KR20180099712A - 항증식성 화합물, 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 - Google Patents

항증식성 화합물, 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 Download PDF

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매튜 디. 알렉산더
매튜 디. 코레아
조슈아 한센
라즈 쿠마 라헤자
존 사피엔차
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셀진 코포레이션
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Abstract

본 발명은 화학식 A-I 및 B-I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 이들의 사용 방법이 개시한다.

Description

항증식성 화합물, 및 이의 약제학적 조성물 및 용도
1. 관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2016년 1월 8일 금요일 출원된 미국 가출원 번호 62/276,763의 우선권을 주장하고, 이의 개시는 본원에서 그 전체가 참조로 편입된다.
2. 분야
암을 치료하거나, 예방하거나, 또는 관리하기 위한, 화학식 A-I 또는 B-I의 화합물, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체(tautomer), 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체(clathrate), 동위원소 또는 이의 다형체가 본원에 제공된다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 상기 화합물 및 조성물의 이용 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화합물을 사용하여 고형 종양 및 혈액 유래 종양을 포함하는 암을 치료하거나, 예방하거나 관리하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 본원에 제공된 화합물을 사용하여 급성 골수성 백혈병 및 골수이형성 증후군을 포함하는 암을 치료하거나, 예방하거나 관리하는 단계를 포함한다.
3. 본 개시내용의 배경
3.1 암 및 다른 질환의 병리생물학
암은 주어진 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포의 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 악성 세포의 국소 림프절 및 원거리 부위로의 지역적 림프계 또는 혈액 매개 확산(전이)에 의해 주로 특징지워진다. 임상 데이터 및 분자 생물학적 연구에 따르면 암은 특정 조건 하에서 신생물로 진행될 수도 있는 미소 전암 변화에서 시작되는 다단계 과정인 것을 나타낸다. 신생물성 병변은 클론적으로 진화할 수 있고, 특히 신생물성 세포가 숙주의 면역 감시에서 벗어나는 조건하에 침습, 성장, 전이 및 불균질성에 대한 증가하는 능력을 개발할 수 있다. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
의학 문헌에 상세하게 기술된 엄청나게 다양한 암이 있다. 그 예는 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 뇌암 및 장암을 포함한다. 일반 대중의 연령이 증가함에 따라서, 새로운 암이 발생함에 따라서, 그리고 감수성이 있는 모집단(예컨대, 에이즈(AIDS)에 감염되거나 과도하게 햇빛에 노출된 사람들)이 증가함에 따라 암 발병률은 계속 증가한다. 그러나, 암의 치료 옵션은 제한된다. 예를 들어, 혈액 암(예: 다발성 골수종)의 경우, 특히 종래의 화학요법이 실패하고, 골수 이식이 옵션이 아닌 경우, 치료 옵션은 거의 이용 가능하지 않다. 그러므로 암을 가진 환자를 치료하는 데 사용될 수 있는 새로운 방법 및 조성물에 대한 엄청난 수요가 존재한다.
많은 유형의 암이 새로운 혈관 형성과 연관되며, 이는 혈관신생(angiogenesis)으로 알려진 과정이다. 종양-유도 혈관신생에 연루된 여러 기전이 밝혀졌다. 이러한 기전 중 가장 직접적인 것은 혈관신생 특성을 갖는 사이토카인의 종양 세포에 의한 분비이다. 이러한 사이토카인의 예는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(a,b-FGF), 안지오제닌, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 TNF-α를 포함한다. 대안적으로, 종양 세포는 프로테아제의 생산 및 일부 사이토카인이 저장된 세포 외 매트릭스의 파괴를 통해 혈관신생 펩티드(예컨대, b-FGF)를 방출할 수 있다. 혈관신생은 또한 염증 세포(특히 대식세포)의 동원 및 그 후의 혈관신생 사이토카인(예컨대, TNF-α, b-FGF)의 방출을 통해 간접적으로 유도될 수 있다.
다양한 다른 질환 및 장애는 또한 목적하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 증진된 또는 조절되지 않은 혈관신생은 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환, 피부 조홍 (각의 신생혈관형성), 바이러스성 질환, 유전적 질환, 염증성 질환, 알러지성 질환, 및 자가면역 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 질환 및 의료 병태에 연루된다. 이러한 질환 및 병태의 예는 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 수정체뒤 섬유증식증, 관절염, 및 증식성 유리체망막병증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 혈관신생을 조절하거나 TNFα를 비롯한 특정 사이토카인의 생성을 저해할 수 있는 화합물은 다양한 질환 및 병태의 암의 치료 및 예방에 유용 할 수 있다.
3.2 암의 치료 방법
현재 암 치료는 환자의 신생물 세포를 박멸하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 최근 암 치료법은 또한 생물학적 요법이나 면역 요법을 포함할 수 있다. 이러한 모든 접근법은 환자에게 심각한 단점을 일으킨다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 금기이거나 또는 환자가 받아들일 수 없을 수도 있다. 또한, 수술은 신생물 조직을 완전히 제거하지 못할 수도 있다. 방사선 요법은 신생물 조직이 정상 조직보다 방사선에 대한 민감도가 더 높은 경우에만 효과적이다. 방사선 요법은 또한 종종 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 호르몬 요법은 단일 요법으로는 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수 있지만, 다른 치료법으로 대부분의 암세포를 제거한 후에 암의 재발을 예방하거나 지연시키는 데 종종 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 수적으로 제한되어 있으며, 발진 또는 부기와 같은 부작용, 발열, 오한 및 피로를 비롯한 독감 유사 증상, 소화관 문제 또는 알레르기 반응을 나타낼 수 있다.
화학 요법과 관련하여, 암의 치료에 이용가능한 다양한 화학치료제가 있다. 다수의 암 화학치료제는 DNA 복제 및 수반되는 세포 분열을 방지하기 위해 디옥시리보 뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 직접 또는 간접적으로 DNA 합성을 억제함으로써 작용한다. Gilman et al., Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).
다양한 화학치료제의 이용 가능성에도 불구하고, 화학요법에는 많은 단점이 있다. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. 거의 모든 화학치료제는 독성이 있고 화학요법은 심각한 메스꺼움, 골수 억제 및 면역 억제를 포함하여 유의하고 종종 위험한 부작용을 일으킨다. 또한 화학치료제의 병용 투여 시에도, 많은 종양 세포가 내성을 나타내거나 화학치료제에 대한 내성을 나타낸다. 실제로, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학치료제에 내성인 세포는, 그 치료제가 특정 치료에 사용된 약물의 기전과는 다른 기전으로 작용하더라도, 다른 약물에 대해 내성이 있음을 입증할 수 있다. 이 현상은 다면발현성 약물 또는 다제 내성이라 지칭된다. 약물 내성 때문에, 많은 암은 표준 화학 요법 치료 프로토콜에 난치성이 되거나, 이를 증명한다.
목적하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 다른 질환 또는 병태도 또한 치료하기 어렵다. 그러나, 일부 화합물, 예를 들어, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드는 특정의 특이적 암의 치료에 유용하다고 제안되어 왔다. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); 및 미국 특허 번호 5,001,116 및 4,994,443.
아직도, 독성 및/또는 종래의 요법과 연련된 부작용을 저감시키거나 회피하면서, 수술, 방사선 요법, 화학 요법 및 호르몬 요법과 같은 표준 치료에 난치성인 암을 비롯한 암 및 기타 질환 및 병태의 치료, 예방 및 관리를 위한 안전하고 효과적인 화합물 및 방법에 대한 상당한 필요성이 존재한다.
4. 요약
본 명세서에서는, 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 포함하는 암을 치료함에 있어서의 이들의 사용 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 화학식 A-I, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체 (화합물 A), 또는 화학식 B-I, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체 (화합물 B)의 것이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 화학식 A-I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체 (화합물 A):
Figure pct00001
상기 화학식 A-I에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R2 및 R3은 각각 할로이고; 그리고
상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7 은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
기타 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 화학식 B-I의 화합물, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체 (화합물 B):
Figure pct00002
상기 화학식 B-I에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 -H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R2 및 R3은 각각 할로이고; 그리고
상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 측면에서, 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 약제학적 조성물, 및 고형 종양 및 혈액 유래 종양을 포함하는 암을 치료하는 데 있어서 이의 사용 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I의 화합물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I의 화합물의 호변이성질체이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I의 화합물의 용매화물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I의 화합물의 수화물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I의 화합물의 포접체이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I의 화합물의 동위원소이다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I의 화합물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I의 화합물의 호변이성질체이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I의 화합물의 용매화물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I의 화합물의 수화물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I의 화합물의 포접체이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I의 화합물의 동위원소이다.
또한, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물의 유효 농도를 함유하고, 선택적으로 적어도 하나의 약제학적 담체를 포함하는 적절한 경로 및 수단에 의해 투여되도록 제형화된 약제학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암을 치료하는데 유효한 양을 전달한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암의 예방에 유효한 양을 전달한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암의 개선에 유효한 양을 전달한다.
또한, 예를 들어, 암 또는 이의 증상에 대한 활성을 갖는 또 다른 약제학적 제제와 함께 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 사용하는 병용 요법이 제공된다. 이 방법의 범위 내의 요법의 예는, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법, 면역 요법, 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은, 상기 요법들 중 하나 이상의 투여와 동시에, 투여 전, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물 A 또는 화합물 B 및 1종 이상의 상기 제제를 함유하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서는, 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암, 또는 그의 하나 이상의 증상 또는 원인을 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서는, 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암, 또는 그의 하나 이상의 증상 또는 원인을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서는, 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암, 또는 그의 하나 이상의 증상 또는 원인을 예방하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서는, 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암, 또는 그의 하나 이상의 증상 또는 원인을 개선하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 혈액 매개 종양은 백혈병이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 각종 형태의 백혈병, 예컨대, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 각종 형태의 백혈병, 예컨대, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병을 예방하는 방법을 포함한다 본 명세서에서 제공되는 방법은 각종 형태의 백혈병, 예컨대, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병을 관리하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 방법은 재발성, 난치성 또는 저항성인 백혈병의 치료를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 방법은 재발성, 난치성 또는 저항성인 백혈병의 예방을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 방법은 재발성, 난치성 또는 저항성인 백혈병의 관리를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 방법은 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 급성 골수성 백혈병을 예방하는 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 급성 골수성 백혈병을 관리하는 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수이형성 증후군을 치료하는 방법을 포괄한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수이형성 증후군을 예방하는 방법을 포괄한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 골수이형성 증후군을 관리하는 방법을 포괄한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 질환 중 어느 하나를 치료하고, 예방하고/하거나 개선하는 방법에 사용될 수 있다.
이들 방법을 실행함에 있어서, 유효량의 화합물 또는 치료적으로 유효한 농도의 화합물을 함유하는 조성물이 치료될 질환 또는 장애의 증상을 나타내는 개체에게 투여된다. 이 양은 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선 또는 제거하는데 유효하다.
추가로 약제학적 조성물의 성분들 중 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 제공된다. 이러한 용기(들)와 선택적으로 연관된 것은, 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통보일 수 있으며, 통보는 제조 기관에 의한 허가, 인간 투여를 위한 판매의 사용을 반영한다. 팩 또는 키트는 투여 방식, 약물 투여 순서(예컨대, 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에) 등에 관한 정보로 표지될 수 있다.
본 명세서에 기재된 주제의 이들 및 기타 양상은 이하의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다.
5. 상세한 내용
이러한 화합물, 방법 및 조성물은 이하의 부분들에서 상세히 기재된다.
5.1 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 간행물은 이들의 전문이 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대한 정의가 여러 개 있는 경우 별도로 명시하지 않는 한 이 부문에 있는 것들이 우선한다.
"알킬"은, 탄소 원자와 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 10개, 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 사슬기를 지칭하며, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸에틸(t-부틸) 등을 들 수 있다.
"알킬렌" 및 "알킬렌 사슬"은, 탄소와 수소만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형의 2가의 탄화수소 사슬기를 지칭하며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 들 수 있다. 알킬렌 사슬은 분자의 나머지에 사슬 내 임의의 2개의 탄소를 통해서 부착될 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은, 탄소와 수소만으로 이루어지고, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖되, 불포화가 이중 결합으로서만 존재하고 이중 결합이 사슬 내 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있는, 직쇄형 또는 분지형의 불포화 2가 라디칼을 지칭하며, 예컨대, 에텐일렌, 프로프-1-엔일렌, 부트-2-엔일렌 등을 들 수 있다. 알케닐렌 사슬은 분자의 나머지에 사슬 내 임의의 2개의 탄소를 통해서 부착될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -OR(여기서 R은 알킬 또는 할로알킬임)을 가진 기를 지칭한다. "선택적으로 치환된 알콕시"는 화학식 -OR(여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬임)을 가진 기를 지칭한다.
"아미노"는 화학식 -NR'R"(여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬임)를 가진 라디칼을 지칭한다. "선택적으로 치환된 아미노"는 화학식 -NR'R"(여기서 R' 및 R" 중 하나 또는 둘 다는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬임)를 가진 라디칼을 지칭한다.
"아릴"은, 환들 중 적어도 하나가 방향족인, 단환계, 이환계, 삼환계, 사환계 C6-C18 환계를 포함하는 탄소환계 환계의 기를 지칭한다. 아릴은 완전히 방향족일 수 있고, 그 예는 페닐, 나프틸, 아트라센일, 아세나프틸렌일, 아줄렌일, 플루오렌일, 인덴일 및 피렌일이다. 아릴은 또한 비방향족 환와 함께 방향족 환을 함유할 수 있으며, 그 예는 아세나펜, 인덴 및 플루오렌이다.
"사이클로알킬"은 포화된 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 탄소 원자와 수소 원자만으로 이루어진 무변성 1가의 단환계 또는 이환계 탄화수소기를 지칭하며, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데칼린일, 노보난, 노보넨, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 들 수 있다.
"할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
"할로알킬"은 알킬기, 특정 구현예에서, 수소 원자들 중 하나 이상이 대체된 C1-6 알킬기를 지칭한다. 이러한 기는, 클로로메틸, 트라이플루오로메틸 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 2-플루오로프로판-2-일, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, 1,3-다이플루오로-2-메틸프로필, 2,2-다이플루오로사이클로프로필, (트라이플루오로메틸)사이클로프로필, 4,4-다이플루오로사이클로헥실 및 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클"(즉, 복소환) 또는 "헤테로사이클릴"은, 탄소 원자들과, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 무변성 3- 내지 15-원 비-방향족 라디칼을 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로환계 환계 라디칼은 단환계, 이환계 또는 삼환계 환 또는 사환계 환계일 수 있고, 이 환계는 융합된 또는 가교된 환계를 포함할 수 있으며; 그리고 헤테로환계 환계 라디칼 내 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며; 그리고 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되어 있을 수 있다. 헤테로환계 환계는, 무변성 화합물의 생성을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다. 예시적인 헤테로환계 라디칼은, 몰폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피란일, 피롤리딘일, 옥세탄일, 아제티딘일, 퀴누클리딘일, 옥타하이드로퀴놀리진일, 데카하이드로퀴놀리진일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 이소인돌린일, 인돌린일 및 기타를 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족인 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기를 지칭한다. 헤테로아릴기는, 단환계, 이환계 및 삼환계 기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고, 무변성 화합물의 생성을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기의 예는, 퓨란일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피리미딘일, 피리딘일, 피리다진일, 티아졸일, 티에닐, 벤즈이미다졸일, 이미다조[4,5-b]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피라진일 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"IC50"은, 본 명세서에 기재된 시험관내 또는 세포 기반 검정 중 어느 것인가를 통해서 측정된, 세포 성장 또는 증식 등과 같은 최대 반응의 50% 저해를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 지칭한다.
“호변이성질체”는 서로 평형 상태에 있는 이성질체 형태의 화합물을 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 환경에 좌우될 것이고, 본 화합물은 예를 들면, 본 화합물은 고체인지 유기 또는 수용액인지 여부에 따라 달라지거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 수용액에서, 피라졸은 서로 호변이성질체로 칭하는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure pct00003
당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 다양한 작용기 및 다른 구조는 호변이성질체현상을 나타낼 수 있고 화합물 A 또는 화합물 B의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은, 아민염, 예컨대, 제한되지 않지만, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 다이에탄올아민 및 기타 하이드록시알킬아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 다이에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속염, 예컨대, 제한되지 않지만, 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속염, 예컨대, 제한되지 않지만, 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이금속염, 예컨대, 제한되지 않지만, 아연; 및 기타 금속염, 예컨대, 제한되지 않지만, 인산수소나트륨 및 인산이나트륨; 그리고 또한 제한되지 않지만, 무기산의 염, 예컨대, 제한되지 않지만, 염산염 및 황산염; 및 유기산의 염, 예컨대, 제한되지 않지만, 아세트산염, 락트산염, 말레산염, 타르트산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 부티르산염, 발레르산, 푸말산염 및 유기 설폰산염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "수화물"은, 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 물의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 더욱 포함하는, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자의 본 명세서에서 제공되는 화합물에의 회합으로부터 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물 (예컨대, 1-수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물 등)을 포함한다.
본 명세서에서 달리 구체적으로 기재되거나 특정되지 않는 한, 치환은 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴기 중의 임의의 원자 상에서 일어날 수 있는 것으로 이해된다.
임의의 주어진 치환체의 수가 특정되지 않는 경우(예컨대, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재 할 수 있다. 예를 들어, "할로 알킬"은 동일하거나 상이한 할로겐 중 하나 이상을 포함 할 수 있다.
알킬기를 제외하고, 본 명세서에 기재된 기가 "치환된"것으로 언급되는 경우, 이들은 임의의 적절한 치환체 또는 치환체들로 치환될 수 있다. 치환체의 예시적인 예는 할로겐(클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 하이드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 나이트로; 사이아노; 티올; 티오에터; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카보닐; 설핀일; 설폰; 설폰아마이드; 케톤; 알데하이드; 에스터; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아릴옥시아민, 아르알콕시아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아자이드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카보닐; 단환계 또는 융합된 또는 비융합된 다환계일 수 있는 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 또는 단환계 또는 융합된 또는 비융합된 다환계일 수 있는 헤테로사이클릴(예컨대, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라진일, 몰폴린일 또는 티아진일); 단환계 또는 융합된 또는 비융합된 다환계 아릴 또는 헤테로아릴(예컨대, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 퓨란일, 티오페닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피라졸일, 피라딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 아크리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸일, 벤조티오페닐, 또는 벤조퓨란일) 아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로사이클릴옥시; 및 헤테로사이클릴 알콕시뿐만 아니라, 본 명세서에 개시된 예시적인 화합물 및 구현예에서 발견되는 것들이다. 본 명세서에 기재된 알킬기가 "치환된"것으로 언급되는 경우, 이들은 본 명세서에 개시된 예시적인 화합물 및 구현예에서 발견되는 것들과 같은 임의의 적절한 치환체 또는 치환체들뿐만 아니라, 할로겐(클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 하이드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카복시; 나이트로; 사이아노; 티올; 티오에터; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카보닐; 설핀일; 설폰; 설폰아마이드; 케톤; 알데하이드; 에스터; 우레아; 우레탄; 옥심; 하이드록실 아민; 알콕시아민; 아릴옥시아민, 아르알콕시아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아자이드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카보닐로 치환될 수 있다.
달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 화합물이 대안적인 호변이성질체, 위치 이성질체 및/또는 입체이성질체 형태를 취할 수 있는 경우, 모든 대안적인 이성질체는 청구된 주제의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물이 2 개의 호변이성질체 형태 중 하나를 갖는 것으로 기재되는 경우, 두 호변이성질체가 본 명세서에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 거울상이성질체 적으로 순수하거나, 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 카이럴 중심을 함유할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 카이럴 중심이 (R) 또는 (S) 입체형태 중 하나일 수 있고, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한 본 명세서에서 제공되는 화합물의 카이럴 중심은 생체내에서 에피머화를 겪을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이와 같이, 당업자라면, (R) 형태의 화합물의 투여가, 그의 (S) 형태의 화합물의 투여로 생체내에서 에피머화를 겪는 화합물에 대해서, 등가인 것을 인식할 것이다.
광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L); 이성질체는 키랄 합성 단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 키랄 고정 상 상의 크로마토그래피와 같은 종래의 기술을 이용하여 분해될 수 있다.
본 명세서의 설명에서, 화학 명칭과 화학적 구조 간에 어떠한 불일치가 있다면, 구조가 제어한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하는", "치료하는" 및 "치료"는 치료 중인 질환 또는 병태와 연관된 중증도를 경감시키기나 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "예방"은 특정 질환 또는 장애의 증상의 저해를 포함한다. 일부 구현예에서, 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암의 가족력이 있는 환자는 예방 요법의 후보자이다. 일반적으로, "예방하는"이란 증상은 증상이 시작되기 전에, 특히 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암의 위험이 있는 환자에게 약물을 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하는"이란 특정 질환 또는 장애를 앓았던 환자에서 당해 특정 질환 또는 장애의 재발을 예방하고, 그 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 차도 상태로 유지되는 시간을 늘이고, 환자의 사망률을 저감시키고, 그리고/또는 관리 중인 질환 또는 병태와 연관된 징후의 심각성 또는 회피의 저감을 유지하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "피험체"는 인간 환자와 같은 인간을 포함하는 동물, 전형적으로는, 포유 동물이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "종양(tumor)"은, 악성이든 양성이든지 간에 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 그리고 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "신생물(neoplastic)"은, 악성이든 양성이든지 간에, 비정상적인 조직 성장을 초래하는 임의의 형태의 조절되지 않거나 조절되지 않는 세포 성장을 나타낸다. 따라서, "신생물 세포(neoplastic cell)"는 조절이 불가능하거나 조절되지 않는 세포 성장을 갖는 악성 및 양성 세포를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "혈액학적 악성 종양"은 신체의 혈액 형성 및 면역계-골수 및 림프 조직의 암을 지칭한다. 이러한 암은 백혈병, 림프종 (비호지킨 림프종), 호지킨병(또한 호지킨 림프종이라고도 불림) 및 골수종을 포함한다. 일 구현예에서, 골수종은 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 백혈병은, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 성인 T-세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 인간 림프친화성 바이러스-1형 (HTLV 1) 백혈병, 비만세포증, 또는 B-세포 급성 림프아구성 백혈병이다. 일부 구현예에서, 림프종은, 예를 들어, 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), B-세포 면역아세포성 림프종, 작은 비-절단된 세포 림프종, 인간 림프친화성 바이러스-1형 (HTLV-1) 백혈병/림프종, 성인 T-세포 림프종, 주변 T-세포 림프종 (PTCL), 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 호지킨 림프종 (HL), 비-호지킨 림프종 (NHL), AIDS-관련된 림프종, 여포성 림프종, 소림프성 림프종, T-세포/조직구 풍부 큰 B-세포 림프종, 형질전환된 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 큰 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 리히터 형질전환, 결절 변연부 림프종, 또는 ALK-양성 큰 B-세포 림프종이다. 일 구현예에서, 혈액 암은, 예를 들어, DLBCL, 여포성 림프종, 또는 변연부 림프종을 포함하는 무통성 림프종이다.
용어 "백혈병"은 혈액-형성 조직의 악성 신생물을 의미한다. 백혈병은 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 백혈병은 통상의 요법에 대해 재발성, 난치성 또는 저항성일 수 있다.
용어 “골수이형성 증후군”은 혈액의 하나 이상의 세포 구성 요소(적혈구, 백혈구(림프구 이외) 및 혈소판 (또는 그들의 선조 세포, 거핵구))를 생산하는 데 있어서 이상을 특징으로 하는 혈액학적 상태를 지칭하고, 다음과 같은 장애를 포함한다: 난치성 빈혈 (RA); 관상 철아구 RA (RARS); 과량의 아세포를 갖는 RA (RAEB); 다계열형성 이형성증 난치성 혈구감소증(RCMD), 단계열형성 이형성증 난치성 혈구감소증 (RCUD); 분류할 수 없는 골수이형성 증후군 (MDS-U), 단리된 del(5q) 염색체 이상과 관련된 골수이형성 증후군, 요법-관련 골수 신생물 및 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML).
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "전골수성 백혈병" 또는 "급성 전골수성 백혈병"은 골수 세포주에서 성숙한 혈구가 부족하고 전골수세포 (premyelocyte)라고 불리는 과량의 미성숙 세포가 있는 골수의 악성 종양을 지칭한다. 이것은 보통 염색체 15번과 17번의 영역의 교환에 의해 표시된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL)"(또한 "급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)"으로도 알려짐)은 초기의 무과립 백혈구 또는 림프구의 비정상적인 성장 및 발달로 인한 악성 질환을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "T-세포 백혈병"은 T 림프구 또는 T 세포로 불리는 림프계의 특정 세포가 악성인 질환을 지칭한다. T 세포는 통상적으로 바이러스-감염된 세포, 외래 세포 및 암세포를 공격하여 면역 반응을 조절하는 물질을 생성할 수 있는 백혈구이다.
용어 "재발된"은 치료 후 백혈병의 차도를 가진 환자가 골수에 백혈병 세포의 귀환 및 정상 혈구의 감소를 가진 상황을 지칭한다.
용어 "난치성 또는 저항성"은 환자가 집중 치료를 한 후에도 골수에 잔류 백혈병 세포가 있는 상황을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 화합물의 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 있어서 치료적 유익을 제공하거나, 치료될 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양을 지칭한다. 용어 "치료학 유효량 "및 "유효량"은 전체적인 치료를 개선시키거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
용어 "공동-투여" 또는 "병용하여"는 2가지 치료제(예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 다른 항암제)를 동시에, 함께 또는 특정 시간 제한 없이 순차로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 두 제제는 세포 또는 환자의 신체에 동시에 존재하거나 생물학적 또는 치료적 효과를 동시에 발휘한다. 일 구현예에서, 두 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 제형이다. 기타 구현예에서, 두 치료제는 개별의 조성물 또는 단위 제형이다.
용어 "지지 요법제(supportive care agent)"는 화학식 I의 화합물에 의한 치료로부터의 부작용을 치료, 예방 또는 관리하는 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "생물학적 요법"은 제대혈, 줄기 세포, 성장 인자 등과 같은 생물학적 치료제의 투여를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "약"은, 달리 나타내지 않는 한, 용어에 의해 변경되는 값보다 10% 이하로 높거나 또는 낮은 값을 의미한다. 예를 들어, 용어 "약 10 ㎎/㎡"는 9 ㎎/㎡ 내지 11 ㎎/㎡의 범위를 의미한다.
"항암제"는 항대사물질(예컨대, 5-플루오로-유라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈), 항미세소관제(antimicrotubule agent)(예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드; 탁산류, 예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀), 알킬화제(예컨대, 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 카무스틴, 니트로소우레아, 예컨대, 비스클로로에틸나이트로소우레아 및 하이드록시우레아), 백금 제제(예컨대 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216 또는 사트라플라틴, CI-973), 안트라사이클린(독소루비신, 다우노루비신), 항종양 항생제(예컨대, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 다우노마이신), 국소이성질체화효소 억제제(예컨대, 에토포사이드, 캄프토테신), 항-혈관신생제(예컨대, 수텐트(Sutent)® 및 베바시주맙(Bevacizumab)) 또는 임의의 기타 세포독성제(에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용제, 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제, 키나제 억제제, 관문 억제제 및 방사선 치료를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전체 생존율 (OS)은 임상 시험에서 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 무진행 생존율 (PFS)은 임상 시험에서 무작위화로부터 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 무사고 생존율 (EFS)은 연구 진입으로부터 질환 진행, 임의의 이유로 치료 중단 또는 사망을 포함하는 임의의 치료 실패까지의 시간을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전체 반응율 (ORR)는 완전한 및 부분적인 반응을 달성하는 환자의 백분율의 합을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 반응의 지속기간 (DoR)은 반응을 달성한 후부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다.
본 출원에서의 어떠한 참고 문헌의 인용 또는 확인도 당해 참고문헌이 본원의 선행 기술임을 허용하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어들은, 달리 나타내지 않는 한, 그들의 통상적인 용법, 인식된 약어 또는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회에 따른다 (참고: Biochem. 1972, 11:942-944).
5.2. 화합물
특정 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 화학식 A-I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
Figure pct00004
상기 화학식 A-I에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R2 및 R3은 각각 할로이고; 그리고
상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 A-II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
Figure pct00005
상기 화학식 A-II에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 A-I 또는 화학식 A-II를 갖고, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R1은 선택적으로 치환된 아릴이며,
상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 A-I 또는 화학식 A-II의 것을 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 할로, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴,-R4OR5, 또는 -R4N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7는 이들이 치환된 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 A-I 또는 화학식 A-II를 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 선택적으로 치환된 피페리딘일, 또는 선택적으로 치환된 피리딜이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 할로, 알킬,-R4OR5, 또는 -R4N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 ii) R6 및 R7는 이들이 치환된 질소 원자와 함께, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 A-I 또는 화학식 A-II를 갖고, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 선택적으로 치환된 피페리딘일 또는 선택적으로 치환된 피리딜이고, 여기서 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개의 그룹 Q이고, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 브로모, 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, tert 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 메톡시에톡시, 이소프로필옥시에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 피페리딘일이다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 A-I 또는 화학식 A-II를 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 아릴이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 할로, 알킬,-R4OR5, -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 A-I 또는 화학식 A-II를 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 아릴이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 메틸렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 A-I 또는 화학식 A-II를 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 페닐이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, tert 부틸, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 메틸렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 A-III의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
Figure pct00006
상기 화학식 A-III에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
각 Q1은 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하며; 그리고
n은 0 내지 3이다.
일 구현예에서, 화학식 A-III의 화합물이 본원에 제공되고, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며, 그리고 Q1는 알킬 또는 할로이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 A-III의 화합물이 본원에 제공되고, 여기서 R은 H이고, Q1은 할로이다. 일 구현예에서, 화학식 A-III의 화합물이 본원에 제공되고, 여기서 R은 H이고, Q1은 플루오로 또는 클로로이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 A-IV의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00007
상기 화학식 A-IV에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
Q2은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일 구현예에서, 본원에서 화합물은 화학식 A-IV이고, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고; Q2는 수소, 할로, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5 또는 -R4N(R6)(R7)이고; R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고; R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; Q2는 수소, Br, Cl, F, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 이소프로필, -OCH3, -SCH3, -C(CH3)2F, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, 또는 p-플루오로페닐이다.
일 구현예에서, 본원에서 화합물은 화학식 A-IV이고, 여기서 R은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고; 그리고 Q2 는 Br, Cl 또는 F이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 A-V의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00008
상기 화학식 A-V에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일 구현예에서, 본원에서 화합물은 화학식 A-V이고, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고; Q4 및 Q3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시알킬, -R4OR5, 또는 -R4N(R6)(R7)이며; R4는 직접 결합 또는 알킬렌이며; 그리고 R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 상기 일부 구현예에서, R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; Q4 및 Q3은 각각 독립적으로 수소, F, 메틸, -CF3, OH, -OCF3, -OCH2CH3, OCH(CH3)2, -OCH2CF3, 또는 -NHCH3 이다.
일 구현예에서, 본원에서의 화합물은 화학식 A-V의 것이며, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; Q4는 수소이며, Q3은 수소, 할로, 알킬, 알콕시알킬, -R4N(R6)(R7), 또는 -R4OR5 이며; R4는 직접 결합 또는 알킬렌이며; R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 A-VI의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00009
상기 화학식 A-VI에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 하기와 같이 선택된다:
i) R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 또는
ii) R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 본원에서의 화합물은 화학식 A-VI의 것이며, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시알킬, -R4N(R6)(R7), 또는 -R4OR5 이며; R4는 직접 결합 또는 알킬렌이며; R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7은 이들이 치환된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 상기 일부 구현예에서, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, OH, 메틸, -CF3, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, O(CH2)2-모르포리닐, 피페리딜, 모르포리닐, -CH2-모르포리닐, 또는 -O(CH2)2-4,4-디플루오로-1-피페리딜이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 A-VII의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00010
상기 화학식 A-VII에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
Q5은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 하기와 같이 선택된다:
i) R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 또는
ii) R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 본원에서의 화합물은 화학식 A-VII의 것이며, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; Q5는 수소, 할로, 알킬, 알콕시알킬, -R4N(R6)(R7), 또는 -R4OR5 이며; R4는 직접 결합 또는 알킬렌이며; 그리고 R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7은 이들이 치환된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 상기 일부 구현예에서, Q5는 수소, F, Cl, 메틸, 피페리딜, 모르포리닐, -CH2-모르포리닐, -N(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, 또는 -O(CH2)2-4,4-디플루오로-1-피페리딜이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 A-VIII의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00011
상기 화학식 A-VIII에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
Q2 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일 구현예에서, 본원에서의 화합물은 화학식 A-VIII의 것이며, 여기서 R는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; Q2 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, F, Br, Cl, 메틸, 이소프로필, t-부틸, -C(CH3)2F, p-플루오로페닐, 사이클로프로필, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, -OCF3, -O(CH2)2-4,4-디플루오로-1-피페리딜, -SCF3, 모르포리닐, 피페리딜, 또는 CH2-모르포리닐이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 A-IX의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00012
상기 화학식 A-IX에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
각 Q1은 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -R4OR5, -R4OR5-R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5, - R4OR4N(R6)(R7), -R4OR4C(J)N(R6)(R7), -C(J)R9 또는 R4S(O)tR8이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이되, 여기서 R5 중의 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기는 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 Q1 기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
R8은 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R9 는 알킬 또는 아릴이며;
J는 O 또는 S이고;
t는 1 또는 2이고; 그리고
n은 0 내지 3이다.
일 구현예에서, 본원에서 화합물은 화학식 A-IX이고, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고; 여기서 각각의 Q1은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이다. 일부 구현예에서, 각 Q1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 이소프로필, t-부틸, CF3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, 또는 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
, 및
Figure pct00016
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-VI, A-VII, A-VIII, 또는 A-IX의 화합물의 호변이성질체이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-VI, A-VII, A-VIII, 또는 A-IX의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 상기 일부 구현예에서, 염은 나트륨,. 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-VI, A-VII, A-VIII, 또는 A-IX의 화합물의 용매화물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-VI, A-VII, A-VIII, 또는 A-IX의 화합물의 수화물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-VI, A-VII, A-VIII, 또는 A-IX의 화합물의 포접체이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 A-I, A-II, A-III, A-IV, A-V, A-VI, A-VII, A-VIII, 또는 A-IX의 화합물의 동위원소이다.
기타 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 B-I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
Figure pct00017
상기 화학식 B-I에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R2 및 R3은 각각 할로이고;
상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 B-II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
Figure pct00018
상기 화학식 B-II에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 B-I 또는 화학식 B-II를 갖고, 다음과 같다:
R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
R’는 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
상기 R1은 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7 은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 B-I 또는 화학식 B-II의 것을 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R’는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 할로, 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴,-R4OR5, 또는 -R4N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이며; 각 R5 는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7 는 이들이 치환된 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 B-I 또는 화학식 B-II를 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R’는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 선택적으로 치환된 피페리딘일, 또는 선택적으로 치환된 피리딜이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 할로, 알킬,-R4OR5, 또는 -R4N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 ii) R6 및 R7는 이들이 치환된 질소 원자와 함께, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 B-I 또는 화학식 B-II를 갖고, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R’는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 선택적으로 치환된 피페리딘일 또는 선택적으로 치환된 피리딜이고, 여기서 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개의 그룹 Q이고, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 브로모, 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, tert 부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 메톡시에톡시, 이소프로필옥시에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 피페리딘일이다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 B-I 또는 화학식 B-II를 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R’는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 아릴이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 할로, 알킬,-R4OR5, -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 B-I 또는 화학식 B-II를 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R’는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 아릴이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 메틸렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 B-I 또는 화학식 B-II를 가지며, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R’는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 페닐이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, tert 부틸, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4 는 독립적으로 직접 결합 또는 메틸렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이며; 그리고 R6 및 R7 는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 B-III의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
Figure pct00019
상기 화학식 B-III에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
각 Q1은 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하며; 그리고
n은 0 내지 3이다.
일 구현예에서, 화학식 B-III의 화합물이 본원에 제공되고, 여기서 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며, R’는 H이며, 그리고 Q1 는 알킬 또는 할로이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 B-III의 화합물이 본원에 제공되고, 여기서 R 중 하나는 H이고, 다른 것은 선택적으로 치환된 알킬이고; R’는 H이고; Q1은 할로이다. 일 구현예에서, 화학식 B-III의 화합물이 본원에 제공되고, 여기서 R 중 하나는 H이고, 다른 것은 선택적으로 치환된 알킬이고; R’는 H이고; Q1은 플루오로이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 B-IV의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00020
상기 화학식 B-IV에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
Q2은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일 구현예에서, 본원에서 화합물은 화학식 B-IV이고, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고; R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; Q2는 수소, 할로, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5 또는 -R4N(R6)(R7)이고; R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고; R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; Q2는 수소, Br, Cl, F, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 이소프로필, -OCH3, -SCH3, -C(CH3)2F, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, 또는 p-플루오로페닐이다.
일 구현예에서, 본원에서 화합물은 화학식 B-IV이고, 여기서 R은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; R’는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; Q2는 Br, Cl 또는 F이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 B-V의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00021
상기 화학식 B-V에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일 구현예에서, 본원에서 화합물은 화학식 B-V이고, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고; R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; Q4 및 Q3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시알킬, -R4OR5, 또는 -R4N(R6)(R7)이며; R4는 직접 결합 또는 알킬렌이며; 그리고 R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 상기 일부 구현예에서, R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; Q4 및 Q3은 각각 독립적으로 수소, F, 메틸, -CF3, OH, -OCF3, -OCH2CH3, OCH(CH3)2, -OCH2CF3, 또는 -NHCH3 이다.
일 구현예에서, 본원에서의 화합물은 화학식 B-V의 것이며, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; Q4 는 수소이며, Q3은 수소, 할로, 알킬, 알콕시알킬, -R4N(R6)(R7), 또는 -R4OR5 이며; R4 는 직접 결합 또는 알킬렌이며; R5 는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 B-VI의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00022
상기 화학식 B-VI에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
Q4 및 Q5 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 하기와 같이 선택된다:
i) R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 또는
ii) R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 본원에서의 화합물은 화학식 B-VI의 것이며, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시알킬, -R4N(R6)(R7), 또는 -R4OR5 이며; R4는 직접 결합 또는 알킬렌이며; R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7은 이들이 치환된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 상기 일부 구현예에서, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, OH, 메틸, -CF3, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, O(CH2)2-모르포리닐, 피페리딜, 모르포리닐, -CH2-모르포리닐, 또는 -O(CH2)2-4,4-디플루오로-1-피페리딜이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 B-VII의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00023
상기 화학식 B-VII에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
Q5은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 하기와 같이 선택된다:
i) R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며; 또는
ii) R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일 구현예에서, 본원에서의 화합물은 화학식 B-VII의 것이며, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; Q5는 수소, 할로, 알킬, 알콕시알킬, -R4N(R6)(R7), 또는 -R4OR5 이며; R4는 직접 결합 또는 알킬렌이며; 그리고 R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7은 이들이 치환된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 상기 일부 구현예에서, R은 H, 선택적으로 치환 알킬, 또는 선택적으로 치환 사이클로알킬이며; Q5는 수소, F, Cl, 메틸, 피페리딜, 모르포리닐, -CH2-모르포리닐, -N(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, 또는 -O(CH2)2-4,4-디플루오로-1-피페리딜이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 B-VIII의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00024
상기 화학식 B-VIII에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
Q2 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일 구현예에서, 본원에서의 화합물은 화학식 B-VIII의 것이며, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; R’는 H 또는 선택적으로 치환 알킬이며; Q2 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 -R4OR5 이며; R4는 직접 결합 또는 알킬렌이며; 그리고 R5는 수소, 알킬 또는 할로알킬이다. 상기 일부 구현예에서, R는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; Q2 및 Q5는 각각 독립적으로 수소, F, Br, Cl, 메틸, 이소프로필, t-부틸, -C(CH3)2F, p-플루오로페닐, 사이클로프로필, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH(CH3)2, O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2OCH(CH3)2, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2O(CH2)2OCH3, -OCF3, -O(CH2)2-4,4-디플루오로-1-피페리딜, -SCF3, 모르포리닐, 피페리딜, 또는 CH2-모르포리닐이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서는 하기가 제공된다: 하기 화학식 B-IX의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 또는 이의 다형체:
Figure pct00025
상기 화학식 B-IX에서,
R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
각 Q1은 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -R4OR5, -R4OR5-R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5, - R4OR4N(R6)(R7), -R4OR4C(J)N(R6)(R7), -C(J)R9 또는 R4S(O)tR8이며;
J는 O 또는 S이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 옥소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이되, 여기서 R5 중의 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기는 알킬, 할로알킬 또는 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 Q1 기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
R8은 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R9는 알킬 또는 아릴이며;
J는 O 또는 S이고;
t는 1 또는 2이고; 그리고
n은 0 내지 3이다.
일 구현예에서, 본원에서 화합물은 화학식 B-IX이고, 여기서 R은 H, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고; R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; 여기서 각각의 Q1은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이다. 일부 구현예에서, R 는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며; R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이며, 각 Q1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 이소프로필, t-부틸, CF3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, 또는 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
및
Figure pct00029
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI, B-VII, B-VIII, B-IX 또는 B-X의 화합물의 호변이성질체이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI, B-VII, B-VIII, B-IX 또는 B-X의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 상기 일부 구현예에서, 염은 염산 염이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI, B-VII, B-VIII, B-IX 또는 B-X의 화합물의 용매화물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI, B-VII, B-VIII, B-IX 또는 B-X의 화합물의 수화물이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI, B-VII, B-VIII, B-IX 또는 B-X의 화합물의 포접체이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 화학식 B-I, B-II, B-III, B-IV, B-V, B-VI, B-VII, B-VIII, B-IX 또는 B-X의 화합물의 동위원소이다.
화합물의 동위원소
본 명세서에서는 또한 본 명세서에서 제공되는 화합물의 동위원소적으로 풍부한 유사체 (“동위원소”)도 제공된다. 약물동태학("PK"), 약력학("PD") 및 독성 프로파일을 증진시키기 위한 의약품의 동위원소 농축(예를 들어, 중수소화)은 이전에 일부 부류의 약물로 입증되어 있었다. 참고: 예를 들어, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).
특정 이론에 의해 제한되는 일 없이, 약물의 동위원소 농축은, 예를 들어, (1) 원치 않는 대사 물질을 저감시키거나 제거하는데, (2) 모 약물의 반감기를 증가시키는데, (3) 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 용량의 횟수를 감소시키는데, (4) 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 용량의 양을 감소시키는데, (5) 어느 것이라도 형성된다면, 활성 대사 산물의 형성을 증가시키는데, 그리고/또는 (6) 특정 조직에서 유해 대사산물의 생성을 감소시키는데 그리고/또는 병용 요법이 의도되든 되지 않든지 간에, 병용 요법을 위하여 더 유효한 약물 및/또는 더 안전한 약물을 생성시키는데 이용될 수 있다.
동위원소들 중 하나에 대해 원자를 대체하면 종종 화학 반응의 반응 속도의 변화를 초래할 것이다. 이 현상은 속도론적 동위원소 효과(Kinetic Isotope Effect; "KIE")로 공지되어 있다. 예를 들어, C-H 결합이 화학 반응에서 속도-결정 단계(즉, 최고 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 파괴되는 경우, 그 수소에 대한 중수소 치환은 반응 속도의 감소를 초래할 것이고, 이 과정은 느려질 것이다. 이 현상은 중수소 속도론적 동위원소 효과(Deuterium Kinetic Isotope Effect; "DKIE")로 공지되어 있다. (참고: 예를 들어, Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)).
DKIE의 크기는 C-H 결합이 파괴된 주어진 반응의 속도와 중수소가 수소 대신에 치환된 동일한 반응의 속도 간의 비율로 표현할 수 있다. DKIE는 약 1(동위원소 효과가 없음)에서부터 50 이상과 같은 매우 큰 숫자에 이르기까지 다양하며, 이는 중수소가 수소 대신 치환된 경우 반응이 50배 이상 느려질 수 있음을 의미한다. 특정 이론에 의해 제한되는 일 없이, 높은 DKIE 값은 부분적으로 불확실성 원리의 결과인 터널링(tunneling)으로서 알려진 현상에 기인할 수 있다. 터널링은 수소 원자의 작은 덩어리에 기인하며, 요구되는 활성화 에너지의 부재 시 양성자를 포함하는 전이 상태가 때때로 형성될 수 있기 때문에 일어난다. 중수소는 수소보다 질량이 크기 때문에, 통계학적으로 이 현상을 겪을 확률은 훨씬 더 낮다.
삼중수소("T")는 수소의 방사성 동위원소로, 연구, 융합 반응로, 중성자 발생기 및 방사성 의약품에 사용된다. 삼중수소는 핵에 2개의 중성자를 갖고 3에 가까운 원자량을 갖는 수소 원자이다. 이것은 매우 낮은 농도로 환경에서 자연적으로 존재하고, 가장 일반적으로 T2O로서 발견된다. 삼중수소는 서서히 붕괴되고(반감기 = 12.3년), 그리고 인간 피부의 외층을 투과할 수 없는 저에너지 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이 동위원소와 관련된 주요 위험 요소이지만, 유의한 건강 위험을 초래하기 위하여 다량으로 섭취되어야 한다. 중수소와 비교할 때, 위험한 수준에 도달하기 전에 더 적은 양의 삼중수소를 섭취해야만 한다. 수소에 대한 삼중수소("T")의 치환은 그러나 중수소보다 더 강한 결합을 초래하고 수치적으로 더 큰 동위원소 효과를 부여한다.
유사하게, 탄소에 대해 13C 또는 14C, 황에 대해 33S, 34S 또는 36S, 질소에 대해 15N, 산소에 대해 17O 또는 18O를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다른 원소에 대한 동위원소의 치환은 유사한 동력학 동위원소 효과를 제공할 것이다.
5.3. 치료 방법
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료, 예방, 및 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
또한 본 명세서에서는 암에 대해서 이전에 치료 받았지만 표준 요법에 반응하지 않는 환자뿐만 아니라, 이전에 치료되지 않은 환자도 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 환자의 연령에 관계없이 환자를 치료하는 방법을 포함하지만, 일부 질환 또는 장애는 특정 연령군에서 보다 일반적이다. 본 발명은 추가로 문제의 질환 또는 병태를 치료하기 위한 시도로 수술이 진행된 환자, 뿐만 아니라 수술이 진행되지 않은 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 암이 있는 환자는 이종 임상 증상 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 환자에게 주어진 치료는 그/그녀의 예후에 좌우될 수 있다. 통상의 임상의는 과도한 실험 없이 암이 있는 개별 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있는 특정 2차 작용제, 수술 유형 및 비-약물 기반 표준 요법을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "암"은 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 “암”은 방광, 골, 혈액, 뇌, 유방, 자궁경부, 흉부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 두부, 신장, 간, 림프절, 폐, 구강, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후, 자궁을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관의 질환을 지칭한다. 구체적인 암은 진행된 악성종양, 아밀로이드증, 신경 모세포종, 수막종, 혈관 주위 세포종, 다중 뇌 전이, 다형성 교모세포종, 교모세포종, 뇌간 신경 교정, 불량한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 미분화 성상 세포종, 퇴행성 희소 돌기 세포종, 신경 내분비 종양, 직장 선암, 결장암 (3기 및 4기 결장 암을 포함), 절제 불가능 직장결장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시 육종(Kaposi’s sarcoma), 핵형 급성 골수 형성 백혈병(karotype acute myeloblastic leukemia), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉수 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 경피증, 피부 혈관염, 랑게르산허 세포 조직 구증, 평활근 육종, 진행성 골화성 섬유 이형성증(fibrodysplasia ossificans progressive), 호르몬 난치성 전립선암, 절제된 고위험 연조직 육종, 절제 불가능 간세포 암종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 무증상 골수종, 무통성 골수종, 나팔관암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의종성 IV기 비-전이성 전립선암, 호르몬-난치성 전립선암, 화학요법-난치성 전립선암, 유두 갑상선 암종, 여포성 감상선 암종, 갑상선 수질 암종 및 평활근종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 특정 구현예에서, 고형 종양은 전이성이다. 특정 구현예에서, 고형 종양은 약물-내성이다. 특정 구현예에서, 고형 종양은 간세포 암종, 전립선암, 난소암 또는 교모세포종이다.
특정 구현예에서, 암은 혈액계 종양이다. 특정 구현예에서, 혈액계 종양은 전이성이다. 특정 구현예에서, 혈액계 종양은 약물 내성이다. 특정 구현예에서, 암은 백혈병이다.
일 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 치료적 유효량을 투여함으로써 다양한 유형의 백혈병, 예를 들어, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 급성 골수아구성 백혈병 (AML)을 치료하고, 예방하거나 관리하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은, 피험체에서 급성 백혈병을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 급성 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이며, 이는 미분화성 AML(M0), 골수아구성 백혈병(M1), 골수아구성 백혈병(M2), 전골수성 백혈병(M3 또는 M3 변이체(M3V)), 골수단핵구 백혈병(호산구증가증(M4E)을 가진 M4 또는 M4 변이체), 단구성 백혈병(M5), 적백혈병(M6) 및 거대핵세포성 백혈병(M7)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화성 AML(M0)이다. 일 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 골수아구성 백혈병(M1)이다. 일 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 골수아구성 백혈병(M2)이다. 일 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수성 백혈병(M3 또는 M3 변이체(M3V))이다. 일 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단핵구 백혈병(호산구증가증(M4E)을 가진 M4 또는 M4 변이체)이다. 일 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 단구성 백혈병(M5)이다. 일 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병(M6)이다. 일 구현예에서, 급성 골수성 백혈병은 거대핵세포성 백혈병(M7)이다.
특정 구현예에서, 피험체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하는 방법은 급성 골수성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하기에 효과적인 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 양을 단독으로 또는 조합하여 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B의 정맥내 투여에 의해 급성 골수성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 급성 골수성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하기에 효과적인 양으로 제2 활성제와 함께 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 피험체에서 급성 림프성 백혈병(ALL)을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 급성 림프성 백혈병은 골수의 아세포(B-세포), 흉선(T-세포) 및 림프절로부터 유래된 백혈병을 포함한다. 급성 림프성 백혈병은 FAB(French-American-British) 형태 분류 체계에 따라서 L1 - 성숙-외형 림프아구(T-세포 또는 전-B-세포), L2 - 미성숙 및 다형성(각종 형상) 림프아구(T-세포 또는 전-B-세포), 및 L3 - 림프아구(B-세포; 버킷 세포)로서 분류될 수 있다. 일 구현예에서, 급성 림프성 백혈병은 골수(B-세포)의 아세포에서 유래된다. 일 구현예에서, 급성 림프성 백혈병은 흉선(T-세포)에서 유래된다. 일 구현예에서, 급성 림프성 백혈병은 림프절에서 유래된다. 일 구현예에서, 급성 림프성 백혈병은 성숙-외형 림프아구(T-세포 또는 전-B-세포)를 특징으로 하는 L1형이다. 일 구현예에서, 급성 림프성 백혈병은 미성숙 및 다형성(각종 형상) 림프아구(T-세포 또는 전-B-세포)를 특징으로 하는 L2형이다. 일 구현예에서, 급성 림프성 백혈병은 림프아구(B-세포; 버킷 세포)를 특징으로 하는 L3형이다. 특정 구현예에서, 급성 림프성 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 일 구현예에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병이다. 기타 구현예에서, T-세포 백혈병은 T-세포 림프아구성 백혈병이다. 기타 구현예에서, T-세포 백혈병은 피부 T-세포 백혈병이다. 기타 구현예에서, T-세포 백혈병은 성체 T-세포 백혈병이다. 따라서, 피험체에서 급성 림프성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하는 방법은 급성 림프성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하기에 효과적인 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 양을 단독으로 또는 제2 활성제와 함께 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 급성 골수성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하기에 효과적인 양으로 제2 활성제와 함께 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 피험체에서 만성 골수성 백혈병(CML)을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함한다. 상기 방법은 만성 골수성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하기에 효과적인 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 양을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 만성 골수성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하기에 효과적인 양으로 제2 활성제와 함께 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 피험체에서 만성 림프성 백혈병(CLL)을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함한다. 상기 방법은 만성 림프성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하기에 효과적인 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 양을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 급성 림프성 백혈병을 치료하고, 예방하거나 관리하기에 효과적인 양으로 제2 활성제와 함께 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서는 손상된 신장 기능을 가진 환자의 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서는 손상된 신장 기능을 가진 환자에서 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서는 질환, 연령 또는 기타 환자 인자(이들로 제한되지는 않음)에 기인하는 손상된 신장 기능을 가진 환자를 위하여 적절한 용량 조절을 제공하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 치료적 활성량을 투여하여 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하고, 예방하고/하거나 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, MDS는 재발성, 내성 또는 난치성 MDS이다. 일 구현예에서, MDS는 난치성 빈혈 (RA); 관상 철아구 RA (RARS); 과잉 아세포를 갖는 RA (RAEB); 다계열형성 이형성증 난치성 혈구감소증 (RCMD), 단계열형성 이형성증 난치성 혈구감소증 (RCUD); 분류할 수 없는 골수이형성 증후군 (MDS-U), 단리된 del(5q) 염색체 이상과 관련된 골수이형성 증후군, 요법-관련 골수 신생물 및 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서는 비-호지킨 림프종을 비롯한 림프종을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서는, 예후 인자를 이용해서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 비-호지킨 림프종(NHL)의 치료 또는 관리 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, 손상된 신장 기능을 갖는 재발성/난치성 다발성 골수종 환자에게 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 손상된 신장 기능 또는 이의 증상을 갖는 환자에서 재발성/난치성 다발성 골수종을 포함하는 다발성 골수종을 치료하고, 예방하고/하거나 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 언급된 질환 또는 병태 중 어느 하나를 치료하고, 예방하고/하거나 관리하는 방법에 사용하기 위한 화합물 A 및 화합물 B가 본원에 제공된다.
특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.005 내지 약 1,000 ㎎/일(day), 약 0.01 내지 약 500 ㎎/일, 약 0.01 내지 약 250 ㎎/일, 약 0.01 내지 약 100 ㎎/일, 약 0.1 내지 약 100 ㎎/일, 약 0.5 내지 약 100 ㎎/일, 약 1 내지 약 100 ㎎/일, 약 0.01 내지 약 50 ㎎/일, 약 0.1 내지 약 50 ㎎/일, 약 0.5 내지 약 50 ㎎/일, 약 1 내지 약 50 ㎎/일, 약 0.02 내지 약 25 ㎎/일, 약 0.05 내지 약 10 ㎎/일, 약 0.05 내지 약 5 ㎎/일, 약 0.1 내지 약 5 ㎎/일, 또는 약 0.5 내지 약 5 ㎎/일이다.
특정 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 또는 약 150 ㎎/일이다. 몇몇 이러한 구현예에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량은 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6 또는 약 7 ㎎/일이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 상태에 대해 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물B의 권고된 1일 용량 범위는 약 0.05mg 내지 약 50mg/1일의 범위내이고, 바람직하게는 1일 1회 단일 용량으로 또는 하루에 분할 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여량 범위는 1일당 약 1mg 내지 약 50mg 범위이다. 다른 구현예에서, 투여량 범위는 1일당 약 0.5 내지 약 5mg 범위이다. 1일당 구체적인 용량은 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 ㎎/일을 포함한다.
구체적인 구현예에 있어서, 권장되는 출발 투약량은 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 ㎎/일일 수 있다. 또 기타 구현예에서, 권장되는 출발 투약량은 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 또는 5 ㎎/일일 수 있다. 용량은 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 및 50 ㎎/일로 확대될 수 있다. 구체적인 구현예에 있어서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 AML을 비롯한 백혈병을 지닌 환자에게 약 25 ㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 AML을 비롯한 백혈병을 지닌 환자에게 약 10 ㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 AML을 비롯한 백혈병을 지닌 환자에게 약 5 ㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 AML을 비롯한 백혈병을 지닌 환자에게 약 4 ㎎/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 MDS 환자에게 약 3　mg/1일의 양으로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 MDS 환자에게 약 25 mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 MDS 환자에게 약 10mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 MDS 환자에게 약 5 mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 MDS 환자에게 약 4 mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 AML을 포함하는 백혈병 환자에게 약 3 mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 MDS 환자에게 약 2 mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 MDS 환자에게 약 1mg/1일의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 MDS 환자에게 약 0.5 mg/1일의 양으로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 50　mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 10　mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 9 mg/kg/1일, 0.01 내지 약 8 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 7 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 6 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 4 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 3 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 2 mg/kg/1일, 약 0.01 내지 약 1　mg/kg/1일 또는 약 0.01 내지 약 0.05 mg/kg/1일이다.
투여되는 용량은 또한 mg/kg/일이 아닌 단위로 표현될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위한 용량은 mg/m2/일로서 표현될 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 용량을 피험체의 키 또는 체중 또는 둘 모두를 고려하여 mg/kg/일에서 mg/m2/일로 전환시키는 방법을 쉽게 알고 있을 것이다 (www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참고). 예를 들어, 65　kg 인간을 위한 1mg/kg/일의 용량은 대략 38mg/m2/일에 동등하다.
특정 구현예에서, 투여되는 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 양은, 정상 상태에서 화합물 A 또는 화합물 B의 혈장 농도를 제공하는데 충분하며, 약 0.001 내지 약 500μM, 약 0.002 내지 약 200μM, 약 0.005 내지 약 100μM, 약 0.01 내지 약 50μM, 약 1 내지 약 50μM, 약 0.02 내지 약 25μM, 약 0.05 내지 약 20μM, 약 0.1 내지 약 20μM, 약 0.5 내지 약 20μM, 또는 약 1 내지 약 20μM의 범위이다.
기타 구현예에서, 투여되는 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 양은, 정상 상태에서 화합물 A 또는 화합물 B의 혈장 농도를 제공하는데 충분하며, 약 5 내지 약 100nM, 약 5 내지 약 50nM, 약 10 내지 약 100nM, 약 10 내지 약 50nM 또는 약 50 내지 약 100nM의 범위이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “정상 상태에서의 혈장 농도”는 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 투여 기간 후에 도달된 농도이다. 일단 정상 상태에 도달하면, 화합물의 혈장 농도의 시간 의존 곡선에 작은 최고치들과 최소치들이 있다.
특정 구현예에서, 투여되는 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 양은 화합물의 최대 혈장 농도(최고치 농도)를 제공하는데 충분하며, 약 0.001 내지 약 500μM, 약 0.002 내지 약 200μM, 약 0.005 내지 약 100μM, 약 0.01 내지 약 50μM, 약 1 내지 약 50μM, 약 0.02 내지 약 25μM, 약 0.05 내지 약 20μM, 약 0.1 내지 약 20μM, 약 0.5 내지 약 20μM, 또는 약 1 내지 약 20μM의 범위이다.
특정 구현예에서, 투여되는 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 양은 화합물의 최소 혈장 농도(최저치 농도)를 제공하는데 충분하며, 약 0.001 내지 약 500μM, 약 0.002 내지 약 200μM, 약 0.005 내지 약 100μM, 약 0.01 내지 약 50μM, 약 1 내지 약 50μM, 약 0.01 내지 약 25μM, 약 0.01 내지 약 20μM, 약 0.02 내지 약 20μM, 약 0.02 내지 약 20μM, 또는 약 0.01 내지 약 20μM의 범위이다.
특정 구현예에서, 투여되는 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 양은 화합물 면적 하 곡선(AUC)을 제공하는데 충분하며, 약 100 내지 약 100,000 ng*hr/㎖, 약 1,000 내지 약 50,000 ng*hr/㎖, 약 5,000 내지 약 25,000 ng*hr/㎖, 또는 약 5,000 내지 약 10,000 ng*hr/㎖의 범위이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 본원에서의 화합물 A 또는 화합물 B의 투여 전에 항암 요법으로 치료되지 않았다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 투여 전에 항암 요법으로 치료되었다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 항암 요법에 대한 약물 내성이 발생되었다.
본 명세서에 제공된 방법은 환자의 연령에 관계없이 환자를 치료하는 것을 포함하지만, 일부 질환 또는 장애는 특정 연령군에서 보다 일반적이다.
치료될 질환 및 피험체의 병태에 따라서, 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복막내, 정맥내, CIV, 수조내 주사(intracistemal injection) 또는 주입, 피하, 또는 이식), 흡입, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국지적) 투여 경로에 의해서 투여될 수 있다. 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 각각의 투여 경로에 적절한, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 아쥬반트 및 비히클과 함께 적합한 투여량 단위로, 함께 또는 단독으로 제형화될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 경구 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 비경구 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 수용액은 비경구 투여된다.
추가의 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 정맥내 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 수용액은 정맥내 투여된다.
본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 단일 용량, 예컨대 단일 볼러스 주사(single bolus injection), 또는 경구 정제 또는 환제로서, 또는 시간에 걸쳐서, 예컨대, 예를 들어 시간에 걸친 연속적인 주입 또는 시간에 걸친 분할된 볼러스 용량으로 전달될 수 있다. 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 필요한 경우, 예를 들어, 환자가 무변성 질환 또는 차도를 경험하거나, 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양에 대한 무변성 질환은 일반적으로 측정 가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정치로부터 25% 이상 증가하지 않은 경우를 의미한다. 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 가이드라인, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000). 무변성 질환 또는 이의 부족은 관련 기술 분야에 공지된 방법, 예컨대 환자 증상의 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET, 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화된 종양의 시각화, 및 다른 일반적으로 허용되는 평가 양상에 의해 결정된다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 1일 1회 (QD) 투여되거나, 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID) 및 1일 4회 (QID)와 같은 1일 다수 용량으로 분할될 수 있다. 또한, 투여는 연속적(즉, 연속적인 일 동안 1일 또는 매일마다), 간헐적, 예컨대, 주기적(즉, 약물 없는 휴약 일, 주 또는 개월을 포함함)일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “매일”은 치료 화합물, 예컨대 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B가, 예를 들어, 일정 기간 동안 날마다 1회 또는 1회 초과로 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 “연속적인”은 치료 화합물, 예컨대 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B가 적어도 10일 내지 52주의 중단되지 않은 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하도록 의도된다. 용어 “간헐적” 또는 “간헐적으로”는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 규칙적이거나 불규칙적인 간격으로 중단 및 시작되는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 간헐적 투여는, 주당 1 내지 6일 동안의 투여, 주기적 투여(예컨대, 2 내지 8주 연속적 주 동안 매일 투여, 이어서 1주까지 동안 투여 없는 휴약 기간) 또는 격일 투여이다. 용어 “주기적”은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 치료 화합물, 예컨대 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B가 매일 또는 연속적으로 투여되지만, 휴약 기간을 갖는 것을 의미하도록 의도된다. 몇몇 이러한 구현예에 있어서, 투여는, 2 내지 6일 동안 1일 1회, 이어서 5 내지 7일 동안 투여가 없는 휴약 기간을 갖는다.
일부 구현예에서, 투여의 빈도는 대략 매일 투여 내지 매달 투여의 범위이다. 특정 구현예에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 격일에 1회, 1주 2회, 매주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 또는 4주 1회이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 1일 2회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 1일 3회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 1일 4회 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는, 1일 내지 6개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 4주, 1주 내지 3주, 또는 1주 내지 2주에 1일당 1회 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 1주일, 2주일, 3주일 또는 4주일 동안 1일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 4일 동안 1일 당 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 5일 동안 1일 당 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 6일 동안 1일 당 1회 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 1주 동안 1일 당 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 2주 동안 1일 당 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 3주 동안 1일 당 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 4주 동안 1일 당 1회 투여된다.
5.3.1. 제2 활성제와의 병용 요법
본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 또한 본 명세서에 기술된, 임의 치료 및/예방에 유용한 다른 치료제와 병용되거나 또는 병용하여 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에는 환자에게 1종 이상의 제2 활성제와 병용하여, 그리고 선택적으로 방사선 요법, 수혈, 또는 수술과 병용하여 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 제공된다. 제2 활성제의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(예컨대, 부문 5.4 참조). 예를 들어, 화합물 A 또는 화합물 B는 암을 치료하는 방법에 하나 이상의 제2 활성제와 함께 사용될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 또한 본 명세서에 기술된, MDS의 치료 및/예방에 유용한 다른 치료제와 병용되거나 또는 병용하여 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에는 환자에게 1종 이상의 제2 활성제와 병용하여, 그리고 선택적으로 방사선 요법, 수혈, 또는 수술과 병용하여 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 투여하는 단계를 포함하는, MDS을 치료, 예방, 및/또는 관리하는 방법이 제공된다. 제2 활성제의 예는 본 명세서에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “병용하여”는 1종 초과의 요법(예를 들어, 1종 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "병용하여"의 사용이 요법(예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 질환 또는 장애를 가진 환자에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다. 제1 요법 (예컨대, 예방제 또는 치료제 예컨대 본원에 제공된 화합물, 예컨대, 화합물 A 또는 화합물 B는, 질병이 있는 피험체로의 제2 요법 (예컨대, 예방제 또는 치료제)의 투여 전에(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 6주, 8주, 또는 12주 전에), 이와 수반하여, 또는 후속적으로(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후에) 투여될 수 있다. 또한, 삼중 치료가 본 명세서에서 고려된다.
환자에게 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B 및 1종 이상의 제2 활성제를 투여하는 것은 동일하거나 다른 투여 경로에 의해서 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 특정 활성제를 위해 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예를 들어, 혈류로 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료하고자 하는 암에 좌우될 것이다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 투여 경로는 제2 요법의 투여 경로와 독립적이다. 일 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 경구 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 정맥내로 투여된다. 따라서, 이들 구현예에 따라서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 경구 또는 정맥내로 투여되고, 제2 요법은 경구로, 비경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 설하로, 근육내로, 직장으로, 협측으로(transbuccally), 비강내로, 리포좀에 의해서, 호흡을 통해서, 질 동맥으로, 안구내로, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통해서, 피하로, 지방질내로, 관절내로, 척수내로, 또는 느린 방출 투여형으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B 및 제2 치료제는 투여의 상동한 방식에 의하여, 경구로, 또는 IV로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 투여의 일 방식, 예를 들어, IV에 의하여 투여되며, 한편, 제2 제제 (항암제)는 투여의 또 다른 방식, 예를 들어, 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1000　mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 정맥내 또는 피하로, 그리고 1일 1회 또는 2회 투여된다. 제2 활성제의 특정 양은 사용된 특정 제제, 치료되거나 관리되는 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B 및 임의의 선택적인 추가 활성제의 양에 의존할 것이다.
1종 이상의 제2 활성 성분 또는 활성제가 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물에서 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B와 함께 사용될 수 있다. 제2 활성제는 거대 분자(예컨대, 단백질) 또는 소분자(예컨대, 합성 무기, 유기금속성 또는 유기 분자)일 수 있다.
거대 분자 활성제의 예는, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 및 단클론성 및 다클론성 항체, 특히 암 항원에 대한 치료적 항체를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 전형적인 거대 분자 활성제는 천연 유래 또는 합성 또는 재조합 단백질 등과 같은 생체 분자이다. 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물에 특히 유용한 단백질은 조혈 전구 세포 및 면역학적 활성 조력화 세포의 시험관내 또는 생체내 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 유용한 단백질은 세포 내 관련된 적혈구 전구세포의 분열과 분화를 시험관내 또는 생체내에서 자극시킨다. 특정 단백질은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 인터류킨, 예컨대, IL-2(재조합 IL-II("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 및 인터페론 감마-Ib; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO.
특정 구현예에서, GM-CSF, G-CSF, SCF 또는 EPO는 약 1 내지 약 750mg/m2/일, 약 25 내지 약 500mg/m2/일, 약 50 내지 약 250mg/m2/일, 또는 약 50 내지 약 200mg/m2/일의 양으로 4 도는 6주 사이클로 약 5일 동안 피하로 투여된다. 특정 구현예에서, GM-CSF는 약 60 내지 약 500mcg/m2 의 양으로 정맥내로 2시간에 걸쳐서 또는 약 5 내지 약 12 mcg/m2/일로 피하로 투여된다. 특정 구현예에서, G-CSF는 처음에 피하로 약 1mcg/kg/일의 양으로 투여될 수 있고, 총 과립구 수의 증가에 따라서 조정될 수 있다. G-CSF의 유지 용량은 약 300(더 작은 환자) 또는 480mcg의 양으로 피하로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, EPO는 피하로 10,000 유닛의 양으로 1주에 3회 투여될 수 있다.
상기 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 특정한 단백질은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 상표명 뉴포겐(Neupogen)®(캘리포니아주의 사우전드 오크스에 소재한 암젠사(Amgen)) 하에 미국에서 판매되는 필그라스팀(filgrastim); 상표명 류카인(Leukine)®(워싱턴주의 시애틀에 소재한 이뮤넥스사(Immunex)) 하에 판매되는 사그라모스팀(sargramostim); 및 상표명 유포겐(Epogen)®(캘리포니아주의 사우전드 오크스에 소재한 암젠사) 하에 판매되는 재조합 EPO.
GM-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 미국 특허 제 5,391,485호; 5,393,870호; 및 5,229,496호(모두 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재된 바대로 제조될 수 있다. GM-CSF의 재조합 및 돌연변이 형태는 미국 특허 제 4,810,643호; 제4,999,291호; 제5,528,823호; 및 제5,580,755호(모두 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재된 바대로 제조될 수 있다.
또한, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B와 조합하여 사용하기 위한 천연, 자연 발생성 및 재조합 단백질이 제공된다. 추가로 이들이 기반으로 하는 단백질의 약리학적 활성의 적어도 일부를 생체내에서 발현하는 천연 유래 단백질의 돌연변이체 및 유도체(예컨대, 변형된 형태)가 포함된다. 돌연변이체의 예는, 천연 유래 형태의 단백질 내의 대응하는 잔기와는 상이한 1개 이상의 아미노산 잔기를 가진 단백질을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 용어 "돌연변이"에 의해서, 단백질의 자연 발생 형태(예를 들어, 당화되지 않은 형태)로 일반적으로 존재하는 탄수화물 모이어티가 없는 단백질이 또한 포함된다. 유도체의 예는 페길화된 유도체, 및 단백질 또는 관심 단백질의 활성 부분에 IgG1 또는 IgG3을 융합시킴으로써 형성된 단백질과 같은 융합 단백질을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 참고: 예컨대, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
화합물 A 또는 화합물 B와 병용하여 사용될 수 있는 항체는 단클론성 및 다클론성 항체를 포함한다. 항체의 예는 트라스투주맙 (Herceptin®), 리툭시맙 (Rituxan®), 베바시주맙 (Avastin™), 페르투주맙 (Omnitarg™), 토시투모맙 (Bexxar®), 에드레콜로맙 (Panorex®), 및 G250을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화합물 A 또는 화합물 B는 또한 항-TNF-α 항체, 및/또는, 예를 들어, 얼비툭스(Erbitux)® 또는 파니투무맙과 같은 항-EGFR 항체와 조합되거나 이들과 조합하여 사용될 수 있다.
큰 분자 활성제는 항암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-2, G-CSF 및 GM-CSF 등과 같은 사이토카인을 분비하거나 이의 분비를 유발하는 백신이 제공되는 방법 및 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 참고: 예컨대, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).
또한, 본원에서 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 투여와 연관된 역효과를 개선시키기 위해 소분자인 제2 활성제가 사용될 수 있다. 그러나, 일부 큰 분자와 같이, 대다수는 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B와 함께 투여될 때(예를 들어, 전, 후, 또는 동시에) 상승작용적 효과를 제공할 것으로 생각된다. 소분자 제2 활성제의 예는 항암제, 항생제, 면역 억제제, 및 스테로이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정 구현예에서, 상기 제2 제제는 HSP 억제제, 프로테아좀 억제제, FLT3 억제제 또는 TOR 키나제 억제제이다.
본원에 기재된 방법 또는 조성물에 사용되는 항암제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 바이칼루타마이드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕십 (COX-2 억제제); 클로르암부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 아라(Ara)-C; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르파플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오마세탁신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테르; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드.
방법 또는 조성물 내에 포함될 기타 항암 약물은, 하기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이펜올; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미녹스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 골 형태형성 단백질-1; 안티안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 조절물질; 세포자멸사 조절자; 아퓨린산; 아라(ara)-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아설라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제 ; 바이칼루타마이드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 바이젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 아라(Ara)-C 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티닙 (예: Gleevec®); 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제 ; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 아이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리쏘클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소크산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 분해적 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제 ; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 얼비툭스, 인간 융모막 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포 벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스트립; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이 산화방지제; 니트룰린; 오블리머센 (Genasense®); O6 벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파마이드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 억제제 ; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제 ; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 부비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 형질도입 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과민성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 탑센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래된 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머.
특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 관문 억제제(checkpoint inhibitor)와 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 하나의 관문 억제제는 본원에서 제공된 방법과 관련하여 화합물 A 또는 화합물 B과 조합하여 사용된다. 또 다른 구현예에서, 2개의 관문 억제제는 본원에서 제공된 방법과 관련하여 화합물 A 또는 화합물 B와 조합하여 사용된다. 추가의 또 다른 구현예에서, 2 또는 3개의 관문 억제제는 본원에서 제공된 방법과 관련하여 화합물 A 또는 화합물 B와 조합하여 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “면역 관문 억제제” 또는 “관문 억제제”는 하나 이상의 관문 단백질을 전체적으로 또는 부분적으로 감소시키고, 억제하고, 방해하거나 조절하는 분자를 지칭한다. 특정한 이론에 의해 제한되지 않고, 관문 단백질은 T-세포 활성화 또는 기능을 조절한다. CTLA-4 및 이의 리간드 CD80 및 CD86; 및 PD-1 및 이의 리간드 PD-Ll 및 PD-L2와 같은 수많은 관문 단백질이 공지되어 있다(참조: Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). 이들 단백질은 T-세포 반응의 공동 자극 또는 억제성 상호작용을 담당하는 것처럼 보인다. 면역 관문 단백질은 생리적 면역 반응의 자기 내성 및 지속 기간 및 진폭을 조절하고 유지시키는 것처럼 보인다. 면역 관문 억제제는 항체를 포함하거나, 항체로부터 유래된다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 일 구현예에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 항-CTLA-4 항체의 예시는 비제한적으로 하기를 포함한다: 하기 미국 특허 번호에 기술된 것들: 5,811,097; 5,811,097; 5,855,887; 6,051,227; 6,207,157; 6,682,736; 6,984,720; 및 7,605,238 (이의 전체는 본원에서 참고로 그 전체가 편입된다). 일 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙(티실리무맙 또는 CP-675,206으로 공지되기도 함)이다. 또 다른 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(MDX-010 또는 MDX-101으로 공지되기도 함)이다. 이필리무맙은 CTLA-4에 결합하는 완전 인간 단클론성 IgG 항체이다. 이필리무맙은 상표명 예르보이™하에 시판되고 있다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 PD-1/PD-L1 억제제이다. PD-l/PD-L1 억제제의 예는 US 특허 제7,488,802호; 제7,943,743호; 제8,008,449호; 제8,168,757호; 제8,217,149호, 및 PCT 특허 출원 공개 번호 제WO2003042402호, 제WO2008156712호, 제WO2010089411호, 제WO2010036959호, 제WO2011066342호, 제WO2011159877호, 제WO2011082400호, 및 제WO2011161699호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 이들 모두는 그들의 전문이 본원에 편입된다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 PD-1 억제제이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(ONO-4538, BMS-936558 또는 MDX1106로서 공지되기도 함) 또는 펨브로리주맙(MK-3475, SCH 900475 또는 람브롤리주맙으로 공지되기도 함)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 인간 IgG4 항-PD-1 단클론성 항체이고, 상표명 옵디보™하에 시판되고 있다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체는 펨브로리주맙이다. 펨브로리주맙은 인간화된 단클론성 IgG4 항체이고, 상표명 키트루다™하에 시판되고 있다. 또 다른 추가 구현예에서, 항-PD-1 항체는 CT-011, 인간화 항체이다. 단독으로 투여된 CT-011은 재발시 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 데 있어서 반응을 나타내지 않았다. 또 다른 추가 구현예에서, 항-PD-1 항체는 AMP-224, 융합 단백질이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 PD-L1 억제제이다. 일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 (두르발루맙)이다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(MDX-1105-01로서 공지되기도 함)이다. 또 다른 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테조리주맙(MPDL3280A 및 Tecentriq®로서 공지되기도 함)이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 PD-L2 억제제이다. 일 구현예에서, PD-L2 억제제는 항-PD-L2 항체이다. 일 구현예에서, 항-PD-L2 항체는 rHIgM12B7A이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는 가용성 Ig 융합 단백질인 IMP321이다(참조: Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). 또 다른 구현예에서, LAG-3 억제제는 BMS-986016이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 B7 억제제이다. 일 구현예에서, B7 억제제는 B7-H3 억제제 또는 B7-H4 억제제이다. 일 구현예에서, B7-H3 억제제는 항-B7-H3 항체, MGA271이다 (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
일 구현예에서, 관문 억제제는 TIM3 (T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3) 억제제이다 (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
일 구현예에서, 관문 억제제는 OX40 (CD134) 효능제이다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 항-OX40 항체이다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체는 항-OX40이다. 또 다른 구현예에서, 항-OX40 항체는 MEDI6469이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 GITR 효능제이다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 항-GITR 항체이다. 일 구현예에서, 항-GITR 항체는 TRX518이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 CD137 효능제이다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 항-CD137 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD137 항체는 우렐리맙이다. 또 다른 구현예에서, 항-CD137 항체는 PF-05082566이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 CD40 효능제이다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 항-CD40 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD40 항체는 CF-870,893이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 재조합 인간 인터류킨-15 (rhIL-15)이다.
일 구현예에서, 관문 억제제는 IDO 억제제이다. 일부 구현예에서, IDO 억제제는 INCB024360이다. 또 다른 구현예에서, IDO 억제제는 인독시모드이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 병용 요법은 본원에 기재된 둘 이상의 관문 억제제 (동일하거나 상이한 부류의 관문 억제제 포함)를 포함한다. 또한, 본원에 기재된 병용 요법은 적절한 경우 본원에 기재되고 당해 기술 분야에서 이해되는 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 제2 활성제와 조합하여 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B는 그들의 표면 상에 하나 이상의 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 하나 이상의 면역 세포(예: 변형된 면역 세포)와 조합하여 사용될 수 있다. 일반적으로, CAR은 제1 단백질(예: 항원 결합 단백질)로부터 세포외 도메인, 막투과성 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인이 표적 단백질, 예를 들어, 종양-관련 항원 (TAA) 또는 종양 특이적 항원 (TSA)에 결합하면, 신호는 면역 세포를 활성화시키는, 예를 들어, 표적 단백질을 발현시키는 세포를 표적화하고 사멸시키는 세포내 신호전달 도메인을 통해 생성된다.
세포외 도메인: CAR의 세포외 도메인은 목적하는 항원에 결합한다. 특정 구현예에서, CAR의 세포외 도메인은 상기 항원에 결합하는 수용체 또는 수용체의 일부를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하거나 항체 또는 이의 항원 결합 부분이다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인은 단일 사슬 Fv (scFv) 도메인을 포함하거나 단일 사슬 Fv (scFv) 도메인이다. 단일-쇄 Fv 도메인은, 예를 들어, 가요성 링커에 의해 VH에 연결된 VL을 포함할 수 있고, 여기서 상기 VL 및 VH는 상기 항원에 결합하는 항체로부터 유래된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 폴리펩티드의 세포외 도메인에 의해 인식된 항원은 종양-관련 항원 (TAA) 또는 종양 특이적 항원 (TSA)이다. 다양한 특정 구현예에서, 종양-관련 항원 또는 종양 특이적 항원은 비제한적으로 Her2, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), 알파-태아 단백 (AFP), 암종 배아 항원 (CEA), 암 항원-125 (CA-125), CA19-9, 칼레티닌, MUC-1, B 세포 성숙 항원 (BCMA), 상피성 막 단백질 (EMA), 상피성 종양 항원 (ETA), 티로시나제, 흑색종-24 관련 항원 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (표피 성장 인자 변이체 III), 메소텔린, PAP (전립선 산 포스파타제), 프로스타인, TARP (T 세포 수용체 감마 교호 판독 프레임 단백질), Trp-p8, STEAPI (전립선 1의 6-막투과성 상피성 항원), 크로모그라닌, 사이토케라틴, 데스민, 신경교 원섬유성 산성 단백질 (GFAP), 총 낭포성 질환 유체 단백질 (GCDFP-15), HMB-45 항원, 단백질 멜란-A (T 림프구로 인식된 흑색종 항원; MART-I), 미오-D1, 근육-특이적 액틴 (MSA), 신경필라멘트, 뉴런-특이적 에놀라제 (NSE), 태반 알칼리성 포스파타제, 시냅토피시스(synaptophysis), 티로글로불린, 갑상선 전사 인자-1, 피루베이트 키나제 동종효소 유형 M2 (종양 M2-PK)의 이량체성 형태, 비정상적 ras 단백질, 또는 비정상적 p53 단백질이다. 특정 다른 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 인테그린 αvβ3 (CD61), 갈락틴 또는 Ral-B이다.
특정 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 암/고환 (CT) 항원, 예를 들어, BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI, 또는 TPTE이다.
특정 다른 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 탄수화물 또는 강글리오사이드, 예를 들어, fuc-GMI, GM2 (종양태아 항원-면역원성-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 등이다.
특정 다른 구현예에서, CAR의 세포외 도메인에 의해 인식된 TAA 또는 TSA는 알파-악티닌-4, Bage-l, BCR-ABL, Bcr-Abl 융합 단백질, 베타-카테닌, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, dek-can 융합 단백질, EBNA, EF2, 엡스타인 바 바이러스 항원, ETV6-AML1 융합 단백질, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2, 및 3, 네오-PAP, 미오신 부류 I, OS-9, pml-RARα 융합 단백질, PTPRK, K-ras, N-ras, 트리오세포스페이트 이소머라제, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), 티로시나제, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 인간 유두종바이러스 (HPV) 항원 E6 및 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-카테닌, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, 텔로머라제, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-C0-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP, 또는 TPS이다.
다양한 특정 구현예에서, 종양-관련 항원 또는 종양 특이적 항원은 문헌(참조: S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196)에 기재된 바와 같이 AML 관련 종양 항원이다. 다른 종양-관련 항원 및 종양 특이적 항원은 당업자에게 공지되어 있다.
키메라 항원 수용체를 작제하는 데 유용한 TSA 및 TAA에 결합하는 수용체, 항체, 및 scFv는 그들을 코딩하는 뉴클레오티드 서열과 마찬가지로 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
특정의 특이적 구현예에서, 키메라 항원 수용체의 세포외 도메인에 의해 인식된 항원은 일반적으로 TSA 또는 TAA인 것으로 고려되지 않지만, 그럼에도 불구하고 종양 세포 또는 종양에 의해 야기된 손상과 관련되는 항원이다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 항원은, 예를 들어, 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨, 예를 들어, 혈관신생 또는 맥관형성과 관련된 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨이다. 이러한 성장 인자, 사이토카인 또는 인터류킨은, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 간세포 성장 인자 (HGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 또는 인터류킨-8 (IL-8)을 포함할 수 있다. 종양은 또한 종양에 국소적인 저산소 환경을 생성할 수 있다. 이와 같이, 다른 특정 구현예에서, 항원은 저산소증-관련 인자, 예를 들어, HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α 또는 HIF-3β이다. 종양은 또한 정상 조직에 국재화된 손상을 일으켜 손상 관련 분자 패턴 분자 (DAMP; 알라민으로 공지되기도 함)로서 공지된 분자의 방출을 유발할 수 있다. 특정의 다른 특이적 구현예에서, 따라서, 항원은 DAMP, 예를 들어, 열 충격 단백질, 염색질-관련 단백질 고 이동성 그룹 박스 1 (HMGB 1), S100A8 (MRP8, 칼그라눌린 A), S100A9 (MRP14, 칼그라눌린 B), 혈청 아밀로이드 A (SAA)이거나, 데옥시리보핵산, 아데노신 삼인산염, 요산, 또는 헤파린 설페이트일 수 있다.
막투과성 도메인: 특정 구현예에서, CAR의 세포외 도메인은 링커, 스페이서 또는 힌지 폴리펩티드 서열, 예를 들어, CD28로부터의 서열 또는 CTLA4로부터의 서열에 의해 폴리펩티드의 막투과성 도메인에 연결된다. 막투과성 도메인은 임의의 막투과성 단백질의 막투과성 도메인으로부터 수득되거나 유래될 수 있고, 이러한 막투과성 도메인 모두 또는 일부를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 막투과성 도메인은, 예를 들어, CD8, CD16, 사이토카인 수용체, 및 인터류킨 수용체, 또는 성장 인자 수용체 등으로부터 수득되거나 유래될 수 있다.
세포내 신호전달 도메인: 특정 구현예에서, CAR의 세포내 도메인은 T 세포의 표면 상에서 발현되고 상기 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 유발하는 단백질의 세포내 도메인 또는 모티프이거나 이를 포함한다. 이러한 도메인 또는 모티프는 CAR의 세포외 부분에 대한 항원의 결합에 반응하여 T 림프구의 활성화에 필요한 1차 항원 결합 신호를 전달할 수 있다. 전형적으로, 이 도메인 또는 모티프는 ITAM (면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프)을 포함하거나 ITAM (면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프)이다. CAR에 적합한 ITAM-함유 폴리펩티드는, 예를 들어, 제타 CD3 사슬 (CD3ζ) 또는 이의 ITAM-함유 부분을 포함한다. 특정 구현예에서, 세포내 도메인은 CD3ζ 세포내 신호전달 도메인이다. 다른 특정 구현예에서, 세포내 도메인은 림프구 수용체 사슬, TCR/CD3 복합 단백질, Fe 수용체 하위단위 또는 IL-2 수용체 하위단위로부터 유래된다. 특정 구현예에서, CAR은, 예를 들어, 폴리펩티드의 세포내 도메인의 일부로서, 하나 이상의 공동 자극 도메인 또는 모티프를 추가로 포함한다. 하나 이상의 공동 자극 도메인 또는 모티프는 하나 이상의 공동 자극 CD27 폴리펩티드 서열, 공동 자극 CD28 폴리펩티드 서열, 공동 자극 OX40 (CD134) 폴리펩티드 서열, 공동 자극 4-1BB (CD137) 폴리펩티드 서열, 또는 공동 자극 유도성 T-세포 공동자극 (ICOS) 폴리펩티드 서열, 또는 다른 공동자극 도메인 또는 모티프, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
CAR은 또한 T 세포 생존 모티프를 포함할 수 있다. T 세포 생존 모티프는 항원에 의한 자극 후 T 림프구의 생존을 용이하게 하는 임의의 폴리펩티드 서열 또는 모티프일 수 있다. 특정 구현예에서, T 세포 생존 모티프는 CD3, CD28, IL-7 수용체 (IL-7R)의 세포내 신호전달 도메인, IL-12 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-15 수용체의 세포내 신호전달 도메인, IL-21 수용체의 세포내 신호전달 도메인, 또는 형질전환 성장 인자 β (TGFβ) 수용체의 세포내 신호전달 도메인이거나, 이들로부터 유래된다.
CAR을 발현시키는 변형된 면역 세포는, 예를 들어, T 림프구 (T 세포, 예를 들어, CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포), 세포독성 림프구 (CTL) 또는 자연 살해 (NK) 세포일 수 있다. 본원에 제공된 조성물 및 방법에 사용된 T 림프구는 천연 T 림프구 또는 MHC-제한된 T 림프구일 수 있다. 특정 구현예에서, T 림프구는 종양 침윤성 림프구 (TIL)이다. 특정 구현예에서, T 림프구는 종양 생검으로부터 단리되거나, 종양 생검으로부터단리된 T 림프구로부터 팽창되었다. 특정의 다른 구현예에서, T 세포는 말초 혈액, 제대혈 또는 림프로부터 분리되었거나, 말초 혈액, 제대혈 또는 림프로부터 단리된 T 림프구로부터 팽창된다. CAR을 발현시키는 변형된 면역 세포를 생성하는 데 사용되는 면역 세포는 당업계에서 허용된 통상적인 방법, 예를 들어, 채혈에 이어, 분리반출법 및 선택적으로 항체 매개 세포 분리 또는 분류를 사용하여 단리될 수 있다.
변형된 면역 세포는 바람직하게는 변형된 면역 세포가 투여되는 개체에 대한 자가조직이다. 특정의 다른 구현예에서, 변형된 면역 세포는 변형된 면역 세포가 투여될 개체에게 동종이계이다. 동종이계 T 림프구 또는 NK 세포가 변형된 T 림프구를 제조하는 데 사용되는 경우, 개체에서 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)의 가능성을 감소시키는 T 림프구 또는 NK 세포를 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 바이러스-특이적 T 림프구는 변형된 T 림프구의 제조를 위해 선택되고; 이러한 림프구는 임의의 수령체 항원에 결합하여 이에 의해 활성화되는 본래의 능력을 크게 감소시킬 것으로 예상될 것이다. 특정 구현예에서, 동종이계 T 림프구의 수령체-매개된 거부는 하나 이상의 면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 사이클로포스파마이드 등의 숙주에의 공동 투여에 의해 감소될 수 있다.
T 림프구, 예를 들어, 비변형된 T 림프구, 또는 CD3 및 CD28을 발현시키거나 또는 CD3ζ 신호전달 도메인 및 CD28 공동 자극 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 T 림프구는 CD3 및 CD28에 대한 항체, 예를 들어, 비드에 부착된 항체를 사용하여 팽창될 수 있고; 예를 들어, 미국 특허 제5,948,893호; 제6,534,055호; 제6,352,694호; 제6,692,964호; 제6,887,466호; 및 제6,905,681호를 참조한다.
변형된 면역 세포, 예를 들어, 변형된 T 림프구는 경우에 따라 실질적으로 모든변형된 면역 세포를 사멸시킬 수 있는 “자살 유전자” 또는 “안전 스위치”를 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 변형된 T 림프구는, 특정 구현예에서, 간사이클로비르와 접촉시 변형된 T 림프구의 사망을 유발하는 HSV 티미딘 키나제 유전자 (HSV-TK)를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 변형된 T 림프구는 유도성 카스파제, 예를 들어, 유도성 카스파제 9 (i카스파제9), 예를 들어, 카스파제 9 및 인간 FK506 결합 단백질 사이에 융합 단백질을 포함하여 특정 소분자 약제를 사용하는 이량체화를 가능하게 한다. 참고: Straathof et al., Blood 105(11 ):4247-4254 (2005).
방법 또는 조성물에 특히 유용한 구체적인 제2 활성제는, 리툭시맙, 오브리메르센(Genasense®), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕십, 멜팔란, 덱사메타손(Decadron®), 스테로이드, 젬시타빈, 시스플라니넘, 테모졸로마이드, 에토포사이드, 사이클로포스파마이드, 테모다(temodar), 카보플라틴, 프로카바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, Arisa®, 탁솔, 탁소테레, 플루오로유라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, 인터페론 알파, 페길화 인터페론 알파(예컨대, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 아라-C, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (Doxil®), 파클리탁셀, 간시클로비어, 아드리아마이신, 에스투라무스틴 나트륨 포스페이트(Emcyt®), 설린닥 및 에토포사이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 제공된 방법의 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B와 조합하여 제2 활성제의 사용은 당업자에 의해 적절한 것으로 간주되는 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 투여 동안 또는 투여 직후에 변형되거나 지연될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B가 단독으로 또는 다른 요법과 조합하여 투여되는 피험체는 적절한 경우 항구토제, 골수 성장 인자, 및 혈소판의 수혈을 포함하는 보조 치료를 받을 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 투여된 피험체는 당업자의 판단에 따라 제2 활성제로서 성장 인자가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 에리트로포이에틴 또는 다베포에틴 (아라네스프)와 조합하여 본원에서 제공되는 화합물 A 또는 화합물 B의 투여가 제공된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 젬시타빈, 시스플라티넘, 5-플루오로우라실, 미토마이신, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 카보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께 국소적으로 진전된 또는 전이성 전이 세포 방광암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 다음과 같이 제2 활성 성분과 조합하여 투여된다: 재발성 또는 진행성 뇌종양 또는 재발성 신경교세포종 소아 환자에게 테모졸로마이드; 재발성 또는 진행성 CNS 암을 위한 셀레콕십, 에토포시드 및 사이클로포스파마이드; 재발성 또는 진행성 수막종, 악성 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 재발성 뇌종양, 또는 새로 진단된 교모세포종 다형 환자에게 테모다르; 재발성 아교모세포종 환자에게 이리노테칸; 뇌간 신경아교종 소아 환자에게 카보플라틴; 진행성 악성 신경아교종 소아 환자에게 프로카바진; 예후가 좋지 않은 악성 뇌종양, 새로 진단된 또는 재발성 교모세포종 다형 환자에게 사이클로포스파마이드; 고등급 재발성 악성 신경아교종에 대해 Gliadel®; 역형성 별아교세포종에 대해 테모졸로마이드 및 타목시펜; 또는 신경아교종, 교모세포종, 역형성 별아교세포종 또는 역형성 희소돌기아교세포종에 대해 토포테칸.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 메토트렉세이트, 사이클로포스파마이드, 5-플루오로우라실, 탁산, 에버롤리무스, 아브락산, 라파티닙, 헤르셉틴, 팔미드로네이트 이나트륨, 에리불린 메실레이트, 에버롤리무스, 젬시타빈, 팔보시클립, 익사베필론, 캐싸일라, 페르투주맙, 테오테파, 아모마타제 억제제, 엑세메스탄, 선택적 에스트로겐 조절제, 에스트로겐 수용체 길항제, 안트라사이클린, 엠탄신, 및/또는 펙시다르티닙과 함께 전이성 유방암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 테모졸로마이드, 독소루비신 (아드리아마이신), 플루오로우라실 (아드루실, 5-플루오로우라실), 또는 스트렙토조신 (자노사르)과 함께 신경내분비 종양 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 메토트렉세이트, 젬시타빈, 시스플라틴, 세툭시맙, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 도세탁셀 또는 카보플라틴과 함께 재발성 또는 전이성 두경부암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 젬시타빈, 아브락산, 5-플루오로우라실, 아피니토르, 이리노테칸, 미토마이신 C, 수니티닙 또는 타르세바와 함께 췌장암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 결장암 환자에게 ARISA®, 아바스타틴, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 카페시타빈, 세툭시맙, 라무시루맙, 파니투무맙, 베바시주맙, 류코보린 칼슘, 론수르프, 레고라페닙, 지브(ziv)-아플리베르셉트, 탁솔, 및/또는 탁소테르와 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 카페시타빈 및/또는 베무라페닙과 함께 난치성 결장직장암 환자 또는 1차 요법에서 실패하거나 결장 또는 직장 선암종에서 불량한 성능을 갖는 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸과 조합하여 듀크스(Dukes) C & D 결장직장암 환자 또는 전이성 결장직장암에 대해 이전에 치료받은 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 카페시타빈, 젤로다, 및/또는 이리노테칸과 조합하여 난치성 결장직장암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 카페시타빈 및 이리노테칸과 함께 난치성 결장직장암 환자 또는 절제 불가능한 또는 전이성 결장직장 암종 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 단독으로 또는 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 조합하여 절제 불가능한 또는 전이성 간세포 암종 환자에게 투여되거나; 또는 시스플라틴 및 티오테파, 또는 소라페닙 토실레이트와 함께 1차 또는 전이성 간암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 독소루비신, 파클리탁셀, 빈블라스틴 또는 페길화된 인터페론 알파와 조합하여 카포시 육종 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 삼산화비소, 플루다라빈, 카보플라틴, 다우노루비신, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 독소루비신, 이다루비신, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 티오구아닌, 빈크리스틴, 및/또는 토포테칸과 조합하여 난치성 또는 재발성 또는 고위험 급성 골수성 백혈병 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 리포좀 다우노루비신, 토포테칸 및/또는 시타라빈과 조합하여 바람직하지 않은 카로타입 급성 골수아구성 백혈병 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 메토트렉세이트, 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 아파티닙 디말레에이트, 페메트렉세드, 베바시주맙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 세리티닙, 크리조티닙, 라무시루맙, 펨브로리주맙, 도세탁셀, 비노렐빈 타르타르산염, 젬시타빈, 아브락산, 에를로티닙, 게프티닙, 및/또는 이리노테칸과 병용하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 카보플라틴 및 이리노테칸과 조합하여 비-소세포 폐암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 도세탁솔과 함께 이전에 카보/에토포시드 및 방사선요법으로 치료된 비-소세포 폐암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 카르보플라틴 및/또는 탁소테르와 병용하여 투여되거나, 또는 카르보플라틴, 파실리탁셀(pacilitaxel) 및/또는 흉부 방사선치료제와 병용하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 탁소테르와 조합하여 단계 IIIB 또는 IV 비-소세포 폐암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 오블리메르센 (Genasense®), 메토트렉세이트, 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 에토포시드, 토포테칸 또는 독소루비신과 조합하여 소세포 폐암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 ABT-737 (Abbott Laboratories) 및/또는 오바토클락스 (GX15-070)와 조합하여 림프종 및 다른 혈액 암 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 단독으로 또는 제2 활성 성분, 예를 들어, 빈블라스틴, 플루다라빈 애드세트리스, 암보클로린, 베세눔, 블레오마이신, 브렌툭시맙 베도틴, 카무스티넴 클로르암부실, 사이클로포스파마이드, 다카바진, 독소루비신, 로무스틴, 마툴란, 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 프레드니손, 프로카바진 하이드로클로라이드 또는 빈크리스틴과 조합하여 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종 또는 재발성 또는 난치성 저등급 여포성 림프종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 종류의 림프종 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 탁소테르, 다브라페닙, 임리직, 이필리무맙, 펨브로리주맙, 니볼루맙, 트라메티닙, 베무라페닙, 탈리모젠 라헤르파레프벡, IL-2, IFN, GM-CSF, 및/또는 다카바진과 조합하여 다양한 형태 또는 단계의 흑색종 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 늑막 이식물 또는 악성 늑막 유출물 중피종 증후군을 갖는 악성 중피종, 또는 단계 IIIB 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게, 단독으로, 또는 비노렐빈과 병용하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 다양한 유형 또는 단계의 다발성 골수종 환자에게 덱사메타손, 졸레드론산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 비악신, 빈블라스틴, 멜팔란, 부설판, 사이클로포스파마이드, IFN, 프레드니손, 비스포스포네이트, 셀레콕십, 삼산화비소, PEG 인트론-A, 빈크리스틴, 베세눔, 보르테조밉, 카르필조밉, 독소루비신, 파노비노스타트, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 탈리도마이드, 모조빌 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 다양한 유형 또는 단계의 다발성 골수종 환자에게 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포와 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 재발성 또는 난치성다발성 골수종 환자에게 독소루비신 (Doxil®), 빈크리스틴 및/또는 덱사메타손 (Decadron®)과 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 다양한 유형 또는 단계의 난소암, 예를 들어, 복막 암종, 유두상 장액 암종, 난치성 난소암 또는 재발성 난소암 환자에게 탁솔, 카보플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 젤로다, 파클리탁셀, 덱사메타손, 아바스틴, 사이클로포스파마이드, 토포테칸, 올라파립, 티오테파, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 다양한 유형 또는 단계의 전립선암 환자에게 젤로다, 5 FU/LV, 젬시타빈, 이리노테칸 플러스 젬시타빈, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 덱사메타손, GM-CSF, 셀레콕십, 탁소테르, 강시클로비르, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라무스틴, 엠시트, 덴데론, 자이티가, 바이칼루타마이드, 카바지탁셀, 데가렐릭스, 엔잘루타마이드, 졸라덱스, 류프롤라이드 아세테이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 프레드니손, 시푸류셀-T, 라듐 223 디클로라이드, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 다양한 유형 또는 단계의 신장 세포 암 환자에게 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, Celebrex®, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 다양한 유형 또는 단계의 부인과, 자궁 또는 연조직 육종 암 환자에게 IFN, 닥티노마이신, 독소루비신, 이마티닙 메실레이트, 파조파닙, 하이드로클로라이드, 트라벡테딘, COX-2 억제제, 예를 들어, Celebrex®, 및/또는 설린닥과 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 고형 종양의 다양한 유형 또는 단계를 갖는 환자에게 셀레브렉스, 에토포시드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 경피증 또는 피부 혈관염 환자에게 셀레브렉스, 에토포시드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 MDS 환자에게 아자시티딘, 시타라빈, 다우노루비신, 데시타빈, 이다루비신, 레날리도마이드 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
본 명세서에는 또한 환자(예를 들어, 인간)에게 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 항암 약물 또는 항암제의 투여량을 증가시키는 방법이 포함된다. 이 방법에 의해 유익할 수 있는 환자는, 피부, 피하 조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 창자, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 결장직장 암의 특정 암, 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 항암 약물과 관련된 부작용으로 고통받기 쉬운 자이다. 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 환자는 항암 약물의 양을 제한하였을 이러한 중증도를 갖는 역효과를 개선 또는 감소시킨다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 환자에게 항암 약물을 투여하는 것과 연관된 역효과의 발생 전에, 발생 동안, 또는 발생 후에 경구로 매일 약 0.1 내지 약 150mg, 약 1 내지 약 50mg, 또는 약 2 내지 약 25mg 범위의 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 항암 약물과 연관된 역효과, 예컨대 호중구감소증 또는 혈소판감소증(이들로 제한되지 않음)을 회피하기 위해서 특정 작용제, 예컨대 헤파린, 아스피린, 쿠마딘 또는 G-CSF와 병용하여 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 목적하지 않은 혈관신생과 관련되거나 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 갖는 환자에게 항암 약물, 항-염증제, 항히스타민제, 항생제, 및 스테로이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 추가의 활성 성분과 조합하여 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에는, 수술, 면역요법, 생물 요법, 방사선 요법, 또는 암을 치료, 예방 또는 관리하는데 현재 사용되는 다른 비-약물 기반 요법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 종래의 요법과 함께(예를 들어, 그 전에, 그 동안, 또는 그 후) 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 포함된다. 본 명세서에 제공된 화합물과 종래의 요법의 병용 사용은 특정 환자에서 예상치 못하게 효과적인 독특한 치료 치료요법을 제공할 수 있다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 종래의 요법과 동시에 제공되는 경우 상가적 또는 상승작용적 효과를 제공할 수 있다.
본 명세서 다른 곳에 논의된 바와 같이, 본 명세서에는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물 요법 및 면역요법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 종래의 요법과 연관된 역효과 또는 바람직하지 않은 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법이 포함된다. 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B 및 다른 활성 성분은 종래의 요법과 연관된 역효과의 발생 이전에, 발생 동안, 또는 발생 이후에 환자에게 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은, 통상의 요법의 사용 전에, 동안 또는 후에, 약 0.1 내지 약 150㎎, 약 1 내지 약 25㎎, 또는 약 2 내지 약 10㎎의 범위의 양으로, 단독으로 또는 본 명세서에서 논의된 제2 활성제(참고: 예컨대, 부문 5.4)와 병용하여 매일 경구 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충물을 화합물 A 또는 화합물 B와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 화합물 A 또는 화합물 B의 투여 이전에 칼슘, 칼시트리올, 및 비타민 D 보충물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 칼슘 보충물은 분할 용량으로 제공된 1일당 적어도 1200mg의 원소 칼슘을 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 칼슘 보충물은 경구(PO)당 하루에 3회 500mg의 용량으로 투여된 탄산칼슘으로서 투여된다.
특정 구현예에서, 칼시트리올 보충물은 1일 1회 0.25 μg의 칼시트리올 (PO)을 전달하도록 투여된다.
특정 구현예에서, 비타민 D 보충물은 1일 1회 약 500 IU 내지 약 5000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충물은 1일 1회 약 1000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충물은 매주 약 50,000 IU 비타민 D를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충물은 1일 1회 약 1000 IU 비타민 D2 또는 D3를 전달하도록 투여된다. 특정 구현예에서, 비타민 D 보충물은 매주 약 50,000 IU 비타민 D2 또는 D3를 전달하도록 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B 및 도세탁솔은 카보/VP 16 및 방사선요법으로 이전에 치료되었던 비-소세포 폐암 환자에게 투여된다.
5.3.2. 이식 요법과 함께 이용
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 이식편대 숙주 질환(GVHD)의 위험을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에는 이식 요법과 함께 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 포함된다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이, 암의 치료는 일반적으로 질환의 병기 및 기전을 기반으로 한다. 예를 들어, 암의 특정 병기에서 불가피한 백혈병성 변형이 발생하기 때문에, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B와 이식 요법의 병용 사용은 독특하고 예측하지 못한 상승작용을 제공한다. 특히 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는, 암 환자에서 이식 요법과 함께 제공되는 경우 상가적 또는 상승작용적 효과를 제공할 수 있는 면역조절 활성을 나타낸다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 이식 요법과 병용하여 이식의 침습 절차와 연관된 합병증 및 GVHD의 위험을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 제대혈, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제, 또는 골수의 이식 이전, 이식 동안, 또는 이식 후에 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 환자(예를 들어, 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에 포함된다. 본원에 제공된 방법에서 사용하기에 적합한 줄기 세포의 일부 예가 미국 특허 제7,498,171호에 개시되어 있고, 이의 개시내용은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 이식 이전에, 그 동안에, 또는 그 후에 급성 골수 백혈병 (AML)을 갖는 환자에게 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 자가 말초혈액 전구세포의 이식 이전, 이식 동안, 또는 이식 후에 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 자가 말초혈액 전구세포의 이식 이전, 이식 동안, 또는 이식 후에 NHL(예를 들어, DLBCL)을 갖는 환자에게 투여된다.
5.3.3. 주기 요법(Cycling Therapy)
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 요법은 일정 시간 동안 활성제를 투여하고, 그 다음 일정 기간 동안 휴약기가 있고, 이러한 순차적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 요법 중 하나 이상에 대한 내성 발생을 감소시키고/감소시키거나, 요법 중 하나의 요법 중 하나의 부작용을 회피 또는 감소시키고/감소시키거나 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
결론적으로, 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 약 1주 내지 2주의 휴약 기간을 갖는 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할된 용량으로 매일 투여된다. 주기적 방법은 투여 주기의 빈도, 수 및 길이가 증가되는 것을 추가로 허용한다. 따라서, 특정 구현예에서 본 명세서에는 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B가 단독으로 투여되는 경우보다 통상적인 더 많은 주기 동안 이러한 화합물을 투여하는 것이 포함된다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 제2 활성 성분이 또한 투여되지 않은 환자에서 전형적으로 용량-제한 독성을 유발할 더 많은 수의 주기 동안 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는, 약 0.1 내지 약 150 ㎎/일의 용량에서 3 또는 4주 동안 매일 또는 연속적으로 투여되고 나서 1 또는 2주의 휴약을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B 및 제2 활성 성분은 경구 투여되고, 화합물의 투여는 4 내지 6주 주기 동안 제2 활성 성분보다 30 내지 60분 전에 발생한다. 특정 구현예에서, 화합물 A 또는 화합물 B 및 제2 활성 성분의 조합은 매 주기마다 약 90분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 한 주기는 3주 내지 4주 동안 매일 약 0.1 내지 약 150mg/1일의 화합물 A 또는 화합물 B 및 약 50 내지 약 200mg/m2/1일의 제2 활성 성분의 투여 후, 1 또는 2주의 휴식을 포함한다. 특정 구현예에서, 병용 치료가 환자에게 투투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 24 주기, 약 2 내지 약 16 주기, 또는 약 4 내지 약 3주기의 범위이다.
5.4. 환자 집단
본 명세서에서 제공되는 방법의 특정 구현예에서, 피험체는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 보다 바람직하게는 비-인간 영장류이다. 특정 구현예에 있어서, 피험체는 인간이다. 피험체는 남성 또는 여성 피험체일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 방법에 대해서 특히 유용한 피험체는 인간 암 환자, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 비롯한 백혈병으로 진단된 적이 있는 자들이다. 특정 구현예에서, 피험체는 급성 전골수성 백혈병으로 진단된 적이 없다.
일부 구현예에서, 피험체는 정상보다 높은 아세포 집단(blast population)을 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 적어도 10%의 아세포 집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 10 내지 15%의 아세포 집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 적어도 15%의 아세포 집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 15 내지 20%의 아세포 집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 적어도 20%의 아세포 집단을 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 약 10 내지 15%, 약 15 내지 20%, 또는 약 20 내지 25%의 아세포 집단을 갖는다. 기타 구현예에서, 피험체는 10% 미만의 아세포 집단을 갖는다. 본 명세서에 기재된 방법의 맥락에서, 10% 미만의 아세포 집단을 갖는 유용한 피험체는, 당업계의 전문가의 판단에 따라서 임의의 이유로, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B에 의한, 단독으로 또는 제2 활성제와 병용한 치료의 필요가 있는 피험체들을 포함한다.
일부 구현예에서, 피험체는 백혈병에 대한 피험체의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도 점수에 기초하여 치료된다. ECOG 수행도는 0 내지 5의 스케일로 점수화될 수 있으며, 0은 무증상을 나타내고; 1은 증상은 있지만 완전히 보행 가능한 있는 것을 나타내며; 2는 증상이 있고 하루 동안 침대에서 50% 미만으로 있는 것을 나타내고; 3은 증상이 있고 침대에 50% 초과로 있지만, 침대에 묶여 있지 않은 것을 나타내며; 4는 침대에 묶여 있는 것을 나타내고; 5는 사망을 나타낸다. 일부 구현예에서, 피험체는 0 또는 1의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 0의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, 피험체는 1의 ECOG 수행도 점수를 갖는다. 기타 구현예에서, 피험체는 2의 ECOG 수행도 점수를 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 이전에 백혈병에 대해서 치료된 적이 없는 피험체의 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 피험체는 동종이계 골수 이식을 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 피험체는 줄기세포 이식을 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 피험체는 하이드록시우레아 치료를 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 피험체는 백혈병에 대한 어떠한 임상시험 제품으로 치료된 적이 없었다. 일부 구현예에서, 피험체는 전신 글루코코르티코이드 (systemic glucocorticoid)로 치료된 적이 없었다.
기타 구현예에서, 방법은 이전에 백혈병에 대해서 치료된 적이 있거나 현재 백혈병에 대해서 치료 중인 피험체를 치료하는 것을 포함한다. 예를 들어, 피험체는 백혈병에 대해서 표준 치료 요법으로 이미 치료된 적이 있을 수 있거나 또는 현재 치료 중이다. 피험체는 당업계의 전문의에게 공지된 임의의 표준 백혈병 치료 요법으로 치료된 것이 있을 수 있다. 특정 구현예에서, 피험체는 적어도 하나의 유도/재유도 또는 강화 AML 요법으로 이미 치료된 적이 있었다. 일부 구현예에서, 피험체는 강화 요법의 일부로서 자가 골수 이식 또는 줄기세포 이식을 받았다. 일부 구현예에서, 골수 또는 줄기세포 이식은 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료 전 적어도 3개월에 일어났다. 일부 구현예에서, 피험체는 하이드록시우레아 치료를 받았다. 일부 구현예에서, 하이드록시우레아 치료는 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료 전 24시간 이하에 일어났다. 일부 구현예에서, 피험체는 시타라빈(아라-C)에 의한 유도 또는 강화 요법 전에 받았다. 일부 구현예에서, 피험체는 조직 글루코르티코스테로이드에 의한 치료룰 받았다. 일부 구현예에서, 글루코코르티코스테로이드 치료는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료하기 24시간 전보다 늦지 않게 일어났다. 기타 구현예에서, 방법은 표준 요법에 대해서 비반응성이지만 암에 대해서 이미 치료된 적이 있는 피험체를 치료하는 것을 포함한다.
또한 재발성 또는 난치성 백혈병을 지닌 피험체를 치료하는 방법이 포함된다. 일부 구현예에서, 피험체는 세계 보건 기구(WHO)에 의해 규정된 바와 같은 재발성 또는 난치성 AML 아형으로 진단된 적이 있었다. 재발성 또는 난치성 질환은 신규한 AML 또는 부차적인 AML, 예컨대, 요법-관련 AML(t-AML)일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 만성 골수성 백혈병(CML) 등과 같은 약물 저항성 백혈병을 치료하는데 이용된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B에 의한 치료는 다른 치료 방법에 반응하지 않는 환자에 대한 대안책을 제공할 수 있었다. 일부 구현예에서, 이러한 다른 치료 방법은 Gleevec®(이마티닙 메실산염)에 의한 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서는 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+CML)의 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서는 Gleevec®(이마티닙 메실산염) 저항성 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+CML)의 치료 방법이 제공된다.
또한 본 명세서에서 제공되는 방법은, 환자의 연령에 관계 없이 환자를치료하는 것을 포함하지만, 일부 질환 또는 장애는 특정 연령군에서 더 일반적이다. 일부 구현예에서, 피험체는 적어도 18세이다. 일부 구현예에서, 피험체는 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 또는 70세 초과이다. 기타 구현예에서, 피험체는 65세 미만이다. 일부 구현예에서, 피험체는 18세 미만이다. 일부 구현예에서, 피험체는 18, 15, 12, 10, 9, 8 또는 7세 미만이다.
일부 구현예에서, 방법은 어린 피험체가 방법으로부터 또한 유익할 수 있었지만, 적어도 50세의 피험체에서의 용도를 발견할 수 있다. 기타 구현예에서, 피험체는 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 및 적어도 70세이다. 기타 구현예에서, 피험체는 비정상 세포유전(adverse cytogenetics)을 갖는다. "비정상 세포유전"은 임의의 비이배체(nondiploid) 핵형 또는 3개 이상의 염색체 이상으로서 정의된다. 기타 구현예에서, 피험체는 적어도 60세이고 비정상 세포유전을 갖는다. 기타 구현예에서, 피험체는 60 내지 65세이고 비정상 세포유전을 갖는다. 기타 구현예에서, 피험체는 65 내지 70세이고 비정상 세포유전을 갖는다.
특정 구현예에서, 치료된 피험체는 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료 3개월 이내에 심근경색의 병력을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 피험체는 본 명세서에 제공되는 방법에 따른 치료 3개월 이내에 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈성 발작의 병력이 없다. 일부 구현예에서, 피험체는 본 명세서에 제공되는 방법에 따른 치료 28일 이내에, 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증을 포함하는 어떠한 혈전색전증도 겪지 않는다. 기타 구현예에서, 피험체는 조절되지 않은 파종성 혈관내 응고를 경험한 적이 없거나 경험하지 않는다.
암을 지닌 피험체는 이종성 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 지니므로, 환자에게 부여된 치료는 그의/그녀의 예후에 따라서 변할 수 있다. 숙련된 임상의는 암을 지닌 개별 피험체를 치료하는데 효율적으로 이용될 수 있는, 특정 이차적 제제, 수술 종류 및 표준 요법 기반 비약물 종류를 과도한 실험 없이 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 제공되는 화합물의 전술한 화합물 중 1종 이상 및 선택적으로 1종 이상의 추가의 약리학적으로 활성인 물질의 모든 적합한 조합이 본 명세서에서 상정되는 것이 이해될 것이다.
5.5. 약제학적 조성물의 제형
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 1종 이상의 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유한다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 경구 투여용의 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐, 분말, 서방성 제형 또는 엘릭시르제 등과 같은 적절한 약제학적 제제로, 또는 안과용 또는 비경구 투여용의 멸균 용액 또는 현탁액으로뿐만 아니라, 경피 패취 제제 및 건조 분말 흡입기로 제형화될 수 있다. 전형적으로 위에서 기재된 화합물 A 또는 화합물 B는 당업계에 충분히 공지된 수법 및 절차를 사용해서 약제학적 조성물로 제형화된다(예컨대, 문헌[Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999] 참조).
조성물에 있어서, 본원에 제공된 유효 농도의 1종 이상의 화합물은 적절한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 특정 구현예에서, 조성물 내 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 농도는, 투여 시, 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암의 하나의 이상의 증상 및/또는 진행을 치료, 예방 또는 개선하는 양의 전달을 위하여 효과적이다.
전형적으로, 조성물은 단일 복용량 투여용으로 제형화된다. 조성물을 제형화하기 위하여, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 중량 분획은, 치료된 병태가 개선 또는 개선되도록 유효 농도에서 선택된 비히클 내에 용해, 현탁, 분산 또는 다르게는 혼합된다. 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합하도록 당업자에게 공지된 임의의 이러한 담체를 포함한다.
또한, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 조성물 중 유일한 약제학적 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나 또는 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 종양-표적화 리포좀 등과 같은 조직-표적화 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제형은 당해 기술에서 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 요약하면, 다층 소체(multilamellar vesicle; MLV)와 같은 리포솜은 플라스크의 내부 상에 에그(egg) 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 없는 포스페이트 완충된 염수 (PBS) 중 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 용액은 부가되고, 플라스크는 지질막이 분산될 때까지 진탕된다. 수득한 소포는 세정되어 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화되고, 그리고 그 다음 PBS에서 재현탁된다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 치료된 환자에 대한 바람직하지 않은 부작용의 부재 시 치료적으로 유용한 효과를 발휘하는데 충분한 양으로 약제학적으로 허용가능한 담체에 포함된다. 치료적 유효 농도는 본 명세서에 기재된 시험관내 및 생체내 시스템에서 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 시험함으로써 경험적으로 결정되고 이어서 이로부터 인간을 위한 투약량을 외삽할 수 있다.
약제학적 조성물 내 활성 화합물의 농도는, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 흡수, 조직 분포, 비활성화 및 배설률, 화합물의 물리화학적 특징, 투약 스케쥴, 및 투여량뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 고형 종양 및 혈액 종양 부담 비롯한 암의 증상 중 하나 이상을 개선하기에 충분하다.
특정 구현예에서, 치료적 유효 투약량은 약 0.1 ng/㎖ 내지 약 50 내지 100 ㎍/㎖의 활성 성분의 혈청 농도를 생성해야만 한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 1일당 체중 킬로그램당 약 0.001㎎ 내지 약 2000㎎의 화합물의 투약량을 제공한다. 약제학적 투약 단위 형태는 투약 단위 형태당 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 특정 구현예에서, 약 10 내지 약 500㎎의 필수 활성 성분 또는 필수 성분들의 조합을 제공하도록 제조된다.
활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 시간 간격에서 투여될 많은 보다 작은 용량으로 분할될 수 있다. 정확한 복용량 및 치료의 지속시간은 치료될 조직의 함수이고 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽하여 실험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투약량 값은 또한 개선될 병태의 중증도에 따라 다를 수 있다는 것이 주목될 것이다. 임의의 특정 피험체에 대하여, 조성물을 투여하거나 그 투여를 감독하는 개인의 필요 및 전문가의 판단에 따라 경시적으로 특정 복용 요법을 조정해야 하며, 본 명세서에 기재된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아닌 것으로 추가로 이해된다.
따라서, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 1종 이상의 유효 농도 또는 양은 약제학적 조성물을 형성하기 위하여 전신, 국소 또는 국부 투여를 위하여 적절한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는, 하나 이상의 증상을 개선, 또는 치료, 진행 지연 또는 예방을 위하여 유효한 양으로 포함된다. 조성물 중의 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 농도는 흡수, 조직 분포, 비활성화, 화합물의 배설률, 투약 스케줄, 투여된 양, 특정 제형뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에 좌우될 것이다.
조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소 및 국부를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 적절한 경로에 의해 투여되도록 의도된다. 경구 투여에 대해, 캡슐 및 정제가 제형화될 수 있다. 조성물은 액체, 세미-액체 또는 고체 형태이고, 각 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다.
비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 살균 희석제 예컨대 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매; 항균제 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 및 나트륨 바이설파이트; 킬레이트제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 강장 조절제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 다른 적절한 재료로 만들어진 앰플, 펜, 일회용 주사기 또는 단일 또는 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B가 불충분한 용해도를 나타내고 있는 경우에, 화합물을 가용화시키는 방법이 사용될 수 있다. 그와 같은 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 비제한적으로, 공용매, 예컨대 디메틸설폭사이드 (DMSO)를 사용하고, 표면활성제, 예컨대 TWEEN®, 또는 수성 중탄산나트륨 중 용해를 사용하는 것을 포함한다.
화합물(들)의 혼합 또는 첨가 시, 얻어지는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀전 등일 수 있다. 수득한 혼합물의 형태는 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 의도된 투여 방식 및 용해도를 포함하는 수많은 인자에 좌우된다. 유효 농도는 치료된 질환, 장애 또는 병태의 증상을 개선하는데 충분하고, 경험적으로 결정될 수 있다.
약제학적 조성물은, 적절한 양의 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일 물 에멀전 등과 같은 단위 제형(unit dosage form)으로 인간 및 동물에게 투여하기 위하여 제공된다. 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 제형화되어 단위 제형 또는 다중 제형으로 투여된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 단위 용량 형태(unit dose form)는 인간 및 동물 피험체에 적합하고 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각 단위 용량은 요구되는 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 회합하여 목적으로 하는 치료 효과를 생성하는데 충분한 미리 결정된 양의 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 함유한다. 단위 용량 형태의 예는 앰플 및 주사기 그리고 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 용량 형태는 그의 분획으로 또는 다회로 투여될 수 있다. 다회 용량 형태는 분리된 단위 용량 형태로 투여되도록 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 단위 제형가다. 다회 용량 형태의 예는 정제 또는 캡슐의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다. 그러므로, 다회 용량 형태는 포장시 분리되지 않은 다수의 단위 용량이다.
서방성 제제가 또한 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적절한 예는 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 고형의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이러한 매트릭스는 정형화된 물품, 예컨대, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 이온영동 패취, 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드, L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대, 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미소구), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체가 100일 이상 동안 분자를 방출할 수 있지만, 특정 하이드로겔은 보다 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물들이 장시간 동안 신체 내에 잔류되는 경우, 이들은 37℃에서 수분에 노출시킨 결과로서 변성되거나 응집될 수 있고, 결과적으로 생물학적 활성의 손실 및 그들의 구조의 가능한 변화를 초래할 수 있다. 합리적인 전략은 관여된 작용 기전에 따라 안정화를 위해 고안될 수 있다. 예를 들어, 응집 기전이 티오-다이설파이드 교환을 통해 분자간 S--S 결합 형성이 되는 것이 발견된 경우, 안정화는 설피드릴 잔기를 변형시키고, 산성 용액으로부터 동결건조시키고, 적절한 첨가제를 이용해서 수분 함량을 제어하고, 그리고 특정 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 달성될 수 있다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하고 0.005% 내지 100%의 범위에서 나머지는 비독성 담체로 구성된 제형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 약제학적으로 허용가능한 비독성 조성물은, 예를 들어 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 탤크, 셀룰로스 유도체, 나트륨 크로스카멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 또는 나트륨 사카린 등과 같은 통상적으로 이용되는 부형체의 혼입에 의해 형성된다. 그와 같은 조성물은 하기를 포함한다: 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 지속 방출 제형, 예컨대, 비제한적으로, 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜 산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 다른 것. 이들 조성물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 상정되는 조성물은 약 0.001% 내지 100%, 특정 구현예에서, 약 0.1 내지 85% 또는 약 75 내지 95%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 신체로부터의 신속한 제거에 대하여 화합물을 보호하는 담체, 예컨대, 지속성(time-release) 제형 또는 코팅으로 제조될 수 있다.
본 조성물은 특성의 원하는 조합을 얻기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는, 유리하게는, 산화적 스트레스에 관련된 질환과 같은 위에서 언급된 질환 또는 의학적 병태 중 하나 이상을 치료하는데 가치있는 것으로 일반적인 분야에 공지된 다른 약리학 제와 함께 치료적 또는 예방적 목적을 위하여 투여될 수 있다. 그와 같은 병용 요법은 본명세서에서 제공된 조성물 및 치료 방법의 추가 측면을 구성하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 제공되는 락토스-무함유 조성물은 당업계에 충분히 공지되고 예를 들어, 미국 약전(USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 나열되어 있는 특정 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 약제학적으로 상용성이고 약제학적으로 허용가능한 양의 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 함유한다. 예시적인 락토오스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 전호화 전분 및 스테아르산마그네슘을 함유한다.
추가로 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태가 포함된다. 예를 들어, 물의 첨가(예를 들어, 5%)는 시간에 따른 제형의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 모의실험하는 수단으로서 약제학적 업계에서 널리 사용된다 참고: 예컨대, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참고. 사실, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 물의 제형에 대한 효과는 수분 및/또는 습도가 통상적으로 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 제형의 사용 중에 조우하게 되므로 상당히 중요할 수 있다.
본 명세서에 제공된 무수 약제학적 조성물 및 투여형은 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 적어도 1종의 활성 성분 및 락토스를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태는, 제조, 포장 및/또는 보관 중에 습기 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수이다.
무수 약제학적 조성물은 그 무수 본성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물들은 이들이 적합한 처방 키트에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료들을 이용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 밀봉 포일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
5.5.1. 경구 투여 형태
경구 약제학적 복용 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 복용 형태는 정제, 캡슐, 과립, 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 유형은 압착형, 씹을 수 있는 로젠지, 및 장용 코팅되거나 설탕 코팅되거나 또는 필름 코팅된 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐일 수 있는 한편, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분들의 조합으로 비발포 또는 발포 형태로 제공될 수도 있다.
특정 구현예에서, 제형은 캡슐 또는 정제와 같은 고체 투여 형태가다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 임의의 다음 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유한다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활윤제; 감미제; 및 풍미제.
결합제의 예는 미세결정성 셀룰로오스, 트라가칸쓰검, 글루코오스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로오스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송속 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 활윤제는, 비제한적으로, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함한다. 붕해제는 크로스카라멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로오스, 한천 및 카복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 착색제는, 예를 들면, 승인된 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물 중 임의의 것; 및 알루미나 수화물 상에서 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로오스, 락토오스, 만니톨 및 인공 감미제 예컨대 사카린, 및 임의의 수의 분무 건조된 풍미제를 포함한다. 풍미제는 쾌적한 감각, 예컨대, 비제한적으로 박하 및 메틸 살리실레이트를 생성하는 식물 예컨대 화합물의 과일 및 합성 블렌드로부터 추출된 천연 풍미제를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 제토 코팅제는 지방산, 지방, 왁스, 셸락(shellac), 암모니아 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅물은 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
경구 투여가 요망되는 경우, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 위의 산성 환경으로부터 보호하는 조성물로 제공될 수 있었다. 예를 들면, 본 조성물은 위에서 그것의 완전성을 유지하고 창자에서 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅으로 제형화될 수 있다. 본 조성물은 또한, 제산제 또는 다른 그와 같은 성분과 함께 제형화될 수 있다.
복용 단위 형태가 캡슐일 때, 상기 유형에 추가하여, 액체 담체 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다. 또한, 투약 단위 형태는, 투약량 단위의 물리적 형태를 변화시키는 각종 기타 물질, 예를 들어, 설탕의 코팅제 및 기타 장용제를 함유할 수 있다. 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 화합물에 추가하여, 감미제로서 수크로오스 및 어떤 보존제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
활성 물질은 또한 목적으로 하는 작용을 손상시키지 않는 기타 활성 물질과, 또는 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 같은, 원하는 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수 있다. 활성 성분은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 A 또는 화합물 B이다. 최대 약 98중량%의 보다 높은 농도의 활성 성분이 포함될 수 있다.
정제에 포함되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제이다. 장용 코팅된 정제는, 장용 코팅이기 때문에, 위산의 작용에 저항하고 중성 또는 알칼리성 장내에서 용해 또는 붕해된다. 설탕 코팅 정제는 약제학적으로 허용가능한 물질의 서로 다른 층들이 적용되는 압착 정제이다. 필름 코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅제로 코팅된 압착 정제이다. 다중 압축 정제는 앞서 언급된 약제학적으로 허용가능한 물질를 이용하여 1개 초과의 압축 사이클에 의해 만들어진 압축 정제이다. 착색제는 또한, 상기 복용 형태로 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제는 압착 정제, 설탕 코팅된, 다수 압착된 및 씹어 먹을 수 있는 정제에 사용된다. 풍미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
액체 경구 투여 형태는, 수성 용액, 에멀전, 현탁액, 비발포 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포 과립으로부터 재구성된 발포 제제를 포함한다. 수용액은, 예를 들면, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 에멀전은 수중유 또는 유중수이다.
엘릭시르는 맑은, 가당, 하이드로알코올성 제제이다. 엘릭시르제에 이용되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽는 당, 예를 들면, 수크로오스의 농축된 수용액이고, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀전은 하나의 액체가 다른 액체를 통해서 작은 구체의 형태로 분산되어 있는 2상 시스템이다. 에멀전에 이용되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 비수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약제학적으로 허용가능한 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될, 비발포 과립에 이용되는 약제학적으로 허용가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 복용 형태로 재구성될, 발포성 과립에서 사용된 약제학적으로 허용가능한 물질은, 이산화탄소의 공급원 및 유기산을 포함한다. 착색제 및 풍미제는 모든 상기 복용 형태에서 사용된다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 보제, 나트륨 벤조에이트 및 알코올을 포함한다. 에멀전에 이용되는 수성 액체의 예는 미네랄 오일 및 면실유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸쓰, 벤토나이트, 및 표면활성제 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 현탁화제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸쓰, 비검 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토오스 및 수크로오스를 포함한다. 감미제는 수크로오스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제 예컨대 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르을 포함한다. 유기 보조제는 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨를 포함한다. 착색제는 승인된 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물 중 임의의 것을 포함한다. 풍미제는 같은 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 풍미제, 및 쾌적한 미각 감각을 생성하는 화합물의 합성 배합물을 포함한다.
고체 복용 형태에 대해, 예를 들면 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중 용액 또는 현탁액 은, 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 이러한 용액과, 제제 및 이의 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 개시되어 있다. 액체 복용 형태에 대해, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은, 투여를 쉽게 측정하기 위해 충분한 양의 약제학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들면, 물로 희석될 수 있다.
대안적으로, 액체 또는 반고체 경구 제형은 식물성 오일, 글리콜, 트라이글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스터(예컨대, 프로필렌 카보네이트) 및 기타 이러한 담체 중에 활성 화합물 또는 염을 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 셸(shell)에 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 것들, 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜(비제한적으로, 1,2- 디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350- 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르을 포함하고, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 근사 평균 분자량을 지칭함), 및 1종 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그것의 에스테르, 및 디티오카바메이트.
다른 제형은, 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 아세탈을 포함하는 수성 알코올성 용액을 포함한다. 이들 제형에 이용되는 알코올은 1개 이상의 하이드록실기를 가진 약제학적으로 허용가능한 수-혼화성 용매이며, 그 예는 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 아세탈은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 저급 알킬 알데하이드의 디(저급 알킬) 아세탈 예컨대 아세트알데하이드 디에틸 아세탈.
모든 구현예에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 용해를 변형시키거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 종래의 장용으로 소화가능한 코팅, 예컨대 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.
5.5.2. 주사제, 용액 및 에멀젼
주사로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로를 일반적으로 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본 명세서에서 또한 고려된다. 주사제는 주사 전에 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 액체 용액 또는 현탁액, 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 종래의 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로오스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 필요한 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제, 및 기타 이러한 제제, 예컨대, 아세트산나트륨, 모노라우르산솔비탄, 트라이에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린 등과 같은 미량의 독성 보조 물질을 함유할 수 있다. 일정한 수준의 투약량이 유지되도록 서방성 또는 방출 지속성 시스템의 이식이 또한 본 명세서에서 상정된다. 요약하면, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 고형 내부 매트릭스, 예컨대, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 경질 폴리염화비닐, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올 및 가교된 부분 가수분해된 폴리비닐아세테이트(이는 외측 중합체막에 의해 둘러싸여 있음), 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 비닐 아세테이트와의 염화비닐 공중합체, 염화비닐리덴, 에틸렌 및 프로필렌, 아이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 터폴리머, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체(이는 체액에 불용성임)에 분산될 수 있다. 화합물은 방출 속도 조절 단계에서 외부 폴리머성 막을 통해 확산된다. 그와 같은 비경구 조성물 내에 함유된 활성 화합물의 백분율은 그것의 특정 본성, 뿐만 아니라 화합물의 활성 및 피험체의 필요에 크게 좌우된다.
본 조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 피하 정제, 주사용으로 준비된 멸균된 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균된 건조 불용성 생성물 및 멸균된 에멀젼을 포함하여 주사가 준비된 멸균된 용액, 멸균된 건조 가용성 생성물, 예컨대 사용 직전에 용매와의 조합이 준비된 동결건조된 분말을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여되면, 적합한 담체는 생리적 염수 또는 포스페이트 완충된 염수 (PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예컨대 글루코오스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물를 함유하는 용액을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 봉쇄제 또는 킬레이트제 및 기타 약제학적으로 허용가능한 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장의 덱스트로오스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로오스 및 락테이트화된 링거 주사를 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물성 기원, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 참께 오일 및 땅콩 오일의 고정유를 포함한다. 정균적 또는 정진균적 농도의 항미생물제는 페놀 또는 크레졸, 머큐리얼, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p 하이드록시벤조산 에스터, 티멜로살, 염화벤잘코늄 및 염화벤제토늄을 포함하는 다회 용량 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 한다. 등장제는 염화나트륨 및 덱스트로오스를 포함한다. 버퍼는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 나트륨 바이설페이트를 포함한다. 국부 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한, 수혼화성 비히클용 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 및 pH 조정용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
약제학적 활성 화합물의 농도는, 주사가 원하는 약리적 효과를 얻기 위해 유효한 양을 제공하도록 조정된다. 정확한 용량은 당해 기술에서 공지되어 있는 바와 같이환자 또는 동물의 나이, 체중 및 병태에 좌우된다.
단위 용량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘을 가진 주사기에 포장되어 있다. 비경구 투여용 모든 당해 기술에서 공지되고 실시된 바와 같이 멸균되어야 한다.
예시적으로, 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 멸균된 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 유효한 투여 방식이다. 또 다른 구현예는 원하는 약리적 효과를 얻기 위해 필요에 따라 주사된 활성 물질을 함유하는 멸균된 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
주사제는 국부 및 전신 투여용으로 설계된다. 전형적으로 치료적으로 유효한 복용량은 치료된 조직(들)에 대해 적어도 약 0.1% w/w 최대 약 90% w/w 이상, 예컨대 1% w/w 초과의 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 농도를 함유하도록 제형화된다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 시간 간격에서 투여될 많은 보다 작은 용량으로 분할될 수 있다. 정확한 복용량 및 치료의 지속시간은 치료될 조직의 함수이고 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽하여 실험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 복용량 값은 또한 치료된 개체의 연령에 따라 변할 수 있음을 주목해야 한다. 임의의 특정 피험체에 대하여, 조성물을 투여하거나 그 투여를 감독하는 개인의 필요 및 전문가의 판단에 따라 경시적으로 특정 복용 요법을 조정해야 하며, 본 명세서에 기재된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아닌 것으로 추가로 이해된다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 미분화된 또는 다른 적합한 형태에서 현탁화될 수 있거나 더 많은 가용성 활성 생성물을 생성하거나 프로드러그를 생성하기 위해 유도될 수 있다. 수득한 혼합물의 형태는 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 의도된 투여 방식 및 용해도를 포함하는 수많은 인자에 좌우된다. 유효한 농도는 병태의 증상을 개선하는데 충분하고 실험적으로 결정될 수 있다.
5.5.3. 동결건조된 분말
본 명세서에서 관심으로 하는 것 중에, 또한 용액, 에멀전 및 기타 혼합물로서 투여하기 위하여 재구성될 수 있는 동결건조된 분말이 있다. 이들은 또한 고체 또는 겔로서 재구성되고 제형화될 수 있다.
멸균된 동결건조된 분말은 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는, 안정성을 증진시키는 부형제, 또는 분말 및 당해 분말로부터 제조되는 재구성된 용액의 기타 약리학적 성분을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 솔비톨, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 제제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 용매는, 또한 일 구현예에서, 약 중성 pH에서, 시트르산염, 나트륨 또는 인산칼륨 등과 같은 완충제, 또는 당업자에게 공지된 기타 이러한 완충제를 함유할 수 있다. 당업자에게 공지된 표준 조건 하에서 용액의 후속의 멸균 여과에 이은 동결 건조는 목적으로 하는 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성된 용액은 동결 건조용 바이알에 배분될 것이다. 각 바이알은 단일 투약량(10 내지 1000㎎ 또는 100 내지 500㎎을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님) 또는 화합물의 다회 투약량을 함유할 것이다. 동결 건조된 분말은 약 4℃ 내지 실온 등과 같은 적절한 조건 하에 보관될 수 있다.
주사용수를 이용한 이 동결건조된 분말의 재구성은 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위하여, 약 1 내지 50㎎, 약 5 내지 35㎎, 또는 약 9 내지 30㎎의 동결 건조된 분말을 멸균수 또는 다른 적합한 담체 1㎖당 첨가된다. 정확한 양은 본원에 제공된 선택된 화합물에 따라 달라진다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
5.5.4. 국소 투여
국소 혼합물은 국부 투여 및 전신 투여에 대해 기재된 바와 같이 제조된다. 얻어진 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀전 등일 수 있고, 그리고 크림, 겔, 연고, 에멀전, 용액, 엘릭시르제, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 폼, 에어로졸, 관개, 스프레이제, 좌제, 붕대, 피부 패취 도는 국소 투여에 적합한 기타 제형으로서 제형화된다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 예컨대 흡입에 의하는 등의 국소 적용을 위하여 에어로젤로서 제형화될 수 있다(예컨대, 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호 참조, 이들은 염증성 질환, 특히 천식의 치료를 위하여 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 기재하고 있다). 호흡기관에의 투여를 위한 이들 제형은, 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대, 락토스와 병용하여, 분무기용 에어로졸 또는 용액의 형태로, 또는 취입용의 미세 분말로서의 형태일 수 있다. 이러한 경우, 제형의 입자는 50 마이크론 미만 또는 10 마이크론 미만의 직경을 가질 것이다.
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 국부 또는 국소 적용을 위하여, 예컨대, 피부 및 예컨대, 눈에 등과 같이 점막에의 국소 적용을 위하여, 겔, 크림 및 로션의 형태로 그리고 눈에 적용하기 위하여 또는 낭내 또는 척수 적용을 위하여 제형화될 수 있다. 국소 투여는, 경피 전달을 위하여, 그리고 또한 눈이나 점막에 의 투여를 위하여, 또는 흡입 요법을 위하여 상정된다. 화합물을 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합한 비강 용액도 투여될 수 있다.
이들 용액, 특히 안과용 용도를 위하여 의도된 것들은 적절한 염과 함께 pH 약 5 내지 7, 0.01% 내지 10%의 등장성 용액으로서 제형화될 수 있다.
5.5.5. 기타 투여 경로를 위한 조성물
기타 투여 경로, 예컨대, 국소 적용, 경피 패취 및 직장 투여가 또한 본 명세서에서 상정된다.
예를 들어, 직장 투여용 약제학적 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 직장 좌약은 직장내 삽입용 고체를 의미하며, 이는 본 명세서에서 1종 이상의 약리학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하기 위하여 체온에서 용융 또는 연화된다. 직장 좌약에 이용되는 약제학적으로 허용가능한 물질은 융점을 높이는 기제 또는 비히클 및 제제이다. 염기의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린 젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노, 다이 및 트라이글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 각종 기체의 조합이 이용될 수 있다. 좌제의 융점을 높이기 위한 제제는 경랍 및 왁스를 포함한다. 직장 좌제는 압축 방법에 의해 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 예시적인 중량은 약 2 내지 3 그램이다.
직장 투여용 정제 및 캡슐은 동일한 약제학적으로 허용가능한 물질을 사용하여 그리고 경구 투여용 제형과 동일한 방법에 의해서 제조된다.
5.5.6. 서방성 조성물
본원에서 제공된 활성 성분은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있는 조절 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예는, 비제한적으로, 하기에서 기재된 것들을 포함한다: 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 5,639,480, 5,733,566, 5,739,108, 5,891,474, 5,922,356, 5,972,891, 5,980,945, 5,993,855, 6,045,830, 6,087,324, 6,113,943, 6,197,350, 6,248,363, 6,264,970, 6,267,981, 6,376,461,6,419,961, 6,589,548, 6,613,358, 6,699,500 및 6,740,634 (이들 각각은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 이러한 투여 형태는, 다양한 비율로 목적으로 하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 침투막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 미소구체, 또는 이들의 조합을 이용하는 1종 이상의 활성 성분의 서방성 또는 방출-조절(sustained or controlled-release)을 제공하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적합한 조절-방출 제형은, 본원에서 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다.
모든 제어-방출형 약제학적 제품은 그들의 비-제어 대응품에 의해 달성된 것보다 개선된 약물 요법이라는 공통된 목표를 갖는다. 일 구현예에서, 의약 치료에 최적으로 설계된 방출-조절 제제의 사용은 최소의 시간량에서 당해 병태를 치유 또는 조절하는데 이용되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 방출-조절 제형의 이점은 약물의 연장된 활성, 저감된 투약 빈도 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 제어-방출형 제제는 작용의 개시 시간 또는 약물의 혈중 농도와 같은 다른 특성에 영향을 주기 위해 사용될 수 있으며, 따라서, 부작용(예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어-방출형 제형은 처음에 목적하는 치료 효과를 즉시 생성하는 약물(활성 성분)의 양을 방출하고, 연장된 시간 기간에 걸쳐서 이 수준의 치료 또는 예방적 효과를 유지시키기 위해서 약물의 다른 양을 점차적이고 지속적으로 방출하도록 설계된다. 신체에 이 일정 수준의 약물을 유지하기 위해서, 약물은 대사되어 신체로부터 배출될 약물의 양을 대체할 속도로 투여형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출형은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리 조건을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 구현예에서, 제제는 정맥내 주입, 이식가능 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 이용될 수 있다 (참고: Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). 또 다른 구현예에서, 폴리머성 물질이 사용될 수 있다. 추가의 다른 구체예에서, 제어된 방출 시스템은 치료적 표적의 인근에 배치될 수 있고, 즉, 따라서 전신 분량 중에서 단지 소량을 필요로 한다 (예로서, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조).
일부 구현예에서, 조절 방출 디바이스는 부적절한 면역 활성화 또는 종양의 부위에 근접하여 피험체에게 도입된다. 다른 서방성 시스템은 Langer (Science 249:1527-1533 (1990))에 의한 평론에서 논의된다. 활성 성분은 고형 내부 매트릭스, 예컨대, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 경질 폴리염화비닐, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올 및 가교된 부분 가수분해된 폴리비닐아세테이트(이는 외측 중합체막에 의해 둘러싸여 있음), 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리염화비닐, 비닐 아세테이트와의 염화비닐 공중합체, 염화비닐리덴, 에틸렌 및 프로필렌, 아이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 터폴리머, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체(이는 체액에 불용성임)에 분산될 수 있다. 그 다음 활성 성분은 방출 속도 조절 단계에서 외부 폴리머성 막을 통해 확산된다. 그와 같은 비경구 조성물에 함유된 활성 성분의 백분율은 그것의 특정 본성, 뿐만 아니라 피험체의 필요에 크게 좌우된다.
5.5.7. 표적화된 제형
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는, 또한 치료될 피험체의 신체의 특정 조직, 수용체 또는 다른 영역에 표적화되도록 제형화될 수 있다. 많은 그와 같은 표적화 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 모든 그와 같은 표적화 방법은 본 조성물에서 사용하기 위해 본 명세서에서 고려된다. 표적화 방법의 비제한적인 예에 대해서는, 예컨대, 미국 특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제 6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,004,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참조한다.
일 구현예에서, 종양-표적화 리포좀 등과 같은 조직-표적화 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액들이 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 요약하면, 다층 소체(MLV)와 같은 리포솜은 플라스크의 내부 상에 계란 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 없는 포스페이트 완충된 염수 (PBS) 중 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B의 용액은 부가되고, 플라스크는 지질막이 분산될 때까지 진탕된다. 수득한 소포는 세정되어 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화되고, 그리고 그 다음 PBS에서 재현탁된다.
5.5.8. 제조물품
고형 종양 및 혈액 유래 종양을 포함하는 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 개선에 사용되는 본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B, 및 상기 화합물이 고형 종양 및 혈액 유래 종양을 포함하는 암의 하나 이상의 증상 또는 진행의 치료, 예방 또는 개선에 사용됨을 나타내는 표지.
본 명세서에서 제공되는 제조 물품은 포장 재료를 포함한다. 의약품 포장에 사용하기 위한 포장 재료는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호 참조. 약제학적 포장 재료의 예는 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 펜, 병 및 임의의 포장 재료를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 조성물의 제형의 다양한 배열이 상정된다.
5.6. 활성의 평가
표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 절차는 목적으로 하는 항증식 활성을 갖는 것들을 동정하기 위하여 화합물을 시험하는데 이용 가능하다.
이러한 검정은, 예를 들어, 생화학적 검정, 예를 들어, 결합 검정, 방사능 편입 검정 뿐만 아니라 실시예 단락에 기재된 KG-1 세포 증식 검정을 포함하는 다양한 세포 기반 검정을 포함한다.
5.7. 화합물의 제조
본원에 제공된 화합물 A 또는 화합물 B는 당업자에게 공지된 방법 및 본 명세서의 실시예 부문과 이의 일상적인 변형들에 기재된 것과 유사한 이하의 절차에 의해 제조될 수 있다.
6. 실시예
다음의 실시예는 예증의 방식으로 나타내며 제한하는 것이 아니다. 다음의 약어들이 상세한 설명 및 실시예에서 사용된다:
실시예 1
(3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 2수소 포스페이트의 제조
Figure pct00030
A. 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트: 메탄올(1ℓ) 중 4-브로모-2-메틸벤조산(100g, 465.02 m㏖), 농축 황산(52㎖)을 합하여 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(150㎖), 물(200㎖), 염수(250㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 더욱 건조시켜, 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(102g, 445.27 m㏖, 95% 수율)를 적색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d1) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
B. 메틸-4-브로모-2-(브로모메틸) 벤조에이트: 아세토니트릴(600㎖) 중 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(102g, 445.27 m㏖), NBS(79.2g, 445.27 m㏖), 아조-이소부티로니트릴(2.58g, 16 m㏖)을 배합하고 85℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사에 다이클로로메탄(150㎖)을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 4% EtOAc)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 더욱 건조시켜, 메틸-4-브로모-2-(브로모메틸) 벤조에이트(100g, 324.70 m㏖, 72.9% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭시드-d 6 ) δ 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
C. 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온: 메틸-4-브로모-2-(브로모메틸) 벤조에이트(100g, 324.70 m㏖), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온.염산염(53.2g, 324.70 m㏖), 트라이에틸아민(113.29㎖, 811.75 m㏖), 및 건조 다이메틸폼아마이드(400㎖)를 배합하여 실온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 5°C로 냉각시키고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하면서 물(400㎖), 아세트산(115㎖), 다이에틸에터(300㎖)로 희석시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, 에터(100㎖)로 세척하고 나서, 고진공 하에 더욱 건조시켜, 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(46g, 142.35 m㏖, 43.8% 수율)을 밝은 청색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 325.0 [M+1]+.
D. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴: 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(46g, 142.35 m㏖), 1,1'-비스(다이페닐닐포스피노)페로센(788㎎, 1.423 m㏖), 사이안화아연(25g, 213.52 m㏖), 아세트산아연(7.83g, 42.7 m㏖) 및 건조 다이메틸폼아마이드(360㎖)를 배합하고, 탈기시키고 나서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.364g, 0.398 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 배기시키고, 아르곤으로 3회 대체시키고 나서, 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과 후, 실리카 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획들을 배합하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 고진공 하에 더욱 건조시켜, 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(22g, 81.78 m㏖, 57.2% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 268.0 [M-H+].
E. 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온: 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(10g, 37.13 m㏖), 메탄설폰산 (2.6㎖, 40.85 m㏖), 탄소 상의 10% 건조 팔라듐(4g) 및 다이메틸아세트아마이드(320㎖)를 배합하고 수소화 용기 속에서 진탕시키고, 50 Psi 하에 40℃에서 20시간 동안 유지시켰다. 수소 분위기를 배기시키고, 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 물(100㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 얻어진 잔사에 1% 메탄올-다이클로로메탄을 첨가하고, 여과 후 고진공 하에 건조시켜 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(5.6g, 15.17 m㏖, 40% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 272.0 [M-1].
F. N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드. DMF(3㎖) 중 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 메탄설포네이트(.200g, 0.541 m㏖)에 HATU(0.226g, 0.596 m㏖), 2,2-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트산(0.103g, 0.541 m㏖)을 첨가하고 나서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.262㎖, 1.624 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 16시간 동안 교반했다. 30mL의 물을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 EtOAc로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드(0.100g, 0.225 m㏖, 41.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (br. s., 1 H) 9.66 (t, J = 5.99 Hz, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 3 H) 7.29 - 7.47 (m, 4 H) 5.11 (dd, J = 13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.38 - 4.53 (m, 3 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.40 (qd, J = 13.19, 4.57 Hz, 1 H) 1.91 - 2.07 (m, 1 H).
G. 디-tert-부틸 ((3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸) 포스페이트. NMP (4mL) 중의 N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (1.0g, 2.245mmol), 탄산세슘 (2.195g, 6.74mmol), 및 요오드화칼륨 (0.745g, 4.49mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트 (4.65g, 17.96mmol)를 첨가했다. 혼합물을 30°C에서 2시간 동안 교반한 다음, 이 시점에서 출발 물질은 LCMS에 의해 간신히 검출가능했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 14시간 후, 반응물을 DMSO로 희석시키고, 분취 HPLC (Gemini-NX C18 칼럼; 물 중 10mM 탄산암모늄 중 40-85% 아세토니트릴)로 정제시켜 1.12g의 백색 고형물을 수득하고, 이는 LCMS에 의해 86% 순수한 목적하는 생성물(64.4% 수율)이었다. 이러한 물질을 다음 단계에서 추가 정제없이 수행했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.55 - 9.79 (m, 1 H), 7.60 - 7.77 (m, 3 H), 7.32 - 7.50 (m, 4 H), 5.35 - 5.48 (m, 2H), 5.24 - 5.32 (m, 1 H), 5.10 - 5.21 (m, 2 H), 4.41 - 4.52 (m, 3 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 2.81 - 2.89 (m, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 1.43 - 1.45 (m, 4 H), 1.42 (s, 12 H), 1.40 (s, 2 H), 1.37 - 1.39 (m, 1 H), 1.34 (s, 6 H), 1.34 (s, 3 H).
H. (3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 2수소 포스페이트. DCM (20mL) 중의 디-tert-부틸 ((3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸) 포스페이트 (1.12g, 1.648mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (20mL, 260mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 교반시켰다. 15분 후, LCMS는 목적하는 생성물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 회전 증발로 농축시키고, prep-HPLC (극성 Luna 칼럼; 0.1% 포름산과 함께 물 중 5-65% 아세토니트릴)로 정제시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 냉동시키고 동결건조시켜 솜털 같은 백색 분말 (410 mg, 0.738mmol, 44.8% 수율)을 수득했고, 이는 LCMS 및 HNMR에 의해 99.9% 순수한 목적하는 생성물인 것으로 결정되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.53-7.80 (m, 3H), 7.24-7.50 (m, 4H), 5.42 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 5.24 (dd, J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.38-4.53 (m, 3H), 4.27-4.34 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H).
대안적으로, (3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 2수소 포스페이트는 다음과 같은 단계에 따라 제조될 수 있다.
단계 A-F는 상기한 방법에서와 동일하고, 단계 G 및 단계 H는 아래와 같다:
G. 디-tert-부틸 ((3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸) 포스페이트. DMA (45mL) 중의 N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (2.0g, 4.49mmol)의 현탁액을 투명한 용액이 수득될 때까지(약 30초) 40°C에서 가열했다. 고체 요오드화칼륨 (1.491g, 8.98mmol) 및 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트 (9.29g, 35.9mmol)를 첨가했다. 혼합물을 40°C에서 5분 동안 교반시킨 다음, 수소화나트륨(0.198g, 4.94mmol)을 한번에 첨가했다. 45분 후, LCMS에 의한 분석은 약 7%의 출발 물질이 잔류하는 투명한 반응을 나타냈다. 2시간 후, 반응믈을 300mL EtOAc로 희석시키고, 물 (2 x 300mL)로 세척했다. 유기층을 헥산(100mL)으로 희석시키고, 염수 (2 x 300mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 LCMS에 의해 6% 출발 물질이 여전히 함유된 11.3g의 황색 오일을 수득했다. 이 물질의 HNMR 및 FNMR 스펙트럼은 소량의 출발 물질, 다량의 포스페이트 시약 및 일부 EtOAc와 함께 목적하는 생성물과 일치했다. 조 생성물은 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
H. (3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 2수소 포스페이트. 0 °C에서 DCM (20mL) 중의 조생성물 디-tert-부틸 ((3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸) 포스페이트 (3.00 g, 4.49 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (20mL, 260mmol)을 첨가하고, 반응물을 0 °C에서 5분 동안, 그리고 주위 온도에서 90분 동안 교반시켰다. LCMS 분석은 일부 최소한의 불순물과 함께 82%의 목적하는 생성물 및 6.7%의 N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (이전 반응으로부터의 출발 물질)를 나타냈다. 반응물을 회전 증발로 농축시키고, 고진공하에 1시간 동안 위치시켰다. 수득한 짙은 오렌지색 오일 (8.48 g)을 초음파처리로 EtOAc (200mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 정치시켰다. 90분 후, 큰 용적의 백색 고형물이 침전되었다. 고형물을 진공 여과로 수집하고, Et2O로 세척하여 1.738g(2단계에 대해 67.8% 수율)의 미세 백색 분말을 수득하였다. LCMS 분석은 97.3% 순도를 나타냈다. HNMR 스펙트럼은 투명하고, 목적하는 생성물과 일치하였고, FNMR에 의해 검출가능한 TFA는 없었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 3H), 7.34-7.46 (m, 4H), 5.44 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 5.25 (dd, J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.42-4.49 (m, 3H), 4.28-4.34 (m, 1H), 3.58-3.89 (m, 2H), 3.08 (ddd, J = 5.36, 13.48, 17.73 Hz, 1H), 2.80-2.87 (m, J = 2.21, 4.10 Hz, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.03-2.10 (m, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -100.62 (s, 2F), -109.54 (s, 1F); MS (ESI) m/z 458.2 (100%) [M-PO4H2]+, 556.1 (90%) [M+1]+, 578.1 (15%) [M+Na]+.
실시예 2
(3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 L-발리네이트의 제조
Figure pct00031
A. 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트: 메탄올(1ℓ) 중 4-브로모-2-메틸벤조산(100　g, 465.02 m㏖), 농황산(52㎖)을 합하여 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(150㎖), 물(200㎖), 염수(250㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 더욱 건조시켜, 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(102g, 445.27 m㏖, 95% 수율)를 적색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d1) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
B. 메틸-4-브로모-2-(브로모메틸) 벤조에이트: 아세토니트릴(600㎖) 중 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(102g, 445.27 m㏖), NBS(79.2g, 445.27 m㏖), 아조-이소부티로니트릴(2.58g, 16 m㏖)을 배합하고 85℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사에 다이클로로메탄(150㎖)을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 4% EtOAc)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 더욱 건조시켜, 메틸-4-브로모-2-(브로모메틸) 벤조에이트(100g, 324.70 m㏖, 72.9% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭시드-d 6 ) δ 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
C. 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온: 메틸-4-브로모-2-(브로모메틸) 벤조에이트(100g, 324.70 m㏖), 3-아미노피페리딘-2,6-다이온.염산염(53.2g, 324.70 m㏖), 트라이에틸아민(113.29㎖, 811.75 m㏖), 및 건조 다이메틸폼아마이드(400㎖)를 배합하여 실온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 5°C로 냉각시키고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하면서 물(400㎖), 아세트산(115㎖), 다이에틸에터(300㎖)로 희석시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, 에터(100㎖)로 세척하고 나서, 고진공 하에 더욱 건조시켜, 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(46g, 142.35 m㏖, 43.8% 수율)을 밝은 청색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 325.0 [M+1]+.
D. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴: 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(46g, 142.35 m㏖), 1,1'-비스(다이페닐닐포스피노)페로센(788㎎, 1.423 m㏖), 사이안화아연(25g, 213.52 m㏖), 아세트산아연(7.83g, 42.7 m㏖) 및 건조 다이메틸폼아마이드(360㎖)를 배합하고, 탈기시키고 나서 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.364g, 0.398 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 배기시키고, 아르곤으로 3회 대체시키고 나서, 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과 후, 실리카 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획들을 배합하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 고진공 하에 더욱 건조시켜, 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(22g, 81.78 m㏖, 57.2% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 268.0 [M-H+].
E. 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온: 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(10g, 37.13 m㏖), 메탄설폰산 (2.6㎖, 40.85 m㏖), 탄소 상의 10% 건조 팔라듐(4g) 및 다이메틸아세트아마이드(320㎖)를 배합하고 수소화 용기 속에서 진탕시키고, 50 Psi 하에 40℃에서 20시간 동안 유지시켰다. 수소 분위기를 배기시키고, 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 물(100㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 얻어진 잔사에 1% 메탄올-다이클로로메탄을 첨가하고, 여과 후 고진공 하에 건조시켜 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(5.6g, 15.17 m㏖, 40% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 272.0 [M-1].
F. N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드. DMF(3㎖) 중 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 메탄설포네이트(.200g, 0.541 m㏖)에 HATU(0.226g, 0.596 m㏖), 2,2-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트산(0.103g, 0.541 m㏖)을 첨가하고 나서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.262㎖, 1.624 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 25 °C에서 16시간 동안 교반했다. 물(30mL)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 여과했다. 여과물을 EtOAc로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드(0.100g, 0.225 m㏖, 41.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (br. s., 1 H) 9.66 (t, J = 5.99 Hz, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 3 H) 7.29 - 7.47 (m, 4 H) 5.11 (dd, J = 13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.38 - 4.53 (m, 3 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.40 (qd, J = 13.19, 4.57 Hz, 1 H) 1.91 - 2.07 (m, 1 H).
G. 클로로메틸 (tert-부톡시카보닐)-L-발리네이트. (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (20g, 92mmol), 중탄산나트륨 (30.9g, 368mmol), 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 (3.13g, 9.21mmol)를 디클로로메탄(150mL) 및 물 (150mL)에서 조합하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 0°C로 냉각시킨 다음, 클로로메틸 설포클로리데이트 (11.17mL, 110mmol)를 적가하고, 혼합을 주위 온도에서 교반시켰다. 2시간 후, 용액을 분별 깔때기에 첨가하고, 수성을 디클로로메탄 (3X150mL)으로 분배했다. 유기물을 조합하고, 물 (2X150mL)로 추가로 세척하고, 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 용매 제거하여 무색 오일 (28.0 g)을 수득하였다. 오일을 정상 크로마토그래피(헥산 중 5% 에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜 표제 화합물로서 무색 오일(24.3g, 91mmol, 99 % 수율)을 수득했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.94-7.44 (m, 1H), 5.79-6.02 (m, 2H), 3.72-3.98 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.91 (dd, J = 2.36, 6.78 Hz, 6H).
H. (3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 (tert-부톡시카보닐)-L-발리네이트. N-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-다이플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아마이드 (20 g, 44.9 mmol: 20개의 1g 배치로 분할)을 뜨거운 N,N-디메틸포름아미드 (90mL)에 용해시켰다. 균질한 실온 용액에 적가하고 (S)-클로로메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 (13.13g, 49.4mmol)를 적가한 후, 즉시 탄산세슘 (16.09g, 49.4mmol)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 2시간 후, 모든 반응 바이알을 조합하고, 디클로로메탄(1L) 중 10% 메탄올과 물(750mL) 사이에 분배시켰다. 수성을 디클로로메탄(2X 500mL)으로 추가로 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매 제거하여 점성의 황색 액체를 수득하였다. 점성 액체를 헥산 중 75% 에틸 아세테이트(1L)로 희석시키고, 물 (2X 500mL)로 세척하여 디메틸포름아미드를 제거했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매 제거하여 황색 포옴를 수득하였다 (25.05 g). 황색 포옴을 바이오티지 크로마토그래피((340g 칼럼 (100mL/분), 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트 (1.3L), 이어서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 (3.0L))를 사용하여 정제시켰다. 적절한 분획을 조합하여 표제 화합물을 백색 포옴 고체(6.34g, 9.40mmol, 21% 수율)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 575[M-Boc]+.
I. (3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 L-발리네이트. (2S)-(3-(5-((2,2-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 (6.34g, 9.40mmol)를 0°C에서 디옥산 중의 4.0M 염산 (117mL, 468mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 0°C에서 교반시켰다(균질). 0°C에서 45분 후, 혼합물을 종이 필터를 통해 여과시키고, 디옥산으로 추가로 세척하였다. 용액을 38°C 수조 온도에서 감압하에 응축시켜 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 무수 에틸 아세테이트 (200mL)로 분쇄하였다. 이어서, 용액을 감압하에서 응축시켜 유리질 고체(5.40g, 8.84mmol, 94% 수율)를 수득하였다. 고형물을 pH 3 물(100mL)에 용해시킨 다음, 감압하에 응축시켰다. 고형물을 다시 pH 3 물(100mL)에 적용하고, 감압하에 응축시켜 표제 화합물(4.95g, 8.10mmol, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.70 (t, J = 5.83 Hz, 1 H), 8.43 (br. s., 2 H), 7.57 - 7.77 (m, 3 H), 7.30 - 7.51 (m, 4 H), 5.83 (dd, J = 9.62, 5.52 Hz, 1 H), 5.70 - 5.78 (m, 1 H), 5.24 - 5.33 (m, 1 H), 4.42 - 4.53 (m, 3 H), 4.28 (t, J = 17.50 Hz, 1 H), 3.94 (br. s., 1 H), 3.64 - 3.76 (m, 1 H), 3.49 (dd, J = 15.13, 4.73 Hz, 1 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 2.34 - 2.48 (m, 2 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H), 0.89 - 1.01 (m, 6 H); MS(ESI) m/z 575[M]+.
실시예 3: KG-1 세포 증식 검정
다음은 72시간 후처리에 KG-1 세포주 (미국 종균 협회 [ATCC]: 카탈로그 번호 ATCC® CCL-246™)에서 화합물 A 및 화합물 B의 항증식 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 검정의 예이다. KG-1에 대한 파종 밀도는 384-웰 플레이트에 검정 직선성(assay linearity)을 확보하기 위하여 최적화될 수 있다.
증분식 농도의 시험 화합물(0.5nM 내지 10μM)을 어코스틱 분배기(acoustic dispenser)(EDC ATS-100)를 통해서 빈 384-웰 플레이트에 두벌로 10-점 연속 희석 방식(3-배 희석)으로 스폿팅하였다. 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 농도를 0.1% DMSO의 최종 검정 농도를 위하여 일정하게 유지하였다. 시험 전에, KG-1 세포는 다음을 갖는 RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute - 1640) 배지에서 성장시키고: 10% FBS (태아 소 혈청: HyClone), 배양 플라스크에서 팽창시켜 충분한 양의 출발 물질을 제공하였다. 이어서 세포를 50㎕ 용적에서 웰당 5000개 세포로 희석시키고, 화합물-스폿팅된 384-웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 세포를 37°C, 5% CO2 에서 72시간 동안 성장시켰다. 화합물에 대한 세포의 노출이 시작될 때(t0), 초기 생능 세포 수는 다음에서 Cell Titer-Glo® 발광 세포 생존력 검정을 통해 평가하였다: 1 vol: 2 vol 비, 생능 세포에 존재하는 아데노신-5′-트리포스페이트(ATP)에 의해생성된 발광 수준을 정량화함으로써 제조업자의 지침(Promega Corporation, Madison, WI)에 따라. 72시간 후, t-처리된 세포의 세포 생존율은 Cell Titer-Glo® 를 통해서 평가하고 발광에 대해서 판독하였다. 예시적인 화합물에 대한 IC50 값은 표 1에 제공된다.
대표적인 화합물의 활성은 이하 제공된 바와 같은 IC50 값과 함께 이하의 표 1에 제시된다:
A: 0.01 내지 0.1 M 및 B: > 0.1 M 내지 0.7 M.
Figure pct00032
본 개시내용이 특정한 구현예와 관련하여 기재되어 있지만, 청구항에 정의된 바와 같은 본 개시내용의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당해 분야의 당업자에게 명확할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 언급된 특허, 특허 출원 및 공보는 모두 본원에 그 전체가 참고로 인용된다. 본 개시내용에서 임의의 참고문헌의 인용 또는 확인은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 사용할 수 있음을 인정하는 것은 아니다. 본 개시내용의 전체 범위는 첨부된 특허청구범위를 참조하여 더 잘 이해된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 A-I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
    Figure pct00033

    [상기 화학식 A-I에서,
    R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
    R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R2 및 R3은 각각 할로이고;
    상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
    J는 O 또는 S이고;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성함].
  2. 청구항 1에 있어서,
    이하의 화학식 A-II의 것인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
    Figure pct00034

    [상기 화학식 A-II에서,
    R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
    R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
    J는 O 또는 S이고;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성함].
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 아릴이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 할로, 알킬, -R4OR5, -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 아릴이며, 여기서 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 메틸렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 페닐이며, 여기서 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 각 Q는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, tert 부틸, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 메틸렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 A-III의 것인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
    Figure pct00035

    [상기 화학식 A-III에서,
    R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
    각 Q1은 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
    J는 O 또는 S이고;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하며; 그리고
    n은 0 내지 3임].
  7. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038
    및
    Figure pct00039
  8. 화학식 B-I의 것인 화합물, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
    Figure pct00040

    [상기 화학식 B-I에서,
    R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
    R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R2 및 R3은 각각 할로이고;
    상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
    J는 O 또는 S이고;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성함].
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 화합물은 이하의 화학식 B-II의 것인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
    Figure pct00041

    [화학식 B-II에서,
    R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
    R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    상기 R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
    J는 O 또는 S이고;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며; 그리고
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성함].
  10. 청구항 8 또는 9에 있어서,
    R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R’는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 아릴이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 할로, 알킬,-R4OR5, -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 또는 할로알킬이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인, 화합물.
  11. 청구항 8 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R’는 H 또는 (C1-C6)알킬이며; R1은 선택적으로 치환된 페닐이며, R1 상의 치환체는, 존재할 경우, 1 내지 3개 기 Q이며, 여기서 각 Q는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, tert 부틸, -R4OR5, -R4N(R6)(R7), -R4SR5 또는 R4OR4C(O)N(R6)(R7)이며; 각 R4는 독립적으로 직접 결합 또는 메틸렌이며; 각 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이며; 그리고 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화합물.
  12. 청구항 8 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 이하의 화학식 B-III의 것인, 화합물, 또는 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 포접체, 동위원소 또는 이의 다형체:
    Figure pct00042

    [상기 화학식 B-III에서,
    R은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이며;
    R’는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    각 Q1은 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬, 하이드록실, 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬; 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), R4OR4N(R6)(R7) 또는 R4OR4C(J)N(R6)(R7)이며;
    J는 O 또는 S이고;
    각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이며;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R6 및 R7은, 이들이 치환되는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 할로, 알킬 또는 할로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하며; 그리고
    n은 0 내지 3임].
  13. 청구항 8 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045
    및
    Figure pct00046
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서,
    상기 조성물은 비경구, 또는 정맥내 투여용으로 제형화된, 약제학적 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 조성물이 단위 제형으로서 제형화된, 약제학적 조성물.
  17. 암을 치료하는 방법으로서,
    암을 갖는 포유동물에게, 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 14 내지 16 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 암은 백혈병인, 방법.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 백혈병은 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병인, 방법.
  20. 청구항 19에 있어서,
    상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병인, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 백혈병은 통상의 요법에 대해 재발성, 난치성 또는 저항성인, 방법.
  22. 청구항 17에 있어서,
    또 다른 제2 활성제 또는 지지요법(support care) 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서,
    상기 제2 활성제는 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역 조절제, 면역 억제제, 코르티코스테로이드 또는 약리학적으로 활성인 돌연변이체 또는 이의 유도체인, 방법.
  24. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    청구항 17 내지 23 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한, 화합물.
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