CN108430473A - 抗增殖化合物以及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式A‑I和B‑I化合物、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法以及其使用方法。

Description

抗增殖化合物以及其药物组合物和用途
1.相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年1月8日提交的美国临时申请号62/276,763的优先权权益，该临时申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
2.领域
本文提供用于治疗、预防或管理癌症的式A-I或B-I化合物或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物。还提供包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和所述组合物的使用方法。在某些实施方案中，所述方法涵盖使用本文所提供的化合物治疗、预防或管理癌症，包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤。在某些实施方案中，所述方法涵盖使用本文所提供的化合物治疗、预防或管理癌症，包括急性骨髓性白血病和骨髓发育不良综合征。
3.发明背景
3.1癌症和其他疾病的病理学
癌症的特征主要在于来源于给定正常组织的异常细胞的数目增加，这些异常细胞侵入邻近组织，或恶性细胞向区域淋巴结和远处部位的淋巴或血液传播性扩散(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，以轻微的肿瘤前变化开始，所述轻微的肿瘤前变化在某些情况下可能进展为瘤形成。赘生性病变可无性演变，并且产生增加的侵袭、生长、转移以及异质性能力，尤其是在赘生性细胞逃出宿主免疫监视的情况下。Roitt,I.,Brostoff,J以及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
医学文献中详细描述了各种各样的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌以及肠癌。随着一般人群变老，随着新的癌症的发展，并且随着易感人群(例如感染艾滋病或过度曝露于阳光的人)成长，癌症的发病率持续攀升。但是，用于治疗癌症的选择是有限的。举例来说，在血癌(例如多发性骨髓瘤)的情况下，很少有治疗方案可供选择，特别是当常规化学疗法失败并且骨髓移植不是一种选择时。因此对于可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在巨大需求。
许多类型的癌症与新血管形成有关，这是一种称为血管生成的过程。已经阐明了肿瘤诱导的血管生成中所涉及的几种机制。这些机制中最直接的是肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)以及TNF-α。或者，肿瘤细胞可通过产生蛋白酶并随后释放其中储存一些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质来释放血管生成肽。还可通过募集炎性细胞(特别是巨噬细胞)以及其随后释放血管生成细胞因子(例如TNF-α、b-FGF)来间接诱导血管生成。
多种其他疾病和病症也与不希望的血管生成相关或以其为特征。举例来说，许多疾病和医学病症中涉及增强或不受调节的血管生成，包括但不限于眼部新生血管疾病、脉络膜新生血管疾病、视网膜新生血管疾病、虹膜发红(房角新生血管)、病毒性疾病、遗传疾病、炎性疾病、过敏性疾病以及自体免疫性疾病。此类疾病和病状的实例包括但不限于糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维增生症、关节炎以及增殖性玻璃体视网膜病变。
因此，可控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNFα)产生的化合物可适用于治疗和预防各种疾病和状。
3.2治疗癌症的方法
目前的癌症疗法可涉及手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者体内的赘生性细胞(参见例如Stockdale,1998,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第IV部分)。最近，癌症疗法还可能涉及生物疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者都有明显的缺点。例如手术可能由于患者的健康而为禁忌的，或者可能为患者不可接受的。另外，手术可能不会完全去除赘生性组织。放射疗法仅在赘生性组织对辐射的敏感性比正常组织高时才有效。放射疗法还常常会引起严重的副作用。很少以单一药剂的形式给予激素疗法。虽然激素疗法可能有效，但它经常是在其他治疗已将大部分癌细胞去除之后用于预防或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法的数量有限，并且可能会产生副作用，诸如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧、打寒颤以及疲劳)、消化道问题或过敏反应。
关于化学疗法，有多种可用于治疗癌症的化学治疗剂。大多数癌症化学治疗剂通过抑制脱氧核糖核苷三磷酸前体的生物合成而直接或间接抑制DNA合成从而阻止DNA复制和伴随的细胞分裂来起作用。Gilman等,Goodman and Gilman’s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第十版.(McGraw Hill,New York)。
尽管有多种化学治疗剂可用，但化学疗法有许多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第10部分,1998。几乎所有化学治疗剂都是有毒的，并且化学疗法引起严重的并且常常危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制以及免疫抑制。另外，甚至在施用化学治疗剂组合的情况下，许多肿瘤细胞也对化学治疗剂具抗性或产生抗性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具抗性的那些细胞经常被证明对其他药物具抗性，即使这些药物通过与特定治疗中所用药物不同的作用机制来起作用。此现象被称为多效性药物或多药耐药性。由于耐药性，许多癌症被证明或变得为标准化疗治疗性治疗方案难治的。
与不希望的血管生成相关或以其为特征的其他疾病或病状也难以治疗。然而，已提出一些化合物(诸如鱼精蛋白、肝素以及类固醇)适用于治疗某些特定疾病。Taylor等,Nature 297:307(1982)；Folkman等,Science 221:719(1983)；以及美国专利号5,001,116和4,994,443。
仍然非常需要治疗、预防以及管理癌症和其他疾病和病状的安全且有效的方法，包括用于诸如手术、放射疗法、化学疗法以及激素疗法等标准治疗难以治愈的疾病，同时降低或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的方法。
4.概述
本文提供化合物、含有所述化合物的药物组合物以及将其用于治疗包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症的方法。在一个实施方案中，用于本文所提供的组合物和方法中的化合物具有式A-I或为其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物(化合物A)或具有式B-I或为其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物(化合物B)。
在某些实施方案中，本文提供式A-I化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物(化合物A)，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3各自为卤代；并且
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在其他实施方案中，本文提供式B-I化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物(化合物B)，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3各自为卤代；并且
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个方面中，本文提供含有化合物A或化合物B的药物组合物以及将其用于治疗包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症的方法。
在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I化合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I化合物的互变异构体。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I化合物的水合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I化合物的包合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I化合物的同位素体。
在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I化合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I化合物的互变异构体。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I化合物的水合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I化合物的包合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I化合物的同位素体。
还提供被配制成用于通过适当的途径和手段施用的药物组合物，所述药物组合物含有有效浓度的本文所提供的化合物中一种或多种并且任选包含至少一种药物载体。
在一个实施方案中，药物组合物所递送的量有效治疗癌症，包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤。在一个实施方案中，药物组合物所递送的量有效预防癌症，包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤。在一个实施方案中，药物组合物所递送的量有效改善癌症，包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤。
本文还提供组合疗法，所述组合疗法将本文所提供的一种或多种化合物或组合物与例如对癌症或其症状具有活性的另一药剂等疗法组合使用。所述方法范围内的疗法的实例包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法、免疫疗法以及其组合。
可在施用一种或多种上述疗法的同时、之前或之后施用本文所提供的化合物或组合物。还提供含有本文所提供的化合物A或化合物B以及上述药剂中的一种或多种的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防或改善包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，本文提供治疗包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，本文提供预防包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，本文提供改善包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，血液传播性肿瘤为白血病。在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗诸如以下的各种形式的白血病的方法：慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病。在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖预防诸如以下的各种形式的白血病的方法：慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病。在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖管理诸如以下的各种形式的白血病的方法：慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病。本文所提供的方法包括治疗复发的、难治的或具抗性的白血病。本文所提供的方法包括预防复发的、难治的或具抗性的白血病。本文所提供的方法包括管理复发的、难治的或具抗性的白血病。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗急性骨髓性白血病的方法。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖预防急性骨髓性白血病的方法。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖管理急性骨髓性白血病的方法。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗骨髓发育不良综合征的方法。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖预防骨髓发育不良综合征的方法。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖管理骨髓发育不良综合征的方法。在一个实施方案中，本文所描述的化合物可用于治疗、预防和/或改善本文所描述的疾病中的任一种的方法中。
在实践所述方法时，向展现所要治疗的疾病或病症的症状的个体施用有效量的化合物或含有治疗有效浓度的所述化合物的组合物。所述量有效改善或消除所述疾病或病症的一种或多种症状。
进一步提供一种药物包装或试剂盒，所述药物包装或试剂盒包含一个或多个容器，所述一个或多个容器填充有药物组合物的一种或多种成分。任选与此类容器相关联的可为呈由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映所述机构批准制造、使用或销售以供人类施用。所述包装或试剂盒可标记有关于施用模式、药物施用顺序(例如分开、依次或并行)等的信息。
参考以下详细描述，本文所描述的主题的这些和其他方面将变得显而易见。
5.详细描述
以下部分详细描述了化合物、方法以及组合物。
5.1定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域一般技术人员通常所理解相同的含义。所有专利、申请、公开的申请以及其他出版物以全文引用的方式并入本文中。在本文中的术语有多个定义的情况下，除非另外陈述，否则以本部分中的定义为准。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或分枝链烃链基团，所述烃链基团不含不饱和度，具有一至十、一至八、一至六或一至四个碳原子，并且通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“亚烷基”和“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成的直链或分枝链二价烃链，所述二价烃链不含不饱和度并且具有一至八个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链可通过链内的任何两个碳连接至分子的其余部分。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指仅由碳和氢原子组成的直链或分枝链不饱和二价基团，所述不饱和二价基团具有二至八个碳原子，其中不饱和度仅以双键存在，并且其中双键可存在于链中的任何两个碳原子之间，例如亚乙烯基、亚丙-1-烯基、亚丁-2-烯基等。亚烯基链可通过链内的任何两个碳连接至分子的其余部分。
“烷氧基”是指具有式-OR，其中R为烷基或卤代烷基的基团。“任选取代的烷氧基”是指具有式-OR，其中R为如本文所定义的任选取代的烷基的基团。
“氨基”是指具有式-NR’R”，其中R’和R”各自独立地为氢、烷基或卤代烷基的基团。“任选取代的氨基”是指具有式–NR’R”，其中R’和R”中的一个或两个为如本文所定义的任选取代的烷基的基团。
“芳基”是指具有包括单环、双环、三环、四环C6-C18环系统的碳环系统的基团，其中环中的至少一个为芳族的。芳基可为完全芳族的，其实例为苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、芴基、茚基以及芘基。非芳基还可含有芳族环与非芳族环的组合，其实例为苊、茚以及芴。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的单价单环或双环烃基，所述单价单环或双环烃基具有三至十个碳原子，所述基团为饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、降冰片烷、降冰片烯、金刚烷基、双环[2.2.2]辛烷等。
“卤代、“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
“卤代烷基”是指烷基，在某些实施方案中，指一个或多个氢原子被卤素置换的C1-6烷基。此类基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4,4-二氟环己基以及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
“杂环”或“杂环基”是指由碳原子和1-5个选自由氮、氧以及硫组成的组的杂原子组成的稳定的3至15元非芳族环基团。在一个实施方案中，杂环系统基团可为单环、双环或三环或四环系统，所述环系统可包括稠合或桥接环系统；并且杂环系统基团中的氮或硫原子可为任选氧化的；氮原子可为任选季铵化的；并且杂环基可为部分或完全饱和的。杂环系统可在使得形成稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。示例性杂环基包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、奎宁环基、八氢喹嗪基、十氢喹嗪基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、异吲哚啉基、二氢吲哚啉基等。
“杂芳基”是指芳族的如上文所定义的杂环基。杂芳基包括但不限于单环基、双环基以及三环基，并且可在使得形成稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。此类杂芳基的实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基等。
“IC50”是指经由本文描述的体外或基于细胞的分析中的任一种测量特定测试化合物实现最大反应(例如细胞生长或增殖)的50％抑制的量、浓度或剂量。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物异构体形式。异构体形式的浓度将取决于化合物所存在的环境并且可视例如化合物为固体还是处于有机溶液或水溶液中而不同。举例来说，在水溶液中，吡唑可展现以下异构体形式，所述异构体形式被称为彼此的互变异构体：
如本领域技术人员容易理解的，各种各样的官能团和其他结构可展现互变异构，并且化合物A或化合物B的所有互变异构体都在本发明的范围内。
药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，诸如但不限于N,N'-二苯甲基亚乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苯甲基苯乙胺、1-对氯苯甲基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪以及三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，诸如但不限于锂、钾以及钠；碱土金属盐，诸如但不限于钡、钙以及镁；过渡金属盐，诸如但不限于锌；以及其他金属盐，诸如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于矿物酸盐，诸如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸盐，诸如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、富马酸盐以及有机磺酸盐。
如本文所用并且除非另外指出，否则术语“水合物”意指本文所提供的化合物或其盐还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水。
如本文所用并且除非另外指出，否则术语“溶剂化物”意指由一种或多种溶剂分子与本文所提供的化合物缔合形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
除非说明书中另外具体描述，否则应了解，可在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何原子上发生取代。
在未指定任何给定取代基的数目的情况下(例如卤代烷基)，可存在一个或多个取代基。举例来说，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。
当本文所描述的基团(除了烷基)被说成是“取代的”时，它们可用任何适当的取代基取代。取代基的说明性实例为存在于本文所公开的示例性化合物和实施方案中的那些取代基以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸酯；膦；硫代羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；聚氨酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(═O)；B(OH)2、O(烷基)氨基羰基；可为单环或融合或非融合多环的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或可为单环或融合或非融合多环的杂环基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或融合或非融合多环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并苯硫或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷氧基；杂环基氧基；以及杂环基烷氧基。当本文所描述的烷基被说成是“取代的”时，它们可用如存在于本文所公开的示例性化合物和实施方案中的那些取代基以及以下取代基的任何取代基取代：卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸酯；膦；硫代羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；聚氨酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基。
除非另外具体陈述，否则在化合物可采取替代的互变异构体、区域异构体和/或立体异构体形式的情况下，所有替代异构体都旨在涵盖在所要求保护的主题的范围内。举例来说，在将化合物描述为具有两种互变异构体形式中的一种的情况下，两种互变异构体均旨在涵盖于本文中。
因此，本文所提供的化合物可为对映异构体纯的，或者为立体异构体或非对映异构体混合物。
应了解，本文所提供的化合物可含有手性中心。此类手性中心可具有(R)或(S)构型，或者可为其混合物。应了解，本文所提供的化合物的手性中心可在体内经历差向异构化。因此，本领域技术人员将认识到，对于在体内经历差向异构化的化合物来说，以(R)形式施用化合物等同于以(S)形式施用所述化合物。
可使用手性合成子或手性试剂来制备光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体，或使用常规技术进行拆分，诸如在手性固定相上进行色谱分析。
在本文中的描述中，如果在化学名称与化学结构之间存在任何差异，那么以结构为准。
如本文所用并且除非另外指出，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指缓解与正在治疗的疾病或病状相关的症状或降低其严重程度。
术语“预防”包括抑制特定疾病或病症的症状。在一些实施方案中，具有家族性的包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症病史的患者为预防方案的候选人。通常，术语“预防”是指在症状发作之前特别是向处于包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症风险中的患者施用药物。
如本文所用并且除非另外指出，否则术语“管理”涵盖预防患有特定疾病或病症的患者中所述疾病或病症的复发、延长罹患所述疾病或病症的患者保持缓解状态的时间、降低患者的死亡率和/或维持严重程度降低或避免与所管理的疾病或病状相关的症状。
如本文所用，“受试者”为动物，典型地为哺乳动物，包括人，例如人类患者。
如本文所用，术语“肿瘤”是指所有恶性或良性赘生性细胞生长和增殖，以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指导致异常组织生长的任何形式的失调或不受调节的恶性或良性细胞生长。因此，“赘生性细胞”包括具有失调或不受调节的细胞生长的恶性和良性细胞。
如本文所用，“血液学恶性肿瘤”是指身体的血液形成和免疫系统(骨髓和淋巴组织)的癌症。此类癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin'sLymphoma))、霍奇金氏病(也称霍奇金氏淋巴瘤)以及骨髓瘤。在一个实施方案中，骨髓瘤为多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，白血病为例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓发育不良、骨髓增生性病症、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓发育不良综合征(MDS)、人淋巴细胞病毒-1型(HTLV 1)白血病、肥大细胞增多症或B细胞急性成淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤为例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞成免疫细胞性淋巴瘤、小非裂解细胞淋巴瘤、人淋巴细胞病毒-1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、爱滋病相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化型淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、里氏转化(Richter’s transformation)、结节性边缘区淋巴瘤或ALK阳性大B细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，血液癌症为惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。
术语“白血病”是指血液形成组织的恶性赘瘤。白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病。白血病可为复发的、难治的或对常规疗法具抗性。
术语“骨髓发育不良综合征”是指以血液细胞组分中的一种或多种(红细胞、白细胞(淋巴细胞除外)和血小板(或其祖细胞、巨核细胞))的产生异常为特征的血液病状，并且包括以下病症：难治性贫血(RA)；环形铁粒幼细胞性RA(RARS)；RA伴原始细胞增多(RAEB)；难治性血细胞减少伴多系发育不良(RCMD)、难治性血细胞减少伴单系发育不良(RCUD)；不可归类型骨髓发育不良综合征(MDS-U)、与分离的del(5q)染色体异常相关的骨髓发育不良综合征、疗法相关骨髓性赘瘤以及慢性髓单核细胞白血病(CMML)。
如本文所用，“前髓细胞白血病”或“急性前髓细胞白血病”是指骨髓的恶性肿瘤，其中骨髓细胞系中缺乏成熟血细胞并且存在过量的称为前髓细胞的未成熟细胞。它通常以染色体15和17的区域交换为标志。
如本文所用，“急性淋巴细胞白血病(ALL)”也称为“急性成淋巴细胞白血病”，是指由早期非粒性白血细胞或淋巴细胞的异常生长和发育引起的恶性疾病。
如本文所用，“T细胞白血病”是指淋巴系统中称为T淋巴细胞或T细胞的某些细胞为恶性的疾病。T细胞为白血细胞，通常可攻击病毒感染的细胞、外来细胞以及癌细胞，并且产生调节免疫反应的物质。
术语“复发的”是指治疗后白血病已缓解的患者的骨髓中白血病细胞返回并且正常血细胞减少的情况。
术语“难治的或具抗性”是指即使在强化治疗后患者骨髓中仍有残留白血病细胞的情况。
如本文所用，并且除非另外规定，否则术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指在疾病的治疗、预防和/或管理中足以提供治疗益处以延迟与所要治疗的疾病或病症相关的一种或多种症状或使其最小化的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
术语“共施用”和“与……组合”包括同时、并行或依次施用两种治疗剂(例如本文所提供的化合物和另一抗癌剂)，而没有特定的时间限制。在一个实施方案中，两种药剂同时存在于细胞中或患者体内或同时发挥其生物或治疗作用。在一个实施方案中，两种治疗剂是在同一组合物或单位剂型中。在另一实施方案中，两种治疗剂是在分开的组合物或单位剂型中。
术语“支持性护理剂”是指治疗、预防或管理用式I化合物治疗产生的有害作用的任何物质。
术语“生物疗法”是指施用生物治疗剂，诸如脐带血、干细胞、生长因子等。
除非另外指明，否则如本文所用的术语“约”是指不超过由该术语修饰的值以上或以下10％的值。举例来说，术语“约10mg/m2”意指9mg/m2至11mg/m2的范围。
“抗癌剂”是指抗代谢物(例如5-氟-尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨(fludarabine))、抗微管剂(例如长春花生物碱(vinca alkaloid)，诸如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)；紫杉烷，诸如帕西他赛(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel))、烷基化剂(例如环磷酰胺、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、亚硝基脲，诸如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂类药剂(例如顺铂、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、JM-216或赛特铂(satraplatin)、CI-973)、蒽环类(例如阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin))、抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素(mitomycin)、伊达比星(idarubicin)、亚德里亚霉素(adriamycin)、道诺霉素(daunomycin))、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、喜树碱(camptothecin))、抗血管生成剂(例如和贝伐珠单抗(Bevacizumab))或任何其他细胞毒性剂(雌莫司汀磷酸盐(estramustine phosphate)、泼尼莫司汀(prednimustine))、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂、检查点抑制剂以及放射治疗。
如本文所用，总存活(OS)意指从临床试验中的随机化直至因任何原因而死亡的时间。如本文所用，无进展存活(PFS)意指从临床试验中的随机化直至进展或死亡的时间。如本文所用，无事件存活(EFS)意指从研究开始直至任何治疗失败(包括疾病进展、治疗因任何原因而中止或死亡)的时间。如本文所用，总反应率(ORR)意指实现完全和部分反应的患者百分比的总和。如本文所用，反应持续时间(DoR)为从实现反应直至复发或疾病进展的时间。
在本申请中引用或识别任何参考文献不应被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸以及其他化合物的缩写是根据其常用用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomenclature)(参见Biochem.1972,11:942-944)。
5.2化合物
在某些实施方案中，本文提供式A-I化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3各自为卤代；并且
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，本文提供式A-II化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，化合物具有式A-I或具有式A-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；
R1为任选取代的芳基，
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，化合物具有式A-I或具有式A-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为卤代、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚烷基；每个R5独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基或R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的苯基、任选取代的环己基、任选取代的哌啶基或任选取代的吡啶基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为卤代、烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚烷基；每个R5独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基；或ii)R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成5或6-元杂环基环。
在一个实施方案中，化合物具有式A-I或具有式A-II，R为H或(C1-C6)烷基；其中R1为任选取代的苯基、任选取代的环己基、任选取代的哌啶基或任选取代的吡啶基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为溴、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基、异丙氧基乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基或哌啶基。
在一个实施方案中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为卤代、烷基、-R4OR5、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚烷基；每个R5独立地为氢、卤代、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为氟、氯、甲基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚甲基；每个R5独立地为氢、甲基、乙基或三氟甲基；并且R6和R7各自独立地为氢或甲基。
在一个实施方案中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的苯基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为氟、氯、甲基、叔丁基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚甲基；每个R5独立地为氢、甲基、乙基或三氟甲基；并且R6和R7各自独立地为氢或甲基。
在一个实施方案中，本文提供式A-III化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
每个Q1独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环；并且
n为0至3。
在一个实施方案中，本文提供式A-III化合物，其中R为H或(C1-C6)烷基并且Q1为烷基或卤代。在另一实施方案中，本文提供式A-III化合物，其中R为H并且Q1为卤代。在一个实施方案中，本文提供式A-III化合物，其中R为H并且Q1为氟或氯。
在一个实施方案中，本文提供式A-IV化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
Q2为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式A-IV，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；Q2为氢、卤代、烷基、任选取代的芳基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；R4独立地为直接键或亚烷基；R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；Q2为氢、Br、Cl、F、甲基、异丙基、叔丁基、异丙基、-OCH3、-SCH3、-C(CH3)2F、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3或对氟苯基。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式A-IV，其中R独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；并且Q2为Br、Cl或F。
在一个实施方案中，本文提供式A-V化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
Q3和Q4各自独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基或烷氧基烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式A-V，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；Q4和Q3各自独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；R4为直接键或亚烷基；并且R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基。在一些此类实施方案中，R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；Q4和Q3各自独立地为氢、F、甲基、-CF3、OH、-OCF3、-OCH2CH3、OCH(CH3)2、-OCH2CF3或-NHCH3。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式A-V，R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；其中Q4为氢；Q3为氢、卤代、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4为直接键或亚烷基；R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，本文提供式A-VI化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，
其中：R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
Q4和Q5各自独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟烷基；并且
如下选择R6和R7：
i)R6和R7各自独立地为氢或烷基；或
ii)R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式A-VI，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；Q4和Q5各自独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4为直接键或亚烷基；R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成6-元杂环基。在一些此类实施方案中，Q4和Q5各自独立地为氢、F、Cl、OH、甲基、-CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、O(CH2)2-吗啉基、哌啶基、吗啉基、-CH2-吗啉基或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
在一个实施方案中，本文提供式A-VII化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
Q5为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟烷基；并且
如下选择R6和R7：
i)R6和R7各自独立地为氢或烷基；或
ii)R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式A-VII，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；Q5为氢、卤代、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4为直接键或亚烷基；并且R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成6-元杂环基。在一些此类实施方案中，Q5为氢、F、Cl、甲基、哌啶基、吗啉基、-CH2-吗啉基、-N(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
在一个实施方案中，本文提供式A-VIII化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
Q2和Q5各自独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成6-元杂环基。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式A-VIII，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；Q2和Q5各自独立地为氢、F、Br、Cl、甲基、异丙基、叔丁基、-C(CH3)2F、对氟苯基、环丙基、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、-OCF3、-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基、-SCF3、吗啉基、哌啶基或CH2-吗啉基。
在一个实施方案中，本文提供式A-IX化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
每个Q1独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、氧代、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，其中R5中的烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基各自独立地任选用1至3个各自独立地选自烷基、卤代烷基或卤代的Q1基团取代；
R6和R7各自独立地为氢或烷基；
R8为烷基、卤代烷基或羟烷基；
R9为烷基或芳基；
J为O或S；
t为1或2；并且
n为0至3。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式A-IX，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；其中每个Q1独立地为氢、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。在一些实施方案中，每个Q1独立地为氟、氯、溴、甲基、异丙基、叔丁基、-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2或环丙基。
在一个实施方案中，本文所提供的化合物是选自由以下各项组成的组：
以及
在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI、A-VII、A-VIII或A-IX化合物的互变异构体。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI、A-VII、A-VIII或A-IX化合物的药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述盐为钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI、A-VII、A-VIII或A-IX化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI、A-VII、A-VIII或A-IX化合物的水合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI、A-VII、A-VIII或A-IX化合物的包合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI、A-VII、A-VIII或A-IX化合物的同位素体。
在其他实施方案中，本文提供式B-I化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3各自为卤代；
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，本文提供式B-II化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，化合物具有式B-I或具有式B-II，其中
R为H或(C1-C6)烷基；
R’为H或(C1-C6)烷基；
R1为任选取代的烷基或任选取代的芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，化合物具有式B-I或具有式B-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R’为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为卤代、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、-R4OR5或R4N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚烷基；每个R5独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基或R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R’为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的苯基、任选取代的环己基、任选取代的哌啶基或任选取代的吡啶基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为卤代、烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚烷基；每个R5独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基；或ii)R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成5或6-元杂环基环。
在一个实施方案中，化合物具有式B-I或具有式B-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R’为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的苯基、任选取代的环己基、任选取代的哌啶基或任选取代的吡啶基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为溴、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基、异丙氧基乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基或哌啶基。
在一个实施方案中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R’为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为卤代、烷基、-R4OR5、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚烷基；每个R5独立地为氢、卤代、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R’为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为氟、氯、甲基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚甲基；每个R5独立地为氢、甲基、乙基或三氟甲基；并且R6和R7各自独立地为氢或甲基。
在一个实施方案中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R为H或(C1-C6)烷基；R’为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的苯基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为氟、氯、甲基、叔丁基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚甲基；每个R5独立地为氢、甲基、乙基或三氟甲基；并且R6和R7各自独立地为氢或甲基。
在一个实施方案中，本文提供式B-III化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
每个Q1独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环；并且
n为0至3。
在一个实施方案中，本文提供式B-III化合物，其中R为H或(C1-C6)烷基；R’为H；并且Q1为烷基或卤代。在另一实施方案中，本文提供式B-III化合物，其中R中的一个为H，并且另一个为任选取代的烷基；R’为H；并且Q1为卤代。在一个实施方案中，本文提供式B-III化合物，其中R中的一个为H，并且另一个为任选取代的烷基；R’为H；并且Q1为氟。
在一个实施方案中，本文提供式B-IV化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
Q2为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式B-IV，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基；Q2为氢、卤代、烷基、任选取代的芳基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；R4独立地为直接键或亚烷基；R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基；Q2为氢、Br、Cl、F、甲基、异丙基、叔丁基、异丙基、-OCH3、-SCH3、-C(CH3)2F、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3或对氟苯基。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式B-IV，其中R独立地为H或任选取代的烷基；R’独立地为H或任选取代的烷基；并且Q2为Br、Cl或F。
在一个实施方案中，本文提供式B-V化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
Q3和Q4各自独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基或烷氧基烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式B-V，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基；Q4和Q3各自独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；R4为直接键或亚烷基；并且R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基。在一些此类实施方案中，R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基；Q4和Q3各自独立地为氢、F、甲基、CF3、OH、-OCF3、-OCH2CH3、OCH(CH3)2、-OCH2CF3或-NHCH3。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式B-V，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基；Q4为氢，Q3为氢、卤代、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4为直接键或亚烷基；R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基。
在一个实施方案中，本文提供式B-VI化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
Q4和Q5各自独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟烷基；并且
如下选择R6和R7：
i)R6和R7各自独立地为氢或烷基；或
ii)R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式B-VI，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基；Q4和Q5各自独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4为直接键或亚烷基；R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成6-元杂环基。在一些此类实施方案中，Q4和Q5各自独立地为氢、F、Cl、OH、甲基、-CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、O(CH2)2-吗啉基、哌啶基、吗啉基、-CH2-吗啉基或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
在一个实施方案中，本文提供式B-VII化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
Q5为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或羟烷基；并且
如下选择R6和R7：
i)R6和R7各自独立地为氢或烷基；或
ii)R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式B-VII，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基；Q5为氢、卤代、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4为直接键或亚烷基；并且R5为氢、烷基或卤代烷基；并且R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成6-元杂环基。在一些此类实施方案中，R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；Q5为氢、F、Cl、甲基、哌啶基、吗啉基、-CH2-吗啉基、-N(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
在一个实施方案中，本文提供式B-VIII化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
Q2和Q5各自独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成6-元杂环基。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式B-VIII，其中R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基；Q2和Q5各自独立地为氢、卤代、烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基或-R4OR5；R4为直接键或亚烷基；并且R5为氢、烷基或卤代烷基。在一些此类实施方案中，R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；Q2和Q5各自独立地为氢、F、Br、Cl、甲基、异丙基、叔丁基、-C(CH3)2F、对氟苯基、环丙基、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、-OCF3、-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基、-SCF3、吗啉基、哌啶基或CH2-吗啉基。
在一个实施方案中，本文提供式B-IX化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
每个Q1独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、氧代、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，其中R5中的烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环基烷基各自独立地任选用1-3个选自烷基、卤代烷基或卤代的Q1基团取代；
R6和R7各自独立地为氢或烷基；
R8为烷基、卤代烷基或羟烷基；
R9为烷基或芳基；
J为O或S；
t为1或2；并且
n为0至3。
在一个实施方案中，本文中的化合物具有式B-IX，R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基；其中每个Q1独立地为氢、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。在一些实施方案中，R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；R’为H或任选取代的烷基、每个Q1独立地为氟、氯、溴、甲基、异丙基、二叔丁基、-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2或环丙基。
在一个实施方案中，本文所提供的化合物是选自由以下各项组成的组：
以及
在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I、B-II、B-III、B-IV、B-V、B-VI、B-VII、B-VIII、B-IX或B-X化合物的互变异构体。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I、B-II、B-III、B-IV、B-V、B-VI、B-VII、B-VIII、B-IX或B-X化合物的药学上可接受的盐。在一些此类实施方案中，所述盐为盐酸盐。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I、B-II、B-III、B-IV、B-V、B-VI、B-VII、B-VIII、B-IX或B-X化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I、B-II、B-III、B-IV、B-V、B-VI、B-VII、B-VIII、B-IX或B-X化合物的水合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I、B-II、B-III、B-IV、B-V、B-VI、B-VII、B-VIII、B-IX或B-X化合物的包合物。在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式B-I、B-II、B-III、B-IV、B-V、B-VI、B-VII、B-VIII、B-IX或B-X化合物的同位素体。
化合物的同位素体
本文还提供本文所提供的化合物的同位素富集类似物(“同位素体”)。先前已在一些类别的药物情况下证实对药物进行同位素富集(例如氘化)可改善药代动力学(“PK”)、药效动力学(“PD”)以及毒性型态。参见例如Lijinsky等,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky等,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold等,MutationRes.308:33(1994)；Gordon等,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zello等,Metabolism,43:487(1994)；Gately等,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
在不受任何特定理论限制的情况下，可使用药物的同位素富集来例如(1)减少或消除不想要的代谢物，(2)增加母体药物的半衰期，(3)减少实现所需效果所需的剂量数目，(4)降低实现所需效果所必需的剂量，(5)增加活性代谢物的形成(如果形成了任何活性代谢物)，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或为组合疗法形成更有效的药物和/或更安全的药物，无论所述组合疗法是否为有意的。
将原子换成其同位素中的一种通常会引起化学反应的反应速率的改变。此现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。举例来说，如果在化学反应中的速率决定步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)期间C–H键断裂，那么用氘取代所述氢将引起反应速率降低，并且过程将减慢。此现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见例如Foster等,Adv.DrugRes.,第14卷,第1-36页(1985)；Kushner等,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷,第79-88页(1999))。
DKIE的量级可表示为CH键断裂的给定反应的速率与氘取代氢的相同反应的速率之间的比率。DKIE可在约1(无同位素效应)至非常大的数值(诸如50或更大)范围内，这意味着当氘取代氢时反应可慢50倍或更多倍。在不受特定理论限制的情况下，高DKIE值可能部分归因于被称为隧道效应的现象，这是不确定性原理的结果。隧道效应是归因于氢原子的质量小，并且因为有时可在不存在所需活化能的情况下形成涉及质子的过渡态而发生。因为氘的质量大于氢，所以它经历此现象的可能性在统计学上要低得多。
氚(“T”)为氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器以及放射性药物中。氚为核中具有2个中子并且原子量接近于3的氢原子。它天然地以非常低的浓度存在于环境中，最通常以T2O形式存在。氚衰减缓慢(半衰期＝12.3年)并且放射出不能穿透人皮肤外层的低能量β粒子。内部暴露为与此同位素相关的主要危害，但必须大量摄入它才会构成显著健康风险。与氘相比，在达到危险水平之前必须消耗的氚的量较少。氚(“T”)取代氢产生比氘更强的键并且产生在数值上更大的同位素效应。
类似地，包括但不限于以下各项的其他元素的同位素取代：13C或14C取代碳、33S、34S或36S取代硫、15N取代氮以及17O或18O取代氧将提供类似的动力学同位素效应。
5.3治疗方法
在一个实施方案中，本文提供一种治疗、预防以及管理癌症的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。
在一个实施方案中，本文提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。
在一个实施方案中，本文提供一种预防癌症的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。
在另一实施方案中，本文提供管理癌症的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。
本文还提供治疗先前已治疗过癌症但对标准疗法无反应以及先前未进行过治疗的患者的方法。本发明还涵盖治疗患者而不管患者年龄的方法，不过一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本发明进一步涵盖治疗已经历过手术以试图治疗所讨论的疾病或病状以及那些尚未进行手术的患者的方法。因为癌症患者具有不均一的临床表现和不同的临床结果，所以给予患者的治疗可能会有所不同，这取决于他/她的预后。熟练医师将能够在不需要过度实验的情况下容易地确定特定第二药剂、手术类型以及可有效用于治疗患有癌症的个别患者的不基于药物的标准疗法的类型。
如本文所用，术语“癌症”包括但不限于实体肿瘤和血液传播性肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液以及血管的疾病，包括但不限于膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、喉癌以及子宫癌。特定癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不佳的恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、反复发作性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、结肠直肠癌(包括3期和4期结肠直肠癌)、无法切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、核型急性成髓细胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、大弥漫性B细胞淋巴瘤、低级别滤泡性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳突浆液癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除的高危软组织肉瘤、无法切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦氏球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、冒烟型骨髓瘤、惰性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化学疗法不敏感性前列腺癌、甲状腺乳突癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌以及平滑肌瘤。
在某些实施方案中，癌症为实体肿瘤。在某些实施方案中，实体肿瘤为转移性的。在某些实施方案中，实体肿瘤具耐药性。在某些实施方案中，实体肿瘤为肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
在某些实施方案中，癌症为血液传播性肿瘤。在某些实施方案中，血液传播性肿瘤为转移性的。在某些实施方案中，血液传播性肿瘤具耐药性。在某些实施方案中，癌症为白血病。
在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖通过施用治疗有效量的本文所提供的化合物A或化合物B来治疗、预防或管理各种形式的白血病，诸如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)以及急性成髓细胞白血病(AML)。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防或管理受试者的急性白血病。在一些实施方案中，急性白血病为急性骨髓性白血病(AML)，包括但不限于未分化型AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体(M3V))、髓单核细胞白血病(M4或M4变体伴嗜酸性粒细胞增多症(M4E))、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)以及成巨核细胞白血病(M7)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为未分化型AML(M0)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为成髓细胞白血病(M1)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为成髓细胞白血病(M2)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为前髓细胞白血病(M3或M3变体(M3V))。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为髓单核细胞白血病(M4或M4变体伴嗜酸性粒细胞增多症(M4E))。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为单核细胞白血病(M5)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为红白血病(M6)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为成巨核细胞白血病(M7)。
在某些实施方案中，治疗、预防或管理受试者的急性骨髓性白血病的方法包括向受试者施用可单独或组合有效治疗、预防或管理急性骨髓性白血病的量的本文所提供的化合物A或化合物B的步骤。
在一个实施方案中，本文提供通过静脉内施用化合物A或化合物B来治疗、预防或管理急性骨髓性白血病的方法。
在一些实施方案中，所述方法包括与第二活性剂组合以有效治疗、预防或管理急性骨髓性白血病的量向受试者施用本文所提供的化合物A或化合物B的步骤。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防或管理受试者的急性淋巴细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中，急性淋巴细胞白血病包括起源于骨髓(B细胞)、胸腺(T细胞)以及淋巴结的原始细胞的白血病。急性淋巴细胞白血病可根据法-美-英(French-American-British，FAB)形态学分类方案分为L1-外观成熟的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)、L2-未成熟和多形(各种形状的)成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)以及L3-成淋巴细胞(B细胞；伯基特氏细胞(Burkitt's cell)).在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病起源于骨髓(B细胞)的原始细胞。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病起源于胸腺(T细胞)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病起源于淋巴结。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病为以外观成熟的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L1型。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病为以未成熟和多形(各种形状的)成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L2型。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病为以成淋巴细胞(B细胞；伯基特氏细胞)为特征的L3型。在某些实施方案中，急性淋巴细胞白血病为T细胞白血病。在一个实施方案中，T细胞白血病为外周T细胞白血病。在另一实施方案中，T细胞白血病为T细胞成淋巴细胞白血病。在另一实施方案中，T细胞白血病为皮肤T细胞白血病。在另一实施方案中，T细胞白血病为成人T细胞白血病。因此，治疗、预防或管理受试者的急性淋巴细胞白血病的方法包括向受试者施用单独或与第二活性剂组合有效治疗、预防或管理急性淋巴细胞白血病的量的本文所提供的化合物A或化合物B的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括与第二活性剂组合以有效治疗、预防或管理急性淋巴细胞白血病的量向受试者施用本文所提供的化合物A或化合物B的步骤。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防或管理受试者的慢性骨髓性白血病(CML)。所述方法包括向受试者施用有效治疗、预防或管理慢性骨髓性白血病的量的本文所提供的化合物A或化合物B的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括与第二活性剂组合以有效治疗、预防或管理慢性骨髓性白血病的量向受试者施用本文所提供的化合物A或化合物B的步骤。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防或管理受试者的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。所述方法包括向受试者施用有效治疗、预防或管理慢性淋巴细胞白血病的量的本文所提供的化合物A或化合物B的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括与第二活性剂组合以有效治疗、预防或管理慢性淋巴细胞白血病的量向受试者施用本文所提供的化合物A或化合物B的步骤。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理肾功能受损患者的疾病的方法。在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理肾功能受损患者的癌症的方法。在某些实施方案中，本文提供归因于但不限于疾病、衰老或其他患者因素为肾功能受损患者提供适当剂量调整的方法。
在一个实施方案中，本文提供通过施用治疗有效量的本文所提供的化合物A或化合物B来治疗、预防和/或管理骨髓发育不良综合征(MDS)的方法。在一个实施方案中，MDS为复发的、具抗性的或难治的MDS。在一个实施方案中，MDS是选自难治性贫血(RA)；环形铁粒幼细胞性RA(RARS)；RA伴原始细胞增多(RAEB)；难治性血细胞减少伴多系发育不良(RCMD)、难治性血细胞减少伴单系发育不良(RCUD)；不可归类型骨髓发育不良综合征(MDS-U)、与分离的del(5q)染色体异常相关的骨髓发育不良综合征、疗法相关骨髓性赘瘤以及慢性髓单核细胞白血病(CMML)。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤的方法。在一些实施方案中，本文提供使用预后因素治疗或管理非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理多发性骨髓瘤，包括肾功能受损患者的复发性/难治性多发性骨髓瘤或其症状的方法，所述方法包括向患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的肾功能受损患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物A或化合物B。
在一些实施方案中，本文提供用于治疗、预防和/或管理上述疾病或病状中的任一种的方法中的化合物A和化合物B。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物A或化合物B的治疗或预防有效量为每天约0.005至约1,000mg、每天约0.01至约500mg、每天约0.01至约250mg、每天约0.01至约100mg、每天约0.1至约100mg、每天约0.5至约100mg、每天约1至约100mg、每天约0.01至约50mg、每天约0.1至约50mg、每天约0.5至约50mg、每天约1至约50mg、每天约0.02至约25mg、每天约0.05至约10mg、每天约0.05至约5mg、每天约0.1至约5mg或每天约0.5至约5mg。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为每天约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg。在一些此类实施方案中，治疗或预防有效量为每天约2、约3、约4、约5、约6或约7mg。
在一个实施方案中，对于本文所描述的病状，本文所提供的化合物A或化合物B的推荐日剂量范围位于每天约0.05mg至约50mg范围内，优选以单个一天一次剂量的形式或以一天内的分次剂量的形式来给予。在一些实施方案中，剂量在每天约1mg至约50mg范围内。在其他实施方案中，剂量在每天约0.5至约5mg范围内。每天的特定剂量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
在一个特定实施方案中，推荐起始剂量可为每天0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg。在另一实施方案中，推荐起始剂量可为每天0.1、0.5、1、2、3、4或5mg。可将剂量增加到15、20、25、30、35、40、45以及50mg/天。在一个特定实施方案中，可以约25mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约10mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约5mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约4mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约3mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。
在一个特定实施方案中，可以约25mg/天的量向MDS患者施用化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约10mg/天的量向MDS患者施用化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约5mg/天的量向MDS患者施用化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约4mg/天的量向MDS患者施用化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约3mg/天的量向MDS患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约2mg/天的量向MDS患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约1mg/天的量向MDS患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。在一个特定实施方案中，可以约0.5mg/天的量向MDS患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为约0.001至约100mg/kg/天、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天、约0.01至约1mg/kg/天或约0.01至约0.05mg/kg/天。
施用的剂量还可以不是mg/kg/天的单位表示。举例来说，肠胃外施用的剂量可以mg/m2/天表示。给出受试者的身高或体重或两者，本领域一般技术人员将容易知道如何将剂量从mg/kg/天转换到mg/m2/天(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。举例来说，对于65kg的人，1mg/kg/天的剂量约等于38mg/m2/天。
在某些实施方案中，所施用的本文所提供的化合物A或化合物B的量足以使得化合物A或化合物B在稳定状态下的血浆浓度在约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM范围内。
在其他实施方案中，所施用的本文所提供的化合物A或化合物B的量足以使得化合物A或化合物B在稳定状态下的血浆浓度在约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或约50至约100nM范围内。
如本文所用，术语“在稳定状态下的血浆浓度”为在施用本文所提供的化合物A或化合物B一段时间后达到的浓度。一旦达到稳定状态，就会在化合物的血浆浓度的时间相关曲线上有小的峰和谷。
在某些实施方案中，所施用的本文所提供的化合物A或化合物B的量足以使得化合物的最高血浆浓度(峰值浓度)在约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM范围内。
在某些实施方案中，所施用的本文所提供的化合物A或化合物B的量足以使得化合物的最低血浆浓度(谷值浓度)在约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM范围内。
在某些实施方案中，所施用的本文所提供的化合物A或化合物B的量足以使得化合物的曲线下面积(AUC)在约100至约100,000ng*h/mL、约1,000至约50,000ng*h/mL、约5,000至约25,000ng*h/mL或约5,000至约10,000ng*h/mL范围内。
在某些实施方案中，要用本文所提供的方法中的一种治疗的患者在施用本文所提供的化合物A或化合物B之前尚未用抗癌疗法进行过治疗。在某些实施方案中，要用本文所提供的方法中的一种治疗的患者在施用本文所提供的化合物A或化合物B之前已用抗癌疗法进行过治疗。在某些实施方案中，要用本文所提供的方法中的一种治疗的患者已对抗癌疗法产生了耐药性。
本文所提供的方法涵盖治疗患者而不管患者的年龄，不过一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。
视所要治疗的疾病和受试者的情况而定，可通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或表面(例如经皮或经局部)施用途径来施用本文所提供的化合物A或化合物B。可将本文所提供的化合物A或化合物B单独或一起以适当的剂量单位与适用于每种施用途径的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂以及媒剂一起配制。
在一个实施方案中，口服施用本文所提供的化合物A或化合物B。
在另一实施方案中，肠胃外施用本文所提供的化合物A或化合物B。在某些实施方案中，肠胃外施用含有本文所提供的化合物A或化合物B的水溶液。
在另一实施方案中，静脉内施用本文所提供的化合物A或化合物B。在某些实施方案中，静脉内施用含有本文所提供的化合物A或化合物B的水溶液。
可以诸如单次团注或口服片剂或丸剂等单次剂量的形式；或诸如随时间推移连续输注或随时间推移分次团注剂量等随时间推移的形式来递送本文所提供的化合物A或化合物B。如有必要，可重复施用本文所提供的化合物A或化合物，例如直到患者经历稳定的疾病或消退，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。举例来说，对于实体肿瘤来说稳定的疾病通常意味着可测量病变的垂直直径相较于上次测量未增加25％或更多。ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the NationalCancer Institute92(3):205-216(2000)。通过本领域中已知的方法，诸如评估患者症状、身体检查、使用X-射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化以及其他普遍接受的评估形式来确定稳定的疾病或其缺乏。
可每天一次(QD)地施用本文所提供的化合物A或化合物B或将其分成每天多次的剂量，诸如每天两次(BID)、每天三次(TID)以及每天四次(QID)。此外，施用可为连续的(即每天进行连续数天或每天进行)、间歇地例如以循环形式(即包括不使用药物休息数天、数周或数月)。如本文所用，术语“每天”意在指每天一次或多于一次地施用治疗化合物，诸如本文所提供的化合物A或化合物B，例如持续一段时间。术语“连续”意在指每天施用治疗化合物，诸如本文所提供的化合物A或化合物B持续不间断的至少10天至52周的时间。如本文所用的术语“间歇”或“间歇地”意在指以规则或不规则的时间间隔停止和开始。举例来说，间歇施用本文所提供的化合物A或化合物B是每周施用一至六天、循环施用(例如每天施用持续连续二至八周，然后在不施用的情况下休息长达一周的时间)或隔天施用。如本文所用的术语“循环”意在指每天或连续地但具有休息期地施用治疗化合物，诸如本文所提供的化合物A或化合物B。在一些此类实施方案中，一天施用一次持续二至六天，然后在不施用的情况下休息五至七天的时间。
在一些实施方案中，施用频率在大致每天给药至大致每月给药的范围内。在某些实施方案中，施用为一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，一天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B。在另一实施方案中，一天两次地施用本文所提供的化合物A或化合物B。在另一实施方案中，一天三次地施用本文所提供的化合物A或化合物B。在另一实施方案中，一天四次地施用本文所提供的化合物A或化合物B。
在某些实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B从一天到六个月、从一周到三个月、从一周到四周、从一周到三周或从一周到两周。在某些实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B持续一周、两周、三周或四周。在一个实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B持续4天。在一个实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B持续5天。在一个实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B持续6天。在一个实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B持续一周。在另一实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B持续两周。在另一实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B持续三周。在另一实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物A或化合物B持续四周。
5.3.1.与第二活性剂的组合疗法
还可将本文所提供的化合物A或化合物B与适用于治疗和/或预防本文所描述的癌症的其他治疗剂组合或与其组合使用。
在一个实施方案中，本文提供一种治疗、预防或管理癌症的方法，所述方法包括与一种或多种第二活性剂组合并且任选与放射疗法、输血或手术组合向患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。本文中公开了第二活性剂的实例(参见例如第5.4部分)。举例来说，可将化合物A或化合物B与一种或多种第二活性剂组合用于治疗癌症的方法中。
还可将本文所提供的化合物A或化合物B与适用于治疗和/或预防本文所描述的MDS的其他治疗剂组合或与其组合使用。
在一个实施方案中，本文提供一种治疗、预防和/或管理MDS的方法，所述方法包括与一种或多种第二活性剂组合并且任选与放射疗法、输血或手术组合向患者施用本文所提供的化合物A或化合物B。本文中公开了第二活性剂的实例。
如本文所用，术语“以组合形式”包括使用超过一种疗法(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，术语“以组合形式”的使用不限制向患有疾病或病症的患者施用疗法(例如预防剂和/或治疗剂)的顺序。可在施用第二疗法(例如预防剂或治疗剂)之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)向受试者施用第一疗法(例如预防剂或治疗剂，诸如本文所提供的化合物，例如化合物A或化合物B)。本文中还涵盖三重疗法。
向患者施用本文所提供的化合物A或化合物B和一种或多种第二活性剂可通过相同或不同的施用途径同时或依次进行。特定活性剂所采用的特定施用途径的适用性将取决于活性剂本身(例如它是否可口服施用而在进入血流之前不会分解)和所治疗的癌症。
化合物A或化合物B的施用途径与第二疗法的施用途径无关。在一个实施方案中，口服施用化合物A或化合物B。在另一实施方案中，静脉内施用化合物A或化合物B。因此，根据这些实施方案，口服或静脉内施用本文所提供的化合物A或化合物B，并且可口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、经直肠、经口含化、鼻内、经脂质体、经由吸入、经阴道、眼内、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓慢释放剂型施用第二疗法。在一个实施方案中，通过相同施用模式口服或通过静脉内方式来施用本文所提供的化合物A或化合物B和第二疗法。在另一实施方案中，通过一种施用模式，例如通过静脉内方式来施用本文所提供的化合物A或化合物B，而通过另一施用模式，例如口服来施用第二药剂(抗癌剂)。
在一个实施方案中，静脉内或皮下施用第二活性剂并且以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量每天一次或两次。第二活性剂的特定量将取决于所用的特定药剂、所治疗或管理的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及向患者并行施用的本文所提供的化合物A或化合物B和任何任选额外活性剂的量。
可将一种或多种第二活性成分或药剂与化合物A或化合物B一起用于本文所提供的方法和组合物中。第二活性剂可为大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体，特别是针对癌症抗原的治疗性抗体。典型大分子活性剂为生物分子，诸如天然存在的或合成的或重组的蛋白质。特别适用于本文所提供的方法和组合物中的蛋白质包括刺激造血前体细胞和免疫活性细胞在体外或体内存活和/或增殖的蛋白质。其他适用蛋白质刺激细胞中的定向红祖细胞在体外或体内的分裂和分化。特定蛋白质包括但不限于：白细胞介素，诸如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘病毒IL-2)、IL-10、IL-12以及IL-18；干扰素，诸如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a以及干扰素γ-I b；GM-CF和GM-CSF；以及EPO。
在某些实施方案中，在四周或六周循环中的约五天期间以约1至约750mg/m2/天、约25至约500mg/m2/天、约50至约250mg/m2/天或约50至约200mg/m2/天范围内的量皮下施用GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些实施方案中，可以约60至约500mcg/m2的量历时2小时静脉内施用GM-CSF或以约5至约12mcg/m2/天的量皮下施用GM-CSF。在某些实施方案中，可起初以约1mcg/kg/天的量皮下施用G-CSF并且可根据总粒细胞计数的上升加以调整。可以约300(在较小的患者中)或480mcg的量皮下施用维持剂量的G-CSF。在某些实施方案中，可以10,000单位每周3次的量皮下施用EPO。
可用于所述方法和组合物中的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，在美国以商标名(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售；沙格司亭(sargramostim)，在美国以商标名(Immunex,Seattle,WA)出售；以及重组EPO，在美国以商标名(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售。
可如美国专利号5,391,485；5,393,870；以及5,229,496中所描述来制备重组和突变形式的GM-CSF，这些专利全部以引用的方式并入本文中。可如美国专利号4,810,643；4,999,291；5,528,823；以及5,580,755中所描述来制备重组和突变形式的G-CSF；这些专利整体以引用的方式并入本文中。
还提供了天然的、天然存在的以及重组的蛋白质供与本文提供的化合物A或化合物B组合使用。进一步涵盖天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰形式)，所述突变体和衍生物在体内展现作为其基础的蛋白质的至少一些药理活性。突变体的实例包括但不限于如下蛋白质，所述蛋白质有一个或多个氨基酸残基不同于天然存在的形式的蛋白质中的对应残基。术语“突变体”还涵盖如下蛋白质，所述蛋白质缺少通常存在于其天然存在的形式(例如非糖基化形式)中的碳水化合物部分。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，诸如通过使IgG1或IgG3融合至所关注的蛋白质或蛋白质的活性部分而形成的蛋白质。参见例如Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。
可与化合物A或化合物B组合使用的抗体包括单克隆和多克隆抗体。抗体的实例包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)利妥昔单抗(rituximab)贝伐珠单抗(AvastinTM)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(OmnitargTM)、托西莫单抗(tositumomab)依决洛单抗(edrecolomab)以及G250。还可将化合物A或化合物B与抗TNF-α抗体和/或抗EGFR抗体，诸如或帕尼单抗(panitumumab)组合或与其组合使用。
可以抗癌疫苗的形式施用大分子活性剂。举例来说，可将分泌诸如IL-2、G-CSF以及GM-CSF等细胞因子或引起所述细胞因子分泌的疫苗用于所提供的方法和药物组合物中的。参见例如Emens,L.A.,等,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
还可使用小分子的第二活性剂来缓解与施用本文所提供的化合物A或化合物B相关的有害作用。然而，像一些大分子一样，许多小分子在与本文所提供的化合物A或化合物B一起(例如之前、之后或同时)施用时被认为能够提供协同作用。小分子第二活性剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂以及类固醇。
在某些实施方案中，第二药剂为HSP抑制剂、蛋白酶体抑制剂、FLT3抑制剂或TOR激酶抑制剂。
要用于本文所描述的方法或组合物内的抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；阿考达唑盐酸盐(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；阿美蒽醌乙酸盐(ametantrone acetate)；胺苯吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡米特(bicalutamide)；比生群盐酸盐(bisantrene hydrochloride)；双奈法德二甲磺酸盐(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；博来霉素硫酸盐(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C；卡普睾酮(calusterone)；卡拉酰胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞来昔布(celecoxib)(COX-2抑制剂)；氮芥苯丁酸；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂；克拉屈滨(cladribine)；氯法拉滨(clofarabine)；克立那托甲磺酸盐(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；Ara-C；达卡巴嗪(dacarbazine)；更生霉素(dactinomycin)；柔红霉素盐酸盐；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎鸟嘌呤(dezaguanine)；地扎鸟嘌呤甲磺酸盐；地吖醌(diaziquone)；多西他赛；阿霉素；阿霉素盐酸盐；屈洛昔芬(droloxifene)；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；依氟鸟氨酸盐酸盐(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；表柔比星盐酸盐(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；依索比星盐酸盐(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；艾托卜宁(etoprine)；法屈唑盐酸盐(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮；福司曲星钠(fostriecinsodium)；吉西他滨(gemcitabine)；吉西他滨盐酸盐；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新(ilmofosine)；异丙铂(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；亮丙瑞林乙酸盐(leuprolide acetate)；利阿唑盐酸盐(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；洛索蒽醌盐酸盐(losoxantronehydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；二氯甲基二乙胺盐酸盐(mechlorethamine hydrochloride)；甲地孕酮乙酸盐；美仑孕酮乙酸盐(melengestrolacetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；胺甲喋呤；胺甲喋呤钠；美托普令(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；米托罗明(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；米托蒽醌盐酸盐(mitoxantrone hydrochloride)；霉酚酸；诺考达唑(nocodazole)；诺加霉素(nogalamycin)；高三尖杉酯碱(omacetaxine)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；帕西他赛；培门冬酶(pegaspargase)；佩里霉素(peliomycin)；戊氮芥；培洛霉素硫酸盐(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；吡罗蒽醌盐酸盐(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；丙卡巴肼盐酸盐(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素；嘌呤霉素盐酸盐；吡唑弗林(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；沙芬戈(safingol)；沙芬戈盐酸盐(safingolhydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；索拉非尼(sorafenib)；膦门冬酸盐钠；司帕霉素(sparsomycin)；锗螺胺盐酸盐(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替康兰钠(tecogalan sodium)；泰索帝(taxotere)；替加氟(tegafur)；替洛蒽醌盐酸盐(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；噻替派(thiotepa)；噻唑弗林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；托瑞米芬柠檬酸盐(toremifene citrate)；曲托龙乙酸盐(trestoloneacetate)；曲西立滨磷酸盐(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林(triptorelin)；妥布氯唑盐酸盐(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；长春花碱硫酸盐；长春新碱硫酸盐；长春地辛(vindesine)；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐(vinepidine sulfate)；长春甘酯硫酸盐(vinglycinate sulfate)；长春罗辛硫酸盐(vinleurosine sulfate)；长春瑞滨酒石酸盐(vinorelbine tartrate)；长春罗定硫酸盐(vinrosidine sulfate)；长春利定硫酸盐(vinzolidine sulfate)；伏罗唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；以及佐柔比星盐酸盐(zorubicinhydrochloride)。
要包括在所述方法或组合物内的其他抗癌药物包括但不限于：20-epi-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；阿米达斯(amidox)；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；胺苯吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；雄茸交酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雌激素药(前列腺癌)；抗雌激素药；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉科林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀；阿新司他汀(axinastatin)1；阿新司他汀2；阿新司他汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴览醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰星孢素；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；贝他霉素(betaclamycin)B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡米特；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；比司垂汀(bistratene)A；比折来新；布瑞福特(breflate)；溴匹立明；布朵替坦(budotitane)；丁硫氨酸磺酰亚胺；卡泊三醇；卡弗他汀(calphostin)C；喜树碱衍生物；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕素B；西曲瑞克(cetrorelix)；双氢叶吩(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；顺-卟啉；克拉屈滨；克罗米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；考里斯霉素(collismycin)A；考里斯霉素B；考布他汀(combretastatin)A4；考布他汀类似物；考恩杰宁(conagenin)；克拉姆贝斯辛定(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；克拉特非辛(cryptophycin)8；克拉特非辛A衍生物；库拉素(curacin)A；环戊蒽醌；环普拉坦(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；Ara-C十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；胱抑素；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B；戴度克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氢泰克索(dihydrotaxol)，9-；二氧杂霉素；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；卓那比醇(dronabinol)；多卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦(exemestane)；法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；福拉司特龙(fluasterone)；氟达拉滨；氟代柔红霉素盐酸盐；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；亥舒凡(hepsulfam)；调蛋白；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新；伊洛马司他(ilomastat)；伊马替尼(imatinib)(例如)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本加唑(isobengazole)；异高软海绵素B；伊他司琼(itasetron)；杰斯普拉克立德(jasplakinolide)；卡哈拉立得(kahalalide)F；片螺素-N三乙酸盐；兰瑞肽；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭；香菇多糖硫酸盐；来普他汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；立索克林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镥；利斯菲林(lysofylline)；溶解肽；美坦辛(maitansine)；甘露他汀(mannostatin)A；马马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；马斯平(maspin)；基质溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；迈托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-肥皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；爱必妥(Erbitux)，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；芥类抗癌剂；美卡普罗(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米亚普龙(myriaporone)；N-乙酰基地那林(acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)；那帕维恩(napavin)；萘特非(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼鲁米特(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；硝基氧化物抗氧化剂；尼多林(nitrullyn)；奥利默森(oblimersen)O6苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克恩(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥拉新(oracin)；口腔细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂；厄诺霉素(oxaunomycin)；帕西他赛；帕西他赛类似物；帕西他赛衍生物；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇；帕诺米芬(panomifene)；帕拉贝新(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；皮地新(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他汀(pentostatin)；喷曲唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；皮西板尼(picibanil)；匹鲁卡品盐酸盐(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普来司汀(placetin)A；普来司汀B；纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；蛋白质激酶C抑制剂，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡哆醛化的血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基瑞替立汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII视黄酰胺；罗希吐喊(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁滨吉隆(rubiginone)B1；鲁泊塞(ruboxyl)；沙芬戈；圣特平(saintopin)；SarCNU；沙卡弗托(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠；索佛罗(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸；斯皮卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；斯兰罗皮汀(splenopentin)；海绵抑素1；鱼鲨胺；斯蒂匹酰胺(stipiamide)；基质溶素抑制剂；索非罗新(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；素拉迪塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替康兰钠；替加氟；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯十氧化物；替唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二茂钛二氯化物；托普升替(topsentin)；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；替伏汀(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；凡瑞林(variolin)B；维拉雷琐(velaresol)；凡拉明(veramine)；瓦尔丁(verdin)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨；维萨汀(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏罗唑；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；以及净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
在某些实施方案中，将化合物A或化合物B与检查点抑制剂组合施用。在一个实施方案中，结合本文所提供的方法将一种检查点抑制剂与化合物A或化合物B组合使用。在另一实施方案中，结合本文所提供的方法将两种检查点抑制剂与化合物A或化合物B组合使用。在另一实施方案中，结合本文所提供的方法将三种或更多种检查点抑制剂与化合物A或化合物B组合使用。
如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指完全或部分减少、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白质的分子。在不受特定理论限制的情况下，检查点蛋白质调控T细胞的活化或功能。许多检查点蛋白质为已知的，诸如CTLA-4和其配体CD80和CD86；以及PD-1与其配体PD-Ll和PD-L2(Pardoll,Nature Reviews Cancer,2012,12,252-264)。这些蛋白质似乎引起T细胞反应的共刺激或抑制相互作用。免疫检查点蛋白质似乎调控和维持自身耐受性和生理免疫反应的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂包括抗体或衍生自抗体。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂。在一个实施方案中，CTLA-4抑制剂为抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体的实例包括但不限于美国专利号：5,811,097；5,811,097；5,855,887；6,051,227；6,207,157；6,682,736；6,984,720；以及7,605,238中所描述的那些抗CTLA-4抗体，这些专利以全文并入本文中。在一个实施方案中，抗CTLA-4抗体为曲美目单抗(tremelimumab)(也称为替西木单抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在另一实施方案中，抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)(也称为MDX-010或MDX-101)。伊匹单抗为结合于CTLA-4的完全人单克隆IgG抗体。伊匹单抗是以商标名YervoyTM出售。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为PD-1/PD-L1抑制剂。PD-l/PD-L1抑制剂的实例包括但不限于美国专利号7,488,802；7,943,743；8,008,449；8,168,757；8,217,149以及PCT专利申请公布号WO2003042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400以及WO2011161699中所描述的那些PD-l/PD-L1抑制剂，这些专利以全文并入本文中。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为抗PD-1抗体。在一个实施方案中，抗PD-1抗体为纳武单抗(nivolumab)(也称为ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475、SCH900475或兰利珠单抗)。在一个实施方案中，抗PD-1抗体为纳武单抗。纳武单抗为人IgG4抗PD-1单克隆抗体，并且以商标名OpdivoTM出售。在另一实施方案中，抗PD-1抗体为派姆单抗。派姆单抗为人源化单克隆IgG4抗体并且以商标名KeytrudaTM出售。在另一实施方案中，抗PD-1抗体为人源化抗体CT-011。单独施用的CT-011在治疗急性骨髓性白血病(AML)时未能对复发显示反应。在另一实施方案中，抗PD-1抗体为融合蛋白AMP-224。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体为MEDI4736(度伐单抗(durvalumab))。在另一实施方案中，抗PD-L1抗体为BMS-936559(也称为MDX-1105-01)。在另一实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特朱单抗(atezolizumab)(也称为MPDL3280A和)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为PD-L2抑制剂。在一个实施方案中，PD-L2抑制剂为抗PD-L2抗体。在一个实施方案中，抗PD-L2抗体为rHIgM12B7A。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂为可溶性Ig融合蛋白IMP321(Brignone等,J.Immunol.,2007,179,4202-4211)。在另一实施方案中，LAG-3抑制剂为BMS-986016。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为B7抑制剂。在一个实施方案中，B7抑制剂为B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在一个实施方案中，B7-H3抑制剂为抗B7-H3抗体MGA271(Loo等,Clin.Cancer Res.,2012,3834)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为TIM3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)抑制剂(Fourcade等,J.Exp.Med.,2010,207,2175-86；Sakuishi等,J.Exp.Med.,2010,207,2187-94)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为OX40(CD134)激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗OX40抗体。在一个实施方案中，抗OX40抗体为抗OX-40。在另一实施方案中，抗OX40抗体为MEDI6469。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为GITR激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗GITR抗体。在一个实施方案中，抗GITR抗体为TRX518。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为CD137激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗CD137抗体。在一个实施方案中，抗CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)。在另一实施方案中，抗CD137抗体为PF-05082566。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为CD40激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗CD40抗体。在一个实施方案中，抗CD40抗体为CF-870,893。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为重组人白细胞介素-15(rhIL-15)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为IDO抑制剂。在一个实施方案中，IDO抑制剂为INCB024360。在另一实施方案中，IDO抑制剂为吲哚莫德(indoximod)。
在某些实施方案中，本文所提供的组合疗法包括本文所描述的检查点抑制剂中的两种或更多种(包括相同或不同类别的检查点抑制剂)。此外，在适合治疗本文所描述的疾病并且在本领域中已理解的情况下，可如本文所描述将本文所描述的组合疗法与第二活性剂组合使用。
在某些实施方案中，可将化合物A或化合物B与一种或多种在表面表达一种或多种嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞(例如修饰的免疫细胞)组合使用。通常，CAR包含来自第一蛋白质(例如抗原结合蛋白)的胞外结构域、跨膜结构域以及胞内信号传导结构域。在某些实施方案中，在胞外结构域结合于诸如肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)等靶蛋白后，经由胞内信号传导结构域产生信号，所述信号活化免疫细胞，例如以靶向和杀死表达靶蛋白的细胞。
胞外结构域：CAR的胞外结构域结合于所关注的抗原。在某些实施方案中，CAR的胞外结构域包含结合于所述抗原的受体或受体部分。在某些实施方案中，胞外结构域包含或为抗体或其抗原结合部分。在特定实施方案中，胞外结构域包含或为单链Fv(scFv)结构域。单链Fv结构域可包含例如通过柔性接头连接至VH的VL，其中所述VL和VH是来自结合所述抗原的抗体。
在某些实施方案中，由本文所描述的多肽的胞外结构域识别的抗原为肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。在各种特定实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原为但不限于Her2、前列腺干细胞抗原(PSCA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌症抗原-125(CA-125)、CA19-9、钙网膜蛋白、MUC-1、B细胞成熟抗原(BCMA)、上皮膜蛋白(EMA)、上皮肿瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、黑色素瘤-24相关抗原(MAGE)、CD19、CD22、CD27、CD30、CD34、CD45、CD70、CD99、CD117、EGFRvIII(表皮生长因子变体III)、间皮素、PAP(前列腺酸性磷酸酶)、prostein、TARP(T细胞受体γ选择性阅读框蛋白质)、Trp-p8、STEAPI(前列腺1的六-跨膜上皮抗原)、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白、结蛋白、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、巨囊性病液体蛋白(GCDFP-15)、HMB-45抗原、蛋白质melan-A(由T淋巴细胞识别的黑色素瘤抗原；MART-I)、myo-D1、肌肉特异性肌动蛋白(MSA)、神经丝、神经元特异性烯醇酶(NSE)、胎盘碱性磷酸酶、突触素、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子-1、二聚体形式的丙酮酸激酶同工酶M2型(肿瘤M2-PK)、异常ras蛋白或异常p53蛋白。在某些其他实施方案中，由CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA为整合素αvβ3(CD61)、催乳激素或Ral-B。
在某些实施方案中，由CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA为癌症/睾丸(CT)抗原，例如BAGE、CAGE、CTAGE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ES0-1、NY-SAR-35、OY-TES-1、SPANXBI、SPA17、SSX、SYCPI或TPTE。
在某些其他实施方案中，由CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA为碳水化合物或神经节苷脂，例如fuc-GMI、GM2(癌胚抗原-免疫原性-1；OFA-I-1)；GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3等。
在某些其他实施方案中，由CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA为α-辅肌动蛋白-4、Bage-l、BCR-ABL、Bcr-Abl融合蛋白、β-连环素、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、CEA、coa-l、dek-can融合蛋白、EBNA、EF2、爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein Barr virus)抗原、ETV6-AML1融合蛋白、HLA-A2、HLA-All、hsp70-2、KIAA0205、Mart2、Mum-1、Mum-2和Mum-3、neo-PAP、肌球蛋白I类、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、Gage3,4,5,6,7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-2、TRP2-Int2、gp100(Pmel17)、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、MAGE-l、MAGE-3、RAGE、GAGE-l、GAGE-2、p15(58)、RAGE、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、p53、HRas、HER-2/neu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、13-连环素、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、CT7、端粒酶、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、CD68\KP1、C0-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\70K、NY-C0-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP或TPS。
在各种特定实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原为如S.Anguille等,Leukemia(2012),26,2186-2196中所描述的AML相关肿瘤抗原。其他肿瘤相关和肿瘤特异性抗原为本领域技术人员已知的。
适用于构建嵌合抗原受体的结合于TSA和TAA的受体、抗体以及scFv为本领域中已知的，编码它们的核苷酸序列也是本领域已知的。
在某些特定实施方案中，由嵌合抗原受体的胞外结构域识别的抗原为如下抗原，所述抗原通常不被认为是TSA或TAA，但与肿瘤细胞或肿瘤所造成的损伤有关。在某些实施方案中，例如抗原为例如生长因子、细胞因子或白细胞介素，例如与血管生成或血管发生相关的生长因子、细胞因子或白细胞介素。此类生长因子、细胞因子或白细胞介素可包括例如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)或白细胞介素-8(IL-8)。肿瘤还可形成肿瘤的局部缺氧环境。因此，在其他特定实施方案中，抗原为缺氧相关因子，例如HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α或HIF-3β。肿瘤还可能会导致正常组织的局部损伤，从而引起被称为损伤相关模式分子(DAMP；也称为警报素)的分子的释放。因此，在某些其他特定实施方案中，抗原为DAMP，例如热休克蛋白、染色质相关蛋白高迁移率族蛋白B1(HMGB 1)、S100A8(MRP8、钙粒蛋白A)、S100A9(MRP14、钙粒蛋白B)、血清淀粉样蛋白A(SAA)，或者可为脱氧核糖核酸、三磷酸腺苷、尿酸或硫酸肝素。
跨膜结构域：在某些实施方案中，CAR胞外结构域通过接头、间隔子或铰链多肽序列(例如来自CD28的序列或来自CTLA4的序列)连接至多肽的跨膜结构域。跨膜结构域可获自或衍生自任何跨膜蛋白的跨膜结构域，并且可包括此类跨膜结构域的全部或一部分。在特定实施方案中，跨膜结构域可获自或衍生自例如CD8、CD16、细胞因子受体以及白细胞介素受体或生长因子受体等。
胞内信号传导结构域：在某些实施方案中，CAR的胞内结构域为或包含在T细胞表面表达并且触发所述T细胞的活化和/或增殖的蛋白质的胞内结构域或基序。此类结构域或基序能够传递一级抗原结合信号，所述一级抗原结合信号为响应于抗原结合于CAR的胞外部分而活化T淋巴细胞所必需的。典型地，此结构域或基序包含或为ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)。适合于CAR的含ITAM多肽包括例如ζCD3链(CD3ζ)或其含ITAM部分。在一个特定实施方案中，胞内结构域为CD3ζ胞内信号传导结构域。在其他特定实施方案中，胞内结构域是来自淋巴细胞受体链、TCR/CD3复合蛋白、Fe受体亚单位或IL-2受体亚单位。在某些实施方案中，CAR另外包含一个或多个共刺激结构域或基序，例如作为多肽的胞内结构域的一部分。所述一个或多个共刺激结构域或基序可为或可包含以下中的一种或多种：共刺激CD27多肽序列、共刺激CD28多肽序列、共刺激OX40(CD134)多肽序列、共刺激4-1BB(CD137)多肽序列或共刺激诱导的T细胞共刺激(ICOS)多肽序列或其他共刺激结构域或基序或其任何组合。
CAR还可包含T细胞存活基序。T细胞存活基序可为有助于T淋巴细胞在由抗原刺激后存活的任何多肽序列或基序。在某些实施方案中，T细胞存活基序为或衍生自CD3、CD28、IL-7受体(IL-7R)的胞内信号传导结构域、IL-12受体的胞内信号传导结构域、IL-15受体的胞内信号传导结构域、IL-21受体的胞内信号传导结构域或转化生长因子β(TGFβ)受体的胞内信号传导结构域。
表达CAR的修饰的免疫细胞可为例如T淋巴细胞(T细胞，例如CD4+T细胞或CD8+T细胞)、毒性淋巴细胞(CTL)或自然杀伤(NK)细胞。本文所提供的组合物和方法中所用的T淋巴细胞可为原初T淋巴细胞或MHC限制的T淋巴细胞。在某些实施方案中，T淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在某些实施方案中，已从肿瘤活检体分离或已由从肿瘤活检体分离的T淋巴细胞扩增T淋巴细胞。在某些其他实施方案中，已从外周血、脐带血或淋巴分离或已由从外周血、脐带血或淋巴分离的T淋巴细胞扩增T细胞。可使用本领域接受的常规方法，例如血液收集继之以血液成分分离和任选抗体介导的细胞分离或分选，来分离要用于产生表达CAR的修饰的免疫细胞的免疫细胞。
修饰的免疫细胞优选为要施用修饰的免疫细胞的个体自体的。在某些其他实施方案中，修饰的免疫细胞为要施用修饰的免疫细胞的个体同种异体的。在使用同种异体T淋巴细胞或NK细胞来制备修饰的T淋巴细胞的情况下，优选选择将降低个体的移植物抗宿主病(GVHD)可能性的T淋巴细胞或NK细胞。举例来说，在某些实施方案中，选择病毒特异性T淋巴细胞来制备修饰的T淋巴细胞；此类淋巴细胞将预期具有大幅降低的结合于任何受者抗原并且因此变得由其活化的天然能力。在某些实施方案中，可通过向宿主共施用一种或多种免疫抑制剂(例如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、环磷酰胺等)来降低受者介导的同种异体T淋巴细胞的排斥。
可使用针对CD3和CD28的抗体(例如附着于珠粒的抗体)来扩增T淋巴细胞，例如未修饰的T淋巴细胞或表达CD3和CD28或包含含有CD3ζ信号传导结构域和CD28共刺激结构域的多肽的T淋巴细胞；参见例如美国专利号5,948,893；6,534,055；6,352,694；6,692,964；6,887,466；以及6,905,681。
修饰的免疫细胞(例如修饰的T淋巴细胞)可任选包含“自杀基因”或“安全开关”，从而在需要时能够杀死大体上所有修饰的免疫细胞。举例来说，在某些实施方案中，修饰的T淋巴细胞可包含HSV胸苷激酶基因(HSV-TK)，所述HSV胸苷激酶基因使得修饰的T淋巴细胞在与更昔洛韦(gancyclovir)接触后死亡。在另一实施方案中，修饰的T淋巴细胞包含诱导性半胱天冬酶，例如诱导性半胱天冬酶9(icaspase9)，例如允许使用特定小分子药物进行二聚化的半胱天冬酶9与人FK506结合蛋白之间的融合蛋白。参见Straathof等,Blood105(11):4247-4254(2005)。
特别适合用于所述方法或组合物中的特定第二活性剂包括但不限于利妥昔单抗、奥利默森瑞米凯德(remicade)、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺(temozolomide)、依托泊苷、环磷酰胺、替莫达(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔芬、拓扑替康(topotecan)、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、伊立替康、希罗达(xeloda)、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、Ara-C、多烯紫杉醇(doxetaxol)、帕西他赛、长春碱、IL-2、GM CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸(zoledronic acid)、palmitronate、比阿辛(biaxin)、白消安、泼尼松、双膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、阿霉素帕西他赛、更昔洛韦、亚德里亚霉素、雌莫司汀磷酸钠舒林酸(sulindac)以及依托泊苷。
在本文所提供的方法的某些实施方案中，在本领域技术从业者认为适当时，可在施用本文所提供的化合物A或化合物B期间或不久后对与本文所提供的化合物A或化合物B组合使用第二活性剂加以修改或延迟。在某些实施方案中，适当时，单独或与其他疗法组合施用本文所提供的化合物A或化合物B的受试者可接受支持性护理，包括止吐剂、骨髓生长因子以及血小板输注。在一些实施方案中，可根据本领域技术从业者的判断为施用本文所提供的物质的受试者施用生长因子作为第二活性剂。在一些实施方案中，提供与促红细胞生成素或达贝泊汀(darbepoetin)(Aranesp)组合施用本文所提供的化合物A或化合物B。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、卡铂、噻替派、帕西他赛或多西他赛一起施用给患有局部晚期或转移性膀胱移行细胞癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与如下第二活性成分组合施用：对于患有复发性或进行性脑肿瘤或反复发作性成神经细胞瘤的小儿科患者为替莫唑胺；对于复发性或进行性CNS癌症为塞来昔布、依托泊苷以及环磷酰胺；对于患有反复发作性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、复发性脑肿瘤或新诊断的多形性成胶质细胞瘤的患者为替莫达；对于患有反复发作性成胶质细胞瘤的患者为伊立替康；对于患有脑干胶质瘤的小儿科患者为卡铂；对于患有进行性恶性胶质瘤的小儿科患者为丙卡巴肼；对于患有预后不佳的恶性脑肿瘤、新诊断的或反复发作性多形性成胶质细胞瘤的患者为环磷酰胺；对于高级别反复发作性恶性胶质瘤为对于间变性星形细胞瘤为替莫唑胺和他莫昔芬；或对于胶质瘤、成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤或间变性少突神经胶质瘤为拓扑替康。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与甲氨蝶呤、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉烷、依维莫司(everolimus)、凯素(abraxane)、拉帕替尼(lapatinib)、herceptin、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、艾日布林甲磺酸盐(eribulinmesylate)、依维莫司、吉西他滨、帕博西尼(palbociclib)、伊沙匹隆(ixabepilone)、卡的塞罗(kadcyla)、帕妥珠单抗、噻替哌、芳香化酶抑制剂、依西美坦、选择性雌激素调节剂、雌激素受体拮抗剂、蒽环类、美坦新(emtansine)和/或吡昔替尼(pexidartinib)一起施用给患有转移性乳腺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与替莫唑胺、阿霉素(亚德里亚霉素)、氟尿嘧啶(Adrucil，5-氟尿嘧啶)或链佐星(Zanosar)一起施用给患有神经内分泌肿瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、西妥昔单抗(cetuximab)、5-氟尿嘧啶、博来霉素、多西他赛或卡铂一起施用给患有反复发作性或转移性头颈癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与吉西他滨、凯素、5-氟尿嘧啶、癌伏妥(afinitor)、伊立替康、丝裂霉素C、舒尼替尼(sunitinib)或它赛瓦(tarceva)一起施用给患有胰腺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与以下各项组合施用给患有结肠癌的患者：阿伐他汀(avastatin)、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、西妥昔单抗、雷莫芦单抗(ramucirumab)、帕尼单抗、贝伐珠单抗、甲酰四氢叶酸钙、隆苏尔弗(lonsurf)、瑞格非尼(regorafenib)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、紫杉醇和/或泰索帝。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与卡培他滨和/或维莫非尼(vemurafenib)一起施用给患有难治性结肠直肠癌的患者或者一线治疗失败或在结肠或直肠腺癌中表现欠佳的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸以及伊立替康组合施用给患有Dukes C期和D期结肠直肠癌的患者或先前已针对转移性结肠直肠癌进行过治疗的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与卡培他滨、希罗达和/或伊立替康组合施用给患有难治性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与卡培他滨和伊立替康一起施用给患有难治性结肠直肠癌的患者或患有无法切除的或转移性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B单独或与干扰素α或卡培他滨组合施用给患有无法切除的或转移性肝细胞癌的患者；或与顺铂和噻替派或与索拉非尼磺酸盐(sorafenib tosylate)组合施用给患有原发性或转移性肝癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与阿霉素、帕西他赛、长春碱或聚乙二醇化干扰素α组合施用给患有卡波氏肉瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与三氧化二砷、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素、伊达比星、米托蒽醌盐酸盐、硫鸟嘌呤、长春新碱和/或拓扑替康组合施用给患有难治性或复发性或高风险急性骨髓性白血病的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与脂质体柔红霉素、拓扑替康和/或阿糖胞苷组合施用给患有核型不佳的急性成髓细胞白血病的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与甲氨蝶呤、二氯甲基二乙胺盐酸盐、二马来酸阿法替尼(afatinib dimaleate)、培美曲塞(pemetrexed)、贝伐珠单抗、卡铂、顺铂、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、雷莫芦单抗、派姆单抗、多西他赛、长春瑞滨酒石酸盐、吉西他滨、凯素、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(geftinib)和/或伊立替康组合施用给患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与卡铂和伊立替康组合施用给患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与多烯紫杉醇一起施用给先前已用卡博(carbo)/依托泊苷和放射疗法治疗过的患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与卡铂和/或泰索帝组合或与卡铂、帕西他赛和/或胸放射疗法组合施用给患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与泰索帝组合施用给患有IIIB期或IV期非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与奥利默森甲氨蝶呤、二氯甲基二乙胺盐酸盐、依托泊苷、拓扑替康或阿霉素组合施用给患有小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与ABT-737(AbbottLaboratories)和/或奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)组合施用给患有淋巴瘤和其他血癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B单独与诸如以下各项的第二活性成分组合施用给患有各种类型淋巴瘤的患者：长春碱、氟达拉滨阿德科特里斯(fludarabine adcetris)、阿姆波科洛林(ambochlorin)、贝科奴姆(becenum)、博来霉素、本妥昔单抗维多汀(brentuximab vedotin)、卡莫司汀氮芥苯丁酸、环磷酰胺、达卡巴嗪、阿霉素、洛莫司汀、甲基苄肼(matulane)、二氯甲基二乙胺盐酸盐、泼尼松、丙卡巴肼盐酸盐或长春新碱，所述各种类型淋巴瘤包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或复发性或难治性低级别滤泡性淋巴瘤。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与泰索帝、达拉非尼(dabrafenib)、依姆利吉克(imlygic)、伊匹单抗、派姆单抗、纳武单抗、曲美替尼(trametinib)、维莫非尼、talimogene laherparepvec、IL-2、IFN、GM-CSF和/或达卡巴嗪组合施用给患有各种类型或阶段的黑色素瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B单独或与长春瑞滨组合施用给患有恶性间皮瘤或存在胸腔植入物情况下的IIIB期非小细胞肺癌或恶性胸腔积液间皮瘤综合症的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与地塞米松、唑来膦酸、palmitronate、GM-CSF、比阿辛、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、泼尼松、双膦酸酯、塞来昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、长春新碱、贝科奴姆、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、阿霉素、帕比司他(panobinostat)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、莫唑比尔(mozobil)或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与嵌合抗原受体(CAR)T细胞组合施用给患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与阿霉素长春新碱和/或地塞米松组合施用给患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与紫杉醇、卡铂、阿霉素、吉西他滨、顺铂、希罗达、帕西他赛、地塞米松、avastin、环磷酰胺、拓扑替康、奥拉帕尼(olaparib)、噻替派或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的诸如以下的卵巢癌的患者：腹膜癌、乳突浆液癌、难治性卵巢癌或反复发作性卵巢癌。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康加吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来昔布、泰索帝、更昔洛韦、帕西他赛、亚德里亚霉素、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt、邓德隆(denderon)、兹替加(zytiga)、比卡米特、卡巴他赛(cabazitaxel)、地加瑞克(degarelix)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、诺雷德(zoladex)、亮丙瑞林乙酸盐、米托蒽醌盐酸盐、泼尼松、西普鲁塞(sipuleucel)-T、二氯化镭223或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的前列腺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的肾细胞癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与IFN、更生霉素、阿霉素、伊马替尼甲磺酸盐、帕唑帕尼(pazopanib)、盐酸盐、曲贝替定(trabectedin)、COX-2抑制剂(诸如)和/或舒林酸组合施用给患有各种类型或阶段的妇科、子宫或软组织肉瘤癌症的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与celebrex、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的实体肿瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与celebrex、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合组合施用给患有硬皮病或皮肤血管炎的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与阿扎胞苷、阿糖胞苷、柔红霉素、地西他滨、伊达比星、来那度胺或其组合组合施用给MDS患者。
本文还涵盖一种增加可安全和有效地施用给患者的抗癌药物或药剂的剂量的方法，所述方法包括向患者(例如人)施用本文所提供的化合物A或化合物B。可因此方法而受益的患者为可能会遭受与用于治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳房、结肠直肠的特定癌症或其组合的抗癌药物相关的有害作用的那些患者。本文所提供的化合物A或化合物B的施用缓解或减轻有害作用，所述有利影响的严重程度使得它会以其他方式限制抗癌药物的量。
在一个实施方案中，在与向患者施用抗癌药物相关的有害作用产生之前、期间或之后，每天以在约0.1至约150mg、约1至约50mg或约2至约25mg范围内的量施用本文所提供的化合物A或化合物B。在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与诸如肝素、阿司匹林(aspirin)、香豆素或G-CSF等特定药剂组合施用，以避免与抗癌药物相关的诸如但不限于中性粒细胞减少或血小板减少等有害作用。
在一个实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B与额外的活性成分组合施用给患有与不需要的血管生成相关或以其为特征的疾病和病症的患者，所述额外的活性成分包括但不限于抗癌药物、消炎药、抗组织胺、抗生素以及类固醇。
在另一实施方案中，本文涵盖一种治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括将本文所提供的化合物A或化合物B与常规疗法联合(例如在其之前、期间或之后)施用，所述常规疗法包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或目前用于治疗、预防或管理癌症的其他不基于药物的疗法。本文所提供的化合物和常规疗法的组合使用可提供在某些患者中出乎意料地有效的独特治疗方案。在不受理论限制的情况下，认为本文所提供的化合物A或化合物B在与常规疗法并行给予时可提供相加或协同作用。
如本文中别处所论述，本文涵盖一种减轻、治疗和/或预防与常规疗法相关的有害或不希望的作用的方法，所述常规疗法包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法以及免疫疗法。可在与常规疗法相关的有害作用产生之前、期间或之后将本文所提供的化合物A或化合物B和其他活性成分施用给患者。
在一个实施方案中，可在使用常规疗法之前、期间或之后单独或与本文中所公开的第二活性剂(参见例如第5.4部分)组合以在约0.1至约150mg、约1至约25mg或约2至约10mg范围内的量口服并且每天施用本文所提供的化合物。
在某些实施方案中，本文所提供的方法包括将钙、骨化三醇以及维生素D补充物与化合物A或化合物B一起施用。在某些实施方案中，本文所提供的方法包括在用化合物A或化合物B治疗之前施用钙、骨化三醇以及维生素D补充物。
在某些实施方案中，施用钙补充物以递送每天以分次剂量给予的至少1200mg的元素钙。在某些实施方案中，以碳酸钙的形式以每天口服(PO)三次施用500mg的剂量施用钙补充物。
在某些实施方案中，施用骨化三醇补充物以每天一次递送0.25μg骨化三醇(PO)。
在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每天一次递送约500IU至约5000IU的维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每天一次递送约1000IU的维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每周递送约50,000IU的维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每天一次递送约1000IU的维生素D2或D3。在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每周递送约50,000IU的维生素D2或D3。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B和多烯紫杉醇施用给先前用卡博/VP 16和放射疗法治疗过的患有非小细胞肺癌的患者。
5.3.2.与移植疗法一起使用
可使用本文所提供的化合物A或化合物B来降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险。因此，本文涵盖一种治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括将本文所提供的化合物A或化合物B与移植疗法联合施用。
如本领域一般技术人员已知，癌症的治疗往往是以疾病的阶段和机制为基础的。举例来说，因为在癌症的某些阶段中产生不可避免的白血病转化，所以外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓的移植可为必需的。本文所提供的化合物A或化合物B和移植疗法的组合使用提供独特的和意想不到的协同作用。特别地，本文所提供的化合物A或化合物B展现免疫调节活性，从而在于癌症患者中与移植疗法并行给予时提供相加或协同作用。
本文所提供的化合物A或化合物B可与移植疗法组合起作用，从而减少与侵入性移植程序有关的并发症并且降低GVHD风险。本文涵盖一种治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括在移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、期间或之后向患者(例如人)施用本文所提供的化合物A或化合物B。美国专利号7,498,171中公开了适合用于本文所提供的方法中的干细胞的一些实例，该专利的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中，在移植之前、期间或之后将本文所提供的化合物A或化合物B施用给患有急性骨髓性白血病(AML)的患者。
在一个实施方案中，在移植自体外周血祖细胞之前、期间或之后将本文所提供的化合物A或化合物B施用给患有多发性骨髓瘤的患者。
在一个实施方案中，在移植自体外周血祖细胞之前、期间或之后将本文所提供的化合物A或化合物B施用给患有NHL(例如DLBCL)的患者。
5.3.3.循环疗法
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B循环施用给患者。循环疗法涉及施用活性剂一段时间，随后休息一段时间，并且重复此依序施用。循环疗法可使对所述疗法中的一种或多种的抗性的产生减少、避免或减少所述疗法中的一种的副作用和/或改善治疗功效。
因此，在某些实施方案中，在四至六周的循环中每天以单一或分次剂量施用本文所提供的化合物A或化合物B，休息时间为约一周或两周。循环方法进一步允许增加给药循环的频率、次数以及长度。因此，本文在某些实施方案中涵盖施用本文所提供的化合物A或化合物B持续比单独施用它时的典型循环数目更多的循环。在某些实施方案中，将本文所提供的化合物A或化合物B施用更多次循环，这将典型地在不同时施用第二活性成分的患者中造成剂量限制毒性。
在一个实施方案中，每天施用本文所提供的化合物A或化合物B并且以约0.1至约150mg/d的剂量持续三或四周，随后停药一或两周。
在另一实施方案中，口服施用化合物A或化合物B和第二活性成分，其中在四至六周的循环期间所述化合物的施用发生在第二活性成分之前30至60分钟。在某些实施方案中，每次循环历时约90分钟通过静脉内输注施用化合物A或化合物B与第二活性成分的组合。在某些实施方案中，一次循环包括每天施用约0.1至约150mg/天的化合物A或化合物B和约50至约200mg/m2/天的第二活性成分持续三至四周，并且然后休息一或两周。在某些实施方案中，向患者施用组合治疗的循环次数在约一至约24次循环、约二至约16次循环或约四至约三次循环范围内。
5.4.患者群体
在本文所提供的方法的某些实施方案中，受试者为动物，优选为哺乳动物，更优选为非人灵长类动物。在特定实施方案中，受试者为人。受试者可为雄性或雌性受试者。
特别使合用于本文所提供的方法中的受试者包括人癌症患者，例如那些被诊断患有白血病的人，所述白血病包括急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及慢性骨髓性白血病。在某些实施方案中，受试者已被诊断患有急性前髓细胞白血病。
在一些实施方案中，受试者具有高于正常值的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有至少10％的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有10％与15％之间的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有至少15％的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有15％与20％之间的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有至少20％的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有约10-15％、约15-20％或约20-25％的胚细胞群体。在其他实施方案中，受试者具有不到10％的胚细胞群体。在本文所描述的方法的情形中，具有不到10％的胚细胞群体的适用受试者包括根据本领域的熟练从业者的判断出于任何原因需要用本文所提供的化合物A或化合物B单独或与第二活性剂组合治疗的那些受试者。
在一些实施方案中，基于受试者关于白血病的东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group，ECOG)表现状态得分来治疗受试者。可按0至5的量表对ECOG表现状态进行评分，其中0表示无症状；1表示有症状，但完全能走动；2表示有症状，并且一天内<50％在床上；3表示有症状，并且>50％在床上，但并非卧床不起；4表示卧床不起；并且5表示死亡。在一些实施方案中，受试者的ECOG表现状态得分为0或1。在一些实施方案中，受试者的ECOG表现状态得分为0。在一些实施方案中，受试者的ECOG表现状态得分为1。在其他实施方案中，受试者的ECOG表现状态得分为2。
在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗先前未治疗过白血病的受试者。在一些实施方案中，受试者未经历过同种异体骨髓移植。在一些实施方案中，受试者未经历过干细胞移植。在一些实施方案中，受试者未接受过羟基脲治疗。在一些实施方案中，未用任何研究产品对受试者进行过白血病治疗。在一些实施方案中，未用全身糖皮质激素对受试者进行过治疗。
在其他实施方案中，所述方法涵盖治疗已治疗过或正在治疗白血病的受试者。举例来说，受试者可能已治疗过或正在用标准治疗方案治疗白血病。可能已用本领域技术从业者已知的任何标准白血病治疗方案对受试者进行过治疗。在某些实施方案中，先前已用至少一种诱导/再诱导或巩固性AML方案对受试者进行过治疗。在一些实施方案中，受试者已经历自体骨髓移植或干细胞移植作为巩固方案的一部分。在一些实施方案中，在根据本文所提供的方法进行治疗之前至少3个月时进行骨髓或干细胞移植。在一些实施方案中，受试者已经历羟基脲治疗。在一些实施方案中，在根据本文所提供的方法进行治疗之前不到24小时时进行羟基脲治疗。在一些实施方案中，受试者已经历事先诱导或使用阿糖胞苷(Ara-C)的巩固治疗。在一些实施方案中，受试者已经历全身糖皮质类固醇治疗。在一些实施方案中，在根据本文所描述的方法进行治疗之前不到24小时时进行糖皮质类固醇治疗。在其他实施方案中，所述方法涵盖治疗先前已治疗过癌症但对标准疗法无反应的受试者。
还涵盖治疗患有复发性或难治性白血病的受试者的方法。在一些实施方案中，受试者已被诊断为患有如由世界卫生组织(WHO)所定义的复发性或难治性AML亚型。复发性或难治性疾病可为初治AML或继发性AML，例如疗法相关的AML(t-AML)。
在一些实施方案中，使用本文所提供方法来治疗耐药性白血病，诸如慢性骨髓性白血病(CML)。因此，用本文所提供的化合物A或化合物B治疗可为对其他治疗方法无反应的患者提供替代方案。在一些实施方案中，此类其他治疗方法涵盖用(伊马替尼甲磺酸盐)治疗。在一些实施方案中，本文提供费城染色体阳性慢性骨髓性白血病(Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia，Ph+CML)的治疗方法。在一些实施方案中，本文提供耐(伊马替尼甲磺酸盐)费城染色体阳性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)的治疗方法。
还涵盖治疗受试者而不管受试者年龄的方法，不过一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。在一些实施方案中，受试者为至少18岁。在一些实施方案中，受试者大于18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，受试者小于65岁。在一些实施方案中，受试者小于18岁。在一些实施方案中，受试者小于18、15、12、10、9、8或7岁。
在一些实施方案中，所述方法可用于至少50岁的受试者中，不过更年轻的受试者同样可从所述方法受益。在其他实施方案中，受试者为至少55、至少60、至少65以及至少70岁。在另一实施方案中，受试者具有不良细胞遗传学。“不良细胞遗传学”被定义为任何非二倍体核型，或大于或等于3处染色体异常。在另一实施方案中，受试者为至少60岁并且具有不良细胞遗传学。在另一实施方案中，受试者为60-65岁并且具有不良细胞遗传学。在另一实施方案中，受试者为65-70岁并且具有不良细胞遗传学。
在某些实施方案中，所治疗的受试者在根据本文所提供的方法治疗三个月内没有心肌梗塞病史。在一些实施方案中，受试者在根据本文所提供的方法治疗三个月内没有脑血管意外或短暂性缺血性发作的病史。在一些实施方案中，受试者在根据本文所提供的方法治疗28天内没有遭受血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成或肺栓塞。在其他实施方案中，受试者未经历过或不在经历不受控制的弥漫性血管内凝血。
因为癌症受试者具有不均一的临床表现和不同的临床结果，所以给予患者的治疗可视其预后而不同。熟练医师将能够在不需要过度实验的情况下容易地确定特定第二药剂、手术类型以及可有效用于治疗患有癌症的个别患者的不基于药物的标准疗法的类型。
应了解，本文中涵盖本文所提供的化合物与上述化合物中的一种或多种以及任选一种或多种其他药理活性物质的每一种适合的组合。
5.5.药物组合物的制剂
本文所提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本文所提供的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物包含本文所提供的化合物A或化合物B以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
可将本文所提供的化合物A或化合物B配制成适合的药物制剂，诸如用于口服施用的溶液、悬浮液、片剂、分散片剂、丸剂、胶囊、粉末、持续释放制剂或酏剂；或用于眼部或肠胃外施用的无菌溶液或悬浮液；以及经皮贴片制剂和干粉吸入剂。典型地，使用本领域中熟知的技术和程序将上文所描述的化合物A和/或化合物B配制成药物组合物(参见例如AnselIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第七版1999)。
在组合物中，将有效浓度的一种或多种本文所提供的化合物与适合的药物载体或媒剂混合。在某些实施方案中，本文所提供的化合物A或化合物B的浓度对递送在施用后治疗、预防或改善包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症的一种或多种症状和/或其进展的量来说为有效的。
典型地，将组合物配制成用于单一剂量施用。为了配制组合物，将一定重量分数的本文所提供的化合物A或化合物B以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在所选媒剂中，使得所治疗的病状得到缓解或改善。适合用于施用本文所提供的化合物A或化合物B的药物载体或媒剂包括本领域技术人员已知适合于特定施用模式的任何此类载体。
此外，可将本文所提供的化合物A或化合物B作为组合物中的唯一药学活性成分来配制或可将其与其他活性成分组合。脂质体悬浮液(包括组织靶向型脂质体，诸如肿瘤靶向型脂质体)也可适合作为药学上可接受的载体。可通过本领域技术人员已知的方法来制备这些脂质体悬浮液。举例来说，可如本领域中已知的来制备脂质体制剂。简单地说，可通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成诸如多层囊泡(MLV)等脂质体。添加本文所提供的化合物A或化合物B于缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并且振荡烧瓶直至脂质膜分散开。洗涤所得囊泡以去除未封装的化合物，通过离心集结成粒，并且然后再悬浮于PBS中。
以足以在对所治疗患者不存在不需要的副作用的情况下发挥治疗适用作用的量将本文所提供的化合物A或化合物B包括在药学上可接受的载体中。可通过在本文所描述的体外和体内系统中测试本文所提供的化合物A或化合物B并且然后由其外推用于人的剂量根据经验来确定治疗有效浓度。
药物组合物中本文所提供的化合物A或化合物B的浓度将取决于化合物的吸收、组织分布、灭活和排泄速率、化合物的理化特性、给药时间表和所施用的量以及本领域技术人员已知的其他因素。举例来说，递送的量足以改善包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症的一种或多种症状。
在某些实施方案中，治疗有效剂量将产生约0.1ng/mL至约50-100μg/mL的活性成分血清浓度。在一个实施方案中，药物组合物提供每天每千克体重约0.001mg至约2000mg的化合物剂量。将药物剂量单位形式制备成每剂量单位形式提供约1mg至约1000mg并且在某些实施方案中为约10至约500mg的基本活性成分或基本成分的组合。
可一次性地施用活性成分，或者可将其分成许多要按诸多种时间间隔施用的更小的剂量。应了解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗的疾病而变化，并且可使用已知测试程序或通过由体内或体外测试数据外推根据经验加以确定。应注意，浓度和剂量值还可随要缓解的病状的严重程度而变化。应进一步了解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断随时间推移调整特定剂量方案，并且本文中所阐述的浓度范围仅为示例性的并且不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。
因此，将有效浓度或量的本文所提供的化合物A或化合物B与适合全身、表面或局部施用的药物载体或媒剂混合以形成药物组合物。以有效改善一种或多种症状或有效治疗、延缓进展或预防的量包括本文所提供的化合物A或化合物B。组合物中本文所提供的化合物A或化合物B的浓度将取决于化合物的吸收、组织分布、灭活、排泄速率、给药时间表、所施用的量、特定制剂以及本领域技术人员已知的其他因素。
意在通过适合的途径施用组合物，包括但不限于口服、肠胃外、经直肠、表面以及局部。对于口服施用，可配制胶囊和片剂。组合物呈液体、半液体或固体形式，并且以适合于每种施用途径的方式加以配制。
用于肠胃外、皮下或表面应用的溶液或悬浮液可包括以下组分中的任一种：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其他合成溶剂；抗微生物剂，诸如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸以及磷酸盐；以及用于调节张力的药剂，诸如氯化钠或右旋糖。可将肠胃外制剂封闭在由玻璃、塑料或其他合适的材料制成的安瓿、笔、一次性注射器或单剂量或多剂量小瓶中。
在本文所提供的化合物A或化合物B展现不充足的溶解度的情况下，可使用用于溶解化合物的方法。此类方法为本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用共溶剂，诸如二甲亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，诸如或溶解在碳酸氢钠水溶液中。
在混合或添加化合物后，所得混合物可为溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期施用模式和化合物在所选载体或媒剂中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或病状的症状并且可根据经验加以确定。
提供了用于以含有适当量的本文所提供的化合物A或化合物B的诸如以下的单位剂型向人和动物施用的药物组合物：片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液、口服溶液或悬浮液以及油水乳液。以单位剂型或多个剂型形式配制和施用本文所提供的化合物A或化合物B。如本文所用的单位剂型是指如本领域已知适合于人和动物受试者并且个别包装的物理离散单位。每个单位剂量含有足以与所需药物载体、媒剂或稀释剂联合产生所需治疗作用的预定量的本文所提供的化合物A或化合物B。单位剂型的实例包括安瓿和注射器以及个别包装的片剂或胶囊。可以分数或倍数的形式施用单位剂型。多个剂型为要按隔离的单位剂型的形式施用的包装在单一容器中的多个相同单位剂型。多个剂型的实例包括装片剂或胶囊的小瓶、瓶子或品脱瓶或加仑瓶。因此，多个剂型为包装未隔离的多个单位剂量。
还可制备持续释放制剂。适合的持续释放制剂实例包括含有本文所提供的化合物A或化合物B的固体疏水聚合物的半渗透基质，所述基质呈成型物品(例如薄膜)或微胶囊的形式。持续释放基质的实例包括离子导入贴片、聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸盐的共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙瑞林乙酸盐组成的可注射微球))以及聚D-(-)-3-羟基丁酸。虽然诸如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸等聚合物能够释放分子超过100天，但是某些水凝胶在较短的时间内释放蛋白质。当封装的化合物长时间保留在体内时，它们可能因在37℃下暴露于水分而变性或聚集，从而引起生物活性损失，并且可能引起其结构变化。可视所涉及的作用机制而定设计合理的策略用于稳定化。举例来说，如果发现聚集机制为通过硫-二硫键交换形成分子间S--S键，那么可通过修饰巯基残基、由酸性溶液冻干、控制水分含量、添加适当的添加剂以及开发特定聚合物基质组合物来实现稳定化。
可制备含有在0.005％至100％范围内的本文所提供的化合物A或化合物B以及由无毒载体构成的其余组分的剂型或组合物。对于口服施用，通过合并通常采用的赋形剂中的任一种，诸如药物等级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠来形成药学上可接受的无毒组合物。此类组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末以及持续释放制剂，诸如但不限于植入物和微囊封装的递送系统以及生物可降解、生物相容聚合物，诸如胶原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。这些组合物的制备方法为本领域技术人员已知的。涵盖的组合物可含有约0.001％100％活性成分，在某些实施方案中，为约0.1 85％或约75-95％。
可使用防止化合物从身体快速消除的载体来制备本文所提供的化合物A或化合物B，诸如延时释放制剂或包衣。
组合物可包括其他活性化合物以获得所需性质组合。还可有利地出于治疗或预防的目的将本文所提供的化合物A或化合物B与另一药理学药剂一起施用，所述另一药理学药剂在一般领域中已知在治疗上文所提到的疾病或医学病状中的一种或多种(诸如与氧化应力有关的疾病)时有价值。应了解，此类组合疗法构成本文所提供的组合物和治疗方法的另一方面。
本文所提供的不含乳糖的组合物可含有本领域中熟知并且列于美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂。一般而言，不含乳糖的组合物以药学上相容和药学上可接受的量含有活性成分、粘合剂/填料以及润滑剂。示例性不含乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预明胶化淀粉以及硬脂酸镁。
进一步涵盖含有本文所提供的化合物A或化合物B的无水药物组合物和剂型。举例来说，在药物领域中广泛接受添加水(例如5％)作为模拟长期储存的手段以测定诸如保质期或制剂随时间推移的稳定性等特征。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles & Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。事实上，水和热会加快一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可极其重要，因为在制剂的制造、处置、包装、储存、运输以及使用期间通常会遇到水分和/或湿度。
可使用无水或含有低水分的成分以及低水分或低湿度条件来制备本文所提供的无水药物组合物和剂型。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿度大体接触，那么包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型为无水的。
应制备和储存无水药物组合物使得其无水性质得以维持。因此，使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得它们可被包括在适合的配制试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装以及条带包装。
5.5.1.口服剂型
口服药物剂型为固体、凝胶或液体。固体剂型为片剂、胶囊、颗粒以及散装粉末。口服片剂的类型包括可为肠溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的压制可咀嚼糖锭和片剂。胶囊可为硬明胶胶囊或软明胶胶囊，而颗粒和粉末可在存在本领域技术人员已知的其他成分的组合的情况下以非泡腾或泡腾形式提供。
在某些实施方案中，制剂为固体剂型，诸如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、药片等可含有以下成分中的任一种或类似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；以及调味剂。
粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖以及淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松粉以及硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露糖醇以及磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂以及羧甲基纤维素。着色剂包括例如经批准验证的水溶性FD和C染料中的任一种、其混合物；以及悬浮于水合氧化铝上的水不溶性FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇以及人工甜味剂，诸如糖精，以及任何数目的喷雾干燥的调味剂。调味剂包括从植物提取的天然调味剂(诸如果实)以及产生令人愉快的感觉的化合物(诸如但不限于薄荷和水杨酸甲酯)的合成掺混物。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯以及聚氧乙烯月桂醚。肠溶包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨合物虫胶以及邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000以及邻苯二甲酸乙酸纤维素。
如果需要口服施用，那么可将本文所提供的化合物A或化合物B提供于防止其受胃部酸性环境影响的组合物中。举例来说，可在肠溶包衣中配制组合物，所述肠溶包衣在胃中维持其完整性并且在肠道中释放活性化合物。还可与抗酸剂或其他此类成分组合配制组合物。
当剂量单位形式为胶囊时，除以上类型的材料之外它还可含有液体载体，诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有改变剂量单位的物理形式的各种其他材料，例如糖包衣和其他肠内吸收剂。还可以酏剂、悬浮液、糖浆、压片、喷洒物、口香糖等的组分的形式施用本文所提供的化合物A或化合物B。除活性化合物之外，糖浆还可含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
还可将活性材料与不损害所需作用的其他活性材料或与补充所需作用的材料(诸如抗酸剂、H2阻断剂以及利尿剂)混合。活性成分为如本文所描述的化合物A或化合物B。可包括高达约98重量％的更高浓度的活性成分。
片剂中所包括的药学上可接受的载体为粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂以及润湿剂。肠溶包衣锭剂因肠溶包衣而抵抗胃酸的作用并且在中性或碱性的肠道中溶解或崩解。糖包衣片剂为涂覆了药学上可接受的物质的不同层的压制片剂。薄膜包衣片剂为已包覆有聚合物或其他适合的包衣的压制片剂。多层压制片剂为利用先前提到的药学上可接受的物质通过超过一个压制循环所制备的压制片剂。还可在以上剂型中使用着色剂。压制片剂、糖包衣、多层压制以及咀嚼片剂中使用调味剂和甜味剂。调味剂和甜味剂尤其适合用于形成咀嚼片剂和糖锭。
液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或由非泡腾颗粒重构的悬浮液和由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液为水包油或油包水乳液。
酏剂为透明的增甜水醇制剂。用于酏剂中的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆为糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且可含有防腐剂。乳液为一种液体以小珠滴的形式分散于另一种液体中的二相系统。用于乳液中的药学上可接受的载体为非水液体、乳化剂以及防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。用于要重构成液体口服剂型的非泡腾颗粒中的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂以及润湿剂。用于要重构成液体口服剂型的泡腾颗粒中的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳来源。着色剂和调味剂可用于上述所有剂型中。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇以及糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠以及乙醇。用于乳液中的非水液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土以及表面活性剂，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、维格姆(Veegum)以及阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油以及人工甜味剂，诸如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯以及聚氧乙烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括经批准验证的水溶性FD和C染料中的任一种以及其混合物。调味剂包括从植物提取的天然调味剂，诸如果实；以及产生令人愉快的味觉的化合物的合成掺混物。
对于固体剂型，将于例如碳酸亚丙酯、植物油或三酸甘油酯中的溶液或悬浮液封装于明胶胶囊中。美国专利号4,328,245；4,409,239；以及4,410,545中公开了此类溶液以及其制备和封装。对于液体剂型，可将例如于聚乙二醇中的溶液用充足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释，以容易测量以便施用。
或者，可通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、二醇、三酸甘油酯、丙二醇酯(例如碳酸亚丙酯)以及其他此类载体中，并且将这些溶液或悬浮液封装于硬明胶胶囊或软明胶胶囊壳中来制备液体或半固体口服制剂。其他适用制剂包括但不限于那些含有以下组分的制剂：本文所提供的化合物A或化合物B；二烃基化单烷二醇或聚烷二醇，包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550以及750是指聚乙二醇的大致平均分子量；以及一种或多种抗氧化剂，诸如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸和其酯以及二硫代氨基甲酸酯。
其他制剂包括但不限于包括药学上可接受的缩醛的醇水溶液。用于这些制剂中的醇为具有一个或多个羟基的任何药学上可接受的水可混溶溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低碳烷基醛的二(低碳烷基)缩醛，诸如乙醛二乙基缩醛。
在所有实施方案中，可如本领域技术人员已知为片剂和胶囊制剂包覆包衣以改变或维持活性成分的溶解。因此，举例来说，可为其包覆常规肠道可消化包衣，诸如苯基水杨酸酯、蜡以及邻苯二甲酸乙酸纤维素。
5.5.2.可注射物、溶液以及乳液
本文中还涵盖通常以注射为特征的皮下、肌肉内或静脉内肠胃外施用。可以常规形式将可注射物制备成液体溶液或悬浮液、适合用于在注射之前形成溶液或悬浮液的固体形式或乳液。适合的赋形剂为例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，若需要，所要施用的药物组合物还可含有微小量的无毒助剂物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂以及其他此类药剂，诸如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯以及环糊精。本文中还涵盖植入缓慢释放或持续释放系统使得维持恒定剂量水平。简单地说，使本文所提供的化合物A或化合物B分散于例如以下的固体内部基质中：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(诸如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇以及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述固体内部基质由例如以下的外部聚合膜包围：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯离聚物、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，所述外部聚合膜不溶于身体流体。化合物以释放速率控制步骤扩散穿过外部聚合膜。此类肠胃外组合物中所含的活性化合物的百分比高度取决于其特定性质，以及化合物的活性和个体的需要。
组合物的肠胃外施用包括静脉内、皮下以及肌肉内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备用于注射的无菌溶液、准备在即将使用时与溶剂组合的无菌干燥可溶性产物(诸如冻干粉末)(包括皮下片剂)、准备用于注射的无菌悬浮液、准备在即将使用时与媒剂组合的无菌干燥不溶性产物以及无菌乳液。溶液可为水溶液或非水溶液。
如果静脉内施用，那么适合的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)以及含有诸如葡萄糖、聚乙二醇以及聚丙二醇等增稠和增溶剂以及其混合物的溶液。
用于肠胃外制剂中的药学上可接受的载体包括水性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、等张剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂以及其他药学上可接受的物质。
水性媒剂的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等张葡萄糖注射液、无菌水注射液、右旋糖以及乳酸林格氏注射液。非水性肠胃外媒剂包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油以及花生油。必须将呈抑细菌剂或抑霉剂浓缩物形式的抗微生物剂添加至包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，所述多剂量容器包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、甲基以及丙基对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苯扎氯铵以及苄索氯铵。等张剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括普鲁卡因盐酸盐。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水可混溶媒剂的乙醇、聚乙二醇以及丙二醇以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调整药学活性化合物的浓度使得注射提供产生所需药理学作用的有效量。如本领域中已知，确切剂量取决于患者或动物的年龄、体重以及病状。
将单位剂量肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带有针头的注射器中。如本领域中已知和实践的，用于肠胃外施用的所有制剂必须为无菌的。
作为例证，静脉内或动脉内输注含有本文所提供的化合物A或化合物B的无菌水溶液为有效施用模式。另一实施方案为根据需要注射含有活性材料的无菌水性或油性溶液或悬浮液以产生所需药理学作用。
将可注射物设计成用于局部和全身施用。典型地，配制治疗有效剂量以含有浓度为至少约0.1％w/w至约90％w/w或更多，诸如超过1％w/w的到达所处理组织的本文所提供的化合物A或化合物B。可一次性地施用活性成分，或者可将其分成许多要按诸多种时间间隔施用的更小的剂量。应了解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗的组织而变化，并且可使用已知测试程序或通过由体内或体外测试数据外推根据经验加以确定。应注意，浓度和剂量值也可能随所治疗个体的年龄而变化。应进一步了解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用制剂或监督制剂施用的人员的专业判断随时间推移调整特定剂量方案，并且本文中所阐述的浓度范围仅为示例性的并且不旨在限制所要求保护的制剂的范围或实践。
可以微细化的或其他适合的形式悬浮本文所提供的化合物A或化合物B或可对其进行衍生化以产生更可溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期施用模式和化合物在所选载体或媒剂中的溶解度。有效浓度足以改善病状的症状，并且可根据经验来确定。
5.5.3.冻干的粉末
本文所关注的还有冻干的粉末，所述冻干的粉末可经过重构以作为溶液、乳液以及其他混合物来施用。还可将其重构和配制成固体或凝胶。
通过将本文所提供的化合物A或化合物B溶解于适合的溶剂中来制备无菌冻干粉末。溶剂可含有赋形剂，所述赋形剂改善粉末的其他药理学组分或由粉末制备的重构溶液的稳定性。可使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他适合的药剂。溶剂还可含有在一个实施方案中约为中性pH值的缓冲剂，诸如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知其他此类缓冲剂。溶液的后续无菌过滤继之以在本领域技术人员已知的标准条件下冻干提供所需制剂。通常，所得溶液将被分配至小瓶中用于冻干。每个小瓶将含有单一剂量(包括但不限于10-1000mg或100-500mg)或多个剂量的化合物。可将冻干的粉末储存在适当的条件下，诸如在约4℃至室温下。
用注射用水重构此冻干粉末提供用于肠胃外施用的制剂。对于重构，每毫升无菌水或其他适合的载体添加约1-50mg、约5-35mg或约9-30mg的冻干粉末。精确的量取决于所选的本文所提供的化合物。此类量可根据经验来确定。
5.5.4.表面施用
如所描述制备表面混合物用于局部和全身施用。所得混合物可为溶液、悬浮液、乳液等并且被调配成乳霜、凝胶、膏剂、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气溶胶、冲洗剂、喷雾、栓剂、绷带、皮肤贴片或适合用于表面施用的任何其他制剂的形式。
可将本文所提供的化合物A或化合物B调配成用于诸如通过吸入进行表面施加的气溶胶的形式(参见例如美国专利号4,044,126、4,414,209以及4,364,923，这些专利描述气溶胶用于递送适合用于治疗炎性疾病，特别是哮喘的类固醇)。这些用于施用至呼吸道的制剂可单独或与诸如乳糖等惰性载体组合呈用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式，或呈用于吹入的微细粉末的形式。在此类情况下，制剂的粒子将具有小于50微米或小于10微米的直径。
可将本文所提供的化合物A或化合物B调配成用于局部或表面施加，诸如用于以凝胶、乳霜以及洗剂的形式表面施加至诸如眼中的皮肤和粘膜以及用于施用至眼睛或用于脑池内或脊柱内施用。涵盖用于经皮递送以及用于施用至眼睛或粘膜或用于吸入疗法的表面施用。还可单独或与其他药学上可接受的赋形剂组合施用化合物的鼻用溶液。
可使用适当的盐将这些溶液，特别是那些旨在供眼部使用的溶液配制成0.01％-10％等张溶液(pH约5-7)的形式。
5.5.5.用于其他施用途径的组合物
本文还涵盖其他施用途径，诸如表面施加、经皮贴片以及经直肠施用。
举例来说，用于经直肠施用的药物剂型为用于全身效应的直肠栓剂、胶囊以及片剂。直肠栓剂在本文中用于指用于插入直肠中的固体，所述固体在体温下融化或软化从而释放一种或多种药理或治疗活性成分。用于直肠栓剂中的药学上可接受的物质为基质或媒剂和用于增加熔点的药剂。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)以及脂肪酸的单、双以及三酸甘油酯的适当混合物。可使用各种基质的组合。用于增加栓剂熔点的药剂包括鲸蜡和蜡。可通过压制法或通过模制来制备直肠栓剂。直肠栓剂的示例性重量为约2至3克。
使用与用于口服施用的制剂相同的药学上可接受的物质并且通过相同的方法来制造用于经直肠施用的片剂和胶囊。
5.5.6.持续释放组合物
可通过控制释放手段或通过本领域一般技术人员熟知的递送装置来施用本文所提供的活性成分。实例包括但不限于美国专利号：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500以及6,740,634中描述的那些，这些专利各自以引用的方式并入本文中。可使用此类剂型使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透性系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合来提供一种或多种活性成分的缓慢释放或控制释放，从而提供不同比例的所需释放型态。可容易地选择本领域一般技术人员已知的适合的控制释放制剂，包括本文所描述的那些控制释放制剂，以与本文所提供的活性成分一起使用。
所有控制释放药物产品具有相对于由其非控制对应物所实现的效果改善药物疗法的共同目标。在一个实施方案中，最佳设计的控制释放制剂用于医学治疗中的特征为采用最少的原料药在最少量的时间内治愈或控制病状。在某些实施方案中，控制释放制剂的优点包括药物活性延长、给药频率降低以及患者顺应性增加。此外，可使用控制释放制剂来影响作用或其他特征开始的时间，诸如药物的血液水平，并且因此可影响副(例如有害)作用的发生。
大多数控制释放制剂被设计成最初释放迅速产生所需治疗作用的量的药物(活性成分)，并且历时延长的时间逐渐并连续释放其他量的药物以维持此治疗或预防作用水平。为了在体内维持此恒定药物水平，必须使药物以将代替由身体代谢和分泌的药物量的速率从剂型释放。活性成分的控制释放可受到各种条件的刺激，包括但不限于pH值、温度、酶、水或其他生理条件。
在某些实施方案中，可使用静脉输注、可植入渗透泵、经皮贴片、脂质体或其他施用模式来施用药剂。在一个实施方案中，可使用泵(参见Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等,Surgery 88:507(1980)；Saudek等,N.Engl.J.Med.321:574(1989)。在另一实施方案中，可使用聚合材料。在另一实施方案中，可将控制释放系统放在治疗靶标附近，即因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,第2卷,第115-138页(1984)。
在一些实施方案中，将控制释放装置在不适当免疫活化的位点或肿瘤附近引入受试者中。Langer(Science 249:1527-1533(1990)的综述中论述了其他控制释放系统。可使活性成分分散于例如以下的固体内部基质中：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(诸如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇以及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述固体内部基质由例如以下的外部聚合膜包围：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯离聚物、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，所述外部聚合膜不溶于身体流体。活性成分然后以释放速率控制步骤扩散穿过外部聚合膜。此类肠胃外组合物中所含的活性成分的百分比高度取决于其特定性质以及受试者的需要。
5.5.7.靶向制剂
还可将本文所提供的化合物A或化合物B配制成靶向特定组织、受体或所治疗受试者的身体的其他区域。许多此类靶向方法为本领域技术人员熟知的。本文中涵盖所有此类靶向方法用于本发明组合物中。对于靶向方法的非限制性实例，参见例如美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542以及5,709,874。
在一个实施方案中，包括靶向组织的脂质体(诸如靶向肿瘤的脂质体)的脂质体悬浮液还可适合作为药学上可接受的载体。可通过本领域技术人员已知的方法来制备这些脂质体悬浮液。举例来说，可如美国专利号4,522,811中所描述来制备脂质体制剂。简单地说，可通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成诸如多层囊泡(MLV)等脂质体。添加本文所提供的化合物A或化合物B于缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并且振荡烧瓶直至脂质膜分散开。洗涤所得囊泡以去除未封装的化合物，通过离心集结成粒，并且然后再悬浮于PBS中。
5.5.8.制品
用于治疗、预防或改善包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症的一种或多种症状或其进展的本文所提供的化合物A或化合物B，以及标签，所述标签表明所述化合物是用于治疗、预防或改善包括实体肿瘤和血液传播性肿瘤的癌症的一种或多种症状或其进展。
本文所提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料为本领域技术人员熟知的。参见例如美国专利号5,323,907、5,052,558以及5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、笔、瓶子以及适合用于所选制剂以及预期施用和治疗模式的任何包装材料。涵盖本文所提供的化合物和组合物的各种各样的制剂。
5.6.活性评估
多种标准生理、药理以及生物化学程序可用于测试化合物以鉴定那些具有所需抗增殖活性的化合物。
此类分析包括例如生物化学分析，诸如结合分析、放射性合并分析；以及多种基于细胞的分析，包括实施例部分所描述的KG-1细胞增殖分析。
5.7.化合物的制备
可通过本领域技术人员已知的方法并且遵循类似于本文在实施例部分中所描述的那些程序的程序以及其常规修改型式来制备本文所提供的化合物A或化合物B。
6.实施例
呈现以下实施例作为说明而不是作为限制之用。描述和实施例中使用以下缩写。
实施例1
(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲基二氢磷酸酯的制备
A.4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯：将4-溴-2-甲基苯甲酸(100g，465.02mmol)、含浓硫酸(52mL)的甲醇(1L)组合并且加热至65℃持续18小时。将反应物浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)、水(200mL)以及盐水(250mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机相在减压下浓缩并且在高真空下进一步干燥，得到呈红色液体状的4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102g，445.27mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d1)δ7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.30(m,2H),3.88(s,3H),2.57(s,3H)。
B.甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯：将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102g，445.27mmol)、NBS(79.2g，445.27mmol)、含偶氮基-异丁腈(2.58g，16mmol)的乙腈(600mL)组合并且在85℃下回流18小时。将混合物浓缩，并且向残余物中添加二氯甲烷(150mL)。通过过滤去除所得固体。将滤液浓缩并且通过快速柱色谱(0-4％EtOAc/己烷)纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩并且在高真空下进一步干燥，得到呈灰白色固体状的甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100g，324.70mmol，72.9％产率)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),5.00(s,2H),3.88(s,3H)。
C.3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：将甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100g，324.70mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(53.2g，324.70mmol)、三乙胺(113.29mL，811.75mmol)以及无水二甲基甲酰胺(400mL)组合并且在室温下在惰性气氛下搅拌18小时。将反应物冷却至5℃并且用水(400mL)、乙酸(115mL)、二乙醚(300mL)稀释，同时在室温下持续搅拌2小时。过滤所得固体，用醚(100mL)洗涤并且在高真空下进一步干燥，得到呈淡蓝色固体状的3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46g，142.35mmol，43.8％产率)。MS(ESI)m/z 325.0[M+1]+。
D.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈：将3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46g，142.35mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(788mg，1.423mmol)、氰化锌(25g，213.52mmol)、乙酸锌(7.83g，42.7mmol)以及无水二甲基甲酰胺(360mL)组合并脱气，然后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.364g，0.398mmol)。将混合物抽空并且用氩气置换3次，然后在120℃下搅拌20小时。将混合物冷却至室温，过滤并通过二氧化硅柱色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化。将含有产物的级分组合并且在减压下去除溶剂并且然后在高真空下进一步干燥，得到呈棕色固体状的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(22g，81.78mmol，57.2％产率)。MS(ESI)m/z 268.0[M-H+]。
E.3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(10g，37.13mmol)、甲磺酸(2.6mL，40.85mmol)、10％干燥钯/碳(4g)以及二甲基乙酰胺(320mL)组合并在氢化容器中振荡并且在50Psi下在40℃下保持20小时。将氢气氛抽空并且将混合物经硅藻土垫过滤，用水(100mL)洗涤并浓缩。向所得残余物中添加1％甲醇-二氯甲烷，在过滤和在高真空下干燥后提供呈灰白色固体状的3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.6g，15.17mmol，40％产率)。MS(ESI)m/z 272.0[M-1]。
F.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺.向含3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(.200g，0.541mmol)的DMF(3mL)中依次添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸(0.103g，0.541mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。添加三十(30)mL水，并且过滤所得混合物。将滤液用EtOAc冲洗，在真空下干燥以提供呈白色固体状的N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺(0.100g，0.225mmol，41.5％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(br.s.,1H)9.66(t,J＝5.99Hz,1H)7.58-7.73(m,3H)7.29-7.47(m,4H)5.11(dd,J＝13.40,5.20Hz,1H)4.38-4.53(m,3H)4.24-4.36(m,1H)2.81-3.00(m,1H)2.56-2.67(m,1H)2.40(qd,J＝13.19,4.57Hz,1H)1.91-2.07(m,1H)。
G.((3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯.将N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺(1.0g，2.245mmol)、碳酸铯(2.195g，6.74mmol)以及碘化钾(0.745g，4.49mmol)于NMP(4mL)中的混合物在室温下搅拌并且添加(氯甲基)磷酸二叔丁酯(4.65g，17.96mmol)。将混合物在30℃下搅拌2小时，此时根据LCMS起始物质为几乎不可检测的。将反应物在周围温度下搅拌过夜。在14小时之后，将反应物用DMSO稀释并且通过制备型HPLC(Gemini-NX C18柱；40-85％乙腈/10mM碳酸铵水溶液)纯化，得到1.12g白色固体，根据LCMS所述白色固体为86％纯的所需产物(64.4％产率)。不进一步纯化就对此物质进行下一步骤。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.55-9.79(m,1H),7.60-7.77(m,3H),7.32-7.50(m,4H),5.35-5.48(m,2H),5.24-5.32(m,1H),5.10-5.21(m,2H),4.41-4.52(m,3H),4.23-4.33(m,1H),3.07-3.15(m,1H),2.81-2.89(m,1H),2.35-2.43(m,1H),2.04-2.10(m,1H),1.43-1.45(m,4H),1.42(s,12H),1.40(s,2H),1.37-1.39(m,1H),1.34(s,6H),1.34(s,3H)。
H.(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲基二氢磷酸酯.向((3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯(1.12g，1.648mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(20mL，260mmol)并且在周围温度下搅拌反应物。在15分钟之后，LCMS指示完全转化为所需产物。通过旋转蒸发将反应物浓缩并且通过制备型-HPLC(Polar Luna柱；5-65％乙腈/水加0.1％甲酸)纯化。将含有产物的级分冷冻并且冻干，得到松软的白色粉末(410mg，0.738mmol，44.8％产率)，所述白色粉末通过LCMS和HNMR测定为99.9％纯的所需产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(t,J＝5.99Hz,1H),7.53-7.80(m,3H),7.24-7.50(m,4H),5.42(d,J＝7.25Hz,2H),5.24(dd,J＝5.04,13.24Hz,1H),4.38-4.53(m,3H),4.27-4.34(m,1H),4.00-4.13(m,2H),3.00-3.12(m,1H),2.78-2.87(m,1H),2.33-2.44(m,1H),2.00-2.10(m,1H)。
或者，可根据以下步骤来制备(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲基二氢磷酸酯。
步骤A-F与以上方法中相同，而步骤G和步骤H如下：
G.((3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯.将N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺(2.0g，4.49mmol)于DMA(45mL)中的悬浮液在40℃下加热直至获得透明溶液(约30秒)。添加固体碘化钾(1.491g，8.98mmol)和(氯甲基)磷酸二叔丁酯(9.29g，35.9mmol)。将混合物在40℃下搅拌5min，然后整份添加氢化钠(0.198g，4.94mmol)。在45min之后，通过LCMS分析指示透明反应物，并且剩余约7％起始物质。在2h之后，将反应物用300mL EtOAc稀释并且用水(2x 300mL)洗涤。将有机层用己烷(100mL)稀释并且用盐水(2x 300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到11.3g黄色油状物，所述黄色油状物根据LCMS仍含有6％起始物质。此物质的HNMR和FNMR谱与所需产物以及细小量的起始物质、大量磷酸酯试剂以及一些EtOAc一致。如下面的反应中一般对粗产物进行处理。
H.(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲基二氢磷酸酯.在0℃下向粗((3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯(3.00g，4.49mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(20mL，260mmol)，并且将反应物在0℃下搅拌5min并且在周围温度下搅拌90min。LCMS分析指示82％的所需产物和6.7％的N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺(来自前一反应的起始物质)以及一些微小杂质。将反应物通过旋转蒸发浓缩并且在高真空下放置1h。在超声处理的同时将所得浓稠橙色油状物(8.48g)溶解于EtOAc(200mL)中并且允许其保持在周围温度中。在90min之后，大量白色固体沉淀析出。通过真空过滤收集固体并且用Et2O洗涤，得到1.738g(对于2个步骤来说为67.8％产率)的精细白色粉末。LCMS分析指示97.3％的纯度。HNMR谱纯净并且与所需产物一致，并且根据FNMR不存在可检测的TFA。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(t,J＝5.99Hz,1H),7.63-7.73(m,3H),7.34-7.46(m,4H),5.44(d,J＝7.25Hz,2H),5.25(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.42-4.49(m,3H),4.28-4.34(m,1H),3.58-3.89(m,2H),3.08(ddd,J＝5.36,13.48,17.73Hz,1H),2.80-2.87(m,J＝2.21,4.10Hz,1H),2.35(br.s.,1H),2.03-2.10(m,1H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-100.62(s,2F),-109.54(s,1F)；MS(ESI)m/z 458.2(100％)[M-PO4H2]+,556.1(90％)[M+1]+,578.1(15％)[M+Na]+。
实施例2
L-缬氨酸(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚
啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的制备
A.4-溴-2-甲基苯甲酸甲基酯：将4-溴-2-甲基苯甲酸(100g，465.02mmol)、含浓硫酸(52mL)的甲醇(1L)组合并且加热至65℃持续18小时。将反应物浓缩并且将残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)、水(200mL)以及盐水(250mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机相在减压下浓缩并且在高真空下进一步干燥，得到呈红色液体状的4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102g，445.27mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d1)δ7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.30(m,2H),3.88(s,3H),2.57(s,3H)。
B.甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯：将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102g，445.27mmol)、NBS(79.2g，445.27mmol)、含偶氮基-异丁腈(2.58g，16mmol)的乙腈(600mL)组合并且在85℃下回流18小时。将混合物浓缩，并且向残余物中添加二氯甲烷(150mL)。通过过滤去除所得固体。将滤液浓缩并且通过快速柱色谱(0-4％EtOAc/己烷)纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩并且在高真空下进一步干燥，得到呈灰白色固体状的甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100g，324.70mmol，72.9％产率)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),5.00(s,2H),3.88(s,3H)。
C.3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：将甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100g，324.70mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(53.2g，324.70mmol)、三乙胺(113.29mL，811.75mmol)以及无水二甲基甲酰胺(400mL)组合并且在室温下在惰性气氛下搅拌18小时。将反应物冷却至5℃并且用水(400mL)、乙酸(115mL)、二乙醚(300mL)稀释，同时在室温下持续搅拌2小时。过滤所得固体，用醚(100mL)洗涤并且在高真空下进一步干燥，得到呈淡蓝色固体状的3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46g，142.35mmol，43.8％产率)。MS(ESI)m/z 325.0[M+1]+。
D.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈：将3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46g，142.35mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(788mg，1.423mmol)、氰化锌(25g，213.52mmol)、乙酸锌(7.83g，42.7mmol)以及无水二甲基甲酰胺(360mL)组合并脱气，然后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.364g，0.398mmol)。将混合物抽空并且用氩气置换3次，然后在120℃下搅拌20小时。将混合物冷却至室温，过滤并通过二氧化硅柱色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化。将含有产物的级分组合并且在减压下去除溶剂并且然后在高真空下进一步干燥，得到呈棕色固体状的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(22g，81.78mmol，57.2％产率)。MS(ESI)m/z 268.0[M-H+]。
E.3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(10g，37.13mmol)、甲磺酸(2.6mL，40.85mmol)、10％干燥钯/碳(4g)以及二甲基乙酰胺(320mL)组合并在氢化容器中振荡并且在50Psi下在40℃下保持20小时。将氢气氛抽空并且将混合物经硅藻土垫过滤，用水(100mL)洗涤并浓缩。向所得残余物中添加1％甲醇-二氯甲烷，在过滤和在高真空下干燥后提供呈灰白色固体状的3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.6g，15.17mmol，40％产率)。MS(ESI)m/z 272.0[M-1]。
F.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺.向含3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲烷磺酸酯(.200g，0.541mmol)的DMF(3mL)中依次添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸(0.103g，0.541mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。添加水(30mL)，并且过滤所得混合物。将滤液用EtOAc冲洗，在真空下干燥以提供呈白色固体状的N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺(0.100g，0.225mmol，41.5％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(br.s.,1H)9.66(t,J＝5.99Hz,1H)7.58-7.73(m,3H)7.29-7.47(m,4H)5.11(dd,J＝13.40,5.20Hz,1H)4.38-4.53(m,3H)4.24-4.36(m,1H)2.81-3.00(m,1H)2.56-2.67(m,1H)2.40(qd,J＝13.19,4.57Hz,1H)1.91-2.07(m,1H)。
G.(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸氯甲酯.将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(20g，92mmol)、碳酸氢钠(30.9g，368mmol)以及硫酸氢四丁铵(3.13g，9.21mmol)在二氯甲烷(150mL)和水(150mL)中组合。将混合物在周围温度下搅拌5分钟。将混合物冷却至0℃并且然后逐渐添加氯磺酸氯甲酯(11.17mL，110mmol)，并且允许在周围温度下搅拌混合物。在2小时之后，将溶液添加至分液漏斗中并且使用二氯甲烷(3X150mL)分配水性物。将有机物组合并且再用水(2X150mL)洗涤并且将有机物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下去除溶剂以提供无色油状物(28.0g)。经由正相色谱(5％乙酸乙酯/己烷)将油状物纯化以提供作为标题化合物的无色油状物(24.3g，91mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.94-7.44(m,1H),5.79-6.02(m,2H),3.72-3.98(m,1H),2.00(s,1H),1.40(s,9H),0.91(dd,J＝2.36,6.78Hz,6H)。
H.(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯.将N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺(20g，44.9mmol：分成二十份1克批料)溶解于热N,N-二甲基甲酰胺(90mL)中。向均质室温溶液中逐滴添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(S)-氯甲酯(13.13g，49.4mmol)，随后立即添加碳酸铯(16.09g，49.4mmol)并且在周围温度下搅拌混合物。在2小时之后，将所有反应小瓶组合并且分配于含10％甲醇的二氯甲烷(1L)与水(750mL)之间。使用二氯甲烷(2X 500mL)再分配水性物。将有机物经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下去除溶剂以提供粘性黄色液体。将粘性液体用75％乙酸乙酯己烷溶液(1L)稀释并且用水(2X 500mL)洗涤以去除二甲基甲酰胺。将有机物经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下去除溶剂以提供黄色泡沫(25.05g)。将黄色泡沫使用biotage色谱((340g柱(100mL/min)，0-70％乙酸乙酯/己烷(1.3L)，然后70％乙酸乙酯/己烷(3.0L))纯化。将相关级分组合以提供呈白色泡沫固体状的标题化合物(6.34g，9.40mmol，21％产率)。MS(ESI)m/z575[M-Boc]+。
I.L-缬氨酸(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯.在0℃下将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(2S)-(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯(6.34g，9.40mmol)溶解于4.0M盐酸(117mL，468mmol)的二噁烷溶液中。允许在0℃下搅拌混合物(均质)。在0℃下45分钟之后，将混合物经纸过滤器过滤并且再用二噁烷洗涤。将溶液在减压下在38℃水浴温度下浓缩以提供白色固体。将固体用无水乙酸乙酯(200mL)湿磨。然后将溶液在减压下浓缩以提供玻璃状固体(5.40g，8.84mmol，94％产率)。将固体溶解于pH值为3的水(100mL)中并且然后在减压下浓缩。使固体再次经受pH值为3的水(100mL)并且在减压下浓缩以提供标题化合物(4.95g，8.10mmol，86％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.70(t,J＝5.83Hz,1H),8.43(br.s.,2H),7.57-7.77(m,3H),7.30-7.51(m,4H),5.83(dd,J＝9.62,5.52Hz,1H),5.70-5.78(m,1H),5.24-5.33(m,1H),4.42-4.53(m,3H),4.28(t,J＝17.50Hz,1H),3.94(br.s.,1H),3.64-3.76(m,1H),3.49(dd,J＝15.13,4.73Hz,1H),3.05-3.19(m,1H),2.82-2.93(m,1H),2.34-2.48(m,2H),2.03-2.22(m,2H),0.89-1.01(m,6H)；MS(ESI)m/z 575[M]+。
实施例3：KG-1细胞增殖分析
以下为可用于在处理后72小时时测定化合物A和化合物B在KG-1细胞系(美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)[ATCC]：目录号CCL-246TM)中的抗增殖活性的分析的实例。可对KG-1的接种密度进行优化以确保384孔板中的分析线性。
将增加浓度的测试化合物(0.5nM至10μM)经由声波分配器(EDC ATS-100)以10-点连续稀释方式(3倍稀释)一式两份地点在空的384孔板中。使二甲亚砜(DMSO)浓度保持恒定，最终分析浓度为0.1％DMSO。在测试之前，使KG-1细胞在含有10％FBS(胎牛血清：HyClone)的RPMI-1640(罗斯威尔公园纪念所(Roswell Park Memorial Institute)–1640)培养基中生长并且在培养烧瓶中扩增以提供充足量的起始物质。然后在50μL体积中将细胞稀释至每孔5000个细胞，并且直接添加至点有化合物的384孔板中。允许细胞在5％CO2中在37℃下生长72小时。在细胞开始暴露于化合物(t0)时，根据制造商的说明书(PromegaCorporation,Madison,WI)以1体积:2体积比率经由Cell Titer-发光细胞活力分析通过定量由存在于活细胞中的腺苷-5′-三磷酸(ATP)产生的发光水平来评估初始活细胞数目。在72小时之后，经由Cell Titer-评估所处理细胞的细胞活力并且读取发光。表1中提供了示例性化合物的IC50值。
表1中示出了代表性化合物的活性，并且如下提供IC50值：
A：0.01至0.1μM，并且B：>0.1μM至0.7μM。
表1
虽然已关于特定实施方案描述本发明，但对于本领域技术人员来说显而易见的是可作出各种变化和修改而不会背离如权利要求书中所界定的本公开精神和范围。此类修改也旨在属于随附权利要求书范围内。
本文中所提到的所有专利、专利申请以及公布以全文引用的方式并入本文中。本申请中对任何参考文献的引用或识别不是承认此类参考文献可用作本公开的现有技术。参考随附权利要求书可更好地理解本公开的整个范围。

Claims (24)

1.一种式A-I化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3各自为卤代；
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式A-II：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为卤代、烷基、-R4OR5、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚烷基；每个R5独立地为氢、卤代、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各自独立地为氢或烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R为H或(C1-C6)烷基；并且R1为任选取代的芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为氟、氯、甲基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚甲基；每个R5独立地为氢、甲基、乙基或三氟甲基；并且R6和R7各自独立地为氢或甲基。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R为H或(C1-C6)烷基并且R1为任选取代的苯基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为氟、氯、甲基、叔丁基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚甲基；每个R5独立地为氢、甲基、乙基或三氟甲基；并且R6和R7各独立地为氢或甲基。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式A-III：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
每个Q1独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环；并且
n为0-3。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物是选自由以下各项组成的组：
8.一种式B-I化合物：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3各自为卤代；
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有式B-II：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
R1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；并且
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环。
10.如权利要求8或9所述的化合物，其中R为H或(C1-C6)烷基；R’为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的芳基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为卤代、烷基、-R4OR5、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚烷基；每个R5独立地为氢、卤代、烷基或卤代烷基；并且R6和R7各独立地为氢或烷基。
11.如权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中R为H或(C1-C6)烷基；R’为H或(C1-C6)烷基；R1为任选取代的苯基，其中R1上的取代基当存在时为一至三个基团Q，其中每个Q独立地为氟、氯、甲基、叔丁基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每个R4独立地为直接键或亚甲基；每个R5独立地为氢、甲基、乙基或三氟甲基；并且R6和R7各自独立地为氢或甲基。
12.如权利要求8至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式B-III：
或其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物、同位素体或多晶型物，其中：
R为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R’为H或任选取代的烷基；
每个Q1独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J为O或S；
每个R4独立地为亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基或羟烷基；
R6和R7各自独立地为氢或烷基或者R6和R7与对其进行了取代的氮原子一起形成任选用一个或两个卤代、烷基或卤代烷基取代的5或6-元杂环基或杂芳基环；并且
n为0-3。
13.如权利要求8至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物是选自由以下各项组成的组：
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项所述的化合物以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于肠胃外或静脉内施用。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成单一单位剂型。
17.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物或如权利要求14至16中任一项所述的药物组合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症为白血病。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述白血病为慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病或急性骨髓性白血病。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述白血病为急性骨髓性白血病。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述白血病为复发的、难治的或对常规疗法具抗性。
22.如权利要求17所述的方法，其还包括施用治疗有效量的另一第二活性剂或支持护理疗法。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述第二活性剂为治疗性抗体，所述治疗性抗体特异性结合于癌症抗原、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理活性突变体或衍生物。
24.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用于如权利要求17至23中任一项所述的方法中。
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