CN104159911A - 作为免疫调节剂的模拟肽化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的治疗剂的新颖的模拟肽化合物。本发明还涉及所述治疗剂的衍生物。本发明还包括用于经由免疫增强治疗紊乱的所述治疗剂以及衍生物的用途以及使用其的治疗方法，所述免疫增强包括抑制由于PD-1、PD-L1、或PD-L2诱发的免疫抑制信号。

Description

作为免疫调节剂的模拟肽化合物
本申请要求于2012年3月7日提交的印度临时申请号854/CHE/2012的权益，其通过引用在此被并入。
技术领域
本发明涉及在治疗上可用作免疫调节剂的新颖的模拟肽化合物。本发明还涉及包含作为治疗剂的所述新颖的模拟肽化合物及其衍生物的药物组合物。
发明背景
在哺乳动物中免疫系统拥有在免疫应答期间以及之后通过多种调控机制控制淋巴细胞在激活和失活之间的体内平衡的能力。在这些机制之中，存在特别调节如需要的和在被需要时的免疫应答的机制。经由PD-1通路的机制涉及免疫应答的几乎每个方面，所述免疫应答包括自身免疫、肿瘤免疫、感染免疫、移植免疫、过敏和免疫豁免(immunological privilege)。PD-1(或程序性细胞死亡1或PDCD1)是～55kD的I型膜糖蛋白并且是CD28超家族的受体，所述CD28超家族通过与特定的配体相互作用来负调节T细胞抗原受体信号并且被认为在保持自身耐受性中起到显著的作用。
PD-1蛋白质结构由被跨膜区域跟随的细胞外IgV结构域和细胞内尾部组成。细胞内尾部包含位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序和基于免疫受体酪氨酸的转换基序中的两个磷酸化位点，所述两个磷酸化位点表明PD-1负调节TCR信号。此外，PD-1被表达在活化的T细胞、B细胞以及巨噬细胞的表面上(Y.Agata等人，Int Immunol，1996年5月，8，765)，这表明与CTLA-4[(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)，也称为CD152(分化群152)，即在免疫系统中也起到重要的调节作用的蛋白质]相比，PD-1更广泛地逆向调节免疫应答。
事实上，在T细胞和B细胞之中的功能性“耗竭”(免疫功能障碍)是慢性病毒感染比如乙型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒以及HIV病毒的充分描述的特征。T细胞耗竭最初被描述用于小鼠的CD8T细胞，所述小鼠被淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒克隆13慢性感染。在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒的小鼠模型中，反复的抗原刺激通过T细胞抗原受体驱使包括程序性细胞死亡-1(PD-1)和淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的T细胞抑制性受体在病毒特异性CD8T细胞上持续表达(Joseph Illingworth等人，Journal ofImmunology(2013)，190(3)，1038-1047)。
阻断由T细胞表达的抑制性受体PD-1可以克服免疫抵抗性(PD-1是由活化的T细胞表达的关键的免疫检查点受体，并且其介导免疫抑制)。PD-1主要作用于外周组织，其中T细胞可以遇到免疫抑制的PD-1配体；即由肿瘤细胞、基质细胞或两者表达的PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用可以提高体外的T-细胞应答并且介导临床前的抗肿瘤活性(Suzanne L.Topalian等人，N Engl J Med.2012，366(26)：2443-2454)。
PD-1在对癌症、过敏症以及慢性病毒感染的免疫应答的调节中起到关键的作用(Julie R.Brahmer等人，N Engl J Med.2012，366(26)：2455-2465.)。
肿瘤细胞和病毒(包括HCV和HIV)感染的细胞被已知以利用PD-1信号通路(以产生免疫抑制)以便逃脱由宿主T细胞的免疫监视。已经报道的是，PD-1基因是对自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮负责的基因之一(Prokunina等人，Nature Genetics，2002，32卷，第4期，666-669。)。
PD-1的若干潜在的免疫调节剂已经被描述。例如国际申请WO01/14557、WO2004/004771、WO2004/056875、WO02/079499、WO03/042402以及WO2002/086083报道PD-1或PD-L1的抑制性抗体或融合蛋白。
美国专利申请US2011318373报道能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的来源于PD1胞外域的肽及其衍生物。
国际申请号WO2011/082400报道作为PD-1的潜在免疫调节剂的杂芳基化合物及其衍生物。不幸地，当前没有可用作PD-1免疫调节剂的模拟肽化合物。
有对PD-1通路的更有效的、更好的和/或更有选择性的免疫调节剂的需求。在本发明中，我们探索作为免疫调节剂的新颖的模拟肽化合物及其治疗有用性作为新的方法。模拟肽化合物通常模拟肽的结构和生物活性，同时通过使酶促降解最小化、用于改善的治疗效能的在靶组织比如肿瘤内较大的分布、导致较好的存储性能的在室温下较高的稳定性、由于没有与纯度有关的问题比如被细胞材料污染的较低的商品成本和较容易调控的清除来提供增加的口服生物利用度、生物稳定性、生物效率、活性半衰期的另外的优点。因此本发明可以通过提供充当PD1通路的免疫调节剂的新颖的合成模拟肽化合物及其衍生物来提供用于此的解决方案。
附图简述
图1：在使用重组hPDL1的小鼠脾细胞增殖试验中化合物2、12和13的剂量应答效果。
图2：化合物#2在CT-26结肠癌模型中对原发性肿瘤生长的体内效能。
图3：化合物2对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)肺部感染模型的体内效能。
发明概述
根据本发明，提供的新颖的模拟肽化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号通路。
在一方面，本发明提供式(I)的模拟肽化合物：
其中：
R1为氢、-OR6、-OC(O)R6、卤素、氰基或羟烷基；
R1’为氢或烷基；
Ra和Ra’两者都代表氢；或一起代表氧代(＝O)基团或硫代(＝S)基团；
Rb和Rb’两者都代表氢；或一起代表氧代(＝O)基团或硫代(＝S)基团；
R2和R3独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；
R4和R4’独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；
R6选自氢或任选取代的烷基；
‘n’为选自1或2的整数；
Rc选自羟基或氨基；
R5为氢或选自-C(＝X)-Am1-R7或-Am1-R8的基团；
其中，X选自O或S；
Am1代表选自Ser、Asp、Ala、Ile、Phe、Trp、Glu以及Thr的氨基酸残基；其中所述氨基酸残基用烷基或酰基任选取代；
R7为Am1的α羧基，所述α羧基可以呈游离酸、酯或酰胺的形式；其中所述酰胺氮用羟基或氨基任选取代；
R8为Am1的α氨基，所述α氨基用-CONH-烷基任选取代；
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，它涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及其制备方法。
在本发明的还另一方面，它提供能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的式(I)的模拟肽化合物和它们的盐及其立体异构体的用途。
发明详述
本发明提供作为可用于经由免疫增强来治疗紊乱的治疗剂的新颖的模拟肽化合物以及使用其的治疗方法，所述免疫增强包括抑制由于PD-1、PD-L1或PD-L2诱发的免疫抑制信号。
作为本发明的解释并非作为本发明的限制来提供每个实施方案。事实上，多种修改和变型可以在本发明中进行而不偏离本发明的范围或精神，这对本领域的技术人员是明显的。例如，被示出或被描述成一个实施方案的一部分的特征可以被用在另一个实施方案上以产生还另外的实施方案。因此，意图是本发明覆盖如落在所附权利要求范围内的这样的修改以及变型及其等同物。本发明另外的目的、特征以及方面被公开在以下的详细描述中或由以下的详细描述而明显。应被本领域的普通技术人员理解，本讨论是仅仅例示性实施方案的描述，并且不被理解为限制本发明更广泛的方面。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：
其中；
R1为氢、-OR6、-OC(O)R6、卤素、氰基或羟烷基；
R1’为氢或烷基；
Ra和Ra’两者都代表氢；或一起代表氧代(＝O)基团或硫代(＝S)基团；
Rb和Rb’两者都代表氢；或一起代表氧代(＝O)基团或硫代(＝S)基团；
R2和R3独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；
R4和R4’独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；
R6选自氢或任选取代的烷基；
‘n’为选自1或2的整数；
Rc选自羟基或氨基；
R5为氢或选自-C(＝X)-Am1-R7或-Am1-R8的基团；
其中，X选自O或S；
Am1代表选自Ser、Asp、Ala、Ile、Phe、Trp、Glu以及Thr的氨基酸残基；其中所述氨基酸残基用烷基或酰基任选取代；
R7为Am1的α羧基，所述α羧基可以呈游离酸、酯或酰胺的形式；其中所述酰胺氮用羟基或氨基任选取代；
R8为Am1的α氨基，所述α氨基用-CONH-烷基任选取代；
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，Ra和Ra’一起表示硫代(＝S)或氧代(＝O)基团并且其余基团与式(I)中定义的相同。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(IA)：
其中，R1、R2、R3、R4、R5以及‘n’与式(I)中定义的相同。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有式(IB)：
其中，R1、R2、R3、R4、X、Am1、R7以及‘n’与式(I)中定义的相同。
在还另一个实施方案中，本发明的化合物具有式(IC)：
其中，R1、R2、R3、R4、Am1、R8以及‘n’与式(I)中定义的相同。
在还另一个实施方案中，本发明的化合物具有式(ID)：
其中，R1、R2、R3、R4以及‘n’与式(I)中定义的相同。
在还另一个实施方案中，本发明的化合物具有式(IE)：
其中，R1、R1’、R2、R3、R4、R4’、Rb、Rb’、R7、Am1、X以及‘n’与式(I)中定义的相同。
在一个实施方案中，特别提供的是式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)以及(IE)的化合物，其中R1为-OR6并且R6为氢。
在另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)以及(IE)的化合物，其中R1为-OR6并且R6为C1-C5直链烷基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)以及(IE)的化合物，其中R1为-OR6并且R6为甲基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)以及(IE)的化合物，其中R1为羟烷基，例如羟甲基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)、(IB)、(IC)以及(ID)的化合物，其中R2和R3独立地选自氢或C1-C5直链烷基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)、(IB)、(IC)以及(ID)的化合物，其中R2和R3独立地选自氢或甲基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)以及(IE)的化合物，其中R4选自氢或C1-C5直链烷基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)以及(IE)的化合物，其中R4选自氢或甲基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)以及(IE)的化合物，其中‘n’选自1或2。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)的化合物，其中R1为-OC(O)R6并且R6为C1-C10直链烷基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IA)的化合物，其中R1为-OC(O)-(CH2)8CH3。
在一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中X为O。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中X为S。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中Am1为Thr。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中Am1为Asp。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中Am1为Ile。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中Am1为Phe。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中Am1为Ser。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中Am1为Ala。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中Am1为Trp。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Thr的游离的α羧酸。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Asp的游离的α羧酸。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Ile的游离的α羧酸。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Phe的游离的α羧酸。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Ser的游离的α羧酸。
在一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Ala的游离的α羧酸。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Trp的游离的α羧酸。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Thr的α羧酸酯。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Thr的α羧酸酯；其中，所述酯是苄酯。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IB)的化合物，其中R7为Thr的α羧酸酰胺；其中，所述酰胺氮由氨基任选取代。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IC)的化合物，其中Am1为Thr。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IC)的化合物，其中R8为Thr的α氨基；其中所述氨基用-CONH-C1-C5直链烷基任选取代。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IC)的化合物，其中R8为Thr的α氨基；其中所述氨基用-CONH-甲基取代。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中R1’为氢。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中R1’为C1-C5直链烷基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中R1’为甲基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中R2和R3两者为氢。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中Rb和Rb’两者一起代表氧代(＝O)基团。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中Rb和Rb’两者一起代表硫代(＝O)基团。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中Rb和Rb’两者都代表氢。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中X为O。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中X为S。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中Am1为Thr。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中Am1为Ser。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中R4’为氢。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中R4’为C1-C5直链烷基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中R4’为甲基。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中n为1。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中R7为Thr的游离的α羧酸。
在还另一个实施方案中，特别提供的是式(IE)的化合物，其中R7为Ser的游离的α羧酸。
在实施方案中，在没有任何限制的情况下式(I)的特定化合物在表(1)中枚举：
表1
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供包含如公开的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
如在本发明中公开的化合物被配制用于药物施用。
在一个实施方案中，本发明提供如在本发明中公开的化合物用于制备用于治疗癌症的药剂的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如在本发明中公开的化合物用于制备用于治疗细菌感染、病毒感染以及真菌感染的药剂的用途。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其中该方法包括把有效量的本发明的化合物施用至需要其的受试者。
在一个实施方案中，本发明提供用于通过把有效量的本发明的化合物施用至需要其的受试者来抑制肿瘤细胞生长和/或转移的方法。
所述肿瘤细胞包括癌症、诸如但不限于黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病(Hodgkin′s Disease)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病的慢性或急性白血病、小儿实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴瘤(spinal axistumour)、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、包括由石棉诱发的那些的环境上诱发的癌症以及所述癌症的组合。
本发明的又还另一个实施方案提供经由免疫增强治疗感染的方法，所述免疫增强通过抑制由PD-1、PD-L1、或PD-L2诱发的免疫抑制信号引起，其中方法包括把有效量的本发明的化合物施用至需要其的受试者。
感染性疾病包括但不限于HIV；流感；疱疹；贾第虫属；疟疾；利什曼原虫属；经病毒肝炎(A、B和C)、疱疹病毒(例如、VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、以及CMV、爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、冠状病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、JC病毒以及虫媒病毒性脑炎病毒的病原性感染；经细菌衣原体、立克次体细菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌以及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌属(klebsiella)、变形杆菌属、沙雷氏菌属(serratia)、假单胞菌、大肠杆菌、军团菌、白喉、沙门氏菌(salmonella)、杆菌、霍乱、破伤风、肉毒中毒、炭疽、鼠疫、钩端螺旋体病、莱姆病菌(Lyme’s disease bacteria)的病原性感染；经真菌念珠菌(白色念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、新型隐球菌、曲霉属(烟曲霉、黑曲霉等)、毛霉菌目属(毛霉菌属、犁头霉属、根霉菌属(rhizophus))、申克氏孢子丝菌(Sporothrixschenkii)、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌以及荚膜组织胞浆菌的病原性感染；以及经寄生虫痢疾变形虫、结肠小袋虫、福氏耐格里变形虫(Naegleriafowleri)、棘变形虫属(acanthamoeba sp.)、蓝氏贾第鞭毛虫、隐孢子虫属、卡氏肺孢子虫、间日疟原虫、微小巴贝虫、布氏锥体虫、克氏锥体虫、杜氏利什曼虫、冈氏弓形虫、巴西日圆线虫的病原性感染。
本发明的化合物可以用作单一药物或用作其中所述化合物与多种药理学上可接受的材料混合的药物组合物。
药物组合物通常通过肠胃外施用途径来施用，但是可以通过口服或吸入途径施用。肠胃外施用的实例包括但不限于关节内的(在关节中)、静脉内的、肌内的、真皮内的、腹膜内的以及皮下的途径，包括：含水的和不含水的等渗无菌注射溶液，所述等渗无菌注射溶液可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、以及使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及含水的和不含水的无菌悬浮液，所述无菌悬浮液可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂以及防腐剂。在本发明实践中，组合物可以例如，通过静脉输注、口服地、局部地、腹膜内地、膀胱内地或鞘内地被施用。肠胃外施用、口服施用、皮下施用以及静脉内施用是优选的施用方法。
本发明的化合物的剂量根据年龄、体重、症状、治疗效能、施用方案和/或治疗时间而变化。通常，在成人的情况下，其可以通过肠胃外途径(优选地静脉内施用)以每次1mg至100mg的量，从几天一次、3天一次、2天一次、一天一次到一天几次来施用，或通过静脉内施用每天从1小时至24小时连续施用。因为剂量受到多种条件的影响，所以少于上述剂量的量有时可以足够有效，或在某些情况下可能需要更高的剂量。
本发明的化合物可以与另外的药物组合地被施用，用于(1)本发明的预防和/或治疗药物的预防和/或治疗效能的补充和/或增强，(2)本发明的预防和/或治疗药物的动力学改善、吸收改善、剂量的减少，和/或(3)本发明的预防和/或治疗药物的副作用的减少。
包括本发明化合物和另外的药物的相伴的药物可以作为其中两种组分被包含在单一制剂中的组合配方被施用，或作为分开的制剂被施用。通过分开的制剂的施用包括同时施用和具有一段时间间隔的施用。在具有一段时间间隔的施用的情况下，本发明的化合物可以首先被施用，随后是另外的药物，或另外的药物可以首先被施用，随后是本发明的化合物。各自的药物的施用方法可以是相同的或不同的。
另外的药物的剂量可以基于临床上已使用的剂量适当选择。本发明的化合物和另外的药物的复合比例可以根据待被施用的受试者的年龄和体重、施用方法、施用时间、待被治疗的紊乱、症状及其组合来适当选择。例如，另外的药物可以基于本发明的化合物的1质量份，以0.01至100质量份的量被使用。另外的药物可以是两种或更多种任意药物以适当比例的组合。补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗效能的另外的药物不但包括已被发现的那些，而且包括基于上述机制在未来将被发现的那些。
这样的相伴的使用对其发挥预防和/或治疗效果的疾病没有被特别限制。相伴的药物能够用于任何疾病，只要其补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗效能。
本发明的化合物可以与现有的化学治疗剂相伴地使用或以混合物的形式使用。化学治疗剂的实例包括烷基化试剂、亚硝基脲试剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素药物、激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂络合物衍生物、其他的免疫治疗药物以及其他的抗癌药物。此外，其可以与癌症治疗辅助物诸如白细胞减少(中性粒细胞减少)的治疗药物、血小板减少的治疗药物、止吐剂和癌性疼痛的干预药物相伴地使用，或以混合物的形式使用。
本发明的化合物可以与其他的免疫调节剂相伴地使用或以混合物的形式使用。免疫调节剂的实例包括多种细胞因子。刺激免疫应答的细胞因子的实例包括GM-CSF、M-CSF、G-CSF、干扰素-α、β或γ、IL-1、IL-2、IL-3以及IL-12。
除非另外限定，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本文主题所属领域的技术人员通常理解相同的含义。如本文所使用，以下的定义被提供以便于本发明的理解。
如本文所使用，术语‘化合物’或‘模拟肽’或“模拟肽化合物”包括本发明中公开的化合物。
如本文所使用，术语“包括(comprise)”或“包括(comprising)”一般用于包含(include)的意义，即允许一种或更多种特征或组分的存在。
如本文所使用，术语“包含(including)”以及另外的形式，诸如“包含(include)”、“包含(includes)”、以及“包含(included)”不是限制性的。
如本文所使用，术语“任选取代”指的是用特定取代基的原子团替换给定结构中的一个或更多个氢原子团，所述特定取代基的原子团包括但不限于：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳烷氧羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基、杂环的、以及脂肪族的。应理解，取代基可以被进一步取代。
如本文所使用，术语“脂肪族的”意指如本文定义的烷基、烯基或炔基。
如本文所使用，术语“烷基”指的是饱和脂肪族基团，包括C1-C20直链烷基、C1-C10直链烷基、C1-C5直链烷基、C1-C20支链烷基、C1-C10支链烷基或C1-C5支链烷基。
如本文所使用，术语“酰基”指RC(O)-，其中R是如上文定义的烷基。酰基的实例包括但不限于乙酰基、-C(O)(CH2)4CH3、-C(O)(CH2)6CH3以及-C(O)(CH2)8CH3。
如本文所使用，术语“烯基”意指含有碳-碳双键并且可以是在链中具有约2个至约15个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的烯基在链中具有2个至约12个碳原子；并且更优选地在链中具有约2个到约4个碳原子。支链的意指一个或更多个低级烷基比如甲基、乙基或丙基附接于直链的烯基链。“低级烯基”意指在可以是直链或支链的链中的约2个至约4个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基以及癸烯基。“取代的烯基”意指用可以是相同的或不同的并且如本文定义的一个或更多个“脂肪族基团取代基”(优选地1个至3个)取代的如上文定义的烯基。烯基脂肪族基团取代基的实例包括但不限于卤素和环烷基。
如本文所使用，术语“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中烷基如本文描述。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基以及庚氧基。
如本文所使用，术语“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中烷基如本文描述。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基以及庚硫基。
如本文所使用，术语“炔基”意指含有碳-碳三键并且可以是在链中具有约2个至约15个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有2个至约12个碳原子；并且更优选地在链中具有约2个到约4个碳原子。支链的意指一个或更多个低级烷烃比如甲基、乙基或丙基附接于直链的炔基链。“低级炔基”意指在可以是直链或支链的链中的约2个至约4个碳原子。炔基可以被一个或更多个卤素取代。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基以及癸炔基。“取代的炔基”意指用可以是相同的或不同的并且如本文定义的一个或更多个“脂肪族基团取代基”(优选地1个至3个)取代的如上文定义的炔基。
如本文所使用，术语“酰胺形式”指的是伯酰胺、仲酰胺和/或叔酰胺并且可以由式-C(O)NRxRy代表，其中Rx可以是氢并且Ry可以是氢、羟基或氨基。
如本文所使用，术语“氨基酸残基”指的是天然的和非天然的氨基酸并且可以包括D型和L型。在氨基酸上任选的取代基意指用特定取代基的原子团替换给定结构中的一个或更多个氢原子团，在包含羟基的氨基酸比如丝氨酸或苏氨酸的情况下，羟基可以用特定的取代基取代。
如本文所使用，术语“芳基”指的是含有一个或两个环的C4-C10碳环芳香族体系，其中这样的环可以是稠合的。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。
如本文所使用，术语“芳基烷基”指的是被直接键合至烷基的如上文定义的芳基(例如，苄基等)。
如本文所使用，术语“芳氧基”指的是芳基-O-基团，其中芳基如上文定义。芳氧基的实例包括但不限于苯氧基和2-萘氧基。
如本文所使用，术语“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团，其中芳基如上文定义。芳氧基羰基的实例包括但不限于苯氧基羰基和萘氧基羰基。
如本文所使用，术语“芳硫基”意指芳基-S-基团，其中芳基如上文描述。芳硫基的实例包括但不限于苯硫基和萘硫基。
如本文所使用，术语“偶联剂”意指与羧基部分的羟基部分反应从而使其易受到亲核攻击的化合物。这类偶联剂在本领域内是已知的并且包括但不限于EDCI、HATU、HOBt、DIC以及DCC。
如本文所使用，术语“酯”指的是(C1-C6)直链的或支链的烷基酯、(C4-C10)芳基酯、(C4-C10)杂芳基酯或芳基烷基酯。
如本文所使用，术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”包括氟、氯、溴或碘。
如本文所使用，术语“杂芳基”指的是含有选自N、S或O的至少一个至四个杂原子的如上文定义的芳基。
如本文所使用，术语“杂环基”意指约3个至约10个碳原子优选地约5个至约10个碳原子的非芳香族饱和单环或多环的环系，其中在环系中的一个或更多个碳原子是除了碳之外的杂元素，例如氮、氧或硫。优选地，环系含有从1个到3个的杂原子。环系的环的优选的环大小包括约5个至约6个环原子；并且这样的优选的环的大小也被称为“低级的”。被杂环基包含的是当通过其杂环基部分键合时的如本文定义的稠合的芳基杂环基和稠合的杂芳基杂环基。在杂环基之前指定氮杂、氧杂或硫杂作为前缀定义至少氮原子、氧原子或硫原子分别作为环原子存在。“取代的杂环基”意指用可以相同或不同的并且如本文定义的一个或更多个“环基取代基”(优选地1个至3个)取代的如上文定义的杂环基。杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基的氮或硫原子也可以被任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环基环的实例包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基以及四氢噻喃基。
如本文所使用，术语“水合物”意指其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
如本文所使用，术语“羟烷基(Hydroxylalkyl)”或“羟烷基(Hydroxyalkyl)”指的是其中一个或更多个烷基氢原子已被羟基取代的如上文定义的烷基。羟烷基的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH3以及-CH(CH3)CH2OH。
如本文所使用，术语“羟基(Hydroxy)”或“羟基(Hydroxyl)”指的是-OH基团。
如本文所使用，术语“氧代”指的是＝O基团，并且“硫代”指的是＝S基团。
如本文所使用，术语“氰基”指的是-CN基团。
如本文所使用，术语“氨基”指的是-NH2基团。除非阐述或陈述相反，否则本文描述的或要求的所有氨基可以被取代或未被取代。
如本文所使用，术语“羧酸”指的是-COOH基团。
如本文所使用，术语“氨基酸”指的是在α碳处具有L或D立体化学的氨基酸。
“药学上可接受的盐”被看做意指包括以其盐中的一种的形式的式(I)的化合物的活性成分，特别地如果这样的盐的形式相比于活性成分的游离形式或较早使用的活性成分的任何其他盐的形式，给予活性成分改善的药代动力学的性质。活性成分的药学上可接受的盐的形式也可以首次给此活性成分提供其较早不具有的期望的药代动力学性质并且关于其在身体中的治疗效能，甚至可以对此活性成分的药效动力学具有积极的影响。
“药学上可接受的”意指用于制备通常安全、无毒并且在生物学上或在其他方面都不是不合意的药物组合物的那种，并且包括对兽医用途以及人类药学用途是可接受的那种。
术语“立体异构体”指式(I)的化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，在其是手性的任何情况下或当其具有一个或更多个双键时。当式(I)的化合物和相关的式是手性的时，其可以以外消旋形式或以光学活性形式存在。因为根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，所以期望的是使用对映异构体。在这些情况下，最终产物或甚至中间体可以通过本领域技术人员已知的化学措施或物理措施被分离成对映异构体化合物或甚至本身被使用在合成中。在外消旋胺的情况下，非对映异构体通过与光学活性拆分剂反应从混合物中形成。适当的拆分剂的实例为光学活性酸比如酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如，N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)、或多种光学活性樟脑磺酸的R形式和S形式。此外，有利的是在光学活性拆分剂(例如，固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或糖类的另外的衍生物或手性衍生化的甲基丙烯酸聚合物)的辅助下的色谱法对映体拆分。
贯穿说明书和权利要求书，用于天然氨基酸的三个字母代码被使用，例如‘Ser’用于丝氨酸；‘Asp’用于天门冬氨酸；‘Ala’用于丙氨酸；‘Ile’用于异亮氨酸；‘Phe’用于苯丙氨酸；‘Glu’用于谷氨酸；‘Asn’用于天门冬酰胺；‘Trp’用于色氨酸以及‘Thr’用于苏氨酸。
在整篇说明书中使用的缩写可以在以下的本文中被概括为具有其特定的含义。
℃(摄氏度)；δ(德耳塔)；％(百分率)；Ag2CO3(碳酸银)；AcOH(乙酸)；ACN(乙腈)；Ac2O(乙酸酐)；盐水(NaCl溶液)；Br或Br2(溴)；BnBr(苄基溴)；t-BuOH(叔丁醇)；(BOC)2O(二碳酸二叔丁酯)；bs或brs(宽的单峰)；Bzl(苄基)；CuI(碘化亚铜)；Cbz(羧基苄基)；CDI(羰基二咪唑)；CDCl3(氘代氯仿)；CH2Cl2/DCM(二氯甲烷)；Cs2CO3(碳酸铯)；CCl4(四氯化碳)；CBr4(四溴化碳)；CH3SO2Cl/MeSO2Cl(甲磺酰氯)；CH2N2(重氮甲烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMA(二甲基乙酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DME(二甲氧基乙烷)；DIPEA/DIEA(N，N-二异丙基乙胺)；DMAP(二甲氨基吡啶)；DCE(二氯乙烷)；DCC(二环己基碳二亚胺)；DIC(N，N′-二异丙基碳二亚胺)；DMSO-d6(氘代DMSO)；d(双重峰)；dd(双二重峰)；dt(双三重峰)；EDC.HCl(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐)；EtOH(乙醇)；Et2O(乙醚)；EtOAc(乙酸乙酯)；ECF(氯甲酸乙酯)；Fe(铁粉)；g或gr(克)；H或H2(氢)；H2O(水)；HOBt(1-羟基苯并三唑)；H2SO4(硫酸)；HBr(氢溴酸)；HCl(盐酸)；h或hr(小时)；HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟甲铵磷酸酯)；Hz(赫兹)；HPLC(高效液相色谱法)；I2(碘)；J(耦合常数)；K2CO3(碳酸钾)；K3PO4(磷酸钾)；KH2PO4(磷酸二氢钾)；KOBut(叔丁醇钾)；LDA(二异丙氨基锂)；LAH(氢化铝锂)；LiOH·H2O(氢氧化锂一水合物)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；LCMS(液相色谱质谱法)；MeOH/CH3OH(甲醇)；MeI(碘代甲烷)；MP(熔点)；mmol(毫摩尔)；M(摩尔)；μl(微升)；mL(毫升)；mg(毫克)；m(多重峰)；mm(毫米)；MHz(兆赫)；MS(ES)(质谱-电喷雾)；min(分钟)；NaOBut(叔丁醇钠)；NaOCH3(甲醇钠)；NaOAc(乙酸钠)；NaOH(氢氧化钠)；NMM(N-甲基吗啉)；NH2NH2.H2O(水合肼)；(NaBH4(硼氢化钠)；NaCNBH3(氰基硼氢化钠)；NaH(氢化钠)；Na2SO4(硫酸钠)；N2(氮气)；NMR(核磁共振波谱法)；NH4Cl(氯化铵)；NH3(氨))；Na2CO3(碳酸钠)；NH2OH·HCl(羟胺盐酸盐)；10％Pd/C(10％钯活性炭)；PBr3(三溴化磷)；PPA(多聚磷酸)；P2O5(五氧化二磷)；SOCl2(亚硫酰氯)；S(单峰)；TEA/Et3N(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层色谱法)；THF(四氢呋喃)；TIPS(三异丙基甲硅烷)；Ti(iOpr)4(四异丙醇钛)；TFA/CF3COOH(三氟乙酸)；t(三重峰)等。
实验
本发明的实施方案提供使用适当的材料根据以下实施例的程序制备式(I)的化合物。本领域的技术人员将理解以下制备程序的条件和方法的已知变型可以被用来制备这些化合物。此外，通过利用详细描述的程序，本领域的普通技术人员可以制备本发明另外的化合物。
起始材料通常从商业来源得到，诸如美国或德国的Sigma-Aldrich；美国的Chem-Impex；中国的G.L.Biochem以及印度的Spectrochem。
化合物的纯化和表征
分析型HPLC在ZIC HILIC200A柱(4.6mm×250mm，5μm)上使用流速：1.1mL/min来进行。使用的洗脱条件为：
方法1：缓冲液A：10mmol的乙酸铵，缓冲液B：乙腈，用90％的缓冲液B使柱平衡化并且在20min内通过90％至40％的缓冲液B的梯度来洗脱。
方法2：缓冲液A：10mmol的乙酸铵，缓冲液B：乙腈，用90％的缓冲液B使柱平衡化并且在20min内通过90％至10％的缓冲液B的梯度来洗脱。
LCMS在伴随有带有G1315B DAD的Agilent1100系列HPLC的AP12000LC/MS/MS三重四极杆(Applied biosystems)上进行，或使用伴随有带有G1315B DAD的Agilent1100系列HPLC的Agilent LC/MSD VL单四极杆来进行，或使用伴随有带有SPD-20A DAD的Prominence UFLC系统的Shimadzu LCMS2020单四极杆来进行。
实施例1：化合物1的合成
步骤1：
把在乙醚中的重氮甲烷(在50％含水的KOH中从8g N-亚硝基-N-甲基脲产生)在0℃下在氮气氛下添加到化合物1a(6g，23.0mmol)在MeOH(60mL)的溶液中，并且反应在室温下搅拌30min。反应通过TLC监控。在反应完成后，反应混合物在减压下浓缩以产生5.9g的纯化合物1b(收率：93％)。
LCMS：220.1[(M-OtBu)+H])+，298.2(M+Na)+。
步骤2：
把99％的水合肼(1mL)添加到中间体1b(1.0g，3.6mmol)在甲醇(10mL)的溶液中，并且在室温下搅拌12h。反应的完成由TLC分析确定。该反应混合物在减压下蒸发以产生0.75g的纯化合物1c(收率：75.0％)。
LCMS：276.3(M+H)+。
步骤3：
化合物的活性酯通过在DMF(5mL)中用HATU/DIPEA方法(0.14g，0.37mmol的HATU和0.09g、0.7mmol的DIPEA)处理中间体1d(0.2g，0.33mmol)来制备。在10min后把中间体1c(0.09g，0.33mmol)添加到活性酯，并且在室温下搅拌12h。反应的完成由TLC分析确定。然后该反应混合物在冰水和乙酸乙酯间分配。有机层用盐水洗涤、经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生化合物1e，所述化合物1e通过硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿中0-5％的甲醇)被进一步提纯以产生0.2g的纯化合物1e(收率-70％)。
LCMS：854.2(M+H)+。
步骤-4：
1e的Fmoc基团通过把二乙胺(3mL)添加到CH2Cl2(3mL)中的1e(2g，0.67mmol)来脱保护。反应混合物在室温下搅拌30min。在反应完成(通过TLC监控)后，得到的溶液在真空中浓缩以产生粘稠的粘性残留物。残留物使用乙醚/己烷(1∶1)被另外洗涤以产生0.8g的化合物1f。LCMS：632.5(M+H)+。
步骤5：
向中间体1f(1.2g)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(10mL)和催化剂量的三异丙基甲硅烷，并且在室温下搅拌3h以除去酸敏感的保护基。得到的溶液在真空中浓缩以产生0.5g的粗化合物1。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol的乙酸铵，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝90％缓冲液B，2-23min＝90-5％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法2)：RT-18.26min。LCMS：235.3(M+2H)+。
实施例2：化合物2的合成
方法A：
步骤1a：
脲的键合在室温下使用在THF(25mL)中的化合物1f(5g，7.9mmol)与化合物2f(3.36g，9.5mmol)的偶联进行。偶联通过添加在THF(25mL)中的TEA(1.6g，15.8mmol)来引发，并且生成的混合物在室温下搅拌。在20h的完成后，THF从反应物料中蒸发，并且在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生化合物2a，残留物用乙醚/己烷(7∶3)另外洗涤以产生3.0g的化合物2a。LCMS：923.8(M+H)+。
步骤2a：
在惰性气氛下，向中间体2a(0.5g)在甲醇(10.0mL)中的溶液添加10％的Pd-C(0.1g)，并且混合物在室温下在H2气氛下搅拌1h。反应的完成由TLC分析确定。然后Pd-C催化剂通过经硅藻土垫的过滤来除去，然后其用20mL的甲醇洗涤。合并的有机滤液在减压下蒸发以获得以定量收率的期望的0.45g化合物2b。
LCMS：833.6(M+H)+。
步骤3a：
向中间体2b(0.22g，0.3mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加三氟乙酸(5mL)和催化剂量的三异丙基甲硅烷，并且在室温下搅拌3h。得到的溶液在真空中浓缩以产生0.2g的化合物2。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法2)：RT-14.5min。LCMS：379.0(M+H)+。
化合物2f，p-硝基苯基氨基甲酸酯(NO2-C6H4-OCO-Thr(OtBu)-Bzl，)的合成：
向化合物2c(15.0g，37.7mmol)在100.0mL的DMF中的溶液添加Cs2CO3(14.8g，45.2mmol)，并且使得到的混合物冷却到0℃。向冷却的反应混合物中添加苄基溴(7.74g，345.2mmol)，并且溶液在冰冷的温度下搅拌30min并且然后在室温下搅拌12h。反应混合物在减压下另外浓缩并且用乙酸乙酯(150mL)稀释。有机层用水(2×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤并且经过Na2SO4干燥。把已过滤的溶液浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱液：在己烷中0-30％的乙酸乙酯)提纯以产生如白色固体的18.5g的化合物2d。LCMS：433.1(M-OtBu+H)+，397.2(M-OBzl)+)。
在中间体2d上的Fmoc基团通过在室温下在搅拌下把二乙胺(40.0mL)添加到CH2Cl2(40.0mL)中的中间体2d(10.0g，20.5mmol)持续1h来脱保护。得到的溶液在真空中浓缩并且粘稠的残留物通过柱色谱法经过中性氧化铝(洗脱液：在己烷中0-50％的乙酸乙酯然后在氯仿中0-5％的甲醇)提纯以产生3.9g的化合物2e(收率：72％)。
LCMS：266.5(M+H)+。
向中间体2e(1.6g，6.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液添加TEA(1.2g，12.0mmol)，并且溶液在室温下搅拌5-10min。然后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(1.3g，6.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液，并且生成的混合物在室温下搅拌12h。反应的完成通过TLC分析确定(Ref.Int.J.Pept.ProteinRes.1995，46，434)。在反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并且用1.0M的硫酸氢钠(50mL×2)和1.0M的碳酸钠(50mL×2)洗涤，经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生粗化合物2f，所述粗化合物2f通过硅胶柱色谱法(洗脱液：在己烷中0-20％的乙酸乙酯)进一步提纯以产生0.8g的化合物2f。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.04(s，9H)，1.16(d，3H)，4.11(m，1H)，5.11(m，3H)，6.91(d，2H)，7.40(m，5H)，8.10(d，2H)，8.26(br，1H)。
方法B：用于合成化合物2的替代方法
步骤1b：
把DIPEA(16.9g，130.8mmol)缓慢添加到2g(11.6g，43.6mmol)和HOBt(7.1g，52.3mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌5min。向上述反应混合物缓慢添加化合物1c，并且在室温下搅拌12h。反应的完成通过TLC分析确定。然后反应混合物用冰淬火以得到沉淀物，过滤固体并且用CH2Cl2重结晶以产生8g的化合物2h，所述化合物2h直接被用于下一步骤。
步骤2b：
在惰性气氛下，向化合物2h(8.0g)在甲醇(80.0mL)中的溶液添加10％Pd(OH)2(2.0g)，并且混合物在H2气氛下搅拌8h。反应的完成通过TLC分析确定。然后Pd(OH)2催化剂通过经硅藻土垫的过滤来除去，然后其用100mL的甲醇洗涤。合并的有机滤液在减压下蒸发以产生粗化合物，所述粗化合物使用乙醚另外洗涤以产生3.8g的化合物2i，所述化合物2i直接被用于下一步骤。
步骤3b：
脲的键合使用化合物2i(4.5g，11.6mmol)在THF(25mL)中在室温下与化合物2f(5.9g，13.9mmol)的偶联来进行。偶联通过添加在THF(25mL)中的TEA(2.3g，23.1mmol)引发，并且生成的混合物在室温下搅拌。在20h的完成后，THF从反应物料中蒸发，并且在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生粗化合物，所述粗化合物用乙醚另外洗涤以产生3.2g的化合物2j。LCMS：681.95(M+H)+。
步骤4b：
在惰性气氛下，向中间体2j(3.2g)在甲醇(30.0mL)中的溶液添加10％Pd-C(1.0g)，并且混合物在室温下在H2气氛下搅拌1h。反应的完成通过TLC分析确定。然后Pd-C催化剂通过经硅藻土垫的过滤来除去，然后其用40mL的甲醇洗涤。合并的有机滤液在减压下蒸发以获得以定量收率的期望的2.8g的化合物2k。LCMS：591.0(M+H)+。
步骤5b：
向中间体2k(2.8g，4.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(10mL)和催化剂量的三异丙基甲硅烷，并且在室温下搅拌3h。把得到的溶液在真空中浓缩以产生2.0g的化合物2。LCMS：379.2(M+H)+。
实施例3：化合物3的合成
向中间体2j(0.92g，1.0mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加三氟乙酸(5mL)和催化剂量的三异丙基甲硅烷，并且在室温下搅拌3h以除去酸敏感的保护基。把得到的溶液在真空中浓缩以产生作为粗固体的0.3g的化合物3。LCMS：469.1(M+H)+。
实施例4：化合物4的合成
化合物使用如在(实施例2，方法B)中例示的相似的程序、使用在实施例1的步骤1中的N-Boc-N-甲基-Ser(OtBu)-OH代替N-Boc-Ser(OtBu)-OH来合成以产生标题化合物的0.25g粗材料。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝90％缓冲液B，2-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法2)：RT-14.4min。LCMS：393.0(M+H)+。
实施例5：化合物5的合成
步骤1：
Boc-Thr(OtBu)-OH(0.15g，0.54mmol)的活性酯在DMF中使用HATU/DIPEA方法(HATU：0.24g，0.64mmol和DIPEA：0.14g，1.08mmol)来制备。向此混合物添加中间体-1f(0.35g，0.54mmol)，并且在室温下搅拌6h。反应的进展通过TLC监控，使反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤、经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生粗化合物。粗残留物用乙醚/己烷(7∶3)另外洗涤以产生0.47g的化合物5a。LCMS：911.4(M+Na)+。
步骤2：
向中间体5a(0.47g)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(5mL)和催化剂量的三异丙基甲硅烷，并且在室温下搅拌3h。得到的溶液在真空中浓缩以产生0.15g的粗化合物5a。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝60％缓冲液B，2-20min＝60-5％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法2)：RT-20.8min。
LCMS：335.1(M+H)+。
实施例6：化合物6的合成
把DIPEA(0.26g，2mmol)缓慢添加到2k(0.2g，0.33mmol)和HOBt(0.05g，0.4mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌5min。向上述反应混合物中缓慢添加氯化铵(0.09g，1.7mmol)，并且在室温下搅拌6h。反应的完成通过TLC分析确定。有机层使用1.0M的碳酸钠(50mL×2)洗涤、经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生粗化合物6。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-18.2min。LCMS：378.1(M+H)+。
实施例7：化合物7的合成
化合物使用如用于在(实施例2，方法B)中的化合物2j的相似的程序、使用H-Asp(OtBu)-OtBu代替H-Thr(tBu)-OBzl来合成。酸易分解的保护基如在(步骤5b，方法B，实施例2)中例示的来除去以产生标题化合物的0.21g粗材料。LCMS：393.5(M+H)+。
实施例8：化合物8的合成
化合物使用如用于在(实施例2，方法B)中的化合物2k的相似的程序、使用H-Ile-OBzl代替H-Thr(tBu)-OBzl来合成。酸易分解的保护基如在(步骤5b，方法B，实施例2)中例示的来除去以产生标题化合物的0.18g粗材料。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝90％缓冲液B，2-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-12.9min。LCMS：391.5(M+H)+。
实施例9：化合物9的合成
化合物使用如用于在(实施例2，方法B)中的化合物2k的相似的程序、使用H-Phe-OBzl代替H-Thr(tBu)-OBzl来合成。酸易分解的保护基如在(步骤5b，方法B，实施例2)中例示的来除去以产生标题化合物的0.25g粗材料。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝90％缓冲液B，2-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-12.7min。LCMS：425.2(M+H)+。
实施例10：化合物10的合成
化合物使用如化合物2a(实施例2，方法A)的完全相似的程序、使用H-Thr(tBu)-OMe代替H-Thr(tBu)-OBzl来合成。酸易分解的保护基使用乙酸乙酯HCl来除去。粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝90％缓冲液B，2-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法2)：RT-14.9min。LCMS：393.4(M+H)+。
实施例11：化合物11的合成
化合物使用如用于在(实施例2，方法B)中的化合物2k的完全相似的程序、使用N-Boc-Ser(OMe)-OH代替N-Boc-Ser(tBu)-OH来合成。酸易分解的保护基使用如在(步骤3，方法A，实施例2)中例示的TFA脱保护来除去以产生标题化合物的0.1g粗材料。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝90％缓冲液B，2-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法2)：RT-13.6min。LCMS：393.0(M+H)+。
实施例12：化合物12的合成
化合物使用如用于化合物2j(实施例2，方法B)的相似的程序来合成，并且氨基酸以逆转次序连接。使用Boc-Ser(tBu)-OH代替Boc-Thr(tBu)-OH，并且使用H-Ser(tBu)-OtBu代替H-Thr(tBu)-OBzl以产生标题化合物12的0.20g粗材料。酸易分解的保护基使用如在(步骤5b，方法B，实施例2)中例示的TFA脱保护来除去以产生标题化合物的0.20g粗材料。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-20min＝90-50％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-14.4min。LCMS：379.2(M+H)+。
实施例13：化合物13的合成
化合物使用如用于化合物2j(实施例2，方法B)的相似的程序与D-氨基酸以逆转次序连接来合成。酸易分解的保护基使用如在(步骤5b，方法B，实施例2)中例示的TFA脱保护来除去以产生标题化合物的0.12g粗材料。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-5min＝90-70％缓冲液B，5-40min＝70-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-14.7min。LCMS：379.2(M+H)+。
实施例14：化合物14的合成
化合物使用如用于化合物2j(实施例2，方法B)的相似的程序来合成。使用Boc-D-Ser-OH代替Boc-L-Ser(tBu)-OH。酸易分解的保护基使用如在(步骤5b，方法B，实施例2)中例示的TFA脱保护来除去以产生标题化合物的1.5g粗材料。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-15min＝90-60％缓冲液B，15-19min＝60-5％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法2)：RT-12.3；LCMS：379.2(M+H)+。
实施例15：化合物15的合成
化合物使用如用于化合物2j(实施例2，方法B)的相似的程序来合成。使用Boc-D-Ser(tBu)-OH和Cbz-D-Asn-OH代替Boc-L-Ser(tBu)-OH和Cbz-L-Asn-OH。酸易分解的保护基使用如在(步骤5b，方法B，实施例2)中例示的TFA脱保护来除去以产生标题化合物的0.2g粗材料。LCMS：379.2(M+H)+。
实施例16：化合物16的合成
化合物使用如用于化合物2j(实施例2，方法B)的相似的程序来合成。使用Boc-Ala-OH代替Boc-Ser(tBu)-OH。酸易分解的保护基使用如在(步骤5b，方法B，实施例2)中例示的TFA脱保护来除去以产生标题化合物的0.35g粗材料。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝90％缓冲液B，2-16min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-15.8；LCMS：345.1(M+H)+。
实施例17：化合物17的合成
化合物使用如用于化合物2j(实施例2，方法B)的相似的程序来合成。使用H-Ala-OtBu代替H-Thr(tBu)-OBzl。酸易分解的保护基使用如在(步骤5b，方法B，实施例2)中例示的TFA脱保护来除去以产生标题化合物的0.2g粗材料。LCMS：349.3(M+H)+。
实施例18：化合物18的合成
化合物使用如用于化合物2i(实施例2，方法B)的相似的程序来合成。使用中间体18c代替如在实施例5中详述的N-Boc-Thr(OtBu)-OH来对化合物2i进行酰胺键的形成和进一步的反应以产生标题化合物的0.45g粗材料。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝90％缓冲液B，2-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-15.8，LCMS：391.9(M+H)+。
化合物18c的合成：
化合物(18c)使用如在实施例2的步骤1中提及的程序来合成。脲的键合使用在室温下在THF(25mL)中化合物18a(2.5g，9.42mmol)与N-甲基氨甲酰氯(1.05g，11.3mmol)的偶联来进行。偶联通过添加TEA(1.42g，14.13mmol)引发，并且生成的混合物在室温下搅拌。在30min的完成后，THF从反应物料中蒸发，并且在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生18b，所述18b通过硅胶柱色谱法(洗脱液：在己烷中0-50％的乙酸乙酯)进一步提纯以产生2.2g的产物18b(收率：73.3％)；LCMS：323.3(M+H)+，345.5(M+Na)+。
在惰性气氛下，向化合物18b(2.2g)在甲醇(20mL)中的溶液添加10％Pd-C(0.5g)，并且混合物在H2气氛下搅拌1h。反应的完成通过TLC分析来确定。然后Pd-C催化剂通过经硅藻土垫的过滤来除去，然后其用20mL的甲醇洗涤。合并的有机滤液在减压下蒸发，导致以定量收率分离化合物18c。LCMS：233.2(M+H)+。
实施例19：化合物19的合成
化合物与实施例-2的化合物2相似，但对应丝氨酸的羰基被还原：
步骤1：
在0℃下K2CO3(4.9g，35.4mmol)和化合物19a(12g，23.6mmol)在DMF(75mL)中的悬浮液在室温下搅拌5min。向上述悬浮液添加MeI(4.05g，28.3mmol)，并且在室温下搅拌5h。反应的完成通过TLC分析来确定。反应混合物在减压下浓缩以产生10g的纯化合物19b。
LCMS：523.4(M+H)+。
步骤2：
把水合肼(2.58g，51.72mmol)添加到化合物19b(3g，5.7mmol)在甲醇(75mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌6h。反应的完成通过TLC分析来确定。反应混合物在减压下蒸发以产生2.9g的纯化合物19c。
LCMS：523.5(M+H)+。
步骤3：
在0℃下化合物-19c(7.7g，14.7mmol)和化合物-19k(3.0g，12.2mmol)混合于THF∶MeOH(75∶75mL)中，并且然后被允许在室温下搅拌15min。使反应混合物再次冷却至0℃，并且用乙酸(1.87g，30.6mmol)和硼氢化钠(3.8g，61.2mmol)处理，并且然后混合物被允许在室温下在N2气氛下搅拌12h直到反应物如通过TLC分析所确定的被消耗为止。反应混合物通过添加水被淬灭，并且产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用5％NaHCO3溶液(50mL×2)、5％柠檬酸溶液(50mL×2)、盐水(50mL)洗涤并且干燥(Na2SO4)。溶剂被蒸发以获得粗产物，所述粗产物通过乙醚洗涤来进一步提纯以产生4.4g的纯化合物19d。LCMS：752.9(M+H)+。
步骤4：
化合物19d(1.5g，1.99mmol)在0℃下被溶解于含有三乙胺(0.6g，6.0mmol)和DMAP(催化剂)的75mL的THF中。在相同温度下，缓慢添加Boc-酸酐(1.3g，6.0mmol)，并且搅拌5min，然后被允许在室温下在N2气氛下搅拌4h直到反应物如通过TLC分析所确定的被消耗为止。反应混合物通过添加水被淬灭，并且产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水(50mL×2)、盐水(50mL)洗涤，并且干燥(Na2SO4)。溶剂被蒸发以产生1.5g的化合物19e。LCMS：852.6(M+H)+。
步骤5：
在惰性气氛下，向化合物19e(1.6g)在0.7N的甲醇氨(15.0mL)中的溶液添加10％Pd-C(0.3g)，并且混合物在H2气氛下搅拌1h。反应的完成通过TLC分析确定。然后Pd-C催化剂通过经硅藻土垫的过滤来除去，然后其用20mL的甲醇洗涤。合并的有机滤液在减压下蒸发，导致以定量收率分离1g的化合物19f。
LCMS：718.6(M+H)+。
步骤6：
在室温下，化合物-19f(1.0g，1.4mmol)和化合物-2f(0.72g，1.7mmol)混合于THF(20mL)中。偶联通过添加TEA(0.21g，2.1mmol)引发，并且生成的混合物在室温下搅拌。在16h的完成后，THF从反应物料中蒸发，并且在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生19g，所述19g通过乙醚洗涤来进一步提纯以产生以定量收率的1.0g的化合物19g。
LCMS：1009.8(M+H)+。
步骤7：
在惰性气氛下，向化合物19g(1.0g)在甲醇(20.0mL)中的溶液添加10％Pd-C(0.25g)，并且混合物在H2气氛下搅拌1h。反应的完成通过TLC分析来确定。然后Pd-C催化剂通过经硅藻土垫的过滤来除去，然后其用20mL的甲醇洗涤。合并的有机滤液在减压下蒸发，导致以定量收率分离0.8g的化合物19h。LCMS：920.2(M+H)+。
步骤8：
向化合物19h(0.8g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(5mL)和催化剂量的三异丙基甲硅烷，并且在室温下搅拌3h。得到的溶液在真空中浓缩以产生0.25g的化合物19。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-17.7，LCMS：365.3(M+H)+。
Boc-Ser(tBu)-醛，化合物19j的合成：
在0℃下，向化合物19b(25g，90.8mmol)在甲醇(200mL)中的溶液添加NaBH4(17.2g，454.2mmol)，并且在室温下搅拌5h。甲醇从反应物料中蒸发，并且在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生以定量收率的20g的19i。LCMS：248.2(M+H)+。
在0℃下，向N-Boc-氨基醇(N-Boc-aminol)19i(22g，89.1mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液分批添加Dess-Martin试剂(41.6g，98mmol)，并且在室温下在N2气氛下搅拌30min直到反应物如通过TLC分析所确定的被消耗为止。反应混合物通过添加1M的Na2S2O3溶液被淬灭，并且产物被CH2Cl2萃取。有机萃取物用5％的NaHCO3溶液(20mLx2)、盐水(20mL)洗涤并且干燥(Na2SO4)。溶剂被蒸发以给出粗产物，所述粗产物通过硅胶柱色谱法来进一步提纯以产生16g的纯化合物19j(Boc-Ser(tBu)-醛)。
LCMS：247.9(M+H)+。
实施例20：化合物20的合成
步骤1：
在-78℃下，把化合物20a(5g，108.7mmol)溶解于包含三乙胺(13.2g，130.4mmol)的15-20mL的CH2Cl2中。在相同温度下，缓慢添加Cbz-Cl(14.8g，86.9mmol)，并且搅拌15min，然后允许在室温下在N2气氛下搅拌4h直到反应物如通过TLC分析所确定的被消耗为止。反应混合物通过添加水被淬灭，并且产物被乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水(50mLx2)、盐水(50mL)洗涤并且干燥(Na2SO4)。溶剂被蒸发以给出并且通过柱色谱法(在己烷中25％的乙酸乙酯)来提纯8g的纯化合物20b。LCMS：180.09(M+H)+。
步骤2：
化合物20b(5g，27.7mmol)和Boc-Ser(OtBu)-OH(7.2g，27.7mmoL)、HOBt(4.5g，33.2mmoL)和EDC.HCl(6.3g，33.2mmol)混合于THF(75mL)中，最后添加DIPEA(8.9g，69.2mmol)，并且在室温下搅拌12h。反应的完成通过TLC分析来确定。THF从反应混合物中蒸发，然后在冰水和乙酸乙酯之间分配。有机层用10％的NaHCO3、柠檬酸、盐水溶液洗涤，经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗化合物，所述粗化合物用戊烷洗涤以产生8g的化合物20c。LCMS：423.24(M+H)+。
步骤3：
在惰性气氛下，向化合物20c(8g)在0.7N的甲醇氨(20.0mL)中的溶液添加10％Pd-C(1.5g)，并且混合物在H2气氛下搅拌4h。反应的完成通过TLC分析确定。然后Pd-C催化剂通过经硅藻土垫的过滤来除去，然后其用20mL的甲醇洗涤。合并的有机滤液在减压下蒸发并且用戊烷洗涤，导致分离4.5g的化合物20d。LCMS：190.1(M-Boc+H)+。
步骤4：
化合物20d(4.5g，15.6mmol)和Z-Asn-OH(4.2g，15.6mmol)、HOBt(4.2g，31.2mmol)和DCC(8g，39.0mmol)混合于DMF(50mL)中，并且在室温下搅拌48h。反应的完成通过TLC分析确定。然后反应混合物在冰水和乙酸乙酯间分配。有机层用10％的NaHCO3、柠檬酸、盐水溶液洗涤，经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，并且通过柱色谱法(60-120目，在CH2Cl2中2％的甲醇)来提纯以获得1.8g的纯化合物20e。
LCMS：538.7(M+H)+。
步骤5：
在惰性气氛下，向化合物20e(1.8g)在0.7N甲醇氨(17.5mL)中的溶液添加10％Pd-C(1.8g)，并且混合物在H2气氛下搅拌1h。反应的完成通过TLC分析确定。然后Pd-C催化剂通过经硅藻土垫的过滤来除去，然后其用20mL的甲醇洗涤。合并的有机滤液在减压下蒸发以产生粗化合物，粗化合物用戊烷洗涤，导致分离0.9g的化合物20f。LCMS：404.6(M+H)+。
步骤6：
在室温下，化合物20f(0.9g，2.23mmol)和化合物2f(0.95g，2.23mmol)混合于THF(20mL)中。偶联通过添加TEA(0.33g，3.34mmol)引发，并且生成的混合物在室温下搅拌。在16h的完成后，THF从反应物料中蒸发，并且在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以产生化合物20g，所述化合物20g通过乙醚洗涤来进一步提纯以产生1.4g的化合物20g。
LCMS：695.5(M+H)+。
步骤7：
在惰性气氛下，向化合物20g(1.4g)在甲醇(10.0mL)中的溶液添加10％Pd-C(0.3g)，并且混合物在H2气氛下搅拌1h。反应的完成通过TLC分析确定。然后Pd-C催化剂通过经硅藻土垫的过滤来除去，然后其用20mL的甲醇洗涤。合并的有机滤液在减压下蒸发，导致以定量收率分离化合物20h。LCMS：605.7(M+H)+。
步骤7：
向化合物20h(1.3g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(5mL)和催化剂量的三异丙基甲硅烷，并且在室温下搅拌3h。得到的溶液在真空中浓缩并且固体粗化合物20(0.7g)通过制备型HPLC方法来提纯。ZICHILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol的乙酸铵，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-20min＝90-67％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-14.6；LCMS：393.4(M+H)+。
实施例21：化合物21的合成
化合物使用如化合物2j(实施例2，方法B)的完全相似的程序、使用H-Thr(tBu)-OMe代替H-Thr(tBu)-OBzl来合成。得到的化合物(1g，1.65mmol)用在甲醇(20mL)中的水合肼(5mL)处理并且在室温下搅拌12h。反应的完成通过TLC分析确定。反应混合物在减压下蒸发以产生0.7g的粗化合物21。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-14.1min。LCMS：393.2(M+H)+。
实施例22：化合物22的合成
化合物使用如用于在(实施例2，方法B)中的化合物2j的完全相似的程序、使用N-Boc-高丝氨酸(OBzl)-OH(N-Boc-homoSer(OBzl)-OH)代替N-Boc-Ser(tBu)-OH来合成。脱苄基和酸易分解的保护基如在(步骤4b&5b、方法B、实施例2)中例示的来除去以产生标题化合物22的0.6g粗材料。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-20min＝90-60％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-15.8min。LCMS：393.1(M+H)+。
实施例23：化合物23的合成
化合物使用如用于在(实施例2，方法A)中的化合物2的完全相似的程序、使用N-Cbz-Gln(Trt)-OH代替Z-Asn(Trt)-OH来合成以产生标题化合物23的0.6g粗材料。LCMS：393.4(M+H)+。
实施例24：化合物24的合成
化合物使用如用于在(实施例2，方法B)中的化合物2的完全相似的程序、使用N-Cbz-Asp(OtBu)-OH代替Z-Asn(Trt)-OH来合成以产生标题化合物24的0.15g的粗材料。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速的梯度洗脱：0-3min＝90％缓冲液B，3-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法1)：RT-14.5min。LCMS：380.3(M+H)+。
实施例25：化合物25的合成
化合物使用如用于在(实施例2，方法B)中的化合物2的完全相似的程序、使用H-Trp(Boc)-OBzl代替H-Thr(tBu)-OBzl来合成以产生标题化合物25的0.28g粗材料。该粗材料通过使用ZIC HILIC200A柱(21.2mm×150mm，5μm)的制备型HPLC来提纯。使用的洗脱条件为洗脱液：A：10mmol乙酸胺，B：乙腈，流速：20mL/min。化合物通过在20mL/min流速下的梯度洗脱：0-2min＝90％缓冲液B，2-20min＝90-40％缓冲液B来洗脱。HPLC：(方法2)：RT-11.6min。LCMS：464.2(M+H)+。
尽管本申请已通过某些前述实施例来说明，其不应被理解为因此被限制；但相反地，本申请包括如上文中公开的一般领域。多种修改和实施方案可以在不脱离其精神和范围的情况下被进行。例如，可以通过按照伴随有本领域普通技术人员已知的适当修改的如上文描述的相似程序制备的以下化合物也被包括在本申请的范围中：
表2：
实施例26：PD1衍生的模拟肽对小鼠脾细胞增殖的效果通过表达PDL的重组PDL1或肿瘤细胞被抑制；通过使用CFSE(羧基荧光素乙酰乙酸琥珀酰亚胺酯)标记的荧光激活细胞分选(FACS)方法被分析。
在表达PDL1的重组PD-L1/MDA MB-231细胞的存在下，小鼠脾细胞增 殖的援救：
MDA-MB-231细胞被发现通过RT-PCR表达PD-L1并且因此在试验中被用作PD-L1的来源。可选择地，重组的人类PD-L1(rh-PDL-1，商品目录号：156-B7-100，R&D Systems)也被用作PD-L1的来源。
要求：
从6-8周大的C57BL6小鼠中收获的小鼠脾细胞；RPMI1640(GIBCO，商品目录号11875)；具有高糖的DMEM(GIBCO，商品目录号D6429)；胎牛血清[Hyclone，商品目录号SH30071.03]；青霉素(10000单位/ml)-链霉素(10,000μg/ml)液体(GIBCO，商品目录号15140-122)；MEM丙酮酸钠溶液100mM(100x)，液体(GIBCO，商品目录号11360)；非必需氨基酸(GIBCO，商品目录号11140)；L-谷氨酰胺(GIBCO，商品目录号25030)；抗-CD3抗体(eBiosciences-16-0032)；抗-CD28抗体(eBiosciences-16-0281)；ACK裂解缓冲液(1mL)(GIBCO，商品目录号-A10492)；Histopaque(密度-1.083gm/ml)(SIGMA10831)；台盼蓝溶液(SIGMA-T8154)；2毫升规格的Ject Luer Lock注射器-(Sigma2014-12)；40μm的尼龙细胞过滤器(BDFALCON35230)；血细胞计数器(明线-SIGMA Z359629)；FACS缓冲液(PBS/0.1％BSA)；具有0.1％牛血清白蛋白(BSA)(SIGMA A7050)和叠氮化钠(SIGMA08591)的pH7.2(HiMedia TS1006)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)；CFSE的5mM储备溶液：CFSE的储备溶液通过用180μL的二甲亚砜(DMSO C2H6SO，SIGMA-D-5879)稀释冻干的CFSE来制备并且等分至管内供另外使用。使用浓度用滴定法测量为从10μM至1μM。(eBioscience-650850-85)；0.05％胰蛋白酶和0.02％EDTA(SIGMA59417C)；96-孔格式的ELISA板(Corning CLS3390)；BD FACS口径(E6016)；重组的人类B7-H1/PDL1Fc嵌合体(rh-PDL-1，商品目录号：156-B7-100)；
方案
脾细胞的制备和培养：
通过在40μm的细胞过滤器中捣碎小鼠的脾被收获在50ml的falcon管中的脾细胞在室温下用1ml的ACK裂解缓冲液另外处理5min。在用9ml的RPMI完全培养基洗涤后，细胞在15ml管中被再悬浮于3ml的1xPBS中。在不干扰叠加脾细胞悬浮液的情况下，把3ml的Histopaque小心添加到管底部。在室温下以800xg离心20min后，在不干扰/混合层的情况下脾细胞的不透明层被小心收集。用冷的1xPBS洗涤脾细胞两次，随后的是使用台盼蓝排除法的总细胞计数，并且另外被用于基于细胞的试验。
脾细胞在RPMI完全培养基(RPMI+10％的胎牛血清+1mM丙酮酸钠+10,000单位/ml的青霉素和10,000μg/ml的链霉素)中被培养，并且被保持在37℃下具有5％CO2的CO2保温箱中。
CFSE增殖试验：
CFSE是被动地扩散至细胞内并且与细胞内的蛋白质结合的染料。1x106个细胞/ml的收获的脾细胞在37℃下用在预热的1xPBS/0.1％BSA溶液中的5μM的CFSE处理10min。过量的CFSE使用5体积的冰冷的细胞培养基淬灭并且在冰上温育5min。CFSE标记的脾细胞被另外给予用冰冷的完全的RPMI培养基的三次洗涤。CFSE标记的1x105个脾细胞被添加到包含MDA-MB231细胞(在高糖的DMEM培养基中培养的1x105个细胞)或重组的人类PDL-1(100ng/ml)和测试化合物的孔中。用抗-小鼠CD3抗体和抗-小鼠CD28抗体(各自1μg/ml)刺激脾细胞并且培养物在37℃下在5％CO2下另外温育72h。细胞被收获并且被冰冷的FACS缓冲液洗涤三次，并且％增殖通过用488nm激发滤光片和521nm发射滤光片的流式细胞术被分析。
数据搜集、加工和推论：
脾细胞增殖百分比使用细胞探寻FACS程序来分析，并且诱导倍数通过使单独的值归一至％背景增殖来计算。通过化合物的脾细胞增殖的援救百分比在减除％背景增殖的值并且对％受激的脾细胞增殖(正控制)归一为100％后估算。
背景增殖：脾细胞+抗-CD3/CD28+PDL或肿瘤
受激的脾细胞：脾细胞+抗-CD3/CD28刺激
化合物增殖：脾细胞+抗-CD3/CD28+PDL或肿瘤+化合物
诱导倍数＝％脾细胞增殖/％背景增殖
化合物效果通过在配体(PDL-1)或肿瘤的存在下把需要浓度的化合物添加到抗-CD3/CD28受激的脾细胞中来检查(表2)。
EC50使用GraphPad Prism5软件通过非线性回归曲线拟合来计算。用于化合物2、12以及13的EC50在被重组的人类PDL-1抑制的小鼠脾细胞增殖试验中分别被发现为23nM、22nM以及35nM(图1)。
表3：由表达PD-L1的MDA-MB-231肿瘤细胞抑制的小鼠脾细胞增殖的使用基于CFSE的试验的援救：
化合物编号 ％脾细胞增殖 诱导倍数
背景增殖 20 1.0
受激的脾细胞 74 3.7
1 56 2.8
2 68 3.4
4 56 2.8
5 60 3
6 46 2.3
7 57 2.9
8 60 3
10 67 3.4
11 44 2.2
13 67 3.4
15 58 2.9
17 59 3
18 59 3
实施例27：通过由ELISA监控干扰素(IFN)-γ的释放的脾细胞效应子功能的援救：
1x105个脾细胞(如早先描述分离的)被添加到含有重组小鼠PDL-1(商品目录号：1019-B7-100，R&D Systems)或PDL-2(商品目录号：1022-PL-100，R&D Systems)(两者皆以100ng/ml)和测试的模拟肽的孔中。脾细胞用抗-小鼠CD3抗体(eBiosciences-16-0032)和抗-小鼠CD28抗体(eBiosciences-16-0281)(各自1μg/ml)来刺激，并且培养物在37℃下在5％CO2下另外温育72h。在温育72h后，细胞培养物上清液在培养板简短的离心(在4℃下，200g x5min)后被收集并且按照制造商的方案(e Biosciences；88-7314)被加工用于通过ELISA的小鼠IFN-γ测量。简言之，96孔的ELISA板被100μl/孔的在包被缓冲液中的捕获抗体涂覆并且在4℃下被温育过夜。板用洗涤缓冲液洗涤5次并且在室温下用200μl的1x试验稀释剂另外封阻1小时。随洗涤步骤之后，把100μl的细胞培养物上清液添加到孔中并且在室温下另外温育2h。适当的标准还被包括。在洗涤步骤后，板用100μl/孔的检测抗体温育一小时。重复洗涤步骤并且板用100μl/孔的抗生物素蛋白-HRP温育30分钟。板用洗涤缓冲液洗涤7次并且用100μl/孔的底物溶液温育15分钟。50μl的停止液被添加到每个孔中并且板在450nm下被读取。然后吸光度值相对于标准被标绘，并且IFN-γ的浓度使用GraphPad Prism软件测定。每个实验条件按一式三份进行。用于每个测试化合物浓度的IFN-γ释放百分比通过使单独的测试化合物的IFN-γ值对抗-CD3+抗-CD28受激的IFN-γ值归一化来计算。通过测试化合物的IFN-γ释放百分比使用以下公式计算：
％IFN-γ释放＝[(测试化合物IFN-γ-PDL背景控制)/(抗-CD3+抗-CD28正控制-PDL背景控制)]×100。
测试化合物IFN-γ＝用于包含脾细胞+抗-CD3+抗-CD28+PDL1/L2+测试化合物的孔的脾细胞IFN-γ值。
CD3+CD28正控制＝用于包含脾细胞+抗-CD3+抗-CD28的孔的脾细胞IFN-γ值。
PDL背景控制＝用于包含脾细胞+抗-CD3+抗-CD28+PDL1/L2的孔的脾细胞IFN-γ值。
表4：通过由ELISA监控干扰素(IFN)-γ的释放的脾细胞效应子功能的援救
实施例28：化合物#2在CT-26结肠癌模型中对原发性肿瘤生长的体内效能
在第1天，两百万个CT26(鼠科结肠癌)细胞被注入到雄性Balb/c小鼠(s.c)并且在第5天开始施用。每组由十只动物组成。一周三次测量肿瘤体积，每天监控体重和临床体征。化合物#8以3mg/kg施用，抑制肿瘤生长至46个百分比的程度(p＜0.p＜0.01，2-因素ANOVA)(图2)。在施用时期期间，没有体重减轻并且没有临床体征。
实施例29：化合物2对铜绿假单胞菌肺部感染模型的体内效能
使用的菌株是铜绿假单胞菌AUCC664的环丙沙星耐药菌株。重18-22克的BALB/c小鼠被用于研究。动物在单独的通风笼中隔离5天的时期。食物和水随意提供。温度保持在22-26℃，伴有12h的光暗周期。包含2×108CFU/动物的接种体通过按照口部-气管内途径被施用至动物。在感染2h后开始治疗，并且化合物以10mg/Kg一天三次地被施用11天。一组动物保持未经治疗以充当感染控制。动物被保持在观察下存活至多15天(图3)。

Claims (21)

1.一种式(I)的化合物：
其中：
R1为氢、-OR6、-OC(O)R6、卤素、氰基或羟烷基；
R1’为氢或烷基；
Ra和Ra’两者都代表氢；或一起代表氧代(＝O)基团或硫代(＝S)基团；
Rb和Rb’两者都代表氢；或一起代表氧代(＝O)基团或硫代(＝S)基团；
R2和R3独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；
R4和R4’独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基；
R6选自氢或任选取代的烷基；
‘n’为选自1或2的整数；
Rc选自羟基或氨基；
R5为氢或选自-C(＝X)-Am1-R7或-Am1-R8的基团；
其中，X选自O或S；
Am1代表选自Ser、Asp、Ala、Ile、Phe、Trp、Glu以及Thr的氨基酸残基；其中所述氨基酸残基用烷基或酰基任选取代；
R7为Am1的α羧基，所述α羧基可以呈游离酸、酯或酰胺的形式；其中所述酰胺氮用羟基或氨基任选取代；
R8为Am1的α氨基，所述α氨基用-CONH-烷基任选取代；
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-OH、-OCH3或-OCOCH3。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1’、R4以及R4’为氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为-C(＝O)-Am1-R7；其中Am1选自Ser、Thr、Asp、Trp、Ile、或Phe；并且R7与在权利要求1中定义的相同。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Am1的氨基酸为D-氨基酸或L-氨基酸。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(IA)的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5以及‘n’与在权利要求1中定义的相同。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(IB)的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、X、Am1、R7以及‘n’与在权利要求1中定义的相同。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(IC)的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、Am1、R8以及‘n’与在权利要求1中定义的相同。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(ID)的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4以及‘n’与在权利要求1中定义的相同。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式(IE)的化合物：
其中，R1、R1’、R2、R3、R4、R4’、Rb、Rb’、R7、Am1、X以及‘n’与在权利要求1中定义的相同。
11.一种选自由以下组成的组的化合物：
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，包含根据权利要求1至11中任一项的至少一种化合物和/或其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，还包含至少一种另外的药剂，其中所述另外的药剂是抗癌剂、化疗剂、或抗增殖化合物。
14.根据权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，用作药物。
15.根据权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，用作用于治疗癌症或感染性疾病的药物。
16.一种调节受试者中由PD-1信号通路介导的免疫应答的方法，所述方法包括把治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至所述受试者使得所述受试者中的所述免疫应答被调节。
17.一种抑制受试者中肿瘤细胞的生长和/或转移的方法，所述方法包括把能够抑制所述程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至所述受试者。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自由黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌以及肺癌组成的组的癌症。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自由以下组成的清单的癌症：骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病的慢性或急性白血病、小儿实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、包括由石棉诱发的那些的环境上诱发的癌症、以及所述癌症的组合。
20.一种治疗受试者中的感染性疾病的方法，所述方法包括把能够抑制所述程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至所述受试者使得所述受试者被治疗所述感染性疾病。
21.一种治疗受试者中细菌、病毒以及真菌感染的方法，所述方法包括把能够抑制所述程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至所述受试者使得所述受试者被治疗所述细菌、病毒以及真菌感染。
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