TWI717448B - 抗增生化合物,及其醫藥組合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式A-I化合物及式B-I化合物、包含該等化合物之組合物、製造固體型式的方法及其用途。

Description

抗增生化合物,及其醫藥組合物及用途
本文提供用於治療、預防或管理癌症的式A-I化合物或式B-I化合物，或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物。亦提供包含該等化合物之醫藥組合物及該等化合物及組合物之使用方法。在某些實施例中，該等方法涵蓋使用本文提供之該等化合物來治療、預防或管理包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症。在某些實施例中，該等方法涵蓋使用本文提供之該等化合物來治療、預防或管理包括急性骨髓白血病及骨髓發育不良症候群之癌症。
3.1. 癌症及其他疾病之病理學 癌症的特徵主要在於衍生自給定正常組織之異常細胞數目增加、此等異常細胞對相鄰組織之侵入，或惡性細胞淋巴性地或血源性地擴散至局部淋巴結及遠端部位(癌轉移)。臨床數據及分子生物學研究指出，癌症為始於微小瘤前變化的多步過程，該等瘤前變化可在某些條件下發展為瘤形成。瘤性病變可無性地演化且尤其在瘤性細胞逃脫宿主之免疫監控的條件下顯現出侵入、生長、癌轉移及異質之能力增加。Roitt, I.、Brostoff, J及Kale, D.，Immunology ，17.1-17.12 (第3版, Mosby, St. Louis, Mo., 1993)。 存在醫學文獻中詳細描述的種類龐大的癌症。實例包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、腦癌及腸癌。由於普遍人口老齡化、新的癌症出現及易感人群(例如，感染AIDS或過度暴露於日光的人)增加，癌症之發病率持續攀升。然而，治療癌症之選擇方案係有限的。舉例而言，在血癌(例如，多發性骨髓瘤)的情況下，尤其在習知化學療法失敗且骨髓移植不可選時，可用治療選擇方案極少。因此，存在對可用於治療癌症患者之新的方法及組合物之極大需求。 許多類型的癌症與新血管形成(被稱為血管生成的過程)相關。已闡明涉及腫瘤誘發之血管生成的若干機制。此等機制中最直接的機制為藉由腫瘤細胞分泌具有血管生成性質之細胞介素。此等細胞介素之實例包括酸性及鹼性纖維母細胞成長因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)及TNF-α。替代地，腫瘤細胞可經由產生蛋白酶且隨後分解儲存有一些細胞介素(例如，b-FGF)之細胞外基質而釋放血管生成肽。亦可經由募集炎症細胞(特定言之，巨噬細胞)且其隨後釋放血管生成細胞介素(例如，TNF-α、b-FGF)而間接地誘發血管生成。 多種其他疾病及病症亦與非所需血管生成相關聯，或表徵為非所需血管生成。舉例而言，增強或不受調控的血管生成涉及多種疾病及醫學病況，包括(但不限於)：眼部新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網膜新生血管性疾病、虹膜紅變(隅角之新血管生成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、發炎疾病、過敏性疾病及自身免疫性疾病。該等疾病及病況之實例包括(但不限於)：糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體後纖維組織增生、關節炎及增生性玻璃體視網膜病變。 因此，可控制血管生成或抑制某些細胞介素(包括TNFα)之產生的化合物可用於治療及預防多種疾病及病況。3.2. 癌症治療方法 當前癌症療法可涉及根除患者體內贅生性細胞之手術、化學療法、激素療法及/或輻射治療(參見 例如Stockdale, 1998,Medicine ，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第IV節)。近來，癌症療法亦可涉及生物療法或免疫療法。對患者而言，所有此等方法具有大量的缺點。舉例而言，手術由於患者健康狀況而可為禁忌的，或可為患者不可接受的。此外，手術可能並未完全移除贅生性組織。放射療法僅在贅生性組織呈現出比正常組織更高的敏感性時才有效。放射療法亦可常常引起嚴重的副作用。很少提供激素療法作為單一藥劑。儘管激素療法可為有效的，但其常常用於在其他治療已移除大部分癌細胞之後預防或延遲癌症復發。生物療法及免疫療法數目有限且可能產生副作用，諸如皮疹或腫脹、流感樣症狀(包括發燒、發冷及疲勞)、消化道問題或過敏反應。 就化學療法而言，存在可用於治療癌症之多種化學治療劑。大部分癌症化學治療劑藉由抑制DNA合成(直接或間接地抑制三磷酸去氧核糖核苷酸前驅體之生物合成)以防止DNA複製及伴隨的細胞分裂而起作用。Gilman等人，Goodman及Gilman之：The Pharmacological Basis of Therapeutics ，第十版(McGraw Hill, New York)。 儘管多種化學治療劑可供使用，但化學療法具有許多缺點。Stockdale，Medicine ，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，第10節，1998。幾乎所有的化學治療劑都係有毒的，且化學療法導致顯著且通常危險的副作用，包括嚴重噁心、骨髓抑制及免疫抑止。此外，即使投與組合的化學治療劑，許多腫瘤細胞對該等化學治療劑具有耐藥性或產生耐藥性。實際上，對治療方案中使用的特定化學治療劑具有耐藥性之彼等細胞常常被證明對其他藥物具有耐藥性，即使彼等治療劑藉由與特定治療中使用之藥物之機制不同的機制起作用亦如此。此現象被稱為多重藥物耐藥或多藥耐藥。由於耐藥性，許多癌症被證實或變得為標準化學治療的治療方案難治癒的。 亦很難治療與非所需血管生成相關聯或表徵為非所需血管生成之其他疾病或病況。然而，已提出適用於治療某些特定疾病之一些化合物，諸如魚精蛋白、肝素及類固醇。Taylor等人，Nature 297:307 (1982)；Folkman等人，Science 221:719 (1983)；以及美國專利第5,001,116號及第4,994,443號。 仍大量地需要治療、預防以及管理癌症及其他疾病及病況(包括針對諸如手術、放射療法、化學療法及激素療法之標準治療難以治癒之疾病)，同時減少或避免與習知療法相關聯之毒性及/或副作用之安全且有效的方法。
本文提供化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及其在治療包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症中之使用方法。在一個實施例中，本文提供之組合物及方法中使用之化合物為式A-I化合物或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物(化合物A)，或為式B-I化合物或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物(化合物B)。 在某些實施例中，本文提供式A-I化合物，
Figure 02_image005
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物(化合物A)，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R1 為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R2 及R3 各自為鹵基；且 其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在其他實施例中，本文提供式B-I化合物，
Figure 02_image007
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物(化合物B)，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； R1 為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R2 及R3 各自為鹵基；且 其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個態樣中，本文提供含有化合物A或化合物B之醫藥組合物及其在治療包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症中之使用方法。 在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I化合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I化合物之互變異構體。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I化合物之溶劑合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I化合物之水合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I化合物之籠形物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I化合物之同位素物。 在一個實施例中，本文提供之化合物為式式B-I化合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I化合物之互變異構體。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I化合物之溶劑合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I化合物之水合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I化合物之籠形物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I化合物之同位素物。 亦提供經調配用於藉由適當途徑及手段投與之醫藥組合物，該等醫藥組合物含有有效濃度之一或多種本文所提供之化合物且視情況包含至少一種醫藥載劑。 在一個實施例中，醫藥組合物可遞送有效治療包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症的量。在一個實施例中，醫藥組合物可遞送有效預防包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症的量。在一個實施例中，醫藥組合物可遞送有效改善包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症的量。 本文亦提供組合療法，該等組合療法將本文提供之一或多種化合物或組合物與一療法(例如，具有抗癌症或其症狀之活性的另一醫藥劑)組合使用。方法範疇內之療法之實例包含(但不限於)手術、化學療法、放射療法、激素療法、生物療法、免疫療法及其組合。 本發明提供之化合物或組合物可與一或多種上述療法之投與同時、在其之前或在其之後投與。亦提供含有本發明提供之化合物A或化合物B以及上述藥劑中之一或多者的醫藥組合物。 在某些實施例中，本文提供治療、預防或改善包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，本文提供治療包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，本文提供預防包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，本文提供改善包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，血源性腫瘤為白血病。在某些實施例中，本文提供之方法涵蓋治療各種形式之白血病，諸如慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓白血病及急性骨髓母細胞白血病之方法。在某些實施例中，本文提供之方法涵蓋預防各種形式之白血病，諸如慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓白血病及急性骨髓母細胞白血病之方法。在某些實施例中，本文提供之方法涵蓋管理各種形式之白血病，諸如慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓白血病及急性骨髓母細胞白血病之方法。本文所提供之方法包括治療復發、難治癒或耐藥之白血病。本文所提供之方法包括預防復發、難治癒或耐藥之白血病。本文所提供之方法包括管理復發、難治癒或耐藥之白血病。在一個實施例中，本文提供之方法涵蓋治療急性骨髓白血病之方法。在一個實施例中，本文提供之方法涵蓋預防急性骨髓白血病之方法。在一個實施例中，本文提供之方法涵蓋管理急性骨髓白血病之方法。在一個實施例中，本發明提供之方法涵蓋治療骨髓發育不良症候群之方法。在一個實施例中，本發明提供之方法涵蓋預防骨髓發育不良症候群之方法。在一個實施例中，本發明提供之方法涵蓋管理骨髓發育不良症候群之方法。在一個實施例中，可在治療、預防及/或改善本文所述之任何疾病的方法中使用本文所描述之化合物。 在實踐該等方法中，向展示待治療之疾病或病症之症狀的個體投與有效量之化合物或含有治療有效濃度之化合物之組合物。該等量有效地改善或消除疾病或病症之一或多種症狀。 進一步提供包含填充有一或多種醫藥組合物成分的一或多個容器的醫藥學包裝或套組。視情況與該(等)容器相關聯的可為由管理醫藥或生物產物之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式之注意事項，該注意事項反映由人類投藥之製造、使用或銷售機構之批准。該包裝或套組可標記有關於投與模式、藥物投與次序(例如，單獨、依序或同時)或類似者之資訊。 在參看以下實施方式之後，本文所述之標的物的此等及其他態樣將變得顯而易見。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2016年1月8日申請之美國臨時申請案第62/276,763號之優先權的權益，該申請案之揭示內容以其全文引用之方式併入本文中。 在以下章節中詳細描述該等化合物、方法及組合物。5.1 定義 除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常瞭解之相同含義。所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案以其全文引用之方式併入。除非另有說明，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之定義為準。 「烷基」係指僅由碳及氫原子組成，不含不飽和部分，具有一至十個、一至八個、一至六個或一至四個碳原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分的直鏈或分支鏈烴鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)及其類似基團。 「伸烷基」及「伸烷基鏈」係指僅由碳及氫組成，不含不飽和部分且具有一至八個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、正伸丁基及其類似基團。伸烷基鏈可經由該鏈內之任何兩個碳連接至分子之其餘部分。 「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指僅由碳及氫原子組成，具有二至八個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和二價基團，其中不飽和部分僅以雙鍵存在且其中雙鍵可存在於鏈中任何兩個碳原子之間，例如伸乙烯基、伸丙-1-烯基、伸丁-2-烯基及其類似基團。伸烯基鏈可經由該鏈內之任何兩個碳連接至分子之其餘部分。 「烷氧基」係指具有式-OR之基團，其中R為烷基或鹵烷基。「視情況經取代之烷氧基」係指具有式-OR之基團，其中R為如本文所定義的視情況經取代之烷基。 「胺基」係指具有式-NR'R''之基團，其中R'及R''各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基。「視情況經取代之胺基」係指具有式-NR'R''之基團，其中R'及R''中之一者或兩者為如本文所定義的視情況經取代之烷基。 「芳基」係指碳環系統之基團，包括單環、雙環、三環、四環C6 -C18 環系統，其中至少一個環為芳環。芳基可為全芳族的，全芳族之實例為苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、茀基、茚基及芘基。芳基亦可含有合併有非芳環之芳環，該種芳基之實例為苊、茚及茀。 「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成，具有三至十個碳原子，飽和的穩定單價單環或雙環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘基、降冰片烷、降冰片烯、金剛烷基、雙環[2.2.2]辛烷及其類似基團。 「鹵基」、「鹵素」或「鹵化物」係指F、Cl、Br或I。 「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵素置換之烷基，在某些實施例中C1 - 6 烷基。此類基團包括(但不限於)：氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟環丙基、(三氟甲基)環丙基、4,4-二氟環己基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。 「雜環」或「雜環基」係指由碳原子及一至五個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子組成之穩定3員至15員非芳環基團。在一個實施例中，雜環系統基團可為單環、雙環或三環或四環系統，其可包括稠合環系統或橋接環系統；且雜環系統基團中之氮或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化；且雜環基可為部分或完全飽和的。雜環系統可在任何引起產生穩定化合物之雜原子或碳原子處連接至主結構。例示性雜環基團包括嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、奎寧環基、八氫喹嗪基、十氫喹嗪基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、異吲哚啉基、吲哚啉基及其他基團。 「雜芳基」係指如上所定義之屬芳族的雜環基。雜芳基包括(但不限於)單環基、雙環基及三環基，且可在引起產生穩定化合物之任何雜原子或碳原子處連接至主結構。此類雜芳基之實例包括(但不限於)：呋喃基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基及其他基團。 「IC50 」係指達成最大反應(諸如細胞生長或增殖)之50%抑制的特定測試化合物之量、濃度或劑量，其經由本文所描述之活體外或基於細胞之分析中之任一者來量測。 「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構形式。異構形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物為固體抑或呈有機溶液或水溶液形式而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構形式，該等異構形式稱為彼此之互變異構體：
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。 如熟習此項技術者容易理解，廣泛多種官能基及其他結構可展現互變異構現象且化合物A或化合物B之所有互變異構體均屬於本發明範疇內。 醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)：胺鹽，諸如(但不限於)N , N ' -二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、氨、二乙醇胺及其他羥烷基胺、乙二胺、N -甲基葡糖胺、普魯卡因、N -苯甲基苯乙胺、1-對-氯苯甲基-2-吡咯啶-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其他烷基胺、哌嗪以及參(羥甲基)胺基甲烷；鹼金屬鹽，諸如(但不限於)鋰、鉀及鈉；鹼土金屬鹽，諸如(但不限於)鋇、鈣及鎂；過渡金屬鹽，諸如(但不限於)鋅；以及其他金屬鹽，諸如(但不限於)磷酸氫鈉及磷酸二鈉；且亦包括(但不限於)無機酸鹽，諸如(但不限於)鹽酸鹽及硫酸鹽；以及有機酸鹽，諸如(但不限於)乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、反丁烯二酸鹽及有機磺酸鹽。 如本文所用且除非另外指示，否則術語「水合物」意謂本文提供之化合物或其鹽，其進一步包括化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合的水。 如本文所用且除非另外指示，否則術語「溶劑合物」意謂由一或多種溶劑分子與本文提供之化合物之締合形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包括水合物(例如，一水合物、二水合物、三水合物、四水合物及類似水合物)。 除非另外說明且在本說明書具體地描述，否者應理解，取代可出現在烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的任何原子上。 在未指定任何給出取代基之數目的情況下(例如，鹵烷基)，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括相同或不同鹵素中之一或多者。 當本文所述之基團(除烷基外)被稱為「經取代」時，其可經一或多個任合適當取代基取代。取代基之說明性實例為見於本文所揭示之例示性化合物及實施例之彼等取代基以及鹵素(氯基、碘基、溴基或氟基)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮基；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(=O)；B(OH)2 、O(烷基)胺基羰基；環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或雜環基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如，吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；雜環基氧基；及雜環基烷氧基。當本文所述之烷基被稱為「經取代」時，其可經如本文所揭示之例示性化合物及實施例中所發現之任何一或多個取代基以及鹵素(氯基、碘基、溴基或氟基)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2 或O(烷基)胺基羰基取代。 除非另外具體說明，否則在化合物可採用替代互變異構、區位異構及/或立體異構型式之情況下，所有替代異構體意欲包涵在所主張標的物之範疇內。舉例而言，在化合物被描述為具有兩種互變異構型式中之一種的情況下，預期兩種互變異構體包涵在本文中。 由此，本文所提供之化合物可為對映異構性純的，或為立體異構或非對映異構體混合物。 應理解，本文所提供之化合物可含有對掌性中心。該等對掌性中心可為(R )或(S )組態，或可為其混合物。應理解，本文所提供之化合物的對掌性中心可在活體內進行差向異構化反應。因此，熟習此項技術者將認識到，對於經歷活體內差向異構化反應之化合物，化合物以其(R )形式投藥與化合物以其(S)形式投藥為等效的。 光學活性(+)及(-)、(R )-及(S )-、或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術，諸如經對掌性固定相層析來解析。 在本文中之描述中，若化學名稱與化學結構之間存在任何差異，則以結構為準。 如本文所用且除非另外指明，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解或減輕與所治療之疾病或病況相關之症狀的嚴重程度。 術語「預防」包括抑制特定疾病或病症之症狀。在一些實施例中，患有家族癌症病史(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之患者為預防性方案之候選者。一般而言，術語「預防」係指在症狀發作之前尤其向有癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)風險之患者投與藥物。 如本文所用且除非另外指示，否則術語「管理」包涵防止罹患特定疾病或病症之患者之該特定疾病或病症的復發、延長罹患疾病或病症之患者保持緩解之時間、降低個體之死亡率及/或維持與控制之疾病或病狀相關之症狀的嚴重程度減輕或避免。 如本文所使用，術語「個體」為動物，通常為哺乳動物，包括人類，諸如人類患者。 如本文所用，術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖，無論惡性或良性，及所有癌前及癌性細胞及組織。如本文所用，「贅生性」係指導致異常組織生長之任何形式的調節異常或不受調控細胞生長，無論惡性或良性。由此，「贅生性細胞」包括具有調節異常或不受調控細胞生長之惡性及良性細胞。 如本文所用，「惡性血液病」係指體內造血及免疫系統(骨髓及淋巴組織)之癌症。此類癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma))、霍奇金氏疾病(亦稱作霍奇金氏淋巴瘤)及骨髓瘤。在一個實施例中，骨髓瘤為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，白血病為例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、成人T細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、毛細胞白血病、骨髓發育不良、骨髓增生病症、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、人類嗜淋巴病毒1型(HTLV 1)白血病、肥大細胞增多症或B細胞急性淋巴母細胞白血病。在一些實施例中，淋巴瘤為例如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞免疫母細胞淋巴瘤、小無裂細胞淋巴瘤、人類嗜淋巴病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、AIDS相關淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富T細胞/組織細胞大B細胞淋巴瘤、轉型淋巴瘤、原發性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、里克特氏轉化(Richter's transformation)、結內邊緣區淋巴瘤或ALK陽性大B細胞淋巴瘤。在一個實施例中，血癌為惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、濾泡性淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤。 術語「白血病」係指造血組織之惡性贅瘤。白血病包括(但不限於)慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病以及急性骨髓母細胞白血病。白血病對習知療法而言為復發、難治癒或具有抗性的。 術語「骨髓發育不良症候群」係指特徵為血液之一或多種細胞組分(紅細胞、白細胞(除淋巴細胞外)及血小板(或其祖細胞、巨核細胞))之產生出現異常的血液病況，且包括以下病症：難治性貧血(RA)、RA伴環狀鐵粒幼紅細胞(RARS)、RA伴原始細胞過多(RAEB)、難治性細胞減少症伴多系異常增生(RCMD)、難治性細胞減少伴單系異常增生(RCUD)；不可分類型骨髓發育不良症候群(MDS-U)、與經分離del(5q)染色體異常相關聯之骨髓發育不良症候群、療法相關骨髓贅瘤及慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。 如本文所用，「前髓細胞性白血病」或「急性前髓細胞性白血病」係指骨髓細胞系中缺乏成熟血細胞及稱為前髓細胞之未成熟細胞過量之骨髓之惡性病。通常藉由交換染色體15及17之區域進行標記。 如本文所用，「急性淋巴細胞性白血病(ALL)」，亦稱為「急性淋巴母細胞白血病」，係指由早期非粒性白血球或淋巴球之異常生長及發展所導致之惡性病。 如本文所用，「T細胞白血病」係指淋巴系統之某些被稱作T淋巴球或T細胞的細胞係惡性的疾病。T細胞為通常可攻擊經病毒感染細胞、外來細胞及癌細胞並產生調節免疫反應之物質的白血球。 術語「復發」係指在療法之後白血病已緩解之患者，白血病細胞在骨髓中恢復且正常血球減少之情形。 術語「難治性或耐藥性」係指患者即使在充分的治療之後其骨髓中仍殘存白血病細胞之情況。 如本文所用且除非另外規定，否則術語「治療有效量」及「有效量」之化合物係指足以在治療、預防及/或管理疾病中提供治療效益之量，以延遲或使與欲治療疾病或病症相關聯之一或多種症狀降至最低。術語「治療有效量」及「有效量」可涵蓋改良整個療法、減少或避免疾病或病症之症狀或病因、或增強另一治療劑之治療功效的量。 術語「共同投與」及「與……組合」包括無特定時間限制地同時、並行或依序投與兩種治療劑(例如，本文提供之化合物及另一抗癌劑)。在一個實施例中，兩種藥劑同時存在於細胞中或患者體內，或同時發揮其生物或治療性效果。在一個實施例中，兩種治療劑在同一組合物或單位劑型中。在另一實施例中，兩種治療劑在單獨組合物或單位劑型中。 術語「支援性護理劑」係指治療、防止或管理來自用式I化合物治療之有害作用之任何物質。 術語「生物療法」係指投與生物治療劑，諸如臍帶血、幹細胞、生長因子及其類似物。 除非另有指示，否則如本文所用，術語「約」係指高於或低於由該術語所修飾的值不超過10%之值。舉例而言，術語「約10 mg/m2 」意謂9 mg/m2 至11 mg/m2 之範圍。 「抗癌劑」係指抗代謝物(例如，5-氟-尿嘧啶、甲胺喋呤、氟達拉濱(fludarabine))、抗微管劑(例如，長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)；紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))、烷化劑(例如，環磷醯胺、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、亞硝基脲(諸如雙氯乙基亞硝基脲及羥基脲))、鉑試劑(例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、JM-216或賽特鉑(satraplatin)、CI-973)、蒽環黴素(anthracycline) (例如小紅莓(doxrubicin)、道諾黴素(daunorubicin))、抗腫瘤抗生素(例如，絲裂黴素、伊達比星(idarubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、柔紅黴素(daunomycin))、拓撲異構酶抑制劑(例如，依託泊苷(etoposide)、喜樹鹼(camptothecins))、抗血管生成劑(例如，Sutent®及貝伐單抗(Bevacizumab))或任何其他細胞毒性劑(磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、潑尼氮芥(prednimustine))、激素或激素促效劑、拮抗劑、部分促效劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑、檢查點抑制劑及輻射治療。 如本文所用，整體存活期(OS)意謂自臨床試驗隨機分組直至由任何原因造成之死亡的時間。如本文所用，無進展存活期(PFS)意謂自臨床試驗隨機分組直至進展或死亡的時間。如本文所用，無事件存活期(EFS)意謂自研究條目直至任何治療失敗(包括疾病進展、出於任何原因之治療停止或死亡)的時間。如本文所用，整體反應率(ORR)意謂達成完全及部分反應的患者的百分比總和。如本文所用，反應持續期(DoR)為自達成反應直至復發或疾病進展的時間。 本申請案中對任何參考文獻之引用或鑑別不應理解為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。 如本文所用，除非另外指出，否則關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫均依據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(參見Biochem . 1972,11 :942-944)。5.2 ． 化合物 在某些實施例中，本文提供式A-I化合物，
Figure 02_image011
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R1 為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R2 及R3 各自為鹵基；且 其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，本文提供式A-II化合物，
Figure 02_image013
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R1 為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； 其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基； R1 為視情況經取代之芳基， 其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 或-R4 N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或伸烷基；各R5 獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之哌啶基或視情況經取代之吡啶基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、烷基、-R4 OR5 或-R4 N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或伸烷基；各R5 獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基或鹵烷基；且R6 及R7 各獨立地為氫或烷基；或ii) R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成5員或6員雜環基環。 在一個實施例中，化合物具有式A-I或式A-II，R為H或(C1 -C6 )烷基；其中R1 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之哌啶基或視情況經取代之吡啶基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為溴基、氟、氯、甲基、異丙基、第三丁基三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基、異丙氧基乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、二甲胺基或哌啶基。 在一個實施例中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之芳基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、烷基、-R4 OR5 、-R4 SR5 或R4 OR4 C(O)N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或伸烷基；各R5 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 各獨立地為氫或烷基。 在一個實施例中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之芳基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為氟、氯、甲基、-R4 OR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、-R4 SR5 或R4 OR4 C(O)N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或亞甲基；各R5 獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或甲基。 在一個實施例中，化合物具有式A-I或式A-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之苯基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為氟、氯、甲基、第三丁基、-R4 OR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、-R4 SR5 或R4 OR4 C(O)N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或亞甲基；各R5 獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或甲基。 在一個實施例中，本文提供式A-III化合物，
Figure 02_image015
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； 各Q1 獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基； R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環；且 n為0至3。 在一個實施例中，本文提供式A-III化合物，其中R為H或(C1 -C6 )烷基且Q1 為烷基或鹵基。在另一實施例中，本文提供式A-III化合物，其中R為H且Q1 為鹵基。在一個實施例中，本文提供式A-III化合物，其中R為H且Q1 為氟基或氯基。 在一個實施例中，本文提供式A-IV化合物，
Figure 02_image017
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； Q2 為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式A-IV，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Q2 為氫、鹵基、烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 或-R4 N(R6 )(R7 )；R4 獨立地為直接鍵或伸烷基；R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。在一些實施例中，R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Q2 為氫、Br、Cl、F、甲基、異丙基、第三丁基、異丙基、-OCH3 、-SCH3 、-C(CH3 )2 F、-OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 OCH3 或對氟苯基。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式A-IV，其中R獨立地為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；且Q2 為Br、Cl或F。 在一個實施例中，本文提供式A-V化合物，
Figure 02_image019
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； Q3 及Q4 各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥烷基或烷氧基烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式A-V，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Q4 及Q3 各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4 OR5 或-R4 N(R6 )(R7 )；R4 為直接鍵或伸烷基；且R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。在一些此類實施例中，R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Q4 及Q3 各自獨立地為氫、F、甲基、-CF3 、OH、-OCF3 、-OCH2 CH3 、OCH(CH3 )2 、-OCH2 CF3 或-NHCH3 。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式A-V，R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；其中Q4 為氫；Q3 為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4 N(R6 )(R7 )或-R4 OR5 ；R4 為直接鍵或伸烷基；R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。 在一個實施例中，本文提供式A-VI化合物，
Figure 02_image021
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物， 其中：R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； Q4 及Q5 各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥烷基；且 R6 及R7 選擇如下： i) R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基；或 ii) R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式A-VI，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Q4 及Q5 各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4 N(R6 )(R7 )或-R4 OR5 ；R4 為直接鍵或伸烷基；R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成6員雜環基。在一些此類實施例中，Q4 及Q5 各自獨立地為氫、F、Cl、OH、甲基、-CF3 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-OCF3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CF3 、-OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-O(CH2 )2 OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 O(CH2 )2 OCH3 、O(CH2 )2 -嗎啉基、哌啶基、嗎啉基、-CH2 -嗎啉基或-O(CH2 )2 -4,4-二氟-1-哌啶基。 在一個實施例中，本文提供式A-VII化合物，
Figure 02_image023
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； Q5 為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥烷基；且 R6 及R7 選擇如下： i) R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基；或 ii) R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式A-VII，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Q5 為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、R4 N(R6 )(R7 )或-R4 OR5 ；R4 為直接鍵或伸烷基；且R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成6員雜環基。在一些此類實施例中，Q5 為氫、F、Cl、甲基、哌啶基、嗎啉基、-CH2 -嗎啉基、-N(CH3 )2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-O(CH2 )2 OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 O(CH2 )2 OCH3 或-O(CH2 )2 -4,4-二氟-1-哌啶基。 在一個實施例中，本文提供式A-VIII化合物，
Figure 02_image025
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； Q2 及Q5 各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成6員雜環基。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式A-VIII，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Q2 及Q5 各自獨立地為氫、F、Br、Cl、甲基、異丙基、第三丁基、-C(CH3 )2 F、對氟苯基、環丙基、-N(CH3 )2 、-OCH3 、-OCH(CH3 )2 、O(CH2 )2 OCH3 、-O(CH2 )2 OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-O(CH2 )2 O(CH2 )2 OCH3 、-OCF3 、-O(CH2 )2 -4,4-二氟-1-哌啶基、-SCF3 、嗎啉基、哌啶基或CH2 -嗎啉基。 在一個實施例中，本文提供式A-IX化合物，
Figure 02_image027
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； 各Q1 獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、-R4 OR5 、-R4 OR5 -R4 OR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、-R4 SR5 、-R4 OR4 N(R6 )(R7 )、-R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )、-C(J)R9 或R4 S(O)t R8 ； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5 中之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個Q1 基團取代，各Q1 基團獨立地選自烷基、鹵烷基或鹵基。 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基； R8 為烷基、鹵烷基或羥烷基； R9 為烷基或芳基； J為O或S； t為1或2；且 n為0至3。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式A-IX，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；其中各Q1 獨立地為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基。在一些實施例中，各Q1 獨立地為氟、氯、溴基、甲基、異丙基、第三丁基、-CF3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 或環丙基。 在一個實施例中，本文提供之化合物係選自由以下各者組成之群：
Figure 02_image029
Figure 02_image031
。 在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I、式A-II、式A-III、式A-IV、式A-V、式A-VI、式A-VII、式A-VIII或式A-IX化合物之互變異構體。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I、式A-II、式A-III、式A-IV、式A-V、式A-VI、式A-VII、式A-VIII或式A-IX化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一些此類實施例中，該鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I、式A-II、式A-III、式A-IV、式A-V、式A-VI、式A-VII、式A-VIII或式A-IX化合物之溶劑合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I、式A-II、式A-III、式A-IV、式A-V、式A-VI、式A-VII、式A-VIII或式A-IX化合物之水合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I、式A-II、式A-III、式A-IV、式A-V、式A-VI、式A-VII、式A-VIII或式A-IX化合物之籠形物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式A-I、式A-II、式A-III、式A-IV、式A-V、式A-VI、式A-VII、式A-VIII或式A-IX化合物之同位素物。 在其他實施例中，本文提供式B-I化合物，
Figure 02_image033
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； R1 為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； R2 及R3 各自為鹵基； 其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，本文提供式B-II化合物，
Figure 02_image035
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； R1 為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； 其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，化合物具有式B-I或式B-II，其中 R為H或(C1 -C6 )烷基； R'為H或(C1 -C6 )烷基； R1 為視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R'為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基，或視情況經取代之雜芳基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 或-R4 N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或伸烷基；各R5 獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R'為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之哌啶基或視情況經取代之吡啶基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、烷基、-R4 OR5 或-R4 N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或伸烷基；各R5 獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基；或ii) R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成5員或6員雜環基環。 在一個實施例中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R'為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之哌啶基或視情況經取代之吡啶基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為溴基、氟、氯、甲基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基、異丙氧基乙氧基、三氟甲氧基、甲胺基、二甲胺基或哌啶基。 在一個實施例中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R'為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之芳基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、烷基、-R4 OR5 、-R4 SR5 或R4 OR4 C(O)N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或伸烷基；各R5 獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。 在一個實施例中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R'為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之芳基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為氟、氯、甲基、-R4 OR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、-R4 SR5 或R4 OR4 C(O)N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或亞甲基；各R5 獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或甲基。 在一個實施例中，化合物具有式B-I或式B-II，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R'為H或(C1 -C6 )烷基；R1 為視情況經取代之苯基，其中R1 上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為氟、氯、甲基、第三丁基、-R4 OR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、-R4 SR5 或R4 OR4 C(O)N(R6 )(R7 )；各R4 獨立地為直接鍵或亞甲基；各R5 獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或甲基。 在一個實施例中，本文提供式B-III化合物，
Figure 02_image037
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物、同位素物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； 各Q1 獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基； R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環；且 n為0至3。 在一個實施例中，本文提供式B-III化合物，其中R為H或(C1 -C6 )烷基；R'為H；且Q1 為烷基或鹵基。在另一實施例中，本文提供式B-III化合物，其中R中之一者為H且另一者為視情況經取代之烷基；R'為H；且Q1 為鹵基。在一個實施例中，本文提供式B-III化合物，其中R中之一者為H且另一者為視情況經取代之烷基；R'為H；且Q1 為氟基。 在一個實施例中，本文提供式B-IV化合物，
Figure 02_image039
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； Q2 為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。 在一個實施例中，本文之化合物具有式B-IV，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基；Q2 為氫、鹵基、烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 或-R4 N(R6 )(R7 )；R4 獨立地為直接鍵或伸烷基；R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。在一些實施例中，R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基；Q2 為氫、Br、Cl、F、甲基、異丙基、第三丁基、異丙基、-OCH3 、-SCH3 、-C(CH3 )2 F、-OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 OCH3 或對氟苯基。 在一個實施例中，本文之化合物具有式B-IV，其中R獨立地為H或視情況經取代之烷基；R'獨立地為H或視情況經取代之烷基；且Q2 為Br、Cl或F。 在一個實施例中，本文提供式B-V化合物，
Figure 02_image041
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； Q3 及Q4 各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、羥烷基或烷氧基烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。 在一個實施例中，本文之化合物具有式B-V，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基；Q4 及Q3 各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4 OR5 或-R4 N(R6 )(R7 )；R4 為直接鍵或伸烷基；且R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。在一些此類實施例中，R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基；Q4 及Q3 各自獨立地為氫、F、甲基、CF3 、OH、-OCF3 、-OCH2 CH3 、OCH(CH3 )2 、-OCH2 CF3 或-NHCH3 。 在一個實施例中，本文之化合物具有式B-V，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基；Q4 為氫，Q3 為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4 N(R6 )(R7 )或-R4 OR5 ；R4 為直接鍵或伸烷基；R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基。 在一個實施例中，本文提供式B-VI化合物，
Figure 02_image043
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； Q4 及Q5 各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥烷基；且 R6 及R7 選擇如下： i) R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基；或 ii) R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式B-VI，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基；Q4 及Q5 各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4 N(R6 )(R7 )或-R4 OR5 ；R4 為直接鍵或伸烷基；R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成6員雜環基。在一些此類實施例中，Q4 及Q5 各自獨立地為氫、F、Cl、OH、甲基、-CF3 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-OCF3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CF3 、-OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-O(CH2 )2 OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 O(CH2 )2 OCH3 、O(CH2 )2 -嗎啉基、哌啶基、嗎啉基、-CH2 -嗎啉基或-O(CH2 )2 -4,4-二氟-1-哌啶基。 在一個實施例中，本文提供式B-VII化合物，
Figure 02_image045
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； Q5 為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥烷基；且 R6 及R7 選擇如下： i) R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基；或 ii) R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、烷基或鹵烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式B-VII，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基；Q5 為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、R4 N(R6 )(R7 )或-R4 OR5 ；R4 為直接鍵或伸烷基；且R5 為氫、烷基或鹵烷基；且R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成6員雜環基。在一些此類實施例中，R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Q5 為氫、F、Cl、甲基、哌啶基、嗎啉基、-CH2 -嗎啉基、-N(CH3 )2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-O(CH2 )2 OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 O(CH2 )2 OCH3 或-O(CH2 )2 -4,4-二氟-1-哌啶基。 在一個實施例中，本文提供式B-VIII化合物，
Figure 02_image047
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； Q2 及Q5 各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、-R4 OR5 、-R4 SR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、R4 OR4 N(R6 )(R7 )或R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、烷基、鹵烷基或羥烷基；且 R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基，或R6 及R7 連同其上發生取代之氮原子一起形成6員雜環基。 在一個實施例中，本文之化合物具有式B-VIII，其中R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基；Q2 及Q5 各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、視情況經取代之芳基或-R4 OR5 ；R4 為直接鍵或伸烷基；且R5 為氫、烷基或鹵烷基。在一些此類實施例中，R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Q2 及Q5 各自獨立地為氫、F、Br、Cl、甲基、異丙基、第三丁基、-C(CH3 )2 F、對氟苯基、環丙基、-N(CH3 )2 、-OCH3 、-OCH(CH3 )2 、O(CH2 )2 OCH3 、-O(CH2 )2 OCH(CH3 )2 、-O(CH2 )2 OCH3 、-O(CH2 )2 O(CH2 )2 OCH3 、-OCF3 、-O(CH2 )2 -4,4-二氟-1-哌啶基、-SCF3 、嗎啉基、哌啶基或CH2 -嗎啉基。 在一個實施例中，本文提供式B-IX化合物，
Figure 02_image049
或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶、籠形物或多晶型物，其中： R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R'為H或視情況經取代之烷基； 各Q1 獨立地為烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、-R4 OR5 、-R4 OR5 -R4 OR5 、-R4 N(R6 )(R7 )、-R4 SR5 、-R4 OR4 N(R6 )(R7 )、-R4 OR4 C(J)N(R6 )(R7 )、-C(J)R9 或R4 S(O)t R8 ； J為O或S； 各R4 獨立地為伸烷基、伸烯基或直接鍵； 各R5 獨立地為氫、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5 中之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基各自獨立地視情況經1至3個選自烷基、鹵烷基或鹵基之Q1 基團取代； R6 及R7 各自獨立地為氫或烷基； R8 為烷基、鹵烷基或羥烷基； R9 為烷基或芳基； J為O或S； t為1或2；且 n為0至3。 在一個實施例中，本文中之化合物具有式B-IX，R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基；其中各Q1 獨立地為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基烷基或鹵烷氧基烷基。在一些實施例中，R為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R'為H或視情況經取代之烷基，各Q1 獨立地為氟、氯、溴基、甲基、異丙基、第三丁基、-CF3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 或環丙基。 在一個實施例中，本文提供之化合物係選自由以下各者組成之群：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
。 在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I、式B-II、式B-III、式B-IV、式B-V、式B-VI、式B-VII、式B-VIII、式B-IX或式B-X化合物之互變異構體。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I、式B-II、式B-III、式B-IV、式B-V、式B-VI、式B-VII、式B-VIII、式B-IX或式B-X化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一些此類實施例中，該鹽為鹽酸鹽。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I、式B-II、式B-III、式B-IV、式B-V、式B-VI、式B-VII、式B-VIII、式B-IX或式B-X化合物之溶劑合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I、式B-II、式B-III、式B-IV、式B-V、式B-VI、式B-VII、式B-VIII、式B-IX或式B-X化合物之水合物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I、式B-II、式B-III、式B-IV、式B-V、式B-VI、式B-VII、式B-VIII、式B-IX或式B-X化合物之籠形物。在一個實施例中，本文提供之化合物為式B-I、式B-II、式B-III、式B-IV、式B-V、式B-VI、式B-VII、式B-VIII、式B-IX或式B-X化合物之同位素物。化合物之同位素物 本文亦提供本文提供之化合物之同位素增濃的類似物(「同位素物」)。先前已由一些類別之藥物證明藥物之同位素增濃(例如氘化作用)可改良藥物動力學(「PK」)、藥效動力學(「PD」)及毒性概況。參見例如，Lijinsky等人，Food Cosmet . Toxicol . , 20: 393 (1982)；Lijinsky等人，J . Nat . Cancer Inst . , 69: 1127 (1982)；Mangold等人，Mutation Res . 308: 33 (1994)；Gordon等人，Drug Metab . Dispos . , 15: 589 (1987)；Zello等人，Metabolism , 43: 487 (1994)；Gately等人，J . Nucl . Med . , 27: 388 (1986)；Wade D，Chem . Biol . Interact . 117: 191 (1999)。 不希望受任何特定理論限制，可使用藥物之同位素增濃例如以(1)減少或消除不合需要之代謝物，(2)增加親本藥物之半衰期，(3)減少獲得所需作用所需之劑量數量，(4)降低獲得所需作用所必須之劑量，(5)增加活性代謝物之形成(若存在形成)及/或(6)降低特定組織中有毒代謝物之產生及/或產生更有效藥物及/或安全之用於組合療法之藥物，不論組合療法為有意或無意的。 用原子之一種同位素置換原子通常將引起化學反應之反應速率變化。此現象被稱為動力學同位素效應(「KIE」)。舉例而言，若C-H鍵在化學反應中之速率判定步驟(亦即，具有最高過渡態能量之步驟)期間斷裂，則用氘取代該氫將使得反應速率降低且進程將減緩。此現象被稱為氘動力學同位素效應(「DKIE」)。(參見 例如Foster等人，Adv. Drug Res.，第14卷，第1-36頁(1985)；Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol.，第77卷，第79-88頁(1999))。 DKIE之量值可表述為C-H鍵斷裂之既定反應與用氘取代氫之相同反應之速率之間的比率。DKIE可在約1 (無同位素作用)至極大數量，諸如50或大於50之範圍內，意謂反應可比用氘取代氫時慢50倍或大於50倍。不希望受特定理論限制，高DKIE值可部分歸因於被稱為穿隧的現象，其為測不準原理之結果。穿隧歸因於小氫原子團，且因與質子有關之過渡態有時可在不存在所需活化能下形成而發生。因為氘之質量高於氫，在統計上其進行此現象之可能性更低。 氚(「T」)為氫之放射性同位素，其用於科學研究、聚變反應器、中子發生器及放射性藥物中。氚為原子核中具有2個中子且原子量接近3之氫原子。其以極低濃度在環境中自然出現，最常以T2 O存在。氚緩慢衰變(半衰期= 12.3年)且發射低能量β粒子，該β粒子無法穿透人類皮膚外層。體內暴露為與此同位素相關之主要風險，儘管其必須大量地攝取才可造成嚴重的健康危險。如與氘相比，在氚達到危險程度之前更少量的氚必須被耗盡。用氚(「T」)取代氫比用氘取代氫產生甚至更強的鍵，且造成較大數值的同位素效應。 類似地，用同位素取代其他元素(包括(但不限於)碳之13 C或14 C，硫之33 S、34 S或36 S，氮之15 N及氧之17 O或18 O)將提供類似動力學同位素效應。5.3. 治療方法 在一個實施例中，本文提供治療、預防及管理癌症之方法，該方法包含向患者投與本發明提供之化合物A或化合物B。 在一個實施例中，本文提供治療癌症之方法，該方法包含向患者投與本發明提供之化合物A或化合物B。 在一個實施例中，本文提供預防癌症之方法，該方法包含向患者投與本發明提供之化合物A或化合物B。 在另一實施例中，本文提供管理癌症之方法，該方法包含向患者投與本發明提供之化合物A或化合物B。 本文亦提供治療此前已接受癌症治療但對標準療法無反應之患者以及此前未接受治療之患者的方法。本發明亦涵蓋與患者年齡無關地治療患者之方法，儘管一些疾病或病症在特定年齡組中較常見。本發明進一步涵蓋治療已進行手術以嘗試治療具有爭議之疾病或病況之患者以及未進行手術之患者的方法。由於癌症患者具有異質的臨床表現及變化的臨床結果，因此給予患者之治療可視其預後而變化。有經驗的臨床醫師將能夠輕易地判定特定的第二藥劑、手術類型以及可有效用於治療個別癌症患者之非基於藥物標準療法的類型，而無需不當實驗。 如本文所用，術語「癌症」包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤。術語「癌症」係指皮膚組織、器官、血液及血管之疾病，包括(但不限於)膀胱癌、骨癌、血癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、胸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、頭部癌、腎癌、肝癌、淋巴結癌、肺癌、口腔癌、頸部癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌及子宮癌。特定癌症包括(但不限於)：晚期惡性瘤、澱粉樣變性、神經母細胞瘤、腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠瘤、不佳預後惡性腦瘤、惡性神經膠瘤、復發性惡性神經膠瘤、多形性星形細胞瘤、多形性寡樹突狀神經膠質瘤、神經內分泌瘤、直腸腺癌、結腸直腸癌(包括結腸直腸癌3期及4期、不可切除性結腸直腸癌)、轉移性肝細胞癌、卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、核型急性骨髓母細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、惡性間皮瘤、惡性肋膜積液間皮瘤症候群、腹膜癌瘤、漿液性乳頭狀癌瘤、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚脈管炎、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、激素性難治性前列腺癌、經切除高風險性軟組織肉瘤、不可切除性肝細胞癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、冒煙型骨髓瘤、頑固性骨髓瘤、輸卵管癌症、雄性激素非依賴性前列腺癌、雄性激素依賴性非轉移性前列腺癌IV期、激素不敏感性前列腺癌、化學療法不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、濾泡狀甲狀腺癌瘤、甲狀腺髓樣癌以及平滑肌瘤。 在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在某些實施例中，實體腫瘤係轉移性的。在某些實施例中，實體腫瘤係抗藥性的。在某些實施例中，實體腫瘤為肝細胞癌、前列腺癌、卵巢癌或神經膠母細胞瘤。 在某些實施例中，癌症為血源性腫瘤。在某些實施例中，血源性腫瘤係轉移性的。在某些實施例中，血源性腫瘤係抗藥性的。在某些實施例中，癌症為白血病。 在一個實施例中，本文提供之方法涵蓋藉由投與治療有效量之本文提供之化合物A或化合物B來治療、預防或管理各種類型的白血病，諸如慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)及急性骨髓母細胞白血病(AML)。 在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防或管理個體之急性白血病。在一些實施例中，急性白血病為急性骨髓性白血病(AML)，其包括(但不限於)未分化AML (M0)、骨髓母細胞白血病(M1)、骨髓母細胞白血病(M2)、前髓細胞性白血病(M3或M3變體(M3V))、骨髓單核細胞性白血病(M4或嗜伊紅血球增多之M4變體(M4E))、單核細胞性白血病(M5)、紅白血病(M6)及巨核母細胞白血病(M7)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為未分化AML (M0)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為骨髓母細胞白血病(M1)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為骨髓母細胞白血病(M2)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為前髓細胞性白血病(M3或M3變體(M3V))。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為骨髓單核細胞性白血病(M4或嗜伊紅血球增多之M4變體(M4E))。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為單核細胞性白血病(M5)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為紅白血病(M6)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為巨核母細胞白血病(M7)。 在某些實施例中，治療、預防或處理個體內急性骨髓白血病之方法包含向個體單獨或呈組合形式投與一定量的本文提供之化合物A或化合物B，以有效地治療、預防或處理急性骨髓白血病。 在一個實施例中，本文提供藉由靜脈內投與化合物A或化合物B來治療、預防或管理急性骨髓白血病之方法。 在一些實施例中，該等方法包含以有效治療、預防或管理急性骨髓白血病之量與第二活性劑組合地向個體投與本文提供之化合物A或化合物B的步驟。 在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防或管理個體之急性淋巴細胞性白血病(ALL)。在一些實施例中，急性淋巴細胞性白血病包括發源於骨髓(B細胞)、胸腺(T細胞)及淋巴結之胚細胞之白血病。急性淋巴細胞性白血病可根據法國-美國-英國(FAB)形態分類方案(Morphological Classification Scheme)而分類為L1-顯現成熟之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)、L2-不成熟及多形性(不同形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)以及L3-淋巴母細胞(B細胞；勃克氏細胞(Burkitt's cell))。在一個實施例中，急性淋巴細胞性白血病發源於骨髓之胚細胞(B細胞)。在一個實施例中，急性淋巴細胞性白血病發源於胸腺(T細胞)。在一個實施例中，急性淋巴細胞性白血病發源於淋巴結。在一個實施例中，急性淋巴細胞性白血病為L1型，其特徵在於顯現成熟之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)。在一個實施例中，急性淋巴細胞性白血病為L2型，其特徵在於不成熟及多形態(不同形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)。在一個實施例中，急性淋巴細胞性白血病為L3型，其表徵為淋巴母細胞(B細胞；勃克氏細胞)。在某些實施例中，急性淋巴細胞性白血病為T細胞白血病。在一個實施例中，T細胞白血病為周邊T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病為T細胞淋巴母細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病為皮膚T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病為成人T細胞白血病。由此，治療、預防或管理個體之急性淋巴細胞性白血病之方法包含向個體單獨或與第二活性劑組合地投與有效治療、預防或管理急性淋巴細胞性白血病之量的本文提供之化合物A或化合物B。在一些實施例中，該等方法包含以有效治療、預防或管理急性淋巴細胞性白血病之量與第二活性劑組合地向個體投與本文提供之化合物A或化合物B的步驟。 在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防或管理個體之慢性骨髓性白血病(CML)。該等方法包含向個體投與有效治療、預防或管理慢性骨髓性白血病之量的本文提供之化合物A或化合物B。在一些實施例中，該等方法包含以有效治療、預防或管理慢性骨髓性白血病之量與第二活性劑組合地向個體投與本文提供之化合物A或化合物B的步驟。 在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防或管理個體之慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。該等方法包含向個體投與有效治療、預防或管理慢性淋巴細胞性白血病之量的本文提供之化合物A或化合物B。在一些實施例中，該等方法包含以有效治療、預防或管理慢性淋巴細胞性白血病之量與第二活性劑組合地向個體投與本文提供之化合物A或化合物B的步驟。 在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或管理腎功能受損之患者之疾病的方法。在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或管理腎功能受損之患者之癌症的方法。在某些實施例中，本文提供向腎功能因(但不限於)疾病、老化或其他患者因素而受損之患者提供適當劑量調節的方法。 在一個實施例中，本文提供藉由投與治療活性量之本文提供之化合物A或化合物B來治療、預防及/或管理骨髓發育不良症候群(MDS)的方法。在一個實施例中，MDS為復發性、耐藥性或難治性MDS。在一個實施例中，MDS係選自難治性貧血(RA)、RA伴環狀鐵粒幼紅細胞(RARS)、RA伴原始細胞過多(RAEB)、難治性細胞減少症伴多系異常增生(RCMD)、難治性細胞減少伴單系異常增生(RCUD)；不可分類型骨髓發育不良症候群(MDS-U)、與經分離del(5q)染色體異常相關聯之骨髓發育不良症候群、療法相關骨髓贅瘤及慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。 在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或管理淋巴瘤(包括非霍奇金氏淋巴瘤)之方法。在一些實施例中，本文提供使用預後因子來治療或管理非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括但不限於彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))之方法。 在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或管理多發性骨髓瘤(包括腎功能受損或具有其症狀之患者之復發性/難治癒多發性骨髓瘤)之方法，該方法包含向患復發性/難治癒多發性骨髓瘤伴腎功能受損之患者投與治療有效量之本文提供之化合物A或化合物B。 在一些實施例中，本文提供在治療、預防及/或管理上述疾病或病況中任一者之方法中使用的化合物A及化合物B。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B之治療或預防有效量為每天約0.005 mg至約1,000 mg、每天約0.01 mg至約500 mg、每天約0.01 mg至約250 mg、每天約0.01 mg至約100 mg、每天約0.1 mg至約100 mg、每天約0.5 mg至約100 mg、每天約1 mg至約100 mg、每天約0.01 mg至約50 mg、每天約0.1 mg至約50 mg、每天約0.5 mg至約50 mg、每天約1 mg至約50 mg、每天約0.02 mg至約25 mg、每天約0.05 mg至約10 mg、每天約0.05 mg至約5 mg、每天約0.1 mg至約5 mg或每天約0.5 mg至約5 mg。 在某些實施例中，治療或預防有效量為每天約0.1 mg、約0.2 mg、約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg或約150 mg。在一些此類實施例中，治療或預防有效量為每天約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg或約7 mg。 在一個實施例中，針對本文所述之病況，本文提供之化合物A或化合物B之推薦日劑量範圍在每天約0.05 mg至約50 mg之範圍內，較佳地以單個一日一次劑量給藥或整日分次劑量給藥。在一些實施例中，劑量範圍介於每天約1 mg至約50 mg。在其他實施例中，劑量範圍介於每天約0.5 mg至約5 mg。每天具體劑量包括每天0.1 mg、0.2 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg或50 mg。 在一特定實施例中，推薦起始劑量可為每天0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg或50 mg。在另一實施例中，推薦起始劑量可為每天0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg或5 mg。劑量可遞增至每天15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg及50mg。在一特定實施例中，可以每天約25 mg之量向白血病(包括AML)患者投與本文提供之化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約10 mg之量向白血病(包括AML)患者投與本文提供之化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約5 mg之量向白血病(包括AML)患者投與本文提供之化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約4 mg之量向白血病(包括AML)患者投與本文提供之化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約3 mg之量向白血病(包括AML)患者投與本文提供之化合物A或化合物B。 在一特定實施例中，可以每天約25 mg之量向MDS患者投與化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約10 mg之量向MDS患者投與化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約5 mg之量向MDS患者投與化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約4 mg之量向MDS患者投與化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約3 mg之量向MDS患者投與本文提供之化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約2 mg之量向MDS患者投與本文提供之化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約1 mg之量向MDS患者投與本文提供之化合物A或化合物B。在一特定實施例中，可以每天約0.5 mg之量向MDS患者投與本文提供之化合物A或化合物B。 在某些實施例中，治療或預防有效量為每天約0.001至約100 mg/kg、每天約0.01至約50 mg/kg、每天約0.01至約25 mg/kg、每天約0.01至約10 mg/kg、每天約0.01至約9 mg/kg、每天約0.01至約8 mg/kg、每天約0.01至約7 mg/kg、每天約0.01至約6 mg/kg、每天約0.01至約5 mg/kg、每天約0.01至約4 mg/kg、每天約0.01至約3 mg/kg、每天約0.01至約2 mg/kg、每天約0.01至約1 mg/kg或每天約0.01至約0.05 mg/kg。 所投與之劑量亦可以除毫克/公斤/天以外之單位表示。舉例而言，非經腸投與之劑量可表示為毫克/平方公尺/天。在個體之身高或體重或兩者給定的情況下，一般技術者易知如何將劑量由毫克/公斤/日換算為毫克/平方公尺/日(參見www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。舉例而言，針對65公斤之人類的1毫克/公斤/天大致等於38毫克/平方公尺/天。 在某些實施例中，所投與本文提供之化合物A或化合物B之量足以提供化合物A或化合物B之穩態血漿濃度，範圍為約0.001至約500 μM、約0.002至約200 μM、約0.005至約100 μM、約0.01至約50 μM、約1至約50 μM、約0.02至約25 μM、約0.05至約20 μM、約0.1至約20 μM、約0.5至約20 μM或約1至約20 μM。 在其他實施例中，所投與本文提供之化合物A或化合物B之量足以提供化合物A或化合物B之穩態血漿濃度，範圍為約5至約100 nM、約5至約50 nM、約10至約100 nM、約10至約50 nM或約50至約100 nM。 如本文所用，術語「穩態血漿濃度」為在投與本文提供之化合物A或化合物B一段之後所達到的濃度。一旦達到穩態，則該化合物之血漿濃度的時間依賴性曲線圖上存在較少峰值及谷值。 在某些實施例中，所投與本文提供之化合物A或化合物B之量足以提供該化合物之最大血漿濃度(峰值濃度)，範圍為約0.001至約500 μM、約0.002至約200 μM、約0.005至約100 μM、約0.01至約50 μM、約1至約50 μM、約0.02至約25 μM、約0.05至約20 μM、約0.1至約20 μM、約0.5至約20 μM或約1至約20 μM。 在某些實施例中，所投與本文提供之化合物A或化合物B之量足以提供化合物A或化合物B之最低血漿濃度(最低濃度)，範圍為約0.001至約500 μM、約0.002至約200 μM、約0.005至約100 μM、約0.01至約50 μM、約1至約50 μM、約0.01至約25 μM、約0.01至約20 μM、約0.02至約20 μM、約0.02至約20 μM或約0.01至約20 μM。 在某些實施例中，所投與本文提供之化合物A或化合物B之量足以提供化合物之曲線下面積(AUC)，範圍為100至約100,000 ng×hr/mL、約1,000至約50,000 ng×hr/mL、約5,000至約25,000 ng×hr/mL或約5,000至約10,000 ng×hr/mL。 在某些實施例中，欲用本文提供之方法治療之患者在投與本文提供之化合物A或化合物B之前尚未經抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文提供之方法中之一者治療之患者在投與本文提供之化合物A或化合物B之間已經抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文提供之方法中之一者治療之患者已對抗癌療法出現抗藥性。 儘管一些疾病或病症在某些年齡組中較常見，但本文提供之方法涵蓋治療患者而與患者之年齡無關。 視欲治療之疾病及個體之病狀而定，本文提供之化合物A或化合物B可藉由以下投與途徑投與：經口、非經腸(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內、連續靜脈內(CIV)、腦池內注射或輸液、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、經舌下或經表面(例如，經皮或局部)。本文提供之化合物A或化合物B可在合適的劑量單位中單獨或與醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑共同調配，以適於各投藥途徑。 在一個實施例中，本文提供之化合物A或化合物B經口投與。 在另一實施例中，本文提供之化合物A或化合物B非經腸投與。在某些實施例中，含本文提供之化合物A或化合物B的水溶液非經腸投與。 在另一實施例中，本文提供之化合物A或化合物B經靜脈內投與。在某些實施例中，含本文提供之化合物A或化合物B的水溶液經靜脈內投與。 本文提供之化合物A或化合物B可以單次劑量(例如，單次快速注射劑或口服錠劑或丸劑)遞送；抑或隨時間(例如，隨時間連續輸液或隨時間分此推注劑量)遞送。本文提供之化合物A或化合物B可在必要時重複投與，例如直至患者經受穩定疾病或消退，或直至患者經受疾病進展或不可接受的毒性。舉例而言，關於實體腫瘤之穩定疾病通常意謂可量測病灶之垂直直徑自上次量測未增加25%或更多。實體腫瘤反應評估判據指導原則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines),Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)。藉由此項技術中已知之方法來測定穩定疾病或其之缺乏，諸如評估患者症狀、體檢、觀測已使用X射線成像之腫瘤、CAT、PET或MRI掃描以及其他通常公認的評估模式。 本文提供之化合物A或化合物B可每天一次(QD)投與，或分成多次日劑量投與，諸如每天兩次(BID)、每天三次(TID)及每天四次(QID)。此外，投與可為連續性的(亦即，連續日的每天或每日)、間歇的，例如以循環形式(亦即，包括天循環、週循環或月循環，其餘時間不給藥)。如本文所用，術語「每天」欲意謂治療性化合物(諸如，本文提供之化合物A或化合物B)例如針對一定時間段而每日投與一次或超過一次。術語「連續的」欲意謂治療性化合物(諸如，本文提供之化合物A或化合物B)針對至少10天至52週之不間斷時間段而每天投與。如本文所用之術語術語「間歇的」或「間歇地」欲意謂以規則或不規則時間間隔停止及起始。舉例而言，本文提供之化合物A或化合物B之間歇投與為每週一至六天之投與、以循環投與(例如，二至八個連續週每天投與，隨後為長達一週之不投藥的停藥期)或隔日投與。如本文所用，術語「循環」欲意謂治療性化合物(諸如，本文提供之化合物A或化合物B)每天投與或連續投與但具有停藥期。在一些此類實施例中，投與為一天一次持續兩至六天，接著為五至七天之不投藥的停藥期。 在一些實施例中，投與頻率範圍為約日劑量至約月劑量。在某些實施例中，投與為一日一次、一日兩次、一日三次、一日四次、每隔一天一次、一週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。在一個實施例中，本文提供之化合物A或化合物B一日一次經口投與。在另一實施例中，本文提供之化合物A或化合物B一日兩次非經腸投與。在又一實施例中，本文提供之化合物A或化合物B一日三次投與。在再一實施例中，本文提供之化合物A或化合物B一日四次投與。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B每天一次投與，持續一天至六個月、一週至三個月、一週至四個月、一週至三週或一週至兩週。在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B每天一次投與，持續一週、兩週、三週或四週。在一個實施例中，本文提供之化合物A或化合物B每天一次投與，持續4天。在一個實施例中，本文提供之化合物A或化合物B每天一次投與，持續5天。在一個實施例中，本文提供之化合物A或化合物B每天一次投與，持續6天。在一個實施例中，本文提供之化合物A或化合物B每天一次投與，持續一週。在另一實施例中，本文提供之化合物A或化合物B每天一次投與，持續兩週。在又一實施例中，本文提供之化合物A或化合物B每天一次投與，持續三週。在再一實施例中，本文提供之化合物A或化合物B每天一次投與，持續四週。5.3.1. 與第二活性劑之組合療法 本文提供之化合物A或化合物B亦可與適用於治療及/或預防本文所述之癌症的其他治療劑合併或組合使用。 在一個實施例中，本文提供治療、預防或處理癌症之方法，該方法包含向患者投與與一或多種第二活性劑組合或視情況與放射療法、輸血或手術組合之本文提供之化合物A或化合物B。第二活性劑之實例揭示在本文中(參見 ，例如章節5.4)。舉例而言，化合物A或化合物B可與一或多種第二活性劑組合用於治療癌症之方法中。 本文提供之化合物A或化合物B可與適用於治療及/或預防本文所述之MDS的其他治療劑合併或組合使用。 在一個實施例中，本文提供治療、預防或處理MDS之方法，該方法包含向患者投與與一或多種第二活性劑組合或視情況與放射療法、輸血或手術組合之本文提供之化合物A或化合物B。第二活性劑之實例揭示在本文中。 如本文所用，術語「組合」包括使用一個以上療法（例如一或多種預防劑及/或治療劑）。然而，術語「組合」之使用並不限定向疾病或病症患者投與之療法(例如，預防劑及/或治療劑)之次序。可在向個體投與第二療法(例如，預防劑或治療劑)之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同時或在其之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)投與第一療法(例如，諸如本文提供之化合物的預防劑或治療劑，例如化合物A或化合物B)。三合一療法亦涵蓋在本文中。 向患者投與本文提供之化合物A或化合物B以及一或多種第二活性劑可藉由相同或不同投與途徑而同時或依序出現。特定活性劑所採用之適合的特定投與途徑將取決於活性劑本身(例如，活性劑可否經口投與而在進入血流之前不分解)及所治療之癌症。 化合物A或化合物B之投與途徑獨立於第二療法之投與途徑。在一個實施例中，化合物A或化合物B經口投與。在另一實施例中，化合物A或化合物B經靜脈內投與。由此，根據此等實施例，本文提供之化合物A或化合物B經口或經靜脈內投與，且第二療法可經以下途徑投與：經口、非經腸、經腹膜內、經靜脈內、經動脈內、經皮、經舌下、經肌內、經直腸、經口含化、鼻內、經脂質體、經由吸入經陰道、眼內、經由藉由導管或血管支架局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、鞘內或經緩慢釋放劑型。在一個實施例中，本文提供之化合物A或化合物B及第二療法藉由同一投與模式(經口或藉由IV)投與。在另一實施例中，本文提供之化合物A或化合物B藉由一個投與模式投與(例如，藉由IV)，而第二劑(抗癌劑)藉由另一投與模式投與(例如，經口)。 在一個實施例中，第二活性劑以約1至約1000 mg，約5至約500 mg，約10至約350 mg，或約50至約200 mg之量靜脈內或皮下且每天一次或兩次投與。第二活性劑之具體量將視所用具體藥劑而定、所治療或處理之疾病之類型、疾病之嚴重程度及分期以及本文提供之化合物A或化合物B及並行投與患者之任何視情況選用之額外活性劑之量而定。 在本文提供之方法及組合物中，一或多種第二活性成分或藥劑可連同化合物A或化合物B一起使用。第二活性劑可為大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。 大分子活性劑之實例包含(但不限於)造血生長因子、細胞介素及單株及多株抗體，尤其癌症抗原之治療性抗體。典型大分子活性劑為生物分子，諸如天然存在或合成或重組之蛋白質。尤其適用於本文提供之方法及組合物之蛋白質包括活體外或活體內刺激造血前驅細胞及免疫活性造血細胞存活及/或增生之蛋白質。其他有用蛋白質刺激細胞中之定型紅血球祖細胞在活體外或活體內分裂及分化。特定蛋白質包括(但不限於)：介白素，諸如IL-2(包括重組IL-II (「rIL2」)及金絲雀痘IL-2)、IL-10、IL-12及IL-18；干擾素，諸如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia及干擾素γ-Ib；GM-CF及GM-CSF；及EPO。 在某些實施例中，按介於以下範圍內之量在四或六週循環中的五天皮下投與GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO：約1至約750毫克/平方公尺/天、約25至約500毫克/平方公尺/天、約50至約250毫克/平方公尺/天或約50至約200毫克/平方公尺/天。在某些實施例中，可按約60至約500微克/平方公尺之量歷時2小時經靜脈內抑或約5至約12微克/平方公尺/天皮下投與GM-CSF。在某些實施例中，G-CSF可最初按約1微克/公斤/天皮下投與，且可視總粒細胞計數之上升而調節。可按約300微克(在較小患者中)或480微克之量皮下投與G-CSF之維持劑量。在某些實施例中，可按10,000單元之量每週3次皮下投與EPO。 可用於該等方法及組合物中之特定蛋白質包括(但不限於)：非格司亭(filgrastim)，其在美國以商標名Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA)銷售；沙格司亭(sargramostim)，其在美國以商標名Leukine® (Immunex, Seattle, WA)銷售；及重組EPO，其在美國以商標名Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA)銷售。 GM-CSF之重組及突變型式可如美國專利第5,391,485號、第5,393,870號及第5,229,496號中所述製備；所有文獻以引用之方式併入本文中。G-CSF之重組及突變可如美國專利第4,810,643號、第4,999,291號、第5,528,823號及第5,580,755號中所述製備；所有文獻以全文引用的方式併入本文中。 亦提供與本文提供之化合物A或化合物B阻隔使用之天然、天然存在且重組型蛋白質。進一步包涵天然存在之蛋白質的突變體及衍生物(例如，經修飾型式)，該等突變體及衍生物活體內呈現其所基於之蛋白質之至少一些藥理學活性。突變體之實例包括(但不限於)具有一或多個不同於蛋白質之天然存在之形式中對應殘基之胺基酸殘基的蛋白質。藉由術語「突變體」亦包涵不具有碳水化合物部分通常以其天然存在型式(例如，非糖基化型式)存在之蛋白質。衍生物之實例包括(但不限於)聚乙二醇化衍生物及融合蛋白質，諸如藉由將IgG1或IgG3稠合蛋白或所關注蛋白之活性部分而形成之蛋白質。參見 ，例如，Penichet, M.L.及Morrison, S.L.，J . Immunol . Methods 248:91-101 (2001)。 可與化合物A或化合物B組合使用之抗體包括單株及多株抗體。抗體之實例包括(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin® )、利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan® )、貝伐單抗(Avastin™)、帕妥珠單抗(Omnitarg™)、托西莫單抗(Bexxar® )、依決洛單抗(Panorex® )及G250。化合物A或化合物B亦可與抗-TNF-α抗體及/或抗EGFR抗體(諸如，Erbitux® 或帕尼單抗)合併或組合使用。 大分子活性劑可以抗癌疫苗之形式投與。舉例而言，可在提供之方法及醫藥組合物中使用分泌細胞介素或造成細胞介素分泌之疫苗，諸如IL-2、G-CSF及GM-CSF。參見 ，例如，Emens, L.A.等人，Curr . Opinion Mol . Ther . 3(1):77-84 (2001)。 小分子第二活性劑亦可用於減輕與本文提供之化合物A或化合物B之投與相關量的不良作用。然而，咸信，像一些大分子那般，許多小分子在與本文提供之化合物A或化合物B一起(例如，之前、之後或同時)投與時能夠提供協同效應。小分子第二活性劑之實例包括(但不限於)抗癌劑、抗生素、免疫抑止劑及類固醇。 在某些實施例中，第二藥劑為HSP抑制劑、蛋白酶體抑制劑、FLT3抑制劑或TOR激酶抑制劑。 本文所述之方法或組合物內待使用之抗癌劑之實例包括(但不限於)：阿西維辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿考達唑鹽酸鹽(acodazole hydrochloride)、阿克羅寧(acronine)、阿多來新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、六甲蜜胺、安波黴素(ambomycin)、阿美蒽醌乙酸鹽(ametantrone acetate)、安吖啶、阿那曲唑(anastrozole)、安麯黴素、天冬醯胺酶、曲林菌素(asperlin)、阿紮胞苷(azacitidine)、阿紮替派(azetepa)、阿佐黴素(azotomycin)、巴馬司他(batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群鹽酸鹽(bisantrene hydrochloride)、雙奈法德二甲磺酸鹽(bisnafide dimesylate)、比折來新(bizelesin)、博萊黴素硫酸鹽(bleomycin sulfate)、布喹那鈉(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、白消安(busulfan)、放線菌素c (cactinomycin)、卡魯睾酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡貝替姆(carbetimer)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、卡柔比星鹽酸鹽(carubicin hydrochloride)、卡折來新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、塞內昔布(celecoxib) (COX-2抑制劑)、苯丁酸氮芥、西羅黴素(cirolemycin)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克立那托甲磺酸鹽(crisnatol mesylate)、環磷醯胺、Ara-C、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d (dactinomycin)、道諾黴素鹽酸鹽(daunorubicin hydrochloride)、地西他濱(decitabine)、右奧馬鉑(dexormaplatin)、地紮胍寧(dezaguanine)、地紮胍寧甲磺酸鹽、地吖醌(diaziquone)、多烯紫杉醇、小紅莓、小紅莓鹽酸鹽、曲洛昔芬(droloxifene)、曲洛昔芬檸檬酸鹽、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、達佐黴素(duazomycin)、依達曲沙(edatrexate)、依氟鳥胺酸鹽酸鹽(eflornithine hydrochloride)、依沙蘆星(elsamitrucin)、恩洛鉑(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、表柔比星鹽酸鹽(epirubicin hydrochloride)、厄布洛唑(erbulozole)、依索比星鹽酸鹽(esorubicin hydrochloride)、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、依他噠唑(etanidazole)、依託泊苷、依託泊苷磷酸鹽、埃托寧(etoprine)、法屈唑鹽酸鹽(fadrozole hydrochloride)、法紮拉濱(fazarabine)、非瑞替尼(fenretinide)、氟尿苷、氟達拉賓磷酸鹽(fludarabine phosphate)、氟尿嘧啶、氟西他濱(flurocitabine)、磷喹酮、福司曲星鈉(fostriecin sodium)、吉西他濱(gemcitabine)、吉西他濱鹽酸鹽、羥基脲、艾達黴素鹽酸鹽(idarubicin hydrochloride)、異環磷醯胺、伊莫福新(ilmofosine)、異丙鉑、伊立替康(irinotecan)、伊立替康鹽酸鹽、蘭瑞肽乙酸鹽(lanreotide acetate)、來曲唑(letrozole)、亮丙立德乙酸鹽(leuprolide acetate)、利阿唑鹽酸鹽(liarozole hydrochloride)、洛美曲索鈉(lometrexol sodium)、洛莫司汀(lomustine)、洛索蒽醌鹽酸鹽(losoxantrone hydrochloride)、馬索羅酚(masoprocol)、美登素(maytansine)、氮芥鹽酸鹽(mechlorethamine hydrochloride)、甲地孕酮乙酸鹽、甲烯雌醇乙酸鹽、美法侖、美諾立爾(menogaril)、巰基嘌呤、甲胺喋呤、甲胺喋呤鈉、氯苯胺啶、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托卡西(mitocarcin)、米托羅米(mitocromin)、米托潔林(mitogillin)、米托馬星(mitomalcin)、絲裂黴素、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌鹽酸鹽(mitoxantrone hydrochloride)、黴酚酸、諾考達唑(nocodazole)、諾加黴素(nogalamycin)、奧馬他辛(omacetaxine)、奧馬鉑(ormaplatin)、奧昔舒侖(oxisuran)、太平洋紫杉醇、培門冬酶、培利黴素(peliomycin)、奈莫司汀(pentamustine)、培洛黴素硫酸鹽(peplomycin sulfate)、培磷醯胺(perfosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、吡羅蒽醌鹽酸鹽(piroxantrone hydrochloride)、普卡黴素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、泊非羅黴素(porfiromycin)、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼鹽酸鹽(procarbazine hydrochloride)、嘌呤黴素、嘌呤黴素鹽酸鹽、吡唑呋喃菌素、利波腺苷(riboprine)、沙芬戈(safingol)、沙芬戈鹽酸鹽、司莫司汀(semustine)、辛曲秦(simtrazene)、索拉非尼(sorafenib)、司泊索非鈉、司帕黴素(sparsomycin)、螺旋鍺鹽酸鹽、螺莫司汀(spiromustine)、螺鉑(spiroplatin)、鏈黑黴素、鏈脲菌素、磺氯苯脲、他利黴素(talisomycin)、替康蘭鈉(tecogalan sodium)、克癌易(taxotere)、喃氟啶、替洛蒽醌鹽酸鹽(teloxantrone hydrochloride)、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊甙(teniposide)、替羅昔隆(teroxirone)、睾內酯、硫米嘌呤、硫鳥嘌呤、噻替派、噻唑呋林、替拉紮明(tirapazamine)、托瑞米芬檸檬酸鹽、曲托龍乙酸鹽、曲西立濱磷酸鹽、曲美沙特(trimetrexate)、曲美沙特葡萄糖醛酸鹽、曲普瑞林(triptorelin)、妥布氯唑鹽酸鹽(tubulozole hydrochloride)、尿嘧啶氮芥、烏瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、維替泊芬(verteporfin)、長春鹼硫酸鹽、長春新鹼硫酸鹽、長春地辛(vindesine)、長春地辛硫酸鹽、長春匹定硫酸鹽(vinepidine sulfate)、長春甘酯硫酸鹽(vinglycinate sulfate)、長春羅新硫酸鹽(vinleurosine sulfate)、長春瑞賓酒石酸鹽(vinorelbine tartrate)、長春羅定硫酸鹽(vinrosidine sulfate)、長春利定硫酸鹽(vinzolidine sulfate)、伏羅唑(vorozole)、折尼鉑(zeniplatin)、淨司他丁(zinostatin)以及左柔比星鹽酸鹽(zorubicin hydrochloride)。 包括在方法或組合物內之其他抗癌藥物包括(但不限於)：20-表-1,25二羥維生素D3、5-乙炔尿嘧啶、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、醯基富烯、腺環戊醇、阿多來新(adozelesin)、阿地白介素、ALL-TK拮抗劑、六甲蜜胺、胺莫司汀(ambamustine)、艾美多(amidox)、阿米福汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、穿心蓮內酯、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安他利(antarelix)、抗背部化形態生成蛋白-1、抗雄激素、前列腺癌瘤、抗雌激素抗新普拉通(antineoplaston)、反義寡核苷酸、阿非迪黴素甘氨酸鹽(aphidicolin glycinate)、細胞凋亡基因調節劑、細胞凋亡調節劑、脫嘌呤酸、ara-CDP-DL-PTBA、精胺酸脫胺酶、奧沙那寧(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀、阿新司坦汀1 (axinastatin 1)、阿新司坦汀2、阿新司坦汀3、阿紮司瓊(azasetron)、阿紮托新(azatoxin)、重氮酪胺酸、巴卡丁III衍生物、巴拉諾(balanol)、巴馬司他(batimastat)、BCR/ABL拮抗劑、苯并二氫卟酚、苯甲醯基星形孢菌素、β內醯胺衍生物、β阿立辛、β克拉黴素B、樺木酸、bFGF抑制劑、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、雙氮丙啶基精胺、雙奈法德(bisnafide)、雙特拉汀A (bistratene A)、比折來新、比銳來特(breflate)、溴匹立明(bropirimine)、布度鈦(budotitane)、丁硫胺酸亞碸亞胺、鈣泊三醇、鈣磷酸蛋白C、喜樹鹼衍生物(camptothecin derivative)、卡培他濱(capecitabine)、甲醯胺-胺基-三唑、羧胺三唑、CaRest M3、CARN 700、由軟骨素衍生之抑制劑、卡折來新(carzelesin)、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、栗樹精胺(castanospermine)、殺菌肽B、西曲瑞克(cetrorelix)、克羅林(chlorlns)、氯喹喏啉磺醯胺、西卡前列素(cicaprost)、順卟啉、克拉屈濱、克羅米芬類似物(clomifene analogue)、克黴唑(clotrimazole)、克立黴素A (collismycin A)、克立黴素B、康柏斯達汀A4 (combretastatin A4)、康柏斯達汀類似物(combretastatin analogue)、康納京尼(conagenin)、卡那貝西汀816 (crambescidin 816)、克立那托(crisnatol)、克瑞托欣8 (cryptophycin 8)克瑞托欣A衍生物(cryptophycin A derivative)、卡拉新A (curacin A)、環戊蒽醌、環普蘭姆(cycloplatam)、西匹黴素(cypemycin)、Ara-C十八烷基磷酸鹽、溶胞因子、昔托斯他汀(cytostatin)、達昔單抗(dacliximab)、地西他濱(decitabine)、去氫膜海鞘素B、德舍瑞林(deslorelin)、地塞米松(dexamethasone)、右異環磷醯胺、右雷佐生(dexrazoxane)、右維拉帕米、地吖醌(diaziquone)、迪德尼B (didemnin B)、地多西(didox)、二乙基降精胺、二氫-5-氮胞苷、二氫紫杉醇, 9-、二噁黴素、二苯基螺莫司汀、多烯紫杉醇、多可沙諾(docosanol)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷、小紅莓、曲洛昔芬、屈大麻酚(dronabinol)、倍癌黴素SA (duocarmycin SA)、依布硒啉(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸、欖香烯、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星、愛普列特(epristeride)、雌氮芥類似物、雌激素促進劑、雌激素拮抗劑、依他噠唑、依託泊苷磷酸鹽、依西美坦(exemestane)、法屈唑、法紮拉濱、非瑞替尼、非格司亭、非那雄安(finasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、氟卓斯汀(flezelastine)、氟斯特酮(fluasterone)、氟達拉賓、氟道諾欣鹽酸鹽(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克(forfenimex)、福美司坦(formestane)、福司曲星、福莫司汀(fotemustine)、釓德卟啉(gadolinium texaphyrin)、鎵硝酸鹽、加洛他濱(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、明膠酶抑制劑、吉西他濱、麩胱甘肽抑制劑、海普法姆(hepsulfam)、海瑞古林(heregulin)、六亞甲基、雙乙醯胺、金絲桃毒(hypericin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、艾達黴素(idarubicin)、艾多昔芬(idoxifene)、伊決孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛馬司他(ilomastat)、伊馬替尼(imatinib) (例如，Gleevec®)、咪喹莫特(imiquimod)、免疫刺激劑胜肽、胰島素樣生長因子-1受體抑制劑、干擾素促進劑、干擾素、白細胞間介素、碘苄胍(iobenguane)、碘多柔比星(iododoxorubicin)、甘薯醇, 4-、伊羅普拉(iroplact)、伊索拉定(irsogladine)、異苯胍唑、異海利德林B (isohomohalicondrin B)、伊他司瓊(itasetron)、伽斯利德(jasplakinolide)、卡哈利德F (kahalalide F)、片螺素-N三醋酸酯、蘭瑞肽(lanreotide)、雷那黴素(leinamycin)、來格司亭(lenograstim)、蘑菇多醣硫酸鹽、立托斯坦汀(leptolstatin)、來曲唑(letrozole)、白血病抑制因子、白細胞α干擾素、亮丙立德+雌激素+孕酮、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利阿唑(liarozole)、線性多元胺類似物、親脂雙醣肽、親脂鉑化合物、立索克林醯胺7 (lissoclinamide 7)、洛鉑(lobaplatin)、蚯吲磷脂、洛美曲索(lometrexol)、氯尼達明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛索立賓(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、鎦德卟啉、里斯福林(lysofylline)、裂解胜肽、美坦新(maitansine)、麥洛坦汀A (mannostatin A)、馬立馬司他(marimastat)、馬索羅酚(masoprocol)、馬斯平(maspin)、基質溶素抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾(menogaril)、麥爾巴隆(merbarone)、美替瑞林(meterelin)、蛋胺酶、甲氧氯普胺(metoclopramide)、MIF抑制劑、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、丙脒腙、二溴衛矛醇、絲裂黴素類似物、米托萘胺(mitonafide)、米托毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧(saporin)、米托蒽醌、莫法羅汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、艾必妥(Erbitux)，人絨毛膜促性腺激素、單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk、莫哌達醇(mopidamol)、氮芥抗癌劑、印度洋海綿B (mycaperoxide B)、分支桿菌細胞壁萃取物、邁瑞酮(myriaporone)、N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)、經N取代之苯甲醯胺、那法瑞林(nafarelin)、納格瑞替(nagrestip)、納洛酮+戊唑星(naloxone + pentazocine)、納帕維(napavin)、奈帕特林(naphterpin)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、尼魯胺(nilutamide)、尼撒黴素、氧化氮調節劑、氮氧化物抗氧化劑、紐崔林(nitrullyn)、奧利默森(oblimersen) (Genasense®)、O6苯甲基鳥嘌呤、奧曲肽(octreotide)、奧克恩(okicenone)、寡核苷酸、奧那司酮(onapristone)、昂丹司瓊(ondansetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧拉新(oracin)、口服細胞介素誘導劑、奧馬鉑(ormaplatin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑、厄諾黴素(oxaunomycin)、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇類似物、太平洋紫杉醇衍生物、巴拉烏胺(palauamine)、軟脂醯基唑欣(palmitoylrhizoxin)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕納三醇(panaxytriol)、帕諾米芬(panomifene)、帕拉巴汀(parabactin)、帕折普汀(pazelliptine)、培門冬酶、培得星(peldesine)、戊聚糖多硫酸鈉、噴司他丁(pentostatin)、泮托唑(pentrozole)、潘氟隆(perflubron)、培磷醯胺(perfosfamide)、紫蘇醇、芬那黴素、苯基乙酸鹽、磷酸酵素抑制劑、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品鹽酸鹽(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛(piritrexim)、普拉汀A (placetin A)、普拉汀B、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑、鉑錯合物、鉑化合物、鉑-三胺錯合物、卟吩姆鈉、泊非羅黴素、潑尼松(prednisone)、雙-丙基吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶體抑制劑、基於蛋白A之免疫調節劑、蛋白激酶C抑制劑、微藻、蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、紫紅素、派拉瑞丁(pyrazoloacridine)、吡哆醛化血紅蛋白聚氧化乙烯共軛物、raf拮抗劑、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、去甲基化瑞替普汀、錸Re 186依替膦酸鹽、根瘤菌素、核酶、RII瑞汀醯胺、羅希吐鹼(rohitukine)、羅莫肽(romurtide)、羅喹美克(roquinimex)、盧比龍B1 (rubiginone B1)、盧伯(ruboxyl)、沙芬戈(safingol)、散特平(saintopin)、SarCNU、塞克菲特A (sarcophytol A)、沙格司亭(sargramostim)、Sdi 1模擬物、司莫司汀(semustine)、引起衰老之抑制劑1、義寡核苷酸、信號轉導抑制劑、西索菲蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、硼卡鈉、苯乙酸鈉、索維洛(solverol)、促生長因子結合蛋白、索納明(sonermin)、膦門冬酸、斯卡黴素D、螺莫司汀、斯蘭羅皮汀(splenopentin)、海綿抑素1、角鯊胺、斯蒂醯胺(stipiamide)、基質溶素抑制劑、索菲欣(sulfinosine)、超活性血管活性腸道肽拮抗劑、蘇拉斯塔(suradista)、蘇拉明(suramin)、苦馬豆素(swainsonine)、他莫司汀(tallimustine)、他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)、牛磺莫司汀(tauromustine)、他紮羅汀(tazarotene)、替康蘭鈉(tecogalan sodium)、喃氟啶、碲哌喃鎓、端粒酶抑制劑、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊甙(teniposide)、四氯十氧化物、四唑明(tetrazomine)、噻立拉斯汀(thaliblastine)、噻可拉林(thiocoraline)、血小板生成素、血小板生成素模擬物、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺生長素受體促效劑、胸腺曲南(thymotrinan)、促甲狀腺激素、艾迪普林乙基錫(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、二氯二茂鈦、特西汀(topsentin)、托瑞米芬(toremifene)、轉譯抑制劑、維甲酸(tretinoin)、三乙醯基尿苷、曲西立濱(triciribine)、曲美沙特(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、特比司瓊(tropisetron)、妥羅雄脲(turosteride)、酪胺酸激酶抑制劑、泰福斯汀(tyrphostins)、UBC抑制劑、烏苯美司(ubenimex)、由泌尿生殖器竇衍生之生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽(vapreotide)、維洛林B (variolin B)、維拉雷瑣(velaresol)、凡拉明(veramine)、維汀(verdins)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞賓、維夏汀(vinxaltine)、維他欣(vitaxin)、伏羅唑(vorozole)、紮諾特隆(zanoterone)、折尼鉑(zeniplatin)、亞苄維(zilascorb)以及淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)。 在某些實施例中，化合物A或化合物B與檢驗點抑制劑組合投與。在一個實施例中，一種檢驗點抑制劑與關於本文提供之方法的化合物A或化合物B組合使用。在另一實施例中，兩種檢驗點抑制劑與關於本文提供之方法的化合物A或化合物B組合使用。在又一實施例中，三種或多於三種檢驗點抑制劑與關於本文提供之方法的化合物A或化合物B組合使用。 如本文所用，術語「免疫檢驗點抑制劑」或「檢驗點抑制劑」係指整體或部分地減小、抑制、干擾或介導一或多種檢驗點蛋白質之分子。不希望受任何特定理論限制，檢驗點蛋白質調節T細胞活性或功能。已知大量的檢驗點蛋白質，諸如CTLA-4及其配位體CD80及CD86；以及PD-1與其配位體PD-Ll及PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264)。該等蛋白質似乎為T細胞反應之共刺激或抑制性交互作用的原因。免疫檢驗點蛋白質似乎調節及維持自身耐受及生理免疫反應之持續時間及幅度。免疫檢查點抑制劑包括抗體或衍生自抗體。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為CTLA-4抑制劑。在一個實施例中，CTLA-4抑制劑為抗CTLA-4抗體。抗CTLA-4抗體之實例包括(但不限於)描述於美國專利第5,811,097號、第5,811,097號、第5,855,887號、第6,051,227號、第6,207,157號、第6,682,736號、第6,984,720號及第7,605,238號中之彼等者，所有文獻以其全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體為曲美單抗(tremelimumab) (亦稱為替西單抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在另一實施例中，抗CTLA-4抗體為伊派利單抗(ipilimumab) (亦稱為MDX-010或MDX-101)。伊派利單抗為結合至CTLA-4之全人類單株IgG抗體。伊派利單抗以商標名Yervoy™出售。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑。PD-l/PD-L1抑制劑之實例包括(但不限於)描述於美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號以及PCT專利申請公開案第WO2003042402號、第WO2008156712號、第WO2010089411號、第WO2010036959號、第WO2011066342號、第WO2011159877號、第WO2011082400號及第WO2011161699中之彼等者，所有文獻以其全文引用之方式併入本文中。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為PD-1抑制劑。在一個實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體。在一個實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗(亦稱為ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或派立珠單抗(亦稱為MK-3475、SCH 900475或拉立珠單抗)。在一個實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。納武單抗為人類IgG4抗PD-1單株抗體，且以商標名Opdivo™出售。在另一實施例中，抗PD-1抗體派立珠單抗。派立珠單抗為人類化單株IgG4抗體其以商標名Keytruda™出售。在又一實施例中，抗PD-1抗體為人類化抗體CT-011。在復發情況下單獨投與CT-011未能展示治療急性骨髓白血病(AML)之反應。在又一實施例中，抗PD-1抗體為融合蛋白質AMP-224。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為PD-L1抑制劑。在一個實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。在一個實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736 (德瓦魯單抗(durvalumab))。在另一實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-936559 (亦稱為MDX-1105-01)。在又一實施例中，PD-L1抑制劑為阿特唑單抗(亦稱為MPDL3280A及Tecentriq®)。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為PD-L2抑制劑。在一個實施例中，PD-L2抑制劑抗PD-L2抗體。在一個實施例中，抗PD-L2抗體為rHIgM12B7A。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為淋巴球活化基因-3 (LAG-3)抑制劑。在一個實施例中，LAG-3抑制劑為可溶Ig融合蛋白質IMP321 (Brignone等人, J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211)。在另一實施例中，LAG-3抑制劑為BMS-986016。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為B7抑制劑。在一個實施例中，B7抑制劑為B7-H3抑制劑或B7-H4抑制劑。在一個實施例中，B7-H3抑制劑為抗B7-H3抗體MGA271 (Loo等人, Clin. Cancer Res., 2012, 3834)。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為TIM3 (T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3)抑制劑(Fourcade等人, J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86；Sakuishi等人, J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94)。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑OX40 (CD134)促效劑。在一個實施例中，檢驗點抑制劑抗OX40抗體。在一個實施例中，抗OX40抗體為抗OX-40。在另一實施例中，抗OX40抗體為MEDI6469。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為GITR促效劑。在一個實施例中，檢驗點抑制劑抗GITR抗體。在一個實施例中，抗GITR抗體為TRX518。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為CD137促效劑。在一個實施例中，檢驗點抑制劑抗CD137抗體。在一個實施例中，抗CD137抗體為優瑞路單抗(urelumab)。在另一實施例中，抗CD137抗體為PF-05082566。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為CD40促效劑。在一個實施例中，檢驗點抑制劑抗CD40抗體。在一個實施例中，抗CD40抗體為CF-870,893。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為重組人介白素-15 (rhIL-15)。 在一個實施例中，檢驗點抑制劑為IDO抑制劑。在一個實施例中，IDO抑制劑為INCB024360。在另一實施例中，IDO抑制劑為因多莫得(indoximod)。 在某些實施例中，本文提供之組合療法包括兩種或多於兩種本文所述之檢驗點抑制劑(包括相同或不同類型之檢驗點抑制劑)。此外，本文所述之組合療法可在適當時與如本文所描述之第二活性劑組合使用，以治療本文所述之且所屬領域理解之疾病。 在某些實施例中，化合物A或化合物B可與一或多種免疫細胞組合使用，該等細胞(例如，經修飾免疫細胞)在其表面可表達一或多種嵌合抗原受體(CAR)。一般而言，CAR包含第一蛋白(例如，抗原結合蛋白)之細胞外結構域、跨膜結構域及胞內信號傳導結構域。在某些實施例中，一旦細胞外結構域結合至靶蛋白(諸如，腫瘤相關抗原(TAA)或腫瘤特異性抗原(TSA))之後，經由活化免疫細胞之胞內信號傳導結構域會產生信號(例如)以靶向並殺死表達靶蛋白之細胞。 細胞外結構域：結合到所關注抗原之CAR的細胞外結構域。在某些實施例中，CAR之細胞外結構域包含結合至該抗原之受體或一部分部分受體。在某些實施例中，細胞外結構域包含或為抗體或其抗原結合部分。在特定實施例中，細胞外結構域包含或為單鏈Fv (scFv)結構域。單鏈Fv結構域可包含例如藉由可撓性連接子與VH連接之VL，其中該VL及VH來自結合該抗原之抗體。 在某些實施例中，藉由本文所述之多肽之細胞外結構域所識別之抗原為腫瘤相關抗原(TAA)或腫瘤特異性抗原(TSA)。在多個特定實施例中，腫瘤相關抗原或腫瘤特異性抗原為(但不限於)：Her2、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、α-胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌症抗原-125 (CA-125)、CA19-9、鈣網膜蛋白、MUC-1、B細胞成熟抗原(BCMA)、上皮膜蛋白(EMA)、上皮腫瘤抗原(ETA)、酪胺酸酶、黑素瘤-24相關抗原(MAGE)、CD19、CD22、CD27、CD30、CD34、CD45、CD70、CD99、CD117、EGFRvIII (表皮成長因子變異體III)、間皮素、PAP (前列腺酸性磷酸酵素)、前列腺蛋白、TARP (T細胞受體γ替代性閱讀框架蛋白)、Trp-p8、STEAPI (前列腺1之六次跨膜上皮抗原)、染色顆粒素、細胞角蛋白、結蛋白、膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)、巨囊性病的液體蛋白(GCDFP-15)、HMB-45抗原、蛋白黑色素-A (藉由T淋巴球識別之黑色素瘤抗原；MART-I)、myo-D1、肌肉特定肌動蛋白(MSA)、神經絲、神經元特定烯醇酶(NSE)、胎盤鹼磷酸酵素、突觸素(synaptophysin)、甲狀球蛋白、甲狀腺轉錄因子-1、丙酮酸激酶同工酶M2型之二聚型式(腫瘤M2-PK)、異常ras蛋白，或異常p53蛋白。在某些其他實施例中，藉由CAR之細胞外結構域識別之TAA或TSA為整合素αvβ3 (CD61)、泌乳素或Ral-B。 在某些實施例中，藉由CAR之細胞外結構域識別之TAA或TSA為癌症/睪丸(CT)抗原，例如BAGE、CAGE、CTAGE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ES0-1、NY-SAR-35、OY-TES-1、SPANXBI、SPA17、SSX、SYCPI或TPTE。 在某些其他實施例中，藉由CAR之細胞外結構域識別之TAA或TSA為碳水化合物或神經節苷脂，例如fuc-GMI、GM2 (癌胚抗原-免疫原性-1；OFA-I-1)、GD2 (OFA-I-2)、GM3、GD3及類似者。 在某些其他實施例中，藉由CAR之細胞外結構域識別之TAA或TSA為α-輔肌動蛋白-4、Bage-l、BCR-ABL、Bcr-Abl融合蛋白質、β-連環蛋白、CA 125、CA 15-3 (CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、CEA、coa-l、dek-can融合蛋白質、EBNA、EF2、埃-巴二氏病毒抗原(Epstein Barr virus antigen)、ETV6-AML1融合蛋白質、HLA-A2、HLA-All、hsp70-2、KIAA0205、Mart2、Mum-1、Mum-2及Mum-3、新PAP、肌凝蛋白I類、OS-9、pml-RARα融合蛋白質、PTPRK、K-ras、N-ras、丙糖磷酸異構酶、Gage 3,4,5,6,7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-2、TRP2-Int2、gp100 (Pmel17)、酪胺酸酶、TRP-1、TRP-2、MAGE-l、MAGE-3、RAGE、GAGE-l、GAGE-2、p15(58)、RAGE、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、p53、HRas、HER-2/neu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、人乳突狀瘤病毒(HPV)抗原E6及E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、13-連環蛋白、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、CT7、端粒酶、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、CD68\KP1、C0-029、FGF-5、G250、Ga733 (EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\70K、NY-C0-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP或TPS。 在多個特定實施例中，腫瘤相關抗原或腫瘤特異性抗原為AML相關腫瘤抗原，如S. Anguille等人, Leukemia (2012), 26, 2186-2196中所描述。其他腫瘤相關及腫瘤特異性抗原為熟習此項技術者已知的。 適用於構建嵌合抗原受體之結合到TSAs及TAAs的受體、抗體及scFvs為此項技術中已知的，如為編碼其之核苷酸序列。 在某些特定實施例中，藉由嵌合抗原受體之細胞外結構域識別之抗原為通常認為非TSA或TAA之抗原，儘管如此，但其仍與腫瘤細胞或由腫瘤導致之損傷相關聯。舉例而言，在某些實施例中，抗原為例如生長因子、細胞介素或介白素，例如與血管生成或血小管生成相關聯之生長因子、細胞介素或介白素。此類生長因子、細胞介素或介白素可包括例如血管內皮生長因子(VEGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、肝細胞生長因子(HGF)、胰島素樣生長因子(IGF)或介白素-8 (IL-8)。腫瘤亦可形成腫瘤局部低氧環境。因此，在其他特定實施例中，抗原為低氧相關因子，例如HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α或HIF-3β。腫瘤亦可對正常組織造成局部傷害，導致稱為傷害相關分子模式分子(DAMP；亦稱為警報素)之釋放。因此，在某些其他特定實施例中，抗原為DAMP，例如熱衝擊蛋白、染色質相關蛋白高遷移率族匣1 (HMGB 1)、S100A8 (MRP8，鈣粒蛋白A)、S100A9 (MRP14，鈣粒蛋白B)、血清澱粉樣蛋白A (SAA)，或可為去氧核糖核酸、三磷酸腺苷、尿酸或肝素硫酸鹽。 跨膜結構域：在某些實施例中，CAR之細胞外結構域藉由連接子、間隔基或鉸鏈多肽序列(例如，CD28之序列或CTLA4之序列)而接合至多肽之跨膜結構域。跨膜結構域可由任何跨膜蛋白之跨膜結構域獲得或衍生，且可包括該等跨膜結構域的全部或一部分。在特定實施例中，跨膜結構域可由以下各者獲得或衍生，例如CD8、CD16、細胞介素受體及介白素受體，或成長因子受體或類似受體。 細胞內信號傳導結構域：在某些實施例中，CAR之細胞內結構域為或包含表達在T細胞表面上的並觸發該T細胞之活化及/或增生之蛋白的細胞內結構域或基元。此類結構域或基元能夠回應於抗原結合於CAR之細胞外部分傳輸T淋巴球活化所需之初級抗原結合信號。通常，此結構域或基元包含或為ITAM (基於免疫受體酪胺酸之活化基元)。適用於CAR之含ITAM多肽包括例如ξ CD3鏈(CD3ζ)或其含ITAM部分。在一個特定實施例中，細胞內結構域為CD3ζ細胞內信號傳導結構域。在其他特定實施例中，細胞內結構域來自淋巴球受體鏈、TCR/CD3複合蛋白質、Fe受體次單位或IL-2受體次單位。在某些實施例中，CAR另外包含一或多個協同刺激結構域或基元，例如作為多肽之細胞內結構域之一部分。一或多個協同刺激結構域或基元可為或可包含包含協同刺激CD27多肽序列、協同刺激CD28多肽序列、協同刺激OX40 (CD134)多肽序列、協同刺激4-1BB (CD137)多肽序列或協同刺激可誘導T細胞協同刺激分子(ICOS)多肽序列中之一或多者，或其他協同刺激結構域或基元。 CAR亦可包含T細胞存活基元 T細胞存活基元可為在藉由抗原刺激之後有助於T淋巴球存活之任何多肽序列或基元。在某些實施例中，T細胞存活基元為或衍生自CD3、CD28、IL-7受體之胞內信號傳導結構域(IL-7R)、IL-12受體之胞內信號傳導結構域、IL-15受體之胞內信號傳導結構域、IL-21受體之胞內信號傳導結構域、或轉型生長因子β (TGFβ)受體之胞內信號傳導結構域。 表達CAR之經修飾免疫細胞可為(例如) T淋巴球(T細胞，例如CD4+ T細胞或CD8+ T細胞)細胞毒性淋巴球(CTL)或天然殺傷(NK)細胞。用於本文提供之組成物及方法的T淋巴球可為初始T淋巴球或MHC受限T淋巴球。在某些實施例中，T淋巴球為腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)。在某些實施例中，T淋巴球已自腫瘤生物檢體分離或已由自腫瘤生物檢體分離之T淋巴球擴增。在某些其他實施例中，T細胞已自與末梢血液、臍帶血液或淋巴分離之T淋巴球分離，或已自與末梢血液、臍帶血液或淋巴分離之T淋巴球擴增。可使用領域公認之常規方法將待用於生成表達CAR之經修飾免疫細胞之免疫細胞分離，例如血液採集，繼之以清除及視情況之抗體介導之細胞分離或分類。 經修飾免疫細胞較佳地對個別自體，對該經修飾免疫細胞待投與之個別自體。在某些其他實施例中，經修飾免疫細胞對個別同種異體，對該經修飾免疫細胞待投與之個別同種異體。在同種異體T淋巴球或NK細胞用於製備經修飾T淋巴球的情況下，較佳的係選擇將減小個別移植物抗宿主病(GVHD)之可能性的T淋巴球或NK細胞。舉例而言，在某些實施例中，選擇病毒特異性T淋巴球來製備經修飾T淋巴球；預期，該等淋巴球將具有結合至任何接受體抗原並因此藉由該等任何接受體抗原活化之大幅度減少的天然能力。在某些實施例中，可藉由向宿主共同投與一或多種免疫抑止劑(例如，環孢靈、他克莫司、西羅莫司、環磷醯胺或類似物質)來減小同種異體T淋巴球之接受體介導排斥反應。 可對CD3及CD28使用抗體(例如連接至珠粒之抗體)來擴增T淋巴球(例如，未經修飾T淋巴球或表達CD3及CD28之T淋巴球或包含含有CD3ζ信號傳導結構域及CD28協同刺激結構域之多肽的T淋巴球)；參見例如，美國專利第5,948,893號、第6,534,055號、第6,352,694號、第6,692,964號、第6,887,466號及第6,905,681號。 經修飾免疫細胞(例如，經修飾T淋巴球)可視情況包含在需要時能夠實質上全部經修飾免疫細胞的殺死「自殺基因」或「安全開關」。舉例而言，在某些實施例中，經修飾T淋巴細胞可包含在接觸更昔洛韋(gancyclovir)時使經修飾T淋巴細胞死亡之HSV胸苷激酶基因(HSV-TK)。在另一實施例中，經修飾T淋巴細胞包含誘導性卡斯蛋白酶，例如誘導性卡斯蛋白酶9 (icaspase9)，例如在卡斯蛋白酶9與人類FK506結合蛋白之間、允許使用特定的小分子藥劑獲得二聚化之融合蛋白質。參見Straathof等人, Blood 105(11 ):4247-4254 (2005)。 特別適用於本方法或組合物之特定第二活性劑包括(但不限於)：利妥昔單抗、奧利默森(Genasense®)、雷米卡德(remicade)、多烯紫杉醇、塞內昔布、美法侖、地塞米松(Decadron®)、類固醇、吉西他濱、順鉑(cisplatinum)、替莫唑胺(temozolomide)、依託泊苷、環磷醯胺、特莫多(temodar)、卡鉑、丙卡巴肼、戈利德爾(gliadel)、他莫昔芬、拓朴替康(topotecan)、甲胺喋呤、Arisa®、紫杉醇(taxol)、克癌易、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、伊立替康、希羅達(xeloda)、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α (例如，PEG INTRON-A)、卡培他濱、順鉑(cisplatin)、噻替派、氟達拉賓、卡鉑、脂質道諾黴素、Ara-C、紫杉特爾(doxetaxol)、紫杉醇(pacilitaxel)、長春鹼、IL-2、GM CSF、達卡巴嗪、長春瑞賓、唑來膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸鹽(palmitronate)、比阿辛(biaxin)、白消安、潑尼松、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新鹼、小紅莓(Doxil®)、太平洋紫杉醇、更昔洛韋、阿德力黴素、雌莫司汀磷酸鈉(Emcyt®)、舒林酸(sulindac)及依託泊苷。 在某些實施例中，若熟悉此項技術之從業者認為有必要，則在投與本文提供之化合物A或化合物B期間或不久之後，本文提供之方法中的化合物A或化合物B與本文提供之第二活性劑組合之使用可修改或延遲。在某些實施例中，單獨或與其他療法組合投與本文提供之化合物A或化合物B之個體可在合適時接收到包括止吐藥、骨髓生長因子及血小板輸血之支援性護理。在一些實施例中，根據熟悉此項技術之從業者之判斷，可將成長因子作為第二活性劑而投與本文提供之經投與的個體。在一些實施例中，提供本文提供之化合物A或化合物B與紅血球生成素或達貝泊汀(darbepoetin) (安然愛思普(Aranesp))組合之投與。 在某些實施例中，將本文提供之化合物A或化合物B與吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、絲裂黴素、甲胺喋呤、長春鹼、小紅莓、卡鉑、噻替派、太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇組合投與局部晚期或轉移性移行細胞膀胱癌病患。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與如下第二活性成份組合投與：與替莫唑胺組合投與至復發性或漸進性腦瘤或反覆性神經母細胞瘤的兒童患者；針對復發性或漸進性CNS癌症而與塞內昔布、依託泊苷及環磷醯胺組合投與；與特莫多組合投與至反覆性或漸進性腦膜瘤、惡性腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移瘤、復發性腦瘤或最新診斷神經膠母細胞瘤多形性之患者；與伊立替康組合投與至反覆性神經膠母細胞瘤患者；與卡鉑組合投與至腦幹神經膠瘤之兒童患者；與丙卡巴肼組合投與至漸進性惡性神經膠質瘤之兒童患者；與環磷醯胺組合投與至不佳預後惡性腦瘤、最新診斷或反覆性神經膠母細胞瘤多形性之患者；針對高級反覆性惡性神經膠質瘤而與Gliadel®組合投與；針對多形性星形細胞瘤而與替莫唑胺及他莫昔芬組合投與；抑或針對神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、多形性星形細胞瘤或多形性寡樹突狀神經膠質瘤而與拓朴替康組合投與。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與至轉移性轉移性患者：甲胺喋呤、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、紫杉烷、依維莫司、白蛋白結合型紫杉醇、拉帕替尼、赫賽汀、帕米膦酸二鈉、艾日布林、甲磺酸鹽、依維莫司、吉西他濱、帕博西里、伊沙匹隆、卡德克拉、帕妥珠單抗、塞歐替派(theotepa)、芳香酶抑制劑、依西美坦、選擇性雌激素調節劑、雌激素受體拮抗劑、蒽環黴素、恩他新及/或派西尼布。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與替莫唑胺、小紅莓(Adriamycin)、氟尿嘧啶(Adrucil，5-氟尿嘧啶)或鏈脲菌素(Zanosar)組合投與至神經內分泌腫瘤患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與甲胺喋呤、吉西他濱、順鉑、西妥昔單抗、5-氟尿嘧啶、博萊黴素、多烯紫杉醇或卡鉑組合投與至復發性或轉移性頭或頸癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與吉西他濱、白蛋白結合型紫杉醇、5-氟尿嘧啶、阿飛尼妥、伊立替康、絲裂黴素C、舒尼替尼或特羅凱組合投與至胰臟癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與至結腸癌患者：ARISA® 、 阿瓦斯汀、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他濱、西妥昔單抗、雷莫蘆單抗、帕尼單抗、貝伐單抗、甲醯四氫葉酸鈣、羅塞夫(lonsurf)、瑞戈非尼、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)、紫杉醇及/或克癌易。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與卡培他濱及/或維羅非尼投與至難治性結腸直腸癌患者，或第一排療法失敗或在結腸或經直腸腺癌表現不佳之患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康組合投與至Dukes C及D結腸直腸癌患者，或組合投與至此前經受轉移性結腸直腸癌治療之患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與卡培他濱、希羅達及/或伊立替康組合投與至難治性結腸直腸癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與卡培他濱及伊立替康組合投與至難治性結腸直腸癌患者，或投與至不可切除性或轉移性結腸直腸癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B單獨或與干擾素α或卡培他濱組合投與至不可切除性或轉移性肝細胞癌患者；或與順鉑及噻替派，或與甲苯磺酸索拉非尼組合投與至原發或轉移性肝癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與小紅莓、太平洋紫杉醇、長春鹼或聚乙二醇化干擾素α組合投與至卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與三氧化二砷、氟達拉賓、卡鉑、道諾黴素、環磷醯胺、阿糖胞苷、小紅莓、艾達黴素、米托蒽醌鹽酸鹽、硫鳥嘌呤、溫克瑞汀(vincritine)及/或拓朴替康組合投與至難治性或復發或高風險急性骨髓白血病之患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與脂質道諾黴素、拓朴替康及/或阿糖胞苷組合投與至不利核型急性骨髓母細胞白血病患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與至非小細胞肺癌患者：甲胺喋呤、氮芥鹽酸鹽、阿法替尼二順丁烯二酸酯、培美曲塞、貝伐單抗、卡鉑、順鉑、色瑞替尼、克卓替尼、雷莫蘆單抗、派立珠單抗、多烯紫杉醇、長春瑞賓酒石酸鹽、吉西他濱、白蛋白結合型紫杉醇、埃羅替尼、葛夫替尼(geftinib)及/或伊立替康。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與卡鉑及伊立替康組合投與至非小細胞肺癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與紫杉特爾組合投與至此前已接受碳/依託泊苷及放射線療法治療之非小細胞肺癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與卡鉑及/或克癌易組合投與，或與卡鉑、紫杉醇及/或胸放射線療法組合投與至非小細胞肺癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與克癌易組合投與至非小細胞肺癌IIIB或IV期患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與奧利默森(Genasense® )、甲胺喋呤、氮芥鹽酸鹽、依託泊苷、拓朴替康或小紅莓組合投與至小細胞肺癌藉由。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與ABT-737 (Abbott Laboratories)及/或奧巴克拉(obatoclax) (GX15-070)組合投與至淋巴瘤及其他血癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B單獨或與以下第二活性成份組合投與至包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或復發性或難治性低級濾泡性淋巴瘤之各種類型的淋巴瘤患者：長春鹼、氟達拉賓阿德曲斯、安伯氯林、貝森、博萊黴素、貝倫妥單抗維多汀、卡膜司汀苯丁酸氮芥(carmustinem chlorambucil)、環磷醯胺、達卡巴嗪、小紅莓、洛莫司汀、甲基苄肼、氮芥鹽酸鹽、潑尼松、鹽酸丙卡巴肼或長春新鹼。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與克癌易、達拉菲尼、易麥利克(imlygic)、伊派利單抗、派立珠單抗、納武單抗、曲美替尼、維羅非尼、泰伊姆基拉荷帕瑞維克(talimogene laherparepvec)、IL-2、IFN、GM-CSF、及/或達卡巴嗪組合投與至多種類型或期的黑色素瘤患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B單獨或與長春瑞賓組合投與至惡性間皮瘤或伴肋膜植入或惡性肋膜積液間皮瘤症候群之非小細胞肺癌IIIB期之患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與至多種類型或期的多發性骨髓瘤患者：地塞米松、唑來膦酸、帕米膦酸鹽、GM-CSF、比阿辛、長春鹼、美法侖、白消安、環磷醯胺、IFN、強的松、雙膦酸鹽、塞內昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、長春新鹼、貝森、硼替佐米、卡非佐米、小紅莓、帕比司他、來那度胺、泊利度胺、撒利多胺、莫唑比或其組合。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與嵌合抗原受體(CAR)T細胞組合投與至多種類型或期之多發性骨髓瘤患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與小紅莓(Doxil® )、長春新鹼及/或地塞米松(Decadron® )組合投與至復發性或難治性多發性骨髓瘤患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與至多種類型或其之卵巢癌(諸如，腹膜癌瘤、漿液性乳頭狀癌瘤、難治性卵巢癌或復發性卵巢癌)：紫杉醇、卡鉑、小紅莓、吉西他濱、順鉑、希羅達、太平洋紫杉醇、地塞米松、阿瓦斯汀、環磷醯胺、拓朴替康、奧拉帕尼、噻替派或其組合。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與多種類型或期之前列腺癌患者：希羅達、5 FU/LV、吉西他濱、伊立替康加吉西他濱、環磷醯胺、長春新鹼、地塞米松、GM-CSF、塞內昔布、克癌易、更昔洛韋、太平洋紫杉醇、阿德力黴素、多烯紫杉醇、雌氮芥、Emcyt、登徳容(denderon)、茲替伽、比卡魯胺、卡巴利他索、地加瑞克、恩雜魯胺、諾雷德、亮丙立德乙酸酯、米托蒽醌鹽酸鹽、強的松、西普亮塞-T、鐳223二氯化物或其組合。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex® 、或其組合組合投與至多種類型或期之腎細胞癌患者。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與多種類型或期之婦科、子宮或軟組織肉瘤癌症之患者：IFN、放線菌素D、小紅莓、甲磺酸伊馬替尼、帕佐泮尼、鹽酸鹽、曲貝替定、諸如Celebrex® 之COX-2抑制劑及/或舒林酸。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與至多種類型或期之實體腫瘤患者：西樂葆、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與至硬皮病或皮膚脈管炎患者：西樂葆、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合。 在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與以下各者組合投與至MDS患者：阿紮胞苷、阿糖胞苷、道諾黴素、地西他濱、艾達黴素、來那度胺或其組合。 本文亦包涵提高可安全地且有效地投與至患者之抗癌藥物或藥劑劑量之方法，該方法包涵向患者(例如，人類)投與本文提供之化合物A或化合物B。可受益於此方法之患者為可能遭受與用於治療皮膚、皮下組織、淋巴結、腦、肺、肝、骨、腸、結腸、心臟、胰臟、腎上腺、腎、前列腺、乳房、結腸直腸或其組合之特定癌症之抗癌藥物相關之不良作用的患者。投與本文提供之化合物A或化合物B緩解或減少不良作用，否則該等不良作用之此嚴重程度將限制抗癌藥物的量。 在一個實施例中，在出現與抗癌藥物之投與相關聯之不良作用之前、期間或之後，按介於約0.1至約150mg、約1至約50 mg、約2至約25 mg的範圍內之量而向患者每天投與本文提供之化合物A或化合物B。在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與特定藥劑(諸如，肝素、阿司匹林、苄丙酮香豆素鈉或G-CSF)組合投與，以避免與抗癌藥物相關聯之不良作用，諸如(但不限於)嗜中性白細胞減少症或血小板減少。 在一個實施例中，本文提供之化合物A或化合物B與額外活性成分組合投與至與非所需血管生成相關聯或表徵為非所需血管生成之疾病及病症的患者，該等額外活性成分包括(但不限於)抗癌藥物、抗發炎、抗組織胺抗生素及類固醇。 在另一實施例中，本文包含治療、預防及/或處理癌症之方法，該方法包含將本文提供之化合物A或化合物B與習知療法一起(例如，之前、期間或之後)投與，該習知療法包括(但不限於)手術、免疫療法、生物療法、放射療法抑或當前用於治療、預防或處理癌症的其他基於非藥物的療法。組合使用本文提供之化合物及習知療法可提供在某些患者中具有出乎意料的效果的獨特治療方案。不希望收到任何特定理論限制，咸信，本文提供之化合物A或化合物B在與常規療法同時給出時可提供累加效應或協同效應。 如本文中別處所論述，本文包含減少、治療及/或預防與包括(但不限於)手術、化學療法、放射療法、激素療法、生物療法及免疫療法之習知療法相關聯的不良或非所需作用的方法。可在出現與習知療法相關聯之不良作用之前、期間或之後投與本文提供之化合物A或化合物B以及其他活性成分。 在一個實施例中，在使用習知療法之前、期間或之後，按介於約0.1至約150 mg、約1至約25 mg或約2至約10 mg範圍內之量經口且每天單獨或與本文揭示之第二活性劑(參見，例如章節5.4)組合投與本文提供之化合物。 在某些實施例中，本文提供之方法包含與化合物A或化合物B一起投與鈣、骨化三醇及維生素D補充物。在某些實施例中，本文提供之方法包含在用化合物A或化合物B治療之前投與、骨化三醇及維生素D補充物。 在某些實施例中，投與鈣補充物，以遞送以分次劑量給出之每天至少1200 mg之鈣元素。在某些實施例中，以500 mg之劑量三次每日經口(PO)投與的碳酸鈣的形式投與鈣補充物。 在某些實施例中，投與骨化三醇補充物，以每天一次遞送0.25 μg骨化三醇(PO)。 在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每天一次遞送約500 IU至約5000 IU維生素D。在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每天一次遞送約1000 IU維生素D。在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每週遞送約50,000 IU維生素D。在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每天一次遞送約1000 IU維生素D2或D3。在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每週遞送約50,000 IU維生素D2或D3。 在某些實施例中，將本文提供之化合物A或化合物B以及紫杉特爾投與至此前已接受碳/VP 16及放射線療法治療之非小細胞肺癌患者。5.3.2. 使用移植療法 本文提供之化合物A或化合物B可用於降低移植體對抗宿主疾病(GVHD)之風險。因此，本文包含治療、預防及/或處理癌症之方法，該方法包含將本文提供之化合物A或化合物B與移植療法一起投與。 如一般熟習此項技術者所瞭解，癌症之治療常常基於疾病之期數及機制。舉例而言，當某些期數的癌症產生不可避免之白血病轉化時，移植末梢血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓可為必需的。組合使用本文提供之化合物A或化合物B以及移植療法提供獨特且出人意料的協同效應。尤其，在癌症患者中與移植療法同時給出的情況下，本文提供之化合物A或化合物B呈現出可提供累加效應或協同效應之免疫調節活性。 本文提供之化合物A或化合物B可與移植療法共同起作用，減少與侵入性移植程序相關聯之併發症及GVHD風險。本文包含治療、預防及/或處理癌症之方法，該方法包含在移植臍帶血、胎盤血、周邊血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓之前、期間或之後而向患者(例如，人類)投與本文提供之化合物A或化合物B。適用於本文提供之方法的一些幹細胞之實例揭示於美國專利第號7,498,171中，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。 在一個實施例中，在移植之前、期間或之後向急性骨髓白血病(AML)患者投與本文提供之化合物A或化合物B。 在一個實施例中，在移植自體末梢血液母細胞之前、期間或之後向多發性骨髓瘤患者投與本文提供之化合物A或化合物B。 在一個實施例中，在移植自體末梢血液母細胞之前、期間或之後向NHL(例如，DLBCL)患者投與本文提供之化合物A或化合物B。5.3.3. 循環療法 在某些實施例中，向患者循環地投與本文提供之化合物A或化合物B。循環療法涉及投與活性劑之時間段、繼之停藥時間段以及重複此依序投與。循環療法可降低對一或多種療法的產生的耐藥性、避免或減少療法中之一者的副作用，及/或改良治療之療效。 因此，在某些實施例中，在具有約一至兩週的停藥期的四至六週循環中以單一或分次劑量每天投與本文提供之化合物A或化合物B。循環方法進一步允許增加劑量循環之頻率、數目及時長。由此，當本文提供之化合物A或化合物B單獨投與時，某些實施例中包涵其之投與循環比典型情況更多。在某些實施例中，以較大數目之循環來投與本文提供之化合物A或化合物B將典型地在亦未投與第二活性成份之患者中造成劑量限制性毒性。 在一個實施例中，以約0.1至約150 mg/d每天且不斷地投與本文提供之化合物A或化合物B三或四週，隨後間斷一或兩週。 在另一實施例中，在投與化合物A或化合物B發生在投與第二活性成份30至60分鐘之前，在四至六週的循環期間內經口投與該化合物以及第二活性成份。在某些實施例中，藉由歷時約90分鐘每一循環之靜脈內輸液來投與化合物A或化合物B與第二活性成份之組合。在某些實施例中，一個循環包含每天投與約0.1至約150 mg/天的化合物A或化合物B以及約50至約200 毫克/平方公尺/天的第二活性成份，持續三至四週及隨之一或兩週的停藥期。在某些實施例中，在向患者投與組合治療期間的循環數目之範圍介於一至24個循環、約二至16個循環或約四至三個循環。5.4 患者群體 在本文提供之方法之某些實施例中，個體為動物，較佳為哺乳動物，更佳地為非人類靈長類動物。在特定實施例中，個體為人類。個體可為雄性或雌性個體。 尤其適用於本文所提供之方法之個體包括人類癌症患者，例如已診斷患有白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)之患者。在某些實施例中，個體尚未診斷患有急性前髓細胞性白血病。 在一些實施例中，個體高於正常人口猛增。在一些實施例中，個體之群體猛增至少10%。在一些實施例中，個體之群體猛增在10%與15%之間。在一些實施例中，個體之群體猛增至少15%。在一些實施例中，個體之群體猛增在15%與20%之間。在一些實施例中，個體之群體猛增至少20%。在一些實施例中，個體之群體猛增為約10%-15%、約15%-20%或約20%-25%。在其他實施例中，個體之群體猛增小於10%。在本文描述之方法的情形中，出於根據熟悉此項技術之從業者之判斷的任何原因，群體猛增小於10%之有用個體包括需要單獨用本文提供之化合物A或化合物B或與第二活性劑組合治療之彼等個體。 在一些實施例中，個體根據白血病個體之美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)性能狀態評分進行治療。ECOG性能狀態可按照0至5之量表打分，其中0表示無症狀；1表示有症狀但完全能走動；2表示有症狀且在當天期間＜50%臥床；3表示有症狀且＞50%臥床，但並未束縛於床上；4表示束縛於床上；且5表示死亡。在一些實施例中，個體之ECOG性能狀態評分為0或1。在一些實施例中，個體之ECOG性能狀態評分為0。在一些實施例中，個體之ECOG性能狀態評分為1。在一些實施例中，個體之ECOG性能狀態評分為2。 在某些實施例中，本文所提供之方法涵蓋先前尚未進行白血病治療之個體之治療。在某些實施方案中，個體未經歷同種異體骨髓移植。在一些實施例中，個體未經歷幹細胞移植。在一些實施例中，個體未接受羥基脲治療。在一些實施例中，個體尚未用任何研究性產品進行白血病治療。在一些實施例中，個體尚未用全身性糖皮質激素治療。 在其他實施例中，該等方法涵蓋治療先前已進行白血病治療或當前進行白血病治療之個體。舉例而言，個體可能先前已進行白血病治療或當前用標準治療方案進行白血病治療。個體可能已用熟悉此項技術之從業者已知之任何標準白血病治療方案治療。在某些實施例中，個體先前已用至少一種誘導/再誘導或合併AML方案治療。在一些實施例中，個體已經歷自體骨髓移植或幹細胞移植作為合併方案之一部分。在一些實施例中，骨髓或幹細胞移植出現在根據本文所提供之方法治療之前至少3個月。在一些實施例中，個體已經歷羥基脲治療。在一些實施例中，羥基脲治療出現在不遲於根據在本文所提供之方法治療之前24小時。在一些實施例中，個體已經歷先前誘導或與阿糖胞苷(Ara-C)合併療法。在一些實施例中，個體已經歷用全身性糖皮質類固醇治療。在一些實施例中，糖皮類固醇治療出現在不遲於根據本文所述之方法治療之前24小時。在其他實施例中，該等方法涵蓋治療先前已進行癌症治療但無法響應於標準療法之個體。 亦涵蓋治療患有復發性或難治性白血病之個體之方法。在一些實施例中，個體已診斷患有如世界衛生組織(World Health Organization，WHO)所定義之復發性或難治性AML亞型。復發性或難治性疾病可為重生AML或繼發性AML，例如療法相關之AML (t-AML)。 在一些實施例中，本文所提供之方法用以治療耐藥性白血病，諸如慢性骨髓性白血病(CML)。由此，用本文提供之化合物A或化合物B治療可向對其他治療方法無反應之患者提供替代方案。在一些實施例中，此類其他治療方法涵蓋用Gleevec®(甲磺酸伊馬替尼)治療。在一些實施例中，本文提供治療費城染色體陽性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)之方法。在一些實施例中，本文提供治療耐Gleevec®(甲磺酸伊馬替尼)之費城染色體陽性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)之方法。 亦涵蓋與個體年齡無關之治療個體之方法，但一些疾病或病症在某些年齡組中較常見。在一些實施例中，個體至少18歲。在一些實施例中，個體超過18、25、35、40、45、50、55、60、65或70歲。在其他實施例中，個體小於65歲。在一些實施例中，個體小於18歲。在一些實施例中，個體小於18、15、12、10、9、8或7歲。 在一些實施例中，該等方法可用於至少50歲的個體，但較年輕的個體可同樣受益於該方法。在其他實施例中，個體為至少55、至少60、至少65及至少70歲。在另一實施例中，個體具有不良細胞遺傳學。「不良細胞遺傳學」定義為任何非二倍體核型，或大於或等於3種染色體異常。在另一實施例中，個體至少60歲並且具有不良細胞遺傳學。在另一實施例中，個體為60-65歲並且具有不良細胞遺傳學。在另一實施例中，個體為65-70歲並且具有不良細胞遺傳學。 在某些實施例中，所治療之個體在根據本文所提供之方法治療三個月內並無心肌梗塞病史。在一些實施例中，個體在根據本文所提供之方法治療之三個月內無腦血管意外病史或短暫性局部缺血發作。在一些實施例中，個體在根據本文所提供之方法治療28天內未遭受血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓或肺血栓。在其他實施例中，個體尚未經歷或不會經歷不受控制之散播性血管內凝血。 因為癌症患者異質的臨床表現及變化的臨床結果，因此對個體給定之治療可隨其預後而變化。有經驗的臨床醫師將能夠輕易地判定特定的次級藥劑、手術類型以及可實際上用於治療個別癌症患個體基於非藥物性標準療法的類型，而無需不當實驗。 應瞭解，本文中涵蓋本文提供之化合物與上述化合物中之一或多者及視情況存在之一或多種其他藥理學活性物質之每一適合之組合。5.5. 調配醫藥組合物 本文提供之醫藥組合物含有治療有效量之本文提供之化合物中之一或多者及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物包含本文提供之化合物A或化合物B以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。 本文提供之化合物A或化合物B可調配成合適的藥物製劑，諸如用於經口頭與之溶劑、懸浮液、錠劑、分散錠劑、丸、膠囊、粉劑、持續釋放調配物或酏劑，或用於經眼或非經腸投與之無菌溶液或懸浮液，以及經皮貼片製劑及乾粉吸入劑。典型地，使用所屬領域熟知之技術及程序將上文所描述之化合物A及/或化合物B調配成醫藥組合物(參見，例如Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第七版, 1999)。 在組合物中，將有效濃度之一或多種本文所提供之化合物與合適的醫藥載劑或媒劑混合。在某些實施例中，本文提供之化合物A或化合物B的濃度對於遞送一定量而言係有效的，在投與之後，其治療、防止或改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之症狀及/或進展中之一或多者。 典型地，針對單一劑量投與來調配組合物。為了調配組合物，將本文提供之化合物A或化合物B之重量分率在所選擇媒劑中溶解、懸浮、分散或者混合為有效濃度，以使得所治療之病狀減輕或改善。適於投與本文提供之化合物A或化合物B之醫藥載劑或媒劑包括熟習此項技術者已知之任何適於特定投藥模式之此類載劑。 此外，本文提供之化合物A或化合物B可作為單個醫藥活性成份而調配在組合物中，或可與其他活性成分合併。脂質體懸浮液(包括靶向組織之脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如此項技術中已知來製備。簡言之，脂質體，諸如多層微脂粒(MLV's)可由在燒瓶內部乾燥蛋磷脂醯膽鹼及大腦磷脂醯絲胺酸(7:3，莫耳比)形成。添加本文提供之化合物A或化合物B於缺乏二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液，振盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得微脂粒以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，接著再懸浮於PBS中。 本文提供之化合物A或化合物B以一定量包括於醫藥學上可接受之載劑中，該量在對所治療患者不存在非所需副作用的情況下足以發揮治療上有用之療效。可藉由在活體外及活體內系統中測試本文提供之化合物A或化合物B來測定治療有效濃度，並接著自其推算出用於人類之劑量。 本文提供之化合物A或化合物B在醫藥組合物中的濃度將取決於吸收、組織分佈、不活化、化合物之分泌比率、化合物之物理化學特徵、劑量時間表及投與量以及熟習此項技術者熟知之其他因素。舉例而言，所遞送之量足以改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之症狀中之一或多者。 在某些實施例中，治療有效劑量應產生約0.1 ng/mL至約50-100 μg/mL之活性成分濃度血清濃度。在一個實施例中，醫藥組合物提供每天每公斤體重約0.001 mg至約2000 mg化合物之劑量。製備醫藥單位劑型以提供每單位劑型約1 mg至約1000 mg且在某些實施例中，約10至約500 mg之必需活性成分或必需成分之組合。 活性成分可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料推斷而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨待緩解之病狀的嚴重程度變化。應進一步理解，對於任何特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為示例性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實施。 由此，本文提供之化合物A或化合物B的有效濃度或量與合適的醫藥載劑或媒劑混合，以針對全身、表面或局部投與而形成醫藥組合物。包括一定量的本文提供之化合物A或化合物B，該量有效地改善一或多種症狀，或有效地治療、延遲進展或預防。本文提供之化合物A或化合物B在組合物中的濃度將取決於吸收、組織分佈、不活化、化合物之分泌比率、劑量時間表、投與量、特定調配物以及熟習此項技術者熟知之其他因素。 組合物意欲藉由適合途徑，包括(但不限於)經口、非經腸、經直腸、表面及局部投與。對於經口投與，可調配膠囊及錠劑。組合物為液體、半液體或固體形式且以適於各自投與途徑之方式調配。 用於非經腸、皮內、皮下或表面施用的溶液或懸浮液可包括以下組分中之任一種：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑；抗微生物劑，諸如苯甲醇及對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封閉於安瓿、筆、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他適合材料製成之單次或多次劑量小瓶中。 在本文提供之化合物A或化合物B呈現不足的溶解性之個例中，可使用溶解化合物之方法。此類方法係熟悉此項技術者已知的，且包括(但不限於)使用共溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑，諸如TWEEN®；或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。 在混合或添加化合物之後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或類似物。所得混合物之形式視多種因素而定，包含預定投藥模式及化合物於所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可憑經驗確定。 提供以單位劑型來向人類及動物投與之醫藥組合物，諸如錠劑、膠囊、丸、粉劑、粒劑、無菌非經腸溶液或懸浮液，及口服溶液或懸浮液，以及含有合適量之本文提供之化合物A或化合物B的油性水乳液。本文提供之化合物A或化合物B經調配，且以單位劑型或多份劑型投與。如本文所使用，單位劑型係指適用於人類及動物個體且如此項技術中已知個別包裝的物理離散單元。各單位劑量含有預定量之本文提供之化合物A或化合物B，該量在與必需醫藥載劑、媒劑或稀釋劑結合的情況下足以產生所要治療療效。單位劑型之實例包括安瓿及注射器及獨立包裝之錠劑或膠囊。單位劑型可以其部分或多份來投與。多個劑型為包裝在單一容器中之複數個一致單位劑型，待以分離之單位劑型投與。多劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊之瓶子或品脫或加侖之瓶子。因此，多劑型為在封裝中未分離之多個單位劑量。 亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有本文提供之化合物A或化合物B之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括離子導入貼片、聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸鹽構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物允許持續超過100天釋放分子，但某些水凝膠持續較短時間段釋放蛋白質。若囊封化合物長時間留存於體內，則其可因在37℃下暴露於水分而變性或聚集，引起生物活性損失且其結構可能變化。可視相關作用機制而設計合理穩定化策略。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫基-二硫化物互換而形成分子間S--S鍵，則穩定化可藉由改變巰基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適合添加劑及開發特定聚合基質組合物來達成。 可製備含有範圍為0.005%至100%之本文提供之化合物A或化合物B、剩餘部分由非毒性載劑組成的劑型或組合物。對於經口投與，藉由併入任何常用賦形劑(諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉)來形成醫藥學上可接受之無毒組合物。此類組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、散劑及持續釋放調配物，諸如(但不限於)植入物及微膠囊化遞送系統，及生物可降解、生物相容性聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。熟習此項技術者已知製備此等組合物之方法。所涵蓋之組合物可含有約0.001%-100%，在某些實施例中，約0.1-85%或約75-95%活性成分。 本文提供之化合物A或化合物B與保護化合物以免自身體消除之載劑共同製備，注入延時釋放調配物或包衣。 該等組合物可包括其他活性化合物以獲得所需之特性組合。亦可針對治療性或預防性目的而將本文提供之化合物A或化合物B連同一般技術中已知之在治療一或多種疾病或上文提及之醫學病況(諸如氧化應激相關疾病)有價值的另一藥理學試劑有利地投與。應瞭解，此類組合療法構成本文提供之組合物及治療方法之另一態樣。 本文提供之無乳糖組合物可含有此項技術中熟知且例如U.S. Pharmocopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI)中列舉之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物含有醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成份、黏合劑/填充劑及潤滑劑。例示性無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。 進一步包涵含有本文提供之化合物A或化合物B的無水醫藥組合物及劑型。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受為模擬長期儲存的方式以便決定調配物隨時間存在之特徵，諸如存放期或穩定性。參見，例如Jens T. Carstensen,Drug Stability: Principles & Practice,第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995,第379-80頁。實際上，水及熱均加速一些化合物分解。因此，水對調配物之影響可能非常顯著，此係因為在製造、加工、包裝、儲存、裝運及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。 本文中提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及較低水分或較低濕度之條件製備。如果預期在製造、封裝和/或儲存期間與水分和/或濕氣實質性接觸，那麼包含乳糖和至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分的醫藥組合物及劑型為無水的。 應製備且儲存無水醫藥組合物，從而維持其無水性質。因此，使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組合物以使得其可包括於適合處方集套組中。合適包裝之實例包括(但不限於)密閉性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡殼包裝袋及帶材包裝袋。5.5.1. 口服劑型 口服醫藥劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒及塊狀散劑。口服錠劑之類型包括經壓製、可咀嚼之口含錠及可包覆腸溶包衣之錠劑、糖衣錠劑或膜衣錠劑。膠囊可為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊，而粒劑及散劑可與熟習此項技術者已知之其他成分之組合一起以非起泡或起泡形式提供。 在某些實施例中，調配物為固體劑型，諸如膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及類似物可含有以下成分中之任一種或具有類似性質之化合物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；甜味劑；及調味劑。 黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。潤滑劑包括滑石、澱粉硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松及硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽甘露醇及磷酸二鈣。滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、褐藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括例如任何核准合格之水溶性FD及C染料及其混合物；及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD及C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇及人工甜味劑(諸如糖精)及任何數目之噴霧乾燥調味劑。調味劑包括萃取自植物(諸如水果)之天然調味劑，及產生令人愉快感覺之化合物的合成摻合物，諸如（但不限於）胡椒薄荷及水楊酸甲酯。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯十二烷基醚。催吐包衣(emetic coating)包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣包括羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。 若希望經口給予，則本文提供之化合物A或化合物B可提供在保護其免受胃酸性環境影響的組合物中。舉例而言，組成物可以在腸溶包衣中調配，腸溶包衣在胃中維持組成物之完整性且將活性化合物釋放在腸道中。組成物亦可與抗酸藥或其他此類成分組合調配。 當單位劑型為膠囊時，除以上類型之材料之外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。另外，單位劑型可含有改變劑量單元之物理形式之各種其他材料，例如糖衣及其他腸溶劑包衣。本文提供之化合物A或化合物B亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、粉片、分散劑、口嚼錠或類似者之組分而投與。除活性化合物之外，糖漿可含有作為甜味劑之蔗糖，及某些防腐劑、染料以及著色劑及調味劑。 活性物質亦可與不削弱所要作用之其他活性物質或與補充所要作用之物質混合，諸如解酸劑、H2阻斷劑及利尿劑。活性成份為如本文所描述之化合物A或化合物B。可包括較高濃度，高達約98重量%之活性成分。 錠劑中所包括的醫藥學上可接受之載劑為黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑及潤濕劑。包覆腸溶包衣之錠劑由於存在腸溶包衣而抵抗胃酸之作用且在呈中性或鹼性之腸中溶解或崩解。糖衣錠劑為施加不同層醫藥學上可接受之物質的壓縮錠劑。薄膜包衣錠劑為包覆聚合物或其他適合包衣之壓縮錠劑。多重壓縮錠劑係利用先前提及的醫藥學上可接受之物質，藉由超過一個壓縮循環製備的壓縮錠劑。上述劑型中亦可使用著色劑。調味劑及甜味劑用於壓製錠、糖衣錠劑、多重壓製錠及咀嚼錠中。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。 液體口服劑型包括由不發泡顆粒復原之水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或懸浮液，及由發泡顆粒復原之發泡製劑。水溶液包含例如酏劑及糖漿。乳液為水包油或油包水乳液。 酏劑為澄清、加糖之水醇性製劑。酏劑中使用的醫藥學上可接受之載劑包括溶劑。糖漿劑為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且亦可含有防腐劑。乳液為兩相系統，其中一種液體以小液珠形式分散於整個另一液體中。乳液中使用的醫藥學上可接受之載劑為非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。欲復原成液體口服劑型之非發泡顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。欲復原成液體口服劑型之起泡顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包含有機酸及二氧化碳源。著色劑及調味劑係用於所有以上劑型中。 溶劑包含甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及乙醇。乳液中利用的未水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包含明膠、阿拉伯膠、黃蓍、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包括羧基甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格姆(Veegum)及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖及蔗糖。甜味劑包含蔗糖、糖漿、甘油及人造甜味劑，諸如糖精。潤濕劑包含丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳之來源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括批准的經認證之水溶性FD及C染料中之任一種，及其混合物。調味劑包括自植物(諸如水果)提取之天然調味劑，及產生令人愉快之味覺之化合物的合成摻合物。 對於固體劑型而言，溶液或懸浮液(例如於碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液)囊封於明膠膠囊中。該等溶劑及製劑以及其囊封體揭示於美國專利第4,328,245號、第4,409,239號；及第4,410,545號中。對於液體劑型而言，例如於聚乙二醇中之溶液可用足量醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋，以便容易針對投藥進行量測。 或者，可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二酯)及其他此類載劑中且將此等溶液或懸浮液囊封於硬明膠膠囊或軟明膠膠囊外殼中來製備液體或半固體口服調配物。其他有用調配物包括(但不限於)含有本文提供之化合物A或化合物B之化合物、二烷基化單伸烷基二醇或聚伸烷基二醇，包括(但不限於)1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量)，及一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯，及二硫代胺基甲酸酯。 其他調配物包括(但不限於)醇水溶液，包括醫藥學上可接受之縮醛。此等調配物中使用之醇為具有一或多個羥基的任何醫藥學上可接受之水可混溶性溶劑，包含（但不限於）丙二醇及乙醇。縮醛包括(但不限於)低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，諸如乙醛二乙醇縮乙醛。 在所有實施例中，錠劑及膠囊調配物可如熟習此項技術者所知進行包覆，以便改變或承受活性成分之溶解。因此，例如，其可用習知腸溶可消化包衣，諸如水楊酸苯酯、蠟及鄰苯二甲酸乙酸纖維素包覆。5.5.2. 可注射劑、溶液及乳液 本文中亦涵蓋非經腸投與(一般特徵在於注射)、皮下、肌肉內或靜脈內投與。可注射劑可呈習知形式以液體溶液或懸浮液形式、以適合於在注射之前在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式或以乳液形式製備。適合賦形劑為例如水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，必要時，欲投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑，及其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。本文亦涵蓋植入緩慢釋放或持續釋放系統，以便維持恆定劑量。簡言之，將本文提供之化合物A或化合物B分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含之活性化合物的百分比高度取決於其特定性質，以及化合物之活性及個體需求。 該等組合物之非經腸投與包括靜脈內、皮下及肌肉內投與。用於非經腸投藥之製劑包括可立即用於注射之無菌溶液、在臨用之前以與溶劑混合的無菌無水可溶產物（諸如凍乾散劑）（包括皮下錠劑）、立即用於注射之無菌懸浮液、在臨用之前可以與媒劑混合的無菌無水不溶產物、以及無菌乳液。溶液可為水溶液或非水溶液。 若經靜脈內投與，則適合的載劑包括生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水（PBS），及含有增稠劑及增溶劑（諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物）之溶液。 用於非經腸製劑之醫藥學上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。 水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、任氏注射液(Ringers Injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸任氏注射液。非水性的非經腸媒劑包括蔬菜來源之不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑添加至包裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗微生物劑包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨及苄索氯銨。等張劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80 (TWEEN® 80)。金屬離子之鉗合劑或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇作為與水互溶之媒劑，及氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸用於調節pH值。 調整醫藥活性化合物之濃度，使得注射劑提供可有效產生所要藥理學作用的量。如此項技術中已知，準確劑量視患者或動物之年齡、體重及狀況而定。 單位劑量非經腸製劑係包裝在安瓿、小瓶或帶針注射器中。如此項技術中已知且實踐，所有用於非經腸投藥之製劑必須無菌。 例示性地，含有本文提供之化合物A或化合物B的無菌含水溶劑之靜脈內或動脈內輸液為有效的投與模式。另一實施例為含有視需要注射以產生所要藥理學作用之活性材料的無菌水性或油性溶液或懸浮液。 可注射液設計用於局部及全身投藥。典型地，調配治療有效劑量以含有至少約0.1% w/w高達約90% w/w或更大之濃度，諸如對於所治療組織之超過1% w/w的本文提供之化合物A或化合物B。活性成分可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療之組織而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料推斷而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨所治療個別之年齡而變化。應進一步理解，對於任何特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為示例性的，而不意欲限制所主張之調配物的範疇或實施。 本文提供之化合物A或化合物B可懸浮在微粉化或其他合適形態中，或可經衍生以產生較多可溶反應性產物或產生前藥。所得混合物之形式視多種因素而定，包含預定投藥模式及化合物於所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善病況之症狀且可憑經驗測定。5.5.3. 凍乾散劑 本文中亦關注凍乾粉，其可經復原為溶液、乳液及其他混合物形式供投與。其亦可經復原且調配成固體或凝膠。 藉由將本文提供之化合物A或化合物B溶解於合適溶劑中來製備無菌凍乾粉劑。溶劑可含有改善粉末或由粉末製備之復原溶液的穩定性或其他藥理學組分的賦形劑。可使用之賦形劑包含(但不限於)右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合試劑。溶劑亦可含有緩衝液，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀，或熟習此項技術者已知之其他此類緩衝液，在一個實施例中，其為約中性pH值。隨後無菌過濾溶液，接著在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，以提供所希望的調配物。一般而言，所得溶液將分配至小瓶中用於凍乾。各小瓶將含有單一劑量(包括(但不限於)10-1000 mg或100-500 mg)或多劑量之化合物。凍乾粉末可儲存在適當條件下，諸如在約4℃至室溫下。 用注射用水復原此凍乾粉末得到用於非經腸投與之調配物。對於復原，每毫升無菌水或其他合適載劑添加約1-50 mg、約5-35 mg或約9-30 mg凍乾粉末。精確量取決於所選之本文提供之化合物。該量可以憑經驗確定。5.5.4. 表面投與 局部混合物如關於局部及全身投與所述來製備。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物且調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣溶膠、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶、經皮貼片或適合於表面投與之任何其他調配物。 本文提供之化合物A或化合物B可調配成用於諸如藉由吸入之表面施用之噴霧劑(參見，例如美國專利第4,044,126號、第4,414,209號、第4,364,923號，該等參考文獻描述用於遞送適用於治療發炎疾病(尤其哮喘)之類固醇的噴霧劑)。用於向呼吸道投與之此等調配物可單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合而呈用於噴霧器之氣霧劑或溶液形式，或呈用於吹入之微細粉末形式。在此類情況下，調配物粒子將具有低於50微米或低於10微米之直徑。 本文提供之化合物A或化合物B可調配用於局部或表面施用，諸如用於表面施用至皮膚及黏膜，諸如眼睛中，調配為凝膠、乳膏及乳液形式；及用於施用至眼睛或用於腦池內或脊柱內施用。涵蓋表面投與用於經皮傳遞以及投與眼睛或黏膜，或用於吸入療法。亦可投與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合的活性化合物之鼻用溶液。 此等溶液，特定言之意欲用於眼部使用之溶液，可在適當鹽存在下調配為0.01%-10%等張溶液，pH值為約5-7。5.5.5. 用於其他投藥途徑之組合物 諸如表面施用、經皮貼片及經直腸投與之其他投與途徑亦涵蓋在本文中。 舉例而言，用於經直腸投與之醫藥劑型為全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。直腸栓劑在本文中用於指插入直腸中之固體，其在體溫下熔融或軟化，釋放一或多種藥理學或治療學上之活性成分。用於直腸栓劑中的醫藥學上可接受之物質為基質或媒劑及升高熔點之試劑。基質之實例包括可可脂(可可屬油)、丙三醇-明膠、聚乙二醇(聚氧乙二醇)及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。升高栓劑熔點之試劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮法或藉由模製來製備。直腸栓劑之例示性重量為約2克至3克。 使用與用於經口投與之調配物相同之醫藥學上可接受之物質且藉由相同方法製備用於經直腸投與之錠劑及膠囊。5.5.6. 持續釋放組合物 可藉由控制釋放方式或藉由一般熟習此項技術者所熟知之遞送裝置來投與本文提供之活性成分。實例包括(但不限於)描述於以下美國專利中之彼等者：第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；以及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號，該等參考文獻中之每一者以引用之方式併入本文中。使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微米粒子、脂質體、微粒或其一組合，該等劑型可用於提供一或多中活性成分之緩慢或控制釋放，以提供變化比例之所期望釋放曲線。一般熟習此項技術者已知之適合控制釋放調配物，包括本文所描述之該等調配物，可易於選擇以與本文中提供之活性成分一起使用。 所有控制釋放醫藥產品均具有改良藥物療法優於由其未經控制的對應物所實現之共同目標。在一個實施例中，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵在於使用最少之原料藥以最少時間量治癒或控制病狀。在某些實施例中，控制釋放調配物之優勢包括延長藥物之活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。此外，控制釋放調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可因此影響副作用(例如不利作用)之出現。 大多數控制釋放調配物經設計以便初始釋放迅速產生所需治療效果之一定量之藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以維持此程度之治療或預防效果一段延長之時間。為了維持體內恆定的藥物含量，藥物必須以置換自身體代謝及分泌之藥物量的速率自劑型中釋放。活性成分之控制釋放可藉由各種條件刺激，包括(但不限於)pH值、溫度、酶、水或其他生理條件。 在某些實施例中，可使用靜脈內輸液、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投與模式來投與藥劑。在一個實施例中，可使用泵(參見Sefton,CRC Crit . Ref . Biomed . Eng . 14:201 (1987)；Buchwald等人, Surgery 88:507 (1980)；Saudek等人,N . Engl . J . Med . 321:574 (1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料。在又一實施例中，控制放系統可鄰近治療標靶置放，從而僅需要全身劑量之一部分(參見例如，Goodson, 於Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁(1984))。 在一些實施例中，將控制釋放裝置引入個體中之免疫活化異常位點或腫瘤附近。其他控制釋放系統由Langer (《科學》249:1527-1533 (1990))在綜述中論述。活性成分可分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合薄膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合薄膜不溶於體液中。接著在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含活性成分之百分比在很大程度上取決於其特定性質以及個體需要。5.5.7. 靶向調配物 亦可調配靶向待治療之身體之特定組織、受體或其他區域的本文提供之化合物A或化合物B。許多此類靶向方法為熟習此項技術者熟知的。本文涵蓋所有此類靶向方法用於本發明之組成物中。靶向方法之非限制性實例參見例如，美國專利第6,316,652號、第6,274,552號、第6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號及第5,709,874號。 在一個實施例中，包含靶向組織之脂質體(諸如靶向腫瘤之脂質體)的脂質體懸浮液亦可適合作為醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如美國專利第4,522,811號中所述來製備。簡言之，脂質體，諸如多層微脂粒(MLV's)可由在燒瓶內部乾燥蛋磷脂醯膽鹼及大腦磷脂醯絲胺酸(7:3，莫耳比)形成。添加本文提供之化合物A或化合物B於缺乏二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液，振盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得微脂粒以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，接著再懸浮於PBS中。5.5.8. 製品 本文提供用於治療、預防或改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之一或多種症狀或進展之化合物A或化合物B，以及表明該化合物用於治療、預防或改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之一或多種症狀或進展之標籤。 本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料為熟習此項技術者所熟知。參見，例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、注射筆、瓶子及適用於所選調配物及預期投與及治療模式之任何封裝材料。涵蓋本文提供之化合物及組合物之大量調配物。5.6. 活性評估 標準生理學、藥理學及生物化學程序可用於測試化合物以鑑別具有所需抗增生活性之彼等化合物。 舉例而言，該等分析包括生物化學分析(諸如，結合分析、放射能結合分析)以及多種基於細胞之分析(包括描述於實例部分中之KG-1細胞增生分析)。5.7. 化合物之製備 本文提供之化合物A或化合物B可藉由熟習此項技術者已知之方法且遵循與本文中實例部分及其常規修改中所述類似之程序來製備。6. 實例 以下實例以說明而非限制之方式呈現。以下縮寫用於描述及實例中。實例 1 磷酸二氫 ( 3 -( 5 -(( 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酯之製備
Figure 02_image055
A. 4 - 溴 - 2 - 甲基苯甲酸甲酯 ： 組合4-溴-2-甲基苯甲酸(100 g，465.02 mmol)、含濃硫酸(52 mL)之甲醇(1 L)，並加熱至65℃持續18小時。濃縮反應物且殘餘物用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL)、水(200 mL)及鹽水(250 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。有機相經減壓濃縮且在高真空下進一步乾燥，得到呈紅色液體狀之4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102 g，445.27 mmol，95%產率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d1) δ 7.78 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。B. 甲基 - 4 - 溴 - 2 -( 溴甲基 ) 苯甲酸酯 ： 組合4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102 g，445.27 mmol)、NBS (79.2 g，445.27 mmol)、含偶氮-異丁腈(2.58 g，16 mmol)之乙腈(600 mL)，並在85℃下回流18小時。濃縮混合物，且向殘餘物中添加二氯甲烷(150 mL)。藉由過濾移除所得固體。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(含0-4% EtOAc之己烷)純化。含有產物之溶離份經減壓濃縮且在高真空下進一步乾燥，得到呈灰白色固體狀之甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100 g，324.70 mmol，72.9%產率)。1H NMR (300 MHz, 二甲亞碸-d6 ) δ 7.88 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。C. 3 -( 5 - 溴 - 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 哌啶 - 2 , 6 - 二酮 ： 組合甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100 g，324.70 mmol)、3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(53.2 g，324.70 mmol)、三乙胺(113.29 mL，811.75 mmol)及無水二甲基甲醯胺(400 mL)，並在惰性氛圍下在室溫下攪拌18小時。使反應物冷卻至5℃並用水(400 mL)、乙酸(115 mL)、二乙醚(300 mL)稀釋，在室溫下持續攪拌2小時。過濾所得固體，用乙醚(100 mL)洗滌且在高真空下進一步乾燥，得到呈淡藍色固體狀之3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46 g，142.35 mmol，43.8 %產率)。MS (ESI)m/z 325.0 [M+1]+ 。D. 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1- 側氧基異吲哚啉 - 5 - 甲腈 ： 組合3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46 g，142.35 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(788 mg，1.423 mmol)、氰化鋅(25 g，213.52 mmol)、乙酸鋅(7.83 g，42.7 mmol)及無水二甲基甲醯胺(360 mL)且進行脫氣，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.364 g，0.398 mmol)。對混合物抽真空並用氬氣置換3次，隨後在120℃下攪拌20小時。使混合物冷卻至室溫，過濾且藉由矽石管柱層析(含0-5%甲醇之二氯甲烷)純化。合併含有產物之溶離份且在減壓下移除溶劑，且接著在高真空下進一步乾燥，得到呈棕色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(22 g，81.78 mmol，57.2%產率)。MS (ESI)m/z 268.0 [M-H+ ]。E. 3 -( 5 -( 胺甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 哌啶 - 2 , 6 - 二酮 ： 組合2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(10 g，37.13 mmol)、甲磺酸(2.6 mL，40.85 mmol)、10%無水鈀/碳(4 g)及二甲基乙醯胺(320 mL)，並在加氫容器中振盪且在50 Psi下40℃下保持20小時。將氫氣氛圍抽成真空且經由矽藻土墊過濾混合物，用水(100 mL)洗滌且濃縮。向所得殘餘物中添加1%甲醇-二氯甲烷，之後過濾且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(5-(胺甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.6 g，15.17 mmol，40%產率)。MS (ESI)m/z 272.0 [M-1]。F. N -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 5 - 基 ) 甲基 )- 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺。 向含3-(5-(胺甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(.200 g，0.541 mmol)之DMF (3 mL)中添加HATU (0.226 g，0.596 mmol)、2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸(0.103 g，0.541 mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262 ml，1.624 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。添加三十(30) mL水，並過濾所得混合物。濾液經EtOAc沖洗、在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺(0.100 g，0.225 mmol，41.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.98 (br. s., 1 H) 9.66 (t,J = 5.99 Hz, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 3 H) 7.29 - 7.47 (m, 4 H) 5.11 (dd,J = 13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.38 - 4.53 (m, 3 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.40 (qd,J = 13.19, 4.57 Hz, 1 H) 1.91 - 2.07 (m, 1 H)。G. (( 3 -( 5 -(( 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 磷酸二第三丁酯。 將N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺(1.0 g，2.245 mmol)、碳酸銫(2.195 g，6.74 mmol)及碘化鉀(0.745 g，4.49 mmol)於NMP (4 ml)中之混合物在室溫下攪拌，並添加(氯甲基)磷酸二第三丁酯(4.65 g，17.96 mmol)。在30℃下攪拌混合物2小時，此時藉由LCMS幾乎偵測不到起始物質。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。在14小時之後，反應物用DMSO稀釋並藉由製備型HPLC (Gemini-NX C18管柱；含於水中之含40-85%乙腈的10 mM碳酸銨)純化，得到1.12 g白色固體，其為藉由LCMS之86%純度之所要產物(64.4%產率)。此物質進行至下一步驟而無需進一步純化。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.55 - 9.79 (m, 1 H), 7.60 - 7.77 (m, 3 H), 7.32 - 7.50 (m, 4 H), 5.35 - 5.48 (m, 2H), 5.24 - 5.32 (m, 1 H), 5.10 - 5.21 (m, 2 H), 4.41 - 4.52 (m, 3 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 2.81 - 2.89 (m, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 1.43 - 1.45 (m, 4 H), 1.42 (s, 12 H), 1.40 (s, 2 H), 1.37 - 1.39 (m, 1 H), 1.34 (s, 6 H), 1.34 (s, 3 H)。H. 磷酸二氫 ( 3 -( 5 -(( 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酯。 向((3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2,6-二側氧基哌啶-1-基)甲基)磷酸二第三丁酯(1.12 g，1.648 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(20 mL，260 mmol)，並環境溫度下攪拌反應物。在15分鐘之後，LCMS表明完全地轉化為所要產物。反應物藉由旋轉蒸發濃縮且藉由製備型HPLC (Polar Lun管柱；具有0.1%甲酸的含5-65%乙腈之水)純化。冷凍並凍乾含有溶離份之產物，得到蓬鬆狀白色粉末(410 mg，0.738 mmol，44.8%產率)，其藉由LCMS及HNMR測定為99.9%純度之所要產物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (t,J = 5.99 Hz, 1H), 7.53-7.80 (m, 3H), 7.24-7.50 (m, 4H), 5.42 (d,J = 7.25 Hz, 2H), 5.24 (dd,J = 5.04, 13.24 Hz, 1H), 4.38-4.53 (m, 3H), 4.27-4.34 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H)。 替代地，根據以下步驟製備磷酸二氫(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2,6-二側氧基哌啶-1-基)甲酯。 步驟A至F與上述方法相同，且步驟G及步驟H如下：G. (( 3 -( 5 -(( 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 磷酸二第三丁酯。 在40℃下加熱N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺(2.0 g，4.49 mmol)於DMA (45 mL)中之懸浮液，直至獲得澄清溶液(約30秒)。添加固體碘化鉀(1.491 g，8.98 mmol)及(氯甲基)磷酸二第三丁酯(9.29 g，35.9 mmol)。在40℃下攪拌混合物5分鐘，之後一次性添加氫化鈉(0.198 g，4.94 mmol)。在45分鐘之後，藉由LCMS之分析表明剩餘約7%起始物質之澈底反應。在2小時後，反應物用300 mL EtOAc稀釋且用水(2 × 300 mL)洗滌。有機層用己烷(100 mL)稀釋且用鹽水(2 × 300 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )、過濾且濃縮，得到11.3 g黃色油狀物，其藉由LCMS分析仍含有6%起始物質。此物質之HNMR及FNMR光譜與所要產物一致，具有極少起始物質、大量磷酸酯試劑以及一些EtOAc。粗產物按其原樣進行下一反應。H. 磷酸二氫 ( 3 -( 5 -(( 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酯。 在0℃下向粗製((3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2,6-二側氧基哌啶-1-基)甲基)磷酸二第三丁酯(3.00 g，4.49 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(20 mL，260 mmol)，並在0℃下攪拌反應物5分鐘且在環境溫度下攪拌90分鐘。LCMS分析表明：82%所要產物及6.7% N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺(來自先前反應之起始物質)，以及一些微量雜質。反應物藉由旋轉蒸發濃縮，並在高真空下放置1小時。用音波處理將所得濃稠橙色油狀物(8.48 g)溶解於EtOAc (200 mL)中，並在環境溫度下放置。在90分鐘之後，沈澱出大體積之白色固體。固體藉由真空過濾採集且用Et2 O洗滌，得到1.738 g (2個步驟中為67.8%產率)之精細白色粉末。LCMS分析表明97.3%純度。HNMR光譜清晰並與所要產物一致，且無藉由FNMR可偵測之TFA。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.67 (t,J = 5.99 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 3H), 7.34-7.46 (m, 4H), 5.44 (d,J = 7.25 Hz, 2H), 5.25 (dd,J = 5.20, 13.40 Hz, 1H), 4.42-4.49 (m, 3H), 4.28-4.34 (m, 1H), 3.58-3.89 (m, 2H), 3.08 (ddd,J = 5.36, 13.48, 17.73 Hz, 1H), 2.80-2.87 (m,J = 2.21, 4.10 Hz, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.03-2.10 (m, 1H);19 F NMR (471 MHz, DMSO-d6 ) δ -100.62 (s, 2F), -109.54 (s, 1F); MS (ESI) m/z 458.2 (100%) [M-PO4H2]+ , 556.1 (90%) [M+1]+ , 578.1 (15%) [M+Na]+ 。實例 2 製備 L - 纈胺酸 ( 3 -( 5 -(( 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酯
Figure 02_image057
A. 4 - 溴 - 2 - 甲基苯甲酸甲酯 ： 在甲醇(1 L)中將4-溴-2-甲基苯甲酸(100 g，465.02 mmol)、濃硫酸(52 mL)組合，並加熱至65℃持續18小時。濃縮反應物且用乙酸乙酯(500 mL)稀釋殘餘物，用飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL)、水(200 mL)、鹽水(250 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。有機相經減壓濃縮且在高真空下進一步乾燥，得到呈紅色液體狀之4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102 g，445.27 mmol，95%產率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d1) δ 7.78 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。B. 甲基 - 4 - 溴 - 2 -( 溴甲基 ) 苯甲酸酯 ： 在乙腈(600 mL)中將4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102 g，445.27 mmol)、NBS (79.2 g，445.27 mmol)、偶氮-異丁腈(2.58 g，16 mmol)組合，並在85℃下回流18小時。濃縮混合物，且向殘餘物中添加二氯甲烷(150 mL)。藉由過濾移除所得固體。濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(含0-4% EtOAc之己烷)純化。含有產物之溶離份經減壓濃縮且在高真空下進一步乾燥，得到呈灰白色固體狀之甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100 g，324.70 mmol，72.9%產率)。1H NMR (300 MHz, 二甲亞碸-d6 ) δ 7.88 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)。C. 3 -( 5 - 溴 - 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 哌啶 - 2 , 6 - 二酮 ： 組合甲基-4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(100 g，324.70 mmol)、3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(53.2 g，324.70 mmol)、三乙胺(113.29 mL，811.75 mmol)及無水二甲基甲醯胺(400 mL)，並在惰性氛圍下在室溫下攪拌18小時。使反應物冷卻至5℃並用水(400 mL)、乙酸(115 mL)、二乙醚(300 mL)稀釋，在室溫下持續攪拌2小時。過濾所得固體，用乙醚(100 mL)洗滌且在高真空下進一步乾燥，得到呈淡藍色固體狀之3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46 g，142.35 mmol，43.8 %產率)。MS (ESI)m/z 325.0 [M+1]+ .D. 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1- 側氧基異吲哚啉 - 5 - 甲腈 ： 組合3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46 g，142.35 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(788 mg，1.423 mmol)、氰化鋅(25 g，213.52 mmol)、乙酸鋅(7.83 g，42.7 mmol)及無水二甲基甲醯胺(360 mL)且進行脫氣，之後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.364 g，0.398 mmol)。對混合物抽真空並用氬氣置換3次，隨後在120℃下攪拌20小時。使混合物冷卻至室溫，過濾且藉由矽石管柱層析(含0-5%甲醇之二氯甲烷)純化。組合含有產物之溶離份且在減壓下移除溶劑，且接著在高真空下進一步乾燥，得到呈棕色固體狀之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(22 g，81.78 mmol，57.2%產率)。MS (ESI)m/z 268.0 [M-H+ ]。E. 3 -( 5 -( 胺甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 哌啶 - 2 , 6 - 二酮 ： 組合2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(10 g，37.13 mmol)、甲磺酸(2.6 mL，40.85 mmol)、10%無水鈀/碳(4 g)及二甲基乙醯胺(320 mL)，並在加氫容器中振盪且在50 Psi下40℃下保持20小時。將氫氣氛圍抽成真空且經由矽藻土墊過濾混合物，用水(100 mL)洗滌且濃縮。向所得殘餘物添加1%甲醇-二氯甲烷，過濾且在高真空下乾燥後得到呈灰白色固體之3-(5-(胺甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.6 g，15.17 mmol，40 %產率)。MS (ESI)m/z 272.0 [M-1]。F. N -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 5 - 基 ) 甲基 )- 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺。 向含3-(5-(胺甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(.200 g，0.541 mmol)之DMF (3 mL)中添加HATU (0.226 g，0.596 mmol)、2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸(0.103 g，0.541 mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262 ml，1.624 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。添加水(30 mL)，並過濾所得混合物。濾液經EtOAc沖洗、在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺(0.100 g，0.225 mmol，41.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.98 (br. s., 1 H) 9.66 (t,J = 5.99 Hz, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 3 H) 7.29 - 7.47 (m, 4 H) 5.11 (dd,J = 13.40, 5.20 Hz, 1 H) 4.38 - 4.53 (m, 3 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 2.81 - 3.00 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.40 (qd,J = 13.19, 4.57 Hz, 1 H) 1.91 - 2.07 (m, 1 H)。G. ( 第三丁氧基羰基 )- L - 纈胺酸氯甲酯。 在二氯甲烷(150 mL)及水(150 mL)中將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(20 g，92 mmol)、碳酸氫鈉(30.9 g，368 mmol)及硫酸氫四丁基銨(3.13 g，9.21 mmol)組合。將混合物在環境溫度下攪拌5分鐘。使混合物冷卻至0℃，且隨後逐滴添加氯磺酸氯甲酯(11.17 mL, 110 mmol)並在環境溫度下攪拌混合物。在2小時之後，將溶液添加至分液漏斗並用二氯甲烷(3×150 mL)分隔水相。合併有機相且用額外水(2×150 mL)洗滌，且有機物經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下移除溶劑，得到無色油狀物(28.0 g)。經由正相層析法(含5%乙酸乙酯之己烷)純化油狀物，得到如標題化合物之無色油狀物(24.3 g，91 mmol，99 %產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.94-7.44 (m, 1H), 5.79-6.02 (m, 2H), 3.72-3.98 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.91 (dd,J = 2.36, 6.78 Hz, 6H)。H. ( 第三丁氧基羰基 )- L - 纈胺酸 ( 3 -( 5 -(( 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酯。 將N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺(20 g，44.9 mmol：分成二十份1公克批料)將溶解於熱N,N-二甲基甲醯胺(90 mL)中。向均質室溫溶液中逐滴添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸氯甲酯(13.13 g，49.4 mmol)，緊接著添加碳酸銫(16.09 g，49.4 mmol)，並在環境溫度下攪拌混合物。在2小時之後，組合所有反應小瓶且分配於10%甲醇/二氯甲烷(1 L)與水(750 mL)之間。用二氯甲烷(2 × 500 mL)來額外分隔水相。有機物經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下移除溶劑，得到黏稠狀黃色液體。黏稠液體經75%乙酸乙酯/己烷(1 L)稀釋且用水(2×500 mL)洗滌，以移除二甲基甲醯胺。有機物經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下移除溶劑，得到黃色泡沫體(25.05 g)。利用拜泰齊(biotage)層析法((340 g管柱(100 mL/min)，含0-70%乙酸乙酯之己烷(1.3 L)，接著含70%乙酸乙酯之己烷(3.0 L))純化黃色泡沫體。合併相干溶離份，得到呈白色發泡體狀固體之標題化合物(6.34 g，9.40 mmol，21%產率)。MS(ESI)m/z 575[M-Boc]+ 。I. L - 纈胺酸 ( 3 -( 5 -(( 2 , 2 - 二氟 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 乙醯胺基 ) 甲基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 )- 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 甲酯 。 在0℃下將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(2S)-(3-(5-((2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醯胺基)甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-2,6-二側氧基哌啶-1-基)甲酯(6.34 g，9.40 mmol)溶解於含4.0 M鹽酸(117 mL，468 mmol)之二噁烷中。在0℃下攪拌混合物(均質的)。在45分鐘之後在0℃下，混合物經由濾紙過濾且用二噁烷額外洗滌。在38℃水浴溫度下減壓濃縮溶液，得到白色固體。用無水乙酸乙酯(200 mL)濕磨固體。隨後減壓濃縮溶液，得到玻璃狀固體(5.40 g，8.84 mmol，94%產率)。將固體溶解於pH為3之水(100 mL)中，並接著在減壓下濃縮。再次將固體溶解於pH為3之水(100 mL)中並在減壓下濃縮，得到標題化合物(4.95 g，8.10 mmol，86%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.70 (t,J = 5.83 Hz, 1 H), 8.43 (br. s., 2 H), 7.57 - 7.77 (m, 3 H), 7.30 - 7.51 (m, 4 H), 5.83 (dd,J = 9.62, 5.52 Hz, 1 H), 5.70 - 5.78 (m, 1 H), 5.24 - 5.33 (m, 1 H), 4.42 - 4.53 (m, 3 H), 4.28 (t,J = 17.50 Hz, 1 H), 3.94 (br. s., 1 H), 3.64 - 3.76 (m, 1 H), 3.49 (dd,J = 15.13, 4.73 Hz, 1 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 2.34 - 2.48 (m, 2 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H), 0.89 - 1.01 (m, 6 H); MS(ESI)m/z 575[M]+ 。 實例3：KG-1細胞增殖分析 以下為用於判定處理72小時之後KG-1細胞系(美國菌種保存中心[ATCC]：目錄號ATCC® CCL-246™ )中化合物A及化合物B之活性的分析之實例。在384孔培養板中使KG-1之接種密度最佳以確保分析線性。 經由聲學分配器(EDC ATS-100)以10點連續稀釋方式(3倍稀釋)將增加濃度之測試化合物(0.5 nM至10 μM)雙份點樣於空384孔培養盤內。使二甲亞碸(DMSO)濃度保持恆定，為使最終分析濃度為0.1% DMSO。在測試之前，使KG-1細胞生長於具有10% FBS (胎牛血清：HyClone)之RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute-1640)培養基中且於培養燒瓶中擴增以提供足夠量之起始物質。接著於50 µL體積中將細胞稀釋至每孔5000個細胞中，且直接添加至點樣化合物之384孔培養板中。使細胞在5% CO2 中在37℃下生長72小時。在細胞暴露於化合物開始(t0 )時，根據製造商之說明書(Promega Corporation, Madison, WI)在1體積:2體積比率下經由Cell Titer-Glo® 發光細胞活力分析藉由由活細胞中所存在之腺苷-5'-三磷酸(ATP)所產生之發光程度定量評估初始活細胞數量。在72小時之後，經由Cell Titer-Glo® 來評定經處理細胞之細胞存活率並讀出螢光。表1中提供例示性化合物之IC50 值。 代表性化合物之活性及IC50 值示於如下提供之表1中： A：0.01 μM至0.1 μM，且B：＞ 0.1 μM至0.7 μM。表 1
Figure 106100540-A0304-0001
 雖然已參考特定實施例描述本揭示內容，但熟習此項技術者將顯而易見，可在不脫離如申請專利範圍中所定義之本揭示內容之精神及範疇的情況下，作出各種改變及修改。此類修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。 本文所提及之所有專利、專利申請案及公開案以全文引用之方式併入本文中。本申請案中任何參考文獻之引用或認同並非承認此類參考文獻可用作本揭示內容之先前技術。參看所附權利要求書更好地理解本發明之完整範疇。
Figure 01_image002
Figure 01_image003

Claims (23)

  1. 一種式A-I化合物，
    Figure 106100540-A0305-02-0133-1
     或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或同位素物，其中：R為H、視情況經取代之C1-10烷基或視情況經取代之C3-10環烷基；R1為視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各自為鹵基；其中R1上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為C1-10烷基、鹵基、鹵C1-10烷基、羥基、C1-10烷氧基、視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之C3-10環烷基C1-10烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-10烷基、鹵C1-10烷基或羥C1-10烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-10烷基，或R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、C1-10烷基或鹵C1-10烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式A-II：
    Figure 106100540-A0305-02-0134-2
     或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或同位素物，其中：R為H、視情況經取代之C1-10烷基或視情況經取代之C3-10環烷基；R1為視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；其中R1上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為C1-10烷基、鹵基、鹵C1-10烷基、羥基、C1-10烷氧基、視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之C3-10環烷基C1-10烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-10烷基、鹵C1-10烷基或羥C1-10烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-10烷基，或R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、C1-10烷基或鹵C1-10烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R為H或(C1-C6)烷基；R1為視情況經取 代之芳基，其中R1上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、C1-10烷基、-R4OR5、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或C1-8伸烷基；各R5獨立地為氫、鹵基、C1-10烷基或鹵C1-10烷基；且R6及R7各自獨立地為氫或C1-10烷基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R為H或(C1-C6)烷基；且R1為視情況經取代之芳基，其中R1上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為氟、氯、甲基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或亞甲基；各R5獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6及R7各自獨立地為氫或甲基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R為H或(C1-C6)烷基；且R1為視情況經取代之苯基，其中R1上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為氟、氯、甲基、第三丁基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或亞甲基；各R5獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6及R7各自獨立地為氫或甲基。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式A-III：
    Figure 106100540-A0305-02-0135-3
     或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或同位素物，其中： R為H、視情況經取代之C1-10烷基或視情況經取代之C3-10環烷基；各Q1獨立地為C1-10烷基、鹵基、鹵C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、羥基、C1-10烷氧基、視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之C3-10環烷基C1-10烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-10烷基、鹵C1-10烷基或羥C1-10烷基；R6及R7各自獨立地為氫或C1-10烷基，或R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、C1-10烷基或鹵C1-10烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環；且n為0至3。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下各者組成之群：
    Figure 106100540-A0305-02-0137-4
  8. 一種式B-I化合物，
    Figure 106100540-A0305-02-0138-5
     或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽水合物或同位素物，其中：R為H、視情況經取代之C1-10烷基或視情況經取代之C3-10環烷基；R'為H或視情況經取代之C1-10烷基；R1為視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R2及R3各自為鹵基；其中R1上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為C1-10烷基、鹵基、鹵C1-10烷基、羥基、C1-10烷氧基、視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之C3-10環烷基C1-10烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-10烷基、鹵C1-10烷基或羥C1-10烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-10烷基，或R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、C1-10烷基或鹵C1-10烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。
  9. 如請求項8之化合物，其中該化合物具有式B-II：
    Figure 106100540-A0305-02-0139-7
     或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或同位素物，其中：R為H、視情況經取代之C1-10烷基或視情況經取代之C3-10環烷基；R'為H或視情況經取代之C1-10烷基；R1為視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；其中R1上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為C1-10烷基、鹵基、鹵C1-10烷基、羥基、C1-10烷氧基、視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之C3-10環烷基C1-10烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-10烷基、鹵C1-10烷基或羥C1-10烷基；及R6及R7各自獨立地為氫或C1-10烷基，或R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、C1-10烷基或鹵C1-10烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環。
  10. 如請求項8或9之化合物，其中R為H或(C1-C6)烷基；R'為H或(C1-C6)烷基；R1為視情況經取代之芳基，其中R1上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為鹵基、C1-10烷基、-R4OR5、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或C1-8伸烷基；各R5獨立地為氫、鹵基、C1-10烷基或鹵C1-10烷基；且R6及R7各自獨立地為氫或C1-10烷基。
  11. 如請求項8之化合物，其中R為H或(C1-C6)烷基；R'為H或(C1-C6)烷基；R1為視情況經取代之苯基，其中R1上之取代基(若存在)為一至三個基團Q，其中各Q獨立地為氟、氯、甲基、第三丁基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；各R4獨立地為直接鍵或亞甲基；各R5獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6及R7各自獨立地為氫或甲基。
  12. 如請求項8之化合物，其中該化合物具有式B-III：
    Figure 106100540-A0305-02-0140-8
     或其立體異構體或立體異構體之混合物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、水合物或同位素物，其中：R為H、視情況經取代之C1-10烷基或視情況經取代之C3-10環烷基；R'為H或視情況經取代之C1-10烷基；各Q1獨立地為C1-10烷基、鹵基、鹵C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷 基、羥基、C1-10烷氧基、視情況經取代之C3-10環烷基、視情況經取代之C3-10環烷基C1-10烷基、視情況經取代之芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；J為O或S；各R4獨立地為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或直接鍵；各R5獨立地為氫、C1-10烷基、鹵C1-10烷基或羥C1-10烷基；R6及R7各自獨立地為氫或C1-10烷基，或R6及R7連同其上發生取代之氮原子一起形成視情況經一個或兩個鹵基、C1-10烷基或鹵C1-10烷基取代之5員或6員雜環基或雜芳基環；且n為0至3。
  13. 如請求項8之化合物，其中該化合物係選自由以下各者組成之群：
    Figure 106100540-A0305-02-0142-9
    Figure 106100540-A0305-02-0143-10
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該組合物經調配用於非經腸或靜脈內投與。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該組合物經調配為單一單位劑型。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或如請求項14至16中任一項之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療癌症之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該癌症為白血病。
  19. 如請求項18之用途，其中該白血病為慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病或急性骨髓白血病。
  20. 如請求項19之用途，其中該白血病為急性骨髓白血病。
  21. 如請求項20之用途，其中該白血病對手術、免疫療法、生物療法、放射療法或當前用於治療、預防或處理癌症的其他基於非藥物的療法而言為復發性、難治癒或具有抗性的。
  22. 如請求項17之用途，其中該藥劑係與治療有效量之另一第二活性劑或支援性護理療法一起投與。
  23. 如請求項22之用途，其中該第二活性劑為特異性結合癌症抗原之治療性抗體、造血生長因子、細胞介素、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇或藥理學活性突變體或其衍生物。
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