CN111542321A - 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的同位素体 - Google Patents

Abstract

本文提供了富集了诸如氘的同位素的化合物A的同位素体。还提供了包含所述同位素富集的化合物的药物组合物以及使用此类化合物的方法。

Description

2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲 哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的同位素体

1相关申请

本申请要求2018年1月2日提交的美国临时申请号62/612,926的权益，该临时申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。

2技术领域

本文提供了某些化合物的同位素体、包含该同位素体的组合物、制备该同位素体的方法以及使用它们治疗或预防包括癌症在内的疾病或病状的方法。本文还提供了此类用于此类治疗或预防方法的同位素体。

3背景技术

2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺已被证明具有抗癌活性。美国专利号9,499,514和9,808,451以及美国申请公布号2017/1097934、2017/0196847以及2017年1月6日提交的美国申请号15/614,434(其中每一篇均以引用的方式整体并入本文)公开了该化合物、该化合物的固体形式、该化合物的示例性制剂以及它们的使用方法。

需要开发代谢上更稳定的、治疗上更有效的或者可以通过更有效且可放大的工艺制备的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的同位素体。

4发明内容

本文提供的实施方案涵盖化合物1的同位素体：

以及其立体异构体或立体异构体混合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物或多晶型物(本文中统称为“化合物A”)。在一个实施方案中，化合物A是2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。

某些实施方案涵盖化合物A的同位素体的混合物。某些实施方案涵盖合成、分离或表征化合物A的同位素体的方法。在某些实施方案中，化合物A的同位素体富集了氘、碳-13、氮-15或氧-18，或其组合。在某些实施方案中，化合物A的同位素体富集了氘。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是碳-14放射性标记的。

本文还提供了涵盖化合物A的同位素体以及药学上可接受的载体的药物组合物。本文进一步提供了通过施用化合物A的同位素体治疗、预防、管理和/或改善癌症(包括实体瘤和血液学癌症)或其一种或多种症状或病因的方法。

本文所述主题的这些方面和其他方面在参考以下详细描述时将变得显而易见。

5具体实施方式

下文提供的术语的描述适用于本文中所用术语，另有规定的除外。

如本文所用，术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可以互换使用。术语“包含”和“包括”将被解释为具体指出存在引用的所呈述特征或组分，但并不排除一种或多种特征，或组分，或其组的存在或添加。此外，术语“包含”和“包括”旨在包括术语“由……组成(consisting of)”所涵盖的实例。因此，术语“由……组成”可以用于替代术语“包含”和“包括”以提供本发明的更具体的实施方案。

术语“由……组成”意指主题具有组成所述主题的所陈述特征或组分的至少90％、95％、97％、98％或99％。在另一个实施方案中，术语“由……组成”将任何其他特征或组分排除在任何后续叙述的范围之外，对实现技术效果并非必需的那些特征或组分除外。

如本文所用，术语“或/或者(or)”应解释为包含性的，“或/或者”意指任何一种或任何组合。因此，“A、B或C”意指以下任一种：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有当元素、功能、步骤或动作的组合以某种方式内在地相互排斥时，才会出现此定义的例外情况。

术语“同位素富集的”是指这样的原子，其具有的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。“同位素富集的”还可以指化合物含有至少一个这样的原子，所述原子具有的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。如本文所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。

术语“同位素富集”是指在分子中给定原子上取代该原子天然同位素组成的特定同位素的掺入百分比。例如，给定位置处1％的氘富集意味着给定样品中1％的分子在该具体指出的位置处含有氘。由于氘的自然分布为约0.0156％，因此使用非富集的起始物料合成的样品中约0.0156％的分子将在给定位置处具有氘。

术语“同位素富集因子”是指具体指出的同位素的同位素组成和天然同位素组成之间的比率。本文提供的化合物的同位素富集和同位素富集因子可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法(包括质谱法和核磁共振波谱法)来确定。

还应注意的是，化合物A的同位素体可以在一个或更多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，化合物A的同位素体可在一个或更多个位置处被放射性同位素如氚(³H)和/或碳-14(¹⁴C)放射性标记，或者可在一个或更多个位置处富集了同位素，诸如富集了氘(²H)、碳-13(¹³C)、氧-18(¹⁸O)和/或氮-15(¹⁵N)。在某些实施方案中，化合物A可在一个或更多个位置处被放射性同位素如氚(³H)和/或碳-14(¹⁴C)放射性标记，同时也可在一个或更多个位置处富集了同位素，诸如富集了氘(²H)、碳-13(¹³C)、氧-18(¹⁸O)和/或氮-15(¹⁵N)。

术语“同位素组成”指的是给定原子存在的每种同位素的量，“天然同位素组成”指的是给定原子的天然同位素组成或丰度。含有其天然同位素组成的原子在本文中也可称为“非富集的”原子。除非另有指定，否则本文所列举的化合物的原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。例如，除非另有说明，否则当位置被具体地指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有含有其天然同位素组成的氢。放射性标记的和同位素富集的化合物均可用作治疗剂(例如癌症和炎症治疗剂)、研究试剂(例如结合测定试剂)以及诊断剂(例如体内显像剂)。化合物A的所有同位素变型，无论是否为放射性的，均旨在涵盖在本文所提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供了化合物A的同位素体，例如该同位素体是氘、碳-13或氮-15富集的化合物A。

关于本文中提供的化合物，当特定原子位置被指定为具有氘或“D”时，可以理解为该位置处氘的丰度明显大于氘的天然丰度，氘的天然丰度为约0.0156％。被指定为具有氘的位置通常在每个指定氘原子处具有在特定实施方案中为至少100(1.56％氘掺入)、至少500(7.8％氘掺入)、至少1000(15.6％氘掺入)、至少2000(31.2％氘掺入)、至少3000(46.8％氘掺入)、至少3500(54.6％氘掺入)、至少4000(62.4％氘掺入)、至少4500(70.2％氘掺入)、至少5000(78％氘掺入)、至少5500(85.8％氘掺入)、至少6000(93.6％氘掺入)、至少6089.7(95％氘掺入)、至少6217.9(97％氘掺入)、至少6346.2(99％氘掺入)，或至少6378.2(99.5％氘掺入)的最低同位素富集因子。

如本文所用，除另有规定外，术语“一种或多种药学上可接受的盐”包括但不限于化合物1的酸性或碱性部分的盐以及其立体异构体或立体异构体混合物、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物或多晶型物。碱性部分能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐(例如含有药理学上可接受的阴离子的盐)的酸。合适的有机酸包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、醋酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、单宁酸、天冬氨酸、硬酯酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、糖质酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或双羟萘酸(例如，1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了上面提到的酸之外，包含胺部分的化合物还可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本质上是酸性的化学部分能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例为碱金属或碱土金属盐，并且特别是，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐或铁盐。其他为本领域众所周知的，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing,Easton PA(1995)。

如本文所用和除另有指示外，术语“立体异构体”或“立体纯的”意指化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的另一种立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体纯的化合物将基本上不含该化合物的相反的对异构体。具有两个手性中心的立体纯的化合物将基本上不含该化合物的另一种非对映异构体。典型的立体纯的化合物包含按重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体和按重量计低于约20％的该化合物的另一种立体异构体、按重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体和按重量计低于约10％的该化合物的另一种立体异构体、按重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体和按重量计低于约5％的该化合物的另一种立体异构体，或者按重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体和按重量计低于约3％的该化合物的另一种立体异构体。化合物可以具有手性中心，并且可以作为消旋体、单个对映异构体或非对映异构体及其混合物出现。所有此类异构形式均包括在本文所公开的实施方案(包括其混合物)中。此类化合物的立体纯的形式的使用以及那些形式的混合物的使用均涵盖在本文所公开的实施方案中。例如，包含特定化合物的等量或不等量的对映异构体的混合物可用于本文所公开的方法以及组合物中。这些异构体可使用标准技术如手性柱或手性拆分剂进行不对称地合成或拆分。参见，例如，Jacques,J.等，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,NewYork,1981)；Wilen,S.H.等，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistryof Carbon Compounds(McGraw Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。

还应注意的是，化合物可以包括E和Z异构体或其混合物以及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方案中，化合物是作为顺式异构体或反式异构体分离的。在其他实施方案中，化合物是顺式和反式异构体的混合物。

如本文以及说明书和随附权利要求书中所用，不定冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”以及定冠词“该/所述(the)”包括复数以及单数指代物，上下文另有明确说明的除外。

如本文所用且除非另有说明，否则术语“约(about)”和“大约(approximately)”当结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比使用时，意指本领域普通技术人员所认识到的能提供与从具体指出的剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。在某些实施方案中，当在这种背景下使用时，术语“约”和“大约”考虑了在具体指出的剂量、量或重量百分比的30％内、20％内、15％内、10％内或5％内的剂量、量或重量百分比。

除非另有说明，如本文中所用的术语“溶剂化物”和“溶剂化的”指的是含溶剂的物质的固体形式。术语“水合物”和“水合的”指的是溶剂化物，其中该溶剂为水。“溶剂化物的多晶型物”指的是特定溶剂化物组合物存在多于一种固体形式。类似地，“水合物的多晶型物”指的是特定水合物组合物存在多于一种固体形式。如本文所用的术语“去溶剂化的溶剂化物”指的是可以通过从溶剂化物除去溶剂制得的物质的固体形式。如本文所用的术语“溶剂化物”和“溶剂化的”也可以指的是盐、共结晶或分子络合物的溶剂化物。如本文所用的术语“水化物”和“水合的”也可以指的是盐、共结晶或分子络合物的水合物。

“互变异构体”指的是彼此处于平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度将取决于该化合物所处的环境，并且可能取决于例如该化合物是固体还是处于有机溶液或水溶液中而不同。如本领域的技术人员所容易理解的，各种各样的官能团和其他结构可能显示出互变异构现象，并且化合物A的同位素体的所有互变异构体均在本发明的范围内。

如本领域的技术人员所容易理解的，各种各样的官能团和其他结构可能显示出互变异构现象，并且化合物A的同位素体的所有互变异构体均在本发明的范围内。

除非另有说明，否则如本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含一种或多种具体指出的成分(其为一种或多种具体指出的量，如果指示的话)的产品，以及直接或间接由所述一种或多种具体指出的量的所述一种或多种具体指出的成分的组合产生的任何产品。“药学上可接受的”，意指制剂中的稀释剂、赋形剂或载体必须与该制剂中的另一种或多种成分相容，并且不会对其接受者造成损害。

如本文所用，“施用(administer)”或“施用(administration)”是指将存在于身体外部的物质物理地递送至受试者中的行为。施用包括本领域已知用于递送治疗剂的所有形式，包括但不限于局部、粘膜、注射、皮内、静脉内、肌肉内递送或本文所述或本领域已知的其他物理递送方法(例如将缓释装置如微渗透泵植入到受试者中；脂质体制剂；经颊；舌下；腭；牙龈；鼻；阴道；直肠；小动脉内；腹膜内；心室内；颅内；或透皮)。

“抗癌剂”是指抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨)、抗微管剂(例如，长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱；紫杉烷类，如紫杉醇、多西他赛)、烷化剂(例如，环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲类，如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216或塞特铂(satraplatin)、CI-973)、蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素)、抗肿瘤抗生素类(例如，丝裂霉素、伊达比星、阿霉素(adriamycin)、道诺霉素(daunomycin))、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、喜树碱)、抗血管新生剂(例如，索坦

苹果酸舒尼替尼和贝伐珠单抗)或任何其他细胞毒性剂(磷酸雌莫司汀、泼尼莫司汀)、激素类或激素激动剂、拮抗剂类、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂、检查点抑制剂和辐射治疗。

“有效量”是足以实现施用效果(例如，治疗疾病或减少疾病或病状的一种或多种症状)的量。因此，向受试者施用一定“量”的本文所述化合物是指施用对实现所需治疗结果“有效的量”。因此，用于本文目的的本文所述化合物的“治疗有效量”是由此类如本领域已知的考虑因素确定的。本文所述组合物的术语“治疗有效量”是指施用时足以治疗本文所述疾病(例如，癌症如AML、ALL、MDS、MPN或实体瘤)的一种或多种症状的组合物的量。本文所述的化合物的施用可以根据诸如例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重的因素来确定。治疗有效量也是指治疗有益效应超过化合物A的同位素体的任何毒性或有害影响。

如本文所用，并且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗益处或者延迟或最大程度地减轻与所述疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其它疗法组合的治疗剂在疾病或病症的治疗或管理方面提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体疗法、减轻或避免疾病或病症的症状或病因，或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。

如本文所用，并且除非另有说明，否则化合物的“防治有效量”是足以预防疾病或病症或预防其复发的量。化合物的防治有效量意指单独或与其它药剂组合的治疗剂在预防疾病方面提供防治益处的量。术语“防治有效量”可以涵盖改善总体防治或增强另一种防治剂的防治效果的量。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“正在治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指根除或改善疾病或病症，或与疾病或病症相关的一种或多种症状。在某些实施方案中，所述术语是指作为向患有疾病或病症的患者施用一种或多种防治剂或治疗剂的结果，此类疾病或病症的扩散或恶化减至最小程度。在一些实施方案中，所述术语是指在特定疾病的症状发作之后，在有或没有其它额外活性剂的情况下施用本文提供的化合物。在一个实施方案中，该疾病是白血病，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓系白血病和急性成髓细胞白血病。在一个实施方案中，该白血病可以为复发的、难治的或对至少一种抗癌疗法有抗性。在一个实施方案中，该疾病是AML，包括本文所讨论的AML的亚型。在一个实施方案中，该疾病是MDS，包括本文所讨论的MDS的亚型。

如本文所用且除非另有说明，否则术语“预防(prevent)”、“正在预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病或病症，或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施方案中，该术语是指在症状发作之前，特别是对处于患本文提供的疾病或病症风险的患者，在有或没有其它额外的活性化合物的情况下，用本文提供的化合物治疗或施用本文提供的化合物。该术语涵盖特定疾病的症状的抑制或减轻。在某些实施方案中，具有疾病家族史的患者尤其是预防性治疗方案的候选者。此外，具有复发性症状病史的患者也是该预防的潜在候选者。就此而言，术语“预防”可以与术语“防治性治疗”互换使用。在一个实施方案中，该疾病是白血病，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓系白血病和急性成髓细胞白血病。在一个实施方案中，该白血病可以为复发的、难治的或对至少一种抗癌疗法有抗性。在一个实施方案中，该疾病是AML，包括本文所讨论的AML的亚型。在一个实施方案中，该疾病是MDS，包括本文所讨论的MDS的亚型。

如本文所用，并且除非另有说明，术语“管理(manage)”、“正在管理(managing)”和“管理(management)”是指预防或减缓疾病或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，患者从防治和/或治疗剂获得的有益效应不会导致疾病或病症的治愈。在这方面，术语“管理”涵盖治疗患有特定疾病的患者以试图预防或减少疾病复发，或延长患者处于缓解期的时间。在一个实施方案中，该疾病是白血病，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓系白血病和急性成髓细胞白血病。在一个实施方案中，该白血病可以为复发的、难治的或对至少一种抗癌疗法有抗性。在一个实施方案中，该疾病是AML，包括本文所讨论的AML的亚型。在一个实施方案中，该疾病是MDS，包括本文所讨论的MDS的亚型。

术语“受试者”、“患者”、“有需要的受试者”和“有需要的患者”在本文中可互换使用，并且是指罹患可以通过施用本文所述的组合物治疗的一种或多种本文所述疾病(例如，AML)的活生物体。生物体的非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物。在实施方案中，受试者为人。人类受试者年龄可在约1岁至约100岁之间。在实施方案中，本文中的受试者可以以正被治疗的疾病为特征(例如，“AML受试者”、“癌症受试者”或“白血病受试者”)。

如本文所用，术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖(不论是恶性的还是良性的)，以及所有癌前细胞和组织以及癌细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指导致异常组织生长的任何形式的失调或不受控的细胞生长(不论是恶性的还是良性的)。因此，“赘生性细胞”包括具有失调或不受控的细胞生长的恶性和良性细胞。

如本文所用，“恶性血液病”是指身体的成血以及免疫系统-骨髓和淋巴组织-的癌症。此类癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤。在一个实施方案中，该骨髓瘤为多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，该白血病为例如急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓发育异常、骨髓增殖性病症或骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓异常增生综合征(MDS)、人嗜淋巴细胞病毒I型(HTLV-1)白血病、肥大细胞增多症或B细胞急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该淋巴瘤为例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞免疫母细胞淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、人嗜淋巴细胞病毒I型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化性淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、Richter转化、结节性边缘区淋巴瘤或ALK阳性大B细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，该血液学癌症是惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。在一个实施方案中，该血液学癌症是AML。在另一个实施方案中，该血液学癌症是MDS。

术语“白血病”是指成血组织的恶性赘生物。该白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓系白血病和急性成髓细胞白血病。该白血病可以为复发的、难治的或对至少一种抗癌疗法有抗性。

在一个实施方案中，该受试者患有急性髓性或髓系白血病(AML)，包括例如AML的以下亚型。术语“急性髓性或髓系白血病”是指以骨髓中主要未分化或微小分化的骨髓细胞的增殖和积聚为特征的血液学病状，并包括按FAB(法国、美国、英国)或WHO分类系统分类的亚型。如本文所述，该AML包括基于FAB分类的以下亚型：M0(AML微小分化型)；M1(AML伴微小成熟)；M2(AML伴成熟)；M3(急性早幼粒细胞白血病)；M4(急性髓单核细胞白血病)；M4(eos急性髓单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多症)；M5(急性单核细胞白血病)；M6(急性红白血病)；以及M7(急性巨核母细胞白血病)。如本文所述，该AML包括基于WHO分类的以下亚型：AML伴复发性遗传异常(AML伴8号和21号染色体之间易位；AML伴16号染色体易位或倒位；AML伴9号和11号染色体之间易位；APL(M3)伴15号和17号染色体之间易位；AML伴6号和9号染色体之间易位；AML伴3号染色体易位或倒位)；AML(巨核母细胞)伴1号和22号染色体之间易位；AML伴骨髓增生异常相关改变；与既往化疗或辐射相关的AML(烷化剂相关的AML；拓扑异构酶II抑制剂相关的AML)；未另行分类的AML(不属于上述类别的AML，即，AML微小分化型(M0)；AML伴微小成熟(M1)；AML伴成熟(M2)；急性髓单核细胞白血病(M4)；急性单核细胞白血病(M5)；急性红白血病(M6)；急性巨核母细胞白血病(M7)；急性嗜碱性粒细胞白血病；急性全骨髓增生病伴纤维化)；髓系肉瘤(又称粒细胞肉瘤、绿色瘤或髓外髓母细胞瘤)；以及未分化型和双表型急性白血病(又称混合表型急性白血病)。(参见https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/detection-diagnosis-staging/how-classified.html，最近访问日期2017年5月25日)。

在一个实施方案中，该受试者患有骨髓异常增生综合征(MDS)，包括例如MDS的以下亚型。术语“骨髓异常增生综合征”是指以血液的一种或多种细胞组分(红细胞、白细胞(除淋巴细胞除以外)和血小板(或它们的祖细胞、巨核细胞)生成异常为特征的血液学病状，并包括以下病症：难治性贫血(RA)；RA伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)；RA伴原始细胞增多(RAEB)；难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMD)、难治性血细胞减少伴单系发育异常(RCUD)；不可分类骨髓增生异常综合征(MDS-U)、与孤立del(5q)染色体异常相关的骨髓增生异常综合征、治疗相关性髓系赘生物和慢性髓单核细胞白血病(CMML)。如本文所用，MDS还包括极低风险、低风险、中风险、高风险和极高风险的MDS。在一些实施方案中，该MDS是原发性或新发MDS。在其他实施方案中，该MDS是继发性的。

如本文所用，“早幼粒细胞白血病”或“急性早幼粒细胞白血病”是指骨髓的恶性肿瘤，其中髓系细胞中成熟血细胞缺乏，而称为早幼粒细胞的不成熟细胞过量。它通常以15号和17号染色体的区域交换为特征。

如本文所用，“急性淋巴细胞白血病(ALL)”(也称为“急性淋巴母细胞白血病”)是指由早期非粒状白细胞或淋巴细胞的异常生长与发育引起的恶性疾病。

如本文所用，“T-细胞白血病”是指被称为T淋巴细胞或T细胞的淋巴样系统中某些细胞为恶性的疾病。T细胞是正常情况下能够攻击病毒感染的细胞、外来细胞和癌细胞并且产生调控免疫应答的物质的白细胞。

术语“复发性”是指治疗后白血病缓解的患者的骨髓中白血病细胞恢复并且正常血细胞减少的状况。

术语“难治性或抗性”是指甚至在强化治疗后，患者在其骨髓中仍有残留白血病细胞的情况。

术语“耐药性”是指疾病对某种或多种药物的治疗没有应答的情况。耐药性可以是固有的，这意味着疾病从来没有对一种或多种特定药物产生过应答；或者它可以是获得性的，这意味着疾病停止对一种或多种该疾病先前有应答的特定药物产生应答。在某些实施方案中，耐药性是固有的。在某些实施方案中，耐药性是获得性的。

如本文所用，任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩写词，除另有注明外，否则均与它们的一般用法、公认缩写词或IUPAC-IUB生化命名委员会一致(参见Biochem.1972,11:942-944)。

5.1化合物

本文提供了同位素富集的化合物，包括同位素富集的化合物A及其合成中间体。

先前已用一些类别的药物证实了药物的同位素富集(例如氘化)能改善药动学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性谱。(参见，例如，Lijinsky等，Food Cosmet.Toxicol.,Vol.20,第393页(1982)；Lijinsky等，J.Nat.Cancer Inst.,Vol.69,第1127页(1982)；Mangold等，Mutation Res.Vol.308,第33页(1994)；Gordon等，Drug Metab.Dispos.,Vol.15,第589页(1987)；Zello等，Metabolism,Vol.43,第487页(1994)；Gately等，J.Nucl.Med.,Vol.27,第388页(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.,Vol.117,第191页(1999)；以及Dyck等，J.of Neurochemistry,Vol.46,No.2,第399页(1986)。

不受特定理论的限制，药物的同位素富集可以用于例如：(1)减少或消除不需要的代谢物，(2)增加母体药物的半衰期，(3)减少达到预期效果所需的剂数，(4)减少达到预期效果所需的剂量，(5)增加活性代谢物的形成(如果有代谢物形成的话)，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或创造更有效的药物和/或更安全的药物用于组合疗法，不论组合疗法是否是有意的。

将原子替换为其一种同位素可能通常会导致化学反应或酶催化反应的反应速率发生变化。该现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。例如，如果C–H键在化学反应的速率决定步骤(即，具有最高过渡态能量的步骤)中断裂，用氘替换该氢会导致反应速率下降，该过程可能变慢。该现象被称之为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见，例如，Foster等，Adv.Drug Res.，14卷，第1-36页(1985)；Kushner等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，77卷，第79-88页(1999))。

DKIE的幅度可表示为C-H键断裂的给定反应与用氘替换氢的同一反应的速率之间的比率。DKIE可在从约1(无同位素效应)至很大数量(例如50或更大)的范围内，意味着当用氘替换氢时该反应可以慢50甚至更高的倍数。不受特定理论的限制，高DKIE值可能部分归因于被称为隧穿的现象，这是测不准原理的结果。隧穿归因于氢原子的小质量，并且之所以发生隧穿，是因为涉及质子的过渡态有时会在缺少所需活化能的情况下形成。由于氘具有比氢更大的质量，因此在统计学上它发生该现象的可能性要低很多。

氚(“T”)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。氚是原子核中具有2个中子的氢原子，具有接近3的原子量。它以非常低的浓度自然存在于环境中，以T₂O最为常见。氚衰变缓慢(半衰期＝12.3年)，并发射出不能穿透人皮肤外层的低能量β粒子。体内照射是与该同位素相关的主要危害，然而必须大量摄入才可造成重大的健康风险。与氘比较时，达到危险水平之前必须摄入较少量的氚。然而，用氚(“T”)替换氢会产生比氘更强的键，并产生在数值上更大的同位素效应。类似地，其他元素的同位素替换(包括但不限于碳的¹³C或¹⁴C，硫的³³S、³⁴S或³⁶S，氮的¹⁵N，以及氧的¹⁷O或¹⁸O)可能引起相似的动力学同位素效应。

动物身体表达多种酶以便从其循环系统中消除外来物质，例如治疗剂。此类酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，它们与这些外来物质反应并将其转化为极性更大的中间体或代谢物以供肾排泄。药物化合物的一些最常见代谢反应涉及碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。由此得到的代谢物在生理条件下可能是稳定的或不稳定的，并可能具有相对于母体化合物显著不同的药动学、药效学和急性与长期毒性特征。对于许多药物而言，此类氧化是快速的。因此，这些药物通常需要施用多个剂量或高的日剂量。

所以，与具有天然同位素组成的相似化合物相比，本文提供的化合物的某些位置处的同位素富集可产生可检测的KIE，其影响本文提供的化合物的药动学、药理学和/或毒理学特征。在一个实施方案中，氘富集是在代谢过程中在C-H键断裂位点处进行的。

在某些实施方案中，本文提供了化合物A的氘化类似物，其中化合物A的一个或多个原子位置是氘同位素富集的。

在某些实施方案中，本文提供了化合物A的放射性标记的类似物，其中化合物A中一个或多个碳原子是放射性标记的碳-14(¹⁴C)。

本文的某些实施方案提供了下式的化合物：

以及其立体异构体或其立体异构体混合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物，或多晶型物，其中R是C或¹⁴C；当R是C时，则Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸中一个或多个是氘同位素富集的氢，而Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸中的其他是未富集的氢原子；并且当R是¹⁴C时，则任选地，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸中的一个或多个是氘同位素富集的氢，而Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸中的其他是非同位素富集的氢原子。在特定实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中R是C，并且一个或多个Y原子(即，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸)是一个或多个氘同位素富集的氢，并且任何其余的一个或多个Y原子是一个或多个非富集的氢原子。在特定实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中R是¹⁴C，并且全部Y原子都为非富集的氢原子。在某些实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且任何其余的一个或多个Y原子是一个或多个非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中1个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中2个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中3个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中4个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中5个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中6个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中7个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中8个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中9个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中10个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中11个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中12个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中13个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中14个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中15个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中16个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中17个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中全部的Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供了具有式A1的化合物，其中Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸是氘同位素富集的。

本文的某些实施方案提供了具有式A2的化合物：

以及其立体异构体或立体异构体混合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物，或多晶型物，其中一个或多个Y原子(即，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸)是一个或多个氘同位素富集的氢，并且任何其余的一个或多个Y原子是一个或多个非富集的氢原子。在特定实施方案中，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且任何其余的一个或多个Y原子是一个或多个非富集的氢。在一个实施方案中，1个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，2个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，3个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，4个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，5个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，6个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，7个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，8个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，9个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，10个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，11个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，12个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，13个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，14个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，15个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，16个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，17个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且其余Y原子是非富集的氢。在一个实施方案中，全部的Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸都是氘同位素富集的。在一个实施方案中，Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸是氘同位素富集的。

本文的某些实施方案提供了具有式A3的化合物：

以及其立体异构体或立体异构体混合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物，或多晶型物，其中一个或多个Y原子(即，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷和Y¹⁸)是一个或多个氘同位素富集的氢，并且任何其余的一个或多个Y原子是一个或多个非富集的氢原子。在某些实施方案中，本文提供了具有式A3的化合物，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个指示的Y原子是氘同位素富集的，并且任何其余的一个或多个Y原子是一个或多个非富集的氢。在一个实施方案中，本文提供了具有式A3的化合物，其中全部Y原子是非富集的氢。

在某些实施方案中，式A1、A2或A3的任何环上的一个或多个Y原子是氘富集的。例如，本文提供的特定化合物包括以下列出的化合物，其中标记“D”表示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在一个或多个指示的位置处具有高于氘天然丰度的氘富集。

在某些实施方案中，式A1、A2或A3的二氧代哌啶基部分上的一个或多个Y原子是氘富集的。例如，本文提供的特定化合物包括但不限于表1中列出的化合物以及其立体异构体或立体异构体混合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物，或多晶型物，其中标记“D”指示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在一个或多个指示的位置处具有大于氘天然丰度的氘富集：

表1

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中一个或多个碳原子是放射性标记的-14(¹⁴C)。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环和/或苯环上的一个或多个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环和/或苯环上的1、2、3、4个或更多个氢原子是氘同位素富集的。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉基环上的一个或多个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环和/或苯环上的1个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的2个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的3个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的4个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的5个氢原子是氘同位素富集的。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中苯环上的一个或多个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中苯环上的1个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中苯环上的2个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中苯环上的3个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表1中列出的化合物，其中苯环上的4个氢原子是氘同位素富集的。

在某些实施方案中，A1、A2或A3的氧代异吲哚啉基部分上的一个或多个Y原子是氘富集的。例如，本文提供的特定化合物包括但不限于表2中列出的化合物以及其立体异构体或立体异构体混合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物，或多晶型物，其中标记“D”指示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在一个或多个指示的位置处具有高于氘天然丰度的氘富集：

表2

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中一个或多个碳原子是放射性标记的-14(¹⁴C)。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中二氧代哌啶环和/或苯环上的一个或多个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中二氧代哌啶环和/或苯环上的1、2、3、4个或更多个氢原子是氘同位素富集的。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的一个或多个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的1个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的2个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的3个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的4个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的5个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的6个氢原子是氘同位素富集的。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中苯环上的一个或多个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中苯环上的1个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中苯环上的2个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中苯环上的3个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表2中列出的化合物，其中苯环上的4个氢原子是氘同位素富集的。

在某些实施方案中，A1、A2或A3的苯基部分上的一个或多个Y原子是氘富集的。例如，本文提供的特定化合物包括但不限于表3中列出的化合物以及其立体异构体或立体异构体混合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物，或多晶型物，其中标记“D”指示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在一个或多个指示的位置处具有高于氘天然丰度的氘富集：

表3

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中一个或多个碳原子是放射性标记的-14(¹⁴C)。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环和/或二氧代哌啶环上的一个或多个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环和/或二氧代哌啶环上的1、2、3、4、5个或更多个氢原子是氘同位素富集的。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的一个或多个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的1个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的2个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的3个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的4个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的5个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中氧代异吲哚啉环上的6个氢原子是氘同位素富集的。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的一个或多个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的1个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的2个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的3个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的4个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的5个氢原子是氘同位素富集的。在一个实施方案中，本文提供的化合物是表3中列出的化合物，其中二氧代哌啶环上的6个氢原子是氘同位素富集的。

在某些实施方案中，A1、A2或A3的乙酰胺部分上的一个或多个Y原子是氘富集的。例如，本文提供的特定化合物包括但不限于表4中列出的化合物以及其立体异构体或立体异构体混合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物，或多晶型物，其中标记“D”指示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在一个或多个指示的位置处具有高于氘天然丰度的氘富集：

表4

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表4中列出的化合物，其中一个或多个碳原子是放射性标记的-14(¹⁴C)。

在某些实施方案中，A1、A2或A3的二氧代哌啶基、氧代异吲哚啉基或苯基部分上的一个或多个Y原子是氘富集的。例如，本文提供的特定化合物包括但不限于表5中列出的化合物以及其立体异构体或立体异构体混合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物，或多晶型物，其中标记“D”指示氘富集的原子位置，即包含给定化合物的样品在一个或多个指示的位置处具有高于氘天然丰度的氘富集：

表5

应理解，一个或多个氘可在生理条件下与氢交换。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是表5中列出的化合物，其中一个或多个碳原子是放射性标记的-14(¹⁴C)。

在一个实施方案中，本文提供的化合物是

或其立体异构体、立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物，或多晶型物。

5.2合成

本文所述化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法来合成。例如，本文所述的特定化合物是用本领域普通技术人员已知的标准合成有机化学技术合成的。

在一些实施方案中，采用合成A1、A2或A3的化合物的已知程序，其中将一种或多种试剂、起始物料、前体或中间体用一种或多种同位素富集的试剂或中间体(包括但不限于一种或多种氘富集的试剂、起始物料、前体或中间体)替代。此类合成A1、A2或A3的化合物及其互变异构体的已知程序包括但不限于美国专利号9,499,514中描述的程序，该专利通过引用的方式整体并入本文。同位素富集的试剂、起始物料、前体和中间体可商购获得，或者可通过本领域技术人员已知的常规化学反应制备。

下面提供了制备A1、A2或A3的化合物的同位素体的示例性方案：

方案1

式中：L¹和L²为离去基团。示例性离去基团包括但不限于卤素、-OR、-OCOR、-OSO₂R以及-OPO₃R；其中每个R均独立地为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、5至10元芳基或5至10元杂芳基，并且每个R基团均任选地独立地被1、2、3、4个或更多个卤素取代。在一个实施方案中，该杂芳基含有1至3个选自N、O以及S的杂原子。在一个实施方案中，L₁是O-甲基，L₂是Cl、Br、O-甲磺酸酯或O-甲苯磺酸酯。

方案2：

其中一个或更多个Y原子(即，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵和Y¹⁸)是一个或多个氘同位素富集的氢，而任何其余的一个或多个Y原子是一个或多个非富集的氢原子，L¹和L²是离去基团，Z¹和Z²选择如下：a)Z¹是NHZ³，并且Z²是OR；b)Z¹是OR，并且Z²是NHZ³；或者c)Z¹和Z²均为OH；Z³是氢或合适的氨基保护基；每个R均独立地为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、5至10元芳基或5至10元杂芳基，并且每个R基团任选地独立地被1、2、3、4个或更多个卤素取代。示例性氨基保护基包括但不限于Boc(叔丁基氧基氨基甲酸酯)、Fmoc(9-芴基甲基氨基甲酸酯)、Alloc(烯丙基氨基甲酸酯)、Troc(三氯乙基氨基甲酸酯)和Cbz(苄基羧基氨基甲酸酯)。示例性离去基团包括但不限于卤素、-OR、-OCOR、-OSO₂R以及-OPO₃R；其中每个R均独立地为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、5至10元芳基或5至10元杂芳基，并且每个R基均任选地独立地被1、2、3、4个或更多个卤素取代。在一个实施方案中，该杂芳基含1至3个选自N、O以及S的杂原子。在一个实施方案中，L₁是O-甲基，L₂是Cl、Br、O-甲磺酸酯或O-甲苯磺酸酯。

*氘富集(2,3,3,4,4-d5)的L-谷氨酰胺是从Aldrich获取的。其他部分氘富集的L-谷氨酰胺可商购获得或可用文献程序制备。

方案3：

*J.Am.Chem.Soc.,2007,129(18),第5816-5817页

式中：L¹和L²为离去基团。示例性离去基团包括但不限于卤素、-OR、-OCOR、-OSO₂R以及-OPO₃R；其中每个R均独立地为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、5至10元芳基或5至10元杂芳基，并且每个R均任选地独立地被1、2、3、4个或更多个卤素取代。在一个实施方案中，该杂芳基含有1至3个选自N、O以及S的杂原子。在一个实施方案中，L₁是O-甲基，L₂是Cl、Br、O-甲磺酸酯或O-甲苯磺酸酯。

方案4：

其中R是烷基。

方案5：

其中可交换的氘源选自D₂O、C_1-14烷基-OD、C_1-14烷基-COOD、芳基-OD、杂芳基-OD、芳基-SO₃D、氯化氘、溴化氘、碘化氘、硫酸-d₂和硝酸-d₁。

方案6：

在某些实施方案中，采用了方案1至6中描述的方法。在特定实施方案中，采用了方案1至6的方法，其中与前面相似，使用氘富集的试剂。

5.3使用方法

在一个实施方案中，本文提供了通过施用本文所提供的化合物A的同位素体来治疗、预防、管理和/或改善癌症(包括实体瘤和血液学癌症)或其一种或多种症状或病因的方法。在一个实施方案中，本文提供了通过施用本文所提供的化合物A的同位素体来治疗此类癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在一个实施方案中，本文提供了通过施用本文所提供的化合物A的同位素体来预防此类癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在一个实施方案中，本文提供了通过施用本文所提供的化合物A的同位素体来管理此类癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在一个实施方案中，本文提供了通过施用本文所提供的化合物A的同位素体来改善此类癌症或其一种或多种症状或病因的方法。

本文还提供了治疗先前已接受过癌症治疗但对癌症疗法无应答的患者以及先前未接受过治疗的患者的方法。还涵盖了治疗患者而不考虑患者年龄的方法，尽管某些疾病或病症在某些年龄组中更常见。进一步涵盖了治疗已接受手术以试图治疗所讨论的疾病或病状的患者以及未接受手术的患者的方法。因为患有癌症的患者具有多样化的临床表现和变化的临床结局，所以给予患者的治疗可能因他/她的预后而有所不同。熟练的临床医生将能够在不进行过多实验的情况下容易地确定可有效地用于治疗患有癌症的个体患者的特定二级剂、手术类型以及基于非药物的标准疗法的类型。

在某些实施方案中，该癌症是实体瘤或血液学癌症。

在某些实施方案中，该癌症是实体瘤。在某些实施方案中，该实体瘤是转移性的。在某些实施方案中，该实体瘤是耐药性的。

在某些实施方案中，癌症是指皮肤组织、器官、血液和血管的疾病。在某些实施方案中，该癌症是实体瘤，包括但不限于膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。具体癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、不良预后恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质细胞瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、结直肠癌(包括3期和4期)、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、核型急性成髓细胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除性高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤(smoldering myeloma)、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感前列腺癌、化疗不敏感前列腺癌、癌(包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌和甲状腺髓样癌)，以及平滑肌瘤。

在某些实施方案中，该实体瘤是肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌或胶质母细胞瘤。

在某些实施方案中，该实体瘤是乳腺癌、肾癌、胰腺癌、胃肠癌、肺癌、神经内分泌瘤(NET)或肾细胞癌(RCC)。

在某些实施方案中，该癌症是血液学癌症。在某些实施方案中，该血液学癌症是转移性的。在某些实施方案中，该血液学癌症对至少一种抗癌疗法有耐药性。在某些实施方案中，该血液学癌症是复发的或者是至少一种抗癌疗法难治的。

在一个实施方案中，该血液学癌症是多发性骨髓瘤(MM)。在一个实施方案中，该血液学癌症是复发性/难治性(R/R)多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，患有R/R多发性骨髓瘤的患者具有受损的肾功能。

在一个实施方案中，该血液学癌症是急性髓性白血病(AML)。在一个实施方案中，该血液学癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)。在一个实施方案中，该血液学癌症是成人T-细胞白血病。在一个实施方案中，该血液学癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一个实施方案中，该血液学癌症是毛细胞白血病。在一个实施方案中，该血液学癌症是骨髓发育异常。在一个实施方案中，该血液学癌症是骨髓增殖性病症或骨髓增殖性赘生物(MPN)。在一个实施方案中，该血液学癌症是慢性髓性白血病(CML)。在一个实施方案中，该血液学癌症是骨髓异常增生综合征(MDS)。在一个实施方案中，该血液学癌症是人嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)白血病。在一个实施方案中，该血液学癌症是肥大细胞增多症。在一个实施方案中，该血液学癌症是B细胞急性淋巴母细胞白血病。在一个实施方案中，该血液学癌症是CLL。

在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善受试者中的选自以下的癌症的方法：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞免疫母细胞淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、人嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化性淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、Richter转化、结节性边缘区淋巴瘤和ALK阳性大B细胞淋巴瘤，所述方法包括向受试者施用可有效治疗、预防和/或管理该癌症的一定量的本文所提供化合物A的同位素体。在一些实施方案中，该方法包括以有效治疗、预防和/或管理该癌症的量向受试者施用与第二活性剂组合的本文提供的化合物A的同位素体的步骤。在一个实施方案中，该血液学癌症是HL。在一个实施方案中，该血液学癌症是NHL。在一个实施方案中，该血液学癌症是惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤以及边缘区淋巴瘤。

在一个实施方案中，本文提供了通过向受试者施用化合物A的同位素体来治疗、预防、管理和/或改善白血病的方法。在一个实施方案中，该白血病是急性髓系白血病(AML)。在一个实施方案中，该AML是复发性的或难治性的AML。在一个实施方案中，该AML是新诊断的AML。在另一个实施方案中，该AML具有FAB分类M0/1。在另一个实施方案中，该AML具有FAB分类M2。在另一个实施方案中，该AML具有FAB分类M3。在另一个实施方案中，该AML具有FAB分类M4。在另一个实施方案中，该AML具有FAB分类M5。在一个实施方案中，该AML是伴至少一种复发性遗传异常的AML(例如，AML伴8号和21号染色体之间易位；AML伴16号染色体易位或倒位；AML伴9号和11号染色体之间易位；APL(M3)伴15号和17号染色体之间易位；AML伴6号和9号染色体之间易位；AML伴3号染色体易位或倒位)；AML伴1号和22号染色体之间易位(巨核母细胞)；AML伴骨髓增生异常相关改变；与既往化疗或辐射相关的AML(例如，烷化剂相关的AML；或拓扑异构酶II抑制剂相关的AML)；未另行分类的AML(例如，不属于上述类别的AML，即，AML微小分化型(M0)；AML伴微小成熟(M1)；AML伴成熟(M2)；急性髓单核细胞白血病(M4)；急性单核细胞白血病(M5)；急性红白血病(M6)；急性巨核母细胞白血病(M7)；急性嗜碱性粒细胞白血病；或急性全骨髓增生病伴纤维化)；髓系肉瘤(又称粒细胞肉瘤、绿色瘤或髓外髓母细胞瘤)；或未分化型和双表型急性白血病(又称混合表型急性白血病)。在某些实施方案中，治疗、预防和/或管理受试者的急性髓系白血病的方法包括向受试者施用有效治疗、预防和/或管理急性髓系白血病的一定量的本文所提供化合物A的同位素体的步骤。在一些实施方案中，该方法包括以有效治疗、预防、改善和/或管理急性髓系白血病的量向受试者施用与第二活性剂组合的本文提供的化合物A的同位素体的步骤。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗、预防、改善和/或管理受试者的急性淋巴细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中，急性淋巴细胞白血病包括起源于骨髓(B-细胞)、胸腺(T-细胞)以及淋巴结的母细胞的白血病。该急性淋巴细胞白血病可根据法国-美国-英国(FAB)形态分类方案分类为L1-出现成熟(mature-appearing)的淋巴母细胞(T-细胞或前B细胞)、L2-不成熟且多形(各种形状)的淋巴母细胞(T-细胞或前B细胞)以及L3-淋巴母细胞(B细胞；Burkitt细胞)。在一个实施方案中，该急性淋巴细胞白血病起源于骨髓的母细胞(B细胞)。在一个实施方案中，该急性淋巴细胞白血病起源于胸腺(T细胞)。在一个实施方案中，该急性淋巴细胞白血病起源于淋巴结。在一个实施方案中，该急性淋巴细胞白血病是L1型，其特征在于出现成熟的淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)。在一个实施方案中，该急性淋巴细胞白血病是L2型，其特征在于不成熟且多形(各种形状)的淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)。在一个实施方案中，该急性淋巴细胞白血病为L3型，其特征在于淋巴母细胞(B细胞；Burkitt细胞)。在某些实施方案中，该急性淋巴细胞白血病是T-细胞白血病。在一个实施方案中，该T细胞白血病是外周T细胞白血病。在另一个实施方案中，该T细胞白血病是T细胞淋巴母细胞白血病。在另一个实施方案中，该T细胞白血病是皮肤T细胞白血病。在另一个实施方案中，该T细胞白血病是成人T细胞白血病。在某些实施方案中，治疗、预防和/或管理受试者的急性淋巴细胞白血病的方法包括向受试者施用有效治疗、预防和/或管理急性淋巴细胞白血病的一定量本文所提供化合物A的同位素体的步骤。在一些实施方案中，该方法包括以有效治疗、预防、改善和/或管理急性淋巴细胞白血病的量向受试者施用与第二活性剂组合的本文提供的化合物A的同位素体的步骤。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗、预防、改善和/或管理受试者的慢性髓性白血病(CML)。该方法包括向受试者施用有效治疗、预防和/或管理慢性髓性白血病的一定量本文所提供化合物A的同位素体的步骤。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗、预防、改善和/或管理受试者的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。该方法包括向受试者施用有效治疗、预防、改善和/或管理慢性淋巴细胞白血病的一定量化合物A的同位素体的步骤。

在一个实施方案中，本文提供了通过向受试者施用化合物A的同位素体来治疗、预防、管理和/或改善骨髓异常增生综合征(MDS)的方法。在一个实施方案中，本文提供了治疗MDS的方法。在一个实施方案中，该MDS是复发性、耐药性或难治性MDS。在一个实施方案中，MDS是难治性贫血(RA)；RA伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)；RA伴原始细胞增多(RAEB)；难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMD)、难治性血细胞减少伴单系发育异常(RCUD)；不可分类骨髓异常增生综合征(MDS-U)、与孤立性del(5q)染色体异常相关的骨髓异常增生综合征、治疗相关性髓系赘生物或慢性髓单核细胞白血病(CMML)。在一些实施方案中，该MDS是极低风险、低风险、中风险、高风险或极高风险的MDS。在一个实施方案中，该MDS是极低风险的。在另一个实施方案中，该MDS是低风险的。在另一个实施方案中，该MDS是中风险的。在另一个实施方案中，该MDS是高风险的。在另一个实施方案中，该MDS是极高风险的。在一些实施方案中，该MDS是原发性或新发MDS。在其他实施方案中，该MDS是继发性MDS。

在一些实施方案中，本文提供的方法涵盖治疗、预防、改善和/或管理骨髓增殖性赘生物。在一个实施方案中，该骨髓增殖性赘生物是真性红细胞增多症、原发性或自发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、慢性髓性白血病、慢性嗜中性白细胞白血病、青少年型髓单核细胞白血病、慢性嗜酸粒细胞白血病，或嗜酸细胞增多综合征。在某些实施方案中，治疗、预防和/或管理受试者的骨髓增殖性赘生物的方法包括向受试者施用有效治疗、预防、改善和/或管理骨髓增殖性赘生物的一定量化合物A的同位素体的步骤。

在一个实施方案中，本文所提供的治疗、预防、改善和/或管理癌症的方法包括静脉内施用化合物A的同位素体。

在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防、改善和/或管理具有受损肾功能的患者的癌症的方法。在某些实施方案中，本文提供了向具有由于但不限于疾病、年老或其他患者因素所致的受损肾功能的患者提供适当的剂量调整的方法。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体的治疗或防治有效量是每日约0.005至约20mg、每日约0.05至20mg、每日约0.01至约10mg、每日约0.01至约7mg、每日约0.01至约5mg、每日约0.01至约3mg、每日约0.05至约10mg、每日约0.05至约7mg、每日约0.05至约5mg、每日约0.05至约3mg、每日约0.1至约15mg、每日约0.1至约10mg、每日约0.1至约7mg、每日约0.1至约5mg、每日约0.1至约3mg、每日约0.5至约10mg、每日约0.05至约5mg、每日约0.5至约3mg、每日约0.5至约2mg、每日约0.3至约10mg、每日约0.3至约8.5mg、每日约0.3至约8.1mg、每日约0.6至约10mg或每日约0.6至约5mg。在一个实施方案中，化合物A的同位素体的治疗或防治有效量为每日约0.1至约10mg。在一个实施方案中，化合物A的同位素体的治疗或防治有效量为每日约0.5至约10mg。在一个实施方案中，化合物A的同位素体的治疗或防治有效量为每日约0.5至约5mg。

在某些实施方案中，化合物A的治疗或防治有效量为每日约0.1mg、约0.2mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg。在一些此类实施方案中，该治疗或防治有效量为每日约0.5mg、约0.6mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg或约7mg。在一些此类实施方案中，该治疗或防治有效量为每日约0.6mg、约1.2mg、约1.8mg、约2.4mg或约3.6mg。

在一个实施方案中，化合物A的同位素体用于本文所述病状的推荐每日剂量范围落在每日约0.01mg至约10mg的范围内，在一个实施方案中，按每日一次单剂量给予，或在一天内按分剂量给予。在一些实施方案中，该剂量范围为每日约0.1mg至约10mg。在其他实施方案中，该剂量范围为每日约0.5mg至约5mg。每日的具体剂量包括每日0.1、0.2、0.5、0.6、1、1.2、1.5、1.8、2、2.4、2,5、3、3.5、3.6、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg。

在具体实施方案中，推荐起始剂量可为每日0.1、0.5、0.6、0.7、1、1.2、1.5、1.8、2、2.4、2.5、3、3.5、3.6、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7mg。在另一个实施方案中，推荐起始剂量可为每日0.1、0.5、0.6、1、1.2、1.8、2、2.4、3、3.6、4或5mg。该剂量可升高至每日7、8、9或10mg。

在具体实施方案中，化合物A的同位素体是按约0.1mg/日的量施用于患有白血病(包括AML)的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约1mg/日的量施用于患有白血病(包括AML)的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约3mg/日的量施用于患有白血病(包括AML)的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约4mg/日的量施用于患有白血病(包括AML)的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约5mg/日的量施用于患有白血病(包括AML)的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约6mg/日的量施用于患有白血病(包括AML)的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约7mg/日的量施用于患有白血病(包括AML)的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约10mg/日的量施用于患有白血病(包括AML)的患者。

在具体实施方案中，化合物A的同位素体是按约0.1mg/日的量施用于患有MDS的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约1mg/日的量施用于患有MDS的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约3mg/日的量施用于患有MDS的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约4mg/日的量施用于患有MDS的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约5mg/日的量施用于患有MDS的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约6mg/日的量施用于患有MDS的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约7mg/日的量施用于患有MDS的患者。在特定实施方案中，化合物A的同位素体是按约10mg/日的量施用于患有MDS的患者。

在某些实施方案中，治疗或防治有效量为约0.001至约20mg/kg/日、约0.01至约15mg/kg/日、约0.01至约10mg/kg/日、约0.01至约9mg/kg/日、约0.01至约8mg/kg/日、0.01至约7mg/kg/日、约0.01至约6mg/kg/日、约0.01至约5mg/kg/日、约0.01至约4mg/kg/日、约0.01至约3mg/kg/日、约0.01至约2mg/kg/日、约0.01至约1mg/kg/日或约0.01至约0.05mg/kg/日。

该施用剂量还可用除mg/kg/日以外的单位表示。例如，肠胃外施用的剂量可以表示为mg/m²/日。本领域的普通技术人员将容易地知道如何针对受试者的给定身高或体重或两者，将剂量从mg/kg/日转换为mg/m²/日(参见，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg的人，1mg/kg/日的剂量大约等于38mg/m²/日。

在某些实施方案中，施用的化合物A的同位素体的量足以提供以下范围内的该化合物稳态血浆浓度：约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM，或约1至约20μM。

如本文所用，术语“稳态血浆浓度”是施用本文所提供制剂一段时间后达到的浓度。一旦达到稳态，固体形式的血浆浓度随时间变化的曲线上将存在较小的峰和谷。

在某些实施方案中，施用的化合物A的同位素体的量足以提供以下范围内的该化合物的最大血浆浓度(峰浓度)：约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM，或约1至约20μM。

在某些实施方案中，施用的化合物A的同位素体的量足以提供以下范围内的该化合物的曲线下面积(AUC)：约100至约100,000ng*hr/mL、约1,000至约50,000ng*hr/mL、约5,000至约25,000ng*hr/mL，或约5,000至约10,000ng*hr/mL。

在某些实施方案中，待用本文所提供的方法之一治疗的患者在施用本文所提供的化合物A的同位素体之前未曾用抗癌疗法治疗过。在某些实施方案中，待用本文所提供的方法之一治疗的患者在施用本文所提供的化合物A的同位素体之前已经用抗癌疗法治疗过。在某些实施方案中，待用本文所提供的方法之一治疗的患者已对抗癌疗法产生耐药性。

本文所提供的方法涵盖治疗患者而不考虑患者的年龄，尽管某些疾病或病症在某些年龄组中更常见。

本文提供的化合物A的同位素体可作为单剂量(诸如，例如单次推注)递送，或者随时间(诸如，例如随时间连续输注或随时间分次推注剂量)递送。如有必要，化合物A的同位素体可重复施用，例如，直到患者经历稳定疾病或消退，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。例如，对于实体瘤来说，稳定疾病通常意指可测量病灶的垂直直径从最后一次测量开始未增加25％或更多。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3):205-216(2000).通过本领域已知的方法，如患者症状评估，身体检查，使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化，以及其它普遍接受的评估模式来确定稳定疾病或稳定疾病的缺乏。

本文提供的化合物A的同位素体可每日施用一次(QD)，或分成多个日剂量施用，诸如每日两次(BID)、每日三次(TID)以及每日四次(QID)。此外，该施用可以是连续的(即，在连续数天内每日施用，或每天施用)、间歇性的，例如，为周期的形式(即，包括数天、数周或数月的无药休息期)。如本文所用，术语“每日”旨在意指每日施用治疗化合物一次或多于一次，例如持续一段时间。术语“连续”旨在意指在无中断的至少10天至52周的时间段内每日施用治疗化合物。如本文所用的术语“间歇”或“间歇地”旨在意指以规则的或不规则的间隔停止和开始。例如，化合物A的同位素体的间歇施用为每周施用1至6天、按周期施用(例如，28天周期中连续1至10日每日施用，然后28天周期中其余时间是无施用休息期，或者连续2至8周每日施用，然后是最长1周的无施用休息期)或隔天施用。使用化合物A的同位素体的周期治疗在本文的别处进行讨论。

在一些实施方案中，该施用频率在约每日剂量至约每月剂量的范围内。在某些实施方案中，施用是一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，化合物A的同位素体是一天施用一次。在另一个实施方案中，化合物A的同位素体是一天施用两次。在又一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是一天施用三次。在再一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是一天施用四次。

在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是从一天至六个月、从一周至三个月、从一周至四周、从一周至三周或从一周至两周每天施用一次。在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续一周、两周、三周或四周。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续1天。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续2天。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续3天。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续4天。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续5天。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续6天。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续一周。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续最长10天。在另一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续两周。在又一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续三周。在再一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每天施用一次，持续四周。

在一个实施方案中，本发明涉及本文提供的同位素体，其用于本文提供的任何方法。

组合疗法

在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防、改善和/或管理癌症的方法，其包括将化合物A的同位素体，与选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物(mimetic)、拓扑异构酶抑制剂和RTK抑制剂的一种或更多种第二剂组合，并且任选地与放疗、输血或手术组合施用于患者。本文公开了第二活性剂的实例。

如本文所用，术语“组合(in combination)”包括使用多于一种疗法(例如，一种或更多种防治剂和/或治疗剂)。然而，术语“组合(in combination)”的使用并不限制向患有疾病或病症的患者施用疗法(例如防治剂和/或治疗剂)的顺序。第一疗法(例如，防治剂或治疗剂，诸如本文提供的化合物A的同位素体)可在向受试者施用第二疗法(例如，防治剂或治疗剂)之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)，与此同时或在此之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。本文还考虑了三联疗法。

在一个实施方案中，向患者施用本文提供的化合物A的同位素体以及一种或更多种第二活性剂可按相同或不同的施用途径同时或依序进行。针对特定活性剂所采用的特定施用途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，它是否能够经口施用而在进入血流之前不分解)和被治疗的癌症。

本文提供的化合物A的同位素体的施用途径独立于第二疗法的施用途径。因此，在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是通过静脉内施用的，而第二疗法可以通过经口、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、吸入、阴道、眼内、经由导管或支架的局部递送、皮下、脂肪内(intraadiposally)、关节内、鞘内或以缓释剂型的方式施用。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体以及第二疗法是通过相同的施用方式通过IV施用的。在另一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是通过一种施用方式(例如通过IV)施用的，而第二剂(抗癌剂)是通过另一种施用方式(例如通过经口)施用的。

在一个实施方案中，该第二活性剂是以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量通过静脉内或皮下施用的，并且每日施用一次或两次。第二活性剂的具体量将取决于使用的具体剂、被治疗和/或管理的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及化合物A的同位素体的量，以及同一时间给患者施用的任何任选额外活性剂。

一种或更多种第二活性成分或剂可与化合物A的同位素体一起用于本文提供的方法和组合物中。第二活性剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机分子、有机金属分子或有机分子)。

大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体，特别是针对癌抗原的治疗抗体。典型的大分子活性剂是生物分子，诸如自然存在的或合成的或重组的蛋白。在本文提供的方法和组合物中特别有用的蛋白质包括在体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞存活和/或增殖的蛋白质。其他有用的蛋白质在体外或体内刺激细胞中定向红系祖细胞(committed erythroid progenitors)的分裂和分化。特定的蛋白质包括但不限于：白细胞介素，诸如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，诸如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a和干扰素γ-I b；GM-CF和GM-CSF；以及EPO。

在某些实施方案中，GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO是在四周或六周周期中的约五天期间，以在约1至约750mg/m²/日、约25至约500mg/m²/日、约50至约250mg/m²/日或约50至约200mg/m²/日范围内的量通过皮下施用的。在某些实施方案中，GM-CSF可以以约60至约500mcg/m²的量在2小时内通过静脉内施用或以约5至约12mcg/m²/日的量通过皮下施用。在某些实施方案中，G-CSF最初可以以约1mcg/kg/日的量通过皮下施用，并且可根据总粒细胞计数的升高加以调整。G-CSF的维持剂量可以以约300mcg(在较小的患者中)或480mcg的量通过皮下施用。在某些实施方案中，EPO可以以10,000单位的量每周通过皮下施用3次。

可在所述方法和组合物中使用的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，其在美国以商品名

(Amgen,Thousand Oaks,CA)销售；沙格司亭(sargramostim)，其在美国以商品名

(Immunex,Seattle,WA)销售；以及重组EPO，其在美国以商品名

(Amgen,Thousand Oaks,CA)销售。

GM-CSF的重组形式以及突变形式可按如美国专利号5,391,485、5,393,870以及5,229,496中所述的那样制备；所有专利均通过引用的方式并入本文。G-CSF的重组形式以及突变形式可按如美国专利号4,810,643、4,999,291、5,528,823以及5,580,755中所述的那样制备；所有专利均通过引用的方式并入本文。

还提供了与化合物A的同位素体组合使用的是天然的、天然存在的以及重组的蛋白质。进一步涵盖了天然存在的蛋白质的突变体以及衍生物(例如，修饰的形式)，这些突变体以及衍生物在体内显示出它们所基于的蛋白质的至少一些药理活性。突变体的实例包括但不限于具有一个或更多个与天然存在的蛋白质形式中相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“突变体”还涵盖了这样的蛋白质，其缺乏通常存在于其天然存在的形式(例如，非糖基化形式)中的碳水化合物部分。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化的衍生物和融合蛋白，诸如通过使IgG1或IgG3与蛋白质或所关注蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见，例如，Penichet,M.L.And以及Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。

可与本文提供的化合物A的同位素体组合使用的抗体包括单克隆抗体以及多克隆抗体。抗体的实例包括但不限于曲妥珠单抗(

)、利妥昔单抗(

)、贝伐珠单抗(安维汀^TM)、帕妥珠单抗(奥密塔克(Omnitarg)^TM)、托西莫单抗(百克沙

)、依决洛单抗(edrecolomab)(

)和G250。化合物A的同位素体也可与抗TNF-α抗体和/或抗EGFR抗体(诸如，例如，

或帕尼单抗(panitumumab))组合，或组合使用。

大分子活性剂可以以抗癌疫苗的形式施用。例如，分泌或导致分泌细胞因子(诸如IL-2、G-CSF以及GM-CSF)的疫苗可以用于所提供的方法以及药物组合物中。参见，例如，Emens,L.A.等，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。

作为小分子的第二活性剂还可用于减轻与施用本文提供的化合物A的同位素体相关的不良反应。然而，与一些大分子一样，许多被认为能够在与本文提供的化合物A的同位素体一起施用(例如，之前、之后或同时施用)时提供协同效应。小分子第二活性剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。

在某些实施方案中，该第二剂是HSP抑制剂、蛋白酶抑制剂、FLT3抑制剂或mTOR抑制剂。在一些实施方案中，该mTOR抑制剂是mTOR激酶抑制剂。

可在本文所述方法或组合物中使用的抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛(acivicin)；阿柔比星；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素(anthramycin)；门冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨(clofarabine)；甲磺酸克立那托(crisnatolmesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷(Ara-C)；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguaninemesylate)、地吖醌(diaziquone)；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；枸橼酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙卢星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁(etoprine)；盐酸法法倔唑(fadrozolehydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟脲苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福斯曲星钠(fostriecinsodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲(hydroxyurea)；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新(ilmofosine)；异丙铂(iproplatin)；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(Lometrexolsodium)；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美坦辛(maytansine)；盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；米托罗明(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌；霉酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazole)；诺加霉素(nogalamycin)；高三尖杉酯碱(omacetaxine)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普利霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素(puromycin hydrochloride)；吡唑霉素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingolhydrochloride)；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；泰素帝；替加氟；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；噻替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁；以及盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。

可包括在本文的方法中的其他抗癌药物包括但不限于：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；2,4二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷汀；氨基酮戊酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管新生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗赘生物药(antineoplaston)；反义寡核苷酸；阿非科林甘氨酸酯(aphidicolinglycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿西他汀1(axinastatin 1)；阿西他汀2(axinastatin 2)；阿西他汀3(axinastatin 3)；阿扎司琼；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素(baccatin)III衍生物；巴拉诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorin)；苯甲酰星孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β-克拉霉素B(betaclamycin B)；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；bistratene A；比折来新(bizelesin)；贝弗雷(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜亚胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺(castanospermine)；杀菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚(chlorln)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；碰撞霉素A(collismycin A)；碰撞霉素B(collismycin B)；考布他汀(combretastatin)A4；考布他汀(combretastatin)类似物；康纳京尼(conagenin)；卡那贝西汀(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；念珠藻素(cryptophycin)8；念珠藻素A(cryptophycin A)衍生物；库拉欣A(curacin A)；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环普拉坦(cycloplatam)；西配霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(Ara-C ocfosfate)；细胞溶解因子(cytolytic factor)；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右丙亚胺；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氢泰素(dihydrotaxol)；二噁霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米星SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟甾酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀；莫特沙芬钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；庚磺胺(hepsulfam)；调节蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；伊马替尼(例如，

)，咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘阿霉素(iododoxorubicin)；4-甘薯黑斑霉醇(ipomeanol,4-),；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定；异苯伽唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼(itasetron)；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三乙酸盐(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；莱托斯汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；醋酸亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；立索克林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；利夫林(lysofylline)；裂解肽(lytic peptides)；美坦辛(maitansine)；甘露他汀(mannostatin)A；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+肌杆菌(myobacterium)细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；氮芥抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米利亚普隆(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐辛；那帕文(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮(nitric oxide)调节剂；氧化亚氮(nitroxide)抗氧化剂；尼图林(nitrullyn)；奥利美生(oblimersen)(

)；O⁶-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥克恩(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；奥拉新(oracin)；经口用细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂；奥诺霉素(oxaunomycin)；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳民(palauamine)；棕榈酰根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚硫钠(pentosan polysulfatesodium)；喷司他丁；喷曲唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯阿齐诺霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素(picibanil)；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；帕瑟亭(placetin)A；帕瑟亭(placetin)B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆酰基化(pyridoxylated)血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII维甲胺(RII retinamide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克；卢比格酮B1(rubiginone B1)；如波希尔(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；森托平(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西左非兰(sizofiran)；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；索维洛(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；穗霉素D(Spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1；角鲨胺；斯替匹酰胺(stipiamide)；溶基质素抑制剂；索非罗新(sulfinosine)；超活性血管活性肠内肽拮抗剂；苏迪塔(suradista)；苏拉明；苦马豆素；他莫司汀(tallimustine)；他莫西芬甲硫碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟；特鲁皮留(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑明(tetrazomine)；厚果糖松草碱(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素(tinethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛(titanocene bichloride)；托森亭(topsentin)；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦来源的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；凡瑞林(variolin)B；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；维尔丁(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；维卡亭(vinxaltine)；整合素拮抗剂(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维C(zilascorb)；以及净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。

在某些实施方案中，该第二剂选自一种或更多种检查点抑制剂。在一个实施方案中，一种检查点抑制剂与化合物A的同位素体组合用于本文提供的方法中。在另一个实施方案中，两种检查点抑制剂与化合物A的同位素体组合，结合本文提供的方法使用。在又一个实施方案中，三种或更多种检查点抑制剂与化合物A的同位素体组合，结合本文提供的方法使用。

如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指总体上或部分地减少、抑制、干扰或调节一种或更多种检查点蛋白质的分子。不受特定理论的限制，检查点蛋白调节T-细胞活化或功能。许多检查点蛋白质是已知的，诸如CTLA-4及其配体CD80和CD86；以及PD-1及其配体PD-L1和PD-L2(Pardoll,Nature Reviews Cancer,2012,12,252-264)。这些蛋白质似乎负责T-细胞应答的共同刺激或抑制相互作用。免疫检查点蛋白质似乎调节并维持自体耐受性和生理免疫应答的持续时间与幅度。免疫检查点抑制剂包括抗体或源自抗体。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一个实施方案中，该CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体的实例包括但不限于美国专利号5,811,097、5,811,097、5,855,887、6,051,227、6,207,157、6,682,736、6,984,720以及7,605,238中描述的那些，所有专利均整体并入本文。在一个实施方案中，该抗CTLA-4抗体是曲美木单抗(也称为替卡单抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在另一个实施方案中，该抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗(也称为MDX-010或MDX-101)。伊匹木单抗是与CTLA-4结合的完全人单克隆IgG抗体。伊匹木单抗是以商品名Yervoy^TM销售的。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是PD-1/PD-L1抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂的实例包括但不限于美国专利号7,488,802、7,943,743、8,008,449、8,168,757、8,217,149以及PCT专利申请公开号WO2003042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400、WO2011161699中描述的那些，所有这些专利和专利申请均整体并入本文。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一个实施方案中，该PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施方案中，该抗PD-1抗体是纳武利尤单抗(也称为ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或帕博利珠单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475、SCH900475或兰博利珠单抗(lambrolizumab))。在一个实施方案中，该抗PD-1抗体是纳武利尤单抗。纳武利尤单抗是人IgG4抗PD-1单克隆抗体，并且以商品名欧狄沃(Opadivo)^TM销售。在另一个实施方案中，该抗PD-1抗体是帕博利珠单抗。帕博利珠单抗是人源化单克隆IgG4抗体，并且以商品名可瑞达(Keytruda)^TM销售。在又一个实施方案中，该抗PD-1抗体是人源化抗体CT-011。单独施用的CT-011在治疗复发的急性髓系白血病(AML)时未能显示出应答。在又一个实施方案中，该抗PD-1抗体是融合蛋白AMP-224。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，该PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，该抗PD-L1抗体是MEDI4736(德瓦鲁单抗)。在另一个实施方案中，该抗PD-L1抗体是BMS-936559(也称为MDX-1105-01)。在又一个实施方案中，该PD-L1抑制剂是阿替利珠单抗(也称为MPDL3280A和泰圣奇

)。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是PD-L2抑制剂。在一个实施方案中，该PD-L2抑制剂是抗PD-L2抗体。在一个实施方案中，该抗PD-L2抗体是rHIgM12B7A。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)抑制剂。在一个实施方案中，该LAG-3抑制剂是可溶性Ig融合蛋白IMP321(Brignone等，J.Immunol.,2007,179,4202-4211)。在另一个实施方案中，该LAG-3抑制剂是BMS-986016。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是B7抑制剂。在一个实施方案中，该B7抑制剂是B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在一个实施方案中，该B7-H3抑制剂是抗B7-H3抗体MGA271(Loo等，Clin.Cancer Res.,2012,3834)。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是TIM3(T细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白结构域3)抑制剂(Fourcade等，J.Exp.Med.,2010,207,2175-86；Sakuishi等，J.Exp.Med.,2010,207,2187-94)。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是OX40(CD134)激动剂。在一个实施方案中，该检查点抑制剂是抗OX40抗体。在一个实施方案中，该抗OX40抗体是抗OX-40。在另一个实施方案中，该抗OX40抗体是MEDI6469。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是GITR激动剂。在一个实施方案中，该检查点抑制剂是抗GITR抗体。在一个实施方案中，该抗GITR抗体是TRX518。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是CD137激动剂。在一个实施方案中，该检查点抑制剂是抗CD137抗体。在一个实施方案中，该抗CD137抗体是乌瑞鲁单抗(urelumab)。在另一个实施方案中，该抗CD137抗体是PF-05082566。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是CD40激动剂。在一个实施方案中，该检查点抑制剂是抗CD40抗体。在一个实施方案中，该抗CD40单体是CF-870,893。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是重组人白介素-15(rhIL-15)。

在一个实施方案中，该检查点抑制剂是IDO抑制剂。在一个实施方案中，该IDO抑制剂是INCB024360。在另一个实施方案中，该IDO抑制剂是吲哚莫德(indoximod)。

在某些实施方案中，本文提供的组合疗法包括两种或更多种本文描述的检查点抑制剂(包括相同或不同类别的检查点抑制剂)。此外，本文所述的组合疗法在适当的时候可与如本文所述的第二活性剂组合使用，用于治疗本文中所述以及本领域中了解的疾病。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体可与一种或更多种在其表面上表达一种或更多种嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞(例如，修饰的免疫细胞)组合使用。一般而言，CAR包含来自第一蛋白(例如抗原结合蛋白)的胞外结构域、跨膜结构域以及胞内信号传导结构域。在某些实施方案中，一旦该胞外结构域与靶蛋白诸如肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)结合，就会通过胞内信号传导结构域产生信号，其激活免疫细胞，例如使其靶向并且杀灭表达大蛋白的细胞。

胞外结构域：CAR的胞外结构域与所关注的抗原结合。在某些实施方案中，CAR的胞外结构域包含受体或受体的与所述抗原结合的部分。在某些实施方案中，该胞外结构域包含或者是抗体或其抗原结合部分。在具体实施方案中，该胞外结构域包含或者是单链Fv(scFv)结构域。该单链Fv结构域可包含例如通过柔性接头与V_H连接的V_L，其中所述V_L和V_H均来自与所述抗原结合的抗体。

在某些实施方案中，被本文所述多肽的胞外结构域识别的抗原是肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。在各个具体实施方案中，该肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是但不限于Her2、前列腺干细胞抗原(PSCA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、钙视网膜蛋白、MUC-1、B细胞成熟抗原(BCMA)、上皮细胞膜蛋白(EMA)、上皮肿瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、黑色素瘤-24相关抗原(MAGE)、CD19、CD22、CD27、CD30、CD34、CD45、CD70、CD99、CD117、EGFRvIII(表皮生长因子变体III)、间皮素、PAP(前列腺酸性磷酸酶)、前列腺素、TARP(T细胞受体γ交替阅读框架蛋白)、Trp-p8、STEAPI(前列腺六跨膜上皮细胞抗原1)、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白、结蛋白、胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)、大囊性病液体蛋白(GCDFP-15)、HMB-45抗原、蛋白质黑色素-A(T淋巴细胞识别的黑色素瘤抗原；MART-I)、myo-D1、肌肉特异性肌动蛋白(MSA)、神经丝、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胎盘碱性磷酸酶、突触素(synaptophysis)、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子-1、丙酮酸激酶同工酶M2型的二聚形式(肿瘤M2-PK)、异常ras蛋白质或异常p53蛋白质。在某些其他实施方案中，CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA是整联蛋白αvβ3(CD61)、泌乳激素或Ral-B。

在某些实施方案中，CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA是癌/睾丸(CT)抗原，例如，BAGE、CAGE、CTAGE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ES0-1、NY-SAR-35、OY-TES-1、SPANXBI、SPA17、SSX、SYCPI或TPTE。

在某些其他实施方案中，CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA是碳水化合物或神经节苷脂，例如，fuc-GMI、GM2(癌胚抗原-免疫原性-1；OFA-I-1)；GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3等。

在某些其他实施方案中，CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA是α-辅肌动蛋白-4，Bage-l，BCR-ABL，Bcr-Abl融合蛋白，β-连环素，CA 125，CA 15-3(CA 27.29\BCAA)，CA 195，CA 242，CA-50，CAM43，Casp-8，cdc27，cdk4，cdkn2a，CEA，coa-l，dek-can融合蛋白，EBNA，EF2，EB病毒抗原，ETV6-AML1融合蛋白，HLA-A2，HLA-All，hsp70-2，KIAA0205，Mart2，Mum-1、2和3，neo-PAP，肌球蛋白I类，OS-9，pml-RARα融合蛋白，PTPRK，K-ras，N-ras，磷酸丙糖异构酶，Gage 3、4、5、6、7，GnTV，Herv-K-mel，Lage-1，NA-88，NY-Eso-1/Lage-2，SP17，SSX-2，TRP2-Int2，gp100(Pmel17)，酪氨酸酶，TRP-1，TRP-2，MAGE-l，MAGE-3，RAGE，GAGE-l，GAGE-2，p15(58)，RAGE，SCP-1，Hom/Mel-40，PRAME，p53，HRas，HER-2/neu，E2A-PRL，H4-RET，IGH-IGK，MYL-RAR，人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7，TSP-180，MAGE-4，MAGE-5，MAGE-6，p185erbB2，p180erbB-3，c-met，nm-23H1，PSA，TAG-72-4，CA 19-9，CA 72-4，CAM 17.1，NuMa，K-ras，13-连环素，Mum-1，p16，TAGE，PSMA，CT7，端粒酶，43-9F，5T4，791Tgp72，13HCG，BCA225，BTAA，CD68\KP1，C0-029，FGF-5，G250，Ga733(EpCAM)，HTgp-175，M344，MA-50，MG7-Ag，MOV18，NB\70K，NY-C0-1，RCAS1，SDCCAG16，TA-90，TAAL6，TAG72，TLP或TPS。

在各个具体实施方案中，该肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是AML相关肿瘤抗原，如S.Anguille等Leukemia(2012),26,2186-2196中所描述的。

其他肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原是本领域技术人员已知的。

与可用于构建嵌合抗原受体的TSA和TAA结合的受体、抗体以及scFv在本领域中是已知的，编码它们的核苷酸序列也是如此。

在某些具体实施方案中，嵌合抗原受体的胞外结构域识别的抗原是一般不被认为是TSA或TAA但仍与肿瘤细胞或肿瘤所致损伤有关的抗原。在某些实施方案中，例如，该抗原是例如生长因子、细胞因子或白介素，例如与血管新生或血管生成有关的生长因子、细胞因子或白介素。此类生长因子、细胞因子或白介素可包括例如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)或白介素-8(IL-8)。肿瘤也可创建局部于肿瘤的低氧环境。因此，在其他具体实施方案中，该抗原是低氧相关因子，例如HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α或HIF-3β。肿瘤也可导致正常组织的局部损伤，从而导致被称为损伤相关分子模式分子(DAMP；也称为警报素)的分子释放。因此，在某些其他具体实施方案中，该抗原是DAMP，例如，热激蛋白质、染色质相关蛋白高迁移率族蛋白1(HMGB 1)、S100A8(MRP8，钙粒蛋白A)、S100A9(MRP14，钙粒蛋白B)、血清淀粉样蛋白A(SAA)，或者可为脱氧核糖核酸、三磷酸腺苷、尿酸或硫酸肝素。

跨膜结构域：在某些实施方案中，CAR的胞外结构域被接头、间隔区或铰链多肽序列，例如来自CD28的序列或来自CTLA4的序列与多肽的跨膜结构域接合。该跨膜结构域可从任何跨膜蛋白的跨膜结构域获取或衍生，并且可以包括此类跨膜结构域的全部或一部分。在具体实施方案中，该跨膜结构域可从例如CD8、CD16、细胞因子受体以及白介素受体或生长因子受体等获取或衍生。

胞内信号传导结构域：在某些实施方案中，CAR的胞内结构域是或者包含在T细胞的表面上表达并且触发所述T细胞的激活和/或增殖的蛋白质的胞内结构域或基序。此类结构域或基序能够传送响应于抗原与CAR的胞外部分结合而激活T淋巴细胞所必需的主要抗原结合信号。通常，该结构域或基序包括或者是ITAM(基于免疫受体酪氨酸的激活基序)。适合于CAR的含ITAM的多肽包括例如ζCD3链(CD3ζ)或其含ITAM的部分。在具体实施方案中，该胞内结构域是CD3ζ胞内信号传导结构域。在其他具体实施方案中，该胞内结构域是来自淋巴细胞受体链、TCR/CD3复合蛋白、Fe受体亚基或IL-2受体亚基。在某些实施方案中，该CAR另外包含一个或更多个共同刺激的结构域或基序，例如作为多肽的胞内结构域的一部分。一个或更多个共同刺激的结构域或基序可为或可包含以下中的一者或更多者：共同刺激的CD27多肽序列、共同刺激的CD28多肽序列、共同刺激的OX40(CD134)多肽序列、共同刺激的4-1BB(CD137)多肽序列，或共同刺激的诱发型T细胞共同刺激(ICOS)多肽序列，或其他共同刺激结构域或基序，或其任何组合。

该CAR也可包含T细胞生存基序。T细胞生存基序可为被抗原刺激后促进T淋巴细胞生存的任何多肽序列或基序。在某些实施方案中，该T细胞生存基序是或者衍生自CD3、CD28、IL-7受体的胞内信号传导结构域(IL-7R)、IL-12受体的胞内信号传导结构域、IL-15受体的胞内信号传导结构域、IL-21受体的胞内信号传导结构域，或转化生长因子β(TGFβ)受体的胞内信号传导结构域。

表达CAR的修饰的免疫细胞可为例如T淋巴细胞(T细胞，例如，CD4+T细胞或CD8+T细胞)、细胞毒性淋巴细胞(CTL)或自然杀伤(NK)细胞。本文提供的组合物和方法中使用的T淋巴细胞可为幼稚T淋巴细胞或MHC限制性T淋巴细胞。在某些实施方案中，该T淋巴细胞是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在某些实施方案中，该T淋巴细胞是从肿瘤活检物中分离的，或者从分离自肿瘤活检物的T淋巴细胞扩增的。在某些其他实施方案中，该T细胞是从外周血、脐带血或淋巴中分离的，或者从分离自外周血、脐带血或淋巴的T淋巴细胞扩增的。用于产生表达CAR的修饰的免疫细胞的免疫细胞可使用本领域公认的常规方法进行分离，例如先采血，然后进行单采，以及任选地进行抗体介导的细胞分离或分选。

该修饰的免疫细胞优选对于将向其施用修饰的免疫细胞的个体是自体的。在某些其他实施方案中，该修饰的免疫细胞优选对于将向其施用修饰的免疫细胞的个体是同种异体的。在同种异体T淋巴细胞或NK细胞被用于制备修饰的T淋巴细胞的情况下，优选选择将降低个体中发生移植物抗宿主病(GVHD)可能性的T淋巴细胞或NK细胞。例如，在某些实施方案中，病毒特异性T淋巴细胞被选择用于制备修饰的T淋巴细胞；预期此类淋巴细胞与任何受体抗原结合的能力将大大降低，并从而被任何受体抗原激活。在某些实施方案中，受体介导的同种异体T淋巴细胞的排斥可通过向宿主共同施用一种或更多种免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、环磷酰胺等来降低。

T淋巴细胞，例如，未修饰的T淋巴细胞，或者表达CD3和CD28的T淋巴细胞，或包含含有CD3ζ信号传导结构域和CD28共同刺激结构域的多肽的T淋巴细胞可使用针对CD3和CD28的抗体，例如附着于珠的抗体来进行扩增；参见，例如，美国专利号5,948,893、6,534,055、6,352,694、6,692,964、6,887,466以及6,905,681。

该修饰的免疫细胞，例如修饰的T淋巴细胞，可以任选地包含在需要时能够杀灭基本上所有修饰的免疫细胞的“自杀基因”或“安全开关”。例如，该修饰的T淋巴细胞在某些实施方案中可包含HSV胸腺嘧啶激酶基因(HSV-TK)，其导致该修饰的T淋巴细胞在与丙氧鸟苷(gancyclovir)接触后死亡。在另一个实施方案中，该修饰的T淋巴细胞包含诱导型半胱天冬酶(caspase)，例如诱导型半胱天冬酶9(icaspase 9)，例如半胱天冬酶9与人FK506结合蛋白之间的融合蛋白，其允许使用特异性小分子药物进行二聚化。参见Straathof等，Blood105(11):4247-4254(2005)。

可用于所述方法或组合物中的具体第二活性剂包括但不限于利妥昔单抗、奥利美生(oblimersen)(

)、类克、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松(

)、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫达(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、卡莫司汀植入膜剂(gliadel)、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、

泰素、泰素帝、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康、希罗达、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEGINTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素脂质体、Ara-C、紫杉特尔(doxetaxol)、、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、帕米磷酸(palmitronate)、比阿辛(Biaxin)、白消安、泼尼松、双膦酸盐(bisphosphonate)、三氧化二砷，长春新碱、多柔比星(

)、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌二醇氮芥磷酸钠(

)、舒林酸和依托泊苷。

在本文所提供方法的某些实施方案中，如果本领域的执业医师认为适当，可在本文提供的化合物A的同位素体施用期间或施用后不久改变或延迟与本文提供的化合物A的同位素体组合的第二活性剂的使用。在某些实施方案中，施用单独或与其他疗法组合的本文提供的化合物A的同位素体的受试者在适当时可接受支持性治疗，包括止吐药、髓样生长因子和血小板输注。在一些实施方案中，可根据本领域的执业医师的判断，给被施用本文提供的化合物A的同位素体的受试者施用生长因子作为第二活性剂。在一些实施方案中，提供了本文提供的化合物A的同位素体与促红细胞生成素或达贝泊汀(Aranesp)的组合施用。

在一个方面中，本文提供了治疗、预防、管理和/或改善局部晚期或转移性膀胱移行细胞癌的方法，该方法包括将化合物A的同位素体与吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、卡铂、噻替派、紫杉醇、多西他赛、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、可瑞达(帕博利珠单抗)和/或纳武利尤单抗一起施用。

在一个方面中，本文提供的治疗、预防、管理和/或改善癌症的方法包括将化合物A的同位素体与如下的第二活性剂组合施用：与替莫唑胺组合用于治疗患有复发性或进展性脑瘤或复发性神经母细胞瘤的儿科患者；与塞来昔布、依托泊苷和环磷酰胺组合用于治疗复发性或进展性CNS癌；与替莫达(temodar)组合用于治疗患有复发性或进展性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、复发性脑瘤或新诊断的多形性胶质母细胞瘤的患者；与伊立替康组合用于治疗患有复发性胶质母细胞瘤的患者；与卡铂组合用于治疗患有脑干胶质瘤的儿科患者；与丙卡巴肼组合用于治疗患有进展性恶性胶质瘤的儿科患者；与环磷酰胺组合用于治疗患有预后不良的恶性脑瘤、新诊断或复发性多形性胶质母细胞瘤的患者；与

组合用于治疗高级别复发性恶性胶质瘤；与替莫唑胺和他莫昔芬组合用于治疗间变性星形细胞瘤；或与拓扑替康组合用于治疗胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤或间变性少突神经胶质瘤。

在一个方面中，本文提供的治疗、预防、管理和/或改善转移性乳腺癌的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物一起施用给患有转移性乳腺癌的患者：甲氨蝶呤、环磷酰胺、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、紫杉烷、坦罗莫司(temsirolimus)、

(紫杉醇蛋白结合颗粒注射用混悬液)(白蛋白结合型)、拉帕替尼、赫赛汀、帕米膦酸二钠、甲磺酸艾瑞布林、依维莫司、吉西他滨、哌柏西利、伊沙匹隆、赫赛莱(kadcyla)、帕妥珠单抗、噻替派、阿那曲唑、多西他赛、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、托瑞米芬、氟维司群、醋酸戈舍瑞林、瑞博西尼(ribociclib)、醋酸甲地孕酮、长春碱、芳香化酶抑制剂诸如来曲唑、依西美坦、选择性雌激素调节剂、雌激素受体拮抗剂、蒽环类、emtansine和/或培西达替尼(pexidartinib)。

在一个方面中，本文提供的治疗、预防、管理和/或改善神经内分泌肿瘤的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物中的至少一种一起施用给患有神经内分泌肿瘤的患者：依维莫司、阿维鲁单抗、舒尼替尼、多吉美(nexavar)、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、替莫唑胺、卡培他滨、贝伐珠单抗、多柔比星(阿霉素)、氟尿嘧啶(Adrucil，5-氟尿嘧啶)、链脲菌素(Zanosar)、达卡巴嗪、善宁(sandostatin)、兰瑞肽和/或帕瑞肽。

在一个方面中，本文提供的治疗、预防、管理和/或改善转移性乳腺癌的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物一起施用给患有复发性或转移性头部或颈部癌的患者：甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、多西他赛、卡铂、羟基脲、帕博利珠单抗和/或纳武利尤单抗。

在一个方面中，本文提供的治疗、预防、管理和/或改善胰腺癌的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物一起施用给患有胰腺癌的患者：吉西他滨、

5-氟尿嘧啶、飞尼妥、伊立替康、丝裂霉素C、舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼和/或特罗凯。

在一个方面中，本文提供的治疗、预防、管理和/或改善结肠癌或直肠癌的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物一起施用：

阿伐他汀(avastatin)、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、西妥昔单抗、雷莫芦单抗(ramucirumab)、帕尼单抗、贝伐珠单抗、甲酰四氢叶酸钙、朗斯弗(lonsurf)、瑞戈非尼、ziv-阿柏西普、泰素和/或泰素帝。

在一个方面中，本文提供的治疗、预防、管理和/或改善难治性结直肠癌的方法包括将化合物A的同位素体与卡培他滨和/或维莫非尼一起施用给患有难治性结直肠癌的患者或者一线治疗失败或在结肠或直肠腺癌中表现不佳的患者。

在一个方面中，本文提供的治疗、预防、管理和/或改善结直肠癌的方法包括将化合物A的同位素体与氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和/或伊立替康一起施用给患有结直肠癌(包括3期和4期)的患者或向先前已接受转移性结直肠癌治疗的患者。

在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是与卡培他滨、希罗达和/或伊立替康组合施用给患有难治性结直肠癌的患者施用的。

在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是与卡培他滨和伊立替康一起施用给患有难治性结直肠癌的患者或患有不可切除或转移性结直肠癌的患者的。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与干扰素α或卡培他滨一起施用给患有不可切除或转移性肝细胞癌的患者；或者与顺铂和噻替派一起，或与甲苯磺酸索拉非尼一起施用给患有原发性或转移性肝癌的患者。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与多柔比星、紫杉醇、长春碱、聚乙二醇化干扰素α和/或重组干扰素α-2b一起施用给患有卡波西肉瘤的患者。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物中的至少一种一起施用给患有急性髓系白血病(包括难治性或复发性或高风险急性髓系白血病)的患者：恩西地平(enasidenib)、三氧化二砷、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、多柔比星、伊达比星、盐酸米托蒽醌、硫鸟嘌呤、长春新碱、米哚妥林和/或托泊替康。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与恩西地平(enasidenib)、柔红霉素脂质体、托泊替康和/或阿糖胞苷中的至少一种一起施用给患有不良核型急性髓母细胞白血病的患者。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物一起施用给患有非小细胞肺癌的患者：甲氨蝶呤、盐酸氮芥、马来酸阿法替尼、培美曲塞、贝伐珠单抗、卡铂、顺铂、塞瑞替尼、克唑替尼、雷莫芦单抗(ramucirumab)、帕博利珠单抗、多西他赛、酒石酸长春瑞滨、吉西他滨、

埃罗替尼、吉非替尼、伊立替康、依维莫司、阿来替尼、布加替尼(brigatinib)、纳武利尤单抗、奥希替尼、阿替利珠单抗和/或耐昔妥珠单抗(necitumumab)。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与卡铂和伊立替康一起施用给患有非小细胞肺癌的患者。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与紫杉特尔一起施用给先前已接受卡铂/依托泊苷和放疗治疗的患有非小细胞肺癌的患者。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与卡铂和/或泰素帝一起，或与卡铂、紫杉醇和/或胸部放疗组合施用给患有非小细胞肺癌的患者。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与泰素帝一起施用给患有IIIB或IV期非小细胞肺癌的患者。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物一起施用给患有小细胞肺癌的患者：奥利美生(oblimersen)(

)、甲氨蝶呤、盐酸氮芥、依托泊苷、托泊替康和/或多柔比星。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与ABT-737(AbbottLaboratories)和/或奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)一起施用给患有淋巴瘤和其他血液癌症的患者。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与第二活性成分一起施用给患有包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或者复发性或难治性低级别滤泡性淋巴瘤的各种类型淋巴瘤的患者，所述第二活性成分诸如长春碱或氟达拉滨阿德科特里斯(fludarabineadcetris)、阿姆波科洛林(ambochlorin)、贝科奴姆(becenum)、博来霉素、本妥昔单抗维多汀(brentuximab vedotin)、卡莫司汀苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、多柔比星、洛莫司汀、甲基苄肼(matulane)、盐酸氮芥、泼尼松、盐酸丙卡巴肼、长春新碱、甲氨蝶呤、奈拉滨(nelarabin)、贝林司他(belinostat)、盐酸苯达莫司汀、托西莫单抗(tositumomab)和碘131托西莫单抗、地尼白介素(denileukin diftitox)、地塞米松、普拉曲沙(pralatrexate)、普乐沙福(prelixafor)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、tiuxefan、依鲁替尼(ibritinib)、依拉昔布(idelasib)、干扰能(intronA)、罗米地新、来那度胺、利妥昔单抗和/或伏立诺他。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物一起施用给患有各种类型或阶段的黑色素瘤的患者：泰素帝、达拉非尼、依姆利吉克(imlygic)、伊匹木单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、曲美替尼、维莫非尼、talimogene laherparepvec、IL-2、IFN、GM-CSF和/或达卡巴嗪、阿地白介素、考比替尼(cobimetinib)、干扰

聚乙二醇干扰素α-2b和/或曲美替尼。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与长春瑞滨或培美曲塞二钠一起施用给患有恶性间皮瘤，或存在胸膜植入物情况下的IIIB期非小细胞肺癌，或恶性胸腔积液间皮瘤综合征的患者。

在一个方面中，本文提供的治疗患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物一起施用：地塞米松、唑来膦酸、帕米磷酸(palmitronate)、GM-CSF、比阿辛(biaxin)、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、泼尼松、双膦酸盐、塞来昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、长春新碱、becenum、硼替佐米、卡非佐米、多柔比星、帕比司他(panobinostat)、来那度胺、泊马度胺、沙利度胺、莫唑比尔(mozobil)、卡莫司汀、达雷妥尤单抗、依洛珠单抗(elotuzumab)、枸橼酸伊沙佐米、普乐沙福或其组合。

在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是与嵌合抗原受体(CAR)T-细胞组合施用给患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者的。

在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是与多柔比星(

)、长春新碱和/或地塞米松(

)组合施用给患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者的。

在某些实施方案中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物组合施用给患有各种类型或阶段的卵巢癌(诸如腹膜癌、浆液性乳头状癌、难治性卵巢癌或复发性卵巢癌)的患者：泰素、卡铂、多柔比星、吉西他滨、顺铂、希罗达、紫杉醇、地塞米松、安维汀、环磷酰胺、托泊替康、奥拉帕利、噻替派、美法仑、甲苯磺酸尼拉帕尼(niraparibtosylate)一水合物、rubraca，或其组合。

在某些实施方案中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物组合施用给患有各种类型或阶段的前列腺癌的患者：希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康+吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来昔布、泰素帝、更昔洛韦、紫杉醇、阿霉素、多西他赛、雌莫司汀、雌氮芥(Emcyt)、邓德隆(denderon)、泽珂(zytiga)、比卡鲁胺、卡巴他赛(cabazitaxel)、地加瑞克、恩扎卢胺、诺雷得(zoladex)、醋酸亮丙瑞林、盐酸米托蒽醌、泼尼松、西普鲁塞-T(sipuleucel-T)、氯化镭223，或其组合。

在某些实施方案中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物组合施用给患有各种类型或阶段的肾细胞癌的患者：卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、西乐葆

氟他胺、醋酸戈舍瑞林、尼鲁米特(nilutamide)，或其组合。

在某些实施方案中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物组合施用给患有各种类型或阶段的妇科、子宫或软组织肉瘤癌的患者：IFN、放线菌素D、多柔比星、甲磺酸伊马替尼、盐酸培唑帕尼、曲贝替定(trabectedin)、甲磺酸艾立布林、奥拉单抗(olaratumab)、COX-2抑制剂(如塞来昔布)，和/或舒林酸。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物组合施用给患有各种类型或阶段的实体瘤的患者：塞来昔布、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、阿培他滨(apecitabine)、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF，或其组合。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物组合施用给患有硬皮病或皮肤血管炎的患者：塞来昔布、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、阿培他滨(apecitabine)、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF，或其组合。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与以下药物组合施用给患有MDS的患者：阿扎胞苷、阿糖胞苷、柔红霉素、地西他滨、伊达比星、来那度胺、恩西地平(enasidenib)或其组合。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与一种或更多种选自以下的第二剂组合施用给患有血液学癌症的患者：JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂以及RTK抑制剂。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与一种或更多种选自以下的第二剂组合施用给患有白血病的患者：JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂以及RTK抑制剂。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与一种或更多种选自以下的第二剂组合施用给患有AML的患者：JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、BET抑制剂、SMG1抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、BH3模拟物、拓扑异构酶抑制剂以及RTK抑制剂。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与mTOR抑制剂组合施用给患有白血病的患者。在某些实施方案中，该mTOR抑制剂选自依维莫司、MLN-0128以及AZD8055。在其他方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与mTOR激酶抑制剂组合施用给患有白血病的患者。在某些实施方案中，该mTOR激酶抑制剂选自7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)和1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与依维莫司组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与MLN-0128组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与AZD8055组合施用给患有白血病的患者的。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与mTOR抑制剂组合施用给患有AML的患者。在某些实施方案中，该mTOR抑制剂选自依维莫司、MLN-0128以及AZD8055。在其他方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与mTOR激酶抑制剂组合施用给患有AML的患者。在某些实施方案中，该mTOR激酶抑制剂选自7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)和1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与依维莫司组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与MLN-0128组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与AZD8055组合施用给患有AML的患者的。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与JAK抑制剂组合施用给患有MPN的患者。在一个方面中，该JAK抑制剂选自JAK1抑制剂、JAK2抑制剂和JAK3抑制剂。在某些实施方案中，该JAK抑制剂选自莫美替尼(momelotinib)、非洛替尼(filgotinib)、得克替尼(decernotinib)、巴瑞克替尼(barcitinib)、芦可替尼、非德替尼(fedratinib)、NS-018以及帕克替尼(pacritinib)。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与莫美替尼(momelotinib)组合施用给患有MPN的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与非洛替尼(filgotinib)组合施用给患有MPN的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与得克替尼(decernotinib)组合施用给患有MPN的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与巴瑞克替尼(barcitinib)组合施用给患有MPN的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与芦可替尼组合施用给患有MPN的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与非德替尼(fedratinib)组合施用给患有MPN的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与NS-018组合施用给患有MPN的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与帕克替尼(pacritinib)组合施用给患有MPN的患者的。在某些实施方案中，该患者携带JAK2^V617F突变。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与JAK抑制剂组合施用给患有白血病的患者。在一个方面中，该JAK抑制剂选自JAK1抑制剂、JAK2抑制剂和JAK3抑制剂。在某些实施方案中，该JAK抑制剂选自莫美替尼(momelotinib)、非洛替尼(filgotinib)、得克替尼(decernotinib)、巴瑞克替尼(barcitinib)、芦可替尼、非德替尼(fedratinib)、NS-018以及帕克替尼(pacritinib)。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与莫美替尼(momelotinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与非洛替尼(filgotinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与得克替尼(decernotinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与巴瑞克替尼(barcitinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与芦可替尼组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与非德替尼(fedratinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与NS-018组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与帕克替尼(pacritinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，该患者携带JAK2^V617F突变。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与JAK抑制剂组合施用给患有AML的患者。在一个方面中，该JAK抑制剂选自JAK1抑制剂、JAK2抑制剂和JAK3抑制剂。在某些实施方案中，该JAK抑制剂选自莫美替尼(momelotinib)、非洛替尼(filgotinib)、得克替尼(decernotinib)、巴瑞克替尼(barcitinib)、芦可替尼、非德替尼(fedratinib)、NS-018以及帕克替尼(pacritinib)。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与莫美替尼(momelotinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与非洛替尼(filgotinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与得克替尼(decernotinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与巴瑞克替尼(barcitinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与芦可替尼组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与非德替尼(fedratinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与NS-018组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与帕克替尼(pacritinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，该患者携带JAK2^V617F突变。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与FLT3激酶抑制剂组合施用给患有白血病的患者。在某些实施方案中，该FLT3激酶抑制剂选自奎扎替尼(quizartinib)、舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼、米哚妥林(midostaurin)、培西达替尼(pexidartinib)、来他替尼(lestaurtinib)、坦度替尼(tandutinib)以及克雷拉尼(crenolanib)。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与奎扎替尼(quizartinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与舒尼替尼组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与米哚妥林(midostaurin)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与培西达替尼(pexidartinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与来他替尼(lestaurtinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与坦度替尼(tandutinib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与克雷拉尼(crenolanib)组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，该患者携带FLT3-ITD突变。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与FLT3激酶抑制剂组合施用给患有AML的患者。在某些实施方案中，该FLT3激酶抑制剂选自奎扎替尼(quizartinib)、舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼、米哚妥林(midostaurin)、培西达替尼(pexidartinib)、来他替尼(lestaurtinib)、坦度替尼(tandutinib)、奎扎替尼(quizartinib)以及克雷拉尼(crenolanib)。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与奎扎替尼(quizartinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与舒尼替尼组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与米哚妥林(midostaurin)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与培西达替尼(pexidartinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与来他替尼(lestaurtinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与坦度替尼(tandutinib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与克雷拉尼(crenolanib)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，该患者携带FLT3-ITD突变。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与剪接体抑制剂组合施用给患有白血病的患者的。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与剪接体抑制剂组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，该剪接体抑制剂是普拉地内酯(pladienolide)B。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与SMG1激酶抑制剂组合施用给患有白血病的患者的。在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与SMG1激酶抑制剂组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，该SMG1抑制剂是1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、氯-N,N-二乙基-5-((4-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物Ii)，或Gopalsamy等，Bioorg.Med Chem Lett.2012,22:6636-66412中公开的化合物(例如，氯-N,N-二乙基-5-((4-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与BCL2抑制剂组合施用给患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与BCL2抑制剂，例如维奈托克(venetoclax)或纳威托克(navitoclax)组合施用给患有AML的患者的。在某些实施方案中，该BCL2抑制剂是维奈托克(venetoclax)。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与拓扑异构酶抑制剂组合施用给患有白血病的患者。在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与拓扑异构酶抑制剂组合施用给患有AML的患者的。在一个实施方案中，该拓扑异构酶抑制剂是伊立替康、托泊替康、喜树碱、片螺素(lamellarin)D、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、安吖啶、椭圆玫瑰树碱(ellipticine)、金精三羧酸或HU-331。在某些实施方案中，该拓扑异构酶抑制剂是托泊替康。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与一种或更多种选自以下的剂组合施用给患有白血病的患者：雷公藤内酯、瑞螺旋霉素(retaspimycin)、阿螺旋霉素(alvespimycin)、7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)、1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)、雷帕霉素(rapamycin)、MLN-0128、依维莫司、AZD8055、普拉地内酯(pladienolide)B、托泊替康、硫鸟嘌呤、米托蒽醌、依托泊苷、地西他滨、柔红霉素、氯法拉滨(clofarabine)、克拉屈滨、6-巯嘌呤、氯-N,N-二乙基-5-((4-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物Ii)、非德替尼(fedratinib)、舒尼替尼、培西达替尼(pexidartinib)、米哚妥林(midostaurin)、来他替尼(lestaurtinib)、莫美替尼(momelotinib)、奎扎替尼(quizartinib)以及克雷拉尼(crenolanib)。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与一种或更多种选自以下的剂组合施用给患有AML的患者：雷公藤内酯、瑞螺旋霉素(retaspimycin)、阿螺旋霉素(alvespimycin)、7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)、1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)、雷帕霉素(rapamycin)、MLN-0128、依维莫司、AZD8055、普拉地内酯(pladienolide)B、托泊替康、硫鸟嘌呤、米托蒽醌、依托泊苷、地西他滨、柔红霉素、氯法拉滨(clofarabine)、克拉屈滨、6-巯嘌呤、氯-N,N-二乙基-5-((4-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物Ii)、非德替尼(fedratinib)、舒尼替尼、培西达替尼(pexidartinib)、米哚妥林(midostaurin)、来他替尼(lestaurtinib)、莫美替尼(momelotinib)、奎扎替尼(quizartinib)以及克雷拉尼(crenolanib)。

在一个方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与mTOR抑制剂组合施用给患有癌症的患者。在某些实施方案中，该mTOR抑制剂选自依维莫司、MLN-0128以及AZD8055。在其他方面中，本文提供的方法包括将化合物A的同位素体与mTOR激酶抑制剂组合施用给患有癌症的患者。在某些实施方案中，该mTOR激酶抑制剂选自7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)和1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)。在某些实施方案中，该癌症选自乳腺癌、肾癌、胰腺癌、胃肠癌、肺癌、神经内分泌瘤(NET)或肾细胞癌。在一个实施方案中，该mTOR激酶抑制剂是7-(6-(2-羟丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-223)。在一个实施方案中，该mTOR激酶抑制剂是1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(CC-115)。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂是依维莫司。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂是坦罗莫司(temsirolimus)。在一个实施方案中，该mTOR激酶抑制剂是MLN-0128。在一个实施方案中，该mTOR激酶抑制剂是AZD8055。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与依维莫司组合施用给乳腺癌患者的。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与依维莫司组合施用给肾癌患者的。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与依维莫司组合施用给胰腺癌患者的。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与依维莫司组合施用给胃肠癌患者的。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与依维莫司组合施用给肺癌患者的。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与依维莫司组合施用给神经内分泌瘤患者的。

在某些实施方案中，化合物A的同位素体是与依维莫司组合施用给肾细胞癌患者的。

在一个实施方案中，本文提供了包括将化合物A的同位素体与抗癌药或抗癌剂组合施用给患者(例如，人)的方法，其中所述方法包括增大能够安全并且有效地施用于本文患者的抗癌药或抗癌剂的剂量。可通过该方法获益的患者是可能遭受与用于治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳腺、结直肠或其组合的特定癌症的抗癌药物相关的不良反应的患者。化合物A的同位素体的施用减轻或减少了其严重程度原本将限制抗癌药物的量的不良反应。

在一个实施方案中，本文提供了包括将化合物A的同位素体与抗癌药或抗癌剂组合施用给患者(例如，人)的方法，其中所述方法包括降低能够安全并且有效地施用于本文患者的抗癌药或抗癌剂的剂量。可通过该方法获益的患者是可能遭受与用于治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳腺、结直肠或其组合的特定癌症的抗癌药物相关的不良反应的患者。本文提供的化合物A的同位素体的施用使抗癌药物的活性增强，这允许在维持功效的同时减少抗癌药物的剂量，这进而能够减轻或减少其严重程度限制了抗癌药物的量的不良反应。

在一个实施方案中，在与施用抗癌药物相关的不良反应发生之前、发生期间或发生之后，以从约0.1至约20mg、从约1至约15mg、从约1至约10mg，或从约1至约15mg的量每日给患者施用化合物A的同位素体。在某些实施方案中，将化合物A的同位素体与特定剂如肝素、阿司匹林、香豆素或G-CSF组合施用，以避免与抗癌药物相关的不良反应，诸如但不限于中性粒细胞减少症或血小板减少症。

在一个实施方案中，将本文提供的化合物A的同位素体与包括但不限于抗癌药、抗炎药、抗组胺药、抗生素和类固醇的额外活性成分组合施用给患有与不期望的血管新生相关联或以不期望的血管新生为特征的疾病和病症的患者。

在另一个实施方案中，本文还涵盖治疗、预防、改善和/或管理癌症的方法，所述方法包括将本文提供的化合物A的同位素体与至少一种抗癌疗法联合施用(例如在所述至少一种抗癌疗法施用之前、期间或之后施用)，所述至少一种抗癌疗法包括但不限于目前用于治疗、预防、改善和/或管理癌症的手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或其他基于非药物的疗法。本文提供的化合物和其他抗癌疗法的组合使用可提供在某些患者中异常有效的独特治疗方案。不受理论限制，据认为当与至少一种抗癌疗法同时给予时，化合物A的同位素体可以提供加和作用或协同作用。

如本文其它地方所讨论的，本文涵盖了减少、治疗和/或预防与其他抗癌疗法相关联的不良或不期望的影响的方法，所述其他抗癌疗法包括但不限于手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法以及免疫疗法。可在与其他抗癌疗法相关联的不良影响发生之前、期间或之后，给患者施用本文提供的化合物A的同位素体以及其他活性成分。

在某些实施方案中，本文提供的方法包括将钙、骨化三醇和维生素D补充剂中的一种或多种与化合物A的同位素体一起施用。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在用化合物A的同位素体治疗之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中在施用第一剂化合物A的同位素体之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在用化合物A的同位素体治疗之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂至少多达3天。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中在施用第一剂化合物A的同位素体之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中在施用第一剂化合物A的同位素体之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂至少多达3天。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中在施用第一剂化合物A的同位素体之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂，并且在每个周期中在施用最后一剂化合物A的同位素体之后继续施用。在某些实施方案中，本文提供的方法包括在每个周期中在施用第一剂化合物A的同位素体之前施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂至少多达3天，并且在每个周期中在施用最后一剂化合物A的同位素体之后继续施用直到至少多达3天(例如，当在第1至5天施用化合物A的同位素体时至少至第8天)。

在某些实施方案中，施用钙补充剂以便每日递送以份剂量给予的至少1200mg元素钙。在某些实施方案中，钙补充剂以碳酸钙的形式施用，剂量为500mg，每日3次经口(PO)施用。

在某些实施方案中，每日施用骨化三醇补充剂1次以递送0.25μg骨化三醇(PO)。

在某些实施方案中，每日施用维生素D补充剂1次以递送约500IU至约50,000IU维生素D。在某些实施方案中，每日施用维生素D补充剂1次以递送约1000IU维生素D。在某些实施方案中，每周施用维生素D补充剂以递送约50,000IU维生素D。在某些实施方案中，每日施用维生素D补充剂1次以递送约1000IU维生素D2或D3。在某些实施方案中，每日施用维生素D补充剂1次以递送约500IU维生素D。在某些实施方案中，每周施用维生素D补充剂以递送约50,000IU维生素D。在某些实施方案中，每周施用维生素D补充剂以递送约20,000IU维生素D。在某些实施方案中，每日施用维生素D补充剂1次以递送约1000IU维生素D2或D3。在某些实施方案中，每周施用维生素D补充剂以递送约50,000IU维生素D2或D3。在某些实施方案中，每周施用维生素D补充剂以递送约20,000IU维生素D2或D3。

在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体和紫杉特尔被施用给先前已接受卡铂/VP 16和放疗治疗的患有非小细胞肺癌的患者。

与移植疗法一起使用

本文提供的化合物A的同位素体可用于降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险。因此，本文涵盖了治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括将本文提供的化合物A的同位素体与移植疗法联合施用。

正如本领域的那些普通技术人员所了解的，癌症的治疗通常基于该疾病的阶段和机制。例如，由于在癌症的某些阶段中发生不可避免的白血病转化，因此可能需要移植外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓。本文提供的化合物A的同位素体与移植疗法的组合使用提供了独特且意想不到的协同作用。特别地，本文提供的化合物A的同位素体表现出免疫调节活性，当在患有癌症的患者中与移植疗法同时给予时，其可以提供加和效应或协同效应。

本文提供的化合物A的同位素体可与移植疗法组合使用，从而减少与侵入性移植程序和GVHD风险相关联的并发症。本文涵盖了治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括在移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制品或骨髓之前、期间或之后向患者(例如，人)施用本文提供的化合物A的同位素体。适合用于本文提供的方法中的干细胞的一些实例公开于美国专利号7,498,171中，该专利的公开内容以引用的方式整体并入本文。

在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是在移植之前、期间或之后施用给患有急性髓系白血病的患者的。

在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是在移植自体外周血祖细胞之前、期间或之后施用给患有多发性骨髓瘤的患者的。

在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是在移植自体外周血祖细胞之前、期间或之后施用给患有NHL(例如，DLBCL)的患者的。

周期疗法

在某些实施方案中，将本文提供的化合物A的同位素体周期性地施用于患者，不依赖于被治疗的癌症。周期疗法涉及施用活性剂一段时间，然后休息一段时间，并重复此序贯施用。周期疗法可减少对一种或多种疗法的耐药性的产生、避免或减少所述疗法之一的副作用和/或提高治疗的功效。

因此，在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是在四至六周的周期中以单次剂量或分剂量每日施用，休息期为约一周或两周。在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是在28天周期的一至十个连续日中以单次剂量或分剂量每日施用，28天周期的其余时间是不施用药物的休息期。循环方法还允许增加给药周期的频率、数量和时长。因此，在某些实施方案中，本文涵盖将本文提供的化合物A的同位素体施用比当它被单独施用时的典型周期多的周期。在某些实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体被施用更多个周期，其通常会在未同时施用第二活性成分的患者中引起剂量限制性毒性。

在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是每日施用并持续三或四周，以施用从约0.1mg/d至约20mg/d的剂量的化合物A的同位素，然后中断一周或两周。

在另一个实施方案中，在四至六周的周期内，通过静脉内施用本文提供的化合物A的同位素体并且经口施用第二活性成分，其中本文提供的化合物A的同位素体的施用发生在第二活性成分之前30至60分钟。在某些实施方案中，每个周期通过静脉内输注约90分钟来施用本文提供的化合物A的同位素体与第二活性成分的组合。在某些实施方案中，一个周期包括每日施用从约0.1mg/日至约150mg/日的本文提供的化合物A的同位素体和从约50mg/m²/日至约200mg/m²/日的第二活性成分，持续三至四周，然后休息一周或两周。在某些实施方案中，向患者施用组合治疗的周期数量在约1个至约24个周期、约2个至约16个周期，或约4个至约3个周期的范围内。

在一个实施方案中，本文提供的周期疗法包括在治疗周期中施用本文提供的化合物A的同位素体，所述治疗周期包括最长5天的施用期，接着为休息期。在一个实施方案中，该治疗周期包括5天的施用期，接着为休息期。在一个实施方案中，该治疗周期包括最长10天的施用期，接着为休息期。在一个实施方案中，该休息期是从约10天至约40天。在一个实施方案中，该治疗周期包括最长10天的施用期，接着为从约10天至约40天的休息期。在一个实施方案中，该治疗周期包括最长10天的施用期，接着为从约23天至约37天的休息期。在一个实施方案中，该休息期是从约23天至约37天。在一个实施方案中，该休息期是23天。在一个实施方案中，该治疗周期包括最长10天的施用期，接着为23天的休息期。在一个实施方案中，该休息期是37天。在一个实施方案中，该治疗周期包括最长10天的施用期，接着为37天的休息期。

在一个实施方案中，该治疗周期包括在28天周期的第1至5天施用本文提供的化合物A的同位素体。在另一个实施方案中，该治疗周期包括在28天周期的第1至10天施用本文提供的化合物A的同位素体。在一个实施方案中，该治疗周期包括在42天周期的第1至5天施用。在另一个实施方案中，该治疗周期包括在42天周期的第1至10天施用。在另一个实施方案中，该治疗周期包括在28天周期的第1至5天和第15至19天施用。

在一个实施方案中，该治疗周期包括在28天周期的第1至21天施用本文提供的化合物A的同位素体。在另一个实施方案中，该治疗周期包括在7天周期的第1至5天施用。在另一个实施方案中，该治疗周期包括在7天周期的第1至7天施用。

本文所述的任何治疗周期可重复至少2、3、4、5、6、7、8个或更多个周期。在某些情况下，如本文所述的治疗周期包括从1个至约24个周期、从约2个至约16个周期或约2个至约4个循环。在某些情况下，如本文所述的治疗周期包括从1个至约4个周期。在某些实施方案中，周期1至4全部是28天的周期。在某些实施方案中，周期1是42天的周期，并且周期2至4是28天的周期。在一些实施方案中，将本文提供的化合物A的同位素体施用1至13个28天的周期(例如约1年)。在某些情况下，周期疗法不限于周期数量，并且该疗法继续至疾病进展。在某些情况下，周期可包括改变本文所述的施用期和/或休息期的持续时间。

在一个实施方案中，该治疗周期包括以约0.3mg/日、0.6mg/日、1.2mg/日、1.8mg/日、2.4mg/日、3.6mg/日、5.4mg/日、7.2mg/日、8.1mg/日、9.0mg/日、10.0mg/日、10.8mg/日或12.2mg/日的剂量施用化合物A的同位素体，每天施用一次。在一个实施方案中，该治疗周期包括以约0.3mg/日、0.6mg/日、1.2mg/日、1.8mg/日、2.4mg/日、3.6mg/日、5.4mg/日、7.2mg/日、8.1mg/日、9.0mg/日、10.0mg/日、10.8mg/日、12.2mg/日或20mg/日的剂量施用化合物A的同位素体，每天施用一次。在一个实施方案中，该治疗周期包括以约0.6mg/日、1.2mg/日、1.8mg/日、2.4mg/日或3.6mg/日的剂量施用化合物A的同位素体，每日施用一次。在一些此类实施方案中，该治疗周期包括在28天周期的第1至3天以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg或3.6mg的剂量施用化合物A的同位素体。在其他实施方案中，该治疗周期包括在28天周期的第1至5天以及第15至19天以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg或3.6mg的剂量施用化合物A的同位素体。在其他实施方案中，该治疗周期包括在28天周期的第1至5天以及第15至19天以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg、3.6mg、5.4mg/日、7.2mg/日、8.1mg/日、9.0mg/日或10.0mg/日的剂量施用化合物A的同位素体。

本文提供的化合物A的同位素体可在治疗周期的所有施用期以相同的量施用。可替代地，在一个实施方案中，该化合物在施用期中以不同的剂量施用。

在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是按周期施用于受试者，其中该周期包括在28天周期中施用该化合物至少5天。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是按周期施用于受试者，其中该周期包括在28天周期的第1至5天施用该化合物。在一个实施方案中，化合物A的同位素体是在28天周期的第1至5天按约0.1mg至约20mg的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A的同位素体是在28天周期的第1至5天按约0.5mg至约5mg的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A的同位素体是在28天周期的第1至5天按约0.5mg至约10mg的剂量施用。在一个实施方案中，本文提供的化合物A的同位素体是按周期施用于受试者，其中该周期包括在28天周期的第1至5天以及第15至19天施用该化合物。在一个实施方案中，化合物A的同位素体是在28天周期的第1至5天以及第15至19天按约0.1mg至约20mg的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A的同位素体是在28天周期的第1至5天以及第15至19天按约0.5mg至约5mg的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A的同位素体是在28天周期的第1至5天以及第15至19天按约0.5mg至约10mg的剂量施用。

在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗AML的方法，其中该周期包括在28天周期中按约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物A的同位素体至少5天。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗AML的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天按约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物A的同位素体。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗AML的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天按约0.1mg至约5mg的剂量施用化合物A的同位素体。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗AML的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天按约0.5mg至约5mg的剂量施用化合物A的同位素体。在另一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗AML的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天以及第15至19天按约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物A的同位素体。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗AML的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天以及第15至19天按约0.1mg至约5mg的剂量施用化合物A的同位素体。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗AML的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天以及第15至19天按约0.5mg至约5mg的剂量施用化合物A的同位素体。

在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗MDS的方法，其中该周期包括在28天周期中按约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物A的同位素体至少5天。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗MDS的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天按约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物A的同位素体。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗MDS的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天按约0.1mg至约5mg的剂量施用化合物A的同位素体。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗MDS的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天按约0.5mg至约5mg的剂量施用化合物A的同位素体。在另一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗MDS的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天以及第15至19天按约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物A的同位素体。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗MDS的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天以及第15至19天按约0.1mg至约5mg的剂量施用化合物A的同位素体。在一个实施方案中，本文提供了通过按周期向受试者施用化合物A的同位素体来治疗MDS的方法，其中该周期包括在28天周期的第1至5天以及第15至19天按约0.5mg至约5mg的剂量施用化合物A的同位素体。

患者群体

在本文提供的方法的某些实施方案中，该受试者是动物，在一个实施方案中是哺乳动物，更优选地是非人灵长类动物。在特定实施方案中，该受试者是人。该受试者可为男性或女性受试者。

对于本文提供的方法特别有用的受试者包括人类癌症患者，例如已被诊断患有白血病(包括急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及慢性髓性白血病)的患者。在某些实施方案中，该受试者未曾被诊断为患有急性早幼粒细胞白血病。

在一些实施方案中，该受试者具有高于正常的母细胞群。在一些实施方案中，该受试者具有至少10％的母细胞群。在一些实施方案中，该受试者具有介于10％和15％之间的母细胞群。在一些实施方案中，该受试者具有至少15％的母细胞群。在一些实施方案中，该受试者具有介于15％和20％之间的母细胞群。在一些实施方案中，该受试者具有至少20％的母细胞群。在一些实施方案中，该受试者具有约10-15％、约15-20％或约20-25％的母细胞群。在其他实施方案中，该受试者具有至少10％的母细胞群。在本文所述方法的背景下，具有少于10％的母细胞群的有用受试者包括出于任何原因，根据本领域的熟练执业医师的判断需要接受本文提供的化合物单独治疗或与第二活性剂组合治疗的受试者。

在一些实施方案中，根据受试者的针对白血病的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分对受试者进行治疗。ECOG体能状态可按0至5的等级进行评分，其中0表示无症状；1表示有症状但完全可以走动；2表示有症状且在日间卧床时间<50％；3表示有症状且卧床时间>50％，但并非卧床不起；4表示卧床不起；以及5表示死亡。在一些实施方案中，该受试者的ECOG体能状态评分为0或1。在一些实施方案中，该受试者的ECOG体能状态评分为0。在一些实施方案中，该受试者的ECOG体能状态评分为1。在其他实施方案中，该受试者的ECOG体能状态评分为2。

在某些实施方案中，本文提供的方法包括治疗先前未接受针对白血病的治疗的受试者。在一些实施方案中，该受试者未接受过同种异体骨髓移植。在一些实施方案中，该受试者未接受过干细胞移植。在一些实施方案中，该受试者未接受过羟基脲治疗。在一些实施方案中，该受试者未接受过任何针对白血病的试验性产品的治疗。在一些实施方案中，该受试者未曾接受全身性糖皮质激素的治疗。

在其他实施方案中，该方法包括治疗先前接受过或目前正在接受针对白血病的治疗的受试者。例如，该受试者可能先前接受过或目前正在接受针对白血病的标准治疗方案的治疗。该受试者可能接受过本领域执业医师已知的任何标准白血病治疗方案的治疗。在某些实施方案中，该受试者先前接受过至少一种诱导/再诱导或巩固AML方案治疗。在一些实施方案中，该受试者接受过自体骨髓移植或干细胞移植作为巩固方案的一部分。在一些实施方案中，该骨髓或干细胞移植发生在根据本文提供的方法治疗之前至少3个月。在一些实施方案中，该受试者接受过羟基脲治疗。在一些实施方案中，该羟基脲治疗发生在根据本文提供的方法治疗之前不迟于24小时。在一些实施方案中，该受试者接受过利用阿糖胞苷(Ara-C)进行的先前诱导或巩固治疗。在一些实施方案中，该受试者接受过全身性糖皮质激素的治疗。在一些实施方案中，该糖皮质激素治疗发生在根据本文描述的方法治疗之前不迟于24小时。在其他实施方案中，该方法包括治疗先前接受过针对癌症的治疗但对标准疗法无应答的受试者。

还涵盖了治疗患有复发性或难治性白血病的受试者的方法。在一些实施方案中，该受试者已被诊断患有如世界卫生组织(WHO)定义的复发性或难治性AML亚型。复发性或难治性疾病可为新发AML或继发性AML，例如治疗相关性AML(t-AML)。

在一些实施方案中，本文提供的方法被用于治疗耐药性白血病，诸如慢性髓性白血病(CML)。因此，用本文提供的化合物A的同位素体治疗可为对其他治疗方法无应答的患者提供替代方法。在一些实施方案中，此类其他治疗方法涵盖用

(甲磺酸伊马替尼)治疗。在一些实施方案中，本文提供了费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)的治疗方法。在一些实施方案中，本文提供了对

(甲磺酸伊马替尼)有抗性的费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+CML)的治疗方法。

还涵盖了治疗受试者而不考虑受试者年龄的方法，尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。在一些实施方案中，该受试者至少18岁。在一些实施方案中，该受试者大于18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，该受试者小于65岁。在一些实施方案中，该受试者小于18岁。在一些实施方案中，该受试者小于18、15、12、10、9、8或7岁。

在一些实施方案中，该方法可用于年龄至少50岁的受试者，但更年轻的受试者也可从这些方法获益。在其他实施方案中，该受试者为至少55岁、至少60岁、至少65岁以及至少70岁的年龄。在另一个实施方案中，该受试者具有不良细胞遗传学。“不良细胞遗传学”被定义为任何非二倍体核型，或者大于或等于3个染色体畸变。在另一个实施方案中，该受试者为至少60岁的年龄并且具有不良细胞遗传学。在另一个实施方案中，该受试者为60至65岁的年龄并且具有不良细胞遗传学。在另一个实施方案中，该受试者为65至70岁的年龄并且具有不良细胞遗传学。

在某些实施方案中，被治疗的受试者在根据本文提供的方法治疗前三个月内没有心肌梗死病史。在一些实施方案中，该受试者在根据本文提供的方法治疗前三个月内没有心血管事件或短暂性脑缺血发作病史。在一些实施方案中，该受试者在根据本文提供的方法治疗前28天内未发生血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成或肺栓塞。在其他实施方案中，该受试者未经历或未在经受不受控的弥散性血管内凝血。

因为患有癌症的受试者具有不同的临床表现和不同的临床结局，所以给予患者的治疗可能因他/她的预后而有所不同。熟练的临床医生将能够容易地在不进行过度的实验的情况下确定特定的二级剂、手术类型以及可以有效地用于治疗患有癌症的个体受试者的基于非药物的标准疗法的类型。

应理解，本文考虑了本文提供的化合物与前述一种或更多种化合物以及任选的一种或更多种进一步药理学活性物质的每一种适当组合。

5.4药物组合物的制剂

本文提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或更多种本文提供的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

该化合物可以被配制成合适的药物制品，诸如用于经口施用的溶液、混悬液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂或酏剂，或者用于眼睛或肠胃外施用的无菌溶液或混悬液，以及透皮贴剂制品和干粉吸入剂。通常，使用本领域众所周知的技术和程序将上述化合物配制成药物组合物(参见，例如，Ansel Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第7版，1999年)。

在该组合物中，有效量的一种或更多种化合物或药学上可接受的盐与合适的药物载体或媒介物混合在一起。在某些实施方案中，组合物中化合物的浓度对于在施用后递送能够治疗、预防或改善癌症(包括实体瘤和血源性肿瘤)的一种或更多种症状和/或进展的量是有效的。

通常，该组合物被配制用于单剂量施用。为了配制组合物，按有效浓度将化合物A的同位素体的重量分数溶解、混悬、分散或以其他方式混合于选择的媒介物中，从而使被治疗的病状得到缓解或改善。适合于施用本文提供的化合物的药物载体或媒介物包括本领域的技术人员已知适合于特定施用模式的任何此类载体。

此外，化合物A的同位素体可作为该组合物中的唯一药学活性成分进行配制，或者可与其他活性成分组合。包括组织靶向性脂质体(诸如肿瘤靶向性脂质体)的脂质体混悬液可能也适合作为药学上可接受的载体。这些脂质体混悬液可根据本领域的技术人员已知的方法制备。例如，可根据本领域已知的方法制备脂质体制剂。简而言之，脂质体诸如多层囊泡(MLV)可通过将烧瓶内部的卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比7:3)脱水而形成。添加本文提供的化合物A的同位素体在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中的溶液，并且振荡烧瓶直至脂质膜分散。洗涤由此产生的囊泡以除去未封装的化合物，通过将该囊泡离心来使其沉淀，然后将其再混悬于PBS中。

将化合物A的同位素体以足以在不存在不良副作用的量的情况下对被治疗患者产生治疗上有用的效应的量纳入在药学上可接受的载体中。治疗上有效的浓度可通过在本文所述的体外和体内系统中检测该化合物，然后针对人的剂量从其外推而从经验上确定。

药物组合物中化合物A的同位素体的浓度将取决于活性化合物的吸收率、组织分布率、灭活率和排泄率、该化合物的理化特性、剂量日程表、施用量，以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，递送的量足以改善癌症(包括实体瘤和血源性肿瘤)的一种或更多种症状。

在某些实施方案中，治疗上有效的剂量应产生从约0.1ng/mL至约50-100μg/mL的活性成分血清浓度。在一个实施方案中，该药物组合物提供了每日每千克体重约0.001mg至约2000mg化合物A的同位素体的剂量。将药物剂量单位形式制备成每个剂量单位形式提供约1mg至约1000mg，并且在某些实施方案中约10mg至约500mg的必要活性成分或必要成分的组合。

该活性成分可一次施用，或者可分成许多较小剂量以每隔一段时间施用。可理解的是，治疗的精确剂量和持续时间随着正在治疗的疾病变化，并且可以使用已知的试验方案或通过从体内或体外试验数据外推按经验确定。需注意的是，浓度和剂量值也可随需减轻的病状的严重性而改变。需进一步理解的是，对于任何特定的受试者，应根据个体需要以及施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文阐述的浓度范围仅为示例性，并非意在限制所要求保护的组合物的范围或实践。

因此，将有效浓度或量的一种或多种本文描述的化合物或其药学上可接受的盐与用于全身、外用或局部施用的合适药物载体或媒介物混合以形成药物组合物。按有效改善一种或多种症状或治疗、延缓进展或预防的量纳入化合物。药物组合物中化合物A的同位素体的浓度将取决于该活性化合物的吸收率、组织分布率、灭活率、排泄率，剂量日程表，施用量，特定制剂，以及本领域技术人员已知的其他因素。

该组合物意在通过合适的途径施用，所述合适的途径包括但不限于经口、胃肠外、经直肠、外用以及局部施用。对于经口施用，可以配制胶囊以及片剂。该组合物为液体、半液体或固体形式，并且按适合于每种施用途径的方式配制。

用于胃肠外、真皮内、皮下或外用应用的溶液或混悬液可包含以下组分中的任一者：无菌稀释剂，诸如注射用水、生理盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇以及对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸以及亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，诸如醋酸盐、枸橼酸盐以及磷酸盐；以及用于调节张力的剂，诸如氯化钠或右旋糖。胃肠外制品可封闭在由玻璃、塑料或其他合适材料制成的安瓿、笔、一次性注射器或单剂量或多剂量小瓶中。

在化合物表现出溶解度不足的情况下，可使用增溶化合物的方法。此类方法是本领域的技术人员已知的，并且包括但不限于使用共溶剂诸如二甲基亚砜(DMSO)、使用表面活性剂诸如

或溶解于碳酸氢钠水溶液中。

在混合或添加一种或多种化合物后，由此产生的混合物可为溶液、混悬液、乳液等。由此产生的混合物的形式将取决于许多因素，包括预期施用模式以及化合物A的同位素体在所选载体或媒介物中的溶解度。该有效浓度足以改善被治疗的疾病、障碍或病状的症状，并且可根据经验确定。

该药物组合物是以单位剂型提供用于人和动物施用，诸如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或混悬液以及经口用溶液或混悬液，以及含有合适量的化合物或其药学上可接受的盐的油水乳液。药学上治疗活性化合物及其盐是按单位剂型(unitdosage form)或多剂型(multiple dosage form)配制和施用的。如本文所用的单位剂量型(dose form)是指适合于人和动物受试者并按本领域所知的那样单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量含有预定量的化合物A的同位素体，其与需要的药物载体、媒介物或稀释剂结合足以产生所需的治疗效果。单位剂量型的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂量型可按其分数或倍数施用。多剂量型是包装在单个容器中以便以分开的单位剂量型施用的多个相同单位剂型。多剂量型的实例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶，或品脱或加仑瓶。因此，多剂量型是在包装中未分开的多个单位剂量。

也可制备缓释制品。合适的缓释制品的实例包括含有本文提供的化合物A的同位素体的固体疏水聚合物的半渗透基质，所述基质是成型物品的形式，例如膜或微囊。缓释基质的实例包括离子电渗贴剂、聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸-2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的注射用微球)以及聚-D-(-)-3-羟丁酸。虽然聚合物诸如乙烯-乙酸乙烯酯以及乳酸-乙醇酸能够使分子释放100多天，但某些水凝胶使蛋白质在较短的时间内释放。当封装的化合物长时间保留在体内时，它们可能会因暴露于37℃的水分中而变性或聚集，从而导致生物活性的丧失以及可能的结构变化。可以根据所涉及的作用机制针对稳定化设计合理的策略。例如，如果发现聚集机制是通过硫基-二硫(thio-disulfide)互换而形成分子间S--S键，则可通过修饰巯基残基、从酸性溶液冻干、控制水分含量、使用适当的添加剂以及开发特殊的聚合物基质组合物来实现稳定化。

可以制备所含有的活性成分在0.005％至100％范围内而其余为无毒载体的剂型或组合物。对于经口施用，药学上可接受的无毒组合物是通过掺入任何通常采用的赋形剂诸如例如药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠形成的。此类组合物包括溶液、混悬液、片剂、胶囊、粉剂以及缓释制剂(诸如但不限于植入剂和微囊化给药系统)，以及生物可降解的生物相容性聚合物(诸如胶原蛋白、乙烯-醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等)。这些组合物的制备方法是本领域的技术人员已知的。所考虑的组合物可含有约0.001％至100％的活性成分，在某些实施方案中为约0.1％至85％或约75％至95％。

该活性化合物或药学上可接受的盐可与保护该化合物免于从身体内快速消除的载体配制在一起，诸如时间释放制剂或包衣。

该组合物可包括其他活性化合物以获得所需的特性组合。本文提供的化合物或本文所述的其药学上可接受的盐，也可与一般领域中已知对治疗一种或多种上面提到的疾病或医学病状(诸如与氧化应激相关的疾病)有价值的另一种药剂一起有利地施用用于治疗或防治目的。需理解的是，此类组合疗法构成本文提供的组合物和治疗方法的进一步方面。

本文提供的无乳糖组合物可能含有本领域众所周知并且例如在美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列出的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物含有活性成分、黏合剂/填充剂，以及药学上相容且药学上可接受的量的润滑剂。示例性无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉以及硬脂酸镁。

进一步涵盖了含有本文提供的化合物A的同位素体的无水药物组合物和剂型。例如，添加水(例如，5％)是制药领域中广泛接受的模拟长期储存的手段，以便确定诸如保质期或制剂随时间推移的稳定性的特性。参见，例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。实际上，水和热量加速了一些化合物的分解。水对制剂的影响可能具有重要意义，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用期间经常遇到水分和/或湿气。

本文提供的无水药物组合物和剂型可以使用无水或水分含量低的成分和低水分或低湿气条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气大量接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型是无水的。

无水药物组合物应被制备和储存成使得其无水性质得以维持。因此，可使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得它们可以包含于合适的配方试剂盒(formulary kit)中。合适的包装的实例包括但不限于严封的箔材、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装以及条带包装。

本文提供的药物组合物可用于本文提供的治疗、预防、改善和/或管理方法中的任一者中。

i.经口用剂型

经口用药物剂型是固体、凝胶或液体。该固体剂型为片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂。经口用片剂的类型包括压制片、咀嚼锭剂以及可进行肠溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的片剂。胶囊可为硬或软明胶胶囊，而颗粒剂和粉剂可与本领域技术人员已知的其他成分组合以非泡腾或泡腾形式提供。

在某些实施方案中，该制剂是固体剂型，诸如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、糖锭剂等可能含有以下成分中的任何成分或具有相似性质的化合物：黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂，以及矫味剂。

黏合剂的实例包括微晶纤维素、黄耆胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖以及淀粉糊。润滑剂包括滑石粉、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松子以及硬脂酸。稀释剂包括，例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露糖醇以及磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂以及羧甲基纤维素。着色剂包括，例如，任何经批准认证的水溶性FD&C染料及其混合物；以及混悬在氧化铝水合物上的水溶性FD&C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇以及人工甜味剂(诸如糖精)和许多喷雾干燥的矫味剂。矫味剂包括从植物(如水果)中提取的天然矫味剂以及产生愉悦感的化合物(诸如但不限于薄荷和水杨酸甲酯)的合成共混物。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂酰醚(polyoxyethylene laural ether)。催吐包衣剂包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶以及醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。薄膜包衣剂包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000以及醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。

如果需要经口施用，化合物A的同位素体可以以保护其不受胃部酸性环境影响的组合物形式提供。例如，该组合物可被配制在肠溶包衣中，肠溶包衣维持该组合物在胃中的完整性，并使化合物A的同位素体在肠中释放。该组合物还可与抗酸剂或其他此类成分组合配制。

当剂量单位形式是胶囊时，它除了含有以上类型的材料外还可以含有液体载体如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有各种改变该剂量单位物理形式的其他材料，例如糖包衣和其他肠溶剂。该化合物也可作为酏剂、混悬液、糖浆剂、干胶剂(wafer)、喷洒剂(sprinkle)、口香糖等的组分施用。糖浆剂除了含有活性化合物之外，还可含有作为甜味剂的蔗糖，以及某些防腐剂、染料和着色剂以及矫味剂。

该活性材料也可与其他不损害所需作用的活性材料或与补充所需作用的材料(诸如抗酸剂、H2阻滞剂和利尿剂)混合在一起。该活性成分是本文所述的化合物A的同位素体。可以纳入较高浓度(按重量计最高约98％)的活性成分。

片剂中纳入的药学上可接受的载体是黏合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂以及润湿剂。肠衣片因其肠溶衣可耐受胃酸的作用，并在中性或碱性肠中溶解或崩解。糖衣片是其中施加有不同的药学上可接受物质层的压制片。薄膜衣片是已用聚合物或其他合适包衣剂包衣的压制片。多层压制片是采用先前提及的药学上可接受的物质通过多于一个压片循环制备的压制片。着色剂也可用于以上剂型中。矫味剂和甜味剂被用于压制片、糖衣片、多层压制片以及咀嚼片中。矫味剂和甜味剂在咀嚼片和锭剂的形成中特别有用。

液体经口用剂型包括水溶液、乳液、混悬液、由非泡腾颗粒复溶的溶液和/或混悬液以及由泡腾颗粒复溶的泡腾制品。水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液是水包油型或油包水型。

酏剂是澄清、增甜的水醇制品。酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且可能含有防腐剂。乳液是双相体系，其中一种液体以小球体的形式遍布分散于另一种液体中。乳液中使用的药学上可接受的载体是非水液体、乳化剂以及防腐剂。混悬液使用药学上可接受的助悬剂以及防腐剂。待复溶成液体经口用剂型的非泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂以及润湿剂。待复溶成液体经口用剂型的泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括无机酸以及二氧化碳源。着色剂和矫味剂被用于所有上述剂型中。

溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇以及糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠以及醇。乳液中使用的非水液体的实例包括矿物油以及棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖以及蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油以及人工甜味剂诸如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯以及聚氧乙烯月桂酰醚。有机酸包括枸橼酸以及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠以及碳酸钠。着色剂包括任何经批准认证的水溶性FD&C染料及其混合物。矫味剂包括从植物(如水果)提取的天然矫味剂以及产生愉悦味觉的化合物的合成共混物。

对于固体剂型，在例如碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬液被封装于明胶胶囊中。此类溶液及其制备和封装公开于美国专利号4,328,245、4,409,239以及4,410,545中。对于液体剂型，例如在聚乙二醇中的溶液可用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释，以便容易测量用于施用。

可替代地，液体或半固体经口用制剂可通过将化合物A的同位素体溶解或分散于植物油、二醇类、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸亚丙酯)以及其他此类载体中，并将这些溶液或混悬液封装于硬或软明胶胶囊壳中而制备。其他有用的制剂包含但不限于含有以下的那些制剂：本文提供的化合物A的同位素体、二烷基化单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇(包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚，聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量)以及一种或更多种抗氧化剂，诸如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯以及二硫代氨基甲酸酯。

其他制剂包括但不限于水醇溶液，包括药学上可接受的缩醛。这些制剂中使用的醇类是具有一个或更多个羟基的任何药学上可接受的水混溶性溶剂，包括但不限于丙二醇以及乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，诸如乙醛二乙缩醛。

在所有实施方案中，片剂以及胶囊可用本领域的技术人员已知的方法包衣，以便改变或维持活性成分的溶出。因此，例如，可用常规的肠消化包衣诸如水杨酸苯酯、蜡和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯进行包衣。

ii.注射剂、溶液以及乳液

本文还考虑了胃肠外施用，其一般以注射(皮下、肌内或静脉内注射)为特征。注射剂可以被制备成常规形式(制备成液体溶液或悬浮液、适合于在注射前在液体中制成溶液或悬浮液的固体形式，或制备成乳液)。合适的赋形剂为，例如,水、生理盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，待施用的药物组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂以及其他此类剂，诸如例如醋酸钠、水山梨醇酐单月桂酸酯、油酸三乙醇胺以及环糊精。本文还考虑了缓慢释放或持续释放系统的植入，使得恒定的剂量水平得以维持。简而言之，本文提供的化合物A的同位素体被分散在固体内部基质，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶，聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(诸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯类的水凝胶、胶原蛋白、交联聚乙烯醇以及交联的部分水解聚醋酸乙烯酯)中，所述固体内部基质被不溶于体液的外层聚合物膜，例如聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，硅酮橡胶，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯与醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物，离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯，丁基橡胶，环氧氯丙烷橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯氧乙醇共聚物包围。该化合物在释放速率控制步骤中经外层聚合物膜扩散。此类胃肠外组合物中包含的化合物A的同位素体的百分比高度依赖于此类胃肠外组合物的具体性质，以及化合物A的同位素体的活性和受试者的需求。

该组合物的胃肠外施用包括静脉内、皮下以及肌内施用。用于胃肠外施用的制品包括随时可注射的无菌溶液、临用前随时可与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品(诸如冻干粉)(包括皮下注射用片剂)、随时可注射的无菌混悬液、临用前随时可与媒介物组合的无菌干燥不溶性产品以及无菌乳液。溶液可为水性溶液或非水性溶液。

如果经静脉内施用，则合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)以及含有增稠剂和增溶剂(诸如葡萄糖、聚乙二醇以及聚丙二醇)的溶液及其混合物。

胃肠外制品中使用的药学上可接受的载体包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、掩蔽(sequestering)或螯合剂以及其他药学上可接受的物质。

水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌注射用水、右旋糖以及乳酸林格氏注射液。非水性胃肠外媒介物包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油以及花生油。必须向包装于多剂量容器的胃肠外制品中添加抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂，其包括苯酚或甲酚、汞剂(mercurial)、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵以及苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠以及右旋糖。缓冲剂包括硫酸盐以及枸橼酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠(sodium bisulfate)。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酯80(

80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水混溶媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用于pH值调节的氢氧化钠、盐酸、枸橼酸或乳酸。

化合物A的同位素体的浓度被调节成使得注射液提供有效量以产生所需的药理学作用。如本领域所知，精确剂量取决于患者或动物的年龄、体重和状况。

单位剂量胃肠外制品被包装在安瓿、小瓶或配有针头的注射器中。如本领域中已知和实践的，所有用于胃肠外施用的制品必须无菌。

示例性地，静脉内或动脉内输注含有化合物A的同位素体的无菌水溶液是有效的施用模式。另一个实施方案是含有活性物质的无菌水性或油性溶液或混悬液，其可根据需要注射以产生所需药理学作用。

注射剂设计用于局部以及全身性施用。通常，治疗有效的剂量被配制成含有使一个或多个被治疗的组织中含有至少约0.1％w/w至约90％w/w或更高的浓度，诸如超过1％w/w的化合物A的同位素体。该活性成分可按一次施用，或者可分成多个较小剂量以便每隔一段时间施用。可理解的是，治疗的精确剂量和持续时间随着正在治疗的组织变化，并且可以使用已知的试验方案或通过从体内或体外试验数据外推按经验确定。需注意的是，浓度和剂量值也可随被治疗个体的年龄而改变。需进一步理解的是，对于任何特定的受试者，应根据个体需要和施用或监督制剂施用的人员的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文阐述的浓度范围仅为示例性，并非意在限制所要求保护的制剂的范围或实践。

化合物A的同位素体可以以微粉化或其他合适的形式混悬，或可以衍生化以产生溶解性更好的活性产品。由此产生的混合物的形式将取决于多个因素，包括预期施用模式以及化合物A的同位素体在所选载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善所述病状的症状并且可根据经验确定。

iii.冻干粉剂

本文所关注的还有冻干粉剂，其可被复溶用于以溶液、乳液以及其他混合物的形式施用。它们也可作为固体或凝胶进行复溶与配制。

该无菌冻干粉剂是通过将本文提供的化合物A的同位素体或其药学上可接受的盐溶解于合适的溶剂中制备的。该溶剂可含有改善粉末或由粉末制备的复溶溶液的稳定性的赋形剂或其他药理学组分。可以使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适的剂。该溶剂还可含有在一个实施方案中为约中性pH的缓冲剂，诸如枸橼酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其他此类缓冲剂。该溶液随后的无菌过滤以及接着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，提供了所需的制剂。一般而言，将由此产生的溶液按比例分配到小瓶中用于冻干。每个小瓶将含有单剂量(包括但不限于10-1000mg或100-500mg)或多剂量的所述化合物。该冻干粉剂可在适当条件(诸如约4℃至室温)下储存。

用注射用水复溶这种冻干粉剂提供了用于胃肠外施用的制剂。对于复溶，每毫升无菌水或其他合适的载体加入约1-50mg、约5-35mg或约9-30mg冻干粉剂。精确量取决于所选择的化合物。此类量可根据经验确定。

iv.外用施用

外用混合物是如针对局部和全身性施用所描述的那样制备的。由此产生的混合物可以是溶液、混悬液、乳液等，并且被配制成霜剂、凝胶剂、膏剂、乳液、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或任何其他适合于外用施用的制剂。

化合物或其药学上可接受的盐可被配制为气雾剂用于外用施用，诸如通过吸入施用(参见，例如，美国专利号4,044,126、4,414,209以及4,364,923，其描述了用于递送可用于治疗炎性疾病，特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。这些施用于呼吸道的制剂可为吸入器用气溶胶或溶液的形式，或者是吹入用微细粉末的形式，可单独使用或与惰性载体诸如乳糖组合使用。在此类情况下，该制剂的颗粒将具有小于50μm或小于10μm的直径。

该化合物可被配制用于局部或外用施涂，诸如用于以凝胶、霜剂和洗剂的形式外用施涂至皮肤和粘膜，诸如眼睛中，以及用于施涂至眼睛或用于脑池内或椎管内施涂。考虑了用于透皮递送，以及用于施用于眼睛或粘膜，或用于吸入疗法的外用施用。也可施用单独化合物A的同位素体或化合物A的同位素体与其他药学上可接受的赋形剂的组合的鼻用溶液。

这些溶液，特别是旨在用于眼用的溶液，可被配制成0.01％至10％的含有适当盐的等渗溶液，pH值约5-7。

v.用于其他施用途径的组合物

本文还考虑了其他施用途径，诸如外用施用、透皮贴剂以及直肠施用。

例如，用于直肠施用的药物剂型是针对全身性作用的直肠栓剂、胶囊以及片剂。本文使用的直肠栓剂意指用于插入到直肠中的固体，它在体温下熔融或软化，释放出一种或更多种药理或治疗活性成分。直肠栓剂中采用的药学上可接受的物质是基料或媒介物以及用于升高熔点的剂。基料的实例包括可可脂(可可油)、甘油明胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)以及适当的脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油二酯和脂肪酸甘油三酯的混合物。可使用各种基料的组合。升高栓剂熔点的剂包括鲸腊和蜡。直肠栓剂可通过压制法或通过模压法制备。直肠栓剂的示例性重量为约2至3克。

直肠施用的片剂和胶囊是使用与经口施用制剂相同的药学上可接受的物质以及通过与经口施用制剂相同的方法生产的。

vi.缓释组合物

本文提供的活性成分可通过受控释放装置或通过本领域技术人员众所周知的递送设备施用。实例包括但不限于以下美国专利号中所述的那些：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461,6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634，每个专利均通过引用的方式并入本文。此类剂型可用于使用例如羟丙甲纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合提供一种或多种活性成分的缓慢释放或受控释放，以提供不同比例的所需释放谱。可以很容易地选择本领域普通技术人员已知的合适的受控释放制剂(包括本文所述的那些制剂)，用于与本文提供的活性成分一起使用。

所有受控释放的药品都有一个共同的目标，即改善药物疗法，使其优于其非受控释放对应物所达到的效果。在一个实施方案中，在医学治疗中使用最佳设计的控释制品的特征是在最短的时间内使用最少量的药物来治愈或控制病状。在某些实施方案中，受控释放制剂的优点包括药物的活性延长、给药频率减少以及患者依从性增加。另外，受控释放制剂可用于影响起作用时间或其他特征，诸如药物的血液水平，因此可以影响副(例如，不良)作用的发生。

大多数受控释放制剂被设计为初始释放立即产生所需治疗作用的一定量药物(活性成分)，并且逐渐并持续地释放其他量的药物，以便在延长的时间内维持这种水平的治疗或防治作用。为了维持身体内药物的这种恒定水平，药物必须以一定速率从剂型中释放出来，其将替代正被代谢并从体内排泄的药物量。可通过各种条件刺激活性成分的受控释放，所述各种条件包括但不限于pH值、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。

在某些实施方案中，该剂可使用静脉内输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他施用模式来施用。在一个实施方案中，可以使用泵(参见，Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等，Surgery 88:507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321:574(1989)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料。在又一个实施方案中，可将受控释放系统置于治疗靶标附近，即仅需要全身剂量的一小部分(参见，例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release，第2卷,第115-138页(1984)。

在一些实施方案中，将受控释放设备引入到受试者体内不当免疫激活部位或肿瘤附近。Langer(Science 249:1527-1533(1990)的综述中讨论了其他受控释放系统。该活性成分可以分散在固体内部基质，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶，聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(诸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯类的水凝胶、胶原蛋白、交联聚乙烯醇以及交联的部分水解聚醋酸乙烯酯)中，所述固体内部基质被不溶于体液的外层聚合膜，例如聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，硅橡胶，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯与醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物，离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯，丁基橡胶，环氧氯丙烷橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯氧乙醇共聚物包围。然后，该活性成分在释放速率控制步骤中经外层聚合物膜扩散。此类胃肠外组合物中所含的活性成分百分比高度依赖于该胃肠外组合物的具体性质以及受试者的需求。

vii.靶向性制剂

本文提供的化合物或其药学上可接受的盐也可被配制成靶向待治疗的受试者身体的特定组织、受体或其他区域。很多此类靶向方法均为本领域技术人员所熟知。本文考虑将所有此类靶向方法用于本发明组合物。关于靶向方法的非限制性实例，参见，例如，美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542以及5,709,874。

在一个实施方案中，包括组织靶向性脂质体(诸如肿瘤靶向性脂质体)的脂质体混悬液可能也适合作为药学上可接受的载体。这些脂质体混悬液可根据本领域的技术人员已知的方法制备。例如，可如美国专利号4,522,811中所描述的那样制备脂质体制剂。简而言之，脂质体诸如多层囊泡(MLV)可通过将烧瓶内部的卵磷脂酰胆碱以及脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比7:3)脱水而形成。添加本文提供的化合物A的同位素体在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中的溶液，并且振荡烧瓶直至脂质膜分散。洗涤由此产生的囊泡以除去未封装的化合物，通过将该囊泡离心来使其沉淀，然后将其再混悬于PBS中。

viii.制成品

化合物A的同位素体可作为含有以下的制成品进行包装：包装材料；用于治疗、预防或改善包括实体瘤和血源性肿瘤在内的癌症的一种或更多种症状或进展的本文提供的化合物A的同位素体，以及标签，该标签指示化合物A的同位素体用于治疗、预防或改善包括实体瘤和血源性肿瘤在内的癌症的一种或更多种症状或进展。

本文提供的制成品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员众所周知的。参见，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558以及5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、笔、瓶以及任何适合于所选制剂以及预期的施用和治疗模式的包装材料。考虑了本文提供的化合物和组合物的各种各样的制剂。

5.5活性评价

标准生理、药理以及生化程序可用于测试化合物，以鉴定具有所需活性的那些化合物。

此类测定包括，例如，基于细胞的测定法，包括实施例部分和美国专利号9,499,514中描述的测定法。

通过参考以下实施例，可以更完全地理解本文提供的实施方案。这些实施例意在举例说明本文提供的药物组合物以及剂型，而并非以任何形式进行限制。

6实施例

一般说明：本文提供的化合物的同位素富集类似物一般可根据合成化合物A的已知程序进行制备，其中将所用的一种或更多种试剂、起始物料、前体或中间体用一种或更多种同位素富集的试剂、起始物料、前体或中间体替换。同位素富集的试剂、起始物料、前体或中间体可商购获得，或者可通过本领域技术人员已知的常规程序制备。下面举例说明了示例性同位素富集的化合物的制备方案。

缩写词：

HPLC：高效液相色谱法

GC-MS：气相色谱法/质谱法

NMR：核磁共振

实施例1

2-(4-氯-5-氘化-苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺：

合成方案：

A.1-氯-4-碘苯-2-d：向2-氯-5-碘苯甲酸(2.0g,7.08mmol)在二甲基亚砜(40mL)中的溶液中添加碳酸银(195mg,0.71mmol)和氧化氘(7.08g,354.02mmol)。在120℃下搅拌反应物16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。在减压下除去挥发性有机物，得到1-氯-4-碘苯-2-d(600mg,2.51mmol，收率34％)。GCMS(m/z)239.0[M]⁺。

B.2-(4-氯苯基-3-d)-2,2-二氟乙酸乙酯：在室温下，向搅拌着的1-氯-4-碘苯-2-d(600mg,2.51mmol)在二甲基亚砜(6.5mL)中的溶液中添加铜(415mg,6.53mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(608mg,3.01mmol)，并在55℃下搅拌6小时。用饱和氯化铵水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到2-(4-氯苯基-3-d)-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg,1.91mmol,76％)。GCMS(m/z)235.0[M]⁺。

C.2-(4-氯苯基-3-d)-2,2-二氟乙酸：向2-(4-氯苯基-3-d)-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg,1.91mmol)在四氢呋喃:甲醇:水混合物(30mL,1:1:1)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(240mg,3.41mmol)，在室温下搅拌4小时。浓缩该反应混合物，用饱和硫酸氢钾(20mL)中和该残留物，并用乙酸乙酯萃取(2x 25mL)。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到2-(4-氯苯基-3-d)-2,2-二氟乙酸(300mg,1.44mmol，收率76％)。MS(ESI)m/z 206.23[M-1]^-。

D.2-(4-氯苯基-3-d)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺：向冰冷(0℃)的2-(4-氯苯基-3-d)-2,2-二氟乙酸(200mg,0.96mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中滴加磷酰氯(441mg,2.88mmol)，在0-5℃下搅拌30分钟。然后，向该反应混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(297mg,0.96mmol)，在室温下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物(最高pH 8)，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用水(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。使用含有42-45％乙腈的甲酸水溶液(0.1％)通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化所得残留物，得到2-(4-氯苯基-3-d)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(75mg,0.16mmol，收率25％)，为类白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),9.68(t,J＝6.2Hz,1H),7.72-7.56(m,4H),7.44-7.30(m,2H),5.10(dd,J＝5.0,13.0Hz,1H),4.52-4.22(m,4H),3.00-2.83(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.06-1.93(m,1H)。MS(ESI)m/z 463.08[M+1]⁺。

实施例2

2-(4-氯-2-氘化苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺

合成方案：

A.1-氯-4-硝基苯-3-d：向5-氯-2-硝基苯甲酸(2.0g,9.95mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的溶液中添加碳酸银(274mg,0.99mmol)和氧化氘(9.95g,497.51mmol)。在120℃下搅拌反应物16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩得到1-氯-4-硝基苯-3-d(1.5g,7.46mmol，收率95％)。GCMS(m/z)158.1[M]⁺。

B.4-氯苯-2-d-胺：在室温下，向搅拌着的1-氯-4-硝基苯-3-d(1.5g,7.46mmol)在乙酸乙酯(40mL)和水(10mL)中的溶液中添加锌粉(2.48g,37.97mmol)，然后添加氯化铵(5.1g,94.93mmol)，并加热至回流4小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应混合物。用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤该有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩得到4-氯苯-2-d-胺(1.0g,7.81mmol，收率82％)。GCMS(m/z)128.1[M]⁺。

C.1-氯-4-碘苯-3-d：向冰冷(0℃)的4-氯苯-2-d-胺(1.0g,7.81mmol)在50％盐酸水溶液(8mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(1.35g,19.53mmol)的溶液，并在相同温度下搅拌30分钟。然后，添加碘化钾(3.24g,19.53mmol)的溶液，并在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(25mL)中，并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。使用含有0-2％乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱法纯化所得残留物，得到1-氯-4-碘苯-3-d(1.2g,5.02mmol，收率74％)。GCMS(m/z)238.9[M]⁺。

D.2-(4-氯苯基-2-d)-2,2-二氟乙酸乙酯：在室温下，向搅拌着的1-氯-4-碘苯-3-d(1.2g,5.02mmol)在二甲基亚砜(13mL)中的溶液中添加铜(829g,13.05mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.52g,7.53mmol)，并在55℃下搅拌6小时。用饱和氯化铵水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。用水(2x 100mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到2-(4-氯苯基-2-d)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg,3.83mmol,73％)。GCMS(m/z)235.0[M]⁺。

E.2-(4-氯苯基-2-d)-2,2-二氟乙酸：向搅拌着的2-(4-氯苯基-2-d)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg,3.83mmol)在四氢呋喃:甲醇:水混合物(30mL,1:1:1)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(482mg,11.49mmol)，在室温下搅拌4小时。浓缩该反应混合物，用饱和硫酸氢钾(25mL)中和该残留物，并用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到2-(4-氯苯基-2-d)-2,2-二氟乙酸(600mg,2.90mmol，收率76％)。MS(ESI)m/z 206.2[M-1]^-。

F.2-(4-氯苯基-2-d)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺：向搅拌着的2-(4-氯苯基-2-d)-2,2-二氟乙酸(200mg,0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(278mg,1.45mmol)、1-羟基苯并三唑(222mg,1.45mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.90mmol)，接着添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。使用含60-65％乙腈的甲酸水溶液(0.1％)通过Reveleris C-18反相柱色谱法纯化所得残留物，得到2-(4-氯苯基-2-d)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(27mg,0.06mmol，收率6％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),9.65(t,J＝5.9Hz,1H),7.69-7.54(m,4H),7.41-7.28(m,2H),5.07(dd,J＝5.4,13.2Hz,1H),4.47-4.20(m,4H),2.94-2.81(m,1H),2.67-2.53(m,1H),2.45-2.31(m,1H),2.02-1.91(m,1H)。MS(ESI)m/z 462.95[M+1]⁺。

实施例3

2-(4-氯苯基-2,3,5,6-d4)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺

合成方案：

A.1-氯-4-碘苯-2,3,5,6-d4：将4-溴氯苯-d4(7.67g,39.2mmol)放入含有碘化钠(11.76g,78mmol)、碘化亚铜(I)(0.747g,3.92mmol)、N¹,N²-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.692g,7.85mmol)和1,4-二氧六环(40.0mL)的小瓶中。将反应混合物加热至110℃并保持22小时。冷却后，使该反应物在乙酸乙酯和氢氧化铵水溶液之间分配。用水(1x)和盐水(1x)萃取有机层。用硫酸钠干燥该有机层，在减压下除去挥发性有机物，得到1-氯-4-碘苯-2,3,5,6-d4(9.06g,37.4mmol，收率95％)，为白色固体。

B.2-(4-氯苯基-2,3,5,6-d4)-2,2-二氟乙酸乙酯：将1-氯-4-碘苯-2,3,5,6-d4(9.05g,37.3mmol)放入含有2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(7.58g,37.3mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(40.0mL)和铜粉(45μm)(6.40g,101mmol)的小瓶中。给反应混合物加盖，在90℃下搅拌18小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并经硅藻土(Celite)过滤。用更多的乙酸乙酯洗涤该滤饼。取出滤液，加10％磷酸二氢钾剧烈搅拌30分钟。取出有机层，用乙酸乙酯(1x)和盐水(1x)萃取。取出有机层，并在减压下除去挥发性有机物以得到橙色油状物。将油状物溶于二甲基亚砜中，并用反相半制备性HPLC(含50-100％乙腈的水+10mM碳酸铵，经30分钟)进行纯化。合并含所需产物的流分，除去挥发性有机物，直至剩下大部分水并且橙色油状物开始脱离溶液。使该混合物在二氯甲烷和盐水之间分配。除去有机层，用二氯甲烷再萃取水层一次。用硫酸钠干燥合并的有机层，在减压下除去挥发性有机物，得到2-(4-氯苯基-2,3,5,6-d4)-2,2-二氟乙酸乙酯(3.75g,15.71mmol，收率42.1％)，为橙色油状物。

C.2-(4-氯苯基-2,3,5,6-d4)-2,2-二氟乙酸：将2-(4-氯苯基-2,3,5,6-d4)-2,2-二氟乙酸乙酯(3.75g,15.71mmol)放入含有四氢呋喃(25mL)和水(25.00mL)的烧瓶中。将烧瓶冷却至0℃，并加入氢氧化锂(1.129g,47.1mmol)。将反应混合物搅拌90分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中，并将更多的水与二氯甲烷一起加入。除去有机层，用6N HCl酸化水层至pH值1。用二氯甲烷萃取水层两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，在减压下除去挥发性有机物，得到2-(4-氯苯基-2,3,5,6-d4)-2,2-二氟乙酸(2.63g,12.49mmol，收率79％)，为浅黄色结晶性固体。

D.2-(4-氯苯基-2,3,5,6-d4)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺：将3-(5-(氨甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，甲磺酸(4.61g,12.49mmol)放入含有N,N-二甲基甲酰胺(25mL)、N,N-二异丙基乙胺(6.54mL,37.5mmol)和2-(4-氯苯基-2,3,5,6-d4)-2,2-二氟乙酸(2.63g,12.49mmol)的烧瓶中。向烧瓶中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(5.70g,14.99mmol)，在25℃下搅拌反应混合物18小时。使该反应混合物在乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)之间分配。取出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(2x 200mL)和1NHCl溶液(2x 200mL)洗涤。最后，用盐水(2x 200mL)洗涤有机层。除去水层，取出有机层，在减压下除去挥发性有机物，得到黄色固体。将固体在水中打浆30分钟，并通过真空过滤收集。将固体溶于二甲基亚砜中，并使用反相半制备性HPLC(45-65-100％乙腈+含0.1％甲酸的水+0.1％甲酸，经30分钟)进行纯化。合并含所需产物的流分，并在减压下除去挥发性有机物，得到2-(4-氯苯基-2,3,5,6-d4)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(2.18g,4.68mmol，收率37.5％)，为白色固体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),9.67(t,J＝5.99Hz,1H),7.68(d,J＝8.20Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J＝7.88Hz,1H),5.10(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.38-4.48(m,3H),4.25-4.33(m,1H),2.91(ddd,J＝5.36,13.71,17.50Hz,1H),2.56-2.64(m,1H),2.38(qd,J＝4.57,13.29Hz,1H),2.00(dtd,J＝2.21,5.24,12.53Hz,1H)。分析值由C₂₂H₁₄D₄ClF₂N₃O₄计算：C,56.67；H,3.86；N,9.02。实测值：C,56.54；H,4.09；N,9.01。MS(ESI)m/z 466.2[M+1]⁺。

实施例4：2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-l2-甲基-¹⁴C)-2,2-二氟乙酰胺

合成方案

A.2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈：在N₂气氛下，向3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、¹⁴C标记的氰化锌、锌在N,N-二甲基乙酰胺中的混合物中添加1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)络合物。将反应混合物加热至110℃并保持3小时，然后将反应混合物冷却至10℃，并加入水。通过过滤收集所得沉淀物，得到粗产物。用氨水和二氯甲烷洗涤粗产物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈。

B.3-(5-(氨甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：在氢气压力下，将化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈在水、正丙醇和甲磺酸中搅拌。然后，过滤该混合物。向滤液中添加异丙醇。过滤所得混悬液，干燥该固体得到3-(5-(氨甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

C.2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-l2-甲基-¹⁴C)-2,2-二氟乙酰胺：将化合物3-(5-(氨甲基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮在DMF和N-乙基吗啉中搅拌。在氢气压力下缓慢加入T3P。然后，搅拌该混合物12小时。向混合物中加入水，过滤所得混悬液。将固体干燥得到所需产物2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-l2-甲基-¹⁴C)-2,2-二氟乙酰胺。

实施例5：试验化合物对KG-1和KG-1a细胞增殖的影响

在治疗后72小时，使用美国专利号9,499,514中描述的CellTiter-Glo测定，评价了试验化合物对KG-1和KG-1a细胞系的抗增殖活性。表6中提供了示例性化合物的IC₅₀值。

表6：

实施例6：同位素富集的确定

同位素富集可通过质谱法和/或NMR(包括，例如质子-NMR、碳-13NMR或氮-15NMR)来确认和定量。

同位素富集也可利用单晶中子衍射法进行确认。例如，可使用单晶中子衍射法确定氘化化合物A中特定氢/氘位处的同位素比。中子衍射是有利的，因为中子被原子核散射，从而允许区分同位素，诸如氢和氘，其差异在于原子核中的中子数。

使用标准的晶体生长方法使包含氘化化合物A的合适尺寸与质量的单晶生长。对于单晶中子衍射试验，一般需要几立方毫米的晶体用于适宜的数据收集。单晶的最小尺寸通常为约1立方毫米。通过如下方法来获得适宜的单晶：使氘化化合物A以明显的溶解度溶于溶剂中，然后缓慢蒸发或冷却溶液以产生具有适当尺寸与质量的晶体。可替代地，通过如下方法来获得适宜的单晶：使氘化化合物A以明显的溶解度溶于溶剂中，然后缓慢扩散至反溶剂(即，该氘化化合物A在其中不能明显溶解的溶剂)中以产生具有适当尺寸与质量的晶体。这些方法和其他适宜的晶体生长方法是本领域中已知的，并在例如George H.Stout&Lyle H.Jensen,X-Ray Structure Determination:A Practical Guide 74-92(JohnWiley&Sons,Inc.第2版，1989)(其整体并入本文)中有描述。

在分离出包含氘化化合物A的适宜单晶后，将晶体固定在中子束中，收集中子衍射数据，解析并精修晶体结构。可使用不同的中子源，包括稳态源和脉冲散裂源。稳态源的实例包括Grenoble ILL高通量反应堆(Grenoble,France)以及Oak Ridge高通量同位素反应堆(Oak Ridge,Tennessee)。脉冲散裂源的实例包括ISIS，位于Rutherford AppletonLaboratory(Oxfordshire,UK)的散裂中子源；位于Argonne National Laboratory(Argonne,Illinois)的强脉冲中子源(IPNS)、位于Los Alamos National Laboratory(LosAlamos,New Mexico)的Los Alamos中子科学中心(LANSCE)，以及位于KEK(Tsukuba,Ibaraki,Japan)的中子科学实验室(KENS)。

对于稳态中子源，将四圆衍射仪技术与单色光束和单检测器一起使用，转动晶体与检测器以便按顺序测量每个反射点。可从常规四圆X射线衍射法中采用衍射仪控制软件和用于强度提取的步进扫描法。一个或多个区域检测器(包括区域检测器阵列)可替代地用于增加单次测量中访问的倒易空间区域。宽带(白色)光束与区域检测器一起使用允许用固定晶体和检测器进行Laue或准-Laue衍射。

对于具有白色中子束的脉冲源，使用了飞行时间Laue衍射(time-of-flight Lauediffraction)技术，其允许确定所检测的每个中子的速度、能量和波长。该途径将波长分选与大区域位置敏感检测器结合在一起，并允许固定的散射几何形状(即，固定晶体和检测器)。以这种方式收集的脉冲源数据允许快速收集数据集并且允许标准结构精修具有良好的准确度和精密度。关于稳态和脉冲源中子衍射试验的其他详细信息是本领域中众所周知的。参见，例如Chick C.Wilson,Neutron Single Crystal Diffraction,220Z.Kristallogr.385-98(2005)(通过引用的方式整体并入本文)。

晶体结构数据(包括特定同位素比)是遵照常规结构解析和精修过程从中子衍射数据获得的。结构解析是使用几个方法(包括直接法和Patterson法)之一进行的。为方便起见，可使用来自先前单晶X射线衍射实验的原子坐标作为用中子衍射数据进行结构精修的起点；这种途径允许进行额外的原子位置精修，包括氢和氘位置。精修是使用全矩阵最小二乘法进行的，以实现观察的衍射强度与从结构模型计算的衍射强度之间的最佳吻合。理想情况下，完全各向异性精修是对所有原子(包括所关注的H/D原子位置)进行的。数据收集、针对X射线和中子衍射数据的结构解析和结构精修方法是本领域中众所周知的。参见，例如，Chick C.Wilson,Single Crystal Neutron Diffraction from Molecular Materials(World Scientific Publishing Co.2000)；George H.Stout&Lyle H.Jensen,X-RayStructure Determination:A Practical Guide(John Wiley&Sons,Inc.，第2版，1989)(二者均整体并入本文)。

氘化化合物A上特定位置的同位素比是通过检查所关注H/D原子位置的中子散射横截面计算得到的。散射横截面是作为上面讨论的精修过程的一部分获得的。确定部分氘化化合物的同位素比的实例由G.A.Jeffrey等，Neutron Diffraction Refinement ofPartially Deuteratedβ-D-Arabinopyranose andα-L-Xylopyranose at 123K,B36 ActaCrystallographica 373-77(1980)(通过引用的方式整体并入本文)提供。Jeffrey等使用单晶中子衍射来确定两种所关注的糖化合物上羟基的氘取代百分比。通过采用Jeffrey等讨论的方法，人们可以类似地确认氘化化合物A上特定H/D位置的同位素比。

所有引用的参考文献均通过引用的方式整体并入本文。

Claims (30)

1.一种化合物，其中所述化合物是具有下面的结构的化合物的同位素体：

或其立体异构体、立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物或多晶型物。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述同位素体是具有下面的结构的化合物的同位素体：

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述同位素体是氘富集的。

4.如权利要求1所述的化合物，其中所述同位素体是用碳-14(¹⁴C)放射性标记的。

5.如权利要求1所述的化合物，其中所述同位素体是具有式A1的化合物：

或其立体异构体、立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物或多晶型物，其中

R是C或¹⁴C；当R是C时，则Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的一个或更多个是氘同位素富集的氢，并且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的其他是非富集的氢原子；并且当R是¹⁴C时，则任选地，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的一个或更多个是氘同位素富集的氢，并且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的其他是非富集的氢原子。

6.如权利要求1所述的化合物，其中所述同位素体是具有式A2的化合物：

或其立体异构体、立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物或多晶型物，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的一个或更多个是氘同位素富集的氢，并且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的其他是非富集的氢原子。

7.如权利要求1所述的化合物，其中所述同位素体是具有式A3的化合物：

或其立体异构体、立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物或多晶型物，其中任选地，Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的一个或更多个是氘同位素富集的氢，并且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的其他是非富集的氢原子。

8.如权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的一个被氘同位素富集，并且其他是非富集的氢。

9.如权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸、Y⁹、Y¹⁰、Y¹¹、Y¹²、Y¹³、Y¹⁴、Y¹⁵、Y¹⁶、Y¹⁷以及Y¹⁸中的两个被氘同位素富集，并且其他是非富集的氢。

10.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是：

或其立体异构体、立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物或多晶型物。

11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是

或其立体异构体、立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物或多晶型物。

12.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、立体异构体混合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共结晶、包合物或多晶型物，以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

13.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述癌症是白血病。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述白血病是慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病或急性髓系白血病。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述白血病是急性髓系白血病。

17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述白血病是复发性的、难治性的，或对常规疗法有抗性。

18.一种治疗骨髓增殖性赘生物的方法，所述方法包括向患有癌症的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物。

19.如权利要求13至18中任一项所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的第二活性剂或支持护理疗法。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述第二活性剂是与癌症抗原特异性地结合的治疗性抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、糖皮质激素，或其药理活性突变体或衍生物。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述第二剂选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、SMG1抑制剂、BH3模拟物以及拓扑异构酶抑制剂。

22.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或如权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗癌症的方法中，其中所述方法包括向患有癌症的哺乳动物施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。

23.如权利要求22所述的使用的化合物或药物组合物，其中所述癌症是白血病。

24.如权利要求23所述的使用的化合物或药物组合物，其中所述白血病是慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病或急性髓系白血病。

25.如权利要求24所述的使用的化合物或药物组合物，其中所述白血病是急性髓系白血病。

26.如权利要求24或25所述的使用的化合物或药物组合物，其中所述白血病是复发性的、难治性的，或对常规疗法有抗性。

27.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或如权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗骨髓增殖性赘生物的方法中，所述治疗骨髓增殖性赘生物的方法包括向患有癌症的哺乳动物施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。

28.如权利要求22至27中任一项所述的使用的化合物或药物组合物，其中所述方法还包括施用治疗有效量的第二活性剂或支持护理疗法。

29.如权利要求28所述的使用的化合物或药物组合物，其中所述第二活性剂是与癌症抗原特异性地结合的治疗性抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、糖皮质激素，或其药理活性突变体或衍生物。

30.如权利要求28所述的使用的化合物或药物组合物，其中所述第二剂选自JAK抑制剂、FLT3抑制剂、mTOR抑制剂、剪接体抑制剂、ERK抑制剂、LSD1抑制剂、SMG1抑制剂、BH3模拟物以及拓扑异构酶抑制剂。