BR112021012103A2 - Composições e métodos para terapia de câncer - Google Patents

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David R. Strayer
Thomas K. EQUELS
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Abstract

composições e métodos para terapia de câncer. um aspecto desta descrição é direcionado a um método para tratamento de um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, administrando ao indivíduo pelo menos um primeiro composto e um segundo composto, em qualquer ordem, juntos ou separadamente. o primeiro composto é uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. o segundo composto é uma quantidade eficaz de um rna de fita dupla terapêutico (tdsrna) opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. os compostos podem ser administrados juntos ou separadamente. as composições para a prática do método também são descritas.

Description

1 / 101
COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TERAPIA DE CÂNCER REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório U.S. de Número de Série 62/885.143, depositado em 9 de agosto de 2019, intitulado “Compositions For Cancer Therapy And Methods” (Ref. do Proc.: 500051-000849); Pedido Provisório U.S. de Número de Série 62/869.909, depositado em 2 de julho de 2019, intitulado “Synergistic Cancer Compositions and Methods Envolving Same” (Ref. do Proc.: 500051- 000820); Pedido Provisório U.S. de Número de Série 62/792.760, depositado em 15-Jan-2019, intitulado “Cancer Treatment Compositions and Methods” (Ref. do Proc.: 500051-000766); Pedido Provisório U.S. de Número de Série 62/792.765, depositado em 15-Jan-2019, intitulado “Cancer Treatment Compositions and Methods” (Ref. do Proc.: 500051-000765); e Pedido Provisório U.S. de Número de Série 62/783.834, depositado em 21-dez-2018, intitulado “Cancer Treatment” (Ref. do Proc.: 500051-000753). Todas as publicações e patentes mencionada nesta descrição são incorporadas aqui por referência em suas totalidades, como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições aqui contidas, prevalecerá.
FUNDAMENTOS
[002] A imunoterapia é um campo de rápido crescimento para o tratamento de câncer, que, infelizmente, tem tido sucesso limitado. Um arsenal crescente de novos fármacos que liberam o sistema imunológico do corpo contra os tumores conquistou o centro das atenções no tratamento do câncer. A imunoterapia teve sucesso na sobrevida ou em janelas de tempo livres de sintomas em uma minoria de pacientes. Infelizmente, as imunoterapias ajudam apenas uma minoria de pacientes com um determinado tipo de câncer e, em alguns tipos de câncer, têm pouco ou nenhum sucesso.
2 / 101
[003] Há uma necessidade de desenvolver métodos e terapias de combinação para iniciar ou intensificar a eficácia dos inibidores de checkpoint tanto na população de indivíduos não respondentes quanto na população de indivíduos respondentes. Há uma necessidade, há muito sentida, de descobrir por que as imunoterapias falham para alguns tipos de câncer e como elas podem ser melhoradas para atuar em mais tipos de câncer.
BREVE SUMÁRIO
[004] Nesta descrição, o termo “em qualquer aspecto da descrição” é entendido como compreendendo pelo menos o significado de “em qualquer um dos métodos e composições desta descrição”.
[005] Um aspecto é direcionado a um método para tratar um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo as etapas de administração ao indivíduo de pelo menos um primeiro composto e um segundo composto em qualquer ordem juntos ou separadamente. No método, o primeiro composto compreende uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável e o segundo composto é uma quantidade eficaz de um RNA de Fita Dupla Terapêutico (tdsRNA) opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. A descrição provê adicionalmente um inibidor de checkpoint e um RNA de Fita Dupla Terapêutico (tdsRNA) para uso ou em um método de tratamento de câncer ou para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer. O inibidor de checkpoint e o tdsRNA podem ser administrados ao mesmo tempo ou separadamente.
[006] O tratamento do câncer pode compreender pelo menos um selecionado do grupo que consiste em inibir a proliferação de um tumor em um indivíduo; iniciar um efeito de um inibidor de checkpoint em um indivíduo; intensificar os efeitos de um inibidor de checkpoint em um indivíduo; prolongar os efeitos de um inibidor de checkpoint em um
3 / 101 indivíduo; e ativar uma resposta a um inibidor de checkpoint no indivíduo.
[007] Qualquer câncer pode ser tratado pelo método e pelas composições desta descrição. Em um aspecto, os cânceres são, pelo menos, um selecionado do grupo que consiste em: câncer pancreático; câncer de pele; câncer colorretal; câncer do ovário; melanoma; câncer de mama; câncer de mama triplo negativo; tumor de cabeça e pescoço; câncer de bexiga; carcinoma de células renais; e câncer de pulmão. De um modo preferido, o câncer é câncer pancreático, câncer colorretal, melanoma, câncer de bexiga ou carcinoma de células renais.
[008] Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA pode ser rIn•ribo(C4-29U)n ou rIn•ribo(C11-14U)n; de um modo mais preferido rIn•ribo(C11U)n; rIn•ribo(C13U)n; ou rIn•ribo(C14U)n; e de um modo mais preferido rIn•ribo(C12U)n.
[009] Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA pode ser dsRNA Robusto (“Rugged”). O dsRNA robusto é resistente à desnaturação sob condições que são capazes de separar fitas hibridizadas de poli(ácido riboinosínico) e poli (ácido ribocitosínico) (rIn•rCn) de comprimento igual ou similar (por exemplo, valor igual ou semelhante a n).
[0010] Em qualquer aspecto desta descrição, o dsRNA Robusto como uma porcentagem em peso do RNA total nos métodos ou composições pode ser maior do que um valor selecionado do grupo que consiste em: 1 por cento em peso; 5 por cento em peso; 10 por cento em peso; 20 por cento em peso; 30 por cento em peso; 40 por cento em peso; 50 por cento em peso; 60 por cento em peso; 70 por cento em peso; 80 por cento em peso; e 90 por cento em peso.
[0011] Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA pode ter um comprimento inferior de 40; 50; 60; 70; 80; ou 380 e o mesmo tdsRNA pode ter um comprimento superior de 50.000; 10.000; 9000; 8000; 7000; ou 450. Qualquer comprimento inferior pode ser combinado com qualquer
4 / 101 comprimento superior descrito acima. Por exemplo, o tdsRNA em qualquer aspecto desta descrição pode ter um comprimento ou o valor de “n” entre 40 a
50.000 bases ou pares de base, dependendo se uma fita ou ambas as fitas são medidas. Em uma modalidade preferencial em qualquer aspecto desta descrição, o comprimento ou valor de “n” pode ser de 50 a 10.000; 60 a 9000; 70 a 8000; 80 a 7000; ou 380 a 450. De um modo preferido, n é de 40 a
50.000; 50 a 10.000; 60 a 9000; 70 a 8000; 80 a 7000; ou 380 a 450.
[0012] Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA pode ter entre 4 a cerca de 5000 voltas helicoidais de fitas de RNA duplexado, de um modo preferido 30-38 voltas helicoidais de RNA duplexado.
[0013] Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA pode ter um peso molecular de cerca de 2 quilodaltons a cerca de 30.000 quilodaltons, de um modo preferido 250 quilodaltons a 320 quilodaltons.
[0014] Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA pode ter uma estrutura linear sem uma estrutura de RNA de ramificação.
[0015] Em qualquer aspecto desta descrição, o segundo composto compreende tdsRNA e pelo menos 30 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 40 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 50 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 60 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 70 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 80 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; ou pelo menos 90 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear. Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA é complexado com um polímero estabilizador. Por exemplo, o polímero estabilizante pode ser selecionado do grupo que consiste em polilisina; polilisina mais carboximetilcelulose; poliarginina; poliarginina mais carboximetilcelulose; e uma combinação dos mesmos.
[0016] Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA pode ser
5 / 101 selecionado do grupo que consiste em rIn•ribo(C11-14U)n; rIn•ribo(C4U)n; rIn•ribo(C5U)n; rIn•ribo(C6U)n; rIn•ribo(C7U)n; rIn•ribo(C8U)n; rIn•ribo(C9U)n; rIn•ribo(C10U)n; rIn•ribo(C11U)n; rIn•ribo(C13U)n; rIn•ribo(C14U)n; rIn•ribo(C15U)n; rIn•ribo(C16U)n; rIn•ribo(C17U)n; rIn•ribo(C18U)n; rIn•ribo(C19U)n; rIn•ribo(C20U)n; rIn•ribo(C21U)n; rIn•ribo(C22U)n; rIn•ribo(C23U)n; rIn•ribo(C24U)n; rIn•ribo(C25U)n; rIn•ribo(C26U)n; rIn•ribo(C27U)n; rIn•ribo(C28U)n; rIn•ribo(C29U)n; rIn•ribo(C30U)n; rIn•ribo(C31U)n; rIn•ribo(C32U)n; rIn•ribo(C33U)n; rIn•ribo(C34U)n; rIn•ribo(C35U)n; rIn•ribo(C4-30U)n; rIn•ribo(C14-30U)n; rIn•ribo(C11-14G)n; rIn•ribo(C4-29G)n; rIn•ribo(C30-35U)n; r(Poli I•Poli C)n; e r(Poli A•Poli U)n. Conforme descrito acima, n pode ter uma série de valores superiores e inferiores e pode ser, por exemplo, 40 a 50.000; 50 a 10.000; 60 a 9000; 70 a 8000; 80 a 7000; e 380 a 450.
[0017] Em qualquer aspecto desta descrição, a quantidade eficaz de tdsRNA é uma quantidade terapeuticamente eficaz sinérgica.
[0018] Em qualquer aspecto desta descrição, uma combinação do tdsRNA e do inibidor de checkpoint administrado fornece um efeito sinérgico no tratamento do câncer ou na inibição da proliferação de células tumorais. Este efeito sinérgico pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: aumentar a sobrevida do indivíduo; aumento do tempo de progressão do indivíduo; inibir o crescimento do tumor; induzir a morte de células tumorais; aumento da regressão do tumor; prevenir a recorrência do tumor; prevenir o crescimento do tumor; prevenir a propagação do tumor; retardar a recorrência do tumor; retardar o crescimento do tumor; retardar a disseminação do tumor; e promover a eliminação do tumor. Em qualquer aspecto desta descrição, a quantidade eficaz de inibidor de checkpoint é uma quantidade terapeuticamente eficaz sinérgica. Em outras palavras, o inibidor de checkpoint administrado fornece um efeito aditivo ou sinérgico no tratamento de um câncer ou um efeito aditivo ou sinérgico na inibição da proliferação de
6 / 101 um tumor.
[0019] Em qualquer aspecto desta descrição, uma etapa adicional que pode ser realizada em qualquer ordem com a etapa ou etapas descritas anteriormente compreende adicionalmente a administração ao indivíduo de um terceiro composto. As composições desta descrição podem compreender este terceiro composto também. O terceiro composto pode ser um ou mais selecionados do grupo que consiste em: um fármaco quimioterapêutico (um fármaco anticancerígeno); um fármaco anticâncer direcionada; e uma fármaco anticâncer direcionada que compreende um anticorpo. Um fármaco anticâncer direcionada é qualquer fármaco projetada para se ligar a uma célula cancerosa. Por exemplo, o fármaco pode compreender um anticorpo, um ligante ou um receptor, um hormônio, um nutriente, um produto bioquímico ou um imitador do mesmo, ou uma parte de ligação do mesmo. Em uma modalidade preferida, a quantidade eficaz do terceiro composto é sinérgica com o tdsRNA e o inibidor de checkpoint, é uma quantidade terapeuticamente eficaz, ou ambos. Em outra modalidade preferida, o terceiro composto está em uma dosagem que é subterapêutica e não tem efeito sobre o câncer, exceto em combinação com o primeiro composto (isto é, inibidor de checkpoint) e o segundo composto (tdsRNA).
[0020] Em qualquer aspecto desta descrição, o método pode compreender uma etapa adicional de administração ao indivíduo de um composto selecionado do grupo que consiste em: um interferon; mistura de interferon; Alferon; e espécies de interferon alfa. O interferon pode ser uma espécie de interferon purificado como uma mistura de pelo menos sete espécies de interferon alfa produzido por glóbulos brancos humanos. As sete espécies podem ser, por exemplo, interferon alfa 2; interferon alfa 4; interferon alfa 7; interferon alfa 8; interferon alfa 10; interferon alfa 16; e interferon alfa 17.
[0021] Em um aspecto, o primeiro composto, o segundo composto, o
7 / 101 terceiro composto opcional e o quarto composto opcional são, cada um, diferentes ou quimicamente distintos um do outro composto. Ou seja, por exemplo, um composto não pode ser um primeiro composto e um segundo composto.
[0022] Embora qualquer método de administração seja adequado, em qualquer aspecto desta descrição, a administração pode ser por via intravenosa; administração por via intradérmica; administração subcutânea; administração por via intramuscular; administração intranasal; administração intraperitonealmente; administração intracraniana; administração por via intravesical; administração por via oral; ou administração de maneira tópica.
[0023] Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA e o inibidor de checkpoint podem ser administrados ao mesmo tempo ou separadamente. Por exemplo, o tdsRNA e o inibidor de checkpoint podem ser administrados separadamente em diferentes intervalos de tempo, e o tdsRNA (por exemplo, no segundo composto) é administrado com uma frequência selecionada do grupo que consiste em: uma vez por mês, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana, duas vezes por semana, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana, 6 vezes por semana e diariamente. Como outro exemplo, o tdsRNA e o inibidor de checkpoint podem ser administrados separadamente, mas dentro de um período de tempo selecionado do grupo que consiste em: 2 meses; 1 mês; 3 semanas; 2 semanas; 1 semana; 3 dias; 1 dia; 12 horas, 6 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora e 30 minutos. Em qualquer aspecto desta descrição, o segundo composto compreendendo tdsRNA pode ser administrado ao indivíduo por via intravenosa uma a cinco vezes por semana em uma dosagem que proverá em média cerca de 25-700 miligramas por dia de tdsRNA por até um mês ou um tempo maior que um mês. Por exemplo, o segundo composto compreendendo tdsRNA pode ser administrado ao indivíduo uma a cinco vezes por semana em uma dosagem que irá prover em média cerca de 25-700 miligramas por
8 / 101 dia de tdsRNA continuamente por pelo menos um mês.
[0024] Em qualquer aspecto desta descrição, o tdsRNA e o inibidor de checkpoint juntos podem prover um efeito sinérgico no tratamento do câncer ou em uma inibição da proliferação de células tumorais sobre o uso de tdsRNA sozinho, inibidor de checkpoint sozinho ou uma soma de tdsRNA sozinho e inibidor de checkpoint sozinho.
[0025] Em qualquer aspecto desta descrição, o inibidor de checkpoint pode ter pelo menos uma característica selecionada do grupo que consiste em: um anticorpo; um anticorpo monoclonal; um anticorpo humanizado; um anticorpo humano; uma proteína de fusão; um anticorpo PEGuilado; um anticorpo multimérico; um fragmento de anticorpo compreendendo uma região de ligação ao epítopo; e uma combinação dos mesmos.
[0026] Em qualquer aspecto desta descrição, o inibidor de checkpoint pode inibir, interagir com ou se ligar a uma proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint selecionada a partir do grupo que consiste em: 2B4; A2aR; ligante da família B7; B7 H3; B7 H4; atenuador de linfócitos B e T (BTLA); BMA; CD112; CD137; CD160; CD2; CD20; CD226; CD27; CD276; CD28; CD30; CD33; CD40; CD47; CD52; CD70; CD80; CD86; CGEN 15049; CHK 1; CHK2; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); DR3; galectina 9 (GAL9); GITR; mediador de entrada de herpesvírus (HVEM); ICOS; IDO1; IDO2; Receptor semelhante a imunoglobulina de células exterminadoras (KIR); LAG3; LAIR; LAIR1; LAIR2; LIGHT; gene 3 de ativação de linfócitos (LAG-3); MARCO; OX-40; PD-1; PD-L1; PD-L2; PS; SIRP alfa; BATER; Imunorreceptor de células T com domínios Ig e ITIM (TIGIT); Proteína 3 da membrana das células T (TIM3); Supressor de ativação de células T contendo imunoglobulina (Ig) de domínio V (VISTA); VTCN1; e uma combinação dos mesmos.
[0027] Em qualquer aspecto desta descrição, o inibidor de checkpoint
9 / 101 pode inibir, interagir ou se ligar a uma proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint. Por exemplo, a proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: PD-1; PD-L1; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); CD80; CD86; e uma combinação dos mesmos. Em modalidades preferidas, o inibidor de checkpoint inibe PD-1 ou PD-L1. Membros adicionais deste grupo de inibidores/receptores de checkpoint são listados mais adiante em outras partes desta descrição. Em uma modalidade, o inibidor de checkpoint pode compreender um anticorpo. Por exemplo, o inibidor de checkpoint pode compreender um anticorpo que se liga a uma ou mais proteínas de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint.
[0028] Em qualquer aspecto desta descrição, o inibidor de checkpoint pode ser selecionado do grupo que consiste em: alemtuzumabe (CAMPATH- 1H®); AMP-224 (GlaxoSmithKline/Amplimmune); AMP-514 (Amplimmune/AZ); arelumabe (Merck Serono); atezolizumabe (TECENTRIQ®; Roche/Genentech) [alvos PD-L1]; AUNP 12 (Aurigene e Pierre Fabre); avelumabe (BAVENCIO®) [alvos PD-L1]; BMS-936559 BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); cemiplimabe (LIBTAYO®) [alvos PD-1]; CP-870.893 (Genentech); CT-011; durvalumabe (IMFINIZI®); Durvalumabe (IMFINZI®) [alvos PD- L1]; Galiximabe (Biogen Idec); IMP321 (Immutep SA); INCB024360 (Incyte); Indoximod (NewLink Genetics); IPH2101 (Innate Pharma/Bristol- Myers Squibb); ipilimumabe (YERVOY®, (Bristol-Myers Squibb); Libtayo (cemiplimabe-rwlc); lambrolizumabe; lirilumabe (Bristol-Myers Squibb); MDX-1105 (Medarex, Inc./Bristol Myer Squibb); MEDI-4736 (Medimmune/AstraZeneca); MEDI-6469 (MedImmune/AZ); MGA271 (macrogênica); MIHI; Mogamulizumabe (Kyowa Hakko Kirin);
10 / 101 MPDL3280A (Roche); nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb) [alvos PD-1]; NLG-919 (NewLink Genetics); ofatumumabe (ARZERRA®); pembrolizumabe (KEYTRUDA®; Merck) [alvos PD-1]; PF-05082566 (Pfizer); pidilizumabe (Curetech); rituximabe (RITUXAN®); tremelimumabe; urelumabe (Bristol-Meyers Squibb); Varlilumabe (CelIDex Therapeutics); e uma combinação dos mesmos.
[0029] Em qualquer aspecto desta descrição, o indivíduo a ser tratado pode ser um mamífero. O mamífero pode ser, por exemplo, um humano.
[0030] Em qualquer aspecto desta descrição, o câncer pode ser aquele que não responde ao tratamento por um inibidor de checkpoint sozinho e/ou que não responde a um fármaco quimioterápico sozinho e/ou que não responde a uma combinação de um inibidor de checkpoint e um fármaco quimioterápico.
[0031] Em outro aspecto, esta descrição é direcionada a um método para tratar um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo: expor ou contactar o câncer a um primeiro composto e um segundo composto em qualquer ordem juntos ou separadamente, em que o primeiro composto compreende uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, e em que o segundo composto é uma quantidade eficaz de um RNA de Fita Dupla terapêutico (tdsRNA) opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0032] Em outro aspecto, esta descrição é direcionada a uma composição para o tratamento do câncer que compreende: um inibidor de checkpoint e tdsRNA. A composição pode ser uma composição farmacêutica compreendendo adicionalmente pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. A composição pode melhorar a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global de um indivíduo administrado com a composição. Em um aspecto, o inibidor de checkpoint pode ser selecionado a partir do grupo que
11 / 101 consiste em: um anticorpo monoclonal, um anticorpo humanizado, um anticorpo totalmente humano, uma proteína de fusão e uma combinação dos mesmos.
Em um aspecto, o inibidor de checkpoint pode inibir, ligar ou interagir com uma proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint selecionada a partir do grupo que consiste em: 2B4; A2aR; Ligante da família B7; B7 H3; B7 H4; Atenuador de linfócitos B e T (BTLA); BMA; CD112; CD137; CD160; CD2; CD20; CD226; CD27; CD276; CD28; CD30; CD33; CD40; CD47; CD52; CD70; CD80; CD86; CGEN 15049; CHK 1; CHK2; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); DR3; galectina 9 (GAL9); GITR; mediador de entrada de herpesvírus (HVEM); ICOS; IDO1; IDO2; Receptor semelhante a imunoglobulina de células exterminadoras (KIR); LAG3; COVIL; LAIR1; LAIR2; LUZ; gene de ativação de linfócitos 3 (LAG-3); MARCO; OX-40; PD-1; PD-L1; PD-L2; PS; SIRP alfa; SLAM; Imunorreceptor de células T com domínios Ig e ITIM (TIGIT); Proteína 3 da membrana das células T (TIM3); Supressor de ativação de células T contendo imunoglobulina (Ig) de domínio V (VISTA); VTCN1; um ligante dos mesmos; um receptor dos mesmos; e uma combinação dos mesmos.
De um modo preferido, o inibidor de checkpoint pode inibir, ligar ou interagir com uma proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint selecionada a partir do grupo que consiste em: PD-1; PD-L1; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); CD80; CD86; um ligante dos mesmos; um receptor dos mesmos; e uma combinação dos mesmos.
Por exemplo, o inibidor de checkpoint é selecionado a partir do grupo que consiste em: ipilimumabe (YERVOY®, (Bristol-Myers Squibb); nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb); pembrolizumabe (KEYTRUDA®; Merck); e uma combinação dos mesmos.
Como outro exemplo, o inibidor de checkpoint pode ser selecionado do grupo que consiste em: alemtuzumabe (CAMPATH-1H®); AMP-224 (GlaxoSmithKline/Amplimmune); AMP-514
12 / 101 (Amplimmune/AZ); arelumabe (Merck Serono); atezolizumabe (TECENTRIQ®; Roche/Genentech) [alvos PD-L1]; AUNP 12 (Aurigene e Pierre Fabre); avelumabe (BAVENCIO®) [alvos PD-L1]; BMS-936559 BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); cemiplimabe (LIBTAYO®) [alvos PD-1]; CP-870.893 (Genentech); CT-011; durvalumabe (IMFINIZI®); Durvalumabe (IMFINZI®) [alvos PD- L1]; Galiximabe (Biogen Idec); IMP321 (Immutep SA); INCB024360 (Incyte); Indoximod (NewLink Genetics); IPH2101 (Innate Pharma/Bristol- Myers Squibb); ipilimumabe (YERVOY®, (Bristol-Myers Squibb); Libtayo (cemiplimabe-rwlc); lambrolizumabe; lirilumabe (Bristol-Myers Squibb); MDX-1105 (Medarex, Inc./Bristol Myer Squibb); MEDI-4736 (Medimmune/AstraZeneca); MEDI-6469 (MedImmune/AZ); MGA271 (macrogênica); MIHI; Mogamulizumabe (Kyowa Hakko Kirin); MPDL3280A (Roche); nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb) [alvos PD-1]; NLG-919 (NewLink Genetics); ofatumumabe (ARZERRA®); pembrolizumabe (KEYTRUDA®; Merck) [alvos PD-1]; PF-05082566 (Pfizer); pidilizumabe (Curetech); rituximabe (RITUXAN®); tremelimumabe; urelumabe (Bristol-Meyers Squibb); Varlilumabe (CelIDex Therapeutics); e uma combinação dos mesmos.
[0033] Em qualquer aspecto desta descrição, o fármaco anticâncer ou quimioterápico pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em: ABVD; AC; ACE; Abiraterona (Zytiga); Abraxane; Abstral; Actinomicina D; Actiq; Adriamicina; Afatinibe (Giotrif); Afinitor; Aflibercept (Zaltrap); Aldara; Aldesleucina (IL-2, Proleucina ou interleucina 2); Alemtuzumabe (MabCampath); Alkeran; Amsacrina (Amsidina, m- AMSA); Amsidina; Anastrozol (Arimidex); Ara C; Aredia; Arimidex; Aromasin; Trióxido de arsênio (Trisenox, ATO); Asparaginase (Crisantaspase, Erwinase); Axitinibe (Inlyta); Azacitidina (Vidaza); BEACOPP; FEIXE; Bendamustina (Levact); Bevacizumabe (Avastin);
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Bexaroteno (Targretina); Bicalutamida (Casodex); Bleomicina; Bleomicina, etoposido e platina (BEP); Bortezomibe (Velcade); Bosulif; Bosutinibe (Bosulif); Brentuximabe (Adcetris); Brufen; Buserelina (Suprefact); Busilvex; Busulfan (Myleran, Busilvex); CAPE-OX; CAPOX; CAV; CAVERNA; CCNU; PICAR; CMF; CMV; CVP; Cabazitaxel (Jevtana); Cabozantinibe (Cometriq); Caelyx; Calpol; Campto; Capecitabina (Xeloda); Caprelsa; Carbo MV; CarboTaxol; Carboplatina; Carboplatina e etoposido; Carboplatina e paclitaxel; Carmustina (BCNU, Gliadel); Casodex; Ceritinibe (Zykadia); Cerubidin; Cetuximabe (Erbitux); ChlVPP; Clorambucil (Leukeran); Cisplatina; Cisplatina e Teysuno; Cisplatina e capecitabina (CX); Cisplatina, etoposido e ifosfamida (PEI); Cisplatina, fluorouracil (5-FU) e trastuzumabe; Cladribina (Leustat, LITAK); Clasteon; Clofarabina (Evoltra); Co-codamol (Kapake, Solpadol, Tylex); Cometriq; Cosmegen; Crisantaspase; Crizotinibe (Xalkori); Ciclofosfamida; Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona (CTD); Cyprostat; Acetato de ciproterona (Cyprostat); Citarabina (Ara C, citosina arabinósido); Citarabina no fluido espinhal; Arabinósido de citosina; DHAP; DTIC; Dabrafenibe (Tafinlar); Dacarbazina (DTIC); Dacogen; Dactinomicina (actinomicina D, Cosmegen); Dasatinibe (Sprycel); Daunorrubicina; De Gramont; Decapeptyl SR; Decitabina (Dacogen); Degarelix (Firmagon); Denosumabe (Prolia, Xgeva); Depócito; Dexametasona; Diamorfina; Pamidronato dissódico; Disprol; Docetaxel (Taxotere); Docetaxel, cisplatina e fluorouracil (TPF); Doxifos; Doxil; Doxorrubicina (Adriamicina); Doxorrubicina e ifosfamida (Doxifos); Drogenil; Durogesic; CE; ECF; EOF; EOX; EP (Etoposídeo e cisplatina); ESHAP; Effentora; Efudix; Eldisine; Eloxatina; Enzalutamida; Epirrubicina (Farmorubicina); Epirrubicina cisplatina e capecitabina (ECX); Epirrubicina, carboplatina e capecitabina (ECarboX); Eposin; Erbitux; Eribulina (Halaven); Erlotinibe (Tarceva); Erwinase; Estracyt; Etopofos; Etoposide (Eposin, Etopophos, Vepesid); Everolimus (Afinitor); Evoltra; Exemestano
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(Aromasina); MANIA; FEC; Quimioterapia FEC-T; FMD; FOLFIRINOX; FOLFOX; Faslodex; Femara; Fentanil; Firmagon; Fludara; Fludarabina (Fludara); Fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR); Fluorouracil (5FU); Flutamida; Ácido folínico, fluorouracil e irinotecano (FOLFIRI); Fulvestrant (faslodex); G-CSF; Gefitinibe (Iressa); GemCarbo (gencitabina e carboplatina); GemTaxol; Gemcitabina (Gemzar); Gemcitabina e capecitabina (GemCap); Gemcitabina e cisplatina (GC); Gemcitabina e paclitaxel (GemTaxol); Gemzar; Giotrif; Gliadel; Glivec; Gonapeptyl Depot; Goserelina (Zoladex); Goserelina (Zoladex, Novgos); Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF); Halaven; Herceptin; Hycamtin; Hydrea; Hidroxicarbamida (Hydrea); Hidroxiureia; I-DEX; GELO; IL-2; IPE; Ácido ibandrônico; Ibritumomab (Zevalin); Ibrutinibe (Imbruvica); Ibuprofeno (Brufen, Nurofen); Iclusig; Idarrubicina (Zavedos); Idarrubicina e dexametasona; Idelalisibe (Zydelig); Ifosfamida (Mitoxana); Imatinibe (Glivec); Creme de imiquimod (Aldara); Imnovid; Instanyl; Interferon (Intron A); Interleucina; Intron A; Ipilimumabe (Yervoy); Iressa; Irinotecano (Campto); Irinotecano e capecitabina (Xeliri); Irinotecan de Gramont; Irinotecan modificado de Gramont; Javlor; Jevtana; Kadcyla; Kapake; Keytruda; Lanreotida (Somatulina); Lanvis; Lapatinibe (Tyverb); Lenalidomida (Revlimid); Letrozol (Femara); Leukeran; Leuprorelina (Prostap, Lutrate); Leustat; Levact; Doxorrubicina lipossomal; Litak; Lomustina (CCNU); Lynparza; Lysodren; MIC; MMM; MPT; MST Continus; MVAC; MVP; MabCampath; Mabthera; Maxtrex; Acetato de medroxiprogesterona (Provera); Megace; Acetato de megestrol (Megace); Melfalano (Alkeran); Mepact; Mercaptopurina (Xaluprine); Metotrexato; Metil prednisolona; Mifamurtida (Mepact); Mitomicina C; Mitotano; Mitoxana; Mitoxantrona (Mitozantrona); SR Morfgésico; Morfina; Myleran; Myocet; Nab-paclitaxel; Nab-paclitaxel (Abraxane); Navelbine; Nelarabina (Atriance); Nexavar; Nilotinibe (Tasigna); Nintedanibe (Vargatef); Nipent;
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Nivolumabe (Opdivo); Novgos; Nurofen; Obinutuzumabe (Gazyvaro); Octreotide; Ofatumumabe (Arzerra); Olaparibe (Lynparza); Oncovin; Onkotrone; Opdivo; Oramorph; Oxaliplatina (Eloxatina); Oxaliplatina e capecitabina (Xelox); PAD; PC (paclitaxel e carboplatina, CarboTaxol); PE; PMitCEBO; POMB/ACE; Paclitaxel (Taxol); Paclitaxel e carboplatina; Pamidronato; Panadol; Panitumumabe (Vectibix); Paracetamol; Pazopanibe (Votrient); Pembrolizumabe (Keytruda); Pemetrexed (Alimta); Pemetrexedo e carboplatina; Pemetrexedo e cisplatina; Pentostatina (Nipent); Perjeta; Pertuzumabe (Perjeta); Pixantrone (Pixuvri); Pixuvri; Pomalidomida (Imnovid); Ponatinibe; Potactasol; Prednisolona; Procarbazina; Procarbazina, lomustina e vincristina (PCV); Proleukin; Prolia; Prostap; Provera; Purinethol; R-CHOP; R-CVP; R-DHAP; R-ESHAP; R-GCVP; ARROZ; Raloxifeno; Raltitrexed (Tomudex); Regorafenibe (Stivarga); Revlimid; Rituximabe (Mabthera); Sevredol; Clodronato de sódio (Bonefos, Clasteon, Loron); Solpadol; Sorafenibe (Nexavar); Esteroides (dexametasona, prednisolona, metilprednisolona); Estreptozocina (Zanosar); Sunitinibe (Sutent); Sutent; TAC; TIP; Tafinlar; Tamoxifeno; Tarceva; Targretin; Tasigna; Taxol; Taxotere; Taxotere e ciclofosfamida (TC); Temodal; Temozolomida (Temodal); Temsirolimus; Tepadina; Teysuno; Talidomida; Tiotepa (Tepadina); Tioguanina (tioguanina, 6-TG, 6-tioguanina); Tomudex; Topotecano (Hycamtin, Potactasol); Torisel; Trabectedina (Yondelis); Trastuzumabe (Herceptin); Trastuzumabe emtansina (Kadcyla); Treosulfan; Tretinoína (Vesanoid, ATRA); Triptorelina; Trisenox; Tylex; Tyverb; VIDE; Vandetanibe (Caprelsa); Vargatef; VeIP; Vectibix; Velbe; Velcade; Vemurafenibe (Zelboraf); Vepesid; Vesanoide; Vidaza; Vinblastina (Velbe); Vincristina; Vincristina, actinomicina D (dactinomicina) e ciclofosfamida (VAC); Vincristina, actinomicina e ifosfamida (VAI); Vincristina, doxorrubicina e dexametasona (VAD); Vindesine (Eldisine); Vinflunina (Javlor); Vinorelbina (Navelbine); Vismodegibe (Erivedge); Votrient;
16 / 101 XELOX; Xalkori; Xeloda; Xgeva; Xtandi; Yervoy; Yondelis; Z-DEX; Zaltrap; Zanosar; Zavedos; Zelboraf; Zevalin; Zoladex (câncer de mama); Zoladex (câncer de próstata); Ácido zoldrônico (Zometa); Zometa; Zomorph; Zydelig; Zytiga; e uma combinação dos mesmos.
[0034] As seguintes modalidades são preferidas, embora não limitativas, da presente descrição.
[0035] 1. Um inibidor de checkpoint e um RNA de Fita Dupla Terapêutico (tdsRNA) para uso no tratamento do câncer.
[0036] 2. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso de acordo com a modalidade 1, em que o tdsRNA e o inibidor de checkpoint são administrados ao mesmo tempo ou separadamente.
[0037] 3. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso de acordo com a modalidade 1 ou 2, compreendendo adicionalmente a administração ao indivíduo de um terceiro composto em que o terceiro composto é um ou mais selecionados do grupo que consiste em: um fármaco quimioterápico; um fármaco anticâncer alvejado; e um fármaco anticâncer alvejado que compreende um anticorpo.
[0038] 4. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, compreendendo adicionalmente a administração ao indivíduo de um ou mais selecionados do grupo que consiste em: um interferon; mistura de interferon; Alferon; e espécies de interferon alfa.
[0039] 5. Composição para o tratamento de câncer, caracterizada pelo fato de que compreende um inibidor de checkpoint e RNA de Fita Dupla Terapêutico (tdsRNA).
[0040] 6. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
17 / 101 o inibidor de checkpoint é selecionado a partir de: um anticorpo; um anticorpo monoclonal; um anticorpo humanizado; um anticorpo humano; uma proteína de fusão; um anticorpo PEGuilado; um anticorpo multimérico; um fragmento de anticorpo compreendendo uma região de ligação ao epítopo; e uma combinação dos mesmos.
[0041] 7. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o inibidor de checkpoint inibe, interage com ou se liga a uma proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint selecionado do grupo que consiste em: 2B4; A2aR; ligante da família B7; B7 H3; B7 H4; atenuador de linfócitos B e T (BTLA); BMA; CD112; CD137; CD160; CD2; CD20; CD226; CD27; CD276; CD28; CD30; CD33; CD40; CD47; CD52; CD70; CD80; CD86; CGEN 15049; CHK 1; CHK2; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); DR3; galectina 9 (GAL9); GITR; mediador de entrada de herpesvírus (HVEM); ICOS; IDO1; IDO2; Receptor semelhante a imunoglobulina de células exterminadoras (KIR); LAG3; LAIR; LAIR1; LAIR2; LIGHT; gene 3 de ativação de linfócitos (LAG-3); MARCO; OX-40; PD-1; PD-L1; PD-L2; PS; SIRP alfa; SLAM; de células T imunorreceptoras com domínios Ig e ITIM (TIGIT); proteína 3 da membrana das células T (TIM3); supressor de ativação de células T contendo imunoglobulina (Ig) de domínio V (VISTA); VTCN1; e uma combinação dos mesmos.
[0042] 8. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o inibidor de checkpoint inibe, interage com ou se liga a proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint selecionado do grupo que consiste em: PD-1; PD-L1; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4);
18 / 101 CD80; CD86; e uma combinação dos mesmos.
[0043] 9. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o inibidor de checkpoint inibe PD-1 ou PD-L1.
[0044] 10. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o câncer é: câncer pancreático; câncer de pele; câncer colorretal; câncer do ovário; melanoma; câncer de mama; câncer de mama triplo negativo; tumor de cabeça e pescoço; Câncer de bexiga; carcinoma de células renais; e câncer de pulmão.
[0045] 11. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o câncer é câncer pancreático, câncer colorretal, melanoma, câncer de bexiga ou carcinoma de células renais.
[0046] 12. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de qualquer uma das modalidades anteriores, em que o tdsRNA é selecionado a partir de: rIn•ribo(C11-14U)n; rIn•ribo(C4U)n; rIn•ribo(C5U)n; rIn•ribo(C6U)n; rIn•ribo(C7U)n; rIn•ribo(C8U)n; rIn•ribo(C9U)n; rIn•ribo(C10U)n; rIn•ribo(C11U)n; rIn•ribo(C13U)n; rIn•ribo(C14U)n; rIn•ribo(C15U)n; rIn•ribo(C16U)n; rIn•ribo(C17U)n; rIn•ribo(C18U)n; rIn•ribo(C19U)n; rIn•ribo(C20U)n; rIn•ribo(C21U)n; rIn•ribo(C22U)n; rIn•ribo(C23U)n; rIn•ribo(C24U)n; rIn•ribo(C25U)n; rIn•ribo(C26U)n; rIn•ribo(C27U)n; rIn•ribo(C28U)n; rIn•ribo(C29U)n; rIn•ribo(C30U)n; rIn•ribo(C31U)n; rIn•ribo(C32U)n; rIn•ribo(C33U)n; rIn•ribo(C34U)n; rIn•ribo(C35U)n; rIn•ribo(C4- 30U)n; rIn•ribo(C14-30U)n; rIn•ribo(C11-14G)n; rIn•ribo(C4-29G)n; rIn•ribo(C30-35U)n; r(Poli I•Poli C)n; r(Poli A•Poli U)n; e dsRNA robusto.
[0047] 13. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que
19 / 101 o tdsRNA é rIn•ribo(C4-29U)n ou rIn•ribo(C30-35U)n, de um modo preferido rIn•ribo(C4-29U)n.
[0048] 14. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o tdsRNA é rIn•ribo(C11-14U)n.
[0049] 15. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso de acordo com a modalidade 12, em que o tdsRNA é r(In)•ribo(C12U)n ou r(In)•ribo(C30U)n.
[0050] 16. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para usar a ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o tdsRNA é r(In)•ribo(C12U)n.
[0051] 17. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o tdsRNA é dsRNA Robusto, em que o dsRNA Robusto é resistente à desnaturação sob condições que são capazes de separar cadeias hibridizadas de poli (ácido riboinosínico) e poli (ácido ribocitosínico) (rIn•rCn).
[0052] 18. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que n é um inteiro selecionado de 40 a 50.000; 50 a 10.000; 60 a 9000; 70 a 8000; 80 a 7000; ou 380 a 450.
[0053] 19. O inibidor de checkpoint e um tdsRNA para uso ou a composição de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o tdsRNA e o inibidor de checkpoint juntos fornecem um efeito sinérgico no tratamento do câncer ou em uma inibição da proliferação de células tumorais sobre o uso de tdsRNA sozinho, inibidor de checkpoint sozinho ou uma soma de tdsRNA sozinho e inibidor de checkpoint sozinho.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0054] A FIGURA 1 representa graficamente o sinergismo entre tdsRNA e bloqueio de checkpoint em um modelo animal de câncer de
20 / 101 pâncreas mostrando aumento sinérgico no tempo de progressão e aumento sinérgico na sobrevida geral.
[0055] A FIGURA 2 representa graficamente a sobrevida de pacientes com câncer pancreático com baixo SIII ou alto SIII.
[0056] A FIGURA 3 representa graficamente dados de SIII em declínio ao longo de 18 semanas para nove pacientes com estabilização de carcinoma pancreático metastático após tratamento com AMPLIGEN®.
[0057] A FIGURA 4 representa graficamente uma razão significativamente melhorada de quimiocinas CXCL10 (Quimiocina 10 com motivo C-X-C “boa”;): CCL22 (Ligante 22 de quimiocina com motivo C-C “ruim”) em amostras de tumor de pacientes com câncer colorretal tratados com tdsRNA vs. dados históricos coletados de forma semelhante (p = 0,0015).
[0058] A FIGURA 5 representa graficamente as razões melhoradas de quimiocinas CXCL10 (Quimiocina 10 com motivo C-X-C “boa”;)/CCL22 (Ligante 22 de quimiocina com motivo C-C “ruim”) e marcadores de células T (razão de Teff para Treg) em tumores ressecados após tratamento com tdsRNA (Pacientes vs. Controles Históricos).
[0059] A FIGURA 6 representa graficamente o aumento da sobrevida de mais de 250% usando a combinação de tdsRNA mais anti-PD-1 em comparação com anti-PD-1 sozinho.
[0060] FIGURA 7 Inibição de Crescimento de Xenoenxertos de Carcinoma de Células Renais (786 0) de Camundongos Nus Tratados com AMPLIGEN. Representando graficamente a inibição do crescimento de xenoenxertos de carcinoma de células renais (786-0) com tdsRNA (curva inferior) em comparação com controles não tratados (curva superior).
[0061] FIGURA 8 Sobrevida de carcinoma de células renais (786-0) em camundongos nus tratados com AMPLIGEN. Representando graficamente 100% de sobrevida de camundongos nus com xenoenxertos de carcinoma de
21 / 101 células renais (786-0) tratados com tdsRNA (linha superior) em comparação com 100% de taxa de mortalidade para controles não tratados.
[0062] A FIGURA 9 representa graficamente a tomografia computadorizada do tórax mostrando uma resposta clínica dramática de câncer de mama triplo negativo.
[0063] A FIGURA 10 representa graficamente a tomografia computadorizada da cavidade peritoneal mostrando uma resposta clínica parcial de câncer de ovário que se tornou uma resposta completa (CR).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0064] A imunoterapia compreendendo uma variedade de indicações específicas está sendo rapidamente aprovada pelo FDA para inibidores de checkpoint (anticorpos monoclonais que bloqueiam inibidores de células T ou tumorais da eliminação imune). Exemplos não limitativos de tipos específicos de câncer que precisam de imunoterapia melhorada:
[0065] Tal como aqui utilizado, “tumores” e “cânceres” são usados indistintamente. Os tumores podem ser benignos ou malignos. Câncer de pâncreas
[0066] O câncer de pâncreas é a quarta causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos e a oitava mais comum em todo o mundo. Tem uma das taxas de mortalidade mais altas de todos os tipos de câncer e é a quarta maior causa de morte por câncer entre homens e mulheres. Para todos os estágios combinados, as taxas de sobrevida relativa de 1 e 5 anos são chocantemente baixas: 25% e 6%, respectivamente. Para doença local, a taxa de sobrevida em 5 anos é de aproximadamente 20%. As taxas de sobrevida mediana para doenças localmente avançadas e metastáticas, que coletivamente representam mais de 80% dos indivíduos, são cerca de 10 e 6 meses, respectivamente.
[0067] O tratamento do câncer de pâncreas depende do estágio do
22 / 101 câncer. Embora apenas o câncer localizado seja considerado adequado para cirurgia com intenção curativa no momento, apenas cerca de 20% dos casos apresentam doença localizada no momento do diagnóstico. A cirurgia também pode ser realizada para tratamento paliativo se a malignidade estiver invadindo ou comprimindo o duodeno ou cólon. Nesses casos, a cirurgia de revascularização pode superar a obstrução e melhorar a qualidade de vida, mas não tem como objetivo a cura. Para uma doença considerada inadequada para ressecção, a quimioterapia paliativa pode ser usada para melhorar a qualidade de vida e obter um benefício modesto de sobrevida para o paciente.
[0068] Existe uma necessidade de métodos melhorados para o tratamento do câncer pancreático, em particular, câncer pancreático localmente avançado e metastático. A metástase é a principal causa de mortalidade em pacientes com câncer. No entanto, não existem terapias eficazes para direcionar o desenvolvimento e progressão de metástases no câncer de pâncreas. Em uma das modalidades preferidas da descrição, o câncer é câncer pancreático. Melanoma
[0069] Globalmente, o melanoma é diagnosticado com uma taxa de incidência de 3,0 em 100.000, representando 1,7% de todos os casos de câncer. Em 2012, 232.000 mulheres foram diagnosticadas com melanoma. A taxa de mortalidade de 0,7 em 100.000 mulheres é substancialmente menor do que a taxa de incidência (Ferlay et al., 2013). O risco de desenvolver melanoma ao longo da vida é de cerca de 2,4% (1 em 40) para caucasianos, 0,1% (1 em 1.000) para afro-americanos e 0,5% (1 em 200) para hispânicos. Embora a idade média no diagnóstico do melanoma seja de 62 anos, é um dos cânceres mais comuns em adultos jovens (especialmente mulheres jovens) (American Cancer Society, 2015).
[0070] Para pacientes com melanoma localizado, o prognóstico é bom com excisão cirúrgica adequada, o que se reflete em uma taxa de mortalidade
23 / 101 relativamente baixa (World Cancer Report, 2014). A taxa de sobrevida em 5 anos é superior a 90% e 80% para lesões em estágio I e II, respectivamente (Kaufman et al., 2013).
[0071] O melanoma metastático é, no entanto, amplamente resistente às terapias atuais (World Cancer Report, 2014). A taxa de sobrevida em 5 anos é de 78-40% para o estágio IIIA-C e 15-20% para o estágio IV (American Cancer Society, 2015).
[0072] Além da exposição ao sol, o risco de desenvolver melanoma é influenciado por outros fatores ambientais, como idade e sexo, bem como localização anatômica e suscetibilidade individual. Os bronzeadores com emissão ultravioleta também aumentam o risco de melanoma maligno. Em 20-40% das pessoas com melanoma em sua história familiar, mutações CDKN2A foram encontradas (World Cancer Report, 2014).
[0073] Os melanomas ocorrem principalmente na pele - mais de 95% dos casos - mas também são encontrados nas membranas mucosas da boca, nariz, ânus e vagina e, em menor extensão, no intestino. Além disso, os melanócitos estão presentes na conjuntiva, na retina e nas meninges. O melanoma pode ser subtipado histologicamente em melanoma de disseminação superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso acral e melanoma lentigo maligno. Os melanomas são classificados de acordo com a classificação TNM. Conforme recomendado no Manual de Estágio do American Joint Committee on Cancer, os pacientes com melanoma são categorizados em três grupos: uma doença localizada sem evidência de metástases (estágio I-II), uma doença regional (estágio III) e doença metastática à distância (estágio IV)) (World Cancer Report, 2014).
[0074] A terapia padrão no melanoma é a ressecção cirúrgica completa com tecido saudável circundante. Se a ressecção não for completa ou não for possível, os pacientes recebem radioterapia primária, que pode ser combinada com a administração de interferon-alfa em estágios avançados
24 / 101 (estágios IIB/C e IIIA-C). As opções terapêuticas incluem monoquimioterapia, poliquimioterapia e terapias direcionadas com inibidores específicos. Dacarbazina, temozolamida e fotemustin são usados atualmente em ensaios de monoquimioterapia. Diferentes combinações de quimioterápicos são investigadas em estudos de poliquimioterapia: o regime CarboTax (carboplatina mais paclitaxel), o regime GemTreo (gencitabina mais treosulfan), o regime DVP (dacarbazina mais vindesina mais cisplatina), o regime BHD (carmustina mais hidroxiazina mais dacarbazina), e o regime BOLD (bleomicina mais vincristina mais lomustina mais darcarbazina). Além disso, a quimioterapia em combinação com ipilimumabe e a administração de inibidores específicos BRAF, c-KIT e N-RAS a pacientes com mutações nos respectivos genes estão sendo avaliados em ensaios clínicos (S3-Leitlinie Melanom, 2013). Em uma das modalidades preferidas da descrição, o câncer é melanoma. Câncer Colorretal (CRC)
[0075] O câncer colorretal (CCR) é um dos cânceres mais comuns do mundo. A detecção precoce e a cirurgia com excisão do tumor são atualmente de importância crítica para o sucesso do tratamento. Para tumores localizados, ou seja, tumores que não evoluíram para uma doença metastatizante, é realizada intervenção cirúrgica com ressecção radical do tumor e do intestino e tecidos circundantes. Os tumores colorretais são classificados em vários estágios de acordo com os estágios de Dukes A-D ou mais recentemente, de acordo com a classificação TNM. Os tumores em estágio inicial (estágios A e B de Dukes) geralmente estão associados a um resultado relativamente favorável, enquanto os tumores em estágio avançado, que se apresentam com metástases (estágios C e D de Dukes) têm taxas de sobrevida baixas. Infelizmente, a metástase muitas vezes não é detectada até que o tumor tenha crescido para um tamanho considerável. O tumor tipicamente metastatiza para linfonodos regionais, mas metástases distantes para o fígado e pulmão
25 / 101 também são comuns.
[0076] Os pacientes com CRC em estágio inicial (Estágios I e II ou Dukes A e B) são submetidos apenas à ressecção cirúrgica e não são tratados quimioterapêuticamente. Quase um quarto dos pacientes em estágio inicial com doença não metastática, no entanto, tem recaída com metástase posterior. Pacientes com diagnóstico de formas metastáticas de CCR, ou seja, Dukes C com metástase linfonodal e Dukes D com disseminação hematológica, têm taxas de sobrevida de cinco anos de 37% e 11%, respectivamente. Pacientes diagnosticados em um estágio inicial (Dukes A e B) sem evidência de doença metastática no momento da cirurgia têm um prognóstico significativamente melhor, com taxas de sobrevida em cinco anos de 85% e 67%, respectivamente (Cancer Research Reino Unido, 2004). No entanto, uma razão significativa desses pacientes (10% -45%) apresenta recidiva com doença metastática.
[0077] A quimioterapia tem se mostrado eficaz para os tumores em estágio C de Dukes. Estudos mais recentes também indicam o valor da quimioterapia para alguns pacientes com câncer colorretal precoce em risco de recidiva metastática. No entanto, embora a intervenção quimioterápica tenha sido implementada para alguns pacientes com câncer de cólon inicial, sua implementação como um tratamento de rotina não é efetiva em custo e pode ser contraproducente. Os efeitos colaterais associados ao tratamento tornam desejável evitar o uso de quimioterapia, exceto em casos de alto risco de recidiva. Em uma das modalidades preferidas da descrição, o câncer é câncer colorretal. Câncer de Ovário/Endometrial
[0078] O câncer de ovário está entre as doenças malignas ginecológicas mais letais nos países desenvolvidos. Nos Estados Unidos, aproximadamente 23.000 mulheres são diagnosticadas com a doença e quase
14.000 mulheres morrem a cada ano. Existem três tipos principais de câncer
26 / 101 de ovário: câncer epitelial, câncer de células germinativas e câncer do estroma do cordão sexual. Cerca de 90% dos cânceres de ovário começam no tecido epitelial (o revestimento externo do ovário). Este tipo de câncer de ovário é dividido em tipos serosos, mucinosos, endometrioides, células claras, transicionais e indiferenciados. O risco de câncer epitelial de ovário aumenta com a idade, especialmente após os 50 anos. Os tumores de células germinativas são responsáveis por cerca de 5% dos cânceres de ovário. Eles começam nas células produtoras de óvulos. Este tipo de câncer de ovário pode ocorrer em mulheres de qualquer idade, mas cerca de 80% são encontrados em mulheres com menos de 30 anos. Os principais subtipos são teratoma, disgerminoma, tumor do seio endodérmico e coriocarcinoma. Os tumores estromais de cordão sexual, cerca de 5% dos cânceres de ovário, crescem no tecido conjuntivo do ovário. A maioria é encontrada em mulheres mais velhas. Apesar do progresso na terapia do câncer, a mortalidade por câncer de ovário permaneceu praticamente inalterada nas últimas duas décadas. Dado o gradiente de sobrevida acentuado em relação ao estágio em que a doença é diagnosticada, a detecção precoce continua sendo o fator mais importante para melhorar a sobrevida em longo prazo de pacientes com câncer de ovário.
[0079] O câncer endometrial é a neoplasia ginecológica mais comum e é responsável por cerca de 13% de todas as neoplasias que ocorrem em mulheres. Existem cerca de 34.000 casos de câncer endometrial diagnosticados nos Estados Unidos a cada ano. Todos os carcinomas endometriais surgem das glândulas do revestimento do útero. O adenocarcinoma é responsável por 75% de todos os carcinomas endometriais. Os adenocarcinomas endometriais que contêm células escamosas benignas ou malignas são conhecidos como adenocantomas e carcinomas adenoescamosos, respectivamente, e representam 30% dos cânceres endometriais. Os demais tipos de carcinoma endometrial têm pior prognóstico. Cerca de 3% têm morfologia de carcinoma de células claras e
27 / 101 cerca de 1% tem morfologia de carcinoma papilar.
[0080] O câncer de ovário se refere a pelo menos um câncer ou cânceres que são um ou mais selecionados do grupo que consiste em câncer de ovário seroso, câncer de ovário mucinoso, câncer de ovário endometrioide, câncer de ovário de células claras, câncer de ovário transicional e/ou câncer de ovário indiferenciado, teratoma, disgerminoma, tumor do seio endodérmico e coriocarcinoma, câncer endometrial inclui, carcinomas endometriais, adenocarcinoma, adenocarcinomas endometriais, adenocantomas, carcinomas adenoescamosos, carcinoma de células claras e carcinomas papilares. Em uma das modalidades preferidas da descrição, o câncer é câncer de ovário. Câncer de Mama
[0081] O câncer de mama é uma doença maligna heterogênea que exibe diversas características biológicas e respostas clínicas. O perfil de expressão gênica definiu assinaturas genéticas correspondentes a pelo menos cinco subtipos moleculares distintos de câncer de mama, incluindo uma forma agressiva conhecida como câncer de mama triplo-negativo (TN).
[0082] Existem três moléculas endógenas que foram identificadas que promovem muitos cânceres de mama: receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). Por definição, o câncer de mama Triplo Negativo (TN) não consegue expressar essas três moléculas. Embora o câncer de mama TN represente uma porcentagem relativamente pequena de todos os cânceres de mama (cerca de 10%), é tipicamente de alto grau (pouco diferenciado) e rapidamente progressivo, com maior risco de recidiva e menor sobrevida do que outros subtipos de câncer de mama. Portanto, o câncer de mama TN está associado a um número desproporcional de mortes. Além disso, por razões desconhecidas, o câncer de mama TN é frequentemente diagnosticado em mulheres mais jovens e mulheres de ascendência afroamericana. Mulheres portadoras dos
28 / 101 genes mutantes da linhagem germinativa BRCA1 ou BRCA 2 correm alto risco de desenvolver câncer de mama e de ovário.
[0083] As abordagens clínicas atuais para o câncer de mama geralmente incluem agentes que têm como alvo as três moléculas identificadas para promover muitos cânceres de mama, como as terapias endócrinas e o anticorpo monoclonal trastuzumabe que visa HER2. Como o câncer de mama TN é definido como a ausência desses alvos, a quimioterapia citotóxica convencional é atualmente o principal tratamento sistêmico para pacientes com câncer de mama TN. No entanto, os tratamentos sistêmicos convencionais são limitados pela fraca resposta terapêutica, alta toxicidade e desenvolvimento de resistência. Embora tenham surgido novas abordagens no tratamento do câncer de mama TN, como o reparo de DNA com inibidores PARP, houve relativamente menos avanços terapêuticos no câncer de mama TN quando comparado a outros subtipos da doença. Assim, há uma necessidade premente de abordagens direcionadas ao tratamento do câncer de mama TN. Em uma das modalidades preferidas da descrição, o câncer é câncer de mama. Câncer de Bexiga
[0084] O câncer de bexiga, também conhecido como carcinoma urotelial (carcinoma de células transicionais), é um tipo de câncer encontrado no revestimento do trato urinário, incluindo a pelve, ureteres, bexiga e partes da uretra. A forma mais comum de câncer de bexiga é o carcinoma urotelial. O câncer de bexiga ocorre em pessoas de todas as raças e pode afetar pessoas de qualquer idade. O câncer de bexiga é o quarto tipo de câncer mais comum em homens e o nono tipo de câncer mais comum em mulheres. O câncer de bexiga é responsável por aproximadamente 170.000 mortes por ano nos Estados Unidos.
[0085] Embora os cientistas não saibam as causas exatas do câncer de bexiga, acredita-se que o tabaco seja o principal contribuinte conhecido. A
29 / 101 exposição ocupacional no local de trabalho a agentes cancerígenos, como a benzidina (ou seja, aminas aromáticas), também pode resultar em tumores de bexiga. As ocupações em risco de exposição à benzidina são motoristas de ônibus, seringueiros, mecânicos de automóveis, couro, ferreiros, montadores de máquinas, mecânicos e cabeleireiros - devido à exposição frequente a tinturas permanentes nos cabelos. Outro fator modificável que está menos fortemente associado ao câncer de bexiga é a obesidade.
[0086] O câncer de bexiga ou carcinoma urotelial é frequentemente descrito com base em quão longe eles invadiram a parede da bexiga. Os carcinomas papilíferos, ou câncer de bexiga não invasivo, crescem em projeções delgadas, semelhantes a dedos, da superfície interna da bexiga em direção ao centro oco. Os tumores papilares geralmente crescem em direção ao centro da bexiga sem crescer nas camadas mais profundas da bexiga. O câncer papilar não invasivo de baixo grau (crescimento lento) tende a ter um bom resultado. Os carcinomas planos são outro exemplo de câncer de bexiga não invasivo. Os carcinomas planos não crescem em direção à parte oca da bexiga. Se um tumor papilar ou plano crescer em camadas mais profundas da bexiga, ele é chamado de carcinoma urotelial invasivo. Os cânceres de bexiga invasivos têm maior probabilidade de se espalhar e são muito mais difíceis de tratar.
[0087] Outros cânceres da bexiga são carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de células pequenas e sarcoma.
[0088] O tratamento atual do câncer de bexiga envolve cirurgia invasiva, cistectomia radical, terapia intravesical, quimioterapia, radioterapia e/ou imunoterapia. No entanto, esses tratamentos estão repletos de desvantagens, como sintomas semelhantes aos da gripe, fadiga extrema, queda de cabelo, danos ao DNA, desenvolvimento de câncer secundário, migração de células para a corrente sanguínea e complicações da cirurgia. Em uma das modalidades preferidas da descrição, o câncer é câncer de bexiga.
30 / 101 Câncer Renal
[0089] O câncer renal (também conhecido como câncer renal ou carcinoma de células renais) afeta principalmente adultos entre 50 e 70 anos de idade. Se detectado precocemente, o câncer renal é curável. No entanto, os sintomas podem não aparecer até que o tumor tenha crescido para um tamanho grande ou tenha metástase para outros órgãos, momento em que o tratamento é paliativo.
[0090] Nesta descrição, câncer renal e câncer renal se referem ao carcinoma de células renais.
[0091] A taxa de sobrevida de 5 anos para indivíduos diagnosticados com câncer renal é de cerca de 90% para aqueles indivíduos cujo tumor está confinado ao rim, cerca de 60% se ele se espalhou para tecidos próximos e cerca de 9% se ele se espalhou para locais distantes (American Cancer Society, Detailed Guide: Kidney Cancer. “What Are the Key Statistics for Kidney Cancer (Renal Cell Carcinoma)?”).
[0092] A maioria dos cânceres renais são carcinomas de células renais (que representam mais de 90% dos tumores renais malignos), também conhecidos como adenocarcinomas renais ou carcinomas de células claras. Existem cinco tipos principais de carcinoma de células renais que são identificados com base no exame microscópico do tipo de célula: células claras, papilares, cromófobos, ducto coletor e “não classificado”. Os cânceres renais também são geralmente classificados em uma escala de 1 a 4 para indicar quão semelhantes os núcleos das células cancerosas são aos núcleos das células renais normais (cânceres de células renais de grau 1 têm núcleos celulares que diferem muito pouco dos núcleos das células renais normais e geralmente têm um bom prognóstico, enquanto os núcleos de câncer de células renais de grau 4 aparecem como indiferenciados e distintos dos núcleos de células renais normais diferenciados e têm um pior prognóstico). Além do grau, os cânceres renais também são caracterizados por estágio, que
31 / 101 descreve o tamanho do câncer e o grau de metástase. O sistema de estágio mais comumente usado é o do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (também conhecido como sistema TNM), embora a classificação de Robson seja um sistema mais antigo que pode ser usado ocasionalmente.
[0093] Os fatores de risco para câncer renal incluem: idade acima de 50 anos; homens (os homens têm duas vezes mais chances de desenvolver câncer renal em comparação às mulheres); tabagismo; exposição ao amianto, cádmio ou solventes orgânicos; obesidade; uma dieta rica em gordura; e a doença de von Hippel-Lindau (uma doença genética com alta incidência de câncer renal).
[0094] Os sintomas do câncer renal incluem hematúria (sangue na urina), dor abdominal ou lombar, perda de peso, fadiga, anemia, febre, pressão alta e inchaço nas pernas ou tornozelos.
[0095] Além de um histórico médico detalhado, exame físico e exames laboratoriais de sangue, o diagnóstico de câncer renal pode incluir tipicamente uma tomografia computadorizada (TC), ultrassom, ressonância magnética (MRI), pielografia intravenosa (um teste renal que utiliza corante e raios-x), ou arteriografia (um teste em que o corante é aplicado aos vasos sanguíneos que alimentam o rim). Para detectar doença metastática, a radiografia de tórax e a cintilografia óssea são comumente implementadas.
[0096] O tratamento do câncer renal em indivíduos cujo tumor está confinado ao rim pode envolver a remoção cirúrgica do rim (nefrectomia) e do tecido circundante. A radioterapia pode ser aplicada para tratar a dor e câncer renal avançado ou metastático ou para ajudar a reduzir o tumor que está causando obstrução. A imunoterapia, como interferon e interleucina-2, pode ser usada para estimular o sistema imunológico em pacientes com câncer renal avançado (Journal of the American Medical Association, JAMA Patient Page: Kidney Cancer). Em uma das modalidades preferidas da descrição, o câncer é câncer renal.
32 / 101 Câncer de Pulmão
[0097] O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos. O câncer de pulmão é classificado como carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) ou carcinoma pulmonar de células pequenas, com NSCLC representando mais de 80% dos casos. Para o tipo mais comum de câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), a taxa de sobrevida de cinco anos é de 70-80% para doença em estágio I sem metástases nodais ou distantes, mas apenas 5-15% para estágio IV avançado doença (distante).
[0098] Os tratamentos atuais para câncer de pulmão incluem cirurgia, radiação, agentes quimioterápicos clássicos (compostos de platina, taxanos) e terapias direcionadas (inibidores de VEGFR, EGFR, IGFR, HDACS e o proteassoma). No entanto, apesar dos avanços no tratamento, as taxas de sobrevida em cinco anos são de cerca de 16%. Numerosos ensaios clínicos avaliando fármacos quimioterápicas clássicas para câncer de pulmão indicam que um platô terapêutico com os fármacos atuais pode ter sido alcançado. Portanto, há necessidade de novos fármacos para o tratamento do câncer de pulmão que tenham diferentes mecanismos de ação. Em uma das modalidades preferidas da descrição, o câncer é câncer de pulmão. Inibidores de Checkpoint
[0099] Uma área de estudo sobre a expansão dos efeitos das fármacos de imunoterapia é a categoria de inibidores de checkpoint. O termo “inibidor do checkpoint imunológico”, conforme aqui utilizado, se refere a uma substância que bloqueia a atividade de moléculas envolvidas na atenuação da resposta imune. Exemplos de inibidores de checkpoint imunológico são descritos nesta descrição. Os inibidores de checkpoint, em um aspecto, são agentes baseados em anticorpos que mobilizam a resposta de células T imunes. Os inibidores de checkpoint bloqueiam o uso de chaves moleculares pelas células cancerosas, conhecidas como checkpoints, que normalmente
33 / 101 evitam que as células T ataquem os tecidos saudáveis. Quando esses pontos de verificação, como PD-1 (morte programada 1) e CTLA4 (proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos), são sequestrados por células cancerosas, a resposta de células T do sistema imunológico é desligada, permitindo que as células se multipliquem e os tumores a crescer. Inibidores de checkpoint (por exemplo, anti-PD-1, anti-CTL4, anti-PDL-1 (ligante de morte programada 1 expresso na superfície das células tumorais) e anti-PDL-2) ligue o interruptor novamente, liberando o sistema imunológico resposta para que as células T sejam ativadas e destruam as células cancerosas.
[00100] Os inibidores de checkpoint funcionam melhor contra os chamados tumores quentes. Os tumores quentes são cânceres que foram invadidos por células T e macrófagos, criando um tumor inflamado. Essa resposta do exército imunológico não matou o tumor, mas como as células T estão presentes dentro do tumor, elas são mais facilmente mobilizadas contra o câncer. Os inibidores de checkpoint liberam as inibições que o tumor fixou nas células T. Uma vez que as células T estejam livres de inibição, elas podem exterminar livremente as células cancerosas.
[00101] Os tumores podem ser classificados como “quentes” ou “frios”, dependendo da capacidade funcional das células dentro do microambiente tumoral para montar uma resposta imune citotóxica contra o tumor. Os tumores quentes são povoados por células T citotóxicas e frequentemente apresentam uma alta carga mutacional. Ou seja, eles têm muitas mudanças em seu código de DNA que fazem com que as células cancerosas produzam novas proteínas distintas chamadas “neoantígenos” expressas em sua superfície celular. Esses neoantígenos tornam o tumor mais propenso a ser reconhecido pelo sistema imunológico e, portanto, mais propenso a provocar uma forte resposta imunológica.
[00102] Os tumores “frios”, por outro lado, são cânceres que, por várias razões, não foram reconhecidos ou não provocaram um forte resposta
34 / 101 citotóxica do tumor pelo sistema imunológico. As células T imunológicas podem ter sido incapazes de penetrar no microambiente tumoral. O microambiente dentro e ao redor das células tumorais compreende vasos sanguíneos, elementos estruturais e células imunológicas especializadas; as últimas incluem células supressoras derivadas de mieloide e células T reguladoras (abreviadas como Tregs). Essas Tregs diminuem a intensidade da resposta imune normal, secretando mensageiros químicos imunossupressores, como citocinas, que impedem o movimento das células T citotóxicas (T efetoras abreviado como Teff) no tumor resultando no “deserto imunológico” que compreende um tumor frio.
[00103] Essa incapacidade de suprimir tumores frios é uma das limitações da imunoterapia atual. Há uma necessidade há muito sentida de aplicar a imunoterapia com eficácia aos cânceres imunologicamente frios. Em outras palavras, como tornar os cânceres imunologicamente frios imunologicamente responsivos.
[00104] As terapias com inibidores de checkpoint atuais, no entanto, são eficazes no tratamento do câncer em uma população relativamente pequena da população de indivíduos com câncer, o que é em parte devido à ativação imune pré-existente e à presença de receptores inibitórios. Consequentemente, há uma necessidade de desenvolver métodos e terapias de combinação para iniciar ou aumentar a eficácia dos inibidores de checkpoint tanto na população de indivíduos não respondentes quanto na população de indivíduos respondentes. RNA de Fita Dupla Terapêutico (tdsRNA; anteriormente denominado Intensificador Imunológico Antitumoral ou ATIE)
[00105] Esta descrição é dirigida em parte ao tdsRNA que foi anteriormente denominado Intensificador Imunológico Antitumoral (ATIE). Modalidades específicas de tdsRNA incluem AMPLIGEN® (também chamado de rintatolimod), dsRNA robusto, um dsRNA ou dsRNA
35 / 101 incompatível. Os nomes RNA de Fita Dupla Terapêutico RNA ou tdsRNA é o novo nome e substitui os antigos nomes Intensificador Imunológico Antitumoral ou ATIE. ATIE e tdsRNA têm o mesmo significado exato nesta descrição e podem ser usados alternadamente. tdsRNA (anteriormente conhecido como ATIE) é descrito abaixo com mais detalhes.
[00106] Para esta descrição, tdsRNA ou ATIE pode referir-se a qualquer dsRNA discutido nesta descrição e especialmente para qualquer dsRNA descrito nesta seção.
[00107] Uma modalidade preferida de tdsRNA é AMPLIGEN® e é o seguinte: AMPLIGEN® (Poli I: Poli C12U) é um ácido ribonucléico de fita dupla sintético em que a substituição do ácido uridílico (U) na cadeia citidílica cria uma região de ligação não de hidrogênio na configuração molecular. O nome químico é polirriboinosínico: ácido uridílico polirribocitidílico (12:1) ou Poli I: Poli C12U. O nome USAN (Nomes Adotados nos Estados Unidos) para AMPLIGEN® é rintatolimod. Conclui-se que AMPLIGEN® e rintatolimod têm o mesmo significado nesta descrição.
[00108] Poli I: Poli C12U é um análogo estrutural do complexo polirribonucleotídico que consiste em ácido polirriboinosínico ligado por hidrogênio com ácido polirribocitidílico, Poli I: Poli C. Na fita Poli C, substituições de ácido uridílico ocorrem em média a cada 12 a 13 bases, produzindo um duplex Poli I: Poli C12U, contendo regiões especificamente configuradas intercaladas com regiões ininterruptas. As matérias-primas do RNA de fita simples (ssRNA), Poli I e Poli C12U, são recozidos sob condições controladas para formar o RNA de fita dupla (dsRNA), rintatolimod (Poli I: Poli C12U), moléculas.
[00109] Em uma modalidade, o tdsRNA compreende dsRNA incompatível, como: - uma fita de RNA que compreende ácido riboinosínico e uma fita de RNA que compreende ácido ribocitidílico e ácido ribouracílico, ou
36 / 101 - uma fita de RNA que compreende ácido riboinosínico e uma fita de RNA que compreende ácido ribocitosínico e guanina, ou dsRNA correspondente, como: - uma fita de RNA que compreende adenina e uma fita de RNA que compreende ácido ribouracílico.
[00110] Outra(s) modalidade(s) de tdsRNA é um tipo específico de dsRNA incompatível. Em um aspecto, o dsRNA incompatível pode ter a fórmula geral rIn•r(C4-35U)n or rIn•r(C11-14U)n, que é de um modo preferido rIn•r(C11U)n; rIn•r(C13U)n; rIn•r(C14U)n e de um modo mais preferido rIn•r(C12U)n. A fórmula rIn•r(C11-14U)n representa um RNA de fita dupla com uma fita sendo representada por rIn e a outra fita representada por (C11-14U)n, em que o símbolo de ponto “•” representa que as duas fitas são hibridizadas para formar uma estrutura de RNA de fita dupla. Deve-se notar que, embora tenhamos nos referido às duas fitas sendo hibridizadas, nem 100% das bases formam o emparelhamento de bases, pois há incompatibilidades.
[00111] rIn representa polirriboinosina de n bases. “r” representa a forma semelhante a RNA da inosina que é a riboinosina. Este é o oposto de 2- desoxiinosina. n representa o comprimento total desta molécula de inosina de fita simples - um RNA de fita simples.
[00112] Por exemplo, r(C11-14U)n representa um RNA de fita simples que compreende bases C e bases U com a razão de bases C para bases U sendo para cada onze a quatorze C há um único U. “n” representa o comprimento total, em bases, deste único RNA encalhado.
[00113] rIn•r(C11-14U)n, portanto, representa um RNA de fita dupla com rIn hibridizado com r(C11-14U)n. Uma vez que n representa o comprimento de ambas as fitas, ambas as fitas de ssRNA têm o mesmo comprimento, o que dá origem a um dsRNA sem regiões significativas de fita simples no meio ou no final da estrutura de fita dupla.
[00114] Nesta descrição, ausentes as indicações em contrário, todos os
37 / 101 polinucleotídeos administrados a um paciente são dsRNA ou seus análogos químicos, como a riboinosina (isto é, RNA e não DNA, a menos que indicado de outra forma). “N” é o comprimento do dsRNA (em bases) e n é um número inteiro com um valor de 40 a 50.000; 10 a 40.000; 10 a 500; 10 a 50 ou 40- 500 (dsRNA robusto). Nesta e nas outras fórmulas que se seguem, r = ribo e rI = riboinosina.
[00115] DsRNA robusto é um tdsRNA que é resistente à desnaturação sob condições que são capazes de separar cadeias hibridizadas poli (ácido riboinosínico) e poli (ácido ribocitosínico) (rIn•rCn). Ver, Patentes U.S.
8.722.874 e 9.315.538 para uma descrição adicional de dsRNA Robusto e métodos exemplares de preparação de tais moléculas. Nas modalidades preferidas de dsRNA Robusto, o dsRNA Robusto tem uma fórmula selecionada a partir do grupo que consiste em: rIn•ribo(C4-29U)n; rIn•ribo(C11-14U)n; rIn•ribo(C12U)n; e rIn•ribo(C30-35U)n.
[00116] De um modo preferido, dsRNA robusto tem a estrutura rIn•ribo(C30-35U)n.
[00117] Em modalidades preferidas, dsRNA robusto tem uma ou mais das seguintes características: entre 30 a 38 voltas helicoidais de RNA duplexado; um peso molecular de 250 kilodaltons a 320 kilodaltons; cada fita do dsRNA Robusto tem cerca de 380 a 450 bases de comprimento - ou cerca de 380 a 450 de pares de base de fita dupla de comprimento.
[00118] Sob cromatografia líquida de alto desempenho analítica ou preparativa, dsRNA Robusto pode ser isolado de uma preparação para produzir poli (I): poli (C12U)n (por exemplo, poli (I): poli ((C11-14U)n) como
38 / 101 uma molécula substancialmente purificada e farmaceuticamente ativa com um pico de HPLC de cerca de 4,5 a 6,5 minutos, de um modo preferido entre 4,5 e 6 minutos e de um modo mais preferido 5 minutos. Em algumas modalidades, o peso molecular é de cerca de 30 quilodaltons a 300 quilodaltons e tem cerca de 50 a 500 pares de bases de comprimento com cerca de 4,7 a 46,7 voltas completas da hélice de RNA. DsRNA robusto representa uma espécie molecular excepcionalmente resistente à desnaturação e desdobramento. Pode ser distinguido como um dsRNA que é mais resistente à desnaturação do que a r(Poli I • Poli C)n do mesmo comprimento; ou como um poli (I): poli (CxU)n com um pico de HPLC de cerca de 5 minutos.
[00119] Outros dsRNAs incompatíveis para uso na presente invenção são baseados em copolinucleotídeos, tais como poli (Cm, U) ou poli (Cm, G) em que m é um número inteiro com um valor de 4 a 29 e são análogos incompatíveis de complexos de ácidos polirriboinosínico e polirribocitidílico, formados pela modificação de rIn•rCn para incorporar bases desemparelhadas (uracila (U) ou guanina (G)) dentro da fita de polirribocitidilato (rCm). Alternativamente, o dsRNA pode ser derivado de r(I)•r(C) dsRNA modificando a estrutura principal ribosil do ácido polirriboinosínico (rIn), por exemplo, incluindo resíduos 2-O-metil ribosil. O dsRNA incompatível pode ser complexado com um polímero estabilizador de RNA, tal como lisina carboximetilcelulose ou poli ICLC, conforme descrito no próximo parágrafo. Destes análogos incompatíveis de rIn•rCn, os preferidos são da fórmula geral rIn•r(C11-14, U)n e são descritos por Tso & Carter nas Patentes U.S. Nos.
4.024.222 e 4.130.641; cujas descrições são aqui incorporadas por referência. Os dsRNAs aí descritos são geralmente adequados para utilização de acordo com a presente invenção.
[00120] Um outro aspecto se refere a dsRNA configurado especificamente derivado de ribo(I).ribo(C) dsRNA modificando a estrutura principal ribosil de poli (ácido riboinosínico) ribo (In), por exemplo, incluindo
39 / 101 resíduos 2-0-metilribosil. O dsRNA configurado especificamente também pode ser modificado nas extremidades da molécula para adicionar uma dobradiça(s) para evitar o deslizamento dos pares de bases, conferindo assim uma bioatividade específica em solventes ou ambientes aquosos que existem em fluidos biológicos humanos. O dsRNA especificamente configurado descrito na Pat. 4.024.222; 4.130.641; e 5.258.369 (incorporado por referência) são geralmente adequados como materiais de partida após a seleção para dsRNA robusto. Embora esta descrição descreva dsRNA Robusto, os outros dsRNAs descritos nesta descrição (incluindo tdsRNA) que não são dsRNA Robusto ainda são material de partida adequado para a produção de dsRNA Robusto. Em qualquer modalidade, tdsRNA, incluindo dsRNA robusto, pode ser complexado com um polímero estabilizador, como polilisina, polilisina mais carboximetilcelulose, poliarginina, poliarginina mais carboximetilcelulose ou qualquer combinação dos mesmos.
[00121] Outros exemplos de dsRNAs incompatíveis para uso como tdsRNA incluem: rIn•ribo(C4U)n, a razão de C para U em uma fita é 4:1; rIn•ribo(C5U)n, a razão de C para U em uma fita é 5:1; rIn•ribo(C6U)n, a razão de C para U em uma fita é 6:1; rIn•ribo(C7U)n, a razão de C para U em uma fita é 7:1; rIn•ribo(C8U)n, a razão de C para U em uma fita é 8:1; rIn•ribo(C9U)n, a razão de C para U em uma fita é 9:1; rIn•ribo(C10U)n, a razão de C para U em uma fita é 10:1; rIn•ribo(C11U)n, a razão de C para U em uma fita é 11:1; rIn•ribo(C12U)n, a razão de C para U em uma fita é 12:1; rIn•ribo(C13U)n, a razão de C para U em uma fita é 13:1; rIn•ribo(C14U)n, a razão de C para U em uma fita é 14:1; rIn•ribo(C15U)n, a razão de C para U em uma fita é 15:1; rIn•ribo(C16U)n, a razão de C para U em uma fita é 16:1;
40 / 101 rIn•ribo(C17U)n, a razão de C para U em uma fita é 17:1; rIn•ribo(C18U)n, a razão de C para U em uma fita é 18:1; rIn•ribo(C19U)n, a razão de C para U em uma fita é 19:1; rIn•ribo(C20U)n, a razão de C para U em uma fita é 20:1; rIn•ribo(C21U)n, a razão de C para U em uma fita é 21:1; rIn•ribo(C22U)n, a razão de C para U em uma fita é 22:1; rIn•ribo(C23U)n, a razão de C para U em uma fita é 23:1; rIn•ribo(C24U)n, a razão de C para U em uma fita é 24:1; rIn•ribo(C25U)n, a razão de C para U em uma fita é 25:1; rIn•ribo(C26U)n, a razão de C para U em uma fita é 26:1; rIn•ribo(C27U)n, a razão de C para U em uma fita é 27:1; rIn•ribo(C28U)n, a razão de C para U em uma fita é 28:1; rIn•ribo(C29U)n, a razão de C para U em uma fita é 29:1; rIn•ribo(C4-29U)n a razão de C para U em uma fita é 4-29:1; rIn•ribo(C4-29G)n a razão de C para G em uma fita é 4-29:1; rIn•r(C11-14U)n a razão de C para U em uma fita é 11-14:1; rIn•ribo(C12U)n a razão de C para U em uma fita é 12:1; rIn•ribo(C30U)n a razão de C para U em uma fita é 30:1; rIn•ribo(C30-35U)n a razão de C para U em uma fita é 30-35:1; e r(Poli A•Poli U)n.
[00122] Resumidamente, tdsRNA é um tipo de dsRNA conforme descrito abaixo. Entende-se que se uma fita tiver n de comprimento, a outra fita também terá n, mesmo que não seja especificado. Além disso, cada valor intermediário da razão também é reivindicado onde uma faixa é reivindicada.
[00123] Por exemplo, rIn•ribo(C4-29U)n pode abranger individualmente: rIn•ribo(C4U)n, rIn•ribo(C5U)n, rIn•ribo(C6U)n, rIn•ribo(C7U)n, rIn•ribo(C8U)n, rIn•ribo(C9U)n, rIn•ribo(C10U)n, rIn•ribo(C11U)n, rIn•ribo(C12U)n, rIn•ribo(C13U)n, rIn•ribo(C14U)n, rIn•ribo(C15U)n, rIn•ribo(C16U)n, rIn•ribo(C17U)n, rIn•ribo(C18U)n, rIn•ribo(C19U)n, rIn•ribo(C20U)n,
41 / 101 rIn•ribo(C21U)n, rIn•ribo(C22U)n, rIn•ribo(C23U)n, rIn•ribo(C24U)n, rIn•ribo(C25U)n, rIn•ribo(C26U)n, rIn•ribo(C27U)n, rIn•ribo(C28U)n, and rIn•ribo(C29U)n. Como outro exemplo, rIn•ribo(C30-35U)n abrangerá individualmente: rIn•ribo(C30U)n, rIn•ribo(C31U)n, rIn•ribo(C32U)n, rIn•ribo(C33U)n, rIn•ribo(C34U)n, e rIn•ribo(C35U)n.
[00124] Ou seja, cada uma das moléculas acima também é reivindicada individualmente como parte da invenção e vista individualmente como uma modalidade.
[00125] O tdsRNA configurado especificamente pode ter a fórmula geral ribo(In)•ribo(C4-29U)n, ribo(In)•ribo(C11-14U)n, ou ribo(In)•ribo(C12U)n, em que as fitas são compostas por ribonucleotídeos (ribo) e n é um número inteiro de cerca de 40 a cerca de 40.000. Por exemplo, uma fita composta de poli (ácido ribocitosínico4-29ribouracílico), poli (ácido ribocitosínico11- 14ribouracílico), ou poli (ácido ribocitosínico12ribouracílico) pode ser parcialmente hibridizado com uma fita oposta composta de poli (ácido riboinosínico) de modo que as duas fitas formem uma dupla hélice de RNA (dsRNA) que não está emparelhada na base de uracila (ou seja, incompatibilidade).
[00126] Para um indivíduo (por exemplo, 150 lb ou 70 kg humano), a dose de dsRNA pode variar de 0,1 a 1.000.000 μg, de um modo preferido de 0,4 a 400.000 μg.
[00127] Alternativamente, o tdsRNA pode ser combinado (ou seja, não na forma incompatível). Assim, o ácido poliadenílico complexado com ácido poliuridílico (poli A• poli U) (isto é, r (Poli A•Poli U)n) pode ser usado. O dsRNA compatível pode ser administrado no mesmo método que qualquer um dos tdsRNAs incompatíveis.
[00128] Os tdsRNAs podem ser administrados por qualquer método de administração conhecido (consulte, por exemplo, a descrição detalhada de “Métodos de administração” para uma lista mais detalhada).
42 / 101
[00129] As formulações para administração incluem soluções aquosas, xaropes, elixires, pós, grânulos, comprimidos e cápsulas que normalmente contêm excipientes convencionais, tais como agentes ligantes, enchimentos, lubrificantes, desintegrantes, agentes umectantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, conservantes, sais tampão, aromatizantes, agentes corantes e/ou adoçantes. Eles podem ser aplicados por via nasal com um spray ou nebulizador. Será apreciado que a via preferida irá variar com a condição e idade do receptor, a natureza da infecção ou condição e o ingrediente ativo escolhido.
[00130] Em outro aspecto, o dsRNA incompatível pode ser um dsRNA robusto (ver, por exemplo, Patente US 8.722.874 e Patente US 9.315.538). Em um aspecto, um dsRNA robusto pode ser um ácido ribonucleico de fita dupla (dsRNA) isolado que é resistente à desnaturação sob condições que são capazes de separar as fitas hibridizadas de poli (ácido riboinosínico) e poli (ácido ribocitosínico), em que apenas uma fita simples do referido dsRNA isolado compreende uma ou mais bases de uracila ou guanina que não são emparelhadas com base a uma fita oposta e em que a referida fita simples é composta de poli (ácido ribocitosínico30-35uracílico). Além disso, a fita simples pode ser parcialmente hibridizada com uma fita oposta composta de poli (ácido riboinosínico). Em outro aspecto, o dsRNA robusto pode ser um ácido ribonucleico de fita dupla isolado (dsRNA) que é resistente à desnaturação sob condições que são capazes de separar as fitas hibridizadas de poli (ácido riboinosínico) e poli (ácido ribocitosínico), em que o referido dsRNA isolado está compreendido de ribo(In)•ribo(C30-35U)n, em que ribo é um ribonucleotídeo e n é um número inteiro de 40 a 500 ou 40 a cerca de
40.000.
[00131] Em outro aspecto, o tdsRNA pode ser um ácido ribonucleico de fita dupla isolado (dsRNA) enzimaticamente ativo sob estresse térmico compreendendo: cada fita com um peso molecular de cerca de 250 kDa a
43 / 101 cerca de 320 kDa, uma fita simples composta por poli (ribocitosínico 4-29 ácido uracílico) e uma fita oposta composta de poli (ácido riboinosínico), em que as duas fitas não emparelham a posição da base de uracila, em que as duas fitas emparelham a posição da base de citosina e em que as referidas fitas são parcialmente hibridizadas . Em outro aspecto, dsRNA robusto pode ser um ácido ribonucleico de fita dupla (dsRNA) isolado enzimaticamente ativo sob estresse térmico compreendendo: cada fita com um comprimento de cerca de 380 bases a cerca de 450 bases, uma fita simples composta de poli (ribocitosínico 4-29 ácido uracílico) e uma fita oposta composta de poli (ácido riboinosínico), em que as duas fitas não emparelham a posição da base de uracila, em que as duas fitas emparelham a posição da base de citosina e em que as referidas fitas são parcialmente hibridizadas . Em outro aspecto, dsRNA robusto pode ser um ácido ribonucleico de fita dupla (dsRNA) isolado enzimaticamente ativo sob estresse térmico compreendendo: cada fita com cerca de 4 a cerca de 5000 voltas helicoidais, de um modo preferido 30 a 38 voltas helicoidais de fitas de RNA duplexado (dsRNA), uma única fita composta de poli (ribocitosínico 4-29 ácido uracílico) e uma fita oposta composta de poli (ácido riboinosínico), em que as duas fitas não emparelham a posição da base de uracila, em que as duas fitas emparelham a posição da base de citosina e em que as referidas fitas são parcialmente hibridizadas.
[00132] Após a síntese, o dsRNA robusto pode ser isolado submetendo pelo menos as fitas parcialmente hibridizadas de uma população de dsRNA a condições que desnaturam a maior parte do dsRNA (mais de 10% em peso ou% em mol, mais de 20% em peso ou% em mol, mais de 30% em peso% ou% em mol, mais de 40% em peso ou% em mol, mais de 50% em peso ou% em mol, mais de 60% em peso ou% em mol, mais de 70% em peso ou% em mol, mais de 80% em peso ou% em mol, mais de 90% em peso ou% em mol, mais de 95% em peso ou% em mol, ou mais de 98% em peso ou% em mol) na população e, em seguida, selecionar negativamente ou positivamente (ou
44 / 101 ambos) para dsRNA que permanecem parcialmente hibridizados. As condições de desnaturação para desdobrar pelo menos fitas parcialmente hibridizadas de dsRNA podem compreender uma escolha apropriada de sais tampão, pH, solvente, temperatura ou qualquer combinação dos mesmos. As condições podem ser determinadas empiricamente pela observação do desdobramento ou fusão das fitas duplex de ácido ribonucleico. O rendimento de dsRNA robusto pode ser melhorado por hidrólise parcial de fitas mais longas de ácido ribonucleico, então seleção de estandes (parcialmente) hibridizados de tamanho apropriado e resistência à desnaturação.
[00133] A pureza do dsRNA robusto, que funciona como tdsRNA, pode, assim, ser aumentada de menos de cerca de 0,1-10% em mol (por exemplo, dsRNA robusto está presente em pelo menos 0,1% em mol ou 0,1 por cento em peso, mas menos do que cerca de 10% em mol ou 10 por cento em peso) em relação a todo o RNA na população após a síntese com uma pureza superior. Uma pureza mais elevada pode ser superior a 20% em peso ou% em mol; mais de 30% em peso ou% em mol; mais de 40% em peso ou% em mol; mais de 50% em peso ou% em mol; mais de 60% em peso ou% em mol; mais de 70% em peso ou% em mol; mais de 80% em peso ou% em mol; mais de 90% em peso ou% em mol; e mais de 98% em peso ou% em mol. Todo a % em peso ou% em mol é relativo a todo o RNA presente na mesma composição.
[00134] O peso molecular do dsRNA robusto pode ser de cerca de 250 kDa a cerca de 320 kDa, ou de cerca de 270 kDa a cerca de 300 kDa. Os comprimentos de uma única ou de ambas as fitas de dsRNA robusto podem ser de cerca de 380 bases a cerca de 450 bases, ou de cerca de 400 bases a cerca de 430 bases. O número de voltas helicoidais feitas por fitas de RNA duplexado de dsRNA robusto pode ser de cerca de 30 a cerca de 38, ou de cerca de 32 a cerca de 36.
[00135] Em outro aspecto, pelo menos um ou mais dsRNA robusto
45 / 101 diferentes podem ser administrados a um indivíduo (por exemplo, paciente humano ou animal) em necessidade de tal tratamento.
[00136] A dosagem recomendada de tdsRNA dependerá do estado clínico do indivíduo e da experiência do médico ou veterinário no tratamento da doença ou outra condição patológica. O dsRNA incompatível pode ser dosado de cerca de 0,5 mg a cerca de 60 mg por dia, de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg por dia, de 25 mg a cerca de 700 mg por dia, ou de cerca de 10 mg a cerca de 800 mg por dia em um indivíduo (por exemplo, massa corporal de cerca de 70-80 kg para um paciente humano) em uma programação de uma vez por dia até 7 dias por semana ou uma vez por semana a três vezes por semana (de um modo preferido duas vezes por semana), embora a quantidade de dose e/ou a frequência pode ser variada pelo médico ou veterinário em resposta aos sintomas do indivíduo. Ou seja, por exemplo, a administração pode ser em 50-1400 miligramas em dias alternados, levando a uma dosagem diária média de 25-700 miligramas por dia.
[00137] O ácido nucleico na forma sólida pode ser dissolvido usando diluentes conhecidos para administração, tais como, por exemplo, solução salina tamponada com fosfato fisiológico e, em seguida, infundido por via intravenosa. Será apreciado que a dosagem preferida pode variar com a idade, condição, sexo ou estado de saúde do indivíduo; a natureza da doença ou outra condição patológica, incluindo o número e a gravidade dos sintomas; e o ingrediente ativo escolhido. Checkpoints imunológicos e inibidores de checkpoint (também chamados de inibidores de checkpoint imunológicos)
[00138] Os checkpoints imunológico, que agem como um interruptor nas células T do sistema imunológico, foram investigados para restaurar a resposta imunológica com agentes direcionados, tratando assim indiretamente o câncer, ativando o sistema imunológico do corpo. Tal como aqui utilizado, os termos “inibidor de checkpoint” e “inibidor de checkpoint imunológico”
46 / 101 são intercambiáveis e se referem a moléculas que total ou parcialmente (1) reduzem, (2) inibem, (3) interferem com (4) modulam ou (5) qualquer combinação de (1) a (4), uma ou mais proteínas de checkpoint. Proteínas de checkpoint imunológico (proteínas de checkpoint) são as proteínas que regulam a ativação ou função das células T. Essas proteínas são responsáveis pelas interações coestimulatórias ou inibitórias das respostas das células T. Essas proteínas de checkpoint incluem, por exemplo, inibidores de checkpoint, como PD-1, e receptores de inibidores de checkpoint, como PD- L1. Outras proteínas de checkpoint estão listadas nesta descrição.
[00139] As proteínas do checkpoint imunológico regulam e mantêm a autotolerância e a duração e amplitude das respostas imunológicas fisiológicas. Os inibidores do checkpoint imunológico incluem anticorpos ou são derivados de anticorpos. Em aspectos preferidos desta e de outras modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico é selecionado a partir de um grupo que consiste em um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1, um anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti CD80; anticorpo anti CD86; e suas combinações. Em um aspecto mais preferido, os inibidores do checkpoint imunológico são pelo menos um selecionado do grupo que consiste em ipilimumabe (YERVOY®, (Bristol-Myers Squibb); nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb); e pembrolizumabe (KEYTRUDA®; Merck).
[00140] De um modo preferido, o inibidor do checkpoint imunológico é selecionado a partir de um grupo que consiste em alemtuzumabe (CAMPATH-1H®); AMP-224 (GlaxoSmithKline/Amplimmune); AMP-514 (Amplimmune/AZ); arelumabe (Merck Serono); atezolizumabe (TECENTRIQ®; Roche/Genentech) [alvos PD-L1]; AUNP 12 (Aurigene e Pierre Fabre); avelumabe (BAVENCIO®) [alvos PD-L1]; BMS-936559 BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); cemiplimabe (LIBTAYO®) [alvos PD-1]; CP-870.893 (Genentech); CT-011; durvalumabe (IMFINIZI®); Durvalumabe (IMFINZI®) [alvos PD-
47 / 101 L1]; Galiximabe (Biogen Idec); IMP321 (Immutep SA); INCB024360 (Incyte); Indoximod (NewLink Genetics); IPH2101 (Innate Pharma/Bristol- Myers Squibb); ipilimumabe (YERVOY®, (Bristol-Myers Squibb); Libtayo (cemiplimabe-rwlc); lambrolizumabe; lirilumabe (Bristol-Myers Squibb); MDX-1105 (Medarex, Inc./Bristol Myer Squibb); MEDI-4736 (Medimmune/AstraZeneca); MEDI-6469 (MedImmune/AZ); MGA271 (macrogênica); MIHI; Mogamulizumabe (Kyowa Hakko Kirin); MPDL3280A (Roche); nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb) [alvos PD-1]; NLG-919 (NewLink Genetics); ofatumumabe (ARZERRA®); pembrolizumabe (KEYTRUDA®; Merck) [alvos PD-1]; PF-05082566 (Pfizer); pidilizumabe (Curetech); rituximabe (RITUXAN®); tremelimumabe; urelumabe (Bristol-Meyers Squibb); Varlilumabe (CelIDex Therapeutics); e uma combinação dos mesmos As combinações podem ser, por exemplo, combinações aprovadas pelo FDA, como Opdivo mais Yervoy para certas formas de câncer colorretal; Keytruda com Lenvima para carcinoma endometrial avançado; Tecentriq mais certos fármacos de quimioterapia para câncer de pulmão de pequenas células.
[00141] Aspectos dos checkpoints imunológicos são conhecidos e foram publicados nos seguintes países: U.S. 8.168.757; U.S. 8.735.553; WO2002086083; WO2004004771; WO2004056875; WO2006121168; WO2008156712; WO2010077634; WO2011066389; WO2011161699; WO2012168944; WO2013132317; WO2013144704; WO2014055897; WO2014100079; WO2016044900; WO2016142833; WO2016142835; WO2016142852; WO2016142886; e WO2016142894.
[00142] Ipilimumabe (YERVOY), um anticorpo monoclonal que tem como alvo o antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e nivolumabe (Opdivo), um anticorpo monoclonal que tem como alvo a proteína 1 de morte celular programada (PD-1) na superfície de T -células, foram aprovadas pela US Food and Drug Administration para o tratamento de
48 / 101 melanoma avançado, carcinoma de células renais avançado e câncer de pulmão de células não pequenas.
[00143] Exemplos de inibidores de checkpoint imunológico incluem um reagente que inibe, se liga a ou interage com um ligante de uma proteína de checkpoint. Uma lista parcial de proteínas de checkpoint está listada abaixo: 2B4; A2aR; Ligante da família B-7; B7-H3; B7-H4; Atenuador de linfócitos B e T (BTLA); BMA; CD112; CD137; CD160; CD2; CD20; CD226; CD27; CD276; CD28; CD30; CD33; CD40; CD47; CD52; CD70; CD80; CD86; CGEN-15049; CHK 1; CHK2; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); DR3; galectina 9 (GAL9); GITR; mediador de entrada de herpesvírus (HVEM); HVEM; ICOS; IDO1; IDO2; Receptor semelhante a imunoglobulina de células exterminadoras (KIR); LAG3; COVIL; LAIR1; LAIR2; LIGHT; gene de ativação de linfócitos 3 (LAG-3); MARCO; OX-40; PD-1; PD-L1; PD-L2; PS; SIRP alfa; BATER; Imunorreceptor de células T com domínios Ig e ITIM (TIGIT); Proteína 3 da membrana das células T (TIM3); Supressor de ativação de células T contendo imunoglobulina (Ig) de domínio V (VISTA); VTCN1; e qualquer combinação dos mesmos. PD-L1 e PD-L2
[00144] PD-L1 e PD-L2 são receptores e são reguladores negativos da ativação imune por meio da inibição da função efetiva das células T. Eles são os principais reguladores em um amplo espectro de respostas imunológicas e desempenham um papel crítico na autoimunidade e autotolerância, bem como na imunologia do câncer. A evidência sugere que as células cancerosas usam pelo menos a via PD-1/PD-L1 ou PD-1/PD-L2 para escapar da imunidade antitumoral. PD-L1 e inibidor de PD-L2
[00145] Em uma modalidade preferida, o inibidor de checkpoint é um inibidor PD-1, PD-L1 ou PD-L2. Os termos “inibidor de PD-L1” ou “inibidor de PD-L2” se referem a uma fração (por exemplo, composto, ácido nucleico,
49 / 101 polipeptídeo, anticorpo) que diminui, inibe, bloqueia, anula ou interfere com a atividade, ligação de PD-L1 ou PD-L2 para seu receptor, PD-1, ou expressão de PD-L1 ou PD-L2 incluindo variantes, isoformas, homólogos de espécies de PD-L1 humano ou PD-L2 humano (por exemplo, camundongo) e análogos que têm pelo menos um epítopo comum com PD-L1 ou PD-L2. Um inibidor de PD-L1 ou um inibidor de PD-L2 incluem moléculas e macromoléculas, tais como, por exemplo, compostos (compostos de moléculas pequenas), ácidos nucleicos, polipeptídeos, anticorpos, pepticorpos, diacorpos, minicorpos, fragmentos variáveis de cadeia única (ScFv), e fragmentos ou variantes dos mesmos. Assim, um inibidor de PD-L1 ou inibidor de PD-L2, tal como aqui utilizado, se refere a qualquer fração que antagoniza a atividade de PD-L1 ou atividade de PD-L2, sua ligação a PD-1 ou sua expressão. A eficácia do inibidor de PD-L1 ou PD-L2 pode ser medida, por exemplo, por sua concentração de inibidor a 50% (metade da concentração máxima de inibidor ou IC50). Os inibidores de PD-L1 ou PD-L2 incluem compostos e composições exemplares aqui descritos. Um anticorpo inibidor de PD-L1 se refere a um inibidor de PD-L1 que é um anticorpo monoclonal ou policlonal como aqui descrito. Da mesma forma, um anticorpo inibidor de PD-L2 se refere a um inibidor de PD-L2 que é um anticorpo monoclonal ou policlonal como aqui descrito. Descrição Mais Detalhada de Vários Aspectos Composição farmacêutica
[00146] A composição farmacêutica que compreende um ou mais agentes ativos listados acima pode ser administrada a um indivíduo por qualquer via local ou sistêmica conhecida na técnica, incluindo enteral (por exemplo, oral, tubo de alimentação, enema), tópico (por exemplo, dispositivo como um nebulizador para inalação através do sistema respiratório, adesivo cutâneo agindo epicutaneamente ou transdermicamente, supositório agindo no reto ou vagina) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa,
50 / 101 intramuscular, intradérmica ou injeção intraperitoneal; bucal, sublingual ou transmucosa; inalação ou instilação intranasal ou intratraquealmente). A composição farmacêutica e/ou os agentes ativos podem ser micronizados por moagem ou trituração de material sólido, dissolvidos em um veículo (por exemplo, solução salina tamponada estéril ou água) para injeção ou instilação (por exemplo, spray), aplicados topicamente ou encapsulados em um lipossoma ou outra operadora para entrega direcionada. Será apreciado que a rota preferida pode variar com a idade, condição, sexo ou estado de saúde do indivíduo; a natureza da doença ou outra condição patológica, incluindo o número e a gravidade dos sintomas; e o ingrediente ativo escolhido. Formulação
[00147] As formulações para administração (ou seja, composições farmacêuticas) podem incluir soluções aquosas, xaropes, elixires, pós, grânulos, comprimidos e cápsulas que normalmente contêm excipientes convencionais, tais como agentes ligantes, enchimentos, lubrificantes, desintegrantes, agentes umectantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, conservantes, sais tampão, agentes aromatizantes, corantes e/ou adoçantes. Será apreciado que a formulação preferida pode variar com a idade, condição, sexo ou estado de saúde do indivíduo; a natureza da doença ou outra condição patológica, incluindo o número e a gravidade dos sintomas; e o ingrediente ativo escolhido. Medicamento
[00148] Em outro aspecto, um medicamento (por exemplo, uma composição farmacêutica) contendo o(s) ativador(es) imune (ou seja, inibidor de checkpoint e t dsRNA) é provido. Outros componentes opcionais do medicamento incluem excipientes e um veículo (por exemplo, tampão aquoso ou água para injeção) embalado assepticamente em um ou mais recipientes separados (por exemplo, aplicador nasal ou frasco de injeção). Processos para usar e fazer o medicamento também são providos. Outros aspectos serão
51 / 101 evidentes a partir da seguinte descrição e reivindicações, e quaisquer generalizações das mesmas. Quantidade Eficaz
[00149] As composições são entregues em quantidades eficazes. O termo “quantidade eficaz” se refere à quantidade necessária ou suficiente para realizar um efeito biológico desejado. Combinado com os ensinamentos providos neste documento, escolhendo entre os vários compostos ativos e fatores de pesagem, tais como potência, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, gravidade dos efeitos colaterais adversos e modo preferido de administração, um regime de tratamento profilático ou terapêutico eficaz pode ser planejado que não causa toxicidade substancial e ainda é eficaz para tratar o indivíduo particular. Além disso, com base em testes, espera-se que a toxicidade do inibidor seja baixa. A quantidade eficaz para qualquer aplicação particular pode variar dependendo de fatores como a doença ou condição a ser tratada, o inibidor particular a ser administrado, o tamanho do indivíduo ou a gravidade da doença ou condição. Um versado na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de um ingrediente ativo particular sem a necessidade de experimentação indevida. É geralmente preferido que uma dose máxima seja usada, isto é, a dose segura mais alta de acordo com o julgamento médico.
[00150] Para qualquer composto aqui descrito, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir de estudos preliminares in vitro e/ou modelos animais. Uma dose terapeuticamente eficaz também pode ser determinada a partir de dados humanos para inibidores que foram testados em humanos e para compostos que são conhecidos por exibir atividades farmacológicas semelhantes, tais como outros agentes ativos relacionados. A dose aplicada pode ser ajustada com base na biodisponibilidade relativa e na potência do composto administrado. O ajuste da dose para atingir a máxima eficácia em humanos, com base nos métodos
52 / 101 descritos acima e outros métodos, está bem dentro das capacidades do versado na técnica. Administração
[00151] Os protocolos de administração/tratamento adequados para o tratamento de câncer ou tumor em um indivíduo incluem, por exemplo, a administração ao paciente (indivíduo) de uma quantidade eficaz de tdsRNA e um inibidor de checkpoint imunológico.
[00152] Em algumas modalidades, a terapia de combinação da invenção compreende a administração de tdsRNA e um inibidor do checkpoint imunológico. Qualquer composto ou produto químico ou formulação nesta descrição pode ser administrado por qualquer um dos métodos de administração descritos. O tdsRNA e o inibidor do checkpoint imunológico podem ser administrados de qualquer maneira adequada conhecida na técnica. Por exemplo, o tdsRNA e o inibidor do checkpoint imunológico podem ser administrados sequencialmente (em momentos diferentes) ou simultaneamente (ao mesmo tempo).
[00153] Em algumas modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico é administrado antes da administração do tdsRNA. Em algumas modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico é administrado simultaneamente com a administração do tdsRNA. Em algumas modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico é administrado após a administração do tdsRNA.
[00154] Em algumas modalidades, o tdsRNA ou um inibidor de checkpoint imunológico é administrado continuamente. Em algumas modalidades, o tdsRNA ou inibidor do checkpoint imunológico é administrado de forma intermitente.
[00155] Em algumas modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico e o tdsRNA são coadministrados, por exemplo, a administração do referido inibidor do checkpoint imunológico e o tdsRNA como duas
53 / 101 formulações separadas. A coadministração pode ser simultânea ou sequencial em qualquer ordem. Em uma outra modalidade, há um período de tempo enquanto ambos (ou todos) os anticorpos exercem simultaneamente suas atividades biológicas. O referido inibidor de checkpoint imunológico e tdsRNA são coadministrados simultaneamente ou sequencialmente, por exemplo, intravenoso (iv) através de uma infusão contínua. Quando ambos os agentes terapêuticos são coadministrados sequencialmente, os agentes terapêuticos são administrados em duas administrações separadas que são separadas por um “período de tempo específico”. O termo período de tempo específico significa de 1 hora a 30 dias. Por exemplo, um dos agentes pode ser administrado dentro dos seguintes períodos de tempo. Cerca de 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 , 5, 4, 3, 2 ou 1 dia. Cerca de 24, 23,22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 hora. Estes são tempos desde a administração do outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o período de tempo específico é de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia. Em outra modalidade, o período de tempo é 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5,4, 3, 2 ou 1 hora. Em algumas modalidades, a administração simultânea significa ao mesmo tempo ou dentro de um curto período de tempo, geralmente menos de 1 hora.
[00156] Um período de dosagem, como aqui utilizado, significa um período de tempo, durante o qual cada membro da composição foi administrado pelo menos uma vez. Um período de dosagem é geralmente de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 dias, e, em uma modalidade, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias, por exemplo, 7 ou 14 dias.
[00157] Em certas modalidades, múltiplas (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais) doses de um tdsRNA e múltiplas (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais) doses de um inibidor de checkpoint imunológico são
54 / 101 administradas a um indivíduo em necessidade do mesmo de tratamento.
[00158] Em certas modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico é administrado em uma dose de 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg ou 30 mg/kg. A dose do inibidor do checkpoint imunológico pode variar de cerca de 0,01 mg/kg a 30 mg/kg, de um modo preferido 0,1 mg/kg a 20 mg/kg, de um modo mais preferido 1 mg/kg a 10 mg/kg. Em certas modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico é administrado por injeção (por exemplo, por via subcutânea ou intravenosa) a uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a 30 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,1 mg/kg a 20 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a 10 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a 5 mg/kg, ou cerca de 1 a 3 mg/kg.
[00159] Em certas modalidades, o inibidor de checkpoint é administrado uma dose por dia, uma dose a cada 2 dias, uma dose a cada 3 dias, uma dose a cada 4 dias, uma dose a cada 5 dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez a cada quatro semanas, de um modo preferido uma dose a cada 3 dias. Em certas modalidades, o inibidor de checkpoint é administrado como uma dose única, em duas doses, em três doses, em quatro doses, em cinco doses ou em 6 ou mais doses. O esquema de dosagem pode variar de, por exemplo, uma vez por semana a uma vez a cada 2, 3 ou 4 semanas. Em uma modalidade, o inibidor do checkpoint imunológico é administrado em uma dose de cerca de 1 mg/kg a 10 mg/kg a cada duas semanas.
[00160] Em certas modalidades, o tdsRNA é administrado em uma dose de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 2,1 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg ou 20 mg/kg. Em outra modalidade, a dosagem de um tdsRNA da invenção administrado para prevenir e/ou tratar
55 / 101 um câncer associado a níveis aumentados de tdsRNA em um paciente é uma dose unitária de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 8 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 7 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 6 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 4 mg/kg, de um modo preferido, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg a 3 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, cerca de 0,6 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a 2 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a 1 mg/kg. A dose diária total pode variar de 20 mg a 200 mg, de um modo preferido 50 mg a 150 mg, de um modo mais preferido 80 mg a 140 mg. Em uma modalidade preferida, um tdsRNA da presente invenção é administrado em uma dose unitária de cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 0,2 mg/kg, cerca de 0,4 mg/kg, cerca de 0,6 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg ou 5 mg/kg. Em uma modalidade, o tdsRNA é administrado em uma dose de cerca de 1 mg/kg a 10 mg/kg a cada duas semanas.
[00161] Em certas modalidades, o tdsRNA é administrado uma dose por dia, uma dose a cada 2 dias, uma dose a cada 3 dias, uma dose a cada 4 dias, uma dose a cada 5 dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ou uma vez a cada quatro semanas, de um modo preferido uma dose a cada 3 dias. Em certas modalidades, o tdsRNA é administrado como uma dose única, em duas doses, em três doses, em quatro doses, em cinco doses ou em 6 ou mais doses. O esquema de dosagem pode variar de, por exemplo, uma vez por semana a uma vez a cada 2, 3 ou 4 semanas. Em uma modalidade, o tdsRNA é administrado em uma dose de cerca de 0,50 mg/kg a 10 mg/kg a cada duas semanas. Em certas modalidades, a frequência da dose pode variar de uma vez por dia a uma vez por mês.
[00162] Uma quantidade eficaz do tdsRNA e do inibidor do checkpoint
56 / 101 imunológico pode ser administrada para a prevenção ou tratamento do câncer. A dosagem apropriada do tdsRNA e/ou do inibidor do checkpoint imunológico pode ser determinada com base no tipo de doença a ser tratada, o tipo de tdsRNA e o inibidor do checkpoint imunológico, a gravidade e o curso da doença, a condição clínica do indivíduo, a história clínica do indivíduo e a resposta ao tratamento, os sintomas envolvidos, a massa corporal do indivíduo, gênero, estado imunológico e a critério do médico assistente.
[00163] De um modo preferido, as dosagens de agentes terapêuticos usados em terapias de combinação da invenção são menores do que aquelas que foram ou estão sendo usadas para prevenir e/ou tratar um tumor associado a níveis aumentados de tdsRNA e/ou molécula de checkpoint imunológico.
[00164] Em algumas modalidades, um método de tratamento do câncer será realizado mesmo com uma baixa probabilidade de sucesso, mas que, dado o histórico médico e a expectativa de sobrevida estimada de um paciente, é, no entanto, considerado como indutor de um curso de ação benéfico geral.
[00165] Por conseguinte, em uma modalidade, a dose do tdsRNA e do inibidor do checkpoint imunológico é calculada como mg/kg de peso corporal. No entanto, em outra modalidade, a dose do tdsRNA e/ou inibidor do checkpoint imunológico é uma dose fixa fixa que é fixada independentemente do peso do paciente.
[00166] O tdsRNA e o inibidor do checkpoint imunológico podem ser administrados pela mesma via de administração ou por diferentes vias de administração. Em algumas modalidades, o tdsRNA é administrado por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, tópica, oral, transdérmica, intraperitoneal, intraorbital, por implantação, por inalação, intratecal, intraventricular ou intranasal. Em algumas modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico é administrado por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, tópica, oral, transdérmica, intraperitoneal, intraorbital, por
57 / 101 implantação, por inalação, intratecal, intraventricular ou intranasal.
[00167] Em algumas modalidades, o inibidor do checkpoint imunológico é um antagonista de PD-L1 ou PD-L2 (por exemplo, anticorpo anti-PD-L1). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 ou o anticorpo anti-PD-L2 é administrado ao indivíduo por via intravenosa na dose de 120 mg uma vez a cada três semanas. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-L1 é administrado com um tdsRNA (por exemplo, AMPLIGEN®). Anticorpo
[00168] Um “anticorpo” pode ser um anticorpo natural ou convencional em que duas cadeias pesadas estão ligadas uma à outra por ligações dissulfeto e cada cadeia pesada está ligada a uma cadeia leve por uma ligação dissulfeto. Existem dois tipos de cadeia leve, lambda (I) and kappa (k). Existem cinco classes principais de cadeia pesada (ou isótopos) que determinam a atividade funcional de uma molécula de anticorpo: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, tendo cadeias pesadas designadas alfa, delta, épsilon, faixa e mu, respectivamente.
[00169] A cadeia leve inclui dois domínios ou regiões, um domínio variável (VL) e um domínio constante (CL). A cadeia pesada inclui quatro domínios, um domínio variável (VH) e três domínios constantes (CH1, CH2 e CH3, coletivamente referidos como CH). As regiões variáveis de ambas as cadeias leve (VL) e pesada (VH) determinam o reconhecimento de ligação e a especificidade para o antígeno. Os domínios da região constante das cadeias leve (CL) e pesada (CH) conferem propriedades biológicas importantes, como associação da cadeia do anticorpo, secreção, mobilidade transplacentária, ligação do complemento e ligação aos receptores Fc (FcR). O fragmento Fv é a parte N-terminal do fragmento Fab de uma imunoglobulina e consiste nas porções variáveis de uma cadeia leve e uma cadeia pesada. A especificidade do anticorpo reside na complementaridade estrutural entre o local de
58 / 101 combinação do anticorpo e o determinante antigênico. Os locais de combinação de anticorpos são constituídos por resíduos que são principalmente das regiões hipervariáveis ou determinantes de complementaridade (CDRs). Ocasionalmente, resíduos de regiões não hipervariáveis ou de estrutura (framework) (FR) influenciam a estrutura geral do domínio e, portanto, o local de combinação. Regiões Determinantes de Complementaridade ou CDRs se referem a sequências de aminoácidos que, em conjunto, definem a afinidade de ligação e a especificidade da região Fv natural de um local de ligação de imunoglobulina nativa.
[00170] As cadeias leve e pesada de uma imunoglobulina têm, cada uma, três CDRs, designadas CDR1-L, CDR2-L, CDR3-L para a cadeia leve e CDR1-H, CDR2-H, CDR3-H para a cadeia pesada. Um local de ligação de antígeno-anticorpo convencional, portanto, inclui seis CDRs, compreendendo o conjunto de CDR de cada uma de uma região V de cadeia pesada e leve.
[00171] “Regiões de estrutura” (FRs) se referem a sequências de aminoácidos interpostas entre CDRs, isto é, àquelas porções de regiões variáveis de cadeia leve e pesada de imunoglobulina que são relativamente conservadas entre diferentes imunoglobulinas em uma única espécie. As cadeias leve e pesada de uma imunoglobulina têm, cada uma, quatro FRs, designados FR1-L, FR2-L, FR3-L, FR4-L e FR1-H, FR2-H, FR3-H, FR4-H, respectivamente.
[00172] Tal como aqui utilizado, uma “região de estrutura humana” é uma região de estrutura que é substancialmente idêntica (cerca de 85%, ou mais, em particular, 90%, 95%, 97%, 99% ou 100%) à região de estrutura de um anticorpo humano de ocorrência natural.
[00173] Tal como aqui utilizado, o termo “anticorpo” denota anticorpos convencionais e seus fragmentos, bem como anticorpos de domínio único e fragmentos dos mesmos, em particular, cadeia pesada variável de anticorpos de domínio único e anticorpos quiméricos,
59 / 101 humanizados, biespecíficos ou multiespecíficos.
[00174] Tal como aqui utilizado, o anticorpo ou imunoglobulina também inclui “anticorpos de domínio único” que foram descritos mais recentemente e que são anticorpos cujas regiões determinantes complementares são parte de um polipeptídeo de domínio único. Exemplos de anticorpos de domínio único incluem anticorpos de cadeia pesada, anticorpos naturalmente desprovidos de cadeias leves, anticorpos de domínio único derivados de anticorpos convencionais de quatro cadeias, anticorpos de domínio único projetados. Os anticorpos de domínio único podem ser derivados de qualquer espécie, incluindo, mas não se limitando a camundongo, humano, camelo, lhama, peixe, tubarão, cabra, coelho e bovino. Os anticorpos de domínio único podem ser anticorpos de domínio único de ocorrência natural, conhecidos como anticorpos de cadeia pesada desprovidos de cadeias leves. Em particular, as espécies Camelidae, por exemplo, camelo, dromedário, lhama, alpaca e guanaco, produzem anticorpos de cadeia pesada naturalmente desprovidos de uma cadeia leve. Os anticorpos de cadeia pesada de camelídeo também não possuem o domínio CH1.
[00175] A cadeia pesada variável destes anticorpos de domínio único desprovidos de cadeias leves é conhecida na técnica como “VHH” ou “nanocorpo”. Semelhante aos domínios VH convencionais, os VHHs contêm quatro FRs e três CDRs. Os nanocorpos têm vantagens sobre os anticorpos convencionais: eles são cerca de dez vezes menores do que as moléculas de IgG e, como consequência, os nanocorpos funcionais devidamente dobrados podem ser produzidos por expressão in vitro, enquanto alcançam alto rendimento. Além disso, os nanocorpos são muito estáveis e resistentes à ação das proteases. As propriedades e produção de nanocorpos foram revisadas por Harmsen e De Haard HJ (Appl. Microbiol. Biotechnol. Novembro de 2007; 77 (1): 13-22).
[00176] O anticorpo da invenção pode ser um anticorpo policlonal ou
60 / 101 um anticorpo monoclonal. O referido anticorpo pode ser humanizado. Em outro exemplo, o anticorpo pode ser um fragmento selecionado do grupo que consiste em Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, (dsFv)2, scFv, sc(Fv)2, diacorpos e VHH.
[00177] O termo “anticorpo monoclonal” ou “mAb”, conforme aqui utilizado, se refere a uma molécula de anticorpo de uma única composição de aminoácido que é direcionada contra um antígeno específico e não deve ser interpretado como requerendo a produção do anticorpo por qualquer método particular. Um anticorpo monoclonal pode ser produzido por um único clone de células B ou hibridoma, mas também pode ser recombinante, isto é, produzido por engenharia de proteínas.
[00178] O termo “anticorpo quimérico” se refere a um anticorpo modificado que em seu sentido mais amplo contém uma ou mais regiões de um anticorpo e uma ou mais regiões de um ou mais outros anticorpos ou anticorpos. Em particular, um anticorpo quimérico compreende um domínio VH e um domínio VL de um anticorpo derivado de um animal não humano, em associação com um domínio CH e um domínio CL de outro anticorpo, em particular, um anticorpo humano. Como o animal não humano, qualquer animal como camundongo, rato, hamster, coelho ou semelhante pode ser usado. Um anticorpo quimérico também pode denotar um anticorpo multiespecífico com especificidade para pelo menos dois antígenos diferentes. Em uma modalidade, um anticorpo quimérico tem domínios variáveis de origem de camundongo e domínios constantes de origem humana.
[00179] O termo “anticorpo humanizado” se refere a um anticorpo que é inicialmente total ou parcialmente de origem não humana e que foi modificado para substituir certos aminoácidos, em particular nas regiões estruturais das cadeias pesadas e leves, a fim de evitar ou minimizar uma resposta imunológica em humanos. Os domínios constantes de um anticorpo humanizado são na maioria das vezes domínios CH e CL humanos. Em uma
61 / 101 modalidade, um anticorpo humanizado possui domínios constantes de origem humana.
[00180] “Fragmentos” de anticorpos compreendem uma porção de um anticorpo intacto, em particular, a região de ligação ao antígeno ou região variável do anticorpo intacto. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, (dsFv)2, scFv, sc(Fv)2, diacorpos, anticorpos biespecíficos e multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpos. Um fragmento de um anticorpo também pode ser um anticorpo de domínio único, como um anticorpo de cadeia pesada ou VHH.
[00181] O termo “Fab” denota um fragmento de anticorpo com um peso molecular de cerca de 50.000 Da e atividade de ligação ao antígeno, em que cerca de metade do lado N-terminal da cadeia H e toda a cadeia L, entre fragmentos obtidos por tratamento de IgG com uma protease, a papaína, são unidas por uma ligação dissulfeto.
[00182] O termo “F(ab')2” se refere a um fragmento de anticorpo com um peso molecular de cerca de 100.000 Da e atividade de ligação ao antígeno, que é ligeiramente maior do que o Fab ligado por meio de uma ligação dissulfeto da região de dobradiça, entre os fragmentos obtidos por tratar IgG com uma protease, pepsina.
[00183] O termo “Fab “ se refere a um fragmento de anticorpo com um peso molecular de cerca de 50.000 Da e atividade de ligação ao antígeno, que é obtido cortando uma ligação dissulfeto da região de dobradiça do F(ab')2.
[00184] Um polipeptídeo Fv de cadeia simples (“scFv”) é um heterodímero VH::VL covalentemente ligado que é geralmente expresso a partir de uma fusão gênica incluindo genes que codificam VH e VL ligados por um ligante que codifica um peptídeo. O fragmento scFv humano da invenção inclui CDRs que são mantidos na conformação apropriada, em particular usando técnicas de recombinação de genes. Fragmentos de anticorpos divalentes e multivalentes podem se formar espontaneamente pela
62 / 101 associação de scFvs monovalentes ou podem ser gerados por acoplamento de scFvs monovalentes por um ligante de peptídeo, como sc divalente (Fv) 2 . “dsFv” é um heterodímero VH::VL estabilizado por uma ligação dissulfeto.
[00185] “(dsFv)2” denota dois dsFv acoplados por um ligante peptídico.
[00186] O termo “anticorpo biespecífico” ou “BsAb” denota um anticorpo que combina os locais de ligação ao antígeno de dois anticorpos dentro de uma única molécula. Assim, os BsAbs são capazes de se ligar a dois antígenos diferentes simultaneamente. A engenharia genética tem sido usada com frequência crescente para projetar, modificar e produzir anticorpos ou derivados de anticorpos com o conjunto desejado de propriedades de ligação e funções efetoras como descrito por exemplo no documento EP 2 050 764 A1.
[00187] O termo “anticorpo multiespecífico” denota um anticorpo que combina os locais de ligação ao antígeno de dois ou mais anticorpos dentro de uma única molécula.
[00188] Os termos “diacorpos” se referem a fragmentos de anticorpo com dois locais de ligação de antígeno, tais fragmentos compreendem um domínio variável de cadeia pesada (VH) conectado a um domínio variável de cadeia leve (VL) na mesma corrente de polipeptídeo (VH- VL). Ao usar um ligante que é muito curto para permitir o emparelhamento entre os dois domínios na mesma cadeia, os domínios são forçados a emparelhar com os domínios complementares de outra cadeia e criar dois sítios de ligação ao antígeno.
[00189] Normalmente, os anticorpos são preparados de acordo com a metodologia convencional. Os anticorpos monoclonais podem ser gerados usando o método de Kohler e Milstein (Nature, 256: 495, 1975). Para preparar anticorpos monoclonais úteis na invenção, um camundongo ou outro animal hospedeiro apropriado é imunizado em intervalos adequados (por exemplo, duas vezes por semana, semana, duas vezes por mês ou mês) com as
63 / 101 formas antigênicas relevantes. O animal pode receber um “reforço” final de antígeno dentro de uma semana após o sacrifício. Muitas vezes é desejável usar um adjuvante imunológico durante a imunização. Os adjuvantes imunológicos adequados incluem adjuvante completo de Freund, adjuvante incompleto de Freund, alúmen, adjuvante Ribi, Titermax de Hunter, adjuvantes de saponina, tais como QS21 ou Quil A, ou oligonucleotídeos imunoestimuladores contendo CpG. Outros adjuvantes adequados são bem conhecidos na área. Os animais podem ser imunizados por via subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intranasal ou outras vias. Um determinado animal pode ser imunizado com múltiplas formas do antígeno por múltiplas vias.
[00190] Esta invenção fornece em certas modalidades composições e métodos que incluem formas humanizadas de anticorpos. Os métodos de humanização incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos na Pat. Nos. 4.816.567, 5.225.539, 5.585.089, 5.693.761, 5.693.762 e 5.859.205, que são aqui incorporados por referência. As Pats. U.S. Nos. 5.585.089 e
5.693.761, e WO 90/07861 também propõem quatro critérios possíveis que podem ser usados na concepção dos anticorpos humanizados. A primeira proposta era para um aceitador, usar uma estrutura de uma determinada imunoglobulina humana que é incomumente homóloga à imunoglobulina do doador a ser humanizada, ou usar uma estrutura de consenso de muitos anticorpos humanos. A segunda proposta era que se um aminoácido na estrutura da imunoglobulina humana fosse incomum e o aminoácido doador naquela posição fosse típico para sequências humanas, então o aminoácido doador em vez do aceitador pode ser selecionado. A terceira proposta foi que nas posições imediatamente adjacentes às 3 CDRs na cadeia de imunoglobulina humanizada, o aminoácido doador em vez do aminoácido aceitador pode ser selecionado. A quarta proposta era usar o aminoácido doador residindo nas posições estruturais em que o aminoácido é previsto ter
64 / 101 um átomo da cadeia lateral dentro de 3A dos CDRs em um modelo tridimensional do anticorpo e é previsto ser capaz de interagir com os CDRs. Os métodos acima são meramente ilustrativos de alguns dos métodos que um especialista na técnica poderia empregar para preparar anticorpos humanizados. Um versado na técnica estará familiarizado com outros métodos para humanização de anticorpos.
[00191] Em uma modalidade das formas humanizadas dos anticorpos, alguns, a maioria ou todos os aminoácidos fora das regiões CDR foram substituídos por aminoácidos de moléculas de imunoglobulina humana, mas onde alguns, a maioria ou todos os aminoácidos dentro de uma ou mais regiões CDR são inalterado. São permitidas pequenas adições, deleções, inserções, substituições ou modificações de aminoácidos, desde que não revoguem a capacidade do anticorpo de se ligar a um antígeno específico. Moléculas de imunoglobulina humana adequadas incluiriam moléculas de IgGI, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgM. Um anticorpo “humanizado” retém uma especificidade antigênica semelhante ao anticorpo original. No entanto, usando certos métodos de humanização, a afinidade e/ou especificidade de ligação do anticorpo pode ser aumentada usando métodos de “evolução direcionada”, conforme descrito por Wu et al., I. Mol. Biol. 1999, cujo conteúdo integral é incorporado por referência neste documento.
[00192] Os anticorpos monoclonais totalmente humanos também podem ser preparados imunizando camundongos transgênicos para grandes porções de loci de cadeia pesada e leve de imunoglobulina humana. Ver, por exemplo as Pats. U.S. Nos. 5.591.669, 5.598.369, 5.545.806, 5.545.807,
6.150.584, e referências aí citadas, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência. Esses animais foram geneticamente modificados de modo que haja uma deleção funcional na produção de anticorpos endógenos (por exemplo, murinos). Os animais são ainda modificados para conter todo ou uma parte do locus do gene da imunoglobulina da linha germinativa humana, de modo que
65 / 101 a imunização desses animais resultará na produção de anticorpos totalmente humanos para o antígeno de interesse. Após a imunização desses camundongos (por exemplo, XenoCamundongo (Abgenix), camundongos HuMAb (Medarex/GenPharm)), os anticorpos monoclonais podem ser preparados de acordo com a tecnologia de hibridoma padrão. Estes anticorpos monoclonais terão sequências de aminoácidos de imunoglobulina humana e, portanto, não provocarão respostas de anticorpos humanos anticamundongo (KAMA) quando administrados a humanos.
[00193] Métodos in vitro também existem para a produção de anticorpos humanos. Isso inclui a tecnologia de exibição de fago (US Pat. Nos. 5.565.332 e 5.573.905) e estimulação in vitro de células B humanas (Patente US Nos. 5.229.275 e 5.567.610). Todo o conteúdo de cada uma dessas patentes é aqui incorporado por referência.
[00194] Em uma modalidade, o anticorpo da invenção é modificado para reduzir ou inibir a capacidade do anticorpo de mediar citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e/ou funcionalidade de citotoxicidade dependente de complemento (CDC) (ou seja, um anticorpo com função efetora Fc reduzida”). Em particular, os anticorpos da presente invenção não têm porção Fc ou têm uma porção Fc que não se liga à FcyRI e C1q. Em uma modalidade, a porção Fc do anticorpo não se liga à FcyRI, C1q ou FcyRIII. Os anticorpos com essa funcionalidade, em geral, são conhecidos. Existem tais anticorpos nativos, como os anticorpos com uma região Fc de IgG4. Também existem anticorpos com porções Fc geneticamente ou quimicamente alteradas para eliminar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e/ou a funcionalidade de citotoxicidade dependente de complemento (CDC).
[00195] Em modalidades preferidas, os anticorpos são anticorpos inibidores. Em algumas modalidades, os referidos anticorpos inibem a ligação ligante-receptor.
66 / 101 Definições Tratamento
[00196] Os termos “tratar”, “tratando”, “tratado” ou “tratamento”, como aqui utilizados, se referem ao tratamento terapêutico em que o objetivo é eliminar ou diminuir os sintomas. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, eliminação dos sintomas, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da condição, estado estabilizado (ou seja, sem agravamento) da condição, retardo ou desaceleração da progressão da condição. Câncer
[00197] Tal como aqui utilizado, “tumores” e “cânceres” são utilizados indistintamente e, a menos que definido de outra forma, “câncer” se refere ao crescimento, divisão ou proliferação de células anormais no corpo na forma de um tumor sólido ou líquido. Os tumores podem ser benignos ou malignos. Tal como aqui utilizado, o “microambiente do estroma” inclui as células do estroma que estão no microambiente de uma célula tumoral e suportam o crescimento das células tumorais. Os cânceres que podem ser tratados com as combinações, composições farmacêuticas, produtos e métodos aqui descritos incluem, mas não estão limitados a todos os cânceres descritos nesta descrição.
[00198] A presente invenção pode ser usada para tratar uma doença neoplásica, como cânceres sólidos ou não sólidos. Como usado aqui, “tratamento” abrange a prevenção, redução, controle e/ou inibição de uma doença neoplásica. Essas doenças incluem sarcoma, carcinoma, adenocarcinoma, melanoma, mieloma, blastoma, glioma, linfoma ou leucemia. Cânceres exemplares incluem, por exemplo, carcinoma, sarcoma, adenocarcinoma, melanoma, neural (blastoma, glioma), mesotelioma e distúrbios neoplásicos reticuloendoteliais, linfáticos ou hematopoiéticos (por exemplo, mieloma, linfoma ou leucemia). Em aspectos particulares, um
67 / 101 neoplasma, tumor ou câncer inclui câncer pancreático; câncer de pele; câncer colorretal; câncer do ovário; melanoma; câncer de mama; câncer de mama triplo negativo; tumor de cabeça e pescoço; Câncer de bexiga; carcinoma de células renais; e câncer de pulmão.
[00199] Neoplasia, tumores e cânceres incluem tipos benignos, malignos, metastáticos e não metastáticos e incluem qualquer estágio (I, II, III, IV ou V) ou grau (G1, G2, G3, etc.) de neoplasia, tumor ou câncer, ou uma neoplasia, tumor, câncer ou metástase que está progredindo, piorando, estabilizado ou em remissão. Os cânceres que podem ser tratados de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitados a células ou neoplasias da bexiga, sangue, osso, medula óssea, cérebro, mama, cólon, esôfago, trato gastrointestinal, gengiva, cabeça, rim, fígado, pulmão, nasofaringe, pescoço, ovário, próstata, pele, estômago, testículo, língua ou útero. Além disso, o câncer pode ser especificamente do tipo histológico, embora não seja limitada a estes: neoplasia maligna; carcinoma; carcinoma indiferenciado; gigante e carcinoma de células de eixo; carcinoma de células pequenas; carcinoma papilar; carcinoma de células escamosas; carcinoma linfoepitelial; carcinoma basocelular; carcinoma de pilomatrix; carcinoma de células transicionais; carcinoma de células transicionais papilar; adenocarcinoma; gastrinoma maligno; colangiocarcinoma; carcinoma hepatocelular; carcinoma hepatocelular combinada e colangiocarcinoma; adenocarcinoma trabecular; carcinoma adenoide cístico; adenocarcinoma em pólipo pólipos; adenocarcinoma, adenomatosa familiar; carcinoma de sólidos; tumor carcinoide maligno; adenocarcinoma broquíolo-alveolar; adenocarcinoma papilar; carcinoma de cromófobo; carcinoma acidófilo; adenocarcinoma oxifílico; carcinoma de basófilos; adenocarcinoma de células claras; carcinoma de células granulares; adenocarcinoma folicular; adenocarcinoma papilar e folicular; carcinoma esclerosante não encapsulante; carcinoma de adrenal cortical; carcinoma de endometroid; carcinoma de apêndice de pele;
68 / 101 adenocarcinoma apócrino; adenocarcinoma sebáceo; adenocarcinoma ceruminoso; carcinoma mucoepidermoide; cistoadenocarcinoma; cistoadenocarcinoma papilar; cistoadenocarcinoma seroso papilar; cistoadenocarcinoma mucionoso; adenocarcinoma mucinoso; carcinoma de células de anel de sinete; carcinoma infiltrante de dutos; carcinoma medular; carcinoma lobular; carcinoma inflamatório; Doença de Paget, mamário; carcinoma de células acinares; carcinoma adenosínamo; adenocarcinoma con metaplasia escamosa; timoma, maligno; tumor estromal ovárico, maligno; elcoma, maligno; tumor da célula granulosa, maligno; androblastoma, maligno; carcinoma de células de sertoli; tumor de células de Leydig, maligno; tumor de células lipídicas, maligno; paraganglioma, maligno; paraganglioma extra-mamário, maligno; feocromocitoma; glomangiosarcoma; melanoma maligno; melanoma amelanótico; melanoma de extensão superficial; melanoma maligno no nevo pigmentado gigante; melanoma de células epitelioides; nevo azul, maligno; sarcoma; fibrossarcoma; histiocitoma fibroso, maligno; mirossarcoma; lipossarcoma; leiomiossarcoma; rabdomiossarcoma; rabdomiossarcoma embrionário; rabdomiossarcoma alveolar; sarcoma estromal; tumor misto, maligno; tumor mulleriano misto; nefroblastoma; hepatoblastoma; carcinosarcoma; mesenquimoma maligno; tumor brenner, maligno; tumor phyllodes, maligno; sarcoma sinovial; mesotelioma, maligno; disgerminoma; carcinoma embrionário; teratoma, maligno; struma ovarii, maligno; coriocarcinoma; mesonefroma, maligno; hemangiossarcoma; hemangioendotelioma, maligno; sarcoma de Kaposi; hemangiopericitoma maligno; linfangiossarcoma; osteossarcoma; osteosarcoma juxtacortical; condrossarcoma; condroblastoma maligno; condrossarcoma mesenquimal; tumor de células gigantes de osso; sarcoma de ewing; tumor odontogénico, maligno; odontosarcoma ameloblástico; ameloblastoma, maligno; fibrossarcoma ameloblástico; pinealoma, maligno; cordoma; glioma, maligno; ependimoma; astrocitoma; astrocitoma
69 / 101 protoplasmático; astrocitoma fibrilar; astroblastoma; glioblastoma; oligodendroglioma; oligodendroblastoma; neuroectodérmico primitivo; sarcoma cerebelar; ganglioneuroblastoma; neuroblastoma; retinoblastoma; tumor neurológico olfativo; meningioma, maligno; neurofibrossarcoma; neurilemmoma, maligno; tumor de células granulares, maligno; linfoma maligno; doença de Hodgkin; Hodgkin; paragranuloma; linfoma maligno, linfócito pequeno; linfoma maligno, célula grande, difusa; linfoma maligno, folicular; micose fungoide; outros linfomas não Hodgkin especificados; histiocitose maligna; mieloma múltiplo; sarcoma de mastócitos; doença imunoproliferativa do intestino delgado; leucemia; leucemia linfoide; leucemia de células plasmáticas; eritroleucemia; leucemia de células de linfosarcoma; leucemia mieloide; leucemia basófila; leucemia eosinofílica; leucemia monocítica; leucemia de mastócitos; leucemia megacariótica; sarcoma mieloide; e leucemia de células pilosas De um modo preferido, a doença neoplásica pode ser tumores associados a um câncer selecionado de câncer de próstata, câncer de fígado, câncer renal, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer cerebral, câncer hepatocelular, linfoma, leucemia, câncer gástrico, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de tireoide, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pele e sarcoma de tecidos moles e/ou outras formas de carcinoma. O tumor pode ser metastático ou um tumor maligno.
[00200] De um modo mais preferido, a doença neoplásica a ser tratada é o câncer pancreático; câncer de pele; câncer colorretal; câncer do ovário; melanoma; câncer de mama; câncer de mama triplo negativo; tumor de cabeça e pescoço; câncer de bexiga; carcinoma de células renais; e câncer de pulmão. Sinergia
[00201] Conforme usado neste documento, o termo “sinergia” ou “efeito sinérgico”, quando usado em conexão com uma descrição da eficácia
70 / 101 de uma combinação de agentes, significa qualquer efeito medido da combinação que é maior do que o efeito previsto a partir de uma soma dos efeitos dos agentes individuais. Efeito Aditivo
[00202] Tal como aqui utilizado, o termo “aditivo” ou “efeito aditivo” quando usado em conexão com uma descrição da eficácia de uma combinação de agentes, significa qualquer efeito medido da combinação que é semelhante ao efeito previsto a partir de uma soma dos efeitos dos agentes individuais. Indivíduo
[00203] Conforme usado aqui, um “indivíduo” é um mamífero, de um modo preferido, um humano. Além de humanos, as categorias de mamíferos dentro do escopo da presente invenção incluem, por exemplo, animais de fazenda, animais domésticos, animais de laboratório, etc. Alguns exemplos de animais de fazenda incluem vacas, porcos, cavalos, cabras, etc. Alguns exemplos de animais domésticos incluem cães, gatos, etc. Alguns exemplos de animais de laboratório incluem primatas, ratos, camundongos, coelhos, porquinhos-da-índia, etc. Em alguns aspectos desta e de outras modalidades, o indivíduo é um mamífero. De um modo preferido, o mamífero é selecionado a partir do grupo que consiste em humanos, primatas, animais de fazenda e animais domésticos. De um modo preferido, o mamífero é humano. Tal como aqui utilizado, os termos “paciente” ou “indivíduo” são usados indistintamente e significam um mamífero, incluindo, mas não se limitando a, um mamífero humano ou não humano, como um bovino, equino, canino, ovino ou felino. De um modo preferido, o paciente é humano. Sobrevida
[00204] Tal como aqui utilizado, “sobrevida” se refere ao paciente que permanece vivo e inclui a sobrevida global, bem como a sobrevida livre de progressão. A taxa de sobrevida de 1 ano e a taxa de sobrevida de 2 anos se referem à estimativa KM da razão de indivíduos vivos aos 12 meses ou 24
71 / 101 meses. Estendendo a Sobrevida
[00205] Por “estender a sobrevida” entende-se o aumento da sobrevida global e/ou sobrevida livre de progressão em um paciente tratado em relação a um protocolo de tratamento de controle, como o tratamento apenas com ipilimumabe. A sobrevida é monitorizada durante pelo menos cerca de seis meses, ou pelo menos cerca de 1 ano, ou pelo menos cerca de 2 anos, ou pelo menos cerca de 3 anos, ou pelo menos cerca de 4 anos, ou pelo menos cerca de 5 anos, ou pelo menos cerca de 10 Anos, etc., após o início do tratamento ou após o diagnóstico inicial. Reduzir ou inibir
[00206] Por “reduzir ou inibir” entende-se a capacidade de causar uma diminuição geral de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou maior. Reduzir ou inibir pode referir-se aos sintomas do distúrbio a ser tratado, à presença ou tamanho das metástases ou ao tamanho do tumor primário. Melhorar
[00207] Conforme usado neste documento, os termos “melhorar”, “melhorar” e suas variações gramaticais significam diminuir a gravidade dos sintomas de uma doença em um indivíduo. Quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz
[00208] Na presente invenção, uma “quantidade eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um agente, anticorpo monoclonal ou fragmento do mesmo ou um composto ou composição aqui descrito é uma quantidade de tal material que é suficiente para efetuar resultados benéficos ou desejados como aqui descrito quando administrado a um indivíduo. As formas de dosagem eficazes, modos de administração e quantidades de dosagem podem ser determinadas empiricamente, e fazer tais determinações está dentro da habilidade na técnica. É entendido por aqueles versados na
72 / 101 técnica que a quantidade de dosagem irá variar com a via de administração, a taxa de excreção, a duração do tratamento, a identidade de quaisquer outras fármacos sendo administradas, a idade, tamanho e espécie de mamífero, por exemplo, paciente humano e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes da medicina e da medicina veterinária. Em geral, uma dose adequada de qualquer agente ativo descrito neste documento ou uma composição contendo o mesmo será aquela quantidade do agente ativo ou composição, que é a menor dose eficaz para produzir o efeito desejado.
[00209] Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para prevenir ou retardar a recorrência. Assim, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco ou combinação pode resultar em um ou mais dos seguintes: (i) reduzir o número de células cancerosas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, desacelerar até certo ponto e, de um modo preferido, interromper a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; (iv) inibir (isto é, desacelerar até certo ponto e de um modo preferido parar) a metástase tumoral; (v) inibir o crescimento do tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência do tumor; e/ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer.
[00210] Por exemplo, para o tratamento de tumores, uma “dosagem terapeuticamente eficaz” pode induzir o encolhimento do tumor em pelo menos cerca de 5% em relação à medição da linha de base, tal como pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou mais. A medição da linha de base pode ser derivada de indivíduos não tratados.
[00211] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto
73 / 101 terapêutico pode diminuir o tamanho do tumor ou, de outra forma, melhorar os sintomas em um indivíduo. Um versado na técnica seria capaz de determinar tais quantidades com base em fatores como o tamanho do indivíduo, a gravidade dos sintomas do indivíduo e a composição particular ou via de administração selecionada. Contactar
[00212] Nesta modalidade, “contato” significa trazer, por exemplo, um inibidor do checkpoint imunológico e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais em estreita proximidade com o microambiente tumoral. Isto pode ser conseguido usando técnicas convencionais de distribuição de fármacos a mamíferos ou na situação in vitro por um ou mais agentes terapêuticos adicionais em um meio de cultura no qual as células cancerosas estão localizadas. Fármacos Quimioterápicos
[00213] Para qualquer uma das reivindicações, um fármaco quimioterápico pode ser qualquer um ou mais fármacos usados para quimioterapia. Os fármacos podem estar em qualquer forma, tal como, por exemplo, em uma forma lipossomal encerrada dentro de um lipossoma, forma de liberação lenta ou em formas de depósito. Exemplos não limitativos de tais fármacos incluem pelo menos ABVD; AC; ACE; Abiraterona (Zytiga); Abraxane; Abstral; Actinomicina D; Actiq; Adriamicina; Afatinibe (Giotrif); Afinitor; Aflibercept (Zaltrap); Aldara; Aldesleucina (IL-2, Proleucina ou interleucina 2); Alemtuzumabe (MabCampath); Alkeran; Amsacrina (Amsidina, m-AMSA); Amsidina; Anastrozol (Arimidex); Ara C; Aredia; Arimidex; Aromasin; Trióxido de arsênio (Trisenox, ATO); Asparaginase (Crisantaspase, Erwinase); Axitinibe (Inlyta); Azacitidina (Vidaza); BEACOPP; FEIXE; Bendamustina (Levact); Bevacizumabe (Avastin); Bexaroteno (Targretina); Bicalutamida (Casodex); Bleomicina; Bleomicina, etoposido e platina (BEP); Bortezomibe (Velcade); Bosulif; Bosutinibe
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(Bosulif); Brentuximabe (Adcetris); Brufen; Buserelina (Suprefact); Busilvex; Busulfan (Myleran, Busilvex); CAPE-OX; CAPOX; CAV; CAVERNA; CCNU; PICAR; CMF; CMV; CVP; Cabazitaxel (Jevtana); Cabozantinibe (Cometriq); Caelyx; Calpol; Campto; Capecitabina (Xeloda); Caprelsa; Carbo MV; CarboTaxol; Carboplatina; Carboplatina e etoposido; Carboplatina e paclitaxel; Carmustina (BCNU, Gliadel); Casodex; Ceritinibe (Zykadia); Cerubidin; Cetuximabe (Erbitux); ChlVPP; Clorambucil (Leukeran); Cisplatina; Cisplatina e Teysuno; Cisplatina e capecitabina (CX); Cisplatina, etoposido e ifosfamida (PEI); Cisplatina, fluorouracil (5-FU) e trastuzumabe; Cladribina (Leustat, LITAK); Clasteon; Clofarabina (Evoltra); Co-codamol (Kapake, Solpadol, Tylex); Cometriq; Cosmegen; Crisantaspase; Crizotinibe (Xalkori); Ciclofosfamida; Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona (CTD); Cyprostat; Acetato de ciproterona (Cyprostat); Citarabina (Ara C, citosina arabinósido); Citarabina no fluido espinhal; Arabinósido de citosina; DHAP; DTIC; Dabrafenibe (Tafinlar); Dacarbazina (DTIC); Dacogen; Dactinomicina (actinomicina D, Cosmegen); Dasatinibe (Sprycel); Daunorrubicina; De Gramont; Decapeptyl SR; Decitabina (Dacogen); Degarelix (Firmagon); Denosumabe (Prolia, Xgeva); Depócito; Dexametasona; Diamorfina; Pamidronato dissódico; Disprol; Docetaxel (Taxotere); Docetaxel, cisplatina e fluorouracil (TPF); Doxifos; Doxil; Doxorrubicina (Adriamicina); Doxorrubicina e ifosfamida (Doxifos); Drogenil; Durogesic; CE; ECF; EOF; EOX; EP (Etoposídeo e cisplatina); ESHAP; Effentora; Efudix; Eldisine; Eloxatina; Enzalutamida; Epirrubicina (Farmorubicina); Epirrubicina cisplatina e capecitabina (ECX); Epirrubicina, carboplatina e capecitabina (ECarboX); Eposin; Erbitux; Eribulina (Halaven); Erlotinibe (Tarceva); Erwinase; Estracyt; Etopofos; Etoposide (Eposin, Etopophos, Vepesid); Everolimus (Afinitor); Evoltra; Exemestano (Aromasina); MANIA; FEC; Quimioterapia FEC-T; FMD; FOLFIRINOX; FOLFOX; Faslodex; Femara; Fentanil; Firmagon; Fludara; Fludarabina
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(Fludara); Fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR); Fluorouracil (5FU); Flutamida; Ácido folínico, fluorouracil e irinotecano (FOLFIRI); Fulvestrant (faslodex); G-CSF; Gefitinibe (Iressa); GemCarbo (gencitabina e carboplatina); GemTaxol; Gemcitabina (Gemzar); Gemcitabina e capecitabina (GemCap); Gemcitabina e cisplatina (GC); Gemcitabina e paclitaxel (GemTaxol); Gemzar; Giotrif; Gliadel; Glivec; Gonapeptyl Depot; Goserelina (Zoladex); Goserelina (Zoladex, Novgos); Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF); Halaven; Herceptin; Hycamtin; Hydrea; Hidroxicarbamida (Hydrea); Hidroxiureia; I-DEX; GELO; IL-2; IPE; Ácido ibandrônico; Ibritumomab (Zevalin); Ibrutinibe (Imbruvica); Ibuprofeno (Brufen, Nurofen); Iclusig; Idarrubicina (Zavedos); Idarrubicina e dexametasona; Idelalisibe (Zydelig); Ifosfamida (Mitoxana); Imatinibe (Glivec); Creme de imiquimod (Aldara); Imnovid; Instanyl; Interferon (Intron A); Interleucina; Intron A; Ipilimumabe (Yervoy); Iressa; Irinotecano (Campto); Irinotecano e capecitabina (Xeliri); Irinotecan de Gramont; Irinotecan modificado de Gramont; Javlor; Jevtana; Kadcyla; Kapake; Keytruda; Lanreotida (Somatulina); Lanvis; Lapatinibe (Tyverb); Lenalidomida (Revlimid); Letrozol (Femara); Leukeran; Leuprorelina (Prostap, Lutrate); Leustat; Levact; Doxorrubicina lipossomal; Litak; Lomustina (CCNU); Lynparza; Lysodren; MIC; MMM; MPT; MST Continus; MVAC; MVP; MabCampath; Mabthera; Maxtrex; Acetato de medroxiprogesterona (Provera); Megace; Acetato de megestrol (Megace); Melfalano (Alkeran); Mepact; Mercaptopurina (Xaluprine); Metotrexato; Metil prednisolona; Mifamurtida (Mepact); Mitomicina C; Mitotano; Mitoxana; Mitoxantrona (Mitozantrona); SR Morfgésico; Morfina; Myleran; Myocet; Nab-paclitaxel; Nab-paclitaxel (Abraxane); Navelbine; Nelarabina (Atriance); Nexavar; Nilotinibe (Tasigna); Nintedanibe (Vargatef); Nipent; Nivolumabe (Opdivo); Novgos; Nurofen; Obinutuzumabe (Gazyvaro); Octreotide; Ofatumumabe (Arzerra); Olaparibe (Lynparza); Oncovin;
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Onkotrone; Opdivo; Oramorph; Oxaliplatina (Eloxatina); Oxaliplatina e capecitabina (Xelox); ALMOFADA; PC (paclitaxel e carboplatina, CarboTaxol); EDUCAÇAO FISICA; PMitCEBO; POMB/ACE; Paclitaxel (Taxol); Paclitaxel e carboplatina; Pamidronato; Panadol; Panitumumabe (Vectibix); Paracetamol; Pazopanibe (Votrient); Pembrolizumabe (Keytruda); Pemetrexed (Alimta); Pemetrexedo e carboplatina; Pemetrexedo e cisplatina; Pentostatina (Nipent); Perjeta; Pertuzumabe (Perjeta); Pixantrone (Pixuvri); Pixuvri; Pomalidomida (Imnovid); Ponatinibe; Potactasol; Prednisolona; Procarbazina; Procarbazina, lomustina e vincristina (PCV); Proleukin; Prolia; Prostap; Provera; Purinethol; R-CHOP; R-CVP; R-DHAP; R-ESHAP; R- GCVP; ARROZ; Raloxifeno; Raltitrexed (Tomudex); Regorafenibe (Stivarga); Revlimid; Rituximabe (Mabthera); Sevredol; Clodronato de sódio (Bonefos, Clasteon, Loron); Solpadol; Sorafenibe (Nexavar); Esteroides (dexametasona, prednisolona, metilprednisolona); Estreptozocina (Zanosar); Sunitinibe (Sutent); Sutent; TAC; TIP; Tafinlar; Tamoxifeno; Tarceva; Targretin; Tasigna; Taxol; Taxotere; Taxotere e ciclofosfamida (TC); Temodal; Temozolomida (Temodal); Temsirolimus; Tepadina; Teysuno; Talidomida; Tiotepa (Tepadina); Tioguanina (tioguanina, 6-TG, 6- tioguanina); Tomudex; Topotecano (Hycamtin, Potactasol); Torisel; Trabectedina (Yondelis); Trastuzumabe (Herceptin); Trastuzumabe emtansina (Kadcyla); Treosulfan; Tretinoína (Vesanoid, ATRA); Triptorelina; Trisenox; Tylex; Tyverb; VIDE; Vandetanibe (Caprelsa); Vargatef; VeIP; Vectibix; Velbe; Velcade; Vemurafenibe (Zelboraf); Vepesid; Vesanoide; Vidaza; Vinblastina (Velbe); Vincristina; Vincristina, actinomicina D (dactinomicina) e ciclofosfamida (VAC); Vincristina, actinomicina e ifosfamida (VAI); Vincristina, doxorrubicina e dexametasona (VAD); Vindesine (Eldisine); Vinflunina (Javlor); Vinorelbina (Navelbine); Vismodegibe (Erivedge); Votrient; XELOX; Xalkori; Xeloda; Xgeva; Xtandi; Yervoy; Yondelis; Z- DEX; Zaltrap; Zanosar; Zavedos; Zelboraf; Zevalin; Zoladex (por exemplo,
77 / 101 câncer de mama); Zoladex (por exemplo, câncer de próstata); Ácido zoldrônico (Zometa); Zometa; Zomorph; Zydelig; e Zytiga.
[00214] Nesta especificação, declarando uma faixa numérica, deve ser entendido que todos os valores dentro da faixa também são descritos (por exemplo, um a dez também inclui todos os valores inteiros entre um e dez, bem como todas as faixas intermediárias, como dois a dez, um a cinco e três a oito). O termo “cerca de” pode se referir à incerteza estatística associada a uma medição ou a variabilidade em uma quantidade numérica que uma pessoa versada na técnica entenderia que não afeta a operação da invenção ou sua patenteabilidade.
[00215] Todas as modificações e substituições que vêm dentro do significado das reivindicações e a faixa de seus equivalentes legais devem ser abrangidas dentro de seu escopo. Uma reivindicação que recita “compreendendo” permite a inclusão de outros elementos dentro do escopo da reivindicação; a invenção também é descrita por tais reivindicações que recitam as frases transitórias “consistindo essencialmente em” (isto é, permitindo a inclusão de outros elementos dentro do escopo da reivindicação se eles não afetarem materialmente a operação da invenção) ou “consistindo em” (ou seja, permitindo apenas os elementos listados na reivindicação que não sejam impurezas ou atividades inconseqüentes que estão normalmente associadas à invenção) em vez do termo “compreendendo”. Qualquer uma dessas três transições pode ser usada para reivindicar a invenção.
[00216] Deve ser entendido que um elemento descrito nesta especificação não deve ser interpretado como uma limitação da invenção reivindicada, a menos que seja explicitamente citado nas reivindicações. Assim, as reivindicações concedidas são a base para determinar o escopo da proteção legal em vez de uma limitação da especificação que é lida nas reivindicações. Em contraste, a técnica anterior é explicitamente excluída da invenção na medida em que modalidades específicas poderiam antecipar a
78 / 101 invenção reivindicada ou destruir a novidade.
[00217] Além disso, nenhuma relação particular entre ou entre as limitações de uma reivindicação é pretendida, a menos que tal relação seja explicitamente citada na reivindicação (por exemplo, o arranjo de componentes em uma reivindicação de produto ou a ordem das etapas em uma reivindicação de método não é uma limitação da reivindicação, a menos que declarado explicitamente como tal). Todas as combinações e permutações possíveis de elementos individuais descritos neste documento são consideradas aspectos da invenção. Da mesma forma, generalizações da descrição da invenção são consideradas parte da invenção.
[00218] Do exposto, seria evidente para uma pessoa versada na técnica que a invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar de seu espírito ou características essenciais.
[00219] Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com o que atualmente é considerado ser as modalidades mais práticas e preferenciais, é para ser entendido que a invenção não se limita às modalidades descritas, mas ao contrário, se destina a cobrir várias modificações e disposições equivalentes incluídas dentro do espírito e do escopo das reivindicações anexas.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[00220] Todas as publicações e patentes aqui mencionadas são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade, como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições aqui contidas, prevalecerá.
EXEMPLOS Exemplo 1: Resultados Experimentais
[00221] Atualmente, a cirurgia é a única opção potencialmente curativa para o câncer de pâncreas, mas apenas cerca de 15% dos pacientes são
79 / 101 elegíveis no diagnóstico inicial, uma vez que a maioria dos cânceres de pâncreas são detectados em um estágio avançado da doença. Cerca de 20% dos pacientes são diagnosticados com câncer de pâncreas localmente avançado e os 65% restantes apresentam doença metastática.
[00222] O padrão atual de cuidado (SOC) para carcinoma pancreático localmente avançado e metastático é FOLFIRINOX, um coquetel de quatro fármacos com toxicidade significativa. A aprovação do FOLFIRJNOX foi baseada no estudo ACCORD de Fase 2/3 publicado em 2011 (Von Hoff et al., 2011). Neste estudo, o FOLFIRINOX foi comparado à Gemcitabina, que era o SOC na época.
[00223] O resultado do estudo ACCORD é que a sobrevida global (OS) aumentou de 6,8 meses com Gemcitabina para 11,1 meses com FOLFIRINOX (p <0,001). No entanto, a Taxa de Resposta Completa (CR) foi de apenas 0,6%. Além disso, a sobrevida média global com terapia de segunda linha após a progressão com FOLFIRINOX foi de apenas 4,05 meses. Os dados mostram claramente que as novas opções de tratamento são desesperadamente necessárias para essa doença devastadora.
[00224] Uma dessas novas opções terapêuticas é a imunoterapia, que tem se mostrado uma estratégia de tratamento promissora. O essencial nesta estratégia terapêutica é estimular o sistema imunológico do paciente, revertendo a tolerância das células T específicas do antígeno tumoral induzida por seu tumor.
[00225] Um dos objetivos da imunoterapia é a reprogramação do microambiente tumoral (TME) para converter tumores “frios” em tumores “quentes” que responderão ao bloqueio do checkpoint. O objetivo é desencadear a resposta imune celular para atacar e destruir células cancerosas e aumentar a sobrevida, aumentando as células Teff (T efetora) intratumoral enquanto diminui as células Treg intratumoral.
[00226] Surpreendentemente, o AMPLIGEN® é capaz de promover a
80 / 101 atração seletiva de CTLs (Teff) com um aumento concomitante na razão Teff/Treg no TME.
[00227] Uma capacidade de aumentar Teff (Células T CD8 +) e melhorar a razão Teff/Treg no TME tem vantagens significativas. No câncer de pâncreas, células T CD4 + infiltrantes de tumor (alto), células T CD8 + (alto) e células Treg (baixo) no TME são prognosticadores independentes de aumento da sobrevida global.
[00228] No câncer pancreático, a infiltração de Treg no TME é um indicador de mau prognóstico para a sobrevida. Hiraoka et al. dividiu os pacientes com câncer de pâncreas em duas coortes com base nos valores das células Treg sendo maiores ou menores do que o valor mediano no TME, o grupo Treg baixo mostrou sobrevida significativamente melhor do que o grupo Treg alto (Hiraoka, et al., 2006).
[00229] Nossa observação de que AMPLIGEN® pode aumentar a razão de célula Teff (T efetora) para célula Treg (regulador T), convertendo assim um TME pancreático “frio” em um TME pancreático “quente” é altamente relevante para melhorar a probabilidade de uma resposta antitumoral ao bloqueio do checkpoint.
[00230] Em um modelo pré-clínico de câncer pancreático, a combinação de AMPLIGEN® e o bloqueio do checkpoint (anti-PD-L1) é considerado sinérgico para aumentar a sobrevida global e o tempo para a progressão do tumor.
[00231] Propomos o uso de AMPLIGEN® em combinação com o bloqueio do checkpoint para melhorar a capacidade de tratar o câncer. Ou mais especificamente, para que AMPLIGEN® e o bloqueio do checkpoint pode funcionar de forma sinérgica. Ou seja, esperamos que o (efeito do AMPLIGEN® + bloqueio de checkpoint) é maior do que (efeito de AMPLIGEN®) + (efeito do bloqueio do checkpoint).
[00232] Também descobrimos que um modelo animal em melanoma
81 / 101 combinando AMPLIGEN® com um anti-PD-L1 mostrou um aumento de três vezes na taxa de resposta geral do tumor (Critérios RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos)). Além disso, em um modelo de camundongo transgênico, combinando AMPLIGEN® com um fármaco anti- PD-L1 no câncer pancreático, mostra um aumento sinérgico na sobrevida média. Além disso, descobrimos em um modelo de camundongo de carcinoma colorretal que o AMPLIGEN® A combinação + anti-PD-L1 mostrou um aumento médio de sobrevida superior a 2,5 vezes, em comparação com o anti-PD-L1 sozinho. A base para barreiras à imunoterapia no carcinoma pancreático
[00233] O TME no câncer pancreático é dominado por células imunossupressoras, incluindo células Treg (T reguladoras) e não tem células Teff (T efetoras) necessárias para conduzir uma resposta antitumoral. Em uma minoria de pacientes com menor prevalência de células Treg no TME, um melhor prognóstico foi visto.
[00234] É importante ressaltar que a falta de células T efetoras no TME de pacientes com carcinoma pancreático parece estar relacionada à falha dessas células T efetoras em migrar da medula óssea e do sangue de pacientes com câncer de pâncreas para o TME, uma vez que altos níveis de tumor células T reativas foram facilmente encontradas em amostras de medula óssea de pacientes com carcinoma pancreático. Assim, esses achados sugerem que a falha da imunoterapia no carcinoma pancreático não é devido à falta de antigenicidade do próprio tumor ou à falta de células T efetoras dirigidas contra antígenos tumorais, mas uma falha em recrutar células T efetoras para o TME enquanto em ao mesmo tempo, reduzindo o nível de células Treg no TME. Aumentando a Razão de Teff/Treg Células no TME usando Rintatolimod (vendido sob o nome comercial AMPLIGEN®)
[00235] O carcinoma colorretal foi usado como um modelo GI para o
82 / 101 carcinoma pancreático, a fim de obter amostras de biópsia do TME. Usamos AMPLIGEN® para determinar se há melhora na razão Teff/Treg no TME secundário ao AMPLIGEN® indução de quimiocinas desejáveis, como CXCL 10 (atrator de Teff), no TME, enquanto diminui as quimiocinas desfavoráveis, como CCL22 (Ligante 22 de quimiocina com motivo C-C; atrator de Treg), aumentando assim o Teff/Treg razão no TME.
[00236] AMPLIGEN® melhora o TME em cânceres gastrointestinais, incluindo carcinomas colorretais. Um ensaio de carcinoma colorretal de AMPLIGEN® mais rIFNa-2b e celecoxibe produziram uma razão aumentada de CXCL 10 para CCL22 no TME juntamente com um aumento na razão de marcadores Teff/Treg em nove pacientes com carcinoma colorretal metastático em comparação com os controles. Consulte a seção de exemplo abaixo.
[00237] Com base nesses experimentos, AMPLIGEN® (rintatolimod) mostra uma capacidade de converter tumores “frios” em tumores “quentes” que são muito mais propensos a responder à presença de um inibidor de checkpoint (também chamado por sua função de bloqueio de checkpoint ou inibidor de checkpoint imunológico).
[00238] Propomos que em tumor de câncer de pâncreas infiltrante CD4 + T (alto)/CD8 + T (alto)/ % de Treg (baixo) no TME são prognósticos independentes de aumento da sobrevida global. No câncer de pâncreas, a infiltração de Treg no TME é um indicador de mau prognóstico para a sobrevida. Pacientes com câncer de pâncreas foram divididos em duas coortes com base nos valores de células Treg sendo maiores ou menores do que o valor mediano no TME, o grupo Treg baixo mostrou sobrevida significativamente melhor do que o grupo Treg alto.
[00239] O potencial do AMPLIGEN® para aumentar a razão de célula Teff para célula Treg de convertendo assim uma TME pancreática “fria” em uma TME pancreática “quente” é altamente relevante para melhorar a probabilidade de uma resposta antitumoral ao bloqueio do checkpoint. Uma
83 / 101 combinação de AMPLIGEN® e o bloqueio do checkpoint (anti-PD-Ll) foi sinérgico no aumento da sobrevida global e do tempo até a progressão do tumor.
[00240] Sumário dos dados mostrando AMPLIGEN® Além do bloqueio do checkpoint (inibidor do checkpoint), a sobrevida aumenta sinergicamente
[00241] Em um modelo de camundongo transgênico com câncer de pâncreas, combinando AMPLIGEN® com um fármaco anti-PD-LI mostra um aumento sinérgico na sobrevida média.
[00242] Em um modelo de carcinoma colorretal de camundongo, a combinação de AMPLIGEN® mais o anti-PD-I mostrou um aumento médio na sobrevida de mais de 250% em comparação com o anti-PD-I sozinho.
[00243] Estudos pré-clínicos de câncer usando modelos de camundongos de três tumores sólidos diferentes mostram atividade antitumoral sinérgica e/ou aumento da sobrevida média quando AMPLIGEN® foi combinado com o bloqueio de checkpoint, em comparação com o bloqueio de checkpoint sozinho.
[00244] Modelo animal em melanoma combinando AMPLIGEN® com um anti-PD-L1 mostrou um aumento de três vezes na taxa de resposta geral (RECIST (Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos) Critério). Além disso, um estudo usando um modelo de camundongo transgênico combinando AMPLIGEN® com um fármaco anti-PD-LI no câncer pancreático mostra um aumento sinérgico na sobrevida média. Além disso, em um modelo de carcinoma colorretal de camundongo, o AMPLIGEN® a combinação mostrou um aumento médio na sobrevida de mais de 2,5 vezes, em comparação com o anti-PD I sozinho.
[00245] AMPLIGEN® Sinergia Antitumoral Induzida em Modelo de Melanoma com Bloqueio de Supressão Imune de checkpoint.
[00246] AMPLIGEN® foi sinérgico com anti-PD-LI, produzindo uma
84 / 101 resposta antitumoral aumentada em um modelo de melanoma de camundongo B 16. A diminuição no tamanho do tumor foi significativa para o coorte AMPLIGEN® de 250 µg + anti-PD-LI em comparação com coorte anti-PD-LI sozinho (p = 0,023).
[00247] A adição de AMPLIGEN® para anti-PD-LI aumentou a taxa de resposta objetiva de 300%, de 10% com anti-PD-LI sozinho para 30% com a combinação. Exemplo 2: Câncer de Pâncreas
[00248] De acordo com a Pancreatic Cancer Action Network, o câncer de pâncreas é a quarta principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos. É o único câncer entre os mais comumente diagnosticados, com uma taxa de sobrevida de cinco anos de apenas 6%. O câncer de pâncreas deverá passar da quarta para a segunda principal causa de morte por câncer nos EUA até 2020, com base nas projeções atuais. Assim, tanto o número projetado de novos casos de câncer pancreático quanto as mortes por câncer pancreático irão mais do que dobrar até 2030 (Matrisian et al., 2012).
[00249] Na União Europeia, a incidência de câncer de pâncreas continua a aumentar e a taxa de mortalidade está projetada para aumentar em cerca de 30%, para cerca de 112.000 novos casos por ano até 2025. Mais especificamente, enquanto as mortes por câncer de mama são 92.000 e 91.000 em 2010 e 2017, respectivamente, espera-se que sejam 90.000 em 2025. Por outro lado, as mortes por câncer de pâncreas são de 76.000 e 91.000 em 2010 e 2017, respectivamente, e espera-se um aumento de 30% para 112.000 em
2025.
[00250] O câncer de pâncreas está associado à sobrevida geral em cinco anos de 5% e, portanto, contribui significativamente para a mortalidade relacionada ao câncer. Um artigo recente previu que o câncer pancreático será a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer antes de 2030. Atualmente, a cirurgia é a única opção potencialmente curativa, mas apenas
85 / 101 cerca de 15% dos pacientes são elegíveis no diagnóstico inicial, uma vez que a maioria dos cânceres de pâncreas são detectados em um estágio avançado da doença. Cerca de 20% dos pacientes são diagnosticados com câncer de pâncreas localmente avançado e os 30-50% restantes apresentam doença metastática. É claro que novas opções de tratamento são desesperadamente necessárias para essa doença devastadora.
[00251] A própria glândula pâncreas está localizada no abdômen, entre o estômago e a coluna vertebral. Tem aproximadamente 15 centímetros de comprimento e o formato de uma pêra deitada de lado. É categorizado em três seções; a cabeça ou a parte mais larga do pâncreas; o corpo, ou a seção intermediária; e a cauda, a extremidade estreita do pâncreas. https://world wide web.cancer.gov/ types/pancreatic/patient/pancreatic-treatment-pdq.
[00252] O câncer de pâncreas, ou carcinoma do pâncreas, é uma doença em que células malignas (câncer) se formam no tecido do pâncreas. O pâncreas é uma glândula que auxilia na digestão. Ele faz sucos que quebram os alimentos com as células exócrinas do pâncreas. Também produz hormônios, como insulina e glucagon, para ajudar a controlar o açúcar no sangue com células endócrinas do pâncreas. A maioria dos cânceres pancreáticos começa nas células exócrinas. Devido à ausência de sintomas nos estágios iniciais do câncer de pâncreas, a maioria dos pacientes é diagnosticada quando o câncer se espalhou localmente ou para outras partes do corpo.
[00253] O câncer de pâncreas é uma doença muito grave e com risco de vida, associada à redução da expectativa de vida.
[00254] Os fatores etiológicos que estão ligados ao desenvolvimento de adenocarcinoma do pâncreas na idade adulta incluem tabagismo e exposição ambiental ao tabagismo, especialmente durante a infância ou in útero devido ao tabagismo materno. Estima-se que a fumaça do tabaco contribua para o desenvolvimento de 20-30% do câncer de pâncreas.
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[00255] Várias doenças infecciosas, incluindo Helicobacter pylori e hepatite B, também têm uma associação positiva com o adenocarcinoma pancreático. Fatores ocupacionais também foram associados a 12-29% dos casos e incluem a exposição a uma ampla faixa de produtos químicos/solventes, como hidrocarbonetos clorados, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, inseticidas e solventes alifáticos.
[00256] Os fatores de risco demográficos para adenocarcinoma pancreático incluem idade entre 60-80, raça afroamericana, baixo nível socioeconômico e herança Judaica Ashkenazi. Várias condições médicas com risco aumentado de câncer de pâncreas incluem diabetes mellitus, cirrose crônica, pancreatite e colecistectomia anterior.
[00257] Finalmente, a predisposição genética também desempenha um papel menor no risco de câncer pancreático com 10-20% do câncer pancreático tendo uma ligação familiar. Os fatores de risco etiológico para o desenvolvimento de câncer de pâncreas são muitos e incluem os seguintes (onde o percentual mostrado está listado, se disponível): fumaça de tabaco (contribuição de 20%-30%); doenças infecciosas; ocupação (12%-29% contribuição); demografia; condições médicas; genética (20%-20% contribuição). Características Específicas; Características Fisiopatológicas, Histopatológicas, Clínicas
[00258] Nos últimos anos, as evidências acumuladas de que os linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) têm um efeito importante em vários atributos clínicos importantes do câncer. Foi demonstrado que o tipo, a densidade e a localização das células T nos tumores fornecem um melhor valor prognóstico, superior e independente dos critérios de classificação TNM. No câncer pancreático, os linfócitos T CD8 + apresentam o subconjunto de linfócitos T predominante e estão associados a desfechos clínicos favoráveis. No entanto, é geralmente aceito que, além do número de
87 / 101 células T CD8 no ambiente do tumor, uma análise mais específica das células T (Teff vs Treg) resultam em melhores marcadores de prognóstico ou preditivos no câncer de pâncreas (tratamento). Assim, as análises do TME, em particular no que se refere à caracterização de ambas as células Teff e Treg revela importantes assinaturas imunológicas em tumores pancreáticos.
[00259] Além desses marcadores imunológicos locais, também foram encontrados marcadores prognósticos e preditivos no sangue periférico (PB). A razão de neutrófilos para linfócitos (NLR) no sangue periférico tem se mostrado um marcador de prognóstico no câncer de pâncreas (Kawahara et al., 2016) O uso de (bio) marcadores de PB é vantajoso em relação ao tecido tumoral local, uma vez que é menos invasivo para os pacientes e pode ser medido longitudinalmente ao longo do tratamento. Atualmente, a enumeração, ativação, presença de células T reguladoras e assinatura de co- sinalização de células TILs e PB em pacientes com tumor pancreático estão sob investigação. Pelo menos em alguns casos, as células T PB podem refletir a assinatura de cossinalização TIL e, portanto, podem servir como um marcador substituto para o estado imunológico local no diagnóstico e durante a terapia. O DNA livre de células tumorais (cfDNA) encontrado no sangue periférico está sendo ativamente investigado e acredita-se que será amplamente utilizado no futuro como substituto (biópsia líquida) para biópsias tumorais diretas com a vantagem de amostragem de doença metastática.
[00260] O câncer de pâncreas é difícil de detectar e diagnosticar pelos seguintes motivos: (1) Não há sinais ou sintomas perceptíveis nos estágios iniciais do câncer de pâncreas. (2) Os sinais de câncer pancreático, quando presentes, são como os sinais de muitas outras doenças, como pancreatite ou úlcera. (3) O pâncreas está obscurecido por outros órgãos do abdômen e é difícil visualizar claramente nos exames de imagem.
[00261] Para tratar adequadamente o câncer pancreático, é preferível
88 / 101 avaliar se o câncer pode ser ressecado. As ferramentas de diagnóstico usadas incluem imagens, citologia peritoneal e marcadores tumorais. A imagem pode ser usada para detectar tumores e determinar se o tumor é ressecável.
[00262] Os sintomas de câncer pancreático incluem, por exemplo, icterícia; fezes claras ou urina escura; dor no abdômen superior ou médio e nas costas; Perda de peso sem motivo conhecido; perda de apetite; fadiga.
[00263] Nossa hipótese é que AMPLIGEN®, sendo um dsRNA, ativará principalmente as células apresentadoras de antígenos. Isso, por sua vez, poderia levar a um aumento do número de monócitos e células dendríticas, o que subsequentemente poderia levar ao aumento do número de células T CD8 e à diminuição do número de células T reguladoras ou células supressoras derivadas de mieloide.
[00264] Tratamentos convencionais de câncer de pâncreas estão em falta. O padrão atual de atendimento (SOC) para carcinoma pancreático localmente avançado e metastático é FOLFIRINOX, um coquetel de quatro fármacos com toxicidade significativa. Aprovação de FOLFIRINOX foi baseado no estudo de Fase 2/3 ACCORD publicado em 2011 (Von Hoff et al., 2011). Neste estudo, FOLFIRINOX foi comparado à Gemcitabina, que era o SOC na época. TABELA 1. Terapia de Primeira Linha: Resultados do Estudo ACORD* Parâmetro FOLFIRINOX Gemcitabina valor de p Sobrevida geral (OS) 11,1 6,8 p<0,001 meses Meses de sobrevida livre 6,4 3,3 p<0,001 de progressão (PFS) Taxas de resposta 1 (0.6) 0 (0) --- completa (CR) n (%) Taxas de resposta parcial 53 (31,0) 16 (9,4) p<0,001 (PR) n (%) * n = 171 braço FOLFIRINOX n = 171 braço de gencitabina Conroy et al. NEJM 2011; 364 (19): 1817
89 / 101
[00265] A TABELA 1 mostra os resultados do estudo ACCORD. A Sobrevida Geral (OS) aumentou de 6,8 meses com Gemcitabina para 11,1 meses com FOLFIRINOX (p <0,001). No entanto, a Taxa de Resposta Completa (CR) foi de apenas 0,6%. Além disso, como mostrado na TABELA 2, a sobrevida média global com terapia de segunda linha após a progressão no FOLFIRINOX foi de apenas 4,05 meses.
TABELA 2. Sobrevida com terapia de segunda linha após a progressão com
FOLFIRINOX Gemcitabine Gemcitabine Gemcitabina da Parâmetro Geral (média) Viaud, et al. 2017 Gilabert, et al. 2017 Rocha, et al. 2015 Sobrevida global (SG) 3,7 n/a 5,7 4,05 (meses) Sobrevida livre de progressão (PFS) 2,1 2,5 2,0 2,24 (meses) Taxas de resposta 0% 0% 0% 0%* completa (CR) (%) Taxas de resposta parcial (PR) 8,3% 5,5% 0% 6,4% (%) Número de Pacientes 96 72 20. 188 (n) * média ponderada com base em n em cada estudo
[00266] Esses métodos não são satisfatórios, como evidenciado pela alta taxa de mortalidade.
[00267] Infelizmente, o campo de rápido crescimento da imunoterapia usando o bloqueio do checkpoint não encontrou sucesso em pacientes com adenocarcinoma do pâncreas. Pacientes com carcinoma pancreático apresentam taxas de resposta insatisfatórias ao bloqueio do checkpoint usando fármacos anti-PD1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4.
[00268] O TME no câncer pancreático é dominado por células imunossupressoras, incluindo células Treg e não tem células Teff necessárias
90 / 101 para conduzir uma resposta antitumoral (Liyanage et al., 2002; Hiraoka et al., 2006). Em uma minoria de pacientes com menor prevalência de células Treg no TME, um melhor prognóstico foi visto. (Hiraoka et al., 2006).
[00269] É importante ressaltar que a falta de células Tefetoras no TME de pacientes com carcinoma pancreático parece estar relacionado à falha destas células Tefetoras na migração da medula óssea e do sangue de pacientes com câncer de pâncreas para o TME, uma vez que altos níveis de células T reativas ao tumor foram facilmente encontrados em amostras de medula óssea de pacientes com carcinoma pancreático.
[00270] Assim, esses achados sugerem que a falha da imunoterapia no carcinoma pancreático não é devido à falta de antigenicidade do tumor em si ou à falta de células Tefetoras dirigidas contra antígenos tumorais, mas uma falha no recrutamento de células Tefetoras no TME enquanto, ao mesmo tempo, reduz o nível de células Treg no TME.
[00271] Notamos que em células T CD4 + infiltrantes no tumor de câncer de pâncreas (alto), células T CD8 + (alto) e s % de células Treg (baixo) no TME são todos prognosticadores independentes de aumento da sobrevida global (Ino et al., 2013). Além disso, a infiltração de Treg de câncer de pâncreas no TME é um indicador de mau prognóstico para a sobrevida. Hiraoka et al. dividiu os pacientes com câncer de pâncreas em duas coortes com base nos valores de células Treg sendo maiores ou menores do que o valor mediano no TME, o grupo Treg baixo mostrou sobrevida significativamente melhor do que o grupo Treg alto (Hiraoka et al., 2006).
[00272] Realizamos experimentos para determinar se AMPLIGEN® pode aumentar a razão de célula Teff para célula Treg, convertendo assim um TME pancreático “frio” em um TME pancreático “quente”. Isso é altamente relevante para melhorar a probabilidade de uma resposta antitumoral ao bloqueio do checkpoint. Conforme mostrado abaixo em um modelo pré- clínico de câncer pancreático, a combinação de AMPLIGEN® e o bloqueio do
91 / 101 checkpoint (anti-PD-L1) foi sinérgico no aumento da sobrevida global e do tempo para a progressão do tumor (FIGURA 1).
[00273] A Figura 1 mostra que AMPLIGEN® foi testado em camundongos contra tumores pancreáticos em conjunto com um anti-PD-L1 e que AMPLIGEN® foi mostrado para aumentar sinergicamente a sobrevida, bem como o tempo para a progressão do tumor (p = 0,029 e 0,0418, respectivamente). Observe que todos os quatro coortes (controle, AMPLIGEN®, anti-PD-L1, AMPLIGEN® + anti-PD-L1) foram estudados no mesmo experimento paralelo. As figuras separadas (Figuras 1A, 1B, 1C, 1D, 1E e 1F) foram usadas para aumentar a clareza.
[00274] Verificou-se que uma combinação de AMPLIGEN® e um inibidor de checkpoint pode aumentar sinergicamente o tempo de progressão em um modelo de câncer de pâncreas em camundongos. Ver Tabela 3. Neste experimento, doses subterapêuticas de AMPLIGEN® foram administrados em modelos de camundongos com câncer de pâncreas. Uma vez que a dose era subterapêutica, não houve efeito no tempo de progressão, que permaneceu em 33 dias e que foi igual ao dos camundongos não tratados. Da mesma forma, a administração de doses subterapêuticas de inibidor de checkpoint também não teve efeito no tempo de progressão, que permanece o mesmo que a população não tratada aos 33 dias. No entanto, a administração de uma combinação da mesma dose subterapêutica de AMPLIGEN® e a mesma dose subterapêutica de inibidor de checkpoint induziu um aumento sinérgico no tempo de progressão para 73 dias. TABELA 3: Aumento Sinérgico no Tempo de Progressão em um Modelo de Camundongo de Câncer de Pâncreas usando AMPLIGEN® mais Bloqueio de Checkpoint Coortes Tempo para a progressão (n = 8 cada) Mediana - Dias Controle 33
92 / 101 2) AMPLIGEN® 33 3) Anti-PD-L1 33 4) AMPLIGEN® + Anti-PD-L1 73 40 * * Aumento do tempo de progressão
[00275] Um baixo Índice de Imunoinflamação Sistêmica (SIII) prevê maior sobrevida no câncer de pâncreas. Usando o Índice de Imunoinflamação Sistêmica (SIII) como um Marcador Prognóstico no Câncer de Pâncreas pode prever a sobrevida no câncer de pâncreas ressecável. Um baixo SIII (≤900) prevê uma maior sobrevida. SIII = Razão neutrófilos/linfócitos (NLR) x trombócitos no sangue periférico. Coortes de pacientes com baixo SIII (N = 164) em comparação com aqueles com alto SIII (n = 141) tiveram uma taxa de sobrevida significativamente maior (p <0,001). Veja a FIGURA 2 onde SIII = Razão de neutrófilos/linfócitos (NLR) x trombócitos no sangue periférico.
[00276] Resultados do tratamento clínico com AMPLIGEN®: diminuição dos níveis de SIII até 18 semanas em 9 pacientes com câncer de pâncreas recebendo AMPLIGEN® (IV) 400 mg duas vezes por semana com doença metastática estabilizada. Ver Figura 3
[00277] Uma diminuição no SIII é um sinal prognóstico favorável para aumento da sobrevida. Modelo Pré-Clínico
[00278] AMPLIGEN® também foi testado em camundongos contra tumores pancreáticos em conjunto com um anti-PD-L1 e mostrou aumentar a sobrevida de forma sinérgica. Veja a FIGURA 1, painéis rotulados “Porcentagem de Sobrevida”. Bem como o tempo para a progressão do tumor. Veja, a FIGURA 1, painéis rotulados “Tempo para progressão do tumor”. Exemplo 3: Melanoma
[00279] Semelhante ao sucesso do câncer de pâncreas acima, mostrando sinergia usando AMPLIGEN® além do bloqueio do checkpoint,
93 / 101 também vemos respostas antitumorais sinérgicas positivas em um modelo animal de melanoma.
[00280] Rintatolimod juntamente com anticorpos anti-PD-L1 foram testados quanto à atividade antitumoral contra tumores de melanoma B16 subcutâneos estabelecidos em camundongos C57BL/6. Os camundongos (10 animais por grupo) foram inoculados com 0,4 x 10E6 células tumorais B16- F10 em seus flancos traseiros rapados. Sete dias depois (quando os tumores atingiram 0,3 a 0,5 cm em seu maior diâmetro), os camundongos foram randomizados para tamanhos de tumor e individualmente marcados e foram alocados nos seguintes seis grupos de tratamento: Sem tratamento (controles negativos) Rintatolimod sozinho 100 µg/dose 4X Rintatolimod sozinho 250 µg/dose 4X MAb anti-PD-L1 sozinho Rintatolimod 100 µg/dose 4X mais mAb anti-PD-L1 Rintatolimod 250 µg/dose 4X mais mAb anti-PD-L1
[00281] Rintatolimod foi injetado por via intravenosa a 100 ou 250 microgramas/dose e foi repetido 4 vezes, com 5 dias de intervalo. MAb anti- PD-L1 (clone 10F.9G2, BioXCell) foi administrado por via intraperitoneal nos Dias 1 e 3 após cada injeção de rintatolimod a 200 microgramas/dose. Os tumores foram medidos 3 vezes por semana usando um conjunto de compassos, medindo 2 diâmetros opostos e foram registrados como áreas de tumor. Os camundongos exibindo tumores ulcerados ou tumores maiores que 2 cm de diâmetro (qualquer direção) foram sacrificados após IACUC (Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais) políticas.
[00282] Os resultados foram apresentados como tamanhos de tumor para camundongos individuais ao longo do tempo de terapia, tamanho médio do tumor em cada grupo e sobrevida até o Dia 30 (tempo para a eutanásia). Resultados:
94 / 101 Respostas do tumor no Dia 30
[00283] Uma regressão completa do tumor foi observada no Dia 30 em cada uma das três (3) coortes que receberam o mAb anti-PD-L1. A único coorte que teve mais de uma regressão tumoral significativa foi o grupo rintatolimod de 250 µg + anti-PD-L1. Como mostrado na TABELA 4, o grupo rintatolimod de 250 µg + anti-PD-L1 teve dois camundongos com respostas parciais principais (PRs) de 70 e 86% de redução no tamanho do tumor (por critérios RECIST vl.l), além da resposta completa (CR). Resumo das Respostas do Tumor:
[00284] AMPLIGEN® foi sinérgico com anti-PD-L1, produzindo uma resposta antitumoral aumentada em um modelo de melanoma de camundongo B16
[00285] A diminuição no tamanho do tumor foi significativa para o coorte AMPLIGEN® 250 µg + anti-PD-L1 em comparação com coorte anti- PD-L1 sozinho (p = 0,023).
[00286] A adição de AMPLIGEN® para anti-PD-L1 aumentou a taxa de resposta objetiva 3 vezes, de 10% com anti-PD-L1 sozinho para 30% com a combinação. TABELA 4: RESPOSTAS ANTI-TUMOR SINERGÍSTICAS* NO
MODELO DE MELANOMA DE CAMUNDONGO Número de Nº total de Número de % De redução respostas respostas de Grupo (n = 10) respostas parciais de tumor em completas tumor CR + (PR) PRs (CR) PR Sem Controle de 0 0 - 0 Tratamento Rintatolimod 0 0 - 0 de 100µg Rintatolimod 0 0 - 0 de 250 µg Anti-PD-L1 1 0 - 1 Rintatolimod de 100µg + 1 0 - 1 Anti-PD-L1 Rintatolimod de 250 µg + 70% e 1 2 3 Anti-PD-L1 86% * Avaliações de tumor foram realizadas por critério RECIST vl.l..
95 / 101 Exemplo 4: Resultados de Um Ensaio Clínico que Examina os Efeitos Positivos do AMPLIGEN® no TME do Câncer Colorretal
[00287] Semelhante ao sucesso relacionado ao câncer de pâncreas acima, também vemos resultados positivos com o câncer colorretal. Como mostrado na FIGURA 4 e FIGURA 5, um ensaio de carcinoma colorretal de AMPLIGEN® mais rIFNa-2b e celecoxibe produziram uma razão aumentada de CXCL10 (Quimiocina 10 com motivo C-X-C) para CCL22 (Ligante 22 de quimiocina com motivo C-C) no TME juntamente com um aumento na razão de marcadores Teff/Treg em 9 pacientes com carcinoma colorretal metastático em comparação com controles históricos. A FIGURA 4 representa uma razão significativamente melhorada de quimiocinas CXCL10 (Quimiocina 10 com motivo C-X-C boa): CCL22 (Ligante 22 de quimiocina com motivo C-C ruim) em amostras de tumor vs. dados históricos coletados de forma semelhante (p = 0,0015). Veja, também, a FIGURA 5 que representa as razões de quimiocinas e marcadores de células T em tumores ressecados após tratamento com AMPLIGEN® (pacientes vs. controles históricos).
[00288] A FIGURA 5 mostra que AMPLIGEN® (rintatolimod) tem a capacidade de converter tumores “frios” em tumores “quentes” que são muito mais propensos a responder ao bloqueio do checkpoint.
[00289] Também descobrimos que AMPLIGEN® mais o bloqueio do checkpoint aumentou a sobrevida em um modelo animal de carcinoma colorretal.
[00290] Em um modelo de carcinoma colorretal de camundongo, a combinação de AMPLIGEN® mais um anticorpo monoclonal anti-PD-1 de camundongo mostrou um aumento médio na sobrevida de mais de 250% em comparação com o anti-PD-1 sozinho. Ver Figura 6. Exemplo 5: Carcinoma da Bexiga
[00291] Semelhante ao câncer de pâncreas e sucessos do melanoma
96 / 101 acima, também vemos resultados positivos com o carcinoma de bexiga.
[00292] AMPLIGEN® inibiu significativamente o crescimento de xenoenxertos de tumor de bexiga humana em camundongos nus e pareceu funcionar, pelo menos em parte, por um mecanismo de reforço imunológico. Exemplo 6: Carcinoma Renal
[00293] Semelhante ao sucesso do câncer de pâncreas acima, também vemos resultados positivos com carcinomas renais (também referidos nesta descrição como câncer de células renais, carcinoma de células renais, câncer renal). Carcinoma de célula renal
[00294] Atividade antitumoral de AMPLIGEN® em xenoenxertos de carcinoma de células renais humanas em camundongos nus. AMPLIGEN® causou inibição estatisticamente significativa do crescimento do tumor (p <0,001) e aumento da sobrevida (p<0,002) (Hubbell, 1990).
[00295] A FIGURA 7 e FIGURA 8 ilustram os resultados de rintatolimod (AMPLIGEN®) administrado como monoterapia, em que o rintatolimod demonstrou uma capacidade de aumentar os mecanismos imunológicos antitumorais e a sobrevida. Os resultados indicam que o rintatolimod tem efeitos antitumorais diretos e seu aumento das respostas imunes inatas (células Exterminadoras Naturais, também chamadas de células NK) pode ter um papel fundamental na regressão do tumor. Como mostrado na FIGURA 7 e FIGURA 8, o rintatolimod foi eficaz tanto na inibição do crescimento do tumor (a regressão do tumor foi observada em cada camundongo) quanto no aumento da sobrevida, onde 90% dos camundongos que receberam rintatolimod estavam livres do tumor residual, enquanto 100% do grupo de controle morreu secundariamente ao crescimento do tumor. Exemplo 7: Imunoterapia Combinatória de AMPLIGEN® (Rintatolimod) Poli I: Poli C12U e Bloqueio do Ligante de Morte Programada 1 Contra Tumores de Melanoma Estabelecidos em um Modelo de Camundongo
97 / 101
[00296] Nesta amostra experimental, fomos capazes de mostrar que AMPLIGEN® induziu sinergia antitumoral quando administrada com um bloqueio de checkpoint. Especificamente, descobrimos que: (1) AMPLIGEN® foi sinérgico com anti-PD-L1, produzindo uma resposta antitumoral aumentada em um modelo de melanoma de camundongo. (2) O efeito antitumoral foi significativamente maior para o coorte AMPLIGEN® 250 g + anti-PD-L1 em comparação com o coorte anti- PD-L1 sozinho e o coorte AMPLIGEN® de 250 µg sozinho (p = 0,023). (3) A adição de AMPLIGEN® ao anti-PD-L1 aumentou sinergicamente o número de tumores respondentes que estavam diminuindo de tamanho já no DIA 9.
[00297] Os estudos foram conduzidos da seguinte forma: AMPLIGEN® e os anticorpos anti-PD-L1 foram testados quanto à atividade antitumoral contra tumores de melanoma B16 subcutâneos estabelecidos em camundongos C57BL/6. Resumidamente, camundongos (10 animais por grupo) foram inoculados com 0,4 x 10E6 (isto é, 400.000) células tumorais B16-F10 em seus flancos traseiros rapados. Sete dias depois, os camundongos foram randomizados para seis grupos de tratamento da seguinte forma: (Grupo 1) Sem tratamento (controles negativos); (Grupo 2) AMPLIGEN® sozinho 100 µg/dose 4X; (Grupo 3) AMPLIGEN® sozinho 250 µg/dose 4X; (Grupo 4) mAb anti-PD-L1 sozinho; (Grupo 5) AMPLIGEN® 100 µg/dose 4X mais mAb anti-PD-L1; (Grupo 6) AMPLIGEN® 250 µg/dose 4X mais mAb anti-PD-L. mAb se refere a anticorpo monoclonal.
[00298] AMPLIGEN® foi injetado IV a 100 ou 250 µg/dose 4 vezes, com 5 dias de intervalo. O mAb anti-PD-L1 foi administrado IP nos dias 1 e 3 após cada AMPLIGEN® dose a 200 µg/dose. Os tumores foram medidos 3 vezes por semana usando compassos, medindo 2 diâmetros opostos. Os camundongos exibindo tumores ulcerados ou tumores maiores que 2 cm de
98 / 101 diâmetro foram sacrificados a partir do dia 14. Isso confundiu a análise dos tamanhos do tumor após o dia 12. Os resultados foram apresentados como tamanhos de tumor para camundongos individuais ao longo do tempo de terapia até o Dia 30.
[00299] Os dados mostram que AMPLIGEN® O coorte de 250 µg + anti-PD-L1 teve mais regressões tumorais no Dia 9 (70%) em comparação com o coorte de AMPLIGEN® apenas com 250 µg (0%) e coorte de anti-PD- L1 apenas (20%). Tabela 5: Mudanças no Tamanho do Tumor do Dia 0∆ ao Dia 9; Alterações no Tamanho no Tumor Medidas Em Mm2 AMPLIGEN® AMPLIGEN® de 250 µg + Camundongo # Apenas Anti-PD-L1 de 250 µg apenas Anti PD-L1 1 61,42 1,10 (CR) 15,66 2 77,69 12,19 -2,27 * (PR) 3 19,00 61,99 22,88 4 4,94 3,48 25,35 5 60,53 78,44 -11,28 * (PR) 6 81,19 55,94 -13,51 * (CR) 7 289,4 4,65 18,33 8 71,34 23.15 -10,48 9 202,3 76,20 14,20 10 39,94 0,09 9,77 Totais 907,8 -259,3 -27,7% * = Valores negativos (ou seja, tumores diminuíram de tamanho) + ANOVA ∆ Primeira medição do tamanho do tumor e primeira dose de AMPLIGEN® ocorreu no Dia 0.
[00300] Sinergismo também foi observado em uma diminuição no tamanho do tumor. Resumidamente, um número significativamente maior de tumores no Coorte de AMPLIGEN® de 250 µg + Anti-PD-L1 diminuíram de tamanho. A Tabela 6 mostra uma comparação do número de tumores que diminuíram de tamanho no dia 9 em comparação com o dia 0∆
99 / 101 Coorte de Número de Tumores Número de Tumores Valor de p Camundongo Aumentados em Tamanho Diminuídos em Tamanho Apenas AMPLIGEN® de 250 µg 10 0 (n=10) Apenas Anti-PD-L1 8 2 (n=10) 0,0025* AMPLIGEN® de 250 µg + 3 7 Anti-PD-L1 (n=10) * Teste Exato de Fisher (2 lados) ∆ Primeira medição do tamanho do tumor e primeira dose de AMPLIGEN® ocorreu no dia 0
[00301] Em conclusão, AMPLIGEN® foi sinérgico com anti-PD-L1, produzindo uma resposta antitumoral aumentada neste modelo de melanoma. Em ambos os dias 9 e 12, o efeito antitumoral foi significativamente maior para o AMPLIGEN® 250 µg + coorte anti-PD-L1 em comparação com o coorte de anti-PD-L1 sozinho (p = 0,023). As reduções do tumor foram observadas nos dias 9 e 12 no coorte de AMPLIGEN® de 250 µg + anti-PD- L1 traduzido em 1 CR e 2 PRs no Dia 30. Assim, em comparação com um CR observado no coorte de anti-PD-L1 sozinho, ou uma taxa de resposta geral de 10%, o coorte de AMPLIGEN® de 250 µg + anti-PD-L1 teve uma taxa de resposta geral de 30% no Dia 30. Exemplo 8: Respostas Antitumorais Clínicas em Pacientes Tratados com a Combinação de Ampligen (tdsRNA) Mais um Inibidor de Bloqueio de checkpoint
[00302] Os inibidores de bloqueio de checkpoint ou “inibidores de checkpoint” são moléculas que podem inibir ou bloquear proteínas de checkpoint imunológico, como PD-1 ou PD-L1. Atualmente, os inibidores de checkpoint aprovados pela FDA bloqueiam CTLA4, PD-1 e PD-L1. O objetivo desses fármacos é desencadear uma resposta imune celular para atacar e destruir as células cancerosas. No entanto, os inibidores de
100 / 101 checkpoint atualmente aprovados, como pembrolizumabe e nivolumabe, apenas induzem respostas antitumorais em uma minoria de pacientes.
[00303] Portanto, um dos objetivos da imunoterapia é a reprogramação do microambiente tumoral (TME) para converter tumores “frios” (não responsivos) em tumores “quentes” que responderão ao bloqueio do checkpoint. As Figuras 4 e 5 mostram exemplos da capacidade do Ampligen de converter tumores “frios” em tumores “quentes”, aumentando as razões de células Teff: células Treg no TME. As Figuras 1 e 6 e as Tabelas 3, 4, 5 e 6 mostram exemplos da capacidade do Ampligen de aumentar sinergicamente a atividade antitumoral de inibidores de checkpoint em modelos animais.
[00304] As Figuras 9 e 10 mostram a capacidade do tratamento com Ampligen mais inibidor de checkpoint para induzir respostas clínicas em pacientes com dois tipos diferentes de câncer, Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC) e Câncer de Ovário Metastático Recorrente (MROC) que não respondem aos inibidores de checkpoint como agentes únicos.
[00305] As Figuras 9A e 9B mostram as imagens de tomografia computadorizada ao longo do tempo de uma mulher com uma massa massiva tumoral de câncer de mama esquerda (imagem da extrema direita) antes do tratamento com 4 ciclos de terapia moduladora de quimiocina usando Ampligen mais pembrolizumabe. A tomografia computadorizada central obtida durante o tratamento mostra que a grande massa tumoral diminuiu 23% de tamanho. Além disso, após a conclusão dos 4 ciclos de imunoterapia com Ampligen mais pembrolizumabe, todo o tumor tornou-se necrótico e o tecido tumoral morto começou a cair da parede torácica de uma forma dramática. A imagem da TC à extrema esquerda mostra que a massa tumoral diminuiu de tamanho em mais de 97%. Além disso, os nódulos de câncer de mama metastático no pulmão também diminuíram de tamanho (Figura 9B) e as efusões plurais desapareceram.
[00306] Pembrolizumabe não é aprovado pela FDA para câncer de
101 / 101 mama devido à sua taxa de resposta muito baixa. A probabilidade de obter essa magnitude de resposta clínica no TNBC é inferior a 1% usando apenas o pembrolizumabe. Além disso, o Ampligen como agente único não demonstrou atividade antitumoral contra o câncer de mama. Portanto, este é um exemplo de sinergia antitumoral clínica usando Ampligen mais terapia com inibidor de checkpoint. Além disso, este foi o primeiro paciente tratado com a combinação de Ampligen mais um inibidor de checkpoint.
[00307] As Figuras 10A e 10B mostram uma resposta antitumoral parcial (redução de 42% no tamanho) em uma mulher com câncer de ovário recorrente metastático (MROC) após apenas 2 ciclos de Ampligen/pembrolizumabe/cisplatina. Novamente, este é o primeiro paciente com MROC tratado com Ampligen mais um inibidor de checkpoint. Após 4 ciclos de imunoterapia, este paciente estava em remissão completa.
[00308] O pembrolizumabe tem baixa atividade antitumoral no câncer de ovário e não foi aprovado para a indicação de câncer de ovário. A probabilidade de que a cisplatina sozinha tenha qualquer atividade significativa neste paciente que apresentou recidiva após a quimioterapia com cisplatina inicial é baixa. O Ampligen foi incluído nesta combinação para tentar induzir uma resposta antitumoral sinérgica e o fato de que uma resposta completa (CR) foi induzida é evidência de que ocorreu um efeito anticâncer sinérgico.
[00309] Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com o que atualmente é considerado ser as modalidades mais práticas e preferenciais, é para ser entendido que a invenção não se limita às modalidades descritas, mas ao contrário, se destina a cobrir várias modificações e disposições equivalentes incluídas dentro do espírito e do escopo das reivindicações anexas.

Claims (17)

1 / 17 REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratamento de um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo pelo menos um primeiro composto e um segundo composto em qualquer ordem, juntos ou separadamente, em que o primeiro composto compreende uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, e em que o segundo composto é uma quantidade eficaz de um RNA de Fita Dupla Terapêutico (tdsRNA) opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
2. Inibidor de checkpoint e um RNA de Fita Dupla Terapêutico (tdsRNA) para uso, caracterizado pelo fato de ser no tratamento de câncer.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, ou o inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o tratamento de um câncer compreende pelo menos um selecionado do grupo que consiste em inibir a proliferação de um tumor em um indivíduo; iniciar um efeito de um inibidor de checkpoint em um indivíduo; intensificar os efeitos de um inibidor de checkpoint em um indivíduo; prolongar os efeitos de um inibidor de checkpoint em um indivíduo; e ativar uma resposta a um inibidor de checkpoint no indivíduo.
4. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em: câncer pancreático; câncer de pele; câncer colorretal, câncer de ovário; melanoma, câncer de mama; câncer de mama triplo negativo; tumor de cabeça e pescoço; câncer de bexiga; carcinoma de células renais; e câncer de pulmão,
2 / 17 de um modo preferido em que o câncer é selecionado de câncer pancreático, câncer colorretal, melanoma, câncer de bexiga ou carcinoma de células renais.
5. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o tdsRNA é rIn•ribo(C4-29U)n; de um modo preferido rIn•ribo(C11-14U)n; rIn•ribo(C11U)n; rIn•ribo(C13U)n; ou rIn•ribo(C14U)n; e de um modo mais preferido rIn•ribo(C12U)n.
6. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque o tdsRNA é dsRNA Robusto (Rugged) que é resistente à desnaturação sob condições que são capazes de separar cadeias hibridizadas poli(ácido riboinosínico) e poli(ácido ribocitosínico) (rIn•rCn).
7. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que n é de 40 a
50.000; 50 a 10.000; 60 a 9000; 70 a 8000; 80 a 7000; ou 380 a 450.
8. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA tem cerca de 4 a cerca de 5000 voltas helicoidais de fitas de RNA duplexado, de um modo preferido 30-38 voltas helicoidais de RNA duplexado.
9. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA tem um peso molecular de cerca de 2 quilodaltons a cerca de 30.000 quilodaltons, de um modo preferido 250 quilodaltons a 320 quilodaltons.
10. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA é uma estrutura linear sem uma estrutura de RNA de ramificação.
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11. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o segundo composto compreende tdsRNA em que pelo menos 30 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 40 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 50 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 60 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 70 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; pelo menos 80 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear; ou pelo menos 90 por cento em peso do dsRNA total é uma estrutura linear.
12. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA é complexado com um polímero estabilizador.
13. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o polímero estabilizador é selecionado do grupo que consiste em polilisina; polilisina mais carboximetilcelulose; poliarginina; poliarginina mais carboximetilcelulose; e uma combinação dos mesmos.
14. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA tem uma porcentagem em peso do RNA total que é maior do que um valor selecionado do grupo que consiste em: 1 por cento em peso; 5 por cento em peso; 10 por cento em
4 / 17 peso; 20 por cento em peso; 30 por cento em peso; 40 por cento em peso; 50 por cento em peso; 60 por cento em peso; 70 por cento em peso; 80 por cento em peso; e 90 por cento em peso.
15. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA é selecionado do grupo que consiste em rIn•ribo(C11-14U)n; rIn•ribo(C4U)n; rIn•ribo(C5U)n; rIn•ribo(C6U)n; rIn•ribo(C7U)n; rIn•ribo(C8U)n; rIn•ribo(C9U)n; rIn•ribo(C10U)n; rIn•ribo(C11U)n; rIn•ribo(C13U)n; rIn•ribo(C14U)n; rIn•ribo(C15U)n; rIn•ribo(C16U)n; rIn•ribo(C17U)n; rIn•ribo(C18U)n; rIn•ribo(C19U)n; rIn•ribo(C20U)n; rIn•ribo(C21U)n; rIn•ribo(C22U)n; rIn•ribo(C23U)n; rIn•ribo(C24U)n; rIn•ribo(C25U)n; rIn•ribo(C26U)n; rIn•ribo(C27U)n; rIn•ribo(C28U)n; rIn•ribo(C29U)n; rIn•ribo(C30U)n; rIn•ribo(C31U)n; rIn•ribo(C32U)n; rIn•ribo(C33U)n; rIn•ribo(C34U)n; rIn•ribo(C35U)n; rIn•ribo(C4- 30U)n; rIn•ribo(C14-30U)n; rIn•ribo(C11-14G)n; rIn•ribo(C4-29G)n; rIn•ribo(C30-35U)n; r(Poli I• Poli C)n; r(Poli A• Poli U)n; e em que n é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 40 a 50.000; 50 a 10.000; 60 a 9000; 70 a 8000; 80 a 7000; e 380 a 450.
16. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA é r(In)•ribo(C12U)n ou r(In)•ribo(C30U)n, de um modo preferido em que n é de 40 a 50.000; 50 a 10.000; 60 to 9000; 70 to 8000; 80 to 7000; ou 380 a 450.
17. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de dsRNA é uma quantidade sinérgica e terapeuticamente eficaz.
18. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de
5 / 17 acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que uma combinação do tdsRNA e do inibidor de checkpoint administrado provê um efeito sinérgico no tratamento do câncer ou na inibição da proliferação de células tumorais.
19. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o efeito sinérgico é selecionado do grupo que consiste no(a): aumento da sobrevivência do indivíduo; aumento do tempo de progressão do sujeito; inibição do crescimento do tumor; indução da morte de células tumorais; aumento da regressão do tumor; prevenção da recorrência do tumor; prevenção do crescimento do tumor; prevenção da propagação do tumor; retardo da recorrência do tumor; retardo do crescimento do tumor; retardo da disseminação do tumor; e promoção da eliminação do tumor.
20. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de inibidor de checkpoint é uma quantidade sinérgica e terapeuticamente eficaz.
21. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint administrado provê um efeito aditivo ou sinérgico no tratamento de um câncer ou um efeito aditivo ou sinérgico em uma inibição da proliferação de um tumor.
22. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de
6 / 17 acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a administração ao indivíduo de um terceiro composto, em que o terceiro composto é um ou mais dos selecionados do grupo que consiste em: um fármaco quimioterápico; um fármaco anticâncer alvejado; e um fármaco anticâncer alvejado que compreende um anticorpo.
23. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do terceiro composto é sinérgica com o tdsRNA e o inibidor de checkpoint, uma quantidade terapeuticamente eficaz, ou ambas.
24. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a administração ao indivíduo de um ou mais dos selecionados do grupo que consiste em: um interferon; mistura de interferon; Alferon; e espécies alfa-interferon.
25. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que as espécies de alfa-interferon foram purificadas como uma mistura de pelo menos sete espécies de alfa-interferon produzida por glóbulos brancos humanos.
26. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que a referida espécie de alfa-interferon compreende espécie de alfa interferon interferon alfa 2; interferon alfa 4; interferon alfa 7; interferon alfa 8; interferon alfa 10;
7 / 17 interferon alfa 16; e interferon alfa 17.
27. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a administração é administração por via intravenosa; administração por via intradérmica; administração por via subcutânea; administração por via intramuscular; administração por via intranasal; administração por via intraperitoneal; administração por via intracraniana; administração por via intravesical; administração por via oral; ou administração por via tópica.
28. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA e o inibidor de checkpoint são administrados ao mesmo tempo ou separadamente.
29. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA e o inibidor de checkpoint são administrados separadamente em diferentes intervalos de tempo, e em que o tdsRNA é administrado em uma frequência selecionada a partir do grupo que consiste em: uma vez por mês, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana, duas vezes por semana, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana, 6 vezes por semana, e diariamente.
30. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA e o inibidor de checkpoint são administrados separadamente, mas dentro de um período de tempo selecionado do grupo que consiste em: 2 meses; 1 mês; 3 semanas; 2 semanas; 1 semana; 3 dias; 1
8 / 17 dia; 12 horas, 6 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora e 30 minutos.
31. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o segundo composto compreendendo tdsRNA é administrado ao indivíduo por via intravenosa uma a cinco vezes por semana em uma dosagem que proverá em média cerca de 25 a 700 miligramas por dia de tdsRNA por até um mês ou mais de um mês.
32. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o segundo composto compreendendo tdsRNA é administrado ao indivíduo uma a cinco vezes por semana em uma dosagem que proverá em média cerca de 25 a 700 miligramas por dia de tdsRNA continuamente por pelo menos um mês.
33. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o tdsRNA e o inibidor de checkpoint juntos proveem um efeito sinérgico no tratamento de câncer ou na inibição da proliferação de células tumorais sobre o uso de tdsRNA sozinho, inibidor de checkpoint sozinho, ou uma soma de tdsRNA sozinho e inibidor de checkpoint sozinho.
34. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint tem pelo menos uma característica selecionada a partir do grupo que consiste em: um anticorpo; um anticorpo monoclonal; um anticorpo humanizado; um anticorpo humano; uma proteína de fusão; um anticorpo PEGuilado; um anticorpo multimérico; um fragmento de anticorpo
9 / 17 compreendendo uma região de ligação ao epítopo; e uma combinação dos mesmos.
35. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint inibe, interage com ou se liga a uma proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint selecionada do grupo consiste em: 2B4; A2aR; ligante da família B7; B7 H3; B7 H4; atenuador de linfócitos B e T (BTLA); BMA; CD112; CD137; CD160; CD2; CD20; CD226; CD27; CD276; CD28; CD30; CD33; CD40; CD47; CD52; CD70; CD80; CD86; CGEN 15049; CHK 1; CHK2; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); DR3; galectina 9 (GAL9); GITR; mediador de entrada de herpesvírus (HVEM); ICOS; IDO1; IDO2; Receptor semelhante a imunoglobulina de células exterminadoras (KIR); LAG3; LAIR; LAIR1; LAIR2; LIGHT; gene 3 de ativação de linfócitos (LAG-3); MARCO; OX-40; PD-1; PD-L1; PD-L2; PS; SIRP alfa; SLAM; de células T imunorreceptoras com domínios Ig e ITIM (TIGIT); proteína 3 da membrana das células T (TIM3); supressor de ativação de células T contendo imunoglobulina (Ig) de domínio V (VISTA); VTCN1; e uma combinação dos mesmos.
36. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint inibe, interage com ou se liga a uma proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint selecionada do grupo que consiste em: PD-1; PD-L1; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); CD80; CD86; e uma combinação dos mesmos, de um modo preferido em que o inibidor de checkpoint inibe PD-1 ou PD-L1.
37. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de
10 / 17 acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint compreende um anticorpo.
38. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint compreende um anticorpo que se liga a uma ou mais proteínas de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint.
39. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o inibidor de checkpoint é selecionado do grupo que consiste em: alemtuzumabe (CAMPATH-1H®); AMP-224 (GlaxoSmithKline/Amplimmune); AMP-514 (Amplimmune/AZ); arelumabe (Merck Serono); atezolizumabe (TECENTRIQ®; Roche/Genentech); AUNP 12 (Aurigene e Pierre Fabre); avelumabe (BAVENCIO®); BMS-936559 BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); cemiplimabe (LIBTAYO®); CP-870.893 (Genentech); CT-011; durvalumabe (IMFINIZI®); Durvalumabe (IMFINZI®); Galiximabe (Biogen Idec); IMP321 (Immutep SA); INCB024360 (Incyte); Indoximod (NewLink Genetics); IPH2101 (Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb); ipilimumabe (YERVOY®, (Bristol-Myers Squibb); Libtayo (cemiplimabe-rwlc); lambrolizumabe; lirilumabe (Bristol-Myers Squibb); MDX-1105 (Medarex, Inc./ Bristol Myer Squibb); MEDI-4736 (Medimmune/AstraZeneca); MEDI- 6469 (MedImmune/AZ); MGA271 (Macrogenics); MIHI; Mogamulizumabe (Kyowa Hakko Kirin); MPDL3280A (Roche); nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb); NLG-919 (NewLink Genetics); ofatumumabe (ARZERRA®); pembrolizumabe (KEYTRUDA®; Merck); PF-05082566 (Pfizer); pidilizumabe (Curetech); rituximabe (RITUXAN®); tremelimumabe; urelumabe (Bristol-Meyers Squibb); Varlilumabe (CelIDex Therapeutics); e uma combinação dos mesmos.
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40. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.
41. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.
42. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o ser humano tem um câncer que não responde ao tratamento através de um inibidor de checkpoint sozinho e/ou que não responde a um fármaco quimioterápico sozinho.
43. Método para tratamento de um câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método caracterizado pelo fato de que compreende: expor a ou colocar o câncer em contatar com um primeiro composto e um segundo composto em qualquer ordem juntos ou separadamente, em que o primeiro composto compreende uma quantidade eficaz de um inibidor de checkpoint opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, e em que o segundo composto é uma quantidade eficaz de um RNA de Fita Dupla Terapêutico (tdsRNA) opcionalmente com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
44. Composição para tratamento de câncer, caracterizada pelo fato de que compreende: um inibidor de checkpoint e tdsRNA.
45. Composição de acordo com a reivindicação 44, ou qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição farmacêutica que compreende adicionalmente pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
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46. Composição de acordo com as reivindicações 44 a 45, ou qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição melhora a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global de um indivíduo submetido à administração com a composição.
47. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, ou qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o inibidor de checkpoint é selecionado do grupo que consiste em: um anticorpo monoclonal, um anticorpo humanizado, um anticorpo totalmente humano, uma proteína de fusão, e uma combinação dos mesmos.
48. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 47, ou qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o inibidor de checkpoint inibe, se liga a ou interage com uma proteína de checkpoint, um ligante de uma proteína de checkpoint ou um receptor de uma proteína de checkpoint selecionada a partir de grupo que consiste em: 2B4; A2aR; ligante da família B7; B7 H3; B7 H4; atenuador de linfócitos B e T (BTLA); BMA; CD112; CD137; CD160; CD2; CD20; CD226; CD27; CD276; CD28; CD30; CD33; CD40; CD47; CD52; CD70; CD80; CD86; CGEN 15049; CHK 1; CHK2; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); DR3; galectina 9 (GAL9); GITR; mediador de entrada de herpesvírus (HVEM); ICOS; IDO1; IDO2; Receptor semelhante a imunoglobulina de células exterminadoras (KIR); LAG3; LAIR; LAIR1; LAIR2; LIGHT; gene 3 de ativação de linfócitos (LAG-3); MARCO; OX-40; PD-1; PD-L1; PD-L2; PS; SIRP alfa; SLAM; de células T imunorreceptoras com domínios Ig e ITIM (TIGIT); proteína 3 da membrana das células T
13 / 17 (TIM3); supressor de ativação de células T contendo imunoglobulina (Ig) de domínio V (VISTA); VTCN1; e uma combinação dos mesmos.
49. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 48, ou qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o inibidor de checkpoint inibe, se liga a ou interage com um ligante de uma proteína de checkpoint selecionada a partir do grupo que consiste em: PD-1; PD-L1; antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4); CD80; CD86; um ligante do mesmo; um receptor do mesmo; e uma combinação dos mesmos, de um modo preferido em que o inibidor de checkpoint inibe PD-1 ou PD-L1.
50. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 49, ou qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o inibidor de checkpoint é selecionado do grupo que consiste em: ipilimumabe (YERVOY®, (Bristol-Myers Squibb); nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb); pembrolizumabe (KEYTRUDA®; Merck); e uma combinação dos mesmos.
51. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 49, ou qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o inibidor de checkpoint é selecionado do grupo que consiste em: alemtuzumabe (CAMPATH-1H®); AMP-224 (GlaxoSmithKline/Amplimmune); AMP-514 (Amplimmune/AZ); arelumabe (Merck Serono); atezolizumabe (TECENTRIQ®; Roche/Genentech); AUNP 12 (Aurigene e Pierre Fabre); avelumabe (BAVENCIO®); BMS-936559 BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); BMS-986016 (Bristol-Meyers Squibb); cemiplimabe (LIBTAYO®); CP-870.893 (Genentech); CT-011; durvalumabe (IMFINIZI®); Durvalumabe (IMFINZI®); Galiximabe (Biogen
14 / 17 Idec); IMP321 (Immutep SA); INCB024360 (Incyte); Indoximod (NewLink Genetics); IPH2101 (Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb); ipilimumabe (YERVOY®, (Bristol-Myers Squibb); Libtayo (cemiplimabe-rwlc); lambrolizumabe; lirilumabe (Bristol-Myers Squibb); MDX-1105 (Medarex, Inc./Bristol Myer Squibb); MEDI-4736 (Medimmune/AstraZeneca); MEDI- 6469 (MedImmune/AZ); MGA271 (Macrogenics); MIHI; Mogamulizumabe (Kyowa Hakko Kirin); MPDL3280A (Roche); nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb) [alvos PD-1]; NLG-919 (NewLink Genetics); ofatumumabe (ARZERRA®); pembrolizumabe (KEYTRUDA®; Merck); PF- 05082566 (Pfizer); pidilizumabe (Curetech); rituximabe (RITUXAN®); tremelimumabe; urelumabe (Bristol-Meyers Squibb); Varlilumabe (CelIDex Therapeutics); e uma combinação dos mesmos.
52. Método ou inibidor de checkpoint e tdsRNA para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o fármaco quimioterápico é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em: ABVD; AC; ACE; Abiraterona (Zytiga); Abraxano; Abstral; Actinomicina D; Actiq; Adriamicina; Afatinibe (Giotrif); Afinitor; Aflibercept (Zaltrap); Aldara; Aldesleucina (IL-2, Proleucina ou interleucina 2); Alemtuzumabe (MabCampath); Alkeran; Amsacrina (Amsidina, m- AMSA); Amsidina; Anastrozol (Arimidex); Ara C; Aredia; Arimidex; Aromasin; Trióxido de arsênio (Trisenox, ATO); Asparaginase (Crisantaspase, Erwinase); Axitinibe (Inlyta); Azacitidina (Vidaza); BEACOPP; FEIXE; Bendamustina (Levact); Bevacizumabe (Avastin); Bexaroteno (Targretina); Bicalutamida (Casodex); Bleomicina; Bleomicina, etoposido e platina (BEP); Bortezomibe (Velcade); Bosulif; Bosutinibe (Bosulif); Brentuximabe (Adcetris); Brufen; Buserelina (Suprefact); Busilvex; Busulfan (Myleran, Busilvex); CAPE-OX; CAPOX; CAV; CAVE; CCNU; CHOP; CMF; CMV; CVP; Cabazitaxel (Jevtana); Cabozantinibe (Cometriq); Caelyx; Calpol; Campto; Capecitabina (Xeloda); Caprelsa; Carbo
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MV; CarboTaxol; Carboplatina; Carboplatina e etoposido; Carboplatina e paclitaxel; Carmustina (BCNU, Gliadel); Casodex; Ceritinibe (Zykadia); Cerubidin; Cetuximabe (Erbitux); ChlVPP; Clorambucil (Leukeran); Cisplatina; Cisplatina e Teysuno; Cisplatina e capecitabina (CX); Cisplatina, etoposido e ifosfamida (PEI); Cisplatina, fluorouracil (5-FU) e trastuzumabe; Cladribina (Leustat, LITAK); Clasteon; Clofarabina (Evoltra); Co-codamol (Kapake, Solpadol, Tylex); Cometriq; Cosmegen; Crisantaspase; Crizotinibe (Xalkori); Ciclofosfamida; Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona (CTD); Cyprostat; Acetato de ciproterona (Cyprostat); Citarabina (Ara C, citosina arabinósido); Citarabina no fluido espinhal; Arabinósido de citosina; DHAP; DTIC; Dabrafenib (Tafinlar); Dacarbazina (DTIC); Dacogen; Dactinomicina (actinomicina D, Cosmegen); Dasatinibe (Sprycel); Daunorrubicina; De Gramont; Decapeptyl SR; Decitabina (Dacogen); Degarelix (Firmagon); Denosumabe (Prolia, Xgeva); Depócito; Dexametasona; Diamorfina; Pamidronato dissódico; Disprol; Docetaxel (Taxotere); Docetaxel, cisplatina e fluorouracil (TPF); Doxifos; Doxil; Doxorrubicina (Adriamicina); Doxorrubicina e ifosfamida (Doxifos); Drogenil; Durogesic; CE; ECF; EOF; EOX; EP (Etoposídeo e cisplatina); ESHAP; Effentora; Efudix; Eldisina; Eloxatina; Enzalutamida; Epirrubicina (Farmorubicina); Epirrubicina cisplatina e capecitabina (ECX); Epirrubicina, carboplatina e capecitabina (ECarboX); Eposin; Erbitux; Eribulina (Halaven); Erlotinibe (Tarceva); Erwinase; Estracyt; Etopofos; Etoposídeo (Eposin, Etopophos, Vepesid); Everolimus (Afinitor); Evoltra; Exemestano (Aromasina); MANIA; FEC; Quimioterapia FEC-T; FMD; FOLFIRINOX; FOLFOX; Faslodex; Femara; Fentanil; Firmagon; Fludara; Fludarabina (Fludara); Fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR); Fluorouracil (5FU); Flutamida; Ácido folínico, fluorouracil e irinotecano (FOLFIRI); Fulvestrant (faslodex); G-CSF; Gefitinibe (Iressa); GemCarbo (gencitabina e carboplatina); GemTaxol; Gemcitabina (Gemzar); Gemcitabina e capecitabina
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(GemCap); Gemcitabina e cisplatina (GC); Gemcitabina e paclitaxel (GemTaxol); Gemzar; Giotrif; Gliadel; Glivec; Gonapeptyl Depot; Goserelina (Zoladex); Goserelina (Zoladex, Novgos); Fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF); Halaven; Herceptin; Hycamtin; Hydrea; Hidroxicarbamida (Hydrea); Hidroxiureia; I-DEX; GELO; IL-2; IPE; Ácido ibandrônico; Ibritumomab (Zevalin); Ibrutinibe (Imbruvica); Ibuprofeno (Brufen, Nurofen); Iclusig; Idarrubicina (Zavedos); Idarrubicina e dexametasona; Idelalisib (Zydelig); Ifosfamida (Mitoxana); Imatinibe (Glivec); Creme de imiquimode (Aldara); Imnovid; Instanyl; Interferon (Intron A); Interleucina; Intron A; Ipilimumabe (Yervoy); Iressa; Irinotecano (Campto); Irinotecano e capecitabina (Xeliri); Irinotecan de Gramont; Irinotecan modificado de Gramont; Javlor; Jevtana; Kadcyla; Kapake; Keytruda; Lanreotida (Somatulina); Lanvis; Lapatinibe (Tyverb); Lenalidomida (Revlimid); Letrozol (Femara); Leukeran; Leuprorelina (Prostap, Lutrate); Leustat; Levact; Doxorrubicina lipossomal; Litak; Lomustina (CCNU); Lynparza; Lysodren; MIC; MMM; MPT; MST Continus; MVAC; MVP; MabCampath; Mabthera; Maxtrex; Acetato de medroxiprogesterona (Provera); Megace; Acetato de megestrol (Megace); Melfalano (Alkeran); Mepact; Mercaptopurina (Xaluprine); Metotrexato; Metil prednisolona; Mifamurtida (Mepact); Mitomicina C; Mitotano; Mitoxana; Mitoxantrona (Mitozantrona); SR Morfgésico; Morfina; Myleran; Myocet; Nab-paclitaxel; Nab-paclitaxel (Abraxano); Navelbine; Nelarabina (Atriance); Nexavar; Nilotinibe (Tasigna); Nintedanib (Vargatef); Nipent; Nivolumabe (Opdivo); Novgos; Nurofen; Obinutuzumabe (Gazyvaro); Octreotide; Ofatumumabe (Arzerra); Olaparib (Lynparza); Oncovin; Onkotrone; Opdivo; Oramorph; Oxaliplatina (Eloxatina); Oxaliplatina e capecitabina (Xelox); PAD; PC (paclitaxel e carboplatina, CarboTaxol); PE; PMitCEBO; POMB/ACE; Paclitaxel (Taxol); Paclitaxel e carboplatina; Pamidronato; Panadol; Panitumumabe (Vectibix); Paracetamol; Pazopanib
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(Votrient); Pembrolizumabe (Keytruda); Pemetrexed (Alimta); Pemetrexedo e carboplatina; Pemetrexede e cisplatina; Pentostatina (Nipent); Perjeta; Pertuzumabe (Perjeta); Pixantrone (Pixuvri); Pixuvri; Pomalidomida (Imnovid); Ponatinibe; Potactasol; Prednisolona; Procarbazina; Procarbazina, lomustina e vincristina (PCV); Proleukin; Prolia; Prostap; Provera; Purinethol; R-CHOP; R-CVP; R-DHAP; R-ESHAP; R-GCVP; RICE; Raloxifeno; Raltitrexed (Tomudex); Regorafenib (Stivarga); Revlimid; Rituximabe (Mabthera); Sevredol; Clodronato de sódio (Bonefos, Clasteon, Loron); Solpadol; Sorafenib (Nexavar); Esteróides (dexametasona, prednisolona, metilprednisolona); Estreptozocina (Zanosar); Sunitinibe (Sutent); Sutent; TAC; TIP; Tafinlar; Tamoxifeno; Tarceva; Targretin; Tasigna; Taxol; Taxotere; Taxotere e ciclofosfamida (TC); Temodal; Temozolomida (Temodal); Temsirolimus; Tepadina; Teysuno; Talidomida; Tiotepa (Tepadina); Tioguanina (tioguanina, 6-TG, 6-tioguanina); Tomudex; Topotecano (Hycamtin, Potactasol); Torisel; Trabectedina (Yondelis); Trastuzumabe (Herceptin); Trastuzumabe entansina (Kadcyla); Treosulfan; Tretinoína (Vesanoid, ATRA); Triptorelina; Trisenox; Tylex; Tyverb; VIDE; Vandetanib (Caprelsa); Vargatef; VeIP; Vectibix; Velbe; Velcade; Vemurafenib (Zelboraf); Vepesid; Vesanóide; Vidaza; Vinblastina (Velbe); Vincristina; Vincristina, actinomicina D (dactinomicina) e ciclofosfamida (VAC); Vincristina, actinomicina e ifosfamida (VAI); Vincristina, doxorrubicina e dexametasona (VAD); Vindesina (Eldisina); Vinflunina (Javlor); Vinorelbina (Navelbine); Vismodegib (Erivedge); Votrient; XELOX; Xalkori; Xeloda; Xgeva; Xtandi; Yervoy; Yondelis; Z-DEX; Zaltrap; Zanosar; Zavedos; Zelboraf; Zevalin; Zoladex (câncer de mama); Zoladex (câncer de próstata); Ácido zoledrônico (Zometa); Zometa; Zomorph; Zydelig; Zytiga; e uma combinação dos mesmos.
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