EA037517B1 - Антипролиферативные соединения и их фармацевтические композиции и применения - Google Patents

Антипролиферативные соединения и их фармацевтические композиции и применения Download PDF

Info

Publication number
EA037517B1
EA037517B1 EA201891586A EA201891586A EA037517B1 EA 037517 B1 EA037517 B1 EA 037517B1 EA 201891586 A EA201891586 A EA 201891586A EA 201891586 A EA201891586 A EA 201891586A EA 037517 B1 EA037517 B1 EA 037517B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
leukemia
day
mmol
subject
Prior art date
Application number
EA201891586A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891586A1 (ru
Inventor
Мэттью Д. Александр
Мэттью Д. Корреа
Джошуа Хансен
Радж Кумар Рахеджа
Джон Сапиенза
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Publication of EA201891586A1 publication Critical patent/EA201891586A1/ru
Publication of EA037517B1 publication Critical patent/EA037517B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Предложены соединения формул A-III и B-III, фармацевтические композиции, содержащие соединения, и способы их применения.

Description

1. Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/276763, поданной 8 января 2016 г., которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.
2. Область техники
Предлагаемое в данном описании представляет собой соединения формулы A-III или B-III или фармацевтически приемлемую соль для лечения, предупреждения и/или сдерживания развития лейкоза. Также предложенное представляет собой фармацевтические композиции, содержащие соединения и способы применения соединений и композиций. В некоторых вариантах осуществления способы охватывают лечение, предупреждение или сдерживание лейкоза, в том числе острый миелоидный лейкоз и острый миелоидный лейкоз, с применением предлагаемых в данном описании соединений.
3. Предпосылки создания изобретения
3.1. Патобиология рака и других болезней.
Злокачественное новообразование характеризуется в первую очередь увеличением числа патологических клеток, происходящих из соответствующей нормальной ткани, вторжением в прилежащие ткани этих патологических клеток или распространением по лимфатической или кровеносной системе злокачественных клеток в периферические лимфатические узлы и в отдаленные участки (метастазирование). Клинические данные и молекулярные биологические исследования указывают на то, что злокачественное новообразование представляет собой многостадийный процесс, который начинается с незначительных предопухолевых изменений, которые могут при определенных условиях прогрессировать в неоплазию. Неопластический очаг может развиваться клонально и развиваться с возрастающей способностью к инвазии, росту, метастазированию и гетерогенности, особенно в условиях, когда неопластические клетки выходят из-под иммунного надзора хозяина. Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Существует огромное разнообразие видов злокачественных новообразований, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают рак легких, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, молочной железы, головного мозга и кишечника. Заболеваемость раком продолжает усиливаться с увеличением возраста популяции, с развитием новых видов злокачественных новообразований и среди уязвимой группы населения (например, у людей, зараженных ВИЧ, или при чрезмерном воздействии солнечного света). Между тем, варианты лечения злокачественного новообразования ограничены. Например, в случае рака крови (например, множественной миеломы) доступно несколько вариантов лечения, особенно когда традиционная химиотерапия не дает результатов, а трансплантация костного мозга не является возможным вариантом. Поэтому существует огромная потребность в новых способах и композициях, которые могут применяться для лечения пациентов со злокачественным новообразованием.
Многие виды рака связаны с образованием новых кровеносных сосудов, процессом, известным как ангиогенез. Были выяснены некоторые из механизмов, связанных с ангиогенезом, вызванным опухолью. Самым прямым из этих механизмов является выделение опухолевыми клетками цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры этих цитокинов включают кислый и основной фибробластический фактор роста (a-, b-FGF), ангиогенин, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и TNFa. В качестве альтернативы опухолевые клетки могут выделять ангиогенные пептиды посредством выработки протеаз и последующего разрушения внеклеточного матрикса, где хранятся некоторые цитокины (например, b-FGF). Ангиогенез также может быть индуцирован косвенным путем посредством рекрутирования воспалительных клеток (в частности, макрофагов) и их последующего высвобождения ангиогенных цитокинов (например, TNFa, b-FGF).
Множество других заболеваний и расстройств также связано с нежелательным ангиогенезом или характеризуется нежелательным ангиогенезом. Например, усиленный или нерегулируемый ангиогенез был вовлечен в ряд заболеваний и медицинских состояний, включая, но не ограничиваясь ими, окулярные неоваскулярные заболевания, хороидальные неоваскулярные заболевания, неоваскулярные заболевания сетчатки, рубеоз (неоваскуляризация угла), вирусные заболевания, генетические заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания и аутоиммунные заболевания. Примеры таких заболеваний и состояний, включают, но не ограничиваясь ими, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенности, отторжение трансплантата роговицы, неоваскулярную глаукому, ретролентальную фиброплазию, артрит и пролиферативную витреоретинопатию.
Соответственно, соединения, которые могут контролировать ангиогенез или ингибировать получение некоторых цитокинов, в том числе TNFa, могут быть полезны при лечении и предупреждении различных заболеваний и состояний.
3.2. Способы лечения рака.
Текущая терапия рака может включать хирургическую операцию, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию для уничтожения неопластических клеток у пациента (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). В последнее время
- 1 037517 терапия рака может также включать биологическую терапию или иммунотерапию. Все эти подходы создают значительные неудобства для пациента. Хирургическая операция, например, может быть противопоказана из-за здоровья пациента или может быть неприемлемой для пациента. Кроме того, хирургическая операция не может полностью удалить неопластическую ткань. Лучевая терапия эффективна только тогда, когда неопластическая ткань проявляет более высокую чувствительность к излучению, чем нормальная ткань. Лучевая терапия также часто вызывает серьезные побочные эффекты. Гормональная терапия редко предлагается в виде единственного средства. Хотя гормональная терапия может быть эффективной, она часто применяется для предупреждения или задержки повторения рака после того, как другие способы лечения удалили большинство раковых клеток. Биологические терапии и иммунотерапии ограничены по количеству и могут приводить к побочным эффектам, таким как сыпь или опухоль, гриппоподобным симптомам, таким как лихорадка, озноб и усталость, проблемам с пищеварительным трактом или аллергическим реакциям.
Что касается химиотерапии, существует множество химиотерапевтических средств, доступных для лечения рака. Большинство раковых химиотерапевтических средств действуют путем ингибирования синтеза ДНК, прямо или косвенно, путем ингибирования биосинтеза предшественников дезоксирибонуклеотидтрифосфата для предупреждения репликации ДНК и сопутствующего клеточного деления. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).
Несмотря на наличие различных химиотерапевтических средств, химиотерапия имеет много неудобств. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Почти все химиотерапевтические средства являются токсичными, а химиотерапия вызывает значительные и часто опасные побочные эффекты, в том числе сильную тошноту, подавление деятельности костного мозга и иммуносупрессию. Кроме того, даже при введении комбинаций химиотерапевтических средств многие опухолевые клетки являются резистентными или развивают резистентность к химиотерапевтическим средствам. Фактически, те клетки, которые являются резистентными к конкретным химиотерапевтическим средствам, применяемым в протоколе лечения, часто оказываются резистентными к другим лекарственным средствам, даже если эти средства действуют по иным механизмам по сравнению с препаратами, применяемыми при конкретном лечении. Это явление называют устойчивостью к плейотропным лекарственным средствам или множественной лекарственной устойчивостью. Из-за резистентности к лекарственным средствам многие виды рака подтверждают или развивают невосприимчивость к стандартным протоколам химиотерапевтического лечения.
Другие заболевания или состояния, связанные с или характеризующиеся нежелательным ангиогенезом, также трудно поддаются лечению. Однако некоторые соединения, такие как протамин, гепан и стероиды, были предложены для применения при лечении некоторых конкретных заболеваний. Taylor et al., Nature, 297:307 (1982); Folkman et al., Science, 221:719 (1983) и патенты США № 5001116 и 4994443.
Тем не менее существует значительная потребность в безопасных и эффективных способах лечения, предупреждения и сдерживания рака и других заболеваний и состояний, в том числе при заболеваниях, которые не поддаются стандартным способам лечения, таким как хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия, избегая токсичности и/или побочных эффектов, связанных с традиционной терапией.
4. Краткое описание сущности изобретения
Предлагаемое в данном описании представляет собой соединения, фармацевтические композиции, содержащие соединения, и способы их применения при лечении лейкоза. В одном варианте осуществления соединения для применения в композициях и способах, предлагаемые в данном описании, представляют собой формулу A-III или фармацевтически приемлемую соль (соединение А) или формулу В-III или фармацевтически приемлемую соль (соединение В).
В конкретных вариантах осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой соединения формулы A-III
R /
о A-111 или фармацевтически приемлемую соль (соединение А), где R представляет собой Н или (C1-C6)алкил;
Q1 представляет собой (C1-C6)алкил или галоген;
n равен 0-3.
В других вариантах осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой соединения формулы B-III
- 2 037517
или фармацевтически приемлемую соль (соединение В), где R представляет собой Н или (C1-C6)алкил;
R' представляет собой Н или (C1-C6)αлкил;
Q1 представляет собой (C1-C6)aлкил или галоген;
n равен 0-3.
В одном аспекте предлагаемое в данном описании представляет собой фармацевтические композиции, содержащие соединение А или соединение В, и способы их применения при лечении лейкоза.
В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в данном описании, представляет собой соединение формулы A-III. В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в данном описании, представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы A-III.
В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в данном описании, представляет собой соединение формулы B-III. В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в данном описании, представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы B-III.
Также предлагаемое представляет собой фармацевтические композиции, составленные для введения подходящим путем, содержащие терапевтически эффективное количество соединений, представленных в данном описании, и содержащие фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции доставляют количество, эффективное для лечения лейкоза. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции доставляют количество, эффективное для профилактики лейкоза. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции доставляют количество, эффективное для облегчения лейкоза.
В конкретных вариантах осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой способы лечения, предупреждения или облегчения лейкоза или одного или нескольких симптомов или причин этого. В конкретных вариантах осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой способы лечения лейкоза или одного или нескольких симптомов или причин этого. В конкретных вариантах осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой способы предупреждения лейкоза или одного или нескольких симптомов или причин этого. В конкретных вариантах осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой способы облегчения лейкоза или одного или нескольких симптомов или причин этого. В конкретных вариантах осуществления предлагаемые в данном описании представляет собой способы лечения различных форм лейкозов, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз. В конкретных вариантах осуществления предлагаемые в данном описании представляют собой способы предупреждения различных форм лейкозов, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз. В конкретных вариантах осуществления предлагаемые в данном описании представляют собой способы сдерживания различных форм лейкозов, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз. Предлагаемые в данном описании способы включают лечение лейкозов, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или резистентными. Предлагаемые в данном описании способы включают предупреждение лейкозов, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или резистентными. Предлагаемые в данном описании способы включают сдерживание лейкозов, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или резистентными. В одном варианте осуществления предлагаемые в данном описании способы включают способы лечения острого миелоидного лейкоза. В одном варианте осуществления предлагаемые в данном описании способы включают способы предупреждения острого миелоидного лейкоза. В одном варианте осуществления предлагаемые в данном описании способы включают способы сдерживания острого миелоидного лейкоза. В одном варианте реализации предлагаемые в данном описании соединения могут быть применены в способе лечения, предупреждения и/или облегчения любого из описанных в данном описании заболеваний.
При осуществлении способов эффективное количество соединений или композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, вводят индивидууму, проявляющему симптомы заболевания или расстройства, подлежащего лечению. Эти количества являются эффективными для облегчения или устранения одного или нескольких симптомов заболевания или расстройства.
Эти и другие аспекты предмета изобретения, описанного в данном документе, станут очевидными при ссылке на следующее подробное описание.
- 3 037517
5. Подробное описание сущности изобретения
Соединения, способы и композиции подробно описаны в следующих разделах.
5.1. Определения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены посредством ссылки в полном объеме. В случае наличия нескольких определений термина, упомянутого в данном документе, следует руководствоваться определением, представленным в данном разделе, если не указано иное.
Алкил относится к группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности, имеющей от одного до десяти, от одного до восьми, от одного до шести или от одного до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы с помощью одной связи, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и подобное.
Алкилен и алкиленовая цепь отностся к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, состоящей исключительно из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности и имеющей от одного до восьми атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и подобное. Алкиленовая цепь может быть присоединена к остальной части молекулы посредством любых двух атомов углерода в пределах цепи.
Алкенилен или алкениленовая цепь относится к ненасыщенному двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, имеющей от двух до восьми атомов углерода, где ненасыщенность присутствует только в виде двойных связей и где двойная связь может существовать между любыми двумя атомами углерода в цепи, например этенилен, проп-1-енилен, бут-2-енилен и подобное. Алкениленовая цепь может быть присоединена к остальной части молекулы посредством любых двух атомов углерода в пределах цепи.
Алкокси относится к группе, имеющей формулу -OR, где R представляет собой алкил или галогеналкил. Необязательно замещенный алкокси относится к группе, имеющей формулу -OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, как определено в данном описании.
Амино относится к радикалу, имеющему формулу -NR'R, где R' и R независимо представляют собой водород, алкил или галогеналкил. Необязательно замещенный амино относится к радикалу, имеющему формулу -NR'R, где один или оба из R' и R представляют собой необязательно замещенный алкил, как определено в данном описании.
Арил относится к группе карбоциклической кольцевой системы, в том числе моноциклической, бициклической, трициклической, тетрациклической C6-C18 кольцевым системам, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Арил может быть полностью ароматическим, примерами чего являются фенил, нафтил, антраценил, аценафтиленил, азуленил, флуоренил, инденил и пиренил. Арил может также содержать ароматическое кольцо в сочетании с неароматическим кольцом, примерами чего являются аценафен, инден и флуорен.
Циклоалкил относится к стабильной одновалентной моноциклической или бициклической углеводородной группе, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, имеющей от трех до десяти атомов углерода, который является насыщенным, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалинил, норборнан, норборнен, адамантил, бицикло[2.2.2]октан и подобное.
Галоген, галогено или галогенид относятся к F, Cl, Br или I.
Галогеналкил относится к алкильной группе, в конкретном варианте осуществления к C1-6алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены галогеном. Подобные группы включают, но не ограничиваясь ими, хлорметил, трифторметил-1-хлор-2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-фторпропил, 2-фторпропан-2-ил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,3-дифтор-2метилпропил, 2,2-дифторциклопропил, (трифторметил)циклопропил, 4,4-дифторциклогексил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил.
Гетероцикл или гетероциклил относится к стабильному 3-15-членному неароматическому кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В одном варианте осуществления радикал гетероциклической кольцевой системы может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим кольцом или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота или серы в радикале гетероциклической кольцевой системы могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизирован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Гетероциклическая кольцевая система может быть присоединена к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию стабильного соединения. Приведенные в качестве примера гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, хинуклидинил, октагидрохинолизинил, декагидрохинолизинил, азабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[2.2.2]октанил, изоиндолинил, индолинил и д.
Гетероарил относится к гетероциклильной группе, как определено выше, которая является арома- 4 037517 тической. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваясь ими, моноциклильную, бициклильную и трициклильную группы и могут быть присоединены к основной структуре на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию стабильного соединения. Примеры таких гетероарильных групп включают, но без ограничения, фуранил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиримидинил, пиридинил, пиридазинил, тиазолил, тиенил, бензимидазолил, имидазо[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2а]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиразинил и другие.
IC50 относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного исследуемого соединения, которое достигает 50% ингибирования максимального ответа, такого как рост или пролиферация клеток, измеряемые посредством любого из in vitro или исследования на клетках, описанных в данном документе.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь ими, соли амина, такие как, но без ограничения, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенетиламин, 1-парахлорбензил-2-пирролидин-1'-илметил бензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис-(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, такие как, но без ограничения, литий, калий и натрий; соли щелочноземельных металлов, такие как, но без ограничения, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, такие как, но без ограничения, цинк; и другие соли металлов, такие как, но не ограничиваясь ими, гидрофосфат натрия и динатрийфосфат; и также включая, но без ограничения, соли минеральных кислот, такие как, но без ограничения, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, такие как, но без ограничения, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валериаты, фумараты и органические сульфонаты.
Если не указано иное, конкретно описанное в документе, понятно, что замещение может происходить на любом атоме алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группы.
Если количество любого данного заместителя не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или несколько заместителей, например галогеналкил может включать один или несколько одинаковых или разных галогенов.
Когда описанные в данном документе группы, за исключением алкильной группы, считаются замещенными, они могут быть замещены любым подходящим заместителем или заместителями. Иллюстративными примерами заместителей являются те соединения, которые приведены в данном описании и вариантах осуществления в качестве примера, а также галоген (хлор, йод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламин; фосфонат; фосфин; тиокарбонил; сульфинил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; карбамид; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; арилоксиламин, аралоксиламин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=O); В(ОН)2, O(алкил)аминокарбонил; циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или гетероциклил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); моноциклический или конденсированный или неконденсированный полициклический арил или гетероарил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил) арилокси; аралкилокси; гетероциклилокси; и гетероциклилалкокси. Когда описанные в данном документе алкильные группы называют замещенными, они могут быть замещены любым заместителем или заместителями, такими как те, которые указаны в приведенных в данном описании примерах и вариантах осуществления, а также галоген (хлор, йод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламин; фосфонат; фосфин; тиокарбонил; сульфинил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; карбамид; уретан; оксим; гидроксиламин; алкоксиамин; арилоксиламин, аралоксиламин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; В(ОН)2или O(алкил)аминокарбонил.
Если специально не указано иное, когда соединение может принимать альтернативные таутомерные, региоизомерные и/или стереоизомерные формы, все альтернативные изомеры охватываются в пределах объема заявленного предмета изобретения. Например, где соединение описывается как имеющее одну из двух таутомерных форм, предполагается, что в данное описание будут включены оба таутомера.
Таким образом, соединения, предлагаемые в данном описании, могут быть энантиомерно чистыми или быть стереоизомерными или диастереомерными смесями.
Следует понимать, что соединения, предлагаемые в данном описании, могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут иметь либо (R), либо (S) конфигурации, либо могут быть их смесью. Следует понимать, что хиральные центры соединений, предлагаемых в данном описании, могут подвергаться эпимеризации in vivo. Таким образом, специалист в данной области поймет, что введение соединения в его (R) форме эквивалентно, в случае соединений, которые подвергаются эпимеризации in
- 5 037517 vivo, введению соединения в его (S) форме.
Оптически активные (+) и (-), (R) и (S) или (D) и (L) изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с применением традиционных технологий, таких как хроматография в хиральной стационарной фазе.
В данном описании, если есть какое-либо несоответствие между химическим названием и химической структурой, структура имеет преимущественную силу.
Как применяют в данном описании и если не указано иное, термины лечить, лечат и лечение относятся к облегчению или уменьшению тяжести симптома, связанного с заболеванием или состоянием, подлежащим лечению.
Термин предупреждение распространяется на уменьшение симптомов конкретного заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления пациенты с семейным анамнезом рака, в том числе солидных опухолей и гематологических опухолей, являются кандидатами для предупреждающих режимов. Как правило, термин предупреждение относится к введению препарата до появления симптомов, особенно пациентам с возможным появлением рака, в том числе солидных опухолей и гематологических опухолей.
Как применяют в данном документе и если не указано иное, термин сдерживание включает предупреждения рецидива конкретного заболевания или расстройства у пациента, который страдал от него, удлиняя время, когда пациент, который страдал от этого заболевания или расстройства, остается в состоянии ремиссии, уменьшая смертности пациентов и/или поддержания снижения тяжести или предотвращения симптома, связанного с заболеванием или состоянием, которое сдерживают.
Как применяют в данном документе, термин субъект представляет собой животное, обычно млекопитающее, в том числе человека, например больных людей.
Как применяют в данном документе, термин опухоль, применяемый в данном документе, относится ко всем видам роста и пролиферации опухолевой клетки, будь то злокачественная или доброкачественная, и всем предраковым и раковым клеткам и тканям. Неопластический, как применяют в данном документе, относится к любой форме дисрегулированного или нерегулируемого роста клеток, независимо от злокачественности или доброкачественности, что приводит к аномальному росту ткани. Таким образом, неопластические клетки включают злокачественные и доброкачественные клетки, характеризующиеся разрегулированным или нерегулируемым клеточным ростом.
Термин лейкоз относится к злокачественным новообразованиям кроветворных тканей. Лейкоз включает, без ограничений, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, рефрактерным или резистентным к обычной терапии.
Как применяют в данном документе, острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), также известный как острый лимфобластный лейкоз, относится к злокачественному заболеванию, вызванному аномальным ростом и развитием ранних негранулированных лейкоцитов или лимфоцитов.
Как применяют в данном документе, Т-клеточный лейкоз относится к заболеванию, при котором некоторые клетки лимфоидной системы, называемые Т-лимфоцитами или Т-клетками, являются злокачественными. Т-клетки представляют собой белые кровяные клетки, которые обычно могут атаковать инфицированные вирусом клетки, инородные клетки и раковые клетки и продуцировать вещества, которые регулируют иммунный ответ.
Термин рецидивирующий относится к ситуации, когда пациенты, у которых была ремиссия лейкоз после терапии, имели возвращение лейкозных клеток в костный мозг и снижение нормальных клеток крови.
Термин рефрактерный или резистентный относится к тому обстоятельству, когда пациенты, даже после интенсивного лечения, имеют остаточные лейкозные клетки в своем костном мозге.
Как применяют в данном документе и если не указано иное, термины терапевтически эффективное количество и эффективное количество соединения относятся к количеству, достаточному для обеспечения терапевтического эффекта при лечении, предупреждении и/или сдерживании заболевания, чтобы задержать или свести к минимуму один или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством, подлежащим лечению. Термин терапевтически эффективное количество и эффективное количество может включать такое количество, которое улучшает общее терапевтическое лечение, снижает или исключает симптомы или причины заболевания или расстройства или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.
Термин средство поддерживающей терапии относится к любому веществу, которое лечит, предотвращает или сдерживает неблагоприятный эффект от лечения соединением формулы I.
Термин биологическая терапия относится к введению биологической терапии, такой как пуповинная кровь, стволовые клетки, факторы роста и подобное.
Термин около, как применяют в данном документе, если не указано иное, относится к значению, которое не более чем на 10% выше или ниже значения, изменяемого термином. Например, термин около 10 мг/м2 означает диапазон от 9 до 11 мг/м2.
Как применяют в данном документе, общая выживаемость (ОВ) означает время от рандомизации в
- 6 037517 клиническом исследовании до смерти от любой причины. Как применяют в данном документе, выживаемость без прогрессирования заболевания (ВбПЗ) означает время от рандомизации в клиническом исследовании до прогрессирования или смерти. Как применяют в данном документе, бессобытийная выживаемость (БСВ) означает время от входа в исследование до любой неудачи лечения, в том числе прогрессирования заболевания, прекращения лечения по любой причине или смерти. Как применяют в данном документе, суммарная эффективность терапии (СЭТ) означает сумму процентов пациентов, которые достигают полной и частичной ответственности. Как применяют в данном документе, продолжительность ответа (ПО) представляет собой время от достижения ответа до рецидива или прогрессирования заболевания.
Цитирование или определение какой-либо ссылки в этой документе не должны толковаться как признание того, что эта ссылка предшествует уровню техники настоящего изобретения.
Как применяют в данном документе, аббревиатуры любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, применяются в соответствии с их общепринятым применением, признанными сокращениями или IUPAC IUB Commission on Biochemical Nomenclature (смотри, Biochem. 1972, 11:942 944).
5.2. Соединения.
В одном варианте осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой соединения формулы A-III
или фармацевтически приемлемую соль, где R представляет собой Н или (C1-C6)αлкил;
Q1 представляет собой (C1-C6)aлкил или галоген;
n равен 0-3.
В другом варианте реализации предлагаемое в данном описании представляет собой соединения формулы A-III, где R представляет собой Н и Q1 представляет собой галоген. В одном варианте осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой соединения формулы A-III, где R представляет собой Н и Q1 представляет собой фтор или хлор.
В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в данном описании, выбрано из группы, состоящей из:
В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в данном описании, представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы A-III. В некоторых подобных вариантах осуществления, соль представляет собой соль натрия, калия, магния или кальция.
В одном варианте осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой соединения формулы B-III
или фармацевтически приемлемую соль, где R представляет собой Н или (C1-C6)αлкил; R' представляет собой Н или (C1-C6)aлкил;
Q1 представляет собой (C1-C6)aлкил или галоген; n равен 0-3.
В другом варианте реализации предлагаемое в данном описании представляет собой соединения
- 7 037517 формулы B-III, где один из R представляет собой Н и другой представляет собой (С1-С6)алкил; R' представляет собой Н и Q1 представляет собой галоген. В одном варианте осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой соединения формулы B-III, где один из R представляет собой Н и другой представляет собой (C1-C6)αлкил; R' представляет собой Н и Q1 представляет собой фтор.
В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в данном описании, представляет собой:
В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в данном описании, представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы B-III. В некоторых подобных вариантах осуществления соль представляет собой соль соляной кислоты.
5.3. Способы лечения.
В одном варианте осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой способ лечения, предупреждения и сдерживания лейкоза, который включает введение пациенту соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании.
В одном варианте реализации предлагаемое в данном описании представляет собой способ лечения лейкоза, который включает введение пациенту соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании.
В одном варианте реализации предлагаемое в данном описании представляет собой способ предупреждения лейкоза, который включает введение пациенту соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании.
В другом варианте реализации предлагаемое в данном описании представляет собой способ сдерживания лейкоза, который включает введение пациенту соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании.
В данном документе предложены также способы лечения пациентов, ранее проходивших лечение рассматриваемого лейкоза, но не отвечающих на стандартные терапевтические средства, а также пациентов, ранее не подверженных лечению. Данное изобретение включает также способы лечения пациентов, независимо от возраста пациентов, хотя некоторые заболевания или расстройства более распространены в определенных возрастных группах.
В одном варианте осуществления способы, предлагаемые в данном документе, охватывают лечение, предупреждение или сдерживание различных типов лейкозов, например хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), хронического миелоцитарного лейкоза (ХМЛ), острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) путем введения терапевтически эффективного количества соединения А или соединения В, предлагаемых в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления предлагаемые в данном документе способы охватывают лечение, предупреждение или сдерживание острого лейкоза у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, острый лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), что включает, но без ограничения, недифференцированную ОМЛ (М0), миелобластный лейкоз (M1), миелобластный лейкоз (М2), промиелоцитарный лейкоз (М3 или вариант М3 (M3V)), миеломоноцитарный лейкоз (М4 или вариант М4 с эозинофилией (М4Е)), моноцитарный лейкоз (М5), эритролейкоз (М6) и мегакариобластный лейкоз (М7). В одном варианте осуществления острый миелоидный лейкоз представляет собой недифференцированную ОМЛ (М0). В одном варианте осуществления острый миелоидный лейкоз представляет собой миелобластный лейкоз (M1). В одном варианте осуществления острый миелоидный лейкоз представляет собой миелобластный лейкоз (М2). В одном варианте осуществления острый миелоидный лейкоз представляет собой промиелоцитарный лейкоз (М3 или вариант М3 (M3V)). В одном варианте осуществления острый миелоидный лейкоз представляет собой миеломоноцитарный лейкоз (М4 или вариант М4 с эозинофилией (М4Е)). В одном варианте осуществления острый миелоидный лейкоз представляет собой моноцитарный лейкоз (М5). В одном варианте осуществления острый миелоидный лейкоз представляет собой эритролейкоз (М6). В одном варианте осуществления острый миелоидный лейкоз представляет собой мегакариобластный лейкоз (М7).
В конкретных вариантах осуществления способы лечения, предупреждения или сдерживания острого миелоидного лейкоза у субъекта включают этап введения субъекту количества соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, эффективного для лечения, предупреждения или сдерживания острого миелоидного лейкоза отдельно или в комбинации.
В одном варианте осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой способы лечения, предупреждения или сдерживания острого миелоидного лейкоза путем внутривенного введения соединения А или соединения В.
В некоторых вариантах осуществления способы включают этап введения субъекту соединения А
- 8 037517 или соединения В, предлагаемых в данном описании, в комбинации со вторым активным средством в количествах, эффективных для лечения, предупреждения или сдерживания острого миелоидного лейкоза.
В некоторых вариантах осуществления предлагаемые в данном документе способы охватывают лечение, предупреждение или сдерживание острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ) у субъекта. В некоторых вариантах осуществления острый лимфоцитарный лейкоз включает лейкоз, который возникает в бластных клетках костного мозга (В-клетках), тимусе (Т-клетках) и лимфатических узлах. Острый лимфоцитарный лейкоз может быть классифицирован в соответствии с Французско-американско-британской (ФАБ) схемой морфологической классификации как L1 - зрелые лимфобласты (Т клетки или предшественники В-клеток), L2 - незрелые и плеоморфные (различной формы) лимфобласты (Т-клетки или предшественники В-клеток) и L3 - лимфобласты (В-клетки; клетки Беркитта). В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз возникает в бластных клетках костного мозга (В-клетках). В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз возникает в тимусе (Т-клетках). В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз возникает в лимфатических узлах. В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой тип L1, характеризующейся зрелыми лимфобластами (Т-клетками или предшественниками В-клеток). В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой тип L2, характеризующейся незрелыми и плеоморфными (различной формы) лимфобластами (Т-клетками или предшественниками В-клеток). В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой тип L3, характеризующейся лимфобластами (В-клетками; клетками Беркитта). В конкретных вариантах осуществления, острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой Т-клеточный лейкоз. В одном варианте осуществления Т-клеточный лейкоз представляет собой периферический Т-клеточный лейкоз. В другом варианте реализации Т-клеточный лейкоз представляет собой Т-клеточный лимфобластный лейкоз. В другом варианте реализаци, Т-клеточный лейкоз представляет собой кожный Т-клеточный лейкоз. В другом варианте реализаци, Т-клеточный лейкоз представляет собой Т-клеточный лейкоз взрослых. Таким образом, способы лечения, предупреждения или сдерживания острого лимфоцитарного лейкоза у субъекта включают этап введения субъекту количество соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, эффективного для лечения, предупреждения или сдерживания острого лимфоцитарного лейкоза отдельно или в комбинации со вторым активным средством. В некоторых вариантах осуществления способы включают этап введения субъекту соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в комбинации со вторым активным средством в количествах, эффективных для лечения, предупреждения или сдерживания острого лимфоцитарного лейкоза.
В некоторых вариантах осуществления предлагаемые в данном документе способы охватывают лечение, предупреждение или сдерживание хронического миелоцитарного лейкоза (ХМЛ) у субъекта. Способы включают этап введения субъекту количество соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, эффективное для лечения, предупреждения или сдерживания хронического миелоцитарного лейкоза. В некоторых вариантах осуществления способы включают этап введения субъекту соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в комбинации со вторым активным средством в количествах, эффективных для лечения, предупреждения или сдерживания хронического миелоцитарного лейкоза.
В некоторых вариантах осуществления предлагаемые в данном документе способы охватывают лечение, предупреждение или сдерживание хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) у субъекта. Способы включают этап введения субъекту количество соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, эффективное для лечения, предупреждения или сдерживания хронического лимфоцитарного лейкоза. В некоторых вариантах осуществления способы включают этап введения субъекту соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в комбинации со вторым активным средством в количествах, эффективных для лечения, предупреждения или сдерживания хронического лимфоцитарного лейкоза.
В некоторых вариантах осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой соединение А и соединение В для применения в способе лечения, предупреждения и/или сдерживания любого из вышеупомянутых заболеваний или состояний.
В конкретных вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, составляет от около 0,005 до около 1000 мг/день, от около 0,01 до около 500 мг/день, от около 0,01 до около 250 мг/день, от около 0,01 до около 100 мг/день, от около 0,1 до около 100 мг/день, от около 0,5 до около 100 мг/день, от около 1 до около 100 мг/день, от около 0,01 до около 50 мг/день, от около 0,1 до около 50 мг/день, от около 0,5 до около 50 мг/день, от около 1 до около 50 мг/день, от около 0,02 до около 25 мг/день, от около 0,05 до около 10 мг/день, от около 0,05 до около 5 мг/день, от около 0,1 до около 5 мг/день или от около 0,5 до около 5 мг/день.
В конкретных вариантах осуществления, терапевтически или профилактически эффективное количество составляет около 0,1, около 0,2, около 0,5, около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 40, около 45, около 50, около 60, около 70, около 80, около 90, около 100 или около 150 мг/день. В некоторых подобных вариан- 9 037517 тах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество составляет около 2, около 3, около 4, около 5, около 6 или около 7 мг/день.
В одном варианте осуществления рекомендуемый диапазон суточной дозы соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в случае условий, описанных в данном документе, лежат в пределах от около 0,05 до около 50 мг/день, предпочтительно в виде разовой дозы один раз в день или в разделенных дозах в течение дня. В некоторых вариантах осуществления, диапазоны дозировок составляют от около 1 до около 50 мг/день. В других вариантах осуществления диапазоны дозировок составляют от около 0,5 до около 5 мг/день. Конкретные дозы в день включают 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 мг/день.
В конкретном варианте осуществления рекомендуемая начальная доза может составлять 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 или 50 мг/день. В другом варианте реализации рекомендуемая начальная доза может составлять 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4 или 5 мг/день. Доза может быть увеличена до 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 и 50 мг/день. В конкретном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть введены в количестве около 25 мг/день пациентам с лейкозом, в том числе ОМЛ. В конкретном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть введены в количестве около 10 мг/день пациентам с лейкозом, в том числе ОМЛ. В конкретном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть введены в количестве около 5 мг/день пациентам с лейкозом, в том числе ОМЛ. В конкретном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть введены в количестве около 4 мг/день пациентам с лейкозом, в том числе ОМЛ. В конкретном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть введены в количестве около 3 мг/день пациентам с лейкозом, в том числе ОМЛ.
В конкретных вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество составляет от около 0,001 до около 100 мг/кг/день, от около 0,01 до около 50 мг/кг/день, от около 0,01 до около 25 мг/кг/день, от около 0,01 до около 10 мг/кг/день, от около 0,01 до около 9 мг/кг/день, 0,01 до около 8 мг/кг/день, от около 0,01 до около 7 мг/кг/день, от около 0,01 до около 6 мг/кг/день, от около 0,01 до около 5 мг/кг/день, от около 0,01 до около 4 мг/кг/день, от около 0,01 до около 3 мг/кг/день, от около 0,01 до около 2 мг/кг/день, от около 0,01 до около 1 мг/кг/день или от около 0,01 до около 0,05 мг/кг/день.
Вводимая доза также может быть выражена в других единицах, отличных от мг/кг/день. Например, дозы для парентерального введения могут быть выражены в мг/м2/день. Специалист в данной области техники легко определит, как преобразовать дозы из мг/кг/день в мг/м2/день с учетом высоты или массы субъекта или их обоих (см. www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Например, доза 1 мг/кг/день для человека массой 65 кг примерно равна 38 мг/м2/день.
В конкретных вариантах осуществления количество соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, вводят в достаточном количестве, чтобы обеспечить концентрацию соединения А или соединения В в плазме в равновесном состоянии в диапазоне от около 0,001 до около 500 мкМ, от около 0,002 до около 200 мкМ, от около 0,005 до около 100 мкМ, от около 0,01 до около 50 мкМ, от около 1 до около 50 мкМ, от около 0,02 до около 25 мкМ, от около 0,05 до около 20 мкМ, от около 0,1 до около 20 мкМ, от около 0,5 до около 2 0 мкМ или от около 1 до около 20 мкМ.
В других вариантах осуществления количество соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, вводят в достаточном количестве, чтобы обеспечить концентрацию соединения А или соединения В в плазме в равновесном состоянии, в диапазоне от около 5 до около 100 нМ, от около 5 до около 50 нМ, от около 10 до около 100 нМ, от около 10 до около 50 нМ или от около 50 до около 100 нМ.
Как применяют в данном документе, термин концентрация в плазме в равновесном состоянии представляет собой концентрацию, достигаемую после периода введения соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании. Как только равновесное состояние достигнуто, на кривой зависимости концентрации соединения в плазме от времени наблюдаются небольшие пики и впадины.
В конкретных вариантах осуществления количество соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, вводят в количестве, достаточном, чтобы обеспечить максимальную концентрацию в плазме (пиковую концентрацию) соединения, в диапазоне от около 0,001 до около 500 мкМ, от около 0,002 до около 200 мкМ, от около 0,005 до около 100 мкМ, от около 0,01 до около 50 мкМ, от около 1 до около 50 мкМ, от около 0,02 до около 25 мкМ, от около 0,05 до около 20 мкМ, от около 0,1 до около 20 мкМ, от около 0,5 до около 20 мкМ или от около 1 до около 20 мкМ.
В конкретных вариантах осуществления количество соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, вводят в количестве, достаточном, чтобы обеспечить минимальную концентрацию в плазме (остаточную концентрацию) соединения, в диапазоне от около 0,001 до около 500 мкМ, от около 0,002 до около 200 мкМ, от около 0,005 до около 100 мкМ, от около 0,01 до около 50 мкМ, от около 1 до около 50 мкМ, от около 0,01 до около 25 мкМ, от около 0,01 до около 20 мкМ, от около 0,02 до около 20 мкМ, от около 0,02 до около 20 мкМ или от около 0,01 до около 20 мкМ.
В конкретных вариантах осуществления количество соединения А или соединения В, предлагаемых
- 10 037517 в данном описании, вводят в количестве, достаточном, чтобы обеспечить площадь под фармакокинетической кривой (AUC) соединения, в диапазоне от около 100 до около 100000 нг-ч/мл, от около 1000 до около 50000 нг-ч/мл, от около 5000 до около 25000 нг-ч/мл или от около 5000 до около 10000 нг-ч/мл.
В некоторых вариантах осуществления пациент, подлежащий лечению одним из способов, предложенных в данном документе, не проходил противораковую терапию до введения соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании. В некоторых вариантах осуществления пациент, подлежащий лечению одним из способов, предложенных в данном документе, проходил противораковую терапию до введения соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании. В некоторых вариантах осуществления у пациента, подлежащего лечению одним из способов, предложенных в данном документе, развилась лекарственная устойчивость к противораковой терапии.
Способы, предложенные в данном документе, включают лечение пациента, независимо от возраста пациента, хотя некоторые заболевания или расстройства более распространены в определенных возрастных группах.
В зависимости от заболевания, подлежащего лечению, и от состояния субъекта, соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, можно вводить пероральным, парентеральным способом (например, внутримышечным, интраперитонеальным, внутривенным, CIV, интрацистернальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или с применением имплантата), посредством ингаляции, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным (например, трансдермальным или локальным) способом введения. Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть составлены, отдельно или совместно, в подходящую единичную лекарственную форму с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, носителями, адъювантами и жидкими средами, подходящими для каждого способа введения.
В одном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят перорально.
В другом варианте реализации соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят парентерально. В конкретных вариантах осуществления водный раствор, содержащий соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят парентерально.
В еще одном варианте реализации соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят внутривенно. В конкретных вариантах осуществления водный раствор, содержащий соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят внутривенно.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, можно доставлять в виде разовой дозы, такой как, например, однократная болюсная инъекция, или пероральные таблетки, или пилюли; или в течение определенного времени, например, посредством непрерывной инфузии в течение определенного времени или в виде дробных болюсных доз в течение определенного времени. Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, при необходимости можно вводить несколько раз, например, до стабилизации или регрессии заболевания у пациента или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности у пациента. Например, стабильное заболевание для солидных опухолей обычно означает, что перпендикулярный диаметр измеримых очагов не увеличился на 25% или более с момента последнего измерения. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute, 92(3): 205-216 (2000). Стабильное заболевание или его отсутствие определяют способами, известными в данной области техники, такими как оценка симптомов пациента, медицинский осмотр, визуализация опухоли, снимок которой получен с помощью рентгеновского излучения, КТ, ПЭТ или MPT, a также с помощью других общепринятых способов оценки.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть введены один раз в день или поделены на несколько ежедневных доз, например, два раза в день, три раза в день и четыре раза в день. Кроме того, введение может быть непрерывным (т.е. ежедневно в течение нескольких дней или каждый день), периодическим, например в циклах (т.е. в том числе дни, недели или месяцы отдыха без лекарственного средства). Как применяют в данном документе, термин ежедневно означает, что терапевтическое соединение, такое как соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз или более одного раза в день, например, в течение определенного периода времени.
Термин непрерывный означает, что терапевтическое соединение, такое как соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят ежедневно в течение непрерывного периода, по меньшей мере, от 10 дней до 52 недель. Термин периодический или периодически, как применяют в данном документе, означает прекращение и начало с регулярными или нерегулярными интервалами. Например, периодическое введение соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, представляет собой введение в течение от одного до шести дней в неделю, введение в циклах (например, ежедневное введение в течение от двух до восьми последовательных недель, после чего период отдыха без введения в течение до одной недели) или введение через день.
Термин циклически повторяющийся, как применяют в данном документе, означает, что терапевтическое соединение, такое как соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят ежедневно или непрерывно, но с периодом отдыха. В некоторых подобных вариантах осуществления
- 11 037517 введение осуществляют один раз в день в течение от двух до шести дней с последующим периодом отдыха без введения в течение от пяти до семи дней.
В некоторых вариантах осуществления частота введения находится в пределах от около дозы ежедневно до дозы ежемесячно. В конкретных вариантах осуществления введение осуществляют раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, один раз в день, два раза в неделю, раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели или раз в четыре недели. В одном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в день. В другом варианте реализации, соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят два раза в день. В еще одном варианте реализации соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят три раза в день. В еще одном варианте реализации соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят четыре раза в день.
В конкретных вариантах осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в день от одного дня до шести месяцев, от одной недели до трех месяцев, от одной недели до четырех недель, от одной недели до трех недель или от одной недели до двух недель. В конкретных вариантах осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в день в течение одной недели, двух недель, трех недель или четырех недель. В одном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в течение 4 дней. В одном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в течение 5 дней. В одном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в течение 6 дней. В одном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в день в течение одной недели. В другом варианте реализации, соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в день в течение двух недель. В еще одном варианте реализаци, соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в день в течение трех недель. В еще одном дополнительном варианте реализации, соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят один раз в день в течение четырех недель.
5.3.3. Циклически повторяющаяся терапия.
В конкретных вариантах осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят пациенту циклически. Циклически повторяющаяся терапия включает введение активного средства в течение некоторого периода времени с последующим периодом отдыха в течение некоторого времени и повторение указанного последовательного введения. Циклически повторяющаяся терапия может снижать развитие резистентности к одному или более терапевтическим средствам, исключать или уменьшать побочные эффекты одного или более терапевтических средств и/или улучшать эффективность лечения.
Следовательно, в конкретном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят ежедневно в однократной или разделенной дозах в течение цикла от четырех до шести недель с периодом отдыха около недели или двух недель. Циклически повторяющийся способ дополнительно позволяет увеличить частоту, число и длину циклов дозирования. Таким образом, охватываемое в данном документе в конкретном варианте реализации представляет собой введение соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в течение большего количества циклов, чем типично, когда он вводится отдельно. В конкретных вариантах осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят в течение большего количества циклов, которые обычно вызывают дозозависимую токсичность у пациента, которому не вводят второй активный ингредиент.
В одном варианте осуществления соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, вводят ежедневно и непрерывно в течение трех или четырех недель в дозе от около 0,1 до около 150 мг/д, за которым следует разрыв в одну или две недели.
В другом варианте реализации соединение А или соединение В и второй активный ингредиент вводят перорально с введением соединения за от 30 до 60 мин до второго активного ингредиента в течение цикла от четырех до шести недель. В конкретных вариантах осуществления комбинацию соединения А или соединения В и второго активного ингредиента вводят путем внутривенной инфузии за около 90 мин каждого цикла. В конкретных вариантах осуществления один цикл включает введение от около 0,1 до около 150 мг/день соединения А или соединения В и от около 50 до около 200 мг/м2/день второго активного ингредиента ежедневно в течение от трех до четырех недель с последующими одной или двумя неделями отдыха. В конкретных вариантах осуществления количество циклов, в течение которых комбинаторное лечение вводят пациенту, составлятет в диапазоне от около 1 до около 24 циклов, от около 2 до около 16 циклов или от около 4 до около 3 циклов.
5.4. Популяция пациентов.
В конкретных вариантах осуществления способов, предлагаемых в данном описании, субъект является животным, предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно приматом, не являющимся человеком. В конкретных вариантах осуществления субъект является человеком. Субъект может быть субъектом мужского или женского пола.
Особенно применимыми субъектами в случае способов, предлагаемых в данном описании, являют- 12 037517 ся люди, у которых был диагностирован лейкоз, в том числе острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз. В конкретных вариантах осуществления субъекту не был поставлен диагноз острый промиелоцитарный лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления субъект имеет более высокую, чем обычно, популяцию бластов. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет популяцию бластов по меньшей мере 10%. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет популяцию бластов между 10 и 15%. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет популяцию бластов по меньшей мере 15%. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет популяцию бластов между 15 и 20%. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет популяцию бластов по меньшей мере 20%. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет популяцию бластов около 10-15%, около 15-20% или около 20-25%. В других вариантах осуществления субъект имеет популяцию бластов менее 10%. В контексте способов, описанных в данном документе, применяемые субъекты, имеющие популяцию бластов менее 10%, являются теми субъектами, которые по любой причине в соответствии с суждением специалиста в данной области техники нуждаются в лечении соединением А или соединением В, предлагаемыми в данном описании, отдельно или в комбинации со вторым активным средством.
В некоторых вариантах осуществления субъект лечится на основании балла оценки функционального статуса субъекта с лейкозом от Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Оценку функционального статуса от ECOG можно оценивать по шкале от 0 до 5, при этом 0 означает отсутствие симптомов; 1 обозначает наличие симптомов при отсутствии необходимости постельного режима; 2 обозначает клинические проявления и <50% постельного режима в течение дня; 3 обозначает клинические проявления и >50% постельного режима в течение дня, но не лежачий пациент; 4 обозначает лежачего пациента; и 5 обозначают смерть. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет оценку функционального статуса от ECOG 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет оценку функционального статуса от ECOG 0. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет оценку функционального статуса от ECOG 1. В других вариантах осуществления субъект имеет оценку функционального статуса от ECOG 2.
В конкретных вариантах осуществления способы, предлагаемые в данном описании, охватывают лечение субъектов, которые ранее не лечились от лейкоза. В некоторых вариантах осуществления субъект не подвергался аллогенной трансплантации костного мозга. В некоторых вариантах осуществления субъект не подвергался трансплантации стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления субъект не получал лечение гидроксимочевиной. В некоторых вариантах осуществления субъект не лечился никакими экспериментальными препаратами для лейкоза. В некоторых вариантах осуществления субъект не лечился системными глюкокортикоидами.
В других вариантах осуществления способы включают лечение пациентов, которые ранее лечились или в настоящее время лечатся от лейкоза. Например, субъект, возможно, ранее лечился или в настоящее время лечится стандартным режимом лечения лейкоза. Субъект, возможно, лечился любым стандартным режимом лечения лейкоза, известным специалисту в данной области. В конкретных вариантах осуществления субъект ранее лечился по меньшей мере одной индукционной/регенерационной или консолидационной схемой лечения ОМЛ. В некоторых вариантах осуществления субъект подвергся аутологичной трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток в рамках режима консолидации. В некоторых вариантах осуществления трансплантация костного мозга или стволовых клеток происходила по меньшей мере за 3 месяца до лечения в соответствии со способами, предлагаемыми в данном описании. В некоторых вариантах осуществления субъект подвергался лечению гидроксимочевиной. В некоторых вариантах осуществления лечение гидроксимочевиной произошло не позднее 24 ч до лечения в соответствии со способами, предлагаемыми в данном описании. В некоторых вариантах осуществления субъект подвергался предшествующей индукционной или консолидационной терапии цитарабином (Ara-C). В некоторых вариантах осуществления субъект подвергался лечению системными глюкокортикостероидами. В некоторых вариантах осуществления лечение глюкокортикостероидами происходило не позднее чем через 24 ч до лечения в соответствии со способами, предлагаемыми в данном описании. В других вариантах осуществления способы включают лечение пациентов, которые ранее лечились от рака, но не реагируют на стандартные способы лечения.
Также включены способы лечения пациентов, которые ранее лечились от рака, но не реагируют на стандартные способы лечения. В некоторых вариантах осуществления у субъекта был диагностирован рецидивирующий или рефрактерный подтип ОМЛ, как определено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Рецидивированным или рефрактерным заболеванием может быть de novo ОМЛ или вторичная ОМЛ, например ОМЛ, связанная с терапией (t-ОМЛ).
В некоторых вариантах осуществления способы, предлагаемые в данном описании, применяют для лечения резистентных к лекарственным средствам лейкозов, таких как хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ). Таким образом, лечение соединением А или соединением В, предлагаемыми в настоящем описании, могло бы стать альтернативой для пациентов, которые не реагируют на другие способы лечения. В некоторых вариантах осуществления такие другие способы лечения включают лечение с помощью Gleevec® (иматиниб мезилат). В некоторых вариантах осуществления предлагаемое в данном описании
- 13 037517 представляет собой способы лечения хронического гранулоцитарного лейкоза, положительного по отношению к хромосоме Philadelphia (Ph+ХМЛ). В некоторых вариантах осуществления предлагаемое в данном описании представляет собой способы лечения хронического гранулоцитарного лейкоза, положительного по отношению к хромосоме Philadelphia (Ph+ХМЛ), устойчивой к Gleevec® (иматиниб мезилат).
Также включенное представляет собой способы лечения субъекта независимо от возраста субъекта, хотя некоторые заболевания или расстройства чаще встречаются в определенных возрастных группах. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта составляет по меньшей мере 18 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта составляет более 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 или 70 лет. В других вариантах осуществления возраст субъекта составляет не менее 65 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта составляет менее 18 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст субъекта составляет менее 18, 15, 12, 10, 9, 8 или 7 лет.
В некоторых вариантах осуществления способы могут найти применение у субъектов в возрасте не менее 50 лет, хотя более молодые субъекты могут воспользоваться этим способом. В других вариантах осуществления возраст субъекта составляет по меньшей мере 55, по меньшей мере 60, по меньшей мере 65 и по меньшей мере 70 лет. В другом варианте реализации субъекты имеют неблагоприятные цитогенетические свойства. Неблагоприятные цитогенетические свойства определяются как любой недиплоидный кариотип или больше или равно 3 хромосомным аномалиям. В другом варианте реализации возраст субъекта составляет не менее 60 лет и субъекты имеют неблагоприятные цитогенетические свойства. В другом варианте реализации возраст субъекта составляет не менее 60-65 лет и субъекты имеют неблагоприятные цитогенетические свойства. В другом варианте реализации возраст субъекта составляет не менее 65-70 лет и субъекты имеют неблагоприятные цитогенетические свойства.
В конкретных вариантах осуществления, субъект не имеет истории инфаркта миокарда в течение трех месяцев после лечения в соответствии со способами, предлагаемыми в данном описании. В некоторых вариантах осуществления субъект не имеет истории инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение трех месяцев лечения в соответствии со способами, предлагаемыми в данном описании. В некоторых вариантах осуществления субъект не пострадал от тромбоэмболического события, в том числе тромбоза глубоких вен или легочного эмбола, в течение 28 дней лечения в соответствии со способами, предлагаемыми в данном описании. В других вариантах осуществления субъект не испытывал или не испытывает неконтролируемую диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию.
Поскольку субъекты с лейкозом имеют различные клинические проявления и различные клинические исходы, то лечение, обеспечиваемое пациенту, может варьироваться в зависимости от его/ее прогноза. Специалисты в данной области техники могут легко, без излишних экспериментов, определить конкретные вторичные средства, типы хирургических операций и типы немедикаментозной стандартной терапии, которые можно эффективно применять для лечения конкретного субъекта с лейкозом.
5.5. Состав фармацевтических композиций.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в данном описании, содержат терапевтически эффективное количество соединений, предлагаемых в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции, предлагаемые в данном описании, включают соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, и один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть составлены в подходящие лекарственные формы, такие как растворы, суспензии, таблетки, диспергируемые таблетки, пилюли, капсулы, порошки, препараты с замедленным высвобождением или эликсиры, для перорального введения, или в стерильных растворах или суспензиях для офтальмологического или парентерального введения, а также трансдермальный пластырь и ингаляторы в виде сухого порошка. Обычно соединение А и/или соединение В, описанные выше, составлены в фармацевтические композиции с применением способов и процедур, хорошо известных в данной области (см., например, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999).
В композициях эффективные концентрации одного или более соединений, предлагаемых в данном описании, смешивают с подходящим фармацевтическим носителем или жидкой средой. В конкретных вариантах осуществления концентрации соединения А или соединения В, предлагаемых в данном документе, являются эффективными для доставки количества, при введении, которое лечит, предотвращает или облегчает один или несколько симптомов и/или прогрессирование лейкоза.
Как правило, композиции составлены для однократного введения дозы. Для составления композиции массовая доля соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, растворяются, суспендируются, диспергируются или иным образом смешиваются в выбранной жидкой среде с такой эффективной концентрацией, что патологическое состояние облегчается или улучшается.
Фармацевтические носители или жидкие среды, подходящие для введения соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, включают любые такие носители, известные специалистам в данной области техники, подходящие для конкретного способа введения.
- 14 037517
Кроме того, соединение А и соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть составлены в виде единственного фармацевтически активного ингредиента в композиции или могут быть объединены с другими активными ингредиентами. Липосомальные суспензии, в том числе липосомы, нацеленные на ткани, такие как липосомы, нацеленные на опухоль, также могут быть пригодны в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники. Например, липосомные лекарственные формы могут быть получены, как известно в данной области техники. Вкратце, липосомы, такие как многослойные везикулы (MLV), могут быть образованы путем высушивания яичного фосфатидилхолина и фосфатидилсерина головного мозга (молярное соотношение 7:3) на внутренней стороне колбы. Добавляют раствор соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), лишенном двухвалентных катионов, и колбу перемешивают до тех пор, пока липидная пленка не диспергируется. Полученные везикулы промывают для удаления неинкапсулированного соединения, осаждают центрифугированием и затем ресуспендируют в PBS.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, включены в фармацевтически приемлемый наполнитель в количестве, достаточном для оказания терапевтически полезного эффекта в отсутствие нежелательных побочных эффектах для пациента, которого лечили. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена эмпирически путем исследования соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в in vitro и in vivo системах, описанных в данном документе, и затем экстраполирована на основании этого для дозировки для людей.
Концентрация соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в фармацевтической композиции будет зависеть от скоростей абсорбции, тканевого распределения, инактивации и экскреции соединения, физико-химических характеристик соединения, графика дозирования и количества вводимого вещества, а также других факторов, известных специалистам в данной области техники. Например, количество, которое доставлено, является достаточным для улучшения одного или нескольких симптомов лейкоза.
В конкретных вариантах осуществления терапевтически эффективная дозировка должна давать концентрацию активного ингредиента в сыворотке от около 0,1 нг/мл до около 50-100 мкг/мл. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечивают дозировку от около 0,001 до около 2000 мг соединения на 1 кг массы тела в день. Фармацевтические лекарственные формы единичных доз готовят для получения от около 1 до около 1000 мг и в некоторых вариантах осуществления от около 10 до около 500 мг основного активного ингредиента или комбинации основных ингредиентов на единицу дозированной лекарственной формы.
Активный ингредиент может быть введен сразу или их можно разделить на несколько меньших доз, вводимых с интервалами времени. Понятно, что точная дозировка и продолжительность лечения являются функцией заболевания, которое подвергается лечению, и могут быть определены эмпирически с применением известных протоколов испытаний или экстраполяцией из данных in vivo или in vitro. Дополнительно, следует отметить, что концентрация и значения дозы могут варьировать с тяжестью состояния, которое необходимо облегчить. Следует также понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования должны корректироваться со временем в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, осуществляющего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентрации, указанные в данном документе, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема или практики заявленных композиций.
Таким образом, эффективные концентрации или количества соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, смешивают с подходящим фармацевтическим носителем или жидкой средой для системного, местного или локального введения с образованием фармацевтических композиций. Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, включены в количество, эффективное для улучшения одного или нескольких симптомов, или для лечения, замедления прогрессирования или предотвращения. Концентрация соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в композиции будет зависеть от скоростей абсорбции, тканевого распределения, инактивации, скоростей экскреции соединения, расписания дозирования, количества вводимого препарата, конкретного состава, а также других факторов, известных специалистам в данной области техники.
Композиции предназначены для введения подходящим путем, включая, но не ограничиваясь ими, перорально, парентерально, ректально, местно и локально. Для перорального введения могут быть приготовлены капсулы и таблетки. Композиции находятся в жидкой, полужидкой или твердой форме и составлены образом, который подходит для каждого способа введения.
Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать любой из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучее масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль, диметилацетамид или другой синтетический растворитель; противомикробные средства, такие как бензиловый спирт и метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; и средства для регулировки тоничности, такие как хлорид натрия
- 15 037517 или декстроза. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, шприцы-ручки, одноразовые шприцы или одноразовые или многоразовые флаконы из стекла, пластика или другого подходящего материала.
В случаях, когда соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, проявляют недостаточную растворимость, могут быть применены способы для солюбилизирующих соединений. Такие способы известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются лишь этими, применение сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), с использованием поверхностноактивных веществ, таких как TWEEN®, или растворения в водном бикарбонате натрия.
При смешивании или добавлении соединения(й) полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или т.п. Лекарственная форма полученной смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация достаточна для уменьшения симптомов заболевания, нарушения или патологии и может быть определена эмпирически.
Фармацевтические композиции предназначены для введения людям и животным в виде лекарственных форм единичных доз, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии и растворы или суспензии для полости рта, а также эмульсии масло-вода, содержащих подходящие количества соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании. Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, составляют и вводят в виде единичных дозированных форм или нескольких лекарственных форм. Лекарственные формы единичной дозы, применяемые в данном документе, относятся к физически дискретным единицам, подходящим для людей и животных, и упаковываются индивидуально, как известно в данной области техники. Каждая единичная доза содержит предопределенное количество соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем, наполнителем или разбавителем. Примеры лекарственных форм единичных доз включают ампулы и шприцы и индивидуально упакованные таблетки или капсулы. Единичные лекарственные формы можно вводить в виде частей или их кратных величин. Лекарственная форма многократной дозы представляет собой множество идентичных лекарственных форм единичной дозы, упакованных в один контейнер, которые должны вводиться раздельными лекарственными формами единичной дозы. Примеры лекарственных форм с множеством доз включают флаконы, бутыли таблеток или капсул или бутыли пинт или галлонов. Следовательно, лекарственные формы многократной дозы кратны единичным дозам, которые не разделены в упаковке.
Могут также быть получены препараты с замедленным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, где матрицы находятся в виде формованных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают ионофорезные пластыри, полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды, сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-Е-глютамата, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и ацетата лейпролида) и поли-Э-(-)-3-гидроксимасляную кислоту. В то время как полимеры, такие как этиленвинилацетат и молочная кислота-гликолевая кислота, обеспечивают возможность высвобождения молекул дольше 100 суток, определенные гидрогели высвобождают белки в течение более коротких периодов времени. Когда инкапсулированное соединение остается в организме в течение длительного времени, они могут денатурироваться или собираться в результате воздействия влаги при 37°С, что приводит к потере биологической активности и возможным изменениям их структуры. Могут быть разработаны рациональные стратегии для стабилизации в зависимости от механизма действия. Например, если обнаружено, что механизм агрегации вызывает образование межмолекулярной связи S-S посредством тиодисульфидного обмена, то стабилизация может достигаться модификацией сульфгидрильных остатков, лиофилизацией из кислотных растворов, регулированием содержания влаги, применением подходящих добавок и разработкой специальных композиций с полимерными матрицами.
Можно изготовить лекарственные формы или композиции, содержащие соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, в диапазоне от 0,005 до 100%, где остальную часть составляет нетоксичный носитель. Для перорального введения фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию получают путем внесения любого из обычно применяемых наполнителей, таких как, например, фармацевтические классы маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, талька, производных целлюлозы, натрий-кроскармеллозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния или сахарин натрия. Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки и лекарственные формы с замедленным высвобождением, такие как, но не ограничиваясь лишь этими, имплантаты и микрокапсулированные системы доставки, и биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и др. Способы
- 16 037517 получения этих композиций известны специалистам в данной области техники. Рассматриваемые композиции могут содержать около 0,001-100% активного ингредиента, в некоторых вариантах осуществления около 0,1-85% или около 75-95%.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть получены с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, такие как лекарственные формы для высвобождения со временем или препараты с покрытием.
Композиции могут содержать другие активные соединения для получения желаемых комбинаций свойств. Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, также могут быть преимущественно введены в терапевтических или профилактических целях вместе с другим фармакологическим средством, которое известно в общем уровне техники как полезное для лечения одного или более заболеваний или медицинских патологий, упомянутых выше, таких как болезни, связанные с окислительным стрессом. Следует понимать, что такая комбинированная терапия представляет собой дополнительный аспект композиций и способов лечения, представленных в данном документе.
Безлактозные композиции, предлагаемые в данном описании, могут содержать вспомогательные вещества, которые хорошо известны в данной области, и перечислены, например, в U.S. Pharmocopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI). В общем, безлактозные композиции содержат активный ингредиент, связующее вещество/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Приводимые в качестве примера безлактозные лекарственные формы содержат активный ингредиент, микрокристаллическую целлюлозу, пептизированный крахмал и стеарат магния.
Кроме того, включенное представляет собой безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании. Например, добавление воды (например, 5%) широко применяют в области фармацевтики в качестве имитации долговременного хранения для определения таких характеристик, как срок годности или стабильности лекарственных форм с течением времени. См., например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2nd Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, p. 379-80. В действительности, вода и нагревание ускоряют разложение некоторых соединений. Следовательно, влияние воды на лекарственную форму может иметь большое значение, поскольку влага и/или влажность повсеместно встречаются в процессе производства, обработки, упаковки, хранения, транспортировки и применения лекарственных форм.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, предложенные в данном документе, можно получать с применением безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги, в условиях с низким содержанием влаги или низкой влажности. Фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который содержит первичный или вторичный амин, являются безводными, если предполагается значительный контакт с влагой и/или влажностью в процессе производства, упаковки и/или хранения.
Безводную фармацевтическую композицию следует получать и хранить так, чтобы сохранять ее безводную природу. Соответственно, безводные композиции упаковывают с применением материалов, которые известны как препятствующие воздействию воды, таким образом, чтобы их можно было включить в соответствующие формулярные наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но не ограничиваются ими, герметизированную фольгу, пластики, порционные контейнеры (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
5.5.1. Пероральные лекарственные формы.
Пероральные фармацевтические лекарственные формы являются либо твердыми, либо гелевыми, либо жидкими. Твердые лекарственные формы представляют собой таблетки, капсулы, гранулы и не расфасованные порошки. Типы пероральных таблеток включают в себя спрессованные, жевательные леденцы и таблетки, которые могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой, покрыты сахаром или покрыты пленкой. Капсулы могут представлять собой твердые или мягкие желатиновые капсулы, в то время как гранулы и порошки могут поставляться в не шипучей или шипучей форме с комбинацией других ингредиентов, известных специалистам в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления препараты представляют собой твердые лекарственные формы, такие как капсулы или таблетки. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичного характера: связующее вещество; разбавитель; разрыхлитель; смазывающее вещество; регулятор сыпучести; подсластитель и ароматизатор.
Примеры связующих веществ включают микрокристаллическую целлюлозу, трагакант камеди, раствор глюкозы, аравийскую камедь, раствор желатина, сахарозу и крахмальную пасту.
Смазывающие вещества включают тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту. Разбавители включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и дикальция фосфат. Регуляторы сыпучести включают, но не ограничиваются лишь этими, коллоидный диоксид кремния. Разрыхлители включают в себя транскармеллозу натрия, натрийкрахмалгликолят, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу. Красители включают в себя, например, любой из одобренных сертифицированных водорастворимых пищевых красителей (FD) и С-красителей, их смеси и нерастворимые в воде FD и
- 17 037517
С-красители, суспендированные на гидрате оксида алюминия. Подсластители включают в себя сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подсластители, такие как сахарин, и любое количество ароматизаторов, полученных высушивающим распылением.
Ароматизирующие вещества включают в себя натуральные ароматизаторы, экстрагированные из растений, например из фруктов, и синтетические смеси соединений, которые дают приятное ощущение, например, но не ограничены этими, перечная мята и метилсалицилат. Смачивающие вещества включают в себя моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и полиоксиэтилен-лауральный эфир. Вызывающие рвоту покрытия включают жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммониевые шеллаки и ацетатфталаты целлюлозы. Пленочные покрытия включают в себя гидроксиэтилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и ацетатфталат целлюлозы.
Если желательно пероральное введение, соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть представлены в композиции, которая защищает ее от кислой среды желудка. Например, композиция может быть приготовлена в кишечнорастворимом покрытии, которое сохраняет свою целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композицию можно также приготовить в комбинации с антацидом или другим таким ингредиентом.
Когда лекарственная форма единичной дозы представляет собой капсулу, она может содержать, помимо материала вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как растительное масло. Кроме того, лекарственные формы единичной дозы могут содержать различные другие вещества, которые изменяют физическую форму единичной дозы, например сахарное покрытие и другие кишечнорастворимые средства. Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, также могут быть введены в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, пластинки, капсулы с покрытыми частицами, жевательной резинки или т.п. Сироп может содержать, помимо активных соединений, сахарозу в качестве подсластителя и некоторые консерванты, пигменты, красители и ароматизаторы.
Активные материалы также могут быть смешаны с другими активными веществами, которые не ухудшают желаемое действие, или с веществами, которые дополняют желаемое действие, такими как антациды, блокаторы Н2 и диуретики. Активный ингредиент представляет собой соединение А или соединение В, как описано в данном документе. Могут быть включены более высокие концентрации, до около 98% по массе активного ингредиента.
Фармацевтически приемлемые носители, включенные в таблетки, являются связующими веществами, смазывающими веществами, разбавителями, разрыхлителями, красителями, ароматизаторами и смачивающими средствами. Таблетки с кишечнорастворимым покрытием, из-за кишечнорастворимого покрытия, противостоят действию кислоты в желудке и растворяются или распадаются в нейтральной или щелочной среде кишечника. Таблетки, покрытые сахаром, представляют собой прессованные таблетки, к которым применяются различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые полимером или другим подходящим покрытием. Таблетки множественного прессования представляют собой прессованные таблетки, изготовленные более чем одним циклом сжатия, с применением ранее упомянутых фармацевтически приемлемых веществ. Красители могут также применяться в вышеуказанных лекарственных формах. Ароматизаторы и подсластители применяются в прессованных таблетках, покрытых сахаром, множественного прессования и жевательных таблетках. Ароматизаторы и подсластители особенно полезны при производстве жевательных таблеток и пастилок.
Жидкие пероральные лекарственные формы включают в себя водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из не шипучих гранул, и препараты, восстановленные из шипучих гранул. Водные растворы включают в себя, например, эликсиры и сиропы. Эмульсии представляют собой либо типа масло-в-воде, либо вода-в-масле.
Эликсиры - прозрачные, подслащенные, водно-спиртовые препараты. Фармацевтически приемлемые носители, применяемые в эликсирах, включают в себя растворители. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например сахарозы, и могут содержать консервант. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергируется в виде маленьких шариков в другой жидкости. Фармацевтически приемлемые носители, применяемые в эмульсиях, являются неводными жидкостями, эмульгирующими средствами и консервантами. Суспензии применяют фармацевтически приемлемые суспендирующие средства и консерванты. Фармацевтически приемлемые вещества, применяемые в не шипучих гранулах, подлежащих восстановлению в жидкую пероральную лекарственную форму, включают разбавители, подсластители и смачивающие средства. Фармацевтически приемлемые вещества, применяемые в шипучих гранулах, подлежащих восстановлению в жидкую пероральную лекарственную форму, включают органические кислоты и источник диоксида углерода. Окрашивающие вещества и ароматизаторы применяются во всех вышеуказанных лекарственных формах.
Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры консервантов включают глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную добавку, бензоат натрия и спирт. Примеры неводных жидкостей, применяемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Примеры эмульгирующих средств включают желатин, аравийскую камедь, трагакант, бентонит и поверхностноактивные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Суспендирующие средства включают
- 18 037517 натрий карбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, Veegum и аравийскую камедь. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подсластители включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин.
Смачивающие средства включают моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбитана, монолаурат диэтиленгликоля и полиоксиэтилен-лауриловый эфир. Органические добавки включают лимонную и винную кислоту. Источниками углекислого газа являются бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красители включают в себя любые одобренные сертифицированные водорастворимые FD- и С-красители и их смеси. Ароматизирующие вещества включают в себя натуральные ароматизаторы, экстрагированные из растений, например из фруктов, и синтетические смеси соединений, которые дают приятное ощущение.
Для получения твердой лекарственной формы раствор или суспензию, например пропиленкарбонат, растительные масла или триглицериды, инкапсулируют в желатиновую капсулу. Такие растворы и их получение и их инкапсуляция описаны в патентах США № 4328245; 4409239 и 4410545. Для жидкой лекарственной формы раствор, например в полиэтиленгликоле, может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, для легкого измерения для введения.
В альтернативном варианте жидкие или полутвердые пероральные лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования активного соединения или его соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных эфирах пропиленгликоля (например, пропиленкарбоната) и других таких носителях и инкапсулирования этих растворов или суспензий в твердые или мягкие оболочки желатиновых капсул. Другие полезные составы включают, но не ограничиваются лишь этими, те, которые содержат предложенные в данном документе соединение А или соединение В диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая, но не ограничиваясь этим, 1,2-диметоксиметанм, диглим, триглим, тетрагликоль, диметиловый эфир полиэтиленгликоль-350, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-550, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-750, причем 350, 550 и 750 относятся к примерной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля, и один или более антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, бисульфит, метабисульфит натрия, тиодипропионовая кислота, и ее сложные эфиры и дитиокарбаматы.
Другие составы включают, но не ограничиваются лишь этими, водные спиртовые растворы, включающие фармацевтически приемлемый ацеталь. Спирты, применяемые в этих составах, представляют собой любые фармацевтически приемлемые смешивающиеся с водой растворители, имеющие одну или несколько гидроксильных групп, включая, но не ограничиваясь лишь этими, пропиленгликоль и этанол. Ацетали включают, но не ограничиваются лишь этими, ди(низший алкил)ацетали низших алкилальдегидов, такие как диэтилацеталь ацетальдегида.
Во всех вариантах осуществления таблетки и капсулы препаратов могут быть покрыты так, как известно специалистам в данной области техники, для модификации или поддержания растворения активного ингредиента. Так, например, они могут быть покрыты обычным кишечнорастворимым покрытием, таким как фенилсалицилат, воски и ацетатфталат целлюлозы.
5.5.2. Инъекционные препараты, растворы и эмульсии.
Также в данном документе рассматривается парентеральное введение, в целом, как правило, характеризующееся инъекцией, либо подкожной, внутримышечной, либо внутривенной. Инъекционные препараты могут быть приготовлены как обычные лекарственные формы, либо в виде жидких растворов, либо в виде суспензий, в виде твердых форм, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящими наполнителями являются, например, вода, физиологический раствор, декстроза, глицерин или этанол. Кроме того, если желательно, фармацевтические композиции, которые должны вводиться, могут также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, буферные средства рН, стабилизаторы, усилители растворимости и другие такие средства, такие как, например, натрий ацетат, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина и циклодекстрины. Также предусматривается внедрение системы медленного высвобождения или пролонгированного высвобождения, так что поддерживается постоянный уровень дозирования. Вкратце, соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, диспергируются в твердой внутренней матрице, например полиметилметакрилате, полибутилметакрилате, пластифицированном или непластифицированном поливинилхлориде, пластифицированном нейлоне, пластифицированном полиэтилентерефталате, натуральном каучуке, полиизопрене, полиизобутилене, полибутадиене, полиэтилене, этиленвинилацетатных сополимерах, силиконовых каучуках, полидиметилсилоксанах, силиконовых карбонатных сополимерах, гидрофильных полимерах, таких как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллагене, перекрестно сшитом поливиниловом спирте, и перекрестно сшитом частично гидролизованном поливинилацетате, которая окружена внешней полимерной мембраной, например полиэтиленом, полипропиленом, сополимерами этилен/пропилен, сополимерами этилен/этил акрилат, сополимерами этилен/винилацетат, силиконовыми каучуками, полидиметилсилоксанами, неопреновым каучуком, хлорированным полиэтиленом, поливи- 19 037517 нилхлоридом, винилхлоридными сополимерами с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, иономером полиэтилентерефталата, бутилкаучуком, эпихлоргидриновыми каучуками, сополимером этилен/винилового спирта, тройным сополимером этилен/винилацетат/виниловый спирт и сополимером этилен/винилоксиэтанол, который нерастворим в биологических жидкостях. Соединение диффундирует через внешнюю полимерную мембрану на стадии регулирования скорости высвобождения. Процентное содержание активного соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, сильно зависит от его специфической природы, а также от активности соединения и потребностей субъекта. Парентеральное введение композиций включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введения. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекций, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки, готовые к смешиванию с растворителем непосредственно перед использованием, включая подкожные таблетки, стерильные суспензии, готовые для инъекций, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые к применению в сочетании с наполнителем непосредственно перед использованием, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть либо водными, либо неводными.
При внутривенном введении подходящие носители включают физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) и растворы, содержащие загустители и солюбилизирующие средства, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, а также их смеси.
Фармацевтически приемлемые носители, применяемые в парентеральных препаратах, включают в себя водные носители, неводные носители, противомикробные средства, изотонические средства, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие средства, эмульгаторы, секвестрирующие или хелатирующие средства и другие фармацевтически приемлемые вещества.
Примеры водных носителей включают инъекционный раствор хлорида натрия, инъекционный раствор Рингера, инъекционный изотонический раствор декстрозы, инъекционную стерильную воду, инъекционный раствор декстрозы и инъекционный раствор Рингера с лактатом. Неводные парентеральные носители включают в себя нелетучие масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло. Антимикробные средства в бактериостатических или фунгистатических концентрациях должны быть добавлены к парентеральным препаратам, упакованным в контейнеры с множеством доз, которые включают фенолы или крезосы, ртутные вещества, бензиловый спирт, хлорбутанол, сложные эфиры метил и пропил-п-гидроксибензойной кислоты, тимеросал, хлорид бензалкония и хлорид бензетония. Изотонические средства включают хлорид натрия и декстрозу. Буферы включают фосфат и цитрат. Антиоксиданты включают бисульфат натрия. Местные анестетики включают прокаин гидрохлорид. Суспендирующие и диспергирующие средства включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Эмульгирующие средства включают Polysorbate 80 (TWEEN® 80). Секвестрирующее или хелатирующее средство ионов металлов включает ЭДТА. Фармацевтические носители также включают этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смешиваемых с водой носителей и гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для регулирования рН.
Концентрацию фармацевтически активного соединения регулируют так, чтобы инъекция обеспечивала эффективное количество для получения желаемого фармакологического эффекта. Точная доза зависит от возраста, веса и состояния пациента или животного, как известно в данной области техники.
Парентеральные препараты с единичной дозой упаковываются в ампулу, флакон или шприц с иглой. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области техники.
Для иллюстрации, внутривенная или внутриартериальная инфузия стерильного водного раствора, содержащего соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, является эффективным способом введения. Другим вариантом осуществления является стерильный водный или масляный раствор или суспензия, содержащая активное вещество, вводимое при необходимости для получения желаемого фармакологического эффекта.
Инъекции предназначены для местного и системного введения. Как правило, терапевтически эффективная доза приготовлена так, чтобы она содержала концентрацию по меньшей мере от около 0,1 до около 90% мас./мас. или больше, такую как более чем 1% мас./мас. соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в обработанной ткани(ях). Активные ингредиенты могут быть введены сразу или их можно разделить на несколько меньших доз, вводимых с интервалами времени. Понятно, что точная дозировка и продолжительность лечения являются функцией ткани, которая подвергается лечению, и могут быть определены эмпирически с применением известных протоколов испытаний или экстраполяцией из данных in vivo или in vitro. Следует отметить, что концентрации и дозы могут также варьировать в зависимости от возраста человека, которого лечили. Следует также понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования должны корректироваться со временем в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, осуществляющего или контролирующего введение лекарственных препаратов, и что диапазоны концентрации, указанные в данном документе, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема или практики заявленных препаратов.
- 20 037517
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть суспендированы в тонкоизмельченной или другой подходящей форме или могут быть дериватизированы для получения более растворимого активного продукта или для получения пролекарства. Лекарственная форма полученной смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация достаточна для улучшения симптомов патологии и может быть определена эмпирически.
5.5.3. Лиофилизированные порошки.
В данном случае представляют интерес также лиофилизированные порошки, которые могут быть восстановлены для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Они также могут быть восстановлены и составлены в виде твердых веществ или гелей.
Стерильный, лиофилизированный порошок получают путем растворения соединения А и соединения В, предлагаемых в настоящем описании, в подходящем растворителе. Растворитель может содержать вспомогательное вещество, которое улучшает стабильность или другой фармакологический компонент порошка или восстановленного раствора, полученного из порошка. Вспомогательные вещества, которые могут быть применены, включая, но не ограничиваясь ими, декстрозу, сорбитал, фруктозу, кукурузный сироп, ксилит, глицерин, глюкозу, сахарозу или другое подходящее средство. Растворитель может также содержать буфер, такой как цитрат, фосфат натрия или калия, или другой такой буфер, известный специалистам в данной области, который в одном варианте осуществления имеет нейтральный рН. Последующая стерильная фильтрация раствора с последующей лиофилизацией в стандартных условиях, известных специалистам в данной области, обеспечивает желаемый состав. Как правило, полученный раствор будет распределен во флаконы для лиофилизации. Каждый флакон будет содержать одну дозу (включая, но не ограничиваясь ими, 10-1000 мг или 100-500 мг) или несколько доз соединения. Лиофилизированный порошок можно хранить в соответствующих условиях, например при от около 4°С до комнатной температуры.
Восстановление этого лиофилизированного порошка водой для инъекций обеспечивает препарат для применения в парентеральном введении. Для восстановления около 1-50 мг, около 5-35 мг или около 9-30 мг лиофилизированного порошка добавляют на 1 мл стерильной воды или другого подходящего носителя. Точное количество зависит от выбранного соединения, предлагаемого в данном описании. Такое количество может быть определено эмпирически.
5.5.4. Мазевые основы.
Местные смеси для местного и системного введения получают таким образом, как описано. Получаемая смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или т.п. и составляется в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пенопластов, аэрозолей, орошений, спреев, суппозиториев, дермальных пластырей или любых других препаратов, подходящих для местного применения.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть составлены в виде аэрозолей для местного применения, например путем ингаляции (см., например, патенты США № 4044126, 4414209 и 4364923, которые описывают аэрозоли для доставки стероида, пригодного для лечения воспалительных заболеваний, особенно при астме). Эти составы для введения в дыхательные пути могут быть в форме аэрозоля или раствора для распылителя или в виде микродисперсного порошка для инсуффляции, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В этом случае частицы композиции будут иметь диаметры менее 50 мкм или менее 10 мкм.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть составлены для местного или наружного применения, например для наружного нанесения на кожу и слизистые оболочки, например в глаз, в виде гелей, кремов и лосьонов, а также для нанесения на глаз или для интрацистернального или интраспинального применения. Местное введение предназначено для трансдермальной доставки, а также для введения в глаза или слизистую оболочку или для ингаляционной терапии. Также могут быть введены назальные растворы соединения отдельно или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Эти растворы, особенно те, которые предназначены для офтальмологического применения, могут быть составлены в виде 0,01-10% изотонических растворов с рН около 5-7 с соответствующими солями.
5.5.5. Композиции для других путей введения.
Другие пути введения, такие как местное применение, трансдермальные пластыри и ректальное введение, также рассматриваются в данном документе.
Например, фармацевтические лекарственные формы для ректального введения представляют собой ректальные суппозитории, капсулы и таблетки для системного эффекта. Ректальные суппозитории, применяемые в данном документе, представляют собой твердые тела для введения в прямую кишку, которые плавятся или размягчаются при температуре тела, высвобождая один или несколько фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, применяемые в ректальных суппозиториях, представляют собой основания или жидкие среды и средства для повышения температуры плавления. Примеры оснований включают масло какао (масло теобромы), глицериновый желатин, карбакс (полиоксиэтиленгликоль) и соответствующие смеси моно-, ди-и триглицеридов жир- 21 037517 ных кислот. Могут быть применены комбинации различных оснований. Средства для повышения температуры плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории могут быть получены либо способом сжатия, либо формования. Приводимая в качестве примера масса ректального суппозитория составляет около от 2 до 3 г.
Таблетки и капсулы для ректального введения получают с применением того же фармацевтически приемлемого вещества и теми же способами, что и в случае составов для перорального введения.
5.5.6. Композиции с длительным высвобождением.
Активные ингредиенты, представленные в данном документе, могут вводиться с помощью средств с контролируемым высвобождением или устройствами доставки, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, описанные в патентах США № 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556, 5639480, 5733566, 5739108, 5891,474, 5,922356, 5972891, 5980945, 5993855, 6045830, 6087,324, 6113943, 6197350, 6248363, 6264970, 6267981, 6376461, 6419961, 6589548, 6613358, 6699500 и 6740634, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки. Такие лекарственные формы могут быть применены для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или более активных ингредиентов с применением, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации для обеспечения требуемого профиля высвобождения в различных пропорциях. Подходящие лекарственные формы с контролируемым высвобождением, известные специалистам в данной области техники, в том числе описанные в данном документе, могут быть легко выбраны для применения с активными ингредиентами, представленными в данном документе.
Все фармацевтические препараты с контролируемым высвобождением имеют общую цель - улучшить медикаментозную терапию по сравнению с результатами, достигнутыми их неконтролируемыми аналогами. В одном варианте осуществления применение оптимально разработанного препарата с контролируемым высвобождением при медицинском лечении характеризуется минимумом лекарственного средства, применяемого для лечения или контроля патологии в течение минимального промежутка времени. В конкретных вариантах осуществления преимущества лекарственных форм с контролируемым высвобождением включают расширенную активность лекарственного средства, уменьшенную частоту дозировки и повышенное соблюдение пациентом. Кроме того, лекарственные формы с контролируемым высвобождением можно применять для воздействия на время начала действия или другие характеристики, такие как количество лекарственного средства в крови, и, таким образом, они могут влиять на возникновение побочных (например, неблагоприятных) эффектов.
Большинство лекарственных форм с контролируемым высвобождением предназначены для первоначального высвобождения количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое быстро дает желаемый терапевтический эффект и постепенно и непрерывно высвобождает другие количества лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода время. Чтобы поддерживать этот постоянный уровень лекарственного средства в организме, препарат должен быть высвобожден из лекарственной формы со скоростью, которая заменит количество лекарственного средства, которое метаболизируется и выводится из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может стимулироваться различными состояниями, включая, но не ограничиваясь ими, рН, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия.
В некоторых вариантах осуществления средство можно вводить с применением внутривенной инфузии, имплантируемого осмотического насоса, трансдермального пластыря, липосом или других способов введения. В одном варианте осуществления может быть применен насос (см., Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery, 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). В другом варианте реализации могут быть применены полимерные материалы. В еще одном варианте реализации система контролируемого высвобождения может быть размещена вблизи терапевтической мишени, т.е., таким образом, требуя лишь доли системной дозы (см., например, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, p. 115-138 (1984).
В некоторых вариантах осуществления устройство с контролируемым высвобождением вводится субъекту в непосредственной близости от места неуместной иммунной активации или опухоли. Другие системы с контролируемым высвобождением описаны в обзоре Langer (Science, 249:1527-1533 (1990). Активный ингредиент может быть диспергирован в твердой внутренней матрице, например полиметилметакрилате, полибутилметакрилате, пластифицированном или непластифицированном поливинилхлориде, пластифицированном нейлоне, пластифицированном полиэтилентерефталате, натуральном каучуке, полиизопрене, полиизобутилене, полибутадиене, полиэтилене, этиленвинилацетатных сополимерах, силиконовых каучуках, полидиметилсилоксанах, силиконовых карбонатных сополимерах, гидрофильных полимерах, таких как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллагене, перекрестно сшитом поливиниловом спирте и перекрестно сшитом частично гидролизованном поливинилацетате, которая окружена внешней полимерной мембраной, например полиэтиленом, полипропиленом, сополимерами этилен/пропилен, сополимерами этилен/этил акрилат, сополимерами эти
- 22 037517 лен/винилацетат, силиконовыми каучуками, полидиметилсилоксанами, неопреновым каучуком, хлорированным полиэтиленом, поливинилхлоридом, винилхлоридными сополимерами с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, иономером полиэтилентерефталата, бутилкаучуком, эпихлоргидриновыми каучуками, сополимером этилен/винилового спирта, тройным сополимером этилен/винилацетат/виниловый спирт и сополимером этилен/винилоксиэтанол, который нерастворим в биологических жидкостях. Затем активный ингредиент диффундирует через внешнюю полимерную мембрану на стадии контроля скорости высвобождения. Процентное содержание активного ингредиента, содержащегося в таких парентеральных композициях, сильно зависит от его специфической природы, а также от потребностей субъекта.
5.5.7. Направленные на цели препараты.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, также могут быть составлены таким образом, чтобы быть нацеленными на конкретную ткань, рецептор или другую область тела пациента, подлежащего лечению. Многие такие методы нацеливания хорошо известны специалистам в данной области техники. Все такие методы нацеливания рассматриваются в данном документе для применения в композициях мгновенного высвобождения. Для неограничивающих примеров способов направления на цели см., например, патенты США № 6316652, 6274552, 6271359, 6253872, 6139865, 6131570, 6120751, 6071495, 6060082, 6048736, 6039975, 6004534, 5985307, 5972366, 5900252, 5840674, 5759542 и 5709874.
В одном варианте осуществления липосомные суспензии, включая липосомы, нацеленные на ткани, такие как нацеленные на опухоль липосомы, также могут быть пригодны в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники. Например, липосомные препараты могут быть получены таким образом, как описано в патенте США № 4522811. Вкратце, липосомы, такие как многослойные везикулы (MLV), могут быть образованы путем высушивания яичного фосфатидилхолина и фосфатидилсерина головного мозга (молярное соотношение 7:3) на внутренней стороне колбы. Добавляют раствор соединения А или соединения В, предлагаемых в данном описании, в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), лишенном двухвалентных катионов, и колбу перемешивают до тех пор, пока липидная пленка не диспергируется. Полученные везикулы промывают для удаления неинкапсулированного соединения, осаждают центрифугированием и затем ресуспендируют в PBS.
5.5.8. Промышленные изделия.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, применяют для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов или прогрессирования лейкоза, и метка указывает, что соединение применяют для лечения, профилактики или облегчения одного или нескольких симптомов или прогрессирования лейкоза.
В изделиях, предлагаемых в данном описании, содержатся упаковочные материалы. Упаковочные материалы для применения в упаковке фармацевтических продуктов хорошо известны специалистам в данной области. См., например, патенты США № 5323907, 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваясь ими, блистерные упаковки, бутылки, трубки, ингаляторы, насосы, мешки, флаконы, контейнеры, шприцы, ручки, бутылки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного препарата и предполагаемого способа введения и лечения. Рассматривается широкий спектр составов соединений и композиций, предлагаемых в данном описании.
5.6. Оценка активности.
Стандартные физиологические, фармакологические и биохимические процедуры доступны для исследования соединений для идентификации тех, которые обладают желаемой антипролиферативной активностью.
Такие анализы включают, например, биохимические анализы, такие как анализы связывания, анализы радиоактивных включений, а также различные анализы на основе клеток, в том числе анализ пролиферации клеток KG-1, описанный в разделе Примеры.
5.7. Получение соединений.
Соединение А или соединение В, предлагаемые в данном описании, могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, и следующими процедурами, аналогичными процедурам, описанным в разделе Примеры в данном документе, и их обычными модификациями.
6. Примеры.
Следующие примеры представлены в целях иллюстрации, а не ограничения. В описаниях и примерах применяют следующие сокращения.
- 23 037517
Пример 1.
Получение (3-(5-((2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,6диоксопиперидин-1 -ил)метил дигидрофосфата
А. Метил-4-бром-2-метилбензоат.
4-Бром-2-метилбензойную кислоту (100 г, 465,02 ммоль), концентрированную серную кислоту (52 мл) в метаноле (1 л) объединяли и нагревали до 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл), водой (200 мл) и раствором соли (250 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и дополнительно высушивали в высоком вакууме, получая метил-4-бром-2-метилбензоат (102 г, 445,27 ммоль, выход 95%) в виде красной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d1) δ 7,78 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,45-7,30 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н).
В. Метил-4-бром-2-(бромметил)бензоат.
Метил-4-бром-2-метилбензоат (102 г, 445,27 ммоль), NBS (79,2 г, 445,27 ммоль), азоизобутиронитрил (2,58 г, 16 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) объединяли и кипятили с обратным холодильником 85°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали и к остатку добавляли дихлорметан (150 мл). Получаемое твердое вещество удаляли с помощью фильтрования. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-4% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении и дополнительно высушивали под высоким вакуумом, получая метил-4-бром-2-(бромметил)бензоат (100 г, 324,70 ммоль, выход 72,9%) в виде белесоватого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,727,64 (м, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н).
С. 3-(5-Бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион.
Метил-4-бром-2-(бромметил)бензоат (100 г, 324,70 ммоль), 3-аминопиперидин-2,6дион-гидрохлорид (53,2 г, 32 4,70 ммоль), триэтиламин (113,29 мл, 811,75 ммоль) и сухой диметилформамид (400 мл) объединяли и перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и разбавляли водой (400 мл), уксусной кислотой (115 мл), диэтиловым эфиром (300 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали эфиром (100 мл) и далее высушивали в высоком вакууме для получения 3-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (46 г, 142,35 ммоль, выход 43,8%) в виде светло-голубого твердого вещества.
МС (ИЭР) m/z 325,0 [М+1]+.
D. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрил.
3-(5-Бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион(46 г, 142,35 ммоль), 1,1'-бис (дифенилфосфино) ферроцен (788 мг, 1,423 ммоль), цианид цинка (25 г, 213,52 ммоль), ацетат цинка (7,83 г, 42,7 ммоль) и сухой диметилформамид (360 мл) объединяли и дегазировали перед добавлением трис(дибензилдиенацетон)дипалладия(0) (0,364 г, 0,398 ммоль). Смесь эвакуировали и заменяли аргоном 3 раза, затем перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке с силикагелем (0-5% метанола в дихлорметане). Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем дополнительно высушивали в высоком вакууме, получая 2-(2,6-диоксопиперидин3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила (22 г, 81,78 ммоль, выход 57,2%) в виде коричневого твердого вещества.
МС (ИЭР) m/z 268, 0 [М-Н+].
E. 3-(5-(Аминометил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион.
2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрил (10 г, 37,13 ммоль), метансульфоновую кислоту (2,6 мл, 40,85 ммоль), 10%-ный сухой палладий на углероде (4 г) и диметилацетамид (320 мл) объединяли и встряхивали в сосуде для высушивания и выдерживали при 50 фунтов/кв. дюйм при 40°С в течение 20 ч. Атмосферу водорода эвакуировали и фильтровали смесь через слой целита, промывали водой (100 мл) и концентрировали. К полученному остатку добавляли 1% метанолдихлорметан, что после фильтрации и сушки в высоком вакууме давало 3-(5-(аминометил)-1оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (5,6 г, 15,17 ммоль, выход 40%) в виде белесоватого твердого вещества.
- 24 037517
МС (ИЭР) m/z 272,0 [М-1].
F. N-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамид.
К 3-(5-(аминометил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион метансульфонату (.200 г, 0,541 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (0,226 г, 0,596 ммоль), 2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)уксусную кислоту (0,103 г, 0,541 ммоль), после чего N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,262 мл, 1,624 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли 30 мл воды и отфильтровывали полученную смесь. Фильтрат промывали EtOAc, высушивали под вакуумом, чтобы получить N-((2-(2,6диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамид (0,100 г, 0,225 ммоль, выход 41,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 10,98 (уш.с, 1Н), 9,66 (т, J=5,99 Гц, 1Н), 7,58-7,73 (м, 3Н), 7,29-7,47 (м, 4Н), 5,11 (дд, J=13,40, 5,20 Гц, 1Н), 4,38-4,53 (м, 3Н), 4,24-4,36 (м, 1Н), 2,81-3,00 (м, 1Н), 2,56-2,67 (м, 1Н), 2,40 (кд, J=13,19, 4,57 Гц, 1Н), 1, 91-2,07 (м, 1Н).
G. Ди-трет-бутил((3-(5-((2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)2,6-диоксопиперидин-1 -ил)метил)фосфат.
Смесь N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифтор-2-(4фторфенил)ацетамида (1,0 г, 2,245 ммоль), карбоната цезия (2,195 г, 6,74 ммоль) и йодида калия (0,745 г, 4,49 ммоль) в NMP (4 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли ди-третбутил(хлорметил)фосфат (4,65 г, 17,96 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч, после чего исходный материал практически не обнаруживался с помощью ЖХМС. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Спустя 14 ч реакционную смесь разбавляли с помощью ДМСО и очищали с помощью подготовительной ВЭЖХ (колонка Gemini-NX C18, 40-85% ацетонитрила в 10 мМ карбоната аммония в воде), получая 1,12 г белого твердого вещества, имеющего чистый продукт на 86% (64,4% выход) по ЖХМС. Этот материал применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,55-9,79 (м, 1Н), 7,60-7,77 (м, 3Н), 7,32-7,50 (м, 4Н), 5,355,48 (м, 2Н), 5,24-5,32 (м, 1Н), 5,10-5,21 (м, 2Н), 4,41-4,52 (м, 3Н), 4,23-4,33 (м, 1Н), 3,07-3,15 (м, 1Н), 2,81-2,89 (м, 1Н), 2,35-2,43 (м, 1Н), 2,04-2,10 (м, 1Н), 1,43-1,45 (м, 4Н), 1,42 (с, 12Н), 1,40 (с, 2Н), 1,371,39 (м, 1Н), 1,34 (с, 6Н), 1,34 (с, 3Н).
Н. (3-(5-((2,2-Дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил дигидрофосфат.
К перемешиваемому раствору ди-трет-бутил((3-(5-((2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо) метил)1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил)фосфата (1,12 г, 1,648 ммоль) в ДХМ (20 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл, 260 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды. Спустя 15 мин ЖХМС показала полное преобразование в желаемый продукт. Реакционную смесь концентрировали путем роторного испарения и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Polar Luna, 5-65% ацетонитрила в воде с 0,1% муравьиной кислотой). Фракцию, содержащую продукт, замораживали и лиофилизировали, получая пушистый белый порошок (410 мг, 0,738 ммоль, выход 44,8%), который был определен как желаемый продукт с чистотой 99,9% по ЖХМС и Н ЯМР.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (т, J=5,99 Гц, 1Н), 7,53-7,80 (м, 3Н), 7,24-7,50 (м, 4Н), 5,42 (д, J=7,25 Гц, 2Н), 5,24 (дд, J=5,04, 13,24 Гц, 1Н), 4,38-4,53 (м, 3Н), 4,27-4,34 (м, 1Н), 4,00-4,13 (м, 2Н), 3,003,12 (м, 1Н), 2,78-2,87 (м, 1Н), 2,33-2,44 (м, 1Н), 2,00-2,10 (м, 1Н).
В качестве альтернативы (3-(5-((2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил дигидрофосфат может быть получен в соответствии со следующими этапами.
Этапы A-F такие же, как и в вышеуказанном способе, а этап G и этап Н являются следующими.
G. Ди-трет-бутил((3-(5-((2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)2,6-диоксопиперидин-1 -ил)метил)фосфат.
Суспензию N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифтор-2-(4фторфенил)ацетамида (2,0 г, 4,49 ммоль) в DMA (45 мл) нагревали при 40°С до получения прозрачного раствора (~30 с). Добавляли твердый йодид калия (1,491 г, 8,98 ммоль) и ди-третбутил(хлорметил)фосфат (9,29 г, 35,9 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 5 мин до того, как в одну порцию добавляли гидрид натрия (0,198 г, 4,94 ммоль). Через 45 мин анализ ЖХМС показал чистую реакцию с оставшимся исходным материалом ~ 7%. Через 2 часа реакционную смесь разбавляли 300 мл EtOAc и промывали водой (2x300 мл). Органический слой разбавляли гексанами (100 мл) и промывали раствором соли (2x300 мл), высушивали (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали с получением 11,3 г желтого масла, которое по-прежнему содержало 6% исходного материала по ЖХМС. ЯМР Н и ЯМР F-спектры этого материала согласуются с желаемым продуктом вместе с крошечной частью исходного материала, большим количеством фосфатного реагента и некоторым количеством EtOAc. Неочищенный продукт переносили как есть в следующую реакцию.
- 25 037517
Н. (3-(5-((2,2-Дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил дигидрофосфат.
К перемешиваемому раствору неочищенного ди-трет-бутил((3-(5-((2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил)фосфата (3,00 г, 4,49 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл, 260 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин при 0°С и в течение 90 мин при температуре окружающей среды. Анализ ЖХМС показал 82% желаемого продукта и 6,7% N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамида (исходный материал из предыдущей реакции) вместе с некоторыми незначительными примесями. Реакционную смесь концентрировали путем роторного испарения и помещали под высоким вакуумом на 1 ч. Полученное густое оранжевое масло (8,48 г) растворяли в EtOAc (200 мл) с помощью ультразвука и оставляли стоять при температуре окружающей среды. Через 90 мин выпадало большое количество белого твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью фильтрования под вакуумом и промывали Et2O с получением 1,738 г (выход 67,8% за 2 этапа) мелкодисперсного белого порошка. Анализ ЖХМС показал чистоту 97,3%. Спектры ЯМР Н были чистыми и соответствовали желаемому продукту, а ЯМР F не обнаруживал TFA.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (т, J=5,99 Гц, 1Н), 7,63-7,73 (м, 3Н), 7,34-7,46 (м, 4Н), 5,44 (д, J=7,25 Гц, 2Н), 5,25 (дд, J=5,20, 13,40 Гц, 1Н), 4,42-4,49 (м, 3Н), 4,28-4,34 (м, 1Н), 3,58-3,89 (м, 2Н), 3,08 (ддд, J=5,36, 13,48, 17,73 Гц, 1Н), 2,80-2,87 (м, J=2,21, 4,10 Гц, 1Н), 2,35 (уш. с, 1Н), 2,03-2,10 (м, 1Н);
19F ЯМР (471 МГц, ДМСО-d6) δ -100,62 (с, 2F), -109,54 (с, 1F);
МС (ИЭР) m/z 458,2 (100%) [М-РО4Н2]+, 556,1 (90%) [M+l]+, 578,1 (15%) [M+Na]+.
Пример 2.
Получение (3-(5-((2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,6диоксопиперидин-1-ил)метил L-валината
А. Метил-4-бром-2-метилбензоат.
4-Бром-2-метилбензойную кислоту (100 г, 465,02 ммоль), концентрированную серную кислоту (52 мл) в метаноле (1 л) объединяли и нагревали до 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл), водой (200 мл), раствором соли (250 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и дополнительно высушивали в высоком вакууме, получая метил-4-бром-2-метилбензоат (102 г, 445,27 ммоль, выход 95%) в виде красной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d1) δ 7,78 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,45-7,30 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н).
В. Метил-4-бром-2-(бромметил)бензоат.
Метил-4-бром-2-метилбензоат (102 г, 445,27 ммоль), NBS (79,2 г, 445,27 ммоль), азоизобутиронитрил (2,58 г, 16 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) объединяли и кипятили с обратным холодильником 85°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали и к остатку добавляли дихлорметан (150 мл). Получаемое твердое вещество удаляли с помощью фильтрования. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-4% EtOAc в гексанах). Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении и дополнительно высушивали под высоким вакуумом, получая метил-4-бром-2-(бромметил)бензоат (100 г, 324,70 ммоль, выход 72,9%) в виде белесоватого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,727,64 (м, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н).
С. 3-(5-Бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион.
Метил-4-бром-2-(бромметил)бензоат (100 г, 324,70 ммоль), 3-аминопиперидин-2,6дион-гидрохлорид (53,2 г, 324,70 ммоль), триэтиламин (113,29 мл, 811,75 ммоль) и сухой диметилформамид (400 мл) объединяли и перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и разбавляли водой (400 мл), уксусной кислотой (115 мл), диэтиловым эфиром (300 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали эфиром (100 мл) и далее высушивали в высоком вакууме для получения 3-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (46 г, 142,35 ммоль, выход 43,8%) в виде светло-голубого твердого вещества.
МС (ИЭР) m/z 325,0 [М+1]+.
- 26 037517
D. 2-(2,6-Диоксопиперидин-3 -ил)-1 -оксоизоиндолин-5 -карбонитрил.
3-(5-Бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (46 г, 142,35 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (788 мг, 1,423 ммоль), цианид цинка (25 г, 213,52 ммоль), ацетат цинка (7,83 г, 42,7 ммоль) и сухой диметилформамид (360 мл) объединяли и дегазировали перед добавлением трис(дибензилдиенацетон)дипалладия(0) (0,364 г, 0,398 ммоль). Смеси откачивали и заменяли аргоном 3 раза, затем перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке с силикагелем (0-5% метанола в дихлорметане). Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении, а затем дополнительно высушивали в высоком вакууме, получая 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1оксоизоиндолин-5-карбонитрила (22 г, 81,78 ммоль, выход 57,2%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 268,0 [М-Н+].
Е. 3 -(5-(Аминометил)-1 -оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион.
2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрил (10 г, 37,13 ммоль), метансульфоновую кислоту (2,6 мл, 40,85 ммоль), 10%-ный сухой палладий на углероде (4 г) и диметилацетамид (320 мл) объединяли и встряхивали в сосуде для высушивания и выдерживали при 50 фунтов/кв. дюйм при 40°С в течение 20 ч. Атмосферу водорода эвакуировали и фильтровали смесь через слой целита, промывали водой (100 мл) и концентрировали. К полученному остатку добавляли 1% метанолдихлорметан, что после фильтрации и сушки в высоком вакууме давало 3-(5-(аминометил)-1оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (5,6 г, 15,17 ммоль, выход 40%) в виде белесоватого твердого вещества.
МС (ИЭР) m/z 272,0 [М-1].
F. N-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамид.
К 3-(5-(аминометил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион метансульфонату (200 г, 0,541 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (0,226 г, 0,596 ммоль), 2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)уксусную кислоту (0,103 г, 0,541 ммоль), после чего N-этил-N-изоnропилnропан-2-амин (0,262 мл, 1,624 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли воду (30 мл), а получаемую смесь отфильтровывали. Фильтрат промывали EtOAc, высушивали под вакуумом, чтобы получить N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамuд (0,100 г, 0,225 ммоль, выход 41,5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 10,98 (уш.с, 1Н), 9,66 (т, J=5,99 Гц, 1Н), 7,58-7,73 (м, 3Н), 7,29-7,47 (м, 4Н), 5,11 (дд, J=13,40, 5,20 Гц, 1Н), 4,38-4,53 (м, 3Н), 4,24-4,36 (м, 1Н), 2,81-3,00 (м, 1Н), 2,56-2,67 (м, 1Н), 2,40 (кд, J=13,19, 4,57 Гц, 1Н), 1,91-2,07 (м, 1Н).
G. Хлорметил(трет-бутоксикарбонил)-Ь-валинат.
(S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановую кислоту (20 г, 92 ммоль), бикарбонат натрия (30,9 г, 368 ммоль) и гидросульфат тетрабутиламмония (3,13 г, 9,21 ммоль) объединяли в дихлорметане (150 мл) и воде (150 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Смесь охлаждали до 0°С и затем по каплям добавляли хлорметил сульфохлоридат (11,17 мл, 110 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды. Через 2 ч раствор добавляли в делительную воронку и водный раствор разделяли с дихлорметаном (3x150 мл). Органические фазы объединяли и промывали дополнительно водой (2x150 мл), а органические вещества высушивали над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного масла (28,0 г). Масло очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (5% этилацетата в гексанах) с получением бесцветного масла в качестве указанного в названии соединения (24,3 г, 91 ммоль, выход 99%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 6,94-7,44 (м, 1Н), 5,79-6,02 (м, 2Н), 3,72-3,98 (м, 1Н), 2,00 (с, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 0,91 (дд, J=2,36, 6,78 Гц, 6Н).
Н. (3-(5-((2,2-Дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил(трет-бутоксикарбонил)-Е-валинат.
N-((2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамид (20 г, 44,9 ммоль: Разделенный на двадцать 1 граммовых партий) растворяли в горячем N,N-диметилформамиде (90 мл). К однородному раствору комнатной температуры добавляли по каплям (S)-хлорметил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноат (13,13 г, 49,4 ммоль), а затем карбонат цезия (16,09 г, 49,4 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды. Через 2 ч все реакционные пробирки объединяли и распределяли между 10% метанолом в дихлорметане (1 л) и водой (750 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2x500 мл). Органические вещества высушивали над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением вязкой желтой жидкости. Вязкую жидкость разбавляли 75% этилацетатом в гексанах (1 л) и промывали водой (2x500 мл) для удаления диметилформамида. Органические вещества высушивали над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении с получе- 27 037517 нием желтой пены (25,05 г). Желтую пену очищали с применением хроматографии Biotage ((колонка
340 г (100 мл/мин), 0-70% этилацетата в гексанах (1,3 л), затем 70% этилацетата в гексанах (3,0 л)). Соответствующие фракции объединяли с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белой пены (6,34 г, 9,40 ммоль, выход 21%).
МС(ИЭР) m/z 575 [М-Вос]+.
I. (3-(5-((2,2-Дифтор-2-(4-фторфенил)ацетамидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил L-валинат.
(2S)-(3-(5-((2,2-Дифтор-2-(4-фторфенил)αцетαмидо)метил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноат (6,34 г, 9,40 ммоль) растворяли в 4,0 М соляной кислоты (117 мл, 468 ммоль) в диоксанах при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С (до гомогенности). Через 45 мин при 0°С смесь фильтровали через бумажный фильтр и дополнительно промывали диоксанами. Раствор конденсировали при пониженном давлении при температуре воды 38°С, чтобы получить белое твердое вещество. Твердое вещество растирали с безводным этилацетатом (200 мл). Затем раствор конденсировали при пониженном давлении с получением стекловидного твердого вещества (5,40 г, 8,84 ммоль, выход 94%). Твердое вещество растворяли в воде с рН 3 (100 мл), а затем конденсировали при пониженном давлении. Твердое вещество снова подвергали воздействию воды с рН 3 (100 мл) и конденсировали при пониженном давлении с получением указанного в названии соединения (4,95 г, 8,10 ммоль, выход 86%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 9,70 (т, J=5,83 Гц, 1Н), 8,43 (уш. с, 2Н), 7,57-7,77 (м, 3Н), 7,30-7,51 (м, 4Н), 5,83 (дд, J=9,62, 5,52 Гц, 1Н), 5,70-5,78 (м, 1Н), 5,24-5,33 (м, 1Н), 4,42-4,53 (м, 3Н), 4,28 (т, J=17,50 Гц, 1Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 3,64-3,76 (м, 1Н), 3,49 (дд, J=15,13, 4,73 Гц, 1Н), 3,05-3,19 (м, 1Н), 2,82-2,93 (м, 1Н), 2,34-2,48 (м, 2Н), 2,03-2,22 (м, 2Н), 0,89-1,01 (м, 6Н);
МС (ИЭР) m/z 575 [М]+.
Пример 3 Анализ пролиферации клеток KG-1.
Ниже приведен пример анализа, который может быть применен для определения антипролиферативной активности соединения А и соединения В в клеточной линии KG-1 (Американская коллекция типовых культур [АТСС]: номер в каталоге АТСС® CCL-246™) через 72 ч после лечения. Плотность посева для KG-1 может быть оптимизирована для обеспечения линейности анализа в 384-луночных планшетах.
Увеличение концентрации исследуемых соединений (от 0,5 нМ до 10 мкМ) обнаруживали в 10-точечном серийном разведении (3-кратное разведение) в двух экземплярах через акустический диспенсер (EDC ATS-100) в пустой 384-луночный планшет. Концентрацию диметилсульфоксида (ДМСО) поддерживали постоянной для конечной концентрации анализа 0,1% ДМСО. Перед исследованием клетки KG-1 выращивали в RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute - 1640) с 10% FBS (фетальная бычья сыворотка: HyClone) и разводили в культуральные колбы для обеспечения достаточного количества исходного материала. Клетки затем разбавляли до 5000 клеток/лунку в объеме 50 мкл и добавляли непосредственно к планшетам с 384 лунками. Клетки культивировали в течение 72 ч в 5% СО2 при 37°С. В то время, когда началось воздействие клеток на соединение (to), начальное число жизнеспособных клеток оценивали с помощью теста Cell Titer-Glo® Luminescent Cell Vability Assurance при соотношении 1:2 об./об. в соответствии с инструкциями производителя (Promega Corporation, Мэдисон, Висконсин) путем количественного определения уровня люминесценции, создаваемой аденозин-5'-трифосфатом (АТФ), присутствующим в жизнеспособных клетках. Через 72 ч жизнеспособность обработанных клеток оценивали с помощью Cell Titer-Glo® и считывали люминесценцию. Значения IC50 для приводимых в качестве примера соединений приведены в таблице.
Активность представленных соединений показана в таблице с величинами IC50, как указано ниже:
А: от 0,01 до 0,1 мкМ и В: от >0,1 до 0,7 мкМ.
- 28 037517
Хотя раскрытие описано в отношении конкретных вариантов реализации, специалистам в данной области техники будет очевидно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема раскрытия, как определено в формуле изобретения. Такие модификации также должны попадать в объем прилагаемой формулы изобретения.
Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ во всей их полноте. Цитирование или идентификация какой-либо ссылки в этом документе не являются признанием того, что такая ссылка доступна в качестве предшествующего уровня техники для этого раскрытия. Полный объем раскрытия информации лучше понимается со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы A-III
    или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой Н или (C1-C6)алкил;
    Q1 представляет собой (C1-C6)алкил или галоген;
    n равен 0-3.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
  3. 3. Соединение формулы B-III или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой Н или (C1-C6)алкил; R' представляет собой Н или (C1-C6)алкил; Q1 представляет собой (C1-C6)алкил или галоген; n равен 0-3.
  4. 4. Соединение по п.3, где соединение представляет собой:
    - 29 037517
  5. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное средство.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что композицию составляют для па рентерального или внутривенного введения.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что композиция составлена как единичная дозированная форма.
  8. 8. Способ лечения лейкоза, включающий введение млекопитающему, имеющему лейкоз, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп.5-7.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что лейкоз представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз или острый миелоидный лейкоз.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.
  11. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что лейкоз является рецидивирующим, рефрактерным или резистентным к обычной терапии.
EA201891586A 2016-01-08 2017-01-06 Антипролиферативные соединения и их фармацевтические композиции и применения EA037517B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662276763P 2016-01-08 2016-01-08
PCT/US2017/012457 WO2017120422A1 (en) 2016-01-08 2017-01-06 Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891586A1 EA201891586A1 (ru) 2018-12-28
EA037517B1 true EA037517B1 (ru) 2021-04-07

Family

ID=59274385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891586A EA037517B1 (ru) 2016-01-08 2017-01-06 Антипролиферативные соединения и их фармацевтические композиции и применения

Country Status (30)

Country Link
US (4) US9938254B2 (ru)
EP (2) EP3399978B1 (ru)
JP (3) JP6956725B2 (ru)
KR (1) KR20180099712A (ru)
CN (2) CN113662941A (ru)
AR (1) AR107321A1 (ru)
AU (3) AU2017205636B2 (ru)
BR (1) BR112018013761A2 (ru)
CA (1) CA3010796A1 (ru)
CL (1) CL2018001837A1 (ru)
CO (1) CO2018008304A2 (ru)
CY (1) CY1123574T1 (ru)
DK (1) DK3399978T3 (ru)
EA (1) EA037517B1 (ru)
EC (1) ECSP18050782A (ru)
ES (2) ES2832475T3 (ru)
HR (1) HRP20201789T1 (ru)
HU (1) HUE051231T2 (ru)
IL (1) IL260377B (ru)
LT (1) LT3399978T (ru)
MX (1) MX367669B (ru)
PL (1) PL3399978T3 (ru)
PT (1) PT3399978T (ru)
RS (1) RS61070B1 (ru)
SA (1) SA518391967B1 (ru)
SG (2) SG11201805779TA (ru)
SI (1) SI3399978T1 (ru)
TW (2) TWI717448B (ru)
WO (1) WO2017120422A1 (ru)
ZA (1) ZA201804423B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
KR20180100638A (ko) 2016-01-08 2018-09-11 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 5'-뉴클레오티다아제, 엑토의 조절제, 및 이의 용도
EA037508B1 (ru) 2016-01-08 2021-04-06 Селджин Корпорейшн Композиции 2-(4-хлорфенил)-n-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифторацетамида
ES2832475T3 (es) * 2016-01-08 2021-06-10 Celgene Corp Compuestos antiproliferativos y sus composiciones farmacéuticas y usos
EP3463358A4 (en) 2016-06-06 2020-07-22 Celgene Corporation TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNANT TUMOR WITH 2- (4-CHLOROPHENYL) -N - ((2- (2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL) -1-OXOISOINDOLIN-5-YL) METHYL) -2,2- DIFLUOROACETAMIDE
AR110498A1 (es) 2016-12-08 2019-04-03 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ISOXAZOLIL ÉTER COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS (PAM) DE RECEPTORES DE GABAA a5
SG11202112355VA (en) 2019-05-24 2021-12-30 Biotheryx Inc Compounds targeting proteins and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
US11633416B1 (en) 2020-03-06 2023-04-25 Arcus Biosciences, Inc. Oral formulations of CD73 compounds
AU2021305052A1 (en) * 2020-07-07 2023-02-09 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120122865A1 (en) * 2008-10-29 2012-05-17 Muller George W Isoindoline compounds and methods of their use
US20120252844A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals, Inc. 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
US20140328832A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
WO2016007848A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5948893A (en) 1996-01-17 1999-09-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody
DE19613976C1 (de) * 1996-04-09 1997-11-20 Gruenenthal Gmbh Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
BR9711585A (pt) 1996-10-01 2000-01-18 Cima Labs Inc Composição de microcápsula, com sabor mascarado, de um remédio solúvel em água, formulação farmacêutica para administrar um remédio, e, processo para disfarçar o sabor de um remédio.
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DK0946169T3 (da) 1996-12-20 2003-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
NZ505651A (en) 1998-01-16 2003-08-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release composition comprising biologically active substance, hydroxynaphthoic acid and biodegradable polymer
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP3214175A1 (en) 1999-08-24 2017-09-06 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human ctla-4 antibodies and their uses
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
ATE514713T1 (de) 2002-12-23 2011-07-15 Wyeth Llc Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung
JP4296312B2 (ja) * 2003-01-30 2009-07-15 学校法人日本大学 新規トリテルペン化合物及び該化合物を有効成分とする抗ガン・免疫増強剤
WO2005016326A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
NZ563193A (en) 2005-05-09 2010-05-28 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
US8877780B2 (en) * 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ES2426350T3 (es) * 2006-08-30 2013-10-22 Celgene Corporation Compuestos de isoindolina sustituidos en 5
US8133895B2 (en) * 2007-05-10 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
EP2170959B1 (en) 2007-06-18 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US7964354B2 (en) * 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
CA2998281C (en) 2008-09-26 2022-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1 antobodies and uses therefor
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
CN101735276A (zh) * 2009-12-17 2010-06-16 廖国超 水溶性磷酸单酯衍生物及其应用
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
ES2832475T3 (es) * 2016-01-08 2021-06-10 Celgene Corp Compuestos antiproliferativos y sus composiciones farmacéuticas y usos

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120122865A1 (en) * 2008-10-29 2012-05-17 Muller George W Isoindoline compounds and methods of their use
US20120252844A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals, Inc. 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
US20140328832A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
WO2016007848A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUE051231T2 (hu) 2021-03-01
US10618883B2 (en) 2020-04-14
ES2832475T3 (es) 2021-06-10
SA518391967B1 (ar) 2021-07-04
US20170197933A1 (en) 2017-07-13
JP7238065B2 (ja) 2023-03-13
ZA201804423B (en) 2019-10-30
JP2023071846A (ja) 2023-05-23
ES2957477T3 (es) 2024-01-19
SG11201805779TA (en) 2018-08-30
WO2017120422A1 (en) 2017-07-13
DK3399978T3 (da) 2020-11-16
EP3399978A4 (en) 2019-08-07
KR20180099712A (ko) 2018-09-05
CO2018008304A2 (es) 2018-08-21
US9938254B2 (en) 2018-04-10
HRP20201789T1 (hr) 2021-01-22
US20190152942A1 (en) 2019-05-23
IL260377A (en) 2018-10-31
JP2019507114A (ja) 2019-03-14
TW201726696A (zh) 2017-08-01
MX2018008424A (es) 2018-11-09
CN113662941A (zh) 2021-11-19
PT3399978T (pt) 2020-11-19
EP3808346A1 (en) 2021-04-21
CN108430473B (zh) 2021-08-31
AU2017205636B2 (en) 2021-02-11
US20180186767A1 (en) 2018-07-05
US20210040063A1 (en) 2021-02-11
CN108430473A (zh) 2018-08-21
LT3399978T (lt) 2021-05-10
RS61070B1 (sr) 2020-12-31
PL3399978T3 (pl) 2021-04-06
JP2022008860A (ja) 2022-01-14
IL260377B (en) 2022-01-01
AR107321A1 (es) 2018-04-18
EA201891586A1 (ru) 2018-12-28
MX367669B (es) 2019-08-30
CY1123574T1 (el) 2022-03-24
TW202140033A (zh) 2021-11-01
SI3399978T1 (sl) 2021-01-29
JP6956725B2 (ja) 2021-11-02
US11365184B2 (en) 2022-06-21
TWI782395B (zh) 2022-11-01
EP3399978A1 (en) 2018-11-14
AU2022246470A1 (en) 2022-11-03
TWI717448B (zh) 2021-02-01
EP3808346B1 (en) 2023-07-19
CL2018001837A1 (es) 2018-10-12
EP3399978B1 (en) 2020-09-09
SG10202003099XA (en) 2020-05-28
ECSP18050782A (es) 2018-07-31
US10227325B2 (en) 2019-03-12
AU2021202875B2 (en) 2022-07-07
BR112018013761A2 (pt) 2018-12-11
AU2017205636A1 (en) 2018-07-19
CA3010796A1 (en) 2017-07-13
AU2021202875A1 (en) 2021-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA037517B1 (ru) Антипролиферативные соединения и их фармацевтические композиции и применения
TWI699359B (zh) ４ｈ-吡咯［３,２-ｃ］吡啶-４-酮衍生物
JP6779870B2 (ja) 抗増殖性化合物及びその使用方法
ES2325916T3 (es) Actividad antiangiogenica de analogos de talidomida sustituidos con nitrogeno.
CA3177200A1 (en) Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use
CN109820853B (zh) 取代的杂环化合物在制备治疗癌症药物中的用途
US11505548B2 (en) Heterocyclic compounds and their use for treatment of helminthic infections and diseases
RU2694624C2 (ru) Производные пирролидинона в качестве ингибиторов метар-2
BR112017023490B1 (pt) Formas cristalinas de um composto modulador de quinases, composição farmacêutica e processos de preparação de uma cápsula e de um comprimido
JP6885999B2 (ja) 水溶性プロドラッグ
US10927079B2 (en) Intermediate compound of novel tetrahydronaphthyl urea derivative
BR112020002348A2 (pt) derivados de quinolina para tratamento de infecções por helmintos.
KR20150041635A (ko) 시스타티오닌-γ-리아제(ＣＳＥ) 억제제
WO2019101641A1 (en) 2-hetarylpyrimidine-4-carboxamides as aryl hydrocarbon receptor anatgonists
KR20190016511A (ko) 히스톤(histone) 탈아세틸화 효소 억제제를 포함하는 조합물
DE19624704A1 (de) Neue Pyridylalkansäureamide
KR20210029790A (ko) PIKfyve 저해제
ES2799185T3 (es) Agente terapéutico para la disfunción meibomiana
KR20230170039A (ko) Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
EA039121B1 (ru) ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ Olig2
EP3096755A2 (en) CYSTATHIONINE-(gamma)-LYASE (CSE) INHIBITORS FOR TREATING PAIN
TW202313016A (zh) 使用ｂｃｌ－２抑制劑治療ｂ細胞惡性腫瘤之方法
WO2021198745A1 (ja) 過敏性腸症候群又は炎症性腸疾患の予防又は治療のための医薬
CN108473504A (zh) 新型二氢吡喃并嘧啶酮衍生物及其用途
TW202140470A (zh) 使用Bcl-2 抑制劑之癌症治療方法