ES2832475T3 - Compuestos antiproliferativos y sus composiciones farmacéuticas y usos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula A-I: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R2 y R3 son cada uno halo; donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7); J es O o S; cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antiproliferativos y sus composiciones farmacéuticas y usos
1. Campo
En el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-I o B-I o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéutica mente aceptable de los mismos para su uso en un método de tratamiento, prevención o control del cáncer. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos de uso de los compuestos y composiciones. En determinadas realizaciones, los métodos abarcan el tratamiento, la prevención o gestión del cáncer, incluidos tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena usando los compuestos proporcionados en el presente documento. En determinadas realizaciones, los métodos abarcan el tratamiento, la prevención o la gestión del cáncer, incluida la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico, usando los compuestos proporcionados en el presente documento.
2. Antecedentes de la divulgación
2.1 PATOBIOLOGÍA DEL CÁNCER Y OTRAS ENFERMEDADES
El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anormales derivadas de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales, o la propagación por transmisión sanguínea o linfática de células malignas a los nodos linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y los estudios biológicos moleculares indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con cambios preneoplásicos menores, que en determinadas circunstancias pueden evolucionar hasta una neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar de manera clónica y desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente en condiciones en las que las células neoplásicas se escapan de la vigilancia inmunitaria del anfitrión. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Existe una enorme variedad de cánceres que se describen detalladamente en la bibliografía médica. Los ejemplos incluyen cánceres de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cáncer continúa en aumento debido al envejecimiento de la población general, al desarrollo de nuevos cánceres y al crecimiento de las poblaciones propensas (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar). Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cáncer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de los cánceres de sangre (p. ej., mieloma múltiple), hay pocas opciones de tratamiento disponibles, especialmente cuando la quimioterapia convencional falla y el trasplante de médula ósea no es una opción. Por lo tanto, existe una gran demanda de composiciones y procedimientos nuevos que puedan usarse para tratar a los pacientes con cáncer.
Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han esclarecido varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumores. El más directo de estos mecanismos es la secreción de citoquinas con propiedades angiogénicas por parte de las células tumorales. Los ejemplos de estas citoquinas incluyen el factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (a,b-FGF), angiogenina, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y TNF-a. Alternativamente, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos mediante la producción de proteasas y la descomposición posterior de la matriz extracelular donde se almacenan algunas citoquinas (p. ej., b-FGF). La angiogénesis también puede inducirse indirectamente mediante la captación de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su liberación posterior de citoquinas angiogénicas (p. ej., TNF-a, b-FGF).
Una variedad de otras enfermedades o trastornos también están asociadas a la angiogénesis no deseada o están caracterizadas por ella. Por ejemplo, la angiogénesis aumentada o no regulada se ha implicado en varias enfermedades y afecciones médicas que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades oculares neovasculares, enfermedades coroidales neovasculares, enfermedades de la retina neovasculares, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de tales enfermedades y afecciones incluyen, pero no se limitan a retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, rechazo del injerto corneal, glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental, artritis y vitreoretinopatía proliferativa.
Por consiguiente, los compuestos que pueden controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citoquinas, incluyendo TNFa, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de diversas enfermedades y afecciones.
2.2 MÉTODOS PARA TRATAR EL CÁNCER
La terapia actual contra el cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, p. ej., Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., capítulo 12, sección IV). Recientemente, la terapia contra el cáncer podría implicar además una terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos enfoques pueden plantear desventajas significativas para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además, puede que la cirugía no extraiga completamente el tejido neoplásico. La terapia de radiación es eficaz únicamente cuyo el tejido neoplásico presenta una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La terapia de radiación también puede provocar a menudo efectos secundarios graves. No es común que la terapia hormonal se proporcione como un agente único. Si bien la terapia hormonal puede ser eficaz, se usa frecuentemente para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después de que otros tratamientos hayan extraído la mayor parte de las células cancerosas. Las terapias biológicas e inmunoterapias son limitadas y pueden producir efectos secundarios tales como erupciones o hinchazón, síntomas similares a la gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alérgicas.
Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. La mayor parte de los agentes quimioterapéuticos anticancerosos actúan inhibiendo la síntesis del ADN, ya sea de forma directa o indirecta inhibiendo la biosíntesis de los precursores de desoxirribonucleótidos trifosfato, para evitar la replicación del ADN y la división celular concomitante. Gilman et al., Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10s Ed. (McGraw Hill, Nueva York).
A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchas desventajas. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cap. 12, secc. 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos y la quimioterapia causa efectos secundarios significativos y frecuentemente peligrosos que incluyen náuseas intensas, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. De manera adicional, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, esas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento frecuentemente demuestran ser resistentes a otros fármacos, incluso si esos agentes actúan mediante mecanismos diferentes a los de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se denomina resistencia a fármacos pleitrópicos o a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres demuestran ser refractarios a los protocolos estándar de tratamiento quimioterapéutico.
Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por angiogénesis no deseada también son difíciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como protamina, heparina y esteroides son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); y patentes de EE.UU. Nos. 5,001,116 y 4,994,443.
Todavía existe una necesidad importante de compuestos y procedimientos seguros y efectivos para tratar, prevenir y gestionar el cáncer y otras enfermedades y afecciones, que incluyen cánceres que son refractarios a los tratamientos estándar, tales como cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, al tiempo que reducen o evitan las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
3. Compendio
En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de uso de los mismos en el tratamiento del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena. En una realización, los compuestos para uso en las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento son de Fórmula A-I o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogos o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos (Compuesto A) o de Fórmula B-I o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogos o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos (Compuesto B).
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-I:
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros, tautómeros, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos (Compuesto A), en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R2 y R3 son cada uno halo; y
donde los sustituyentes en R1 cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heteroarilo o hetericiclilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En otras realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-I:
Figure imgf000004_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, taútomero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos (Compuesto B), en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R2 y R3 son cada uno halo; y
donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7) R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En un aspecto en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen su uso en métodos del Compuesto A o Compuesto B, y su uso en métodos de tratamiento del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena.
En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto de fórmula A-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un tautómero del compuesto de fórmula A-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula A-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un solvato del compuesto de fórmula A-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un hidrato del compuesto de fórmula A-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un clatrato del compuesto de fórmula A-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un solvato del compuesto de fórmula A-I.
En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un compuesto de fórmula B-I. En una realización, el compuesto proporcionado en la presente es un tautómero del compuesto de fórmula BI. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula B-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un solvato del compuesto de fórmula B-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un hidrato del compuesto de fórmula B-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un clatrato del compuesto de fórmula B-I. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un isotopólogo del compuesto de fórmula B-I.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas formuladas para la administración por una ruta y medios apropiados que contienen concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento y que comprenden opcionalmente al menos un portador farmacéutico.
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionan cantidades efectivas para el tratamiento del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionan cantidades efectivas para la prevención del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionan cantidades efectivas para la mejora del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena.
También se proporcionan en el presente documento terapias de combinación que utilizan uno o más compuestos o composiciones proporcionadas en el presente documento, en combinación con una terapia, p. ej., otro agente farmacéutico con actividad contra el cáncer o sus síntomas. Los ejemplos de terapias dentro del alcance de los métodos incluyen, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, inmunoterapia y combinaciones de las mismas.
Los compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento pueden administrarse simultáneamente con, antes o después de la administración de una o más de las terapias anteriores. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen el Compuesto A o Compuesto B que se proporciona en el presente documento y uno o más de los agentes anteriores.
En determinadas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos y composiciones para uso en métodos de tratamiento, prevención o mejora del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena, o uno o más síntomas o causas de los mismos. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones para uso en métodos de tratamiento del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena, o uno o más síntomas o causas de los mismos. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para prevenir el cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena, o uno o más de los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en síntomas o causas de los mismos. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en métodos de mejora del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena, o uno o más síntomas o causas de los mismos. En determinadas realizaciones, el tumor por vía hematógena es leucemia. En determinadas realizaciones, también se proporcionan en el presente documento compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en métodos de tratamiento de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblástica aguda. En determinadas realizaciones, también se proporcionan en el presente documento compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en métodos de prevención de diversas formas de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblástica aguda. En determinadas realizaciones, también se proporcionan en el presente documento compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en métodos de gestión de diversas formas de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblástica aguda. También se proporciona en el presente documento el tratamiento de leucemias que son recurrentes, refractarias o resistentes. También se proporciona en el presente documento la prevención de leucemias que recaen, son refractarias o resistentes. También se proporciona la gestión de leucemias que son recurrentes, refractarias o resistentes. En una realización, también se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de la leucemia mieloide aguda. En una realización, también se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para su uso en métodos de prevención de la leucemia mieloide aguda. En una realización, también se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para su uso en métodos de gestión de la leucemia mieloide aguda. En una realización, también se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de un síndrome mielodisplásico. En una realización, también se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para su uso en métodos para prevenir un síndrome mielodisplásico. En una realización, también se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para su uso en métodos para gestionar un síndrome mielodisplásico.
En la puesta en práctica de los métodos, se administran cantidades efectivas de los compuestos o composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente efectivas de los compuestos a un individuo que muestra los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar. Las cantidades son efectivas para mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad o el trastorno.
Además, se proporciona un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. Asociado opcionalmente con tal(es) envase(s) puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, aviso que refleje la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración a seres humanos. El paquete o kit se puede etiquetar con información con respecto al modo de administración, secuencia de administración de fármacos (por ejemplo, por separado, de forma secuencial o simultánea), o similares.
Estos y otros aspectos de la materia descrita en el presente documento resultarán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada.
4. Descripción detallada
Los compuestos, métodos y composiciones se describen en detalle en las secciones a continuación.
4.1 DEFINICIONES
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia. En el caso de que haya varias definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección a menos que se indique lo contrario.
"Alquilo" se refiere a un grupo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a diez, uno a ocho, uno a seis o uno a cuatro átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, p. ej., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1, 1 -dimetiletilo (t-butilo), y similares.
"Alquileno" y "cadena de alquileno" se refieren a una cadena de hidrocarburos divalente lineal o ramificada que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, p. ej., metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno se puede unir al resto de la molécula a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena.
"Alquenileno" o "cadena de alquenileno" se refiere a un radical divalente insaturado de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de dos a ocho átomos de carbono, en donde la insaturación está presente solo como dobles enlaces y en donde el doble enlace puede existir entre cualesquiera dos átomos de carbono en la cadena, p. ej., etenileno, prop-1 -enileno, but-2-enileno y similares. La cadena de alquenileno se puede unir al resto de la molécula a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena.
"Alcoxi" se refiere al grupo que tiene la fórmula -OR en donde R es alquilo. Un “alcoxi opcionalmente sustituido” se refiere al grupo con la fórmula -OR, en donde R es un alquilo opcionalmente sustituido, tal como se define en el presente documento.
"Amino" se refiere a un radical que tiene la fórmula -NR'R" en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo. Un "amino opcionalmente sustituido" se refiere a un radical que tiene la fórmula -NR'R" en donde uno o ambos de entre R' y R" son alquilo opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
"Arilo" se refiere a un grupo de sistema de anillo carbocíclico, que incluye sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos de C6-C18, en donde al menos uno de los anillos es aromático. El arilo puede ser totalmente aromático, cuyos ejemplos son fenilo, naftilo, antracenilo, acenaftilenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo y pirenilo. El arilo también puede contener un anillo aromático en combinación con un anillo no aromático, cuyos ejemplos son acenafteno, indeno y fluoreno.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico monovalente estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a diez átomos de carbono que está saturado, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo, norbomano, norborneno, adamantilo, biciclo [2.2.2] octano y similares.
"Halo", "halógeno" o "haluro" se refiere a F, Cl, Br o I.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en determinadas realizaciones, un grupo alquilo(C1-6) en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos con halógeno. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, trifluorometilo 1-cloro-2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoropropilo, 2-fluoropropan-2-ilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,3-difluoro-2-metilpropilo y 2,2,2-trifluoro-1,1 -dimetiletilo.
"Heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados de entre un grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, el radical del sistema de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o en puente; y los átomos de nitrógeno o azufre en el radical del sistema de anillo heterocíclico pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical de heterociclilo puede estar parcialmente o totalmente saturado. El sistema de anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo, piranilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, quinuclidinilo, octahidroquinolicinilo, decahidroquinolicinilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, isoindolinilo, indolinilo y otros.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente que es aromático. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos monociclilo, biciclilo y triciclilo, y se pueden unir a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: furanilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, piridinilo, piridacinilo, tiazolilo, tienilo, bencimidazolilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2-b]piridacinilo, imidazo[1,2-a]piracinilo y otros.
"IC50" se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo específica que consigue una inhibición del 50% de una respuesta máxima, tal como crecimiento o proliferación celular, medida mediante cualquiera de los ensayos in vitro o basados en células descritos en el presente documento.
"Tautómeros" se refiere a las formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden diferir dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se encuentra en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en disolución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se refieren como tautómeros de los demás:
Figure imgf000007_0001
Como comprenderá fácilmente el experto en la materia, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros del Compuesto A o el Compuesto B se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amina, tales como, pero sin limitarse a, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetil-bencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperacina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metales alcalinos, tales como, pero sin limitarse a, litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, pero sin limitarse a, bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, pero sin limitarse a, cinc; y otras sales metálicas, tales como, pero sin limitarse a, hidrogenofosfato de sodio y fosfato de disodio; y también incluye, pero no se limita a, sales de ácidos minerales, tales como, pero sin limitarse a, hidrocloruros y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, pero sin limitarse a, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, fumaratos y sulfonatos orgánicos.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario el término "hidrato" significa un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario el término "solvato" significa un solvato formado de la asociación de una o más moléculas de disolvente a un compuesto proporcionado en el presente documento. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares).
A menos que se describa específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, se entiende que la sustitución puede producirse en cualquier átomo del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
Cuando no se especifique el número de sustituyente dado (p. ej., haloalquilo), puede haber presentes uno o más sustituyentes. Por ejemplo, “haloalquilo” puede incluir uno o más halógenos iguales o diferentes.
Cuando se dice que los grupos descritos en esta invención, con la excepción del grupo alquilo, están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes apropiados. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes son los que se encuentran en los compuestos y realizaciones de ejemplo descritos en el presente documento, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o fluoro); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; ariloxiamina; N-óxido; hidracina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno (=O); B(OH)2 , O(alquil)aminocarbonilo; cicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterociclilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej., pirrolidilo, piperidilo, piperacinilo, morfolinilo o tiacinilo); arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado (p. ej. fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo) ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; y heterociclilalcoxi. Cuando se dice que los grupos alquilo descritos en el presente documento están "sustituidos", pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes como los encontrados en los compuestos y realizaciones de ejemplos descritos en el presente documento, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo, hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfinilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; ariloxiamina; aralcoxiamina, N-óxido; hidracina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH)2 u O(alquil)aminocarbonilo.
A menos que se indique específicamente de otro modo, cuando un compuesto puede adoptar formas tautoméricas, regioisoméricas y/o estereoisoméricas alternativas, se pretende que todos los isómeros alternativos se encuentren comprendidos dentro del alcance de la materia objeto reivindicada. Por ejemplo, cuando un compuesto se describe como que tiene una de dos formas tautoméricas, se pretende que ambos tautómeros se encuentren comprendidos en el presente documento.
Por lo tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser enantioméricamente puros, o pueden ser mezclas estereoisoméricas o diastereoisoméricas.
Debe entenderse que los compuestos proporcionados en el presente documento pueden contener centros quirales. Tales centros quirales pueden tener cualquiera de las configuraciones (R) o (S), o pueden ser una mezcla de las mismas. Debe entenderse que los centros quirales de los compuestos proporcionados en el presente documento pueden sufrir epimerización in vivo. Como tal, un experto en la materia reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para los compuestos que sufren epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S).
Los isómeros (+) y (-), (R)- y (S)- o (D)- y (L)- ópticamente activos se pueden preparar usando sintonas quirales o reactivos quirales o se pueden resolver mediante el uso de técnicas convencionales, tales como cromatografía o una fase estacionaria quiral.
En la descripción del presente documento, si existe alguna discrepancia entre un nombre químico y una estructura química, prevalece la estructura.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a aliviar o reducir la gravedad de un síntoma asociado con la enfermedad o afección que se está tratando.
El término "prevención" incluye la inhibición de un síntoma de la enfermedad o trastorno específica. En algunas realizaciones, los pacientes con antecedentes familiares de cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena, son candidatos para regímenes preventivos. En términos generales, el término "prevenir" se refiere a la administración del fármaco antes del inicio de los síntomas, particularmente para pacientes con riesgo de cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario el término "control" abarca la prevención de la recurrencia de la enfermedad o trastorno particular en un paciente que lo ha padecido, prolongando el tiempo en que un paciente que ha padecido la enfermedad o trastorno se mantiene en remisión, reduciendo de las tasas de mortalidad de los pacientes y/o manteniendo de una reducción en la gravedad o la evitación de un síntoma asociado con la enfermedad o afección que se está gestionando
Tal como se usa en el presente documento, "sujeto" es un animal, normalmente un mamífero, que incluye un ser humano, tal como un paciente humano.
Tal como se usa en el presente documento, el término "tumor" se refiere a cualquier crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sean malignas o benignas, y a todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos. “Neoplásico”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o no regulado, ya sea maligno o benigno, que provoca un crecimiento anómalo de tejido. Por lo tanto, las "células neoplásicas" incluyen las células malignas y benignas que presentan crecimiento celular desregulado o no regulado.
Tal como se usa en el presente documento, "malignidad hematológica" se refiere a cáncer del sistema inmunitario y hematopoyético de la médula ósea y el tejido linfático. Dichos cánceres incluyen leucemias, linfomas (linfoma no hodgkiniano), enfermedad de Hodgkin (también denominada linfoma de Hodgkin) y mieloma. En una realización, el mieloma es mieloma múltiple. En algunas realizaciones, la leucemia es, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia de células T adultas, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena crónica (CML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia por virus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV 1), mastocitosis o leucemia linfoblástica aguda de células B. En algunas realizaciones, el linfoma es, por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma inmunoblástico de células B, linfoma de células pequeñas no escindidas, virus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) leucemia/linfoma, linfoma de células T del adulto, linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma cutáneo de células T (CTCL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Hodgkin (HL), linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma relacionado con el SIDA, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma rico en células T/histiocitos de células B grandes, linfoma transformado, linfoma mediastínico primario (tímico) de células B grandes, linfoma de zona marginal esplénica, transformación de Richter, linfoma nodal de zona marginal o linfoma de células B grandes ALK-positivo. En una realización, el cáncer hematológico es un linfoma indolente que incluye, por ejemplo, DLBCL, linfoma folicular o linfoma de zona marginal.
El término "leucemia" se refiere a neoplasias malignas de los tejidos hematopoyéticos. La leucemia incluye, pero no se limita a, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser recidivante, refractaria o resistente a la terapia convencional.
El término "síndrome mielodisplásico" se refiere a afecciones hematológicas caracterizadas por anomalías en la producción de uno o más de los componentes celulares de la sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos (distintos de los linfocitos) y plaquetas (o sus células progenitoras, megacariocitos)), e incluye los siguientes trastornos: anemia refractaria (RA); RA con sideroblastos anillados (RARS); RA con exceso de blastos (RAEB); citopenia refractaria con displasia multilinaje (RCMD), citopenia refractaria con displasia unilinaje (RCUD); síndrome mielodisplásico no clasificable (MDS-U), síndrome mielodisplásico asociado con una anomalía cromosómica del (5q) aislada, neoplasias mieloides relacionadas con la terapia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML).
Tal como se usa en el presente documento, "leucemia promielocítica" o "leucemia promielocítica aguda" se refiere a una malignidad de la médula ósea en la que hay una deficiencia de células sanguíneas maduras en la línea mieloide de células y un exceso de células inmaduras llamadas promielocitos. Normalmente se caracteriza por un intercambio de las regiones de los cromosomas 15 y 17.
Tal como se usa en el presente documento, "leucemia linfocítica aguda (ALL)", también conocida como "leucemia linfoblástica aguda", se refiere a una enfermedad maligna causada por el crecimiento y desarrollo anómalos de glóbulos blancos no granulares o linfocitos tempranos.
Tal como se usa en el presente documento, "leucemia de linfocitos T" se refiere a una enfermedad en la que ciertas células del sistema linfoide llamadas linfocitos T o células T son malignas. Los linfocitos T son glóbulos blancos que pueden atacar normalmente a células infectadas por virus, células extrañas y células cancerosas y producen sustancias que regulan la respuesta inmunitaria.
El término "recidivante" se refiere a una situación en la que los pacientes que han tenido una remisión de la leucemia después de la terapia tienen un retorno de las células de leucemia en la médula ósea y una disminución de las células sanguíneas normales.
El término "refractario o resistente" hacen referencia a una circunstancia en la que los pacientes, incluso después de tratamiento intensivo, tienen células de leucemia residuales en su médula ósea.
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, los términos «cantidad terapéuticamente efectiva» y «cantidad efectiva» de un compuesto se refieren a una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento, prevención y/o gestión de una enfermedad, para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno que se va a tratar. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" pueden abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o aumenta la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Los términos "coadministración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos agentes terapéuticos (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento y otro agente anticanceroso) de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos. En una realización, los dos agentes están presentes en la célula o en el organismo del paciente al mismo tiempo o ejercen su efecto terapéutico o biológico al mismo tiempo. En una realización, los dos agentes terapéuticos se encuentran en la misma composición o forma de dosificación unitaria. En otra realización, los dos agentes terapéuticos se encuentran en composiciones o formas de dosificación unitarias diferentes.
El término "agente de cuidados de apoyo" se refiere a cualquier sustancia que trata, previene o gestiona un efecto adverso del tratamiento con el compuesto de Fórmula I.
El término "terapia biológica" se refiere a la administración de terapias biológicas tales como sangre del cordón umbilical, células madre, factores de crecimiento y similares.
El término "aproximadamente", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un valor que no está más del 10% por encima o por debajo del valor que está siendo modificado por el término. Por ejemplo, el término "aproximadamente 10 mg/m2" significa un intervalo de 9 mg/m2 a 11 mg/m2.
"Agentes anticancerosos" se refiere a antimetabolitos (p. ej., 5-fluoro-uracilo, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotúbulos (p. ej., alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina; taxanos como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, melfalan, carmustina, nitrosoureas tales como biscloroetilnitrosurea e hidroxiurea), agentes de platino (p. ej., cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, JM-216 o satraplatino, CI-973), antraciclinas (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina), antibióticos antitumorales (p. ej., mitomicina, idarrubicina, adriamicina, daunomicina), inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., etopósido, camptotecinas), agentes antiangiogénicos (p. ej., Sutent® y Bevacizumab) o cualquier otro agente citotóxico (fosfato de estramustina, prednimustina), hormonas o agonistas hormonales, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales, inhibidores de cinasa, inhibidores de punto de control y tratamiento por radiación.
Tal como se usa en el presente documento, la supervivencia global (OS) significa el tiempo desde la aleatorización en un ensayo clínico hasta la muerte por cualquier causa. Como se usa en esta invención, «supervivencia libre de progresión» (PFS) significa el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión objetiva de la esclerodermia o la muerte. Como se usa en el presente documento, la supervivencia sin eventos (EFS) significa el tiempo desde la entrada en el estudio hasta cualquier fracaso del tratamiento, incluida la progresión de la enfermedad, la interrupción del tratamiento por cualquier motivo o la muerte. Como se usa en el presente documento, la tasa de respuesta global (ORR) significa la suma del porcentaje de pacientes que logran una respuesta completa y parcial. Como se usa en el presente documento, la duración de la respuesta (DoR) es el tiempo desde que se logra una respuesta hasta la recaída o la progresión de la enfermedad.
Tal como se usan en el presente documento, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos, son, a menos que se indique de otro modo, de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas o la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB ((véase, Biochem. 1972, 11:942-944)
4.2 COMPUESTOS
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-I:
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o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R2 y R3 son cada uno halo;
donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-II:
Figure imgf000011_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos tienen la Fórmula A-I o la Fórmula A-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R1 es arilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4Or5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(r7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7); J es O o S; Cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos tienen Fórmula A-I o Fórmula A-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R1 es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente halo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5 o -R4N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos tienen Fórmula A-I o Fórmula A-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R1 es fenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente halo, alquilo, -R4OR5 o-R4N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o ii) R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros.
En una realización, los compuestos tienen Fórmula A-I o Fórmula A-II, R es H o alquilo(C1-C6); en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente bromo, flúor, cloro, metilo, isopropilo, tercbutilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, metoxietoxi, isopropiloxietoxi, trifluorometoxi, metilamino, dimetilamino o piperidinilo.
En una realización, los compuestos tienen Fórmula A-I o Fórmula A-II, R es H o alquilo(C1-C6); donde R1 es arilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente halo, alquilo, -R4OR5, -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En una realización, los compuestos tienen Fórmula A-I o Fórmula A-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente flúor, cloro, metilo, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o metileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
En una realización, los compuestos tienen Fórmula A-I o Fórmula A-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente fluoro, cloro, metilo, terc butilo, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o metileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-III:
Figure imgf000012_0001
o un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo; y
n es 0-3.
En una realización, se proporcionan en el presente documento compuestos de Fórmula A-III, en la que R es H o -alquilo(C1-C6) y Q1 es alquilo o halo. En otra realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula A-III, en donde R es H y Q1 es halo. En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula A-III, en donde R es H y Q1 es flúor o cloro.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-IV:
Figure imgf000012_0002
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Q2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En una realización, los compuestos de la presente invención son de Fórmula A-IV, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; Q2 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5 o -R4N(R6)(R7); R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. En algunas realizaciones, R es H, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido; Q2 es hidrógeno, Br, Cl, F, metilo, isopropilo, t-butilo, isopropilo, -OCH3 , -SCH3 , -C(CH3)2F, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3 o p-fluorofenilo.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula A-IV, donde R es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; y Q2 es Br, Cl o F.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-V:
Figure imgf000013_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómeros, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Q3 y Q4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula A-V, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; Q4 y Q3 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxialquilo, -R4OR5, o -R4N(R6)(R7); R4 es un enlace directo o alquileno; y R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. En algunas de tales realizaciones, R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; Q4 y Q3 son cada uno independientemente hidrógeno, F, metilo, -CF3 , OH, -OCF3 , -OCH2CH3 , OCH(CH3)2, -OCH2CF3 o -NHCH3.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula A-V, R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; donde Q4 es hidrógeno, Q3 es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxialquilo, -R4N(R6)(R7) o -R4Or5; R4 es un enlace directo o alquileno; R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-VI:
Figure imgf000014_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómeros, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
en donde: R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Q4 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo;
R6 y R7 se seleccionan de la siguiente manera:
i) R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o
ii) R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula A-VI, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; Q4 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxialquilo, -R4N(R6)(R7) o -R4OR5; R4 es un enlace directo o alquileno; R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un heterociclilo de 6 miembros. En algunas de tales realizaciones, Q4 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, F, Cl, OH, metilo, -CF3 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -OCF3 , -OCH2CH3 , -OCH2CF3 , -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, O(CH2)2-morfolinilo, piperidilo, morfolinilo, -CH2-morfolinilo o -O(CH2)2-4,4-difluoro-1 -piperidilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-VII:
Figure imgf000014_0002
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Q5 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 se seleccionan de la siguiente manera:
i) R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o
ii) R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula A-VII, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, Q5 es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxialquilo, -R4N(R6)(R7) o -R4OR5; R4 es un enlace directo o alquileno; y R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un heterociclilo de 6 miembros. En algunas de tales realizaciones, Q5 es hidrógeno, F, Cl, metilo, piperidilo, morfolinilo, -CH2-morfolinilo, -N(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, o -O(CH2)2-4,4-difluoro-1-piperidilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-VIII:
Figure imgf000015_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Q2 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo de 6 miembros.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula A-VIII, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; Q2 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, F, Br, Cl, metilo, isopropilo, t-butilo, -C(CH3)2F, p-fluorofenilo, ciclopropilo, -N(CH3)2, -OCH3 , -OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, -OCF3 , -O(CH2)2-4,4-difluoro-1-piperidilo, -SCF3 , morfolinilo, piperidilo o CH2-morfolinilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula A-IX:
Figure imgf000015_0002
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4OR5-R4OR5, -R4N(R6)(R7); -R4SR5, -R4OR4N(R6)(R7), -R4OR4C(J)N(R6)(R7), -C(J)R9 o R4S(O)tR8; J es O S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en R5 están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos Q1 seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo o halo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
R8 es alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo;
R9 es alquilo o arilo;
J es O S;
t es 1 o 2; y
n es 0-3.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula A-IX, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; donde cada Q1 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo. En algunas realizaciones, cada Q1 es independientemente flúor, cloro, bromo, metilo, isopropilo, t-butilo, -CF3 , -O-CH2CH3 , -O-CH(CH3)2 o ciclopropilo.
En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento se selecciona de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0001
En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un tautómero del compuesto de fórmula AI, A-II, A-III, A-IV, AV, A-VI, A-VII, A-VIII, o A-IX. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-V i, A-VII, A-VIII, o A-IX. En algunas de tales realizaciones, la sal es una sal de sodio, potasio, magnesio o calcio. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un solvato del compuesto de fórmula A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-Vl, A-VII, A-VIII, o A-IX. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un hidrato del compuesto de fórmula A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-VI, A-Vll, A-VIII, o A-IX. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un clatrato de fórmula A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-VI, A-VII, A-VIII, o A-IX. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un isotopólogo del compuesto de fórmula Al, A-II, A-III, A-IV, AV, A-VI, A-VII, A-VIII o A-IX.
En otras realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-I:
Figure imgf000017_0002
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o un alquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R2 y R3 son cada uno halo;
donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-II:
Figure imgf000018_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos tienen la Fórmula B-I o la Fórmula B-II, en la que
R es H o alquilo(C1-C6);
R' es H o alquilo(C1-C6);
R1 es alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR 5, -R4N(R6)(R7); R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7 );
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos tienen la Fórmula B-I o la Fórmula B-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R' es H o alquilo(C1-C6); R1 es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente halo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, o R4N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos tienen la Fórmula B-I o Fórmula B-II, en donde R es H o alquilo(Ci-C6); R' es H o alquilo(Ci-C6); R1 es fenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente halo, alquilo, -R4OR5 o-R4N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi o haloalquilo; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo; o ii) R6 y R7 junto con el nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros.
En una realización, los compuestos tienen Fórmula B-I o fórmula B-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R' es H o alquilo(C1-C6); R1 es fenilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente bromo, fluoro, cloro, metilo, isopropilo, tercbutilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, metoxietoxi, isopropiloxietoxi, trifluorometoxi, metilamino, dimetilamino o piperidinilo. En una realización, los compuestos tienen Fórmula B-I o Fórmula B-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R' es H o alquilo(C1-C6); R1 es arilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente halo, alquilo, -R4OR5, -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En una realización, los compuestos tienen Fórmula B-I o Fórmula B-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R' es H o alquilo(C1-C6); R1 es arilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es flúor, cloro, metilo, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o metileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
En una realización, los compuestos tienen Fórmula B-I o Fórmula B-II, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R' es H o alquilo(C1-C6); R1 es fenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es flúor, cloro, metilo, terc-butilo, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o metileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-III:
Figure imgf000019_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo; y
n es 0-3.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-III, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R' es H; y Q1 es alquilo o halo. En otra realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-III, en donde uno del R es H y el otro es un alquilo opcionalmente sustituido; R' es H; y Q1 es halo. En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-III, en donde uno de los R es H y el otro es un alquilo opcionalmente sustituido; R' es H; y Q1 es flúor.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-IV:
Figure imgf000020_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
Q2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula B-IV, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido; Q2 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5 o -R4N(R6)(R7); R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En algunas realizaciones, R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido; Q2 es hidrógeno, Br, Cl, F, metilo, isopropilo, t-butilo, isopropilo, -OCH3 , -SCH3 , -C(CH3)2F, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3 o p-fluorofenilo.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula B-IV, en donde R es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido; R' es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido; y Q2 es Br, Cl o F.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-V:
Figure imgf000020_0002
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o un alquilo opcionalmente sustituido;
Q3 y Q4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula B-V, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido; Q4 y Q3 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxialquilo, -R4OR5, o -R4N(R6)(R7); R4 es un enlace directo o alquileno; y R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. En algunas de tales realizaciones, R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido; Q4 y Q3 son cada uno independientemente hidrógeno, F, metilo, CF3 , OH, -OCF3 , -OCH2CH3 , OCH(CH3)2, -OCH2CF3, o -NHCH3.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula B-V, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido; Q4 es hidrógeno, Q3 es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxialquilo, -R4N(R6)(R7) o -R4OR5; R4 es un enlace directo o alquileno; R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-VI:
Figure imgf000021_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
Q4 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo;
R6 y R7 se seleccionan de la siguiente manera:
i) R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o
ii) R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula B-VI, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido; Q4 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxialquilo, -R4N(R6)(R7) o -R4OR5; R4 es un enlace directo o alquileno; R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un heterociclilo de 6 miembros. En algunas de tales realizaciones, Q4 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, F, Cl, OH, metilo, -CF3 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -OCF3 , -OCH2CH3 , -OCH2CF3 , -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, O(CH2)2-morfolinilo, piperidilo, morfolinilo, -CH2-morfolinilo o -O(CH2)2-4,4-difluoro-1 -piperidilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-VII:
Figure imgf000022_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
Q5 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo monocíclico opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 se seleccionan de la siguiente manera:
i) R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o
ii) R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula B-VII, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido; Q5 es hidrógeno, halo, alquilo, -R4N(R6)(R7) o -R4OR5; R4 es un enlace directo o alquileno; y R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un heterociclilo de 6 miembros. En algunas de tales realizaciones, R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; Q5 es hidrógeno, F, Cl, metilo, piperidilo, morfolinilo, -CH2-morfolinilo, -N(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2 OCH3 , o -O(CH2)2-4,4-difluoro-1-piperidilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-VIII:
Figure imgf000022_0002
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
Q2 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo de 6 miembros.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula B-VIII, donde R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido; Q2 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido o -R4OR5; R4 es un enlace directo o alquileno; y R5 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo. En algunas de tales realizaciones, R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; Q2 y Q5 son cada uno independientemente hidrógeno, F, Br, Cl, metilo, isopropilo, t-butilo, -C(CH3)2F, p-fluorofenilo, ciclopropilo, -N(CH3)2, -OCH3 , -OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, -OCF3 , -O(CH2)2-4,4-difluoro-1-piperidilo, -SCF3 , morfolinilo, piperidilo o CH2-morfolinilo.
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula B-IX;
Figure imgf000023_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido; cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4OR5-R4OR5, -R4N(R6)(R7); -R4SR5, - R4OR4N(R6)(R7), -R4OR4C(J)N(R6)(R7), -C(J)R9 o R4S(O)tR8 ; J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde los grupos alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo en R5 están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con de 1-3 grupos Q1 seleccionados de entre alquilo, haloalquilo o halo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
R8 es alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo;
R9 es alquilo o arilo;
J es O o S;
t es 1 o 2; y
n es 0-3.
En una realización, los compuestos del presente documento son de Fórmula B-IX, R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido; donde cada Q1 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo. En algunas realizaciones, R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R' es H o alquilo opcionalmente sustituido, cada Q1 es independientemente flúor, cloro, bromo, metilo, isopropilo, t-butilo, -CF3 , -O-CH2CH3 , -O-CH(CH3)2 o ciclopropilo.
En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento se selecciona de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un tautómero del compuesto de fórmula BI, B-II, B-III, B-IV, BV, B-Vi, B-VII, B-VIII, B-IX o BX. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-Vi, B-VII, B-VIII, B-IX o B-X. En algunas tales realizaciones, la sal es sal hidroclórica. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un solvato del compuesto de fórmula B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI, B-VII, B-VIII, B-IX o B-X. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un hidrato del compuesto de fórmula B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI, B-Vll, B-VIII, B-IX o B-X. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un clatrato del compuesto de fórmula B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI, B-VII, B-VIII, B-IX o B-X. En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento es un isotopólogo del compuesto de fórmula BI, B-II, B-III, B-IV, BV, B-VI, B-VII, B-VIII, B-IX o BX.
ISOTOPÓLOGOS DE COMPUESTOS
En el presente documento se proporcionan también análogos enriquecidos de los compuestos ("isotopólogos") proporcionados en el presente documento. El enriquecimiento isotópico (por ejemplo, deuteración) de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética ("PK"), la farmacodinámica ("PD") y los perfiles de toxicidad se ha demostrado previamente con algunas clases de medicamentos. Véase, por ejemplo, Lijinsky et al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interactuar. 117: 191 (1999).
Sin estar limitado por ninguna teoría específica, el enriquecimiento isotópico de un fármaco puede usarse, por ejemplo, para (1) reducir o eliminar los metabolitos no deseados, (2) aumentar la vida media del fármaco precursor, (3) disminuir el número de dosis necesarias para lograr un efecto deseado, (4) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para lograr un efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, si se forma alguno y/o (6) disminuir la producción de metabolitos perjudiciales en tejidos específicos y/o crear un fármaco más efectivo y/o más seguro para la terapia de combinación, ya sea la terapia de combinación intencionada o no.
La sustitución de un átomo por uno de sus isótopos producirá frecuentemente un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como Efecto Isotópico Cinético (“KIE”). Por ejemplo, si se rompe un enlace C-H durante una etapa que determina la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la mayor energía de estado de transición), la sustitución de un deuterio por ese hidrógeno provocará una disminución en la velocidad de reacción y el proceso se ralentizará. Este fenómeno se conoce como Efecto Isotópico Cinético del Deuterio (“DKIE”). Véase p. ej., Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pág. 79-88 (1999)).
La magnitud del DKIE puede expresarse como la relación entre las velocidades de una reacción determinada en la que se rompe un enlace C-H, y la misma reacción en donde el deuterio está sustituido con hidrógeno. El DKIE puede variar entre aproximadamente 1 (sin efecto isotópico) a números muy grandes, tales como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser cincuenta veces, o más, más lenta cuando el deuterio está sustituido con hidrógeno. Sin limitarse a ninguna teoría particular, los valores de EICD elevados pueden deberse en parte a un fenómeno conocido como efecto túnel, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. El efecto túnel se atribuye a la masa pequeña de un átomo de hidrógeno, y ocurre debido a que los estados de transición que afectan a un protón a veces pueden formarse en ausencia de la energía de activación necesaria. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene mucha menor probabilidad de experimentar este fenómeno.
El tritio ("T") es un isótopo radiactivo de hidrógeno, usado en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y radiofármacos. El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Se produce de forma natural en el ambiente en concentraciones muy bajas, más comúnmente encontradas como T2O. El tritio se descompone lentamente (vida media = 12,3 años) y emite una partícula beta de baja energía que no puede penetrar en la capa externa de la piel humana. La exposición interna es el peligro principal asociado a este isótopo, y aun así debe ingerirse en grandes cantidades para que presente un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, debe consumirse una menor cantidad de tritio antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitución de titrio por hidrógeno (“T”) da como resultado un enlace aún más fuerte que el deuterio y proporciona efectos isotópicos numéricamente mayores.
De manera similar, la sustitución de isótopos por otros elementos, que incluyen, pero no se limitan a, 13C o 14C para el carbono, 33S, 34S o 36S para el azufre, 15N para el nitrógeno y 17O o 18O para el oxígeno, proporcionará unos efectos isotópicos cinéticos similares.
4.3 COMPUESTOS Y COMPOSICIONES PARA USO EN MÉTODOS DE TRATAMIENTO
En una realización, se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para uso en el método de tratamiento, prevención y gestión del cáncer, que comprende administrar a un paciente el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento.
En una realización se proporcionan en el presente documento compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para uso en un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un paciente el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método para prevenir el cáncer, que comprende administrar a un paciente el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento.
En el presente documento se proporcionan también compuestos o composiciones de la invención para uso en métodos de tratamiento de pacientes que han sido tratados previamente de cáncer pero que no responden a terapias estándar, así como a aquellos que no han sido tratados previamente. La invención también abarca los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en métodos de tratamiento de pacientes independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. La invención abarca además los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en métodos de tratamiento de pacientes que se han sometido a una cirugía en un intento de tratar la enfermedad o la afección en cuestión, así como aquellos que no se han sometido a la misma. Debido a que los pacientes con cáncer presentan manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un paciente puede variar dependiendo de su pronóstico. El médico experto será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida los agentes secundarios específicos, los tipos de cirugía y los tipos de terapia estándar no farmacológica que puede utilizarse de manera efectiva para tratar a un paciente individual con cáncer.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena. El término "cáncer" se refiere a enfermedad de tejidos de la piel, órganos, sangre y vasos, que incluye, pero no se limita a, cánceres de vejiga, huesos, sangre, cerebro, mama, cuello del útero, tórax, colon, endometrio, esófago, ojo, cabeza, riñón, hígado, ganglios linfáticos, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, estómago, testículos, garganta y útero. Los cánceres específicos incluyen, entre otros, neoplasia maligna avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebral múltiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma del tronco encefálico, tumor cerebral maligno de pronóstico infausto, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal Dukes C y D, carcinoma colorrectal, carcinoma colorrectal irresecable en estadio 3 y estadio 4, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda cariotípica, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma cutáneo de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular de bajo grado, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de los tejidos blandos, esclerodermia, vasculitis cutánea, histiopatía de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata resistente a las hormonas, sarcoma de los tejidos blandos de alto riesgo resecado, carcinoma hepatocelular irresecable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer de trompa de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico dependiente de andrógenos en estadio IV, cáncer de próstata insensible a las hormonas, cáncer de próstata insensible a la quimioterapia, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma tiroideo folicular, carcinoma tiroideo medular y leiomioma.
En determinadas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En determinadas realizaciones, el tumor sólido es metastásico. En determinadas realizaciones, el tumor sólido es resistente a los fármacos. En determinadas realizaciones, el tumor sólido es carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de ovario o glioblastoma.
En determinadas realizaciones, el cáncer es un tumor transmitido por vía hematógena. En determinadas realizaciones, el tumor transmitido por vía hematógena es metastásico. En determinadas realizaciones, el tumor transmitido por vía hematógena es resistente a los fármacos. En determinadas realizaciones, el cáncer es leucemia.
En una realización, en el presente documento se proporcionan varios tipos de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia mieloblástica aguda (AML) mediante administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento.
En algunas realizaciones, aquí se proporciona el tratamiento de la leucemia aguda en un sujeto. En algunas realizaciones, la leucemia aguda es leucemia mieloide aguda (AML), que incluye, pero no se limita a, AML indiferenciada (M0), leucemia mieloblástica (M1), leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 o variante M3 [M3V]), leucemia mielomonocítica (M4 o variante M4 con eosinofilia [M4E]), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6) y leucemia megacarioblástica (M7). En una realización, la leucemia mieloide aguda es AML no diferenciada (M0). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia mieloblástica (M1). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia mieloblástica (M2). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia promielocítica (M3 o variante M3 (M3V)). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia mielomonocítica (M4 o variante M4 con eosinofilia (M4E)). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia monocítica (M5). En una realización, la leucemia mieloide aguda es eritroleucemia (M6). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia megacarioblástica (M7).
En determinadas realizaciones, el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en un sujeto comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad de Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento eficaz para tratar la leucemia mieloide aguda sola o en combinación.
En una realización, se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en métodos de tratamiento de la leucemia mieloide aguda mediante la administración intravenosa del Compuesto A o del Compuesto B.
En algunas realizaciones, la invención comprende la etapa de administrar al sujeto el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento, en combinación con un segundo agente activo en cantidades eficaces para tratar, prevenir o gestionar la leucemia mieloide aguda.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda (ALL) en un sujeto. En algunas realizaciones, la leucemia linfocítica aguda incluye la leucemia que se origina en los blastos de la médula ósea (células B), el timo (células T) y los nodos linfáticos. La leucemia linfocítica aguda se puede clasificar de acuerdo con el Esquema de Clasificación Morfológica Francés-Americano-Británico (FAB) como L1 -linfoblastos de apariencia madura (células T o pre-células B), L2 - linfoblastos inmaduros y pleomórficos (con varias formas) (células T o pre-células B) y L3 - linfoblastos (células B; células de Burkitt). En una realización, la leucemia linfocítica aguda se origina en las células blastos de la médula ósea (células B). En una realización, la leucemia linfocítica aguda se origina en el timo (células T). En una realización, la leucemia linfocítica aguda se origina en los nodos linfáticos. En una realización, la leucemia linfocítica aguda es de tipo L1, caracterizada por linfoblastos de apariencia madura (células T o pre-células B). En una realización, la leucemia linfocítica aguda es de tipo L2, caracterizada por linfoblastos inmaduros y pleomórficos (con varias formas) (células T o pre-células B). En una realización, la leucemia linfocítica aguda es de tipo L3, caracterizada por linfoblastos (células B; células de Burkitt). En determinadas realizaciones, la leucemia linfocítica aguda es leucemia de células T. En una realización, la leucemia de células T es leucemia de células T periféricas. En otra realización, la leucemia de células T es leucemia linfoblástica de células T. En otra realización, la leucemia de células T es leucemia cutánea de células T. En otra realización, la leucemia de células T es leucemia de células T cutáneas. Por tanto, el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda en un sujeto comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad de Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento, efectivo para tratar la leucemia linfocítica aguda sola o en combinación con un segundo agente activo. En algunas realizaciones, la invención comprende la etapa de administrar al sujeto Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento en combinación con un segundo agente activo en cantidades efectivas para tratar la leucemia linfocítica aguda.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CML) en un sujeto. La invención comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad de Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento, efectiva para tratar, prevenir o gestionar la leucemia mielógena crónica. En algunas realizaciones, la invención comprende la etapa de administrar al sujeto Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento, en combinación con un segundo agente activo en cantidades efectivas para tratar, prevenir o gestionar la leucemia mielógena crónica.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (CLL) en un sujeto. Los métodos comprenden la etapa de administrar al sujeto una cantidad de Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento, efectiva para tratar la leucemia linfocítica crónica. En algunas realizaciones, la invención comprende la etapa de administrar al sujeto el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento, en combinación con un segundo agente activo en cantidades efectivas para tratar, prevenir o gestionar la leucemia linfocítica crónica.
En determinadas realizaciones, se proporciona en el presente documento el tratamiento; de una enfermedad en pacientes con insuficiencia renal. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporciona el tratamiento del cáncer en pacientes con insuficiencia renal. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para proporcionar ajustes de dosis apropiados para pacientes con insuficiencia renal debido, entre otros, a enfermedades, envejecimiento u otros factores del paciente.
En una realización, se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en métodos de tratamiento de un síndrome mielodisplásico (MDS) mediante la administración de una cantidad terapéuticamente activa del Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento. En una realización, el cáncer es MDS recidivante, resistente o refractario. En una realización, MDS se selecciona de anemia refractaria (RA); RA con sideroblastos anillados (RARS); RA con exceso de blastos (RAEB); citopenia refractaria con displasia multilinaje (RCMD), citopenia refractaria con displasia unilinaje (RCUD); síndrome mielodisplásico inclasificable (MDS-U), síndrome mielodisplásico asociado con una anomalía cromosómica del (5q) aislada, neoplasias mieloides relacionadas con la terapia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML).
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en métodos de tratamiento; linfoma, incluido el linfoma no hodgkiniano. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones del presente documento para uso en métodos para el tratamiento del linfoma no hodgkiniano (NHL) que incluye, pero no se limita a, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), usando factores de pronóstico.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones del presente documento para uso en métodos de tratamiento; mieloma múltiple, lo que incluye mieloma múltiple recidivante/refractario en pacientes con deterioro de la función renal o un síntoma del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento a un paciente con mieloma múltiple recidivante/refractario con deterioro de la función renal
En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento los Compuestos A y Compuestos B para uso en un método de tratamiento, prevención y/o gestión de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente.
En determinadas realizaciones, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1.000 mg al día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg al día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 mg al día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg al día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 mg al día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg al día o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg al día.
En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva es de aproximadamente 0,1, de aproximadamente 0,2, de aproximadamente 0,5, de aproximadamente 1, de aproximadamente 2, de aproximadamente 3, de aproximadamente 4, de aproximadamente 5, de aproximadamente 6, de aproximadamente 7, de aproximadamente 8, de aproximadamente 9, de aproximadamente 10, de aproximadamente 15, de aproximadamente 20, de aproximadamente 25, de aproximadamente 30, de aproximadamente 40, de aproximadamente 45, de aproximadamente 50, de aproximadamente 60, de aproximadamente 70, de aproximadamente 80, de aproximadamente 90, de aproximadamente 100, o de aproximadamente 150 mg al día. En algunas de tales realizaciones, la cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva es de aproximadamente 2, alrededor de 3, de aproximadamente 4, de aproximadamente 5, de aproximadamente 6 o de aproximadamente 7 mg al día.
En una realización, el intervalo de dosis diaria recomendada de Compuesto A o compuesto B proporcionados en el presente documento, para las afecciones descritas en el presente documento, se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50 mg por día, preferiblemente dado como una dosis única una vez al día, o en dosis divididas a lo largo de un día. En algunas realizaciones, la dosis varía entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg al día. En otras realizaciones, la dosis varía entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5 mg al día. Las dosis específicas por día incluyen 0,1,0,2, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 mg al día.
En una realización específica, la dosis inicial recomendada puede ser de 0,1,0,5, 1,2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 o 50 mg al día. En otra realización, la dosis inicial recomendada puede ser de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4 o 5 mg al día. La dosis se puede aumentar a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 y 50 mg/día. En una realización específica, el compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento se pueden administrar en una cantidad de alrededor 25 mg/día a pacientes con leucemia, que incluye AML. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento se pueden administrar en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día a pacientes con leucemia, que incluye AML. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento se pueden administrar en una cantidad de aproximadamente 5 mg/día a pacientes con leucemia, que incluye AML. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento se pueden administrar en una cantidad de aproximadamente 4 mg/día a pacientes con leucemia, que incluye AML. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento se pueden administrar en una cantidad de aproximadamente 3 mg/día a pacientes con leucemia, que incluye AML.
En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B se pueden administrar en una cantidad de aproximadamente 25 mg/día a pacientes con MDS. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B se pueden administrar en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día a pacientes con MDS. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 5 mg/día a pacientes con MDS. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 4 mg/día a pacientes con MDS. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 3 mg/día a pacientes con MDS. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 2 mg/día a pacientes con MDS. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 1 mg/día a pacientes con MDS. En una realización específica, el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/día a pacientes con MDS.
En realizaciones específicas, la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 9 mg/kg/día, de 0,01 a aproximadamente 8 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 6 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg/kg/día.
La dosis administrada también se puede expresar en unidades diferentes a mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis para administración parenteral se pueden expresar como mg/m2/día. Un experto en la materia sabría cómo convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día para proporcionar la altura o el peso de un sujeto o ambos (véase www .fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de1 mg/kg/día para un ser humano de 65 kg equivale aproximadamente a 38 mg/m2/día.
En determinadas realizaciones, la cantidad del Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del Compuesto A o Compuesto B en estado estacionario, que varía de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 pM, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 200 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 pM, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 pM o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 pM.
En otras realizaciones, la cantidad de Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento administrada es suficiente para proporcionar una concentración en plasma de Compuesto A o Compuesto B en estado estacionario, que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 nM, de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 nM o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 nM.
Tal como se usa en el presente documento, el término "concentración en plasma en estado estacionario" es la concentración alcanzada después de un período de administración del Compuesto A o del Compuesto B proporcionado en el presente documento. Una vez que se alcanza el estado estacionario, hay pequeños picos y valles en la curva en función del tiempo de la concentración en plasma del compuesto.
En determinadas realizaciones, la cantidad de Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima (concentración pico) del compuesto, que varía de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 pM, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 200 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 pM, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 pM o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 pM.
En determinadas realizaciones, la cantidad de Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima (concentración valle) del compuesto que varía de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 pM, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 200 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 20 pM o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 pM.
En determinadas realizaciones, la cantidad de Compuesto A o compuesto B proporcionados en el presente documento administrada es suficiente para proporcionar un área bajo la curva (AUC) del compuesto que oscila de aproximadamente 100 a aproximadamente 100.000 ng*h/mL, de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 50.000 ng*h/mL, de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 25.000 ng*h/mL o de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 10.000 ng*h/mL.
En determinadas realizaciones, el paciente que se va a tratar con uno de los métodos proporcionados en el presente documento no ha sido tratado con terapia contra el cáncer antes de la administración del Compuesto A o del Compuesto B proporcionado en el presente documento. En determinadas realizaciones, el paciente que se va a tratar con uno de los métodos proporcionados en el presente documento ha sido tratado con terapia contra el cáncer antes de la administración del Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento. En determinadas realizaciones, el paciente que se va a tratar con uno de los métodos proporcionados en el presente documento ha desarrollado resistencia a los medicamentos para la terapia contra el cáncer.
En el presente documento se proporciona el tratamiento de un paciente independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad.
Dependiendo de la enfermedad que se va a tratar y de la condición del sujeto, el Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento se puede administrar mediante vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracistemal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). El Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento se pueden formular, solos o juntos, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada vía de administración.
En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra por vía oral.
En otra realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra por vía parenteral. En determinadas realizaciones, una disolución acuosa que contiene el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra de forma parenteral.
En otra realización más, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra por vía intravenosa. En determinadas realizaciones, una disolución acuosa que contiene el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento se administra por vía intravenosa.
El Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento se puede administrar como una dosis única tal como, p. ej., una única inyección en bolo o comprimidos o píldoras orales; o a lo largo del tiempo, como, p. ej., infusión continua a lo largo del tiempo o dosis en bolo divididas a lo largo del tiempo. El Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento se puede administrar de forma repetida, si fuera necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente la regresión o estabilización de la enfermedad, o hasta que el paciente experimente la evolución de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Por ejemplo, en el caso de tumores sólidos, la enfermedad estable generalmente significa que el diámetro perpendicular de las lesiones medibles no aumentó el 25% o más respecto a la última medida. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000). Se determina la enfermedad estable o la ausencia de esta mediante métodos conocidos en la técnica, tales como la evaluación de los síntomas de un paciente, exploración física, la visualización del tumor usando rayos X, CAT, PET o MRI, y otras realizaciones de evaluación comúnmente aceptadas.
El Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento se pueden administrar una vez al día (QD), o dividirse en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID) y cuatro veces al día (QID). Además, la administración puede ser continua (es decir, diariamente durante días consecutivos o todos los días), intermitente, p. ej., en ciclos (es decir, que incluye días, semanas o meses de descanso sin fármaco). Tal como se usa en el presente documento, el término "diario" pretende significar que un compuesto terapéutico, tal como el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento, se administra una o más de una vez al día, por ejemplo, durante un período de tiempo. El término "continuo" pretende significar que un compuesto terapéutico, como el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento, se administra diariamente durante un período ininterrumpido de al menos 10 días a 52 semanas. El término "intermitente" o "intermitentemente" tal como se usa en el presente documento pretende significar detenerse y comenzar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente del Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento es la administración durante uno a seis días por semana, administración en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, después de un período de descanso sin administración durante hasta una semana) o administración en días alternos. El término "cíclico" tal como se usa en el presente documento pretende significar que un compuesto terapéutico, tal como Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento, se administra diariamente o continuamente pero con un período de descanso. En algunas de dichas realizaciones, la administración es una vez al día durante dos a seis días, después un período de descanso sin administración durante cinco a siete días.
En algunas realizaciones, la frecuencia de administración se encuentra en el intervalo de aproximadamente una dosis diaria a aproximadamente una dosis mensual. En determinadas realizaciones, la administración es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día. En otra realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra dos veces al día. En otra realización más, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra tres veces al día. En otra realización más, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra cuatro veces al día.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día de un día a seis meses, de una semana a tres meses, de una semana a cuatro semanas, de una semana a tres semanas, o de una semana a dos semanas. En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante 4 días. En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante 5 días. En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante 6 días. En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante una semana. En otra realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante dos semanas. En otra realización más, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante tres semanas. En otra realización más, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra una vez al día durante cuatro semanas.
4.3.1 Terapia de Combinación con un Segundo Agente Activo
El compuesto A o el compuesto B proporcionado en el presente documento también se pueden combinar o usar en combinación con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o prevención del cáncer descrita en el presente documento.
En una realización, se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un paciente el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento en combinación con uno o más segundos agentes activos, y opcionalmente en combinación con terapia de radiación, transfusiones de sangre o cirugía. Ejemplos de segundos agentes activos se describen en el presente documento (véase, p. e j, sección 5.4). Por ejemplo, el Compuesto A o el Compuesto B pueden usarse en combinación con uno o más segundos agentes activos en un método para tratar el cáncer.
El compuesto A o el compuesto B proporcionado en el presente documento también se pueden combinar o usar en combinación con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o prevención de MDS descrita en el presente documento.
En una realización, se proporcionan en el presente documento los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento para uso en un método de tratamiento de MDS, que comprende administrar a un paciente el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento en combinación con uno o más segundos agentes activos, y opcionalmente en combinación con terapia de radiación, transfusiones de sangre o cirugía. Ejemplos de segundos agentes activos se describen en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término "en combinación" incluye el uso de más de una terapia (p, ej., uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). Sin embargo, el uso de la expresión "en combinación” no limita el orden en el que se administran las terapias (p. ej., los agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un paciente con una enfermedad o trastorno. Puede administrarse una primera terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico, como un compuesto proporcionado en el presente documento) antes (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultáneamente o después (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después de) la administración de una segunda terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico, como un agente anticanceroso) al sujeto. También se contempla en el presente documento la terapia triple.
La administración del Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento y uno o más segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir de manera simultánea o secuencial mediante la misma o diferentes vías de administración. La adecuación de una vía de administración particular empleada para un agente activo en particular dependerá del propio agente activo (p. ej., si este puede administrarse por vía oral sin descomponerse antes de entrar en el torrente sanguíneo) y del cáncer que se va a tratar.
La vía de administración del Compuesto A o Compuesto B es independiente de la vía de administración de una segunda terapia. En una realización, el Compuesto A o Compuesto B se administra por vía oral. En otra realización, el Compuesto A o Compuesto B se administra por vía intravenosa. Por tanto, de acuerdo con estas realizaciones, el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra en forma oral o intravenosa, y la segunda terapia se puede administrar de forma oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposómica, mediante inhalación, vaginal, intraocular, mediante administración local por un catéter o stent, en forma subcutánea, intraadiposa, intraarticular, intratecal o en una forma de dosificación de liberación lenta. En una realización, el Compuesto A o Compuesto B y una segunda terapia se administran mediante el mismo modo de administración, oral o i.v. En otra realización, el Compuesto A o Compuesto B se administra por un modo de administración, por ejemplo, i.v., mientras que el segundo agente (un agente anticanceroso) se administra por otro modo de administración, por ejemplo, por vía oral.
En una realización, el segundo agente activo se administra por vía intravenosa o subcutánea y una o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de enfermedad que se esté tratando o controlando, la gravedad y estadio de la enfermedad, y la cantidad de Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento y cualquier agente activo opcional adicional que se administre simultáneamente al paciente.
Uno o más segundos ingredientes o agentes activos pueden usarse junto con Compuesto A o Compuesto B en los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (p. ej., moléculas inorgánicas sintéticas, organometálicas u orgánicas).
Los ejemplos de agentes activos de moléculas grandes incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyéticos, citoquinas y anticuerpos monoclonales y policlonales, particularmente, anticuerpos terapéuticos para antígenos de cáncer. Los agentes activos de moléculas grandes típicos son moléculas biológicas, tales como proteínas de origen natural o sintéticas o recombinantes. Las proteínas que son particularmente útiles en los métodos y composiciones que se proporcionan en el presente documento incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de las células precursoras hematopoyéticas y las células poyéticas inmunológicamente activas in vitro o in vivo. Otras proteínas útiles estimulan la división y la diferenciación de progenitoras eritroides comprometidas en células in vitro o in vivo. Las proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (que incluye IL-II recombinante (“rIL2”) e IL-2 canaripox), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-Ia e interferón gamma-Ib; GM-CF y GM-CSF; y EPO.
En determinadas realizaciones, GM-CSF, G-CSF, SCF o EPO se administra por vía subcutánea durante aproximadamente cinco días en un ciclo de cuatro o seis semanas en una cantidad que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/m2/día, de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 mg/m2/día, de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg/m2/día o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, GM-CSF puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 500 mcg/m2 por vía intravenosa en 2 horas o de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 mcg/m2/día por vía subcutánea. En determinadas realizaciones, se puede administrar G-CSF por vía subcutánea en una cantidad de aproximadamente 1 mcg/kg/día inicialmente y se puede ajustar dependiendo del aumento del recuento de granulocitos totales. La dosis de mantenimiento de G-CSF se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 300 mcg (en pacientes más pequeños) o 480 mcg de forma subcutánea. En determinadas realizaciones, se puede administrar EPO por vía subcutánea en una cantidad de 10.000 unidades 3 veces por semana.
Las proteínas particulares que pueden usarse en los procedimientos y las composiciones incluyen, pero no se limitan a: filgrastim, que se comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que se comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA); y EPO recombinante, que se comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
Las formas recombinantes y mutadas de GM-CSF pueden prepararse tal como se describe en las patentes de EE.UU. n° 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496. Las formas recombinantes y mutadas de G-CSF se pueden preparar tal como se describe en las patentes de EE.UU. nos. 4,810,643; 4,999,291 y 5,580,755.
También se proporcionan para su uso en combinación con el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento proteínas nativas, de origen natural y recombinantes. Además, se encuentran comprendidos los mutantes y derivados (p. ej., formas modificadas) de proteínas de origen natural que presentan, in vivo, al menos parte de la actividad farmacológica de las proteínas en las que se basan. Los ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de origen natural de las proteínas. El término "mutantes" también comprende proteínas que carecen de restos carbohidrato normalmente presentes en sus formas de origen natural (p. ej., formas no glucosiladas). Los ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tal como proteínas formadas mediante la fusión de IgG 1 o IgG3 a la proteína o parte activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
Los anticuerpos que se pueden utilizar en combinación con el Compuesto A o el Compuesto B incluyen anticuerpos policlonales y monoclonales. Los ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitarg™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250. El Compuesto A o el Compuesto B también se puede combinar con, o usar en combinación con, anticuerpos anti-TNF-a, y/o anticuerpos anti-EGFR, tales como, por ejemplo, Erbitux® o panitumumab.
Los agentes activos de moléculas grandes se pueden administrar en forma de vacunas contra el cáncer. Por ejemplo, las vacunas que secretan o causan la secreción de citoquinas tales como IL-2, G-CSF y GM-CSF pueden usarse en los métodos y las composiciones farmacéuticas que se proporcionan. Véase, p. ej., Emens, LA, et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).
Los segundos agentes activos que son moléculas pequeñas también se pueden usar para aliviar los efectos adversos asociados con la administración del Compuesto A o del Compuesto B proporcionado en el presente documento. Al igual que algunas moléculas grandes, se cree que muchos compuestos de moléculas pequeñas pueden proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con (p. ej., antes, después o simultáneamente) el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento. Los ejemplos de los segundos agentes activos de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerosos, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides.
En determinadas realizaciones, el agente secundario es un inhibidor de HSP, un inhibidor de proteasoma, un inhibidor de FLT3 o un inhibidor de la cinasa TOR.
Los ejemplos de agentes anticancerosos que pueden usarse en los métodos o las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, acivicina; aclarrubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; clofarabina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; Ara-C; dacarbacina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diacicuona; docetaxel; doxorrubicina; hidrocloruro de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirrubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódica; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecán; hidrocloruro de irinotecán; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; omacetaxina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbacina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; sorafenib; sparfosato sódico; sparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; cinostatina; e hidrocloruro de zorubicina.
Otros fármacos anticancerosos que deben incluirse en los métodos o composiciones inlvcuyen, pero no se limitan a, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina d 3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética antidorsalización; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactama; betaaletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF, bicalutamida; bisantreno; bisaciridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago, carzelesina; inhibidores de la caseína cinasa (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; Ara-C ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamiloo; diacicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de la glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (por ejemplo, Gleevec®); imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento insulinoide-1, agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor de inhibición de la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacáridos lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecán; lutecio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor MIF, mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxinasaporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriónica humana; pared celular de A+miobacteria lipídica de monofosforilo sk; mopidamol; agente anticanceroso de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas sustituidas en N; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimerseno (Genasense®); O6-bencilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citoquinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos del paclitaxel; derivados del paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosán sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno, complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmunológico basado en la proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C, inhibidores de la proteína cinasa C, microalgas; inhibidores de la tirosina fosfatasa proteínica; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores ras farnesil proteína transferasa; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP, reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor derivado de la senescencia 1; oligonucleótidos de sentido directo; inhibidores de transducción de la señal; sizofirano; sobuzoxana; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de la estromielisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; agonista de receptor de la timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etil-estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital, antagonistas del receptor de la urocinasa; vapreótido; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y estimalámero de cinostatina.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B se administra en combinación con inhibidores de puntos de control. En una realización, se usa un inhibidor de punto de control en combinación con el Compuesto A o el Compuesto B en relación con los métodos proporcionados en el presente documento. En otra realización, se usan dos inhibidores de puntos de control en combinación con el Compuesto A o el Compuesto B en relación con los métodos proporcionados en el presente documento. En otra realización más, se usan tres o más inhibidores de puntos de control en combinación con el Compuesto A o el Compuesto B en relación con los métodos proporcionados en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término "inhibidor de punto de control inmunológico'' o "inhibidor de punto de control" se refiere a moléculas que reducen, inhiben, interfieren o modulan total o parcialmente una o más proteínas de puntos de control. Sin estar limitado por una teoría específica, las proteínas de los puntos de control regulan la activación o función de las células T. Se conocen numerosas proteínas de puntos de control, como CTLA-4 y sus ligandos CD80 y CD86; y PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). Estas proteínas parecen ser responsables de las interacciones coestimuladoras o inhibidoras de las respuestas de las células T. Las proteínas de los puntos de control inmunológico parecen regular y mantener la autotolerancia y la duración y amplitud de las respuestas inmunes fisiológicas. Los inhibidores de puntos de control inmunológico incluyen anticuerpos o se derivan de anticuerpos.
En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de CTLA-4. En una realización, el inhibidor de CTLA-4 es un anticuerpo anti-CTLA-4. Los ejemplos de anticuerpos anti-CTLA-4 incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las patentes de EE.UU. Nos: 5,811,097; 5,811,097; 5,855,887; 6,051,227; 6,207,157; 6,682,736; 6,984,720; y 7,605,238. En una realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es tremelimumab (también conocido como ticilimumab o CP-675,206). En otra realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab (también conocido como MDX-010 o MDX-101). El ipilimumab es un anticuerpo IgG monoclonal completamente humano que se une a CTLA-4. El ipilimumab se comercializa con el nombre comercial Yervoy™.
En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor PD-1/PD-L1. Los ejemplos de inhibidores PD-1/PD-L1 incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 7,488,802; 7,943,743; 8,008,449; 8,168,757; 8,217,149, y las publicaciones de solicitudes de patente PCT Nos. WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400, y WO2011161699.
En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de PD-1. En una realización, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab (también conocido como ONO-4538, BMS-936558 o MDX1106) o pembrolizumab (también conocido como MK-3475, SCH 900475 o lambrolizumab). En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 IgG4 humano y se comercializa con el nombre comercial Opdivo™. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. Pembrolizumab es un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado y se comercializa con el nombre comercial Keytruda™. Aún en otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 es CT-011, un anticuerpo humanizado. CT-011 administrado solo no ha mostrado respuesta en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en la recaída. En otra realización más, el anticuerpo anti-PD-1 es AMP-224, una proteína de fusión.
En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de PD-L1. En una realización, el inhibidor de PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MEDI4736 (durvalumab). En otra realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (también conocido como MDX-1105-01). En otra realización más, el inhibidor de PD-L1 es atezolizumab (también conocido como MPDL3280A y Tecentriq®).
En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de PD-L2. En una realización, el inhibidor de PD-L2 es un anticuerpo anti-PD-L2. En una realización, el anticuerpo anti-PD-L2 es rHIgM12B7A.
En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor del gen-3 de activación de linfocitos (LAG-3). En una realización, el inhibidor de LAG-3 es IMP321, una proteína de fusión de Ig soluble (Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). En otra realización, el inhibidor de LAG-3 es BMS-986016.
En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de B7. En una realización, el inhibidor de B7 es un inhibidor de B7-H3 o un inhibidor de B7-H4. En una realización, el inhibidor de B7-H3 es MGA271, un anticuerpo anti-B7-H3 (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
En una realización, los inhibidores del punto de control son un inhibidor de TIM3 (dominio de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3) (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
En una realización, el inhibidor del punto de control es un agonista de OX40 (CD134). En una realización, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo anti-OX40. En una realización, el anticuerpo anti-OX40 es anti-OX-40. En otra realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI6469.
En una realización, el inhibidor del punto de control es un agonista de GITR. En una realización, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518.
En una realización, el inhibidor del punto de control es un agonista de CD137. En una realización, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo anti-CD137. En una realización, el anticuerpo anti-CD137 es urelumab. En otra realización, el anticuerpo anti-CD137 es PF-05082566.
En una realización, el inhibidor del punto de control es un agonista de CD40. En una realización, el inhibidor del punto de control es un anticuerpo anti-CD40. En una realización, el anticuerpo anti-CD40 es CF-870,893.
En una realización, el inhibidor del punto de control es la interleucina-15 humana recombinante (rhIL-15).
En una realización, el inhibidor del punto de control es un inhibidor de IDO. En una realización, el inhibidor de IDO es INCB024360. En otra realización, el inhibidor de IDO es indoximod.
En determinadas realizaciones, las terapias de combinación proporcionadas en el presente documento incluyen dos o más de los inhibidores del punto de control descritos en el presente documento (incluidos inhibidores del punto de control de la misma clase o diferente clase). Además, las terapias de combinación descritas en el presente documento se pueden usar en combinación con segundos agentes activos como se describe en el presente documento cuando sea apropiado para tratar enfermedades descritas en el presente documento y comprendidas en la técnica.
En determinadas realizaciones, se puede utilizar el Compuesto A o el Compuesto B en combinación con una o más células inmunes que expresan uno o más receptores de antígenos quiméricos (CAR) en su superficie (p. ej., una célula inmunitaria modificada). Generalmente, los CAR comprenden un dominio extracelular de una primera proteína, p. ej., una proteína de unión a antígeno, un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular. En determinadas realizaciones, una vez que el dominio extracelular se une a una proteína diana como un antígeno asociado a tumor (TAA) o un antígeno específico de tumor (TSA), se genera una señal a través del dominio de señalización intracelular que activa la célula inmunitaria, por ejemplo, para dirigir y matar una célula que expresa la proteína diana.
Dominios extracelulares: los dominios extracelulares de los CAR se unen a un antígeno de interés. En determinadas realizaciones, el dominio extracelular del CAR comprende un receptor, o una porción de un receptor, que se une a dicho antígeno. En determinadas realizaciones, el dominio extracelular comprende, o es, un anticuerpo o una parte de unión al antígeno del mismo. En realizaciones específicas, el dominio extracelular comprende, o es, un dominio Fv monocatenario (scFv). El dominio Fv monocatenario puede comprender, por ejemplo, un VL unido a VH mediante un enlazador flexible, en donde dichos VL y VH son de un anticuerpo que se une a dicho antígeno.
En determinadas realizaciones, el antígeno reconocido por el dominio extracelular de un polipéptido descrito en el presente documento es un antígeno asociado a tumor (TAA) o un antígeno específico de tumor (TSA). En diversas realizaciones específicas, el antígeno asociado a tumor o antígeno específico de tumor es, sin limitación, Her2, antígeno de células madre de próstata (PSCA), alfa-fetoproteína (AFP), antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno de cáncer-125 (CA-125), CA19-9, calretinina, MUC-1, antígeno de maduración de células B (BCMA), proteína de membrana epitelial (EMA), antígeno de tumor epitelial (ETA), tirosinasa, antígeno asociado al melanoma-24 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (variante III del factor de crecimiento epidérmico), mesotelina, PAP (fosfatasa de ácido prostático), prosteína, TARP (proteína del marco de lectura alternativo del receptor de células T gamma), Trp-p8, STEAPI (antígeno epitelial de seis transmembranas de la próstata 1), cromogranina, citoqueratina, desmina, proteína ácida fibrilar glial (GFAP), proteína del líquido de la enfermedad quística macroscópica (GCDFP-15), antígeno HMB-45, proteína melan-A (antígeno de melanoma reconocida por los linfocitos T; MART-I), myo-D1, actina específica de músculo (MSA), neurofilamento, enolasa específica de neurona (NSE), fosfatasa alcalina placentaria, sinaptofisis, tiroglobulina, factor de transcripción tiroideo-1, la forma dimérica de la isoenzima de piruvato quinasa tipo M2 (tumor M2-PK), una proteína ras anormal o una proteína p53 anormal. En ciertas otras realizaciones, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es la integrina avp3 (CD61), galactina o Ral-B.
En determinadas realizaciones, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es un antígeno cáncer/testis (CT), p. ej., BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI o TPTE.
En determinadas otras realizaciones, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es un carbohidrato o gangliósido, p. ej., fuc-GMI, GM2 (antígeno oncofetal-inmunogénico-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 y similares.
En determinadas otras realizaciones, el TAA o TSA reconocidos por el dominio extracelular de un CAR es alfa-actinina-4, Bage-1, proteína de fusión Bcr-Abl, BCR-ABL, beta-catenina, CA 125, CA 15-3 (CA 27,29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-1, proteína de fusión dek-can, e Bn A, EF2, antígenos de virus Epstein Barr, proteína de fusión ETV6-AML1, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2, y 3, neo-PAP, miosina clase I, OS-9, proteína de fusión pml-RARa, PTPRK, K-ras, N-ras, triosefosfato isomerasa, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), tirosinasa, TRP-1, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, RAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, m Yl -RAR, antígenos E6 y E7 de papilomavirus (h Pv ) humano, t Sp -180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-Catenina, Mum-1, p16, TAGE, PSm A, CT7, telomerasa, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-C0-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP, o TPS.
En diversas realizaciones específicas, el antígeno asociado al tumor o el antígeno específico del tumor es un antígeno tumoral relacionado con la AML, como se describe en S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196. Los expertos en la técnica conocen otros antígenos asociados a tumores y específicos de tumores.
Los receptores, anticuerpos y scFv que se unen a TSA y TAA, útiles en la construcción de receptores de antígenos quiméricos, se conocen en la técnica, al igual que las secuencias de nucleótidos que los codifican.
En determinadas realizaciones específicas, el antígeno reconocido por el dominio extracelular de un receptor de antígeno quimérico es un antígeno que generalmente no se considera un TSA o un TAA, pero que, sin embargo, está asociado con células tumorales o daño causado por un tumor. En determinadas realizaciones, por ejemplo, el antígeno es, p. ej., un factor de crecimiento, citoquina o interleucina, p. ej., un factor de crecimiento, citoquina o interleucina asociada con angiogénesis o vasculogénesis. Dichos factores de crecimiento, citoquinas o interleucinas pueden incluir, p. ej., factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento similar a la insulina. (IGF) o interleucina-8 (IL-8). Los tumores también pueden crear un ambiente hipóxico local al tumor. Como tal, en otras realizaciones específicas, el antígeno es un factor asociado a hipoxia, p. ej., HIF-1a, HIF-1 p, HIF-2a, HIP-2p, HIF-3a o HIP-3p. Los tumores también pueden causar daño localizado al tejido normal, provocando la liberación de moléculas conocidas como moléculas de patrón molecular asociadas al daño (DAMP, también conocidas como alarminas). En otras determinadas realizaciones específicas, por lo tanto, el antígeno es un DAMP, p. ej., una proteína de choque térmico, una proteína asociada a cromatina, cuadro de grupo de alta movilidad 1 (HMGb 1), S100A8 (MRP8, calgranulina A), S100A9 (MRP14, calgranulina B), amiloide A sérico (SAA), o puede ser un ácido desoxirribonucleico, trifosfato de adenosina, ácido úrico o sulfato de heparina.
Dominio transmembrana: en determinadas realizaciones, el dominio extracelular del CAR se une al dominio transmembrana del polipéptido mediante una secuencia polipeptídica enlazadora, espaciadora o bisagra, p. ej., una secuencia de CD28 o una secuencia de CTLA4. El dominio transmembrana puede obtenerse o derivarse del dominio transmembrana de cualquier proteína transmembrana y puede incluir todo o una parte de tal dominio transmembrana. En realizaciones específicas, el dominio transmembrana puede obtenerse o derivarse de, p. ej., CD8, CD16, un receptor de citoquina y un receptor de interleucina, o un receptor de factor de crecimiento o similares.
Dominios de señalización intracelular: en determinadas realizaciones, el dominio intracelular de un CAR es o comprende un dominio o motivo intracelular de una proteína que se expresa en la superficie de las células T y desencadena la activación. y/o proliferación de dichas células T. Tal dominio o motivo es capaz de transmitir una señal primaria de unión al antígeno que es necesaria para la activación de un linfocito T en respuesta a la unión del antígeno a la porción extracelular del CAR. Normalmente, este dominio o motivo comprende, o es, un ITAM (motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina). Los polipéptidos que contienen ITAM adecuados para CAR incluyen, por ejemplo, la cadena zeta CD3 (CD3Z) o porciones de la misma que contienen ITAM. En una realización específica, el dominio intracelular es un dominio de señalización intracelular CD3Z. En otras realizaciones específicas, el dominio intracelular es de una cadena de receptor de linfocitos, una proteína compleja TCR/CD3, una subunidad del receptor de Fe o una subunidad del receptor de IL-2. En determinadas realizaciones, el CAR comprende adicionalmente uno o más dominios o motivos coestimuladores, p. ej., como parte del dominio intracelular del polipéptido. El uno o más dominios o motivos coestimuladores pueden ser, o pueden comprender, uno o más de una secuencia de polipéptido de CD27 coestimuladora, una secuencia de polipéptido de CD28 coestimuladora, una secuencia de polipéptido de OX40 (CD134) coestimuladora, una secuencia polipeptídica coestimuladora 4-1BB (CD137), o una secuencia polipeptídica coestimuladora de células T inducible (ICOS), u otro dominio o motivo coestimulador, o cualquier combinación de los mismos. El CAR también puede comprender un motivo de supervivencia de células T. El motivo de supervivencia de las células T puede ser cualquier secuencia o motivo polipeptídico que facilite la supervivencia del linfocito T después de la estimulación por un antígeno. En determinadas realizaciones, el motivo de supervivencia de las células T es, o se deriva de, CD3, CD28, un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-7 (IL-7R), un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-12, un dominio de señalización intracelular de Receptor de IL-15, un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-21, o un dominio de señalización intracelular del receptor del factor p de crecimiento transformante (TGFp).
Las células inmunes modificadas que expresan los CAR pueden ser, p. ej., linfocitos T (células T, por ejemplo, células T CD4 o células T CD8 ), linfocitos citotóxicos (CTL) o células asesinas naturales (NK). Los linfocitos T usados en las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento pueden ser linfocitos T vírgenes o linfocitos T restringidos por MHC. En determinadas realizaciones, los linfocitos T son linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). En determinadas realizaciones, los linfocitos T se han aislado de una biopsia de tumor o se han expandido a partir de linfocitos T aislados de una biopsia de tumor. En ciertas otras realizaciones, las células T se han aislado o se han expandido de linfocitos T aislados de sangre periférica, sangre de cordón o linfa. Las células inmunes que se van a usar para generar células inmunes modificadas que expresan un CAR pueden aislarse usando métodos de rutina aceptados en la técnica, por ejemplo, extracción de sangre seguida de aféresis y, opcionalmente, aislamiento o clasificación celular mediada por anticuerpos.
Las células inmunes modificadas son preferiblemente autólogas de un individuo al que se van a administrar las células inmunes modificadas. En ciertas otras realizaciones, las células inmunes modificadas son alogénicas para un individuo al que se van a administrar las células inmunes modificadas. Cuando se utilizan linfocitos T alogénicos o células NK para preparar linfocitos T modificados, es preferible seleccionar linfocitos T o células NK que reduzcan la posibilidad de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) en el individuo. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, se seleccionan linfocitos T específicos de virus para la preparación de linfocitos T modificados; se esperará que tales linfocitos tengan una capacidad nativa muy reducida para unirse y, por tanto, ser activados por cualquier antígeno receptor. En determinadas realizaciones, el rechazo de linfocitos T alogénicos mediado por el receptor puede reducirse mediante la coadministración al huésped de uno o más agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, ciclofosfamida o similares.
Los linfocitos T, p. ej., linfocitos T sin modificar, o linfocitos T que expresan CD3 y CD28, o que comprenden un polipéptido que comprende un dominio de señalización CD3Z y un dominio coestimulador de CD28, se puede expandir usando anticuerpos a CD3 y CD28, p. ej., anticuerpos unidos a lechos; véase, p. ej., las patentes de EE.UU. Nos.
5,948,893;6,534,055;6,352,694;6,692,964;6,887,466; y 6,905,681.
Las células inmunes modificadas, p. ej., los linfocitos T modificados, pueden comprender opcionalmente un "gen suicida" o "interruptor de seguridad" que permite matar sustancialmente todas las células inmunitarias modificadas cuando se desee. Por ejemplo, los linfocitos T modificados, en determinadas realizaciones, pueden comprender un gen de timidina quinasa de HSV (HSV-TK), que provoca la muerte de los linfocitos T modificados al entrar en contacto con ganciclovir. En otra realización, los linfocitos T modificados comprenden una caspasa inducible, p. ej., una caspasa 9 inducible (icaspasa9), p. ej., una proteína de fusión entre la caspasa 9 y la proteína de unión a FK506 humana que permite la dimerización usando un fármaco de molécula pequeña específico. Véase Straathof et al., Blood 105(11):4247-4254 (2005).
Los agentes activos secundarios específicos particularmente útiles en los métodos o composiciones incluyen, pero no se limitan a, rituximab, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbacina, gliadel, tamoxifeno, topotecán, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotero, fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, xeloda, interferón alfa, interferón alfa pegilado (p. ej., PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorrubicina liposómica, Ara-C, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbacina, vinorrelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxin, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®), sulindac y etopósido.
Compuesto A o Compuesto B En determinadas realizaciones proporcionadas en el presente documento, el uso de un segundo agente activo en combinación con lo proporcionado en el presente documento puede modificarse o retrasarse durante o poco después de la administración del Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento según se considere apropiado por el practicante experto en la técnica. En determinadas realizaciones, los sujetos a los que se les administra el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento solos o en combinación con otras terapias pueden recibir cuidados de apoyo que incluyen antieméticos, factores de crecimiento mieloide y transfusiones de plaquetas, cuando sea apropiado. En algunas realizaciones, a los sujetos a los que se les va a administrar proporcionados en el presente documento un factor de crecimiento como un segundo agente activo según el criterio del experto en la técnica. En algunas realizaciones, se proporciona la administración del Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento en combinación con eritropoyetina o darbepoetina (Aranesp).
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra con gemcitabina, cisplatino, 5-fluorouracilo, mitomicina, metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, carboplatino, tiotepa, paclitaxel o docetaxel a pacientes con cáncer de vejiga de células de transición localmente avanzado o metastásico.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra en combinación con un segundo ingrediente activo de la siguiente manera: temozolomida a pacientes pediátricos con tumores cerebrales recurrentes o progresivos o neuroblastoma recurrente; celecoxib, etopósido y ciclofosfamida para el cáncer del SNC recurrente o progresivo; temodar a pacientes con meningioma recurrente o progresivo, meningioma maligno, hemangiopericitoma, metástasis cerebrales múltiples, tumores cerebrales recidivados o multiformes de glioblastoma recién diagnosticados; irinotecán a pacientes con glioblastoma recurrente; carboplatino a pacientes pediátricos con glioma del tronco encefálico; procarbacina a pacientes pediátricos con gliomas malignos progresivos; ciclofosfamida a pacientes con tumores cerebrales malignos de pronóstico infausto, glioblastoma multiforme de diagnóstico reciente o recurrente; Gliadel® para gliomas malignos recurrentes de alto grado; temozolomida y tamoxifeno para el astrocitoma anaplásico; o topotecán para gliomas, glioblastoma, astrocitoma anaplásico u oligodendroglioma anaplásico.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en la presente se administran con metotrexato, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, taxano, everolimus, abraxano, lapatinib, herceptin, pamidronato disódico, mesilato de eribulina, everolimus, gemcitabina, palbocbepilalib, ixabiclib teotepa, inhibidores de la aromatasa, exemestano, moduladores selectivos de estrógenos, antagonistas de los receptores de estrógenos, antraciclinas, emtansina, y/o pexidartinib a pacientes con cáncer de mama metastásico.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra con temozolomida, doxorrubicina (Adriamicina), fluorouracilo (Adrucil, 5-fluorouracilo) o estreptozocina (Zanosar) a pacientes con tumores neuroendocrinos.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra con metotrexato, gemcitabina, cisplatino, cetuximab, 5-fluorouracilo, bleomicina, docetaxel o carboplatino a pacientes con cáncer de cabeza o cuello recurrente o metastásico.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra con gemcitabina, abraxano, 5-fluorouracilo, afinitor, irinotecán, mitomicina C, sunitinib o tarceva a pacientes con cáncer de páncreas.
En determinadas realizaciones, el compuesto o B compuesto proporcionado en el presente documento se administra a pacientes con cáncer de colon en combinación con ARISA®, avastatina, oxaliplatino, 5-fluorouracilo, irinotecan, capecitabina, cetuximab, ramucirumab, panitumumab, bevacizumab, leucovorina de calcio, lonsurf, regorafenib, zivaflibercept, taxol y/o taxotere.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra con capecitabina y/o vemurafenib a pacientes con cáncer colorrectal refractario o pacientes que fracasan en la terapia de primera línea o tienen un desempeño deficiente en el adenocarcinoma de colon o recto.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento en combinación con fluorouracilo, leucovorina e irinotecán a pacientes con cáncer colorrectal Dukes C y D o a pacientes que han sido tratados previamente de cáncer colorrectal metastásico.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra a pacientes con cáncer colorrectal refractario en combinación con capecitabina, xeloda y/o irinotecan. En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra con capecitabina e irinotecán a pacientes con cáncer colorrectal refractario o a pacientes con carcinoma colorrectal irresecable o metastásico.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra solo o en combinación con interferón alfa o capecitabina a pacientes con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico; o con cisplatino y tiotepa a pacientes con cáncer de hígado primario o metastásico.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en la presente se administra en combinación con doxorrubicina, paclitaxel, vinblastina o interferón alfa pegilado a pacientes con sarcoma de Kaposi. En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra en combinación con trióxido de arsénico, fludarabina, carboplatino, daunorrubicina, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina, idarubicina, hidrocloruro de mitoxantrona, tioguanina, vincritina, y/o topotecán a pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria o en recaída o de alto riesgo.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra en combinación con daunorrubicina liposomal, topotecan y/o citarabina a pacientes con leucemia mieloblástica aguda de karotipo desfavorable.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en la presente se administran en combinación con metotrexato, hidrocloruro de mecloretamina, dimaleato de afatinib, pemetrexed, bevacizumab, carboplatino, cisplatino, ceritinib, crizotinib, ramucirumab, pembrolizumab, docetaxel, tartrato de vinorelbina, gemcitabina, abraxano, erlotinib, geftinib y/o irinotecán a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en la presente se administran en combinación con carboplatino e irinotecán a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra con doxetaxol a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que han sido tratados previamente con carbo/etoposide y radioterapia.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra en combinación con carboplatino y/o taxotero, o en combinación con carboplatino, pacilitaxel y/o radioterapia torácica a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento se administran en combinación con taxotere a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB o IV.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento se administran en combinación con oblimersen (Genasense®), metotrexato, hidrocloruro de mecloretamina, etopósido, topotecán o doxorrubicina a pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra en combinación con ABT-737 (Abbott Laboratories) y/o obatoclax (GX15-070) a pacientes con linfoma y otros cánceres de la sangre.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra solo o en combinación con un segundo ingrediente activo tal como vinblastina, fludarabina adcetris, amboclorina, becenum, bleomicina, brentuximab vedotina, carmustinem clorambucilo, ciclofosfamida, dacarbazina, doxorrubicina, lomustina, matulano, hidrocloruro de mecloretamina, prednisona, hidrocloruro de procarbazina o vincristina a pacientes con varios tipos de linfoma, incluidos, entre otros, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma difuso de células B grandes linfoma o linfoma folicular de bajo grado recidivante o refractario.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra en combinación con taxotere, dabrafenib, imlygic, ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, trametinib, vemurafenib, talimogén laherparepvec, IL-2, IFN, GM-CSF, y/o dacarbazina a pacientes con varios tipos o estadios de melanoma.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra solo o en combinación con vinorelbina a pacientes con mesotelioma maligno o cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB con implantes pleurales o síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento, se administra a pacientes con varios tipos o estadios de mieloma múltiple en combinación con dexametasona, ácido zoledrónico, palmitronato, GM-CSF, biaxina, vinblastina, melfalán, busulfano, ciclofosfamida, IFN, prednisona, bisfosfonato, celecoxib, trióxido de arsénico, trióxido de arsénico, PEG INTRON-A, vincristina, bencenum, bortezomid, carfilzomid, doxorrubicina, panobinostat, lenalidomida, pomalidomida, talidomida, mozobillo una combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento se administran a pacientes con varios tipos o estadios de mieloma múltiple en combinación con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR).
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra a pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en combinación con doxorrubicina (Doxil®), vincristina y/o dexametasona (Decadron®).
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento, se administra a pacientes con varios tipos o estadios de cáncer de ovario, como carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, cáncer de ovario refractario o cáncer de ovario recurrente, en combinación con taxol, carboplatino, doxorrubicina, gemcitabina, cisplatino, xeloda, paclitaxel, dexametasona, avastina, ciclofosfamida, topotecan, olaparib, tiotepa o una combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento, se administra a pacientes con varios tipos o estadios de cáncer de próstata, en combinación con xeloda, 5 FU/LV, gemcitabina, irinotecán más gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, GM-CSF, celecoxib, taxotero, ganciclovir, paclitaxel, adriamicina, docetaxel, estramustina, Emcyt, denderon, zytiga, bicalutamida, cabazitaxel, degarelix, enzalutamida, zoladex, acetato de leuprolida, hidrocloruro de mitoxantrona, prednisona, sipuleucel-T, dicloruro de radio 223 o una combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra a pacientes con varios tipos o estadios de cáncer de células renales, en combinación con capecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, Celebrex® o una combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra a pacientes con varios tipos o estadios de cáncer de sarcoma ginecológico, de útero o de tejidos blandos en combinación con IFN, dactinomicina, doxorrubicina, mesilato de imatinib, pazopanib, hidrocloruro, trabectedina, un inhibidor de COX-2 como Celebrex®, y/o sulindac.
En ciertas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento se administra a pacientes con varios tipos o estadios de tumores sólidos que incluyen, pero no se limitan a, celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF o una combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento, se administra a pacientes con esclerodermia o vasculitis cutánea en combinación con celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF o una combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra a pacientes con MDS en combinación con azacitidina, citarabina, daunorrubicina, decitabina, idarrubicina, lenalidomida o una combinación de los mismos.
También se describe en el presente documento un método para aumentar la dosis de un fármaco o agente anticanceroso que puede administrarse de manera segura y eficaz a un paciente, que comprende administrar al paciente (p. ej., un ser humano) el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento. Los pacientes que pueden beneficiarse de este procedimiento son aquellos que son propensos a sufrir un efecto adverso relacionado con fármacos anticancerosos para el tratamiento de un cáncer específico de piel, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, cerebro, pulmones, hígado, huesos, intestino, colon, corazón, páncreas, glándulas suprarrenales, riñón, próstata, mama, colorrectal o combinaciones de los mismos. La administración del Compuesto A o del Compuesto B proporcionado en el presente documento alivia o reduce los efectos adversos que son de tal gravedad que de otro modo limitarían la cantidad de fármaco anticanceroso.
En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento, se administra diariamente por vía oral en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg, antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la administración de un fármaco anticanceroso a un paciente. En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento, se administra en combinación con agentes específicos como heparina, aspirina, cumarina o G-CSF para evitar los efectos adversos asociados con los fármacos anticancerosos, como, por ejemplo, neutropenia o trombocitopenia.
En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento, se administra a pacientes con enfermedades y trastornos asociados o caracterizados por angiogénesis no deseada en combinación con ingredientes activos adicionales que incluyen, pero no se limitan a, fármacos anticancerosos, antiinflamatorios, antihistamínicos, antibióticos y esteroides.
En otra realización, en el presente documento se abarcan los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento junto con (p. ej., antes, durante o después) terapia convencional que incluye, pero no se limita a, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia por radiación y otras terapias no basadas en fármacos usadas para tratar, prevenir o gestionar el cáncer. El uso combinado del compuesto que se proporciona en el presente documento y terapia convencional puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente eficaz en determinados pacientes. Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que el Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento puede proporcionar efectos sinérgicos o aditivos cuando se administra simultáneamente con terapia convencional.
Tal como se expone en otra parte en el presente documento, se incluye en el presente documento un compuesto o una composición de la invención para su uso en un procedimiento para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados con la terapia convencional que incluye, pero no se limita a, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. El Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se puede administrar a un paciente antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado a la terapia convencional.
En una realización, el compuesto proporcionado en el presente documento se puede administrar en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg por vía oral y diariamente solo o en combinación con un segundo agente activo descrito en el presente documento (véase, p. ej., la sección 5.4), antes, durante o después del uso de terapia convencional.
En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden la suplementación de calcio, calcitriol y vitamina D con el Compuesto A o el Compuesto B. En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden la suplementación de calcio, calcitriol y vitamina D antes del tratamiento con el Compuesto A o Compuesto B.
En determinadas realizaciones, la suplementación de calcio se administra para proporcionar al menos 1200 mg de calcio elemental por día administrados en dosis divididas. En determinadas realizaciones, la suplementación de calcio se administra como carbonato de calcio en una dosis de 500 mg administrada tres veces al día por vía oral (PO).
En determinadas realizaciones, la suplementación de calcitriol se administra para proporcionar 0,25 pg de calcitriol (PO) una vez al día.
En determinadas realizaciones, la suplementación de vitamina D se administra para proporcionar aproximadamente 500 UI a aproximadamente 5000 UI de vitamina D una vez al día. En determinadas realizaciones, la suplementación de vitamina D se administra para proporcionar aproximadamente 1000 UI de vitamina D una vez al día. En determinadas realizaciones, la suplementación de vitamina D se administra para proporcionar aproximadamente 50.000 IU de vitamina D semanalmente. En determinadas realizaciones, la suplementación de vitamina D se administra para proporcionar aproximadamente 1000 UI de vitamina D2 o D3 una vez al día. En determinadas realizaciones, la suplementación de vitamina D se administra para proporcionar aproximadamente 50.000 IU de vitamina D2 o D3 semanalmente.
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento y el doxetaxol se administran a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que fueron tratados previamente con carbo/VP 16 y radioterapia.
4.3.2 Uso con Terapia de Trasplante
El compuesto A o el compuesto B proporcionados en el presente documento se pueden usar para reducir el riesgo de Enfermedad de Injerto frente a Huésped (GVHD). Por lo tanto, en el presente documento se abarcan los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento junto con la terapia de trasplante.
Como conocen los expertos en la materia, el tratamiento del cáncer se basa frecuentemente en los estadios y el mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, a medida que se desarrolla la transformación leucémica inevitable en ciertos estadios del cáncer, puede ser necesario el trasplante de células madre de sangre periférica, la preparación de células madre hematopoyéticas o de médula ósea. El uso combinado del Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento y la terapia de trasplante proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento exhibe actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran simultáneamente con la terapia de trasplante en pacientes con cáncer.
El compuesto A o el compuesto B proporcionados en la presente pueden funcionar en combinación con la terapia de trasplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de trasplante y el riesgo de GVHD. En el presente documento se abarcan los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento para uso en un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar a un paciente (p. ej., un ser humano) el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento antes, durante o después del trasplante de sangre de cordón umbilical, sangre placentaria, células madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula ósea. Algunos ejemplos de células madre adecuadas para uso en los métodos proporcionados en el presente documento se describen en la patente de EE.UU. no. 7,498,171.
En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra a pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) antes, durante o después del trasplante.
En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra a pacientes con mieloma múltiple antes, durante o después del trasplante de células progenitoras de sangre periférica autóloga.
En una realización, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra a pacientes con NHL (p. ej., DLBCL) antes, durante o después del trasplante de células progenitoras de sangre periférica autóloga.
4.3.3 Terapia de Ciclado
En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administran de forma cíclica a un paciente. La terapia de ciclado implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido de un descanso durante un período de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia de ciclado puede reducir el desarrollo de la resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una o más terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra diariamente en una dosis única o dividida en un ciclo de cuatro a seis semanas con un período de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. El procedimiento de ciclado permite además aumentar la frecuencia, cantidad y extensión de los ciclos de dosificación. Por lo tanto, en el presente documento se abarca en determinadas realizaciones la administración del Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento durante más ciclos que los típicos cuando se administra solo. En determinadas realizaciones, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se administra durante un mayor número de ciclos que la que típicamente provocaría toxicidad que limitaría la dosis en un paciente al que no se administra también un segundo ingrediente activo.
En una realización, un compuesto proporcionado en esta invención se administra a diario y de forma continua durante tres o cuatro semanas en una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg/ día, seguido de un descanso de una o dos semanas.
En otra realización, el Compuesto A o el Compuesto B y un segundo ingrediente activo se administran por vía oral, con administración del compuesto que se produce 30 a 60 minutos antes del segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En determinadas realizaciones, la combinación del Compuesto A y el Compuesto B y un segundo ingrediente activo se administra por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos por cada ciclo. En determinadas realizaciones, un ciclo comprende la administración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg/día del Compuesto A o Compuesto B y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día de un segundo ingrediente activo diariamente durante tres a cuatro semanas y después una o dos semanas de descanso. En determinadas realizaciones, el número de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento de combinación a un paciente varía de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, o de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
4.4 POBLACIÓN DE PACIENTES
En determinadas realizaciones de los métodos proporcionados en el presente documento, el sujeto es un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un primate no humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. El sujeto puede ser macho o hembra.
Los sujetos especialmente útiles para los métodos que se proporcionan en el presente documento incluyen pacientes humanos con cáncer, por ejemplo, aquellos a los que se les ha diagnosticado leucemia, que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica y leucemia mielógena crónica. En determinadas realizaciones, al sujeto no se le ha diagnosticado leucemia promielocítica aguda.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos mayor de lo normal. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos de al menos el 10%. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos entre 10 y 15%. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos de al menos 15%. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos de entre 15 y 20%. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos de al menos el 20%. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos de aproximadamente 10-15%, aproximadamente 15-20% o aproximadamente 20-25%. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos menor del 10%. En el contexto de los métodos que se describen en el presente documento, los sujetos útiles que tienen una población de blastos menor que 10% incluyen aquellos sujetos que, por cualquier razón de acuerdo con el criterio del profesional experto en la materia, necesitan tratamiento con el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento, solo o en combinación con un segundo agente activo.
En algunas realizaciones, el sujeto es tratado basándose en la puntuación del estado de rendimiento del sujeto del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en relación con la leucemia. El estado funcional del ECOG se puede puntuar en una escala de 0 a 5, donde 0 indica asintomático; 1 indica sintomático, pero completamente ambulante; 2 indica sintomático y 50% en cama durante el día 3 denota sintomático y 50% en cama, pero no en cama permanentemente; 4 indica en cama permanentemente; y 5 indica muerte. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una puntuación de estado funcional ECOG de 0 o 1. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una puntuación de estado funcional ECOG de 0. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una puntuación de estado funcional ECOG de 1. En otras realizaciones, el sujeto tiene una puntuación de estado funcional ECOG de 2.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporciona el tratamiento de sujetos que no han sido tratados previamente de leucemia. En algunas realizaciones, el sujeto no se ha sometido a trasplante de médula ósea alogénico. En algunas realizaciones, el sujeto no se ha sometido a un trasplante de células madre. En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido tratamiento con hidroxiurea. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sido tratado con ningún producto de investigación para la leucemia. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sido tratado con glucocorticoides sistémicos.
En otras realizaciones, en el presente documento se proporciona el tratamiento de sujetos que han sido tratados previamente o que se encuentran actualmente en tratamiento de leucemia. Por ejemplo, el sujeto puede haber sido tratado previamente o encontrarse actualmente sometido a un régimen de tratamiento estándar por leucemia. El sujeto puede haber sido tratado con cualquier régimen de tratamiento de leucemia estándar conocido por el profesional experto en la materia. En determinadas realizaciones, el sujeto ha sido tratado previamente con al menos un régimen de AML de inducción/reinducción o consolidación. En algunas realizaciones, el sujeto se ha sometido a un trasplante autólogo de médula ósea o un trasplante de células madre como parte de un régimen de consolidación. En algunas realizaciones, el trasplante de células madre o médula ósea se produjo al menos 3 meses antes del tratamiento de acuerdo con los métodos que se proporcionan en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto se ha sometido a tratamiento con hidroxiurea. En algunas realizaciones, el tratamiento con hidroxiurea se produjo no más tarde de 24 horas antes del tratamiento de acuerdo con los métodos que se proporcionan en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto se ha sometido a terapia de consolidación o inducción previa con citarabina (Ara-C). En algunas realizaciones, el sujeto se ha sometido a tratamiento con glucocorticoesteroides sistémicos. En algunas realizaciones, el tratamiento con glucocorticoesteroides se produjo no más tarde de 24 horas antes del tratamiento de acuerdo con los métodos que se describen en el presente documento. En otras realizaciones, los procedimientos abarcan tratar a sujetos que han sido tratados previamente contra el cáncer, pero que no responden a terapias estándar.
También se incluyen compuestos o composiciones de la invención para su uso en procedimientos de tratamiento de sujetos que tienen leucemia recidivante o refractaria. En algunas realizaciones, al sujeto se le ha diagnosticado un subtipo de AML recidivante o refractaria, tal como lo define la Organización Mundial de la Salud (WHO). La enfermedad recidivante o refractaria puede ser AML de novo o ALM secundaria, p. ej., ALM relacionada con la terapia (t-AML).
En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento se usan para tratar leucemias resistentes a fármacos, tales como leucemia mielógena crónica (CML). Por lo tanto, el tratamiento con el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento podría proporcionar una alternativa a pacientes que no responden a otros métodos de tratamiento. En algunas realizaciones, dichos procedimientos de tratamiento adicionales comprenden tratamiento con Gleevec® (mesilato de imatinib). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona el tratamiento de leucemia mielógena crónica positiva para cromosoma Filadelfia (Ph+CML). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona el tratamiento de leucemia mielógena crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+CML) resistente con Gleevec® (mesilato de imatinib).
También se incluye el tratamiento de un sujeto independientemente de la edad del sujeto, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene al menos 18 años. En algunas realizaciones, el sujeto tiene más de 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 70 años. En otras realizaciones, el sujeto tiene menos de 65 años. En algunas realizaciones, el sujeto tiene menos de 18 años. En algunas realizaciones, el sujeto tiene menos de 18, 15, 12, 10, 9, 8 o 7 años.
En algunas realizaciones, los métodos pueden encontrar uso en sujetos con al menos 50 años de edad, aunque sujetos más jóvenes también se podrían beneficiar del método. En otras realizaciones, los sujetos tienen al menos 55, al menos 60, al menos 65 y al menos 70 años de edad. En otra realización, los sujetos tienen citogenética adversa. “Citogenética adversa” se define como cualquier cariotipo no diploide, o mayor que o igual a 3 anomalías cromosómicas. En otra realización, los sujetos tienen al menos 60 años de edad y tienen citogenética adversa. En otra realización, los sujetos tienen 60-65 años de edad y tienen citogenética adversa. En otra realización, los sujetos tienen 65-70 años de edad y tienen citogenética adversa.
En determinadas realizaciones, el sujeto tratado no tiene antecedentes de infarto de miocardio dentro de los tres meses de tratamiento de acuerdo con los métodos que se proporcionan en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los tres meses de tratamiento de acuerdo con los usos que se proporcionan en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sufrido ningún evento tromboembólico, lo que incluye trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 28 días de tratamiento de acuerdo con los métodos que se proporcionan en el presente documento. En otras realizaciones, el sujeto no ha experimentado o no está experimentando coagulación intravascular diseminada descontrolada.
Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un paciente puede variar dependiendo de su pronóstico. Los expertos en medicina serán capaces de determinar fácilmente sin experimentación indebida los agentes secundarios específicos, los tipos de cirugía y los tipos de tratamiento estándar no farmacológico que se pueden usar de forma efectiva para tratar a un sujeto individual con cáncer.
Se observará que en el presente documento se contemplan todas las combinaciones adecuadas de los compuestos que se proporcionan en el presente documento con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y, opcionalmente, una o más sustancias farmacológicamente activas.
4.5 FORMULACIÓN DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento contienen cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los compuestos que se proporcionan en el presente documento y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
El Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento puede formularse en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida o elixires, para administración oral o en disoluciones o suspensiones estériles para administración oftálmica o parenteral, así como preparación de parches transdérmicos e inhaladores de polvo seco. Típicamente el Compuesto A o el Compuesto B descrito anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, p. ej., Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, séptima edición 1999).
En las composiciones, las concentraciones efectivas de uno o más compuestos proporcionados en el presente documento se mezclan con un portador o vehículo farmacéuticamente adecuado. En determinadas realizaciones, las concentraciones de los compuestos en las composiciones son efectivas para suministrar una cantidad, tras la administración, que trata, previene o mejora uno o más síntomas y/o la evolución del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena.
Normalmente, las composiciones se formulan para administración de una única dosificación. Para formular una composición, la fracción en peso del Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se disuelve, suspende, dispersa o mezcla de otra forma en un vehículo seleccionado a una concentración efectiva de forma tal que la afección tratada se mejore o se alivie. Los vehículos o portadores farmacéuticos adecuados para la administración de la forma sólida del compuesto que se proporciona en el presente documento incluyen cualquiera de dichos portadores considerados adecuados por los expertos en la materia para el modo de administración específica.
Además, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento puede formularse como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o puede combinarse con otros ingredientes activos. Las suspensiones liposómicas, incluso liposomas dirigidos a tejidos, tales como liposomas dirigidos a tumores, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse como se conoce en la técnica. Brevemente, los liposomas tales como las vesículas multilaminares (MLV) se pueden formar secando fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilserina cerebral (fracción molar 7 :3) en el interior de un matraz. Se añade una disolución de Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento en disolución salina con tampón de fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) y el matraz se agita hasta la dispersión de la película lipídica. Se lavan las vesículas resultantes para eliminar el compuesto no encapsulado, se peletizan por centrifugación y a continuación se resuspenden en PBS.
El Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar empíricamente ensayando el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento en los sistemas in vitro e in vivo descritos en el presente documento y a continuación extrapolando a partir de los mismos las dosis para seres humanos.
La concentración del Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento en la composición farmacéutica dependerá de las velocidades de absorción, distribución tisular, inactivación y excreción del compuesto, de las características fisicoquímicas del compuesto, del programa de dosificación y de la cantidad administrada, así como de otros factores conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, la cantidad que se suministra es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena.
En determinadas realizaciones, una dosificación terapéuticamente eficaz debe producir una concentración de ingrediente activo en suero de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 50-100 pg/mL. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionan una dosificación de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2.000 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día. Se preparan formas de dosificación farmacéutica unitaria para proporcionar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg y, en determinadas realizaciones, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de ingredientes esenciales por forma de dosificación unitaria.
El ingrediente activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en una cantidad de dosis más pequeñas que se administrarán en intervalos de tiempo. Debe entenderse que la dosificación precisa y la duración del tratamiento son una función de la enfermedad que se va a tratar y se pueden determinar empíricamente usando protocolos de ensayo o mediante extrapolación de datos de ensayos in vivo o in vitro. Debe observarse que también pueden variar las concentraciones y los valores de dosificación en función de la gravedad de la afección que se desea mejorar. Debe entenderse además que para cualquier sujeto específico se deberían ajustar los regímenes de dosificación específicos en el transcurso del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración que se establecen en el presente documento son solo ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance o la puesta en práctica de las composiciones reivindicadas.
Por lo tanto, las concentraciones o cantidades efectivas del Compuesto A o Compuesto B proporcionados en el presente documento se mezclan con un portador o vehículo farmacéuticamente adecuado para administración sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas. El Compuesto A o compuesto B proporcionado en el presente documento se incluye en una cantidad efectiva para mejorar uno o más síntomas, o para tratar, retrasar la progresión o prevenir. La concentración de Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento en la composición dependerá de las velocidades de absorción, distribución en los tejidos, inactivación, excreción del compuesto, del programa de dosificación, de la cantidad administrada, de la formulación particular, así como de otros factores conocidos por los expertos en la materia.
Se pretende que las composiciones sean administradas por una vía adecuada, lo que incluye, pero no se limita a, vía oral, parenteral, rectal, tópica y local. Para la administración oral, se pueden formular cápsulas y comprimidos. Las composiciones están en forma líquida, semilíquida o sólida y están formuladas de manera adecuada para cada vía de administración.
Las disoluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, disolución salina, aceite fijado, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, dimetilacetamida u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden incluirse en ampollas, plumas, jeringas desechables o viales de dosis simples o múltiples hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado.
En los casos en que el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento muestra una solubilidad insuficiente, pueden usarse métodos para solubilizar compuestos. Tales procedimientos son conocidos por los expertos en la materia e incluyen, pero no se limitan a, el uso de codisolventes, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO), el uso de tensioactivos, tales como TWEEN®, o la disolución en bicarbonato de sodio acuoso.
Después de la mezcla o adición del(de los) compuesto(s), la mezcla resultante puede ser una disolución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores, que incluyen el modo previsto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección tratados y se puede determinar empíricamente.
Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para administración a seres humanos y animales en formas de dosificación unitaria, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles y disoluciones o suspensiones orales, y emulsiones de agua y aceite que contienen cantidades adecuadas del Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento. El Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en la presente se formulan y administran en formas de dosificación unitarias o formas de dosificación múltiples. Las formas de dosis unitarias tal como se usan en el presente documento se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y envasadas individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador, vehículo o diluyente farmacéutico requerido. Los ejemplos de formas de dosis unitarias incluyen ampollas y jeringas, y comprimidos o cápsulas envasados individualmente. Las formas de dosis unitarias se pueden administrar en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitarias idénticas envasadas en un único recipiente que se administra en forma de dosis unitarias segregadas. Los ejemplos de formas de dosificación múltiples incluyen viales, frascos de comprimidos o cápsulas o botellas de pintas o galones. Por lo tanto, la forma de dosis múltiple es un múltiplo de dosis unitarias que no están segregadas en el envasado.
También se pueden producir preparaciones de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el Compuesto A o el Compuesto B que se proporciona en el presente documento, estando las matrices en forma de artículos conformados, p. ej., películas o microcápsulas. Algunos ejemplos de las matrices de liberación sostenida incluyen parches de iontoforesis, poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o poli(alcohol vinílico)), polilactidas, copolímeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato, acetato de etilenvinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido glicólico-ácido láctico como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido glicólico-ácido láctico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico. Aunque los polímeros tales como acetato de vinilo-etileno y ácido glicólico-ácido láctico permiten la liberación de moléculas durante más de 100 días, ciertos hidrogeles liberan proteínas durante períodos de tiempo más cortos. Cuando el compuesto encapsulado permanece en el organismo durante un tiempo prolongado, se puede desnaturalizar o agregar como resultado de la exposición a la humedad a 37°C, lo que da como resultado una pérdida de actividad biológica y posibles cambios en su estructura. Se pueden idear estrategias racionales para la estabilización dependiendo del mecanismo de acción implicado. Por ejemplo, si se descubre que el mecanismo de agregación es la formación de enlace S-S intermolecular a través de intercambio tio-disulfuro, la estabilización se puede lograr modificando los residuos de sulfhidrilo, liofilizando a partir de disoluciones ácidas, controlando el contenido de humedad, usando aditivos apropiados y desarrollando composiciones de matriz de polímero específicas.
Pueden prepararse formas de dosificación o composiciones que contienen el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento en el intervalo de 0,005 % a 100 % siendo el resto hecho de portador no tóxico. Para la administración oral, una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable se forma mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes empleados normalmente, como, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Tales composiciones incluyen disoluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida, tales como, sin limitarse a, implantes y sistemas de administración microencapsulados y polímeros biodegradables y biocompatibles como colágeno, acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los métodos para la preparación de estas composiciones son conocidos por los expertos en la materia. Las composiciones contempladas pueden contener aproximadamente 0,001%-100% de ingrediente activo, en determinadas realizaciones 0,1-85% o aproximadamente 75-95%.
El Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento puede prepararse con portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del organismo, tales como formulaciones o recubrimientos de liberación prolongada.
Las composiciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones de propiedades deseadas. Los compuestos proporcionados en el presente documento también se pueden administrar ventajosamente con fines terapéuticos o profilácticos junto con otro agente farmacológico conocido en la técnica general que es valioso para tratar una o más de las enfermedades o afecciones médicas mencionadas anteriormente en el presente documento, tales como enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo. Debe entenderse que tal terapia de combinación constituye un aspecto adicional de las composiciones y métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento.
Las composiciones sin lactosa proporcionadas en el presente documento pueden contener excipientes que son bien conocidos en la técnica y están recogidas, por ejemplo, en la Farmacopea de EE.UU. (USP) SP (XXI)/n Bf (XVI). En general, las composiciones sin lactosa contienen un ingrediente activo, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de formas de dosificación sin lactosa contienen un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón gelatinizado previamente y estearato de magnesio.
Además, se incluyen composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que contienen el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, la adición de agua (p. ej., el 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida media o la estabilidad de las formulaciones con el transcurso del tiempo. Véase, p. ej., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser muy significativo debido a que comúnmente se encuentra contenido en agua/humedad durante la fabricación, la manipulación, el envasado, el almacenamiento, el transporte y el uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras proporcionadas en el presente documento pueden prepararse usando ingredientes anhidros o con bajo contenido en agua y condiciones de bajo contenido en agua o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son anhidras si se espera un contacto considerable con la humedad y/o el contenido en agua durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debería prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan usando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de modo que puedan incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas cerradas herméticamente, plásticos, recipientes para dosis unitarias (p. ej., viales), blísteres y envases protectores.
4.5.1. Formas de Dosificación Oral
Las formas de dosificación farmacéutica orales son sólidas, en gel o líquidas. Las formas de dosificación sólidas son comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Los tipos de comprimidos orales incluyen píldoras masticables comprimidas y comprimidos que pueden poseer recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar o recubrimiento de película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina blandas o duras, mientras que los gránulos y polvos pueden proporcionarse en forma efervescente o no efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por los expertos en la materia.
En determinadas realizaciones, las formulaciones son formas de dosificación sólidas, como cápsulas o comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante; un diluyente; un agente desintegrante; un lubricante; un deslizante; un agente edulcorante; y un agente aromatizante.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, goma de tragacanto, disolución de glucosa, mucílago de acacia, disolución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de magnesio o calcio, lycopodium y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato de dicalcio. Los deslizantes incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal. Los agentes de desintegración incluyen croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua homologados, mezclas de los mismos; y colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales como sacarina y cualquier serie de aromas secados por pulverización. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable, tales como, pero sin limitarse a, menta y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenglicol y lauril-éter de polioxietileno. Los recubrimientos eméticos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, goma laca, goma laca con amoníaco y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimientos de películas incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa.
Si se desea la administración oral, el Compuesto A o el Compuesto B proporcionarse en el presente documento podría proporcionarse en una composición que lo proteja del entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también puede formularse en combinación con un antiácido u otro ingrediente similar.
Cuando la forma dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros materiales diversos que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar u otros agentes entéricos. El Compuestos A o el Compuesto B también se puede administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, espolvoreo, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes, tintes y colorantes y aromas.
Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no afectan a la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, como antiácidos, bloqueadores de H2 y diuréticos. El ingrediente activo es el Compuesto A o el Compuesto B como se describe en el presente documento. Se pueden incluir concentraciones mayores, de hasta aproximadamente el 98% en peso del ingrediente activo.
Los portadores farmacéuticamente aceptables incluidos en comprimidos son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes de desintegración, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos con recubrimiento entérico, debido al recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido del estómago y se disuelven o se desintegran en el intestino neutro o alcalino. Los comprimidos recubiertos con azúcar son pastillas comprimidas a las que aplican diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos recubiertos con una película son pastillas comprimidas que se han recubierto con un polímero u otro recubrimiento adecuado. Las pastillas comprimidas múltiples son pastillas comprimidas hechas por más de un ciclo de compresión usando las sustancias farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente. Los agentes colorantes también pueden usarse en las formas de dosificación anteriores. Los agentes aromatizantes y edulcorantes se usan en pastillas comprimidas, recubiertas con azúcar, de compresión múltiple y masticables. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y pastillas masticables.
Las formas de dosificación oral líquidas incluyen disoluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, disoluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Las disoluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son de aceite en agua o de agua en aceite.
Los elixires son preparaciones transparentes, edulcoradas, hidroalcohólicas. Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en elixires incluyen disolventes. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es un sistema de dos fases en el que un líquido se dispersa en forma de glóbulos pequeños a través de otro líquido. Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones usan agentes de suspensión y conservantes farmacéuticamente aceptables. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en gránulos no efervescentes, para reconstituirse en una forma de dosificación oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en gránulos efervescentes, para reconstituirse en una forma de dosificación oral líquida, incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y aromatizantes se usan en todas las formas de dosificación anteriores.
Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de conservantes incluyen glicerina, metilo y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los ejemplos de líquidos no acuosos usados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitano. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales como sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenglicol y lauril-éter de polioxietileno. Las adiciones orgánicas incluyen ácido cítrico y tartárico.
Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua homologados y mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de aroma placentera.
Para una forma de dosificación sólida, la disolución o suspensión, por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, se encapsula en una cápsula de gelatina. Dichas disoluciones, y la preparación y encapsulación de las mismas, se describen en las patentes de EE.UU. Nos 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Para una forma de dosificación líquida, la solución, por ejemplo, en un polietilenglicol, se puede diluir con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para medirse fácilmente para la administración.
Alternativamente, se pueden preparar formulaciones líquidas o semisólidas mediante disolución o dispersión del compuesto activo o sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros portadores y encapsulando estas soluciones o suspensiones en cubiertas de cápsulas de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones útiles incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento, un mono o poli-alquilenglicol dialquilado, que incluye, pero no se limita a, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetiléter, polietilenglicol-550-dimetiléter, polietilenglicol-750-dimetiléter donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol y uno o más antioxidantes, como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres y ditiocarbamatos.
Otras formulaciones incluyen, pero no se limitan a, disoluciones alcohólicas acuosas que incluyen un acetal farmacéuticamente aceptable. Los alcoholes usados en estas formulaciones son cualquier disolvente miscible en agua farmacéuticamente aceptable que tiene uno o más grupos hidroxilo, que incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol y etanol. Los acetales incluyen, pero no se limitan a, acetales di(alquilo inferior) de aldehídos de alquilo inferior como diacetal de acetaldehído.
En todas las realizaciones, las formulaciones de comprimidos y cápsulas pueden recubrirse como conocen los expertos en la materia con el fin de modificar o mantener la disolución del ingrediente activo. Así, por ejemplo, se pueden recubrir con un recubrimiento convencional de digestión entérica, como fenilsalicilato, ceras y ftalato acetato de celulosa.
4.5.2 Inyectables, disoluciones y emulsiones
La administración parenteral, caracterizada generalmente por inyección, ya sea por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa, también se contempla en el presente documento. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como disoluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que se van a administrar también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad y similares como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. En el presente documento también se contempla la implantación de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, de modo que se mantenga un nivel constante de dosificación. En resumen, el Compuesto A o el compuesto B proporcionado en el presente documento se dispersa en una matriz interna sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, policloruro de vinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, polietilentereftalato plastificado, goma natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-vinilacetato, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, polialcohol vinílico reticulado y poliacetato de vinilo reticulado parcialmente hidrolizado, que está rodeado por una membrana polimérica exterior, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/vinilacetato, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, goma de neopreno, polietileno clorado, policloruro de vinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, goma de butilo, gomas de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terc-polímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales. El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y de las necesidades del sujeto.
La administración parenteral de las composiciones incluye administraciones intravenosa, subcutánea e intramuscular. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen disoluciones estériles listas para inyección, productos estériles solubles en seco, como polvos liofilizados, listos para combinarse con un disolvente justo antes del uso, que incluyen comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para inyección, productos estériles insolubles secos listos para ser combinados con un vehículo justo antes del uso y emulsiones estériles. Las disoluciones pueden ser acuosas o no acuosas.
Si se administran por vía intravenosa, los portadores adecuados incluyen disolución salina fisiológica o disolución salina con tampón de fosfato (PBS) y disoluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos.
Los portadores farmacéuticamente aceptables usados en preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de Ringer de lactato y dextrosa. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. Los agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas se deben añadir a preparaciones parenterales envasadas en recipientes de dosis múltiples que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres de ácido metil y propil p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los tampones incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen hidrocloruro de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen Polisorbato 80 (TWEEN® 80). Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye EDTA. Los portadores farmacéuticos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles con agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para ajustar el pH.
La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de modo que una inyección proporcione una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, peso y estado del paciente o animal como se conoce en la técnica.
Las preparaciones parenterales de dosis unitaria se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser estériles, como es conocido y practicado en la técnica.
De modo ilustrativo, la infusión intravenosa o intraarterial de una disolución acuosa estéril que contiene el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento es un modo efectivo de administración. Otra realización es una disolución o suspensión estéril acuosa u oleosa que contiene un material activo inyectado según sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado.
Los inyectables están diseñados para administración local y sistémica. Normalmente, una dosificación terapéuticamente eficaz se formula para contener una concentración de al menos aproximadamente 0,1% p/p a aproximadamente 90% p/p o más, tal como más de 1% p/p de Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento al o a los tejidos tratados. El ingrediente activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en una cantidad de dosis más pequeñas que se administrarán en intervalos de tiempo. Debe entenderse que la dosificación precisa y la duración del tratamiento son una función del tejido que se va a tratar y se pueden determinar empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o mediante extrapolación de datos de ensayos in vivo o in vitro. Debe observarse que las concentraciones y los valores de dosificación también pueden variar con la edad del individuo tratado. Debe entenderse además que para cualquier sujeto específico se deben ajustar los regímenes de dosificación específicos en el transcurso del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que los intervalos de concentración que se establecen en el presente documento se indican únicamente a modo de ejemplo y no se pretende que limiten el alcance o la puesta en práctica de las formulaciones reivindicadas.
El Compuesto A o el Compuesto B proporcionados en el presente documento puede suspenderse en forma micronizada u otra forma adecuada o puede derivatizarse para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores, que incluyen el modo previsto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para mejorar los síntomas de la afección y se puede determinar empíricamente.
4.5.3 Polvos liofilizados
En el presente documento también son de interés los polvos liofilizados, que se pueden reconstituir para su administración como disoluciones, emulsiones u otras mezclas. También pueden reconstituirse y formularse como sólidos o geles.
El polvo liofilizado estéril se prepara disolviendo el Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento en un disolvente adecuado. El disolvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u otro componente farmacológico del polvo o disolución reconstituida, preparada a partir del polvo. Los excipientes que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, dextrosa, sorbitol, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado. El disolvente también puede contener un tampón, como citrato, fosfato de sodio o potasio u otro tampón conocido por los expertos en la técnica a, en una realización, aproximadamente un pH neutro.
La subsiguiente filtración de la disolución estéril seguida de liofilización en condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica proporciona la formulación deseada. Generalmente, la disolución resultante se dividirá en viales para la liofilización. Cada vial contendrá una sola dosificación (que incluye, pero no se limita a, 10-1000 mg o 100-500 mg) o dosificaciones múltiples del compuesto. El polvo liofilizado se puede almacenar en condiciones adecuadas, tales como aproximadamente 4°C a temperatura ambiente.
La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para uso en la administración parenteral. Para la reconstitución, se añaden aproximadamente 1-50 mg, aproximadamente 5-35 mg o aproximadamente 9-30 mg de polvo liofilizado por mL de agua estéril u otro portador adecuado. La cantidad exacta depende del compuesto seleccionado en el presente documento. Dicha cantidad se puede determinar empíricamente.
4.5.4 Administración tópica
Las mezclas tópicas se preparan tal como se describe para la administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una disolución, suspensión, emulsión o similar y se formula como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, disoluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, nebulizaciones, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualquier otra formulación adecuada para administración tópica.
El Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento se puede formular como aerosoles para aplicación tópica, tal como inhalación (véase, p. ej., las patentes de EE.UU. Nos. 4,044,126, 4,414,209, y 4,364,923, que describen aerosoles para el suministro de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente asma). Estas formulaciones para administración en el tracto respiratorio pueden estar en forma de aerosol o disolución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, en solitario o en combinación con un portador inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas de la formulación tendrán diámetros menores que 50 micrómetros o menores que 10 micrómetros.
El Compuesto A o Compuesto B proporcionado en el presente documento puede formularse para aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica en la piel y las membranas mucosas, por ejemplo, en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones y para aplicación en el ojo o para aplicación intracisternal o intrarraquídea. La administración tópica se contempla para el suministro transdérmico y también para la administración en los ojos o la mucosa, o para terapias de inhalación. También se pueden administrar disoluciones nasales del compuesto solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Estas disoluciones, específica las previstas para uso oftálmico, se pueden formular como disoluciones isotónicas al 0,01%-10%, con pH de aproximadamente 5-7, con sales adecuadas.
4.5.5 Composiciones para otras vías de administración
En el presente documento se contemplan también otras vías de administración tales como aplicación tópica, parches transdérmicos y administración rectal.
Por ejemplo, las formas de dosificación farmacéuticas para administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y comprimidos para un efecto sistémico. Los supositorios rectales que se usan en el presente documento significan cuerpos sólidos para inserción en el recto que se derriten o ablandan a temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológicamente o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Los ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, carbocera (polioxietilenglicol) y mezclas adecuadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos. Pueden usarse combinaciones de las diversas bases. Los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen espermaceti y cera. Los supositorios rectales pueden prepararse ya sea mediante el procedimiento comprimido o por moldeo. Un peso ilustrativo de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 gramos.
Los comprimidos y cápsulas para administración rectal se fabrican usando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y mediante los mismos métodos usados para las formulaciones para administración oral.
4.5.6 Composiciones de Liberación Sostenida
Los ingredientes activos proporcionados en el presente documento se pueden administrar por medios de liberación controlada o mediante dispositivos de suministro que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de EE.UU. Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 5,639,480, 5,733,566, 5,739,108, 5,891,474, 5,922,356, 5,972,891, 5,980,945, 5,993,855, 6,045,830, 6,087,324, 6,113,943, 6,197,350, 6,248,363, 6,264,970, 6,267,981, 6,376,461, 6,419,961, 6,589,548, 6,613,358, 6,699,500 y 6,740,634. Tales formas de dosificación pueden usarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las que se describen en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para su uso con los ingredientes activos.
Los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia de fármaco con respecto a lo logrado por sus alternativas no controladas. En una realización, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de manera óptima en el tratamiento médico se caracteriza porque se emplea un mínimo de sustancia fármaco para curar o controlar la afección en un mínimo de tiempo. En determinadas realizaciones, las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del fármaco, la frecuencia de dosificación reducida y el cumplimiento mejorado por parte del paciente. De manera adicional, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para influir en el momento de inicio de la acción u otras características, tales como niveles en sangre del fármaco, y por lo tanto puede influir en la aparición de efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que inmediatamente produce el efecto terapéutico deseado, y liberar de forma gradual y continua otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener este nivel de fármaco constante en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se va a metabolizar y excretar del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por varias condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas.
En determinadas realizaciones, el agente puede administrarse usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una realización, se puede usar una bomba (véase Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos. En otra realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada cerca de la diana terapéutica, es decir, que requiere por tanto solo una fracción de la dosis sistémica (véase, p. ej., Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol.
2, pp. 115-138 (1984).
En algunas realizaciones, se introduce un dispositivo de liberación controlada en un sujeto cerca del sitio de activación inmunitaria inapropiada o un tumor. Se establecen otros sistemas de liberación controlada en la revisión de Langer (Science 249:1527-1533 (1990). El ingrediente activo se puede dispersar en una matriz interna sólida, p. ej., polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, policloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nylon plastificado, polietilentereftalato plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, copolímeros de polibutadieno, polietileno, etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado, que está rodeado por una membrana polimérica externa, p. ej., copolímeros de polietileno, polipropileno, etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno de ionómero, cauchos de epiclorohidrina de caucho butílico, copolimato de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales. El ingrediente activo a continuación se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de ingrediente activo contenido en tales composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica del mismo, así como de las necesidades del sujeto.
4.5.7 Formulaciones Dirigidas
El Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento también puede formularse para dirigirse a un tejido particular, receptor u otra área particular del cuerpo del sujeto que se va a tratar. Muchos de estos procedimientos de orientación son bien conocidos por los expertos en la materia. Se contempla que todos los compuestos y composiciones de la invención se usen en dichos procedimientos de direccionamiento. Para ejemplos no limitantes de métodos dirigidos, véase, p. ej., las patentes de EE.UU. Nos. 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 y 5,709,874.
En una realización, las suspensiones liposómicas, que incluyen liposomas dirigidos a tejidos, como liposomas dirigidos a tumores, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas se pueden preparar tal como se describe en la patente de EE.UU. No. 4,522,811. En resumen, los liposomas tales como las vesículas multilaminares (VML) se pueden formar mediante secado de fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilserina cerebral (fracción molar 7:3) en el interior de un matraz. Se añade una disolución de Compuesto A o Compuesto B que se proporciona en el presente documento en disolución salina con tampón de fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) y el matraz se agita hasta la dispersión de la película lipídica. Se lavan las vesículas resultantes para eliminar el compuesto no encapsulado, se peletizan por centrifugación y a continuación se resuspenden en PBS.
4.5.8 Artículos de Fabricación
El Compuesto A o el Compuesto B proporcionado en el presente documento que se usa para el tratamiento o mejora de uno o más síntomas o progresión del cáncer, que incluye tumores sólidos y tumores transmitidos por vía hematógena, y una etiqueta que indica que el compuesto se usa para el tratamiento o mejora de uno o más síntomas o progresión del cáncer, que incluye los tumores sólidos y los tumores transmitidos por vía hematógena.
Los artículos de fabricación que se proporcionan en la presente contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para su uso en el envasado de productos farmacéuticos son bien conocidos por los expertos en la materia. Véanse, p. ej., las patentes de EE.UU. Nos. 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Algunos ejemplos de materiales de envase farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, blísteres, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, plumas, frascos y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y un modo de administración y tratamiento pretendido. Se contempla una amplia matriz de formulaciones de los compuestos y las composiciones que se proporcionan en el presente documento.
4.6 EVALUACIÓN DE ACTIVIDAD
Se encuentran disponibles procedimientos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos estándar para ensayar los compuestos para identificar aquellos que poseen la actividad antiproliferativa deseada.
Dichos ensayos incluyen, por ejemplo, ensayos bioquímicos tales como ensayos de unión, ensayos de incorporación de radiactividad, así como diversos ensayos basados en células, que incluyen el ensayo de proliferación de KG-1 descrito en la sección de Ejemplo.
4.7 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS
El Compuesto A y el Compuesto B proporcionado en el presente documento puede prepararse mediante métodos conocidos por un experto en la materia y siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos en la sección de Ejemplos del presente documento y modificaciones de rutina de los mismos.
5. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título de ilustración. En las descripciones y los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
EJEMPLO 1
Preparación de dihidrogenofosfato de (3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido) metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metilo
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A. 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo: Se combinó ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (100 g, 465,02 mmol), ácido sulfúrico concentrado (52 mL) en metanol (1 L) y se calentó a 65°C durante 18 horas. Se concentró la reacción y se diluyó el residuo con acetato de etilo (500 mL), se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada (150 mL), agua (200 mL) y salmuera (250 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se secó adicionalmente al vacío para proporcionar 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (102 g, 445,27 mmol, 95% de rendimiento) como un líquido rojo. 1H Nm R (400 MHz, Cloroformo-dl) 57,78 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
B. 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo: se combinó 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (102 g, 445,27 mmol), NBS (79,2 g, 445,27 mmol), Azo-isobutironitrilo (2,58 g, 16 mmol) en acetonitrilo (600 mL) y se sometió a reflujo a 85°C durante 18 horas. Se concentró la mezcla y al residuo se le añadió diclorometano (150 mL). El sólido resultante se eliminó por filtración. Se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-4 % en hexanos). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida y se secaron adicionalmente a alto vacío para proporcionar benzoato de 4-bromo-2-(bromometil)metilo (100 g, 324,70 mmol, 72,9% de rendimiento) como un sólido blanco roto. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-ate) 57,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
C. 3-(5-bromo-1-oxoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona: se combinó benzoato de metil-4-bromo-2-(bromometilo) (100 g, 324,70 mmol), hidrocloruro de 3-aminopiperidina-2,6-diona (53,2 g, 324,70 mmol), trietilamina (113,29 mL, 811,75 mmol) y dimetilformamida seca (400 mL) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera inerte durante 18 horas. Se enfrió la reacción a 5°C y se diluyó con agua (400 mL), ácido acético (115 mL), éter dietílico (300 mL) con agitación continua a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se filtró con éter (100 mL) y se secó adicionalmente a alto vacío para proporcionar 3-(5-bromo-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (46 g, 142,35 mmol, 43,8% de rendimiento) como un sólido azul claro. MS (ESI) m/z 325,0 [M+1]+.
D. 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-carbonitrilo: se combinó 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (46 g, 142,35 mmol), 1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno (788 mg, 1,423 mmol), cianuro de zinc (25 g, 213,52 mmol), acetato de zinc (7,83 g, 42,7 mmol) y dimetilformamida seca (360 mL) y se desgasificaron antes de la adición de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,364 g, 0,398 mmol). Se evacuó la mezcla y se reemplazó con argón 3 veces, a continuación, se agitó a 120°C durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (metanol al 0-5% en diclorometano). Se combinaron fracciones que contenían producto y se eliminó el disolvente a presión reducida y a continuación se secó adicionalmente a alto vacío para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-carbonitrilo (22 g, 81,78 mmol, 57,2% de rendimiento) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 268,0 [M-H+].
E. 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona: se combinó 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-carbonitrilo (10 g, 37,13 mmol), ácido metanosulfónico (2,6 mL, 40,85 mmol), paladio seco sobre carbono al 10% (4 g) y dimetilacetamida (320 mL) y se agitó en un recipiente de hidrogenación y se mantuvo a 0,34 MPa (50 psi) a 40°C durante 20 h. Se evacuó la atmósfera de hidrógeno y se filtró la mezcla a través de un lecho de celite, se lavó con agua (100 mL) y se concentró. Al residuo resultante se le añadió metanol-diclorometano al 1% que, tras el filtrado y el secado a alto vacío, proporcionó 3-(5-(aminometil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (5,6 g, 15,17 mmol, 40% de rendimiento) como un sólido blanco roto. MS (ESI) m/z 272,0 [M-1].
F. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamida. A metanosulfonato de 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (0,200 g, 0,541 mmol) en DMF (3 mL) se le añadió HATU (0,226 g, 0,596 mmol), ácido 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acético (0,103 g, 0,541 mmol) seguido por N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,262 ml, 1,624 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. Se añadieron treinta (30) ml de agua y se filtró la mezcla resultante. El filtrado se enjuagó con EtOAc, se secó a vacío para dar N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamida (0,100 g, 0,225 mmol, rendimiento 41,5 %) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10,98 (br. s., 1 H) 9,66 (t, J = 5,99 Hz,1 H) 7,58 - 7,73 (m, 3 H) 7,29 - 7,47 (m, 4 H) 5,11 (dd, J = 13,40, 5,20 Hz, 1 H) 4,38 - 4,53 (m, 3 H) 4,24 - 4,36 (m, 1 H) 2,81 - 3,00 (m, 1 H) 2,56 - 2,67 (m, 1 H) 2,40 (qd, J = 13,19, 4,57 Hz, 1 H) 1,91 - 2,07 (m, 1 H).
G. ((3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metil)fosfato de di-terc-butilo. Una mezcla de N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamida (1,0 g, 2,245 mmol), carbonato de cesio (2,195 g, 6,74 mmol), y ioduro de potasio (0,745 g, 4,49 mmol) en NMP (4 ml) se agitó a temperatura ambiente y se añadió fosfato de di-terc-butilo (clorometilo) (4,65 g, 17,96 mmol). La mezcla se agitó a 30°C durante 2 horas, momento en el que el material de partida fue apenas detectable por LCMS. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 14 horas, la reacción se diluyó con DMSO y se purificó mediante HPLC preparatoria (Columna Gemini-NX C18; 40-85% acetonitrilo en 10mM de carbonato de amonio en agua) para dar 1,12 g de sólido blanco que era el producto deseado 86% puro (rendimiento 64,4%) mediante LCMS. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.1H NMR (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,55 - 9,79 (m, 1 H), 7,60 - 7,77 (m, 3 H), 7,32 - 7,50 (m, 4 H), 5,35 - 5,48 (m, 2H), 5,24 - 5,32 (m, 1 H), 5,10 - 5,21 (m, 2 H), 4,41 - 4,52 (m, 3 H), 4,23 - 4,33 (m, 1 H), 3,07 - 3,15 (m, 1 H), 2,81 - 2,89 (m, 1 H), 2,35 - 2,43 (m, 1 H), 2,04 - 2,10 (m, 1 H), 1,43 - 1,45 (m, 4 H), 1,42 (s, 12 H), 1,40 (s, 2 H), 1,37 - 1,39 (m, 1 H), 1,34 (s, 6 H), 1,34 (s, 3 H).
H. Dihidrogenofosfato de (3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metilo. A una disolución agitada de ((3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1 -il)metil)fosfato de di-terc-butilo (1,12 g, 1,648 mmol) en DCM (20 mL), se añadió ácido trifluoroacético (20 mL, 260 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. después de 15 minutos, LC-MS mostró una conversión completa al producto deseado. La reacción se concentró por evaporación rotatoria y se purificó por HPLC prep. (columna Polar Luna; 5-65% acetonitrilo en agua con ácido fórmico al 0,1%). El producto que contenía las fracciones se congeló y se liofilizó para dar un polvo blanco esponjoso (410 mg, 0,738 mmol, rendimiento 44,8%) que se determinó que era el producto deseado 99,9% puro mediante LCMS y y HNMR. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 59,67 (t, J = 5,99 Hz, 1H), 7,53-7,80 (m, 3H), 7,24-7,50 (m, 4H), 5,42 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 5,24 (dd, J = 5,04, 13,24 Hz, 1H), 4,38-4,53 (m, 3H), 4,27-4,34 (m, 1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 3,00-3,12 (m, 1H), 2,78-2,87 (m, 1H), 2,33-2,44 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H).
Alternativamente, se puede preparar dihidrógenofosfato de (3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metilo de acuerdo con las siguientes etapas.
Las etapas A-F son las mismas que en el método anterior, y la Etapa G y la Etapa H son las siguientes:
G. ((3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metil)fosfato de di-terc-butilo. Una suspensión de N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamida (2,0 g, 4,49 mmol) en DMA (45 mL) se calentó a 40 °C hasta que se obtuvo una disolución transparente (~ 30 s). Se añadió ioduro potásico (1,491 g, 8,98 mmol) y fosfato de di-terc-butilo (clorometilo) (9,29 g, 35,9 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 5 min antes de añadir hidruro de sodio (0,198 g, 4,94 mmol) en una porción. Después de 45 min, el análisis por LCMS indicó una reacción limpia con ~7% material de partida restante. Después de 2 h, la reacción se diluyó con 300 ml de EtOAc y se lavó con agua (2 x 300 ml). La capa orgánica se diluyó con hexanos (100 mL) y se lavó con salmuera (2 x 300 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 11,3 g de aceite amarillo que todavía contenía 6% de material de partida mediante lCm S. Los espectros de HNMR y FNMR de este material fueron consistentes con el producto deseado junto con una pequeña cantidad de material de partida, una gran cantidad de reactivo de fosfato y algo de EtOAc. Se continuó con el producto bruto como en la siguiente reacción.
H. Dihidrogenofosfato de (3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1 -oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metilo. A una disolución agitada de ((3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1 -il)metil)fosfato de di-terc-butilo bruto (3,00 g, 4,49 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (20 mL, 260 mmol) y la reacción se agitó durante 5 min a 0°C y durante 90 min a temperatura ambiente. El análisis mediante LCMS indicó 82% del producto deseado y 6,7% de N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamida (material de partida de la reacción previa) junto con algunas impurezas no importantes. La reacción se concentró mediante evaporación rotatoria y se colocó a alto vacío durante 1 h. El aceite naranja espeso resultante (8,48 g) se disolvió en EtOAc (200 mL) con sonicación y se dejó permanecer a temperatura ambiente. Después de 90 min, precipitó un gran volumen de sólido blanco. El sólido se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con Et2O para dar 1,738 g (rendimiento 67,8% para 2 etapas) de un polvo blanco fino. El análisis mediante LCMS indicaba 97,3% de pureza. El espectro HNMR era limpio y consistente con el producto deseado y no hubo TFA detectable mediante Fn Mr .1 H NMR (500 MHz, DMSO-ate) ó 9,67 (t, J = 5,99 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 3H), 7,34-7,46 (m, 4H), 5,44 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 5,25 (dd, J = 5,20, 13,40 Hz, 1H), 4,42-4,49 (m, 3H), 4,28-4,34 (m, 1 H), 3,58-3,89 (m, 2H), 3,08 (ddd, J = 5.36, 13.48, 17,73 Hz, 1 H), 2,80-2,87 (m, J = 2,21,4,10 Hz, 1 H), 2,35 (br. s., 1H), 2,03-2,10 (m, 1H); 19 F NMR (471 MHz, DMSO-de)5 -100,62 (s, 2F), -109,54 (s, 1F); MS (ESI) m/z 458,2 (100%) [M-PO4H2]+, 556,1 (90%) [M+1]+, 578,1 (15%) [M+Na]+.
EJEMPLO 2
Preparación de L-valinato de (3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido) metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il) metilo
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A. 4-bromo 2-metilbenzoato de metilo: se combinó ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (100 g, 465,02 mmol), ácido sulfúrico concentrado (52 mL) en metanol (1 L) y se calentó a 65°C durante 18 horas. Se concentró la reacción y se diluyó el residuo con acetato de etilo (500 mL), se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada (150 mL), agua (200 mL), salmuera (250 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se secó adicionalmente al vacío para proporcionar 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (102 g, 445,27 mmol, 95% de rendimiento) como un líquido rojo. 1H Nm R (400 MHz, Cloroformo-dl) 57,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
B. 4-bromo-2-(bromometilo) benzoato de metilo: se combinó 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (102 g, 445,27 mmol), NBS (79,2 g, 445,27 mmol), Azo-isobutironitrilo (2,58 g, 16 mmol) en acetonitrilo (600 mL) y se sometió a reflujo a 85°C durante 18 horas. Se concentró la mezcla y al residuo se le añadió diclorometano (150 mL). El sólido resultante se eliminó mediante filtración. Se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-4 % en hexanos). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida y se secaron adicionalmente a alto vacío para proporcionar 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo (100 g, 324,70 mmol, 72,9% de rendimiento) como un sólido blanco roto.1 H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-ate) 57,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1 H), 5,00 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
C. 3-(5-Bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona: se combinó 4-bromo-2-(bromometilo)benzoato de metilo (100 g, 324,70 mmol), hidrocloruro de 3-aminopiperidina-2,6-diona (53,2 g, 324,70 mmol), trietilamina (113,29 mL, 811,75 mmol) y dimetilformamida seca (400 mL) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera inerte durante 18 horas. Se enfrió la reacción a 5°C y se diluyó con agua (400 mL), ácido acético (115 mL), éter dietílico (300 mL) con agitación continua a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter (100 mL) y se secó adicionalmente a alto vacío para proporcionar 3-(5-bromo-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (46 g, 142,35 mmol, 43,8% de rendimiento) como un sólido azul claro. MS (ESI) m/z 325,0 [M 1]+.
D. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-carbonitrilo: se combinó 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (46 g, 142,35 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (788 mg, 1,423 mmol), cianuro de zinc (25 g, 213,52 mmol), acetato de zinc (7,83 g, 42,7 mmol) y dimetilformamida seca (360 mL) y se desgasificaron antes de la adición de tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (0,364 g, 0,398 mmol). Se evacuaron las mezclas y se reemplazó con argón 3 veces, a continuación, se agitó a 120°C durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (metanol al 0-5% en diclorometano). Se combinaron fracciones que contenían producto y se eliminó el disolvente a presión reducida y a continuación se secó adicionalmente a alto vacío para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolina-5-carbonitrilo (22 g, 81,78 mmol, 57,2% de rendimiento) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z 268,0 [M-H+].
E. 3-(5-(Aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona: se combinó 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-carbonitrilo (10 g, 37,13 mmol), ácido metanosulfónico (2,6 mL, 40,85 mmol), paladio seco sobre carbono al 10% (4 g) y dimetilacetamida (320 mL) y se agitó en un recipiente de hidrogenación y se mantuvo a 0,34 MPa (50 Psi) a 40°C durante 20 h. Se evacuó la atmósfera de hidrógeno y se filtró la mezcla a través de un lecho de celite, se lavó con agua (100 mL) y se concentró. Al residuo resultante se le añadió metanol-diclorometano al 1% que, tras el filtrado y el secado a alto vacío, proporcionó 3-(5-(aminometil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (5,6 g, 15,17 mmol, 40% de rendimiento) como un sólido blanco roto. MS (ESI) m/z 272,0 [M-1].
F. N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamida. A metanosulfonato de 3-(5-(aminometil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (0,200 g, 0,541 mmol) en DMF (3 mL) se le añadió HATU (0,226 g, 0,596 mmol), ácido 2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acético (0,103 g, 0,541 mmol) seguido de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,262 ml, 1,624 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. Se añadió agua (30 ml) y se filtró la mezcla resultante. El filtrado se aclaró con EtOAc, se secó a vacío para dar N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamida (0,100 g, 0,225 mmol, 41,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMsO-cfe) 5 ppm 10,98 (br. s., 1 H) 9,66 (t, J = 5,99 Hz, 1 H) 7,58 - 7,73 (m, 3 H) 7,29 - 7,47 (m, 4 H) 5,11 (dd, J = 13,40, 5,20 Hz, 1 H) 4,38 - 4,53 (m, 3 H) 4,24 - 4,36 (m, 1 H) 2,81 - 3,00 (m, 1 H) 2,56 - 2,67 (m, 1 H) 2,40 (qd, J = 13,19, 4,57 Hz, 1 H) 1,91 - 2,07 (m, 1 H).
G. (Terc-butoxicarbonil)-L-valinato de clorometilo. Se combinó ácido (S)-2-((Terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (20 g, 92 mmol), bicarbonato de sodio (30,9 g, 368 mmol), e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (3,13 g, 9,21 mmol) en diclorometano (150 mL) y agua (150 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió entonces gota a gota sulfoclohidrato de clorometilo (11,17 mL, 110 mmol) y se dejó que la mezcla se agitase a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la disolución se añadió a un embudo de separación y la fase acuosa se repartió con diclorometano (3 x 150 ml). Se combinaron los orgánicos y se lavaron adicionalmente con agua (2x150 mL) y los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite sin color (28,0 g). El aceite se purificó mediante cromatografía de fase normal (acetato de etilo al 5% en hexanos) para dar un aceite sin color como el compuesto del título (24,3 g, 91 mmol, 99 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-afe) 56,94-7,44 (m, 1H), 5,79-6,02 (m, 2H), 3,72-3,98 (m, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,91 (dd, J= 2,36, 6,78 Hz, 6H).
H. (Terc-butoxicarbonil)-L-valinato de (3-(5-((2,2-Difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metilo. N-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamida (20 g, 44,9 mmol: se repartieron en veinte lotes de 1 gramo) se disolvió en N,N-dimetilformamida caliente (90 mL). A la disolución homogénea a temperatura ambiente se añadió gota a gota 2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3-metillbutanoato de (s)-clorometilo (13,13 g, 49,4 mmol) seguido inmediatamente de carbonato de cesio (16,09 g, 49,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, todos los viales de reacción se combinaron y se repartieron entre metanol al 10% en diclorometano (1 L) y agua (750 mL). La fase acuosa se repartió adicionalmente con diclorometano (2 x 500 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el producto crudo. El líquido viscoso se diluyó con acetato de etilo al 75% en hexanos (1 L) y se lavó con agua (2 x 500 mL) para eliminar la dimetilformamida. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar una espuma amarilla (25,05 g). La espuma amarilla se purificó usando cromatografía biotage ((columna de 340 g (100 mL/min), acetato de etilo 0-70% en hexanos (1,3L), después acetato de etilo al 70% en hexanos (3,0L)). Se combinaron las fracciones pertinentes para proporcionar el compuesto del título como un sólido de espuma blanco (6,34 g, 9,40 mmol, rendimiento de 21%). MS(Es i) m/z 575[M-Boc]+.
I. L-valinato de (3-(5-((2,2-Difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metilo. 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (2S)-(3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1-il)metilo (6,34 g, 9,40 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 4,0 M (117 mL, 468 mmol) en dioxanos a 0°C. Se dejó agitar la mezcla a 0°C (homogénea). Después de 45 minutos a 0°C, la mezcla se filtró a través de un filtro de papel y se lavó adicionalmente con dioxanos. La disolución se condensó a presión reducida a una temperatura de baño de agua de 38°C para producir un sólido blanco. El sólido se trituró con acetato de etilo anhidro (200 mL). La disolución se condensó entonces a presión reducida para proporcionar un sólido vítreo (5,40 g, 8,84 mmol, 94% de rendimiento). El sólido se disolvió en agua a pH 3 (100 mL) y luego se condensó a presión reducida. El sólido se sometió de nuevo a agua a pH 3 (100 mL) y se condensó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4,95 g, 8,10 mmol, 86% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,70 (t, J = 5,83 Hz, 1 H), 8,43 (br. s., 2 H), 7,57 - 7,77 (m, 3 H), 7,30 - 7,51 (m, 4 H), 5,83 (dd, J = 9,62, 5,52 Hz, 1 H), 5,70 - 5,78 (m, 1 H), 5,24 - 5,33 (m, 1 H), 4,42 - 4,53 (m, 3 H), 4,28 (t, J = 17,50 Hz, 1 H), 3,94 (br. s., 1 H), 3,64 - 3,76 (m, 1 H), 3,49 (dd, J = 15,13, 4,73 Hz, 1 H), 3,05 - 3,19 (m, 1 H), 2,82 - 2,93 (m, 1 H), 2,34 - 2,48 (m, 2 H), 2,03 - 2,22 (m, 2 H), 0,89 - 1,01 (m, 6 H); MS(ESI) m/z 575[M]+.
EJEMPLO 3: Ensayo de Proliferación Celular KG-1
El siguiente es un ejemplo de un ensayo que se puede usar para determinar la actividad antiproliferativa del Compuesto A y el Compuesto B en la línea celular KG-1 (American Type Culture Collection [ATCC]: número de catálogo ATCC® c Cl-246™) 72 horas después del tratamiento. Se optimizó la densidad de sedimentación para KG-1 para garantizar la linealidad del ensayo en placas de 384 pocillos.
Se mancharon concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo (0,5 nM a 10 ^ ) en una forma de dilución en serie de 10 puntos (3 veces de dilución) por duplicado mediante un dispensador acústico (EDC ATS-100) en una placa de 384 pocillos vacía. La concentración de sulfóxido de dimetilo (DMSO) se mantuvo constante para una concentración final de ensayo del 0,1% de DMSO. Antes del ensayo, las células KG-1 se cultivaron en medio RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute - 1640) con FBS al 10% (suero fetal bovino: HyClone) y se expandieron en matraces de cultivo para proporcionar cantidades suficientes de material de partida. Después, las células se diluyeron a 5000 células por pocillo, en un volumen de 50 ^ y se añadieron directamente a las placas de 384 pocillos manchadas con compuesto. Se dejó que las células crecieran durante 72 horas en CO2 al 5% a 37°C. En el momento en que comenzó la exposición de las células al compuesto (tü), el número de células viables inicial se evaluó mediante el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titer-Glo® a una relación de 1 vol: 2 vol según las instrucciones del fabricante (Promega Corporation, Madison, WI) cuantificando el nivel de luminiscencia generado por la adenosina-5'-trifosfato (ATP) presente en células viables. Después de 72 horas, se evaluó la viabilidad celular de las células ttratadas por medio de Cell Titer-Glo® y se leyó la luminiscencia. En la Tabla 1 se proporcionan valores de IC50 para compuestos de ejemplo.
La actividad de los compuestos representativos se muestra en la Tabla 1, con valores de IC50 como se proporcionan a continuación:
A: 0,01 a 0,1 ^ y B: > 0,1 ^ a 0,7 ^ .
Tabla 1
Figure imgf000057_0001

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1.Un compuesto de fórmula A-I:
Figure imgf000058_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R2 y R3 son cada uno halo;
donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de Fórmula A-II:
Figure imgf000058_0002
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, cocristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo del mismo, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R1 es arilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes sobre R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente halo, alquilo, -R4OR5, -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y/o
en donde R es H o alquilo, donde los sustituyentes sobre, donde los sustituyentes en R1 cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente flúor, cloro, metilo, R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o metileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o en donde R es H o alquilo(CrC6) y R1 es fenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente fluoro, cloro, metilo, terc-butilo, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o metileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto es de Fórmula A-III:
Figure imgf000059_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo; y
n es 0-3.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R2 y R3 son cada uno halo;
donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N
(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto es de Fórmula B-II:
Figure imgf000061_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4OR5, -R4SR5, - R4N(R6)(R7), R4O 4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo.
8. El compuesto de la reivindicación 6 o 7, en donde R es H o alquilo(C1-C6); R' es H o alquilo(C1-C6); R1 es arilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente halo, alquilo, -R4OR5, -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o alquileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y/o
en donde R es H o alquilo(C1-C6); R' es H o alquilo(C1-C6); R1 es fenilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes en R1, cuando están presentes, son de uno a tres grupos Q, donde cada Q es independientemente flúor, cloro, metilo, tero butilo,-R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 o R4OR4C(O)N(R6)(R7); cada R4 es independientemente un enlace directo o metileno; cada R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en el que el compuesto es de Fórmula B-III:
Figure imgf000062_0001
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R es H, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R' es H o alquilo opcionalmente sustituido;
cada Q1 es independientemente, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -R4Or5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) o R4OR4C(J)N(R6)(R7);
J es O o S;
cada R4 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo;
cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno donde están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos halo, alquilo o haloalquilo; y
n es 0-3.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000063_0001
11. El compuesto de la reivindicación 5 que se selecciona de:
dihidrogenofosfato de 3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1 -oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1 -il)metilo, y
dihidrogenofosfato de (3-(5-((2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroacetamido)metil)-1 -oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1 -il)metilo.
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de los mismos:
12. El compuesto de la reivindicación 10 seleccionado entre
L-valinato de (3-(5-((2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)acetamido)metil)-1 -oxoisoindolin-2-il)-2,6- d ioxopi pe rid in-1 -il)metilo y L-valinato de (3-(5-((2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroacetamido)metil)-1 -oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-1 -il)metilo, o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, tautómero, sal, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, isotopólogo o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde la composición se formula para administración parenteral o intravenosa, opcionalmente en donde la composición se formula como una forma de dosificación unitaria única.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13 o 14 para uso en un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un mamífero que tiene cáncer una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o de la composición farmacéutica.
16. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 15, en donde el cáncer es leucemia, opcionalmente en donde la leucemia es leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda.
17. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 16, en donde la leucemia es una leucemia mieloide aguda, en la que opcionalmente la leucemia es recidivante, refractaria o resistente a la terapia convencional.
18. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 15, que además comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de otro segundo agente activo o una terapia de cuidado de apoyo, opcionalmente en donde el segundo agente activo es un anticuerpo terapéutico que se une específicamente a un antígeno del cáncer, factor de crecimiento hematopoyético, citoquina, agente anticanceroso, antibiótico, inhibidor cox-2, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, corticoesteroide o un mutante o derivado del mismo farmacológicamente activo.
19. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 15, en donde el método comprende además usar una terapia adicional seleccionada entre cirugía, radioterapia, quimioterapia o terapia hormonal.
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