JP2002539192A - プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物 - Google Patents
プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物Info
- Publication number
- JP2002539192A JP2002539192A JP2000605557A JP2000605557A JP2002539192A JP 2002539192 A JP2002539192 A JP 2002539192A JP 2000605557 A JP2000605557 A JP 2000605557A JP 2000605557 A JP2000605557 A JP 2000605557A JP 2002539192 A JP2002539192 A JP 2002539192A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- benzamide
- substituted
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 465
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 116
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 trimethylene, tetramethylene Chemical group 0.000 claims description 374
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 340
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 179
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 123
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 120
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 115
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 108
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 20
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 19
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 16
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims description 11
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 11
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 claims description 6
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940122880 Estrogen receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical class NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 100
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 24
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 11
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BMBANPOHPFKVTA-UHFFFAOYSA-N benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CC=CC=C1 BMBANPOHPFKVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OMJKVIFSWSQTGQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(aziridin-1-yl)quinazoline-5,8-dione Chemical compound C1CN1C=1C(=O)C2=NC=NC=C2C(=O)C=1N1CC1 OMJKVIFSWSQTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- PCPQWYHRMVULIX-UHFFFAOYSA-P [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dinitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 PCPQWYHRMVULIX-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical class N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- IMUQAFLDQJBILI-UHFFFAOYSA-N n-(cyanomethyl)pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NCC#N IMUQAFLDQJBILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UQXJAHCQVSLIST-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-yl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CSC=N1 UQXJAHCQVSLIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 4
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 4
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 4
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 4
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 229940127406 Estrogen Receptor Agonists Drugs 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCDOSNMKGNULHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]amino]-1,3-thiazol-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=CS1 FCDOSNMKGNULHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 3
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 3
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940106943 azor Drugs 0.000 description 3
- UFXQLUZNMRVTPU-AWEZNQCLSA-N benzyl n-[(2s)-1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound N#CCNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UFXQLUZNMRVTPU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- ZVXVCSFLPDQOFS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(piperidin-4-ylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NC1CCNCC1 ZVXVCSFLPDQOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- LZXRONCACHJVQQ-SFHVURJKSA-N (2s)-n-(cyanomethyl)-4-methyl-2-[[4-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC#N)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=C1 LZXRONCACHJVQQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNDQCYOGXMSMHI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyanomethylcarbamoyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound N#CCNC(=O)C1(C(=O)O)CCCCN1 FNDQCYOGXMSMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAYRSJCPMPUYDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(cyanomethyl)-4-methylpentanamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)NCC#N MAYRSJCPMPUYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMOQFDFZSWEWGK-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-3-(2,6-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HMOQFDFZSWEWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPTQXJGFCHOGAN-UHFFFAOYSA-N 2-butoxybenzamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(N)=O VPTQXJGFCHOGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQSJSRVSJZWGQJ-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoylamino)-n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 HQSJSRVSJZWGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYZWWELYRDUUFA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)NC2(CCCCC2)C(=O)NCC#N)=C1 CYZWWELYRDUUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1O BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOXHRXGWLBGCGM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-4-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CSC(C=2C=NC=CC=2)=N1 AOXHRXGWLBGCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SENSLNLEXNAYNY-UHFFFAOYSA-N 4-(carbamoylamino)-n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 SENSLNLEXNAYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNPMXHDCWBHYNW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(piperidin-4-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]benzoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CSC(NC2CCNCC2)=N1 UNPMXHDCWBHYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXBSXYCYUANELM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CSC(NC=2C=NC=CC=2)=N1 TXBSXYCYUANELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJPFWONQJWTJTI-CYBMUJFWSA-N 4-amino-n-[(2r)-1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OJPFWONQJWTJTI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- GCABKUPEEBXDGG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1(C(=O)NCC#N)CCCCC1 GCABKUPEEBXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(C(O)=O)CC1 KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHBIKXOBLZWFKM-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 UHBIKXOBLZWFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- GIDHFTZEVYGIFQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)N1CCSCC1 Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)N1CCSCC1 GIDHFTZEVYGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQZOUQLCMJZCK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2OC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC2=C1 UCQZOUQLCMJZCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSMHYRSBUHRONN-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(C(=O)O)CCC Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC(C(=O)O)CCC HSMHYRSBUHRONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXKFJCBNTLBMGV-UHFFFAOYSA-N N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCOCC2)=C1 Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCOCC2)=C1 JXKFJCBNTLBMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYKGPMHAQJJNOL-UHFFFAOYSA-N N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCSCC2)=C1 Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCSCC2)=C1 NYKGPMHAQJJNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXONBVIHRYLKQ-HXUWFJFHSA-N N-[(2R)-1-(cyanomethylamino)-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]-2-(2-nitrophenyl)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NC(C(=O)N[C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)NCC#N)=CS1 BLXONBVIHRYLKQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- VGEMEQWSCFTXBL-MRXNPFEDSA-N N-[(2R)-1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C21 VGEMEQWSCFTXBL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- KPDXITWCKOLNQB-MRXNPFEDSA-N N-[(2R)-1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=NC2=C1 KPDXITWCKOLNQB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- QHIOTYSYAWKLNJ-CQSZACIVSA-N N-[(2R)-1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CN=C21 QHIOTYSYAWKLNJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- ORMVMTHJASOCRG-UHFFFAOYSA-N benzamide;hydroiodide Chemical compound I.NC(=O)C1=CC=CC=C1 ORMVMTHJASOCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKFWHFXUNNUGZ-UHFFFAOYSA-N benzamide;hydron;bromide Chemical compound Br.NC(=O)C1=CC=CC=C1 QDKFWHFXUNNUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 108010085937 benzyloxycarbonyl-phenylalanylarginine-4-methylcoumaryl-7-amide Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- BPCZINMJOTUUOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(carbamothioylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(NC(N)=S)CC1 BPCZINMJOTUUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- MNHPAILAZZXODS-UHFFFAOYSA-N n-(cyanomethyl)-2-[[2-(1h-indol-3-yl)acetyl]amino]-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CNC2=C1 MNHPAILAZZXODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDCYFTONSXXQQI-SANMLTNESA-N n-[(2s)-1-(cyanomethylamino)-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]-4-[2-(pyridin-4-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]benzamide Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(NCC#N)=O)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C(N=1)=CSC=1NC1=CC=NC=C1 BDCYFTONSXXQQI-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- PYDSZRANPLLKPQ-SANMLTNESA-N n-[(2s)-1-(cyanomethylamino)-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]-4-[2-(pyridin-4-ylamino)-1,3-thiazol-5-yl]benzamide Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(NCC#N)=O)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C(S1)=CN=C1NC1=CC=NC=C1 PYDSZRANPLLKPQ-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- VULXDFLCVUUTAQ-FQEVSTJZSA-N n-[(2s)-1-[(1-cyanocyclopropyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-[2-(piperazin-1-ylmethyl)-1,3-thiazol-4-yl]benzamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NC1(CC1)C#N)C(=O)C(C=C1)=CC=C1C(N=1)=CSC=1CN1CCNCC1 VULXDFLCVUUTAQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- KBWGZZPYXUHSPH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(2-pyridin-4-ylethylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC#N)=CC=C1NCCC1=CC=NC=C1 KBWGZZPYXUHSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFKVRZPYDKAFDN-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC#N)=CC=C1C1=CSC(NC=2C=NC=CC=2)=N1 FFKVRZPYDKAFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXDBXFMBTOTXOQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopent-4-en-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(=C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1N1CCOCC1 DXDBXFMBTOTXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTAWQNGHXYCNSB-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-(dimethylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N(C)C)=C1 JTAWQNGHXYCNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTMWZKMXBFBYDG-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NCC=2OC=CC=2)=C1 HTMWZKMXBFBYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPKXNMLUFXSSGR-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-(naphthalen-1-ylsulfonylamino)benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 IPKXNMLUFXSSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJTCTLPHRGBSTQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-(pyridin-2-ylmethylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NCC=2N=CC=CC=2)=C1 LJTCTLPHRGBSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRZAYUFKUCITGT-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-(pyridin-3-ylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=NC=CC=2)=C1 FRZAYUFKUCITGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORNWZJXDHVKIBG-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-(pyridin-3-ylsulfonylamino)benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 ORNWZJXDHVKIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNUWAEVCYNNGJS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 MNUWAEVCYNNGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIPFQIHATOALFL-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-[[3-[[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]phenyl]carbamoylamino]benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=C1 YIPFQIHATOALFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBAUPSVGUYQPX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(1,3-thiazol-2-ylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NC1=NC=CS1 RTBAUPSVGUYQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKJANIANRGIREG-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(diaminomethylideneamino)benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=C(NC(N)=N)C=C1 MKJANIANRGIREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVFVCKHMPNIAB-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(dimethylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=C(NC(=O)N(C)C)C=C1 JVVFVCKHMPNIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIDIGPQUSSVQRV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(furan-2-ylmethylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NCC1=CC=CO1 CIDIGPQUSSVQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWSBESPZEUJKQP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(pyridin-2-ylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=N1 CWSBESPZEUJKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQJVXUQSCMYEIQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(pyridin-2-ylmethylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NCC1=CC=CC=N1 KQJVXUQSCMYEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYQJCPWMFVHJKC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(pyridin-3-ylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 RYQJCPWMFVHJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHNVUJVCVHLVKM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(pyridin-3-ylmethylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NCC1=CC=CN=C1 GHNVUJVCVHLVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBZCTQQEPKPNTO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3-phenylbenzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)NC1(C(=O)NCC#N)CCCCC1 DBZCTQQEPKPNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLCJLRMXTIAXRI-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(=O)NC2(CCCCC2)C(=O)NCC#N)C=C1 MLCJLRMXTIAXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VABVKAUGZQTKFS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)NC2(CCCCC2)C(=O)NCC#N)C=C1 VABVKAUGZQTKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LANZJFBEZJGLEJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C(=O)NC2(CCCCC2)C(=O)NCC#N)C=C1 LANZJFBEZJGLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHURGNWGWAACCK-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(1-cyanocyclopropyl)carbamoyl]cyclohexyl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)C=CC=1C(=O)NC1(C(=O)NC2(CC2)C#N)CCCCC1 SHURGNWGWAACCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSQGNHOVBJULFM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)N1CCOCC1 QSQGNHOVBJULFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- OJUKCGDZZNLDPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC#N)CC1 OJUKCGDZZNLDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMQSGXGRANQGLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N OMQSGXGRANQGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSVFZBCOZRVPDI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(=O)NCC#N)CCCCC1 PSVFZBCOZRVPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- YHZUOMRURVTBMO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YHZUOMRURVTBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ZSAIHAKADPJIGN-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZSAIHAKADPJIGN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- ZMUHYAIXGCEAFL-FQEVSTJZSA-N (2s)-n-(cyanomethyl)-4-methyl-2-[[4-[3-(phenylcarbamoylamino)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC#N)=NC(C=2C=C(NC(=O)NC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1 ZMUHYAIXGCEAFL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical group C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCCN1CCNC1=O NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPIOJORLRWBNW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylpropanoylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 IGPIOJORLRWBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZRXLKFQBCCVJH-UHFFFAOYSA-N 1-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 UZRXLKFQBCCVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- DFBLUPCWLVBIPI-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]-1,3-thiazol-4-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC(CN2CCC(CC2)C(O)=O)=CS1 DFBLUPCWLVBIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBBAAIFAPYYLT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-n-(cyanomethyl)cyclohexane-1-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.N#CCNC(=O)C1(N)CCCCC1 CRBBAAIFAPYYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QRMMMWOSHHVOCJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)(C)C(O)=O QRMMMWOSHHVOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDMDDXVOMOUYTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=NC(C(O)=O)=CS1 IDMDDXVOMOUYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANPXWIYGWGAMNU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 ANPXWIYGWGAMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCSTTFDNJSVET-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C=2SC=C(N=2)C(O)=O)=C1 CSCSTTFDNJSVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRRJFUWRWCSMN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 UBRRJFUWRWCSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHSJSKPWIOKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC(C(=O)O)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 REHSJSKPWIOKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGGCDNQNBWMNU-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylamino)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(NC=2C=CN=CC=2)=N1 GUGGCDNQNBWMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWSPOXQOUJJHRP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-acetamidoacetyl)amino]-n-(cyanomethyl)-4-methylpentanamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(C)=O ZWSPOXQOUJJHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFXJBQEWLCGHP-MFOYZWKCSA-N 2-[2-[(z)-(pyridine-4-carbonylhydrazinylidene)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1\C=N/NC(=O)C1=CC=NC=C1 MDFXJBQEWLCGHP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- GQHJCLXWRQHKPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(cyanomethyl)-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NCC#N GQHJCLXWRQHKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIVHOLHABBQKU-UHFFFAOYSA-N 2-benzamidopentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PZIVHOLHABBQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFELZHWJXIFWDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[(4-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1NC1=NC(C=2C=CN=CC=2)=CS1 CFELZHWJXIFWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBLDLLXNRGMBG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)COP(O)(O)=O SVBLDLLXNRGMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXRQQPIHUMSJSS-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylpyridine Chemical group N1CCCCC1C1=CC=CC=N1 KXRQQPIHUMSJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBZZFLGNXMFTK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CN=C1 OFBZZFLGNXMFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHQDKYZXJVCME-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpyridine Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 RMHQDKYZXJVCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJVLRRVUNIMDV-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 PCJVLRRVUNIMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 3-[6-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OC=1C=C2CC[C@@H]([C@@H](C2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)CN1CCN(CC1)C=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)C1=CC=CC=C1 TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYJHTTLXERQUIV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-4-thiazolyl)benzoic acid Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 NYJHTTLXERQUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVVFVSCHNTYIR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 YUVVFVSCHNTYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLIQTTAHGVLFMB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C1CCN(C(O)=O)CC1 WLIQTTAHGVLFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOKJKZLJCXVNP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]methyl]-1,3-thiazol-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=CS1 QAOKJKZLJCXVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URQQEIOTRWJXBA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYONSKHCULDQQ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-yl-1,3-thiazole Chemical compound S1C=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1 QMYONSKHCULDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXTGQVJXKNARFR-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1=CC=NC=C1 DXTGQVJXKNARFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- ADRFTNFHVKVATK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ADRFTNFHVKVATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQULGJDHOPDURG-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-ylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 HQULGJDHOPDURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VRCWSYYXUCKEED-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(=O)N1 VRCWSYYXUCKEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzilate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C(=O)OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000898449 Homo sapiens Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 101000983583 Homo sapiens Procathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-4-cyanophenoxy)cyclohexyl]-6-[4-[[4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC2=C(C=C1N1CCN(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(N=N3)C(=O)NC3CCC(CC3)OC3=CC(Cl)=C(C=C3)C#N)CC1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIOFSDSLLGMZLD-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(2-phenylindol-1-yl)methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical class C(C=C)(=O)NC1=CC=C(C=C1)CN1C(=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 LIOFSDSLLGMZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000002820 allylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HUEJLTLLAWSGRU-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;methanol Chemical compound OC.OC(=O)C1=CC=CC=C1 HUEJLTLLAWSGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WSJDFIFGZWSXEO-HNNXBMFYSA-N benzyl N-[(2S)-1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound N#CCNC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WSJDFIFGZWSXEO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- SRDWIHNLKPNHDD-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[(4-cyano-1-methylpiperidin-4-yl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C)CCC1(C#N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SRDWIHNLKPNHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YSDDMPXSGDPKHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzamido-3-(2,6-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)OCC)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YSDDMPXSGDPKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXRQIPIELXJFH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzamidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 PTXRQIPIELXJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical class C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000053907 human CTSB Human genes 0.000 description 1
- 102000049698 human CTSK Human genes 0.000 description 1
- 102000050937 human CTSL Human genes 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001871 ion mobility spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007347 lysosomal proteolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBGBLGFCKYJNP-INIZCTEOSA-N n-[(2s)-1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1C1=CSC(C)=N1 NZBGBLGFCKYJNP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UYYUHVOPCXRTPI-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-1-oxohexan-2-yl]benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CCCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UYYUHVOPCXRTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHTIKUGCMQOGEJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CN=C1C1=CC=CN=C1 VHTIKUGCMQOGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUUPRDXWETZNQS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-2-pyridin-4-yl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CN=C1C1=CC=NC=C1 YUUPRDXWETZNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTHKRQXMDNCKL-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NCCCN2CCOCC2)=C1 ZKTHKRQXMDNCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPDNPLVOJULTM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-hydroxybenzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 UQPDNPLVOJULTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLAOVJKSDQMDSY-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NCCCN1CCOCC1 YLAOVJKSDQMDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBYFFZSUDDYNLO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-[(5-methylpyrazin-2-yl)methylcarbamoylamino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NCC1=CN=C(C)C=N1 GBYFFZSUDDYNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWDEHSSVBBBKY-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-[[4-[[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]phenyl]carbamoylamino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC#N)C=C1 VEWDEHSSVBBBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSPKJKAFAMYCGW-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-hydroxybenzamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FSPKJKAFAMYCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOXUKZNYOVXDZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-(2-piperazin-1-yl-1,3-thiazol-4-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C=2N=C(SC=2)N2CCNCC2)C=CC=1C(=O)NC1(C(=O)NCC#N)CCCCC1 HJOXUKZNYOVXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCGAUXYKIVUBE-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(1-cyanocyclopropyl)carbamoyl]cyclohexyl]-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(=O)NC2(CCCCC2)C(=O)NC2(CC2)C#N)C=N1 XOCGAUXYKIVUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJGRCPBQIDCPB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(cyanomethylamino)-2-(dimethylamino)-3-oxopropyl]-4-(2-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(N(C)C)C(=O)NCC#N)=CC=C1C1=CSC(C=2C=CN=CC=2)=N1 BKJGRCPBQIDCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBAMYZHHBHQLO-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[1-(cyanomethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]phenyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound N#CCNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCN(C)CC2)=C1 VTBAMYZHHBHQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002572 phenprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004351 phenylcyclohexyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFOJQUGXHMGMOT-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CN=C1 CFOJQUGXHMGMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMRLAGHAAUVBF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-amino-2-sulfanylideneethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC(N)=S)CC1 PZMRLAGHAAUVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTIWIFQLSPPLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC(CCl)=CS1 FGTIWIFQLSPPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGAVBUYUERTRTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[(4-methoxycarbonylphenoxy)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CSC(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 OGAVBUYUERTRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPBOAWNEOJAOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1CC1=CSC(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 LKPBOAWNEOJAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKRAGACGOPWFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-carbamothioylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(N)=S)CC1 JBKRAGACGOPWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/06—Preparation of indole from coal-tar
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
(57)【要約】
本発明は、システインプロテアーゼインヒビターである新規N−シアノメチルアミド、その薬学的に許容できる塩およびそのN−オキシド、治療薬としてのそれらの用途、ならびにそれらの製造方法に関する。
Description
【0001】 分野の説明 システインプロテアーゼは、この酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存
在により特徴づけられるペプチダーゼの1クラスを表す。システインプロテアー
ゼは、タンパク質の正常の分解およびプロセシングに関係づけられる。しかしな
がら、例えば、発現の増加または活性化の増強の結果としての、システインプロ
テアーゼの異常な活性は病理学的結果を有することがある。
在により特徴づけられるペプチダーゼの1クラスを表す。システインプロテアー
ゼは、タンパク質の正常の分解およびプロセシングに関係づけられる。しかしな
がら、例えば、発現の増加または活性化の増強の結果としての、システインプロ
テアーゼの異常な活性は病理学的結果を有することがある。
【0002】 これに関して、ある種のシステインプロテアーゼは多数の疾患の状態、例えば
、関節炎、筋肉ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周
疾患、異染性白質萎縮症およびその他に関係づけられる。例えば、カテプシンB
レベルの増加およびこの酵素の再分布は腫瘍において見出される;こうして、腫
瘍の浸潤および転移におけるこの酵素の役割を示唆する。さらに、異常なカテプ
シンB活性は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、ニューモシスティス症、急性膵臓
炎、炎症性気道疾患および骨および関節の疾患のような疾患に関係づけられる。
、関節炎、筋肉ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周
疾患、異染性白質萎縮症およびその他に関係づけられる。例えば、カテプシンB
レベルの増加およびこの酵素の再分布は腫瘍において見出される;こうして、腫
瘍の浸潤および転移におけるこの酵素の役割を示唆する。さらに、異常なカテプ
シンB活性は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、ニューモシスティス症、急性膵臓
炎、炎症性気道疾患および骨および関節の疾患のような疾患に関係づけられる。
【0003】 溶骨細胞および溶骨細胞に関係する多核細胞におけるカテプシンKの顕著な発
現およびその高いコラーゲン溶解活性は、この酵素が溶骨細胞仲介骨吸収に関係
し、それゆえ、骨の異常、例えば、骨阻鬆症において起こる異常に関係すること
を示唆する。さらに、肺におけるカテプシンK発現およびそのエラスチン溶解活
性は、この酵素が肺疾患においてある役割をまた演ずることを示唆する。
現およびその高いコラーゲン溶解活性は、この酵素が溶骨細胞仲介骨吸収に関係
し、それゆえ、骨の異常、例えば、骨阻鬆症において起こる異常に関係すること
を示唆する。さらに、肺におけるカテプシンK発現およびそのエラスチン溶解活
性は、この酵素が肺疾患においてある役割をまた演ずることを示唆する。
【0004】 カテプシンLは、正常のリソソームタンパク質分解、ならびに黒色腫の転移を
包含するが、これに限定されない、いくつかの疾患の状態に関係づけられる。カ
テプシンSは下記の疾患に関係づけられる:アルツハイマー病、および下記のも
のを包含するが、これらに限定されない、ある種の自己免疫疾患:若齢開始糖尿
病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテ
マトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎;ぜん息を包含するが、これ
らに限定されないアレルギー性疾患;および器官移植片または組織移植片の拒絶
反応を包含するが、これらに限定されないアレルギー性免疫応答。
包含するが、これに限定されない、いくつかの疾患の状態に関係づけられる。カ
テプシンSは下記の疾患に関係づけられる:アルツハイマー病、および下記のも
のを包含するが、これらに限定されない、ある種の自己免疫疾患:若齢開始糖尿
病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテ
マトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎;ぜん息を包含するが、これ
らに限定されないアレルギー性疾患;および器官移植片または組織移植片の拒絶
反応を包含するが、これらに限定されないアレルギー性免疫応答。
【0005】 システインプロテアーゼ活性の増加が疾患の病理学および/または症候学に寄
与することが認識されている、多数の疾患にかんがみて、このクラスの酵素の活
性を阻害することが示された分子、特にカテプシンB、K、Lおよび/またはSのイ
ンヒビターである分子は治療剤として有効であろう。
与することが認識されている、多数の疾患にかんがみて、このクラスの酵素の活
性を阻害することが示された分子、特にカテプシンB、K、Lおよび/またはSのイ
ンヒビターである分子は治療剤として有効であろう。
【0006】 発明の要約 この出願は、式Iの化合物、およびそれらのN−オキシド誘導体、プロドラッグ
誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、および薬学上
許容される塩に関する:
誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、および薬学上
許容される塩に関する:
【化4】
【0007】 式中、 R1は式(a)または(b)の基である:
【化5】
【0008】 式中、 X1およびX2は独立して−C(O)−または−CH2S(O)2−であり、 R5およびR6は独立して水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいは下に定義す
る通りであり、 R7およびR8は独立して水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいは下に定義す
る通りであり、
る通りであり、 R7およびR8は独立して水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいは下に定義す
る通りであり、
【0009】 R9およびR10は独立して(i)下記の置換基で置換されていてもよい(C1-6)ア
ルキル:シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-3)アルキル、ニトロ、-NR12R12,-NR12C(
O)OR12,-NR12C(O)NR12R12,-NR12C(NR12)NR12R12,-OR12,-SR12,-C(O)OR12,-OC(O)
R12,-C(O)NR12R12,-S(O)2NR12R12,-P(O)(OR12)OR12,-OP(O)(OR12)OR12,-NR12C(O
)R13,-S(O)R13,-S(O)2R13,-C(O)R13,-OR14,-SR14,-S(O)R14,-S(O)2R14,-C(O)R14 ,-C(O)OR14,-OC(O)OR14,-NR14R15,-NR15C(O)R14,-NR15C(O)OR14,-C(O)NR14R15,-
S(O)2NR14R15,-NR15C(O)NR14R15又は-NR15C(NR15)NR14R15,
ルキル:シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-3)アルキル、ニトロ、-NR12R12,-NR12C(
O)OR12,-NR12C(O)NR12R12,-NR12C(NR12)NR12R12,-OR12,-SR12,-C(O)OR12,-OC(O)
R12,-C(O)NR12R12,-S(O)2NR12R12,-P(O)(OR12)OR12,-OP(O)(OR12)OR12,-NR12C(O
)R13,-S(O)R13,-S(O)2R13,-C(O)R13,-OR14,-SR14,-S(O)R14,-S(O)2R14,-C(O)R14 ,-C(O)OR14,-OC(O)OR14,-NR14R15,-NR15C(O)R14,-NR15C(O)OR14,-C(O)NR14R15,-
S(O)2NR14R15,-NR15C(O)NR14R15又は-NR15C(NR15)NR14R15,
【0010】 ここでR12は各場合において独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3 )アルキルであり、R13は(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキル
であり、R14は(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-12)シ
クロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ
(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリシクロアリール(C0-6)ア
ルキルまたはヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキルであり、そ
してR15は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR14内において、前記シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリシクロア
リールまたはヘテロポリアシルアリール環は下記から選択される置換基により置
換されていてもよい:
であり、R14は(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-12)シ
クロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ
(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリシクロアリール(C0-6)ア
ルキルまたはヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキルであり、そ
してR15は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR14内において、前記シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリシクロア
リールまたはヘテロポリアシルアリール環は下記から選択される置換基により置
換されていてもよい:
【0011】 -R16,-X3OR16,-X3SR16,-X3S(O)R16,-X3S(O)2R16,-X3C(O)R16,-X3C(O)OR16,-X3OC
(O)R16,-X3NR16R17,-X3NR17C(O)R16,-X3NR17C(O)OR16,-X3C(O)NR16R17,-X3S(O)2 NR16R17,-X3NR17C(O)NR16R17又は-X3NR17C(NR17)NR16R17ここでX3は結合または
(C1-6)アルキレンであり、R16は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR17 は(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)ア
ルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリシクロアリ
ール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アル
キルであるか、あるいは(ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘ
テロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)ア
ルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリシクロアリ
ール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アル
キルから選択される基、
(O)R16,-X3NR16R17,-X3NR17C(O)R16,-X3NR17C(O)OR16,-X3C(O)NR16R17,-X3S(O)2 NR16R17,-X3NR17C(O)NR16R17又は-X3NR17C(NR17)NR16R17ここでX3は結合または
(C1-6)アルキレンであり、R16は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR17 は(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)ア
ルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリシクロアリ
ール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アル
キルであるか、あるいは(ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘ
テロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)ア
ルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリシクロアリ
ール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アル
キルから選択される基、
【0012】 ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ポリシクロアリールまたはヘテロポリアシルアリール環は下記から選択され
る置換基により置換されていてもよい:-R16,-X3OR16,-X3SR16,-X3S(O)R16,-X3S
(O)2R16,-X3C(O)R16,-X3C(O)OR16,-X3OC(O)R16,-X3NR16R17,-X3NR17C(O)R16,-X3 NR17C(O)OR16,-X3C(O)NR16R17,-X3S(O)2NR16R17,-X3NR17C(O)NR16R17又は-X3NR1 7 C(NR17)NR16R17,
ル、ポリシクロアリールまたはヘテロポリアシルアリール環は下記から選択され
る置換基により置換されていてもよい:-R16,-X3OR16,-X3SR16,-X3S(O)R16,-X3S
(O)2R16,-X3C(O)R16,-X3C(O)OR16,-X3OC(O)R16,-X3NR16R17,-X3NR17C(O)R16,-X3 NR17C(O)OR16,-X3C(O)NR16R17,-X3S(O)2NR16R17,-X3NR17C(O)NR16R17又は-X3NR1 7 C(NR17)NR16R17,
【0013】 ここでX3、R16およびR17は上に定義した通りである;ここでR9および/またはR1 0 内に存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選択される1〜5つの基
によりさらに置換されることができる:(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデ
ン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(
O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)O
R12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3 NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13及び-X3C(O)R13, ここでX3、R12およびR13は上に定義した通りであるか、あるいは
によりさらに置換されることができる:(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデ
ン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(
O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)O
R12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3 NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13及び-X3C(O)R13, ここでX3、R12およびR13は上に定義した通りであるか、あるいは
【0014】 R9はR7および/またはR10と一緒になってトリメチレン、テトラメチレンまた
はフェニレン−1,2−ジメチレンを形成し、これらの基はヒドロキシ、オキソ、
(C1-4)アルキルまたはメチレンで置換されていてもよいか、あるいは R9およびR5はR9およびR5の両方が結合する炭素原子と一緒になっておよび/ま
たはR10およびR6はR10およびR6の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8 )シクロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、
はフェニレン−1,2−ジメチレンを形成し、これらの基はヒドロキシ、オキソ、
(C1-4)アルキルまたはメチレンで置換されていてもよいか、あるいは R9およびR5はR9およびR5の両方が結合する炭素原子と一緒になっておよび/ま
たはR10およびR6はR10およびR6の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8 )シクロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、
【0015】 R11は−X4X5R18であり、ここでX4は−C(O)−、−C(O)C(O)−または−S(
O)2−であり、X5は結合、−O−または−NR19−であり、ここでR19は水素または
(C1-6)アルキルであり、そしてR18は(i)下記の置換基で置換されていてもよ
い(C1-6)アルキル:シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-3)アルキル、ニトロ、-NR1 4 R14,-NR14C(O)OR14,-NR14C(O)NR14R14,-NR14C(NR14)NR14R14,-OR14,-SR14,-C(O
)OR14,-C(O)NR14R14,-S(O)2NR14R14,-P(O)(OR14)OR14,-OP(O)(OR14)OR14,-NR14C
(O)R15,-S(O)R15,-S(O)2R15,-C(O)R15,-OR20,-SR20,-S(O)R20,-S(O)2R20,-C(O)R20 ,-C(O)OR20,-C(O)NR20R21,-NR20R21,-NR21C(O)R20,-NR21C(O)OR20,-NR21C(O)N
R20R21又は-NR21C(NR21)NR20R21,
O)2−であり、X5は結合、−O−または−NR19−であり、ここでR19は水素または
(C1-6)アルキルであり、そしてR18は(i)下記の置換基で置換されていてもよ
い(C1-6)アルキル:シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-3)アルキル、ニトロ、-NR1 4 R14,-NR14C(O)OR14,-NR14C(O)NR14R14,-NR14C(NR14)NR14R14,-OR14,-SR14,-C(O
)OR14,-C(O)NR14R14,-S(O)2NR14R14,-P(O)(OR14)OR14,-OP(O)(OR14)OR14,-NR14C
(O)R15,-S(O)R15,-S(O)2R15,-C(O)R15,-OR20,-SR20,-S(O)R20,-S(O)2R20,-C(O)R20 ,-C(O)OR20,-C(O)NR20R21,-NR20R21,-NR21C(O)R20,-NR21C(O)OR20,-NR21C(O)N
R20R21又は-NR21C(NR21)NR20R21,
【0016】 ここでR14およびR15は上に定義した通りであり、R20は(C3-12)シクロアルキル
(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12 )アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12 )ポリシクロアリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ポリシクロ
アリール(C0-6)アルキルであり、そしてR21は各場合において独立して水素ま
たは(C1-6)アルキルであるか、あるいは
(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12 )アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12 )ポリシクロアリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ポリシクロ
アリール(C0-6)アルキルであり、そしてR21は各場合において独立して水素ま
たは(C1-6)アルキルであるか、あるいは
【0017】 (ii)(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロア
ルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ジフェニル(C0-6 )アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、ジヘテロ(C5-12
)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキル
またはヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキルであり、ここで前
記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ジフェニル、ヘテロアリ
ール、ジヘテロアリール、ポリシクロアリールまたはヘテロポリアシルアリール
環は下記から選択される置換基により置換されていてもよい: -R22,-X3OR22,-X3SR22,-X3S(O)R22,-X3S(O)2R22,-X3C(O)R22,-X3C(O)OR22,-X3C(
O)NR22R23,-X3NR22R23,-X3NR23C(O)R22,-X3NR23C(O)OR22,-X3NR23S(O)2R22,-X3N
R23C(O)NR22R23又は-X3NR23C(NR23)NR22R23,
ルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ジフェニル(C0-6 )アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、ジヘテロ(C5-12
)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキル
またはヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキルであり、ここで前
記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ジフェニル、ヘテロアリ
ール、ジヘテロアリール、ポリシクロアリールまたはヘテロポリアシルアリール
環は下記から選択される置換基により置換されていてもよい: -R22,-X3OR22,-X3SR22,-X3S(O)R22,-X3S(O)2R22,-X3C(O)R22,-X3C(O)OR22,-X3C(
O)NR22R23,-X3NR22R23,-X3NR23C(O)R22,-X3NR23C(O)OR22,-X3NR23S(O)2R22,-X3N
R23C(O)NR22R23又は-X3NR23C(NR23)NR22R23,
【0018】 ここでX3は上に定義した通りであり、R22は(C3-12)シクロアルキル(C0-6)ア
ルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール
(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリ
シクロアリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6 )アルキルであり、そしてR23は各場合において独立して水素または(C1-6)
アルキルであり、R10内に存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選
択される1〜5つの基によりさらに置換されることができる:(C1-6)アルキル、
(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X3 NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR1 2 , -X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12,-
X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13及び-X3C(O)R13,
ルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)アリール
(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキル、(C9-12)ポリ
シクロアリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6 )アルキルであり、そしてR23は各場合において独立して水素または(C1-6)
アルキルであり、R10内に存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選
択される1〜5つの基によりさらに置換されることができる:(C1-6)アルキル、
(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X3 NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR1 2 , -X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12,-
X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13及び-X3C(O)R13,
【0019】 ここでX3、R12およびR13は上に定義した通りであり、 R2は水素または(C1-6)アルキルであり、 R3は水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいは下に定義する通りであり、
【0020】 R4は(i)シアノ、−C(O)OR12または(C1-6)アルキル、前記アルキルは下
記の置換基で置換されていてもよい:シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-3)アルキル
、ニトロ、-NR12R12,-NR12C(O)OR12,-NR12C(O)NR12R12,-NR12C(NR12)NR12R12,-O
R12,-SR12,-C(O)OR12,-OC(O)R12,-C(O)NR12R12,-S(O)2NR12R12,-P(O)(OR12)OR12 ,-OP(O)(OR12)OR12,-NR12C(O)R13,-S(O)R13,-S(O)2R13,-C(O)R13,-OR14,-SR14,-
S(O)R14,-S(O)2R14,-C(O)R14,-C(O)OR14,-OC(O)R14,-NR14R15,-NR15C(O)R14,-NR15 C(O)OR14,-C(O)NR14R15,-S(O)2NR14R15,-NR15C(O)NR14R15又は-NR15C(NR15)NR14 R15,
記の置換基で置換されていてもよい:シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-3)アルキル
、ニトロ、-NR12R12,-NR12C(O)OR12,-NR12C(O)NR12R12,-NR12C(NR12)NR12R12,-O
R12,-SR12,-C(O)OR12,-OC(O)R12,-C(O)NR12R12,-S(O)2NR12R12,-P(O)(OR12)OR12 ,-OP(O)(OR12)OR12,-NR12C(O)R13,-S(O)R13,-S(O)2R13,-C(O)R13,-OR14,-SR14,-
S(O)R14,-S(O)2R14,-C(O)R14,-C(O)OR14,-OC(O)R14,-NR14R15,-NR15C(O)R14,-NR15 C(O)OR14,-C(O)NR14R15,-S(O)2NR14R15,-NR15C(O)NR14R15又は-NR15C(NR15)NR14 R15,
【0021】 ここでR12、R12およびR12は上に定義した通りであるか、あるいは(ii)(C3-12 )シクロアルキル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)
アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0 -6 )アルキル、(C9-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C8-12 )ポリシクロアリール(C0-6)アルキルから選択される基、ここで前記シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリシクロア
リールまたはヘテロポリアシルアリール環は下記から選択される置換基により置
換されていてもよい: -R16,-X3OR16,-X3SR16,-X3S(O)R16,-X3S(O)2R16,-X3C(O)R16,-X3C(O)OR16,-X3OC
(O)R16,-X3NR16R17,-X3NR17C(O)R16,-X3NR17C(O)OR16,-X3C(O)NR16R17,-X3S(O)2 NR16R17,-X3NR17C(O)NR16R17又は-X3NR17C(NR17)NR16R17,
アルキル、(C6-12)アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0 -6 )アルキル、(C9-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキルおよびヘテロ(C8-12 )ポリシクロアリール(C0-6)アルキルから選択される基、ここで前記シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリシクロア
リールまたはヘテロポリアシルアリール環は下記から選択される置換基により置
換されていてもよい: -R16,-X3OR16,-X3SR16,-X3S(O)R16,-X3S(O)2R16,-X3C(O)R16,-X3C(O)OR16,-X3OC
(O)R16,-X3NR16R17,-X3NR17C(O)R16,-X3NR17C(O)OR16,-X3C(O)NR16R17,-X3S(O)2 NR16R17,-X3NR17C(O)NR16R17又は-X3NR17C(NR17)NR16R17,
【0022】 ここでX3、R16およびR17は上に定義した通りである;ここでR4内に存在する脂環
族または芳香族環は下記から独立して選択される1〜5つの基によりさらに置換さ
れることができる:(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、
ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)
NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12 ,-X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(
O)R13,-X3S(O)2R13及び-X3C(O)R13,ここでX3、R12およびR13は上に定義した通り
であるか、あるいは
族または芳香族環は下記から独立して選択される1〜5つの基によりさらに置換さ
れることができる:(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、
ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)
NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12 ,-X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(
O)R13,-X3S(O)2R13及び-X3C(O)R13,ここでX3、R12およびR13は上に定義した通り
であるか、あるいは
【0023】 R4はR2と一緒になってトリメチレン、テトラメチレンまたはフェニレン−1,2
−ジメチレンを形成し、これらの基はヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルキルま
たはメチレンで置換されていてもよいか、あるいは R4およびR3はR4およびR3が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロア
ルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで前記シクロア
ルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは下記から独立して選択される1〜5つの
基によりさらに置換されることができる:
−ジメチレンを形成し、これらの基はヒドロキシ、オキソ、(C1-4)アルキルま
たはメチレンで置換されていてもよいか、あるいは R4およびR3はR4およびR3が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロア
ルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで前記シクロア
ルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは下記から独立して選択される1〜5つの
基によりさらに置換されることができる:
【0024】 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)
アルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C
(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12 ,-X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R1 3 及び-X3C(O)R13, ここでX3、R12およびR13は上に定義した通りである。
アルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C
(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12 ,-X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R1 3 及び-X3C(O)R13, ここでX3、R12およびR13は上に定義した通りである。
【0025】 本発明の第2面は、式IIの化合物、およびそれらのN−オキシド誘導体、プロド
ラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、および
薬学上許容される塩に関する:
ラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、および
薬学上許容される塩に関する:
【化6】
【0026】 式中、 X1は−C(O)−、−S(O)−、−C(S)−、−S(O)2−および−P(O)2−から選
択され、 R1およびR2は独立して水素または(C1-6)アルキルであり、 R3およびR4は独立して水素または(C1-6)アルキルであるか、あるいはR3およ
びR4はR3およびR4の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロアル
キレンを形成し、
択され、 R1およびR2は独立して水素または(C1-6)アルキルであり、 R3およびR4は独立して水素または(C1-6)アルキルであるか、あるいはR3およ
びR4はR3およびR4の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロアル
キレンを形成し、
【0027】 R5およびR6は独立して水素または(C1-6)アルキルであるか、あるいはR5およ
びR6の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロアルキレンまたは
(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、そして R7およびR8は独立して水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいは下に定義す
る通りであり、
びR6の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロアルキレンまたは
(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、そして R7およびR8は独立して水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいは下に定義す
る通りであり、
【0028】 R7は−X2X3R9であり、ここでX2は−C(O)−、−S(O)−、−C(S)−、−S(O)2 −または−P(O)2−であり、X3は結合、−O−または−NR10−であり、ここでR10 は水素または(C1-6)アルキルであり、そしてR9は(C3-6)シクロアルキル(
C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0-6)アルキル、フェニル(
C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6)アルキルであり、ここで
R9内の前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリ
ールは下記により置換されている: -R12,-X4NR11R12,-X4NR11C(O)R12,-X4NR11C(O)OR12,-X4NR11C(O)NR11R12,-X4NR1 1 C(NR11)NR11R12,-X4OR12,-X4SR12,-X4S(O)R12,-X4S(O)2R12,-X4C(O)R12,-X4C(O
)OR12,-X4OC(O)R12,-X4C(O)NR11R12,-X4OC(O)NR11R12,-X4S(O)2NR11R12,-X4P(O)
(OR11)OR12又は-X4OP(O)(OR11)OR12,
C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0-6)アルキル、フェニル(
C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6)アルキルであり、ここで
R9内の前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリ
ールは下記により置換されている: -R12,-X4NR11R12,-X4NR11C(O)R12,-X4NR11C(O)OR12,-X4NR11C(O)NR11R12,-X4NR1 1 C(NR11)NR11R12,-X4OR12,-X4SR12,-X4S(O)R12,-X4S(O)2R12,-X4C(O)R12,-X4C(O
)OR12,-X4OC(O)R12,-X4C(O)NR11R12,-X4OC(O)NR11R12,-X4S(O)2NR11R12,-X4P(O)
(OR11)OR12又は-X4OP(O)(OR11)OR12,
【0029】 ここでX4は結合または(C1-6)アルキレンであり、R11は各場合において水素ま
たは(C1-6)アルキルであり、そしてR12は(C3-6)シクロアルキル(C0-6)ア
ルキル、ヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0-6)アルキル、フェニル(C0-6)ア
ルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6)アルキルであり、ここでR12内の
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは
下記により置換されている:-R13,-X4NR11R13,-X4NR11C(O)R13,-X4NR11C(O)OR13 ,-X4NR11C(O)NR11R13,-X4NR11C(NR11)NR11R13,-X4OR13,-X4SR13,-X4S(O)R13,-X4 S(O)2R13,-X4C(O)R13,-X4C(O)OR13,-X4OC(O)R13,-X4C(O)NR11R13,-X4OC(O)NR11R13 ,-X4S(O)2NR11R13,-X4P(O)(OR11)OR13又は-X4OP(O)(OR11)OR13,
たは(C1-6)アルキルであり、そしてR12は(C3-6)シクロアルキル(C0-6)ア
ルキル、ヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0-6)アルキル、フェニル(C0-6)ア
ルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6)アルキルであり、ここでR12内の
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは
下記により置換されている:-R13,-X4NR11R13,-X4NR11C(O)R13,-X4NR11C(O)OR13 ,-X4NR11C(O)NR11R13,-X4NR11C(NR11)NR11R13,-X4OR13,-X4SR13,-X4S(O)R13,-X4 S(O)2R13,-X4C(O)R13,-X4C(O)OR13,-X4OC(O)R13,-X4C(O)NR11R13,-X4OC(O)NR11R13 ,-X4S(O)2NR11R13,-X4P(O)(OR11)OR13又は-X4OP(O)(OR11)OR13,
【0030】 ここでX4およびR11は上に定義した通りであり、そしてR13は(C3-6)シクロアル
キル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0-6)アルキル、フェ
ニル(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6)アルキルであり、
ここでR7内に存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選択される1〜5
つの基によりさらに置換されることができる:
キル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0-6)アルキル、フェ
ニル(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6)アルキルであり、
ここでR7内に存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選択される1〜5
つの基によりさらに置換されることができる:
【0031】 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)
アルキル、ニトロ、-X5NR14R14,-X5NR14C(O)OR14,-X5NR14C(O)NR14R14,-X5NR14C
(NR14)NR14R14,-X5OR14,-X5SR14,-X5C(O)OR14,-X5C(O)NR14R14,-X5S(O)2NR14R14 ,-X5P(O)(OR5)OR14,-X5OP(O)(OR5)OR14,-X5NR14C(O)R15,-X5S(O)R15,-X5S(O)2R1 5 及び-X5C(O)R15, ここでX5は結合または(C1-6)アルキレンであり、R14は各場合において独立し
て水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、R15は(C1- 6 )アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルである。
アルキル、ニトロ、-X5NR14R14,-X5NR14C(O)OR14,-X5NR14C(O)NR14R14,-X5NR14C
(NR14)NR14R14,-X5OR14,-X5SR14,-X5C(O)OR14,-X5C(O)NR14R14,-X5S(O)2NR14R14 ,-X5P(O)(OR5)OR14,-X5OP(O)(OR5)OR14,-X5NR14C(O)R15,-X5S(O)R15,-X5S(O)2R1 5 及び-X5C(O)R15, ここでX5は結合または(C1-6)アルキレンであり、R14は各場合において独立し
て水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、R15は(C1- 6 )アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルである。
【0032】 本発明の第3の面は、式Iの化合物またはそのN−オキシド誘導体、プロドラッ
グ誘導体、個々の異性体および異性体の混合物または薬学上許容される塩を1ま
たはそれ以上の適当な賦形剤と混合してを含有する医薬組成物である。 本発明の第4の面は、システインプロテアーゼのインヒビターが疾患の病理お
よび/または症候を予防、抑制または改善することができる動物における疾患を
治療する方法であり、この方法は治療的に有効な量の式Iの化合物またはそのN−
オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、個々の異性体および異性体の混合物また
は薬学上許容される塩を動物に投与することを含む。
グ誘導体、個々の異性体および異性体の混合物または薬学上許容される塩を1ま
たはそれ以上の適当な賦形剤と混合してを含有する医薬組成物である。 本発明の第4の面は、システインプロテアーゼのインヒビターが疾患の病理お
よび/または症候を予防、抑制または改善することができる動物における疾患を
治療する方法であり、この方法は治療的に有効な量の式Iの化合物またはそのN−
オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、個々の異性体および異性体の混合物また
は薬学上許容される塩を動物に投与することを含む。
【0033】 本発明の第5の面は、「発明の詳細な説明」に記載されている式Iの化合物、お
よびそれらのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個
々の異性体および異性体の混合物、および薬学上許容される塩を製造する方法で
ある。
よびそれらのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個
々の異性体および異性体の混合物、および薬学上許容される塩を製造する方法で
ある。
【0034】 発明の詳細な説明 定義: 特記しない限り、明細書および特許請求の範囲において使用する下記の用語を
この出願の目的のために定義し、そしてこれらの用語はこの節において記載する
意味を有する: 「脂環族」は、脂肪族の性質に類似する閉じた非芳香族環構造中の炭素原子の
配置により特徴づけられる部分を意味し、飽和であるか、あるいは2またはそれ
以上の二重結合または三重結合で部分的に不飽和であることができる。 「脂肪族」は、構成成分の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状の配置により特
徴づけられる部分を意味し、飽和であるか、あるいは2またはそれ以上の二重結
合または三重結合で部分的に不飽和であることができる。
この出願の目的のために定義し、そしてこれらの用語はこの節において記載する
意味を有する: 「脂環族」は、脂肪族の性質に類似する閉じた非芳香族環構造中の炭素原子の
配置により特徴づけられる部分を意味し、飽和であるか、あるいは2またはそれ
以上の二重結合または三重結合で部分的に不飽和であることができる。 「脂肪族」は、構成成分の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状の配置により特
徴づけられる部分を意味し、飽和であるか、あるいは2またはそれ以上の二重結
合または三重結合で部分的に不飽和であることができる。
【0035】 単独で示される「アルキル」は、示した数の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族基を意味する(例えば、(C1-6)アル
キルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、イソブ
チル、t−ブチル、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテ
ニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチルアリル、エチニル、1−プロピニル
、2−プロピニル、およびその他を包含する)。より長い基(例えば、アリール
アルキルにおいて)の一部分として示すアルキルは、示した数の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族2価の基を意味する
か、あるいは0原子が示されるとき、結合を意味する(例えば、(C3-12)シクロ
アルキル(C0-3)アルキルは結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、1−メ
チルエチレン、またはその他を意味する)。
分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族基を意味する(例えば、(C1-6)アル
キルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、イソブ
チル、t−ブチル、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテ
ニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチルアリル、エチニル、1−プロピニル
、2−プロピニル、およびその他を包含する)。より長い基(例えば、アリール
アルキルにおいて)の一部分として示すアルキルは、示した数の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族2価の基を意味する
か、あるいは0原子が示されるとき、結合を意味する(例えば、(C3-12)シクロ
アルキル(C0-3)アルキルは結合、メチレン、エチレン、トリメチレン、1−メ
チルエチレン、またはその他を意味する)。
【0036】 「アルキレン」は、特記しない限り、示した数の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族2価の基を意味する(例えば、(C1-6 )アルキレンは、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、トリメチ
レン(−CH2CH2CH2−)、2−メチルトリメチレン(−CH2CH(CH3)CH2−)、テ
トラメチレン(−CH2CH2CH2CH2−),2−ブチレン(−CH2CH=CHCH2−)、2−メ
チルテトラメチレン(−CH2CH(CH3)CH2CH2−)、ペンタメチレン(−CH2CH2CH2 CH2CH2−)およびその他を包含する)。例えば、R5が水素であり、そしてR9がR7 と一緒になって置換されていてもよいトリメチレンを形成する場合は、下記に
より例示される:
くは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の脂肪族2価の基を意味する(例えば、(C1-6 )アルキレンは、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、トリメチ
レン(−CH2CH2CH2−)、2−メチルトリメチレン(−CH2CH(CH3)CH2−)、テ
トラメチレン(−CH2CH2CH2CH2−),2−ブチレン(−CH2CH=CHCH2−)、2−メ
チルテトラメチレン(−CH2CH(CH3)CH2CH2−)、ペンタメチレン(−CH2CH2CH2 CH2CH2−)およびその他を包含する)。例えば、R5が水素であり、そしてR9がR7 と一緒になって置換されていてもよいトリメチレンを形成する場合は、下記に
より例示される:
【0037】
【化7】 式中Rは任意のヒドロキシまたはオキソ基であり、そしてX1およびR12は発明の
要約において定義された通りである。
要約において定義された通りである。
【0038】 「アルキリデン」は、示した数の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
、飽和もしくは不飽和の脂肪族2価の基を意味する(例えば、(C1-6)アルキリ
デンは、メチレン(=CH2)、エチリデン(=CHCH3)、イソプロピリデン(=C
(CH3)2)、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アリリデン(=CHCH=CH2)および
その他を包含する)。 「アミノ」は基−NH2を意味する。特記しない限り、アミノ部分を含有する本
発明の化合物は、その保護された誘導体を包含する。アミノの部分に適当な保護
基は、アセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および
その他を包含する。
、飽和もしくは不飽和の脂肪族2価の基を意味する(例えば、(C1-6)アルキリ
デンは、メチレン(=CH2)、エチリデン(=CHCH3)、イソプロピリデン(=C
(CH3)2)、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アリリデン(=CHCH=CH2)および
その他を包含する)。 「アミノ」は基−NH2を意味する。特記しない限り、アミノ部分を含有する本
発明の化合物は、その保護された誘導体を包含する。アミノの部分に適当な保護
基は、アセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および
その他を包含する。
【0039】 「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウ
マ、ヒツジ、ヤギ、シカ、およびその他)を包含する。 「アリール」は、示した総数の環炭素原子を含有する一環式または二環式環ア
センブリー(融合または単結合で結合された)を意味し、ここで各環は6環炭素
原子から構成されており、芳香族であるか、あるいは第2環と融合しているとき
、芳香族環アセンブリーを形成する。例えば、(C6-12)アリールはフェニル、
ナフチルおよびビフェニルを包含する。
マ、ヒツジ、ヤギ、シカ、およびその他)を包含する。 「アリール」は、示した総数の環炭素原子を含有する一環式または二環式環ア
センブリー(融合または単結合で結合された)を意味し、ここで各環は6環炭素
原子から構成されており、芳香族であるか、あるいは第2環と融合しているとき
、芳香族環アセンブリーを形成する。例えば、(C6-12)アリールはフェニル、
ナフチルおよびビフェニルを包含する。
【0040】 「芳香族」は、構成成分の原子が不飽和環系を構成している部分を意味し、環
系におけるすべての原子はsp2ハイブリッド化されており、そしてpi電子の総数
は4n+1に等しい。 「カルバモイル」は基−C(O)NH2を意味する。特記しない限り、カルバモイ
ル部分を含有する本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。カル
バモイル部分に適当な保護基は、アセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、およびその他を包含し、非保護の誘導および保護された誘導
体は本発明の範囲内に入る。 「カルボキシ」は基−C(O)OHを意味する。特記しない限り、カルボキシ部分
を含有する本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。カルボキシ
部分に適当な保護基は、ベンジル、t−ブチル、およびその他を包含する。
系におけるすべての原子はsp2ハイブリッド化されており、そしてpi電子の総数
は4n+1に等しい。 「カルバモイル」は基−C(O)NH2を意味する。特記しない限り、カルバモイ
ル部分を含有する本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。カル
バモイル部分に適当な保護基は、アセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、およびその他を包含し、非保護の誘導および保護された誘導
体は本発明の範囲内に入る。 「カルボキシ」は基−C(O)OHを意味する。特記しない限り、カルボキシ部分
を含有する本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。カルボキシ
部分に適当な保護基は、ベンジル、t−ブチル、およびその他を包含する。
【0041】 「シクロアルキル」は、示した数の環炭素原子を含有する、飽和または部分的
に不飽和の、一環式環、二環式環のアセンブリー(単一結合で直接結合されてい
るか、あるいは融合されている)または架橋された多環式環アセンブリー、およ
びそれらの任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味
する(例えば、(C3-12)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5−シクロヘキサジエ
ニル、ビシクロヘキシルイル、シクロペンチルシクロヘキシル、ビシクロ[2.2
.2]オクチル、アダマンタン−1−イル、デカヒドロナフタレニル、オキソシク
ロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2−オキソビシク
ロ[2.2.1]ヘプト−1−イル、およびその他を包含する)。
に不飽和の、一環式環、二環式環のアセンブリー(単一結合で直接結合されてい
るか、あるいは融合されている)または架橋された多環式環アセンブリー、およ
びそれらの任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味
する(例えば、(C3-12)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5−シクロヘキサジエ
ニル、ビシクロヘキシルイル、シクロペンチルシクロヘキシル、ビシクロ[2.2
.2]オクチル、アダマンタン−1−イル、デカヒドロナフタレニル、オキソシク
ロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2−オキソビシク
ロ[2.2.1]ヘプト−1−イル、およびその他を包含する)。
【0042】 「シクロアルキレン」は、示した数の環炭素原子を含有する、飽和または部分
的に不飽和の、一環式環または架橋された多環式環アセンブリー、およびそれら
の任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する。例
えば、R9およびR5が結合する炭素原子と一緒になってR9およびR5が(C3-8)シク
ロアルキレンを形成する場合は、下記を包含するが、これらに限定されない:
的に不飽和の、一環式環または架橋された多環式環アセンブリー、およびそれら
の任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する。例
えば、R9およびR5が結合する炭素原子と一緒になってR9およびR5が(C3-8)シク
ロアルキレンを形成する場合は、下記を包含するが、これらに限定されない:
【0043】
【化8】 式中X1およびR7は発明の要約において定義した通りである。
【0044】 「疾患」は、動物またはその一部分の非健康な状態を特別に包含し、そしてそ
の動物に療法的に適用される医学的または獣医学的治療により引き起こされるか
、あるいは付随する、非健康な状態、であるこのような治療の「副作用」を包含
する。 「グアジニノ」は基−NHc(NH)NH2を意味する。特記しない限り、グアジニノ
部分を含有する本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。アミノ
部分の適当な保護基は、アセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、およびその他を包含する。 「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
の動物に療法的に適用される医学的または獣医学的治療により引き起こされるか
、あるいは付随する、非健康な状態、であるこのような治療の「副作用」を包含
する。 「グアジニノ」は基−NHc(NH)NH2を意味する。特記しない限り、グアジニノ
部分を含有する本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。アミノ
部分の適当な保護基は、アセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、およびその他を包含する。 「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【0045】 「ハロ置換アルキル」は、基または基の一部分として、1個またはそれ以上の
「ハロ」原子により置換された「アルキル」を意味し、このような用語はこの出
願において定義されている。ハロ置換アルキルは、ハロアルキル、ジハロアルキ
ル、トリハロアルキル、ヘルハロアルキルおよびその他を包含する(例えば、ハ
ロ置換(C1-3)アルキルは、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、2
,2,2−トリフルオロ−1,1−ジクロロエチル、およびその他を包含する)。
「ハロ」原子により置換された「アルキル」を意味し、このような用語はこの出
願において定義されている。ハロ置換アルキルは、ハロアルキル、ジハロアルキ
ル、トリハロアルキル、ヘルハロアルキルおよびその他を包含する(例えば、ハ
ロ置換(C1-3)アルキルは、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、2
,2,2−トリフルオロ−1,1−ジクロロエチル、およびその他を包含する)。
【0046】 「ヘテロアリール」は、この出願に定義される、アリールを意味し、ただし示
した環メンバー炭素原子の1またはそれ以上は−N=、−NR−、−O−または−S−
から選択されるヘテロ原子部分により置換されており、ここでRは水素、(C1-6
)アルキルまたは保護基であり、そしてその中に含有される各環は5〜6個の環メ
ンバーの原子から構成されている。
した環メンバー炭素原子の1またはそれ以上は−N=、−NR−、−O−または−S−
から選択されるヘテロ原子部分により置換されており、ここでRは水素、(C1-6
)アルキルまたは保護基であり、そしてその中に含有される各環は5〜6個の環メ
ンバーの原子から構成されている。
【0047】 例えば、この出願において使用するヘテロ(C5-12)アリールは、ベンゾフリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、[2,4']ビピリジニル、カルボ
ゾリル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、イミ
ダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、イ
ソクロメニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ナフチリジ
ニル、オキサゾリル、ペリミジニル、2−フェニルピリジル、フタラジニル、プ
テリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピロリジニル、ピロリディニル、ピロリル、ピラニル、キナゾリニ
ル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、4
−チアゾル−4−イルフェニル、チエニル、キサンテニル、およびその他を包含
する。適当な保護基は、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、およびその他を包含する
。
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、[2,4']ビピリジニル、カルボ
ゾリル、カルボリニル、クロメニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、イミ
ダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、イ
ソクロメニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ナフチリジ
ニル、オキサゾリル、ペリミジニル、2−フェニルピリジル、フタラジニル、プ
テリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピロリジニル、ピロリディニル、ピロリル、ピラニル、キナゾリニ
ル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、4
−チアゾル−4−イルフェニル、チエニル、キサンテニル、およびその他を包含
する。適当な保護基は、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、およびその他を包含する
。
【0048】 「ヘテロシクロアルキル」は、ここにおいて定義する、シクロアルキルを意味
し、ただし示した環メンバー炭素原子の1またはそれ以上は−N=、−NR−、−O
−、−S−または−S(O)2−から選択されるヘテロ原子部分により置換されており
、ここでRは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基、およびそれらの炭素環式ケ
トン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する(例えば、用語ヘテロシ
クロ(C5-12)アルキルは、[1,4']ビピペリジニル、ジヒドロオキサゾリル、
モルホリニル、1−モリホリン−4−イルピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニ
ル、およびその他を包含する)。
し、ただし示した環メンバー炭素原子の1またはそれ以上は−N=、−NR−、−O
−、−S−または−S(O)2−から選択されるヘテロ原子部分により置換されており
、ここでRは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基、およびそれらの炭素環式ケ
トン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する(例えば、用語ヘテロシ
クロ(C5-12)アルキルは、[1,4']ビピペリジニル、ジヒドロオキサゾリル、
モルホリニル、1−モリホリン−4−イルピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニ
ル、およびその他を包含する)。
【0049】 適当な保護基は、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベン
ジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、およびその他を包含する。例
えば、R1がピペリジン−4−イルカルボニルである式Iの化合物は、非保護の誘導
体または保護された誘導体として存在することができる、例えば、R1は1−t−ブ
トキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルであり、そして非保護の誘導
体または保護された誘導体の両方は本発明の範囲内に入る。
ジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、およびその他を包含する。例
えば、R1がピペリジン−4−イルカルボニルである式Iの化合物は、非保護の誘導
体または保護された誘導体として存在することができる、例えば、R1は1−t−ブ
トキシカルボニルピペリジン−4−イルカルボニルであり、そして非保護の誘導
体または保護された誘導体の両方は本発明の範囲内に入る。
【0050】 「ヘテロシクロアルキレン」は、この出願に定義される、シクロアルキレンを
意味し、ただしただし示した環メンバー炭素原子の1またはそれ以上は−N=、−
NR−、−O−、−S−または−S(O)2−から選択されるヘテロ原子部分により置換
されており、ここでRは水素または(C1-6)アルキルである。例えば、R3およびR4 はR3およびR4の両方が結合する炭素原子と一緒になってヘテロ(C3-8)シクロ
アルキレンを形成する場合は、下記を包含するが、これらに限定されない:
意味し、ただしただし示した環メンバー炭素原子の1またはそれ以上は−N=、−
NR−、−O−、−S−または−S(O)2−から選択されるヘテロ原子部分により置換
されており、ここでRは水素または(C1-6)アルキルである。例えば、R3およびR4 はR3およびR4の両方が結合する炭素原子と一緒になってヘテロ(C3-8)シクロ
アルキレンを形成する場合は、下記を包含するが、これらに限定されない:
【0051】
【化9】 式中Rは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基であり、そしてR2は発明の要約
において定義された通りである。
において定義された通りである。
【0052】 「ヘテロポリシクロアリール」は、ここにおいて定義される、ポリシクロアリ
ールを意味し、だしただし示した環メンバー炭素原子の1またはそれ以上は−N=
、−NR−、−O−、−S−または−S(O)2−から選択されるヘテロ原子部分により
置換されており、ここでRは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基、およびそれ
らの炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する(例えば
、用語ヘテロ(C8-12)ポリシクロアリールは、3,4−ジヒドロ−2H−キノリニ
ル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフ
チリジニル、モルホリニルピリジル、ピペリジニルフェニル、1,2,3,4,5,6
−ヘキサヒドロ−[2,2']ビピリジニル、2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2
H−キナゾリニル、3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、お
よびその他を包含する)。
ールを意味し、だしただし示した環メンバー炭素原子の1またはそれ以上は−N=
、−NR−、−O−、−S−または−S(O)2−から選択されるヘテロ原子部分により
置換されており、ここでRは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基、およびそれ
らの炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘導体を意味する(例えば
、用語ヘテロ(C8-12)ポリシクロアリールは、3,4−ジヒドロ−2H−キノリニ
ル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフ
チリジニル、モルホリニルピリジル、ピペリジニルフェニル、1,2,3,4,5,6
−ヘキサヒドロ−[2,2']ビピリジニル、2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2
H−キナゾリニル、3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、お
よびその他を包含する)。
【0053】 「ヘテロ原子部分」は、−N=、−NR−、−O−、−S−または−S(O)2−を包含
し、ここでRは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基である。 「ヒドロキシ」は基−OHを意味する。特記しない限り、ヒドロキシ基を含有す
る本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。ヒドロキシ部分に適
当な保護基はベンジルおよびその他を包含する。例えば、R9はヒドロキシを非保
護誘導体または保護された誘導体として存在するヒドロキシ部分を含有し、例え
ば、R9はベンジルオキシベンジルであり、非非保護誘導体または保護された誘導
体の両方は本発明の範囲内に入る。 「イミノケトン誘導体」は、部分−C(NR)−を含有する誘導体を意味し、こ
こでRは水素または(C1-6)アルキルである。
し、ここでRは水素、(C1-6)アルキルまたは保護基である。 「ヒドロキシ」は基−OHを意味する。特記しない限り、ヒドロキシ基を含有す
る本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。ヒドロキシ部分に適
当な保護基はベンジルおよびその他を包含する。例えば、R9はヒドロキシを非保
護誘導体または保護された誘導体として存在するヒドロキシ部分を含有し、例え
ば、R9はベンジルオキシベンジルであり、非非保護誘導体または保護された誘導
体の両方は本発明の範囲内に入る。 「イミノケトン誘導体」は、部分−C(NR)−を含有する誘導体を意味し、こ
こでRは水素または(C1-6)アルキルである。
【0054】 「異性体」は同一分子式を有するが、それらの原子の結合の特質または順序ま
たはそれらの原子所定位置の配置が異なる化合物を意味する。それらの原子所定
位置の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立
体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして重ねることができない鏡像で
ある立体異性体は「鏡像異性体」または時には「光学的異性体」と呼ばれる。4
つの同一でない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。1つの
キラル中心を有する化合物は、対向するキラリティーの2つの鏡像異性体の形態
を有し、「ラセミ体混合物」と呼ばれる。2以上のキラル中心を有する化合物は2n-1 の鏡像異性体対を有し、ここでnはキラル中心の数である。
たはそれらの原子所定位置の配置が異なる化合物を意味する。それらの原子所定
位置の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立
体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして重ねることができない鏡像で
ある立体異性体は「鏡像異性体」または時には「光学的異性体」と呼ばれる。4
つの同一でない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。1つの
キラル中心を有する化合物は、対向するキラリティーの2つの鏡像異性体の形態
を有し、「ラセミ体混合物」と呼ばれる。2以上のキラル中心を有する化合物は2n-1 の鏡像異性体対を有し、ここでnはキラル中心の数である。
【0055】 2以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、また
は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在
することができる。1つのキラル中心が存在するとき、立体異性体はそのキラル
中心の絶対立体配置により特徴づけることができる。絶対立体配置は、キラル中
心に結合した置換基の空間における配置を意味する。鏡像異性体はそれらのキラ
ル中心の絶対立体配置により特徴づけられ、そしてCahn、IngoldおよびPrelogの
R−およびS−シーケンスルールにより記載される。立体化学の専門用語のコンベ
ンション、立体化学を決定する方法および立体異性体を分離する方法はこの分野
においてよく知られている(例えば、下記の文献を参照のこと:
は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在
することができる。1つのキラル中心が存在するとき、立体異性体はそのキラル
中心の絶対立体配置により特徴づけることができる。絶対立体配置は、キラル中
心に結合した置換基の空間における配置を意味する。鏡像異性体はそれらのキラ
ル中心の絶対立体配置により特徴づけられ、そしてCahn、IngoldおよびPrelogの
R−およびS−シーケンスルールにより記載される。立体化学の専門用語のコンベ
ンション、立体化学を決定する方法および立体異性体を分離する方法はこの分野
においてよく知られている(例えば、下記の文献を参照のこと:
【0056】 ″Advanced Organic Chemistry″、第3版、March、Jerry、John Wiley &
Sons、New York、1985)。理解されるように、式Iの化合物を記載するために
、この出願において使用される名称および例示はすべての可能な立体異性体を包
含することを意味する。こうして、例えば、1−(1−シアノ−メチルエチルカル
バモイル)−3−メチルブチルカルバメートは、1S−(1−シアノ−メチルエチル
カルバモイル)−3−メチルブチルカルバメートおよび1R−(1−シアノ−メチル
エチルカルバモイル)−3−メチルブチルカルバメートおよびそれらの任意の混
合物、ラセミ体またはその他を包含することを意味する。
Sons、New York、1985)。理解されるように、式Iの化合物を記載するために
、この出願において使用される名称および例示はすべての可能な立体異性体を包
含することを意味する。こうして、例えば、1−(1−シアノ−メチルエチルカル
バモイル)−3−メチルブチルカルバメートは、1S−(1−シアノ−メチルエチル
カルバモイル)−3−メチルブチルカルバメートおよび1R−(1−シアノ−メチル
エチルカルバモイル)−3−メチルブチルカルバメートおよびそれらの任意の混
合物、ラセミ体またはその他を包含することを意味する。
【0057】 「ケトン誘導体」は部分−C(O)−を含有する誘導体を意味する。 「メチレン」は2価の基−CH2−またはCH2=を意味し、ここで遊離原子価は異
なる原子または異なる原子に結合することができる。例えば、R9がR7と一緒にト
リメチレン置換メチレンを形成する場合は下記を包含する:
なる原子または異なる原子に結合することができる。例えば、R9がR7と一緒にト
リメチレン置換メチレンを形成する場合は下記を包含する:
【0058】
【化10】 式中X1およびR11は発明の要約において定義された通りであり、それぞれ、2,
2−メチレンおよび1,2−メチレンを意味することができる。 「ニトロ」は−NO2を意味する。
2−メチレンおよび1,2−メチレンを意味することができる。 「ニトロ」は−NO2を意味する。
【0059】 「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載する事象または環境が
起こるか、あるいは起こらないことができること、および事象または環境が起こ
る場合およびそれが起こらない場合を記載が包含することを意味する。例えば、
「R6を含んでなる有効原子価を有する任意の芳香族環の任意の1〜3環原子は独立
して置換されていてもよい」という句は、本発明の範囲内に入るように、言及す
る芳香族環が置換されるか、あるいは置換されないことができることを意味する
。「N−オキシド誘導体」は、窒素が酸化された状態(すなわち、N−O)であり
かつ所望の薬理学的活性を有する、式Iの化合物の誘導体を意味する。
起こるか、あるいは起こらないことができること、および事象または環境が起こ
る場合およびそれが起こらない場合を記載が包含することを意味する。例えば、
「R6を含んでなる有効原子価を有する任意の芳香族環の任意の1〜3環原子は独立
して置換されていてもよい」という句は、本発明の範囲内に入るように、言及す
る芳香族環が置換されるか、あるいは置換されないことができることを意味する
。「N−オキシド誘導体」は、窒素が酸化された状態(すなわち、N−O)であり
かつ所望の薬理学的活性を有する、式Iの化合物の誘導体を意味する。
【0060】 「オキソ」は基=Oを意味する。 疾患の「病理学」は、疾患の本質的特質、原因および発生ならびに疾患のプロ
セスから生ずる構造的および機能的変化を意味する。 「薬学上許容される」は、一般に安全、無毒でありかつ生物学的にそれ以外は
望ましくないことがない医薬組成物の製造において有効であることを意味し、そ
して獣医学的使用ならびにヒト薬学上の使用に許容されるものを包含する。
セスから生ずる構造的および機能的変化を意味する。 「薬学上許容される」は、一般に安全、無毒でありかつ生物学的にそれ以外は
望ましくないことがない医薬組成物の製造において有効であることを意味し、そ
して獣医学的使用ならびにヒト薬学上の使用に許容されるものを包含する。
【0061】 「薬学上許容される塩」は、上に定義した、薬学上許容され、かつ所望の薬学
的活性を有する、式Iの化合物の塩を意味する。このような塩は、無機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびその他と形成した酸付加塩
;または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シク
ロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク
酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o−(4−ヒドロキシベ
ンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクト
−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'−メチレンビス(3−ヒド
ロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢
酸、t−ブチル酢酸、ラルリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナ
フトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸およびその他と形成した酸付加
塩を包含する。
的活性を有する、式Iの化合物の塩を意味する。このような塩は、無機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびその他と形成した酸付加塩
;または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シク
ロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク
酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o−(4−ヒドロキシベ
ンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクト
−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'−メチレンビス(3−ヒド
ロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢
酸、t−ブチル酢酸、ラルリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナ
フトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸およびその他と形成した酸付加
塩を包含する。
【0062】 薬学上許容される塩は、また、存在する酸プロトンが無機または有機の塩基と
反応することができるとき形成することができる、塩基付加塩を包含する。許容
される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを包含する。許容
される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンおよびその他を包含する。 「フェニレン−1,2−ジメチレン」は2価の基−CH2C6H4CH2−を意味し、ここ
でメチレン部分はフェニレン部分の1位および2位に結合されている。例えば、R9 がR7と一緒に置換されていてもよいフェニレン−1,2−ジメチレンを形成する、
式(a)のグループは下記式により例示される:
反応することができるとき形成することができる、塩基付加塩を包含する。許容
される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを包含する。許容
される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンおよびその他を包含する。 「フェニレン−1,2−ジメチレン」は2価の基−CH2C6H4CH2−を意味し、ここ
でメチレン部分はフェニレン部分の1位および2位に結合されている。例えば、R9 がR7と一緒に置換されていてもよいフェニレン−1,2−ジメチレンを形成する、
式(a)のグループは下記式により例示される:
【0063】
【化11】 式中Rは任意のヒドロキシまたは(C1-4)アルキル基であり、そしてX1およびR11 は発明の要約において定義された通りである。
【0064】 「ポリシクロアリール」は、示した環メンバー炭素原子を含有する二環式環ア
センブリー(単一結合により直接結合されているか、あるいは融合されている)
を意味し、ここで基を含有する融合環のすべてではないが、少なくとも1つは芳
香族、およびそれらの任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘
導体である(例えば、(C9-12)ポリシクロアリールは、インダニル、インデニ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1,2−ジヒドロナフタレニル、シ
クロヘキシルフェニル、フェニルシクロヘキシル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレニル、およびその他を包含する)。
センブリー(単一結合により直接結合されているか、あるいは融合されている)
を意味し、ここで基を含有する融合環のすべてではないが、少なくとも1つは芳
香族、およびそれらの任意の炭素環式ケトン、チオケトンまたはイミノケトン誘
導体である(例えば、(C9-12)ポリシクロアリールは、インダニル、インデニ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1,2−ジヒドロナフタレニル、シ
クロヘキシルフェニル、フェニルシクロヘキシル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレニル、およびその他を包含する)。
【0065】 「プロドラッグ誘導体」は、in vivoにおいて式Iの化合物の対応する非誘導
化形態に変換される、式Iの化合物の誘導体を意味する。 「保護された誘導体」は、1またはそれ以上の反応性部位が保護基でブロック
されている、式Iの化合物の誘導体を意味する。式Iの化合物の保護された誘導体
は式Iの化合物の製造において有用であるか、あるいはそれら自体活性なシステ
インプロテアーゼインヒビターであることができる。適当な保護基の包括的リス
トは下記の文献に記載されている:T. W. Greene、″Protective Groups in
Organic Synthesis″、John Wiley and Sons,Inc.、1981。 「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために動物に投与したとき、このよ
うな疾患の治療を実施するために十分な量を意味する。
化形態に変換される、式Iの化合物の誘導体を意味する。 「保護された誘導体」は、1またはそれ以上の反応性部位が保護基でブロック
されている、式Iの化合物の誘導体を意味する。式Iの化合物の保護された誘導体
は式Iの化合物の製造において有用であるか、あるいはそれら自体活性なシステ
インプロテアーゼインヒビターであることができる。適当な保護基の包括的リス
トは下記の文献に記載されている:T. W. Greene、″Protective Groups in
Organic Synthesis″、John Wiley and Sons,Inc.、1981。 「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために動物に投与したとき、このよ
うな疾患の治療を実施するために十分な量を意味する。
【0066】 「チオケトン誘導体」は、部分−C(S)−を含有する誘導体を意味する。 「治療」または「治療する」は、本発明の化合物の投与を意味し、下記を包含
する: (1) 疾患を有する素因を有するが、疾患の病理または症候をまだ経験または
表示しな動物において発生する疾患を予防すること、 (2) 疾患の病理または症候を経験または表示しな動物における疾患を予防す
る(すなわち、病理および/または症候のそれ以上の発生を阻止する)こと、ま
たは (3) 疾患の病理または症候を経験または表示しな動物における疾患を改善す
る(すなわち、病理および/または症候のそれ以上の発生を逆転する)こと。
する: (1) 疾患を有する素因を有するが、疾患の病理または症候をまだ経験または
表示しな動物において発生する疾患を予防すること、 (2) 疾患の病理または症候を経験または表示しな動物における疾患を予防す
る(すなわち、病理および/または症候のそれ以上の発生を阻止する)こと、ま
たは (3) 疾患の病理または症候を経験または表示しな動物における疾患を改善す
る(すなわち、病理および/または症候のそれ以上の発生を逆転する)こと。
【0067】 「ウレイド」は基−NHC(O)NH2を意味する。特記しない限り、ウレイド部分
を含有する本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。ウレイド部
分に適当な保護基は、アセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、およびその他を包含する。例えば、R9がウレイド部分を含有する式Iの
化合物は非保護誘導体または保護された誘導体およびその他として存在すること
ができ、そして非保護誘導体または保護された誘導体は本発明の範囲内に入る。
を含有する本発明の化合物はそれらの保護された誘導体を包含する。ウレイド部
分に適当な保護基は、アセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、およびその他を包含する。例えば、R9がウレイド部分を含有する式Iの
化合物は非保護誘導体または保護された誘導体およびその他として存在すること
ができ、そして非保護誘導体または保護された誘導体は本発明の範囲内に入る。
【0068】 特定の態様 本発明のより広い定義は発明の要約に記載したが、本発明のある種の面は好ま
しい。本発明の好ましい面は、各基が下記の意味を有する式Iの化合物である: R1は式(a)の基であり、式(a)において、 X1は−C(O)−であり、 R5は水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいはR9と一緒に定義された通りで
あり、 R7は水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいはR9と一緒に定義された通りで
あり、
しい。本発明の好ましい面は、各基が下記の意味を有する式Iの化合物である: R1は式(a)の基であり、式(a)において、 X1は−C(O)−であり、 R5は水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいはR9と一緒に定義された通りで
あり、 R7は水素、(C1-6)アルキルであるか、あるいはR9と一緒に定義された通りで
あり、
【0069】 R9は(i)ハロ置換(C1-3)アルキル、−OR12、または−NR12C(NR12)NR13R1 2 で置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ここでR12は各場合において独立し
て水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであるか、あるいは
R9は(ii)(C6-12)アリール(C0-6)アルキルであるか、あるいは R9はR7と一緒になって置換されていてもよいオキソ、(C1-4)アルキルまたは
メチレンを形成するか、あるいは R9およびR5はR9およびR5の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シ
クロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、そして
て水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであるか、あるいは
R9は(ii)(C6-12)アリール(C0-6)アルキルであるか、あるいは R9はR7と一緒になって置換されていてもよいオキソ、(C1-4)アルキルまたは
メチレンを形成するか、あるいは R9およびR5はR9およびR5の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シ
クロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、そして
【0070】 R11は−X4X5R18であり、ここでX4は−C(O)−であり、X5は結合、−O−また
は−S(O)2−であり、そしてR18は(i)−C(O)NR20R21または−NR21CC(O)R20 により置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、ここでR20は(C6-12)ア
リール(C0-6)アルキルであり、そしてR21は各場合において独立して水素また
は(C1-6)アルキルであるか、あるいはR11は(ii)(C3-12)シクロアルキル(
C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)
アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルまたは
ヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキルであり、ここで前記シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ
ポリアシルアリール環は下記から選択される置換基により置換されていてもよい
:
は−S(O)2−であり、そしてR18は(i)−C(O)NR20R21または−NR21CC(O)R20 により置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり、ここでR20は(C6-12)ア
リール(C0-6)アルキルであり、そしてR21は各場合において独立して水素また
は(C1-6)アルキルであるか、あるいはR11は(ii)(C3-12)シクロアルキル(
C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキル、(C6-12)
アリール(C0-6)アルキル、ヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルまたは
ヘテロ(C8-12)ポリシクロアリール(C0-6)アルキルであり、ここで前記シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ
ポリアシルアリール環は下記から選択される置換基により置換されていてもよい
:
【0071】 -R22,-X3OR22,-X3NR22R23,-X3NR17C(O)R16,-X3NR23C(O)OR22,-X3NR23S(O)2R22 ,-X3S(O)2R22,-X3C(O)R22又は-X3NR23C(O)NR22R23,ここでX3は結合または(C1-6 )アルキレンであり、R22はヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキルで
あり、そしてR23は各場合において独立して水素または(C1-6)アルキルであり
、ここでR11内に存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選択される1
〜5つの基によりさらに置換されることができる:(C1-6)アルキル、(C1-6)
アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X3NR12R12 ,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR1 2 ,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(O
R3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13及び-X3C(O)R13,
あり、そしてR23は各場合において独立して水素または(C1-6)アルキルであり
、ここでR11内に存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選択される1
〜5つの基によりさらに置換されることができる:(C1-6)アルキル、(C1-6)
アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X3NR12R12 ,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(NR12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR1 2 ,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(O
R3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13及び-X3C(O)R13,
【0072】 ここでX3結合または(C1-6)アルキレンであり、R12は各場合において独立して
水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR13は
(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、
水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR13は
(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、
【0073】 R3は水素、(C1-6)アルキルまたはR4と一緒に定義された通りであり、そして
R4は(i)水素、シアノ、−C(O)OR12または(C1-6)アルキルであり、前記ア
ルキルは−C(O)OR12、−OC(O)R12で置換されていてもよく、ここでR12は各
場合において独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキル
であるか、あるいはR4は(ii)(C6-12)アリール(C0-6)アルキルであり、 R4はR2と一緒になってトリメチレンを形成するか、あるいは R4およびR3はR4およびR3が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロア
ルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで前記(C3-8)
シクロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンは(C1-6)アルキルで
置換されていてもよい。
R4は(i)水素、シアノ、−C(O)OR12または(C1-6)アルキルであり、前記ア
ルキルは−C(O)OR12、−OC(O)R12で置換されていてもよく、ここでR12は各
場合において独立して水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキル
であるか、あるいはR4は(ii)(C6-12)アリール(C0-6)アルキルであり、 R4はR2と一緒になってトリメチレンを形成するか、あるいは R4およびR3はR4およびR3が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロア
ルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで前記(C3-8)
シクロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンは(C1-6)アルキルで
置換されていてもよい。
【0074】 本発明の好ましい面は、各基が下記の意味を有する式Iの化合物である: R1は式(a)の基であり、式(a)において、 X1は−C(O)−であり、 R5は水素であるか、あるいはR9と一緒に定義された通りであり、 R7は水素であり、 R9は(i)(C1-6)アルキルであるか、あるいは R9およびR5はR9およびR5の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シ
クロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、そして
クロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、そして
【0075】 R11は−X4X5R18であり、ここでX4は−C(O)−であり、そしてR18は(C6-12)
アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルで
あり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は下記から選択される置換基
により置換されていてもよい:-R22,-X3OR22,-X3NR22R23,-X3NR17C(O)R16,-X3NR23 C(O)OR22,-X3NR23S(O)2R22,-X3S(O)2R22,-X3C(O)R22又は-X3NR23C(O)NR22R23,
アリール(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-12)アリール(C0-6)アルキルで
あり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は下記から選択される置換基
により置換されていてもよい:-R22,-X3OR22,-X3NR22R23,-X3NR17C(O)R16,-X3NR23 C(O)OR22,-X3NR23S(O)2R22,-X3S(O)2R22,-X3C(O)R22又は-X3NR23C(O)NR22R23,
【0076】 ここでX3は結合または(C1-6)アルキレンであり、R22はヘテロ(C3-12)シクロ
アルキル(C0-6)アルキルであり、そしてR23は各場合において独立して水素ま
たは(C1-6)アルキルであり、ここでR11内に存在する脂環族または芳香族環は
下記から独立して選択される1〜5つの基によりさらに置換されることができる:
(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)ア
ルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(N
R12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-
X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13
及び-X3C(O)R13,
アルキル(C0-6)アルキルであり、そしてR23は各場合において独立して水素ま
たは(C1-6)アルキルであり、ここでR11内に存在する脂環族または芳香族環は
下記から独立して選択される1〜5つの基によりさらに置換されることができる:
(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)ア
ルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(N
R12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-
X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13
及び-X3C(O)R13,
【0077】 ここでX3結合または(C1-6)アルキレンであり、R12は各場合において独立して
水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR13は
(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、
水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR13は
(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、
【0078】 R3は水素またはR4と一緒に定義された通りであり、そして R4は(i)水素であるか、あるいは R4およびR3はR4およびR3が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロア
ルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで前記(C3-8)
シクロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンは(C1-6)アルキルで
置換されていてもよい。
ルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで前記(C3-8)
シクロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンは(C1-6)アルキルで
置換されていてもよい。
【0079】 本発明の好ましい面は、各基が下記の意味を有する式Iの化合物である: R1は式(a)の基であり、式(a)において、 X1は−C(O)−であり、 R5は水素であるか、あるいはR9と一緒に定義された通りであり、 R7は水素であり、 R9は(i)(C1-6)アルキルであるか、あるいは R9およびR5はR9およびR5の両方が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シ
クロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、そして
クロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、そして
【0080】 R11は−X4X5R18であり、ここでX4は−C(O)−であり、そしてR18はフェニル
であり、ここで前記フェニル環は-R22,-X3OR22,-X3NR22R23,-X3NR17C(O)R16,-X3 NR23C(O)OR22,-X3NR23S(O)2R22,-X3S(O)2R22,-X3C(O)R22又は-X3NR23C(O)NR22R2 3 により置換されていてもよく、ここでX3は結合または(C1-6)アルキレンであ
り、R22はヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキルであり、そしてR23
は各場合において独立して水素または(C1-6)アルキルであり、ここでR11内に
存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選択される1〜5つの基により
さらに置換されることができる:
であり、ここで前記フェニル環は-R22,-X3OR22,-X3NR22R23,-X3NR17C(O)R16,-X3 NR23C(O)OR22,-X3NR23S(O)2R22,-X3S(O)2R22,-X3C(O)R22又は-X3NR23C(O)NR22R2 3 により置換されていてもよく、ここでX3は結合または(C1-6)アルキレンであ
り、R22はヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C0-6)アルキルであり、そしてR23
は各場合において独立して水素または(C1-6)アルキルであり、ここでR11内に
存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選択される1〜5つの基により
さらに置換されることができる:
【0081】 (C1-6)アルキル、(C1-6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)ア
ルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(N
R12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-
X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13
及び-X3C(O)R13, ここでX3結合または(C1-6)アルキレンであり、R12は各場合において独立して
水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR13は
(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、
ルキル、ニトロ、-X3NR12R12,-X3NR12C(O)OR12,-X3NR12C(O)NR12R12,-X3NR12C(N
R12)NR12R12,-X3OR12,-X3SR12,-X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12,-X3S(O)2NR12R12,-
X3P(O)(OR3)OR12,-X3OP(O)(OR3)OR12,-X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13,-X3S(O)2R13
及び-X3C(O)R13, ここでX3結合または(C1-6)アルキレンであり、R12は各場合において独立して
水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、そしてR13は
(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、
【0082】 R3は水素またはR4と一緒に定義された通りであり、そして R4は(i)水素であるか、あるいは R4およびR3はR4およびR3が結合する炭素原子と一緒になって(C3-8)シクロア
ルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで前記(C3-8)
シクロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンは(C1-6)アルキルで
置換されていてもよい。 前述の好ましい態様に対して言及は、特定の基および好ましい基のすべての組
合わせを包含することを意味する。
ルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、ここで前記(C3-8)
シクロアルキレンまたは(C3-8)ヘテロシクロアルキレンは(C1-6)アルキルで
置換されていてもよい。 前述の好ましい態様に対して言及は、特定の基および好ましい基のすべての組
合わせを包含することを意味する。
【0083】 下記の化合物から成る群から選択される式Iの化合物はさらに好ましい: N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−[3−
(3−モルホリノ−4−イル−プロピル)ウレイド]−ベンズアミド; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−(3−
ピリジン−2−イル−ウレイド)−ベンズアミド; N−[1S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−(3−
ピリジン−4−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−(3−
ピペリジン−4−イル−ウレイド)−ベンズアミド; N−[1−S−(ジシアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−
モルホリノ−4−イル−ベンズアミド;
(3−モルホリノ−4−イル−プロピル)ウレイド]−ベンズアミド; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−(3−
ピリジン−2−イル−ウレイド)−ベンズアミド; N−[1S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−(3−
ピリジン−4−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−(3−
ピペリジン−4−イル−ウレイド)−ベンズアミド; N−[1−S−(ジシアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−
モルホリノ−4−イル−ベンズアミド;
【0084】 4−ジメチルアミノ−ピペリジン−カルボン酸{4−[1−(シアノメチル−カ
ルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル]−アミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(4−メチルピ
ペラジン−1−イル)−ベンズアミド; N−[1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−4−(2−グアジニノ
チアゾル−4−イル)]ベンズアミド; {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモ
イル]−フェニル}−カルバミン酸3−ピリジン−4−イル−プロピルエステル;
および N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−{3−
[2−(3H−イミダゾル−4−イル]ウレイド}−ブロミド。
ルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル]−アミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(4−メチルピ
ペラジン−1−イル)−ベンズアミド; N−[1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−4−(2−グアジニノ
チアゾル−4−イル)]ベンズアミド; {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモ
イル]−フェニル}−カルバミン酸3−ピリジン−4−イル−プロピルエステル;
および N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−{3−
[2−(3H−イミダゾル−4−イル]ウレイド}−ブロミド。
【0085】 本発明の好ましい面は、各基が下記の意味を有する式IIの化合物である: X1は−C(O)−から選択され、 R1およびR2の両方は水素であり、 R3はイソブチルであり、そしてR4は水素であるか、あるいはR3およびR4はR3お
よびR4の両方が結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピレンまたはシクロ
ヘキシレンを形成し、 R5およびR6の両方は水素であるか、あるいはR5およびR6の両方が結合する炭素
原子と一緒になってシクロヘキシレンまたは(C6)ヘテロシクロアルキレンを形
成し、そして
よびR4の両方が結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピレンまたはシクロ
ヘキシレンを形成し、 R5およびR6の両方は水素であるか、あるいはR5およびR6の両方が結合する炭素
原子と一緒になってシクロヘキシレンまたは(C6)ヘテロシクロアルキレンを形
成し、そして
【0086】 R7は−X2X3R9であり、ここでX2は−C(O)−であり、X3は結合であり、そして
R9はフェニルであり、ここでR9内の前記フェニルは、-R12,-X4NR11R12,-X4NR11C
(O)R12,-X4NR11C(O)OR12,-X4NR11C(O)NR11R12,-X4NR11C(NR11)NR11R12,-X4OR12,
-X4SR12,-X4S(O)R12,-X4S(O)2R12,-X4C(O)R12,-X4C(O)OR12,-X4OC(O)R12,-X4C(O
)NR11R12,-X4OC(O)NR11R12,-X4S(O)2NR11R12,-X4P(O)(OR11)OR12又は-X4OP(O)(O
R11)OR12,により置換され、
R9はフェニルであり、ここでR9内の前記フェニルは、-R12,-X4NR11R12,-X4NR11C
(O)R12,-X4NR11C(O)OR12,-X4NR11C(O)NR11R12,-X4NR11C(NR11)NR11R12,-X4OR12,
-X4SR12,-X4S(O)R12,-X4S(O)2R12,-X4C(O)R12,-X4C(O)OR12,-X4OC(O)R12,-X4C(O
)NR11R12,-X4OC(O)NR11R12,-X4S(O)2NR11R12,-X4P(O)(OR11)OR12又は-X4OP(O)(O
R11)OR12,により置換され、
【0087】 ここでX4は結合または(C1-6)アルキレンであり、R11は各場合において水素ま
たは(C1-6)アルキルであり、そしてR12はヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0- 6 )アルキル、フェニル(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6
)アルキルであり、ここでR12内の前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、フェニルまたはヘテロアリールは下記により置換されている:-R13,-X4NR11R1 3 ,-X4NR11C(O)R13,-X4NR11C(O)OR13,-X4NR11C(O)NR11R13,-X4NR11C(NR11)NR11R1 3 ,-X4OR13,-X4SR13,-X4S(O)R13,-X4S(O)2R13,-X4C(O)R13,-X4C(O)OR13,-X4OC(O)
R13,-X4C(O)NR11R13,-X4OC(O)NR11R13,-X4S(O)2NR11R13,-X4P(O)(OR11)OR13又は
-X4OP(O)(OR11)OR13,
たは(C1-6)アルキルであり、そしてR12はヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0- 6 )アルキル、フェニル(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6
)アルキルであり、ここでR12内の前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、フェニルまたはヘテロアリールは下記により置換されている:-R13,-X4NR11R1 3 ,-X4NR11C(O)R13,-X4NR11C(O)OR13,-X4NR11C(O)NR11R13,-X4NR11C(NR11)NR11R1 3 ,-X4OR13,-X4SR13,-X4S(O)R13,-X4S(O)2R13,-X4C(O)R13,-X4C(O)OR13,-X4OC(O)
R13,-X4C(O)NR11R13,-X4OC(O)NR11R13,-X4S(O)2NR11R13,-X4P(O)(OR11)OR13又は
-X4OP(O)(OR11)OR13,
【0088】 ここでX4およびR11は上に定義した通りであり、そしてR13は(C3-6)シクロアル
キル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0-6)アルキル、フェ
ニル(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6)アルキルであり、
ここでR7内に存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選択される1〜5
つの基によりさらに置換されることができる:(C1-6)アルキル、(C1-6)アル
キリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X5NR14R14,-X5 NR14C(O)OR14,-X5NR14C(O)NR14R14,-X5NR14C(NR14)NR14R14,-X5OR14,-X5SR14,-X5 C(O)OR14,-X5C(O)NR14R14,-X5S(O)2NR14R14,-X5P(O)(OR5)OR14,-X5OP(O)(OR5)O
R14,-X5NR14C(O)R15,-X5S(O)R15,-X5S(O)2R15及び-X5C(O)R15,
キル(C0-6)アルキル、ヘテロ(C3-6)シクロアルキル(C0-6)アルキル、フェ
ニル(C0-6)アルキルまたはヘテロ(C5-6)アリール(C0-6)アルキルであり、
ここでR7内に存在する脂環族または芳香族環は下記から独立して選択される1〜5
つの基によりさらに置換されることができる:(C1-6)アルキル、(C1-6)アル
キリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1-4)アルキル、ニトロ、-X5NR14R14,-X5 NR14C(O)OR14,-X5NR14C(O)NR14R14,-X5NR14C(NR14)NR14R14,-X5OR14,-X5SR14,-X5 C(O)OR14,-X5C(O)NR14R14,-X5S(O)2NR14R14,-X5P(O)(OR5)OR14,-X5OP(O)(OR5)O
R14,-X5NR14C(O)R15,-X5S(O)R15,-X5S(O)2R15及び-X5C(O)R15,
【0089】 ここでX5は結合または(C1-6)アルキレンであり、R14は各場合において独立し
て水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、R15は(C1- 6 )アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルである。
て水素、(C1-6)アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルであり、R15は(C1- 6 )アルキルまたはハロ置換(C1-3)アルキルである。
【0090】 下記の化合物から成る群から選択される式IIの化合物はさらに好ましい: N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−ピリド−
4−イルアミノ)チアゾル−4−イルベンズアミド; 4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)ウレイド]−N−(1S−シアノ
メチルカルバモイル−3−メチルブチル)ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[4−(2−モ
ルホリン−4−イルエチル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−ピリド−
4−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド; 4−[3−(1−ベンジルピロリジン−3S−イル)−3−メチルウレイド]−N−
(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(4−ピリド−
4−イルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
4−イルアミノ)チアゾル−4−イルベンズアミド; 4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)ウレイド]−N−(1S−シアノ
メチルカルバモイル−3−メチルブチル)ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[4−(2−モ
ルホリン−4−イルエチル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−ピリド−
4−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド; 4−[3−(1−ベンジルピロリジン−3S−イル)−3−メチルウレイド]−N−
(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(4−ピリド−
4−イルピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
【0091】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(1−メ
チルピリジン−4−イルアミノ)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(1−メ
チルピリジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−[(S)−1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブト−3−エ
ニル]−4−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−チアゾル−4−イル]−ベンズ
アミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(1−ア
リルピリド−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−ピペリジ
ン−4−イルアミノチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−ピペラジ
ン−4−イルアミノチアゾル−4−イル)ベンズアミド;
チルピリジン−4−イルアミノ)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(1−メ
チルピリジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−[(S)−1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブト−3−エ
ニル]−4−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−チアゾル−4−イル]−ベンズ
アミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(1−ア
リルピリド−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−ピペリジ
ン−4−イルアミノチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−ピペラジ
ン−4−イルアミノチアゾル−4−イル)ベンズアミド;
【0092】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(4−メ
チルピペラジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]−4
−(2−ピペラジン−4−イル−チアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]−4
−[2−(4−メチルピペラジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]−4
−(2−ピペリジン−4−イルアミノチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−(2−ピペラジン−
1−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル)−4−[2−(ピ
ペリジン−4−イルアミノ)−チアゾル−4−イル]−ベンズアミド;
チルピペラジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]−4
−(2−ピペラジン−4−イル−チアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]−4
−[2−(4−メチルピペラジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]−4
−(2−ピペリジン−4−イルアミノチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−(2−ピペラジン−
1−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル)−4−[2−(ピ
ペリジン−4−イルアミノ)−チアゾル−4−イル]−ベンズアミド;
【0093】 N−(1R−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−モルホリ
ン−4−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−[2−(4−メチル
ピペラジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−[1−(4−シアノテトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)シクロヘキ
シル]−4−[2−(4−メチルピペラジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベン
ズアミド; N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−(2−モルホリン−
4−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−(2−ピペラジン−
1−イルメチルチアゾル−4−イル)ベンズアミド;
ン−4−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−[2−(4−メチル
ピペラジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベンズアミド; N−[1−(4−シアノテトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)シクロヘキ
シル]−4−[2−(4−メチルピペラジン−4−イル)チアゾル−4−イル]ベン
ズアミド; N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−(2−モルホリン−
4−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド; N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−(2−ピペラジン−
1−イルメチルチアゾル−4−イル)ベンズアミド;
【0094】 t−ブチル4−(4−{4−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3
−メチルブチルカルバモイル]フェニル}チアゾル−2−イルメチル)ピペラジ
ン−1−カルボキシレート; N−[(S)−1−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−3−メチル−
ブチル]−4−(2−ピペラジン−1−イルメチル−チアゾル−4−イル)−ベンズ
アミド;および N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(4−モルホリ
ン−4−イルメチルチアゾル−2−イルアミノ)ベンズアミド。
−メチルブチルカルバモイル]フェニル}チアゾル−2−イルメチル)ピペラジ
ン−1−カルボキシレート; N−[(S)−1−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−3−メチル−
ブチル]−4−(2−ピペラジン−1−イルメチル−チアゾル−4−イル)−ベンズ
アミド;および N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(4−モルホリ
ン−4−イルメチルチアゾル−2−イルアミノ)ベンズアミド。
【0095】 薬理学および実用性 本発明の化合物はシステインプロテアーゼインヒビターであり、特に本発明の
化合物はカテプシンB、L、Kおよび/またはSの活性を阻害し、それら自体、カテ
プシンB、L、Kおよび/またはSが疾患の病理および/または症候に寄与する疾患
の治療するために有効である。例えば、本発明の化合物は、腫瘍の浸潤および転
移、特に抗血管形成剤、慢性関節リウマチ、骨関節炎、ニューモシスティス症、
急性膵臓炎、炎症性気道疾患および骨および関節の疾患の治療において有効であ
る。
化合物はカテプシンB、L、Kおよび/またはSの活性を阻害し、それら自体、カテ
プシンB、L、Kおよび/またはSが疾患の病理および/または症候に寄与する疾患
の治療するために有効である。例えば、本発明の化合物は、腫瘍の浸潤および転
移、特に抗血管形成剤、慢性関節リウマチ、骨関節炎、ニューモシスティス症、
急性膵臓炎、炎症性気道疾患および骨および関節の疾患の治療において有効であ
る。
【0096】 さらに、本発明の化合物は、骨吸収性疾患、例えば、骨阻鬆症の治療において
有効である。本発明の化合物は、また、自己免疫疾患、例えば、若齢開始糖尿病
、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマ
トーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎;アレルギー性疾、例えば、患
ぜん息;およびアレルギー性免疫応答、例えば、器官移植片または組織移植片の
拒絶反応の治療において有効である。
有効である。本発明の化合物は、また、自己免疫疾患、例えば、若齢開始糖尿病
、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマ
トーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎;アレルギー性疾、例えば、患
ぜん息;およびアレルギー性免疫応答、例えば、器官移植片または組織移植片の
拒絶反応の治療において有効である。
【0097】 本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、この分野において知ら
れている方法により測定することができる。プロテアーゼ活性および被験化合物
によるその阻害を測定するために適当なin vitroアッセイは既知である。典型
的には、このアッセイはペプチドをベースとする基質の加水分解を誘導したプロ
テアーゼを測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するアッセイの詳述は下記の
実施例10、11、12および13に記載されている。
れている方法により測定することができる。プロテアーゼ活性および被験化合物
によるその阻害を測定するために適当なin vitroアッセイは既知である。典型
的には、このアッセイはペプチドをベースとする基質の加水分解を誘導したプロ
テアーゼを測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するアッセイの詳述は下記の
実施例10、11、12および13に記載されている。
【0098】 命名法: 式Iの化合物およびそれらの製造において使用する中間体および出発物質。式I
の化合物およびそれらの製造において使用する中間体および出発物質は、命名法
のIUPACルールに従い命名される。ここで特徴的な基は、次のように主要な基と
しての引用の優先権を減少する:酸、エステル、アミド、およびその他。あるい
は、化合物はAutoNom 4.0(Beilstein Infomation Systems,Inc.)により命
名される。例えば、R1がベンジルオキシカルボニルアミノブチルであり、そして
R2およびR3およびR4の各々が水素である式Iの化合物、すなわち、下記の構造:
の化合物およびそれらの製造において使用する中間体および出発物質は、命名法
のIUPACルールに従い命名される。ここで特徴的な基は、次のように主要な基と
しての引用の優先権を減少する:酸、エステル、アミド、およびその他。あるい
は、化合物はAutoNom 4.0(Beilstein Infomation Systems,Inc.)により命
名される。例えば、R1がベンジルオキシカルボニルアミノブチルであり、そして
R2およびR3およびR4の各々が水素である式Iの化合物、すなわち、下記の構造:
【0099】
【化12】 を有する化合物は、ベンジル(S)−1−シアノメチルカルバモイル−3−メチル
ブチルカルバメートまたは[(S)−1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−
メチル−ブチル]カルバミン酸ベンジルエステルと命名され;そしてR1が4−(2
−メト−4−イルチアゾリル)ベンゾイルアミノブチリルであり、そしてR2およ
びR3およびR4の各々が水素である式Iの化合物、すなわち、下記の構造:
ブチルカルバメートまたは[(S)−1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−
メチル−ブチル]カルバミン酸ベンジルエステルと命名され;そしてR1が4−(2
−メト−4−イルチアゾリル)ベンゾイルアミノブチリルであり、そしてR2およ
びR3およびR4の各々が水素である式Iの化合物、すなわち、下記の構造:
【0100】
【化13】
【0101】 を有する化合物は、N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4
−(2−メチルチアゾル−4−イル)ベンズアミドまたはN−[(S)−1−(シア
ノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−(2−メチル−チアゾル
−4−イル)−ベンズアミドと命名され;そしてR1が4−(2−メト−4−イルチア
ゾリル)ベンゾイルアミノブチリルであり、そしてR2およびR3およびR4の各々が
水素である式Iの化合物、すなわち、下記の構造:
−(2−メチルチアゾル−4−イル)ベンズアミドまたはN−[(S)−1−(シア
ノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−(2−メチル−チアゾル
−4−イル)−ベンズアミドと命名され;そしてR1が4−(2−メト−4−イルチア
ゾリル)ベンゾイルアミノブチリルであり、そしてR2およびR3およびR4の各々が
水素である式Iの化合物、すなわち、下記の構造:
【0102】
【化14】
【0103】 を有する化合物は、エチル4−{4−[4−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−
メチルブチルカルバモイル)フェニル]チアゾル−2−イルアミノ}ピペリジン
−1−カルボキシレートまたは4−(4−{4−[4−(1S)−(シアノメチル−カ
ルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}チアゾル−2−イ
ルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルと命名される。
メチルブチルカルバモイル)フェニル]チアゾル−2−イルアミノ}ピペリジン
−1−カルボキシレートまたは4−(4−{4−[4−(1S)−(シアノメチル−カ
ルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}チアゾル−2−イ
ルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルと命名される。
【0104】 投与および医薬組成物: 一般に、本発明の化合物は、治療的に有効な量でこの分野において知られてい
る使用および許容されるモードを介して、単独にまたは他の治療剤と組合わせて
投与される。治療的に有効な量は、疾患の重症度、被検体の年齢および比較的健
康、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広く変化することがある。
る使用および許容されるモードを介して、単独にまたは他の治療剤と組合わせて
投与される。治療的に有効な量は、疾患の重症度、被検体の年齢および比較的健
康、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広く変化することがある。
【0105】 例えば、式Iの化合物の治療的に有効な量は、0.1マイクログラム/キログラム
体重(μg/kg)/日〜10ミリグラム/キログラム体重(mg/kg)/日、典型的
には1μg/kg/日〜1mg/kg/日の範囲であることができる。したがって、80kg
のヒトの患者について治療的に有効な量は、10μg/日〜100mg/日、典型的には
0.1mg/日〜10mg/日の範囲であることができる。一般に、当業者は個人的知識
およびこの出願の開示に基づいて行動し、所定の疾患を治療するために式Iの化
合物の治療的に有効な量を確認することができる。
体重(μg/kg)/日〜10ミリグラム/キログラム体重(mg/kg)/日、典型的
には1μg/kg/日〜1mg/kg/日の範囲であることができる。したがって、80kg
のヒトの患者について治療的に有効な量は、10μg/日〜100mg/日、典型的には
0.1mg/日〜10mg/日の範囲であることができる。一般に、当業者は個人的知識
およびこの出願の開示に基づいて行動し、所定の疾患を治療するために式Iの化
合物の治療的に有効な量を確認することができる。
【0106】 式Iの化合物は、医薬組成物として、下記の経路の1つに従い投与することがで
きる:経口、全身的(例えば、経皮、鼻内または坐剤による)または非経口(例
えば、筋肉内、静脈内または皮下)。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固
体、粉末、持続放出性処方物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エーロゾル、また
は任意の他の適当な組成物の形態を取り、そして、一般に、式Iの化合物と少な
くとも1種の薬学上許容される賦形剤との組合わせから構成される。許容される
賦形剤は無毒であり、投与を促進し、活性成分の治療的利益に悪影響を及ぼさな
い。このような賦形剤は、このような賦形剤は、任意の固体、半固体であるか、
あるいはエーロゾル組成物の場合において、一般に当業者に入手可能な気体状賦
形剤であることができる。
きる:経口、全身的(例えば、経皮、鼻内または坐剤による)または非経口(例
えば、筋肉内、静脈内または皮下)。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固
体、粉末、持続放出性処方物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エーロゾル、また
は任意の他の適当な組成物の形態を取り、そして、一般に、式Iの化合物と少な
くとも1種の薬学上許容される賦形剤との組合わせから構成される。許容される
賦形剤は無毒であり、投与を促進し、活性成分の治療的利益に悪影響を及ぼさな
い。このような賦形剤は、このような賦形剤は、任意の固体、半固体であるか、
あるいはエーロゾル組成物の場合において、一般に当業者に入手可能な気体状賦
形剤であることができる。
【0107】 固体薬学上の賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース
、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化
ナトリウム、乾燥スキムミルク、およびその他を包含する。液体および半固体の
賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび種々の
油、例えば、石油、動物、植物または合成由来(例えば、落花生油、大豆油、鉱
油、ゴマ油、およびその他)の油を包含する。特に注射可能な溶液のために、好
ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを包
含する。
、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化
ナトリウム、乾燥スキムミルク、およびその他を包含する。液体および半固体の
賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび種々の
油、例えば、石油、動物、植物または合成由来(例えば、落花生油、大豆油、鉱
油、ゴマ油、およびその他)の油を包含する。特に注射可能な溶液のために、好
ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを包
含する。
【0108】 組成物中の式Iの化合物の量は、処方物の型、単位投与量、賦形剤の種類およ
び製剤学の分野における当業者に知られている他の因子に依存して広く変化する
ことができる。一般に、所定の疾患を治療するための式Iの化合物組成物は、0.0
1〜10重量%、好ましくは0.3〜1重量%の活性成分を含んでなり、残部は1種また
は2種以上の賦形剤である。好ましくは、医薬組成物は連続的治療のために単一
単位投与形態で投与されるか、あるいは症状の軽減を特に必要とするとき、任意
の単一単位投与形態で投与される。式Iの化合物を含有する代表的な医薬組成物
は実施例17に記載されている。
び製剤学の分野における当業者に知られている他の因子に依存して広く変化する
ことができる。一般に、所定の疾患を治療するための式Iの化合物組成物は、0.0
1〜10重量%、好ましくは0.3〜1重量%の活性成分を含んでなり、残部は1種また
は2種以上の賦形剤である。好ましくは、医薬組成物は連続的治療のために単一
単位投与形態で投与されるか、あるいは症状の軽減を特に必要とするとき、任意
の単一単位投与形態で投与される。式Iの化合物を含有する代表的な医薬組成物
は実施例17に記載されている。
【0109】 式Iの化合物は単独で、あるいは他の式Iの化合物と組合わせて、または1また
はそれ以上の活性成分と組合わせて投与することができる。例えば、式Iの化合
物は治療的に活性な量のビスホスホン酸または酸エステル誘導体またはそれらの
任意の薬学上許容される塩と組合わせて投与することができる。適当なビスホス
ホン酸および酸エステル誘導体は、下記式に対応する化合物を包含する:
はそれ以上の活性成分と組合わせて投与することができる。例えば、式Iの化合
物は治療的に活性な量のビスホスホン酸または酸エステル誘導体またはそれらの
任意の薬学上許容される塩と組合わせて投与することができる。適当なビスホス
ホン酸および酸エステル誘導体は、下記式に対応する化合物を包含する:
【0110】
【化15】
【0111】 式中X11は結合または(C1-7)アルキレンであり、各R23は独立して水素または(
C1-30)アルキルであり、R44およびR45は水素、ハロ、置換されていてもよい(C1-30 )アルキル、(C3-30)シクロアルキル、ヘテロ(C5-30)シクロアルキル、
置換されていてもよい(C6-10)アリール、ヘテロ(C6-10)アリール、−NR46R4 6 、−OR46から成る群より独立して選択され、各R46は水素、(C1-10)アルキル
、(C3-10)シクロアルキル、置換されていてもよい(C6-10)アリールであり、
C1-30)アルキルであり、R44およびR45は水素、ハロ、置換されていてもよい(C1-30 )アルキル、(C3-30)シクロアルキル、ヘテロ(C5-30)シクロアルキル、
置換されていてもよい(C6-10)アリール、ヘテロ(C6-10)アリール、−NR46R4 6 、−OR46から成る群より独立して選択され、各R46は水素、(C1-10)アルキル
、(C3-10)シクロアルキル、置換されていてもよい(C6-10)アリールであり、
【0112】 ただしX11が結合であるとき、R44およびR45の両方は水素またはヒドロキシか
ら選択されないか、あるいはR44およびR45は一緒になって(C2-9)アルキレンを
形成し;ここで(3-10)シクロアルキルはアダマンチルおよびその他を包含し、
ヘテロ(5-10)シクロアルキルはピロリジニルおよびその他を包含し、(C6-10
)アリールはフェニルおよびナフチルを包含し、そしてヘテロ(C6-10)アリー
ルはキノリル、イソキノリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、イミダゾピリ
ジルおよびその他を包含する。
ら選択されないか、あるいはR44およびR45は一緒になって(C2-9)アルキレンを
形成し;ここで(3-10)シクロアルキルはアダマンチルおよびその他を包含し、
ヘテロ(5-10)シクロアルキルはピロリジニルおよびその他を包含し、(C6-10
)アリールはフェニルおよびナフチルを包含し、そしてヘテロ(C6-10)アリー
ルはキノリル、イソキノリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、イミダゾピリ
ジルおよびその他を包含する。
【0113】 R44およびR45が置換(C1-30)アルキルがヘテロ(5-10)シクロアルキル、(C6-10 )アリール、ヘテロ(C6-10)アリール、−NR46R46、−OR46および−SR47に
より置換された(C1-30)アルキルを包含するが、これらに限定されないことが
でき、ここで各R47は独立して水素または(C1-10)アルキルであり;ヘテロ(5- 10 )シクロアルキルはピロリジニルおよびその他を包含し、(C6-10)アリール
はフェニルおよびナフチルを包含し、そしてヘテロ(C6-10)アリールはキノリ
ル、イソキノリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、イミダゾピリジルおよび
その他を包含する。適当な置換されていてもよいアリール基は、ハロ置換フェニ
ルを包含するが、これらに限定されない。
より置換された(C1-30)アルキルを包含するが、これらに限定されないことが
でき、ここで各R47は独立して水素または(C1-10)アルキルであり;ヘテロ(5- 10 )シクロアルキルはピロリジニルおよびその他を包含し、(C6-10)アリール
はフェニルおよびナフチルを包含し、そしてヘテロ(C6-10)アリールはキノリ
ル、イソキノリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、イミダゾピリジルおよび
その他を包含する。適当な置換されていてもよいアリール基は、ハロ置換フェニ
ルを包含するが、これらに限定されない。
【0114】 式Iの化合物と組み合わせて投与するために適当なビスホスホン酸またはそれ
らの酸エステル誘導体の非限定的クラスは、R44が水素、ヒドロキシまたはハロ
から成る群から選択され、そしてR45は置換されていてもよい(C1-30)アルキル
、ハロおよび−SR46から成る群から選択され、ここでR46は(C1-10)アルキルま
たはフェニルであるものを包含する。
らの酸エステル誘導体の非限定的クラスは、R44が水素、ヒドロキシまたはハロ
から成る群から選択され、そしてR45は置換されていてもよい(C1-30)アルキル
、ハロおよび−SR46から成る群から選択され、ここでR46は(C1-10)アルキルま
たはフェニルであるものを包含する。
【0115】 式Iの化合物と組み合わせて投与するために適当なビスホスホン酸またはそれ
らの酸エステル誘導体の非限定的クラスは、R44が水素、ヒドロキシまたはクロ
ロから成る群から選択され、そしてR45は置換されていてもよい(C1-30)アルキ
ル、クロロおよびクロロフェニルチオから成る群から選択されるものを包含する
。
らの酸エステル誘導体の非限定的クラスは、R44が水素、ヒドロキシまたはクロ
ロから成る群から選択され、そしてR45は置換されていてもよい(C1-30)アルキ
ル、クロロおよびクロロフェニルチオから成る群から選択されるものを包含する
。
【0116】 式Iの化合物と組み合わせて投与するために適当なビスホスホン酸の非限定的
例は、X11が結合であり、各R43が水素であり、R44がヒドロキシであり、そしてR45 が3−アミノプロピルであるもの、すなわち、4−アミノ−1−ヒドロキシブチ
リデン−1,1−ビスホスホン酸(akaアレンドロン酸)、またはそのモノナトリ
ウム三水和物、すなわち、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホネートモノナトリウム三水和物(akaアレンドロネートモノナトリウム三水
和物)を包含し、これらは下記の米国特許に記載されている:米国特許第4,922,
007号(Kieczykowski他、1990年5月1日発行);第5,019,651号(Kieczykowski他
、1991年5月28日発行);第5,510,517号(Dauer他、1996年4月23日発行);第5,
648,491号(Dauer他、1997年7月15日発行)、それらのすべての特許は引用する
ことによって本明細書の一部とされる。
例は、X11が結合であり、各R43が水素であり、R44がヒドロキシであり、そしてR45 が3−アミノプロピルであるもの、すなわち、4−アミノ−1−ヒドロキシブチ
リデン−1,1−ビスホスホン酸(akaアレンドロン酸)、またはそのモノナトリ
ウム三水和物、すなわち、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホネートモノナトリウム三水和物(akaアレンドロネートモノナトリウム三水
和物)を包含し、これらは下記の米国特許に記載されている:米国特許第4,922,
007号(Kieczykowski他、1990年5月1日発行);第5,019,651号(Kieczykowski他
、1991年5月28日発行);第5,510,517号(Dauer他、1996年4月23日発行);第5,
648,491号(Dauer他、1997年7月15日発行)、それらのすべての特許は引用する
ことによって本明細書の一部とされる。
【0117】 式Iの化合物と組み合わせて投与するために適当なビスホスホン酸のそれ以上
の非限定的例は、下記のものを包含する: シクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビスホスホン酸(akaシマドロン酸)
、米国特許第4,970,335号(Isomura他、1990年11月13日発行)に記載されている
; 1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジスホスホン酸(akaクロドロン酸)、ベル
ギー特許第672,205号およびJ. Org. Chem. 32:4111(1967); 1−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロピリデン−1,1−ビスホスホン
酸(akaEB−1053); 1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジスホスホン酸(akaエトドロン酸);
の非限定的例は、下記のものを包含する: シクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビスホスホン酸(akaシマドロン酸)
、米国特許第4,970,335号(Isomura他、1990年11月13日発行)に記載されている
; 1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジスホスホン酸(akaクロドロン酸)、ベル
ギー特許第672,205号およびJ. Org. Chem. 32:4111(1967); 1−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロピリデン−1,1−ビスホスホン
酸(akaEB−1053); 1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジスホスホン酸(akaエトドロン酸);
【0118】 1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−
ビスホスホン酸(akaイバドロン酸)、米国特許第4,927,814号(1990年5月22日
発行)に記載されている; 6−アミノ−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(akaネリドロ
ン酸); 3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸
(akaオルパドロン酸); 3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(akaパミド
ロン酸); 2−ピリド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(akaピリドロン酸)
、米国特許第4,761,406号に記載されている;
ビスホスホン酸(akaイバドロン酸)、米国特許第4,927,814号(1990年5月22日
発行)に記載されている; 6−アミノ−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(akaネリドロ
ン酸); 3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸
(akaオルパドロン酸); 3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(akaパミド
ロン酸); 2−ピリド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(akaピリドロン酸)
、米国特許第4,761,406号に記載されている;
【0119】 1−ヒドロキシ−2−ピリド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(aka
リセドロン酸); 4−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸(akaチルドロン酸)、米国特
許第4,876,248号(Breliere他、1990年10月24日発行); 1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸(akaゾレドロン酸);それらのすべての特許および他の参考文献はそ
れらの全体において引用することによって本明細書の一部とされる。
リセドロン酸); 4−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸(akaチルドロン酸)、米国特
許第4,876,248号(Breliere他、1990年10月24日発行); 1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾル−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸(akaゾレドロン酸);それらのすべての特許および他の参考文献はそ
れらの全体において引用することによって本明細書の一部とされる。
【0120】 式Iの化合物と組み合わせて投与するために適当なビスホスホン酸の非限定的
サブクラスは、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、
エチドロン酸、イバンドロン酸、リゼドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、
ゾレドロン酸、それらの薬学上許容される塩、およびそれらの混合物から成る群
から選択されるものを包含する。式Iの化合物と組み合わせて投与するために適
当なビスホスホン酸のそれ以上の例は、アレンドロン酸またはその薬学上許容さ
れる塩、およびそれらの混合物から成る群から選択されるものを包含する。それ
以上の非限定的例はアレンドロン酸モノナトリウム三水和物である。
サブクラスは、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、
エチドロン酸、イバンドロン酸、リゼドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、
ゾレドロン酸、それらの薬学上許容される塩、およびそれらの混合物から成る群
から選択されるものを包含する。式Iの化合物と組み合わせて投与するために適
当なビスホスホン酸のそれ以上の例は、アレンドロン酸またはその薬学上許容さ
れる塩、およびそれらの混合物から成る群から選択されるものを包含する。それ
以上の非限定的例はアレンドロン酸モノナトリウム三水和物である。
【0121】 式Iの化合物は治療上活性な量のエストロゲンレセプターアゴニストと組み合
わせて投与することができる。式Iの化合物と組み合わせて投与するために適当
なエストロゲンレセプターアゴニストの非限定的例は、天然に存在するエストロ
ゲン、例えば、エストラジオール、エストロンおよびエストロイル、または合成
エストロゲンレセプターアゴニスト、例えば、[6−ヒドロキシ−2−(4−ヒド
ロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−3−イル][4−(2−ピペリジン−1−イ
ルオキシ)フェニル]メタノン(akaラロキシフェン)および{2−[4−(1,2
−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン(akaタモ
キシフェン)を包含する。
わせて投与することができる。式Iの化合物と組み合わせて投与するために適当
なエストロゲンレセプターアゴニストの非限定的例は、天然に存在するエストロ
ゲン、例えば、エストラジオール、エストロンおよびエストロイル、または合成
エストロゲンレセプターアゴニスト、例えば、[6−ヒドロキシ−2−(4−ヒド
ロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−3−イル][4−(2−ピペリジン−1−イ
ルオキシ)フェニル]メタノン(akaラロキシフェン)および{2−[4−(1,2
−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン(akaタモ
キシフェン)を包含する。
【0122】 式Iの化合物と組み合わせて投与するために適当なエストロゲンレセプターア
ゴニストの非限定的サブクラスは、エストロゲンレセプター部分的アゴニスト(
すなわち、混合アゴニスト/アンタゴニスト性質を有するエストロゲンレセプタ
ーアゴニスト、時にはエストロゲンレセプターモジュレーターを包含する。エス
トロゲンレセプター部分的アゴニストは、組織選択的エストロゲンアゴニスト作
用を発揮することができる。例えば、タモキシフェンはヒトにおいて骨に対して
エストロゲンアゴニスト作用を選択的発揮する。
ゴニストの非限定的サブクラスは、エストロゲンレセプター部分的アゴニスト(
すなわち、混合アゴニスト/アンタゴニスト性質を有するエストロゲンレセプタ
ーアゴニスト、時にはエストロゲンレセプターモジュレーターを包含する。エス
トロゲンレセプター部分的アゴニストは、組織選択的エストロゲンアゴニスト作
用を発揮することができる。例えば、タモキシフェンはヒトにおいて骨に対して
エストロゲンアゴニスト作用を選択的発揮する。
【0123】 追加の適当なエストロゲンレセプター部分的アゴニストは下記の文献に記載さ
れている:Tissue−Selective Actions Of Estrogen Analogs、Bone Vol.
17、No. 4、October 1995,181S−190S。ある種の3[4−(2−フェニルイン
ドール−1−イルメチル)フェニル]アクリルアミド、米国特許第5,985,910号(
Miller他、1999年11月16日発行)に記載されている;ベンゾチフェン化合物、米
国特許第5,985,897号(Meuhl他、1999年11月16日発行)に記載されている;ナフ
チル化合物、米国特許第5,952,350号(Cullinan他、1999年9月14日発行)に記載
されている;置換ベンゾチオフェン化合物、米国特許第5,962,475号(Scmid他、
1999年10月4日発行)に記載されている;は、式Iの化合物と一緒に投与するため
に適当なエストロゲンレセプター部分的アゴニストである;それらのすべての特
許および他の参考文献はそれらの全体において引用することによって本明細書の
一部とされる。
れている:Tissue−Selective Actions Of Estrogen Analogs、Bone Vol.
17、No. 4、October 1995,181S−190S。ある種の3[4−(2−フェニルイン
ドール−1−イルメチル)フェニル]アクリルアミド、米国特許第5,985,910号(
Miller他、1999年11月16日発行)に記載されている;ベンゾチフェン化合物、米
国特許第5,985,897号(Meuhl他、1999年11月16日発行)に記載されている;ナフ
チル化合物、米国特許第5,952,350号(Cullinan他、1999年9月14日発行)に記載
されている;置換ベンゾチオフェン化合物、米国特許第5,962,475号(Scmid他、
1999年10月4日発行)に記載されている;は、式Iの化合物と一緒に投与するため
に適当なエストロゲンレセプター部分的アゴニストである;それらのすべての特
許および他の参考文献はそれらの全体において引用することによって本明細書の
一部とされる。
【0124】 さらに詳しくは、本発明の医薬組成物は、治療的に有効な量式Iの化合物と、
(i)治療的に有効な量のビスホスホン酸またはその酸エステルまたはそれらの
薬学上許容される塩および(ii)治療的に有効な量のエストロゲンレセプターア
ゴニストまたはその薬学上許容される塩と、1種または2種以上の薬学上許容され
る賦形剤とを含んでなる。
(i)治療的に有効な量のビスホスホン酸またはその酸エステルまたはそれらの
薬学上許容される塩および(ii)治療的に有効な量のエストロゲンレセプターア
ゴニストまたはその薬学上許容される塩と、1種または2種以上の薬学上許容され
る賦形剤とを含んでなる。
【0125】 このようなビスホスホン酸の非限定的例は、1,1−ジクロロメチレン−1,1−
ジスホスホン酸、 1−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロピリデン−1,1−ビスホスホン
酸、 1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジスホスホン酸、 1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−
ビスホスホン酸、 6−アミノ−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、 3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸
、 3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、
ジスホスホン酸、 1−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロピリデン−1,1−ビスホスホン
酸、 1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジスホスホン酸、 1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−
ビスホスホン酸、 6−アミノ−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、 3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸
、 3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、
【0126】 2−ピリド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、 1−ヒドロキシ−2−ピリド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、 4−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸および1−ヒドロキシ−2−(1
H−イミダゾル−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸またはそれらの酸
エステルまたはそれらの薬学上許容される塩; 特に1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジスホスホン酸またはその薬学上許容さ
れる塩および好ましくは1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジスホスホン酸モノナ
トリウム三水和物を包含する。
H−イミダゾル−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸またはそれらの酸
エステルまたはそれらの薬学上許容される塩; 特に1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジスホスホン酸またはその薬学上許容さ
れる塩および好ましくは1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジスホスホン酸モノナ
トリウム三水和物を包含する。
【0127】 化学: 式Iの化合物を製造する方法: 式Iの化合物は下記のスキーム1におけるようにして製造することができる:
【0128】
【化16】 式中Yは水素または活性化基(例えば、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(NB
S)、およびその他)であり、そして各R1、R2、R3およびR4は発明の要約におい
て定義された通りである。
S)、およびその他)であり、そして各R1、R2、R3およびR4は発明の要約におい
て定義された通りである。
【0129】 式Iの化合物は、式2の化合物またはその保護された誘導体を、式R1OYまたはそ
の保護された誘導体と反応させ、次いで必要に応じて脱保護することによって製
造することができる。この反応は適当なアシル化触媒(例えば、トリエチルアミ
ン)の存在下に、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルム
アミド(DMF)、塩化メチレン、または任意の適当なそれらの組合わせ)中で、1
0〜30℃、好ましくは約25℃において実施し、完結するために24〜30時間を必要
とする。
の保護された誘導体と反応させ、次いで必要に応じて脱保護することによって製
造することができる。この反応は適当なアシル化触媒(例えば、トリエチルアミ
ン)の存在下に、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルム
アミド(DMF)、塩化メチレン、または任意の適当なそれらの組合わせ)中で、1
0〜30℃、好ましくは約25℃において実施し、完結するために24〜30時間を必要
とする。
【0130】 Yが水素であるとき、反応は適当なカップリング剤(例えば、ベンゾトリアゾ
ール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(PyBOPR)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカーボジイミド
塩酸塩(EDC)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、1,3−ジシクロヘキシルカ
ーボジイミド(DCC)、またはその他)および塩基(例えば、N,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはその他)の存在下に実施すること
ができ、完結するために2〜15時間を必要とする。
ール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(PyBOPR)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカーボジイミド
塩酸塩(EDC)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、1,3−ジシクロヘキシルカ
ーボジイミド(DCC)、またはその他)および塩基(例えば、N,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはその他)の存在下に実施すること
ができ、完結するために2〜15時間を必要とする。
【0131】 あるいは、Yが水素であるとき、この反応は式R1OHの化合物をN−メチルモルホ
リンおよびイソブチルクロロホルメートで適当な溶媒(例えば、THF、またはそ
の他)中で0〜5℃において30分〜1時間処理し、次いで式2の化合物を反応混合物
の中に導入し、反応を12〜15時間進行させることによって実施することができる
。
リンおよびイソブチルクロロホルメートで適当な溶媒(例えば、THF、またはそ
の他)中で0〜5℃において30分〜1時間処理し、次いで式2の化合物を反応混合物
の中に導入し、反応を12〜15時間進行させることによって実施することができる
。
【0132】 脱保護は、保護基を除去し、所望生成物を合理的収率でを与える任意の手段に
より実行することができる。保護基をつくりかつそれらを除去するために適用可
能な技術の詳細な説明は下記の文献に記載されている:T. W. Greene、″Prot
ective Groups in Organic Synthesis″、John Wiley & Sons,Inc.、19
81。スキーム1に従う式Iの化合物の製造は、下記の実施例4、5、6および8に詳細
に説明されている。
より実行することができる。保護基をつくりかつそれらを除去するために適用可
能な技術の詳細な説明は下記の文献に記載されている:T. W. Greene、″Prot
ective Groups in Organic Synthesis″、John Wiley & Sons,Inc.、19
81。スキーム1に従う式Iの化合物の製造は、下記の実施例4、5、6および8に詳細
に説明されている。
【0133】 あるいは、式Iの化合物は、式2の化合物を式R1−SSの化合物と反応させること
によって製造することができ、ここでSSは適当な固体支持体(例えば、チオフェ
ノール樹脂、またはその他)である。この反応は適当なアシル化触媒(例えば、
4−ジメチルアミノピリジン、またはその他)の存在下に、適当な溶媒(例えば
、乾燥ピリミジン、またはその他)中の実施することができ、完結するために60
〜70時間を必要とする。前述の手順に従う式Iの化合物の製造は、下記の実施例9
に詳細に説明されている。 式Iの化合物は下記のスキーム2におけるようにして製造することができる:
によって製造することができ、ここでSSは適当な固体支持体(例えば、チオフェ
ノール樹脂、またはその他)である。この反応は適当なアシル化触媒(例えば、
4−ジメチルアミノピリジン、またはその他)の存在下に、適当な溶媒(例えば
、乾燥ピリミジン、またはその他)中の実施することができ、完結するために60
〜70時間を必要とする。前述の手順に従う式Iの化合物の製造は、下記の実施例9
に詳細に説明されている。 式Iの化合物は下記のスキーム2におけるようにして製造することができる:
【0134】
【化17】 式中各R1、R2、R3およびR4は発明の要約において定義された通りである。
【0135】 式Iの化合物は、式3の化合物またはその保護された誘導体をアンモニアで処理
して対応するアミドを生成し、次いでこのアミドを適当な脱水剤(例えば、トリ
フルオロ酢酸無水物、塩化シアヌル酸、塩化チオニル、塩化ホスホニル、および
その他)と反応させ、必要に応じて脱保護することによって製造することができ
る。アンモニアとの反応は適当な溶媒(例えば、メタノール)中で0〜5℃におい
て実施し、完結するために6〜10日間を必要とする。脱水剤との反応は適当な塩
基(例えば、トリエチルアミン)の存在下に、適当な溶媒(例えば、テトラヒド
ロフラン(THF)、およびその他)中で0〜50℃において実施し、完結するために
1〜2時間を必要とする。スキーム2に従う式Iの化合物の製造は、下記の実施例7
および8に詳細に説明されている。
して対応するアミドを生成し、次いでこのアミドを適当な脱水剤(例えば、トリ
フルオロ酢酸無水物、塩化シアヌル酸、塩化チオニル、塩化ホスホニル、および
その他)と反応させ、必要に応じて脱保護することによって製造することができ
る。アンモニアとの反応は適当な溶媒(例えば、メタノール)中で0〜5℃におい
て実施し、完結するために6〜10日間を必要とする。脱水剤との反応は適当な塩
基(例えば、トリエチルアミン)の存在下に、適当な溶媒(例えば、テトラヒド
ロフラン(THF)、およびその他)中で0〜50℃において実施し、完結するために
1〜2時間を必要とする。スキーム2に従う式Iの化合物の製造は、下記の実施例7
および8に詳細に説明されている。
【0136】 式Iの化合物を製造する追加の方法: 式Iの化合物は、この化合物の遊離塩基の形態を薬学上許容される無機酸また
は有機酸と反応させることによって、薬学上許容される酸酸付加塩として製造す
ることができる。あるいは、式Iの化合物の薬学上許容される塩基付加塩は、こ
の化合物の遊離酸の形態を薬学上許容される無機塩基または有機塩基と反応させ
ることによって製造することができる。式Iの化合物の薬学上許容される塩の製
造に適当な無機塩基および有機塩基は、この出願の定義の節に記載されている。
あるいは、式Iの化合物の塩の形態を出発物質または中間体の塩を使用して製造
することができる。
は有機酸と反応させることによって、薬学上許容される酸酸付加塩として製造す
ることができる。あるいは、式Iの化合物の薬学上許容される塩基付加塩は、こ
の化合物の遊離酸の形態を薬学上許容される無機塩基または有機塩基と反応させ
ることによって製造することができる。式Iの化合物の薬学上許容される塩の製
造に適当な無機塩基および有機塩基は、この出願の定義の節に記載されている。
あるいは、式Iの化合物の塩の形態を出発物質または中間体の塩を使用して製造
することができる。
【0137】 式Iの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩または酸
付加塩の形態から製造することができる。例えば、酸付加塩の形態の式Iの化合
物は、適当な塩基(例えば、水素化アルミニウム溶液、水酸化ナトリウム、およ
びその他)で処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる
。塩基付加塩の形態の式Iの化合物は、適当な酸(例えば、塩酸、およびその他
)で処理することによって対応する遊離酸に変換することができる。
付加塩の形態から製造することができる。例えば、酸付加塩の形態の式Iの化合
物は、適当な塩基(例えば、水素化アルミニウム溶液、水酸化ナトリウム、およ
びその他)で処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる
。塩基付加塩の形態の式Iの化合物は、適当な酸(例えば、塩酸、およびその他
)で処理することによって対応する遊離酸に変換することができる。
【0138】 式Iの化合物のN−オキシドは、この分野において知られている方法により製造
することができる。例えば、N−オキシドは、式Iの化合物の非酸化形態を適当な
不活性有機溶媒(例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン)中でほ
ぼ0℃において酸化剤(例えば、トリフルオロ酢酸、過安息香酸、メタ−クロロ
ペルオキシ安息香酸、およびその他)で処理することによって製造することがで
きる。あるいは、式Iの化合物のN−オキシドは適当な出発物質のN−オキシドか
ら製造することができる。
することができる。例えば、N−オキシドは、式Iの化合物の非酸化形態を適当な
不活性有機溶媒(例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン)中でほ
ぼ0℃において酸化剤(例えば、トリフルオロ酢酸、過安息香酸、メタ−クロロ
ペルオキシ安息香酸、およびその他)で処理することによって製造することがで
きる。あるいは、式Iの化合物のN−オキシドは適当な出発物質のN−オキシドか
ら製造することができる。
【0139】 非酸化形態の式Iの化合物は、式Iの化合物のN−オキシドから、還元剤(例え
ば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ホウ水
素化ナトリウム、三塩化リン、トリブロミド、およびその他)で適当な不活性有
機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン、、およびその
他)中で0〜80℃において処理することによって製造することができる。
ば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ホウ水
素化ナトリウム、三塩化リン、トリブロミド、およびその他)で適当な不活性有
機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン、、およびその
他)中で0〜80℃において処理することによって製造することができる。
【0140】 式Iの化合物のプロドラッグは、この分野において知られている方法により製
造することができる(それ以上の詳細については、例えば、下記の文献を参照の
こと:Saulnier他(1994)、Biooganic and Medicinal Chemistry Letters
、4:1985)。例えば、適当なプロドラッグは、式Iの化合物の非誘導化化合物を
適当なカルバモイル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカーボンクリデ
ート、パラ−ニトロフェニルカーボネート、およびその他)と反応させることに
よって製造することができる。
造することができる(それ以上の詳細については、例えば、下記の文献を参照の
こと:Saulnier他(1994)、Biooganic and Medicinal Chemistry Letters
、4:1985)。例えば、適当なプロドラッグは、式Iの化合物の非誘導化化合物を
適当なカルバモイル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカーボンクリデ
ート、パラ−ニトロフェニルカーボネート、およびその他)と反応させることに
よって製造することができる。
【0141】 式Iの化合物の保護された誘導体は、この分野において知られている手段によ
り製造することができる。保護基をつくりかつそれらを除去するために適用可能
な技術の詳細な説明は下記の文献に記載されている:T. W. Greene、″Protec
tive Groups in Organic Synthesis″、John Wiley & Sons,Inc.、1981
。 式Iの化合物は、それらの個々の立体異性体として、この化合物のラセミ体
混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて1対のジアステレオマー化合物を生
成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することに
よって製造することができる。
り製造することができる。保護基をつくりかつそれらを除去するために適用可能
な技術の詳細な説明は下記の文献に記載されている:T. W. Greene、″Protec
tive Groups in Organic Synthesis″、John Wiley & Sons,Inc.、1981
。 式Iの化合物は、それらの個々の立体異性体として、この化合物のラセミ体
混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて1対のジアステレオマー化合物を生
成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することに
よって製造することができる。
【0142】 式Iの化合物の共有ジアステレオマー誘導体を使用して鏡像異性体の分割を実
施するとき、解離可能な錯体は好ましい(例えば、結晶質ジアステレオマー塩)
。ジアステレオマーは明確な物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性
、およびその他)ジアステレオマーはクロマトグラフィーによるか、あるいは、
好ましくは、溶解度の差に基づく分離/分割技術により分離することができる。
次いで光学的に純粋な鏡像異性体を、分割剤と一緒に、ラセミ体化が生じない任
意の実際的手段により回収する。それらのラセミ体混合物からの化合物の立体異
性体の分割に適用可能な技術は下記の文献に詳述に記載されている:Jean Jacq
ues Andre Collet、Samuel H. Wilen、Enantiomers,Racemates and Reso
lutions、John Wiley & Sons,Inc.(1981)。
施するとき、解離可能な錯体は好ましい(例えば、結晶質ジアステレオマー塩)
。ジアステレオマーは明確な物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性
、およびその他)ジアステレオマーはクロマトグラフィーによるか、あるいは、
好ましくは、溶解度の差に基づく分離/分割技術により分離することができる。
次いで光学的に純粋な鏡像異性体を、分割剤と一緒に、ラセミ体化が生じない任
意の実際的手段により回収する。それらのラセミ体混合物からの化合物の立体異
性体の分割に適用可能な技術は下記の文献に詳述に記載されている:Jean Jacq
ues Andre Collet、Samuel H. Wilen、Enantiomers,Racemates and Reso
lutions、John Wiley & Sons,Inc.(1981)。
【0143】 要約すると、本発明の1つの面は式Iの化合物を製造する方法であり、この方法
は下記の工程を含んでなる: (A) 式2:
は下記の工程を含んでなる: (A) 式2:
【化18】
【0144】 の化合物またはその保護された誘導体を、式R1OYの化合物またはその保護された
誘導体と反応させる(式中Yは水素または活性化基であり、そして各R1、R2、R3
およびR4は発明の要約において定義された通りである)か、あるいは
誘導体と反応させる(式中Yは水素または活性化基であり、そして各R1、R2、R3
およびR4は発明の要約において定義された通りである)か、あるいは
【0145】 (B) 式3:
【化19】
【0146】 の化合物をアンモニアと反応させて対応するアミドを生成し、次いでこのアミド
をトリフルオロ酢酸無水物と反応させ(式中各R1、R2、R3およびR4は発明の要約
において定義された通りである)、 (C) 必要に応じて式Iの化合物の保護された誘導体を脱保護して対応する非保
護誘導体を生成し、 (D) 必要に応じて式Iの化合物を薬学上許容される塩に変換し、
をトリフルオロ酢酸無水物と反応させ(式中各R1、R2、R3およびR4は発明の要約
において定義された通りである)、 (C) 必要に応じて式Iの化合物の保護された誘導体を脱保護して対応する非保
護誘導体を生成し、 (D) 必要に応じて式Iの化合物を薬学上許容される塩に変換し、
【0147】 (E) 必要に応じて式Iの化合物を非塩形態に変換し、 (F) 必要に応じて式Iの化合物の非酸化形態を薬学上許容されるN−オキシド
に変換し、 (G) 必要に応じて式Iの化合物のN−オキシド形態をその非酸化形態に変換し
、(H) 必要に応じて式Iの化合物の非誘導化形態を薬学上のプロドラッグ誘導
体に変換し、そして (I) 必要に応じて式Iの化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導化形態に変換す
る。
に変換し、 (G) 必要に応じて式Iの化合物のN−オキシド形態をその非酸化形態に変換し
、(H) 必要に応じて式Iの化合物の非誘導化形態を薬学上のプロドラッグ誘導
体に変換し、そして (I) 必要に応じて式Iの化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導化形態に変換す
る。
【0148】 中間体を製造する方法: 式IIの化合物は、式4:
【化20】 (式中R19はアミノ保護基であり、そして各R2、R3およびR4は発明の要約にお
いて定義された通りである)を塩化チオニルと反応させ、次いで脱保護すること
によって製造することができる。塩化チオニルとの反応は、適当な塩基(例えば
、トリエチルアミン」の存在下に、適当な溶媒(例えば、DMF)中で0〜5℃にお
いて実施し、完結するために30分〜1時間を必要とする。あるいは、式IIの化合
物は式4の化合物をトリフルオロ酢酸無水物と反応させることによって製造する
ことができる。脱保護は、保護基を除去し、所望生成物を合理的収率でを与える
任意の手段により実行することができる。前述の手順に従い式IIの化合物を製造
することは、下記の実施例1に詳細に記載されている。
いて定義された通りである)を塩化チオニルと反応させ、次いで脱保護すること
によって製造することができる。塩化チオニルとの反応は、適当な塩基(例えば
、トリエチルアミン」の存在下に、適当な溶媒(例えば、DMF)中で0〜5℃にお
いて実施し、完結するために30分〜1時間を必要とする。あるいは、式IIの化合
物は式4の化合物をトリフルオロ酢酸無水物と反応させることによって製造する
ことができる。脱保護は、保護基を除去し、所望生成物を合理的収率でを与える
任意の手段により実行することができる。前述の手順に従い式IIの化合物を製造
することは、下記の実施例1に詳細に記載されている。
【0149】 式4の化合物は、対応するアルカノイルハロゲン化物をアミンで処理すること
によって製造することができる。この処理は適当な溶媒(例えば、ジクロロメタ
ン、5%水性炭酸ナトリウムおよびその他、またはそれらの任意の組合わせ)中
で実施し、完結するために30分〜1時間を必要とする。アルカノイルハロゲン化
物中間体は、対応するアルカン酸から、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン)
中で窒素雰囲気下に30分〜1時間処理することによって製造することができる。
前述の手順に従い式IIの化合物を製造することは、下記の実施例1に詳細に記載
されている。
によって製造することができる。この処理は適当な溶媒(例えば、ジクロロメタ
ン、5%水性炭酸ナトリウムおよびその他、またはそれらの任意の組合わせ)中
で実施し、完結するために30分〜1時間を必要とする。アルカノイルハロゲン化
物中間体は、対応するアルカン酸から、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン)
中で窒素雰囲気下に30分〜1時間処理することによって製造することができる。
前述の手順に従い式IIの化合物を製造することは、下記の実施例1に詳細に記載
されている。
【0150】 式R1−SSの化合物は、式5(a)または5(b):
【化21】
【0151】 (式中R19はアミノ保護基(例えば、t−ブトキシカルボニル、フルオレン−9−
イルメトキシカルボニル、またはその他)であり、そして各X1、X2、X3、R5およ
びR7は発明の要約において式Iについて定義された通りである)の化合物を、適
当な固体支持体樹脂(例えば、Wang(4−ベンジルオキシカルボニルアルコール
)樹脂、チオフェノール樹脂、、またはその他)と反応させ、脱保護して、それ
ぞれ、式6(a)または6(b):
イルメトキシカルボニル、またはその他)であり、そして各X1、X2、X3、R5およ
びR7は発明の要約において式Iについて定義された通りである)の化合物を、適
当な固体支持体樹脂(例えば、Wang(4−ベンジルオキシカルボニルアルコール
)樹脂、チオフェノール樹脂、、またはその他)と反応させ、脱保護して、それ
ぞれ、式6(a)または6(b):
【0152】
【化22】
【0153】 (式中SSは固体支持体である)と反応させ、次いで式6(a)または6(b)を式R6 OHの化合物(例えば、安息香酸、インドール−5−カルボン酸、メタンスルホン
酸、またはその他)を生成することによって製造することができる。
酸、またはその他)を生成することによって製造することができる。
【0154】 式5(a)または5(b)の化合物と樹脂との間の反応は、適当なカップリング剤
(例えば、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート(例えば、ジイソプロピルカーボジイミド(DIC)
、PyBOPR、EDC、HBTU、DCC、またはその他)およびアシル化触媒(例えば、N,N
−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、またはその他)の存在下に適当な溶媒
(例えば、塩化メチレン、DMF、またはその他)中で実施し、完結するためにほ
ぼ3〜20時間を必要とする。
(例えば、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート(例えば、ジイソプロピルカーボジイミド(DIC)
、PyBOPR、EDC、HBTU、DCC、またはその他)およびアシル化触媒(例えば、N,N
−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、またはその他)の存在下に適当な溶媒
(例えば、塩化メチレン、DMF、またはその他)中で実施し、完結するためにほ
ぼ3〜20時間を必要とする。
【0155】 脱保護は、保護基を除去し、所望生成物を合理的収率でを与える任意の手段に
より実行することができる。式6(a)または6(b)の化合物間の反応は適当なカ
ップリング剤およびアシル化触媒を使用して実施される。前述の手順に従い式R1 −SSの化合物を製造することは、下記の実施例2(A−C)および4(A−C)に詳細
に記載されている。
より実行することができる。式6(a)または6(b)の化合物間の反応は適当なカ
ップリング剤およびアシル化触媒を使用して実施される。前述の手順に従い式R1 −SSの化合物を製造することは、下記の実施例2(A−C)および4(A−C)に詳細
に記載されている。
【0156】 式R1OHの化合物は、式R1−SSの化合物を適当な酸(例えば、トリフルオロ酢酸
、またはその他)適当な溶媒(例えば、塩化メチレン、またはその他)中の処理
することによって製造することができる。あるいは、式R1OH(X1は−C(O)−で
ありそしてX2は−CHR9−である)の化合物は、式7(a)または7(b)
、またはその他)適当な溶媒(例えば、塩化メチレン、またはその他)中の処理
することによって製造することができる。あるいは、式R1OH(X1は−C(O)−で
ありそしてX2は−CHR9−である)の化合物は、式7(a)または7(b)
【0157】
【化23】
【0158】 の有機金属化合物を式R9L(式中Lは離脱基であり、そして各X3、X4、R5、R6、R7 およびR9は発明の要約において式Iについて定義された通りである)の化合物で
アルキル化し、次いで生ずるエチルエステルを対応する酸に変換することによっ
て製造することができる。このアルキル化は適当な溶媒(例えば、THF)中で−7
8℃〜0℃において実施し、完結するために1〜2時間を必要とする。酸の変換はエ
ステルを水酸化リチウムでほぼ15時間処理することによって実施することができ
る。有機金属化合物は、対応する有機化合物を適当な塩基(例えば、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、およびその他)およびn−ブチル
リチウムまたはt−ブチルリチウムで−80〜−70℃、好ましくは約−78℃におい
てほぼ30分〜1時間処理することによって実施される。前述の手順に従い式R1OH
の化合物を製造することは、下記の実施例3に詳細に記載されている。
アルキル化し、次いで生ずるエチルエステルを対応する酸に変換することによっ
て製造することができる。このアルキル化は適当な溶媒(例えば、THF)中で−7
8℃〜0℃において実施し、完結するために1〜2時間を必要とする。酸の変換はエ
ステルを水酸化リチウムでほぼ15時間処理することによって実施することができ
る。有機金属化合物は、対応する有機化合物を適当な塩基(例えば、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、およびその他)およびn−ブチル
リチウムまたはt−ブチルリチウムで−80〜−70℃、好ましくは約−78℃におい
てほぼ30分〜1時間処理することによって実施される。前述の手順に従い式R1OH
の化合物を製造することは、下記の実施例3に詳細に記載されている。
【0159】 実施例: 式IIの化合物の:参考例1 .2S−アミノ−4−フェニルブチロニトリル 2S−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオン
酸(2g、5mmol)、塩化チオニル(4ml)およびジクロロメタン(10ml)から構成
される混合物を窒素雰囲気下に30分間還流させ、次いで濃縮した。残留物を50%
ジエチルエーテル/ヘキサンの中に懸濁させた。固体を濾過により集め、水です
すぎ、真空デシケーター中の乾燥(五酸化リン)すると、2S−フルオレン−9−
イルメトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオン酸クロライド(1.83g、
4.35mmol)が白色固体状物として得られた。融点120−122℃。プロトンNMR(300M
Hz,CDCl3):δ7.78(d,J=7Hz,2H),δ7.59(d,J=7Hz,2H),δ7.17-7.45(m,9H),δ5.21
(bd,J=7Hz,1H),δ4.52(m,3H),δ4.26(t,J=7Hz,1H),δ2.73(m,2H),δ2.37(m,1H),
δ2.09(m,1H)。
酸(2g、5mmol)、塩化チオニル(4ml)およびジクロロメタン(10ml)から構成
される混合物を窒素雰囲気下に30分間還流させ、次いで濃縮した。残留物を50%
ジエチルエーテル/ヘキサンの中に懸濁させた。固体を濾過により集め、水です
すぎ、真空デシケーター中の乾燥(五酸化リン)すると、2S−フルオレン−9−
イルメトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオン酸クロライド(1.83g、
4.35mmol)が白色固体状物として得られた。融点120−122℃。プロトンNMR(300M
Hz,CDCl3):δ7.78(d,J=7Hz,2H),δ7.59(d,J=7Hz,2H),δ7.17-7.45(m,9H),δ5.21
(bd,J=7Hz,1H),δ4.52(m,3H),δ4.26(t,J=7Hz,1H),δ2.73(m,2H),δ2.37(m,1H),
δ2.09(m,1H)。
【0160】 2S−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオン
酸クロライド(0.484g、1.15mol),ジクロロメタン(10ml)、5%水性炭酸ナト
リウム溶液(10ml)および濃水性アンモニア(84μl、1.27mmol)から構成され
る混合物を、白色沈澱が形成されるまで、激しく撹拌した。固体を濾過により集
め、水ですすぎ、真空デシケーター中の乾燥(五酸化リン)すると、2S−フルオ
レン−9−イルメトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオンアミド(0.37
5g、0.93mmol)が白色固体状物として得られた。融点159−161℃(分解)。プロ
トンNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J=7.5Hz,2H),δ7.71(m,2H),δ7.50(d,J=8Hz
,1H),δ6.99-7.40(m,10H),δ4.24(m,3H),δ3.88(m,1H),δ2.46-2.65(m,2H),δ1.
70-1.94(m,2H)。
酸クロライド(0.484g、1.15mol),ジクロロメタン(10ml)、5%水性炭酸ナト
リウム溶液(10ml)および濃水性アンモニア(84μl、1.27mmol)から構成され
る混合物を、白色沈澱が形成されるまで、激しく撹拌した。固体を濾過により集
め、水ですすぎ、真空デシケーター中の乾燥(五酸化リン)すると、2S−フルオ
レン−9−イルメトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオンアミド(0.37
5g、0.93mmol)が白色固体状物として得られた。融点159−161℃(分解)。プロ
トンNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J=7.5Hz,2H),δ7.71(m,2H),δ7.50(d,J=8Hz
,1H),δ6.99-7.40(m,10H),δ4.24(m,3H),δ3.88(m,1H),δ2.46-2.65(m,2H),δ1.
70-1.94(m,2H)。
【0161】 2S−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオン
アミド(0.235g、0.59mmol)を冷DMF(5ml、0〜5℃)中に溶解し、次いでトリエ
チルアミン(0.33ml、2.35mmol)および塩化チオニル(0.59ml、1.17mmol)を溶
液に添加する。この混合物を0〜5℃に30分間冷却し、次いでメタノール(10滴)
を添加した。この混合物を真空濃縮し、残留物を50%酢酸エチル/ヘキサンで粉
砕した。
アミド(0.235g、0.59mmol)を冷DMF(5ml、0〜5℃)中に溶解し、次いでトリエ
チルアミン(0.33ml、2.35mmol)および塩化チオニル(0.59ml、1.17mmol)を溶
液に添加する。この混合物を0〜5℃に30分間冷却し、次いでメタノール(10滴)
を添加した。この混合物を真空濃縮し、残留物を50%酢酸エチル/ヘキサンで粉
砕した。
【0162】 固体を濾過により集め、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
し、20%酢酸エチル/ヘキサンを使用すると、フルオレン−9−イルメチル1S−
シアノ−3−フェニルプロピルカルバメート(94mg、0.25mmol)が黄色粉末とし
て得られた、融点110−113℃。プロトンNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.21(d,J=7Hz,1
H),δ7.85(d,J=7.5Hz,2H),δ7.66(d,J=7.5Hz,2H),δ7.14-7.41(m,9H),δ4.39(d,
J=6Hz,3H),δ4.22(t,J=6Hz,1H),δ2.62(t,J=7.5Hz,2H),δ2.00(apparent q,J=7.
5Hz,2H).MS(electrospray):mH+383。
し、20%酢酸エチル/ヘキサンを使用すると、フルオレン−9−イルメチル1S−
シアノ−3−フェニルプロピルカルバメート(94mg、0.25mmol)が黄色粉末とし
て得られた、融点110−113℃。プロトンNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.21(d,J=7Hz,1
H),δ7.85(d,J=7.5Hz,2H),δ7.66(d,J=7.5Hz,2H),δ7.14-7.41(m,9H),δ4.39(d,
J=6Hz,3H),δ4.22(t,J=6Hz,1H),δ2.62(t,J=7.5Hz,2H),δ2.00(apparent q,J=7.
5Hz,2H).MS(electrospray):mH+383。
【0163】 フルオレン−9−イルメチル1S−シアノ−3−フェニルプロピルカルバメート(
89mg、0.23mmol)、ピペリジン(0.2ml)および無水DMF(1ml)から構成される
混合物を室温において30分間撹拌し、次いで濃縮した。生成物を残留物からシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製し、2.5%メタノール/ジクロロメタン
を使用すると、2S−アミノ−4−フェニルブチロニトリル(27mg、0.17mmol)が
油状物として得られた。プロトンNMR(300MHz,CDCl3):δ7.25(m,5H),δ3.62(t,J=
6Hz,1H),δ2.83(m,2H),δ2.08(m,2H). MS(electrospray):mH+161(100%)。参考例2 .2−ベンゾイルアミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピオン酸 乾燥THF(57ml)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.97ml、22.8mmol
)から構成される溶液を窒素雰囲気下に−78℃に冷却し、次いでヘキサン中のn
−ブチルリチウムの溶液(14.25ml、22.8mmol)および乾燥THF(23ml)中のエチ
ルベンゾイルアミノアセテート(2.37g、11.4mmol)を順次に添加した。この混
合物を1時間撹拌し、次いで乾燥THF(2ml)中の2,6−ジクロロベンジルブロミ
ドから構成される溶液(1.84g、11.4mmol)を滴下した。この混合物を−78℃に
おいて1時間撹拌し、次いで放温しながら30分間撹拌した。
89mg、0.23mmol)、ピペリジン(0.2ml)および無水DMF(1ml)から構成される
混合物を室温において30分間撹拌し、次いで濃縮した。生成物を残留物からシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製し、2.5%メタノール/ジクロロメタン
を使用すると、2S−アミノ−4−フェニルブチロニトリル(27mg、0.17mmol)が
油状物として得られた。プロトンNMR(300MHz,CDCl3):δ7.25(m,5H),δ3.62(t,J=
6Hz,1H),δ2.83(m,2H),δ2.08(m,2H). MS(electrospray):mH+161(100%)。参考例2 .2−ベンゾイルアミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)プロピオン酸 乾燥THF(57ml)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.97ml、22.8mmol
)から構成される溶液を窒素雰囲気下に−78℃に冷却し、次いでヘキサン中のn
−ブチルリチウムの溶液(14.25ml、22.8mmol)および乾燥THF(23ml)中のエチ
ルベンゾイルアミノアセテート(2.37g、11.4mmol)を順次に添加した。この混
合物を1時間撹拌し、次いで乾燥THF(2ml)中の2,6−ジクロロベンジルブロミ
ドから構成される溶液(1.84g、11.4mmol)を滴下した。この混合物を−78℃に
おいて1時間撹拌し、次いで放温しながら30分間撹拌した。
【0164】 次いでこの混合物を水(8ml)で急冷し、酢酸エチル(2×54ml)で抽出した。
一緒にした抽出液を1M塩酸(1×27ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(1×27ml
)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、回転蒸発器上で濃縮した。生成物を残留物から
フラッシュカラム(シリカゲル、10:90〜50:50v/vEtOAc−ヘキサン)により精
製すると、粗製エチル2−ベンゾイルアミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)プ
ロピオネートが得られた。
一緒にした抽出液を1M塩酸(1×27ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(1×27ml
)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、回転蒸発器上で濃縮した。生成物を残留物から
フラッシュカラム(シリカゲル、10:90〜50:50v/vEtOAc−ヘキサン)により精
製すると、粗製エチル2−ベンゾイルアミノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)プ
ロピオネートが得られた。
【0165】 プロピオネートエステルをエタノール(12ml)および水(50ml)中の水酸化リ
チウム(118.8mg、4.96mmol)で15時間処理した。次いでこの混合物を1M塩酸(1
2ml)および酢酸エチル(24ml)で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチル(2×
4ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(25ml)で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、回転蒸発器上で濃縮すると、2−ベンゾイルアミノ−3− (2,6−ジクロロフェニル)プロピオン酸 が得られた。
チウム(118.8mg、4.96mmol)で15時間処理した。次いでこの混合物を1M塩酸(1
2ml)および酢酸エチル(24ml)で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチル(2×
4ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(25ml)で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、回転蒸発器上で濃縮すると、2−ベンゾイルアミノ−3− (2,6−ジクロロフェニル)プロピオン酸 が得られた。
【0166】参考例3 .2S−ベンゾイルアミノ−3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピオ
ニル−SS Wang樹脂(200〜400メッシュ、300mg)を乾燥DMFで2回洗浄し、次いで3−(4
−ベンジルオキシフェニル)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニ
ルアミノ)プロピオン酸(0.51g、1.03mmol、最小量の乾燥DMF中に溶解した)、
PyBOPR(0.54g、1.03mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18ml
、1.03mmol)から構成される溶液と組合わせた。この混合物を震盪し、次いで3
時間放置した。樹脂を溶液相から分離し、DMFで2回洗浄すると、3−(4−ベンジ
ルオキシフェニル)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ
)プロピオニル−SSが得られた。
ニル−SS Wang樹脂(200〜400メッシュ、300mg)を乾燥DMFで2回洗浄し、次いで3−(4
−ベンジルオキシフェニル)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニ
ルアミノ)プロピオン酸(0.51g、1.03mmol、最小量の乾燥DMF中に溶解した)、
PyBOPR(0.54g、1.03mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18ml
、1.03mmol)から構成される溶液と組合わせた。この混合物を震盪し、次いで3
時間放置した。樹脂を溶液相から分離し、DMFで2回洗浄すると、3−(4−ベンジ
ルオキシフェニル)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ
)プロピオニル−SSが得られた。
【0167】 3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシ
カルボニルアミノ)プロピオニル−SSをDMF中の20%(v/v)ピペリジンで3つの
部分で3、7および20分間処理し、その間、混合物を震盪しかつ各処理後溶液相を
除去した。次いで樹脂をDMFで2回洗浄し、メタノール、DMFおよびメタノールの
各々で1回で洗浄し、次いでDMFで再び3回で洗浄すると、2−アミノ−3−(4−ベ
ンジルオキシフェニル)プロピオニル−SSが得られた。
カルボニルアミノ)プロピオニル−SSをDMF中の20%(v/v)ピペリジンで3つの
部分で3、7および20分間処理し、その間、混合物を震盪しかつ各処理後溶液相を
除去した。次いで樹脂をDMFで2回洗浄し、メタノール、DMFおよびメタノールの
各々で1回で洗浄し、次いでDMFで再び3回で洗浄すると、2−アミノ−3−(4−ベ
ンジルオキシフェニル)プロピオニル−SSが得られた。
【0168】 2−アミノ−3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピオニル−SSから構成さ
れる混合物を安息香酸(125.8mg、1.0243mmol、最小量の乾燥DMF中に溶解した)
、PyBOPR(0.5g、1.03mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18ml
、1.03mmol)と組合わせ、震盪し、次いで3時間放置した。この樹脂を分離し、D
MF、メタノールおよび塩化メチレンの各々で2回で洗浄すると、2S−ベンゾイル
アミノ−3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピオニル−SSが得られた。
れる混合物を安息香酸(125.8mg、1.0243mmol、最小量の乾燥DMF中に溶解した)
、PyBOPR(0.5g、1.03mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18ml
、1.03mmol)と組合わせ、震盪し、次いで3時間放置した。この樹脂を分離し、D
MF、メタノールおよび塩化メチレンの各々で2回で洗浄すると、2S−ベンゾイル
アミノ−3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピオニル−SSが得られた。
【0169】参考例4 .4−[2−(4−アミノベンゾイルアミノ)−4−メチルバレリルオキシ
−SS トルエン「50ml)中の2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル吉草酸一
水和物(7g、28mmol)を濃縮した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、次いでDI
C(4.4ml、28mmol)を添加した。この混合物を塩化メチレン(50ml)中のチオフ
ェノール樹脂(5g、1.4mmol/g負荷)の懸濁液と組合わせ、次いで4−ジメチル
アミノピリジン(0.34g、2.8mmol)を混合物に添加した。この混合物を14時間震
盪し、濾過した。樹脂を塩化メチレン、塩化メチレン中の15%トリエチルアミン
およびメタノールの各々で2回洗浄し、乾燥すると、4−t−ブトキシカルボニル
−4−メチルバレリル−SS(6.4g、1mmol/g負荷)が黄色固体として得られた。
−SS トルエン「50ml)中の2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル吉草酸一
水和物(7g、28mmol)を濃縮した。残留物を塩化メチレン中に溶解し、次いでDI
C(4.4ml、28mmol)を添加した。この混合物を塩化メチレン(50ml)中のチオフ
ェノール樹脂(5g、1.4mmol/g負荷)の懸濁液と組合わせ、次いで4−ジメチル
アミノピリジン(0.34g、2.8mmol)を混合物に添加した。この混合物を14時間震
盪し、濾過した。樹脂を塩化メチレン、塩化メチレン中の15%トリエチルアミン
およびメタノールの各々で2回洗浄し、乾燥すると、4−t−ブトキシカルボニル
−4−メチルバレリル−SS(6.4g、1mmol/g負荷)が黄色固体として得られた。
【0170】 4−t−ブトキシカルボニル−4−メチルバレリル−SS(6.6g)を50:48:2(v/
v)トリフルオロ酢酸/塩化メチレン/アニソール(50ml)で1時間処理した。樹
脂を単離し、塩化メチレン、塩化メチレン中の15%トリエチルアミンおよびメタ
ノールの各々で2回洗浄し、乾燥すると、4−[4−メチルバレリルオキシ]−SS
(5.8g、1.38mmol/g負荷)が得られた。
v)トリフルオロ酢酸/塩化メチレン/アニソール(50ml)で1時間処理した。樹
脂を単離し、塩化メチレン、塩化メチレン中の15%トリエチルアミンおよびメタ
ノールの各々で2回洗浄し、乾燥すると、4−[4−メチルバレリルオキシ]−SS
(5.8g、1.38mmol/g負荷)が得られた。
【0171】 4−t−ブトキシカルボニルアミノメチルビスホスホン酸(0.38g、1.5mmol)、
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.2g)、HBTU(0.57g、1.5mmol)、4
−[4−メチルバレリルオキシ]−SS(0.4g、0.55mmol)、ジイソプロピルエチ
ルアミン(0.26ml、1.5mmol)およびジメチルホルムアミド(10ml)から構成さ
れる混合物をガラスバイアルの中に密閉し、16時間震盪した。樹脂を混合物の濾
過により単離し、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノールおよび1,4
−ジオキサンの各々で2回洗浄すると、4−[2−(4−t−ブトキシカルボニルア
ミノベンゾイルアミノ)−4−メチルバレリルオキシ]−SSが得られた。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.2g)、HBTU(0.57g、1.5mmol)、4
−[4−メチルバレリルオキシ]−SS(0.4g、0.55mmol)、ジイソプロピルエチ
ルアミン(0.26ml、1.5mmol)およびジメチルホルムアミド(10ml)から構成さ
れる混合物をガラスバイアルの中に密閉し、16時間震盪した。樹脂を混合物の濾
過により単離し、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノールおよび1,4
−ジオキサンの各々で2回洗浄すると、4−[2−(4−t−ブトキシカルボニルア
ミノベンゾイルアミノ)−4−メチルバレリルオキシ]−SSが得られた。
【0172】 4−[2−(4−t−ブトキシカルボニルアミノベンゾイルアミノ)−4−メチル
バレリルオキシ]−SSを50:48:2(v/v)トリフルオロ酢酸/塩化メチレン/ア
ニソールで処理すると、4−[2−(4−アミノベンゾイルアミノ)−4−メチルバ レリルオキシ−SS が得られた。
バレリルオキシ]−SSを50:48:2(v/v)トリフルオロ酢酸/塩化メチレン/ア
ニソールで処理すると、4−[2−(4−アミノベンゾイルアミノ)−4−メチルバ レリルオキシ−SS が得られた。
【0173】 参考例4において進行されると、下記の化合物が得られた: 4−[2−(3−ジメチルアミノピリド−4−イルカルボニルアミノ)バレリルオ キシ]−SS; 4−{2−[6−(1H−イミダゾル−1−イル)ピリド−3−イルカルボニルアミ
ノ]バレリルオキシ}−SS; 4−[2−(6−ジメチルアミノピリド−4−イルカルボニルアミノ)バレリルオ キシ]−SS; 4−{2−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イルカルボニル アミノ]バレリルオキシ}−SS; 4−[2−(2−ピロリジン−1−イルピリド−4−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS; 4−[2−(6−モルホリン−1−イルピリド−3−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS;
ノ]バレリルオキシ}−SS; 4−[2−(6−ジメチルアミノピリド−4−イルカルボニルアミノ)バレリルオ キシ]−SS; 4−{2−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−3−イルカルボニル アミノ]バレリルオキシ}−SS; 4−[2−(2−ピロリジン−1−イルピリド−4−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS; 4−[2−(6−モルホリン−1−イルピリド−3−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS;
【0174】 4−[2−(6−ピペリジン−1−イルピリド−3−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS; 4−[2−(6−ピロリジン−1−イルピリド−3−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS; 4−[2−(2−ピペリジン−1−イルピリド−4−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS; 4−[2−(2−モルホリン−1−イルピリド−4−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS; 4−{2−[2−(1H−イミダゾル−1−イル)ピリド−4−イルカルボニルアミ
ノ]バレリルオキシ}−SS; 4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イルカルボニル アミノ]バレリルオキシ}−SS;
リルオキシ]−SS; 4−[2−(6−ピロリジン−1−イルピリド−3−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS; 4−[2−(2−ピペリジン−1−イルピリド−4−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS; 4−[2−(2−モルホリン−1−イルピリド−4−イルカルボニルアミノ)バレ
リルオキシ]−SS; 4−{2−[2−(1H−イミダゾル−1−イル)ピリド−4−イルカルボニルアミ
ノ]バレリルオキシ}−SS; 4−{2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド−4−イルカルボニル アミノ]バレリルオキシ}−SS;
【0175】 4−[2−(3−ジメチルアミノメチルベンゾイルアミノ)バレリルオキシ]−S S; 4−[2−(3−ピペリジン−1−イルメチルベンゾイルアミノ)バレリルオキシ ]−SS; 4−[2−(4−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルメチルベンゾイルアミノ
)バレリルオキシ]−SS;および 4−[2−(4−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾイルアミノ)バレリル
オキシ]−SS;ここでSSはWang樹脂である。
)バレリルオキシ]−SS;および 4−[2−(4−ブトキシカルボニルアミノメチルベンゾイルアミノ)バレリル
オキシ]−SS;ここでSSはWang樹脂である。
【0176】参考例5 .2S−ベンゾイルアミノ−3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピオ
ン酸 実施例3において製造した2S−ベンゾイルアミノ−3−(4−ベンジルオキシフ
ェニル)プロピオニル−SSを90:10(v/v)トリフルオロ酢酸/塩化メチレンで1
時間処理した。この混合物を濾過し、樹脂を塩化メチレンと一緒にした。この混
合物を震盪し、10分間放置し、次いで濾過した。一緒にした濾液を回転蒸発器上
で濃縮すると、粗製2S−ベンゾイルアミノ−3−(4−ベンジルオキシフェニル)
プロピオン酸が得られ、これを精製しないで使用した。
ン酸 実施例3において製造した2S−ベンゾイルアミノ−3−(4−ベンジルオキシフ
ェニル)プロピオニル−SSを90:10(v/v)トリフルオロ酢酸/塩化メチレンで1
時間処理した。この混合物を濾過し、樹脂を塩化メチレンと一緒にした。この混
合物を震盪し、10分間放置し、次いで濾過した。一緒にした濾液を回転蒸発器上
で濃縮すると、粗製2S−ベンゾイルアミノ−3−(4−ベンジルオキシフェニル)
プロピオン酸が得られ、これを精製しないで使用した。
【0177】参考例6 .2−アミノ−N−シアノメチル−4−メチルペンタンアミド DMF(20ml)中の2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル吉草酸から構成
される溶液(5g、30mmol)を氷浴中で冷却し、次いでアミノアセトニトリル塩酸
塩(3g、30mmol)、PyBOPR(11.25g、21mmol)およびトリエチルアミン(6ml、6
0mmol)を順次に溶液に添加した。この混合物を2時間撹拌し、次いで真空下に濃
縮した。残留物を酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(40ml)との
間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、1M塩酸(20ml)、抽出およびブラ
インで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。生成物を残留物からシリ
カのプラグを使用して精製し、酢酸エチルを溶離剤として使用すると、t−ブチ
ル1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバメートが得られた。
される溶液(5g、30mmol)を氷浴中で冷却し、次いでアミノアセトニトリル塩酸
塩(3g、30mmol)、PyBOPR(11.25g、21mmol)およびトリエチルアミン(6ml、6
0mmol)を順次に溶液に添加した。この混合物を2時間撹拌し、次いで真空下に濃
縮した。残留物を酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(40ml)との
間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、1M塩酸(20ml)、抽出およびブラ
インで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。生成物を残留物からシリ
カのプラグを使用して精製し、酢酸エチルを溶離剤として使用すると、t−ブチ
ル1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバメートが得られた。
【0178】 塩化メチレン(20ml)中のt−ブチル1−シアノメチルカルバモイル−3−メチ
ルブチルカルバメートおよび無水p−トルエンスルホン酸(3当量)から構成され
る混合物をほぼ12時間撹拌した。この混合物を濾過し、収集した固体物質をエー
テルで数回粉砕して過剰の酸を除去し、次いで真空下に乾燥すると、2−アミノ
−N−シアノメチル−4−メチルペンタンアミドp−トルエンスルホン酸塩が得ら
れた。
ルブチルカルバメートおよび無水p−トルエンスルホン酸(3当量)から構成され
る混合物をほぼ12時間撹拌した。この混合物を濾過し、収集した固体物質をエー
テルで数回粉砕して過剰の酸を除去し、次いで真空下に乾燥すると、2−アミノ
−N−シアノメチル−4−メチルペンタンアミドp−トルエンスルホン酸塩が得ら
れた。
【0179】 実施例1.ベンジル(S)−1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチ ルカルバメート(化合物1)
【化24】
【0180】 2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−4−メチルバレラート(39.6g、0.109モル)、塩化水素酸アミノア
セトニトリル(10.1g、0.109モル)、トリエチルアミン(61ml、
0.436モル)、DMF(40ml)、およびアセトニトリル(360ml)
からなる混合物を室温で27時間撹拌した。混合物を濾過し、体積100mlま
で濃縮し、氷水(1000ml)中に注いだ。混合物を沈殿が形成されるまで撹
拌した。沈殿を回収し、水洗し、乾燥した。乾燥生成物を55%エタノール/水
(80ml)から再結晶した。結晶を回収し、65%エタノール/水(70ml
)から再結晶した。結晶を回収し、乾燥してm.p.120〜121℃、白色針
状のベンジル(S)−1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバ
メート(21.1g、0.067モル)を得た。
−4−メチルバレラート(39.6g、0.109モル)、塩化水素酸アミノア
セトニトリル(10.1g、0.109モル)、トリエチルアミン(61ml、
0.436モル)、DMF(40ml)、およびアセトニトリル(360ml)
からなる混合物を室温で27時間撹拌した。混合物を濾過し、体積100mlま
で濃縮し、氷水(1000ml)中に注いだ。混合物を沈殿が形成されるまで撹
拌した。沈殿を回収し、水洗し、乾燥した。乾燥生成物を55%エタノール/水
(80ml)から再結晶した。結晶を回収し、65%エタノール/水(70ml
)から再結晶した。結晶を回収し、乾燥してm.p.120〜121℃、白色針
状のベンジル(S)−1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバ
メート(21.1g、0.067モル)を得た。
【0181】 プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.68(t,J=6
Hz,1H)、δ7.54(d,J=8Hz,1H)、δ7.33(m,5H)
、δ5.00(Abq,2H)、δ4.09(d,J=6Hz,2H)、δ4.
03(m,1H)、δ1.24〜1.64(m,3H)、δ0.84(見掛けt
,J=7Hz,6H)。MS(電気スプレイ):mH+303.9(100%)
。C16H21N3O3に対する計算値:C63.35;H6.98;N13.85。
実測値:C63.55;H7.01;N13.74。
Hz,1H)、δ7.54(d,J=8Hz,1H)、δ7.33(m,5H)
、δ5.00(Abq,2H)、δ4.09(d,J=6Hz,2H)、δ4.
03(m,1H)、δ1.24〜1.64(m,3H)、δ0.84(見掛けt
,J=7Hz,6H)。MS(電気スプレイ):mH+303.9(100%)
。C16H21N3O3に対する計算値:C63.35;H6.98;N13.85。
実測値:C63.55;H7.01;N13.74。
【0182】 実施例1と同様の手順により、下記の式Iの化合物を得た。 ベンジル1S−シアノメチルカルバモイル−2−メチルブチルカルバメート( 化合物2) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.72(
bt,1H)、δ7.50(d,J=8Hz,1H)、δ7.35(s,5H)
、δ5.02(s,2H)、δ4.13(m,2H)、δ3.85(見掛けt,
1H)、δ1.75(m,1H)、δ1.42(m,1H)、δ1.14(m,
1H)、δ0.80(m,6H)。 実施例2.2−シアノメチルカルバモイルピペリジン−2−カルボキシラート (化合物3)
bt,1H)、δ7.50(d,J=8Hz,1H)、δ7.35(s,5H)
、δ5.02(s,2H)、δ4.13(m,2H)、δ3.85(見掛けt,
1H)、δ1.75(m,1H)、δ1.42(m,1H)、δ1.14(m,
1H)、δ0.80(m,6H)。 実施例2.2−シアノメチルカルバモイルピペリジン−2−カルボキシラート (化合物3)
【化25】
【0183】 1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−2−カルボン酸(0.425g、
1.61mモル)、塩化水素酸アミノアセトニトリル(0.149g、1.61
mモル)、PyBOP(商標)(0.838g、1.61mモル)、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.84ml、4.83mモル)、およびDMF(1
0ml)からなる混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残分を
ジクロロメタンに溶解した。このジクロロメタン混合物を、1N塩酸、水、水性
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。生成
物を、ジクロロメタン中5%メタノールの混合液を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィにより残分から精製して油状の2−シアノメチルカルバモイルピペリジン
−2−カルボキシラート(435mg、1.53mモル)を得た。
1.61mモル)、塩化水素酸アミノアセトニトリル(0.149g、1.61
mモル)、PyBOP(商標)(0.838g、1.61mモル)、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.84ml、4.83mモル)、およびDMF(1
0ml)からなる混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残分を
ジクロロメタンに溶解した。このジクロロメタン混合物を、1N塩酸、水、水性
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。生成
物を、ジクロロメタン中5%メタノールの混合液を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィにより残分から精製して油状の2−シアノメチルカルバモイルピペリジン
−2−カルボキシラート(435mg、1.53mモル)を得た。
【0184】 プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.65(bs,1H
)、δ7.34(bs,5H)、δ5.05(bs,2H)、δ4.64(d,
J=4Hz,1H)、δ4.11(d,J=5.4Hz,2H)、δ3.87(
見掛けd,J=12Hz,1H)、δ3.02(m,1H)、δ2.03(m,
1H)、δ1.55(見掛けd,J=8Hz,3H)、δ1.06〜1.20(
m,2H)、MS(電気スプレイ):mH+301.9。
)、δ7.34(bs,5H)、δ5.05(bs,2H)、δ4.64(d,
J=4Hz,1H)、δ4.11(d,J=5.4Hz,2H)、δ3.87(
見掛けd,J=12Hz,1H)、δ3.02(m,1H)、δ2.03(m,
1H)、δ1.55(見掛けd,J=8Hz,3H)、δ1.06〜1.20(
m,2H)、MS(電気スプレイ):mH+301.9。
【0185】 実施例2と同様の手順により、下記の式Iの化合物を得た。 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−3−(2−グア ニジノチアゾール−4−イル)ベンズアミド(化合物4) ;プロトンNMR(3
00MHz,DMSO−d6):δ8.77(bt,1H)、δ8.71(d,
J=7Hz,1H)、δ8.36(bs,1H)、δ8.11(d,J=7Hz
,1H)、δ7.88(m,2H)、δ7.54(t,J=7Hz,1H)、δ
4.52(m,1H)、δ4.12(d,J=6Hz,2H)、δ1.50〜1
.78(m,3H)、δ0.88(dd,6H);MS(電気スプレイ):mH+ 414(100%)。
00MHz,DMSO−d6):δ8.77(bt,1H)、δ8.71(d,
J=7Hz,1H)、δ8.36(bs,1H)、δ8.11(d,J=7Hz
,1H)、δ7.88(m,2H)、δ7.54(t,J=7Hz,1H)、δ
4.52(m,1H)、δ4.12(d,J=6Hz,2H)、δ1.50〜1
.78(m,3H)、δ0.88(dd,6H);MS(電気スプレイ):mH+ 414(100%)。
【0186】 ベンジル(S)−1−(N−シアノメチル)−N−メチルカルバモイル−3− メチルブチルカルバメート(化合物5) ;プロトンNMR(300MHz,CD3 OD):δ7.70(d,J=7Hz,1H)、δ7.41(m,5H)、δ
5.02(s,2H)、δ4.43(m,3H)、δ3.14(s,3H)、δ
1.24〜1.68(m,3H)、δ0.88(dd,6H);MS(PCI)
:mH+318。
5.02(s,2H)、δ4.43(m,3H)、δ3.14(s,3H)、δ
1.24〜1.68(m,3H)、δ0.88(dd,6H);MS(PCI)
:mH+318。
【0187】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ピペリジン−4 −カルボキサミド(化合物6) ;プロトンNMR(300MHz,CD3OD)
:δ8.72(bt,1H)、δ8.57(bs,2H)、δ8.19(d,J
=7Hz,1H)、δ4.32(m,1H)、δ4.11(d,J=6Hz,2
H)、δ2.80〜3.18(m,3H)、δ1.36〜1.80(m,9H)
δ0.86(dd,6H);13CNMR(67.9MHz,CDCl3):δ1
73.8、173.5、118.1、51.1、42.9、42.8、39.2
、27.6、25.9、25.1、24.8、23.5、21.8;MS(電気
スプレイ):mH+281(100%)。
:δ8.72(bt,1H)、δ8.57(bs,2H)、δ8.19(d,J
=7Hz,1H)、δ4.32(m,1H)、δ4.11(d,J=6Hz,2
H)、δ2.80〜3.18(m,3H)、δ1.36〜1.80(m,9H)
δ0.86(dd,6H);13CNMR(67.9MHz,CDCl3):δ1
73.8、173.5、118.1、51.1、42.9、42.8、39.2
、27.6、25.9、25.1、24.8、23.5、21.8;MS(電気
スプレイ):mH+281(100%)。
【0188】 ベンジル1S−シアノメチルカルバモイルペンチルカルバメート(化合物7) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.65(bt,1H
)、δ7.55(d,J=7Hz,1H)、δ7.41(bs,5H)、δ5.
00(abq,2H)、δ4.08(d,J=6Hz,2H)、δ3.97(m
,1H)、δ1.52(m,2H)、δ1.24(m,4H)、δ0.81(b
s,3H);
)、δ7.55(d,J=7Hz,1H)、δ7.41(bs,5H)、δ5.
00(abq,2H)、δ4.08(d,J=6Hz,2H)、δ3.97(m
,1H)、δ1.52(m,2H)、δ1.24(m,4H)、δ0.81(b
s,3H);
【0189】 ベンジル1S−シアノメチルカルバモイル−2−ナフチル−2−イルエチルカ ルバメート(化合物8) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):
δ8.81(bt,1H)、δ7.84(m,4H)、δ7.48(m,3H)
、δ7.21(m,5H)、δ4.95(abq,2H)、δ4.40(m,1
H)、δ4.12(d,J=7Hz,2H)、δ3.08(m,2H);
δ8.81(bt,1H)、δ7.84(m,4H)、δ7.48(m,3H)
、δ7.21(m,5H)、δ4.95(abq,2H)、δ4.40(m,1
H)、δ4.12(d,J=7Hz,2H)、δ3.08(m,2H);
【0190】 N−(1S−シアノメチルカルバモイルメチルブチルインドール)−4−カル ボキサミド(化合物9) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):
δ11.34(s,1H)、δ8.67(bt,1H)、δ8.30(d,J=
7Hz,1H)、δ7.54(t,J=6Hz,2H)、δ7.46(s,1H
)、δ7.17(t,J=6Hz,1H)、δ6.88(s,1H)、δ4.5
6(m,1H)、δ4.12(d,J=5Hz,2H)、δ1.60(m,3H
)、δ0.90(見掛けt,6H);
δ11.34(s,1H)、δ8.67(bt,1H)、δ8.30(d,J=
7Hz,1H)、δ7.54(t,J=6Hz,2H)、δ7.46(s,1H
)、δ7.17(t,J=6Hz,1H)、δ6.88(s,1H)、δ4.5
6(m,1H)、δ4.12(d,J=5Hz,2H)、δ1.60(m,3H
)、δ0.90(見掛けt,6H);
【0191】 N−(1S−シアノメチルカルバモイルメチルブチルインドール)−6−カル ボキサミド(化合物10) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6)
:δ11.45(s,1H)、δ8.70(bt,1H)、δ8.48(d,J
=5Hz,1H)、δ8.01(s,1H)、δ7.57(s,2H)、δ7.
49(s,1H)、δ6.48(s,1H)、δ4.53(m,1H)、δ4.
12(d,J=5Hz,2H)、δ1.47〜1.80(m,3H)、δ0.8
9(m,6H);
:δ11.45(s,1H)、δ8.70(bt,1H)、δ8.48(d,J
=5Hz,1H)、δ8.01(s,1H)、δ7.57(s,2H)、δ7.
49(s,1H)、δ6.48(s,1H)、δ4.53(m,1H)、δ4.
12(d,J=5Hz,2H)、δ1.47〜1.80(m,3H)、δ0.8
9(m,6H);
【0192】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−3−(4−メチ ルピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド(化合物11) ;および N−〔3−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバモイル )フェニル〕−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド(化合物12) 。
【0193】 実施例3.ベンジル2S−1−シアノメチルカルバモイル−4−メチルピロリ ジン−1−カルボキシラート(化合物13)
【化26】
【0194】 THF(10ml)に溶かした1−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2
S−カルボン酸(183mg、0.70mモル)からなる溶液を0℃と5℃の間
まで冷却し、次いでN−メチルモルホリン(70mg、0.70mモル)および
クロロギ酸イソブチル(105mg、0.77mモル)を加えた。混合物を定温
で30分間撹拌し、次いで塩化水素酸アミノアセトニトリル(71mg、0.7
7mモル)およびN−メチルモルホリン(140mg、1.4mモル)を加えた
。
S−カルボン酸(183mg、0.70mモル)からなる溶液を0℃と5℃の間
まで冷却し、次いでN−メチルモルホリン(70mg、0.70mモル)および
クロロギ酸イソブチル(105mg、0.77mモル)を加えた。混合物を定温
で30分間撹拌し、次いで塩化水素酸アミノアセトニトリル(71mg、0.7
7mモル)およびN−メチルモルホリン(140mg、1.4mモル)を加えた
。
【0195】 反応をさらにその上12時間進むに任せ、次いで反応混合物を濾過した。濾液
を濃縮し、残分をジクロロメタンと1N塩酸水の間で分配した。有機相を分離し
、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4 )し、濾過し、濃縮した。残分から生成物をジクロロメタン中5%メタノール
の混合液を用いてシリカクロマトグラフィにより精製して無色油状のベンジル2
S−シアノメチルカルボニル−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(
42.0mg、0.14mモル)を得た。
を濃縮し、残分をジクロロメタンと1N塩酸水の間で分配した。有機相を分離し
、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4 )し、濾過し、濃縮した。残分から生成物をジクロロメタン中5%メタノール
の混合液を用いてシリカクロマトグラフィにより精製して無色油状のベンジル2
S−シアノメチルカルボニル−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(
42.0mg、0.14mモル)を得た。
【0196】 プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.71(m,1H)
、δ7.42(m,5H)、δ5.07(m,2H)、δ4.12(m,3H)
、δ3.74(m,1H)、δ2.93(見掛けq,1H)、δ2.08〜2.
50(m,3H)、δ1.45(m,1H)、δ0.95(2d,3H)。13C
NMR(67.9MHz,CD3OD):δ173.4、173.0、155.
0、154.1、137.4、137.3、129.0、128.9、127.
7、118.0、66.6、60.9、60.5、54.6、54.2、39.
5、33.1、32.4、27.6、27.5、17.4、17.3。
、δ7.42(m,5H)、δ5.07(m,2H)、δ4.12(m,3H)
、δ3.74(m,1H)、δ2.93(見掛けq,1H)、δ2.08〜2.
50(m,3H)、δ1.45(m,1H)、δ0.95(2d,3H)。13C
NMR(67.9MHz,CD3OD):δ173.4、173.0、155.
0、154.1、137.4、137.3、129.0、128.9、127.
7、118.0、66.6、60.9、60.5、54.6、54.2、39.
5、33.1、32.4、27.6、27.5、17.4、17.3。
【0197】 実施例3と同様の手順により、下記の式Iの化合物を得た。 ベンジル2S−シアノメチルカルバモイル−3−アザビシクロ〔3.1.0〕 ヘキサン−3−カルボキシラート(化合物14) ;プロトンNMR(300MH
z,DMSO−d6):δ8.92(m,1H)、δ7.40(m,5H)、δ
5.02(m,2H)、δ4.18(dd,J=5,14Hz,2H)、δ3.
58(m,2H)、δ1.60(m,2H)、δ0.85(m,1H);および
N−(1S−シアノメチルカルバモイルメチルブチル)ベンズアミド(化合物
15);プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.74(bt
,1H)、δ8.53(d,J=7Hz,1H)、δ7.94(d,J=6Hz
,2H)、δ7.49(m,3H)、δ4.48(m,1H)、δ4.11(d
,J=6Hz,2H)、δ1.45〜1.75(m,3H)、δ0.88(dd
,6H);
z,DMSO−d6):δ8.92(m,1H)、δ7.40(m,5H)、δ
5.02(m,2H)、δ4.18(dd,J=5,14Hz,2H)、δ3.
58(m,2H)、δ1.60(m,2H)、δ0.85(m,1H);および
N−(1S−シアノメチルカルバモイルメチルブチル)ベンズアミド(化合物
15);プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.74(bt
,1H)、δ8.53(d,J=7Hz,1H)、δ7.94(d,J=6Hz
,2H)、δ7.49(m,3H)、δ4.48(m,1H)、δ4.11(d
,J=6Hz,2H)、δ1.45〜1.75(m,3H)、δ0.88(dd
,6H);
【0198】 実施例4.4−アミノメチル−N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メ チルブチル)ベンズアミド(化合物16)
【化27】
【0199】 乾燥ピリミジン(8ml)中の、実施例4と同様に調製した4−〔2−(4−
アミノベンゾイルアミノ)−4−メチルバリルオキシ〕―SS、塩化水素酸アミ
ノアセトニトリル(3mg、3.2mモル)、および4−ジメチルアミノピリジ
ン(20mg、3.2mモル)からなる懸濁液を、ポリエチレン製チューブ中に
シールし60時間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をピリジンおよびメタノー
ルで洗浄した。一緒にした濾液を真空で濃縮し、残分を水/アセトニトリル50
:50(v/v)中に溶解した。溶液を濾過し、生成物をRP−HPLCにより
溶液から精製して白色固体の4−アミノメチル−N−(1−シアノメチルカルバ
モイル−3−メチルブチル)ベンズアミド(71mg、0.23mモル)を得た
。
アミノベンゾイルアミノ)−4−メチルバリルオキシ〕―SS、塩化水素酸アミ
ノアセトニトリル(3mg、3.2mモル)、および4−ジメチルアミノピリジ
ン(20mg、3.2mモル)からなる懸濁液を、ポリエチレン製チューブ中に
シールし60時間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をピリジンおよびメタノー
ルで洗浄した。一緒にした濾液を真空で濃縮し、残分を水/アセトニトリル50
:50(v/v)中に溶解した。溶液を濾過し、生成物をRP−HPLCにより
溶液から精製して白色固体の4−アミノメチル−N−(1−シアノメチルカルバ
モイル−3−メチルブチル)ベンズアミド(71mg、0.23mモル)を得た
。
【0200】 1HNMR(270MHz,DMSO−d6):δ0.86(d,3,J=6.
2Hz)、δ0.90(d,3,J=5.9Hz)、δ1.48〜1.77(m
,3)、δ4.10〜4.14(m,4)、δ4.50(m,1)、δ7.53
(d,2,J=7.9Hz)、δ7.95(d,2,J=8.2Hz)、δ8.
25(2,br)、δ8.61(d,1,J=7.9Hz)、δ8.77(t,
1,J=5.4Hz)。ESI−MS m/z303(M+1)。
2Hz)、δ0.90(d,3,J=5.9Hz)、δ1.48〜1.77(m
,3)、δ4.10〜4.14(m,4)、δ4.50(m,1)、δ7.53
(d,2,J=7.9Hz)、δ7.95(d,2,J=8.2Hz)、δ8.
25(2,br)、δ8.61(d,1,J=7.9Hz)、δ8.77(t,
1,J=5.4Hz)。ESI−MS m/z303(M+1)。
【0201】 実施例4と同様の手順により、下記の式Iの化合物を得た。 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−2−ジメチル アミノイソニコチンアミド(化合物17) ;1HNMR(270MHz,DMS
O−d6):δ0.86(d,3,J=5.2Hz)、δ0.90(d,3,J
=4.7Hz)、δ1.52〜1.74(m,3)、δ3.15(s,6)、δ
4.14(d,2,J=4.9Hz)、δ4.51(m、1)、δ7.08(d
,1,J=5.7Hz)、δ7.26(s,1)、δ8.12(d,1,J=5
.9Hz)、δ8.81(t,1,J=5.0Hz)、δ8.89(d,1,J
=7.7Hz);ESI−MS m/z318(M+1);
O−d6):δ0.86(d,3,J=5.2Hz)、δ0.90(d,3,J
=4.7Hz)、δ1.52〜1.74(m,3)、δ3.15(s,6)、δ
4.14(d,2,J=4.9Hz)、δ4.51(m、1)、δ7.08(d
,1,J=5.7Hz)、δ7.26(s,1)、δ8.12(d,1,J=5
.9Hz)、δ8.81(t,1,J=5.0Hz)、δ8.89(d,1,J
=7.7Hz);ESI−MS m/z318(M+1);
【0202】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−6−イミダゾ ール−1−イルニコチンアミド(化合物18) ;1HNMR(270MHz,D
MSO−d6):δ0.88(d,3,J=4.9Hz)、δ0.92(d,3
,J=5.1Hz)、δ1.55〜1.74(m,3)、δ4.14(d,2,
J=5.4Hz)、δ4.54(m,1)、δ7.61(s,1)、δ8.07
(d,1,J=8.7Hz)、δ8.33(s,1)、δ8.54(d,1,J
=8.3Hz)、δ8.81(t,1,J=5.3Hz)、δ8.92(d,1
,J=7.3Hz)、δ9.02(s,1)、δ9.42(s,1);ESI−
MS m/z341(M+1);
MSO−d6):δ0.88(d,3,J=4.9Hz)、δ0.92(d,3
,J=5.1Hz)、δ1.55〜1.74(m,3)、δ4.14(d,2,
J=5.4Hz)、δ4.54(m,1)、δ7.61(s,1)、δ8.07
(d,1,J=8.7Hz)、δ8.33(s,1)、δ8.54(d,1,J
=8.3Hz)、δ8.81(t,1,J=5.3Hz)、δ8.92(d,1
,J=7.3Hz)、δ9.02(s,1)、δ9.42(s,1);ESI−
MS m/z341(M+1);
【0203】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−6−ジメチル アミノニコチンアミド(化合物19) ;1HNMR(270MHz,DMSO−
d6):δ0.85(d,3,J=5.2Hz)、δ0.89(d,3,J=5
.2Hz)、δ1.52〜1.67(m,3)、δ3.15(s,6)、δ4.
12(d,2,J=4.9Hz)、δ4.48(m,1)、δ6.91(d,1
,J=8.9Hz)、δ8.12(d,1,J=9.3Hz)、δ8.48(d
,1,J=7.1Hz)、δ8.55(s,1)、δ8.72(t,1,J=5
.0Hz);ESI−MS m/z318(M+1);
d6):δ0.85(d,3,J=5.2Hz)、δ0.89(d,3,J=5
.2Hz)、δ1.52〜1.67(m,3)、δ3.15(s,6)、δ4.
12(d,2,J=4.9Hz)、δ4.48(m,1)、δ6.91(d,1
,J=8.9Hz)、δ8.12(d,1,J=9.3Hz)、δ8.48(d
,1,J=7.1Hz)、δ8.55(s,1)、δ8.72(t,1,J=5
.0Hz);ESI−MS m/z318(M+1);
【0204】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−6−(4−メ チルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(化合物20) ;1HNMR(27
0MHz,DMSO−d6):δ0.84(d,3,J=5.9Hz)、δ0.
89(d,3,J=5.9Hz)、δ1.50〜1.73(m,3)、δ2.8
4(s,3)、δ3.02〜3.23(m,4)、δ3.51(d,2,J=1
0.8Hz)、δ4.12(d,2,J=5.5Hz)、δ4.46〜4.56
(m,3)、δ7.00(d,1,J=9.1Hz)、δ8.10(dd,1,
J=2.4,8.9Hz)、δ8.42(d,1,J=7.9Hz)、δ8.7
0(d,1,J=2.2Hz)、δ8.73(t,1,J=5.8Hz)、δ9
.88(br.s,NH+);ESI−MS m/z373(M+1);
0MHz,DMSO−d6):δ0.84(d,3,J=5.9Hz)、δ0.
89(d,3,J=5.9Hz)、δ1.50〜1.73(m,3)、δ2.8
4(s,3)、δ3.02〜3.23(m,4)、δ3.51(d,2,J=1
0.8Hz)、δ4.12(d,2,J=5.5Hz)、δ4.46〜4.56
(m,3)、δ7.00(d,1,J=9.1Hz)、δ8.10(dd,1,
J=2.4,8.9Hz)、δ8.42(d,1,J=7.9Hz)、δ8.7
0(d,1,J=2.2Hz)、δ8.73(t,1,J=5.8Hz)、δ9
.88(br.s,NH+);ESI−MS m/z373(M+1);
【0205】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−2−ピロリジ ン−1−イルイソニコチンアミド(化合物21) ;1HNMR(270MHz,
DMSO−d6):δ0.86(d,3,J=5.4Hz)、δ0.90(d,
3,J=5.6Hz)、δ1.53〜1.69(m,3)、δ2.02(br.
s,4)、δ3.55(br.s,4)、δ4.14(d,2,J=5.2Hz
)、δ4.52(m,1)、δ7.13(d,1,J=6.4Hz)、δ7.3
2(s,1)、δ8.08(d,1,J=6.4Hz)、δ8.87(t,1,
J=5.4Hz)、δ9.04(d,1,J=7.9Hz);ESI−MS m
/z344(M+1);
DMSO−d6):δ0.86(d,3,J=5.4Hz)、δ0.90(d,
3,J=5.6Hz)、δ1.53〜1.69(m,3)、δ2.02(br.
s,4)、δ3.55(br.s,4)、δ4.14(d,2,J=5.2Hz
)、δ4.52(m,1)、δ7.13(d,1,J=6.4Hz)、δ7.3
2(s,1)、δ8.08(d,1,J=6.4Hz)、δ8.87(t,1,
J=5.4Hz)、δ9.04(d,1,J=7.9Hz);ESI−MS m
/z344(M+1);
【0206】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−6−モルホリ ン−4−イルニコチンアミド(化合物22) ;1HNMR(270MHz,DM
SO−d6):δ0.84(d,3,J=5.7Hz)、δ0.89(d,3,
J=5.9Hz)、δ1.50〜1.72(m,3)、δ3.56(t,4,J
=4.5Hz)、δ3.68(t,4,J=4.5Hz)、δ4.11(d,2
,J=5.2Hz)、δ4.47(m,1)、δ6.89(d,1,J=9.1
Hz)、δ8.06(dd,1,J=2.2,8.9Hz)、δ8.38(d,
1,J=8.1Hz)、δ8.65〜8.69(m,2);ESI−MS m/
z360(M+1);
SO−d6):δ0.84(d,3,J=5.7Hz)、δ0.89(d,3,
J=5.9Hz)、δ1.50〜1.72(m,3)、δ3.56(t,4,J
=4.5Hz)、δ3.68(t,4,J=4.5Hz)、δ4.11(d,2
,J=5.2Hz)、δ4.47(m,1)、δ6.89(d,1,J=9.1
Hz)、δ8.06(dd,1,J=2.2,8.9Hz)、δ8.38(d,
1,J=8.1Hz)、δ8.65〜8.69(m,2);ESI−MS m/
z360(M+1);
【0207】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル〕−3,4,5, 6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボキサミド( 化合物23) ;1HNMR(270MHz,DMSO−d6):δ0.84(d,
3,J=3.3Hz)、δ0.89(d,3,J=5.9Hz)、δ1.49〜
1.72(m,9)、δ3.65(br.s,4)、δ4.11(d,2,J=
5.4Hz)、δ4.48(m,1)、δ7.03(d,1,J=8.9Hz)
、δ8.09(d,1,J=9.7Hz)、δ8.44(d,2,J=7.6H
z)、δ8.56(s,1)、δ8.70(t,1,J=5.4Hz);ESI
−MS m/z358(M+1);
3,J=3.3Hz)、δ0.89(d,3,J=5.9Hz)、δ1.49〜
1.72(m,9)、δ3.65(br.s,4)、δ4.11(d,2,J=
5.4Hz)、δ4.48(m,1)、δ7.03(d,1,J=8.9Hz)
、δ8.09(d,1,J=9.7Hz)、δ8.44(d,2,J=7.6H
z)、δ8.56(s,1)、δ8.70(t,1,J=5.4Hz);ESI
−MS m/z358(M+1);
【0208】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル〕−6−ピロリジ ン−1−イルニコチンアミド(化合物24) ;1HNMR(270MHz,DM
SO−d6):δ0.85(d,3,J=5.7Hz)、δ0.89(d,3,
J=5.9Hz)、δ1.50〜1.71(m,3)、δ2.00(m,4)、
δ3.50(m,4)、δ4.12(d,2,J=5.4Hz)、δ4.48(
m,1)、δ6.84(br.s,1)、δ8.16(d,1,J=10.1H
z)、δ8.51(m,2)、δ8.75(t,1,J=5.9Hz);ESI
−MS m/z344(M+1);
SO−d6):δ0.85(d,3,J=5.7Hz)、δ0.89(d,3,
J=5.9Hz)、δ1.50〜1.71(m,3)、δ2.00(m,4)、
δ3.50(m,4)、δ4.12(d,2,J=5.4Hz)、δ4.48(
m,1)、δ6.84(br.s,1)、δ8.16(d,1,J=10.1H
z)、δ8.51(m,2)、δ8.75(t,1,J=5.9Hz);ESI
−MS m/z344(M+1);
【0209】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル〕−3,4,5, 6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4′−カルボキサミド( 化合物25) ;1HNMR(270MHz,DMSO−d6):δ0.85(d,
3,J=5.7Hz)、δ0.90(d,3,J=5.7Hz)、δ1.55〜
1.73(m,9)、δ3.64(br.s,4)、δ4.13(d,2,J=
5.4Hz)、δ4.51(m,1)、δ7.08(d,1,J=5.9Hz)
、δ7.45(s,1)、δ8.11(d,1,J=5.9Hz)、δ8.83
(t,1,J=6.2Hz)、δ8.92(d,1,J=7.9Hz);ESI
−MS m/z358(M+1);
3,J=5.7Hz)、δ0.90(d,3,J=5.7Hz)、δ1.55〜
1.73(m,9)、δ3.64(br.s,4)、δ4.13(d,2,J=
5.4Hz)、δ4.51(m,1)、δ7.08(d,1,J=5.9Hz)
、δ7.45(s,1)、δ8.11(d,1,J=5.9Hz)、δ8.83
(t,1,J=6.2Hz)、δ8.92(d,1,J=7.9Hz);ESI
−MS m/z358(M+1);
【0210】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−2−モルホリン −4−イル〕イソニコチンアミド(化合物26) ;1HNMR(270MHz,
DMSO−d6):δ0.85(d,3,J=5.7Hz)、δ0.90(d,
3,J=5.7Hz)、δ1.52〜1.73(m,3)、δ3.52(t,4
,J=4.6Hz)、δ3.73(t,4,J=4.6Hz)、δ4.13(d
,2,J=5.4Hz)、δ4.51(m,1)、δ7.12(d,1,J=5
.4Hz)、δ7.31(s,1)、δ8.21(d,1,J=5.4Hz)、
δ8.78(m,2);ESI−MS m/z360(M+1);
DMSO−d6):δ0.85(d,3,J=5.7Hz)、δ0.90(d,
3,J=5.7Hz)、δ1.52〜1.73(m,3)、δ3.52(t,4
,J=4.6Hz)、δ3.73(t,4,J=4.6Hz)、δ4.13(d
,2,J=5.4Hz)、δ4.51(m,1)、δ7.12(d,1,J=5
.4Hz)、δ7.31(s,1)、δ8.21(d,1,J=5.4Hz)、
δ8.78(m,2);ESI−MS m/z360(M+1);
【0211】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−2−イミダゾー ル−1−イル〕イソニコチンアミド(化合物27) ;1HNMR(270MHz
,DMSO−d6):δ0.88(d,3,J=5.9Hz)、δ0.92(d
,3,J=5.9Hz)、δ1.55〜1.72(m,3)、δ4.16(d,
2,J=5.7Hz)、δ4.56(m,1)、δ7.71(s,1)、δ7.
96(d,1,J=5.2Hz)、δ8.33(s,1)、δ8.37(s,1
)、δ8.76(d,1,J=5.1Hz)、δ8.90(t,1,J=5.4
Hz)、δ9.04(d,1,J=7.9Hz)、δ9.58(s,1);ES
I−MS m/z341(M+1);
,DMSO−d6):δ0.88(d,3,J=5.9Hz)、δ0.92(d
,3,J=5.9Hz)、δ1.55〜1.72(m,3)、δ4.16(d,
2,J=5.7Hz)、δ4.56(m,1)、δ7.71(s,1)、δ7.
96(d,1,J=5.2Hz)、δ8.33(s,1)、δ8.37(s,1
)、δ8.76(d,1,J=5.1Hz)、δ8.90(t,1,J=5.4
Hz)、δ9.04(d,1,J=7.9Hz)、δ9.58(s,1);ES
I−MS m/z341(M+1);
【0212】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−2−(4−メチ ルピペラジン−1−イル)〕イソニコチンアミド(化合物28) ;1HNMR(
270MHz,DMSO−d6):δ0.86(d,3,J=5.9Hz)、δ
0.91(d,3,J=5.9Hz)、δ1.54〜1.74(m,3)、δ2
.85(s,3)、δ3.05〜3.24(m,4)、δ3.53(d,2,J
=10.9Hz)、δ4.14(d,2,J=5.4Hz)、δ4.43〜4.
56(m,3)、δ7.18(d,1,J=5.2Hz)、δ7.33(s,1
)、δ8.27(d,1,J=4.9Hz)、δ8.75(d,1,J=7.9
Hz)、δ8.81(t,1,J=5.1Hz)、δ9.9(br.s,NH+
);ESI−MS m/z373(M+1);
270MHz,DMSO−d6):δ0.86(d,3,J=5.9Hz)、δ
0.91(d,3,J=5.9Hz)、δ1.54〜1.74(m,3)、δ2
.85(s,3)、δ3.05〜3.24(m,4)、δ3.53(d,2,J
=10.9Hz)、δ4.14(d,2,J=5.4Hz)、δ4.43〜4.
56(m,3)、δ7.18(d,1,J=5.2Hz)、δ7.33(s,1
)、δ8.27(d,1,J=4.9Hz)、δ8.75(d,1,J=7.9
Hz)、δ8.81(t,1,J=5.1Hz)、δ9.9(br.s,NH+
);ESI−MS m/z373(M+1);
【0213】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−3−ジメチルア ミノメチル〕ベンズアミド(化合物29) ;1HNMR(270MHz,DMS
O−d6):δ0.86(d,3,J=6.2Hz)、δ0.91(d,3,J
=6.2Hz)、δ1.52〜1.71(m,3)、δ2.74(s,6)、δ
4.13(d,2,J=5.7Hz)、δ4.33(d,2,J=4.7Hz)
、δ4.53(m,1)、δ7.58(t,1,J=7.6Hz)、δ7.65
(d,1,J=7.7Hz)、δ8.00(s,1)、δ8.02(d,1,J
=9.1Hz)、δ8.65(d,1,J=7.0Hz)、δ8.80(t,1
,J=5.4Hz)、δ9.68(br.s,NH+);ESI−MS m/z
331(M+1);
O−d6):δ0.86(d,3,J=6.2Hz)、δ0.91(d,3,J
=6.2Hz)、δ1.52〜1.71(m,3)、δ2.74(s,6)、δ
4.13(d,2,J=5.7Hz)、δ4.33(d,2,J=4.7Hz)
、δ4.53(m,1)、δ7.58(t,1,J=7.6Hz)、δ7.65
(d,1,J=7.7Hz)、δ8.00(s,1)、δ8.02(d,1,J
=9.1Hz)、δ8.65(d,1,J=7.0Hz)、δ8.80(t,1
,J=5.4Hz)、δ9.68(br.s,NH+);ESI−MS m/z
331(M+1);
【0214】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−3−ピペリジン −1−イルメチル〕ベンズアミド(化合物30) ;1HNMR(270MHz,
DMSO−d6):δ0.86(d,3,J=6.2Hz)、δ0.91(d,
3,J=6.2Hz)、δ1.32〜1.84(m,9)、δ2.90(m,2
)、δ3.31(m,2)、δ4.13(d,2,J=5.7Hz)、δ4.3
4(s,2)、δ4.53(m,1)、δ7.58(t,1,J=7.7Hz)
、δ7.65(d,1,J=6.9Hz)、δ8.01(s,1)、δ8.03
(d,1,J=9.1Hz)、δ8.65(d,1,J=7.7Hz)、δ8.
79(t,1,J=5.4Hz)、δ9.38(br.s,NH+);ESI−
MS m/z371(M+1);
DMSO−d6):δ0.86(d,3,J=6.2Hz)、δ0.91(d,
3,J=6.2Hz)、δ1.32〜1.84(m,9)、δ2.90(m,2
)、δ3.31(m,2)、δ4.13(d,2,J=5.7Hz)、δ4.3
4(s,2)、δ4.53(m,1)、δ7.58(t,1,J=7.7Hz)
、δ7.65(d,1,J=6.9Hz)、δ8.01(s,1)、δ8.03
(d,1,J=9.1Hz)、δ8.65(d,1,J=7.7Hz)、δ8.
79(t,1,J=5.4Hz)、δ9.38(br.s,NH+);ESI−
MS m/z371(M+1);
【0215】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル〕−4−ヒドロキ シ−3−モルホリン−4−イルメチルベンズアミド(化合物31) ;1HNMR
(270MHz,DMSO−d6):δ0.85(d,3,J=6.2Hz)、
δ0.90(d,3,J=6.2Hz)、δ1.48〜1.75(m,3)、δ
3.1B3.3(m,4)、δ3.60B3.68(m,2)、δ3.89B3
.97(m,2)、δ4.12(d,2,J=5.4Hz)、δ4.30(s,
2)、δ4.50(m,1)、δ6.97(d,1,J=8.4Hz)、δ7.
92(d,1,J=8.7Hz)、δ7.97(s,1)、δ8.36(d,1
,J=7.9Hz)、δ8.75(t,1,J=5.2Hz)、δ9.7(br
.s,NH+))、δ10.9(br.s,OH);ESI−MS m/z38
9(M+1);および
(270MHz,DMSO−d6):δ0.85(d,3,J=6.2Hz)、
δ0.90(d,3,J=6.2Hz)、δ1.48〜1.75(m,3)、δ
3.1B3.3(m,4)、δ3.60B3.68(m,2)、δ3.89B3
.97(m,2)、δ4.12(d,2,J=5.4Hz)、δ4.30(s,
2)、δ4.50(m,1)、δ6.97(d,1,J=8.4Hz)、δ7.
92(d,1,J=8.7Hz)、δ7.97(s,1)、δ8.36(d,1
,J=7.9Hz)、δ8.75(t,1,J=5.2Hz)、δ9.7(br
.s,NH+))、δ10.9(br.s,OH);ESI−MS m/z38
9(M+1);および
【0216】 4−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバモイルベン ジル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物32) ;1HNMR(2
70MHz,DMSO−d6):δ0.85(d,3,J=6.0Hz)、δ0
.89(d,3,J=6.2Hz)、δ1.39(s,9)、δ1.50〜1.
75(m,3)、δ4.11(d,2,J=5.6Hz)、δ4.15(s,2
)、δ4.48(m,1)、δ7.30(d,2,J=7.9Hz)、δ7.4
7(t,NH,J=5.9Hz)、δ7.85(d,2,J=7.9Hz)、δ
8.50(d,1,J=7.8Hz)、δ8.69(t,1,J=5.7Hz)
;ESI−MS m/z403(M+1)。
70MHz,DMSO−d6):δ0.85(d,3,J=6.0Hz)、δ0
.89(d,3,J=6.2Hz)、δ1.39(s,9)、δ1.50〜1.
75(m,3)、δ4.11(d,2,J=5.6Hz)、δ4.15(s,2
)、δ4.48(m,1)、δ7.30(d,2,J=7.9Hz)、δ7.4
7(t,NH,J=5.9Hz)、δ7.85(d,2,J=7.9Hz)、δ
8.50(d,1,J=7.8Hz)、δ8.69(t,1,J=5.7Hz)
;ESI−MS m/z403(M+1)。
【0217】 実施例5.N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4 −(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンズアミド(化合物33)
【化28】
【0218】 2−アミノ−N−シアノメチル−4−メチルペンタンアミドp−トルエンスル
ホン酸塩(0.75g、2.3mモル)、4−(2−メチルチアゾール−4−イ
ル)安息香酸(0.5g、2.3mモル)、PyBOP(登録商標)(1.2g、
2.3mモル)およびDMF10mlに溶かしたトリエチルアミン(1ml、5
mモル)からなる混合物を1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残分を酢
酸エチル(20ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)の間で分配し
た。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧
下で濃縮した。
ホン酸塩(0.75g、2.3mモル)、4−(2−メチルチアゾール−4−イ
ル)安息香酸(0.5g、2.3mモル)、PyBOP(登録商標)(1.2g、
2.3mモル)およびDMF10mlに溶かしたトリエチルアミン(1ml、5
mモル)からなる混合物を1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残分を酢
酸エチル(20ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)の間で分配し
た。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧
下で濃縮した。
【0219】 生成物を、ヘキサンに溶かした66%酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィにより残分から精製してN−(1S−シアノメチルカル
バモイル−3−メチルブチル)−4−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベン
ズアミド(0.5g、1.4mモル)を得た。1HNMR(DMSO−d6,pp
m):δ0.81(m,6H)、δ1.55(m,3H)、δ2.81(s,3
H)、δ4.01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ8.01(m,5
H)、δ8.41(d,1H)、δ9.01(m,1H);ES−Ms:371
.1(M+H+)。
ッシュクロマトグラフィにより残分から精製してN−(1S−シアノメチルカル
バモイル−3−メチルブチル)−4−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベン
ズアミド(0.5g、1.4mモル)を得た。1HNMR(DMSO−d6,pp
m):δ0.81(m,6H)、δ1.55(m,3H)、δ2.81(s,3
H)、δ4.01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ8.01(m,5
H)、δ8.41(d,1H)、δ9.01(m,1H);ES−Ms:371
.1(M+H+)。
【0220】 実施例5と同様の手順により、下記の式Iの化合物を得た。 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−1H−ベンゾイ ミダゾール−5−カルボキサミド(化合物34) ;1HNMR(DMSO−d6,
ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.21(s
,2H)、δ4.81(m,1H)、δ7.6(d,1H)、δ8.01(d,
1H)、δ8.23(s,1H)、δ8.81(s,1H)、δ9.2(s,1
H);ES−Ms:314.1(M+H+);
ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.21(s
,2H)、δ4.81(m,1H)、δ7.6(d,1H)、δ8.01(d,
1H)、δ8.23(s,1H)、δ8.81(s,1H)、δ9.2(s,1
H);ES−Ms:314.1(M+H+);
【0221】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ピラジン−2−カ ルボキサミド(化合物35) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.9
1(d,6H)、δ1.41(m,3H)、δ4.21(s,2H)、δ4.6
1(m,1H)、δ8.81(m,4H)、δ9.2(s,1H);ES−Ms
:276.1(M+H+);
1(d,6H)、δ1.41(m,3H)、δ4.21(s,2H)、δ4.6
1(m,1H)、δ8.81(m,4H)、δ9.2(s,1H);ES−Ms
:276.1(M+H+);
【0222】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−ジメチルア ミノベンズアミド(化合物36) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0
.89(d,6H)、δ1.51(m,3H)、δ4.11(s,2H)、δ4
.72(m,1H)、δ6.81(d,2H)、δ7.81(d,2H)、δ8
.31(s,1H)、δ9.2(s,1H);ES−Ms:317.3(M+H+ );
.89(d,6H)、δ1.51(m,3H)、δ4.11(s,2H)、δ4
.72(m,1H)、δ6.81(d,2H)、δ7.81(d,2H)、δ8
.31(s,1H)、δ9.2(s,1H);ES−Ms:317.3(M+H+ );
【0223】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−3−ジメチルア ミノベンズアミド(化合物37) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0
.86(d,6H)、δ1.45(m,3H)、δ4.22(s,2H)、δ4
.85(m,1H)、δ7.11(m,1H)、δ7.41(m,3H)、δ8
.31(s,1H)、δ8.81(s,1H);ES−Ms:317.3(M+
H+);
.86(d,6H)、δ1.45(m,3H)、δ4.22(s,2H)、δ4
.85(m,1H)、δ7.11(m,1H)、δ7.41(m,3H)、δ8
.31(s,1H)、δ8.81(s,1H);ES−Ms:317.3(M+
H+);
【0224】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ベンゾジオクソー ル−5−カルボキサミド(化合物38) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm)
:δ0.86(d,6H)、δ1.45(m,3H)、δ4.21(s,2H)
、δ4.81(m,1H)、δ6.03(s,2H)、δ7.01(d,1H)
、δ7.41(m,3H)、δ8.41(s,1H)、δ8.81(s,1H)
;ES−Ms:318.3(M+H+);
:δ0.86(d,6H)、δ1.45(m,3H)、δ4.21(s,2H)
、δ4.81(m,1H)、δ6.03(s,2H)、δ7.01(d,1H)
、δ7.41(m,3H)、δ8.41(s,1H)、δ8.81(s,1H)
;ES−Ms:318.3(M+H+);
【0225】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ピリジン−4−カ ルボキサミド(化合物39) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.8
6(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.01(s,2H)、δ4.8
1(m,1H)、δ6.03(s,2H)、δ8.01(d,2H)、δ8.4
1(s,1H)、δ8.81(m,3H)、δ9.03(s,1H);ES−M
s:275.3(M+H+);
6(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.01(s,2H)、δ4.8
1(m,1H)、δ6.03(s,2H)、δ8.01(d,2H)、δ8.4
1(s,1H)、δ8.81(m,3H)、δ9.03(s,1H);ES−M
s:275.3(M+H+);
【0226】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−N′−ベンゾチ アゾール−6−イルウレイド(化合物40) ;1HNMR(DMSO−d6,pp
m):δ0.81(d,6H)、δ1.48(m,3H)、δ4.26(s,2
H)、δ4.31(m,1H)、δ7.23(d,1H)、δ7.91(dd,
2H)、δ8.13(s,1H)、δ8.81(s,2H)、δ9.11(s,
1H);ES−Ms:346.1(M+H+);
m):δ0.81(d,6H)、δ1.48(m,3H)、δ4.26(s,2
H)、δ4.31(m,1H)、δ7.23(d,1H)、δ7.91(dd,
2H)、δ8.13(s,1H)、δ8.81(s,2H)、δ9.11(s,
1H);ES−Ms:346.1(M+H+);
【0227】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−N′−ピリド− 4−イルメチルウレイド(化合物41) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm)
:δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.21(s,2H)
、δ4.31(m,1H)、δ7.81(d,2H)、δ7.91(dd,2H
)、δ8.81(d,2H)、δ8.91(s,2H)、δ9.11(s,1H
);MS(電気スプレイ):mH+304.1;
:δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.21(s,2H)
、δ4.31(m,1H)、δ7.81(d,2H)、δ7.91(dd,2H
)、δ8.81(d,2H)、δ8.91(s,2H)、δ9.11(s,1H
);MS(電気スプレイ):mH+304.1;
【0228】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−メチルピペ ラジン−1−カルボキサミド(化合物42) ;1HNMR(DMSO−d6,pp
m):δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ3.01(m,4
H)、δ3.72(m,4H)、δ4.21(s,2H)、δ4.31(m,1
H)、δ7.81(d,1H)、δ7.91(d,1H)、δ8.81(d,1
H);MS(電気スプレイ):mH+296.0;
m):δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ3.01(m,4
H)、δ3.72(m,4H)、δ4.21(s,2H)、δ4.31(m,1
H)、δ7.81(d,1H)、δ7.91(d,1H)、δ8.81(d,1
H);MS(電気スプレイ):mH+296.0;
【0229】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−N′−ピリド− 3−イルウレイド(化合物43) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0
.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.21(s,2H)、δ4
.31(m,1H)、δ7.81(m,2H)、δ7.11(m,1H)、δ8
.19(m,1H)、δ9.13(m,3H);MS(電気スプレイ):mH+
290.0;
.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.21(s,2H)、δ4
.31(m,1H)、δ7.81(m,2H)、δ7.11(m,1H)、δ8
.19(m,1H)、δ9.13(m,3H);MS(電気スプレイ):mH+
290.0;
【0230】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−N′−メチル− N′−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)ウレイド(化合物44) ;1HN
MR(300MHz,DMSO−d6):δ8.77(bt,1H)、δ8.4
4(m,3H)、δ7.63(bd,1H)、δ7.30(m,1H)、δ4.
25(m,1H)、δ4.11(m,2H)、δ3.50(ABq,2H)、δ
1.40〜1.60(m,3H)、δ0.81(m,6H);MS(電気スプレ
イ):mH+289(100%);および
MR(300MHz,DMSO−d6):δ8.77(bt,1H)、δ8.4
4(m,3H)、δ7.63(bd,1H)、δ7.30(m,1H)、δ4.
25(m,1H)、δ4.11(m,2H)、δ3.50(ABq,2H)、δ
1.40〜1.60(m,3H)、δ0.81(m,6H);MS(電気スプレ
イ):mH+289(100%);および
【0231】 4−ベンジル−N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ピ ペラジン−1−カルボキシアミド(化合物45) ;1HNMR(DMSO−d6,
ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ2.01(m
,2H)、δ2.21(m,1H)、δ3.01(m,2H)、δ2.81(s
,3H)、δ3.01(m,1H)、δ3.21(m,2H)、δ3.72(m
,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.31(m,1H)、δ7.27(m
,5H)、δ8.81(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+386.2
;
ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ2.01(m
,2H)、δ2.21(m,1H)、δ3.01(m,2H)、δ2.81(s
,3H)、δ3.01(m,1H)、δ3.21(m,2H)、δ3.72(m
,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.31(m,1H)、δ7.27(m
,5H)、δ8.81(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+386.2
;
【0232】 実施例6.ベンジル1S−(1−シアノ−1−メチルエチルカルバモイル)− 3−メチルブチルカルバメート(化合物46)
【化29】
【0233】 無水メタノール(10ml)に溶かしたメチル2−(1S−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−3−メチルバレリルアミノ)−2−メチルプロピオナート(0
.911g、2.5mモル)からなる溶液を0℃と5℃の間まで冷却し、次いで
溶液の体積が約3ml増加するまでアンモニアガスを添加した。反応容器をシー
ルし、溶液を外界温度で168時間放置した。次いで溶液を濃縮し、生成物をジ
クロロメタン中5%メタノールの混合液を用いてシリカゲルクロマトグラフィに
より残分から精製して白色固体、m.p.93〜94℃のベンジル1S−カルバ
モイルメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバメート(514mg、1.
48mモル)を得た。
ルボニルアミノ−3−メチルバレリルアミノ)−2−メチルプロピオナート(0
.911g、2.5mモル)からなる溶液を0℃と5℃の間まで冷却し、次いで
溶液の体積が約3ml増加するまでアンモニアガスを添加した。反応容器をシー
ルし、溶液を外界温度で168時間放置した。次いで溶液を濃縮し、生成物をジ
クロロメタン中5%メタノールの混合液を用いてシリカゲルクロマトグラフィに
より残分から精製して白色固体、m.p.93〜94℃のベンジル1S−カルバ
モイルメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバメート(514mg、1.
48mモル)を得た。
【0234】 プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.99(s,1H)
、δ7.51(d,J=7Hz,1H)、δ7.32(bs,5H)、δ6.9
2(bs,2H)、δ4.99(s,2H)、δ3.97(m,1H)、δ1.
58(m,1H)、δ1.39(m,2H)、δ1.33(s,3H)、δ1.
31(s,3H)、δ0.83(見掛けt,J=7Hz,6H)。
、δ7.51(d,J=7Hz,1H)、δ7.32(bs,5H)、δ6.9
2(bs,2H)、δ4.99(s,2H)、δ3.97(m,1H)、δ1.
58(m,1H)、δ1.39(m,2H)、δ1.33(s,3H)、δ1.
31(s,3H)、δ0.83(見掛けt,J=7Hz,6H)。
【0235】 ベンジル1S−カルバモイルメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバメ
ート(0.175g、0.5mモル)および無水テトラヒドロフラン(15ml
)に溶かしたトリエチルアミン(141μl、1.5mモル)からなる混合物を
0℃と5℃の間まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸(210μl、1mモル)を
加えた。混合物を0℃と5℃の間に1時間保ち、次いでイソプロパノール(3滴
)を加えた。混合物を濃縮し、生成物をジクロロメタン中2%メタノールの混合
液を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより残分から精製して白色泡状のベン
ジル1S−(1−シアノ−1−メチルエチルカルバモイル)−3−メチルブチル
カルバメート(106mg、0.32mモル)を得た。
ート(0.175g、0.5mモル)および無水テトラヒドロフラン(15ml
)に溶かしたトリエチルアミン(141μl、1.5mモル)からなる混合物を
0℃と5℃の間まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸(210μl、1mモル)を
加えた。混合物を0℃と5℃の間に1時間保ち、次いでイソプロパノール(3滴
)を加えた。混合物を濃縮し、生成物をジクロロメタン中2%メタノールの混合
液を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより残分から精製して白色泡状のベン
ジル1S−(1−シアノ−1−メチルエチルカルバモイル)−3−メチルブチル
カルバメート(106mg、0.32mモル)を得た。
【0236】 プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.48(s,1H)
、δ7.43(d,J=7Hz,1H)、δ7.32(bs,5H)、δ4.9
9(s,2H)、δ4.02(m,1H)、δ1.53(s,3H)、δ1.5
1(s,3H)、δ1.20〜1.60(m,3H)、δ0.83(t,J=6
Hz,6H)。MS(電気スプレイ):mH+332(100%)。
、δ7.43(d,J=7Hz,1H)、δ7.32(bs,5H)、δ4.9
9(s,2H)、δ4.02(m,1H)、δ1.53(s,3H)、δ1.5
1(s,3H)、δ1.20〜1.60(m,3H)、δ0.83(t,J=6
Hz,6H)。MS(電気スプレイ):mH+332(100%)。
【0237】 実施例6と同様の手順により、下記の式Iの化合物を得た。 ベンジル1S−(1S−シアノ−3−フェニルプロピルカルバモイル)−3− メチルブチルカルバメート(化合物47) ;プロトンNMR(300MHz,C
DCl3):δ7.05〜7.30(m,10H)、δ5.29(m,1H)、
δ5.08(m,2H)、δ4.76(見掛けq,J=7.5Hz,1H)、δ
4.17(m,1H)、δ2.74(m,3H)、δ2.03(m,2H)、δ
1.42〜1.68(m,3H)、δ0.90(bs,6H)。13CNMR(6
7.9MHz,CDCl3):δ171.8、156.6、139.2、135
.9、128.9、128.5、126.8、118.3、67.6、53.3
、41.0、40.2、34.5、31.6、24.7、22.9、22.0;
MS(電気スプレイ):mH+408(100%)。
DCl3):δ7.05〜7.30(m,10H)、δ5.29(m,1H)、
δ5.08(m,2H)、δ4.76(見掛けq,J=7.5Hz,1H)、δ
4.17(m,1H)、δ2.74(m,3H)、δ2.03(m,2H)、δ
1.42〜1.68(m,3H)、δ0.90(bs,6H)。13CNMR(6
7.9MHz,CDCl3):δ171.8、156.6、139.2、135
.9、128.9、128.5、126.8、118.3、67.6、53.3
、41.0、40.2、34.5、31.6、24.7、22.9、22.0;
MS(電気スプレイ):mH+408(100%)。
【0238】 3−アミノメチル−N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチ ル)ベンズアミド(化合物48) ;13CNMR(67.9MHz,D2O):δ
175.5、170.6、134.0、133.4、132.8、129.7、
128.1、128.0、116.9、53.3、42.8、39.7、27.
7、24.6、22.2、20.8;MS(電気スプレイ):mH+303(1
00%);
175.5、170.6、134.0、133.4、132.8、129.7、
128.1、128.0、116.9、53.3、42.8、39.7、27.
7、24.6、22.2、20.8;MS(電気スプレイ):mH+303(1
00%);
【0239】 ベンジル2S−シアノメチルカルバモイルピロリジン−1−カルボキシラート (化合物49) ;m.p.136〜137℃;プロトンNMR(300MHz,
DMSO−d6):δ8.77(m,1H)、δ7.30(m,5H)、δ5.
00(m,2H)、δ4.19(m,1H)、δ4.10(t,J=6Hz,2
H)、δ3.39(m,2H)、δ2.08(m,1H)、δ1.79(m,3
H);MS(電気スプレイ):mH+288(100%);
DMSO−d6):δ8.77(m,1H)、δ7.30(m,5H)、δ5.
00(m,2H)、δ4.19(m,1H)、δ4.10(t,J=6Hz,2
H)、δ3.39(m,2H)、δ2.08(m,1H)、δ1.79(m,3
H);MS(電気スプレイ):mH+288(100%);
【0240】 ベンジル2R−シアノメチルカルバモイルピロリジン−1−カルボキシラート (化合物50) ;m.p.135〜136℃;プロトンNMR(300MHz,
DMSO−d6):δ8.77(m,1H)、δ7.30(m,5H)、δ5.
00(m,2H)、δ4.19(m,1H)、δ4.10(t,J=6Hz,2
H)、δ3.39(m,2H)、δ2.08(m,1H)、δ1.79(m,3
H);MS(電気スプレイ):mH+288(100%);
DMSO−d6):δ8.77(m,1H)、δ7.30(m,5H)、δ5.
00(m,2H)、δ4.19(m,1H)、δ4.10(t,J=6Hz,2
H)、δ3.39(m,2H)、δ2.08(m,1H)、δ1.79(m,3
H);MS(電気スプレイ):mH+288(100%);
【0241】 N−(1S−シアノメチルカルボニル−3−メチルブチル)ピリジン−3−カ ルボキサミド(化合物51) ;m.p.173〜174℃;プロトンNMR(3
00MHz,DMSO−d6):δ9.04(d,J=2Hz,1H)、δ8.
70(m,3H)、δ8.20(m,1H)、δ7.49(m,1H)、δ4.
49(m,1H)、δ4.11(d,J=6Hz,2H)、δ1.45〜1.7
8(m,3H)、δ0.87(dd,6H);MS(電気スプレイ):mH+2
75(100%);
00MHz,DMSO−d6):δ9.04(d,J=2Hz,1H)、δ8.
70(m,3H)、δ8.20(m,1H)、δ7.49(m,1H)、δ4.
49(m,1H)、δ4.11(d,J=6Hz,2H)、δ1.45〜1.7
8(m,3H)、δ0.87(dd,6H);MS(電気スプレイ):mH+2
75(100%);
【0242】 ベンジル1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチ ルカルバメート(化合物52) ;プロトンNMR(300MHz,CD3OD)
:δ7.33(m,6H)、δ5.07(s,2H)、δ4.06(m,1H)
、δ1.65(m,1H)、δ1.47(m,4H)、δ1.86(m,2H)
、δ0.93(t,J=6Hz,6H);MS(電気スプレイ):mH+330
(100%);
:δ7.33(m,6H)、δ5.07(s,2H)、δ4.06(m,1H)
、δ1.65(m,1H)、δ1.47(m,4H)、δ1.86(m,2H)
、δ0.93(t,J=6Hz,6H);MS(電気スプレイ):mH+330
(100%);
【0243】 N−(1S−シアノメチルカルバモイルメチルブチルインドール)−5−カル ボキサミド(化合物53) ;m.p.225〜226℃;プロトンNMR(30
0MHz,DMSO−d6):δ11.31(s,1H)、δ8.63(t,J
=6Hz,1H)、δ8.35(d,J=7Hz,1H)、δ8.20(s,1
H)、δ7.66(d,J=8Hz,1H)、δ7.41(m,2H)、δ6.
52(s,1H)、δ4.50(m,1H)、δ4.10(d,J=6Hz,2
H)、δ1.48〜1.79(m,3H)、δ0.86(m,6H);MS(電
気スプレイ):mH+313;
0MHz,DMSO−d6):δ11.31(s,1H)、δ8.63(t,J
=6Hz,1H)、δ8.35(d,J=7Hz,1H)、δ8.20(s,1
H)、δ7.66(d,J=8Hz,1H)、δ7.41(m,2H)、δ6.
52(s,1H)、δ4.50(m,1H)、δ4.10(d,J=6Hz,2
H)、δ1.48〜1.79(m,3H)、δ0.86(m,6H);MS(電
気スプレイ):mH+313;
【0244】 N−(1S−シアノメチルカルバモイルメチルブチル−2,3−ジヒドロイン ドール)−5−カルボキサミド(化合物54) ;プロトンNMR(300MHz
,DMSO−d6):δ8.59(7,J=6Hz,1H)、δ8.11(d,
J=7Hz,1H)、δ7.65(s,1H)、δ7.58(d,J=7Hz,
1H)、δ6.57(d,J=7Hz,1H)、δ4.44(m,1H)、δ4
.08(d,J=6Hz,2H)、δ3.51(t,J=8Hz,2H)、δ2
.97(t,J=8Hz,2H)、δ1.58(m,3H)、δ0.87(m,
6H);MS(電気スプレイ):mH+315(100%);
,DMSO−d6):δ8.59(7,J=6Hz,1H)、δ8.11(d,
J=7Hz,1H)、δ7.65(s,1H)、δ7.58(d,J=7Hz,
1H)、δ6.57(d,J=7Hz,1H)、δ4.44(m,1H)、δ4
.08(d,J=6Hz,2H)、δ3.51(t,J=8Hz,2H)、δ2
.97(t,J=8Hz,2H)、δ1.58(m,3H)、δ0.87(m,
6H);MS(電気スプレイ):mH+315(100%);
【0245】 ベンジル1R−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチルカルバメート( 化合物55) ;m.p.120〜121℃;プロトンNMR(300MHz,D
MSO−d6):δ8.68(t,J=6Hz,1H)、δ7.54(d,J=
7Hz,1H)、δ7.33(bs,5H)、δ4.99(Abq,2Hz)、
δ4.09(d,J=5Hz,2H)、、δ4.00(m,1H)、δ1.28
〜1.65(m,3H)、δ0.83(見掛けt,J=7Hz,6H);MS(
電気スプレイ):mH+304(100%);
MSO−d6):δ8.68(t,J=6Hz,1H)、δ7.54(d,J=
7Hz,1H)、δ7.33(bs,5H)、δ4.99(Abq,2Hz)、
δ4.09(d,J=5Hz,2H)、、δ4.00(m,1H)、δ1.28
〜1.65(m,3H)、δ0.83(見掛けt,J=7Hz,6H);MS(
電気スプレイ):mH+304(100%);
【0246】 ベンジル1S−(1S−シアノエチルカルバモイル)−3−メチルブチルカル バメート(化合物56) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):
δ8.76(d,J=7Hz,1H)、δ7.51(d,J=5Hz,1H)、
δ7.34(bs,5H)、δ5.01(ABq,2H)、δ4.74(m,1
H)、δ4.01(m,1H)、δ1.23〜1.65(m,6H)、δ0.8
6(見掛けt,J=6Hz,6H);13CNMR(67.9MHz,DMSO−
d6):δ173.0、137.5、128.9、128.4、128.2、1
20.8、66.0、53.1、39.7、24.7、23.5、21.9、1
8.6;MS(電気スプレイ):mH+318(100%);
δ8.76(d,J=7Hz,1H)、δ7.51(d,J=5Hz,1H)、
δ7.34(bs,5H)、δ5.01(ABq,2H)、δ4.74(m,1
H)、δ4.01(m,1H)、δ1.23〜1.65(m,6H)、δ0.8
6(見掛けt,J=6Hz,6H);13CNMR(67.9MHz,DMSO−
d6):δ173.0、137.5、128.9、128.4、128.2、1
20.8、66.0、53.1、39.7、24.7、23.5、21.9、1
8.6;MS(電気スプレイ):mH+318(100%);
【0247】 ベンジル1S−(2S−シアノピロリジン−1−イルカルボニル)−3−メチ ルブチルカルバメート(化合物57) ;プロトンNMR(300MHz,CD3
OD):δ7.32(bs,5H)、δ5.06(s,2H)、δ4.75(m
,1H)、δ4.40(m,1H)、δ3.70(m,2H)、δ2.05〜2
.17(m,4H)、δ01.39〜1.83(m,3H)、δ0.96(m,
6H);13CNMR(67.9MHz,CD3OD):δ172.7、157.
5、137.0、128.2、127.7、127.5、118.2、66.4
、51.3、47.4、46.4、39.8、29.5、25.0、24.6、
22.3、20.5;MS(電気スプレイ):mH+344(100%);
OD):δ7.32(bs,5H)、δ5.06(s,2H)、δ4.75(m
,1H)、δ4.40(m,1H)、δ3.70(m,2H)、δ2.05〜2
.17(m,4H)、δ01.39〜1.83(m,3H)、δ0.96(m,
6H);13CNMR(67.9MHz,CD3OD):δ172.7、157.
5、137.0、128.2、127.7、127.5、118.2、66.4
、51.3、47.4、46.4、39.8、29.5、25.0、24.6、
22.3、20.5;MS(電気スプレイ):mH+344(100%);
【0248】 tert−ブチル3−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル カルバモイル)ベンジルカルバメート(化合物58) ;プロトンNMR(300
MHz,DMSO−d6):δ8.71(bt,1H)、δ8.54(d,J=
8Hz,1H)、δ7.77(bs,2H)、δ7.39(m,3H)、δ4.
52(m,1H)、δ4.16(d,J=6Hz,2H)、δ4.11(d,J
=6Hz,2H)、δ1.43〜1.78(m,2H)、δ1.38(bs,1
0H)、δ0.87(dd,6H);
MHz,DMSO−d6):δ8.71(bt,1H)、δ8.54(d,J=
8Hz,1H)、δ7.77(bs,2H)、δ7.39(m,3H)、δ4.
52(m,1H)、δ4.16(d,J=6Hz,2H)、δ4.11(d,J
=6Hz,2H)、δ1.43〜1.78(m,2H)、δ1.38(bs,1
0H)、δ0.87(dd,6H);
【0249】 2S−(1S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチルブチルカルボニ ルアミノ)−2−シアノエチルアセタート(化合物59) ;プロトンNMR(3
00MHz,DMSO−d6):δ8.89(d,J=7Hz,1H)、δ7.
52(d,J=8Hz,1H)、δ7.32(bs,5H)、δ5.00(m,
3H)、δ4.20(d,J=6Hz,2H)、δ4.03(m,1H)、δ2
.03(s,3H)、δ1.28〜1.66(m,3H)、δ0.84(見掛け
t,6H)。MS(電気スプレイ):mH+376(100%);
00MHz,DMSO−d6):δ8.89(d,J=7Hz,1H)、δ7.
52(d,J=8Hz,1H)、δ7.32(bs,5H)、δ5.00(m,
3H)、δ4.20(d,J=6Hz,2H)、δ4.03(m,1H)、δ2
.03(s,3H)、δ1.28〜1.66(m,3H)、δ0.84(見掛け
t,6H)。MS(電気スプレイ):mH+376(100%);
【0250】 2−(2−アセチルアミノアセチルアミノ)−N−シアノメチル−4−メチル ペンタンアミド(化合物61) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6 ):δ8.66(bt,1H)、δ8.08(m,2H)、δ4.27(m,
1H)、δ4.10(d,J=6Hz,2H)、δ3.70(d,J=6Hz,
2H)、δ1.83(s,3H)、δ1.38〜1.64(m,3H)、δ0.
85(dd,6H);MS(電気スプレイ):mH+269(100%);
1H)、δ4.10(d,J=6Hz,2H)、δ3.70(d,J=6Hz,
2H)、δ1.83(s,3H)、δ1.38〜1.64(m,3H)、δ0.
85(dd,6H);MS(電気スプレイ):mH+269(100%);
【0251】 ベンジル1S−(1S−シアノ−3−メチルブチルカルバモイル)−3−メチ ルブチルカルバメート(化合物62) ;プロトンNMR(300MHz,DMS
O−d6):δ8.71(d,J=7Hz,1H)、δ7.51(d,J=8H
z,1H)、δ7.32(s,5H)、δ4.99(s,2H)、δ4.68(
m,1H)、δ3.98(m,1H)、δ1.30〜1.74(m,6H)、δ
0.83(m,12H);MS(電気スプレイ):mH+360;
O−d6):δ8.71(d,J=7Hz,1H)、δ7.51(d,J=8H
z,1H)、δ7.32(s,5H)、δ4.99(s,2H)、δ4.68(
m,1H)、δ3.98(m,1H)、δ1.30〜1.74(m,6H)、δ
0.83(m,12H);MS(電気スプレイ):mH+360;
【0252】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−2,3,4− トリヒドロ−1H−キノリンカルボキサミド(化合物63) ;プロトンNMR(
300MHz,DMSO−d6):δ8.58(bt,1H)、δ7.96(d
,J=7Hz,1H)、δ7.45(m,2H)、δ6.38(d,J=7Hz
,1H)、δ4.44(m,1H)、δ4.07(d,J=6Hz,2H)、δ
3.60(t,J=7Hz,2H)、δ2.95〜3.16(m,4H)、δ1
.41〜1.80(m,3H)、δ0.84(m,6H);MS(電気スプレイ
):mH+329;
300MHz,DMSO−d6):δ8.58(bt,1H)、δ7.96(d
,J=7Hz,1H)、δ7.45(m,2H)、δ6.38(d,J=7Hz
,1H)、δ4.44(m,1H)、δ4.07(d,J=6Hz,2H)、δ
3.60(t,J=7Hz,2H)、δ2.95〜3.16(m,4H)、δ1
.41〜1.80(m,3H)、δ0.84(m,6H);MS(電気スプレイ
):mH+329;
【0253】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−アミノス ルホニルベンズアミド(化合物64) ;m.p.191〜194℃;プロトンN
MR(300MHz,DMSO−d6):δ8.77(m,2H)、δ8.04
(d,J=6Hz,2H)、δ7.88(d,J=6Hz,2H)、δ7.50
(s,2H)、δ4.49(m,1H)、δ4.12(m,2H)、δ1.50
〜1.74(m,3H)、δ0.86(m,6H);MS(電気スプレイ):m
H+353(100%);
MR(300MHz,DMSO−d6):δ8.77(m,2H)、δ8.04
(d,J=6Hz,2H)、δ7.88(d,J=6Hz,2H)、δ7.50
(s,2H)、δ4.49(m,1H)、δ4.12(m,2H)、δ1.50
〜1.74(m,3H)、δ0.86(m,6H);MS(電気スプレイ):m
H+353(100%);
【0254】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−フェニル ブチルアミド(化合物65) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6
):δ8.64(bt,1H)、δ8.04(d,J=8Hz,1H)、δ7.
10〜7.28(m,5H)、δ4.26(m,1H)、δ4.08(m,2H
)、δ2.52(t,J=7Hz,2H)、δ2.12(t,J=7Hz,2H
)、δ1.78(m,2H)、δ1.32〜1.60(m,3H)、δ0.83
(m,6H);MS(電気スプレイ):mH+316(100%);
):δ8.64(bt,1H)、δ8.04(d,J=8Hz,1H)、δ7.
10〜7.28(m,5H)、δ4.26(m,1H)、δ4.08(m,2H
)、δ2.52(t,J=7Hz,2H)、δ2.12(t,J=7Hz,2H
)、δ1.78(m,2H)、δ1.32〜1.60(m,3H)、δ0.83
(m,6H);MS(電気スプレイ):mH+316(100%);
【0255】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−3−メチルチ オフェン−2−カルボキサミド(化合物66) ;m.p.132〜134℃;プ
ロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.72(bt,1H)、
δ8.04(d,J=8Hz,1H)、δ7.55(d,J=5Hz,1H)、
δ6.95(d,J=5Hz,1H)、δ4.41(m,1H)、δ4.12(
m,2H)、δ2.39(s,3H)、δ1.42〜1.75(m,3H)、δ
0.86(m,6H)。MS(電気スプレイ):mH+294(100%);
ロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.72(bt,1H)、
δ8.04(d,J=8Hz,1H)、δ7.55(d,J=5Hz,1H)、
δ6.95(d,J=5Hz,1H)、δ4.41(m,1H)、δ4.12(
m,2H)、δ2.39(s,3H)、δ1.42〜1.75(m,3H)、δ
0.86(m,6H)。MS(電気スプレイ):mH+294(100%);
【0256】 N−〔1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−4−(2−グアニ ジノチアゾール−4−イル)〕ベンズアミド(化合物67) ;1HNMR(DM
SO−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.65(m,3H)、δ
4.01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ8.03(m,5H)、δ
8.31(m,2H)、δ8.73(d,1H)、δ8.91(d,1H);M
S(電気スプレイ):mH+414.1;
SO−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.65(m,3H)、δ
4.01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ8.03(m,5H)、δ
8.31(m,2H)、δ8.73(d,1H)、δ8.91(d,1H);M
S(電気スプレイ):mH+414.1;
【0257】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−3−ピリド−3 −イル〕アクリルアミド(化合物68) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm)
:δ0.96(m,6H)、δ1.55(m,3H)、δ4.01(m,2H)
、δ4.17(m,1H)、δ6.85(d,1H)、δ7.54(d,1H)
、δ7.66(d,1H)、δ8.22(d,1H)、δ8.81(d,1H)
、δ8.84(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+301.0;
:δ0.96(m,6H)、δ1.55(m,3H)、δ4.01(m,2H)
、δ4.17(m,1H)、δ6.85(d,1H)、δ7.54(d,1H)
、δ7.66(d,1H)、δ8.22(d,1H)、δ8.81(d,1H)
、δ8.84(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+301.0;
【0258】 N−〔1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−3−(1H−イ ミダゾール−4−イル)〕アクリルアミド(化合物69) ;1HNMR(DMS
O−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.55(m,3H)、δ4
.01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ6.71(d,2H)、δ7
.33(d,1H)、δ7.95(s,1H)、δ8.81(d,1H)、δ9
.01(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+290.1;
O−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.55(m,3H)、δ4
.01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ6.71(d,2H)、δ7
.33(d,1H)、δ7.95(s,1H)、δ8.81(d,1H)、δ9
.01(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+290.1;
【0259】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−N′,N ′−ジメチルアミノベンズアミドN′オキシド(化合物70) ;プロトンNMR
(300MHz,CD3OD):δ8.10(m,4H)、δ4.65(m,1
H)、δ4.17(s,2H)、δ3.97(s,6H)、δ1.58〜1.9
0(m,3H)、δ0.98(m,6H);MS(電気スプレイ):mH+33
3(100%);
(300MHz,CD3OD):δ8.10(m,4H)、δ4.65(m,1
H)、δ4.17(s,2H)、δ3.97(s,6H)、δ1.58〜1.9
0(m,3H)、δ0.98(m,6H);MS(電気スプレイ):mH+33
3(100%);
【0260】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(1H− イミダゾール−2−イル)ベンズアミド(化合物71) ;m.p.246〜24
7℃;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.66(s,
1H)、δ8.70(bb,1H)、δ8.57(d,J=7Hz,1H)、δ
7.98(bs,4H)、δ4.49(m,1H)、δ4.10(m,2H)、
δ1.50〜1.75(m,3H)、δ0.87(m,6H);MS(電気スプ
レイ):mH+340(100%);
7℃;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.66(s,
1H)、δ8.70(bb,1H)、δ8.57(d,J=7Hz,1H)、δ
7.98(bs,4H)、δ4.49(m,1H)、δ4.10(m,2H)、
δ1.50〜1.75(m,3H)、δ0.87(m,6H);MS(電気スプ
レイ):mH+340(100%);
【0261】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−4−メチルペンチル)−4−ジエチ ルアミノベンズアミド(化合物72) ;1HNMR(300MHz,DMSO−
d6,ppm):δ0.96(mt,6H)、δ1.11(m,6H)、δ1.
85(m,3H)、δ3.3(m,4H)、δ4.01(m,2H)、δ4.1
7(m,1H)、δ6.71(m,2H)、δ7.53(m,2H)、δ8.0
5(s,1H)、δ8.81(d,1H);MS(電気スプレイ):mH+35
9.0;
d6,ppm):δ0.96(mt,6H)、δ1.11(m,6H)、δ1.
85(m,3H)、δ3.3(m,4H)、δ4.01(m,2H)、δ4.1
7(m,1H)、δ6.71(m,2H)、δ7.53(m,2H)、δ8.0
5(s,1H)、δ8.81(d,1H);MS(電気スプレイ):mH+35
9.0;
【0262】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−モルホリ ン−4−イルベンズアミド(化合物73) ;1HNMR(300MHz,DMS
O−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.65(m,3H)、δ3
.31(m,4H)、δ3.72(m,4H)、δ4.01(m,2H)、δ4
.17(m,1H)、δ7.01(d,2H)、δ7.63(d,2H)、δ8
.81(d,1H)、δ9.01(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+
359.1;
O−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.65(m,3H)、δ3
.31(m,4H)、δ3.72(m,4H)、δ4.01(m,2H)、δ4
.17(m,1H)、δ7.01(d,2H)、δ7.63(d,2H)、δ8
.81(d,1H)、δ9.01(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+
359.1;
【0263】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(4−メ チルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(化合物74) ;1HNMR(300
MHz,DMSO−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.65(m
,3H)、δ2.81(s,3H)、δ3.31(m,4H)、δ3.81(m
,4H)、δ4.01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ7.01(d
,2H)、δ7.73(d,2H)、δ8.41(d,1H)、δ9.01(m
,1H);MS(電気スプレイ):mH+372.1;
MHz,DMSO−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.65(m
,3H)、δ2.81(s,3H)、δ3.31(m,4H)、δ3.81(m
,4H)、δ4.01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ7.01(d
,2H)、δ7.73(d,2H)、δ8.41(d,1H)、δ9.01(m
,1H);MS(電気スプレイ):mH+372.1;
【0264】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−3−(1H− イミダゾール−2−イル)ベンズアミド(化合物75) ;プロトンNMR(30
0MHz,DMSO−d6):δ8.83(bt,1H)、δ8.76(d,J
=8Hz,1H)、δ8.50(s,1H)、δ8.13(m,2H)、δ7.
78(m,3H)、δ4.52(m,1H)、δ4.13(d,J=6Hz,2
H)(m,2H)、δ1.50〜1.74(m,3H)、δ0.88(m,6H
);MS(電気スプレイ):mH+340(100%);
0MHz,DMSO−d6):δ8.83(bt,1H)、δ8.76(d,J
=8Hz,1H)、δ8.50(s,1H)、δ8.13(m,2H)、δ7.
78(m,3H)、δ4.52(m,1H)、δ4.13(d,J=6Hz,2
H)(m,2H)、δ1.50〜1.74(m,3H)、δ0.88(m,6H
);MS(電気スプレイ):mH+340(100%);
【0265】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−ピロール −1−イルベンズアミド(化合物76) ;1HNMR(300MHz,DMSO
−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.65(m,3H)、δ2.
81(s,3H)、δ3.31(m,4H)、δ3.81(m,4H)、δ4.
01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ6.03(s,2H)、δ7.
31(d,2H)、δ7.73(d,2H)、δ8.01(d,2H)、δ8.
81(d,1H)、δ9.01(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+3
38.1;
−d6,ppm):δ0.96(m,6H)、δ1.65(m,3H)、δ2.
81(s,3H)、δ3.31(m,4H)、δ3.81(m,4H)、δ4.
01(m,2H)、δ4.17(m,1H)、δ6.03(s,2H)、δ7.
31(d,2H)、δ7.73(d,2H)、δ8.01(d,2H)、δ8.
81(d,1H)、δ9.01(m,1H);MS(電気スプレイ):mH+3
38.1;
【0266】 ベンジル(1−シアノメチルカルバモイル−4−グアニジノブチル)カルバメ ート(化合物77) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ1.65(m,
4H)、δ2.91(m,2H)、δ4.01(m,2H)、δ4.17(m,
1H)、δ5.03(s,2H)、δ7.31(s,5H)、δ7.73(d,
1H)、δ8.01(d,2H)、δ8.81(d,1H)、δ9.01(m,
1H);MS(電気スプレイ):mH+347.1;
4H)、δ2.91(m,2H)、δ4.01(m,2H)、δ4.17(m,
1H)、δ5.03(s,2H)、δ7.31(s,5H)、δ7.73(d,
1H)、δ8.01(d,2H)、δ8.81(d,1H)、δ9.01(m,
1H);MS(電気スプレイ):mH+347.1;
【0267】 N−シアノメチル−2−(1H−インドール−3−イルアセチルアミノ)−4 −メチルペンタンアミド(化合物78) ;プロトンNMR(300MHz,DM
SO−d6):δ10.74(bs,1H)、δ8.63(bt,1H)、δ8
.11(d,J=8Hz,1H)、δ7.41(d,J=8Hz,1H)、δ7
.21(d,J=8Hz,1H)、δ7.06(s,1H)、δ6.94(t,
J=7Hz,1H)、δ6.84(t,J=7Hz,1H)、δ4.18(m,
1H)、δ4.00(m,2H)、δ3.44(ABq,2H)、δ1.25〜
1.53(m,3H)、δ0.67(m,6H);MS(電気スプレイ):mH+ 327(100%);
SO−d6):δ10.74(bs,1H)、δ8.63(bt,1H)、δ8
.11(d,J=8Hz,1H)、δ7.41(d,J=8Hz,1H)、δ7
.21(d,J=8Hz,1H)、δ7.06(s,1H)、δ6.94(t,
J=7Hz,1H)、δ6.84(t,J=7Hz,1H)、δ4.18(m,
1H)、δ4.00(m,2H)、δ3.44(ABq,2H)、δ1.25〜
1.53(m,3H)、δ0.67(m,6H);MS(電気スプレイ):mH+ 327(100%);
【0268】 N−シアノメチル−4−メチル−2−(3−ピリド−2−イルメチルウレイド )ペンタンアミド(化合物79) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0
.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.21(s,2H)、δ4
.31(m,1H)、δ6.81(m,2H)、δ7.81(m,2H)、δ8
.21(m,1H)、δ8.81(m,2H);MS(電気スプレイ):mH+
304.0;
.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ4.21(s,2H)、δ4
.31(m,1H)、δ6.81(m,2H)、δ7.81(m,2H)、δ8
.21(m,1H)、δ8.81(m,2H);MS(電気スプレイ):mH+
304.0;
【0269】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−〔1,4′〕ビ ピペリジニル−1′−カルボキサミド(化合物80) ;1HNMR(DMSO−
d6,ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ3.0
1(m,2H)、δ3.72(m,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.3
1(m,1H)、δ7.27(s,5H)、δ8.81(m,1H);MS(電
気スプレイ):mH+364.2;
d6,ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.42(m,3H)、δ3.0
1(m,2H)、δ3.72(m,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.3
1(m,1H)、δ7.27(s,5H)、δ8.81(m,1H);MS(電
気スプレイ):mH+364.2;
【0270】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−ジエチルア ミノベンズアミド(化合物81) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0
.86(d,6H)、δ1.61(m,6H)、δ1.42(m,3H)、δ3
.78(m,4H)、δ4.21(s,2H)、δ4.81(m,1H)、δ6
.81(d,2H)、δ7.81(d,2H)、δ8.31(s,1H)、δ9
.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+345.3;
.86(d,6H)、δ1.61(m,6H)、δ1.42(m,3H)、δ3
.78(m,4H)、δ4.21(s,2H)、δ4.81(m,1H)、δ6
.81(d,2H)、δ7.81(d,2H)、δ8.31(s,1H)、δ9
.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+345.3;
【0271】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−フルオロベ ンズアミド(化合物82) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.86
(d,6H)、δ1.62(m,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.81
(m,1H)、δ6.81(d,2H)、δ7.81(d,2H)、δ8.31
(s,1H)、δ9.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+292.
0;
(d,6H)、δ1.62(m,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.81
(m,1H)、δ6.81(d,2H)、δ7.81(d,2H)、δ8.31
(s,1H)、δ9.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+292.
0;
【0272】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−ヒドロキシ ベンズアミド(化合物83) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.8
6(d,6H)、δ1.62(m,3H)、δ4.21(s,2H)、δ4.8
1(m,1H)、δ6.81(d,2H)、δ7.81(d,2H)、δ8.3
1(s,1H)、δ9.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+292
.0;
6(d,6H)、δ1.62(m,3H)、δ4.21(s,2H)、δ4.8
1(m,1H)、δ6.81(d,2H)、δ7.81(d,2H)、δ8.3
1(s,1H)、δ9.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+292
.0;
【0273】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−3−ヒドロキシ ベンズアミド(化合物84) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.8
6(d,6H)、δ1.62(m,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.8
1(m,1H)、δ6.81(m,1H)、δ7.21(m,4H)、δ8.3
1(s,1H)、δ9.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+290
.0;
6(d,6H)、δ1.62(m,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.8
1(m,1H)、δ6.81(m,1H)、δ7.21(m,4H)、δ8.3
1(s,1H)、δ9.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+290
.0;
【0274】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−グアニジノ ベンズアミド(化合物85) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.8
6(d,6H)、δ1.62(m,6H)、δ3.30(m,2H)、δ4.2
1(s,2H)、δ4.81(m,1H)、δ7.3(d,2H)、δ7.62
(m,1H)、δ7.91(d,2H)、δ8.31(s,1H)、δ9.2(
s,1H);MS(電気スプレイ):mH+331.0;
6(d,6H)、δ1.62(m,6H)、δ3.30(m,2H)、δ4.2
1(s,2H)、δ4.81(m,1H)、δ7.3(d,2H)、δ7.62
(m,1H)、δ7.91(d,2H)、δ8.31(s,1H)、δ9.2(
s,1H);MS(電気スプレイ):mH+331.0;
【0275】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−2−ピリド−4 −イルチアゾール−5−カルボキサミド(化合物86) ;1HNMR(DMSO
−d6,ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.1(m,6H)、δ4.2
1(s,2H)、δ4.81(m,1H)、δ7.81(m,1H)、δ8.3
1(m,2H)、δ8.81(m,2H)、δ9.2(s,1H);MS(電気
スプレイ):mH+358.0;
−d6,ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.1(m,6H)、δ4.2
1(s,2H)、δ4.81(m,1H)、δ7.81(m,1H)、δ8.3
1(m,2H)、δ8.81(m,2H)、δ9.2(s,1H);MS(電気
スプレイ):mH+358.0;
【0276】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−2−ピリド−3 −イルチアゾール−5−カルボキサミド(化合物87) ;1HNMR(DMSO
−d6,ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.1(m,6H)、δ4.2
1(s,2H)、δ4.81(m,1H)、δ8.21(m,2H)、δ8.5
1(m,1H)、δ8.81(m,2H)、δ9.2(s,1H);MS(電気
スプレイ):mH+358.0;
−d6,ppm):δ0.86(d,6H)、δ1.1(m,6H)、δ4.2
1(s,2H)、δ4.81(m,1H)、δ8.21(m,2H)、δ8.5
1(m,1H)、δ8.81(m,2H)、δ9.2(s,1H);MS(電気
スプレイ):mH+358.0;
【0277】 6−アミノ−N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ニコ チンアミド(化合物88) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.86
(d,6H)、δ1.62(m,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.81
(m,1H)、δ6.81(m,1H)、δ7.21(m,4H)、δ8.31
(s,1H)、δ9.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+290.
0;
(d,6H)、δ1.62(m,6H)、δ4.21(s,2H)、δ4.81
(m,1H)、δ6.81(m,1H)、δ7.21(m,4H)、δ8.31
(s,1H)、δ9.2(s,1H);MS(電気スプレイ):mH+290.
0;
【0278】 ベンジル1−シアノメチルカルバモイル−4,4,4−トリフルオロ−3−メ チルブチルカルボキシラート(化合物89) ;1HNMR(DMSO−d6,pp
m):δ1.01(m,3H)、δ3.02(m,3H)、δ4.21(s,2
H)、δ5.01(s,2H)、δ5.12(m,1H)、δ7.21(m,5
H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,1H);MS(電気スプレイ
):mH+358.2;
m):δ1.01(m,3H)、δ3.02(m,3H)、δ4.21(s,2
H)、δ5.01(s,2H)、δ5.12(m,1H)、δ7.21(m,5
H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,1H);MS(電気スプレイ
):mH+358.2;
【0279】 ベンジル1−シアノメチルカルバモイル−1,3−ジメチルブチルカルバメー ト(化合物90) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.86(m,6
H)、δ1.81(m,2H)、δ4.01(m,3H)、δ5.01(s,2
H)、δ7.21(m,5H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,1
H);MS(電気スプレイ):mH+318.2;
H)、δ1.81(m,2H)、δ4.01(m,3H)、δ5.01(s,2
H)、δ7.21(m,5H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,1
H);MS(電気スプレイ):mH+318.2;
【0280】 ベンジル1−シアノメチルカルバモイル−2,2−ジメチルプロピルカルバメ ート(化合物91) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.96(s,
9H)、δ3.88(m,1H)、δ4.01(s,2H)、δ5.01(s,
2H)、δ7.21(m,5H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,
1H);MS(電気スプレイ):mH+304.2;
9H)、δ3.88(m,1H)、δ4.01(s,2H)、δ5.01(s,
2H)、δ7.21(m,5H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,
1H);MS(電気スプレイ):mH+304.2;
【0281】 ベンジル1−シアノメチルカルバモイル−3,3−ジメチルブチルカルバメー ト(化合物92) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.96(s,9
H)、δ1.55(m,2H)、δ4.01(m,3H)、δ5.01(m,2
H)、δ7.27(m,5H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,1
H);MS(電気スプレイ):mH+318.2;
H)、δ1.55(m,2H)、δ4.01(m,3H)、δ5.01(m,2
H)、δ7.27(m,5H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,1
H);MS(電気スプレイ):mH+318.2;
【0282】 ベンジル(シアノメチルカルバモイル)(フェニル)メチルカルバメート(化 合物93) ;1HNMR(DMSO−d6,ppm):δ0.96(s,9H)、
δ1.55(m,2H)、δ4.01(m,3H)、δ5.01(m,2H)、
δ7.27(m,5H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,1H);
MS(電気スプレイ):mH+324.2;
δ1.55(m,2H)、δ4.01(m,3H)、δ5.01(m,2H)、
δ7.27(m,5H)、δ8.01(s,1H)、δ9.21(s,1H);
MS(電気スプレイ):mH+324.2;
【0283】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−ジメチル アミノナフタレン−1−カルボキサミド(化合物94) ;;m.p.161〜1
62℃;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.88(bt
,1H)、δ8.74(d,J=8Hz,1H)、δ8.24〜8.37(m,
2H)、δ7.60〜7.71(m,3H)、δ7.20(d,J=8Hz,1
H)、δ4.64(m,1H)、δ4.29(m,2H)、δ2.94(s,6
H)、δ1.57〜1.83(m,3H)、δ1.02(見掛けt,6H);M
S(電気スプレイ):mH+367(100%);および
62℃;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.88(bt
,1H)、δ8.74(d,J=8Hz,1H)、δ8.24〜8.37(m,
2H)、δ7.60〜7.71(m,3H)、δ7.20(d,J=8Hz,1
H)、δ4.64(m,1H)、δ4.29(m,2H)、δ2.94(s,6
H)、δ1.57〜1.83(m,3H)、δ1.02(見掛けt,6H);M
S(電気スプレイ):mH+367(100%);および
【0284】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−ジメチル アミノ−2−ヒドロキシベンズアミド(化合物95) ;;m.p.171〜17
3℃;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.57(bs
,1H)、δ8.73(bt,1H)、δ8.40(d,J=7Hz,1H)、
δ7.76(d,J=8Hz,1H)、δ6.24(dd,J=2,8Hz,1
H)、δ6.01(d,J=2Hz,1H)、δ4.47(m,1H)、δ4.
10(m,2H)、δ2.92(s,6H)、δ1.47〜1.72(m,3H
)、δ0.87(m,6H);MS(電気スプレイ):mH+333(100%
)。
3℃;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.57(bs
,1H)、δ8.73(bt,1H)、δ8.40(d,J=7Hz,1H)、
δ7.76(d,J=8Hz,1H)、δ6.24(dd,J=2,8Hz,1
H)、δ6.01(d,J=2Hz,1H)、δ4.47(m,1H)、δ4.
10(m,2H)、δ2.92(s,6H)、δ1.47〜1.72(m,3H
)、δ0.87(m,6H);MS(電気スプレイ):mH+333(100%
)。
【0285】 上記に例示された手順に類似した態様にて進めることにより、式Iの次の化合
物が得られた。すなわち、 ベンジル1−[1−(1−シアノメチルカルバモイル−2−フェニルエチルカ ルバモイル)−3−メチルブチルカルバモイル]−2−メチルプロピルカルバメ ート(化合物96) ; N−ベンジル−N−(1S−シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチル ウレイド(化合物97) ;プロトンNMR(270MHz,DMSO−d6):
δ8.78(t,1H)、7.2〜7.40(m,5H)、6.46(t,1H
)、6.23(d,1H)、4.11〜4.29(m,5H)、1.35〜1.
67(m,3H)、0.88(見掛け上t,6H)。LCMS(エレクトロスプ
レー)mH+303(100%);
物が得られた。すなわち、 ベンジル1−[1−(1−シアノメチルカルバモイル−2−フェニルエチルカ ルバモイル)−3−メチルブチルカルバモイル]−2−メチルプロピルカルバメ ート(化合物96) ; N−ベンジル−N−(1S−シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチル ウレイド(化合物97) ;プロトンNMR(270MHz,DMSO−d6):
δ8.78(t,1H)、7.2〜7.40(m,5H)、6.46(t,1H
)、6.23(d,1H)、4.11〜4.29(m,5H)、1.35〜1.
67(m,3H)、0.88(見掛け上t,6H)。LCMS(エレクトロスプ
レー)mH+303(100%);
【0286】 ベンジル1S−[(シアノ)(フェニル)メチルカルバモイル]−3−メチル ブチルカルバメート(化合物98) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO
−d6):δ9.42(2d,1H)、7.57(m,1H)、7.35〜7.
50(m,10H)、6.15(2d,1H)、5.02(ABq,2H)、4
.08(m,1H)、1.32〜1.61(m,3H)、0.90(m,6H)
;
−d6):δ9.42(2d,1H)、7.57(m,1H)、7.35〜7.
50(m,10H)、6.15(2d,1H)、5.02(ABq,2H)、4
.08(m,1H)、1.32〜1.61(m,3H)、0.90(m,6H)
;
【0287】 ベンジル(S)−N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル) −N−メチルカルバメート(化合物99) ;プロトンNMR(300MHz,D
MSO−d6):δ8.78(bt,1H)、7.4(bs,5H)、5.05
(m,2H)、4.56(m,1H)、4.10(d,2H)、2.75(s,
3H)、1.3〜1.72(m,3H)、0.86(m,6H)。MS(CI)
:mH+318;
MSO−d6):δ8.78(bt,1H)、7.4(bs,5H)、5.05
(m,2H)、4.56(m,1H)、4.10(d,2H)、2.75(s,
3H)、1.3〜1.72(m,3H)、0.86(m,6H)。MS(CI)
:mH+318;
【0288】 ベンジル2S−シアノメチルカルバモイル−4−オキソピロリジン−1−カル ボキシレート(化合物100) ;プロトンNMR(270MHz,DMSO−d6 ):δ8.99(t,1H)、7.34(m,5H)、5.12(ABq,2
H)、4.68(見掛け上t,1H)、4.15(m,2H)、3.79〜4.
02(m,2H)、3.15(m,1H)、2.39(m,1H);
H)、4.68(見掛け上t,1H)、4.15(m,2H)、3.79〜4.
02(m,2H)、3.15(m,1H)、2.39(m,1H);
【0289】 N−(1S−シアノメチルカルバモイルペンチル)ベンゼンスルホンアミド( 化合物101) ;プロトンNMR(270MHz,DMSO−d6):δ8.6
6、8.60(2本のt,1H)、8.10、8.14(2本のd,1H)、7
.51〜7.91(m,5H)、4.11、3.98(2本のd,2H)、3.
73、3.62(2本のm,1H)、0.71〜1.50(m,9H)。APT
13C−NMR(67MHz,DMSO−d6):δ172.6、172.1、
171.2、141.7、141.4、132.9、129.5、129.3、
127.0、118.0、117.8、56.4、52.6、33.0、32.
5、32.1、27.6、27.5、22.2、22.0、14.4、14.2
;
6、8.60(2本のt,1H)、8.10、8.14(2本のd,1H)、7
.51〜7.91(m,5H)、4.11、3.98(2本のd,2H)、3.
73、3.62(2本のm,1H)、0.71〜1.50(m,9H)。APT
13C−NMR(67MHz,DMSO−d6):δ172.6、172.1、
171.2、141.7、141.4、132.9、129.5、129.3、
127.0、118.0、117.8、56.4、52.6、33.0、32.
5、32.1、27.6、27.5、22.2、22.0、14.4、14.2
;
【0290】 ベンジル2S−シアノメチルカルバモイル−4−エチルピロール−1−カルボ キシレート(化合物102) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6
):δ8.78(m,1H)、7.37(m,5H)、5.04(m,2H)、
3.95〜4.40(m,3H)、3.74(見掛け上t,1H)、2.94(
m,1H)、2.40(m,1H)、2.03(m,1H)、1.4(m,3H
)、0.78(m,3H)。APT13C−NMR(67MHz,DMSO−d6 ):δ173.7、173.3、129.0、128.9、128.4、12
8.2、127.7、118.1、66.6、60.7、60.3、53.1、
52.6、39.5、37.6、27.6、25.6、12.9;
):δ8.78(m,1H)、7.37(m,5H)、5.04(m,2H)、
3.95〜4.40(m,3H)、3.74(見掛け上t,1H)、2.94(
m,1H)、2.40(m,1H)、2.03(m,1H)、1.4(m,3H
)、0.78(m,3H)。APT13C−NMR(67MHz,DMSO−d6 ):δ173.7、173.3、129.0、128.9、128.4、12
8.2、127.7、118.1、66.6、60.7、60.3、53.1、
52.6、39.5、37.6、27.6、25.6、12.9;
【0291】 N−(1S−シアノメチルカルバモイルメチルブチル−1−メチルインドール )−4−カルボキサミド(化合物103) ;プロトンNMR(300MHz,D
MSO−d6):δ8.74(t,1H)、8.44(d,1H)、8.20(
s,1H)、7.75(d,1H)、7.48(d,1H)、7.43(d,1
H)、6.56(d,1H)、4.53(m,1H)、4.16(d,2H)、
3.84(s,3H)、1.47〜1.77(m,3H)、0.88(m,6H
);
MSO−d6):δ8.74(t,1H)、8.44(d,1H)、8.20(
s,1H)、7.75(d,1H)、7.48(d,1H)、7.43(d,1
H)、6.56(d,1H)、4.53(m,1H)、4.16(d,2H)、
3.84(s,3H)、1.47〜1.77(m,3H)、0.88(m,6H
);
【0292】 N−1−(N−シアノメチル−N−メチルカルバモイル)−3−メチルブチル −4−メチルスルホンアミド(化合物104) ; ベンジル1S−シアノメチルカルバモイル−4−ヒドロキシ−4−メチルピロ リジン−1−カルボキシレート(化合物105) ;プロトンNMR(300MH
z,DMSO−d6):δ8.65(m,1H)、7.36(m,5H)、5.
03(m,2H)、4.2(m,1H)、4.09(m,2H)、3.35(m
,2H)、2.1(m,1H)、1.91(m,1H)、1.22(s,3H)
。LCMS(エレクトロスプレー)mH+302(100%);
z,DMSO−d6):δ8.65(m,1H)、7.36(m,5H)、5.
03(m,2H)、4.2(m,1H)、4.09(m,2H)、3.35(m
,2H)、2.1(m,1H)、1.91(m,1H)、1.22(s,3H)
。LCMS(エレクトロスプレー)mH+302(100%);
【0293】 ベンジル2S−シアノメチルカルボニル−4−メチレンピロリジン−1−カル ボキシレート(化合物106) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6 ):δ8.80(m,1H)、7.42(m,5H)、5.04(m,4H)
、4.45(m,1H)、4.09(m,4H)、2.96(m,1H)、2.
45(m,1H);
、4.45(m,1H)、4.09(m,4H)、2.96(m,1H)、2.
45(m,1H);
【0294】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−2−メチルプロピルベンズアミド(化 合物107) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.82
(t,1H)、8.47(d,1H)、7.9(d,2H)、7.46(m,3
H)、4.2(m,3H)、2.12(m,1H)、0.92(見掛け上t,6
H);
(t,1H)、8.47(d,1H)、7.9(d,2H)、7.46(m,3
H)、4.2(m,3H)、2.12(m,1H)、0.92(見掛け上t,6
H);
【0295】 N−(1−シアノメチルカルバモイルペンチル)ベンズアミド(化合物108 ) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.7(t,1H)
、8.55(d,1H)、7.84(d,2H)、7.0(m,3H)、4.4
3(m,1H)、4.12(d,2H)、1.35〜1.9(m,6H)、0.
89(t,3H);
、8.55(d,1H)、7.84(d,2H)、7.0(m,3H)、4.4
3(m,1H)、4.12(d,2H)、1.35〜1.9(m,6H)、0.
89(t,3H);
【0296】 ベンジル1S−シアノメチルカルバモイル−2−ヒドロキシプロピルカルバメ ート(化合物109) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6):δ
8.55(t,1H)、7.42(m,5H)、7.08(d,1H)、5.0
3(ABq,2H)、4.18(m,2H)、3.95(d,2H)、1.04
(d,3H)。MS(APCI):mH+292;
8.55(t,1H)、7.42(m,5H)、7.08(d,1H)、5.0
3(ABq,2H)、4.18(m,2H)、3.95(d,2H)、1.04
(d,3H)。MS(APCI):mH+292;
【0297】 ベンジル1S−(N−シアノメチル−N−メチルカルバモイル−2−メチルブ チルカルバメート(化合物112) ;プロトンNMR(270MHz,CDCl3 ):δ7.31(m,5H)、5.51(bd,1H)、5.07(ABq,
2H)、4.55(m,2H)、4.06(d,1H)、3.23(s,3H)
、1.40〜1.77(m,2H)、1.04〜1.27(m,1H)、0.8
8(m,6H);
2H)、4.55(m,2H)、4.06(d,1H)、3.23(s,3H)
、1.40〜1.77(m,2H)、1.04〜1.27(m,1H)、0.8
8(m,6H);
【0298】 ベンジル1S−(N−シアノメチル−N−メチルカルバモイルペンチルカルバ メート(化合物113) ;プロトンNMR(270MHz,CDCl3):δ7
.33(s,5H)、5.51(bd,1H)、5.08(ABq,2H)、4
.65(m,1H)、4.51(d,1H)、4.14(d,1H)、3.21
(s,3H)、1.51〜1.77(m,2H)、1.32(m,4H)、0.
88(t,3H);
.33(s,5H)、5.51(bd,1H)、5.08(ABq,2H)、4
.65(m,1H)、4.51(d,1H)、4.14(d,1H)、3.21
(s,3H)、1.51〜1.77(m,2H)、1.32(m,4H)、0.
88(t,3H);
【0299】 (S)−N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)アセトア ミド(化合物114) ;プロトンNMR(270MHz,DMSO−d6):δ
8.69(t,1H)、8.10(d,1H)、4.24(見掛け上q,1H)
、4.10(d,2H)、1.84(s,3H)、1.40〜1.50(m,3
H)、0.84(m,6H)。LCMS(エレクトロスプレー):mH+212
;
8.69(t,1H)、8.10(d,1H)、4.24(見掛け上q,1H)
、4.10(d,2H)、1.84(s,3H)、1.40〜1.50(m,3
H)、0.84(m,6H)。LCMS(エレクトロスプレー):mH+212
;
【0300】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−キノリン−6 −カルボキサミド(化合物115) ; 4−アミノ−N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ベ ンズアミド(化合物116) ; ピリド−3−イルメチル1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル カルバメート(化合物117) ;プロトンNMR(300MHz,DMSO−d6 ):δ8.77(bb,1H)、8.44(m,3H)、7.63(m,1H
)、7.32(m,1H)、4.25(m,1H)、4.11(m,2H)、3
.50(ABq,2H)、1.40〜1.60(m,3H)、0.84(dd,
6H);MS(エレクトロスプレー):mH+289(100%);
)、7.32(m,1H)、4.25(m,1H)、4.11(m,2H)、3
.50(ABq,2H)、1.40〜1.60(m,3H)、0.84(dd,
6H);MS(エレクトロスプレー):mH+289(100%);
【0301】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチル−4−(1H− イミダゾル−4−イル)ベンズアミド(化合物118) ;1H−NMR(DMS
O):δ0.85〜0.91ppm(d,d,6H)、1.45〜1.8ppm
(m,3H)、2.99〜3.02ppm(m,1H)、4.12〜4.14p
pm(d,2H)、4.5〜4.6(m,1H)、7.89〜7.92ppm(
d,2H)、8.02〜8.05ppm(d,2H)、8.22ppm(s,1
H)、8.62〜8.65ppm(d,1H)、8.72〜8.77ppm(t
,1H)、9.07ppm(s,1H);LC/MS(339.9M+H+);
O):δ0.85〜0.91ppm(d,d,6H)、1.45〜1.8ppm
(m,3H)、2.99〜3.02ppm(m,1H)、4.12〜4.14p
pm(d,2H)、4.5〜4.6(m,1H)、7.89〜7.92ppm(
d,2H)、8.02〜8.05ppm(d,2H)、8.22ppm(s,1
H)、8.62〜8.65ppm(d,1H)、8.72〜8.77ppm(t
,1H)、9.07ppm(s,1H);LC/MS(339.9M+H+);
【0302】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−イミダゾ ル−1−イルベンズアミド(化合物119) ; N−(1−シアノメチルカルバモイル−2−メチルプロピル)−4−(2−グ アニジノチアゾル−4−イル)ベンズアミド(化合物120) ;1H−NMR(
DMSO−d6):1.04(m,6H)、1.95(m,1H)、4.11(
m,2H)、4.17(m,1H)、8.03(m,5H)、8.31(m,2
H)、8.73(d,1H)、8.91(d,1H);ES−Ms:400.1
(M+H+);
DMSO−d6):1.04(m,6H)、1.95(m,1H)、4.11(
m,2H)、4.17(m,1H)、8.03(m,5H)、8.31(m,2
H)、8.73(d,1H)、8.91(d,1H);ES−Ms:400.1
(M+H+);
【0303】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(2−グ アニジノチアゾル−4−イル)ベンズアミド(化合物121) ;1H−NMR(
DMSO−d6):1.04 3.01(m,1H)、4.01(m,2H)、
4.17(m,1H)、7.12(m,5H)、8.03(m,5H)、8.3
1(m,2H)、8.73(d,1H)、8.91(d,1H);ES−Ms:
448.3(M+H+);
DMSO−d6):1.04 3.01(m,1H)、4.01(m,2H)、
4.17(m,1H)、7.12(m,5H)、8.03(m,5H)、8.3
1(m,2H)、8.73(d,1H)、8.91(d,1H);ES−Ms:
448.3(M+H+);
【0304】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−2−メチルブチル)−4−(4−メチ ルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(化合物122) ;1H−NMR(DM
SO−d6):1.04 0.95(m,6H)、1.15〜1.35(m,3
H)、2.81(s,3H)、3.31(m,4H)、3.81(m,4H)、
4.01(m,2H)、4.17(m,1H)、7.01(d,2H)、7.7
3(d,2H)、8.41(d,1H)、9.01(m,1H);ES−Ms:
372.3(M+H+);
SO−d6):1.04 0.95(m,6H)、1.15〜1.35(m,3
H)、2.81(s,3H)、3.31(m,4H)、3.81(m,4H)、
4.01(m,2H)、4.17(m,1H)、7.01(d,2H)、7.7
3(d,2H)、8.41(d,1H)、9.01(m,1H);ES−Ms:
372.3(M+H+);
【0305】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−2−フェニルエチル)−4−(4−メ チルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(化合物123) ;1H−NMR(D
MSO):δ2.22ppm(s,3H)、δ2.43ppm(m,4H)、δ
3.15〜3.25ppm(m,4H)、δ4.12〜4.13ppm(d,2
H)、δ4.55〜4.7(m,1H)、δ6.9〜6.93ppm(d,2H
)、δ7.1〜7.3ppm(m,5H)、δ7.67〜7.71ppm(d,
2H)、δ8.35〜8.38ppm(d,1H)、δ8.7〜8.8(t,1
H);LC/MS(406M+H+);
MSO):δ2.22ppm(s,3H)、δ2.43ppm(m,4H)、δ
3.15〜3.25ppm(m,4H)、δ4.12〜4.13ppm(d,2
H)、δ4.55〜4.7(m,1H)、δ6.9〜6.93ppm(d,2H
)、δ7.1〜7.3ppm(m,5H)、δ7.67〜7.71ppm(d,
2H)、δ8.35〜8.38ppm(d,1H)、δ8.7〜8.8(t,1
H);LC/MS(406M+H+);
【0306】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−2−メチルプロピル)−4−(4−メ チルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(化合物124) ;1H−NMR(D
MSO):δ0.86〜0.91ppm(t,6H)、δ1.79〜1.85p
pm(m,31H)、δ2.3ppm(s,3H)、δ2.5〜2.7ppm(
m,4H)、δ3.12〜3.16ppm(m,4H)、δ4.12〜4.14
ppm(d,2H)、δ4.2〜4.3(m,2H)、δ6.93〜6.96p
pm(d,2H)、δ7.77〜7.8ppm(d,2H)、δ8.06〜8.
10ppm(d,1H)、δ8.74〜8.76ppm(t,1H);LC/M
S(358M+H+);
MSO):δ0.86〜0.91ppm(t,6H)、δ1.79〜1.85p
pm(m,31H)、δ2.3ppm(s,3H)、δ2.5〜2.7ppm(
m,4H)、δ3.12〜3.16ppm(m,4H)、δ4.12〜4.14
ppm(d,2H)、δ4.2〜4.3(m,2H)、δ6.93〜6.96p
pm(d,2H)、δ7.77〜7.8ppm(d,2H)、δ8.06〜8.
10ppm(d,1H)、δ8.74〜8.76ppm(t,1H);LC/M
S(358M+H+);
【0307】 N−(1−シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチル)−4−(2−ジ メチルアミノチアゾル−4−イル)ベンズアミド(化合物125) ;1H−NM
R(DMSO−d6):1.04): 0.96(m,6H)、1.85(m,
3H)、3.32(s,6H)、4.01(m,2H)、4.37(m,2H)
、7.02(m,1H)、7.51(d,2H)、8.03(d,2H)、8.
83(d,2H)、10.11(m,1H);ES−Ms:400.1(M+H+ );
R(DMSO−d6):1.04): 0.96(m,6H)、1.85(m,
3H)、3.32(s,6H)、4.01(m,2H)、4.37(m,2H)
、7.02(m,1H)、7.51(d,2H)、8.03(d,2H)、8.
83(d,2H)、10.11(m,1H);ES−Ms:400.1(M+H+ );
【0308】 4−(2−アミノチアゾル−4−イル)−N−(1−シアノメチルカルバモイ ル−3−メチルブチル)ベンズアミド(化合物126) ;1H−NMR(DMS
O−d6):1.04): 0.91(m,6H)、1.78(m,3H)、4
.01(m,2H)、4.27(m,2H)、7.02(m,1H)、7.31
(d,2H)、7.83(d,2H)、8.53(d,2H)、9.81(m,
2H);ES−Ms:372.1(M+H+);
O−d6):1.04): 0.91(m,6H)、1.78(m,3H)、4
.01(m,2H)、4.27(m,2H)、7.02(m,1H)、7.31
(d,2H)、7.83(d,2H)、8.53(d,2H)、9.81(m,
2H);ES−Ms:372.1(M+H+);
【0309】 N−(1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−3−ジメチルア ミノメチル−1H−インドール−5−カルボキサミド(化合物127) ; [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]カルバミ ン酸イソブチルエステル(化合物128) ; N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−2−メチル−ブチル]−4 −ジメチルアミノ−ベンズアミド(化合物129) ; [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸ピリジン−4−イルメチルエステル(化合物130) ;H−NMR(Cl3 CD):8.55(2H,m)、7.22(3H,m)、5.53(1H,d
)、5.09(2H,m)、4.15(1H,m)、4.12(2H,m)、1
.65(3H,m)、0.89(6H,m);
)、5.09(2H,m)、4.15(1H,m)、4.12(2H,m)、1
.65(3H,m)、0.89(6H,m);
【0310】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸ピリジン−3−イルメチルエステル(化合物131) ;H−NMR(Cl3 CD):8.54(2H,m)、7.65(1H,d)、7.28(2H,m
)、5.61(1H,d)、5.09(2H,s)、4.15(1H,m)、4
.10(2H,d)、1.52(3H,m)、0.89(6H,m);
)、5.61(1H,d)、5.09(2H,s)、4.15(1H,m)、4
.10(2H,d)、1.52(3H,m)、0.89(6H,m);
【0311】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸ピリジン−2−イルメチルエステル(化合物132) ;H−NMR(Cl3 CD):8.56(1H,m)、7.67(1H,t)、7.28(4H,m
)、5.20(2H,m)、4.21(1H,m)、4.13(2H,m)、1
.57(3H,m)、0.91(6H,m);
)、5.20(2H,m)、4.21(1H,m)、4.13(2H,m)、1
.57(3H,m)、0.91(6H,m);
【0312】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸4−フルオロ−ベンジルエステル(化合物133) ;H−NMR(Cl3
CD):7.27(2H,m)、7.06(2H,t)、6.90(1H,bs
)、5.18(1H,m)、5.05(2H,m)、4.18(1H,m)、4
.12(2H、d)、1.60(3H,m)、0.91(6H,t);
CD):7.27(2H,m)、7.06(2H,t)、6.90(1H,bs
)、5.18(1H,m)、5.05(2H,m)、4.18(1H,m)、4
.12(2H、d)、1.60(3H,m)、0.91(6H,t);
【0313】 1−S−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−ベンズアミド(化合物134) ;1H−NMR(DMSO):δ0.81〜0.94ppm(d,d,6H)、
δ1.45〜1.8ppm(m,3H)、δ3.12〜3.19ppm(t,2
H)、δ3.4〜3.51ppm(t,m,2H)、δ4.08〜4.09pp
m(d,2H)、δ4.45〜4.51ppm(m,1H)、δ6.58〜6.
61ppm(d,2H)、δ7.69〜7.72ppm(d,2H)、δ7.9
4〜7.96ppm(d,2H)、δ8.6〜8.7ppm(t,m,1H)、
δ8.80〜8.82ppm(d,2H);LC/MS(394M+H+);
δ1.45〜1.8ppm(m,3H)、δ3.12〜3.19ppm(t,2
H)、δ3.4〜3.51ppm(t,m,2H)、δ4.08〜4.09pp
m(d,2H)、δ4.45〜4.51ppm(m,1H)、δ6.58〜6.
61ppm(d,2H)、δ7.69〜7.72ppm(d,2H)、δ7.9
4〜7.96ppm(d,2H)、δ8.6〜8.7ppm(t,m,1H)、
δ8.80〜8.82ppm(d,2H);LC/MS(394M+H+);
【0314】 1−S−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −フェニルアミノ−ベンズアミド(化合物135) ;1H−NMR(DMSO)
:δ0.79〜0.94ppm(m,6H)、δ1.45〜1.8ppm(m,
3H)、δ4.08〜4.12ppm(m,2H)、δ4.4〜4.51ppm
(m,1H)、δ7.2〜7.33ppm(m,2H)、δ7.79〜8.0p
pm(m,2H)、δ8.55〜8.6ppm(m,1H)、δ8.6〜8.7
2ppm(m,1H);
:δ0.79〜0.94ppm(m,6H)、δ1.45〜1.8ppm(m,
3H)、δ4.08〜4.12ppm(m,2H)、δ4.4〜4.51ppm
(m,1H)、δ7.2〜7.33ppm(m,2H)、δ7.79〜8.0p
pm(m,2H)、δ8.55〜8.6ppm(m,1H)、δ8.6〜8.7
2ppm(m,1H);
【0315】 1−S−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド(化合物136) ; 1−S−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド(化合物137) ;1H−NMR(DMSO):δ0.75〜0.94ppm(d,d,6H)、
δ1.45〜1.8ppm(m,3H)、δ4.08〜4.09ppm(s,2
H)、δ4.42〜4.47ppm(m,1H)、δ4.61ppm(s,2H
)、δ6.60〜6.63ppm(d,2H)、δ7.66〜7.71ppm(
m,4H)、δ8.15〜8.24ppm(m,2H)、δ8.71〜8.73
ppm(d,1H)。LC/MS(380.1M+H+);
δ1.45〜1.8ppm(m,3H)、δ4.08〜4.09ppm(s,2
H)、δ4.42〜4.47ppm(m,1H)、δ4.61ppm(s,2H
)、δ6.60〜6.63ppm(d,2H)、δ7.66〜7.71ppm(
m,4H)、δ8.15〜8.24ppm(m,2H)、δ8.71〜8.73
ppm(d,1H)。LC/MS(380.1M+H+);
【0316】 ブト−2−エン二酸[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル −ブチル]−アミドフェニルアミド(化合物138) ; 4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸{4−[1−S−(シアノメチル− カルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}−アミド(化 合物139) ; [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸2−(4−メチル−チアゾル−5−イル)−エチルエステル(化合物14 0) ;
【0317】 1−S−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(1H−[1,2,4]トリアゾル−3−イルアミノ)−ベンズアミド(化合 物141) ;1H−NMR(DMSO):δ0.8〜1.0ppm(m,6H)
、δ1.10〜1.2ppm(m,1H)、δ1.5〜1.7ppm(m,3H
)、δ4.12〜4.2ppm(m,2H)、δ4.4〜4.50ppm(m,
1H)、δ7.6〜7.68ppm(m,1H)、δ7.72〜7.8ppm(
m,1H)、δ7.9〜8.1ppm(m,2H)、δ8.7〜8.8ppm(
m,1H);LC/MS(356M+H+);
、δ1.10〜1.2ppm(m,1H)、δ1.5〜1.7ppm(m,3H
)、δ4.12〜4.2ppm(m,2H)、δ4.4〜4.50ppm(m,
1H)、δ7.6〜7.68ppm(m,1H)、δ7.72〜7.8ppm(
m,1H)、δ7.9〜8.1ppm(m,2H)、δ8.7〜8.8ppm(
m,1H);LC/MS(356M+H+);
【0318】 1−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンズアミド(化合物142) ;1H−N
MR(DMSO):δ0.83〜0.88ppm(m,6H)、δ1.45〜1
.74ppm(m,3H)、δ4.09〜4.10ppm(m,2H)、δ4.
44〜4.48ppm(m,1H)、δ5.46ppm(s,2H)、δ7.1
0〜7.13ppm(m,2H)、δ7.84〜7.95ppm(m,4H)、
δ8.78〜8.84ppm(m,2H);LC/MS(380.91M+H+
);
MR(DMSO):δ0.83〜0.88ppm(m,6H)、δ1.45〜1
.74ppm(m,3H)、δ4.09〜4.10ppm(m,2H)、δ4.
44〜4.48ppm(m,1H)、δ5.46ppm(s,2H)、δ7.1
0〜7.13ppm(m,2H)、δ7.84〜7.95ppm(m,4H)、
δ8.78〜8.84ppm(m,2H);LC/MS(380.91M+H+
);
【0319】 1−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−2−ニ トロ−ベンズアミド(化合物143) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ9.
2(d,1H)、δ8.9(t,1H)、δ8.2(d,1H)、δ7.9(m
,3H)、δ4.4(d,2H)、δ1.6〜2.0(m,3H)、δ1.1(
m,J=10Hz,6H);MS(エレクトロスプレー):mH+318.8(
100%);
2(d,1H)、δ8.9(t,1H)、δ8.2(d,1H)、δ7.9(m
,3H)、δ4.4(d,2H)、δ1.6〜2.0(m,3H)、δ1.1(
m,J=10Hz,6H);MS(エレクトロスプレー):mH+318.8(
100%);
【0320】 [1−R−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸1−メチル−ピペリジン−2−イルメチルエステル(化合物144) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−メ トキシ−ベンズアミド(化合物145) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm
):0.86(m,6H)、1.56〜1.89(m,3H)、3.81(s,
3H)、4.17(m,2H)、4.47(m,1H)、7.28(m,2H)
、8.11(d,2H)、8.519m,1H)、8.89(m,1H)。ES
−Ms:303.1(M+H+);
):0.86(m,6H)、1.56〜1.89(m,3H)、3.81(s,
3H)、4.17(m,2H)、4.47(m,1H)、7.28(m,2H)
、8.11(d,2H)、8.519m,1H)、8.89(m,1H)。ES
−Ms:303.1(M+H+);
【0321】 [1−R−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸フラン−2−イルメチルエステル(化合物146) ;H−NMR(Cl3
CD):7.55(1H,m)、7.38(1H,m)、6.37(1H,m)
、6.33(1H,m)、5.66(1H,d)、5.00(2H,dd)、4
.25(1H,m)、4.10(2H,d)、1.60(3H,m)、0.90
(6H,m);
CD):7.55(1H,m)、7.38(1H,m)、6.37(1H,m)
、6.33(1H,m)、5.66(1H,d)、5.00(2H,dd)、4
.25(1H,m)、4.10(2H,d)、1.60(3H,m)、0.90
(6H,m);
【0322】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(3−ピリジン−4−イル−プロポキシ)−ベンズアミド(化合物147) ; N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3 −(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンズアミド(化合物148 ) ; N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミド(化合物149 ) ; N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −[1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ベンズアミド(化 合物150) ;
【0323】 2−アミノ−N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチ ル]−ベンズアミド(化合物151) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ8.
7(t,1H)、δ8.3(d,1H)、δ7.7(d,1H)、δ7.2(t
,1H)、δ6.8(d,1H)、δ6.6(t,1H)、δ4.2(d,2H
)、δ1.6〜1.8(m,3H)、δ0.9(q,6H);MS(エレクトロ
スプレー)mH+288.7(100%);
7(t,1H)、δ8.3(d,1H)、δ7.7(d,1H)、δ7.2(t
,1H)、δ6.8(d,1H)、δ6.6(t,1H)、δ4.2(d,2H
)、δ1.6〜1.8(m,3H)、δ0.9(q,6H);MS(エレクトロ
スプレー)mH+288.7(100%);
【0324】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸チオフェン−3−イルメチルエステル(化合物152) ;H−NMR(C
l3CD):7.17(2H,m)、7.05(1H,m)、5.44(1H,
d)、5.08(2H,m)、4.20(1H,m)、4.08(2H,d)、
1.60(3H,m)、0.91(6H,m);
l3CD):7.17(2H,m)、7.05(1H,m)、5.44(1H,
d)、5.08(2H,m)、4.20(1H,m)、4.08(2H,d)、
1.60(3H,m)、0.91(6H,m);
【0325】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3 −(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンズアミド(化合物153 ) ;
【0326】 N−{4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル カルバモイル]−フェニル}−イソニコチンアミド(化合物154) ;1H−N
MR(DMSO−d6,ppm):0.86(m,6H)、1.56〜1.89
(m,3H)、4.17〜4.33(m,3H)、7.89〜8.13(m,6
H)、8.81(m,2H)、8.51(m,1H)、9.01(m,1H)、
11.10(m,1H)。ES−Ms:394.1(M+H+);
MR(DMSO−d6,ppm):0.86(m,6H)、1.56〜1.89
(m,3H)、4.17〜4.33(m,3H)、7.89〜8.13(m,6
H)、8.81(m,2H)、8.51(m,1H)、9.01(m,1H)、
11.10(m,1H)。ES−Ms:394.1(M+H+);
【0327】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(2−ピリジン−3−イル−アセチルアミノ)−ベンズアミド(化合物155 ) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.86(m,6H)、1.56
〜1.89(m,3H)、4.11(s,2H)、4.17(s,2H)、4.
43(m,1H)、7.89〜8.13(m,4H)、8.61(m,2H)、
8.81(m,3H)、11.10(m,1H)。ES−Ms:408.1(M
+H+);
〜1.89(m,3H)、4.11(s,2H)、4.17(s,2H)、4.
43(m,1H)、7.89〜8.13(m,4H)、8.61(m,2H)、
8.81(m,3H)、11.10(m,1H)。ES−Ms:408.1(M
+H+);
【0328】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−2−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸tert−ブチルエステル(化合物156) ; [1−R−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸チオフェン−2−イルメチルエステル(化合物157) ;H−NMR(C
l3CD):7.32(1H,m)、7.07(1H,m)、6.98(1H,
m)、5.26(2H,s)、5.10(1H,m)、4.14(2H,m)、
1.66(3H,m)、0.91(6H,m);
l3CD):7.32(1H,m)、7.07(1H,m)、6.98(1H,
m)、5.26(2H,s)、5.10(1H,m)、4.14(2H,m)、
1.66(3H,m)、0.91(6H,m);
【0329】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンズアミド(化合物158 ) ; N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンズアミド(化合物159 ) ;
【0330】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(3−ピリジン−4−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物160 ) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.86(m,6H)、1.56
〜1.89(m,3H)、4.11(s,2H)、4.13(m,1H)、4.
17(s,2H)、7.89〜8.13(m,4H)、8.41(m,2H)、
8.81(m,3H)、9.10(m,2H)、10.15(m,1H)。ES
−Ms:408.1(M+H+);
〜1.89(m,3H)、4.11(s,2H)、4.13(m,1H)、4.
17(s,2H)、7.89〜8.13(m,4H)、8.41(m,2H)、
8.81(m,3H)、9.10(m,2H)、10.15(m,1H)。ES
−Ms:408.1(M+H+);
【0331】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸3−ピリジン−4−イル−プロピルエステル(化合物161) ;H−NM
R(Cl3CD):8.50(2H,d)、7.15(2H,d)、7.08(
1H,m)、5.14(1H,d)、4.16(2H,d)、4.10(2H,
t)、2.69(2H,t)、1.96(2H,m)、1.60(3H、m)、
0.92(6H,m);
R(Cl3CD):8.50(2H,d)、7.15(2H,d)、7.08(
1H,m)、5.14(1H,d)、4.16(2H,d)、4.10(2H,
t)、2.69(2H,t)、1.96(2H,m)、1.60(3H、m)、
0.92(6H,m);
【0332】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸3−ピリジン−3−イル−プロピルエステル(化合物162) ;1H−N
MR(DMSO−d6):8.65(1H,t)、8.41(2H,m)、7.
63(1H,d)、7.40(1H,d)、7.31(1H,m)、4.11(
2H,d)、4.00(1H,m)、3.94(2H,t)、2.65(2H、
t)、1.86(2H,m)、1.50(3H,m)、0.87(6H,m);
MR(DMSO−d6):8.65(1H,t)、8.41(2H,m)、7.
63(1H,d)、7.40(1H,d)、7.31(1H,m)、4.11(
2H,d)、4.00(1H,m)、3.94(2H,t)、2.65(2H、
t)、1.86(2H,m)、1.50(3H,m)、0.87(6H,m);
【0333】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸2−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−エチルエステル(化合 物163) ;1H−NMR(DMSO−d6):9.00(1H,t)、8.84
(2H,m)、8.65(1H,t)、7.91(2H,d)、7.42(1H
,d)、4.12(4H,m)、4.0(1H,m)、3.50(2H,m)、
1.60(1H、m)、1.43(2H,m)、0.83(6H,m);
(2H,m)、8.65(1H,t)、7.91(2H,d)、7.42(1H
,d)、4.12(4H,m)、4.0(1H,m)、3.50(2H,m)、
1.60(1H、m)、1.43(2H,m)、0.83(6H,m);
【0334】 4−アミノ−N−[1−R−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル− ブチル]−ベンズアミド(化合物164) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−2−メチル−ブチル]−4−( 2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−ベンズアミド(化合物166) ; シクロプロパンカルボン酸[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−2− メチル−ブチル]−アミド(化合物167) ; シクロプロパンカルボン酸[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3− メチル−ブチル]−アミド(化合物168) ; 4−アミノ−N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−2−メチル−ブチ ル]−ベンズアミド(化合物169) ;
【0335】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−ベンズアミド(化合物170) ;1 H−NMR(DMSO):δ0.84〜0.91ppm(d,d,6H)、δ
1.49〜1.8ppm(m,3H)、δ1.98〜2.11ppm(m,2H
)、δ2.72〜2.8ppm(m,2H)、δ2.88ppm(s,1H)、
δ3.98〜4.09ppm(m,2H)、δ4.10〜4.12ppm(d,
2H)、δ4.47〜4.54(m,1H)、δ6.97〜7.01ppm(d
,2H)、δ7.29〜7.33ppm(m,1H)、δ7.65〜7.68p
pm(d,m,1H)、δ7.86〜7.90ppm(d,2H)、8.35〜
8.41ppm(m,2H)、δ8.45〜8.46ppm(m,1H)、δ8
.64〜8.68ppm(t,1H);LC/MS(409.4M+H+);
1.49〜1.8ppm(m,3H)、δ1.98〜2.11ppm(m,2H
)、δ2.72〜2.8ppm(m,2H)、δ2.88ppm(s,1H)、
δ3.98〜4.09ppm(m,2H)、δ4.10〜4.12ppm(d,
2H)、δ4.47〜4.54(m,1H)、δ6.97〜7.01ppm(d
,2H)、δ7.29〜7.33ppm(m,1H)、δ7.65〜7.68p
pm(d,m,1H)、δ7.86〜7.90ppm(d,2H)、8.35〜
8.41ppm(m,2H)、δ8.45〜8.46ppm(m,1H)、δ8
.64〜8.68ppm(t,1H);LC/MS(409.4M+H+);
【0336】 3−アミノ−N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチ ル]−ベンズアミド(化合物171) ; 1,3−ビス−{4−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル− ブチルカルバモイル]−フェニル}−尿素(化合物172) ; N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−2−メチル−ブチル]−4 −(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンズアミド(化合物173) ;
【0337】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(ピリジン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド(化合物174) ;1H−N
MR(DMSO):δ0.84〜0.91ppm(d,d,6H)、δ1.49
〜1.8ppm(m,3H)、δ4.10〜4.12ppm(d,2H)、δ4
.4〜4.52(m,1H)、δ5.25ppm(s,2H)、δ7.08〜7
.11ppm(d,2H)、δ7.34〜7.37ppm(m,1H)、δ7.
50〜7.53ppm(d,1H)、δ7.8〜7.90ppm(m,3H)、
δ8.38〜8.41ppm(d,1H)、δ8.55〜8.60ppm(d,
m,1H)、δ8.64〜8.68ppm(t,1H);LC/MS(381.
02M+H+);
MR(DMSO):δ0.84〜0.91ppm(d,d,6H)、δ1.49
〜1.8ppm(m,3H)、δ4.10〜4.12ppm(d,2H)、δ4
.4〜4.52(m,1H)、δ5.25ppm(s,2H)、δ7.08〜7
.11ppm(d,2H)、δ7.34〜7.37ppm(m,1H)、δ7.
50〜7.53ppm(d,1H)、δ7.8〜7.90ppm(m,3H)、
δ8.38〜8.41ppm(d,1H)、δ8.55〜8.60ppm(d,
m,1H)、δ8.64〜8.68ppm(t,1H);LC/MS(381.
02M+H+);
【0338】 5−クロロ−N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル− ブチル]−2−ニトロ−ベンズアミド(化合物175) ;1H−NMR(DMS
O−d6):δ9.3(d,1H)、δ9.0(m,1H)、δ8.3(d,1
H)、δ8.0(m,2H)、δ4.4(d,2H)、δ1.6〜2.0(m,
3H)、δ1.1(m,6H);MS(エレクトロスプレー):mH+353.
8(100%);
O−d6):δ9.3(d,1H)、δ9.0(m,1H)、δ8.3(d,1
H)、δ8.0(m,2H)、δ4.4(d,2H)、δ1.6〜2.0(m,
3H)、δ1.1(m,6H);MS(エレクトロスプレー):mH+353.
8(100%);
【0339】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ベンズアミド(化合物176) ; N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ベンズアミド(化合物177) ;1 H−NMR(DMSO):δ0.84〜0.94ppm(d,d,6H)、δ
1.4〜1.8ppm(m,3H)、δ1.8〜1.91ppm(m,2H)、
δ1.98〜2.10ppm(m,2H)、δ3.01〜3.2ppm(m,2
H)、δ4.11〜4.13ppm(d,2H)、δ4.34〜4.36(d,
2H)、δ4.45〜4.6ppm(m,1H)、δ7.05〜7.09ppm
(d,2H)、δ7.91〜7.95ppm(d,2H)、δ8.42〜8.4
5ppm(d,1H)、δ8.69〜8.75ppm(t,1H);LC/MS
(386.6M+H+);
1.4〜1.8ppm(m,3H)、δ1.8〜1.91ppm(m,2H)、
δ1.98〜2.10ppm(m,2H)、δ3.01〜3.2ppm(m,2
H)、δ4.11〜4.13ppm(d,2H)、δ4.34〜4.36(d,
2H)、δ4.45〜4.6ppm(m,1H)、δ7.05〜7.09ppm
(d,2H)、δ7.91〜7.95ppm(d,2H)、δ8.42〜8.4
5ppm(d,1H)、δ8.69〜8.75ppm(t,1H);LC/MS
(386.6M+H+);
【0340】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンズアミド(化合物178) ;1H−N
MR(DMSO):δ0.84〜0.91ppm(d,d,6H)、δ1.5〜
1.8ppm(m,3H)、δ4.1〜4.12ppm(d,2H)、δ4.4
4〜4.55ppm(m,1H)、δ5.23(s,2H)、δ7.09〜7.
12ppm(d,2H)、δ7.42〜7.45ppm(d,1H)、δ7.8
7〜7.94ppm(m,3H)、δ8.39〜8.42ppm(d,1H)、
δ8.54〜8.56ppm(m,1H)、δ8.65〜8.70ppm(m,
2H);LC/MS(380.4M+H+);
MR(DMSO):δ0.84〜0.91ppm(d,d,6H)、δ1.5〜
1.8ppm(m,3H)、δ4.1〜4.12ppm(d,2H)、δ4.4
4〜4.55ppm(m,1H)、δ5.23(s,2H)、δ7.09〜7.
12ppm(d,2H)、δ7.42〜7.45ppm(d,1H)、δ7.8
7〜7.94ppm(m,3H)、δ8.39〜8.42ppm(d,1H)、
δ8.54〜8.56ppm(m,1H)、δ8.65〜8.70ppm(m,
2H);LC/MS(380.4M+H+);
【0341】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸4−(3−ピリジン−4−イル−プロポキシ)−ベンジルエステル(化合 物179) ;1H−NMR(DMSO−d6):8.67(1H,t)、8.45
(2H,m)、7.48(2H,d)、7.26(4H,m)、6.90(2H
,d)、4.93(2H,dd)、4.11(2H,d)、4.00(3H,m
)、2.75(2H,t)、2.01(2H、m)、1.50(3H,m)、0
.85(6H,m);
(2H,m)、7.48(2H,d)、7.26(4H,m)、6.90(2H
,d)、4.93(2H,dd)、4.11(2H,d)、4.00(3H,m
)、2.75(2H,t)、2.01(2H、m)、1.50(3H,m)、0
.85(6H,m);
【0342】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−ベンジルエステル(化合物180 ) ;1H−NMR(DMSO−d6):8.68(1H,t)、8.56(2H,
m)、7.48(1H,d)、7.42(2H,d)、7.30(2H,d)、
7.01(2H,d)、5.19(2H,s)、4.94(2H,dd)、4.
11(2H,d)、4.01(1H,m)、1.50(3H,m)、0.84(
6H,m);
m)、7.48(1H,d)、7.42(2H,d)、7.30(2H,d)、
7.01(2H,d)、5.19(2H,s)、4.94(2H,dd)、4.
11(2H,d)、4.01(1H,m)、1.50(3H,m)、0.84(
6H,m);
【0343】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3 −ニトロ−ベンズアミド(化合物181) ; N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−2−メチル−ブチル]−3 −ニトロ−ベンズアミド(化合物182) ;
【0344】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −ピリジン−3−イル−ベンズアミド(化合物183) ;1H−NMR(DMS
O−d6,ppm):0.86(m,6H)、1.56〜1.89(m,3H)
、4.13(m,2H)、4.17(m,1H)、7.76〜7.81(m,6
H)、8.51(m,1H)、8.86(m,3H)、9.18(m,1H)。
ES−Ms:351.3(M+H+);
O−d6,ppm):0.86(m,6H)、1.56〜1.89(m,3H)
、4.13(m,2H)、4.17(m,1H)、7.76〜7.81(m,6
H)、8.51(m,1H)、8.86(m,3H)、9.18(m,1H)。
ES−Ms:351.3(M+H+);
【0345】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(3−ピリジン−2−イル−プロポキシ)−ベンズアミド(化合物184) ;1 H−NMR(DMSO):δ0.81〜0.94ppm(d,d,6H)、δ
1.5〜1.8ppm(m,3H)、δ2.1〜2.2ppm(m,2H)、δ
2.85〜2.95ppm(t,2H)、δ4.07〜4.19ppm(m,4
H)、δ4.47〜4.51ppm(m,1H)、δ6.96〜7.00ppm
(d,2H)、δ7.15〜7.24ppm(m,1H)、δ7.25〜7.3
ppm(d,1H)、δ7.66〜7.74ppm(t,d,1H)、δ7.8
4〜7.9ppm(d,2H)、δ8.37〜8.40ppm(d,1H)、δ
8.48〜8.51ppm(d,m,1H)、δ8.63〜8.70ppm(t
,1H);LC/MS(408.4M+H+);
1.5〜1.8ppm(m,3H)、δ2.1〜2.2ppm(m,2H)、δ
2.85〜2.95ppm(t,2H)、δ4.07〜4.19ppm(m,4
H)、δ4.47〜4.51ppm(m,1H)、δ6.96〜7.00ppm
(d,2H)、δ7.15〜7.24ppm(m,1H)、δ7.25〜7.3
ppm(d,1H)、δ7.66〜7.74ppm(t,d,1H)、δ7.8
4〜7.9ppm(d,2H)、δ8.37〜8.40ppm(d,1H)、δ
8.48〜8.51ppm(d,m,1H)、δ8.63〜8.70ppm(t
,1H);LC/MS(408.4M+H+);
【0346】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( ピリジン−3−スルホニルアミノ)−ベンズアミド(化合物185) ;1H−N
MR(DMSO−d6):δ10.6(s,1H)、d9.0〜8.6(m,3
H)、8.5(s,1H)、δ8.2(d,1H)、δ7.6(m,3H)、δ
7.3(m,2H)、δ4.1(d,2H)、δ1.4〜1.7(m,3H)、
δ0.9(m,6H);MS(エレクトロスプレー):mH+429.5(10
0%);
MR(DMSO−d6):δ10.6(s,1H)、d9.0〜8.6(m,3
H)、8.5(s,1H)、δ8.2(d,1H)、δ7.6(m,3H)、δ
7.3(m,2H)、δ4.1(d,2H)、δ1.4〜1.7(m,3H)、
δ0.9(m,6H);MS(エレクトロスプレー):mH+429.5(10
0%);
【0347】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸1−メチル−ピリジン−4−イルメチルエステルヨウ化物塩(化合物18 6) ;1H−NMR(DMSO−d6):8.96(2H,d)、8.77(1H
,t)、7.98(2H,d)、7.92(1H,d)、5.35(2H,m)
、4.31(3H,s)、4.13(2H,d)、4.04(1H,m)、1.
50(3H,m)、0.88(6H,m);
,t)、7.98(2H,d)、7.92(1H,d)、5.35(2H,m)
、4.31(3H,s)、4.13(2H,d)、4.04(1H,m)、1.
50(3H,m)、0.88(6H,m);
【0348】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸3−(1−メチル−ピリジン−3−イル)−プロピルエステルヨウ化物塩 (化合物187) ;1H−NMR(DMSO−d6):8.92(1H,s)、8
.84(1H,d)、8.69(1H,t)、8.44(1H,d)、8.05
(1H,m)、7.37(1H,d)、4.31(3H,s)、4.12(2H
,d)、4.00(3H,m)、2.85(2H,t)、1.95(2H,m)
、1.50(3H,m)、0.86(6H,m);
.84(1H,d)、8.69(1H,t)、8.44(1H,d)、8.05
(1H,m)、7.37(1H,d)、4.31(3H,s)、4.12(2H
,d)、4.00(3H,m)、2.85(2H,t)、1.95(2H,m)
、1.50(3H,m)、0.86(6H,m);
【0349】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸3−(1−シアノメチル−ピリジン−3−イル)−プロピルエステルヨウ 化物塩(化合物188) ;1H−NMR(DMSO−d6):9.12(1H,s
)、9.05(1H,d)、8.70(1H,t)、8.62(1H,d)、8
.18(1H,m)、7.37(1H,d)、5.93(2H,s)、4.12
(2H,d)、4.00(3H,m)、2.89(2H,m)、1.96(2H
,m)、1.50(3H,m)、0.86(6H,m);
)、9.05(1H,d)、8.70(1H,t)、8.62(1H,d)、8
.18(1H,m)、7.37(1H,d)、5.93(2H,s)、4.12
(2H,d)、4.00(3H,m)、2.89(2H,m)、1.96(2H
,m)、1.50(3H,m)、0.86(6H,m);
【0350】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸4−(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンジルエステル(化合物189) ;1H−NMR(DMSO−d6):8.69(1H,t)、8.37(2H,m
)、7.55(1H,d)、7.42(4H,m)、7.07(2H,d)、5
.01(2H,dd)、4.11(2H,d)、4.02(1H,m)、1.5
0 3H,m)、0.85(6H,m);
)、7.55(1H,d)、7.42(4H,m)、7.07(2H,d)、5
.01(2H,dd)、4.11(2H,d)、4.02(1H,m)、1.5
0 3H,m)、0.85(6H,m);
【0351】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3 −(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンズアミド(化合物190 ) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ10.3(s,1H)、δ8.7(t,
1H)、δ8.5(d,1H)、δ7.0〜7.7(m,8H)、δ4.4(m
,1H)、δ4.2(d,2H)、δ1.5〜1.7(m,3H)、δ0.9(
m,6H);MS(エレクトロスプレー):mH+459.4(100%);
1H)、δ8.5(d,1H)、δ7.0〜7.7(m,8H)、δ4.4(m
,1H)、δ4.2(d,2H)、δ1.5〜1.7(m,3H)、δ0.9(
m,6H);MS(エレクトロスプレー):mH+459.4(100%);
【0352】 N−{3−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル カルバモイル]−フェニル}−スクシンアミド酸メチルエステル(化合物191 ) ; N−{3−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル カルバモイル]−フェニル}−スクシンアミド酸(化合物192) ; 5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−カルボン酸[1−S−(シアノメ チル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物193) ; N−{3−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル カルバモイル]−フェニル}−スクシンアミド酸(化合物194) ; 1,3−ビス−{3−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル− ブチルカルバモイル]−フェニル}−尿素(化合物195) ;
【0353】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−ベンズアミド(化合物196) ;1H−
NMR(DMSO−d6):δ10.6(s,1H)、δ8.7(t,1H)、
δ8.6(d,1H)、δ8.46(s,1H)、δ8.1(m,3H)、δ7
.8(m,1H)、δ7.5〜7.8(m,4H)、δ7.45(m,1H)、
δ7.25(m,2H)、δ4.4(m,1H)、δ4.1(d,2H)、δ1
.4〜1.7(m,3H)、δ0.8(q,J=11Hz,6H);MS(エレ
クトロスプレー)mH+479.2(100%);
NMR(DMSO−d6):δ10.6(s,1H)、δ8.7(t,1H)、
δ8.6(d,1H)、δ8.46(s,1H)、δ8.1(m,3H)、δ7
.8(m,1H)、δ7.5〜7.8(m,4H)、δ7.45(m,1H)、
δ7.25(m,2H)、δ4.4(m,1H)、δ4.1(d,2H)、δ1
.4〜1.7(m,3H)、δ0.8(q,J=11Hz,6H);MS(エレ
クトロスプレー)mH+479.2(100%);
【0354】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( 4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンズアミド(化合物197) ;1 H−NMR(DMSO−d6):δ10.5(s,1H)、δ8.7(t,1H
)、δ8.5(d,1H)、δ7.8(m,2H)、δ7.6(m,2H)、δ
7.2〜7.5(m(br),4H)、δ4.2(m,1H)、δ4.1(d,
2H)、δ1.4〜1.7(m,3H)、δ0.9(q,J=12Hz,6H)
;MS(エレクトロスプレー)mH+447.4(100%);
)、δ8.5(d,1H)、δ7.8(m,2H)、δ7.6(m,2H)、δ
7.2〜7.5(m(br),4H)、δ4.2(m,1H)、δ4.1(d,
2H)、δ1.4〜1.7(m,3H)、δ0.9(q,J=12Hz,6H)
;MS(エレクトロスプレー)mH+447.4(100%);
【0355】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3 −メトキシ−ベンズアミド(化合物198) ;1H−NMR(DMSO):δ0
.81〜0.94ppm(m,6H)、δ1.44〜1.80ppm(m,3H
)、δ3.8ppm(s,3H)、δ4.10〜4.14ppm(d,2H)、
δ4.47〜4.55ppm(m,1H)、δ7.01〜7.13ppm(d,
d,1H)、δ7.27〜7.52ppm(m,4H)、δ8.47〜8.6p
pm(d,1H)、δ8.6〜8.74ppm(t,1H);LC/MS(30
3.4M+H+);
.81〜0.94ppm(m,6H)、δ1.44〜1.80ppm(m,3H
)、δ3.8ppm(s,3H)、δ4.10〜4.14ppm(d,2H)、
δ4.47〜4.55ppm(m,1H)、δ7.01〜7.13ppm(d,
d,1H)、δ7.27〜7.52ppm(m,4H)、δ8.47〜8.6p
pm(d,1H)、δ8.6〜8.74ppm(t,1H);LC/MS(30
3.4M+H+);
【0356】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸2−ピロリジン−1−イル−エチルエス テル(化合物199) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.86(m
,6H)、1.26〜1.89(m,7H)、3.31(m,2H)、3.56
〜3.71(m,6H)、4.09(s,2H)、4.13(m,2H)、4.
17(m,1H)、7.76(m,2H)、7.81(m,2H)、8.51(
m,1H)、8.86(m,1H)、9.88(m,1H)、10.15(m,
1H)。ES−Ms:430.3(M+H+);
,6H)、1.26〜1.89(m,7H)、3.31(m,2H)、3.56
〜3.71(m,6H)、4.09(s,2H)、4.13(m,2H)、4.
17(m,1H)、7.76(m,2H)、7.81(m,2H)、8.51(
m,1H)、8.86(m,1H)、9.88(m,1H)、10.15(m,
1H)。ES−Ms:430.3(M+H+);
【0357】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸3−ピリジン−4−イル−プロピルエス テル(化合物200) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.86(m
,6H)、1.26〜1.89(m,3H)、2.01(m,2H)、3.01
(m,2H)、4.17(m,4H)、4.57(m,1H)、7.56(m,
2H)、7.81(m,4H)、8.51(m,1H)、8.86(m,3H)
、9.88(m,1H)。ES−Ms:452.1(M+H+);
,6H)、1.26〜1.89(m,3H)、2.01(m,2H)、3.01
(m,2H)、4.17(m,4H)、4.57(m,1H)、7.56(m,
2H)、7.81(m,4H)、8.51(m,1H)、8.86(m,3H)
、9.88(m,1H)。ES−Ms:452.1(M+H+);
【0358】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸3−ピリジン−3−イル−プロピルエス テル(化合物201) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.86(m
,6H)、1.26〜1.89(m,3H)、2.01(m,2H)、3.01
(m,2H)、4.17(m,4H)、4.57(m,1H)、7.66(m,
2H)、7.91(m,4H)、8.31(m,1H)、8.51(m,1H)
、8.86(m,3H)、9.98(m,1H)。ES−Ms:452.1(M
+H+);
,6H)、1.26〜1.89(m,3H)、2.01(m,2H)、3.01
(m,2H)、4.17(m,4H)、4.57(m,1H)、7.66(m,
2H)、7.91(m,4H)、8.31(m,1H)、8.51(m,1H)
、8.86(m,3H)、9.98(m,1H)。ES−Ms:452.1(M
+H+);
【0359】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸3−ピリジン−2−イル−プロピルエス テル(化合物202) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.86(m
,6H)、1.26〜1.89(m,3H)、2.01(m,2H)、3.01
(m,2H)、4.17(m,4H)、4.57(m,1H)、7.56〜7.
91(m,6H)、8.31(m,1H)、8.51(m,1H)、8.86(
m,2H)、9.98(m,1H)。ES−Ms:452.1(M+H+);
,6H)、1.26〜1.89(m,3H)、2.01(m,2H)、3.01
(m,2H)、4.17(m,4H)、4.57(m,1H)、7.56〜7.
91(m,6H)、8.31(m,1H)、8.51(m,1H)、8.86(
m,2H)、9.98(m,1H)。ES−Ms:452.1(M+H+);
【0360】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸1−メチル−ピペリジン−3−イル−メ チルエステル(化合物203) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.
86(m,6H)、1.26〜1.89(m,8H)、2.01(m,2H)、
3.51(m,7H)、3.71(m,2H)、4.17(m,4H)、4.5
7(m,1H)、7.66(m,2H)、7.91(m,2H)、8.11(m
,1H)、8.31(m,1H)、9.16(m,1H)、9.98(m,1H
)。ES−Ms:453.9(M+H+);
86(m,6H)、1.26〜1.89(m,8H)、2.01(m,2H)、
3.51(m,7H)、3.71(m,2H)、4.17(m,4H)、4.5
7(m,1H)、7.66(m,2H)、7.91(m,2H)、8.11(m
,1H)、8.31(m,1H)、9.16(m,1H)、9.98(m,1H
)。ES−Ms:453.9(M+H+);
【0361】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸1−メチル−ピペリジン−2−イル−メ チルエステル(化合物204) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.
86(m,6H)、1.26〜1.89(m,9H)、2.01(m,2H)、
3.51(m,6H)、3.71(m,2H)、4.17(m,4H)、4.5
7(m,1H)、7.56(m,2H)、7.91(m,2H)、8.21(m
,1H)、8.31(m,1H)、9.36(m,1H)、9.98(m,1H
)。ES−Ms:453.9(M+H+);
86(m,6H)、1.26〜1.89(m,9H)、2.01(m,2H)、
3.51(m,6H)、3.71(m,2H)、4.17(m,4H)、4.5
7(m,1H)、7.56(m,2H)、7.91(m,2H)、8.21(m
,1H)、8.31(m,1H)、9.36(m,1H)、9.98(m,1H
)。ES−Ms:453.9(M+H+);
【0362】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸ピリジン−2−イルメチルエステル(化 合物205) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.86(m,6H)
、1.26〜1.89(m,3H)、4.17(m,2H)、4.57(m,1
H)、5.12(s,2H)、7.56〜8.01(m,6H)、8.51(m
,1H)、8.81(m,2H)、9.98(m,1H)。ES−Ms:424
.1(M+H+);
、1.26〜1.89(m,3H)、4.17(m,2H)、4.57(m,1
H)、5.12(s,2H)、7.56〜8.01(m,6H)、8.51(m
,1H)、8.81(m,2H)、9.98(m,1H)。ES−Ms:424
.1(M+H+);
【0363】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド(化合物206) ;1H−NM
R(DMSO):δ0.86〜0.94ppm(m,6H)、δ1.42〜1.
8ppm(m,3H)、δ4.1ppm(m,2H)、δ4.5ppm(m,1
H)、δ7.09〜7.15ppm(m,2H)、δ7.44〜7.6ppm(
m,2H)、δ7.95〜8.0ppm(d,m,2H)、δ8.4ppm(m
,1H)、δ8.5ppm(m,1H)、δ8.7ppm(m,1H)。LC/
MS(366.2M+H+);
R(DMSO):δ0.86〜0.94ppm(m,6H)、δ1.42〜1.
8ppm(m,3H)、δ4.1ppm(m,2H)、δ4.5ppm(m,1
H)、δ7.09〜7.15ppm(m,2H)、δ7.44〜7.6ppm(
m,2H)、δ7.95〜8.0ppm(d,m,2H)、δ8.4ppm(m
,1H)、δ8.5ppm(m,1H)、δ8.7ppm(m,1H)。LC/
MS(366.2M+H+);
【0364】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸2−ピリジン−2−イル−エチルエステ ル(化合物207) ;ES−Ms:438.4(M+H+); [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸1−メチル−ピリジン−3−イルメチルエステルヨウ化物塩(化合物20 8) ;1H−NMR(DMSO−d6):8.98(1H,s)、8.92(1H
,m)、8.76(1H,m)、8.48(1H,d)、8.15(1H,m)
、7.76(1H,m)、5.20(2H,m)、4.32(3H,s)、4.
11(2H,m)、4.08 1H,m)、1.50(3H,m)、0.90(
6H,m);
,m)、8.76(1H,m)、8.48(1H,d)、8.15(1H,m)
、7.76(1H,m)、5.20(2H,m)、4.32(3H,s)、4.
11(2H,m)、4.08 1H,m)、1.50(3H,m)、0.90(
6H,m);
【0365】 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸1−カルバモイルメチル−ピリジン−3−イルメチルエステル臭化物塩( 化合物209) ;1H−NMR(DMSO−d6):9.03(0.5H,s)、
8.97(0.5H,d)、8.89(1H,m)、8.59(1H,d)、8
.20(1H,m)、8.12(1H,s)、7.68(1H,m)、7.65
(1H,bs)、7.30(1H,1bs)、5.40(1H,s)、5.13
(1H)、4.15 2H,d)、4.00(1H,m)、3.80(2H,s
)、1.50(3H,m)、0.95(6H,m);
8.97(0.5H,d)、8.89(1H,m)、8.59(1H,d)、8
.20(1H,m)、8.12(1H,s)、7.68(1H,m)、7.65
(1H,bs)、7.30(1H,1bs)、5.40(1H,s)、5.13
(1H)、4.15 2H,d)、4.00(1H,m)、3.80(2H,s
)、1.50(3H,m)、0.95(6H,m);
【0366】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−( 3−ピペリジン−4−イル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物210) ; [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバ ミン酸5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イルメチルエステル(化合物 211) ;1H−NMR(Cl3CD):8.51(1H,m)、7.85(2H
,m)、7.42(1H,m)、7.34(1H,s)、7.20(1H,m)
、7.10(2H,m)、5.22(2H,m)、4.30(3H,m)、1.
70(3H,m)、0.90(6H,m);
,m)、7.42(1H,m)、7.34(1H,s)、7.20(1H,m)
、7.10(2H,m)、5.22(2H,m)、4.30(3H,m)、1.
70(3H,m)、0.90(6H,m);
【0367】 4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−カルボン酸[1−S−(シアノメ チル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物212) ; 2−(ニトロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−R−(シアノ メチル−カルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−アミド(化合 物213) ; モルホリン−4−カルボン酸[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−2 −ナフタレン−2−イル−エチル]−アミド(化合物214) ;
【0368】 ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3− メチル−ブチル]−アミド(化合物215) ;1H−NMR(DMSO−d6):
8.80 1H,m)、7.79(1H,d)、7.67(3H,m)、7.4
8(1H,m)、7.35(1H,t)、4.53(1H,m)、4.14(2
H,m)、1.65(3H,m)、0.90(6H,m);
8.80 1H,m)、7.79(1H,d)、7.67(3H,m)、7.4
8(1H,m)、7.35(1H,t)、4.53(1H,m)、4.14(2
H,m)、1.65(3H,m)、0.90(6H,m);
【0369】 モルホリン−4−カルボン酸{4−[1−(シアノメチル−カルバモイル)− 3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}−アミド(化合物216) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−[ 3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ウレイド]−ベンズアミド(化 合物217) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−( 3−ピリジン−3−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物218) ;
【0370】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−[ 3−(1H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル)−ウレイド]−ベンズアミ ド(化合物219) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−( 3,3−ジメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物220) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−( 3−ピリジン−2−イル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物221) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−( 3−ピリジン−3−イル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物222) ;
【0371】 キノリン−2−カルボン酸[1−R−(シアノメチル−カルバモイル)−3− メチル−ブチル]−アミド(化合物223) ;1H−NMR(DMSO−d6):
8.88(2H,m)、8.60(1H,d)、8.15(3H,m)、8.0
9(1H,m)、7.74(1H,m)、4.66(1H,m)、4.17(2
H,d)、1.80(1H,m)、1.65(2H,m)、0.92(6H,m
);
8.88(2H,m)、8.60(1H,d)、8.15(3H,m)、8.0
9(1H,m)、7.74(1H,m)、4.66(1H,m)、4.17(2
H,d)、1.80(1H,m)、1.65(2H,m)、0.92(6H,m
);
【0372】 キノリン−4−カルボン酸[1−R−(シアノメチル−カルバモイル)−3− メチル−ブチル]−アミド(化合物224) ;1H−NMR(DMSO−d6):
9.06(1H,d)、9.01(1H,d)、8.87(1H,t)、8.1
6(1H,d)、8.08(1H,d)、7.81(1H,m)、7.67(1
H,m)、7.58(1H,d)、4.61(1H,m)、4.22(2H,d
)、1.60(3H,m)、0.94(6H,m);
9.06(1H,d)、9.01(1H,d)、8.87(1H,t)、8.1
6(1H,d)、8.08(1H,d)、7.81(1H,m)、7.67(1
H,m)、7.58(1H,d)、4.61(1H,m)、4.22(2H,d
)、1.60(3H,m)、0.94(6H,m);
【0373】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル −エチル]−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(化合物225) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−( 3−[1,3,4]チアジアゾル−2−イル−ウレイド)−ベンズアミド(化合 物226) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−( 3−チアゾル−2−イル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物227) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−( 3−フラン−2−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物228) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−{ 3−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−ウレイド}−ベンズアミ ド(化合物229) ;
【0374】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−( 3−ピリジン−2−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物230) ; チオモルホリン−4−カルボン酸{4−[1−(シアノメチル−カルバモイル )−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}−アミド(化合物231) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−ウ レイド−ベンズアミド(化合物232) ; {4−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモ イル]−フェニル}−カルバミン酸メチルエステル(化合物233) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−ウ レイド−ベンズアミド(化合物234 );
【0375】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( 3,3−ジメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物235) ; モルホリン−4−カルボン酸{3−[1−(シアノメチル−カルバモイル)− 3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}−アミド(化合物236) ; チオモルホリン−4−カルボン酸{3−[1−(シアノメチル−カルバモイル )−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}−アミド(化合物237) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−[ 3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ウレイド]−ベンズアミド(化 合物238) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( 3−ピリジン−2−イル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物239) ;
【0376】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( 3−ピリジン−3−イル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物240) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( 3−ピリジン−4−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物241) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( 3−フラン−2−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物242) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−{ 3−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−ウレイド}−ベンズアミ ド(化合物243) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−{ 3−[2−(1H−イミダゾル−4−イル)−エチル]−ウレイド}−ベンズア ミド(化合物244) ;
【0377】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−{ 3−[2−(3H−イミダゾル−4−イル)−エチル]−ウレイド}−ベンズア ミド(化合物245) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−[ 3−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−ウレイド]−ベンズアミド( 化合物246) ; 4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸{3−[1−(シアノメチ ル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}−アミド (化合物247) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( 3−ピリジン−2−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物248) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−( 3−ピリジン−3−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド(化合物249) ;
【0378】 4−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イルメチル)−N−[ 1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−ベンズアミ ド臭化物塩(化合物250) ;1H−NMR(DMSO−d6):8.78(1H
,t)、8.69(1H,d)、8.05(2H,d)、7.61(2H,d)
、4.57(1H,m)、4.48(2H,s)、4.14(2H,d)、3.
47(6H,m)、2.04(1H,bs)、1.85(6H,m)、1.60
(3H,m)、0.89(6H,m);
,t)、8.69(1H,d)、8.05(2H,d)、7.61(2H,d)
、4.57(1H,m)、4.48(2H,s)、4.14(2H,d)、3.
47(6H,m)、2.04(1H,bs)、1.85(6H,m)、1.60
(3H,m)、0.89(6H,m);
【0379】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(3−ヒドロキシメチル−ピリジン−1−イルメチル)−ベンズアミド臭化物 塩(化合物251) ;1H−NMR(DMSO−d6):9.16(1H,s)、
8.70(1H,d)、8.54(1H,d)、8.16(1H,t)、7.9
9(2H,d)、7.65(2H,d)、5.95(2H,s)、4.72(2
H,s)、4.50(1H,m)、4.12(2H,d)、1.60(3H,m
)、0.88(6H,m);
8.70(1H,d)、8.54(1H,d)、8.16(1H,t)、7.9
9(2H,d)、7.65(2H,d)、5.95(2H,s)、4.72(2
H,s)、4.50(1H,m)、4.12(2H,d)、1.60(3H,m
)、0.88(6H,m);
【0380】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(4−メチル−モルホリン−4−イルメチル)−ベンズアミド臭化物塩(化合 物252) ;1H−NMR(DMSO−d6):9.30(1H,m)、9.20
(1H,m)、8.14(2H,d)、7.66(2H,d)、4.74(2H
,bs)、4.57(1H,m)、4.11(2H,bs)、3.97(2H,
bs)、3.56(2H,bs)、3.38(4H,s)、3.07(3H,b
s)、1.80(1H,m)、1.56(2H,m)、0.88(6H,m);
(1H,m)、8.14(2H,d)、7.66(2H,d)、4.74(2H
,bs)、4.57(1H,m)、4.11(2H,bs)、3.97(2H,
bs)、3.56(2H,bs)、3.38(4H,s)、3.07(3H,b
s)、1.80(1H,m)、1.56(2H,m)、0.88(6H,m);
【0381】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −(3−ジメチルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド(化合物253) ;1H
−NMR(DMSO):δ0.81〜0.89ppm(d,d,6H)、δ1.
46〜1.73ppm(m,3H)、δ2.85ppm(s,6H)、δ4.0
8〜4.1ppm(d,2H)、δ4.42〜4.5(m,1H)、δ6.24
〜6.27ppm(d,1H)、δ6.275ppm(s,1H)、δ6.5〜
6.53ppm(d,1H)、δ6.97〜7.00ppm(d,2H)、δ7
.14〜7.17ppm(t,1H)、δ7.88〜7.91ppm(d,2H
)、δ8.43〜8.48ppm(d,1H)、δ8.65〜8.68ppm(
t,1H);LC/MS(408.2M+H+);
−NMR(DMSO):δ0.81〜0.89ppm(d,d,6H)、δ1.
46〜1.73ppm(m,3H)、δ2.85ppm(s,6H)、δ4.0
8〜4.1ppm(d,2H)、δ4.42〜4.5(m,1H)、δ6.24
〜6.27ppm(d,1H)、δ6.275ppm(s,1H)、δ6.5〜
6.53ppm(d,1H)、δ6.97〜7.00ppm(d,2H)、δ7
.14〜7.17ppm(t,1H)、δ7.88〜7.91ppm(d,2H
)、δ8.43〜8.48ppm(d,1H)、δ8.65〜8.68ppm(
t,1H);LC/MS(408.2M+H+);
【0382】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3 −(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−ベンズアミド(化合物254) ;1 H−NMR(DMSO):δ0.84〜0.89ppm(d,d,6H)、δ
1.46〜1.74ppm(m,3H)、δ1.95〜2.07ppm(m,2
H)、δ2.73〜2.78ppm(t,2H)、δ3.97〜4.03ppm
(m,2H)、δ4.08〜4.10ppm(d,2H)、δ4.43〜4.5
(m,1H)、δ7.06〜7.08ppm(d,1H)、δ7.26〜7.3
7ppm(m,2H)、δ7.63〜7.66ppm(m,1H)、δ8.36
〜8.38ppm(m,1H)、δ8.43ppm(s,1H)、δ8.52〜
8.55ppm(d,1H)、δ8.66〜8.69ppm(m,1H);LC
/MS(408.4M+H+);
1.46〜1.74ppm(m,3H)、δ1.95〜2.07ppm(m,2
H)、δ2.73〜2.78ppm(t,2H)、δ3.97〜4.03ppm
(m,2H)、δ4.08〜4.10ppm(d,2H)、δ4.43〜4.5
(m,1H)、δ7.06〜7.08ppm(d,1H)、δ7.26〜7.3
7ppm(m,2H)、δ7.63〜7.66ppm(m,1H)、δ8.36
〜8.38ppm(m,1H)、δ8.43ppm(s,1H)、δ8.52〜
8.55ppm(d,1H)、δ8.66〜8.69ppm(m,1H);LC
/MS(408.4M+H+);
【0383】 イソキノリン−1−カルボン酸[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)− 3−メチル−ブチル]−アミド(化合物255) ;1H−NMR(DMSO−d6 ):8.96(1H,d)、8.88(1H,t)、8.07(2H,m)、7
.84(1H,t)、7.74(1H,t)、4.64(1H,m)、4.21
(2H,d)、1.65(3H,m)、0.93(6H,m);
.84(1H,t)、7.74(1H,t)、4.64(1H,m)、4.21
(2H,d)、1.65(3H,m)、0.93(6H,m);
【0384】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4 −ピリジン−1−イルメチル−ベンズアミドヨウ化物塩(化合物256) ;1H
−NMR(DMSO−d6):9.20(2H,d)、8.65(1H,t)、
8.20(2H,t)、7.98(2H,d)、7.62(2H,d)、5.9
2(2H,s)、4.50(1H,m)、4.12(2H,s)、1.50(3
H,m)、0.89(6H,m);
−NMR(DMSO−d6):9.20(2H,d)、8.65(1H,t)、
8.20(2H,t)、7.98(2H,d)、7.62(2H,d)、5.9
2(2H,s)、4.50(1H,m)、4.12(2H,s)、1.50(3
H,m)、0.89(6H,m);
【0385】 イソキノリン−3−カルボン酸[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)− 3−メチル−ブチル]−アミド(化合物257) ;1H−NMR(DMSO−d6 ):9.42(1H,s)、8.85(2H,m)、8.58(1H,s)、8
.27(1H,d)、8.22(1H,d)、7.86(2H,m)、4.67
(1H,m)、4.17(2H,d)、1.77(1H,m)、1.61(2H
,m)、0.92(6H,m);
.27(1H,d)、8.22(1H,d)、7.86(2H,m)、4.67
(1H,m)、4.17(2H,d)、1.77(1H,m)、1.61(2H
,m)、0.92(6H,m);
【0386】 4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸{4−[1−(シアノメチ ル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}−アミド (化合物258) ; N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブト−3−エ ニル]−4−フルオロ−ベンズアミド(化合物259) ;
【0387】 5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸[1− S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物 260) ;1H−NMR(DMSO):δ0.8〜1.0ppm(m,6H)、
δ1.55〜1.85ppm(m,3H)、δ4.14〜4.16ppm(d,
2H)、δ4.5〜4.6ppm(m,1H)、δ7.3〜7.4ppm(d,
d,2H)、δ7.7〜7.8ppm(m,2H)、δ8.25〜8.34pp
m(m,2H)、δ8.7〜8.9ppm(m,2H);
δ1.55〜1.85ppm(m,3H)、δ4.14〜4.16ppm(d,
2H)、δ4.5〜4.6ppm(m,1H)、δ7.3〜7.4ppm(d,
d,2H)、δ7.7〜7.8ppm(m,2H)、δ8.25〜8.34pp
m(m,2H)、δ8.7〜8.9ppm(m,2H);
【0388】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3 −フェノキシ−ベンズアミド(化合物261) ;1H−NMR(DMSO):δ
0.0.86〜0.96ppm(m,6H)、δ1.42〜1.8ppm(m,
3H)、δ4.0〜4.17ppm(m,2H)、δ4.5ppm(m,1H)
、δ6.97〜7.04ppm(m,2H)、δ7.12〜7.19ppm(m
,2H)、δ7.39〜7.58ppm(m,4H)、δ7.61〜7.73p
pm(m,1H)、δ8.56〜8.73ppm(m,1H);LC/MS(3
66M+H+);
0.0.86〜0.96ppm(m,6H)、δ1.42〜1.8ppm(m,
3H)、δ4.0〜4.17ppm(m,2H)、δ4.5ppm(m,1H)
、δ6.97〜7.04ppm(m,2H)、δ7.12〜7.19ppm(m
,2H)、δ7.39〜7.58ppm(m,4H)、δ7.61〜7.73p
pm(m,1H)、δ8.56〜8.73ppm(m,1H);LC/MS(3
66M+H+);
【0389】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブト−3−エニル ]−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(化合物262) ; 2−(2−ニトロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−S−(シ アノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物263) ;1H−NMR(DMSO):δ0.86〜0.88ppm(m,6H)、δ1
.5〜1.7ppm(m,3H)、δ4.09〜4.20ppm(m,2H)、
δ4.39〜4.55ppm(m,1H)、δ7.73〜7.88ppm(m,
2H)、δ7.87〜7.99ppm(m,1H)、δ7.98〜8.12pp
m(m,2H)、δ8.75〜8.87ppm(m,1H);LC/MS(40
2M+H+);
.5〜1.7ppm(m,3H)、δ4.09〜4.20ppm(m,2H)、
δ4.39〜4.55ppm(m,1H)、δ7.73〜7.88ppm(m,
2H)、δ7.87〜7.99ppm(m,1H)、δ7.98〜8.12pp
m(m,2H)、δ8.75〜8.87ppm(m,1H);LC/MS(40
2M+H+);
【0390】 2−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−オキサゾール−4−カルボン酸 [1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド( 化合物264) ;1H−NMR(DMSO−d6):8.81(1H,t)、8.
69(1H,s)、8.22(1H,d)、7.61(1H,d)、7.53(
1H,s)、7.12(1H,d)、6.16(2H,s)、4.57(1H,
m)、4.15(2H,d)、1.60(3H,m)、0.90(6H,m);
69(1H,s)、8.22(1H,d)、7.61(1H,d)、7.53(
1H,s)、7.12(1H,d)、6.16(2H,s)、4.57(1H,
m)、4.15(2H,d)、1.60(3H,m)、0.90(6H,m);
【0391】 ピリジン−2−カルボン酸[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3− メチル−ブチル]−アミド(化合物265) ;1H−NMR(DMSO−d6):
8.83(1H,t)、8.70(2H,m)、8.02(2H,m)、7.6
6(1H,m)、4.59(1H,m)、4.15(2H,d)、1.74(1
H,m)、1.58(2H,m)、0.90(6H,m);
8.83(1H,t)、8.70(2H,m)、8.02(2H,m)、7.6
6(1H,m)、4.59(1H,m)、4.15(2H,d)、1.74(1
H,m)、1.58(2H,m)、0.90(6H,m);
【0392】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸2−モルホリン−4−イル−エチルエス テル(化合物266) ;ES−Ms:446.4(M+H+); 4−メチル−2−S−[3−(4−フェニル−チアゾル−2−イル)−ウレイ ド]−ペンタン酸シアノメチル−アミド(化合物267) ;1H−NMR(DM
SO−d6,ppm):0.86(m,6H)、1.26〜1.89(m,3H
)、4.17(m,2H)、4.57(m,1H)、5.12(s,2H)、7
.36〜7.61(m,6H)、7.81(m,2H)。ES−Ms:372.
1(M+H+);
SO−d6,ppm):0.86(m,6H)、1.26〜1.89(m,3H
)、4.17(m,2H)、4.57(m,1H)、5.12(s,2H)、7
.36〜7.61(m,6H)、7.81(m,2H)。ES−Ms:372.
1(M+H+);
【0393】 2−(3−ニトロ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−S−(シ アノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物268) ;1H−NMR(DMSO):δ0.86〜0.91ppm(m,6H)、δ1
.56〜1.64ppm(m,2H)、δ1.74〜1.80ppm(m,1H
)、δ4.11〜4.4ppm(d,2H)、δ4.5〜4.6ppm(m,1
H)、δ7.79〜7.85ppm(m,1H)、δ8.28〜8.39ppm
(m,1H)、δ8.41〜8.52ppm(m,2H)、δ8.57〜8.6
8ppm(m,1H)、δ8.7〜8.9ppm(m,2H);LC/MS(4
23.8M+Na+);
.56〜1.64ppm(m,2H)、δ1.74〜1.80ppm(m,1H
)、δ4.11〜4.4ppm(d,2H)、δ4.5〜4.6ppm(m,1
H)、δ7.79〜7.85ppm(m,1H)、δ8.28〜8.39ppm
(m,1H)、δ8.41〜8.52ppm(m,2H)、δ8.57〜8.6
8ppm(m,1H)、δ8.7〜8.9ppm(m,2H);LC/MS(4
23.8M+Na+);
【0394】 4−ヒドロキシ−キノリン−2−カルボン酸[1−R−(シアノメチル−カル バモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物269) ; 6−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−R−(シアノメチル−カル バモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物270) ;1H−NMR(
DMSO−d6):11.00(1H,s)、8.95(1H,bs)、7.7
9(1H,bs)、6.84(1H,bs)、4.55(1H,bs)、4.1
6(2H,m)、1.58(3H,m)、0.90(6H,m);
DMSO−d6):11.00(1H,s)、8.95(1H,bs)、7.7
9(1H,bs)、6.84(1H,bs)、4.55(1H,bs)、4.1
6(2H,m)、1.58(3H,m)、0.90(6H,m);
【0395】 キノキサリン−2−カルボン酸[1−R−(シアノメチル−カルバモイル)− 3−メチル−ブチル]−アミド(化合物271) ;1H−NMR(DMSO−d6 ):9.48(1H,s)、9.00(1H,d)、8.85(1H,t)、8
.25(2H,m)、8/02(2H,m)、4.66(1H,m)、4.17
(2H,m)、1.84(1H,m)、1.65(2H,m)、0.93(6H
,m);
.25(2H,m)、8/02(2H,m)、4.66(1H,m)、4.17
(2H,m)、1.84(1H,m)、1.65(2H,m)、0.93(6H
,m);
【0396】 3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸[1−R−(シアノメチル−カル バモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物272) ;1H−NMR(
DMSO−d6):9.03(1H,d)、8.84(1H,t)、8.21(
1H,d)、7.56(1H,dd)、7.45(1H,d)、4.57(1H
,m)、4.16(2H,d)、1.78(1H,m)、1.60(2H,m)
、0.90(6H,m);
DMSO−d6):9.03(1H,d)、8.84(1H,t)、8.21(
1H,d)、7.56(1H,dd)、7.45(1H,d)、4.57(1H
,m)、4.16(2H,d)、1.78(1H,m)、1.60(2H,m)
、0.90(6H,m);
【0397】 8−ヒドロキシ−キノリン−2−カルボン酸[1−R−(シアノメチル−カル バモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物273) ;1H−NMR(
DMSO−d6):9.68(1H,d)、8.52(1H,d)、8.15(
1H,d)、7.54(2H,m)、7.20(1H,d)、4.65(1H,
m)、4.15(2H,s)、1.71(3H,m)、0.92(6H,m);
DMSO−d6):9.68(1H,d)、8.52(1H,d)、8.15(
1H,d)、7.54(2H,m)、7.20(1H,d)、4.65(1H,
m)、4.15(2H,s)、1.71(3H,m)、0.92(6H,m);
【0398】 N−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3 −(2−ジメチルアミノ−チアゾル−5−イル)−ベンズアミド(化合物274 ) ; 4′−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[1−S−(シアノ メチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物275) ;1
H−NMR(DMSO):δ0.66〜0.74ppm(m,6H)、δ1.0
6〜1.28ppm(m,2H)、δ1.35〜1.45(m,1H)、δ2.
75(m,1H)、δ4.09〜4.12ppm(m,2H)、δ4.17〜4
.25ppm(m,1H)、δ7.32〜7.61ppm(m,8H)、δ7.
7〜7.76ppm(m,2H)、δ7.78ppm(m,1H)、δ8.48
〜8.51ppm(m,1H)、δ8.6〜8.65ppm(m,1H);LC
/MS(440.2M+Na+);
H−NMR(DMSO):δ0.66〜0.74ppm(m,6H)、δ1.0
6〜1.28ppm(m,2H)、δ1.35〜1.45(m,1H)、δ2.
75(m,1H)、δ4.09〜4.12ppm(m,2H)、δ4.17〜4
.25ppm(m,1H)、δ7.32〜7.61ppm(m,8H)、δ7.
7〜7.76ppm(m,2H)、δ7.78ppm(m,1H)、δ8.48
〜8.51ppm(m,1H)、δ8.6〜8.65ppm(m,1H);LC
/MS(440.2M+Na+);
【0399】 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸1−メチル−ピロリジン−2−イルメチ ルエステル(化合物276) ;ES−Ms:429.4(M+H+); {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル バモイル]−フェニル}−カルバミン酸2−(1−メチル−ピロリジン−2−イ ル)−エチルエステル(化合物277) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm
):0.86(m,6H)、1.26〜1.89(m,9H)、2.01(m,
2H)、3.51(m,6H)、4.17(m,2H)、4.57(m,1H)
、7.56(m,2H)、7.91(m,2H)、8.21(m,1H)、8.
31(m,1H)。ES−Ms:443.9(M+H+);
):0.86(m,6H)、1.26〜1.89(m,9H)、2.01(m,
2H)、3.51(m,6H)、4.17(m,2H)、4.57(m,1H)
、7.56(m,2H)、7.91(m,2H)、8.21(m,1H)、8.
31(m,1H)。ES−Ms:443.9(M+H+);
【0400】 2−(ピリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸[1−S− (シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物27 8) ; N−[1−S−(ジシアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]− 4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(化合物279) ;
【0401】 2−(3−アミノ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−S−(シ アノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物280) ;1H−NMR(DMSO):δ0.78〜0.94ppm(m,6H)、δ1
.5〜1.75ppm(m,3H)、δ4.12〜4.14ppm(d,2H)
、δ4.51〜4.59ppm(m,1H)、δ5.37ppm(m,1H)、
δ6.67〜6.69ppm(m,1H)、δ7.11〜7.20ppm(m,
2H)、δ8.24〜8.28ppm(m,1H)、δ8.8〜8.85ppm
(m,1H);LC/MS(371.6M+H+);
.5〜1.75ppm(m,3H)、δ4.12〜4.14ppm(d,2H)
、δ4.51〜4.59ppm(m,1H)、δ5.37ppm(m,1H)、
δ6.67〜6.69ppm(m,1H)、δ7.11〜7.20ppm(m,
2H)、δ8.24〜8.28ppm(m,1H)、δ8.8〜8.85ppm
(m,1H);LC/MS(371.6M+H+);
【0402】 2−(2−アミノ−フェニル)−チアゾール−4−カルボン酸[1−S−(シ アノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物281) ;1H−NMR(DMSO):δ0.81〜0.94ppm(m,6H)、δ1
.52〜1.65ppm(m,2H)、δ1.74〜1.82ppm(m,1H
)、δ4.10〜4.14ppm(m,2H)、δ4.47〜4.55ppm(
m,1H)、δ6.55〜6.6ppm(t,1H)、δ6.83〜6.86p
pm(m,1H)、δ7.11〜7.17ppm(t,m,1H)、δ7.51
〜7.56ppm(d,1H)、δ8.2ppm(m,1H)、δ8.66〜8
.71ppm(m,2H);LC/MS(372.2M+H+);
.52〜1.65ppm(m,2H)、δ1.74〜1.82ppm(m,1H
)、δ4.10〜4.14ppm(m,2H)、δ4.47〜4.55ppm(
m,1H)、δ6.55〜6.6ppm(t,1H)、δ6.83〜6.86p
pm(m,1H)、δ7.11〜7.17ppm(t,m,1H)、δ7.51
〜7.56ppm(d,1H)、δ8.2ppm(m,1H)、δ8.66〜8
.71ppm(m,2H);LC/MS(372.2M+H+);
【0403】 2−ピリジン−3−イル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸[1−S−( シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物282 ) ;1H−NMR(DMSO−d6):9.40(1H,d)、8.85(1H,
m)、0.75(2H,m)、0.58(1H,m)、8.40(1H,s)、
8.05(1H,d)、7.94(1H,d)、7.70(1H,m)、4.5
6(1H,m)、4.15(2H,d)、1.70(3H,m)、0.92(6
H,m);
m)、0.75(2H,m)、0.58(1H,m)、8.40(1H,s)、
8.05(1H,d)、7.94(1H,d)、7.70(1H,m)、4.5
6(1H,m)、4.15(2H,d)、1.70(3H,m)、0.92(6
H,m);
【0404】 2−(1−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゾオキサゾール−6−カルボ ン酸[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−アミ ドヨウ化物塩(化合物283) ;1H−NMR(DMSO−d6):9.91(1
H,s)、9.25(1H,d)、9.19(1H,d)、8.82(2H,m
)、8.42(1H,s)、8.37(1H,m)、8.13(1H,d)、8
.05(1H,d)、4.57(1H,m)、4.51(3H,s)、4.16
(2H,m)、1.70(3H,m)、0.92(6H,m);
H,s)、9.25(1H,d)、9.19(1H,d)、8.82(2H,m
)、8.42(1H,s)、8.37(1H,m)、8.13(1H,d)、8
.05(1H,d)、4.57(1H,m)、4.51(3H,s)、4.16
(2H,m)、1.70(3H,m)、0.92(6H,m);
【0405】 4−メチル−2−S−[4−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾル−2−イル アミノ]−ペンタン酸シアノメチル−アミド(化合物284) ; 4−メチル−2−S−(4−フェニル−チアゾル−2−イルアミノ)−ペンタ ン酸シアノメチル−アミド(化合物285) ; 4−メチル−2−S−(4−ピリジン−3−イル−チアゾル−2−イルアミノ )−ペンタン酸シアノメチル−アミド(化合物286) ; 4−メチル−2−S−(4−ピリジン−4−イル−チアゾル−2−イルアミノ )−ペンタン酸シアノメチル−アミド(化合物287) ; [1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロプロピル]−カルバミン酸ベ ンジルエステル(化合物288) ;
【0406】 [1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロペンチル]−カルバミン酸ベ ンジルエステル(化合物289) ; [1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ベ ンジルエステル(化合物290) ; 4−メチル−2−S−[4−(3−ニトロ−フェニル)−チアゾル−2−イル アミノ]−ペンタン酸シアノメチル−アミド(化合物291) ; 2−S−[4−(3−アミノ−フェニル)−チアゾル−2−イルアミノ]−4 −メチル−ペンタン酸シアノメチル−アミド(化合物292) ; 酢酸2−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルア ミノ]−チアゾル−4−イルメチルエステル(化合物293) ;
【0407】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロプロピル]−4−モルホ リン−4−イル−ベンズアミド(化合物294) ;1H−NMR(DMSO−d6 ):δ8.71(s,1H)、δ8.44(s,1H)、δ7.77(d,2H
)、δ6.93(d,2H)、δ4.02(d,2H)、δ3.70(s,br
,4H)、δ3.17(s,br,4H)、δ1.33(s,br,2H)、δ
0.98(s,br,2H);
)、δ6.93(d,2H)、δ4.02(d,2H)、δ3.70(s,br
,4H)、δ3.17(s,br,4H)、δ1.33(s,br,2H)、δ
0.98(s,br,2H);
【0408】 [1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸t ert−ブチルエステル(化合物295) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ
8.09(s,1H)、δ6.76(s,1H)、δ4.00(d,2H)、δ
1.88〜1.07(m,19H);MS:M+H+=282.0;
8.09(s,1H)、δ6.76(s,1H)、δ4.00(d,2H)、δ
1.88〜1.07(m,19H);MS:M+H+=282.0;
【0409】 2−[4−S−(2,5−ジクロロ−チオフェン−3−イル)−チアゾル−2 −イルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸シアノメチル−アミド(化合物296 ) ; {2−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルアミ ノ]−チアゾル−4−イル}−酢酸エチルエステル(化合物297) ;
【0410】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−モルホ リン−4−イル−ベンズアミド(化合物298) ;1H−NMR(DMSO−d6 ):δ8.11(s,1H)、δ7.76(d,2H)、δ7.65(s,1H
)、δ6.93(d,2H)、δ4.02(d,2H)、δ3.70(s,br
,4H)、δ3.17(s,br,4H)、δ2.15〜1.04(m,10H
);MS:M+H+=370.6;
)、δ6.93(d,2H)、δ4.02(d,2H)、δ3.70(s,br
,4H)、δ3.17(s,br,4H)、δ2.15〜1.04(m,10H
);MS:M+H+=370.6;
【0411】 N−[1−S−(1−シアノ−2−オキソ−プロピルカルバモイル)−3−メ チル−ブチル]−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(化合物299) ; ビフェニル−3−カルボン酸[1−(1−シアノ−2−オキソ−プロピルカル バモイル)−3−メチル−ブチル]−アミド(化合物300) ; [1−S−(1−シアノ−2−オキソ−プロピルカルバモイル)−3−メチル −ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(化合物301) ; (3−{2−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチ ルアミノ]−チアゾル−4−イル}−フェニル)−カルバミン酸アリルエステル (化合物302) ; {2−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルアミ ノ]−チアゾル−4−イル}−酢酸(化合物303) ;
【0412】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−ジメチ ルアミノ−ベンズアミド(化合物304) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ
8.13(s,1H)、δ7.73(d,2H)、δ7.57(s,1H)、δ
6.68(d,2H)、δ4.23〜4.05(s,br,6H)、δ4.02
(s,2H)、δ2.93(s,br,6H)、δ2.17〜1.03(m,1
0H);MS:M+H+=329.4;
8.13(s,1H)、δ7.73(d,2H)、δ7.57(s,1H)、δ
6.68(d,2H)、δ4.23〜4.05(s,br,6H)、δ4.02
(s,2H)、δ2.93(s,br,6H)、δ2.17〜1.03(m,1
0H);MS:M+H+=329.4;
【0413】 1−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸シア ノメチル−アミド(化合物305) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ8.0
4(s,1H)、δ7.65(s,1H)、δ7.20(m,5H)、δ4.0
0(d,2H)、δ4.02(s,2H)、δ2.77(t,2H)、δ2.4
5(s,br,2H)、δ1.95〜1.07(m,10H);MS:M+H+
=314.0;
4(s,1H)、δ7.65(s,1H)、δ7.20(m,5H)、δ4.0
0(d,2H)、δ4.02(s,2H)、δ2.77(t,2H)、δ2.4
5(s,br,2H)、δ1.95〜1.07(m,10H);MS:M+H+
=314.0;
【0414】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4− メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド(化合物306) ;1H−NM
R(DMSO−d6):δ8.14(s,1H)、δ7.80(d,2H)、δ
7.73(s,1H)、δ7.01(d,2H)、δ4.08〜3.80(m,
4H)、δ3.76〜3.32(m,2H)、δ3.20〜2.91(m,4H
)、δ2.84(s,3H)、δ2.17〜1.09(m,10H);MS:M
+H+=384.2;
R(DMSO−d6):δ8.14(s,1H)、δ7.80(d,2H)、δ
7.73(s,1H)、δ7.01(d,2H)、δ4.08〜3.80(m,
4H)、δ3.76〜3.32(m,2H)、δ3.20〜2.91(m,4H
)、δ2.84(s,3H)、δ2.17〜1.09(m,10H);MS:M
+H+=384.2;
【0415】 3−ブロモ−N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル] −ベンズアミド(化合物307) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ8.27
〜8.14(m,2H)、δ8.08(s,1H)、δ7.82(d,1H)、
δ7.71(d,1H)、δ7.40(t,1H)、δ4.02(d,2H)、
δ2.15〜1.10(m,10H);MS:M+H+=364.0および36
6.2;
〜8.14(m,2H)、δ8.08(s,1H)、δ7.82(d,1H)、
δ7.71(d,1H)、δ7.40(t,1H)、δ4.02(d,2H)、
δ2.15〜1.10(m,10H);MS:M+H+=364.0および36
6.2;
【0416】 N−[1−S−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−3−メチル− ブチル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド(化合物 308) ; ビフェニル−3−カルボン酸[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロ ヘキシル]−アミド(化合物309) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ8.
22(s,br,1H)、δ8.14(d,2H)、δ7.81(t,2H)、
δ7.72(d,2H)、δ7.58〜7.33(m,4H)、δ4.01(d
,2H)、δ2.17〜1.13(m,10H);MS:M+H+=362.0
;
22(s,br,1H)、δ8.14(d,2H)、δ7.81(t,2H)、
δ7.72(d,2H)、δ7.58〜7.33(m,4H)、δ4.01(d
,2H)、δ2.17〜1.13(m,10H);MS:M+H+=362.0
;
【0417】 [1−S−(1−シアノ−シクロブチルカルバモイル)−3−メチル−ブチル ]−カルバミン酸ベンジルエステル(化合物310) ; [1−S−(1−シアノ−シクロブチルカルバモイル)−3−メチル−ブチル ]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物311) ;
【0418】 N−[1−S−(4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル )−3−メチル−ブチル]−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(化合物 312) ;1H−NMR(DMSO−d6,ppm):0.86(m,6H)、1
.26〜1.89(m,7H)、2.61(m,4H)、3.51(m,8H)
、4.57(m,1H)、7.56(m,2H)、7.91(m,2H)、8.
41(m,1H)。ES−Ms:428.9(M+H+);
.26〜1.89(m,7H)、2.61(m,4H)、3.51(m,8H)
、4.57(m,1H)、7.56(m,2H)、7.91(m,2H)、8.
41(m,1H)。ES−Ms:428.9(M+H+);
【0419】 N−[1−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−シクロヘキシル] −4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(化合物313) ;1H−NMR(
DMSO−d6):δ8.35(s,1H)、δ7.72(d,2H)、δ7.
55(s,1H)、δ6.92(d,2H)、δ3.93(s,br,7H)、
δ3.70(s,br,4H)、δ3.17(s,br,4H)、δ2.00〜
0.9(m,14H);MS:M+H+=397.0;
DMSO−d6):δ8.35(s,1H)、δ7.72(d,2H)、δ7.
55(s,1H)、δ6.92(d,2H)、δ3.93(s,br,7H)、
δ3.70(s,br,4H)、δ3.17(s,br,4H)、δ2.00〜
0.9(m,14H);MS:M+H+=397.0;
【0420】 4−アミノ−N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル] −ベンズアミド(化合物314) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4− メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンズアミド(化合物315) ; N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4− メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンズアミド(化合物316) ; 4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸{4−[1−(シアノメチル−カル バモイル)−シクロヘキシルカルバモイル]−フェニル}−アミド(化合物31 7) ; N−[1−S−(1−シアノ−シクロブチルカルバモイル)−3−メチル−ブ チル]−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド(化合物318) ;
【0421】 4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−テ トラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸シアノメチル−アミド(化合物319) ;1 H−NMR(DMSO−d6,ppm):1.76〜1.89(m,4H)、2
.81(s,3H)、2.91〜3.31(m,4H)、3.47〜3.66(
m,6H)、4.07(m,4H)、7.16(m,2H)、7.81(m,2
H)、8.11(m,1H)、8.41(m,1H)。ES−Ms:386.0
(M+H+);
.81(s,3H)、2.91〜3.31(m,4H)、3.47〜3.66(
m,6H)、4.07(m,4H)、7.16(m,2H)、7.81(m,2
H)、8.11(m,1H)、8.41(m,1H)。ES−Ms:386.0
(M+H+);
【0422】 N−[1−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−シクロヘキシル] −6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチンアミド(化合物320 ) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ8.63(s,1H)、δ8.41(s
,1H)、δ8.03(d,1H)、δ7.80(s,1H)、δ6.95(d
,2H)、δ4.49(d,2H)、δ4.20〜3.71(s,br,2H)
、δ3.49(d,2H)、δ3.24〜2.94(m,4H)、δ2.56(
s,3H)、δ2.00〜0.90(m,14H);MS:M+H+=411.
2;
,1H)、δ8.03(d,1H)、δ7.80(s,1H)、δ6.95(d
,2H)、δ4.49(d,2H)、δ4.20〜3.71(s,br,2H)
、δ3.49(d,2H)、δ3.24〜2.94(m,4H)、δ2.56(
s,3H)、δ2.00〜0.90(m,14H);MS:M+H+=411.
2;
【0423】 N−[1−S−(1−シアノ−シクロブチルカルバモイル)−3−メチル−ブ チル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド(化合物3 21) ; [1−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−シクロヘキシル]−カ ルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物322) ;1H−NMR(DMS
O−d6):δ8.37(s,1H)、δ6.64(s,1H)、δ1.81〜
0.90(m,23H);MS:M+H=380.0;
O−d6):δ8.37(s,1H)、δ6.64(s,1H)、δ1.81〜
0.90(m,23H);MS:M+H=380.0;
【0424】 [1−S−(4−シアノ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルカルバモイル )−3−メチル−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(化合物323) ;1 H−NMR(DMSO−d6):δ8.48(s,1H)、δ7.48(d,1
H)、δ7.31(s,5H)、δ4.99(s,2H)、δ4.05(m,1
H)、δ2.78〜2.57(m,4H)、δ2.39(m,2H)、δ1.9
5(m,2H)、δ1.67〜1.18(m,3H)、δ0.94〜0.74(
m,6H);MS:M+H=390.2;
H)、δ7.31(s,5H)、δ4.99(s,2H)、δ4.05(m,1
H)、δ2.78〜2.57(m,4H)、δ2.39(m,2H)、δ1.9
5(m,2H)、δ1.67〜1.18(m,3H)、δ0.94〜0.74(
m,6H);MS:M+H=390.2;
【0425】 [1−S−(1−シアノ−4−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3− メチル−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(化合物324) ;1H−N
MR(DMSO−d6):δ8.44およびδ8.16(s,1H)、δ7.4
6(m,1H)、δ7.31(s,5H)、δ4.99(s,2H)、δ4.0
4(m,1H)、δ2.28(d,2H)、δ1.80〜0.95(m,10H
)、δ0.92〜0.71(m,9H);MS:M+H=386.2;
MR(DMSO−d6):δ8.44およびδ8.16(s,1H)、δ7.4
6(m,1H)、δ7.31(s,5H)、δ4.99(s,2H)、δ4.0
4(m,1H)、δ2.28(d,2H)、δ1.80〜0.95(m,10H
)、δ0.92〜0.71(m,9H);MS:M+H=386.2;
【0426】 [1−S−(1−シアノ−3−メチル−シクロヘキシルカルバモイル)−3− メチル−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(化合物325) ;1H−N
MR(DMSO−d6):δ8.44(s,1H)、δ7.44(d,1H)、
δ7.31(s,br,5H)、δ4.99(s,2H)、δ4.02(m,1
H)、δ2.28(d,2H)、δ1.78〜0.95(m,10H)、δ0.
92〜0.71(m,9H);MS:M+H+=386.0;
MR(DMSO−d6):δ8.44(s,1H)、δ7.44(d,1H)、
δ7.31(s,br,5H)、δ4.99(s,2H)、δ4.02(m,1
H)、δ2.28(d,2H)、δ1.78〜0.95(m,10H)、δ0.
92〜0.71(m,9H);MS:M+H+=386.0;
【0427】 2−(4−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−ビシクロ[2.2. 1]ヘプタン−2−カルボン酸シアノメチル−アミド(化合物326) ; [1−S−(4−シアノ−1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1l6−チオピ
ラン−4−イルカルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバミン酸ベンジル エステル(化合物327) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ8.69(s,
1H)、δ7.58(d,1H)、δ7.31(s,br,5H)、δ4.99
(s,2H)、δ4.02(m,1H)、δ3.21(s,br,4H)、δ2
.69〜2.35(m,4H)、δ1.69〜1.17(m,3H)、δ0.8
5(m,6H);MS:M+H+=421.8;
ラン−4−イルカルバモイル)−3−メチル−ブチル]−カルバミン酸ベンジル エステル(化合物327) ;1H−NMR(DMSO−d6):δ8.69(s,
1H)、δ7.58(d,1H)、δ7.31(s,br,5H)、δ4.99
(s,2H)、δ4.02(m,1H)、δ3.21(s,br,4H)、δ2
.69〜2.35(m,4H)、δ1.69〜1.17(m,3H)、δ0.8
5(m,6H);MS:M+H+=421.8;
【0428】 4−{4−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシルカルバモ イル]−ベンゼンスルホニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル エステル(化合物328) ; [1−S−(4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル)− 3−メチル−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(化合物329) ;およ
び [1−(4−シアノ−1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−3 −メチル−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(化合物330) 。
び [1−(4−シアノ−1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−3 −メチル−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(化合物330) 。
【0429】 参考例7.4−(2−ピリド−3−イルアミノチアゾル−4−イル)安息香酸 エタノール(50mL)中の4−ブロモアセチル安息香酸(2.2g,10m
mol)の溶液をピリド−3−イルチオ尿素(1.53g,1mmol)で処理
し、そしてこの混合物を3時間還流した。固体を濾過により集め、エーテルで洗
浄しそして乾燥して、4−(2−ピリド−3−イルアミノチアゾル−4−イル) 安息香酸 (2.2g,74%の収率)が得られた。LC−MS:FAB LC−
MS298.2(M+H+)。 参考例7においてように進めることにより、4−[2−(4−メチルピペラジ ン−1−イル)チアゾル−4−イル]安息香酸 LC−MS:FAB LC−MS
304.2(M+H+)が得られた。
mol)の溶液をピリド−3−イルチオ尿素(1.53g,1mmol)で処理
し、そしてこの混合物を3時間還流した。固体を濾過により集め、エーテルで洗
浄しそして乾燥して、4−(2−ピリド−3−イルアミノチアゾル−4−イル) 安息香酸 (2.2g,74%の収率)が得られた。LC−MS:FAB LC−
MS298.2(M+H+)。 参考例7においてように進めることにより、4−[2−(4−メチルピペラジ ン−1−イル)チアゾル−4−イル]安息香酸 LC−MS:FAB LC−MS
304.2(M+H+)が得られた。
【0430】 参考例8.tert−ブチル4−メチル−2S−[4−(2−ピリド−3−イ ルアミノ)チアゾル−4−イル]ベンゾイルアミノペンタノエート 参考例7においてようにして得られた4−(2−ピリド−3−イルアミノチア
ゾル−4−イル)安息香酸(10g,33.6mmol)、tert−ブチル2
S−アミノ−4−メチルペンタノエート(7.5g,33.3mmol)、HB
TU(13.3g,33.3mmol)およびトリエチルアミン(10.0mL
,67.0mmol)の混合物をおおよそ12時間撹拌し、そして次いで重炭酸
ナトリウム(50mL)およびエチルアセテート(300mL)で希釈した。
ゾル−4−イル)安息香酸(10g,33.6mmol)、tert−ブチル2
S−アミノ−4−メチルペンタノエート(7.5g,33.3mmol)、HB
TU(13.3g,33.3mmol)およびトリエチルアミン(10.0mL
,67.0mmol)の混合物をおおよそ12時間撹拌し、そして次いで重炭酸
ナトリウム(50mL)およびエチルアセテート(300mL)で希釈した。
【0431】 有機層を分離し、順次に水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエチルアセテートおよびヘキサン中
に溶解しそして生成物を再結晶して、tert−ブチル4−メチル−2S−[4 −(2−ピリド−3−イルアミノ)チアゾル−4−イル]ベンゾイルアミノペン タノエート (10g,62%の収率)が得られた。LC−MS:467.1M+
H+。
で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエチルアセテートおよびヘキサン中
に溶解しそして生成物を再結晶して、tert−ブチル4−メチル−2S−[4 −(2−ピリド−3−イルアミノ)チアゾル−4−イル]ベンゾイルアミノペン タノエート (10g,62%の収率)が得られた。LC−MS:467.1M+
H+。
【0432】 参考例9.1−アミノ−N−シアノメチルシクロヘキサンカルボキサミドメタ ンスルホン酸塩 1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸(5.0g,
21.0mmol)を、DMF(40mL)中に取った。この混合物を氷浴中で
冷却し、そして次いで順次にアミノアセトニトリル塩酸塩(3.8g,42mm
ol)、HATU(8.25g,21mmol)およびトリエチルアミン(8.
0mL,63mmol)で処理した。反応を4時間進行させ、そして次いでその
混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液(40mL)およびエ
チルアセテート(150mL)で処理した。
21.0mmol)を、DMF(40mL)中に取った。この混合物を氷浴中で
冷却し、そして次いで順次にアミノアセトニトリル塩酸塩(3.8g,42mm
ol)、HATU(8.25g,21mmol)およびトリエチルアミン(8.
0mL,63mmol)で処理した。反応を4時間進行させ、そして次いでその
混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3溶液(40mL)およびエ
チルアセテート(150mL)で処理した。
【0433】 有機層を分離し、順次に水、1M塩酸(20mL)、水およびブラインで洗浄
し、そして無水MgSO4上で乾燥しそして減圧下で濃縮した。この生成物の遊
離塩基を、エチルアセテートを溶離剤としてシリカの充填物を用いて、残渣から
精製した。この生成物の遊離塩基をジクロロメタン(20mL)およびメタンス
ルホン酸(3.0eq)中に取り、そしてこの混合物をおおよそ12時間撹拌し
た。この混合物を濃縮し、そして残渣をエーテル(100mL)と共にすりつぶ
しそして真空下で乾燥して、1−アミノ−N−シアノメチルシクロヘキサンカル ボキサミドメタンスルホン酸塩 (5.5g,100%の収率)が得られた。LC
−MS:182.2,M+H+。
し、そして無水MgSO4上で乾燥しそして減圧下で濃縮した。この生成物の遊
離塩基を、エチルアセテートを溶離剤としてシリカの充填物を用いて、残渣から
精製した。この生成物の遊離塩基をジクロロメタン(20mL)およびメタンス
ルホン酸(3.0eq)中に取り、そしてこの混合物をおおよそ12時間撹拌し
た。この混合物を濃縮し、そして残渣をエーテル(100mL)と共にすりつぶ
しそして真空下で乾燥して、1−アミノ−N−シアノメチルシクロヘキサンカル ボキサミドメタンスルホン酸塩 (5.5g,100%の収率)が得られた。LC
−MS:182.2,M+H+。
【0434】 参考例10.4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1 −イル)チアゾル−4−イルメトキシ]安息香酸 1,2−ジクロロエタン中のtert−ブチル4−チオカルバモイルピペラジ
ン−1−カルボキシレート(650mg,2.65mmol)および1,3−ジ
クロロアセトン(672mg,5.3mmol)の溶液を、重炭酸ナトリウム(
22mg,2.65mmol)で処理した。この反応混合物を70℃にて18時
間撹拌し、そして次いでクロロホルムで希釈した。
ン−1−カルボキシレート(650mg,2.65mmol)および1,3−ジ
クロロアセトン(672mg,5.3mmol)の溶液を、重炭酸ナトリウム(
22mg,2.65mmol)で処理した。この反応混合物を70℃にて18時
間撹拌し、そして次いでクロロホルムで希釈した。
【0435】 この希釈物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
濃縮した。エチルアセテート/ヘキサン(3/7)を溶離剤として用いてシリカ
ゲルカラムにて生成物を残渣から精製して、tert−ブチル4−(4−クロロ
メチルチアゾル−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(830mg,
100%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):6.92(1H
,s)、4.57(2H,s)、3.40(8H,m)、1.42(9H,s)
。
濃縮した。エチルアセテート/ヘキサン(3/7)を溶離剤として用いてシリカ
ゲルカラムにて生成物を残渣から精製して、tert−ブチル4−(4−クロロ
メチルチアゾル−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(830mg,
100%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):6.92(1H
,s)、4.57(2H,s)、3.40(8H,m)、1.42(9H,s)
。
【0436】 DMF中のtert−ブチル4−(4−クロロメチルチアゾル−2−イル)ピ
ペラジン−1−カルボキシレート(820mg,2.58mmol)およびメチ
ル4−ヒドロキシベンゾエート(395mg,2.58mmol)の溶液を、炭
酸カリウム(360mg,2.6mmol)で処理した。この混合物を70℃に
ておおよそ12時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をエチルアセ
テートと水の間で分配し、そして有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥しそして濃縮した。残渣をエチルアセテート/ヘキサンの混合物
から結晶化して、tert−ブチル4−[4−(4−メトキシカルボニル−フェ
ノキシメチル)チアゾル−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート(83
0mg,74%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):7.91
(2H,d)、7.13(2H,d)、6.91(1H,s)、5.00(2H
,s)、3.81(3H,s)、3.41(8H,m)、1.41(9H,s)
。
ペラジン−1−カルボキシレート(820mg,2.58mmol)およびメチ
ル4−ヒドロキシベンゾエート(395mg,2.58mmol)の溶液を、炭
酸カリウム(360mg,2.6mmol)で処理した。この混合物を70℃に
ておおよそ12時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をエチルアセ
テートと水の間で分配し、そして有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥しそして濃縮した。残渣をエチルアセテート/ヘキサンの混合物
から結晶化して、tert−ブチル4−[4−(4−メトキシカルボニル−フェ
ノキシメチル)チアゾル−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート(83
0mg,74%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):7.91
(2H,d)、7.13(2H,d)、6.91(1H,s)、5.00(2H
,s)、3.81(3H,s)、3.41(8H,m)、1.41(9H,s)
。
【0437】 メタノール(30mL)およびTHF(10mL)中のtert−ブチル4−
[4−(4−メトキシカルボニルフェノキシメチル)チアゾル−2−イル]ピペ
ラジン−1−カルボキシレート(820mg,1.89mmol)の溶液を、水
(10mL)中の水酸化ナトリウム(226mg,5.67mmol)の溶液で
処理した。この混合物を55℃にて8時間撹拌し、そして次いで蒸発により濃縮
した。この水溶液を水(10mL)で希釈し、そしてこの希釈物を希塩酸で酸性
化した。
[4−(4−メトキシカルボニルフェノキシメチル)チアゾル−2−イル]ピペ
ラジン−1−カルボキシレート(820mg,1.89mmol)の溶液を、水
(10mL)中の水酸化ナトリウム(226mg,5.67mmol)の溶液で
処理した。この混合物を55℃にて8時間撹拌し、そして次いで蒸発により濃縮
した。この水溶液を水(10mL)で希釈し、そしてこの希釈物を希塩酸で酸性
化した。
【0438】 生じた固体を濾過により集めて、4−[2−(4−tert−ブトキシカルボ ニルピペラジン−1−イル)チアゾル−4−イルメトキシ]安息香酸 (800m
g,100%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):7.88(
2H,d)、7.09(2H,d)、6.91(1H,s)、4.99(2H,
s)、3.44(8H,m)、1.41(9H,s)。 参考例10においてように進めることにより、4−(4−モルホリン−イルメ チルチアゾル−2−イルアミノ)安息香酸 が得られた。
g,100%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):7.88(
2H,d)、7.09(2H,d)、6.91(1H,s)、4.99(2H,
s)、3.44(8H,m)、1.41(9H,s)。 参考例10においてように進めることにより、4−(4−モルホリン−イルメ チルチアゾル−2−イルアミノ)安息香酸 が得られた。
【0439】 参考例11.tert−ブチル4−[4−(4−メトキシカルボニルピペリジ ン−1−イルメチル)チアゾル−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート DMF中のtert−ブチル4−(4−クロロメチルチアゾル−2−イル)ピ
ペラジン−1−カルボキシレート(860mg,2.7mmol)およびメチル
ピペリジン−4−カルボキシレート(539mg,3mmol)の溶液を、炭酸
カリウム(414mg,3mmol)で処理した。この混合物を70℃にて18
時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。
ペラジン−1−カルボキシレート(860mg,2.7mmol)およびメチル
ピペリジン−4−カルボキシレート(539mg,3mmol)の溶液を、炭酸
カリウム(414mg,3mmol)で処理した。この混合物を70℃にて18
時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。
【0440】 シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を残渣から精
製して、tert−ブチル4−[4−(4−メトキシカルボニルピペリジン−1 −イルメチル)チアゾル−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート (57
5mg,50%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):6.58
(1H,s)、3.59(2H,s)、3.42(4H,m)、3.34(4H
,m)、3.32(3H,s)、2.78(2H,m)、2.28(1H,m)
、2.02(2H,m)、1.77(2H,m)、1.57(2H,m)、1.
41(3H,s)。
製して、tert−ブチル4−[4−(4−メトキシカルボニルピペリジン−1 −イルメチル)チアゾル−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート (57
5mg,50%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):6.58
(1H,s)、3.59(2H,s)、3.42(4H,m)、3.34(4H
,m)、3.32(3H,s)、2.78(2H,m)、2.28(1H,m)
、2.02(2H,m)、1.77(2H,m)、1.57(2H,m)、1.
41(3H,s)。
【0441】 参考例11においてように進めることにより、次の化合物が得られた。すなわ
ち、 tert−ブチル4−[2−(4−メトキシカルボニルフェニルアミノ)チア ゾル−4−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキシレート ;H−NMR(DM
SO−d6):10.6(1H,s)、7.90(2H,d)、7.70(2H
,d)、6.78(1H,s)、3.80(3H,s)、3.51(2H,s)
、3.32(4H,m)、2.42(4H,m)、1.41(9H,s);およ
び tert−ブチル4−シアノメチル−ピペラジン−1−カルボキシレート;H
−NMR(DMSO−d6):3.75(2H,s)、3.34(4H,t)、
2.41(4H,t)、1.40(9H,s)。
ち、 tert−ブチル4−[2−(4−メトキシカルボニルフェニルアミノ)チア ゾル−4−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキシレート ;H−NMR(DM
SO−d6):10.6(1H,s)、7.90(2H,d)、7.70(2H
,d)、6.78(1H,s)、3.80(3H,s)、3.51(2H,s)
、3.32(4H,m)、2.42(4H,m)、1.41(9H,s);およ
び tert−ブチル4−シアノメチル−ピペラジン−1−カルボキシレート;H
−NMR(DMSO−d6):3.75(2H,s)、3.34(4H,t)、
2.41(4H,t)、1.40(9H,s)。
【0442】 参考例12.1−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1 −イル)チアゾル−4−イルメチル]ピペリジン−4−カルボン酸 メタノール(30mL)中の参考例11においてようにして得られたtert
−ブチル4−[4−(4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イルメチル)チ
アゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(560mg,1.31
mmol)の溶液を、水(10mL)中の水酸化ナトリウム(79mg,1.9
7mmol)の溶液で室温にて処理した。この混合物を50℃にて3時間加熱し
そして濃縮乾固して、1−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジ ン−1−イル)チアゾル−4−イルメチル]ピペリジン−4−カルボン酸 が得ら
れた。 参考例12においてように進めることにより、次の化合物が得られた。すなわ
ち、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)メ チルチアゾル−4−イルアミノ]ピペラジンカルボン酸 。
−ブチル4−[4−(4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イルメチル)チ
アゾル−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(560mg,1.31
mmol)の溶液を、水(10mL)中の水酸化ナトリウム(79mg,1.9
7mmol)の溶液で室温にて処理した。この混合物を50℃にて3時間加熱し
そして濃縮乾固して、1−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジ ン−1−イル)チアゾル−4−イルメチル]ピペリジン−4−カルボン酸 が得ら
れた。 参考例12においてように進めることにより、次の化合物が得られた。すなわ
ち、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)メ チルチアゾル−4−イルアミノ]ピペラジンカルボン酸 。
【0443】 参考例13.tert−ブチル4−チオカルバモイルメチルピペラジン−1− カルボキシレート 室温におけるトリエチルアミン/ピリジンの3:1混合物(40mL)中のt
ert−ブチル4−シアノメチルピペラジン−1−カルボキシレート(4.5m
g,0.020mol)の溶液を、硫化水素で30分間泡立てた。この反応混合
物を室温にて18時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をエチルア
セテート/ヘキサンの1:4混合物の混合物で処理し、そして生じた固体を濾過
により集めそして該エチルアセテート/ヘキサン混合物で洗浄して、tert− ブチル4−チオカルバモイルメチルピペラジン−1−カルボキシレート (3.9
3g,75%)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):9.87(1H,
bs)、9.07(1H,bs)、3.35(4H,t)、2.34(4H,t
)、1.29(9H,s);LC/MS:M+1:259.6。
ert−ブチル4−シアノメチルピペラジン−1−カルボキシレート(4.5m
g,0.020mol)の溶液を、硫化水素で30分間泡立てた。この反応混合
物を室温にて18時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をエチルア
セテート/ヘキサンの1:4混合物の混合物で処理し、そして生じた固体を濾過
により集めそして該エチルアセテート/ヘキサン混合物で洗浄して、tert− ブチル4−チオカルバモイルメチルピペラジン−1−カルボキシレート (3.9
3g,75%)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):9.87(1H,
bs)、9.07(1H,bs)、3.35(4H,t)、2.34(4H,t
)、1.29(9H,s);LC/MS:M+1:259.6。
【0444】 参考例14.4−[2−(1−エトキシカルボニルピペリジン−4−イルアミ ノ)チアゾル−4−イル]安息香酸 乾燥THF中のエチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(4.3
g,0.025mol)の溶液を0℃に冷却し、そして次いでトリエチルアミン
(3.83mL,27.5mol)およびチオホスゲン(2.1mL,27.5
mmol)で処理した。この混合物を室温にて1.5時間撹拌し、0℃に冷却し
、そして次いで水酸化アンモニウム溶液(7.7mL,水中28%)で処理した
。
g,0.025mol)の溶液を0℃に冷却し、そして次いでトリエチルアミン
(3.83mL,27.5mol)およびチオホスゲン(2.1mL,27.5
mmol)で処理した。この混合物を室温にて1.5時間撹拌し、0℃に冷却し
、そして次いで水酸化アンモニウム溶液(7.7mL,水中28%)で処理した
。
【0445】 この混合物をおおよそ12時間撹拌し、そして次いで蒸発により濃縮した。残
渣をエチルアセテート中に取り、そしてこの混合物をNaHCO3の飽和溶液お
よびブラインで処理した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
次いで濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル中に取り、そして生じた固体を濾
過により集めそしてジエチルエーテルで洗浄して、エチル4−チオウレイドピペ
リジン−1−カルボキシレート(4.18g,72%V)が得られた。H−NM
R(DMSO−d6):7.57(1H,d)、6.9(1H,s)、4.05
(1H,bs)、4.02(2H,q)、3.86(2H,d)、2.89(2
H,bs)、1.82(2H,bs)、1.20(2H,m)、1.17(3H
,t)。
渣をエチルアセテート中に取り、そしてこの混合物をNaHCO3の飽和溶液お
よびブラインで処理した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
次いで濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル中に取り、そして生じた固体を濾
過により集めそしてジエチルエーテルで洗浄して、エチル4−チオウレイドピペ
リジン−1−カルボキシレート(4.18g,72%V)が得られた。H−NM
R(DMSO−d6):7.57(1H,d)、6.9(1H,s)、4.05
(1H,bs)、4.02(2H,q)、3.86(2H,d)、2.89(2
H,bs)、1.82(2H,bs)、1.20(2H,m)、1.17(3H
,t)。
【0446】 THF(100mL)中のエチル4−チオウレイドピペリジン−1−カルボキ
シレート(3.8g,0.0164mol)および4−(2−ブロモアセチル)
安息香酸(4g,0.0164mmol)の溶液を70℃にて2時間加熱し、室
温に冷却し、そして次いでジエチルエーテルで希釈した。生じた固体を濾過によ
り集めそしてジエチルエーテルで洗浄して、4−[2−(1−エトキシカルボニ ルピペリジン−4−イルアミノ)チアゾル−4−イル]安息香酸 (4.32g,
70%の収率)がオフホワイト固体として得られた。H−NMR(DMSO−d6 ):7.93(4H,m)、7.27(1H,s)、4.05(2H,q)、
3.82(3H,m)、3.04(2H,m)、2.02(2H,m)、1.4
1(2H,m)、1.18(3H,t)。LC/MS:M+1:376。
シレート(3.8g,0.0164mol)および4−(2−ブロモアセチル)
安息香酸(4g,0.0164mmol)の溶液を70℃にて2時間加熱し、室
温に冷却し、そして次いでジエチルエーテルで希釈した。生じた固体を濾過によ
り集めそしてジエチルエーテルで洗浄して、4−[2−(1−エトキシカルボニ ルピペリジン−4−イルアミノ)チアゾル−4−イル]安息香酸 (4.32g,
70%の収率)がオフホワイト固体として得られた。H−NMR(DMSO−d6 ):7.93(4H,m)、7.27(1H,s)、4.05(2H,q)、
3.82(3H,m)、3.04(2H,m)、2.02(2H,m)、1.4
1(2H,m)、1.18(3H,t)。LC/MS:M+1:376。
【0447】 参考例14においてように進めることにより、次の化合物が得られた。すなわ
ち、 メチル3−(4−ピリド−4−イルチアゾル−2−イルアミノ)安息香酸;H
−NMR(DMSO−d6):11.00(1H,s)、8.89(2H,d)
、8.46(2H,d)、8.38(1H,s)、7.99(2H,AB系,d
)、7.88(2H,AB系,d)、3.83(3H,s)、3.50(1H,
bs);
ち、 メチル3−(4−ピリド−4−イルチアゾル−2−イルアミノ)安息香酸;H
−NMR(DMSO−d6):11.00(1H,s)、8.89(2H,d)
、8.46(2H,d)、8.38(1H,s)、7.99(2H,AB系,d
)、7.88(2H,AB系,d)、3.83(3H,s)、3.50(1H,
bs);
【0448】 4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)チア ゾル−4−イル]安息香酸 ;H−NMR(DMSO−d6):7.96(4H,
s)、7.50(1H,s)、3.48(8H,s)、1.42(9H,s);
および 4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イルメチル )チアゾル−4−イル]安息香酸 ;H−NMR(DMSO−d6):8.47(
1H,s)、8.12(2H,d)、8.03(2H,d)、4.00(2H,
bs)、3.51(4H,t)、3.08(4H,bs)、1.41(9H,s
);LC/MS(M+1):404。
s)、7.50(1H,s)、3.48(8H,s)、1.42(9H,s);
および 4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イルメチル )チアゾル−4−イル]安息香酸 ;H−NMR(DMSO−d6):8.47(
1H,s)、8.12(2H,d)、8.03(2H,d)、4.00(2H,
bs)、3.51(4H,t)、3.08(4H,bs)、1.41(9H,s
);LC/MS(M+1):404。
【0449】 参考例15.4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4 −イルアミノ)チアゾル−4−イル]安息香酸 酢酸中30%臭化水素酸中の参考例14においてようにして得られた4−[2
−(1−エトキシカルボニルピペリジン−4−イルアミノ)チアゾル−4−イル
]安息香酸(1g,2.66mmol)の溶液を密封容器中で60℃にておおよ
そ12時間加熱し、そして室温に冷却した。生じた固体を濾過により集めそして
ジエチルエーテルで洗浄して、4−(2−ピペリジン−4−イルアミノチアゾル
−4−イル)安息香酸臭化水素酸塩(660mg,64%)が得られた。H−N
MR(DMSO−d6):7.94(4H,s)、7.31(1H,s)、4.
50(2H,bs)、3.92(1H,bs)、3.28(2H,m)、3.0
7(2H,m)、2.15(2H,m)、1.69(2H,m)。LC/MS:
M+1:304。
−(1−エトキシカルボニルピペリジン−4−イルアミノ)チアゾル−4−イル
]安息香酸(1g,2.66mmol)の溶液を密封容器中で60℃にておおよ
そ12時間加熱し、そして室温に冷却した。生じた固体を濾過により集めそして
ジエチルエーテルで洗浄して、4−(2−ピペリジン−4−イルアミノチアゾル
−4−イル)安息香酸臭化水素酸塩(660mg,64%)が得られた。H−N
MR(DMSO−d6):7.94(4H,s)、7.31(1H,s)、4.
50(2H,bs)、3.92(1H,bs)、3.28(2H,m)、3.0
7(2H,m)、2.15(2H,m)、1.69(2H,m)。LC/MS:
M+1:304。
【0450】 THF/水(30mL)中の4−(2−ピペリジン−4−イルアミノチアゾル
−4−イル)安息香酸臭化水素酸塩(600mg,1.56mmol)および水
酸化ナトリウム(125mg,3.12mmol)の溶液を、ビス(1,1−ジ
メチルエチル)ジカーボネート(375mg,1.71mmol)で処理した。
この混合物を室温にておおよそ12時間撹拌し、そして次いで回転蒸発器にて濃
縮した。
−4−イル)安息香酸臭化水素酸塩(600mg,1.56mmol)および水
酸化ナトリウム(125mg,3.12mmol)の溶液を、ビス(1,1−ジ
メチルエチル)ジカーボネート(375mg,1.71mmol)で処理した。
この混合物を室温にておおよそ12時間撹拌し、そして次いで回転蒸発器にて濃
縮した。
【0451】 残渣を水で希釈し、そしてこの混合物を希塩酸でpH3に酸性化そしてエチル
アセテートで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄しそしてNa2(SO)4上
で乾燥して、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4− イルアミノ)チアゾル−4−イル]安息香酸 (680mg,100%の収率)が
得られた。H−NMR(DMSO−d6):7.93(4H,s)、7.73(
1H,d)、7.26(1H,s)、3.84(2H,m)、3.76(1H,
m)、2.97(2H,m)、1.97(2H,m)、1.46(9H,s)、
1.28(2H,m)。
アセテートで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄しそしてNa2(SO)4上
で乾燥して、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4− イルアミノ)チアゾル−4−イル]安息香酸 (680mg,100%の収率)が
得られた。H−NMR(DMSO−d6):7.93(4H,s)、7.73(
1H,d)、7.26(1H,s)、3.84(2H,m)、3.76(1H,
m)、2.97(2H,m)、1.97(2H,m)、1.46(9H,s)、
1.28(2H,m)。
【0452】 参考例16.3−(4−ピリド−4−イルチアゾル−2−イルアミノ)安息香 酸 メタノール/THFの3/2混合物(100mL)中のメチル3−(4−ピリ
ド−4−イルチアゾル−2−イルアミノ)ベンゾエート(500mg,1.27
mmol)の溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液((240mg,6mmol,
20mL)で処理した。この反応混合物を40℃にておおよそ12時間撹拌し、
そして次いで濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、そしてこの希釈溶液を
希塩酸でpH5に酸性化した。生じた固体を濾過により集めそして水で洗浄して
、3−(4−ピリド−4−イルチアゾル−2−イルアミノ)安息香酸(328m
g,87%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):10.80(
1H,s)、8.63(2H,m)、7.90(7H,m)。LC/MS:M+
1:297.86。
ド−4−イルチアゾル−2−イルアミノ)ベンゾエート(500mg,1.27
mmol)の溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液((240mg,6mmol,
20mL)で処理した。この反応混合物を40℃にておおよそ12時間撹拌し、
そして次いで濃縮した。残渣を水(20mL)で希釈し、そしてこの希釈溶液を
希塩酸でpH5に酸性化した。生じた固体を濾過により集めそして水で洗浄して
、3−(4−ピリド−4−イルチアゾル−2−イルアミノ)安息香酸(328m
g,87%の収率)が得られた。H−NMR(DMSO−d6):10.80(
1H,s)、8.63(2H,m)、7.90(7H,m)。LC/MS:M+
1:297.86。
【0453】 実施例7.N−(1S−シアノメチルカルバモイル−2−メチルブチル)−4 −(2−ピリド−3−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド
【化30】
【0454】 DMF(20mL)中の4−(2−ピリド−3−イルチアゾル−4−イル)安
息香酸(1.7g,6.03mmol)、N−シアノメチル−2S−アミノ−3
−メチルペンタンアミドメタンスルホネート(1.60g,6.03mmol)
およびPyBOP(3.14g,6.03mmol)の溶液を4−メチルモルホ
リン(2.44g,24.14mmol)で処理し、そしてこの混合物を次いで
室温にて3時間撹拌した。
息香酸(1.7g,6.03mmol)、N−シアノメチル−2S−アミノ−3
−メチルペンタンアミドメタンスルホネート(1.60g,6.03mmol)
およびPyBOP(3.14g,6.03mmol)の溶液を4−メチルモルホ
リン(2.44g,24.14mmol)で処理し、そしてこの混合物を次いで
室温にて3時間撹拌した。
【0455】 この混合物を10%水性炭酸カリウム(50mL)で処理しそして更に30分
間撹拌し、エチルアセテート(100mL)で抽出し、飽和水性NaHCO3(
50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そしてシリカ
ゲルの短い充填物(50〜100%エチルアセテート/ジクロロメタン)を通じ
て濾過した。最も純粋な画分をHPLCにより更に精製して、N−(1S−シア ノメチルカルバモイル−2−メチルブチル)−4−(2−ピリド−3−イルチア ゾル−4−イル)ベンズアミド (89mg,13%の収率)が得られた。
間撹拌し、エチルアセテート(100mL)で抽出し、飽和水性NaHCO3(
50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そしてシリカ
ゲルの短い充填物(50〜100%エチルアセテート/ジクロロメタン)を通じ
て濾過した。最も純粋な画分をHPLCにより更に精製して、N−(1S−シア ノメチルカルバモイル−2−メチルブチル)−4−(2−ピリド−3−イルチア ゾル−4−イル)ベンズアミド (89mg,13%の収率)が得られた。
【0456】 実施例8.N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブト−3−エ ニル)−4−(2−ピリド−3−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド
【化31】
【0457】 DMF(10mL)中の4−(2−ピリド−3−イルチアゾル−4−イル)安
息香酸(0.381g,1.35mmol)、N−シアノメチル−2S−アミノ
−4−メチルペント−4−エンアミドメタンスルホネート(0.355g,1.
35mmol)およびHBTU(0.511g,1.35mmol)の溶液を4
−メチルモルホリン(0.445mL,4.04mmol)で処理し、そしてこ
の混合物を室温にておおよそ12時間撹拌した。この溶液をエチルアセテート/
THF/水/ブラインの4:1:2:3混合物(100mL)中に注ぎ、そして
有機相を分離し、順次に飽和水性NaHCO3(50mL)およびブライン(5
0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。
息香酸(0.381g,1.35mmol)、N−シアノメチル−2S−アミノ
−4−メチルペント−4−エンアミドメタンスルホネート(0.355g,1.
35mmol)およびHBTU(0.511g,1.35mmol)の溶液を4
−メチルモルホリン(0.445mL,4.04mmol)で処理し、そしてこ
の混合物を室温にておおよそ12時間撹拌した。この溶液をエチルアセテート/
THF/水/ブラインの4:1:2:3混合物(100mL)中に注ぎ、そして
有機相を分離し、順次に飽和水性NaHCO3(50mL)およびブライン(5
0mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。
【0458】 エチルアセテートを移動相として用いてシリカゲルの短い充填物にて残渣を精
製して、N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブト−3−エニル )−4−(2−ピリド−3−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド (100m
g,17%の収率)が得られた。MS(M+1):432。NMR(d6−DM
SO):1.74(3H,s)、2.51〜2.54(2H,m*)、4.16
(2H,d,J=5.4Hz)、4.71(1H,m*)、4.79(2H,d
,J=9Hz)、7.61(1H,dd,J=8.5Hz)、8.02(2H,
d,J=7.7Hz)、8.19(2H,d,J=7.7Hz)、8.46(2
H,s,d*)、8.65(1H,d,J=7Hz)、8.72(1H,d,J
=4.7Hz)、8.79(1H,t,J=5.4Hz)、9.26(1H,s
)。
製して、N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブト−3−エニル )−4−(2−ピリド−3−イルチアゾル−4−イル)ベンズアミド (100m
g,17%の収率)が得られた。MS(M+1):432。NMR(d6−DM
SO):1.74(3H,s)、2.51〜2.54(2H,m*)、4.16
(2H,d,J=5.4Hz)、4.71(1H,m*)、4.79(2H,d
,J=9Hz)、7.61(1H,dd,J=8.5Hz)、8.02(2H,
d,J=7.7Hz)、8.19(2H,d,J=7.7Hz)、8.46(2
H,s,d*)、8.65(1H,d,J=7Hz)、8.72(1H,d,J
=4.7Hz)、8.79(1H,t,J=5.4Hz)、9.26(1H,s
)。
【0459】 実施例9.N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピリジ-3- ylアミノチアゾル-4-yl]ベンザミド
【化32】
【0460】 tert-ブチル4-メチル-2S-[4-(2-ピリジ-3-ylアミノ)チアゾル-4-yl]ベンゾイ
ルアミノペンタノエート(10 gm, 20 mmol)が実施例8のようにして得られ、HCl
/ジオキサン(4.0 M, 50 mL, 200 mmol)中に取って混合物を一晩攪拌した。混
合物をエーテルで希釈し、固体を濾過して集め、真空下で乾燥して4-メチル-2S-
[4-(2-ピリジ-3-ylアミノ)チアゾル-4-yl]ベンゾイルアミノペンタン酸塩化水素
(12 gm, 収率100 %)を得た。LC-MS:411.1, M+H.
ルアミノペンタノエート(10 gm, 20 mmol)が実施例8のようにして得られ、HCl
/ジオキサン(4.0 M, 50 mL, 200 mmol)中に取って混合物を一晩攪拌した。混
合物をエーテルで希釈し、固体を濾過して集め、真空下で乾燥して4-メチル-2S-
[4-(2-ピリジ-3-ylアミノ)チアゾル-4-yl]ベンゾイルアミノペンタン酸塩化水素
(12 gm, 収率100 %)を得た。LC-MS:411.1, M+H.
【0461】 4-メチル-2S-[4-(2-ピリジ-3-ylアミノ)チアゾル-4-yl]ベンゾイルアミノペン
タン酸 塩化水素(5 gm, 10.1 mmol)をDMF(50 mL)中に取って、得られた溶液
をアミノアセトニトリル 塩化水素(1.8 gm, 20 mmol)、PyBop(5.2 gm, 10.1
mmol)、及びトリエチルアミン(6 mL, 40 mmol)で順次処理した。混合物を約
12 時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム(30 mL)とエチルアセテート(200 mL)
で希釈した。
タン酸 塩化水素(5 gm, 10.1 mmol)をDMF(50 mL)中に取って、得られた溶液
をアミノアセトニトリル 塩化水素(1.8 gm, 20 mmol)、PyBop(5.2 gm, 10.1
mmol)、及びトリエチルアミン(6 mL, 40 mmol)で順次処理した。混合物を約
12 時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム(30 mL)とエチルアセテート(200 mL)
で希釈した。
【0462】 有機の層を分離し、水とブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮させた。残留物をアセトンとエーテルで粉砕化して次の化合
物を得た N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピリジ-3-yl アミノチアゾル-4-yl]ベンザミド (1.5 gm, 収率 30%). 1H NMR (DMSO-d6, ppm)
: ): 0.96 (m, 6 H), 1.75 (m, 3 H), 4.31 (m, 1 H), 4.47 (m, 2 H), 7.82-8.
03 (m, 5 H), 8.31 (m, 2 H), 8.53 (m, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.91 (d, 1 H),
9.11 (m, 1 H), 1l.Ol (m, 1 H). ES-Ms: 449.3 (M+H+)。
させ、減圧下で濃縮させた。残留物をアセトンとエーテルで粉砕化して次の化合
物を得た N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピリジ-3-yl アミノチアゾル-4-yl]ベンザミド (1.5 gm, 収率 30%). 1H NMR (DMSO-d6, ppm)
: ): 0.96 (m, 6 H), 1.75 (m, 3 H), 4.31 (m, 1 H), 4.47 (m, 2 H), 7.82-8.
03 (m, 5 H), 8.31 (m, 2 H), 8.53 (m, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.91 (d, 1 H),
9.11 (m, 1 H), 1l.Ol (m, 1 H). ES-Ms: 449.3 (M+H+)。
【0463】 実施例9のように進めて、次のような化学式Iの化合物が得られた: N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピリジ-3-ylチアゾ
ル-4-yl)ベンザミド (化合物 334); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.91 (m, 6 H), 1
.75 (m. 3 H), 4.11 (m, 2 H), 4.47 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.81 (m, 2 H)
, 8.03 (m, 2 H), 8.33 (d, 2 H), 8.91 (m, 3 H), 9.1 1 (m, 1 H); ES-Ms: 43
4.3 (M+H+);
ル-4-yl)ベンザミド (化合物 334); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.91 (m, 6 H), 1
.75 (m. 3 H), 4.11 (m, 2 H), 4.47 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.81 (m, 2 H)
, 8.03 (m, 2 H), 8.33 (d, 2 H), 8.91 (m, 3 H), 9.1 1 (m, 1 H); ES-Ms: 43
4.3 (M+H+);
【0464】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピリジ-4-ylアミノ) チアゾル-4-ylベンザミド (化合物 335) ; 1H NMR (DMSO-d6, ppm): ): 0.91 (m,
6 H), 1.65 (m, 3 H), 4.01 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 7.82-8.03 (m, 7 H).
8,73 (m, 3 H), 8.91 (m, I H); ES-Ms: 448.9 (M+H+);
6 H), 1.65 (m, 3 H), 4.01 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 7.82-8.03 (m, 7 H).
8,73 (m, 3 H), 8.91 (m, I H); ES-Ms: 448.9 (M+H+);
【0465】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピリジ-4-ylチアゾ
ル-4-yl)ベンザミド (化合物 336); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.91 (m, 6 H), 1
.55-72 (m, 3 H), 4.17 (m, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 8.03-8.63 (m, 7 H). 8.83
(m, 2 H), 8.91 (m, 1 H), 8.98-9.11 (m, 2 H); ES-Ms: 443.9 (M+H+);
ル-4-yl)ベンザミド (化合物 336); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.91 (m, 6 H), 1
.55-72 (m, 3 H), 4.17 (m, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 8.03-8.63 (m, 7 H). 8.83
(m, 2 H), 8.91 (m, 1 H), 8.98-9.11 (m, 2 H); ES-Ms: 443.9 (M+H+);
【0466】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピリジ-2-ylアミノ) チアゾル-4-ylベンザミド (化合物 337) ; 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.91 (m, 6
H), 1,65 (m, 3 H), 4.01 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 6.91-7.11 (m, 2 H), 7.6
0 (m, l H), 7.11 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 8.03 (m, 4 H),
8.32 (m, 1 H). 8.59 (m, l H), 8.73 (m, 1 H); ES-Ms: 448.9 (M+H+);
H), 1,65 (m, 3 H), 4.01 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 6.91-7.11 (m, 2 H), 7.6
0 (m, l H), 7.11 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 8.03 (m, 4 H),
8.32 (m, 1 H). 8.59 (m, l H), 8.73 (m, 1 H); ES-Ms: 448.9 (M+H+);
【0467】 N-{4-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニ ル]チアゾル-2-yl}イソニコチンアミド (化合物 338) ; 1H NMR (DMSO-d6, ppm):
0.95 (m, 6 H), 1.65-1.78 (m, 3 H), 4.17 (m, 3 H), 8.01-8.15 (m, 5 H), 8
.60-8.79 (m, 4 H); ES-Ms: 477.2 (M+H+);
0.95 (m, 6 H), 1.65-1.78 (m, 3 H), 4.17 (m, 3 H), 8.01-8.15 (m, 5 H), 8
.60-8.79 (m, 4 H); ES-Ms: 477.2 (M+H+);
【0468】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[4-(2-モルフォリン-4- ylエチル)ピペラジン-1-yl]ベンザミド (化合物 339) ; 1HNMR (DMSO-d6, ppm):
0.95 (m, 6 H), 1.65-1.78 (m, 3 H), 3.11-3.67 (m, 16 H), 3.78-3.85 (m, 4
H), 4.17 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 7.01 (d, 2 H), 8.01 (d, 2 H), 8.40 (m,
1 H), 8.79 (m, l H); ES-Ms: 471.2 (M+H+);
0.95 (m, 6 H), 1.65-1.78 (m, 3 H), 3.11-3.67 (m, 16 H), 3.78-3.85 (m, 4
H), 4.17 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 7.01 (d, 2 H), 8.01 (d, 2 H), 8.40 (m,
1 H), 8.79 (m, l H); ES-Ms: 471.2 (M+H+);
【0469】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(4-ピリジ-4-ylピペラ
ジン-1-yl)ベンザミド (化合物 340); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.95 (m, 6 H),
1.65-1.78 (m, 3 H), 3.67-3.87 (m, 8 H), 4.17 (s, 2 H), 4.38 (m, 1 H), 6
.81 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 8.20 (d. 2 H), 8.79 (m, 1 H)
; ES-Ms: 435.2 (M+H+) ;
ジン-1-yl)ベンザミド (化合物 340); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.95 (m, 6 H),
1.65-1.78 (m, 3 H), 3.67-3.87 (m, 8 H), 4.17 (s, 2 H), 4.38 (m, 1 H), 6
.81 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 8.20 (d. 2 H), 8.79 (m, 1 H)
; ES-Ms: 435.2 (M+H+) ;
【0470】 N-[1S-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-[2-( 4-メ チルピペラジン-1-yl)チアゾル-4-yl]ベンザミド (化合物 341) ; 1H NMR (DMSO-
d6,ppm):0.91(m, 6 H), 1.55-1.72 (m, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 3.21-3.87 (m, 8
H), 4.17 (m, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.03 (m, 4 H), 8.83 (m
, 2 H), 8.61 (m, 1 H), 9.11 (m, l H); ES-Ms: 480.9 (M+H+); 及び
d6,ppm):0.91(m, 6 H), 1.55-1.72 (m, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 3.21-3.87 (m, 8
H), 4.17 (m, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.03 (m, 4 H), 8.83 (m
, 2 H), 8.61 (m, 1 H), 9.11 (m, l H); ES-Ms: 480.9 (M+H+); 及び
【0471】 N-(1R-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-モルフォリン-4-yl
チアゾル-4-yl)ベンザミド (化合物 342); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.91 (m, 6
H), 1.55-1.72 (m, 3 H), 3.15-3.27 (m, 4 H), 3.61-3.87 (m, 4 H). 4.17 (m
, 2 H), 4.51 (m, 1 H), 7.51 (s. 1 H), 7.72 (m, 1 H). 8.03 (m, 4 H), 8.61
(m, 1 H). 8.81 (m, 1 H); ES-Ms: 441.2 (M+H+)。
チアゾル-4-yl)ベンザミド (化合物 342); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.91 (m, 6
H), 1.55-1.72 (m, 3 H), 3.15-3.27 (m, 4 H), 3.61-3.87 (m, 4 H). 4.17 (m
, 2 H), 4.51 (m, 1 H), 7.51 (s. 1 H), 7.72 (m, 1 H). 8.03 (m, 4 H), 8.61
(m, 1 H). 8.81 (m, 1 H); ES-Ms: 441.2 (M+H+)。
【0472】 実施例 10.N-(l-シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル]- 4-[2-(4-メチ
ルピペラジン-1-yl)チアゾル-4-yl]ベンザミドトリフルオロ酢酸
ルピペラジン-1-yl)チアゾル-4-yl]ベンザミドトリフルオロ酢酸
【化33】
【0473】 参照文献7のようにして得られたDMF(10 mL)中の4-[2-メチルピペラジン-1-yl)
チアゾル-4-yl]安息香酸(330 mg, l mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸、参照文献
9のようにして得られた1-アミノ-N-シアノメチルシクロヘキサンカルボキシアミ
ド メタンスルホン酸塩 (300 mg, 1.0 mmol),トリエチルアミン(0.5 mL, 3 mmo
l) 及びHATU (400 mg, 1 mmol)によって順次処理した。溶液を約12時間攪拌し、
次に酢酸エチル(50 mL) と飽和した重炭酸ナトリウム(20 mL)で希釈した。酢酸
エチル層を分離し濃縮した。
チアゾル-4-yl]安息香酸(330 mg, l mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸、参照文献
9のようにして得られた1-アミノ-N-シアノメチルシクロヘキサンカルボキシアミ
ド メタンスルホン酸塩 (300 mg, 1.0 mmol),トリエチルアミン(0.5 mL, 3 mmo
l) 及びHATU (400 mg, 1 mmol)によって順次処理した。溶液を約12時間攪拌し、
次に酢酸エチル(50 mL) と飽和した重炭酸ナトリウム(20 mL)で希釈した。酢酸
エチル層を分離し濃縮した。
【0474】 残留物から生成物を分離用逆相HPLCによって精製して N-(1 -シアノメチルカ
ルバモイルシクロヘキシル]-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-yl)チアゾル-4-yl]ベ
ンザミド トリフルオロ酢酸塩 (200 mg, 40 %)を得た。1H NMR (DMSO-d6, ppm)
: ): 1.55-1.72 (m, 6 H). 2.11-2.23 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 3.21-3.67 (m
. 6 H), 4.89-4.13 (m, 5 H), 7.51 (s, 1 H), 8.03 (m, 4 H), 8.13 (m, 1 H).
ES-Ms: 466.4 (M+H+)。
ルバモイルシクロヘキシル]-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-yl)チアゾル-4-yl]ベ
ンザミド トリフルオロ酢酸塩 (200 mg, 40 %)を得た。1H NMR (DMSO-d6, ppm)
: ): 1.55-1.72 (m, 6 H). 2.11-2.23 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 3.21-3.67 (m
. 6 H), 4.89-4.13 (m, 5 H), 7.51 (s, 1 H), 8.03 (m, 4 H), 8.13 (m, 1 H).
ES-Ms: 466.4 (M+H+)。
【0475】 実施例10のように進んで化学式Iの次の化合物が得られた: N-[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-ylカルバモイル)シクロヘキシル]-4-[2 - (4-メチルピペラジン-1-yl)チアゾル-4-yl]ベンザミド (化合物 344) ; 1H NMR
(DMSO-d6, ppm): 1.25-1.42 (m. 4 H), 1.55-1.91 (m, 6 H), 2.81 (s, 3 H),
3.11-3.87 (m, 10 H), 4.17-4.23 (m, 2 H), 7.51 (s, I H), 7.88 (m. 5 H); E
S-Ms: 537.1 (M+H+); 及び
(DMSO-d6, ppm): 1.25-1.42 (m. 4 H), 1.55-1.91 (m, 6 H), 2.81 (s, 3 H),
3.11-3.87 (m, 10 H), 4.17-4.23 (m, 2 H), 7.51 (s, I H), 7.88 (m. 5 H); E
S-Ms: 537.1 (M+H+); 及び
【0476】 N-(l-シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)-4-(2-モルフォリン-4-ylチ
アゾル-4-yl)ベンザミド(化合物 345); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 1.51-1.74 (m,
6 H), 2.1 1-2.23 (m, 4 H), 3.21-3.67 (m, 8 H), 4.17-4.23 (m, 2 H), 7.51
(s, 1 H), 8.03 (m, 4 H), 8,13 (m, 1 H); ES-Ms: 454.0 (M+H+)。
アゾル-4-yl)ベンザミド(化合物 345); 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 1.51-1.74 (m,
6 H), 2.1 1-2.23 (m, 4 H), 3.21-3.67 (m, 8 H), 4.17-4.23 (m, 2 H), 7.51
(s, 1 H), 8.03 (m, 4 H), 8,13 (m, 1 H); ES-Ms: 454.0 (M+H+)。
【0477】 実施例 11.N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[2-(l-メチ ルピリジ-3-yl)チアゾル-4-yl)ベンザミド ヨウ化物塩
【化34】
【0478】 参照文献12のようにして得られた N-(1 S-シアノメチルカルバモイル-3-メチ
ルブチル)-4-(2-ピリジ-3-ylチアゾル-4-yl)ベンザミド(80 mg, O. 184 mmol)の
アセトニトリル(1 mL) 中の溶液を一滴づつ加えたヨウ化メチル(1 15 μL, 1.84
mmol, 10 eq.)で処理した。反応混合物を約72時間攪拌し、濃縮して乾燥させた
。残留物をエチルエーテルで処理した。
ルブチル)-4-(2-ピリジ-3-ylチアゾル-4-yl)ベンザミド(80 mg, O. 184 mmol)の
アセトニトリル(1 mL) 中の溶液を一滴づつ加えたヨウ化メチル(1 15 μL, 1.84
mmol, 10 eq.)で処理した。反応混合物を約72時間攪拌し、濃縮して乾燥させた
。残留物をエチルエーテルで処理した。
【0479】 固体を濾過して集め、同じジエチルエーテルによって洗浄して溶剤N-(1S-シア ノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[2-(l-メチルピリジ-3-yl)チアゾル- 4-yl]ベンザミド ヨウ化物塩 (85 mg, 収率80 %). HNMR (dmso-d6): 9.74 (1H.
s), 9.15 (1H. d). 9.07 (1H. d). 8.78 (lH, t), 8.68 (1H, d), 8.65 (lH. s
), 8.24 (3H, m), 8.07 (2H, d), 4.58 (lH. m), 4.48 (3H, s), 4.15 (2H, d),
l.70 (3H, m), 0.91 (6H, m). M: 448)。
s), 9.15 (1H. d). 9.07 (1H. d). 8.78 (lH, t), 8.68 (1H, d), 8.65 (lH. s
), 8.24 (3H, m), 8.07 (2H, d), 4.58 (lH. m), 4.48 (3H, s), 4.15 (2H, d),
l.70 (3H, m), 0.91 (6H, m). M: 448)。
【0480】 実施例11のように進んで化学式Iの次の化合物が得られた: 4-[2-(1-カルバモイルメチルピリジン-3-yl)チアゾル-4-yl]-N-(1S-シアノメ
チルカルバモイル-3-メチルブチル)ベンザミド 臭化物塩 (化合物 347); HNMR (
dmso-d6): 9.78 (1H. s), 9.21 (lH, d), 9.06 (lH, d), 8.78 (1H, t), 8.68 (
lH, d), 8.66 (lH, s), 8.33 (lH, dd), 8.24 (2H, d), 8.08 (3H, m), 7.79 (1
H, s), 5.55 (2H, s), 4.55 (1H, m), 4,15 (2H, d). 1.70 (3H, m), 0.91 (6H,
m). M: 491); LC/MS. M: 491;
チルカルバモイル-3-メチルブチル)ベンザミド 臭化物塩 (化合物 347); HNMR (
dmso-d6): 9.78 (1H. s), 9.21 (lH, d), 9.06 (lH, d), 8.78 (1H, t), 8.68 (
lH, d), 8.66 (lH, s), 8.33 (lH, dd), 8.24 (2H, d), 8.08 (3H, m), 7.79 (1
H, s), 5.55 (2H, s), 4.55 (1H, m), 4,15 (2H, d). 1.70 (3H, m), 0.91 (6H,
m). M: 491); LC/MS. M: 491;
【0481】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[2-(1-メチルピリジン- 4-ylアミノ)チアゾル-4-yl]ベンザミド ヨウ化物塩 (化合物 348) ; HNMR (dmso
d6) 8 76 (1H t) 8 63 (3H m) 8 10 (3H, m), 8.03 (2H, d), 7,97 (lH, s), 4
.57 (1H. m), 4.15 (2H; d), 4.14 (3H, s), 1.70 (3H, m), 0.91 (6H, m);
d6) 8 76 (1H t) 8 63 (3H m) 8 10 (3H, m), 8.03 (2H, d), 7,97 (lH, s), 4
.57 (1H. m), 4.15 (2H; d), 4.14 (3H, s), 1.70 (3H, m), 0.91 (6H, m);
【0482】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[2-(l-メチルピリジン- 4-yl)チアゾル-4-yl]ベンザミド ヨウ化物塩 (化合物 349) ; HNMR (dmso-d6):
9.09 (2H, d), 8.83 (lH, s), 8.73 (2H. d), 8.25 (2H, d). 8.08 (2H, d), 4
.58 (lH, rn), 4.52 (3H, s), 4.16 (2H, s), 1.70 (3H, m). 0.92 (6H, m); 及
び N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[2-(l-アリルピリジ-4- yl)チアゾル-4-yl]ベンザミド 臭化物塩 (化合物 350) .
9.09 (2H, d), 8.83 (lH, s), 8.73 (2H. d), 8.25 (2H, d). 8.08 (2H, d), 4
.58 (lH, rn), 4.52 (3H, s), 4.16 (2H, s), 1.70 (3H, m). 0.92 (6H, m); 及
び N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[2-(l-アリルピリジ-4- yl)チアゾル-4-yl]ベンザミド 臭化物塩 (化合物 350) .
【0483】 実施例 12.エチル4-{4-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカ ルバモイル)フェニル]チアゾル-2-ylアミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート(化 合物351)
【化35】
【0484】 参照文献15のようにして得られた4-[2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジ
ン-4-ylアミノ)チアゾル-4-yl]安息香酸(751 mg, 2 mmol) 及び2S-アミノ-N-シ
アノメチル-4-メチルペンタンアミドのメタン スルホン酸塩(560 mg, 2 mmol)
の DMF (lO mL)溶液が、室温でPyBOP (1.04 mg, 2 mmol) 及びジイソプロピルエ
チルアミン(715 uL, 4.1 mmol)で処理された。混合物を一晩攪拌し、次に真空下
で濃縮させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮させた。
ン-4-ylアミノ)チアゾル-4-yl]安息香酸(751 mg, 2 mmol) 及び2S-アミノ-N-シ
アノメチル-4-メチルペンタンアミドのメタン スルホン酸塩(560 mg, 2 mmol)
の DMF (lO mL)溶液が、室温でPyBOP (1.04 mg, 2 mmol) 及びジイソプロピルエ
チルアミン(715 uL, 4.1 mmol)で処理された。混合物を一晩攪拌し、次に真空下
で濃縮させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
とブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮させた。
【0485】 残留物からシリカゲル・カラムによって酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として
用いて生成物を精製して次の化合物を得たエチル 4-{4-[4-(1S-シアノメチルカ
ルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル]チアゾル-2-ylアミノ}ピペ
リジン-1-カルボキシレート(815mg, 収率77%)。 HNMR (dmso-d6): 8.71 (lH, t)
, 8.54 (lH, d), 7.91 (4H, AB system, dd), 7.74 (1H, d), 7.23 (1H, s), 4.
52 (1H, m), 4.13 (2H, t), 4.04 (2H, q), 3.90 (2H, m), 3.76 (lH, m). 3.04
(2H, m), 1.98 (2H, m), 1.65 (3H, m), 1.38 (2H, m), 1.18 (3H, t), 0.89 (
6H, m). LC/MS: M+1: 527.
用いて生成物を精製して次の化合物を得たエチル 4-{4-[4-(1S-シアノメチルカ
ルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル]チアゾル-2-ylアミノ}ピペ
リジン-1-カルボキシレート(815mg, 収率77%)。 HNMR (dmso-d6): 8.71 (lH, t)
, 8.54 (lH, d), 7.91 (4H, AB system, dd), 7.74 (1H, d), 7.23 (1H, s), 4.
52 (1H, m), 4.13 (2H, t), 4.04 (2H, q), 3.90 (2H, m), 3.76 (lH, m). 3.04
(2H, m), 1.98 (2H, m), 1.65 (3H, m), 1.38 (2H, m), 1.18 (3H, t), 0.89 (
6H, m). LC/MS: M+1: 527.
【0486】 実施例12と同様に進んで次の化合物が得られた、エチル4-{ 4-[4-(1S-シア
ノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル]チアゾル-2-ylア ミノ} ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物252) ; HNMR (dmso-d6): 8.71 (
1H, t), 8.54 (1H. d). 7.91 (4H, dd), 7.73 (lH, d), 7.23 (lH, s), 4.52 (1
H, m), 4.13 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3.75 (lH, m), 3.00 (2H, m), 1.95 (2H.
m), 1.70 (3H. m). 1.40 (9H. s). 1.37 (2H, m), 0.88 (6H, m); LC/MS: M+1:
555;
ノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル]チアゾル-2-ylア ミノ} ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物252) ; HNMR (dmso-d6): 8.71 (
1H, t), 8.54 (1H. d). 7.91 (4H, dd), 7.73 (lH, d), 7.23 (lH, s), 4.52 (1
H, m), 4.13 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3.75 (lH, m), 3.00 (2H, m), 1.95 (2H.
m), 1.70 (3H. m). 1.40 (9H. s). 1.37 (2H, m), 0.88 (6H, m); LC/MS: M+1:
555;
【0487】 N-( 1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(4-ピリド-4-ylチアゾ ル-2-ylアミノ)ベンザミド(化合物353) ; HNMR (dmso-d6): 10.6 (1H, s), 8.67
(1H, t), 8.63 (2H, AB system, d). 8.38 (lH, d), 7.95 (2H, AB system, d),
7.88 (2H, AB system, d), 7.82 (2H, AB system), d), 7.81 (1H, s), 4.49 (
lH, m), 4.13 (2H, d), 1.70 (3H, m), 0.89 (6H, m); LC-MS: M+1: 449;
(1H, t), 8.63 (2H, AB system, d). 8.38 (lH, d), 7.95 (2H, AB system, d),
7.88 (2H, AB system, d), 7.82 (2H, AB system), d), 7.81 (1H, s), 4.49 (
lH, m), 4.13 (2H, d), 1.70 (3H, m), 0.89 (6H, m); LC-MS: M+1: 449;
【0488】 tert-ブチル4-{4-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモ イル)フェニル]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物 354) ; H
NMR (dmso-d6): 8.72 (lH, t), 8,57 (lH, d), 7.94 (4H, s), 7.48 (lH. s). 4
.52 (lH, m), 4.13 (2H. d), 3.48 (8H, s), 1.65 (3H, m), 0,89 (6H, m). LC/
MS: M+1: 541;
NMR (dmso-d6): 8.72 (lH, t), 8,57 (lH, d), 7.94 (4H, s), 7.48 (lH. s). 4
.52 (lH, m), 4.13 (2H. d), 3.48 (8H, s), 1.65 (3H, m), 0,89 (6H, m). LC/
MS: M+1: 541;
【0489】 tert-ブチル4-{4-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモ イル)フェノキシメチル]チアゾル-2yl}ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物 355) ; HNMR (dmso-d6): 8.66 (1H, t), 8.40 (1H; d), 7.89 (2H, d), 7.08 (2
H, d), 6.90 (lH, s), 4.99 (2H, s), 4.48 (lH, m), 4.1 1 (2H, d). 3.41 (8H
, m), 1.65 (3H, m), 0.88 (6H, m);
H, d), 6.90 (lH, s), 4.99 (2H, s), 4.48 (lH, m), 4.1 1 (2H, d). 3.41 (8H
, m), 1.65 (3H, m), 0.88 (6H, m);
【0490】 tert-ブチル4-{4-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモ イル)ピペリジン-1-ylメチル]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート ( 化合物 356) ; HNMR (drnso-d6): 8.71 (1H, t). 8.17 (lH, d), 7.03 (lH, s),
4.26 (1H, m), 4.16 (2H, bs), 4.11 (2H, d), 3.79 (4H, bs), 3.45 (4H, bs),
2.97 (2H, bs), 2.43 (lH, m), 1.85 (3H, m), 1.46 (3H, m), 1.41 (9H, s);
LC/MS: M+1: 562.4;
4.26 (1H, m), 4.16 (2H, bs), 4.11 (2H, d), 3.79 (4H, bs), 3.45 (4H, bs),
2.97 (2H, bs), 2.43 (lH, m), 1.85 (3H, m), 1.46 (3H, m), 1.41 (9H, s);
LC/MS: M+1: 562.4;
【0491】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(4-モルフォリン-4-yl
メチルチアゾル-2-ylアミノ)ベンザミド(化合物 357); HNMR (dmso-d6): l0.7 (
1H, s), 8.72 (1H, t), 8.39 (1H, d), 7.91 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.19 (1H
, s), 4.50 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.12 (2H, m), 3.59 (8H, m), 165 (3H, m
), 0.89 (6H, m); LC/MS: M+1: 471 ;
メチルチアゾル-2-ylアミノ)ベンザミド(化合物 357); HNMR (dmso-d6): l0.7 (
1H, s), 8.72 (1H, t), 8.39 (1H, d), 7.91 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.19 (1H
, s), 4.50 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.12 (2H, m), 3.59 (8H, m), 165 (3H, m
), 0.89 (6H, m); LC/MS: M+1: 471 ;
【0492】 tert-ブチル4-{2-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモ イル)フェニルアミノ]チアゾル-4-ylメチル}ピペラジン-1-カルボキシレート(化 合物358) ; tert-ブチル4-(4-{4-[1S-(1-シアノシクロプロピルカルバモイル)-3-メチル
ブチルカルバモイル]フェニル}チアゾル-2-yl)ピペラジン-1-カルボキシレート
(化合物359);HNMR (dmso-d6): 8.98 (lH, s), 8.51 (lH, d), 7.92 (4H, m),
7.47 (1H, s), 4.44 (lH, m). 3.48 (8H, s). 1.65 (2H, m), 1.48 (3H, m). 1
.43 (9H, s), 1.12 (2H, m), 0.89 (6H, m); LC/MS: M+1: 567.5;
ブチルカルバモイル]フェニル}チアゾル-2-yl)ピペラジン-1-カルボキシレート
(化合物359);HNMR (dmso-d6): 8.98 (lH, s), 8.51 (lH, d), 7.92 (4H, m),
7.47 (1H, s), 4.44 (lH, m). 3.48 (8H, s). 1.65 (2H, m), 1.48 (3H, m). 1
.43 (9H, s), 1.12 (2H, m), 0.89 (6H, m); LC/MS: M+1: 567.5;
【0493】 tert-ブチル4-(4-{4-[1S-(N-シアノメチル-N-メチルカルバモイル)-3-メ
チルブチルカルバモイル]フェニル}チアゾル-2-yl)ピペラジン-1-カルボキシ
レート(化合物360);HNMR (dmso-d6): 8.70 (lH, d), 7.92 (4H, s), 7.47 (1
H, s), 4.93 (lH, m), 4.41 (2H, m), 3.48 (8H, s), 3.20 及び 2.91 (3H, s),
1.75 (2H, m), 1.42 (lH, m), 1.42 (9H, s), 0.93 (6H, bs); LC/MS: M+1 : 5
55.5;
チルブチルカルバモイル]フェニル}チアゾル-2-yl)ピペラジン-1-カルボキシ
レート(化合物360);HNMR (dmso-d6): 8.70 (lH, d), 7.92 (4H, s), 7.47 (1
H, s), 4.93 (lH, m), 4.41 (2H, m), 3.48 (8H, s), 3.20 及び 2.91 (3H, s),
1.75 (2H, m), 1.42 (lH, m), 1.42 (9H, s), 0.93 (6H, bs); LC/MS: M+1 : 5
55.5;
【0494】 N-[1S-( N-シアノメチル-N-メチルカルバモイル-3-メチルブチル-4-[ 2-( 4- メチルピペラジン-1-yl)チアゾル-4-yl]ベンザミド(化合物361) ; HNMR (dmso-d6
): 8.71 (1H, d), 7.98 及び 7.95 (4H, m), 7.60 及び 7.58 (1H, s), 4.93 (1
H, m), 4.42 (2H. m), 4.12 (2H, m), 3.53 (6H, m), 2.87 (3H, s),1 .74 (2H,
m), 1.45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LC/MS: M+1: 468.4;及び
): 8.71 (1H, d), 7.98 及び 7.95 (4H, m), 7.60 及び 7.58 (1H, s), 4.93 (1
H, m), 4.42 (2H. m), 4.12 (2H, m), 3.53 (6H, m), 2.87 (3H, s),1 .74 (2H,
m), 1.45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LC/MS: M+1: 468.4;及び
【0495】 tert-ブチル4-(4-{4-[1S-( l-シアノシクロプロピルカルバモイル)-3-メチル
ブチルカルバモイル]フェニル}チアゾル-2-ylメチル)ピペラジン-1-カルボキシ
レート(化合物 362); HNMR (dmso-d6): 8.22 (lH, s), 8.00 (5H, m), 4.45 (1H
, m), 3.92 (2H,s), 3.36 (4H, m), 2.50 (4H, m), ), 1.65 (2H, m), 1.48 (3H
m) 1.40 (9H, s), 1.12 (2H, m), 0.89 (6H, m).
ブチルカルバモイル]フェニル}チアゾル-2-ylメチル)ピペラジン-1-カルボキシ
レート(化合物 362); HNMR (dmso-d6): 8.22 (lH, s), 8.00 (5H, m), 4.45 (1H
, m), 3.92 (2H,s), 3.36 (4H, m), 2.50 (4H, m), ), 1.65 (2H, m), 1.48 (3H
m) 1.40 (9H, s), 1.12 (2H, m), 0.89 (6H, m).
【0496】 実施例 13.tert-ブチル4-{4-[4-(1-シアノメチルカルバモイルシクロヘキシ
ルカルバモイル)フェニル]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート
ルカルバモイル)フェニル]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート
【化36】
【0497】 参照文献9のようにして得られたl-アミノ-N-シアノメチルシクロヘキサンカル
ボキシアミド(500 mg, 1.8 mmol)と、参照文献14のようにして得られた4-[2-(4-
tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-yl)チアゾル-4-yl]安息香酸(702 mg, 1
mmol)のDMF溶液をジイソプロピルエチルアミン(940 uL, 5.4 mmol) 及び HATU (
685 mg, 1.8 mmol)で処理した。混合物を約12 時間、室温で攪拌し、次に真空下
で濃縮させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和した重炭酸ナトリウム
溶液、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮させた。
ボキシアミド(500 mg, 1.8 mmol)と、参照文献14のようにして得られた4-[2-(4-
tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-yl)チアゾル-4-yl]安息香酸(702 mg, 1
mmol)のDMF溶液をジイソプロピルエチルアミン(940 uL, 5.4 mmol) 及び HATU (
685 mg, 1.8 mmol)で処理した。混合物を約12 時間、室温で攪拌し、次に真空下
で濃縮させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和した重炭酸ナトリウム
溶液、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮させた。
【0498】 残留物からシリカゲルを通して生成物を精製して次の化合物を得た tert-ブチ ル4-{4-[4-(1-シアノメチルカルバモイルシクロヘキシルカルバモイル)フェニル ]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート (350 mg, 収率35%) as a foa
m. HNMR (dmso-d6): 8.31 (1H. t), 8.09 (lH, s), 8.02 (4H, dd), 7.57 (lH.
s), 4.15 (2H, d), 3.58 (8H, s), 2..13 (2H, m), 1.76 (2H, m), l .53 (4H,
m), 1.4~ (9H, s). l.40 (2H, m) LC/MS: M+1: 553。
m. HNMR (dmso-d6): 8.31 (1H. t), 8.09 (lH, s), 8.02 (4H, dd), 7.57 (lH.
s), 4.15 (2H, d), 3.58 (8H, s), 2..13 (2H, m), 1.76 (2H, m), l .53 (4H,
m), 1.4~ (9H, s). l.40 (2H, m) LC/MS: M+1: 553。
【0499】 実施例13のように進んで次の化合物が得られた: tert-ブチル4-(4-{4-[1-(シアノメチルカルバモイル)シクロヘキシルカルバモ イル]フェニル}チアゾル-2-ylメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物 364) ; HNMR (dmso-d6): 8.22 (lH, m), 8.00 (4H, m), 7.47 (lH, d), 4.04 (2H
, m), 3.92 (2H, s), 3.37 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.13 2H, m), 1.75 (2H, m
), 1.54 (5H, m), 1.40 (9H, s), 1.40 (2H, m); LC/MS: M+1: 567.4
, m), 3.92 (2H, s), 3.37 (4H, m), 2.50 (4H, m), 2.13 2H, m), 1.75 (2H, m
), 1.54 (5H, m), 1.40 (9H, s), 1.40 (2H, m); LC/MS: M+1: 567.4
【0500】 実施例 14.N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピペリ
ジン-4-yl)ベンザミド メタンスルホン酸塩
ジン-4-yl)ベンザミド メタンスルホン酸塩
【化37】
【0501】 実施例12のようにして調製された エチル4-{4-[4-(1S-シアノメチルカルバモ
イル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル]チアゾル-2- ylアミノ}ピペリジン
-1-カルボキシレート (290 mg, O .52 mmol)の乾燥THF (5 mL)中溶液が室温でメ
タンスルホン酸(135 uL, 2.08 mmol, 4 eq)で処理された。混合物を一晩攪拌し
てからジエチルエーテルで希釈した。得られた固体が濾過によって集められ、何
部かのジエチルエーテルによって粉砕された。
イル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル]チアゾル-2- ylアミノ}ピペリジン
-1-カルボキシレート (290 mg, O .52 mmol)の乾燥THF (5 mL)中溶液が室温でメ
タンスルホン酸(135 uL, 2.08 mmol, 4 eq)で処理された。混合物を一晩攪拌し
てからジエチルエーテルで希釈した。得られた固体が濾過によって集められ、何
部かのジエチルエーテルによって粉砕された。
【0502】 粗い固形物から、アセトニトリル/水混合物(8/2)を移動相として用いる逆
相分離用TLCによって生成物を精製して次の化合物を得た N-(1S-シアノメチルカ ルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピペリジン-4-ylアミノチアゾル-4-yl)ベン
ザミド メタンスルホン酸塩 ( 90 mg, 収率31% )。HNMR (dmso-d6): 8.73 (lH,
t), 8.54 (lH, d), 7.92 (4H. s), 7.85 (lH, d), 7.27 (1 H, s), 4.51 (1H,
m), 4.13 (2H, t), 3.88 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.30 (3H, s)
, 2.15 (2H, m), 1.65 (5H, m), 0.89 (6H, m), LC/MS: M+1: 455.
相分離用TLCによって生成物を精製して次の化合物を得た N-(1S-シアノメチルカ ルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピペリジン-4-ylアミノチアゾル-4-yl)ベン
ザミド メタンスルホン酸塩 ( 90 mg, 収率31% )。HNMR (dmso-d6): 8.73 (lH,
t), 8.54 (lH, d), 7.92 (4H. s), 7.85 (lH, d), 7.27 (1 H, s), 4.51 (1H,
m), 4.13 (2H, t), 3.88 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.30 (3H, s)
, 2.15 (2H, m), 1.65 (5H, m), 0.89 (6H, m), LC/MS: M+1: 455.
【0503】 実施例14 のように進んで化学式Iの次の化合物が得られた: N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピペラジン-l-ylチ
アゾル-4-yl)ベンザミド(化合物 366); HNMR (dmso-d6): 8.96 (lH, bs), 8.74
(lH, t), 8.58 (1H, d), 7.95 (4H, s), 7.56 (1H, s), 4.52 (1H, m), 4.13 (2
H, d), 3.71 (4H, m), 3.28 (4H, bs), 1.65 (3H, m). 0.89 (6H, m);
アゾル-4-yl)ベンザミド(化合物 366); HNMR (dmso-d6): 8.96 (lH, bs), 8.74
(lH, t), 8.58 (1H, d), 7.95 (4H, s), 7.56 (1H, s), 4.52 (1H, m), 4.13 (2
H, d), 3.71 (4H, m), 3.28 (4H, bs), 1.65 (3H, m). 0.89 (6H, m);
【0504】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(2-ピペラジン-l-ylチ
アゾル-4-ylメトキシ)ベンザミド (化合物 367): HNMR (dmso-d6): 8.67 (lH, t
), 8.40 (1H, d), 7.89 (2H, d), 7.07 (2H, d), 6.99 (lH, s), 4.99 (1H, s),
4.48 (lH, m), 4.1 1 (2H, d), 3.56 (4H, m), 3.18 (4H, m), 1.65 (3H, m),
0.89 (6H, m); LC/MS: M+1: 47 1 ;
アゾル-4-ylメトキシ)ベンザミド (化合物 367): HNMR (dmso-d6): 8.67 (lH, t
), 8.40 (1H, d), 7.89 (2H, d), 7.07 (2H, d), 6.99 (lH, s), 4.99 (1H, s),
4.48 (lH, m), 4.1 1 (2H, d), 3.56 (4H, m), 3.18 (4H, m), 1.65 (3H, m),
0.89 (6H, m); LC/MS: M+1: 47 1 ;
【0505】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-1-(2-ピペラジン-l-ylチ
アゾル-4-ylメチル)ピペリジン-4-カルボキシアミド (化合物 368);HNMR (dmso-
d6): 9.10 (1H, bs), 8.67 (lH, t), 8.15 (1H. s), 7.09 (lH, s), 4-25 (lH,
m), 4.10 (2H, d), 3.63 (2H, bs), 3.35 (4H, bs), 3.24 (4H, m), 2.92 (2H,
bs), 2.36 (7H, m)), 1.80 (3H, m), l.44 (3H, m), 0.83 (6H, m); LC/MS: M+1
: 462.3;
アゾル-4-ylメチル)ピペリジン-4-カルボキシアミド (化合物 368);HNMR (dmso-
d6): 9.10 (1H, bs), 8.67 (lH, t), 8.15 (1H. s), 7.09 (lH, s), 4-25 (lH,
m), 4.10 (2H, d), 3.63 (2H, bs), 3.35 (4H, bs), 3.24 (4H, m), 2.92 (2H,
bs), 2.36 (7H, m)), 1.80 (3H, m), l.44 (3H, m), 0.83 (6H, m); LC/MS: M+1
: 462.3;
【0506】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-(4-ピペラジン-l-ylメ
チルチアゾル-2-ylアミノ)ベンザミド(化合物 369): HNMR (dmso-d6): l0.4 (1H
, s), 8.68 (1H, t), 8.48 (lH, bs), 8.35 (lH, d), 7.88 (2H, d), 7,67 (2H,
d), 4.48 (1H, m), 4.12 (2H, d), 3.58 (2H, s), 3.10 (4H, bs), 2.69 (4H,
bs), 2.34 (6H, s), 1.65 (3H, m), 0.88 (6H, m);
チルチアゾル-2-ylアミノ)ベンザミド(化合物 369): HNMR (dmso-d6): l0.4 (1H
, s), 8.68 (1H, t), 8.48 (lH, bs), 8.35 (lH, d), 7.88 (2H, d), 7,67 (2H,
d), 4.48 (1H, m), 4.12 (2H, d), 3.58 (2H, s), 3.10 (4H, bs), 2.69 (4H,
bs), 2.34 (6H, s), 1.65 (3H, m), 0.88 (6H, m);
【0507】 N-[1S-(シアノシクロプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-(2-ピペラジ ン-1-yl-チアゾル-4-yl)ベンザミド(化合物 370) ; HNMR (dmso-d6): 8.99 (lH,
s), 8.52 (lH, d), 7.94 (4H, s), 7.53 (lH, s), 4.44 (1H, m), 3.65 (4H, m)
, 3.20 (4H, m), 1.65 (2H, m), 1.47 (3H, m), 1.1 1 (2H, m), 0.88 (6H, m);
LC/MS: M+1 : 467.2;
s), 8.52 (lH, d), 7.94 (4H, s), 7.53 (lH, s), 4.44 (1H, m), 3.65 (4H, m)
, 3.20 (4H, m), 1.65 (2H, m), 1.47 (3H, m), 1.1 1 (2H, m), 0.88 (6H, m);
LC/MS: M+1 : 467.2;
【0508】 N-[1S-(N-シアノメチル-N-メチルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-(2-ピペ
ラジン-1-ylチアゾル-4-yl)ベンザミド (化合物 371);HNMR (dmso-d6): 8.69 (l
H, d), 7.94 (4H, m), 7.53 (1H, s), 4.93 (lH, m), 4.41 (2H, dd), 3.66 (4H
, m), 3.30 (4H, m), 3.20 及び 2.90 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.45 (lH, m),
0.93 (6H, m); LC/MS: M+1: 455.1;
ラジン-1-ylチアゾル-4-yl)ベンザミド (化合物 371);HNMR (dmso-d6): 8.69 (l
H, d), 7.94 (4H, m), 7.53 (1H, s), 4.93 (lH, m), 4.41 (2H, dd), 3.66 (4H
, m), 3.30 (4H, m), 3.20 及び 2.90 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.45 (lH, m),
0.93 (6H, m); LC/MS: M+1: 455.1;
【0509】 N-(l-シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)-4-(2-ピペラジン-1-ylチア
ゾル-4-yl)ベンザミド (化合物 372); HNMR (dmso-d6): 8.90 (lH, bs), 8.21 (
1H, m), 7.94 (5H, m), 7.56 (1H, d), 4.06 (2H, d), 3.71 (4H, m), 3.29 (4H
, bs), 2.13 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.54 (5H, m), 1.29 (lH, m). LC/MS: M+
1: 453.2; 及び
ゾル-4-yl)ベンザミド (化合物 372); HNMR (dmso-d6): 8.90 (lH, bs), 8.21 (
1H, m), 7.94 (5H, m), 7.56 (1H, d), 4.06 (2H, d), 3.71 (4H, m), 3.29 (4H
, bs), 2.13 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.54 (5H, m), 1.29 (lH, m). LC/MS: M+
1: 453.2; 及び
【0510】 N-(l-シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)-4-(2-ピペラジン-1-ylメチ
ルチアゾル-4-yl)ベンザミド (化合物 373); HNMR (dmso-d6): 8.26 (lH,s), 8.
24 (lH, d), 8.05 (lH, s), 4.06 (2H, d), 4.01 (2H, s), 3.15 (4H, m), 2.77
(4H, m), 2. 15 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.54 (5H, m), 1.30 (1H, m). LC/MS
: M+1: 467.2。
ルチアゾル-4-yl)ベンザミド (化合物 373); HNMR (dmso-d6): 8.26 (lH,s), 8.
24 (lH, d), 8.05 (lH, s), 4.06 (2H, d), 4.01 (2H, s), 3.15 (4H, m), 2.77
(4H, m), 2. 15 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.54 (5H, m), 1.30 (1H, m). LC/MS
: M+1: 467.2。
【0511】 実施例 15.エチル4-{4-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカ ルバモイル)フェニル]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート
【化38】
【0512】 実施例14のようにして得られた N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3 -メチル
ブチル)-4-(2-ピペラジン-1-ylチアゾル-4-yl)ベンザミド (200 mg, 0.35 mmol)
の乾燥 TFF/DMFの5: 1混合物中の溶液が、ジイソプロピルエチルアミン (146 u
L, 0.84 mmol) 及びエチルクロロフォルメート(40 mL, 0.42 mmol)で処理された
。混合物は16 時間室温で攪拌され、次に酢酸エチルで希釈された。希釈物は1 N
塩酸で酸性化され、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥されて濃縮さ
れた。
ブチル)-4-(2-ピペラジン-1-ylチアゾル-4-yl)ベンザミド (200 mg, 0.35 mmol)
の乾燥 TFF/DMFの5: 1混合物中の溶液が、ジイソプロピルエチルアミン (146 u
L, 0.84 mmol) 及びエチルクロロフォルメート(40 mL, 0.42 mmol)で処理された
。混合物は16 時間室温で攪拌され、次に酢酸エチルで希釈された。希釈物は1 N
塩酸で酸性化され、ブラインで洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥されて濃縮さ
れた。
【0513】 粗生成物は、残留物から分離用TLCによって精製されて次の化合物が得られた エチル4-{4-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フ ェニル]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート . HNMR (dmso-d6): 8.73
(lH, t), 8.57 (1H, d), 7.94 (4H, s), 7.48 (1H, s), 4.53 (lH, m), 4.13 (
2H, d), 4.08 (2H, q), 3.52 (8H, m), 1.65 (3H, m), 1.21 (3H, t) 0.89 (6H.
m).
(lH, t), 8.57 (1H, d), 7.94 (4H, s), 7.48 (1H, s), 4.53 (lH, m), 4.13 (
2H, d), 4.08 (2H, q), 3.52 (8H, m), 1.65 (3H, m), 1.21 (3H, t) 0.89 (6H.
m).
【0514】 実施例 16.N-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイ
ル)フェニル]-4-ベンジルピペラジン-l-カルボキシアミド トリフルオロ酢酸塩
ル)フェニル]-4-ベンジルピペラジン-l-カルボキシアミド トリフルオロ酢酸塩
【化39】
【0515】 4-アミノ-N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)ベンザミド ( 1.
7 g, 6 mmol)のジクロロメタン(120 mL) 及びアセトニトリル(60 mL)中の溶液が
水性重炭酸ナトリウム溶液(lOO mL)で暖められ処理された。混合物を強く攪拌し
て0℃まで冷却してから放置して短時間で二つの層に沈着させた。底層は直ちに
トルエン中20%ホスゲン溶液(lO mL, 18 mmol)で処理された。混合物は0℃で10
分間強く攪拌された。混合物の12分の1を l-ベンジルピペラジン(0.17 nlL, 10
mmol) のアセトニトリル(5 mL)溶液に加え、20時間攪拌した後、混合物をジク
ロロメタンによって抽出した。
7 g, 6 mmol)のジクロロメタン(120 mL) 及びアセトニトリル(60 mL)中の溶液が
水性重炭酸ナトリウム溶液(lOO mL)で暖められ処理された。混合物を強く攪拌し
て0℃まで冷却してから放置して短時間で二つの層に沈着させた。底層は直ちに
トルエン中20%ホスゲン溶液(lO mL, 18 mmol)で処理された。混合物は0℃で10
分間強く攪拌された。混合物の12分の1を l-ベンジルピペラジン(0.17 nlL, 10
mmol) のアセトニトリル(5 mL)溶液に加え、20時間攪拌した後、混合物をジク
ロロメタンによって抽出した。
【0516】 抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を
c-18カラムでの逆相HPLCで精製して次の化合物が得られた N-[4-(1S-シアノメチ ルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル]-4-ベンジルピペラジン-1-カルボ キシアミド トリフルオロ酢酸塩 (白い固体として( 0.14 g, 収率46% ). 1H NMR
(270 MHz, DM.SO-d6) δ 0.84 (d, 3), 0.88 (d, 3), 1.47 - 1.75 (m. 3), 3.1
- 3.4 (m, 6), 4.10 (t, 2), 4.2 - 4.3 (m, 2), 4.35 (br. s, 2), 4.48
(m, l), 7.48 (br. s, 5), 7.52 (d, 2), 7.82 (d; 2), 8.36 (d, I NH). 8.68
(t, I NH), 9.01 (s. 1 NH), l0.1 (br. s, l); ESI-MS m/z 491.4 (M+1)。
c-18カラムでの逆相HPLCで精製して次の化合物が得られた N-[4-(1S-シアノメチ ルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル]-4-ベンジルピペラジン-1-カルボ キシアミド トリフルオロ酢酸塩 (白い固体として( 0.14 g, 収率46% ). 1H NMR
(270 MHz, DM.SO-d6) δ 0.84 (d, 3), 0.88 (d, 3), 1.47 - 1.75 (m. 3), 3.1
- 3.4 (m, 6), 4.10 (t, 2), 4.2 - 4.3 (m, 2), 4.35 (br. s, 2), 4.48
(m, l), 7.48 (br. s, 5), 7.52 (d, 2), 7.82 (d; 2), 8.36 (d, I NH). 8.68
(t, I NH), 9.01 (s. 1 NH), l0.1 (br. s, l); ESI-MS m/z 491.4 (M+1)。
【0517】 実施例16 のように進んで化学式Iの次の化合物が得られた: 3-[3-(l-ベンジルピロリジン-3-yl)-3-メチルレイド]-N-(1-S-シアノメチルカ ルバモイル)-3-メチルブチル)ベンザミド (化合物 375) ; 1H NMR (270 MHz, DMS
O-d6, ジアステレオマーの混合物) δ0.86 (d, 3), 0.90 (d, 3), 1.47 - 1.77
(m, 3). 2.0 - 2.4 (m, 2), 2.95 及び 2,97 (s, 3), 3.1 - 3.7 (m, 4), 4.12
(d, 2), 4.25 - 4.53 (m, 3), 4.7 - 4.9 (m. l). 7.30 - 7.37 (m, l), 7.45 -
7.53 (m, 6), 7.91 (s, l), 8.47 (d, l), 8.59 (s, l), 8.72 (m, 1); ESI-MS
m/z 505.2 (M+1);
O-d6, ジアステレオマーの混合物) δ0.86 (d, 3), 0.90 (d, 3), 1.47 - 1.77
(m, 3). 2.0 - 2.4 (m, 2), 2.95 及び 2,97 (s, 3), 3.1 - 3.7 (m, 4), 4.12
(d, 2), 4.25 - 4.53 (m, 3), 4.7 - 4.9 (m. l). 7.30 - 7.37 (m, l), 7.45 -
7.53 (m, 6), 7.91 (s, l), 8.47 (d, l), 8.59 (s, l), 8.72 (m, 1); ESI-MS
m/z 505.2 (M+1);
【0518】 N-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル] -4-(2-モルフォリン-4-ylエチル)ピペラジン-1-カルボキシアミド (化合物 376) ; 1HNMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, 3), 0.91 (d, 3), 1.48 - 1.75 (m,
3), 2,9 - 3.2 (m, 12), 3,6 - 3,8 (m, 8), 4.12 (d, 2), 4.51 (m. 1). 7.34
(t, 1). 7.54 (d, l), 7.68 (dd, 1), 7.89 (t, 1), 8.47 (d. 1 NH), 8.71 (t,
1 NH), 8.81 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514.2 (M+1);
3), 2,9 - 3.2 (m, 12), 3,6 - 3,8 (m, 8), 4.12 (d, 2), 4.51 (m. 1). 7.34
(t, 1). 7.54 (d, l), 7.68 (dd, 1), 7.89 (t, 1), 8.47 (d. 1 NH), 8.71 (t,
1 NH), 8.81 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514.2 (M+1);
【0519】 N-[3-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル] -4-(2-モルフォリン-4-ylエチル)ピペラジン-1-カルボキシアミド (化合物 377) ; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 3), 0.90 (d, 3), 1.48 - 1.76 (m,
3), 2.9 - 3.2 (m, 12). 3.6 - 3.8 (m, 8), 4.12 (d, 2), 4.48 (m, l), 7.55
(d, 2), 7.83 (d. 2), 8.36 (d, 1 NH), 8.70 (t, 1 NH), 8.91 (s, 1 NH); ESI
-MS m/z 514.2 (M+1);
3), 2.9 - 3.2 (m, 12). 3.6 - 3.8 (m, 8), 4.12 (d, 2), 4.48 (m, l), 7.55
(d, 2), 7.83 (d. 2), 8.36 (d, 1 NH), 8.70 (t, 1 NH), 8.91 (s, 1 NH); ESI
-MS m/z 514.2 (M+1);
【0520】 4-[3-(l-ベンジルピペリジン-4-yl)ウレイド]-N-(1S-シアノメチルカルバモイ ル-3-メチルブチル)ベンザミド(化合物 378) ; 1H NMR (270 MHz. DMSO-d6) δ0.
82 (d, 3), 0.86 (d, 3). 1.45 - 1.73 (m, 5), 1.88 - 2.06 (m, 2), 3.0 - 3.
1 (m. 2), 3.30 - 3.37 (m, 2), 3.7 - 3.9 (m, l), 4.09 (d, 2); 4.2 - 4.3 (
m, 2), 4.44 (m, l), 6.60 (d, I NH), 7.42 (d, 2), 7.46 (m, 5), 7.78 (d.2
), 8-31 (d, l). 8.66 (m, l). 8.73 (m, 1); ESI-MS m/z 505.2 (M+1);
82 (d, 3), 0.86 (d, 3). 1.45 - 1.73 (m, 5), 1.88 - 2.06 (m, 2), 3.0 - 3.
1 (m. 2), 3.30 - 3.37 (m, 2), 3.7 - 3.9 (m, l), 4.09 (d, 2); 4.2 - 4.3 (
m, 2), 4.44 (m, l), 6.60 (d, I NH), 7.42 (d, 2), 7.46 (m, 5), 7.78 (d.2
), 8-31 (d, l). 8.66 (m, l). 8.73 (m, 1); ESI-MS m/z 505.2 (M+1);
【0521】 4-[3-(1-ベンジルピロリジン-3S-yl)-3-メチルウレイド]-N-(1S-シアノメチル カルバモイル-3-メチルブチル)ベンザミド トリフルオロ酢酸塩 (化合物 379) ;
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, ロトマー混合物) δ 0.87 (d, 3), 0.91 (d, 3),
1.48 - 1.75 (m, 3), 2.0 - 2.4 (m, 2), 2.96 及び 2.99 (s, 3), 3.1 - 3.7 (
m, 4), 4.13 (d, 2), 4.25 - 4.53 (m, 3). 4.82 - 4.92 (m, l). 7.47 - 7.58
(m, 7), 7.82 - 7.86 (m, 2), 8-37 (d, I NH), 8.66 - 8.71 (m, 2), 9.94 (br
. s, 1); ESI-MS m/z 505. I (M+1 );
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, ロトマー混合物) δ 0.87 (d, 3), 0.91 (d, 3),
1.48 - 1.75 (m, 3), 2.0 - 2.4 (m, 2), 2.96 及び 2.99 (s, 3), 3.1 - 3.7 (
m, 4), 4.13 (d, 2), 4.25 - 4.53 (m, 3). 4.82 - 4.92 (m, l). 7.47 - 7.58
(m, 7), 7.82 - 7.86 (m, 2), 8-37 (d, I NH), 8.66 - 8.71 (m, 2), 9.94 (br
. s, 1); ESI-MS m/z 505. I (M+1 );
【0522】 4-[3-(1-ベンジルピロリジン-3R-yl)-3-メチルウレイド]-N-(1S-シアノメチル カルバモイル-3-メチルブチル)ベンザミド トリフルオロ酢酸塩 (化合物 380) ;
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6 ロトマー混合物) δ 0.87 (d, 3), 0.91 (d, 3),
1.48 - I .76 (m, 3), 2.0 - 2.4 (m, 2), 2.96 及び 2.99 (s, 3), 3.1 - 3.7
(m, 4), 4.13 (d, 2), 4.35 - 4.53 (m, 3), 4.8 - 4.9 (m, l), 7.47 - 7.57 (
m, 7), 7.82 - 7.86 (m, 2), 8.37 (d, 1 NH), 8.66 - 8.71 (m, 2), 9.9 (br.
s, l); ESI-MS tn/z 505.1 (M+1);
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6 ロトマー混合物) δ 0.87 (d, 3), 0.91 (d, 3),
1.48 - I .76 (m, 3), 2.0 - 2.4 (m, 2), 2.96 及び 2.99 (s, 3), 3.1 - 3.7
(m, 4), 4.13 (d, 2), 4.35 - 4.53 (m, 3), 4.8 - 4.9 (m, l), 7.47 - 7.57 (
m, 7), 7.82 - 7.86 (m, 2), 8.37 (d, 1 NH), 8.66 - 8.71 (m, 2), 9.9 (br.
s, l); ESI-MS tn/z 505.1 (M+1);
【0523】 N-[4-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル] - 4- ピリミジン-2-ylピペラジン-1-カルボキシアミド (化合物 381) ; 1H NMR (
270 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 3), 0.91 (d, 3), 1.48 - 1.75 (m, 3), 3.55
- 3.58 (m, 4), 3.77 - 3.80 (m, 4), 4.12 (d, 2), 4.48 (m, l), 6.68 (t, 1)
, 7.58 (d, 2), 7.84 (d, 2), 8.37 (d, 1 NH), 8.40 (d, 2), 8.68 (t, 1 NH),
8.88 (s, I NH); ESI-MS m/z 479 (M+1);
270 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 3), 0.91 (d, 3), 1.48 - 1.75 (m, 3), 3.55
- 3.58 (m, 4), 3.77 - 3.80 (m, 4), 4.12 (d, 2), 4.48 (m, l), 6.68 (t, 1)
, 7.58 (d, 2), 7.84 (d, 2), 8.37 (d, 1 NH), 8.40 (d, 2), 8.68 (t, 1 NH),
8.88 (s, I NH); ESI-MS m/z 479 (M+1);
【0524】 N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル]- 4 - 2-オキソ-2-ピロリジン-1-ylエチル)ピペラジン-1- カルボキシアミド(化合物 382) ; 1HNMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (d, 3), 0.91 (d, 3). 1.49 - 1.98
(m, 7), 3.0 - 3.6 (m, 8), 4.12 (t, 2). 4.22 (br. s, 4), 4.48 (m, 1), 7.
55 (d, 2), 7.86 (d, 2), 8.38 (d, 1 NH), 8.70 (t, 1 NH), 9.04 (s, l NH);
ESI-MS m/z 512.3 (M+1);
(m, 7), 3.0 - 3.6 (m, 8), 4.12 (t, 2). 4.22 (br. s, 4), 4.48 (m, 1), 7.
55 (d, 2), 7.86 (d, 2), 8.38 (d, 1 NH), 8.70 (t, 1 NH), 9.04 (s, l NH);
ESI-MS m/z 512.3 (M+1);
【0525】 N-[3-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル] - 4- ピリミジン-2-ylピペラジン-1-カルボキシアミド (化合物 384) ; 1H NMR (
270MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (d, 3), 0.90 (d, 3), 1.47 - 1.77 (m, 3), 3.52 -
3.56 (m, 4), 3.75 - 3.79 (m, 4), 4.1 1 - 4.13 (t, 3), 4.50 (m, 1), 6.66
(t, 1), 7.32 (t, l), 7.50 (d, 1), 7.69 (d, l), 7.91 (s, l), 8.39 (d, 2)
, 8.45 (d, 1 NH), 8.68 (t, 1 NH), 8.78 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 479.3 (M+1)
;
270MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (d, 3), 0.90 (d, 3), 1.47 - 1.77 (m, 3), 3.52 -
3.56 (m, 4), 3.75 - 3.79 (m, 4), 4.1 1 - 4.13 (t, 3), 4.50 (m, 1), 6.66
(t, 1), 7.32 (t, l), 7.50 (d, 1), 7.69 (d, l), 7.91 (s, l), 8.39 (d, 2)
, 8.45 (d, 1 NH), 8.68 (t, 1 NH), 8.78 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 479.3 (M+1)
;
【0526】 N-[3-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル] -4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-ylエチル)ピペラジン-1-カルボキシアミド トリ
フルオロ酢酸塩 (化合物 385) ; 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 3), 0
.91 (d, 3), 1.49 - 1.98 (m, 7), 3.0 - 3.6 (m, 8), 4.13 (d, 2), 4.21 (br.
s, 4), 4.50 (m, l), 7.36 (t, l), 7.56 (d, l), 7.69 (d, 1), 7.89 (s, l),
8.48 (d, 1 NH), 8.72 (t, 1 NH). 8.95 (s, 1 NH), 10.1 (br. s, 1); ESI-MS
m/z 512.4 (M+ I );
フルオロ酢酸塩 (化合物 385) ; 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 3), 0
.91 (d, 3), 1.49 - 1.98 (m, 7), 3.0 - 3.6 (m, 8), 4.13 (d, 2), 4.21 (br.
s, 4), 4.50 (m, l), 7.36 (t, l), 7.56 (d, l), 7.69 (d, 1), 7.89 (s, l),
8.48 (d, 1 NH), 8.72 (t, 1 NH). 8.95 (s, 1 NH), 10.1 (br. s, 1); ESI-MS
m/z 512.4 (M+ I );
【0527】 N-[3-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチルカルバモイル)フェニル] -4-ベンジルピペラジン-1-カルボキシアミド トリフルオロ酢酸塩 (化合物 386) ; 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 3), 0.91 (d, 3), 1.47 - 1.78 (m,
3), 3.0 - 3.2 (m, 4), 3.36 -3.40 (m, 2), 4.13 (d, 2), 4.2 - 4.3 (m, 2),
4.38 (br. s, 2), 4.51 (m, l), 7.36 (t, l), 7.51 (br. s, 5), 7-56 (d, l)
, 7.69 (d, l), 7.89 (s, l), 8.48 (d, 1 NH), 8.72 (t, 1 NH), 8.93 (s, 1 N
H), 9.8 (br. s, 1); ESI-MS m/z 491,4 (M+1); 及び
3), 3.0 - 3.2 (m, 4), 3.36 -3.40 (m, 2), 4.13 (d, 2), 4.2 - 4.3 (m, 2),
4.38 (br. s, 2), 4.51 (m, l), 7.36 (t, l), 7.51 (br. s, 5), 7-56 (d, l)
, 7.69 (d, l), 7.89 (s, l), 8.48 (d, 1 NH), 8.72 (t, 1 NH), 8.93 (s, 1 N
H), 9.8 (br. s, 1); ESI-MS m/z 491,4 (M+1); 及び
【0528】 3-[3-(l-ベンジルピペリジン-4-yl)ウレイド]-N-(1S-シアノメチルカルバモイ ル-3-メチルブチル)ベンザミド トリフルオロ酢酸塩 (化合物 387) ; 1H NMR (27
0 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 3), 0.91 (d, 3), 1.45 - 1.78 (m, 5), 1.93 -
2.1 1 (m, 2), 3.02 - 3.15 (m, 2), 3.30 - 3.37 (m, 2), 3.7 - 3.9 (m, 1),
4.13 (d, 2), 4.29 - 4.38 (m, 2), 4.48 (m, l), 6.54 (d, 1 NH), 7.31 (t, 1
), 7.46 (d, l), 7.50 (br. s, 5), 7.59 (d, 1), 7.80 (s. l), 8.47 (d, l NH
), 8.59 (s, 1 NH), 8.70 (t, 1 NH), 9.46 (br. s. 1); ESI-MS m/z 505.4 (M+
1)。
0 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (d, 3), 0.91 (d, 3), 1.45 - 1.78 (m, 5), 1.93 -
2.1 1 (m, 2), 3.02 - 3.15 (m, 2), 3.30 - 3.37 (m, 2), 3.7 - 3.9 (m, 1),
4.13 (d, 2), 4.29 - 4.38 (m, 2), 4.48 (m, l), 6.54 (d, 1 NH), 7.31 (t, 1
), 7.46 (d, l), 7.50 (br. s, 5), 7.59 (d, 1), 7.80 (s. l), 8.47 (d, l NH
), 8.59 (s, 1 NH), 8.70 (t, 1 NH), 9.46 (br. s. 1); ESI-MS m/z 505.4 (M+
1)。
【0529】 上に例示したと同様な仕方で進んで化学式Iの次の化合物が得られた: 4-(2-ピリジ-3-ylチアゾル-4-yl)ベンジル-1S-シアノメチルカルバモイル-3-
メチルブチルカルバミン酸塩 (化合物 388); N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[2-(4-メチルピペラジ
ン-1-yl)チアゾル-4-yl]ベンザミド(化合物 389); N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[N-メチル-N-(4-ピリジ -4-ylチアゾル-2-yl)アミノ]ベンザミド(化合物 390) ;
メチルブチルカルバミン酸塩 (化合物 388); N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[2-(4-メチルピペラジ
ン-1-yl)チアゾル-4-yl]ベンザミド(化合物 389); N-(1S-シアノメチルカルバモイル-3-メチルブチル)-4-[N-メチル-N-(4-ピリジ -4-ylチアゾル-2-yl)アミノ]ベンザミド(化合物 390) ;
【0530】 tert-ブチル4-{4-[4-(l-シアノメチルカルバモイルシクロヘキシルカルバモイ ル)フェノキシメチル]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物 391) ; NMR (in DMSO-d6): δ 8.14 (m, IH), δ 7.87-7.78 (m, 3H), δ 7.1-7.
0 (m, 2H), δ 6.87 (s, IH), δ 4.95 (s, IH). δ 4.00 (s, br, 2H), δ 3.8
1-3.48 (m, 8H), δ 1.71-1.31 (m, 19H); MS: M+ H+ = 583.2;
0 (m, 2H), δ 6.87 (s, IH), δ 4.95 (s, IH). δ 4.00 (s, br, 2H), δ 3.8
1-3.48 (m, 8H), δ 1.71-1.31 (m, 19H); MS: M+ H+ = 583.2;
【0531】 tert-ブチル4-(4-{4-[1S-(l-シアノシクロプロピルカルバモイル)フェノキシ
メチル]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物 392); 1H NMR (
DMSO): 8.97 (s, 1H), 8.49 (d, IH), 7.90 (s, 4H), 7.73 (d, 1H), 7.23 (s,
1H), 4.43 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.97 (m, 2H
), l.81 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (dd, 2H), 1.41 (br s, IIH), 1.1 1 (d
d, 2H). 0.89 (m, 6H); MS: (m=z) 581 .4;
メチル]チアゾル-2-yl}ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物 392); 1H NMR (
DMSO): 8.97 (s, 1H), 8.49 (d, IH), 7.90 (s, 4H), 7.73 (d, 1H), 7.23 (s,
1H), 4.43 (m, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.97 (m, 2H
), l.81 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (dd, 2H), 1.41 (br s, IIH), 1.1 1 (d
d, 2H). 0.89 (m, 6H); MS: (m=z) 581 .4;
【0532】 N-[1S-(l-シアノシクロプロピルカルバモイル)-3-メチルブチル]-4-(2-ピペリ ジン-4-ylアミノチアゾル-4-yl)ベンザミド (化合物 393) ; 1H NMR (DMSO): 8.9
9 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7,91 (s, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.43
(m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). 2.16 (m
, 2H), 1.72 (m, 5H), 1.48 (dd, 2H), 1.1 l (dd, 2H), 0.89 (m, 6H); MS: (m
=z) 481.0;
9 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7,91 (s, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.43
(m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). 2.16 (m
, 2H), 1.72 (m, 5H), 1.48 (dd, 2H), 1.1 l (dd, 2H), 0.89 (m, 6H); MS: (m
=z) 481.0;
【0533】 tert-ブチル4-{4-[4-(1-シアノメチルカルバモイルシクロヘキシルカルバモイ ル)フェニル]チアゾル-2-ylアミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物 394 ) ; NMR (in DMSO-d6): δ 8.31-7.76 (m. 6H), δ 7.2 (s, IH), δ 4.20-3.60
(m, 23H), δ 2.94 (s, br. 1H), δ 2.12-1.05 (m, 21H); MS: M+ H+ = 567.4;
(m, 23H), δ 2.94 (s, br. 1H), δ 2.12-1.05 (m, 21H); MS: M+ H+ = 567.4;
【0534】 N-[l-(シアノメチル-カルバモイル)-2-メチル-ブチル]-4-[2-(ピリジン-3-yl
アミノ)-チアゾル-4-yl]-ベンザミド(化合物 395) ; MS: 449 (M+1); 1H NMR (D
MSO-d6): 0.9 (6H, t + d), l.23 (1H, m), 1.52(1H, m), 2.00 (lH, m, 4.2 (2
H, br d), 4.3 (lH, t, 7Hz), 7.64 (lH, s), 7.7 (1H, m), 7.95-8.1 (4H, 2xd
, J=7 Hz), 8.4-8.6 (3H, m*), 8.86 (1H, t), 9.25 (1H, br s), l1.06 (lH, s
);
アミノ)-チアゾル-4-yl]-ベンザミド(化合物 395) ; MS: 449 (M+1); 1H NMR (D
MSO-d6): 0.9 (6H, t + d), l.23 (1H, m), 1.52(1H, m), 2.00 (lH, m, 4.2 (2
H, br d), 4.3 (lH, t, 7Hz), 7.64 (lH, s), 7.7 (1H, m), 7.95-8.1 (4H, 2xd
, J=7 Hz), 8.4-8.6 (3H, m*), 8.86 (1H, t), 9.25 (1H, br s), l1.06 (lH, s
);
【0535】 N-[l-(シアノメチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-4-[2-(ピペリジン-4-yl アミノ)-チアゾル-4-yl]ベンザミド (化合物 396) ; NMR (in DMSO-d6): δ 8.23
-7.76 (m, 6H), δ7.24 (s, IH), δ 4.0 ( d, 2H), δ 3.82 (s, br, IH), δ
3.6-2.8 (m, 43H), δ 2.28 (s, 8H), δ 2.2-l.14 (m, lOH); MS: - H+ = 465.
0;
-7.76 (m, 6H), δ7.24 (s, IH), δ 4.0 ( d, 2H), δ 3.82 (s, br, IH), δ
3.6-2.8 (m, 43H), δ 2.28 (s, 8H), δ 2.2-l.14 (m, lOH); MS: - H+ = 465.
0;
【0536】 4-(4-{4-[1-シアノメチル-カルバモイル)-シクロヘキシカルバモイル]フェニ
ル}-チアゾル-ylアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(化合物 397) ; (S)-4-メチル-2-[4-(4-モルフォリン-4-yl-フェニル)-チアゾル-2-ylアミノ]
ペンタン酸シアノメチル-アミド (化合物 398); (S)-4-メチル-2-[4-(4-ピロリジン-1-yl-フェニル)-チアゾル-2-ylアミノ]ペ
ンタン酸シアノメチル-アミド (化合物 399); (S)-4-メチル-2-[4-(3-フェニルスルフォニルウレイドフェニル)-チアゾル-2- ylアミノ]ペンタン酸シアノメチル-アミド (化合物 400) ;
ル}-チアゾル-ylアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(化合物 397) ; (S)-4-メチル-2-[4-(4-モルフォリン-4-yl-フェニル)-チアゾル-2-ylアミノ]
ペンタン酸シアノメチル-アミド (化合物 398); (S)-4-メチル-2-[4-(4-ピロリジン-1-yl-フェニル)-チアゾル-2-ylアミノ]ペ
ンタン酸シアノメチル-アミド (化合物 399); (S)-4-メチル-2-[4-(3-フェニルスルフォニルウレイドフェニル)-チアゾル-2- ylアミノ]ペンタン酸シアノメチル-アミド (化合物 400) ;
【0537】 (S)-4-メチル-2-{4-[3-(3-フェニル-ウレイド)-フェニル]-チアゾル-2-ylアミ ノ}ペンタン酸シアノメチル-アミド (化合物 401) ; (S)-4-メチル-2-(4-{3-[3-(4-フェノキシ-フェニル)-ウレイド]-フェニル}-チ アゾル-2-ylアミノ)ペンタン酸シアノメチル-アミド (化合物 402) ; (S)-4-メチル-2-(4-{3-[3-((R)-1-フェニル-エチル)-ウレイド]-フェニル}-チ アゾル-2-ylアミノ)ペンタン酸シアノメチル-アミド (化合物 403) ;
【0538】 N-[l-(シアノメチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-4-(2-ピリジン-4-yl-チ アゾル-4-yl)-ベンザミド (化合物 404) ; NMR (in DMSO-d6): δ 8.78 (d, 2H),
δ 8.55(s, 1H), δ 8.22 (m, 1H), δ 8.15(d, 2H), δ 8.1 1-8.05 (m, 3H),
δ 7.99 (d, 2H), δ 4.0-4.06 (m, 2H), δ 3.69 (s, br, 3H), δ 2.1 1 (d,
2H), δ 1.75 (m, 2H), δ 1.52 (s, br, 5H), δ 1.26 (s, br, 1H); MS: M+
H+ = 446.4;
δ 8.55(s, 1H), δ 8.22 (m, 1H), δ 8.15(d, 2H), δ 8.1 1-8.05 (m, 3H),
δ 7.99 (d, 2H), δ 4.0-4.06 (m, 2H), δ 3.69 (s, br, 3H), δ 2.1 1 (d,
2H), δ 1.75 (m, 2H), δ 1.52 (s, br, 5H), δ 1.26 (s, br, 1H); MS: M+
H+ = 446.4;
【0539】 (3-{2-[(S)-1-(シアノメチル-カルバモイル)-3-メチル-ブチルアミノ]-チアゾ ル-4-yl}-フェニル)-カルバミン酸3,4-ジクロロ-ベンジルエステル (化合物 405 ) ; N-[(S)-1-(l-シアノ-シクロプロピルカルバモイル)-3-メチル-ブチル]-4-(2-
ピペラジン-1-ylメチル-チアゾル-4-yl)-ベンザミド (化合物 406); N-[(S)-1-(シアノメチル-カルバモイル)-3-メチル-ブテ-3-enyl]-4-[2-(ピリ
ジン-4-ylアミノ)-チアゾル-4-yl]-ベンザミド (化合物 407); N-[(S)-1-(シアノメチル-カルバモイル)-2-ナフタレン-2-yl-エチル]-4-[2-(
ピリジン-4-ylアミノ)-チアゾル-5-yl]-ベンザミド (化合物 408); N-[(S)-1-(シアノメチル-カルバモイル)-2-ナフタレン-2-yl-エチル]-4-[2-(
ピリジン-4-ylアミノ)-チアゾル-4-yl]-ベンザミド (化合物 410); 及び N-[(シアノメチル-カルバモイル)-ジメチルアミノ-エチル]-4-(2-ピリジン-4- yl-チアゾル-4-yl)-ベンザミド。
ピペラジン-1-ylメチル-チアゾル-4-yl)-ベンザミド (化合物 406); N-[(S)-1-(シアノメチル-カルバモイル)-3-メチル-ブテ-3-enyl]-4-[2-(ピリ
ジン-4-ylアミノ)-チアゾル-4-yl]-ベンザミド (化合物 407); N-[(S)-1-(シアノメチル-カルバモイル)-2-ナフタレン-2-yl-エチル]-4-[2-(
ピリジン-4-ylアミノ)-チアゾル-5-yl]-ベンザミド (化合物 408); N-[(S)-1-(シアノメチル-カルバモイル)-2-ナフタレン-2-yl-エチル]-4-[2-(
ピリジン-4-ylアミノ)-チアゾル-4-yl]-ベンザミド (化合物 410); 及び N-[(シアノメチル-カルバモイル)-ジメチルアミノ-エチル]-4-(2-ピリジン-4- yl-チアゾル-4-yl)-ベンザミド。
【0540】 本出願に述べられているのと同様な方法で進んで、以下の表1〜にリストされ
ている要素A、B及びCによって構成される化学式Iの化合物が得られる。
ている要素A、B及びCによって構成される化学式Iの化合物が得られる。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【0541】 要素A、B及びCのどんな組み合わせも本発明の化合物を構成するが、いくつ
かの組み合わせが好ましい。例えば、以下の組み合わせが好ましい。
かの組み合わせが好ましい。例えば、以下の組み合わせが好ましい。
【表8】
【0542】 実施例 17.カテプシンB 分析 10 μL のジメチルスルホキサイド(DMSO)にいろいろな濃度のテスト化合物
の溶液を調製し、分析緩衝液(40 μL:N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミ
ノエタンスルホン酸(BES),50 mM (pH 6); ポリオキシエチレンソルビタン モノ
ローレート, 0.05 %; 及びジチオスレイトル(DTT), 2.5 mM, を含む)で希釈し
た。希釈液にヒト・カテプシン B ( 25 uL の分析緩衝液に0.025 pMoles) が加
えられた。
の溶液を調製し、分析緩衝液(40 μL:N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミ
ノエタンスルホン酸(BES),50 mM (pH 6); ポリオキシエチレンソルビタン モノ
ローレート, 0.05 %; 及びジチオスレイトル(DTT), 2.5 mM, を含む)で希釈し
た。希釈液にヒト・カテプシン B ( 25 uL の分析緩衝液に0.025 pMoles) が加
えられた。
【0543】 分析溶液は5-10 秒間シェーカープレート上で混合され、ふたをして30分間室
温で保温された。Z-FR-AMC が分析溶液に加えられ(25 μL の分析緩衝液に20 nM
oles)、加水分解が5分間分光測光的に( λ460 nmで)追跡された。標準的数学モ
デルを用いて酵素進行カーブから見かけの阻害定数(Ki) が計算された。 本発明の化合物が上述の分析方法に従ってテストされ、カテプシンB 阻害活性
を示すことが認められた。
温で保温された。Z-FR-AMC が分析溶液に加えられ(25 μL の分析緩衝液に20 nM
oles)、加水分解が5分間分光測光的に( λ460 nmで)追跡された。標準的数学モ
デルを用いて酵素進行カーブから見かけの阻害定数(Ki) が計算された。 本発明の化合物が上述の分析方法に従ってテストされ、カテプシンB 阻害活性
を示すことが認められた。
【0544】 実施例 18.カテプシンK 分析 10 μL のジメチルスルホキサイド(DMSO)にテスト化合物の溶液をいろいろ
な濃度で調製し、分析緩衝液(40 μL:MES,50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及
びDTT, 2.5 mM, を含む)で希釈した。希釈液にヒト・カテプシン K ( 25 uL の
分析緩衝液に0.0906 pMoles) が加えられた。分析溶液は5-10 秒間シェーカープ
レート上で混合され、ふたをして30分間室温で保温された。 Z-Phe-Arg-AMC が
分析溶液に加えられ(25 μL の分析緩衝液に4 nMoles)、加水分解が5分間分光測
光的に( λ460 nmで)追跡された。標準的数学モデルを用いて酵素進行カーブか
ら見かけの阻害定数(Ki) が計算された。 本発明の化合物が上述の分析方法に従ってテストされ、カテプシンK 阻害活性
を示すことが認められた。
な濃度で調製し、分析緩衝液(40 μL:MES,50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及
びDTT, 2.5 mM, を含む)で希釈した。希釈液にヒト・カテプシン K ( 25 uL の
分析緩衝液に0.0906 pMoles) が加えられた。分析溶液は5-10 秒間シェーカープ
レート上で混合され、ふたをして30分間室温で保温された。 Z-Phe-Arg-AMC が
分析溶液に加えられ(25 μL の分析緩衝液に4 nMoles)、加水分解が5分間分光測
光的に( λ460 nmで)追跡された。標準的数学モデルを用いて酵素進行カーブか
ら見かけの阻害定数(Ki) が計算された。 本発明の化合物が上述の分析方法に従ってテストされ、カテプシンK 阻害活性
を示すことが認められた。
【0545】 実施例 19.カテプシンL 分析 10 μL のジメチルスルホキサイド(DMSO)にテスト化合物の溶液をいろいろ
な濃度で調製し、分析緩衝液(40 μL:MES,50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及
びDTT, 2.5 mM, を含む)で希釈した。希釈液にヒト・カテプシン L ( 25 μL
の分析緩衝液に0.05 pMoles) が加えられた。分析溶液は5-10 秒間シェーカープ
レート上で混合され、ふたをして30分間室温で保温された。 Z-Phe-Arg-AMC が
分析溶液に加えられ(25 μL の分析緩衝液に1 nMoles)、加水分解が5分間分光測
光的に( λ460 nmで)追跡された。標準的数学モデルを用いて酵素進行カーブか
ら見かけの阻害定数(Ki) が計算された。 本発明の化合物が上述の分析方法に従ってテストされ、カテプシンL 阻害活性
を示すことが認められた。
な濃度で調製し、分析緩衝液(40 μL:MES,50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及
びDTT, 2.5 mM, を含む)で希釈した。希釈液にヒト・カテプシン L ( 25 μL
の分析緩衝液に0.05 pMoles) が加えられた。分析溶液は5-10 秒間シェーカープ
レート上で混合され、ふたをして30分間室温で保温された。 Z-Phe-Arg-AMC が
分析溶液に加えられ(25 μL の分析緩衝液に1 nMoles)、加水分解が5分間分光測
光的に( λ460 nmで)追跡された。標準的数学モデルを用いて酵素進行カーブか
ら見かけの阻害定数(Ki) が計算された。 本発明の化合物が上述の分析方法に従ってテストされ、カテプシンL 阻害活性
を示すことが認められた。
【0546】 実施例 20.カテプシンS 分析 10 μL のジメチルスルホキサイド(DMSO)にテスト化合物の溶液をいろいろ
な濃度で調製し、分析緩衝液(40 μL:MES,50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 及
びNaCl, 100 mM, を含む)で希釈した。希釈液にヒト・カテプシン S ( 25 μL
の分析緩衝液に0.158 pMoles) が加えられた。分析溶液は5-10 秒間シェーカー
プレート上で混合され、ふたをして30分間室温で保温された。 Z-Val-Val-Arg-A
MC が分析溶液に加えられ(25 μL の分析緩衝液に9 nMoles)、加水分解が5分間
分光測光的に( λ460 nmで)追跡された。標準的数学モデルを用いて酵素進行カ
ーブから見かけの阻害定数(Ki) が計算された。 本発明の化合物が上述の分析方法に従ってテストされ、カテプシンS 阻害活性
を示すことが認められた。
な濃度で調製し、分析緩衝液(40 μL:MES,50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 及
びNaCl, 100 mM, を含む)で希釈した。希釈液にヒト・カテプシン S ( 25 μL
の分析緩衝液に0.158 pMoles) が加えられた。分析溶液は5-10 秒間シェーカー
プレート上で混合され、ふたをして30分間室温で保温された。 Z-Val-Val-Arg-A
MC が分析溶液に加えられ(25 μL の分析緩衝液に9 nMoles)、加水分解が5分間
分光測光的に( λ460 nmで)追跡された。標準的数学モデルを用いて酵素進行カ
ーブから見かけの阻害定数(Ki) が計算された。 本発明の化合物が上述の分析方法に従ってテストされ、カテプシンS 阻害活性
を示すことが認められた。
【0547】 実施例 21.化学式Iの化合物を含む代表的な製薬調剤物
【表9】
【0548】
【表10】
【0549】
【表11】 得られる錠剤は、骨粗しょう症など、カテプシンに媒介される疾病状態を治療
又は予防するために本発明の方法に従って投与するのに役立つ。
又は予防するために本発明の方法に従って投与するのに役立つ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4406 A61K 31/4406 4C084 31/4409 31/4409 4C086 31/4439 31/4439 4H006 31/4468 31/4468 31/454 31/454 31/465 31/465 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 31/663 31/663 45/00 45/00 A61P 19/10 A61P 19/10 43/00 111 43/00 111 C07C 271/22 C07C 271/22 C07D 207/09 C07D 207/09 211/58 211/58 213/30 213/30 213/75 213/75 213/81 213/81 213/82 213/82 233/24 233/24 277/48 277/48 295/12 295/12 Z 295/14 295/14 A Z 295/20 295/20 A 417/04 417/04 417/12 417/12 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EE,ES ,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU, ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,K R,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV ,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO, NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,S I,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA ,UG,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 パーマー,ジェイムズ ティー. アメリカ合衆国,カリフォルニア 94925, コート マデラ,コッホ ロード 131 (72)発明者 リツェウスキ,ロバート エム. アメリカ合衆国,カリフォルニア 94560, ニューアーク,エッジウォーター ドライ ブ 5321 (72)発明者 セッティ,エデュアード エル. アメリカ合衆国,カリフォルニア 94401, サン マテオ,ノース デラウェア スト リート 804 (72)発明者 ティアン,ツォン−チャン アメリカ合衆国,カリフォルニア 94555, フレモント,ザビエル コモン 5029 (72)発明者 ベンカトラマン,シャンカー アメリカ合衆国,カリフォルニア 94404, フォスター シティ,イースト ヒルズデ イル ブールバード 950 #100 (72)発明者 ワン,ダン−ション アメリカ合衆国,カリフォルニア 94404, フォスター シティ,エッジウォーター ブールバード 722 #300 Fターム(参考) 4C033 AD09 AD14 AD17 AD20 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF30 4C055 AA01 BA01 BA02 BA53 BB17 CA01 DA01 DA06 DA28 DB17 4C063 AA01 BB01 BB09 CC62 DD12 EE01 4C069 AA13 4C084 AA22 ZA962 ZA971 ZC112 ZC202 ZC212 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC21 BC38 BC73 BC82 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA02 MA03 MA04 ZA97 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB20 AB27 RA06
Claims (28)
- 【請求項1】 式Iの化合物、およびN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘
導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬学
的に許容できる塩: 【化1】 〔式中、R1は、式(a)または(b)の基であり、 【化2】 (式中、X1およびX2は独立して−C(O)−または−CH2S(O)2−であり
、R5およびR6は独立して水素、(C1〜6)アルキルあるいは下で定義される通
りであり、R7およびR8は独立して水素または(C1〜6)アルキルあるいは下で
定義される通りであり、R9およびR10は独立して、 (i)シアノ、ハロ、ハロ置換(C1〜3)アルキル、ニトロ、−NR12R12、
−NR12C(O)OR12、−NR12C(O)NR12R12、−NR12C(NR12)
NR12R12、−OR12、−SR12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−C
(O)NR12R12、−S(O)2NR12NR12、−P(O)(OR12)OR12、
−OP(O)(OR12)OR12、−NR12C(O)R13、−S(O)R13、−S
(O)2R13、−C(O)R13、−OR14、−SR14、−S(O)R14、−S(
O)2R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、−OC(O)R14、−NR14
R15、−NR15C(O)R14、−NR15C(O)OR14、−C(O)NR14R15 、−S(O)2NR14R15、−NR15C(O)NR14R15または−NR15C(N
R15)NR14R15で任意に置換されていてもよい(C1〜6)アルキルであり、こ
こでR12は各出現において独立して水素、(C1〜6)アルキルまたはハロ置換(
C1〜3)アルキルであり、R13は(C1〜6)アルキルまたはハロ置換(C1〜3)
アルキルであり、R14は(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、ヘテ
ロ(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、(C6〜12)アリール(C0
〜6)アルキル、ヘテロ(C5〜12)アリール(C0〜6)アルキル、(C9〜12)
ポリシクロアリール(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C8〜12)ポリシクロア
リール(C0〜6)アルキルであり、そしてR15は水素または(C1〜6)アルキル
であり、そしてR14内で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ポリシクロアリールまたはヘテロポリシクロアリール環は
、任意に、−R16、−X3OR16、−X3SR16、−X3S(O)R16、−X3S(
O)2R16、−X3C(O)R16、X3C(O)OR16、−X3OC(O)R16、−
X3NR16R17、−X3NR17C(O)R16、−X3NR17C(O)OR16、−X3 C(O)NR16R17、−X3S(O)2NR16R17、−X3NR17C(O)NR16
R17または−X3NR17C(NR17)NR16R17から選択された基によって置換
されており、X3は結合または(C1〜6)アルキレンであり、R16は水素または
(C1〜6)アルキルであり、そしてR17は(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6
)アルキル、ヘテロ(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、(C6〜12 )アリール(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C5〜12)アリール(C0〜6)アルキ
ル、(C9〜12)ポリシクロアリール(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C8〜12 )ポリシクロアリール(C0〜6)アルキルであり、 あるいは (ii)(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C3〜12)
シクロアルキル(C0〜6)アルキル、(C6〜12)アリール(C0〜6)アルキル
、ヘテロ(C5〜12)アリール(C0〜6)アルキル、(C9〜12)ポリシクロアリ
ール(C0〜6)アルキルおよびヘテロ(C8〜12)ポリシクロアリール(C0〜6
)アルキルから選択された基であり、ここで(前記シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリシクロアリールまたはヘテロポリ
シクロアリール環は、任意に、−R16、−X3OR16、−X3SR16、−X3S(
O)R16、−X3S(O)2R16、−X3C(O)R16、X3C(O)OR16、−X3 OC(O)R16、−X3NR16R17、−X3NR17C(O)R16、−X3NR17C
(O)OR16、−X3C(O)NR16R17、−X3S(O)2NR16R17、−X3N
R17C(O)NR16R17または−X3NR17C(NR17)NR16R17から選択さ
れた基によって置換されており、ここでX3、R16およびR17は上で定義された
通りであり、R9および/またはR10内で、存在するあらゆる脂環式環系または
芳香族環系は、(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキリデン、シアノ、ハロ、
ハロ置換(C1〜4)アルキル、ニトロ、−X3NR12R12、−X3NR12C(O)
OR12、−X3NR12C(O)NR12R12、−X3NR12C(NR12)NR12R12 、−X3OR12、−X3SR12、−X5C(O)OR12、−X3C(O)NR12R12 、−X3S(O)2NR12R12、−X3P(O)(OR3)OR12、−X3OP(O
)(OR3)OR12、−X3NR12C(O)R13、−X3S(O)R13、−X3S(
O)2R13および−X3C(O)R13から独立して選択された1〜5個の基によっ
て更に置換されることが可能であり、X3、R12およびR13は上で定義された通
りであり、 あるいは R7と合わせたR9および/またはR8と合わせたR10は、ヒドロキシ、オキソ、
(C1〜4)アルキルまたはメチレンによって任意に置換されていてもよいトリメ
チレン、テトラメチレンまたはフェニレン−1,2−ジメチレンを形成すするか
、あるいは R9とR5の両方が結合している炭素原子と合わせてまとまったR9とR5、および
/またはR10とR6の両方を結合する炭素原子と合わせてまとまったR10とR6は
、(C3〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレンを形成
し、 R11は−X4X5R18であり、ここでX4は−C(O)−、−C(O)C(O)
−または−S(O)2−であり、X5は結合、−O−または−NR19−であり、こ
こでR19は水素または(C1〜6)アルキルであり、R18は、(i)シアノ、ハロ
、ハロ置換(C1〜3)アルキル、ニトロ、−NR14R14、−NR14C(O)OR14 、−NR14C(O)NR14R14、−NR14C(NR14)NR14R14、−OR14 、−SR14、−C(O)OR14、−C(O)NR14R14、−S(O)2NR14R1 4 、−P(O)(OR14)OR14、−OP(O)(OR14)OR14、−NR14C
(O)R15、−S(O)R15、−S(O)2R15、−C(O)R15、−OR20、
−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−C(O)R20、−C(O)O
R20、−C(O)NR20R21、−NR20R21、−NR21C(O)R20、−NR21 C(O)OR20、−NR21C(O)NR20R21または−NR21C(NR21)NR20 R21で任意に置換された(C1〜6)アルキルであり、ここでR14およびR16は
上で定義された通りであり、R20は、(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)ア
ルキル、ヘテロ(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、(C6〜12)ア
リール(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C5〜12)アリール(C0〜6)アルキル、
(C9〜12)ポリシクロアリール(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C8〜12)ポ
リシクロアリール(C0〜6)アルキルであり、そしてR21は各出現において独立
して水素または(C1〜6)アルキルであり、 あるいは (ii)(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C3〜12)
シクロアルキル(C0〜6)アルキル、(C6〜12)アリール(C0〜6)アルキル
、ジフェニル(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C5〜12)アリール(C0〜6)アル
キル、ジヘテロ(C5〜6)アリール(C0〜6)アルキル、(C9〜12)ポリシク
ロアリール(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C8〜12)ポリシクロアリール(
C0〜6)アルキルであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、ジフェニル、ヘテロアリール、ジヘテロアリール、ポリシクロアリー
ルまたはヘテロポリシクロアリール環は、−R22、−X3OR22、−X3SR22、
−X3S(O)R22、−X3S(O)2R22、−X3C(O)R22、X3C(O)O
R22、−X3C(O)R22R23、−X3NR23R23、−X3NR23C(O)R22、
−X3NR23C(O)OR22、−X3NR23S(O)2R22、−X3NR23C(O)
NR22R23または−X3NR23C(NR23)NR22R23によって置換されること
が可能であり、ここでX3は上で定義された通りであり、R22は、(C3〜12)シ
クロアルキル(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6
)アルキル、(C6〜12)アリール(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C5〜12)アリ
ール(C0〜6)アルキル、(C9〜12)ポリシクロアリール(C0〜6)アルキル
またはヘテロ(C8〜12)ポリシクロアリール(C0〜6)アルキルであり、そし
てR23は各出現において独立して水素または(C1〜6)アルキルであり、ここで
R11内で、存在するあらゆる脂環式環系または芳香族環系は、(C1〜6)アルキ
ル、(C1〜6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1〜4)アルキル、ニ
トロ、−X3NR12R12、−X3NR12C(O)OR12、−X3NR12C(O)N
R12R12、−X3NR12C(NR12)NR12R12、−X3OR12、−X3SR12、
−X3C(O)OR12、−X3C(O)NR12R12、−X3S(O)2NR12R12、
−X3P(O)(OR3)OR12、−X3OP(O)(OR3)OR12、−X3NR1 2 C(O)R13、−X3S(O)R13、−X3S(O)2R13および−X3C(O)
R13から独立して選択された1〜5個の基によって更に置換されることが可能で
あり、X3、R12およびR13は上で定義された通りであり; R2は水素または(C1〜6)アルキルであり; R3は水素または(C1〜6)アルキルあるいは以下で定義される通りであり; R4は、(i)シアノ、−C(O)OR12または(C1〜6)アルキルであり、
ここで前記アルキルは、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1〜3)アルキル、ニトロ、
−NR12R12、−NR12C(O)OR12、−NR12C(O)NR12R12、−NR12 C(NR12)NR12R12、−OR12、−SR12、−C(O)OR12、−OC(
O)R12、−C(O)NR12R12、−S(O)2NR12R12、−P(O)(OR1 2 )OR12、−OP(O)(OR12)OR12、−NR12C(O)R13、−S(O
)R13、−S(O)2R13、−C(O)R13、OR14、−SR14、−S(O)R1 4 、−S(O)2R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、−OC(O)R14、
NR14R15、−NR15C(O)R14、−NR15C(O)OR14、−C(O)NR14 R15、−S(O)2NR14R15、−NR15C(O)NR14R15または−NR15
C(NR15)R14R15で任意に置換されていてもよく、ここでR12、R13および
R14は上で定義された通りであり、あるいは(ii)(C3〜12)シクロアルキ
ル(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)アルキル
、(C6〜12)アリール(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C5〜12)アリール(C0
〜6)アルキル、(C9〜12)ポリシクロアリール(C0〜6)アルキルおよびヘテ
ロ(C8〜12)ポリシクロアリール(C0〜6)アルキルから選択された基であり
、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ポリシクロアリールまたはヘテロポリシクロアリール環は、任意に、−R16 、−X3OR16、−X3SR16、−X3S(O)R16、−X3S(O)2R16、−X3 C(O)R16、X3C(O)OR16、−X3OC(O)R16、−X3NR16R17、
−X3NR17C(O)R16、−X3NR17C(O)OR16、−X3C(O)NR16
R17、−X3S(O)2NR16R17、−X3NR17C(O)NR16R17または−X3 NR17C(NR17)NR16R17から選択された基によって置換されていてもよく
、ここでX3、R16およびR17は上で定義された通りであり、R4内で、存在する
あらゆる脂環式環系または芳香族環系は、(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アル
キリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1〜4)アルキル、ニトロ、−X3NR12
R12、−X3NR12C(O)OR12、−X3NR12C(O)NR12R12、−X3N
R12C(NR12)NR12R12、−X3OR12、−X3SR12、−X3C(O)OR1 2 、−X3C(O)NR12R12、−X3S(O)2NR12R12、−X3P(O)(O
R3)OR12、−X3OP(O)(OR3)OR12、−X3NR12C(O)R13、−
X3S(O)R13、−X3S(O)2R13および−X3C(O)R13から独立して選
択された1〜5個の基によって更に置換されることが可能であり、ここでX3、
R12およびR13は上で定義された通りであり、 あるいは R2と合わせてまとまったR4は、(ヒドロキシ、オキソ、(C1〜4)アルキル
またはメチレンによって任意に置換されていてもよい)トリメチレン、テトラメ
チレンまたはフェニレン−1,2−ジメチレンを形成し; あるいは R4とR3の両方と結合する炭素原子と合わせてまとまったR4およびR3は、(
C3〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、
前記シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、任意に、(C1〜6)ア
ルキル、(C1〜6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1〜4)アルキル
、ニトロ、−X3NR12R12、−X3NR12C(O)OR12、−X3NR12C(O
)NR12R12、−X3NR12C(NR12)NR12R12、−X3OR12、−X3SR1 2 、−X3C(O)OR12、−X3C(O)NR12R12、−X3S(O)2NR12R1 2 、−X3P(O)(OR3)OR12、−X3OP(O)(OR3)OR12、−X3N
R12C(O)R13、−X3S(O)R13、−X3S(O)2R13および−X3C(O
)R13から独立して選択された1〜3個の基によって更に置換されていてもよく
、そしてX3、R12およびR13は上で定義された通りである〕。 - 【請求項2】 R1が式(a)の基であり、 式(a)中、X1は−C(O)−であり、R5は水素、(C1〜6)アルキル又は下
で定義される通りであり、R7は水素、(C1〜6)アルキルまたは下で定義され
る通りであり、R9は、 (i)(ハロ置換(C1〜3)アルキル、−OR12または−NR12C(NR12)
NR12R12によって任意に置換されていてもよい)(C1〜6)アルキルであり、
ここでR12は各出現において独立して水素、(C1〜6)アルキルまたはハロ置換
(C1〜3)アルキルであり、あるいは(ii)(C6〜12)アリール(C0〜6)
アルキルであり; あるいは R7と合わせてまとまったR9は、任意にオキソ、(C1〜4)アルキルまたはメ
チレンによって置換されていてもよいトリメチレンを形成するか; あるいは R9とR5の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR9とR5は、(C3
〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレンを形成し;そ
して R11は−X4X5R18であり、ここでX4は−C(O)−であり、X5は結合、−
O−または−S(O)2−であり、そしてR18は、(i)−C(O)NR20R21
または−NR21C(O)R20によって任意に置換された(C1〜6)アルキルであ
り、ここでR20は(C6〜12)アリール(C0〜6)アルキルであり、そしてR21
は各出現において独立して水素または(C1〜6)アルキルであり、あるいは(i
i)(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C3〜12)シクロ
アルキル(C0〜6)アルキル、(C6〜12)アリール(C0〜6)アルキル、ヘテ
ロ(C5〜12)アリール(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C8〜12)ポリシクロ
アリール(C0〜6)アルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリールまたはヘテロポリシクロアリール環は、−R22、−X3OR2 2 、−X3NR22R23、−X3NR17C(O)R16、−X3NR23C(O)OR22、
−X3NR23S(O)2R22、−X3S(O)2R22、−X3C(O)R22または−
X3NR23C(O)NR22R23よって置換されていてもよく、ここでX3は結合ま
たは(C1〜6)アルキレンであり、R22ヘテロ(C3〜12)シクロアルキル(C0 〜6 )アルキルであり、そしてR23は各出現において独立して水素または(C1〜 6 )アルキルである。))、R11内で、存在するあらゆる脂環式環系または芳香
族環系は、(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ
置換(C1〜4)アルキル、ニトロ、−X3NR12R12、−X3NR12C(O)OR12 、−X3NR12C(O)NR12R12、−X3NR12C(NR12)NR12R12、−
X3OR12、−X3SR12、−X3C(O)OR12、−X3C(O)NR12R12、−
X3S(O)2NR12R12、−X3P(O)(OR3)OR12、−X3OP(O)(
OR3)OR12、−X3NR12C(O)R13、−X3S(O)R13、−X3S(O)2 R13および−X3C(O)R13から独立して選択された1〜5個の基によって更
に置換されていてもよく、ここでX3は結合または(C1〜3)アルキレンであり
、R12は各出現において独立して水素、(C1〜6)アルキルまたはハロ置換(C1〜3 )アルキルであり、そしてR13は(C1〜6)アルキルまたはハロ置換(C1
〜3)アルキルであり; R3は水素、(C1〜6)アルキル又はR4と合わせて定義される通りであり; R4は、(i)水素、シアノ、−C(O)OR12または(C1〜6)アルキルで
あり、ここで前記アルキルは、−C(O)OR12、−OC(O)R12によって任
意に置換されており、R12は各出現において独立して水素、(C1〜6)アルキル
またはハロ置換(C1〜3)アルキルであり、あるいは(ii)(C6〜10)アリ
ール(C0〜3)アルキルであり; あるいは R2と合わせてまとまったR4はトリメチレンを形成するか;あるいは R4とR3の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR4およびR3は、(
C3〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、
ここで前記(C3〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレ
ンは、任意に、(C1〜6)アルキルによって置換されていてもよい請求項1に記
載の化合物、およびN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個
々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩。 - 【請求項3】 R1が式(a)の基であり、 式(a)中、X1は−C(O)−であり、R5は水素あるいはR9と合わせて定義
される通りであり、R7は水素であり、R9は、 (i)(C1〜6)アルキルであるか、あるいは R9とR5の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR9とR5は、(C3
〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレンを形成し;そ
して R11は−X4X5R18であり、ここでX4は−C(O)−であり、そしてR18は
(C6〜12)アリール(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C5〜12)アリール(C0〜6 )アルキルであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は、−R22 、−X3OR22、−X3NR22R23、−X3NR17C(O)R16、−X3NR23C(
O)OR22、−X3NR23S(O)2R22、−X3S(O)2R22、−X3C(O)
R22または−X3NR23C(O)NR22R23よって置換されていてもよく、ここ
でX3は結合または(C1〜6)アルキレンであり、R22はヘテロ(C3〜12)シク
ロアルキル(C0〜6)アルキルであり、そしてR23は各出現において独立して水
素または(C1〜6)アルキルであり、ここでR11内で、存在するあらゆる脂環式
環系または芳香族環系は、(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキリデン、シア
ノ、ハロ、ハロ置換(C1〜4)アルキル、ニトロ、−X3NR12R12、−X3NR12 C(O)OR12、−X3NR12C(O)NR12R12、−X3NR12C(NR12)
NR12R12、−X3OR12、−X3SR12、−X3C(O)OR12、−X3C(O)
NR12R12、−X3S(O)2NR12R12、−X3P(O)(OR3)OR12、−X3 OP(O)(OR3)OR12、−X3NR12C(O)R13、−X3S(O)R13、
−X3S(O)2R13および−X3C(O)R13から独立して選択された1〜5個
の基によって更に置換されていてもよく、X3は結合または(C1〜3)アルキレ
ンであり、R12は各出現において独立して水素、(C1〜6)アルキルまたはハロ
置換(C1〜3)アルキルであり、そしてR13は(C1〜6)アルキルまたはハロ置
換(C1〜3)アルキルであり; R3は水素又はR4と合わせて定義される通りであり; R4は、(i)水素であるか、 あるいは R4とR3の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR4およびR3は、(
C3〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、
ここで前記(C3〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレ
ンは、任意に、(C1〜6)アルキルによって置換されていてもよく、請求項2に
記載の化合物、およびN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、
個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩。 - 【請求項4】 R1が式(a)の基であり、 式(a)中、X1は−C(O)−であり、R5は水素又はR9と合わせて定義され
る通りであり、R7は水素であり、R9は、 (i)(C1〜6)アルキルであるか、あるいは R9とR5の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR9とR5は、(C3
〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレンを形成し; R11は−X4X5R18であり、ここでX4は−C(O)−であり、R18はフェニ
ルであり、ここで前記フェニル環は、−R22、−X3OR22、−X3NR22R23、
−X3NR17C(O)R16、−X3NR23C(O)OR22、−X3NR23S(O)2 R22、−X3S(O)2R22、−X3C(O)R22または−X3NR23C(O)NR22 R23よって置換されていてもよく、X3は結合または(C1〜6)アルキレンで
あり、R22はヘテロ(C3〜12)シクロアルキル(C0〜6)アルキルであり、そ
してR23は各出現において独立して水素または(C1〜6)アルキルであり、ここ
でR11内で、存在するあらゆる脂環式環系または芳香族環系は、(C1〜6)アル
キル、(C1〜6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ置換(C1〜4)アルキル、
ニトロ、−X3NR12R12、−X3NR12C(O)OR12、−X3NR12C(O)
NR12R12、−X3NR12C(NR12)NR12R12、−X3OR12、−X3SR12
、−X3C(O)OR12、−X3C(O)NR12R12、−X3S(O)2NR12R12 、−X3P(O)(OR3)OR12、−X3OP(O)(OR3)OR12、−X3N
R12C(O)R13、−X3S(O)R13、−X3S(O)2R13および−X3C(O
)R13から独立して選択された1〜5個の基によって更に置換されていてもよく
、ここでX3は結合または(C1〜3)アルキレンであり、R12は各出現において
独立して水素、(C1〜6)アルキルまたはハロ置換(C1〜3)アルキルであり、
そしてR13は(C1〜6)アルキルまたはハロ置換(C1〜3)アルキルであり; R3は水素あるいはR4と合わせて定義される通りであり; R4は、(i)水素であるか、 あるいは R4とR3の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR4およびR3は、(
C3〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、
ここで前記(C3〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレ
ンは、任意に、(C1〜6)アルキルによって置換されていてもよく、請求項3に
記載の化合物、およびN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、
個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩。 - 【請求項5】 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−
ブチル]−3−[3−(3−(モルホリン−4−イル−プロピル)−ウレイド]−
ベンズアミド、 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−3−(3
−ピリジン−2−イル−ウレイド]−ベンズアミド、 N−[1S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−(
3−ピリジン−4−イルメチル−ウレイド)−ベンズアミド、 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−[3
−ピペリジン−4−イルウレイド)−ベンズアミド、 N−[1S−(ジシアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−
モルホリン−4−イル−ベンズアミド、 4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸{4−[1−(シアノメチ
ル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカルバモイル]−フェニル}−アミド
、 N−[1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(4−メ
チルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、 N−[1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル−4−(2−グアニ
ジノチアゾール−4−イル)ベンズアミド、 {4−[1−S−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルカル
バモイル]−フェニル}−カルバミン酸3−ピリジン−4−イル−プロピルエス
テル、および N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチル]−4−{3
−[2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレイド}−ベンズアミ
ドから成る群から選択される請求項4に記載の化合物、およびN−オキシド誘導
体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、な
らびにそれらの薬学的に許容できる塩。 - 【請求項6】 式IIの化合物、およびN−オキシド誘導体、プロドラッグ
誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬
学的に許容できる塩: 【化3】 〔式中、X1は、−C(O)−、−S(O)−、−C(S)−、−SO2−および
P(O)2−であり; R1およびR2は独立して水素または(C1〜6)アルキルであり; R3およびR4は独立して水素または(C1〜6)アルキルであるか、あるいは R3とR4の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR3およびR4は、(
C3〜8)シクロアルキレンを形成し; R5およびR6は独立して水素または(C1〜6)アルキルであるか、あるいはR5 とR6の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR5およびR6は、(C3
〜8)シクロアルキレンまたは(C3〜8)ヘテロシクロアルキレンを形成し、 R7は、X2X3R9であり、ここでX2は−C(O)−、−S(O)−、−C(
S)−、S(O)2−または−P(O)2−であり、X3は結合、−O−または−
NR10−であり、ここでR10は水素または(C1〜6)アルキルであり、そしてR9 は、(C3〜6)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C3〜6)シクロ
アルキル(C0〜6)アルキル、フェニル(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C5
〜6)アリール(C0〜6)アルキルであり、R9内で、前記シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、−R12、−X4NR11R1 2 、−X4NR11C(O)R12、−X4NR11C(O)OR12、−X4NR11C(O
)NR11R12、−X4NR11C(NR11)NR11R12、−X4OR12、X4SR12
、−X4S(O)R12、−X4S(O)2R12、−X4C(O)R12、−X4C(O
)OR12、−X4OC(O)R12、−X4C(O)NR11R12、−X4OC(O)
NR11R12、−X4S(O)2NR11R12、−X4P(O)(OR11)OR12また
は−X4OP(O)(OR11)OR12によって置換されており、ここでX4は結合
または(C1〜6)アルキレンであり、R11は各出現において水素または(C1〜6 )アルキルであり、そしてR12は、(C3〜6)シクロアルキル(C0〜6)アルキ
ル、ヘテロ(C3〜6)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、フェニル(C0〜6)
アルキルまたはヘテロ(C5〜6)アリール(C0〜6)アルキルであり、ここでR12 内で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロア
リールは、−R13、−X4NR11R13、−X4NR11C(O)R13、−X4NR11
C(O)OR13、−X4NR11C(O)NR11R13、−X4NR11C(NR11)N
R11R13、−X4OR13、X4SR13、−X4S(O)R13、−X4S(O)2R13
、−X4C(O)R13、−X4C(O)OR13、−X4OC(O)R13、−X4C(
O)NR11R13、−X4OC(O)NR11R13、−X4S(O)2NR11R13、−
X4P(O)(OR11)OR13または−X4OP(O)(OR11)OR13によって
置換されており、R4及びR11は上で定義された通りであり、R13は、(C3〜6
)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C3〜6)シクロアルキル(C0
〜6)アルキル、フェニル(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C5〜6)アリール
(C0〜6)アルキルであり、ここでR7内で、存在するあらゆる脂環式環系また
は芳香族環系は、(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキリデン、シアノ、ハロ
、ハロ置換(C1〜4)アルキル、ニトロ、−X5NR14R14、−X5NR14C(O
)OR14、−X5NR14C(O)NR14R14、−X5NR14C(NR14)NR14R14 、−X5OR14、−X5SR14、−X5C(O)OR14、−X5C(O)NR14R14 、−X5S(O)2NR14NR14、−X5P(O)(OR5)OR14、−X5OP
(O)(OR5)OR14、−X5NR14C(O)R15、−X5S(O)R15、−X5 S(O)2R15および−X5C(O)R15から独立して選択された1〜5個の基に
よって更に置換されていてもよく、ここでX5は結合または(C1〜6)アルキレ
ンであり、R14は各出現において独立して水素、(C1〜6)アルキルまたはハロ
置換(C1〜3)アルキルであり、そしてR15は(C1〜6)アルキルまたはハロ置
換(C1〜3)アルキルである〕。 - 【請求項7】 X1は−C(O)−から選択され、 R1とR2の両方は水素であり、 R3はイソブチルであり、そしてR4は水素であるか、あるいは R3とR4の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR3およびR4は、シ
クロアルキレンまたはシクロヘキシレンを形成し、 R5とR6の両方は水素であるか、あるいは R5とR6の両方が結合する炭素原子と合わせてまとまったR5およびR6は、シ
クロヘキシレンまたは(C6)ヘテロシクロアルキレンを形成し、 R7は、X2X3R9であり、ここでX2は−C(O)−であり、X3は結合であり
、R9はフェニルであり、R9内で、前記フェニルは、−R12、−X4NR11R12
、−X4NR11C(O)R12、−X4NR11C(O)OR12、−X4NR11C(O
)NR11R12、−X4NR11C(NR11)NR11R12、−X4OR12、X4SR12
、−X4S(O)R12、−X4S(O)2R12、−X4C(O)R12、−X4C(O
)OR12、−X4OC(O)R12、−X4C(O)NR11R12、−X4OC(O)
NR11R12、−X4S(O)2NR11R12、−X4P(O)(OR11)OR12また
は−X4OP(O)(OR11)OR12によって置換されており、X4は結合または
(C1〜6)アルキレンであり、R11は各出現において水素または(C1〜6)アル
キルであり、R12は、ヘテロ(C3〜6)シクロアルキル(C0〜6)アルキル、フ
ェニル(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C5〜6)アリール(C0〜6)アルキル
であり、R12内で、前記ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール
は、−R13、−X4NR11R13、−X4NR11C(O)R13、−X4NR11C(O
)OR13、−X4NR11C(O)NR11R13、−X4NR11C(NR11)NR11R13 、−X4OR13、X4SR13、−X4S(O)R13、−X4S(O)2R13、−X4 C(O)R13、−X4C(O)OR13、−X4OC(O)R13、−X4C(O)N
R11R13、−X4OC(O)NR11R13、−X4S(O)2NR11R13、−X4P(
O)(OR11)OR13または−X4OP(O)(OR11)OR13によって置換さ
れており、ここでX4およびR11は上で定義された通りであり、R13は、(C3〜 6 )シクロアルキル(C0〜6)アルキル、ヘテロ(C3〜6)シクロアルキル(C0 〜6 )アルキル、フェニル(C0〜6)アルキルまたはヘテロ(C5〜6)アリール
(C0〜6)アルキルであり、R7内で、存在するあらゆる脂環式環系または芳香
族環系は、(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキリデン、シアノ、ハロ、ハロ
置換(C1〜4)アルキル、ニトロ、−X5NR14R14、−X5NR14C(O)OR14 、−X5NR14C(O)NR14R14、−X5NR14C(NR14)NR14R14、−
X5OR14、−X5SR14、−X5C(O)OR14、−X5C(O)NR14R14、−
X5S(O)2NR14NR14、−X5P(O)(OR5)OR14、−X5OP(O)
(OR5)OR14、−X5NR14C(O)R15、−X5S(O)R15、−X5S(O
)2R15および−X5C(O)R15から独立して選択された1〜5個の基によって
更に置換されていてもよく、X5は結合または(C1〜6)アルキレンであり、R1 4 は各出現において独立して水素、(C1〜6)アルキルまたはハロ置換(C1〜3
)アルキルであり、R15は(C1〜6)アルキルまたはハロ置換(C1〜3)アルキ
ルである、請求項6に記載の化合物、およびN−オキシド誘導体、プロドラッグ
誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬
学的に許容できる塩。 - 【請求項8】 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル
)−4−(2−ピリド−4−イルアミノ)チアゾール−4−イルベンズアミド、 4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)ウレイド]−N−(1S−シ
アノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ベンズアミド、 N−[1S−(シアノメチルカルバモイル)−3−メチルブチル)−4−[4−
(2−モルホリン−4−イルエチル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、 N−[1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−ピリ
ド−4−イルチアゾール−4−イル)ベンズアミド、 4−[3−(1−ベンジルピロリジン−3−S−イル)−3−メチルウレイド]
−N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)ベンズアミド、 N−[1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(4−ピ
リド−4−イルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、 N−[1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(1
−メチルピリジン−4−イルアミノ)チアゾール−4−イル]ベンズアミド、 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(
1−メチルピリジン−4−イル]チアゾール−4−イル]ベンズアミド、 N−[(S)−1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−but−
3−エニル]−4−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−イル
]−ベンズアミド、 N−[1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(1
−アリルピリド−4−イル)チアゾール−4−イル]ベンズアミド、 N−(1S−1−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2
−ピペリジン−4−イルアミノチアゾール−4−イル)ベンズアミド、 N−[1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−ピ
ペラジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンズアミド、 N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−[2−(
4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]ベンズアミド、 N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]
−4−(2−ピペラジン−1−イル−チアゾール−4−イル)ベンズアミド、 N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]
−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]ベンズ
アミド、 N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]
−4−[2−ピペラジン−4−イルアミノチアゾール−4−イル]ベンズアミド、 N−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイル)−3−メチルブチル]
−4−(2−ピペラジン−4−イルチアミノアゾール−4−イル]ベンズアミド
、 N−[1−(シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−(2−ピペラ
ジン−1−イルチアゾール−4−イル)ベンズアミド、 N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[2−(
ピペリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミド、 N−(1R−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル)−4−(2−モ
ルホリン−4−イルチアゾール−4−イル]ベンズアミド、 N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−[2−(4−メ
チルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]ベンズアミド、 N−[1−(4−シアノテトラヒドロピラン−4−イルカルバモイル)シクロ
ヘキシル]−4−[2−(4−メチルピペラジン−4−イル)チアゾール−4−イ
ル]ベンズアミド、 N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−(2−モルホリ
ン−4−イルチアゾール−4−イル)ベンズアミド、 N−(1−シアノメチルカルバモイルシクロヘキシル)−4−(2−ピペラジ
ン−1−イルメチルチアゾール−4−イル)ベンズアミド、 t−ブチル4−(4−{4−[1S−(1−シアノシクロプロピルカルバモイ
ル)−3−メチルブチルカルバモイル]フェニル}チアゾール−2−イルメチル
)ピペラジン−1−カルボキシレート、 N−[(S)−1−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−3−メチ
ル−ブチル]−4−(2−ピペラジン−1−イルメチル−チアゾール−4−イル
)−ベンズアミド、および N−(1S−シアノメチルカルバモイル−3−メチルブチル}−4−(4−モ
ルホリン−4−イルメチルイミダゾール−2−イルアミノ)ベンズアミドから成
る群から選択された請求項7に記載の化合物、およびN−オキシド誘導体、プロ
ドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそ
れらの薬学的に許容できる塩。 - 【請求項9】 薬学的に許容できる添加物と組み合わせた請求項1に記載の
化合物の治療上有効な量を含む薬剤組成物。 - 【請求項10】 (i)ビスホスホン酸またはその酸エステルあるいはその
薬学的に許容できる塩の治療上有効な量と(ii)エストロゲンレセプター作用
薬またはその薬学的に許容できる塩の治療上有効な量とから成る群から選択され
た一種以上の活性処方成分をさらに含む請求項9に記載の組成物。 - 【請求項11】 前記ビスホスホン酸は、1,1−ジクロロメチレン−1,
1−ジホスホン酸、 1−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロピリデン−1,1−ビスホス
ホン酸、 1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸、1−ヒドロキシ−3−(
N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、 6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン−1,1−ビスホスホン酸、 3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸、 3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、2−ピ
リド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、 1−ヒドロキシ−2−ピリド−3−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸
、 4−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸および1−ヒドロキシ−2−
(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸または その酸エステルあるいはその薬学的に許容できる塩から成る群から選択される
請求項10に記載の組成物。 - 【請求項12】 前記ビスホスホン酸は、1,1−ジクロロメチレン−1,
1−ジホスホン酸またはその薬学的に許容できる塩である請求項11に記載の組
成物。 - 【請求項13】 1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸一ナト
リウム三水和物を含む請求項12に記載の組成物。 - 【請求項14】 薬学的に許容できる添加物と組み合わせた請求項6に記載
の化合物の治療上有効な量を含む薬剤組成物。 - 【請求項15】 (i)ビスホスホン酸またはその酸エステルあるいはその
薬学的に許容できる塩の治療上有効な量と(ii)エストロゲンレセプター作用
薬またはその薬学的に許容できる塩の治療上有効な量とから成る群から選択され
た一種以上の活性処方成分をさらに含む請求項14に記載の組成物。 - 【請求項16】 前記ビスホスホン酸は、1,1−ジクロロメチレン−1,
1−ジホスホン酸、 1−ヒドロキシ−3−ピロリジン−1−イルプロピリデン−1,1−ビスホス
ホン酸、 1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸、 1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1
,1−ビスホスホン酸、 6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン−1,1−ビスホスホン酸、 3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸、 3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、 2−ピリド−2−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸、 1−ヒドロキシ−2−ピリド−3−イルエチリデン−1,1−ビスホスホン酸
、 4−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸および 1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン−1,1
−ビスホスホン酸または その酸エステルあるいはその薬学的に許容できる塩から成る群から選択される
請求項15に記載の組成物。 - 【請求項17】 前記ビスホスホン酸は、1,1−ジクロロメチレン−1,
1−ジホスホン酸またはその薬学的に許容できる塩である請求項16に記載の組
成物。 - 【請求項18】 1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸一ナト
リウム三水和物を含む請求項17に記載の組成物。 - 【請求項19】 請求項1に記載の化合物、またはN−オキシド誘導体、プ
ロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、あるいは
それらの薬学的に許容できる塩の治療上有効な量を動物に投与することを含む、
システインプロテアーゼ活性が疾病の病理学および/または症候学に寄与する動
物の疾病を治療する方法。 - 【請求項20】 疾病は骨粗鬆症である請求項19に記載の方法。
- 【請求項21】 動物は人間である請求項20に記載の方法。
- 【請求項22】 人間は閉経後の女性である請求項21に記載の方法。
- 【請求項23】 システインプロテアーゼはカテプシンKである請求項22
に記載の方法。 - 【請求項24】 請求項6に記載の化合物、またはN−オキシド誘導体、プ
ロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、あるいは
それらの薬学的に許容できる塩の治療上有効な量を動物に投与することを含む、
システインプロテアーゼ活性が疾病の病理学および/または症候学に寄与する動
物の疾病を治療する方法。 - 【請求項25】 疾病は骨粗鬆症である請求項24に記載の方法。
- 【請求項26】 動物は人間である請求項25に記載の方法。
- 【請求項27】 人間は閉経後の女性である請求項26に記載の方法。
- 【請求項28】 システインプロテアーゼはカテプシンKである請求項27
に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12442099P | 1999-03-15 | 1999-03-15 | |
US60/124,420 | 1999-03-15 | ||
PCT/US2000/006837 WO2000055126A2 (en) | 1999-03-15 | 2000-03-15 | N-cyanomethylamides as protease inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002539192A true JP2002539192A (ja) | 2002-11-19 |
Family
ID=22414780
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000605556A Pending JP2002539191A (ja) | 1999-03-15 | 2000-03-15 | プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物及び組成物 |
JP2000605557A Pending JP2002539192A (ja) | 1999-03-15 | 2000-03-15 | プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000605556A Pending JP2002539191A (ja) | 1999-03-15 | 2000-03-15 | プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物及び組成物 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US6476026B1 (ja) |
EP (2) | EP1161415B1 (ja) |
JP (2) | JP2002539191A (ja) |
KR (2) | KR100688740B1 (ja) |
CN (2) | CN1364155A (ja) |
AT (2) | ATE299493T1 (ja) |
AU (2) | AU769736B2 (ja) |
BG (2) | BG106003A (ja) |
BR (2) | BR0009043A (ja) |
CA (2) | CA2368122A1 (ja) |
CZ (2) | CZ20013248A3 (ja) |
DE (2) | DE60021254T2 (ja) |
DK (1) | DK1178958T3 (ja) |
EA (2) | EA005369B1 (ja) |
EE (2) | EE200100487A (ja) |
ES (2) | ES2215626T3 (ja) |
HK (2) | HK1039108A1 (ja) |
HR (2) | HRP20010738B1 (ja) |
HU (2) | HUP0200347A3 (ja) |
IL (3) | IL145429A0 (ja) |
IS (1) | IS6069A (ja) |
NO (2) | NO20014485L (ja) |
NZ (1) | NZ514234A (ja) |
PL (2) | PL350456A1 (ja) |
PT (1) | PT1178958E (ja) |
SK (2) | SK12882001A3 (ja) |
TR (3) | TR200201874T2 (ja) |
TW (1) | TWI290132B (ja) |
UA (1) | UA76088C2 (ja) |
WO (2) | WO2000055126A2 (ja) |
YU (1) | YU66101A (ja) |
ZA (2) | ZA200107495B (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003529546A (ja) * | 1999-09-13 | 2003-10-07 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物 |
JP2007510748A (ja) * | 2003-11-10 | 2007-04-26 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | ヘテロアリールヒドラゾン化合物 |
JP2010514795A (ja) * | 2006-12-28 | 2010-05-06 | メタボレックス, インコーポレイテッド | 糖尿病および代謝障害を処置するためのヘテロ環式受容体アゴニスト |
JP2010520878A (ja) * | 2007-03-08 | 2010-06-17 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性の調節剤としての化合物および組成物 |
JP2012524116A (ja) * | 2009-04-20 | 2012-10-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | カテプシン阻害薬としてのプロリン誘導体 |
US9150567B2 (en) | 2009-10-01 | 2015-10-06 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts |
US10292983B2 (en) | 2016-08-03 | 2019-05-21 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9723407D0 (en) | 1997-11-05 | 1998-01-07 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
BR0009043A (pt) * | 1999-03-15 | 2002-01-08 | Axys Pharm Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença |
US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
WO2001019808A1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors |
GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
MXPA02006163A (es) | 1999-12-24 | 2002-12-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de nitrilo como inhibidores de la catepsina k. |
ATE387199T1 (de) * | 2000-01-06 | 2008-03-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren |
GB0003111D0 (en) * | 2000-02-10 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001245764A1 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-24 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
AU2001252222B2 (en) * | 2000-03-27 | 2006-11-02 | Merck Serono Sa | Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors |
MXPA02009382A (es) * | 2000-03-27 | 2003-01-28 | Applied Research Systems | Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos. |
EP1283825B1 (en) * | 2000-05-15 | 2005-09-14 | Novartis AG | N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors |
DE60139639D1 (de) * | 2000-12-08 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Substituierte thiazolderivate mit 3-pyridylgruppen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
JP2004523506A (ja) * | 2000-12-22 | 2004-08-05 | アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物 |
US7030116B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
US7012075B2 (en) | 2001-03-02 | 2006-03-14 | Merck & Co., Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
NZ528944A (en) * | 2001-06-01 | 2007-09-28 | Axys Pharm Inc | Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors |
US20040147503A1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-07-29 | Sheila Zipfeil | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
MXPA04002282A (es) * | 2001-09-14 | 2005-03-07 | Axis Pharmaceutical Inc | Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina. |
AU2002340031A1 (en) | 2001-10-02 | 2003-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
WO2003037892A1 (en) | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
CA2465499A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating osteoporosis |
DE60225316T2 (de) * | 2001-11-13 | 2009-02-26 | AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer |
KR20050044497A (ko) * | 2001-11-14 | 2005-05-12 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 올리고펩티드 및 카텝신 s 억제제로서 이를 포함하는조성물 |
JP4771661B2 (ja) * | 2001-11-26 | 2011-09-14 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | Post−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤 |
WO2003070179A2 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Ilex Products, Inc. | Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators |
PT1482924E (pt) | 2002-03-05 | 2008-08-27 | Axys Pharm Inc | Inibidores de proteases da cisteína catepsina |
US7087604B2 (en) | 2002-03-08 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
SE0201976D0 (sv) * | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201980D0 (sv) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201977D0 (sv) * | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
CA2495939A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
CA2506114A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors |
US7384970B2 (en) * | 2003-03-24 | 2008-06-10 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
US7109243B2 (en) * | 2003-03-24 | 2006-09-19 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
JP2006526657A (ja) * | 2003-06-04 | 2006-11-24 | アクシス ファーマシューティカルズ | システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物 |
US7173051B2 (en) * | 2003-06-13 | 2007-02-06 | Irm, Llc | Inhibitors of cathepsin S |
WO2005005456A2 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-20 | Glaxo Group Limited | Peptide deformylase inhibitors |
US7256207B2 (en) * | 2003-08-20 | 2007-08-14 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
CN1839114A (zh) * | 2003-08-21 | 2006-09-27 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂 |
CA2521811A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors |
KR100793095B1 (ko) * | 2003-10-01 | 2008-01-10 | 주식회사 프로메디텍 | Bace 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체 |
US7297714B2 (en) * | 2003-10-21 | 2007-11-20 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
AU2004284089B2 (en) | 2003-10-24 | 2009-11-26 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors |
WO2006042103A2 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Reversible inhibitors of cathepsin b |
JP5154944B2 (ja) * | 2004-12-02 | 2013-02-27 | ビロベイ,インコーポレイティド | システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物 |
KR20070085874A (ko) | 2004-12-09 | 2007-08-27 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 조절제 |
EA017874B1 (ru) | 2005-03-21 | 2013-03-29 | Вайробей, Инк. | Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз |
MX2007011739A (es) | 2005-03-22 | 2008-03-14 | Celera Genomics | Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa. |
AU2006239929B2 (en) * | 2005-04-22 | 2011-11-03 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
EP1760076A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
RS52464B (en) | 2006-06-01 | 2013-02-28 | Sanofi | SPIRO-CYCLIC NITRILES AS PROTEASE INHIBITORS |
JP5351030B2 (ja) | 2006-10-04 | 2013-11-27 | ビロベイ,インコーポレイティド | システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物 |
US7893112B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-02-22 | Virobay, Inc. | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors |
WO2008079371A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of c3a receptor and methods of use thereof |
BRPI0814294A2 (pt) | 2007-07-19 | 2015-02-03 | Metabolex Inc | Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas. |
WO2009087379A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Amura Therapeutics Limited | Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases |
US8338367B2 (en) | 2008-10-15 | 2012-12-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fused heteroaryl diamide compounds useful as MMP-13 inhibitors |
EP2198879A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-23 | Institut Curie | CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell |
US8324417B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-12-04 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof |
AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
US10047398B2 (en) | 2010-10-06 | 2018-08-14 | Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of breast cancer metastasis |
SG194842A1 (en) | 2011-05-16 | 2013-12-30 | Bayer Ip Gmbh | Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure |
EP2650682A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-16 | Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica | Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis |
CA2875918A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of lung cancer metastasis |
AR091857A1 (es) * | 2012-07-25 | 2015-03-04 | Sova Pharmaceuticals Inc | INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE) |
KR101872965B1 (ko) | 2012-10-12 | 2018-06-29 | 인바이오모션 에스.엘. | C―maf를 이용하는 전립선암 전이의 진단, 예후 및 치료 방법 |
US10119171B2 (en) | 2012-10-12 | 2018-11-06 | Inbiomotion S.L. | Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis |
WO2014184679A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-20 | Inbiomotion S.L. | Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis |
JP6577873B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-09-18 | フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ(イエレベ、バルセロナ)Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) | がんの転移の予後診断および処置のための方法 |
CN105980576B (zh) | 2013-10-09 | 2021-07-16 | 生物医学研究机构基金会 | 用于源自乳腺癌的骨转移癌的预后和治疗的方法 |
US10035760B2 (en) * | 2013-10-24 | 2018-07-31 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
DE102014116405B4 (de) * | 2014-11-10 | 2018-10-25 | Khs Gmbh | Druckvorrichtung sowie Verfahren zur Bedruckung von Behältern |
CA2967224C (en) | 2014-12-11 | 2023-08-22 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-maf |
PE20180160A1 (es) | 2015-02-16 | 2018-01-18 | Univ Queensland | Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos |
US10590084B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-03-17 | Blade Therapeutics, Inc. | Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof |
AU2017271385B2 (en) | 2016-05-25 | 2023-10-05 | Inbiomotion S.L. | Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status |
AU2017292646A1 (en) | 2016-07-05 | 2019-02-07 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
EP3523294A4 (en) | 2016-09-28 | 2021-01-13 | Blade Therapeutics, Inc. | CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES |
EP3649112A1 (en) | 2017-07-07 | 2020-05-13 | Inflazome Limited | Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors |
LT3661925T (lt) | 2017-07-07 | 2022-03-10 | Inflazome Limited | Naujieji sulfonamido karboksamido junginiai |
WO2019034690A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Inflazome Limited | SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3 |
US20200361895A1 (en) * | 2017-08-15 | 2020-11-19 | Inflazome Limited | Novel sulfonamide carboxamide compounds |
TW201910317A (zh) | 2017-08-15 | 2019-03-16 | 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 | 新穎化合物 |
US11926600B2 (en) | 2017-08-15 | 2024-03-12 | Inflazome Limited | Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors |
US11654153B2 (en) | 2017-11-22 | 2023-05-23 | Inbiomotion S.L. | Therapeutic treatment of breast cancer based on c-MAF status |
US11905252B2 (en) | 2018-03-02 | 2024-02-20 | Inflazome Limited | Compounds |
IL309732A (en) | 2021-07-09 | 2024-02-01 | Aligos Therapeutics Inc | Antiviral compounds |
CN117836272A (zh) * | 2021-08-02 | 2024-04-05 | 北京华益健康药物研究中心 | 用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶小分子抑制剂及其用途 |
CN113563293B (zh) * | 2021-08-24 | 2022-12-30 | 苏州大学 | 基于n-氧化物的前药复合物及其制备方法和应用 |
CN115466225A (zh) * | 2022-08-16 | 2022-12-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001522862A (ja) * | 1997-11-05 | 2001-11-20 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチドニトリル |
JP2002538151A (ja) * | 1999-03-02 | 2002-11-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US119788A (en) * | 1871-10-10 | Improvement in wheels for vehicles | ||
DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
JPS63301868A (ja) * | 1987-06-01 | 1988-12-08 | Nippon Kayaku Co Ltd | N−(2−クロロイソニコチノイル)アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
DE3827415A1 (de) * | 1988-08-12 | 1990-02-15 | Behringwerke Ag | Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
WO1990012005A1 (en) | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
GB8909836D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agent |
DK0536399T3 (da) | 1990-06-07 | 1996-06-03 | Zeria Pharm Co Ltd | Hidtil ukendt arylalkanonylaminderivat og lægemiddel indeholdende samme |
EP0739204A4 (en) * | 1993-11-09 | 2000-03-15 | Merck & Co Inc | PIPERIDINE, PYRROLIDINE AND HEXAHYDRO-1H-AZEPINE SUPPORT THE RELEASE OF THE GROWTH HORMONE |
IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
JPH07228529A (ja) * | 1994-02-17 | 1995-08-29 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | コリンエステラーゼ賦活剤 |
PT749418E (pt) | 1994-03-10 | 2001-01-31 | Searle & Co | Derivados de l-n6-(1-iminoetil)lisina uteis como inibidores de oxido nitrico sintetase |
AU3359697A (en) * | 1996-07-08 | 1998-02-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bone resorption inhibitors |
DE69735543T2 (de) | 1996-08-28 | 2007-03-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten |
GB9723407D0 (en) * | 1997-11-05 | 1998-01-07 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
US6456502B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-09-24 | Compaq Computer Corporation | Integrated circuit device/circuit board connection apparatus |
GB9903861D0 (en) | 1999-02-20 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP2002537293A (ja) | 1999-02-20 | 2002-11-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | カテプシンlおよび/またはカテプシンsの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体 |
JP2002537294A (ja) | 1999-02-20 | 2002-11-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | カテプシンl及びカテプシンsの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体 |
US6506733B1 (en) * | 1999-03-15 | 2003-01-14 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions as protease inhibitors |
BR0009043A (pt) * | 1999-03-15 | 2002-01-08 | Axys Pharm Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença |
US6313117B1 (en) | 1999-07-30 | 2001-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors |
SK286463B6 (sk) | 1999-09-13 | 2008-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
WO2001019808A1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors |
GB9925264D0 (en) | 1999-10-26 | 1999-12-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
HU227039B1 (en) | 2000-01-25 | 2010-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
GB0003111D0 (en) | 2000-02-10 | 2000-03-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2000
- 2000-03-15 BR BR0009043-3A patent/BR0009043A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 AT AT00916375T patent/ATE299493T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 JP JP2000605556A patent/JP2002539191A/ja active Pending
- 2000-03-15 CA CA002368122A patent/CA2368122A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-15 EA EA200100971A patent/EA005369B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 PL PL00350456A patent/PL350456A1/xx unknown
- 2000-03-15 AT AT00916343T patent/ATE259782T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 CA CA002368148A patent/CA2368148A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-15 PT PT00916343T patent/PT1178958E/pt unknown
- 2000-03-15 EA EA200100972A patent/EA200100972A1/ru unknown
- 2000-03-15 EP EP00916375A patent/EP1161415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 SK SK1288-2001A patent/SK12882001A3/sk unknown
- 2000-03-15 TR TR2002/01874T patent/TR200201874T2/xx unknown
- 2000-03-15 AU AU37486/00A patent/AU769736B2/en not_active Ceased
- 2000-03-15 DE DE60021254T patent/DE60021254T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 ES ES00916343T patent/ES2215626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 DK DK00916343T patent/DK1178958T3/da active
- 2000-03-15 WO PCT/US2000/006837 patent/WO2000055126A2/en active IP Right Grant
- 2000-03-15 TR TR2001/03390T patent/TR200103390T2/xx unknown
- 2000-03-15 NZ NZ514234A patent/NZ514234A/xx unknown
- 2000-03-15 KR KR1020017011747A patent/KR100688740B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 UA UA2001096333A patent/UA76088C2/uk unknown
- 2000-03-15 AU AU37461/00A patent/AU774827B2/en not_active Ceased
- 2000-03-15 HU HU0200347A patent/HUP0200347A3/hu unknown
- 2000-03-15 CZ CZ20013248A patent/CZ20013248A3/cs unknown
- 2000-03-15 DE DE60008369T patent/DE60008369T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 BR BR0009042-5A patent/BR0009042A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 CN CN00805131A patent/CN1364155A/zh active Pending
- 2000-03-15 YU YU66101A patent/YU66101A/sh unknown
- 2000-03-15 PL PL00350453A patent/PL350453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 IL IL14542900A patent/IL145429A0/xx unknown
- 2000-03-15 TR TR2001/03337T patent/TR200103337T2/xx unknown
- 2000-03-15 US US09/526,485 patent/US6476026B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 EP EP00916343A patent/EP1178958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 EE EEP200100487A patent/EE200100487A/xx unknown
- 2000-03-15 CZ CZ20013217A patent/CZ20013217A3/cs unknown
- 2000-03-15 HU HU0200503A patent/HUP0200503A3/hu unknown
- 2000-03-15 IL IL14543000A patent/IL145430A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-15 EE EEP200100485A patent/EE04911B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 JP JP2000605557A patent/JP2002539192A/ja active Pending
- 2000-03-15 KR KR1020017011750A patent/KR20010111277A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 SK SK1289-2001A patent/SK12892001A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 WO PCT/US2000/006747 patent/WO2000055125A2/en active IP Right Grant
- 2000-03-15 CN CN00805091A patent/CN1362947A/zh active Pending
- 2000-03-15 US US09/526,090 patent/US6455502B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 ES ES00916375T patent/ES2245303T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-05 TW TW089104606A patent/TWI290132B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-09-07 IS IS6069A patent/IS6069A/is unknown
- 2001-09-11 ZA ZA200107495A patent/ZA200107495B/xx unknown
- 2001-09-11 ZA ZA200107494A patent/ZA200107494B/en unknown
- 2001-09-13 IL IL145430A patent/IL145430A/en unknown
- 2001-09-14 NO NO20014485A patent/NO20014485L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-14 NO NO20014484A patent/NO20014484L/no unknown
- 2001-10-10 BG BG106003A patent/BG106003A/xx unknown
- 2001-10-12 BG BG106013A patent/BG106013A/xx unknown
- 2001-10-12 HR HR20010738A patent/HRP20010738B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 HR HR20010737A patent/HRP20010737A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-14 US US10/017,851 patent/US6593327B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-18 HK HK02100444.0A patent/HK1039108A1/zh unknown
- 2002-07-24 US US10/205,600 patent/US20030096796A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-13 HK HK02105942A patent/HK1044755A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 US US10/241,001 patent/US20030119788A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-15 US US10/758,893 patent/US20040147745A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-20 US US11/533,582 patent/US20070015755A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001522862A (ja) * | 1997-11-05 | 2001-11-20 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチドニトリル |
JP2002538151A (ja) * | 1999-03-02 | 2002-11-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003529546A (ja) * | 1999-09-13 | 2003-10-07 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物 |
JP2007510748A (ja) * | 2003-11-10 | 2007-04-26 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | ヘテロアリールヒドラゾン化合物 |
JP4851337B2 (ja) * | 2003-11-10 | 2012-01-11 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | ヘテロアリールヒドラゾン化合物 |
JP2010514795A (ja) * | 2006-12-28 | 2010-05-06 | メタボレックス, インコーポレイテッド | 糖尿病および代謝障害を処置するためのヘテロ環式受容体アゴニスト |
US9737537B2 (en) | 2006-12-28 | 2017-08-22 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders |
US9925189B2 (en) | 2006-12-28 | 2018-03-27 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders |
JP2010520878A (ja) * | 2007-03-08 | 2010-06-17 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性の調節剤としての化合物および組成物 |
JP2012524116A (ja) * | 2009-04-20 | 2012-10-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | カテプシン阻害薬としてのプロリン誘導体 |
US9150567B2 (en) | 2009-10-01 | 2015-10-06 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts |
US10292983B2 (en) | 2016-08-03 | 2019-05-21 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2002539192A (ja) | プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物 | |
AU779855B2 (en) | Novel compounds and compositions as protease inhibitors | |
EP1446115B1 (en) | Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors | |
JP2002539190A (ja) | プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物 | |
WO2001068645A2 (en) | N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors | |
MX2007007433A (es) | Nuevos derivados de ciclohexano. | |
US8859605B2 (en) | Cysteine protease inhibitors | |
CA2498149A1 (en) | 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors | |
US6900237B2 (en) | Sulfonamide compounds as protease inhibitors | |
US20020156063A1 (en) | Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors | |
EP1452522A2 (en) | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070315 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100615 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110419 |