JP2023533314A - （ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを含む医薬組成物及びそれを使用する方法 - Google Patents

（ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを含む医薬組成物及びそれを使用する方法 Download PDF

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Abstract

本明細書において、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ若しくは薬学的に許容可能な塩及び担体又は希釈剤を含む医薬組成物（例えば、経口投与配合物）が提供される。本明細書において、医薬組成物を調製する方法及び使用する方法も提供される。JPEG2023533314000040.jpg155133JPEG2023533314000041.jpg146134

Description

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年７月７日に出願された米国仮特許出願第６３／０４８，９９８号明細書に対する優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ若しくは薬学的に許容可能な塩及び担体又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。種々の障害の処置、予防及び管理のためのこのような医薬組成物の使用方法も本明細書において提供される。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中の形質細胞の癌である。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を担う。しかしながら、これらの細胞の無秩序な成長は、骨痛及び骨折、貧血、感染症並びに他の合併症をもたらす。多発性骨髄腫は、２番目に多い血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は、依然として不明である。多発性骨髄腫は、血液、尿及び器官中の高レベルのタンパク質、例として、限定されるものではないが、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン及びベータ－２－ミクログロブリンを引き起こすが、但し、骨髄腫細胞がそれらのタンパク質を分泌しない一部の患者（推定１％～５％）（非分泌型骨髄腫と称される）を除く。Ｍタンパク質は、モノクローナルタンパク質の略語であり、パラプロテインとしても公知であり、骨髄腫形質細胞により産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫を有するほとんど全ての患者の血液又は尿中に見出すことができるが、但し、非分泌型骨髄腫を有する患者又は骨髄腫細胞が重鎖を有する免疫グロブリン軽鎖を産生する患者を除く。
骨格症状、例として骨痛は、多発性骨髄腫の最も臨床的に有意な症状の１つである。悪性形質細胞は、破骨細胞刺激因子（ＩＬ－１、ＩＬ－６及びＴＮＦを含む）を放出し、それにより骨からのカルシウムの浸出が引き起こされて溶出性病変を引き起こし；高カルシウム血症は、別の症状である。破骨細胞刺激因子は、サイトカインとも称され、骨髄腫細胞のアポトーシス又は死滅を妨害し得る。患者の５０パーセントは、診断時に放射線により検出可能な骨髄腫関連骨病変を有する。多発性骨髄腫についての他の一般的な臨床症状としては、多発性神経障害、貧血、過粘稠、感染症及び腎不全が挙げられる。
現在の多発性骨髄腫療法は、患者における多発性骨髄腫細胞を根絶するための手術、幹細胞移植、化学療法、免疫療法及び／又は放射線処置の１つ以上を含み得る。現在の治療アプローチの全ては、患者についての顕著な欠点を呈する。
過去１０年間で、新規治療剤、特に免疫調節薬、例えばレナリドミド及びポマリドミドは、多発性骨髄腫患者の奏効率を有意に増加させ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）を延長させた。しかしながら、多発性骨髄腫を有する多くの患者において、それらの患者が完全奏効（ＣＲ）を達成した後でも、骨髄（ＢＭ）形態、免疫固定を伴うタンパク質電気泳動及び軽鎖定量の感度を下回る持続的なレベルの残存病変が存在し、最終的に疾患の再発を引き起こす。骨髄腫における微小残存病変（ＭＲＤ）は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の独立した予測因子であり、特に生存期間の差異を同定するために目下５～１０年間のフォローアップを要するフロントライン試験のための、有効な処置の同定を改善するための代理試験エンドポイントとして検討されている。したがって、多発性骨髄腫を有する患者における微小残存病変（ＭＲＤ）のモニタリングは、ＰＦＳ及びＯＳの予測並びに処置決定の予後的価値を提供する。骨髄腫における微小残存病変（ＭＲＤ）の検出は、処置後に０．０１％の閾値（１０－４個）を使用し得、すなわち総骨髄単核細胞の比率として１０－４個以下の細胞の多発性骨髄腫細胞を有するとＭＲＤ陰性であり、１０－４個以上の細胞を有するとＭＲＤ陽性とみなされる。１０－４個のＭＲＤ閾値は、元々技術的能力に基づくが、フローサイトメトリーにより１０－５個、ハイスループットシーケンシングにより１０－６個において定量的ＭＲＤ検出が目下可能である。（非特許文献１）。ＭＲＤを測定する方法としては、ＶＤＪのＤＮＡシーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（アレル特異的ＰＣＲ、ＡＳＯ ＰＣＲを含む）及びマルチパラメータフローサイトメトリー（ＭＰＦ）が挙げられる。例えば、クロノタイププロファイル測定に基づくＭＲＤについてのアッセイも、参照により本明細書に組み込まれるＦａｈａｍらの特許文献１に記載されている。
例として、多発性骨髄腫が新たに診断されたか、又は標準的処置に難治性である患者について多発性骨髄腫を処置、予防及び管理する一方、慣用の治療法に伴う毒性及び／又は副作用を低減させるか又は回避するための安全且つ有効な化合物及び方法に対する顕著な必要性が存在する。
種々の考えられる医薬組成物（例えば、異なる賦形剤を含む経口投与配合物）は、所与の医薬化合物についての物理的及び化学的特性における潜在的な多様性を作出する。医薬組成物の発見及び選択は、有効な安定的且つ販売可能な医薬製品の開発において非常に重要である。
米国特許第８，６２８，９２７号明細書
Ｒａｗｓｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５（１２）：１９３２－１９３５
化合物１を含むいくつかの医薬組成物は、米国特許出願公開第１６／７３７，７２１号明細書に既に記載されており、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、１）化合物１：
の臭化水素酸塩、２）マンニトール及びセルロースの混合物又はマンニトール及びデンプンの混合物、３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、４）デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、並びに５）ステアリン酸を含む医薬組成物（例えば、経口投与製剤）が提供される。
本明細書において、１）化合物１：
、２）マンニトール及びデンプンの混合物、３）ステアリルフマル酸ナトリウム、並びに４）任意選択でフマル酸を含む医薬組成物（例えば、経口投与製剤）も提供される。
化合物１は、化学名（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを有する。本明細書において、医薬組成物を調製する方法も提供される。
本明細書において提供される医薬組成物は、動物又はヒトにおける使用のために有用な製剤（又は配合物）である。したがって、本明細書の実施形態は、最終薬物製品としてのこれらの医薬組成物の使用を包含する。ある実施形態は、最終薬物製品の製造、加工、配合及び／又は貯蔵に必要とされる改善された特性、例えばとりわけ粉末流動特性、圧縮特性、打錠特性、安定特性及び賦形剤適合特性を有する最終剤形の作製において有用な医薬組成物を提供する。
有効濃度の本明細書において提供される化合物１を含有する、適切な経路及び手段による投与のために配合される医薬組成物も提供される。一実施形態において、医薬組成物は、経口投与配合物である。一実施形態において、医薬組成物は、即放性（ＩＲ）経口投与配合物である。
一実施形態において、医薬組成物は、多発性骨髄腫の処置に有効な量を送達する。一実施形態において、医薬組成物は、多発性骨髄腫の予防に有効な量を送達する。一実施形態において、医薬組成物は、多発性骨髄腫の改善に有効な量を送達する。
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫を処置する方法であって、本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。本明細書において、治療法、例えば多発性骨髄腫又はその症状に対する活性を有する別の医薬剤との組み合わせにおいて、本明細書で提供される医薬組成物を使用する組み合わせ療法も提供される。方法の範囲内の治療法の例としては、限定されるものではないが、手術、化学療法、放射線療法、生物療法、幹細胞移植、細胞療法及びそれらの組み合わせが挙げられる。
医薬組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器を含む医薬パック又はキットがさらに提供される。任意選択で、そのような容器には、医薬品又は生物製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指定される形態の表示が付随し得、その表示は、ヒト投与のための製造、販売の使用のその機関による承認を示す。パック又はキットには、投与方式又は薬物投与の順序（例えば、別個に、順次に又は同時に）などに関する情報を付すことができる。
本明細書に記載の主題のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明らかになる。
図１Ａ及び図１Ｂは賦形剤適合性試験からの総化学的不純物及びキラル不純物レベルをそれぞれ示す。 図２Ａ及び図２ＢはＲＣプロセスから調製されたプロトタイプ配合物についての総化学的不純物及びキラル不純物レベルをそれぞれ示す。 図３Ａ、図３Ｂ及び図３ＣはＲＣプロセスにより調製されたプロトタイプ配合物についての加水分解分解物番号１、加水分解分解物番号２及びキラル不純物レベルをそれぞれ示す。 図４Ａ及び図４ＢはＨＳＷＧプロセスにより調製されたプロトタイプ配合物についての総化学的不純物及びキラル不純物レベルをそれぞれ示す。 図５Ａ、図５Ｂ及び図５ＣはＨＳＷＧプロセスにより調製されたプロトタイプ配合物についての加水分解分解物番号１、加水分解分解物番号２及びキラル不純物レベルをそれぞれ示す。 図６Ａ及び図６Ｂはオープンディッシュに基づく及び貯蔵条件時の化学的及びキラル純度に対するステアリン酸の影響をそれぞれ示す。 ＨＳＷＧプロセスにより調製されたプロトタイプ配合物の溶出プロファイルを示す。 ｐＨ４．５におけるＴ＝０における賦形剤範囲ＤｏＥバッチの溶出放出プロファイルを示す。 プロトタイプ配合物を使用した溶出性能に対するＳＳＧの影響を示す。 図１０Ａは、種々の製造プロセス（ＤＢと、ＲＣと、ＨＳＷＧとの対比）を使用して製造されたＤＰの比較安定性（キラル／化学的）プロファイルを示し；図１０Ｂは、比較溶出プロファイルを示す。 ｐＨ２．０における賦形剤範囲ＤｏＥバッチ（Ｔ＝０）の溶出放出プロファイルを示す。 図１２Ａ及び図１２Ｂは賦形剤範囲ＤｏＥバッチについての関連加水分解不純物及びキラル不純物レベルをそれぞれ示す。 ２ｍｇの用量強度を使用したｐＨ１．２、２．０、４．５及び６．８における３％のＦＡを有する比較ＤＢ遊離塩基配合物及びＨＳＷＧ遊離塩基配合物の複数媒体溶出プロファイルを示す。 ０．５ｍｇの用量強度における３％のＦＡを有するＤＢ遊離塩基配合物及びＨＳＷＧ遊離塩基配合物を使用した薬物沈殿リスクに対する影響を評価するための２段階溶出試験を示す。 ２ｍｇの用量強度を使用したｐＨ４．５における３％のＦＡを有する比較ＤＢ遊離塩基配合物及びＨＳＷＧ遊離塩基配合物の溶出性能（フマル酸を有さない、１％及び３％のＦＡを有する）を示す。 ３％のＦＡを有する２．０ｍｇのＤＢ遊離塩基配合物及びＨＳＷＧ遊離塩基配合物を使用した平均サルＰＫデータを示す。 ｐＨ４．５における３％のＦＡを有するＤＢ遊離塩基配合物、フマル酸を有する及び有さないＨＳＷＧ遊離塩基配合物並びにＨＢｒ塩を有する配合物のインビトロ溶出性能を示す。 ３％のＦＡを有する０．５ｍｇのＤＢ遊離塩基配合物及びＨＳＷＧ遊離塩基配合物を使用した平均サルＰＫデータを示す。 化合物１の遊離塩基の形態Ｋの代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。 化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。
６．１ 定義
本明細書において使用される場合且つ本明細書及び添付の特許請求の範囲において、不定冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」並びに定冠詞「その」には、文脈が特に明示しない限り、複数及び単一の指示対象が含まれる。
本明細書において使用されるとき、「含む」及び「包含する」という用語は、同義的に使用することができる。「含む」及び「包含する」という用語は、記述される特徴又は構成要素の存在を、言及されるとおりに規定すると解釈すべきであるが、１つ以上の特徴若しくは構成要素又はそれらの群の存在又は追加を排除しない。加えて、「含む」及び「包含する」という用語は、「～からなる」という用語により包含される例を含むものとする。結果的に、「～からなる」という用語は、「含む」及び「包含する」という用語の代わりに使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供することができる。
「～からなる」という用語は、主題が、それを構成する記述される特徴又は構成要素の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％を有することを意味する。別の実施形態において、「～からなる」という用語は、任意の後続の列挙の範囲から任意の他の特徴又は構成要素を排除し、但し、達成すべき技術的効果に不可欠でない特徴又は構成要素は、この限りではない。
本明細書において使用されるとき、「又は」という用語は、いずれか１つ又はいずれかの組み合わせを意味する包括的な「又は」として解釈すべきである。したがって、「Ａ、Ｂ又はＣ」は、「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のいずれかを意味する。この定義では、要素、機能、ステップ又は行為の組み合わせが、何らかの方法で本質的に相互排除する場合にのみ例外が生じる。
本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「約」及び「およそ」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量又は重量パーセントとの関連で使用される場合、規定の用量、量又は重量パーセントから得られる薬理学的効果と均等な薬理学的効果を提供すると当業者により認識される用量、量又は重量パーセントを意味する。ある実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、これに関連して使用される場合、規定の用量、量又は重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内又は５％以内の用量、量又は重量パーセントを企図する。
本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「約」及び「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴付けするために提供される数値若しくは値の範囲、例えば規定の温度若しくは温度範囲、例えば融解、脱水、脱溶媒和又はガラス転移温度を記載する規定の温度若しくは温度範囲など；質量変化、例えば温度若しくは湿度に応じた質量変化など；例えば、質量若しくは割合の単位の溶媒若しくは水分量；又はピーク位置、例えばＩＲ若しくはラマン分光法若しくはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置などとの関連で使用される場合；その値又は値の範囲が、当業者に合理的であると考えられる程度で逸脱し得る一方、依然として特定の固体形態を説明することを示す。例えば、特定の実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、これに関連して使用される場合、数値又は値の範囲が、挙げられた値又は値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％又は０．２５％以内で変動し得ることを示す。例えば、一部の実施形態において、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを依然として説明する一方、最大±０．２度２θまで変動し得る。本明細書において使用されるとき、数値又は値の範囲に先行するチルダ（すなわち「～」）は、「約」又は「およそ」を示す。
特に規定のない限り、「Ｘ線粉末回折」、「粉末Ｘ線回折」、「ＰＸＲＤ」及び「ＸＲＰＤ」という用語は、本出願において互換的に使用される。
本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「固体形態」という用語及び関連用語は、主に液体状態でも又は気体状態でもない物理的形態を指す。本明細書において使用されるとき、１つ又は複数の「固体形態」という用語は、半固体を包含する。固体形態は、結晶性、非晶質、部分結晶性、部分非晶質又は形態の混合物であり得る。
本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、本明細書において使用される「結晶性」という用語及び関連用語は、物質、構成成分、生成物又は形態を説明するために使用される場合、その物質、構成成分、生成物又は形態が実質的に、例えばＸ線回折により決定して結晶性であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１８４３－１８４４（１９９５）を参照されたい。
本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、本明細書において使用される「非晶質」、「非晶質形態」という用語及び関連用語は、対象の物質、構成成分又は生成物が、Ｘ線回折により決定して実質的に結晶性でないことを意味する。特に、「非晶質形態」という用語は、無秩序な固体形態、すなわち長距離結晶秩序を欠く固体形態を説明する。ある実施形態において、物質の非晶質形態は、他の非晶質形態及び／又は結晶形態を実質的に有さない場合がある。他の実施形態において、物質の非晶質形態は、重量基準で約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％未満の１つ以上の他の非晶質形態及び／又は結晶形態を含有し得る。ある実施形態において、物質の非晶質形態は、物理的及び／又は化学的に純粋であり得る。ある実施形態において、物質の非晶質形態は、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％又は９０％物理的及び／又は化学的に純粋であり得る。ある実施形態において、物質の非晶質形態は、追加の構成成分又は成分（例えば、非晶質形態をさらに安定化させるように機能し得る添加剤、ポリマー又は賦形剤）を含み得る。ある実施形態において、非晶質形態は、固溶体であり得る。
本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な比較的非毒性の酸、例として、無機酸及び有機酸から調製される塩を指す。ある実施形態において、好適な酸としては、限定されるものではないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、二水素リン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イソ酪酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、一水素炭酸、一水素リン酸、一水素硫酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、スベリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸などが挙げられる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１－１９（１９７７）；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，（２００２），Ｗｉｌｅｙ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍを参照されたい）。ある実施形態において、好適な酸は、強酸（例えば、約１未満のｐＫａを有する）、例として、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ピリジン－スルホン酸又は他の置換スルホン酸である。酸性特性を有する他の比較的非毒性の化合物、例として、アミノ酸、例えばアスパラギン酸など及び他の化合物、例えばアスピリン、イブプロフェン、サッカリンなどの塩も含まれる。酸付加塩は、中性形態の化合物を、無希釈又は好適な溶媒中のいずれかで、十分量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。固体として、塩は、結晶性若しくは非晶質形態又はそれらの混合物で存在し得る。塩は結晶多形でも存在し得る。
本明細書において使用されるとき、「多発性骨髄腫」は、悪性形質細胞を特徴とする血液学的病態を指し、それとしては以下の障害が挙げられる：意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）；低リスク、中リスク及び高リスクの多発性骨髄腫；新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク及び高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）；移植適格及び移植不適格の多発性骨髄腫；くすぶり型（低悪性度）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）；活動性多発性骨髄腫；孤立性形質細胞腫；髄外性形質細胞腫；形質細胞白血病；中枢神経系多発性骨髄腫；軽鎖骨髄腫；非分泌型骨髄腫；免疫グロブリンＤ骨髄腫；並びに免疫グロブリンＥ骨髄腫；並びに遺伝子異常、例えばサイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；若しくはｔ（６；２０））；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；若しくはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；又は他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３若しくは１３番染色体の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍性及び増幅（１ｑ））を特徴とする多発性骨髄腫。
本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「処置する」、「処置すること」及び「処置」という用語は、処置されている疾患又は病態、例えば多発性骨髄腫に伴う症状の重症度を緩和するか又は低減させることを指す。
「予防」という用語には、特定の疾患又は障害、例えば多発性骨髄腫の症状の阻害が含まれる。一部の実施形態において、多発性骨髄腫の家族歴を有する患者は、予防レジメンの候補である。一般に、「予防すること」という用語は、特に多発性骨髄腫のリスクがある患者への症状発生前の薬物の投与を指す。
本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「管理すること」という用語は、特定の疾患若しくは障害、例えば多発性骨髄腫の再発を、それを罹患した患者において予防すること、疾患若しくは障害を罹患した患者が寛解を保つ時間を延長すること、患者の死亡率を低減させること及び／又は管理されている疾患若しくは病態に伴う症状の重症度の軽減若しくは回避を維持することを包含する。
本明細書において使用されるとき、「対象」又は「患者」は、動物、典型的には哺乳類、例として、ヒト、例えばヒト患者である。
「再発性」という用語は、治療後に多発性骨髄腫の寛解を有した患者が骨髄において復帰した骨髄腫細胞及び／又は低減した正常細胞を有する状況を指す。
「難治性又は抵抗性」という用語は、集中処置後でも、患者が骨髄において残存骨髄腫細胞及び／又は低減した正常細胞を有する状況を指す。
本明細書において使用されるとき、「導入療法」は、疾患に行われる初回処置又は疾患、例えば癌の完全寛解を誘導する目的で行われる初回処置を指す。導入療法は、それ自体で使用される場合、最良の利用可能な処置として許容される療法である。残存癌が検出される場合、患者を再導入と称される別の治療法で処置する。導入療法後に患者が完全寛解にある場合、追加の地固め及び／又は維持療法を行って寛解を延長させるか又は患者を潜在的に治癒する。
本明細書において使用されるとき、「地固め療法」は、寛解が最初に達成された後に疾患に行われる処置を指す。例えば、癌の地固め療法は、初期治療後に癌が消失した後に行われる処置である。地固め療法としては、放射線療法、幹細胞移植又は癌薬物療法での処置を挙げることができる。地固め療法は、強化療法及び寛解後療法とも称される。
本明細書において使用されるとき、「維持療法」は、寛解又は最良効果が達成された後に再発を予防するか又は遅延させるために疾患に行われる処置を指す。維持療法としては、化学療法、ホルモン療法又は標的療法を挙げることができる。
本明細書において使用される「寛解」は、癌、例えば多発性骨髄腫の徴候及び症状の減少又は消失を指す。部分寛解では、癌の全てではなく、一部の徴候及び症状が消失している。完全寛解では、癌が体内に依然として存在し得るが、癌の全ての徴候及び症状が消失している。
本明細書において使用されるとき、「移植」は、幹細胞レスキューを伴う大量療法を指す。造血（血液）又は骨髄幹細胞は、処置としてではなく、大量療法、例えば大量化学療法及び／又は放射線療法後に患者をレスキューするために使用される。移植としては、「自家」幹細胞移植（ＡＳＣＴ）が挙げられ、これは、代替細胞として採取及び使用される患者自身の幹細胞の使用を指す。一部の実施形態において、移植としては、タンデム移植又は多重移植も挙げられる。
本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、化合物の「治療有効量」及び「有効量」という用語は、疾患、例えば多発性骨髄腫の処置、予防及び／若しくは管理において治療的利益を提供するか又は治療すべき疾患若しくは障害に伴う１つ以上の症状を遅延させるか若しくは最小化するために十分な量を指す。「治療有効量」及び「有効量」という用語は、全体的な治療法を改善するか、疾患若しくは障害の症状若しくは病因を低減させるか若しくは回避するか又は別の治療剤の治療有効性を向上させる量を包含し得る。
「同時投与」及び「との組み合わせで」という用語には、１つ以上の治療剤（例えば、本明細書において提供される化合物及び別の抗多発性骨髄腫剤、抗癌剤又は支持療法剤）を、並行して、同時に又は規定の時間制限なしで連続的に投与することが含まれる。一実施形態において、薬剤は、細胞中若しくは患者の体内に同時に存在するか又はその生物学的若しくは治療効果を同時に付与する。一実施形態において、治療剤は、同じ組成物又は単位剤形中に存在する。別の実施形態において、治療剤は、別個の組成物又は単位剤形中に存在する。
「支持療法剤」という用語は、化合物１或いはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ又は薬学的に許容可能な塩での処置からの有害効果を処置、予防又は管理する任意の物質を指す。
「生物療法」という用語は、生物治療薬、例えば臍帯血、幹細胞、成長因子などの投与を指す。
癌、例えば多発性骨髄腫に関して、阻害は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性又は続発性腫瘍の出現の遅延、原発性又は続発性腫瘍の発達の減速、原発性又は続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次的効果の減速又はその重症度の減少、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、全生存期間（ＯＳ）の増加により評価することができる。本明細書において使用されるＯＳは、処置開始から任意の原因による死亡までの時間を意味する。ＴＴＰは、本明細書において使用されるとき、処置開始から腫瘍進行までの時間を意味し；ＴＴＰは死亡を含まない。一実施形態において、ＰＦＳは、処置開始から腫瘍進行又は死亡までの時間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳは、化合物の初回投与から、疾患進行の初回発生又は任意の原因による死亡までの時間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳ率は、カプラン・マイヤー推定量を使用して計算される。無イベント生存期間（ＥＦＳ）は、処置開始から任意の処置失敗、例として、疾患進行、任意の理由による処置中止又は死亡までの時間を意味する。一実施形態において、全奏効率（ＯＲＲ）は、奏効を達成する患者の割合を意味する。一実施形態において、ＯＲＲは、完全及び部分奏効を達成する患者の割合の総和を意味する。一実施形態において、ＯＲＲは、ＩＭＷＧ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａに従って最良効果≧部分奏効（ＰＲ）である患者の割合を意味する。一実施形態において、奏効期間（ＤｏＲ）は、奏効の達成から再発又は疾患進行までの時間である。一実施形態において、ＤｏＲは、奏効≧部分奏効（ＰＲ）の達成から再発又は疾患進行までの時間である。一実施形態において、ＤｏＲは、奏効の初回記録から進行又は死亡の初回記録までの時間である。一実施形態において、ＤｏＲは、奏効≧部分奏効（ＰＲ）の初回記録から進行又は死亡の初回記録までの時間である。一実施形態において、奏効までの期間（ＴＴＲ）は、化合物の初回投与から奏効の初回記録までの時間を意味する。一実施形態において、ＴＴＲは、化合物の初回投与から、奏効≧部分奏効（ＰＲ）の初回記録までの時間を意味する。極端な場合、完全阻害は、本明細書において予防又は化学予防と称される。これに関して、「予防」という用語には、臨床的に明らかな癌の発生を完全に予防すること又は前臨床的に明らかな病期の癌の発生を予防することのいずれかが含まれる。この定義は、悪性細胞への変質の予防又は前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止若しくは好転を包含することも意図する。これとしては、癌を発症するリスクがある者の予防的処置が挙げられる。
ある実施形態において、多発性骨髄腫の処置は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）により、以下に示される奏効及びエンドポイントの定義を使用して評価することができる（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照されたい）。
本明細書において使用されるとき、ＥＣＯＧステータスは、以下に示されるとおり、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（Ｏｋｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２；５（６）：６４９－６５５）を指す。
特に規定のない限り、本明細書において提供される化合物の示される化学構造と本明細書において提供される化合物の化学名との間に不一致が存在する場合、化学構造が優先するものとする。
６．２ 化合物１を含む医薬組成物
ある実施形態において、本明細書において、化合物１：
又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ若しくは薬学的に許容可能な塩及び担体又は希釈剤を含む医薬組成物（例えば、経口投与製剤）が提供される。
一部の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、患者への経口投与に好適である。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、有利な物理的及び／又は薬理学的特性を示す。このような特性としては、限定されるものではないが、アッセイの容易性、含量均一性、製造のための流動特性、溶出及びバイオアベイラビリティ並びに安定性が挙げられる。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、冷蔵せずに少なくとも約６か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約２４か月間、少なくとも約３０か月間又は少なくとも約３６か月間の保存可能期間を有する。ある実施形態において、「冷蔵せずに」は、２０℃以上の温度を指す。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、冷蔵条件下で貯蔵される。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、冷蔵条件下で貯蔵される場合、少なくとも約６か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約２４か月間、少なくとも約３０か月間又は少なくとも約３６か月間の保存可能期間を有する。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物の特性により、それらが即放性（ＩＲ）に好適なものとなる。
本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のための好適な医薬製剤、例えば液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放配合物若しくはエリキシル剤又は経眼又は非経口投与のための無菌液剤若しくは懸濁剤並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入器に配合することができる。典型的には、上記の化合物は、当技術分野において周知の技術及び手順を使用して医薬組成物に配合される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照されたい）。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、経口剤形である。一実施形態において、経口投与単位形態は、錠剤である。一実施形態において、経口投与単位形態は、カプレット剤である。一実施形態において、経口投与単位形態は、カプセル剤である。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、即放性カプセル剤である。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、即放性（ＩＲ）ブレンドインカプセル（ＢＩＣ）である。
錠剤、カプレット剤及びカプセル剤は、典型的には、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの医薬組成物（すなわち活性成分及び賦形剤）を含有する。カプセル剤は、任意のサイズのものであり得る。標準的サイズの例としては、＃０００、＃００、＃０、＃１、＃２、＃３、＃４及び＃５が挙げられる。例えば、参照により組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｐａｇｅ １６５８－１６５９（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１８ｔｈ ｅｄ．，１９９０）を参照されたい。一部の実施形態において、本明細書において提供されるカプセル剤は、サイズ＃１以上、＃２以上、＃３以上又は＃４以上のものである。
組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物又は薬学的に許容可能な塩は、好適な医薬担体又はビヒクルと混合される。ある実施形態において、組成物中の化合物の濃度は、投与時に、多発性骨髄腫の症状及び／又は進行の１つ以上を処置、予防又は改善する量の送達に有効なものである。
（ａ）化合物１の形態
化合物１は、化合物名（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを有する。化合物１を調製する方法は、米国特許第１０，３５７，４８９号明細書に記載されており、それは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、化合物１又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ若しくは薬学的に許容可能な塩は、固体形態で医薬組成物中において提供される。化合物１又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ若しくは薬学的に許容可能な塩の固体形態は、米国特許出願公開第１６／７３７，７３９号明細書に記載されており、それは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、固体形態は、非晶質である。一実施形態において、固体形態は、結晶性である。一実施形態において、固体形態は、水和物である。一実施形態において、固体形態は、無水物である。一実施形態において、固体形態は、溶媒和物である。一実施形態において、固体形態は、非溶媒和物である。
固体形態は、当業者に公知の多数の方法、例として、限定されるものではないが、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、顕微鏡法（例えば、光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ））、熱分析（例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及びホットステージ顕微鏡法）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）、分光法（例えば、赤外線、ラマン及び核磁気共鳴）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して特徴付けすることができる。本明細書において提供される固体形態の粒子サイズ及びサイズ分布は、慣用の方法、例えばレーザ光散乱技術により決定することができる。
一実施形態において、医薬組成物は、化合物１（すなわち遊離塩基として）を含む。本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「化合物１」及び「化合物１の遊離塩基」は、互換的に使用される。一実施形態において、化合物１の遊離塩基は、非晶質である。一実施形態において、化合物１の遊離塩基は、結晶性である。一実施形態において、化合物１の遊離塩基は、非晶質形態及び結晶性形態の１つ以上の混合物である。
一実施形態において、医薬組成物は、化合物１の塩を含む。一実施形態において、塩は、塩酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩、ベシル酸塩、グリコール酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、ゲンチシン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、Ｒ－マンデル酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、エジシル酸塩、シクラミン酸塩、エシル酸塩、Ｄ－グルクロン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、カプロン酸塩、ケイ皮酸塩、カプリル酸塩、ショウノウ酸塩、Ｄ－アスパラギン酸塩又はＤ－グルタミン酸塩である。一実施形態において、化合物１の塩は、非晶質である。一実施形態において、化合物１の塩は、結晶性である。一実施形態において、化合物１の塩は、非晶質形態及び結晶性形態の１つ以上の混合物である。
一実施形態において、医薬組成物は化合物１の塩酸塩を含む。一実施形態において、医薬組成物は化合物１のメシル酸塩を含む。一実施形態において、医薬組成物は化合物１の臭化水素酸塩を含む。一実施形態において、医薬組成物は化合物１のベシル酸塩を含む。一実施形態において、医薬組成物は化合物１のグリコール酸塩を含む。一実施形態において、医薬組成物は化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’若しくは形態Ｋと形態Ｋ’との中間形態又はそれらの混合物を含む。
一実施形態において、形態Ｋは、化合物１の遊離塩基のチャネル水和物である。一実施形態において、形態Ｋは化合物１の遊離塩基の一水和物である。一実施形態において、形態Ｋ’は形態Ｋの脱水水和物である。一実施形態において、特定の論理により限定されるものではないが、形態Ｋ’は湿度の増加に伴って形態Ｋに変換し、形態Ｋは湿度の減少に伴って形態Ｋ’に変換する。したがって、形態Ｋと形態Ｋ’との中間形態が湿度の程度に応じて存在する。一実施形態において、水分活性が約０．１１以下の場合、形態Ｋは形態Ｋ’に変換する。一実施形態において、水分活性が約０．１７以上の場合、形態Ｋ’は形態Ｋに変換する。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、およそ１４．６、１８．２及び１８．３°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ、形態Ｋ’若しくは形態Ｋと形態Ｋ’との中間形態又はそれらの混合物を含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３及び２３．１°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３及び２３．１°２θにピークを含む。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、およそ１４．２、１８．６又は２０．３°２θに少なくともピークをさらに含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物１の遊離塩基の形態Ｋを含む。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、およそ１８．０又は１８．８°２θに少なくともピークをさらに含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’を含む。
形態Ｋの代表的なＸＲＰＤパターンは、図１９に提供される。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、ピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４個又は全てが、およそ以下の位置：８．６、１０．８、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１７．３、１７．５、１８．２、１８．３、１８．６、２０．３、２０．５、２０．９、２１．８、２２．３、２２．５、２３．１、２４．５、２５．１、２５．７、２６．０、２７．４、２７．９及び３１．４°２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、ピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４個又は全てが、およそ以下の位置：８．５９、１０．７８、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１７．２６、１７．４５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２１．７９、２２．２８、２２．４５、２３．０５、２４．５４、２５．０５、２５．６７、２６．０１、２７．４３、２７．８９及び３１．４４°２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態において、固体形態は、ピークの３個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの５個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの７個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの９個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの全てを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．２、１４．６、１８．２及び１８．３°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３、２３．１及び２４．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２、１４．６、１８．２及び１８．３°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２１、１４．６０、１８．２１及び１８．３４°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２、１４．６、１８．２及び１８．３°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２１、１４．６０、１８．２１及び１８．３４°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２、１４．６、１８．２及び１８．３°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２１、１４．６０、１８．２１及び１８．３４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．６、１８．２、１８．３及び１８．６°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３、２３．１及び２４．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び１８．６°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び１８．６２°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び１８．６°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び１８．６２°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び１８．６°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び１８．６２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．６、１８．２、１８．３及び２０．３°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３、２３．１及び２４．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び２０．３°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び２０．２５°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び２０．３°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び２０．２５°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び２０．３°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び２０．２５°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、図１９に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。
形態Ｋ’の代表的なＸＲＰＤパターンは、図２０に提供される。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、ピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又は全てが、およそ以下の位置：８．７、１０．８、１４．４、１４．６、１６．６、１７．４、１７．５、１８．０、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２１．８、２２．４、２２．６、２３．２、２４．７、２５．２、２５．８、２６．２、２６．４、２７．５、２８．１、３１．７及び３８．４°２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、ピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又は全てが、およそ以下の位置：８．６５、１０．７９、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１７．３５、１７．５３、１８．０２、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２１．８１、２２．３６、２２．６４、２３．１９、２４．６８、２５．２０、２５．８２、２６．１７、２６．３９、２７．５４、２８．０８、３１．６９及び３８．４１°２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態において、固体形態は、ピークの３個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの５個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの７個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの９個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの全てを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．６、１８．０、１８．３及び１８．４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．９、２２．４及び２３．２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．６及び２０．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．６°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．３°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．０、１８．３及び１８．４°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．０２、１８．２５及び１８．４０°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．０２、１８．２５、１８．４０、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．０、１８．３及び１８．４°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．０２、１８．２５及び１８．４０°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．０２、１８．２５、１８．４０、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．０、１８．３及び１８．４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．０２、１８．２５及び１８．４０°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．０２、１８．２５、１８．４０、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．６、１８．３、１８．４及び１８．８°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．９、２２．４及び２３．２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．６及び２０．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．６°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．３°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．３、１８．４及び１８．８°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．２５、１８．４０及び１８．７５°２θ±０．０４°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θ±０．０４°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°２θ±０．０４°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θ±０．０４°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．３、１８．４及び１８．８°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．２５、１８．４０及び１８．７５°２θ±０．０２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θ±０．０２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°２θ±０．０２°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θ±０．０２°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．３、１８．４及び１８．８°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θにピークを含有しない。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．２５、１８．４０及び１８．７５°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°２θにピークを含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θにピークを含有しない。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θにピークを含有しない。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、図２０に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。
一実施形態において、いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、形態Ｋと比較して、形態Ｋ’のＸＲＰＤピークは、より高い°２θ値にわずかにシフトし、形態Ｋ’がわずかに収縮した格子を有することを示唆する。
ある実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａを含む。
一実施形態において、化合物１と形態Ａの臭化水素酸塩とのモル比は、約１：１である。一実施形態において、形態Ａは、化合物１の一臭化水素酸塩である。一実施形態において、形態Ａは、化合物１の臭化水素酸塩の非溶媒和形態である。一実施形態において、形態Ａは、化合物１の臭化水素酸塩の無水物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンは、図２１に提供される。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の臭化水素酸塩を含み、これは、ピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３個又は全てが、およそ以下の位置：４．３、１０．３、１１．９、１２．８、１４．４、１５．６、１５．９、１７．１、１７．６、１８．８、１９．３、２０．２、２０．７、２２．４、２２．８、２３．３、２４．０、２６．０、２６．４、２６．９、２７．７、２８．５、２９．６及び３１．１°２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態において、固体形態は、ピークの３個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの５個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの７個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの９個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの全てを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の臭化水素酸塩を含み、これは、ピークの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又は全てがおよそ以下の位置：４．３、１０．３、１１．９、１２．８、１５．７、１５．９、１７．１、１７．２、１７．７、１８．８、１９．３、１９．５、１９．６、２０．２、２０．３、２０．７、２２．５、２２．８、２３．３、２３．９、２４．１、２６．０、２６．３、２６．８、２７．７及び３１．２°２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態において、一実施形態において、固体形態は、ピークの３個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの５個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの７個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの９個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの１１個を特徴とする。一実施形態において、固体形態は、ピークの全てを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の臭化水素酸塩を含み、これは、およそ１０．３、１９．３及び２４．０°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１７．１及び２０．７°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１２．８及び１５．６°２θにピークをさらに含む。一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、およそ１０．３、１２．８、１５．６、１５．９、１７．１、１７．６、１９．３、２０．７、２４．０及び２６．０°２θにピークを含む。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、化合物１の臭化水素酸塩を含み、これは、図２１に提示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる固体形態である。
一実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して得られる。
（ｂ）化合物１の臭化水素酸塩の医薬組成物
一実施形態では、本明細書において、１）化合物１：
の臭化水素酸塩、２）マンニトール及びセルロースの混合物又はマンニトール及びデンプンの混合物、３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、４）デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、並びに５）ステアリン酸を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本明細書において、１）約０．０５～約３％ｗ／ｗの量の化合物１の臭化水素酸塩；２）約７０～約９８％ｗ／ｗの量の担体又は希釈剤；３）約０．５～約１０％ｗ／ｗの量のＨＰＭＣ；４）約０．５～約１０％ｗ／ｗの量のＳＳＧ；及び５）約０．５～約８％ｗ／ｗの量のステアリン酸を含み、担体又は希釈剤は、マンニトール及びセルロースの混合物又はマンニトール及びデンプンの混合物である医薬組成物が提供される。
一実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩は、化合物１の結晶性臭化水素酸塩である。一実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩は、およそ１０．３、１９．３及び２４．０°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩の量は、（医薬組成物の総重量の）約０．０５～約３％ｗ／ｗである。一実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩の量は、約０．１～約１．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩の量は、約０．１６～約０．６５％ｗ／ｗである。
一実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩の量は、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９又は約３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．１６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．６５％ｗ／ｗである。
一実施形態において、構成成分２）は、マンニトール及びセルロースの混合物である。一実施形態において、セルロースは、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である。
一実施形態において、構成成分２）は、マンニトール及びデンプンの混合物である。一実施形態において、デンプンは、部分アルファ化デンプンである。
一実施形態において、マンニトール及びセルロースの混合物又はマンニトール及びデンプンの混合物の量は、（医薬組成物の総重量の）約７０～約９８％ｗ／ｗである。一実施形態において、マンニトール及びセルロースの混合物又はマンニトール及びデンプンの混合物の量は、約８０～約９０％ｗ／ｗである。一実施形態において、マンニトール及びセルロースの混合物又はマンニトール及びデンプンの混合物の量は、約８５～約８６％ｗ／ｗである。
一実施形態において、マンニトール及びセルロースの混合物又はマンニトール及びデンプンの混合物の量は、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８０．５、約８１、約８１．５、約８２、約８２．５、約８３、約８３．５、約８４、約８４．５、約８５、約８５．５、約８６、約８６．５、約８７、約８７．５、約８８、約８８．５、約８９、約８９．５、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７又は約９８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約８５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約８６％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約８５．３５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約８５．８４％ｗ／ｗである。
一実施形態において、マンニトールの量は、約３５～約９３％ｗ／ｗであり、及びセルロース又はデンプンの量は、約５～約３５％ｗ／ｗである。一実施形態において、マンニトールの量は、約５０～約８０％ｗ／ｗであり、及びセルロース又はデンプンの量は、約１０～約３０％ｗ／ｗである。一実施形態において、マンニトールの量は、約６５～約６６％ｗ／ｗであり、及びセルロース又はデンプンの量は、約２０％ｗ／ｗである。
一実施形態において、マンニトールの量は、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０又は約９３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約６５．３５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約６５．８４％ｗ／ｗである。
一実施形態において、セルロースの量は、約５、約１０、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約３０又は約３５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２０％ｗ／ｗである。
一実施形態において、デンプンの量は、約５、約１０、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約３０又は約３５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２０％ｗ／ｗである。
一実施形態において、セルロース又はデンプンとマンニトールとの重量比は、約１：１～約１：２０である。一実施形態において、セルロース又はデンプンとマンニトールとの重量比は、約１：１．３～約１：１５である。一実施形態において、セルロース又はデンプンとマンニトールとの重量比は、約１：１．７～約１：８である。一実施形態において、セルロース又はデンプンとマンニトールとの重量比は、約１：２～約１：４である。一実施形態において、セルロース又はデンプンとマンニトールとの重量比は、約１：３．３である。
一実施形態において、ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ Ｅ５である。
一実施形態において、ＨＰＭＣの量は、（医薬組成物の総重量の）約０．５～約１０％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＨＰＭＣの量は、約１～約９％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＨＰＭＣの量は、約２～約８％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＨＰＭＣの量は、約３～約７％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＨＰＭＣの量は、約４～約６％ｗ／ｗである。
一実施形態において、ＨＰＭＣの量は、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５又は約１０％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＨＰＭＣの量は、約５％ｗ／ｗである。
一実施形態において、ＳＳＧは、低ｐＨ ＳＳＧである。
一実施形態において、ＳＳＧの量は、（医薬組成物の総重量の）約０．５～約１０％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＳＳＧの量は、約１～約９％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＳＳＧの量は、約２～約８％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＳＳＧの量は、約３～約７％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＳＳＧの量は、約４～約６％ｗ／ｗである。
一実施形態において、ＳＳＧの量は、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５又は約１０％ｗ／ｗである。一実施形態において、ＳＳＧの量は、約５％ｗ／ｗである。
一実施形態において、医薬組成物は、約４．２～約５．８のｐＨ（例えば、スラリーｐＨ）を有する。一実施形態において、ｐＨは、約４．４～約４．８である。一実施形態において、ｐＨは、約４．５～約４．７である。一実施形態において、ｐＨは、約４．５である。一実施形態において、ｐＨは、約４．６である。一実施形態において、ｐＨは、約４．７である。
一実施形態において、ステアリン酸の量は、（医薬組成物の総重量の）約０．５～約８％ｗ／ｗである。一実施形態において、ステアリン酸の量は、約１～約７％ｗ／ｗである。一実施形態において、ステアリン酸の量は、約２～約６％ｗ／ｗである。一実施形態において、ステアリン酸の量は、約３～約５％ｗ／ｗである。
一実施形態において、ステアリン酸の量は、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５又は約８％ｗ／ｗである。一実施形態において、ステアリン酸の量は、約４％ｗ／ｗである。
一実施形態において、医薬組成物は、約１００～約２５０μＭの平均粒子サイズを有する。一実施形態において、医薬組成物は、約１５～約１００μＭのＤ１０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約３０～約１００μＭのＤ１０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約８０～約２５０μＭのＤ５０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約１００～約２５０μＭのＤ５０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約１８０～約６５０μＭのＤ９０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約２８０～約６５０μＭのＤ９０を有する。
一実施形態では、本明細書において、１）約０．１～約０．２％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ａ）の臭化水素酸塩；２）約６４～約６７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約１９～約２１％ｗ／ｗの量の微結晶性セルロース；３）約４～約６％ｗ／ｗの量のＨＰＭＣ Ｅ５；４）約４～約６％ｗ／ｗの量の低ｐＨ ＳＳＧ；並びに５）約３～約５％ｗ／ｗの量のステアリン酸を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、本明細書において、：１）約０．１６％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ａ）の臭化水素酸塩；２）約６５．８４％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の微結晶性セルロース；３）約５％ｗ／ｗの量のＨＰＭＣ Ｅ５；４）約５％ｗ／ｗの量の低ｐＨ ＳＳＧ；並びに５）約４％ｗ／ｗの量のステアリン酸を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、約７０～約２８０ｍｇの総重量を有し、一実施形態において、約０．１～約０．４ｍｇの化合物１（遊離塩基）と均等な用量強度を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、約７０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ４カプセル剤に含有される。一実施形態において、医薬組成物は、約１４０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ２カプセル剤に含有される。一実施形態において、医薬組成物は、約２１０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約２８０ｍｇの総重量を有する。
一実施形態では、本明細書において、１）約０．６～約０．７％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ａ）の臭化水素酸塩；２）約６４～約６７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約１９～約２１％ｗ／ｗの量の微結晶性セルロース；３）約４～約６％ｗ／ｗの量のＨＰＭＣ Ｅ５；４）約４～約６％ｗ／ｗの量の低ｐＨ ＳＳＧ；並びに５）約３～約５％ｗ／ｗの量のステアリン酸を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、本明細書において、１）約０．６５％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ａ）の臭化水素酸塩；２）約６５．３５％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の微結晶性セルロース；３）約５％ｗ／ｗの量のＨＰＭＣ Ｅ５；４）約５％ｗ／ｗの量の低ｐＨ ＳＳＧ；並びに５）約４％ｗ／ｗの量のステアリン酸を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、約７０～約２８０ｍｇの総重量を有し、一実施形態において、約０．４～約１．６ｍｇの化合物１（遊離塩基）と均等な用量強度を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、約７０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ３カプセル剤に含有される。一実施形態において、医薬組成物は、約１４０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約２１０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約２８０ｍｇの総重量を有する。
（ｃ）化合物１の遊離塩基の医薬組成物
一実施形態では、本明細書において、１）化合物１：
、２）マンニトール及びデンプンの混合物、３）ステアリルフマル酸ナトリウム、並びに４）任意選択でフマル酸を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本明細書において、１）約０．０５～約４％ｗ／ｗの量の化合物１；２）約９０～約９９．５％ｗ／ｗの量のマンニトール及びデンプンの混合物；３）約０．１～約５％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約０～約１０％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、化合物１は、結晶性化合物１である。一実施形態において、化合物１は、およそ１４．６、１８．２及び１８．３°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
一実施形態において、化合物１の量は、（医薬組成物の総重量の）約０．０５～約４％ｗ／ｗである。一実施形態において、化合物１の量は、約０．１～約２％ｗ／ｗである。一実施形態において、化合物１の量は、約０．１３～約１．３３％ｗ／ｗである。一実施形態において、化合物１の量は、約０．１３～約０．２７％ｗ／ｗである。一実施形態において、化合物１の量は、約０．２７～約０．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、化合物１の量は、約０．５～約０．６７％ｗ／ｗである。一実施形態において、化合物１の量は、約０．６７～約１．３３％ｗ／ｗである。一実施形態において、化合物１の量は、約１．３３～約２．６７％ｗ／ｗである。
一実施形態において、化合物１の量は、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９又は約４％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．１３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．２７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約０．６７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約１．３３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２．６７％ｗ／ｗである。
一実施形態において、デンプンは、部分アルファ化デンプンである。
一実施形態において、マンニトール及びデンプンの混合物の量は、（医薬組成物の総重量の）約９０～約９９．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、マンニトール及びデンプンの混合物の量は、約９５～約９９％ｗ／ｗである。一実施形態において、マンニトール及びデンプンの混合物の量は、約９７～約９９％ｗ／ｗである。
一実施形態において、マンニトール及びデンプンの混合物の量は、約９０、約９０．５、約９１、約９１．５、約９２、約９２．５、約９３、約９３．５、約９４、約９４．５、約９５、約９５．５、約９６、約９６．５、約９７、約９７．５、約９７．６、約９７．７、約９７．８、約９７．９、約９８、約９８．１、約９８．２、約９８．３、約９８．４、約９８．５、約９８．６、約９８．７、約９８．８、約９８．９、約９９又は約９９．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約９８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約９９％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約９７．６７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約９８．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約９８．７３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約９８．８７％ｗ／ｗである。
一実施形態において、マンニトールの量は、約６０～約８９％ｗ／ｗであり、及びデンプンの量は、約１０～約３０％ｗ／ｗである。一実施形態において、マンニトールの量は、約７７～約７９％ｗ／ｗであり、及びデンプンの量は、約２０％ｗ／ｗである。
一実施形態において、マンニトールの量は、約６０、約６５、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５又は約８９％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７８％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７９％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７７．６７％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７８．５％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７８．７３％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約７８．８７％ｗ／ｗである。
一実施形態において、デンプンの量は、約１０、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５又は約３０％ｗ／ｗである。一実施形態において、量は、約２０％ｗ／ｗである。
一実施形態において、デンプンとマンニトールとの重量比は、約１：２～約１：９である。一実施形態において、デンプンとマンニトールとの重量比は、約１：２．５～約１：６である。一実施形態において、デンプンとマンニトールとの重量比は、約１：３～約１：４．５である。一実施形態において、デンプンとマンニトールとの重量比は、約１：３．９である。
一実施形態において、ステアリルフマル酸ナトリウムの量は、（医薬組成物の総重量の）約０．１～約５％ｗ／ｗである。一実施形態において、ステアリルフマル酸ナトリウムの量は、約０．１～約３％ｗ／ｗである。一実施形態において、ステアリルフマル酸ナトリウムの量は、約０．５～約２％ｗ／ｗである。
一実施形態において、ステアリルフマル酸ナトリウムの量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３、約３．５、約４、約４．５又は約５％ｗ／ｗである。一実施形態において、ステアリルフマル酸ナトリウムの量は、約１％ｗ／ｗである。
一実施形態において、医薬組成物は、フマル酸を含有しない。
一実施形態において、フマル酸の量は、（医薬組成物の総重量の）約０．１～約１０％ｗ／ｗである。一実施形態において、フマル酸の量は、約０．１～約６％ｗ／ｗである。一実施形態において、フマル酸の量は、約０．５～約４％ｗ／ｗである。一実施形態において、フマル酸の量は、約１～約３％ｗ／ｗである。
一実施形態において、フマル酸の量は、約０．１、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５又は約１０％ｗ／ｗである。一実施形態において、フマル酸の量は、約１％ｗ／ｗである。一実施形態において、フマル酸の量は、約３％ｗ／ｗである。
一実施形態において、医薬組成物は、約２．１～約８．７のｐＨ（例えば、スラリーｐＨ）を有する。一実施形態において、ｐＨは、約４．４～約４．８である。一実施形態において、ｐＨは、約４．５～約４．７である。一実施形態において、ｐＨは、約４．５である。一実施形態において、ｐＨは、約４．６である。一実施形態において、ｐＨは、約４．７である。
一実施形態において、医薬組成物は、約７０～約２５０μＭの平均粒子サイズを有する。一実施形態において、医薬組成物は、約１２０～約２００μＭの平均粒子サイズを有する。一実施形態において、医薬組成物は、約３０～約１００μＭのＤ１０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約６０～約９０μＭのＤ１０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約１１０～約２８０μＭのＤ５０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約１３０～約２５０μＭのＤ５０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約２４０～約５８０μＭのＤ９０を有する。一実施形態において、医薬組成物は、約３５０～約５６０μＭのＤ９０を有する。
一実施形態では、本明細書において、１）約０．１～約０．２％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７８～約７９％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約１９～約２１％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約０．５～約１．５％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、本明細書において、１）約０．１３％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７８．８７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、約７５～約３００ｍｇの総重量を有し、一実施形態において、約０．１～約０．４ｍｇの化合物１（遊離塩基）の用量強度を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、約７５ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ４カプセル剤に含有される。一実施形態において、医薬組成物は、約３００ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ１カプセル剤に含有される。
一実施形態では、本明細書において、１）約０．２～約０．３％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７８～約７９％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約１９～約２１％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約０．５～約１．５％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、本明細書において、１）約０．２７％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７８．７３％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、約７５～約３００ｍｇの総重量を有し、一実施形態において、約０．２～約０．８ｍｇの化合物１（遊離塩基）の用量強度を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、約７５ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ４カプセル剤に含有される。一実施形態において、医薬組成物は、約３００ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ１カプセル剤に含有される。
一実施形態では、本明細書において、１）約０．４～約０．６％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７８～約７９％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約１９～約２１％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約０．５～約１．５％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、本明細書において、１）約０．５％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７８．５％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、約８０～約３００ｍｇの総重量を有し、一実施形態において、約０．４～約１．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）の用量強度を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、約８０ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ４カプセル剤に含有される。一実施形態において、医薬組成物は、約３００ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ１カプセル剤に含有される。
一実施形態では、本明細書において、１）約１．２～約１．４％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７７～約７８％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約１９～約２１％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約０．５～約１．５％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、本明細書において、１）約１．３３％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７７．６７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、約７５～約３００ｍｇの総重量を有し、一実施形態において、約１～約４ｍｇの化合物１（遊離塩基）の用量強度を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、約７５ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ４カプセル剤に含有される。一実施形態において、医薬組成物は、約３００ｍｇの総重量を有する。一実施形態において、医薬組成物は、サイズ１カプセル剤に含有される。
一実施形態では、本明細書において、１）約０．４～約０．６％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７５～約７６％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約１９～約２１％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；３）約０．５～約１．５％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約２．５～約３．５％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、本明細書において、１）約０．５％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７５．５％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約３％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本明細書において、１）約１．２～約１．４％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７６～約７７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約１９～約２１％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；３）約０．５～約１．５％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約０．５～約１．５％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、本明細書において、１）約１．３３％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７６．６７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約１％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本明細書において、１）約１．２～約１．４％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７４～約７５％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約１９～約２１％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；３）約０．５～約１．５％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約２．５～約３．５％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、本明細書において、１）約１．３３％ｗ／ｗの量の化合物１（例えば、形態Ｋ）；２）約７４．６７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約３％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む医薬組成物が提供される。
（ｄ）医薬組成物の追加の実施形態
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、任意選択で、１つ以上の追加の賦形剤をさらに含み得る。追加の賦形剤としては、限定されるものではないが、湿潤剤、可溶化剤、結晶化安定剤、流動化助剤及び沈殿阻害剤が挙げられる。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、任意選択で、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ＨＰＢＣＤ、ＶｉｔＥ－ＴＰＧＳ、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ）、ＨＰＭＣ（例えば、ＨＰＭＣ Ｅ３）、ＰＶＰ（例えば、ＰＶＰ ＶＡ６４又はＰＶＰ Ｋ３０）、ＨＰＣ（例えば、ＨＰＣ ＥＸＦ）及びタルクの１つ以上をさらに含む。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、カプセル剤に配合される。一実施形態において、カプセル剤は、ＨＰＭＣカプセル剤である。一実施形態において、カプセル剤は、ゼラチンカプセル剤である。
典型的には、組成物は、単回投与量の投与用に配合される。組成物を配合するため、化合物の重量分率は、処置される症状が軽減又は改善されるような有効濃度において、選択されたビヒクル中で溶解、懸濁、分散又はそうでなければ混合される。本明細書において提供される化合物の投与に好適な医薬担体又はビヒクルとしては、特定の投与方式に好適であることが当業者に公知の任意のそのような担体が挙げられる。
さらに、化合物は、組成物中の唯一の薬学的に活性な成分として配合することができるか又は他の活性成分と組み合わせることができる。リポソーム懸濁液、例として、組織標的化リポソーム、例えば腫瘍標的化リポソームも、薬学的に許容可能な担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム配合物は、当業者に公知の方法で調製することができる。簡潔に述べると、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）をフラスコの内側上で乾燥させることにより、リポソーム、例えば多重層ベシクル（ＭＬＶ）を形成することができる。本明細書において提供される化合物の二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られたベシクルを洗浄して未カプセル化化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳ中で再懸濁させる。
活性化合物は、処置される患者に対する不所望な副作用の不存在下で治療有用効果を付与するのに十分な量で薬学的に許容可能な担体に含まれる。治療有効濃度は、本明細書に記載のインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することにより経験的に決定し、次いでそれからヒトに対する投与量について外挿することができる。
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、不活性化、代謝及び排泄速度、化合物の物理化学的特徴、投与スケジュール及び投与量並びに当業者に公知の他の要因に依存する。例えば、送達される量は、癌、例として、固形腫瘍及び血液由来腫瘍の症状の１つ以上を改善するために十分なものである。
非経口、皮内、皮下又は外用適用に使用される液剤又は懸濁剤は、以下の構成成分のいずれかを含み得る：無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール及びメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩；及び等張性の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口製剤は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ又はガラス、プラスチック若しくは他の好適な材料で製造された単回若しくは複数回投与用バイアル中でカプセル化することができる。
化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化させる方法を使用することができる。このような方法は当業者に公知であり、それらとしては、限定されるものではないが、共溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用、界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）の使用又は水性重炭酸ナトリウム中での溶出が挙げられる。
化合物の混合又は添加時、得られる混合物は、溶液、懸濁液又は乳濁液などであり得る。得られる混合物の形態は、多数の要因、例として、意図される投与方式及び選択された担体又はビヒクル中の化合物の溶出度に依存する。有効濃度は、処置される疾患、障害又は病態の症状を改善するために十分な濃度であり、経験的に決定することができる。
医薬組成物は、単位剤形、例えば好適な量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液又は懸濁剤並びに経口液剤又は懸濁剤及び油中水型乳剤で、ヒト及び動物への投与のために提供される。薬学的に治療活性な化合物及びその塩は、単位剤形又は複数回剤形で配合され、投与される。本明細書において使用される単位用量形態は、ヒト及び動物対象に好適な物理的に区別される単位を指し、当技術分野において公知のとおり個々に包装される。各単位用量は、要求される医薬担体、ビヒクル又は希釈剤を伴い、所望の治療効果をもたらすために十分な所定量の治療活性化合物を含有する。単位用量形態の例としては、アンプル及びシリンジ並びに個々に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、その一部分又は複数で投与することができる。複数回用量形態は、分割された単位用量形態で投与すべき、単一容器で包装された複数の同一単位剤形である。複数回用量形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のボトル又はパイント若しくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回用量形態は、包装において分割されていない複数回の単位用量である。
０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含有し、残部が非毒性担体から構成される剤形又は組成物を調製することができる。経口投与のため、薬学的に許容可能な非毒性組成物は、通常用いられる賦形剤、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム又はサッカリンナトリウムなどのいずれかを取り込むことにより形成される。このような組成物としては、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤及び徐放性配合物、例えば、限定されるものではないが、埋植及びマイクロカプセル化送達系及び生分解性、生体適合性ポリマー、例えばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが挙げられる。これらの組成物の調製方法は、当業者に公知である。
活性化合物又は薬学的に許容可能な塩は、体内からの急速な排除から化合物を保護する担体、例えば持続放出配合物又はコーティング剤を用いて調製することができる。
組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書において提供される化合物又は本明細書に記載されるその薬学的に許容可能な塩は、有利には、上記に言及される疾患又は医学的病態、例えば酸化ストレスに関連する疾患の１つ以上の処置に有益であると一般的な技術分野で公知の別の薬理学的薬剤と一緒に治療又は予防目的で投与することもできる。このような組み合わせ療法は、本明細書において提供される組成物及び処置方法のさらなる態様を構成することを理解すべきである。
（ｅ）剤形を作製する方法
本明細書において提供される医薬組成物（剤形）は、調剤方法のいずれかにより調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必要成分を構成する賦形剤と会合させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体賦形剤又は微粉砕固体賦形剤又はその両方と均一に混和（例えば、直接ブレンド）し、次いで必要に応じて生成物を所望の外形に成形することにより（例えば、ローラ圧縮（ＲＣ）、ＨＳＷＧ、圧縮及び／又はカプセル化プロセスを用いることにより）調製される。所望により、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングすることができる。
本明細書において提供される剤形は、圧縮又は成形により、任意選択で１つ以上の副成分を用いて調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、自由流動形態、例えば粉末又は顆粒の活性成分を圧縮し、任意選択で上記の賦形剤及び／又は界面活性剤若しくは分散剤と混合することにより調製することができる。湿製錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することにより作製することができる。本明細書において提供される剤形のカプセル化は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸カルシウム又はゼラチンのカプセル剤を使用して行うことができる。
一部の実施形態において、活性成分及び賦形剤は、直接ブレンドし、例えばカプセル剤中に充填するか又は錠剤に直接圧縮する。ある例において、直接ブレンド剤形は、圧縮（例えば、ローラ圧縮）剤形よりも有利であり得る。一部の実施形態において、直接ブレンド剤形は、直接ブレンドプロセスが、機械的ストレス（例えば、圧縮）時に分解に感受性の分子のより良好な安定性をもたらし得るため、圧縮（例えば、ローラ圧縮）剤形よりも有利であり得る。一部の実施形態において、直接ブレンドは、活性成分の分解の最小化も支援する。
一部の実施形態において、ローラ圧縮プロセスは、顆粒内成分をブレンダ中で混合し、コーミルを使用して脱凝集化し、ローラ圧縮機に通過させ、粉砕して顆粒を生成することを含む。ローラ圧縮プロセスにおいて、さらに加工のために圧縮材料をより小さい粒子に粉砕することが多い。製造におけるこのステップの目的は、材料の粒子サイズを低減させることである。次いで、粉砕材料を他の成分とブレンドしてから、最終剤形を製造する。
一部の実施形態において、高剪断湿式造粒（ＨＳＷＧ）プロセスは、顆粒内成分の事前のブレンド、混合しながらの水の添加、湿式塊化、流動床乾燥、共粉砕、最終滑沢化及びカプセル化を含む。
ある活性成分については、特に低い溶出度を有する化合物については、活性成分の粒子サイズを微粉に低減させて活性成分の溶出の速度の増加を支援する。溶出の速度の増加は、胃腸管中での活性成分の有効な吸収に必要であることが多い。しかしながら、微粉の直接ブレンド及びカプセル剤中への充填については、賦形剤は、好ましくは、成分を直接ブレンドプロセスに好適とする、ある特徴を提供すべきである。このような特徴の例としては、限定されるものではないが、許容可能な流動特徴が挙げられる。したがって、一実施形態では、本明細書において、得られる混合物を直接ブレンドプロセスに好適とする特徴、例えば良好な流動特徴を提供し得る賦形剤の使用及びそれを含む組成物が提供される。
６．３ 使用方法
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫を処置する方法であって、患者に本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫を処置する方法における使用のための本明細書において提供される医薬組成物であって、方法は、前記医薬組成物を患者に投与することを含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫を予防する方法であって、患者に本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫を予防する方法における使用のための本明細書において提供される医薬組成物であって、方法は、前記化合物を患者に投与することを含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫を管理する方法であって、患者に本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫を管理する方法における使用のための本明細書において提供される医薬組成物であって、方法は、前記化合物を患者に投与することを含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本明細書において、患者のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照されたい）を用いて評価される治療応答を誘導する方法であって、有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む方法も提供される。別の実施形態において、本明細書において、患者におけるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）により決定される厳格な完全奏効、完全奏効又は最良部分奏効を達成する方法であって、有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書において、患者における全生存期間、無増悪生存期間、無イベント生存期間、無増悪期間又は無病生存期間の増加を達成する方法であって、有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書において、患者における全生存期間の増加を達成する方法であって、有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書において、患者における無増悪生存期間の増加を達成する方法であって、有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書において、患者における無イベント生存期間の増加を達成する方法であって、有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書において、患者における無増悪期間の増加を達成する方法であって、有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書において、患者における無病生存期間の増加を達成する方法であって、有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
本明細書において、多発性骨髄腫について以前に処置されたことがあるが、標準療法に対して非応答性である患者及び以前に処置されたことがない患者を処置する方法も提供される。多発性骨髄腫を処置するために手術を受けたことがある患者及び受けたことがない患者を処置する方法がさらに包含される。本明細書において、以前に移植療法を受けたことがある患者及び受けたことがない患者を処置する方法も提供される。
本明細書において提供される方法は、再発性、難治性又は抵抗性の多発性骨髄腫の処置を含む。本明細書において提供される方法は、再発性、難治性又は抵抗性の多発性骨髄腫の予防を含む。本明細書において提供される方法は、再発性、難治性又は抵抗性の多発性骨髄腫の管理を含む。一部のこのような実施形態において、骨髄腫は、初発、２回目、３回目、４回目又は５回目に再発した多発性骨髄腫である。一実施形態では、本明細書において提供される方法は、微小残存病変（ＭＲＤ）を低減させるか、維持するか又は排除する。一実施形態では、本明細書において提供される方法は、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することにより、種々のタイプの多発性骨髄腫、例えば意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中リスク及び高リスクの多発性骨髄腫、新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク及び高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）、移植適格及び移植不適格の多発性骨髄腫、くすぶり型（低悪性度）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫並びに免疫グロブリンＥ骨髄腫を処置、予防又は管理することを包含する。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することにより、遺伝子異常、例えばサイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；又はｔ（６；２０））；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；若しくはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；又は他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３若しくは１３番染色体の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍性及び増幅（１ｑ））を特徴とする多発性骨髄腫を処置、予防又は管理することを包含する。
一部の実施形態において、方法は、導入療法として治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、地固め療法として治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、維持療法として治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含む。
本明細書に記載の方法の特定の一実施形態において、多発性骨髄腫は、形質細胞白血病である。
本明細書に記載の方法の一実施形態において、多発性骨髄腫は、高リスクの多発性骨髄腫である。一部のこのような実施形態において、高リスクの多発性骨髄腫は、再発性又は難治性である。一実施形態において、高リスクの多発性骨髄腫は、初回処置から１２か月以内に再発する多発性骨髄腫である。さらに別の実施形態において、高リスクの多発性骨髄腫は、遺伝子異常、例えばｄｅｌ（１７／１７ｐ）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）の１つ以上を特徴とする多発性骨髄腫である。一部のこのような実施形態において、高リスクの多発性骨髄腫は、１回、２回又は３回の以前の処置に対して再発性又は難治性である。
一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３突然変異を特徴とする。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｑ３３１突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ２７３Ｈ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｋ１３２突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｋ１３２Ｎ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ３３７突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ３３７Ｌ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｗ１４６突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｓ２６１突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｓ２６１Ｔ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｅ２８６突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｅ２８６Ｋ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ１７５突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ１７５Ｈ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｅ２５８突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｅ２５８Ｋ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ａ１６１突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ａ１６１Ｔ突然変異である。
一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。
一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３を特徴とする。
一実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の発癌性ドライバーの活性化を特徴とする。一実施形態において、１つ以上の発癌性ドライバーは、Ｃ－ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１及びサイクリンＤからなる群から選択される。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦの活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢの活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦ、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤの活性化を特徴とする。
一実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の染色体転座を特徴とする。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；１６）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；２０）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（４；１４）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１１；１４）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（６；２０）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（２０；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１６；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）である。
一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｑ３３１ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化及びｔ（１４；１６）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、Ｃ－ＭＡＦの活性化及びｔ（１４；１６）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｋ１３２Ｎ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化及びｔ（１４；２０）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化並びにｔ（４；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、Ｃ－ＭＡＦの活性化及びｔ（１４；１６）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ及びＣ－ＭＡＦの活性化並びにｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、サイクリンＤ１の活性化及びｔ（１１；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｒ３３７Ｌ ｐ５３突然変異、サイクリンＤ１の活性化及びｔ（１１；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｗ１４６ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化並びにｔ（４；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｓ２６１Ｔ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化並びにｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｅ２８６Ｋ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化並びにｔ（４；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｒ１７５Ｈ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化並びにｔ（４；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｅ２５８Ｋ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化並びにｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化並びにｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ａ１６１Ｔ ｐ５３突然変異、サイクリンＤの活性化及びｔ（１１；１４）における染色体転座を特徴とする。
本明細書に記載の方法の一部の実施形態において、多発性骨髄腫は、移植適格の新たに診断された多発性骨髄腫である。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、移植不適格の新たに診断された多発性骨髄腫である。
さらに他の実施形態において、多発性骨髄腫は、初期処置後の早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。さらに他の実施形態において、多発性骨髄腫は、自家幹細胞移植後の早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、レナリドミドに対して難治性である。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性である。一部のこのような実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性であると予測される（例えば、分子キャラクタリゼーションによる）。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、３つ以上の処置に対して再発性又は難治性であり、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ若しくはマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド若しくはアバドミド）に曝露されたか、又はプロテアソーム阻害剤及び免疫調節化合物に対して二重難治性である。さらに他の実施形態において、多発性骨髄腫は、３つ以上の以前の治療、例として、例えばＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ若しくはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ若しくはマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド若しくはアバドミド）に対して再発性若しくは難治性であるか、又はプロテアソーム阻害剤若しくは免疫調節化合物及びＣＤ３８ ｍＡｂに対して二重難治性である。さらに他の実施形態において、多発性骨髄腫は、三重難治性であり、例えば、多発性骨髄腫は、本明細書に記載のとおり、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ又はマリゾミブ）、免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）及び１つの他の活性剤に対して難治性である。
ある実施形態において、本明細書において、腎機能障害又はその症状を有する患者における多発性骨髄腫、例として、再発性／難治性多発性骨髄腫を処置、予防及び／又は管理する方法であって、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、腎機能障害を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
ある実施形態において、本明細書において、虚弱患者における多発性骨髄腫、例として、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫又はその症状を処置、予防及び／又は管理する方法であって、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する虚弱患者に投与することを含む方法が提供される。一部のこのような実施形態において、虚弱患者は、導入療法に対する不適格又はデキサメタゾン処置に対する不耐性を特徴とする。一部のこのような実施形態において、虚弱患者は、例えば、６５歳超の高齢者である。
ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を処置、予防又は管理する方法であって、患者に治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含み、多発性骨髄腫は、フォースライン再発性／難治性多発性骨髄腫である方法が提供される。
ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を処置、予防又は管理する方法であって、患者に導入療法として治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含み、多発性骨髄腫は、新たに診断された移植適格多発性骨髄腫である方法が提供される。
ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を処置、予防又は管理する方法であって、患者に他の治療又は移植の後の維持療法として治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含み、多発性骨髄腫は、他の治療又は移植前に新たに診断された移植適格多発性骨髄腫である方法が提供される。
ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を処置、予防又は管理する方法であって、患者に他の治療又は移植の後の維持療法として治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、多発性骨髄腫は、他の治療及び／又は移植前に新たに診断された移植適格多発性骨髄腫である。一部の実施形態において、移植前の他の治療は、化学療法又は化合物１での処置である。
ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を処置、予防又は管理する方法であって、患者に治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含み、多発性骨髄腫は、１回、２回又は３回の以前の処置に対して再発性又は難治性である高リスクの多発性骨髄腫である方法が提供される。
ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を処置、予防又は管理する方法であって、患者に治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物を投与することを含み、多発性骨髄腫は、新たに診断された移植不適格多発性骨髄腫である方法が提供される。
ある実施形態において、化合物の治療又は予防有効量は、１日当たり約０．０１～約２５ｍｇ、１日当たり約０．０１～約１０ｍｇ、１日当たり約０．０１～約５ｍｇ、１日当たり約０．０１～約２ｍｇ、１日当たり約０．０１～約１ｍｇ、１日当たり約０．０１～約０．５ｍｇ、１日当たり約０．０１～約０．２５ｍｇ、１日当たり約０．１～約２５ｍｇ、１日当たり約０．１～約１０ｍｇ、１日当たり約０．１～約５ｍｇ、１日当たり約０．１～約２ｍｇ、１日当たり約０．１～約１ｍｇ、１日当たり約０．１～約０．５ｍｇ、１日当たり約０．１～約２５ｍｇ、１日当たり約０．５～約２５ｍｇ、１日当たり約０．５～約１０ｍｇ、１日当たり約０．５～約５ｍｇ、１日当たり約０．５～約２ｍｇ、１日当たり約０．５～約１ｍｇ、１日当たり約１～約２５ｍｇ、１日当たり約１～約１０ｍｇ、１日当たり約１～約５ｍｇ、１日当たり約１～約２．５ｍｇ又は１日当たり約１～約２ｍｇである。一実施形態において、化合物１の治療又は予防有効量は、１日当たり約０．１ｍｇ～１日当たり約０．４ｍｇである。
ある実施形態において、治療又は予防有効量は、１日当たり約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０又は約２５ｍｇである。一部のこのような実施形態において、治療又は予防有効量は、１日当たり約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６又は約０．７ｍｇである。
一実施形態において、本明細書に記載の病態についての化合物１の推奨１日用量範囲は、好ましくは、単回の１日１回用量として又は１日にわたる分割用量で与えて１日当たり約０．１ｍｇ～約２５ｍｇの範囲内である。他の実施形態において、投与量は、１日当たり約０．１～約１０ｍｇの範囲である。１日当たりの具体的な用量としては、１日当たり０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５ｍｇが挙げられる。１日当たりのより具体的な用量としては、１日当たり０．１、０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｇが挙げられる。
具体的な実施形態において、推奨される開始投与量は、１日当たり０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０又は２５ｍｇであり得る。別の実施形態において、推奨される開始投与量は、１日当たり０．１、０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｇであり得る。用量は、１日当たり１、２、３、４又は５ｍｇまで漸増させることができる。
ある実施形態において、治療又は予防有効量は、約０．００１～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．００１～約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日である。
投与される用量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すこともできる。例えば、非経口投与についての用量は、ｍｇ／ｍ２／日として表すことができる。当業者は、対象の所与の身長若しくは体重のいずれか又はその両方に対する用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に変換する方法を容易に理解する（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトについての１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日とほぼ等しい。
ある実施形態において、本明細書において提供される方法の１つで処置すべき患者は、本明細書において提供される医薬組成物の投与前に多発性骨髄腫療法で治療されたことがない。ある実施形態において、本明細書において提供される方法の１つで処置すべき患者は、本明細書において提供される医薬組成物の投与前に多発性骨髄腫療法で治療されたことがある。ある実施形態において、本明細書において提供される方法の１つで処置すべき患者は、抗多発性骨髄腫療法に対する薬物耐性を発現している。一部のこのような実施形態において、患者は、１、２又は３つの抗多発性骨髄腫療法に対する抵抗性を発現しており、治療法は、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）から選択される。
本明細書において提供される方法は、患者の年齢に関係なく患者を処置することを包含する。一部の実施形態において、対象は、１８歳以上である。他の実施形態において、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５又は７０歳超である。他の実施形態において、対象は、６５歳未満である。他の実施形態において、対象は、６５歳超である。一実施形態において、対象は、高齢の多発性骨髄腫の対象、例えば６５歳超の対象である。一実施形態において、対象は、高齢の多発性骨髄腫対象、例えば７５歳超の対象である。
処置すべき疾患の状態及び対象の病態に応じて、本明細書において提供される医薬組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射若しくは埋植）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下又は外用（例えば、経皮若しくは局所）投与経路により投与することができる。本明細書において提供される医薬組成物は、各投与経路に適切な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルを有する好適な投与量単位で単独で又は一緒に配合することができる。
一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与する。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、非経口投与する。さらに別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、静脈内投与する。
本明細書において提供される医薬組成物は、単回用量として、例えば単回ボーラス注射又は経口錠剤若しくは経口丸剤として；或いは経時的に、例えば経時的な持続注入又は経時的な分割ボーラス投与などで送達することができる。本明細書に記載の化合物は、必要に応じて、例えば患者が病勢安定若しくは退縮を経験するまで又は患者が疾患進行若しくは許容不可能な毒性を経験するまで反復投与することができる。病勢安定又はその欠如は、当技術分野において公知の方法、例えば患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ又はＭＲＩスキャンを使用して撮像された腫瘍の可視化及び他の一般に許容される評価モダリティにより決定する。
本明細書において提供される医薬組成物は、１日１回（ＱＤ又はｑｄ）投与するか、又は複数回の１日用量、例えば１日２回（ＢＩＤ又はｂｉｄ）、１日３回（ＴＩＤ又はｔｉｄ）及び１日４回（ＱＩＤ又はｑｉｄ）などに分割することもできる。加えて、投与は、継続的（すなわち連続日又は毎日として連日）、間欠的、例えばサイクル（すなわち数日間、数週間又は数か月間の薬物を用いない休薬を含む）であり得る。本明細書において使用されるとき、「連日」という用語は、例えば、ある期間、治療化合物を毎日１回又は２回以上投与することを意味するものとする。「継続的な」という用語は、少なくとも７日～５２週間の中断されない期間、治療化合物を連日投与することを意味するものとする。本明細書において使用される「間欠的な」又は「間欠的に」という用語は、等間隔又は不等間隔のいずれかで停止及び開始することを意味するものとする。例えば、本明細書において提供される医薬組成物の間欠投与は、週１～６日の投与、サイクルにおける投与（例えば、２～８週間連続の連日投与、次いで最長１週間の無投与の休薬期間）又は１日おきの投与である。本明細書において使用される「サイクリング」という用語は、治療化合物を連日投与又は連続投与するが、休薬期間を伴うことを意味するものとする。一部のこのような実施形態において、投与は２～６日間１日１回とし、次いで５～７日間の無投与の休薬期間とする。
一部の実施形態において、投与頻度は、約１日１回用量～約１か月１回用量の範囲である。ある実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日１回、週２回、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回又は４週間ごとに１回である。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、１日１回投与する。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、１日２回投与する。さらに別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、１日３回投与する。さらに別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、１日４回投与する。
一実施形態において、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物は、最長で２０日間の投与期間とその後の休薬期間を含む処置サイクルで投与する。一実施形態において、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物は、最長で１５日間の投与期間とその後の休薬期間を含む処置サイクルで投与する。一実施形態において、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物は、最長で１０日間の投与期間とその後の休薬期間を含む処置サイクルで投与する。一実施形態において、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物は、最長で７日間の投与期間とその後の休薬期間を含む処置サイクルで投与する。一実施形態において、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物は、最長で５日間の投与期間とその後の休薬期間を含む処置サイクルで投与する。一実施形態において、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物は、最長で４日間の投与期間とその後の休薬期間を含む処置サイクルで投与する。一実施形態において、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物は、最長で３日間の投与期間とその後の休薬期間を含む処置サイクルで投与する。
一実施形態において、処置サイクルは、最長で１４日間の投与期間とその後の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で１０日間の投与期間とその後の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で７日間の投与期間とその後の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で５日間の投与期間とその後の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で４日間の投与期間とその後の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で３日間の投与期間とその後の休薬期間を含む。
一実施形態において、休薬期間は、約２日間～最長で約１１日間である。一実施形態において、休薬期間は、約２日～最長で約１０日間である。一実施形態において、休薬期間は、約２日間である。一実施形態において、休薬期間は、約３日間である。一実施形態において、休薬期間は、約４日間である。一実施形態において、休薬期間は、約５日間である。一実施形態において、休薬期間は、約６日間である。別の実施形態において、休薬期間は、約７日間である。別の実施形態において、休薬期間は、約８日間である。別の実施形態において、休薬期間は、約９日間である。別の実施形態において、休薬期間は、約１０日間である。別の実施形態において、休薬期間は、約１１日間である。
一実施形態において、処置サイクルは、最長で１５日間の投与期間とその後の約２日～最長で約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で１０日間の投与期間とその後の約２日間～最長で約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で７日間の投与期間とその後の約２日間～最長で約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で５日間の投与期間とその後の約２日間～最長で約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で３日間の投与期間とその後の約１０日間～最長で約１５日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で３日間の投与期間とその後の約３日間～最長で約１５日間の休薬期間を含む。
一実施形態において、処置サイクルは、最長で１５日間の投与期間とその後の７日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で１０日間の投与期間とその後の５日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で１０日間の投与期間とその後の４日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で１０日間の投与期間とその後の３日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で１０日間の投与期間とその後の２日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で７日間の投与期間とその後の７日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で５日間の投与期間とその後の５日間の休薬期間を含む。一実施形態において、処置サイクルは、最長で３日間の投与期間とその後の１１日間の休薬期間を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、最長で５日間の投与期間とその後の９日間の休薬期間を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、最長で５日間の投与期間とその後の２日間の休薬期間を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、最長で３日間の投与期間とその後の４日間の休薬期間を含む。
一実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２８日サイクルの１～５日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物の、２８日サイクルの１～１０日目の投与を含む。一実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２８日サイクルの１～２１日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、７日サイクルの１～５日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、７日サイクルの１～７日目の投与を含む。一実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目の投与を含む（本明細書において２０／２８投与サイクルと称される）。一実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１８日目の投与を含む。一実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２８日サイクルの１～７日目及び１５～２１日目の投与を含む（本明細書において１４／２８投与サイクルと称される）。一実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２８日サイクルの１～５日目及び１５～１９日目の投与を含む（本明細書において１０／２８投与サイクルと称される）。一実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１７日目の投与を含む（本明細書において６／２８投与サイクルと称される）。
一実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２１日サイクルの１～１４日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物の、２１日サイクルの１～４日目及び８～１１日目の投与を含む。一実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２１日サイクルの１～５日目及び８～１２日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２１日サイクルの１～５日目及び１１～１５日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２１日サイクルの１～５日目、８～１２日目及び１５～１９日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２１日サイクルの１～４日目、８～１１日目及び１５～１８日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２１日サイクルの１～４日目、８～１０日目及び１５～１７日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２１日サイクルの１～３日目及び８～１１日目の投与を含む。別の実施形態において、処置サイクルは、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物の、２１日サイクルの１～３日目及び１１～１３日目の投与を含む。
本明細書に記載のいずれの処置サイクルも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８サイクル以上繰り返すことができる。ある例において、本明細書に記載の処置サイクルは、１～約２４サイクル、約２～約１６サイクル又は約２～約４サイクルを含む。ある例において、本明細書に記載の処置サイクルは、１～約４サイクルを含む。ある実施形態において、サイクル１～４は、全て２８日サイクルである。一部の実施形態において、治療有効量の本明細書において提供される医薬組成物は、２８日間の１～１３サイクル（例えば、約１年）投与する。ある例において、サイクリング療法はサイクル数が制限されず、治療法は疾患進行まで継続する。サイクルは、ある例において、本明細書に記載の投与期間及び／又は休薬期間の継続期間の変動を含み得る。
一実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日又は１０ｍｇ／日の投与量で１日１回投与することを含む。一実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日又は０．８ｍｇ／日の投与量で１日１回投与することを含む。一部のこのような実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物を、２８日サイクルの１～１０日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．５ｍｇの投与量で１日１回投与することを含む。一部のこのような実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物を、２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．５ｍｇの投与量で１日１回投与することを含む。一部のこのような実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物を、２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目に、約０．１ｍｇの投与量で１日１回投与することを含む。他の実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物を、２８日サイクルの１～３日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．５ｍｇの投与量で１日２回投与することを含む。他の実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物を、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１９日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．５ｍｇの投与量で１日２回投与することを含む。他の実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物を、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１７日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．５ｍｇの投与量で１日２回投与することを含む。他の実施形態において、処置サイクルは、本明細書において提供される医薬組成物を、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１７日目に、約０．２ｍｇの投与量で１日２回投与することを含む。このような一実施形態において、医薬組成物を、２８日サイクル、例えばサイクル１における１～３日目（朝方及び夜間）、１４日目（夜間のみ）、１５日目及び１６日目（朝方及び夜間）並びに１７日目（朝方のみ）に投与する。
明確性を理由に、特に規定のない限り、本明細書において言及される化合物１の用量は、化合物１のその遊離塩基形態での量を指すことに留意されたい。例えば、化合物１の薬学的に許容可能な塩が使用される場合、上記の所与の量はそれに応じて適合させる必要がある。
６．４ 第２の活性剤との組み合わせ療法
本明細書において提供される医薬組成物は、慣用の治療法、例として、限定されるものではないが、手術、生物療法（例えば、チェックポイント阻害剤での免疫療法を含む）、放射線療法、化学療法、幹細胞移植、細胞療法又は多発性骨髄腫を処置、予防若しくは管理するために現在使用される他の非薬物ベースの治療法と組み合わせるか又は併用することもできる（例えば、その治療法前、その間又はその後）。本明細書において提供される化合物及び慣用の治療法の組み合わせ使用は、ある患者において予想外に有効であるユニークな処置レジメンを提供し得る。理論により限定されるものではないが、本明細書において提供される医薬組成物は、慣用の治療法と同時に与えられる場合、相加効果又は相乗効果を提供し得ると考えられる。
本明細書の他箇所で考察されるとおり、本明細書において、慣用の治療法、例として、限定されるものではないが、手術、化学療法、放射線療法、生物療法及び免疫療法に伴う有害又は不所望な効果を低減させ、処置し、且つ／又は予防する方法が包含される。本明細書において提供される医薬組成物及び他の活性成分は、慣用の治療法に伴う有害効果の発生前、発生中又は発生後に患者に投与することができる。
本明細書において提供される医薬組成物は、本明細書に記載の多発性骨髄腫の処置及び／又は予防に有用な他の治療剤と組み合わせるか、又はそれとの組み合わせで使用することもできる。
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫を処置、予防又は管理する方法であって、患者に本明細書において提供される医薬組成物を、１つ以上の第２の活性剤との組み合わせで且つ任意選択で放射線療法、輸血又は手術との組み合わせで投与することを含む方法が提供される。
本明細書において使用されるとき、「組み合わせで」という用語には、２つ以上の治療物（例えば、１つ以上の予防及び／又は治療剤）の使用が含まれる。しかしながら、「組み合わせで」という用語の使用は、治療物（例えば、予防剤及び／又は治療剤）を疾患又は障害を有する患者に投与する順序を限定しない。第１の治療物（例えば、予防又は治療剤、例えば本明細書において提供される医薬組成物は、対象への第２の治療物（例えば、予防剤又は治療剤）の投与前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前又は１２週間前）、その投与と同時又はその投与後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後又は１２週間後）に投与することができる。本明細書において、３剤併用療法も、４剤併用療法と同様に企図される。一実施形態において、第２の治療物は、デキサメタゾンである。
患者への本明細書において提供される医薬組成物と１つ以上の第２の活性剤との投与は、同じ又は異なる投与経路により並行して又は順次に行うことができる。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、その活性剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解せずに経口投与することができるか否か）に依存する。
本明細書において提供される医薬組成物の投与経路は、第２の治療物の投与経路とは無関係である。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与する。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、静脈内投与する。したがって、これらの実施形態によれば、本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与又は静脈内投与し、第２の治療物は、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、経頬投与、鼻腔内投与、リポソーム投与、吸入を介した投与、膣投与、眼内投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達を介した投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与することができるか、又は徐放剤形で投与することができる。一実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物及び第２の治療物は、同じ投与方式により、経口又はＩＶにより投与する。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、ある投与方式、例えばＩＶにより投与する一方、第２の薬剤（抗多発性骨髄腫剤）は、別の投与方式、例えば経口投与する。
一実施形態において、第２の活性剤は、約１～約１０００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ又は約５０～約２００ｍｇの量で静脈内又は皮下に１日１回又は２回投与する。第２の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、処置又は管理されている多発性骨髄腫のタイプ、疾患の重症度及び病期並びに患者に同時投与される、本明細書において提供される医薬組成物及び任意の任意選択の追加の活性剤の量に依存する。
１つ以上の第２の活性成分又は活性剤は、本明細書において提供される方法及び組成物において本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用することができる。第２の活性剤は、巨大分子（例えば、タンパク質）、小分子（例えば、合成無機、有機金属若しくは有機分子）又は細胞療法物（例えば、ＣＡＲ細胞）であり得る。
本明細書に記載の方法及び組成物において使用することができる第２の活性剤の例としては、メルファラン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン、ベンダムスチン、オビヌツズマブ、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ又はマリゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ＡＣＹ２４１）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＯＴＸ０１５、ＢＭＳ－９８６１５８、ＴＥＮ－０１０、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ－１１０１、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＩ８９４９９９、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ－ＢＥＴ－１５１）、ＣＰＩ－２０３、ＲＶＸ－２０８、ＸＤ４６、ＭＳ４３６、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ２１３５、ＺＥＮ３３６５、ＸＤ１４、ＡＲＶ－７７１、ＭＺ－１、ＰＬＸ５１１７、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、ＥＰ１１３１３及びＥＰ１１３３６）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス又はナビトクラクス）、ＭＣＬ－１阻害剤（例えば、ＡＺＤ５９９１、ＡＭＧ１７６、ＭＩＫ６６５、Ｓ６４３１５又はＳ６３８４５）、ＬＳＤ－１阻害剤（例えば、ＯＲＹ－１００１、ＯＲＹ－２００１、ＩＮＣＢ－５９８７２、ＩＭＧ－７２８９、ＴＡＫ－４１８、ＧＳＫ－２８７９５５２、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル若しくはその塩）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、デキサメタゾン；抗体（例えば、ＣＳ１抗体、例えばエロツズマブ；ＣＤ３８抗体、例えばダラツムマブ若しくはイサツキシマブ；又はＢＣＭＡ抗体若しくは抗体コンジュゲート、例えばＧＳＫ２８５７９１６若しくはＢＩ８３６９０９）、チェックポイント阻害剤（本明細書に記載）又はＣＡＲ細胞（本明細書に記載）の１つ以上が挙げられる。
一実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、デキサメタゾンである。
一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１及び８日目に４ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に４ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８及び１５日目に４ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に４ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目に４ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５及び２２日目に４ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５及び１７日目に４ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４及び１７日目に４ｍｇの用量で投与する。
一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１及び８日目に８ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に８ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８及び１５日目に８ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に８ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目に８ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５及び２２日目に８ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５及び１７日目に８ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４及び１７日目に８ｍｇの用量で投与する。
一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１及び８日目に１０ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に１０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８及び１５日目に１０ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に１０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与する。
一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１及び８日目に２０ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に２０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８及び１５日目に２０ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に２０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与する。
一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１及び８日目に４０ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に４０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８及び１５日目に４０ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与する。一部の他の実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のこのような実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のこのような実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与する。このような一実施形態において、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与する。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ボルテゾミブである。さらに別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ダラツムマブである。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。一部の実施形態において、方法は、本明細書に記載のプロテアソーム阻害剤、本明細書に記載のＣＤ３８阻害剤及び本明細書に記載のコルチコステロイドを用いる、本明細書において提供される医薬組成物の投与を含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、パノビノスタットである。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ＡＣＹ２４１である。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ビンクリスチンである。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、シクロホスファミドである。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、エトポシドである。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ドキソルビシンである。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ベネトクラクスである。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ＡＭＧ１７６である。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ＭＩＫ６６５である。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ＧＳＫ５２５７６２Ａである。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、ＯＴＸ０１５である。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンである。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書において提供される医薬組成物と一緒に使用される第２の活性剤は、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル又はその塩（例えば、ベシル酸塩）である。一部のこのような実施形態において、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
ある実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、チェックポイント阻害剤との組み合わせで投与する。一実施形態では、本明細書において提供される方法に関連して、１つのチェックポイント阻害剤を、本明細書において提供される医薬組成物との組み合わせで使用する。別の実施形態において、本明細書において提供される方法に関連して、２つのチェックポイント阻害剤を、本明細書において提供される医薬組成物との組み合わせで使用する。さらに別の実施形態において、本明細書において提供される方法に関連して、３つ以上のチェックポイント阻害剤を、本明細書において提供される医薬組成物との組み合わせで使用する。
本明細書において使用されるとき、「免疫チェックポイント阻害剤」又は「チェックポイント阻害剤」という用語は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を全体的又は部分的に低減させるか、阻害するか、妨害するか又はモジュレートする分子を指す。特定の理論により制限されるものではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化又は機能を調節する。多数のチェックポイントタンパク質、例えばＣＴＬＡ－４並びにそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６；並びにＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２が公知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激又は阻害相互作用を担うと考えられている。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容並びに生理学的な免疫応答の継続期間及び幅を調節及び維持すると考えられている。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか又は抗体に由来する。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例としては、限定されるものではないが、全てが全体として本明細書に組み込まれる米国特許第５，８１１，０９７号明細書；同第５，８１１，０９７号明細書；同第５，８５５，８８７号明細書；同第６，０５１，２２７号明細書；同第６，２０７，１５７号明細書；同第６，６８２，７３６号明細書；同第６，９８４，７２０号明細書；及び同第７，６０５，２３８号明細書に記載のものが挙げられる。一実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（チシリムマブ又はＣＰ－６７５，２０６としても公知）である。別の実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０又はＭＤＸ－１０１としても公知）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で市販されている。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－ｌ／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、限定されるものではないが、全てが全体として本明細書に組み込まれる米国特許第７，４８８，８０２号明細書；同第７，９４３，７４３号明細書；同第８，００８，４４９号明細書；同第８，１６８，７５７号明細書；同第８，２１７，１４９号明細書；並びにＰＣＴ特許出願公開の国際公開第２００３０４２４０２号パンフレット、国際公開第２００８１５６７１２号パンフレット、国際公開第２０１００８９４１１号パンフレット、国際公開第２０１００３６９５９号パンフレット、国際公開第２０１１０６６３４２号パンフレット、国際公開第２０１１１５９８７７号パンフレット、国際公開第２０１１０８２４００号パンフレット及び国際公開第２０１１１６１６９９号パンフレットに記載のものが挙げられる。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８又はＭＤＸ１１０６としても公知）又はペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５又はラムブロリズマブとしても公知）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で市販されている。別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で市販されている。さらに別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体ＣＴ－０１１である。単独投与されたＣＴ－０１１は、再発時の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置において奏効を示していない。さらに別の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、融合タンパク質ＡＭＰ－２２４である。別の実施形態において、ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、Ｆｃガンマ受容体Ｉへの結合能が特異的に人工操作されて除去され、高い親和性及び優れた標的特異性でＰＤ－１に対するユニークな結合シグネチャーを有するモノクローナル抗体である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１としても公知）である。さらに別の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても公知）である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗－ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）阻害剤である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質ＩＭＰ３２１（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２－４２１１）である。別の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態において、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤又はＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態において、Ｂ７－Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体ＭＧＡ２７１（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５－８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７－９４）である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態において、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５０８２５６６である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ－８７０，８９３である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン－１５（ｒｈＩＬ－１５）である。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
ある実施形態において、本明細書において提供される組み合わせ療法は、本明細書に記載のチェックポイント阻害剤の２つ以上（同じ又は異なるクラスのチェックポイント阻害剤を含む）を含む。さらに、本明細書に記載の組み合わせ療法は、本明細書に記載の、当技術分野において理解される疾患の処置に適切な場合、本明細書に記載の１つ以上の第２の活性剤との組み合わせで使用することができる。
ある実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を表面上に発現する１つ以上の免疫細胞（例えば、改変免疫細胞）との組み合わせで使用することができる。一般に、ＣＡＲは、第１のタンパク質（例えば抗原結合タンパク質）からの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナリングドメインを含む。ある実施形態において、細胞外ドメインが標的タンパク質、例えば腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）又は腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）に結合すると細胞内シグナリングドメインを介してシグナルが生成され、それは免疫細胞を活性させ、例えばその標的タンパク質を発現する細胞を標的化及び殺傷する。
細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、目的の抗原に結合する。ある実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインは、前記抗原に結合する受容体又は受容体の一部を含む。ある実施形態において、細胞外ドメインは、抗体若しくはその抗原結合部分を含むか、又は抗体若しくはその抗原結合部分である。具体的な実施形態において、細胞外ドメインは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか又はそれである。単鎖Ｆｖドメインは、例えば、フレキシブルリンカーによりＶＨに連結されたＶＬを含み得、前記ＶＬ及びＶＨは、前記抗原に結合する抗体からのものである。
ある実施形態において、本明細書に記載のポリペプチドの細胞外ドメインにより認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）又は腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。種々の具体的な実施形態において、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原は、限定されるものではないが、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、癌抗原－１２５（ＣＡ－１２５）、ＣＡ１９－９、カルレチニン、ＭＵＣ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫－２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子バリアントＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ－ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原１）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア細胞線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患流体タンパク質（ＧＣＤＦＰ－１５）、ＨＭＢ－４５抗原、タンパク質メラン－Ａ（Ｔリンパ球により認識される黒色腫抗原；ＭＡＲＴ－Ｉ）、ｍｙｏ－Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、サイログロブリン、甲状腺転写因子－１、ピルビン酸キナーゼアイソザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２－ＰＫ）の二量体形態、異常ｒａｓタンパク質又は異常ｐ５３タンパク質である。ある他の実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインにより認識されるＴＡＡ又はＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン又はＲａｌ－Ｂである。
ある実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインにより認識されるＴＡＡ又はＴＳＡは、癌／精巣（ＣＴ）抗原、例えばＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ－ＥＳ０－１、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ又はＴＰＴＥである。
ある他の実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインにより認識されるＴＡＡ又はＴＳＡは、糖又はガングリオシド、例えばｆｕｃ－ＧＭＩ、ＧＭ２（癌胎児抗原－免疫原性－１、ＯＦＡ－Ｉ－１）、ＧＤ２（ＯＦＡ－Ｉ－２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。
特定の他の実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインにより認識されるＴＡＡ又はＴＳＡは、アルファ－アクチニン－４、Ｂａｇｅ－１、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ－カテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ－８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ－ｌ、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａｌｌ、ｈｓｐ７０－２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ－１、２及び３、ｎｅｏ－ＰＡＰ、クラスＩミオシン、ＯＳ－９、ｐｍｌ－ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ－Ｋ－ｍｅｌ、Ｌａｇｅ－１、ＮＡ－８８、ＮＹ－Ｅｓｏ－１／Ｌａｇｅ－２、ＳＰ１７、ＳＳＸ－２、ＴＲＰ２－Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－ｌ、ＭＡＧＥ－３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ－１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、１３－カテニン、Ｍｕｍ－１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ－Ｃ０－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ又はＴＰＳである。
種々の具体的な実施形態において、腫瘍関連又は腫瘍特異的抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６－２１９６に記載のＡＭＬ関連腫瘍抗原である。
他の腫瘍関連抗原及び腫瘍特異的抗原は、当業者に公知である。
キメラ抗原受容体の構築に有用な、ＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体及びｓｃＦｖは、それらをコードするヌクレオチド配列と同様、当技術分野において公知である。
ある具体的な実施形態において、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインにより認識される抗原は、概してＴＳＡともＴＡＡともみなされないが、それにもかかわらず、腫瘍細胞又は腫瘍により引き起こされる損傷と関連する抗原である。ある実施形態において、例えば、抗原は、例えば、成長因子、サイトカイン又はインターロイキン、例えば血管新生又は血管発生と関連する成長因子、サイトカイン又はインターロイキンである。このような成長因子、サイトカイン又はインターロイキンとしては、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）又はインターロイキン－８（ＩＬ－８）を挙げることができる。腫瘍は、腫瘍局所的な低酸素環境も作出し得る。したがって、他の具体的な実施形態において、抗原は、低酸素関連因子、例えばＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－１β、ＨＩＦ－２α、ＨＩＦ－２β、ＨＩＦ－３α又はＨＩＦ－３βである。腫瘍は、正常組織の局所的損傷も引き起こし得、ダメージ関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；アラーミンとしても公知）として公知の分子の放出を引き起こす。したがって、ある他の具体的な実施形態において、抗原は、ＤＡＭＰ、例えば熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質ハイモビリティグループボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、又はデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸若しくはヘパリン硫酸であり得る。
膜貫通ドメイン：ある実施形態において、ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、スペーサー又はヒンジポリペプチド配列、例えばＣＤ２８からの配列又はＣＴＬＡ４からの配列によりポリペプチドの膜貫通ドメインに結合している。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得ることができるか、又はそれに由来し得、そのような膜貫通ドメインの全部又は一部を含み得る。具体的な実施形態において、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体及びインターロイキン受容体又は成長因子受容体などから得ることができるか、又はそれらに由来し得る。
細胞内シグナリングドメイン：ある実施形態において、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面上に発現され、前記Ｔ細胞の活性化及び／若しくは増殖を誘発するタンパク質の細胞内ドメイン若しくはモチーフであるか又はそれを含む。このようなドメイン又はモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答して、Ｔリンパ球の活性化に必要である一次抗原結合シグナルを伝達し得る。典型的には、このドメイン又はモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ）を含むか又はそれである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドとしては、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）又はそのＩＴＡＭ含有部分が挙げられる。具体的な実施形態において、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナリングドメインである。他の具体的な実施形態において、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット又はＩＬ－２受容体サブユニットからのものである。ある実施形態において、ＣＡＲはさらに、１つ以上の共刺激ドメイン又はモチーフを例えばポリペプチドの細胞内ドメインの一部として含む。１つ以上の共刺激ドメイン又はモチーフは、共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、若しくは共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、若しくは他の共刺激ドメイン若しくはモチーフの１つ以上又はそれらの任意の組み合わせであり得るか又はそれらを含み得る。
ＣＡＲは、Ｔ細胞生存モチーフも含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後にＴリンパ球の生存を促す任意のポリペプチド配列又はモチーフであり得る。ある施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ－７受容体（ＩＬ－７Ｒ）の細胞内シグナリングドメイン、ＩＬ－１２受容体の細胞内シグナリングドメイン、ＩＬ－１５受容体の細胞内シグナリングドメイン、ＩＬ－２１受容体の細胞内シグナリングドメイン又はトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナリングドメインであるか又はそれらに由来する。
ＣＡＲを発現する改変免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えばＣＤ４＋Ｔ細胞若しくはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であり得る。本明細書において提供される組成物及び方法において使用されるＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球又はＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であり得る。ある実施形態において、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。ある実施形態において、Ｔリンパ球は、腫瘍生検物から単離されたものであるか、又は腫瘍生検物から単離されたＴリンパ球から増大されたものである。ある他の実施形態において、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血若しくはリンパから単離されたものであるか、又はそれから単離されたＴリンパ球から増大される。ＣＡＲを発現する改変免疫細胞を生成するために使用すべき免疫細胞は、当技術分野において許容される定型法、例えば採血とその後のアフェレーシス及び任意選択で抗体媒介細胞単離又は選別を使用して単離することができる。
改変免疫細胞は、好ましくは、その改変免疫細胞を投与すべき個体に対して自家である。ある他の実施形態において、改変免疫細胞は、その改変免疫細胞を投与すべき個体に対して他家である。他家Ｔリンパ球又はＮＫ細胞を使用して改変Ｔリンパ球を調製する場合、個体において移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減させるＴリンパ球又はＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、ある実施形態において、改変Ｔリンパ球の調製にウイルス特異的Ｔリンパ球を選択し；そのようなリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合し、したがって、その抗原により活性化される天然の能力が大幅に低減されると予測される。ある実施形態において、他家Ｔリンパ球のレシピエント媒介拒絶は、宿主への１つ以上の免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどの同時投与により低減させることができる。
Ｔリンパ球、例えば非改変Ｔリンパ球又はＣＤ３及びＣＤ２８を発現するか若しくはＣＤ３ζシグナリングドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８に対する抗体、例えばビーズに付着している抗体を使用して増大させることができる；例えば、米国特許第５，９４８，８９３号明細書；同第６，５３４，０５５号明細書；同第６，３５２，６９４号明細書；同第６，６９２，９６４号明細書；同第６，８８７，４６６号明細書；及び同第６，９０５，６８１号明細書を参照されたい。
改変免疫細胞、例えば改変Ｔリンパ球は、必要に応じて、その改変免疫細胞の実質的に全ての殺傷を可能とする「自殺遺伝子」又は「セーフティスイッチ」を任意選択で含み得る。例えば、改変Ｔリンパ球は、ある実施形態において、ガンシクロビルとの接触時に改変Ｔリンパ球の死滅を引き起こすＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ－ＴＫ）を含み得る。別の実施形態において、改変Ｔリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば誘導性カスパーゼ９（ｉカスパーゼ９）、例えば規定の小分子医薬の使用で二量体化を可能とする、カスパーゼ９とヒトＦＫ５０６結合タンパク質との融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０５（１１）：４２４７－４２５４（２００５）を参照されたい。
ある実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、種々のタイプ又は病期の多発性骨髄腫を有する患者にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞との組み合わせで投与する。ある実施形態において、組み合わせにおけるＣＡＲ Ｔ細胞は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的化し、より具体的な実施形態において、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ｂｂ２１２１又はｂｂ２１２１７である。一部の実施形態において、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＪＣＡＲＨ１２５である。
本発明のある実施形態は、以下の非限定的な実施例により説明される。
化合物１のＨＢｒ製剤の開発
７．１ 薬物－賦形剤適合性試験
二成分薬物－賦形剤適合性試験を実施してカプセル剤配合物に好適な賦形剤を同定した。評価された種々の機能クラスからの賦形剤のリストを以下の表に列記する。希釈剤が組成物の大部分を構成する低用量配合物を考慮して、ＡＰＩと希釈剤との比は、１：４００であり；他の賦形剤について、割当は、１：５０であった。
薬物物質及び賦形剤を所定の比において分注し、ボルテックスミキサを使用して３０秒間混合し、次いで安定性試験のために要求数のバイアル中に分注した。これらのバイアル（オープンディッシュ条件）を５０℃／０％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨ条件にそれぞれ２及び４週間曝露させた。対照サンプルを５℃において冷蔵庫中で貯蔵した。選択サンプルを２週間後に化学的分解物及びキラル純度の損失（Ｓ異性体からＲ異性体への変換）について試験した。＞３％の化学的分解を示したサンプルを４週間後に試験から除外した。
以下は、保存可能期間を限定し得る主な分解経路である：（１）加水分解；（２）酸化；及び（３）キラル純度の損失。２週間及び４週間のストレス付与後のサンプルの総化学的不純物及びキラル不純物レベルを、図１Ａ及び図１Ｂに示される対照サンプルとそれぞれ比較する。
化合物１のＨＢｒ薬物物質（又は原薬）：対照サンプルは、０．２％の化学的不純物及び０．３％のキラル不純物を示した。化学的不純物レベルは、５０℃／７５％ＲＨ条件における曝露の２週間後に０．３５％及び４週間後に０．７７％に増加した。キラル不純物は、この条件における４週間後に０．４％に増加したにすぎなかった。乾燥条件（５０℃）において、化学的不純物もキラル不純物も有意な変化は観察されなかった。
希釈剤：微結晶性セルロース、マンニトール、部分アルファ化デンプン及びラクトース一水和物を希釈剤又は担体として評価した。マンニトールは、化学的及びキラル不純物レベルに基づき最も適合性であり；分解プロファイルは、薬物物質自体のものと類似した。残りの３つについては、デンプンがＭＣＣよりも適合性であり、続いてラクトースであった。乾燥条件において、デンプンはＭＣＣよりもわずかに良好な適合性を示し、５０℃／７５％ＲＨにおいて、デンプンはＭＣＣよりも良好であった。４つの希釈剤のうち、ラクトースは、化学的及びキラルの両方並びに５０℃及び５０℃／７５％ＲＨ条件の両方について最大の分解を示した。まとめると、希釈剤は、最大の適合性から最小の適合性まで以下のとおり順位付けされた：マンニトール＞デンプン＞ＭＣＣ＞ラクトース。
崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム（２及び４週間データ）並びに低ｐＨデンプングリコール酸ナトリウム（２週間データ）は最良の適合性を示し；化学的及びキラル不純物レベルは、薬物物質自体と類似したか又はそれよりも良好であった。デンプングリコール酸ナトリウムＡ型は、５０℃／７５％ＲＨにおける２週間後に最小の化学的適合性（６％の不純物）を示し、さらなる評価から除外した。クロスポビドンは、２番目に最高レベルの化学的分解及び最高のキラル不純物を示した。乾燥条件において、４つ全ての崩壊剤は、無希釈薬物物質と類似の安定性を示した。まとめると、崩壊剤は、以下のとおりランク付けされた：クロスカルメロースナトリウム≒デンプングリコール酸ナトリウムＢ型＞クロスポビドン＞＞デンプングリコール酸ナトリウムＡ型。
結合剤：結合剤及び結晶化安定剤として評価されたポリマーのうち、ＰＶＰ Ｋ９０及びＨＰＣ ＥＸＦは、キラル純度の有意な減少及び総相対不純物の有意な増加を引き起こし、ＨＰＭＣ Ｅ５のみが適合性であることが実証された。
流動促進剤／流動化助剤：沈降二酸化ケイ素は、化学的分解を触媒することが示され、キラル純度の損失ももたらした。しかしながら、ヒュームド二酸化ケイ素は、良好な適合性を有することが見出された。
滑沢剤：評価された３つ全ての滑沢剤は、総相対不純物及びキラル不純物の顕著な増加を伴わず、優れた適合性を有することが示された。特に、ステアリン酸は、他の２つの滑沢剤と比較して最小量の総関連不純物（化学的分解物）を有することが示された。
薬物－賦形剤適合性試験のために評価された賦形剤のうちの９つを、薬物物質への化学的及びキラル分解リスクに対する影響に基づく配合物及びプロセスデザイン検討のために最終候補とした。要約すると、微結晶性セルロース、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、ＨＰＭＣ Ｅ５、デンプングリコール酸ナトリウムＢ型、ヒュームド二酸化ケイ素及びステアリルフマル酸ナトリウムを、ブレンドにおけるさらなる評価のために選択した。
７．２ ＲＣプロセスによるプロトタイプ配合物開発
以下の表に列記されるプロトタイプバッチを、ＲＣプロセスを使用して製造した。バッチサイズは５００ｇであった。ブレンドを予測ローラ力（４～４．５ｋＮ）において圧縮して約０．７５のＳＦ、１ｒｐｍのロール速度及び２ｍｍのロールギャップを達成した。カプセル剤を加速オープンディッシュ条件（５０℃／０％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨ）に曝露させ、２及び４週間後に化学的及びキラル安定性について評価した。本試験において、遊離塩基についてのＨＳＷＧ配合物をベースラインとして使用した。
化学的安定性結果を図２Ａにまとめる。配合物ＰＤ０２－２４７Ｂは、最良の化学的安定性を示さなかった。しかしながら、この配合物中のデンプンの存在は、配合物ＰＤ０２－２４７Ａ及びＭＣＣ含有配合物ＰＤ０２－２４７Ｆと比較して安定性を改善した。コロイダル二酸化ケイ素は二成分試験において優れた適合性を示したが、二酸化ケイ素を含有する配合物ＰＤ０２－２４７Ｃは、最も不良な化学的安定性を示した。滑沢剤としてステアリン酸を有する配合物ＰＤ０２－２４７Ｅは、全ての評価されたプロトタイプ配合物のうちで有意に良好な化学的安定性プロファイルを示した。図２Ｂに示されるとおり、配合物のキラル安定性プロファイルは類似の傾向に従った。マンニトール、デンプン及びステアリン酸を有する配合物ＰＤ０２－２４７Ｅをさらなる評価のために選択した。
７．３ ＲＣプロセスのためのリードプロトタイプ配合物の選択
造粒頑健性、安定性及び溶出に影響し得る、０．１５％のＤＬ（０．１ｍｇのカプセル剤）における配合物の安定性に対する崩壊剤及び結合剤の添加の影響を評価した。以下の表に示されるとおり、バッチＰＤ０２－２９２Ａ２、ＰＤ０２－２９２Ｂ及びＰＤ０２－２９２Ｃを、崩壊剤を用いず、クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）を用いて、低ｐＨデンプングリコール酸ナトリウム（低ｐＨ ＳＳＧ）を用いてそれぞれ製造した。さらに、結合剤の影響を評価するため、配合物ＰＤ０２－３３２をＨＰＭＣ Ｅ５及びＣＣＳありで製造した。カプセル剤の溶出に対する崩壊剤の影響を評価するため、崩壊剤を有さない配合物、ＣＣＳを有する配合物並びにＣＣＳ及びＨＰＭＣ Ｅ５を有する第３の配合物を１．５％のＤＬ（２ｍｇのカプセル剤）において製造した。これら全てのバッチは、ローラ圧縮プロセスを使用して製造した。安定性及び溶出試験の両方のためにカプセル剤を５０℃／０％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨのオープンディッシュ条件に曝露させた。
加水分解及びキラル分解を図３Ａ、図３Ｂ及び図３Ｃにまとめる。いかなる崩壊剤も有さない配合物ＰＤ０２－２９２Ａ２及びクロスカルメロースナトリウムを有する配合物ＰＤ０２－２９２Ｂを比較すると、４週間の時点において類似の分解が観察された。クロスカルメロースナトリウム（ＣＣＳ）を有する配合物ＰＤ０２－２９２Ｂ及びデンプングリコール酸ナトリウムＢ型（ＳＳＧ）を有する配合物ＰＤ０２－２９２Ｃを比較すると、ＳＳＧ－Ｂ型を有する配合物が有意に良好な安定性プロファイルを実証した。ＰＤ０２－２９２Ｃについての５０℃及び５０℃／７５％ＲＨにおける７週間は、ＰＤ０２－２９２Ｂについての５０℃及び５０℃／７５％ＲＨにおける４週間と同等でもあった。最後に、ＣＣＳを有する配合物ＰＤ０２－２９２Ｂ並びにＣＣＳ及びＨＰＭＣの両方を含有する配合物ＰＤ０２－３３２を比較すると、ＨＰＭＣの存在は、５０℃及び５０℃／７５％ＲＨにおける２週間の類似の化学的及びキラル安定性を実証した。
選択されたプロトタイプ配合物のスラリーｐＨを測定して微小環境ｐＨを評価し、配合物におけるＨＢｒ塩（ｐＫａ ６．６２、ｐＨｍａｘ ４．６２）の不均化傾向を確認した。以下の表に示されるとおり、配合物（ＰＤ０２－２９２Ｃ）中の低ｐＨ ＳＳＧの存在は、最低スラリーｐＨ４．６５をもたらし、それは塩のｐＨｍａｘに近似する。一方で、崩壊剤を有さないか、ＣＣＳ又はＣＣＳ及びＨＰＭＣ Ｅ５を有する配合物のスラリーｐＨは、５．６１以上であった。
加水分解及びキラル安定性並びにスラリーｐＨに基づき、マンニトール、デンプン、低ｐＨ ＳＳＧ、ＨＰＭＣ Ｅ５及びステアリン酸を含有する配合物を、ローラ圧縮プロセスのためにリードプロトタイプ配合物として選択した。
７．４ ＲＣプロセスの製造可能性評価
リードプロトタイプ配合物ＰＤ０２－３６６を、以下の表に示されるとおり、ＲＣプロセスを使用して製造して配合物の製造可能性を評価した。理論バッチサイズは５ｋｇであった。全ての顆粒内成分をブレンダ中で混合し、コーミルを使用して脱凝集させ、ローラ圧縮機及びミルに通過させて顆粒を生成した。バッチＰＤ０２－３６６については、次いで粉砕顆粒のほぼ半数を顆粒外滑沢剤と混合して最終ブレンドを得、続いてそれをＶｃａｐｓ Ｐｌｕｓ ＨＰＭＣカプセル剤シェル中にカプセル化した。バッチＰＤ０２－３６６Ａについては、残りの半数を顆粒外マンニトール及び滑沢剤と混合して最終ブレンドを得、続いてそれをＶｃａｐｓ Ｐｌｕｓ ＨＰＭＣカプセル剤シェル中にカプセル化した。層状カプセル剤サンプルをＣＵ試験のために回収した。
ＰＤ０２－３６６及び１５％の顆粒外マンニトールＳＤ１００を有するＰＤ０２－３６６Ａの最終ブレンドの流動性を試験した。ＰＤ０２－３６６及びＰＤ０２－３６６Ａについて４．８及び５．９のＦＦｃ値がそれぞれ見出され、顆粒外マンニトールが最終ブレンド流を改善したことを実証した。ＰＤ０２－３６６は、４．５４のスラリーｐＨを有する。カプセル剤重量制御は、１．１７％～１．６８％の範囲の％ＲＳＤを有するＰＤ０２－３６６Ａについて１．６５％～２．８４％の範囲のＰＤ０２－３６６と比較してタイトであった。
造粒外配合物ＰＤ０２－３６６Ａは、顆粒外（１５％ｗ／ｗ）マンニトール１００ＳＤの取り込みで改善された流動性に潜在的に起因して低いＡＶ及びよりタイトな％ＲＳＤを生じた。平均ラベルクレーム（％ＬＣ）、％ＲＳＤ及び判定値（ＡＶ）を以下の表に示す。
結論として、ローラ圧縮プロセスは、薬物製品の重要な品質特性を満たすための実行可能な製造プロセスであることが見出された。ＰＤ０２－３６６Ａをローラ圧縮プロセスのためにリードプロトタイプ配合物として選択した。薬物負荷は、０．１～１．６ｍｇの強度のカプセル剤を得るために０．１６４％～０．６５３％で変動し得た。ＰＤ０２－３６６Ａカプセル剤バッチを、ＩＣＨ安定性試験のために１００ｃｃのＨＤＰＥボトル及び２ｇの乾燥剤当たり７カウントとして包装した。
７．５ ＨＳＷＧプロセスによるプロトタイプ配合物開発
以下の表に列記されるスモールスケールプロトタイプバッチを、高剪断湿式造粒（ＨＳＷＧ）プロセスを使用して製造した。バッチサイズは５００ｇであった。この製造プロセスは、以下：造粒機ボウル中での顆粒内成分の予備ブレンディング、混合しながらの水添加、湿式塊化、流動床乾燥、共粉砕、最終滑沢化及びカプセル化からなるものであった。これらのカプセル剤バッチの化学的及びキラル安定性を、以下の貯蔵条件：２週間及び４週間の５０℃／０％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨにおけるオープンディッシュ安定性を使用してそれぞれ評価した。
スモールスケールプロトタイプ安定性試験（図４Ａ及び図４Ｂ）に基づき、以下の観察がなされ、以下にまとめる：ＰＤ０２－２４８Ａ及び２４８Ｂ（ＨＰＭＣを有する）を比較すると、結合剤としてＨＰＭＣを有する配合物は安定性をかなり改善した。ＰＤ０２－２４８Ｂ（デンプンを有する）及びＰＤ０２－２４８Ｃ（ＭＣＣを有する）を比較すると、希釈剤としてのＭＣＣは、デンプンを有する配合物よりもわずかに良好な安定性を提供した。ＰＤ０２－２４８Ｃ及びＰＤ０２－２４８Ｆ（ＳＳＧ－Ｂ型を有する）を比較すると、ＳＳＧ－Ｂ型を有する配合物は最良の全体的な化学的及びキラル安定性プロファイルを実証した。この初回プロトタイプ配合物スクリーニングから、マンニトール、デンプン、ＭＣＣ、ＳＳＧ－Ｂ型、ＨＰＭＣ及びＳＳＦをさらなる評価のために選択した。
７．６ ＨＳＷＧプロセスのためのリードプロトタイプ配合物の選択
本試験において、選択されたＨＳＷＧ配合物中の結合剤及び崩壊剤の効果を評価した。以下の表に示されるプロトタイプバッチを製造し、化学的及びキラル安定性、含量均一性並びに溶出について評価した。バッチサイズは３ｋｇであった。製造ステップは、以下：２分間の顆粒内賦形剤のバッグブレンディング、造粒機中での予備混合、造粒（水添加１００ｇ／分）、流動床乾燥、共粉砕、最終ブレンディング／滑沢化及びカプセル化を含む。
加水分解及びキラル分解を図５Ａ、図５Ｂ及び図５Ｃにまとめる。いかなる崩壊剤も有さない配合物は、ＰＤ０２－２４８Ａで見ることができるとおり、かなり多量の分解を示した。ＰＤ０２－２４８Ｆ（ＳＳＧ－Ｂ型）及びＰＤ０２－３１４（ＣＣＳ）を比較すると、ＳＳＧ－Ｂ型がここでもかなり良好な安定性を示した。５０℃／７５％ＲＨの１１日間における分解は、ＰＤ０２－３１４について、１４日間におけるＰＤ０２－２４８Ｆのものよりも既に高かった。類似の観察がＰＤ０２－３１５（ＳＳＧ－Ｂ型）とＰＤ０２－３１６（ＣＣＳ）との対比について見られ、ＣＣＳは、ＰＤ０２－３１６配合物におけるより多い分解をもたらした。ここでも、希釈剤としてのＭＣＣ（ＰＤ０２－３１４）は、デンプンを有する配合物（ＰＤ０２－３１６）よりもわずかに良好な安定性を提供した。
選択されたプロトタイプ配合物の安定性に対する滑沢剤としてのステアリン酸とＳＳＦとの効果の対比を評価するため、ＰＤ０２－３７３及びＰＤ０２－３７３Ａを製造した。バッチサイズは５００ｇであった。製造プロセスは、造粒機ボウル中での顆粒内成分の予備ブレンディングとそれに続く顆粒物に水を添加しながらの混合、湿式塊化、流動床乾燥、共粉砕、滑沢化及びカプセル化からなるものであった。組成を以下の表に示す。
ステアリン酸は、図６Ａに示されるとおり、オープンディッシュ安定性データに基づき、許容可能な化学的及びキラル安定性を提供した。ＰＤ０２－３７３Ａも、開発ＩＣＨ安定性試験のために１００ｍＬのＨＤＰＥボトル中で２ｇの乾燥剤あり及びなしで７カウントとして包装した。１及び３か月安定性結果を図６Ｂにまとめる。配合物は、安定性条件にわたり優れた安定性を示した。加水分解分解物は、２５℃／６０％ＲＨよりも４０℃／７５％ＲＨにおいてわずかに多かった。乾燥剤の存在は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件の両方において加水分解分解物のレベルを減少させた。キラル不純物は、４０℃／７５％ＲＨにおいてわずかに増加したにすぎず、不純物レベルは乾燥剤により影響を受けなかった。さらに、ステアリン酸は、ＲＣプロセスから、配合物安定性を大幅に増加させることが実証された。最後に、ステアリン酸は、塩不均化リスクも最小化させる。したがって、ステアリン酸をさらなる評価のために滑沢剤として選択した。
配合物の溶出に対する崩壊剤及び結合剤の影響を決定するため、２ｍｇのカプセル剤（バッチＰＤ０２－３２３、３２４、３２８及び３２９）を、インビトロ溶出について媒体としてｐＨ４．５クエン酸緩衝液を使用して試験した。溶出試験は、Ｔ＝０において且つ５０℃／０％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨに２週間供した後に実施した。図７に示されるとおり、配合物ＰＤ０２－３２４（崩壊剤を有さない）は、４５分間においてほぼ８０％の最も遅い放出を示した。配合物ＰＤ０２－３２３（崩壊剤としてのＣＣＳ）及びＰＤ０２－３２８（ＳＳＧ－Ｂ型を有する）は、極めて同等の溶出プロファイルを示し、崩壊剤としてＣＣＳとＳＳＧ－Ｂ型との間に有意差がないことを実証した。結合剤溶液として添加されたＨＰＭＣ（ＰＤ０２－３２９）は、４５分間の時点における約９４％の放出で薬物放出キネティクスを改善した。この溶出安定性性能は、全てのバッチについてＴ＝０においても又は２週間の５０℃／７５％ＲＨにおける貯蔵後においても有意に異なることは見出されなかった。
最後に、選択されたプロトタイプ配合物のスラリーｐＨを測定して微小環境ｐＨを評価し、配合物におけるＨＢｒ塩（ｐＫａ ６．６２、ｐＨｍａｘ ４．６２）の不均化傾向を確認した。以下の表に示されるとおり、配合物ＰＤ０２－３１５及びＰＤ０２－３２８中の低ｐＨ ＳＳＧの存在は、より低いスラリーｐＨ４．６７及び４．６５をそれぞれもたらした。一方で、崩壊剤を有さないか、又はＣＣＳを有する配合物のスラリーｐＨは、５．４超であった。
加水分解及びキラル安定性、溶出性能並びにスラリーｐＨに基づき、マンニトール、ＭＣＣ、低ｐＨ ＳＳＧ、ＨＰＭＣ及びステアリン酸を含有する配合物をＨＳＷＧプロセスのためにリードプロトタイプ配合物として選択した。
７．７ ＨＳＷＧプロセスの製造可能性評価
安定性及び溶出についての評価に加え、バッチＰＤ０２－３１４、ＰＤ０２－３１５、ＰＤ０２－３１６、ＰＤ０２－３２３、ＰＤ０２－３２４、ＰＤ０２－３２８及びＰＤ０２－３２９を顆粒特性及びカプセル剤重量変動性について特徴付けした。バッチＰＤ０２－３１４、３１６、３２８及び３２９のカプセル剤をアッセイのために評価した。
最終ブレンドの物理的特性、例えば粒子サイズ、バルク及びタップ密度並びにインプロセスカプセル剤重量％ＲＳＤを以下の表に示す。全てのバッチは良好な顆粒成長を実証し、最終ブレンドのＤ５０は１２０～２５０μｍで変動した。全ての造粒物は、良好な流動（Ｈａｕｓｎｅｒ比は１．２９未満である）を実証し、同様に良好なカプセル剤重量制御を実証した。まとめると、インプロセスカプセル剤重量ＲＳＤは１．５％未満であった。選択されたバッチ（ＰＤ０２－３１４、３１６、３２８及び３２９）の力価値は許容可能であり、９６．９～１０３．０％の範囲内であった。
結論として、上記で実証された許容可能なオープンディッシュ安定性及び迅速な溶出放出プロファイル並びに許容可能なアッセイデータに基づき、ＨＳＷＧプロセスは、薬物製品の重要な品質特性を満たすための実行可能な製造プロセスであることが見出された。
７．８ 化合物１のＨＢｒ配合物のための賦形剤範囲設定試験
推定試験のために化合物１のＨＢｒ薬物製品の定量的組成を同定するため、カプセル剤の製造可能性及び品質特性に対する選択された顆粒内賦形剤のレベルの影響を決定した。試験デザインは、以下の表に示されるとおり、２つの中心点バッチを用いる２３の完全実施要因ＤｏＥを含んだ。試験における３つの変数は、ＭＣＣ、ＨＰＭＣ及びＳＳＧレベルであった。ＡＰＩレベルを０．６５３％ｗ／ｗに固定して充填重量を変動させることによりカプセル剤強度（０．４～１．６ｍｇ）を得た。本試験において顆粒外ステアリン酸レベルも４％ｗ／ｗに固定した。マンニトールレベルを合計１００％になるように調整した。
粉砕顆粒の粒子サイズ分布並びに最終ブレンドのバルク及びタップ密度を以下の表に列記する。一般に、結合剤としてのより高い比率のＨＰＭＣを含有するバッチは、より大きい平均粒子サイズを有する顆粒をもたらした一方、最高レベルのＭＣＣ及び最低レベルのＨＰＭＣの組み合わせを含有するバッチは、最低平均粒子サイズ（ＰＤ０２－４０４及びＰＤ０２－４０８）をそれぞれ生じた。傾向分析は、全ての評価された変数が顆粒の物理的特性に対する統計的に有意な影響を付与したことを示し、ＭＣＣ及びＨＰＭＣについてｐ値はそれぞれ０．０００３８及び０．００３０２であった。個々の構成成分について、ＭＣＣのレベルは、ＰＳＤ及び密度との負の相関を有し、ＭＣＣのレベルの増加が、より低い密度を有するより小さい顆粒をもたらすことが見出された。対照的に、密度及びＰＳＤに対して、ＨＰＭＣのレベルの増加との正の相関が確立された。同様に、試験されたＳＳＧのレベルは、ＰＳＤに対する有意な影響を実証しなかったが、密度に対する有意な影響を実証し、Ｐ値は０．０２６であった。
選択された最終ブレンドの粘着評価は、カプセル化プロセスの間にタンピングピン面に粘着する最終ブレンドの低い傾向を実証した。
全てのバッチからの最終ブレンドに対する流動評価は、リング剪断セル試験機を使用して実施した。流動データは、全てのバッチが自由流動レジメン（ｆｆｃ＞１０）下に収まることを示す。カプセル剤重量変動性に対する粉末流動の影響は、極めて低いと予測された。
配合物における遊離塩基に対する塩の不均化のリスクを確認するため、最終ブレンドに関するスラリーｐＨを測定した。全てのブレンドのスラリーｐＨは、４．４３～４．７２の範囲であった。理論的には、不均化の程度は、配合物（ＡＰＩ ｐＫａは６．６２である）の４．４３～４．７２の微小環境ｐＨ範囲において約１％であり得た。
造粒物の均一性を評価するため、選択されたバッチの粉砕顆粒に対してシーブカットアッセイを実施した。試験されたバッチの平均シーブカットアッセイは約９３～９８％で変動し、ＲＳＤは１５％未満であった。この結果に基づき、試験された造粒物は許容可能な均一性を実証し、ＣＵリスクは低いとみなされた。
層別含量均一性試験のためにカプセル剤をカプセル化プロセスの間、規則的な間隔においてサンプリングした。全てのバッチは良好なカプセル剤重量制御を示し；バッチの平均カプセル剤重量は１００±１％範囲内であり、％ＲＳＤは０．９５％～２．４５％で変動した。全てのバッチは許容可能な含量均一性を示し；平均ＣＵ値は１００±２％範囲で変動し、ＲＳＤは４．７％以下であり、ＡＶ値はバッチＰＤ０２－４０５（ＡＶ １１．４、ＲＳＤ ４．７％）を除き７未満であった。全てのバッチの個々のカプセル剤力価は、９３～１０７％内で変動した。バッチＰＤ０２－４０５の高いＣＵ変動性は、その相対的に高い重量変動性（ＲＳＤ ２．４５％）に起因し得た。重量補正後、ＣＵ ＲＳＤ値は４．７％～３％減少した。カプセル化パラメータの最適化は、カプセル剤重量変動性及びしたがってＣＵ変動性をさらに改善する。傾向分析は、配合物変数（ＭＣＣ、ＨＰＭＣ又はＳＳＧのレベル）が重量補正ＣＵ平均及びＲＳＤに有意に影響しないことを実証した。
バッチＰＤ０２－４０３、４０６、４０７の１．６ｍｇのカプセル剤の溶出性能を、ｐＨ４．５（媒体容量５００ｍＬ）においてＵＳＰ ＩＩ型溶出装置を５０ｒｐｍで使用して評価した。結果（図８）は、３つのバッチの溶出プロファイルが類似したことを示すが、ＰＤ０２－４０７、最低レベルのＭＣＣ及びＨＰＭＣ並びに最高レベルの低ｐＨ ＳＳＧを有する極端なバッチは、他の２つのバッチと比較して全体的により迅速な溶出を実証した。
５０℃／０％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨにおける２週間のオープンディッシュ加速安定性試験を実施して化学的及びキラル安定性に対する配合物変数の影響を評価した。３つのバッチＰＤ０２－４０１、４０２、４０３を評価した。データは、本試験において評価された賦形剤レベル範囲が配合物の化学的安定性にもキラル安定性にも影響しないことを示した。
賦形剤範囲ＤｏＥ試験は、本試験において評価された賦形剤レベルが製品品質特性、例えばＣＵ、溶出並びに化学的及びキラル安定性に対するいかなる実際的影響も有さないことを実証した。中心点バッチは再現可能に製造され、良好な安定性及び溶出プロファイルを示した。これらの観察に基づき、以下の表に列記される中心点配合物がヒトバイオアベイラビリティ（ＢＡ）試験のための薬物製品として提案された。薬物物質レベルは０．１６４～０．６５３％で変動し得、マンニトールレベルはそれに従って調整する。潜在的なカプセル剤強度０．１ｍｇ～１．６ｍｇは、カプセル剤充填重量を７０～２８０ｍｇで変動させることにより達成することができる。
７．９ 製造プロセスの説明
顆粒内成分ＡＰＩ、マンニトール、ＭＣＣ、低ｐＨ ＳＳＧ及びＨＰＭＣを材料表に従って分注し、造粒機ボウル中に装入した。材料を乾式混合し、所定量の水を造粒機ボウル中の粉末床上に添加することにより造粒した。次いで、湿潤顆粒を流動床乾燥機に移送し、事前設定されたインレット空気温度において乾燥させた。インレット空気容量を調整して許容可能な流動床高さを維持した。乾燥顆粒をコーミルに通過させ、粉砕顆粒をビンブレンダ中で予備シービングされたステアリン酸とさらに混合して最終ブレンドを得た。次いで、最終ブレンドを所定充填重量においてＶｃａｐｓ Ｐｌｕｓ ＨＰＭＣカプセル剤シェル中に充填した。最後にカプセル剤を脱塵し、重量選別した。
化合物１遊離塩基配合物の開発
以下の化合物１遊離塩基配合物は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第１６／７３７，７２１号明細書に既に記載されている。参照の簡便性のため、これらの配合物を以下、一部の実施形態において、フマル酸（ＦＡ）を有する直接ブレンド（ＤＢ）遊離塩基（ＦＢ）配合物と称する。
ＡＳＡＰモデリングと並行するＩＣＨ安定性試験は、直接ブレンディングプロセスにより製造された遊離塩基配合物の０．１及び０．５ｍｇのカプセル剤の両方が、２ｇの乾燥剤を有するＨＤＰＥボトル中で包装された場合、許容可能な安定性を有することを実証した。驚くべきことに、より高いＤＬ及び流動化助剤（又は流動促進剤）としてのより高いＡｅｒｏｓｉｌ ２００レベルを有する２ｍｇの強度のカプセル剤は、最も不良な安定性を実証した。この観察は直感に相反し、配合物におけるＡｅｒｏｓｉｌレベルにより寄与されると考えられた。さらに、０．１ｍｇのカプセル剤中で使用されるＡｅｒｏｓｉｌグレードは、世界市場での許容可能性を有さない。
いくつかの試験を実施して製品品質（安定性、溶出など）又は製造可能性（例えば、粘着）に対する賦形剤又はそのレベルの影響を評価し、潜在的な代替賦形剤を同定した。
７．１０ コロイダル二酸化ケイ素の効果の評価
配合物からのＡｅｒｏｓｉｌの除去の実行可能性を評価するため、Ａｅｒｏｓｉｌを有さないバッチの製造可能性を評価した。配合物中のＡｅｒｏｓｉｌの不存在下で、タンピングピンへの粉末の粘着をカプセル化の間に観察し、カプセル剤アッセイは低かった。代替流動化助剤Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ Ｍ５Ｐは、加速オープンディッシュ試験において安定性プロファイルを改善しなかった。
７．１１ 代替滑沢剤の評価
Ａｅｒｏｓｉｌを有さない配合物の潜在的な粘着問題を減らすため、より効率的な滑沢剤、例えばＳＳＦ及びステアリン酸マグネシウムを有する配合物の製造可能性を評価した。代わりとして、４％のＳＡ、４％のＳＳＦ又は２％のステアリン酸マグネシウムを有する最高（２．５６％ｗ／ｗ）の推定薬物負荷における配合物の粘着評価を、圧縮シミュレータを使用して実施した。より高レベルのＳＡ（８％ｗ／ｗ）も評価した。組成を以下の表に示す。
粘着／フィルミング潜在性を評価するため、９ｍｍ平面工具を各圧縮力（１００Ｎ、５００Ｎ及び２５００Ｎ）において使用して１０回の圧縮を連続で行った。パンチ面を拡大レンズ下で試験し、以下の基準に基づきフィルミング又は粘着について順位付けした：ヘイズが出現せず、実質的に清浄である（ランク０）；ライトダスト（最小のヘイズ／粉末、シャープな反射）（ランク１）；わずかなヘイズ（わずかに拡散した反射）（ランク２）；中程度のヘイズ（顕著に拡散及び低減した反射）（ランク３）；重度のヘイズ（光反射が有効でない）（ランク４）；わずかなワックス状蓄積物（＜１ｍｍ２）（ランク５）；中程度のワックス状蓄積物（１～２ｍｍ２）（ランク６）；デボスの複数区域にわたる広範囲のワックス状蓄積物（ランク７）；大部分が蓄積物により覆われたデボス（ランク８）；デボス加工が可視的でない（ランク９）；粘着が錠剤重量に影響する（ランク１０）。粘着／フィルミング観察のランク付けを以下の表にまとめる。結果は、４％のＳＳＦが他の３つの組成物よりもわずかに良好であるにすぎないと考えられることを示唆した。
オープンディッシュ加速安定性試験において、直接ブレンディングプロセスにより製造されたＳＳＦ（ＰＤ０１－４０５Ａ）又はステアリン酸Ｍｇ（ＰＤ０１－４０５Ｂ）を有するプロトタイプ配合物の０．１ｍｇの強度のカプセル剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ ９７２を有する０．１ｍｇの直接ブレンドカプセル剤（Ｃａｐ－１６）よりも良好な安定性を示した。しかしながら、既述のとおり、後者の配合物及びＡｅｒｏｓｉｌ ２００を有する０．５ｍｇの直接ブレンドカプセル剤は、包装された構成において良好な安定性を有する。安定性結果は、適切な包装構成を用いれば、これら３つの滑沢剤のいずれか１つを直接ブレンド配合物中で使用することができることを示唆する。
７．１２ 酸性化剤のレベルの評価
変動レベル（０～４％ｗ／ｗ）のＦＡを有するプロトタイプ遊離塩基配合物を、乾式ブレンディングプロセスを使用して製造した。配合物組成を以下の表に列記する。配合物は、希釈剤としてのＰｅａｒｌｉｔｏｌ ｆｌａｓｈを含有し、Ａｅｒｏｓｉｌを含有しなかった。配合物のスラリーｐＨは、０％のＦＡにおける４．３～４％のＦＡにおける２．２の範囲であった。加速オープンディッシュ試験において、高温及び高湿度条件においても、最大３％のＦＡを含有する配合物の全体的な安定性は、直接ブレンド遊離塩基配合物Ｃａｐ－１６よりも良好であった。組成を以下の表に示す。
７．１３ 代替希釈剤の評価
臨床バッチ製造の間、ＤＢプロセスは、特に低い薬物負荷バッチ（０．１３％ｗ／ｗ）について、ＣＵの変動に起因して頑健であることが見出されなかった。低用量製品を製造するための直接ブレンドプロセスの固有ＣＵリスクを考慮して、代替製造プラットフォーム、例えばＨＳＷＧ、ＦＢＧ、ＲＣを評価して潜在的なＣＵリスクを減らした。
製造プロセスに資する代替希釈剤、例えばマンニトール、ＭＣＣ、デンプン、同時加工マンニトール／デンプンの組み合わせ（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ｆｌａｓｈ）を評価した。評価された配合物組成を以下の表に列記する。Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ｆｌａｓｈを有するバッチＰＤ０１－４０３Ａを、直接圧縮プロセスを使用して製造した一方、マンニトール５０Ｃ、ＭＣＣ ＰＨ１０１及びアルファ化デンプンを含有するバッチＰＤ０１－５９６をＨＳＷＧプロセスにより製造した。製造プロセス、希釈剤及びさらには滑沢剤の差異にかかわらず、両方の配合物は良好な安定性を示した。
バッチＰＤ０１－５９６を含有するＭＣＣのインビトロ溶出を評価した。ｐＨ２．０媒体において、薬物放出は不完全であり、初期カプセル剤サンプルの６０分間において及び４０℃／７５％ＲＨにおける３か月間の貯蔵後に約８５％～９０％のみが放出する。ＭＣＣ含有配合物からの不完全な薬物放出は、バイオパフォーマンスに潜在的に影響し得る。
７．１４ 崩壊剤としてのＳＳＧの評価
ＭＣＣ含有配合物の不完全な溶出を減らすため、ＳＳＧが化合物１遊離塩基と適合性であったため、カプセル剤の溶出に対する崩壊剤としてのＳＳＧの効果を評価した。本試験において評価された４つの配合物の組成を以下の表に示す。バッチＰＤ０１－５９７、５９７Ａ、６６０及び６６０Ａを、ＳＳＧを用いず、顆粒外ＳＳＧのみ、顆粒内及び外ＳＳＧ並びに顆粒内ＳＳＧのみを用いてそれぞれ製造した。薬物負荷は、溶出試験のために２ｍｇの強度カプセル剤を得るために２．７２％であった。全てのバッチをＨＳＷＧプロセスにより製造した。
４つ全てのバッチのｐＨ２媒体における溶出プロファイルを図９に示す。ＳＳＧを有さないバッチ（ＰＤ０－５９７）の溶出は不完全であり、全体的な放出は６０分間の時点において約８０％にすぎなかった。顆粒外ＳＳＧのみの取り込みは、溶出プロファイルを改善しなかった（ＰＤ０１－５９７Ａ）。対照的に、顆粒内ＳＳＧのみ（ＰＤ０１－６６０Ａ）並びに顆粒内及び外ＳＳＧの両方（ＰＤ０１－６６０）の添加は放出速度を有意に改善し；全体的な放出は６０分間において約９３％であった。結果は、ＭＣＣ含有配合物を開発する場合、ＳＳＧを少なくとも顆粒内で添加して溶出プロファイルを改善することができることを示唆した。
７．１５ 製造プロセス開発
スケーラブルだけでなく、薬物製品の全ての重要な品質特性も維持するはずである好適な製造プロセスを同定するため、異なる製造プラットフォーム、すなわち直接ブレンディング、ローラ圧縮及び高剪断湿式造粒を評価した。図１０Ａに示されるとおり、各プロセスについて同じ組成（以下の表を参照されたい）を使用した遊離塩基配合物の化学的及びキラル安定性は、ＲＣプロセスと比較してＨＳＷＧ／ＦＢＤ及びＤＢプロセスについて有意に良好であることが見出された。製造可能性（高いアッセイ回収及びタイトなＣＵ制御）は、ＤＢ又はＲＣプロセスのいずれかと比較してＨＳＷＧ／ＦＢＤプロセスを使用して達成することができた。図１０Ｂに示されるとおり、ＨＳＷＧ／ＦＢＤプロセスを使用して製造された場合、より高い薬物負荷の配合物（以下の表を参照されたい）のインビトロ溶出は優れており、完全であった。製造プラットフォームの全体的な順位は、ＨＳＷＧ／ＦＢＤ＞ＤＢ＞ＲＣであった。
７．１６ 賦形剤範囲設定試験
上記のとおり、高剪断湿式造粒（ＨＳＷＧ）の流動床乾燥（ＦＢＤ）との組み合わせが、化合物１カプセル剤のための実行可能な製造プロセスとして同定された。配合物における薬物負荷範囲は、サイズ０以下のカプセル剤サイズの０．１ｍｇ～１０ｍｇのカプセル剤強度の予測用量範囲を達成するためにおよそ０．１３％～２．７％ｗ／ｗであった。
ＨＳＷＧ／ＦＢＤプロセスのための配合物を最適化するため、ＭＮＴ／デンプン／ＳＳＦを含むプロトタイプ配合物及びＭＮＴ／デンプン／ＭＣＣ／ＳＳＦ配合物を３ｋｇのバッチサイズにおいてさらに評価した。造粒液のタイプ（水又は１５％のデンプンスラリー）、造粒液レベル、噴霧速度及び湿式塊化時間などの要因も評価した。全ての評価配合物について最終ブレンディングの間、ＳＳＦ（滑沢剤）レベルを１％で一定に保持した。得られた顆粒は良好な品質のものであり、良好な流動を有し、それは次にタイトな重量変動性を有するカプセル剤をもたらした。カプセル化の間、タンピングピンの面上への粘着は観察されなかった。両方の配合物（ＭＮＴ／デンプン及びＭＮＴ／デンプン／ＭＣＣ）は良好なＣＵをもたらし；しかしながら、平均ラベルクレーム値は、製造バッチについて約５～８％高かった。Ｔ＝０における溶出はＭＣＣ含有配合物よりもＭＮＴ／デンプン配合物について速かった。オープンディッシュ安定性試験は、両方の評価配合物について良好な化学的及びキラル安定性を示した。水又はデンプンスラリーのいずれの噴霧も、得られた顆粒に対する影響を有さなかった。予備結果から、ＭＣＣは、造粒成長についても造粒のエンドポイント制御にも重要でないことが見出された。さらに、これはインビトロ溶出性能に悪影響を与えた。上記の知見に基づき、ＭＮＴ／デンプン／ＳＳＦベース配合物をＨＳＷＧ／ＦＢＤプロセスのためにリードプロトタイプ配合物として選択した。
ＨＳＷＧプロセスによるＭＮＴ／デンプン／ＳＳＦベース配合物の定量的組成を同定するため、製品品質特性に対する賦形剤のレベルの影響を評価した。詳細な賦形剤範囲試験組成を以下の表に列記する。ＨＳＷＧ／ＦＢＤプロセスを使用して３ｋｇスケールにおいてバッチを製造し、造粒液として水を噴霧した。
得られた顆粒は、良好な品質のものであり、流動特性は良流動から自由流動の範囲であることが見出された。最終ブレンドの物理的特徴付けのまとめを以下の表に列記する。
全てのバッチのカプセル化は、カプセル剤重量に対するタイトな制御を有するカプセル剤をもたらした。以下の表に列記されるとおり、全ての調査バッチのＣＵ平均はわずかに高かった（１０１．６～１０４．３％）が、ＣＵ ＲＳＤはタイトであり、全てのＡＶ値は許容可能な範囲内であった。
全ての製造バッチのｐＨ２．０における溶出放出（Ｔ＝０）も、図１１に示されるとおり、迅速で完全な放出プロファイルを実証した。７０℃／０％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨにおけるオープンディッシュ化学的（図１２Ａ）及びキラル（図１２Ｂ）安定性は、３日間及び７日間の貯蔵時に安定な薬物製品をそれぞれ実証した。さらに、薬物製品の安定性は薬物負荷との線形関係に従い、より高いＤＬ配合物はより良好な化学的及びキラル安定性を実証した。しかしながら、３０％ｗ／ｗのデンプンを有する０．１３％のＤＬバッチは、相対的に高いレベルのＲＲＴ０．４１の不純物プロファイルを実証した。
賦形剤範囲ＤｏＥ試験から、評価パラメータは製品特性（ＣＵ、溶出及びＲＩ／キラル安定性）に対するいかなる有意な影響も実証しないことを推定することができ；しかしながら、１０％のデンプンを有するバッチは、２０％ｗ／ｗ又は３０％ｗ／ｗのデンプンのいずれかを有するバッチと比較して狭い造粒エンドポイントウインドウを提供した。これらの観察に基づき、２０％のデンプンを有する配合物をさらなる開発のために選択した。
７．１７ 遊離塩基配合物組成
プロトタイプ配合物スクリーニング及び配合物範囲設定試験に基づき、マンニトール－デンプン－ＳＳＦを含む組成を、例えば以下の表に列記される異なる用量強度を生じ得る０．１３％、０．２６％、０．５％及び１．３３％のＤＬを用いるさらなる試験のために選択した。
７．１８ 複数媒体溶出試験
この試験の目的は、配合物構成成分（参照の便宜性のため、以下、ＨＳＷＧ遊離塩基配合物と称する）及び直接ブレンディング（ＤＢ）を使用して製造された遊離塩基配合物と比較したその製造プロセスの変化でインビボ性能を予測し得るインビトロ予測ツールを開発することであった。インビトロ複数媒体溶出試験は、ｐＨ２．０、４．５及び６．８において実施した。
複数媒体溶出媒体の影響を評価するため、２ｍｇの用量強度を評価した。本試験からの結果は図１３で実証される。ｐＨ２．０において、ＤＢ及びＨＳＷＧ遊離塩基配合物の両方が同等であることが見出された一方、ｐＨを４．５及び６．８にシフトした場合、ＨＳＷＧ遊離塩基配合物の溶出プロファイルは、ＤＢ配合物と比較して低速であることが見出された。
２段階溶出試験も実施して胃中の１．２（０～３０分間）から腸中の６．８（３０～９０分間）までの生理学的ｐＨの移行時の沈殿リスクを評価した。ＤＢ及びＨＳＷＧ遊離塩基配合物の両方のカプセル剤を、０．５ｍｇの用量において評価した。図１４に示される２段階溶出試験からの結果に基づき、沈殿のリスクは低いと予測されたことを推定することができる。
７．１９ フマル酸を有するプロトタイプ遊離塩基配合物
上記のとおり、提案されるＨＳＷＧ遊離塩基配合物は、生物関連溶出媒体中で低速であることが見出された。１％及び３％のフマル酸を有する代替配合物を２ｍｇの用量強度において製造した。組成を以下の表に列記する。配合物中にフマル酸を添加する根本的な理由は、薬物物質がそのｐＨ依存性溶出性質に起因してより低いｐＨにおいて可溶性であるため、微小環境ｐＨを酸性範囲で維持するためであった。他の溶出媒体に対して最大の識別力を取り込むことが見出されたため、インビトロ溶出性能をｐＨ４．５において評価した。
１％及び３％のＦＡを有するＨＳＷＧ ＦＢ配合物の溶出放出性能は、図１５に示されるとおり、ＦＡを有するＤＢ ＦＢ配合物又はＦＡを有さないＨＳＷＧ ＦＢ配合物のいずれと比較しても有意に迅速で高いことが見出された。本試験は、フマル酸の取り込みが、より高い薬物溶解度に資する好ましい微小環境ｐＨの維持により、より高い薬物溶出を支援しているという仮定を裏付けた。
７．２０ 動物ＰＫ試験－Ｉ
雄サルにおける動物ＰＫ試験を実施してｐＨ４．５溶出とサルにおけるＰＫプロファイルとの任意の相関が存在するか否かを見出した。各コホートに以下の配合物：ＤＢ ＦＢ配合物（３％のＦＡ）、ＦＡを有さないＨＳＷＧ ＦＢ配合物、１％のＦＡを有するＨＳＷＧ ＦＢ配合物及び３％のＦＡを有する ＨＳＷＧ ＦＢ配合物の２ｍｇのカプセル剤を投与した。
コホート当たり４匹の雄サルを含むクロスオーバー試験デザイン（少なくとも１週間のウォッシュアウト期間）は、異なる配合物を受容した。さらに、サルを一晩及び投与後４時間絶食させた。ＰＫサンプルを投与の最大２４時間後に回収した。図１６に示されるとおり、ＦＡを有さないＨＳＷＧ ＦＢ配合物は、最低曝露（ＡＵＣ）及びより高い変動性を実証し、それに３％のＦＡを有するＤＢ ＦＢ配合物が続いた一方、１％及び３％のＦＡを有するＨＳＷＧ ＦＢ配合物は、類似及び有意により高い曝露を実証した。
同様に、インビトロ溶出順位付けはインビボＡＵＣ順位付けに類似することが見出され、良好なインビトロ－インビボ相関を定性的に示す。ｐＨ４．５におけるインビトロ溶出及びインビボサルＡＵＣデータに基づき、配合物は以下のとおり順位付けされた：３％のＦＡを有するＨＳＷＧ ＦＢ配合物≧１％のＦＡを有するＨＳＷＧ ＦＢ配合物＞＞＞ＤＢ ＦＢ配合物（３％のＦＡ）＞ＨＳＷＧ ＦＢ配合物（ＦＡを有さない）。
７．２１ 代替ＨＳＷＧ配合物としての臭化水素酸塩の任意選択の評価
インビトロ性能に対する化合物１のＨＢｒ塩の影響を評価するため、フマル酸を有さないＨＢｒ塩の代替ＨＳＷＧ配合物を製造した。０．５ｍｇの用量強度におけるＨＳＷＧ ＨＢｒ配合物の組成を以下の表に列記する。
ＨＳＷＧ ＨＢｒ組成は最適化せず、それに代えて、薬物物質形態の直接比較（遊離塩基とＨＢｒ塩との対比）を行うため、組成及び製造プロセスは不変のままとした。
図１７に示されるとおり、０．５ｍｇの用量強度におけるＨＳＷＧ ＨＢｒ配合物の溶出性能を、ｐＨ４．５においてＤＢ ＦＢ及びＨＳＷＧ ＦＢ配合物並びに３％のＦＡを有するＨＳＷＧ配合物に対して評価した。
ＨＳＷＧ ＨＢｒ配合物は、ｐＨ４．５媒体中でＤＢ ＦＢ又はＨＳＷＧ ＦＢ又は３％のＦＡを有するＨＳＷＧ ＦＢの配合物と比較して迅速でほぼ完全な溶出を実証する。
７．２２ 動物ＰＫ試験－ＩＩ
以下の４つのコホート（コホート当たり４匹のサル）：ＤＢ ＦＢ、ＨＳＷＧ ＦＢ、３％のＦＡを有するＨＳＷＧ ＦＢ及びＨＳＷＧ ＨＢｒ配合物を含む別のサルＰＫ試験を０．５ｍｇの用量強度についてデザインした。全ての配合物の組成は、上記セクションに規定する。
本試験から、ＨＳＷＧ ＨＢｒ配合物及び３％のＦＡを有するＨＳＷＧ ＦＢ配合物は、ＤＢ ＦＢ及びＨＳＷＧ ＦＢ配合物よりもかなり高い吸収を実証した一方、ＨＳＷＧ ＨＢｒ配合物は、全ての配合物のうちで最高のＡＵＣを実証した。図１８に示されるとおり、ＤＢ ＦＢ及びＨＳＷＧ ＦＢ配合物の両方が、同等のバイオパフォーマンスを実証することが観察された。ＡＵＣに基づく配合物順位付けは、以下のとおりである：ＨＳＷＧ ＨＢｒ配合物＞３％のＦＡを有するＨＳＷＧ ＦＢ配合物＞＞＞３％のＦＡを有するＤＢ ＦＢ配合物＝ＨＳＷＧ ＦＢ配合物。
本明細書において提供される実施形態は、提供される実施形態のいくつかの態様の説明として意図される実施例に提供される具体的な実施形態によりその範囲を限定されるべきでなく、機能的に均等な任意の実施形態が本開示により包含される。実際に、本明細書に示され、記載されたものに加えて、本明細書において提供される実施形態に対する種々の改変形態が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
多数の参照文献が引用され、それらの開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

Claims (76)

  1. １）化合物１：
    の臭化水素酸塩、２）マンニトール及びセルロースの混合物又はマンニトール及びデンプンの混合物、３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、４）デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、並びに５）ステアリン酸を含む医薬組成物。
  2. １）約０．０５～約３％ｗ／ｗの量の化合物１の臭化水素酸塩；２）約７０～約９８％ｗ／ｗの量の担体又は希釈剤；３）約０．５～約１０％ｗ／ｗの量のＨＰＭＣ；４）約０．５～約１０％ｗ／ｗの量のＳＳＧ；及び５）約０．５～約８％ｗ／ｗの量のステアリン酸を含み、前記担体又は希釈剤は、マンニトール及びセルロースの混合物又はマンニトール及びデンプンの混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記化合物１の臭化水素酸塩は、化合物１の結晶性臭化水素酸塩である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記化合物１の臭化水素酸塩は、およそ１０．３、１９．３及び２４．０°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  5. 前記化合物１の臭化水素酸塩の量は、約０．１～約１．５％ｗ／ｗである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記化合物１の臭化水素酸塩の量は、約０．１６～約０．６５％ｗ／ｗである、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記構成成分２）は、マンニトール及びセルロースの混合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記セルロースは、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記構成成分２）は、マンニトール及びデンプンの混合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記デンプンは、部分アルファ化デンプンである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記マンニトール及びセルロースの混合物又は前記マンニトール及びデンプンの混合物の量は、約８０～約９０％ｗ／ｗである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記マンニトール及びセルロースの混合物又は前記マンニトール及びデンプンの混合物の量は、約８５～約８６％ｗ／ｗである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記マンニトールの量は、約３５～約９３％ｗ／ｗであり、及び前記セルロース又はデンプンの量は、約５～約３５％ｗ／ｗである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記マンニトールの量は、約５０～約８０％ｗ／ｗであり、及び前記セルロース又はデンプンの量は、約１０～約３０％ｗ／ｗである、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記マンニトールの量は、約６５～約６６％ｗ／ｗであり、及び前記セルロース又はデンプンの量は、約２０％ｗ／ｗである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記セルロース又はデンプンと前記マンニトールとの重量比は、約１：１～約１：２０である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記セルロース又はデンプンと前記マンニトールとの重量比は、約１：１．７～約１：８である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記セルロース又はデンプンと前記マンニトールとの重量比は、約１：３．３である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ Ｅ５である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記ＨＰＭＣの量は、約３～約７％ｗ／ｗである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 前記ＨＰＭＣの量は、約５％ｗ／ｗである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記ＳＳＧは、低ｐＨ ＳＳＧである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記ＳＳＧの量は、約３～約７％ｗ／ｗである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記ＳＳＧの量は、約５％ｗ／ｗである、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. ステアリン酸の量は、約２～約６％ｗ／ｗである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. ステアリン酸の量は、約４％ｗ／ｗである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. １）約０．１６％ｗ／ｗの量の化合物１の臭化水素酸塩；２）約６５．８４％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の微結晶性セルロース；３）約５％ｗ／ｗの量のＨＰＭＣ Ｅ５；４）約５％ｗ／ｗの量の低ｐＨ ＳＳＧ；並びに５）約４％ｗ／ｗの量のステアリン酸を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  28. 約７０ｍｇの総重量を有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. サイズ４号カプセル剤に含有される、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 約１４０ｍｇの総重量を有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
  31. サイズ２号カプセル剤に含有される、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. １）約０．６５％ｗ／ｗの量の化合物１の臭化水素酸塩；２）約６５．３５％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の微結晶性セルロース；３）約５％ｗ／ｗの量のＨＰＭＣ Ｅ５；４）約５％ｗ／ｗの量の低ｐＨ ＳＳＧ；並びに５）約４％ｗ／ｗの量のステアリン酸を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  33. 約７０ｍｇの総重量を有する、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. サイズ３号カプセル剤に含有される、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. １）化合物１：
    、２）マンニトール及びデンプンの混合物、３）ステアリルフマル酸ナトリウム、並びに４）任意選択でフマル酸を含む医薬組成物。
  36. １）約０．０５～約４％ｗ／ｗの量の化合物１；２）約９０～約９９．５％ｗ／ｗの量のマンニトール及びデンプンの混合物；３）約０．１～約５％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約０～約１０％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 化合物１は、結晶性化合物１である、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 化合物１は、およそ１４．６、１８．２及び１８．３°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 化合物１の量は、約０．１～約２％ｗ／ｗである、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. 化合物１の量は、約０．１３～約１．３３％ｗ／ｗである、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 前記デンプンは、部分アルファ化デンプンである、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  42. 前記マンニトール及びデンプンの混合物の量は、約９５～約９９％ｗ／ｗである、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. 前記マンニトール及びデンプンの混合物の量は、約９７～約９９％ｗ／ｗである、請求項４２に記載の医薬組成物。
  44. 前記マンニトールの量は、約６０～約８９％ｗ／ｗであり、及び前記デンプンの量は、約１０～約３０％ｗ／ｗである、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. 前記マンニトールの量は、約７７～約７９％ｗ／ｗであり、及び前記デンプンの量は、約２０％ｗ／ｗである、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記デンプンと前記マンニトールとの重量比は、約１：２～約１：９である、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. 前記デンプンと前記マンニトールとの重量比は、約１：３．９である、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. ステアリルフマル酸ナトリウムの量は、約０．５～約２％ｗ／ｗである、請求項３５～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  49. ステアリルフマル酸ナトリウムの量は、約１％ｗ／ｗである、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. フマル酸を含有しない、請求項３５～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  51. フマル酸の量は、約０．１～約１０％ｗ／ｗである、請求項３５～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. フマル酸の量は、約１～約３％ｗ／ｗである、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. １）約０．１３％ｗ／ｗの量の化合物１；２）約７８．８７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  54. 約７５ｍｇの総重量を有する、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. サイズ４号カプセル剤に含有される、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 約３００ｍｇの総重量を有する、請求項５３に記載の医薬組成物。
  57. サイズ１号カプセル剤に含有される、請求項５６に記載の医薬組成物。
  58. １）約０．２７％ｗ／ｗの量の化合物１；２）約７８．７３％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  59. 約７５ｍｇの総重量を有する、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. サイズ４号カプセル剤に含有される、請求項５９に記載の医薬組成物。
  61. 約３００ｍｇの総重量を有する、請求項５８に記載の医薬組成物。
  62. サイズ１号カプセル剤に含有される、請求項６１に記載の医薬組成物。
  63. １）約０．５％ｗ／ｗの量の化合物１；２）約７８．５％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  64. 約８０ｍｇの総重量を有する、請求項６３に記載の医薬組成物。
  65. サイズ４号カプセル剤に含有される、請求項６４に記載の医薬組成物。
  66. 約３００ｍｇの総重量を有する、請求項６３に記載の医薬組成物。
  67. サイズ１号カプセル剤に含有される、請求項６６に記載の医薬組成物。
  68. １）約１．３３％ｗ／ｗの量の化合物１；２）約７７．６７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；並びに３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウムを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  69. 約７５ｍｇの総重量を有する、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. サイズ４号カプセル剤に含有される、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. 約３００ｍｇの総重量を有する、請求項６８に記載の医薬組成物。
  72. サイズ１号カプセル剤に含有される、請求項７１に記載の医薬組成物。
  73. １）約０．５％ｗ／ｗの量の化合物１；２）約７５．５％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約３％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  74. １）約１．３３％ｗ／ｗの量の化合物１；２）約７６．６７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約１％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  75. １）約１．３３％ｗ／ｗの量の化合物１；２）約７４．６７％ｗ／ｗの量のマンニトール及び約２０％ｗ／ｗの量の部分アルファ化デンプン；３）約１％ｗ／ｗの量のステアリルフマル酸ナトリウム；並びに４）約３％ｗ／ｗの量のフマル酸を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  76. 多発性骨髄腫を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
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