KR20090086115A - Ｃ３ａ 수용체의 조정제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20090086115A
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로날드 제이. 비에디거
흐엉 부이
케빈 엠. 헨리
토마스 트래쉬
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엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드
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Abstract

본원에서는, C3a 수용체 활성의 조정제인 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 피리돈이다. 특정 실시양태에서, C3a 수용체 활성의 조정과 관련이 있는 질환을 치료 또는 경감시키는 방법이 제공된다.
C3a 수용체 활성, 피리돈, 염증, 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 패혈성 쇼크, 심근 허혈 손상

Description

Ｃ３Ａ 수용체의 조정제 및 이의 사용 방법 {MODULATORS OF C3A RECEPTOR AND METHODS OF USE THEREOF}
1. 관련 출원 자료
본 출원은 2006년 12월 22일자로 출원된 미국 가출원 제60/876,906호 (발명의 영문 명칭: "MODULATORS OF C3A RECEPTOR AND METHODS OF USE THEREOF") (Biediger et al.)를 우선권으로 청구한다. 상기 언급한 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
2. 기술분야
본원에서는 C3a 수용체 활성과 관련이 있는 상태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다.
3. 배경기술
C3a 수용체 활성화는 백혈구 활성화, 평활근 수축 및 혈관 투과도 증가를 일으킨다. 이러한 반응의 억제는 염증을 지연시킨다고 여겨진다. C3a-유도된 염증을 수반하는 질환은 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 패혈성 쇼크 및 심근 허혈 손상이다. 하기하는 연구는 C3a 수용체의 차단이 여러가지 질환에서 유익할 수 있음 을 직접 또는 간접적으로 나타낸다. 예를 들어, C3a 수용체-결핍 마우스에서는 기도 호산구증가증 및 폐 IL-4-생성 세포가 감소되어 Th2 사이토카인, IL-5 및 IL-13의 기관지폐포 세정 수준이 감소된다 [Drouin et al., J Immunol. 2002;169(10):5926-33]. C3a 및 C5a는 천식 대상체에서 체절 알러젠 유발 이후에 인간 기관지폐포 세정액에서 증가된다 [Krug et al., Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(10 Pt 1):1841-3]. 뮤린(murine) 모델에서는 C3a 및 C5a와 관련이 있는 Crry (보체 수용체-관련 유전자 y)의 항체 투여가 기도 과민반응의 발생을 유의하게 저해하고 기관지폐포 세정액 중 염증성 마커의 수준을 감소시켰다 [Taube et al., Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(11):1333-41]. 글리아테크 인크.(Gliatech Inc.)의 항-프로페르딘 모노클로날 항체는 C3a 및 C5b-9 형성을 거의 완벽하게 억제하고 토끼 면역 복합체 침착 류마티스성 관절염 모델에서 염증을 감소시킨다 [Gupta-Bansal et al., Mol Immunol. 2000 Apr;37(5):191-201]. 소분자 C3a 억제제 SB-290157은 천식 모델에서 발의 부종 감소, 호중구 동원의 억제, 및 기도 염증의 감소를 비롯한 생체내 활성을 나타낸다 [Ames et al., J Immunol. 2001;166(10):6341-8].
기도 평활근 세포 및 알러지 반응과 관련이 있는 세포에서의 C3a 수용체 발현은 C3a 수용체가 천식 및 알러지의 병태생리에 관여할 수 있음을 시사하였다. 천식은 기도 및 폐 점막의 만성 염증 질환으로, 아토피 및 후천성 (IgE) 면역과 강력한 상관관계가 있다. 그러나, 기관지 천식의 여러가지 특징들, 예를 들어 평활근 수축, 점막 분비 및 염증성 세포의 동원은 보체 아나필라톡신, 특히 C3a 및 C5a 의 작용과 일치한다. 아나필라톡신 C3a 및 C5a는 활성화 부산물로서 유리되며, 특정 세포 표면 수용체에 결합하고 백혈구 활성화, 평활근 수축 및 혈관 투과를 일으키는 강력한 염증전(pro-inflammatory) 매개자이다. C3a 수용체의 유전자 결실은 알러젠 투여 후 폐 생리에 변화가 있지 않도록 보호한다. 추가로, 인간 천식은 알러젠의 폐내 침착 후 C3a를 유의한 수준으로 발생시키지만, 염수의 경우에는 그렇지 않다 [Humbles et al., (2000) Nature 406:998-1001].
C3a 수용체는 다양한 질환에 관여하기 때문에, C3a 수용체의 발현을 조정하고/하거나 C3a 수용체의 생물학적 활성을 조정하는 화합물이 계속 요구된다.
4. 요약
본원에서는 C3a 수용체 조정제인 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이의 사용 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 하기로부터 선택된 화학식을 갖는 것이거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00001
(여기서의 상기 변수는 생성된 화합물이 C3a 조정제로서의 활성을 나타내도록 선택됨). 한 실시양태에서, 상기 화합물은 C3a 수용체 길항제이다. 다른 실시 양태에서, 상기 화합물은 C3a 수용체 효능제이다.
본원에서는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물을 투여하여, C3a 수용체 매개된 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법도 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 C3a 수용체를 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물과 접촉시켜서 C3a 수용체의 작용을 조정하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에서는 C3a 수용체를 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물과 접촉시켜서 C3a 수용체의 작용을 길항하는 방법이 제공된다. 또다른 실시양태에서, 본원에서는 C3a 수용체를 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물과 접촉시켜서 C3a 수용체의 작용을 작동시키는 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 본원에서는 급성 염증 질환, 아테롬성 동맥경화증, 만성 다발성관절염, 전신성 혈관염, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, CNS 염증 질환, 크론병, 음식물 알러지, 비-기관지 알러지, 골관절염, 골다공증, 갑상선 질환 및 관상동맥 심장 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는, C3a 수용체 활성과 관련이 있는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, C3a-유도된 염증을 수반하는 질환은 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 패혈성 쇼크 및 심근 허혈 손상이다.
5. 상세한 설명
5.1 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 학술 용어는 당업자가 통상적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전문이 참고로 포함된다. 본원에서 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재할 경우에는, 달리 언급되지 않는 한은 본 단락에 기재된 것이 우선한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 동물, 예를 들어 환자와 같은 인간을 포함하는 포유동물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3a 수용체 매개된 질환" 또는 "C3a 수용체 매개된 상태"는 C3a 수용체가 소정의 역할을 한다고 공지된 임의의 질환 또는 기타 유해한 상황 또는 상태를 의미한다. 이러한 질환 또는 상태는 급성 염증 질환, 아테롬성 동맥경화증, 만성 다발성관절염, 전신성 혈관염, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, CNS 염증 질환, 크론병, 음식물 알러지, 비-기관지 알러지, 골관절염, 골다공증, 갑상선 질환 및 관상동맥 심장 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, C3a-유도된 염증을 수반하는 질환, 예를 들어 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 패혈성 쇼크 및 심근 허혈 손상도 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 생물학적 활성은 화합물의 생체내 활성, 또는 화합물, 조성물 또는 다른 혼합물의 생체내 투여시에 그로 인한 생리적 반응을 지칭한다. 따라서, 생물학적 활성은 이러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료 효과 및 약력학적 거동을 포함한다. 생물학적 활성은 이러한 활성을 시험하도록 디자인된 시험관내 시스템에서 관찰할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 제약상 허용가능한 유도체는 그의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체는 당업자가 이러한 유도체화에 대해 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있으며, 제약상 활성이거나 전구약물이다. 제약상 허용가능한 염은 아민 염, 예컨대 비제한적으로 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예컨대 비제한적으로 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속 염, 예컨대 비제한적으로 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속 염, 예컨대 비제한적으로 아연; 및 무기 염, 예컨대 비제한적으로 인산수소나트륨 및 인산이나트륨을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 또한, 광산의 염, 예컨대 비제한적으로 히드로클로라이드 및 술페이트; 및 유기산의 염, 예컨대 비제한적으로 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트, 메실레이트 및 푸마레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 에스테르는 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 및 시클로알킬 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 에놀 에테르는 화학식 C=C(OR) (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 및 시클로알킬임)의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 에놀 에스테르는 화학식 C=C(OC(O)R) (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 및 시클로알킬임)의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 용매화물 및 수화물은 화합물과 1개 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1개 내지 약 100개, 또는 1개 내지 약 10개, 또는 1개 내지 약 2개, 3개 또는 4개의 용매 또는 물 분자의 복합체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치료는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상이 경감되거나 달리 유익하게 변경되는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 또한 본원의 조성물의 임의의 제약상 용도, 예를 들어 염증 치료에 있어서의 용도를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 제약 조성물의 투여로 인한 특정 장애의 증상의 경감은 조성물의 투여로 인하거나 그와 관련이 있을 수 있는, 영구적이거나 임시적이거나, 지속적이거나 일시적인 임의의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 이미 특정 질환 또는 장애를 앓은 환자에서 상기 질환 또는 장애가 재발되는 것을 방지하고/하거나 상기 질환 또는 장애를 앓은 환자가 차도를 보이고 있는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 기간을 조정하거나, 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, IC50은 특정 시험 화합물의 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50％ 억제를 달성하는 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 지칭한다.
본원에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배위일 수도 있고, 그의 혼합물일 수도 있다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수도 있고, 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수도 있다. 따라서, 당업자는 생체내 에피머화가 일어나는 화합물에 대하여, (R) 형태인 화합물의 투여가 (S) 형태인 화합물의 투여와 동등함을 알 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, '실질적으로 순수한'은, 예를 들어 당업자가 순도를 평가할 때 사용하는 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 질량 분광법 (MS)으로 측정할 때 쉽게 검출가능한 불순물이 없는 것으로 여겨질 만큼 충분하게 균질하거나, 또는 충분하게 순수하여 추가의 정제가 해당 물질의 물리적 및 화학적 성질, 예컨대 효소적 및 생물학적 활성을 검출가능하게 변경시키지 않는 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 수득하기 위한 화합물의 정제 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체들의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우, 추가의 정제가 화합물의 비(比)활성을 증가시킬 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체 뿐만이 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태까지도 포함한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수도 있고, 또는 통상의 기술, 예를 들어 역상 HPLC를 이용하여 분할될 수도 있다. 본원에 기재한 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하고, 달리 명시되지 않는다면, 이것은 상기 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체 둘다를 포함하는 것이다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태 역시 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬, 알콕시, 카르보닐 등과 같은 명칭은 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같이 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소 쇄는 달리 명시하지 않는다면 1개 내지 20개의 탄소, 또는 1개 내지 16개의 탄소를 함유하며, 직쇄이거나 분지쇄이다. 2개 내지 20개 탄소의 알케닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1개 내지 8개의 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 16개 탄소의 알케닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1개 내지 5개의 이중 결합을 함유한다. 2개 내지 20개 탄소의 알키닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1개 내지 8개의 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 16개 탄소의 알키닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1개 내지 5개의 삼중 결합을 함유한다. 본원에서의 예시적인 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 아세틸레닐 및 헥시닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 약 1개 또는 약 2개 탄소 내지 최대 약 6개 탄소를 갖는 탄소 쇄를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "알(켄)(킨)킬"은 1개 이상의 이중 결합 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로알킬"은 탄화수소 쇄 내에 1개 이상의 산소, 황, 예컨대 S(=O)기 및 S(=O)2기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자, 예컨대 -NR-기 및 -N+RR-기 (여기서, 질소 치환기(들)은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, S(=O)2R' 또는 COR' [이때, R'는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬임], OY 또는 -NYY' [이때, Y 및 Y'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임]임)가 삽입된 선형, 분지형 또는 고리형, 특정 실시양태에서는 선형 또는 분지형의 지방족 탄화수소기를 지칭하고, 이것들은 한 실시양태에서 쇄 내에 1개 내지 약 20개의 원자를 가지며, 또다른 실시양태에서는 1개 내지 12개의 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬"은 특정 실시양태에서는 3개 내지 10개의 탄소 원자, 다른 실시양태에서는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 단일시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템을 지칭하고, 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 각각 1개 이상의 이중 결합 및 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 단일시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 시클로알케닐기 및 시클로알키닐기는 특정 실시양태에서 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 함유할 수 있고, 시클로알케닐기는 추가의 실시양태에서 4개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하며, 시클로알키닐기는 특정 실시양태에서 8개 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기, 시클로알케닐기 및 시클로알키닐기의 고리 시스템은 1개의 고리로 이루어질 수도 있고, 또는 융합 방식, 브릿지(bridge) 방식 또는 스피로-연결 방식으로 함께 연결될 수 있는 2개 이상의 고리로 이루어질 수도 있다. "시클로알(켄)(킨)킬"은 1개 이상의 이중 결합 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", "치환된 시클로알킬", "치환된 시클로알케닐" 및 "치환된 시클로알키닐"은 1개 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1개 내지 3개 또는 4개의 치환기 (여기서의 치환기는 본원에서 정의된 바와 같고, 일반적으로 Q1에서 선택됨)로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐의 기 각각을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 6개 내지 19개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 단일시클릭 또는 다중시클릭 기를 지칭한다. 아릴기는 플루오레닐, 치환된 플루오레닐, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 및 치환된 나프틸과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 특정 실시양태에서는 약 5원 내지 약 15원의 단일시클릭 또는 다중시클릭 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 여기서의 고리 시스템 원자 중 1개 이상, 한 실시양태에서는 1 내지 3개가 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로아릴기는 벤젠 고리에 임의로 융합될 수 있다. 헤테로아릴기는 푸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴륨"기는 1개 이상의 헤테로원자가 양으로 대전된 헤테로아릴기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴"은 한 실시양태에서는 3원 내지 10원, 또다른 실시양태에서는 4원 내지 7원, 추가의 실시양태에서는 5원 또는 6원의 단일시클릭 또는 다중시클릭 비-방향족 고리 시스템을 지칭하며, 여기서의 고리 시스템 원자 중 1개 이상, 특정 실시양태에서는 1 내지 3개가 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로원자(들)이 질소인 실시양태에서, 상기 질소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 구아니디노, 아미디노로 임의로 치환되거나, 또는 상기 질소가 4급화되어 암모늄기를 형성할 수 있다 (여기서, 치환기는 상기한 바와 같이 선택됨).
본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로시클릴"은 1개 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1개 내지 3개 또는 4개의 치환기 (여기서의 치환기는 본원에서 정의한 바와 같고, 일반적으로 Q1으로부터 선택됨)로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴의 기 각각을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아르알킬"은 알킬의 수소 원자 중 하나가 아릴기로 대체된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아르알킬"은 알킬의 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴기로 대체된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬렌"은 한 실시양태에서는 1개 내지 약 20개의 탄소 원자, 또다른 실시양태에서는 1개 내지 12개의 탄소를 갖는 선형, 분지형 또는 고리형, 특정 실시양태에서는 선형 또는 분지형의 2가 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, 알킬렌은 저급 알킬렌을 포함한다. 알킬렌기에는 1개 이상의 산소, 황, 예컨대 S(=O)기 및 S(=O)2기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자, 예컨대 -NR-기 및 -N+RR-기 (여기서, 질소 치환기(들)은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, S(=O)2R' 또는 COR' [이때, R'는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬임], OY 또는 -NYY' [이때, Y 및 Y'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임]임)가 임의로 삽입될 수 있다. 알킬렌기는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-(CH2)3-), 메틸렌디옥시 (-O-CH2-O-) 및 에틸렌디옥시 (-O-(CH2)2-O-)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "저급 알킬렌"은 1개 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬렌기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌기는 저급 알킬렌, 예컨대 1개 내지 3개 탄소 원자의 알킬렌이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐렌"은 특정 실시양태에서는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 가지며, 다른 실시양태에서는 1개 내지 12개의 탄소를 갖는 선형, 분지형 또는 고리형, 한 실시양태에서는 선형 또는 분지형의 2가 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, 알케닐렌기는 저급 알케닐렌을 포함한다. 알케닐렌기에는 1개 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자 (여기서, 질소 치환기는 알킬임)가 임의로 삽입될 수 있다. 알케닐렌기는 -CH=CH-CH=CH- 및 -CH=CH-CH2-를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "저급 알케닐렌"은 2개 내지 6개의 탄소를 갖는 알케닐렌기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌기는 저급 알케닐렌, 예컨대 3개 또는 4개 탄소 원자의 알케닐렌이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐렌"은 한 실시양태에서는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 가지며, 또다른 실시양태에서는 1개 내지 12개의 탄소를 갖는 선형, 분지형 또는 고리형, 특정 실시양태에서는 선형 또는 분지형의 2가 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, 알키닐렌은 저급 알키닐렌을 포함한다. 알키닐렌기에는 1개 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자 (여기서, 질소 치환기는 알킬임)가 임의로 삽입될 수 있다. 알키닐렌기는 -C≡C-C≡C-, -C≡C- 및 -C≡C-CH2-를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "저급 알키닐렌"은 2개 내지 6개의 탄소를 갖는 알키닐렌기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌기는 저급 알케닐렌, 예컨대 3개 또는 4개 탄소 원자의 알키닐렌이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알(켄)(킨)킬렌"은 한 실시양태에서는 2개 내지 약 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합 및 1개 이상의 이중 결합을 가지며, 또다른 실시양태에서는 1개 내지 12개의 탄소를 갖는 선형, 분지형 또는 고리형, 특정 실시양태에서는 선형 또는 분지형의 2가 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, 알(켄)(킨)킬렌은 저급 알(켄)(킨)킬렌을 포함한다. 알키닐렌기에는 1개 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자 (여기서, 질소 치환기는 알킬임)가 임의로 삽입될 수 있다. 알(켄)(킨)킬렌기는 -C=C-(CH2)n-C≡C- (여기서, n은 1 또는 2임)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "저급 알(켄)(킨)킬렌"은 최대 6개의 탄소를 갖는 알(켄)(킨)킬렌기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알(켄)(킨)킬렌기는 약 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬렌"은 특정 실시양태에서는 3개 내지 10개의 탄소 원자, 다른 실시양태에서는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 포화 단일시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌은 각각 1개 이상의 이중 결합 및 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 2가 단일시클릭 또는 다중시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 시클로알케닐렌기 및 시클로알키닐렌기는 특정 실시양태에서 3개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 시클로알케닐렌기는 특정 실시양태에서 4개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고, 시클로알키닐렌기는 추가의 실시양태에서 8개 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬렌기, 시클로알케닐렌기 및 시클로알키닐렌기의 고리 시스템은 1개의 고리로 이루어질 수도 있고, 또는 융합 방식, 브릿지 방식 또는 스피로-연결 방식으로 함께 연결될 수 있는 2개 이상의 고리로 이루어질 수도 있다. "시클로알(켄)(킨)킬렌"은 1개 이상의 이중 결합 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬렌기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 알킬렌", "치환된 알케닐렌", "치환된 알키닐렌", "치환된 시클로알킬렌", "치환된 시클로알케닐렌" 및 "치환된 시클로알키닐렌"은 1개 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1개 내지 3개 또는 4개의 치환기 (여기서의 치환기는 본원에서 정의된 바와 같고, 일반적으로 Q1에서 선택됨)로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌의 기 각각을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴렌"은 한 실시양태에서는 5개 내지 약 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 방향족 고리를 가지며, 또다른 실시양태에서는 5개 내지 12개의 탄소를 갖는 단일시클릭 또는 다중시클릭, 특정 실시양태에서는 단일시클릭인 2가 방향족기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, 아릴렌은 저급 아릴렌을 포함한다. 아릴렌기는 1,2-, 1,3- 및 1,4-페닐렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "저급 아릴렌"은 5개 또는 6개의 탄소를 갖는 아릴렌기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴렌"은 한 실시양태에서는 약 5원 내지 약 15원인 2가 단일시클릭 또는 다중시클릭 방향족 고리 시스템을 지칭하고, 여기서의 고리 시스템 원자 중 1개 이상, 특정 실시양태에서는 1개 내지 3개가 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴렌"은 특정 실시양태에서는 3원 내지 10원, 한 실시양태에서는 4원 내지 7원, 또다른 실시양태에서는 5원 또는 6원인 2가 단일시클릭 또는 다중시클릭 비-방향족 고리 시스템을 지칭하고, 여기서의 고리 시스템 원자 중 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 3개가 헤테로 원자, 즉, 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 아릴렌", "치환된 헤테로아릴렌" 및 "치환된 헤테로시클릴렌"은 1개 이상의 치환기, 특정 실시양태에서는 1개 내지 3개 또는 4개의 치환기 (여기서의 치환기는 본원에서 정의된 바와 같고, 일반적으로 Q1에서 선택됨)로 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌의 기 각각을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 슈도할라이드(pseudohalide) 또는 슈도할로(pseudohalo)의 기는 실질적으로 할라이드와 유사하게 거동하는 기이다. 이러한 화합물은 할라이드와 동일한 방식으로 사용될 수 있고, 할라이드와 동일한 방식으로 처치될 수 있다. 슈도할라이드는 시아노, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시 및 아지드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 RO (여기서, R은 할로알킬기임)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르복시"는 2가 라디칼, -C(O)O-를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노카르보닐"은 C(O)NH2를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노카르보닐"은 C(O)NHR (여기서, R은 알킬, 예를 들어 저급 알킬임)을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "디알킬아미노카르보닐"은 C(O)NR'R (여기서, R' 및 R은 독립적으로 알킬, 예를 들어 저급 알킬임)을 지칭하고, "카르복스아미드"는 화학식 -NR'COR (여기서, R' 및 R은 독립적으로 알킬, 예를 들어 저급 알킬임)의 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NRR' (여기서, R 및 R' 중 하나는 아릴, 예를 들어 저급 아릴, 예컨대 페닐이고, R 및 R' 중 다른 하나는 알킬, 예를 들어 저급 알킬임)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴아미노카르보닐"은 -C(O)NHR (여기서, R은 아릴, 예를 들어 저급 아릴, 예컨대 페닐임)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "히드록시카르보닐"은 -COOH를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시카르보닐"은 -C(O)OR (여기서, R은 알킬, 예를 들어 저급 알킬임)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시카르보닐"은 -C(O)OR (여기서, R은 아릴, 예를 들어 저급 아릴, 예컨대 페닐임)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시" 및 "알킬티오"는 RO- 및 RS- (여기서, R은 알킬, 예를 들어 저급 알킬임)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS- (여기서, R은 아릴, 예를 들어 저급 아릴, 예컨대 페닐임)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "티옥소"는 =S를 지칭한다.
임의의 주어진 치환기의 수가 명시되지 않은 경우 (예를 들어 "할로알킬"), 여기에는 1개 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 또다른 예로서, "C1-3알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소를 함유하는, 1개 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는 달리 나타내지 않는 한은 통상의 사용방식, 인식되는 약어, 또는 문헌 [IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (1972) Biochem. 11:942-944]에 따른다.
5.2 화합물
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 하기 화학식 I을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00002
상기 식에서,
A1은 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R5는 OR 또는 NR5aR5b이고,
R5a 및 R5b는
i) R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
ii) R5a와 R5b가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
A4는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알(켄)(킨)킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 아르알킬렌, 알킬아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
R3 및 R4는
i) R3이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R4가 R3, -C(=R6)NR7R8, -C(=NR)R, -C(O)R9, -S(O)nR9, -S(O)2NHR9a, -C(O)NHR9a 또는 -(CH2)xOH이거나,
ii) R3과 R4가 함께 =CRNR5aR5b를 형성하거나, 또는
iii) R3이 존재하지 않거나, 수소 또는 저급 알킬이고, R4가 이것이 치환되어 있는 질소 원자 및 A4와 함께 5원 내지 7원의 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 선택되고,
여기서의 각각의 R은 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 아르알킬이고,
R6은 NR6x 또는 O이고,
R6x는 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, C(O)R9 또는 S(O)nR9이고,
R7 및 R8은
i) R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R8이 R7, 니트로, C(O)R9 및 S(O)nR9로부터 선택되거나, 또는
ii) R7과 R8이 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
R9는 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아르알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아르알콕시 또는 -C(O)R이고,
R9a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 -C(O)R이고,
n은 0 내지 2이고, r1은 0 내지 3이고, r2는 0 내지 3이며, x는 1 내지 6이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은
A1이 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
R1이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 시클로 알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R5가 OR 또는 NR5aR5b이고,
R5a 및 R5b가
i) R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
ii) R5a와 R5b가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
A4가 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알(켄)(킨)킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 아르알킬렌, 알킬아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
R3 및 R4가
i) R3이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R4가 R3, -C(=R6)NR7R8, -C(=NR)R, -C(O)R9, -S(O)nR9, -S(O)2NHR9a, -C(O)NHR9a 또는 -(CH2)xOH이거나,
ii) R3과 R4가 함께 =CRNR5aR5b를 형성하거나, 또는
iii) R3이 존재하지 않거나, 수소 또는 저급 알킬이고, R4가 이것이 치환되어 있는 질소 원자 및 A4와 함께 5원 내지 7원의 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 선택되고,
여기서의 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 아르알킬이고,
R6이 NR6x 또는 O이고,
R6x가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(O)R9 또는 S(O)nR9이고,
R7 및 R8이
i) R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R8이 R7, 니트로, C(O)R9 및 S(O)nR9로부터 선택되거나, 또는
ii) R7과 R8이 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
R9가 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아르알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아르알콕시 또는 -C(O)R이고,
R9a가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 -C(O)R이고,
n이 0 내지 2이고, r1이 0 내지 3이고, r2가 0 내지 3이며, x가 1 내지 6인
화학식 I을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
특정 실시양태에서, R, R1 내지 R9, A1, R5a, R5b, R6x 및 R9a는 각각 독립적으로 Q1 (여기서, Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아 릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐임)으로부터 선택된 1개 이상, 특정 실시양태에서는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 Q1기가 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환하여 함께 알킬렌, 알킬렌옥시 (즉, -O-(CH2)y-), 알킬렌티옥시 (즉, -S-(CH2)y-), 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 2개의 Q1기가 동일 원자를 치환하여 함께 알킬렌을 형성하고,
각각의 Q1은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 Q2로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고,
각각의 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로 알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카 르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나, 또는 2개의 Q2기가 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환하여 함께 알킬렌, 알킬렌옥시 (즉, -O-(CH2)y-), 알킬렌티옥시 (즉, -S-(CH2)y-), 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알 킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 2개의 Q2기가 동일 원자를 치환하여 함께 알킬렌을 형성하고,
R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71 (여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70과 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성함)이고,
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고,
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며,
R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
특정 실시양태에서, A1은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다. 특정 실시양태에서, A1은 N, S 및 O로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로아릴렌이다. 한 실시양태에서, A1은 5원 또는 6원의 헤테로 아릴렌 고리, 예를 들어 1개 이상의 산소, 황 및/또는 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴렌 고리이다. 한 실시양태에서, A1은 N, S 및 O로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의 헤테로시클릴렌이다. 한 실시양태에서, A1은 5원 또는 6원의 헤테로시클릴렌 고리, 예를 들어 1개 이상의 산소, 황 및/또는 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴렌 고리이다. 한 실시양태에서, A1은 옥소기로 임의로 치환된 피리디닐이다. 한 실시양태에서, A1은 페닐렌 또는 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐이다. 한 실시양태에서, A1은 푸라닐이다. 한 실시양태에서, A1은 티에닐이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 A1이 푸라닐인 경우에 R4가 -C(=NH)NH2가 아닌 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 A1이 푸라닐인 경우에 R4가 -C(=R6)NR7R8이 아닌 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 A1이 5원의 헤테로아릴렌인 경우에 R4가 -C(=R6)NR7R8이 아닌 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 A1이 푸라닐이 아닌 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 A1이 5원의 헤테로아릴렌이 아닌 것이다.
한 실시양태에서, r2는 1이다. 한 실시양태에서, r2는 0이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00003
(상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같음).
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00004
상기 식에서,
R5c는 수소 또는 저급 알킬이고,
n1은 0 내지 3이며,
다른 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
특정 실시양태에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 한 실시양태에서, R1은 메틸, 벤질, 페닐, 2,2-디페닐에틸, 3,3-디페닐프로필, 나프틸메틸, 바이페닐메틸, 디티오펜-2일-메틸 또는 나프틸이다. 한 실시양태에서, R1은 메틸, 벤질, 페닐, 2,2-디페닐에틸, 3,3-디페닐프로필, 나프틸메틸, 바이페닐메틸 또는 나프틸이다.
한 실시양태에서, R1에서의 치환기는 알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 할로아릴, 알콕시, 할로아릴 및 할로알킬아릴로부터 선택된 1개 이상의 기, 한 실시양태에서는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1에서의 치환기는 메틸, 플루오로, 트리플루오로메틸, 브로모, 이소프로필, 페닐, 벤질, 나프틸, 이소프로필페닐, 플루오로페닐, 메톡시, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 플루오로페닐, 디메틸페닐 및 트리플루오로메틸페닐로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009037409938-PCT00005
상기 식에서,
n3은 0 내지 3이고, n4는 0 내지 5이고,
R11은 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴 또는 할로알킬아릴이며,
R10은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 할로아릴, 알콕시, 할로아릴 또는 할로알킬아릴이다.
한 실시양태에서, R11은 수소, 메틸, 페닐, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 4-트리플루오로메틸페닐이다. 한 실시양태에서, R10은 수소, 메틸, 플루오로, 브로모, 이소프로필, 페닐, 벤질, 나프틸, 이소프로필페닐, 플루오로페닐 또는 메톡시이다. 한 실시양태에서, n3은 0, 1, 2 또는 3이다. 한 실시양태에서, n3은 1 또는 2이다. 한 실시양태에서, n4는 0, 1, 2 또는 3이다. 한 실시양태에서, n4는 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R1는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009037409938-PCT00006
상기 식에서,
R10은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 요오도, 브로모, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 나프틸, 이소프로필페닐, 플루오로페닐 또는 메톡시이고, R11a는 수소, 메틸, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고, n5는 1, 2 또는 3이며, 다른 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009037409938-PCT00007
상기 식에서,
R10은 수소, 메틸, 플루오로, 브로모, 이소프로필, 페닐, 벤질, 나프틸, 이소프로필페닐, 플루오로페닐 또는 메톡시이고, R11a는 수소, 메틸, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고, n5는 1, 2 또는 3이며, 다른 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009037409938-PCT00008
.
한 실시양태에서, R2는 수소 또는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 수소 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R2는 수소이다.
한 실시양태에서, R3은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이다. 한 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이다. 한 실시양태에서, R3은 수소, 메틸 또는 페닐이다. 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
한 실시양태에서, R5는 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아르알콕시이다. 한 실시양태에서, R5는 히드록시 또는 알콕시이다. 한 실시양태에서, R5는 히드록시 또는 저급 알콕시이다. 한 실시양태에서, R5는 히드록시 또는 메톡시이다.
한 실시양태에서, R4는 알킬, C(=NR)R, C(=R6)NR7R8, C(O)R9 또는 S(O)nR9이다. 한 실시양태에서, R4는 C(=R6)NR7R8, C(O)R9 또는 S(O)nR9이다. 한 실시양태에서, R4는 아릴옥시카르보닐, 알킬아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 C(=R6)NR7R8이다. 한 실시양태에서, R4는 에틸, 벤질옥시카르보닐, p-톨릴술포닐, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 피리미딘-2-일 또는 C(=R6)NR7R8이다. 한 실시양태에서, R4는 벤질옥시카르보닐, p-톨릴술포닐, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포 닐, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 피리미딘-2-일 또는 C(=R6)NR7R8이다.
한 실시양태에서, R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R8은 수소, 니트로, C(O)R9 및 S(O)nR9로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R7과 R8은 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
한 실시양태에서, R9는 알킬, 알콕시 또는 아릴이다. 한 실시양태에서, R9는 알콕시 또는 아릴이다.
한 실시양태에서, R4는 -C(=NR)R 또는 -C(=R6)NR7R8이고,
여기서,
R6은 NR6x 또는 O이고,
R6x는 수소, 히드록시, 알킬, -C(O)R9 또는 -S(O)nR9이고,
R7은 수소 또는 알킬이고,
R8은 수소, 알킬, 니트로, C(O)R9 또는 S(O)nR9이며,
여기서의 각각의 R은 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 카르복시알킬, 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R4는 -C(=R6)NR7R8이고,
여기서,
R6은 NR6x 또는 O이고,
R6x는 수소, 알킬, -C(O)R9 또는 -S(O)nR9이고,
R7은 수소 또는 알킬이며,
R8은 수소, 알킬, 니트로, C(O)R9 또는 S(O)nR9이다.
한 실시양태에서, R4는 -C(=R6)NR7R8이고,
여기서,
R6은 NR6x 또는 O이고,
R6x는 수소, 히드록시, 메틸, 이소프로필 또는 에톡시카르보닐이고,
R7은 수소이며,
R8은 수소, 니트로, 이소프로필, 에톡시카르보닐 또는 p-톨릴술포닐이다.
한 실시양태에서, R4는 -C(=R6)NR7R8이고,
여기서,
R6은 NR6x 또는 O이고,
R6x는 수소, 메틸 또는 에톡시카르보닐이고,
R7은 수소이며,
R8은 수소, 니트로, 에톡시카르보닐 또는 p-톨릴술포닐이다.
한 실시양태에서, R4는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009037409938-PCT00009
상기 식에서,
R6x는 수소, 메틸 또는 에톡시카르보닐이며, R8은 수소, 니트로, 에톡시카르보닐 또는 p-톨리술포닐이다.
한 실시양태에서, R4는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009037409938-PCT00010
.
한 실시양태에서, R4는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112009037409938-PCT00011
상기 식에서, Rm은 수소, 히드록시 또는 알킬이며, Rn은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬이다. 한 실시양태에서, Rm은 수소, 히드록시 또는 이소프로필이며, Rn은 수소, 메틸, 시클로프로필, 페닐, 피리디닐, 에톡시카르보닐메틸 또는 카르복시메틸이다.
특정 실시양태에서, A4는 알킬렌, 아릴렌, 아르알킬렌 또는 알킬아릴렌이다. 한 실시양태에서, A4는 -(CH2)n2- 또는 아릴렌 (여기서, n2는 1 내지 5임)이다. 한 실시양태에서, A4는 페닐렌이다. 한 실시양태에서, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 한 실시양태에서, n2는 2, 3 또는 4이다. 한 실시양태에서, n2는 3이다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 하기 화학식 IV를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00012
상기 식에서, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 R4가 -C(=NH)NH2이고, n2가 3이고, n1이 0이고, R2, R3 및 R5가 각각 수소이며, R1이
Figure 112009037409938-PCT00013
로부터 선택된 화학식 III을 갖는다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 n1 및 n4가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고, R10이 할로, 저급 알킬, 할로 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화학식 IV를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 R10이 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 이소프로필 또는 메톡시인 화학식 IV를 갖는다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 V를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00014
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다. 한 실시양태에서, R6x는 수소, 히드록시, 알킬, -C(O)R9 또는 -S(O)nR9이고, R7은 수소 또는 알킬이고, R8은 수소 또는 알킬이며, 다른 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VA 또는 VB를 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00015
Figure 112009037409938-PCT00016
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VI 또는 VII를 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00017
Figure 112009037409938-PCT00018
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIA를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00019
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00020
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00021
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00022
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00023
상기 식에서, A5는
Figure 112009037409938-PCT00024
이고, 여 기서의 A5는 할로, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상, 한 실시양태에서는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 기로 임의로 치환되고, 다른 변수는 본원에 기재한 바와 같다. 한 실시양태에서, A5는 플루오로, 메틸 또는 메톡시로 치환된다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00025
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00026
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00027
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00028
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00029
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00030
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00031
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIII을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00032
상기 식에서,
R1a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 시클 로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
R2a 및 R3a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R5d는 ORa 또는 NR5eR5f이고,
Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 아르알킬이고,
R5e 및 R5f는
i) R5e 및 R5f가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
ii) R5e와 R5f가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
A4a는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알(켄)(킨)킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 아르알킬렌, 알킬아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
R4a는
Figure 112009037409938-PCT00033
이고,
R6a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(O)R9a 또는 S(O)pR9a이고,
R7a 및 R8a는
i) R7a가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R8a가 R7a, 니트로, C(O)R9a 및 S(O)pR9a로부터 선택되거나, 또는
ii) R7a와 R8a가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
R9a는 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아르알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 아르알콕시이고,
Rx 및 Ry는
i) Rx 및 Ry가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
ii) Rx 및 Ry가 이들이 치환되어 있는 탄소와 함께 3원 내지 7원의 고리를 형성하도록 선택되고,
r2는 0 내지 3이고, p는 0 내지 2이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
R1a가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
R2a 및 R3a가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R5d가 ORa 또는 NR5eR5f이고,
Ra가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 아르알킬이고,
R5e 및 R5f가
i) R5e 및 R5f가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
ii) R5e와 R5f가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
A4a가 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알(켄)(킨)킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 아르알킬렌, 알킬아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
R4a가
Figure 112009037409938-PCT00034
이고,
R6a가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(O)R9a 또는 S(O)pR9a이고,
R7a 및 R8a가
i) R7a가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R8a가 R7a, 니트로, C(O)R9a 및 S(O)pR9a로부터 선택되거나, 또는
ii) R7a와 R8a가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
R9a가 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아르알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 아르알콕시이고,
Rx 및 Ry가
i) Rx 및 Ry가 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
ii) Rx 및 Ry가 이들이 치환되어 있는 탄소와 함께 3원 내지 7원의 고리를 형성하도록 선택되고,
r2가 0 내지 3이고, p가 0 내지 2인
화학식 VIII을 갖는다.
특정 실시양태에서, R1a, R2a, R3a, R6a, R7a, R8a, R5d, Rx, Ry , A4a, R5e 및 R5f는 각각 독립적으로 Q1 (여기서, Q1은 본원에서 정의한 바와 같음)으로부터 선택된 1개 이상, 특정 실시양태에서는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1a는 아르알킬이다. 한 실시양태에서, R1a는 벤즈히드릴이다. 한 실시양태에서, R2a 및 R3a는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R2a 및 R3a는 수소이다. 한 실시양태에서, R5d는 ORa (여기서, Ra는 수소 또는 저급 알킬임)이다. 한 실시양태에서, R5d는 OH이다. 한 실시양태에서, A4a는 알킬렌이다. 한 실시양태에서, R4a는
Figure 112009037409938-PCT00035
이다.
한 실시양태에서, Rx 및 Ry는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, Rx 및 Ry는 메틸이다. 한 실시양태에서, r2는 0 또는 1이다. 한 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R6a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(O)R9a 또는 S(O)pR9a이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IX를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00036
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 X를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00037
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XI을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00038
상기 식에서, n2a는 1 내지 6이고, 다른 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XII를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00039
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIII을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00040
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00041
상기 식에서, Rx 및 Ry는 각각 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, Rx 및 Ry는 둘다 메틸이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIV를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00042
상기 식에서,
R1c는 아르알킬이고,
R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
R5h는 ORc 또는 NR5iR5j이고,
Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 아르알킬이고,
R5i 및 R5j는
i) R5i 및 R5j가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
ii) R5i와 R5j가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
A4c는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알(켄)(킨)킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 아르알킬렌, 알킬아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
R4c는 R5h,
Figure 112009037409938-PCT00043
이고,
R6c는 NR6y 또는 O이고,
R6y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(O)R9c 또는 S(O)pR9c이고,
R7c 및 R8c는
i) R7c가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R8c가 R7c, 니트로, C(O)R9c 및 S(O)pR9c로부터 선택되거나, 또는
ii) R7c와 R8c가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
R9c는 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아르알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 아르알콕시이고,
r3은 0 내지 3이고, p는 0 내지 2이며, n6은 0 내지 3이다.
특정 실시양태에서, R1c, R2c, R4c, R5h, Rc, R5i, R5k 및 A4c는 각각 독립적으로 Q1 (여기서, Q1은 본원에서 정의한 바와 같음)으로부터 선택된 1개 이상, 특정 실시양태에서는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1c는 벤즈히드릴이다. 한 실시양태에서, R2c는 수소 또는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R2c는 수소이다. 한 실시양태에서, R5h는 ORc (여기서, Rc는 수소 또는 저급 알킬임)이다. 한 실시양태에서, R5h는 OH이다. 한 실시양태에서, A4c는 알킬렌이다. 한 실시양태에서, R4c는 OH이다. 한 실시양태에서, R4c는
Figure 112009037409938-PCT00044
이다.
한 실시양태에서, r3은 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XV를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00045
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XVI을 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00046
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XVIIA 또는 XVIIB를 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00047
Figure 112009037409938-PCT00048
상기 식에서, n6은 1 내지 5이고, 다른 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XVIIIA, XVIIIB, XVIIIC 또는 XVIIID를 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00049
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIX를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00050
상기 식에서,
W는 O 또는 S이고,
R은 아르알킬이고,
A4는 알킬렌이고,
R1은 1개 또는 2개의 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 알킬 또는 아르알킬이고,
R2는 수소 또는 알킬이고,
R5c는 수소 또는 알킬이고,
R5a 및 R5b는 다음과 같이 선택되고,
R3은 수소 또는 알킬이고,
R4는 알킬, -C(=R6)NR7R8 또는 -C(=NRm)Rn이고,
Rm은 수소 또는 히드록시이고,
Rn은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 히드록시이고,
R6은 NR6x이고,
R6x는 수소, OH 또는 알킬이고,
R7은 수소 또는 알킬이며,
R8은 수소 또는 알킬이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
W가 O 또는 S이고,
R이 아르알킬이고,
A4가 알킬렌이고,
R1이 1개 또는 2개의 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 알킬 또는 아르알킬이고,
R2가 수소 또는 알킬이고,
R5c가 수소 또는 알킬이고,
R5a 및 R5b가 다음과 같이 선택되고,
R3이 수소 또는 알킬이고,
R4가 -C(=NRm)Rn이고,
Rm이 수소 또는 히드록시이고,
Rn이 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 히드록시이고,
R6이 NR6x이고,
R6x가 수소, OH 또는 알킬이고,
R7이 수소 또는 알킬이며,
R8이 수소 또는 알킬인
화학식 XIX를 갖거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00051
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00052
상기 식에서, 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다:
Figure 112009037409938-PCT00053
상기 식에서, 각각의 Rp는 독립적으로 수소, 할로 또는 알킬이고, p1은 1 또는 2이며, 다른 변수는 본원에 기재한 바와 같다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112009037409938-PCT00054
Figure 112009037409938-PCT00055
Figure 112009037409938-PCT00056
및
이들의 제약상 허용가능한 유도체이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112009037409938-PCT00057
및
이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112009037409938-PCT00058
Figure 112009037409938-PCT00059
및
이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112009037409938-PCT00060
Figure 112009037409938-PCT00061
및
이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112009037409938-PCT00062
및
이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112009037409938-PCT00063
이거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112009037409938-PCT00064
이거나, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure 112009037409938-PCT00065
Figure 112009037409938-PCT00066
Figure 112009037409938-PCT00067
Figure 112009037409938-PCT00068
이거나, 또는 이들의 제약상 허용가능한 유도체이다.
5.2.1 화합물의 제조
본원에서 제공되는 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 화학 반응으로 제조할 수 있다. 예시적인 화합물을 제조하기 위한 일반적인 반응식을 하기 예시한다:
Figure 112009037409938-PCT00070
Figure 112009037409938-PCT00071
Figure 112009037409938-PCT00072
Figure 112009037409938-PCT00073
적합하게 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 및 (S)-tert-부틸 2-아미노-5-[3-(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일술포닐)구아니디노]펜타노에이트 사이의 커플링 반응은 당업자에게 공지된 임의의 커플링제 및 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용하기 위한 예시적인 커플링제는 HOBt (N-히드록시벤조트리아졸), HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트), DCC (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드), BOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트) 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 염기는 DBU (디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DIEA DIPEA (디이소프로필에틸아민), TBAF (테트라부틸암모늄 플루오라이드) 및 피페리딘이다. 실시예 단락은 본원에서 제공되는 예시적인 화합물의 제조를 위한 반응식 및 실험 세부 사항을 제공한다.
5.3 제약 조성물의 제제화
본원에서 제공되는 제약 조성물은 C3a 수용체 매개된 질환의 하나 이상의 증상의 예방, 치료 또는 경감에 유용한, 치료 유효량의 1종 이상의 본원에서 제공되는 화합물을 함유한다.
상기 조성물은 1종 이상의 본원에서 제공되는 화합물을 함유한다. 상기 화합물은 적합한 제약 제제, 예컨대 경구 투여를 위한 용액제, 현탁액제, 정제, 분산가능한 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 지속 방출 제제 또는 엘릭시르제로 제제화되거나, 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액제 또는 현탁액제로 제제화되며, 또한 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입제로 제제화된다. 한 실시양태에서, 상기 기재한 화합물은 당업계 공지의 기술 및 절차를 이용하여 제약 조성물로 제제화된다 (예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (2000)] 참조).
조성물에서, 유효 농도의 1종 이상의 화합물 또는 제약상 허용가능한 유도체를 적합한 제약 담체 또는 비히클과 혼합한다. 상기한 바와 같이, 화합물은 제제화 이전에 상응하는 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 조성물 중 화합물의 농도는 투여시에 C3a 수용체 매개된 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는 양의 전달에 유효하다.
한 실시양태에서, 조성물은 단일 투여량 투여용으로 제제화된다. 조성물을 제제화하기 위해서, 화합물의 중량 분획을 치료할 상태가 완화되거나 경감되는 유효 농도로 사용하여 선택된 비히클 중에 용해하거나 현탁시키거나 분산시키거나 달리 혼합한다. 본원에서 제공되는 화합물의 투여에 적합한 제약 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 이러한 담체를 포함한다.
추가로, 화합물은 조성물 중에서 단독 제약 활성 성분으로 제제화될 수도 있고, 또는 다른 활성 성분과 조합될 수도 있다. 리포좀 현탁액, 예를 들어 조직-표적화 리포좀, 예컨대 종양-표적화 리포좀 역시 제약상 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이것들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 당업계에 공지된 바와 같이 하여 제조될 수 있다. 간략하게 설명하면, 다층 소포 (MLV)와 같은 리포좀은 난(egg) 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 플라스크 내부로 건조시켜 형성될 수 있다. 2가 양이온이 없는 인산염 완충 염수 (PBS) 중 본원에서 제공되는 화합물의 용액을 첨가하고, 상기 플라스크를 지질 막이 분산될 때까지 진탕시킨다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리로 펠렛화한 후에 PBS 중에 재현탁시킨다.
활성 화합물은 처치받는 환자에게 바람직하지 않은 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 제약상 허용가능한 담체 중에 포함된다. 치료 유효 농도는 화합물을 본원에 기재한 시험관내 및 생체내 시스템으로 시험한 후에 그로부터 인간에 대한 투여량을 추정하여 경험적으로 결정될 수 있다.
제약 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배 출 속도, 화합물의 물리화학적 성질, 투여 스케쥴 및 투여량 뿐만이 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 C3a 수용체 매개된 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키기에 충분하다.
한 실시양태에서, 치료 유효 투여량은 활성 성분의 혈청 농도가 약 0.1 ng/mL 내지 약 50 ㎍/mL에서 100 ㎍/mL이 되도록 해야 한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 체중 1 kg 당 화합물의 1일 투여량을 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg으로 제공해야 한다. 제약 투여량 단위 형태는 투여량 단위 형태 당 필수 활성 성분 또는 필수 성분들의 조합물을 약 1 mg 내지 약 1000 mg 및 약 10 mg 내지 약 500 mg으로 제공하도록 제조된다.
활성 성분들은 한꺼번에 투여될 수도 있고, 또는 다수의 더 적은 투여량으로 나뉘어 시간 간격을 두고 투여될 수도 있다. 정확한 투여량 및 처치 기간은 치료할 질환의 함수이고, 공지된 시험 프로토콜 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이타로부터 추정하여 경험적으로 결정될 수 있음을 이해해야 한다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화시킬 상태의 중증도에 따라 달라질 수도 있음을 알아야 한다. 추가로, 임의의 특정 대상체의 경우에는 특정 투약법이 개인적 필요 및 조성물을 투여하는 사람 또는 조성물의 투여를 지시한 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본원에 기재한 농도 범위는 단지 예시적인 것에 불과하고 청구한 조성물의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
제약상 허용가능한 유도체는 산, 염기, 에놀 에테르 및 에스테르, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 전구약물 형태를 포함한다. 유도체는 그의 약력학적 성질이 상응하는 중성 화합물보다 더 우수하도록 선택된다.
따라서, 본원에 기재한 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 유효 농도 또는 유효량이 전신, 국소 또는 국부 투여용으로 적합한 제약 담체 또는 비히클과 혼합되어 제약 조성물을 형성한다. 화합물은 C3a 수용체 매개된 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 C3a 수용체 매개된 질환을 치료 또는 예방하는 유효량으로 포함된다. 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화, 배출 속도, 투여 스케쥴, 투여량, 특정 제형 뿐만이 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소 및 국부를 포함하는 적합한 경로로 투여된다. 경구 투여의 경우에는 캡슐제 및 정제가 사용될 수 있다. 조성물은 액체, 반-액체 또는 고체 형태이고, 각각의 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화된다. 한 실시양태에서, 투여 방식은 비경구 및 경구 투여 방식을 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여가 고려된다.
비경구, 피내, 피하 또는 국소 투여용으로 사용되는 용액제 또는 현탁액제는 하기 성분들 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매; 항-미생물제, 예컨대 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 항-산화제, 예컨대 아스코르브산 및 중아황산나트륨; 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 등장화제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 1회용 시린지 또 는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 물질로 제조된 1회 또는 수회 투여용 바이알 중에 포함될 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에는 화합물을 가용화시키는 방법을 이용할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 보조용매, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO), 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)®, 또는 수성 중탄산나트륨 중 용해를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화합물(들)의 혼합 또는 첨가시에 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 유화액 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식, 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 용해도를 비롯한 수많은 인자에 따라 달라진다. 유효 농도는 치료할 질환, 장애 또는 상태의 증상을 경감시키기에 충분하고, 경험적으로 결정할 수 있다.
제약 조성물은 적합한 양의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 함유하는 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액제, 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 및 유-수 유화액제로 인간 및 동물에게 투여되도록 제공된다. 제약상 치료 활성 화합물 및 그의 유도체는 제제화되어 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단위 투여량 형태는 인간 및 동물 대상체에 적합하고 당업계에 공지된 바와 같이 개별 패키지된, 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단위 투여량은 원하는 치료 효과를 일으키기에 충분한 소정량의 치료 활성 화합물 및 요구되는 제 약 담체, 비히클 또는 희석제를 함유한다. 단위 투여량 형태의 예는 앰플제 및 시린지제 및 개별 패키지된 정제 또는 캡슐제를 포함한다. 단위 투여량 형태들은 일부씩 투여될 수도 있고, 또는 한꺼번에 투여될 수도 있다. 다중 투여량 형태는 단일 용기 내에 패키지된, 분리된 단위 투여량 형태로 투여될 복수개의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여량 형태의 예는 정제 또는 캡슐제가 들어 있는 바이알, 병, 또는 파인트 또는 갤런 단위의 병을 포함한다. 따라서, 다중 투여량 형태는 패키지 중에 분리되어 있지 않은 여러개의 단위 투여량이다.
서방형 제제가 제조될 수도 있다. 서방형 제제의 적합한 예는 본원에서 제공되는 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반-투과성 매트리스를 포함하고, 상기 매트리스는 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 성형품 형태이다. 서방형 매트리스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해가능하지 않은 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100일에 걸쳐 분자를 방출할 수 있지만, 특정 히드로겔은 보다 짧은 기간 동안에 단백질을 방출한다. 캡슐화된 화합물이 오랜 시간 동안 체내에 남아있는 경우에는, 이것들이 37℃에서의 수분 노출로 인해 변성되거나 응집될 수 있어서 생물학적 활성을 상실하고 구조에서 변화가 일어날 수 있다. 관여하는 작용 메카니즘에 따 라 안정화를 위한 합리적인 전략이 고안될 수 있다. 예를 들어, 응집 메카니즘이 티오-디술피드 상호교환을 통해 분자간 S--S 결합 형성이라는 것이 발견된다면, 안정화는 술피드릴 잔기의 변형, 산성 용액으로부터의 동결건조, 수분 함량의 제어, 적절한 첨가제의 사용, 및 특별한 중합체 매트릭스 조성물의 개발에 의해 달성될 수 있다.
활성 성분을 0.005％ 내지 100％ 범위로 함유하고 나머지는 비-독성 담체로 이루어진 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 제약상 허용가능한 비-독성 조성물은 임의의 통상 사용되는 부형제, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 셀룰로스 유도체, 나트륨 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 또는 나트륨 사카린 등을 혼입하여 형성된다. 이러한 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 캡슐제, 산제 및 지속 방출 제제, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 이식물, 및 미세캡슐화 전달 시스템, 및 생분해가능한 생체적합성 중합체, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리산 무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려되는 조성물은 활성 성분을 0.001％ 내지 100％, 한 실시양태에서는 활성 성분을 0.1％ 내지 85％ 또는 75％ 내지 95％로 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 제약상 허용가능한 유도체는 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되지 않도록 보호하는 담체와 함께 예를 들어 시간 방출 제제 또는 코팅 제제로 제조될 수 있다.
조성물은 성질들의 원하는 조합이 달성되도록 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물, 또는 본원에 기재한 바와 같은 그의 제약상 허용가능한 유도체는 치료 또는 예방 목적을 위해서 본원에서 상기 언급한 하나 이상의 질환 또는 의학적 상태, 예컨대 C3a 수용체 매개된 질환을 치료하는데 유용한 것으로 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 또다른 약리 작용제와 함께 투여되는 것이 유리할 수도 있다. 이러한 조합 요법이 본원에서 제공되는 조성물 및 치료 방법의 추가의 측면을 구성함을 이해할 것이다.
5.3.1 경구 투여용 조성물
경구 제약 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크(bulk) 산제이다. 경구 정제의 유형은 압착된 씹을 수 있는 로젠지제 및 장용성 코팅되거나 당 코팅되거나 필름 코팅된 것일 수 있는 정제를 포함한다. 캡슐제는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제일 수 있고, 과립제 및 산제는 당업자에게 공지된 다른 성분들의 조합물과 함께 비-기포성 또는 기포성 형태로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제제는 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐제 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로케제 등은 하기 성분 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제 및 향미제.
결합제의 예는 미세결절질 셀룰로스, 트라가칸트 고무, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 리코포듐(lycopodium) 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘을 포함한다. 활택제는 콜로이드상 이산화규소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는 예를 들어 임의의 승인받은 공인 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 인공 감미제, 예컨대 사카린, 및 임의의 수의 분무 건조된 향미제를 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미제, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 좋은 감각을 제공하는 화합물들의 합성 블렌드를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 장용성 코팅제는 지방산, 지방, 왁스, 셀락, 암모니아화된 셀락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅제는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
경구 투여를 원하는 경우, 화합물은 이것을 위의 산성 환경으로부터 보호하는 조성물 중에 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 위에서 그의 일체성(integrity)을 유지하고 장 내에서 활성 화합물을 방출하는 장용성 코팅물로 제제화될 수 있다. 조성물은 또한 제산제 또는 다른 이러한 성분과 함께 제제화될 수 있다.
투여량 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이것은 상기한 유형의 물질에 추가하여 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 추가로, 투여량 단위 형태는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 각종 다른 물질, 예를 들어 당 코팅제 및 다른 장용성 코팅제를 함유할 수 있다. 화합물은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클(sprinkle), 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수도 있다. 시럽은 활성 화합물에 추가하여 감미제로서의 수크로스, 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
또한, 활성 물질을 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 원하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대 제산제, H2 차단제, 및 이뇨제와 혼합시킬 수도 있다. 활성 성분은 본원에 기재한 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다. 더 높은 농도, 최대 약 98 중량％의 활성 성분이 포함될 수 있다.
정제 중에 포함되는 제약상 허용가능한 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제이다. 장용성 코팅된 정제는 장용성 코팅으로 인해 위 산의 작용에 내성이 있고, 중성 또는 알칼리성 장 중에서 용해되거나 붕해된다. 당-코팅된 정제는 제약상 허용가능한 물질들이 여러 층으로 사용된 압착 정제이다. 필름-코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅제로 코팅된 압착 정제이다. 다중 압착 정제는 앞서 언급한 제약상 허용가능한 물질들을 이용하여 1회 초과의 압착 주기로 제조한 압착 정제이다. 착색제도 상기 투여 형태에 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제는 압착 정제, 당-코팅, 다중 압착 및 씹을 수 있는 정제에 사용된다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지제의 형성에 특히 유용하다.
액체 경구 투여 형태는 수용액제, 유화액제, 현탁액제, 용액제 및/또는 비-기포성 과립으로부터 재구성된 현탁액제 및 기포성 과립으로부터 재구성된 기포성 제제를 포함한다. 수용액제는 예를 들어 엘릭시르제 및 시럽제를 포함한다. 유화액제는 수중유 또는 유중수이다.
엘릭시르제는 투명하고 감미된 히드로알콜 제제이다. 엘릭시르제에 사용되는 제약상 허용가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수용액이고, 보존제를 함유할 수 있다. 유화액제는 하나의 액체가 작은 구체 형태로 또다른 액체에 분산된 2상 시스템이다. 유화액제에 사용되는 제약상 허용가능한 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액제는 제약상 허용가능한 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 비-기포성 과립제에 사용되는 제약상 허용가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성될 기포성 과립제에 사용되는 제약상 허용가능한 물질은 유기 산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다. 착색제 및 향미제는 상기한 모든 투여 형태에 사용된다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 유화액제에 사용되는 비-수성 액체의 예는 광유 및 면실유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 현탁화제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비굼(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 임의의 승인된 공인 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미제, 및 좋은 맛의 감각을 내는 화합물들의 합성 블렌드를 포함한다.
고체 투여 형태의 경우, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중의 용액 또는 현탁액은 젤라틴 캡슐 중에 캡슐화될 수 있다. 이러한 용액, 및 그의 제법 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호, 동 제4,409,239호 및 동 제4,410,545호에 개시되어 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위해서 쉽게 측정되는 충분량의 제약상 허용가능한 액체 담체, 예를 들어 물로 희석될 수 있다.
별법으로, 액체 또는 반-고체 경구 제제는 활성 화합물 또는 염을 식물성유, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트) 및 다른 이러한 담체 중에 용해하거나 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액 을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘(shell)에 캡슐화시켜 제조할 수 있다. 다른 유용한 제제는 본원에서 제공되는 화합물, 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르 (여기서, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 나타냄)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 및 1종 이상의 항-산화제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시코우마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 함유하는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 제제는 알콜 수용액, 예컨대 제약상 허용가능한 아세탈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 제제에 사용되는 알콜은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 1개 이상의 히드록실기를 갖는 임의의 제약상 허용가능한 수혼화성 용매이다. 아세탈은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예컨대 아세트알데히드 디에틸 아세탈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
모든 실시양태에서, 정제 및 캡슐 제제는 활성 성분의 용해를 변형시키거나 지속시키기 위해서 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어 이것들은 통상적인 장내 소화가능한 코팅제, 예컨대 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.
5.3.2 주사가능한 용액제 및 유화액제
일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 것을 특징으로 하는 비경구 투여 역시 본원에서 고려된다. 주사가능한 형태는 액체 용액제 또는 현탁액제, 주사 전에 액제 중에 용액 또는 현탁액으로 만들기에 적합한 고체 형태, 또는 유화액제의 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 추가로, 원한다면, 투여될 제약 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증강제, 및 다른 이러한 작용제, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린 등을 함유할 수도 있다. 일정 수준의 투여량이 유지되는 것과 같은 저속 방출 또는 지속 방출 시스템의 이식도 본원에서 고려된다. 간략하게 설명하면, 본원에서 제공되는 화합물은 체액 중에 불용성인 중합체성 외막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 3원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 가소화되지 않은 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알콜 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 중에 분산된다. 화합물은 방출 속도 제어 단계에서 중합체성 외막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 중에 함유된 활성 화합물의 백분율(％)은 그의 특정 성질 뿐만이 아니라 화합물의 활성 및 대상체의 필요성에 크게 의존적이다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 바로 주사가능한(ready for injection) 멸균 용액제, 사용하기 바로 전에 용매와 합하여 사용가능한 멸균 건조 가용성 생성물, 예컨대 동결건조된 산제, 예컨대 피하용 정제, 바로 주사가능한 멸균 현탁액제, 사용하기 바로 전에 비히클과 합하여 사용가능한 멸균 건조 불용성 생성물 및 멸균 유화액제를 포함한다. 상기 용액은 수성 또는 비-수성일 수 있다.
정맥내 투여되는 경우에 적합한 담체는 생리 염수 또는 인산염 완충 염수 (PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 제약상 허용가능한 담체는 수성 비히클, 비-수성 비히클, 항-미생물제, 등장화제, 완충제, 항-산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이팅제 및 다른 제약상 허용가능한 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장 덱스트로스 주사 액, 멸균 수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 비-수성 비경구 비히클은 식물성 기원의 정유, 면실유, 옥수수유, 호마유 및 낙화생유를 포함한다. 다중 투여량 용기에 패키지된 비경구 제제에는 정균 또는 정진균 농도의 항-미생물제가 첨가되어야 하며, 이것들은 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다. 등장화제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항-산화제는 중황산나트륨을 포함한다. 국부 마취제는 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트(Polysorbate) 80 (트윈® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이팅제는 EDTA를 포함한다. 제약 담체는 또한 수혼화성 비히클로서의 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조정제로서의 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
제약 활성 화합물의 농도는 주사에 의해 원하는 약리 효과가 제공되는 유효량이 되도록 조정한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 정확한 투여량은 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라진다.
단위 투여량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘이 있는 시린지에 패키지된다. 비경구 투여용의 모든 제제는 당업계에 공지되고 실시되고 있는 바와 같이 멸균되어야 한다.
예를 들어, 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 효과적인 투여 방식이다. 또다른 실시양태는 원하는 약리 효과를 제공하는데 필요한 만큼 주사되는 활성 물질을 함유하는 멸균 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제이다.
주사가능한 제제는 국부 및 전신 투여용으로 디자인된다. 특정 실시양태에서, 치료 유효 투여량은 조직(들)을 치료하기 위한 활성 화합물을 적어도 약 0.1％ w/w 내지 최대 약 90％ w/w 이상의 농도, 또는 1％ w/w 초과의 농도로 함유하도록 제제화된다. 활성 성분들은 한꺼번에 투여될 수도 있고, 또는 다수의 더 적은 투여량으로 나뉘어 시간 간격을 두고 투여될 수도 있다. 정확한 투여량 및 처치 기간은 치료할 조직의 함수이고, 공지된 시험 프로토콜 또는 생체내 또는 시험관내 시험 데이타로부터 추정하여 경험적으로 결정될 수 있다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료할 개체의 연령에 따라 달라질 수도 있음을 알아야 한다. 추가로, 임의의 특정 대상체의 경우에는 특정 투약법이 개인적 필요 및 제제를 투여하는 사람 또는 제제의 투여를 지시한 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본원에 기재한 농도 범위는 단지 예시적인 것에 불과하고 청구한 제제의 범위 또는 실시를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
화합물은 미립자화 형태 또는 다른 적합한 형태로 현탁될 수도 있고, 또는 보다 가용성의 활성 생성물이 생성되거나 전구약물이 생성되도록 유도체화될 수도 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도한 투여 방식, 및 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 용해도를 포함하는 수많은 인자에 따라 달라진다. 유효 농도는 상태의 증상을 경감시키기에 충분한 농도이며, 경험적으로 결정될 수 있다.
5.3.3 동결건조된 산제
본원은 또한 동결건조된 산제에도 관심이 있으며, 이것은 용액제, 유화액제 및 다른 혼합물로서 투여하기 위해 재구성될 수 있다. 이것들은 또한 고체 또는 겔로 재구성되고 제제화될 수도 있다.
멸균시킨 동결건조 산제는 본원에서 제공되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 적합한 용매 중에 용해시켜 제조된다. 용매는 산제 또는 산제로부터 제조되어 재구성된 용액의 안정성 또는 다른 약리 성질을 개선시키는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용매는 또한 약 중성 pH의 완충제, 예컨대 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨 또는 당업자에게 공지된 다른 이러한 완충제를 함유할 수도 있다. 이후에는 상기 용액을 멸균 여과한 후에 당업자에게 공지된 표준 조건하에 동결건조시켜서 원하는 제제를 제공한다. 일반적으로, 생성된 용액은 동결건조를 위한 바이알에 할당될 것이다. 각각의 바이알은 화합물의 단일 투여량 (10 내지 1000 mg 또는 100 내지 500 mg) 또는 다중 투여량을 함유한다. 동결건조된 산제는 적절한 조건, 예컨대 약 4℃ 내지 실온하에 저장할 수 있다.
이러한 동결건조된 산제를 주사용수로 재구성하면, 비경구 투여에 사용하기 위한 제제가 제공된다. 재구성을 위해서, 멸균된 물 또는 다른 적합한 담체 1 mL 당 동결건조된 산제 약 1 내지 50 mg, 5 내지 35 mg 또는 약 9 내지 30 mg이 첨가된다. 정확한 양은 선택된 화합물에 따라 달라진다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
5.3.4 국소 투여
국소 혼합물은 국부 및 전신 투여에 대해 기재한 바와 같이 하여 제조된다. 생성된 혼합물은 용액제, 현탁액제, 유화액제 등일 수 있고, 크림제, 겔제, 연고제, 유화액제, 용액제, 엘릭시르제, 로션제, 현탁액제, 팅크제, 페이스트제, 발포체제, 에어로졸제, 관주제, 분무제, 좌제, 붕대제, 피부 패치제 또는 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제제로 제제화된다.
화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체는 예를 들어 흡입에 의한 국소 투여용 에어로졸제로 제제화될 수 있다 (예를 들어, 염증 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드를 전달하기 위한 에어로졸제를 기재하는 미국 특허 제4,044,126호, 동 제4,414,209호 및 동 제4,364,923호 참조). 기도 투여를 위한 이들 제제는 연무기를 위한 에어로졸제 또는 용액제의 형태일 수도 있고, 또는 통기법을 위한 초미립자 산제일 수도 있고, 단독이거나 불활성 담체, 예컨대 락토스와 조합될 수 있다. 이러한 경우에, 제제의 입자는 직경이 50 마이크로미터 미만, 또는 10 마이크로미터 미만이다.
화합물은 국부 또는 국소 투여용으로, 예를 들어 눈에서 피부 및 점막에 겔제, 크림제 및 로션제로서 국소 투여하도록, 또는 눈에 투여하거나 뇌조내(intracisternal) 또는 척수내 투여하도록 제제화된다. 국소 투여는 경피 전달 의 경우 및 또한 눈 또는 점막에 투여하는 경우, 또는 흡입 요법의 경우에 고려된다. 활성 화합물이 단독으로 사용되거나 제약상 허용가능한 부형제와 조합 사용된 비측(nasal) 용액이 투여될 수도 있다.
이러한 용액, 특히 안과 용도를 위한 용액은 적절한 염을 갖는 0.01％ 내지 10％ 등장 용액 (pH 약 5 내지 7)으로 제제화될 수 있다.
5.3.5 다른 투여 경로를 위한 조성물
다른 투여 경로, 예컨대 국소 투여, 경피 패치, 및 직장 투여 역시 본원에서 고려된다.
예를 들어, 직장 투여를 위한 제약 투여 형태는 직장 좌제, 캡슐제 및 정제 (전신 효과를 위함)이다. 본원에서 사용되는 직장 좌제는, 체온에서 용융되거나 연화되어 1종 이상의 약리 또는 치료 활성 성분을 방출하는, 직장 내에 삽입하기 위한 고체 물질을 의미한다. 직장 좌제에 사용되는 제약상 허용가능한 물질은 염기 또는 비히클 및 융점을 증가시키는 작용제이다. 염기의 예는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물을 포함한다. 여러가지 염기의 조합물이 사용될 수 있다. 좌제의 융점을 증가시키는 작용제는 스페르마세티 및 왁스를 포함한다. 직장 좌제는 압착 방법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 직장 좌제의 중량은 약 2 g 내지 3 g이다.
직장 투여를 위한 정제 및 캡슐제는 동일한 제약상 허용가능한 물질을 사용하고 경구 투여를 위한 제제화와 동일한 방법을 이용하여 제조된다.
5.3.6 지속 방출 조성물
본원에서 제공되는 화합물과 같은 활성 성분은 당업자에게 공지된 제어 방출 수단 또는 전달 장치로 투여될 수 있다. 예는 미국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호, 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호, 동 제5,639,480호, 동 제5,733,566호, 동 제5,739,108호, 동 제5,891,474호, 동 제5,922,356호, 동 제5,972,891호, 동 제5,980,945호, 동 제5,993,855호, 동 제6,045,830호, 동 제6,087,324호, 동 제6,113,943호, 동 제6,197,350호, 동 제6,248,363호, 동 제6,264,970호, 동 제6,267,981호, 동 제6,376,461호, 동 제6,419,961호, 동 제6,589,548호, 동 제6,613,358호, 동 제6,699,500호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 상기 문헌 각각은 본원에 참고로 포함된다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트리스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 마이크로입자, 리포좀, 미소구, 또는 이들의 조합물을 다양한 비율로 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 달성되도록 이용할 수 있다. 본원에 기재한 것을 포함하는, 당업자 공지의 적합한 제어 방출 제제는 본원에서 제공되는 활성 성분과 함께 사용하도록 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 제공되는 조성물은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 제어 방출용으로 변형시킨 정제, 캡슐제, 겔캡제 및 캐플릿제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
모든 제어 방출 제약 생성물은 그의 제어되지 않는 대웅물에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 개선시킨다는 공통적인 목적을 갖는다. 이상적으로는, 의학적 치료시에 최적으로 디자인된 제어 방출 제제를 사용하는 것은, 최소량의 약물 물질을 사용하여 최소의 시간 내에 상태를 치유하거나 제어하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점은 약물의 활성 증대, 투여 빈도 감소 및 대상체 순응도 증가를 포함한다. 추가로, 제어 방출 제제는 작용 개시 시간 또는 다른 특성, 예컨대 약물의 혈중 수준에 영향을 주도록 사용될 수 있고, 이에 따라 부작용 (예를 들어 유해 효과) 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 초기에는 약물 (활성 성분)을 원하는 치료 효과를 신속하게 제공하는 양으로 방출하고, 오랜 기간에 걸쳐서 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하는 다른 양으로 약물을 점차 지속적으로 방출하도록 디자인된다. 체내에 약물을 이러한 일정 수준으로 유지하기 위해서는, 대사되고 신체에서 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 약물이 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약물은 정맥내 주입, 이식가능한 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)], [Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)], [Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 또다른 실시양태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템이 대상체 내에서 기술 전문인이 결정한 적절한 부위에 배치될 수 있어서, 이에 따라 단지 전신 투여량의 일부만이 필요할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]의 검토에서 논의되어 있다. 활성 성분은 체액 중에 불용성인 중합체성 외막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 3원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 가소화되지 않은 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알콜 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 중에 분산될 수 있다. 이후, 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 중합체성 외막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 중에 함유된 활성 화합물의 백분 율(％)은 그의 특정 성질 뿐만이 아니라 대상체의 필요성에 크게 의존적이다.
5.3.7 표적화 제제
본원에서 제공되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체는 또한 특정 조직, 수용체, 또는 치료받을 대상체의 신체의 다른 부분으로 표적화되도록 제제화될 수도 있다. 많은 이러한 표적화 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 본원에서는 이러한 모든 표적화 방법이 본 발명의 조성물에 사용될 것으로 고려된다. 표적화 방법의 비-제한적 예는 예를 들어 미국 특허 제6,316,652호, 동 제6,274,552호, 동 제6,271,359호, 동 제6,253,872호, 동 제6,139,865호, 동 제6,131,570호, 동 제6,120,751호, 동 제6,071,495호, 동 제6,060,082호, 동 제6,048,736호, 동 제6,039,975호, 동 제6,004,534호, 동 제5,985,307호, 동 제5,972,366호, 동 제5,900,252호, 동 제5,840,674호, 동 제5,759,542호 및 동 제5,709,874호를 참조한다.
한 실시양태에서, 조직-표적화 리포좀, 예컨대 종양-표적화 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액도 제약상 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이것들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게 설명하면, 다층 소포 (MLV)와 같은 리포좀은 난 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 플라스크 내부로 건조시켜 형성될 수 있다. 2가 양이온이 없는 인산염 완충 염수 (PBS) 중 본원에서 제공되는 화합물의 용액을 첨가하고, 상기 플라스크를 지질 필름이 분산될 때까지 진탕시킨다. 생성된 소포를 세척하여 캡술화되지 않은 화합 물을 제거하고, 원심분리로 펠렛화한 후에 PBS 중에 재현탁시킨다.
5.3.8 제조 용품
상기 화합물 또는 제약상 허용가능한 유도체는 패키지 물질, C3a 활성과 관련이 있는 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해서 사용되는 본원에서 제공되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체, 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체가 C3a 수용체 매개된 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는데 사용됨을 나타내는 라벨을 함유하는 제조 용품으로서 패키지될 수 있다.
본원에서 제공되는 제조 용품은 패키지 물질을 포함한다. 제약 생성물의 패키지에 사용되는 패키지 물질은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 동 제5,052,558호 및 동 제5,033,252호를 참조한다. 제약 패키지 물질의 예는 블리스터(blister) 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키지 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물의 다양한 제형이 고려된다.
5.4 화합물의 활성 평가
화합물의 C3a 수용체 생물학적 활성은 당업자에게 공지된 방법으로 입증된다. 예시적인 방법은 국제 출원 공개 제99/15490호 및 미국 특허 제6,489,339호에 기재되어 있고, 이들 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 특정 실시양태에서, 화합물 의 C3a 수용체 생물학적 활성을 입증하는 방법은 화합물 유도된 Ca2 + 동원 및 인간 C3a 유도된 Ca2 + 동원의 화합물 억제를 포함한다. 특정의 예시적인 방법은 실시예 47에 상세하게 기재되어 있다.
5.5 치료 및 예방 방법
C3a 수용체는 포유동물 숙주에 편재해 있으며, 수많은 병리를 비롯한 많은 생물학적 기능에 관여한다. 특정 실시양태에서, 본원에서는 C3a 수용체 활성을 조정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 C3a 수용체를 본원에서 제공되는 화합물과 접촉시켜 수행된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 C3a 수용체를 길항하기 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 C3a 수용체를 작동시키기 위한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에서는 C3a 수용체 조정과 관련이 있는 질환을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법이 제공된다. 이러한 질환은 급성 염증 질환, 아테롬성 동맥경화증, 만성 다발성관절염, 전신성 혈관염, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, CNS 염증 질환, 크론병, 음식물 알러지, 비-기관지 알러지, 골관절염, 골다공증, 갑상선 질환, 관상동맥 심장 질환, 신질환, 예를 들어 전신성 홍반성 루푸스, SLE-관련 신염, 막증식성 GN, 막성 신염(membranous nephritis); 류마티스 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, SLE, 베체트 증후군, 연소성 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군; 신경계 질환, 예를 들어 중증 근무력증, 다발성 경화증, 대뇌 루푸스(cerebral lupus), 길랑-바레 증후군, 알쯔하이머병; 피부과 질환, 예를 들어 천 포창/유천포창, 광독성 반응, 혈관염; 생체적합성/쇼크 질환, 예를 들어 우회술후 증후군(post-bypass syndrome), 카테터 반응, 패혈증, ARDS, 과민증, 이식 거부, 자간전증; 및 다른 질환, 예를 들어 죽종, 장 염증, 갑상선염, 및 불임, 화농성 감염에 대한 감수성, 사구체신염, 나이세리아 감염(neisserial infection)에 대한 감수성, 재발성 피하 종창 및 점막 부종, 및 혈전증/용혈의 재발성 에피소드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
5.5.1 제2의 활성제를 사용한 조합 요법
본원에서 제공되는 화합물은 단독 활성 성분으로 투여될 수도 있고, 또는 다른 활성 성분과 조합하여 투여될 수도 있다. 본원에서 제공되는 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 활성 성분은 C3a 수용체 조정과 관련이 있는 질환을 치료하는 것으로 알려진 화합물, 또는 C3a 수용체 활성을 조정하는 것으로 알려진 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 화합물의 예는 미국 특허 제6,489,339호, 동 제5,472,939호 및 동 제5,942,405호 및 국제 출원 공개 제WO 200009129호 및 제WO 1999015490호에서 제공된다.
활성 성분 조합물의 투여는 환자에게 활성 성분들을 별개 투여하는 것으로 행해질 수도 있고, 또는 복수개의 활성 성분들이 하나의 제약 제제 중에 존재하는 조합 생성물 형태로 행해질 수도 있다.
본원에서 제공되는 화합물과 1종 이상의 상기 언급한 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 약리 활성 물질과의 모든 적합한 조합이 본원에서 고려된다는 것을 이해할 것이다.
전술한 상세한 설명 및 그에 따른 예는 단지 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 개시된 실시양태의 각종 변화 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 본원에서 제공되는 화학적 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성법, 제제화 및/또는 사용 방법에 대한 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 변화 및 변형이 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않고 가해질 수 있다. 본원에서 언급된 미국 특허 및 간행물은 참고로 포함된다.
6. 실시예
청구범위의 특정 실시양태는 하기하는 비-제한적인 실시예로 예시된다.
실시예 1
(화합물 1)
(2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}-5- 카르밤이미드아미도펜탄산 ·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00074
I. 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
물 (3 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 2-히드록시니코틴산 (1.00 g, 7.19 mmol)의 현탁액에 KOH (1.21 g, 21.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에 15분 동안 가열한 후에 벤질 브로마이드 (1.8 mL, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 90분 더 가열을 계속한 후에 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여액을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 유기 상을 분리하여 2 M NaOH로 2회 추출한 후에 2개의 수성 추출물 둘다를 원래의 수성 상에 첨가하였다. 상기 반응물을 여과하여 침전물을 단리한 후에 물 중에 용해하고, 또한 염기성 수성 추출물에 첨가하였다. 합한 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고, 생성된 백색 침전물을 진공 여과로 단리하여 물로 세척하고 공기 건조시켜 백색 고체 (0.90 g, 55％)를 수득하였다.
II. tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (500 mg, 1.0 mmol), 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (344 mg, 1.5 mmol) 및 HBTU (569 mg, 1.5 mmol)의 용액에 DIPEA (0.7 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (700 mg, 98％)를 수득하였다.
III. (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (183 mg, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 MTBE (25 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리(trituration)하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 백색 고체 (50 mg, 38％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 1에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 9: 단계 I을 MeOH 10 mL/H2O 2 mL 중 2-히드록시니코틴산 1.00 g, KOH 1.61 g 및 MeI 1.1 mL로 수행하여, 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 0.75 g을 수득하였다. 단계 II를 DMF 2 mL 중 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 30 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 107 mg, HBTU 106 mg 및 DIPEA 77 ㎕로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 115 mg을 수득하였다. 단계 III을 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 115 mg으로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}펜탄산·TFA 14.4 mg을 수득하였다.
화합물 35: 단계 I을 MeOH 40 mL/H2O 20 mL 중 2-히드록시-6-메틸니코틴산 1.53 g, KOH 1.96 g 및 벤질 브로마이드 2.7 mL를 사용하여 3일에 걸쳐 가열하여 수행하였다. 가열 제1일 후에는 추가의 2.81 g의 KOH 및 벤질 브로마이드 4.7 mL를 첨가하였다. 가열 후, MeOH를 감압하에 제거하고, 수성 상을 Et2O로 세척하였다. 6 M HCl로 산성화한 후에, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 이후에 세척을 수행하였다 (2 M HCl로 4회, 탈이온수로 1회, 및 포화 수성 NaCl로 1회). 유기 상을 무수 Na2SO4에서 건조시켜 건조해질 때까지 감압하에 두었다가, 1:39 MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 368 mg을 수득하였다. 단계 II를 DMF 3 mL 중 1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 70 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도} 펜타노에이트 143 mg, HBTU 154 mg 및 DIPEA 0.13 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 188 mg을 수득하였다. 단계 III을 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 188 mg으로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-{[(1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 45.8 mg을 수득하였다.
화합물 60: 단계 II를 DMF 3 mL 중 화합물 1-1 150 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노에이트 히드로클로라이드 244 mg, HBTU 380 mg 및 DIPEA 0.25 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노에이트 327 mg을 수득하였다. 단계 III을 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노에이트 327 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 탈이온수 0.2 mL로 수행하여 (2S)-6-아미노-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}헥산산·TFA 121 mg을 수득하였다.
화합물 67: 단계 II를 DMF 2 mL 중 화합물 1-1 76 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}펜타노에이트 (MeOH 3 mL 중 tert-부틸 (2S)- 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}펜타노에이트 135 mg 및 프로피오닐 클로라이드 33 mg으로부터 계내 수득함), HBTU 137 mg 및 DIPEA 0.16 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}펜타노에이트 70 mg을 수득하였다. 단계 III을 CH2Cl2 5 mL 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}펜타노에이트 68 mg 및 TFA 2 mL로 수행하여 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}펜탄산 15 mg을 수득하였다.
실시예 2
(화합물 2)
(2R)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}-5- 카르 밤이미드아미도펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00075
I. 메틸 (2R)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
염화티오닐 (0.66 mL, 9.1 mmol)을 무수 메탄올 10 mL 중 (2R)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산 (400 mg, 0.91 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 90분 동안 교반한 후에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 9:1 디클로로메탄/메탄올로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 백색 고체로 고화되었다 (239 mg, 58％).
II. 메틸 (2R)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (2 mL) 중 메틸 (2R)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (98 mg, 0.22 mmol), 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (49 mg, 0.22 mmol) 및 HBTU (117 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (0.14 mL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 100％ EtOAc로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (121 mg, 82％)를 수득하였다.
III. (2R)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산
1:1 THF/MeOH (4 mL) 중 메틸 (2R)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (121 mg, 0.18 mmol)의 용액에 2 M NaOH (0.6 mL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 물로 희석하여 디에틸 에테르 (2회)로 세척하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 반-고체 (115 mg, 98％)를 수득하였다.
IV. (2R)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 (2R)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산 (115 mg, 0.18 mmol)의 용액에 H2O (0.4 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 MTBE (20 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거 하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하여 생성된 용액을 동결건조시키고, H2O 중 10％→60％ CH3CN/0.1％ TFA 구배를 사용하는 역상 정제용 HPLC로 정제한 후에 다시 동결건조시켜 백색 고체 (36 mg, 40％)를 수득하였다.
실시예 3
(화합물 13)
(2S)-5- 카르밤이미드아미도 -2-({[1-(2- 나프틸메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00076
I. 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
무수 디클로로메탄 (150 mL) 중 2-히드록시니코틴산 (10.00 g, 71.9 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (25.9 mL, 215.8 mmol)을 첨가한 후에 무수 THF (150 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 균질 용액이 수득될 때까지 과량의 메탄올을 상기 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에 회 백색 고체로 고화되었다 (13.96 g, 100％).
II. 메틸 1-(2-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (60％, 46 mg, 1.13 mmol)을 DMF (5 mL) 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (150 mg, 0.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 무수 DMF (3 mL) 중 2-브로모메틸나프탈렌 (273 mg, 1.23 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 반응물을 2 M HCl로 켄칭(quenching)시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 60％:40％ EtOAc/헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (140 mg, 60％)를 수득하였다.
III. 1-(2-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
1:1 THF/MeOH (10 mL) 중 메틸 1-(2-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (130 mg, 0.44 mmol)의 용액에 2 M NaOH (1.3 mL, 2.6 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 산성화하여 농후한 백색 침전물이 생성되었다. 고체를 여과로 단리하고 물로 세척하여 순수한 생성물 (118 mg, 96％)을 수득하였다.
IV. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르 보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (107 mg, 0.22 mmol), 1-(2-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (60 mg, 0.22 mmol) 및 HBTU (117 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (0.10 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 100％ EtOAc로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (171 mg, 100％).
V. (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(2-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (171 mg, 0.23 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, MTBE (25 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였 다. 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 백색 고체 (87 mg, 70％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 3에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 3: 단계 II를 DMF 15 mL 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 372 mg, 60％ NaH 117 mg 및 2-브로모벤질 브로마이드 840 mg으로 수행하여 메틸 1-(2-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 529 mg을 수득하였다. 단계 III을 메틸 1-(2-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 529 mg, 6 M NaOH 0.25 mL 및 MeOH 4 mL로 수행하여 1-(2-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 230 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 1-(2-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 230 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 330 mg, HBTU 341 mg 및 DIPEA 0.31 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 420 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 420 mg, TFA 4 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하여 (2S)-2-({[1-(2-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아 미노)-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 180 mg을 수득하였다.
화합물 4: 단계 II를 DMF 30 mL 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 600 mg, 60％ NaH 246 mg 및 3-브로모벤질 브로마이드 1.57 g으로 수행하여 메틸 1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.61 g을 수득하였다. 단계 III을 메틸 1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.61 g, 6 M NaOH 0.25 mL 및 MeOH 4 mL로 수행하여 1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 220 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 220 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 309 mg, HBTU 327 mg 및 DIPEA 0.30 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 164 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 164 mg, TFA 4 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하여 (2S)-2-({[1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 42 mg을 수득하였다.
화합물 5: 단계 II를 DMF 30 mL 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르 복실레이트 히드로클로라이드 600 mg, 60％ NaH 220 mg 및 4-브로모벤질 브로마이드 1.77 g으로 수행하여 메틸 1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 428 mg을 수득하였다. 단계 III을 메틸 1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 428 mg, 6 M NaOH 0.25 mL 및 MeOH 4 mL로 수행하여 1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 120 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 120 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 213 mg, HBTU 177 mg 및 DIPEA 0.16 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 140 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 140 mg, TFA 4 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하여 (2S)-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 67 mg을 수득하였다.
화합물 6: 단계 I을 CH2Cl2 180 mL/THF 180 mL 중 2-히드록시니코틴산 15.0 g 및 SOCl2 23.6 mL로 수행하였다. EtOH로 켄칭시킨 후, 비등하는 헥산으로 연화처리하여 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 12.54 g을 단리하였다. 단계 II를 DMF 5 mL 중 2-이소프로필벤질 브로마이드 430 mg, 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 500 mg 및 60％ NaH 160 mg으로 수행하여 에틸 1-(2-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 460 mg을 수득하였다. 단계 III을 MeOH 5 mL 중 에틸 1-(2-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 460 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-(2-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (수득량은 결정하지 않음)을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 단계 III의 1-(2-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 765 mg, HBTU 700 mg 및 DIPEA 0.51 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 925 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 925 mg, TFA 5 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하고 역상 HPLC 정제를 수행한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(2-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 275 mg을 수득하였다.
화합물 7: 단계 I을 상기 화합물 6에 대해 기재한 바와 같이 하여 수행하였다. 단계 II를 DMF 5 mL 중 3-이소프로필벤질 브로마이드 470 mg, 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 500 mg 및 60％ NaH 160 mg으로 수행하여 에틸 1-(3-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 310 mg을 수득하였다. 단계 III을 MeOH 5 mL 중 에틸 1-(3-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 310 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-(3-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (수득량은 결정하지 않음)을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 단계 III으로부터 수득한 1-(3-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 516 mg, HBTU 473 mg 및 DIPEA 0.35 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 540 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 540 mg, TFA 5 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(3-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 202 mg을 수득하였다.
화합물 8: 단계 II를 DMF 10 mL 중 4-이소프로필벤질 브로마이드 405 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 500 mg 및 60％ NaH 188 mg으로 수행하여 메틸 1-(4-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (수득량은 결정하지 않음)를 수득하였다. 단계 III을 MeOH 5 mL 중 단계 II로부터 수득한 메틸 1-(4-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-(4-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (수득량은 결정하지 않음)을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 단계 III으로부터 수득한 1-(4-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 100 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 183 mg, HBTU 170 mg 및 DIPEA 0.17 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(4-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 311 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(4-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 311 mg, TFA 5 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(4-이소프로필벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 164 mg을 수득하였다.
화합물 10: 단계 II를 DMF 18 mL 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 360 mg, 60％ NaH 100 mg 및 9-브로모플루오렌 400 mg으로 수행하여 조 메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.80 g을 수득하였다. 단계 III을 THF 3 mL/MeOH 1 mL 중 메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.80 g 및 2 M NaOH 3 mL로 수행하여 1-(9H-플루오렌-9-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 220 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 4 mL 중 1-(9H-플루오렌-9-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 220 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 300 mg, HBTU 320 mg 및 DIPEA 0.15 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(9H-플루오렌-9-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 420 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(9H-플루오렌-9-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 420 mg, TFA 6 mL, 트리에틸실란 0.6 mL 및 H2O 0.6 mL로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(9H-플루오렌-9-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 170 mg을 수득하였다.
화합물 12: 단계 II를 DMF 7 mL 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르 복실레이트 히드로클로라이드 241 mg, 60％ NaH 133 mg 및 3,3-디페닐프로필 클로라이드 435 mg으로 수행하여 메틸 1-(3,3-디페닐프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 81 mg을 수득하였다. 단계 III을 1:1 THF/MeOH 4 mL 중 메틸 1-(3,3-디페닐프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 81 mg 및 2 M NaOH 0.7 mL로 수행하여 1-(3,3-디페닐프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 68 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 2 mL 중 1-(3,3-디페닐프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 68 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 101 mg, HBTU 106 mg 및 DIPEA 0.09 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3,3-디페닐프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 157 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3,3-디페닐프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 157 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 H2O 0.2 mL로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(3,3-디페닐프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 82 mg을 수득하였다.
화합물 14: 단계 II를 DMF 26 mL 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 400 mg, 60％ NaH 120 mg 및 1-클로로메틸나프탈렌 460 mg으로 수행하여 메틸 1-(나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 500 mg을 수득하였다. 단계 III을 THF 6 mL/MeOH 1 mL 중 메틸 1-(나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 500 mg 및 2 M NaOH 3 mL로 수행하여 1-(나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 500 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 9 mL 중 1-(나프탈렌-1-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 500 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 890 mg, HBTU 950 mg 및 DIPEA 0.40 mg으로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(1-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 910 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(1-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 900 mg, TFA 12 mL, 트리에틸실란 1.2 mL 및 H2O 1.2 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(1-나프틸메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 350 mg을 수득하였다.
화합물 15: 단계 II를 DMF 5 mL 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 175 mg, 60％ NaH 48 mg 및 2-클로로메틸퀴놀린 224 mg으로 수행하여 메틸 1-(퀴놀린-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실 레이트 86 mg을 수득하였다. 단계 III을 메틸 1-(퀴놀린-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 86 mg, 2 M NaOH 0.88 mL 및 1:1 THF/MeOH 4 mL로 수행하여 1-(퀴놀린-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 75 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 3 mL 중 1-(퀴놀-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 75 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 133 mg, HBTU 143 mg 및 DIPEA 0.12 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 136 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 136 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 H2O 0.2 mL로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[2-옥소-1-(퀴놀린-2-일메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 133 mg을 수득하였다.
화합물 16: 단계 I을 상기 화합물 6에 대해 기재한 바와 같이 하여 수행하였다. 단계 II를 DMF 5 mL 중 6-(브로모메틸)-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 185 mg, 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 167 mg 및 60％ NaH 40 mg으로 수행하여 에틸 2-옥소-1-[(5,5,8,8-테트라 메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 100 mg을 수득하였다. 단계 III을 MeOH 5 mL 중 에틸 2-옥소-1-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 100 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 2-옥소-1-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 90 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 2-옥소-1-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 90 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 167 mg, HBTU 160 mg 및 DIPEA 0.14 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({2-옥소-1-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 220 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-[({2-옥소-1-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 220 mg, TFA 5 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({2-옥소-1-[(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA 110 mg을 수득하였다.
화합물 17: 단계 I을 상기 화합물 6에 대해 기재한 바와 같이 하여 수행하였다. 단계 II를 DMF 5 mL 중 2-브로모메틸-6-플루오로나프탈렌 256 mg, 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 270 mg 및 60％ NaH 65 mg으로 수행하여 에틸 1-[(6-플루오로-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 165 mg을 수득하였다. 단계 III을 MeOH 5 mL 중 에틸 1-[(6-플루오로-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 165 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-[(6-플루오로-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 140 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 1-[(6-플루오로-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 140 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 316 mg, HBTU 300 mg 및 DIPEA 0.28 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(6-플루오로-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 220 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(6-플루오로-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 220 mg, TFA 5 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[(6-플루오로-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜 탄산·TFA 107 mg을 수득하였다.
화합물 18: 단계 I을 상기 화합물 6에 대해 기재한 바와 같이 하여 수행하였다. 단계 II를 DMF 5 mL 중 2-브로모메틸-3-메톡시나프탈렌 186 mg, 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 250 mg 및 60％ NaH 60 mg으로 수행하여 에틸 1-[(3-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 220 mg을 수득하였다. 단계 III을 MeOH 5 mL 중 에틸 1-[(3-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 220 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-[(3-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 200 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 1-[(3-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 200 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 317 mg, HBTU 295 mg 및 DIPEA 0.35 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(3-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 270 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(3-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 270 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[(3-메톡시- 2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA 30 mg을 수득하였다.
화합물 19: 단계 I을 상기 화합물 6에 대해 기재한 바와 같이 하여 수행하였다. 단계 II를 DMF 5 mL 중 2-브로모메틸-6-메톡시나프탈렌 130 mg, 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 167 mg 및 60％ NaH 40 mg으로 수행하여 에틸 1-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 310 mg을 수득하였다. 단계 III을 MeOH 5 mL 중 에틸 1-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 310 mg 및 6 M NaOH 0.5 mL로 수행하여 1-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 260 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 10 mL 중 1-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 260 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 417 mg, HBTU 382 mg 및 DIPEA 0.45 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 160 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 160 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하 여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA 30 mg을 수득하였다.
화합물 37: 단계 II를 DMF 15 mL 중 2-브로모-N,N-디페닐아세트아미드 950 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 626 mg 및 60％ NaH 288 mg으로 수행하여 메틸 1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 130 mg을 수득하였다. 단계 III을 MeOH 4 mL 중 메틸 1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 130 mg 및 6 M NaOH 0.5 mL로 수행하여 1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 90 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 5 mL 중 1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 90 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 197 mg, HBTU 164 mg 및 DIPEA 0.15 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 204 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 204 mg, TFA 1.5 mL, 트리에틸실 란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA 28을 수득하였다.
화합물 38: 단계 II를 DMF 11 mL 중 3-클로로벤질 브로마이드 0.4 mL, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 330 mg 및 60％ NaH 220 mg으로 수행하여 메틸 1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실레이트 690 mg을 수득하였다. 단계 III을 THF 6 mL/MeOH 1 mL 중 메틸 1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실레이트 690 mg 및 2 M NaOH 3 mL로 수행하여 1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 460 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 3 mL 중 1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 150 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 250 mg, HBTU 300 mg 및 DIPEA 0.13 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 370 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 370 mg, TFA 6 mL, 트리에틸실란 0.6 mL 및 H2O 0.6 mL로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(3-클로로벤질)-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 200 mg을 수득하였다.
화합물 39: 단계 II를 DMF 11 mL 중 3-플루오로벤질 브로마이드 0.4 mL, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 330 mg 및 60％ NaH 220 mg으로 수행하여 메틸 1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실레이트 660 mg을 수득하였다. 단계 III을 THF 6 mL/MeOH 1 mL 중 메틸 1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실레이트 660 mg 및 2 M NaOH 3 mL로 수행하여 1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 380 mg을 수득하였다. 단계 IV를 DMF 3 mL 중 1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 140 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 250 mg, HBTU 300 mg 및 DIPEA 0.13 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 430 mg을 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 430 mg, TFA 6 mL, 트리에틸실란 0.6 mL 및 H2O 0.6 mL로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 140 mg을 수득하였다.
실시예 4
(화합물 28)
(2S)-5- 카르밤이미드아미도 -2-[({1-[(2'- 이소프로필바이페닐 -2-일) 메틸 ]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00077
I. (2'-이소프로필바이페닐-2-일)메탄올
둥근 바닥 플라스크에서, 2-이소프로필페닐보론산 (0.58 g, 3.57 mmol), 2-브로모벤질 알콜 (0.66 g, 3.57 mmol), K3PO4 (1.9 g, 8.93 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.13 g, 0.18 mmol)를 합하였다. 반응물질들의 상기 혼합물에 DMF (16 mL) 및 H2O (4 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 N2하에 밤새 가열한 후에 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 H2O 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고 무수 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔 류물을 20:1 EtOAc/헥산을 사용한 후에 10:1 EtOAc/헥산을 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체 (0.22 g, 27％)를 수득하였다.
II. 2-(클로로메틸)-2'-이소프로필바이페닐
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 (2'-이소프로필바이페닐-2-일)메탄올 (0.22 g, 0.97 mmol)의 용액에 염화티오닐 (0.08 mL, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후에 건조해질 때까지 감압하에 증발시켰다. 잔류물로의 헥산 첨가 및 이후 감압하에서의 용매 제거를 3회 반복한 후에 생성물을 진공하에 건조시켜 황색 오일 (0.25 g, 100％)을 수득하였다.
III. 에틸 1-[(2'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (60％, 80 mg, 2.0 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중 3-(에톡시카르보닐)-2-히드록시피리디늄 클로라이드 (200 mg, 0.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 무수 DMF (2.5 mL) 중 2-(클로로메틸)-2'-이소프로필바이페닐 (230 mg, 0.94 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 반응물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다 (0.40 mg, >100％).
IV. 1-[(2'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
6:1 THF/MeOH (7 mL) 중 에틸 1-[(2'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.40 mg, 1.07 mmol 이론치)의 용액에 2 M NaOH (3 mL, 6 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 산성화시켜 농후한 백색 침전물이 형성되었고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일 (0.15 g, 40％)을 수득하였다.
V. tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(2'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (160 mg, 0.33 mmol), 1-[(2'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (150 mg, 0.43 mmol) 및 HBTU (170 mg, 0.45 mmol)의 용액에 DIPEA (0.07 mL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:2 EtOAc/헥산을 사용한 후에 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (150 mg, 60％)를 수득하였다.
VI. (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[(2'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA
TFA (3 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(2'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (150 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.3mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, MTBE (25 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 회백색 고체 (60 mg, 54％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 4에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 20: 단계 I을 DMF 20 mL/H2O 4 mL 중 2-브로모벤질 알콜 1.00 g, 페닐보론산 0.72 g, PdCl2(PPh3)2 75 mg 및 K3PO4 2.84 g으로 수행하여 바이페닐-2-일-메탄올 0.87 g을 수득하였다. 단계 II를 바이페닐-2-일-메탄올 300 mg, SOCl2 0.59 mL 및 CH2Cl2 10 mL로 수행하고, 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 1:9 EtOAc/헥산으로 용출시킨 후에 2-클로로메틸-바이페닐 292 mg을 수득하였다. 단계 III을 DMF 15 mL 중 2-클로로메틸-바이페닐 292 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 202 mg 및 60％ NaH 55 mg으로 수행하여 메틸 1-(바이페닐-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 241 mg을 수득하였다. 단계 IV를 1:1 THF/MeOH 10 mL 중 메틸 1-(바이페닐-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 241 mg 및 2 M NaOH 2.3 mL로 수행하여 1-(바이페닐-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 211 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 2 mL 중 1-(바이페닐-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 80 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 130 mg, HBTU 138 mg 및 DIPEA 0.12 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(바이페닐-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 191 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(바이페닐-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 191 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 H2O 0.2 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-({[1-(바이페닐-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 51 mg을 수득하였다.
화합물 21: 단계 I을 DMF 20 mL/H2O 4 mL 중 3-브로모벤질 알콜 1.00 g, 페닐보론산 0.72 g, PdCl2(PPh3)2 75 mg 및 K3PO4 2.84 g으로 수행하여 바이페닐-3-일메탄올 0.84 g을 수득하였다. 단계 II를 바이페닐-3-일메탄올 300 mg, SOCl2 0.60 mL 및 CH2Cl2 10 mL로 수행하여 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 1:9 EtOAc/헥산으로 용출시킨 후에 3-클로로메틸바이페닐 196 mg을 수득하였다. 단계 III을 DMF 10 mL 중 3-클로로메틸바이페닐 196 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 135 mg 및 60％ NaH 37 mg으로 수행하여 메틸 1-(바이페닐-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 143 mg을 수득하였다. 단계 IV를 1:1 THF/MeOH 8 mL 중 메틸 1-(바이페닐-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 143 mg 및 2 M NaOH 1.3 mL로 수행하여 1-(바이페닐-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 127 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 2 mL 중 1-(바이페닐-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 66 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 107 mg, HBTU 117 mg 및 DIPEA 0.10 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(바이페닐-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 162 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(바이페닐-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드 아미도}펜타노에이트 162 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 H2O 0.2 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-({[1-(바이페닐-3-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 61 mg을 수득하였다.
화합물 22: 단계 I을 DMF 20 mL/H2O 4 mL 중 4-브로모벤질 알콜 1.00 g, 페닐보론산 0.72 g, PdCl2(PPh3)2 75 mg 및 K3PO4 2.84 g으로 수행하여 바이페닐-4-일메탄올 0.79 g을 수득하였다. 단계 II를 바이페닐-4-일메탄올 300 mg, SOCl2 0.60 mL 및 CH2Cl2 10 mL로 수행하여 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 1:9 EtOAc/헥산으로 용출시킨 후에 4-클로로메틸바이페닐 196 mg을 수득하였다. 단계 III을 DMF 15 mL 중 4-클로로메틸바이페닐 196 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 135 mg 및 60％ NaH 37 mg으로 수행하여 메틸 1-(바이페닐-4-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 108 mg을 수득하였다. 단계 IV를 1:1 THF/MeOH 6 mL 중 메틸 1-(바이페닐-4-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 108 mg 및 2 M NaOH 1.01 mL로 수행하여 1-(바이페닐-4-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 98 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 3 mL 중 1-(바이페닐-4-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 83 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 135 mg, HBTU 143 mg 및 DIPEA 0.12 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(바이페닐-4-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 213 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(바이페닐-4-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 191 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 H2O 0.2 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-({[1-(바이페닐-4-일메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-카르밤이미드아미도펜탄산 35 mg을 수득하였다.
화합물 23: 단계 I을 DMF 10 mL/H2O 2.5 mL 중 벤질 브로마이드 0.33 mL, 2-히드록시메틸페닐보론산 이수화물 0.34 g, PdCl2(PPh3)2 89 mg 및 K3PO4 1.35 g으로 수행하여 2-벤질벤질 알콜 0.42 g을 수득하였다. 단계 II를 2-벤질벤질 알콜 0.42 g, SOCl2 0.17 mL 및 CH2Cl2 6 mL로 수행하여 2-벤질벤질 클로라이드 0.38 g을 수득하였다. 단계 III을 DMF 9 mL 중 2-벤질벤질 클로라이드 0.38 g, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.27 g 및 60％ NaH 78 mg으로 수행하여 메틸 1-(2-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.55 g을 수득하였다. 단계 IV를 THF 3 mL/MeOH 0.5 mL 중 메틸 1-(2-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.55 g 및 2 M NaOH 1.5 mL로 수행하여 1-(2-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 0.30 g을 수득하였다. 단계 V를 DMF 2 mL 중 1-(2-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 130 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 150 mg, HBTU 160 mg 및 DIPEA 0.07 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 300 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 300 mg, TFA 6 mL, 트리에틸실란 0.6 mL 및 H2O 0.6 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-({[1-(2-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 28 mg을 수득하였다.
화합물 24: 단계 I을 DMF 16 mL/H2O 4 mL 중 벤질 브로마이드 0.51 mL, 3-히드록시메틸페닐보론산 0.60 g, PdCl2(PPh3)2 140 mg 및 K3PO4 2.1 g으로 수행하여 3-벤질벤질 알콜 0.33 g을 수득하였다. 단계 II를 3-벤질벤질 알콜 0.33 g, SOCl2 0.13 mL 및 1,2-디클로로에탄 5 mL로 수행하여 3-벤질벤질 클로라이드 0.30 g을 수득하였다. 단계 III을 DMF 7 mL 중 3-벤질벤질 클로라이드 0.30 g, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.21 g 및 60％ NaH 60 mg으로 수행하여 메틸 1-(3-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.45 g을 수득하였다. 단계 IV를 THF 3 mL/MeOH 0.5 mL 중 메틸 1-(3-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.45 g 및 2 M NaOH 1.5 mL로 수행하여 1-(3-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 0.28 g을 수득하였다. 단계 V를 DMF 2 mL 중 1-(3-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 130 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 150 mg, HBTU 160 mg 및 DIPEA 0.07 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 270 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(3-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 270 mg, TFA 6 mL, 트리에틸실란 0.6 mL 및 H2O 0.6 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-({[1-(3-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 107 mg을 수득하였다.
화합물 25: 단계 I을 DMF 16 mL/H2O 4 mL 중 벤질 브로마이드 0.51 mL, 4-히드록시메틸페닐보론산 0.60 g, PdCl2(PPh3)2 140 mg 및 K3PO4 2.1 g으로 수행하여 4-벤질벤질 알콜 0.60 g을 수득하였다. 단계 II를 4-벤질벤질 알콜 0.60 g, SOCl2 0.24 mL 및 1,2-디클로로에탄 9 mL로 수행하여 4-벤질벤질 클로라이드 0.48 g을 수 득하였다. 단계 III을 DMF 11 mL 중 4-벤질벤질 클로라이드 0.48 g, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.34 g 및 60％ NaH 98 mg으로 수행하여 메틸 1-(4-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.70 g을 수득하였다. 단계 IV를 THF 3 mL/MeOH 0.5 mL 중 메틸 1-(4-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.70 g 및 2 M NaOH 1.5 mL로 수행하여 1-(4-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 0.50 g을 수득하였다. 단계 V를 DMF 2 mL 중 1-(4-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 130 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 150 mg, HBTU 160 mg 및 DIPEA 0.07 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(4-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 100 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(4-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 100 mg, TFA 3 mL, 트리에틸실란 0.3 mL 및 H2O 0.3 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-({[1-(4-벤질벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 28 mg을 수득하였다.
화합물 26: 단계 I을 DMF 8 mL/H2O 2 mL 중 2-브로모벤질 알콜 0.43 mL, 1- 나프탈렌보론산 0.40 g, PdCl2(PPh3)2 82 mg 및 K3PO4 1.2 g으로 수행하여 2-(1-나프틸)벤질 알콜 0.35 g을 수득하였다. 단계 II를 2-(1-나프틸)벤질 알콜 0.35 g, SOCl2 0.12 mL 및 1,2-디클로로에탄 5 mL로 수행하여 2-(1-나프틸)벤질 클로라이드 0.34 g을 수득하였다. 단계 III을 DMF 6.5 mL 중 2-(1-나프틸)벤질 클로라이드 0.33 g, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.20 g 및 60％ NaH 110 mg으로 수행하여 메틸 1-[2-(1-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.50 g을 수득하였다. 단계 IV를 THF 6 mL/MeOH 1 mL 중 메틸 1-[2-(1-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.50 g 및 2 M NaOH 3 mL로 수행하여 1-[2-(1-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 90 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 2 mL 중 1-[2-(1-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 80 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 110 mg, HBTU 120 mg 및 DIPEA 0.05 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[2-(1-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 100 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[2-(1-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 100 mg, TFA 3 mL, 트리에틸실란 0.3 mL 및 H2O 0.3 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실 시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[2-(1-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA 20 mg을 수득하였다.
화합물 27: 단계 I을 DMF 4 mL/H2O 1 mL 중 2-브로모벤질 알콜 0.43 mL, 2-나프탈렌보론산 0.40 g, PdCl2(PPh3)2 82 mg 및 K3PO4 1.2 g으로 수행하여 2-(2-나프틸)벤질 알콜 0.21 g을 수득하였다. 단계 II를 2-(2-나프틸)벤질 알콜 0.21 g, SOCl2 0.07 mL 및 1,2-디클로로에탄 5 mL로 수행하여 2-(2-나프틸)벤질 클로라이드 0.20 g을 수득하였다. 단계 III을 DMF 4 mL 중 2-(2-나프틸)벤질 클로라이드 0.20 g, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.12 g 및 60％ NaH 66 mg으로 수행하여 메틸 1-[2-(2-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.30 g을 수득하였다. 단계 IV를 THF 3 mL/MeOH 0.5 mL 중 메틸 1-[2-(2-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.30 g 및 2 M NaOH 1.5 mL로 수행하여 1-[2-(2-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 190 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 3 mL 중 1-[2-(2-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 190 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 260 mg, HBTU 280 mg 및 DIPEA 0.12 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[2-(2-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 310 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[2-(2-나프 틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 300 mg, TFA 6 mL, 트리에틸실란 0.6 mL 및 H2O 0.6 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[2-(2-나프틸)벤질]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA 120 mg을 수득하였다.
화합물 29: 단계 I을 DMF 16 mL/H2O 4 mL 중 2-브로모벤질 알콜 0.66 g, 3-이소프로필페닐보론산 0.58 g, PdCl2(PPh3)2 130 mg 및 K3PO4 1.9 g으로 수행하여 (3'-이소프로필바이페닐-2-일)메탄올 0.44 g을 수득하였다. 단계 II를 (3'-이소프로필바이페닐-2-일)메탄올 0.44 g, SOCl2 0.16 mL 및 1,2-디클로로에탄 10 mL로 수행하여 2-(클로로메틸)-3'-이소프로필바이페닐 0.42 g을 수득하였다. 단계 III을 DMF 2.5 mL 중 2-(클로로메틸)-3'-이소프로필바이페닐 0.40 g, 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.33 g 및 60％ NaH 180 mg으로 수행하여 에틸 1-[(3'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.48 g을 수득하였다. 단계 IV를 THF 6 mL/MeOH 1 mL 중 에틸 1-[(3'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.48 g 및 2 M NaOH 3 mL로 수행하여 1-[(3'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 0.18 g을 수득하였다. 단계 V를 DMF 2 mL 중 1-[(3'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 150 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크 로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 160 mg, HBTU 170 mg 및 DIPEA 0.07 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(3'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 150 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(3'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 150 mg, TFA 3 mL, 트리에틸실란 0.3 mL 및 H2O 0.3 mL로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[(3'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA 30 mg을 수득하였다.
화합물 30: 단계 I을 DMF 16 mL/H2O 4 mL 중 2-브로모벤질 알콜 0.66 g, 4-이소프로필페닐보론산 0.58 g, PdCl2(PPh3)2 130 mg 및 K3PO4 1.9 g으로 수행하여 (4'-이소프로필바이페닐-2-일)메탄올 0.60 g을 수득하였다. 단계 II를 (4'-이소프로필바이페닐-2-일)메탄올 0.60 g, SOCl2 0.21 mL 및 1,2-디클로로에탄 13 mL로 수행하여 2-(클로로메틸)-4'-이소프로필바이페닐 0.54 g을 수득하였다. 단계 III을 DMF 2.5 mL 중 2-(클로로메틸)-4'-이소프로필바이페닐 0.52 g, 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.43 g 및 60％ NaH 180 mg으로 수행하여 에틸 1-[(4'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.55 g을 수득하였다. 단계 IV를 THF 6 mL/MeOH 1 mL 중 에틸 1-[(4'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.55 g 및 2 M NaOH 3 mL로 수행하여 1-[(4'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 0.17 g을 수득하였다. 단계 V를 DMF 2 mL 중 1-[(4'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 150 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 160 mg, HBTU 170 mg 및 DIPEA 0.07 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(4'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 150 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(4'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 150 mg, TFA 3 mL, 트리에틸실란 0.3 mL 및 H2O 0.3 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[(4'-이소프로필바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA 30 mg을 수득하였다.
화합물 31: 단계 I을 DMF 32 mL/H2O 8 mL 중 2-브로모벤질 알콜 1.3 g, 4-플루오로페닐보론산 1.0 g, PdCl2(PPh3)2 250 mg 및 K3PO4 3.8 g으로 수행하여 (4'-플루오로바이페닐-2-일)메탄올 1.2 g을 수득하였다. 단계 II를 (4'-플루오로바이페닐-2-일)메탄올 1.2 g, SOCl2 0.48 mL 및 CH2Cl2 30 mL로 수행하여 2-(클로로메틸)- 4'-플루오로바이페닐 1.1 g을 수득하였다. 단계 III을 DMF 8 mL 중 2-(클로로메틸)-4'-플루오로바이페닐 1.0 g, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.70 g 및 60％ NaH 0.38 g으로 수행하여 메틸 1-[(4'-플루오로바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.95 g을 수득하였다. 단계 IV를 THF 10 mL/MeOH 1.5 mL 중 메틸 1-[(4'-플루오로바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 0.95 g 및 2 M NaOH 5 mL로 수행하여 1-[(4'-플루오로바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 0.82 g을 수득하였다. 단계 V를 DMF 6 mL 중 1-[(4'-플루오로바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 400 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 620 mg, HBTU 660 mg 및 DIPEA 0.28 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(4'-플루오로바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 380 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[(4'-플루오로바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 380 mg, TFA 6 mL, 트리에틸실란 0.6 mL 및 H2O 0.6 mL로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({1-[(4'-플루오로바이페닐-2-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA 180 mg을 수득하였다.
실시예 5
(화합물 32)
(2S)-5- 카르밤이미드아미도 -2-({[1-(2- 나프틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00078
I. 메틸 1-(2-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
둥근 바닥 플라스크에서 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (500 mg, 2.65 mmol), 2-브로모나프탈렌 (800 mg, 3.86 mmol), CuI (131 mg, 0.69 mmol) 및 미분된 K3PO4 (1.76 g, 8.28 mmol)를 합하였다. 상기 플라스크를 N2 기류로 5분 동안 퍼징(purging)하였다. 이어서, 고체 반응물질에 무수 1,4-디옥산 (25 mL)을 첨가한 후에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.15 mL, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 N2 기류로 5분 더 퍼징한 후에 100℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 2 M HCl로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하 였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 60％:40％ EtOAc/헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (243 mg, 33％)를 수득하였다.
II. 1-(2-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
1:1 THF/MeOH (12 mL) 중 메틸 1-(2-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (243 mg, 0.87 mmol)의 용액에 2 M NaOH (2.6 mL, 5.2 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상의 산성화로 황색 침전물이 생성되었고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 황색 고체 (237 mg, 100％)를 수득하였다.
III. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (141 mg, 0.28 mmol), 1-(2-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (75 mg, 0.28 mmol) 및 HBTU (149 mg, 0.39 mmol)의 용액에 DIPEA (0.13 mL, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였 다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 3:1 EtOAc/헥산을 사용한 후에 100％ EtOAc를 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (194 mg, 93％)를 수득하였다.
IV. (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(2-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2-나프틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (194 mg, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후에, MTBE (20 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 옅은 황색 고체 (88 mg, 63％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 5에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 33: 단계 I을 100℃의 밀폐된 튜브에서 디옥산 25 mL 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 500 mg, 브로모벤젠 0.41 mL, CuI 131 mg, N,N'-디메틸에틸렌디아민 0.15 및 K3PO4 1.76 g으로 수행하여 메틸 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 62 mg을 수득하였다. 단계 II를 1:1 THF/MeOH 6 mL 중 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 62 mg 및 2 M NaOH 0.84 mL로 수행하여 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 52 mg을 수득하였다. 단계 III을 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 52 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 120 mg, HBTU 127 mg 및 DIPEA 0.11으로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 151 mg을 수득하였다. 단계 IV를 tert-부틸 (2S)-2-{[(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 151 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 탈이온수 0.2 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-{[(2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}펜탄산·TFA 11 mg을 수득하였다.
화합물 34: 단계 I을 100℃에서 가열한 디옥산 25 mL 중 에틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 500 mg, 4-브로모바이페닐 804 mg, CuI 190 mg, N,N'-디메틸에틸렌디아민 0.13 및 K3PO4 1.57 g으로 수행하여 에틸 1-(바이페닐-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 425 mg을 수득하였다. 단계 II를 1:1 THF/MeOH 16 mL 중 에틸 1-(바이페닐-4-일)-2-옥소-1,2-디히 드로피리딘-3-카르복실레이트 383 mg 및 2 M NaOH 3.6 mL로 수행하여 1-(바이페닐-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 312 mg을 수득하였다. 단계 III을 1-(바이페닐-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 70 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 120 mg, HBTU 127 mg 및 DIPEA 0.11으로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-바이페닐-4-일-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 191 mg을 수득하였다. 단계 IV를 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-바이페닐-4-일-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 191 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 탈이온수 0.2 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-{[(1-바이페닐-4-일-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 86 mg을 수득하였다.
실시예 6
(화합물 36)
(2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-6- 페닐 -1,2- 디히드로피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00079
I. 메틸 1-벤질-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (60％, 63 mg, 1.57 mmol)을 DMF (8 mL) 중 메틸 2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 벤질 브로마이드 (0.23 mL, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에 상기 반응물을 2 M HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 O- 및 N-알킬화 생성물의 혼합물을 수득하였다. 원하는 N-알킬화 생성물을 1:4→3:2 EtOAc/헥산 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 정제로 수득하여, 백색 고체 (75 mg, 18％)를 수득하였다.
II. 1-벤질-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
1:1 THF/MeOH (4 mL) 중 메틸 1-벤질-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (75 mg, 0.24 mmol)의 용액에 2 M NaOH (0.7 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 산성화하여 백색 침전물이 생성되었고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체 (67 mg, 93％)를 수득하였다.
III. tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (93 mg, 0.19 mmol), 1-벤질-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (57 mg, 0.19 mmol) 및 HBTU (101 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 후에 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 70％:30％ EtOAc/헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (140 mg, 94％)를 수득하였다.
IV. (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (140 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후에 MTBE (20 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 백색 고체 (61 mg, 59％)를 수득하였다.
실시예 7
(화합물 11)
(2S)-5- 카르밤이미드아미도 -2-({[1-(2,2- 디페닐에틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00080
I. 메틸 1-(2,2-디페닐에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (60％, 142 mg, 3.56 mmol)을 DMF (20 mL) 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (519 mg, 2.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 DMF (10 mL) 중 1,1-디페닐-2-(톨루엔술포닐옥시)에탄 (1.55 g, 4.40 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 상기 반응물을 40℃에서 2.5시간 동안 가열한 후에 밤새 45℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 2 M HCl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:4 EtOAc/헥산을 사용한 후에 100％ EtOAc를 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (43 mg, 5％)을 수득하였다.
II. 1-(2,2-디페닐에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
1:1 THF/MeOH (6 mL) 중 메틸 1-(2,2-디페닐에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (117 mg, 0.35 mmol)의 용액에 2 M NaOH (1.1 mL, 2.2 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 산성화하여 농후한 백색 침전물을 생성하였고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체 (81 mg, 72％)를 수득하였다.
III. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2,2-디페닐에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (126 mg, 0.25 mmol), 1-(2,2-디페닐에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (81 mg, 0.25 mmol) 및 HBTU (133 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 4:1 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (224 mg)을 수득하였다.
IV. (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(2,2-디페닐에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2,2-디페닐에틸)-2-옥소-1,2-디히드 로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (224 mg, 0.25 mmol 이론치)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후에 MTBE (25 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 백색 고체 (98 mg, 67％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 7에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 79, (2S)-2-({[1-(2,2-디페닐에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산·TFA를 실시예 7의 단계 IV로부터의 부산물로서 수득하였다.
실시예 8
(화합물 41)
(2R)-5- 카르밤이미드아미도 -2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00081
I. 메틸 (2R)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
염화티오닐 (0.66 mL, 9.1 mmol)을 0℃에서 무수 메탄올 10 mL 중 (2R)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산 (400 mg, 0.91 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 90분 동안 교반한 후에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 9:1 디클로로메탄:메탄올로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에서 백색 고체로 고화되었다 (239 mg, 58％).
II. 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
무수 디클로로메탄 (150 mL) 중 2-히드록시니코틴산 (10.00 g, 71.9 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (25.9 mL, 215.8 mmol)을 첨가한 후에 무수 THF (150 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 균질 용액이 수득될 때까지 과량의 메탄올을 상기 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하였고, 이것은 진공하에 회백색 고체로 고화되었다 (13.96 g, 100％).
III. 메틸 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (60％, 275 mg, 6.87 mmol)을 DMF (15 mL) 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (500 mg, 2.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 농후한 백색 현탁액을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반한 후에 무수 DMF (15 mL) 중 벤즈히드릴 브로마이드 (1.13 g, 4.58 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 2일 동안 실온에서 교반한 후, 상기 반응물을 2 M HCl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 40％→60％ EtOAc:헥산 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 발포체 (503 mg, 60％)를 수득하였다.
IV. 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
1:1 THF:MeOH (24 mL) 중 메틸 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (776 mg, 2.43 mmol)의 용액에 2 M NaOH (7.3 mL, 14.6 mmol)를 첨가한 후에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였 다. 용매를 감압하에 제거하여 옅은 황색 고체 (713 mg, 96％)를 수득하였다.
V. 메틸 (2R)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (3 mL) 중 메틸 (2R)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (141 mg, 0.31 mmol), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (95 mg, 0.31 mmol) 및 HBTU (165 mg, 0.43 mmol)의 용액에 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 9:1 EtOAc:헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 발포체 (211 mg, 92％)를 수득하였다.
VI. (2R)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산
1:1 THF/MeOH (8 mL) 중 메틸 (2R)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (211 mg, 0.28 mmol)의 용액에 2 M NaOH (0.85 mL, 1.71 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 물로 희석하여 디에틸 에테르 (2회)로 세척하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 반-고체 (180 mg, 87％)를 수득하였다.
VII. (2R)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (3 mL) 중 (2R)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산 (180 mg, 0.25 mmol)의 용액에 H2O (0.4 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 MTBE (20 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 H2O 중 10％→60％ CH3CN:0.1％ TFA의 구배를 사용한 역상 정제용 HPLC로 정제한 후에 다시 동결건조시켜 백색 고체 (40 mg, 28％)를 수득하였다.
실시예 9
(화합물 44)
(2S)-2-[({1-[비스(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일}카르보닐)아미노]-5- 카르밤이미드아미도펜탄산 · TFA 의 합성
Figure 112009037409938-PCT00082
I. 비스(4-플루오로페닐)메탄올
무수 THF (7 mL) 중 1-브로모-4-플루오로벤젠 (1.00 g, 5.71 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 2.5 mL, 6.25 mmol)를 1분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후에 무수 THF (3 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (709 mg, 5.71 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 75분 동안 교반하고 빙초산 (1 mL)으로 켄칭시킨 후에 실온으로 가온되도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O에 부어 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하 고 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 1:9 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (1.19 g, 94％).
II. 4,4'-(브로모메틸렌)비스(플루오로벤젠)
밀폐된 튜브에서 HBr (아세트산 중 33％, 6 mL) 중 비스(4-플루오로페닐)메탄올 (700 mg)의 용액을 실온에서 1.75시간 동안 교반한 후에 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하여 층들을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거한 후에 잔류물을 1:3 EtOAc/헥산을 용출액으로서 사용한 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 신속하게 용출시켜 정제하여 옅은 황색 오일 (690 mg, 76％)을 수득하였다.
III. 메틸 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
무수 DMF (8 mL) 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (389 mg, 2.06 mmol), 4,4'-(브로모메틸렌)비스(플루오로벤젠) (690 mg, 2.4 mmol) 및 수소화나트륨 (60％, 120 mg, 3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 후에 상기 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 1:99 MeOH/EtOAc로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (205 mg, 28％)을 수득하였다.
IV. 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
MeOH (8 mL) 중 메틸 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 6 M NaOH (0.5 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 1 M HCl로 산성화하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (180 mg, 94％)를 수득하였다.
V. tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (313 mg, 0.63 mmol), 1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (180 mg, 0.53 mmol) 및 HBTU (240 mg, 0.63 mmol)의 용액에 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 물로 희석한 후에 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조 시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:99 MeOH/EtOAc로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (260 mg, 60％)을 수득하였다.
VI. (2S)-2-[({1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (137 mg, 0.17 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 MTBE (45 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 백색 고체 (21 mg, 21％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 9에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 40: 단계 V를 DMF 10 mL 중 실시예 8의 화합물 2-2 0.55 g, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 0.90 g, HBTU 0.96 g 및 DIIPEA 0.80 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보 닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 1.40 g을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 1.40 g, TFA 14 mL, 트리에틸실란 1.4 mL 및 탈이온수 1.4 mL로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 0.76 g을 수득하였다.
화합물 42: 단계 I을 THF 25 mL 중 2-브로모톨루엔 2.0 g, o-톨루알데히드 1.41 g 및 2.5 M BuLi 5.15 mL로 수행하여 비스(2-메틸페닐)메탄올 1.72 g을 수득하였다. 단계 II를 비스(2-메틸페닐)메탄올 400 mg 및 아세트산 중 33％ HBr 4 mL로 수행하여 1,1'-(브로모메틸렌)비스(2-메틸벤젠) 350 mg을 수득하였다. 단계 III을 DMF 5 mL 중 2,2'-(브로모메틸렌)비스(메틸벤젠) 350 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 174 mg 및 60％ NaH 61 mg으로 수행하여 메틸 1-[비스(2-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 80 mg을 수득하였다. 단계 IV를 MeOH 3 mL/THF 0.5 mL 중 메틸 1-[비스(2-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 80 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-[비스(2-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 88 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 3 mL 중 1-[비스(2-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 88 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도} 펜타노에이트 158 mg, HBTU 120 mg 및 DIPEA 0.06 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(2-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 180 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(2-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 180 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 탈이온수 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-[({1-[비스(2-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 35 mg을 수득하였다.
화합물 43: 단계 I을 THF 25 mL 중 3-브로모톨루엔 2.0 g, m-톨루알데히드 1.41 g 및 2.5 M BuLi 5.15 mL로 수행하여 비스(3-메틸페닐)메탄올 2.2 g을 수득하였다. 단계 II를 비스(3-메틸페닐)메탄올 1.13 g 및 아세트산 중 33％ HBr 2 mL로 수행하여 3,3'-(브로모메틸렌)비스(메틸벤젠) 350 m을 수득하였다. 단계 III을 DMF 10 mL 중 3,3'-(브로모메틸렌)비스(메틸벤젠) 300 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 157 mg 및 60％ NaH 60 mg으로 수행하여 메틸 1-[비스(3-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 60 mg을 수득하였다. 단계 IV를 MeOH 3 mL/THF 0.5 mL 중 메틸 1-[비스(3-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 60 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-[비스(3-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산을 수득하였다. 단계 V를 DMF 3 mL 중 1-[비스(3-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (이전 단계에서 수득한 조 물질), tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 167 mg, HBTU 127 mg 및 DIPEA 0.06 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(3-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 205 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(3-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 200 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 탈이온수 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-[({1-[비스(3-메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-카르밤이미드아미도펜탄산 16 mg을 수득하였다.
화합물 45: 단계 I을 THF 10 mL 중 1-브로모-3-플루오로벤젠 1.5 g, 3-플루오로벤즈알데히드 1.41 g 및 2.5 M BuLi 3.75 mL로 수행하여 비스(3-플루오로페닐)메탄올 1.7 g을 수득하였다. 단계 II를 비스(3-플루오로페닐)메탄올 1.7 g 및 아세트산 중 33％ HBr 약 4 mL로 수행하여 3,3'-(브로모메틸렌)비스(플루오로벤젠) (수득량은 결정하지 않음)을 수득하였다. 단계 III을 DMF 10 mL 중 단계 II의 3,3'-(브로모메틸렌)비스(플루오로벤젠), 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 490 mg 및 60％ NaH 250 mg으로 수행하여 메틸 1-[비 스(3-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 160 mg을 수득하였다. 단계 IV를 MeOH 3 mL/THF 0.5 mL 중 메틸 1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 160 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 110 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 5 mL 중 1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 110 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 192 mg, HBTU 148 mg 및 DIPEA 0.15 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 288 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 288 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 탈이온수 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-[({1-[비스(3-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 98 mg을 수득하였다.
화합물 46: 단계 I을 THF 10 mL 중 1-브로모-2-플루오로벤젠 1.0 g, 2-플루오로벤즈알데히드 0.71 g 및 2.5 M BuLi 2.5 mL로 수행하여 비스(2-플루오로페닐)메탄올 1.32 g을 수득하였다. 단계 II를 비스(2-플루오로페닐)메탄올 0.70 g 및 아세트산 중 33％ HBr 약 4 mL로 수행하여 2,2'-(브로모메틸렌)비스(플루오로벤젠) 760 mg을 수득하였다. 단계 III을 DMF 10 mL 중 2,2'-(브로모메틸렌)비스(플루오로벤젠) 760 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 370 mg 및 60％ NaH 150 mg으로 수행하여 메틸 1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 470 mg을 수득하였다. 단계 IV를 MeOH 5 mL 중 메틸 1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 470 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 430 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 10 mL 중 1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 180 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 300 mg, HBTU 228 mg 및 DIPEA 0.17 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 420 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 420 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 탈이온수 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-[({1-[비스(2-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 63 mg을 수득하였다.
화합물 47: 단계 I을 THF 10 mL 중 5-브로모-m-크실렌 1.0 g, 3,5-디메틸벤즈알데히드 0.73 g 및 2.5 M BuLi 2.4 mL로 수행하여 비스(3,5-디메틸페닐)메탄올 0.88 g을 수득하였다. 단계 II를 비스(3,5-디메틸페닐)메탄올 370 mg 및 아세트산 중 33％ HBr 4 mL로 수행하여 비스(3,5-디메틸페닐)메틸 브로마이드 460 mg을 수득하였다. 단계 III을 DMF 10 mL 중 비스(3,5-디메틸페닐)메틸 브로마이드 460 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 208 mg 및 60％ NaH 100 mg으로 수행하여 메틸 1-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 64 mg을 수득하였다. 단계 IV를 MeOH 2 mL 중 메틸 1-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 64 mg 및 6 M NaOH 5 방울로 수행하여 1-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 60 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 3 mL 중 1-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 60 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 100 mg, HBTU 78 mg 및 DIPEA 0.07 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 84 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-[({1-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 84 mg, TFA 1.5 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 탈이온수 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-[({1-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 10 mg을 수득하였다.
화합물 48: 단계 I을 THF 15 mL 중 1-브로모-3-트리플루오로메틸벤젠 1.0 g, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드 0.77 g 및 2.5 M BuLi 1.8 mL로 수행하여 비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 0.77 g을 수득하였다. 단계 II를 비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 760 mg 및 아세트산 중 33％ HBr 4 mL로 수행하여 1,1'-(브로모메틸렌)비스[3-(트리플루오로메틸)벤젠] 505 mg을 수득하였다. 단계 III을 DMF 10 mL 중 1,1'-(브로모메틸렌)비스[3-(트리플루오로메틸)벤젠] 505 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 217 mg 및 60％ NaH 64 mg으로 수행하여 메틸 1-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 310 mg을 수득하였다. 단계 IV를 MeOH 5 mL 중 메틸 1-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 310 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 300 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 10 mL 중 1-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 300 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 338 mg, HBTU 258 mg 및 DIPEA 0.37 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5- {[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 440 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 440 mg, TFA 3 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 탈이온수 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-{[(1-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 128 mg을 수득하였다.
화합물 49: 단계 I을 THF 15 mL 중 1-브로모-4-트리플루오로메틸벤젠 1.0 g, 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 0.77 g 및 2.5 M BuLi 1.8 mL로 수행하여 비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 1.06 g을 수득하였다. 단계 II를 비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 1.0 g 및 아세트산 중 33％ HBr 약 4 mL로 수행하여 1,1'-(브로모메틸렌)비스[4-(트리플루오로메틸)벤젠] 543 mg을 수득하였다. 단계 III을 DMF 10 mL 중 1,1'-(브로모메틸렌)비스[4-(트리플루오로메틸)벤젠] 543 mg, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 233 mg 및 60％ NaH 70 mg으로 수행하여 메틸 1-{비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 240 mg을 수득하였다. 단계 IV를 MeOH 5 mL 중 메틸 1-{비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 240 mg 및 6 M NaOH 10 방울로 수행하여 1-{비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 220 mg을 수득하였다. 단 계 V를 DMF 10 mL 중 1-{비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 220 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 263 mg, HBTU 201 mg 및 DIPEA 0.27 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-{비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 320 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-{비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 320 mg, TFA 3 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 탈이온수 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-{[(1-{비스[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 178 mg을 수득하였다.
화합물 50: 단계 III을 DMF 16 mL 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 250 mg, α-메틸벤질 브로마이드 0.45 mL 및 60％ NaH 68 mg으로 수행하여 메틸 2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 69 mg을 수득하였다. 단계 IV를 1:1 THF/MeOH 6 mL 중 메틸 2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 69 mg 및 2 M NaOH 0.8 mL로 수행하여 2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 58 mg을 수득하였다. 단계 V를 DMF 2 mL 중 2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복 실산 58 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 119 mg, HBTU 127 mg 및 DIPEA 0.11 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 174 mg을 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-({[2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 174 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 탈이온수 0.2 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 60 mg을 수득하였다.
화합물 90: 단계 III을 DMF (16 mL) 및 1-요오도-2,2-디메틸프로판 (0.7 mL) 중 수소화나트륨 (60％, 325 mg), 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (500 mg)로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 10분 동안 160℃로 가열하고, 조 물질을 정제하지 않았다. 상기 반응으로 메틸 1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.85 g)가 밝은 황색 오일로서 수득되었다. 단계 IV를 메틸 메틸 1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.80 g, 2.43), THF (12 mL) MeOH (2 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 6 mL)로 수행하여 1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (160 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (380 mg), 1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (160 mg) 및 HBTU (410 mg), DMF (4 mL) 및 DIPEA (0.2 mL)로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (360 mg)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (360 mg), TFA (6 mL), H2O (0.6 mL), 트리에틸실란 (0.6 mL)으로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (90, 150 mg)를 회백색 고체로서로서 수득하였다.
실시예 10
(화합물 52)
(2S)-2-[(3- 벤질벤조일 )아미노]-5- 카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 의 합성
Figure 112009037409938-PCT00083
I. 메틸 3-벤질벤조에이트
DMF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-브로모메틸벤조에이트 (500 mg, 2.18 mmol), 페닐보론산 (290 mg, 2.40 mmol), PdCl2(PPh3)2 (46 mg, 0.07 mmol) 및 K3PO4 (1.16 g, 5.45 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:19 EtOAc:헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (353 mg, 72％)을 수득하였다.
II. 3-벤질벤조산
MeOH (20 mL) 중 메틸 3-벤질벤조에이트 (353 mg, 1.56 mmol)의 용액에 2 M NaOH (3.1 mL, 6.2 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하 였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 산성화하여 백색 현탁액을 수득하였고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 고체 (313 mg, 95％)를 수득하였다.
III. tert-부틸 (2S)-2-[(3-벤질벤조일)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (98 mg, 0.20 mmol), 3-벤질벤조산 (40 mg, 0.19 mmol) 및 HBTU (101 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (0.07 mL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 2 M HCl로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (2회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 3:2 EtOAc:헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (103 mg, 79％)을 수득하였다.
IV. (2S)-2-[(3-벤질벤조일)아미노]-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[(3-벤질벤조일)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (103 mg, 0.15 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, MTBE (25 mL)를 첨가하 여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 생성물을 물로 추출하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 갈색 고체 (11 mg, 15％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 10에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 51: 단계 III을 DMF 1 mL 중 4-벤질벤조산 27 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 70 mg, HBTU 69 mg 및 DIPEA 50 ㎕로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-[(4-벤질벤조일)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 85 mg을 수득하였다. 단계 IV를 tert-부틸 (2S)-2-[(4-벤질벤조일)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 85 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 탈이온수 0.1 mL로 수행하여 (2S)-2-[(4-벤질벤조일)아미노]-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 17 mg을 수득하였다.
실시예 11
(화합물 54)
(2S)-2-{[(1-벤질-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}-5- 카르밤이미드아미도펜탄산 ·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00084
I. 1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
물 (1 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 6-히드록시니코틴산 (0.50 g, 3.59 mmol)의 현탁액에 KOH (0.71 g, 12.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 환류 가열한 후에 벤질 브로마이드 (0.85 mL, 7.19 mmol)를 첨가하였다. 90분 더 계속 가열한 후에 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 메탄올을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고, 생성된 백색 침전물을 진공 여과로 단리하여 물로 세척하고 공기 건조시켜서 백색 고체 (0.49 g, 60％)를 수득하였다.
II. tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (100 mg, 0.2 mmol), 1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (46 mg, 0.2 mmol) 및 HBTU (106 mg, 0.28 mmol)의 용액에 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 100％ EtOAc로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 발포체 (120 mg, 85％)를 수득하였다.
III. (2S)-2-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (120 mg, 0.17 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 MTBE (20 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 백색 고체 (64 mg, 75％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 11에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 53: 단계 I을 MeOH 3 mL/H2O 1 mL 중 2-히드록시이소니코틴산 0.30 g, KOH 0.42 g 및 벤질 브로마이드 0.52 mL로 수행하여 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 264 mg을 수득하였다. 단계 II를 DMF 2 mL 중 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 46 mg, (S)-tert-부틸 2-아미노-5-[3-(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일술포닐)구아니디노]펜타노에이트 100 mg, HBTU 106 mg 및 DIPEA 0.09 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 130 mg을 수득하였다. 단계 III을 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 130 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 탈이온수 0.2 mL로 수행하여 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 65 mg을 수득하였다.
화합물 55: 단계 I을 MeOH 5 mL/탈이온수 1.5 mL 중 6-히드록시피리딘-2-카르복실산 0.50 g, KOH 0.71 g 및 벤질 브로마이드 0.85 mL로 수행하여 1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 0.29 g을 수득하였다. 단계 II를 DMF 4 mL 중 1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 92 mg, (S)-tert-부틸 2-아미노-5-[3-(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일술포닐)구아니디노]펜타노에이트 200 mg, HBTU 212 mg 및 DIPEA 0.18 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-6-옥소- 1,6-디히드로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 178 mg을 수득하였다. 단계 III을 tert-부틸 (2S)-2-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 178 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 탈이온수 0.2 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA 16 mg을 수득하였다.
실시예 12
(화합물 57)
(2S)-5- 카르밤이미드아미도 -2-({[1-( 디페닐메틸 )-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00085
I. 메틸 1-(디페닐메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (60％, 96 mg, 2.40 mmol)을 DMF (15 mL) 중 메틸 6-히드록시니코티네이트 (350 mg, 2.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 DMF (5 mL) 중 벤즈히드릴 브로마이드 (0.71 mL, 2.86 mmol)의 용액을 시린지로 첨가하였다. 실온에서 6일 동안 교반한 후에 상기 반응물을 2 M HCl로 켄칭하여 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 3:7 EtOAc:헥산을 사용한 후에 2:3 EtOAc:헥산을 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (426 mg, 58％)를 수득하였다.
II. 1-(디페닐메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
1:1 THF:MeOH (10 mL) 중 메틸 1-(디페닐메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (426 mg, 1.34 mmol)의 용액에 2 M NaOH (4.0 mL, 8.0 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고, 생성된 백색 침전물을 진공 여과로 단리하여 물로 희석하고 공기 건조시켜 백색 고체 (0.41 g, 100％)를 수득하였다.
III. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (100 mg, 0.20 mmol), 1-(디페닐메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (61 mg, 0.20 mmol) 및 HBTU (106 mg, 0.28 mmol)의 용액에 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 4:1 EtOAc:헥산을 사용한 후에 100％ EtOAc를 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (177 mg)을 수득하였다.
IV. (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(디페닐메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (177 mg, 0.23 mmol 이론치)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 MTBE (20 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 백 색 고체를 수득하였다. 1:9 CH3CN:0.1％ 수성 TFA→3:2 CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후에 백색 고체 (34 mg, 26％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 11에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 56: 단계 I을 DMF 10 mL 중 메틸 2-히드록시이소니코티네이트 300 mg, 60％ NaH 82 mg 및 벤즈히드릴 브로마이드 605로 수행하여 메틸 메틸 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실레이트 283 mg을 수득하였다. 단계 II를 1:1 THF/MeOH 8 mL 중 메틸 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실레이트 283 mg 및 2 M NaOH 2.7 mL로 수행하여 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 220 mg을 수득하였다. 단계 III을 DMF 2 mL 중 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 61 mg, tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 100 mg, HBTU 106 mg 및 DIPEA 0.09 mL로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 168 mg을 수득하였다. 단계 IV를 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 168 mg, TFA 2 mL, 트리에틸실란 0.2 mL 및 탈이온수 0.2 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 56 mg을 수득하였다.
실시예 13
(화합물 58)
(2S)-5- 카르밤이미드아미도 -2-({3-[( 디페닐메틸 )아미노]-2,2-디메틸-3- 옥소프로파노일 }아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00086
I. 3-[(디페닐메틸)아미노]-2,2-디메틸-3-옥소프로판산
무수 DMF (반응물질들을 용해시키기에 충분한 양) 중 벤즈히드릴아민 (0.47 mL, 2.73 mmol), 2,2-디메틸말론산 (720 mg, 5.46 mmol) 및 HBTU (1.14 g, 3.0 mmol)의 용액에 DIPEA (0.53 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 디에틸 에테르 및 물로 희석하였다. 유기 층을 2 M HCl 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중 1％ MeOH로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (300 mg, 39％)을 수득하였다.
II. tert-부틸 (2S)-2-({3-[(디페닐메틸)아미노]-2,2-디메틸-3-옥소프로파노일}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (500 mg, 1.0 mmol), 3-[(디페닐메틸)아미노]-2,2-디메틸-3-옥소프로판산 (300 mg, 1.0 mmol) 및 HBTU (380 mg, 1.0 mmol)의 용액에 DIPEA (0.35 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc:헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (200 mg, 26％)을 수득하였다.
III. (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({3-[(디페닐메틸)아미노]-2,2-디메틸-3-옥소프로파노일}아미노)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({3-[(디페닐메틸)아미노]-2,2-디메틸-3-옥소프로파노일}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (200 mg, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, MTBE (45 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 1:9 CH3CN:0.1％ 수성 TFA→3:2 CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후에 백색 고체 (66 mg, 46％)를 수득하였다.
실시예 14
(화합물 62)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}헥산산의 합성
Figure 112009037409938-PCT00087
I. 에틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}헥사노에이트
DMF (2 mL) 중 에틸 (2S)-2-아미노-6-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}헥사노에이트 히드로클로라이드 (120 mg, 0.33 mmol), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.33 mmol) 및 HBTU (170 mg, 0.46 mmol)의 용액에 DIPEA (0.14 mL, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:2 EtOAc/헥산을 사용한 후에 1:1 EtOAc/헥산을 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (100 mg, 50％)를 수득하였다.
II. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}헥산산
6:1 THF/MeOH (3.5 mL) 중 에틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}헥사노에이트 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 2 M NaOH (1.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 건조해질 때까지 감압하에 농축시켜 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (2회)로 세척하여 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 백색 고체 (89 mg, 94％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 14에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 61: 단계 I을 DMF 2 mL 중 화합물 1-1 40 mg, 에틸 (2S)-2-아미노-6-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}헥사노에이트 히드로클로라이드 70 mg, HBTU 90 mg 및 DIPEA 0.12 mL로 수행하여 에틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}헥사노에이트 90 mg을 수득하였다. 단계 II를 EtOH 3 mL 중 에틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}헥사노에이트 90 mg 및 2 M NaOH 0.33 mL로 수행하여 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}헥산산 52 mg을 수득하였다.
실시예 15
(화합물 63)
(2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}-6- 카르밤이미드아미도헥산산·TFA 의 합성
Figure 112009037409938-PCT00088
I. 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트
THF (7 mL) 중 메틸 (2S)-6-아미노-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}헥사노에이트 히드로클로라이드 (225 mg, 0.68 mmol), 메틸 N-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]이미도티오카르바메이트 (330 mg, 0.95 mmol) 및 Hg(ClO4)·xH2O (407 mg)의 현탁액에 TEA (0.28 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 밤새 환류 가열하여 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)로 여과한 후에 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 용해하고 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여 액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc:헥산→100％ EtOAc으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (54 mg, 13％)을 수득하였다.
II. 메틸 (2S)-2-아미노-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트
EtOH (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트 (214 mg, 0.36 mmol)의 용액에 10％ 탄소상 팔라듐 (71 mg, 0.33 중량 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 atm의 H2하에 두고 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후에, 추가의 10％ 탄소상 팔라듐 (100 mg)을 첨가하고, 1 atm의 H2하에서 7시간 더 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1:19 MeOH/CH2Cl2를 사용한 후에 1:9 MeOH/CH2Cl2를 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (107 mg, 64％)을 수득하였다.
III. 메틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트
DMF (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트 (56 mg, 0.12 mmol), 1- 벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (29 mg, 0.13 mmol) 및 HBTU (64 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA (0.047 mL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:19 MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (85 mg, 100％)을 수득하였다.
IV. (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥산산
MeOH (4 mL) 중 메틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트 (85 mg, 0.13 mmol)의 용액에 2 M NaOH (0.38 mL, 0.75 mmol)를 첨가한 후에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하여 디에틸 에테르 (2회)로 세척하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 반-고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고 동결건조시켜 백색 고체 (74 mg, 89％)를 수득하였다.
V. (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-카르밤이미드아미도헥산산·TFA
TFA (2 mL) 중 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥산산 (74 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후에 MTBE (25 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 백색 고체 (18 mg, 32％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 15에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 85: 단계 III을 DMF 10 mL 중 화합물 2-2 245 mg, 메틸 (2S)-2-아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 360 mg, HBTU 364 mg 및 DIPEA 0.56 mL로 수행하여 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 480 mg을 수득하였다. 단계 IV를 메탄올 10 mL 중 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 480 mg 및 6 M NaOH 2 mL로 수행하여 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 450 mg을 수득하였다. 단계 V를 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피 리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 450 mg, TFA 3 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 물 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제 후에 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산·TFA 140 mg을 수득하였다.
실시예 16
(화합물 64)
(2S)-5-아미노-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산의 합성
Figure 112009037409938-PCT00089
I. tert-부틸 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜타노에이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 (130 mg, 0.54 mmol), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (183 mg, 0.60 mmol) 및 HBTU (246 mg, 0.65 mmol)의 용액에 DIPEA (0.31 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 EtOAc로 희 석한 후에 물 (3회) 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:9 EtOAc/헥산을 사용한 후에 100％ EtOAc를 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (320 mg)를 수득하였다.
II. (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜타노에이트 (320 mg, 0.54 mmol 이론치)의 용액에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 100％ EtOAc→2:3 MeOH/EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (150 mg, 64％)를 수득하였다.
실시예 17
(화합물 65)
(2S)-4- 카르밤이미드아미도 -2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)부탄산· TFA 의 합성
Figure 112009037409938-PCT00090
I. 메틸 (2S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트
DMF (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노에이트 히드로클로라이드 (291 mg, 1.1 mmol), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (330 mg, 1.1 mmol) 및 HBTU (491 mg, 1.3 mmol)의 용액에 DIPEA (0.56 mL, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:9 EtOAc:헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (420 mg, 75％)를 수득하였다.
II. 메틸 (2S)-4-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트·TFA
TFA (4 mL) 중 메틸 (2S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트 (420 mg, 0.81 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 10％→60％ CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체 (194 mg, 44％)를 수득하였다.
III. 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}부타노에이트
THF (6 mL) 중 메틸 (2S)-4-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트·TFA (53 mg, 0.1 mmol) 및 메틸 N-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]이미도티오카르바메이트 (71 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DIPEA (0.035 mL) 및 Hg(ClO4)·xH2O (44 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 2시간 동안 환류 가열한 후에 추가의 PMC-S-메틸이소티오우레아 (100 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 환류하에 2시간 넘게 교반한 후에 상기 반응 혼합물이 실온에서 밤새 방치되도록 한 후 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1:9 EtOAc:헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (35 mg, 48％)을 수득하였다.
IV. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아 미도}부탄산
MeOH (3 mL) 중 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}부타노에이트 (35 mg, 0.05 mmol)의 용액에 2 M NaOH (5 방울, 과량)를 첨가한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 1 M HCl로 산성화하고, 생성물을 EtOAc로 추출하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (30 mg, 88％)을 수득하였다.
V. (2S)-4-카르밤이미드아미도-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}부탄산 (30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 10％→60％ CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조 후에 백색 고체 (6 mg, 27％)를 수득하였다.
실시예 18
(화합물 66)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-4- {[[(에톡시카르보닐)아미노](메틸아미노)메틸렌]아미노}부탄산의 합성
Figure 112009037409938-PCT00091
I. 메틸 (2S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트
DMF (반응물질들을 용해시키기에 충분한 양) 중 메틸 (2S)-2-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노에이트 히드로클로라이드 (100 mg, 0.37 mmol), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (125 mg, 0.41 mmol) 및 HBTU (182 mg, 0.48 mmol)의 용액에 DIPEA (0.19 mL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:9 EtOAc:헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (150 mg, 78％)를 수득하였다.
II. 메틸 (2S)-4-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트·TFA
TFA (2 mL) 중 메틸 (2S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트 (140 mg, 0.27 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 20％→80％ CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후에 백색 고체 (113 mg, 78％)를 수득하였다.
III. 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-{[(에톡시카르보닐)카르바모티오일]아미노}부타노에이트
CH2Cl2 (반응물질을 용해시키기에 충분한 양) 중 메틸 (2S)-4-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트·TFA (113 mg, 0.21 mmol)의 용액에 에톡시카르보닐 이소티오우레아 (0.37 mL, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.55 mL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 후에 1:4 EtOAc/헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 바로 정제하여 무색의 오일 (115 mg, 98％)을 수득하였다.
IV. 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-{[[(에톡시카르보닐)아미노](메틸아미노)메틸렌]아미노}부타노에이트
CH2Cl2 (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-{[(에톡시카르보닐)카르바모티오일]아미노}부타노에이 트 (110 mg, 0.20 mmol) 및 EDCI (58 mg, 0.30 mmol)의 용액에 메틸아민 (THF 중 2 M 용액, 0.4 mL, 과량) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.40 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:9 EtOAc:헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (66 mg, 61％)를 수득하였다.
V. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-{[{(에톡시카르보닐)아미노}(메틸아미노)메틸렌]아미노}부탄산
MeOH (5 mL) 중 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-{[[(에톡시카르보닐)아미노](메틸아미노)메틸렌]아미노}부타노에이트 (66 mg, 0.12 mmol)의 용액에 2 M NaOH (0.6 mL, 1.2 mmol)를 첨가한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10％→60％ CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 바로 정제하여 동결건조 후에 백색 고체 (58 mg, 91％)를 수득하였다.
실시예 19
(화합물 71)
(2S)-5-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2- 일아미노 )-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노) 펜탄산 · TFA 의 합성
Figure 112009037409938-PCT00092
I. 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
DMF (4 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.24 g, 0.86 mmol), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.25 g, 0.82 mmol) 및 HBTU (0.43 g, 1.1 mmol)의 용액에 DIPEA (0.43 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (0.60 g).
II. (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산
6:1 THF/MeOH (7 mL) 중 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.60 g, 0.82 mmol 이론치)의 용액에 2 M NaOH (3.0 mL, 6.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 건조해질 때까지 감압하에 농축시킨 후에 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (2회)로 세척하여 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 옅은 황색 발포체를 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (0.58 g).
III. (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 ·TFA
TFA (8 mL) 중 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.58 g, 0.82 mmol 이론치)의 용액에 트리에틸실란 (0.8 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 과량의 EtOAc를 첨가하여 백색 고체가 생성되었고, 이것을 여과로 수집하였다 (3 단계에 걸쳐 0.41 g, 94％).
IV. (2S)-5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
DMF (2 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.15 g, 0.36 mmol)의 용액에 2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드 (0.12 g, 0.50 mmol) 및 Na2CO3 (0.19 g, 1.79 mmol)를 첨가한 후에 상기 반응 혼합물을 160℃에서 6분 동안 바이 오티지(Biotage) 이니시에이터(Initiator) 극초단파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 후에 생성된 잔류물을 10％→60％ CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고 동결건조 후에 백색 고체 (33 mg, 20％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 19에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 68: 단계 IV를 실온에서 1,2-디클로로에탄 3 mL 중 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA 250 mg, p-톨루엔술포닐 클로라이드 110 mg 및 DIPEA 0.3 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}펜탄산 45 mg을 수득하였다.
화합물 70: 표제 화합물을 (S)-5-아미노-2-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)펜탄산·TFA를 (S)-5-아미노-2-(1-벤즈히드릴-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)펜탄산·TFA 대신 사용하였다는 점을 제외하고는 화합물 71의 경우와 유사하게 합성하였다. MeOH 5 mL 중 (2S)-5-아미노-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}펜탄산·TFA 100 mg의 용액에 2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 히드로요오다이드 225 mg 및 DIPEA 1 mL를 첨가하였다. 80℃에서 밤새 가열한 후에 용매를 감압하에 제거하고, MeOH/CH2Cl2를 사용한 실리카 겔에서의 크로마토그래피 후에 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)펜탄산 ·TFA 41 mg을 단리하였다.
실시예 20
(화합물 72)
(2S)-{[(1-벤질-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}(3- 카르밤이미드아미도페닐 )아세트산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00093
I. 메틸 (2S)-아미노(3-니트로페닐)아세테이트
0℃로 냉각시킨 진한 H2SO4 (100 mL) 중 메틸 (2S)-아미노(페닐)아세테이트 히드로클로라이드 (20.0 g, 99.2 mmol)의 용액에 발연 HNO3 (7.4 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후에 얼음에 부었다. 상기 생성물 을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 추출물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (2회) 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:20 EtOAc/헥산→2:1 EtOAc/헥산 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 (0.4 g, 2％)을 수득하였다.
II. 메틸 (2S)-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-(3-니트로페닐)아세테이트
DMF (35 mL) 중 메틸 (2S)-아미노(3-니트로페닐)아세테이트 (1.7 g, 8.1 mmol), 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.6 g, 7.6 mmol) 및 HBTU (4.3 g, 11.3 mmol)의 용액에 DIPEA (1.8 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:10 EtOAc/헥산→1:2 EtOAc/헥산 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 2-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-(3-니트로페닐)아세테이트 및 미반응 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산의 혼합물 (5.2 g)을 수득하였다.
III. 메틸 (2S)-(3-아미노페닐){[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}아세테이트
MeOH (40 mL) 중 메틸 (2S)-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르 보닐]아미노}-(3-니트로페닐)아세테이트 및 미반응 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (5.2 g, 약 12.3 mmol)혼합물의 용액에 물 (30 mL) 중 NH4Cl (1.5 g, 27.1 mmol)의 용액을 첨가한 후에 Zn 더스트 (5.4 g 82.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 용해시켜 포화 NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일 (2 단계에 걸쳐 2.5 g, 52％)을 수득하였다.
IV. 메틸 (2S)-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}(3-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}페닐)아세테이트
THF (30 mL) 중 메틸 (2S)-(3-아미노페닐){[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}아세테이트 (2.4 g, 6.1 mmol), (Z)-2-메틸-1-(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일술포닐)이소티오우로늄 (2.8 g, 8.0 mmol) 및 Hg(ClO4)·xH2O (3.4 g)의 용액에 TEA (2.6 mL, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 2일 동안 환류 가열하였다. 환류하에 2일 동안 가열한 후에 추가의 (Z)-2-메틸-1-(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일술포닐)이소티오우로늄 (0.5 g, 1.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 다시 환류 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물, 포화 NaHCO3 및 포 화 NaCl로 연속적으로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 첫번째는 1:100 MeOH/CH2Cl2→1:10 MeOH/CH2Cl2 구배로 용출시키고, 두번째는 1:5 EtOAc/헥산→5:1 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 황색 발포체 (0.48 g, 11％)를 수득하였다.
V. (2S)-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}(3-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}페닐)아세트산
1:6 MeOH/THF (3.5 mL) 중 메틸 (2S)-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}(3-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}페닐)아세테이트 (0.48 g, 0.69 mmol)의 용액에 2 M NaOH (1.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하여 디에틸 에테르 (2회)로 세척하고 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산→5:1 EtOAc/헥산 구배를 사용한 후에 1:20 MeOH/EtOAc, 1:10 MeOH/EtOAc, 1:20 MeOH/CHCl3을 순차적으로 사용하고 최종적으로는 1:10 MeOH/CHCl3을 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여 회백색 고체 (0.20 g, 43％)를 수득하였다.
VI. (2S)-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}(3-카르밤이미드아미도페닐)아세트산·TFA
TFA (3 mL) 중 (2S)-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}(3-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}페닐)아세트산 (0.16 g, 0.23 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.3 mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, MTBE (30 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켰다. 생성된 고체를 10％→60％ CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후에 회백색 고체 (35 mg, 28％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 20에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 78, (2S)-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}(3-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}페닐)아세트산을 실시예 20의 단계 VI으로부터의 부산물로서 수득하였다.
실시예 21
(화합물 77)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산의 합성
Figure 112009037409938-PCT00094
I. 메틸 (2S)-2-아미노-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
0℃로 냉각시킨 메탄올 (75 mL) 중 아세틸 클로라이드 (4.1 mL, 57.7 mmol)의 용액을 고체 (2S)-2-아미노-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산 히드로클로라이드 (1.00 g, 02.89 mmol)에 시린지를 통해 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 점차 가온시키고 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 9:1 디클로로메탄:메탄올로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일 (수득량은 결정하지 않음)을 수득하였다.
II. 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
DMF (5 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (198 mg, 0.55 mmol), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (152 mg, 0.50 mmol) 및 HBTU (265 mg, 0.70 mmol)의 용액에 DIPEA (0.36 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 용액을 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 100％ EtOAc로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 (2 단계에 걸쳐 278 mg, 88％)을 수득하였다.
III. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산
1:1 THF/MeOH (12 mL) 중 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (278 mg, 0.44 mmol)의 용액에 2 M NaOH (1.3 mL, 2.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고 디에틸 에테르 (2회)로 세척하고 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 1:9 CH3CN:0.1％ 수성 TFA로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후에 백색 고체 (166 mg, 61％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 21에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 73: 단계 II를 DMF 5 mL 중 화합물 1-1 225 mg, L-니트로아르기닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 265 mg, HBTU 520 mg 및 DIPEA 0.61 mL로 수행하여 메틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-(니트로카르밤이미드아미도)펜타노에이트 207 mg을 수득하였다. 단계 III을 1:1 THF/MeOH 8 mL 중 메틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-(니트로카르밤이미드아미도)펜타노에이트 207 mg 및 2 M NaOH 1.9 mL로 수행하여 수성 후처리 및 역상 HPLC 정제 후에 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-(니트로카르밤이미드아미도)펜탄산 89 mg을 수득하였다.
화합물 74 및 75: DMF 2 mL 중 화합물 2-2 (1-1 대신 사용함) 100 mg, L-니트로아르기닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 107 mg, HBTU 117 mg 및 DIPEA 0.10 mL를 사용하여 합성을 수행하였다는 점을 제외하고는 화합물 73의 경우와 유사하게 합성하여 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(니트로카르밤이미드아미도)펜타노에이트, 75 108 mg을 수득하였다. 단계 III을 1:1 THF/MeOH 6 mL 중 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(니트로카르밤이미드아미도)펜타노에이트 76 mg 및 2 M NaOH 0.6 mL로 수행하여 수성 후처리 후에 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(니트로카르밤이미드아미도)펜탄산, 74 21 mg을 수득하였다.
화합물 76: 단계 II를 DMF 5 mL 중 화합물 1-1 116 mg, 메틸 (2S)-2-아미노- 5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 200 mg, HBTU 269 mg 및 DIPEA 0.36 mL로 수행하여 메틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 184 mg을 수득하였다. 단계 III을 1:1 THF/MeOH 10 mL 중 메틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 184 mg 및 2 M NaOH 1.0 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]카르밤이미드아미도}펜탄산 109 mg을 수득하였다.
실시예 22
(화합물 80)
메틸 (2S)-5- 카르밤이미드아미도 -2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00095
I. 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아 미노)-5-({2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일}술포닐)카르밤이미드아미도}펜타노에이트
DMF (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[({2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일}술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 히드로클로라이드 (156 mg, 0.33 mmol), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.33 mmol) 및 HBTU (175 mg, 0.46 mmol)의 용액에 DIPEA (0.21 mL, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 3:1 EtOAc/헥산을 사용한 후에 100％ EtOAc를 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (267 mg). 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
II. 메틸 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트·TFA
TFA (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-({2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일}술포닐)카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (267 mg, 0.22 mmol 이론치)의 용액에 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 MTBE (30 mL)를 첨가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심 분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켰다. 생성된 고체를 10％→60％ CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후에 백색 고체 (2 단계 후에 78 mg, 29％)를 수득하였다.
실시예 23
(화합물 81)
N-[(1S)-4- 카르밤이미드아미도 -1-카르바모 일 부틸]-1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00096
I. 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
DMF (4 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로- 1-벤조푸란-5-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 히드로클로라이드 (400 mg, 0.84 mmol), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (256 mg, 0.84 mmol) 및 HBTU (446 mg, 1.18 mmol)의 용액에 DIPEA (0.52 mL, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 EtOAc로 희석하고 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 4:1 EtOAc/헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일 (637 mg)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
II. N-[(1S)-1-카르바모일-4-{[(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)술포닐]카르밤이미드아미도}부틸]-1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (164 mg, 0. mmol)의 용액을 MeOH (5 mL) 중에 제조하였다. 이어서, 무수 NH3 기체를 상기 용액에 5분 동안 버블링한 후에 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 건조해질 때까지 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 100％ EtOAc, 1:99 MeOH/CH2Cl2 및 최종적으로는 1:19 MeOH/CH2Cl2를 연속적으로 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체 (2 단계에 걸쳐 158 mg, 98％)를 수득하였다.
III. N-[(1S)-4-카르밤이미드아미도-1-카르바모일부틸]-1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드·TFA
TFA (2 mL) 중 N-[(1S)-1-카르바모일-4-{[(2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)술포닐]카르밤이미드아미도}부틸]-1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (158 mg, 0.22 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에 MTBE (20 mL)를 첨가하여 황색 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 원심분리로 단리하고, MTBE 상등액을 경사분리로 제거하였다. 남아있는 고체를 추가의 MTBE로 연화처리하여 다시 원심분리하고, MTBE를 경사분리로 제거하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켰다. 생성된 고체를 10％→60％ CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후에 백색 고체 (37 mg, 29％)를 수득하였다.
실시예 24
(화합물 82)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-5-{[{(에톡시카르보닐)아미노}(이소프로필아미노)메틸렌]아미노}펜탄산의 합성
Figure 112009037409938-PCT00097
I. 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
DMF (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 클로라이드 (1.00 g, 3.54 mmol), 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.08 g, 3.54 mmol) 및 HBTU (1.88 g, 4.96 mmol)의 용액에 DIPEA (202 mL, 12.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 발포체 (1.81 g, 96％)를 수득하였다.
II. (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디 히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산
1:1 MeOH/THF (40 mL) 중 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (1.81 g, 3.4 mmol)의 용액에 2 M NaOH (10.2 mL, 20.4 mmol)를 첨가한 후에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하여 디에틸 에테르 (2회)로 세척하고 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 옅은 황색 발포체 (1.89 g)를 수득하였다.
III. (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (3 mL) 중 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (390 mg, 0.75 mmol 이론치)의 용액에 트리에틸실란 (0.3 mL) 및 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 건조해질 때까지 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 과량의 디에틸 에테르로 처리하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과로 단리하여 Et2O로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체 (360 mg, 90％)를 수득하였다.
IV. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}펜탄산
물 (11 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (1.05 g, 1.97 mmol)의 현탁액에 고체 Na2CO3 (0.98 g, 11.82 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 1,4-디옥산 (18 mL)중 FMOC 클로라이드 (607 mg, 2.26 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 합한 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반한 후에 물로 희석하였다. 상기 수용액을 디에틸 에테르 (2회)로 세척하고 2 M HCl로 산성화하여 백색 침전물이 형성되었고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물 (1.46 g)을 수득하였다.
V. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}펜타노에이트
CH2Cl2 (12 mL) 중 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}펜탄산 (1.20 g, 1.88 mmol)의 용액에 t-부틸 1,1,1-트리클로로아세트이미데이트 (0.51 mL, 2.85 mmol) 및 BF3·OEt2 (0.054 mL, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 2일에 걸쳐서 실온에서 교반한 후에 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (1.03 g, 79％)를 수득하였다.
VI. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(에톡시카르보닐)카르바모티오일]아미노}펜타노에이트
CH3CN (5 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}펜타노에이트 (500 mg, 0.72 mmol)의 용액에 피페리딘 (1 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 건조해질 때까지 감압하에 두었다가 CH2Cl2 중에 재용해하였다. CH2Cl2를 감압하에 제거하고, 재용해/증발 과정을 2회 더 반복하였다. 이어서, 조 생성물을 잔류 피페리딘의 냄새가 더이상 없을 때까지 고진공하에 수시간 동안 건조시켰다. 조 아민 생성물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 재용해하고, 상기 용액에 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.12 mL, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하여 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:3 EtOAc/헥산→100％ EtOAc 구배를 사용한 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일 (158 mg, 36％)을 수득하였다.
VII. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[{(에톡시카르보닐)아미노}(이소프로필아미노)메틸렌]아미노}펜타 노에이트
CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(에톡시카르보닐)카르바모티오일]아미노}펜타노에이트 (79 mg, 0.13 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (0.017 mL, 0.20 mmol) 및 DIPEA (0.025 mL, 0.14 mmol)를 첨가한 후에 EDCI (58 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. EtOAc 용액을 물 (2회) 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산→100％ EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (56 mg, 68％)을 수득하였다.
VIII. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[{(에톡시카르보닐)아미노}(이소프로필아미노)메틸렌]아미노}펜탄산
tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[{(에톡시카르보닐)아미노}(이소프로필아미노)메틸렌]아미노}펜타노에이트 (0.1 mL)의 용액에 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에 상기 반응물을 물로 희석하여 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물 (2회)로 세척하고, 2 M NaOH로 추출하였다. 염기성 수성 추출물을 디에틸 에테르 (2회)로 세척한 후에 수성 상을 2 M HCl로 산성화하여 백색 침전물이 형성되었다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 NaCl로 연속적 으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 무색의 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CH3CN/H2O 중에 재용해하고 동결건조시켜 백색 고체 (47 mg, 92％)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 24에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 69: 단계 VI을 CH3CN 2 mL 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}펜타노에이트 187 mg 및 피페리딘 0.4 mL로 수행하였다. CH3CN 용매 및 피페리딘을 제거한 후, 잔류물을 무수 CH2Cl2 2 mL 중에 재용해하고 메탄술포닐 클로라이드 31 ㎕ 및 DIPEA 0.15 mL로 처리하여 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(메틸술포닐)아미노]펜타노에이트 36 mg을 수득하였다. 상기 유사체에 대하여는 단계 VII를 수행하지 않았다. 단계 VIII을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(메틸술포닐)아미노]펜타노에이트 36 mg, TFA 1 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 H2O 0.1 mL로 수행하였다. 상기 반응 혼합물을 탈이온수로 희석하고, 2 M NaOH를 사용하여 염기성으로 만들었다. 상기 수용액을 Et2O로 2회 세척한 후에 2 M HCl로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 상을 탈이온수로 2회 세척하고, 포화 수성 NaCl로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켜 (S)-2-(1-벤즈히드릴-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카르복스아미도)-5-(메틸술폰아미도)펜탄산 20 mg을 수득하였다.
화합물 83: 단계 VII를 CH2Cl2 2 mL 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(에톡시카르보닐)카르바모티오일]아미노}펜타노에이트 49 mg, EDCI 23 mg 및 DIPEA 16 ㎕로 수행하였다. 과량의 NH3 기체를 상기 용액에 버블링하였다. 밤새 교반한 후에 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(에톡시카르보닐)카르밤이미드아미도]펜타네이트 26 mg을 단리하였다. 단계 VIII을 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(에톡시카르보닐)카르밤이미드아미도]펜타노에이트 26 mg, TFA 1 mL, 트리에틸실란 0.1 mL 및 탈이온수 0.1 mL로 수행하여 역상 HPLC 정제를 실시한 후에 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(에톡시카르보닐)카르밤이미드아미도]펜탄산 11 mg을 수득하였다.
실시예 25
(화합물 84)
(2S)-2-{[(3-벤질-5- 메틸 -2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)아세틸]아미노}-5- 카르밤이미드아미도펜탄산 ·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00098
I. (2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)(페닐)메탄올
-78℃로 냉각시킨 THF (75 mL) 중 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중 1.8 M, 75 mL, 135 mmol)의 용액에 THF (150 mL) 중 2-플루오로-5-메틸피리딘 (9.3 mL, 90 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 20분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 2.75시간 동안 -78℃에서 계속 교반한 후에 상기 반응 혼합물에 벤즈알데히드 (9.1 mL, 90 mmol)를 신속하게 첨가하였다. -78℃에서 1.5시간 더 교반한 후에, 상기 반응물을 물로 켄칭시켜 실온으로 가온되도록 한 후에 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 사용하였다 (18.7 g, 96％)
II. 3-벤질-2-플루오로-5-메틸피리딘
1,2-디클로로에탄 (120 mL) 중 (2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)(페닐)메탄올 (18.7 g, 86.2 mmol)의 용액에 BF3·OEt2 (55 mL, 431 mmol) 및 트리에틸실란 (25 mL, 155 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하여 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시켜 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 적색 내지 오렌지색의 오일 (15.1 g, 87％)을 수득하였다.
III. 3-벤질-5-메틸피리딘-2(1H)-온
1,4-디옥산 (60 mL) 중 3-벤질-2-플루오로-5-메틸피리딘 (15.1 g, 75 mmol)의 용액에 6 M HCl (210 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하여 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (2회) 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 9:1 EtOAc:헥산을 사용한 후에 100％ EtOAc를 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체 (6.27 g, 42％)를 수득하였다.
IV. 에틸 2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트
수소화나트륨 (60％, 82 mg, 2.06 mmol)을 DMSO (8 mL) 중 3-벤질-5-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.39 g, 1.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 에틸 2-브로모아세테이트 (0.26 mL, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후에, 상기 반응물을 2 M HCl로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 2:3 EtOAc:헥산을 사용한 후에 1:1 EtOAc:헥산을 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 (0.35 g, 63％)을 수득하였다.
V. 2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산
메탄올 (4 mL) 중 에틸 2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 (0.35 g, 1.23 mmol)의 용액에 2 M NaOH (1.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고, 생성된 용액을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 산성화하여 백색 침전물이 생성되었고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 포화 NaCl로 순차적으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체 (0.25 g, 78％)를 수득하였다.
VI. tert-부틸 (2S)-2-{[(3-벤질-5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세틸]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (85 mg, 0.17 mmol), 2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산 (40 mg, 0.16 mmol) 및 HBTU (83 mg, 0.22 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하여 2 M HCl로 켄칭시킨 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 3:7 EtOAc:헥산을 사용한 후에 100％ EtOAc를 사용하여 용출시키는 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 반-고체 (90 mg, 79％)를 수득하였다.
VII. (2S)-2-{[(3-벤질-5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세틸]아미노}-5-카르밤이미드아미도펜탄산·TFA
TFA (0.9 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(3-벤질-5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세틸]아미노}-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (90 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.05 mL) 및 물 (0.05 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에 MTBE (20 mL)를 첨가하여 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 여과로 단리하고 MTBE로 세척하였다. 상기 고체를 CH3CN/H2O 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 고체를 수득하였다. 1:9 CH3CN:0.1％ 수성 TFA→3:2 CH3CN:0.1％ 수성 TFA 구배로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하여 동결건조 후에 백색 고체 (7 mg, 11％)를 수득하였다.
실시예 26
(화합물 86)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00099
I. 메틸 (2S)-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
DMF (25 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}펜타노에이트 (1.56 g), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.50 g), 디이소프로필에틸아민 (3.07 g) 및 HBTU (2.61 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 60％ 에틸 아세테이트/헥산에서 100％ 에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (2.783 g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
II. (2S)-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산
THF (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 메틸 (2S)-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (2.78 g)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 15 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (2.69 g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
III. (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 히드로브로마이드
HOAc 중의 HBr (33％, 20 mL) 중 (2S)-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (2.69 g)의 현탁액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시간까지 모든 고체가 용해되었다. 생성된 혼합물을 물로 희석하여 에테르 (2회)로 추출하였다. 수성 층을 동결건조시켜 표제 화합물 (2.32 g)을 수득하였다.
IV. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA
에탄올 (10 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 히드로브로마이드 (400 mg)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (148 mg) 및 K2CO3 (480 mg)을 순차적 으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하고, 생성된 물질을 셀라이트®를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 (73.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 27
(화합물 88)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-6-(에탄이미도일아미노)헥산산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00100
I. 메틸 (2S)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)헥사노에이트
DMF (9 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]헥사노에이트 히드로클로라이드 (546 mg), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3- 카르복실산 (2-2, 560 mg), 디이소프로필에틸아민 (1.15 mL) 및 HBTU (976 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (910 mg)을 황색 발포체로서 수득하였다.
II. 메틸 (2S)-6-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)헥사노에이트·TFA
TFA (5 mL) 중 메틸 (2S)-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)헥사노에이트 (910 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 에테르 중에 취하고 농축시켜 표제 화합물 (840 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
III. 에틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-(에탄이미도일아미노)헥사노에이트·TFA
에탄올 (4 mL) 중 메틸 (2S)-6-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)헥사노에이트·TFA (200 mg)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (53 mg)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 K2CO3 (109 mg)을 첨가하고, 생 성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 추가의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (50 mg) 및 K2CO3 (100 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 6시간 더 교반하여 물로 희석하고 에테르 (3회)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수성 층을 HCl (2 M)로 산성화하여 동결건조시켰다. 유기 층과 수성 층 둘다로부터의 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 따로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 둘다의 정제물로부터의 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (99 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
IV. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-(에탄이미도일아미노)헥산산·TFA
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 에틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-(에탄이미도일아미노)헥사노에이트·TFA (6-2, 99 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 아세토니트릴 및 물로 희석하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (20.9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 28
(화합물 94)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-4- (에탄이미도일아미노)부탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00101
I. 메틸 (2S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트
DMF (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노에이트 히드로클로라이드 (1.00 g), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-2, 1.13 g), 디이소프로필에틸아민 (2.3 mL) 및 HBTU (1.98 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 40％ 에틸 아세테이트/헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (1.95 g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
II. (2S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히 드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부탄산
THF (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 메틸 (2S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부타노에이트 (1.20 g)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 6.9 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (1.16 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
III. (2S)-4-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부탄산·TFA
TFA (4 mL) 중 (2S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부탄산 (1.16 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.4 mL) 및 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 옅은 분홍색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 아세토니트릴 및 물 중에 취하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
IV. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-(에탄이미도일아미노)부탄산·TFA
에탄올 (5 mL) 중 (2S)-4-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부탄산·TFA (200 mg)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (72 mg) 및 K2CO3 (215 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하고, 생성된 물질을 셀라이트®를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 (73.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 29
(화합물 96)
(2S)-5-[(2- 카르복시에탄이미도일 )아미노]-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00102
I. (에틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(3-에톡시-3-옥소프로판이미도일)아미노]펜타노에이트·TFA
에탄올 (15 mL) 중 (S)-5-아미노-2-(1-벤즈히드릴-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)펜탄산 히드로브로마이드 (6-1, 600 mg)의 용액에 실온에서 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (352 mg) 및 K2CO3 (660 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하고, 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 (160 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
II. (2S)-5-[(2-카르복시에탄이미도일)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 에틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(3-에톡시-3-옥소프로판이미도일)아미노]펜타노에이트·TFA (160 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 물로 희석하여 에테르 (2회)로 추출하였다. 수성 층을 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 동결건조시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (48 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 30
(화합물 101)
(2S)-2-({[1-(3- 클로로벤질 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00103
I. 1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
물:메탄올 혼합물 (3:10, 20 mL) 중 2-히드록시니코틴산 (2.0 g)의 용액에 NaOH (1.72 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류시까지 가열하였다. 생성된 혼합물에 3-클로로벤질 브로마이드 (5.9 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물 및 HCl (2 M)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (2.68 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
II. 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
DMF (9 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노 에이트 히드로클로라이드 (470 mg), 1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (6-2, 520 mg), 디이소프로필에틸아민 (1.2 mL) 및 HBTU (920 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시키고, 최종적으로는 100％ 에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (650 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
III. (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산
THF (2 mL) 중 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (650 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수성 층을 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (600 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
IV. (2S)-5-아미노-2-({[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
디클로로메탄 (3 mL) 중 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (600 mg)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (600 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 취하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
V. (2S)-2-({[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA
에탄올 (5 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (400 mg)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (250 mg) 및 NEt3 (0.8 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류시까지 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 구배 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 (200 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 30에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 104: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (1.3 g), NaOH (1.2 g) 및 2-클로로벤질 클로라이드 (3.0 g)로 수행하여 1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.95 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.60 g), 메틸 (2S)-2-아미노-5- [(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.5 g), 디이소프로필에틸아민 (0.95 mL) 및 HBTU (1.0 g)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.70 g)를 황색 고체로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.70 g), THF (3 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 3 mL)로 수행하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.6 g), TFA (3 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL)으로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-({[1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.7 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-({[1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.7 g), 에탄올 (5 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (370 mg) 및 NEt3 (1.1 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하여 (2S)-2-({[1-(2-클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (104, 300 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 106: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (1.0 g), NaOH (0.9 g) 및 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (2.23 g)로 수행하여 2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.40 g), 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.3 g), 트리에틸아민 (0.5 mL) 및 HBTU (0.60 g)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.55 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.55 g), THF (2 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 3 mL)로 수행하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산 (0.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산 (0.5 g), TFA (1.5 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)으로 수행하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 농축시켜 (2S)-5-아미노-2-[({2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.5 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-[({2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산· TFA (0.5 g), 에탄올 (5 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (234 mg) 및 NEt3 (0.5 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하여 (2S)-5-(에탄이미도일아미노)-2-[({2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (106, 0.060 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 107: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (1.0 g), NaOH (0.9 g) 및 2-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (2.23 g)로 수행하여 2-옥소-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 2-옥소-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.40 g), 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.3 g), 트리에틸아민 (0.5 mL) 및 HBTU (0.60 g)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.6 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.6 g), THF (2 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 3 mL)로 수행하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산 (0.56 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]-2-[({2-옥소-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산 (0.56 g), TFA (1.5 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)으로 수행하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 농축시켜 (2S)-5-아미노-2-[({2-옥소-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.5 g)를 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-[({2-옥소-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.5 g), 에탄올 (5 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (234 mg) 및 NEt3 (0.5 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하여 (2S)-5-(에탄이미도일아미노)-2-[({2-옥소-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (107, 0.170 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 109: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (1.0 g), NaOH (0.9 g) 및 3-브로모벤질 브로마이드 (2.23 g)로 수행하여 1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.7 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.56 g), 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.4 g), 트리에틸아민 (1.0 mL) 및 HBTU (0.8 g)로 수행하여 메틸 (2S)-2-({[1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.6 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-2-({[1- (3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.6 g), THF (2 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 3 mL)로 수행하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하여 (2S)-2-({[1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.55 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-2-({[1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.55 g), TFA (1 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)으로 수행하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 농축시켜 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.5 g)를 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.5 g), 에탄올 (5 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (230 mg) 및 NEt3 (0.6 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하여 (2S)-2-({[1-(3-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (109, 0.12 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 110: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (1.0 g), NaOH (0.9 g) 및 4-브로모벤질 브로마이드 (2.3 g)로 수행하여 2-옥소-1-(4-브로모벤질)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 2-옥소-1-(4-브로모벤질)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.60 g), 메틸 (2S)-2-아미노-5- [(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.43 g), 트리에틸아민 (1.6 mL) 및 HBTU (0.85 g)로 수행하여 메틸 (2S)-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.62 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.60 g)로 수행하여 (2S)-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.55 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.55 g), TFA (1 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)으로 수행하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 농축시켜 (2S)-5-아미노-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.56 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.56 g), 에탄올 (5 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (260 mg) 및 NEt3 (0.6 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하여 (2S)-2-({[1-(4-브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (110, 0.21 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 113: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (1.0 g), NaOH (0.9 g) 및 4-트리 플루오로메틸벤질 브로마이드 (2.33 g)로 수행하여 2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.3 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.58 g), 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.43 g), 트리에틸아민 (1.0 mL) 및 HBTU (0.75 g)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.4 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.4 g)로 수행하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산 (0.36 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[({2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산 (0.35 g)으로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-[({2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.35 g)를 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-[({2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.35 g), 에탄올 (5 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (164 mg) 및 NEt3 (0.39 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열하여 (2S)-5-(에탄이미도일아 미노)-2-[({2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (113, 0.110 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 114: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (0.2 g), H2O (1 mL), MeOH (3 mL), KOH (0.24 g) 및 3-요오도벤질 브로마이드 (0.90 g)로 수행하고, 상기 혼합물을 65℃로 밤새 가열하여 1-(3-요오도벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.56 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 1-(3-요오도벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.50 g), DMF (7.0 mL), 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.40 g), 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL) 및 HBTU (0.75 g)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3-요오도벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.80 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3-요오도벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.80 g), THF (10 mL), 메탄올 (1.5 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 5 mL)로 수행하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3-요오도벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.80 g)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3-요오도벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.78 g), TFA (4 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL)으로 수행하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 에 농축시켜 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3-요오도벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.7 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3-요오도벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.3 g), 에탄올 (6 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (160 mg) 및 NEt3 (1.3 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-5-(에탄이미도일아미노)-2-({[1-(3-요오도벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (114, 73 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 115: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (0.2 g), H2O (1 mL), MeOH (3 mL), KOH (0.24 g) 및 3,5-디브로모벤질 브로마이드 (1.0 g)로 수행하고, 상기 혼합물을 65℃로 밤새 교반하여 1-(3,5-디브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.85 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 1-(3,5-디브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.54 g), DMF (7.0 mL), 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.40 g), 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL) 및 HBTU (0.75 g)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.85 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이 트 (0.85 g), THF (10 mL), 메탄올 (1.5 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 5 mL)로 수행하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.83 g)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.82 g), TFA (4 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL)으로 수행하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 농축시켜 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3,5-디브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.8 g)를 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3,5-디브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.35 g), 에탄올 (7 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (170 mg) 및 NEt3 (1.5 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-2-({[1-(3,5-디브로모벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (115, 65 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 116: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (0.32 g), H2O (4 mL), MeOH (12 mL), KOH (0.4 g) 및 3,5-디클로로벤질 클로라이드 (1.0 g)로 수행하고, 상기 혼합물을 환류시까지 1시간 동안 가열하여 1-(3,5-디클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.46 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 1-(3,5-디클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.46 g), DMF (8 mL), 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.44 g), 디이소프로필에틸아민 (0.35 mL) 및 HBTU (0.82 g)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.80 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.80 g), THF (10 mL), 메탄올 (1.5 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 5 mL)로 수행하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.80 g)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.76 g), TFA (4.5 mL) 및 디클로로메탄 (4.5 mL)으로 수행하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 농축시켜 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3,5-디클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.7 g)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3,5-디클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.30 g), 에탄올 (7 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (180 mg) 및 NEt3 (1.5 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-2-({[1-(3,5-디클로로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미 노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (116, 73 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 117: 단계 I을 2-히드록시니코틴산 (0.32 g), H2O (4 mL), MeOH (12 mL), KOH (0.4 g) 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드 (1.0 g)로 수행하고, 상기 혼합물을 환류시까지 1시간 동안 가열하여 1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.56 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.56 g), DMF (11 mL), 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.60 g), 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL) 및 HBTU (1.1 g)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (1.0 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (1.0 g), THF (12 mL), 메탄올 (2 mL) 및 수성 NaOH (2 M, 6 mL)로 수행하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (1.0 g)을 회백색 발포체로서 수득하였다. 단계 IV를 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.95 g), TFA (6 mL) 및 디클로로메탄 (6 mL)으로 수행하 고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 농축시켜 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.8 g)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. 단계 V를 (2S)-5-아미노-2-({[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.40 g), 에탄올 (11 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (260 mg) 및 NEt3 (2.2 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-2-({[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (117, 41 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 31
(화합물 100)
(2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00104
I. 메틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트
DMF (7 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (480 mg), 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1-1, 440 mg), 디이소프로필에틸아민 (1.25 mL) 및 HBTU (0.96 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (710 mg)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
II. (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산
THF (3 mL) 중 메틸 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르 보닐]아미노}-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (700 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (500 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
III. (2S)-5-아미노-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}펜탄산·TFA
디클로로메탄 (3 mL) 중 (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (500 mg)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 트리에틸실란 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
IV. (2S)-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA
에탄올 (10 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}펜탄산·TFA (470 mg)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (190 mg) 및 K2CO3 (600 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®로 여과하여 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 구배 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 (70 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 32
(화합물 122)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-4- 메톡시 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00105
I. 4-메톡시피리딘-2(1H)-온
아세트산 무수물 (45 mL) 중 4-메톡시피리딘-N-옥시드 (1.50 g)의 용액을 6.5시간 동안 환류시까지 가열한 후에 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중에 취하여 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 5％ 메탄올/디클로로메탄에서 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 증가시켜 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-메톡시피리딘-2-올 (734 mg)을 옅은 녹황색 고체로서 수득하였다.
II. 4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 디리튬 염
질소하에서 -78℃로 냉각시킨 THF (40 mL) 중 4-메톡시피리딘-2(1H)-온 (632 mg)의 용액에 부틸리튬 (헥산 중 2.1 M, 7.5 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켜 50분 동안 교반한 후에 -78℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물에 분말 드라이 아이스를 첨가하고, 생성된 혼합물이 실온으로 가온되도록 하여 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 2-히드록시-4-메톡시니코틴산 디리튬 염 (1.61 g)을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 사용하였다.
III. 메틸 4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
디클로로메탄 (25 mL) 및 THF (25 mL) 중 4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 디리튬 염 (1.61 g)의 현탁액에 SOCl2 (5.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃로 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물에, 무수 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 밤새 계속 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜 감압하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 구배로 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (0.329 g)을 수득하였다.
IV. 메틸 1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
DMF (15 mL) 중 메틸 4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.329 g)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 239 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25분 동안 실온에서 교반하여 디페닐메틸 브로마이드 (962 mg)를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭시켜 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 (3회) 및 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산에서 100％ 에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (430 mg)을 옅은 황색 발포체로서 수득하였다.
V. 1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 메틸 1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (430 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 0.75 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 40℃로 가열한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (76 mg)을 수득하였다.
VI. 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
DMF (2 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (65 mg), 1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (76 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL) 및 HBTU (122 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 40％ 에틸 아세테이트/헥산에서 100％ 에틸 아세테이트로 증가시키고 최종적으로는 10: 메탄올/디클로로메탄으로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (95 mg)을 수득하였다.
VII. (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (95 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 0.51 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.
VII. (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (61 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (0.6 g)을 수득하였다.
VIII. ((2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA
에탄올 (2 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.6 g)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (27 mg) 및 NEt3 (0.076 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하고, 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴:물:TFA 혼합물 (1:1:0.001, 3 mL) 중에 용해하고, 생성된 용액을 동결건조시켜 표제 화합물 (54.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 33
(화합물 103)
(2S)-2-({[5-( 디페닐메틸 ) 티오펜- 2-일]카르보닐}아미노)-5-( 에탄이미도일 아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00106
I. 에틸 5-[히드록시(디페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트
건조 질소 대기하에서 -78℃로 냉각시킨 THF (10 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (LDA, THF/헵탄/에틸 벤젠 중 1.8 M, 3.0 mL)의 용액에 THF (15 mL) 중 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (0.73 mL) 및 벤조페논 (1.0 g)의 용액을 캐뉼라로 적가하였다. 생성된 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 HCl (2 M)로 켄칭시켜 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하여 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (1.20 g)을 무색의 오일로서 수득하였다.
II. 에틸 5-(디페닐메틸)티오펜-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (15 mL) 중 에틸 5-[히드록시(디페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.20 g)의 용액에 과량의 BF3·OEt2 및 Et3SiH를 첨가하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하고, 필요에 따라 BF3·OEt2 및 Et3SiH를 더 첨가하였다. TLC에 따라 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 일단 확인되면, 상기 반응 혼합물을 에테르 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (0.96 g)을 무색의 오일로서 수득하였다.
III. 5-(디페닐메틸)티오펜-2-카르복실산
메탄올 (15 mL) 중 에틸 5-(디페닐메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (960 mg)의 용액에 수성 NaOH (6.0 M, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 물 및 에테르로 희석하였다. 수성 층을 HCl (2 M)로 산성화하여 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.88 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
IV. 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
DMF (15 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (1.0 g), 5-(디페닐메틸)티오펜-2-카르복실산 (0.88 g), 디이소프로필에틸아민 (1.5 mL) 및 HBTU (1.7 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
V. (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산
THF (10 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (1.2 g)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g)을 점성의 백색 고체로서 수득하였다.
VI. (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (10 mL) 중 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (1.2 g)의 용액에 트리에틸실란 (1 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하여 동결건조시켜 표제 화합물 (1.25 g)을 점성의 백색 고체로서 수득하였다.
VII. (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA
에탄올 (25 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (6-5, 0.45 g)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (200 mg) 및 NEt3 (2 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류하에 밤새 교반하고, 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (250 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 33에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 118: 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (6-5, 0.2 g), 에탄올 (3 mL), 에틸 부티르이미데이트 히드로클로라이드 (60 mg) 및 NEt3 (0.12 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실 온에서 밤새 교반하여 (2S)-5-(부탄이미도일아미노)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (118, 108 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 119: 무수 에탄올 (20 mL) 중 2-시아노피리딘 (0.50 g)을 미량의 NaBH4 존재하에 75℃로 밤새 가열하여 에틸 피콜린이미데이트를 제조하였다. 조 혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 에틸 피콜린이미데이트 (0.62 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (6-5, 0.20 g), 에탄올 (3 mL), 에틸 피콜린이미데이트 히드로클로라이드 (50 mg) 및 NEt3 (0.13 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-{[이미노(피리딘-2-일)메틸]아미노}펜탄산·TFA (119, 85 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 120: HCl 기체를 무수 에탄올 중 벤조니트릴 (1.0 mL)의 용액을 통해 45분 동안 버블링하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 더 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 취하여 흔들어 잘 혼합되도록 한 후에 현탁액을 여과하였다. 상기 고체를 수집하고 진공하에 건조시켜 에틸 벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (1.65 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (6-5, 0.14 g), 에탄올 (3 mL), 에틸 벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (50 mg) 및 NEt3 (0.08 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-{[이미노(페닐)메틸]아미노}펜탄산·TFA (120, 73.8 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 121: 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (6-5, 0.17 g), 에탄올 (3 mL), 에틸 시클로프로판카르브이미데이트 히드로클로라이드 (36 mg) 및 NEt3 (0.1 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-5-{[시클로프로필(이미노)메틸]아미노}-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (121, 84.2 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 123: 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (6-5, 0.20 g), 에탄올 (3 mL), 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (70 mg) 및 NEt3 (0.1 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-[(3-에톡시-3-옥소프로판이미도일)아미노]펜탄산·TFA (123, 80 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 132: HCl 기체를 무수 에탄올 (10 mL) 중 이소부티로니트릴 (0.90 g)의 용액을 통해 2시간 동안 버블링하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 취하여 흔들어 잘 혼합되도록 한 후에 아세토니트릴을 경사분리하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시 켜 에틸 이소부티르이미데이트 히드로클로라이드 (1.71 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (6-5, 0.25 g), 에탄올 (3 mL), 에틸 이소부티르이미데이트 히드로클로라이드 (70 mg) 및 NEt3 (0.14 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-[(2-메틸프로판이미도일)아미노]펜탄산·TFA (132, 85 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 133: 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (6-5, 0.21 g), 에탄올 (3 mL), 에틸 포름이미데이트 히드로클로라이드 (40 mg) 및 NEt3 (0.08 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-[(이미노메틸)아미노]펜탄산·TFA (133, 89 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 136: 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (6-5, 0.215 g), 메탄올 (3 mL), (E)-에틸 N-히드록시아세트이미데이트 (200 mg) 및 NEt3 (0.5 mL)으로 수행하고, 상기 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반한 후에 실온에서 3일 동안 교반하여 (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-{[1-(히드록시아미노)에틸리덴]아미노}펜탄산·TFA (136, 14 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 34
(화합물 124)
(2S)-2-[({5-[비스(4- 메틸페닐 ) 메틸 ] 티오펜- 2-일}카르보닐)아미노]-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00107
I. 에틸 5-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}티오펜-2-카르복실레이트
건조 질소 대기하에 -78℃로 냉각시킨 THF (30 mL) 중 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g)의 용액에 LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 1.8 M, 4.1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하여 4-4'-디메틸벤조페논 (1.29 g)을 첨가하고, 상기 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 생성 된 혼합물을 HCl (2 M)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하여 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(히드록시디-p-톨릴메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (1.63 g)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
II. 에틸 5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트
냉각시킨 디클로로메탄 (10 mL) 중 에틸 5-{히드록시[비스(4-메틸페닐)]메틸}티오펜-2-카르복실레이트 (1.63 g)에 BF3·OEt2 (1.89 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 트리에틸실란 (1.1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물이 실온으로 가온되도록 하여 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (01.49 g)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 사용하였다.
III. 5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산
메탄올 (25 mL) 중 에틸 5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.49 g)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후에 물 및 에테르로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 3회 추출한 후에 HCl (2 M)로 산성화하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화 합물 (1.19 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
IV. 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트
DMF (15 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (1.25 g), 5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (1.19 g), 디이소프로필에틸아민 (2.0 mL) 및 HBTU (2.1 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 수성 HCl (0.5 M) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.76 g)을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다.
V. (2S)-2-[({5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산
MeOH (25 mL) 중 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (1.0 g)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 물로 희석하고 에테르 (3회)로 추출하였다. 수성 층을 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (0.90 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
VI. (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노] 펜탄산·TFA
TFA (8 mL) 중 (2S)-2-[({5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.90 g)의 용액에 트리에틸실란 (1.1 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하여 동결건조시켜 표제 화합물 (1.04 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
VII. (2S)-2-[({5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA
에탄올 (4 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(4-메틸페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.20 g)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (46 mg) 및 NEt3 (0.11 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (45 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 34에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 125: 단계 I을 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g), THF (30 mL), LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 1.8 M, 4.1 mL) 및 4-4'-디클로로벤조페논 (1.54 g)으로 수행하여 에틸 5-[비스(4-클로로페닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (2.20 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 II를 에틸 5-[비스(4-클로로페 닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (2.20 g), 디클로로메탄 (10 mL), BF3·OEt2 (2.1 mL) 및 트리에틸실란 (1.3 mL)으로 수행하여 에틸 5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (2.04 g)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 에틸 5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (2.04 g), 메탄올 (30 mL) 및 수성 NaOH (2.0 M, 8 mL)로 수행하여 5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (1.76 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.93 g), 5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (1.0 g), 디이소프로필에틸아민 (1.5 mL), HBTU (1.57 g) 및 DMF (15 mL)로 수행하여 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (1.31 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 MeOH (25 mL) 중 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (1.0 g), 수성 NaOH (2.0 M, 6 mL)로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.85 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 VI을 (2S)-2-[({5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.85 g), TFA (8 mL), 트리에틸실란 (0.95 mL) 및 물 (1 mL)로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.93 g)을 회백색 고체로서 수득하 였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.22 g), 에탄올 (4 mL), 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (47 mg) 및 NEt3 (0.11 mL)으로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(4-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (125, 38 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 126: 단계 I을 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (0.64 g), THF (20 mL), LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 1.8 M, 2.6 mL) 및 2,2'-디클로로벤조페논 (1.0 g)으로 수행하여 에틸 5-[비스(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.28 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 II를 에틸 5-[비스(2-클로로페닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.28 g), 디클로로메탄 (10 mL), BF3·OEt2 (1.2 mL) 및 트리에틸실란 (0.76 mL)으로 수행하여 에틸 5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.12 g)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 에틸 5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.12 g), 메탄올 (25 mL), 수성 NaOH (2.0 M, 6 mL)로 수행하여 5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (0.95 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.89 g), 5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (0.95 g), 디이소프로필에틸아민 (1.4 mL), HBTU (1.49 g) 및 DMF (15 mL)로 수행하여 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르 보닐)아미노]펜타노에이트 (1.77 g)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 MeOH (25 mL) 중 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (1.0 g), 수성 NaOH (2.0 M, 6 mL)로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.88 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 VI을 (2S)-2-[({5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.88 g), TFA (8 mL), 트리에틸실란 (1 mL) 및 물 (1 mL)로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.89 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.22 g), 에탄올 (4 mL), 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (47 mg) 및 NEt3 (0.11 mL)으로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(2-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (126, 55 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 131: 단계 I을 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (0.65 g), THF (20 mL), LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 1.8 M, 2.7 mL) 및 3,3'-디클로로벤조페논 (1.0 g)으로 수행하여 에틸 5-[비스(3-클로로페닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.35 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 II를 에틸 5-[비스(3-클로로페닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.35 g), 디클로로메탄 (10 mL), BF3·OEt2 (1.3 mL) 및 트리에틸실란 (0.8 mL)으로 수행하여 에틸 5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.20 g)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 에틸 5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.20 g), 메탄올 (25 mL), 수성 NaOH (2.0 M, 6 mL)로 수행하여 5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (1.15 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (1.07 g), 5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (1.15 g), 디이소프로필에틸아민 (1.7 mL), HBTU (1.81 g) 및 DMF (15 mL)로 수행하여 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (1.21 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 MeOH (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (1.21 g), 수성 NaOH (2.0 M, 6 mL)로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (1.15 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 단계 VI을 (2S)-2-[({5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (1.15 g), TFA (10 mL), 트리에틸실란 (1.3 mL) 및 물 (1 mL)로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (1.17 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(3-클로로페닐)메틸] 티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.22 g), 에탄올 (4 mL), 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (47 mg) 및 NEt3 (0.11 mL)으로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(3-클로로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (131, 50 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 129: 단계 I을 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g), THF (30 mL), LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 1.8 M, 4.1 mL) 및 3,3'-디플루오로벤조페논 (1.34 g)으로 수행하여 에틸 5-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.73 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 II를 에틸 5-[비스(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.73 g), 디클로로메탄 (12 mL), BF3·OEt2 (1.8 mL) 및 트리에틸실란 (1.1 mL)으로 수행하여 에틸 5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.60 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 에틸 5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.60 g), 메탄올 (20 mL), 수성 NaOH (2.0 M, 6 mL)로 수행하여 5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (1.32 g)을 적색빛 오일로서 수득하였다. 단계 IV를 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.62 g), 5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (0.60 g), 디이소프로필에틸아민 (1.0 mL), HBTU (1.04 g) 및 DMF (12 mL)로 수행하여 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.89 g)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 MeOH (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.89 g), 수성 NaOH (2.0 M, 5 mL)로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.83 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 VI을 (2S)-2-[({5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.83 g), TFA (8 mL), 트리에틸실란 (1.0 mL) 및 물 (1 mL)로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.99 g)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.22 g), 에탄올 (4 mL), 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (50 mg) 및 NEt3 (0.12 mL)으로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(3-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (129, 36 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 128: 단계 I을 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g), THF (30 mL), LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 1.8 M, 4.1 mL) 및 4,4'-디플루오로벤조페논 (1.34 g)으로 수행하여 에틸 5-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (2.19 g)를 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다. 단계 II를 에틸 5-[비스(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (2.19 g), 디클로로메탄 (12 mL), BF3·OEt2 (2.2 mL) 및 트리에틸실란 (1.4 mL)으로 수행하여 에틸 5-[비 스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.99 g)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 에틸 5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (1.99 g), 메탄올 (25 mL), 수성 NaOH (2.0 M, 8 mL)로 수행하여 5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (1.78 g)을 밝은 자주색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.62 g), 5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (0.60 g), 디이소프로필에틸아민 (1.0 mL), HBTU (1.04 g) 및 DMF (12 mL)로 수행하여 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.89 g)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 MeOH (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-[({5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (0.89 g), 수성 NaOH (2.0 M, 5 mL)로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.84 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 VI을 (2S)-2-[({5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.84 g), TFA (8 mL), 트리에틸실란 (1.0 mL) 및 물 (1 mL)로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.91 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-[({5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA (0.22 g), 에탄올 (4 mL), 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (50 mg) 및 NEt3 (0.12 mL)으로 수행하여 (2S)-2-[({5-[비스(4-플루오로페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (128, 41 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 130: 단계 I을 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g), THF (30 mL), LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 1.8 M, 4.1 mL) 및 3,3'-비스(트리플루오로메틸)벤조페논 (1.97 g)으로 수행하여 에틸 5-(히드록시{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]}메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (1.92 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 단계 II를 에틸 5-(히드록시{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]}메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (1.92 g), 디클로로메탄 (12 mL), BF3·OEt2 (1.5 mL) 및 트리에틸실란 (1.0 mL)으로 수행하여 에틸 5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-카르복실레이트 (1.78 g)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 에틸 5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-카르복실레이트 (1.78 g), 메탄올 (20 mL), 수성 NaOH (2.0 M, 6 mL)로 수행하여 5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-카르복실산 (1.30 g)을 적색빛 오일로서 수득하였다. 단계 IV를 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (1.02 g), 5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-카르복실산 (1.30 g), 디이소프로필에틸아민 (1.60 mL), HBTU (1.72 g) 및 DMF (15 mL)로 수행하여 메틸 (2S)-2-{[(5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-일)카르보닐]아미노}-5- [(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (1.41 g)를 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 V를 MeOH (20 mL) 중 메틸 (2S)-2-{[(5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 (1.0 g), 수성 NaOH (2.0 M, 5 mL)로 수행하여 (2S)-2-{[(5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.88 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 단계 VI을 (2S)-2-{[(5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-일)카르보닐]아미노}-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜탄산 (0.88 g), TFA (8 mL), 트리에틸실란 (0.9 mL) 및 물 (1 mL)로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-{[(5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-일)카르보닐]아미노}펜탄산·TFA (1.17 g)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-{[(5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-일)카르보닐]아미노}펜탄산·TFA (0.30 g), 에탄올 (5 mL), 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (59 mg) 및 NEt3 (0.14 mL)으로 수행하여 (2S)-2-{[(5-{비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}티오펜-2-일)카르보닐]아미노}-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (130, 20 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 127: 단계 I을 에틸 티오펜-2-카르복실레이트 (0.82 g), THF (20 mL), LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 1.8 M, 3.3 mL) 및 디-(2-티에닐)케톤 (1.0 g)으로 수행하여 에틸 5-[히드록시(디티오펜-2-일)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (0.58 g)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 II를 에틸 5-[히드록시(디티오펜-2- 일)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (0.58 g), 디클로로메탄 (12 mL), BF3·OEt2 (0.63 mL) 및 트리에틸실란 (0.40 mL)으로 수행하여 에틸 5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (0.53 g)를 자주색 오일로서 수득하였다. 단계 III을 에틸 5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (0.53 g), 메탄올 (20 mL), 수성 NaOH (2.0 M, 5 mL)로 수행하여 5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-카르복실산 (0.26 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.29 g), 5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-카르복실산 (0.26 g), 디이소프로필에틸아민 (0.44 mL), HBTU (0.49 g) 및 DMF (10 mL)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.34 g)를 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다. 단계 V를 MeOH (12 mL) 중 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (0.34 g), 수성 NaOH (2.0 M, 3 mL)로 수행하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.30 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 VI을 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (0.30 g), TFA (4 mL), 트리에틸실란 (0.4 mL) 및 물 (1 mL)로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.31 g)를 짙은 갈색 고체로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디티오펜-2- 일메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (0.31 g), 에탄올 (5 mL), 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (74 mg) 및 NEt3 (0.18 mL)으로 수행하여 (2S)-2-({[5-(디티오펜-2-일메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (127, 47 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 35
(화합물 98)
(2S)-5- 카르밤이미드아미도 -2-[({5-[히드록시( 디페닐 ) 메틸 ] 티오펜- 2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00108
I. 5-[히드록시(디페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산
메탄올 (2 mL) 중 에틸 5-[히드록시(디페닐)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 (100 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 0.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 물 및 에테르로 희석하고, 상기 혼합물을 HCl (2 M)로 산 성화하였다. 유기 층을 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (0.08 g)을 수득하였다.
II. tert-부틸 (2S)-2-[({5-[히드록시(디페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트
무수 DMF 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (154 mg), 5-[히드록시(디페닐)메틸]티오펜-2-카르복실산 (80 mg), HBTU (118 mg) 및 DIPEA (0.14 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 후에 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
III. (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-[({5-[히드록시(디페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[({5-[히드록시(디페닐)메틸]티오펜-2-일}카르보닐)아미노]-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (110 mg)의 용액에 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제 하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (20 mg)을 황색 분말로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 35에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 97: 단계 II를 tert-부틸 (2S)-2-아미노-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트 (202 mg), 5-(디페닐메틸)티오펜-2-카르복실산 (6-4, 100 mg), HBTU (193 mg), DIPEA (0.18 mL, 0.42 mmol) 및 DMF (10 mL)로 수행하여 tert-부틸 (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}펜타노에이트를 투명한 오일로서 수득하였다. 단계 III을 단계 II의 물질, TFA (2 mL) 및 물 (0.1 mL)로 수행하고, 상기 반응 혼합물에 트리에틸실란 (0.1 mL)도 첨가하였다. 역상 HPLC로 정제하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (145 mg)를 회백색 분말로서 수득하였다.
실시예 36
(화합물 112)
(2S)-2-({[3-( 디페닐메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-5-( 에탄이미도일 아미노) 펜탄산·TFA 의 합성
Figure 112009037409938-PCT00109
I. (3-브로모페닐)(디페닐)메탄올
무수 벤젠 (12 mL) 중 3-브로모벤조페논 (0.80 g)의 용액에 실온에서 페닐마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3.0 M, 1.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 HCl (2 N)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 5％ 에틸 아세테이트/헥산에서 10％ 에틸 아세테이트/헥 산으로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (0.92 g)을 무색의 오일로서 수득하였다.
II. 1-브로모-3-(디페닐메틸)벤젠
디클로로에탄 (15 mL) 중 (3-브로모페닐)(디페닐)메탄올 (0.92 g)의 용액에 Et3SiH (0.52 mL) 및 BF3·OEt2 (1.03 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.82 g)을 수득하였다.
III. 1-(디페닐메틸)-3-[(E)-2-페닐에테닐]벤젠
DMF (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 1-브로모-3-(디페닐메틸)벤젠 (0.82 g), (E)-스티릴보론산 (413 mg), PdCl2(PPh3)2 (71 mg) 및 H3PO4 (1.68 g)의 용액을 질소 대기하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (594 mg)을 수득하였다.
IV. 3-(디페닐메틸)벤즈알데히드
에테르 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-(디페닐메틸)-3-[(E)-2-페닐에테닐]벤젠 (191 mg)의 용액에 OsO4 (0.16 M, 0.17 mL) 및 NaIO4 (316 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후에 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 5％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (107 mg)을 수득하였다.
V. 3-(디페닐메틸)벤조산
이소부틸렌 기체를 t-부탄올 (8 mL) 중 3-(디페닐메틸)벤즈알데히드 (107 mg)의 용액에 10초 동안 버블링하고, 물 (2 mL) 중 NaH2PO4·H2O (490 mg) 및 NaClO2 (440 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 상기 혼합물을 헥산/에테르 혼합물로 추출하고, 유기 층을 수성 NaOH (2 M, 3회)로 세척하였다. 수성 층들을 합하여 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (118 mg)을 옅은 녹색 고체로서 수득하였다.
VI. 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[3-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜타노에이트
DMF (4 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (114 mg), 3-(디페닐메틸)벤조산 (6-7, 118 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.26 mL) 및 HBTU (218 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산에서 70％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (152 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
VII. (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[3-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄산
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[3-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (152 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 0.88 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (130 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
VIII. (2S)-5-아미노-2-({[3-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[3-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄산 (130 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 사용하였다.
IX. (2S)-2-({[3-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA
에탄올 (2 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-({[3-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (이전 반응에서 얻은 조 물질)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (64 mg) 및 트리에틸아민 (0.18 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 (88.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 36에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 108: 단계 I을 무수 벤젠 (25 mL) 중 4-브로모벤조페논 (4.00 g) 및 페닐마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3.0 M, 8.2 mL)로 수행하여 (4-브로모페닐)(디페닐)메탄올 (3.69 g)을 투명한 오일로서 수득하였다. 단계 II를 디클로로에탄 (30 mL) 중 (4-브로모페닐)(디페닐)메탄올 (1.94 g) 및 Et3SiH (1.1 mL) 및 BF3·OEt2 (2.2 mL)로 수행하여 1-브로모-4-(디페닐메틸)벤젠을 백색 고체로서 수득하였다. 단계 III을 1-브로모-4-(디페닐메틸)벤젠 (1.25 g), (E)-스티릴보론산 (0.63 g), PdCl2(PPh3)2 (110 mg), H3PO4 (2.55 g), DMF (20 mL) 및 물 (5 mL)로 수행하여 1-(디페닐메틸)-4-[(E)-2-페닐에테닐]벤젠 (1.01 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 단계 IV를 1-(디페닐메틸)-4-[(E)-2-페닐에테닐]벤젠 (1.01 g), 에테르 (25 mL), 물 (8 mL), OsO4 (0.16 M, 0.56 mL) 및 NaIO4 (1.37 g)로 수행하여 4-(디 페닐메틸)벤즈알데히드 (0.80 g)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. 단계 V를 4-(디페닐메틸)벤즈알데히드 (0.80 g), 부탄올 (18 mL), NaH2PO4·H2O (3.66 g), NaClO2 (3.32 g) 및 물 (8 mL)로 수행하여 4-(디페닐메틸)벤조산 (0.52 g)을 녹황색 고체로서 수득하였다. 단계 VI을 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (221 mg), 4-(디페닐메틸)벤조산 (225 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.49 mL), HBTU (414 mg) 및 DMF (4 mL)로 수행하여 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (316 mg)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 단계 VII를 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (316 mg), THF (4 mL), MeOH (4 mL) 및 수성 NaOH (2.0 M, 1.8 mL)로 수행하여 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄산 (289 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다. 단계 VIII을 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄산 (289 mg), TFA (3 mL) 및 트리에틸실란 (0.3 mL)으로 수행하여 (2S)-5-아미노-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (354 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 단계 IX를 (2S)-5-아미노-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (354 mg), 에탄올 (6 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (141 mg) 및 트리에틸아민 (0.40 mL)으로 수행하여 (2S)-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA (108, 194 mg)를 백색 고체 로서 수득하였다.
실시예 37
(화합물 111)
(2S)-5- 카르밤이미드아미도 -2-({[4-( 디페닐메틸 ) 페닐 ]카르보닐}아미노)-5- 옥소펜탄산·TFA 의 합성
Figure 112009037409938-PCT00110
I. 1-tert-부틸 5-메틸 (2S)-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄디오에이트
DMF (4 mL) 중 1-tert-부틸 5-메틸 (2S)-2-아미노펜탄디오에이트 히드로클로라이드 (107 mg), 4-(디페닐메틸)벤조산 (단계 IV에서 수득함, 화합물 108, 122 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.26 mL) 및 HBTU (223 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물 을 25％ 에틸 아세테이트/헥산에서 33％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시켜 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (182 mg)을 무색의 오일로서 수득하였다.
II. (4S)-5-tert-부톡시-4-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 1-tert-부틸 5-메틸 (2S)-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)펜탄디오에이트 (182 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 0.37 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (155 mg)을 수득하였다.
III. tert-부틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미드아미도]-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)-5-옥소펜타노에이트
DMF (3 mL) 중 (4S)-5-tert-부톡시-4-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산 (155 mg), (tert-부톡시카르보닐)구아니딘 (57 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.21 mL) 및 HBTU (179 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 40％ 에틸 아세테이트/헥산에서 100％ 에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (140 mg)을 무색의 오일로서 수득하였다.
IV. (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미드아미도]-2-({[4-(디페닐메틸)페닐]카르보닐}아미노)-5-옥소펜타노에이트 (140 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 희석하여 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 취하고 동결건조시켜 표제 화합물 (194 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 36에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 99: 단계 I을 1-tert-부틸 5-메틸 (2S)-2-아미노펜탄디오에이트 히드로클로라이드 (147 mg), 5-(디페닐메틸)티오펜-2-카르복실산 (6-4, 170 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.3 mL), HBTU (264 mg) 및 DMF (5 mL)로 수행하여 1-tert-부틸 5-메틸 (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄디오에이트 (220 mg)를 수득하였다. 단계 II를 메탄올 (5 mL) 중 1-tert-부틸 5-메틸 (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)펜탄디오에이트 (220 mg) 및 수성 NaOH (6.0 M, 1 mL)로 수행하였다. 조 물질을 5％ MeOH/에틸 아세테이트로 용출시 키는 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 (4S)-5-tert-부톡시-4-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산 (100 mg)을 수득하였다. 단계 III을 (4S)-5-tert-부톡시-4-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산 (100 mg), (tert-부톡시카르보닐)구아니딘 (66 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL), HBTU (150 mg) 및 DMF (3 mL)로 수행하여 tert-부틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미드아미도]-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜타노에이트 (120 mg)를 수득하였다. 단계 IV를 tert-부틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미드아미도]-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜타노에이트 (120 mg), TFA (2 mL), 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)로 수행하여 (2S)-5-카르밤이미드아미도-2-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산·TFA (99, 75 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 38
(화합물 134)
(2S)-({[5-( 디페닐메틸 ) 티오펜- 2-일]카르보닐}아미노)[3-( 에탄이미도일 아미노)페닐]에탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00111
I. 3-비닐아닐린
환류시까지 가열한 에탄올 (80 mL) 및 물 (40 mL) 중 1-니트로-3-비닐벤젠 (2.52 g)의 용액에 Na2S2O4 (11.8 g)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시까지 가열하고, 추가의 Na2S2O4 (5.8 g)를 한번에 첨가하였다. TLC에서 출발 물질이 더이상 남아 있지 않는 것으로 나타날 때까지 가열을 계속하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 2회 추출하였다. 수성 층을 K2CO3으로 염기성화하고, 에테르로 추출하였다. 에테르 층들을 합하여 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (293 mg)을 수득하였다.
II. tert-부틸 (3-에테닐페닐)카르바메이트
메탄올 (15 mL) 중 3-비닐아닐린 (293 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (805 mg)의 용액에 트리에틸아민 (1.8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (290 mg)의 추가분을 첨가하고, 생성된 혼합물을 두번째 날 밤에 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (485 mg)을 무색의 오일로서 수득하였다.
III. 벤질 [(1S)-1-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-히드록시에틸]카르바메이트
n-프로판올 (20 mL) 중 벤질카르바메이트 (1.03 g)의 현탁액에 물 (20 mL) 중 NaOH (263 mg)의 용액을 첨가한 후에 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (656 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하여 균질한 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 n-프로판올 (5 mL) 중 (DHQ)2PHAL (90 mg)의 용액 및 n-프로판올 (20 mL) 중 tert-부틸 (3-에테닐페닐)카르바메이트 (485 mg)의 용액을 순차적으로 첨가한 후에 K2OSO4·2H2O (34 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 10％ 에틸 아세테이트/헥산에서 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시키고 최종적으로는 100％ 에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (399 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
IV. tert-부틸 {3-[(1S)-1-아미노-2-히드록시에틸]페닐}카르바메이트
에탄올 (10 mL) 중 벤질 [(1S)-1-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-히드록시에틸]카르바메이트 (399 mg)의 용액에 탄소상 팔라듐 (10％ Pd, 80 mg)을 첨가하였다. 대기를 벌룬(balloon)에서 수소로 바꾸고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (234 mg)을 수득하였다.
V. tert-부틸 {3-[(1S)-1-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-2-히드록시에틸]페닐}카르바메이트
DMF (5 mL) 중 5-(디페닐메틸)티오펜-2-카르복실산 (6-4, 223 mg), (S)- tert-부틸 {3-[(1S)-1-아미노-2-히드록시에틸]페닐}카르바메이트 (234 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.50 mL) 및 HBTU (494 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산에서 75％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시켜 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (393 mg)을 수득하였다.
VI. (2S)-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)에탄산
아세톤 (8 mL) 중 tert-부틸 {3-[(1S)-1-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-2-히드록시에틸]페닐}카르바메이트 (202 mg)의 용액에 포화 수성 NaHCO3 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 칼륨 브로마이드 (8 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 상기 차가운 혼합물에 TEMPO (78 mg)를 첨가한 후에 클로록스(Clorox) 표백제 (0.7 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 아세톤 (4 mL), TEMPO (41 mg) 및 클로록스 표백제 (0.4 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하여 에테르로 2회 추출하였다. 수성 층을 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (87 mg)을 옅은 황색 발포체로서 수득하였다.
VII. (2S)-(3-아미노페닐)({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)에탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 (2S)-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)에탄산 (87 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중에 현탁하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 사용하였다.
VIII. (2S)-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)[3-(에탄이미도일아미 노)페닐]에탄산·TFA
에탄올 (2 mL) 중 (2S)-(3-아미노페닐)({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)에탄산·TFA (이전 반응에서 얻은 조 물질)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (40 mg) 및 트리에틸아민 (0.11 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후에 55℃로 밤새 가열하였다. 추가의 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (60 mg) 및 트리에틸아민 (0.15 mL)을 첨가하고, 밤새 계속 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 (8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 38에 기재한 일반적인 절차를 변형시켜 합성하였다:
화합물 135: 단계 II를 4-비닐아닐린 (250 mg), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (596 mg), 메탄올 (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.88 mL)으로 수행하여 tert-부틸 (4-에테닐페닐)카르바메이트 (419 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 단계 III을 n-프로판올 (5 mL) 중 벤질카르바메이트 (267 mg), 물 (4.2 mL) 중 NaOH (70 mg)의 용액, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (168 mg), n-프로판올 (5 mL) 중 (DHQ)2PHAL (22 mg), n-프로판올 (5 mL) 중 tert-부틸 (4-에테닐페닐)카르바메이트 (125 mg) 및 K2OSO4 (10 mg)로 수행하여 벤질 [(1S)-1-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-히드록시에틸]카르바메이트 (56 mg)를 백색 발포체로서 수득하였다. 단계 IV를 벤질 [(1S)-1-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}-2-히드록시에틸]카르바메이트 (56 mg), 에탄올 (3 mL) 및 탄소상 팔라듐 (10％ Pd, 11 mg)으로 수행하여 tert-부틸 {4-[(1S)-1-아미노-2-히드록시에틸]페닐}카르바메이트 (40 mg)를 수득하였다. 단계 V를 5-(디페닐메틸)티오펜-2-카르복실산 (6-4, 40 mg), tert-부틸 {4-[(1S)-1-아미노-2-히드록시에틸]페닐}카르바메이트 (34 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.007 mL), HBTU (69 mg) 및 DMF (1 mL)로 수행하여 tert-부틸 {4-[(1S)-1-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-2-히드록시에틸]페닐}카르바메이트 (50 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 단계 VI을 tert-부틸 {4-[(1S)-1-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)-2-히드록시에틸]페닐}카르바메이트 (50 mg), 아세톤 (2 mL), 포화 수성 NaHCO3 (1 mL), 칼륨 브로마이드 (4 mg), TEMPO (18 mg) 및 클로록스 표백제 (0.15 mL)로 수행하여 (2S)-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)에탄산 (30 mg)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 단계 VII를 (2S)-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)에탄산 (30 mg), TFA (1 mL) 및 트리에틸실란 (0.1 mL)으로 수행하여 (2S)-(4-아미노페닐)({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)에탄산·TFA를 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 사용하였다. 단계 VIII을 (2S)-(4-아미노페닐)({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)에탄산·TFA (이전 반응에서 얻은 조 물질), 에탄올 (2 mL), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (14 mg) 및 트리에틸아민 (0.04 mL) 으로 수행하여 (2S)-({[5-(디페닐메틸)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)[4-(에탄이미도일아미노)페닐]에탄산 (135 1.6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 39
(화합물 105)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산의 합성
Figure 112009037409938-PCT00112
I. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
DMF (7 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.39 g), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-2, 0.40 g), 디이소프로필에틸아민 (0.3 mL) 및 HBTU (0.71 g)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 수성 HCl (0.5 M) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그 래피로 정제하여 표제 화합물 (0.72 g)을 회백색 발포체로서 수득하였다.
II. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산
디클로로메탄 (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (0.1 g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (30 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 40
(화합물 87)
(2S)-6- 카르밤이미드아미도 -2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)헥산산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00113
I. 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아 미노)-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트
THF (7 mL) 중 메틸 (2S)-6-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)헥사노에이트·TFA (350 mg), PMC-S-메틸이소티오우레아 (311 mg), 과염소산수은 삼수화물 (372 mg) 및 트리에틸아민 (0.35 mL)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 추가의 PMC-S-메틸이소티오우레아 (210 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하여 여과하였다. 여액을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 60％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 후에 100％ 에틸 아세테이트를 사용하고 최종적으로는 10％ 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (94 mg)을 무색의 오일로서 수득하였다.
II. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥산산
THF (1.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중 메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트 (94 mg)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 0.37 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반 한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg)을 무색의 오일로서 수득하였다.
III. (2S)-6-카르밤이미드아미도-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)헥산산·TFA
TFA (2 mL) 중 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥산산 (80 mg)의 용액에 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.25시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르 (20 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 원심분리하고 상등액을 경사분리하였다. 상기 고체를 아세토니트릴 및 물 중에 취하여 동결건조시켰다. 생성된 백색 고체를 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (30.9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 41
(화합물 91)
(2S)-5-( 아세틸아미노 )-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)펜탄산의 합성
Figure 112009037409938-PCT00114
I. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}펜탄산
0℃로 냉각시킨 물 (20 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (6-1, 2.12 g) 및 Na2CO3 (2.18 g)의 혼합물에 디옥산 (40 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 클로로포르메이트 (1.21 g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 및 에테르로 희석하여 수성 층을 HCl (2 N)로 산성화한 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 2회 세척하고 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (2.25 g)을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
II. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르 보닐}아미노)-5-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}펜타노에이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}펜탄산 (2.25 g)의 용액에 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (0.94 mL) 및 BF3·OEt2 (0.12 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 60％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 후에 100％ 에틸 아세테이트를 사용하고 최종적으로는 10％ 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 용출시키는 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (1.08 g)을 수득하였다.
III. tert-부틸 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}펜타노에이트 (150 mg)의 용액에 피페리딘 (0.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 바로 사용하였다.
IV. tert-부틸 (2S)-5-(아세틸아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
피리딘 (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (단계 III으로부터 얻은 조 물질)의 용액에 아세트산 무수물 (0.031 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 5％ 수성 CuSO4 (3회), 물 (3회) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (91 mg)을 수득하였다.
V. (2S)-5-(아세틸아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-5-(아세틸아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (91 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 물 및 에테르로 희석하여 에테르 층을 수성 NaOH (2 N)로 추출하고, 합한 수성 층들을 HCl (2 N)로 산성화하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 중에 취하고, 상기 용액을 동결건조시켜 표제 화합물 (71 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 42
(화합물 95)
(2S)-5-( 디에틸아미노 )-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00115
I. 1-tert-부틸 5-메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄디오에이트
DMF (10 mL) 중 1-tert-부틸 5-메틸 (2S)-2-아미노펜탄디오에이트 히드로클로라이드 (415 mg), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-2, 549 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.87 mL) 및 HBTU (933 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염 수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 10％ 에틸 아세테이트/헥산에서 80％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (870 mg)을 무색의 오일로서 수득하였다.
II. (4S)-5-tert-부톡시-4-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산
MeOH (40 mL) 중 1-tert-부틸 5-메틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄디오에이트 (360 mg)의 용액에 수성 NaOH (6.0 M, 3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 100％ 에틸 아세테이트에서 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (240 mg)을 수득하였다.
III. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-히드록시펜타노에이트
-10℃로 냉각시킨 THF (4 mL) 중 (4S)-5-tert-부톡시-4-({[1-(디페닐메틸)- 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-옥소펜탄산 (240 mg)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.08 mL) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.07 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 15분 동안 교반하고, 메탄올 (10 mL) 및 NaBH4 (57 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 HCl (2 N)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 20％ 에틸 아세테이트/헥산에서 100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.
IV. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}펜타노에이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-히드록시펜타노에이트 (190 mg)의 용액에 토실클로라이드 (228 mg) 및 피리딘 (0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 60％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (55 mg)을 수득하였다.
V. tert-부틸 (2S)-5-(디에틸아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}펜타노에이트 (43 mg)의 용액에 디에틸아민 (0.02 mL) 및 K2CO3 (29 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 6시간 동안 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 15％ 메탄올/에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (29 mg)을 수득하였다.
VI. (2S)-5-(디에틸아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-5-(디에틸아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (29 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (15 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 43
(화합물 93)
(2S)-5-({비스[(1- 메틸에틸 )아미노] 메틸리덴 }아미노)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00116
I. tert-부틸 (2S)-5-({비스[(1-메틸에틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
이소프로판올 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 5-아미노-2-(1-벤즈히드릴-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)펜타노에이트 (6-8, 122 mg 이론치)의 용액에 디이소프로필카르보디이미드 (0.060 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시까지 가열한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (50 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
II. (2S)-5-({비스[(1-메틸에틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-5-({비스[(1-메틸에틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (50 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (23 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 44
(화 합물 92)
(2S)-2-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)-5-(히드록시카르밤이미드아미도)펜탄산의 합성
Figure 112009037409938-PCT00117
I. tert-부틸 (2S)-5-(시아노아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
에테르 (3 mL) 중 (tert-부틸 (2S)-5-아미노-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (6-8, 219 mg 이론치)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (54 mg) 및 트리에틸아민 (0.084 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 2시간 동안 계속 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 60 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (114 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
II. tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(히드록시카르밤이미드아미도)펜타노에이트·TFA
에탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-5-(시아노아미노)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (70 mg)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (18 mg) 및 트리에틸아민 (0.050 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
III. (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(히드록시카르밤이미드아미도)펜탄산·TFA
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-(히드록시카르밤이미드아미도)펜타노에이트·TFA (50 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르 (20 mL)로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시킨 후 에 잔류물을 아세토니트릴 및 물 중에 용해하고 동결건조시켜 표제 화합물 (29 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 45
(화합물 89)
(3S)-6- 카르밤이미드아미도 -3-({[1-( 디페닐메틸 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-일]카르보닐}아미노)헥산산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00118
I. 메틸 (3S)-3-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트
디클로로메탄 (1 mL) 중 (3S)-3-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아 미도}헥산산 (50 mg)의 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.03 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고 메탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 15분 더 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중에 취하고 농축시켜 (3회) 표제 화합물 (50 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 상기 반응을 (S)-3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(3-(2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일술포닐)구아니디노)헥산산 (0.23 g), 디클로르메탄 (3.4 mL), 염화티오닐 (0.12 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 반복하여 표제 화합물 (0.23 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
II. 메틸 (3S)-3-아미노-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트
THF (2 mL) 중 메틸 (3S)-3-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트 (0.28 g)의 용액에 실온에서 피페리딘 (0.2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산에서 100％ 에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시킨 후에 10％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨 후에 최종적으로는 30％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
III. 메틸 (3S)-3-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아 미노)-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트
DMF (1.2 mL) 중 메틸 (3S)-3-아미노-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트 (0.10 g), 1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (2-2, 72 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL) 및 HBTU (0.13 g)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산에서 100％ 에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (0.14 g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
IV. (3S)-3-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥산산
THF (3 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 메틸 (3S)-3-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥사노에이트 (0.14 g)의 용액에 수성 NaOH (2.0 M, 1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 수성 층을 에테르로 세척한 후에 HCl (2 M) 로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (0.12 g)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
V. (3S)-6-카르밤이미드아미도-3-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)헥산산·TFA
TFA (3 mL) 중 (3S)-3-({[1-(디페닐메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-6-{[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)술포닐]카르밤이미드아미도}헥산산 (0.12 g)의 용액에 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르 (30 mL)로 희석하여 생성된 현탁액을 원심분리하고, 상등액을 경사분리하였다. 상기 고체를 메틸 tert-부틸에테르 (25 mL) 중에 취하고, 생성된 현탁액을 수분 동안 교반한 후에 원심분리하여 상등액을 경사분리하였다. 생성된 고체 물질을 아세토니트릴 및 물 중에 취하고 동결건조시켜 표제 화합물 (64 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 46
(화합물 102)
(2S)-2-({[5-( 디페닐메틸 )푸란-2-일]카르보닐}아미노)-5-( 에탄이미도일 아미노)펜탄산·TFA의 합성
Figure 112009037409938-PCT00119
I. 에틸 5-(디페닐메틸)푸란-2-카르복실레이트
벤젠 (10 mL) 중 에틸 푸란-2-카르복실레이트 (500 mg) 및 디페닐메탄올 (657 mg)의 용액에 아세트산 (1.8 mL) 및 과염소산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각되도록 하고, 에테르 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산에서 10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 증가시켜 용출시키는 자동화 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지®)로 정제하여 표제 화합물 (550 mg)을 수득하였다.
II. 5-(디페닐메틸)푸란-2-카르복실산
메탄올 (20 mL) 중 에틸 5-(디페닐메틸)푸란-2-카르복실레이트 (550 mg)의 용액에 수성 NaOH (6.0 M, 2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후에 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 수성 층을 HCl (1 M)로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
III. 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디페닐메틸)푸란-2-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트
DMF (10 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노에이트 히드로클로라이드 (310 mg), 5-(디페닐메틸)푸란-2-카르복실산 (305 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.6 mL) 및 HBTU (625 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (450 mg)을 수득하였다.
IV. (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디페닐메틸)푸란-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산
MeOH (10 mL) 중 메틸 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디페닐메틸)푸란-2-일]카르보닐}아미노)펜타노에이트 (550 mg)의 용액에 수성 NaOH (6.0 M, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 HCl (1 M)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (500 mg)을 수득하였다.
V. (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)푸란-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA
TFA (5 mL) 중 (2S)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-({[5-(디페닐메틸)푸란-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산 (500 mg)의 용액에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 취하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 사용하였다.
VI. (2S)-2-({[5-(디페닐메틸)푸란-2-일]카르보닐}아미노)-5-(에탄이미도일아미노)펜탄산·TFA
에탄올 (20 mL) 중 (2S)-5-아미노-2-({[5-(디페닐메틸)푸란-2-일]카르보닐}아미노)펜탄산·TFA (이전 반응에서 얻은 조 물질)의 용액에 실온에서 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (625 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (1.7 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물/TFA 혼합물로 용출시키는 역상 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (270 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 47
인간 C3a 수용체에 대한 인간 [ 125 I]- C3a 결합의 억제:
인간 C3a 수용체 (C3aR)에 대한 인간 [125I]-C3a의 결합은 재조합 C3aR을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포의 세포 막을 사용하여 균일 섬광 근접 검정 (SPA)으로 수행하였다. C3aR 세포 막을 4℃에서 WGA-PVT SPA 비드 (아머샴(Amersham))에 검정 당 세포 막 10 ㎍ vs. 비드 0.5 mg의 비율로 하여 밤새 사전 커플링시켰다. 검정은 96웰 미량역가 옵티플레이트(Optiplate) (팩카드(Packard))에서 커플링된 비드 및 0.1 nM [125I]-C3a (2200 Ci/mmol, 퍼킨 엘머 라이프 사이언시스(Perkin Elmer Life Sciences))를 총 부피 100 ㎕의 결합 완충제 (20 mM HEPE, pH 7.4, 125 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.25％ BSA, 0.2％ CHAPS) 중에서 혼합하여 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 희석하고, 이것들의 억제 잠재력을 검정으로 시험하였다 (최종 농도 ≤ 1％ DMSO). 인큐베이션을 3시간 동안 실온에서 행한 후에 탑카운트(TopCount) 섬광 마이크로플레이트 판독기에서 판독하였다. 비-특이적 결합을 1 μM의 표지되지 않은 C3a (칼바이오켐(Calbiochem)) 첨가로 결정하여 혼합물을 검정하였다. IC50의 보정을 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)의 비-선형 최소 자승 작도 프로그램을 이용하여 상기한 바와 같이 행하였다. 예시한 화합물들의 IC50 값은 하기 표 1 내지 표 6에 기재하였다:
Figure 112009037409938-PCT00120
Figure 112009037409938-PCT00121
Figure 112009037409938-PCT00122
Figure 112009037409938-PCT00123
Figure 112009037409938-PCT00124
Figure 112009037409938-PCT00125
Figure 112009037409938-PCT00126
Figure 112009037409938-PCT00127
Figure 112009037409938-PCT00128
Figure 112009037409938-PCT00129
Figure 112009037409938-PCT00130
Figure 112009037409938-PCT00131
Figure 112009037409938-PCT00132
Figure 112009037409938-PCT00133
Figure 112009037409938-PCT00134
Figure 112009037409938-PCT00135
Figure 112009037409938-PCT00136
Figure 112009037409938-PCT00137
Figure 112009037409938-PCT00138
Figure 112009037409938-PCT00139
Figure 112009037409938-PCT00140
Figure 112009037409938-PCT00141
Figure 112009037409938-PCT00142
Figure 112009037409938-PCT00143
Figure 112009037409938-PCT00144
Figure 112009037409938-PCT00145
Figure 112009037409938-PCT00146
Figure 112009037409938-PCT00147
Figure 112009037409938-PCT00148
Figure 112009037409938-PCT00149
Figure 112009037409938-PCT00150
Figure 112009037409938-PCT00151
표 1 내지 표 6에서, 화합물의 IC50은 다음과 같이 표시하였다: A < 0.05 μM, B = 0.05 내지 0.5 μM, C = 0.5 내지 20 μM.
상기한 실시양태는 단지 예시적인 것에 불과하고, 당업자는 통상적인 실험 수준에서 특정 화합물, 물질 및 절차의 수많은 균등물을 알고 있거나 확인할 수 있을 것이다. 모든 이러한 균등물은 청구 범위에 속하는 것으로 고려되며, 첨부하는 청구의 범위에 포함된다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    <화학식 I>
    Figure 112009037409938-PCT00152
    상기 식에서,
    A1은 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
    R1은 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R5는 OR 또는 NR5aR5b이고,
    R5a 및 R5b는
    i) R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
    ii) R5a와 R5b가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
    A4는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알(켄)(킨)킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 아르알킬렌, 알킬아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
    R3 및 R4는
    i) R3이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R4가 R3, -C(=R6)NR7R8, -C(=NR)R, -C(O)R9, -S(O)nR9, -S(O)2NHR9a, -C(O)NHR9a 또는 -(CH2)xOH이거나,
    ii) R3과 R4가 함께 =CRNR5aR5b를 형성하거나, 또는
    iii) R3이 존재하지 않거나, 수소 또는 저급 알킬이고, R4가 이것이 치환되어 있는 질소 원자 및 A4와 함께 5원 내지 7원의 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 선택되고,
    여기서의 각각의 R은 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 아르알킬이고,
    R6은 NR6x 또는 O이고,
    R6x는 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, C(O)R9 또는 S(O)nR9이고,
    R7 및 R8은
    i) R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R8이 R7, 니트로, C(O)R9 및 S(O)nR9로부터 선택되거나, 또는
    ii) R7과 R8이 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
    R9는 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아르알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 아르알콕시이고,
    R9a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    r1은 0 내지 3이고, r2는 0 내지 3이고, n은 0 내지 2이고, x는 1 내지 6이며,
    여기서의 R, R1 내지 R9, A1, R5a, R5b, R6x 및 R9a는 각각 독립적으로 Q1 (여기서, Q1은 할로, 슈도할로(pseudohalo), 히드록시, 옥소, 티옥소, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐임)으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 Q1기가 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환하여 함께 알킬렌, 알킬렌옥시 (즉, -O-(CH2)y-), 알킬렌티옥시 (즉, -S-(CH2)y-), 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 2개의 Q1기가 동일 원자를 치환하여 함께 알킬렌을 형성하고,
    각각의 Q1은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 Q2로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고,
    각각의 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥 시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, -P(R50)2, -P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나, 또는 2개의 Q2기가 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환하여 함께 알킬렌, 알킬렌옥시 (즉, -O-(CH2)y-), 알킬렌티옥시 (즉, -S-(CH2)y-), 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 2개의 Q2기가 동일 원자를 치환하여 함께 알킬렌을 형성하고,
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71 (여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70과 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성함)이고,
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고,
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며,
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    <화학식 II>
    Figure 112009037409938-PCT00153
    .
  3. 제1항에 있어서, A1이 아릴렌 또는 헤테로시클릴렌인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 옥소기로 임의로 치환된 1,2-디히드로피리딘인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, A1이 페닐 또는 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    <화학식 III>
    Figure 112009037409938-PCT00154
    상기 식에서,
    R5c는 수소 또는 저급 알킬이며,
    n1은 0 내지 3이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 벤질, 페닐, 2,2-디페닐에틸, 3,3-디페닐프로필, 나프틸메틸, 디페닐메틸, 나프틸 또는 디티오펜-2-일메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 할로아릴, 알콕시, 할로아릴 및 할로알킬아릴로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 임의로 치환된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00155
    상기 식에서,
    n3은 0 내지 3이고,
    n4는 0 내지 5이고,
    R11은 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로아릴 또는 할로알킬아릴이며,
    R10은 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 할로아릴, 알콕시, 할로아릴 또는 할로알킬아릴이다.
  11. 제10항에 있어서, R11이 수소, 메틸, 페닐, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 4-트리플루오로메틸페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R10이 수소, 메틸, 플루오로, 브로모, 이소프로필, 페닐, 벤질, 나프틸, 이소프로필페닐, 플루오로페닐 또는 메톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, n3이 0, 1, 2 또는 3인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n3이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식을 갖는 화합 물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00156
    상기 식에서,
    R10은 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 나프틸, 이소프로필페닐, 플루오로페닐 또는 메톡시이고,
    R11a는 수소, 메틸, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이며,
    n5는 1, 2 또는 3이다.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00157
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 저급 알킬 또는 아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 히드록시 또는 알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 히드록시 또는 메톡시인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 알킬, -C(=NR)R, -C(=R6)NR7R8, -C(O)R9 또는 -S(O)nR9인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아릴옥시카르보닐, 알킬아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 -C(=R6)NR7R8인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 에틸, 벤질옥시카르보닐, p-톨릴술포닐, 메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 피리미딘-2-일 또는 -C(=R6)NR7R8인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -C(=R6)NR7R8 또는 -C(=R6)NR7R8이고,
    여기서,
    R6은 NR6x 또는 O이고,
    R6x는 수소, 히드록시, 알킬, -C(O)R9 또는 -S(O)nR9이고,
    R7은 수소 또는 알킬이고,
    R8은 수소, 알킬, 니트로, C(O)R9 또는 S(O)nR9이며,
    여기서의 각각의 R은 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 카르복시알킬, 시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  28. 제24항에 있어서,
    R6이 NR6x 또는 O이고,
    R6x가 수소, 메틸 또는 에톡시카르보닐이고,
    R7이 수소이며,
    R8이 수소, 니트로, 에톡시카르보닐 또는 p-톨릴술포닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00158
    상기 식에서,
    R6x는 수소, 히드록시, 메틸 또는 에톡시카르보닐이고,
    R8은 수소, 니트로, 에톡시카르보닐 또는 p-톨릴술포닐이고,
    Rm은 수소, 히드록시 또는 알킬이며,
    Rn은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르복시알킬이다.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00159
    .
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, A4가 알킬렌 또는 아릴렌인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A4가 -(CH2)n2- 또는 페닐렌이 고, n2가 1 내지 5인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  33. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00160
    상기 식에서,
    R4는 -C(=NH)NH2이고,
    n2는 3이고,
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이며,
    R1은
    Figure 112009037409938-PCT00161
    로부터 선택된다.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00162
    .
  35. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00163
    .
  36. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00164
    .
  37. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00165
    상기 식에서,
    A5는
    Figure 112009037409938-PCT00166
    이고,
    여기서의 A5는 할로, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기 로 임의로 치환된다.
  38. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00167
    .
  39. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00168
    .
  40. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00169
    .
  41. 제40항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00170
    .
  42. 제41항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00171
    .
  43. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00172
    .
  44. 제43항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00173
    .
  45. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00174
    상기 식에서,
    W는 O 또는 S이고,
    R은 아르알킬이고,
    A4는 알킬렌이고,
    R1은 1개 또는 2개의 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고,
    R2는 수소 또는 알킬이고,
    R5c는 수소 또는 알킬이고,
    R5a 및 R5b는 다음과 같이 선택되고,
    R3은 수소 또는 알킬이고,
    R4는 알킬, -C(=R6)NR7R8 또는 -C(=NRm)Rn이고,
    Rm은 수소 또는 히드록시이고,
    Rn은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 히드록시이고,
    R6은 NR6x이고,
    R6x는 수소, OH 또는 알킬이고,
    R7은 수소 또는 알킬이며,
    R8은 수소 또는 알킬이다.
  46. 제45항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00175
    상기 식에서,
    각각의 Rp는 독립적으로 수소, 할로 또는 알킬이며,
    p1은 1 또는 2이다.
  47. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00176
    상기 식에서,
    R1a는 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R2a 및 R3a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R5d는 ORa 또는 NR5eR5f이고,
    Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 아르알킬이고,
    R5e 및 R5f는
    i) R5e 및 R5f가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
    ii) R5e와 R5f가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
    A4a는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알(켄)(킨)킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 아르알킬렌, 알킬아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
    R4a는
    Figure 112009037409938-PCT00177
    이고,
    R6a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(O)R9a 또는 S(O)pR9a이고,
    R7a 및 R8a는
    i) R7a가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R8a가 R7a, 니트로, C(O)R9a 및 S(O)pR9a로부터 선택되거나, 또 는
    ii) R7a와 R8a가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
    R9a는 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아르알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 아르알콕시이고,
    Rx 및 Ry는
    i) Rx 및 Ry가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
    ii) Rx 및 Ry가 이들이 치환되어 있는 탄소와 함께 3원 내지 7원의 고리를 형성하도록 선택되고,
    r2는 0 내지 3이고, p는 0 내지 2이며,
    여기서의 R1a, R2a, R3a, R6a, R7a, R8a, R5d, Rx, Ry, A4a, R5e 및 R5f는 각각 독립적으로 Q1 (여기서, Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐임)으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 Q1기가 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환하여 함께 알킬렌, 알킬렌옥시 (즉, -O-(CH2)y-), 알킬렌티옥시 (즉, -S-(CH2)y-), 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S- (CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 2개의 Q1기가 동일 원자를 치환하여 함께 알킬렌을 형성하고,
    각각의 Q1은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 Q2로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고,
    각각의 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록 시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나, 또는 2개의 Q2기가 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환하여 함께 알킬렌, 알킬렌옥시 (즉, -O-(CH2)y-), 알킬렌티옥시 (즉, -S-(CH2)y-), 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 2개의 Q2기가 동일 원자를 치환하여 함께 알킬렌을 형성하고,
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71 (여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70과 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성함)이고,
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고,
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시 클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며,
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  48. 제47항에 있어서,
    Rx 및 Ry가
    i) Rx 및 Ry가 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
    ii) Rx 및 Ry가 이들이 치환되어 있는 탄소와 함께 3원 내지 7원의 고리를 형성하도록 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  49. 제47항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00178
  50. 제49항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00179
    .
  51. 제50항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00180
    상기 식에서,
    Rx 및 Ry는 둘다 메틸이다.
  52. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00181
    상기 식에서,
    R1c는 아르알킬이고,
    R2c는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R5h는 ORc 또는 NR5iR5j이고,
    Rc는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 아르알킬이고,
    R5i 및 R5j는
    i) R5i 및 R5j가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
    i) R5i 및 R5j가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    A4c는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알(켄)(킨)킬렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 아르알킬렌, 알킬아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고,
    R4c는 R5h,
    Figure 112009037409938-PCT00182
    이고,
    R6c는 NR6y 또는 O이고,
    R6y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(O)R9c 또는 S(O)pR9c이고,
    R7c 및 R8c는
    i) R7c가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R8c가 R7c, 니트로, C(O)R9c 및 S(O)pR9c로부터 선택되거나, 또는
    ii) R7c와 R8c가 이들이 치환되어 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되고,
    R9c는 수소, 히드록시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아르알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 알킬아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시 또는 아르알콕시이고,
    r3은 0 내지 3이고, p는 0 내지 2이고, n6은 0 내지 3이며,
    여기서의 R1c, R2c, R4c, R5h, Rc, R5i, R5j 및 A4c는 각각 독립적으로 Q1 (여기서, Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노 티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐임)으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 2개의 Q1기가 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환하여 함께 알킬렌, 알킬렌옥시 (즉, -O-(CH2)y-), 알킬렌티옥시 (즉, -S- (CH2)y-), 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 2개의 Q1기가 동일 원자를 치환하여 함께 알킬렌을 형성하고,
    각각의 Q1은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 Q2로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되고,
    각각의 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티옥소, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르 보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시 아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나, 또는 2개의 Q2기가 1,2 또는 1,3 배열의 원자를 치환하여 함께 알킬렌, 알킬렌옥시 (즉, -O-(CH2)y-), 알킬렌티옥시 (즉, -S-(CH2)y-), 알킬렌디옥시 (즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시 (즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시 (즉, -S-(CH2)y-S-) (여기서, y는 1 또는 2임)를 형성하거나, 또는 2개의 Q2기가 동일 원자를 치환하여 함께 알킬렌을 형성하고,
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71 (여기서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R70과 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성함)이고,
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고,
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며,
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  53. 제52항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00183
    .
  54. 제52항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00184
    .
  55. 제52항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00185
    상기 식에서,
    n6은 1 내지 5이다.
  56. 제52항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    Figure 112009037409938-PCT00186
    .
  57. 제1항에 있어서,
    Figure 112009037409938-PCT00187
    Figure 112009037409938-PCT00188
    Figure 112009037409938-PCT00189
    및
    이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된 화합물.
  58. 제1항에 있어서,
    Figure 112009037409938-PCT00190
    Figure 112009037409938-PCT00191
    , 및
    이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된 화합물.
  59. 제1항에 있어서,
    Figure 112009037409938-PCT00192
    , 및
    이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된 화합물.
  60. 제1항에 있어서,
    Figure 112009037409938-PCT00193
    Figure 112009037409938-PCT00194
    및
    이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된 화합물.
  61. 제1항에 있어서,
    Figure 112009037409938-PCT00195
    , 및
    이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된 화합물.
  62. 제47항에 있어서,
    Figure 112009037409938-PCT00196
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  63. 제52항에 있어서,
    Figure 112009037409938-PCT00197
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  64. 제1항에 있어서,
    Figure 112009037409938-PCT00198
    Figure 112009037409938-PCT00199
    Figure 112009037409938-PCT00200
    Figure 112009037409938-PCT00201
    또는
    이들의 제약상 허용가능한 유도체로부터 선택된 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  66. C3a 수용체를 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, C3a 수용체 활성을 조정하는 방법.
  67. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, C3a 수용체 조정과 관련이 있는 질환을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 질환이 급성 및 만성 염증 질환, 아테롬성 동맥경화증, 만성 다발성관절염, 전신성 혈관염, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, CNS 염증 질환, 크론병, 음식물 알러지, 비-기관지 알러지, 골관절염, 골다공증, 갑상선 질환, 관상동맥 심장 질환, 신질환, 류마티스 질환, 신경계 질환, 피부과 질환, 생체적합성/쇼크 질환, 죽종, 장 염증, 갑상선염, 및 불임, 화농성 감염에 대한 감수성, 사구체신염, 나이세리아 감염(neisserial infection)에 대한 감수성, 재발성 피하 종창, 점막 부종, 및 혈전증/용혈의 재발성 에피소드인 방법.
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