KR20150041635A - 시스타티오닌-γ-리아제(ＣＳＥ) 억제제 - Google Patents

시스타티오닌-γ-리아제(ＣＳＥ) 억제제 Download PDF

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KR20150041635A
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세르지오 지 두론
저스틴 채프만
시몬 지 시드세프
스리니바스 지 래오
그레고리 스테인
워렌 웨이드
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소바 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본원에서는 시스타티오닌-γ-리아제(CSE)를 억제하는 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 기술한다. 또한, 본원에서는 CSE 억제가 도움이 되는 질환 또는 병증을 치료하기 위해 단독으로, 또는 다른 화합물과 함께 조합하여 상기 CSE 억제제를 사용하는 방법을 기술한다.

Description

시스타티오닌-γ-리아제(ＣＳＥ) 억제제{CYSTATHIONINE-γ-LYASE (CSE) INHIBITORS}
상호 참조
본 출원은 2012년 7월 25일 출원된 미국 출원 번호 제61/675,754호의 이점을 주장하고, 상기 출원은 그의 전문이 참조로 포함된다.
본 발명의 배경기술
황화수소(H2S)는 생리학적 및 병적 과정에서 다양한 측면에 영향을 미치는 다중 신호전달 경로에 관여하는 인정받은 내인성 가스 전달물질(gasotransmitter)이다. 상기 과정으로는 그 중에서 통증, 염증, 신경퇴행성 장애, 호흡 조절, 호흡기 장애, 피부 손상, 혈압 조절, 대사 장애, 및 비뇨기 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 시스타티오닌-γ-리아제(CSE)는 H2S 생성에 관여하는 중요한 효소이며, H2S 매개 병리 및 장애에서 치료적 개입을 위한 중요한 표적이 된다. H2S 생산에 감수성인 장애에서 CSE 활성을 효과적으로 조절할 수 있는 화합물이 중요한 치료학적 기회를 제공할 것이다.
본 발명의 요약
본원에서는 시스타티오닌-γ-리아제(CSE)의 억제제를 기술한다. 본원에서는 또한 상기 CSE 억제제를 합성하는 방법, 및 CSE 억제가 질환을 앓는 환자에게 치료학적 이익을 제공하는, 질환 치료에서 상기 CSE 억제제를 사용하는 방법을 개시한다. CSE 억제제를 포함하는 제약 제제를 추가로 기술한다.
한 측면에서, 하기 화학식 I의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 카복실산 동배체이고;
R1은 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 II의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
A는
Figure pct00003
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 III의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 III>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
A는 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다)로부터 선택되는 카복실산 동배체이다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 IV의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure pct00005
상기 식에서,
A는
Figure pct00006
이고;
R1은 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 V의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 V>
Figure pct00007
상기 식에서,
A는
Figure pct00008
이고;
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 하기의 치료 또는 예방 또는 발병률 감소를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 개체에서 독성 작용제(예컨대, 시스플라틴, 아미노글리코시드, 및 방사선 조영재)에 대해 부차적인 급성 신장 손상(AKI: acute kidney injury), 통각 통증, 급성 수술 후 통증, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 당뇨병성 말초 신경병증, 헤르페스 신경통, 헤르페스 후 신경통, 염증성 통증, 혼합형 신경병성 통증 및 염증성 통증 상태, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 췌장염과 관련된 통증, 만성 췌장염과 관련된 통증, 편두통, 통풍, 강직 척추염, 전신 홍반 루푸스(SLE: systemic lupus erythematosus), 전신 염증성 반응 증후군(SIRS: system inflammatory response syndrome), 다발성 장기 기능부전 증후군(MODS: multi-organ dysfunction syndrome), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 민감성 피부, 여드름, 장미증, 접촉성 피부염, 또는 암 관련 통증을 치료 또는 예방하거나, 또는 그의 발병률을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암 관련 통증은 췌장암과 관련된 것이다. 일부 실시양태에서, 암 관련 통증은 폐암과 관련된 것이다. 일부 실시양태에서, 암 관련 통증은 전립샘암과 관련된 것이다. 일부 실시양태에서, 암 관련 통증은 유방암과 관련된 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 또한 하기의 치료 또는 예방 또는 발병률 감소를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 개체에서 급성 수술 후 통증, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 당뇨병성 말초 신경병증, 헤르페스 신경통, 헤르페스 후 신경통, 염증성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 편두통을 치료 또는 예방하거나, 또는 그의 발병률을 감소시키는 방법도 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 또한 하기의 치료 또는 예방 또는 발병률 감소를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 2-하이드라지닐아세트산 하이드로클로라이드, 2-(2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)아세트산, 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)메틸)-N,N-디메틸아닐린, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)-N,N-디에틸아닐린, (E)-1-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)나프탈렌-2-올, (E)-5-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)페놀, (E)-5-(2-(4-니트로벤질리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-5-(2-(푸란-2-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-하이드라지닐-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 또는 5-(하이드라지닐메틸)-1H-테트라졸을 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 개체에서 독성 작용제(예컨대, 시스플라틴, 아미노글리코시드, 및 방사선 조영재)에 대해 부차적인 급성 신장 손상(AKI), 통각 통증, 급성 수술 후 통증, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 당뇨병성 말초 신경병증, 헤르페스 신경통, 헤르페스 후 신경통, 염증성 통증, 혼합형 신경병성 통증 및 염증성 통증 상태, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 췌장염과 관련된 통증, 만성 췌장염과 관련된 통증, 편두통, 통풍, 강직 척추염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 다발성 장기 기능부전 증후군(MODS), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 민감성 피부, 여드름, 장미증, 접촉성 피부염, 또는 암 관련 통증을 치료 또는 예방하거나, 또는 그의 발병률을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 또한 하기의 치료 또는 예방 또는 발병률 감소를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 2-하이드라지닐아세트산 하이드로클로라이드, 2-(2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)아세트산, 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)메틸)-N,N-디메틸아닐린, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)-N,N-디에틸아닐린, (E)-1-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)나프탈렌-2-올, (E)-5-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)페놀, (E)-5-(2-(4-니트로벤질리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-5-(2-(푸란-2-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-하이드라지닐-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 또는 5-(하이드라지닐메틸)-1H-테트라졸을 투여하는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 개체에서 급성 수술 후 통증, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 당뇨병성 말초 신경병증, 헤르페스 신경통, 헤르페스 후 신경통, 염증성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 편두통을 치료 또는 예방하거나, 또는 그의 발병률을 감소시키는 방법도 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 탄산탈수효소 억제제, 콜린스테라제 억제제, 아데노신 억제제, 프로게스테론성 작용제, 오피오이드 길항제, 중추 신경계 자극제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor), 이중 5-HT-NE 재흡수 억제제(SNR), 항우울제, 항고혈압제, 칼슘 채널 길항제, ACE 억제제, 호흡 자극제, 알파-2 아드레날린성 효능제, 감마 아미노부티르산 효능제, 항간질 약물, NSAID, 스테로이드제, 및 글루타메이트 길항제로부터 선택되는 제2 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 아세타졸아미드, 테오필린, 프로게스테론, 도네페질, 날록손, 니코틴, 파록세틴, 프로트립틸린, 메토프롤롤, 실라자프릴, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 하이드로클로로티아지드, 이스라디핀, 스피라프릴, 독사프람, 클로니딘, 바클로펜, 사벨루졸, 가바펜틴, 프레가발린, 및 둘록세틴으로부터 선택되는 제2 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 언급된 실시양태 중 일부에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 시스타티오닌-감마-리아제(CSE)의 활성을 억제 또는 부분적으로 억제시킨다. 일부 구체적인 실시양태에서, CSE의 활성을 억제 또는 부분적으로 억제시키는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 그를 필요로 하는 개체에서 양이온 전도 채널(예컨대, TRP, CaV, NaV, Katp 이온 채널)의 감작화 또는 직접적인 활성화를 직접 또는 간접적으로 감소시킨다. 일부 구체적인 실시양태에서, CSE의 활성을 억제 또는 부분적으로 억제시키는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 그를 필요로 하는 개체에서 통각 과민증을 개선시키면서, 양이온 전도 채널(예컨대, TRP, CaV, NaV, Katp 이온 채널)의 감작화 또는 직접적인 활성화를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 시스타티오닌-γ-리아제(CSE)의 활성을 억제 또는 부분적으로 억제시키는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 경구적으로, 피하로, 국소적으로, 근육내로, 또는 정맥내로 투여된다.
상기 언급된 실시양태 중 일부에서, 2-하이드라지닐아세트산 하이드로클로라이드, 2-(2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)아세트산, 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)메틸)-N,N- 디메틸아닐린, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)-N,N-디에틸아닐린, (E)-1-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)나프탈렌-2-올, (E)-5-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)페놀, (E)-5-(2-(4-니트로벤질리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-5-(2-(푸란-2-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-하이드라지닐-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 또는 5-(하이드라지닐메틸)-1H-테트라졸은 시스타티오닌-감마-리아제(CSE)의 활성을 억제 또는 부분적으로 억제시킨다. 일부 구체적인 실시양태에서, 2-하이드라지닐아세트산 하이드로클로라이드, 2-(2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)아세트산, 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)메틸)-N,N-디메틸아닐린, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)-N,N-디에틸아닐린, (E)-1-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)나프탈렌-2-올, (E)-5-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)페놀, (E)-5-(2-(4-니트로벤질리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-5-(2-(푸란-2-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-하이드라지닐-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 또는 5-(하이드라지닐메틸)-1H-테트라졸은 그를 필요로 하는 개체에서 양이온 전도 채널(예컨대, TRP, CaV, NaV, Katp 이온 채널)의 감작화 또는 직접적인 활성화를 직접 또는 간접적으로 감소시킨다.
일부 구체적인 실시양태에서, 2-하이드라지닐아세트산 하이드로클로라이드, 2-(2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)아세트산, 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)메틸)-N,N-디메틸아닐린, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)-N,N-디에틸아닐린, (E)-1-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)나프탈렌-2-올, (E)-5-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)페놀, (E)-5-(2-(4-니트로벤질리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-5-(2-(푸란-2-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-하이드라지닐-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 또는 5-(하이드라지닐메틸)-1H-테트라졸은 그를 필요로 하는 개체에서 통각 과민증을 개선시키면서, 양이온 전도 채널(예컨대, TRP, CaV, NaV, Katp 이온 채널)의 감작화 또는 직접적인 활성화를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 2-하이드라지닐아세트산 하이드로클로라이드, 2-(2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)아세트산, 4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)메틸)-N,N-디메틸아닐린, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)-N,N-디에틸아닐린, (E)-1-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)나프탈렌-2-올, (E)-5-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)페놀, (E)-5-(2-(4-니트로벤질리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸, (E)-5-(2-(푸란-2-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-하이드라지닐-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸, 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3(2H)-온, 또는 5-(하이드라지닐메틸)-1H-테트라졸은 경구적으로, 피하로, 국소적으로, 근육내로, 또는 정맥내로 투여된다.
도 1은 CCI 촉각 무해 자극 통증 모델에서의 L-프로파길글리신(L-PAG), 100 mpk IP; 화합물 A(Cmpd A), 30 mpk 경구; 및 AMG-517; 3 mpk 경구의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 3a).
도 2는 CCI 열적 통각 과민증 모델에서의 L-PAG, 100 mpk IP; 화합물 A(Cmpd A), 30 mpk 경구; 및 AMG-517; 3 mpk 경구의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 3a).
도 3은 CCI 촉각 통각 과민증 모델에서의 L-PAG, 100 mpk IP; 화합물 A(Cmpd A), 30 mpk 경구; 및 AMG-517; 3 mpk 경구의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 3a).
도 4는 CFA 촉각 무해 자극 통증 모델에서의 L-PAG, 100 mpk IP; 화합물 A(Cmpd A), 30 mpk 경구; 및 AMG-517; 3 mpk 경구의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 4a).
도 5는 CFA 열적 통각 과민증 모델에서의 L-PAG, 100 mpk IP; 화합물 A(Cmpd A), 30 mpk 경구; 및 AMG-517; 3 mpk 경구의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 4a).
도 6은 CCI 촉각 무해 자극 통증 모델에서의 화합물 A(Cmpd A), 1, 3, 10 mpk 경구; 및 가바펜틴; 300 mpk 경구의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 3b).
도 7은 CFA 촉각 무해 자극 통증 모델에서의 화합물 A(Cmpd A), 1, 3, 10 mpk 경구; 및 나프록센; 30 mpk 경구의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 4b).
도 8은 MIA 촉각 무해 자극 통증 모델에서의 화합물 A(Cmpd A), 1, 3, 10 mpk 경구; 및 가바펜틴; 300 mpk 경구의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 5).
도 9는 CSE 억제 검정법에서 화합물 A(Cmpd A), 0.1, 0.3, 1, 3 mpk 경구의 표적 진입의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 6).
도 10은 CSE 억제 검정법에서 화합물 A(Cmpd A), 3 mpk 경구의 효과 지속 기간의 그래프를 보여주는 것이다(실시예 6).
본 발명의 상세한 설명
미국 및 전세계에서 치명적인 건강상의 문제는 통증 치료가 부적절하다는 점이다. 통증은 급성 또는 만성 통증일 수 있고, 이는 통각, 병적/신경병성, 및 염증성 통증으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 보통 자기 한정적인 반면, 만성 통증은 3개월 이상 동안 지속된다. 전체 미국인 중 ⅓이 일부 형태의 만성 통증을 앓고 있으며, 이중 ⅓은 현 의학 요법에 대해 저항성인 통증을 앓는다. 통증의 경제적 영향은 매년 대략 1천억 달러에 달할 정도로 동등하게 크다. 부분적으로는 만성 아편제 요법 사용시 진통 효능의 감소(즉, 통각 과민증 및 내성)는 용량을 상승시키고, 고통스러운 부작용을 일으키는 바, 중증 통증 증후군은 환자의 삶의 질을 저하시킨다.
신경병성 통증은 병인이 복잡하고, 다양한 특정 유형의 만성의 병적 통증이다. 빈번하게는 신경의 완전한 또는 부분적인 횡절단, 신경, 신경총 또는 연조직에의 외상 또는 손상, 또는 암 및 특발성 원인을 비롯한 다른 병증에 기인하는 만성 병증이다. 신경병성 통증은 통각 과민증(통증 역치 하락 및 통증 지각 상승)을, 및 무해 자극 통증(무해한 기계적 또는 열적 자극으로부터의 통증)을 특징으로 한다. 상기 병증은 성질상 진행성이다. 신경병성 통증의 신경병성 통증 성분은 더욱 범발성이고 극성인 형태의 통증과 같이, 같은 제약 개입에는 반응하지 않기 때문에 장기간 효과적인 치료 기법을 개발하는 것이 문제가 되어 왔다.
통증 치료는 의학에서 굉장히 중요하다. 그러나, 신경병성 통증, 염증성 통증 및 통각 과민증 발병을 예방하는 데 있어서는 진보가 거의 이루어지지 않았다. 따라서, 통증성 병증을 치료하는 신규한 약제 및 방법이 매우 요구되고 있다.
내인성 황화수소는 시스타티오닌-감마-리아제(CSE) 또는 시스타티오닌-베타 신타제(CBS: cystathionine-beta synthase)에 의한 L-시스테인의 분해를 통해 합성된다. 효소 시스타티오닌-γ-리아제(CSE)는 시스타티오닌을 L-시스테인으로 전환시킴으로써 피루베이트, 암모니아 및 황화수소를 생성한다. 황화수소(H2S)는 생리학상 뉴런 전달 및 혈관 긴장도를 조절하는 가스 전달물질이다. CBS는 주로 뇌에서의 H2S 합성 효소인 반면, CSE는 말초 조직에서 우세한 것이다.
일부 실시양태에서, 황화수소는 잠재적으로는 통각 과민증 뿐만 아니라, 혈관 확장(예컨대, 평활근 이완 및/또는 혈관 평활근 K 채널 개방), 및 신경조절(예컨대, 해마 장기 강화작용 유도)을 비롯한, 많은 다른 생리학적 과정에 기여하는 다양한 이온 채널(예컨대, TRPV 채널, TRPA1, NaV 및 CaV 양이온 채널)을 감작화시키거나, 또는 직접적으로 활성화시킴으로써 통각에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 황화수소는 또한 염증(예컨대, 뒷발 부종), 급성 췌장염, 내독소혈증 및 패혈증과 관련이 있다고 연구를 통해 밝혀졌다.
신경병성 통증
본원에서는 특정 실시양태에서, 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 개체에서 신경병성 통증을 치료하는 방법을 개시한다. 신경병성 통증은 활동적인 조직 손상 과정을 동반하거나, 동반하지 않을 수도 있는, 복잡한 만성의 병적 통증 상태이다. 신경병성 통증의 경우, 신경 섬유 그 자체가 손상을 입은 것일 수 있거나, 기능 장애일 수 있거나, 또는 손상된 것일 수 있다. 이러한 손상을 입은 신경 섬유는 다른 통증 중추로 잘못된 신호를 보냄으로써, 잠재적으로는 중추 신경계 수준에서 기능을 변경시킬 수 있다. 신경 섬유 손상의 영향으로는 손상 부위, 및 손상 주변 부위, 둘 모두에서의 신경 기능 변화를 포함한다.
신경병성 통증의 일례는 환상지 증후군으로 불린다. 질병 또는 손상에 의해 팔 또는 다리가 절단되었지만, 뇌에서는 원래는 결손된 사지로부터의 자극을 운반했던 신경으로부터 여전히 통증 메세지를 얻고 있을 때에 발생하는 것이다. 이에 이러한 신경은 효과를 발휘하지 못하고, 통증을 유발한다.
신경병성 통증의 다른 예로는 삼차 신경통, 통증성 당뇨병성 말초 신경병증, 좌골 신경통, 및 헤르페스 후 신경통을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 삼차 신경통은 안면에서 뇌로 감각을 운반하는 삼차 신경을 이환시키는 만성 통증성 병증이다. 삼차 신경통에서는 심지어 예컨대, 양치질 또는 화장시에 안면에 가해지는 경미한 자극는 극심한 통증의 충격을 유발할 수 있다.
삼차 신경통은 짧은 경미한 발작으로서 발생할 수 있지만, 그러나, 삼차 신경통은 또한 더욱 장기간 동안 더욱 빈번하게 진행되는 타는 듯한 통증을 유발하면서 진행될 수 있다. 삼차 신경통은 남성보다는 여성에서 더 빈번하게 발생하며, 50세 초과인 사람에서 발생할 가능성이 더 크다.
뇌로 보내지는 통증 신호를 감소시키거나, 차단시키는 약물 치료가 삼차 신경통에 대해 가장 일반적인 초기 치료법이다. 삼차 신경통 치료에 항경련제, 예컨대, 카바제핀이 처방될 수 있다. 카바마제핀(테그레톨(Tegretol), 카바트롤(Carbatrol))은 삼차 신경통에 대하여 가장 일반적으로 처방되는 약물이며, 입증된 효능은 가장 크다. 삼차 신경통을 치료하는 데 사용되는 다른 항경련제 약물로는 옥스카바제핀(트리렙탈(Trileptal)), 라모트리긴(Lamictal), 페니토인(디란틴(Dilantin), 페니테크(Phenytek)) 및 가바펜틴(뉴로틴(Neurontin))을 포함한다.
진경제 또한 삼차 신경통을 치료하는 데 사용될 수 있다. 근육 이완제, 예컨대, 바클로펜은 단독으로, 또는 카바마제핀 또는 페니토인과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 부착용으로는 혼동, 구역 및 졸음를 포함할 수 있다.
알콜 주사는 안면 이환부를 마비시킴으로써 일시적으로 통증을 완화시켜 준다. 전형적으로, 알콜은 통증을 유발하는 삼차 신경 가지에 상응하는 안면부로 주사된다. 통증 완화는 영구적인 것은 아니며, 따라서, 추후 반복적인 주사 또는 다른 시술이 필요할 수 있다. 부작용으로는 주사 부위 감염, 출혈 및 인근 신경 손상을 포함할 수 있다.
수술이 삼차 신경통을 치료하는 또 다른 옵션이다. 삼차 신경통에 대한 수술의 목적은 혈관이 삼차 신경을 압박시키지 못하게 하거나, 또는 삼차 신경을 손상시켜 기능 부작을 막는 것이다. 신경을 손상시키는 것은 대개 일시적 또는 영구적인 안면 마비를 유발하게 되며, 수술 방법 중 임의의 것을 사용한 경우, 통증은 수개월 또는 수년 경과 후에 재발할 수 있다.
삼차 신경통에 대한 수술 옵션으로는 감마-나이프 방사선수술(GKR: gamma-knife radiosurgery); 및 미세혈관 감압술(MVD: microvascular decompression)을 포함한다. GKR은 삼차 신경근에 집속 방사선을 고선량으로 전달하는 것을 포함한다. 삼차 신경통에 대한 다른 수술 옵션과 비교하여 GKR의 효과 및 안전성 때문에 상기 수술이 널리 사용되고 있으며, 다른 수술 방법보다 더 빨리 제공될 수 있다.
감마 나이프 방사선수술은 방사선을 사용하여 삼차 신경을 손상시켜 통증을 감소시키거나, 제거한다. 점진적으로 완화되며, 완화가 시작되는 데에는 수주가 소요될 수 있다. GKR은 대부분의 사람들에서 통증을 제거하는 데 성공적이다. 통증이 재발할 경우, 본 시술은 반복될 수 있다. 본 시술을 받은 사람들 중 5% 미만으로 부작용을 경험하였으며, 그 부작용으로는 지속적인 안면 감각 손실을 포함할 수 있다. 본 시술은 통증이 없으며, 전형적으로 마취 없이 수행된다.
미세혈관 감압술(MVD)은 삼차 신경근과 접촉하는 혈관을 재배치하거나, 제거하는 것을 포함한다. MVD 동안, 의사는 통증 부위 상의 귀 뒤쪽을 절개한다. 이어서, 두개골내 작을 구멍을 통하여 뇌의 일부를 들어올려 삼차 신경을 노출시킨다. 신경근과 접촉하고 있는 임의의 동맥을 신경으로부터 떨어지게 하고, 외과의는 신경과 혈관 사이에 패드를 배치한다. 정맥이 신경을 압박하는 경우, 외과의는 전형적으로는 그를 제거할 것이다.
MVD는 대체로 통증을 성공적으로 제거하거나, 감소시킬 수 있지만, 일부 사람들에서는 통증이 재발할 수 있다. MVD의 성공률은 높지만, 이는 또한 위험 부담도 따른다. 청력 감소, 안면 약화, 안면 마비, 복시, 및 심지어는 뇌졸중 또는 사망이 일어날 수 있는 기회도 작게 존재한다. 본 시술을 받은 대부분의 사람들은 추후 안면 마비를 경험하지 않는다.
어떤 동맥 또는 정맥도 신경을 압박하는 것으로 보이지 않을 경우, 대신 신경의 일부를 절단할 수 있다는 것에 주목한다. 본 방법은 신경근 절단술로 명명된다.
글리세롤을 주사하는 동안 바늘을 안면을 통해 두개골 기저의 개구부로 삽입한다. 바늘은, 삼차 신경이 3개의 가지로 갈라지는 삼차 신경 신경절 주변에 위치하는 척수액 소낭인 삼차 수조, 및 그의 뿌리의 일부 내로 유도된다. 바늘이 적절한 위치에 있는지 확인하기 위하여 영상화한 후, 이어서, 소량의 멸균 글리세롤을 주사한다. 3 또는 4시간 경과 후, 글리세롤은 삼차 신경을 손상시키고, 통증 신호를 차단한다. 초기에 본 방법은 대부분의 사람들에서 통증을 경감시킨다. 그러나, 일부 사람들에서는 추후에 통증이 재발하고, 다수는 안면 마비 또는 저림을 경험한다.
삼차 신경의 풍선 압박술에서, 중공 바늘을 안면을 통해 두개골 기저의 개구부로 삽입한다. 이어서, 단부에 풍선이 달린, 얇은 가요성 튜브(카테터)를 바늘에 꿴다. 신경을 손상시키고, 통증 신호를 차단할 정도의 충분한 압력을 가지도록 풍선을 팽창시킨다. 풍선 압박술은 적어도 잠시 동안은 대부분의 사람들에서 성공적으로 통증을 조절한다. 본 시술을 받은 대부분의 사람들은 일부 안면 마비를 경험하고, 일부는 저작시 사용되는 근육의 일시적 또는 영구적인 약화를 경험하게 된다.
전류(고주파 열적 신경근 절단술)는 통증과 관련된 신경 섬유를 선택적으로 파괴시킨다. 중공 바늘을 안면을 통해 두개골의 개구부 내로 배치한다. 일단 바늘을 배치하고 나면, 전극을 바늘에, 그리고 이어서 신경근에 꿴다. 이어서, 전극이 신경 섬유를 손상시켜 손상 부위(병변)가 생길 때까지 가열시킨다. 통증이 제거되지 않을 경우, 추가의 병변을 형성할 수 있다. 고주파 열적 신경근 절단술을 받은 거의 모든 사람들은 본 시술 후 일부 안면 마비를 경험하게 된다.
부분 삼차 신경근 절단술로 불리는 시술은 뇌 기저부의 삼차 신경의 일부를 절단하는 것을 포함한다. 귀 뒤쪽을 절개하여 두개골에 신경이 접근할 수 있는 ¼ 크기의 구멍을 만든다. 부분 삼차 신경근 절단술은 그의 근원에서 신경을 절단하기 때문에, 안면 마비는 영구적인 부작용이다.
당뇨병성 신경병증은 당뇨병과 관련된 신경병성 장애이다. 본 병증은, 최종적으로 당뇨병성 신경병증에 달할 수 있는 대혈관 병증 이외에도, 신경을 공급하는 작은 혈관(신경 혈관)이 관여하는 당뇨병성 미세혈관 손상으로부터 유발되는 것으로 간주된다. 당뇨병성 신경병증과 관련이 있을 수 있는 비교적 일반적인 병증으로는 동안 신경 마비; 단일신경병증; 다발 단일신경병증; 당뇨병성 근위축증; 통증성 다발신경병증; 자율 신경병증; 및 흉복부 신경병증을 포함한다.
신경병증의 대사적 원인에 관한 이해가 진보하였음에도 불구하고, 이러한 병적 과정을 중단시키는 것을 목적으로 하는 치료는 제한되어 왔다. 따라서, 엄격한 글루코스 통제를 제외하면, 치료는 통증 및 다른 증상을 감소시키기 위한 것이다.
통증 조절을 위한 옵션으로는 트리사이클릭 항우울제(TCA: tricyclic antidepressant), 세로티닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로티닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI: serotonin-norepinephrine reuptake Inhibitor), 및 항간질 약물(AED: antiepileptic drug)을 포함한다. 체계적인 검토를 통해 "단기간의 통증 완화를 위해서는 트리사이클릭 항우울제 및 종래 항경련제가 보다 신세대 항경련제보다 더 우수하다"라는 결론에 이르게 되었다. 이들 약물의 조합(가바펜틴 + 노르트립틸린) 또한 단일 작용제보다 우수할 수 있다.
당뇨병성 말초 신경병증에 대해 FDA 승인을 받은 2가지 약물은 항우울제인 둘록세틴과 항경련제인 프레가발린이다. 전신 약물 투약을 시도하기 전, 일부 의사들은 리도카인 패치를 이용하여 국소 당뇨병성말초 신경병증을 치료할 것으로 권장하였다.
헤르페스 후 신경통(PHN: postherpetic neuralgia)은 수두 대상 포진 바이러스에 의해 유발되는 손상에 기인하는 신경 통증이다. 전형적으로, 신경통은 피부의 피부 절단 부위로 한정되며, 이후 대상 포진(HZ: herpes zoster, 이는 일반적으로 띠헤르페스로 알려져 있다)이 발생하게 된다. 신경통은 전형적으로 HZ 수포가 딱딱하게 굳어 있고, 치유되기 시작하였을 때에 시작되지만, 이는 HZ 부재하에서도 시작될 수 있으며, 이 경우, 무포진성 대상포진인 것으로 추정된다(대상 포진 참조).
PHN에 대한 치료 옵션으로는 항우울제, 항경련제(예컨대, 가바펜틴 또는 프레가발린) 및 국소용 작용제, 예컨대, 리도카인 패치 또는 캡사이신 로션을 포함한다. 오피오이드 진통제 또한 많은 상황에서 적절할 수 있다. 일부 실험상 치료, 예컨대, (이환된 신경을 절단하거나, 손상시킴으로써 통증을 경감시키는) 신경근 절단술, 및 TENS(전기 펄스 요법의 한 유형)는 산발적 성공을 거두었다.
신경병성 통증은 대개 어떤 명백한 원인도 없는 것으로 보여지지만; 신경병성 통증에 대한 일부의 일반적 원인으로는 알콜 중독; 절단술; 등, 다리, 및 둔부상 문제; 화학요법; 당뇨병; 안면 신경상 문제; HIV 감염 또는 AIDS; 다발성 경화증; 띠헤르페스; 및 척추 수술을 포함한다.
증상으로는 전격 통증 작열통; 및 저림 및 마비를 포함할 수 있다.
일부 신경병성 통증 연구 결과, 비스테로드성 항염증성 약물, 예컨대, 알레브(Aleve) 또는 모트린(Motrin) 사용이 통증을 완화시킬 수 있다는 제안되었다. 일부 사람들은 더욱 강력한 진통제, 예컨대, 모르핀을 함유하는 것을 필요로 할 수 있다. 일부 경우, 항경련제 및 항우울제 약물이 작용하는 것으로 보인다.
또 다른 병증, 예컨대, 당뇨병이 관여하는 경우, 상기 장애를 더욱 잘 관리하는 것이 통증을 완화시킬 수 있다.
치료하기 어려운 경우, 통증 전문가는 통증을 효과적으로 관리하기 위해 침습성 또는 삽입형 장치 요법을 사용할 수 있다. 신경병성 통증 발생에 관여하는 신경을 전기적으로 자극하는 것이 통증 증상을 현저하게 조절할 수 있다.
불행하게도, 신경병성 통증은 대개 표준 통증 치료에 대해 불량하게 반응하고, 간혹은 시간이 경과함에 따라 호전되는 대신 악화될 수도 있다. 일부 사람의 경우, 중증 장애가 일어날 수 있다.
본원에서는 특정 실시양태에서, 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 개체에서 신경병성 통증을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 신경병성 통증은 삼차 신경통이다. 일부 실시양태에서, 신경병성 통증은 당뇨병성 말초 신경병증이다. 일부 실시양태에서, 신경병성 통증은 헤르페스 신경통이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
질환 또는 병증과 관련된 통증
본원에서는 특정 실시양태에서, 질환 또는 병증과 관련된 통증 치료를 필요로 하는 개체에서 질환 또는 병증과 관련된 통증을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병증은 자가면역 질환이다. 일부 경우에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 루푸스이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반 루푸스이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병증은 염증성 질환이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 췌장염, 급성 췌장염, 또는 만성 췌장염이다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 천식이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 관절염이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 골관절염이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 통풍. 일부 경우에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 강직 척추염이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환 또는 과민성 대장 증후군이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병증은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 흑색종, 림프종, 또는 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 폐암, 전립샘암, 뇌암, 장암, 인후암, 결장암, 및 유방암이다. 일부 경우에서, 질환 또는 병증은 폐 질환이다. 일부 경우에서, 폐 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환이다. 일부 경우에서, 폐 질환은 만성 기관지염이다. 일부 실시양태에서, 폐 질환은 기종이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
급성 수술 후 통증
본원에서는 특정 실시양태에서, 급성 수술 후 통증 예방 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 급성 수술 후 통증을 예방 또는 감소시키는 방법을 개시한다. (수술의 결과로서) 수술 후 통증은 보통 정상적인 것으로 간주된다. 그러나, 조절이 충분히 이루어지지 않았을 때에 통증은 심박수 및 호흡수를 증가시킬 수 있거나, 불안, 구역 및 구토, 요정체를 유발할 수 있고, 아드레날린 및 코르티솔 수준을 상승시킬 수 있거나, 면역 반응을 감소시키고, 감염 위험을 증가시킬 수 있다.
비조절성 통증은 "투쟁 도주 반응" 반응을 촉진시킨다는 점에서 비조절성 공포와 유사하다. 상기 반응은 상처 치유를 지연시키는 경향이 있으며, 감염을 비롯한 합병증률을 증가시킨다.
수술 이전의 공포 및 불안을 최소화시키기 위해서는 수술 또는 시술의 성질에 관한 교육이 매우 중요하다.
하기의 것 모두가 수술 후 통증 및 수술 감염을 감소시키고, 상처 치유를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다: 수술 전 비스테로이드성 항염증제, 예컨대, 이부프로펜 사용; 봉합 이전에 국소 마취제를 상처 내로 주사; 수술 후 진통제에 관한 더욱 자유로운 처방; 및 복합 수술을 위해 수술 중 및 수술 후 경막외 주입 사용. 또한 수술 후 통증을 감소시키는 데 있어서 이완 기법, 예컨대, 최면 및 마사지 요법의 효능이 다수의 연구를 통해서 입증되었다.
본원에서는 특정 실시양태에서, 급성 수술 후 통증 예방 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 급성 수술 후 통증을 예방 또는 감소시키는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 비스테로이드성 항염증제와 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 이부프로펜과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 국소 마취제와 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 경막외 주입과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
기관 유지
본원에서는 특정 실시양태에서, 독성 작용제(예컨대, 시스플라틴, 아미노글리코시드, 및 방사선 조영재)에 대해 부차적인 급성 신장 손상(AKI)의 발병 예방 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 상기 AKI의 발병을 예방 또는 감소시키는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서는 특정 실시양태에서, 다발성 장기 기능부전 증후군(MODS)을 예방하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
자가면역 질환
본원에서는 특정 실시양태에서, 자가면역 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 자가면역 질환은 대개 신체내 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대해 일어나는 신체의 비적절한 면역 반응으로부터 발생한다. 다시 말해, 면역계가 신체의 일부 몇몇을 병원체로 오해하여 그 자신의 세포를 공격한다. 이는 특정 기관으로 한정될 수 있거나(예컨대, 자가면역 갑상샘엽에서), 상이한 위치의 특정 조직을 포함한다(예컨대, 폐 및 신장, 둘 모두에서 기저막을 이환시킬 수 있는 굿파스처 질환). 자가면역 질환 치료는 전형적으로 면역 반응을 감소시키는 면역억제 약물 처리를 사용함으로써 이루어진다.
자가면역 질환의 예로는 급성 파종성 뇌척수염(ADEM: acute disseminated encephalomyelitis), 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 근위축측삭경화증, 강직 척추염, 항인지질 증후군, 항합성효소 증후군, 아토피성 알레르기, 아토피성 피부염, 자가면역 재생불량 빈혈, 자가면역 심근병증, 자가면역 장질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 림프증식 증후군, 자가면역 말초 신경병증, 자가면역 췌장염, 자가면역 다내분비선 증후군, 자가면역 프로게스테론 피부염, 자가면역 혈소판 감소성 자반증, 자가면역 두드러기, 자가면역 포도막염, 발로병/발로 동심성 경화증, 베체트병, 버거병, 비커스태프 뇌염, 블라우 증후군, 수포성 유천포창, 캐슬맨 질환, 복강 질환, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증, 만성 재발성 다초점 골수염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 처그 스트라우스 증후군, 반흔성 유천포창, 코간 증후군, 저온 응집병, 보체 성분 2 결핍증, 접촉성 피부염, 두개 동맥염, CREST 증후군, 크론병(2가지 유형의 특발성 염증성 장 질환 "IBD" 중 하나), 쿠싱 증후군, 피부 백혈구파괴 혈관염, 데고병, 더컴병, 포진 피부염, 피부근육염, 당뇨병 1형, 미만성 피부 전신성 경화증, 드레슬러 증후군, 약물 유도성 루푸스, 원판상 홍반 루푸스, 습진, 자궁내막증, 골부착부위염 관련 관절염, 호산구성 근막염, 호산구성 위창자염, 후천성 표피 수포증, 결절 홍반, 태아 적모구증, 본태성 혼합형 저온글로불린혈증, 에반스 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 섬유성 폐포염(또는 특발성 폐 섬유증), 위염, 위장관 유사천포창, 거세포 동맥염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군(GBS: Guillain-Barre syndrome), 하시모토 뇌병증, 하시모토 갑상샘엽. 헤노호-쉐라인 자반증, 임신 헤르페스(임신 유사천포창으로도 알려져 있다), 화농성 땀샘염, 휴-스토빈 증후군, 저감마글로부민혈증, 특발성 염증성 탈수초 질환, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, IgA 신증, 봉입체 근염, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증, 간질성 방광염, 소아 특발성 관절염(소아 류마티스 관절염으로도 알려져 있다), 가와사키 질환, 람버트-이튼 근무력증 증후군, 백혈구파괴 혈관염, 편평 태선, 경화 태선, 선상 IgA 질환(LAD: linear IgA disease), 루게릭 질환(근위축측삭경화증으로도 알려져 있다), 루포이드 간염(자가면역 간염으로도 알려져 있다), 홍반성 루푸스, 마지드 증후군, 메니에르 질환, 현미경 다발혈관염, 밀러-피셔(Miller-Fisher) 증후군(길랭-바레 증후군 참조), 혼합형 결합 조직 질환, 반상 공피증, 무차-하버만 질환(급성 두창상 태선양 비강진으로도 알려져 있다), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 시신경 척수염(데빅병), 신경근 긴장증, 안구 반흔성 유사천포창, 안진전 간대성근경련증 증후군, 오드 갑상샘엽, 재발 류머티즘, PANDAS(연쇄구균 관련 소아 자가면역 신경정신병적 장애: pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcus), 부종양성 소뇌 변성, 발작성 야간 혈색뇨(PNH: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria), 패리 롬버그 증후군, 파서니지-터널 증후군, 평면부염, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 정맥주위성 뇌척수염, POEMS 증후군, 결절 다발동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 다발근육염, 원발성 담관 간경화증, 원발성 경화 담관염, 진행성 염증성 신경병증, 건선, 건선 관절염, 괴저 화농 피부증, 진정 적혈구계 무형성, 라스무센 뇌염, 레이노 현상, 재발성 다발성 연골염, 라이터 증후군, 하지 불안 증후군, 복막뒤 섬유증, 류마티스 관절염, 류마티스 열, 사코이드증, 정신 분열증, 쉬미트 증후군, 슈니츨러 증후군, 공막염, 공피증, 혈청병, 쇼그렌 증후군, 척추관절병, 스틸씨병, 강직 인간 증후군, 아균성 박테리아성 심내막염(SBE: subacute bacterial endocarditis), 수삭(Susac's) 증후군, 스위트(Sweet's) 증후군, 시덴함 무도병, 교감성 안염, 전신 홍반성 루푸스, 다까야스 동맥염, 측두 동맥염("거세포 동맥염"으로도 알려져 있다), 혈소판감소증, 톨로사-헌트 증후군, 횡단 척수염, 궤양성 대장염(2가지 유형의 특발성 염증성 장 질환 "ibd" 중 하나), 혼합형 결합조직 질환과 다른 미분화 결합조직 질환, 미분화 척추관절병, 두드러기성 혈관염, 혈관염, 백반증, 및 베게너 육아종증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서는 특정 실시양태에서, 자가면역 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 경우에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 루푸스이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반 루푸스이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
염증성 질환
본원에서는 특정 실시양태에서, 염증성 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 염증은 유해한 자극, 예컨대, 병원체, 손상을 입은 세포, 또는 자극제에 대한 혈관 조직의 복합적인 생물학적 반응의 일부이다. 염증은 유해한 자극을 제거하고, 치유 과정을 개시하기 위한 유기체에 의한 보호적 시도이다. 심지어 염증이 감염에 의해 유발된 경우에도, 염증은 감염의 동의어는 아니다. 비록 감염이 미생물에 의해 유발되더라도, 염증은 병원체에 대한 유기체의 반응 중 하나이다. 그러나, 염증은 상동 반응이며, 따라서, 각 병원체에 대해 특이적인 적응 면역과 비교되는, 선천 면역 기전으로 간주된다.
염증이 일어나지 않으면, 상처 및 감염은 절대 치유될 수 없을 것이다. 유사하게, 조직의 점진적인 파괴가 유기체의 생존을 위태롭게 할 수 있다. 그러나, 만성 염증은 또한 다수의 질환, 예컨대, 예컨대, 건초열, 치주염, 죽상경화증, 류마티스 관절염, 및 심지어는 암(예컨대, 담낭 암종)까지도 일으킬 수 있다. 염증이 보통은 신체에 의해 엄격하게 조절된다는 것이 그 이유가 된다.
염증은 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 염증은 유해 자극에 대한 초기의 반응이며, 이는 혈액으로부터 손상된 조직으로의 혈장 및 백혈구(특히 과립구)의 이동 증가에 의해 달성된다. 국소 혈관계, 면역계, 및 손상된 조직 내의 다양한 세포를 포함하는 생화학적 이벤트 캐스케이드가 전파되고, 염증성 반응을 성숙화시킨다. 만성 염증으로 알려져 있는 장기 염증은 염증 부위에 존재하는 세포 유형을 점진적으로 변화시키고, 이는 염증 과정으로부터 동시에 이루어지는 조직의 파괴 및 치유를 특징으로 한다.
염증성 이상은 광대하게 다양한 인간 질환의 기초가 되는 큰 장애 군이다. 면역계는 대개 알레르기성 반응 및 일부 근병증에서 입증된 바, 염증성 장애에 관여하며, 다수의 면역계 장애는 비정상적인 염증을 유발한다. 염증성 과정에 병인적 기원을 두고 있는 비면역 질환으로는 암, 죽상경화증, 및 허혈성 심장 질환을 포함한다. 매우 다양한 단백질이 염증에 관여하며, 그 중 어느 하나가 상기 단백질의 정상적인 기능 및 발현을 손상시키거나, 또는 다르게는 그의 조절곤란을 유발하는 유전자 돌연변이에 대해 열려 있다.
염증과 관련된 장애의 예로는 보통 여드름, 천식, 자가면역 질환s, 복강 질환, 만성 전립샘염, 사구체신염, 과민증, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 원발성 또는 속발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 사코이드증, 이식 거부, 혈관염 및 간질성 방광염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 염증 유형으로 충수염, 윤활낭염, 결장염, 방광염, 피부염, 수막염, 정맥염, 비염, 건염, 및 편도염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서는, 특정 실시양태에서, 염증성 질환 치료를 필요로 하는 개체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병증은 염증성 질환. 일부 경우에서, 염증성 질환은 췌장염, 급성 췌장염, 또는 만성 췌장염이다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 천식이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 관절염이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 골관절염이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 통풍이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 강직 척추염이다. 일부 경우에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환 또는 과민성 대장 증후군이다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 전신 염증성 반응 증후군(SIRS)이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
두통
본원에서는, 특정 실시양태에서, 두통 치료를 필요로 하는 개체에서 두통을 치료하는 방법을 개시한다. 특정 실시양태에서, 편두통 치료를 필요로 하는 개체에서 편두통을 치료하는 방법을 개시한다. 특정 실시양태에서, 단순 편두통 치료를 필요로 하는 개체에서 단순 편두통을 치료하는 방법을 개시한다. 특정 실시양태에서, 합병증이 있는 편두통 치료를 필요로 하는 개체에서 합병증이 있는 편두통을 치료하는 방법을 개시한다. 본원에서는, 특정 실시양태에서, 긴장형 두통 치료를 필요로 하는 개체에서 긴장형 두통을 치료하는 방법을 개시한다. 본원에서는, 특정 실시양태에서, 군발성 두통 치료를 필요로 하는 개체에서 군발성 두통을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
뇌졸중
뇌졸중은 뇌로의 혈액 공급의 장애에 기인하는 빠르게 진행되는 뇌 기능(들) 상실이다. 허혈성 뇌졸증에서, 뇌 일부로의 혈액 공급은 감소되고, 이로써 상기 부위의 뇌 조직의 기능이상이 일어나게 된다. 비록 대뇌 혈류에 미치는 효과를 배제될 수는 없지만, H2S는 대뇌 뉴런에 대해 직접적으로 퇴행성 효과를 미침으로써 허혈성 손상을 촉진시킨다는 것이 현 증거들을 통해 제안되었다.
본원에서는, 특정 실시양태에서, 뇌졸중 치료를 필요로 하는 개체에서 뇌졸중을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법과 함께 병용하여 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 2차 치료 요법 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 CSE 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
정의
본원에서 사용되는 바, "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 병증의 1이상의 증상을 완화시키거나, 약화시키거나, 또는 호전시키는 것, 추가의 증상을 예방하는 것, 병증의 진행을 방해하는 것, 질환 또는 병증을 억제시키는 것, 예컨대, 질환 또는 병증의 발병을 저지하거나, 질환 또는 병증을 경감시키거나, 질환 또는 병증의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 병증에 의해 유발되는 병증을 경감시키거나, 질환 또는 병증의 증상을 중단시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료는 예방적 처치이다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 치료학적 처치를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "투여하다"라는 것은 처치를 제공하는 것, 예를 들어, 처치를 처방하는 것, 처치를 적용시키는 것, 또는 처치를 분배하는 것을 의미한다. 일부 경우에서, 투여하는은 전문 의료진이, 환자가 적용하는 처치를 처방하는 것을 의미한다(예컨대, 환자는 CPAP 장치를 적용하거나, 약물을 섭취하거나, 약물을 주사하다). 의료 처치 투여를 위해 전문 의료진의 즉각적 또는 계속적인 감독이 요구되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바, "공동 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포함한다는 것을 의미하며, 상기 작용제를 같은 또는 다른 투여 경로에 의해, 또는 동시에 또는 다른 시점에 투여하는 치료 요법을 포함하는 것으로 한다.
본원에서 사용되는 바, "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 치료하고자 하는 질환 또는 병증의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키는, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 용도의 "유효량"은 질환 증상을 임상학상 유의적으로 감소시키는 요구되는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 기법, 예컨대, 용량의 단계적 확대 연구를 사용하여 결정될 수 있다.
"피험체" 또는 "환자"라는 용어는 포유동물 및 포유동물 이외의 동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 포유동물 부류의 임의의 멤버: 인간, 인간 이외의 영장류, 예컨대, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대, 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예컨대, 래트, 마우스, 및 기니아 피그를 비롯한, 실험실용 동물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
"조직"은 둘 이상의 세포를 포함한다. 둘 이상의 세포는 유사한 기능을 가지고/거나, 작용할 수 있다. 조직은 결합 조직, 상피 조직, 근육 조직, 또는 신경 조직일 수 있다. 별법으로, 조직은 뼈, 건(이 둘 모두 근골격 이식편으로 지칭된다), 각막, 피부, 심장 판막, 또는 정맥이다.
"기관"은 둘 이상의 조직을 포함한다. 둘 이상의 조직은 특정 기능 또는 기능 군을 수행할 수 있다. 일부 경우에서, 기관은 폐, 입, 코, 부갑상샘, 송과샘, 뇌하수체, 경동맥체, 타액선, 피부, 담낭, 췌장, 소장, 위, 비장, 척수, 흉선, 갑상샘, 기도, 자궁 또는 충수이다. 별법으로, 기관은 부신, 맹장, 뇌, 방광, 신장, 장, 대장, 소장, 간, 심장 또는 근육이다.
"CSE 억제제"라는 용어는 황화수소의 합성에서 CSE의 효소적 활성에 대한 전체적인 또는 부분적인 억제제를 포함한다.
"경동맥체의 활성"은 다양한 신호에 대한 경동맥체의 반응을 의미한다. 일부 실시양태에서, 상기 신호는 동맥혈 중 pCO2 또는 pO2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 신호는 경동맥체 중, 또는 경동맥체 부근의 특정 가스 전달물질, 예컨대, CO 또는 H2S의 존재 또는 부재를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 신호는 경동맥체 중, 또는 경동맥체 부근의 특정 이온, 예컨대, Ca2 + 또는 K+ 이온의 존재 또는 부재를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 신호는 경동맥체를 자극하는 신경의 활동 전위를 포함한다.
경동맥체의 "화학감도"란 O2, CO2, CO, 및 H2S를 포함하나, 이에 한정되지 않는 화학적 메신저에 의한 공지의 자극 수준에 대한 경동맥체의 반응 크기를 의미한다. 증가된 화학감도는 일반 생리학적 조건하에서 유사 자극에 대하여 관찰되는 반응보다 증가된, 불균형 반응으로서 정의된다.
"임의적으로 치환된" 또는 "치환된"이라는 용어는 언급된 기가 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환된다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 기(들)는 아미드, 에스테르, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 에스테르, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로겐, 알코일, 알코일옥소, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, 언급된 기는 하나 이상의 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 언급된 기는 하나 이상의 알킬로 치환된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 기로 언급되는 것은 "포화 알킬" 및/또는 "불포화 알킬"을 포함한다. 포화이든 또는 불포화이든 상관 없이, 알킬 기는 분지쇄, 직쇄, 또는 사이클릭 기를 포함한다. 단지 일례로, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, 및 헥실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나, 어느 방식으로든 이에 한정되지 않는다. "저급 알킬"은 C1-C6 알킬이다. "헤테로알킬" 기는 알킬 기의 탄소 중 어느 하나를, 적절한 개수의 수소 원자가 부착되어 있는 헤테로원자(예컨대, NH 기 또는 O 기에 CH2 기가 부착)로 치환한다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기(여기서, 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"알킬아민"이라는 용어는 -N(알킬)xHy 기(여기서, 알킬은 본원에서 정의된 바와 같고, x 및 y는 군 x=1, y=1 및 x=2, y=0로부터 선택된다)를 의미한다. x=2일 때, 알킬 기는 그가 부착되는 질소와 함께 임의적으로 사이클릭 고리 시스템을 형성한다.
"아미드"는 화학식 C(O)NHR 또는 NHC(O)R(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합된 것), 및 헤테로알리사이클릭(고리 탄소를 통해 결합된 것)으로부터 선택된다)을 가지는 화학적 모이어티이다.
"에스테르"라는 용어는 화학식 -C(=O)OR(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알리사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다)을 가지는 화학적 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "아릴"이라는 용어는 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 것인, 방향족 고리를 의미한다. 본원에 기술된 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자를 가지는 고리를 포함한다. 아릴 기는 임의적으로 치환된다. 아릴 기의 예로는 페닐, 및 나프탈레닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 것인, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비방향족 라디칼을 의미한다. 다양한 실시양태에서, 사이클로알킬은 포화, 또는 부분적으로 불포화된 것이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합된다. 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 가지는 기를 포함한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예로는 하기 모이어티 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00009
.
모노사이클릭 사이클로알킬로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 디사이클릭 사이클로알킬로는 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 테트라하이드로펜탈렌 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 폴리사이클릭 사이클로알킬로는 아다만탄, 노르보르난 등을 포함한다. 사이클로알킬이라는 용어는, 하기 둘 모두가 본원에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 탄소 탄소 이중 결합, 또는 하나의 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 것인 비방향족 카보사이클을 의미하는 "불포화 비방향족 카보사이클릴" 또는 "비방향족 불포화 카보사이클릴" 기를 포함한다.
"헤테로사이클로"라는 용어는 각각 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로 방향족 및 헤테로알리사이클릭 기를 의미한다. 특정 경우에서, 각각의 헤테로사이클릭 기는 그의 고리 시스템에 4 내지 10개의 원자를 포함하되, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로사이클릭 기는 그의 고리 시스템에 3개의 원자를 가지는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로사이클릭 기는 그의 고리 시스템에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조 융합된 고리 시스템을 포함한다. 3원 헤테로사이클릭 기의 예로는 (아지리딘으로부터 유도된) 아지리디닐이 있다. 4원 헤테로사이클릭 기의 예로는 (아제티딘으로부터 유도된) 아제티디닐이 있다. 5원 헤테로사이클릭 기의 예로는 티아졸릴이 있다. 6원 헤테로사이클릭 기의 예로는 피리딜이 있고, 10원 헤테로사이클릭 기의 예로는 퀴놀리닐이 있다. 비방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이 있다.
"헤테로아릴," 또는 별법으로, "헤테로방향족"이라는 용어는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 의미한다. N 함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티란 고리의 골격원자 중 1개 이상이 질소 원자인 것인 방향족 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기의 예를 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00010
.
비사이클릭 헤테로아릴 기의 예로는 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00011
Figure pct00012
.
"헤테로알리사이클릭" 기 또는 "헤테로사이클로" 기 또는 "헤테로사이클로알킬" 기 또는 "헤테로사이클릴" 기란 1개 이상의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 환으로부터 선택되는 헤테로원자인 것인, 사이클로알킬 기를 의미한다. 다양한 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 포화, 또는 부분적으로 불포화된 것이다. 일부 실시양태에서, 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 포화 헤테로사이클로알킬 기의 예로는
Figure pct00013
을 포함한다.
부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬 기의 예로는
Figure pct00014
을 포함한다.
또한 비방향족 헤테로사이클로도 지칭되는, 헤테로사이클로 또는 헤테로사이클로알킬 기의 다른 예시적인 예로는 하기의 것 등을 포함한다:
Figure pct00015
Figure pct00016
.
헤테로알리사이클릭이라는 용어는 단당류, 이당류 및 올리고당을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 모든 고리 형태의 탄수화물을 포함한다.
"할로," 또는 별법으로, "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 a및 요오도를 의미한다.
"할로알킬," 및 "할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 및 알콕시 구조를 포함한다. 실시양태에서, 1 초과의 할로겐이 기 중에 포함되어 있는 경우, 할로겐은 동일하거나, 또는 할로겐은 상이하다. "플루오로 알킬" 및 "플루오로알콕시"라는 용어는 각각 할로가 불소인 것인 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 탄소 이외의 원자, 예컨대, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 골격 쇄 원자를 가지는 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치되어 있다. 그 예로는
Figure pct00017
을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 최대 2개의 헤테로원자가 연속되며, 예컨대, 일례로, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3이 있다.
"시아노" 기란 CN 기를 의미한다.
"이소시아네이토" 기란 NCO 기를 의미한다.
"티오시아네이토" 기란 CNS 기를 의미한다.
"이소티오시아네이토" 기란 NCS 기를 의미한다.
"알코일옥시"란 RC(=O)O- 기를 의미한다.
"알코일"이란 RC(=O)- 기를 의미한다.
"화학 기의 동배체"는 상이한 분자 화학식을 가지지만, 동일하거나, 유사한 특성을 보이는 화학 기이다. 예를 들어, 비록 테트라졸과 카복실산, 이 둘 모두 분자 화학식이 매우 다르기는 하지만, 테트라졸이 카복실산의 특성을 모방하기 때문에 이는 카복실산의 동배체이다. 테트라졸은 카복실산에 대한 다수의 가능한 동배체 치환체 중 하나이다. 고려되는 다른 카복실산 동배체로는 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -C(O)NR4, -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다)를 포함한다. 추가로, 카복실산 동배체로는 임의의 화학적으로 안정한 산화 상태에서 CH2, O, S, 또는 N의 임의의 조합을 함유하는 5-7원 카보사이클 또는 헤테로사이클(여기서, 상기 고리 구조의 원자 중 임의의 것은 하나 이상의 위치에서 임의적으로 치환된다)을 포함할 수 있다. 하기 구조는 고려되는 바람직한 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 동배체의 비제한적인 예이다:
Figure pct00018
화학적 치환기가 카복실산 동배체에 첨가되었을 때, 본 발명의 화합물은 카복실산 동배체의 특성을 유지하는 것 또한 고려된다. 본 발명은, 카복실산 동배체가 임의적으로 치환되었을 때, 본 발명의 카복실산 동배체 특성을 제거할 수 없다는 것을 고려한다. 치환기(들)가 화합물의 카복실산 동배체 특성을 파괴한다면, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 카복실산 동배체 상의 하나 이상의 치환기를 배치하는 것은 화합물의 카복실산 동배체 특성를 유지하거나, 그에 필수적인 하나 이상의 원자(들)에서의 치환이 아니라는 것을 고려한다.
본 명세서에서 구체적으로 예시 또는 기술되지 않은 다른 카복실산 동배체 또한 본 발명에서 고려된다.
CSE 억제제
본원에 기술된 방법에서 사용하기에 적합한 CSE 억제성 화합물에 관한 하기의 상세한 설명에서, 언급된 표준 화학 용어에 관한 정의는 (본원에서 달리 정의되지 않는 한) 문헌 [Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A(2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한, 참고서에서 살펴볼 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 종래의 방법들이 통상의 기술 범위 내에서 사용된다. 달리 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의료 및 제약 화학과 연계하여 사용된 명명법, 및 그의 실험 방법 및 기법은 관련 기술분야에 공지되어 있는 것이다. 표준 기법은 화학적 합성, 화학적 분석, 제약 제조, 제제화, 및 전달, 및 환자 치료를 위해 사용될 수 있다.
본원에서는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI 중 임의 것의 화합물을 기술한다. 본원에서는 또한 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 프로드럭을 기술한다. 1개 이상의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI 중 임의 것으로 표현되는 구조를 가지는 화합물의 이성질체 및 화학적으로 보호된 형태 또한 제공한다.
한 측면에서, 하기 화학식 I의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00019
상기 식에서,
A는 카복실산 동배체이고;
R1은 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, A가
Figure pct00020
Figure pct00021
로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다)로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -C(O)NR4, -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다)로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1이 H, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 부틸. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 II의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00022
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
A는
Figure pct00023
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A가
Figure pct00024
로부터 선택되는 것인, 화학식 II의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, A가
Figure pct00025
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00026
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00027
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00028
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00029
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00030
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00031
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00032
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00033
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00034
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00035
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00036
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00037
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00038
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00039
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00040
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00041
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00042
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00043
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00044
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00045
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00046
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00047
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00048
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, A가
Figure pct00049
인, 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1이 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 H인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 알킬인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 메틸인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 에틸인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 프로필인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 부틸인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 아릴인, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 III의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 III>
Figure pct00050
상기 식에서,
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
A는 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다)로부터 선택되는 카복실산 동배체이다.
또 다른 실시양태에서, R1이 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 H인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 알킬인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 메틸인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 에틸인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 프로필인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 부틸인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 아릴인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1이 H이고, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 알킬이고, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 메틸이고, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 에틸이고, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이고, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 아릴이고, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에서, A가 -SO3H인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에서, A가 -SO2NHR4인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에서, A가 -P(O)(OR4)2인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에서, A가 -P(O)(R4)(OR4)인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에서, A가 -CON(R4)2인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에서, A가 -CONHNHSO2R4인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에서, A가 -CONHSO2R4인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에서, A가 -C(R4)2B(OR5)2인, 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 III의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에서, A가 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2인, 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 IV의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure pct00051
상기 식에서,
A는
Figure pct00052
이고;
R1은 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 C 2-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 C 2-C 6알킬인, 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 에틸인, 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 프로필인, 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 부틸인, 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인, 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 아릴인, 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 V의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 V>
Figure pct00053
상기 식에서,
A는
Figure pct00054
이고;
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 V의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 H인, 화학식 V의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬인, 화학식 V의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 프로필인, 화학식 V의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 이소프로필인, 화학식 V의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 부틸인, 화학식 V의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인, 화학식 V의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 화학식 V의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 아릴인, 화학식 V의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 V의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 하기 화학식 VI의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure pct00055
상기 식에서,
A는 카복실산 동배체이고;
R1은 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -CH2C(O)(치환된 또는 비치환된 아릴)이고;
R3은 H, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이거나; 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, A가
Figure pct00056
로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다)로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, A가 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -C(O)R4, -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2(여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다)로부터 선택되는 카복실산 동배체인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 H인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 알킬인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 메틸인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 에틸인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 프로필인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, R1이 부틸인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 아릴인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R1이 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, R2가 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -CH2C(O)(치환된 또는 비치환된 아릴)이고, R3이 H인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R2가 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 -CH2C(O)(치환된 또는 비치환된 아릴)이고, R3이 치환된 또는 비치환된 알킬인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3이 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 고리를 형성하는 것인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3이 그들이 부착되는 탄소와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는 것인, 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00069
로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭을 제공한다.
치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 본원에 기술된 것과 같은 약학적 조성물을 제공한다.
투여 경로
적합한 투여 경로로는 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 비, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 단지 일례로서, 비경구적 전달로는 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사 뿐만 아니라, 경막내, 직접 심실내, 복강내, 림프계내, 및/또는 비내 주사를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 대개는 데포 제제 또는 지효성 방출 제제로 전신 방식보다는 국소적으로, 예를 들어, 피부에 직접, 또는 정맥내로, 또는 피하로 화합물을 국소 적용시킴으로써 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 장기 지속형 제제는 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로의) 삽입에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 신속 방출형 제제의 형태로, 장기 방출형 제제의 형태로, 또는 중간 방출형 제제의 형태로 제공된다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 국소적으로(예컨대, 패치, 연고제로서, 또는 상처 드레싱과 함께 조합하여, 또는 세정제 또는 스프레이로서) 투여된다. 대체 실시양태에서, 제제는 전신으로(예컨대, 주사에 의해 또는 환제로서) 투여된다.
약학적 조성물/제제
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 약학적 조성물로 제제화된다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 프로세싱하는 것으로 촉진시키는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 사용하여 종래 방식으로 제제화된다. 적절한 제제화는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 관한 요약은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)](문헌은 본원에서 상기 개시내용에 대하여 참조로 포함된다)에서 살펴볼 수 있다.
본원에서 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 및 1개 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물이 다른 활성 성분과 함께, 병용 요법으로서 혼합된 약학적 조성물로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 다른 약물 또는 제약 제제, 담체, 애주번트, 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및/또는 완충제를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 다른 치료학상 가치가 있는 물질을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 약학적 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물과 다른 화학 성분(즉, 약학적으로 허용되는 불활성 성분), 예컨대, 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소화제, 안정제, 투과 증진제, 습윤화제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 그의 하나 이상의 조합의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물은 화합물의 유기체로의 투여를 촉진시킨다. 본원에서 제공하는 치료 방법 또는 사용 방법을 수행하는 데 있어서, 치료 유효량의 본원에 기술된 화합물은 치료하고자 하는 질환, 장애, 또는 병증을 앓는 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 피험체의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 화합물은 단독으로, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료학적 제제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기술된 제약 제제는 경구, 비경구적(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 협측, 국소, 또는 경피 투여 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는 적절한 투여 경로에 의해 피험체에게 투여된다. 본원에 기술된 제약 제제는 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 수성 액체 분산제, 자가 유화 분산제, 고체 액제, 리포솜 분산제, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분제, 즉시 방출형 제제, 방출 조절형 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐제, 환제, 방출 지연형 제제, 장기 방출형 제제, 박동성 방출 제제, 다중 미립자 제제, 및 혼합형 즉시 및 방출 조절형 제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 종래 방식으로, 예컨대, 단지 일례로, 종래 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압착 공정에 의해 제조된다.
약학적 조성물은 활성 성분으로서 유리 산 또는 유리 염기 형태, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 1개 이상 포함할 것이다. 추가로, 본원에 기술된 방법 및 약학적 조성물은 동일 유형의 활성을 가지는 상기 화합물의 N 옥시드(적절할 경우), 결정질 형태, 무정형 상 뿐만 아니라, 활성 대사산물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 비용매화된 형태, 또는 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재한다. 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 용매화된 형태 또한 본원에서 개시되는 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체가 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 따라서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 또는 그의 염은 2개의 화학적 화합물이 두 원자 사이의 수소 원자를, 그 중 하나가 공유 결합을 형성하는 것으로 교환함으로써 쉽게 상호 전환할 수 있는 것인 호변이성 현상을 나타낼 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 호변이성질체 화합물은 서로 이동식 평형 상태로 존재하기 때문에, 상기 화합물은 같은 화합물의 다른 이성체 형태로서 간주될 수 있다. 본 명세서 내의 화학식 그림은 가능한 호변이성질체 형태 중 단 하나만을 나타낼 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 그러나, 본 개시내용은 임의의 호변이성질체 형태를 포함하며, 이는 단지 화학식 그림 내에서 사용되는 어느 한 호변이성질체 형태로만 제한하고자 하는 것은 아니라는 것 또한 이해하여야 한다. 본 명세서 내의 화학식 그림은 가능한 호변이성질체 형태 중 단 하나만을 나타낼 수 있으며, 명세서는 단지 본원에서 그래프로 제시하는 데 편리한 형태 뿐만 아니라, 도시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 호변이성은 물결선으로 표시된 바와 같이 결합된 테트라졸 기 또는 트리아졸 기로 나타낼 수 있다:
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일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로 존재한다. 본원에 개시된 화합물은 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 위치이성질체 형태 형태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 프로드럭으로서 제조될 수 있다, "프로드럭"이란 생체내에서 모체 약물로 전환되는 작용제이다. 프로드럭은 대개 일부 경우에는 모체 약물보다 투여하기가 더 쉽기 때문에 유용하다. 예를 들어, 프로드럭은 경구 투여에 의해 생체 이용가능할 수 있는 반면, 모체 약물은 그렇지 못하다. 프로드럭은 또한 모체 약물에 비하여 개선된 약학적 조성물내 가용성을 가질 수 있다. 프로드럭의 일례는 제한 없이, 수 가용성이 유동성에 유해한 세포막을 통해 쉽게 전달되지만, 일단 수 가용성이 유익한 세포 내로 진입하고 나면, 활성 엔티티인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 것인, 본원에 기술된 화합물이 될 것이다. 프로드럭의 추가의 예는 산성 기에 결합된 단쇄 펩티드(폴리아미노산)로서, 대사되어 활성 모이어티를 나타내는 펩티드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여시 프로드럭은 생물학상, 제약상 또는 치료학상 활성인 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 프로드럭은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 생물학상, 제약상 또는 치료학상 활성인 형태의 화합물로 효소적으로 대사된다.
프로드럭이 생체내에서 대사되어 본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물로 제조되는 것인, 본원에 기술된 화합물의 프로드럭 형태가 본 청구범위의 범주 내에 포함된다. 프로드럭이 생체내에서 대사되어 본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물로 제조되는 것인, 본원에 기술된 화합물의 프로드럭 형태가 본 청구범위의 범주 내에 포함된다. 일부 경우에, 본원에 기술된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드럭일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 하이드라존은 생체내에서 대사되어 본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물로 제조된다. 일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 생체내에서 대사되어 본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물로 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 미생물 활성을 억제시키기 위하여 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제로는 수은 함유 물질, 예컨대, 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 제제에는 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반 안정화제가 도움이 된다. 상기 안정화제의 예로는 (a) 약 0.5% w/v 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% w/v 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% w/v 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% w/v 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% w/v 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% w/v 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, j) 덱스트란 술페이트, (k) 사이클로덱스트린, (1) 펜토산 폴리술페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 그의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 포함하는, 본원에 기술된 약학적 조성물은 수성 경구용 분산제, 액제, 겔제, 시럽제, 엘릭시르제, 슬러리, 현탁제, 고체 경구용 투여 형태, 에어로졸, 방출 조절형 제제, 급속 용융 제제, 발포성 제제, 동결건조된 제제, 정제, 분제, 환제, 당의정, 캡슐제, 방출 지연형 제제, 장기 방출형 제제, 박동성 방출 제제, 다중 미립자 제제, 및 혼합형 즉시 방출형 및 방출 조절형 제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 임의의 적합한 투여 형태로 제제화된다.
특정 국소용 조성물
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 경피 투여 형태로 제조된다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 경피용 제제는 (1) 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 제제; (2) 투과 증진제; 및 (3) 임의적 수성 애주번트 중 3가지 이상의 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피용 제제는 추가의 성분, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 겔화제, 크림제 및 연고 기제 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피용 제제는 패치 또는 상처 드레싱으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 경피용 제제는 흡수를 증진시키고, 경피용 제제가 피부로부터 제거되는 것을 막는 직물 또는 부직물 백킹재를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 경피용 제제는 피부 내로의 확산을 촉진시키기 위하여 포화 또는 과포화를 유지할 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기술된 화합물의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달용 장치 및 경피 전달용 패치를 사용하고, 중합체 또는 접착제에 용해되고/거나, 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충처리된 수용액일 수 있다. 한 측면에서, 상기 패치는 제약 제제의 연속, 박동성, 또는 주문형 전달용으로 구성될 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 화합물의 경피 전달은 이온영동식 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 한 측면에서, 경피 패치는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 조절식으로 전달한다. 한 측면에서, 경피 장치는 백킹 부재, 임의적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의적으로 장기간에 걸쳐 미리 결정된 조절된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 막, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴드 형태의 것이다.
추가의 실시양태에서, 국소용 제제는 겔 제제(예컨대, 피부에 부착되는 겔 패치)를 포함한다. 상기 실시양태 중 일부의 것에서, 겔 조성물은 신체와의 접촉시 겔을 형성하는 임의의 중합체를 포함한다 (예컨대, 히알루론산, 플루로닉 중합체, 폴리(락틱-코-글리콜산(PLGA) 기반 중합체 등을 포함하는 겔 제제). 조성물 중 일부 형태에서, 제제는 저융점 왁스, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 임의적으로 가장 먼저 용융되는 코코아 버터와 함께 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물을 포함한다. 임의적으로, 제제는 보습제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 화합물을 위한 전달 시스템, 예를 들어, 리포솜 및 에멀젼이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 또한 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산 나트륨 및 덱스트란 중에서 선택되는 점막접착성 중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 국소적으로 투여될 수 있는 다양한 조성물, 예컨대, 액제, 현탁제, 로션, 겔제, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림제 또는 연고제로 제제화될 수 있다. 상기 제약 화합물은 가용화제, 안정제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
대체 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 제제화되고, 환부를 세척하는 데 사용되는 세척액 또는 세정액으로 제공된다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 제제화되고, 환부에 바르는 스프레이로서 제공된다.
상처 드레싱
한 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 상처 드레싱의 일부로서 제공된다. 드레싱은 치유를 촉진시키고/거나, 추가 손상을 막기 위해 상처에 바르는 데 사용되는 보조약이다. 드레싱은 상처와 직접 접촉하도록 디자인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 CSE 억제제를 포함하는 상처 드레싱은 CSE 억제제를 조절형으로 방출한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 CSE 억제제를 포함하는 상처 드레싱은 CSE 억제제를 지속적으로 방출한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 CSE 억제제를 포함하는 상처 드레싱은 CSE 억제제를 중간형으로 방출한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 CSE 억제제를 포함하는 상처 드레싱은 CSE 억제제다른 실시양태에서, 본원에 기술된 CSE 억제제를 포함하는 상처 드레싱은 CSE 억제제를 지속형, 중간형 또는 즉시 방출형 방식의 조합으로 방출한다.
임의적으로, CSE 억제제를 포함하는 상처 드레싱은 조절된 방출을 위해 디자인된 CSE 억제제 입자(예컨대, 미분화된 입자, 나노크기의 입자 또는 그의 혼합물, 크기 분류되지 않은 입자, 조절형 방출 및/또는 지효성 방출을 위한 코팅된 입자)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상처 드레싱은 상처 또는 피부 손상 또는 병증 부위의 피부에 부착되는 겔 패치이다. 일부 실시양태에서, 겔 패치는 임의의 적합한 겔화 중합체(예컨대, 하이알루로난, 카보머 중합체, 플루로닉 중합체, PLGA 중합체 등)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상처 드레싱은 접착 테이프(예컨대, 약용 밴드 또는 테이프) 상에 코팅제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상처 드레싱은 피부와의 접촉시 겔화되는 액제이고, 분무식 제제(spray-on) 또는 페인트로서 투여된다.
일부 추가의 실시양태에서, CSE 억제제는 상처 드레싱과 함께 조합하여 국소적으로 또는 전신으로 투여된다. 상기 실시양태 중 일부에서, 상처 드레싱은 약제를 함유하지 않는다(즉, CSE 억제제를 포함하지 않는다). 일부 다른 실시양태에서, 상처 드레싱은 상기 기술된 CSE 억제제를 포함한다.
추가의 실시양태에서, CSE 억제제는 상처 드레싱 및 밴드와 함께 조합하여 국소적으로 또는 전신으로 투여된다.
특정 전신 투여되는 조성물
한 측면에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 약학적 조성물로 제제화된다. 한 측면에서, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 제제는 생리학상 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제 또는 에멀젼, 및 멸균 주사액 또는 현탁액으로 재구성되는 멸균 분제를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 예를 들어, 코팅제, 예컨대, 렉시틴을 사용함으로써, 분산제인 경우, 필요한 입자 크기를 유지시킴으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피하 주사에 적합한 제제는 또한 첨가제, 예컨대, 보존제, 습윤화제, 유화제, 및 분산화제를 함유한다. 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 미생물의 성장을 확실하게 방지할 수 있다. 일부 경우에서, 등장제, 예컨대, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 흡수 지연제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 주사용 제약 형태는 장기간 동안 흡수될 수 있다.
정맥내 주사 또는 점적주입 또는 주입을 위해, 본원에 기술된 화합물은 바람직하게 생리학상 화합성인 완충제, 예컨대, 행크스 용액, 링거액 또는 생리학적 염수 완충제 중에서 수성 액제로 제제화된다. 경점막 투여를 위해, 침투되는 막에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제제는 바람직하게 생리학상 화합성인 완충제 또는 부형제를 포함하는 수성 또는 비수성 액제를 포함한다. 상기 부형제는 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 첨가된 단위 투여 형태로, 예컨대, 앰플로 또는 다회 투약 용기로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 약학적 조성물은 멸균 현탁제로서, 액제로서 또는 오일성 또는 수성 비히클 중 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있고, 제제화용 작용제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제, 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 활성 성분은 사용 전, 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열 물질 무함유 물로 구성하기 위한 분제 형태의 것이다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 에어로졸, 미스트 또는 분제로서 사용하기 위한 것으로 제제화된다. 본원에 기술된 약학적 조성물은 적합한 추진제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로 에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩으로부터 제공하는 에어로졸 스프레이 또는 분무기의 현태로 편리하게 전달된다. 가압식 에어노졸인 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 및 적합한 분제 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하는, 예컨대, 단지 일례로서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지가 제제화될 수 있다.
대표적인 비내용 제제는 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호에 기술되어 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 제제는 벤질 알콜, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 보존제, 플루오로 카본, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중 액제로서 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]를 참조할 수 있다. 바람직하게, 상기 조성물 및 제제는 적합한 비독성 약학적으로 허용되는 성분을 사용하여 제조된다. 상기 성분은 비강용 투여 형태의 제조에서 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 이들 중 일부는 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에서 살펴볼 수 있다. 적합한 담체 선택은 예컨대, 액제, 현탁제, 연고제 또는 겔제와 같은 원하는 비강용 투여 형태의 정확한 성질에 의존한다. 비강용 투여 형태는 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예컨대, pH 조절제, 유화제, 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충화제 및 다른 안정화제 및 가용화제가 임의적으로 존재한다. 바람직하게, 비강용 투여 형태는 코 분비물과 등장성이어야 한다.
하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 프로세싱하고, 원하는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 경구용 제약 제제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어, 충전제, 예컨대, 당(락토스, 수크로스, 만닛톨, 또는 소르비톨 포함); 셀룰로스 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대: 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대, 가교화된 크로스카멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대, 알긴산 나트륨이 첨가된다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하기 위해, 또는 그의 특징을 규명하기 위해 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅제에 첨가된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, III, IV, 또는 IVa의 화합물의 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 압입형 캡슐제 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소화제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 실링된 캡슐제를 비롯한, 캡슐제 형태의 것이다. 압입형 캡슐제는 충전제, 예컨대, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 스테아린산마그네슘, 및 임의적으로, 안정제와 함께 혼합된 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나, 현탁된다. 일부 실시양태에서, 안정제가 첨가된다. 캡슐제는 예를 들어, 상기 기술된 화합물의 제제의 벌크 블렌드를 캡슐제 안에 넣음으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제(비수성 현탁제 및 액제)는 연질 젤라틴 캡슐제 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐제 또는 비젤라틴 캡슐제, 예컨대, HPMC를 포함하지 않는 캡슐제 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 캡슐제 전체를 삼키거나, 캡슐제를 개봉하여 식사 전 음식물에 뿌리는 것인, 살포형 캡슐제 내에 배치된다.
경구 투여용의 모든 제제는 상기 투여에 적합한 제형인 것이다.
한 측면에서, 고체 경구용 투여 형태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 하기: 항산화제, 향미제, 및 캐리어 물질, 예컨대, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤화제, 및 희석제 중 하나 이상의 것과 혼합함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 투여 형태는 정제(현탁 정제, 급속 용융 정제, 바이트(bite) 붕해 정제, 신속 붕해 정제, 발포성 정제, 또는 카플렛 포함), 환제, 분제, 캡슐제, 고체 분산제, 고체 액제, 생침식성 투여 형태, 방출 조절형 제제, 박동성 방출 투여 형태, 다중 미립자 투여 형태, 비드, 펠릿, 과립제 형태의 것이다. 다른 실시양태에서, 제약 제제는 분제 형태의 것이다.
압착 정제는 상기 기술된 제제의 벌크 블렌드를 압착시킴으로써 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다.
다른 실시양태에서, 정제는 최종 압착 정제 둘레에 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅제는 제제로부터 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 방출을 지연시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅제는 환자이 순응도에 도움을 준다(예컨대, 오파드라이(Opadry)® 코팅제, 또는 당 코팅제). 오파드라이®를 비롯한 필름 코팅제는 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예컨대, 정제, 발포성 정제, ? 캡슐제는 화합물 입자를 하나 이상의 제약 부형제와 함께 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 수득함으로써 제조된다. 벌크 블렌드는 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대, 정제, 환제, 및 캡슐제로 쉽게 분할된다. 일부 실시양태에서, 개별 단위 제형은 필름 코팅제를 포함한다. 상기 제제는 종래 제제화 기법에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 투여 형태는 미세캡슐화된 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 화합성 물질이 미세캡슐화 물질 내에 존재한다. 상기 물질의 예로는 pH 개질제, 침식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤화제, 및 희석제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
유용한 미세캡슐화 물질의 예로는 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC: hydroxypropy1cellulose ether), 예컨대, 클루셀(Klucel)® 또는 닛소 HPC(Nisso HPC), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC: hydroxypropy1methy1cellulose ether), 예컨대, 셉피필름-LC(Seppifilm-LC), 파마코트(Pharmacoat)®, 메톨로스 SR(Metolose SR), 메토셀®-E(Methocel®-E), 오파드라이 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀 MP824(Benece1MP824), 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대, 메토셀®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아쿠아트(Aqoat)(HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로스®, 에틸셀룰로스(EC) 및 그의 혼합물, 예컨대, E461, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠알론®-EC(Aqualon®-EC), 슈레리즈(Surelease)®, 폴리비닐 알콜(PVA: Polyviny1알콜), 예컨대, 오파드라이 AMB, 하이드록시에틸셀룰로스, 예컨대, 나트로졸(Natrosol)®, 카복시메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예컨대, 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예컨대, 콜리코트 IR(Kollicoat IR)®, 모노글리세리드(마이베롤(Myverol)), 트리글리세리드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 식품 전분, 아크릴계 중합체 및 아크릴계 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대, 유드라짓(Eudragit)® EPO, 유드라짓® L30D-55, 유드라짓® FS 30D 유드라짓® L100-55, 유드라짓® L100, 유드라짓® S100, 유드라짓® RD100, 유드라짓® E100, 유드라짓® L12.5, 유드라짓® S12.5, 유드라짓® NE30D, 및 유드라짓® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름(sepifilms), 예컨대, HPMC 및 스테아린산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 상기 물질의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 액체 제제 투여 형태는 약학적으로 허용되는 수성 경구용 분산제, 에멀젼, 액제, 엘릭시르, 겔제, 및 시럽제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 군으로부터 선택되는 임의적으로 수성 현탁제이다. 예컨대, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]를 참조할 수 있다. 액체 투여 형태는 CSE 억제제 이외에도, 임의적으로 첨가제, 예컨대: (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤화제; (d) 1개 이상의 보존제, (e) 점도 증진제, (f) 1개 이상의 감미제, 및 (g) 1개 이상의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 분산제는 결정 형성 억제제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 제약 제제는 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS: self-emulsifying drug delivery system)이다. 에멀젼은 보통은 소적 형태로 또 다른 비혼화성 상 중의 한 비혼화성 상이 존재한 분산액이다. 일반적으로, 에멀젼은 왕성한 기계적인 분산에 의해 생성된다. SEDDS는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과는 대조적으로 외부의 기계적인 분산 또는 교반 없이도 과량의 물에 첨가되었을 때 자발적으로 에멀젼을 형성한다. SEDDS의 이점은 용액 전역에 걸쳐 소적을 분배시키기 위해서는 오직 온화하게 혼합해주기만하면 된다는 점이다. 추가로, 물 또는 수성 상은 임의적으로 투여 직전에 첨가되는데, 이를 통해 불안정하거나, 또는 소수성 활성 성분은 안정화될 수 있다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달을 위해 효과적인 전달 시스템을 제공한다. 일부 실시양태에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률을 개선시킨다. 자가 유화 투여 형태를 제조하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,858,401호, 제6,667,048호, 및 제6,960,563호를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 포함하는 협측 제제는 관련 기술분야에 공지되어 있는 다양한 제제를 사용하여 투여된다. 예를 들어, 상기 제제는 미국 특허 번호 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호, 및 제5,739,136호를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 본원에 기술된 협측 투여 형태는 투여 형태를 협측 점막에 부착시키는 역할도 하는 생침식성(가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 종래 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다.
정맥내 주사를 위해, CSE 억제제는 바람직하게 생리학상 화합성인 완충제, 예컨대, 행크스 용액, 링거액 또는 생리학적 염수 완충제 중에서 수성 액제로 제제화된다. 경점막 투여를 위해, 침투되는 막에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제제는 바람직하게 생리학상 화합성인 완충제 또는 부형제를 포함하는 수성 또는 비수성 액제를 포함한다.
비경구 주사는 임의적으로 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 주사용 제제는 임의적으로 보존제가 첨가된 단위 투여 형태로, 예컨대, 앰플로 또는 다회 투약 용기로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 멸균 현탁제로서, 액제로서 또는 오일성 또는 수성 비히클 중 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태이고, 제제화용 작용제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제, 및/또는 분산제를 함유한다. 비경구 투여용 제약 제제는 수용성 형태로 경동맥체의 활성을 조절하는 작용제의 수성 액제를 포함한다. 추가로, 경동맥체의 활성을 조절하는 작용제의 현탁제는 임의적으로 적절하게, 예컨대, 오일성 주사 현탁제로 제조된다.
종래 제제화 기법으로는 하기 방법: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압착, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 흡식 과립화, 또는 (6) 융합 중 하나 또는 그의 조합을 포함한다. 다른 방법으로는 예컨대, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동상 분무 건조 또는 코팅(예컨대, 월스터(wurster) 코팅), 접선 코팅, 탑 분무, 정제화, 압출 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 담체로는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 락트산 칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산 마그네슘, 카제인 나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 삼인산칼슘, 이인산칼륨, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만닛톨 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 충전제로는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만닛톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 붕해제로는 천연 전분, 예컨대, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전호화 전분, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 셀룰로스, 예컨대, 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교화된 셀룰로스, 예컨대, 가교화된 소듐 카복시메틸셀룰로스, 가교화된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교화된 크로스카멜로스, 가교화된 전분, 예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교화된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대, 알긴산 나트륨, 검, 예컨대, 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야(Karaya), 펙틴, 또는 트라가칸트, 소듐 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 소듐 라우릴 술페이트, 조합 전분 중 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
결합제는 고체 경구용 투여 형태 제제에 응집성을 부여한다: 분제로 충전된 캡슐제 제제의 경우, 결합제는 연질 또는 경질 쉘 캡슐제 내로 충전될 수 있는 플러그 형성에 도움을 주며, 정제 제제인 경우에는 압축 후 정제가 온전한 상태 그대로 확실히 유지될 수 있게 하고, 압착 또는 충전 단계 이전에 블렌드가 확실히 균일하게 하는 데 도움을 준다. 본원에 기술된 고체 투여 형태에서 결합제로서 사용하는 데 적합한 물질로는 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 미정질 셀룰로스, 미정질 덱스트로스, 아밀로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 전호화 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만닛톨, 소르비톨, 크실리톨, 락토스, 천연 또는 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액질, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 낙엽송 아라보갈락탄, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산 나트륨 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일반적으로, 분제로 충전된 캡슐제 제제에서는 20-70% 수준의 결합제가 사용된다. 정제 제제 중 결합제 사용 수준은 직접 압착, 습식 과립화, 롤러 압축, 또는 다른 부형제의 용법, 예컨대, 그 자체가 중간 결합제로서 작용할 수 있는 충전제인지 여부에 따라 달라진다. 정제 제제 중 최대 70% 수준의 결합제가 일반적이다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 윤활제 또는 활택제로는 스테아린산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 소듐 스테아릴 푸머레이트, 알칼리 금속 염 및 알칼리토 금속 염, 예컨대, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아린산, 스테아린산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 아연, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 카보왁스(Carbowax)™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산 나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 희석제로는 당(락토스, 수크로스, 및 덱스트로스 포함), 다당류(덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올(만닛톨, 크실리톨, 및 소르비톨 포함), 사이클로덱스트린 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 습윤화제로는 예를 들어, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄 화합물(예컨대, 폴리쿼트(Polyquat) 10®), 올레산 나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아린산 마그네슘, 소듐 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 계면활성제로는 예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예컨대, 플루로닉®(BASF) 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 현탁화제로는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 약 300 내지 약 6,000, 또는 약 3,350 내지 약 4,000, 또는 약 7,000 내지 약 5,400일 수 있다), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시 프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 검, 예컨대, 예컨대, 트라가칸트 검 및 검 아카시아, 구아 검, 크산탄(크산탄 검 포함), 당, 셀룰로스계 물질, 예컨대, 예컨대, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 알긴산 나트륨, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 항산화제로는 예를 들어, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산 나트륨, 및 토코페롤을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에서 사용되는 첨가제들 사이에는 상당한 중복이 이루어지고 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 상기 열거된 첨가제들은 단지 예시적인 것이며, 본원에 기술된 약학적 조성물의 고체 투여 형태에서 사용될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하는 것은 아님을 이해하여야 한다. 상기 첨가제의 양은 원하는 특정 특성에 따라 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 입자 및 하나 이상의 부형제를 건식으로 블렌딩하고, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만인 시간 이내에 실질적으로 붕해되도록 함으로써 제제를 위장관액 내로 방출시키는 약학적 조성물을 제공하는 데 충분한 경도를 가지는 매스, 예컨대, 정제로 압착시킨다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 포함하는 분제는 하나 이상의 제약 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화된다. 상기 분제는 예를 들어, 화합물 및 임의적 제약 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조한다. 추가의 실시양태는 또한 현탁화제 및/또는 습윤화제를 포함한다. 상기 벌크 블렌드는 단위 투여 패키징 또는 다회 투여 패키징 단위로 균일하게 분할된다.
추가의 다른 실시양태에서, 발포성 분제 또한 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 물 중 약제를 분산시키는 데 사용되어 왔다.
방출 조절형 제제
일부 실시양태에서, 제약 투여 형태는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 조절형으로 방출하도록 제제화된다. 방출 조절형이란, 화합물이 혼입되어 있는 투여 형태로부터 화합물이 장기간에 걸쳐 원하는 프로파일에 따라 방출되는 것을 의미한다. 방출 조절형 프로파일로는 예를 들어, 지효성 방출, 장기간 방출, 박동성 방출, 및 방출 지연형 프로파일을 포함한다. 즉시 방출형 조성물과 달리, 방출 조절형 조성물을 통해서는 미리 결정된 프로파일에 따라 장기간에 걸쳐 작용제를 피험체에게 전달할 수 있다. 상기 방출 속도는 장기간 동안에 걸쳐 작용제를 치료학상 효과적인 수준으로 제공함으로써, 종래 신속 방출 투여 형태와 비교하여 부작용이 최소화되도록 하면서, 더욱 장기간 동안 약리학적 반응이 일어나도록 할 수 있다. 상기 더욱 장기간 동안의 반응은, 상응하는 단기 작용성, 즉시 방출형 제제로는 달성되지 못하는 다수의 고유한 이점을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 고체 투여 형태는 장용 코팅된 방출 지연형 경구 투여 형태로서, 즉, 소장 또는 대장에서 방출될 수 있도록 하는 장용 코팅을 사용하는, 본원에 기술된 약학적 조성물의 경구용 투여 형태로서 제제화된다. 한 측면에서, 장용 코팅된 투여 형태는 그 자체가 코팅된 또는 코팅되지 않은, 활성 성분 및/또는 다른 조성 성분의 과립제, 분제, 펠릿, 비드 또는 비드를 함유하는 (코팅된 또는 코팅되지 않은) 압착된 또는 몰딩된 또는 압출된 정제/몰드이다. 한 측면에서, 장용 코팅된 경구용 투여 형태는 코팅된 또는 코팅되지 않은, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 포함하는 펠릿, 비드 또는 과립제를 함유하는 캡슐제 형태의 것이다.
임의의 코팅제는, 전체 코팅제가 pH 5 미만인 위장관액 중에서는 용해되지 않지만, 약 pH 5 이상에서는 용해되도록 하는 데 충분한 두께로 도포되어야 한다. 코팅제는 전형적으로 하기 중 임의의 것으로부터 선택된다:
쉘락(shellac) - 상기 코팅제는 pH >7인 매질 중에서 용해된다; 아크릴계 중합체 - 적합한 아크릴계 중합체의 예로는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라짓 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE(롬 파마(Rohm Pharma))는 유기 용매 중 가용화된 형태, 수성 분산제, 또는 건식 분제로서 이용가능하다. 유드라짓 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관에서 불용성이지만, 투과성이고, 이는 주로 결장 표적화를 위해 사용된다. 유드라짓 시리즈 E는 위에서 용해된다. 유드라짓 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고, 장에서 용해된다; 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP: Poly Vinyl Acetate Phthalate) - PVAP는 pH >5에서 용해되고, 수증기 및 위액에 대해 훨씬 더 낮은 투과성을 가진다.
코팅제를 도포하는 데 종래 코팅 기법, 예컨대, 분무 코팅 또는 팬 코팅이 사용된다. 코팅 두께는 장관내 원하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 경구용 투여 형태가 온전한 상태 그대로 유지되도록 하는 충분한 두께여야 한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 제제는 박동성 투여 형태를 사용하여 전달된다. 박동성 투여 형태는 조절된 지체 시간 후 미리 결정된 시간에 또는 특정 부위에서 1회 이상의 즉시 방출형 박동을 제공할 수 있다. 박동성 투여 형태 및 그의 제조 방법의 예는 미국 특허 번호 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호, 제5,840,329호, 및 제5,837,284호에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 박동성 투여 형태는 각각이 본원에 기술된 제제를 함유하는 것인, 2개 이상의 입자 군(즉, 다중 미립자)을 포함한다. 제1 입자 군은 포유동물 섭취시 화학식 I의 화합물의 용량을 실질적으로 즉시 제공한다. 제1 입자 군은 코팅되지 않은 것일 수 있거나, 또는 코팅제 및/또는 실란트를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 제2 입자 군은 코팅된 입자를 포함한다. 제2 입자 군 상의 코팅제는 제2 용량 방출 이전에 섭취 후 약 2시간 내지 약 7시간 지연시킨다. 약학적 조성물에 적합한 코팅제는 본원에 기술되어 있거나, 또는 관련된 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 피험체에게 경구적으로 투여하기 위한 것으로, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 및 1개 이상의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 제제는 현탁용 분제 및/또는 과립제일 수 있고, 물과의 혼합시 실질적으로 균일한 현탁제를 수득할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방출 조절형으로 제제화되는 입자는 겔 또는 패치 또는 상처 드레싱 내로 혼입된다.
한 측면에서, 세척제와 같은 경구 투여용 및/또는 국소 투여용의 액체 제제 투여 형태는 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산제, 에멀젼, 액제, 엘릭시르, 겔제 및 시럽제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 군로부터 선택되는 수성 현탁제 형태의 것이다. 예컨대, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]를 참조할 수 있다. 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 입자 이외에도, 액체 투여 형태는 첨가제, 예컨대: (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤화제; (d) 1개 이상의 보존제, (e) 점도 증진제, (f) 1개 이상의 감미제, 및 (g) 1개 이상의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 분산제는 결정질 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 액체 제제는 또한 관련 기술분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제를 포함한다. 유화제의 예로는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도쿠세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜린산, 포스포티딜콜린, 오일, 예컨대, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 상기 물질의 혼합물 등이 있다.
추가로, 약학적 조성물은 임의적으로 하나 이상의 pH 조절제, 또는 완충화제(산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 및 염산 포함); 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 인산 나트륨, 붕산 나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨, 및 트리스하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한다. 상기 산, 염기, 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위로 유지시키는 데 필요한 양으로 포함된다.
추가로, 약학적 조성물은 임의적으로 조성물의 오스몰 농도가 허용되는 범위가 되도록 하는 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 상기 염은 나트륨, 칼륨, 또는 암모늄 양이온, 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 가지는 것을 포함하고; 적합한 염은 염화칼륨, 소듐 티오술페이트, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 약학적 조성물은 임의적으로 미생물 활성을 억제시키기 위해 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제로는 수은 함유 물질, 예컨대, 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제는 문헌 [The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905)]에서 정의된 바와 같이, 4시간 이상 동안 균질한 상태 그대로 유지된다. 한 실시양태에서, 1분 미만으로 물리적으로 교반함으로써 균질한 현탁제로 수성 현탁제를 재현탁화시킨다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 분산제를 유지시키는 데 반응시 교반이 필요한 것은 아니다.
수성 현탁제 및 분산제에서 사용하기 위한 붕해제의 예로는 전분, 예컨대, 천연 전분, 예컨대, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전호화 전분, 또는 소듐 전분 글리콜레이트; 셀룰로스, 예컨대, 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교화된 셀룰로스, 예컨대, 가교화된 소듐 카복시메틸셀룰로스, 가교화된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교화된 크로스카멜로스; 가교화된 전분, 예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트; 가교화된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈; 가교화된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예컨대, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대, 알긴산 나트륨; 검, 예컨대, 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트; 소듐 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지, 예컨대, 양이온 교환 수지; 시트러스 펄프; 소듐 라우릴 술페이트; 조합 전분 중 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 분산제는 예를 들어, 친수성 중합체, 전해질, 트윈(Tween)® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈, 및 탄수화물계 분산제, 예컨대, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(이는 또한 틸옥사폴로도 알려져 있다), 폴록사머; 및 폴록사민을 포함한다. 다른 실시양태에서, 분산제는 하기 작용제: 친수성 중합체; 전해질, 트윈® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르; 카복시메틸셀룰로스 소듐; 메틸셀룰로스; 하이드록시에틸셀룰로스; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸- 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트; 비결정질 셀룰로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알콜(PVA); 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀; 폴록사머; 또는 폴록사민 중 하나를 포함하지 않는 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 습윤화제로는 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 상업적으로 이용가능한 트윈®, 예컨대, 예컨대, 트윈 20® 및 트윈®, 및 폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산 나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소듐 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스포티딜콜린 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 보존제로는 예를 들어, 소르브산 칼륨, 파라벤(예컨대, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 그의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대, 부틸파라벤, 알콜, 예컨대, 에틸 알콜 또는 벤질 알콜, 페놀계 화합물, 예컨대, 페놀, 또는 4급 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바, 보존제는 미생물 성장을 억제시키는 데 충분한 농도로 투여 형태 내로 도입된다.
본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 점도 증진제로는 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 플라스돈(Plasdon)® S-630, 카보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 점도 증진제의 농도는 선택된 작용제 및 원하는 점도에 의존할 것이다.
본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 감미제의 예로는 예를 들어, 아카시아 시럽, 아세술팜 K, 알리탐, 아스파르탐, 초콜릿, 시나몬, 시트러스, 코코아, 사이클라메이트, 덱스트로스, 프럭토스, 진저, 글리시레티네이트, 글리시리자(감초) 시럽제, 모노암모늄 글리시리지네이트(마그나스위트(MagnaSweet)®), 말톨, 만닛톨, 멘톨, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 프로스위트® 파우더(Prosweet® Powder), 사카린, 소르비톨, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 소듐 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 만닛톨, 수크랄로스, 타가토스, 토마틴, 바닐라, 크실리톨, 또는 그의 임의 조합을 포함한다.
투약 방법 및 치료 요법
본원에 기술된 질환 또는 병증 중 임의의 것의 치료를 필요로 하는 피험체에서 상기 질환 또는 병증 중 임의의 질환 또는 병증을 치료하는 방법은 상기 피험체에게 1개 이상의 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물은 독성 작용제(예컨대, 시스플라틴, 아미노글리코시드, 및 방사선 조영재)에 대해 부차적인 급성 신장 손상(AKI), 통각 통증(급성 수술 후 통증, 신경병성 통증(예컨대, 삼차 신경통, 당뇨병성 말초 신경병증, 및 헤르페스 신경통), 염증성 통증, 혼합형 신경병성 통증 및 염증성 통증 상태 포함), 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 췌장염과 관련된 통증, 만성 췌장염과 관련된 통증, 편두통, 통풍, 강직 척추염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 다발성 장기 기능부전 증후군(MODS), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 민감성 피부(예컨대, 여드름, 장미증, 작열감, 따가움 및 접촉성 피부염), 또는 암(예컨대, 췌장암, 폐암, 전립샘암 및 유방암) 관련 통증, 또는 본원에 기술된 병증 치료용 약제의 제조에서 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료학적 처치를 위해 투여된다. 특정 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환 또는 병증을 앓고 있는 환자에세 질환 또는 병증의 증상 중 1개 이상을 치유하거나, 또는 적어도 부분적으로 정지시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 상기 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병증의 중증도 및 진행 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 주치의의 판단에 따라 달라진다. 치료 유효량은 임의적으로 용량 단계적 확대 임상 시험을 포함하나, 이에 한정되지 않는 방법에 의해 측정된다.
예방학적 적용에서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병증에 감수성이거나, 또는 다르게는 그에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여된다. 상기 양은 "예방학상 유효량 또는 예방학상 유효 용량"으로 정의된다. 상기 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용될 때, 상기 용도에 효과적인 유효량은 질환, 장애 또는 병증의 중증도 및 진행 과정, 환자의 건강 상태, 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 한 측면에서, 예방학적 처리는 질환 또는 병증의 증상의 재발을 예방하기 위해 치료되는 질환 중 1개 이상의 증상을 이미 경험하였고, 현재 재발 상태에 있는 포유동물에게 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
환자의 병증이 개선되지 않는 특정 실시양태에서, 환자의 질환 또는 병증의 증상을 호전시키거나, 또는 다르게는 그를 조절하거나, 제한하기 위해 의사의 재량으로 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 만성적으로, 즉, 환자 일생 동안인 것을 비롯한, 장기간 동안 투여한다.
환자의 상태가 개선되는 특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량을 일시적으로 감소시키거나, 또는 특정 기간 동안(즉, "휴약기") 일시적으로 중단할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 휴약기의 기간은 2일 내지 1년으로, 이는 단지 일례로 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과를 포함한다. 휴약기 동안 용량 감소는 단지 일례로 10%-100%만큼이며, 이는 단지 일례로 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함한다.
특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량을 일시적으로 감소시키거나, 또는 특정 기간 동안(즉, "약물 전환") 일시적으로 중단할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 약물 전환 기간은 기간은 2일 내지 1년으로, 이는 단지 일례로 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과를 포함한다. 약물 전환 기간 동안 용량 감소는 단지 일례로 10%-100%만큼이며, 이는 단지 일례로 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함한다. 적합한 기간 후, 임의적으로 정상적인 투약 스케줄로 복귀하게 된다.
일부 실시양태에서, 일단 환자의 병증이 개선되고 나면, 필요할 경우, 유지 용량을 투여한다. 구체적인 실시양태에서, 이어서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 그 둘 모두를 증상에 대한 함수로서, 개선된 질환, 장애 또는 병증이 유지되고 있는 수준으로 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 그러나, 환자는 임의의 증상 재발시 장기적으로 간헐적 치료를 요구한다.
상기 양에 상응하는, 제공되는 작용제의 양은 인자, 예컨대, 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 피험체의 신원(예컨대, 체중, 성별) 또는 그를 필요로 하는 호스트에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 예컨대, 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 병증, 및 치료되는 피험체 또는 호스트를 비롯한, 사례 주변의 특정 환경에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 그러나, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일당 0.01 mg-5,000 mg 범위이다. 한 측면에서, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 1일당 약 1mg 내지 약 1,000 mg 범위이다. 한 실시양태에서, 원하는 용량을 단일 용량으로 또는 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 분할된 용량으로, 예를 들어, 1일 2, 3, 4회 이상의 서브 용량인 것으로 편리하게 제공한다.
일부 실시양태에서, 환자가 CSE 억제제의 요법을 시작함에 따라, 환자는 제2 치료 요법(예컨대, 메틸크산틴) 또한 중단한다(예컨대, 용량을 단계적으로 감소시킨다).
한 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물에 적절한 1일 투여량은 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 10 mg이다. 구체적인 실시양태에서, 인간을 포함하나, 이에 한정되지 않는 큰 포유동물에서의, 명시된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1,000 mg 범위이며, 이는 편리하게는 1일 4회인 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는 분할된 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 장기 방출현 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투여 형태 중의 1일 투여량 또는 활성 성분의 양은 개별 치료 요법과 관련하여 다수의 변수에 기초하여 본원에서 명시된 범위보다 적거나, 또는 많을 수 있다. 다양한 실시양태에서, 1일 투여량 및 단위 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료하고자 하는 질환 또는 병증, 투여 모드, 개별 피험체의 요건, 치료되는 질환 또는 병증의 중증도, 및 의사의 판단을 비롯한, 다수의 변수에 기초하여 변경된다.
상기 치료 요법의 독성 및 치료학적 효능은 LD50 및 ED50 측정을 비롯한, 세포 배양물 또는 실험용 동물에서의 표준 제약 방법에 의해 측정된다. 독성 효과와 치료학적 효과 사이의 용량비가 치료 지수이며, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로서 표현된다. 특정 실시양태에서, 인간을 비롯한 포유동물에서 사용하기 위한 치료학상 효과적인 1일 투여량 범위 및/또는 치료학상 효과적인 단위 투여 용량을 제제화하는 데 세포 배양물 검정법 및 동물 연구에서 획득한 데이터가 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 1일 투여량은 최소 독성으로 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에 존재한다.
병용 요법
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 CSE 억제제는 그를 필요로 하는 개체에게 항염증제와 함께 조합하여 투여된다. 상기 항염증제의 예로는 진통제, 비스테로드성 항염증성 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug), COX-2 억제제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 CSE 억제제는 그를 필요로 하는 개체에게 통증 약물과 함께 조합하여 투여된다. 상기 통증 약물의 예로는 파라세타몰, 가바펜틴, 프레가발린, 둘록세틴, 비스테로드성 항염증성 약물(NSAID), 예컨대, 살리실레이트, 오피오이드 약물, 예컨대, 모르핀 및 아편, 및 유사체, 예컨대, 코데인, 옥시코돈 뿐만 아니라, 오피오이드 보존 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 CSE 억제제는 그를 필요로 하는 개체에게 방부제(예컨대, 과산화수소, 요오드, 클로르헥시딘, 붕산, 벤즈알코늄 클로라이드(BAC), 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드(CTMB), 세틸피리디늄 클로라이드(세트림(Cetrim), CPC), 벤제토늄 클로라이드(BZT) 등)와 함께 조합하여 투여된다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 CSE 억제제는 그를 필요로 하는 개체에게 마취제(예컨대, 벤조카인, 리도카인 등)와 함께 조합하여 투여된다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 CSE 억제제는 그를 필요로 하는 개체에게 항히스타민제 및 충혈완화제 조합물(세티리진 및 슈도에페드린; 데스로라타딘 및 슈도에페드린 ER; 펙소페나딘 및 슈도에페드린; 로라타딘 및 슈도에페드린); 항히스타민제(아젤라스틴 비강용 스프레이; 브롬페니라민; 브롬페니라민 경구용 현탁제; 카비녹사민; 세티리진; 클로르페니라민; 클레마스틴; 데스로라타딘; 덱스클롤페니라민 ER; 덱스클롤페니라민 경구용 시럽제; 디펜하이드라민 경구용; 펙소페나딘; 로라타딘; 프로메타진); 충혈완화제(슈도에페드린); 류코트리엔 조절제(몬테루카스트; 몬테루카스트 과립제); 비강용 항콜린제(이프라트로피움); 비강용 코르티코스테로이드제(베클라메타손 비강용 흡입제; 부데소나이드 비강용 흡입제; 플루니솔리드 비강용 흡입제; 플루티카손 비강용 흡입제; 모메타손 비강용 스프레이; 트리암시놀론 비강용 흡입제; 트리암시놀론 비강용 스프레이); 비강용 충혈완화제(페닐에프린); 비강용 비만 세포 안정제(크로몰린 비강용 스프레이) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 알레르기 치료에 사용되는 하나 이상의 작용제와 함께 조합하여 투여된다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 CSE 억제제는 그를 필요로 하는 개체에게 항생제와 함께 조합하여 투여된다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 CSE 억제제는 그를 필요로 하는 개체에게 상처 드레싱과 함께 조합하여 투여된다.
경동맥체의 활성을 조절하는 작용제와 함께 이루어지는 병용 요법에 적합한 작용제로의 예로는 탄산탈수효소 억제제(예컨대, 아세타졸아미드), 콜린스테라제 억제제(예컨대, 도네페질), 아데노신 억제제(예컨대, 테오필린), 프로게스테론성 작용제(예컨대, 프로게스톤), 오피오이드 길항제(예컨대, 날록손), 중추 신경계 자극제(예컨대, 니코틴), 세로티닌성 작용제(예컨대, 파록세틴)(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 포함), 항우울제(예컨대, 프로트립틸린)(종래 항우울제 및/또는 트리사이클릭 항우울제 포함), 항고혈압제(예컨대, 메토프롤롤, 실라자프릴, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 하이드로클로로티아지드), 칼슘 채널 길항제(예컨대, 이스라디핀), ACE 억제제(예컨대, 스피라프릴), 호흡 자극제(예컨대, 독사프람), 알파-2 아드레날린성 효능제(예컨대, 클로니딘), 감마 아미노부티르산 효능제(예컨대, 바클로펜), 글루타메이트 길항제(예컨대, 사벨루졸), 또는 기체성 호흡 자극제, 예컨대, 이산화탄소를 포함한다.
조합 제제 및 키트
본원에서는 또한 본원에 기술된 요법용 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 CSE 억제제 및 제2 치료 요법을 포함한다. 상기 키트는 일반적으로 본원에 개시된 활성 작용제 중 하나 이상, 및 상기 키트 사용 설명서를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 캐리어, 패키지, 또는 각각의 용기(들)가 본원에 기술된 방법에서 사용되는 개별 요소들 중 하나를 포함하는 것인, 하나 이상의 용기, 예컨대, 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 용기를 포함한다. 적합한 용기로는 예를 들어, 병, 바이알, 시린지, 및 시험관을 포함한다. 다른 실시양태에서, 용기는 다양한 물질, 예컨대, 유리 및 플라스틱으로부터 제조된다.
특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 CSE 억제제를 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대, 블리스터 팩을 포함한다.
CSE 억제제 확인 검정법
일부 실시양태에서, CSE 억제제는 시험관내 검정법을 사용함으로써 확인된다. 예로서, CSE 효소 활성에 대한 시험관내 검정법은 문헌 [Zhong et al. Chinese Medical Journal, 2009, 122, 326-330]에 기술되어 있다. 일부 실시양태에서, 시험관내 효소 검정법은 임의의 적합한 방법을 사용하여 고속 처리 스크리닝(HTS: high-throughput screening)용으로 적합화된다.
일부 실시양태에서, 생체내 검정법을 사용하여 CSE 억제제의 효과를 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, CSE 억제제를 확인하는 생체내 검정법은
(a) 테스트 화합물을 투여받은 테스트 동물로부터 기관 또는 조직 균질액을 제조하는 단계; 및
(b) 흡광도에 기초하여 H2S 농도를 계산하는 단계를 포함하며,
여기서, H2S 농도가 감소되었다면, 이는 테스트 화합물이 CSE 억제제임을 시사하는 것이다. 상기 언급된 검정법의 일부 실시양태에서, 테스트 동물은 정상산소증, 급성 저산소증, 만성 간헐적 저산소증, 고탄산혈증, 또는 그의 조합에 걸린 동물이다. 임의적인 중간 단계는
L 시스테인에 대한 효소 반응을 수행하는 단계;
아세트산 아연 및 트리클로로아세트산을 사용하여 효소 반응을 켄칭시키는 단계;
황화아연과 산성 N,N-디메틸-p-페닐렌디아민 술페이트 및 염화제2철을 반응시키는 단계; 및
마이크로플레이트 판독기를 이용하여 검정용 혼합물의 흡광도를 측정하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, CSE 억제제를 확인하는 생체내 검정법은
(a) 테스트 화합물을 투여받은 테스트 동물로부터 기관 또는 조직을 단리시키는 단계; 및
(b) 기록 챔버에 다양한 수준의 산소 및/또는 이산화탄소를 관류시켜 기록 챔버 내의 기관 또는 조직을 검사하는(challenging) 단계; 및
(c) 활동 전위를 기록하는 단계를 포함하며;
여기서, 활동 전위가 감소하였다면, 이는 테스트 화합물이 CSE 억제제임을 시사하는 것이다. 상기 언급된 검정법의 일부 실시양태에서, 테스트 동물은 정상산소증, 급성 저산소증, 만성 간헐적 저산소증, 고탄산혈증, 또는 그의 조합에 걸린 동물이다. 임의적인 중간 단계는
가온 생리학적 염수로 과융해된 기록 챔버에 기관 또는 조직을 배치시키는 단계를 포함한다.
임의적인 활동 전위 기록에 관한 설명서는 파워랩/8P(PowerLab/8P) 기기 상에 흡입 전극을 포함한다.
실시예
하기의 구체적인 실시예는 어떤 방식으로든 본 개시내용의 나머지를 제한하는 것이 아니라, 단순히 예시하는 것으로 해석되어야 한다.
모든 합성 화학법은 본 실시예에서 달리 명시되지 않는 한, 표준 실험용 유리 기구로 수행되었다. 시판용 시약은 받은대로 사용하였다.
실시예 1: 3 -(1-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라지닐 )- N,N -디메틸프로판-1- 아민 합성
Figure pct00071
단계 1: 3 -(1-(1-(4-메톡시벤질)-1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라지닐 )- N,N -디메틸프로판-1-아민(2) 합성
2-프로판올(5 mL) 중 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸(1)(500 mg, 1.85 mmol) 및 (3-하이드라지노프로필)디메틸아민(436 mg, 3.72 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18 h에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 mL) 및 염수(10 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민(100:5:0.5)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 3-(1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민(2)(320 mg, 1.05 mmol, 57%)을 수득하였다. ESMS m/z 306 (M+H)+.
단계 2: 3 -(1-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라지닐 )- N,N -디메틸프로판-1- 아민 (3) 합성
(3-{N-[1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]하이드라지노}프로필)디메틸아민(120 mg, 0.39 mmol) 및 6 M 염산(1.2 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 120℃에서 1.5 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올: 암모니아(4:1:0.2→ 1:1:0.5)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 메탄올로 분쇄하여 백색 결정질 고체로서 3-(1-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)-N,N-디메틸프로판-1-아민(3)(10 mg, 0.05 mmol, 13%)을 수득하였다. ESMS m/z 186 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.55 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.03 - 2.13 (m, 2H).
실시예 2: 2 -(1-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라지닐 )- N,N - 디메틸에탄아민 (4) 합성
Figure pct00072
실시예 1의 것과 유사한 방법에 따라 2-(1-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)-N,N-디메틸에탄아민(4)을 제조하였다. ESMS m/z 172 (M+H)+.
실시예 3: 5 -(1-( 프롭 -2- 이닐 ) 하이드라지닐 )-1H- 테트라졸 (7) 합성
Figure pct00073
단계 1: 1 - (프롭-2-이닐)하이드라진카보니트릴(6) 합성
0℃에서 디클로로메탄(16.5 mL) 중의 시아노겐 브로마이드(0.37 g, 3.49 mmol)의 용액에 물(10 mL) 중 프롭-2-이닐 하이드라진 디하이드로클로라이드(5)(0.50 g, 3.49 mmol) 및 탄산칼륨(0.97 g, 6.99 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:1)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 오일로서 1-(프롭-2-이닐)하이드라진카보니트릴(6)(120 mg, 1.26 mmol, 36%)을 수득하였다. ESMS m/z 96 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.25 (br. s, 2H), 3.97 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2: 5 -(1-( 프롭 -2- 이닐 ) 하이드라지닐 )-1H- 테트라졸 (7) 합성
N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 1-(프롭-2-이닐)하이드라진카보니트릴(6)(145 mg, 1.52 mmol), 아지드화 나트륨(119 mg, 1.83 mmol) 및 염화암모늄(98 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄(4:1:0.2)으로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 검으로서 표제 화합물(120 mg, 0.87 mmol, 57%)을 수득하였다. ESMS m/z 139 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 염) δ 4.13 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.05 (br. s, 1H).
실시예 4-11:
하기 화합물은 단계 1에서 적절히 작용화된 하이드라진을 사용함으로써 실시예 3의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 12: 3 -(1-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라지닐 )프로판-1- 아민 디하이드 로(13) 합성
Figure pct00076
단계 1: 3 - 클로로프로필아민하이드로클로라이드 (8) 합성
온도를 0-10℃로 유지시키면서 무수 클로로포름(30 mL) 중 티오닐 클로라이드(8.68 g, 1.32 mmol)의 용액에 3-아미노프로판-1-올(4.49 g, 59.19 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 적가시킨 후, 3 h 동안 환류 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 수집하여 녹색 고체로서 3-클로로프로필아민하이드로클로라이드(8)(7.07 g, 55.15 mmol, 93%)를 수득하였다. ESMS m/z 94 (M+H)+.
단계 2: tert -부틸 3- 클로로프로필카바메이트 (9) 합성
디클로로메탄 중 3-클로로프로필아민하이드로클로라이드(8)(5.00 g, 38.46 mmol) 및 트리에틸아민(4.11 g, 40.58 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(30 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트(8.86 g, 40.58 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 황산수소칼륨(40 mL) 및 물(40 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 옅은 갈색 오일로서 tert-부틸 3-클로로프로필카바메이트(9)(7.89 g, 40.77 mmol, 정량적)를 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ESMS m/z 138 (M+H - t-Bu)+.
단계 3: tert -부틸 3- 하이드라지닐프로필카바메이트 (10) 합성
에탄올(14.5 mL) 중 하이드라진 수화물(6.40 g, 128.00 mmol)의 환류액에 에탄올(14.5 mL) 중 tert-부틸 3-클로로프로필카바메이트(9)(3.80 g, 19.62 mmol) 용액을 80 min에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(60 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분ㄹ하였다. 유기층을 탄산나트륨 포화 용액(17 mL)으로 세척하고, 증발시켜 황색 오일로서 tert-부틸 3-하이드라지닐프로필카바메이트(10)(1.60 g, 8.45 mmol, 43%)를 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ESMS m/z 190 (M+H)+.
단계 4: tert -부틸 3-(1-시아노하이드라지닐)프로필카바메이트(11) 합성
0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중 시아노겐 브로마이드(1.68 g, 15.8 mmol) 용액에 물(16 mL) 중 tert-부틸 3-하이드라지닐프로필카바메이트(10)(3.00 g, 15.85 mmol)의 혼합물 및 물(16 mL) 중 탄산나트륨(837 mg, 7.90 mmol) 용액을 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 2개의 층을 분리하였다. 온도를 10℃ 아래로 유지시키면서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일로서 tert-부틸 3-(1-시아노하이드라지닐)프로필카바메이트(11)(2.12 g, 9.89 mmol, 63%)를 수득하였다. ESMS m/z 159 (M+H - t-Bu)+.
단계 5: tert -부틸 3- (1- (1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라지닐 ) 프로필카바메이 트(12) 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 tert-부틸 3-(1-시아노하이드라지닐)프로필카바메이트(11)(2.12 g, 9.89 mmol), 아지드화 나트륨(780 mg, 12.00 mmol) 및 염화암모늄(642 mg, 12.00 mmol)의 혼합물을 40℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올(95:5)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 3-(1-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)프로필카바메이트(12)(1.08, 4.20 mmol, 42%)를 수득하였다. ESMS m/z 258 (M+H)+.
단계 6: 3 -(1-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라지닐 )프로판-1- 아민 디하이드로클 로라이드(13) 합성
tert-부틸 3-(1-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)프로필카바메이트(12)(134 mg, 0.52 mmol)에 메탄올(1.5 mL) 중 4.0 M 염화수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 수집하고, 메탄올(2 x 0.5 mL)로 세척하여 백색 고체로서 3-(1-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)프로판-1-아민 디하이드로클로라이드(13)(59 mg, 0.26 mmol, 51%)를 수득하였다. ESMS m/z 158 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 3.73 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.14 (m, 2H).
실시예 13-15:
하기 화합물은 단계 1에서 적절히 작용화된 아민을 사용함으로써 실시예 12의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00077
실시예 16: 5 -(3-(1-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라지닐 )프로필)-1H- 테트라졸 (19) 합성
Figure pct00078
단계 1: 5 - 하이드라지닐 -1-(4-메톡시벤질)-1H- 테트라졸 (15) 합성
2-프로판올(25 mL) 중 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸(1)(3.10 g, 11.43 mmol) 및 하이드라진 수화물(2.21 mL, 45.67 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16 h 동안 교반하였다. 2-프로판올을 증발시키고, 잔류물을 물(20 mL)로 분쇄하여 회백색 결정질 고체로서 5-하이드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸(15)(2.04 g, 9.17 mmol, 80%)을 수득하였다. ESMS m/z 221 (M+H)+.
단계 2: 1 -(4-메톡시벤질)-5-(2-(프로판-2-일리덴) 하이드라지닐 )-1H- 테트라 졸(16) 합성
디에틸 에테르 중 [1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일]하이드라진 (15)(1.80 g, 8.17 mmol), 아세톤(18 mL) 및 3 방울의 4 M 염산의 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 침전물을 수집하여 회백색 결정질 고체로서 1-(4-메톡시벤질)-5-(2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸(16)(1.91 g, 7.33 mmol, 90%)을 수득하였다. ESMS m/z 261 (M+H)+.
단계 3: 4 -(1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)부탄니트릴(17) 합성
1-(4-메톡시벤질)-5-(2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸(16)(0.50 g, 1.92 mmol), 수소화나트륨(0.12 g, 3.00 mmol, 60% 분산액) 및 무수 테트라하이드로푸란(5 mL)의 혼합물을 0℃에서 0.5 h 동안 교반하였다. 0℃에서 4-브로모부티로니트릴(285 ㎕, 2.87 mmol)을 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 h 동안 교반하였다. 실온에서 추가 분량의 수소화나트륨(76 mg, 1.90 mmol, 60%) 및 4-브로모부티로니트릴(190 ㎕, 1.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 h 동안 교반하였다. 잔류물을 물(15 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 n-헥산:에틸 아세테이트(2:3 v/v)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 4-(1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)부탄니트릴(17)(492 mg, 1.50 mmol, 78%)을 수득하였다. ESMS m/z 328 (M+H)+.
단계 4: 5 -(1-(3-(1H- 테트라졸 -5-일)프로필) 하이드라지닐 )-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸(18) 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 4-(1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)부탄니트릴(17)(490 mg, 1.50 mmol), 아지드화 나트륨(117 mg, 1.80 mmol) 및 염화암모늄(96 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18 h 동안 교반하였다. 추가의 아지드화 나트륨(78 mg, 1.20 mmol) 및 염화암모늄(64 mg, 1.20 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 추가로 90℃에서 18 h 동안 계속해서 교반하였다. 추가 분량의 아지드화 나트륨(2 x 78 mg, 1.20 mmol) 및 염화암모늄(2 x 64 mg, 1.20 mmol)을 24 h 간격으로 혼합물에 첨가하고, 반응물을 90℃에서 교반하였다. 총 3일 경과 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올(20 mL)에 현탁시키고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 황색 오일로서 5-(1-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)하이드라지닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸(18)(320 mg, 0.97 mmol, 65%)을 수득하였다. (M+H)+ 331. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 5 -(3-(1-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라지닐 )프로필)-1H- 테트라졸 (19) 합성
물 중 5-(1-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)하이드라지닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸(18)(320 mg, 0.97 mmol) 및 6 M 염산의 혼합물을 마이크로파 가열하에 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄:메탄올:암모니아(4:1:0.2→3:2:0.5)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 회백색 결정질 고체로서 5-(3-(1-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)프로필)-1H-테트라졸(19)(15 mg, 0.07 mmol, 7%)을 수득하였다. ESMS m/z 211 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 (5중선, J = 7.2 Hz, 2H).
실시예 17: (E)-5-(2- 벤질리덴하이드라지닐 )-1H- 테트라졸 (21) 합성
Figure pct00079
1,4-디옥산(100 ㎕) 중 5-하이드라지닐-1H-테트라졸(20)(10 mg, 0.10 mmol) 및 벤즈알데히드(11 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 침전물을 수집하여 백색 결정질 고체로서 (E)-5-(2-벤질리덴하이드라지닐)-1H-테트라졸(21)(6.5 mg, 0.03 mmol, 34%)을 수득하였다. ESMS m/z 189 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H).
실시예 18-25:
하기 화합물은 적절히 작용화된 알데히드 또는 케톤을 사용함으로써 실시예 17의 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 26: (E)-3-(2-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라조노 )-1-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판-1-온(23) 합성
Figure pct00082
단계 1: 3 -(4-(디메틸아미노)페닐)-3- 옥소프로파날 (22) 합성
0-5℃에서 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 4-디메틸아미노아세토페논(1.00 g, 6.13 mmol) 및 에틸 포름에이트(580 ㎕, 7.16 mmol)의 혼합물에 메탄올(1.70 mL, 7.18 mmol) 중 25% 소듐 메톡시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 h 동안 교반한 후, 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르(10 mL)로 세척하여 옅은 황색 결정질 고체로서 3-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-옥소프로파날(22)(0.53 g, 2.48 mmol, 40%)을 수득하였다. ESMS m/z 192 (M+H)+.
단계 2: (E)-3-(2-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라조노 )-1-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판-1-온(23) 합성
0℃에서 3-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-옥소프로파날(22)(50 mg, 0.23 mmol) 및 에탄올(3 mL)의 혼합물에 (1H-테트라졸-5-일)하이드라진 하이드로클로라이드(37 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 에탄올(1 ml)로 세척하여 옅은 황색 결정질 고체로서 (E)-3-(2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)프로판-1-온(23)(31 mg, 0.11 mmol, 48%, 4:1 E:Z)을 수득하였다. ESMS m/z 274 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (s, 0.8H), 10.93 (s, 0.2H), 7.80 - 7.89 (m, 2H), 7.56 (t, J = 5.6 Hz, 0.8H), 7.09 (t, J = 5.1 Hz, 0.2H), 6.71 - 6.78 (m, 2H), 4.10 (d, J = 5.4 Hz, 0.4H), 3.93 (d, J = 5.9 Hz, 1.6H), 3.04 (s, 1.2H), 3.03 (s, 4.8H).
실시예 27: (E)- N,N -디메틸-4-((2- 메틸 -2-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라조노 )메틸)아닐린(26) 합성
Figure pct00083
단계 1: 1 -(4-메톡시벤질)-5-(1- 메틸하이드라지닐 )-1H- 테트라졸 (24) 합성
2-프로판올(5.3 mL) 중 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸(1)(600 mg, 2.23 mmol) 및 메틸 하이드라진(235 ㎕, 4.46 mmol)의 혼합물을 60℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 회백색 결정질 고체로서 1-(4-메톡시벤질)-5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸(24)(54 mg, 0.23 mmol, 10%)을 수득하였다. ESMS m/z 235 (M+H)+.
단계 2: 5 -(1- 메틸하이드라지닐 )-1H- 테트라졸 (25) 합성
메탄올(4 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸(24)(391 mg, 1.67 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(195 mg)의 혼합물을 수소 대기하에 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 2-프로판올(3 mL)로부터 재결정화하여 회백색 결정질 고체로서 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸(25)(72 mg, 0.63 mmol, 38%)을 수득하였다. ESMS m/z 114 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 14.57 (br. s, 1H), 4.94 (br. s, 2H), 3.14 (s, 3H).
단계 3: (E)- N,N -디메틸-4-((2- 메틸 -2-(1H- 테트라졸 -5-일) 하이드라조노 ) 메틸 )아닐린(26) 합성
5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸(25)(20 mg, 0.18 mmol), 4-디메틸아미노벤즈알데히드(26 mg, 0.17 mmol) 및 1,4-디옥산 중 3.8 M 염화수소 용액 한방울의 혼합물을 1,4-디옥산(400 ㎕) 중에서 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 침전물을 수집하여 백색 결정질 고체로서 (E)-N,N-디메틸-4-((2-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)아닐린(26)(17 mg, 0.07 mmol, 37%)을 수득하였다. ESMS m/z 246 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.92 (br. s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.00 (s, 6H).
실시예 28: 5 -1- 메틸 -2-(프로판-2- 일리덴 ) 하이드라지닐 )-1H- 테트라졸 (27) 합성
Figure pct00084
5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸(25)(20 mg, 0.18 mmol) 및 아세톤(500 ㎕)의 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 옅은 황색 오일로서 5-(1-메틸-2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸(27)(27 mg, 0.18 mmol, 100%)을 수득하였다. ESMS m/z 155 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (br. s, 3H).
실시예 29: 2 - 메틸 -5-(1- 메틸하이드라지닐 )-2H- 테트라졸 (28) 합성
Figure pct00085
0℃에서 5-(1-메틸하이드라지닐)-1H-테트라졸(25)(100 mg, 0.87 mmol) 및 메탄올(25 mL)의 혼합물에 디에틸 에테르(60 mL) 중 디아조메탄(8.76 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, 이어서, 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 n-헥산:에틸 아세테이트(3:2)로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 결정질 고체로서 2-메틸-5-(1-메틸하이드라지닐)-2H-테트라졸(28)(6 mg, 0.04 mmol, 5%)을 수득하였다. ESMS m/z 129 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 6) δ 4.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1H, 15N HMBC에 의해 측정된 구조.
실시예 30: 5 -2-(1- 에톡시사이클로프로필 ) 하이드라지닐 )-1H- 테트라졸 (29) 합성
Figure pct00086
에탄올(7.5 mL) 중 5-하이드라지닐-1H-테트라졸 디하이드로클로라이드(150 mg, 0.87 mmol), 아세트산나트륨(141 mg, 1.72 mmol) 및 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(174 ㎕, 0.87 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 무수 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 분쇄하였다. 여액을 증발시키고, 조 생성물을 2-프로판올(3 mL)로부터 재결정화하였다. 생성물을 수집하고, 디이소프로필 에테르(1 mL)로 세척하여 회백색 결정질 고체로서 5-(2-(1-에톡시사이클로프로필)하이드라지닐)-1H-테트라졸(29)(30 mg, 0.16 mmol, 18%)을 수득하였다. ESMS m/z 185 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 14.47 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.56 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.77 - 0.83 (m, 2H), 0.71 - 0.77 (m, 2H).
실시예 31: 5 -(1- 에틸하이드라지닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 하이드로클로라이 드(37) 합성
Figure pct00087
단계 1: (E)- tert -부틸 2- 에틸리덴하이드라진카복실레이트 (31) 합성
톨루엔(15 ml) 중 tert-부틸 하이드라진카복실레이트(30)(2.0 g, 12.6 mmol)의 교반된 용액에 아세트알데히드(0.7 ml, 13.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1 h 동안 가열한 후, RT에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 무색 오일로서 (E)-tert-부틸 2-에틸리덴하이드라진카복실레이트(31)를 수득하였다. ESMS:159 (M+ + 1).
단계 2: tert -부틸 2- 에틸하이드라진카복실레이트 (32) 합성
-78℃에서 THF(50 mL) 중 (E)-tert-부틸 2-에틸리덴하이드라진카복실레이트(31)(6.6 g, 37.0 mmol)의 교반된 용액에 톨루엔 중 1.5 M DIBAL(31 ml, 92.6 mmol) 용액을 첨가하였다. -78℃에서 2 h 동안, 이어서, -40℃에서 2 h 동안 반응을 유지시켰다. 이이서, 로셸 염(Rochelle's salt)(수성 칼륨 나트륨 타르트레이트) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 Et2O(2 x 75 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸 2-에틸하이드라진카복실레이트(32)(3.0 g, 49%)를 수득하였다. ESMS:183 (M+ + 23).
단계 3: tert -부틸 2- 카바모티오일 -2- 에틸하이드라진카복실레이트 (33) 합성
에틸 아세테이트(30 mL) 중 tert-부틸 2-에틸하이드라진카복실레이트(32)(5.8 g, 36.6 mmol)의 교반된 용액에 TMSSCN(4.8 g, 36.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 h 동안 환류 가열시켰다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켜 48% 수율로 tert-부틸 2-카바모티오일-2-에틸하이드라진카복실레이트(33)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.2 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 4.1(br s, 2H), 6.2 (br s, 2H), 6.4 (br s, 1H).
단계 4: tert -부틸 2-에틸-2-(이미노(메틸티오)메틸)하이드라진카복실레이트(34) 합성
아세토니트릴(30 ml) 중 tert-부틸 2-카바모티오일-2-에틸하이드라진카복실레이트(33)(3 g, 13.2 mmol)의 교반된 용액에 메틸 요오다이드(9.38 g, 66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 조 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 94% 수율로 tert-부틸 2-에틸-2-(이미노(메틸티오)메틸)하이드라진카복실레이트(34)를 수득하였다. ESMS: 234.1 (M+ + 1).
단계 5: tert -부틸 2-에틸-2- (1H-1,2,4-트리아졸-5-일)하이드라진카복실레이 트(36) 합성
디메틸 포름아미드(10 ml) 중의 tert-부틸 2-에틸-2-(이미노(메틸티오)메틸)하이드라진카복실레이트(34)(500 mg, 2.14 mmol) 및 포르밀 하이드라지드(35)(155 mg, 2.57 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸 아민(830 mg, 6.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 h 동안 환류 가열시켰다. 반응 완료 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(2 X 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 12% 수율로 tert-부틸 2-에틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)하이드라진카복실레이트(36)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.2 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 3.6 (br s, 2H), 7.7 (br s, 1H).
단계 6: 5 -(1- 에틸하이드라지닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 하이드로클로라이드 (37) 합성
MeOH HCl(5 ml)의 교반된 용액에 tert-부틸 2-에틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)하이드라진카복실레이트(36)(40 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하고, 에테르로 2회에 걸쳐 세척하고, 감압하에 건조시켜 75% 수율로 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-1,2,4-트리아졸 하이드로클로라이드(37)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 1.2 (t, 3H), 3.6 (q, 2H), 8.5 (s, 1H), 10.2-10.4 (brs, 2H). HPLC 순도: 90.89%; ESMS:127.85 (M+).
실시예 32: 3 -(1- 메틸하이드라지닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온 하이드로클 로라이드(42) 합성
Figure pct00088
단계 1: 1 -( 디페닐메틸렌 )-2- 메틸하이드라진 (38) 합성
20℃에서 MeOH(200 mL) 및 AcOH(200 mL) 중 벤조페논(18 g, 100 mmol)의 용액에 메틸하이드라진(12 mL, 100 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 3 h에서 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(15 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 오일로서 38(10.5 g)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 211.1 (M+1)+.
단계 2: 2 -( 디페닐메틸렌 )-1- 메틸하이드라진카보니트릴 (39) 합성
DMF(100 mL) 중 38(10.5 g, 50 mmol) 및 BrCN(5.3 g, 50 mmol)의 혼합물을 50℃로 가열한 후, K2CO3을 첨가하고, 50℃에서 밤새도록 교반하였다. EtOAc(250 mL)를 첨가하고, 용액을 염수로 세척하고(250 mL x 3), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(PE/에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 39(5 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.39 (s, 3H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 5H). LCMS (ESI): m/z 236 (M+1)+.
단계 3: (Z)-2-( 디페닐메틸렌 )-N'- 하이드록시 -1- 메틸하이드라진카복스이미다미드 (40) 합성
EtOH(80 mL) 중 39(5.5 g, 20 mmol), 하이드록실아민하이드로클로라이드(2.2 g, 30 mmol) 및 AcONa(3.2 g, 40 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, EtOAc(100 mL)를 첨가하고, 물 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 40(5.5 g)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 269.1 (M+1)+.
단계 4: 3 -(2-( 디페닐메틸렌 )-1- 메틸하이드라지닐 )-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)- 온(41) 합성
THF(60 mL) 중 40(5.5 g, 20 mmol) 및 CDI(5 g, 30 mmol)의 혼합물을 5 h 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(PE/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 황색 고체로서 41(4 g)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 295.1 (M+1)+.
단계 5: 3 -(1- 메틸하이드라지닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온 하이드로클로라이드 (42) 합성
에틸 아세테이트(10 mL) 중 41(0.9 g, 9 mmol) 용액에 에틸 아세테이트(15 mL) 중 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 및 MeOH로 세척하여 백색 고체로서 3-(1-메틸하이드라지닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 HCl 염(42)(0.25 g, 1.5 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.07 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z 131.1 (M+1)+.
실시예 33: N-에틸-1H- 테트라졸 -5- 카보하이드라지드 (46) 합성
Figure pct00089
단계 1: 칼륨 1H- 테트라졸 -5- 카복실레이트 (44) 합성
EtOH(10 mL) 중 43(500 mg, 3.5 mmol) 용액에 KOH(591 mg, 0.1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3 min 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 냉 EtOH로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 44(500 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: tert -부틸 2-에틸-2-(1H-테트라졸-5-카보닐)하이드라진카복실레이트(45) 합성
디클로로메탄(20 mL) 중 44(500 mg, 3.3 mmol) 및 tert-부틸 2-에틸하이드라진카복실레이트(631 mg, 3.9 mmol)의 혼합물에 HOBT(533 mg, 3.9 mmol) 및 EDCI(863 mg, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 14 h 동안 교반하고, 물로 세척한 후, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 오일로서 45(220 mg)를 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 3.84 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 7.56 (br.s, 1H).
단계 3: N-에틸-1H- 테트라졸 -5- 카보하이드라지드 (46) 합성
4 M HCl/에틸 아세테이트(15 mL) 중 45(220 mg)의 혼합물을 RT에서 0.5 h 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하여 백색 고체로서 N-에틸-1H-테트라졸-5-카보하이드라지드(46)(150 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.15-1.33 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.04 (br. s., 1H). LCMS (ESI): m/z 157.1 [M+1]+.
실시예 34: 1 -에틸-N- (1H-테트라졸-5-일)하이드라진카복스아미드 (49) 합성
Figure pct00090
단계 1: 4 - 니트로페닐 1H- 테트라졸 -5- 일카바메이트 (47) 합성
THF (20 mL) 중 2H-테트라졸-5-아민(100 mg, 1.18 mmol) 및 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(718.6 mg, 3.54 mmol)의 혼합물을 환류 가열하고 3 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트/PE = 1:10) 상에서 정제하여 백색 고체로서 47(330 mg)을 수득하였다.
단계 2: tert -부틸 2-(1H- 테트라졸 -5- 일카바모일 )-2- 에틸하이드라진카복실레 이트 합성
톨루엔(20 mL) 중 47(310 mg, 1.24 mmol) 및 tert-부틸 2-에틸하이드라진카복실레이트(294.1 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 가열하고, 3 h 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 오일로서 48(193 mg)을 수득하였다.
단계 3: 1-에틸-N- (1H-테트라졸-5-일)하이드라진카복스아미드 (49) 합성
4 N HCl-에틸 아세테이트(15 mL) 중 48(193 mg)을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하여 백색 고체로서 화합물 1-에틸-N-(1H-테트라졸-5-일)하이드라진카복스아미드(49)(100 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 172.1 [M+1]+.
실시예 35: 1 -에틸-N- (페닐술포닐)하이드라진카복스아미드(54) 합성
Figure pct00091
단계 1: (E)- 벤질 2- 에틸리덴하이드라진카복실레이트 (50) 합성
0℃에서 30 mL의 CHCl3 중 벤질 하이드라진카복실레이트(5 g, 30.08 mmol), MgSO4(5 g)의 혼합물에 무수 CH3CHO(2 g, 45.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 여과하고, 농축시켜 황색 고체로서 50(5.9 g)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 벤질 2- 에틸하이드라진카복실레이트 (51) 합성
0℃에서 질소 대기하에 30 mL의 THF 중 LiAlH4(1.37 g, 36 mmol)의 혼합물에 40 mL의 THF 중 50(5.9 g, 전 단계로부터 수득한 조 생성물)을 첨가하고, 0℃에서 1 h 동안 교반한 후, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 물(1.37 mL)을 적가한 후, 이어서, 10% aq. NaOH(1.37 mL)를 적가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시킨 후, (에틸 아세테이트 중 5% - 50% PE로 용리시키면서) 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 51(3.5 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.84 - 2.98 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.60 (br. s, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 5H).
단계 3: 에틸 페닐술포닐카바메이트 (52) 합성
51(1.0 g, 6.36 mmol), 50 mL의 아세톤 중 K2CO3(2.2 g, 15.92 mmol) 및 5 mL의 아세톤 중 에틸 클로로포름에이트(4.04 g, 37.2 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 진한 HCl(pH=1)로 산화시키고, 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 혼합된 유기층을 물로 2회에 걸쳐 세척하고, 농축시켜 무색 오일로서 52(1.1 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.06 - 8.09 (m, 2H).
단계 4: 벤질 2-에틸-2-(페닐술포닐카바모일)하이드라진카복실레이트(53) 합성
20 mL의 톨루엔 중 52(704 mg, 3.07 mmol) 및 51(1.2 g, 6.14 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, (에틸 아세테이트 중 5% - 20% PE로 용리시키면서) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 53(569 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.60 (br. s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.28 - 7.48 (m, 5H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.64 (br.s, 1H).
단계 5: 3 -(1- 메틸하이드라지닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온 하이드로클로라이드 (54) 합성
40 mL의 MeOH 중 53(400 mg, 1.06 mmol) 및 Pd/C(0.2 g)의 혼합물을 수소 대기하에(풍선) 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 고체를 에틸 아세테이트/PE (1:1)로 세척하여 백색 고체로서 1-에틸-N-(페닐술포닐)하이드라진카복스아미드(54)(100 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6: δ 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.25- 3.35 (m, 3H), 6.70 (br.s, 2H), 7.53 - 7.70 (m, 3H), 7.90 - 7.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 244.0 [M+1]+.
생물학적 실시예
H 2 S 수준 측정. 간 중 H2S 수준을 하기와 같이 검정하였다. 간략하면, 100 mM 인산칼륨 완충제(pH 7.4) + 0.5% 트리톤-X100 중에서 간 조직 균질액을 제조하였다. TFE/실리콘 마이크로매트 실링 커버(선-SRI(Sun-SRI) 카탈로그 번호 400 026)가 장착된, 700 ㎕ 글래스 인서트(Glass Insert)(워터스 코포레이션(Waters Corporation) 카탈로그 번호 186000349)가 있는 96 웰의 깊은 사각 웰 플레이트에서 효소 반응을 수행하였다. 바깥쪽 웰의 검정용 혼합물은 총 부피 200 ㎕로 L-시스테인, (5 mM); 피리독살 5'-포스페이트, (50 μM); 인산칼륨 완충제(pH 7.4), (100 mM); 및 조직 균질액 (500 ㎍ 단백질)을 함유하였다(최종 농도). 글래스 인서트는 생성된 H2S를 포획하기 위해 100 ㎕ 알칼리성 아세트산 아연 용액(0.1 N NaOH 중 1%)을 함유하였다. 반응 혼합물을 37℃에서 3 h 동안 인큐베이션시키고, 반응 종료시 100 ㎕ N,N-디메틸-p-페닐렌디아민 술페이트(7 N HCl 중 20 μM) 및 100 ㎕ 염화제2철(1.2 N HCl 중 30 μM)을 글래스 인서트에 첨가하였다. 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 671 nm에서 흡광도를 측정하였다. Na2S 농도 및 흡광도에 관한 표준 곡선을 사용하여 H2S 농도를 계산하고, 시간당 단백질 1 mg당 형성되는 H2S(nM)로 표시하였다.
실시예 1: CSE 시험관내 검정
(DMSO 스톡 용액으로부터의) 테스트 화합물을 총 부피 190 ul의 96 웰 플레이트 중 검정용 완충제(100 mM 인산칼륨(pH 7.6))에 50 uM PLP와 함께 20 ug/ml의 효소 용액(인간, 마우스 또는 래트 재조합 CSE)에 첨가하였다(최종 농도). 10 ul의 200 mM(검정용 완충제 중 20X 최종) DL-호모시스테인 기질을 각 웰에 첨가하기 이전에 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션시켰다. 7.2 N HCl 중 50 ul 20 mM DMPDA, 이어서, 1.2 N HCl 중 50 ul 30 mM FeCl3을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 진탕시키면서 10분 동안 인큐베이션시킨 후, 프로메가 글로맥스(Promega GloMax) 마이크로플레이트 판독기에서 671 nm에서의 흡광도를 판독하였다.
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
화합물 IC50 (μM)
2-하이드라지닐아세트산 하이드로클로라이드 A
2-(2-(프로판-2-일리덴)하이드라지닐)아세트산 A
4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라지닐)메틸)-N,N-디메틸아닐린 C
(E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)-N,N-디에틸아닐린 B
(E)-1-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)나프탈렌-2-올 B
(E)-5-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸 C
(E)-4-((2-(1H-테트라졸-5-일)하이드라조노)메틸)페놀 B
(E)-5-(2-(4-니트로벤질리덴)하이드라지닐)-1H-테트라졸 C
(E)-5-(2-(푸란-2-일메틸렌)하이드라지닐)-1H-테트라졸 C
5-하이드라지닐-1H-테트라졸 A
5-(하이드라지닐메틸)-1H-테트라졸 B
IC50(μM) A < 10 μM; 10 μM ≤ B ≤100 μM; C > 100 μM
실시예 2: 래트에서 통증의 급성 수술 후( 브레넌 ) 모델
수술 후 통증을 앓는 래트에서 항통각 과민성 활성을 검출하는 방법은 문헌 [Brennan et al., (Pain, 64 , 493-501, 1996)]에 기술된 방법을 따라 진행하였다.
래트 뒷발의 발바닥 표면의 절개는 통각 과민증, 무해 자극 통증 및 3-4일간 지속되는 자발통과 관련이 있으며, 따라서, 이는 인간에서의 수술 후 통증의 모델이 된다. 항통각 과민성 제제가 급성 통증 과민증의 이러한 징후를 감소시킨다.
이소플루란으로 래트를 마취시키고, 좌측 뒷발의 발바닥 면의 피부, 근막, 및 조직을 통해 세로로 1 cm 절개하였다. 이어서, 상처를 봉합하였다. 항생제인 포마드를 국소적으로 바른 후 래트를 회복시켰다.
통증 검사를 수행하기 2시간 전에 테스트 화합물(L-프로파길글리신(L-PAG), 100 mpk IP; 화합물 B(Cmpd B), 30 mpk 경구; AMG-517; 3 mpk 경구)을 투약하였다. 화합물 B는 화학식 I-VI의 화합물이다. AMG-517은 N-[4-[[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리미디닐]옥시]-2-벤조티아졸릴]-아세트아미드였다.
열적 통각 과민증 평가: 발바닥 테스트
열 자극을 위해, 기기(유고 바실레(Ugo Basile), 레퍼런스: 7371)는 높은 유리 바닥 상에 배치된 개별 아크릴 플라스틱 상자(18 x 11.5 x 14 cm)로 구성되었다. 래트를 상기 상자에 놓고, 적응할 수 있도록 10분 동안 자유롭게 구속 없이 방치하였다. 이동식 적외선 방사원(96 ± 10 mW/㎠)을 절개되지 않은 부위 아래에 초점을 맞춘 후, 발 위축 잠복기를 자동으로 기록하였다. 조직 손상을 막기 위해, 45초 후에는 열원의 전원이 자동으로 꺼지게 하였다.
촉각 통각 과민증 평가: 핀치미터 테스트
본 장치는 변형 전자식 악력계에 연결된 2개의 스트레인 게이지가 장착된, 한쌍의 큰 뭉툭한 핀셋(길이 15 cm; 평평한 접촉 면적: 7 mm x 1.5 mm, 가장자리는 매끄러움)으로 구성되었다. 핀셋의 끝 부분을 테스트받는 동물의 뒷발 주변에 놓고, 발 위축 반응이 일어날 때까지 수동으로 가해지는 힘을 증분시켰다. 손상된 발에 가해진 힘의 최대치를 자동으로 기록하고, 악력계로 나타내었다. 조직 손상을 막기 위해, 가해지는 힘을 최대 1 kg으로 제한하였다. 본 방법을 3회 수행하고, 발 1개당 힘의 평균치를 계산하였다.
실시예 3a: 래트에서 신경병성 통증의 만성 협착 손상(베넷(Bennett)) 모델
신경병성 통증을 앓는 래트에서 항통각 과민성 활성을 검출하는 방법은 문헌 [Bennett and Xie (Pain, 33, 87-107, 1988)]에 기술된 방법을 따라 진행하였다.
래트에서 총 좌골 신경의 만성 협착 손상(CCI: chronic constriction injury)은 통각 과민증, 무해 자극 통증 및 자발통과 관련이 있으며, 따라서, 이는 인간에서의 말초 신경병성 통증의 모델이 된다. 항통각 과민성 제제가 급성 통증 과민증의 이러한 만성 징후를 감소시킨다.
래트를 (소듐 펜토바르비탈 40 mg/kg i.p.로) 마취시키고, 대퇴 중간 높이를 절개하여 좌측 총 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 신경 주변을 1 mm 간격을 두고 4개의 봉합사로 느슨하게 묶었다. 이어서, 상처를 봉합하였다. 래트에 듀파목스(Duphamox) LA®를 s.c. 주사하고, 회복시켰다.
통증 검사를 수행하기 2시간 전에 테스트 화합물(L-PAG, 100 mpk IP; 화합물 A(Cmpd A), 30 mpk 경구; AMG-517; 3 mpk 경구)을 투약하였다. 화합물 A는 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-테트라졸이었다.
촉각 무해 자극 통증 평가: 전자식 폰 프레이 ( von Frey ) 테스트
촉각 자극을 위해 동물을 그리드 바닥 상의 뒤집어 놓은 아크릴 플라스틱 상자(18 x 11.5 x 14 cm)에 넣었다. 이어서, 전자식 폰 프레이 프로브 끝 부분을 이용하여 힘을 증가시켜 가면서 손상된 발(테스트 전인 경우, 뒷발 2개)에 힘을 가하고, 발 위축을 유도하는 데 필요한 힘을 자동으로 기록하였다. 상기 방법을 3회에 걸쳐 수행하고, 발 1개당 힘의 평균치를 계산하였다(도 1).
열적 통각 과민증 평가: 발바닥 테스트
열 자극을 위해, 기기는 높은 유리 바닥 상에 배치된 개별 아크릴 플라스틱 상자(18 x 11.5 x 14 cm)로 구성되었다. 래트를 상기 상자에 놓고, 적응할 수 있도록 10분 동안 자유롭게 구속 없이 방치하였다. 이동식 적외선 방사원을 손상된 뒷발 아래에 초점을 맞추고, 발 위축 잠복기를 자동으로 기록하였다. 조직 손상을 막기 위해, 45초 후에는 열원의 전원이 자동으로 꺼지게 하였다(도 2).
촉각 통각 과민증 평가: 핀치미터 테스트
본 장치는 변형 전자식 악력계에 연결된 2개의 스트레인 게이지가 장착된, 한쌍의 큰 뭉툭한 핀셋(길이 15 cm; 평평한 접촉 면적: 7 mm x 1.5 mm, 가장자리는 매끄러움)으로 구성되었다. 핀셋의 끝 부분을 테스트받는 동물의 뒷발 주변에 놓고, 발 위축 반응이 일어날 때까지 수동으로 가해지는 힘을 증분시켰다. 손상된 발에 가해진 힘의 최대치를 자동으로 기록하고, 악력계로 나타내었다. 조직 손상을 막기 위해, 가해지는 힘을 최대 1 kg으로 제한하였다. 본 방법을 3회 수행하고, 발 1개당 힘의 평균치를 계산하였다(도 3).
실시예 3b: 래트에서 신경병성 통증의 만성 협착 손상( 베넷 ) 모델
신경병성 통증을 앓는 래트에서 항통각 과민성 활성을 검출하는 방법은 문헌 [Bennett and Xie (Pain, 33, 87-107, 1988)]에 기술된 방법을 따라 진행하였다.
래트에서 총 좌골 신경의 만성 협착 손상(CCI)은 통각 과민증, 무해 자극 통증 및 자발통과 관련이 있으며, 따라서, 이는 인간에서의 말초 신경병성 통증의 모델이 된다. 항통각 과민성 제제가 급성 통증 과민증의 이러한 만성 징후를 감소시킨다.
래트를 (2.5% 이소플루란으로) 마취시키고, 대퇴 중간 높이를 절개하여 대퇴 이두근을 통해 좌측 총 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 신경 주변을 1 mm 간격을 두고 4개의 크로믹 거트(3/0) 봉합사로 느슨하게 묶었다. 이어서, 상처를 봉합하였다. 래트에 아목시실린(4 mg/kg)을 s.c. 주사하고, 회복시켰다.
통증 검사를 수행하기 1 또는 2시간 전에 테스트 화합물을 투약하였다. 화합물 A(Cmpd A), 1, 3, 10 mg/kg PO(테스트 2시간 전); 가바펜틴; 300 mg/kg PO(테스트 1시간 전). 화합물 A는 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-테트라졸이었다.
촉각 무해 자극 통증 평가: 전자식 폰 프레이 테스트
촉각 자극을 위해 동물을 그리드 바닥 상의 뒤집어 놓은 아크릴 플라스틱 상자(18 x 11.5 x 14 cm)에 넣었다. 이어서, 전자식 폰 프레이 프로브 끝 부분을 이용하여 힘을 증가시켜 가면서 손상된 발에 힘을 가하고, 발 위축을 유도하는 데 필요한 힘을 자동으로 기록하였다. 상기 방법을 5회씩 수행하고, 발 1개당 힘의 평균치를 계산하였다(도 6).
실시예 4a: 래트에서 만성 염증성 통증(프로인트 애주번트 모델)
급성 염증을 앓는 래트에서 진통/항염증성 활성을 검출하는 방법은 문헌 [Butler et al., (Pain, 48 , 73-81, 1992)]에 기술된 방법을 따라 진행하였다.
래트에서 프로인트 애주번트의 발바닥내 주사는 통증을 동반한 염증의 임상적 징후를 유도하였다.
0일째, 래트의 체중을 측정하고, 한쪽 뒷발의 발바닥 표면(0.01 ml 파라핀 오일 중 0.1 mg, 18 ㎕) 내로 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)(프로인트 애주번트) 현탁액을 주사하였다. 다른 한쪽 뒷발에는 상응한 부피의 염수를 주사하였다.
통증 검사를 수행하기 2시간 전에 테스트 화합물(L-PAG, 100 mpk IP; 화합물 A(Cmpd A), 30 mpk 경구; AMG-517; 3 mpk 경구)을 투약하였다. 화합물 A는 5-(1- 에틸하이드라지닐)-1H-테트라졸이었다.
촉각 무해 자극 통증 평가: 전자식 폰 프레이 테스트
촉각 자극을 위해 동물을 그리드 바닥 상의 뒤집어 놓은 아크릴 플라스틱 상자(18 x 11.5 x 14 cm)에 넣었다. 이어서, 전자식 폰 프레이 프로브 끝 부분을 이용하여 힘을 증가시켜 가면서 손상된 발(테스트 전인 경우, 뒷발 2개)에 힘을 가하고, 발 위축을 유도하는 데 필요한 힘을 자동으로 기록하였다. 상기 방법을 3회에 걸쳐 수행하고, 발 1개당 힘의 평균치를 계산하였다(도 4).
열적 통각 과민증 평가: 발바닥 테스트
열 자극을 위해, 기기는 높은 유리 바닥 상에 배치된 개별 아크릴 플라스틱 상자(18 x 11.5 x 14 cm)로 구성되었다. 래트를 상기 상자에 놓고, 적응할 수 있도록 10분 동안 자유롭게 구속 없이 방치하였다. 이어서, 이동식 적외선 방사원을 염증이 생기지 않은 뒷발, 및 염증이 생긴 뒷발 아래에 초점을 맞추고, 발 위축 잠복기를 자동으로 기록하였다. 조직 손상을 막기 위해, 45초 후에는 열원의 전원이 자동으로 꺼지게 하였다(도 5).
실시예 4b: 래트에서 만성 염증성 통증( 프로인트 애주번트 모델)
급성 염증을 앓는 래트에서 진통/항염증성 활성을 검출하는 방법은 문헌 [Butler et al., (Pain, 48 , 73-81, 1992)]에 기술된 방법을 따라 진행하였다.
래트에서 프로인트 애주번트의 발바닥내 주사는 통증을 동반한 염증의 임상적 징후를 유도하였다.
0일째, 래트의 체중을 측정하고, 한쪽 뒷발의 발바닥 표면(0.01 ml 파라핀 오일 중 0.1 mg, 18 ㎕) 내로 마이코박테리움 부티리쿰(프로인트 애주번트) 현탁액을 주사하였다.
통증 검사를 수행하기 2시간 전에 테스트 화합물을 투약하였다. 화합물 A(Cmpd A), 1, 3, 10 mg/kg PO; 나프록센; 30 mg/kg PO). 화합물 A는 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-테트라졸이었다.
촉각 무해 자극 통증 평가: 전자식 폰 프레이 테스트
촉각 자극을 위해 동물을 그리드 바닥 상의 뒤집어 놓은 아크릴 플라스틱 상자(18 x 11.5 x 14 cm)에 넣었다. 이어서, 전자식 폰 프레이 프로브 끝 부분을 이용하여 힘을 증가시켜 가면서 손상된 발(테스트 전인 경우, 뒷발 2개)에 힘을 가하고, 발 위축을 유도하는 데 필요한 힘을 자동으로 기록하였다. 상기 방법을 3회에 걸쳐 수행하고, 발 1개당 힘의 평균치를 계산하였다(도 7).
실시예 5: 래트에서 관절염 통증(모노소듐 요오도아세테이트 모델(MIA: Monosodium iodoacetate model))
골관절염 유도 후, 래트에서 항통각 과민성 활성을 검출하는 방법은 문헌 [Guingamp et al., (Arthritis & Rheumatism, 40(9): 1670-9, 1997)]에 기술된 방법을 따라 진행하였다.
래트에서 모노소듐 요오도아세테이트의 관절내 주사는 염증성 골관절염 통증의 임상적 징후를 유도하였다.
0일째, 래트의 체중을 측정하고, 한쪽 무릎(뒷다리)(0.04 ml 염수 중 2 mg) 내로 모노소듐 요오도아세테이트 현탁액을 주사하였다.
통증 검사를 수행하기 1 또는 2시간 전에 테스트 화합물을 투약하였다. 화합물 A(Cmpd A), 1, 3, 10 mg/kg PO; 가바펜틴; 300 mg/kg PO). 화합물 A는 5-(1- 에틸하이드라지닐)-1H-테트라졸이었다.
촉각 무해 자극 통증 평가: 전자식 폰 프레이 테스트
촉각 자극을 위해 동물을 그리드 바닥 상의 뒤집어 놓은 아크릴 플라스틱 상자(18 x 11.5 x 14 cm)에 넣었다. 이어서, 전자식 폰 프레이 프로브 끝 부분을 이용하여 힘을 증가시켜 가면서 비손상된 발 및 손상된 발에 힘을 가하고, 발 위축을 유도하는 데 필요한 힘을 자동으로 기록하였다. 상기 방법을 각 발에 대하여 3회씩 수행하고, 위축을 유도하는 데 필요한 힘의 평균차를 계산하였다(도 8).
실시예 6: CSE 억제 생체내 검정
표적 진입(engagement)
생체내 CSE 억제를 평가하기 위해, 수컷 스프래그 다우리(Sprague Dawley) 래트(대략 300 g)에 0.1, 0.3, 1, 3 mg/kg 화합물 A(화합물 A는 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-테트라졸) 또는 비히클(물 중 20% HPβCD)을 경구적으로 투약하였다. 투약 후 2시간 경과하였을 때, 동물을 이소플루란으로 마취시키고, 대략 1 g의 간 조직을 제거하고, 빙냉 염수 중에서 빠르게 세정하고, 바이오스펙 프로덕츠 티슈-테어러(BioSpec Products Tissue-Tearor)를 사용하여 빙냉 검정용 완충제(100 mM 인산칼륨(pH 7.6)) + 0.5% 트리톤 X-100 중에서 균질화시켰다. 샘플을 4℃에서 30분 동안 20,000 X G로 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 표준으로서 BSA를 사용하여 피어스(Pierce) BCA 검정법에 의해 단백질을 측정하였다.
유리된 H2S를 포획하기 위한 100 ㎕의 포획용 용액(0.2 N NaOH 중 1% 알칼리성 아세트산 아연)과 함께 유리 인서트(워터스 #186000349)를 함유하고, TFE/실리콘 실링 매트(선-SRI #400 026)로 실링된, 96 웰의 깊은 웰 플레이트의 바깥쪽 웰 중에서 37℃에서 3시간 동안 검정용 완충제(100 mM 인산칼륨, pH 7.6) + 10 mM L-시스테인 및 50 μM 피리독살 5'-포스페이트(200 ㎕ 최종 부피) 중에서 200 ㎍ 간 균질액 단백질을 인큐베이션시킴으로써 시스테인으로부터의 CSE 매개 H2S 생성 억제를 측정하였다. 반응을 중단시키고, 7.2 N HCl 중 100 ㎕ N,N-디메틸-p-페닐렌디아민 술페이트를 첨가한 후, 이어서, 1.2 N HCl 중 100 ㎕의 30 mM FeCl3·6H2O를 첨가하여 생성된 H2S를 측정하였다. 실온에서 20분 동안 혼합한 후, 200 ㎕의 상기 용액을 표준 96 웰 투명 바닥 검정용 플레이트로 옮겨 놓고, 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기(몰레큘라 디바이스(Molecular Devices))를 사용하여 671 nm에서 흡광도를 측정하였다. 결과를 용해물 무함유 대조군 수준으로 정규화시켰다(도 9).
효과 지속 기간
CSE 억제의 생체내 효과 지속 기간을 평가하기 위해, 수컷 스프래그 다우리 래트(대략 300 g)에 3 mg/kg 화합물 A(화합물 A는 5-(1-에틸하이드라지닐)-1H-테트라졸) 또는 비히클(물 중 20% HPβCD)을 경구적으로 투약하였다. 투약 후 2, 24, 48, 72 또는 96시간 경과하였을 때, 동물을 이소플루란으로 마취시키고, 대략 1 g의 간 조직을 제거하고, 빙냉 염수 중에서 빠르게 세정하고, 바이오스펙 프로덕츠 티슈-테어러를 사용하여 빙냉 검정용 완충제(100 mM 인산칼륨(pH 7.6)) + 0.5% 트리톤 X-100 중에서 균질화시켰다. 샘플을 4℃에서 30분 동안 20,000 X G로 원심분리하고, 상청액을 수집하였다. 표준으로서 BSA를 사용하여 피어스 BCA 검정법에 의해 단백질을 측정하였다.
유리된 H2S를 포획하기 위한 100 ㎕의 포획용 용액(0.2 N NaOH 중 1% 알칼리성 아세트산 아연)과 함께 유리 인서트(워터스 #186000349)를 함유하고, TFE/실리콘 실링 매트(선-SRI #400 026)로 실링된, 96 웰의 깊은 웰 플레이트의 바깥쪽 웰 중에서 37℃에서 3시간 동안 검정용 완충제(100 mM 인산칼륨, pH 7.6) + 10 mM L-시스테인 및 50 μM 피리독살 5'-포스페이트(200 ㎕ 최종 부피) 중에서 200 ㎍ 간 균질액 단백질을 인큐베이션시킴으로써 시스테인으로부터의 CSE 매개 H2S 생성 억제를 측정하였다. 반응을 중단시키고, 7.2 N HCl 중 100 ㎕ N,N-디메틸-p-페닐렌디아민 술페이트를 첨가한 후, 이어서, 1.2 N HCl 중 100 ㎕의 30 mM FeCl3·6H2O를 첨가하여 생성된 H2S를 측정하였다. 실온에서 20분 동안 혼합한 후, 200 ㎕의 상기 용액을 표준 96 웰 투명 바닥 검정용 플레이트로 옮겨 놓고, 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기(몰레큘라 디바이스)를 사용하여 671 nm에서 흡광도를 측정하였다. 결과를 용해물 무함유 대조군 수준으로 정규화시켰다(도 10).
실시예 7: 신경병성 통증(헤르페스 후 신경통 및 외상 후 신경통)을 앓는 환 자에서의 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 효능, 안전성, 및 내약성 평가 연구
본 연구의 목적은 헤르페스 후 신경통 및 외상 후 신경통 진단을 받은 환자에서 중간 정도 내지 중증의 신경병성 통증 치료에서의 CSE 억제제의 안전성 및 효과를 평가하고자 하는 것이었다.
Figure pct00095
연구 유형: 개입
연구 디자인:
할당: 무작위
종점 분류: 안전성/효능 연구
개입 모델: 병렬 배정
차폐: 이중 맹검(피험체, 연구원)
1차 목적: 치료
1차 결과 척도:
매일 저녁 평균 통증 강도 평가[기간: 기준선(무작위화 7일 전) 내지 12주 치료기 마지막 7일][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
2차 결과 척도:
그의 최악 상태에서의 통증[기간: 12주 동안 매일][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
단기 통증 목록[기간: 최대 13주째까지(즉, 1, 3, 7, 8, 9차 방문시)][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
신경병성 통증 증상 목록[기간: 최대 13주째까지(즉, 1, 3, 7, 8, 9차 방문시)][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
전반적 환자 개선 지수(Patient Global Impression of Change)[기간: 최대 13주째까지(즉, 1, 3, 7, 8, 9차 방문시)][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
Figure pct00096
상세한 설명:
본 연구는 헤르페스 후 신경통 및 외상 후 신경통을 앓는 환자에서 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하기 위한, 무작위(우연히 배정된 연구 약물), 이중 맹검(연구하는 의사도 환자도 배정된 약물의 명칭에 대해 알지 못함), 위약 대조군, 용량 범위 측정 연구, 이어서, 이중 맹검 연장 및 개방 표지(연구하는 의사 및 환자는 연구 약물의 명치에 대해 알고 있음) 연장 연구였다. 본 연구에서는 표준 통증 요법을 이용한 경우에도, 또는 그러한 요법 없이 조절되지 않은 중간 정도 내지 중증의 만성, 신경병성 통증을 앓고, 헤르페스 후 신경통(PHN) 또는 외상 후 신경통의 진단을 받은 환자 치료에서 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 안전성 및 효과를 평가하는 것으로 하였다. 총 연구 지속 기간은 대략 130주(즉, 스크리닝 단계, 12주간의 이중 맹검 효능 단계, 이중 맹검 안전성 연장 단계, 및 개방 표지 안전성 연장 단계 포함)인 것으로 하였다. 12주간의 처리 단계 및 40주간의 이중 맹검 연장 단계 동안, PHN 환자는 위약, 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 1, 3, 또는 10 mg을 받는 것으로 하고, 외상 후 신경통 환자는 위약 또는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물 10 mg을 받는 것으로 하였다; 모든 용량을 매 28일마다 단일, 피하(피부 아래)(SC) 주사로 제공하는 것으로 하였다. 52주간의 개방 표지 연장 단계 동안, 모든 환자는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물을 최대 10 mg으로 매 4, 8, 또는 12주마다 단일 SC 주사 맞는 것으로 하였다.
적격성
연구 적격 연령: 18세 내지 80세
연구 적격 성별: 남성, 여성, 둘 모두
건강한 지원 허용 여부: 허용하지 않음
포함 기준:
헤르페스 후 신경통 또는 외상 후 신경통 진단을 받고, 중간 정도 내지 중증의 만성 신경병성 통증(>6개월 동안 지속된 통증)을 앓고; 현재 통증 약물을 복용하고 있지만, 표준 치료에 의해 적절하게 조절되지 않거나, 표준 치료를 참을 수 없거나, 또는 그를 사용할 의도가 없기 때문에 현재 통증 약물을 복용하지 않는 환자.
배제 기준:
PHN 또는 외상 후 신경통 진단에 기인하는 통증보다 더욱 중증인 별도의 통증성 병증(예컨대, 관절 골관절염) 병력이 있는 경우.
복합성 국소 통증 증후군 I형을 특징으로 하는 외상 후 신경통을 앓는 환자인 경우.
요추 천골 신경근증을 앓거나, 허리 수술이 실패하였거나, 또는 척수 손상이 있는 환자인 경우.
신경 손상 또는 통증이 추후 4개월 후에 회복될 것으로 예측되는 환자인 경우.
연구되고 있는 것이 아닌 또 다른 신경병성 통증, 예컨대, 당뇨병성통증성 신경병증, 감각 신경병증으로부터 유발되는 통증, 또는 방사선, 화학요법, 알콜, HIV 감염에 의해 유발되는 통증의 증거가 있는 환자인 경우.
다른 말초 신경병증, 감각 이상, 또는 감각 장애, 또는 연구되고 있는 PHN 또는 외상 후 신경통과 관련이 없는 상기 언급된 증상을 유발하는 앞서 진단받은 임의의 다른 신경계 병증을 앓는 경우.
임산부인 경우.
PHN 또는 외상 후 신경통 진단에 기인하는 통증보다 더욱 중증인 별도의 통증성 병증(예컨대, 관절 골관절염) 병력이 있는 경우; 복합성 국소 통증 증후군 I형을 특징으로 하는 외상 후 신경통을 앓는 환자인 경우; 요추 천골 신경근증을 앓거나, 허리 수술이 실패하였거나, 또는 척수 손상이 있는 환자인 경우; 신경 손상 또는 통증이 추후 4개월 후에 회복될 것으로 예측되는 환자인 경우; 연구되고 있는 것이 아닌 또 다른 신경병성 통증, 예컨대, 당뇨병성통증성 신경병증, 감각 신경병증으로부터 유발되는 통증, 또는 방사선, 화학요법, 알콜, HIV 감염에 의해 유발되는 통증의 증거가 있는 환자인 경우; 다른 말초 신경병증, 감각 이상, 또는 감각 장애, 또는 연구되고 있는 PHN 또는 외상 후 신경통과 관련이 없는 상기 언급된 증상을 유발하는 앞서 진단받은 임의의 다른 신경계 병증을 앓는 경우; 임산부 또는 수유 중인 경우; I형 또는 II형 당뇨병을 앓는 경우.
실시예 8: 당뇨병성 신경병성 통증을 앓는 피험체에서 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 효능 및 안정성과 위약의 것을 비교하는 연구
목적: 당뇨병성 신경병성 통증을 앓는 피험체에서 위약과 비교되는 화학식 I, II, III, IV, V, 또는 VI의 화합물의 안전성 및 효능을 평가하고자 하는 것이었다. 당뇨병을 앓는 사람에서는 시간이 경과함에 따라 신체 전역에 걸쳐 증상, 예컨대, 손, 팔, 발, 및 다리에 증상, 예컨대, 통증, 저림, 또는 마비(감각 상실)를 동반한 신경 손상이 발생할 수 있다.
Figure pct00097
연구 유형: 개입
연구 디자인:
할당: 무작위
종점 분류: 안전성/효능 연구
개입 모델: 병렬 배정
차폐: 이중 맹검(피험체, 간병인, 연구원)
1차 목적: 치료
1차 결과 척도:
24시간 동안의 평균 통증 점수[기간: 12주][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음].
피험체의 일일 일지에서 완성된 11점 수치 등급 척도(Numeric Rating Scale)에 의해 측정되는 24시간간의 평균 통증 점수에 대한 주간 평균.
2차 결과 척도:
신경병성 통증 증상 목록[기간: 12주][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
일반 신경병성 통증 성질(작열통, 압통, 쥐어짜는 듯한 통증)의 중증도 척도
전반적 환자 개선 지수[기간: 12주][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
연구 약물 처리를 시작한 이래로 피험체의 전반적인 일반 감정 개선에 대한 피험체의 평가 포착
단기 통증 목록[기간: 12주][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
피험체의 통증 중증도 및 개입 포착
신경병성 통증이 삶의 질 평가 척도에 미치는 영향[기간: 12주][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
피험체의 신경병성 통증 평가, 일상의 질에 미치는 효과 포착
유로퀄러티 오브 라이프(EuroQuality of Life) - 5규모-5수준[기간: 12주][안전성 문제인 것으로의 지정 여부: 지정되지 않음]
피험체의 기동성, 자기 부양, 일상 활동, 통증/가벼운 통증 및 불안/우울감 포착
Figure pct00098
적격성
연구 적격 연령: 18세 내지 75세
연구 적격 성별: 남성, 여성, 둘 모두
건강한 지원 허용 여부: 허용하지 않음
포함 기준
피험체는 당뇨병 진단을 받은 18-75세 대상으로, 통증성 원위 대칭 당뇨병성 다발신경병증 진단을 받아야 하고, 6개월 이상 동안 당뇨병성 말초 신경병증에 기인하는 통증이 현재 존재하고 있어야 했다.
피험체는 기준선 방문 이전 24시간 평균 통증 점수(0-10 수치 등급 척도)보다 큰 평균 점수 평균치를 가져야 한다.
피험체는 과거 3개월 동안 당뇨병성 신경병성 통증에 대한 약물 처리를 받고 있다.
배제 기준
피험체는 당뇨병성 신경병성 통증과 식별되지 못하거나, 당뇨병성 신경병성 통증의 통증 평가를 방해하는 임상적으로 증상성인 신경병성 통증성 병증을 앓는 환자인 경우.
참여를 방해하거나, 당뇨병성 신경병성 통증 평가 또는 다른 기능을 방해하는 새로 진단받거나, 임상적으로 유의적인 질병 또는 정신적 장애를 앓는 피험체인 경우.
피험체가 임상 실험 검사에서 임상적으로 유의적인 이상인 피험체인 경우.
피험체가 스크리닝 전 마지막 3개월 이내에, 트라마돌을 제외한, 오피오이드를 만성적으로 복용하고 있는 경우.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기술되었지만, 상기 실시양태는 단지 일례로 제공된 것이라는 것이 통상의 기술자에게는 자명할 것이다. 통상의 기술자에게 본 발명으로부터 벗어남 없이 다수의 변형, 변경, 및 치환이 이루어질 수 있을 것이다. 본 발명을 실시하는 데 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안들이 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 하기 청구범위가 본 발명의 범주를 정의하며, 상기 청구범위의 범주 내에 포함되어 있는 방법 및 구조 및 그의 등가물이 그에 포함되는 것으로 한다.

Claims (23)

  1. 하기 구조를 가지는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭:
    <화학식 I>
    Figure pct00099

    상기 식에서,
    A는 카복실산 동배체(isostere)이고;
    R1은 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  2. 하기 구조를 가지는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭:
    <화학식 II>
    Figure pct00100

    상기 식에서,
    R1은 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    A는
    Figure pct00101

    Figure pct00102
    로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, A가
    Figure pct00103
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 하기 구조를 가지는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭:
    <화학식 III>
    Figure pct00104

    상기 식에서,
    R1은 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    A는 -SO3H, -SO2NHR4, -P(O)(OR4)2, -P(O)(R4)(OR4), -CON(R4)2, -CONHNHSO2R4, -CONHSO2R4, -C(R4)2B(OR5)2, 및 -CON(R4)C(R4)2B(OR5)2로부터 선택되는 카복실산 동배체이며, 여기서, 각각의 R4는 독립적으로 H, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R5는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 H인 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1이 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 -CH3인 것인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R1이 -CH2CH3인 것인 화합물.
  10. 하기 구조를 가지는 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭:
    <화학식 IV>
    Figure pct00105

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00106
    이고;
    R1은 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  11. 제10항에 있어서, R1이 H, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 H인 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R1이 C2-C6 알킬인 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 -CH2CH3인 것인 화합물.
  15. 하기 구조를 가지는 화학식 V의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 프로드럭:
    <화학식 V>
    Figure pct00107

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00108
    이고;
    R1은 H, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  16. 제15항에 있어서, R1이 H, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬인 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 H인 것인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R1이 치환된 또는 비치환된 C3-C6 알킬인 것인 화합물.
  19. 약학적으로 허용되는 부형제 및 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물.
  20. 독성 작용제(toxic agent)(예컨대, 시스플라틴, 아미노글리코시드, 및 방사선 조영재)에 대해 부차적인 급성 신장 손상(AKI), 통각 통증, 급성 수술 후 통증, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 당뇨병성 말초 신경병증, 헤르페스 신경통, 헤르페스 후 신경통, 염증성 통증, 혼합형 신경병성 통증 및 염증성 통증 상태, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 췌장염과 관련된 통증, 만성 췌장염과 관련된 통증, 편두통, 통풍, 강직 척추염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 다발성 장기 기능부전 증후군(MODS), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 민감성 피부, 여드름, 장미증, 접촉성 피부염, 또는 암 관련 통증을 치료 또는 예방하거나, 또는 그의 발병률을 감소시키는 방법으로서, 상기 치료 또는 예방 또는 발병률 감소를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 급성 수술 후 통증, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 당뇨병성 말초 신경병증, 헤르페스 신경통, 헤르페스 후 신경통, 염증성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 또는 편두통을 치료 또는 예방하거나, 또는 그의 발병률을 감소시키기 위한 것이며, 상기 치료 또는 예방 또는 발병률 감소를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 탄산탈수효소 억제제, 콜린스테라제 억제제, 아데노신 억제제, 프로게스테론성 작용제(agent), 오피오이드 길항제, 중추 신경계 자극제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 이중 5-HT-NE 재흡수 억제제(SNRI), 항우울제, 항고혈압제, 칼슘 채널 길항제, ACE 억제제, 호흡 자극제, 알파-2 아드레날린성 효능제(agonist), 감마 아미노부티르산 효능제, 항간질 약물, NSAID, 스테로이드제, 및 글루타메이트 길항제로부터 선택되는 제2 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 아세타졸아미드(acetazolamide), 테오필린(theophylline), 프로게스테론, 도네페질(donepezil), 날록손(naloxone), 니코틴, 파록세틴(paroxetine), 프로트립틸린(protriptyline), 메토프롤롤(metoprolol), 실라자프릴(cilazapril), 프로프라놀롤(propranolol), 아테놀롤(atenolol), 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 이스라디핀(isradipine), 스피라프릴(spirapril), 독사프람(doxapram), 클로니딘(clonidine), 바클로펜(baclofen), 사벨루졸(sabeluzole), 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregablin), 및 둘록세틴(duloxetine)으로부터 선택되는 제2 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
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