は、膵臓腫瘍における、重要な免疫シグネチャーを明らかにする。
これらの局所免疫マーカーを別にすると、末梢血（ＰＢ）中においてもまた、予後診断マーカーおよび予測マーカーが見出されている。末梢血中の、好中球の、リンパ球に対する比（ＮＬＲ）は、膵がんにおける、予後診断マーカーであることが示されている（Kawahara et al., 2016）。ＰＢに由来する（バイオ）マーカーの使用は、患者に対する侵襲性が小さく、処置経過に沿って、長期的に測定されうるので、局所腫瘍組織より有利である。現在、膵臓腫瘍患者における、調節性Ｔ細胞の計数、活性化、存在、ならびにＴＩＬおよびＰＢ中のＴ細胞の共同シグナル伝達シグネチャーについて、探索がなされている。少なくとも場合によって、ＰＢ中のＴ細胞は、ＴＩＬ共同シグナル伝達シグネチャーを反映する場合があるので、診断時および治療中における、局所免疫状態についてのサロゲートマーカーとして用いられうるであろう。末梢血中において見出される、腫瘍細胞非含有ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）は、精力的に探索されつつあり、将来において、転移性疾患についてのサンプリングの利点を伴う、直接的な腫瘍生検に代わるサロゲート（液性生検）として、広く使用されるようになると考えられている。
膵がんは、以下の理由のために、検出および診断が困難である：（１）膵がんの早期において、感知可能な徴候または症状は存在しない。（２）膵がんの徴候は、存在する場合であっても、膵炎または潰瘍など、他の多くの疾病の徴候と同様である。（３）膵臓は、腹部において、他の臓器の影になっており、イメージング検査において、明確に視覚化することが困難である。
膵がんを適切に処置するためには、がんが切除可能であるのかどうかを査定することが好ましい。使用される診断ツールは、イメージング、腹腔細胞診、および腫瘍マーカーを含む。イメージングを使用して、腫瘍を検出し、腫瘍が切除可能であるのかどうかを決定することができる。
膵がんの症状は、例えば、黄疸；明色の糞便または暗色の尿；腹部上方または中央および背部における疼痛；不明な理由による体重の減少；食欲の減退；疲労を含む。
本発明者らは、ｄｓＲＮＡであるＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）が、主に、抗原提示細胞を活性化させると仮定する。これは、単球および樹状細胞の数の増大をもたらし、これは、その後、ＣＤ８ Ｔ細胞の数の増大と、調節性Ｔ細胞または骨髄由来抑制性細胞の数の減少とをもたらしうるであろう。
膵がんに対する、従来の処置は、不足している。局所進行膵癌および転移性膵癌のための、現行の標準治療（ＳＯＣ）は、著明な毒性を伴う、４つの薬物によるカクテルである、フォルフィリノックスである。フォルフィリノックスの承認は、２０１１年に公表された、フェーズ２／３である、ＡＣＣＯＲＤ研究に基づいた（Von Hoff et al., 2011）。この研究においては、フォルフィリノックスを、この時点において、ＳＯＣであった、ゲムシタビンと比較した。
Figure 2022515188000001
表１は、ＡＣＣＯＲＤ研究の結果を示す。全生存（ＯＳ）は、ゲムシタビンによる６．８カ月間から、フォルフィリノックスによる１１．１カ月間へと延長された（ｐ＜０．００１）。しかし、完全奏効率（ＣＲ）は、わずかに、０．６％であった。さらに、表２に示される通り、フォルフィリノックスによる進行の後における、第二選択治療による全生存平均値は、わずかに、４．０５カ月間であった。
Figure 2022515188000002
これらの方法は、高死亡率により証拠立てられる通り、満足の行くものではない。
残念ながら、チェックポイント遮断剤を使用する、急速に発展しつつある、免疫療法の分野は、膵臓の腺癌を伴う患者における成功に恵まれていない。膵癌を伴う患者は、抗ＰＤ１薬、抗ＰＤ－Ｌ１薬、および抗ＣＴＬＡ－４薬を使用するチェックポイント遮断剤に対して、奏効率不良を示す。
膵がんにおけるＴＭＥは、Ｔｒｅｇ細胞を含む、免疫抑制性細胞が優勢であり、抗腫瘍応答を駆動するのに必要とされるＴｅｆｆ細胞を欠く（Liyanage et al., 2002；Hiraoka et al., 2006）。ＴＭＥ内のＴｒｅｇ細胞の存在度が小さい、少数の患者においては、良好な予後が見られた（Hiraoka et al., 2006）。
重要なことは、膵癌を伴う患者の骨髄試料中においては、高レベルの腫瘍反応性Ｔ細胞が、容易に見出されたので、膵癌を伴う患者のＴＭＥ内の、Ｔｅｆｆｅｃｔｏｒ細胞の欠如が、これらのＴｅｆｆｅｃｔｏｒ細胞が、膵がん患者の骨髄および血液から、ＴＭＥへと遊走できないことと関連すると考えられることである。
したがって、これらの所見は、膵癌における免疫療法の失敗が、腫瘍自体の抗原性の欠如、または腫瘍抗原に対して方向付けられた、Ｔｅｆｆｅｃｔｏｒ細胞の欠如のためではなく、ＴＭＥ内のＴｒｅｇ細胞のレベルを同時に低減しながら、Ｔｅｆｆｅｃｔｏｒ細胞をＴＭＥへと動員できないことのためであることを示唆する。
本発明者らは、膵がんにおいて、ＴＭＥ内の腫瘍浸潤性ＣＤ４＋Ｔ細胞（高）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（高）、およびＴｒｅｇ細胞％（低）の全てが、全生存の延長についての、独立の予後診断因子であること（Ino et al., 2013）に注目する。さらに、膵がんにおける、Ｔｒｅｇの、ＴＭＥへの浸潤は、生存についての、予後不良の指標である。Ｈｉｒａｏｋａらが、膵がん患者を、Ｔｒｅｇ細胞の値が、ＴＭＥ内の中央値より高値であるのか、低値であるのかに基づき、２つのコホートへと分けたところ、低Ｔｒｅｇ群は、高Ｔｒｅｇ群より、有意に良好な生存を示した（Hiraoka et al., 2006）。
本発明者らは、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）が、Ｔｅｆｆ細胞の、Ｔｒｅｇ細胞に対する比を増大させ、これにより、「コールドな」膵臓内ＴＭＥを、「ホットな」膵臓内ＴＭＥへと転換しうるのかどうかを決定する実験を実施した。これは、チェックポイント遮断剤に対する、抗腫瘍応答の可能性を改善することに、高度に関係している。下記に示される通り、膵がんについての前臨床モデルにおいて、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）と、チェックポイント遮断剤（抗ＰＤ－Ｌ１）との組合せは、全生存および腫瘍進行までの時間の両方の延長において、相乗的であった（図１）。
図１は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）を、抗ＰＤ－Ｌ１と共に、マウスにおいて、膵臓腫瘍に対して調べたところ、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）が、生存ならびに腫瘍進行までの時間を、相乗的に延長することが示されたこと（それぞれ、ｐ＝０．０２９および０．０４１８）を示す。４つのコホート全て（対照、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）、抗ＰＤ－Ｌ１、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋抗ＰＤ－Ｌ１）について、同じ、並行実験において研究したことに注目されたい。明確さを増大させるように、個別の図（図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅおよび１Ｆ）を使用した。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）と、チェックポイント阻害剤との組合せは、膵がんについてのマウスモデルにおいて、進行までの時間を、相乗的に延長することが見出された。表３を参照されたい。この実験において、治療用量未満のＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）を、膵がんについてのマウスモデルに投与した。用量は、治療用量未満であったので、進行までの時間に対して、効果は見られず、３３日間のままであり、これは、非処置マウスと同じであった。同様に、治療用量未満の用量のチェックポイント阻害剤の投与もまた、進行までの時間に対して、効果を及ぼさず、非処置集団と同じ、３３日間のままであった。しかし、同じ治療用量未満の用量のＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）と、同じ治療用量未満の用量のチェックポイント阻害剤との組合せの投与は、進行までの時間の７３日間への相乗的延長を誘導した。
Figure 2022515188000003
低全身性免疫炎症指数（ＳＩＩＩ）は、膵がんにおける、生存の延長を予測する。全身性免疫炎症指数（ＳＩＩＩ）を、膵がんにおける、予後診断的マーカーとして使用することにより、切除可能な膵がんにおける生存を予測することができる。低ＳＩＩＩ（≦９００）は、生存の延長を予測する。ＳＩＩＩ＝末梢血中の、好中球／リンパ球比（ＮＬＲ）×血小板数である。ＳＩＩＩが低値の患者コホート（Ｎ＝１６４）は、ＳＩＩＩが高値の患者コホート（ｎ＝１４１）と比較して、有意に長い生存率を有した（ｐ＜０．００１）。図２［図中、ＳＩＩＩ＝末梢血中の、好中球／リンパ球比（ＮＬＲ）×血小板数である］を参照されたい。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）による臨床処置の結果：毎週２回４００ｍｇのＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ＩＶ）を施される、９例の膵がん患者において、ＳＩＩＩレベルを、最長において、１８週間にわたり、低下させ、転移性疾患を安定化させた。図３を参照されたい。
ＳＩＩＩの低下は、生存の延長に望ましい、予後診断徴候である。
前臨床モデル
また、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）を、抗ＰＤ－Ｌ１と共に、マウスにおいて、膵臓腫瘍に対しても調べたところ、生存を、相乗的に延長することが示された。図１、「生存パーセント」と表示されたパネルを参照されたい。腫瘍進行までの時間も同様である。図１、「腫瘍進行までの時間」と表示されたパネルを参照されたい。
[実施例３]
黒色腫
上記の、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋チェックポイント遮断剤を使用して、相乗作用を示す、膵がんにおける成功と同様に、本発明者らは、黒色腫動物モデルにおいてもまた、肯定的な相乗的抗腫瘍応答を見た。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体と併せたリンタトリモドを、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて確立された、皮下Ｂ１６黒色腫腫瘍に対する抗腫瘍活性について調べた。マウス（群１つ当たりの動物１０匹）の、剃毛された後脇腹に、Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍細胞０．４×１０６個を接種した。７日後（腫瘍が、それらの最大径において、０．３～０．５ｃｍに達したとき）、マウスを、腫瘍サイズについて無作為化し、個別にタグ付けし、以下の６つの処置群：
処置なし（陰性対照）
投与１回当たり１００μｇ、４回にわたる、リンタトリモド単独
投与１回当たり２５０μｇ、４回にわたる、リンタトリモド単独
抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ単独
投与１回当たり１００μｇ、４回にわたる、リンタトリモド＋抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ
投与１回当たり２５０μｇ、４回にわたる、リンタトリモド＋抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ
へと割り付けた。リンタトリモドを、投与１回当たり１００または２５０マイクログラムにおいて静脈内注射し、５日間を隔てて、４回にわたり反復した。抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（クローン１０Ｆ．９Ｇ２、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を、リンタトリモドの各回の注射の後、１および３日目に、投与１回当たり２００マイクログラムにおいて、腹腔内投与した。毎週３回、キャリパーのセットを使用して、直交する２つの直径を測定して、腫瘍を測定し、腫瘍面積として記録した。潰瘍化した腫瘍、または直径２ｃｍ（任意の方向）を超える腫瘍を呈するマウスは、ＩＡＣＵＣ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の方針に従い安楽死させた。
結果は、治療期間を通した、個々のマウスについての腫瘍サイズ、各群内の平均腫瘍サイズ、および３０日目までの生存（安楽死までの時間）として提示した。
結果：
３０日目における腫瘍応答
３０日目までに、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂを施される、３つのコホートの各々において、１例ずつの完全な腫瘍退縮が見られた。１例を超える、著明な腫瘍退縮をもたらした、唯一のコホートは、リンタトリモド２５０μｇ＋抗ＰＤ－Ｌ１群であった。表４に示される通り、リンタトリモド２５０μｇ＋抗ＰＤ－Ｌ１群は、完全奏効（ＣＲ）に加えて、腫瘍サイズを、７０および８６％縮減（ＲＥＣＩＳＴ ｖｌ．１の基準に準拠する）した、主要な部分奏効（ＰＲ）を伴う、２例のマウスを有した。
腫瘍応答の概要：
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）は、抗ＰＤ－Ｌ１と相乗的であり、Ｂ１６マウス黒色腫モデルにおいて、抗腫瘍応答の増大をもたらした。
腫瘍サイズの減少は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０μｇ＋抗ＰＤ－Ｌ１コホートについて、抗ＰＤ－Ｌ１コホート単独と比較して有意であった（ｐ＝０．０２３）。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の、抗ＰＤ－Ｌ１への付加は、客観的奏効率を、抗ＰＤ－Ｌ１単独による１０％から、組合せによる３０％へと、３倍に増大させた。
Figure 2022515188000004
 [実施例４]
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の、結腸直腸がんのＴＭＥに対する肯定的効果を検証する、臨床的試験からの結果
上記の、膵がんにおける成功と同様に、本発明者らはまた、結腸直腸がんについても、肯定的な結果を見た。図４および図５に示される通り、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋ｒＩＦＮａ－２ｂおよびセレコキシブについての結腸直腸癌試験は転移性結腸直腸癌を伴う、９例の患者におけるＴＭＥ内の、ＣＸＣＬ１０（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０）の、ＣＣＬ２２（Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２）に対する比の、歴史的対照と比較した増大を、Ｔｅｆｆマーカー／Ｔｒｅｇマーカーの比の増大と共にもたらした。図４は、腫瘍試料中の、ＣＸＣＬ１０ケモカイン（「良性」のＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１０）：ＣＣＬ２２ケモカイン（「悪性」のＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド２２）の比の、同様に回収された歴史的データと対比した、有意な改善（ｐ＝０．００１５）を描示する。また、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）処置（歴史的対照と対比した患者）の後において切り出された腫瘍内の、ケモカインおよびＴ細胞マーカーの比を描示する図５も参照されたい。
図５は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（リンタトリモド）が、能力「コールドな」腫瘍を、チェックポイント遮断剤に応答する可能性がはるかに高い、「ホットな」腫瘍へと転換する能力を有することを示す。
本発明者らはまた、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋チェックポイント遮断剤が、結腸直腸癌についての動物モデルにおいて、生存を延長したことも見出した。
結腸直腸癌についてのマウスモデルにおいて、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体の組合せは、抗ＰＤ－１単独と比較して、２５０％を超える中央値生存の延長を示した。図６を参照されたい。
[実施例５]
膀胱癌
上記の、膵がんおよび黒色腫における成功と同様に、本発明者らはまた、膀胱癌についても、肯定的な結果を見た。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）は、ヌードマウスにおける、ヒト膀胱腫瘍異種移植片の増殖を、著明に阻害し、少なくとも部分的に、免疫増強機構により、作用すると考えられた。
[実施例６]
腎癌
上記の、膵がんにおける成功と同様に、本発明者らはまた、腎癌（本開示においてはまた、腎細胞がん、腎細胞癌、腎がんとも称される）についても、肯定的な結果を見た。
腎細胞癌
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の、ヌードマウスにおける、ヒト腎細胞癌異種移植片に対する抗腫瘍活性に関して、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）は、統計学的に有意な腫瘍増殖阻害（ｐ＜０．００１）および生存の延長（ｐ＜０．００２）をもたらした（Hubbell, 1990）。
図７および図８は、単剤療法として施されたリンタトリモド［ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）］についての結果を例示するが、ここで、リンタトリモドは、抗腫瘍免疫機構を増大させ、生存を延長する能力を裏付けた。結果は、リンタトリモドが、直接的な抗腫瘍効果を及ぼし、その自然免疫応答の増強（ＮＫ細胞ともまた呼ばれる、ナチュラルキラー細胞）が、腫瘍の退縮において、鍵となる役割を果たしえたことを指し示す。図７および図８に示される通り、リンタトリモドは、腫瘍増殖の阻害（腫瘍の退縮は、各マウスにおいて観察された）、および生存の延長のいずれにおいても効果的であり、リンタトリモドを施されたマウスのうちの９０％が、腫瘍の残留を伴わなかったのに対し、対照群の１００％は、腫瘍の増殖に続き、死亡した。
[実施例７]
マウスモデルにおける、確立された黒色腫腫瘍に対する、ポリＩ：ポリＣ１２ＵのＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（リンタトリモド）と、プログラム死リガンド１の遮断剤との、コンビナトリアル免疫療法
この実験の試料において、本発明者らは、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）が、チェックポイント遮断剤と共に投与された場合に、抗腫瘍相乗作用を誘導することを示すことが可能であった。具体的に、本発明者らは、
（１）ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）が、抗ＰＤ－Ｌ１と相乗的であり、マウス黒色腫モデルにおいて、抗腫瘍応答の増大をもたらすこと；
（２）抗腫瘍効果が、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０μｇ＋抗ＰＤ－Ｌ１コホートについて、抗ＰＤ－Ｌ１コホート単独、およびＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０ｕｇコホート単独と比較して、有意に大きい（ｐ＝０．０２３）こと；
（３）ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の、抗ＰＤ－Ｌ１への付加が、９日目という早期に、サイズが減少する応答性腫瘍の数を、相乗的に増大させること
を見出した。
研究は、以下の通りに行った。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて確立された、皮下Ｂ１６黒色腫腫瘍に対する抗腫瘍活性について調べた。略述すると、マウス（群１つ当たりの動物１０匹）の、剃毛された後脇腹に、Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍細胞０．４×１０６（すなわち、４００，０００）個を接種した。７日後、マウスを、以下の６つの処置群：（群１）処置なし（陰性対照）；（群２）投与１回当たり１００μｇ、４回にわたる、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）単独；（群３）投与１回当たり２５０μｇ、４回にわたる、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）単独；（群４）抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ単独；（群５）投与１回当たり１００μｇ、４回にわたる、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ；（群６）投与１回当たり２５０μｇ、４回にわたる、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）＋抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂへと無作為化した。ｍＡｂとは、モノクローナル抗体を指す。
ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）を、投与１回当たり１００または２５０μｇにおいて、５日間を隔てて、４回にわたり、ＩＶ注射した。抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂを、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）の各回の投与後、１および３日目に、投与１回当たり２００μｇにおいて、ＩＰ投与した。毎週３回、キャリパーを使用して、直交する２つの直径を測定して、腫瘍を測定した。潰瘍化した腫瘍、または直径２ｃｍを超える腫瘍を呈するマウスは、１４日目から安楽死させた。これは、１２日目の後における、腫瘍サイズについての解析に交絡した。結果は、３０日目までの治療期間を通した、個々のマウスについての腫瘍サイズとして提示した。
データは、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０μｇ＋抗ＰＤ－Ｌ１コホートが、９日目までに、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０μｇだけのコホート（０％）および抗ＰＤ－Ｌ１だけのコホート（２０％）と比較して、大きな腫瘍の退縮（７０％）をもたらしたことを示す。
Figure 2022515188000005
相乗作用はまた、腫瘍サイズの減少においても見られた。略述すると、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０μｇ＋抗ＰＤ－Ｌ１コホート内においては、サイズが減少する腫瘍の数が、著明に増大した。
Figure 2022515188000006
結論として述べると、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）は、抗ＰＤ－Ｌ１と相乗的であり、この黒色腫モデルにおいて、抗腫瘍応答の増大をもたらした。９および１２日目のいずれにおいても、抗腫瘍効果は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０μｇ＋抗ＰＤ－Ｌ１コホートについて、抗ＰＤ－Ｌ１コホート単独と比較して、有意に大きかった（ｐ＝０．０２３）。腫瘍の縮減は、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０μｇ＋抗ＰＤ－Ｌ１コホートの、９および１２日目において見られ、３０日目までに、１例のＣＲおよび２例のＰＲへと移行した。したがって、抗ＰＤ－Ｌ１コホート単独において見られる、１例のＣＲまたは１０％の全奏効率と比較して、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）２５０μｇ＋抗ＰＤ－Ｌ１コホートは、３０日目において、３０％の全奏効率をもたらした。
[実施例８]
Ａｍｐｌｉｇｅｎ（ｔｄｓＲＮＡ）＋チェックポイント遮断阻害剤の組合せにより処置された患者における、臨床抗腫瘍応答
チェックポイント遮断阻害剤または「チェックポイント阻害剤」とは、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１など、免疫チェックポイントタンパク質を、阻害または遮断しうる分子である。現在、ＦＤＡにより承認されているチェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、およびＰＤ－Ｌ１を遮断する。これらの薬物の目標は、がん細胞を攻撃し、破壊する、細胞性免疫応答を解放することである。しかし、ペンブロリズマブおよびニボルマブなど、現在承認されているチェックポイント阻害剤は、少数の患者における抗腫瘍応答を誘導するに過ぎない。
したがって、免疫療法の１つの目標は、「コールドな」（非応答性の）腫瘍を、チェックポイント遮断剤に対して応答性となる、「ホットな」腫瘍へと転換する、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の再プログラム化である。図４および５は、ＴＭＥ内の、Ｔｅｆｆ細胞：Ｔｒｅｇ細胞の比を増大させることにより、「コールドな」腫瘍を、「ホットな」腫瘍へと転換する、Ａｍｐｌｉｇｅｎの能力の例を示す。図１および６、ならびに表３、４、５、および６は、動物モデルにおいて、チェックポイント阻害剤の抗腫瘍活性を、相乗的に後押しする、Ａｍｐｌｉｇｅｎの能力の例を示す。
図９および１０は、Ａｍｐｌｉｇｅｎ＋チェックポイント阻害剤による処置が、単剤としてのチェックポイント阻害剤に応答しない、２つの異なる種類のがんである、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）および転移性再発性卵巣がん（ＭＲＯＣ）を伴う患者において、臨床応答を誘導する能力を示す。
図９Ａおよび９Ｂは、Ａｍｐｌｉｇｅｎ＋ペンブロリズマブを使用する、４サイクルにわたるケモカインモジュレーティング療法による処置の前に、巨大な左側乳がん腫瘍塊（右端画像）を伴った女性についての、時間経過にわたる、ＣＴスキャン画像を示す。処置時に撮影された、中央のＣＴスキャンは、大型の腫瘍塊のサイズが、２３％減少したことを示す。さらに、Ａｍｐｌｉｇｅｎ＋ペンブロリズマブによる、４サイクルにわたる免疫療法の完了の後、腫瘍の全体は、壊死性となり、死滅した腫瘍組織は、劇的な形において、胸壁から剥落し始めた。左端のＣＴ画像は、腫瘍塊のサイズが、９７％を超えて減少したことを示す。加えて、肺内の、転移性乳がんの小塊のサイズもまた、減少し（図９Ｂ）、胸水も消失した。
ペムブロリズマブは、その極めて低度の奏効率のために、乳がんについて、ＦＤＡにより承認されていない。ＴＮＢＣにおいて、ペンブロリズマブだけを使用して、ＦＤＡにより承認される大きさの臨床応答を得る確率は、１％未満である。単剤としてのＡｍｐｌｉｇｅｎもまた、乳がんに対する抗腫瘍活性を示していない。したがって、これは、Ａｍｐｌｉｇｅｎ＋チェックポイント阻害剤療法を使用する、臨床抗腫瘍相乗作用の例である。さらに、これは、Ａｍｐｌｉｇｅｎ＋チェックポイント阻害剤の組合せにより処置される、最初の患者であった。
図１０Ａおよび１０Ｂは、転移性再発性卵巣がん（ＭＲＯＣ）を伴う女性における、２サイクルだけにわたるＡｍｐｌｉｇｅｎ／ペンブロリズマブ／シスプラチンの後の、部分的抗腫瘍応答（４２％のサイズの減少）を示す。ここでもまた、これは、ＭＲＯＣが、Ａｍｐｌｉｇｅｎ＋チェックポイント阻害剤により処置される、最初の患者である。４サイクルにわたる免疫療法の後、この患者は、完全寛解に至った。
ペムブロリズマブは、卵巣がんにおける抗腫瘍活性が低度であり、卵巣がん適応について承認されていない。初期のシスプラチン化学療法の後において再発した患者において、シスプラチン単独で、何らかの著明な活性を及ぼす確率は小さい。Ａｍｐｌｉｇｅｎを、この組合せに組み入れて、相乗的な抗腫瘍応答を誘導しようと試みたところ、完全奏効（ＣＲ）が誘導された事実は、相乗的な抗がん効果が生じたことの証拠である。
本明細書において、最も実用的であり、かつ、好ましい実施形態であると考えられるものとの関連において、本発明が記載されたが、本発明は、開示された実施形態へと限定されるものではなく、これとは逆に、付属の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれる、多様な改変および同等な配置も対象とすることが意図されることが理解されるものとする。

Claims (52)

  1. それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法であって、
    対象へと、少なくとも第１の化合物および第２の化合物を、任意の順序において、併せて、または個別に投与すること
    を含み、
    第１の化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量のチェックポイント阻害剤を含み、
    第２の化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量の治療用二本鎖ＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡ）である、方法。
  2. がんの処置における使用のための、チェックポイント阻害剤および治療用二本鎖ＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡ）。
  3. がんを処置することが、対象における腫瘍の増殖の阻害；対象におけるチェックポイント阻害剤の効果の誘発；対象におけるチェックポイント阻害剤の効果の増強；対象におけるチェックポイント阻害剤の効果の延長；および対象におけるチェックポイント阻害剤に対する応答の活性化からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法、または請求項２に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  4. がんが、膵がん；皮膚がん；結腸直腸がん；卵巣がん；黒色腫；乳がん；トリプルネガティブ乳がん；頭頸部腫瘍；膀胱がん；腎細胞癌；および肺がんからなる群から選択される少なくとも１つであり、好ましくは、がんが、膵がん、結腸直腸がん、黒色腫、膀胱がん、または腎細胞癌から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法、または請求項１から３のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  5. ｔｄｓＲＮＡが、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｕ）ｎ；好ましくは、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１３Ｕ）ｎ；またはｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４Ｕ）ｎであり；最も好ましくは、ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎである、請求項１から４のいずれかに記載の方法、または請求項１から４のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  6. ｔｄｓＲＮＡが、ハイブリダイズしたポリ（リボイノシン酸）鎖とポリ（リボシトシン酸）鎖との（ｒＩｎ・ｒＣｎ）を分離することが可能な条件下において、変性に対して耐性であるＲｕｇｇｅｄ ｄｓＲＮＡである、請求項１から５のいずれかに記載の方法、または請求項１から５のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  7. ｎが、４０～５０，０００；５０～１０，０００；６０～９０００；７０～８０００；８０～７０００；または３８０～４５０である、請求項５もしくは６に記載の方法、または請求項５もしくは６に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  8. ｔｄｓＲＮＡが、約４～約５０００ヘリックスターンにわたるＲＮＡ二重鎖、好ましくは、３０～３８ヘリックスターンにわたる二重鎖ＲＮＡを有する、請求項１から７のいずれかに記載の方法、または請求項１から７のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  9. ｔｄｓＲＮＡが、約２キロダルトン～約３０，０００キロダルトン、好ましくは、２５０キロダルトン～３２０キロダルトンの分子量を有する、請求項１から８のいずれかに記載の方法、または請求項１から８のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  10. ｔｄｓＲＮＡが、分枝状ＲＮＡ構造を伴わない直鎖状構造である、請求項１から９のいずれかに記載の方法、または請求項１から９のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  11. 第２の化合物が、全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも３０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；
    全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも４０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；
    全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも５０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；
    全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも６０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；
    全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも７０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；
    全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも８０重量パーセントが、直鎖状構造であるか；または
    全ｄｓＲＮＡのうちの少なくとも９０重量パーセントが、直鎖状構造である、ｔｄｓＲＮＡを含む、請求項１から１０のいずれかに記載の方法、または請求項１から１０のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  12. ｔｄｓＲＮＡが、安定化ポリマーと複合体を形成する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法、または請求項１から１１のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  13. 安定化ポリマーが、ポリリシン；ポリリシン＋カルボキシメチルセルロース；ポリアルギニン；ポリアルギニン＋カルボキシメチルセルロース；およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の方法、または請求項１から１２のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  14. ｔｄｓＲＮＡが、
    １重量パーセント；５重量パーセント；１０重量パーセント；２０重量パーセント；３０重量パーセント；４０重量パーセント；５０重量パーセント；６０重量パーセント；７０重量パーセント；８０重量パーセント；および９０重量パーセント
    からなる群から選択される値を超える、全ＲＮＡのうちの重量パーセントを有する、請求項１から１３のいずれかに記載の方法、または請求項１から１３のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  15. ｔｄｓＲＮＡが、
    ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ６Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ７Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ８Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ９Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１６Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１７Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１８Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１９Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２２Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２６Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２７Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２８Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ２９Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３１Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３２Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３３Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３４Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３５Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－３０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１４－３０Ｕ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ１１－１４Ｇ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ４－２９Ｇ）ｎ；ｒＩｎ・ｒｉｂｏ（Ｃ３０－３５Ｕ）ｎ；ｒ（ポリＩ・ポリＣ）ｎ；ｒ（ポリＡ・ポリＵ）ｎ
    からなる群から選択され；
    ｎが、
    ４０～５０，０００；５０～１０，０００；６０～９０００；７０～８０００；８０～７０００；および３８０～４５０
    からなる群から選択される整数である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法、または請求項１から１４のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  16. ｔｄｓＲＮＡが、ｒ（Ｉｎ）・ｒｉｂｏ（Ｃ１２Ｕ）ｎまたはｒ（Ｉｎ）・ｒｉｂｏ（Ｃ３０Ｕ）ｎであり、好ましくは、ｎが、４０～５０，０００；５０～１０，０００；６０～９０００；７０～８０００；８０～７０００；または３８０～４５０である、請求項１から１５のいずれかに記載の方法、または請求項１から１５のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  17. ｔｄｓＲＮＡの有効量が、相乗的な治療有効量である、請求項１から１６のいずれかに記載の方法、または請求項１から１６のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  18. 投与されるｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤との組合せが、がんの処置、または腫瘍細胞の増殖の阻害において、相乗効果をもたらす、請求項１から１７のいずれかに記載の方法、または請求項１から１７のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  19. 相乗効果が、
    対象の生存の延長；
    対象の進行時間の延長；
    腫瘍増殖の阻害；
    腫瘍細胞死の誘導；
    腫瘍退縮の増大；
    腫瘍再発の防止；
    腫瘍増殖の防止；
    腫瘍拡大の防止；
    腫瘍再発の遅延；
    腫瘍増殖の遅延；
    腫瘍拡大の遅延；および
    腫瘍消失の促進
    からなる群から選択される、請求項１７もしくは１８に記載の方法、または請求項１７もしくは１８に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  20. チェックポイント阻害剤の有効量が、相乗的な治療有効量である、請求項１から１９のいずれかに記載の方法、または請求項１から１９のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  21. 投与されるチェックポイント阻害剤が、がんの処置における相加効果もしくは相乗効果、または腫瘍の増殖の阻害における相加効果もしくは相乗効果をもたらす、請求項１から２０のいずれかに記載の方法、または請求項１から２０のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  22. 対象へと第３の化合物を投与することをさらに含み、第３の化合物が、
    化学療法薬；
    標的化された抗がん薬；および
    抗体を含む標的化された抗がん薬
    からなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１から２１のいずれかに記載の方法、または請求項１から２１のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  23. 第３の化合物の有効量が、
    ｔｄｓＲＮＡおよびチェックポイント阻害剤と相乗的であるか、
    治療有効量であるか、またはこれらの両方
    である、請求項２２に記載の方法、または請求項２２に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  24. 対象へと、
    インターフェロン；
    インターフェロン混合物；
    Ａｌｆｅｒｏｎ；および
    アルファ－インターフェロン分子種
    からなる群から選択される１つまたは複数を投与することをさらに含む、請求項１から２３のいずれかに記載の方法、または請求項１から２３のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  25. アルファ－インターフェロン分子種が、ヒト白血球により産生される、アルファ－インターフェロンの少なくとも７つの分子種の混合物として精製された、請求項２４に記載の方法、または請求項２４に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  26. 前記アルファ－インターフェロン分子種が、インターフェロンアルファ２；インターフェロンアルファ４；インターフェロンアルファ７；インターフェロンアルファ８；インターフェロンアルファ１０；インターフェロンアルファ１６；およびインターフェロンアルファ１７のアルファインターフェロン分子種を含む、請求項２４もしくは２５に記載の方法、または請求項２４もしくは２５に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  27. 投与が、静脈内投与；皮内投与；皮下投与；筋内投与；鼻腔内投与；腹腔内投与；頭蓋内投与；膀胱内投与；経口投与；または局所投与である、請求項１から２６のいずれかに記載の方法、または請求項１から２６のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  28. ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とが、同時に、または個別に投与される、請求項１から２７のいずれかに記載の方法、または請求項１から２７のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  29. ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とが、異なる時間間隔において、個別に投与され、
    ｔｄｓＲＮＡが、毎月１回、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回、毎週５回、毎週６回、および毎日からなる群から選択される頻度において投与される、請求項１から２８のいずれかに記載の方法、または請求項１から２８のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  30. ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とが、個別に投与されるが、
    ２カ月間；１カ月間；３週間；２週間；１週間；３日間；１日間；１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、および３０分間
    からなる群から選択される時間以内に投与される、請求項１から２９のいずれかに記載の方法、または請求項１から２９のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  31. ｔｄｓＲＮＡを含む第２の化合物が、対象へと、平均で１日当たり約２５～７００ミリグラムのｔｄｓＲＮＡを、最大で１カ月間、または１カ月間を超える期間にわたり施す投与量において、毎週１～５回、静脈内投与される、
    請求項１から３０のいずれかに記載の方法、または請求項１から３０のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  32. ｔｄｓＲＮＡを含む第２の化合物が、対象へと、平均で１日当たり約２５～７００ミリグラムのｔｄｓＲＮＡを、少なくとも１カ月間にわたり持続的に施す投与量において、毎週１～５回投与される、
    請求項１から３１のいずれかに記載の方法、または請求項１から３１のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  33. ｔｄｓＲＮＡとチェックポイント阻害剤とが、併せて、がんの処置、または腫瘍細胞の増殖の阻害において、
    ｔｄｓＲＮＡ単独、
    チェックポイント阻害剤単独、または
    ｔｄｓＲＮＡ単独とチェックポイント阻害剤単独との合計
    の使用を上回る相乗効果をもたらす、請求項１から３２のいずれかに記載の方法、または請求項１から３２のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  34. チェックポイント阻害剤が、
    抗体；モノクローナル抗体；ヒト化抗体；ヒト抗体；融合タンパク質；ＰＥＧ化抗体；多量体抗体；エピトープ結合性領域を含む抗体断片；およびこれらの組合せ
    からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を有する、請求項１から３３のいずれかに記載の方法、または請求項１から３３のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  35. チェックポイント阻害剤が、
    ２Ｂ４；Ａ２ａＲ；Ｂ７ファミリーリガンド；Ｂ７ Ｈ３；Ｂ７ Ｈ４；ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）；ＢＭＡ；ＣＤ１１２；ＣＤ１３７；ＣＤ１６０；ＣＤ２；ＣＤ２０；ＣＤ２２６；ＣＤ２７；ＣＤ２７６；ＣＤ２８；ＣＤ３０；ＣＤ３３；ＣＤ４０；ＣＤ４７；ＣＤ５２；ＣＤ７０；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＧＥＮ １５０４９；ＣＨＫ１；ＣＨＫ２；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＤＲ３；ガレクチン９（ＧＡＬ９）；ＧＩＴＲ；ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）；ＩＣＯＳ；ＩＤＯ１；ＩＤＯ２；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；ＬＡＧ３；ＬＡＩＲ；ＬＡＩＲ１；ＬＡＩＲ２；ＬＩＧＨＴ；リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）；ＭＡＲＣＯ；ＯＸ－４０；ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；ＰＤ－Ｌ２；ＰＳ；ＳＩＲＰアルファ；ＳＬＡＭ；ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）；Ｖドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有Ｔ細胞活性化サプレッサー（ＶＩＳＴＡ）；ＶＴＣＮ１；ならびにこれらの組合せ
    からなる群から選択される、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体を阻害するか、これらと相互作用するか、またはこれらに結合する、請求項１から３４のいずれかに記載の方法、または請求項１から３４のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  36. チェックポイント阻害剤が、
    ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＣＤ８０；ＣＤ８６；およびこれらの組合せ
    からなる群から選択される、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体を阻害するか、これらと相互作用するか、またはこれらに結合し、好ましくは、チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１を阻害する、請求項１から３５のいずれかに記載の方法、または請求項１から３５のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  37. チェックポイント阻害剤が、抗体を含む、請求項１から３６のいずれかに記載の方法、または請求項１から３６のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  38. チェックポイント阻害剤が、１つまたは複数のチェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体に結合する抗体を含む、請求項１から３７のいずれかに記載の方法、または請求項１から３７のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  39. チェックポイント阻害剤が、
    アレムツズマブ［ＣＡＭＰＡＴＨ－１Ｈ（登録商標）］；ＡＭＰ－２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）；ＡＭＰ－５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；アレルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）；アテゾリズマブ［ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ］；ＡＵＮＰ １２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ ａｎｄ Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）；アベルマブ［ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）］；ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；セミプリマブ［ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）］；ＣＰ－８７０，８９３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＣＴ－０１１；デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）［ＩＭＦＩＮＺＩ（ＩＭＦＩＮＩＺＩ）（登録商標）］；デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）［ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）］；ガリキシマブ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）；ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）；ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ＩＰＨ２１０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；Ｌｉｂｔａｙｏ（セミプリマブ－ｒｗｌｃ）；ラムブロリズマブ；リリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＤＸ－１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．／Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＥＤＩ－４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＭＥＤＩ－６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）；ＭＩＨＩ；モガムリズマブ（協和キリン株式会社）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）；ニボルマブ［ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；ＮＬＧ－９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；オファツムマブ［ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）］；ペンブロリズマブ［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ］；ＰＦ－０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ピジリズマブ（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）；リツキシマブ［ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）］；トレメリムマブ；ウレルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；バリルマブ（ＣｅｌＩＤｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびこれらの組合せ
    からなる群から選択される、請求項１から３８のいずれかに記載の方法、または請求項１から３８のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  40. 対象が、哺乳動物である、請求項１から３９のいずれかに記載の方法、または請求項１から３９のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  41. 哺乳動物が、ヒトである、請求項１から４０のいずれかに記載の方法、または請求項１から４０のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  42. ヒトが、チェックポイント阻害剤単独による処置に対して非応答性であり、かつ／または化学療法薬単独に対して非応答性であるがんを有する、請求項４０に記載の方法、または請求項４０に記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
  43. それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法であって、
    がんを、第１の化合物および第２の化合物へと、任意の順序において、併せて、または個別に曝露するか、またはこれらと接触させること
    を含み、
    第１の化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量のチェックポイント阻害剤を含み、
    第２の化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を伴ってもよい、有効量の治療用二本鎖ＲＮＡ（ｔｄｓＲＮＡ）である、方法。
  44. チェックポイント阻害剤と、ｔｄｓＲＮＡとを含む、がんを処置するための組成物。
  45. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である、請求項４４、または請求項１から４４のいずれかに記載の組成物。
  46. 組成物を投与された対象の無増悪生存または全生存を改善する、請求項４４から４５、または請求項１から４５のいずれかに記載の組成物。
  47. チェックポイント阻害剤が、
    モノクローナル抗体、
    ヒト化抗体、
    完全ヒト抗体、
    融合タンパク質、および
    これらの組合せ
    からなる群から選択される、請求項４４から４６、または請求項１から４６のいずれかに記載の組成物。
  48. チェックポイント阻害剤が、
    ２Ｂ４；Ａ２ａＲ；Ｂ７ファミリーリガンド；Ｂ７ Ｈ３；Ｂ７ Ｈ４；ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）；ＢＭＡ；ＣＤ１１２；ＣＤ１３７；ＣＤ１６０；ＣＤ２；ＣＤ２０；ＣＤ２２６；ＣＤ２７；ＣＤ２７６；ＣＤ２８；ＣＤ３０；ＣＤ３３；ＣＤ４０；ＣＤ４７；ＣＤ５２；ＣＤ７０；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＧＥＮ １５０４９；ＣＨＫ１；ＣＨＫ２；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＤＲ３；ガレクチン９（ＧＡＬ９）；ＧＩＴＲ；ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）；ＩＣＯＳ；ＩＤＯ１；ＩＤＯ２；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；ＬＡＧ３；ＬＡＩＲ；ＬＡＩＲ１；ＬＡＩＲ２；ＬＩＧＨＴ；リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）；ＭＡＲＣＯ；ＯＸ－４０；ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；ＰＤ－Ｌ２；ＰＳ；ＳＩＲＰアルファ；ＳＬＡＭ；ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ３）；Ｖドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有Ｔ細胞活性化サプレッサー（ＶＩＳＴＡ）；ＶＴＣＮ１；ならびにこれらの組合せ
    からなる群から選択される、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のリガンド、またはチェックポイントタンパク質の受容体を阻害するか、これらに結合するか、またはこれらと相互作用する、請求項４４から４７、または請求項１から４７のいずれかに記載の組成物。
  49. チェックポイント阻害剤が、
    ＰＤ－１；ＰＤ－Ｌ１；細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）；ＣＤ８０；ＣＤ８６；これらのリガンド；これらの受容体；およびこれらの組合せ
    からなる群から選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドを阻害するか、これらに結合するか、またはこれらと相互作用し、好ましくは、チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１を阻害する、請求項４４から４８、または請求項１から４８のいずれかに記載の組成物。
  50. チェックポイント阻害剤が、
    イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；
    ニボルマブ［ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；
    ペンブロリズマブ［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ］；および
    これらの組合せ
    からなる群から選択される、請求項４４から４９、または請求項１から４９のいずれかに記載の組成物。
  51. チェックポイント阻害剤が、アレムツズマブ［ＣＡＭＰＡＴＨ－１Ｈ（登録商標）］；ＡＭＰ－２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）；ＡＭＰ－５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；アレルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）；アテゾリズマブ［ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ］；ＡＵＮＰ １２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ ａｎｄ Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）；アベルマブ［ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）］；ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；セミプリマブ［ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）］；ＣＰ－８７０，８９３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＣＴ－０１１；デュルバルマブ［ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）］；デュルバルマブ［ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）］；ガリキシマブ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）；ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）；ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ＩＰＨ２１０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；イピリムマブ［ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］；Ｌｉｂｔａｙｏ（セミプリマブ－ｒｗｌｃ）；ラムブロリズマブ；リリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＤＸ－１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．／Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）；ＭＥＤＩ－４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＭＥＤＩ－６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）；ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）；ＭＩＨＩ；モガムリズマブ（協和キリン株式会社）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）；ニボルマブ［ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ］［ＰＤ－１を標的化する］；ＮＬＧ－９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；オファツムマブ［ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）］；ペンブロリズマブ［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ］；ＰＦ－０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ピジリズマブ（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）；リツキシマブ［ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）］；トレメリムマブ；ウレルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；バリルマブ（ＣｅｌＩＤｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４４から４９、または請求項１から５０のいずれかに記載の組成物。
  52. 化学療法薬が、ＡＢＶＤ；ＡＣ；ＡＣＥ；アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）；アブラキサン；アブストラル；アクチノマイシンＤ；Ａｃｔｉｑ；アドリアマイシン；アファチニブ（Ｇｉｏｔｒｉｆ）；アフィニトール；アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；アルダラ；アルデスロイキン（ＩＬ－２、プロロイキンまたはインターロイキン２）；アレムツズマブ（ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）；アルケラン；アムサクリン（アムシジン、ｍ－ＡＭＳＡ）；アムシジン；アナストロゾール（アリミデックス）；Ａｒａ Ｃ；Ａｒｅｄｉａ；アリミデックス；アロマシン；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ、ＡＴＯ）；アスパラギナーゼ（クリサンタスパーゼ、Ｅｒｗｉｎａｓｅ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）；ＢＥＡＣＯＰＰ；ＢＥＡＭ；ベンダムスチン（Ｌｅｖａｃｔ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）；ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）；ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）；ブレオマイシン；ブレオマイシン、エトポシドおよび白金（ＢＥＰ）；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）；Ｂｏｓｕｌｉｆ；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ）；ブレンツキシマブ（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）；ブルフェン；ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）；Ｂｕｓｉｌｖｅｘ；ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ、Ｂｕｓｉｌｖｅｘ）；ＣＡＰＥ－ＯＸ；ＣＡＰＯＸ；ＣＡＶ；ＣＡＶＥ；ＣＣＮＵ；ＣＨＯＰ；ＣＭＦ；ＣＭＶ；ＣＶＰ；カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ）；カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；Ｃａｅｌｙｘ；Ｃａｌｐｏｌ；Ｃａｍｐｔｏ；カペシタビン（ゼローダ）；Ｃａｐｒｅｌｓａ；Ｃａｒｂｏ ＭＶ；ＣａｒｂｏＴａｘｏｌ；カルボプラチン；カルボプラチンおよびエトポシド；カルボプラチンおよびパクリタキセル；カルムスチン（ＢＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌ）；Ｃａｓｏｄｅｘ；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）；Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎ；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；ＣｈｌＶＰＰ；クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）；シスプラチン；シスプラチンおよびＴｅｙｓｕｎｏ；シスプラチンおよびカペシタビン（ＣＸ）；シスプラチン、エトポシドおよびイホスファミド（ＰＥＩ）；シスプラチン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、およびトラスツズマブ；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔ、ＬＩＴＡＫ）；Ｃｌａｓｔｅｏｎ；クロファラビン（Ｅｖｏｌｔｒａ）；Ｃｏ－ｃｏｄａｍｏｌ（Ｋａｐａｋｅ、Ｓｏｌｐａｄｏｌ、Ｔｙｌｅｘ）；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ；Ｃｏｓｍｅｇｅｎ；クリサンタスパーゼ；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）；シクロホスファミド；シクロホスファミド、サリドマイド、およびデキサメタゾン（ＣＴＤ）；Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ；酢酸シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ）；シタラビン（Ａｒａ Ｃ、シトシンアラビノシド）；脊髄液へのシタラビン；シトシンアラビノシド；ＤＨＡＰ；ＤＴＩＣ；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；Ｄａｃｏｇｅｎ；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）；ダウノルビシン；Ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ；Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ ＳＲ；デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）；デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ）；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ、Ｘｇｅｖａ）；Ｄｅｐｏｃｙｔ（Ｄｅｐｏｃｙｔｅ）；デキサメタゾン；ジアモルフィン；パミドロン酸二ナトリウム；Ｄｉｓｐｒｏｌ；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）；ドセタキセル、シスプラチンおよびフルオロウラシル（ＴＰＦ）；Ｄｏｘｉｆｏｓ；Ｄｏｘｉｌ；ドキソルビシン（アドリアマイシン）；ドキソルビシンおよびイホスファミド（Ｄｏｘｉｆｏｓ）；Ｄｒｏｇｅｎｉｌ；Ｄｕｒｏｇｅｓｉｃ；ＥＣ；ＥＣＦ；ＥＯＦ；ＥＯＸ；ＥＰ（エトポシドおよびシスプラチン）；ＥＳＨＡＰ；Ｅｆｆｅｎｔｏｒａ；Ｅｆｕｄｉｘ；Ｅｌｄｉｓｉｎｅ；Ｅｌｏｘａｔｉｎ；エンザルタミド；エピルビシン［ファルモルビシン（Ｐｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）］；エピルビシン、シスプラチン、およびカペシタビン（ＥＣＸ）；エピルビシン、カルボプラチン、およびカペシタビン（ＥＣａｒｂｏＸ）；Ｅｐｏｓｉｎ；Ｅｒｂｉｔｕｘ；エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）；Ｅｒｗｉｎａｓｅ；Ｅｓｔｒａｃｙｔ；Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ；エトポシド（Ｅｐｏｓｉｎ、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ、Ｖｅｐｅｓｉｄ）；エベロリムス（アフィニトール）；Ｅｖｏｌｔｒａ；エキセメスタン（アロマシン）；ＦＡＤ；ＦＥＣ；ＦＥＣ－Ｔ化学療法；ＦＭＤ；フォルフィリノックス；ＦＯＬＦＯＸ；Ｆａｓｌｏｄｅｘ；Ｆｅｍａｒａ；フェンタニル；Ｆｉｒｍａｇｏｎ；Ｆｌｕｄａｒａ；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）；フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ（ＦＣＲ）；フルオロウラシル（５ＦＵ）；フルタミド；フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）；フルベストラント（ｆａｓｌｏｄｅｘ）；Ｇ－ＣＳＦ；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）；ＧｅｍＣａｒｂｏ（ゲムシタビンおよびカルボプラチン）；ＧｅｍＴａｘｏｌ；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）；ゲムシタビンおよびカペシタビン（ＧｅｍＣａｐ）；ゲムシタビンおよびシスプラチン（ＧＣ）；ゲムシタビンおよびパクリタキセル（ＧｅｍＴａｘｏｌ）；Ｇｅｍｚａｒ；Ｇｉｏｔｒｉｆ；Ｇｌｉａｄｅｌ；Ｇｌｉｖｅｃ；Ｇｏｎａｐｅｐｔｙｌ Ｄｅｐｏｔ；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）；ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ、Ｎｏｖｇｏｓ）；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）；Ｈａｌａｖｅｎ；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ；Ｈｙｃａｍｔｉｎ；Ｈｙｄｒｅａ；ヒドロキシカルバミド（Ｈｙｄｒｅａ）；ヒドロキシウレア；Ｉ－ＤＥＸ；ＩＣＥ；ＩＬ－２；ＩＰＥ；イバンドロン酸；イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）；イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）；イブプロフェン（ブルフェン、Ｎｕｒｏｆｅｎ）；Ｉｃｌｕｓｉｇ；イダルビシン（Ｚａｖｅｄｏｓ）；イダルビシンおよびデキサメタゾン；イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ）；イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ）；イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ）；イミキモドクリーム（アルダラ）；Ｉｍｎｏｖｉｄ；Ｉｎｓｔａｎｙｌ；インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）；インターロイキン；Ｉｎｔｒｏｎ Ａ；イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）；Ｉｒｅｓｓａ；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏ）；イリノテカンおよびカペシタビン（Ｘｅｌｉｒｉ）；イリノテカンｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ；イリノテカン改変ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ；Ｊａｖｌｏｒ；Ｊｅｖｔａｎａ；Ｋａｄｃｙｌａ；Ｋａｐａｋｅ；Ｋｅｙｔｒｕｄａ；ランレオチド（Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ）；Ｌａｎｖｉｓ；ラパチニブ（Ｔｙｖｅｒｂ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）；Ｌｅｕｋｅｒａｎ；リュープロレリン（Ｐｒｏｓｔａｐ、Ｌｕｔｒａｔｅ）；Ｌｅｕｓｔａｔ；Ｌｅｖａｃｔ；リポソームドキソルビシン；Ｌｉｔａｋ；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；Ｌｙｎｐａｒｚａ；Ｌｙｓｏｄｒｅｎ；ＭＩＣ；ＭＭＭ；ＭＰＴ；ＭＳＴ Ｃｏｎｔｉｎｕｓ；ＭＶＡＣ；ＭＶＰ；ＭａｂＣａｍｐａｔｈ；Ｍａｂｔｈｅｒａ；Ｍａｘｔｒｅｘ；酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ）；Ｍｅｇａｃｅ；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）；メルファラン（アルケラン）；Ｍｅｐａｃｔ；メルカプトプリン（Ｘａｌｕｐｒｉｎｅ）；メトトレキサート；メチルプレドニゾロン；ミファムルチド（Ｍｅｐａｃｔ）；マイトマイシンＣ；ミトタン；Ｍｉｔｏｘａｎａ；ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）；Ｍｏｒｐｈｇｅｓｉｃ ＳＲ；モルヒネ；Ｍｙｌｅｒａｎ；Ｍｙｏｃｅｔ；Ｎａｂ－パクリタキセル；Ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン）；ナベルビン；ネララビン（Ａｔｒｉａｎｃｅ）；Ｎｅｘａｖａｒ；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）；ニンテダニブ（Ｖａｒｇａｔｅｆ）；Ｎｉｐｅｎｔ；ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）；Ｎｏｖｇｏｓ；Ｎｕｒｏｆｅｎ；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａｒｏ）；オクトレオチド；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）；オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）；Ｏｎｃｏｖｉｎ；Ｏｎｋｏｔｒｏｎｅ；Ｏｐｄｉｖｏ；Ｏｒａｍｏｒｐｈ；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）；オキサリプラチンおよびカペシタビン（Ｘｅｌｏｘ）；ＰＡＤ；ＰＣ（パクリタキセルおよびカルボプラチン、ＣａｒｂｏＴａｘｏｌ）；ＰＥ；ＰＭｉｔＣＥＢＯ；ＰＯＭＢ／ＡＣＥ；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）；パクリタキセルおよびカルボプラチン；パミドロネート；Ｐａｎａｄｏｌ；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）；パラセタモール；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）；ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）；ペメトレキセドおよびカルボプラチン；ペメトレキセドおよびシスプラチン；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）；Ｐｅｒｊｅｔａ；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）；ピキサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ）；Ｐｉｘｕｖｒｉ；ポマリドミド（Ｉｍｎｏｖｉｄ）；ポナチニブ；Ｐｏｔａｃｔａｓｏｌ；プレドニゾロン；プロカルバジン；プロカルバジン、ロムスチン、およびビンクリスチン（ＰＣＶ）；プロロイキン；Ｐｒｏｌｉａ；Ｐｒｏｓｔａｐ；Ｐｒｏｖｅｒａ；Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ；Ｒ－ＣＨＯＰ；Ｒ－ＣＶＰ；Ｒ－ＤＨＡＰ；Ｒ－ＥＳＨＡＰ；Ｒ－ＧＣＶＰ；ＲＩＣＥ；ラロキシフェン；ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；Ｒｅｖｌｉｍｉｄ；リツキシマブ（Ｍａｂｔｈｅｒａ）；Ｓｅｖｒｅｄｏｌ；クロドロン酸ナトリウム（Ｂｏｎｅｆｏｓ、Ｃｌａｓｔｅｏｎ、Ｌｏｒｏｎ）；Ｓｏｌｐａｄｏｌ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン）；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；Ｓｕｔｅｎｔ；ＴＡＣ；ＴＩＰ；Ｔａｆｉｎｌａｒ；タモキシフェン；Ｔａｒｃｅｖａ；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ；Ｔａｓｉｇｎａ；Ｔａｘｏｌ；Ｔａｘｏｔｅｒｅ；Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびシクロホスファミド（ＴＣ）；Ｔｅｍｏｄａｌ；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ）；テムシロリムス；Ｔｅｐａｄｉｎａ；Ｔｅｙｓｕｎｏ；サリドマイド；チオテパ（Ｔｅｐａｄｉｎａ）；チオグアニン（チオグアニン、６－ＴＧ、６－チオグアニン）；Ｔｏｍｕｄｅｘ；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ、Ｐｏｔａｃｔａｓｏｌ）；Ｔｏｒｉｓｅｌ；トラベクテジン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；トラスツズマブ・エムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）；トレオスルファン；トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ、ＡＴＲＡ）；トリプトレリン；トリゼノックス；タイレックス；タイバーブ；ＶＩＤＥ；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；バルガテフ；ＶｅＩＰ；ベクティビックス；ベルベ；ベルケイド；ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）；ベペシド；ベサノイド；ビダザ；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂｅ）；ビンクリスチン；ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）およびシクロホスファミド（ＶＡＣ）；ビンクリスチン、アクチノマイシンおよびイホスファミド（ＶＡＩ）；ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾン（ＶＡＤ）；ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ）；ビンフルニン（Ｊａｖｌｏｒ）；ビノレルビン（ナベルビン）；ビスモデジブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ）；Ｖｏｔｒｉｅｎｔ；ＸＥＬＯＸ；Ｘａｌｋｏｒｉ；ゼローダ；Ｘｇｅｖａ；Ｘｔａｎｄｉ；Ｙｅｒｖｏｙ；Ｙｏｎｄｅｌｉｓ；Ｚ－ＤＥＸ；Ｚａｌｔｒａｐ；Ｚａｎｏｓａｒ；Ｚａｖｅｄｏｓ；Ｚｅｌｂｏｒａｆ；Ｚｅｖａｌｉｎ；Ｚｏｌａｄｅｘ（乳がん）；Ｚｏｌａｄｅｘ（前立腺がん）；ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ）；Ｚｏｍｅｔａ；Ｚｏｍｏｒｐｈ；Ｚｙｄｅｌｉｇ；Ｚｙｔｉｇａ；ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１から５１のいずれかに記載の方法、または請求項１から５１のいずれかに記載の使用のためのチェックポイント阻害剤およびｔｄｓＲＮＡ。
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