JP4488740B2 - 免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法 - Google Patents
免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法 Download PDFInfo
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Description
1つの態様において、作用剤は、抗PD−1リガンド抗体である。
1つの態様において、作用剤は、抗B7―1抗体である。
1つの態様において、作用剤は、小分子である。
1つの態様において、作用剤は、ペプチドである。
1つの態様において、作用剤は、融合タンパク質である。
1つの態様において、作用剤は、抗PD−1リガンド抗体、抗PD−1抗体、ペプチドまたは小分子であり、ここで、作用剤は、PD−1とPD−1リガンドの間の相互作用を阻害し、PD−1リガンドとB7ポリペプチドの間の相互作用を阻害しない。
1つの態様において、PD−1リガンドは、PD−L1である。
1つの態様において、PD−1リガンドは、PD−L2である。
1つの態様において、B7ポリペプチドは、B7−1である。
本明細書で用いる用語「調節する」は、たとえば、応答を増強または阻害するといったようなアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションを包含する。
本明細書で用いる用語「阻害する」は、特定の作用、機能または相互作用などの減少、制限または封鎖を包含する。
本明細書で用いる用語「免疫細胞」は、免疫応答において役割を演じる細胞を意味する。免疫細胞は、造血起源のものであり、B細胞およびT細胞などのリンパ球;ナチュラルキラー細胞;単球、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、好塩基球および顆粒球などの骨髄細胞を包含する。
本明細書で用いる用語「T細胞」は、CD4+T細胞およびCD8+T細胞を包含する。用語「T細胞」はさらに、ヘルパーT細胞1タイプおよびヘルパーT細胞2タイプの両方を包含する。用語「抗原提示細胞」は、プロフェッショナル抗原提示細胞(たとえば、Bリンパ球、単球、樹状細胞、ランゲルハンス細胞)ならびに他の抗原提示細胞(たとえば、ケラチン生成細胞、内皮細胞、星状細胞、繊維芽細胞、乏突起膠細胞)を包含する。
T細胞受容体はT細胞上に存在し、CD3ポリペプチドと関連する。T細胞受容体は、MHCポリペプチドに関連する抗原により(ならびにポリクローナルT細胞活性化試薬により)刺激される。TCRを介したT細胞活性化の結果、タンパク質リン酸化、膜脂質変化、イオン流入、環状ヌクレオチド変化、RNA転写変化、タンパク質合成変化および細胞体積変化などの種々の変化が生じる。
Fc受容体は、免疫応答に関与する多くの細胞上で見いだされる。Fc受容体(FcR)は免疫グロブリンポリペプチド(Ig)のFc部分の細胞表面受容体である。現在のところ同定されているヒトFcRには、IgG(FcγRと称する)、IgE(FcεR1)、IgA(Fcα)、および重合IgM/A(FcμαR)を認識するものが含まれる。FcRは次の細胞タイプにおいて見いだされる:FcεRI(肥満細胞)、FcεR.II(多くのリンパ球)、FcαR(好中球)、およびFcμαR(腺上皮、肝細胞)(Hogg,N.(1988)Immunol.Today9:185-86)。広く研究されているFcγRは細胞性免疫防御の中心であり、炎症のメディエーターおよび自己免疫疾患の発生機序に関与する加水分解酵素の放出の刺激の原因である(Unkeless,J.C.ら(1988)Annu.Rev.Immunol.6:251-81)。マクロファージ/単球、多形核白血球、およびナチュラルキラー(NK)細胞FcγRはIgGにより媒介される特異的認識の要素を賦与するので、FcγRはエフェクター細胞とIgを放出するリンパ球間の非常に重要な結合を提供する。ヒト白血球はIgG:hFcγRI(単球/マクロファージ上に見いだされる)、hFcγRII(単球、好中球、好酸球、血小板、おそらくはB細胞、およびK562細胞系上)、およびFcγIII(NK細胞、好中球、好酸球、およびマクロファージ上)の少なくとも3つの異なる受容体を有する。
共刺激シグナルを調節すると、免疫細胞のエフェクター機能が調節される。したがって、「PD−1リガンド活性」なる用語は、PD−1リガンドポリペプチドがその天然の受容体(たとえば、PD−1またはB7−1など)と結合する能力、免疫細胞共刺激または阻害シグナルを調節する能力および免疫細胞応答を調節する能力を包含する。
本明細書で用いる「アンチセンス」核酸ポリペプチドは、タンパク質をコードする「センス」核酸配列と相補性、たとえば二本鎖cDNAポリペプチドのコーティング鎖と相補性、mRNA配列と相補性、または遺伝子のコーティング鎖と相補性であるヌクレオチド配列を含む。したがって、アンチセンス核酸ポリペプチドは、センス核酸ポリペプチドと水素結合できる。
本明細書で用いる用語「単離されたタンパク質」は、細胞から単離されるかあるいは組換えDNA技術により産生される場合は、他のタンパク質、細胞物質および培地、あるいは化学的に合成される場合には化学的前駆体または他の化学物質が実質的にないタンパク質を意味する。「単離された」または「精製された」タンパク質または生物学的に活性なタンパク質それ自体は、抗体、ポリペプチド、ペプチドまたは融合タンパク質が由来する細胞または組織源から得られる細胞物質または他の汚染タンパク質が実質的にないか、または化学的に合成される場合には化学的前駆体または他の化学物質が実質的にない。「細胞物質が実質的にない」なる用語には、タンパク質が、それが単離または組換え産生される細胞の細胞成分から分離される、PD−1リガンド、PD−1またはB7ポリペプチドの調製物が含まれる。1つの態様において、「細胞物質が実質的にない」とは、約30%(乾燥重量)未満の非PD−1リガンド、PD−1またはB7融合タンパク質(「汚染されているタンパク質」ともいう)、さらに好ましくは約20%未満の非PD−1リガンド、PD−1またはB7融合タンパク質、なおさらに好ましくは約10%未満の非PD−1リガンド、PD−1またはB7融合タンパク質、最も好ましくは約5%未満の非PD−1リガンド、PD−1またはB7融合タンパク質を有する非PD−1リガンド、PD−1またはB7融合タンパク質の調製物を包含する。抗体、ポリペプチド、ペプチドまたは融合タンパク質もしくはその生物学的に活性なタンパク質が組換え的に産生される場合、これは好ましくは実質的に培地がない、すなわち、培地がタンパク質調製物の体積の約20%未満であり、さらに好ましくは約10%未満、最も好ましくは約5%未満である。
特定のタンパク質のアミノ酸配列と該タンパク質をコードすることができるヌクレオチド配列間には、遺伝コード(後記)により決められる公知の明確な対応が存在する。同様に、特定の核酸のヌクレオチド配列と該核酸によりコードされるアミノ酸配列の間には、遺伝コードにより決定されるような公知の明確な対応が存在する。
アラニン (Ala, A) GCA, GCC, GCG, GCT
アルギニン (Arg, R) AGA, ACG, CGA, CGC, CGG, CGT
アスパラギン (Asn, N) AAC, AAT
アスパラギン酸 (Asp, D) GAC, GAT
システイン (Cys, C) TGC, TGT
グルタミン酸 (Glu, E) GAA, GAG
グルタミン (Gln, Q) CAA, CAG
グリシン (Gly, G) GGA, GGC, GGG, GGT
ヒスチジン (His, H) CAC, CAT
イソロイシン (Ile, I) ATA, ATC, ATT
ロイシン (Leu, L) CTA, CTC, CTG, CTT, TTA, TTG
リジン (Lys, K) AAA, AAG
メチオニン (Met, M) ATG
フェニルアラニン (Phe, F) TTC, TTT
プロリン (Pro, P) CCA, CCC, CCG, CCT
セリン (Ser, S) AGC, AGT, TCA, TCC, TCG, TCT
トレオニン (Thr, T) ACA, ACC, ACG, ACT
トリプトファン (Trp, W) TGG
チロシン (Tyr, Y) TAC, TAT
バリン (Val, V) GTA, GTC, GTG, GTT
終結シグナル (end) TAA, TAG, TGA
本発明の作用剤は、免疫系をアップレギュレートまたはダウンレギュレートすることができ、それによって免疫応答をアップレギュレートまたはダウンレギュレートすることができる。たとえば、PD−1とPD−1リガンドまたはPD−1リガンドとB7ポリペプチドの間の相互作用を調節することにより、免疫応答の調節がもたらされる。B7ポリペプチドとPD−1リガンドポリペプチドの間の相互作用は、PD−1リガンドがPD−1に結合するのを阻止し、したがって、阻害免疫シグナルの送達が阻害される。したがって、1つの態様において、PD−1とPD−1リガンドの間の相互作用をブロックする作用剤は、阻害シグナル伝達を阻止することができる。1つの態様において、PD−1リガンドポリペプチドへのB7ポリペプチドの結合をブロックする作用剤は、PD−1リガンドがPD−1に結合するのを可能にし、免疫細胞に阻害シグナルを提供する。PD−1リガンドは、B7ポリペプチドに結合することによって、阻害受容体CTLA4へのB7ポリペプチドの結合も減少させる。1つの態様において、PD−1リガンドポリペプチドへのB7ポリペプチドの結合をブロックする作用剤は、B7ポリペプチドがCTLA4に結合するのを可能にし、免疫細胞に阻害シグナルを提供する。別の態様において、PD−L1は、B7ポリペプチドに結合することによって、共刺激受容体CD28へのB7ポリペプチドの結合も減少させる。したがって、1つの態様において、PD−1リガンドポリペプチドへのB7ポリペプチドの結合をブロックする作用剤は、B7ポリペプチドがCD28に結合するのを可能にし、免疫細胞に共刺激シグナルを提供する。
別の態様において、B7ポリペプチドに結合する少なくとも一部のPD−1リガンドまたはこのような部分の模倣物を用いて、B7ポリペプチドに結合し、第1免疫細胞上のB7ポリペプチドおよび第2免疫細胞上のCD28の間の相互作用を阻害することによって、免疫応答を増強することができる。
本発明の融合タンパク質は、標準的組換えDNA技術によって作製されるのが好ましい。たとえば、ライゲーションのための平滑末端またはねじれ末端、適当な末端を得るための制限酵素切断、必要に応じて粘着末端の充填、望ましくない結合を回避するためのアルカリホスファターゼ処理および酵素ライゲーションを用いる慣例の技術にしたがって、異なるポリペプチド配列をコードするDNAフラグメントを一緒にインフレームライゲーションさせる。別の態様において、自動DNA合成機などの慣例の技術によって融合遺伝子を合成することができる。別法として、続いてアニーリングされ、再増幅されてキメラ遺伝子配列を生じる、2つの連続した遺伝子フラグメントの間に相補的オーバーハングを生じさせる2つのアンカープライマーを用いる遺伝子フラグメントのPCR増幅を行うことができる(たとえば、Current Protocols in Molecular Biology, eds. AusubelらJohn Wiley & Sons: 1992を参照)。融合部分がPD−1、PD−1リガンド、B7ポリペプチド、CTLA4またはCD28をコードする配列にインフレーム結合するように、発現ベクターに核酸をコードするポリペプチドをクローニングする。
PD−1、PD−1リガンド、B7ポリペプチド、CTLA4またはCD28融合タンパク質の使用は、たとえば、自己免疫疾患などの免疫疾患の治療にとって、または移植片拒絶反応の阻止において、治療的に有用である。
本明細書に記載する調節的作用剤(たとえば、抗体、小分子、ペプチドまたは融合タンパク質など)は、医薬組成物に組み入れて、患者にインビボで投与することができる。組成物は、本明細書に記載した単一のそのような分子または作用剤または調節的作用剤のいずれかの組み合わせを含んでもよい。
本発明の別の態様は、共刺激を調節すること(PD−1リガンドとB7ポリペプチドの相互作用またはPD−1とPD−1リガンドの相互作用を阻害する作用剤など)によって免疫応答を調節する作用剤(たとえば、抗体、融合タンパク質、ペプチドまたは小分子)の選択方法に関する。このような方法は、細胞ベースおよび非細胞系アッセイなどのスクリーニングアッセイを利用する。1つの態様において、アッセイは、(たとえば、PD−1リガンドとB7ポリペプチドの相互作用を阻害しながら、あるいは阻害することなく)PD−1リガンドとPD−1の相互作用を阻害する作用剤を同定する方法を提供する。別の態様において、アッセイは、(たとえば、PD−1リガンドとPD−1の相互作用;B7ポリペプチドとCTLA4の相互作用;および/またはB7ポリペプチドとCD28の相互作用を阻害しながら、あるいは阻害することなく)PD−1リガンドとB7ポリペプチドの間の相互作用を調節する作用剤を同定する方法を提供する。
このような作用剤として、抗体、タンパク質、融合タンパク質および小分子が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のPD−1、PD−1リガンド、B7ポリペプチド、CTLA4またはCD28調節作用剤(たとえば、ブロッキング抗体、ペプチド、融合タンパク質または小分子といったような、PD−1リガンドとB7ポリペプチドの相互作用をブロックすることなくPD−1とPD−1リガンドの相互作用を阻害または促進する作用剤またはPD−1リガンドとB7ポリペプチドの相互作用をブロックする作用剤など)は、患者への投与に適した医薬組成物に組み入れることができる。このような組成物は、典型的には抗体、ペプチド、融合タンパク質または小分子および医薬的に許容しうる担体を含む。本明細書で用いる語句「医薬的に許容しうる担体」は、医薬投与に適合したあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などをすべて包含するものとする。医薬活性剤に関するこのような媒質および薬剤の使用については当該分野では周知である。慣用的媒質または薬剤が活性化合物と不適合性である場合を除いて、組成物中におけるその使用が考えられる。補足的な活性化合物を組成物中に含有させることもできる。
必要ならば上記成分の1つまたは組み合わせとともに所望量の適当な溶媒に活性化合物(たとえば、該分子のPD−1、PD−1リガンド、B7ポリペプチド、CTLA4またはCD28フラグメントに対する抗体;または該ポリペプチドの相互作用をブロックする小分子)を含ませて、次いで、濾過滅菌することにより、滅菌注射可能溶液を調製することができる。一般的には、塩基性分散媒質および上記で列挙されたものから必要とされる他の成分を含む滅菌賦形剤中に活性化合物を含ませることにより分散液を製造する。滅菌注射可能溶液製造用滅菌粉末の場合、好ましい製造方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、予め滅菌濾過しておいたその溶液から有効成分に加えて所望の追加的成分からなる粉末を得ることができる。
化合物を直腸デリバリー用の坐薬(例、慣用的坐薬基剤、たとえばカカオバターおよび他のグリセリド類による)または停留浣腸形態として調合することもできる。
投与し易く用量を均一にするために単位用量形態で経口または非経口組成物を製剤するのは特に有利である。本明細書で使用されている単位用量形態とは、処置される対象にとって単位用量として適する物理的に独立した単位を包含しており、各単位は必要とされる医薬用担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された予め定められた量の活性化合物を含むものをいう。本発明の単位用量形態に関する詳細は、活性化合物特有の特徴および達成すべき特定治療効果、および個体の処置を目的としたかかる活性化合物調合の当業界における制限に直接的に左右される。
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトで使用するための範囲の用量を製剤化するために用いることができる。好ましくは、かかる化合物の用量は、毒性を全くまたはほとんど伴わないED50値を包含する循環濃度の範囲内である。使用される用量形態および使用される投与経路に応じて用量をこの範囲内で変化させてもよい。本発明方法で使用される化合物の場合、先ず、細胞培養アッセイから治療有効量を評価することができる。用量を動物モデルで製剤化することにより、細胞培養で測定されたIC50(すなわち、徴候の半−最大阻害を達成する試験化合物の濃度)をを包含する循環血漿濃度範囲が得られる。このような情報を使用することにより、ヒトにおける有用な用量をより正確に測定することができる。血漿レベルを、たとえば、高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。
医薬組成物を投与に関する使用説明書と一緒に容器、パックまたはディスペンサー中に入れることができる。
本明細書に記載の調節作用剤は、治療方法に用いることができる(たとえば、免疫応答を上方調節または下方調節することにより)。たとえば、PD−1に結合しているPD−1リガンドは、負のシグナルを伝達するが、B7−1などのB7ポリペプチドに結合しているPD−1リガンドはしない。したがって、PD−1とPD−1リガンドの間またはPD−1リガンドとB7ポリペプチドの間の相互作用の調節の結果として、免疫応答の調節が得られる。B7ポリペプチドとPD−1リガンドの間の相互作用はまた、PD−1リガンドがPD−1に結合するのを妨げ、したがって、阻害免疫シグナルのデリバリーを阻害する。したがって、1つの態様において、PD−1とPD−1リガンドの間の相互作用をブロックする作用剤は、阻害シグナル伝達を妨げることができる。1つの態様において、PD−1リガンドへのB7ポリペプチドの結合をブロックする作用剤は、PD−1リガンドがPD−1を結合しうるようにして、免疫細胞に対する阻害シグナルを提供する。PD−1リガンドは、B7ポリペプチドへ結合することによって、阻害受容体CTLA4に結合するB7も減少させる。1つの態様において、PD−1リガンドへのB7ポリペプチドの結合をブロックする作用剤は、B7ポリペプチドがCTLA4を結合しうるようにして、免疫細胞に対する阻害シグナルを提供する。別の態様において、PD−1リガンドは、B7ポリペプチドへ結合することによって、共刺激受容体CD28に結合するB7ポリペプチドの結合も減少させる。したがって、1つの態様において、PD−1リガンドポリペプチドへのB7ポリペプチドの結合をブロックする作用剤は、B7ポリペプチドがCD28を結合しうるようにして、免疫細胞に対する共刺激シグナルを提供する。
1つの態様において、本発明は、不必要あるいは決して望ましくない免疫応答に関連する疾患または身体状態を被験者において予防する方法に関する。本発明の作用剤または方法を処置することによって利益を得ることができる、疾患に対するリスクをもつ被験者を、たとえば、当業界で周知の診断または予知アッセイのいずれかまたは組み合わせによって同定することができる。予防薬の投与は、不必要あるいは決して望ましくない免疫応答に関連する症状の出現前に行う。治療に用いる適当な作用剤(たとえば、抗体、ペプチド、融合タンパク質または小分子)は、臨床的兆候によって決定することができ、たとえば、本明細書に記載のスクリーニングアッセイを用いて同定することができる。
本発明の別の態様は、たとえば、PD−1リガンドとB7ポリペプチドの間の相互作用を調節することによって、免疫応答を調節する治療方法に関する。たとえば、PD−1とPD−1リガンドの間またはPD−1リガンドとB7ポリペプチドの間の相互作用の調節の結果として、免疫応答の調節が得られる。B7ポリペプチドとPD−1リガンドの間の相互作用は、PD−1リガンドがPD−1に結合するのも妨げ、したがって、阻害免疫シグナルのデリバリーを阻害する。したがって、1つの態様において、PD−1とPD−1リガンドの間の相互作用をブロックする作用剤は、阻害シグナル伝達を妨げることができる。1つの態様において、PD−1リガンドへのB7ポリペプチドの結合をブロックする作用剤は、PD−1リガンドがPD−1を結合しうるようにして、免疫細胞に対する阻害シグナルを提供する。PD−1リガンドは、B7ポリペプチドへ結合することによって、阻害受容体CTLA4に結合するB7も減少させる。1つの態様において、PD−1リガンドへのB7ポリペプチドの結合をブロックする作用剤は、B7ポリペプチドがCTLA4を結合しうるようにして、免疫細胞に対する阻害シグナルを提供する。別の態様において、PD−1リガンドは、B7ポリペプチドへ結合することによって、共刺激受容体CD28に結合するB7ポリペプチドの結合も減少させる。したがって、1つの態様において、PD−1リガンドポリペプチドへのB7ポリペプチドの結合をブロックする作用剤は、B7ポリペプチドがCD28を結合しうるようにして、免疫細胞に対する共刺激シグナルを提供する。
PD−1リガンドの阻害性機能をアップレギュレーションするか、または共刺激をダウンレギュレーションすることによって免疫応答を調節するための本発明の態様が多く存在する。ダウンレギュレーションは、すでに進行している免疫応答を阻害またはブロックする形態であってもよく、あるいは免疫応答の誘発を妨害することを含むものであってもよい。免疫細胞応答をダウンレギュレーションすることにより、あるいは免疫細胞における特異的アネルギーを誘発することにより、あるいはそれら両方により、活性化された免疫細胞の機能を阻害することができる。活性化免疫細胞の機能は、免疫細胞応答をダウンレギュレーションすること、あるいは免疫細胞における特異的アネルギーを誘発すること、またはその両方によって阻害することができる。
本発明の1つの態様において、抗原およびPD−1リガンドとB7ポリペプチドの間の相互作用ををブロックする作用剤(たとえば、抗体、ペプチド、融合タンパク質または小分子)の併用投与によって、特異的抗原に対する寛容が誘発される。たとえば、特異的的タンパク質に寛容を誘発することができる。1つの態様において、アレルゲンまたは免疫応答が望ましくない外来タンパク質に対する免疫応答を阻害することができる。たとえば、第VIII因子を投与される患者は、この血液凝固因子に対する抗体を産生することが多い。PD−1リガンド媒介性共刺激シグナルをブロックする作用剤またはPD−1媒介性阻害シグナルを刺激する作用剤と組換え第VIII因子との併用投与(またはたとえば架橋により、物理的に第VIII因子に結合する)の結果として、ダウンレギュレーションが起こりうる。
免疫応答のアップレギュレーションの手段として、B7ポリペプチドとPD−1リガンドの間の相互作用を調節することなく、あるいはアップレギュレートしながら、またはPD−1リガンドとB7ポリペプチドの相互作用を促進すること(たとえば、PD−1リガンドとPD−1の間の相互作用に影響を及ぼすことなく、あるいは阻害しながら)により、PD−1リガンドとPD−1および/またはB7ポリペプチドとCTLA4の相互作用をブロックすることもまた治療的に有用である。B7ポリペプチドとCD28の間の相互作用を増強するためにB7ポリペプチドトPD−1リガンドの間の相互作用をブロックすることもまた免疫応答のアップレギュレーションに有用である。免疫応答のアップレギュレーションは、存在する免疫応答の増強または最初の免疫応答の顕在化という形態をとることができる。たとえば、本発明の組成物および方法を用いる免疫応答の増強は、微生物(たとえば、細菌、ウイルスまたは寄生虫)に対する感染の場合に有用である。1つの態様において、B7ポリペプチドとPD−1リガンドの間の相互作用を調節することなく、あるいはアップレギュレートしながら、またはPD−1リガンドとB7ポリペプチドの相互作用を促進することによって、PD−1リガンドとPD−1の相互作用をブロックする作用剤は、免疫応答の増強に用いられる。このような作用剤(たとえば、PD−1へのPD−L1の結合をブロックする非活性化抗体)は、抗体のアップレギュレーションおよび細胞媒介性応答が有益である状況において治療的に有用である。好ましい態様において、このような作用剤は、PD−1リガンドとB7ポリペプチドの間の相互作用を阻害することなく、PD−1とPD−1リガンドの間の相互作用を阻害する(たとえば、PD−L1がPD−1に結合するのを妨げる相互作用)。疾患の例として、疱疹または帯状疱疹などのウイルス性皮膚疾患が挙げられ、このような場合、作用剤は皮膚に局所適用することができる。さらに、インフルエンザ、風邪および脳炎などの全身ウイルス性疾患は、このような作用剤の全身投与によって軽減される。
所定の例において、免疫応答をアップレギュレートする他の作用剤、たとえば、免疫応答をさらに高めるように共刺激レセプターを経てシグナルを伝達する他のB7ファミリーのメンバーの形態をさらに投与することが望ましい。
病原体(たとえば、ウイルス)に対する免疫性を、適当なアジュバント中、B7ポリペプチドとPD−1リガンドの間の相互作用を調節することなく、あるいはアップレギュレートしながら、またはPD−1リガンドとB7ポリペプチドの相互作用を促進することによって、PD−1リガンドとPD−1の相互作用をブロックする作用剤と共にウイルスタンパク質でワクチン予防接種することにより誘導することができる。
他の態様において、免疫応答を、本明細書に記載の方法によって刺激して、先在している寛容に打ち勝つことができる。たとえば、被験者が有意な免疫応答を構築することができない抗原、たとえば、腫瘍特異的抗原などの自己抗原に対する免疫応答は、PD−1リガンドとPD−1の相互作用をブロックする作用剤(たとえば、B7ポリペプチドとPD−1リガンドの間の相互作用を調節することなく、あるいはアップレギュレートしながら、またはPD−1リガンドとB7ポリペプチドの相互作用を増強することによって)を投与することにより、誘導することができる。1つの態様において、B7ポリペプチドとPD−1リガンドの間の相互作用を調節することなく、あるいはアップレギュレートしながら、またはPD−1リガンドとB7ポリペプチドの相互作用を促進することによって、PD−1リガンドとPD−1の相互作用をブロックする可溶性PD−1または可溶性PD−1リガンドを用いて、たとえば腫瘍細胞に対する免疫応答を高めることができる。1つの態様において、腫瘍特異的抗原などの自己抗原を、併用投与することができる。他の態様において、免疫応答を抗原(たとえば、自己抗原)に対して刺激して、神経疾患を治療することができる。別の態様において、本発明作用剤をアジュバントとして用いて、活性免疫化のプロセスにおいて外来抗原への反応をブーストすることができる。
ることができる。
本発明の免疫調節作用剤は、免疫細胞による免疫応答を増強させるかまたは抑制するかのいずれかのために、インビボの医薬的投与に適した生物学的に適合性の形態において被験者に投与される。「インビボ投与に適した生物学的に適合性の形態」とは、任意の有毒な影響よりもタンパク質の治療効果の方が重きをなす、投与されるタンパク質の形態を意味する。「被験者」なる用語は、免疫応答を惹起できる生きている生物、たとえば、哺乳動物を包含することを意図する。被験者の例は、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそのトランスジェニック種を包含する。本明細書に記載の作用剤の投与は、治療有効量の作用剤単独または医薬的に許容しうる担体との組み合わせを包含する薬理学的形態のいずれであってもよい。
注射可能な用途に適した医薬組成物は、滅菌水性溶液(水溶性の場合)または分散液および滅菌注射溶液または分散液の即席調製用滅菌粉末を包含する。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易に注射針を通過する程度まで流動性でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール(たとえば、グリセロール、ポリエチレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、およびその適当な混合物を含む溶媒または分散媒体である。適当な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により維持できる。微生物の活動の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成できる。多くの場合において、等張剤、たとえば、糖、ポリアルコール、たとえば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含めるのが好ましい。組成物中に、吸収を遅らせる薬剤、たとえばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを含めることにより、注射可能な組成物の長期にわたる吸収がもたらされる。
CD28およびCTLA4以外の新規B7−1結合パートナーを同定するために、CD28/CTLA4欠損マウス由来のcDNAライブラリーをスクリーニングした。pAXEF哺乳類発現ベクターにおけるマウスcDNAライブラリーを、CD28欠損、CTLA4欠損129株マウスのCD4+T細胞から調製したRNAから作製した。MACSによって、フローサイトメトリーで確認される純度95%以上までCD4+T細胞を精製した。抗CD3mAb+抗原提示細胞(APC)で、T細胞を活性化した。CD28欠損、CTLA4欠損129株マウスのT−枯渇脾細胞からのAPCを、5μg/mlの抗CD40mAb3/23で一夜刺激し、次いで、マイトマイシンCで処理し(50μg/ml、37℃にて40分間)、洗浄して、T細胞の刺激に用いた。16、24および40時間後、RNAを調製し、cDNAライブラリーの製造のために合わせた。
マウスプレB細胞(300.19)を、DNA(pcDNAI)ベクター、またはpAXEFベクターにマウスPD−L1 cDNAを含む発現プラスミドのいずれかで、プロマイシン耐性をコードするプラスミドとともにトランスフェクトした。10μg/mlのプロマイシンを含む培地中で細胞を選択し、PD−1−IgG2a融合タンパク質で染色し、分別し、サブクローニングした。さらなる分析のために、PD−L1を高レベルで発現しているクローンを選択した。
300.19トランスフェクト体(2.5mlの培地中、5X106細胞)を2.5μlのBCECF−AM(分子プローブ、DMSO中5mg/ml、2’,7’−(ビス−2−カルボキシエチル)−5−(および−6)−カルボキシフルオレセイン))で37℃にて5分間標識した。細胞を2回洗浄し、ウエル当たり50000細胞/50μlを用いた。
300.19細胞を、DNA(pcDNAI)ベクターまたはICOSリガンド、mPD−L1またはmPD−L2cDNAを含む発現プラスミドのいずれかでトランスフェクトした。
細胞をmIgG2a、mCTLA4−IgG2a、mB7−1−IgG2a、mB7−2−IgG2aまたはmPD−1−IgG2a(0.1ml、10μg/ml)とともに4℃にて30分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液(PBS+0.02%アジ化ナトリウムおよび2%FBS)で洗浄し、PE標識ヤギ抗mIgG2a抗体(0.1ml、10μg/ml)(Southern Biotech Associates)とともにインキュベートした。FACS分析を用いて免疫蛍光について細胞を分析し、結果を図4に示した(図4における数は、平均蛍光強度を示す)。ICOSリガンドまたはコントロール細胞への結合はなかった。PD−L1細胞は、mPD−1−IgG2aおよびmB7−1−IgG2aに結合したが、mCTLA4−IgG2aまたはmB7−2−IgG2aには結合しなかった。PD−L2細胞はmPD−1−IgG2aおよびmB7−1−IgG2aに結合した(弱く)が、mCTLA4−IgG2aまたはmB7−2−IgG2aには結合しなかった(図4)。
Claims (2)
- PD−L1リガンドとB7−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害せずに、PD−L1リガンドとPD−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害する作用剤を同定する方法であって、
a)PD−L1リガンドとPD−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害する作用剤を同定し;次いで、
b)ステップaにおいて同定した作用剤が、PD−L1リガンドとB7−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害するかどうかを決定する;
[ここで、PD−L1リガンドとB7−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害しないステップbの作用剤が同定される]
ことを含む方法。 - PD−L1リガンドとPD−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害せずに、PD−L1リガンドとB7−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害する作用剤を同定する方法であって、
a)PD−L1リガンドとB7−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害する作用剤を同定し;次いで、
b)ステップaにおいて同定した作用剤が、PD−L1リガンドとPD−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害するかどうかを決定する;
[ここで、PD−L1リガンドとPD−1ポリペプチドの間の相互作用を阻害しないステップbの作用剤が同定される]
ことを含む方法。
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